JP2013518032A - 抗癌剤により誘発される末梢神経障害を抑制する化合物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
癌の治療において、癌の化学療法に伴う神経症状(例、痺れ、疼痛などの感覚異常)が、しばしば問題となる。例えば、パクリタキセル(タキソール)などの抗癌剤の副作用としては、悪心(嘔吐)、脱毛、食欲不振、下痢、便秘、手足の痺れ、痛み、口内炎、白血球減少など、多種多様なものが知られているが、これらの副作用のなかでも、決定的な改善法がないのが末梢神経障害に起因する神経症状(例、痺れ、疼痛などの感覚異常)である。
このような末梢神経障害の急性症状としては、筋肉痛や神経痛が挙げられ、これらの症状は治療が重なるにつれて、手や足の指に痺れや痛みを伴う。さらに、この症状が重篤になると、手先をうまく使うことが難しくなったり、足先のしびれによる歩行困難から転倒のリスクが増すなど、患者のquality of life(QOL)を著しく低下させる原因となる。
現在、臨床でこれらの神経症状に有効な薬剤はないことから、抗癌剤による治療時にこれらの神経症状が出た場合には、抗癌剤の投薬量を減量するか、休薬するか、投薬を中止するしかない。さらに、治療を中止した後も、痺れなどの神経症状が持続するという後遺症が残ることも多い。
これらのことから、抗癌剤投与に起因する末梢神経障害による神経症状(例、痺れ、疼痛などの感覚異常)は、各種抗癌剤の用量規定因子となっており、抗癌剤治療に伴うこれらの神経症状を緩和する治療薬の開発が求められている(非特許文献1および非特許文献2)。
このような神経因性疼痛がどの部位で、どの様な機序で発現するのか長い間不明であったが、近年、いくつかの神経因性疼痛モデル動物が開発され、その発症機序の解明が進んでいる。その代表的なモデルが、KimとChungによる脊髄神経を結紮するモデル(非特許文献3)、Seltzerらによる坐骨神経を部分的に結紮するモデル(非特許文献4)、Bennettらによる坐骨神経を緩く数カ所にわたって結紮するモデル(非特許文献5)、DecosterdとWoolfによる腓腹神経を残し脛骨神経と総腓腹神経を結紮切断するモデル(非特許文献6)などであり、いずれも末梢神経障害を起こすことによって、ヒトの慢性神経因性疼痛に近い病態を作り出している。
これらモデル動物での解析により、神経因性疼痛の発生には、末梢神経障害を起点とした、末梢神経の感受性増大や自発発火増大の持続などの末梢神経での変化に起因するもの(非特許文献7)と、脊髄や上位中枢の変化に起因するもの(非特許文献8)があることが明らかとなった。脊髄における変化はミクログリアの活性化であり、その活性化ミクログリアから産生・遊離されるサイトカインなどの因子が二次ニューロンを刺激し、痛み感受性の亢進を引き起こすと考えられている。
また、抗癌剤投与により起こる神経症状の動物モデルにおいても、神経因性疼痛モデルと同様な現象が起こることが報告されている。すなわち、パクリタキセルやビンブラスチンなどの抗癌剤投与により、末梢神経障害に伴い、痛覚過敏が起こること(非特許文献9)、および脊髄でのミクログリア活性化が起こること(非特許文献10)が示されている。このことから、ヒトにおける抗癌剤投与に起因する末梢神経障害による神経症状の発現にも、神経因性疼痛と同様な発現機序が関与すると考えられる。
R0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはRとR0は一緒になって結合手を形成し、
環Aは(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(3)式:−OR11(式中、R11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基および(4)ハロゲン原子から選ばれる1〜4個で置換されたシクロアルケンを示し、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式:
nは1〜4の整数を示す。]で表される化合物、および
(ii)式:
R0aは水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはRaとR0aは一緒になって結合手を形成し、
Araは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式:
nは1〜4の整数を示す。]で表される化合物、これらの化合物の塩ならびにこれらのプロドラッグが、一酸化窒素(NO)産生抑制作用およびTNF−α、IL−1、IL−6などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であることが記載されている。
また、特許文献2には、式:
Xはメチレン、NH、硫黄原子または酸素原子を示し、
Yは置換基を有していてもよいメチレンまたは置換基を有していてもよいNHを示し、環Aは(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、(3)式:−OR2(式中、R2は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基および(4)ハロゲン原子からなる群より選ばれる1乃至4個の置換基を有していてもよい5ないし8員環を示し、
Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式:
mは0乃至2の整数を示し、
nは1乃至3の整数を示し、
mとnの和は4以下である;
ただし、Xがメチレンの場合、Yは置換基を有していてもよいメチレンを示す。]で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグが、一酸化窒素(NO)産生抑制作用およびTNF−α、IL−1、IL−6などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であることが記載されている。
特許文献11には、上記特許文献1および/または特許文献2に記載の化合物が、TLR(特に、TLR4)シグナル阻害作用を有し、IL−2(Interleukin-2)、IL−3、IL−8、IL−10、IL−12、IL−17、MIP−2(macrophage inflammatory protein-2)、KC(keratinocyte derived-chemokine)、GM−CSF(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)、IFN(interferon)−γおよびプロスタグランジンE2などから選ばれる因子の産生抑制剤または発現抑制剤などとして有用であることが記載されている。
しかし、特許文献1〜13は、上記特許文献1および/または特許文献2に記載の化合物が抗癌剤により誘発される末梢神経障害を抑制し得ることを記載していない。
[1] 式(I):
Rは、
(1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(3) 置換基を有していてもよい複素環基、
(4) 式:−OR1(式中、R1は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、または
(5) 式:
R0は、水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはRとR0とは結合して結合手を形成してもよく、
環A1は、
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(iii) 式:−OR11(式中、R11は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、および
(iv) ハロゲン原子
からなる群より選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Arは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式:
nは1〜4の整数を示す。]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、あるいは、
式(II):
R1’は、
(1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(3) 置換基を有していてもよい複素環基、
(4) 式:−OR1a’(式中、R1a’は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、または
(5) 式:
Xは、メチレン、NH、硫黄原子または酸素原子を示し、
Yは、置換基を有していてもよいメチレンまたは置換基を有していてもよいNHを示し、
環A’は、
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(iii) 式:−OR2’(式中、R2’は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、および
(iv) ハロゲン原子
からなる群より選ばれる1乃至4個の置換基を有していてもよい5ないし8員環を示し、
Ar’は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式:
sは0乃至2の整数を示し、
tは1乃至3の整数を示し、
sとtの和は4以下である;
ただし、Xがメチレンの場合、Yは置換基を有していてもよいメチレンを示す。]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、抗癌剤により誘発される末梢神経障害の抑制剤;
[2] 式(III):
Xaaは、メチレンまたは酸素原子を示し、
Araaは、ハロゲン原子、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシより選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいフェニルを示す。]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、抗癌剤により誘発される末梢神経障害の抑制剤;
[3] エチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートもしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、上記[1]または[2]記載の剤;
[4] エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラートもしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、上記[1]または[2]記載の剤;
[5] 抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびボルテゾミブから選択される、上記[1]または[2]記載の剤;
[5a] 抗癌剤が、パクリタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびボルテゾミブから選択される、上記[1]または[2]記載の剤;
[6] 抗癌剤がパクリタキセルである、上記[5]記載の剤。
また、本発明によれば、抗癌剤投与の副作用による投薬量の減量を回避することができる。
さらに、本発明によれば、抗癌剤投与の副作用をコントロールすることで、これまで不可能だった高用量での治療も可能にし得る。
さらに、本発明によれば、抗癌剤投与の副作用をコントロールすることで、患者のQOLを維持しながら、長期にわたる抗癌剤治療を可能にし得る。
式(I)で表される化合物について説明する。
(1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(3) 置換基を有していてもよい複素環基、
(4) 式:−OR1(式中、R1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、または
(5) 式:
R0は、水素原子または脂肪族炭化水素基を示す。
RとR0が一緒になって結合手を示しているとき、式(I)で表される化合物は、式:
Rが、式:−OR1[式中、R1は前記と同意義を示す。]で表される基であるとき、式(I)で表される化合物は、式:
式(I)で表される化合物としては式(Icc)または式(Inn)で表される化合物が好ましい。
(1) 複素環基、
(2) オキソ基、
(3) ヒドロキシ、
(4) C1−6アルコキシ、
(5) C3−10(なかでもC3−6)シクロアルキルオキシ、
(6) C6−10アリールオキシ、
(7) C7−19(なかでもC7−12)アラルキルオキシ、
(8) 複素環オキシ、
(9) C1−6アルキルチオ(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)、
(10) C3−10(なかでもC3−6)シクロアルキルチオ(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)、
(11) C6−10アリールチオ(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)、
(12) C7−19(なかでもC7−12)アラルキルチオ(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)、
(13) 複素環チオ、
(14) 複素環スルフィニル、
(15) 複素環スルホニル、
(16) ニトロ、
(17) ハロゲン原子、
(18) シアノ、
(19) カルボキシ、
(20) C1−10(なかでもC1−6)アルコキシ−カルボニル、
(21) C3−6シクロアルキルオキシ−カルボニル、
(22) C6−10アリールオキシ−カルボニル、
(23) C7−19(なかでもC7−12)アラルキルオキシ−カルボニル、
(24) 複素環オキシカルボニル、
(25) C6−10アリール−カルボニル、
(26) C1−6アルカノイル、
(27) C3−5アルケノイル、
(28) C6−10アリール−カルボニルオキシ、
(29) C2−6アルカノイルオキシ、
(30) C3−5アルケノイルオキシ、
(31) 置換基を有していてもよいカルバモイル、
(32) 置換基を有していてもよいチオカルバモイル、
(33) 置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ、
(34) C1−6アルカノイルアミノ、
(35) C6−10アリール−カルボニルアミノ、
(36) C1−10(なかでもC1−6)アルコキシ−カルボキサミド、
(37) C6−10アリールオキシ−カルボキサミド、
(38) C7−19(なかでもC7−12)アラルキルオキシ−カルボキサミド、
(39) C1−10(なかでもC1−6)アルコキシ−カルボニルオキシ、
(40) C6−10アリールオキシ−カルボニルオキシ、
(41) C7−19(なかでもC7−12)アラルキルオキシ−カルボニルオキシ、
(42) C3−10(なかでもC3−6)シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ、
(43) 置換基を有していてもよいウレイド、
(44) 置換基を有していてもよいC6−10アリール
などが用いられる。
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は1個に限定されず、同一または異なって複数個(好ましくは2〜4個)であってもよい。
「C3−10シクロアルキルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが用いられる。
「C6−10アリールオキシ」としては、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなどが用いられる。
「C7−19アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、1−フェニルエチルオキシ、2−フェニルエチルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、1−ナフチルメチルオキシなどが用いられる。
「C1−6アルキルチオ(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、n−ブチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニルなどが用いられる。
「C3−10シクロアルキルチオ(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)」としては、例えば、シクロプロピルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルホニルなどが用いられる。
「C6−10アリールチオ(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)」としては、例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルなどが用いられる。
「C7−19アラルキルチオ(該硫黄原子がオキシド化されていてもよい)」としては、例えば、ベンジルチオ、フェニルエチルチオ、ベンズヒドリルチオ、ベンジルスルフィニル、ベンジルスルホニルなどが用いられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。
「C1−10アルコキシ−カルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなどが用いられる。
「C3−6シクロアルキルオキシ−カルボニル」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなどが用いられる。
「C6−10アリールオキシ−カルボニル」としては、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどが用いられる。
「C7−19アラルキルオキシ−カルボニル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、2−フェネチルオキシカルボニルなどが用いられる。
「C6−10アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基などが用いられる。
「C1−6アルカノイル」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが用いられる。
「C3−5アルケノイル」としては、例えば、アクリロイル、クロトノイルなどが、「C6−10アリール−カルボニルオキシ」としては、例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどが用いられる。
「C2−6アルカノイルオキシ」としては、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシなどが用いられる。
「C3−5アルケノイルオキシ」としては、例えば、アクリロイルオキシ、クロトノイルオキシなどが用いられる。
(i) C1−4アルキル(例、メチル、エチル)、
(ii) フェニル、
(iii) C1−7アシル(例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル)、
(iv) C1−4アルコキシ−フェニル(例、メトキシフェニル)
などから選ばれた1個または同一または異なる2個の置換基で置換されていてもよい、カルバモイルあるいは環状アミノ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル)カルボニルなどが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−フェニルカルバモイル、N−アセチルカルバモイル、N−ベンゾイルカルバモイル、N−(p−メトキシフェニル)カルバモイル、1−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、1−ピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニルなどが用いられる。
「置換基を有していてもよいチオカルバモイル」としては、例えば、
(i) C1−4アルキル(例、メチル、エチル)、
(ii) フェニル
などから選ばれた1個または同一または異なる2個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイルが用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル、N−メチルチオカルバモイル、N−フェニルチオカルバモイルなどが用いられる。
「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ」としては、例えば、
(i) C1−4アルキル(例、メチル、エチル)、
(ii) フェニル
などから選ばれた1個または同一または異なる2個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ、N−メチルカルバモイルオキシ、N,N−ジメチルカルバモイルオキシ、N−エチルカルバモイルオキシ、N−フェニルカルバモイルオキシなどが用いられる。
「C6−10アリール−カルボニルアミノ」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが用いられる。
「C1−10アルコキシ−カルボキサミド」としては、例えば、メトキシカルボキサミド(CH3OCONH−)、エトキシカルボキサミド、tert−ブトキシカルボキサミドなどが用いられる。
「C6−10アリールオキシ−カルボキサミド」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド(C6H5OCONH−)などが用いられる。
「C7−19アラルキルオキシ−カルボキサミド」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド(C6H5CH2OCONH−)、ベンズヒドリルオキシカルボキサミドなどが用いられる。
「C1−10アルコキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、n−プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、n−ブトキシカルボニルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシ、n−ペンチルオキシカルボニルオキシ、n−ヘキシルオキシカルボニルオキシなどが用いられる。
「C6−10アリールオキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ、ナフチルオキシカルボニルオキシなどが用いられる。
「C7−19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ、1−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、2−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシなどが用いられる。
「C3−10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシなどが用いられる。
(i) C1−4アルキル(例、メチル、エチル)、
(ii) フェニル
などから選ばれた1〜3個(なかでも1または2個)の置換基で置換されていてもよいウレイドが用いられ、例えばウレイド、1−メチルウレイド、3−メチルウレイド、3,3−ジメチルウレイド、1,3−ジメチルウレイド、3−フェニルウレイドなどが用いられる。該置換基が2個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
これら複素環基は、
(i) C1−4アルキル(例、メチル、エチル)、
(ii) ヒドロキシ、
(iii) オキソ、
(iv) C1−4アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ)
などから選ばれた1〜3個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。該置換基が2個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(2) 低級(C1−4)アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル)、
(3) 低級(C1−4)アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
(4) 低級(C1−4)アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル)、
(5) カルボキシ、
(6) ニトロ、
(7) シアノ、
(8) ヒドロキシ、
(9) アシルアミノ(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどの炭素数1乃至4のアルカノイルアミノ)、
(10) 炭素数3乃至6のシクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(11) 炭素数6乃至10のアリール(例、フェニル、ナフチル、インデニル)、
(12) ハロゲノ低級(C1−4)アルキル(例、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル)、
(13) ハロゲノ低級(C1−4)アルコキシ(例、トリフルオロメトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)、
(14) 低級(C1−4)アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ)、
(15) 低級(C1−4)アルカンスルホニル(例、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル)、
(16) 低級(C1−4)アルカノイル(例、ホルミル、アセチル、プロピオニル)、
(17) 5員の芳香族複素環基(例、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル)、
(18) カルバモイル、低級(C1−4)アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル)、
(19) 低級(C1−4)アルコキシ−カルボニル−低級(C1−4)アルキル−カルバモイル(例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイル)、
(20) 1,3−ジアシルグアニジノ−低級(C1−4)アルキル(例、1,3−ジアセチルグアニジノメチル、1,3−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノメチル)
などが用いられ、好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級(C1−4)アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル)などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチルが用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は1乃至5個が好ましく、1乃至3個がより好ましく、1乃至2個がとりわけ好ましい。該置換基が2個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
これら複素環基は、C1−4アルキル(例、メチル、エチル)、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ)などから選ばれた1乃至3個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。該置換基が2個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
R0およびR2としては、とりわけ、水素原子およびメチルが好ましい。
(1) ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(2) 低級(C1−4)アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル)、
(3) 低級(C1−4)アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
(4) 低級(C1−4)アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル)、
(5) カルボキシ、
(6) ニトロ、
(7) シアノ、
(8) ヒドロキシ、
(9) アシルアミノ(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなどの炭素数1〜4のアルカノイルアミノ)、
(10) 炭素数3〜6のシクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(11) 炭素数6〜10のアリール(例、フェニル、ナフチル、インデニル)、
(12) ハロゲノ低級(C1−4)アルキル(例、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル)、
(13) ハロゲノ低級(C1−4)アルコキシ(例、トリフルオロメトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ)、
(14) 低級(C1−4)アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ)、
(15) 低級(C1−4)アルカンスルホニル(例、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル)、
(16) 低級(C1−4)アルカノイル(例、ホルミル、アセチル、プロピオニル)、
(17) 5員の芳香族複素環基(例、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル)、
(18) カルバモイル、
(19) 低級(C1−4)アルキル−カルバモイル(例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、
(20) 低級(C1−4)アルコキシ−カルボニル−低級(C1−4)アルキル−カルバモイル(例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル、tert−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイル)、
(21) 1,3−ジアシルグアニジノ−低級(C1−4)アルキル(例、1,3−ジアセチルグアニジノメチル、1,3−ビス−(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノメチル)
などが用いられ、好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、低級(C1−4)アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル)などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチルが用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は1〜5個が好ましく、1〜3個がより好ましく、1〜2個がとりわけ好ましい。該置換基が2個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
Arとしては、式:
R4およびR5で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(iii) 式:−OR11(式中、R11は水素原子または置換基を有していていもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、および
(iv) ハロゲン原子
から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示す。中でも、
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および
(iv) ハロゲン原子
から選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケン
が好ましい。
nで表される1〜4の整数としては、1〜3が好ましく、とりわけ2が好ましい。
さらに式(Ibb’)または式(Inn)で表される化合物としては、R1が置換基を有していてもよい低級アルキル(より好ましくはR1はC1−6アルキル)であり、R2が水素原子または低級(C1−6)アルキルであり、Arが置換基を有していてもよいフェニル(より好ましくはArは1または2個のハロゲン原子で置換されたフェニル)であり、nが1、2または3(より好ましくはnは2)であるものが好ましい。
式:
式(I)で表される化合物としては、例えば、次の化合物などが好ましい。
(2)後述する参考例A記載の化合物(1)〜(85)。
(3)以下の化合物:
d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物20)、
エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物28)、
エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物45)、および
エチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物72)。
(1) C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル)、
(2) ヒドロキシ置換−C1−6アルキル(例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル)、
(3) C1−4アルコキシ−カルボニル−C1−4アルキル(例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、tert−ブトキシカルボニルエチル)
などから選ばれた1個または同一または異なる2個が用いられ、なかでもメチルが好ましい。Yとしては、とりわけ無置換のメチレンが好ましい。
(1) C1−6アルキル(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル)、
(2) ヒドロキシ置換−C1−6アルキル(例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル)、
(3) C1−4アルコキシ−カルボニル−C1−4アルキル(例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、tert−ブトキシカルボニルエチル)
などが用いられ、なかでもメチルが好ましい。Yとしては、とりわけ無置換のNHが好ましい。
特に、Ar’は、Arと同様なものが好ましいが、とりわけ式(c)
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(iii) 式:−OR2’(式中、R2’は前記と同意義を示す。)で表される基、および
(iv) ハロゲン原子
からなる群より選ばれる1乃至4個の置換基で置換されていてもよい5〜8員環を示す。なかでも、
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、および
(iv)ハロゲン原子から選ばれる1乃至4個の置換基で置換されていてもよい5〜8員環が好ましい。
式:
式(II)で表される化合物としては、例えば、次の化合物などが好ましい。
(1)R1’が式:−OR1a’(R1a’がC1−6アルキルを示す)で表される基であり、
式:
Xがメチレンまたは酸素原子であり、
Yがメチレンまたは−NH−であり、かつ
Ar’がハロゲン原子およびC1−4アルコキシより選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいフェニルである化合物(II)、即ち、式(IIa):
式:
XおよびYが共にメチレンであるか、またはXが酸素原子でYが−NH−であり、かつ
Ar’が2個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル(例、2−クロロ−4−フルオロフェニル)である化合物(II)。
(3)後述する参考例B記載の化合物(1’)〜(10’)。
(4)以下の化合物:
エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物4’)、
エチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物6’)、
エチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン−4−カルボキシラート(化合物8’)、および
エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物9’)。
Xaaは、メチレンまたは酸素原子を示す。
Araaは、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、C1−6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等)およびC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ等)より選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいフェニルを示す。Araaとしては、ハロゲン原子(なかでも、フッ素原子、塩素原子)およびC1−6アルキル(なかでも、メチル、エチル、イソプロピル)より選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいフェニルが好ましい。該置換基が2個存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
(1)R1aaがエチルであり、
Xaaがメチレンまたは酸素原子であり、
Araaが、ハロゲン原子(なかでも、フッ素原子、塩素原子)およびC1−6アルキル(なかでも、メチル、エチル、イソプロピル)より選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいフェニルである、化合物。
(2)参考例Aの化合物1、3、4、6、7、10〜17、19、20、27〜30、34、35、37〜39、41、45〜47、71〜74および参考例Bの化合物7’〜9’。
(3)以下の化合物:
d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物20)、
エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物28)、
エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物45)、
エチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物72)、
エチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物8’)、
エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物9’)。
(4)以下の化合物:
エチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物72)、および
エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物9’)。
(5)以下の化合物:
エチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物72)。
(6)以下の化合物:
エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物9’)。
さらに、式(I)で表される化合物が式(Icc)または(Inn)で表される化合物である場合、式(II)で表される化合物の式(b)が式(b1)であり、sおよびtが1である場合、および式(III)で表される化合物の場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシクロヘキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
また、式(I)、(II)もしくは(III)で表される化合物のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような、生理的条件で親化合物(即ち、式(I)、(II)もしくは(III)で表される化合物)に変化するものであってもよい。
式(II)で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、WO01/10826に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
式(III)で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、式(III)におけるXaaがメチレンの場合は、WO99/46242やWO02/32859に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って、また、Xaaが酸素原子の場合は、WO01/10826や後述の参考例1や参考例2に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
また、化合物Aは、同位元素(例、3H、14C、35S、125I)などで標識されていてもよい。
さらに、化合物Aは、1Hを2H(D)に変換した重水素体であってもよい。
化合物Aは、上記神経症状のなかでも、痺れの抑制(または緩和)に有用である。
化合物Aはまた、上記神経症状のなかでも、疼痛の抑制(または緩和)に有用である。
本明細書における抗癌剤としては、例えば、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫)、中皮腫、膵癌(例、膵管癌、膵内分泌腫瘍)、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌)、十二指腸癌、小腸癌、大腸癌(例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍)、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌)、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍)、精巣腫瘍、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌)、肝臓癌(例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌)、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌)、腎臓癌(例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌)、子宮癌(例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫)、脳腫瘍(例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫)、網膜芽細胞腫、皮膚がん(例、基底細胞腫、悪性黒色腫)、肉腫(例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫)、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌(例、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患)、原発不明癌等の予防剤または治療剤のうち、副作用として末梢神経障害を生じ得るものが挙げられる。
このような抗癌剤の例としては、タキサン系抗癌剤(例、パクリタキセル(タキソール)、ドセタキセル)、ビンカアルカロイド系抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンブラスチン)、白金製剤(例、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン)、分子標的薬 (例、ボルテゾミブ) などが挙げられる。
上記抗癌剤のなかでも、痺れおよび/または疼痛(例、筋肉痛、神経痛)を顕著な副作用として有するものとして、パクリタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびボルテゾミブが知られている(J. Clin Oncol. 24:1633-1642, 2006; Neurotoxicology, 27:992-1002, 2006; British Journal of Haematology, 127, 165-172, 2004)。
したがって、化合物Aは、特に、パクリタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチンおよび/またはボルテゾミブによって引き起こされる痺れおよび/または疼痛(例、筋肉痛、神経痛)などの感覚異常を抑制(または緩和)するのに有用である。なかでも、化合物Aは、パクリタキセルによって引き起こされる痺れおよび/または疼痛(例、筋肉痛、神経痛)などの感覚異常を抑制(または緩和)するのに有用である。
代表例として、パクリタキセルの場合、投与量は、60〜70mg/m2の3週間毎の投与、もしくは210mg/m2の週1回の3週間、1週休薬のスケジュールで点滴靜注にて投与される。
このような製剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
代表的には、化合物Aの投与量は、例えば、成人患者(体重60kg)1人あたり、化合物Aのフリー体として、通常0.1〜10mg/kg/日、好ましくは0.6〜2.4mg/kg/日である。この量を1日1回から数回(例、1日1〜3回)に分けて経口または非経口投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量でも十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要がある場合もある。
化合物Aの剤形としては、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む)、カプセル剤(ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム)等の経口剤;および注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤)、外用剤(例、経皮製剤、軟膏剤)、坐剤(例、直腸坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。また、これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤(例、徐放性マイクロカプセル)であってもよい。このような製剤は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
一つの実施形態では、本発明は、化合物Aおよび抗癌剤を含む、抗癌剤により誘発される末梢神経障害を抑制するための成分のキット(kit of parts)に関する。
別の実施形態では、本発明は、化合物Aおよび抗癌剤を含む医薬に関する。
ここで、前記抗癌剤は、1種以上を組み合わせていてもよい。例えば、パクリタキセルの場合、シスプラチンおよび/またはカルボプラチンと組み合わせて投与され得る。
化合物Aと前記抗癌剤の併用に際しては、化合物Aと抗癌剤の投与時期は特に限定されず、化合物A(またはその医薬組成物)と抗癌剤(またはその医薬組成物)とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
また、抗癌剤を1種以上投与する場合も同様に、化合物A(またはその医薬組成物)と1種以上の抗癌剤(またはその医薬組成物)の各々を、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。
化合物Aと抗癌剤の投与形態は、化合物Aと抗癌剤とが組み合わされていれば特に限定されない。
このような投与形態としては、例えば、
(1)化合物A(またはその医薬組成物)と1種以上の抗癌剤(またはその医薬組成物)とを同時に製剤化して得られる単一の製剤(「本発明の併用剤」と略記する場合がある)の投与;
(2)化合物A(またはその医薬組成物)と1種以上の抗癌剤(またはその医薬組成物)とを別々に製剤化して得られる2種以上の製剤の同一投与経路での同時投与;
(3)化合物A(またはその医薬組成物)と1種以上の抗癌剤(またはその医薬組成物)とを別々に製剤化して得られる2種以上の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与;
(4)化合物A(またはその医薬組成物)と1種以上の抗癌剤(またはその医薬組成物)とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与;
(5)化合物A(またはその医薬組成物)と1種以上の抗癌剤(またはその医薬組成物)とを別々に製剤化して得られる2種以上の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、化合物A(またはその医薬組成物)、次いで、抗癌剤(またはその医薬組成物)の順序での投与、あるいはこの逆の順序での投与)などが挙げられる。
例えば、本発明の併用剤における化合物Aの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし99.8重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%程度である。
抗癌剤を1種以上投与する場合は、上記含有量の範囲内で各々の抗癌剤の含有量を決定すればよい。ここで、各々の抗癌剤の配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.98重量%、好ましくは約10ないし90重量%程度である。
また、化合物Aと抗癌剤をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン80、プルロニック F68、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッド(ローム社製、西ドイツ、メタアクリル酸、アクリル酸共重合)、色素(例、酸化チタン、ベンガラなど)などが適宜用いられる。
例えば、固状の外用剤は、化合物Aをそのまま、あるいは賦形剤(例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど)、増粘剤(例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など)などを添加、混合し、粉状の組成物とすることにより製造することもできる。半固状の外用剤は、常法に従って製造し、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏剤として用いることが好ましい。液状の外用剤は、注射剤の製造に用いる手段あるいはそれに準じた手段により、油性あるいは水性の懸濁剤とすることにより製造することもできる。
化合物Aは油相の中に液体状態または固体状態で存在していてもよく、乳化組成物Aは水中油型(O/W型)またはS/O/W型の乳化組成物である。
乳化組成物Aは、具体的には、油成分、乳化剤、および化合物Aを含む分散相粒子と、この分散相粒子が分散された緩衝剤を含む水とで構成されている。分散相粒子とは、互いに混ざり合わない2つの液体のうちの一方が、他方に微粒子として存在する分散相である。
これらアニオン性合成リン脂質は、自体公知の方法を用いて化学合成することもできるし、精製により得ることもできる。
乳化組成物Aにおける乳化剤の総使用量は、組成物全体に対して、通常約0.1〜約10%(W/V)、好ましくは約0.2〜約7%(W/V)、さらに好ましくは約0.5〜約5%(W/V)程度である。このうちアニオン性合成リン脂質は、組成物全体に対して約0.0001〜約5%(W/V)程度である。
乳化組成物Aにおける水の使用量は、組成物全体に対して、通常約40〜約99%(W/V)、好ましくは約55〜約98.8%(W/V)程度である。
pHの調整剤としては、例えば、リン酸、炭酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなどが用いられるが、特に塩酸、水酸化ナトリウムなどが好ましい。
緩衝剤としては、(i)酢酸または氷酢酸と酢酸ナトリウムの組み合わせ(酢酸緩衝剤または氷酢酸緩衝剤)、または(ii)乳酸と乳酸ナトリウムの組合せ(乳酸緩衝剤)
などが好ましく用いられる。
緩衝剤の濃度は、通常約100mM以下であり、具体的には約0.1mM〜約100mM、好ましくは約0.2mM〜約50mM、より好ましくは約5mM〜約40mMである。
一般的に注射剤に配合するpH調整剤の配合量は、微量であり、日本で市販されている脂肪乳剤中のpH調整剤としての水酸化ナトリウムの配合量は約0.5mM以下が多い。溶液の調整時に目的としたpHに調整可能であるが、酸あるいはアルカリの追加により溶液のpHが変化し易く、pHを維持することは困難である。
乳化組成物Aでは、緩衝剤を配合することにより、遊離脂肪酸の発生に影響を受けず、高圧蒸気滅菌時、長期間保存時に、乳化組成物のpHを一定に維持することが可能である。
一般的な注射剤に使用される緩衝剤の配合量は、緩衝作用を目的とする、例えば、日本で市販されている溶液注射剤中の酢酸緩衝剤の配合量は、約0.2mM〜約100mM程度である。
乳化組成物Aは、基本的には公知の方法又はそれに準じる方法に従って製造できる。特に、乳化には、慣用の乳化技術が利用できるが、化合物Aを予め油成分に溶解乃至分散させておくのが好ましい。すなわち、油成分と乳化剤とを含む分散相(1)と、化合物A(2)との混合液を、水中に分散することにより、O/W型またはS/O/W型乳剤で構成された組成物を製造できる。緩衝剤の添加は、乳化前に水相に加えても、乳化後に乳剤に加えても製造できる。
乳化組成物Aは、必要に応じて、窒素ガス置換した後、滅菌、密封される。
乳化組成物Aは緩衝剤を加えてpHを約3.7〜約5.5に調整しているので、オートクレーブ等で滅菌した後も、また長期間保存した後も、組成物のpHや分散相粒子の平均粒子径がほとんど変化せず安定であり、化合物Aおよび乳化組成物Aの安定性が優れている。また、乳化組成物Aは、オートクレーブ等で滅菌した後も、また長期間保存した後も、可視的に認められる遊離の油滴は生じず、分散相粒子とこの分散相粒子が分散された水とが相分離せず安定である。
化合物Aと抗癌剤の副作用を抑制する他の薬物の投与時期、投与量、投与形態は限定されず、投与対象の年齢、体重および症状、剤形、投与方法、副作用の種類、薬物の組み合わせ等を考慮して、適宜選択することができる。
1H−NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンマーキュリー300(300MHz)型またはバリアンジェミニ200(200MHz)型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppm で示した。混合溶媒において( )内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。%は、特記しない限り重量パーセントを意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。
〔参考例A〕
(化合物1) エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物2) エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物3) エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物4) エチル 6-[N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物5) エチル 6-[N-(4-ニトロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物6) エチル 6-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物7) エチル 2-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物8) エチル 2-[N-(4-メトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物9) エチル 2-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物10) エチル 6-[N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物12) エチル 6-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物13) エチル 6-[N-(2,6-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物14) エチル 6-[N-(2,3-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物15) エチル 6-[N-(2,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物16) エチル 6-[N-(3,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物17) エチル 6-[N-(3,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物18) エチル 2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物19) l-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物20) d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物22) メチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物23) プロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物24) メチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物25) イソプロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物26) エチル 6-[N-(2-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物27) エチル 6-[N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物28) エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物29) エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン−1−カルボキシラート
(化合物30) エチル 6-[N-(4-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物32) イソブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物33) ブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物34) エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物35) エチル 6-[N-(2,4-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物36) エチル 6-[N-(2-アセトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物37) エチル 6-[N-(3-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物38) エチル 6-[N-(2,3-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物39) エチル 6-[N-(2-エチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物40) エチル 6-[N-[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物42) エチル 6-[N-(2-トリフルオロメトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物43) エチル 6-[N-(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物44) エチル 6-[N-[4-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物45) エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物46) エチル 6-[N-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物47) エチル 6-[N-(2,6-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物48) エチル 6-[N-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物49) エチル 6-[N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物50) エチル 6-[N-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物52) ベンジル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物53) エチル 6-[N-[4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物54) エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物55) エチル 6-[N-(2-クロロ-4-シアノフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物56) 2-ヒドロキシエチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート
(化合物57) エチル 6-[N-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール−1−イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物58) エチル 5-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート
(化合物59) tert-ブチル [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシアセタート
(化合物60) [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシ酢酸
(化合物62) エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物63) エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物64) エチル 5-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート
(化合物65) エチル 7-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート
(化合物66) エチル 2-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート
(化合物67) 2-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド
(化合物68) 2-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド
(化合物69) 2-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド
(化合物70) 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド
(「l-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート」ともいう)
(化合物72) エチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(「エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート」ともいう)
(化合物73) エチル 6-[N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物74) エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物75) エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー
(化合物76) エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの低極性ジアステレオマー
(化合物75) エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー
(化合物76) エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの低極性ジアステレオマー
(化合物77) エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー
(化合物78) エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの低極性ジアステレオマー
(化合物79) エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー
(化合物80) エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの低極性ジアステレオマー
(化合物82) エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラートの低極性ジアステレオマー
(化合物83) エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物84) エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物85) エチル 3-ブロモ-6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
〔参考例B〕
(化合物1’) エチル 6-(ベンジルスルホニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物2’) エチル 6-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物3’) エチル 6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物4’) エチル 6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物5’) エチル (-)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物6’) エチル (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物7’) エチル 3-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート
(化合物8’) エチル 3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート
(化合物9’) エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート
(化合物10’) エチル (3R)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート
WO01/10826の実施例7に従って得た エチル 3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(参考例B;化合物8’, 11.4g)を高速液体クロマトグラフィー(CHIRALCEL OD;溶出液:へキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸=80/20/0.01)によって2種の光学異性体に分割すると、エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物9’, 5.53g)と エチル (3R)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物10’, 5.59g)がそれぞれ油状物として得られた。
上記化合物9’(4.07g)をエタノールとへキサンの混液から結晶化し、化合物9’の無色粉末晶(3.78g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H, t, J=7.2Hz), 3.70(1H, dd, J=13, 3.0Hz), 4.21-4.50(5H, m), 4.65(1H, d, J=13Hz), 6.92-7.15(4H, m), 7.72(1H, dd, J=9.3, 5.4Hz).
元素分析値:C14H15ClFNO5S
計算値(%):C, 46.22; H, 4.16; N, 3.85
実測値(%):C, 46.18; H, 4.02; N, 3.87.
比旋光度:+94.3°(c=1.0, メタノール中;20℃).
上記化合物10’(5.59g)をエタノールとへキサンの混液から結晶化し、化合物10’の無色粉末晶(5.34g)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(3H, t, J=7.0Hz), 3.70(1H, dd, J=13, 2.8Hz), 4.19-4.48(5H, m), 4.65(1H, d, J=13Hz), 6.92-7.16(4H, m), 7.72(1H, dd, J=9.2, 5.6Hz).
元素分析値:C14H15ClFNO5S
計算値(%):C, 46.22; H, 4.16; N, 3.85
実測値(%):C, 46.19; H, 3.95; N, 3.84.
比旋光度:-96.0°(c=1.0, メタノール中;20℃).
3−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチルの製造
(3R, 4S)−テトラヒドロフラン−3,4−ジオール( 100 g) の水溶液 (400 mL) に過ヨウ素酸ナトリウム (225 g) を 0 ℃で加え、室温で 1 時間攪拌した。炭酸カリウム (13.2 g) の水溶液 (50 mL) を室温で添加後、ジエチルホスホノ酢酸エチル (322 g) の水溶液 (100 ml) を 2 時間かけて滴下した。その後、炭酸カリウム (384 g) の水溶液 (800 mL) を 2 時間かけて滴下した。反応液を室温にて 24 時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留した(110-130 ℃/3-4 mmHg)。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:1)に付し、標題化合物(66.5 g, 40 %)を無色液体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.85 (1H, J = 5.0 Hz), 3.67-3.75 (1H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.10-4.45 (5H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.6 Hz).
3−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチル(91.2 g) のジイソプロピルエーテル溶液 (380 mL) にヘキサン酸ビニル (150 mL) と Lipozyme IM (4.8 g) を添加した。反応液を 35 ℃で 24 時間攪拌した後、不溶物を濾別し、得られた濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6:1→1:1) に付し、標題化合物 (45.9 g, 50%) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.85 (1H, J = 5.0 Hz), 3.67-3.75 (1H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.10-4.45 (5H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.6 Hz).
鏡像異性体過剰率:>99 %ee [カラム:CHIRALCEL OD (ダイセル化学工業製), 移動相:ヘキサン/2−プロパノール = 95/5].
窒素雰囲気下、(3R)-3−ヒドロキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチル(23.5 g) のテトラヒドロフラン溶液 (500 mL) にN,N−ジイソプロピルエチルアミン (35.7 mL) を −70 ℃で滴下した。その後、塩化メタンスルホニル (13.7 ml) を滴下し、−45 ℃で2時間攪拌した。再度、−70 ℃に冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン (14.6 mL)、チオ酢酸 (35.7 ml) をそれぞれ加えた後、−45 ℃で 2時間攪拌した。反応液を1N塩酸(300 mL) で処理し、ジイソプロピルエーテル (300 mL×2) で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (300 mL)、水 (300 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6:1→4:1) に付し、標題化合物 (19.5 g, 62 %) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.34 (3H, s), 3.81-4.03 (2H, m), 4.10-4.52 (5H, m), 7.05-7.08 (1H, m).
鏡像異性体過剰率:98.0 %ee [カラム:CHIRALCEL OD-H (ダイセル化学工業製), 移動相:ヘキサン/2−プロパノール = 90/10].
(3S)-3−(アセチルスルファニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチル(19.5 g) のエタノール溶液 (100 mL) に塩酸−エタノール溶液 (24% w/w, 100 mL) を 0 ℃で滴下した。反応液を室温で40時間攪拌後、0 ℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (750 mL) を滴下した。反応液の温度は10 ℃以下を保持し、最終pHは7から8に調整した。酢酸エチル (500 mL×2) で抽出後、抽出液を水洗 (300 mL×2)、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1) に付し、標題化合物 (14.5 g, 91 %) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.64-4.48 (7H, m), 6.83-6.86 (1H, m).
鏡像異性体過剰率:97.2 %ee [カラム:CHIRALPAK AD (ダイセル化学工業製), 移動相:ヘキサン/2−プロパノール = 98/2].
(3S)-3−スルファニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチル(14.5 g) のジクロロメタン溶液 (400 mL) に、次亜塩素酸tert-ブチル (10 mL) を −78 ℃で滴下した。30分攪拌後、2−クロロ−4−フルオロアニリン (23 mL) を −78 ℃で滴下した。反応液を 1時間攪拌後、5% 亜硫酸ナトリウム水溶液 (300 mL) で反応を停止した。ジクロロメタン (300 mL) で抽出後、抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=15:1→5:1) に付し、標題化合物の粗生成物 (20.0 g, 96.3 %ee) を得た。本品をジイソプロピルエーテル/ヘキサン (120 mL, 1:5) から結晶化し、標題化合物 (12.3 g, 62 %) を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.72-3.79 (2H, m), 4.20-4.46 (5H, m), 5.53 (1H, br s), 6.90-7.03 (3H, m), 7.54-7.59 (1H, m).
鏡像異性体過剰率:>99 %ee [カラム:CHIRALPAK AD (ダイセル化学工業製), 移動相:ヘキサン/2−プロパノール = 97.5/2.5].
(3S)-3−{[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]スルファニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸エチル (12.3 g) の酢酸エチル溶液 (200 mL) に、メタクロロ過安息香酸 (24.5 g) を 0 ℃で加えた。室温で 2 時間攪拌後、再度 0 ℃に冷却し、5 % 亜硫酸ナトリウム水溶液 (200 mL) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200 mL) を滴下した。酢酸エチル (200 mL×2) で抽出後、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (200 mL)、水 (200 mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル =2:1) に付し、標題化合物の粗生成物 (13.8 g) を得た。本品を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル/ヘキサン (115 mL, 5:100:10) から結晶化し、標題化合物 (12.0 g, 90 %) を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.66-3.74 (1H, m), 4.19-4.48 (5H, m), 4.65 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.92-7.16 (4H, m), 7.68-7.75 (1H, m).
鏡像異性体過剰率:>99 %ee [カラム:CHIRALCEL OD (ダイセル化学工業製), 移動相:ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 = 80/20/0.1, 流速:0.5 mL/min, 検出:UV 254 nm, 温度:30 ℃].
マウス(C57BL/6N、オス、7週齢)を、A群(6匹)、B群(6匹)、およびC群(6匹)に分けた。B群とC群は、パクリタキセル(エタノール: Cremophor EL:生理食塩水=0.5:0.5:9に溶解;4 mg/kg体重)を腹腔内投与した。A群は、無処置の動物を使用した。C群は、大豆油、卵黄レシチン、グリセリン等を含むエマルジョンに溶解した参考例Aの化合物72(10 mg/kg体重)を、パクリタキセルの腹腔内投与の直前、1および2週間後の合計3回、静脈内投与した。B群およびC群へのパクリタキセル投与の3週間後に各群の疼痛閾値を測定した。疼痛閾値(Pain threshold)は、天秤型加圧装置(Ugo Basile社)を用いて右後肢足蹠部に加圧し、仮性逃避反応を示した時の加重値(gram)とした。結果を以下の表15に示す。表中の値は加重値の平均値±標準誤差を示す。
マウス(C57BL/6N、オス、8週齢)を、A群、B群、およびC群に分けた。A群は、無処置の動物を使用した。B群とC群は、各種抗癌剤 (ドセタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ボルテゾミブ) のいずれか1つを生理食塩水にて所定の濃度に希釈し、(ドセタキセルは3 mg/kg体重、ビンクリスチンは0.1 mg/kg体重、シスプラチンは3 mg/kg体重、カルボプラチンは40 mg/kg体重、ボルテゾミブは0.4 mg/kg体重で)腹腔内投与した。C群は、大豆油、卵黄レシチン、グリセリン等を含むエマルジョンに溶解した参考例Aの化合物72(3 mg/kg体重)を各種抗癌剤の腹腔内投与の直前に静脈内投与した。抗癌剤投与の1週間後に各群の疼痛閾値を測定した。疼痛閾値(Pain threshold)は、天秤型加圧装置(Ugo Basile社)を用いて右後肢足蹠部に加圧し、仮性逃避反応を示した時の加重値(gram)とした。結果を以下の表16に示す。表中の値は加重値の平均値±標準誤差を示す。また、nは各群の個体数を示す。
ラット(Wistar、オス、5週齢)をA群、B群およびC群に分けた。A群は、無処置の動物を使用した。B群とC群は、パクリタキセルを生理食塩水にて所定の濃度に希釈し、6 mg/kg体重となるように1〜2日おきに3回、腹腔内投与した。C群は、大豆油、卵黄レシチン、グリセリン等を含むエマルジョンに溶解した参考例Aの化合物72(10 mg/kg体重)をパクリタキセルの腹腔内投与の直前に静脈内投与した(計3回)。初回のパクリタキセル投与の2週間後に各群の疼痛閾値を測定した。疼痛閾値(Pain threshold)は、Electronic von Frey (IITC Life Science社)を用いて右後肢足蹠部に加圧し、回避反応を示した時の加重値(gram)とした。結果を以下の表17に示す。表中の値は加重値の平均値±標準誤差を示す。また、nは各群の個体数を示す。
マウス(C57BL/6N、オス、8週齢)をB群およびD群に分けた。B群とD群は、各種抗癌剤 (パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ボルテゾミブ) のいずれか1つを生理食塩水にて所定の濃度に希釈し、(パクリタキセルは10 mg/kg体重、ドセタキセルは3 mg/kg体重、ビンクリスチンは0.1 mg/kg体重、シスプラチンは3 mg/kg体重、カルボプラチンは40 mg/kg体重、ボルテゾミブは0.4 mg/kg体重で)腹腔内投与した。D群は、Nメチル-D(-)-グルカミン溶液(0.01 mol/L)に溶解した参考例Bの化合物9’(1 mg/kg体重)を各種抗癌剤の腹腔内投与の直前に静脈内投与した。パクリタキセルは投与の3週間後、パクリタキセル以外の抗癌剤は投与1週間後に疼痛閾値(Pain threshold)を測定した。疼痛閾値は、天秤型加圧装置 (Ugo Basile社) を用いて右後肢足蹠部に加圧し、仮性逃避反応を示した時の加重値(gram)とした。結果を以下の表18に示す。表中の値は加重値の平均値±標準誤差を示す。また、nは各群の個体数を示す。
Claims (6)
- 式(I):
[式中、
Rは、
(1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(3) 置換基を有していてもよい複素環基、
(4) 式:−OR1(式中、R1は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、または
(5) 式:
(式中、R1bおよびR1cは、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を示し、
R0は、水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはRとR0とは結合して結合手を形成してもよく、
環A1は、
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(iii) 式:−OR11(式中、R11は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、および
(iv) ハロゲン原子
からなる群より選ばれる1〜4個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Arは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式:
で表される基は、式:
で表される基を示し、
nは1〜4の整数を示す。]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、あるいは、
式(II):
[式中、
R1’は、
(1) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(2) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(3) 置換基を有していてもよい複素環基、
(4) 式:−OR1a’(式中、R1a’は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、または
(5) 式:
(式中、R1b’およびR1c’は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基を示し、
Xは、メチレン、NH、硫黄原子または酸素原子を示し、
Yは、置換基を有していてもよいメチレンまたは置換基を有していてもよいNHを示し、
環A’は、
(i) 置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、
(ii) 置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、
(iii) 式:−OR2’(式中、R2’は、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。)で表される基、および
(iv) ハロゲン原子
からなる群より選ばれる1乃至4個の置換基を有していてもよい5ないし8員環を示し、
Ar’は、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式:
で表される基は式:
で表される基を示し、
sは0乃至2の整数を示し、
tは1乃至3の整数を示し、
sとtの和は4以下である;
ただし、Xがメチレンの場合、Yは置換基を有していてもよいメチレンを示す。]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、抗癌剤により誘発される末梢神経障害の抑制剤。 - 式(III):
[式中、R1aaは、C1−6アルキルを示し、
Xaaは、メチレンまたは酸素原子を示し、
Araaは、ハロゲン原子、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシより選ばれる1または2個の置換基を有していてもよいフェニルを示す。]
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、抗癌剤により誘発される末梢神経障害の抑制剤。 - エチル (6R)-6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートもしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、請求項1または2記載の剤。
- エチル (3S)-3-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラートもしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、請求項1または2記載の剤。
- 抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびボルテゾミブから選択される、請求項1または2記載の剤。
- 抗癌剤がパクリタキセルである、請求項5記載の剤。
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