JP2019521117A - 中枢神経系障害の治療のための安息香酸リチウムの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
「安息香酸リチウム化合物」は、式:
R1は、水素、C1-3アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、C1-C3アルケニル、C1-C3アルキニル、-OR、-NH2、又は-SRであり、ここでRは、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、アシル、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C1-3アルキニルであり; 及び0、1、2、3、4、又は5である)
の化合物を指す。特定の実施形態において、安息香酸リチウム化合物は、
本開示は、本明細書に記載の安息香酸リチウム(LiBen)等の安息香酸リチウム化合物と担体を含む組成物を提供する。安息香酸リチウム化合物は、通常の技術に従って化学合成によって調製され得るか、又は商業的販売業者から入手され得る。特定の実施形態において、担体は、薬学的に許容される賦形剤である。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の安息香酸リチウム化合物と担体を含む。本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の標的CNS疾患を治療するため、又は疼痛を緩和するために有用である。
本開示は、それを必要とする対象において、CNS障害又は疼痛性障害の治療する、そのリスクを低減する、又は発症を遅延させる方法であって、有効量(例えば、治療有効量)の安息香酸リチウム化合物(例えば、LiBen)又は本明細書に記載されるものを含む組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
(Acephen rectal)、アストラモルフ注入(Astramorph injection)、マソフェン(Masophen)、ウルティバ静脈内(Ultiva intravenous)、レミフェンタニル静脈内(remifentanil intravenous)、デュラクロン硬膜外(Duraclon epidural)、エクストラプリン(Extraprin)、アセトアミノフェン-ピリラミンマレエート(acetaminophen-pyrilamine maleate)、0.9%NaCl中レミフェンタニル静脈内(remifentanil in 0.9 % NaCl intravenous)、ブロムフェニラミン-アセトアミノフェン(brompheniramine-acetaminophen)、ジクロフェナク静脈内(diclofenac intravenous)、ナプロキセン-ジフェンヒドラミン(naproxen-diphenhydramine)、インドメタシンサブミクロナイズド(indomethacin submicronized)、ブプレノルフィン(buprenorphine)から選択される鎮痛剤を含む。当該技術分野において公知の何れかの抗CNS障害剤又は鎮痛剤は、意図された治療効果を達成するために安息香酸リチウム化合物と併用され得る。
ミトコンドリア機能障害は、ハンチントン病、MSA、脳室周囲白質軟化症、フリードライヒ運動失調症、ゴーシェ病、くも膜下出血、出産前後期の低酸素性虚血性脳症、進行性核上性麻痺 (PSP)、頭蓋内圧亢進、散発性クロイツフェルト・ヤコブ病、遅発性ジスキネジア、レット症候群、及び種々の運動ニューロン疾患: ALS、原発性側索硬化症、遺伝性痙性対麻痺、進行性球麻痺 (いくつかは、SOD1突然変異を有する)、脊髄性筋萎縮症、X連鎖球脊髄性筋萎縮 (ケネディ病))等の多くの神経変性疾患並びに神経損傷の病因に関係している。3-ニトロプロピオン酸(3-NP)は、不可逆的なミトコンドリア複合体IIの阻害剤であり、ミトコンドリア機能障害の研究のためのインビボ及びインビトロモデルの両方で一般的に用いられている。3-NPはまた、インビボタンパク質の酸化を誘導することができ、従って、多系統萎縮症(MSA)及び脳卒中等の種々のCNS障害に関連することが知られている酸化ストレス及び/又は活性酸素種(ROS)過剰産生を誘導するための薬剤として用いられ得る。この実施例において、安息香酸リチウムの神経保護効果は、初代皮質培養物での-NP誘導性毒性に対して調べられた。
初代培養の準備
初代皮質培養物は、胎生18日目(E18)の胎児Sprague Dawley(SD)ラットの脳から調製された。実験前に樹状突起の増殖を可能にするために、細胞を37℃で7日間、B27を補充したNeurobasal培地(GIBCO/Life Technologies of Thermo Fisher Scientific Corporation)中で維持された。
3-NP (Cat. No. 73803, Sigma, St. Louis, MO, USA) は、1Mのストック溶液としてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解され、10Mの水酸化ナトリウムでpH7.4に調整された。次いで、3-NPストック溶液は、1mlのアリコートに分配され、光から保護され、使用するまで-20℃で保存された。安息香酸リチウム(LiBen)、安息香酸ナトリウム(NaBen)、及び塩化リチウム(LiCl)は、全て滅菌ddH2O中で再構成され、保存する前に50μMのストック溶液を調製し、使用するまで4℃で保存した。
ヘキスト染色は、細胞生存の程度を評価するために用いられる。細胞は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の4%パラホルムアルデヒド(PFA)中で固定され、PBSで希釈されたヘキスト33342(1:1000)と共に5〜15分間インキュベートされた。ヘキスト染色は、2.5mM 3-NPに24時間曝した後の細胞生存の程度を評価するために用いられる。
細胞は、4%PFA中で固定され、PBSで洗浄され、2%ウシ血清アルブミン(BSA)でブロックされ、PBS中0.03%トリトンX-100で処理した後、微小管関連タンパク質2(MAP-2)に対するマウスモノクローナル抗体(Cat. No. MAB378, CHEMICON International, Inc., Temecula, CA, USA) と共に1:150希釈でインキュベートされた。1:500希釈のヤギ抗マウスIgG Alexa蛍光標識二次抗体(Cat No. A11003, Thermo Scientific)を用いて、MAP-2の一次抗体を識別した。共焦点顕微鏡について、カバーガラスは、対応する蛍光シグナルを検出するためのフィルターセットを備えたレーザー走査共焦点顕微鏡(Zeiss LSM700; Oberkochen, Germany)の下で観察された。
活性酸素種(ROS)は、CellROX酸化試薬 (カタログ番号10444, Life Technologies Corp. USA)によって初代皮質ニューロン培養物上で検出される。安息香酸リチウムの治療効果を調べるために、細胞培養は、安息香酸リチウム(0、0.5、1又は3mM)で24時間処理された。次に、細胞は、2.5mM 3-NPに24時間曝された。その後、2mM CellROX酸化試薬が加えられ、10時間インキュベートされた。CellROXグリーン試薬は、DNA染料であり、酸化するとDNAに結合する。従って、そのシグナルは核及びミトコンドリアに局在する。ROSは、蛍光強度により定量された。試料は、蛍光シグナルを検出するためのフィルターセットを備えたレーザー走査共焦点顕微鏡Zeiss LSM700 (Zeiss, Germany)の下で観察された。
複数の群は、最初に、一元配置分散分析(ANOVA)に続き、事後スチューデント-ニューマン-コイルス検定によって分析された。0.05未満のP値を有意であるとみなした。
安息香酸リチウムで前処理した初代皮質培養物の細胞生存
細胞生存テストについて、24ウェルのカバーガラス上で生育させた初代皮質ニューロンは、24時間安息香酸リチウム(1又は3mM)で全処理された。次いで、2.5mM 3-NPに24時間曝した。図1に示すように、パネルA、3-NPの処理は、初代皮質ニューロンの細胞死を誘導したが、安息香酸リチウム(1mM又は3mM)での処理は、3-NP毒性によって誘導される初代皮質ニューロン死を有意に保護した。3-NPではなく、安息香酸リチウムのみで処理した皮質培養物においては、有意な差は観察されなかった。これらの結果は、安息香酸リチウムが、3-NP誘導性ニューロン死を救済したことを示す。
さらに、3-NPは、ミトコンドリア機能障害と相関する活性酸素種(ROS)産生を惹起する。合計及びミトコンドリアのROS産生は、CellROX試薬によって定量化され得る。図2、パネルA〜Bは、皮質細胞における3-NPと異なる濃度のROSの蛍光強度(%)を示した。3-NPは、50%超ROS産生を増加させ、これは、安息香酸リチウムの処理によって有意に減少した。この効果は、特に0.5mM(p<0.0001)(図2、パネルA及びB)で観察され得、安息香酸リチウムは、ROSの産生を排除するか、又は阻害し、基礎レベルに戻ったことを示している。ROS減少効果を安息香酸リチウムと比較するために、安息香酸ナトリウム及び塩化リチウムもまた、初代皮質培養物において3-NP曝露の24時間前にインキュベートされた。図2に示すように、パネルC、安息香酸ナトリウム及び塩化リチウムはまた、細胞のROSの量を減らすことが出来た。しかしながら、ROS低減の効果は、安息香酸ナトリウム及び塩化リチウムよりも安息香酸リチウムの方がはるかに顕著である(図2、パネルB)。
この実施例は、安息香酸リチウムによって改善されたミトコンドリア機能の試験を実証明した。安息香酸リチウムによるハンチントン病(HD)等の神経変性疾患に対するミトコンドリア機能障害の保護に加えて、安息香酸リチウムで治療された皮質ニューロンの酸素消費率(OCR)が、この実施例において調査された。
初代培養の準備
初代皮質培養物の調製は、上記の通りであったが、細胞は、XF96ウェル細胞培養物マイクロプレートに播種された。アッセイ当日に、培養培地は、XFアッセイ培地(Seahorse Biosciences, USA)に交換された。アッセイの前に、プレートは、37℃のCO2を補充したインキュベーターに移され、1時間保持された。全体のOCRが計算された。
XF細胞ミトストレステストキット(Seahorse Biosciences, USA)を用い、安息香酸リチウム(LiBen、3mM)、安息香酸ナトリウム(NaBen、3mM)又は塩化リチウム(LiCl、3mM)で24時間前処理した皮質ニューロンのミトコンドリア活性を測定した。オンコスタチンM(OCM)は、ミトコンドリア機能障害を保護し得る同等の群として実施された。XF細胞ミトストレステストは、ミトコンドリアの電子伝達系(ETC)の成分を標的とする呼吸を調節し、代謝機能の重要なパラメータを明らかにする。モジュレーター(オリゴマイシン、FCCP、及びロテシンとアンチマイシンAの混合物)を連続的に注入して、ATP産生、最大呼吸、及び非ミトコンドリア呼吸が測定された。次いで、プロトン漏出量及び予備呼吸能が、これらのパラメータを用いて計算される。
安息香酸リチウム、安息香酸ナトリウム、及び塩化リチウムで前処理した皮質培養におけるミトコンドリア呼吸の検出
初代皮質培養物において、OSM、LiBen、NaBen又はLiClの前処理後、ミトコンドリア呼吸は、上記のようにXF細胞ミトストレステストによって調べられた。図3に示すように、最大呼吸数は、群間で差がなく、最大呼吸数を達成するためのミトコンドリアの一般的機能は同じであることを示した。モジュレーター(オリゴマイシン、FCCP、及びロテノンとアンチマイシンAの混合物)の注入によって調整された異なる状態の下、基礎呼吸、予備呼吸能、プロトン漏出、及びATP産生が決定され、図3、パネルB及びCに示した。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、運動ニューロンの大幅な損失を特徴とする致命的な神経変性疾患である。ALSの症状は、進行性の脱力感、骨格筋の萎縮、及び最終的には死に至る麻痺から始まる。少なくともいくつかの家族性ALS症例が、ヒトSOD1遺伝子のミスセンス突然変異に起因することが報告されており、従って、突然変異型のSOD1遺伝子を有するトランスジェニックマウスが、ヒトALS症状を再現するために確立された。本実施例において、SOD1遺伝子にGly93→Alaアミノ酸置換を有するトランスジェニックマウスB6SJL-Tg(SOD1*G93A)1 Gur/Jを用いて、ALS対象における安息香酸リチウムの効果を調べた。
動物及び飼育条件
本開示の実施例において用いられる全ての動物は、温度制御(24〜25℃)及び12:12の明暗周期の下で動物室に収容された。標準的な実験用固形試料と水道水を自由に摂取させた。実験手順は、施設内動物管理使用委員会によって承認され、及び国内の動物福祉規則に従って行われた。トランスジェニックマウスB6SJL-Tg(SOD1*G93A)1 Gur/Jを、Jackson Laboratory (USA)から購入した。
コホート1において、薬物レジメンは、生後8週間で開始され、試験終了まで続けられた。安息香酸リチウムは、256mg/kg体重/日の用量で腹腔内注入された。ビヒクル群には、同量の生理食塩水が注入された。
神経障害に対する薬物の効果を評価するために、50日齢(コホート1)又は13週齢(コホート2)から死亡まで、種々の行動課題を日常的に実施した。
オープンフィールドは、全体的な自発運動活動を監視することが出来る動物の行動課題である。各動物は、1時間、空の試験場(60cm×60cmのプラスチック箱)に入れ、その活動をVersaMax動物活動モニタリングシステム(AccuScan Instruments, Inc. Columbus Ohio, USA)によって評価した。総走行距離、立ち上がり動作の回数、立ち上がり時間が、分析された。オープンフィールドのパフォーマンスは、週に1〜2回測定された。
オープンフィールド課題において、各動物は、空の試験場(43.2cm×21.6cmのプラスチック箱)に1時間入れ、その活動を光束活動システム(Photobeam Activity System) (San Diego Instruments, USA)によって評価された。総走行及び立ち上がり活動(ビーム遮断時間)が、分析された。オープンフィールドのパフォーマンスは、週に1回測定された。
各動物について、体重は、10週齢から始めて毎週記録した。体重減少は、疾患の進行中又は何れかの倦怠感の間に運動障害が生じたため、食物又は水を得ることが出来ないことを示した。
各マウスについて、死亡日及び死因を記録した。動物は、注意深くモニターされ、瀕死の場合は、安楽死させた。これは、厳密な罹患率の基準に従って、横に置いてから30秒後にマウスが自分自身を正しい位置に戻すことが出来ないことと定義した。瀕死のマウスは、「死亡した」と記録され、二酸化炭素を用いて安楽死させた。
安息香酸リチウム処理SOD1トランスジェニックマウスにおける自発運動の成績
コホート1において、オープンフィールド課題を用いて、異なる群のマウスの一般的な運動性を調査した。図4、パネルA及びBは、試験期間中に生理食塩水又は安息香酸リチウムで処理したトランスジェニックALSマウスによってカバーされた、立ち上がり運動の回数及び立ち上がり時間のそれぞれを要約するライングラフである。データは、安息香酸リチウムで処理したALSマウスの後肢機能が、約90日齢から約130日齢までのそれらのコントロール同腹子と比較して有意に改善されたことを実証した。従って、安息香酸リチウムは、ALSの治療において治療効果を示すと期待され得る。
図4、パネルG及びHに示されるように、安息香酸リチウムで処理されたALSマウスの体重変化及び経時的に生存するマウスの割合はまた、ビヒクル処理されたALSマウスと比較して改善された。
中枢神経系(CNS)における脳損傷は、虚血性/出血性脳卒中、血管性認知症、脳卒中、外傷性脳損傷(TBI)、脊髄損傷及び感染症等を含む、種々の状態における脳組織への血流及びグルコース供給不足に起因する。脳損傷後の身体障害及び死亡さえもが一般的である。ここ数十年において死亡率は減少しているが、障害は、未だ治りにくい。脳損傷を患っているか、又はそのリスクを有する患者において、ニューロンを保護し、ニューロンを修復し、又は神経可塑性を発達させるための新規な治療法が必要とされる。
初代培養及びOGDモデルの調製
酸素-グルコース欠乏(OGD)は、脳卒中に関連した研究等の脳の損傷に用いられる一般的で十分に検証された細胞モデルである。一次皮質培養物を上記のように調製した。OGDモデルを誘導するために、B27(GIBCO/Life Technologies of Thermo Fisher Scientific Corporation)を補充したNeurobasal培地を培養物から除去し、次いでNeurobasal-A 培地(D-グルコース及びピルビン酸ナトリウムを含まない[GIBCO/Life Technologies of Thermo Fisher Scientific Corporation])を用いリンスした。培養した細胞を、静止時グルコース及びピルビン酸を消費させるために、5% CO2、37℃の加湿インキュベーター内で1時間維持した。次いで培養物を、95% N2-5% CO2の嫌気環境に4時間曝した。実験を通して約1.0%に維持されるように、酸素濃度を酸素分析器(Proox-110, Demott St, Lacona, NY, USA)によってモニターした。
皮質培養物は、以下を含む種々の条件下で安息香酸リチウムを用い処理された。(1)安息香酸リチウム(0、0.3、1、3、5mM)の全体的な処理を53時間(前処理24時間、慣らし1時間、酸素-グルコース欠乏4時間、及び処理後再灌流24時間を含む)(図5、パネルA); (2)安息香酸リチウム(0、0.3、0.5、1、3、5mM)の48時間の再灌流の後処理(図5、パネルB)。
MTTアッセイは、細胞生存の程度を評価するために用いられた。MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド)を培養物に加え、37℃で4時間インキュベートした。不溶性パープルホルマザン産物は、生細胞によって産生された。比色法を用いて生存細胞を定量し、「細胞生存率(%)」は、生存細胞の平均数と比較して定義された。
安息香酸リチウム処理初代皮質培養物の細胞生存
図6、パネルAに示すように、初代皮質細胞の細胞生存率は、酸素-グルコース欠乏下で約50%減少したが、全体で53時間の欠乏前(図5、パネルA)、48時間の酸素欠乏及びグルコース欠乏の後(図5、パネルB)を含む、安息香酸リチウムの治療は、初代皮質細胞を死滅から有意に保護した。図6、パネルBの結果によると、安息香酸リチウムは、全ての用量レベルで細胞保護効果を示した。
パーキンソン病(PD)は、主に黒質線条体ドーパミン作動性経路の損傷による進行性の神経変性疾患である。この実施例において、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)は、細胞モデル及び動物モデルの両方においてヒト特発性パーキンソン病に類似した病理学的変化を生じさせるために用いられた。
細胞培養物及び薬物適用
ヒト神経芽細胞腫細胞株であるSH-SY5Yは、MPTP(750μM)と共に24時間インキュベートされた。安息香酸リチウム/安息香酸ナトリウム(0、0.3、1、3mM)は、SH-SY5Y細胞に対して、24時間の前処理、48時間の前処理及び共処理、及び処理後24時間を含む種々の条件で処理された(図7)。上記のように、MTTアッセイは、細胞生存の程度を評価するために用いられた。
動物を収容し、先の記載と同じ状態を保った。雄C57BL/6Jマウス(齢: 12週)を無作為に2つの群(ビヒクルコントロール及びMPTP誘導群)に割り当てた。MPTP誘導群のマウスには、MPTP(30mg/kg体重/日)を5週間腹腔内注入し、一方、ビヒクルコントロールマウスには、同容量の生理食塩水を注入した。5週間のMPTP曝露後、MPTP誘導性障害の影響を明らかにするためにポールテストを実施した。行動障害のあるマウスを無作為に生理食塩水と安息香酸リチウム(256 mg/kg体重/日)で治療した2つのグループに分けた。
ポールテストは、パーキンソニズムの典型的な症状である、運動緩慢の程度を測定するために用いられた。動物は、粗い表面のポール(直径1cm、高さ60cm)の頂部近くに上向きで配置された。それらが下向きになるまでに要した時間(Tturn)及び床に到達するまでに要した合計時間(TLA)が、記録された。マウスが下を向くことが出来なかったとき、Tturnは、60秒(デフォルト値)とされた。TLAは、マウスが回転せず、ポールから落下したときに120秒とされた。
MPTPに曝露した初代皮質培養物に対する安息香酸リチウム処理の効果
図8に示すように、MPTP(750μM)曝露は、約50%の細胞数減少を引き起こした。24時間の全薬物の前処理及び後処理は、MPTP誘導性細胞死からSH-SY5Y細胞を有意に保護することが出来た。安息香酸リチウム(1mM)、安息香酸ナトリウム(1mM)及び塩化リチウム(1mM)の保護効果を比較すると、安息香酸リチウムは、他の2つの群よりも細胞の生存を改善する成績が優れていた(図8、パネルA及びB)。安息香酸リチウムについて、この効果は1mMの用量で最も明白であった(図9、p<0.0001)。
ポールテストの成績は、薬物治療の前後で記録された。MPTP注入の前に、全てのマウスは、1週間ポールで訓練された。図10、パネルA及びBのデータは、MPTP誘導が、より長いターン時間(Tturn)及びターンダウンのための合計時間(TLA)をもたらすことを示した一方、安息香酸リチウムの処理は、ターン時間(Tturn)及びターンダウンのための合計時間(TLA)を有意に低減した。MPTP誘導マウスに対するポールテストの成績は、安息香酸リチウムの処理無しでは、痛みを感じる一方、安息香酸リチウムの投与レジメンで改善した。
線条体黒質変性(SND)は、黒質緻密部(SNc)及び線条体出力ニューロンにおけるドーパミン作動性の複合変性に起因する多系統萎縮症(MSA-P)に関連するパーキンソニズムである。SNcは、MPTPによるミトコンドリア複合体Iの阻害に対して特異的感受性を示す。一方、3-ニトロプロピオン酸(3-NP)は、コハク酸デヒドロゲナーゼ(SDH)の不可逆的阻害によるミトコンドリア呼吸の阻害剤であり、ほとんどの種において線条体の選択的病変を誘導する。SND/MSA-Pの神経病理学的特徴を再現するために、C57BL/6マウスにおいてMPTPプラス3-NP中毒を組み合わせた「二重毒素-二重病変」が、確立された。
動物及び飼育条件
雄C57BL/6Jマウス(齢、8〜12週)を、無作為にビヒクルコントロール及びMPTP/3-NP誘導群の2つの群に割り当てた。MPTP及び3-NPは、9日間の中毒期間に投与された。3-NPは、12時間毎にi.p.投与され(9日間で合計用量450mg/kg)、及びMPTPは、10mg/kg/日(9日間で合計用量90mg/kg)でi.p.投与された。MPTP/3-NP中毒の9日後、ロータロッドの20%以上の減少を伴って実施されたマウスは、1週間、生理食塩水又は安息香酸リチウム(256mg/kg体重/日)の何れかの処理により2つの群に無作為に分けられた。
ロータロッド運動活性は、それぞれ、慢性的なMPTP/3-NP誘導の前後に測定された。回転速度の各レベルでロッドに費やされた時間は、モーター性能を示した。試験前(-7、-5、-3日)に、マウスは、4から10rpmの加速度で5分間かけて訓練された。試験中、全ての動物は、4rpmで開始し、5分かけて4から20rpmに加速し、各マウスは、10分間の試行間間隔で1日3回の試行を経験した。各マウスの平均落下待ち時間が、計算された。マウスは、1週間又は2週間の間隔で試験され、再訓練を必要としなかった。
安息香酸リチウム処理を受けたMPTPプラス3-NP曝露マウスに対するロータロッドの成績
図12、パネルA及びBに示すように、9日間のMPTPプラス3-NP曝露を加えたマウスのロータロッド上での保持時間は、そのベースライン又はコントロール群と比較して有意に低減された。図12Bの改善は、7日目の処理の保持時間(秒)を0日目の処理で割ったものとして計算された。安息香酸リチウム処理の1週間後、MPTP/3-NP中毒後のマウスのロット上での保持時間は、生理食塩水で処理したマウスと比較して有意に改善され、これは、線条体黒質変性疾患、特にMSA-Pに対する潜在的な治療効果を示した。
疼痛は、患者の生活の質に影響を与える深刻な臨床上の問題である。国際疼痛学会(IASP)は、疼痛を、実際の又は潜在的な組織の損傷に関連した、又はそのような損傷に関して説明された不快な感覚的及び感情的な経験として定義する(IASP1979)。疼痛の複数の動物モデルは、それらの機序及び治療を調査するために関連する臨床状態に関して開発される。
動物及び薬物投与
動物は、先に記載した条件と同じ条件で飼育され、維持された。雄C57BL/6Jマウス(齢、8週)は、PBSコントロール(n=10)及び安息香酸リチウム(n=10)の2つの群に無作為に割り当てられた。安息香酸リチウム群の各マウスに256mg/kgの用量で腹腔内注射を行い、一方、PBSコントロールにおけるマウスには、同容量のPBSが注入された。
フォンフレイ試験は、機械的痛覚を評価するために用いられる。マウスは、金網の狭い領域(65cm×21cm×31cm)上の小さい箱(10cm×6cm×10.5cm) (2450 Electronic Von Frey Anesthesiometer, IITC, U.S.A.)に配置された。マウスを、順化させるために、60分間箱の中に維持した。試験したマウスが落ち着いたら、電極を内側にした特別なチップを用いて後ろ脚をつついた。マウスをつつくために力をゆっくりと増加させ、脱離反応を誘導する機械的閾値を測定する。
安息香酸リチウムの抗痛覚効果
図14に示すように、安息香酸リチウムの前投与は、フォンフレイ試験により調べた機械的誘発性疼痛を緩和した。この効果は、投与30分後に明らかになり、60分まで続いた。フォンフレイ試験は、神経障害性疼痛、術後疼痛、炎症、又は骨関節炎等の臨床症状を模倣する皮膚の痛覚過敏又は異痛症を測定する。従って、安息香酸リチウムは、これらの種類の疼痛に罹患する患者を治療するために用いられ得る。
この実施例において、安息香酸リチウムと安息香酸ナトリウムのインビボ薬物動態が、比較された。
動物及び薬物投与
体重240〜260gの雄Sprague Dawleyラットが、無作為に2つの群に割り当てられた。群1のラット(n=6)が、安息香酸ナトリウム(NaBen、287.9mg/kg)及び炭酸リチウム(Li2CO3、74.2mg/kg)の単回投与で処理され、一方、群2のラット(n=6)は、安息香酸リチウム(LiBen、255.3mg/kg)で処理された。これら2つのレジメンは、同じモル濃度のリチウム及びベンゾエートを提供すると予想される。化学物質を、PBSに溶解した後に、経口胃管栄養法により投与した。実験前に全てのラットを一晩絶食させて水への接触を自由にさせた。薬物の単回投与後、血液試料を、0、5、15、30、60、90、120、240、360、720、及び1440分の時点で採取した。
血液試料は、頸静脈カテーテル挿入ラットからヘパリンナトリウムで被覆したチューブに集めれれた。その後、血液試料は、氷上で保たれ、4℃で15分間、2,500gで遠心分離された。上清が、回収され、次いでさらに処理するまで-80℃で凍結保存された。
安息香酸の血漿濃度は、LC/MS/MSによって決定された。クロマトグラフィー分離は、ODS 5umカラム(4.6×150 mm、Biosil)で行われた。移動相は、1%の移動相Aと99%の移動相Bとの混合物からなっていた。移動相Aは、アセトニトリル(ACN)/H2O/1M NH4HCO3= 25/75/0.5 (v/v)を含み; 移動相Bは、H2O/1M NH4HCO3= 100/0.5 (v/v)を含む。溶出剤は、1ml/分の流速であった。注入量は、50μL、カラム温度は、23℃であった。全ての溶媒は、HPLCグレードの品質であった。
時間に対する安息香酸の血漿濃度のプロットが作成された。基本的な薬物動態的パラメータは、WinNonlinを用いて血漿データの非コンパートメント分析(NCA)から得られた。
時間に対する安息香酸の血漿濃度
ピーク血漿濃度(Cmax)及び安息香酸のCmaxまでの時間(Tmax)を、HPLC分析によって観察した。T1/2、曲線下面積(AUC)及び他の薬物動態的パラメータが計算された。図15、パネルA及びB、並びに以下の表1に示すように、それぞれ、NaBen及びLi2CO3(群1)の単回投与後の安息香酸のCmaxは、0.139時間で71,378ng/mlであり、LiBen(群2)の投与は、0.19時間で109,321ng/mlであった。両群の安息香酸は、約10分で血漿中のピークに、急速に達した(図15)。AUCInf(時間0から無限までの血漿濃度-時間曲線下面積)値について、41,577 hr*ng/mlが、群1で計算され、62,874 hr*ng/mlが、群2で計算された。さらに、安息香酸は、群1のラット(NaBen+Li2CO3)において、1.45時間、群2のラット(LiBen)において、2.52時間の半減期で血漿から迅速に除去されることが観察された。群1と2の両方の血漿濃度は、12時間の時点でほぼゼロになるまで除去された。その結果、LiBenにおいて安息香酸のCmax、AUC及びT1/2は、NaBen+Li2CO3からのものよりはるかに高いことが予想外の発見であり、これは、LiBen処理が、より多くの安息香酸を血漿に放出することにおいてより良好なバイオアベイラビリティを有し、より良好な身体への曝露を生み出すことを意味する。
血漿リチウム濃度は、ICP-MSによって検出された。図16及び下記の表2に示すように、群2(LiBen)のリチウムのCmaxは、群1(NaBen及びLi2CO3)よりも有意に高く、さらに、AUCも、NaBen+Li2CO3よりLiBenで高かった。全体として、LiBenは、NaBen+Li2CO3の組合せよりも優れた薬物動態プロファイルを有する。
Aβは、アルツハイマー病(AD)患者の脳に見られる老人斑の主要な神経毒性成分である。合成Aβ25-35は、ミトコンドリア機能障害を引き起こすことも知られている。従って、この実施例において、安息香酸リチウムは、初代皮質培養物におけるAβ25-35に対する潜在的な細胞保護作用を調べるために用いられた。加えて、安息香酸ナトリウム及び塩化リチウムが同じ条件に及ぼす影響も調べられ、アルツハイマー病に対する安息香酸リチウムの並外れた潜在的な有効性が明らかにされた。
初代皮質培養物及び薬物適用
初代皮質培養物は、上記のように調製された。Aβ25-35(Cat. No. A4559, Sigma)は、オートクレーブ処理されたddH2Oに溶解され、2mMのストック溶液を作製し、アリコートに分注し、直ちに、使用するまで-80℃に保存した。実験の1日前に、Aβのアリコートを37℃で24時間インキュベートして凝集させた。
細胞は、4% PFAで固定され、PBSで洗浄され、PBS中2%ウシ血清アルブミン(BSA)及び0.03% Triton X-100でブロックされ、次いで、微小管関連タンパク質-2(MAP-2)に対するマウスモノクローナル抗体(Cat. No. MAB378, 1:150, CHEMICON International, Inc., Temecula, CA, USA); GFAPに対するウサギポリクローナル抗体 (Cat. No. Z0334, 1:600, DakoCytomation Denmark A/S, Denmark)と共にインキュベートされた。ヤギ抗マウスIgG Alexa Fluorコンジュゲート二次抗体(1:500; Cat No. A11003, Thermo Scientific); 抗ウサギIgG Alexa Fluorコンジュゲート二次抗体(1:500; Thermo Scientific)が、MAP-2及びGFAPの一次抗体を認識するために、それぞれ適用された。
初代皮質培養物は、胎生18日目(E18)のSpragu-Dawley (SD)ラット脳から調製された。培養培地が、細胞から除去され、BrdU標識溶液と交換され、37℃で4日間インキュベートされ、2日間Aβ25-35の処理後調整された。細胞は、4% PFAで固定され、PBSで洗浄され、PBS中2%ウシ血清アルブミン(BSA)及び0.03% Triton X-100でブロックされ、2N HCl及びリン酸/クエン酸緩衝液(pH7.4)で酸洗浄された。次に、抗BrdU一次抗体(1:250, Thermo Scientific)又は抗NeuN一次抗体(1:300, Abcam)が、加えられた。ヤギ抗ラットIgG Alexa Fluorコンジュゲート二次抗体(1:200; Thermo Scientific); 抗マウスIgG Alexa Fluorコンジュゲート二次抗体(1:500; Thermo Scientific)が、それぞれ、BrdU及びNeuNの一次抗体を認識するために適用された。
カバーガラスは、対応する蛍光シグナルを検出するためのフィルターセットを備えたデジタルイメージング顕微鏡(オリンパスBX61; 日本)の下で観察された。
複数の群は、最初に、一元配置分散分析(ANOVA)、続いて事後スチューデント-ニューマン-コイルス検定によって分析された。0.05未満のP-値が、有意とみなされた。
皮質細胞に対する安息香酸リチウム処理は、Aβ細胞毒性に対する神経保護効果を明らかにした
初代皮質ニューロンは、10μM Aβ25-35に2日間曝露された後、安息香酸リチウム(1mM)、安息香酸ナトリウム(1mM)又は塩化リチウム(1mM)で4日間処理された。細胞生存試験の結果は、図17に示される。Aβ25-35の曝露は、多量の細胞死を引き起こしたことを示している(p<0.0001); しかし、全ての薬物は、皮質細胞の生存率の改善を示す。特に、塩化リチウムと安息香酸リチウムは、薬物処理無しと比較して統計的に有意な改善を示し、さらに、安息香酸リチウムは、他の2つの薬物よりもはるかに多くのAβ25-35毒性による細胞死を、有意に低減させる(p<0.0001)。
第1に、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体(NMDA受容体としても知られる)経路が、安息香酸リチウム、安息香酸ナトリウム及び塩化リチウムについて調べられた。NMDA受容体は、高カルシウム透過性を媒介する、神経細胞における特異的なイオンチャネル型のグルタミン酸受容体である。過剰なカルシウム流入によって引き起こされる興奮毒性は、アルツハイマー病を含む多くの神経変性疾患に関連する中枢神経細胞死の主要なメカニズムであると考えられる。さらに、近年の研究は、NMDA受容体媒介性グルタミン酸神経毒性が、Aβ誘導性細胞死を引き起こす可能性があることを示す。
グリア線維酸性タンパク質(GFAP)は、CNSにおいて細胞によって発現される中間径フィラメントタンパク質であり、また、星状細胞成熟マーカーとしても認識される。神経膠症を示すGFAPの上方制御は、CNS病変後に一般的に観察される; 従って、GFAPの発現は、神経疾患の状態を理解することに役立ち得る。図20、パネルA〜Bにおいて、皮質培養物におけるAβ25-35の曝露は、GFAP陽性細胞数を増加させた(p<0.0001)が、安息香酸リチウム(0.5mM)及び塩化リチウム(1mM)の後処理は、この効果を有意に減少させた。しかしながら、安息香酸ナトリウム(1mM)は、Aβ25-35曝露下でGFAP発現に影響を及ぼさなかった。同時にLiBenは、LiClよりも優れた効果を有する。
ハンチントン病(HD)は、伸長されたポリグルタミンリピート(polyQ-HTT)をコードするハンチントン遺伝子(HTT)のエクソン1における不安定なCAGリピートの拡大によって引き起こされる(Cell. 1993 Mar 26;72(6):971-83)。ヒト突然変異型HTTのエクソン1をコードする導入遺伝子を発現するB6CBA-Tg(HDエクソン1)62Gpb/3Jマウス(B6CBA-R6/2マウスとしても知られる)は、ヒトHDに似た進行性致死性神経疾患を発症し、HDの神経変性を調査するために広く用いられる。
動物及び飼育条件
本開示の実施例において用いられる動物は、温度制御(24〜25℃)及び12:12の明暗サイクル下で動物室にて飼育された。標準的な実験用固形試料と水道水を自由に摂取させた。実験手順は、施設内動物管理使用委員会によって承認され、国内の動物福祉規則に従って行われた。トランスジェニックマウスB6CBA-Tg(HDエクソン1)62Gpb/3Jは、Jackson Laboratory (米国)から購入された。
薬物レジメンは、生後11週間で開始され、試験終了まで続けられた。安息香酸リチウムを、256mg/kg 体重/日の用量で腹腔内注入した。ビヒクル群のマウスには、同量の生理食塩水が注入された。
各マウスについて死亡日及び死因を記録した。動物は、注意深くモニターされ、瀕死の場合は、安楽死させた。これは、厳密な罹患率の基準に従って、横に置いてから30秒後にマウスが自分自身を正しい位置に戻すことが出来ないことと定義した。瀕死のマウスは、「死亡した」と記録され、二酸化炭素を用いて安楽死させた。
安息香酸リチウム処理HDエクソン1トランスジェニックマウスの生存率
各マウスについて死亡日及び死因が記録された。生存データは、何れかの薬物の効果を調べるために分析された。図21に示すように、安息香酸リチウムで処理されたHDエクソン1トランスジェニックマウスの経時的な生存するマウスの割合は、野生型及びビヒクルで処理したHDエクソン1トランスジェニックマウスと比較して改善された。
請求項において、「a」、「an」、及び「the」等の冠詞は、反対と示されていない限り又は文脈から明らかでない限り、1つ以上を意味し得る。対象の群の1つ以上のメンバーの間に「又は(or)」を含む請求項又は記載は、1つ、1つ以上、又は全ての群のメンバーが、一定の産物又は過程に存在するか、用いられるか、そうでなければ関連する場合、反対と示されていない限り、又は文脈から明らかでない限り、満たされているとみなされる。本発明は、その群の正確に1つのメンバーが、一定の産物又は過程に存在するか、用いられるか、又はそうでなければ関連する実施形態を含む。
Claims (27)
- 中枢神経系(CNS)疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に有効量の安息香酸リチウムを投与することを含む方法。
- 前記CNS疾患が、神経変性疾患である、請求項1に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、ハンチントン病、多系統萎縮症 (MSA)、脳卒中関連(seizure-associated)神経毒性、パーキンソン病、ミトコンドリア機能障害誘導性CNS障害、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群 (MELAS)、神経障害運動失調網膜色素変性症及び下垂症 (NARP)、筋神経胃腸脳症 (MNGIE)、レーバー遺伝性視神経萎縮症 (LHON)、リー症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ミオクローヌスてんかん、多発性硬化症、虚血性脳梗塞、血管性認知症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、ダウン症、レビー小体型認知症 (LBD)、封入体筋炎 (sIBM)、又は散発性脳アミロイド血管症 (CAA)、前頭側頭型認知症 (FTD)、脆弱X症候群 (FXS)、脳室周囲白質軟化症、フリードライヒ運動失調症、ゴーシェ病、くも膜下出血、出産前後期の低酸素性虚血性脳症、進行性核上性麻痺 (PSP)、頭蓋内圧亢進、散発性クロイツフェルト・ヤコブ病、遅発性ジスキネジア、レット症候群、側索硬化症、遺伝性痙性対麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、又はX連鎖球脊髄性筋萎縮 (ケネディ病)である、請求項2に記載の方法。
- 前記CNS疾患が、酸化ストレス、活性酸素種の過剰産生、又はその両方に関連する、請求項1に記載の方法。
- 前記CNS疾患が、脳室周囲白質軟化症、フリードライヒ運動失調症、ゴーシェ病、くも膜下出血、出産前後期の低酸素性虚血性脳症、進行性核上性麻痺 (PSP)、頭蓋内圧亢進、散発性クロイツフェルト・ヤコブ病、遅発性ジスキネジア、レット症候群、又は運動ニューロン疾患である、請求項4に記載の方法。
- 前記運動ニューロン疾患が、ALS、ハンチントン病、原発性側索硬化症、遺伝性痙性対麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、致死性先天性関節拘縮症候群、又はX連鎖球脊髄性筋萎縮 (ケネディ病)である、請求項5に記載の方法。
- 前記対象が、運動ニューロン機能に関連する遺伝子欠陥を有するヒト患者である、請求項1〜6の何れか1項に記載の方法。
- 前記ヒト患者が、突然変異スーパーオキシドジムスターゼ1(superoxide dismutase 1)(SOD1)遺伝子を有する、請求項7に記載の方法。
- 前記ヒト患者が、突然変異ハンチントン(HTT)遺伝子を有する、請求項7に記載の方法。
- 前記対象が、ミトコンドリア機能障害を有するヒト患者である、請求項1〜6の何れか1項に記載の方法。
- 前記対象が、中枢神経疾患を有する、又は有する疑いのあるヒト患者である、請求項1〜10の何れか1項に記載の方法。
- 対象に、約5〜約150mg/kgの安息香酸リチウム化合物を投与する、請求項1〜11の何れか1項に記載の方法。
- 前記安息香酸リチウム化合物が、全身経路で投与される、請求項1〜12の何れか1項に記載の方法。
- 前記全身経路が、経口投与又は非経口投与である、請求項13に記載の方法。
- 前記対象に、安息香酸リチウム化合物を1日当たり4回〜月1回の頻度で投与する、請求項1〜14の何れか1項に記載の方法。
- 前記対象が、他のCNS疾患の治療を受けている、1〜15の何れか1項に記載の方法。
- 前記安息香酸リチウム化合物が、安息香酸リチウムである、1〜16の何れか1項に記載の方法。
- 前記安息香酸リチウム化合物が、医薬組成物、医療用食品、又は健康食品である組成物に製剤化される、1〜17の何れか1項に記載の方法。
- 前記CNS疾患が、疼痛疾患である、請求項1に記載の方法。
- 前記方法が、それを必要とする対象に有効量の安息香酸リチウム化合物を投与することを含む、請求項19に記載の方法。
- 前記対象が、急性疼痛、慢性疼痛、神経性疼痛、複合局所的疼痛症候群、又は糖尿病性神経障害、炎症、若しくは骨粗鬆症によって引き起こされる疼痛を患っているヒト患者である、請求項20に記載の方法。
- 対象に、約5〜約150mg/kgの安息香酸リチウム化合物を投与する、請求項19〜21の何れか1項に記載の方法。
- 前記安息香酸リチウム化合物が、全身経路で投与される、請求項19〜22の何れか1項に記載の方法。
- 前記全身経路が、経口投与又は非経口投与である、請求項23に記載の方法。
- 前記対象に、安息香酸リチウム化合物を1日当たり4回〜月1回の頻度で投与する、請求項19〜24の何れか1項に記載の方法。
- 前記対象が、他の抗疼痛治療を受けている、請求項19〜25の何れか1項に記載の方法。
- 前記安息香酸リチウム化合物が、医薬組成物、医療用食品、又は健康食品である組成物に製剤化される、請求項19〜26の何れか1項に記載の方法。
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