KR20120118044A - 항암제로 유도되는 말초 신경 장애를 억제하기 위한 화합물 - Google Patents

항암제로 유도되는 말초 신경 장애를 억제하기 위한 화합물 Download PDF

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나오미 기타모토
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 항암제로 유도되는 말초 신경 장애에 의해 야기되는 다양한 신경 증상을 억제 (또는 완화) 하는 약제를 제공한다.

Description

항암제로 유도되는 말초 신경 장애를 억제하기 위한 화합물 {COMPOUNDS FOR SUPPRESSING A PERIPHERAL NERVE DISORDER INDUCED BY AN ANTI？CANCER AGENT}
본 발명은 항암제로 유도되는 말초 신경 장애로 인한 다양한 신경 증상 (예, 이상감각 예컨대 무감각 (numbness), 통증 등) 을 억제 (또는 완화) 하는 약제에 관한 것이다.
암의 화학요법과 연관되는 신경 증상 (예, 이상감각 예컨대 무감각, 통증 등) 은 암 치료에서 종종 문제를 제기한다. 예를 들어, 다양한 부작용 예컨대 구역 (구토), 탈모, 식욕부진, 설사, 변비, 사지 무감각, 통증, 구내염, 백혈구감소증 등이 항암제 예컨대 파클리탁셀 (택솔) 등의 부작용으로서 알려져 있다. 이들 부작용 중에서, 말초 신경 장애로 야기되는 신경 증상 (예, 이상감각 예컨대 무감각, 통증 등) 에는 효과적인 개선 방법이 없다.
그러한 말초 신경 장애의 급성 증상은 근육통 및 신경통을 포함하며, 이들 증상은 치료가 진행되는 동안 손가락 및 발가락의 무감각 및 통증을 동반한다. 상기 증상이 심해지면 환자의 삶의 질 (Quality Of Life: QOL) 이 현저히 저하되며, 이는 손가락의 능숙한 사용의 어려움, 발가락 무감각으로 인한 보행장애에 의한 낙상 위험의 증가 등으로 입증된다.
현재, 이들 신경 증상에 임상적으로 효과적인 약제는 구할 수 없으므로, 항암제를 이용하는 치료 동안 이들 신경 증상이 발달하는 경우, 항암제의 투여량을 감소시키거나, 약물치료를 중단하거나, 약물치료를 철회한다. 치료를 중단하는 경우에도, 지속적인 신경 증상 예컨대 무감각 등의 후유증이 종종 남는다.
상기에 비추어, 항암제 투여로 야기되는 말초 신경 장애에 의한 신경 증상 (예, 이상감각 예컨대 무감각, 통증 등) 은 다양한 항암제의 투여량 제한 인자를 형성하고, 항암제를 이용하는 치료와 연관되는 이들 신경 증상을 완화하기 위한 치료 약물의 개발이 요망되어 왔다 (비특허 문헌 1 및 비특허 문헌 2).
통증은 생물 방어에서 가장 중요한 역할을 하지만, 통증은 또한, 그의 역할의 수준을 넘어서 신체에 불필요한, 신경병성 통증으로 대표되는 침습성 중증 통증을 야기한다고도 잘 알려져 있다. 신경병성 통증은 말초 및 중추 신경계를 포함하는 손상된 조직을 완전히 치유한 후에도 지속되는 중증 통증으로서, 경도의 통증 자극조차 중증 통증으로 느껴지는 통각과민증, 불편한 이상감각을 동반하는 자발 통증, 그 자체로는 통증을 발달시키지 않는 약한 접촉 자극조차 통증을 야기하는 무해자극통증 등을 포함한다.
그러한 신경병성 통증이 어느 부위에서 어떠한 메카니즘으로 발현되는지가 오랫동안 불분명했다. 그러나, 근년에 몇몇 신경병성 통증 동물 모델들이 개발되었고, 그들의 발병 메카니즘의 해명이 계속 진행 중이다. 대표적인 모델은 Kim 및 Chung 에 의한 척수 신경 결찰 모델 (비특허 문헌 3), Seltzer 등에 의한 좌골 신경 부분 결찰 모델 (비특허 문헌 4), Bennett 등에 의한 여러 부위에서의 좌골 신경의 부드러운 결찰 모델 (비특허 문헌 5), Decosterd 및 Woolf 에 의한, 경골 신경 및 전체 비복 신경의 결찰 및 분할로 비복 신경을 남긴 모델 (비특허 문헌 6) 등을 포함하며, 이들은 모두 말초 신경 장애를 야기함으로써 인간 만성 신경병성 통증과 유사한 병리를 나타낸다.
이들 동물 모델의 분석에 의해, 신경병성 통증의 발달이 말초 신경의 변화로 야기되는 것 예컨대 말초 신경 장애로부터 시작되는 말초 신경의 감수성의 지속적 증가 또는 자발 발화 등 (비특허 문헌 7), 및 척수 또는 뇌 (highest center) 의 변화로 야기되는 것 (비특허 문헌 8) 을 포함함이 명확해졌다. 척수의 변화는 소교세포의 활성화로 야기되고, 활성화된 소교세포에서 생성되어 방출되는 사이토카인 등의 인자가 2차 뉴런을 자극하고 통증 감수성을 향상시키는 것으로 여겨진다.
더욱이, 항암제 투여로 야기되는 신경 증상의 동물 모델에서도 신경병성 통증 모델에서와 유사한 사건이 발생한다고 보고되었다. 즉, 항암제 예컨대 파클리탁셀, 빈블라스틴 등의 투여에 의해, 통각과민증이 말초 신경 장애와 함께 발생하고 (비특허 문헌 9), 척수에서 소교세포가 활성화된다 (비특허 문헌 10). 상기로부터, 신경병성 통증에서와 유사한 발현 메카니즘이, 항암제 투여로 야기되는 말초 신경 장애로 인한 인간의 신경 증상 발현에도 관련된다고 여겨진다.
특허 문헌 1 은 (i) 하기 식:
Figure pct00001
[식 중,
R 은 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 식: -OR1 (식 중, R1 은 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 로 표시되는 기, 또는 하기 식:
Figure pct00002
(식 중, R1b 는 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기이고, R1c 는 R1b 와 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 으로 표시되는 기이고,
R0 은 수소 원자, 또는 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R 및 R0 은 조합되어 결합을 형성하고,
고리 A 는 (1) 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 식: -OR11 (식 중, R11 은 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 로 표시되는 기, 및 (4) 할로겐 원자로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 치환기로 치환되는 시클로알켄이고,
Ar 은 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기이고,
하기 식:
Figure pct00003
으로 표시되는 기는 하기 식:
Figure pct00004
으로 표시되는 기이고,
n 은 1 ~ 4 의 정수임] 으로 표시되는 화합물, 및
(ii) 하기 식:
Figure pct00005
[식 중,
Ra 는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 식: -OR1a (식 중, R1a 는 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 로 표시되는 기, 또는 하기 식:
Figure pct00006
(식 중, R4a 및 R5a 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 으로 표시되는 기이고,
R0a 는 수소 원자, 또는 지방족 탄화수소기이거나, 또는
Ra 및 R0a 는 조합되어 결합을 형성하고,
Ara 는 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기이고,
하기 식:
Figure pct00007
으로 표시되는 기는 하기 식:
Figure pct00008
으로 표시되는 기이고,
n 은 1 ~ 4 의 정수임] 으로 표시되는 화합물,
그의 염 및 그의 전구약물이 산화 질소 (NO) 생성-저해 효과, 및 염증성 사이토카인, 예컨대 TNF-α, IL-1, IL-6 등의 생성에 대한 저해 효과를 갖고, 심장 질환, 자가면역 질환, 염증 질환, 중추 신경계 질환, 감염 질환, 패혈증, 패혈 쇼크 등을 포함하는 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용함을 기술한다.
특허 문헌 2 는 하기 식:
Figure pct00009
[식 중,
R1 은 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기, 식: -OR1a (식 중, R1a 는 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 로 표시되는 기, 또는 하기 식:
Figure pct00010
(식 중, R1b 및 R1c 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 으로 표시되는 기이고,
X 는 메틸렌, NH, 황 원자 또는 산소 원자이고,
Y 는 치환기(들)을 임의로 갖는 메틸렌, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 NH 이고,
고리 A 는 (1) 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기, (2) 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, (3) 식: -OR2 (식 중, R2 는 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 로 표시되는 기, 및 (4) 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 8-원 고리이고,
Ar 은 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기이고,
하기 식:
Figure pct00011
으로 표시되는 기는 하기 식:
Figure pct00012
으로 표시되는 기이고,
m 은 0 ~ 2 의 정수이고,
n 은 1 ~ 3 의 정수이고,
m 및 n 의 합계는 4 이하임;
단, X 가 메틸렌기인 경우, Y 는 치환기(들)을 임의로 갖는 메틸렌기여야 함] 으로 표시되는 화합물,
그의 염 및 그의 전구약물
이 산화 질소 (NO) 생성-저해 효과, 및 염증성 사이토카인, 예컨대 TNF-α, IL-1, IL-6 등의 생성에 대한 저해 효과를 갖고, 심장 질환, 자가면역 질환, 염증 질환, 중추 신경계 질환, 감염 질환, 패혈증, 패혈 쇼크 등을 포함하는 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용함을 기술한다.
특허 문헌 11 은 위에서 언급된 특허 문헌 1 및/또는 특허 문헌 2 에서 기술된 화합물들이 TLR (특히, TLR4) 신호 저해 작용을 하고, IL-2 (인터류킨-2), IL-3, IL-8, IL-10, IL-12, IL-17, MIP-2 (마크로파지 염증 단백질-2), KC (케라티노사이트 유래-케모카인), GM-CSF (과립구-마크로파지 콜로니-자극 인자), IFN (인터페론)-γ 및 프로스타글란딘 E2 등으로부터 선택되는 인자의 생성 또는 발현의 억제제로서 유용함 등을 기술한다.
특허 문헌 3 ~ 13 은 위에서 언급된 특허 문헌 1 및/또는 특허 문헌 2 에서 기술된 화합물들이 통증의 치료에 사용될 수 있음을 기술한다.
그러나, 특허 문헌 1 ~ 13 은 위에서 언급된 특허 문헌 1 및/또는 특허 문헌 2 에서 기술된 화합물들이 항암제로 유도되는 말초 신경 장애를 억제할 수 있음을 기술하지는 않는다.
[문헌 목록]
[특허 문헌]
특허 문헌 1: WO99/46242
특허 문헌 2: WO01/10826
특허 문헌 3: WO01/56562
특허 문헌 4: WO02/13816
특허 문헌 5: WO02/32859
특허 문헌 6: WO03/013513
특허 문헌 7: WO02/45750
특허 문헌 8: WO03/084527
특허 문헌 9: WO2006/118329
특허 문헌 10: WO2007/114296
특허 문헌 11: WO2007/123186
특허 문헌 12: WO2007/132825
특허 문헌 13: WO2008/004673
[비특허 문헌]
비특허 문헌 1: Beinert T, Masuhr F, Mwela E, Schweigert M, Flath B, Harder H, et al. Neuropathy under chemotherapy. Eur J Med Res 2000; 5: 415-23.
비특허 문헌 2: Cavaliere R, Schiff D. Neurologic toxicities of cancer therapies. Curr Neurol Neurosci Rep 2006; 6: 218-26.
비특허 문헌 3: Kim SH, Chung JM. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 1992; 50: 355-363.
비특허 문헌 4: Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218.
비특허 문헌 5: Bennett GJ, Xei Y-K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33: 87-107.
비특허 문헌 6: Decosterd I, Woolf CJ. Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain. Pain 2000; 87: 149-158.
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비특허 문헌 9: Siau C, Xiao WH, Bennett GJ. Paclitaxel- and vincristine-evoked painful peripheral neuropathies: loss of epidermal innervation and activation of Langerhans cells. Exptl Neurol 2006; 201: 507-514.
비특허 문헌 10: Norikazu Kiguchi, Takehiko Maeda, Yuka Kobayashi, Shiroh Kishioka. Up-regulation of tumor necrosis factor-alpha in spinal cord contributes to vincristine-induced mechanical allodynia in mice. Neuroscience Letters 2008; 445: 140-143.
본 발명의 목적은 항암제 투여로 야기되는 부작용 중 하나인 말초 신경 장애로 인한 신경 증상 (예, 이상감각 예컨대 무감각, 통증 등) 을 억제 (또는 완화) 하기 위한 약제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 앞서 언급된 문제들을 해결하기 위해 집중적 연구를 수행하여, 아래 언급된 식 (I), 식 (II) 및 식 (III) 으로 표시되는 화합물들이 항암제로 야기되는 말초 신경 장애의 신경 증상을 예상외로 억제 (또는 완화) 함을 발견했다. 이들 발견에 기초하여 본 발명자들은 추가 연구를 수행하여 본 발명을 완성했다.
따라서, 본 발명은
[1] 하기 식 (I):
Figure pct00013
[식 중,
R 은
(1) 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기,
(2) 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기,
(3) 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기,
(4) 식: -OR1 (식 중, R1 은 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 로 표시되는 기, 또는
(5) 하기 식:
Figure pct00014
(식 중, R1b 및 R1c 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 으로 표시되는 기이고,
R0 은 수소 원자, 또는 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R 및 R0 은 조합되어 결합을 형성할 수 있고,
고리 A1 은
(i) 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기,
(ii) 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기,
(iii) 식: -OR11 (식 중, R11 은 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 로 표시되는 기, 및
(iv) 할로겐 원자
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 시클로알켄이고,
Ar 은 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기이고,
하기 식:
Figure pct00015
으로 표시되는 기는 하기 식:
Figure pct00016
으로 표시되는 기이고,
n 은 1 ~ 4 의 정수임] 로 표시되는 화합물,
또는 그의 염 또는 그의 전구약물, 또는
하기 식 (II):
Figure pct00017
[식 중,
R1' 는
(1) 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기,
(2) 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기,
(3) 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기,
(4) 식: -OR1a' (식 중, R1a' 은 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 로 표시되는 기, 또는
(5) 하기 식:
Figure pct00018
(식 중, R1b' 및 R1c' 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 으로 표시되는 기이고,
X 는 메틸렌, NH, 황 원자 또는 산소 원자이고,
Y 는 치환기(들)을 임의로 갖는 메틸렌, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 NH 이고,
고리 A' 는
(i) 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기,
(ii) 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기,
(iii) 식: -OR2' (식 중, R2' 는 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 로 표시되는 기, 및
(iv) 할로겐 원자
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 8-원 고리이고,
Ar' 는 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기이고,
하기 식:
Figure pct00019
으로 표시되는 기는 하기 식:
Figure pct00020
으로 표시되는 기이고,
s 는 0 ~ 2 의 정수이고,
t 는 1 ~ 3 의 정수이고,
s 와 t 의 합계는 4 이하임;
단, X 가 메틸렌인 경우, Y 는 치환기(들)을 임의로 갖는 메틸렌이어야 함] 로 표시되는 화합물,
또는 그의 염 또는 그의 전구약물을 포함하는, 항암제로 유도되는 말초 신경 장애의 억제제;
[2] 하기 식 (III):
Figure pct00021
[식 중, R1aa 는 C1-6 알킬이고,
Xaa 는 메틸렌 또는 산소 원자이고,
Araa 는 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐임] 으로 표시되는 화합물,
또는 그의 염 또는 그의 전구약물을 포함하는, 항암제로 유도되는 말초 신경 장애의 억제제;
[3] 위에서 언급된 [1] 또는 [2] 에 있어서, 에틸 (6R)-6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 또는 그의 염 또는 그의 전구약물을 포함하는 억제제;
[4] 위에서 언급된 [1] 또는 [2] 에 있어서, 에틸 (3S)-3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 또는 그의 염 또는 그의 전구약물을 포함하는 억제제;
[5] 위에서 언급된 [1] 또는 [2] 에 있어서, 항암제가 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 빈크리스틴 (vincristine), 시스플라틴 (cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin) 및 보르테조밉 (bortezomib) 으로부터 선택되는 억제제;
[5a] 위에서 언급된 [1] 또는 [2] 에 있어서, 항암제가 파클리탁셀, 빈크리스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 보르테조밉으로부터 선택되는 억제제;
[6] 위에서 언급된 [5] 에 있어서, 항암제가 파클리탁셀인 억제제
에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 항암제의 투여로 야기되는 부작용 중 하나인 말초 신경 장애로 인한 신경 증상 (예, 이상감각 예컨대 무감각, 통증 등) 이 억제 (또는 완화) 될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 항암제 투여의 부작용으로 인한 투여량 감소를 회피할 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따르면, 항암제 투여의 부작용을 제어함으로써, 이전에는 불가능했던 고용량을 이용하는 치료가 가능해질 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따르면, 항암제 투여의 부작용을 제어함으로써, 항암제를 이용하는 장기 치료 동안 환자의 QOL 을 유지하는 것이 가능해질 수 있다.
하기 식 (I) 로 표시되는 화합물이 설명된다.
Figure pct00022
R 은
(1) 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기,
(2) 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기,
(3) 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기,
(4) 식: -OR1 (식 중, R1 은 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 로 표시되는 기, 또는
(5) 하기 식:
Figure pct00023
(식 중, R1b 및 R1c 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 으로 표시되는 기이거나, 또는 R 및 R0 은 조합되어 결합을 형성하고, 특히 바람직하게는 식: -OR1 (식 중, R1 은 위에서 정의된 바와 같음) 로 표시되는 기이다.
R0 은 수소 원자, 또는 지방족 탄화수소기이다.
R 및 R0 이 조합되어 결합을 형성하는 경우, 식 (I) 로 표시되는 화합물은 하기 식:
Figure pct00024
[식 중, 각각의 기호는 위에서 정의된 바와 같음] 으로 표시될 수 있고, 구체적으로는 하기 식들:
Figure pct00025
[식 중, 각각의 기호는 위에서 정의된 바와 같음], 또는
Figure pct00026
[식 중, 각각의 기호는 위에서 정의된 바와 같음] 로 표시될 수 있다.
R 이 식: -OR1 [식 중, R1 은 위에서 정의된 바와 같음] 로 표시되는 기인 경우, 식 (I) 로 표시되는 화합물은 하기 식:
Figure pct00027
[식 중, R2 은 수소 원자 또는 지방족 탄화수소기이고, 다른 기호들은 위에서 정의된 바와 같음] 으로 표시될 수 있고, 구체적으로는 하기 식들:
Figure pct00028
[식 중, 각각의 기호는 위에서 정의된 바와 같음], 또는
Figure pct00029
[식 중, 각각의 기호는 위에서 정의된 바와 같음] 로 표시될 수 있다.
식 (I) 로 표시되는 화합물로서, 식 (Icc) 또는 식 (Inn) 으로 표시되는 화합물이 바람직하다.
R, R1, R11, R1b 또는 R1c 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "지방족 탄화수소기" 및 R0 또는 R2 에 대한 "지방족 탄화수소기" 로서, 예를 들어, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 등이 바람직하다.
알킬로서, 예를 들어, 탄소수가 1 ~ 20 인 선형 또는 분지형 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수가 1 ~ 6 인 저급 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸) 등이 바람직하다.
시클로알킬로서, 예를 들어, 탄소수가 3 ~ 10 인 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수가 3 ~ 6 인 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실) 등이 바람직하다.
시클로알킬알킬로서, 예를 들어, 탄소수가 4 ~ 12 인 시클로알킬알킬 (예, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헵틸메틸) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수가 4 ~ 8 (특히 4 ~ 7) 인 시클로알킬알킬 (예, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸) 등이 바람직하다.
알케닐로서, 예를 들어, 탄소수가 3 ~ 6 인 저급 알케닐 (예, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수가 3 또는 4 인 저급 알케닐 (예, 프로페닐, 부테닐) 등이 바람직하다.
알키닐로서, 예를 들어, 탄소수가 3 ~ 6 인 저급 알키닐 (예, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐) 등이 바람직하고, 특히, 예를 들어, 탄소수가 3 또는 4 인 저급 알키닐 (예, 프로피닐, 부티닐) 등이 바람직하다.
앞서 언급된 "치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "치환기" 로서, 예를 들어,
(1) 헤테로시클릭기,
(2) 옥소기,
(3) 히드록시,
(4) C1-6 알콕시,
(5) C3-10 (특히 C3-6) 시클로알킬옥시,
(6) C6-10 아릴옥시,
(7) C7-19 (특히 C7-12) 아르알킬옥시,
(8) 헤테로시클릴옥시,
(9) C1-6 알킬티오 (황 원자가 임의로 산화됨),
(10) C3-10 (특히 C3-6) 시클로알킬티오 (황 원자가 임의로 산화됨),
(11) C6-10 아릴티오 (황 원자가 임의로 산화됨),
(12) C7-19 (특히 C7-12) 아르알킬티오 (황 원자가 임의로 산화됨),
(13) 헤테로시클릴티오,
(14) 헤테로시클릴술피닐,
(15) 헤테로시클릴술포닐,
(16) 니트로,
(17) 할로겐 원자,
(18) 시아노,
(19) 카르복시,
(20) C1-10 (특히 C1-6) 알콕시-카르보닐,
(21) C3-6 시클로알킬옥시-카르보닐,
(22) C6-10 아릴옥시-카르보닐,
(23) C7-19 (특히 C7-12) 아르알킬옥시-카르보닐,
(24) 헤테로시클릴옥시카르보닐,
(25) C6-10 아릴-카르보닐,
(26) C1-6 알카노일,
(27) C3-5 알케노일,
(28) C6-10 아릴-카르보닐옥시,
(29) C2-6 알카노일옥시,
(30) C3-5 알케노일옥시,
(31) 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일,
(32) 치환기(들)을 임의로 갖는 티오카르바모일,
(33) 치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일옥시,
(34) C1-6 알카노일아미노,
(35) C6-10 아릴-카르보닐아미노,
(36) C1-10 (특히 C1-6) 알콕시-카르복사미도,
(37) C6-10 아릴옥시-카르복사미도,
(38) C7-19 (특히 C7-12) 아르알킬옥시-카르복사미도,
(39) C1-10 (특히 C1-6) 알콕시-카르보닐옥시,
(40) C6-10 아릴옥시-카르보닐옥시,
(41) C7-19 (특히 C7-12) 아르알킬옥시-카르보닐옥시,
(42) C3-10 (특히 C3-6) 시클로알킬옥시-카르보닐옥시,
(43) 치환기(들)을 임의로 갖는 우레이도,
(44) 치환기(들)을 임의로 갖는 C6-10 아릴
등이 사용된다.
이들 치환기는 앞서 언급된 "지방족 탄화수소기" 의 치환가능한 위치에서 치환된다. 이들은 단일 치환기에 제한되지 않으나, 동일 또는 상이할 수 있고, 1 개 초과 (바람직하게는 2 ~ 4 개) 의 치환기가 사용될 수 있다.
"C1-6 알콕시" 로서, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 등이 사용된다.
"C3-10 시클로알킬옥시" 로서, 예를 들어, 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시 등이 사용된다.
"C6-10 아릴옥시" 로서, 예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시 등이 사용된다.
"C7-19 아르알킬옥시" 로서, 예를 들어, 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 벤즈히드릴옥시, 1-나프틸메틸옥시 등이 사용된다.
"C1-6 알킬티오 (황 원자가 임의로 산화됨)" 로서, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, n-부틸티오, 메틸술피닐, 메틸술포닐 등이 사용된다.
"C3-10 시클로알킬티오 (황 원자가 임의로 산화됨)" 로서, 예를 들어, 시클로프로필티오, 시클로헥실티오, 시클로펜틸술피닐, 시클로헥실술포닐 등이 사용된다.
"C6-10 아릴티오 (황 원자가 임의로 산화됨)" 로서, 예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오, 페닐술피닐, 페닐술포닐 등이 사용된다.
"C7-19 아르알킬티오 (황 원자가 임의로 산화됨)" 로서, 예를 들어, 벤질티오, 페닐에틸티오, 벤즈히드릴티오, 벤질술피닐, 벤질술포닐 등이 사용된다.
"할로겐 원자" 로서, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 사용된다.
"C1-10 알콕시-카르보닐" 로서, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등이 사용된다.
"C3-6 시클로알킬옥시-카르보닐" 로서, 예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 등이 사용된다.
"C6-10 아릴옥시-카르보닐" 로서, 예를 들어, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐 등이 사용된다.
"C7-19 아르알킬옥시-카르보닐" 로서, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 2-페네틸옥시카르보닐 등이 사용된다.
"C6-10 아릴-카르보닐" 로서, 예를 들어, 벤조일기, 나프토일기 등이 사용된다.
"C1-6 알카노일" 로서, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴기, 발레릴기, 피발로일기 등이 사용된다.
"C3-5 알케노일" 로서, 예를 들어, 아크릴로일, 크로토노일 등이 사용되고, "C6-10 아릴-카르보닐옥시" 로서, 예를 들어, 벤조일옥시, 나프토일옥시 등이 사용된다.
"C2-6 알카노일옥시" 로서, 예를 들어, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시 등이 사용된다.
"C3-5 알케노일옥시" 로서, 예를 들어, 아크릴로일옥시, 크로토노일옥시 등이 사용된다.
"치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일" 로서, 예를 들어,
(i) C1-4 알킬 (예, 메틸, 에틸),
(ii) 페닐,
(iii) C1-7 아실 (예, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일),
(iv) C1-4 알콕시-페닐 (예, 메톡시페닐)
등으로부터 선택되는 1 개 또는 동일 또는 상이한 2 개의 치환기로 임의로 치환되는, 카르바모일 또는 시클릭 아미노 (예, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐)카르보닐 등이 사용되고, 구체적으로는, 예를 들어, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-페닐카르바모일, N-아세틸카르바모일, N-벤조일카르바모일, N-(p-메톡시페닐)카르바모일, 1-피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐, 1-피페라지닐카르보닐, 모르폴리노카르보닐 등이 사용된다.
"치환기(들)을 임의로 갖는 티오카르바모일" 로서,
(i) C1-4 알킬 (예, 메틸, 에틸),
(ii) 페닐
등으로부터 선택되는 1 개 또는 동일 또는 상이한 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 티오카르바모일이 사용되고, 구체적으로는, 예를 들어, 티오카르바모일, N-메틸티오카르바모일, N-페닐티오카르바모일 등이 사용된다.
"치환기(들)을 임의로 갖는 카르바모일옥시" 로서, 예를 들어,
(i) C1-4 알킬 (예, 메틸, 에틸),
(ii) 페닐
등으로부터 선택되는 1 개 또는 동일 또는 상이한 2 개의 치환기로 임의로 치환되는 카르바모일옥시가 사용되고, 구체적으로는, 예를 들어, 카르바모일옥시, N-메틸카르바모일옥시, N,N-디메틸카르바모일옥시, N-에틸카르바모일옥시, N-페닐카르바모일옥시 등이 사용된다.
"C1-6 알카노일아미노" 로서, 예를 들어, 아세트아미도기, 프로피온아미도기, 부티르아미도기, 발레르아미도기, 피발아미도기 등이 사용된다.
"C6-10 아릴-카르보닐아미노" 로서, 예를 들어, 벤즈아미도기, 나프타미도기, 프탈이미도기 등이 사용된다.
"C1-10 알콕시-카르복사미도" 로서, 예를 들어, 메톡시카르복사미도 (CH3OCONH-), 에톡시카르복사미도, tert-부톡시카르복사미도 등이 사용된다.
"C6-10 아릴옥시-카르복사미도" 로서, 예를 들어, 페녹시카르복사미도 (C6H5OCONH-) 등이 사용된다.
"C7-19 아르알킬옥시-카르복사미도" 로서, 예를 들어, 벤질옥시카르복사미도 (C6H5CH2OCONH-), 벤즈히드릴옥시카르복사미도 등이 사용된다.
"C1-10 알콕시-카르보닐옥시" 로서, 예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, n-프로폭시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시, n-부톡시카르보닐옥시, tert-부톡시카르보닐옥시, n-펜틸옥시카르보닐옥시, n-헥실옥시카르보닐옥시 등이 사용된다.
"C6-10 아릴옥시-카르보닐옥시" 로서, 예를 들어, 페녹시카르보닐옥시, 나프틸옥시카르보닐옥시 등이 사용된다.
"C7-19 아르알킬옥시-카르보닐옥시" 로서, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐옥시, 1-페닐에틸옥시카르보닐옥시, 2-페닐에틸옥시카르보닐옥시, 벤즈히드릴옥시카르보닐옥시 등이 사용된다.
"C3-10 시클로알킬옥시-카르보닐옥시" 로서, 예를 들어, 시클로프로필옥시카르보닐옥시, 시클로헥실옥시카르보닐옥시 등이 사용된다.
"치환기(들)을 임의로 갖는 우레이도" 로서, 예를 들어,
(i) C1-4 알킬 (예, 메틸, 에틸),
(ii) 페닐
등으로부터 선택되는 1 ~ 3 개 (특히 1 또는 2 개) 의 치환기로 임의로 치환되는 우레이도가 사용되고, 예를 들어, 우레이도, 1-메틸우레이도, 3-메틸우레이도, 3,3-디메틸우레이도, 1,3-디메틸우레이도, 3-페닐우레이도 등이 사용된다. 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 그들은 동일 또는 상이할 수 있다.
헤테로시클릭기, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 헤테로시클릴술피닐, 헤테로시클릴술포닐 또는 헤테로시클릴옥시카르보닐이 "치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "치환기" 로서 사용되는 경우, 헤테로시클릭기는 헤테로사이클에 결합된 1 개의 수소 원자를 제거함으로써 수득되는 기이며, 이는, 예를 들어, 1 개 ~ 여러 개, 바람직하게는 1 ~ 4 개의, 헤테로 원자 예컨대 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 등을 함유하는 5- 내지 8-원 고리 (특히 5- 또는 6-원 고리) 기, 또는 그들의 융합된 고리기이다. 그러한 헤테로시클릭기로서, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 피라닐, 티오피라닐, 디옥시닐, 디옥솔릴, 퀴놀릴, 피리도[2,3-d]피리미딜, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리딜, 티에노[2,3-d]피리딜, 벤조피라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐 등이 사용된다.
이들 헤테로시클릭기는
(i) C1-4 알킬 (예, 메틸, 에틸),
(ii) 히드록시,
(iii) 옥소,
(iv) C1-4 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시 등)
등으로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 치환가능한 위치에서 치환될 수 있다.
2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 그들은 동일 또는 상이할 수 있다.
"치환기(들)을 임의로 갖는 C6-10 아릴" 의 "C6-10 아릴" 로서, 예를 들어, 페닐, 나프틸 등이 사용될 수 있다. C6-10 아릴은 위에서 기술된 "치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "치환기" (치환기(들)을 임의로 갖는 C6-10 아릴은 제외함) 로서 예시된 것들로부터 선택되는 치환기로 치환가능한 위치에서 치환될 수 있다. 그러한 치환기는 단일 치환기에 제한되지 않으나, 동일 또는 상이하고, 1 개 초과 (바람직하게는 2 ~ 4 개) 의 치환기가 사용될 수 있다.
"치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 에서, 치환기는, 지방족 탄화수소기와 함께, 임의로 치환되는 융합된 고리기를 형성할 수 있고, 그러한 융합된 고리기로서, 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등이 사용될 수 있다. 이러한 융합된 고리기는 위에서 기술된 "치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 의 "치환기" 로서 예시된 것들로부터 선택되는 치환기로 치환가능한 위치에서 치환될 수 있다. 그러한 치환기는 융합된 고리기의 치환가능한 위치에서 치환되며, 그러한 치환기는 단일 치환기에 제한되지 않으나, 동일 또는 상이하고, 1 개 초과 (바람직하게는 2 ~ 4 개) 의 치환기가 사용될 수 있다.
위에서 언급된 "치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 중에서, R, R1, R11, R1b 및 R1c 의 바람직한 예는 치환기(들) (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 히드록시에틸, 페닐메틸, 카르복시메틸) 을 가질 수 있는 탄소수가 1 ~ 6 인 저급 알킬 등을 포함한다. 특히, 예를 들어, C1-6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등이 바람직하고, 메틸, 에틸, n-프로필 등이 더욱 바람직하고, 에틸 등이 특히 바람직하다.
R 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "방향족 탄화수소기" 로서, 탄소수가 6 ~ 14 인 방향족 탄화수소기 (예, 페닐, 나프틸, 안트릴, 인데닐) 등이 바람직하다. 특히, 예를 들어, 탄소수가 6 ~ 10 인 아릴 (예, 페닐, 나프틸) 등이 바람직하고, 이들 중에서, 페닐 등이 특히 바람직하다.
R 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "치환기" 로서,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자),
(2) 저급 (C1-4) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸),
(3) 저급 (C1-4) 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시),
(4) 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(5) 카르복시,
(6) 니트로,
(7) 시아노,
(8) 히드록시,
(9) 아실아미노 (예, 탄소수가 1 ~ 4 인 알카노일아미노 예컨대 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 등),
(10) 탄소수가 3 ~ 6 인 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로펜틸),
(11) 탄소수가 6 ~ 10 인 아릴 (예, 페닐, 나프틸, 인데닐),
(12) 할로게노 저급 (C1-4) 알킬 (예, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸),
(13) 할로게노 저급 (C1-4) 알콕시 (예, 트리플루오로메톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시),
(14) 저급 (C1-4) 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오),
(15) 저급 (C1-4) 알칸술포닐 (예, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐),
(16) 저급 (C1-4) 알카노일 (예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐),
(17) 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸릴),
(18) 카르바모일, 저급 (C1-4) 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 프로필카르바모일),
(19) 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일 (예, 부톡시카르보닐메틸카르바모일, 에톡시카르보닐메틸카르바모일),
(20) 1,3-디아실구아니디노-저급 (C1-4) 알킬 (예, 1,3-디아세틸구아니디노메틸, 1,3-비스-(tert-부톡시카르보닐)구아니디노메틸)
등이 사용된다. 바람직하게는, 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 저급 (C1-4) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸) 등이 사용된다. 더욱 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자 및 메틸이 사용된다.
이들 치환기는 방향족 탄화수소기의 치환가능한 위치에서 치환되고, 치환기의 수는 바람직하게는 1 ~ 5 개, 더욱 바람직하게는 1 ~ 3 개, 가장 바람직하게는 1 또는 2 개이다. 2 개 이상의 그러한 치환기가 존재하는 경우, 그들은 동일 또는 상이할 수 있다.
R 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기" 는, 예를 들어, 1 개 ~ 여러 개, 바람직하게는 1 ~ 4 개의, 헤테로 원자 예컨대 질소 원자 (임의로 산화됨), 산소 원자, 황 원자 등을 함유하는 5 내지 8-원 고리 (특히 5 또는 6-원 고리) 기, 및 그들의 융합된 고리기이다. 그러한 헤테로시클릭기로서, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 피라닐, 티오피라닐, 디옥시닐, 디옥솔릴, 퀴놀릴, 피리도[2,3-d]피리미딜, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리딜, 티에노[2,3-d]피리딜, 벤조피라닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐 등이 사용된다.
이들 헤테로시클릭기는 C1-4 알킬 (예, 메틸, 에틸), 히드록시, 옥소, C1-4 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시) 등으로부터 선택되는 1 ~ 3 개의 치환기로 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다. 2 개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 그들은 동일 또는 상이할 수 있다.
R0 또는 R2 에 대한 위에서 언급된 "지방족 탄화수소기" 의 바람직한 예는 탄소수가 1 ~ 6 인 저급 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 히드록시에틸) 등을 포함한다. 이들 중에서, 예를 들어, C1-6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등이 바람직하다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 등이 더욱 바람직하고, 메틸 등이 특히 바람직하다.
R0 또는 R2 로서, 특히, 수소 원자 및 메틸이 바람직하다.
Ar 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "방향족 탄화수소기" 로서, 탄소수가 6 ~ 14 인 방향족 탄화수소기 (예, 페닐, 나프틸, 안트릴, 인데닐) 등이 바람직하다. 특히, 예를 들어, 탄소수가 6 ~ 10 인 아릴 (예, 페닐, 나프틸) 등이 바람직하다. 이들 중에서, 페닐 등이 특히 바람직하다.
Ar 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 의 "치환기" 로서,
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자),
(2) 저급 (C1-4) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸),
(3) 저급 (C1-4) 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시),
(4) 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐),
(5) 카르복시,
(6) 니트로,
(7) 시아노,
(8) 히드록시,
(9) 아실아미노 (예, 탄소수가 1 ~ 4 인 알카노일아미노 예컨대 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노 등),
(10) 탄소수가 3 ~ 6 인 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로펜틸),
(11) 탄소수가 6 ~ 10 인 아릴 (예, 페닐, 나프틸, 인데닐),
(12) 할로게노 저급 (C1-4) 알킬 (예, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸),
(13) 할로게노 저급 (C1-4) 알콕시 (예, 트리플루오로메톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시),
(14) 저급 (C1-4) 알킬티오 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오),
(15) 저급 (C1-4) 알칸술포닐 (예, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐),
(16) 저급 (C1-4) 알카노일 (예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐),
(17) 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 푸릴),
(18) 카르바모일,
(19) 저급 (C1-4) 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일),
(20) 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일 (예, 부톡시카르보닐메틸카르바모일, tert-부톡시카르보닐메틸카르바모일, 에톡시카르보닐메틸카르바모일),
(21) 1,3-디아실구아니디노-저급 (C1-4) 알킬 (예, 1,3-디아세틸구아니디노메틸, 1,3-비스-(tert-부톡시카르보닐)구아니디노메틸)
등이 사용된다. 바람직하게는, 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 저급 (C1-4) 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸) 등이 사용된다. 더욱 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자 및 메틸이 사용된다.
이들 치환기는 방향족 탄화수소기의 치환가능한 위치에서 치환되고, 치환기의 수는 바람직하게는 1 ~ 5 개, 더욱 바람직하게는 1 ~ 3 개, 가장 바람직하게는 1 또는 2 개이다. 2 개 이상의 그러한 치환기가 존재하는 경우, 그들은 동일 또는 상이할 수 있다.
Ar 로서, 구체적으로는 예를 들어, 페닐, 할로게노페닐, 저급 (C1-4) 알킬페닐, 저급 (C1-4) 알콕시페닐, 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐페닐, 카르복시페닐, 니트로페닐, 시아노페닐, 할로게노 저급 (C1-4) 알킬페닐, 할로게노 저급 (C1-4) 알콕시페닐, 저급 (C1-4) 알카노일페닐, 5-원 방향족 헤테로시클릭기로 치환되는 페닐, 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일페닐, 1,3-디아실구아니디노-저급 (C1-4) 알킬페닐, 할로겐 원자 및 저급 (C1-4) 알킬로 치환되는 페닐, 할로겐 원자 및 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐로 치환되는 페닐, 할로겐 원자 및 시아노로 치환되는 페닐, 할로겐 원자 및 5-원 방향족 헤테로사이클로 치환되는 페닐, 할로겐 원자 및 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일로 치환되는 페닐 등이 사용된다.
Ar 로서, 치환기(들)을 임의로 갖는 페닐이 바람직하다. 특히, 할로게노페닐, 저급 (C1-4) 알킬페닐, 할로겐 원자 및 저급 (C1-4) 알콕시카르보닐로 치환되는 페닐, 할로겐 원자 및 저급 (C1-4) 알킬로 치환되는 페닐 등이 바람직하게는 사용된다.
Ar 로서, 하기 식:
Figure pct00030
[식 중, R4 및 R5 는 동일 또는 상이하고, 각각 할로겐 원자 또는 저급 (C1-4) 알킬이고, n 은 0 ~ 2 의 정수임] 으로 표시되는 기가 더욱 바람직하고, R4 및 R5 중 하나 이상이 할로겐 원자인 것이 또한 바람직하다.
R4 또는 R5 에 대한 할로겐 원자로서, 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다.
할로게노페닐로서, 예를 들어, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐 등이 사용된다.
저급 (C1-4) 알킬페닐로서, 예를 들어, 2-에틸페닐, 2,6-디이소프로필페닐 등이 바람직하게는 사용된다. 저급 (C1-4) 알콕시페닐로서, 예를 들어 4-메톡시페닐 등이 바람직하게는 사용된다.
저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐페닐로서, 예를 들어, 2-에톡시카르보닐페닐, 2-메톡시카르보닐페닐, 4-메톡시카르보닐페닐 등이 바람직하게는 사용된다. 할로게노 저급 (C1-4) 알킬페닐로서, 예를 들어, 2-트리플루오로메틸페닐 등이 바람직하게는 사용된다. 할로게노 저급 (C1-4) 알콕시페닐로서, 예를 들어, 2-트리플루오로메톡시페닐, 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐 등이 바람직하게는 사용된다.
저급 (C1-4) 알카노일페닐로서, 예를 들어, 2-아세틸페닐 등이 바람직하게는 사용된다. 5-원 방향족 헤테로시클릭기로 치환되는 페닐로서, 예를 들어, 4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐, 4-(2H-테트라졸-2-일)페닐, 4-(1H-테트라졸-1-일)페닐, 4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐 등이 바람직하게는 사용된다. 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일페닐로서, 예를 들어, 4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐 등이 바람직하게는 사용된다. 1,3-디아실구아니디노-저급 (C1-4) 알킬페닐로서, 예를 들어, 4-(1,3-비스-tert-부톡시카르보닐구아니디노메틸)페닐 등이 바람직하게는 사용된다.
할로겐 원자 및 저급 (C1-4) 알킬로 치환되는 페닐로서, 예를 들어, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐 등이 바람직하게는 사용된다. 할로겐 원자 및 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐로 치환되는 페닐로서, 예를 들어, 2-클로로-4-메톡시카르보닐페닐 등이 바람직하게는 사용된다. 할로겐 원자 및 시아노로 치환되는 페닐로서, 2-클로로-4-시아노페닐 등이 바람직하게는 사용된다. 할로겐 원자 및 5-원 방향족 헤테로시클릭기로 치환되는 페닐로서, 예를 들어, 2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐 등이 바람직하게는 사용된다. 할로겐 원자 및 저급 (C1-4) 알콕시-카르보닐-저급 (C1-4) 알킬-카르바모일로 치환되는 페닐로서, 예를 들어, 2-클로로-4-(N-tert-부톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐, 2-클로로-4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐 등이 바람직하게는 사용된다.
더욱 구체적으로는, Ar 로서 특히, 페닐, 1 ~ 3 개 (특히 1 또는 2 개) 의 할로겐 원자로 치환되는 페닐 (복수의 할로겐 원자로 치환되는 경우, 이들 할로겐 원자는 동일 또는 상이할 수 있음; 예, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐), 할로겐 원자 및 저급 (C1-4) 알킬로 치환되는 페닐 (예, 2-클로로-4-메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐) 등이 바람직하다. 이들 중에서, 1 ~ 3 개 (특히 1 또는 2 개) 의 할로겐 원자로 치환되는 페닐 (복수의 할로겐 원자로 치환되는 경우, 이들 할로겐 원자는 동일 또는 상이할 수 있음; 예, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐), 할로겐 원자 및 저급 (C1-4) 알킬 (예, 2-클로로-4-메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐) 로 치환되는 페닐 등이 바람직하다. 특히, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐 등이 바람직하고, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐 등이 바람직하다.
본 명세서에서, 고리 A1 은 바람직하게는
(i) 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기,
(ii) 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기,
(iii) 식: -OR11 (식 중, R11 은 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 로 표시되는 기, 및
(iv) 할로겐 원자
로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 시클로알켄이다. 이들 중에서,
(i) 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기,
(ii) 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 및
(iv) 할로겐 원자
로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 시클로알켄이 바람직하다.
이들 치환기 (i) ~ (iv) 는 고리 A1 에서 치환가능한 탄소 원자 상에서 치환되고, 고리 A1 이 2 개 이상의 그러한 치환기로 치환되는 경우, 치환기는 동일 또는 상이할 수 있다. 단일 탄소 원자가 2 개의 치환기로 치환될 수 있고, 상이한 탄소 원자들이 2 개 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
고리 A1 상의 치환기로서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 로서, 예를 들어, 위에서 기술된 R 등에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 와 유사한 것들이 사용될 수 있다.
고리 A1 상의 치환기로서의 "치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 로서, 예를 들어, 위에서 기술된 Ar 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 가 사용될 수 있다.
고리 A1 에 대한 치환기로서, 1 또는 2 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸, tert-부틸), 페닐, 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자) 등이 바람직하게는 사용된다. 2 개의 치환기가 존재하는 경우, 그들은 동일 또는 상이할 수 있다.
n 에 대한 1 ~ 4 의 정수로서, 1 ~ 3 이 바람직하고, 2 가 특히 바람직하다.
식 (I) 로 표시되는 화합물로서, 식 (Ibb') 로 표시되는 화합물이 바람직하고, 식 (Inn) 으로 표시되는 화합물이 더욱 바람직하다.
게다가, 식 (Ibb') 또는 식 (Inn) 으로 표시되는 화합물로서 바람직한 것은 식 중, R1 은 치환기(들)을 임의로 갖는 저급 알킬이고 (더욱 바람직하게는 R1 은 C1-6 알킬이고), R2 는 수소 원자, 또는 저급 (C1-6) 알킬이고, Ar 은 치환기(들)을 임의로 갖는 페닐이고 (더욱 바람직하게는 Ar 은 1 또는 2 개의 할로겐 원자로 치환되는 페닐이고), n 은 1, 2 또는 3 인 (더욱 바람직하게는 n 은 2 인) 것이다.
하기 식:
Figure pct00031
으로 표시되는 기는 하기 식:
Figure pct00032
으로 표시되는 기이다.
식 (I) 로 표시되는 화합물로서, 예를 들어, 하기 화합물 등이 바람직하다.
(1) 하기 식 (Ia):
Figure pct00033
[식 중, R1a 는 C1-6 알킬이고, R2a 는 수소 원자, 또는 C1-6 알킬이고, Ara 는 1 또는 2 개의 할로겐 원자로 치환되는 페닐임] 로 표시되는 화합물.
(2) 아래 언급된 참조예 A 에서 기술된 화합물 (1) ~ (85).
(3) 하기 화합물:
d-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 20),
에틸 6-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 28),
에틸 6-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 45), 및
에틸 (6R)-6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 72).
하기 식 (II) 로 표시되는 화합물이 설명된다.
Figure pct00034
R1' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기", "치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 및 "치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기" 로서, R 에 대한 이들 치환기들과 유사한 것들이 사용될 수 있다.
R1b' 및 R1c' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 로서, 예를 들어, 앞서 언급된 R 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 와 유사한 것들이 사용될 수 있다. R1b' 및 R1c' 로서, 예를 들어, 치환기(들)을 임의로 갖는 탄소수가 1 ~ 6 인 저급 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 히드록시에틸) 등이 바람직하게는 사용된다. 이들 중에서, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등이 바람직하게는 사용된다. 특히, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 등이 바람직하고, 에틸 등이 구체적으로 바람직하다.
R1' 로서, 식: -OR1a' (식 중, R1a' 는 위에서 정의된 바와 같음) 로 표시되는 기가 바람직하다. R1a' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 로서, 예를 들어, 앞서 언급된 R 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 와 유사한 것들이 사용될 수 있다. 치환기(들)을 임의로 가질 수 있는 탄소수가 1 ~ 6 인 저급 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 히드록시에틸) 등이 바람직하게는 사용된다. 이들 중에서, 예를 들어, C1-6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등이 바람직하게는 사용된다. 특히, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 등이 바람직하고, 에틸 등이 바람직하다.
Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 메틸렌" 의 "치환기" 로서, 예를 들어,
(1) C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸),
(2) 히드록실 치환된-C1-6 알킬 (예, 히드록시메틸, 히드록시에틸),
(3) C1-4 알콕시-카르보닐-C1-4 알킬 (예, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸, tert-부톡시카르보닐에틸)
등으로부터 선택되는 1 개 또는 동일 또는 상이한 2 개의 치환기가 사용되고, 이들 중에서, 메틸이 바람직하다. Y 로서, 미치환 메틸렌이 특히 바람직하다.
Y 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 NH" 의 "치환기" 로서,
(1) C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸),
(2) 히드록실 치환된-C1-6 알킬 (예, 히드록시메틸, 히드록시에틸),
(3) C1-4 알콕시-카르보닐-C1-4 알킬 (예, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸, tert-부톡시카르보닐에틸)
등이 사용되고, 이들 중에서, 메틸이 바람직하다. Y 로서, 미치환 NH 가 특히 바람직하다.
Ar' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 에서 앞서 언급된 Ar 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 와 유사한 것들이 사용될 수 있다.
특히, Ar' 로서 Ar 과 유사한 것들이 바람직하다. 특히, 하기 식 (c):
Figure pct00035
[식 중, R3' 는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이고, 고리 B' 는 1 또는 2 개의 할로겐 원자로 임의로 추가로 치환됨] 로 표시되는 기가 바람직하고, 하기 식 (c1):
Figure pct00036
[식 중, R3a' 및 R3b' 는 동일 또는 상이하고, 각각 할로겐 원자임] 로 표시되는 기가 더욱 바람직하다.
식 (c) 에서, R3' 에 대한 할로겐 원자, 및 고리 B' 의 치환기인 할로겐 원자, 및 식 (c1) 에서 R3a' 및 R3b' 에 대한 할로겐 원자로서, 불소 원자 또는 염소 원자가 바람직하다. 식 (c) 에서 R3' 에 대한 저급 알킬로서, 예를 들어, C1-4 알킬 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등이 언급될 수 있다. 식 (c) 로 표시되는 기 중에서, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-메틸-4-클로로페닐 등이 바람직하다. 식 (c1) 로 표시되는 기 중에서, 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐 등이 바람직하다.
X 는 메틸렌, NH, 황 원자 또는 산소 원자이고, 메틸렌 또는 산소 원자가 특히 바람직하다.
고리 A' 는 식: -CO-R1' [식 중, R1' 는 위에서 정의된 바와 같음] 로 표시되는 기 및 식: -SO2-Y-Ar' [식 중, Y 및 Ar' 는 위에서 정의된 바와 같음] 로 표시되는 기로 치환되고,
(i) 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기,
(ii) 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기,
(iii) 식: -OR2' [식 중, R2' 는 위에서 정의된 바와 같음] 로 표시되는 기, 및
(iv) 할로겐 원자
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 치환기로 임의로 추가로 치환되는 5- 내지 8-원 고리이다. 이들 중에서,
(i) 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기,
(ii) 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기, 및
(iv) 할로겐 원자
로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 5- 내지 8-원 고리가 바람직하다.
이들 치환기는 고리 A' 상의 치환가능한 위치에 존재한다. 고리를 구성하는 X 가 NH 또는 메틸렌인 경우, 그들은 NH 및 메틸렌을 치환할 수 있다. 고리 A' 가 복수의 치환기로 치환되는 경우, 그러한 치환기의 종류는 동일 또는 상이할 수 있다. 또한, 2 개의 치환기가 동일한 탄소 원자 상에서 치환할 수 있다.
고리 A' 의 치환기인 "치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 및 "치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기" 로서, 예를 들어, 앞서 언급된 R 에 대한 기와 유사한 것들이 언급될 수 있다.
R2' 에 대한 "치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기" 로서, 예를 들어, 앞서 언급된 R 에 대한 기와 유사한 것들이 언급될 수 있다.
고리 A' 에 대한 치환기로서, 1 또는 2 개의 C1-6 알킬 (예, 메틸, tert-부틸), 페닐, 할로겐 원자 (예, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등이 바람직하게는 사용된다. 2 개의 치환기가 존재하는 경우, 그들은 동일 또는 상이할 수 있다.
"s" 는 0 ~ 2 의 정수이고, "t" 는 1 ~ 3 의 정수이고, "s" 와 "t" 의 합계는 4 이하이고, 바람직하게는 "s" 는 1 이고 "t" 는 1 이다.
하기 식:
Figure pct00037
으로 표시되는 기는 하기 식:
Figure pct00038
으로 표시되는 기이다.
식 (II) 로 표시되는 화합물로서, 예를 들어, 하기 화합물 등이 바람직하다.
(1) 화합물 (II) [식 중,
R1' 는 식: -OR1a' (식 중, R1a' 는 C1-6 알킬임) 로 표시되는 기이고,
하기 식:
Figure pct00039
으로 표시되는 기는 하기 식:
Figure pct00040
으로 표시되는 기이고,
X 는 메틸렌 또는 산소 원자이고,
Y 는 메틸렌 또는 -NH- 이고,
Ar' 는 할로겐 원자 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐임],
즉, 하기 식 (IIa):
Figure pct00041
[식 중, R1a'' 는 C1-6 알킬이고, Xa 는 메틸렌 또는 산소 원자이고, Ya 는 메틸렌 또는 -NH- 이고, Ara' 는 할로겐 원자 및 C1-4 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐임, 단, Xa 가 메틸렌인 경우, Ya 는 치환기(들)을 임의로 갖는 메틸렌임] 로 표시되는 기.
(2) 화합물 (II) [식 중,
R1' 는 식: -OR1a' (R1a' 는 C1-6 알킬임) 로 표시되는 기이고,
하기 식:
Figure pct00042
으로 표시되는 기는 하기 식:
Figure pct00043
으로 표시되는 기이고,
X 및 Y 가 둘다 메틸렌이거나, 또는 X 는 산소 원자이고 Y 는 -NH- 이고,
Ar' 는 2 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 페닐 (예, 2-클로로-4-플루오로페닐) 임].
(3) 아래 언급된 참조예 B 에서 기술된 화합물 (1') ~ (10').
(4) 하기 화합물:
에틸 6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 4'),
에틸 (+)-6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 6'),
에틸 3-[(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 8'), 및
에틸 (3S)-3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 9').
하기 식 (III) 으로 표시되는 화합물이 설명된다.
Figure pct00044
R1aa 는 C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등) 이다. 이들 중에서, 에틸이 바람직하다.
Xaa 는 메틸렌 또는 산소 원자이다.
Araa 는 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), C1-6 알킬 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등) 및 C1-6 알콕시 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시 등) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐이다. Araa 로서, 할로겐 원자 (특히, 불소 원자, 염소 원자) 및 C1-6 알킬 (특히, 메틸, 에틸, 이소프로필) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐이 바람직하다. 2 개의 치환기가 존재하는 경우, 그들은 동일 또는 상이할 수 있다.
식 (III) 으로 표시되는 화합물로서, 예를 들어, 하기 화합물 등이 바람직하다.
(1) 화합물 [식 중, R1aa 는 에틸이고,
Xaa 는 메틸렌 또는 산소 원자이고,
Araa 는 할로겐 원자 (특히, 불소 원자, 염소 원자) 및 C1-6 알킬 (특히, 메틸, 에틸, 이소프로필) 로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐임].
(2) 참조예 A 의 화합물 1, 3, 4, 6, 7, 10 ~ 17, 19, 20, 27 ~ 30, 34, 35, 37 ~ 39, 41, 45 ~ 47 및 71 ~ 74 및 참조예 B 의 화합물 7' ~ 9'.
(3) 하기 화합물:
d-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 20),
에틸 6-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 28),
에틸 6-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 45),
에틸 (6R)-6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 72),
에틸 3-[(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 8'),
에틸 (3S)-3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 9').
(4) 하기 화합물:
에틸 (6R)-6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 72), 및
에틸 (3S)-3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 9').
(5) 하기 화합물:
에틸 (6R)-6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 72).
(6) 하기 화합물:
에틸 (3S)-3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 9').
식 (I), (II) 및 (III) 으로 표시되는 화합물이 입체이성질체를 갖는 경우, 각각의 입체이성질체 및 이들 입체이성질체의 혼합물 둘다가 본 발명에 포함된다.
게다가, 식 (I) 로 표시되는 화합물이 식 (Icc) 또는 (Inn) 으로 표시되는 화합물이고, 식 (II) 로 표시되는 화합물의 식 (b) 가 식 (b1) 인 경우, s 및 t 는 1 이고, 식 (III) 으로 표시되는 화합물 각각은 시클로알켄 또는 시클로헥센 고리의 비대칭 탄소에 기초하는 광학 이성질체를 갖는다. 그러한 광학 이성질체 및 그러한 광학 이성질체의 혼합물 둘다가 본 발명에 포함된다.
식 (I), (II) 및 (III) 으로 표시되는 화합물은 무기 염기, 유기 염기, 무기 산, 유기 산, 염기성 또는 산성 아미노산 등과의 염으로 전환될 수 있다. 무기 염기와의 염으로서, 예를 들어, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 및 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염 등; 알루미늄 염; 암모늄 염; 등이 사용된다. 유기 염기와의 염으로서, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올라민, 디에탄올라민, 트리에탄올라민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 사용될 수 있다. 무기 산과의 염으로서, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 사용될 수 있다. 유기 산과의 염으로서, 예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 사용될 수 있다. 염기성 아미노산과의 염으로서, 예를 들어, 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 사용될 수 있다. 산성 아미노산과의 염으로서, 예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 사용될 수 있다.
식 (I), (II) 또는 (III) 으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 전구약물은 생체 내에서 생리적 조건 하에 효소, 위산 등과의 반응의 결과로서 부모 화합물 (즉, 식 (I), (II) 또는 (III) 으로 표시되는 화합물) 로 전환되는 화합물이다. 따라서, 상기 화합물은 효소적 산화, 환원, 가수분해 등에 의해, 위산 등으로 인한 가수분해에 의해 부모 화합물로 전환된다. 부모 화합물의 전구약물은 부모 화합물의 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화에 적용하여 수득되는 화합물 (예, 부모 화합물의 아미노기를 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, 2-히드록시프로피오닐화, 2-아세톡시프로피오닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리디닐메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화 등에 적용하여 수득되는 화합물); 부모 화합물의 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 보레이션 (boration) 에 적용하여 수득되는 화합물 (예, 부모 화합물의 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화 등에 적용하여 수득되는 화합물); 부모 화합물의 카르복실기를 에스테르화 또는 아미드화에 적용하여 수득되는 화합물 (예, 부모 화합물의 카르복실기를 에틸-에스테르화, 페닐-에스테르화, 카르복시메틸-에스테르화, 디메틸아미노메틸-에스테르화, 피발로일옥시메틸-에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸-에스테르화, 프탈리딜-에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸-에스테르화 및 메틸아미드화 등에 적용하여 수득되는 화합물) 등일 수 있다. 임의의 이들 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 부모 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 (I), (II) 또는 (III) 으로 표시되는 화합물의 전구약물은 또한 생리적 조건 하에 부모 화합물 (즉, 식 (I), (II) 또는 (III) 으로 표시되는 화합물) 로 전환되는 것, 예컨대 ["IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol.7, Design of Molecules, p. 163-198, 출판사 HIROKAWA SHOTEN (1990)] 에 기술된 것들일 수 있다.
식 (I) 로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, WO99/46242 및 WO02/32859 에 기술된 제조 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
식 (II) 로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그의 전구약물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어, WO01/10826 에 기술된 제조 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
식 (III) 으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 전구약물은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 식 (III) 에서 Xaa 가 메틸렌인 경우, 그것은 WO99/46242 및 WO02/32859 에 기술된 제조 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있고, Xaa 가 산소 원자인 경우, 그것은 WO01/10826 에 기술된 제조 방법, 아래 언급된 참조예 1 및 참조예 2, 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
광학적 활성 화합물 또는 그의 염이 거울상이성질체를 함유하는 경우, 일반적 분리 수단 예컨대 광학적 활성 산 (예, 캄포르 술폰산) 또는 광학적 활성 염기 (예, 1-메틸벤질아민) 와의 염이 형성되는 부분입체이성질체 염 방법, 광학적 활성 호스트 분자 (예, 1,6-비스(2-클로로페닐)-1,6-디페닐헥사-2,4-디인-1,6-디올) 를 사용하는 내포 화합물 방법, 다양한 크로마토그래피 (예, 광학적 활성 칼럼을 사용하는 액체 크로마토그래피), 분별 결정 등이 적용될 수 있고, 그에 따라 광학적으로 순수한 화합물이 수득될 수 있다.
식 (I), (II) 또는 (III) 으로 표시되는 화합물, 또는 그의 염 또는 그의 전구약물 (이하에서 포괄적으로 "화합물 A" 로 언급됨) 은 수화물, 비수화물, 용매화물 및 비용매화물 중 임의의 하나일 수 있다.
또한, 화합물 A 는 동위원소 (예, 3H, 14C, 35S, 125I) 등으로 표지될 수 있다.
게다가, 화합물 A 는 1H 가 2H(D) 로 전환된 중수소 화합물일 수 있다.
화합물 A 는 화학치료제 예컨대 항암제 등의 투여의 부작용으로서 발달할 수 있는 말초 신경 장애로 야기되는 다양한 신경 증상 (예, 이상감각 예컨대 무감각, 통증 (예, 근육통, 신경통), 마비, 동통 등) 을 억제 (또는 완화) 하는데 유용하다.
화합물 A 는 위에서 언급된 신경 증상 중에서 무감각의 억제 (또는 완화) 에 유용하다.
화합물 A 는 위에서 언급된 신경 증상 중에서 통증의 억제 (또는 완화) 에도 유용하다.
본 명세서에서 항암제의 예는 폐암 (예, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 악성 중피종), 중피종, 췌장암 (예, 췌관암, 췌장 내분비 종양), 인두암, 후두암, 식도암, 위암 (예, 유두 선암, 점액성 선암, 선편평상피암종), 십이지장암, 소장암, 대장암 (예, 결장암, 직장암, 항문암, 가족성 대장암, 유전성 비용종증 대장암, 소화관 간질 종양), 유방암 (예, 침윤성 유관암, 비침윤성 유관암, 염증성 유방암), 난소암 (예, 상피성 난소암종, 고환외 배세포 종양, 난소성 배세포 종양, 난소 저악성도 종양), 고환 종양, 전립선암 (예, 호르몬-의존성 전립선암, 호르몬-비의존성 전립선암), 간암 (예, 간세포암, 원발성간암, 간외 담관암), 갑상선암 (예, 갑상선 수질암종), 신장암 (예, 신세포암종, 신우와 요관의 이행 상피암종), 자궁암 (예, 자궁경부암, 자궁체암, 자궁 육종), 뇌종양 (예, 수모세포종, 신경교종, 송과체 성세포종양, 모양세포성 성세포종, 미만성 성세포종, 퇴형성성 성세포종, 뇌하수체 선종), 망막모세포종, 피부암 (예, 기저세포암, 악성 흑색종), 육종 (예, 횡문근육종, 평활근육종, 연조직 육종), 악성 골종양, 방광암, 혈액암 (예, 다발성 골수종, 백혈병, 악성 림프종, 호지킨병, 만성 골수 증식 질환), 원발 미상 암 등, 말초 신경 장애를 부작용으로서 야기하는 암의 예방제 및 치료제를 포함한다.
그러한 항암제의 예는 탁산 항암제 (예, 파클리탁셀 (택솔), 도세탁셀), 일일초 알칼로이드 항암제 (예, 빈크리스틴, 빈블라스틴), 백금 제제 (예, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴), 분자 표적 약물 (molecular targeted drug) (예, 보르테조밉) 등을 포함한다.
위에서 언급된 항암제 중에서, 파클리탁셀, 빈크리스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 보르테조밉은 현저한 부작용으로서 무감각 및/또는 통증 (예, 근육통, 신경통) 을 갖는 작용제로서 알려져 있다 (J. Clin Oncol. 24:1633-1642, 2006; Neurotoxicology, 27:992-1002, 2006; British Journal of Haematology, 127, 165-172, 2004).
그러므로, 화합물 A 는 파클리탁셀, 빈크리스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴 및/또는 보르테조밉으로 야기되는 이상감각 예컨대 무감각 및/또는 통증 (예, 근육통, 신경통) 등을 억제 (또는 완화) 하는데 특히 유용하다. 특히, 화합물 A 는 파클리탁셀로 야기되는 이상감각 예컨대 무감각 및/또는 통증 (예, 근육통, 신경통) 등을 억제 (또는 완화) 하는데 유용하다.
앞서 언급된 항암제의 투여량은 각각의 작용제의 임상 투여량에 기초하여 적절히 결정될 수 있다. 화합물 A 가 부작용을 억제할 수 있는 한, 종래의 투여량보다 높은 투여량이 또한 투여될 수 있다.
대표적인 예로서 파클리탁셀의 경우, 투여량은 매 3 주 마다 60 ~ 70 ㎎/㎡, 또는 3 주 동안 1 주 1 회 210 ㎎/㎡ 및 약물의 1 주 중단의 투여 스케줄에 따라 점적 주입에 의해 투여된다.
그러한 제제는 제제의 기술분야에서 종래에 사용되던 방법, 예를 들어, 일본 약전에 기술된 방법 등에 의해 제조될 수 있다.
화합물 A 의 투여량은 위에서 언급된 항암제의 투여량 및 투여 기간, 투여 대상의 연령, 체중 및 증상, 투여 형태, 투여 방법 등을 고려하여 적절히 결정될 수 있다.
대표적으로, 화합물 A 의 투여량은, 예를 들어, 성인 환자 (체중 60 ㎏) 의 경우 일반적으로는 0.1 ~ 10 ㎎/㎏/day, 바람직하게는 0.6 ~ 2.4 ㎎/㎏/day 의 자유 형태의 화합물 A 이다. 이러한 양이 1 일 1 회 분량 ~ 여러 회 분량 (예, 1 ~ 3 회 분량) 으로 경구 또는 비경구 투여된다. 앞서 언급된 투여량보다 적은 양이 불충분할 수 있다거나 상기 수준을 넘는 투여가 필요할 수 있다는 것은 말할 필요도 없으며, 이는 투여량이 위에서 언급된 바와 같은 다양한 조건 하에서 변하기 때문이다.
화합물 A 는 포유류 (예, 인간, 마우스, 랫트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이) 에게 안전하게 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
화합물 A 의 투여 형태의 예는 경구 제제 예컨대 정제 (예, 당의정, 필름코팅정, 설하정, 구강내 붕해정), 캡슐 (예, 연질 캡슐, 마이크로캡슐), 과립, 분말, 트로키제, 시럽, 유제, 현탁액, 필름 (예, 구강내 붕해 필름) 등; 및 비경구제 예컨대 주사제 (예, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제, 점적 주입제), 외용제 (예, 피부 제제, 연고), 좌제 (예, 항문 좌제, 질 좌제), 펠릿, 비강 제제, 폐 제제 (흡입제), 점안액 등을 포함한다. 또한, 이들 제제는 방출 조절 제제 (예, 지효성 마이크로캡슐) 예컨대 속방성 제제, 지효성 제제 등일 수 있다. 그러한 제제는 제제의 기술분야에서 종래에 사용되던 방법, 예를 들어, 일본 약전에 기술된 방법 등에 의해 제조될 수 있다.
화합물 A 는 앞서 언급된 항암제의 투여의 부작용으로서 발달할 수 있는 말초 신경 장애로 야기되는 다양한 신경 증상을 억제 (또는 완화) 하기 위해 앞서 언급된 항암제와 조합되어 사용된다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 및 항암제를 포함하는, 항암제로 유도되는 말초 신경 장애를 억제하기 위한 성분들의 키트에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 및 항암제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
여기서, 앞서 언급된 항암제 1 종 이상이 조합될 수 있다. 예를 들어, 파클리탁셀의 경우, 그것은 시스플라틴 및/또는 카르보플라틴과 조합되어 투여될 수 있다.
화합물 A 및 앞서 언급된 항암제의 조합된 사용의 경우, 화합물 A 및 항암제의 투여의 시기선택은 특별히 제한되지 않는다. 화합물 A (또는 그의 제약적 조성물) 및 항암제 (또는 그의 제약적 조성물) 는 투여 대상에게 동시에 또는 시차를 두는 방식으로 투여될 수 있다.
1 종 이상의 항암제가 투여되는 경우, 유사하게, 화합물 A (또는 그의 제약적 조성물) 및 1 종 이상의 항암제 (또는 그의 제약적 조성물) 각각은 투여 대상에게 동시에 또는 시차를 두는 방식으로 투여될 수 있다.
화합물 A 및 항암제의 투여 방식은 화합물 A 및 항암제가 조합되는 한 특별히 제한되지 않는다.
그러한 투여 방식의 예는 하기를 포함한다:
(1) 화합물 A (또는 그의 제약적 조성물) 및 1 종 이상의 항암제 (또는 그의 제약적 조성물) 를 동시에 가공하여 수득되는 단일 제제 (때때로 "본 발명의 조합 약물" 로 호칭됨) 의 투여,
(2) 화합물 A (또는 그의 제약적 조성물) 및 1 종 이상의 항암제 (또는 그의 제약적 조성물) 의 별도로 제조된 2 종 이상의 제제의 동일한 투여 경로에 의한 동시 투여,
(3) 화합물 A (또는 그의 제약적 조성물) 및 1 종 이상의 항암제 (또는 그의 제약적 조성물) 의 별도로 제조된 2 종 이상의 제제의 동일한 투여 경로에 의한 시차를 두는 방식의 투여,
(4) 화합물 A (또는 그의 제약적 조성물) 및 1 종 이상의 항암제 (또는 그의 제약적 조성물) 의 별도로 제조된 2 종 이상의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 동시 투여,
(5) 화합물 A (또는 그의 제약적 조성물) 및 1 종 이상의 항암제 (또는 그의 제약적 조성물) 의 별도로 제조된 2 종 이상의 제제의 상이한 투여 경로에 의한 시차를 두는 방식의 투여 (예, 화합물 A (또는 그의 제약적 조성물) 및 항암제 (또는 그의 제약적 조성물) 의 순서, 또는 그 반대의 순서로 투여) 등.
본 발명의 조합 약물 중 화합물 A 및 앞서 언급된 항암제의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절히 결정될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조합 작용제 중 화합물 A 의 함량은 제제의 형태에 따라 다르고, 제제의 총량에 기초하여 통상적으로는 약 0.01 ~ 99.8 중량%, 바람직하게는 약 0.1 ~ 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 ~ 20 중량% 이다.
본 발명의 조합 작용제 중 항암제의 함량은 제제의 형태에 따라 다르고, 제제의 총량에 기초하여 통상적으로는 약 0.01 ~ 99.8 중량%, 바람직하게는 약 0.1 ~ 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 ~ 20 중량% 이다.
1 종 이상의 항암제가 투여되는 경우, 각각의 항암제의 함량은 위에서 언급된 함량의 범위 내에서 결정될 수 있다. 여기서, 개별적 항암제의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절히 결정될 수 있다.
본 발명의 조합 작용제 중 첨가제 예컨대 담체의 함량은 제제의 형태에 따라 다르고, 제제의 총 중량에 기초하여 통상적으로는 약 1 ~ 99.98 중량%, 바람직하게는 약 10 ~ 90 중량% 이다.
화합물 A 및 항암제가 독립적으로 제조되는 경우, 그들의 함량은 위에서 언급된 바와 동일할 수 있다.
화합물 A 가 인간에게 투여되는 경우, 그것은 그 자체로 또는 적당한 약리적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제와의 혼합물로, 제약적 조성물 예컨대 경구 투여 제형 (예, 분말, 과립, 정제, 캡슐 등), 비경구 투여 제형 (예, 주사제, 외용 제형 (예, 비강 투여 제형, 경피 투여 제형 등) 및 좌제 (예, 항문좌제 및 질좌제 등)) 로 안전하게 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
임의의 이들 제형은 제약적 제형의 제조에 통상적으로 이용되는 그 자체로 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 제형에 포함되는 화합물 A 의 양은 투여 형태에 따라 다를 수 있고, 바람직하게는 상기 경구 투여 제형 중 약 10 ~ 95 중량% 이고, 상기 비경구 투여 제형 중 약 0.001 ~ 약 95 중량% 이다.
예를 들어, 화합물 A 는 종래의 방법에 따라 가용화제 (예, β-시클로덱스트린 등), 분산제 (예, Tween 80 (ATLASPOWDER USA 사제), HCO 60 (NIKKO CHEMICALS 사제), 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 아르기네이트 등), 보존제 (예, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 클로로부탄올 등), 등장화제 (예, 염화 나트륨, 글리세린, 소르비톨, 글루코스 등) 등과 함께 수성 주사제로 제조되거나, 또는 식물성 오일 (예, 올리브오일, 참기름, 땅콩 기름, 면실유, 옥수수 기름 등) 및 프로필렌 글리콜 등을 사용하여 적절히 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 유성 주사제로 제조될 수 있다.
경구 투여 제형은, 예를 들어, 화합물 A 를 부형제 (예, 락토스, 수크로스, 전분 등), 붕괴제 (예, 전분, 칼슘 카르보네이트 등), 결합제 (예, 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스 등), 윤활제 (예, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 등과 함께 압축한 뒤에, 필요한 경우, 맛 차폐, 장용피 형성, 또는 지효성 획득을 위한 그 자체로 공지된 코팅 공정에 의해 제조될 수 있다.
그러한 코팅제에는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit (ROHM (Germany) 사제, 메타크릴산 및 아크릴산의 공중합체), 염료 (예, 산화 티타늄, 철단 등) 등이 적절히 사용될 수 있다.
화합물 A 는 고체 또는 반고체 또는 액체 형태의 외용 제형로서 이용될 수도 있다.
예를 들어, 고체 외용 제형은 화합물 A 그대로일 수 있거나, 또는 화합물 A 를 부형제 (예, 글리콜, 만니톨, 전분, 미정질 셀룰로스 등), 증점제 (예, 천연 고무, 셀룰로스 유도체, 아크릴산 중합체 등) 와 함께 혼합한 뒤, 이를 분말 조성물로 전환하여 제조될 수 있다. 반고체 외용 제형은 표준 방법으로 제조될 수 있고, 바람직하게는 수성 또는 유성 겔 또는 연고 형태로 사용된다. 액체 외용 제형은 주사 제형의 제조에 이용되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 유성 또는 수성 현탁액 형태로 제조될 수 있다.
고체, 반고체 또는 액체 외용 제형에는 또한 pH 조절제 (예, 카르본산, 인산, 시트르산, 염산, 수산화나트륨 등), 소독제 (예, p-옥시벤조에이트 에스테르, 클로로부탄올, 염화 벤즈알코늄 등) 등을 적절히 보충할 수 있다. 전형적으로는, 제형 베이스로서의 바셀린 또는 라놀린 등 1 g 당 화합물 A 약 0.1 ~ 약 100 ㎎ 을 통상적으로 함유하는 연고가 사용될 수 있다.
화합물 A 는 또한 오일 또는 수성, 고체 또는 반고체 또는 액체 좌제로서 제형화될 수 있다. 좌제 제조시 오일 베이스로서, 예를 들어, 고급 지방산 글리세리드 (예, 코코아 버터, WITEPSOL (DYNAMIT NOBEL 사제) 등), 중급 지방산 (예, MYGLYOL (DYNAMIT NOBEL 사제) 등), 식물성 기름 (예, 참기름, 대두유, 면실유 등) 등이 적절히 사용된다. 수성 베이스는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜일 수 있고, 수성 겔 베이스는, 예를 들어, 천연 고무, 셀룰로스 유도체, 비닐 중합체, 아크릴산 중합체 등일 수 있다.
본 발명에서, 화합물 A (특히, 에틸 (6R)-6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 (화합물 72), 및 에틸 (3S)-3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 9')) 는 화합물 및 완충제를 함유하는 유제 조성물 (pH 약 3.7 ~ 약 5.5 로 조정됨) (이하 유제 조성물 A 로 약칭됨) 로서 사용될 수 있다.
유제 조성물 A 에 따르면, 화합물 A 는 유화제를 포함하는 조성물의 성분으로서 효과적으로 사용될 수 있다.
화합물 A 는 유상 중 고체 형태 또는 액체 형태일 수 있고, 유제 조성물 A 는 수중유 유형 (O/W 유형) 또는 S/O/W 유형 유제 조성물로서 형성된다.
유제 조성물 A 는, 예를 들어, 유화제를 사용하여 제조될 수 있다.
유제 조성물 A 는 오일 성분, 유화제, 및 화합물 A 를 포함하는 분산상 입자, 및 분산상 입자가 분산되어 있는 완충제를 함유하는 물을 포함하는 조성물이다. 분산상 입자는 서로 혼합되지 않는 2 가지 액체 중 하나가 다른 액체 중에 미세 입자로서 존재하는 분산상을 의미한다.
오일 성분으로서, 제약 기술분야에서 지방 유제의 제조에 일반적으로 사용되는 임의의 제약적으로 허용가능한 지방 및 오일이 사용될 수 있다. 지방 및 오일의 예는 식물성 기름, 부분 경화 식물성 기름, 트랜스에스테르화 반응으로 수득되는 지방 및 오일 (단일 산 기 글리세리드 (단순 글리세리드) 또는 혼합 산 기 글리세리드 (혼합 글리세리드)), 및 중쇄 지방산 글리세롤 에스테르 등을 포함한다.
앞서 언급된 지방 및 오일은 탄소수가 약 6 ~ 30 (바람직하게는 약 6 ~ 22) 인 지방산 글리세롤 에스테르를 포함한다. 앞서 언급된 지방산의 예는 포화 지방산 예컨대 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산 등, 불포화 지방산 예컨대 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타노산, 도코사헥사에노산 등을 포함한다.
식물성 기름 중에서, 바람직한 오일 성분은, 예를 들어, 식물성 기름 예컨대 대두유, 면실유, 평지씨유, 땅콩 기름, 홍화유, 참기름, 쌀겨 기름, 옥수수배아 기름, 해바라기 기름, 양귀비유, 올리브 오일 등을 함유한다. 이들 식물성 기름 중에서, 대두유 등이 바람직하게는 사용된다.
지방 및 오일로서, 탄소수가 약 6 ~ 14 (바람직하게는 약 8 ~ 12) 인 중쇄 지방산 트리글리세리드가 또한 사용될 수 있다. 바람직한 중쇄 지방산 글리세롤 에스테르는, 예를 들어, 카프릴산/카프르산 트리글리세리드 예컨대 "miglyol810", "miglyol 812" (둘다 Huls 사제, Mitsuba Trading Co., Ltd. 에서 입수가능) 등, 카프릴산 트리글리세리드 (글리세롤 트리카프릴산 에스테르) 예컨대 "Panacete 800" (NOF Corporation 사제) 등을 포함한다.
사용되는 유제 조성물 A 중 오일 성분의 양은, 예를 들어, 전체 조성물 중 약 1 ~ 약 30 wt%, 바람직하게는 약 2 ~ 약 25 wt%, 더욱 바람직하게는 약 2.5 ~ 약 22.5 wt% 이다.
앞서 언급된 유화제로서, 임의의 제약적으로 허용가능한 유화제가 사용될 수 있다. 특히, 제약적으로 허용가능한 인지질 및 비이온성 계면활성제가 바람직하다. 유화제는 단독으로 그의 2 종 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
인지질은, 예를 들어, 자연 발생적 인지질 (예, 난황 레시틴, 대두 레시틴 등), 그의 경화 생성물, 또는 합성으로 수득되는 인지질 (예, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티드산, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤 등) 등을 포함한다. 이들 인지질 중에서, 난황 레시틴, 대두 레시틴, 및 난황 및 대두에서 유래하는 포스파티딜 콜린이 바람직하다. 특히 바람직한 인지질은 레시틴이다. 합성 인지질 중에서, 음이온성 인지질이 바람직하다. 음이온성 합성 인지질로서, 음이온성 합성 인지질 예컨대 디미리스토일포스파티딜글리세롤, 디팔미토일포스파티딜글리세롤, 디스테아로일포스파티딜글리세롤, 디올레오일포스파티딜글리세롤, 올레오일팔미토일포스파티딜글리세롤, 디옥타노일포스파티드산, 디데카노일포스파티드산, 디라우로일포스파티드산, 디미리스토일포스파티드산, 디팔미토일포스파티드산, 디헵타데카노일포스파티드산, 디스테아로일포스파티드산, 디올레오일포스파티드산, 아라키도닐스테아로일포스파티드산, 디팔미토일포스파티딜세린, 디올레오일포스파티딜세린, 디미리스토일포스파티딜이노시톨, 디팔미토일포스파티딜이노시톨, 디스테아로일포스파티딜이노시톨, 디올레오일포스파티딜이노시톨, 디미리스토일포스파티딜세린, 디스테아로일포스파티딜세린 등이 구체적으로 사용되고, 디미리스토일포스파티딜글리세롤이 특히 바람직하다.
이들 음이온성 합성 인지질은 그 자체로 공지된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있거나, 또는 정제에 의해 수득될 수도 있다.
비이온성 계면활성제로서, 분자량이 약 800 ~ 20000 인 중합체 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 아릴 에테르, 경화 피마자유 폴리옥시에틸렌 유도체, 소르비탄 폴리옥시에틸렌 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 유도체, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 술페이트 등이 언급될 수 있다.
비이온성 계면활성제 및 인지질의 유화제는 단독으로 또는 그의 2 종 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다. 대안적으로는, 시판 중인 인지질이 사용될 수 있다.
사용되는 유제 조성물 A 중 유화제의 총량은 전체 조성물에 대하여 일반적으로는 약 0.1 ~ 약 10%(W/V), 바람직하게는 약 0.2 ~ 약 7%(W/V), 더욱 바람직하게는 약 0.5 ~ 약 5%(W/V) 이다. 음이온성 합성 인지질은 전체 조성물에 대하여 약 0.0001 ~ 약 5%(W/V) 의 비율이다.
유제 조성물 A 중, 오일 성분에 대한 유화제의 비율은, 예를 들어, 약 0.1 ~ 약 150 wt%, 바람직하게는 약 0.5 ~ 약 125 wt%, 더욱 바람직하게는 약 1 ~ 약 100 wt% 이다. 유화제는 종종 오일 성분에 대하여 일반적으로는 약 1 ~ 약 15 wt%, 특히 약 1 ~ 약 10 wt% 의 비율로 사용된다.
유제 조성물 A 에 사용되는 물은 그것이 제약적 제품으로서 허용되는 한 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 정제수, 주사용 물 (주사용 증류수) 등이 언급될 수 있다. 제약 제품 이외의 제품의 생산의 경우, 물은 특별히 제한되지 않는다.
사용되는 유제 조성물 A 중 물의 양은 전체 조성물에 대하여 일반적으로는 약 40 ~ 약 99%(W/V), 바람직하게는 약 55 ~ 약 98.8%(W/V) 이다.
유제 조성물 A 는 화합물 A (주 약물), 오일 성분 및 유화제를 포함하는 분산상 성분과 물을 혼합하고, 그 혼합물을 유화시켜 제조될 수 있고, 완충제는 유화 전에 수상에 첨가될 수 있거나, 또는 유화 후에 유제 조성물에 첨가될 수 있다. 필요한 경우, 첨가제 예컨대 앞서 언급된 주 약물의 안정성을 개선하는 안정제, 삼투압을 제어하는 등장화제, 유화력을 개선하는 유제 보조제, 유화제의 안정성을 개선하는 유제 안정제 등이 첨가될 수 있다.
안정제의 예는 항산화제 (예, 아스코르브산, 토코페롤, 소르브산, 레티놀 등), 킬레이트제 (예, 에데트산, 시트르산, 타르타르산 등, 및 그들의 염) 등을 포함한다. 사용되는 안정제의 양은 전체 유제 조성물 A 에 대하여 일반적으로는 약 0.00001 ~ 약 10%(W/V), 바람직하게는 약 0.0001 ~ 약 5%(W/V) 이다.
등장화제는, 예를 들어, 글리세롤, 당 알코올, 단당류, 이당류, 아미노산, 덱스트란, 알부민 등을 함유한다. 이들 등장화제는 단독으로 또는 이의 2 종 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
유제 보조제의 예는 탄소수가 약 6 ~ 30 인 지방산, 그러한 지방산의 염, 앞서 언급된 지방산의 모노글리세리드 등을 포함한다. 앞서 언급된 지방산은, 예를 들어, 카프로산, 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 팔미톨레산, 올레산, 리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타노산, 도코사헥사에노산 등을 포함하고, 지방산의 염은, 예를 들어, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등, 칼슘 염 등을 포함한다.
유제 안정제로서, 예를 들어, 콜레스테롤, 콜레스테아릴 에스테르, 토코페롤, 알부민, 지방산 아미드 유도체, 다당류, 다당류의 지방산 에스테르 유도체 등이 사용될 수 있다.
유제 조성물 A 중 화합물 A 의 농도는 화합물의 약리 활성 또는 혈중 동태에 따라 다르지만, 일반적으로는 약 0.001 ~ 약 5%(W/V), 바람직하게는 약 0.01 ~ 약 2%(W/V), 더욱 바람직하게는 약 0.1 ~ 약 1.5%(W/V) 이다. 또한, 유제 조성물 A 중 화합물 A 의 함량은 조성물 100 ㎖ 중 약 1 ~ 약 5000 ㎎, 바람직하게는 약 10 ~ 약 2000 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 100 ~ 약 1500 ㎎ 으로도 설정될 수 있다. 또한, 화합물 A 의 함량은 전체 조성물에 대하여 약 0.001 ~ 약 95 wt%, 바람직하게는 약 0.01 ~ 약 30 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 ~ 약 3 wt% 로도 조정될 수 있다.
오일 성분 및 유화제로 이루어지는 분산상에 대한 화합물 A 의 비율 (wt%) 은 일반적으로는 약 0.0047 ~ 약 24%, 바람직하게는 약 0.047 ~ 약 9.4% 이다.
유제 조성물 A 는 pH 약 3.7 ~ 약 5.5, 바람직하게는 약 3.7 ~ 약 5.0, 더욱 바람직하게는 약 4.0 ~ 약 5.0 로 조정된다.
pH 조정제로서, 예를 들어, 인산, 카르본산, 시트르산, 염산, 수산화나트륨 등이 사용되고, 염산, 수산화나트륨 등이 특히 바람직하다.
앞서 언급된 완충제로서, 임의의 제약적으로 허용가능한 완충제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 아세트산, 빙초산, 락트산, 시트르산, 인산, 카르본산, 히스티딘, 글라이신, 바르비탈, 프탈산, 아디프산, 아스코르브산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 글루탐산, 벤조산, 아스파르트산 및 그들의 염 (예, 칼륨, 나트륨 등), 구체적으로는 나트륨 아세테이트, 나트륨 락테이트, 나트륨 시트레이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 나트륨 이수소 포스페이트, 나트륨 카르보네이트, 탄산수소 나트륨, 염산, 수산화나트륨 등을 구성 성분으로서 함유하는 완충제가 바람직하다. 더욱이, 각각의 완충제가 조합되어 사용될 수 있다. 특히, 아세테이트 완충제, 빙초산염 완충제, 락테이트 완충제, 시트레이트 완충제 및 포스페이트 완충제로부터 선택되는 1 종 이상의 완충제가 바람직하다.
완충제로서, (i) 아세트산 또는 빙초산 및 나트륨 아세테이트 (아세테이트 완충제 또는 빙초산염 완충제) 의 조합, 또는 (ii) 락트산 및 나트륨 락테이트 (락테이트 완충제) 의 조합 등이 바람직하다.
완충제의 농도는 일반적으로는 약 100 mM 이하, 구체적으로는 약 0.1 mM ~ 약 100 mM, 바람직하게는 약 0.2 mM ~ 약 50 mM, 더욱 바람직하게는 약 5 mM ~ 약 40 mM 이다.
pH 조정제는 용액의 pH 를 원하는 pH 로 조정하기 위해 첨가되는 산성 또는 알칼리성 화합물이다.
주사제에 일반적으로 첨가되는 pH 조정제의 양은 극미량이다. 일본에서 시판 중인 지방 유제 중 pH 조정제로서의 수산화나트륨의 양은 종종 약 0.5 mM 이하이다. pH 는 용액을 제조하는 동안 원하는 pH 로 조정될 수 있지만, 용액의 pH 는 산 또는 알칼리의 첨가로 쉽게 변화하고, pH 의 유지는 어렵다.
완충제는 산 또는 알칼리의 첨가시 pH 의 변화를 감소시키는 작용, 즉 완충 작용을 하는 화합물이다. 많은 경우에, 그것은 약산 및 그의 염, 또는 약염기 및 그의 염의 혼합 용액이다.
완충제를 첨가함으로써, 유제 조성물 A 는 자유 지방산의 발달에 의해 영향을 받지 않고, 고압 증기 멸균 및 장기 보존 동안 유제 조성물의 일정한 pH 를 유지할 수 있다.
일반적 주사제에 사용되는 완충제의 양은 완충 작용의 목적이다. 예를 들어, 일본에서 시판 중인 용액 주사제 중 아세테이트 완충제의 양은 약 0.2 mM ~ 약 100 mM 이다.
유제 조성물 A 는 바람직하게는, 예를 들어, 주사제용 조성물로서 사용된다.
유제 조성물 A 는 공지된 방법 또는 그에 따른 방법으로 기본적으로 제조될 수 있다. 특히, 종래에 사용되던 유제 기술이 유제에 이용될 수 있지만, 화합물 A 는 바람직하게는 사전에 오일 성분에 용해 또는 분산된다. 정확히 말하면, O/W 유형 또는 S/O/W 유형 유제를 함유하는 조성물은 오일 성분 및 유화제를 함유하는 분산상 (1), 및 화합물 A (2) 의 혼합물을 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 완충제는 제조 동안 유화 전에 수상에 첨가되거나, 또는 유화 후에 유제에 첨가될 수 있다.
더욱 바람직한 방법은, 예를 들어, 주 약물, 오일 성분, 유화제 및, 필요한 경우, 첨가제 예컨대 등장화제 등의 혼합물, 및 완충제를 함유하는 물의 비균질 혼합물을 유화 기계를 사용하여 균질화하여 미정제 유제를 수득하고, 필요에 따라 물을 첨가하고, 위에서 언급된 유화 기계를 사용하여 유제를 추가로 균질화하고, 여과 수단 예컨대 필터 등에 의해 큰 입자를 제거하는 것을 포함하는 수중유 유형 조성물의 제조 방법을 포함한다. 앞서 언급된 혼합물은 종종 주 약물을 용해 또는 분산시키도록, 예를 들어, 약 30 ~ 약 90 ℃, 바람직하게는 약 40 ~ 약 80 ℃ 로 가온된다. 앞서 언급된 혼합물 및 물의 비균질 혼합물을 유화하는 유화 기계로서, 종래에 사용되던 장비, 예를 들어, 호모지나이저 (homogenizer) 예컨대 가압 주입 유형 호모지나이저, 초음파처리 호모지나이저 등, 호모믹서 (homomixer) 예컨대 고속 회전 유형 믹서 등이 사용될 수 있다. 입자 크기가 약 5 ㎛ 이상인 큰 입자를 제거하기 위해, 균질화된 유제는 종종 여과 수단 예컨대 필터 등에 적용된다.
유제 조성물 A 에서, 화합물 A 가 용해되어 있는 분산상의 입자 크기 분포는, 예를 들어, 종종 약 0.01 ~ 약 7 ㎛, 바람직하게는 약 0.02 ~ 약 5 ㎛ 이다. 투여 후 체내 분포 및 유제의 안정성의 측면에서, 화합물 A 가 용해되어 있는 분산상 입자의 평균 입자 크기는, 예를 들어, 약 0.025 ~ 약 0.7 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 0.05 ~ 약 0.4 ㎛ 이다.
본 명세서에서 사용되는 평균 입자 크기는 측정 원리가 레이저 회절?산란 방법인 레이저 회절 입자 크기 분포 측정 장비로 측정되는, 부피 분포에 기초하는 평균 입자 크기를 의미한다.
발열원은 그 자체로 공지된 방법에 의해 유제 조성물 A 로부터 제거될 수 있다.
필요한 경우, 질소 기체 치환 후, 유제 조성물 A 는 멸균되고 밀봉된다.
완충제를 첨가함으로써 유제 조성물 A 의 pH 가 약 3.7 ~ 약 5.5 로 조정되므로, 오토클레이브 등에 의한 멸균 후 또는 장기 보존 후에도 조성물의 pH 및 분산상 입자의 평균 입자 크기는 거의 변하지 않고, 조성물은 안정적이다. 그러므로, 화합물 A 및 유제 조성물 A 의 안정성은 우수하다. 더욱이, 오토클레이브 등에 의한 멸균 후 또는 장기 보존 후에도 유제 조성물 A 에는 시각적으로 관찰되는 자유 기름 방울이 없으므로, 분산상 입자 및 분산상 입자가 분산되어 있는 물의 상 분리가 일어나지 않고, 조성물은 안정적이다.
게다가, 유제 조성물 A 는 화합물 A 의 농도를 증가시킬 수 있고, 분산상 입자의 입자 크기를 제어할 수 있다. 따라서, 그것은 혈액 중 보자성, 혈관 투과성 및 염증 부위로의 이행성을 향상시킬 수 있다. 그러므로, 화합물 A 의 생체내 동역학 또는 체내 분포가 개선될 수 있고, 표적화가 가능해지며, 그 결과 부작용을 억제하면서 유효 약물을 투여하는 것이 가능해진다. 따라서, 유제 조성물 A 는 정맥내 투여에 의한 표적 질환의 치료에 특히 유용하다.
화합물 A 는 항암제의 부작용을 억제하는 다른 약물, 예컨대 항우울제 (예, 아미트리프틸린, 이미프라민, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 노르트리프틸린, 둘록세틴, 밀나시프란, 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람), 항경련제 (예, 카르바마제핀, 프레가발린, 가바펜틴, 라모트리긴, 페니토인, 발프로산), 소염진통제 (예, 록소프로펜 나트륨, 나프록센, 인도메타신, 케토프로펜, 이부프로펜, 디클로페낙, 셀레콕시브, 아세트아미노펜, 아세틸살리실산), 부신피질 호르몬 (예, 덱사메타손, 프레드니손), 마취제 (예, 모르핀, 옥시코돈, 펜타닐, 메타돈, 코데인, 트라마돌), 국소마취제 (멕실레틴, 토카이니드, 리도카인), 알파-2-아드레날린성 아고니스트 (클로니딘), 약초 약 (예, 고샤진키간 (goshajinkigan), 칸조토 (kanzoto)), 비타민 등과 조합되어 사용될 수도 있다.
화합물 A 및, 항암제의 부작용을 억제하는 다른 약물의 투여 기간, 투여량 및 투여 방식은 제한되지 않고, 투여 대상의 연령, 체중 및 증상, 투여 형태, 투여 방법, 부작용의 종류, 약물의 조합 등을 고려하여 적절히 결정될 수 있다.
실시예
본 발명은 이하에서 참조예 및 실험예를 참조하여 더욱 상세히 설명되며, 참조예 및 실험예는 제한적으로 해석되지 않아야 한다.
1H-NMR 스펙트럼을 내부 표준으로서의 테트라메틸실란 및 Varian Mercury 300 (300 MHz) 또는 Varian Gemini 200 (200 MHz) 분광계를 사용하여 측정했고, 총 δ 값을 ppm 으로 제시했다. 혼합 용매에서, 괄호 안에 제시된 수치는 각 용매의 부피 혼합비이다. 특별히 명시되지 않으면, % 는 중량 퍼센트를 의미한다. 실리카 겔 크로마토그래피에서 용매의 비율은 혼합되는 용매들의 부피비이다.
높은 극성 부분입체이성질체 (high polar diastereomer) 는 동일 조건 하의 (예, 에틸 아세테이트/헥산 등을 용매로서 사용할 수 있음) 정상 박층 크로마토그래피의 Rf 값들을 비교하는 경우 더 작은 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체를 의미하고, 낮은 극성 부분입체이성질체 (low polar diastereomer) 는 더 큰 Rf 값을 갖는 부분입체이성질체를 의미한다.
참조예 A 의 하기 화합물은 WO99/46242 의 실시예에 따라 제조할 수 있다. 참조예 A 에서, 광학적 활성 화합물은 WO02/32859 의 실시예에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 72 는 WO02/32859 의 실시예 1 및 2 또는 실시예 3 및 4 에 따라 제조할 수 있다.
[참조예 A]
(화합물 1) 에틸 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 2) 에틸 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-메틸술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 3) 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 4) 에틸 6-[N-(2,6-디이소프로필페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 5) 에틸 6-[N-(4-니트로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 6) 에틸 6-(N-페닐술파모일)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 7) 에틸 2-(N-페닐술파모일)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 8) 에틸 2-[N-(4-메톡시페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 9) 에틸 2-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 10) 에틸 6-[N-(2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 11) 에틸 6-[N-(3-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 12) 에틸 6-[N-(4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 13) 에틸 6-[N-(2,6-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 14) 에틸 6-[N-(2,3-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 15) 에틸 6-[N-(2,5-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 16) 에틸 6-[N-(3,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 17) 에틸 6-[N-(3,5-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 18) 에틸 2-[N-(4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 19) l-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 20) d-에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 21) 에틸 6-[N-(2-에톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 22) 메틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 23) 프로필 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 24) 메틸 6-[N-(4-클로로-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 25) 이소프로필 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 26) 에틸 6-[N-(2-메톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 27) 에틸 6-[N-(2-플루오로-4-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 28) 에틸 6-[N-(2-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 29) 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 30) 에틸 6-[N-(4-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 31) 에틸 6-[N-(2,3,4-트리플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 32) 이소부틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 33) 부틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 34) 에틸 6-[N-(4-브로모-2-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 35) 에틸 6-[N-(2,4-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 36) 에틸 6-[N-(2-아세톡시페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 37) 에틸 6-[N-(3-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 38) 에틸 6-[N-(2,3-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 39) 에틸 6-[N-(2-에틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 40) 에틸 6-[N-[4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 41) 에틸 6-[N-(2,5-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 42) 에틸 6-[N-(2-트리플루오로메톡시페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 43) 에틸 6-[N-(2,4,5-트리플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 44) 에틸 6-[N-[4-(2H-테트라졸-2-일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 45) 에틸 6-[N-(2-클로로-4-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 46) 에틸 6-[N-(4-플루오로-2-메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 47) 에틸 6-[N-(2,6-디클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 48) 에틸 6-[N-[4-(1H-테트라졸-1-일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 49) 에틸 6-[N-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 50) 에틸 6-[N-(2-트리플루오로메틸페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 51) 에틸 6-[N-(4-메톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 52) 벤질 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 53) 에틸 6-[N-[4-[2,3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니디노메틸]페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 54) 에틸 6-[N-(2-클로로-4-메톡시카르보닐페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 55) 에틸 6-[N-(2-클로로-4-시아노페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 56) 2-히드록시에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 57) 에틸 6-[N-[2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 58) 에틸 5-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트
(화합물 59) tert-부틸 [6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-일]카르보닐옥시아세테이트
(화합물 60) [6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-일]카르보닐옥시아세트산
(화합물 61) 에틸 7-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헵텐-1-카르복실레이트
(화합물 62) 에틸 6-[N-[2-클로로-4-(N-tert-부톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 63) 에틸 6-[N-[2-클로로-4-(N-에톡시카르보닐메틸카르바모일)페닐]술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 64) 에틸 5-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트
(화합물 65) 에틸 7-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헵텐-1-카르복실레이트
(화합물 66) 에틸 2-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트
(화합물 67) 2-(4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드
(화합물 68) 2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드
(화합물 69) 2-[4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)페닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드
(화합물 70) 2-(2,4-디플루오로페닐)-5,6,7,7a-테트라히드로-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드
(화합물 71) 에틸 (6S)-6-[(2-클로로-4-플루오로아닐리노)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(또한 "l-에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트" 로도 언급됨)
(화합물 72) 에틸 (6R)-6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(또한 "에틸 (6R)-6-[(2-클로로-4-플루오로아닐리노)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트" 로도 언급됨)
(화합물 73) 에틸 6-[N-(2-브로모-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 74) 에틸 6-[N-(4-브로모-2-클로로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 75) 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 높은 극성 부분입체이성질체
(화합물 76) 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 낮은 극성 부분입체이성질체
(화합물 75) 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 높은 극성 부분입체이성질체
(화합물 76) 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 낮은 극성 부분입체이성질체
(화합물 77) 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 높은 극성 부분입체이성질체
(화합물 78) 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-페닐-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 낮은 극성 부분입체이성질체
(화합물 79) 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3-tert-부틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 높은 극성 부분입체이성질체
(화합물 80) 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3-tert-부틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 낮은 극성 부분입체이성질체
(화합물 81) 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-tert-부틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 높은 극성 부분입체이성질체
(화합물 82) 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3-tert-부틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트의 낮은 극성 부분입체이성질체
(화합물 83) 에틸 6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 84) 에틸 6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,3-디메틸-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 85) 에틸 3-브로모-6-[N-(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
화합물 1 ~ 85 의 화학 구조식이 하기 표 1 ~ 표 12 에 제시되어 있다.
[표 1]
Figure pct00045
[표 2]
Figure pct00046
[표 3]
Figure pct00047
[표 4]
Figure pct00048
[표 5]
Figure pct00049
[표 6]
Figure pct00050
[표 7]
Figure pct00051
[표 8]
Figure pct00052
[표 9]
Figure pct00053
[표 10]
Figure pct00054
[표 11]
Figure pct00055
[표 12]
Figure pct00056
하기 참조예 B 의 화합물 1' ~ 8' 는 WO01/10826 의 실시예에 따라 제조할 수 있다. 화합물 9' 는 하기 참조예 1 또는 참조예 2 에 따라 제조할 수 있다. 화합물 10' 는 하기 참조예 1 에 따라 제조할 수 있다.
[참조예 B]
(화합물 1') 에틸 6-(벤질술포닐)-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 2') 에틸 6-[(4-메톡시벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 3') 에틸 6-[(2,4-디플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 4') 에틸 6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 5') 에틸 (-)-6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 6') 에틸 (+)-6-[(2-클로로-4-플루오로벤질)술포닐]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트
(화합물 7') 에틸 3-[(2,4-디플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
(화합물 8') 에틸 3-[(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
(화합물 9') 에틸 (3S)-3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
(화합물 10') 에틸 (3R)-3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트
화합물 1' ~ 10' 의 화학 구조식이 하기 표 13 및 표 14 에 제시되어 있다.
[표 13]
Figure pct00057
[표 14]
Figure pct00058
참조예 1: 에틸 (3S)-3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (참조예 B; 화합물 9') 및 에틸 (3R)-3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (참조예 B; 화합물 10') 의 제조
WO01/10826 의 실시예 7 에 따라 수득된 에틸 3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (참조예 B; 화합물 8', 11.4 g) 를 고성능 액체 크로마토그래피 (CHIRALCEL OD; 용출액: 헥산/에탄올/트리플루오로아세트산=80/20/0.01) 에 의해 2 종의 광학 이성질체로 분해하여, 에틸 (3S)-3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 9', 5.53 g) 및 에틸 (3R)-3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 10', 5.59 g) 각각을 오일로서 수득했다.
위에서 언급된 화합물 9' (4.07 g) 를 에탄올 및 헥산의 혼합 용액으로부터 결정화하여 화합물 9' 의 무색 분말 결정 (3.78 g) 을 수득했다.
Figure pct00059
위에서 언급된 화합물 10' (5.59 g) 를 에탄올 및 헥산의 혼합 용액으로부터 결정화하여 화합물 10' 의 무색 분말 결정 (5.34 g) 을 수득했다.
Figure pct00060
참조예 2: 에틸 (3S)-3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (참조예 B; 화합물 9') 의 제조
에틸 3-히드록시-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트의 제조
(3R, 4S)-테트라히드로푸란-3,4-디올 (100 g) 의 수성 용액 (400 ㎖) 에 0 ℃ 에서 나트륨 페리오데이트 (225 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반했다. 칼륨 카르보네이트 (13.2 g) 의 수성 용액 (50 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 에틸 디에틸포스포노아세테이트 (322 g) 의 수성 용액 (100 ㎖) 을 2 hr 에 걸쳐 한방울씩 첨가했다. 그 후, 칼륨 카르보네이트 (384 g) 의 수성 용액 (800 ㎖) 을 2 hr 에 걸쳐 한방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 감압 하에 증류했다 (110-130 ℃/3-4 mmHg). 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1:1) 에 적용하여 표제 화합물 (66.5 g, 40%) 을 무색 액체로서 수득했다.
Figure pct00061
에틸 (3R)-3-히드록시-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트의 제조
디이소프로필 에테르 중 에틸 3-히드록시-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (91.2 g) 의 용액 (380 ㎖) 에 비닐 헥사노에이트 (150 ㎖) 및 리포자임 IM (Lipozyme IM) (4.8 g) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 35 ℃ 에서 24 hr 동안 교반하고, 불용성 물질을 여과해냈다. 수득된 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=6:1→1:1) 에 적용하여 표제 화합물 (45.9 g, 50%) 을 수득했다.
Figure pct00062
에틸 (3S)-3-(아세틸술파닐)-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트의 제조
질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 중 에틸 (3R)-3-히드록시-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (23.5 g) 의 용액 (500 ㎖) 에 -70 ℃ 에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (35.7 ㎖) 을 한방울씩 첨가했다. 그 후, 메탄술포닐 클로라이드 (13.7 ㎖) 를 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 -45 ℃ 에서 2 hr 동안 교반했다. 혼합물을 다시 -70 ℃ 로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 (14.6 ㎖) 및 티오아세트산 (35.7 ㎖) 을 각각 첨가하고, 혼합물을 -45 ℃ 에서 2 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1N 염산 (300 ㎖) 으로 처리하고, 디이소프로필 에테르 (300 ㎖×2) 로 추출했다. 추출물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 (300 ㎖) 및 물 (300 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=6:1→4:1) 에 적용하여 표제 화합물 (19.5 g, 62%) 을 수득했다.
Figure pct00063
에틸 (3S)-3-술파닐-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트의 제조
에탄올 중 에틸 (3S)-3-(아세틸술파닐)-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (19.5 g) 의 용액 (100 ㎖) 에 0 ℃ 에서 염산-에탄올 용액 (24% w/w, 100 ㎖) 을 한방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 40 hr 동안 교반하고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 탄산수소 나트륨 포화 수용액 (750 ㎖) 을 한방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 10 ℃ 이하에서 유지하고, 최종 pH 를 7 ~ 8 로 조정했다. 에틸 아세테이트 (500 ㎖×2) 로 추출한 후, 추출물을 물 (300 ㎖×2) 로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=5:1) 에 적용하여 표제 화합물 (14.5 g, 91%) 을 수득했다.
Figure pct00064
에틸 (3S)-3-{[(2-클로로-4-플루오로페닐)아미노]술파닐}-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 중 에틸 (3S)-3-술파닐-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (14.5 g) 의 용액 (400 ㎖) 에 -78 ℃ 에서 tert-부틸 차아염소산염 (10 ㎖) 을 한방울씩 첨가했다. 30 min 동안 교반한 후, 2-클로로-4-플루오로아닐린 (23 ㎖) 을 -78 ℃ 에서 한방울씩 첨가했다. 반응 혼합물을 1 hr 동안 교반하고, 반응을 5% 아황산 나트륨 수용액 (300 ㎖) 으로 중단시켰다. 디클로로메탄 (300 ㎖) 으로 추출한 후, 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=15:1→5:1) 에 적용하여 미정제 생성물로서 표제 화합물 (20.0 g, 96.3 %ee) 을 수득했다. 이 생성물을 디이소프로필 에테르/헥산 (120 ㎖, 1:5) 으로부터 결정화하여 표제 화합물 (12.3 g, 62%) 을 백색 결정으로서 수득했다.
Figure pct00065
에틸 (3S)-3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (화합물 9') 의 제조
에틸 아세테이트 중 에틸 (3S)-3-{[(2-클로로-4-플루오로페닐)아미노]술파닐}-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 (12.3 g) 의 용액 (200 ㎖) 에 0 ℃ 에서 메타-클로로퍼벤조산 (24.5 g) 을 첨가했다. 실온에서 2 hr 동안 교반한 후, 혼합물을 다시 0 ℃ 로 냉각시키고, 5% 아황산 나트륨 수용액 (200 ㎖) 및 탄산수소 나트륨 포화 수용액 (200 ㎖) 을 한방울씩 첨가했다. 에틸 아세테이트 (200 ㎖×2) 로 추출한 후, 추출물을 탄산수소 나트륨 포화 수용액 (200 ㎖) 및 물 (200 ㎖) 로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 위에서 건조시켰다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=2:1) 에 적용하여 미정제 생성물로서 표제 화합물 (13.8 g) 을 수득했다. 이 생성물을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르/헥산 (115 ㎖, 5:100:10) 으로부터 결정화하여 표제 화합물 (12.0 g, 90%) 을 수득했다.
Figure pct00066
실험예 1
마우스 (C57BL/6N, 수컷, 7-주령) 를 군 A (6 마리 마우스), 군 B (6 마리 마우스), 및 군 C (6 마리 마우스) 로 나누었다. 군 B 및 군 C 는 파클리탁셀 (에탄올:Cremophor EL:식염수=0.5:0.5:9 에 용해됨; 4 ㎎/㎏ 체중) 을 복강내 투여했다. 군 A 로서, 비-처리 동물을 사용했다. 군 C 는 대두유, 난황 레시틴, 글리세롤 등을 함유하는 유제에 용해된 참조예 A 의 화합물 72 (10 ㎎/㎏ 체중) 를 파클리탁셀의 복강내 투여 직전 및 1 주 및 2 주 후에 (총 3 회) 정맥내 투여했다. 군 B 및 군 C 에 파클리탁셀을 투여한지 3 주 후에 각각의 군의 통증 역치를 측정했다. 통증 역치는 평형 유형 프레싱 장치 (balance type pressing device) (Ugo Basile) 를 사용하여 오른쪽 뒷다리의 발바닥 부분을 가압함으로써 거짓 탈출 반응이 관찰되는 시간에 칭량된 값 (그램) 이다. 결과가 하기 표 15 에 제시되어 있다. 표 안의 값은 칭량된 값들의 평균±표준 오차를 나타낸다.
[표 15]
Figure pct00067
상기 결과로부터, 화합물 A 가 파클리탁셀에 의해 유도되는 말초신경 장애의 신경 증상 (예, 이상감각 예컨대 무감각, 통증 등) 에 대해 억제 (또는 완화) 작용을 하는 것으로 밝혀졌다.
실험예 2
마우스 (C57BL/6N, 수컷, 8-주령) 를 군 A, 군 B, 및 군 C 로 나누었다. 군 A 로서, 비-처리 동물을 사용했다. 군 B 및 군 C 에, 다양한 항암제 (도세탁셀, 빈크리스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 보르테조밉) 중 임의의 하나를 제시된 농도까지 식염수로 희석하여, 복강내 투여했다 (도세탁셀: 3 ㎎/㎏ 체중, 빈크리스틴: 0.1 ㎎/㎏ 체중, 시스플라틴: 3 ㎎/㎏ 체중, 카르보플라틴: 40 ㎎/㎏ 체중, 보르테조밉: 0.4 ㎎/㎏ 체중). 군 C 는 대두유, 난황 레시틴, 글리세롤 등을 함유하는 유제에 용해된 참조예 A 의 화합물 72 (3 ㎎/㎏ 체중) 를 다양한 항암제의 복강내 투여 직전에 정맥내 투여했다. 항암제를 투여한지 1 주 후에 각각의 군의 통증 역치를 측정했다. 통증 역치는 평형 유형 프레싱 장치 (Ugo Basile) 를 사용하여 오른쪽 뒷다리의 발바닥 부분을 가압함으로써 거짓 탈출 반응이 관찰되는 시간에 칭량된 값 (그램) 이다. 결과가 하기 표 16 에 제시되어 있다. 표 안의 값은 칭량된 값들의 평균±표준 오차를 나타내고, n 은 각 군의 마우스의 수이다.
[표 16]
Figure pct00068
상기 결과로부터, 화합물 A 가 다양한 항암제에 의해 유도되는 말초신경 장애의 신경 증상 (예, 이상감각 예컨대 무감각, 통증 등) 에 대해 억제 (또는 완화) 작용을 하는 것으로 밝혀졌다.
실험예 3
랫트 (Wistar, 수컷, 5-주령) 를 군 A, 군 B, 및 군 C 로 나누었다. 군 A 로서, 비-처리 동물을 사용했다. 군 B 및 군 C 에, 파클리탁셀을 제시된 농도까지 식염수로 희석하여, 1 ~ 2 일 간격으로 총 3 회 동안 6 ㎎/㎏ 체중으로 복강내 투여했다. 군 C 는 대두유, 난황 레시틴, 글리세롤 등을 함유하는 유제에 용해된 참조예 A 의 화합물 72 (10 ㎎/㎏ 체중) 를 파클리탁셀의 복강내 투여 직전에 (총 3 회) 정맥내 투여했다. 최초로 파클리탁셀을 투여한지 2 주 후에 각각의 군의 통증 역치를 측정했다. 통증 역치는 Electronic von Frey (IITC Life Science) 를 사용하여 오른쪽 뒷다리의 발바닥 부분을 가압함으로써 회피 반응이 관찰되는 시간에 칭량된 값 (그램) 이다. 결과가 하기 표 17 에 제시되어 있다. 표 안의 값은 칭량된 값들의 평균±표준 오차를 나타내고, n 은 각 군의 마우스의 수이다.
[표 17]
Figure pct00069
상기 결과로부터, 화합물 A 가 파클리탁셀에 의해 유도되는 말초신경 장애의 신경 증상 (예, 이상감각 예컨대 무감각, 통증 등) 에 대해 억제 (또는 완화) 작용을 하는 것으로 밝혀졌다.
실험예 4
마우스 (C57BL/6N, 수컷, 8-주령) 를 군 B 및 군 D 로 나누었다. 군 B 및 군 D 에, 다양한 항암제 (파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 보르테조밉) 중 임의의 하나를 제시된 농도까지 식염수로 희석하여, 복강내 투여했다 (파클리탁셀: 10 ㎎/㎏ 체중, 도세탁셀: 3 ㎎/㎏ 체중, 빈크리스틴: 0.1 ㎎/㎏ 체중, 시스플라틴: 3 ㎎/㎏ 체중, 카르보플라틴: 40 ㎎/㎏ 체중, 보르테조밉: 0.4 ㎎/㎏ 체중). 군 D 는 N 메틸-D(-)-글루카민 (0.01 mol/L) 의 용액에 용해된 참조예 B 의 화합물 9' (1 ㎎/㎏ 체중) 를 다양한 항암제의 복강내 투여 직전에 정맥내 투여했다. 파클리탁셀을 투여한지 3 주 후에 및 파클리탁셀 이외의 항암제를 투여한지 1 주 후에 각각의 군의 통증 역치를 측정했다. 통증 역치는 평형 유형 프레싱 장치 (Ugo Basile) 를 사용하여 오른쪽 뒷다리의 발바닥 부분을 가압함으로써 거짓 탈출 반응이 관찰되는 시간에 칭량된 값 (그램) 이다. 결과가 하기 표 18 에 제시되어 있다. 표 안의 값은 칭량된 값들의 평균±표준 오차를 나타내고, n 은 각 군의 마우스의 수이다.
[표 18]
Figure pct00070
Figure pct00071
상기 결과로부터, 화합물 A 가 다양한 항암제에 의해 유도되는 말초신경 장애의 신경 증상 (예, 이상감각 예컨대 무감각, 통증 등) 에 대해 억제 (또는 완화) 작용을 하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 항암제 투여로 야기되는 부작용 중 하나인 말초 신경 장애의 신경 증상 (예, 이상감각 예컨대 무감각, 통증 등) 을 억제 (또는 완화) 하는데 유용하다. 또한, 본 발명은 항암제 투여의 부작용으로 인한 투여량의 감소를 회피하는데 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제 2010-015935 호에 기초하며, 이의 전문이 본원에 포함된다.

Claims (6)

  1. 하기 식 (I):
    Figure pct00072

    [식 중,
    R 은
    (1) 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기,
    (2) 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기,
    (3) 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기,
    (4) 식: -OR1 (식 중, R1 은 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 로 표시되는 기, 또는
    (5) 하기 식:
    Figure pct00073

    (식 중, R1b 및 R1c 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 으로 표시되는 기이고,
    R0 은 수소 원자, 또는 지방족 탄화수소기이거나, 또는 R 및 R0 은 조합되어 결합을 형성할 수 있고,
    고리 A1 은
    (i) 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기,
    (ii) 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기,
    (iii) 식: -OR11 (식 중, R11 은 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 로 표시되는 기, 및
    (iv) 할로겐 원자
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 시클로알켄이고,
    Ar 은 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기이고,
    하기 식:
    Figure pct00074

    으로 표시되는 기는 하기 식:
    Figure pct00075

    으로 표시되는 기이고,
    n 은 1 ~ 4 의 정수임] 로 표시되는 화합물,
    또는 그의 염 또는 그의 전구약물, 또는
    하기 식 (II):
    Figure pct00076

    [식 중,
    R1' 는
    (1) 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기,
    (2) 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기,
    (3) 치환기(들)을 임의로 갖는 헤테로시클릭기,
    (4) 식: -OR1a' (식 중, R1a' 은 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 로 표시되는 기, 또는
    (5) 하기 식:
    Figure pct00077

    (식 중, R1b' 및 R1c' 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 으로 표시되는 기이고,
    X 는 메틸렌, NH, 황 원자 또는 산소 원자이고,
    Y 는 치환기(들)을 임의로 갖는 메틸렌, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 NH 이고,
    고리 A' 는
    (i) 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기,
    (ii) 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기,
    (iii) 식: -OR2' (식 중, R2' 는 수소 원자, 또는 치환기(들)을 임의로 갖는 지방족 탄화수소기임) 로 표시되는 기, 및
    (iv) 할로겐 원자
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 ~ 4 개의 치환기를 임의로 갖는 5- 내지 8-원 고리이고,
    Ar' 는 치환기(들)을 임의로 갖는 방향족 탄화수소기이고,
    하기 식:
    Figure pct00078

    으로 표시되는 기는 하기 식:
    Figure pct00079

    으로 표시되는 기이고,
    s 는 0 ~ 2 의 정수이고,
    t 는 1 ~ 3 의 정수이고,
    s 와 t 의 합계는 4 이하임;
    단, X 가 메틸렌인 경우, Y 는 치환기(들)을 임의로 갖는 메틸렌이어야 함] 로 표시되는 화합물,
    또는 그의 염 또는 그의 전구약물을 포함하는, 항암제로 유도되는 말초 신경 장애의 억제제.
  2. 하기 식 (III):
    Figure pct00080

    [식 중, R1aa 는 C1-6 알킬이고,
    Xaa 는 메틸렌 또는 산소 원자이고,
    Araa 는 할로겐 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기를 임의로 갖는 페닐임] 으로 표시되는 화합물,
    또는 그의 염 또는 그의 전구약물을 포함하는, 항암제로 유도되는 말초 신경 장애의 억제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 에틸 (6R)-6-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-1-시클로헥센-1-카르복실레이트 또는 그의 염 또는 그의 전구약물을 포함하는 억제제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 에틸 (3S)-3-[N-(2-클로로-4-플루오로페닐)술파모일]-3,6-디히드로-2H-피란-4-카르복실레이트 또는 그의 염 또는 그의 전구약물을 포함하는 억제제.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 항암제가 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 빈크리스틴 (vincristine), 시스플라틴 (cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin) 및 보르테조밉 (bortezomib) 으로부터 선택되는 억제제.
  6. 제 5 항에 있어서, 항암제가 파클리탁셀인 억제제.
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