ES2205573T3 - Nuevo compuestos heterociclicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto heterocíclico de la siguiente fórmula general (I) donde X es un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, o un grupo -NR3- (donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido, o puede formar un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido junto con R1 y el átomo de nitrógeno al cual está anclado R3), R1 es un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico sustituido, y R2 es un átomo de hidrógeno, o representa uno o más sustituyentes del anillo de benceno, donde dichos sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan entre un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 sustituido, un grupo alcanoílo C1-C6, un grupo alcanoílo C1-C6 sustituido, un grupo aroílo, un grupo aroílo sustituido, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(C2-C7)carbonilo, un grupo alcoxi(C2-C7)carbonilo sustituido, un grupo amino, un grupo alquil(C1-C6)amino, un grupo dialquil(C1-C6) amino, un grupo carbamoílo, un grupo alquil(C1-C6)carbamoílo, un grupo dialquil(C1-C6)-carbamoílo, un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Nuevos compuestos heterocíclicos.
La presente invención se refiere a compuestos
heterocíclicos novedosos que tienen una actividad inductora de la
biosíntesis de interferón. Los compuestos heterocíclicos de la
presente invención inducen la biosíntesis de interferón endógeno en
el organismo, y son útiles como medicamentos, tales como agentes
antivirales, agentes anticancerosos y agente terapéuticos para
enfermedades inmunológicas.
Recientemente se ha determinado que el interferón
endógeno juega no sólo un papel central en el mecanismo
bio-defensivo frente a infecciones víricas e infecciones microbianas, sino también un importante papel como anti-tumoral e inmunomodulador. La producción en masa del interferón está establecida. Esto es, resulta posible obtener interferón natural mediante cultivo celular y también producir una gran cantidad de interferón recombinante a partir de E. coli al que se ha transferido un gen de interferón y por lo tanto, se han acumulado muchos logros de investigación acerca de estos interferones. Por ejemplo, se han confirmado muchas clases de actividad biológica sobre el interferón, tales como la actividad antiviral, la prevención del crecimiento celular y la inmunomodulación y el interferón se ensaya en clínica en forma de agentes antivirales para enfermedades víricas, tales como la hepatitis C y la hepatitis B, agentes anticancerosos y agentes terapéuticos para enfermedades inmunes. Además, se sugiere que el interferón evitará la carcinogénesis por hepatitis C y hepatitis B.
bio-defensivo frente a infecciones víricas e infecciones microbianas, sino también un importante papel como anti-tumoral e inmunomodulador. La producción en masa del interferón está establecida. Esto es, resulta posible obtener interferón natural mediante cultivo celular y también producir una gran cantidad de interferón recombinante a partir de E. coli al que se ha transferido un gen de interferón y por lo tanto, se han acumulado muchos logros de investigación acerca de estos interferones. Por ejemplo, se han confirmado muchas clases de actividad biológica sobre el interferón, tales como la actividad antiviral, la prevención del crecimiento celular y la inmunomodulación y el interferón se ensaya en clínica en forma de agentes antivirales para enfermedades víricas, tales como la hepatitis C y la hepatitis B, agentes anticancerosos y agentes terapéuticos para enfermedades inmunes. Además, se sugiere que el interferón evitará la carcinogénesis por hepatitis C y hepatitis B.
Puesto que no existe un método terapéutico para
casi ninguna de las enfermedades anteriores, el interferón es
especialmente importante.
En EP-A-0.201.289
se describen compuestos que tienen un esqueleto de purina que se ha
encontrado que tienen una potente actividad antiviral frente a las
infecciones por herpes.
El objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos novedosos de bajo peso molecular que tienen
una actividad inductora de la biosíntesis de interferón, y los
inductores de interferón, los agentes antivirales, los agentes
anticancerosos y los agentes terapéuticos para enfermedades
inmunológicas, que comprenden estos compuestos como ingredientes
activos.
Los virus de muchas clases de animales, microbios
tales como micobacterias y protozoos, extractos de los mismos,
mitógenos, antígenos específicos e inmunopotenciadores son conocidos
como inductores de la biosíntesis de interferón. Se sabe que por
ejemplo, muchas clases de ARN de doble hebra naturales, ARN de doble
hebra sintéticos tales como poli-I:C, y compuestos
moleculares de elevado peso molecular aniónicos tales como ácido
poliacrílico y oxiamilosa oxidada con clorito tienen una actividad
inductora de interferón.
Por otra parte, entre los compuestos de bajo peso
molecular se ha encontrado que las fluorenonas, los derivados de
pirimidina, las antraquinonas, las acridinas etcétera tienen
actividad inductora de interferón (Stringfellow, D. A.; Methods in
Enzimology, 1.981, 78, 262).
No obstante, cuando estos compuestos son
utilizados en pruebas clínicas, su actividad inductora de interferón
es inesperadamente baja y estos compuestos tienen efectos
secundarios o al administrarlos repetidamente, su actividad
inductora de interferón disminuye y por lo tanto, el desarrollo de
estos compuestos no ha tenido éxito. Además, las imidazoquinolinas
son conocidas como inductoras de interferón entre los compuestos de
bajo peso molecular. Sin embargo, se sabe que estos compuestos
tienen una actividad inductora de interferón selectiva inferior y
simultáneamente inducen citoquinas tales como IL-6,
TNF-\alpha, etc. (Testerman, T.L., y col.: J.
Leukocyte Biol., 1.995, 58, 365).
Como resultado de la investigación extensiva de
los inductores de la biosíntesis de interferón entre las moléculas
de bajo peso molecular, los autores de la presente invención han
descubierto que los compuestos heterocíclicos de la presente
invención tienen una excelente actividad inductora de la biosíntesis
de interferón.
La presente invención hace referencia a un
compuesto heterocíclico de la siguiente fórmula general (I):
donde X es un átomo de azufre, un átomo de
oxígeno, -NR^{3}- (donde R^{3} es un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido, o puede formar un
anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido junto con
R^{1} por medio del átomo de
nitrógeno),
R^{1} es un grupo alquilo, un grupo alquilo
sustituido, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo
heterocíclico o un grupo heterocíclico sustituido, y
R^{2} es un átomo de hidrógeno, o uno o más
sustituyentes del anillo de benceno, y dicho sustituyente es el
mismo o diferente y es un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior,
un grupo alquilo inferior sustituido, un grupo alcoxi inferior, un
grupo alcoxi inferior sustituido, un grupo alcanoílo inferior, un
grupo alcanoílo inferior sustituido, un grupo aroílo, un grupo
aroílo inferior sustituido, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo
alcoxi(inferior)-carbonilo sustituido, un
grupo amino, un grupo alquil(inferior)amino, un grupo
dialquil(inferior)amino, un grupo carbamoílo, un grupo
alquil(inferior)carbamoílo, un grupo di(alquil
inferior)carbamoílo, un átomo de halógeno, un grupo nitro o
un grupo ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
a una composición farmacéutica que comprende un compuesto
heterocíclico de la fórmula (I) anterior o su sal farmacéuticamente
aceptable como ingrediente activo.
Adicionalmente, la presente invención se refiere
a un inductor de interferón, un agente antiviral, un agente
anticanceroso y un agente terapéutico para enfermedades
inmunológicas que comprende un compuesto heterocíclico de la fórmula
(I) anterior o su sal farmacéuticamente aceptable como ingrediente
activo.
Además, la presente invención hace referencia a
un procedimiento para preparar un compuesto heterocíclico de la
fórmula (I) anterior o su sal farmacéuticamente aceptable.
Los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} de la
fórmula (I) se explican más abajo.
En R^{1} el grupo alquilo incluye un grupo
alquilo C_{1}-C_{10} de cadena lineal o
ramificada (v.g. metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo,
isopropilo, isobutilo, 1-metilpropilo,
3-metilbutilo o hexilo), un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} (v.g. ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo o cicloheptilo), y un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} sustituido con alquilo,
preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado (v.g. metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo),
y un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{7} (v.g.
ciclopentilo o ciclohexilo).
En R^{1} el grupo alquilo sustituido representa
el grupo alquilo anterior sustituido con el mismo o diferente y uno
o más sustituyentes.
Entre dichos sustituyentes se incluyen un grupo
cicloalquilo (cicloalquilo C_{3}-C_{6}), tal
como ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo), un grupo hidroxi, un
grupo alcoxi inferior (alcoxi C_{1}-C_{6} tal
como metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o pentoxi), un grupo alcoxi
inferior sustituido (un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}) sustituido, tal como metoxietoxi,
etoxietoxi, hidroxietoxi, o cloroetoxi), un grupo amino, un grupo
alquilamino, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo acilo, un
grupo carboxilo, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo
(un grupo alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}), tal como
metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), un átomo de halógeno, tal como un
átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo
mercapto, un grupo alquil(inferior)tio (un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})tio, tal como
metiltio, etiltio, propiltio o butiltio), un grupo
alquil(inferior)tio sustituido (un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})-tio
sustituido, tal como metoxietiltio, metiltioetiltio, hidroxietiltio
o cloroetiltio), un grupo arilo (un grupo arilo monocíclico o
cíclico fusionado C_{6}-C_{10}, tal como fenilo
o naftilo), un grupo arilo sustituido (un grupo arilo monocíclico o
cíclico fusionado C_{6}-C_{10} sustituido, tal
como 4-hidroxifenilo,
4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo,
4-clorofenilo o 3,4-diclorofenilo),
y un grupo heterocíclico (un grupo heterocíclico saturado de
5-6 miembros que contiene átomos de nitrógeno de
0-2 y átomos de oxígeno de 0-2, tal
como piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo,
pirrolidinilo, pirazolinilo o 1,3-dioxolanilo, un
grupo heterocíclico insaturado de 5-6 miembros, tal
como furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo
o pirimidinilo, o un grupo heterocíclico insaturado bicíclico, tal
como indolilo, isoindolilo, quinolilo, benzotiazolilo, cromanilo,
benzofuranilo o ftalimino).
En R^{1} el grupo arilo representa un grupo
arilo monocíclico o cíclico fusionado
C_{6}-C_{10}, tal como fenilo o naftilo.
En R^{1} el grupo arilo sustituido representa
el grupo arilo anterior sustituido con el mismo o diferente y uno o
más sustituyentes.
Entre dichos sustituyentes se incluyen un grupo
alquilo inferior (un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
tal como metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopentilo o
ciclohexilo), un grupo hidroxialquilo inferior (un grupo
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, tal como
hidroximetilo, 2-hidroxietilo o
3-hidroxipropilo), un grupo
alcoxi-(inferior)alquilo inferior (un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo
C_{1}-C_{6}, tal como
2-metoxietilo, 2-etoxietilo o
3-metoxipropilo), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
inferior (un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, tal como
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o pentoxi), un grupo ciano, un grupo
amino, un grupo amino sustituido, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo (un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})-carbonilo,
tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo), un
grupo acilo, un grupo nitro, un átomo de halógeno, tal como un átomo
de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo, un grupo arilo (un
grupo arilo monocíclico o cíclico fusionado
C_{6}-C_{10}, tal como fenilo o naftilo), un
grupo arilo sustituido (un grupo arilo monocíclico o cíclico
fusionado C_{6}-C_{10} sustituido, tal como
4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo,
4-clorofenilo o 3,4-diclorofenilo),
y un grupo heterocíclico (un grupo heterocíclico alicíclico o
aromático que contiene átomos de nitrógeno de 1-2 y
átomos de oxígeno de 0-1, tal como pirrolidinilo,
piperidilo, piperazinilo o morfolinilo).
En R^{1} el grupo heterocíclico representa un
grupo heterocíclico saturado monocíclico, o un grupo monocíclico
insaturado o heterocíclico fusionado que contiene al menos un
heteroátomo, esto es, 0-3 átomos de nitrógeno,
0-1 átomo de oxígeno y 0-1 átomo de
azufre.
En dicho grupo heterocíclico monocíclico saturado
se incluye un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, tal
como tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidilo,
piperazinilo o pirazolidinilo. Dicho grupo heterocíclico monocíclico
insaturado representa un grupo heterocíclico monocíclico insaturado
de 5 ó 6 miembros, tal como furilo, pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, tiazolilo, tienilo, piridilo o pirimidinilo. Dicho
grupo heterocíclico fusionado insaturado representa un grupo
heterocíclico bicíclico insaturado, tal como indolilo, isoindolilo,
quinolilo, benzotiazolilo, cromanilo o benzofuranilo.
En R^{1} el grupo heterocíclico sustituido
representa el grupo heterocíclico anterior sustituido con el mismo o
diferente y uno o más sustituyentes.
Entre dichos sustituyentes se incluye un grupo
alquilo inferior (un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
tal como metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopentilo o
ciclohexilo), un grupo hidroxialquilo inferior (un grupo
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, tal como
hidroximetilo, 2-hidroxietilo o
3-hidroxipropilo), un grupo
alcoxi-(inferior)alquilo inferior (un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})-alquilo
C_{1}-C_{6}, tal como
2-metoxietilo, 2-etoxietilo o
3-metoxipropilo), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
inferior (un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, tal como
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o pentoxi), un grupo ciano, un grupo
nitro, un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor, un átomo de
cloro o un átomo de bromo, un grupo amino, un grupo amino
sustituido, un grupo
alcoxi(inferior)-carbonilo (un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo, tal
como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo), un grupo
acilo, un grupo arilo (un grupo arilo monocíclico o cíclico
fusionado C_{6}-C_{10}, tal como fenilo o
naftilo), un grupo arilo sustituido (un grupo arilo monocíclico o
cíclico fusionado C_{6}-C_{10} sustituido, tal
como 4-hidroxifenilo,
4-metoxifenilo, 4-clorofenilo o
3,4-diclorofenilo), y un grupo heterocíclico (un
grupo heterocíclico alicíclico o aromático que contiene átomos de
nitrógeno de 1-2 y átomos de oxígeno de
0-1, tal como pirrolidinilo, piperidilo,
piperazinilo o morfolinilo).
En R^{2} el grupo alquilo inferior incluye un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} (v.g. metilo, etilo,
propilo, 1-metiletilo, butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo, pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo.
En R^{2} el grupo alquilo inferior sustituido
representa el grupo alquilo inferior sustituido con el mismo o
diferente y uno o más sustituyentes.
Entre dichos sustituyentes se incluyen un grupo
hidroxi, un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, tal como metoxi, etoxi o propoxi),
un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo
(por ejemplo, un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo, tal
como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo) y un átomo
de halógeno, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro o un
átomo de bromo.
En R^{2} el grupo alcoxi inferior representa un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, tal como metoxi, etoxi
o propoxi.
En R^{2} el grupo alcoxi inferior sustituido
representa el grupo alcoxi inferior sustituido con el mismo o
diferente y uno o más sustituyentes.
Entre dichos sustituyentes se incluye un grupo
hidroxi, un grupo alcoxi inferior (un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, tal como metoxi, etoxi o propoxi),
un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo
(un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo, tal
como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo) y un átomo
de halógeno, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro o un
átomo de bromo.
En R^{2} el grupo alcanoílo inferior representa
un grupo alcanoílo C_{1}-C_{6}, tal como
formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo o hexanoílo.
En R^{2} el grupo alcanoílo inferior sustituido
representa el grupo alcanoílo anterior sustituido con el mismo o
diferente y uno o más sustituyentes.
Entre dichos sustituyentes se incluyen un grupo
hidroxi, un grupo alcoxi inferior (un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, tal como metoxi, etoxi o propoxi),
un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo
(un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})-carbonilo,
tal como metoxicarbonilo o propoxicarbonilo) y un átomo de halógeno,
tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de
bromo.
En R^{2} el grupo aroílo representa un grupo
aroílo C_{7}-C_{11}, tal como benzoílo o
naftoílo.
En R^{2} el grupo aroílo sustituido representa
el grupo aroílo anterior sustituido con el mismo o diferente y uno o
más sustituyentes.
Entre dichos sustituyentes se incluyen un grupo
hidroxi, un grupo alcoxi inferior (grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, tal como metoxi, etoxi o propoxi),
un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo
(grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})-carbonilo,
tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo) y un
átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro o
un átomo de bromo.
En R^{2} el grupo
alcoxi(inferior)carbonilo representa un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo, tal
como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo.
En R^{2} el grupo
alcoxi(inferior)carbonilo sustituido representa el
grupo alcoxicarbonilo anterior sustituido con el mismo o diferente y
uno o más sustituyentes.
Entre dichos sustituyentes se incluye un grupo
hidroxi, un grupo alcoxi inferior (un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, tal como metoxi, etoxi o propoxi),
un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(inferior)carbonilo
(un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})-carbonilo,
tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o propoxicarbonilo) y un
átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro o
un átomo de bromo.
En R^{2} el grupo
alquil(inferior)amino representa un grupo amino
sustituido con un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
(v.g. metilamino, etilamino, propilamino, butilamino).
En R^{2} el grupo
dialquil(inferior)amino representa un grupo amino
sustituido con el mismo o diferente grupo alquilo
C_{1}-C_{6} (v.g. dimetilamino, dietilamino,
etilmetilamino).
En R^{2} el grupo
alquil(inferior)carbamoílo representa un grupo
carbamoílo sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} (v.g. metilcarbamoílo,
etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, butilcarbamoílo).
En R^{2} el grupo
dialquil(inferior)carbamoílo representa un grupo
carbamoílo sustituido con el mismo o diferente grupo alquilo
C_{1}-C_{6} (v.g. dimetilcarbamoílo,
dietilcarbamoílo, etilmetilcarbamoílo).
En R^{2} el átomo de halógeno representa un
átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un
átomo de bromo o un átomo de yodo.
En R^{3} el grupo alquilo incluye un grupo
alquilo C_{1}-C_{10} lineal o ramificado (v.g.
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo) y un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{7} (v.g. ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo), preferiblemente un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado (v.g.
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo), un grupo cicloalquilo
C_{5}-C_{7} (v.g. ciclopentilo,
ciclohexilo).
En R^{3} el grupo alquilo sustituido representa
el grupo alquilo anterior sustituido con el mismo o diferente y uno
o más sustituyentes.
Entre dichos sustituyentes se incluyen un grupo
cicloalquilo (un grupo cicloalquilo tal como ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
inferior (un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, tal con
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o pentoxi), un grupo amino, un grupo
ciano, un grupo arilo tal como fenilo, un grupo arilo sustituido,
tal como 4-hidroxifenilo,
4-metoxifenilo, 4-clorofenilo o
3,4-diclorofenilo, un grupo nitro y un átomo de
halógeno, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo
de bromo.
El anillo heterocíclico formado junto con R^{3}
y R^{1} por medio del átomo de nitrógeno representa un anillo
heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, tal como
1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo,
1-piperidilo, 1-piperazinilo o
1-pirazolidinilo, y un anillo heterocíclico
insaturado de 5 ó 6 miembros tal como
1-imidazolilo.
El anillo heterocíclico sustituido formado junto
con R^{3} y R^{1} por medio del átomo de nitrógeno representa el
anillo heterocíclico anterior formado junto con R^{3} y R^{1}
por medio del átomo de nitrógeno sustituido con alquilo con el mismo
o diferente y uno o más sustituyentes.
Entre dichos sustituyentes se incluyen un grupo
alquilo inferior (un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
tal como metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopentilo o
ciclohexilo), un grupo hidroxialquilo inferior (un grupo
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, tal como
hidroximetilo, 2-hidroxietilo o
3-hidroxipropilo) un grupo
alcoxi-(inferior)alquilo inferior (un grupo
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{6}, tal como
2-metoxietilo, 2-etoxietilo o
3-metoxipropilo), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
inferior (un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, tal como
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o pentoxi) y un grupo ciano.
El compuesto (I) de la presente invención forma
una mezcla en equilibrio con un tautómero representado por la
siguiente fórmula (Ia):
El compuesto (I) de la presente invención puede
formar una sal con un ácido.
Los ácidos preferibles son los ácidos
farmacéuticamente aceptables, incluyendo los ácidos inorgánicos,
tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico,
etc., los ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico,
ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
maléico, etc.
Adicionalmente, en caso de que el compuesto (I)
tenga un sustituyente ácido, el compuesto puede formar una sal con
un álcali.
Los álcalis preferibles son los álcalis
farmacéuticamente aceptables, incluyendo los álcalis inorgánicos
como los metales alcalinos, tal como sodio o potasio, o los álcalis
orgánicos, tal como trietilamina o piridina.
Las realizaciones preferibles entre los
compuestos (I) de la presente invención son las siguientes.
(a) Un compuesto heterocíclico de fórmula
(II):
donde X^{1} es un átomo de azufre, un átomo de
oxígeno o -NR^{3a}- en el que R^{3a} es hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, o puede formar un anillo
heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido junto con
R^{1a} por medio del átomo de
nitrógeno,
R^{1a} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, un grupo arilo, un grupo
arilo sustituido, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico
sustituido, y
R^{2a} es un átomo de hidrógeno, o uno o más
sustituyentes del anillo de benceno, y dicho sustituyente es el
mismo o diferente y es un átomo de halógeno, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6}, un grupo nitro o un grupo hidroxi;
o
su sal farmacéuticamente aceptable.
(b) Un compuesto heterocíclico del apartado (a)
anterior donde X^{1} es un átomo de azufre.
(c) Un compuesto heterocíclico del apartado (a)
anterior donde X^{1} es un átomo de oxígeno.
(d) Un compuesto heterocíclico del apartado (a)
anterior donde X^{1} es -NH-.
(e) Un compuesto heterocíclico del apartado (a)
anterior donde X^{1} es -NR^{3a}- en el que R^{3a} representa
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido.
(f) Un compuesto heterocíclico del apartado (a)
anterior donde R^{3a} forma un anillo heterocíclico o un anillo
heterocíclico sustituido junto con R^{1a} por medio del átomo
nitrógeno.
(g) Un compuesto heterocíclico de cualquiera de
los apartados (a)-(d) anteriores donde R^{1a} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido.
(h) Un compuesto heterocíclico de cualquiera de
los apartados (a)-(d) anteriores donde R^{1a} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, un átomo de
halógeno, ciano, trifluorometilo, piridilo, fenilo, tolilo o
tienilo.
(i) Un compuesto heterocíclico de cualquiera de
los apartados (a)-(d) anteriores donde R^{1a} representa un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}.
(j) Un compuesto heterocíclico de cualquiera de
los apartados (a)-(d) anteriores donde R^{1a} representa un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
(k) Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto heterocíclico de cualquiera de los apartados (a)-(d)
anteriores.
El compuesto (I) de la presente invención tiene
una excelente actividad inductora de la biosíntesis de interferón y
muestra en general la siguiente relación
estructura-actividad entre R^{1} y R^{2} del
compuesto (I).
La actividad inductora de la biosíntesis del
compuesto (I) de la presente invención está influenciada por la
longitud o el tamaño de R^{1}. Por ejemplo, la actividad a la
concentración mínima alcanza el óptimo cuando el número de carbonos
de R^{1} es de alrededor de 3 ó 4 y por lo tanto, muestra una
relación con la actividad de tipo campana.
Por otra parte, aunque la actividad a la
concentración mínima cuando el número de carbonos del grupo R^{1}
es de alrededor de 1 ó 2 es inferior a la actividad cuando el número
de carbonos del grupo R^{1} es de alrededor de 3 ó 4, el primero
es superior al último en la cantidad de inducción del interferón
juzgando desde el punto de vista de la producción del
interferón.
Por lo tanto, cuando R^{1} es un grupo alquilo,
el intervalo preferible de número de carbonos en vista de la
actividad es de 1 a 8, más preferiblemente 3 a 5.
Las realizaciones preferidas del grupo alquilo en
R^{1} son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, isopropilo,
isobutilo, 1-metilpropilo,
3-metilbutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Además, ha quedado claro que en el caso en el que
R^{1} es un grupo alquilo sustituido, la actividad también está
influenciada por el tamaño o la longitud de R^{1}.
Esto es, la actividad está influenciada por el
tamaño o la longitud total de R^{1} incluyendo un sustituyente
(v.g. alcoxi inferior, hidroxi, átomo de halógeno). Por ejemplo, el
intervalo de longitud preferible en vista de la actividad es de 1 a
8, más preferiblemente de 3 a 5 calculando el número de carbonos del
mismo modo que en el grupo alquilo de R^{1}.
La realización preferible del grupo alquilo en
R^{1} son 2-hidroxietilo,
3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo,
2-aminoetilo, 3-aminopropilo,
4-aminobutilo, metoximetilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
etoximetilo, 2-etoxietilo, metiltiometilo,
2-metiltioetilo, 3-metiltiopropilo,
2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo,
2,2,2-trifluoroetilo, cianometilo,
2-cianoetilo, 3-cianopropilo,
metoxicarbonilmetilo,
2-metoxicarbonil-etilo,
3-metoxicarbonilpropilo, bencilo, fenetilo,
4-piridilmetilo, ciclohexilmetilo,
2-tienilmetilo, 4-metoxifenilmetilo,
4-hidroxifenilmetilo,
4-fluorofenil-metilo, y
4-clorofenilmetilo.
Cuando R^{1} es un grupo arilo o un grupo arilo
sustituido, se observa la misma tendencia que antes. La realización
más preferible del grupo arilo o el grupo arilo sustituido de
R^{1} son fenilo, 4-metoxifenilo,
4-hidroxifenilo,
4-fluorofenilo y 4-clorofenilo.
4-fluorofenilo y 4-clorofenilo.
Cuando R^{1} es un grupo heterocíclico o un
grupo heterocíclico sustituido, o R^{3} forma un anillo
heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido con R^{1},
también se observa la misma tendencia. Las realizaciones más
preferibles del grupo heterocíclico o del grupo heterocíclico
sustituido de R^{1} son 1-pirrolidinilo,
4-morfolinilo y
3-(2-hidroxietil)-1-pirrolidinilo.
Las X preferibles son un átomo de azufre, un
átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que pueden estar
sustituidos, en orden.
\newpage
Aunque la influencia de R^{2} sobre la
actividad inductora de la biosíntesis de interferón no es tan
notable como la de R^{1}, las realizaciones preferibles de R^{2}
son un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno tal como un átomo de
flúor o un átomo de cloro, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
inferior tal como metoxi, y un grupo nitro.
Un sustituyente preferible de R^{2} y su
posición entre las realizaciones anteriores es
4-fluoro, 4-cloro,
4-hidroxi,
4-metoxi, 4-nitro, 2,4-difluoro, 2,4-dicloro, 3,4-difluoro, 3,4-dicloro, o 3,4-dimetoxi.
4-metoxi, 4-nitro, 2,4-difluoro, 2,4-dicloro, 3,4-difluoro, 3,4-dicloro, o 3,4-dimetoxi.
El compuesto de la presente invención puede ser
preparado mediante los siguientes métodos. Sin embargo, los
materiales de partida que no se describen más abajo se preparan
según los siguientes métodos, métodos conocidos, o según métodos
conocidos.
Procedimiento
1
\newpage
donde R^{1}, X y R^{2} son los mismos que en
la definición de la fórmula (I), Y es un grupo eliminable tal como
un átomo de halógeno (v.g. un átomo de cloro, un átomo de bromo),
R^{5} es un grupo alquilo, y R^{a} y R^{b} son un átomo de
hidrógeno, o representan un grupo protector de amino ya que están
protegidos por un grupo protector de amino en el transcurso de la
reacción, si es
necesario.
El compuesto (3) se prepara haciendo reaccionar
el compuesto (2) con NHR^{a}R^{b} en una solución acuosa o en un
disolvente orgánico.
NHR^{a}R^{b} puede ser utilizado en una
cantidad aproximadamente equimolar o en una cantidad en gran exceso
con respecto al compuesto (2).
Los disolventes orgánicos son alcoholes, tales
como metanol, etanol, propanol o butanol, éteres tales como
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o diglima, o
disolventes apróticos, tales como dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, acetonitrilo o hexametilfosforotriamida
[(CH_{3})_{2}N)_{3}P].
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre la temperatura ambiente y aproximadamente 200ºC.
Se pueden utilizar en la reacción recipientes de
reacción tales como un autoclave etc., si fuera necesario.
El compuesto (5) se prepara haciendo reaccionar
el compuesto (3) y el compuesto (4) en presencia de una base en un
disolvente orgánico.
El compuesto (4) puede ser utilizado en una
cantidad molar aproximadamente igual o varias veces la cantidad
molar con respecto al compuesto (3).
Los álcalis son álcalis inorgánicos tales como
carbonatos de metales alcalinos (v.g. carbonato de sodio, carbonato
de potasio), o álcalis orgánicos, tales como aminas terciarias (v.g.
trietilamina, diisopropil-etilamina) o piridinas
(v.g. 4-dimetilaminopiridina, piridina). El álcali
se utiliza preferiblemente en una cantidad aproximadamente equimolar
con respecto al compuesto (4).
Los disolventes orgánicos son hidrocarburos
halogenados tales como tetraclorometano, cloroformo o cloruro de
metileno, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, o disolventes apróticos, tales como
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o
hexametilfosforotriamida.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente 0ºC y alrededor del punto de
ebullición del disolvente.
El compuesto (6) se prepara haciendo reaccionar
el compuesto (5) con Br_{2} en un disolvente orgánico.
Se puede añadir a la mezcla de reacción un
promotor de la reacción tal como acetato de sodio.
Se utiliza Br_{2} de una cantidad equimolar a
varios equivalentes molares del compuesto (5), preferiblemente de
equimolar a 1,5 equivalentes molares.
Los disolventes orgánicos son hidrocarburos
halogenados, tales como tetraclorometano, cloroformo o cloruro de
metileno, éteres, tales como éter dietílico, ácido acético, o
disulfuro de carbono.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente 0ºC y alrededor del punto de
ebullición del disolvente.
El compuesto (7) se prepara haciendo reaccionar
el compuesto (6) y un alcohol tal como metanol en presencia de un
álcali en un disolvente orgánico.
Los álcalis son metales alcalinos, tales como
sodio o potasio, hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro
de sodio o hidruro de potasio, compuestos organometálicos, tales
como metil litio, butil litio o diisopropilamiduro de litio.
El álcali se utiliza preferiblemente desde una
cantidad aproximadamente equimolar a aproximadamente dos veces con
respecto al compuesto (6).
Los disolventes orgánicos son éteres, tales como
éter dietílico, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o
disolventes apróticos, tales como dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, acetonitrilo o
hexametilfosforo-triamida. Un alcohol como reactivo,
tal como metanol, etanol, propanol o butanol puede servir como
disolvente.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente la temperatura ambiente y alrededor
del punto de ebullición del disolvente.
El compuesto (8) se prepara haciendo reaccionar
el compuesto (7) con R^{1}XH en un disolvente orgánico.
R^{1}XH se utiliza desde una cantidad
aproximadamente equimolar a varias veces la cantidad molar con
respecto al compuesto (7).
Cuando X es un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de
un álcali.
Los álcalis son metales alcalinos, tales como
sodio o potasio, hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro
de sodio o hidruro de potasio, compuestos organometálicos, tales
como metil litio, butil litio o diisopropilamiduro de litio. El
álcali se utiliza preferiblemente en una cantidad aproximadamente
equimolar con respecto a R^{1}XH.
Los disolventes orgánicos son disolventes
apróticos, tales como dimetilformamida, acetonitrilo o
hexametilfosforotriamida, o éteres tales como éter dietílico,
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano o diglima.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente la temperatura ambiente y alrededor
del punto de ebullición del disolvente.
El compuesto (9) se prepara tratando el compuesto
(8) con un ácido en agua o una mezcla de agua y un disolvente
orgánico.
Los ácidos son ácidos inorgánicos, tales como
ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o ácidos orgánicos tales como
ácido trifluoroacético.
Los disolventes orgánicos son éteres, tales éter
dietílico o tetrahidrofurano, disolventes apróticos tales como
dimetilformamida, alcoholes, tales como metanol, etanol o propanol,
o ácido acético.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente la temperatura ambiente y alrededor
del punto de ebullición del disolvente.
(Procedimiento pasa a página
siguiente)
\newpage
Procedimiento
2
donde R^{1}, X y R^{2} son los mismos que en
la definición de la fórmula (I), Z es un átomo de halógeno tal como
un átomo de cloro o un átomo de bromo, o un grupo eliminable tal
como metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, e Y y
R^{5} se definen como
antes.
El compuesto (11) se prepara mediante un método
conocido por un experto. Por ejemplo, cuando Z es un átomo de cloro,
el compuesto (11) se prepara haciendo reaccionar el compuesto (10)
con oxicloruro de fósforo.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo
del disolvente de reacción. Cuando Z es metanosulfoniloxi, el
compuesto (11) se prepara haciendo reaccionar el compuesto (10) con
cloruro de metanosulfonilo en presencia de un álcali en un
disolvente orgánico, y si fuera necesario, el grupo NH_{2} del
compuesto (10) se protege y después se desprotege.
\newpage
Los álcalis son álcalis inorgánicos tales como
carbonatos de metales alcalinos (v.g. carbonato de potasio) o
álcalis orgánicos, tales como trietilamina, diisopropiletilamina,
4-dimetilaminopiridina o piridina.
Los disolventes orgánicos son hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno, éteres, tales como éter
dietílico o tetrahidrofurano, o disolventes apróticos tales como
dimetilformamida, etc.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente 0ºC y alrededor del punto de
ebullición del disolvente.
El compuesto (12) se prepara haciendo reaccionar
el compuesto (11) con R^{1}XH en un disolvente orgánico.
Cuando X es un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de
un álcali. Los álcalis son metales alcalinos, tales como sodio o
potasio, hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio
o hidruro de potasio, o compuestos organometálicos, tales como metil
litio, butil litio o diisopropilamiduro de litio.
Los disolventes orgánicos son disolventes
apróticos, tales como dimetilformamida, acetonitrilo o
hexametil-fosforotriamida, o éteres, tales como éter
dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o
diglima.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente la temperatura ambiente y alrededor
del punto de ebullición del disolvente.
El compuesto (13) se prepara haciendo reaccionar
el compuesto (12) y el compuesto (4) en presencia de un álcali en un
disolvente orgánico.
Los álcalis son álcalis inorgánicos tales como
carbonatos de metales alcalinos (v.g. carbonato de sodio, carbonato
de potasio) o álcalis orgánicos, tales como aminas terciarias (v.g.
trietilamina, diisopropiletilamina) o piridinas (v.g.
dimetilamino-piridina, piridina).
Los disolventes orgánicos son hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno etc., éteres, tales como
éter dietílico o tetrahidrofurano, o disolventes apróticos, tales
como dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente la temperatura ambiente y alrededor
del punto de ebullición del disolvente.
El compuesto (14) se prepara nitrando el
compuesto (13) en un disolvente orgánico, por ejemplo añadiendo
ácido nítrico a esto en un disolvente orgánico tal como ácido
acético.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente -20ºC y alrededor del punto de
ebullición del disolvente.
El compuesto (15) se prepara reduciendo el grupo
nitro del compuesto (14) en un disolvente orgánico.
Los agentes reductores son hidrógeno, borohidruro
de sodio o hidruro de litio y aluminio.
Los disolventes orgánicos son alcoholes, tales
como metanol o etanol, ésteres tales como acetato de etilo, etc., o
éteres, tales como éter dietílico o tetrahidrofurano.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente 0ºC y alrededor del punto de
ebullición del disolvente.
El compuesto (16) se prepara haciendo reaccionar
el compuesto (15) con ácido fórmico u ortoformiato de trimetilo en
presencia de un ácido.
Los ácidos son ácidos inorgánicos tales como
ácido clorhídrico, o ácidos orgánicos, tales como ácido
p-toluenosulfónico o ácido canforsulfónico.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente la temperatura ambiente y alrededor
del punto de ebullición del disolvente.
El compuesto (17) se prepara haciendo reaccionar
el compuesto (16) y Br_{2} en un disolvente orgánico.
En esta reacción se puede añadir un promotor de
la reacción tal como acetato de sodio.
Los disolventes orgánicos son hidrocarburos
halogenados tales como tetraclorometano, cloruro de metileno o
dicloroetano, éteres tales como éter dietílico, ácido acético, o
disulfuro de carbono.
\newpage
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente 0ºC y alrededor del punto de
ebullición del disolvente.
El compuesto (18) se prepara haciendo reaccionar
el compuesto (17) y R^{5}OH en presencia de un álcali en un
disolvente orgánico.
Los álcalis son metales alcalinos, tales como
sodio o potasio, tales como sodio o potasio, hidruros de metales
alcalinos, tales como hidruro de sodio o hidruro de potasio, o
compuestos organometálicos, tales como metil litio, butil litio o
diisopropilamiduro de litio.
Los disolventes orgánicos son éteres, tales como
éter dietílico o tetrahidrofurano, o disolventes apróticos, tales
como dimetilformamida o acetonitrilo. el alcohol utilizado como
reactivo, tal como metanol, etanol, propanol o butanol puede servir
como disolvente. La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente la temperatura ambiente y alrededor
del punto de ebullición del disolvente.
El compuesto (19) se prepara tratando el
compuesto (18) con un ácido en agua o una mezcla de agua y un
disolvente orgánico.
Los ácidos son ácidos inorgánicos, tales como
ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o ácidos orgánicos tales como
ácido trifluoroacético, etc.
Los disolventes orgánicos son éteres, tales como
éter dietílico o tetrahidrofurano, disolventes apróticos, tales como
dimetilformamida o acetonitrilo, alcoholes, tales como metanol,
etanol o propanol, o ácido acético.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente la temperatura ambiente y alrededor
del punto de ebullición del disolvente.
Procedimiento
3
donde R^{1}, X y R^{2} son los mismos que en
la definición de la fórmula (I), e Y se define como
antes.
El compuesto (22) se prepara haciendo reaccionar
el compuesto (20) y el compuesto (21) en un disolvente orgánico. La
reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia de un
disolvente.
Los álcalis son álcalis inorgánicos tales como
carbonatos de metales alcalinos (v.g. carbonato de potasio), o
álcalis orgánicos, tales como aminas terciarias (v.g. trietilamina,
diisopropiletilamina) o piridinas (v.g.
4-dimetilaminopiridina, piridina).
Los disolventes orgánicos son hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno, éteres tales como éter
dietílico, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o
disolventes apróticos, tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido
o acetonitrilo.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente 0ºC y alrededor del punto de
ebullición del disolvente.
El compuesto (23) se prepara ciclando el
compuesto (22) en agua, un disolvente orgánico, o una mezcla de los
mismos. La reacción se puede llevar a cabo en presencia o ausencia
de un álcali.
Los álcalis son álcalis inorgánicos tales como
hidróxidos de metales alcalinos (v.g. hidróxido de sodio, hidróxido
de potasio), alcóxidos de metales alcalinos (v.g. metóxido de sodio)
o carbonatos de metales alcalinos (v.g. carbonato de potasio), o
álcalis orgánicos, tales como aminas terciarias (v.g. trietilamina o
diisopropiletilamina) o piridinas (v.g.
4-dimetilaminopiridina, piridina).
Los disolventes orgánicos son hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno, éteres tales como éter
dietílico, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, o
disolventes apróticos, tales como dimetilformamida o acetonitrilo, o
alcoholes, tales como metanol, etanol o
2-propanol.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente la temperatura de ambiente y
alrededor del punto de ebullición del disolvente.
Compuesto (24) se prepara deshidratando el
compuesto (23) en un disolvente orgánico.
Los agentes de deshidratación son pentóxido de
fósforo, diciclohexilcarbodiimida, etc.
Los disolventes orgánicos son hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno, o disolventes apróticos,
tales como dimetilformamida o acetonitrilo.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente la temperatura de ambiente y
alrededor del punto de ebullición del disolvente.
Cuando X es NH, el compuesto (25) se prepara
haciendo reaccionar el compuesto (24) y guanidina en presencia o
ausencia de un álcali en un disolvente orgánico o sin ningún
disolvente.
Los álcalis son álcalis inorgánicos, tales como
alcóxidos de metales alcalinos (v.g. metóxido de sodio), hidróxidos
de metales alcalinos (v.g. hidróxido de sodio), o carbonatos de
metales alcalinos (v.g. carbonato de potasio), o álcalis orgánicos,
tales como aminas terciarias (v.g. trietilamina o
diisopropiletilamina) o piridinas (v.g.
4-dimetilaminopiridina, piridina).
Los disolventes orgánicos son por ejemplo,
alcoholes, tales como etanol o butanol, éteres tales como
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, tolueno, o
disolventes apróticos, tales como dimetilformamida o
dimetilsulfóxido.
Cuando X es un átomo de oxígeno, el compuesto
(25) se prepara haciendo reaccionar el compuesto (24) y urea en
presencia o ausencia de un álcali en un disolvente orgánico o sin
ningún disolvente.
Los álcalis son álcalis inorgánicos, tales como
alcóxidos de metales (v.g. metóxido de sodio), hidróxidos de metales
alcalinos (v.g. hidróxido de sodio), o carbonatos de metales
alcalinos (v.g. carbonato de potasio), o álcalis orgánicos, tales
como aminas terciarias (v.g. trietilamina) o piridinas (v.g.
dimetilaminopiridina, piridina).
Los disolventes orgánicos son por ejemplo,
alcoholes, tales como etanol o butanol, éteres tales como
tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, tolueno, o
disolventes apróticos, tales como dimetilformamida o
dimetilsulfóxido.
El compuesto (25) también se prepara haciendo
reaccionar el compuesto (24) e isocianato de benzoílo en presencia o
ausencia de un álcali en un disolvente orgánico, y después mediante
ciclación del reaccionante en presencia de un álcali en agua, un
disolvente orgánico, o una mezcla de los mismos.
\newpage
Los álcalis utilizados en la reacción con el
isocianato son carbonatos de metales alcalinos tales como, carbonato
de potasio, o álcalis orgánicos, tales como aminas terciarias (v.g.
trietilamina, diisopropiletilamina) o piridinas (v.g.
4-dimetil-aminopiridina, piridina).
4-dimetil-aminopiridina, piridina).
Los disolventes orgánicos son por ejemplo,
hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, éteres,
tales como éter dietílico o tetrahidrofurano, o disolventes
apróticos, tales como dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente 0ºC y alrededor del punto de
ebullición del disolvente.
Los disolventes orgánicos utilizados en la
reacción de ciclación anterior son por ejemplo, alcoholes, tales
como etanol o 2-propanol, éteres tales como
tetrahidrofurano, o disolventes apróticos, tales como
dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
Los álcalis son por ejemplo, álcalis inorgánicos,
tales como alcóxidos de metales alcalinos (v.g. metóxido de sodio),
hidróxidos de metales alcalinos (v.g. hidróxido de sodio), o
amoníaco, o álcalis orgánicos, tales como aminas terciarias (v.g.
trietilamina) o piridinas (v.g.
4-dimetilaminopiridina, piridina).
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente la temperatura ambiente y alrededor
del punto de ebullición del disolvente.
Cuando X es un átomo de azufre, el compuesto (25)
se prepara haciendo reaccionar el compuesto (24) y tiourea en
presencia de un disolvente orgánico o sin ningún disolvente.
Los álcalis son alcóxidos de metales (v.g.
metóxido de sodio), hidróxidos de metales alcalinos tales como
hidróxido de sodio, carbonatos de metales alcalinos tales como
carbonato de potasio, aminas terciarias tales como trietilamina, o
piridinas tales como
4-dimetil-aminopiridina o
piridina.
Los disolventes orgánicos son alcoholes, tales
como etanol o butanol, éteres tales como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, tolueno, o disolventes apróticos, tales
como dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
El compuesto (25) también se prepara haciendo
reaccionar el compuesto (24) e isotiocianato de benzoílo en
presencia o ausencia de un álcali en un disolvente orgánico, y
ciclando después el reaccionante en presencia de un álcali en agua,
un disolvente orgánico, o una mezcla de los mismos.
Los álcalis utilizados en la reacción con el
isotiocianato son carbonatos de metales alcalinos tales como
carbonato de potasio, aminas terciarias tales como trietilamina o
diisopropiletilamina, o piridinas tales como
4-dimetilaminopiridina o piridina.
Los disolventes orgánicos son hidrocarburos
halogenados tales como cloruro de metileno, éteres, tales como éter
dietílico o tetrahidrofurano, o disolventes apróticos, tales como
dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente 0ºC y alrededor del punto de
ebullición del disolvente.
Los disolventes orgánicos utilizados en la
reacción de ciclación anterior son por ejemplo, alcoholes tales como
etanol o 2-propanol, éteres tales como
tetrahidrofurano, o disolventes apróticos, tales como
dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
Los álcalis son álcalis inorgánicos, tales como
alcóxidos de metales (v.g. metóxido de sodio), hidróxidos de metales
alcalinos (v.g. hidróxido de sodio), o amoníaco, o álcalis orgánicos
tales como aminas terciarias (v.g. trietilamina) o piridinas (v.g.
4-dimetilaminopiridina, piridina).
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente la temperatura ambiente y alrededor
del punto de ebullición del disolvente.
El compuesto (26) se prepara haciendo reaccionar
el compuesto (25) con R^{1}Y (donde Y representa un grupo saliente
tal como un átomo de halógeno, v.g. un átomo de cloro, un átomo de
bromo) en presencia de un álcali en un disolvente orgánico. En esta
reacción el grupo NH_{2} u OH del compuesto (25) puede ser
protegido o desprotegido, si fuera necesario.
Los álcalis son por ejemplo, hidrogenocarbonatos
de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato de sodio,
carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio,
aminas terciarias tales como trietilamina, o piridinas tales como
dimetilaminopiridina o piridina.
Los disolventes orgánicos son por ejemplo,
hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, éteres,
tales como éter dietílico o tetrahidrofurano, o disolventes
apróticos tales como dimetilformamida.
La temperatura de reacción se selecciona del
intervalo entre aproximadamente 0ºC y alrededor del punto de
ebullición del disolvente.
Cuando X es NH, el compuesto (26) también se
puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (24) y el compuesto
(27) en presencia o ausencia de un álcali en un disolvente orgánico
o sin ningún disolvente.
Los álcalis son hidróxidos de metales alcalinos
tales como metóxido de sodio, hidróxidos de metales alcalinos, tales
como hidróxido de sodio, carbonatos de metales alcalinos, tales como
carbonato de sodio, aminas terciarias tales como trietilamina, o
piridinas, tales como 4-dimetilaminopiridina o
piridina.
Los disolventes orgánicos son por ejemplo,
alcoholes, tales como etanol o butanol, éteres, tales como
tetrahidrofurano o dioxano, tolueno, o disolventes apróticos tales
como dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
El compuesto (I) de la presente invención y un
intermedio para prepararlo pueden ser purificados mediante el método
convencional por ejemplo, cromatografía en columna,
recristalización, etc.
Los disolventes para la recristalización son por
ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol o
2-propanol, éteres tales como éter dietílico,
ésteres tales como acetato de etilo, hidrocarburos aromáticos, tales
como benceno o tolueno, cetonas tales como acetona, hidrocarburos
tales como hexano, o disolventes apróticos, tales como
dimetilformamida o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos.
Además, al llevar a cabo la reacción anterior, se
pueden emplear las técnicas de protección o desprotección, si fuera
necesario. Las técnicas de protección o desprotección se describen
con detalle en "Protecting Groups in Organic Synthesis, de T.W.
Green y P.G.M. Wuts (1.990)".
Cuando el compuesto (I) de la presente invención
tiene un átomo de carbono asimétrico, existen isómeros ópticos y por
lo tanto, las mezclas de los mismos y los isómeros aislados están
incluidos en el compuesto (I) de la presente invención.
El compuesto (I) de la presente invención puede
ser administrado oralmente o parenteralmente como inductor del
interferón. Un compuesto tal que fuera metabolizado in vivo
en el compuesto (I) de la presente invención, o su compuesto
equivalente, denominado "pro-fármaco" debería
ser incluido en el compuesto de la presente invención.
El compuesto (I) de la presente invención se
administra generalmente en forma de una preparación junto con un
portador farmacéuticamente aceptable. Dichos portadores
farmacéuticos se seleccionan según la forma de preparación, pero se
incluyen por ejemplo, almidón, lactosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa, polivinilpirrolidona,
estearato de aluminio, estearato de magnesio, etc.
Con respecto a la administración oral, la
preparación se administra en la forma de administración
convencional, por ejemplo tabletas, cápsulas, jarabes, o
suspensiones.
Con respecto a la administración parenteral, el
compuesto se prepara en soluciones, emulsiones, suspensiones etc., y
se administra en forma de inyectables, o en forma de supositorios,
formulaciones transdérmicas o propelentes.
Además, el compuesto puede ser administrado en
forma de preparaciones de liberación sostenida.
Tales preparaciones mencionadas antes se preparan
mezclando portadores, cargas, aglutinantes o agentes estabilizantes
conocidos con un ingrediente activo mediante un método
convencional.
En caso de preparar inyectables, se pueden añadir
a ellos, agentes tamponadores, agentes solubilizantes, agentes para
el ajuste de la tonicidad, etc.
La dosis y el número de las administraciones
varía con la enfermedad que se vaya a tratar, la situación del
paciente en cuestión, la edad, el sexo, la ruta de administración y
la clase de preparaciones. Cuando la preparación se administra
oralmente, se administra un ingrediente activo generalmente de
aproximadamente 1 a 1.000 mg por día, preferiblemente de
aproximadamente 10 a 500 mg, de una vez o dividido en varias veces.
En el caso de los inyectables, se administra un ingrediente activo
generalmente de aproximadamente 0,1 a 500 mg por día,
preferiblemente de aproximadamente 3 a 100 mg, de una vez o dividido
en varias veces.
El inductor de interferón de la presente
invención puede ser utilizado como agente terapéutico o profiláctico
tal como agentes antivirales, agentes anticancerosos o agentes para
enfermedades anti-inmunológicas. La ruta de
administración es oral o parenteral como se ha mencionado antes.
Los ejemplos y los ejemplos de referencia se
ilustran como sigue. Sin embargo, el alcance de la presente
invención no se deberá limitar a estos ejemplos.
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-metiltiopurina
(10 mg, 0,026 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (10 ml)
durante 4 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (8 mg, rendimiento 96%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,60 (1H, s ancho), 7,31
(5H, m), 6,53 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 2,42 (3H, s).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-etiltiopurina
(25 mg, 0,069 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (25 ml)
durante 4 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (6 mg, rendimiento 29%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,09 (1H, s ancho), 7,31
(5H, m), 6,51 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 2,97 (2H, c, J=3,7 Hz),
1,25 (3H, t, J=7,3 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(propiltio)purina
(33 mg, 0,087 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (35 ml)
durante 2 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (24 mg, rendimiento 87%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,19 (1H, s ancho), 7,31
(5H, m), 6,55 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s), 2,98 (2H, t, J=6,9 Hz),
1,61 (2H, m), 0,94 (3H, t, J=7,2 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(isopropiltio)purina
(15 mg, 0,040 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml)
durante 2 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (10 mg, rendimiento 79%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,09 (1H, s), 7,32 (5H,
m), 6,50 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s), 3,78 (1H, m), 1,30 (6H, d,
J=6,9 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(butiltio)purina
(23 mg, 0,059 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (10 ml)
durante 5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (14 mg, rendimiento 99%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,05 (1H, s ancho), 7,30
(5H, m), 6,50 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 3,00 (2H, t, j=7,0 Hz),
1,58 (2H, m), 1,35 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,2 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(isobutiltio)purina
(21 mg, 0,053 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml)
durante 5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (16 mg, rendimiento 91%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,10 (1H, s),
7,26-7,35 (5H, m), 6,51 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s),
2,93 (2H, d, J=6,6 Hz), 1,83 (1H, m), 0,93 (6H, d, J=6,6 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(sec-butiltio)purina
(39 mg, 0,092 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml)
durante 2 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (12 mg, rendimiento 40%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,09 (1H, s ancho),
7,24-7,35 (5H, m), 6,50 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s),
3,65 (1H, m), 1,61 (2H, m), 1,28 (3H, d, J=7,0 Hz), 0,93 (3H, t,
J=7,3 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(pentiltio)purina
(39 mg, 0,096 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (35 ml)
durante 2,5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (30 mg, rendimiento 91%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,05 (1H, s ancho), 7,30
(5H, m), 6,50 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 2,99 (2H, t, J=7,3 Hz),
1,59 (2H, m), 1,30 (4H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(3-metilbutiltio)purina
(11 mg, 0,027 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml)
durante 3 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (7 mg, rendimiento 75%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,10 (1H, s ancho), 7,30
(5H, m), 6,50 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 3,00 (2H, t, J=7,6 Hz),
1,63 (1H, m), 1,51 (2H, m), 0,86 (6H, t, J=6,2 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(2-metilbutiltio)purina
(29 mg, 0,071 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml)
durante 3 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (6 mg, rendimiento 25%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,08 (1H, s), 7,30 (5H,
m), 6,50 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 3,08 (1H, c, J=6,6 Hz), 2,86
(1H, m), 1,62 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,15 (1H, m), 0,91 (3H, d,
J=6,6 Hz), 0,86 (3H, t, J=6,2 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-ciclohexiltiopurina
(20 mg, 0,048 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (10 ml)
durante 6 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (12 mg, rendimiento 70%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,09 (1H, s ancho), 7,31
(5H, m), 6,49 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s), 3,62 (1H, m), 2,00 (2H,
m), 1,68 (2H, m), 1,62-1,56 (1H, m), 1,35 (5H,
m).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-feniltiopurina
(31 mg, 0,075 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml)
durante 12 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (11 mg, rendimiento 42%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,50 (1H, s ancho), 7,55
(2H, m), 7,46 (3H, m), 7,28 (3H, m), 7,13 (2H, m), 6,55 (2H, s
ancho), 4,67 (2H, s).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(p-toliltio)purina
(15 mg, 0,035 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml)
durante 7,5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (5 mg, rendimiento 39%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,44 (2H, d, J=7,9 Hz),
7,27 (5H, m), 7,13 (2H, m), 6,51 (2H, s ancho), 4,67 (2H, s), 2,35
(3H, s).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(2-naftiltio)purina
(33 mg, 0,043 mmoles) en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado
(20 ml) y dimetilsulfóxido (7 ml) durante 6 horas con
calentamiento. La mezcla de reacción se volvió alcalina con amoníaco
acuoso al 28%, y los cristales resultantes se filtraron, se lavaron
con agua y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en
capa fina para dar el compuesto sujeto (6 mg, rendimiento 35%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,14 (1H, s ancho), 8,30
(1H, d, J=8,6 Hz), 7,98-8,07 (2H, m),
7,67-7,77 (3H, m), 7,12-7,20 (3H,
m), 6,69 (2H, d, J=6,9 Hz), 6,59 (2H, s ancho), 4,58 (2H, s).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-2-benciltio-8-bromopurina
(18 mg, 0,042 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (10 ml)
durante 9 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (8 mg, rendimiento 52%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,12 (1H, s ancho),
7,19-7,34 (10H, m), 6,58 (2H, s ancho), 4,91 (2H,
s), 4,29 (2H, s).
Se agitó
6-amino-9-bencil-2,8-dimetoxipurina
(53 mg, 0,186 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (10 ml)
durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
volvió alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales
resultantes se filtraron y se lavaron con agua para dar el compuesto
sujeto (38 mg, rendimiento 75%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,95 (1H, s ancho),
7,35-7,22 (5H, m), 6,50 (2H, s ancho), 4,86 (2H, s),
3,76 (3H, s).
Se agitó
6-amino-9-bencil-2-etoxi-8-metoxipurina
(18 mg, 0,06 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) durante
3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales resultantes se
filtraron y se lavaron con agua para dar el compuesto sujeto (11 mg,
rendimiento 64%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,96 (1H, s ancho),
7,35-7,23 (5H, m), 6,45 (2H, s ancho), 4,85 (2H, s),
4,19 (2H, c, J=7,1 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,1 Hz).
Se agitó
6-amino-9-bencil-8-metoxi-2-propoxipurina
(75 mg, 0,24 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (15 ml)
durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
volvió alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales
resultantes se filtraron y se lavaron con agua para dar el compuesto
sujeto (59 mg, rendimiento 83%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,96 (1H, s ancho),
7,35-7,22 (5H, m), 6,45 (2H, s ancho), 4,86 (2H, s),
4,10 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,65 (2H, m), 0,93 (3H, t, J=7,3 Hz).
Se agitó
6-amino-9-bencil-2-butoxi-8-metoxipurina
(20 mg, 0,061 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (5 ml)
durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
volvió alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales
resultantes se filtraron, se lavaron con agua, y el producto bruto
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto sujeto (13 mg,
rendimiento 68%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,95 (1H, s ancho),
7,35-7,23 (5H, m), 6,45 (2H, s ancho), 4,86 (2H, s),
4,13 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,62 (2H, m), 1,37 (2H, m), 0,90 (3H, t,
J=7,3 Hz).
Se agitó
6-amino-9-bencil-8-metoxi-2-pentoxipurina
(40 mg, 0,117 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml)
durante 12 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
volvió alcalina con amoníaco acuoso al 28%, y los cristales
resultantes se filtraron y se lavaron con agua para dar el compuesto
sujeto (33 mg, rendimiento 86%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,97 (1H, s ancho),
7,35-7,24 (5H, m), 6,44 (2H, s ancho), 4,85 (2H, s),
4,13 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,62 (2H, m), 1,32 (4H, m), 0,88 (3H, t,
J=6,4 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-metilaminopurina
(55 mg, 0,17 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml)
durante 5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%. Los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (42 mg, rendimiento 94%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,67 (1H, s ancho),
7,31-7,24 (5H, m), 6,19 (1H, c, J=4,8 Hz), 6,06 (2H,
s ancho), 4,81 (2H, s), 2,69 (3H, d, J=4,8 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-etilaminopurina
(55 mg, 0,16 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml)
durante 5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%. Los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (45 mg: cuantitativamente).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,65 (1H, s ancho),
7,34-7,24 (5H, m), 6,18 (1H, t, J=5,5 Hz), 6,01 (2H,
s ancho), 4,81 (2H, s), 3,19 (2H, m), 1,06 (3H, t, J=7,1 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-propilaminopurina
(86 mg, 0,24 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml)
durante 5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%. Los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (69 mg, rendimiento 97%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,64 (1H, s ancho),
7,34-7,24 (5H, m), 6,22 (1H, t, J=5,5 Hz), 6,00 (2H,
s ancho), 4,80 (2H, s), 3,12 (2H, m), 1,46 (2H, m), 0,85 (3H,t,
J=7,5 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-butilaminopurina
(78 mg, 0,21 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml)
durante 5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%. Los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (54 mg, rendimiento 83%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,64 (1H, s ancho),
7,29-7,24 (5H, m), 6,19 (1H, t, J=6,2 Hz), 6,00 (2H,
s ancho), 4,80 (2H, s), 3,15 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,28 (2H, m),
0,87 (3H,t, J=7,3 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-pentilaminopurina
(74 mg, 0,19 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml)
durante 5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%. Los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (36 mg, rendimiento 58%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,63 (1H, s ancho),
7,30-7,24 (5H, m), 6,19 (1H, t, J=5,3 Hz), 5,99 (2H,
s ancho), 4,80 (2H, s), 3,19-3,11 (2H, m),
1,48-1,43 (2H, m), 1,27-1,24 (4H,
m), 0,85 (3H,t, J=7,0 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(isopropilamino)purina
(68 mg, 0,19 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml)
durante 5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%. Los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (50 mg, rendimiento 89%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,64 (1H, s ancho),
7,34-7,21 (5H, m), 5,99 (2H, s ancho), 5,98 (1H, d,
J=8,2 Hz), 4,80 (2H, s), 4,00-3,90 (1H, m), 1,08
(6H, d, J=6,4 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(isobutilamino)purina
(55 mg, 0,19 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml)
durante 5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%. Los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (30 mg, rendimiento 52%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,63 (1H, s ancho),
7,30-7,22 (5H, m), 6,24 (1H, t, J=6,0 Hz), 5,99 (2H,
s ancho), 4,80 (2H, s), 2,99 (2H, dd, J=6,0, 6,0 Hz),
1,84-1,75 (1H, m), 0,84 (6H, d, J=6,8 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(sec-butilamino)purina
(50 mg, 0,13 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml)
durante 5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%. Los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (23 mg, rendimiento 55%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,63 (1H, s ancho),
7,31-7,24 (5H, m), 5,97 (2H, s ancho), 5,95 (1H, d,
J=8,6 Hz), 4,80 (2H, s), 3,82-3,74 (1H, m),
1,51-1,34 (2H, m), 1,04 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,83 (3H,
t, J=7,3 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(2,2-dimetilpropil)aminopurina
(70 mg, 0,18 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml)
durante 5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%. Los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (23 mg, rendimiento 39%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,63 (1H, s ancho),
7,28-7,21 (5H, m), 6,04 (1H, t, J=6,2 Hz), 5,97 (2H,
s ancho), 4,79 (2H, s), 3,06 (2H, d, J=6,4 Hz), 0,83 (9H, s).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-2-bencilamino-8-bromopurina
(37 mg, 0,09 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (50 ml)
durante 5 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se volvió
alcalina con amoníaco acuoso al 28%. Los cristales resultantes se
filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto
sujeto (7 mg, rendimiento 23%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,75 (1H, s ancho),
7,31-7,15 (10H, m), 6,83 (1H, t, J=6,4 Hz), 6,10
(2H, s ancho), 4,78 (2H, s), 4,40 (2H, d, J=6,4 Hz).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-ciclohexilaminopurina
(82 mg, 0,20 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml) y
metanol (20 ml) durante 5 horas con calentamiento. Tras la
eliminación del metanol, la mezcla de reacción se volvió alcalina
con amoníaco acuoso al 28%. Los cristales resultantes se filtraron,
se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto sujeto (7 mg,
rendimiento 23%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,62 (1H, s ancho), 7,28
(5H, m), 5,96 (3H, s ancho), 4,78 (2H, s), 3,58 (1H, m), 1,80 (2H,
m), 1,65 (2H, m), 1,56 (1H, m), 1,27-1,06 (5H,
m).
Se sometió a reflujo
6-amino-2-anilino-9-bencil-8-bromopurina
(80 mg, 0,20 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (200 ml) y
metanol (50 ml) durante 5 horas con calentamiento. La mezcla de
reacción se condensó a vacío, se añadió amoníaco acuoso al 28% al
residuo. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó
para dar el compuesto sujeto (67 mg: cuantitativamente).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,00 (1H, s ancho), 8,22
(1H, d, J=8,8 Hz), 7,80 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,54 (1H, s), 7,47 (1H,
dd, J=8,8, 2,2 Hz), 7,35-7,26 (7H, m), 6,45 (2H, s
ancho), 4,89 (2H, s).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-2-dimetilamino-8-bromopurina
(51 mg, 0,15 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml) y
metanol (10 ml) durante 5 horas con calentamiento. Tras la
eliminación del metanol, la mezcla de reacción se volvió alcalina
con amoníaco acuoso al 28%. Los cristales resultantes se filtraron,
se lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto sujeto (38
mg, rendimiento 91%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,67 (1H, s ancho),
7,36-7,24 (5H, m), 6,08 (2H, s ancho), 4,82 (2H, s),
3,01 (6H, s).
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-2-bencilmetilamino-8-bromopurina
(85 mg, 0,20 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml) y
metanol (20 ml) durante 5 horas con calentamiento. La mezcla de
reacción se volvió alcalina con amoníaco acuoso al 28% y los
cristales resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se secaron
para dar el compuesto sujeto (56 mg, rendimiento 77%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,70 (1H, s ancho),
7,29-7,19 (10H, m), 6,12 (2H, s ancho), 4,81 (2H,
s), 4,77 (2H, s), 2,99 (3H, s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
(120 mg, 0,44 mmoles) en dimetilformamida (10 ml). A la suspensión
se añadieron carbonato de potasio (60 mg, 0,43 mmoles) y bromuro de
2-ftalimidoetilo (112 mg, 0,44 mmoles) en orden. La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. El
disolvente se eliminó a vacío y al residuo se añadió salmuera
saturada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se
eliminó a vacío. Se añadió metanol al residuo, y los cristales
resultantes se recogieron por filtración para dar el compuesto
sujeto (107 mg, rendimiento 54%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,19 (1H, s ancho), 7,83
(4H, m), 7,34 (5H, m), 6,52 (2H, s ancho), 4,96 (2H, s), 3,95 (2H,
t, J=6,6 Hz), 3,32 (2H, t, J=6,6 Hz).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
(110 mg, 0,40 mmoles) en dimetilformamida (10 ml). A la suspensión
se añadieron carbonato de potasio (50 mg, 0,40 mmoles) y bromuro de
2-ftalimidoetilo (108 mg, 0,40 mmoles) en orden. La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. El
disolvente se eliminó a vacío, al residuo se añadieron agua y
metanol, y los cristales resultantes se recogieron por filtración
para dar el compuesto sujeto (138 mg, rendimiento 75%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,09 (1H, s), 7,82 (4H,
m), 7,24 (5H, m), 6,50 (2H, s ancho), 4,82 (2H, s), 3,67 (2H, t,
J=6,2 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,2 Hz), 1,96 (2H, m).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
(120 mg, 0,44 mmoles) en dimetilformamida (10 ml). A la suspensión
se añadieron carbonato de potasio (60 mg, 0,43 mmoles) y bromuro de
4-ftalimidobutilo (113 mg, 0,40 mmoles) en orden. La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. El
disolvente se eliminó a vacío, y al residuo se añadieron agua y
metanol, y los cristales resultantes se recogieron por filtración
para dar el compuesto sujeto (141 mg, rendimiento 74%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,09 (1H, s ancho), 7,84
(4H, m), 7,29 (5H, m), 6,51 (2H, s ancho), 4,83 (2H, s), 3,56 (2H,
t, J=6,3 Hz), 3,03 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,67 (4H, m).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (200 mg, 0,73 mmoles) en dimetilformamida (100 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (150 mg, 1,1 mmoles) y
3-bromo-1-propanol
(0,1 ml, 1 mmol) en orden. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (149 mg,
rendimiento 62%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,09 (1H, s ancho), 7,31
(5H, m), 6,50 (2H, s ancho), 4,90 (2H, s), 4,50 (1H, t, J=5,6 Hz),
3,49 (2H, m), 3,07 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,75 (2H, m).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (200 mg, 0,73 mmoles) en dimetilformamida (80 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (150 mg, 1,1 mmoles) y
bromoacetato de metilo (0,1 ml, 1,1 mmoles) en orden. La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se
eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto
sujeto (173 mg, rendimiento 69%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,12 (1H, s), 7,30 (5H,
m), 6,57 (2H, s ancho), 4,84 (2H, s), 3,91 (2H, m), 3,56 (2H,
s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (200 mg, 0,73 mmoles) en dimetilformamida (80 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (150 mg, 1,1 mmoles) y
bromopropionato de metilo (0,12 ml, 1,1 mmoles) en orden. La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se
eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto
sujeto (146 mg, rendimiento 56%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,12 (1H, s), 7,30 (5H,
m), 6,57 (2H, s ancho), 4,84 (2H, s), 3,91 (2H, s), 3,56 (2H,
s).
A una solución en metanol (5 ml) conteniendo 500
mg de hidróxido de sodio se añadió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-(metoxicarbonilmetil)tiopurina
(64 mg, 0,19 mmoles). La solución se sometió a reflujo con
calentamiento, se neutralizó con ácido clorhídrico 2N, se filtró y
se lavó con agua para dar el compuesto sujeto (32 mg, rendimiento
52%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,44 (1H, s), 7,34 (5H,
m), 6,64 (2H, s ancho), 4,85 (2H, s), 3,82 (2H, s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (65 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
éter clorometilmetílico (0,056 ml, 0,73 mmoles) en orden. La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se
eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto
sujeto (107 mg, rendimiento 69%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,15 (1H, s), 7,31 (5H,
m), 6,59 (2H, s ancho), 5,29 (2H, s), 4,89 (2H, s), 3,21 (3H,
s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (65 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
éter cloroetiletílico (0,056 ml, 0,73 mmoles) en orden. La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se
eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto
sujeto (19 mg, rendimiento 11%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,11 (1H, s), 7,30 (5H,
m), 6,54 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 3,54 (2H, t, J=6,9 Hz), 3,43
(2H, c, J=7,0 Hz), 3,18 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,08 (3H, t, J=6,9
Hz).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (65 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
2-bromoetanol (0,052 ml, 0,73 mmoles) en orden. La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. El
disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar
el compuesto sujeto (72 mg, rendimiento 46%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,09 (1H, s), 7,32 (5H,
m), 6,52 (2H, s ancho), 4,87 (3H, s), 3,59 (2H, c, J=5,9 Hz), 3,12
(2H, t, J=6,6 Hz).
Una solución de amoníaco/metanol al 28% se añadió
a
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-(metoxicarbonilmetil)-tiopurina
(75 mg, 0,22 mmoles). La solución se calentó en un autoclave durante
6 horas y después el disolvente se eliminó a vacío. Al residuo se
añadió metanol y los cristales resultantes se filtraron para dar el
compuesto sujeto (64 mg, rendimiento 89%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,12 (1H, s), 7,42 (1H, s
ancho), 7,34 (5H, m), 7,07 (1H, s ancho), 6,57 (2H, s ancho), 4,87
(2H, s), 3,70 (2H, s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (200 mg, 0,73 mmoles) en dimetilformamida (80 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (150 mg, 1,1 mmoles) y
2-bromometil-1,3-dioxolano
(0,11 ml, 1,1 mmoles) en orden. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 3 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto sujeto (73 mg,
rendimiento 28%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,12 (1H, s), 7,31 (5H,
m), 6,57 (2H, s ancho), 5,03 (1H, t, J=4,6 Hz), 4,87 (2H, s), 3,92
(2H, m), 3,78 (2H, m), 3,28 (2H, d, J=5,0 Hz).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (200 mg, 0,73 mmoles) en dimetilformamida (80 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (300 mg, 2,2 mmoles) y
cloruro de 2-dimetilaminoetilo (160 mg, 1,1 mmoles)
en orden. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 11
horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 10%)
para dar el compuesto sujeto (9 mg, rendimiento 4%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,11 (1H, s), 7,29 (5H,
m), 6,53 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 3,11 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,14
(6H, s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (65 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
éter 2-cloroetilmetílico (0,067 ml, 0,73 mmoles) en
orden. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 8 horas.
El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 3%) para dar
el compuesto sujeto (20 mg, rendimiento 12%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,11 (1H, s), 7,30 (5H,
m), 6,55 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s), 3,50 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,22
(3H, m), 3,21 (2H, t, J=6,6 Hz).
Se disolvió
6-amino-9-bencil-2-(1,3-dioxolan-2-il-metil)tio-8-hidroxipurina
(44 mg, 0,12 mmoles) en una mezcla de ácido clorhídrico 3,3N (1 ml)
y tetrahidrofurano (4 ml). La solución se agitó a 70ºC durante 7
horas y después se neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio
acuoso. Tras la eliminación de tetrahidrofurano a vacío, los
cristales resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se
volvieron a triturar en metanol para dar el compuesto sujeto (17 mg,
rendimiento 44%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,14 (1H, s ancho), 9,52
(1H, s), 7,31 (5H, m), 6,60 (2H, s ancho), 3,81 (2H, s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (65 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
4-(2-cloroetil)morfolina (136 mg, 0,73
mmoles) en orden. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 8 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo
al 8%) para dar el compuesto sujeto (34 mg, rendimiento 18%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,12 (1H, s), 7,28 (5H,
m), 6,53 (2H, s ancho), 3,51 (4H, m), 3,11 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,34
(4H, m).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (200 mg, 0,73 mmoles) en dimetilformamida (80 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (150 mg, 1,1 mmoles) y
2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano
(0,14 ml, 1,1 mmoles) en orden. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 3 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto sujeto (163 mg,
rendimiento 60%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,10 (1H, s), 7,34 (5H,
m), 6,52 (2H, s ancho), 4,89 (1H, t, J=4,3 Hz), 4,87 (2H, s), 3,89
(2H, m), 3,77 (2H, m), 3,05 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,96 (2H, m).
Se disolvió
6-amino-9-bencil-2-[2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)tio-8-hidroxipurina
(74 mg, 0,20 mmoles) en una mezcla de ácido clorhídrico 3,3N (1 ml)
y tetrahidrofurano (4 ml). La solución se agitó a 70ºC durante 7
horas y después se neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio
acuoso. Tras la eliminación del tetrahidrofurano a vacío, los
cristales resultantes se filtraron, se purificaron a vacío, los
cristales resultantes se filtraron, se purificaron mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 5%) para dar
el compuesto sujeto (17 mg, rendimiento 44%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,12 (1H, s), 9,64 (1H,
s), 7,30 (5H, m), 6,55 (2H, s ancho), 4,86 (2H, s), 3,02 (2H, t,
J=6,9 Hz), 2,82 (2H, t, J=7,0 Hz).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (200 mg, 0,73 mmoles) en dimetilformamida (60 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (300 mg, 2,2 mmoles) y
ácido 3-yodopropiónico (220 mg, 1,1 mmoles) en
orden. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas.
El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar
el compuesto sujeto (38 mg, rendimiento 15%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 12,27 (1H, s), 10,12 (5H,
m), 7,31 (5H, m), 6,55 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s), 3,17 (2H, t,
J=6,6 Hz), 2,62 (2H, t, J=6,6 Hz).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (65 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,7 mmoles) y
2-yodo-1,1,1-trifluoroetano
(0,07 ml, 0,73 mmoles) en orden. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 8 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto sujeto (20 mg,
rendimiento 12%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,19 (1H, s), 7,31 (5H,
m), 6,70 (2H, s ancho), 4,90 (2H, s), 4,16 (2H, c, J=10,5 Hz).
\newpage
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (65 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
1-bromo-2-fluoroetano
(0,05 ml, 0,7 mmoles) en orden. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 33%) para dar el compuesto sujeto (100 mg,
rendimiento 64%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,14 (1H, s), 7,31 (5H,
m), 6,59 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 4,63 (1H, t, J=6,6Hz), 4,46
(1H, t, J=6,6 Hz), 3,31 (4H, m).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (65 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
cloruro de 4-clorobencilo (130 mg, 0,81 mmoles) en
orden. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 8 horas.
El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 5%) para dar
el compuesto sujeto (74 mg, rendimiento 38%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,13 (1H, s), 7,29 (9H,
m), 6,59 (2H, s ancho), 4,91 (2H, s), 4,26 (s, 2H).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (60 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
cloruro de 3-metoxibencilo (0,1 ml, 0,7 mmoles) en
orden. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas.
El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 5%) para dar
el compuesto sujeto (94 mg, rendimiento 49%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,13 (1H, s), 7,28 (5H,
m), 7,15 (1H, m), 6,96 (2H, m), 6,79 (1H, m), 6,59 (2H, s ancho),
4,89 (2H, s), 4,27 (2H, s), 3,68 (3H, s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (60 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
bromuro de ciclohexilmetilo (0,1 ml, 0,7 mmoles) en orden. La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 9 horas. El disolvente se
eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto
sujeto (93 mg, rendimiento 51%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,09 (1H, s), 7,30 (5H,
m), 6,50 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s), 2,93 (2H, d, J=6,6 Hz),
1,78-0,88 (11H, m).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (60 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (200 mg, 1,44 mmoles) e
hidrocloruro de cloruro de
3-dimetilaminopropilo (114 mg, 0,72 mmoles) en orden. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 9 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 14%) para dar el compuesto sujeto (13 mg, rendimiento 7%).
3-dimetilaminopropilo (114 mg, 0,72 mmoles) en orden. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 9 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 14%) para dar el compuesto sujeto (13 mg, rendimiento 7%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,10 (1H, s), 7,30 (5H,
m), 6,50 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s), 3,00 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,26
(2H, t, J=7,3 Hz), 2,08 (6H, s), 1,72 (2H, m).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (60 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
3-bromo-1-propanol
(0,07 ml, 0,7 mmoles) en orden. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 3 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 4%) para dar el compuesto sujeto (64 mg,
rendimiento 39%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,09 (1H, s), 7,31 (5H,
m), 6,51 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s), 4,51 (1H, t, J=5,3 Hz), 3,48
(2H, c, J=5,6 Hz), 3,05 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,75 (2H, m).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (60 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
cloruro de 3-clorobencilo (0,09 ml, 0,7 mmoles) en
orden. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas.
El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 3%) para dar
el compuesto sujeto (92 mg, rendimiento 47%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,14 (1H, s), 7,45 (1H,
m), 7,27 (5H, m), 6,61 (2H, s ancho), 4,90 (2H, s), 4,30 (2H,
s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (200 mg, 0,73 mmoles) en dimetilformamida (60 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (150 mg, 1,1 mmoles) y
4-clorobutilato de metilo (0,13 ml, 1,1 mmoles) en
orden. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas.
El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar
el compuesto sujeto (97 mg, rendimiento 36%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,11 (1H, s), 7,30 (5H,
m), 6,53 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 3,57 (3H, s), 3,03 (2H, t,
J=7,2 Hz), 2,39 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,86 (2H, m).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (60 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
2-bromoetilbenceno (0,10 ml, 0,73 mmoles) en orden.
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. El
disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 3%) para dar
el compuesto sujeto (117 mg, rendimiento 63%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,13 (1H, s), 7,28 (5H,
m), 6,56 (2H, s ancho), 4,92 (2H, s), 3,22 (2H, m), 2,89 (2H, t,
J=6,6 Hz).
A una solución en metanol (5 ml) conteniendo 500
mg de hidróxido de sodio se añadió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-[(metoxicarbonilpropil)]tiopurina
(60 mg, 0,16 mmoles). La solución se sometió a reflujo calentando
durante 5 horas, y se neutralizó con ácido clorhídrico 2N y después
con hidrogenocarbonato de sodio acuoso. Tras la eliminación del
disolvente a vacío, los cristales resultantes se filtraron y se
lavaron con agua para dar el compuesto sujeto (5 mg, rendimiento
9%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,31 (5H, m), 6,90 (2H, s
ancho), 3,02 (2H, m), 2,09 (2H, m), 1,79 (2H, m).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (60 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
cloruro de 4-metoxibencilo (0,098 ml, 0,72 mmoles)
en orden. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3
horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 3%)
para dar el compuesto sujeto (80 mg, rendimiento 41%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,13 (1H, s), 7,28 (5H,
m), 6,73 (2H, t, J=8,9 Hz), 6,57 (2H, s ancho), 4,92 (2H, s), 4,22
(2H, s), 3,69 (3H, s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (60 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
3-cloropropionitrilo (65 mg, 0,73 mmoles) en orden.
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. El
disolvente se eliminó a vacío, y al residuo se añadió agua. La
mezcla se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio. Tras la eliminación del disolvente a vacío, el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 5%) para dar el compuesto sujeto (72 mg,
rendimiento 45%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,17 (1H, s ancho),
7,36-7,25 (5H, m), 6,63 (2H, s ancho), 4,90 (2H, s),
3,24 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,88 (2H, t, J=6,0 Hz).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (150 mg, 0,55 mmoles) en dimetilformamida (10 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (81 mg, 0,59 mmoles) y
cloroacetonitrilo (44 mg, 0,59 mmoles) en orden. La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se eliminó
a vacío, y al residuo se añadió agua. La mezcla se extrajo con
cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Tras
la eliminación del disolvente a vacío, el residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%)
para dar el compuesto sujeto (58 mg, rendimiento 25%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,21 (1H, s ancho),
7,41-7,24 (5H, m), 6,71 (2H, s ancho), 4,91 (2H, s),
4,15 (2H, s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (150 mg, 0,55 mmoles) en dimetilformamida (10 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (202 mg, 1,46 mmoles) y
4-clorobutironitrilo (152 mg, 1,46 mmoles) en orden.
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. El
disolvente se eliminó a vacío, y al residuo se añadió agua. La
mezcla se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio. Tras la eliminación del disolvente a vacío, el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 5%) para dar el compuesto sujeto (71 mg,
rendimiento 29%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,13 (1H, s ancho),
7,36-7,22 (5H, m), 6,55 (2H, s ancho), 4,91 (2H, s),
3,08 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,56 (2H, t, J=7,0 Hz), 1,91 (2H, m).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (60 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
sulfuro de clorometilmetilo (0,06 ml, 0,72 mmoles) en orden. La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. El
disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 3%) para dar
el compuesto sujeto (83 mg, rendimiento 51%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,14 (1H, s), 7,33 (5H,
m), 6,59 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 4,30 (2H, s), 2,11 (3H,
s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (60 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
cloruro de benciloximetilo (0,1 ml, 0,7 mmoles) en orden. La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se
eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto
sujeto (90 mg, rendimiento 47%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,15 (1H, s), 7,30 (10H,
m), 6,61 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 4,52 (2H, s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (60 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
1-(3-cloropropil)piperazina (179 mg, 0,73
mmoles) en orden. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo
al 20%) para dar el compuesto sujeto (10 mg, rendimiento 5%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,31 (5H, m), 6,62 (2H, s
ancho), 4,87 (2H, s), 3,04-2,94 (6H, m),
2,43-2,37 (6H, m), 1,76 (2H, m).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (60 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,72 mmoles) y
sulfuro de clorometiletilo (0,08 ml, 0,7 mmoles) en orden. La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se
eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto
sujeto (28 mg, rendimiento 16%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,11 (1H, s), 7,31 (5H,
m), 6,54 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 3,21 (2H, m), 2,73 (2H, m),
2,07 (3H, s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (470 mg, 1,7 mmoles) en dimetilformamida (80 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (350 mg, 2,5 mmoles) y
4-clorobutanol (0,25 ml, 2,5 mmoles) en orden. La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. El
disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 7%) para dar
el compuesto sujeto (29 mg, rendimiento 5%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,09 (1H, s), 7,31 (5H,
m), 6,50 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s), 4,40 (1H, t, J=5,3 Hz), 3,39
(2H, c, J=5,3 Hz), 3,02 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,67-1,48
(4H, m).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (350 mg, 1,7 mmoles) en dimetilformamida (100 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (350 mg, 2,5 mmoles) y
1-(2-cloroetoxi)-2-metoxietano
(1,04 g, 2,6 mmoles) en orden. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 7%) para dar el compuesto sujeto (69 mg,
rendimiento 11%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,11 (1H, s), 7,30 (5H,
m), 6,54 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 3,58 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,49
(2H, t, J=2,6 Hz), 3,40 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,22 (3H, s), 3,18 (2H,
t, J=6,6 Hz).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (470 mg, 1,7 mmoles) en dimetilformamida (100 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (350 mg, 2,5 mmoles) y
2-(2-cloroetoxi)etanol (0,27 ml, 2,6 mmoles)
en orden. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4
horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 7%)
para dar el compuesto sujeto (159 mg, rendimiento 27%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,11 (1H, s), 7,31 (5H,
m), 6,54 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 4,59 (1H, t, J=5,6 Hz),
3,48-3,49 (4H, m), 3,19 (2H, t, J=6,6 Hz).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (470 mg, 1,7 mmoles) en dimetilformamida (100 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (350 mg, 2,5 mmoles) y
1-etoxi-2-(2-bromoetoxi)etano
(505 mg, 2,6 mmoles) en orden. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (147 mg,
rendimiento 22%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,11 (1H, s), 7,31 (5H,
m), 6,54 (2H, s ancho), 4,88 (2H, s), 3,58 (2H, t, J=6,9 Hz),
3,51-3,36 (6H, m), 3,18 (2H, t, J=6,9 Hz), 1,07 (3H,
t, J=6,9 Hz).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (80 mg, 0,65 mmoles) en dimetilformamida (60 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (150 mg, 1,1 mmoles) y
p-toluenosulfonato de 2-etoxipropilo
(280 mg, 1,1 mmoles) en orden. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 5%) para dar el compuesto sujeto (69 mg,
rendimiento 30%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,09 (1H, s), 7,31 (5H,
m), 6,51 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s), 3,44-3,34 (4H,
m), 3,03 (2H, t, J=8,9 Hz), 1,83 (2H, m), 1,08 (3H, t, J=6,9
Hz).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina
bruta (134 mg, 0,49 mmoles) en dimetilformamida (50 ml). A la
suspensión se añadieron carbonato de potasio (100 mg, 0,73 mmoles) y
2-(2-cloroetil)tioetanol (170 mg, 1,2 mmoles)
en orden. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24
horas. A la mezcla de reacción se añadieron ácido clorhídrico 2N y
después amoníaco acuoso al 28%. La mezcla se extrajo con cloroformo,
la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después el
disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 5%) para dar
el compuesto sujeto (17 mg, rendimiento 6%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,12 (1H, s), 7,31 (5H,
m), 6,53 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s), 4,82 (1H, t, J=5,6 Hz), 3,53
(2H, t, J=6,6 Hz), 3,18 (2H, m), 2,77 (2H, t, J=8,2 Hz), 2,63 (2H,
t, J=6,6 Hz).
Se agitó
6-amino-9-bencil-8-metoxi-2-(2-metoxietil)-aminopurina
(26 mg, 0,079 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) a la
temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se
volvió alcalina con amoníaco acuoso al 28%. Los cristales
resultantes se filtraron para dar el compuesto sujeto (18 mg,
rendimiento 73%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,66 (1H, s ancho),
7,34-7,26 (5H, m), 6,14 (1H, t, J=4,8 Hz), 6,05 (2H,
s ancho), 4,80 (2H, s), 3,39-3,34 (4H, m), 3,22 (3H,
s).
Se agitó
6-amino-9-bencil-2-(2-etoxietoxi)-8-metoxi-purina
(110 mg, 0,32 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) a la
temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se
evaporó a vacío hasta sequedad y después se añadió a esto amoníaco
acuoso al 28%. Los cristales resultantes se filtraron para dar el
compuesto sujeto (88 mg, rendimiento 84%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,98 (1H, s ancho),
7,35-7,23 (5H, m), 6,48 (2H, s), 4,86 (2H, s), 4,25
(2H, t, J=4,6 Hz), 3,62 (2H, t, J=4,6 Hz), 3,45 (2H, c, J=7,0 Hz),
1,11 (3H, t, J=7,0 Hz).
Se agitó
6-amino-9-(4-fluorobencil-8-metoxi-2-(2-metoxietoxi)purina
(49 mg, 0,14 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml)
durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío hasta
sequedad y después se añadió a esto amoníaco acuoso al 28%. Los
cristales resultantes se filtraron para dar el compuesto sujeto (36
mg, rendimiento 77%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,97 (1H, s ancho), 7,35
(2H, m), 7,14 (2H, m), 6,48 (2H, s ancho), 4,84 (2H, s), 4,27 (2H,
t, J=4,6 Hz), 3,59 (2H, t, J=4,6 Hz), 3,28 (3H, s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-(4-fluorobencil)-8-hidroxi-2-mercaptopurina
(200 mg, 0,687 mmoles) en metanol (20 ml). A la suspensión se
añadieron carbonato de potasio (190 mg, 1,37 mmoles) y yoduro de
metilo (975 mg, 6,87 mmoles) en orden. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
evaporó a vacío hasta sequedad y se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Tras la eliminación del
disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto
sujeto (63 mg, rendimiento 30%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,11 (1H, s ancho), 7,37
(2H, m), 7,15 (2H, m), 6,53 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s), 2,43 (3H,
s).
Se agitó
6-amino-9-bencil-2-(3-hidroxipropoxi)-8-metoxipurina
(83 mg, 0,25 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) a la
temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se
neutralizó con amoníaco acuoso al 28% y los cristales resultantes se
filtraron y se lavaron con agua para dar el compuesto sujeto (40 mg,
rendimiento 51%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,95 (1H, s ancho), 7,30
(5H, m), 6,45 (2H, s ancho), 4,85 (2H, s), 4,50 (1H, t, J=5,0 Hz),
4,20 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,51 (2H, c, J=5,0 Hz), 1,79 (2H, m).
Se agitó
6-amino-9-bencil-2-(3-etoxipropoxi)-8-metoxipurina
(149 mg, 0,417 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) a la
temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se
evaporó a vacío hasta sequedad y se neutralizó con amoníaco acuoso
al 28%. Los cristales resultantes se filtraron para dar el compuesto
sujeto (112 mg, rendimiento 78%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,97 (1H, s ancho),
7,31-7,23 (5H, m), 6,45 (2H, s ancho), 4,84 (2H, s),
4,17 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,44 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,38 (2H, c, J=7,0
Hz), 1,85 (2H, m), 1,08 (3H, t, J=7,0 Hz).
Se agitó
6-amino-9-bencil-2-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxipurina
(114 mg, 0,332 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) a la
temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se
evaporó a vacío hasta sequedad y al residuo se añadió amoníaco
acuoso. Los cristales resultantes se filtraron para dar el compuesto
sujeto (80 mg, rendimiento 73%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,95 (1H, s ancho),
7,33-7,24 (5H, m), 6,45 (2H, s ancho), 4,85 (2H, s),
4,43 (1H, t, J=5,1 Hz), 4,14 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,42 (2H, m), 1,67
(2H, m), 1,50 (2H, m).
Se añadió
6-amino-9-bencil-2-cloro-8-metoxipurina
(190 mg, 0,56 mmoles) a 2-metiltioetanol (3 ml)
conteniendo sodio (110 mg, 4,78 mmoles). La mezcla se calentó
durante 2 horas. A esto se añadió ácido clorhídrico 2N y amoníaco
acuoso al 28% en orden. La mezcla se extrajo con metanol/cloroformo
al 3% y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Tras la
eliminación del disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel sílice (metanol/cloroformo al 3%) para dar el
compuesto sujeto (59 mg, rendimiento 27%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,97 (1H, s), 7,30 (5H, m),
6,49 (2H, s ancho), 4,85 (2H, s), 4,30 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,76 (2H,
t, J=6,9 Hz), 2,10 (3H, s).
Se agitó
6-amino-9-bencil-2-(2-hidroxietoxi)-8-metoxipurina
(70 mg, 0,22 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) a la
temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se
neutralizó con amoníaco acuoso al 28% y los cristales resultantes se
filtraron y se lavaron con agua para dar el compuesto sujeto (38 mg,
rendimiento 57%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,89 (1H, s ancho), 7,30
(5H, m), 6,46 (2H, s ancho), 4,85 (2H, s), 4,79 (1H, t, J=5,6 Hz),
4,15 (2H, t, J=4,9 Hz), 3,65 (2H, m).
Se agitó
6-amino-9-bencil-8-metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)purina
(21 mg, 0,064 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) a la
temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se
evaporó a vacío hasta sequedad y se añadió amoníaco acuoso al 28% al
residuo. Los cristales resultantes se filtraron y se lavaron con
agua para dar el compuesto sujeto (17 mg, rendimiento 84%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,97 (1H, s ancho),
7,35-7,23 (5H, m), 6,48 (2H, s ancho), 4,86 (2H, s),
4,26 (2H, t, J=4,6 Hz), 3,58 (2H, t, J=4,6 Hz), 3,27 (3H, s).
Se suspendió
6-amino-9-bencil-8-hidroxi-2-(2-ftalimidoetiltio)purina
(78 mg, 0,18 mmoles) en monohidrato de hidrazina 1M (10 ml). La
suspensión se agitó a la temperatura ambiente durante 9 horas. La
mezcla de reacción se evaporó a vacío hasta sequedad y al residuo se
añadió ácido clorhídrico 2N. La materia insoluble se separó por
filtración y el producto filtrado se neutralizó con amoníaco acuoso
al 28% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío hasta sequedad para
dar el compuesto sujeto (4 mg, rendimiento 7%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,31 (7H, m), 6,53 (2H, s
ancho), 4,88 (2H, s), 3,05 (2H, t, J=6,3 Hz), 2,76 (2H, t, J=6,6
Hz).
Se disolvieron
6-amino-9-(4-fluorobencil)-8-hidroxi-2-tiopurina
(200 mg, 0,687 mmoles) y carbonato de potasio (190 mg, 1,37 mmoles)
en dimetilformamida (10 ml). A esto se añadió bromuro de
n-butilo (941 mg, 6,87 mmoles) y la mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se
evaporó a vacío hasta sequedad. Se añadió agua al residuo y la
solución se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó a vacío hasta sequedad. El residuo
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto sujeto (38 mg,
rendimiento 16%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,10 (1H, s ancho), 7,35
(2H, m), 7,14 (2H, m), 6,51 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s), 3,00 (2H,
t, J=7,1 Hz), 1,56 (2H, m), 1,36 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,3
Hz).
Se disolvieron
6-amino-9-(4-fluorobencil)-8-hidroxi-2-tiopurina
(200 mg, 0,687 mmoles) y carbonato de potasio (190 mg, 1,37 mmoles)
en dimetilformamida (10 ml). A esto se añadió cloruro de metoxietilo
(649 mg, 6,87 mmoles) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó a vacío hasta
sequedad. Se añadió agua al residuo y la solución se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar
el compuesto sujeto (50 mg, rendimiento 21%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,12 (1H, s ancho), 7,34
(2H, m), 7,15 (2H, m), 6,56 (2H, s ancho), 4,87 (2H, s), 3,51 (2H,
t, J=6,8 Hz), 3,24 (3H, s), 3,20 (2H, t, J=6,8 Hz).
Se adquirieron ratones macho C3H/HeJ
(5-8 semanas) de Clea Japan Inc.
MEM (Osaka University, Microbial Research
Center), FCS (GIBCO Co. o Filtron Pty Ltd.), DMSO (Nacalai Tesque
Inc.).
Se pesó exactamente aproximadamente 1 mg de cada
compuesto de ensayo y se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) para
preparar una solución 1 mM o 10 mM del compuesto de ensayo. La
solución se diluyó adicionalmente 500 veces con un medio de cultivo
(MEM + FCS al 10%) y la solución obtenida se utilizó como solución
de muestra en los siguientes ensayos.
Tras alimentarlos previamente durante una semana,
se separaron los bazos de 2 ó 3 ratones. El bazo se colocó en
solución de PBS(-) y se preparó una suspensión celular homogénea
pipeteando las células del bazo. La suspensión celular se centrifugó
(1200 rpm, 5 minutos, 4ºC) para eliminar el sobrenadante. A esto se
añadió rápidamente solución de NaCl enfriada con hielo al 0,2% (4
ml) enfriando con hielo para elaborar una suspensión. Al cabo de 30
segundos se añadió a la suspensión una solución de NaCl enfriada con
hielo al 1,6% (4 ml) y la mezcla se centrifugó para eliminar el
sobrenadante. El residuo se suspendió en solución de PBS(-) (10 ml)
y la suspensión se centrifugó para eliminar el sobrenadante. El
residuo se suspendió en 10 ml de medio de cultivo (MEM + FCS al 10%)
y la suspensión se centrifugó adicionalmente para eliminar el
sobrenadante.
\newpage
Después, el residuo se suspendió en 5 ml de medio
de cultivo para controlar el número de células viables (2 x 10^{6}
células/ml mediante tinción con azul tripán). La suspensión celular
controlada así obtenida se vertió en una placa de 24 pocillos (0,5
ml/pocillo) y la solución de muestra (0,5 ml) se añadió a cada
pocillo (0,5 ml/pocillo) y la placa se incubó (37ºC, CO_{2} al 5%)
durante 24 horas. Tras la filtración (0,22 \mum) del sobrenadante
del medio de cultivo, el producto filtrado se mantuvo a -20ºC como
una muestra de bioanálisis.
Inmediatamente después de que las células L
(Dainippon Pharm. Co.) cultivadas en cultivo en monocapa fueran
tratadas con tripsina, se añadieron las células al medio de cultivo
y se preparó la suspensión celular (4 x 10^{5} células/ml)
pipeteando. Se vertieron 100 \mul de cada una de las suspensiones
celulares en todos los pocillos de una placa de 96 pocillos
(Sumitomo Bakelite Co.) y la placa se incubó (37ºC, CO_{2} al 5%)
durante aproximadamente 6 horas.
Se vertieron en una placa de análisis (cada una
50 \mul) interferón de ratón normalizado (preparado por Lee Bio
Molec. Res Co.) que se había diluido mediante el método de dilución
seriada con una placa de dilución y la muestra del bioanálisis
anterior. Por otra parte sólo se añadió el medio de cultivo (50
\mul) al grupo de control de células no infectadas y al grupo de
control de células infectadas por virus, respectivamente.
Tras incubar durante 18 horas, se retiró el medio
de cultivo de la placa de análisis. Se vertió una solución que
contenía virus de la estomatitis vesicular bovino [tras clonar el
virus (3,7 x 10^{8} PFU/ml) distribuido por Domestic Animal
Research Institute con células BHK, la solución original se diluyó
300 veces] en todos los pocillos (100 \mul/pocillo) excepto el
grupo de control no infectado por el virus. Por otra parte, se
añadió solo medio de cultivo (100 \mul) al grupo de control
infectado por el virus.
Tras incubar durante aproximadamente 48 horas, la
solución de virus de la placa de análisis se separó por succión. Se
vertió una solución colorante (rojo neutro) en todos los pocillos
(50 \mul/pocillo). Tras incubar durante 45 minutos, la solución
colorante se separó por succión y los pocillos se lavaron con
solución de PBS(-).
Tras la eliminación de la solución de PBS(-), se
irradió con UV durante 10 horas para inactivar el virus. Se vertió
una mezcla (100 \mul) de NaH_{2}PO_{4} 0,1 M y etanol al 99,5%
(1:1) en cada pocillo y la placa se agitó mediante un mezclador
durante aproximadamente 5 minutos. Después de eso, se midió la
absorción a 540 nm con un lector de placa.
El resultado se mostró en la Tabla 1. Los
compuestos de la presente invención tienen actividad inductora de la
biosíntesis de interferón. La concentración de fármaco de la Tabla
representa la concentración final.
| Ejemplo Núm. | Actividad inductora de la biosíntesis de interferón (UI/ml) | |
| (0,1 \muM) | (1 \muM) | |
| 1 | 93 | 46 |
| 16 | 111 | 26 |
| 24 | 3 | 34 |
| 25 | 92 | 50 |
| 30 | 80 | 19 |
| 42 | 21 | 13 |
| 43 | 18 | 17 |
| 44 | 33 | 14 |
| 48 | 28 | 14 |
| 54 | 47 | 18 |
TABLA 1
(continuación)
| Ejemplo Núm. | Actividad inductora de la biosíntesis de interferón (UI/ml) | |
| 60 | 31 | 12 |
| 66 | 40 | 23 |
| 67 | 36 | 20 |
| 79 | 7 | 18 |
| 80 | 25 | 18 |
| 81 | 21 | 18 |
| 82 | 29 | 18 |
| 88 | 47 | 26 |
Se adquirieron ratones hembra BALB/c de Japan
Charise River (Yokohama) y se utilizaron ratones hembra (8
semanas).
Se utilizaron para el análisis medio RPMI1640
"DAIGO" (Nippon Seiyaku (Tokyo)) suplementado con Suero de
Ternera Fetal (caracterizado con el Núm. de Código
A-1115-L, HyClone Lab., Logan, Utah)
inactivado con calor al 10% (56ºC, 30 minutos) y
2-mercaptoetanol 50 mM (Sigma, St. Louis, MO, Núm.
de Código M-6250).
Cada compuesto de ensayo disuelto en DMSO
(Nacalai Tesque (Kyoto) Núm. de Código 11J) a una concentración 100
mM se diluyó hasta la concentración final con el medio.
Se administró subcutáneamente KLM (0,2 mg) en la
pata del ratón con coadyuvante de Freund completo (Difco Lab.,
Detroit, Michigan, Núm. de Código
3113-60-5). Diez días más tarde se
recogió el nódulo linfático poplíteo y se preparó su suspensión
celular.
Se añadió KLH (0,1 mg/ml) a las células de nódulo
linfático (5 x 10^{6} células/ml) y la mezcla se incubó a 37ºC en
CO_{2} al 5% durante 4 días (Corning 25850, 0,15 ml/pocillo).
Después se midió la cantidad de citoquina producida en el
sobrenadante mediante un ELISA específico para citoquinas.
Se midieron las cantidades de interleuquina 4
(IL-4) e interleuquina 5 (IL-5) con
citoquinas de tipo Th2 típicas, y el interferón \gamma
(IFN-\gamma) como citoquina de tipo Th1
típica.
Se midió la cantidad de IL-4
mediante ELISA como se menciona más abajo. Se diluyó un anticuerpo
anti-IL-4 de ratón de rata
(Pharmingen, San Diego, CA, Núm. de Código 18031D, 0,5 mg/ml) como
anticuerpo primario 250 veces con tampón hidrogenocarbonato, y se
sembró en la placa de 96 pocillos (Falcon 3912, Becton Dickinson and
Company, Franklin Lakes, NJ) (50 ml/pocillo) y cada pocillo fue
revestido a 4ºC durante la noche. Después la placa se bloqueó con
solución PBS(-) conteniendo BSA al 3% (200 ml/pocillo). Después de
enjuagar y secar la placa, la placa fue almacenada a -20ºC hasta el
comienzo de su utilización. El sobrenadante del medio de cultivo se
añadió a los pocillos (50 ml/pocillo) y la placa fue incubada a la
temperatura ambiente durante 4 horas. Se utilizó
IL-4 de ratón recombinante (Pharmingen, Núm. de
Código 19231W) para la preparación de la curva de calibración.
Después de enjuagar la placa, se vertió en los
pocillos (100 ml/pocillo) un anticuerpo
anti-IL-4 de ratón de rata marcado
con biotina (Pharmingen, Núm. de Código 18042D, 0,5 mg/ml) como
anticuerpo secundario, que se había diluido 500 veces con solución
PBS(-) conteniendo BSA al 0,1%. La placa fue incubada a la
temperatura ambiente. El anticuerpo secundario unido a la placa fue
detectado con streptoavidina-fosfatasa alcalina
(Kirkegaard & Perry Lab., Gaithersburg, MD, Núm. de Código
15-30-00) (0,25 mg/ml, 10
ml/pocillo). Tras la incubación a 37ºC durante 1 horas y el
enjuagado de la placa, se realizó la coloración mediante la adición
de sustrato fosfato de
p-nitrofenil-disodio (Nacalai
Tesque) (1 mg/ml, 100 ml/pocillo). Se midió la absorción a 415 nm
mediante un lector de microplaca (MTP-120
Microplatereader, Corona Electric Co.).
La medición de las cantidades de
IFN-\gamma se llevó a cabo mediante el mismo
método mencionado antes utilizando un anticuerpo
anti-TNF-\gamma de ratón de rata
(Pharmingen, San Diego, CA, Número de Código 18181D, 0,5 mg/ml) como
anticuerpo primario y anticuerpo
anti-IFN-\gamma
anti-ratón de rata marcado con biotina (Pharmingen,
Número de Código 18112D, 0,5 mg/ml) como anticuerpo secundario. Se
utilizó IFN-\gamma de ratón recombinante
(Pharmingen, Número de Código 19301U) para preparar la curva de
calibración.
Las mediciones de las cantidades de
IL-5 se llevó a cabo mediante el mismo método
mencionado antes utilizando un anticuerpo
anti-IL-5 de ratón de rata
(Pharmingen, San Diego, CA, Número de Código 18051D, 0,5 mg/ml) como
anticuerpo primario y un anticuerpo
anti-IL-5 de ratón de rata marcado
con biotina (Pharmingen, Número de Código 18062D, 0,5 mg/ml) como
anticuerpo secundario. Se utilizó IL-5 de ratón
recombinante (Pharmingen, Número de Código 19241W) para preparar la
curva de calibración. El ensayo se llevó a cabo tres veces y se
calculó su media.
El resultado del ensayo sobre
IL-4 se muestra en la siguiente Tabla 2.
| Ejemplo Núm. | Cantidad residual de IL-4 | Actividad | |
| (Concentración de | Inhibidora | ||
| Fármaco 10 \muM) | (ng/ml) | (Tasa residual %) | (%) |
| 1 | 2,67 | 31,1 | 68,9 |
| 2 | 3,81 | 41,3 | 58,7 |
| 3 | 1,63 | 11,7 | 88,3 |
| 4 | 3,81 | 39,1 | 60,9 |
| 5 | 5,98 | 69,1 | 30,9 |
| 7 | 5,24 | 53,8 | 46,2 |
| 8 | 4,98 | 53,9 | 46,1 |
| 11 | 5,84 | 68,1 | 21,9 |
| 12 | 3,89 | 45,4 | 54,6 |
| 15 | 3,44 | 40,1 | 59,9 |
| 16 | 4,75 | 51,4 | 48,6 |
| 17 | 5,25 | 56,9 | 43,1 |
| 18 | 6,47 | 70,1 | 29,9 |
| 19 | 1,73 | 12,7 | 87,3 |
| 20 | 3,38 | 32,1 | 67,9 |
| 21 | 3,86 | 28,4 | 71,6 |
TABLA 2
(continuación)
| Ejemplo Núm. | Cantidad residual de IL-4 | Actividad | |
| (Concentración de | Inhibidora | ||
| Fármaco 10 \muM) | (ng/ml) | (Tasa residual %) | (%) |
| 22 | 2,22 | 16,3 | 83,7 |
| 23 | 2,56 | 18,8 | 81,2 |
| 26 | 6,64 | 68,0 | 32,0 |
| 32 | 6,78 | 25,4 | 74,6 |
| 36 | 5,22 | 49,6 | 50,4 |
| 42 | 2,12 | 7,9 | 92,1 |
| 48 | 1,89 | 7,7 | 96,3 |
| 81 | 1,50 | 6,1 | 93,9 |
| 88 | 2,84 | 10,7 | 89,3 |
| 89 | 3,00 | 28,5 | 71,5 |
Se adquirieron ratones hembra BALB/c (6 semanas
de edad) de Nippon Charles River Co. (Kanagawa) y se utilizaron tras
alimentarlos previamente durante 7 días.
Se cortó el pelo del abdomen del ratón y se roció
con 2,4,6-trinitroclorobenceno en acetona al 7%
(TCBN) (Tokyo Kasei (Tokyo)) (0,1 ml/ratón) para la sensibilización
(día 0). Seis días más tarde se roció con TNCB en acetona al 1% (10
ml) sobre ambos lados de la aurícula izquierda para la
inducción.
Tras disolver o suspender homogéneamente en
acetona, se roció con un compuesto de ensayo (10 ml) a ambos lados
de la aurícula izquierda, respectivamente. El compuesto se aplicó
una vez una hora antes de la inducción. Como control positivo se
utilizó una hormona adrenocortical (Betamethasone, Wako Chemical
Co., (Osaka)).
Justo antes y 24 horas después de pulverizar con
el hapteno (TNCB), se midió el grosor de las aurículas izquierda y
derecha de cada ratón bajo anestesia con éter dietílico mediante
calibre de grosor de cuadrante (Mitutoyo, Tokyo).
Se calculó el valor del grosor de la aurícula
mediante la siguiente ecuación: (Valor del grosor de la aurícula) =
(grosor de la aurícula rociada) - (grosor de la aurícula no
rociada).
Se calculó la tasa de inhibición del grosor
mediante la siguiente ecuación:
Tasa de inhibición del grosor = {1-[(valor del
grosor de la aurícula durante 24 horas después de la aplicación del
fármaco en el grupo al que se ha aplicado fármaco) - (valor del
grosor de la aurícula antes de la aplicación del fármaco en el grupo
al que se ha aplicado fármaco)]/[(valor del grosor de la aurícula
durante 24 horas después de la aplicación de acetona en el grupo al
que se ha aplicado acetona) - (valor del grosor de la aurícula antes
de la aplicación del fármaco en el grupo al que se ha aplicado
acetona)] x 100.
El resultado se muestra en la Tabla 3.
Se observó que la inhibición del grosor de la
piel de la aurícula 24 horas después de la inducción en el grupo al
que se había administrado el fármaco era superior en comparación con
el grupo al que se había aplicado sustrato en acetona.
La reacción de hipersensibilidad por contacto en
ratón inducida por TNCB se considera un modelo típico de dermatitis
de contacto en humanos.
Por lo tanto, el resultado muestra que los
compuestos de la presente invención tienen una actividad terapéutica
y profiláctica para la dermatitis de contacto en humanos.
| Ejemplo Núm. | Dosis de fármaco | Tasa de inhibición (%) | Desviación típica (%) |
| 1 | 0,4 mg/oreja | 79,0 | 3,7 |
| 20 | 0,4 mg/oreja | 74,7 | 8,1 |
| 30 | 0,4 mg/oreja | 37,3 | 8,6 |
| 32 | 0,4 mg/oreja | 45,1 | 16,2 |
| 42 | 0,4 mg/oreja | 59,7 | 7,5 |
| 44 | 0,4 mg/oreja | 71,2 | 2,4 |
| 54 | 0,4 mg/oreja | 63,1 | 1,6 |
| 58 | 0,4 mg/oreja | 64,4 | 10,4 |
| 60 | 0,4 mg/oreja | 85,0 | 7,6 |
| 81 | 0,4 mg/oreja | 79,0 | 5,2 |
| 88 | 0,4 mg/oreja | 39,1 | 10,4 |
| 90 | 0,4 mg/oreja | 80,3 | 3,2 |
| Betamethasone | 0,001 mg/oreja | 91,0 | 2,2 |
| Sustrato de acetona | 0,0 | 9,8 |
El ensayo sobre el compuesto del Ejemplo 79 se
llevó a cabo mediante el mismo método que en el Ejemplo 94.
El resultado se muestra en la Tabla 4.
Se observó que la inhibición del grosor de la
piel de la aurícula 24 horas después de la inducción en el grupo al
que se había aplicado el compuesto del Ejemplo 79 era superior en
comparación con el grupo al que se había aplicado el sustrato de
acetona.
La reacción de hipersensibilidad de contacto en
ratón inducida por el TCNB se considera un modelo típico de
dermatitis de contacto en humanos.
Por lo tanto, el resultado muestra que el
compuesto del Ejemplo 79 tiene actividad terapéutica y profiláctica
para la dermatitis de contacto en humanos.
| Ejemplo Núm. | Dosis de fármaco | Tasa de inhibición (%) | Desviación típica (%) |
| 79 | 0,4 mg/oreja | 68,9 | 2,3 |
| Betamethasone | 0,001 mg/oreja | 64,4 | 5,3 |
| Sustrato de acetona | 0,0 | 4,5 |
Se adquirieron ratones hembra BALB/c (6 semanas)
de Nippon Charles River Co. (Kanagawa) y se utilizaron tras
alimentarlos previamente hasta las 7 semanas de edad.
Tras pesar el compuesto del Ejemplo 44 éste se
suspendió en acetona (Kanto Kagaku Co.) (20 mg/ml). La suspensión
(10 \mul) se untó a ambos lados de la aurícula izquierda del ratón
bajo anestesia con éter dietílico, respectivamente. Como control se
untó acetona (10 \mul) a ambos lados de la aurícula izquierda de
otro ratón, respectivamente.
Dos horas después de untar el compuesto del
Ejemplo 44 o la acetona, se untó ácido araquidónico al 10% (CAYMAN
CHEMICAL, Michigan) (10 \mul) en ambos lados de la aurícula
izquierda, respectivamente.
Una hora después de extender el ácido
araquidónico al 10%, se midió el grosor de ambas aurículas izquierda
y derecha bajo anestesia con éter dietílico mediante un calibre de
grosor de cuadrante (Mitutoyo, Tokyo).
Se calculó el valor del grosor de la aurícula
mediante la siguiente ecuación:
(Valor del grosor de la aurícula) = (grosor de la
aurícula izquierda untada) - (grosor de la aurícula derecha no
untada).
Se calculó la tasa de inhibición del grosor
mediante la siguiente ecuación:
Tasa de inhibición del grosor = {1-[(valor del
grosor de la aurícula hora después de la aplicación del fármaco en
el grupo al que se ha aplicado fármaco) - (valor del grosor de la
aurícula antes de la aplicación del fármaco en el grupo al que se ha
aplicado fármaco)]/[(valor del grosor de la aurícula 1 hora después
de la aplicación de acetona en el grupo al que se ha aplicado
acetona) - (valor del grosor de la aurícula 1 hora antes de la
aplicación del acetona en el grupo al que se ha aplicado acetona)] x
100.
El resultado se muestra en la Tabla 5.
Se observó que la inhibición del grosor de la
piel de la aurícula 1 hora después de la inducción en el grupo al
que se ha aplicado el compuesto del Ejemplo 44 era superior en
comparación con el grupo al que se había aplicado sustrato de
acetona.
El resultado indica que los compuestos de la
presente invención inhiben la inflamación dérmica inducida por ácido
araquidónico.
Esto sugería que los mediadores inflamatorios,
esto es, metabolitos de ácido araquidónico, tales como las
prostaglandinas, los leucotrienos y los ácidos
hidroxieicosatetraenóicos participan en las enfermedades
inflamatorias de la dermis tales como la psoriasis, la dermatitis
por UV, la mastocitosis y el cáncer dérmico.
Se sugirió que los compuestos de la presente
invención son útiles como agentes terapéuticos para las enfermedades
relacionadas con los metabolitos del ácido araquidónico.
| Ejemplo Núm. | Dosis de fármaco | Tasa de inhibición (%) | Desviación típica (%) |
| 44 | 0,4 mg/oreja | 94,03 | 5,97 |
| Sustrato de acetona | 0,00 | 25,37 |
Ejemplo de Referencia
1
Una solución de 2,6-dicloropurina
0,5 g (2,7 mmoles) en solución de amoníaco-metanol
al 30% se calentó a 100ºC en un autoclave durante 12 horas. La
solución se condensó para dar el compuesto sujeto. El compuesto
puede ser utilizado en la siguiente reacción sin purificación
adicional.
Ejemplo de Referencia
2
Se suspendieron
6-amino-2-cloropurina
(295 mg) y carbonato de potasio (0,55 g, 4,0 mmoles) en DMF (10 ml).
A esto se añadió bromuro de bencilo (0,17 ml, 1,4 mmoles) y la
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Tras
condensar la suspensión a vacío, al residuo se añadió salmuera y la
mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó la mezcla
se con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el
disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo
al 5%) y se recristalizó en etanol para dar el compuesto sujeto (200
mg, rendimiento 58%). p.f. 216-218ºC.
UV \lambda_{max} (EtOH): 265,7 nm
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,26 (1H, s), 7,81 (2H, s
ancho), 7,31 (5H, m), 5,34 (2H, s).
\newpage
Ejemplo de Referencia
3
Se mezclaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,39 mmoles) y metiltiolato de sodio (270 mg, 3,9 mmoles)
en DMF (10 ml) y después la mezcla se agitó a 10ºC durante 3,5
horas. A la mezcla de reacción se añadió salmuera y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se
evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto
sujeto (64 mg, rendimiento 61%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,63 (1H, s), 7,34 (5H, m), 5,45 (2H, s ancho), 5,31 (2H,
s), 2,58 (3H, s).
Ejemplo de Referencia
4
A una suspensión en DMF (10 ml) conteniendo
hidruro de sodio (300 mg, 7,5 mmoles, en aceite mineral al 60%) se
añadieron etanotiol (2 ml, 27 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,39 mmoles) en orden. La mezcla se agitó con calentamiento
a 110ºC durante 3,5 horas. Se añadió salmuera a esto y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente del producto filtrado
se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (90
mg, rendimiento 82%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,64 (1H, s), 7,33 (5H, m), 5,91 (2H, s ancho), 5,29 (2H,
s), 3,17 (2H, c, J=7,3 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
5
A una suspensión en DMF (50 ml) conteniendo
hidruro de sodio (917 mg, 23 mmoles, en aceite mineral al 60%) se
añadieron propanotiol (5,0 ml, 55 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(500 mg, 1,9 mmoles) en orden. La mezcla se agitó con calentamiento
a 110ºC durante 2,5 horas. A esto se añadió salmuera y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (505
mg, rendimiento 87%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,64 (1H, s), 7,32 (5H, m), 6,09 (2H, s ancho), 5,28 (2H,
s), 3,14 (2H, t, J=7,3 Hz), 1,76 (2H, m), 1,03 (3H, t, J=7,3
Hz).
Ejemplo de Referencia
6
A una suspensión en DMF (10 ml) conteniendo
hidruro de sodio (300 mg, 7,5 mmoles, en aceite mineral al 60%) se
añadieron 2-propanotiol (1,0 ml, 11 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(160 mg, 0,62 mmoles) en orden. La mezcla se agitó con calentamiento
a 100ºC durante 2,5 horas. A esto se añadió salmuera y la mezcla se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (112
mg, rendimiento 61%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,64 (1H, s), 7,32 (5H, m), 5,49 (2H, s ancho), 5,29 (2H,
s), 3,98 (1H, m), 1,43 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo de Referencia
7
Se mezclaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(310 mg, 1,2 mmoles) y butiltiolato de sodio (670 mg, 6,0 mmoles) en
DMF (30 ml) y después la mezcla se agitó con calentamiento a 100ºC
durante 4,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió salmuera y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente del producto
filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 0,5%) para dar
el compuesto sujeto (194 mg, rendimiento 52%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,63 (1H, s), 7,35 (5H, m), 5,54 (2H, s ancho), 5,29 (2H,
s), 3,17 (2H, t, J=7,3 Hz), 1,72 (2H, m), 1,48 (2H, m), 0,93 (3H, t,
J=7,6 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia
8
A una suspensión en DMF (10 ml) conteniendo
hidruro de sodio (300 mg, 7,5 mmoles, en aceite mineral al 60%) se
añadieron
2-metilpropano-1-tiol
(1 ml, 11 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) en orden. La mezcla se agitó con calentamiento
a 100ºC durante 5 horas. A esto se añadió salmuera y la mezcla se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (76
mg, rendimiento 31%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,63 (1H, s), 7,32 (5H, m), 5,46 (2H, s ancho), 5,29 (2H,
s), 3,08 (d, 2H, J=6,9 Hz), 2,00 (1H, m), 1,04 (6H, d, J=6,6
Hz).
Ejemplo de Referencia
9
A una suspensión en DMF (10 ml) conteniendo
hidruro de sodio (300 mg, 7,5 mmoles, en aceite mineral al 60%) se
añadieron 2-butanotiol (1 ml, 11 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) en orden. La mezcla se agitó con calentamiento
a 100ºC durante 5 horas. A esto se añadió salmuera y la mezcla se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (85
mg, rendimiento 35%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,63 (1H, s), 7,32 (5H, m), 5,46 (2H, s ancho), 5,29 (2H,
s), 3,85 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,42 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,03 (3H, t,
J=7,6 Hz).
Ejemplo de Referencia
10
A una suspensión en DMF (10 ml) conteniendo
hidruro de sodio (277 mg, 6,9 mmoles, en aceite mineral al 60%) se
añadieron 1-pentanotiol (2 ml, 16 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,39 mmoles) en orden. La mezcla se agitó con calentamiento
a 110ºC durante 4 horas. A esto se añadió salmuera y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se
evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto
sujeto (102 mg, rendimiento 81%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,64 (1H, s), 7,33 (5H, m), 5,77 (2H, s ancho), 5,29 (2H,
s), 3,16 (2H, t, J=7,3 Hz), 1,75 (2H, m), 1,33-1,46
(4H, m), 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
11
A una suspensión en DMF (10 ml) conteniendo
hidruro de sodio (300 mg, 7,5 mmoles, en aceite mineral al 60%) se
añadieron
3-metilbutano-1-tiol
(1 ml, 8,0 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) en orden. La mezcla se agitó con calentamiento
a 100ºC durante 2,5 horas. A esto se añadió salmuera y la mezcla se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (120
mg, rendimiento 48%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,63 (1H, s), 7,32 (5H, m), 5,44 (2H, s ancho), 5,29 (2H,
s), 3,17 (2H, t, J=7,9 Hz), 1,64 (3H, m), 0,94 (6H, d, J=6,6
Hz).
Ejemplo de Referencia
12
A una suspensión en DMF (10 ml) conteniendo
hidruro de sodio (300 mg, 7,5 mmoles, en aceite mineral al 60%) se
añadieron
2-metilbutano-1-tiol
(1 ml, 8,0 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) en orden. La mezcla se agitó con calentamiento
a 100ºC durante 4,5 horas. A esto se añadió salmuera y la mezcla se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (80
mg, rendimiento 32%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,63 (1H, s), 7,32 (5H, m), 5,50 (2H, s ancho), 5,30 (2H,
s), 3,26 (1H, c, J=5,9 Hz), 2,99 (1H, c, J=7,6 Hz), 1,78 (1H, m),
1,55 (1H, m), 1,28 (1H, m), 1,02 (3H, d, J=11,9 Hz), 0,92 (3H, t,
J=11,8 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia
13
A una suspensión en DMF (10 ml) conteniendo
hidruro de sodio (256 mg, 6,4 mmoles, en aceite mineral al 60%) se
añadieron ciclohexanotiol (2 ml, 16 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,39 mmoles) en orden. La mezcla se calentó a 100ºC durante
3,5 horas. A esto se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (112
mg, rendimiento 86%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,65 (1H, s), 7,33 (5H, m), 5,86 (2H, s ancho), 5,28 (2H,
m), 3,75-3,87 (1H, m), 2,11-2,17
(2H, m), 1,25-1,67 (8H, m).
Ejemplo de Referencia
14
Se mezclaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) y tiofenolato de sodio (2 g, 15 mmoles) en DMF
(12 ml) y después la mezcla se agitó a 100ºC durante 7,5 horas. A la
mezcla de reacción se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 0,5%) para dar el compuesto sujeto
(228 mg, rendimiento 89%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,65-7,70 (3H, m),
7,41-7,45 (3H, m), 7,28-7,33 (3H,
m), 7,15-7,20 (2H, m), 5,54 (2H, s ancho), 5,09 (2H,
s).
Ejemplo de Referencia
15
A una suspensión en DMF (10 ml) conteniendo
hidruro de sodio (300 mg, 7,5 mmoles, en aceite mineral al 60%) se
añadieron p-toluenotiol (1,9 g, 15 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,39 mmoles) en orden. La mezcla se agitó con calentamiento
a 100ºC durante 3 horas. A esto se añadió salmuera y la mezcla se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (124
mg, rendimiento 93%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,62 (1H, s), 7,55 (2H, d, J=8,2 Hz),
7,15-7,31 (7H, m), 5,61 (2H, s ancho), 5,10 (2H, s),
2,40 (3H, s).
Ejemplo de Referencia
16
A una suspensión en DMF (20 ml) conteniendo
hidruro de sodio (800 mg, 20 mmoles, en aceite mineral al 60%) se
añadieron 2-naftalenotiol (3,8 g, 24 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) en orden. La mezcla se agitó con calentamiento
a 100ºC durante 10,5 horas. A esto se añadió salmuera y la mezcla se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 0,5%) para dar el compuesto sujeto
(244 mg, rendimiento 83%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 8,17 (1H, s), 7,52-7,92 (7H, m),
7,06-7,30 (5H, m), 5,63 (2H, s ancho), 5,04 (2H,
s).
Ejemplo de Referencia
17
A una suspensión en DMF (10 ml) conteniendo
hidruro de sodio (410 mg, 10 mmoles, en aceite mineral al 60%) se
añadieron \alpha-toluenotiol (1,7 ml, 14 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,39 mmoles) en orden. La mezcla se agitó con calentamiento
a 100ºC durante 4,5 horas. A esto se añadió salmuera y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se
evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 0,5%) para dar el compuesto
sujeto (97 mg, rendimiento 73%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,64 (1H, s), 7,22-7,45 (10H, m), 5,48
(2H, s ancho), 5,31 (2H, s), 4,43 (2H, s).
\newpage
Ejemplo de Referencia
18
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-metiltiopurina
(100 mg, 0,37 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 100 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 3
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 0,5%) para dar el compuesto sujeto (10 mg,
rendimiento 8%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,34 (5H, m), 5,64 (2H, s ancho), 5,33 (2H, s), 2,57 (3H,
s).
Ejemplo de Referencia
19
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-etiltiopurina
(214 mg, 0,75 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 100 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 7
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (43 mg,
rendimiento 16%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,32 (5H, m), 5,82 (2H, s ancho), 5,32 (2H, s), 3,16 (2H,
c, J=7,3 Hz), 1,39 (3H, t, J=7,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
20
\newpage
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-propiltiopurina
(290 mg, 0,97 mmoles) y bromo (0,7 ml) en 160 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante
4,5 horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de
reacción. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio y se filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (58
mg, rendimiento 16%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,35 (5H, m), 5,70 (2H, s ancho), 5,32 (2H, s), 3,13 (2H,
t, J=7,6 Hz), 1,76 (2H, m), 1,04 (3H, t, J=7,6 Hz).
Ejemplo de Referencia
21
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(isopropiltio)-purina
(60 mg, 0,20 mmoles) y bromo (0,4 ml) en 85 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (20 mg,
rendimiento 26%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,34 (5H, m), 5,72 (2H, s ancho), 5,32 (2H, s), 3,96 (1H,
m), 1,42 (6H, d, J=7,0 Hz).
Ejemplo de Referencia
22
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-butiltiopurina
(163 mg, 0,52 mmoles) y bromo (0,6 ml) en 180 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante
4,5 horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de
reacción. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio y se filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (35
mg, rendimiento 17%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,34 (5H, m), 5,81 (2H, s ancho), 5,32 (2H, s), 3,15 (2H,
t, J=7,3 Hz), 1,72 (2H, m), 1,45 (2H, m), 0,92 (3H, t, J=7,6
Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia
23
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(isobutiltio)-purina
(60 mg, 0,19 mmoles) y bromo (0,4 ml) en 85 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(cloroformo) para dar el compuesto sujeto (20 mg, rendimiento
27%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,34 (5H, m), 5,59 (2H, s ancho), 5,32 (2H, s), 3,07 (2H,
t, J=6,6 Hz), 1,96 (1H, m), 1,04 (6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo de Referencia
24
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(sec-butiltio)-purina
(60 mg, 0,19 mmoles) y bromo (0,4 ml) en 85 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(cloroformo) para dar el compuesto sujeto (53 mg, rendimiento
71%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,34 (5H, m), 5,45 (2H, s ancho), 5,32 (2H, s), 3,83 (1H,
m), 1,63 (2H, m), 1,42 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,03 (3H, t, J=7,3
Hz).
Ejemplo de Referencia
25
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-pentiltiopurina
(260 mg, 0,79 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 100 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 7
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (49 mg,
rendimiento 15%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,33 (5H, m), 5,95 (2H, s ancho), 5,31 (2H, s), 3,14 (2H,
t, J=7,3 Hz), 1,74 (2H, m), 1,27-1,47 (4H, m), 0,88
(3H, t, J=7,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
26
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(3-metilbutil)-tiopurina
(260 mg, 0,79 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 100 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 7
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (49 mg,
rendimiento 15%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,33 (5H, m), 5,52 (2H, s ancho), 5,30 (2H, s), 3,15 (2H,
t, J=7,9 Hz), 1,61-1,76 (3H, m), 0,92 (6H, t, J=6,2
Hz).
Ejemplo de Referencia
27
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(2-metilbutil)-tiopurina
(60 mg, 0,18 mmoles) y bromo (0,4 ml) en 90 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 7
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (39 mg,
rendimiento 53%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,33 (5H, m), 5,44 (2H, s ancho), 5,32 (2H, s), 3,24 (1H,
c, J=7,9 Hz), 2,98 (1H, c, J=7,3 Hz), 1,75 (1H, m), 1,52 (1H, m),
1,28 (1H, m), 1,01 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia
28
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-ciclohexil-tiopurina
(178 mg, 0,52 mmoles) y bromo (0,4 ml) en 90 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 7
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 0,5%) para dar el compuesto sujeto (86 mg,
rendimiento 40%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,30-7,45 (5H, m), 5,69 (2H, s ancho),
5,31 (2H, s), 3,80 (1H, m), 2,10 (2H, m), 1,25-1,78
(8H, m).
Ejemplo de Referencia
29
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-feniltiopurina
(95 mg, 0,28 mmoles) y bromo (0,4 ml) en 150 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante
4,5 horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de
reacción. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio y se filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 0,5%) para dar el compuesto sujeto (25
mg, rendimiento 22%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,65-7,68 (2H, m),
7,42-7,44 (3H, m), 7,20-7,28 (5H,
m), 5,49 (2H, s ancho), 5,09 (2H, s).
Ejemplo de Referencia
30
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(p-toliltio)purina
(86 mg, 0,37 mmoles) y bromo (0,4 ml) en 120 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 4
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 0,5%) para dar el compuesto sujeto (20 mg,
rendimiento 19%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,55 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,20-7,28 (7H, m),
5,40 (2H, s ancho), 5,10 (2H, s), 2,41 (3H, s).
Ejemplo de Referencia
31
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(2-naftiltio)-purina
(221 mg, 0,58 mmoles) y bromo (0,4 ml) en 160 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante
5,5 horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de
reacción. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio y se filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 0,5%) para dar el compuesto sujeto
(118 mg, rendimiento 44%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 8,42 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,80-7,87 (3H, m),
7,52-7,66 (2H, m), 7,04-7,21 (6H,
m), 5,56 (2H, s ancho), 5,00 (2H, s).
Ejemplo de Referencia
32
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-benciltiopurina
(176 mg, 0,51 mmoles) y bromo (1 ml) en 160 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 4
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 0,5%) para dar el compuesto sujeto (19 mg,
rendimiento 9%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,21-7,39 (10H, m), 5,50 (2H, s ancho),
5,33 (2H, s), 4,41 (2H, m).
\newpage
Ejemplo de Referencia
33
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) y metilato de sodio (208 mg, 3,85 mmoles) en
metanol (20 ml) y después la solución se sometió a reflujo
calentando con agitación durante 30 horas. La mezcla de reacción se
evaporó a vacío hasta sequedad. Al residuo se añadió agua y la
mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó a vacío hasta sequedad. El residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo
al 2%) para dar el compuesto sujeto (115 mg, rendimiento 77%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,05 (1H, s),
7,37-7,25 (7H, m), 5,26 (2H, s), 3,81 (3H, s).
Ejemplo de Referencia
34
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) y etilato de sodio (262 mg, 3,85 mmoles) en
etanol (20 ml) y después la solución se sometió a reflujo calentando
con agitación durante 20 horas. La mezcla de reacción se evaporó a
vacío hasta sequedad. Al residuo se añadió agua y la mezcla se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%)
para dar el compuesto sujeto (151 mg, rendimiento 73%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,04 (1H, s),
7,37-7,21 (7H, m), 5,25 (2H, s), 4,25 (2H, c, J=7,1
Hz), 1,27 (3H, t, J=7,1 Hz).
Ejemplo de Referencia
35
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) y propilato de sodio (316 mg, 3,85 mmoles) en
1-propanol (20 ml) y después la solución se sometió
a reflujo calentando con agitación durante 3 horas. La mezcla de
reacción se evaporó a vacío hasta sequedad. Al residuo se añadió
agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío hasta sequedad. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto sujeto (162 mg,
rendimiento 74%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,04 (1H, s),
7,37-7,21 (7H, m), 5,26 (2H, s), 4,16 (2H, t, J=6,6
Hz), 1,68 (2H, m), 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
36
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) y butilato de sodio (370 mg, 3,85 mmoles) en
1-butanol (20 ml) y después la solución se sometió a
reflujo calentando con agitación durante 2 horas. La mezcla de
reacción se evaporó a vacío hasta sequedad. Al residuo se añadió
agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío hasta sequedad. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto sujeto (131 mg,
rendimiento 54%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,03 (1H, s),
7,37-7,21 (7H, m), 5,25 (2H, s), 4,20 (2H, t, J=6,4
Hz), 1,65 (2H, m), 1,39 (2H, m), 0,92 (3H, t, J=7,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
37
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(150 mg, 0,58 mmoles) y pentilato de sodio (318 mg, 2,89 mmoles) en
1-pentanol (50 ml) y después la solución se agitó
calentando a 130ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó
a vacío hasta sequedad. Al residuo se añadió agua y la mezcla se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%)
para dar el compuesto sujeto (103 mg, rendimiento 57%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,03 (1H, s),
7,37-7,25 (5H, m), 7,20 (2H, s ancho), 5,26 (2H, s),
4,20 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,67 (2H, m), 1,33 (4H, m), 0,88 (3H, t,
J=6,6 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia
38
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-metoxipurina
(118 mg, 0,46 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 5
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar
el compuesto sujeto (90 mg, rendimiento 58%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,48 (2H, s ancho),
7,39-7,24 (5H, m), 5,26 (2H, s), 3,82 (3H, s).
Ejemplo de Referencia
39
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-etoxipurina
(143 mg, 0,53 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 5
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se evaporó a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%)
para dar el compuesto sujeto (42 mg, rendimiento 23%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,43 (2H, s ancho),
7,38-7,24 (5H, m), 5,25 (2H, s), 4,26 (2H, c, J=7,1
Hz), 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz).
Ejemplo de Referencia
40
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-etoxipurina
(134 mg, 0,473 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 5
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio y se
evaporó a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar
el compuesto sujeto (55 mg, rendimiento 32%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,43 (2H, s ancho),
7,38-7,23 (5H, m), 5,25 (2H, s), 4,16 (2H, t, J=6,6
Hz), 1,70 (2H, m), 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
41
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-butoxipurina
(120 mg, 0,404 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 5
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, y se
evaporó a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar
el compuesto sujeto (97 mg, rendimiento 64%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,44 (2H, s ancho),
7,37-7,23 (5H, m), 5,26 (2H, s), 4,21 (2H, t, J=6,4
Hz), 1,64 (2H, m), 1,39 (2H, m), 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
42
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-pentoxipurina
(95 mg, 0,305 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 100 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio, y se
evaporó a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar
el compuesto sujeto (78 mg, rendimiento 82%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,42 (2H, s ancho),
7,37-7,22 (5H, m), 5,25 (2H, s), 4,19 (2H, t, J=6,4
Hz), 1,66 (2H, m), 1,33 (4H, m), 0,88 (3H, t, J=6,8 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia
43
Se suspendieron 2,6-diaminopurina
(5,00 g, 33,3 mmoles) y carbonato de potasio (6,91 g, 50,0 mmoles)
en DMF (250 ml). A esto se añadió bromuro de bencilo (8,55 g, 50
mmoles) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5
horas. Tras condensar la mezcla de reacción a vacío, se añadió al
residuo agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica
se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se evaporó
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 5%) para dar el compuesto sujeto (1,56
g, rendimiento 19%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,78 (1H, s),
7,36-7,21 (5H, m), 6,69 (2H, s ancho), 5,80 (2H, s
ancho), 5,19 (2H, s).
Ejemplo de Referencia
44
Se calentaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) y solución de metilamina/metanol al 40% (50
ml) a 120ºC durante 20 horas en un autoclave. La mezcla de reacción
se condensó a vacío. Al residuo se añadió hidróxido de sodio acuoso
5N y la solución se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente del producto
filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar
el compuesto sujeto (163 mg, rendimiento 83%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,78 (1H, s),
7,36-7,26 (5H, m), 6,68 (2H, s ancho), 6,20 (1H, c,
J=4,8 Hz), 5,19 (2H, s), 2,76 (3H, d, J=4,8 Hz).
Ejemplo de Referencia
45
Se calentaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) y etilamina acuosa (50 ml) a 120ºC durante 20
horas en un autoclave. La mezcla de reacción se condensó a vacío. Al
residuo se añadió hidróxido de sodio acuoso 5N y la solución se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto sujeto (147
mg, rendimiento 71%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,78 (1H, s),
7,36-7,26 (5H, m), 6,65 (2H, s ancho), 6,22 (1H, t,
J=5,7 Hz), 5,18 (2H, s), 3,26 (2H, m), 1,09 (3H, t, J=7,1 Hz).
Ejemplo de Referencia
46
Se calentaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,385 mmoles) y propilamina (228 mg, 3,85 mmoles) en
metanol (50 ml) a 120ºC durante 10 horas en un autoclave. La mezcla
de reacción se condensó a vacío y al residuo se añadió hidróxido de
sodio acuoso 5N, seguido de la extracción con cloroformo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente
del producto filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%)
para dar el compuesto sujeto (99 mg, rendimiento 91%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,78 (1H, s),
7,33-7,26 (5H, m), 6,64 (2H, s ancho), 6,25 (1H, t,
J=5,7 Hz), 5,17 (2H, s), 3,18 (2H, m), 1,50 (2H, m), 0,87 (3H, t,
J=7,5 Hz).
Ejemplo de Referencia
47
Se calentaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,385 mmoles) y butilamina (282 mg, 3,85 mmoles) en metanol
(50 ml) a 120ºC durante 10 horas en un autoclave. La mezcla de
reacción se condensó a vacío. Al residuo se añadió hidróxido de
sodio acuoso 5N y la solución se extrajo con cloroformo. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente
del producto filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%)
para dar el compuesto sujeto (113 mg, rendimiento 99%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,82 (1H, s),
7,34-7,26 (5H, m), 6,81 (2H, s ancho), 6,34 (1H, t,
J=6,2 Hz), 5,18 (2H, s), 3,24 (2H, m), 1,49 (2H, m), 1,31 (2H, m),
0,88 (3H, t, J=7,3 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia
48
Se calentaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,385 mmoles) y pentilamina (336 mg, 3,85 mmoles) en
1-butanol (10 ml) a 100ºC durante 10 horas en un
autoclave. La mezcla de reacción se condensó a vacío. Al residuo se
añadió hidróxido de sodio acuoso 1N y la solución se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto sujeto (83 mg,
rendimiento 70%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,79 (1H, s),
7,32-7,26 (5H, m), 6,62 (2H, s ancho), 6,21 (1H, t,
J=6,0 Hz), 5,17 (2H, s), 3,25-3,18 (2H, m),
1,52-1,47 (2H, m), 1,30-1,26 (4H,
m), 0,86 (3H, t, J=6,6 Hz).
Ejemplo de Referencia
49
Se calentaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,385 mmoles) e isopropilamina (228 mg, 3,85 mmoles)
suspendida en 1-butanol (10 ml) a 100ºC durante 10
horas en un autoclave. La mezcla de reacción se condensó a vacío. Al
residuo se añadió hidróxido de sodio acuoso 1N y la solución se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto sujeto (89
mg, rendimiento 82%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,79 (1H, s),
7,36-7,26 (5H, m), 6,62 (2H, s ancho), 6,00 (1H, d,
J=8,9 Hz), 5,17 (2H, s), 4,10-3,98 (1H, m), 1,11
(6H, d, J=6,6 Hz).
Ejemplo de Referencia
50
\newpage
Se calentaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,385 mmoles) e isobutilamina (288 mg, 3,85 mmoles)
suspendida en 1-butanol (10 ml) a 100ºC durante 10
horas en un autoclave. La mezcla de reacción se condensó a vacío. Al
residuo se añadió hidróxido de sodio acuoso 1N y la solución se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto sujeto (89
mg, rendimiento 78%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,79 (1H, s),
7,33-7,26 (5H, m), 6,62 (2H, s ancho), 6,28 (1H, t,
J=6,0 Hz), 5,17 (2H, s), 3,07 (2H, dd, J=6,0, 6,0 Hz),
1,89-1,79 (1H, m), 0,87 (6H, d, J=6,8 Hz).
Ejemplo de Referencia
51
Se calentaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,385 mmoles) y sec-butilamina (282 mg,
3,85 mmoles) suspendida en 1-butanol (10 ml) a 100ºC
durante 10 horas en un autoclave. La mezcla de reacción se condensó
a vacío. Al residuo se añadió hidróxido de sodio acuoso 1N y la
mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se
evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto
sujeto (71 mg, rendimiento 62,8%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,78 (1H, s),
7,33-7,26 (5H, m), 6,60 (2H, s ancho), 5,97 (1H, d,
J=8,4 Hz), 5,17 (2H, s), 3,90-3,85 (1H, m),
1,54-1,38 (2H, m), 1,08 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,85 (3H,
t, J=7,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
52
Se calentaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,385 mmoles) y neo-pentilamina (336 mg,
3,85 mmoles) suspendida en 1-butanol (10 ml) a 100ºC
durante 10 horas en un autoclave. La mezcla de reacción se condensó
a vacío. Al residuo se añadió hidróxido de sodio acuoso 1N y la
solución se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y el disolvente del producto filtrado se
evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto
sujeto (88 mg, rendimiento 74%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,78 (1H, s),
7,32-7,24 (5H, m), 6,61 (2H, s ancho), 6,08 (1H, t,
J=6,2 Hz), 5,17 (2H, s), 3,15 (2H, d, J=6,2 Hz), 0,87 (9H, s).
\newpage
Ejemplo de Referencia
53
Se calentaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) y bencilamina (825 mg, 7,70 mmoles) en
1-butanol (10 ml) a reflujo durante 8 horas. La
mezcla de reacción se condensó a vacío. Al residuo se añadió
hidróxido de sodio acuoso 5N y la solución se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto sujeto (171 mg,
rendimiento 67%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,80 (1H, s),
7,34-7,15 (10H, m), 6,86 (1H, t, J=6,4 Hz), 6,69
(2H, s ancho), 5,15 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,4 Hz).
Ejemplo de Referencia
54
Se calentaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) y ciclohexilamina (764 mg, 7,70 mmoles) en
1-butanol (10 ml) a reflujo durante 60 horas. La
mezcla de reacción se condensó a vacío. Al residuo se añadió
hidróxido de sodio acuoso 5N y la solución se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto sujeto (115 mg,
rendimiento 46%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,79 (1H, s),
7,33-7,26 (5H, m), 6,60 (2H, s ancho), 6,00 (1H, d,
J=8,1 Hz), 5,16 (2H, s), 3,71 (1H, m), 1,86 (2H, m), 1,72 (2H, m),
1,68 (1H, m), 1,31-1,14 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
55
\newpage
Se calentaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,385 mmoles) y anilina (359 mg, 3,85 mmoles) en
1-butanol (10 ml) a reflujo durante 20 horas. La
mezcla de reacción se condensó a vacío. Al residuo se añadió
hidróxido de sodio acuoso 5N y la mezcla se extrajo con cloroformo.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el
disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo
al 2%) para dar el compuesto sujeto (108 mg, rendimiento 89%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,88 (1H, s), 7,98 (1H, s),
7,81 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,38-7,25 (5H, m), 7,20
(2H, t, J=8,3 Hz), 6,95 (2H, s ancho), 6,83 (1H, t, J=7,3 Hz), 5,29
(2H, s).
Ejemplo de Referencia
56
Se calentaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,385 mmoles) y dimetilamina acuosa (30 ml) a 120ºC durante
15 horas. La mezcla de reacción se condensó a vacío. Al residuo se
añadió hidróxido de sodio acuoso 5N y la solución se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto sujeto (90 mg,
rendimiento 87%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,82 (1H, s),
7,37-7,25 (5H, m), 6,73 (2H, s, ancho), 5,19 (2H,
s), 3,07 (6H, s).
Ejemplo de Referencia
57
Se calentaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,385 mmoles) y N-metilbencilamina (467 mg,
3,85 mmoles) en 1-butanol (30 ml) a reflujo durante
10 horas. La mezcla de reacción se condensó a vacío. Al residuo se
añadió hidróxido de sodio acuoso 5N y la mezcla se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y el disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto sujeto (97 mg,
rendimiento 73%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,85 (1H, s),
7,35-7,19 (10H, m), 6,78 (2H, s, ancho), 5,18 (2H,
s), 4,85 (2H, s), 3,05
\hbox{(3H, s).}
\newpage
Ejemplo de Referencia
58
Se disolvieron
2,6-diamino-9-bencilpurina
(1,00 g, 4,16 mmoles) y bromo (1 ml) en 100 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 5
horas. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (0,62 g,
rendimiento 47%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,37-7,16
(5H, m), 6,92 (2H, s, ancho), 5,99 (2H, s ancho), 5,18 (2H, s).
Ejemplo de Referencia
59
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-metilaminopurina
(75 mg, 0,30 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (73 mg,
rendimiento 74%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,38-7,22
(5H, m), 6,90 (2H, s ancho), 6,39 (1H, c, J=4,8 Hz), 5,18 (2H, s),
2,75 (3H, d, J=4,8 Hz).
Ejemplo de Referencia
60
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-etilaminopurina
(75 mg, 0,28 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (63 mg,
rendimiento 65%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,37-7,23
(5H, m), 6,87 (2H, s ancho), 6,41 (1H, t, J=5,5 Hz), 5,17 (2H, s),
3,25 (2H, m), 1,08 (3H, t, J=7,1 Hz).
Ejemplo de Referencia
61
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-propilaminopurina
(87 mg, 0,31 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (95 mg,
rendimiento 85%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,37-7,23
(5H, m), 6,85 (2H, s ancho), 6,44 (1H, t, J=5,7 Hz), 5,17 (2H, s),
3,18 (2H, m), 1,50 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
62
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-butilaminopurina
(101 mg, 0,34 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (116 mg,
rendimiento 91%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,36-7,26
(5H, m), 6,85 (2H, s ancho), 6,42 (1H, t, J=6,2 Hz), 5,17 (2H, s),
3,22 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,30 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3
Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia
63
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-pentilaminopurina
(70 mg, 0,23 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (80 mg,
rendimiento 91%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,37-7,24
(5H, m), 6,84 (2H, s ancho), 6,41 (1H, t, J=5,7 Hz), 5,17 (2H, s),
3,25-3,18 (2H, m), 1,52-1,47 (2H,
m), 1,20-1,24 (4H, m), 0,85 (3H, t, J=6,9 Hz).
Ejemplo de Referencia
64
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(isopropilamino)-purina
(71 mg, 0,25 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (73 mg,
rendimiento 81%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,38-7,23
(5H, m), 6,84 (2H, s ancho), 6,21 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,17 (2H, s),
4,09-3,99 (1H, m), 1,11 (6H, d, J=6,4 Hz).
Ejemplo de Referencia
65
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(isobutilamino)-purina
(75 mg, 0,25 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (62 mg,
rendimiento 65%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,37-7,27
(5H, m), 6,83 (2H, s ancho), 6,47 (1H, t, J=6,0 Hz), 5,17 (2H, s),
3,06 (2H, dd, J=6,0, 6,0 Hz), 1,88-1,78 (1H, m),
0,86 (6H, d, J=6,8 Hz).
Ejemplo de Referencia
66
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(sec-butilamino)-purina
(58 mg, 0,20 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (57 mg,
rendimiento 78%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,35-7,25
(5H, m), 6,80 (2H, s ancho), 6,16 (1H, d, J=8,6 Hz), 5,15 (2H, s),
3,88-3,81 (1H, m), 1,50-1,36 (2H,
m), 1,05 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,83 (3H, t, J=7,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
67
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(2,2-dimetil-propil)aminopurina
(69 mg, 0,22 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (75 mg,
rendimiento 87%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,36-7,23
(5H, m), 6,82 (2H, s ancho), 6,29 (1H, t, J=6,2 Hz), 5,18 (2H, s),
3,14 (2H, d, J=6,2 Hz), 0,86 (9H, s).
\newpage
Ejemplo de Referencia
68
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(N-bencilamino)-purina
(60 mg, 0,18 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (37 mg,
rendimiento 50%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,33-7,20
(10H, m), 7,05 (1H, t, J=6,4 Hz), 6,91 (2H, s ancho), 5,15 (2H, s),
4,46 (2H, d, J=6,4 Hz).
Ejemplo de Referencia
69
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-ciclohexilamino-purina
(100 mg, 0,31 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (105 mg,
rendimiento 84%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,37-7,27
(5H, m), 6,81 (2H, s ancho), 6,20 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,16 (2H, s),
3,68 (1H, m), 1,87 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,58 (1H, m),
1,30-1,12 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
70
Se disolvió
6-amino-2-anilino-9-bencilpurina
(87 mg, 0,31 mmoles) en una mezcla de cloruro de metileno (50 ml) y
ácido acético (10 ml). A la solución se añadieron acetato de sodio
(105 mg, 1,28 mmoles) y bromo (0,5 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió tiosulfato de sodio
acuoso a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó
con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre
sulfato de sodio y se filtró. El disolvente del producto filtrado se
evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto
sujeto (93 mg, rendimiento 92%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,30 (1H, d, J=8,8 Hz),
7,82 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,71 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz),
7,39-7,25 (9H, m), 5,27 (2H, s).
Ejemplo de Referencia
71
Se disolvió
6-amino-9-bencil-2-dimetilaminopurina
(66 mg, 0,25 mmoles) en una mezcla de cloruro de metileno (50 ml) y
ácido acético (10 ml). A la solución se añadieron acetato de sodio
(202 mg, 2,46 mmoles) y bromo (0,5 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió tiosulfato de sodio
acuoso a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó
con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre
sulfato de sodio y se filtró. El disolvente del producto filtrado se
evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto
sujeto (68 mg, rendimiento 80%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,38-7,25
(5H, m), 6,95 (2H, s ancho), 5,19 (2H, s), 3,07 (6H, s).
Ejemplo de Referencia
72
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(N-bencilmetil-amino)purina
(77 mg, 0,22 mmoles) y bromo (0,5 ml) en 50 ml de cloruro de
metileno y la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
filtró. El disolvente del producto filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (91 mg,
rendimiento 96%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,31-7,19
(10H, m), 7,00 (2H, s ancho), 5,18 (2H, s), 4,84 (2H, s), 3,05 (3H,
s).
\newpage
Ejemplo de Referencia
73
Se añadieron isocianato de bencilo (25 g, 188
mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (23,5 ml, 130
mmoles) a p-toluenosulfonato de malonitrilo (45 g,
178 mmoles) suspendido en tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 14 horas y después el disolvente se
separó a vacío. Se añadió acetato de etilo al residuo y la solución
se lavó y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El
disolvente se separó a vacío. Al residuo se añadió tetrahidrofurano
e hidróxido de sodio acuoso 1N. La solución se agitó a 50ºC durante
20 minutos, y se neutralizó con hidrogenosulfuro de potasio acuoso
al 15%. Los cristales resultantes se filtraron y se secaron para dar
el compuesto sujeto (41 g, 106%). El producto bruto se utilizó para
la siguiente reacción sin purificación adicional.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,91 (s, 1H), 7,31 (m, 1H),
6,51 (s ancho, 2H), 4,76 (s, 2H).
Ejemplo de Referencia
74
Se suspendió
5-amino-1-bencil-4-ciano-2-hidroxi-imidazol
(31,3 g, 146 mmoles) del Ejemplo de Referencia 73 en
tetrahidrofurano y a la suspensión se añadió gota a gota isocianato
de benzoílo (41 ml, 305 mmoles). Después de agitar durante la noche,
el disolvente se separó a vacío y se añadió éter al residuo. Los
cristales se filtraron y se disolvieron en una mezcla de
tetrahidrofurano e hidróxido de sodio 2N. La solución se sometió a
reflujo durante 50 horas y después, se neutralizó con
hidrogenosulfuro de potasio acuoso al 10%. Los cristales resultantes
se filtraron para dar una mezcla (27,8 g) del compuesto sujeto y
6-amino-7-bencil-8-hidroxi-2-mercaptopurina.
La mezcla se recristalizó en acetato de etilo para dar sólo el
compuesto sujeto.
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 12,10 (s ancho, 1H), 10,06
(s ancho, 1H), 7,36-7,24 (m, 5H), 6,74 (s ancho,
2H), 4,85 (s, 2H).
\newpage
Ejemplo de Referencia
75
A
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-metoxipurina
(125 mg, 0,374 mmoles) en 10 ml de metanol se añadió hidróxido de
sodio acuoso 10N (50 ml) y la solución se calentó a reflujo durante
2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta sequedad y
al residuo se añadió agua. La mezcla se extrajo con cloroformo y la
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Tras la eliminación
del disolvente el residuo se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto
(83 mg, rendimiento 78%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,73-7,23
(5H, m), 6,90 (2H, s ancho), 5,05 (2H, s), 4,04 (3H, s), 3,78 (3H,
s).
Ejemplo de Referencia
76
A
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-etoxipurina
(35 mg, 0,101 mmoles) en 5 ml de metanol se añadió hidróxido de
sodio acuoso 10N (50 ml) y la solución se calentó a reflujo durante
2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta sequedad y
al residuo se añadió agua. La mezcla se extrajo con cloroformo y la
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Tras la eliminación
del disolvente el residuo se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto
(22 mg, rendimiento 73%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,73-7,23
(5H, m), 6,86 (2H, s ancho), 5,04 (2H, s), 4,22 (2H, c, J=7,1 Hz),
4,04 (3H, s), 1,27 (3H, t, J=7,1 Hz).
Ejemplo de Referencia
77
\newpage
A
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-propoxipurina
(123 mg, 0,339 mmoles) en 10 ml de metanol se añadió hidróxido de
sodio acuoso 10N (50 ml) y la solución se calentó a reflujo durante
2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta sequedad y
al residuo se añadió agua. La mezcla se extrajo con cloroformo y la
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Tras la eliminación
del disolvente el residuo se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto
(99 mg, rendimiento 93%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,36-7,22
(5H, m), 6,86 (2H, s ancho), 5,04 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=6,8 Hz),
4,04 (3H, s), 1,67 (2H, m), 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
78
Se calentaron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,385 mmoles) y 2-metoxietilamina en 2 ml
de butanol a 120ºC durante 9 horas en un autoclave. La mezcla de
reacción se concentró a vacío hasta sequedad y al residuo se añadió
agua. La mezcla se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío hasta sequedad. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto sujeto (83 mg,
rendimiento 72%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,81 (1H, s),
7,35-7,26 (5H, m), 6,72 (2H, s ancho), 6,18 (1H, t,
J=4,8 Hz), 5,19 (2H, s), 3,45-3,36 (4H, m), 3,24
(3H, s).
Ejemplo de Referencia
79
Se disolvieron
6-amino-8-bencil-2-(2-metoxietil)-aminopurina
(70 mg, 0,24 mmoles) y bromo (0,5 ml) en cloruro de metileno (50
ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción. La
capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar
el compuesto sujeto (71 mg, rendimiento 80%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,36-7,23
(5H, m), 6,94 (2H, s ancho), 6,38 (1H, t, J=4,8 Hz), 5,18 (2H, s),
3,45-3,36 (4H, m), 3,23 (3H, s).
\newpage
Ejemplo de Referencia
80
Se disolvió
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(2-metoxi-etil)aminopurina
(68 mg, 0,18 mmoles) en metóxido de sodio al 28% en metanol (30 ml)
y la solución se sometió a reflujo con calentamiento agitando
durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta
sequedad y al residuo se añadió agua. La mezcla se extrajo con
cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar
el compuesto sujeto (26 mg, rendimiento 44%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,35-7,21
(5H, m), 6,36 (2H, s ancho), 6,01 (1H, t, J=4,8 Hz), 4,98 (2H, s),
3,99 (3H, s), 3,45-3,36 (4H, m), 3,23 (3H, s).
Ejemplo de Referencia
81
Se disolvió
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(500 mg, 1,93 mmoles) en 40 ml de 2-etoxietóxido de
sodio en
2-etoxietanol y la solución se calentó a 100ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta sequedad y al residuo se añadió agua. La mezcla se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto sujeto (410 mg, rendimiento 68%).
2-etoxietanol y la solución se calentó a 100ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta sequedad y al residuo se añadió agua. La mezcla se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto sujeto (410 mg, rendimiento 68%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,05 (1H, s),
7,38-7,26 (5H, m), 7,24 (2H, s ancho), 5,26 (2H, s),
4,32 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,65 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,47 (2H, c, J=7,0
Hz), 1,11 (3H, t, J=7,0 Hz).
Ejemplo de Referencia
82
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(2-etoxietoxi)-purina
(300 mg, 0,96 mmoles) y bromo (2,0 ml) en cloruro de metileno (50
ml). Se añadió a la mezcla de reacción tiosulfato de sodio acuoso.
La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar
el compuesto sujeto (256 mg, rendimiento 68%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,47 (2H, s ancho),
7,39-7,23 (5H, m), 5,26 (2H, s), 4,32 (2H, t, J=4,8
Hz), 3,65 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,47 (2H, c, J=7,0 Hz), 1,11 (3H, t,
J=7,0 Hz).
Ejemplo de Referencia
83
Se disolvió
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(2-etoxi-etoxi)purina
(206 mg, 0,18 mmoles) en hidróxido de sodio 1N en metanol (20 ml) y
la mezcla se sometió a reflujo calentando con agitación durante 2
horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta sequedad, y
al residuo se añadió agua. La solución se extrajo con cloroformo y
la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a
vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto
sujeto (123 mg, rendimiento 68%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,36-7,23
(5H, m), 6,89 (2H, s ancho), 5,04 (2H, s), 4,29 (2H, t, J=4,6 Hz),
4,05 (3H, s), 3,64 (2H, t, J=4,6 Hz), 3,47 (2H, c, J=7,0 Hz), 1,11
(3H, t, J=7,0 Hz).
Ejemplo de Referencia
84
Se suspendieron
6-amino-2-cloropurina
(5,02 g) y carbonato de potasio (5 g, 36 mmoles) en DMF (200 ml) y a
esto se añadió cloruro de 4-fluorobencilo (5 ml, 42
mmoles). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3
horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta sequedad, y
al residuo se añadió agua. La mezcla se extrajo con cloroformo y la
capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar
el compuesto sujeto (162 g).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,25 (1H, s), 7,80 (2H, s
ancho), 7,37 (5H, m), 7,18 (2H, m), 5,33 (2H, s).
\newpage
Ejemplo de Referencia
85
Se disolvió
6-amino-9-(4-fluorobencil)purina
(100 mg, 0,36 mmoles) en 30 ml de 2-metoxietóxido de
sodio en 2-metoxietanol y la solución se calentó a
20ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío
hasta sequedad y al residuo se añadió agua. La mezcla se extrajo con
cloroformo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de sodio y se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto sujeto (109 mg,
rendimiento 95%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,05 (1H, s), 7,40 (2H, m),
7,24 (2H, s ancho), 7,17 (2H, s), 5,25 (2H, s), 4,33 (2H, t, J=4,4
Hz), 3,62 (2H, t, J=4,4 Hz), 3,29 (3H, s).
Ejemplo de Referencia
86
Se disolvieron
6-amino-9-(4-fluorobencil)-2-(2-metoxietoxi)purina
(mg, 0,96 mmoles) y bromo (1,0 ml) en cloruro de metileno (20 ml).
La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se
añadió a la mezcla de reacción tiosulfato de sodio acuoso. La capa
orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a
vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto
sujeto (79 mg, rendimiento 69%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,46 (2H, s ancho), 7,31
(2H, m), 7,19 (2H, m), 5,24 (2H, s), 4,34 (2H, t, J=4,6 Hz), 3,62
(2H, t, J=4,6 Hz), 3,29 (3H, s).
Ejemplo de Referencia
87
\newpage
Se disolvió
6-amino-8-bromo-(4-fluorobencil)-2-(2-metoxietoxi)purina
(70 mg, 0,18 mmoles) en hidróxido de sodio en metanol (20 ml) y la
solución se calentó a reflujo con agitación durante 2 horas. La
mezcla de reacción se concentró a vacío hasta sequedad, y al residuo
se añadió agua. La mezcla se extrajo con cloroformo y la capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío hasta
sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto sujeto (57
mg, rendimiento 93%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,31 (2H, m), 7,16 (2H, m),
6,87 (2H, s ancho), 5,02 (2H, s), 4,30 (2H, t, J=4,6 Hz), 4,05 (3H,
s), 3,61 (2H, t, J=4,6 Hz), 3,29 (3H, s).
Ejemplo de Referencia
88
Se añadieron isocianato de
4-fluorobencilo (1,37 g, 10 mmoles) y
N,N-diisopropiletilamina (1,29 g, 10 mmoles) a
p-toluenosulfonato de aminomalonitrilo (2,53 g, 10
mmoles) suspendido en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 24 horas y después el disolvente se
eliminó a vacío. Al residuo se añadió acetato de etilo y la solución
se lavó y la capa orgánica se extrajo con hidróxido de sodio acuoso
1N. El extracto se neutralizó con hidrogenosulfuro de potasio acuoso
al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (1,93 mg,
rendimiento 89%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,13 (1H, s ancho), 7,31
(2H, m), 7,15 (2H, m), 6,53 (2H, s ancho), 4,75 (2H, s).
Ejemplo de Referencia
89
Se suspendió
5-amino-4-ciano-1-(4-fluorobencil)-2-hidroxiimidazol
(1,90 g, 8,79 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y a la suspensión
se añadió gota a gota isocianato de benzoílo (2,87 g, 17,6 mmoles).
Después d agitar a la temperatura ambiente durante 8 horas, el
disolvente se eliminó a vacío y al residuo se añadió éter. Los
cristales se filtraron y se sometieron a reflujo en una mezcla de
tetrahidrofurano e hidróxido de sodio acuoso 1N durante 40 horas y
se neutralizó con hidrogenosulfuro de potasio acuoso al 10%. Los
cristales se recogieron mediante filtración para dar el compuesto
sujeto (1,22 g, rendimiento: 48%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 10,14 (1H, s), 7,31 (2H,
m), 7,15 (2H, m), 6,38 (2H, s), 4,84 (2H, s).
\newpage
Ejemplo de Referencia
90
Se sometió a reflujo
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-metoxipurina
(75 mg, 0,224 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (15 ml) con
calentamiento durante 5 horas. La mezcla de reacción se volvió
alcalina por medio de amoníaco acuoso al 28%, los cristales se
filtraron, se lavaron con agua y se purificaron mediante
cromatografía en gel de sílice (amoníaco acuoso al 0,2%-metanol al
5%/cloroformo) para dar el compuesto sujeto (12 mg, rendimiento
21%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,64 (2H, s ancho),
7,34-7,22 (6H, m), 6,51 (2H, s ancho), 4,78 (2H,
s).
Ejemplo de Referencia
91
Se sometió a reflujo
2,6-diamino-9-bencil-8-bromopurina
(440 mg, 1,25 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (20 ml)
calentando durante 5 horas. La mezcla de reacción se volvió alcalina
por medio de amoníaco acuoso al 28%, los cristales se filtraron, se
lavaron con agua y se secaron para dar el compuesto sujeto (138 mg,
rendimiento 43%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 9,63 (1H, s ancho),
7,34-7,22 (5H, m), 6,02 (2H, s ancho), 5,74 (2H, s
ancho), 4,81
\hbox{(2H, s).}
Ejemplo de Referencia
92
Se añadieron DMF (10 ml),
2-aminoetanotiol (620 mg, 8 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) en orden a hidruro de sodio (300 mg, en aceite
mineral al 60%). La mezcla se agitó a 100ºC durante 3 horas. Tras la
adición de salmuera saturada la mezcla de reacción se extrajo con
cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 10%) para dar
el compuesto sujeto (126 mg, rendimiento 54%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,64 (s, 1H),
7,31-7,26 (m, 5H), 5,53 (s ancho, 2H), 5,29 (s, 2H),
3,26 (t, 2H, J=6,0 Hz), 3,02 (t, 2H, J=6,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
93
Se añadieron DMF (10 ml),
2-dimetilaminoetanotiol (1,3 g, 9,2 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,39 mmoles) en orden a hidruro de sodio (600 mg, en 15
mmoles, aceite mineral al 60%). La mezcla se agitó a 100ºC durante
10 horas. Tras la adición de salmuera saturada la mezcla de reacción
se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo
al 10%) para dar el compuesto sujeto (24 mg, rendimiento 21%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,63 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 5H), 5,55 (s
ancho, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,29 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,68 (t, 2H, J=7,9
Hz), 2,30 (s, 6H), 1,80 (s ancho, 2H).
Ejemplo de Referencia
94
Se añadieron DMF (10 ml), ácido
3-mercaptopropiónico (1 ml, 11 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) en orden a hidruro de sodio (300 mg, 7,5
mmoles, en aceite mineral al 60%). La mezcla se agitó a 100ºC
durante 5 horas. Tras la adición de salmuera saturada la mezcla de
reacción se aciduló con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 4%) para dar
el compuesto sujeto (120 mg, rendimiento 47%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 12,26 (s ancho, 1H), 8,16 (s, 1H),
7,39-7,17 (m, 5H), 5,29 (s, 2H), 3,22 (t, 2H, J=7,2
Hz), 2,66 (t, 2H, J=6,9 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia
95
Se añadió trietilamina (30 ml, 0,2 mmoles) y
después anhídrido de ácido acético (20 ml, 0,2 mmoles) a
6-amino-9-bencil-2-(2-aminoetil)tiopurina
(50 mg, 0,17 mmoles) suspendida en 2 ml de diclorometano enfriando
con hielo. Al cabo de una hora la mezcla se templó a la temperatura
ambiente. A esto se añadió salmuera saturada. La mezcla se extrajo
con cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
y se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%)
para dar el compuesto sujeto (34 mg, rendimiento 66%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,67 (s, 1H), 7,34-7,26 (m, 5H), 6,17 (s
ancho, 3H), 5,31 (s, 2H), 3,59 (c, 2H, J=5,6 Hz), 3,31 (t, 2H, J=5,2
Hz).
Ejemplo de Referencia
96
Se añadió cloruro de tionilo (0,14 ml, 2 mmoles)
a ácido
3-(6-amino-9-bencil-2-purinil)tiopropiónico
(100 mg, 0,30 mmoles) suspendido en 10 ml de cloroformo. Después de
someter a reflujo con calentamiento durante 1 hora se añadió gota a
gota a la mezcla metanol enfriando con hielo. El disolvente se
eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto
sujeto (70 mg, rendimiento 68%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,65 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 5H), 5,67 (s
ancho, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,39 (t, 2H, J=7,3 Hz), 2,82
(t, 2H, J=7,6 Hz).
Ejemplo de Referencia
97
Se lavó hidruro de sodio (320 mg, 8 mmoles, 60%
en aceite mineral) con hexano. A esto se añadieron DMF (10 ml),
2-mercapto-N-metilacetamida
(1 ml) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) en orden. La mezcla se agitó a 100ºC durante 8
horas. Tras la adición de salmuera saturada la mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo
al 3%) para dar el compuesto sujeto (158 mg, rendimiento 60%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 8,14 (s, 1H), 7,87 (s ancho, 1H), 7,33 (m, 5H), 5,30 (s,
2H), 3,75 (s, 2H), 2,53 (d, 3H,
\hbox{J=4,6 Hz).}
Ejemplo de Referencia
98
Se añadieron DMF (10 ml),
3-mercapto-1-propanol
(1 ml, 12 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) en orden, a hidruro de sodio (600 mg, 15
mmoles, en aceite mineral al 60%). La mezcla se agitó a 100ºC
durante 2 horas. Tras la adición de salmuera saturada la mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (30 mg,
rendimiento 12%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,62 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 5H), 5,59 (s
ancho, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,76 (m ,3H), 3,33 (t, 2H, J=6,3 Hz), 1,96
(m, 2H).
Ejemplo de Referencia
99
Se añadieron DMF (10 ml),
1,3-propanoditiol (1 ml, 10 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(200 mg, 0,77 mmoles) en orden, a hidruro de sodio (600 mg, 15
mmoles, en aceite mineral al 60%). La mezcla se agitó a 100ºC
durante 2 horas. Tras la adición de salmuera saturada la mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto sujeto (135 mg,
rendimiento 53%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,65 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 5H), 5,56 (s
ancho, 2H), 5,31 (s, 2H), 3,28 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,65 (m, 2H), 2,05
(m, 2H), 1,40 (t, 1H, J=7,9 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia
100
Se añadieron DMF (10 ml),
2-feniletanotiol (1 ml, 7 mmoles) y
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(100 mg, 0,39 mmoles) en orden, a hidruro de sodio (300 mg, 7,5
mmoles, en aceite mineral al 60%). La mezcla se agitó a 100ºC
durante 10 horas. Tras la adición de salmuera saturada la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo
al 1%) para dar el compuesto sujeto (51 mg, rendimiento 37%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 7,65 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 5H), 5,57 (s
ancho, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,39 (dd, 2H, J=10,6, 7,6 Hz), 3,07 (dd,
2H, J=15,8, 7,2 Hz).
Ejemplo de Referencia
101
Se añadió
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(157 mg, 0,58 mmoles) a sodio (74 mg, 3,2 mmoles) en 5 ml de
etilenglicol. La mezcla se calentó a 100ºC durante 4 horas y se
concentró a vacío hasta sequedad. Al residuo se añadió agua y la
mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto sujeto (121 mg,
rendimiento 70%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,04 (1H, s), 7,32 (5H, m),
7,22 (2H, s ancho), 5,25 (2H, s), 4,81 (1H, t, J=5,3 Hz), 4,22 (2H,
t, J=4,9 Hz), 3,68 (2H, c, J=5,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
102
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(2-metoxietoxi)-purina
(100 mg, 0,36 mmoles) y bromo (0,25 ml) en cloruro de metileno (100
ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas.
Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción. La
capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y el
disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar
el compuesto sujeto (55 mg, rendimiento 43%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,44 (2H, s ancho),
7,36-7,23 (5H, m), 5,25 (2H, s), 4,82 (1H, t, J=5,6
Hz), 4,22 (2H, t, J=5,0 Hz), 3,66 (2H, c, J=5,0 Hz).
Ejemplo de Referencia
103
Se disolvió
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(2-metoxi-etoxil)purina
(130 mg, 0,36 mmoles) en metanol (50 ml) y la solución se sometió a
reflujo calentando con agitación durante 10 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío hasta sequedad, y al residuo se añadió
salmuera saturada. La mezcla se extrajo con cloroformo y la capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, seguido de la eliminación
del disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice (metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto sujeto
(78 mg, rendimiento 69%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,26 (5H, m), 6,86 (2H, s
ancho), 5,03 (2H, s), 4,78 (1H, t, J=5,6 Hz), 4,18 (2H, t, J=5,0
Hz), 4,04 (3H, s), 3,66 (2H, m).
Ejemplo de Referencia
104
Se añadió
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(235 mg, 0,90 mmoles) a sodio (80 mg, 3,5 mmoles) en 3 ml de
1,3-propanodiol. La mezcla se calentó a 100ºC
durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta
sequedad. Al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el
disolvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice (metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto
sujeto (137 mg, rendimiento 51%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,03 (1H, s), 7,32 (5H, m),
7,21 (2H, s ancho), 5,25 (2H, s), 4,51 (1H, t, J=4,9 Hz), 4,26 (2H,
t, J=6,3 Hz), 3,52 (2H, c, J=5,6 Hz), 1,81 (2H, m).
\newpage
Ejemplo de Referencia
105
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(3-hidroxi-propoxi)purina
(210 mg, 0,7 mmoles) y bromo (0,5 ml) en cloruro de metileno (200
ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas.
Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción. La
capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 5%) para dar
el compuesto sujeto (143 mg, rendimiento 54%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,45 (2H, s ancho), 7,32
(5H, m), 5,25 (2H, s), 4,52 (1H, t, J=5,0 Hz), 4,26 (2H, t, J=6,6
Hz), 3,52 (2H, c, J=5,6 Hz), 1,81 (2H, m).
Ejemplo de Referencia
106
Se disolvió
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(3-hidroxi-propoxi)purina
(140 mg, 0,37 mmoles)en metanol (50 ml) en metóxido de
sodio/metanol al 28% (3 ml) y la solución se sometió a reflujo
calentando con agitación durante 10 horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío hasta sequedad y al residuo se añadió salmuera
saturada. La mezcla se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se
secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó. El residuo
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto sujeto (88 mg,
rendimiento 72%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,31 (5H, m), 6,86 (2H, s
ancho), 5,04 (2H, s), 4,50 (1H, t, J=5,0 Hz), 4,22 (2H, t, J=6,6
Hz), 4,03 (3H, s), 3,52 (2H, m), 1,80 (2H, m).
Ejemplo de Referencia
107
Se añadieron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(500 mg, 1,93 mmoles) y DMF (10 ml) a sodio (150 mg, 6,5 mmoles) en
5 ml de 3-etoxipropanol. La mezcla se calentó a
100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío
hasta sequedad. Al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el
disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar
el compuesto sujeto (481 mg, rendimiento 76%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3})
\delta: 8,04 (1H, s), 7,34-7,25 (5H, m), 7,24 (2H,
s ancho), 5,27 (2H, s), 4,27 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,48 (2H, t, J=6,4
Hz), 3,41 (2H, c, J=7,0 Hz), 1,91 (2H, m), 1,10 (3H, t, J=7,0
Hz).
Ejemplo de Referencia
108
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(3-etoxi-propoxi)-purina
(354 mg, 1,08 mmoles) y bromo (1,0 ml) en cloruro de metileno (50
ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas.
Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción. La
capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y el
disolvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto
sujeto (289 mg, rendimiento 66%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,37 (2H, s ancho),
7,36-7,23 (5H, m), 5,26 (2H, s), 4,26 (2H, t, J=6,4
Hz), 3,47 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,40 (2H, c, J=7,0 Hz), 1,90 (2H, m),
1,09 (3H, t, J=7,0 Hz).
Ejemplo de Referencia
109
Se añadió hidróxido de sodio acuoso 1N (80 ml) a
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(3-etoxipropoxi)purina
(250 mg, 0,36 mmoles) en 20 ml de metanol. La mezcla se sometió a
reflujo calentando con agitación durante 2 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío hasta sequedad. Al residuo se añadió
agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo
al 2%) para dar el compuesto sujeto (187 mg, rendimiento 85%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,36-7,23
(5H, m), 6,88 (2H, s ancho), 5,05 (2H, s), 4,23 (2H, t, J=6,4 Hz),
4,05 (3H, s), 3,47 (2H, t, J=6,4 Hz), 3,38 (2H, c, J=7,0 Hz), 1,89
(2H, m), 1,10 (3H, t, J=7,0 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia
110
Se añadieron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(500 mg, 1,93 mmoles) y DMF (10 ml) a sodio (150 mg, 6,5 mmoles) en
5 ml de 1,5-butanodiol. La mezcla se calentó a 120ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta
sequedad. Al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el
disolvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice (metanol/cloroformo al 3%) para dar el compuesto
sujeto (336 mg, rendimiento 56%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,04 (1H, s),
7,37-7,25 (5H, m), 7,22 (2H, s ancho), 5,26 (2H, s),
4,46 (1H, t, J=5,3 Hz), 4,22 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,43 (2H, m), 1,71
(2H, m), 1,53 (2H, m).
Ejemplo de Referencia
111
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(4-hidroxibutoxi)-purina
(200 mg, 0,638 mmoles) y bromo (1,0 ml) en cloruro de metileno (50
ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas.
Se añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción. La
capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y el
disolvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice (metanol/cloroformo al 2%) para dar el compuesto
sujeto (213 mg, rendimiento 85%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,44 (2H, s ancho),
7,39-7,24 (5H, m), 5,26 (2H, s), 4,45 (1H, t, J=5,1
Hz), 4,23 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,44 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,54 (2H,
m).
Ejemplo de Referencia
112
Se añadió hidróxido de sodio acuoso 1N (40 ml) a
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(4-hidroxibutoxi)purina
(185 mg, 0,472 mmoles) en 10 ml de metanol. La mezcla se sometió a
reflujo calentando con agitación durante 2 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío hasta sequedad. Al residuo se añadió
agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo
al 2%) para dar el compuesto sujeto (123 mg, rendimiento 68%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,37-7,23
(5H, m), 6,87 (2H, s ancho), 5,04 (2H, s), 4,43 (1H, s ancho), 4,18
(2H, t, J=6,4 Hz), 3,43 (2H, t, J=6,6 Hz), 1,68 (2H, m), 1,53 (2H,
m).
Ejemplo de Referencia
113
Se añadieron
6-amino-9-bencil-2-cloropurina
(150 mg, 0,58 mmoles) y DMF (10 ml) a sodio (66 mg, 2,9 mmoles) en
50 ml de 2-metoxietanol. La mezcla se calentó a
130ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío
hasta sequedad. Al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 3%) para dar
el compuesto sujeto (123 mg, rendimiento 71%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 8,05 (1H, s),
7,36-7,27 (5H, m), 7,23 (2H, s ancho), 5,26 (2H, s),
4,32 (2H, t, J=4,6 Hz), 3,61 (2H, t, J=4,6 Hz), 3,28 (3H, s).
Ejemplo de Referencia
114
Se disolvieron
6-amino-9-bencil-2-(2-metoxietoxi)-purina
(93 mg, 0,31 mmoles) y bromo (1 ml) en cloruro de metileno (100 ml).
La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se
añadió tiosulfato de sodio acuoso a la mezcla de reacción. La capa
orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a
vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice (metanol/cloroformo al 1%) para dar el compuesto
sujeto (75 mg, rendimiento 64%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,46 (2H, s ancho),
7,38-7,23 (5H, m), 5,25 (2H, s), 4,33 (2H, t, J=4,6
Hz), 3,61 (2H, t, J=4,6 Hz), 3,28 (3H, s).
\newpage
Ejemplo de Referencia
115
Se disolvió
6-amino-9-bencil-8-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)purina
(69 mg, 0,18 mmoles) en metanol (50 ml) en metóxido de sodio/metanol
al 28% (1 ml) y la mezcla se sometió a reflujo calentando con
agitación durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a
vacío hasta sequedad, y al residuo se añadió agua. La solución se
extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (metanol/cloroformo al 3%)
para dar el compuesto sujeto (26 mg, rendimiento 43%).
RMN-H^{1}
(DMSO-d_{6}) \delta: 7,36-7,23
(5H, m), 6,88 (2H, s ancho), 5,04 (2H, s), 4,29 (2H, t, J=4,6 Hz),
4,04 (3H, s), 3,60 (2H, t, J=4,6 Hz), 3,28 (3H, s).
Según la presente invención se proporciona un
inductor del interferón que contiene un compuesto de la presente
invención como ingrediente activo. El inductor del interferón de la
presente invención tiene una actividad inductora y activadora de la
biosíntesis de interferón y por lo tanto, es útil como agente
terapéutico basándose en las actividades biológicas del interferón,
tal como actividad antiviral, actividad preventiva del crecimiento
celular, modulación inmune, etc., esto es, agentes terapéuticos para
enfermedades de infección por virus (v.g. hepatitis C, hepatitis B),
agentes anticancerosos y agentes para enfermedades
inmunológicas.
Claims (18)
1. Un compuesto heterocíclico de la siguiente
fórmula general (I)
donde X es un átomo de azufre, un átomo de
oxígeno, o un grupo -NR^{3}- (donde R^{3} es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido, o puede
formar un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido
junto con R^{1} y el átomo de nitrógeno al cual está anclado
R^{3}),
R^{1} es un grupo alquilo, un grupo alquilo
sustituido, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo
heterocíclico o un grupo heterocíclico sustituido, y
R^{2} es un átomo de hidrógeno, o representa
uno o más sustituyentes del anillo de benceno, donde dichos
sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan entre un
grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido, un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6}, un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6} sustituido, un grupo aroílo, un
grupo aroílo sustituido, un grupo carboxilo, un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo, un
grupo alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo
sustituido, un grupo amino, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})amino, un
grupo dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
un grupo carbamoílo, un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})carbamoílo, un
grupo
dialquil(C_{1}-C_{6})-carbamoílo,
un átomo de halógeno, un grupo nitro o un grupo ciano, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto heterocíclico de fórmula (II) o
su sal farmacéuticamente aceptable:
donde X^{1} es un átomo de azufre, un átomo de
oxígeno o un grupo -NR^{3a}- en el que R^{3a} es hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, o puede formar un anillo
heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido junto con
R^{1a} y el átomo de nitrógeno al cual está anclado
R^{3a},
R^{1a} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, un grupo arilo, un grupo
arilo sustituido, un grupo heterocíclico o un grupo heterocíclico
sustituido, y
R^{2a} es un átomo de hidrógeno, o representa
uno o más sustituyentes del anillo de benceno, donde dichos
sustituyentes son iguales o diferentes y se seleccionan entre un
átomo de halógeno, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6},
un grupo nitro o un grupo hidroxi.
3. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable
según la reivindicación 1 ó 2, donde X o X^{1} es un átomo de
azufre.
4. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable
según la reivindicación 1 ó 2, donde X o X^{1} es un átomo de
oxígeno.
5. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable
según la reivindicación 1 ó 2, donde X o X^{1} es -NH-.
6. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable
según la reivindicación 1 ó 2, donde X o X^{1} es -NR^{3}- o
-NR^{3a}- respectivamente, en el que R^{3} o R^{3a} es un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido.
7. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable
según la reivindicación 1 ó 2, donde R^{3} o R^{3a} forma un
anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico junto con R^{1} o
R^{1a} y el átomo de nitrógeno al cual está anclado R^{3} o
R^{3a}.
8. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable
según cualquiera de las reivindicaciones 2-5, donde
R^{1a} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido.
9. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable
según la reivindicación 8, donde R^{1a} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, hidroxi, un átomo de halógeno, ciano, amino, ciclohexilo, trifluorometilo, piridilo, fenilo, metoxifenilo, hidroxifenilo, halofenilo o tienilo.
C_{1}-C_{6} sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo, hidroxi, un átomo de halógeno, ciano, amino, ciclohexilo, trifluorometilo, piridilo, fenilo, metoxifenilo, hidroxifenilo, halofenilo o tienilo.
10. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable según la reivindicación 9, donde R^{1a} es un grupo
alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo hidroxi.
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo hidroxi.
11. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable según la reivindicación 8, donde R^{1a} es un grupo
alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
C_{1}-C_{6} sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
12. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable según la reivindicación 8, donde R^{1a} es un grupo
alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo fenilo o fenilo sustituido.
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo fenilo o fenilo sustituido.
13. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable según la reivindicación 8, donde R^{1a} es un grupo
alquilo
C_{1}-C_{6}.
C_{1}-C_{6}.
14. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable según cualquiera de las reivindicaciones
2-5, donde R^{1a} es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}.
15. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto heterocíclico o sal farmacéuticamente aceptable según
cualquiera de las reivindicaciones 1-14, como
ingrediente activo, junto con un portador farmacéutico.
16. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su
uso en el tratamiento del organismo humano o animal mediante
terapia.
17. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su
uso como inductor del interferón.
18. El uso del compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable según cualquiera de las reivindicaciones
1-14 en la fabricación de un inductor del
interferón, un agente antiviral, un agente anticanceroso o
medicamento para tratar enfermedades inmunológicas.
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| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
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| GB2359551A (en) * | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| SE0003828D0 (sv) * | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP1850850A4 (en) * | 2000-12-08 | 2011-06-15 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS AND METHOD FOR TARGETED ADMINISTRATION OF IMMUNE RESPONSE MODIFICATORS |
| SE0101322D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| JP4331944B2 (ja) | 2001-04-17 | 2009-09-16 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン誘導体 |
| SE0102716D0 (sv) * | 2001-08-14 | 2001-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| CA2458876A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-03-13 | 3M Innovative Properties Company | Methods of maturing plasmacytoid dendritic cells using immune response modifier molecules |
| JP2005513021A (ja) * | 2001-11-16 | 2005-05-12 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Ｉｒｍ化合物およびトール様受容体経路に関する方法および組成物 |
| US7321033B2 (en) | 2001-11-27 | 2008-01-22 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof |
| ATE355291T1 (de) * | 2001-12-18 | 2006-03-15 | Cv Therapeutics Inc | A2a adenosinrezeptorantagonisten |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US7030129B2 (en) * | 2002-02-22 | 2006-04-18 | 3M Innovative Properties Company | Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression |
| GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| EP1545597B1 (en) | 2002-08-15 | 2010-11-17 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory compositions and methods of stimulating an immune response |
| GB0221829D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
| GB0221828D0 (en) * | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
| AU2003271064B2 (en) * | 2002-09-27 | 2010-06-17 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel adenine compound and use thereof |
| WO2004053452A2 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
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| EP1599726A4 (en) * | 2003-02-27 | 2009-07-22 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR-MEDIATED BIOLOGICAL ACTIVITY |
| CA2517528A1 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of uv-induced epidermal neoplasia |
| BRPI0408476A (pt) * | 2003-03-13 | 2006-04-04 | 3M Innovative Properties Co | métodos para melhorar a qualidade da pele |
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| MXPA06001054A (es) * | 2003-07-31 | 2006-04-24 | 3M Innovative Properties Co | Composiciones bioactivas que comprenden triazinas. |
| EP1651216A2 (en) * | 2003-08-05 | 2006-05-03 | 3M Innovative Properties Company | Infection prophylaxis using immune response modifier compounds |
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| WO2005018574A2 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory combinations and treatments |
| WO2005020912A2 (en) | 2003-08-25 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
| KR101106812B1 (ko) | 2003-08-27 | 2012-01-19 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 아릴옥시 및 아릴알킬렌옥시 치환된 이미다조퀴놀린 |
| AU2004268665A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Methods related to the treatment of mucosal associated conditions |
| CA2537450C (en) | 2003-09-05 | 2012-04-17 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Administration of tlr7 ligands and prodrugs thereof for treatment of infection by hepatitis c virus |
| EP1660026A4 (en) | 2003-09-05 | 2008-07-16 | 3M Innovative Properties Co | TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA |
| JP5043435B2 (ja) | 2003-10-03 | 2012-10-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アルコキシ置換イミダゾキノリン |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| JP2007509987A (ja) * | 2003-10-31 | 2007-04-19 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化 |
| JP2007511535A (ja) | 2003-11-14 | 2007-05-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ヒドロキシルアミン置換イミダゾ環化合物 |
| EP1685129A4 (en) | 2003-11-14 | 2008-10-22 | 3M Innovative Properties Co | OXIMSUBSTITUTED IMIDAZORING CONNECTIONS |
| WO2005051317A2 (en) | 2003-11-25 | 2005-06-09 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
| US8940755B2 (en) * | 2003-12-02 | 2015-01-27 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| GB0328243D0 (en) * | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Methods |
| PL1706403T3 (pl) * | 2003-12-22 | 2012-07-31 | K U Leuven Res & Development | Związki imidazo[4,5-c]pirydynowe i sposoby leczenia przeciwwirusowego |
| US8802853B2 (en) | 2003-12-29 | 2014-08-12 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| JP2007517044A (ja) | 2003-12-30 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド |
| WO2005094531A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| RU2397171C2 (ru) | 2004-03-26 | 2010-08-20 | ДАЙНИППОН СУМИТОМО ФАРМА Ко., ЛТД. | 9-замещенное производное 8-оксоаденина и лекарственное средство |
| JPWO2005092892A1 (ja) * | 2004-03-26 | 2008-02-14 | 大日本住友製薬株式会社 | ８−オキソアデニン化合物 |
| JP2007531729A (ja) * | 2004-04-02 | 2007-11-08 | アデノシン、セラピューティックス、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | Ａ２ａアデノシンレセプターの選択的アンタゴニスト |
| WO2005110013A2 (en) * | 2004-04-09 | 2005-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers |
| PT1765310E (pt) | 2004-05-28 | 2016-03-01 | Oryxe | Uma mistura para entrega transdérmica de compostos de baixo e alto peso molecular |
| US8017779B2 (en) | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
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| US8026366B2 (en) | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| WO2006023381A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-03-02 | Taigen Biotechnology | Pyrimidinone compounds |
| US20080193468A1 (en) * | 2004-09-08 | 2008-08-14 | Children's Medical Center Corporation | Method for Stimulating the Immune Response of Newborns |
| TWI407956B (zh) * | 2004-12-17 | 2013-09-11 | Anadys Pharmaceuticals Inc | ３，５-二取代和３，５，７-三取代-３Ｈ-唑并及３Ｈ-噻唑并〔４，５-ｄ〕嘧啶-２-酮化合物及其前藥 |
| DE602005013580D1 (de) * | 2004-12-21 | 2009-05-07 | Leuven K U Res & Dev | Imidazoä4,5-cüpyridinverbindung und verfahren zur antiviralen behandlung |
| US8461174B2 (en) | 2004-12-30 | 2013-06-11 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous metastases |
| US7943609B2 (en) | 2004-12-30 | 2011-05-17 | 3M Innovative Proprerties Company | Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds |
| WO2006083440A2 (en) | 2004-12-30 | 2006-08-10 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| CA2597092A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers |
| EP1846405A2 (en) | 2005-02-11 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo 4,5-c ring compounds and methods |
| JP2008535832A (ja) | 2005-04-01 | 2008-09-04 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ |
| CA2602590A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| EP1888587A1 (en) | 2005-05-04 | 2008-02-20 | Pfizer Limited | 2-amido-6-amino-8-oxopurine derivatives as toll-like receptor modulators for the treatment of cancer and viral infections, such as hepatitis c |
| CN101304748A (zh) | 2005-08-22 | 2008-11-12 | 加利福尼亚大学董事会 | Tlr激动剂 |
| TW200801003A (en) * | 2005-09-16 | 2008-01-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP1939199A4 (en) | 2005-09-22 | 2010-10-20 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
| JPWO2007034917A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規なアデニン化合物 |
| US20090118263A1 (en) * | 2005-09-22 | 2009-05-07 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel Adenine Compound |
| JPWO2007034916A1 (ja) * | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
| US20090192153A1 (en) * | 2005-09-22 | 2009-07-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel adenine compound |
| TW200745114A (en) * | 2005-09-22 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP1973920B1 (en) | 2005-11-21 | 2010-07-21 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of 5-amino-3h-thiazolo [4,5-d] pyrimidin-2-one |
| US20090285834A1 (en) | 2005-11-24 | 2009-11-19 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel memory ctl induction potentiator |
| US8951528B2 (en) * | 2006-02-22 | 2015-02-10 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier conjugates |
| US8846697B2 (en) | 2006-05-31 | 2014-09-30 | The Regents Of The University Of California | Purine analogs |
| ATE496924T1 (de) | 2006-06-22 | 2011-02-15 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Prodrugs von 5-amino-3-(3'-deoxy-beta-d- ribofuranosyl)-thiazolä4,5-düpyrimidin-2,7-dion |
| WO2008004948A1 (en) | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Astrazeneca Ab | 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7 |
| TWI360549B (en) * | 2006-07-07 | 2012-03-21 | Gilead Sciences Inc | Novel pyridazine compound and use thereof |
| US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| DE602007012881D1 (en) | 2006-07-18 | 2011-04-14 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen |
| TW200831105A (en) * | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| CN101790380B (zh) | 2007-02-07 | 2013-07-10 | 加利福尼亚大学董事会 | 合成tlr激动剂的缀合物及其应用 |
| JP5329444B2 (ja) * | 2007-03-19 | 2013-10-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物 |
| DK2132209T3 (da) * | 2007-03-19 | 2014-04-14 | Astrazeneca Ab | 9-substituerede 8-oxo-adeninforbindelser som modulatorer af tlr7 (toll-like receptor 7) |
| TW200902018A (en) | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound |
| US8044056B2 (en) * | 2007-03-20 | 2011-10-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Adenine compound |
| JP5400763B2 (ja) | 2007-05-08 | 2014-01-29 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類 |
| US7968544B2 (en) | 2007-06-29 | 2011-06-28 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptor 7 |
| UA99466C2 (en) | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
| WO2009034386A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Astrazeneca Ab | Derivatives of adenine and 8-aza-adenine and uses thereof-796 |
| PE20091236A1 (es) * | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
| PE20091156A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo |
| US20110054168A1 (en) * | 2008-01-17 | 2011-03-03 | Ayumu Kurimoto | Method for preparing adenine compound |
| CN102143964A (zh) | 2008-01-17 | 2011-08-03 | 大日本住友制药株式会社 | 制备腺嘌呤化合物的方法 |
| JP2011511073A (ja) * | 2008-02-07 | 2011-04-07 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | Ｔｌｒ７活性化物質による膀胱の疾患の治療 |
| ES2623794T3 (es) | 2008-12-09 | 2017-07-12 | Gilead Sciences, Inc. | Intermedios para la preparación de moduladores de receptores tipo toll |
| WO2010088924A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Telormedix Sa | Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration |
| KR20110117705A (ko) | 2009-02-11 | 2011-10-27 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 톨-유사 수용체 조정제 및 질병의 치료 |
| US9132130B2 (en) * | 2009-04-28 | 2015-09-15 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Purine derivative and antitumor agent using same |
| WO2010133885A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Astrazeneca Ab | Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases |
| GB0908772D0 (en) * | 2009-05-21 | 2009-07-01 | Astrazeneca Ab | New salts 756 |
| EA022699B1 (ru) * | 2009-05-27 | 2016-02-29 | Селекта Байосайенсиз, Инк. | НАЦЕЛЕННЫЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ НАНОНОСИТЕЛИ С pH-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИХ СРЕДСТВ |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| EP3311833A3 (en) | 2009-08-26 | 2018-07-25 | Selecta Biosciences, Inc. | Compositions that induce t cell help |
| NO2491035T3 (es) | 2009-10-22 | 2018-01-27 | ||
| JP2013512859A (ja) * | 2009-12-03 | 2013-04-18 | 大日本住友製薬株式会社 | トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン |
| US20110150836A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating hbv and hcv infection |
| US9050319B2 (en) | 2010-04-30 | 2015-06-09 | Telormedix, Sa | Phospholipid drug analogs |
| AU2011247358B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-10-30 | Urogen Pharma Ltd. | Phospholipid drug analogs |
| EA023397B1 (ru) | 2010-05-26 | 2016-05-31 | Селекта Байосайенсиз, Инк. | Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями |
| IT1401281B1 (it) * | 2010-08-05 | 2013-07-18 | Univ Firenze | Preparazione di coniugati fra derivati dell'adenina e proteine allergeniche e loro uso in immunoterapia specifica per il trattamento delle malattie allergiche. |
| US20120083473A1 (en) | 2010-09-21 | 2012-04-05 | Johanna Holldack | Treatment of conditions by toll-like receptor modulators |
| WO2012061717A1 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Selecta Biosciences, Inc. | Modified nicotinic compounds and related methods |
| CN103370317B (zh) | 2010-12-16 | 2015-10-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物 |
| US8895570B2 (en) | 2010-12-17 | 2014-11-25 | Astrazeneca Ab | Purine derivatives |
| WO2012122396A1 (en) * | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Baylor Research Institute | Novel vaccine adjuvants based on targeting adjuvants to antibodies directly to antigen-presenting cells |
| RS60191B1 (sr) | 2011-04-08 | 2020-06-30 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija |
| SI2709989T1 (en) | 2011-05-18 | 2018-04-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |
| BR112013031039B1 (pt) | 2011-06-03 | 2020-04-28 | 3M Innovative Properties Co | compostos de hidrazino 1h-imidazoquinolina-4-aminas, conjugados feitos destes compostos, composição e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e conjugados, usos dos mesmos e método de fabricação do conjugado |
| CN103582496B (zh) | 2011-06-03 | 2016-05-11 | 3M创新有限公司 | 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物 |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| AU2012290306B2 (en) | 2011-07-29 | 2017-08-17 | Selecta Biosciences, Inc. | Synthetic nanocarriers that generate humoral and cytotoxic T lymphocyte (CTL) immune responses |
| AU2012334127B2 (en) | 2011-11-09 | 2017-05-18 | Janssen Sciences Ireland Uc | Purine derivatives for the treatment of viral infections |
| JP6283320B2 (ja) | 2012-02-08 | 2018-02-21 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | ウイルス感染の治療のためのピペリジノ−ピリミジン誘導体 |
| TWI619704B (zh) | 2012-05-18 | 2018-04-01 | 大日本住友製藥股份有限公司 | 羧酸化合物 |
| HUE030685T2 (en) | 2012-07-13 | 2017-05-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Macrocyclic purines for treating viral infections |
| BR112015002524B1 (pt) | 2012-08-10 | 2021-11-03 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de alquilpirimidina, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos |
| EP2712866A1 (en) | 2012-10-01 | 2014-04-02 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections |
| TR201807076T4 (tr) | 2012-10-10 | 2018-06-21 | Janssen Sciences Ireland Uc | Viral enfeksiyonların ve diğer hastalıkların tedavisine yönelik pirolo[3,2-d]pirimidin derivatları. |
| EP2925729B1 (en) | 2012-11-16 | 2017-10-18 | Janssen Sciences Ireland UC | Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections |
| CN105025854A (zh) | 2013-01-07 | 2015-11-04 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 治疗皮肤t细胞淋巴瘤的组合物和方法 |
| KR102300861B1 (ko) | 2013-02-21 | 2021-09-10 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체 |
| EP3766516A1 (en) | 2013-03-14 | 2021-01-20 | President and Fellows of Harvard College | Nanoparticle-based compositions |
| DK2978429T3 (en) | 2013-03-29 | 2017-05-15 | Janssen Sciences Ireland Uc | MACROCYCLIC DEAZA PURINONES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS |
| AU2014270418B2 (en) | 2013-05-24 | 2017-11-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
| ES2645950T3 (es) | 2013-06-27 | 2017-12-11 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades |
| CA2913691C (en) | 2013-07-30 | 2022-01-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | Thieno[3,2-d]pyrimidines derivatives for the treatment of viral infections |
| EP3110401A4 (en) | 2014-02-25 | 2017-10-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Lipid nanoparticle vaccine adjuvants and antigen delivery systems |
| EA201692512A1 (ru) | 2014-06-25 | 2017-07-31 | Селекта Байосайенсиз, Инк. | Способы и композиции для лечения синтетическими наноносителями и ингибиторами иммунной контрольной точки |
| PL3166607T3 (pl) | 2014-07-11 | 2023-02-20 | Gilead Sciences, Inc. | Modulatory receptorów toll-podobnych do leczenia hiv |
| EA032824B1 (ru) | 2014-08-15 | 2019-07-31 | Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. | Пирролопиримидиновые соединения, используемые в качестве агониста tlr7 |
| CN106715431A (zh) | 2014-09-16 | 2017-05-24 | 吉利德科学公司 | Toll样受体调节剂的固体形式 |
| WO2016087665A2 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Compounds for treating cystic fibrosis |
| US20180110784A1 (en) * | 2015-04-09 | 2018-04-26 | The Regents Of The University Of California | Synthetic tlr4 and tlr7 ligands to prevent, inhibit or treat liver disease |
| KR20180053318A (ko) | 2015-09-17 | 2018-05-21 | 제이알엑스 바이오테크놀로지, 인코포레이티드 | 피부 수화 또는 보습을 향상시키기 위한 접근법 |
| EP3355933B1 (en) | 2015-09-29 | 2020-05-06 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Adenine conjugate compounds and their use as vaccine adjuvants |
| WO2017059280A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors |
| TWI558709B (zh) * | 2015-10-07 | 2016-11-21 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | Pyrrolopyrimidine ring compounds, their use and pharmaceutical compositions |
| CN107043380A (zh) | 2016-02-05 | 2017-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种tlr7激动剂的马来酸盐、其晶型c、晶型d、晶型e、制备方法和用途 |
| US11697851B2 (en) | 2016-05-24 | 2023-07-11 | The Regents Of The University Of California | Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms |
| WO2018002319A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Janssen Sciences Ireland Uc | Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections |
| NZ750604A (en) * | 2016-08-29 | 2024-02-23 | Hoffmann La Roche | Novel 7-substituted sulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection |
| ES2912945T3 (es) | 2016-09-29 | 2022-05-30 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Profármacos de pirimidina para el tratamiento de infecciones virales y otras enfermedades |
| US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
| EP3548478B1 (en) | 2016-12-05 | 2021-11-17 | Apros Therapeutics, Inc. | Pyrimidine compounds containing acidic groups |
| CN110650729A (zh) | 2017-03-29 | 2020-01-03 | 大日本住友制药株式会社 | 疫苗佐剂制剂 |
| US10494370B2 (en) * | 2017-08-16 | 2019-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
| JPWO2019124500A1 (ja) | 2017-12-21 | 2020-12-10 | 大日本住友製薬株式会社 | Ｔｌｒ７アゴニストを含む併用薬 |
| EP3759129A1 (en) | 2018-02-28 | 2021-01-06 | Pfizer Inc | Il-15 variants and uses thereof |
| TW201945003A (zh) | 2018-03-01 | 2019-12-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途 |
| PE20210488A1 (es) | 2018-05-23 | 2021-03-15 | Pfizer | Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos |
| TWI793325B (zh) | 2018-05-23 | 2023-02-21 | 美商輝瑞大藥廠 | 對cd3具特異性之抗體及其用途 |
| CN112513031A (zh) | 2018-06-04 | 2021-03-16 | 阿普罗斯治疗公司 | 可用于治疗与tlr7调节相关的疾病的含酸性基团的嘧啶化合物 |
| US20210353737A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-11-18 | Japan As Represented By Director General Of National Institute Of Infectious Diseases | Composition containing influenza vaccine |
| US20220370606A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-11-24 | Pfizer Inc. | Combination Treatments Of Cancer Comprising A TLR Agonist |
| WO2020255039A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and quinazoline derivatives |
| MX2022006578A (es) | 2019-12-17 | 2022-07-04 | Pfizer | Anticuerpos especificos para cd47, pd-l1 y sus usos. |
| EP4182346A1 (en) | 2020-07-17 | 2023-05-24 | Pfizer Inc. | Therapeutic antibodies and their uses |
| WO2024028794A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Temple Therapeutics BV | Methods for treating endometrial and ovarian hyperproliferative disorders |
| WO2024105159A1 (en) * | 2022-11-16 | 2024-05-23 | University Of Zurich | Ligands of the m6a-rna readers |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL78643A0 (en) | 1985-05-02 | 1986-08-31 | Wellcome Found | Purine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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| DE69737935T2 (de) | 1996-10-25 | 2008-04-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Co., St. Paul | Die Immunantwort modifizierende Verbindung zur Behandlung von durch TH2 vermittelten und verwandten Krankheiten |
-
1998
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