TWI626043B - 苯甲酸鋰用於治療中樞神經系統疾病的用途 - Google Patents

Abstract

本揭示內容提供一種以苯甲酸鋰化合物治療中樞神經系統(CNS)疾病或減弱疼痛的方法。

Description

苯甲酸鋰用於治療中樞神經系統疾病的用途

本發明是關於一種苯甲酸鋰用於治療中樞神經系統疾病的用途。

中樞神經系統(central nervous system,CNS)包括大腦以及脊髓。中樞神經系統易受到各種疾病的影響，特別是肇因於包括創傷、感染、變性、結構缺陷及/或損傷、腫瘤、血液中斷、以及自體免疫疾病等因素的疾病。中樞神經系統疾病的症狀會取決於所涉及的神經系統之區域以及該疾病的成因。

由於中樞神經系統疾病的複雜性以及缺乏可通過血腦障壁遞送治療劑的有效技術，針對這類疾病的有效療法的發展已經落後其他治療領域。因此，業界對於開發針對中樞神經系統疾病的新穎治療方法具有相當大的興趣。

本揭示內容至少部分是基於苯甲酸鋰在多種活 體外以及活體內的中樞神經系統疾病模式中展現的保護效應這種無法預期之功效而開發出來的。舉例來說，苯甲酸鋰成功地防護了被3-硝基丙酸(3-nitropropionic acid,3-NP)誘導的神經元毒性，其中已知3-硝基丙酸會誘發粒線體失能、氧化性壓力以及過量生成活性氧類(reactive oxygen species)；增進粒線體功能的備用呼吸量，其中粒線體在許多中樞神經系統失調扮演重要角色；在肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)動物模式上改善疾病進程；保護神經元免於剝奪氧氣以及葡萄糖造成的傷害；降低因1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)單獨誘導、或與3-NP組合所誘導產生之毒性所致的細胞死亡及行為失能；以及保護因類澱粉-β胜肽所造成的神經元損傷。更甚者，意外發現苯甲酸鋰還可緩和疼痛。最後意外發現苯甲酸鋰展現出相較於苯甲酸鈉及氯化鋰之組合，更佳的藥物動力學特徵以及治療療效。

據此，本發明一態樣係提供一種用於治療一中樞神經系統(CNS)疾病的方法，該方法包括對一亟需治療之個體投予一有效量之一苯甲酸鋰化合物，且，該苯甲酸鋰化合物可被配製成一種更包括有一載體於其中的組合物。在一些實施方式中，該組合物可以是可更包括有一藥學上可接受之載體的藥學組合物、醫療食品、或健康食品。

在一些實施方式中，該中樞神經系統(CNS)疾病是神經退化性疾病，其包括，但不限於，神經退化性疾病是亨丁頓氏症(Huntington's disease)、多系統萎縮(multiple system atrophy,MSA)、癲癇相關神經毒性(seizure-associated neurotoxicity)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、粒線體失能誘導的中樞神經系統疾病(mitochondrial dysfunctions-induced CNS disorders)、粒線體肌病腦肌病乳酸中毒類中風症候群(mitochondrial myopathy encephalomyopathy lactic acidosis stroke-like symptoms,MELAS)、神經病變共濟失調視網膜色素沉著及眼瞼下垂(neuropathy ataxia retinitis pigmentosa and ptosis,NARP)、肌神經胃腸腦病(myoneurogenic gastrointestinal encephalopathy,MNGIE)、雷伯氏遺傳性視神經萎縮症(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)、萊氏症(Leigh syndrome)、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、肌陣攣癲癇症(myoclonic epilepsy)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、缺血性腦中風(ischemia stroke)、血管型失智症(vascular dementia)、創傷性腦損傷(traumatic brain injury)、脊髓損傷(spinal cord injury)、唐氏症(Down syndrome)、路易氏體失智症(Lewy body dementia,LBD)、散發性包涵體肌炎(sporadic inclusion body myositis,sIBM)、或散發性大腦類澱粉血管病變(sporadic cerebral amyloid angiopathy,CAA)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia,FTD)、脆弱X染色體症候群(fragile X syndrome,FXS)、週腦室白質軟化症(periventricular leukomalacia)、富來德瑞克氏共濟失調症(Friedreich's ataxia)、高雪氏病(Gaucher disease)、蛛膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage)、週產期缺氧缺血性腦病(perinatal hypoxic ischemic encephalopathy)、進行性核上眼 神經麻痺症(progressive supranuclear palsy,PSP)、顱內高壓(intracranial hypertension)、散發性庫賈氏症(sporadic Creutzfeldt-Jacob disease)、遲發性運動障礙(tardive dyskinesia)、雷特氏症候群(Rett syndrome)、脊髓側索硬化症(lateral sclerosis)、遺傳痙攣性截癱(hereditary spastic paraparesis)、進行性延髓麻痺(progressive bulbar palsy)、脊髓性肌萎症(spinal muscular atrophy)、或X性聯的脊髓延髓性肌肉萎縮症(甘迺迪氏症)(X-linked spinobulbar muscular atrophy(Kennedy disease))。

在一些實施方式中，該中樞神經系統疾病是與氧化性壓力、過量生成活性氧類或兩者相關。這些疾病的實例包含，但不限於，週腦室白質軟化症(periventricular leukomalacia)、富來德瑞克氏共濟失調症(Friedreich's Ataxia)、高雪氏病(Gaucher disease)、蛛膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage)、週產期缺氧缺血性腦病(perinatal hypoxic ischemic encephalopathy)、進行性核上眼神經麻痺症(progressive supranuclear palsy,PSP)、顱內高壓(intracranial hypertension)、散發性庫賈氏症(sporadic Creutzfeldt-Jacob disease)、遲發性運動障礙(tardive dyskinesia)、雷特氏症候群(Rett syndrome)、或一運動神經元疾病(motor neuron disease)(例如ALS、原發性脊髓側索硬化症(primary lateral sclerosis)、遺傳痙攣性截癱(hereditary spastic paraparesis)、進行性延髓麻痺(progressive bulbar palsy)(某些具有SOD1突變)、脊髓性肌萎症(spinal muscular atrophy)、或X性聯的脊髓延髓性肌肉萎縮症(甘迺迪氏症)(X-linked spinobulbar muscular atrophy (Kennedy disease))。

在一些實施方式中，個體是指具有一與運動神經元功能相關之遺傳缺陷的人類病患。在一實例中，該人類病患具有一突變的過氧化物歧化酶1(superoxide dismutase 1,SOD1)基因。在其他實例中，該個體是具有粒線體失能的人類病患。個體也可以是、或另外是具有或疑似患有中樞神經系統疾病的人類病患。在一實例中，該個體是正在接受另一中樞神經系統疾病療程的人類患者。

在另一態樣中，本揭示內容提供了一種減緩一個體疼痛的方法，該方法包含對一亟需治療之個體投予一有效量之本文前述的苯甲酸鋰化合物(例如，苯甲酸鋰或LiBen)，其可被配製成更包含有一載體(例如：藥學上可接受的載體)的組合物(例如：藥學組合物、醫療食品、健康食品)。個體可以是患有急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛、複雜性局部疼痛症候群、或糖尿病性神經病變、發炎或骨質疏鬆症造成的疼痛的人類患者。在一些實例中，個體是正在接受另一抗痛治療的患者。

在本文描述的任一種方法中，可對該個體投予約5至約150mg/kg(例如：約15至約140mg/kg；約25至約130mg/kg；約35至約120mg/kg；約45至約110mg/kg；約55至約100mg/kg；約65至約90mg/kg；或約75至80mg/kg)的苯甲酸鋰化合物。抑或是，或另外，可以以一日四次至一月一次的頻率對該個體投予該苯甲酸鋰化合物。苯甲酸鋰化合物可在被製成藥學組合物後，再藉由全身性給藥途徑(例如：口服給藥或不經腸胃道的給藥)投藥。

本揭示內容也提供了(i)用以治療如本文所述之 中樞神經系統疾病或用於緩解疼痛的藥學組合物，該藥學組合物包含苯甲酸鋰化合物(例如：苯甲酸鋰)以及其藥學上可接受的載體；以及(ii)苯甲酸鋰化合物(例如，苯甲酸鋰)用於製造可治療本文所述任一中樞神經系統疾病或是緩解疼痛之藥物的用途。

以下說明將詳細闡明本發明的一或多個實施方式。在參閱下文圖式、實施方式以及後附的申請專利範圍之後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之其他特徵及優點。

第1圖的圖式顯示苯甲酸鋰在原代皮質培養物中對3-硝基丙酸(3-nitropropionic acid,3-NP)誘導產生之毒性的神經保護效果。A小圖：顯示以0,1，或3mM苯甲酸鋰處理細胞後的細胞存活百分比的柱狀圖。B小圖：顯示「死亡指數」的柱狀圖，其中「死亡指數」定義為在經3-NP處理或不經3-NP處理的皮質培養物中，死亡細胞對存活細胞的比率。C小圖：經苯甲酸鋰(1或3mM)前處理的細胞以MAP-2免疫細胞化學染色後的結果照片。3-NP導致細胞死亡，而苯甲酸鋰可對該細胞提供防護，且防護程度與所施用劑量呈正相關。

第2圖的圖式顯示苯甲酸鋰降低原代皮質培養物因3-NP誘導生成之ROS量的效果。A小圖：經0,0.5,1,3mM之苯甲酸鋰前處理的皮質培養物的ROS的螢光染色。B小圖：A小圖螢光訊號的統計分析結果，比較苯甲酸鋰(0.5mM)、苯甲酸鈉(0.5mM)以及氯化鋰(0.5mM)三者減少ROS量的效果。誤差棒代表標準誤差平均值。* p值<0.05；** p值<0.01；*** p 值<0.001；**** p值<0.0001,$表示LiBen與LiCl相比。$：p值<0.05；#表示LiBen與NaBen相比，##：p值<0.01。

第3圖的圖式顯示苯甲酸鋰增進粒線體功能備用呼吸量的效果。A小圖：連續注射各調節物後，OCR隨時間變化的折線圖。CTRL：控制組；LiBen：苯甲酸鋰；LiCl：氯化鋰；NABen：苯甲酸鈉；OCR：耗氧速率(oxygen consumption rate)；OSM：抑瘤素M(oncostatin M)。B小圖及C小圖：以A小圖注射了各調節物之各部份結果進行分析後產生的OCR柱狀圖，前述各部分包括基礎呼吸、備用呼吸量、質子滲漏以及ATP產量。相較於苯甲酸鈉以及氯化鋰而言，苯甲酸鋰展現出較佳的粒線體功能，包括較低的基礎活性、質子滲漏以及ATP產量等；以及相較於苯甲酸鈉而言，苯甲酸鋰展現出較高的備用呼吸量。

第4圖的圖式顯示苯甲酸鋰改善肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)的疾病進程之效果。A：其結果顯示經苯甲酸鋰處理後的小鼠具有較佳運動活動力，其係以後腿站立次數來表示。B：其結果顯示經苯甲酸鋰處理之後的小鼠，其總後腿站立總時間(秒)較長。C：其結果顯示經苯甲酸鋰處理後的小鼠，在懸掛測試中可停留較長的時間(秒)後才掉落。D：其顯示經由苯甲酸鋰處理的小鼠在滾輪測試(rotarod test)中，可停留較長的時間(秒)後才掉落。E：其顯示經由苯甲酸鋰處理後的小鼠，具有較佳的後腿站立活動力(光束中斷次數(beam break times))。F：其顯示經苯甲酸鋰處理後的小鼠，具有較佳的移動活動力(光束中斷次數)。G：其顯示經苯甲酸鋰處理後的小鼠，體重損失(g)較少。H：其顯示經苯甲酸鋰處理的小鼠，存活率(%)較佳。*p值<0.05。

第5圖為示例性實驗設計的圖式。A：以苯甲酸鋰處理原代皮質培養物53小時(黑粗線)的示例性實驗設計。B：以苯甲酸鋰後處理原代皮質培養物48小時(黑粗線)的示例性實驗設計。

第6圖顯示苯甲酸鋰在剝奪氧氣及葡萄糖時保護原代神經元培養物之結果。A：顯示受到苯甲酸鋰(0、0.3、1、3、5mM)保護53小時的原代皮質培養物的細胞生存結果。*** p值<0.001。B：顯示經苯甲酸鋰(0、0.3、0.5、1、2、3mM)處理48小時的原代皮質培養物的細胞存活率(%)結果。** p值<0.01；*** p值<0.001；**** p值<0.0001。

第7圖顯示苯甲酸鋰以及苯甲酸鈉在不同條件下與1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)共同處理原代皮質培養物的示例性實驗設計圖式。

第8圖顯示暴露於MPTP的原代皮質培養物的細胞存活率(%)結果。A：分別經1mM的氯化鋰、1mM的苯甲酸鈉以及1mM的苯甲酸鋰前處理24小時的細胞存活率結果。B：分別經1mM氯化鋰、1mM苯甲酸鈉以及1mM苯甲酸鋰處理24小時後的細胞存活率(%)結果。比起苯甲酸鈉與氯化鋰，苯甲酸鋰可提供較佳的保護作用。****：p值<0.0001；$表示苯甲酸鋰比苯甲酸鈉，$：p值<0.05；#表示苯甲酸鋰比氯化鋰；###：p值<0.001。

第9圖比較在不同濃度(0.3,1,3mM)的苯甲酸鋰保護下，經MPTP處理後的細胞存活率(%)結果。*p值<0.05；**p值<0.01；***p值<0.001；****p值<0.0001。

第10圖顯示經控制組、MPTP-食鹽水以及MPTP-LiBen處理的小鼠，在爬竿實驗(pole test)所表現的轉身時間(A小圖)以及待在竿上的總時間(B小圖)之結果。LiBen可實質改善MPTP-誘導的缺損。以平均數±SEM顯示結果。*p值<0.05(t檢定)。

第11圖顯示苯甲酸鋰在經MPTP及3-NP雙毒性誘導的MSA小鼠模型上的治療方案的示例性實驗設計。

第12圖顯示在暴露於MPTP以及3-NP的MSA小鼠模型中，苯甲酸鋰可有效提高小鼠於滾輪測試的表現。A：其顯示在基線(無處理)、0天(在MPTP加上3-NP誘發9天後)以及7天(以苯甲酸鋰或生理食鹽水處理7天)之不同組別的小鼠，在滾輪上的滯留時間結果。B：其顯示經過苯甲酸鋰處理7天之後，不同組別之小鼠進行滾輪測試的滯留時間結果(第7天/第0天)。結果是平均數±SEM。*p值<0.05。

第13圖顯示用於評估苯甲酸鋰在舒緩急性疼痛之效應的示例性實驗設計。

第14圖顯示在腳底觸覺敏感度測試(Von Frey test)中，經苯甲酸鋰或PBS控制組處理後，不同時間點之腳掌退縮閾值的線圖。以平均數±SEM顯示結果。* p值<0.05(t檢定)。二因子變異數分析顯示這兩組隨時間變化的數據並無相互關係。學生t檢定(Student’s t-test)是透過在各時間點，以PBS組別對Liben組別來分析。LiBen組別在30分鐘與60分鐘兩個時間點上均顯示較佳的疼痛閾值。

第15圖顯示苯甲酸的血漿濃度-時間曲線之線圖。A：顯示從0分鐘到1440分鐘的苯甲酸血漿濃度。B：顯示 從0分鐘到360分鐘的苯甲酸血漿濃度。相較於給予等莫耳數的碳酸鋰與苯甲酸鈉的組合而言，苯甲酸鋰會導致血漿中含有較高的苯甲酸鹽濃度。

第16圖顯示鋰的血漿濃度-時間曲線。A：顯示從0分鐘到1440分鐘的鋰血漿濃度。B：顯示從0分鐘到720分鐘的鋰血漿濃度。在多個時間點上，相較於給予等莫耳數的碳酸鋰與苯甲酸鈉之組合而言，苯甲酸鋰會導致血漿中含有較高濃度的鋰。

第17圖為MTT試驗結果的柱狀圖，其顯示在Aβ25-35處理後，比起控制組，LiCl及LiBen顯著地增加細胞存活率百分比。相較於經LiCl處理而言，LiBen處理具有較佳的保護效果。

第18圖為MTT試驗結果的柱狀圖，其顯示當MK801阻斷NMDA受體時，只會在NaBen處理組別中觀察到細胞存活百分比降低，然而MK801處理並不會改變苯甲酸鋰的保護效應。A：無MK801處理(0μM)下之血漿中鋰濃度結果。B：在10μM的MK801處理下，血漿中鋰濃度結果。雖然NaBen的效應可被NMDA拮抗物阻斷，苯甲酸鋰的效應不受到NMDA拮抗物的影響。

第19圖顯示苯甲酸鋰提高原代皮質培養物中神經生成之結果。A及B：藉由免疫細胞化學測定法顯示經赫斯特染色、NeuN染色以及BrdU染色的細胞。相較於無處理組別而言，在經LiCl/NaBen/LiBen處理的皮質細胞中，觀察到BrdU(+)/NeuN(+)細胞的數量增加。C：A小圖及B小圖結果的定量分析柱狀圖。****代表p<0.0001。其結果顯示LiBen組 具有比LiCl組及NaBen組更強的神經生成效果。

第20圖顯示經具細胞毒性之Aβ25-35處理後，相較於NaBen組而言，LiBen組及LiCl組可顯著地減少GFAP(+)細胞數量。同時，比起LiCl組而言，LiBen組展現較佳的保護效應。A：免疫細胞化學測定結果。B：A圖結果之柱狀圖。****：p<0.0001。

第21圖顯示苯甲酸鋰可改善亨丁頓氏症(Huntington's disease，HD)的存活率。

本揭示內容至少部分是奠基於苯甲酸鋰在多種活體外以及活體內的中樞神經系統疾病模式中展現保護效應這種無法預期之功效。苯甲酸鋰成功地防護了被3-硝基丙酸(3-nitropropionic acid,3-NP)誘導的神經元毒性，已知3-硝基丙酸會誘發粒線體失能、氧化性壓力以及過量生成活性氧類。3-NP模型是可用以研究亨丁頓氏症(HD)(Ramaswamy et al.,ILAR J.8(4)：356-73(2007))；全發性MSA(full-blown MSA)(Fellner et al.,Front Neurosci.10：99(2016))；以及癲癇(Bhowmik et al.,Br.J.Pharmacol.,167(7)：1398-1414(2012))的可靠模型。此外，也已知3-NP會誘發氧化性壓力以及ROS生產過剩，而氧化性壓力以及ROS生產過剩被認為與多種中樞神經系統(CNS)疾病有關，包含：週腦室白質軟化症(Volpe et al.,Pediatric Res.50：553-562(2001))、富來德瑞克氏共濟失調症(Friedreich’s ataxia)(Hayashi,Free Radical Biology and Medicine,88：10-17(2015))、高雪氏病(Gaucher disease)(de la Mata,Sci.Rep.5：10903(2015))、蛛膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage)(Ayer,Acta Neurochir Suppl.104：33-41(2008))、週產期缺氧缺血性腦病(perinatal hypoxic ischemic encephalopathy)(Lai,J.Biomed Biotechnol 2011,Article ID 609813(2011))、進行性核上眼神經麻痺症(progressive supranuclear palsy，PSP)(Stamelou,Brain 133,1578-1590(2010))、顱內高壓(intracranial hypertension)(Martínez-Revelles S.Antioxid Redox Signal.18：51-65(2013))、散發性庫賈氏症(sporadic Creutzfeldt-Jacob disease)(Kovacic,Curr Neuropharmacol 10：289-302(2012))、遲發性運動障礙(tardive dyskinesia)(Lohr J.B.CNS Drugs 17：47-62(2003))、雷特氏症候群(Rett syndrome)(De Felice Neurobiology of Disease 68：66-77(2014))、以及多種運動神經元疾病：ALS、原發性脊髓側索硬化症(primary lateral sclerosis)、遺傳痙攣性截癱(hereditary spastic paraparesis)、進行性延髓麻痺(progressive bulbar palsy)(某些具有SOD1突變)、脊髓性肌萎症(spinal muscular atrophy)、X性聯的脊髓延髓性肌肉萎縮症(X-linked spinobulbar muscular atrophy)(甘乃迪氏症(Kennedy disease))(Rossi,Int’l J.Cell Biol.2012,Article ID 908724(2012)。因此，可預期本文描述的苯甲酸鋰化合物可有效治療任一種前述之中樞神經系統(CNS)疾病。

此外，也觀察到苯甲酸鋰可提高粒線體功能的備用呼吸量。已知粒線體失能與各種中樞神經系統(CNS)疾病之發 展有關，舉例來說：帕金森氏症(Parkinson’s disease)(Wood-Kaczmar et al.,PLoS ONE,3,e2455(2008),Exner,N.et al.,J.Neurosci.,27：12413-12418(2007)，及Dagda,R.K.et al.,J.Biol.Chem.,284：13843-13855(2009))、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)(Baloyannis,S.J.et al.,J.Alzheimers Dis.,9：119-126(2009),Manczak,M.et al.,Hum.Mol.Genet.,15：1437-1449(2006)及Lustbader,J.W.et al.,Science,304：448-452(2004))、HD(Bossy-Wetzel,et al.,Trends.Neurosci.,31：609-616(2008))、ALS(Menzies et al.,Brain,125：1522-1533(2002)及Cozzolino,M.,et al.,Mol.Cell.Neurosci.2012)、肌陣攣癲癇症(myoclonic epilepsy)(Greaves LC et al.,J Pathol.,226：274-86(2012))以及多發性硬化症(multiple sclerosis)(Morris et al.,BMC Medicine,13：68(2015)))。因此，可預期本文描述的苯甲酸鋰可透過減少氧化性壓力及/或ROS生產過剩來增進前述CNS疾病的治療效果。

的確，申請人發現在具有SOD1*G93A突變(其占了家族性ALS約20%)的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)之動物模型中，苯甲酸鋰可改善ALS疾病進程(Acevedo-Arozena et al.,Disease Models and Mechanisms,4：686-700(2011))。該結果也暗示苯甲酸鋰化合物在治療涉及與運動神經元疾病相關之基因突變的中樞神經系統(CNS)疾病是有效的。

此外，亦發現苯甲酸鋰可保護神經元免於氧氣以及葡萄糖剝奪(oxygen and glucose deprivation)造成的傷害， 其會實質導致一些CNS疾病(包含缺血性腦中風以及血管型失智症(Bacigaluppi et al.,The Open Neurology Journal,4：34-38(2010)以及Li et al.,Phytomedicine,19(8-9)：677-681(2012))。因此，透過苯甲酸鋰化合物對於氧氣以及葡萄糖剝奪的保護效應，前述CNS疾病的治療將因此而受益。

此外，苯甲酸鋰可減少因1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)單獨誘發或與3-NP共同誘發產生的毒性所造成的細胞死亡及行為失能。MPTP-誘發產生的毒性是一種廣泛用來研究帕金森氏症以及粒線體失能誘發神經元死亡的模型(Langston et al.,Science,219(4587)：979-980(1983)及Gloria et al.,J Parkinsons Dis.2012 December 26)。MPTP及3-NP誘發產生的雙重毒性則是廣泛用來研究有明顯帕金森症狀的多系統萎縮(MSA-P)以及粒線體失能誘發之神經元死亡的模型(Fernagut et al.,Experimental Neurology 185：47-62(2004)及Fernagut et al.,Neuroscience(2011))。

此外，在動物模型中，苯甲酸鋰可保護類澱粉-β胜肽造成的神經元損傷，此表示苯甲酸鋰化合物可有效地治療AD、唐氏症、散發性包涵體肌炎(sporadic inclusion body myositis，sIBM)、以及散發性顱內類澱粉血管病變(sporadic cerebral amyloid angiopathy，CAA)(Go ¨tz et al.,Cell.Mol.Life Sci.68：3359-3375(2011)及Masters et al.,Medical Sciences,82：4245-4249(1985)，Mollenhauer et al,Journal of Alzheimer’s Disease 24：383-391(2011)，Lu et al.,Ann Neurol,61：476-483(2007)、以及Charidimou et al.83：124e137(2012))。

此外，意外地觀察到苯甲酸鋰可緩和疼痛，其暗示苯甲酸鋰化合物可有益於緩和疼痛，像是神經性病變疼痛(neuropathic pain)、複雜性局部疼痛症候群(complex regional pain syndrome)、或是與糖尿病性神經病變、發炎、或骨質疏鬆症相關的(慢性)疼痛(Wang et al.,Advanced Drug Delivery Reviews 55：949-965(2003)。

除了上述新發現的治療效果之外，比起苯甲酸鈉與氯化鋰的組合而言，苯甲酸鋰展現預期外更優異的藥物動力學特徵以及治療功效。請參閱以下的實施例。

因此，本文揭示可用於治療本文述及之中樞神經系統(CNS)疾病及/或緩和疼痛的方法，該方法是使用包含一有效量的苯甲酸鋰化合物(例如：苯甲酸鋰)的組合物。

定義

「苯甲酸鋰化合物」一詞是指一下列化學式之化 合物：，其中R¹是氫、C_1-3烷基、鹵素、-CN、-NO₂、 -N₃、C₁-C₃烯基、C₁-C₃炔基、-OR、-NH₂、或-SR，其中R為氫、鹵素、-CN、-NO₂、-N₃、醯基、C_1-3烷基、C_2-3烯基、C_1-3炔基；以及a為0、1、2、3、4、或5。在特定實施例中， 該苯甲酸鋰化合物是(苯甲酸鋰)。

「C_1-3烷基」一詞是指具有1至3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團，例如：1至2個碳原子(「C_1-2烷基」)或1個碳原子(「C₁烷基」)。除非另有指明，否則烷基團的各例子可以是獨立地未經取代的(一「無取代基的烷基」)或經一或多個取代基(例如鹵素，像是F)取代的(一「有取代基的烷基」)。在某些實施方式中，烷基團是未經取代的C_1-3烷基(例如：-CH₃或-CF₃)。「鹵」或「鹵素」是指氟(氟基，-F)、氯(氯基，-Cl)、溴(溴基，-Br)、或碘(碘基，-I)。

「C_2-4烯基」是指具有從2至4個碳原子、一個以上碳-碳雙鍵以及無三鍵的直鏈或支鏈烴基團。在一些實施例，一C_2-4烯基基團具有2、3、或4個碳原子。除非另有指明，一烯基團的各例子是獨立地選擇性地經取代的，亦即：未經取代的(一「無取代基的烯基」)或經一個或多個取代基取代的(一「有取代基的烯基」)。在特定的實施方式中，烯基團是未經取代的C_2-4烯基。在特定實施例，烯基團是經取代的C_2-4烯基，例如：經鹵素(像是F或Cl)或是C_1-3烷基(像是-CH₃)取代的。在一烯基基團中，對於非特定的立體化學的C=C雙鍵(例如：-CH=CHCH₃或)可以是一(E)-或(Z)-雙鍵。

「C_2-4炔基」是指具有2至2個碳原子、一或多個碳-碳三鍵且可選擇性地具有一個或多個雙鍵的一直鏈或支鏈烴基團。在某些實施方式中，炔基團具有2、3、或4個碳原子。除非另有指明，一炔基團的各例子是獨立地選擇性地經取代，亦即：未經取代的(一「無取代基的炔基」)或經一個或多個取代基(例如鹵素，像是F或Cl)、或C_1-3烷基(像是-CH₃)取代的(一「有取代基的炔基」)。

「藥學上可接受的鹽(pharmaceutically acceptable salt)」一詞是指在可靠的醫學判斷範圍內，適於與人類及低等動物的組織接觸使用，且在合理的利益/風險比例下，不會造成過度的毒性、刺激性、過敏性反應等的鹽類。本發明所屬技術領域具有通常知識者皆知藥學上可接受的鹽類。舉例來說，Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中所描述的藥學上可接受的鹽類，在此併入本揭示內容做為參考。

本發明化合物之藥學上可接受的鹽包括該些自合適的無機和有機酸或鹼衍生的鹽類。藥學上可接受的、無毒的酸之加成性鹽的實例是胺基的鹽類，其係由胺基與無機酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通過使用本領域中已知的其它方法(如離子交換法)而形成的鹽類。其它藥學上可接受的鹽包括，己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等等。從適當的鹼中衍生出來的鹽包括自鹼金屬、鹼土金屬、銨和N⁺(C_1-4烷基)₄ ^-衍生出來的鹽。例 示性之鹼金屬或鹼土金屬鹽類包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽等等。此外，藥學上可接受的鹽包括，在合適的時候，由無毒的銨、四級銨和胺陽離子與相對離子(如鹵化物(halide)、氫氧化物(hydroxide)、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根)所共同形成的鹽類。

可投予本發明治療的「個體」(subject)係設指一人類個體(即任何年齡的男性或女性，例如嬰兒、幼兒或青少年之小兒科個體，或是青年、中年或老年的成人個體)或非人類動物。一「病患」(patient)是指有需要治療一疾病的人類個體。

「投予」(administer,administering,administration)一詞是指植入、吸收、攝入、注入、吸入或其他可將本發明苯甲酸鋰化合物或其組合物導入至一個體體內的方式。

「治療」(treatment,treat,treating)一詞是指反轉、減緩或延遲本揭示內容所述之疾病的發生或抑制該疾病之進程。在某些實施方式中，可於疾病一或多種徵狀或病徵發生後，或是觀察到疾病一或多種徵狀或病徵後，投予治療。在其他實施方式中，可於未出現疾病之徵狀或病徵時，投予治療。舉例來說，可在病徵發生前，對有罹患風險的個體投予治療(例如基於病徵的病史及/或基於病原體的接觸)，藉以延緩或預防疾病的發生。亦可於病徵消除後持續投予治療，舉例來說，藉以延緩或預防復發。

「病狀」(condition)、「疾病」(disease)及「病症」(disorder)在本揭示內容為可互換的詞彙。

包含本發明苯甲酸鋰化合物的組合物的一「有效量」(effective amount)是指一足以產生特定所需生物反應(亦即 治療及/或減少病狀風險)的量。本發明所屬技術領域具有通常知識者當可想見，本發明苯甲酸鋰化合物的有效量可依據特定因素而有所調整，例如特定的生理終點、苯甲酸鋰化合物的藥物動力學、欲治療的病狀、投予模式，以及個體的年齡及健康狀況。在某些實施方式中，一有效量是指一治療有效量。在某些實施方式中，一有效量是指一預防性治療。在某些實施方式中，一有效量是指本發明苯甲酸鋰化合物單一劑量所產生的劑量。在某些實施方式中，一有效量是本發明苯甲酸鋰多劑量所產生的合併劑量。

本發明苯甲酸鋰化合物的一「治療有效量」(therapeutically effective amount)是指在治療一病狀時，或是延緩或減少與該病狀相關之一或多種病徵時，足以產生治療效益的劑量。一苯甲酸鋰化合物的治療有效量是指治療藥劑的劑量，其不論是單獨投予或與其他治療合併投予，皆能對該病狀產生治療效益。「治療有效量」一詞可包含能夠改善整體治療、減少或避免該病狀之病徵、徵兆或病因，及/或提高另一種治療藥劑之治療功效的劑量。

本發明苯甲酸鋰化合物的一「預防有效量」(prophylactically effective amount)是指一足以預防一病狀、一或多種與該病狀相關之病徵或預防其復發的劑量。一苯甲酸鋰化合物的預防有效量是指治療藥劑的劑量，其不論是單獨投予或與其他治療合併投予，皆能對預防該病狀產生預防效益。「預防有效量」一詞可包含能夠改善整體預防或提高另一種預防藥劑之預防功效的劑量。

「保健食品」(health food)或「保健食品產物」(health food product)一詞是指任何可滋補人類及動物的液體及 固體/半固體材料，藉以緩和與本揭示內容所述標的中樞神經系統(CNS)疾病相關聯的至少一症狀，或藉以緩和疼痛或促進本文揭示內容所提及的任何標的疾病的治療。「營養組合物」(nutraceutical composition)是指包含源自食物來源的成分，可提供食物基本營養價值外的額外健康效益。

「醫療食品產物」(medical food product)一詞是指一種配製為可經腸內消耗或投予的食物產品，該食物產品通常在醫護人員監控下針對標的疾病(例如本揭示內容所述之疾病)投予的特定飲食管理中被使用。一「醫療食品產物」(medical food product)組合物可指一種針對極需治療之病患(例如罹患疾病之人類病患，或需要產品作為主要活性劑而藉由特定飲食管理來減緩疾病或病狀之人類個體)所特地配製及加工(相對於天然狀態下使用的天然食物)的組合物。「營養組合物」(nutraceutical composition)是指包含源自食物來源的成分，可提供食物基本營養價值外的額外健康效益。

組合物

本揭示內容提供包含一苯甲酸鋰化合物(像是本發明描述的苯甲酸鋰(LiBen))以及一載體的組合物。該苯甲酸鋰化合物可藉由遵循常規技術的化學合成來製備或購自供應商。在某些實施方式中，載體是藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方式中，本發明提供的組合物包含本文描述的一苯甲酸鋰化合物以及一載體。本發明提供的組合物可用於治療本文描述之中樞神經系統(CNS)疾病或可用於緩和疼痛。

在某些實施方式中，組合物是一藥學組合物。在某些實施方式中，組合物是一營養組合物。在某些實施方式中， 組合物是一保健食品。在某些實施方式中，本揭示內容的組合物可為保健食品或保健食品產物，其可為任何滋補人類及動物的液體及固體/半固體材料，藉以幫助治療標的中樞神經系統(CNS)疾病或緩和疼痛。保健食品產物可為食品產物(例如：茶飲、果汁、軟性飲料、咖啡、奶類、果凍、餅乾、穀物、巧克力、營養棒、草藥萃取物、乳製品(例如冰淇淋和優格))、食品/膳食補充品、或營養製劑。

本揭示內容的保健食品產物可包含一或多種可食用載體，其賦予本揭示內容產物一或多種益處。可食用載體包括澱粉、環糊精(cyclodextrin)、麥芽糊精(maltodextrin)、甲基纖維素(methylcellulose)、碳甲氧基纖維素(carbonmethoxy cellulose)、黃原膠(xanthan gum)以及其水性溶液。其他實例包含，如本發明所述技術領域中具有通常知識者所知，溶劑、分散介質、塗料、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑及抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、穩定劑、凝膠、結合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染劑等相關材料及其組合。在某些實施例中，本揭示內容所述之保健食品產物可更包含神經保護食品，例如魚油、亞麻仁油及/或苯甲酸鹽。

在某些實施例中，保健食品產物是營養組合物，其指包含源自食物來源之成分的組合物，且可提供食物基本營養價值外的額外健康效益。本揭示內容所述之營養組合物包含本發明苯甲酸鋰化合物以及其它成分及補充劑，藉以促進健康及/或增加該苯甲酸鋰化合物的穩定度及生物活性。

本揭示內容營養組合物可提供快速或/及短期作用，亦可輔助達成長期健康之目的。營養組成物可包含於可食用 材料中，舉例來說，膳食補充劑或藥物製劑。膳食補充劑可包含其他營養物質，例如維生素、礦物質或胺基酸。組合物亦可是飲品或食物產品，例如茶、汽水、果汁、牛奶、咖啡、餅乾、穀物、巧克力及營養棒。若有需要，可於組合物中加入諸如山梨醇(sorbitol)、麥芽糖醇(maltitol)、氫化葡萄糖漿(hydrogenated glucose syrup)、氫化澱粉水解物(hydrogenated starch hydrolysate)、高果糖玉米糖漿(high fructose corn syrup)、蔗糖(cane sugar)、甜菜糖(beet sugar)、果膠(pectin)或蔗糖素(sucralose)等甜味劑。

可將本揭示內容所述之營養組合物製備為溶液形式。舉例來說，可將營養組合物配製於介質中，例如緩衝液、溶劑、稀釋劑、惰性載體、油或霜劑。在某些實施例中，是將製劑配製於水性溶液中，其可非必要性地包含一非水性之共溶劑，例如酒精。亦可將營養組合物製備為粉末、糊劑、膠凍、膠囊或錠劑等形式。乳糖及玉米澱粉為製備膠囊時常見的稀釋劑，亦為製備錠劑時常見的載體。通常會添加潤滑劑，像是硬脂酸鎂來形成錠劑。

可依適當的投予路徑(舉例來說，口服給藥)來配製保健食品產物。若為口服給藥，可以習知方法及可接受的賦形劑，將組合物配製為錠劑或膠囊；其中該可接受的賦形劑可以是結合劑(舉例來說，預膠化之玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(舉例來說，乳糖、微晶質纖維素或磷酸氫鈣)、潤滑劑(舉例來說，硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)、崩解劑(舉例來說，馬鈴薯澱粉或澱粉羥乙酸鈉)或潤溼劑(舉例來說，月桂基硫酸鈉)。可以習知方法來包覆錠劑。本揭示內容亦包含條棒及 其他可咀嚼的製劑。

在某些實施例中，可將保健食品產物配製為液體形式，且一或多種可食用之載體可以是溶劑或分散介質，其包含，但不限於，乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇)、脂質(例如三酸甘油酯、植物油或微脂體)或其組合。可藉由下列方式維持適當的流動性，舉例來說，藉由使用卵磷脂等包衣、藉由分散於液體多元醇或脂質等載體來維持特定的顆粒大小、藉由使用羥丙基纖維素等界面活性劑，或是其組合。在許多例子中，較佳是包含等張劑，舉例來說，糖、氯化鈉或其組合。

用以口服給藥的液體劑型可以是，舉例來說，溶液、糖漿或懸浮液，或是可將其配製為使用前以水或其他適合之載體重組的乾燥產物。在一實施方式中，可將液體製劑配製為以果汁給藥的劑型。可以習知方法及藥學上可接受之添加物來配製液體製劑，其中該添加物可以是懸浮劑(舉例來說，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)、乳化劑(舉例來說，卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(舉例來說，杏仁油、油酯、乙醇或經分餾之植物油)，以及防腐劑(舉例來說，對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸酯或山梨酸酯)。在某些實施方式中，組合物是一種醫療食品。醫療食品是一種配製為可經腸內消耗或給藥的食物產品。該種食物產品通常可在醫護人員監控下針對標的疾病(例如本揭示內容所述之疾病)進行特定的飲食管理。在某些情況下，該醫療食品組合物是針對極需治療之病患(例如罹患疾病之人類病患，或需要產品作為主要活性劑、藉由特定飲食管理來減緩疾病或病狀之人類個體)所特別配製及加工(相對於天然狀態下使用的天然食物)的組合物。在某些實施例中，本揭示內容所述之醫療食 品組合物不是醫護人員簡單推薦、作為管理症狀或減少罹患疾病或病症風險之整體飲食一部分的組合物。

本揭示內容所述之醫療食品任一種，包含苯甲酸鋰化合物及至少一載體(例如本揭示內容所述之該些載體)之醫療食品配製為液體溶液、粉末、條棒(bar)、薄片(wafer)或懸浮於如下所述之適當液體或適當乳化劑中的懸浮物形式。該至少一載體可以是天然或合成(非天然)的載體，可賦予組合物中的苯甲酸鋰化合物一或多種效益，舉例來說，穩定度、生物利用性及/或生物活性。可利用本揭示內容所述之任一種載體來製備本發明醫療食品組合物。在某些實施方式中，醫療食品組合物更包含一或多種額外添加的成分，其係包含，但不限於，天然香料、人造香料、主要微量及超微量礦物質、礦物質、維生素、燕麥、堅果、香料、牛奶、蛋、鹽、麵粉、卵磷脂、黃原膠及/或甜味劑所組成的群組。可將醫療食品組合物置於適當的容器中，其可更包含至少一種額外的治療劑(例如本揭示內容所述之治療劑)。

在某些實施方式中，藥學組合物包含一有效量之本發明的苯甲酸鋰化合物。在某些實施方式中，有效量是指治療有效量(例如可有效治療及/或減少中樞神經系統(CNS)疾病的風險、或緩和疼痛的劑量)。在某些實施方式中，有效量是指預防有效量(例如可預防有需要之個體罹患神經精神疾病的有效量)。

可以任何已知藥學方法來配製本發明藥學組合物。一般來說，該些配製方法包含將本發明苯甲酸鋰化合物(即「活性成分」)與載體或賦形劑，及/或一或多種其他輔助成分結合，接著，若必要及/或需要，將產品塑造及/或包裝為單一劑量或多劑量單位。

可將藥學組合物以單一單位劑量及/或複數個單一單位劑量進行大量製備、包裝及/或販售。一「單位劑量」(unit dose)是指包含預定計量之活性成分的藥學組合物的個別量(discrete amount)。活性成分的劑量通常等於活性成分投予至個體的劑量，及/或此一劑量使用上方便的等分量，例如此一劑量的二分之一或三分之一。

依據欲投予治療之病患個體、體型及/或生理狀況，以及投予組合物之路徑的不同，可調整本發明藥學組合物中活性成分、藥學上可接受之賦形劑，及/或任何其他成分的的相對劑量。組合物可包含介於0.1%到100%(重量比w/w)之間的活性成分。

用以製備藥學組合物之藥學上可接受的賦形劑包含惰性稀釋劑、分散劑及/或粒化劑、界面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、結合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油。本發明組合物亦可包含可可脂及栓劑蠟等賦形劑、著色劑、包衣、甜味劑、調味劑及香味劑。

用以口服及非口服給藥之液體劑型包含藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性成分，液體劑型亦可包含相關領域慣用之惰性稀釋劑，舉例來說，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、脫水山梨醇之脂肪酸酯，以及其組合。除了惰性稀釋劑，口服組合物可包含佐劑，例如潤溼劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及香味劑。在某些 非口服給藥的實施方式中，是將本揭示內容所述之共軛物與增溶劑混合，例如Cremophor®、酒精、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、環糊精、聚合物及其組合。

可依據習知方法，利用適當的分散劑或潤溼劑及懸浮劑來製備注射劑，舉例來說，無菌可注射之水性或油質懸浮液。可利用無毒性之非口服可接受的稀釋劑或溶劑，將無菌注射劑製備為無菌的注射溶液、懸浮液或乳劑，舉例來說，1,3-丁二醇的溶液。可接受的載體及溶劑可以是水、林格氏液(Ringer’s solution,U.S.P.)、以及等張氯化鈉溶液。此外，通常可以無菌之固定油作為溶劑或懸浮介質。據此，可使用合成單-或雙-甘油酯等任何緩和的固定油。此外，亦可以油酸等脂肪酸來製備注射劑。

舉例來說，可利用細菌截留過濾器進行過濾，或於無菌固體組合物(其在使用前可溶解或懸浮於無菌水或其他無菌注射劑)中加入殺菌劑，藉以製備無菌注射劑型。

為了延長藥物的作用時間，可減緩經由皮下或肌內注射之藥物的吸收。前述目的可利用晶質或非晶質之水溶性不佳的材料製備液體懸浮液來實現。如此一來，藥物的吸收率將取決於其溶離率，而其溶離率則取決於結晶的大小及晶形。或者是，可將藥物溶解或懸浮於油性載體中，藉以減緩非口服給藥之藥物的吸收。

適用於口服給藥的固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。固體劑型是將活性成分與至少一種惰性、藥學上可接受賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣及/或(a)填充劑或延伸劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽 酸，(b)結合劑，例如，羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯膠，(c)保濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如洋菜、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收促進劑，例如季銨化合物，(g)潤溼劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，(h)高嶺土及皂土等吸收劑，以及(i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。當為膠囊、錠劑及丸劑時，製劑可包含緩衝劑。

在相似類型的固體組合物可作為軟式及硬式填充明膠膠囊中的填充物，其係利用乳糖及高分子量聚乙二醇等物質作為賦形劑。可以腸溶及其他藥學領域習知的包衣等包衣及殼層來製備錠劑、糖衣片、膠囊、丸劑及顆粒的固體劑型。其可非必要性地包含失透劑，且可非必要性地以延緩釋放的方式，僅於，或較佳於，腸道的某些部分釋放活性成分。包覆組合物的實施例可包含聚合物質及蠟。在相似類型的固體組合物可作為軟式及硬式填充明膠膠囊中的填充物，其係利用乳糖及高分子量聚乙二醇等物質作為賦形劑。

活性成分可與一或多種上述賦形劑共同配製於微包覆劑型中。可以腸溶包衣、控制釋放包衣及製藥領域習知之其他包衣等包衣及殼層來製備錠劑、糖衣片、膠囊、丸劑及顆粒的固體劑型。固體劑型可將活性成分與至少一種諸如蔗糖、乳糖或澱粉等惰性稀釋劑混合。如一般製劑，該種劑型可包含惰性稀釋劑以外的其他物質，例如壓片潤滑劑及諸如硬脂酸鎂及微晶質纖維素等其他壓片輔助物質。當為膠囊、錠劑及丸劑時，劑型可包含緩衝劑。其可非必要性地包含失透劑，且可非必要性地以延 緩釋放的方式，僅於，或較佳於，消化道的某些部分釋放活性成分。包覆劑的實施例包含，但不限於，聚合物質及蠟。

即使本揭示內容所述之藥學組合物主要是關於適用於人類的藥學組合物，該些組合物亦適用於投予至各種動物。習知技藝人士可修改適用於人類的藥學組合物，藉以將組合物投予至不同動物體內；具有通常知識之獸醫藥理學家可以慣常實驗設計及/或進行該些修改。

通常是以劑量單位形式配製本發明苯甲酸鋰化合物，以方便給藥及使劑量具有一致性。然而，當可想見，醫護人員可在合理的醫學判斷範圍內，決定本揭示內容所述之組合物的總每日用量。對特定個體或生物的特定治療有效量將依不同因素而有所調整，包含所治療的疾病；疾病的嚴重程度；活性成分的活性；使用的組合物；個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食習慣；給藥時間、給藥路徑及活性成分的排出速度；治療的持續時間；與活性成分合併或共同使用的藥物；以及醫藥領域習知的其他因素。

本揭示內容亦包含套組(例如藥品包裝)。該套組可包含本發明藥學組合物或苯甲酸鋰化合物，以及一容器(例如小瓶、安瓶、瓶罐、注射器及/或分配器包裝，或是其他適當的容器)。在某些實施方式中，本發明套組可非必要性地更包含一第二容器，其包含一藥學賦形劑用以稀釋或懸浮本發明藥學組合物或苯甲酸鋰化合物。在某些實施方式中，第一容器之藥學組合物或苯甲酸鋰化合物可與第二容器合併，以形成一單位劑型。

在某些實施方式中，本發明套組包含一第一容器，其包含一本揭示內容所述之苯甲酸鋰化合物或組合物。在某些實 施方式中，本發明套組可用以治療及/或減少一亟需治療之個體罹患中樞神經系統(CNS)疾病的風險，或是治療及/或減少亟需治療之個體的疼痛。

在某些實施方式中，本發明套組更包含使用操作說明，以告知使用者如何使用套組中的苯甲酸鋰化合物或組合物。本發明套組亦可包含美國食品藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration,FDA)等監管機構要求的資訊。在某些實施方式中，套組中的資訊為處方資訊。在某些實施方式中，套組及操作使用說明可用以治療及/或減少一亟需治療之個體罹患神經精神疾病的風險。本發明套組可包含一或多種本揭示內容所述之其他種藥劑，其係作為獨立的組合物。

治療方法

本揭示內容提供了用以治療、減輕一亟需治療之個體罹患中樞神經系統(CNS)疾病或疼痛病症之風險；該方法包含對該個體投予一有效量(例如一治療有效量)之本發明苯甲酸鋰化合物(例如LiBen)或其組合物。

在某些實施方式中，可以苯甲酸鋰化合物治療的中樞神經系統(CNS)疾病是神經退化性疾病，其包括，但不限於，亨丁頓氏症(Huntington's disease,HD)、多系統萎縮(multiple system atrophy,MSA)、癲癇相關神經毒性(seizure-associated neurotoxicity)、帕金森氏症(Parkinson's disease,PD)、粒線體失能誘導的中樞神經系統疾病(mitochondrial dysfunctions-induced CNS disorders)、粒線體肌病腦肌病乳酸中毒類中風症候群(mitochondrial myopathy encephalomyopathy lactic acidosis stroke-like symptoms,MELAS)、神經病變共濟失調 視網膜色素沉著及眼瞼下垂(neuropathy ataxia retinitis pigmentosa and ptosis,NARP)、肌神經胃腸腦病(myoneurogenic gastrointestinal encephalopathy,MNGIE)、雷伯氏遺傳性視神經萎縮症(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)、萊氏症(Leigh syndrome)、阿茲海默症(Alzheimer's disease,AD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、肌陣攣癲癇症(myoclonic epilepsy)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、缺血性腦中風(ischemia stroke)、血管型失智症(vascular dementia)、創傷性腦損傷(traumatic brain injury)、脊髓損傷(spinal cord injury)、唐氏症(Down syndrome)、路易氏體失智症(Lewy body dementia,LBD)、散發性包涵體肌炎(sporadic inclusion body myositis,sIBM)、或散發性大腦類澱粉血管病變(sporadic cerebral amyloid angiopathy,CAA)、額顳葉失智症(frontotemporal dementia,FTD)、脆弱X染色體症候群(fragile X syndrome,FXS)、週腦室白質軟化症(periventricular leukomalacia)、富來德瑞克氏共濟失調症(Friedreich's ataxia)、高雪氏病(Gaucher disease)、蛛膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage)、週產期缺氧缺血性腦病(perinatal hypoxic ischemic encephalopathy)、進行性核上眼神經麻痺症(progressive supranuclear palsy,PSP)、顱內高壓(intracranial hypertension)、散發性庫賈氏症(sporadic Creutzfeldt-Jacob disease)、遲發性運動障礙(tardive dyskinesia)、雷特氏症候群(Rett syndrome)、脊髓側索硬化症(lateral sclerosis)、遺傳痙攣性截癱(hereditary spastic paraparesis)、進行性延髓麻痺(progressive bulbar palsy)、脊髓性肌萎症(spinal muscular atrophy)、或X性聯的脊髓延髓性肌肉萎縮症(甘迺迪氏症)(X-linked spinobulbar muscular atrophy(Kennedy disease))。

在某些實施方式中，中樞神經系統(CNS)疾病是與與氧化性壓力及/或ROS的生產過剩相關。實例包含，但不限於，週腦室白質軟化症、富來德瑞克氏共濟失調症、高雪氏病、蛛膜下腔出血、週產期缺氧缺血性腦病、進行性核上眼神經麻痺症(PSP)、顱內高壓、散發性庫賈氏症、遲發性運動障礙、雷特氏症候群、或一運動神經元疾病(motor neuron disease)(例如ALS、亨丁頓氏症、原發性脊髓側索硬化症(primary lateral sclerosis)、遺傳痙攣性截癱、進行性延髓麻痺(某些具有SOD1突變)、脊髓性肌萎症、或X性聯的脊髓延髓性肌肉萎縮症(甘迺迪氏症))。

在某些實施方式中，中樞神經系統(CNS)疾病是與運動神經元功能有關的遺傳缺陷，舉例來說，突變的SOD1基因、或突變的亨丁頓(huntingtin,HTT)基因。實例包含ALS、亨丁頓氏症、遺傳痙攣性截癱、致死性先天攣縮症候群(lethal congenital contracture syndrome)、原發性脊髓側索硬化症；脊髓延髓性肌肉萎縮症、致死性先天攣縮症候群以及脊髓性肌萎症。

在其他實施方式中，中樞神經系統(CNS)疾病是與氧氣及/或葡萄糖剝奪有關，舉例來說，腦損傷。實例包含缺血性腦中風以及血管型失智症。

在另一其他實施方式中，中樞神經系統(CNS) 疾病是與粒線體失能相關，例如帕金森氏症、阿茲海默症、HD、ALS、肌陣攣癲癇症以及多發性硬化症。

在再一其他實施方式中，中樞神經系統(CNS)疾病是與類澱粉-β毒性有關，舉例來說，AD、唐氏症、散發性包涵體肌炎以及散發性顱內類澱粉血管病變。

此外，中樞神經系統(CNS)疾病可為紋狀體黑質退化疾病，例如MSA-P。

也可對需要疼痛治療之個體給予苯甲酸鋰化合物或包含該苯甲酸鋰化合物的組合物，以緩和其疼痛。舉例來說，該個體可能患有肇因於各種因素(包含神經性病變、複雜性局部疼痛症候群、或是與糖尿病性神經病變、發炎或骨質疏鬆症等疾病有關的疼痛。

本揭示內容的方法可更包含投予一額外的藥劑於該個體，該額外的藥劑可以是抗中樞神經系統CNS疾病或解痛劑(pain reliever)。實例包含抗精神病藥，其選自由丁醯苯(butyrophenone)、吩噻嗪(phenothiazine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、奮乃靜(perphenazine)、普氯拉嗪(prochlorperazine)、硫利達嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、美索達嗪(mesoridazine)、普馬嗪(promazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)、左美丙嗪(levomepromazine)、異丙嗪(promethazine)、硫雜蒽(thioxanthene)、氯丙硫蒽(chlorprothixene)、氟哌噻噸(flupenthixol)、替沃噻噸(thiothixene)、珠氯噻噸(zuclopenthixol)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮 (ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、阿塞那平(asenapine)、帕潘立酮(paliperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、多巴胺部分作用劑(dopamine partial agonist)、拉莫三嗪(lamotrigine)、美金剛胺(memantine)、丁苯那嗪(tetrabenazine)、大麻二酚(cannabidiol)、LY2140023、達哌啶醇(droperidol)、呱咪清(pimozide)、布他哌嗪(butaperazine)、卡奮乃靜(carphenazine)、瑞莫必利(remoxipride)、哌西他嗪(piperacetazine)、舒必利(sulpiride)、阿坎酸鹽(acamprosate)以及四苯納嗪(tetrabenazine)所組成的群組；抗憂鬱劑或情緒穩定劑，其選自由氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(seriraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)、萬拉法辛(venlafaxine)、米那普侖(milnacipram)、度洛西汀(duloxetine)、米達紗賓(mirtazapine)、米塞林(mianserin)、瑞波西汀(reboxetine)、安非他酮(bupropion)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptiline)、普羅替林(protriptyline)、地昔帕明(desipramine)、曲米帕明(trimipramine)、安莫散平(amoxapine)、安非他酮(bupropion)、安非他酮持續性藥效錠(bupropion sr)、s-西酞普蘭(s-citalopram)、可洛米普明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多慮平(doxepin)、異卡波肼(isocarboxazid)、萬拉法辛xr(velafaxine xr)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、萘法唑酮(nefazodone)、苯乙肼(pheneizine)、拉莫三嗪(lamatrogine)、鋰(lithium)、托比拉邁(topiramate)、加巴噴丁(gabapentin)、卡巴馬平(carbamazepine)、奧卡西平(oxacarbazepine)、丙戊 酸鹽(valporate)、馬普替林(maprotiline)、米氮平(mirtazapine)、溴法羅明(brofaromine)、吉哌隆(gepirone)、嗎氯苯甲醯胺(moclobemide)、異菸肼(isoniazid)以及異丙菸肼(iproniazid)所組成的群組；用於增進認知及/或抑制神經退化的藥物，其選自由愛憶欣(aricept)、多奈哌齊(donepezil)、他克林(tacrine)、卡巴拉汀(rivastigmine)、美金剛胺(memantine)、毒扁豆鹼(physostigmine)、菸鹼(nicotine)、檳榔鹼(arecoline)、石杉鹼甲(huperzine alpha)、希利治林(selegiline)、利魯唑(riluzole)、維生素C(vitamin C)、維生素E(vitamin E)、類胡蘿蔔素(carotenoids)以及銀杏(Ginkgo biloba)所組成的群組；解痛劑，其選自由氫可酮-乙醯胺酚(hydrocodone-acetaminophen)、利瑞卡(Lyrica)、曲馬多(tramadol)、鎮頑癲(Neurontin)、羥考酮(oxycodone)、加巴噴丁(gabapentin)、波考賽特(Percocet)、奧施康定(OxyContin)、維柯丁(Vicodin)、維柯丁緩釋片(Vicodin ES)、維柯丁HP(Vicodin HP)、美沙酮(methadone)、耐而可(Norco)、Ultram、希樂葆(Celebrex)、萘普生(naproxen)、萘普生鈉(naproxen sodium)、羥考酮-乙醯胺酚(oxycodone-acetaminophen)、Nucynta、第勞第拖(Dilaudid)、Opana ER、嗎啡(morphine)、MS Contin、布洛芬(ibuprofen)、Roxicodone、依托度酸鹽(etodolac)、Kadian、Opana、Endocet、氫嗎啡酮(hydromorphone)、Aleve、及通安(Ultracet)、乙醯胺酚(acetaminophen)、曲馬多-乙醯胺酚(tramadol-acetaminophen)、氫可酮-布洛芬(hydrocodone-ibuprofen)、Vicoprofen、Butrans經皮劑(Butrans transdermal)、普瑞巴林口服劑(pregabalin oral)、雙氯芬酸鉀 (diclofenac potassium)、乙醯胺酚-可待因(acetaminophen-codeine)、泰勒諾-可待因#3(Tylenol-Codeine #3)、泰勒諾(Tylenol)、Embeda、酮咯酸(ketorolac)、地美露(Demerol)、埃克塞德林偏頭痛用劑(Excedrin Migraine)、安舒疼PM(Advil PM)、Nucynta ER、拿百疼(Naprosyn)、博舒痛(Ponstel)、普賴特鞘內注射液(Prialt intrathecal)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、Zipsor、Sprix鼻用劑(Sprix nasal)、阿斯匹林(aspirin)、美沙多(Methadose)、Gralise、Cambia、地美露注射液(Demerol injection)、噴他佐辛-那若松(pentazocine-naloxone)、Lortab酏劑(Lortab Elixir)、Percogesic、檸檬酸吩坦尼硬膜外用藥(entanyl citrate epidural)、多羅芬(Dolophine)、Zorvolex、酒石酸布托啡諾鼻噴劑(butorphanol tartrate nasal)、美沙酮口服液(Methadone Intensol)、酮洛芬(ketoprofen)、配西汀(meperidine)、安舒疼(Advil)、泰勒諾PM加強型(Tylenol PM Extra Strength)、塞來昔布(celecoxib)、Reprexain、Xodol 10/300、Zohydro ER、吩坦尼靜脈注射劑(fentanyl intravenous)、嗎啡肌內注射劑(morphine intramuscular)、嗎啡靜脈注射劑(morphine intravenous)、第勞第拖注射液(Dilaudid injection)、Lorcet Plus、安舒疼偏頭痛用劑(Advil Migraine)、Hysingla ER、二氟尼柳(diflunisal)、氫嗎啡酮靜脈注射劑(hydromorphone intravenous)、硫酸可待因(codeine sulfate)、他噴他竇(tapentadol)、比普利注射劑(Buprenex injection)、美沙酮注射液(methadone injection)、Trezix、嗎啡注射液(morphine injection)、Nalfon口服劑(Nalfon oral)、吩坦尼注射液(fentanyl injection)、泰勒諾-可待因#4(Tylenol- Codeine #4)、Zamicet、氯胺酮注射液(ketamine injection)、氫嗎啡酮注射液(hydromorphone injection)、柳酸鎂(magnesium salicylate)、丁丙諾啡經皮劑(buprenorphine transdermal)、Duramorph注射液(Duramorph injection)、邁菲那密酸(mefenamic acid)、安舒疼液體膠(Advil Liqui-Gel)、泰勒諾加強型(Tylenol Extra Strength)、酮咯酸注射液(ketorolac injection)、布洛芬PM(Ibuprofen PM)、Gralise 30日新手包(Gralise 30-Day Starter Pack)、莫痛寧IB(Motrin IB)、嗎啡靜脈注射劑(morphine intravenous)、丁丙諾啡鹽酸注射液(buprenorphine HCl injection)、嗎啡塞劑(morphine rectal)、甲氯滅酸鹽口服劑(meclofenamate oral)、羥考酮-阿斯匹林(oxycodone-aspirin)、酮咯酸肌內注射劑(ketorolac intramuscular)、安鈉百鎮DS(Anaprox DS)、吩坦尼之0.9%氯化鈉靜脈內注射液(fentanyl in 0.9% sodium chloride intravenous)、Hycet、齊考諾肽鞘內注射劑(ziconotide intrathecal)、Percogesic加強型(Percogesic Extra Strength)、Xartemis XR、Naprelan CR、阿斯匹林-乙醯胺酚-咖啡因(aspirin-acetaminophen-caffeine)、羥嗎啡酮注射液(oxymorphone injection)、酒石酸左啡諾(levorphanol tartrate)、地美露注射液(Demerol injection)、重酒石酸氫可酮(hydrocodone bitartrate)、納布啡注射劑(nalbuphine injection)、氫嗎啡酮塞劑(hydromorphone rectal)、鹽酸吩坦尼經皮劑(fentanyl HCl transdermal)、美沙酮靜脈內注射劑(methadone intravenous)、Q-PAP、二苯安明-乙醯胺酚(diphenhydramine-acetaminophen)、我可舒適發泡錠 (Alka-Seltzer)、配西汀注射液(meperidine injection)、氫嗎啡酮注射液(hydromorphone injection)、Dologesic、乙醯胺酚塞劑(acetaminophen rectal)、二氫可待因-乙醯胺酚-咖啡因(dihydrocodeine-acetaminophen-caffeine)、Endodan、布洛芬IB(Ibuprofen IB)、Vanquish、Xodol 7.5/300、Xodol 5/300、Ofirmev靜脈注射劑(Ofirmev intravenous)、Belbuca口頰用劑(Belbuca buccal)、氯胺酮靜脈內注射劑(ketamine intravenous)、癒痛口服劑(Ecotrin oral)、Opana注射液、Diskets口服劑、Lortab 10-325、苯托沙敏-乙醯胺酚(phenyltoloxamine-acetaminophen)、Relagesic、酒石酸布托啡諾(butorphanol tartate)、Synalgos-DC、鎮痛新注射劑(Talwin injection)、Feverall塞劑、非諾洛芬(fenoprofen)、Mediproxen、Athenol、美多PM(Midol PM)、百服寧(Bufferin)、Dologen、Wal-Profen、可樂定硬膜外用藥(clonidine epidural)、Pamprin Max、布洛芬靜脈內注射劑(ibuprofen intravenous)、雙氯芬酸亞微乳劑(diclofenac submicronized)、Lortab 7.5-325、Oxaydo、Alfenta注射液、Sublimaze注射液、Lorcet HD、Tactinal、乳酸噴他佐辛注射液(pentazocine lactate injection)、安力神(Anacin)、二氫可待因-阿斯匹林-咖啡因(dihydrocodeine-aspirin-caffeine)、Provil、安力神加強型(Anacin Maximum Strength)、配西汀的0.9%氯化鈉靜脈內注射液(meperidine in 0.9% sodium chloride intravenous)、Infumorph P/F注射液、布洛芬-二苯安明檸檬酸鹽(ibuprofen-diphenhydramine citrate)、氫嗎啡酮的0.9%氯化鈉靜脈內注射液(hydromorphone in 0.9% sodium chloride intravenous)、 Primlev、酮咯酸鼻劑(ketorolac nasal)、Ketalar注射液、阿華吩坦尼注射液(alfentanil injection)、氯苯那敏-乙醯胺酚(chlorpheniramine-acetaminophen)、Nortemp、Acephen塞劑、Astramorph注射液、Masophen、痛速寧靜脈內注射液(Ultiva intravenous)、瑞吩坦尼靜脈內注射液(remifentanil intravenous)、Duraclon硬膜外注射劑、Extraprin、乙醯胺酚-吡拉明馬來酸鹽(acetaminophen-pyrilamine maleate)、瑞吩坦尼之0.9%氯化鈉靜脈內注射液(remifentanil in 0.9% NaCl intravenous)、溴苯那敏-乙醯胺酚(brompheniramine-acetaminophen)、雙氯芬酸靜脈內注射液(diclofenac intravenous)、萘普生-二苯安明(naproxen-diphenhydramine)、吲哚美辛亞微乳劑(indomethacin submicronized)以及丁丙諾啡(buprenorphine)所組成的群組。本技術領域已知的任何抗中樞神經系統CNS疾病藥劑或是解痛劑可以與苯甲酸鋰化合物合併使用來達成本發明想要的治療效果。

本揭示內容的苯甲酸鋰化合物以及包含苯甲酸鋰化合物的組合物，可藉由任何合適的路徑來投予，投予路徑包含經腸胃道(例如口服)、不經腸胃道的、靜脈內、肌肉內、動脈內、髓內、鞘內、皮下、腔室內(intraventricular)、經皮、皮間(interdermal)、皮下、皮內(intradermal)、直腸內、陰道內、腹腔內、局部(如粉末、軟膏、乳膏及/或滴劑)的投予路徑。具體而言，實際所使用的路徑是口服給藥、靜脈給藥(例如：全身靜脈注射)、透過血液及/或淋巴供給的局部給藥、以及/或在受影響的位置直接給藥。通常最合適的給藥路徑會取決於各種因素，像是 藥劑的本質(例如其在胃腸道環境中的穩定性)、及/或個體的病症(例如該個體是否對於口服給藥有耐受性)。

達到有效量所需的苯甲酸鋰化合物的精確量隨著不同個體而有所差異，舉例來說，其取決於人種、年紀、以及個體的一般狀況、副作用或疾病的嚴重程度、特定苯甲酸鋰化合物的特性、給藥的模式等。有效量可被包含在單一劑量中(例如單一口服劑量)或多劑量(例如口服多劑量)。在特定實施方式中，當對個體、生物檢體、組織或細胞投予多劑量時，任二劑可包含不同或實質相同劑量之本發明苯甲酸鋰化合物。在某些實施方式中，當對個體、生物檢體、組織或細胞投予多劑量時，多劑量的投予頻率可以是每天3劑、每天2劑、每天1劑、每隔1天1劑、每3天1劑、每週1劑、每2週1劑、每個月1劑或每隔一個月1劑。在某些實施方式中，對個體、組織或細胞投予多劑量的頻率是每天1劑。在某些實施方式中，對個體、組織或細胞投予多劑量的頻率是每天2劑。在某些實施方式中，當對個體、生物檢體、組織或細胞投予多劑量時，第一劑與最後一劑的間隔時間為1天、2天、4天、1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、4個月、6個月、9個月、1年、2年、3年、4年、5年、7年、10年、15年、20年或個體、生物檢體、組織或細胞的存活期。在某些實施方式中，多劑量之第一劑與最後一劑的間隔時間為3個月、6個月或1年。在某些實施方式中，多劑量之第一劑與最後一劑的間隔時間為個體、生物檢體、組織或細胞的存活期。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑(例如單一劑量或多劑量中的任一劑)可分別包含介於1毫克及3毫克、介於3毫克及10毫克、介於10毫克及30毫克、介於30毫克及100毫克、介於100毫 克及300毫克、介於300毫克及1,000毫克，或介於1公克及10公克(包含各數值本身)之本發明苯甲酸鋰化合物。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑量可分別包含介於3毫克及10毫克(包含各數值本身)之本發明苯甲酸鋰化合物。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑量可分別包含介於10毫克及30毫克(包含各數值本身)之本發明苯甲酸鋰化合物。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑量可分別包含介於30毫克及100毫克(包含各數值本身)之本發明苯甲酸鋰化合物。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑量可分別包含介於100毫克及300毫克(包含各數值本身)之本發明苯甲酸鋰化合物。在某些實施方式中，本揭示內容所述之一劑量可分別包含介於300毫克及1,000毫克(包含各數值本身)之本發明苯甲酸鋰化合物。

本揭示內容所述之劑量範圍提供了對成人投予本發明藥學組合物的指引。舉例來說，相較於成人的投予劑量，醫護從業人員或本發明所屬領域具有通常知識者可對孩童或青少年投予較少或相同的劑量。

本揭示內容所述之苯甲酸鋰或其組合物可與一或多種額外添加的藥劑(例如治療及/或預防活性劑)合併投予，該種藥劑可用以治療、減少罹患本揭示內容的標的疾病/病症的風險、或延遲該些標的疾病/病症的發作。本揭示內容的苯甲酸鋰化合物或其組合物亦可與其他額外添加的藥劑共同投予，藉以改善其活性(例如於治療及/或減少一亟需治療之個體罹患神經精神疾病之風險的活性(如潛力及/或功效))、改善生物利用性、改善安全性、減少藥物抗性、減少及/或改變代謝、抑制排出及/或改善個體、生物檢體、組織或細胞中的分佈。當可想見，採用的治療可對相 同疾病達到期望的功效，及/或可產生不同的功效。在某些實施方式中，相較於僅包含苯甲酸鋰化合物或一額外添加藥劑但非包含兩者的藥學組合物，包含本發明苯甲酸鋰化合物及一額外添加藥劑的藥學組合物可產生協同功效(synergistic effect)。

可在投予一或多種添加藥劑之前、同時或之後，投予本發明苯甲酸鋰化合物或其組合物，其可作為例如合併投予以治療及/或減少個體罹患神經精神疾病的風險。藥劑包含治療活性成分。藥劑亦包含預防活性成分。藥劑包含有機小分子，例如藥物化合物(例如美國聯邦法規(Code of Federal Regulations，CFR)規定而經美國食品藥物管理局核准可供人類或動物使用的化合物)、胜肽、蛋白、碳水化合物、單醣、寡醣、多醣、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白、抗體、連接至蛋白(如抗體)、醣蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質、荷爾蒙、維生素及細胞等的小分子。在某些實施方式中，額外添加的藥劑可用以治療及/或減少個體罹患神經精神疾病的風險。在某些實施方式中，額外添加的藥劑是經管制機關(例如美國FDA)許可的藥劑，可用以治療及/或減少個體罹患神經精神疾病的風險。每種額外添加的藥劑可投予一劑及/或依其投藥時間表給予。可以單一劑量或獨立的不同劑量來合併投予多種添加藥劑及/或合併投予本發明苯甲酸鋰化合物或其組合物及添加藥劑。在合併投予治療的療程中，需考量到本發明苯甲酸鋰化合物與添加藥劑之間的相容性，及/或所欲達成的治療及/或預防功效。一般來說，可預期添加藥劑在合併治療所使用的劑量不會超過其單獨使用時的劑量。在某些實施方式中，合併使用的劑量是低於單獨使用時的劑量。

在某些實施方式中，額外添加的藥劑是用以治療神經精神疾病的藥劑。在某些實施方式中，本發明的苯甲酸鋰化合物或其藥學組合物可與治療中樞神經系統CNS疾病或緩解疼痛的療程合併投予。

無須進一步說明，據信所屬技術領域中具有通常知識者可根據上述描述，最大限度地利用本發明。下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。

實施例

下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者更加全面地了解本發明。本揭示內容所述之製造例及生物實施例皆是用以闡述本發明苯甲酸鋰化合物、其組合物及方法，且不應將這些實施方法視為對本發明範圍的限制。

實施例1：苯甲酸鋰保護原代培養皮質神經元免於受到3-NP毒性的影響

粒線體失能被認為是造成許多神經退化性疾病以及神經元損傷的病因，像是亨丁頓氏症(HD)、MSA、週腦室白質軟化症、富來德瑞克氏共濟失調症、高雪氏病、蛛膜下腔出血、週產期缺氧缺血性腦病、進行性核上眼神經麻痺症(PSP)、顱內高壓、散發性庫賈氏症、遲發性運動障礙、雷特氏症候群、以及各種運動神經元疾病、(例如ALS、原發性脊髓側索硬化症、遺傳痙攣性截癱、進行性延髓麻痺(某些具有SOD1突變)、脊髓 性肌萎症、或X性聯的脊髓延髓性肌肉萎縮症(甘迺迪氏症)。3-硝基丙酸(3-NP)是一種不可逆的粒線體複合體II抑制物，且通常被用在活體內及活體外的研究模型中，藉以研究粒線體失能。3-NP也可誘發活體內的蛋白氧化，因此可作為誘發產生氧化壓力及/或活性氧類(ROS)生產過剩的藥劑。已知氧化壓力及活性氧類生產過剩與多種中樞神經系統CNS疾病相關，像是多系統萎縮(MSA)及癲癇。本實施例是透過在原代皮質培養物中，以3-NP誘發產生細胞毒性，來調查苯甲酸鋰的神經保護效應。

材料與方法

原代培養物的製備

從史-道二氏(Sprague Dawley，SD)大鼠品系的胎鼠(胚胎期18天(E18))腦部製備原代皮質培養物。在實驗之前，在37℃之溫度下，將細胞維持並培養在添加有B27的神經基底培養基(Neurobasal medium)(GIBCO/Life Technologies of Thermo Fisher Scientific Corporation)中7天，以使細胞長出樹突。

藥物以及試劑

將3-NP(目錄號：73803,Sigma,St.Louis,MO，美國)溶解於磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)中做為1M的儲備溶液，且用10M的氫氧化鈉調整其pH值至7.4。將3-NP儲備溶液配成1-ml的等分液，直到使用之前都避光並儲存在-20℃的溫度下。將苯甲酸鋰(LiBen)、苯甲酸鈉(NaBen)、或氯化鋰(LiCl)與無菌的ddH₂O混合，藉以做出50μM的儲備溶液，使用前均儲存於4℃下。

赫斯特(Hoechst)染色

用赫斯特染色評估細胞存活的程度。以溶在磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)中的4%聚甲醛(PFA)固定細胞，在PBS中以稀釋赫斯特33342(赫斯特33342：PBS=1：1000)，培育5-15分鐘。用赫斯特染色評估暴露在3-NP(2.5mM)下24小時後之細胞存活程度。

免疫細胞化學測定以及共焦顯微鏡術

以4%的PFA固定細胞並以PBS清洗，以2%的牛血清蛋白(BSA)阻斷並以溶於PBS中的0.03%的Triton X-100處理，之後加入1：150稀釋的小鼠單株抗微管相關蛋白-2(MAP-2)抗體(目錄號：MAB378，CHEMICON International,Inc.,Temecula,CA，美國)共同培養。接著使用1：1500稀釋的山羊抗小鼠IgG Alexa螢光共軛二級抗體(目錄號：A11003，Thermo Scientific)來辨識MAP-2的一級抗體。為了進行共焦顯微鏡術，將蓋玻片放置在配有濾鏡組的雷射掃描共焦顯微鏡下(Zeiss LSM700；Oberkochen，德國)以偵測相應的螢光訊號。

細胞活性氧類(ROS)的偵測

透過CellROX氧化試劑(目錄號：10444,Life Technologies Corp.USA)來偵測原代皮質神經元培育物中的細胞活性氧類(ROS)。為了研究苯甲酸鋰的治療效果，將培養細胞以0、0.5、1、或3mM的苯甲酸鋰分別處理24小時。接著將細胞暴露在2.5mM的3-NP中24小時。接著，加入2mM的CellROX試劑，接著培養10小時。CellROX綠色試劑是一種DNA染劑，氧化後會與DNA結合；如此一來，該染劑的訊號將被定位在細胞核和粒線體中。藉由螢光強度可定量ROS。透過配有濾鏡組的雷射掃描共焦顯微鏡Zeiss LSM700(Zeiss，德國) 觀察樣本，以偵測螢光訊號。

資料分析

各群組先做單因子變異數分析(ANOVA)，再以Student-Newman-Keuls檢定進行事後比較。P-值小於0.05則判定為顯著。

結果

經苯甲酸鋰前處理的原代皮質培養物之細胞存活率

為了進行細胞存活率檢測，在24-孔盤中的蓋玻片上生長的原代皮質神經元細胞經1mM或3mM的苯甲酸鋰前處理24小時。接著將細胞暴露在2.5mM的3-NP中24小時。如第1圖的A小圖所示，3-NP處理可誘發原代皮質神經元細胞死亡，然而，以苯甲酸鋰(1mM或3mM濃度)處理的細胞則可顯著地免於受到3-NP毒性誘導產生的細胞死亡。在僅有苯甲酸鋰而沒有3-NP處理的皮質培養物中，則沒有觀察到任何差異。這些結果顯示苯甲酸鋰可以防護因3-NP所造成的神經元死亡。

同時也藉由定量分析來評估細胞死亡的程度。隨機地挑選至少三個視域，且在每個蓋玻片上計算每個視域下死亡的細胞數目與所有細胞核的平均數量。如第1圖的B小圖所示，暴露至3-NP的原代皮質神經元的死亡指數劇烈地從0.1升至0.4，然而經苯甲酸鋰前處理(濃度3mM，處理時間24小時)之後，被3-NP處理的原代皮質神經元的死亡指數可實質降低至小於0.2。死亡指數的降低代表有苯甲酸鋰的神經元保護效應。

關於免疫細胞化學測定之結果，神經元分別以苯甲酸鋰、3-NP、或兩者同時如前述方式處理，並與小鼠單株抗 MAP-2抗體共同培養。MAP-2是在神經元細胞體及樹突中可見的神經元蛋白。以共焦顯微鏡觀察，結果顯示苯甲酸鋰對暴露於3-NP的原代皮質培養物的保護效應是(至少部分地)與神經元保護有相關(第1圖C小圖)。

在經苯甲酸鋰前處理的皮質培養物中測定細胞的活性氧類(ROS)

已知3-NP會引起與粒線體失能有關的活性氧類(ROS)生產。可藉由CellROX試劑來定量總ROS生產過剩與粒線體的ROS生產過剩。第2圖的A小圖及B小圖顯示在皮質細胞中，以不同濃度的3-NP處理所呈現的ROS的螢光強度(%)。3-NP可增加超過50%的ROS生產，然而該現象可藉由苯甲酸鋰處理而顯著地降低。特別在0.5mM的濃度中可觀察到此效果(p<0.0001)(第2圖的A及B小圖)，這表明苯甲酸鋰可消除或抑制ROS的生產，並使其回到基礎值。在暴露於3-NP之前，將原代細胞培養物分別以苯甲酸鈉或氯化鋰培養24小時，藉此與苯甲酸鋰比較彼此可減少之ROS效應。如第2圖的C小圖所示，苯甲酸鈉及氯化鋰也可分別降低細胞ROS的量。然而，相較於苯甲酸鈉與氯化鋰而言，苯甲酸鋰降低ROS的效果最為顯著(第2圖B小圖)。

整體而言，從本實施例獲得的結果表示經苯甲酸鋰處理可提供神經元細胞保護且免於3-NP造成的粒線體失能。此外，ROS研究的結果顯示苯甲酸鋰的抗氧化劑能力明顯高過於苯甲酸鈉以及氯化鋰，暗示苯甲酸鋰潛在的粒線體恢復機制可減少神經元細胞死亡。ROS媒介的粒線體損傷在神經退化性疾病(像是亨丁頓氏症(Reddy et al.,Trends Mol Med.2008 Feb；14(2)：45-53),MSA、週腦室白質軟化症、富來德瑞克氏共濟失調症、高雪氏病、蛛膜下腔出血、週產期缺氧缺血性腦病、進行性核上眼神經麻痺症(PSP)、顱內高壓、散發性庫賈氏症、遲發性運動障礙、雷特氏症候群、以及各種運動神經元疾病：ALS、原發性脊髓側索硬化症、遺傳痙攣性截癱、進行性延髓麻痺((某些具有SOD1突變)、脊髓性肌萎症、或X性聯的脊髓延髓性肌肉萎縮症(甘迺迪氏症))的致病機轉中具有舉足輕重的地位。此外，已知氧化性壓力及/或ROS生產過剩與中樞神經系統CNS疾病(例如MSA及癲癇)有關聯。Fullner et al.,Front Neurosci.,10：99(2016)and Bhowmik et al.,Br.J.Pharmacol.167(7)：1398-1414(2012)。據此，苯甲酸鋰可有效地治療這些與粒線體失能、氧化性壓力及/或ROS生產過剩相關的中樞神經系統(CNS)疾病，例如HD、MSA以及癲癇。

實施例2：苯甲酸鋰增進粒線體功能的備用呼吸量

本實施例之研究證明苯甲酸鋰可增強粒線體功能。除了苯甲酸鋰在神經退化性疾病(例如亨丁頓氏症(HD))中對粒線體失能的保護外，在本實施例中亦調查了苯甲酸鋰處理對皮質神經元耗氧速率(oxygen consumption rate，OCR)的影響。

材料與方法

原代培養物的製備

先前已描述過原代皮質培養物(primary cortical culture)的製備，然本實施例的細胞是種在XF 96孔培養盤中。在檢測當天，將培養基換成XF測定培養基(XF Assay medium)(Seahorse Biosciences,USA)。在測定之前，將培養盤 轉移至有補充CO₂的培養箱中，在37℃下維持1小時。接著計算總OCR。

粒線體呼吸作用

使用XF細胞粒線體壓力測試試劑套組(XF Cell Mito Stress Test kit)(Seahorse Biosciences,USA)以測量皮質神經元的粒線體活性，皮質神經元先以苯甲酸鋰(LiBen，3mM)、苯甲酸鈉(NaBen，3mM)或氯化鋰(LiCl，3mM)前處理24小時。將抑瘤素M(Oncostatin M,OSM)作為比較組，其可保護粒線體失能。XF細胞粒線體壓力測試試劑套組可調節以粒線體電子傳遞鏈(ETC)上組成物為目標的呼吸作用，藉以顯示代謝功能的關鍵因子。連續地注射調節子(寡黴素、FCCP以及魚藤酮及抗黴素A的混合物)，並測量ATP產量(ATP production)、最大呼吸(maximal respiration)以及非粒線體的呼吸(non-mitochondrial respiration)。接著可使用該些因子計算質子滲漏和備用呼吸量(spare respiratory capacity)。

結果

偵測經苯甲酸鋰、苯甲酸鈉以及氯化鋰前處理的皮質培養物中粒線體呼吸作用

原代皮質培養物經OSM、LiBen、NaBen或LiCl前處理之後，透過如前述的XF粒線體壓力測試試劑套組檢測細胞粒線體呼吸作用。如第3圖A小圖所示，最大呼吸在各處理組之間沒有差別，顯示粒線體可達到的最大呼吸率的一般功能是相同的。在注射調解子(寡黴素、FCCP、以及魚藤酮與抗黴素A的混合物)後的各種情況下測定基礎呼吸、備用呼吸、質子滲漏以及ATP產量的結果顯示於第3圖的B小圖與C小圖。

經LiBen(3mM)前處理的組別相較於其他組別可降低更多基礎OCR，顯示在基礎條件下細胞的能量需求較低。LiBen(3mM)組別的備用呼吸量的增加顯示細胞的適應性較佳，同時也暗示對於能量需求的反應的能力較佳。雖然NaBen(3mM)組別及LiCl(3mM)組別同樣傾向於增加細胞的備用呼吸量，但比起LiBen(3mM)組別而言，還是略為遜色。

比起NaBen組別或LiCl組別而言，LiBen組別可改善更多程度的質子滲漏及ATP產量(第3圖)。質子滲漏反映粒線體損傷。如此一來，結果顯示LiBen組可保護細胞免於粒線體損傷。粒線體生產的ATP是用於達到細胞的能量需求。苯甲酸鋰減少ATP產量，這表示基礎呼吸的能量需求減少。

總結來說，苯甲酸鋰減少神經元的基礎能量需求，並保護神經元免於質子滲漏，且藉由增加備用呼吸量增進對粒線體活性需求的適應性。粒線體功能的增進暗示苯甲酸鋰可幫助治療與粒線體失能有關的疾病，像是亨丁頓氏症(HD)、多發性硬化症(SCA)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、心肌病、粒線體肌病、糖尿病及耳聾(DAD)、雷伯氏遺傳性視神經萎縮症(LHON)、萊氏症、神經病變共濟失調網膜色素沉著及眼瞼下垂(NARP)、肌神經胃腸腦病(MNGIE)、有破碎紅纖維的肌陣攣癲癇(MERRF)、以及粒線體肌病、腦肌病、乳酸中毒(lactic acidosis)、類中風症狀(MELAS)。

實施例3：苯甲酸鋰改善肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)的疾病進程

肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)是一致死性神經退化性疾病，其主要特徵是運動神經元的大量損失；ALS的 臨床症狀初始為漸進的虛弱、骨骼肌的萎縮與麻痺最終導致死亡。已有報導至少某些家族性ALS的案例是人類SOD1基因誤義突變所導致的，據此，本實施例建立具有突變型的SOD1基因的轉殖小鼠，藉此以模擬人類ALS症狀。在本實施例中，使用基因轉殖小鼠B6SJL-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J來調查苯甲酸鋰用在ALS個體上的效果，該轉殖小鼠在SOD1基因具有Gly93→Ala胺基酸置換。

材料與方法

動物以及飼養條件

所有用於本實施例的動物均飼養在具有溫度控制(24-25℃)及12：12小時光暗循環的動物房內。動物可任意食用標準實驗室用飼料以及自來水。實驗程序是經過實驗動物照護及使用委員會認可且依照國家動物福利法規來執行。基因轉殖小鼠B6SJL-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J是從Jackson實驗室(美國)購得。

在分群1中，同窩的雌性基因轉殖與野生型小鼠被隨機地區分成下列群組：載體(經生理食鹽水處理的野生型，n=5)、載體-ALS(經生理食鹽水處理的SOD1(G93A)基因轉殖小鼠，n=6)、藥物-ALS(經苯甲酸鋰處理的SOD1(G93A)基因轉殖小鼠，n=6)。B6SJL-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J的小鼠大約在80-90天大時發病，接著逐漸出現無力虛弱的臨床症狀，隨後產生麻痺，並在大約135至140天大時死亡。

在分群2，同窩的雄性基因轉殖與野生型小鼠被隨機地區分成如分群1的3個群組：載體(n=5)、載體-ALS(n=6)、以及藥物-ALS(n=11)。小鼠大約在110至120天大時發病，接 著逐漸出現無力虛弱的臨床症狀，隨後產生麻痺，並在大約150至155天大時死亡。

藥物投予

在分群1中，在小鼠出生後8週開始給藥並持續到本研究結束。以每日每單位體重(kg)256mg的劑量由腹腔注射苯甲酸鋰。載體群組則注射相同體積的生理食鹽水。

在分群2中，除了是在10週大才開始用藥之外，其餘給藥方案與在分群1中的給藥方案相同。

動物行為實驗

從50天大(分群1)或13週大(分群2)開始常規地進行各種行為實驗直到動物死亡，藉此評定藥物對神經缺損的效果。

分群1

開放空間試驗(open field)是一種可以監測整體自發性運動活動的動物行為實驗。每隻動物放置在空曠的測試場地中(60cm×60cm塑膠箱子)1小時，且透過VersaMax動物活動監測系統(AccuScan Instruments,Inc.Columbus Ohio，美國)評定其活動。分析總移動距離、後腿站立的次數以及後腿站立的時間。每週量測1至2次開放空間試驗的表現。

分群2

在開放空間試驗中，每個動物放置在空曠的測試場地中(43.2cm x 21.6cm塑膠箱)1小時，且透過光感行為活動量測系統(Photobeam Activity System)(San Diego Instruments，美國)評定其活動。分析總移動距離以及後腿站立 活動力(光束中斷次數)。每週量測1至2次開放空間試驗的表現。

在滾輪測試(Rotarod task)中需要動物在旋轉的圓柱體上平衡並走動，因此滾輪測試廣泛地用在測量協調運動技巧。將小鼠放置在具有5個通道且自動旋轉的滾輪裝置上(PanLab/Harvard Apparatus)。在實驗之前(5天前、4天前、3天前)以一恆定速度(8rpm)訓練所有小鼠，使小鼠適應該裝置。訓練階段之後，將轉速調升至16rpm進行最長為5分鐘的運動協調測試。每隻動物每日進行三重複測試，每次測試之間隔為10分鐘。每週量測一次滾輪試驗的表現，且記錄每隻動物最長的滯留時間。

透過具有神經肌肉病變的小鼠模型進行懸掛測試(hanging test)以顯示神經肌肉損傷。在桌子上方水平距離30cm處固定金屬絲網(直徑為0.2cm，寬網格為1cm×1cm)。使一隻小鼠抓住該絲網同時使該絲網上下反轉。當小鼠掉落時，記錄小鼠在絲網上直到掉落的停留時間，且指定最長時間為180秒來進行分析。每個個體進行兩次測試，中間間隔30分鐘，並記錄持續最長的時間。每週量測一次懸掛測試的表現。

體重

每隻動物在其10週大時開始每週量測體重。在疾病進程或任何不適的過程中發生活動機能損害，會致使獲取食物或水的能力下降，進而反應出體重的減少。

存活率

記錄每隻小鼠的死亡時間和原因。根據重症的基準密切地監測動物，若動物瀕臨死亡則對其進行安樂死，瀕死的定義是當將小鼠以側躺方式置放後，其無法在30秒內自行翻身 回正。瀕死的小鼠被標記為「死亡」並使用二氧化碳進行安樂死。

結果

經苯甲酸鋰處理的SOD1基因轉殖小鼠在運動活動力(locomotor activity)的表現

在分群1中，使用開放空間測試來調查不同組群小鼠的一般活動力(motility)。第4圖A小圖及B小圖是折線圖，其分別總結在測試期間經生理食鹽水或苯甲酸鋰處理的基因轉殖ALS小鼠後腿站立的次數以及後腳站立時間。數據顯示，相較於來自約90天大至約130天大的控制組同窩小鼠而言，經苯甲酸鋰處理的ALS小鼠的後肢功能顯著地恢復。如前述，這些結果暗示苯甲酸鋰處理可在疾病進程中增進後肢功能，特別是在疾病進程早期。如此一來，可預期苯甲酸鋰將展現治療ALS的療效。

至於分群2，請參閱第4圖C小圖至F小圖之折線圖，其分別總結在測試期間經生理食鹽水處理的野生型小鼠、經生理食鹽水處理的基因轉殖ALS小鼠、經苯甲酸鋰處理的ALS小鼠的懸掛測試、滾輪測試、後腿站立活動力以及移動活動力(traveling activity)的結果。數據顯示，相較於來自約133天大至約147天大的控制組同窩小鼠而言，經苯甲酸鋰處理的ALS小鼠的運動功能有所恢復。本結果暗示苯甲酸鋰可在SOD1^G93A基因轉殖小鼠的疾病進程期間，增進其運動功能及/或緩和協調運動功能缺損。如此一來，可預期苯甲酸鋰將展現對ALS的療效或減緩運動功能缺損的進程。

苯甲酸鋰處理的SOD1基因轉殖小鼠的體重變化及存活率

如第4圖G小圖及H小圖所示，相較於以載體 處理的ALC小鼠而言，經苯甲酸鋰處理的ALS小鼠其體重變化以及小鼠存活比例皆有改善。

實施例4：苯甲酸鋰保護原代皮質神經元免於氧氣及葡萄糖剝奪造成的傷害

中樞神經系統(CNS)中的大腦損傷是肇因於包括缺血性/出血性中風、血管型失智症、癲癇、創傷性腦損傷(TBI)、脊髓損傷以及感染等各種情況所造成的血流不暢通及供應至腦組織的葡萄糖不足。伴隨大腦損傷而來的往往是失能，甚至死亡。雖然近年來死亡率已減少，然失能仍是個難解的問題。對罹患腦損傷或具有罹患腦損傷風險的病患來說，極需新療法來保護神經元、修復神經元或發展出神經可塑性。

材料與方法

原代培養物以及OGD模型的製備

氧氣-葡萄糖剝奪(oxygen-glucose deprivation，OGD)是用於腦損傷(如，中風)相關研究中常見且經驗證過的細胞模型。以前述方式製備原代皮質培養物。為了誘導OGD模型，自培養物中將添加有B27的神經基底培養液(GIBCO/Life Technologies of Thermo Fisher Scientific Corporation)移出，接著以Neurobasal-A培養液(無D-葡萄糖及丙酮酸鈉[GIBCO/Life Technologies of Thermo Fisher Scientific Corporation])潤洗。將培養細胞維持在5%CO₂、37℃的加濕培養箱中1小時，以消耗其剩下的葡萄糖及丙酮酸鹽。接著將培養物移到95%N₂-5%CO₂的厭氧環境中4小時。藉由氧氣分析儀(Proox-110,Demott St,Lacona,NY，美國)監測氧氣濃度，使氧氣濃度在整個實驗過程皆維持在大約1.0%。

投予藥物

在不同條件下以苯甲酸鋰處理皮質培養物，該些條件包含：(1)總苯甲酸鋰(0、0.3、1、3、5mM)處理時間為53小時(包含前處理24小時、適應1小時、剝奪氧氣-葡萄糖4小時以及後處理再灌流24小時)(第5圖A小圖)；(2)苯甲酸鋰(0、0.3、0.5、1、3、5mM)後處理進行再灌流48小時(第5圖B小圖)。

MTT檢測

MTT檢測用於測定細胞存活的程度。於培養物中添加MTT((3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)並將該培養物置於37℃下培養4小時。活細胞將產出不溶於水的紫色甲(formazan)產物。使用比色法定量存活細胞，且定義「細胞存活率(%)」為存活細胞的平均數。

結果

經苯甲酸鋰處理的原代皮質培養物的細胞存活率

如第6圖A小圖所示，在剝奪氧氣-葡萄糖的情形下，原代皮質細胞的細胞存活率降至約50%，然而經苯甲酸鋰處理(包含在剝奪之前總共處理53小時時間(第5圖A小圖))、剝奪氧氣及葡萄糖之後處理48小時(第5圖B小圖))，結果顯示苯甲酸鋰可顯著地保護原代皮質細胞使其免於死亡。根據第6圖B小圖的結果，所有測試過的苯甲酸鋰劑量，都展現出保護效應。

被苯甲酸鋰保護的OGD皮質培養物的細胞存活率代表其對諸如缺血性/出血性中風、血管型失智症(VD)、創傷 性腦損傷(TBI)、癲癇疾病以及脊髓損傷之類的腦損傷，具有潛在療效。

實施例5：苯甲酸鋰減少MPTP毒性造成的細胞死亡以及失能

帕金森氏症(PD)是漸進性神經退化性疾病，主要由於黑質紋狀體多巴胺路徑(nigrostriatal dopaminergic pathway)的損傷所引起。在本實施例中，使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)在細胞及動物模式上產生相似於自人類自發性帕金森氏症的病理變化。

材料與方法

細胞培養以及藥物施用

SH-SY5Y(一種人類神經母細胞瘤細胞株)與MPTP(750μM)共同培養24小時。以不同條件的苯甲酸鋰/苯甲酸鈉(0、0.3、1、3mM)處理SH-SY5Y細胞，包含前處理24小時、前處理以及共處理48小時、以及後處理24小時(第7圖)。並承前所述，使用MTT檢測來評定細胞存活的程度。

動物模型以及給藥方案

動物的飼養條件如前所述。隨機地將雄性C57BL/6J小鼠(年紀：12週)分配成兩組：載體控制組及MPTP誘導組。MPTP誘導組的小鼠透過腹腔注射入MPTP(每日每公斤體重30mg)五週，載體控制組的小鼠則接受相同體積的生理食鹽水注射液。在暴露於MPTP五週之後，讓該些小鼠進行爬竿實驗(pole test)以調查MPTP誘導的失能效應。將行為失能的小鼠隨機地區分成兩個群組，分別以生理食鹽水及苯甲酸鋰(每日每公斤體重256mg)處理。

行為實驗

使用爬竿實驗以測量運動徐緩(bradykinesia)(帕金森氏症的典型症狀)的程度。將動物以頭朝上放置在靠近表面粗糙桿子的頂端(直徑1cm，長度60cm)。記錄直到實驗動物轉身向下爬的時間(Tturn)以及爬下回到地板所花費的總時間(TLA)。當小鼠無法轉身向下爬時，Tturn則視為60秒(預設值)。當小鼠無法轉身並從桿子掉落時，TLA則視為120秒。

結果

在暴露於MPTP下的原代皮質培養物經苯甲酸鋰處理後之效應

如第8圖所示，MPTP(750μM)的暴露造成約50%的細胞數目降低。所有的藥物的前處理以及後處理24小時可顯著地保護SH-SY5Y細胞免於MPTP-誘導的細胞死亡。苯甲酸鋰(1mM)、苯甲酸鈉(1mM)以及氯化鋰(1mM)之間保護效果的比較，苯甲酸鋰相較於其他兩組具有較佳的細胞存活增進表現(第8圖A小圖以及B小圖)。前述細胞存活增進效應的苯甲酸鋰最有效劑量為1mM(第9圖，p<0.0001)。

苯甲酸鋰處理MPTP毒性誘導小鼠的效果

在藥物處理之前以及之後均記錄爬竿實驗的表現。在MPTP注射之前，所有的小鼠在桿子上進行訓練一週。在第10圖A小圖及B小圖的結果顯示MPTP-誘導導致較長的轉身時間(Tturn)以及轉身向下爬的總時間(TLA)，然而苯甲酸鋰的處理顯著地降低轉身時間(Tturn)以及轉身向下爬的總時間(TLA)。苯甲酸鋰的方案改善MPTP-誘導的小鼠的爬竿實驗的表現。

這些結果顯示苯甲酸鋰可防護MPTP-誘導的細 胞死亡以及失能，因此苯甲酸鋰可做為帕金森氏症的治療藥劑。

實施例6：苯甲酸鋰恢復合併MPTP與3-NP中毒所引起的失能

紋狀體黑質退化(SND)與多系統萎縮相關的帕金森氏症(MSA-P)是肇因於在黑質緻密部(SNc)以及紋狀體輸出神經元中的多巴胺神經元合併退化。SNc對被MPTP抑制的粒線體複合體I展現特定的靈敏度。另一方面，3-硝基丙酸(3-NP)是藉由不可逆地抑制琥珀酸去氫酶(SDH)而可作為粒線體呼吸作用的抑制劑，且在大部分物種內誘導紋狀體產生選擇性病變。為了重現SND/MSA-P的神經病理印記，目前已建立組合MPTP和3-NP中毒的「雙重毒素雙重病變」的C57BL/6小鼠。

材料與方法

動物以及飼養條件

隨機地將雄性C57BL/6J小鼠(年紀：8至12週)分配成兩組：載體控制組及MPTP/3-NP誘導組。在9天中毒期間投予MPTP以及3-NP。每12小時i.p.投予3-NP，9天總劑量為450mg/kg；且以每日每公斤i.p.投予10mg的MPTP，9天總劑量為90mg/kg。在9天的MPTP/3-NP中毒期間之後，將在滾輪上滯留時間減少超過20%的小鼠隨機地區分為兩組，分別投予生理食鹽水或苯甲酸鋰(每日每公斤體重投予256mg)一週。

動物行為實驗

分別在慢性MPTP/3-NP誘導之前以及之後測量小鼠在滾輪上的運動活動力。以小鼠在每個旋轉速度級別上所花費的時間來代表其運動表現。在測試之前(測試前7天、前5 天、前3天)，小鼠以在5分鐘內從4加速至10rpm的速度進行訓練。在測試期間，所有的動物都從4rpm開始，在5分鐘內從4rpm加速至20rpm，每隻小鼠每日進行三重複試驗，每次試驗間隔10分鐘。計算每隻小鼠跌落之前的平均停留時間。測試小鼠的間隔為1週或2週，且不需要重新訓練。

結果

經苯甲酸鋰處理暴露於MPTP與3-NP的小鼠在滾輪上的表現

如第12圖A小圖及B小圖所示，相對於其基礎值或是控制組小鼠而言，經MPTP加3-NP處理9天的小鼠在滾輪上的滯留時間顯著地減少。第12圖B小圖是將處理第7天的滯留時間(sec)除以處理第0天的滯留時間所計算出的改善結果。經過一週的苯甲酸鋰處理後，相較於其他以生理食鹽水處理的小鼠，MPTP/3-NP後中毒的小鼠在滾輪上的滯留時間明顯地增加，這表示苯甲酸鋰對紋狀體黑質退化疾病，特別是MSA-P，具有潛在的治療效果。

實施例7：苯甲酸鋰緩和急性疼痛

疼痛是影響患者生活品質的嚴重臨床問題。國際疼痛研究協會(IASP)將疼痛定義為與實際或潛在組織損傷有關、或是就這種損傷來加以描述的令人不快的感覺或情緒體驗(IASP 1979)。針對相關臨床病症已發展出多種疼痛動物模型以調查其機制與治療。

在本實施例中，急性疼痛管理的程序被應用於檢測苯甲酸鋰在動物上的效應。第13圖顯示本案的實驗設計。在苯甲酸鋰處理之24小時前，測試每隻小鼠的腳底觸覺敏感度 (Von Frey)機械閾值的基礎值。接著，在注射苯甲酸鋰之後，分別在30分鐘、60分鐘、90分鐘以及120分鐘的時間點測試腳底觸覺敏感度。

材料與方法

動物以及給藥

動物的飼養條件如前所述。將雄性C57BL/6J小鼠(年紀：8週)隨機地分配成兩組：PBS控制組(n=10)及苯甲酸鋰(n=10)組。苯甲酸鋰組的每隻小鼠分別從腹腔注射256mg/kg的苯甲酸鋰，而在PBS控制組的每隻小鼠則分別注射相同體積的PBS。

動物行為實驗

腳底觸覺敏感度測試(Von Frey test)是用於評定機械性疼痛感受(mechanical nociception)。將小鼠放置在絲網一侷限區域(65cm×21cm×31cm)上的小盒子(10cm×6cm×10.5cm)(購自2450 Electronic Von Frey Anesthesiometer，美國)內。先將小鼠放置在箱內60分鐘使其適應環境。當測試的小鼠平靜之後，再使用載有電極的特殊尖端戳小鼠的後腳掌。逐漸緩慢地增加戳小鼠的力道，並且測量小鼠產生退縮反應的機械閾值。

結果

苯甲酸鋰的鎮痛效應(antinociceptive effect)

如第14圖所示，試驗前預先給予小鼠苯甲酸鋰可舒緩其在腳底觸覺敏感度測試中急性機械誘發的疼痛。此減輕疼痛的效應在給藥30分鐘之後愈趨明顯，並可持續到60分鐘之久。腳底觸覺敏感度測試可模擬臨床狀況(例如，神經性病變疼痛、 手術後疼痛、發炎或骨關節炎)而測量皮膚感覺過敏(hyperalgesia)或觸摸痛(allodynia)。因此，苯甲酸鋰可用於治療罹患這些種類疼痛的病患。

實施例8：苯甲酸鋰較苯甲酸鈉具有可提升苯甲酸鹽濃度之較高的生體利用率

在本實施例中，比較苯甲酸鋰及苯甲酸鈉在活體內的藥物動力學。

材料與方法

動物以及給藥

將體重介於240至260g間的雄性的史-道二氏大鼠隨機地分成兩組。對第1組的大鼠(n=6)施以單一劑量的苯甲酸鈉(NaBen，287.9mg/kg)以及單一劑量的碳酸鋰(Li₂CO₃，74.2mg/kg)處理，而對第2組的大鼠(n=6)則僅施以苯甲酸鋰(LiBen,255.3mg/kg)處理。此兩種給藥方案將提供相同莫耳濃度的鋰與苯甲酸鹽。將上述化學物質溶於PBS後，再藉由口服管餵方式給藥。在實驗之前使所有的大鼠禁食隔夜，但可自由飲水。在單一劑量給藥之後，分別在0、5、15、30、60、90、120、240、360、720以及1440分鐘時間點採血。

血漿樣本收集

將採集自裝設有頸靜脈導管之大鼠的血液樣本收集到塗有肝素鈉的試管中。接著，將血液樣本保持在冰上並於4℃下以2,500 x g轉的速度離心15分鐘。收集上清液並將該上清液冷凍於-80℃中以待後續處理。

定量苯甲酸

藉由LC/MS/MS測定血漿中的苯甲酸濃度。在ODS 5um層析柱(4.6 x 150mm,Biosil)中執行層析分離。流動相是由1%的流動相A以及99%的流動相B的混合物組成。流動相A包含乙腈(ACN)/H₂O/1M NH₄HCO₃=25/75/0.5(v/v)；流動相B包含H₂O/1M NH₄HCO₃=100/0.5(v/v)。溶析液具有1ml/分鐘的流速。注射液的體積是50μL且層析柱溫度為23℃。所有的溶劑為HPLC等級品質。

資料分析

製作血漿中的苯甲酸濃度隨時間的變化的圖式。使用WinNonlin從血漿數據的非房室分析(non-compartmental analysis，NCA)來獲得基本的藥物動力學參數。

結果

血漿中苯甲酸濃度隨時間的變化

可藉由HP分析獲得苯甲酸在血漿中的頂峰濃度(Cmax)以及到達Cmax的時間(Tmax)。計算T_1/2、曲線下面積(AUC)以及其他藥物動力學參數。如第15圖A-B小圖以及下表1所示，在單獨投予NaBen及Li₂CO₃(第1組)後，在0.139小時達到苯甲酸的Cmax，數值為71,378ng/ml；且投予LiBen(第2組)後，在0.19小時達到苯甲酸的Cmax，為109,321ng/ml。兩組小鼠血漿中的苯甲酸均在約10分鐘左右快速達到頂峰濃度(第15圖)。至於AUCInf(在血漿濃度時間曲線中，當時間從0至無限時該曲線下面積)值，第1組為41,577小時*ng/ml，第2組為62,874小時*ng/ml。此外，也發現到在第1組大鼠(NaBen+Li₂CO₃)中，苯甲酸在1.45小時的半衰期內被快速地自血漿中清除；而在第2組大鼠中(LiBen)，苯甲酸被移除的半衰期是2.52 小時。第1組與第2組血漿中的苯甲酸濃度都在12小時這個時間點被清除到接近0。結果，意外地發現在LiBen組別小鼠體內的苯甲酸的Cmax、AUC以及T_1/2值比NaBen+Li₂CO₃組別的值要高很多，這表示LiBen處理可釋放較多苯甲酸至血漿中，具有較佳的生體可用率，使身體接觸較多苯甲酸。

鋰的血漿動力學

藉由ICP-MS偵測血漿的鋰濃度，結果示於第16圖及下表2。第2組的鋰(LiBen)的Cmax顯著地高於第1組(NaBen+Li₂CO₃)，此外，在給予LiBen組中小鼠的AUC也比在NaBen+Li₂CO₃中的AUC高。整體來說，Liben比NaBen+Li₂CO₃的組合，具有較佳的藥物動力學曲線。

實施例9：苯甲酸鋰保護原代皮質神經元免於類 澱粉-β損傷

Aβ是在阿茲海默症(AD)病患腦中可觀察到的老年斑塊的主要神經毒性成分。已知合成的Aβ25-35可造成粒線體失能。因此，本實施例係探究在原代皮質培養物中投予苯甲酸鋰，其潛在保護細胞不受Aβ25-35影響的效果。此外，在相同條件下檢測苯甲酸鈉及氯化鋰的效應，展現苯甲酸鋰對治療阿茲海默症的優異潛在效能。

材料與方法

原代皮質培養物以及藥物施用

依循前述方式製備原代皮質培養物。將Aβ25-35(目錄號：A4559，Sigma)溶解在經高壓蒸氣滅菌的ddH₂O中以製成2mM的儲備溶液，並分散成等分液且立即儲存在-80℃中備用。實驗進行前一天將Aβ的等分液放置在37℃下24小時使其凝集。

免疫細胞化學測定

以溶於PBS4%的PFA固定細胞，以2%的牛血清蛋白(BSA)及溶於PBS中的0.03%的Triton X-100阻斷，之後以1：150稀釋的小鼠單株抗微管相關蛋白-2(MAP-2)抗體(目錄號：MAB378，CHEMICON International,Inc.,Temecula,CA，美國)，以及抗GFAP的兔子多株抗體(目錄號：Z0334,1：600,DakoCytomation Denmark A/S，丹麥)共同培養。接著使用山羊抗小鼠IgG Alexa螢光共軛二級抗體(1：500；目錄號：A11003,Thermo Scientific)以及抗兔子IgG Alexa螢光共軛二級抗體(1：500；Thermo Scientific)以分別辨識MAP-2及GFAP的一級抗體。

以BrdU標記細胞及免疫細胞化學

從史-道二氏(SD)大鼠品系之胎鼠(胚胎期18天)腦部製備原代皮質培養物。以含有BrdU標記的溶液來置換細胞的培養基，並在37℃下培養4天，係在為期2天的Aβ25-35處理之後進行。在4%的PFA中固定細胞並以PBS潤洗，以2%的牛血清蛋白(BSA)及溶於PBS中0.03%的Triton X-100阻斷，再以2N的HCl及磷酸鹽/檸檬酸緩衝液(pH 7.4)酸洗。接著，添加抗-BrdU的一級抗體(1：250，Thermo Scientific)或抗-NeuN的一級抗體(1：300，Abcam)。使用山羊抗大鼠IgGAlexa螢光共軛二級抗體(1：200；Thermo Scientific)以及抗小鼠IgG Alexa螢光共軛二級抗體(1：500；Thermo Scientific)以分別辨識BrdU及NeuN的初級抗體。

螢光顯微鏡術

使用裝配有濾鏡組的數位成像螢光顯微鏡(Olympus BX61；日本)偵測蓋玻片上相應的螢光訊號。

資料分析

首先以單因子變異數分析(ANOVA)來分析多群組數據，再以Student-Newman-Keuls檢定進行事後比較檢測。判定P-值小於0.05是顯著。

結果

以苯甲酸鋰處理皮質細胞顯示其對Aβ細胞毒性具有神經保護效應。

將原代皮質神經元暴露在10μM的Aβ 25-35下2天，接著以苯甲酸鋰(1mM)、苯甲酸鈉(1mM)或氯化鋰(1mM)處理4天。第17圖顯示細胞存活率的測試結果，其顯示Aβ 25-35 造成大量細胞死亡(p<0.0001)；然而，所有的藥物均顯示增進皮質細胞存活率。特別是，相較於沒有藥物處理的組別，氯化鋰及苯甲酸鋰增進細胞存活率，有統計上的意義。再者，比起其他兩種藥物，苯甲酸鋰顯著地降低Aβ 25-35毒性造成的細胞死亡率(p<0.0001)。

根據苯甲酸鋰的神經保護效果，以下進一步檢視其保護皮質細胞對抗類澱粉β毒性的機制。

苯甲酸鋰的神經保護效果不是透過NMDA接受體來完成

首先，利用苯甲酸鋰、苯甲酸鈉以及氯化鋰研究N-甲基-D-天門冬胺酸接受體(也稱為NMDA接受體)路徑。NMDA接受體是神經細胞中特定的親離子型麩胺酸接受體，其可中介高鈣通透性。過量鈣離子流引起的興奮毒性是與許多神經退化性疾病(包括阿茲海默症)相關的中樞神經元死亡的主要機制。此外，近來的研究也指出NMDA接受體媒介的麩胺酸神經毒性可觸發Aβ-誘導的細胞死亡。

地佐環平(Dizocilpine，也稱為MK-801)是一種NDMA接受體的非競爭型拮抗物，且被廣泛地應用於研究NMDA接受體的機制。在本研究中，MK801的應用可展現出藥物的神經保護效用是否被NMDA接受體媒介。如第18圖A小圖所示，包含苯甲酸鋰(0.5mM)以及苯甲酸鈉(1mM)之藥物的後處理可提升暴露在Aβ25-35之皮質細胞的細胞存活率，然而苯甲酸鈉的保護效果被MK801阻斷(10μM)(第18圖B小圖)。苯甲酸鋰與MK801一同處理，或是僅苯甲酸鋰單獨處理兩者之間沒有明顯的差異。這表示苯甲酸鋰的神經保護效果並非透過NMDA 接受體的路徑媒介。

接著第二部分的機制研究是聚焦在神經生成。成體海馬迴中神經生成的損害已是阿茲海默症發病的重要證據。溴化去氧尿苷(5-溴基-2'-去氧尿苷，也稱為BrdU)是胸苷的合成類似物，其可在DNA合成時取代胸苷，因此通常用作為細胞生成的標記物。在本研究中，暴露於Aβ25-35的原代皮質細胞分別以0.5mM或1mM的苯甲酸鋰、苯甲酸鈉或氯化鋰後處理4天。藉由免疫細胞化學，當NeuN(神經元細胞標記物)及BrdU同時位於一處時代表皮質培養物中有神經生成。

第19圖的A至C小圖表示暴露於Aβ25-35會降低細胞生成的效果，但所有投予的藥物都具有可逆轉該損傷。明顯的是，苯甲酸鋰(0.5mM)具有非常卓越的神經生成之表現(p<0.0001)，遠優於其他兩種藥物的效果。

暴露於Aβ25-35下的皮質神經元細胞經苯甲酸鋰處理後其GFAP表現量下降

膠質原纖維酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein，GFAP)是表現在中樞神經系統(CNS)細胞的中間絲蛋白，同時也被認為是星狀細胞成熟標記物。通常在中樞神經系統病灶會觀察到GFAP的表現量增加(表示神經膠樣變性)；因此，可利用GFAP的表現量來理解神經疾病的狀態。在第20圖的A小圖以及B小圖中，暴露於Aβ25-35的皮質培養物，GFAP陽性細胞的數目增加(p<0.0001)，然而苯甲酸鋰(0.5mM)以及氯化鋰(1mM)後處理會顯著地減少這個效應。然而，苯甲酸鈉(1mM)不影響暴露於Aβ25-35之下的GFAP的表現量。同時，LiBen的效果優於LiCl。

整體而言，這些研究的結果暗示苯甲酸鋰對抗Aβ25-35的治療潛能是通過調高神經生成及減少GFAP陽性細胞來達成，並非藉由NMDA接受體路徑來達成。這些結果透露苯甲酸鋰對於阿茲海默症的治療應具備功效。

實施例10：苯甲酸鋰增進亨丁頓氏症(HD)的存活率

亨丁頓氏症(HD)是可編碼產生延長多麩醯胺酸重複(polyQ-HTT)之亨丁頓蛋白基因(HTT)的第1外顯子中的不穩定CAG重複擴大所造成的(Cell.1993 Mar 26；72(6)：971-83)。B6CBA-Tg(HD exonl)62Gpb/3J小鼠(通常也稱為B6CBA-R6/2小鼠)(其可表現人類突變HTT的第1外顯子的轉殖基因)會發展出擬似人類HD之漸進式致命神經疾病，因此被廣泛地用於HD的神經退化性疾病的調查。

材料與方法

動物以及飼養條件

本揭示內容的實施例使用的動物均在溫度控制(24-25℃)及12：12小時光暗循環的條件下飼養於動物房內。動物可任意採食標準實驗室用飼料以及自來水。實驗程序是經過實驗動物照護及使用委員會認可且依照國家動物福利法規來執行。從Jackson實驗室(美國)購得基因轉殖小鼠B6CBA-Tg(HDexon1)62Gpb/3J。

將雌性基因轉殖與雌性同窩野生型小鼠隨機地區分成下列組別：載體(經生理食鹽水處理的野生型小鼠)、載體-HD(經生理食鹽水處理的HDexon1基因轉殖小鼠)、藥物-HD(經苯甲酸鋰處理的HDexon1基因轉殖小鼠)。

藥物投予

從出生11週之後開始給藥，並持續至本實驗結束。以每日每單位體重(kg)256mg的劑量腹腔注射苯甲酸鋰。載體組的小鼠接受相同體積的生理食鹽水注射液。

存活率

記錄每隻小鼠的死亡時間和原因。根據重症的基準密切地監測動物，若動物瀕臨死亡則對其進行安樂死，瀕死的定義是當小鼠被放置在側邊時，無法在30秒之內使其自身回正。瀕死的小鼠被標記為「死亡」並使用二氧化碳進行安樂死。

結果

經苯甲酸鋰處理的HDexon1基因轉殖小鼠的存活率

記錄每隻小鼠的死亡時間和原因。分析存活率的數據以評估該些藥物的任何效果。如第21圖顯示，隨著時間變化，相較於野生型小鼠和僅以載體處理的HDexon1基因轉殖小鼠而言，經苯甲酸鋰處理的HDexon1基因轉殖小鼠的存活比率更為增加。

均等用語及範圍

除非另有所指，否則在本文及申請專利範圍中，諸如「一」(a,an)及「該」(the)等詞彙所述及之單數型式詞均涵蓋其複數形式。除非另有所指，否則當一個、一個以上或所有的群組元件皆包含於、使用於一特定產物或流程或與之相關時，可於本文及申請範圍所述之群組中的一或多個元件間使用「或」(or)一詞。本發明包含了當該群組之一特定元件係包含於、使用於特定產物或流程或與之相關的實施方式。本發明包含了當該群組之 一個以上或所有的群組元件係包含於、使用於特定產物或流程或與之相關的實施方式。

此外，本發明包含所有變異、組合及排列，其中一或多個請求項所述之限制、元件、字詞及敍述性詞彙皆可引用至另一請求項中。舉例來說，可將任何依附於另一請求項的請求項修飾為包含一或多個依附於相同請求基礎之任何其他請求項所述的限制條件。當以馬庫西群組形式(Markush group format)等方式條列元素時，亦包含各元素的次群組，且可將任何元素由該群組中移除。當可想見，一般來說，當發明或發明態樣是指包含特定元素及/或特徵時，發明的某些實施方式或發明態樣是由該些元素及/或特徵所組成，或是主要是由該些元素及/或特徵所組成。為求簡潔，本揭示內容不再具體闡述該些實施方式。「包含」(comprising,containing)應當被理解為開放式的詞彙，且允許包含額外的元件或步驟。當給予一數值範圍時，該數值範圍應包含其端點值。此外，除非另有所指，且本發明所屬技術領域具有通常知識者當可理解，在不同實施方式中，以範圍表示之數值可以為該範圍內的任何特定數字或次範圍，至該範圍下限單位的十分之一。

本申請案包含不同的核准專利、公開專利申請案、期刊文獻及其他公開文件，該些文件在此一併納入全文以供參照。若參照文獻及本案說明書有任何衝突矛盾之處，應以本案說明書揭示內容為準。此外，若本發明之特定實施方式落入前案的揭示範圍，可由一或多項請求項中明確排除。基於該些實施方式應視為本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的內容，即使本文未明確闡述，亦可排除該些內容。無論是否與前案的揭示內容相 關，本案請求項可基於任何理由排除本發明的特定實施方式。

本發明所屬技術領域中具有通常知識者無須過度實驗，即可了解或查明本文所描述之特定實施方式的許多均等方式。本揭示內容的本發明實施例的範圍非旨在限制前述實施方式，而應是被包含在後附的申請專利範圍所闡述的範疇內。本發明所屬技術領域中具有通常知識者應當理解到，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。

Claims (24)

1. 一種苯甲酸鋰化合物用於製備藥物的用途，其中該藥物可用以治療一個體的中樞神經系統(CNS)疾病。
2. 如請求項1所述之用途，其中該中樞神經系統疾病是一神經退化性疾病。
3. 如請求項2所述之用途，其中該神經退化性疾病是亨丁頓氏症、多系統萎縮、癲癇相關神經毒性、帕金森氏症、粒線體失能誘導的中樞神經系統疾病、粒線體肌病腦肌病乳酸中毒類中風症候群、神經病變共濟失調視網膜色素沉著及眼瞼下垂、肌神經胃腸腦病、雷伯氏遺傳性視神經萎縮症、萊氏症、阿茲海默症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、肌陣攣癲癇症、多發性硬化症、缺血性腦中風、血管型失智症、創傷性腦損傷、脊髓損傷、唐氏症、路易氏體失智症、散發性包涵體肌炎、或散發性大腦類澱粉血管病變、額顳葉失智症、脆弱X染色體症候群、週腦室白質軟化症、富來德瑞克氏共濟失調症、高雪氏病、蛛膜下腔出血、週產期缺氧缺血性腦病、進行性核上眼神經麻痺症、顱內高壓、散發性庫賈氏症、遲發性運動障礙、雷特氏症候群、脊髓側索硬化症、遺 傳痙攣性截癱、進行性延髓痳痺、脊髓性肌萎症、或X性聯的脊髓延髓性肌肉萎縮症(甘迺迪氏症)。
4. 如請求項1所述之用途，其中該中樞神經系統疾病是與氧化性壓力、活性氧類生產過剩、或是兩者相關。
5. 如請求項4所述之用途，其中該中樞神經系統疾病是週腦室白質軟化症、富來德瑞克氏共濟失調症、高雪氏病、蛛膜下腔出血、週產期缺氧缺血性腦病、進行性核上眼神經麻痺症、顱內高壓、散發性庫賈氏症、遲發性運動障礙、雷特氏症候群或一運動神經元疾病。
6. 如請求項5所述之用途，其中該中樞神經系統疾病是肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨丁頓氏症、原發性脊髓側索硬化症、遺傳痙攣性截癱、進行性延髓痳痺、脊髓性肌萎症、致死性先天性攣縮症侯群或X性聯的脊髓延髓性肌肉萎縮症(甘迺迪氏症)。
7. 如請求項1-6的任一項所述之用途，其中該個體是一具有與運動神經元功能相關的遺傳缺陷的人類病患。
8. 如請求項7所述之用途，其中該人類病患具有一突變的過氧化物歧化酶1(SOD1)基因。
9. 如請求項7所述之用途，其中該人類病患具有一突變的亨丁頓蛋白(HTT)基因。
10. 如請求項1-6的任一項所述之用途，其中該個體是一患有粒線體失能的人類病患。
11. 如請求項1所述之用途，其中該個體是一患有或疑似患有該中樞神經系統疾病的人類病患。
12. 如請求項1所述之用途，其中該個體被投予約5至約150mg/kg的苯甲酸鋰化合物。
13. 如請求項1所述之用途，其中該苯甲酸鋰化合物是藉由一全身性途徑投予。
14. 如請求項13所述之用途，其中該全身性途徑是口服給藥或不經腸胃道的給藥。
15. 如請求項1所述之用途，其中以一日四次至一月一次的頻率投予該苯甲酸鋰化合物至該個體。
16. 如請求項1所述之用途，其中該個體正在接受另一中樞神經系統疾病的療程。
17. 如請求項1所述之用途，其中該苯甲酸鋰化合物是苯甲酸鋰。
18. 如請求項1所述之用途，其中該中樞神經系統疾病是一疼痛疾病。
19. 如請求項18所述之用途，其中該個體是患有急性疼痛、慢性疼痛、神經性病變疼痛、複雜性局部疼痛症候 群、或因糖尿病性神經病變、發炎或骨質疏鬆症造成的疼痛。
20. 如請求項18所述之用途，其中該個體被投予約5至約150mg/kg的苯甲酸鋰化合物。
21. 如請求項18所述之用途，其中該苯甲酸鋰化合物是藉由一全身性途徑投予。
22. 如請求項21所述之用途，其中該全身性途徑是口服給藥或不經腸胃道的給藥。
23. 如請求項18所述之用途，其中對該個體以一日四次至一月一次的一頻率投予該苯甲酸鋰化合物。
24. 如請求項18所述之用途，其中該個體正在接受另一抗痛治療。