TW202000205A - 使用阿吡莫德與麩胺酸性劑的組合治療 - Google Patents

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Abstract

本發明提供與使用阿吡莫德與麩胺酸性劑的組合以治療神經疾病及病症以及以治療癌症相關的組成物及方法。

Description

使用阿吡莫德與麩胺酸性劑的組合治療
本發明係關於包含阿吡莫德之組成物及方法，其用於在神經疾病及病症以及癌症之治療中與麩胺酸性劑組合使用。
阿吡莫德亦被稱作STA-5326，在下文中稱為「阿吡莫德」，係鑑別為IL-12及IL-23之有效轉錄抑制劑。參見例如Wada等人Blood 109 (2007): 1156-1164。IL-12及IL-23為通常由免疫細胞，諸如B細胞及巨噬細胞回應於抗原刺激而產生之炎性細胞介素。特徵由慢性發炎界定之自體免疫病症及其他病症之特徵部分由此等細胞介素之不適當產生界定。在免疫細胞中，近來展示阿吡莫德對IL-12/IL-23轉錄之選擇性抑制藉由阿吡莫德直接結合於磷脂醯肌醇-3-磷酸5-激酶（PIKfyve）介導。參見例如Cai等人Chemistry and Biol . 20 (2013):912-921。PIKfyve在類鐸受體信號傳導中起作用，類鐸受體信號傳導在先天性免疫性中為重要的。
一些神經退化性疾病導致蛋白質聚集體或其他細胞代謝中間物累積，其會引起神經毒性及神經退化。
麩胺酸（glutamate）亦被稱作麩胺酸（glutamic acid），係人體內之主要興奮性神經傳遞質。其亦為調節神經元興奮性之主要抑制性神經傳遞質GABA（γ-胺基丁酸）之合成中的受質。
麩胺酸轉運體係將麩胺酸移動穿過神經細胞膜之神經傳遞質轉運體家族。麩胺酸轉運體包括兩個主要類別，興奮性胺基酸轉運體及囊泡麩胺酸轉運體。胺基酸轉運體藉由刺激再攝取至神經細胞中將麩胺酸自突觸間隙去除。囊泡轉運體將麩胺酸自細胞質胞內移動至突觸囊泡中。
麩胺酸興奮性毒性係指一種病理過程，神經細胞藉由該過程由過度麩胺酸刺激損傷或破壞。高含量麩胺酸引起麩胺酸受體，諸如N-甲基-D-天冬胺酸（N-methyl-D-aspartate；NMDA）及AMPA受體之過度刺激，引發多種胞內酶之病理活化，其導致對細胞結構，包括細胞骨架、膜及甚至DNA之損害。
麩胺酸興奮性毒性涉及多種神經疾病及病症，包括脊髓損傷、中風及創傷性腦損傷，以及某些中樞神經系統之神經退化性疾病，包括多發性硬化症、阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis；ALS）、帕金森氏症（Parkinson's disease）、酒精中毒或酒精戒斷及杭丁頓氏症（Huntington's disease）。
本發明提供用於治療有需要之個體之神經疾病或病症的方法、及用於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽與麩胺酸性劑之組合。
在具體實例中，本發明提供一種用於治療有需要個體之神經疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽與麩胺酸性劑之組合。在具體實例中，該阿吡莫德係阿吡莫德二甲磺酸鹽。在具體實例中，該麩胺酸性劑選自麩胺酸轉運體調節劑及麩胺酸受體拮抗劑。在具體實例中，該麩胺酸轉運體調節劑係興奮性胺基酸再攝取抑制劑。在具體實例中，該麩胺酸受體拮抗劑係N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA）受體拮抗劑。在具體實例中，該麩胺酸受體拮抗劑選自AP5（R-2-胺基-5-膦醯基戊酸）、AP7（2-胺基-7-膦醯基庚酸）、CNQX（6-氰基-7-硝基喹口咢啉-2,3-二酮）、CPPene（3-[(R)-2-羧基哌口井-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸）、NBQX（2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基-苯并[f]喹口咢啉-2,3-二酮）及塞福太（selfotel；CGS-19755）。在具體實例中，該麩胺酸受體拮抗劑選自金剛烷胺（amantadine）、阿托西汀（atomoxetine）、AZD6765、精胺（agmatine）、加環利定（gacyclidine）、氯胺酮（ketamine）、美金剛胺（memantine）、依利羅地（eliprodil）、德蘆西明（delucemin）。在具體實例中，該麩胺酸性劑選自BHV-5000、拉莫三嗪（lamotrigine）、拉尼西明（lanicemine）、利魯唑（riluzole）、特利魯唑（trigriluzole）及托吡酯（topiramate）。在具體實例中，該醫藥組成物係口服劑型或舌下劑型。在具體實例中，該麩胺酸性劑以與阿吡莫德相同或不同之劑型投予。
在具體實例中，該神經疾病或病症選自阿茲海默氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、注意力不足過動症、自閉症、小腦性失調症、夏-馬-杜三氏病（Charcot-Marie-Tooth disease）、庫賈氏病（Creutzfeldt-Jakob disease）、失智症、癲癇、弗里德賴希氏失調症（Friedreich's ataxia）、杭丁頓氏症、多發性硬化症、強迫症（obsessive compulsive disorder；OCD）、帕金森氏症、雷特氏症候群（Rett syndrome）、老年性舞蹈病、脊髓性失調症、脊髓損傷、核上麻痹、創傷性腦損傷。
在具體實例中，該神經疾病或病症係失智症。在具體實例中，該失智症選自愛滋病失智複合症（AIDS dementia complex；ADC）、與阿茲海默氏症（Alzheimer's disease；AD）相關聯之失智症、拳擊手型失智症（dementia pugilistica）、泛發性路易體（Lewy body）疾病、額顳葉失智症、混合失智症、路易體型老年失智症及血管型失智症。
在用於治療額顳葉失智症或ALS之某些具體實例中，需要治療之患者係具有C9ORF72基因重複擴增之患者。
在具體實例中，該神經疾病或病症係肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）。
在具體實例中，該神經疾病或病症係雷特氏症候群。
在具體實例中，該神經疾病或病症係強迫症（OCD）。
在具體實例中，該個體係人類。
本發明亦提供一種用於治療有需要個體之肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽與選自利魯唑及特利魯唑之麩胺酸性劑的組合。
本發明亦提供一種用於治療有需要個體之阿茲海默氏症的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽與選自利魯唑及特利魯唑之麩胺酸性劑的組合。
本發明亦提供一種用於治療有需要個體之強迫症（OCD）的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽與選自利魯唑及特利魯唑之麩胺酸性劑的組合。
本發明亦提供一種用於治療有需要個體之雷特氏症候群的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽與選自BHV-5000及拉尼西明之麩胺酸性劑的組合。
本發明亦提供一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽與選自利魯唑及特利魯唑，較佳特利魯唑之麩胺酸性劑的組合。在具體實例中，該癌症選自腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤或其他皮膚癌、卵巢癌、攝護腺癌、腎癌及睪丸癌。
本發明亦提供包含阿吡莫德之醫藥組成物，其用於在神經疾病或病症治療、或癌症治療中與麩胺酸性劑以組合治療使用。在具體實例中，該阿吡莫德係阿吡莫德二甲磺酸鹽。在具體實例中，該麩胺酸性劑選自麩胺酸轉運體調節劑及麩胺酸受體拮抗劑。在具體實例中，該麩胺酸轉運體調節劑係興奮性胺基酸再攝取抑制劑。在具體實例中，該麩胺酸受體拮抗劑係N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA）受體拮抗劑。在具體實例中，該麩胺酸受體拮抗劑選自金剛烷胺、阿托西汀、AZD6765、精胺、加環利定、美金剛胺、依利羅地、德蘆西明。在具體實例中，該麩胺酸性劑選自利魯唑、特利魯唑、BHV-5000及拉尼西明。在具體實例中，該阿吡莫德及麩胺酸性劑含於同一劑型中。
在具體實例中，該醫藥組成物用於治療選自以下之神經疾病或病症：阿茲海默氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、注意力不足過動症、自閉症、小腦性失調症、夏-馬-杜三氏病、庫賈氏病、失智症、癲癇、弗里德賴希氏失調症、杭丁頓氏症、多發性硬化症、強迫症（OCD）、帕金森氏症、雷特氏症候群、老年性舞蹈病、脊髓性失調症、脊髓損傷、核上麻痹及創傷性腦損傷。在具體實例中，該神經疾病或病症係失智症。在具體實例中，該失智症選自愛滋病失智複合症（ADC）、與阿茲海默氏症（AD）相關聯之失智症、拳擊手型失智症、泛發性路易體疾病、額顳葉失智症、混合失智症、路易體型老年失智症及血管型失智症。在具體實例中，該神經疾病或病症係肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）。在具體實例中，該神經疾病或病症係雷特氏症候群。在具體實例中，該神經疾病或病症係強迫症（OCD）
本發明提供與阿吡莫德之用途相關的組成物及方法，其用於在神經疾病及病症及癌症之治療中尤其與麩胺酸轉運體/受體系統之調節劑組合。因此，本發明提供用於治療有需要之個體之神經疾病或病症的方法，及用於治療有需要之個體之癌症的方法，該等方法包含投予阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽與麩胺酸性劑之組合。
術語「阿吡莫德（apilimod）」係指2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶（IUPAC名稱：(E)-4-(6-(2-(3-甲基伸苯甲基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎啉），其由式I表示：
Figure 02_image001
(I)
阿吡莫德之CAS編號係541550-19-0。
阿吡莫德可例如根據美國專利第7,923,557號及第7,863,270號及WO 2006/128129中所描述之方法製備。
在本文所述之組成物及方法的具體實例中，阿吡莫德之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶型物、代謝物、前藥、類似物或衍生物可在用於治療神經疾病或病症之組成物及方法中使用。
術語「醫藥學上可接受之鹽（pharmaceutically acceptable salt）」係由例如本文所述之化合物（例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）的酸基及鹼基形成之鹽。例示性鹽包括（但不限於）硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽（例如1,1'-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽)）。在一較佳具體實例中，阿吡莫德之鹽包含甲烷磺酸鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」亦關於由本文所述之化合物（例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）製備的鹽，其具有酸官能基，諸如羧酸官能基，及醫藥學上可接受之無機或有機鹼。
適合鹼包括（但不限於）鹼金屬（諸如鈉、鉀及鋰）之氫氧化物；鹼土金屬（諸如鈣及鎂）之氫氧化物；其他金屬（諸如鋁及鋅）之氫氧化物；氨，及有機胺，諸如未經取代或經羥基取代之單、二或三烷基胺；二環己胺；三丁基胺；吡啶；N-甲胺、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；單、雙或參-(2-羥基-低碳數烷基胺)，諸如單、雙或參-(2-羥乙基)胺，2-羥基-第三丁胺或參-(羥甲基)甲胺，N, N,-二低碳數烷基-N-(羥基低碳數烷基)-胺，諸如N,N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺，或三-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-還原葡糖胺；及胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸及其類似物。術語「醫藥學上可接受之鹽」亦關於由本文所述之化合物（例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）製備的鹽，其具有鹼性官能基，諸如胺基官能基，及醫藥學上可接受之無機或有機酸。適合酸包括硫酸氫鹽、檸檬酸、乙酸、草酸、氫氯酸（HCl）、溴化氫（HBr）、碘化氫（HI）、硝酸、二硫化氫、磷酸、乳酸、柳酸、酒石酸、二酒石酸、抗壞血酸、丁二酸、順丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、苯甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸。
本文所描述之化合物（例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）的鹽可藉由習知化學方法，諸如醫藥鹽中所描述之方法由母化合物（例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）合成：Properties, Selection, and Use, P. Hemrich Stalil (編者), Camille G. Wermuth (編者), ISBN: 3-90639-026-8, 2002年8月。一般而言，此類鹽可藉由在水中或在有機溶劑中，或在兩者之混合物中使母化合物（例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）與適當酸反應製備。
可藉由熟習此項技術者所熟知之方法將本文所述之化合物（例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）的一種鹽形式轉化為自由鹼，且視情況轉化為另一鹽形式。舉例而言，自由鹼可藉由使鹽溶液通過含有胺固定相之管柱（例如Strata-NH2 管柱）形成。或者，鹽於水中之溶液可用碳酸氫鈉處理以使鹽分解且使自由鹼沈澱。接著游離鹼可與另一酸使用常規方法組合。
術語「多晶型物（polymorph）」意謂本發明化合物（例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）之固體結晶形式或其複合物。相同化合物之不同多晶型物可展現不同物理、化學及/或光譜特性。不同物理特性包括（但不限於）穩定性（例如對熱或光）、可壓縮性及密度（調配及產品製造中重要）及溶解速率（其可影響生物可用性）。穩定性之差異可由化學反應性（例如差異氧化，使得包含一種多晶型物之劑型相比包含另一多晶型物之劑型更快褪色）或機械特徵（例如錠劑在儲存時由於動力學上有利之多晶型物轉變成熱力學上更穩定之多晶型物而破碎）或兩者（例如一種多晶型物之錠劑在高濕度下更易於破裂）之變化引起。多晶型物之不同物理特性可影響其加工。舉例而言，由於例如粒子形狀或尺寸分佈，一種多晶型物可比另一多晶型物更有可能形成溶劑合物或可更難以過濾或洗滌至不含雜質。
術語「水合物（hydrate）」意謂本發明化合物（例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）或其鹽，其進一步包括藉由非共價分子間力結合之化學計算量或非化學計算量之水。
術語「晶籠化合物（clathrate）」意謂呈晶格形式之本發明化合物（例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）或其鹽，該晶格含有空間（例如，通道），該等空間在其內捕獲有客體分子（例如，溶劑或水）。
術語「前藥（prodrug）」意謂可在生物條件（試管內或活體內）下水解、氧化或以其他方式反應以提供本發明化合物的本文所述之化合物（例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）之衍生物。前藥僅僅可在生物條件下進行此類反應時變得具有活性，或其呈其未反應形式可具有活性。本發明中涵蓋之前藥的實例包括（但不限於）包含可生物水解部分，諸如可生物水解醯胺、可生物水解酯、可生物水解胺基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解醯脲及可生物水解磷酸酯類似物的本文所述之化合物（例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）之類似物或衍生物。前藥之其他實例包括包含-NO、-NO2 、-ONO或-ONO2 部分的本文所揭示之任一式之化合物的衍生物。前藥典型地可使用熟知方法製備，諸如Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982（Manfred E. Wolff編, 第5版）。
另外，適用於本發明中之方法的化合物中之一些（例如2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）具有一或多個雙鍵，或一或多個不對稱中心。此類化合物可以外消旋體、外消旋混合物、單一對映異構體、個別非對映異構體、非對映異構混合物形式及順式或反式或E或Z雙重異構形式出現。此等化合物之所有此類異構形式均明確包括於本發明內。本發明化合物（例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）亦可以多個互變異構形式呈現，在此等情況下，本發明明確包括本文所述之化合物的所有互變異構形式（例如，可存在化合物之多個結構性形式的快速平衡），本發明明確包括所有此類反應產物）。此類化合物之所有此類異構形式均明確包括於本發明內。本文所述之化合物（例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）的所有晶體形式均明確包括於本發明內。
術語「溶劑合物（solvate）」或「醫藥學上可接受之溶劑合物（Pharmaceutically acceptable solvate）」係由一或多種溶劑分子與本文所揭示之化合物中之一種（例如，2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N'-(3-甲基-伸苯甲基)-肼基]-6-(嗎啉-4-基)-嘧啶）之締合形成的溶劑合物。術語溶劑合物包括水合物（例如半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及其類似物）。
術語「類似物（analog）」係指在結構上類似於另一化合物但組成略有不同（如由於一個原子經一不同元素之原子置換或由於存在特定官能基，或一個官能基經另一官能基置換）之化合物。因此，類似物係與參考化合物在功能及外觀上類似或相當，但在結構或來源上不類似或相當的化合物。如本文所使用，術語「衍生物（derivative）」係指具有共同核心結構且經如本文所述之各種基團取代的化合物。
在本文所述之本發明的某些具體實例中，如上文所述，阿吡莫德，或阿吡莫德之醫藥學上可接受之鹽、水合物、晶籠化合物或前藥可與一或多種其他治療劑組合提供。根據此等具體實例中之任一者，阿吡莫德，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶型物、代謝物、前藥、類似物或衍生物可以與一或多種其他治療劑相同之劑型提供，或以各別劑型提供。治療方法
本發明提供用於治療有需要個體之神經疾病或病症，或癌症之方法，其包含投予阿吡莫德，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶型物、代謝物、前藥、類似物或衍生物與麩胺酸性劑之組合。本發明進一步提供阿吡莫德，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶型物、代謝物、前藥、類似物或衍生物與麩胺酸性劑之組合的用途，該組合用於製備適用於治療神經疾病或病症，或癌症之藥劑。
在具體實例中，麩胺酸性劑選自麩胺酸轉運體調節劑及麩胺酸受體拮抗劑。在具體實例中，麩胺酸轉運體調節劑係興奮性胺基酸再攝取抑制劑。在具體實例中，麩胺酸受體拮抗劑係N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA）受體拮抗劑。在具體實例中，麩胺酸受體拮抗劑係α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor；AMPA）受體，或鉀鹽鎂礬受體之拮抗劑。
在具體實例中，麩胺酸性劑係選自以下之麩胺酸受體拮抗劑：AP5（R-2-胺基-5-膦醯基戊酸）、AP7（2-胺基-7-膦醯基庚酸）、CNQX（6-氰基-7-硝基喹口咢啉-2,3-二酮）、CPPene（3-[(R)-2-羧基哌口井-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸）、NBQX（2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基-苯并[f]喹口咢啉-2,3-二酮）及塞福太（CGS-19755）。
在具體實例中，麩胺酸性劑係選自以下之麩胺酸受體拮抗劑：金剛烷胺、阿托西汀、AZD6765、精胺、加環利定、氯胺酮、美金剛胺、依利羅地、德蘆西明。
在具體實例中，麩胺酸性劑選自BHV-5000、拉莫三嗪、拉尼西明、利魯唑、特利魯唑及托吡酯。
本文所述之方法與使用阿吡莫德與至少一種麩胺酸性劑的組合治療相關。術語「組合治療（combination therapy）」或「協同治療（co-therapy）」包括將本文所述之化合物，例如，阿吡莫德，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶型物、代謝物、前藥、類似物或衍生物與至少一種其他藥劑，例如，麩胺酸性劑一起投予，作為意欲提供來自此等化合物之共同作用之有益效果的特定治療方案之部分。有益效果可引起神經疾病或病症，或癌症之進展減慢，及/或神經疾病或病症，或癌症之一或多個症狀緩解。組合之有益效果包括（但不限於）由組合產生之藥物動力學或藥力學共同作用。組合之有益效果亦可與減輕與組合中之另一藥劑相關聯的毒性、副作用或不良事件相關。「組合治療」並不意欲涵蓋將兩種或更多種此等治療性化合物作為偶然且任意地產生本發明組合之獨立單一藥物治療方案的部分投予。
在組合治療之上下文中，投予阿吡莫德，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶型物、代謝物、前藥、類似物或衍生物可與投予麩胺酸性劑同時或依序進行。在另一方面中，投予組合治療之不同組分可在不同頻率下進行。一或多種其他藥劑可在投予本發明化合物之前（例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前）投予，與其同時投予，或在其之後（例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週後）投予。
治療劑可調配用於以單一劑型共同投予，或其可以不同劑型分別投予。當分別投予時，對於組合治療之組分中之各者，可藉由相同或不同投予途徑進行投予。
較佳地，組合治療提供增效性反應。術語「增效性（synergistic）」係指組合之功效大於任一單獨的單一治療之累加效應。組合治療之增效性效應可允許在組合中使用至少一種藥劑，與其在組合外之劑量及/或頻率相比，其劑量較低且/或投予較不頻繁。避免或降低與單獨使用任一治療相關聯之不良或不希望的副作用亦可表明增效性效應。
在本文所述之方法的具體實例中，在與麩胺酸性劑之組合治療的上下文中，阿吡莫德，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶型物、代謝物、前藥、類似物或衍生物可在同一時間投予或在不同時間投予。在具體實例中，阿吡莫德，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶型物、代謝物、前藥、類似物或衍生物與麩胺酸性劑以單一劑型投予或以各別劑型投予。
在具體實例中，使用阿吡莫德及麩胺酸性劑之組合治療進一步包括減輕阿吡莫德之一或多種副作用，例如，噁心、嘔吐、頭痛、眩暈、頭昏眼花、嗜眠及壓力的其他藥劑。在此具體實例之一個方面中，其他藥劑為血清素受體（亦被稱作5-羥基色胺受體或5-HT受體）之拮抗劑。在一個方面中，其他藥劑為5-HT3 或5-HT1a 受體。在一個方面中，藥劑選自由昂丹司瓊（ondansetron）、格拉司瓊（granisetron）、多拉司瓊（dolasetron）及帕洛諾司瓊（palonosetron）組成之群。在另一方面中，藥劑選自由品多洛爾（pindolol）及利培酮（risperidone）組成之群。
根據本文所述之方法，神經疾病或病症可選自神經退化性疾病或病症、癲癇、神經肌肉病症或神經發育性病症。
可根據本文所述之方法治療的神經退化性疾病及病症包括例如阿茲海默氏症（AD）、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、泛發性路易體疾病、運動神經元疾病、多發性硬化症（multiple sclerosis；MS）、帕金森氏症（Parkinson's disease；PD）、弗里德賴希氏失調症、普里昂蛋白疾病、腦髓小腦性失調症（spinocerebellar ataxia；SCA）及脊髓性肌萎縮（spinal muscular atrophy；SMA）。可經治療之其他較不常見神經退化性疾病及病症包括例如庫賈氏病（Creutzfeldt-Jakob disease；CJD）、進行性核上麻痹（progressive supranuclear palsy；PSP，斯-理-奧三氏症候群（Steele-Richardson-Olszewski syndrome））、老年性舞蹈病、杭丁頓氏舞蹈病、脊髓性失調（包括腦髓小腦性失調症（SCA）、弗里德賴希氏失調症）、亞急性硬化性全腦炎、額顳葉退化及哈-斯二氏病（Hallerrorden-Spatz disease）（泛酸鹽激酶相關神經退化（Pantothenate kinase-associated neurodegeneration），PKAN）。在用於治療ALS或額顳葉失智症之一具體實例中，需要治療之患者係具有C9ORF72基因重複擴增之患者。
各種形式之失智症亦可視為神經退化性疾病。一般而言，術語『失智症（dementia）』描述影響記憶、思考及社交能力，嚴重到足以干擾日常功能之一組症狀。因此，本發明亦提供治療失智症之方法，失智症包括愛滋病失智複合症（ADC）、與阿茲海默氏症（AD）相關聯之失智症、拳擊手型失智症、泛發性路易體疾病、額顳葉失智症、混合失智症、路易體型老年失智症及血管型失智症。在用於治療額顳葉失智症之一具體實例中，需要治療之患者係具有C9ORF72基因重複擴增之患者。
可根據本文所述之方法治療之神經肌肉病症包括例如嬰兒型脊髓性肌萎縮（infantile spinal muscular atrophy；SMA1，偉-霍二氏病（Werdnig-Hoffmann disease））及幼年型脊髓性肌萎縮（juvenile spinal muscular atrophy；SMA3，庫-韋二氏病（Kugelberg-Welander disease））。
可根據本文所述之方法治療的神經發展病症包括雷特氏症候群。
根據本文所述之方法。神經疾病或病症亦可選自以下：躁鬱症、耐治療性且嚴重之抑鬱症、廣泛性焦慮症、恐慌症、社交焦慮、情緒障礙、認知病症、精神激動、神氣呆滯、精神病、創傷後壓力疾患、易怒、抑制解除、學習障礙、記憶喪失、人格障礙、躁鬱症、飲食障礙、品行障礙、疼痛障礙、譫妄、藥物成癮、耳鳴、智力遲鈍、脊髓型頸椎病、脊髓損傷、遺傳性小腦性失調症、妥瑞氏症候群（Tourette syndrome）、自閉症譜系疾患、精神分裂症、X脆折症候群、帕金森氏症及杭丁頓氏症。
在用於治療阿茲海默氏症之具體實例中，使用阿吡莫德與麩胺酸性劑之組合治療可形成包括投予膽鹼酯酶抑制劑（例如，Aricept™、Exelon™、Razadyne™）之治療方案的一部分。在用於治療阿茲海默氏症之一具體實例中，麩胺酸性劑選自美金剛胺（Namenda™）及特利魯唑。
在用於治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）之具體實例中，使用阿吡莫德與麩胺酸性劑之組合治療可形成包括投予抗氧化劑，諸如依達拉奉（edaravone）（Radicava™、Radicut™）之治療方案的一部分。在用於治療ALS之一具體實例中，麩胺酸性劑選自利魯唑及特利魯唑。在用於治療ALS之一具體實例中，麩胺酸性劑係特利魯唑。在用於治療ALS之一具體實例中，需要治療之患者係具有C9ORF72基因重複擴增之患者。
在用於治療強迫症（OCD）之具體實例中，使用阿吡莫德與麩胺酸性劑之組合治療可形成包括投予選擇性血清素再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor；SSRI）氯米帕明（clomipramine）或非典型抗精神病藥（諸如利培酮）之治療方案的一部分。在用於治療ALS之一具體實例中，麩胺酸性劑選自利魯唑及特利魯唑。
在用於治療雷特氏症候群之具體實例中，使用阿吡莫德與麩胺酸性劑之組合治療可形成包括投予選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）之治療方案的一部分。在用於治療雷特氏症候群之一具體實例中，麩胺酸性劑選自BHV-5000及拉尼西明。
在具體實例中，本發明提供一種治療有需要個體之選自以下之神經疾病或病症的方法：中風、阿茲海默氏症、帕金森氏症、精神分裂症、癲癇及慢性疼痛，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽，視情況阿吡莫德二甲磺酸鹽與麩胺酸性劑，視情況選自精胺、金剛烷胺、AP5（R-2-胺基-5-膦醯基戊酸）、依利羅地及塞福太之組合。
在具體實例中，本發明提供一種治療有需要個體之神經症候群或焦慮相關病症的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽，視情況阿吡莫德二甲磺酸鹽與麩胺酸性劑，視情況選自AP7（2-胺基-7-膦醯基庚酸）及精胺之組合。
在具體實例中，本發明提供一種治療有需要個體之癲癇或神經痛的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽，視情況阿吡莫德二甲磺酸鹽與麩胺酸性劑，視情況選自CPPene（3-[(R)-2-羧基哌口井-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸）、NBQX（2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基-苯并[f]喹口咢啉-2,3-二酮）及塞福太之組合。
在具體實例中，本發明提供一種治療有需要個體之帕金森氏症、帕金森氏症症候群或多發性硬化症的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽，視情況阿吡莫德二甲磺酸鹽與麩胺酸性劑，視情況金剛烷胺之組合。
在具體實例中，本發明提供一種治療有需要個體之注意力不足過動症（attention deficit hyperactivity disorder；ADHD）的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽，視情況阿吡莫德二甲磺酸鹽與麩胺酸性劑，視情況阿托西汀之組合。
在具體實例中，本發明提供一種治療有需要個體之抑鬱症的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽，視情況阿吡莫德二甲磺酸鹽與麩胺酸性劑，視情況選自精胺、德蘆西明及拉尼西明之組合。
在具體實例中，本發明提供一種治療有需要個體之抑鬱症的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽，視情況阿吡莫德二甲磺酸鹽與麩胺酸性劑之組合。在具體實例中，癌症表現代謝型麩胺酸受體1（metabotropic glutamate receptor 1；GRM1）。在具體實例中，癌症係不能手術的或轉移性晚期實體腫瘤或淋巴瘤。在具體實例中，癌症選自腦癌（包括神經膠瘤及神經膠母細胞瘤）、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤或其他皮膚癌、卵巢癌、攝護腺癌、腎癌及睪丸癌。在具體實例中，癌症係黑素瘤或乳癌。在具體實例中，麩胺酸性劑選自麩胺酸轉運體調節劑及麩胺酸受體拮抗劑。在具體實例中，麩胺酸轉運體調節劑係興奮性胺基酸再攝取抑制劑。在具體實例中，麩胺酸受體拮抗劑係N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA）受體拮抗劑。在具體實例中，麩胺酸受體拮抗劑選自AP5（R-2-胺基-5-膦醯基戊酸）、AP7（2-胺基-7-膦醯基庚酸）、CNQX（6-氰基-7-硝基喹口咢啉-2,3-二酮）、CPPene（3-[(R)-2-羧基哌口井-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸）、NBQX（2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基-苯并[f]喹口咢啉-2,3-二酮）及塞福太（CGS-19755）。在具體實例中，麩胺酸受體拮抗劑選自金剛烷胺、阿托西汀、AZD6765、精胺、加環利定、氯胺酮、美金剛胺、依利羅地、德蘆西明。在具體實例中，麩胺酸性劑選自BHV-5000、拉莫三嗪、拉尼西明、利魯唑、特利魯唑及托吡酯。在具體實例中，麩胺酸性劑係特利魯唑。
「有需要個體」係指需要治療神經疾病或病症，或癌症之個體。在具體實例中，有需要個體係對神經疾病或病症，或癌症之標準治療「非反應性」或用其「難治性」之個體。在此上下文中，術語「非反應性（non-responsive）」及「難治性（refractory）」係指個體對治療之反應臨床上不足以緩解與神經疾病或病症，或癌症相關聯之一或多個症狀。在具體實例中，需要治療之患者係具有C9ORF72基因重複擴增之患者，例如，在與神經疾病或病症，尤其ALS或額顳葉失智症相關之具體實例中。
「個體」一般係指哺乳動物。哺乳動物可以係例如人類、靈長類動物、小鼠、大鼠、犬、貓、乳牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。較佳地，個體係人類。術語「個體（subject）」及「患者（patient）」在本文中可互換使用。
術語「治療（treatment）」、「治療（treating）」或「治療（treat）」描述對患有如此處所描述之神經疾病或病症，或癌症之個體的管理及護理，且包括投予如此處所描述之治療劑或其組合，以減慢疾病或病症之進展及/或緩解神經疾病或病症，或癌症的一或多個症狀。在此上下文中，治療包括投予一定量之治療劑，或藥劑之組合，其可有效緩解神經疾病或病症，或癌症之一或多個症狀。術語「緩解（alleviate）」係指一種過程，症狀之嚴重程度藉由該過程降低或減少，但其可能未必消除，儘管其可能在一段時間內消除或暫時消除。儘管消除症狀係較佳的，但其並非係必需的。術語「預防（prevention）」、「預防（preventing）」、「預防（prevent）」係指減少或消除症狀之發作，尤其在預防疾病或病症，或癌症之進展的上下文中，其中進展由一或多個症狀發作界定。
術語「治療有效量（therapeutically effective amount）」係指一個量，其足以治療以下、改善以下之症狀、降低以下之嚴重程度或縮短以下之持續時間：神經疾病或病症，或癌症，或增強或改善另一治療之療效。個體之精確有效量將視個體體重、尺寸及健康；病狀之性質及程度；及選擇用於投予之治療劑或治療劑之組合而變化。
有效量之阿吡莫德可每天投予一次、每天投予兩次至五次、每天投予至多兩次或至多三次，或每天投予至多八次。在具體實例中，阿吡莫德每天投予三次、每天投予兩次、每天投予一次、3週週期中十四天投予（每天四次、每天三次或每天兩次，或每天一次）且7天中止、3週週期中多達五天或七天投予（每天四次、每天三次或每天兩次，或每天一次）且14-16天中止，或每兩天投予一次或一週投予一次或每2週投予一次或每3週投予一次。
有效量之阿吡莫德，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶型物、代謝物、前藥、類似物或衍生物可在約0.001 mg/kg至約1000 mg/kg、更佳0.01 mg/kg至約100 mg/kg、更佳0.1 mg/kg至約10 mg/kg範圍內；或任何範圍，其中範圍之低端為0.001 mg/kg與900 mg/kg之間的任何量，且範圍之上端為0.1 mg/kg與1000 mg/kg之間的任何量（例如，0.005 mg/kg及200 mg/kg、0.5 mg/kg及20 mg/kg）。如於本領域具有知識者所認識到，有效劑量亦將視所治療之疾病、投予途徑、賦形劑使用及與其他治療性治療共同使用（諸如使用其他藥劑）之可能性而變化。參見例如美國專利第7,863,270號，其以引用之方式併入本文中。
在更特定方面中，阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶型物、代謝物、前藥、類似物或衍生物以30-300毫克/天（例如，30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275或300毫克/天）之給藥方案投予至少1週（例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、36、48或更多週）。較佳地，本發明化合物以100-300毫克/天之給藥方案投予4或16週。或者或隨後，本發明化合物以100 mg一天兩次之給藥方案投予8週或視情況52週。醫藥組成物及調配物
本發明提供醫藥組成物，該等醫藥組成物包含阿吡莫德，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶型物、代謝物、前藥、類似物或衍生物，其用於在神經疾病或病症治療或癌症治療中與麩胺酸性劑以組合治療使用。
本發明亦提供醫藥組成物，該等醫藥組成物包含阿吡莫德，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶型物、代謝物、前藥、類似物或衍生物與麩胺酸性劑之組合，及視情況選用之至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其中該量能夠有效地治療神經疾病或病症，或癌症。
在具體實例中，阿吡莫德，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多晶型物、代謝物、前藥、類似物或衍生物與麩胺酸性劑在單一劑型中組合。在具體實例中，醫藥組成物進一步包含抗氧化劑。
「醫藥組成物」係呈適於向個體投予之醫藥學上可接受之形式之含有之一或多種治療劑的調配物。術語「醫藥學上可接受（pharmaceutically acceptable）」係指彼等化合物、物質、組成物、載劑及/或劑型在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比率相匹配。
「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂適用於製備通常為安全、無毒及既非生物學上亦非其他方面非所要之醫藥組成物的賦形劑且包括對於獸醫學使用以及人類醫藥使用為可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑的實例包括（但不限於）無菌液體、水、緩衝生理鹽水、乙醇、多元醇（例如，丙三醇、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物）、油、清潔劑、懸浮劑、碳水化合物（例如，葡萄糖、乳糖、蔗糖或聚葡萄糖）、抗氧化劑（例如，抗壞血酸或麩胱甘肽）、螯合劑、低分子量蛋白質或其適合混合物。
醫藥組成物可以散裝或單位劑型提供。就投予之容易性及劑量之均勻性而言，將醫藥組成物調配成單位劑型尤其有利。如本文所用，術語「單位劑型（dosage unit form）」係指適合作為單一劑量用於待治療之個體的物理離散單位；各單位含有與所需醫藥載劑結合，經計算以產生所要療效的預定量之活性化合物。本發明之單位劑型的規格藉由且直接視活性化合物之獨特特徵及待實現之特定治療作用而規定。單位劑型可為安瓿、小瓶、栓劑、糖衣藥丸、錠劑、膠囊、靜脈注射袋或氣霧劑吸入器上之單泵。
在治療應用中，劑量視藥劑、接受患者之年齡、體重及臨床病狀以及投予治療之臨床醫師或執業醫生之經驗及判斷以及影響所選劑量之其他因素而變化。一般而言，劑量應為治療有效量。劑量可以毫克/公斤/天量測單位提供（該劑量可針對患者以kg為單位之重量、以m2 為單位之體表面積及以歲為單位之年齡進行調節）。醫藥組成物之有效量為提供如臨床醫師或其他合格觀測者所述之客觀可鑑別之改善的量。例如緩解病症、疾病或病狀之症狀。如本文所使用，術語「劑量有效方式（dosage effective manner）」係指醫藥組成物在個體或細胞中產生所需生物效應之量。
舉例而言，單位劑型可包含1奈克至2毫克或0.1毫克至2公克；或10毫克至1公克，或50毫克至500毫克或1微克至20毫克；或1微克至10毫克；或0.1毫克至2毫克。
醫藥組成物可採用藉由任何所需途徑（例如肺部、吸入、鼻內、經口、經頰、舌下、非經腸、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸膜內、鞘內、經皮、經黏膜、直腸及其類似途徑）投予的任何適合之形式（例如液體、氣霧劑、溶液、吸入劑、噴霧、噴霧劑；或固體、散劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、貼片及其類似物）。舉例而言，本發明之醫藥組成物可呈水溶液或粉末形式用於藉由吸入或吹入（經由口或鼻）進行氣霧劑投予，呈錠劑或膠囊形式用於經口投予；呈適於藉由直接注射或藉由添加至用於靜脈內輸注之無菌輸注液進行投予的無菌水溶液或分散液形式；或呈洗劑、乳膏、泡沫、貼片、懸浮液、溶液或栓劑形式用於經皮或經黏膜投予。
醫藥組成物可呈經口可接受之劑型形式，包括（但不限於）膠囊、錠劑、經頰形式、糖衣錠、口含錠及呈乳液、水性懸浮液、分散液或溶液形式之口服液體。膠囊可含有本發明化合物與以下之混合物：惰性填充劑及/或稀釋劑，諸如醫藥學上可接受之澱粉（例如玉米、馬鈴薯或木薯澱粉）；糖；人工甜味劑；粉末纖維素，諸如結晶纖維素及微晶纖維素；麵粉；明膠；樹膠等。在用於經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦可添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑。對於以膠囊形式經口投予，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當經口投予水性懸浮液及/或乳液時，本發明化合物可懸浮或溶解於油相中，與乳化劑及/或懸浮劑組合。必要時，可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。
醫藥組成物可呈錠劑形式。錠劑可包含單位劑量之本發明化合物以及惰性稀釋劑或載劑，諸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇。錠劑可進一步包含非糖來源之稀釋劑，諸如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣；或纖維素或其衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素；及澱粉，諸如玉米澱粉。錠劑可進一步包含結合劑及成粒劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮、崩解劑（例如可膨脹交聯聚合物，諸如交聯羧甲基纖維素）、潤滑劑（例如硬脂酸鹽）、防腐劑（例如對羥苯甲酸酯）、抗氧化劑（例如BHT）、緩衝劑（例如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩衝液）及發泡劑（諸如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物）。
錠劑可為包衣錠劑。包衣可為保護膜包衣（例如蠟或清漆）或經設計以控制活性劑釋放之包衣，例如延遲釋放（在服用後的預定滯後時間之後釋放活性劑）或在胃腸道中特定位置釋放。後者可例如使用腸溶膜包衣，諸如以商品名Eudragit®出售之腸溶膜包衣實現。
錠劑調配物可藉由習知壓縮、濕式粒化或乾式粒化方法製備且利用醫藥學上可接受之稀釋劑、結合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改質劑（包括界面活性劑）、懸浮或穩定劑，包括（但不限於）硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸鈉、微晶纖維素、羧基甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、褐藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、複合矽酸鹽、碳酸鈣、甘胺酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石、乾澱粉及糖粉。較佳表面改質劑包括非離子及陰離子型表面改質劑。表面改質劑之代表性實例包括（但不限於）泊洛沙姆188（poloxamer 188）、氯化苯甲烴銨（benzalkonium chloride）、硬脂酸鈣、鯨蠟硬脂醇、聚西托醇乳化蠟、去水山梨醇酯、膠態二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、矽酸鎂鋁及三乙醇胺。
醫藥組成物可呈硬或軟明膠膠囊形式。根據此調配物，本發明化合物可呈固體、半固體或液體形式。
醫藥組成物可呈適合於非經腸投予之無菌水溶液或分散液形式。如本文所使用，術語非經腸包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
醫藥組成物可呈適於藉由直接注射或藉由添加至用於靜脈內輸注之無菌輸注液進行投予的無菌水溶液或分散液形式，且包含溶劑或分散介質，該溶劑或分散介質含有水、乙醇、多元醇（例如，丙三醇、丙二醇及液體聚乙二醇）、其適合混合物或一或多種植物油。呈自由鹼或藥理學上可接受之鹽形式的本發明化合物之溶液或懸浮液可於水中適當與界面活性劑混合來製備。以下給出適合界面活性劑之實例。分散液亦可例如於丙三醇、液體聚乙二醇及其於油中之混合物中製備。
除了存在於調配物中之任何載劑或稀釋劑（諸如乳糖或甘露糖醇）以外，用於本發明方法之醫藥組成物亦可進一步包含一或多種添加劑。該一或多種添加劑可包含一或多種界面活性劑或由一或多種界面活性劑組成。界面活性劑典型地具有一或多個長脂族鏈，諸如能夠直接插入細胞脂質結構中以增強藥物滲透及吸收之脂肪酸。常用於界定界面活性劑之相對親水性及疏水性特徵的實驗參數係親水性親脂性平衡（「HLB」值）。具有較低HLB值之界面活性劑更具疏水性，且在油中具有更大溶解度，而具有較高HLB值之界面活性劑更具親水性，且在水溶液中具有更大溶解度。因此，一般認為親水性界面活性劑為HLB值大於約10之彼等化合物，且疏水性界面活性劑一般為HLB值小於約10之彼等化合物。然而，此等HLB值僅僅為指導，因為對於許多界面活性劑HLB值可相差多達約8個HLB單位，視選擇用來測定HLB值之實驗方法而定。
用於本發明組成物中之界面活性劑中有聚乙二醇（polyethylene glycol；PEG）-脂肪酸及PEG-脂肪酸單酯及二酯、PEG丙三醇酯、醇-油酯基轉移產物、聚甘油基脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、固醇及固醇衍生物、聚乙二醇去水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖及其衍生物、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯（polyoxyethylene-polyoxypropylene；POE-POP）嵌段共聚物、去水山梨醇脂肪酸酯、離子界面活性劑、脂溶性維生素及其鹽、水溶性維生素及其兩親媒性衍生物、胺基酸及其鹽以及有機酸及其酯及酸酐。
本發明亦提供包含醫藥組成物之包裝及套組，其用於本發明方法中。套組可包含一或多種選自由以下組成之群的容器：瓶、小瓶、安瓿、泡殼包裝及注射器。套組可進一步包括治療及/或預防本發明之疾病、病狀或病症之使用說明書、一或多個注射器、一或多個施用器或適於復原本發明之醫藥組成物之無菌溶液中的一或多者。
除非另外指明，否則本文所用之所有百分比及比率均以重量計。本發明之其他特徵及優點自不同實施例顯而易見。所提供的實施例說明適用於實踐本發明之不同組分及方法。該等實施例不限制所主張之本發明。基於本發明，熟習此項技術者可識別且採用適用於實踐本發明之其他組分及方法。實施例 1
在經阿吡莫德治療之患者體內，存在在血漿中循環之各種蛋白質的改變。此等之一係醣蛋白非轉移性黑素瘤蛋白B（Glycoprotein Nonmetastatic Melanoma Protein B；GPNMB），在黑素瘤細胞中最初鑑別之第I型膜蛋白。除了在細胞表面上表現以外，其亦可藉由基質金屬蛋白酶（諸如ADAM10及ADAM12）之活性自細胞釋放（或脫落）。
在患有ALS之患者的脊髓中，GPNMB之表現顯著增加，且此伴隨著血清中脫落GPNMB之增加。小鼠模型係基於ALS複製之家族病例中所發現之超氧化歧化酶1的已知突變（SOD1G93A ），人類疾病之多個特徵包括GPNMB增加。在此模型中，進一步增加GPNMB含量延長存活期、延緩發作且保護骨胳肌肉免於去神經及萎縮。GPNMB之效果可能經由胞外脫落形式之GPNMB介導，因為後者可直接減少培養物中SOD1G93A 誘導之神經細胞死亡，如此前在Nagahara等人(2016)J. Neuroscience 中所報導。神經保護性效果亦在突變體轉移活性反應DNA結合蛋白43kDa（TDP-43）中展現，其表明在整個ALS易感染突變中之保護。
因此，吾人研究在人體內進行阿吡莫德治療是否增加脫落GPNMB之含量。
SOMAscan™平台用於鑑別在阿吡莫德給藥後，患者血漿中經改變之分析物。SOMAscan™係來自SomaLogic之基於適體之蛋白質組學檢定，其能夠以高靈敏度及特異性量測血清或血漿中之1,305種人類蛋白質分析物。在給藥前（第一次投予阿吡莫德之前）及用阿吡莫德給藥14天之後，在第15天收集來自參與指定為NCT02594384之臨床試驗之患者的血漿。對於使用由Ritchie等人在Nucleic Acids Research, 43(7), 第e47頁 (2015)中描述之「Limma R」套裝軟體之微陣列資料的線性模型，使用差異性蛋白質分析以及成對實驗設計。
GPNMB被鑑別為分析物，其展示顯著變化（FDR ＜0.05）之分析物中的最高平均變化倍數（4倍）（圖1）。因此，阿吡莫德給藥持續增加經治療患者之GPNMB血漿含量。此等結果表明阿吡莫德治療可改善ALS中所發現之神經肌肉退化，且潛在地提高患者存活率。另外，由於利魯唑係ALS之當前標準護理治療，因此吾人預測與單獨的阿吡莫德或利魯唑治療相比，利用阿吡莫德與利魯唑的組合治療將提供ALS治療中相當大的改進。
無
圖1：12名患者中給藥前與第15天之間14天給藥後血漿（脫落）GPNMB的變化倍數。各患者之變化倍數在圖右上角之圖例中以括號指示。

Claims (39)

  1. 一種用於治療有需要個體之神經疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽與麩胺酸性劑之組合。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該阿吡莫德係阿吡莫德二甲磺酸鹽。
  3. 如請求項1或2所述之方法，其中該麩胺酸性劑係選自麩胺酸轉運體調節劑及麩胺酸受體拮抗劑。
  4. 如請求項3所述之方法，其中該麩胺酸轉運體調節劑係興奮性胺基酸再攝取抑制劑。
  5. 如請求項3所述之方法，其中該麩胺酸受體拮抗劑係N-甲基-D-天冬胺酸（N-methyl-D-aspartate；NMDA）受體拮抗劑。
  6. 如請求項3所述之方法，其中該麩胺酸受體拮抗劑係選自AP5（R-2-胺基-5-膦醯基戊酸）、AP7（2-胺基-7-膦醯基庚酸）、CNQX（6-氰基-7-硝基喹口咢啉-2,3-二酮）、CPPene（3-[(R)-2-羧基哌口井-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸）、NBQX（2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基-苯并[f]喹口咢啉-2,3-二酮）及塞福太（selfotel；CGS-19755）。
  7. 如請求項3所述之方法，其中該麩胺酸受體拮抗劑係選自金剛烷胺（amantadine）、阿托西汀（atomoxetine）、AZD6765、精胺（agmatine）、加環利定（gacyclidine）、氯胺酮（ketamine）、美金剛胺（memantine）、依利羅地（eliprodil）、德蘆西明（delucemin）。
  8. 如請求項1或2所述之方法，其中該麩胺酸性劑係選自BHV-5000、拉莫三嗪（lamotrigine）、拉尼西明（lanicemine）、利魯唑（riluzole）、特利魯唑（trigriluzole）及托吡酯（topiramate）。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該醫藥組成物係口服劑型或舌下劑型。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中該麩胺酸性劑係以與該阿吡莫德相同或不同之劑型投予。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之方法，其中該神經疾病或病症係選自阿茲海默氏症（Alzheimer's disease）、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis；ALS）、注意力不足過動症、自閉症、小腦性失調症、夏-馬-杜三氏病（Charcot-Marie-Tooth disease）、庫賈氏病（Creutzfeldt-Jakob disease）、失智症、癲癇、弗里德賴希氏失調症（Friedreich's ataxia）、杭丁頓氏症（Huntington's disease）、多發性硬化症、強迫症（obsessive compulsive disorder；OCD）、帕金森氏症（Parkinson's disease）、雷特氏症候群（Rett syndrome）、老年性舞蹈病、脊髓性失調症、脊髓損傷、核上麻痹、創傷性腦損傷。
  12. 如請求項11所述之方法，其中該神經疾病或病症係失智症。
  13. 如請求項12所述之方法，其中該失智症係選自愛滋病失智複合症（AIDS dementia complex；ADC）、與阿茲海默氏症（AD）相關聯之失智症、拳擊手型失智症（dementia pugilistica）、泛發性路易體（Lewy body）疾病、額顳葉失智症、混合失智症、路易體型老年失智症及血管型失智症。
  14. 如請求項11所述之方法，其中該神經疾病或病症係肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）。
  15. 如請求項11所述之方法，其中該神經疾病或病症係雷特氏症候群。
  16. 如請求項11所述之方法，其中該神經疾病或病症係強迫症（OCD）。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之方法，其中該個體係人類。
  18. 一種用於治療有需要個體之肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽與選自利魯唑及特利魯唑之麩胺酸性劑的組合。
  19. 一種用於治療有需要個體之阿茲海默氏症的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽與選自利魯唑及特利魯唑之麩胺酸性劑的組合。
  20. 一種用於治療有需要個體之強迫症（OCD）的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽與選自利魯唑及特利魯唑之麩胺酸性劑的組合。
  21. 一種用於治療有需要個體之雷特氏症候群的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽與選自BHV-5000及拉尼西明之麩胺酸性劑的組合。
  22. 一種治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投予醫藥組成物，該醫藥組成物包含阿吡莫德或其醫藥學上可接受之鹽與選自利魯唑及特利魯唑，較佳特利魯唑之麩胺酸性劑的組合。
  23. 如請求項22所述之方法，其中該癌症係選自腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、黑素瘤或其他皮膚癌、卵巢癌、攝護腺癌、腎癌及睪丸癌。
  24. 如請求項18至23中任一項所述之方法，其中該阿吡莫德係阿吡莫德二甲磺酸鹽。
  25. 如請求項18至24中任一項所述之方法，其中該個體係人類。
  26. 一種醫藥組成物，其包含阿吡莫德，其用於在神經疾病或病症之治療中與麩胺酸性劑以組合治療使用。
  27. 如請求項26所述之醫藥組成物，其中該阿吡莫德係阿吡莫德二甲磺酸鹽。
  28. 如請求項26或27所述之醫藥組成物，其中該麩胺酸性劑係選自麩胺酸轉運體調節劑及麩胺酸受體拮抗劑。
  29. 如請求項28所述之醫藥組成物，其中該麩胺酸轉運體調節劑係興奮性胺基酸再攝取抑制劑。
  30. 如請求項28所述之醫藥組成物，其中該麩胺酸受體拮抗劑係N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA）受體拮抗劑。
  31. 如請求項28所述之醫藥組成物，其中該麩胺酸受體拮抗劑係選自金剛烷胺、阿托西汀、AZD6765、精胺、加環利定、美金剛胺、依利羅地、德蘆西明。
  32. 如請求項26或27所述之醫藥組成物，其中該麩胺酸性劑係選自利魯唑、特利魯唑、BHV-5000及拉尼西明。
  33. 如請求項26至32中任一項所述之醫藥組成物，其中該阿吡莫德及該麩胺酸性劑係含於同一劑型中。
  34. 如請求項26至33中任一項所述之醫藥組成物，其中該神經疾病或病症係選自阿茲海默氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）、注意力不足過動症、自閉症、小腦性失調症、夏-馬-杜三氏病、庫賈氏病、失智症、癲癇、弗里德賴希氏失調症、杭丁頓氏症、多發性硬化症、強迫症（OCD）、帕金森氏症、雷特氏症候群、老年性舞蹈病、脊髓性失調症、脊髓損傷、核上麻痹及創傷性腦損傷。
  35. 如請求項34所述之醫藥組成物，其中該神經疾病或病症係失智症。
  36. 如請求項35所述之醫藥組成物，其中該失智症係選自愛滋病失智複合症（ADC）、與阿茲海默氏症（AD）相關聯之失智症、拳擊手型失智症、泛發性路易體疾病、額顳葉失智症、混合失智症、路易體型老年失智症及血管型失智症。
  37. 如請求項34所述之醫藥組成物，其中該神經疾病或病症係肌肉萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）。
  38. 如請求項34所述之醫藥組成物，其中該神經疾病或病症係雷特氏症候群。
  39. 如請求項34所述之醫藥組成物，其中該神經疾病或病症係強迫症（OCD）。
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