JP2006519020A - Ｔｌｒ介在生物活性の選択的調節 - Google Patents

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Abstract

少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節する化合物を同定する方法が開示されている。一般に、この方法は、第２のＴＬＲ介在細胞活性を調節するのとは異なる程度に化合物が１つのＴＬＲ介在細胞活性を調節する場合は、少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節する化合物としてその化合物を同定することを含む。こうして同定された化合物およびかかる化合物を含む医薬組成物も開示されている。免疫細胞を選択的に調節する方法および特定の状態を治療する方法も提供される。かかる方法は、ＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節する化合物を細胞または対象へ投与することを含む。

Description

免疫反応調節剤（「ＩＲＭ」）の一例としては、抗ウイルスおよび抗腫瘍活性を含むがこれに限定されない強力な免疫調節活性を有する化合物が挙げられる。一部のＩＲＭはサイトカインの産生および分泌を活性化する。例えば、一部のＩＲＭ化合物は、例えば、Ｉ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、および／またはＭＣＰ−１などサイトカインの産生および分泌を誘発する。別の例としては、一部のＩＲＭ化合物は、ＩＬ−４およびＩＬ−５など一部のＴH２サイトカインの産生および分泌を抑制しうる。また、一部のＩＲＭ化合物は、ＩＬ−１およびＴＮＦを抑制すると言われている（米国特許第６，５１８，２６５号明細書）。
一部のＩＲＭは、例えば、米国特許第４，６８９，３３８号明細書、同第４，９２９，６２４号明細書、同第４，９８８，８１５号明細書、同第５，０３７，９８６号明細書、同第５，１７５，２９６号明細書、同第５，２３８，９４４号明細書、同第５，２６６，５７５号明細書、同第５，２６８，３７６号明細書、同第５，３４６，９０５号明細書、同第５，３５２，７８４号明細書、同第５，３６７，０７６号明細書、同第５，３８９，６４０号明細書、同第５，３９５，９３７号明細書、同第５，４４６，１５３号明細書、同第５，４８２，９３６号明細書、同第５，６９３，８１１号明細書、同第５，７４１，９０８号明細書、同第５，７５６，７４７号明細書、同第５，９３９，０９０号明細書、同第６，０３９，９６９号明細書、同第６，０８３，５０５号明細書、同第６，１１０，９２９号明細書、同第６，１９４，４２５号明細書、同第６，２４５，７７６号明細書、同第６，３３１，５３９号明細書、同第６，３７６，６６９号明細書、同第６，４５１，８１０号明細書、同第６，５２５，０６４号明細書、同第６，５４１，４８５号明細書、同第６，５４５，０１６号明細書、同第６，５４５，０１７号明細書、同第６，５５８，９５１号明細書、同第６，５７３，２７３号明細書、同第６，６５６，９３８号明細書、同第６，６６０，７３５号明細書、同第６，６６０，７４７号明細書、同第６，６６４，２６０号明細書、同第６，６６４，２６４号明細書、同第６，６６４，２６５号明細書、同第６，６６７，３１２号明細書、同第６，６７０，３７２号明細書、同第６，６７７，３４７号明細書、同第６，６７７，３４８号明細書、同第６，６７７，３４９号明細書、同第６，６８３，０８８号明細書、欧州特許第０３９４０２６号明細書、米国特許出願公開第２００２／００１６３３２号明細書、同第２００２／００５５５１７号明細書、同第２００２／０１１０８４０号明細書、同第２００３／０１３３９１３号明細書、同第２００３／０１９９５３８号明細書、および同第２００４／００１４７７９号明細書、および国際特許公開国際公開第０１／７４３４３号パンフレット、同第０２／４６７４９号パンフレット、同第０２／１０２３７７号パンフレット、同第０３／０２０８８９号パンフレット、同第０３／０４３５７２号パンフレット、同第０３／０４５３９１号パンフレット、および同第０３／１０３５８４号パンフレットに開示されているものなど、小さな有機分子（例えば、タンパク質、ペプチド、および同種のものなど大きな生体分子と反対に約１０００以下の分子量、好ましくは、約５００ダルトンの分子量）である。
小さな分子ＩＲＭの追加の例としては、一部のプリン誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書および同第６，０２８，０７６号明細書に記載されているものなど）、一部のイミダゾキノリンアミド誘導体（米国特許第６，０６９，１４９号明細書に記載されているものなど）、一部のイミダゾピリジン誘導体（米国特許第６，５１８，２６５号明細書に記載されているものなど）、一部のベンズイミダゾール誘導体（米国特許第６，３８７，９３８号明細書に記載されているものなど）、複素環を含有する５員窒素に融合した４−アミノピリミジンの一部の誘導体（米国特許第６，３７６，５０１号明細書、同第６，０２８，０７６号明細書、および同第６，３２９，３８１号明細書、および国際公開第０２／０８５９５号パンフレットに記載されているアデニン誘導体など）、および一部の３−β−Ｄ−リボフランオシルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体（米国特許出願公開第２００３／０１９９４６１号明細書に記載されているものなど）が挙げられる。
他のＩＲＭとしては、オリゴヌクレオチド配列などの大きな生体分子が挙げられる。一部のＩＲＭオリゴヌクレオチド配列は、シトシン−グアニン−ジヌクレオチド（ＣｐＧ）を含有し、例えば、米国特許第６，１９４，３８８号明細書、同第６，２０７，６４６号明細書、同第６，２３９，１１６号明細書、同第６，３３９，０６８号明細書、および同第６，４０６，７０５号明細書に記載されている。一部のＣｐＧ含有オリゴヌクレオチドは、例えば、米国特許第６，４２６，３３４号明細書および同第６，４７６，０００号明細書に記載されているものなど合成免疫活性化体（ｉｍｍｕｎｏａｃｔｉｖａｔｏｒｙ）構造モチーフを含みうる。他のＩＲＭヌクレオチド配列はＣｐＧを欠き、例えば、国際特許公開国際公開第００／７５３０４号パンフレットに記載されている。
免疫系の一部の態様を刺激するだけでなく、他の態様を抑制することによって（例えば、米国特許第６，０３９，９６９号明細書および同第６，２００，５９２号明細書を参照）、ＩＲＭを用いて多くの疾患を治療することができる。例えば、ＩＲＭ化合物を用いて治療されうる疾患としては、ヒトパピローマウイルスによってひき起こされる外陰部および肛門周囲のいぼ、基底細胞癌、湿疹、本態性血小板血症、Ｂ型肝炎、多発性硬化症、腫瘍性疾患、乾癬、慢性関節リウマチ、Ｉ型単純ヘルペス、およびＩＩ型単純ヘルペスが挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＲＭ化合物は、サイトカインなど特定の免疫系の分泌を誘発することによって細胞介在免疫を調節しうる。例えば、イミキモッドまたはレシキモッドによって誘発されるサイトカインとしては、Ｉ型インターフェロン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、およびＭＣＰ−１が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＲＭ化合物は、Ｂ細胞による抗体産生を刺激することによって体液性免疫も調節しうる。さらに、種々のＩＲＭがワクチン補助薬として有用であることが証明されている（例えば、米国特許第６，０８３，５０５号明細書および同第６，４０６，７０５号明細書を参照）。
本発明は、少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節する化合物を同定する方法を提供する。一般に、この方法は、複数のＴＬＲのそれぞれのＴＬＲ介在細胞活性の調節を検出するアッセイを提供し、被験化合物を用いて各アッセイを実行し、かつ被験化合物が、少なくとも１つの第２のＴＬＲ介在細胞活性を調節するのとは異なる程度に第１のＴＬＲ介在細胞活性を調節する場合には、少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節する化合物として被験化合物を同定するステップを含む。
本発明は、こうして同定された化合物、およびかかる化合物を含む医薬組成物、またはかかる化合物のプロドラッグをも提供する。
別の態様においては、本発明は、標的ＴＬＲ調節プロフィールを有する標的化合物を同定する方法を提供する。一般に、この方法は、標的ＴＬＲ調節プロフィールを選択し、被験化合物のＴＬＲ調節プロフィールを測定し、被験化合物のＴＬＲ調節プロフィールが標的ＴＬＲ調節プロフィールに従う場合は、標的化合物として被験化合物を同定するステップを含む。
本発明は、こうして同定された化合物、およびかかる化合物を含む医薬組成物、またはかかる化合物のプロドラッグをも提供する。
別の態様においては、本発明は、免疫系の細胞を選択的に調節する方法を提供する。一般に、この方法は、第１の免疫系細胞集団および第２の免疫系細胞集団を同定し、第２の細胞集団のＴＬＲ介在細胞活性を調節するのとは異なる程度に第１の細胞集団のＴＬＲ介在細胞活性を調節する化合物を選択し、かつ免疫系の細胞を細胞集団の少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性を調節するのに有効な量の選択された化合物と接触させるステップを含む。
一部の実施形態においては、免疫系の細胞のＴＬＲ介在細胞活性の調節は、細胞のＴＬＲ介在細胞活性の活性化または細胞のＴＬＲ介在細胞活性の抑制を含みうる。また、細胞のＴＬＲ介在細胞活性は、インビトロまたはインビボで調節されうる。
別の態様においては、本発明は、対象における少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節することによって治療可能な状態を治療する方法を提供する。一般に、この方法は、状態の治療に有効な標的ＴＬＲ調節プロフィールを同定し、標的プロフィールに従うＴＬＲ調節プロフィールを有するＩＲＭ化合物を選択し、かつ状態を治療するために有効な量のＩＲＭ化合物を対象に投与するステップを含む。
本発明の方法により治療されうる状態としては、腫瘍性疾患、ＴH１介在疾患、ＴH２介在疾患、および感染症（例えば、ウイルス疾患、真菌疾患、寄生虫疾患、細菌疾患、またはプリオン介在疾患、および同種のもの）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の種々の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、実施例、特許請求の範囲、および添付の図面を参考にして容易に明らかになるであろう。明細書の全体を通じて一部の箇所において、実施例のリストにより指針が提供される。それぞれの場合に、開示リストは代表的な群としてのみ役立ち、限定されたリストとして解釈すべきではない。
一部のＩＲＭはトル（Ｔｏｌｌ）様受容体（ＴＬＲ）作動薬として機能しうる。一部のＩＲＭは選択的に１つもしくはそれ以上のＴＬＲ介在細胞活性を調節しうることが発見されている。場合によっては、選択的調節は、１つのＴＬＲ介在細胞活性の調節を含むが、別のＴＬＲ介在細胞活性の検出可能な調節は含まない。別の場合では、選択的調節は、別のＴＬＲ介在細胞活性が調節される程度と異なる程度に１つのＴＬＲ介在細胞活性の調節を含む。
したがって、本発明は、ＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節する化合物を同定する方法、こうして同定された化合物、およびかかる化合物を含む医薬組成物、特定のＴＬＲ調節プロフィールを有する化合物を同定する方法、こうして同定された化合物、およびかかる化合物を含む医薬組成物、免疫細胞の一部の集団を選択的に調節する方法、および少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節する化合物を対象に投与することによって対象を治療する方法を提供する。
本発明のために、以下の用語は以下の意味を有するものとする。
「活性」およびその変形は、細胞活性における測定可能な増大を指す。
「作動薬」は、受容体（例えば、ＴＬＲ）と結合して細胞活性をもたらしうる化合物を指す。作動薬が、受容体に直接結合するリガンドであってもよい。あるいは、作動薬は、例えば、（ａ）受容体に直接結合する別の分子との複合体を形成することによって、または（ｂ）その他の場合に結果として、他の化合物が直接、受容体に結合するように別の化合物の変化をもたらすことによって間接的に受容体に結合しうる。作動薬は、特定のＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ６作動薬）または特定のＴＬＲの組合せ（例えば、ＴＬＲ７／８作動薬―ＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方の作動薬）とみなされうる。
「細胞活性」は、作動薬と受容体の相互作用に起因する生体活性（例えば、サイトカイン産生）を指す。
「抑制する」およびその変形は、細胞活性の測定可能な削減を指す。したがって、本明細書で使用される「抑制する」または「抑制」は、活性の正常レベルの割合とみなされうる。
「ＩＲＭ化合物」は、ＩＲＭ反応性細胞に投与されると、１つもしくはそれ以上の免疫調整分子（例えば、サイトカイン、共刺激マーカー、または成熟マーカー）のレベルを変化させる化合物を指す。反応性ＩＲＭ化合物としては、上述された小さな有機分子、プリン誘導体、小さな複素環化合物、アミド誘導体、およびオリゴヌクレオチド配列が挙げられる。
「調節する」およびその変形は、生体活性の実質的な増加または減少を指す。生体活性の実質的な増加または減少は、生体活性における所望の閾値の増加または減少を超える増加または減少である。
「プロドラッグ」は、体内に活性親薬物を放出するための化学的または酵素的生体内変化を必要とする薬物分子の誘導体を指す。
「選択的」およびその変形は、生体活性に対する異なる、または非一般的な衝撃を有することを指す。特定のＴＬＲによる生体活性を選択的に調節する作動薬は、ＴＬＲ選択的作動薬でありうる。ＴＬＲ選択性は、特定のＴＬＲ（例えば、ＴＬＲ８選択的）または特定のＴＬＲの組合せ（例えば、ＴＬＲ７／９選択的）に関して記載されうる。
「ＴＬＲ介在」は、直接または間接にＴＬＲ機能に起因する生体または生化学的活性を指す。特定の生体または生化学的活性は、特定のＴＬＲによって介在されるとみなされうる（例えば、「ＴＬＲ６介在」または「ＴＬＲ７介在」）。
「ＴＬＲ調節プロフィール」は、ＩＲＭ化合物を用いて調節されうる１つもしくはそれ以上のＴＬＲ介在細胞活性のプロフィールを指す。標的ＴＬＲ調節プロフィールは、特定の所望のプロフィール、すなわち、スクリーニングアッセイで同定される標的化合物に対する、または特定のやり方で免疫細胞の生体活性を調節することになる化合物に対するなど、理論的または理想的なＴＬＲ調節プロフィールを指す。所定の化合物のＴＬＲ調節プロフィールは、所定の化合物によって調節されるＴＬＲ介在細胞の観察されたプロフィールを指す。観察されたプロフィールは、単一情報源または多重情報源から作成され、例えば、実験的アッセイ結果、臨床的または逸話的観察、または他の適切な情報源由来でありうる。
１つの態様においては、本発明は、少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節する化合物を同定する方法を提供する。一般に、この方法は、複数のＴＬＲのそれぞれのＴＬＲ介在細胞活性の調節を検出するアッセイを提供し、被験化合物を用いて各アッセイを行い、かつ被験化合物が、少なくとも１つの第２のＴＬＲ介在細胞活性を調節するのとは異なる程度に第１のＴＬＲ介在細胞活性を調節する場合には少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節する化合物として被験化合物を同定するステップを含む。
この方法は、ＴＬＲ介在細胞活性の増加、ＴＬＲ介在細胞活性の減少、または両方を検出することによって少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性の調節を検出しうる。例えば、一部の実施形態においては、方法を実施するために選択されたアッセイとして、例えば、ＴＬＲ７介在細胞活性の増加を検出するアッセイ、および、例えば、ＴＬＲ８介在細胞活性の増加を検出する第２のアッセイが挙げられる。かかる方法により、（ａ）ＴＬＲ７介在細胞活性を増加させるが、ＴＬＲ８介在細胞活性を調節することがない、（ｂ）ＴＬＲ８介在細胞活性を増加させるが、ＴＬＲ７介在細胞活性を調節することがない、または（ｃ）ＴＬＲ７介在細胞活性およびＴＬＲ８介在細胞活性を増加させるがその程度が異なる、のいずれかの化合物が同定されうる。追加として、または代わりとして、この方法は、ＴＬＲ介在細胞活性の抑制を検出する１つもしくはそれ以上のアッセイを含みうる。
１つのＴＬＲまたはＴＬＲの特定の組合せにより介在される細胞活性を調節するが、他のＴＬＲにより細胞活性を調節することがない化合物は、ＴＬＲ選択的とみなされうる。例えば、「ＴＬＲ８選択的」なる用語は、ＴＬＲ８介在細胞活性を調節するが、別のＴＬＲにより介在される細胞活性を調節することがない化合物を指しうる。同様に、「ＴＬＲ７選択的」なる用語は、ＴＬＲ７介在細胞活性を調節するが、別のＴＬＲによって介在される細胞活性を調節することがない化合物を指しうる。
一部の実施形態においては、ＴＬＲ選択的化合物は、１つもしくはそれ以上のＴＬＲにより細胞活性を仲介しうる。かかる場合、「ＴＬＲ選択的」は、例えば、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８など特に興味深い２つもしくはそれ以上のＴＬＲ間の選択性を指しうる。また、「ＴＬＲ８選択的」は、一部の実施形態においては、ＴＬＲ８介在細胞活性を調節するが、他のＴＬＲにより介在される細胞活性を調節することがない（すなわち、実質的に増加または減少させることがない）化合物を指しうる（すなわち、ＴＬＲ８のみ）。しかし、他の実施形態においては、「ＴＬＲ８選択的」は、ＴＬＲ８介在細胞活性および１つもしくはそれ以上の他のＴＬＲにより調節される細胞活性を調節するが、１つもしくはそれ以上の特定のＴＬＲ、例えば、ＴＬＲ７により介在される細胞活性を調節することがない化合物を指しうる（すなわち、ＴＬＲ７ではなくＴＬＲ８）。
同様に、「ＴＬＲ７選択的」は、ＴＬＲ７介在細胞活性を調節するが、他のＴＬＲによる細胞活性を調節することがない化合物を指しうる（ＴＬＲ７のみ）。あるいは、「ＴＬＲ７選択的」は、ＴＬＲ７介在細胞活性および少なくとも１つの他のＴＬＲによって介在される細胞活性を調節するが、１つもしくはそれ以上の特定のＴＬＲ、例えば、ＴＬＲ８により介在される細胞活性を調節することがない化合物を指しうる（ＴＬＲ８ではなくＴＬＲ７）。
上述のように、ＴＬＲ選択的化合物は、ＴＬＲの特定の組合せにより細胞活性を仲介しうるが、別のＴＬＲにより活性を調節することはない。例えば、化合物はＴＬＲ７とＴＬＲ９の両方により細胞活性を仲介しうるが、ＴＬＲ８により細胞活性を仲介することはない。化合物など所望の選択性の特定の性質によって、例えば、ＴＬＲ７選択的（例えば、ＴＬＲ９介在細胞活性が関連性でない場合）、ＴＬＲ９選択的（例えば、ＴＬＲ７介在細胞活性が関連性でない場合）、またはＴＬＲ７／９選択的（例えば、ＴＬＲ７介在細胞活性とＴＬＲ９介在細胞活性の両方が関連性である場合）とみなされうる。
本発明の一部の方法を実施するために有用でありうる、または本発明の一部の方法を実施することによって同定されうる一部の化合物は、ＴＬＲ６選択的化合物とみなされうる。他の化合物は、ＴＬＲ７選択的化合物とみなされうる。さらに他の化合物はＴＬＲ８選択的化合物とみなされうる。さらに他の化合物はＴＬＲ９選択的化合物とみなされうる。
任意のＴＬＲによって介在される細胞活性の増加または減少を検出しうるアッセイを計画し実行することを可能にする標準の技法が利用可能である。適切な技法は、例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２００４／００１４７７９Ａ１号明細書、２００３年１２月１０日出願の米国特許出願第１０／７３２，５６３号明細書、２００３年１２月１０日出願の米国特許出願第１０／７３２，７９６号明細書、および２００３年２月１３日出願の米国仮特許出願第６０／４４７，１７９号明細書に記載されている。
別段に規定されていない限り、細胞活性の増加または減少は、適切な対照において観察されたものと比較した特定の細胞活性における増加または減少を指す。アッセイは、適切な対照とともに実行されてもされなくてもよい。経験とともに、当業者は特定のアッセイに十分に精通し（例えば、特定のアッセイ条件下に適切な対照において観察される値の範囲）、その結果、対照を実行することが、化合物が特定のアッセイにおいてＴＬＲ介在細胞活性を調節するかどうかを判定するために必ずしも必要ではないかもしれない。
それが実質的にみなされる前に増加または減少し、したがって、本発明のために調節されるＴＬＲ介在細胞活性の正確な程度は、当技術分野で周知の要因に従って変化しうる。かかる要因としては、例えば、アッセイのエンドポイントとして観察される細胞活性、ＴＬＲ作動薬の濃度、アッセイのエンドポイントを測定または検出するために使用される方法、アッセイの信号対雑音比、アッセイの精度、および異なるＴＬＲによって介在される細胞活性の調節を検出するために使用される異なるアッセイの性質が挙げられる。したがって、可能なすべてのアッセイのために特定のＴＬＲ介在細胞活性を調節する化合物を同定するために必要なＴＬＲ介在細胞活性の限界増加を一般に記載することは実際的ではない。しかし、当業者は、かかる要因を正当に考慮した上で適切な閾値を容易に判定することができる。
例えば、一部の実施形態においては、細胞活性の変化が「実質的」とみなされ、したがって、調節される閾値は、ＴＬＲ作動薬が所定の濃度で提供されている場合に少なくとも２倍でありうる。他の実施形態においては、細胞活性の変化が実質的とみなされ、したがって、調節される閾値は少なくとも３倍でありうる。さらに他の実施形態においては、閾値の変化は少なくとも５倍でありうる。閾値の変化に合致しないＴＬＲ介在細胞活性の増加または減少は、非実質的（すなわち、実質的に変化していない）とみなされ、かつ、したがって、本発明のために調節されていないとみなされうる。したがって、化合物は、２つのＴＬＲ間で、例えば、その化合物が各ＴＬＲによって介在される細胞活性を増大させるが、１つのＴＬＲにより介在される細胞活性を閾値より大きな程度に増加させる（すなわち、調節される）が、他のＴＬＲにより調節される細胞活性を、実質的とみなされるために必要な閾値よりも小さい程度に調節される（すなわち、調節されない）細胞活性を増加させる場合には、選択的とみなされうる。
本発明の方法のアッセイにおいて使用される細胞は、１つもしくはそれ以上のＴＬＲを発現し、ＴＬＲ介在細胞活性の検出を可能にする細胞でありうる。場合によっては、この細胞は自然に１つもしくはそれ以上のＴＬＲを発現しうる。自然に１つもしくはそれ以上のＴＬＲを発現する細胞としては、単球、マクロファージ、ランゲルハンス細胞、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、多核白血球細胞（例えば、好中球、好塩基球、または好酸球）、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、および前記のいずれかに由来の細胞などの一次免疫細胞が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態においては、これらの細胞は、１つもしくはそれ以上のＴＬＲのその発現を増加するように遺伝子組換えされうる。一部の遺伝子組換え細胞は、自然に１つもしくはそれ以上のＴＬＲを発現するが、１つもしくはそれ以上のＴＬＲの発現を増加させ、または遺伝子組換え細胞によって発現されるＴＬＲの数を増加させるように改変されている宿主細胞由来でありうる。他の遺伝子組換え細胞は、検出可能なＴＬＲ介在生体活性が遺伝子組換えによって細胞へ導入される１つもしくはそれ以上のＴＬＲに起因しうるように、検出可能なＴＬＲ活性を欠く宿主細胞由来でありうる。
ＴＬＲ介在細胞活性を検出するために適切な一部のアッセイとしては、１つもしくはそれ以上のサイトカイン、ケモカイン、共刺激マーカー、または増殖／成熟マーカーの発現および／または産生の検出があげられるが、これに限定されない。かかる細胞活性は、例えば、細胞培養におけるかかる分子の１つもしくはそれ以上の存在下に増加を検出することによって、培養培地または培養の細胞内で隔離されて検出されうる。一部の実施形態においては、ＴＬＲ介在細胞活性は、例えば、ＴＮＦ−α、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−ω等）、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、またはその組合せなどを含む少なくとも１つのサイトカインの産生を含みうる。他の実施形態においては、ＴＬＲ介在細胞活性は、１つもしくはそれ以上の共刺激マーカー（例えば、ＣＤ４０、ＣＤ８０、ＣＤ８６等）、細胞内付着分子（ＩＣＡＭ、例えば、ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、Ｉ−ＣＡＭ−３等）、または、例えば、ＣＤ８３またはＣＣＲ７などの増殖／成熟マーカーの産生を含みうる。
あるいは、ＴＬＲ介在活性は、１つもしくはそれ以上のサイトカイン、ケモカイン、共刺激マーカー、または成熟マーカーの発現を制御するプロモーターからの遺伝子転写の誘導を検出することによって検出されうる。例えば、アッセイは、ＮＦκＢプロモーターまたはＩＦＮ−α１プロモーターなどプロモーターのＴＬＲ介在活性化を検出するように計画されうる。上記のとおり、一部の実施形態においては、これらのプロモーターのＴＬＲ介在活性化の検出は、導入遺伝子から産生される遺伝子の検出を含みうる。あるいは、一部のアッセイは、レポーター遺伝子が操作可能にＴＬＲ誘発プロモーター―例えば、ＮＦκＢプロモーターまたはＩＦＮ−α１プロモーター―に結合され、プロモーターのＴＬＲ介在誘導が容易に検出されるように計画されうる。多くの遺伝子発現レポーター構築物が市販されている。１つの実施形態においては、ルシフェラーゼレポーター系は、プロモーターのＴＬＲ介在誘導が結果として生じるルシフェラーゼシグナルを検出することによって検出されうるように、ＮＦκＢプロモーターまたはＩＦＮ−α１プロモーターなどＴＬＲ誘導性プロモーターに操作可能に結合されうる。
実施例１において例示された１つの実施形態においては、ＴＬＲ７とＴＬＲ８との間の選択的調節が、ルシフェラーゼレポーターのＴＬＲ介在ＮＦκＢ誘導転写を検出することによって遺伝子組換えＨＥＫ２９３細胞において観察された。結果は表５に示されており、遺伝子組換え細胞がＩＲＭ化合物を含まない賦形剤でインキュベートされた対照と比較して指標ＩＲＭ化合物によるインキュベーションの結果としてＮＦκＢ誘導ルシフェラーゼシグナルの倍増として表されている。
化合物は、対照と比較してＮＦκＢ誘導ルシフェラーゼシグナルの少なくとも２倍の減少が誘発される場合には所定のＴＬＲにより介在される細胞活性の増加として同定された。化合物はさらに、第１のＴＬＲにより活性を調節し（ＴＬＲ1≧２×対照）、第２のＴＬＲにより介在される活性を調節（すなわち、実質的に変化させる）ことがなく（ＴＬＲ2≦２×対照）、かつ第２のＴＬＲによって介在される活性を増加させるよりも少なくとも２倍、第１のＴＬＲによって介在される活性を増加させる（ＴＬＲ1≧２×ＴＬＲ2）場合には、２つのＴＬＲ間で選択的として同定される。アッセイでは、ＴＬＲ７選択的化合物（すなわち、ＴＬＲ７介在活性を調節するが、ＴＬＲ８介在活性を調節しない）、ＴＬＲ８選択的化合物（すなわち、ＴＬＲ８介在活性を調節するが、ＴＬＲ７介在活性を調節しない）、およびＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方により細胞活性を調節する化合物が同定された。
表１に示された化合物は、ＴＬＲ８選択的化合物として同定されている、実施例１（表５）に示されている化合物の一部に加えて―この場合、実施例１のアッセイにおいては、ＴＬＲ８により介在される細胞活性を調節するが、ＴＬＲ７による細胞活性を調節することはない化合物である。
Figure 2006519020
表２の示された化合物は、ＴＬＲ７選択的化合物として同定されている、実施例１（表５）に示されている化合物の一部に加えて―この場合、実施例１のアッセイにおいては、ＴＬＲ７により介在される細胞活性を調節するが、ＴＬＲ８による細胞活性を調節することはない化合物である。
Figure 2006519020
Figure 2006519020
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別の実施形態は実施例２に例示されており、ここではＴＬＲ６とＴＬＲ７との間の選択的調節が、ルシフェラーゼレポーターのＴＬＲ介在ＩＦＮ−α１誘導転写を検出することによって遺伝子組換えＮａｍａｌｗａ細胞で観察された。結果は表６に示されており、再び溶媒対照に対するＩＦＮ−α１−誘導ルシフェラーゼシグナルの倍増として表されている。
化合物は、ＩＦＮ−α１誘導ルシフェラーゼシグナルの少なくとも２倍の増加が誘発される場合には所定のＴＬＲにより介在される細胞活性の増加として同定された。化合物はさらに、第１のＴＬＲにより活性を調節し（ＴＬＲ1≧２×対照）、第２のＴＬＲにより介在される活性を調節（すなわち、実質的に変化させる）ことがなく（ＴＬＲ2≦２×対照）、かつ第２のＴＬＲによって介在される活性を増加させるよりも少なくとも２倍、第１のＴＬＲによって介在される活性を増加させる（ＴＬＲ1≧２×ＴＬＲ2）場合には、２つのＴＬＲ間で選択的として同定される。アッセイでは、ＴＬＲ６選択的化合物（すなわち、ＴＬＲ６介在活性を調節するが、ＴＬＲ７介在活性を調節しない）、ＴＬＲ７選択的化合物（すなわち、ＴＬＲ７介在活性を調節するが、ＴＬＲ６介在活性を調節しない）、およびＴＬＲ６とＴＬＲ７の両方により細胞活性を調節する化合物が同定された。
表３に示された化合物は、ＴＬＲ６選択的化合物として同定されている、実施例２（表６）に示されている化合物の一部に加えて―この場合、実施例２のアッセイにおいては、ＴＬＲ６により介在される細胞活性を調節するが、ＴＬＲ７による細胞活性を調節することはない化合物である。
Figure 2006519020
本発明の方法は、ＴＬＲによって介在される細胞活性の調節を含みうる。１０のヒトＴＬＲの構造遺伝子がクローン化され、配列決定されている。したがって、１０のヒトＴＬＲのいずれか１つの構造遺伝子は宿主細胞に導入され、本発明による方法におけるアッセイで使用するための遺伝子組換え細胞株を提供しうる。一部の実施形態においては、特定のＴＬＲの構造遺伝子は、例えば、ＨＥＫ２９３細胞、Ｎａｍａｌｗａ細胞、マウスＲＡＷ細胞、または線維芽細胞などヒト細胞株へクローン化されうる。このようにして遺伝子組換えされたＨＥＫ２９３細胞およびＮａｍａｌｗａ細胞を用いて、上記のとおり、クローン化ＴＬＲによって介在される細胞活性の調節を検出しうる。
他の実施形態においては、アッセイにおいて検出される特定のＴＬＲ介在細胞活性は、細胞によって自然に発現されるＴＬＲの同定およびＴＬＲの活性化に反応したその細胞の自然な生体活性によって判定されうる。例えば、ヒト単球はＴＬＲ８を発現し、ＴＬＲ８作動薬と接触すると、例えば、サイトカインＩＬ−１２を産生することによって反応する。したがって、単球によるＩＬ−１２産生は、本発明による方法の一環として評価されうるＴＬＲ８介在細胞活性のまさに一実施例である。他の細胞型は一般に特徴的なプロフィールでＴＬＲを発現する。多くの場合、特定のＴＬＲの作動薬への曝露に対する細胞の生体反応は周知であり、または容易に測定される。したがって、当業者は、ＴＬＲによって介在される細胞活性を検出するアッセイにおいて使用するための特定のＴＬＲに対する検出可能な生体反応を有する適切な細胞集団を選択することができる。
一部の実施形態においては、化合物は２つもしくはそれ以上の個別のＴＬＲ介在細胞を調節しうるが、一方の活性を別の活性とは異なる程度に調節する。例えば、化合物は、反対のやり方で２つの異なるＴＬＲ介在細胞活性を調節、すなわち一方の細胞活性を増加させ、他方の活性を抑制しうる。あるいは、化合物は同じやり方で２つのＴＬＲ介在細胞活性を調節しうる（すなわち、両方の活性を増加または抑制する）が、一方の活性を他方の活性より大きな程度に調節する。あるいは、その化合物は１つのＴＬＲ介在細胞活性を検出可能に調節しうるが、実質的に第２のＴＬＲ介在細胞活性を検出可能な程度に調節することはない。
本発明は、上記の方法により同定された化合物も提供する。別段に規定されていない限り、化合物への言及は、任意の異性体（例えば、ジアステレオマーまたはエナンチオマー）、塩、溶媒、多形体、および同種のものを含む薬剤として許容される形態での化合物を含みうる。特に、化合物が光学的に活性である場合には、化合物への言及は、化合物のエナンチオマーおよびエナンチオマーのラセミ混合物のそれぞれを含みうる。
上記の方法は、ＴＬＲによって介在される細胞活性の調節を検出するアッセイを使用しうる。したがって、上記の方法は、１つもしくはそれ以上の活性を選択的に調節する広範囲の化合物を同定する強力な手段でありうる。こうして同定された化合物は、医薬組成物へ組込まれうる。かかる医薬組成物は以下に詳細に記載されている。
別の態様においては、本発明は、特定のＴＬＲ調節プロフィールを有する標的化合物を同定する方法を提供する。一般に、この方法は、標的ＴＬＲ調節プロフィールを選択し、被験化合物のＴＬＲ調節プロフィールを測定し、かつ被験化合物のＴＬＲ調節プロフィールが標的ＴＬＲ調節プロフィールに従う場合には標的化合物として被験化合物を同定するステップを含む。
本明細書で使用されるＴＬＲ調節プロフィールは、少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性の調節に特徴的な代表的な効果を含む。標的ＴＬＲプロフィールとの関連で、プロフィールは１つもしくはそれ以上の所望の調節されたＴＬＲ介在活性を含みうる。例えば、当業者であれば、特定の状態が、例えば、特定のＴＬＲ介在細胞活性（例えば、ＩＬ−１２またはＩＦＮ−αの産生）を増加させる薬物を投与することによって有効に治療されることを理解するであろう。
他の場合、標的ＴＬＲ調節プロフィールは、２つもしくはそれ以上のＴＬＲ介在細胞活性に関連した効果を含みうる。例えば、特定の状態は、例えば、１つのＴＬＲによって介在される細胞活性を増加させるが、第２のＴＬＲによって介在される細胞活性を調節することがない薬物を投与することによって有効に治療されうる。さらに別の実施例においては、特定の状態は、例えば、ＴＬＲによって介在される細胞活性を増加させ、第２のＴＬＲによって介在される細胞活性を抑制する薬物を投与することによって有効に治療されうる。
標的ＴＬＲ調節プロフィールは、所望の結果を提供するために周知かつ／または必要なほど多いまたは少ない情報を含有しうる。場合によっては、標的ＴＬＲ調節プロフィールの関連部分は、単一のＴＬＲ、例えば、ＴＬＲ７によって介在される細胞活性の効果を含みうるが、他のＴＬＲ、例えば、ＴＬＲ６またはＴＬＲ８によって介在される生体活性の効果には関係ない。これは、例えば、治療される状態に関係した特定の要因またはその生体活性が調節される標的細胞集団のためとみられる。かかる要因としては、標的細胞によって発現されるＴＬＲの同定、標的細胞によって発現されるＴＬＲの発現の相対レベル、標的細胞の位置―インビトロ、インビボ、およびインビボの場合には、標的細胞が位置している組織または器官、および、もしあれば、免疫系の一般状態（例えば、抑制、損傷、刺激）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）はＴＬＲ７を発現するが、ＴＬＲ８の発現を、もしあるとすれば、最小限示す。したがって、ＴＬＲ８介在細胞活性は、例えば、ｐＤＣを活性化するための標的ＴＬＲ調節プロフィールを考えると概して無意味でありうる。
被験化合物のＴＬＲ調節プロフィールは、適切なやり方で測定されうる。化合物のＴＬＲ調節プロフィールを測定する１つの方法は、例えば、被験化合物が特定のＴＬＲによって介在される細胞活性を検出可能に調節するかどうかを判定する詳細に上記されたアッセイなど１つもしくはそれ以上のアッセイを行うことである。あるいは、一部の化合物はすでに１つもしくはそれ以上のＴＬＲの作動薬であることが知られている。例えば、一部の小さな分子ＩＲＭ化合物はＴＬＲ６、ＴＬＲ７、およびＴＬＲ８の１つもしくはそれ以上のの作動薬であることが周知である。一部のオリゴヌクレオチドＩＲＭ化合物はＴＬＲ９の作動薬であることが周知である。場合によっては、被験化合物の少なくとも一部分は、例えば、観察された効果が特定のＴＬＲ介在細胞活性と相関しうる場合、化合物を対象に投与する効果の臨床的または逸話的観察に由来しうる。
被験化合物のＴＬＲ調節プロフィールは、標的ＴＬＲ調節プロフィールと比較のために所望であるほどに多いまたは少ない情報を含有しうる。被験化合物のＴＬＲ調節プロフィールに所望の情報の範囲は、少なくとも部分的には、例えば、標的ＴＬＲ調節プロフィールの判定に対する上記の要因など要因の数に依存しうる。
特定の標的ＴＬＲ調節プロフィールを有する被験化合物の同定は、被験化合物のＴＬＲ調節プロフィールの標的ＴＬＲ調節プロフィールとの比較を含む。場合によっては、標的ＴＬＲ調節プロフィールおよび被験化合物のＴＬＲ調節プロフィールは、同じＴＬＲ介在細胞活性を含みうるが、それぞれは同じ方向および同じ程度に調節される。かかる場合には、被験化合物は標的ＴＬＲ調節プロフィールに従うものとして容易に同定されうる。
標的ＴＬＲ調節プロフィールおよび被験化合物のＴＬＲ調節プロフィールが同じ程度に異なる一部の場合には、被験化合物は依然として所望のＴＬＲ調節プロフィールに従うものとして同定されうる。例えば、被験化合物は、標的ＴＬＲ調節プロフィールのために、たとえあったとしてもわずかな関連性しか有さない特定のＴＬＲ介在細胞活性を調節しうる。例えば、標的ＴＬＲ調節プロフィールが、ＴＬＲ７を発現するがＴＬＲ８を発現しないｐＤＣの活性化について測定される場合には、ＴＬＲ７介在細胞活性を調節するが、ＴＬＲ８介在細胞活性を調節することがない被験化合物は、標的ＴＬＲ調節プロフィールに従いうる。ＴＬＲ７介在およびＴＬＲ８介在細胞活性を調節する被験化合物も、ＴＬＲ７介在細胞活性に加えてＴＬＲ８介在細胞活性を調節する化合物の能力は特定の用途には適切ではないため、標的ＴＬＲ調節プロフィールに従うとみなされうる。
あるいは、一部の実施形態においては、本発明の方法は、標的ＴＬＲ調節プロフィールが、被験化合物によって検出可能に調節されない１つもしくはそれ以上のＴＬＲ介在細胞活性を含む場合を含みうる。標的ＴＬＲ調節プロフィールの異なる部分は、被験化合物が、その化合物が標的ＴＬＲ調節プロフィールに正確に従い二次的ＴＬＲ介在細胞活性を調節することがない場合でも、その化合物が一次的ＴＬＲ介在細胞活性を標的ＴＬＲ調節プロフィールに従い調節する場合には、標的ＴＬＲ調節プロフィールに従うものとして同定されうるように、一次的および二次的に重要であると考えられうる。例えば、標的ＴＬＲ調節プロフィールは、一次的に、ＴＬＲ８介在細胞活性の増加、二次的に、ＴＬＲ７介在細胞活性の減少を含みうる。ＴＬＲ８介在細胞活性を十分に増加させるが、ＴＬＲ７介在細胞活性を調節することがない化合物は、状況によっては、例えば、ＴＬＲ８介在細胞活性を増加させる利点が、ＴＬＲ７介在生体活性を抑制しない欠点を十分に勝る場合には、標的ＴＬＲ調節プロフィールに従うと考えられうる。
標的ＴＬＲ調節プロフィールは、標的ＴＬＲ調節プロフィールに従うとして同定された化合物が使用される特定の用途によって変動しうる。例えば、一部のウイルス感染の治療は、ＴＬＲ７介在細胞活性を増加させる化合物の投与から恩恵を受けることができる。かかる治療は、例えば、Ｉ型インターフェロンの産生を誘発し、一部の抗原提示細胞（ＡＰＣ）を活性化しうる。あるいは、一部の腫瘍型の治療は、ＴＬＲ８介在細胞活性を増加させる化合物を用いることから恩恵を受けることができる。かかるＴＬＲ８作動薬は、例えば、ＩＬ−１２分泌の誘導、マクロファージの活性化、マクロファージによる治療部位の浸潤、および強力な炎症反応を含む、ＴＬＲ８が投与される部位に局在される免疫活性を誘導しうる。さらに別の実施形態においては、一部の腫瘍の治療は、ＴＬＲ７介在およびＴＬＲ８介在細胞反応を増加させる化合物の投与から恩恵を受けることができる。かかる治療は、Ｉ型インターフェロンの産生およびＩＬ−１２の産生を誘発しうるが、これらはともに相乗的にＩＦＮ−γ産生を強化する。ＩＦＮ−γ産生は、例えば、黒色腫および腎細胞癌など悪性癌に対する免疫反応の促進を補助しうる。
本発明は、上記の方法に従い標的化合物と同定された化合物も提供する。上記の方法は、既知のＴＬＲの任意の数の調節に関係する情報を組込む適切な標的ＴＬＲ調節プロフィールを使用しうる。したがって、上記の方法は、特定の標的ＴＬＲ調節プロフィールに従う広範囲の化合物を同定するための強力な手段でありうる。こうして同定された化合物は、医薬組成物へ組込まれうる。かかる医薬組成物は以下にきわめて詳細に記載されている。
別の態様においては、本発明は免疫系の細胞を選択的に調節する方法を提供する。一般に、この方法は、第１の免疫系細胞手段および第２の免疫系細胞手段を同定し、第２の細胞集団のＴＬＲ介在細胞活性を調節するのとは異なる程度に第１の細胞集団のＴＬＲ介在細胞活性を調節する化合物を選択し、かつ細胞集団の少なくとも１つを調節するのに有効な量で、免疫系の細胞を選択された化合物と接触させるステップを含む。
一部の実施形態においては、少なくとも１つの細胞集団は単球を含んで成る。別の実施形態においては、少なくとも１つの細胞集団はマクロファージを含んで成る。他の別の実施形態においては、少なくとも１つの細胞集団はランゲルハンス細胞を含んで成る。他の別の実施形態においては、少なくとも１つの細胞集団は、例えば、形質細胞様樹状細胞または単球由来樹状細胞などの樹状細胞を含んで成る。他の別の実施形態においては、少なくとも１つの細胞集団はナチュラルキラー細胞を含んで成る。他の別の実施形態においては、少なくとも１つの細胞集団は、例えば、好中球、好塩基球、または好酸球などの多形核球細胞を含んで成る。他の別の実施形態においては、少なくとも１つの細胞集団はＢリンパ球を含んで成る。他の別の実施形態においては、少なくとも１つの細胞集団はＴリンパ球を含んで成る。さらに他の別の実施形態においては、少なくとも１つの細胞集団は、前記細胞型のいずれかの２つもしくはそれ以上の組合せを含んで成る。
免疫系は種々の細胞集団を含み、各集団は、免疫チャレンジに対する有効な免疫反応の増加を促進する１つもしくはそれ以上の機能を実行する。種々の細胞集団は、例えば、血液、皮膚、骨髄、胸腺、リンパ系、および間質部位など体の異なる部位に存在する。種々の免疫細胞集団は、異なる程度に種々のＴＬＲも発現する―すなわち、異なるＴＬＲ発現プロフィールを有する。例えば、単球は比較的大量のＴＬＲ２およびＴＬＲ４を発現し、例えば、ＴＬＲ１およびＴＬＲ８発現の顕著なレベル、およびＴＬＲ７発現の低レベルも示す。Ｂリンパ球は、ＴＬＲ１、ＴＬＲ６、およびＴＬＲ１０の比較的高い発現を示すが、例えば、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９の発現も示す。形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）は主にＴＬＲ９を発現するが、一部のＴＬＲ１、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、およびＴＬＲ１０も発現する。
一部の化合物は１つのＴＬＲによって介在される細胞活性を調節しうるが、別のＴＬＲによって介在される細胞活性を調節することがないという発見によって、本発明は、免疫系の細胞を選択的に調節することができる手段を提供する。選択的調節は、免疫細胞の１つの集団を調節する形態をとると同時に、実質的に調節されていない免疫細胞の別の集団の活性を残しうる（すなわち、質的または「オン−オフ」調節）。あるいは、選択的調節は、異なる程度に免疫細胞集団の２つもしくはそれ以上のＴＬＲ介在細胞活性の調節を含みうる（すなわち、量的調節）。
一部の実施形態においては、本発明の方法は、第１の細胞集団のＴＬＲ発現プロフィールおよび第２の細胞集団のＴＬＲ発現プロフィールの測定を含む。ＴＬＲ発現プロフィールは、ＰＣＲ分析、ＴＬＲタンパク質合成のパルス−チェース分析、および、免疫組織化学、ウェスタンブロット、またはフローサイトメトリーなどであるがこれらに限定されない分析のためのＴＬＲ特異的抗体を用いるＴＬＲの標識化といったＴＬＲ発現の検出を含むが、これに限定されない適切な方法によって測定されうる。
免疫細胞の選択的調節は、細胞の検出可能な活性化または細胞の検出可能な抑制を含みうる。免疫系の細胞は、インビトロまたはインビボのいずれにかで選択的に調節されうる。インビトロでは、選択的調節は対象からの免疫細胞のサンプルの収集、インビトロでの収集免疫細胞の培養、および細胞培養への選択化合物の添加を含みうる。対象から収集された免疫細胞のサンプルは細胞の異種サンプルでありうる、すなわち、サンプルは２つ以上の免疫細胞集団の細胞を含みうる。細胞が選択的に調節された後、治療細胞は対象へ再導入され、それによって予防的または治療的処置を提供しうる。あるいは、インビトロで選択的に調節された細胞は診断に利用されうる。
図１は、インビトロで骨髄樹状細胞（ｍＤＣ）のＴＬＲ選択的活性化を示す。２つのドナーのそれぞれから、ｍＤＣはＴＬＲ７／８作動薬（ＩＲＭ１６）およびＴＬＲ８選択的化合物（ＩＲＭ９）によって活性化されたが、ＴＬＲ７選択的化合物（ＩＲＭ３６）またはＴＬＲ９作動薬（ＣｐＧ）によっては活性化されなかった。ｍＤＣ活性化がＴＬＲ８選択的である―少なくともＴＬＲ７介在細胞活性に関して―という所見は、使用される特定のＴＬＲ８選択的作動薬またはＴＬＲ７選択的作動薬と無関係である（実施例３、表４）。
図２は、インビトロで形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）のＴＬＲ選択的活性化を示す。２つのドナーのそれぞれから、ｐＤＣはＴＬＲ７／８作動薬（ＩＲＭ１６）、ＴＬＲ７選択的化合物（ＩＲＭ３６）、およびＴＬＲ９作動薬（ＣｐＧ）によって活性化されたが、ＴＬＲ８選択的化合物（ＩＲＭ９）によっては活性化されなかった。
一部の実施形態においては、インビトロで選択的に調節された細胞は、対象からの収集ではなく遺伝子組換えされうる。かかる細胞は、例えば、ＴＬＲ介在細胞活性のさらなる解明など実験的手段として利用されうる。
インビボでは、選択的調節は、選択された化合物の対象への投与を含みうる。選択された化合物は、局所、注射（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、皮内）、吸入、摂取、経皮、または経粘膜送達を含むが、これらに限定されない適切なやり方で投与されうる。
対象において免疫細胞を選択的に調節するために有効な選択された化合物の特定量は、少なくとも部分的に、１つもしくはそれ以上の要因に依存しうる。かかる要因としては、投与される特定の化合物、対象の免疫系の状態（例えば、抑制、損傷、刺激）、調節される細胞の同定および位置、化合物の投与経路、調節される細胞のＴＬＲ発現プロフィール、および所望の結果（例えば、予防的または治療的処置）を含むが、これらに限定されない。したがって、すべてのアプリケーションのために、免疫細胞を選択的に調節するために有効な化合物の量を一般に記載することは実際的ではない。しかし、当業者は、かかる要因を正当に考慮した上で適切な量を容易に判定することができる。
免疫系の細胞を選択的に調節するために有効な選択された化合物の量は、標的細胞集団（例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞等）の少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性（例えば。サイトカイン産生）の変化を誘発するために十分な量である。
少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性を変化させるために必要な化合物の正確な量は、当技術分野で周知の要因によって変動しうるが、一部の実施形態においては、その量は約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１０μｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量でありうる。他の実施形態においては、その量は、適切な溶液中で選択された化合物の約０．００１μＭ〜約１００μＭの最終濃度を提供するのに十分な量でありうる。選択された化合物の最小量は、上記の要因によって変動しうるが、一部の実施形態においては、０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１．０μＭ、３．０μＭ、または１０μＭでありうる。同様に、選択された化合物の最大量は、上記の要因によって変動しうるが、一部の実施形態においては、１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１．０μＭ、０．３μＭ、または０．１μＭでありうる。
上記のとおり、ＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節する化合物は、医薬組成物へ組込まれうる。かかる組成物は、１つもしくはそれ以上のＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節することによって治療可能な状態の治療に有用でありうる。
ＴＬＲ選択的化合物は、単一の治療薬として治療計画で投与されうる。あるいは、本発明の化合物は、別のＴＬＲ選択的化合物と、または、例えば、追加のＩＲＭ化合物、免疫原、補助薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗癌剤等など１つもしくはそれ以上の活性剤と組合せて投与されうる。
したがって、本発明は、複数のＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節することによって治療可能な状態を治療する方法も提供する。一般に、この方法は、状態の治療に有効な標的ＴＬＲ調節プロフィールを同定し、標的ＴＬＲ調節プロフィールに従うＴＬＲ調節プロフィールを有するＩＲＭ化合物を選択し、かつ状態を治療するために有効な量のＩＲＭ化合物を対象に投与するステップを含む。
一部の実施形態においては、標的ＴＬＲ調節プロフィールは、例えば、ＴＬＲ６介在細胞活性の調節などのＴＬＲ６介在細胞活性を含む。かかる実施形態においては、標的調節プロフィールは実質的にＴＬＲ７介在細胞活性の調節を含まない。
一部の実施形態においては、ＩＲＭ化合物ＴＬＲ調節プロフィールは、例えば、ＴＬＲ６介在細胞活性の調節などＴＬＲ６介在細胞活性を含む。一部のかかる実施形態においては、ＩＲＭ化合物ＴＬＲ調節プロフィールは、実質的にＴＬＲ７介在細胞活性の調節を含まない。
一部の実施形態においては、標的ＴＬＲ調節プロフィールは、例えば、ＴＬＲ７介在細胞活性の調節などＴＬＲ７介在細胞活性を含む。一部のかかる実施形態においては、標的調節プロフィールは実質的にＴＬＲ６介在細胞活性の調節を含まない。一部の別の実施形態においては、標的ＴＬＲ調節プロフィールは実質的にＴＬＲ８介在細胞活性の調節を含まない。
一部の実施形態においては、ＩＲＭ化合物ＴＬＲ調節プロフィールは、例えば、ＴＬＲ７介在細胞活性の調節などのＴＬＲ７介在細胞活性を含む。一部のかかる実施形態においては、ＩＲＭ化合物ＴＬＲ調節プロフィールは、実質的にＴＬＲ６介在細胞活性の調節を含まない。一部の別の実施形態においては、ＩＲＭ化合物ＴＬＲ調節プロフィールは実質的にＴＬＲ８介在細胞活性の調節を含まない。
一部の実施形態においては、標的ＴＬＲ調節プロフィールは、例えば、ＴＬＲ８介在細胞活性の調節などＴＬＲ８介在細胞活性を含む。一部のかかる実施形態においては、標的調節プロフィールは実質的にＴＬＲ７介在細胞活性の調節を含まない。
一部の実施形態においては、ＩＲＭ化合物ＴＬＲ調節プロフィールは、例えば、ＴＬＲ８介在細胞活性の調節などのＴＬＲ８介在細胞活性を含む。一部のかかる実施形態においては、ＩＲＭ化合物ＴＬＲ調節プロフィールは、実質的にＴＬＲ７介在細胞活性の調節を含まない。
一部の実施形態においては、標的ＴＬＲ調節プロフィールは、例えば、ＴＬＲ９介在細胞活性の調節などＴＬＲ９介在細胞活性を含む。
一部の実施形態においては、ＩＲＭ化合物ＴＬＲ調節プロフィールは、例えば、ＴＬＲ９介在細胞活性の調節などのＴＬＲ９介在細胞活性を含む。
一部の実施形態においては、ＩＲＭ化合物はＴＬＲ６選択的化合物である。別の実施形態においては、ＩＲＭ化合物はＴＬＲ７選択的化合物である。他の別の実施形態においては、ＩＲＭ化合物はＴＬＲ８選択的化合物である。さらに他の別の実施形態においては、ＩＲＭ化合物はＴＬＲ９選択的化合物である。
状態の治療は、予防的または治療的のいずれかの処置を含みうる。本明細書で使用される予防的処置は、状態の症状または徴候の開始前に開始される処置を指す。したがって、予防的処置は一般に、（１）処置を受ける対象がその状態を獲得する可能性を削減する、（２）獲得された状態の重症度を削減する、または（３）その両方、のために計画されている。本明細書で使用される治療的処置は、状態の症状または徴候の開始後に開始される処置を指す。したがって、治療的処置は、状態の進行を制限または削減するために計画されている。場合によっては、治療的処置の結果として、完全解決点に至るまで、状態の好転が生じうる。
標的ＴＬＲ介在細胞活性プロフィールの同定は、どの免疫系細胞集団が状態の予防的または治療的処置のために適切に提供されているかを判定し、次いで同定された細胞集団のどのＴＬＲ介在細胞活性が所望の治療を提供するために調節されているか判定するステップを含みうる。
ＩＲＭ化合物のＴＬＲ調節プロフィールは、ＴＬＲ介在細胞活性の調節を検出するために計画された１つもしくはそれ以上のアッセイを行うことによって測定されうる。あるいは、ＩＲＭ化合物のＴＬＲ調節プロフィールは、臨床的または逸話的観察によっても測定されうる。
標的ＴＬＲ調節プロフィールに従うＴＬＲ調節プロフィールを有するＩＲＭ化合物の選択は、特定のＴＬＲ調節プロフィールを有する標的化合物を同定するためのアッセイに関係する上記と同じ考慮を含む。
ＴＬＲ選択的化合物を投与することによって治療されうる状態としては、
（ａ）ウイルス性疾患、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ、またはＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、痘瘡またはワクシニアなどのオルトポックスウイルス、または伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルスまたはエンテロウイルス）、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、および呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、性器いぼ、通常のいぼ、または足底いぼの原因となるものなどパピローマウイルス）、肝炎ウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデングウイルス）、またはレトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）による感染に起因する疾患など、
（ｂ）細菌性疾患、例えば、エシェリキア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、ブドウ球菌属、赤痢菌属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、連鎖球菌属、クラミジア属、マイコプラスマ属、肺炎球菌、ナイセリア属、クロストリジウム属、桿菌、コリネバクテリウム属、ミコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルジニア属、ヘモフィルス属、またはボルデテラ属の細菌による感染に起因する疾患など、
（ｃ）他の感染症、例えば、クラミジア、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、酵母菌腫を含むがこれらに限定されない真菌性疾患、またはマラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラスマ症、およびトリパノソーマ感染症を含むがこれらに限定されない寄生虫性疾患など、および
（ｄ）腫瘍性疾患、例えば、上皮内腫瘍、子宮頸部形成異常、光線角化症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、腎細胞癌、カポージ肉腫、黒色腫、腎細胞癌、骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、および毛様細胞白血病を含むがこれらに限定されない白血病、および他の癌など、
（ｅ）ＴH2介在、アトピー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、およびオーメン症候群など、
（ｆ）一部の自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状狼瘡、円形脱毛症など、および
（ｇ）創傷修復と関連した疾患、例えば、ケロイド形成の抑制、および他の種類の瘢痕（例えば、慢性創傷を含むがこれに限定されない創傷治癒の強化）が挙げられるが、これらに限定されない。
また、ＴＬＲ選択的化合物は、体液性および／または細胞介在免疫反応のいずれかを生じる物質、例えば、生ウイルス、細菌、または寄生虫免疫原、不活性化ウイルス、腫瘍由来、原虫、生物由来、真菌、または細菌免疫原、トキソイド、トキシン、自己抗原、多糖類、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、細胞ワクチン、ＤＮＡワクチン、自己ワクチン、組換えタンパク質、糖タンパク質、ペプチド、および同種のものなどとともに使用し、例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザＡ、インフルエンザＢ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、おたふくかぜ、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ｂ型インフルエンザ菌、ヒト型結核菌、髄膜炎菌および肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水痘、サイトメガロウイルス、デング熱、猫白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウイルス、ロタウイルス、パピローマウイルス、黄熱病、およびアルツハイマー病などともに使用するワクチン補助薬として有用でありうる。
一部のＴＬＲ選択的化合物は、免疫機能の障害を有する個体において特に有用でありうる。例えば、一部の化合物は、例えば、移植患者、癌患者、およびＨＩＶ患者における細胞介在免疫の抑制後に生じる日和見感染症および腫瘍を治療するために使用されうる。
一部の実施形態においては、ＴＬＲ選択的化合物は、上記の小さな有機ＩＲＭ分子を含む既知のＩＲＭ化合物、または上記のプリン誘導体、小さな複素環化合物、アミド誘導体、およびオリゴヌクレオチド配列でありうる。あるいは、本発明の一部の実施形態で使用されるＴＬＲ選択的化合物は、本発明による方法の一部を含む、ＴＬＲ選択的化合物を同定する適切な方法によってＴＬＲ選択的化合物と同定された化合物でありうる。
ＴＬＲ選択的化合物は、対象に投与するために適した製剤で提供されうる。適切な種類の製剤は、例えば、米国特許第５，７３６，５５３号明細書、米国特許第５，２３８，９４４号明細書、米国特許５，９３９，０９０号明細書、米国特許第６，３６５，１６６号明細書、米国特許第６，２４５，７７６号明細書、米国特許第６，４８６，１８６号明細書、欧州特許第ＥＰ０３９４０２６号明細書、および米国特許出願公開第２００３／０１９９５３８号明細書に記載されている。ＴＬＲ選択的化合物は、溶液、懸濁液、乳剤、または混合物の形を含むがこれらに限定されない適切な形で提供されうる。ＴＬＲ選択的化合物は、薬剤として許容される賦形剤、担体、または溶媒とともに製剤で提供されうる。例えば、製剤は、例えば、クリーム、軟膏、エアロゾル製剤、非エアロゾルスプレー、ゲル、ローション、および同種のものなど従来の局所剤形で送達されうる。製剤はさらに、例えば、補助薬、皮膚浸透促進薬、着色剤、香料、香味料、保湿剤、増粘剤、および同種のものなど１つもしくはそれ以上の添加剤を含みうる。
製剤は、例えば、経口的または非経口的など適切なやり方で投与されうる。本明細書で使用される経口的は、経口摂取を含む消化管を通じた投与を指す。非経口的は、例えば、静脈内、筋内、経皮、皮下、経粘膜（例えば、吸入によって）、または局所など消化管を通じたもの以外の投与を指す。
一部の実施形態においては、ＴＬＲ選択的化合物は、対象に対して、例えば、約０．０００１％〜約１０％（別段に規定されていない限り、本明細書において提示されたすべての割合は、全製剤に対する重量／重量である）の製剤で対象に投与されうるが、一部の実施形態においては、ＴＬＲ選択的化合物はこの範囲外の濃度でＴＬＲ選択的化合物を提供する製剤を用いて投与されうる。一部の実施形態においては、この方法は、約０．０１％〜約１％のＴＬＲ選択的化合物を含む製剤、例えば、約０．１％〜約０．５％のＴＬＲ選択的化合物を含む製剤を対象に投与するステップを含む。
状態を治療するために有効なＴＬＲ選択的化合物の量は、所望の治療的または予防的利点を提供するのに十分な量である。状態を治療するためのＴＬＲ選択的化合物の正確な量は、状態、ＴＬＲ選択的化合物の物理的化学的性質、担体の性質、所定投与計画、対象の免疫系の状態（例えば、抑制、損傷、刺激）、ＴＬＲ選択的化合物の投与方法、および製剤が投与される種を含むが、これらに限定されない当技術分野で周知の要因によって変動する。したがって、可能なすべてのアプリケーションのために、状態を治療するためのＴＬＲ選択的化合物の有効な量を構成する量を一般に記載することは実際的ではない。しかし、当業者は、かかる要因を正当に考慮した上で適切な量を容易に判定することができる。
一部の実施形態においては、本発明の方法は、例えば、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量を対象に提供するのに十分なＴＬＲ選択的化合物を投与するステップを含むが、一部の実施形態においては、この方法はこの範囲外の濃度でＴＬＲ選択的化合物を投与することによって実行されうる。これらの実施形態の一部においては、この方法は、対象に約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量、例えば、約１００μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの用量を提供するのに十分なＴＬＲ選択的化合物を投与するステップを含む。
投与計画は、少なくとも部分的に、状態、ＴＬＲ選択的化合物の物理的化学的性質、担体の性質、投与されるＴＬＲ選択的化合物の量、対象の免疫系の状態（例えば、抑制、損傷、刺激）、ＴＬＲ選択的化合物の投与方法、および製剤が投与される種を含むが、これらに限定されない当技術分野で周知の要因によって変動する。したがって、可能なすべてのアプリケーションのために、状態を治療するために有効な投与計画を一般に記載することは実際的ではない。しかし、当業者は、かかる要因を正当に考慮した上で適切な量を容易に判定することができる。
本発明の一部の実施形態においては、ＴＬＲ選択的化合物は、例えば、１日１回〜複数回投与されうるが、一部の実施形態においては、本発明の方法は、この範囲外の頻度でＴＬＲ選択的化合物を投与することによって実行されうる。一部の実施形態においては、ＴＬＲ選択的化合物は週約１回〜１日約３回投与されうるが、例えば、ＴＬＲ選択的化合物の１日１回の投与が可能である。
状態のために治療される生物は、植物または動物、特に脊椎動物でありうる。好ましくは、疾患のために治療される生物は、ヒト、齧歯類、犬、猫、豚、羊、山羊、または乳牛など哺乳動物であるが、これらに限定されない。
一部の実施形態においては、選択された化合物は、以下に詳細が記載されている小さな有機ＩＲＭ分子を含む既知のＩＲＭ化合物、または上記のプリン誘導体、小さな複素環化合物、アミド誘導体、およびオリゴヌクレオチド配列でありうる。あるいは、選択された化合物は、あるいは、本発明による方法の一部を含む、かかる化合物を同定する適切な方法によって同定された少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節することが可能な化合物でありうる。
本発明における使用に適したＩＲＭ化合物としては、５員窒素含有複素環に融合した２−アミノピリジンを有する化合物が挙げられる。かかる化合物としては、例えば、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、ウレア置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、ウレア置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、および６−、７−、８−、または９−アリールまたはヘテロアリール置換イミダゾキノリンアミンなどの置換イミダゾキノリンアミンを含むがこれらに限定されない、例えば、イミダゾキノリンアミン、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、ウレア置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、ウレア置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、およびチオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミンを含むがこれらに限定されないテトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、ウレア置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、ウレア置換イミダゾピリジンエーテル、およびチオエーテル置換イミダゾピリジンアミンを含むがこれらに限定されないイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、およびピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、またはテトラヒドロナフチリジンアミンに融合した１Ｈ−イミダゾ−二量体が挙げられる。
一部の実施形態においては、ＩＲＭ化合物は、置換イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−融合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、またはチアゾロナフチリジンアミンでありうる。
本明細書で使用される置換イミダゾキノリンアミンは、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、ウレア置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、ウレア置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、または６−、７−、８−、または９−アリール、またはヘテロアリール置換イミダゾキノリンアミンを指す。本明細書で使用される置換イミダゾキノリンアミンは、具体的かつ明確に、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンおよび４−アミノ−α，α−ジメチル−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノールを除外する。
以下の実施例は、本発明の特徴、利点、および他の詳細をさらに例示するためのみに選択されている。しかし、これらの実施例がこの目的に役立つと同時に、使用される特定の材料および量ならびに他の条件および詳細が、本発明の範囲を過度に限定するものと解釈されるべきではないことが明確に理解されるべきである。
Figure 2006519020
Figure 2006519020
Figure 2006519020
細胞
ＨＥＫ２９３細胞−不死化ヒト胚腎細胞、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（バージニア州（ＶＡ）、マナッサス（Ｍａｎａｓｓａｓ））より入手可能、ＡＴＣＣ第ＣＲＬ−１５７３号。
Ｎａｍａｌａｗａ細胞−バーキットリンパ腫リンパ芽球様細胞、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（バージニア州（ＶＡ）、マナッサス（Ｍａｎａｓｓａｓ））より入手可能、ＡＴＣＣ第ＣＲＬ−１４３２号。
実施例１
ＨＥＫ２９３培地を、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、および１．０ｍＭピルビン酸ナトリウムを含有するように調整した２ｍＭ Ｌ−グルタミンおよびＥａｒｌｅ平衡塩液（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社（メリーランド州（ＭＤ）、ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ））、１０％加熱不活性化ウシ胎仔血清を含む９０％最小必須培地（ＭＥＭ）から調製した。ＨＥＫ２９３細胞をＨＥＫ２９３培地中の細胞を一夜、３７℃、８％ＣＯ2下にインキュベートすることによって培養した。
トランスフェクションの２４時間前、ＨＥＫ２９３細胞を１０ｃｍ皿（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）４３０１６７（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）社（ニューヨーク州（ＮＹ）、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）））に３７℃、８％ＣＯ2下に付着した。細胞を（１）（ａ）未修飾（ＨＥＫ２９３ベクター）、（ｂ）発現可能なヒトＴＬＲ７遺伝子（ＨＥＫ２９３−ＴＬＲ７）含有、または（ｃ）発現可能なＴＬＲ８遺伝子（ＨＥＫ２９３−ＴＬＲ８）含有のｐＩＲＥＳ（ＢＤバイオサイエンシス・クローンテック（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）（カリフォリニア州（ＣＡ）、パロアルト（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ））、および（２）ＮＦκＢ−ｌｕｃレポーター（ストラタジーン（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）（カリフォルニア州（ＣＡ）、ラ・ホーヤ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ））をＦｕｇｅｎｅ６トランスフェクション試薬（ロシュ・ディアグノスティックス（Ｒｏｃｈｅ−Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）社（インディアナ州（ＩＮ）、インディアナポリス（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ））を用いて１０：１の比でメーカーの説明書に従い共トランスフェクションした。トランスフェクション後２４時間、プレートをインキュベートし、次いで２週間、Ｇ−４１８（４００μｇ／ｍＬ）中に選択した。発現可能なＴＬＲ７遺伝子、発現可能なＴＬＲ８遺伝子、または空のベクターのいずれかを含有するＧ−４１８耐性細胞を、刺激実験のためにＧ−４１８を補充したＨＥＫ２９３培地中に展開した。
トランスフェクションされた細胞を白色不透明９６穴プレート（コスター（Ｃｏｓｔａｒ）３９１７、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）社（ニューヨーク州（ＮＹ）、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ））中にＨＥＫ２９３培地１００μｌ中ウェル当り５×１０4細胞の濃度でプレーティングし、３７℃、８％ＣＯ2下に４時間インキュベートした。ＤＭＳＯ中１ｍＭでＩＲＭ化合物１μｌ（最終ＩＲＭ濃度１０μＭ）または対照として１μＬ ＤＭＳＯで細胞を刺激した。次いで、プレートをさらに１６時間、３７℃、５％ＣＯ2下にインキュベートした。ルックライト（ＬｕｃＬｉｔｅ）キット（パッカード・インスツルメント（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）社（カリフォルニア州（ＣＡ）、メリデン（Ｍｅｒｉｄｅｎ））を用いてルシフェラーゼシグナルを読取った。ＬＭＡＸ照度計（モレキュラー・デバイシス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）社）（カリフォルニア州（ＣＡ）、サニーベール（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ））でルミネセンスを測定した。
結果は表５に示されており、ＤＭＳＯ対照と比較したＮＦκＢ誘発ルシフェラーゼシグナルの倍増として表されている。
Figure 2006519020
実施例２
別段に規定されていない限り、すべてのインキュベーションは５％ＣＯ2および９８％湿度で３７℃下に実施された。
培養培地を完全ＲＰＭＩ １６４０培地（バイオソース・インターナショナル（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）株式会社（カリフォルニア州（ＣＡ）、カマリロ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ））から調製した。ウシ胎仔血清（アトラス・バイオロジカル（Ａｔｌａｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）株式会社（コロラド州（ＣＯ）、フォート・コリンズ（Ｆｔ．Ｃｏｌｌｉｎｓ））を最終濃度７．５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）まで添加し、Ｌ−グルタミン（バイオソース・インターナショナル（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）株式会社）を５ｍＭまで添加し、ピルビン酸ナトリウム（バイオソース・インターナショナル（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）株式会社）を１ｍＭまで添加した。
Ｎａｍａｌｗａ細胞を培養培地中で一夜インキュベートすることによって成長させた。卓上遠心分離機で遠心分離（５分間１２００ＲＰＭ）することによって細胞を採取し、次いでリン酸緩衝ショ糖中に再懸濁し、濃度を１．３×１０7細胞／ｍＬとした。
各トランスフェクションのために、細胞懸濁液７５０μｌアリコートをエレクトロポレーションキュベット中に４ｍｍのギャップとともに配置した。ｐＩＦＮ−α１−ｌｕｃベクター１０μｇおよびｐＣＩ−ＴＬＲ６ベクター１０μｇをエレクトロポレーションキュベットに添加した。細胞およびベクター混合物を室温下に５分間インキュベートした。キャパシタンス５００μＦおよび０．２７ボルトに設定したバイオラッド・ジーン・パルサー（ＢｉｏＲａｄ Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ）（バイオラッド・ラボラトリーズ（ＢｉｏＲａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））（カルフォルニア州（ＣＡ）、ハーキュリーズ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ））を用いてエレクトロポレーションし、次いで室温で５分間インキュベートした。
エレクトロポレーションした細胞を培養培地１０ｍＬ中に懸濁し、一夜インキュベートした。ＭＡＣＳ死細胞除去キット（ミルテニー・バイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）（カリフォルニア州（ＣＡ）、オーバーン（Ａｕｂｕｒｎ））を用いて死細胞および残屑を２４時間後に除去した。培養培地１０ｍＬ中に細胞を再懸濁し、さらに２４時間インキュベートした。
Ｇ４１８（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社（ウィスコンシン州（ＷＩ）、マディソン（Ｍａｄｉｓｏｎ））を最終濃度が１ｍｇ／ｍＬになるまで添加することによってトランスフェクションした細胞を選択し、その細胞を７日間インキュベートした。
選択したトランスフェクションされた細胞を計算し、培養培地中に濃度が１×１０6細胞／ｍＬになるまで再懸濁した。細胞の１００μｌアリコートを白壁、白底９６穴プレート（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）株式会社（ニューヨーク州（ＮＹ）、コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ））のウェル中に配置した。表１からのＩＲＭ化合物１．０μＬ（１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭで調製）を、ＩＲＭ化合物の最終濃度が１０μＭになるように一部の細胞アリコートに添加した。陽性対照として、一部の細胞アリコートをＩＲＭ化合物の代わりにセンダイウイルスでインキュベートした。陰性対照として、一部の細胞アリコートをＩＲＭ化合物を含有しないＤＭＳＯでインキュベートした。すべての場合に、細胞を１８時間インキュベートした。
１体積の再構成ルックライトプラス（ＬｕｃＬｉｇｈｔＰｌｕｓ）（パッカード・インスツルメント（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）社（カリフォルニア州（ＣＡ）、メリデン（Ｍｅｒｉｄｅｎ））を各アリコートの細胞に添加する前にプレートを室温に平衡化した。プレートの各ウェルを、５分暗順応で設定したＬＪＬアナリスト（Ａｎａｌｙｓｔ）（ＬＪＬバイオシステムズ（ＬＪＬ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）株式会社（カリフォルニア州（ＣＡ）、サニーベール）で読取った。
結果は表６に示されており、ＤＭＳＯ対照と比較したＩＦＮ−α１−誘導ルシフェラーゼシグナルの倍増として表されている。
Figure 2006519020
実施例３−ＴＬＲ選択的化合物によるｐＤＣおよびｍＤＣの選択的調節
０．５Ｍ ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社（ニューヨーク州（ＮＹ）、グランドアイランド（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ））７５０μＬを充填した６０ｍＬ注射器に全血を収集した。カルシウムまたはマグネシウムを含有しないダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）リン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ、（バイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）株式会社（カリフォルニア州（ＣＡ）、カマリロ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ））中で血液を１：１に希釈し、ヒストパーク（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ）−１０７７（シグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社（ミズーリ州（ＭＯ）、セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ））でオーバーレイした。細胞を２０００ＲＰＭで３０分間、２５℃下に遠心分離した。軟膜層を単離し、１３５０ＲＰＭで１０分間、２５℃下にＤＰＢＳで３回洗浄した。
ミルテニー・マイクロビーズ・テクノロジー・システム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｍｉｃｒｏｂｅａｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｓｙｓｔｅｍ）（ミルテニー・バイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＢｉｏＴｅｃ）（カリフォルニア州（ＣＡ）、オーバーン（Ａｕｂｕｒｎ）））を用いて、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）をＰＢＭＣから単離した。ＰＢＭＣを４℃分離緩衝液（ＰＢＳ−ｐＨ７．２、０．５％ＢＳＡ−２．５ｇｍ、２ｍＭ ０．５Ｍ ＥＤＴＡ）中に１０7全細胞当り３０μｌで再懸濁した。ＢＤＣＡ−４マイクロビーズ（カタログ番号１３０−０９０−５３２、ミルテニー・バイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＢｉｏＴｅｃ））およびＦｃＲ遮断試薬（カタログ番号１３０−０５９−９０１、ミルテニー・バイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＢｉｏＴｅｃ））を１０7全細胞当り１０μｌで添加し、１５分間、４℃下にインキュベートした。１０7細胞当り分離緩衝液１ｍＬを添加し、１３５０ＲＰＭで１０分間、２５℃下に遠心分離することによって細胞を洗浄した。１０8全細胞当り分離緩衝液５００μＬ中に細胞を再懸濁した。ＰＯＳＳＥＬＤソフトウェアを用いてミルテニーＡＵＴＯＭＡＣＳによってＢＤＣＡ−４+ｐＤＣを濃縮した。カラムに保持された細胞を滅菌５０ｍＬポリスチレン円錐管へ溶出した。ＢＤＣＡ−４+ｐＤＣを１３５０ＲＰＭで１０分間２５℃下に遠心分離し、１×１０6細胞／ｍＬでＩＬ−３（ぺプロテック（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）株式会社（ニュージャージー州（ＮＪ）ロッキーヒル（Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ））で補充したＸ−ＶＩＶＯ２０（カムブレックス・バイオ・サイエンス・ウォルカービル（Ｃａｍｂｒｅｘ Ｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ）株式会社（メリーランド州（ＭＤ）、ウォルカービル（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ））に再懸濁した。
ミルテニー・マイクロビーズ・テクノロジー・システム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｍｉｃｒｏｂｅａｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｓｙｓｔｅｍ）（ミルテニー・バイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＢｉｏＴｅｃ）（カリフォルニア州（ＣＡ）、オーバーン（Ａｕｂｕｒｎ）））を用いて、ＢＤＣＡ−４陰性細胞画分から血液骨髄樹状細胞（ｍＤＣ）を単離した。細胞を４℃分離緩衝液（ＰＢＳ−ｐＨ７．２、０．５％ＢＳＡ−２．５ｇｍ、２ｍＭ ０．５Ｍ ＥＤＴＡ）中に１０7全細胞当り２０μｌで再懸濁した。ＢＤＣＡ−１−ビオチン抗体、ＣＤ１９マイクロビーズ（カタログ番号１３０−０９０−５０６、ミルテニー・バイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＢｉｏＴｅｃ）、およびＦｃＲ遮断試薬（カタログ番号１３０−０５９−９０１、ミルテニー・バイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＢｉｏＴｅｃ）をそれぞれ１０7全細胞当り１０μＬで添加し、１５分間、４℃下にインキュベートした。１０7細胞当り分離緩衝液１ｍｌで体積を増加させることによって細胞を洗浄し、１３５０ＲＰＭで１０分間、２５℃下に遠心分離した。１０8全細胞当り分離緩衝液５００μＬ中に細胞を再懸濁した。ＤＥＰＬＥＴＥＳソフトウェアを用いてミルテニーＡｕｔｏｍａｃｓ（カタログ番号２０１−０１、ミルテニー・バイオテック（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ＢｉｏＴｅｃ）でＣＤ１９マイクロビーズ標識細胞を除去した。ＣＤ１９陰性画分から細胞を１３５０ＲＰＭで１０分間、２５℃下に遠心分離し、１０8全細胞当り分離緩衝液４００μＬ中に再懸濁した。抗ビオチンマイクロビーズを１０7全細胞当り１０μＬで添加し、１５分間、４℃下にインキュベートした。細胞を１３５０ＲＰＭで１０分間、２５℃下に遠心分離し、１０8全細胞当り分離緩衝液５００μＬ中に再懸濁した。ミルテニーＡｕｔｏｍａｃｓＰＯＳＳＥＬＤソフトウェアを用いてＢＤＣＡ−１+ｍＤＣを濃縮した。カラムに保持された細胞を滅菌５０ｍＬポリスチレン円錐管へ溶出した。ＢＤＣＡ−１+細胞を１３５０ＲＰＭで１０分間２５℃下に遠心分離し、１×１０6細胞／ｍＬでＸ−ＶＩＶＯ２０（カムブレックス・バイオ・サイエンス・ウォルカービル（Ｃａｍｂｒｅｘ Ｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ）株式会社（メリーランド州（ＭＤ）、ウォルカービル（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ）））に再懸濁した。
上記のとおり単離された血液樹状細胞を一夜、０．０３％ＤＭＳＯ溶媒対照、１μＭ ＩＲＭ９、１μＭ ＩＲＭ１６、１μＭ ＩＲＭ３６、３μＭ ＣｐＧ２２１６（インビボジーン（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）（カリフォルニア州（ＣＡ）、ダンディエゴ（Ｄａｎ Ｄｉｅｇｏ））、または２０ｎｇ／ｍＬ大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＬＰＳ（シグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社（ミズーリ州（ＭＯ）、セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ））で培養した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、滅菌細胞培養用、シグマ・ケミカル（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）社（ミズーリ州（ＭＯ）、セントルイス）中に再構成された化合物を２倍の最終濃度で９６穴平底滅菌組織培養ポリスチレンプレート（ベントン・ディキンソン・ラブウェア（Ｂｅｎｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ）（ニュージャージー州（ＮＪ）、フランクリンレイクス（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ））に添加した。次いで、細胞を２倍の最終濃度で添加した（最終濃度は１×１０6細胞／ｍＬ）。プレートを１６〜２４時間、３７℃、５％ＣＯ2下にインキュベートした。インキュベーション後、プレートを１０００ＲＰＭで１０分間、２５℃下に遠心分離した。上清を０．７５ｍＬ滅菌ポリプロピレンマトリックス（Ｍａｔｒｉｘ）ボックス（マトリックス（Ｍａｔｒｉｘ）（ニューヨーク州（ＮＹ）、ハドソン（Ｈａｄｓｏｎ））に移し、その後のサイトカイン分析のために−２０℃下に保存した。
ＣＤ８０およびＨＬＡ−ＤＲに特異的な抗体で細胞を染色し、フローサイトメトリーで分析した。結果は図１および図２に示されている。ＣＤ８０に対する染色の増加とともにＨＬＡ−ＤＲに対して陽性に染色する細胞により、ＴＬＲ作動薬刺激の結果として活性化した樹状細胞が同定される。
実施例４
骨髄ＤＣを単離し、溶媒またはＩＲＭ化合物（ＩＲＭ９、ＩＲＭ３６、ＩＲＭ３７、ＩＲＭ３８、ＩＲＭ３９、ＩＲＭ４０、またはＩＲＭ４１）で、ＩＲＭ化合物の最終濃度が３．０μＭであったことを除き、実施例３に記載したとおりインキュベートした。
ＩＧＥＮ分析を用いることによってＩＬ−１２分析を行った。分析を行う２時間以上前に、Ｍ−２８０ストレプトアビジン（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ）ダイナビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ）の１：２０希釈をＩＧＥＮバッファー中で調製した。また、ＩＧＥＮバッファー中でビオチン化ＩＬ−１２抗体（カタログ番号ＡＨＣ７１２９、バイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）株式会社（カリフォルニア州（ＣＡ）、カマリロ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ））の溶液１μｇ／ｍＬを調製した。１：２０のダイナビーズ溶液とビオチン化抗体溶液を混合し、３０分間、室温下にインキュベートし、次いで分析が行われるまで４℃下に保存した。
分析を行うために、ダイナビーズ／ビオチン化抗体溶液５０μＬを９６穴プレートの各ウェルに添加した。次に、ＩＧＥＮバッファー中のＯｒｉ−ｔａｇｇｅｄ ＩＬ−１２抗体（カタログ番号８１２２、バイオソース・インターナショナル（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）株式会社（カリフォルニア州（ＣＡ）、カマリロ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ））の溶液１μｇ／ｍＬのうち２５μＬを各ウェルに添加した。サンプル２５μＬを各ウェルに添加したが、各サンプルは標準の希釈または実験的サンプルのいずれかを含有した。
９６穴プレートをタップし、各ウェルの内容を混合し、プレートシーラーでカバーし、室温下に２．５時間インキュベートした。インキュベーション後、２００μＬの全アッセイ体積用にＩＧＥＮ ＰＢＳバッファー１００μＬを各ウェルに添加し、ｈＩＬ−１２プロトコルを用いてＩＧＥＮ Ｍ−８アナライザー（ＩＧＥＮインターナショナル（ＩＧＥＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）株式会社（メリーランド州（ＭＤ）、ゲイサーズバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ））で読取った。結果は、ＩＬ−１２のｐｇ／ｍＬで表され、表７に示されている。
Figure 2006519020
本発明の種々の変型および改変は、本発明の範囲および精神を逸脱することなく当業者には明らかとなろう。例示の実施形態および実施例は、実例としてのみ提供されており、本発明の範囲を限定することは意図されていない。本発明の範囲は、以下に記載された特許請求の範囲によってのみ限定されている。
骨髄樹状細胞の選択的活性化を示す棒グラフである。 形質細胞様樹状細胞の選択的活性化を示す棒グラフである。

Claims (55)

  1. 少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節する化合物を同定する方法であって、以下のステップ：
    （１）複数のＴＬＲのそれぞれのＴＬＲ介在細胞活性の調節を検出するアッセイを提供するステップ；
    （２）被験化合物を用いて各アッセイを行うステップ；及び、
    （３）前記被験化合物が少なくとも１つの第２のＴＬＲ介在細胞活性を調節するのとは異なる程度に第１のＴＬＲ介在細胞活性を調節する場合には、少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性を選択的に調節する化合物として前記被験化合物を同定するステップ；
    を含んで成る、前記方法。
  2. 前記化合物が第１のＴＬＲ介在細胞活性を調節し、かつ少なくとも１つの第２のＴＬＲ介在細胞活性を調節することがない、請求項１に記載の方法。
  3. 前記複数のＴＬＲがＴＬＲ６を含んで成る、請求項１に記載の方法。
  4. 前記複数のＴＬＲがＴＬＲ７を含んで成る、請求項１に記載の方法。
  5. 前記複数のＴＬＲがＴＬＲ８を含んで成る、請求項１に記載の方法。
  6. 前記複数のＴＬＲがＴＬＲ９を含んで成る、請求項１に記載の方法。
  7. 請求項１の記載の方法により同定された化合物。
  8. 請求項１に記載の方法により同定された化合物またはそのプロドラッグを含んで成る医薬組成物。
  9. 標的ＴＬＲ調節プロフィールに従うＴＬＲ調節プロフィールを有する標的化合物を同定する方法であって、以下のステップ：
    （１）標的ＴＬＲ調節プロフィールを選択するステップ；
    （２）被験化合物の前記ＴＬＲ調節プロフィールを測定するステップ；及び、
    （３）前記被験化合物の前記ＴＬＲ調節プロフィールが前記標的ＴＬＲ調節プロフィールに従う場合には、標的化合物として前記被験化合物を同定するステップ；
    を含んで成る、前記方法。
  10. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ６介在細胞活性を含んで成る、請求項９に記載の方法。
  11. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ６介在細胞活性の調節を含んで成る、請求項１０に記載の方法。
  12. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ７介在細胞活性の調節を実質的に含まない、請求項１１に記載の方法。
  13. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ７介在細胞活性を含んで成る、請求項９に記載の方法。
  14. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ７介在細胞活性の調節を含んで成る、請求項１３に記載の方法。
  15. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ６介在細胞活性の調節を実質的に含まない、請求項１４に記載の方法。
  16. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ８介在細胞活性の調節を実質的に含まない、請求項１４に記載の方法。
  17. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ８介在細胞活性を含んで成る、請求項９に記載の方法。
  18. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ８介在細胞活性の調節を含んで成る、請求項１７に記載の方法。
  19. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ７介在細胞活性の調節を実質的に含まない、請求項１８に記載の方法。
  20. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ９介在細胞活性を含んで成る、請求項９に記載の方法。
  21. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ９介在細胞活性の調節を含んで成る、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記標的ＴＬＲ調節プロフィールが、標的化合物によって検出可能に調節されない１つ以上のＴＬＲ介在細胞活性を含む、請求項９に記載の方法。
  23. 請求項９に記載の方法による標的化合物として同定される化合物。
  24. 請求項９に記載の方法により同定された標的化合物またはそのプロドラッグを含んで成る医薬組成物。
  25. 免疫系の細胞を選択的に調節する方法であって、以下のステップ：
    （１）第１の免疫系細胞集団および第２の免疫系細胞集団を同定するステップ；
    （２）前記第２の細胞集団のＴＬＲ介在細胞活性を調節するのとは異なる程度に前記第１の細胞集団のＴＬＲ介在細胞活性を調節する化合物を選択するステップ；及び、
    （３）前記免疫系の細胞を、前記細胞集団の少なくとも１つのＴＬＲ介在細胞活性を調節するのに有効な量の前記選択された化合物と接触させるステップ；
    を含んで成る、前記方法。
  26. 前記第１の細胞集団のＴＬＲ発現プロフィールおよび前記第２の細胞集団のＴＬＲ発現プロフィールを測定するステップをさらに含んで成る、請求項２５に記載の方法。
  27. 化合物を選択する前記ステップが、前記第１の細胞集団のＴＬＲ発現プロフィールおよび前記第２の細胞集団のＴＬＲ発現プロフィールを前記化合物のＴＬＲ調節プロフィールと比較することを含んで成る、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記免疫系の細胞を調節することが、前記細胞を検出可能に活性化し、または前記細胞を検出可能に抑制することを含んで成る、請求項２５に記載の方法。
  29. 前記化合物が前記第１の細胞集団を調節し、前記第２の細胞集団を検出可能に調節することがない、請求項２５に記載の方法。
  30. 前記化合物が両方の細胞集団を調節する、請求項２５に記載の方法。
  31. 少なくとも１つの細胞集団がインビトロで調節される、請求項２５に記載の方法。
  32. 少なくとも１つの細胞集団がインビボで調節される、請求項２５に記載の方法。
  33. 少なくとも１つの免疫系細胞集団が形質細胞様樹状細胞を含んで成る、請求項２５に記載の方法。
  34. 少なくとも１つの免疫系細胞集団が単球由来樹状細胞を含んで成る、請求項２５に記載の方法。
  35. 対象における複数のＴＬＲ介在細胞活性の選択的調節によって治療可能な状態を治療する方法であって、以下のステップ：
    （１）前記状態の治療に有効な標的ＴＬＲ調節プロフィールを同定するステップ；
    （２）前記標的プロフィールに従うＴＬＲ調節プロフィールを有するＩＲＭ化合物を選択するステップ；及び、
    （３）前記状態を治療するために有効な量の前記ＩＲＭ化合物を前記対象に投与するステップ；
    を含んで成る、前記方法。
  36. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ６介在細胞活性を含んで成る、請求項３５に記載の方法。
  37. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ６介在細胞活性の調節を含んで成る、請求項３６に記載の方法。
  38. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ７介在細胞活性の調節を実質的に含まない、請求項３７に記載の方法。
  39. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ７介在細胞活性を含んで成る、請求項３５に記載の方法。
  40. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ７介在細胞活性の調節を含んで成る、請求項３９に記載の方法。
  41. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ６介在細胞活性の調節を実質的に含まない、請求項４０に記載の方法。
  42. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ８介在細胞活性の調節を実質的に含まない、請求項４０に記載の方法。
  43. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ８介在細胞活性を含んで成る、請求項３５に記載の方法。
  44. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ８介在細胞活性の調節を含んで成る、請求項４３に記載の方法。
  45. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ７介在細胞活性の調節を実質的に含まない、請求項４４に記載の方法。
  46. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ９介在細胞活性を含んで成る、請求項３５に記載の方法。
  47. 少なくとも１つのＴＬＲ調節プロフィールがＴＬＲ９介在細胞活性の調節を含んで成る、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記標的ＴＬＲ調節プロフィールが、前記ＩＲＭ化合物によって検出可能に調節されない１つ以上のＴＬＲ介在細胞活性を含む、請求項３５に記載の方法。
  49. 前記ＩＲＭ化合物がＴＬＲ６選択的化合物である、請求項３５に記載の方法。
  50. 前記ＩＲＭ化合物がＴＬＲ７選択的化合物である、請求項３５に記載の方法。
  51. 前記ＩＲＭ化合物がＴＬＲ８選択的化合物である、請求項３５に記載の方法。
  52. 前記ＩＲＭ化合物がＴＬＲ９選択的化合物である、請求項３５に記載の方法。
  53. 前記状態が感染症または腫瘍性状態である、請求項３５に記載の方法。
  54. 前記感染症がウイルス疾患、真菌疾患、寄生虫疾患、細菌疾患、またはプリオン介在疾患である、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記腫瘍性状態が上皮内腫瘍、前癌腫瘍、または癌である、請求項５３に記載の方法。
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