TWI481401B - 藥劑 - Google Patents

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TWI481401B TW100102774A TW100102774A TWI481401B TW I481401 B TWI481401 B TW I481401B TW 100102774 A TW100102774 A TW 100102774A TW 100102774 A TW100102774 A TW 100102774A TW I481401 B TWI481401 B TW I481401B
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Description

藥劑
本發明是有關一種藥劑，係可抑制(或減輕)各種抗癌劑所引起的末梢神經失常的神經症狀(即，感覺異常(dysesthesia)，例如麻痺、疼痛等)。
各種抗癌症的化學治療所引起的神經症狀(即，感覺異常，例如麻痺、疼痛等)常成為癌症治療上的問題。舉例來說，很多種類的副作用，例如嘔心(嘔吐)、掉頭髮、厭食、下痢、便秘、四肢麻痺、疼痛、口腔炎、白血球減少症等，是已知的抗癌劑例如太平洋紫杉醇(paclitaxel,taxol)，紫杉醇(taxel))等的副作用。這些副作用中，對末梢神經失常引起的神經症狀(即，感覺異常(觸物痛感)，例如麻痺、疼痛等)缺乏有效的改善方法。
這種神經末梢失常的急性症狀包括肌肉疼痛及神經痛，這些症狀隨著治療的進行而會有手指及腳趾的麻痺及疼痛。當病狀嚴重時，病人的生活品質(QOL)顯著惡化，表現於靈活使用手指有困難，腳趾麻痺，步行困難而增加跌倒的危險等。
目前，對這些神經症狀沒有臨床上有效的藥劑，所以當在以抗癌劑治療中有這些神經症狀產生時，就減低抗癌劑的劑量或中斷藥劑治療，或取消該藥劑。但即使停止治療，還是會有神經症狀，例如麻痺等的後遺症常會繼續。
如上述，由投藥一種抗癌劑引起的末梢神經失常而產生的神經症狀(即，感覺異常例如：麻痺、疼痛等)形成各種抗癌劑劑量的限制因素，因而有需要開發治療藥劑去緩和因抗癌劑的投藥而引起的神經症狀(非專利文獻1及非專利文獻2)。
雖然疼痛在生物防禦上扮演最重要的角色，但也會引起以神經性的疼痛為代表的嚴重創痛，其超過對身體的防禦角色的水準並且是非必要的。神經病性疼痛是激痛且即使在被傷害的組織，包括末梢及中央神經系統，完全治愈後仍持續，包括痛覺過敏(hyperalgesia)，即輕微的痛覺刺激都會感到激痛、自發性疼痛隨伴不悅的感覺異常、連本身不會產生痛覺的輕微的接觸也會感到痛覺(觸摸痛(allodynia))等。
這種神經性疼痛是在那一部位，由那一種機制產生，長久以來都未明。但是，近年來開發出某些神經性疼痛的動物模型，其產生機制的闡明正在進行中。代表性的模型有Kim及Chung(非專利文獻3)開發的將脊髓神經結紮模型，Seltzer et al.(非專利文獻4)的坐骨神經半結紮模型，Bennett et al.(非專利文獻5)的坐骨神經輕度結紮數處的模型，Decosterd及Woolf(非專利文獻6)的脛神經及整個腓腸的神經的結紮及劈開，而保留腓腸的神經模型等，都是產生與人的急性神經性疼痛一樣的末梢神經失常。
由這些動物模型的分析，知悉這些由末梢神經改變神經性疼痛包括一種由末梢神經失常所引起，例如末梢神經失常引起的末梢神經敏感度持續的增加或自發性激發等(非專利文獻7)，及一種在脊髓或最高中心的失常所引起(非專利文獻8)。在脊髓的失常是由於小神經膠質(microglia)的活性化，及由活性化的小神經膠質所產生並釋放的例如細胞生長激素(cytokine)等因素，被認為刺激次級神經元(neuron)而促進疼痛敏感性。
再者，有報告指出與神經性疼痛模型的類似案件也發生於投藥抗癌劑的神經症狀模型動物。即，由於投藥抗癌劑例如太平洋紫杉醇，敏畢瘤凍晶(vinblastine)等而隨著末梢神經失常併生痛覺過敏(非專利文獻9)，以及小神經膠質是在脊髓中被活性化的(非專利文獻10)。由上述，可認為在人投藥抗癌劑引起的末梢神經失常的神經症狀也牽涉到與神經性疼痛相類似的表現機制。
專利文獻1描述：
(i)　下式表示的化合物、其鹽及其前藥
式中，R表示可具有取代基的脂肪族烴基，可具有取代基的芳香族烴基，可具有取代基的雜環基，以式-OR1 表示的基；式中R1 表示氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，或下式表示的基：
式中R1b 是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，R1c 與R1b 相同或不相同，是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基；R0 是氫原子或脂肪族烴基，或R與R0 聯合形成鍵結；環A是有1至4個取代基的環烯基，其取代基係選自(1)可具有取代基的脂肪族烴基，(2)可具有取代基的芳香族烴基，(3)以式-OR11 表示的基，式中R11 是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，及(4)鹵原子；Ar是可具有取代基的芳香族烴基、下式表示的基：
其係下式表示的基：
式中n是1至4的整數；及
(ii)　下式表示的化合物、其鹽及其前藥：
式中Ra 是可具有取代基的脂肪族烴基，可具有取代基的芳香族烴基，可具有取代基的雜環基，以式-OR1a 表示的基，式中R1a 是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，或以下式表示的基：
式中R4a 及R5a 是相同或不相同，各分別是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基；R0a 是氫原子或脂肪族烴基，或Ra 及R0a 聯合而形成鍵結，Ara 是可具有取代基的芳香族烴基、下式表示的基：
其係下式表示的基：
及n是1至4的整數；其等具有抑制氧化氮(NO)產生之效果及對發炎性細胞激素，例如TNF-α，IL-1，IL-6等有抑制效果，且可用於作為對於包括心臟病的疾病，自體免疫疾病，發炎性疾病，中樞神經系統疾病，傳染性疾病，敗血症，敗血性休克等之預防或治療劑；及專利文獻2描述下式表示的化合物、其鹽及其前藥：
式中R1 是可具有取代基的脂肪族烴基，可具有取代基的芳香族烴基，可具有取代基的雜環基，以式-OR1a 表示的基，式中R1a 是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，或下式表示的基：
式中R1b 及R1c 是相同或不相同，各分別是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，X是亞甲基，NH，硫原子或氧原子；Y是可具有取代基的亞甲基或可具有取代基的NH；環A是可具有1至4個由下列基所成的群組中選擇的取代基的5-至8-員環：(1)可具有取代基的脂肪族烴基，(2)可具有取代基的芳香族烴基，(3)以式-OR2 表示的基，式中R2 是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，及(4)鹵原子，Ar是可具有取代基的芳香族烴基、下式表示的基：
其係下式表示的基：
m是0至2的整數，n是1至3的整數，及m及n的合計是4或小於4；但X是亞甲基時，Y必需是可具有取代基的亞甲基，該等藥物有抑制氧化氮(NO)產生之效果及對發炎性細胞激素，例如TNF-α，IL-1，IL-6等有抑制效果；及有用於作為對於包括心臟病的疾病，自體免疫疾病，發炎性疾病，中樞神經系統疾病，傳染性疾病，敗血症，敗血性休克等的預防或治療劑。
專利文獻11描述上述專利文獻1及/或專利文獻2中描述的化合物有TLR(特別是，TLR4)信號抑制作用，而有用於做為對抑制選自IL-2(Interleukin-2,，2號間白素)，IL-3，IL-8，IL-10，IL-12，IL-17，MI-P2，角質細胞衍生的趨化因子(KC，keratinocyte-derived chemokine)，GM-CSF(顆粒球-巨噬細胞-聚落刺激因子)，IFN(干擾素interferon)-γ及前列腺素(prostaglandin E2)等因子的產生或表現等之藥劑。
專利文獻3至13描述在專利文獻1及/或專利文獻2所描述的化合物有用於疼痛的治療的事。
但是，專利文獻1至13沒有描述上述專利文獻1及/或專利文獻2所描述的化合物可以抑制抗癌劑引起的末梢神經失常。
[文獻表] [專利文獻]
專利文獻1：WO99/46242
專利文獻2：WO01/10826
專利文獻3：WO01/56562
專利文獻4：WO02/13816
專利文獻5：WO02/32859
專利文獻6：WO03/013513
專利文獻7：WO02/45750
專利文獻8：WO03/084527
專利文獻9：WO2006/118329
專利文獻10：WO2007/114296
專利文獻11：WO2007/123186
專利文獻12：WO2007/132825
專利文獻13：WO2008/004673
[非專利文獻]
非專利文獻1: Beinert T,Masuhr F,Mwela E,Schweigert M,Flath B,Harder H,et al. Neuropathy under chemotherapy. Eur J Med Res 2000；5: 415-23.
非專利文獻2: Cavaliere R,Schiff D. Neurologic toxicities of cancer therapies. Curr Neurol Neurosci Rep 2006；6: 218-26.
非專利文獻3: Kim SH,Chung JM. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 1992；50: 355-363.
非專利文獻4: Seltzer Z,Dubner R,Shir Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990；43: 205-218.
非專利文獻5: Bennett GJ,Xei Y-K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988；33: 87-107.
非專利文獻6: Decosterd I,Woolf CJ. Spd nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain. Pain 2000；87: 149-158.
非專利文獻7: Campbell,J. N. & Meyer,R. A. Mechanisms of neuropathic pain. Neuron 2006；52,77-92.
非專利文獻8: Scholz,J. & Woolf,C. J. The neuropathic pain triad: neurons,immunocytes,and glia. Nature Neurosci. 2007；10: 1361-1368.
非專利文獻9: Siau C,Xiao WH,Bennett GJ. Paclitaxel-and vincristine-evoked painful peripheral neuropathies: loss of epidermal innervation and activation of Langerhans cells. Exptl Neurol 2006；201: 507-514.
非專利文獻10: Norikazu Kiguchi,Takehiko Maeda,Yuka KobayAshi,Shiroh Kishioka. Up-regulation of tumor necrosis factor-alpha in spinal cord contributes to vincristine-induced mechanical allodynia in mice. Neuroscience Letters 2008；445: 140-143.
本發明的目的是提供一種藥劑，可抑制(或減輕)投藥抗癌劑所引起的副作用之一的末梢神經失常的神經症狀(即，感覺異常例如：麻痺、疼痛等)。
本發明者等為了要解決前述課題精心研究，而發現下述式(I)、式(II)及式(III)表示的化合物意外地可抑制(或減輕)抗癌劑引起的末梢神經失常的神經症狀。本發明者根據這些發現所做的進一步的研究的結果，完成了本發明。
因此，本發明關連於
[1]　一種抑制因抗癌劑引起的末梢神經失常的藥劑，係包含由下式表示的化合物(I)、或其鹽或其前藥：
式中R是
(1)可具有取代基的脂肪族烴基，
(2)可具有取代基的芳香族烴基，
(3)可具有取代基的雜環基，
(4)以式-OR1 表示的基，式中R1 是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，或
(5)下式表示的基：
式中R1b 及R1c 是相同或不相同，各分別是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基；R0 是氫原子或脂肪族烴基，或R及R0 聯合形成鍵結；環A1 是可具有1至4個取代基取代的環烯基，其取代基係選自下列基所成的群組：
(i)可具有取代基的脂肪族烴基，
(ii)可具有取代基的芳香族烴基，
(iii)以式-OR11 表示的基，式中R11 是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，及
(iv)鹵原子；
Ar是可具有取代基的芳香族烴基、下式表示的基：
其係下式表示的基：
及n是1至4的整數；或下式表示的化合物(II)、或其鹽或其前藥：
式中R1’ 是
(1)可具有取代基的脂肪族烴基，
(2)可具有取代基的芳香族烴基，
(3)可具有取代基的雜環基，
(4)以式-OR1a’ 表示的基，式中R1a’ 是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，或
(5)下式表示的基：
式中R1b’ 及R1c’ 是相同或不相同，各分別是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基；X是亞甲基，NH，硫原子或氧原子；Y是可具有取代基的亞甲基或可具有取代基的NH，環A’是可具有1至4個由下列基所成的群組中選擇的取代基取代的5-至8-員環：
(i)可具有取代基的脂肪族烴基，
(ii)可具有取代基的芳香族烴基，
(iii)以式-OR2’ 表示的基，式中R2’ 是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，及
(iv)鹵原子；
Ar’是可具有取代基的芳香族烴基、下式表示的基：
其係下式表示的基：
s是0至2的整數，t是1至3的整數，及s及t的合計是4或更小；當X是亞甲基時，Y必需是可具有取代基的亞甲基；
[2]一種抑制因抗癌劑引起的末梢神經失常的藥劑，係包含下式表示的化合物(III)或其鹽或其前藥：
式中R1aa 是C1-6 烷基，Xaa 是亞甲基或氧原子，及Araa 是可具有1或2個由鹵原子，C1-6 烷基及C1-6 烷氧基選擇的取代基的苯基；
[3]一種上述[1]或[2]的藥劑，係包含(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯或其鹽或其前藥；
[4]一種上述[1]或[2]的藥劑，係包含(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯或其鹽或其前藥；
[5]一種上述[1]或[2]的藥劑，其中的抗癌劑是選自太平洋紫杉醇，紫杉寧(docetaxel)，敏克瘤(vincristine)，順鉑(cisplatin)，卡鉑(carboplatin)及硼替左米(Bortezomib)；
[5a]一種上述[1]或[2]的藥劑，其中的抗癌劑是選自太平洋紫杉醇，敏克瘤，順鉑，卡鉑及硼替左米(Bortezomib)；
[6]一種上述[5]的藥劑，其中的抗癌劑是太平洋紫杉醇。
據本發明，可以抑制(或減輕)由投藥抗癌劑引起的副作用之一的起因於末梢神經失常的神經症狀(即，感覺異常例如：麻痺、疼痛等)。
再者，據本發明，也可以避免減低有副作用的抗癌劑的投藥劑量。
據本發明，再者，以往不可能的高劑量的治療，也因可控制投藥抗癌劑的副作用而實施。
據本發明，再者，由於控制投藥抗癌劑的副作用，以抗癌劑進行的長期治療中，也可以實現維持病人的生活品質。
[發明的詳細說明]
式(I)表示的化合物的說明如下：
R是
(1)可具有取代基的脂肪族烴基，
(2)可具有取代基的芳香族烴基，
(3)可具有取代基的雜環基，
(4)以式-OR1 表示的基，式中R1 是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，或
(5)以下式表示的基：
式中R1b 及R1c 是相同或不相同，各分別是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，或R及R0 聯合而形成鍵結，特別以式-OR1 表示的基為理想，式中R1 是與上述的定義相同。
R0 是氫原子或脂肪族烴基。
當R及R0 聯合而形成鍵結時，式(I)表示的化合物可以由下式代表：
式中各代號分別與上述相同，具體而言可以下式表示：
式中各代號分別與上述相同，或
式中各分別代號是與上述的定義相同。
當R是以式-OR1 表示的基時，式中R1 是與上述相同，式(I)表示的化合物可以由下式代表：
式中R2 是氫原子或脂肪族烴基，其他代號與上述相同，具體而言可以下式代表：
式中各代號分別與上述相同，或
式中各代號分別與上述的定義相同。
式(I)表示的化合物而言，以式(Icc)或式(Inn)代表的化合物為理想。
R，R1 ，R11 ，R1b 或R1c 的“可具有取代基的脂肪族烴基”的“脂肪族烴基”及R0 或R2 的“脂肪族烴基”而言，例如，烷基，環烷基，環烷基烷基，烯基，炔基等為理想。
烷基而言，例如可舉碳數1至20個的直鏈或支鏈的烷基(例如：甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，二級丁基，三級丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十二基)等為理想，特別是，例如，1至6個碳數的低級烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，二級丁基，三級丁基)等為理想。
環烷基而言，例如可舉，碳數3至10個的環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基)等為理想，特別是，例如可舉，碳數3至6個的環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基)等為理想。
環烷基烷基而言，例如可舉，碳數4至12個的環烷基烷基(例如，環丙基甲基，環戊基甲基，環己基甲基，環庚基甲基)等為理想，特別是，例如，碳數4至8個的環烷基烷基(特別是4至7個)(例如，環丙基甲基，環戊基甲基，環己基甲基)等為理想。
烯基而言，例如以碳數3至6個的低級烯基(例如，丙烯基，丁烯基，戊烯基)等為理想，特別是，例如，以碳數3或4個的低級烯基(例如：丙烯基，丁烯基)等為理想。
炔基而言，例如以碳數3至6個的低級炔基(例如，丙炔基，丁炔基，戊炔基)等為理想，特別是，例如，以碳數3或4個的低級炔基(例如，丙炔基，丁炔基)等為理想。
前述的“可具有取代基的脂肪族烴基”的“取代基”而言，可以使用例如：
(1)雜環基，
(2)側氧基(oxo group)，
(3)羥基，
(4)C1-6 烷氧基，
(5)C3-10 (特別是C3-6 )環烷氧基，
(6)C6-10 芳氧基，
(7)C7-19 (特別是C7-12 )芳烷氧基，
(8)雜環氧基，
(9)C1-6 烷硫基(硫原子可經氧化)，
(10)C3-10 (特別是C3-6 )環烷硫基(硫原子可經氧化)，
(11)C6-10 芳硫基(硫原子可經氧化)，
(12)C7-19 (特別是C7-12 )芳烷硫基(硫原子可經氧化)，
(13)雜環硫基，
(14)雜環亞磺醯基，
(15)雜環磺醯基，
(16)硝基，
(17)鹵原子，
(18)氰基，
(19)羧基，
(20)C1-10 (特別是C1-6 )烷氧基-羰基，
(21)C3-6 環烷氧基-羰基，
(22)C6-10 芳氧基-羰基，
(23)C7-19 (特別是C7-12 )芳烷氧基-羰基，
(24)雜環氧基羰基，
(25)C6-10 芳基-羰基，
(26)C1-6 烷醯基，
(27)C3-5 烯醯基，
(28)C6-10 芳基-羰基氧基，
(29)C2-6 烷醯基氧基，
(30)C3-5 烯醯基氧基，
(31)可具有取代基的胺甲醯基，
(32)可具有取代基的硫胺甲醯基(thiocarbamoyl)，
(33)可具有取代基的胺甲醯氧基，
(34)C1-6 烷醯胺基，
(35)C6-10 芳基-羰基胺基，
(36)C1-10 (特別是C1-6 )烷氧基-甲醯胺基，
(37)C6-10 芳氧基-甲醯胺基，
(38)C7-19 (特別是C7-12 )芳烷氧基-甲醯胺基，
(39)C1-10 (特別是C1-6 )烷氧基-羰基氧基，
(40)C6-10 芳氧基-羰基氧基，
(41)C7-19 (特別是C7-12 )芳烷氧基-羰基氧基，
(42)C3-10 (特別是C3-6 )環烷氧基-羰基氧基，
(43)可具有取代基的脲基，
(44)可具有取代基的C6-10 芳基
等。
這些取代基是在前述“脂肪族烴基”的可取代的位置取代。取代不限於單一取代基，可以相同或不相同，並可具有1個以上的取代基(理想是2至4個)。
“C1-6 烷氧基”而言，例如可舉：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，三級丁氧基，正戊氧基，正己氧基等。
“C3-10 環烷氧基”而言，例如可舉：環丙氧基，環己氧基等。
“C6-10 芳氧基”而言，例如可舉：苯氧基，萘氧基等。
“C7-19 芳烷氧基”而言，例如可舉：苄氧基，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基，二苯甲基氧基(benzhydryloxy)，1-萘基甲氧基等。
“C1-6 烷硫基(硫原子可經氧化)”而言，例如可舉：甲硫基，乙硫基，正丙硫基，正丁硫基，甲亞磺醯基，甲磺醯基等。
“C3-10 環烷硫基(硫原子可經氧化)”而言，例如可舉：環丙硫基，環己硫基，環戊亞磺醯基，環己磺醯基等。
“C6-10 芳硫基(硫原子可經氧化)”而言，例如：苯硫基，萘硫基，苯亞磺醯基，苯磺醯基等。
“C7-19 芳烷硫基(硫原子可經氧化)”而言，例如可舉：苄硫基，苯基乙硫基，二苯甲基硫基，苄亞磺醯基，苄磺醯基等。
“鹵原子”而言，例如可舉：氟原子，氯原子，溴原子及碘原子。
“C1-10 烷氧基-羰基”而言，例如可舉：甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，異丁氧基羰基，三級丁氧基羰基等。
“C3-6 環烷氧基-羰基”而言，例如可舉：環丙氧基羰基，環戊氧基羰基，環己氧基羰基等。
“C6-10 芳氧基-羰基”而言，例如可舉：苯氧基羰基，萘氧基羰基等。
“C7-19 芳烷氧基-羰基”而言，例如可舉：苄氧基羰基，二苯甲基氧基羰基，2-苯乙氧基羰基等。
“C6-10 芳基-羰基”而言，例如可舉：苯甲醯基，萘甲醯基等。
“C1-6 烷醯基”而言，例如可舉：甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基，戊醯基，三甲基乙醯基等。
“C3-5 烯醯基”而言，例如可舉：丙烯醯基，巴豆醯基(crotonoyl)等。
“C6-10 芳基-羰基氧基”而言，例如可舉：苄甲醯氧基，萘甲醯氧基等。
“C2-6 烷醯基氧基”而言，例如可舉：乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧基，戊醯氧基，三甲基乙醯氧基等。
“C3-5 烯醯氧基”而言，例如可舉：丙烯醯氧基，巴豆醯氧基等。
“可具有取代基的胺甲醯基”而言，例如可舉：胺甲醯基或環狀胺基(例如：吡咯啶基(pyrrolidinyl)，哌啶基(piperidinyl)，哌基(piperazinyl)，嗎啉基(morpholinyl))羰基等，可具有1種或2種相同或不同的選自下列的取代基：
(i)　C1-4 烷基(例如：甲基，乙基)，
(ii)　苯基，
(iii)C1-7 醯基(例如：乙醯基，丙醯基，苯甲醯基)，
(iv)C1-4 烷氧基-苯基(例如：甲氧基苯基)等，具體而言，例如可舉：胺甲醯基，N-甲基胺甲醯基，N-乙基胺甲醯基，N,N-二甲基胺甲醯基，N,N-二乙基胺甲醯基，N-苯基胺甲醯基，N-乙醯基胺甲醯基，N-苯甲醯基胺甲醯基，N-(對甲氧基苯基)胺甲醯基，1-吡咯啶基羰基，N-哌啶基羰基，1-哌基羰基，N-嗎啉基羰基等。
“可具有取代基的硫胺甲醯基”而言，可舉可經1個或2個相同或不相同的選自下列的取代基所取代的硫胺甲醯基：
(i)　C1-4 烷基(例如：甲基，乙基)，
(ii)　苯基等，
具體例如可舉：硫胺甲醯基，N-甲硫基胺甲醯基，N-苯硫基胺甲醯基等。
“可具有取代基的胺甲醯氧基”而言，例如，可具有1個或2個選自下列的相同或不相同的取代基的胺甲醯氧基：
(i)C1-4 烷基(例如：甲基，乙基)，
(ii)苯基等，
具體而言，例如可舉：胺甲醯氧基，N-甲基胺甲醯氧基，N,N-二甲基胺甲醯氧基，N-乙基胺甲醯氧基，N-苯基胺甲醯氧基等。
“C1-6 烷醯胺基”而言，例如可舉：乙醯胺基，丙醯胺基，丁醯胺基，戊醯胺基，三甲基乙醯胺基等。
“C6-10 芳基-羰基胺基”而言，例如可舉：苄醯胺基，萘醯胺基，酞醯亞胺基(phthalimido group)等。
“C1-10 烷氧基-甲醯胺基(alkoxy-carboxamido)”而言，例如可舉：甲氧基甲醯胺基(CH3 OCONH-)，乙氧基甲醯胺基，三級丁氧基甲醯胺基等。
“C6-10 芳氧基-甲醯胺基”而言，例如可舉：苯氧基甲醯胺基(C6 H5 OCONH-)等。
“C7-19 芳烷氧基-甲醯胺基”而言，例如可舉：苄氧基甲醯胺基(C6 H5 CH2 OCONH-)，二苯甲基氧基甲醯胺基等。
“C1-10 烷氧基-羰基氧基”而言，例如可舉：甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，正丙氧基羰基氧基，異丙氧基羰基氧基，正丁氧基羰基氧基，三級丁氧基羰基氧基，正戊氧基羰基氧基，正己氧基羰基氧基等。
“C6-10 芳氧基-羰基氧基”而言，例如可舉：苯氧基羰基氧基，萘氧基羰基氧基等。
“C7-19 芳烷氧基-羰基氧基”而言，例如可舉：苄氧基羰基氧基，1-苯基乙氧基羰基氧基，2-苯基乙氧基羰基氧基，二苯甲基氧基羰基氧基等。
“C3-10 環烷氧基-羰基氧基”，而言，例如可舉：環丙氧基羰基氧基，環己氧基羰基氧基等。
“可具有取代基的脲基”而言，例如可舉：可具有1至3個(特別是1或2個)選自下列的取代基：
(i)　C1-4 烷基(例如：甲基，乙基)，
(ii)　苯基等，
的脲基，例如可舉：脲基，1-甲基脲基，3-甲基脲基，3,3-二甲基脲基，1,3-二甲基脲基，3-苯基脲基等。當2個或更多的取代基存在時，它們可以是相同或不相同。
當雜環基，雜環氧基，雜環硫基，雜環亞磺醯基，雜環磺醯基或雜環氧基羰基做為“可具有取代基的脂肪族烴基”的“取代基”時，該雜環基是除去鍵結於雜環基的1個氫原子而得的基，該雜環基是例如5-至8-員環(特別是5-或6-員環)基，其含有1個至數個，理想的是1個至4個雜原子，雜原子係例如氮原子(可經氧化)，氧原子，硫原子等，或其稠合環基。這種雜環基而言，例如可舉：吡咯基(pyrrolyl)，吡唑基(pyrazoyl)，咪唑基(imidazoyl)，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噻唑基(thiazolyl)，異噻唑基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，吡啶基，噠基(pyridazinyl)，嘧啶基(pyrimidinyl)，吡基(pyrazinyl)，吲哚基(indolyl)，吡喃基，硫吡喃基，二氧雜環己烯基(dioxinyl)，二氧雜環戊烯基(dioxolyl)，喹啉基(quinolyl)，吡啶並[2,3-d]嘧啶基(pyrido[2,3-d]pyrimidyl)，1,5-，1,6-，1,7-，1,8-，2,6-或2,7-萘啶基(naphthyridyl)，噻吩並[2,3-d]吡啶基(thieno[2,3-d]pyridyl)，苯並吡喃基(benzopyranyl)，四氫呋喃基(tetrahydrofuryl)，四氫吡喃基，二氧雜環戊烷基(dioxolanyl)，二氧雜環己烷基(dioxanyl)等。
這些雜環基在可取代位置可具有1至3個選自下列的取代基：
(i)　C1-4 烷基(例如：甲基，乙基)，
(ii)　羥基，
(iii)側氧基，
(iv)　C1-4 烷氧基(例如：甲氧基，乙氧基等)等。
當2個或更多個取代基存在時，該等可以相同或不相同。
“可具有取代基的C6-10 芳基”的“C6-10 芳基”而言，例如可舉：苯基，萘基等。該C6-10 芳基在可取代的位置可具有選自上述“可具有取代基的脂肪族烴基”所例示的“取代基”(排除可具有取代基的C6-10 芳基)。此種取代基不限定於單1取代基，可具有相同或不相同的1個以上(理想的是2至4個)的取代基。
在“可具有取代基的脂肪族烴基”中，該取代基可以與脂肪族烴基共同形成可具有取代基的稠合環基，該稠合環基而言，可舉二氫茚基(indanyl)，1,2,3,4-四氫萘基等。稠合環基在可取代的位置可具有選自上述“可具有取代基的脂肪族烴基”中例示的取代基。這種在稠合環基中的可取代位置上可具有的取代基不限定於單1取代基，可具有1個以上(理想的是2至4個)相同或不相同的取代基。
在上述的“可具有取代基的脂肪族烴基”中，R，R1 ，R11 ，R1b 及R1c 的理想的例包括可具有取代基的碳數1至6個的低級烷基(例如：甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，三級丁氧基羰甲基，羥乙基，苯甲基，羧甲基)等。特別是，例如可舉：C1-6 烷基例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等為理想；甲基，乙基，正丙基等更理想；而乙基等為特別理想。
“可具有取代基的芳香族烴基”的“芳香族烴基”的R而言，以碳數6至14個的芳香族烴基(例如：苯基，萘基，蒽基，茚基)等為理想。特別是，例如，碳數6至10個的芳基(例如：苯基，萘基)等為理想。其中，苯基等特別理想。
R的“可具有取代基的芳香族烴基”的“取代基”而言，可舉
(1)鹵原子(例如：氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，
(2)低級(C1-4 )烷基(例如：甲基，乙基，丙基，丁基)，
(3)低級(C1-4 )烷氧基(例如：甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基)，
(4)低級(C1-4 )烷氧基-羰基(例如：甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基)，
(5)羧基，
(6)硝基，
(7)氰基，
(8)羥基，
(9)醯基胺基(例如：碳數1至4個的烷醯胺基，例如乙醯基胺基，丙醯基胺基，丁醯基胺基等)，
(10)碳數3至6個的環烷基(例如：環丙基，環戊基)，
(11)碳數6至10個的芳基(例如：苯基，萘基，茚基)，
(12)鹵化低級(C1-4 )烷基(例如：三氟甲基，三氟乙基)，
(13)鹵化低級(C1-4 )烷氧基(例如：三氟甲氧基，1,1,2,2-四氟乙氧基，2,2,3,3,3-五氟丙氧基)，
(14)低級(C1-4 )烷硫基(例如：甲硫基，乙硫基，丙硫基)，
(15)低級(C1-4 )烷磺醯基(例如：甲烷磺醯基，乙烷磺醯基，丙烷磺醯基)，
(16)低級(C1-4 )烷醯基(例如：甲醯基，乙醯基，丙醯基)，
(17)5員芳香族雜環基(例如：1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，四唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基)，
(18)胺甲醯基，低級(C1-4 )烷基-胺甲醯基(例如：甲基胺甲醯基，二甲基胺甲醯基，丙基胺甲醯基)，
(19)低級(C1-4 )烷氧基-羰基-低級(C1-4 )烷基-胺甲醯基(例如：丁氧基羰甲基胺甲醯基，乙氧基羰甲基胺甲醯基)，
(20)1,3-二醯基胍基(diacylguanidino)-低級(C1-4 )烷基(例如：1,3-二乙醯基胍基甲基，1,3-雙-(三級丁氧基羰基)胍基甲基)等。理想的是，鹵原子(例如：氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，低級(C1-4 )烷基(例如：甲基，乙基，丙基，丁基)等。更理想的是，氟原子，氯原子及甲基。這些取代基可在芳香族烴基的可取代的位置取代，取代基的數目理想的是1至5，更理想的是1至3，最理想的是1或2。當2個或更多個的這種取代基存在時，它們可以相同或不相同。
R中的“可具有取代基的雜環基”的“雜環基”，例如可舉：含有1至數個，理想的是1至4個雜原子例如氮原子(可經氧化)，氧原子，硫原子等的5至8-員環(特別是5或6-員環)，及其稠合環基。這種雜環基而言，可舉吡咯基，吡唑基，咪唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，四唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，異噁唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噻唑基，異噻唑基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，吡啶基，噠基，嘧啶基，吡基，吲哚基，吡喃基，硫吡喃基，二氧雜環己烯基(dioxinyl)，二氧雜環戊烯基，喹啉基，吡啶並[2,3-d]嘧啶基，1,5-，1,6-，1,7-，1,8-，2,6-或2,7-萘啶基，噻吩並[2,3-d]吡啶基，苯並吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，二氧雜環戊烷基，二氧雜環己烷基等。
這些雜環基在可取代的位置可具有1至3個選自C1-4 烷基(例如：甲基，乙基)，羥基，側氧基，C1-4 烷氧基(例如：甲氧基，乙氧基)等的取代基。當2個或更多個取代基存在時，它們可以相同或不相同.
上述R0 或R2 的“脂肪族烴基”理想的例子包括碳數1至6個的低級烷基(例如：甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，三級丁氧基羰甲基，羥乙基)等。其中，C1-6 烷基例如以甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等為理想。例如：甲基，乙基，正丙基等是更理想，而甲基等特別理想。
R0 或R2 而言，特別是氫原子及甲基為理想。
Ar的“可具有取代基的芳香族烴基”的“芳香族烴基”而言，碳數6至14個的芳香族烴基(例如：苯基，萘基，蒽基(anthryl)，茚基)等為理想。特別是，例如：碳數6至10個的芳基(例如：苯基，萘基)等為理想。其中，苯基等是特別理想。
Ar的“可具有取代基的芳香族烴基”的“取代基”而言，可舉：
(1)　鹵原子(例如：氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，
(2)　低級(C1-4 )烷基(例如：甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基)，
(3)　低級(C1-4 )烷氧基(例如：甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基)，
(4)　低級(C1-4 )烷氧基-羰基(例如：甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基)，
(5)　羧基，
(6)　硝基，
(7)　氰基，
(8)　羥基，
(9)　醯基胺基(例如：碳數1至4個的烷醯胺基例如乙醯基胺基，丙醯基胺基，丁醯基胺基等)，
(10)　碳數3至6個的環烷基(例如：環丙基，環戊基)，
(11)　碳數6至10個的芳基(例如：苯基，萘基，茚基)，
(12)　鹵化低級(C1-4 )烷基(例如：三氟甲基，三氟乙基)，
(13)　鹵化低級(C1-4 )烷氧基(例如：三氟甲氧基，1,1,2,2-四氟乙氧基，2,2,3,3,3-五氟丙氧基)，
(14)　低級(C1-4 )烷硫基(例如：甲硫基，乙硫基，丙硫基)，
(15)　低級(C1-4 )烷磺醯基(例如：甲烷磺醯基，乙烷磺醯基，丙烷磺醯基)，
(16)低級(C1-4 )烷醯基(例如：甲醯基，乙醯基，丙醯基)，
(17)5員芳香族雜環基(例如：1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，四唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基)，
(18)胺甲醯基，
(19)低級(C1-4 )烷基-胺甲醯基(例如：甲基胺甲醯基，二甲基胺甲醯基，丙醯基胺甲醯基)，
(20)低級(C1-4 )烷氧基-羰基-低級(C1-4 )烷基-胺甲醯基(例如：丁氧基羰甲基胺甲醯基，三級丁氧基羰甲基胺甲醯基，乙氧基羰甲基胺甲醯基)，
(21)1,3-二醯基胍基-低級(C1-4 )烷基(例如：1,3-二乙醯基胍基甲基，1,3-雙-(三級丁氧基羰基)胍基甲基)等。
理想的是，鹵原子(例如：氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，低級(C1-4 )烷基(例如：甲基，乙基，丙基，丁基)等。更理想的是，氟原子，氯原子及甲基。
這些取代基係在芳香族烴基的可取代位置取代，取代基的數目理想是1至5個，更理想的是1至3個，最理想的是1或2個。當2個或更多個這種取代基存在時，它們可以相同或不相同。
Ar而言，具體而言例如可舉：苯基，鹵化苯基，低級(C1-4 )烷苯基，低級(C1-4 )烷氧基苯基，低級(C1-4 )烷氧基-羰苯基，羧苯基，硝苯基，氰苯基，鹵化低級(C1-4 )烷苯基，鹵化低級(C1-4 )烷氧基苯基，低級(C1-4 )烷醯苯基，經5員芳香族雜環基取代的苯基，低級(C1-4 )烷氧基-羰基-低級(C1-4 )烷基-胺甲醯苯基，1,3-二醯基胍基低級(C1-4 )烷苯基，經鹵原子及低級(C1-4 )烷基取代的苯基，經鹵原子及低級(C1-4 )烷氧基-羰基取代的苯基，經鹵原子及氰基取代的苯基，經鹵原子及5-員芳族雜環基取代的苯基，經鹵原子及低級(C1-4 )烷氧基-羰基-低級(C1-4 )烷基-胺甲醯基取代的苯基等。
Ar而言，以可具有取代基的苯基為理想。特別是，鹵苯基，低級(C1-4 )烷苯基，經鹵原子及低級(C1-4 )烷氧基羰基取代的苯基，經鹵原子及低級(C1-4 )烷基取代的苯基等為理想。
Ar而言，以下式表示的基為理想：
式中R4 及R5 是相同或不相同，各分別是鹵原子或低級(C1-4 )烷基，n是0至2的整數，R4 及R5 之至少1個是鹵原子更加理想。
R4 或R5 的鹵原子而言，氟原子或氯原子為理想。
鹵化苯基而言，例如可舉：2,3-二氟苯基，2,3-二氯苯基，2,4-二氟苯基，2,4-二氯苯基，2,5-二氟苯基，2,5-二氯苯基，2,6-二氟苯基，2,6-二氯苯基，3,4-二氟苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二氟苯基，3,5-二氯苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-氯-2-氟苯基，2-氯-4-氟苯基，4-溴-2-氟苯基，2,3,4-三氟苯基，2,4,5-三氟苯基，2,4,6-三氟苯基等。
低級(C1-4 )烷苯基而言，例如可舉：2-乙基苯基，2,6-二異丙基苯基等為理想。低級(C1-4 )烷氧基苯基而言，例如4-甲氧基苯基等為理想。
低級(C1-4 )烷氧基-羰苯基而言，例如可舉：2-乙氧基羰苯基，2-甲氧基羰苯基，4-甲氧基羰苯基等為理想。鹵化低級(C1-4 )烷苯基而言，例如可舉：2-三氟甲苯基等為理想。鹵化低級(C1-4 )烷氧基苯基而言，例如可舉：2-三氟甲氧基苯基，4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基等為理想。
低級(C1-4 )烷醯苯基而言，例如可舉：2-乙醯苯基等為理想。經5員芳香族雜環基取代的苯基而言，例如可舉：4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，4-(2H-四唑-2-基)苯基，4-(1H-四唑-1-基)苯基，4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基等為理想。低級(C1-4 )烷氧基-羰基-低級(C1-4 )烷基-胺甲醯苯基而言，例如可舉：4-(N-乙氧基羰甲基胺甲醯基)苯基等為理想。1,3-二醯基胍基-低級(C1-4 )烷苯基而言，例如可舉：4-(1,3-雙-三級丁氧基羰基胍基甲基)苯基等為理想。
經鹵原子及低級(C1-4 )烷基取代的苯基而言，例如可舉：2-氟-4-甲苯基，2-氯-4-甲苯基，4-氟-2-甲苯基等為理想。經鹵原子及低級(C1-4 )烷氧基-羰基取代的苯基而言，例如可舉：2-氯-4-甲氧基羰苯基等為理想。經鹵原子及氰基取代的苯基而言，2-氯-4-氰苯基等為理想。經鹵原子及5-員芳族雜環基取代的苯基而言，例如可舉：2-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基等為理想。經鹵原子及低級(C1-4 )烷氧基-羰基-低級(C1-4 )烷基-胺甲醯基取代的苯基而言，例如可舉：2-氯-4-(N-三級丁氧基羰甲基胺甲醯基)苯基，2-氯-4-(N-乙氧基羰甲基胺甲醯基)苯基等為理想。
更具體而言，特別是Ar而言，苯基，經1至3個(特別是1或2個)鹵原子取代的苯基(當經複數個鹵原子取代時，這些鹵原子可以是相同或不相同；例如：2,3-二氟苯基，2,3-二氯苯基，2,4-二氟苯基，2,4-二氯苯基，2,5-二氟苯基，2,5-二氯苯基，2,6-二氟苯基，2,6-二氯苯基，3,4-二氟苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二氟苯基，3,5-二氯苯基，4-溴-2-氟苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，3-氟苯基，3-氯苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2,3,4-三氟苯基，2,4,5-三氟苯基)；經鹵原子及低級(C1-4 )烷基取代的苯基(例如：2-氯-4-甲苯基，4-氟-2-甲苯基)等為理想。其中，有1至3個(特別是1或2個)鹵原子取代的苯基(當經複數個鹵原子取代時，這些鹵原子可以是相同或不相同；例如：2,3-二氯苯基，2,4-二氟苯基，2,4-二氯苯基，2,6-二氯苯基，2-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2,4,5-三氟苯基)；經鹵原子及低級(C1-4 )烷基取代的苯基(例如：2-氯-4-甲苯基，4-氟-2-甲苯基)等為理想。特別是，2,4-二氟苯基，2-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氯-4-甲苯基等為理想；而2,4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基等為理想。
在本說明中，環A1 理想是可經1至4個取代基所取代的環烯基，該取代基是選自：
(i)　可具有取代基的脂肪族烴基，
(ii)　可具有取代基的芳香族烴基，
(iii)以式-OR11 表示的基，式中R11 是氫原子或可具有取代基的脂肪族烴基，及
(iv)　鹵原子。
其中，以可經1至4個取代基所取代的環烯基為理想，該取代基是選自：
(i)　可具有取代基的脂肪族烴基，
(ii)　可具有取代基的芳香族烴基，及
(iv)　鹵原子。
這些(i)至(iv)的取代基是在環A1 可取代的碳原子上取代，當環A1 是經2個或更多個這種取代基所取代時，這些取代基可以是相同或不相同。單一碳原子可經2個取代基取代，不同的碳原子可經2個或更多個取代基所取代。
在環A1 上“可具有取代基的脂肪族烴基”的取代基而言，例如可舉與上述之R的“可具有取代基的脂肪族烴基”所述者等相同。
在環A1 上的取代基“可具有取代基的芳香族烴基”而言，例如可舉與上述之Ar的“可具有取代基的芳香族烴基”等相同者。
環A1 上的取代基，理想的是1或2個C1-6 烷基(例如：甲基，三級丁基)，苯基，鹵原子(例如：氟，氯，溴，碘原子)等。當2個取代基存在時，它們可以相同或不相同。
n的1至4的整數而言，1至3為理想，2為特別理想。
式(I)表示的化合物而言，式(Ibb’)表示的化合物為理想，而式(Inn)表示的化合物為更理想。
再者，式(Ibb’)或式(Inn)表示的化合物中，理想而言，R1 是可具有取代基的低級烷基(更理想的是R1 是C1-6 烷基)，R2 是氫原子或低級(C1-6 )烷基，Ar是可具有取代基的苯基(更理想的是Ar是經1或2個鹵原子取代的苯基)，n是1，2或3(更理想的是n是2)。
下式表示的基：
係下式表示的基：
式(I)表示的化合物而言，例如可舉下列化合物等為理想。
(1)　下式表示的化合物(Ia)：
式中R1a 是C1-6 烷基，R2a 是氫原子或C1-6 烷基，Ara 是有1或2個鹵原子取代的苯基。
(2)在下述參考例A中所述的化合物(1)至(85)，
(3)下列化合物：d -6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物20)，6-[N-(2-氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物28)，6-[N-(2-氯-4-甲苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物45)，及(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物72)。
式(II)表示的化合物說明如下。
R1’ 的“可具有取代基的脂肪族烴基”，“可具有取代基的芳香族烴基”及“可具有取代基的雜環基”而言，可舉與R相同的取代基。
R1b’ 及R1c’ 的“可具有取代基的脂肪族烴基”而言，例如可舉與前述R的“可具有取代基的脂肪族烴基”相同的基。R1b’ 及R1c’ 而言，例如可舉：可具有取代基的1至6個碳原子的低級烷基(例如：甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，三級丁氧基羰甲基，羥乙基)等為理想。其中，例如：甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等為理想。特別是，例如：甲基，乙基，正丙基等為理想，乙基等特別理想。
對於R1’ 而言，以式-OR1a’ 表示的基，式中R1a’ 與上述相同者為理想。對於R1a’ 的“可具有取代基的脂肪族烴基”而言，例如可舉與前述R的“可具有取代基的脂肪族烴基”相同的基。以可具有取代基的碳數1至6個的低級烷基(例如：甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，三級丁氧基羰甲基，羥乙基)等為理想。其中，例如：C1-6 烷基例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等為理想。特別是，例如：甲基，乙基，正丙基等為理想，而乙基等為理想。
對於Y的“可具有取代基的亞甲基”的“取代基”而言，例如可舉：1個或2個相同或不相同的選自下列的取代基：
(1)C1-6 烷基(例如：甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基)，
(2)經羥基取代的C1-6 烷基(例如：羥甲基，羥乙基)，
(3)C1-4 烷氧基-羰基-C1-4 烷基(例如：甲氧基羰甲基，乙氧基羰甲基，三級丁氧基羰甲基，甲氧基羰乙基，乙氧基羰乙基，三級丁氧基羰乙基)
等，其中理想的是甲基。對Y而言，未經取代的亞甲基為特別理想。
對於Y的“可具有取代基的NH”的“取代基”而言，可舉：
(1)C1-6 烷基(例如：甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基)，
(2)經羥基取代的C1-6 烷基(例如：羥甲基，羥乙基)，
(3)C1-4 烷氧基-羰基-C1-4 烷基(例如：甲氧基羰甲基，乙氧基羰甲基，三級丁氧基羰甲基，甲氧基羰乙基，乙氧基羰乙基，三級丁氧基羰乙基)
等，其中，理想的是甲基。對Y而言，未經取代的NH為特別理想。
對於Ar’的“可具有取代基的芳香族烴基”，可舉與前述對於Ar的“可具有取代基的芳香族烴基”相同的基。
特別是，對Ar’而言，與Ar相同的基為理想。其中，可舉以下式(c)表示的基：
式中R3’ 是鹵原子或低級烷基，而環B’可以再有1或2個鹵原子取代為理想，而以下式(c1)表示的基更為理想：
式中R3a’ 及R3b’ 是相同或不相同，各分別是鹵原子為更理想。
式(c)中，R3’ 的鹵原子，環B’的取代基的鹵原子及式(c1)中的R3a’ 及R3b’ 的取代基的鹵原子，是以氟原子或氯原子為理想。式(c)中R3’ 的低級烷基而言，可舉C1-4 烷基例如甲基，乙基，丙基。式(c)表示的基中，2,4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基，2-甲基-4-氯苯基等為理想。式(c1)表示的基中，2,4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基等為理想。
X是亞甲基，NH，硫原子或氧原子，而亞甲基或氧原子為特別理想。
環A’是5-至8-員環基，其取代基有以式-CO-R1’ 表示的基，式中R1’ 是與上述相同，及以式-SO2 -Y-Ar’表示的基，式中Y及Ar’與上述相同，而可以再經由下列基所成的群組中選擇的1至4個取代基所取代：
(i)　可具有取代基的脂肪族烴基，
(ii)　可具有取代基的芳香族烴基，
(iii)以式-OR2’ 表示的基，式中R2’ 是與上述相同，及
(iv)　鹵原子。
其中，以可具有1至4個選自下列取代基的5-至8-員環為理想：
(i)　可具有取代基的脂肪族烴基，
(ii)　可具有取代基的芳香族烴基，及
(iv)　鹵原子。
這些取代基在環A’可取代的位置存在。當構成環的X是NH或亞甲基時，這些取代基可以取代NH及亞甲基。當環A’有複數個取代基所取代時，取代基之種類可以是相同或不相同。再者，2個取代基可在同一碳原子上取代。
環A’的取代基之“可具有取代基的脂肪族烴基”及“可具有取代基的芳香族烴基”而言，例如可舉與前述的R之基相同的基。
R2’ 的“可具有取代基的脂肪族烴基”而言，可舉與前述R相同的基。
環A’的取代基而言，可舉1或2個C1-6 烷基(例如：甲基，三級丁基)，苯基，鹵原子(例如：氟，氯，溴，碘)等為理想。當2個取代基存在時，它們可以相同或不相同。
“S”是0至2的整數，“t”是1至3的整數，“s”及“t”合計是4或更小，“s”是1及“t”是1為理想。
下式表示的基：
其係下式表示的基：
式(II)表示的化合物而言，例如以下列化合物等為理想。
(1)化合物(II)，其中，R1’ 是以式-OR1a’ 表示的基，式中R1a’ 是C1-6 烷基，而下式表示的基：
係下式表示的基：
X是亞甲基或氧原子，Y是亞甲基或-NH-，及Ar’是可具有1或2個選自鹵原子及C1-4 烷氧基的取代基的苯基，亦即，下式(IIa)表示的化合物：
式中R1a" 是C1-6 烷基，Xa 是亞甲基或氧原子，Ya 是亞甲基或-NH-，Ara’ 是可具有1或2個選自鹵原子及C1-4 烷氧基的取代基的苯基，但Xa 是亞甲基時，Ya 是可具有取代基的亞甲基。
(2)化合物(II)，其中，R1’ 是以式-OR1a’ 表示的基(R1a’ 是C1-6 烷基)，而下式表示的基：
係下式表示的基：
X及Y二者都是亞甲基，或X是氧原子而Y是-NH-，及Ar’　是可具有2個鹵原子的苯基(例如：2-氯-4-氟苯基)。
(3)　在下述參考例B中的化合物(1’)至(10’)，
(4)　下列化合物：6-[(2-氯-4-氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物4’)，(+)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物6’)，3-[(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物8’)，及(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物9’)。
下式表示的化合物(III)說明如下：
R1aa 是C1-6 烷基(例如：甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，二級丁基，三級丁基，戊基，異戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1,1-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，2-乙基丁基等)。其中，乙基為理想。
Xaa 是亞甲基或氧原子。
Araa 是可具有1或2個取代基的苯基，該取代基是選自鹵原子(例如：氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等)，C1-6 烷基(例如：甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，二級丁基，三級丁基，戊基，異戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，1,1-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，2-乙基丁基等)及C1-6 烷氧基(例如：甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，二級丁氧基，三級丁氧基，戊氧基，異戊氧基，己氧基等)。Araa 而言，可具有1或2個取代基的苯基，該取代基是選自鹵原子(特別是，氟原子，氯原子)及C1-6 烷基(特別是，甲基，乙基，異丙基)為理想。當2個取代基存在時，它們可以相同或不相同。
式(III)表示的化合物而言，例如可舉下列化合物等為理想：
(1)化合物中R1aa 是乙基，Xaa 是亞甲基或氧原子，Araa 是可具有1或2個選自鹵原子(特別是，氟原子，氯原子)及C1-6 烷基(特別是，甲基，乙基，異丙基)的取代基的苯基者；
(2)參考例A中的化合物1，3，4，6，7，10至17，19，20，27至30，34，35，37至39，41，45至47及71至74及參考例B中的化合物7’至9’。
(3)下列化合物：d-6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物20)，6-[N-(2-氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物28)，6-[N-(2-氯-4-甲苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物45)，(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物72)，3-[(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物8’)，(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物9’)。
(4)　下列化合物：(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物72)，及(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物9’)；(5)　下列化合物：(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物72)；(6)下列化合物：(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物9’)。
當式(I)，(II)及(III)表示的化合物有立體異構體時，各分別的立體異構體及立體異構體的混合物都包括在本發明中。
再者，當式(I)表示的化合物是式(Icc)或(Inn)表示的化合物時，式(II)表示的化合物的式(b)是式(b1)時，s及t是1，及式(III)表示的化合物，各分別可以有基於環烯環或環己烯環的不對稱碳原子的光學異構體。這種光學異構體及其混合物都包括在本發明中。
式(I)、(II)及(III)表示的化合物可以與無機鹼、有機鹼、無機酸、有機酸、鹼性或酸性胺基酸等，轉變為鹽。與無機鹼的鹽而言，例如可舉：鹼金屬鹽例如鈉及鉀鹽等；鹼土金屬鹽例如鈣及鎂鹽等；鋁鹽；銨鹽；等。與有機鹼的鹽而言，例如可舉與下列有機鹼所成的鹽：三甲基胺，三乙基胺，吡啶，甲吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環己基胺，N,N’-二苄基乙二胺等。與無機酸的鹽而言，例如可舉：鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等。與有機酸的鹽而言，例如可舉：甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，富馬酸鹽，草酸鹽，酒石酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，蘋果酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽等。與鹼性胺基酸的鹽而言，例如可舉：精胺酸鹽，離胺酸鹽，鳥胺酸鹽等。與酸性胺基酸的鹽而言，例如可舉：天門冬酸鹽，麩胺酸鹽等。
式(I)，(II)或(III)表示的化合物的前藥或其鹽，是在生體內的條件下與酶、胃酸等的作用的結果可以轉變為母化合物(即，式(I)，(II)或(III)表示的化合物)的化合物。亦即，該化合物是由例如酶的氧化作用、還原作用、加水分解作用等，經由胃酸的加水分解作用等，而轉變為母化合物。母化合物的前藥可以是將母化合物的胺基進行醯化，烷化或磷酸化而得的化合物(例如：將母化合物的胺基加以二十醯基化(eicosanoylation)，丙胺醯化(alanylation)，戊胺基羰基化，2-羥丙醯基化，2-乙醯氧基丙醯化，(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基化，四氫呋喃化，吡咯啶基甲基化，三甲基乙醯氧基甲基化，三級丁基化等)；將母化合物的羥基加以醯化，烷基化，磷酸化或硼酸化而得的化合物(例如：將母化合物的羥基加以乙醯化，棕櫚醯化，丙醯化，三甲基乙醯氧基甲醯化，琥珀醯化，富馬醯化，丙醯胺化，二甲基胺基甲基羰化等而得的化合物)；將母化合物的羧基加以酯化或醯胺化所得的化合物(例如：將羧基加以乙酯化，苯酯化，羧甲酯化，二甲基胺基甲酯化，三甲基乙醯氧基甲酯化，乙氧基羰氧基乙酯化，酞(phthalidyl)酯化，(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化，環己氧基羰乙酯化及甲基醯胺化等而得的化合物)等。其中的任何化合物都可由母化合物以各別的已知的方法製造。
式(I)，(II)或(III)表示的化合物的前藥也可以是在生理環境下轉變為母化合物(即，式(I)，(II)或(III)表示的化合物)者，例如在“醫藥品之開發”，卷7，分子設計，p. 163-198，廣川書店出版(1990)的描述。
式(I)表示的化合物，其鹽或其前藥可以各別的已知方法製造，例如可舉在WO99/46242及WO02/32859描述的方法或其類似的方法製造。
式(II)表示的化合物，其鹽或其前藥可以各別的已知方法製造，例如可舉在WO01/10826描述的方法或其類似的方法製造。
式(III)表示的化合物或其鹽或其前藥可以各別的已知方法製造。例如可舉：當式(III)中的Xaa 是亞甲基時，它可以用WO99/46242及WO02/32859中描述的方法或其類似的方法製造，當Xaa 是氧原子時，它可以用WO01/10826中描述的方法，下述參考例1及參考例2之製法或類似的方法製造。
當具有光學活性的化合物或其鹽含有鏡像異構體(enantiomer)時，可以應用一般性的分離方法，例如非鏡像異構性鹽的方法，其係形成與光學活性酸的鹽(例如：樟腦磺酸)或光學活性鹼(例如：1-甲基苄胺)的鹽，或使用光學活性主分子的包合化合物法(inclusion compound methods)(例如：1,6-雙(2-氯苯基)-1,6-二苯基六-2,4-二炔-1,6-二醇)，各種層析法(例如：使用光學活性管柱的液體層析法)，部分再結晶法(fractional recrystallization)等，而可得光學活性化合物。
下式表示的化合物(I)，(II)或(III)，或其鹽或其前藥(以下綜稱為“化合物A”)可以是水合物，非水合物，溶媒合物及非溶媒合物。
再者，化合物A可使用同位素(例如：3 H，14 C，35 S，125 I)等標識。
再者，化合物A可以被氘化，1 H被轉變為2 H(D)。
化合物A是有用於抑制(或減輕)由於投藥例如抗癌劑等的化學治療劑的副作用的末梢神經失常引起的各種神經性症狀(例如：感覺異常例如麻痺，疼痛(例如：肌肉的疼痛，神經痛)，麻醉，疼痛等)等。
化合物A是有用於抑制(或減輕)由於上述的神經性症狀引起的麻痺。
化合物A也有用於抑制(或減輕)由於上述的神經性症狀引起的疼痛。
本說明書中的抗癌劑的例子包括預防及治療下列癌症的藥劑，其會產生末梢神經失常的副作用者：肺癌(例如：非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)，小細胞肺癌，惡性間皮癌(malignant mesothelioma))，間皮癌，胰臟癌(例如：胰管癌，胰臟內分泌腫瘤))，咽(pharyngeal)癌，喉(laryngeal)癌，食道(esophagus)癌，胃癌(例如：乳頭狀的腺癌(papillary adenocarcinoma)，黏液腺癌(mucinous adenocarcinoma)，腺鱗狀癌(adenosquamous carcinoma))，十二指腸(duodenal)癌，小腸癌，大腸癌(例如：大腸癌，直腸癌，肛門癌，家族直腸結腸(familial colorectal)癌，遺傳性非瘜肉症大腸直腸(hereditary nonpolyposis colorectal)癌，胃腸道基質腫瘤(gastrointestinal stromal tumor))，乳癌(例如：侵襲性腺管癌(invasive ductal carcinoma)，管狀原位癌(ductal carcinoma in situ)，發炎性乳癌))，卵巢癌(例如：卵巢上皮細胞癌(ovarian epithelial carcinoma)，性腺外生殖細胞腫瘤(extragonadal germ cell tumor)，卵巢生殖細胞腫瘤(ovarian germ cell tumor)，卵巢低惡性瘤(ovarian low malignant potential tumor))，睪丸腫瘤(testis tumor)，前列腺癌(prostate cancer)(例如：激素依賴性前列腺癌(hormone-dependentprostate cancer)，非激素依賴性前列腺癌)，肝癌(例如：肝細胞癌，原發性肝癌(primary liver cancer)，肝外膽管癌(extrahepatic bile duct cancer))，甲狀腺癌(例如：甲狀腺髓質癌(medullary thyroid carcinoma))，腎癌(例如：腎細胞癌(renal cell carcinoma)，腎盂和輸尿管移行細胞癌(transitional cell carcinoma of renal pelvis and ureter))，子宮癌(例如：子宮頸癌(uterine cervical cancer)，子宮體癌(cancer of uterine body)，子宮惡性肉瘤(uterus sarcoma))，腦腫瘤(例如：骨髓母細胞瘤(medulloblastoma)，神經膠質瘤(glioma)，松果體星狀細胞瘤(pineal astrocytoma)，毛髮狀星狀細胞瘤(pilocytic astrocytoma)，廣泛性星狀細胞瘤(diffuse astrocytoma)，退行性星狀細胞瘤(anapastic astrocytoma)，腦下垂體腺癌(hypophysial adenoma))，視網膜母細胞瘤(retina blastoma)，皮膚癌(例如：基底細胞癌(basalioma)，皮膚惡性黑色素瘤(malignant melanoma))，肉瘤(sarcoma)(例如：橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)，子宮肌肉瘤(leiomyosarcoma)，軟組織肉瘤)，惡性骨瘤，膀胱癌，血液癌(例如：多發性骨髓瘤(multiple myeloma)，白血症，惡性淋巴癌(malignant lymphoma)，何杰金氏病(Hodgkin’s disease)，慢性骨髓增生性疾病(chronic bone marrow proliferative disease))，未明原發癌(cancer of unknown primary,CUP)等。
這種抗癌劑的例包括紫杉烷(taxane)抗癌劑(例如：太平洋紫杉醇(taxol)，紫杉寧)，長春花生物鹼類(vinca alkaloid)抗癌劑(例如：敏克瘤，敏畢瘤凍晶)，鉑製劑(platinum preparations，例如：順鉑，卡鉑，歐善鉑(oxaliplatin))，分子腫瘤靶向藥劑(molecular targeted drugs，例如：硼替左米(Bortezomib)等。
上述的抗癌劑中，已知太平洋紫杉醇，敏克瘤，順鉑，卡鉑及硼替左米是有顯著的麻痺及/或疼痛(例如：肌肉的疼痛，神經痛)的副作用的藥劑(J. Clin Oncol. 24: 1633-1642,2006;Neurotoxicology,27: 992-1002,2006;British Journal of Haematology,127,165-172,2004)。
因此，化合物A是特別有用於抑制(或減輕)例如麻痺及/或疼痛(例如：肌肉的疼痛，神經痛)等的由太平洋紫杉醇，敏克瘤，順鉑，卡鉑及/或硼替左米引起的感覺異常，特別是，化合物A是有用於抑制(或減輕)由太平洋紫杉醇引起的例如麻痺及/或疼痛(例如：肌肉的疼痛，神經痛)等的感覺異常。
前述抗癌劑的劑量可以分別根據各藥劑的臨床劑量而適當決定。只要能抑制化合物A的副作用，則可以投藥比通常的劑量高的劑量。
以太平洋紫杉醇做為代表性的例子而言，以點滴每3週投藥70mg/m2 ，或每週1次210g/m2 投藥3週，停用1週。
這種製劑可以使用該技術領域通常使用的製造法製造，例如在日本藥局方所描述的方法等。
化合物A的劑量可以考慮上述的抗癌劑的劑量及投藥期間，投藥對象的年齡，體重及症狀，投藥劑型，投藥方法等而做適宜的決定。
舉例而言，化合物A的劑量可舉例，通常對成年的病人(體重60kg)游離型化合物A係投藥0.1至10mg/kg/day，理想的是0.6至2.4mg/kg/day。此量是經口或腸胃外每天1次或分成數次投藥(例如：1至3次)。比前述投藥的劑量少也有可能足夠，但也有可能需要超過前述的劑量的情況，是不用說的，如上述，劑量因各種條件而會改變。
化合物A對哺乳動物(例如：人，小鼠，大鼠，兔，狗，貓，牛，馬，豬，猴)可安全經口或腸胃外投藥。
化合物A的劑型包括經口製劑，例如錠劑(包括糖衣錠，膜衣錠，舌下錠，口腔崩散錠)，膠囊(包括軟膠囊，微膠囊)，顆粒劑，粉末劑，口含劑，漿劑，乳劑，懸浮劑，膜劑(例如：口腔崩散膜)等；及腸胃外製劑例如注射劑(例如：皮下注射劑，靜脈注射劑，肌肉注射劑，腹腔內注射劑，點滴劑)，外用治劑(例如：皮膚用製劑，軟膏)，栓劑(例如：直腸栓劑，陰道栓劑)，丸劑，鼻用劑，肺用劑(pulmonary preparation，吸入劑(inhalant))，點眼劑等。再者，這些製劑可以是釋放控制製劑(例如：緩釋微囊)例如速釋製劑，緩釋製劑等。這種製劑可以使用該技術領域通常使用的製造法製造，例如在日本藥局方所描述的方法等。
化合物A是與前述的抗癌劑合併使用，以抑制(或減輕)由於前述抗癌劑的投藥的副作用產生的末梢神經失常所引起的各種神經性症狀。
本發明的1種形態，是關連於抑制由於抗癌劑的投藥引起的末梢神經失常的套組，其包含化合物A及抗癌劑的部分。
本發明的另1種形態是關連於包含化合物A及抗癌劑的藥劑。
在此處，一種或更多種前述的抗癌劑可以合併起來。例如：以太平洋紫杉醇為例，可以與順鉑及/或卡鉑合併而投藥。
化合物A及前述抗癌劑的合併使用時，化合物A及抗癌劑的投藥時間並無特別限定。化合物A(或其醫藥組成物)及抗癌劑(或其醫藥組成物)可以同時或交互投藥給投藥對象。
當投藥一種或更多種的抗癌劑時，同樣地，各分別的化合物A(或其醫藥組成物)及一種或更多種的抗癌劑(或其醫藥組成物)可以同時或交互投藥給投藥對象。
只要是將化合物A及抗癌劑合併使用，化合物A及抗癌劑的投藥方式並無特別的限定。
這種投藥方式包括下列：(1)同時加工化合物A(或其醫藥組成物)及一種或更多種的抗癌劑(或其醫藥組成物)而成的單一製劑(有時簡稱為“本發明的合併藥劑”)的投藥，(2)將個別製造的2種或更多種化合物A製劑(或其醫藥組成物)及一種或更多種的抗癌劑(或其醫藥組成物)，經由同一投藥路徑同時投藥， (3)將個別製造的2種或更多種化合物A製劑(或其醫藥組成物)及一種或更多種的抗癌劑(或其醫藥組成物)，經由同一路徑交互投藥， (4)將個別製造的2種或更多種化合物A製劑(或其醫藥組成物)及一種或更多種的抗癌劑(或其醫藥組成物)，經由不相同的投藥路徑同時投藥， (5)將個別製造的2種或更多種化合物A製劑(或其醫藥組成物)及一種或更多種的抗癌劑(或其醫藥組成物)，經由不相同的投藥路徑交互投藥(例如：依化合物A(或其醫藥組成物)及抗癌劑(或其醫藥組成物)的次序，或相反的次序投藥)等。
本發明的合併藥劑中化合物A與前述抗癌劑的混合比率可依投藥對象、投藥路徑、疾病等而適宜決定。
舉例而言，本發明的合併藥劑中的化合物A的含量是依劑形而不同，通常是對於製劑總量的約0.01至99.8重量%，理想的是約0.1至50重量%，更理想的是約0.5至20重量%。
本發明的合併藥劑中的抗癌劑的含量依劑形而有不同，通常是對於製劑總量的約0.01至99.8重量%，理想的是約0.1至50重量%，更理想的是約0.5至20重量%。
當投藥一種或更多種的抗癌劑時，各抗癌劑的含量可在上述的含量範圍內決定。各別抗癌劑的混合比率可以依投藥對象、投藥路徑、疾病等而適宜決定。
本發明的合併藥劑的添加物例如載體的含量，依劑形而有不同，通常是對於製劑總量的約1至99.98重量%，理想的是約10至90重量%。
當化合物A及抗癌劑各分別製劑時，其含量可以與上述相同。
當化合物A投藥給人類時，可將其直接安全地經口或腸胃外投藥，或與適當的藥學上可容許的載體、賦形劑及稀釋劑混合成為醫藥組成物，例如口服投藥處方(例如：粉末劑，顆粒劑，錠劑，膠囊劑等)，腸胃外投藥處方(例如：注射劑，外用劑處方(例如：鼻用投藥處方，皮下投藥處方等)及栓劑(例如：直腸栓劑及陰道栓劑等)。
任何這些處方都可以用已知的任何通常用於製造藥物處方的方法製造。處方中含有的化合物A的量是依投藥劑形而定，在上述的口服投藥處方中，理想是約10至95重量%，在上述的腸胃外用投藥處方中，是約0.001至約95重量%。
例如，化合物A可以通常的方法，與安定劑(例如：β-環糊精等)，分散劑(例如：Tween 80，ATLASPOWDER USA製)，HCO 60(NIKKO CHEMICALS製)，羧甲基纖維素，精胺酸鈉等)，防腐劑(例如：羥基苯甲酸甲酯，羥基苯甲酸丙酯，苄醇，氯丁醇等)等滲劑(例如：氯化鈉，甘油，山梨醇，葡萄糖等)等製成水性注射劑，或使用植物油(例如：橄欖油，芝麻油，花生油，棉子油，玉米油等)及丙二醇等適當溶解、懸浮或乳化而製成油性注射劑。
經口投藥處方可由例如：將化合物A與賦形劑(例如：乳糖，蔗糖，澱粉等)，崩壞劑(例如：澱粉，碳酸鈣等)，黏結劑(例如：澱粉，阿拉伯樹膠，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯啶酮，羥丙基纖維素等)，潤滑劑(例如：滑石，硬脂酸鎂，聚乙二醇6000等)等共同壓縮，繼之，如有需要，以各個已知的包覆製程用以掩蓋味道，形成腸衣包覆，或達成緩釋性之方法。
做為這種包覆劑而言，可合適使用，例如，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚氧乙二醇，Tween 80，Pluronic F68，乙酸鄰苯二甲酸纖維素酯，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯，乙酸琥珀酸羥甲基纖維素酯，Eudragit(德國ROHM製，甲基丙烯酸及丙烯酸的共聚物)，染料(例如：氧化鈦，褐紅色鐵氧化物(colcothar)等)等。
化合物A也可以採用固態或半固態或液態形狀做為外用處方。
舉例而言，固態外用處方可直接使用化合物A或將化合物A與賦形劑(例如：乙二醇，甘露醇，澱粉，微晶性纖維素等)，增稠劑(例如：天然樹膠，纖維素衍生物，丙烯酸聚合物等)混合，再將其轉變為粉末組成物。半固態外用處方可以由標準法製造，理想的是成為水性或油性凝膠或軟膏的形狀使用。液態外用處方可以使用製造注射劑處分或類似的方法製成油性或水性懸浮劑。
固態、半固態或液態型外用處方也可適當輔有pH調整劑(例如：碳酸，磷酸，檸檬酸，鹽酸，氫氧化鈉等)，防腐劑(antiseptic，例如：對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride等)等。典型而言，可以使用1種軟膏，其係在通常做為基劑的凡士林或羊毛酯等每1g中含有約0.1至約100mg的化合物A。
化合物A也可以製成油性或水性，固態或半固態或液態栓劑。製造栓劑的油性基質，可合適使用例如：高級脂肪酸甘油酯(例如：可可脂，WITEPSOL(DYNAMIT NOBEL製)等)，中級脂肪酸(例如：MYGLYOL(DYNAMIT NOBEL製)等)，植物油(例如：芝麻油，黃豆油，棉子油等)等。水性基質可以是，例如：聚乙二醇或丙二醇，水性凝膠基質可以是，例如：天然樹膠，纖維素衍生物，乙烯聚合物，丙烯酸聚合物等。
在本發明中，化合物A(特別是，(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯(化合物72)，及(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物9’))可做為含有該化合物及緩衝劑(將pH調整為約3.7至約5.5)的乳液組成物(下面簡稱為乳液組成物A)而使用。
在乳液組成物A中，化合物A可以有效的作為包含乳化劑的組成物的成分使用。
化合物A可在油相中成為液態或固態，而乳液組成物A是成為油在水中型(O/W型)或S/O/W型乳液組成物。
乳液組成物A，例如，可以使用乳化劑而製造。
乳液組成物A係包含分散相粒子與水所組成，該分散相粒子包含油成分，乳化劑及化合物A，水是含有緩衝劑，且分散相粒子是分散在其中。分散相粒子是指在分散相中有互不相溶的2種液體之一成為微細粒子而分散在另一液體中。
做為油成分而言，任何通常在藥學技術領域用於製造脂肪乳液的藥學上可容許的油脂都可以使用。油脂的例包括植物油，半加氫植物油，轉酯作用所得的油脂(單酸基甘油酯(單純甘油酯)或混合酸基甘油酯(混合甘油酯))，及中鏈脂肪酸甘油酯等。
前述油脂包括碳數約6至30個的脂肪酸甘油酯(理想是約6至22個)。前述脂肪酸的例包括飽和脂肪酸，例如己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，二十二酸等，不飽和脂肪酸例如棕櫚油酸，油酸，亞麻油酸，花生四烯酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸等。
植物油而言，理想的油成分係含有例如：植物油例如黃豆油，棉子油，菜子油，花生油，紅花油，芝麻油，米糠油，玉米芽油，葵花籽油，罌粟油，橄欖油等，等。這些植物油中，理想的是黃豆油等。
油脂而言，可以使用碳數約6至14個的中鏈脂肪酸三甘油酯(理想是約8至12個)。理想的中鏈脂肪酸甘油酯包括，例如，辛/癸三甘油酯，例如“miglyo1810”，“miglyol 812”(均為Huls公司製，可由Mitsuba Trading Co.,Ltd.入手)等，辛酸三甘油酯(甘油三辛酸酯)例如“Panacete 800”(NOF公司製)等等。
在乳液組成物A使用的油成分量是，例如，約1至約30重量%，理想的是總量的約2至約25重量%，更理想的是約2.5至約22.5重量%。
前述乳化劑而言，任何藥學上可容許的乳化劑都可使用。特別是，藥學上可容許的磷脂及非離子性界面活性劑為理想。乳化劑可單獨使用或使用2種或更多種的混合物。
磷脂包括，例如可舉：天然的磷脂(例如，蛋黃卵磷脂，黃豆卵磷脂等)，其加氫產物，或合成而得的磷脂(例如，磷脂醯膽鹼，磷脂醯乙醇胺，磷脂酸，磷脂醯絲胺酸，磷脂醯肌醇，磷脂醯甘油等)等。在這些磷脂中，蛋黃卵磷脂，黃豆卵磷脂，及衍生自蛋黃及黃豆的磷脂醯膽鹼為理想。特別理想的磷脂是卵磷脂。在合成的磷脂中，陰離子性磷脂為理想。陰離子性合成磷脂而言，陰離子性合成磷脂例如二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油，二棕櫚醯基磷脂醯甘油，二硬脂醯基磷脂醯甘油，二油醯基磷脂醯甘油，油醯基棕櫚醯基磷脂醯甘油，二辛醯基磷脂酸，二癸醯基磷脂酸，二月桂醯基磷脂酸，二肉豆蔻醯基磷脂酸，二棕櫚醯基磷脂酸，二-十七醯基磷脂酸，二硬脂醯基磷脂酸，二油醯基磷脂酸，花生醯基硬脂醯基磷脂酸，二棕櫚醯基磷脂醯絲胺酸，二油醯基磷脂醯絲胺酸，二肉豆蔻醯基磷脂醯肌醇，二棕櫚醯基磷脂醯肌醇，二硬脂醯基磷脂醯肌醇，二油醯基磷脂醯肌醇，二肉豆蔻醯基磷脂醯絲胺酸，二硬脂醯基磷脂醯絲胺酸等，特別被使用，而二肉豆蔻醯基磷脂醯甘油為特別理想。
這些陰離子性合成磷脂可以使用各別已知的方法進行化學合成，或亦可經由純化而得。
非離子性界面活性劑而言，有分子量約800至20000的聚合物界面活性劑，例如可舉：聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯烷基芳基醚，加氫蓖麻油聚氧乙烯衍生物，山梨醇酐聚氧乙烯衍生物，聚氧乙烯山梨醇衍生物，聚氧乙烯烷基醚硫酸酯鹽等。
磷脂及非離子性界面活性劑的乳化劑可單獨使用或使用其2或更多種的混合物。另外，也可使用市售的磷脂。
在乳液組成物A中使用的乳化劑總量通常是總組成物的約0.1至約10%(W/V)，理想的是約0.2至約7%(W/V)，更理想的是約0.5至約5%(W/V)。陰離子性合成磷脂的比例是總組成物的約0.0001至約5%(W/V)。
乳液組成物A中，乳化劑對油成分的比率是，例如，約0.1至約150重量%，理想的是約0.5至約125重量%，更理想的是約1至約100重量%。乳化劑通常對油成分一般以約1至約15重量%，特別是約1至約10重量%的比率使用。
在乳液組成物A中使用的水並無特別的限定，只要醫藥製品所容許即可，例如，純化水，注射劑用水(注射劑用蒸餾水)等。對於醫藥用以外製品的製造時，水是沒有特別的限制。
在乳液組成物A中所用的水的量通常是總組成物的約40至約99%(W/V)，理想的是約55至約98.8%(W/V)。
乳液組成物A的製造是，將包含化合物A(主藥劑)、油成分及乳化劑所構成的分散相成分與水混合，將該混合物乳化，緩衝劑可在乳化之前加至水相，或在乳化之後加至乳化組成物。如有必要，可添加：例如，安定劑以改善前述主藥劑的安定性，等滲劑以控制滲透壓，乳化助劑以改善乳化能力，乳劑安定劑以改善乳化劑的安定性等。
安定劑的例包括抗氧化劑(例如：抗壞血酸，生育酚，山梨酸，視網醇等)，鉗合劑(例如：乙二胺四乙酸，檸檬酸，酒石酸等，及其等之鹽類)等。使用的安定劑通常是總乳液組成物A的約0.00001至約10%(W/V)，理想的是約0.0001至約5%(W/V)。
等滲劑含有，例如，甘油，糖醇，單糖類，雙糖類，胺基酸，聚葡萄糖，白蛋白等。這些等滲劑可以單獨使用，或使用其2或更多種的混合物。
乳液助劑的例包括碳數約6至30個的脂肪酸、該等脂肪酸的鹽、前述脂肪酸的單甘油酯等。前述脂肪酸包括，例如，己酸，癸酸，辛酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，二十二酸，棕櫚油酸，油酸，亞麻油酸，花生四烯酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸等，及脂肪酸的鹽包括，例如，鹼金屬鹽例如鈉鹽，鉀鹽等，鈣鹽等。
乳液安定劑而言，例如，膽固醇，膽固醇酯，生育酚，白蛋白，脂肪酸醯胺衍生物，多糖類，多糖類之脂肪酸酯衍生物等。
乳液組成物A中的化合物A的濃度依化合物的藥學活性或血液動力學而有不同，通常是約0.001至約5%(W/V)，理想的是約0.01至約2%(W/V)，更理想的是約0.1至約1.5%(W/V)。再者，在乳液組成物A中的化合物A的含量可設定在100ml的組成物中約1至約5000mg，理想的是約10至約2000mg，更理想的是約100至約1500mg。再者，化合物A的含量可以調整至總組成物的約0.001至約95重量%，理想的是約0.01至約30重量%，更理想的是約0.1至約3重量%。
化合物A對由油成分及乳化劑所組成的分散相的比率(重量%)而言，通常是約0.0047至約24%，理想的是約0.047至約9.4%。
乳液組成物A的pH值是調整到約3.7至約5.5，理想的是約3.7至約5.0，更理想的是約4.0至約5.0。
pH調整劑而言，例如可舉：磷酸，碳酸，檸檬酸，鹽酸，氫氧化鈉等，而鹽酸，氫氧化鈉等為特別理想。
前述緩衝劑而言，可以使用任何藥學上可容許的緩衝劑。例如可舉：含有乙酸，冰醋酸，乳酸，檸檬酸，磷酸，碳酸，組胺酸，甘胺酸，巴比妥，鄰苯二甲酸，己二酸，抗壞血酸，馬來酸，琥珀酸，酒石酸，麩胺酸，苯甲酸，天門冬胺酸及其鹽(例如：鉀，鈉等)等的緩衝劑，具體而言，以含有乙酸鈉，乳酸鈉，檸檬酸鈉，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，鹽酸，氫氧化鈉等作為組成分為理想。再者，各緩衝劑可以組合使用。特別是，一種或更多種選自乙酸緩衝劑，冰醋酸緩衝劑，乳酸緩衝劑，檸檬酸緩衝劑及磷酸緩衝劑的緩衝劑為理想。
緩衝劑而言，(i)乙酸或冰醋酸及乙酸鈉的組合(乙酸緩衝劑或冰醋酸緩衝劑)，或(ii)乳酸及乳酸鈉的組合(乳酸緩衝劑)等為理想。
緩衝劑的濃度通常是不超過約100mM，具體而言約0.1mM至約100mM，理想的是約0.2mM至約50mM，更理想的是約5mM至約40mM。
pH調整劑是加於溶液用以調整pH至所希望之值的酸性或鹼性化合物。
加入於注射劑的pH調整劑的量通常是微量。
在日本商業上可入手的油脂性乳液中做為pH調整劑的氫氧化鈉的量，常不超過約0.5mM。在製備溶液的時候，pH可被調整為所要的pH值，而溶液的pH值可由酸或鹼的加入而輕易改變，維持一定的pH是困難的。
緩衝劑是一種具有在加入酸或鹼時減少pH的變化作用的化合物，即，有緩衝作用。許多情況下，它是弱酸與其鹽或弱鹼與其鹽的混合溶液。
由於緩衝劑的加入，乳液組成物A不受游離脂肪酸的形成的影響，而在高壓蒸汽殺菌及長期保存中可維持乳液組成物A在一定的pH值。
在一般注射劑所用的緩衝劑的量為可達緩衝化作用的目的量。例如在日本市面上有的注射劑中的乙酸鹽緩衝劑的量是約0.2mM至約100mM。
乳液組成物A理想是用於，例如，作為注射劑用的組成物。
乳液組成物A基本上可以用已知的方法，或基於已知方法的方法製造。特別是，可以使用傳統上使用的乳液技術，而理想的是將化合物A事先溶解或分散於油成分中。精確而言，可將(1)含有油成分及乳化劑的分散相，與(2)化合物A的混合物，分散於水中，而製造含有O/W型或S/O/W型乳液的組成物。在製造中緩衝劑可在乳化之前加入於水相，或在乳化之後加入於乳液。
更理想的方法包括，例如，一種製造油在水中型組成物的方法，該方法包含將主藥劑，油成分，乳化劑，視需要之添加物例如等滲劑等，及含有緩衝劑的水所成的非均質混合物以乳化機均質化而得粗乳液，視需要而加水，再將該乳液使用前述的乳化機均質化，並以過濾手段例如過濾器等除去大粒子。前述的混合物一般加熱至，例如約30至約90℃，理想的是約40至約80℃，以溶解或分散主藥劑。至於用於乳化前述混合物及水的非均質混合物的乳化機而言，可使用常用的機器，例如可使用均質機，例如，高壓注入型均質機，超音波均質機等，例如高速迴轉式混合機等均質混合機等，等。為了除去粒徑不小於5μm的大粒子，均質化過的乳液常使用過濾器等過濾。
在乳液組成物A中，溶解化合物A的分散相的粒徑分佈是，例如，一般在約0.01至約7μm，理想的是約0.02至約5μm。由乳液及投藥身體後的安定性之觀點上而言，化合物A所溶解的分散相的平均粒徑是，例如，約0.025至約0.7μm，更理想的是約0.05至約0.4μm。
本說明中的平均粒徑是指體積分佈為基準，而以雷射繞射粒徑分佈測定儀器測定，係以雷射繞射、散射方法為測定原理。
致熱原(Pyrogen)可由乳液組成物A以已知的方法除去。
如有必要，乳液組成物A可在以氮氣取代後殺菌並密封。
由於乳液組成物A的pH是加緩衝劑調整為約3.7至約5.5，所以組成物的pH及分散相粒子的平均粒徑在高壓釜等殺菌之後或在長期保存之後也不會有甚麼變化，該組成物是安定的。因此，化合物A及乳液組成物A的安定性是優異的。再者，乳液組成物A即使在高壓釜等殺菌之後或在長期保存之後亦無可見到的游離油滴，所以，分散相粒子與用於分散分散相粒子的水不會產生相分離，該組成物是安定的。
再者，乳液組成物A可增加化合物A的濃度，並控制分散相粒子的粒子大小。如此，可以促進在血液中的保持，血管滲透性及到達炎症部位。因此，可以改善化合物A的生體內動力學或在體內的分佈，而可以指向標的，結果，可進行減少有效藥劑副作用的投藥。因此，乳液組成物A以靜脈注射投藥在治療標的疾病上特別有用。
化合物A也可以與其他可抑制抗癌劑的副作用的藥劑組合使用，例如抗憂鬱劑(例如：阿米替林(amitriptyline)，丙咪(imipramine)，氯丙咪(clomipramine)，去甲丙咪(desipramine)，杜使平(doxepin)，去甲替林(nortriptyline)，千憂解(duloxetine)，米那普侖(milnacipran)，伏憂寧(fluoxetine)，克憂果(paroxetine)，樂復得(sertraline)，解憂喜(citalopram))，抗痙攣劑(anticonvulsants，例如：卡巴氮平(carbamazepine)，普瑞巴林(pregabalin)，鎮頑癲(gabapentin)，樂命達(lamotrigine)，二苯妥因(phenytoin)，丙基戊酸(valproic acid))，消炎藥類(antiphlogistic analgesics例如：洛索洛芬鈉(loxoprofen sodium)，拿百疼(naproxen)，消炎痛(indomethacin)，菲碧茵(ketoprofen)，布洛芬(ibuprofen)，待克菲那(diclofenac)，希樂葆(celecoxib)，乙醯胺酚(acetaminophen)，乙醯基水楊酸)，腎上腺皮質激素(adrenal cortex hormones例如：地塞美松(dexamethasone)，強的松(prednisone))，麻醉品(narcotics例如：嗎啡，羥基二氫可待因酮(oxycodone)，吩坦尼(fentanyl)，美沙酮(methadone)，可待因(codeine)，特拉嗎竇(tramadol))，局部麻醉劑(local anesthetics美西律(mexiletine)，室安卡因(tocainide)，利度卡因(lidocaine))，α-2-腎上腺素受體激動劑(alpha-2-adrenergic agonist，可樂定clonidine)，草藥(herbal medocines例如：牛車腎氣丸(goshajinkigan)，甘草湯(kanzoto))，維他命等。
化合物A及其他抑制抗癌劑的副作用的藥劑的投藥期間，劑量及投藥方式並無限定，可以考慮投藥對象的年齡、體重及症狀等而適宜決定。
 實施例
在下面以參考例及試驗例詳細說明本發明，但本發明不受其限定。
1 H-NMR光譜是以四甲基矽烷做為內部標準，並用Varian Mercury 300(300 MHz)或Varian Gemini 200(200 MHz)光譜計測定，總δ值則以ppm表示。在混合溶媒中，在括弧中的數值表示各溶媒的容積混合比率。如無特別註明，%是表示重量%。在矽膠管柱層析法中的溶媒比率是各混合溶媒的容積比率。
高極性非鏡像異構體係指與在正相薄層層析法中，在同樣的條件下(例如：乙酸乙酯/己烷等可做為溶媒使用者)之Rf值相較，其Rf值較小的非鏡像異構體，而極性低的非鏡像異構體是指Rf值較大的非鏡像異構體。
參考例A中的下列化合物可依照WO99/46242中的實施例的方法製造。在參考例A中，光學活性化合物可依照WO02/32859中的實施例的方法製造。舉例而言，化合物72可依照WO02/32859中的實施例1及2或實施例3及4的方法製造。
[參考例A]
(化合物1)6-[N-(4-氯-2-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物2)6-[N-(4-氯-2-氟苯基)-N-甲基胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物3)6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物4)6-[N-(2,6-二異丙基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物5)6-[N-(4-硝苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物6)6-(N-苯基胺磺醯基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物7)2-(N-苯基胺磺醯基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物8)2-[N-(4-甲氧基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧乙酸酯
(化合物9)2-[N-(4-氯-2-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物10)6-[N-(2-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物11)6-[N-(3-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物12)6-[N-(4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物13)6-[N-(2,6-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物14)6-[N-(2,3-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物15)6-[N-(2,5-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物16)6-[N-(3,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物17)6-[N-(3,5-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物18)2-[N-(4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物19)1 -6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物20)d -6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物21)6-[N-(2-乙氧基羰苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物22)6-[N-(2，4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸甲酯
(化合物23)6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸丙酯
(化合物24)6-[N-(4-氯-2-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸甲酯
(化合物25)6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸異丙酯
(化合物26)6-[N-(2-甲氧基羰苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物27)6-[N-(2-氟-4-甲苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物28)6-[N-(2-氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物29)6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物30)6-[N-(4-氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物31)6-[N-(2,3,4-三氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物32)6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸異丁酯
(化合物33)6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸丁酯
(化合物34)6-[N-(4-溴-2-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物35)6-[N-(2,4-二氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物36)6-[N-(2-乙醯氧基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物37)6-[N-(3-氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物38)6-[N-(2,3-二氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物39)6-[N-(2-乙基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物40)6-[N-[4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物41)6-[N-(2,5-二氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物42)6-[N-(2-三氟甲氧基苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物43)6-[N-(2,4,5-三氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物44)6-[N-[4-(2H-四唑-2-基)苯基]胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物45)6-[N-(2-氯-4-甲苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物46)6-[N-(4-氟-2-甲苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物47)6-[N-(2,6-二氯苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物48)6-[N-[4-(1H-四唑-1-基)苯基]胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物49)6-[N-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物50)6-[N-(2-三氟甲苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物51) 6-[N-(4-甲氧基羰苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物52) 6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸苄酯
(化合物53) 6-[N-[4-[2,3-雙(三級丁氧基羰基)胍基1甲基]苯基]胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物54) 6-[N-(2-氯-4-甲氧基羰苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物55) 6-[N-(2-氯-4-氰苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物56) 6-[N-(2，4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸2-羥乙酯
(化合物57) 6-[N-[2-氟-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基]磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物58) 5-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環戊烯-1-羧酸乙酯
(化合物59) [6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-基]羰基氧基乙酸三級丁酯
(化合物60) [6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-基]羰基氧基乙酸
(化合物61) 7-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環庚烯-1-羧酸乙酯
(化合物62) 6-[N-[2-氯-4-(N-三級丁氧基羰甲基胺甲醯基)苯基]胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物63) 6-[N-[2-氯-4-(N-乙氧基羰甲基胺甲醯基)苯基]胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物64) 5-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環戊烯-1-羧酸乙酯
(化合物65) 7-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環庚烯-1-羧酸乙酯
(化合物66) 2-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環戊烯-1-羧酸乙酯
(化合物67) 2-(4-甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氫-1,2-苯並異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物
(化合物68) 2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,2-苯並異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物
(化合物69) 2-[4-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1,2-苯並異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物
(化合物70) 2-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,7a-四氫-1,2-苯並異噻唑-3(2H)-酮1,1-二氧化物
(化合物71) (6S)-6-[(2-氯-4-氟苯胺基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(也稱為“1 -6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯”)
(化合物72) (6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(也稱為“(6R)-6-[(2-氯-4-氟苯胺基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯”)
(化合物73)6-[N-(2-溴-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物74)6-[N-(4-溴-2-氯苯基)胺磺醯基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物75)6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-3-苯基-1-環己烯-1-羧酸乙酯的高極性非鏡像異構體
(化合物76)6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-3-苯基-1-環己烯-1-羧酸乙酯的低極性非鏡像異構體
(化合物75)6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-3-苯基-1-環己烯-1-羧酸乙酯的高極性非鏡像異構體
(化合物76)6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-3-苯基-1-環己烯-1-羧酸乙酯的低極性非鏡像異構體
(化合物77)6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3-苯基-1-環己烯-1-羧酸乙酯的高極性非鏡像異構體
(化合物78)6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3-苯基-1-環己烯-1-羧酸乙酯的低極性非鏡像異構體
(化合物79)6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-3-三級丁基-1-環己烯-1-羧酸乙酯的高極性非鏡像異構體
(化合物80)6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-3-三級丁基-1-環己烯-1-羧酸乙酯的低極性非鏡像異構體
(化合物81)6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3-三級丁基-1-環己烯-1-羧酸乙酯的高極性非鏡像異構體
(化合物82)6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3-三級丁基-1-環己烯-1-羧酸乙酯的低極性非鏡像異構體
(化合物83)6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-3,3-二甲基-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物84)6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,3-二甲基-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物85)3-溴-6-[N-(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
將化合物1至85的化學構造式示於第1表至第12表中。
下面的參考例B的化合物1’至8’可以依照WO01/10826的實施例製造。化合物9’可以依照下列參考例1或參考例2製造。化合物10’可以依照下列參考例1製造。
[參考例B]
(化合物1’)6-(苄磺醯基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物2’)6-[(4-甲氧基苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物3’)6-[(2,4-二氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物4’)6-[(2-氯-4-氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物5’)(-)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物6’)(+)-6-[(2-氯-4-氟苄基)磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯
(化合物7’)3-[(2,4-二氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯
(化合物8’)3-[(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯
(化合物9’)(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯
(化合物10’)(3R)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯
將化合物1’至10’的化學構造示於表13至表14中。
參考例1：(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(參考例B；化合物9’)及(3R)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(參考例B；化合物10’)的製造
將依照WO01/10826的實施例7所得的3-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(參考例B；化合物8’,11.4 g)以高效液相層析儀(CHIRALCEL OD；移動相：己烷/乙醇/三氟乙酸=80/20/0.01)離折成各為油狀的2種光學活性異構體：(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物9’,5.53 g)及(3R)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物10’,5.59 g)。
上述的化合物9’(4.07 g)經由乙醇及己烷的混合溶液中結晶而得無色粉末結晶的化合物9’(3.78 g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.30(3H,t,J=7.2 Hz),3.70(1H,dd,J=13,3.0 Hz),4.21-4.50(5H,m),4.65(1H,d,J=13 Hz),6.92-7.15(4H,m),7.72(1H,dd,J=9.3,5.4 Hz)。
元素分析值：C14 H15 ClFNO5 S
計算值(%)：C,46.22；H,4.16；N,3.85
測定值(%)：C,46.18；H,4.02；N,3.87.
比旋光度：+94.3°(c=1.0,甲醇溶液；20℃).
前述的化合物10’(5.59 g)經由乙醇及己烷的混合溶液中結晶而得無色粉末結晶的化合物10’(5.34 g).
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.30(3H,t,J=7.0 Hz),3.70(1H,dd,J=13,2.8 Hz),4.19-4.48(5H,m),4.65(1H,d,J=13 Hz),6.92-7.16(4H,m),7.72(1H,dd,J=9.2,5.6 Hz)。
元素分析值：C14 H15 ClFNO5 S
計算值(%)：C,46.22；H,4.16；N,3.85
測定值(%)：C,46.19；H,3.95；N,3.84.
比旋光度：-96.0°(c=1.0,甲醇溶液；20℃).
參考例2：(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(參考例B；化合物9’)的製造
3-羥基-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的製造
在0℃的(3R,4S)-四氫呋喃-3,4-二醇(100g)的水溶液(400ml)中添加過碘酸鈉(225g)，將該混合物在室溫下攪拌1小時。在室溫下加碳酸鉀(13.2g)的水溶液(50ml)，並將二乙基磷醯基乙酸乙酯(ethyl diethylphosphonoacetate,322g)的水溶液(100ml)費2小時滴入。之後，將碳酸鉀(384g)的水溶液(800ml)費2小時滴入。將該反應混合物在室溫下攪拌24小時，並以乙酸乙酯萃取。將該萃取物以無水硫酸鎂乾燥後在減壓下餾去溶媒。將殘渣在減壓下蒸餾(110至130℃/3至4mmHg)。所得粗產物經矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=1：1)而得無色液態的化合物(66.5 g，40%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.33(3H,t,J=7.0 Hz),2.85(1H,J=5.0 Hz),3.67-3.75(1H,m),3.91-3.98(1H,m),4.10-4.45(5H,m),7.07(1H,d,J=2.6 Hz)。
(3R)-3-羥基-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的製造
在3-羥基-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(91.2g)的二異丙基醚溶液(380ml)中添加己酸乙烯酯(150ml)及Lipoxyme(酯解酶)IM(4.8g)。將反應混合物在35℃下攪拌24小時並將不溶物濾除。將濾液在減壓下濃縮。殘渣經矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=6：1→1：1)而得標題化合物(45.9g，50%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.33(3H,t,J=7.0 Hz),2.85(1H,J=5.0 Hz),3.67-3.75(1H,m),3.91-3.98(1H,m),4.10-4.45(5H,m),7.07(1H,d,J=2.6 Hz)。
鏡像異構體過量值(enantiomer excess：>99%ee[管柱：CHIRALCEL OD(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製)，移動相：己烷/2-丙醇=95/5].
(3S)-3-(乙醯基磺基(acetylsulfanyl))-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的製造
在氮氣環境下，在(3R)-3-羥基-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(23. g)的四氫呋喃溶液(500ml)中，在-70℃下滴入N,N-二異丙基乙基胺(35.7ml)。之後，滴入甲磺醯氯(13.7ml)，並將混合物在-45℃下攪拌2小時。將混合物再冷卻至-70℃，分別加入N,N-二異丙基乙基胺(14.6ml)及硫乙酸(35.7ml)，並將混合物在-45℃下攪拌2小時。將反應混合物以1N鹽酸(300ml)處理，並以二異丙基醚(300 ml×2)萃取。將萃取物以飽和碳酸氫鈉水溶液(300 ml)及水(300ml)洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。殘渣經矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=6：1→4：1)而得標題化合物(19.5g，62%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.28(3H,t,J=7.0 Hz),2.34(3H,s),3.81-4.03(2H,m),4.10-4.52(5H,m),7.05-7.08(1H,m)。
鏡像異構體過量值：98.0%ee[管柱：CHIRALCEL OD-H(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製)，移動相：己烷/2-丙醇=90/10]。
(3S)-3-磺基(sulfanyl)-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的製造
在(3S)-3-(乙醯基磺基)-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(19.5g)的乙醇溶液(100ml)中，在0℃下滴入鹽酸-乙醇溶液(24% w/w，100ml)。將反應混合物在室溫下攪拌40小時，並冷卻至0℃。滴入飽和碳酸氫鈉水溶液(750ml)。將反應混合物維持在10℃或更低，並將最終pH值調整為7至8。以乙酸乙酯(500ml×2)萃取後，將萃取物以水洗淨(300ml×2)，以無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。殘渣經矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=5：1)而得標題化合物(14.5 g，91%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.32(3H,t,J=7.2 Hz),2.23(1H,d,J=9.6 Hz),3.64-4.48(7H,m),6.83-6.86(1H,m)。
鏡像異構體過量值：97.2%ee[管柱：CHIRALPAK AD(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製)，移動相：己烷/2-丙醇=98/2].
(3S)-3-{[(2-氯-4-氟苯基)胺基]磺基}-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯的製造
在(3S)-3-磺基-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(14.5g)的二氯甲烷溶液(400ml)中，在-78℃下滴入次氯酸三級丁酯(10ml)。攪拌30分鐘後，在-78℃下滴入2-氯-4-氟苯胺(23ml)。將反應混合物攪拌1小時後，以5%亞硫酸鈉水溶液(300ml)停止反應。以二氯甲烷(300ml)萃取後，將萃取物以水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。以減壓濃縮後，殘渣經矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=15：1→5：1)得標題化合物的粗產物(20.0g，96.3%ee)。將粗產物由二異丙基醚/己烷(120 ml，1：5)中結晶而得白色結晶的標題化合物(12.3g，62%)的結晶。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.33(3H,t,J=7.2 Hz),3.72-3.79(2H,m),4.20-4.46(5H,m),5.53(1H,br s),6.90-7.03(3H,m),7.54-7.59(1H,m).
鏡像異構體過量值：>99%ee[管柱：CHIRALPAK AD(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製)，移動相：己烷/2-丙醇=97.5/2.5].
(3S)-3-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(化合物9’)的製造
於(3S)-3-{[(2-氯-4-氟苯基)胺基]磺基}-3,6-二氫-2H-吡喃-4-羧酸乙酯(12.3g)的乙酸乙酯溶液(200ml)中，在0℃下添加間氯過氧苯甲酸(meta-chloroperbenzoic acid,24.5g)。在室溫下攪拌2小時後，將混合物再冷卻至0℃，並滴入5%亞硫酸鈉水溶液(200ml)及飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)。以乙酸乙酯(200 ml×2)萃取後，將萃取物以飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)及水(200ml)洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。以減壓濃縮後，殘渣經矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯=2：1)得標題化合物的粗產物(13.8 g)。將粗產物由乙酸乙酯/二異丙基醚/己烷(115ml，5：100：10)中結晶而得標題化合物(12.0g，90%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ：1.30(3H,t,J=7.4 Hz),3.66-3.74(1H,m),4.19-4.48(5H,m),4.65(1H,d,J=12.8 Hz),6.92-7.16(4H,m),7.68-7.75(1H,m)。
鏡像異構體過量值：>99%ee[管柱：CHIRALCEL OD(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製)，移動相：己烷/乙醇/三氟乙酸=80/20/0.1，流速：0.5 ml/min，檢出波長：UV 254 nm，溫度：30℃]。
試驗例1
將小鼠(C57BL/6N，雄性，7-週齡)分成A組(6小鼠)，B組(6小鼠)，及C組(6小鼠)。B組及C組是以腹腔投藥太平洋紫杉醇(溶解於乙醇：Cremophor EL：食鹽水=0.5：0.5：9；4mg/kg體重)。A組是沒有處理的動物。C組是將參考例A的化合物72(10mg/kg體重)溶解於含有黃豆油、蛋黃卵磷脂、甘油等而得的乳液，在即將腹腔投藥太平洋紫杉醇之前以及投藥後的1及2週進行靜脈投藥(總共3次)。各組之疼痛臨界值是在B組及C組投藥太平洋紫杉醇之3週後測定。疼痛臨界值是在右後肢蹠部以天秤型加壓器(Ugo Basile製)加壓，而有了假閃避反應動作(false escape response)時的秤量值(weighed value)(g)。結果示於下列表15。表中所示的值是秤量值的平均±標準誤差。
由上述結果，可知化合物A對由太平洋紫杉醇引起的末梢神經失常的神經症狀(即，感覺異常例如：麻痺、疼痛等)表現有抑制(或減輕)的作用。
試驗例2
將小鼠(C57BL/6N，雄性，8週齡)分成A組，B組，及C組。A組是無處理的動物。對B組及C組，將各種抗癌劑(紫杉寧，敏克瘤，順鉑，卡鉑，硼替左米(Bortezomib)的任一種以食鹽水稀釋至規定的濃度，並腹腔投藥(紫杉寧3 mg/kg體重，敏克瘤0.1mg/kg體重，順鉑3mg/kg體重，卡鉑40mg/kg體重，硼替左米0.4mg/kg體重)。C組是將參考例A的化合物72(10mg/kg體重)溶解於含有黃豆油、蛋黃卵磷脂、甘油等而得的乳液，在即將腹腔投藥各種抗癌劑之前進行靜脈投藥。各組的疼痛臨界值是在抗癌劑投藥後1週測定。疼痛臨界值是在右後肢蹠部以天秤型加壓器(Ugo Basile製)加壓，而有了假閃避反應動作時的秤量值(g)。結果示於下列表16。表中所示的值是秤量值的平均±標準誤差，n是各組的小鼠數。
由上述結果可知，化合物A表現具有抑制(或減輕)由各種抗癌劑引起的的末梢神經失常的神經症狀(即，感覺異常例如：麻痺、疼痛等)的作用。
試驗例3
將大鼠(Wistar，雄性，5週齡)分成A組，B組，及C組。A組是無處理的動物。對B組及C組，以食鹽水稀釋太平洋紫杉醇至規定濃度，將其以6mg/kg體重之劑量每隔1至2日經腹腔投藥總共3次。C組則將參考例A的化合物72(10mg/kg體重)溶解於含有黃豆油，蛋黃卵磷脂，甘油等而得的乳液，在即將經腹腔投藥太平洋紫杉醇(計3次)之前進行靜脈投藥。疼痛臨界值是在各組分別在第一次投藥太平洋紫杉醇後之2週測定。疼痛臨界值是使用Electronic von Frey疼痛測量儀(IITC Life Science)在右後肢蹠部加壓，而有了閃避反應動作時的秤量值(g)。結果示於下列表17。表中數值是表示各組的秤量值的平均值±標準誤差。
由上述結果可知，化合物A表現具有抑制(或減輕)太平洋紫杉醇引起的末梢神經失常作用的神經症狀(即，感覺異常例如：麻痺、疼痛等)的作用。
試驗例4
將小鼠(C57BL/6N，雄性，8週齡)分成B組及D組。對B組及D組，將各種抗癌劑(太平洋紫杉醇，紫杉寧，敏克瘤，順鉑，卡鉑，硼替左米)的任一種以食鹽水稀釋至規定的濃度，而經腹腔投藥(太平洋紫杉醇10mg/kg體重，紫杉寧3mg/kg體重，敏克瘤0.1mg/kg體重，順鉑at 3mg/kg體重，卡鉑40mg/kg體重，硼替左米0.4mg/kg體重)。對D組則將參考例B的化合物9’(1mg/kg體重)溶解於N-甲基-D(-)-還原葡糖胺(glucamine,0.01 mol/l)的溶液在即將投藥各種抗癌劑之前進行靜脈投藥。疼痛臨界值是在各組分別投藥太平洋紫杉醇3週後，而太平洋紫杉醇以外的抗癌劑是在投藥1週後測定。疼痛臨界值是在右後肢蹠部以天秤型加壓器(Ugo Basile製)加壓，而有了假閃避反應動作時的秤量值(g)。結果示於下列表18。表中所示的值是秤量值的平均±標準誤差，n是各組的小鼠數。
由上述結果可知，化合物A表現具有抑制(或減輕)各種抗癌劑引起的末梢神經失常的神經症狀(即，感覺異常例如：麻痺、疼痛等)的作用。
[產業上應用的可能性]
本發明是有用於抑制(或減輕)投藥抗癌劑引起的副作用之一的末梢神經失常的神經症狀(即，感覺異常例如：麻痺、疼痛等)。再者，本發明可以避免由於投藥抗癌劑的副作用而要減低劑量的情況。
本申請案是根據在日本提出的專利申請案No. 2010-015935，該案的內容全部包含在本案中。

Claims (14)

  1. 一種合併藥劑，係抑制因抗癌劑引起的末梢神經失常的合併藥劑，其包含(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯或其鹽、及抗癌劑，其中，該抗癌劑是選自太平洋紫杉醇(paclitaxel)、紫杉寧(docetaxel)、敏克瘤(vincristine)、敏畢瘤凍晶(vinblastine)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、歐善鉑(oxaliplatin)及硼替左米(bortezomib)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的合併藥劑，其中，該抗癌劑是選自太平洋紫杉醇、紫杉寧、敏克瘤、順鉑、卡鉑及硼替左米。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的合併藥劑，其中，該抗癌劑是太平洋紫杉醇。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的合併藥劑，其復包含抑制該抗癌劑的副作用的其他藥劑，其中，該其他藥劑是選自普瑞巴林(pregabalin)、鎮頑癲(gabapentin)及嗎啡。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的合併藥劑，其中，抗癌劑引起的末梢神經失常是因抗癌劑引起的末梢神經失常導致的感覺異常。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的合併藥劑，其中，抗癌劑引起的末梢神經失常是因抗癌劑引起的末梢神經失常導致的麻痺或疼痛。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的合併藥劑，其中，抗癌劑 引起的末梢神經失常是因抗癌劑引起的末梢神經失常導致的疼痛。
  8. 一種(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯或其鹽之用途，係用於製造用以抑制因抗癌劑引起的末梢神經失常的藥劑，其中，該抗癌劑是選自太平洋紫杉醇、紫杉寧、敏克瘤、敏畢瘤凍晶、順鉑、卡鉑、歐善鉑及硼替左米。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中，該抗癌劑是選自太平洋紫杉醇、紫杉寧、敏克瘤、順鉑、卡鉑及硼替左米。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中，該抗癌劑是太平洋紫杉醇。
  11. 如申請專利範圍第8至10項中任一項所述之用途，其中，(6R)-6-[N-(2-氯-4-氟苯基)胺磺醯基]-1-環己烯-1-羧酸乙酯或其鹽是與抑制該抗癌劑的副作用的其他藥劑合併使用，且其中，該其他藥劑是選自普瑞巴林、鎮頑癲及嗎啡。
  12. 如申請專利範圍第8至10項中任一項所述之用途，其中，抗癌劑引起的末梢神經失常是因抗癌劑引起的末梢神經失常導致的感覺異常。
  13. 如申請專利範圍第8至10項中任一項所述之用途，其中，抗癌劑引起的末梢神經失常是因抗癌劑引起的末梢神經失常導致的麻痺或疼痛。
  14. 如申請專利範圍第8至10項中任一項所述之用途，其 中，抗癌劑引起的末梢神經失常是因抗癌劑引起的末梢神經失常導致的疼痛。
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