JP5345527B2 - プロドラッグである5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン - Google Patents
プロドラッグである5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン Download PDFInfo
- Publication number
- JP5345527B2 JP5345527B2 JP2009516736A JP2009516736A JP5345527B2 JP 5345527 B2 JP5345527 B2 JP 5345527B2 JP 2009516736 A JP2009516736 A JP 2009516736A JP 2009516736 A JP2009516736 A JP 2009516736A JP 5345527 B2 JP5345527 B2 JP 5345527B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- pharmaceutically acceptable
- alkyl group
- acceptable salt
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- GMRKIIRJXXPKDA-WCBMZHEXSA-N CC(C)OC(OC[C@H](CC1)O[C@H]1N(c(nc(N)nc1)c1S1)C1=O)=O Chemical compound CC(C)OC(OC[C@H](CC1)O[C@H]1N(c(nc(N)nc1)c1S1)C1=O)=O GMRKIIRJXXPKDA-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- JKACIFVQKWGYCV-ZDTCLXPLSA-N CCOC(O[C@H](C1)[C@H](N(c2nc(N)ncc2S2)C2=O)OC1(C1)C1O)=O Chemical compound CCOC(O[C@H](C1)[C@H](N(c2nc(N)ncc2S2)C2=O)OC1(C1)C1O)=O JKACIFVQKWGYCV-ZDTCLXPLSA-N 0.000 description 1
- ACEXCBJDAHKLGZ-FIXISWKDSA-N CCOc(nc(N)nc1N2[C@@H]3O[C@H](COC(OC(C)C)=O)C[C@H]3OC(C)=O)c1SC2=O Chemical compound CCOc(nc(N)nc1N2[C@@H]3O[C@H](COC(OC(C)C)=O)C[C@H]3OC(C)=O)c1SC2=O ACEXCBJDAHKLGZ-FIXISWKDSA-N 0.000 description 1
- NHTPMMSJDVVVOE-PZUJBFCGSA-N CN(C)C(O[C@H]1[C@H](N(c2nc(N)ncc2S2)C2=O)OC(CO)C1)=O Chemical compound CN(C)C(O[C@H]1[C@H](N(c2nc(N)ncc2S2)C2=O)OC(CO)C1)=O NHTPMMSJDVVVOE-PZUJBFCGSA-N 0.000 description 1
- OXSFNPGRGYOONW-CAHLUQPWSA-N Nc(nc1N2[C@@H]3O[C@H](CO)CC3)ncc1SC2=O Chemical compound Nc(nc1N2[C@@H]3O[C@H](CO)CC3)ncc1SC2=O OXSFNPGRGYOONW-CAHLUQPWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
Description
R1はNH2又は−N=CH−NR 6 R 7 であり、
R2はH、OH又は−OR5であり、
R3はOH、−OC(O)C1〜C18アルキル基、−OCO2R5、−OC(O)NR6R7、又は、ラセミ体、L体若しくはD体のアミノ酸基:−OC(O)CHR8NHR9であり、
R4はOH、−OC(O)C1〜C18アルキル基、−OCO2R5、−OC(O)NR6R7、又は、ラセミ体、L体若しくはD体のアミノ酸基:−OC(O)CHR8NHR9であり、
R5は−C1〜C7アルキル基であり、
R6及びR7は、独立して−C1〜C7アルキル基であるか、又は窒素原子と結合して5若しくは6員環の複素環を形成しており、
R8はH又は−C1〜C7アルキル基であり、
R9はH、−C1〜C7アルキル基、−C(O)R5又は−CO2R5であり、
そのうち、
R3又はR4の少なくとも1つは、−OCO2R5、−OC(O)NR6R7、又は、ラセミ体、L体若しくはD体のアミノ酸基:−OC(O)CHR8NHR9であり、
そのうち、上記アルキル基は、
水素、
アルキルアミン、
アミノ基、
アリール基、シクロアルキル基、複素環基、
C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミン、C1〜C6ジアルキルアミン、C2〜C6アルケニル基、又はC2〜C6アルキニル基(上記基にはそれぞれ、1つ以上のヘテロ原子が間に介在していてもよい)、
カルボキシル基、
シアノ基、
ハロ基、
ヒドロキシル基、
メルカプト基、
オキソ基、
チオアルキル基、
−C(O)2−(C1〜C6アルキル基)、−C(O)2−(アリール基)、−C(O)2−(シクロアルキル基)、−C(O)2−(複素環基)、−O−(C1〜C6ハロアルキル基)、−O−アリール基、−O−複素環基、−NHC(O)−(C1〜C6アルキル基)、−NHC(O)−(C1〜C6アルケニル基)、−NHC(O)−(アリール基)、−NHC(O)−(シクロアルキル基)、−NHC(O)−(複素環基)、−NHS(O)2−(C1〜C6アルキル基)、−NHS(O)2−(アリール基)、−NHS(O)2−(シクロアルキル基)、及び−NHS(O)2−(複素環基)
から選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく、
上記置換基はそれぞれ、さらに
アミノ基、
C1〜C6アルキルアミン、C1〜C6ジアルキルアミン、
C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルケニル基、C1〜C6ヒドロキシル基、及びC1〜C6ヒドロキシアルキル基(各々は
シアノ基、
ハロ基、及び
ニトロ基で置換されていてもよい)
から選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい〕
のプロドラッグ:5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは立体異性体に関する。
(i)疾患、障害及び/又は症状を生じやすい傾向があるもののまだ発症しているとは診断されていない動物において上記疾患、障害又は症状が起こるのを予防すること、
(ii)疾患、障害又は症状を阻害すること、即ち、その発症を抑えること、及び
(iii)疾患、障害又は症状を和らげること、即ち、上記疾患、障害及び/又は症状を退縮させること。
本発明は、処置又は予防を必要とする患者のC型肝炎ウイルス感染症を処置又は予防する方法を提供する。
本発明の化合物の毒性及び効能は、細胞培養又は実験動物において標準的な薬学的手順により求めることができ、例えばLD50(母集団50%致死の投与量)及びED50(母集団50%に治療的に有効な投与量)の測定等が挙げられる。毒性効果と治療効果との用量比は治療指数であり、LD50/ED50比として表すことができる。
さらに、本発明の特定の方法は追加治療剤(即ち、本発明の化合物とは別の治療剤)の投与も含む。本発明のある実施形態において、本発明の化合物は少なくとも1つの他の治療剤と併用して使用できる。治療剤としては、抗生物質、制吐剤、抗鬱剤及び抗真菌剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、免疫調節剤、β−インターフェロン、アルキル化剤、ホルモン又はサイトカイン等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において本発明は、HCVに特異的であるか、又は抗HCV活性を示す追加治療剤の投与を包含する。
化学式Iのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を含む医薬組成物及びシングルユニット型投与形態もまた本発明に包含される。本発明の個々の投与形態は経口、経粘膜(舌下、口腔、直腸、鼻若しくは膣等)、非経口(皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内若しくは静脈内等)、経皮又は局所投与に好適である。また、本発明の医薬組成物及び投与形態は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むのが典型的である。無菌の投与形態もまた考えられる。
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、以下に限定されないが、例えば錠剤(チュアブル錠等)、カプレット、カプセル及び液剤(フレーバーを付与したシロップ剤等)といった分離した投与形態とすることができる。そのような投与形態は一定の量の活性成分を含有し、当業者に周知の薬学的方法により調製できる。概して、文献:Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA(1990)を参照されたい。
本発明の活性成分は、当業者に周知の制御された放出手段又は送達デバイスによって投与できる。例としては、以下に限定されないが、米国特許第3,845,770号、3,916,899号、3,536,809号、3,598,123号、及び4,008,719号、5,674,533号、5,059,595号、5,591,767号、5,120,548号、5,073,543号、5,639,476号、5,354,556号、及び5,733,566号明細書に記載されるものが挙げられ、上記明細書をそれぞれ本明細書に引用して援用する。そのような投与形態により、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透析膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はその組み合わせを使用して1つ以上の活性成分の放出を遅延又は制御することで、各種異なる割合での所望の放出プロファイルを得ることができる。本明細書中に記載されるような、当業者に公知の好適な放出制御型剤形は、本発明の活性成分とともに使用する上で容易に選択できる。従って、本発明は、以下に限定されないが、例えば錠剤、カプセル、ジェルカプセル及びカプレットといった放出制御が可能な、経口投与に好適なシングルユニット型投与形態を包含する。
非経口投与形態は、以下に限定されないが、例えば皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内といった様々な経路で患者に投与できる。上記投与においては、汚染物質に対する患者の生来の防御を受けていないのが典型的であるので、非経口投与形態は無菌であるか、又は患者に投与される前に滅菌することが可能であることが好ましい。非経口投与形態の例としては、以下に限定されないが、すぐに注射可能な液剤、薬学的に許容される注射用ビヒクル中ですぐに溶解又は懸濁可能な乾燥品及び/又は凍結乾燥品(液体に溶かして再構成することが可能な粉末)、すぐに注射可能な懸濁剤、及び乳剤が挙げられる。
経皮投与形態としては、皮膚に塗布して、一定時間身に着けることで所望の量の活性成分を浸透させることが可能な「貯蔵型」又は「マトリックス型」パッチが挙げられる。
本発明の局所投与形態としては、以下に限定されないが、例えばクリーム、ローション剤、軟膏、ゲル、液剤、乳剤、懸濁剤、又は当業者に公知の他の形態が挙げられる。例えば文献:Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th eds.,Mack Publishing,Easton PA(1990);及び、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)を参照されたい。
本発明の粘膜投与形態としては、例えば眼用液剤、スプレー及びエアゾール、又は、当業者に公知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば文献:Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th eds.,Mack Publishing,Easton PA (1990);及び、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea&Febiger,Philadelphia(1985)を参照されたい。口腔内の粘膜組織を処置するのに好適な投与形態は、口内洗浄剤又は経口ゲル剤として処方できる。一実施形態において、上記エアゾールには基剤が含まれる。別の実施形態では、上記エアゾールには基剤が含まれない。
本発明は、C型肝炎ウイルス感染症の処置又は予防に有用な化学式Iのプロドラッグを含む1つ以上の容器を備えるパック又はキット製剤を提供する。他の実施形態において、本発明は、C型肝炎ウイルス感染症の処置又は予防に有用な本発明の化合物を含む1つ以上の容器と、追加治療剤(以下に限定されないが、例えば上掲した治療剤、特に抗ウイルス剤、インターフェロン、ウイルス酵素を阻害する薬剤、又はウイルス複製を阻害する薬剤)を含む1つ以上の容器と備えるパック又はキット製剤を提供する。上記追加治療剤は、HCVに特異的であるか、又は抗HCV活性を示すことが好ましい。
下記の合成スキームにおいて、特に断りのない限り、温度は全て摂氏温度で記載され、部及びパーセンテージは全て重量によるものである。
細胞培養、動物モデル、及びヒトを対象とした投与といった幾つかのアッセイを本発明に応じて用い、本発明の化合物の抗ウイルス活性度を測定することができる。本明細書に記載されるアッセイを使用してウイルス増殖を経時的に分析し、本発明の化合物の存在下でのウイルスの増殖特性を決定することができる。
本発明の化学式Iのプロドラッグは、プロドラッグとして有効に作用する上で5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン(16)へと代謝されなければならない。
新鮮なカニクイザル肝細胞懸濁液はCellzDirect(アリゾナ州、トゥーソン)から購入した。Krebs−Henseleit緩衝液(KHB)はSigma(ミズーリ州、セントルイス)から購入した。
4及び5のDMSO原液(10mM)は下記のように調製された。
取り外し可能な96ウェルチューブ各々に細胞密度:1.25百万細胞/mLの新鮮なカニクイザル肝細胞懸濁液320μLとKBH40μLとを含ませ、反応懸濁液を調製した。上記混合液を湿度95%、5%CO2下、37℃で30分間、開放系で前培養した。10倍希釈濃度となるように40μLの試験物質を各チューブに添加して反応を開始して、試験物質の最終濃度を50μMにし、かつ細胞密度を1百万/mLにした。各チューブを数回逆さにしてチューブ中の反応懸濁液を混合した。上記チューブを湿度95%、5%CO2下、37℃で培養した。
所定時点で、1ウェル当たり150μLの停止液を含む96ウェルプレートに反応懸濁液の50μLアリコートを移し入れて反応を止めた。停止液の組成は以下の通りである:内部標準としてのネブラリン1μg/mLと0.1%ギ酸とを含むアセトニトリル。
ESI−ポジティブMRMモードのAPI3000 LC/MS/MS機器で化合物を定量した。プロドラッグの減成及び生成物の形成の結果の大要は表1に示される。
本発明の化合物が経口投与後に親化合物を体循環に送達させる能力の評価は、当該技術分野において周知の方法によって評価された。各試験化合物は、水性緩衝液(pH3若しくはpH7のPBS等)か、100%プロピレングリコール溶液か、又は可溶化剤(Cremophor EL、Tween80若しくはPEG400等)を含む溶液のいずれかに上記化合物を溶解させることで経口投与用溶液として処方することができる。上記化合物の溶液はカニクイザルに経口胃管栄養法によって投与されるが、通常は、4個体から成る群を各実験に使用している。血漿サンプルは24時間内の複数の時点(通常、6〜12の時点が使用された)で動物個体から採取される。血漿サンプルは採取後直ちに凍結され、生物学的分析用サンプルの調製前に急速解凍される。
動物PK実験又はインビトロ試験で採取された各サンプルのアリコート(通常、50μL)を、内部標準(通常、ネブラリン)を含むアセトニトリル(アセトニトリル:血漿比 3:1)により反応停止させる。その懸濁液を14,000rpmで5〜10分間遠心分離にかける。得られた上澄みのアリコートを未使用のバイアルに移し、窒素下で乾燥させる。乾燥サンプルを液体に溶いて再構成して、MRM(多反応モニタリング)検出を用いたLC−MS/MS分析に供する。
血漿中濃度−既知の投与量の上記化合物を経口投与した後の親化合物のタイムプロファイルを用いて、体循環における16のAUC(曲線下面積)が算出された。AUCは分子量に基づいた16の理論総面積に従って正規化される。
末梢血単核細胞(PBMC)は標準的な方法でヒト血液から調製され、主に単球、NK細胞、末梢血樹状細胞、並びに、T及びB細胞から成っている。それらは、簡潔に言えば、白血球及び血小板を含む全血中の成分である軟膜から密度勾配遠心分離法によって精製される。軟膜については、全血を遠心分離し、分離した混合物の上層の血漿層と下層の赤血球部分の間にあるクリーム色の薄層を分離することで調製される。
採取したばかりのドナー軟膜はサンディエゴ血液銀行から得られる。PBMCは、ヒストパック−1077グラジエント(Sigma)を使用し、本質的には製造業者のプロトコルに記載されるようにして軟膜から分離される。軟膜を50ml遠心分離管に移し、全容量が35mlになるまでPBSを添加する。次に10mlのヒストパック−1077を各管の下部に投入した後、5804 R遠心分離機(Eppendorf)により259×gで30分間、室温でブレーキをかけることなく遠心分離にかける。各管からPBS上層を除去し、軟膜層を未使用の管に移す。全容量が50mlになるまでPBSを添加した後、上記管を259×gで10分間、室温で遠心分離にかけた。このようにして細胞をPBSによってさらに3回洗滌する。
Claims (12)
- 下記化学式I:
R1はNH2又は−N=CH−NR6R7であり、
R2はH、OH又は−OR5であり、
R3はOH、−OC(O)C1〜C18アルキル基、−OCO2R5、−OC(O)NR6R7、又は、ラセミ体、L体若しくはD体のアミノ酸基:−OC(O)CHR8NHR9であり、
R4はOH、−OC(O)C1〜C18アルキル基、−OCO2R5、−OC(O)NR6R7、又は、ラセミ体、L体若しくはD体のアミノ酸基:−OC(O)CHR8NHR9であり、
R5は−C1〜C7アルキル基であり、
R6及びR7は、独立して−C1〜C7アルキル基であるか、又は窒素原子と結合して5若しくは6員環の複素環を形成しており、
R8はH又は−C1〜C7アルキル基であり、
R9はH、−C1〜C7アルキル基、−C(O)R5又は−CO2R5であって、
そのうち、
R3又はR4の少なくとも1つは、−OCO2R5、又は、−OC(O)NR6 R 7 であり、
そのうち、前記アルキル基は、
水素、
アルキルアミン、
アミノ基、
アリール基、シクロアルキル基、複素環基、
C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルアミン、C1〜C6ジアルキルアミン、C2〜C6アルケニル基、又はC2〜C6アルキニル基(前記基にはそれぞれ、1つ以上のヘテロ原子が間に介在していてもよい)、
カルボキシル基、
シアノ基、
ハロ基、
ヒドロキシル基、
メルカプト基、
オキソ基、
チオアルキル基、
−C(O)2−(C1〜C6アルキル基)、−C(O)2−(アリール基)、−C(O)2−(シクロアルキル基)、−C(O)2−(複素環基)、−O−(C1〜C6ハロアルキル基)、−O−アリール基、−O−複素環基、−NHC(O)−(C1〜C6アルキル基)、−NHC(O)−(C1〜C6アルケニル基)、−NHC(O)−(アリール基)、−NHC(O)−(シクロアルキル基)、−NHC(O)−(複素環基)、−NHS(O)2−(C1〜C6アルキル基)、−NHS(O)2−(アリール基)、−NHS(O)2−(シクロアルキル基)、及び−NHS(O)2−(複素環基)
から選択される1〜4つの置換基で置換されていてもよく、
前記置換基はそれぞれ、さらに
アミノ基、
C1〜C6アルキルアミン、C1〜C6ジアルキルアミン、
C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルケニル基、C1〜C6ヒドロキシル基、及びC1〜C6ヒドロキシアルキル基(各々は
シアノ基、
ハロ基、及び
ニトロ基で置換されていてもよい)
から選択される1〜5つの置換基で置換されていてもよい〕
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R1はNH2である、
請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R2はH又はOHである、
請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R3は−OCO2R5又は−OC(O)NR6R7であり、かつR4はOH、−OC(O)C1〜C18アルキル基、−OCO2R5又は−OC(O)NR6R7である、
請求項3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - R4は−OCO2R5又は−OC(O)NR6R7であり、かつR3はOH、−OC(O)C1〜C18アルキル基、−OCO2R5又は−OC(O)NR6R7である、
請求項3に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 薬学的に許容される基剤と請求項1に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含むサイトカインの免疫活性を調節する医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含むC型肝炎ウイルス感染症治療用医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む増殖関連疾患治療用医薬組成物。
- 前期疾患は異常細胞増殖である、
請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記疾患は癌である、
請求項11に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81557606P | 2006-06-22 | 2006-06-22 | |
US60/815,576 | 2006-06-22 | ||
PCT/US2007/071830 WO2007150002A2 (en) | 2006-06-22 | 2007-06-21 | PRODRUGS OF 5-AMINO-3-(3'-DEOXY-β-D-RIBOFURANOSYL)-THIAZOLO[4,5-d] PYRIMIDIN-2,7-DIONE |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009541349A JP2009541349A (ja) | 2009-11-26 |
JP5345527B2 true JP5345527B2 (ja) | 2013-11-20 |
Family
ID=38834404
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009516736A Expired - Fee Related JP5345527B2 (ja) | 2006-06-22 | 2007-06-21 | プロドラッグである5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7709448B2 (ja) |
EP (1) | EP2034834B1 (ja) |
JP (1) | JP5345527B2 (ja) |
KR (1) | KR101461604B1 (ja) |
CN (1) | CN101516192B (ja) |
AR (1) | AR061580A1 (ja) |
AT (1) | ATE496924T1 (ja) |
AU (1) | AU2007260828B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0713680A2 (ja) |
CA (1) | CA2655904C (ja) |
DE (1) | DE602007012247D1 (ja) |
HK (1) | HK1126353A1 (ja) |
IL (1) | IL196107A0 (ja) |
MX (1) | MX2008016518A (ja) |
TW (1) | TWI418561B (ja) |
WO (1) | WO2007150002A2 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7321033B2 (en) * | 2001-11-27 | 2008-01-22 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof |
EA200801404A1 (ru) | 2005-11-21 | 2008-10-30 | Анадис Фармасьютикалз, Инк. | Новый способ получения 5-амино-3н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она |
DE602007012881D1 (en) * | 2006-07-18 | 2011-04-14 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen |
BRPI0717741A2 (pt) | 2006-10-17 | 2014-04-08 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Compostos e respectivos método de preparação, método de redução de composto de sulfonil substituído, composição farmacêutica método de tratamento ou prevenção de doença |
US20110166092A1 (en) * | 2007-08-20 | 2011-07-07 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Dosing methods for treating disease |
CN104402945A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-11 | 苏州乔纳森新材料科技有限公司 | 一种3-脱氧-1,2-o-异丙叉-d-呋喃木糖的合成方法 |
RS61612B1 (sr) * | 2014-12-08 | 2021-04-29 | Hoffmann La Roche | 3-supstituisana 5-amino-6h-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2,7-dion jedinjenja za lečenje i profilaksu virusne infekcije |
PE20211647A1 (es) | 2015-03-16 | 2021-08-24 | Hoffmann La Roche | Tratamiento combinado con un agonista de tlr7 y un inhibidor del ensamblaje de la capsida del vhb |
EP3294745B1 (en) | 2015-05-08 | 2020-01-01 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Novel oxathiolane carboxylic acids and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection |
CN107592864B (zh) * | 2015-05-12 | 2021-04-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防病毒感染的新的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮 |
JP6839104B2 (ja) | 2015-06-30 | 2021-03-03 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ウイルス感染の治療及び予防のための新規な置換アミノチアゾロピリミジンジオン |
JP7201598B2 (ja) | 2017-01-06 | 2023-01-10 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 3位置換5-アミノ-6H-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-2,7-ジオン化合物の製造法 |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
ZA791659B (en) | 1978-04-17 | 1980-04-30 | Ici Ltd | Process and apparatus for spraying liquid |
US4643992A (en) * | 1982-11-09 | 1987-02-17 | Scripps Clinic And Research Foundation | Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives |
US4539205A (en) * | 1982-11-09 | 1985-09-03 | Scripps Clinic And Research Foundation | Modulation of animal cellular responses with compositions containing 8-substituted guanine derivatives |
US5166141A (en) * | 1983-11-01 | 1992-11-24 | Scripps Clinic And Research Foundation | Immunostimulating 7-deaza-7-oxa- and 7-deaza-7-oxo-analogs of 8-substituted-guanine-9-(1'-beta-D-aldoglycosidyl) derivatives and methods of treating test animals |
US4746651A (en) * | 1983-11-01 | 1988-05-24 | Scripps Clinic And Research Foundation | Antimicrobial chemotherapeutic potentiation using substituted nucleoside derivatives |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
GB8504253D0 (en) | 1985-02-19 | 1985-03-20 | Ici Plc | Electrostatic spraying apparatus |
US5011828A (en) * | 1985-11-15 | 1991-04-30 | Michael Goodman | Immunostimulating guanine derivatives, compositions and methods |
GB8712745D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Wellcome Found | Antiviral compounds |
US4880784A (en) * | 1987-12-21 | 1989-11-14 | Brigham Young University | Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives |
US5041426A (en) * | 1987-12-21 | 1991-08-20 | Brigham Young University | Immune system enhancing 3-β-d-ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyridimine nucleosides and nucleotides |
DE3815221C2 (de) | 1988-05-04 | 1995-06-29 | Gradinger F Hermes Pharma | Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen |
US5041542A (en) * | 1988-06-03 | 1991-08-20 | Nucleic Acid Research Institute | Substituted pyrimido[5,4-d]pyrimidine nucleosides |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
GB9015914D0 (en) * | 1990-07-19 | 1990-09-05 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
US5248672A (en) * | 1990-11-01 | 1993-09-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Polysubstituted benzimidazole nucleosides as antiviral agents |
GB9105899D0 (en) | 1991-03-20 | 1991-05-08 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
WO1994007904A1 (en) | 1992-10-01 | 1994-04-14 | Mcneilab, Inc. | Derivatives of 7,8-disubstituted guanosines |
GB9225098D0 (en) | 1992-12-01 | 1993-01-20 | Coffee Ronald A | Charged droplet spray mixer |
GB9226717D0 (en) | 1992-12-22 | 1993-02-17 | Coffee Ronald A | Induction-operated electro-hydrodynamic spray device with means of modifying droplet trajectories |
GB9301000D0 (en) | 1993-01-20 | 1993-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
US5395937A (en) | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
US5446045A (en) * | 1993-12-20 | 1995-08-29 | Revankar; Ganapathi R. | Antiviral guanine analogs |
US5994321A (en) * | 1993-12-20 | 1999-11-30 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral guanine analogs |
GB9406171D0 (en) | 1994-03-29 | 1994-05-18 | Electrosols Ltd | Dispensing device |
GB9406255D0 (en) | 1994-03-29 | 1994-05-18 | Electrosols Ltd | Dispensing device |
GB9410658D0 (en) | 1994-05-27 | 1994-07-13 | Electrosols Ltd | Dispensing device |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
JP3585127B2 (ja) | 1995-03-14 | 2004-11-04 | シーメンス アクチエンゲゼルシヤフト | 超音波噴霧システム |
WO1996028205A1 (en) | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Siemens Aktiengesellschaft | Ultrasonic atomizer device with removable precision dosing unit |
CA2230808C (en) | 1996-07-03 | 2006-08-15 | Japan Energy Corporation | A novel purine derivative |
CA2266889A1 (en) * | 1996-10-16 | 1998-04-23 | Guangyi Wang | Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof |
US6509320B1 (en) * | 1996-10-16 | 2003-01-21 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof |
KR100518903B1 (ko) | 1996-10-25 | 2005-10-06 | 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 | Th2 매개 질병 및 관련 질병의 치료용 면역 반응 조절 화합물 |
NZ504021A (en) | 1997-10-17 | 2003-04-29 | Systemic Pulmonary Delivery Lt | Method and apparatus for delivering aerosolized medication having air discharged through air tube directly into plume of aerosolized medication |
EP1035123B1 (en) | 1997-11-28 | 2003-08-20 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Novel heterocyclic compounds |
TW572758B (en) | 1997-12-22 | 2004-01-21 | Sumitomo Pharma | Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives |
US6444652B1 (en) * | 1998-08-10 | 2002-09-03 | Novirio Pharmaceuticals Limited | β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B |
US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
US6667312B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6545017B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
US6664260B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines |
CN1250548C (zh) | 2001-04-17 | 2006-04-12 | 大日本住友制药株式会社 | 新的腺嘌呤衍生物 |
US7321033B2 (en) | 2001-11-27 | 2008-01-22 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof |
DE60234376D1 (de) * | 2001-11-27 | 2009-12-24 | Anadys Pharmaceuticals Inc | 3-beta-d-ribofuranosylthiazolo(4,5-delta)pyridimin-nucleoside und ihre verwendung |
AU2003232071A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-17 | Genelabs Technologies, Inc. | Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection |
EA200501570A1 (ru) | 2003-04-07 | 2006-06-30 | Аксис Фармасьютикалз, Инк. | Новые гидроксаматы как лечебные средства |
US20050004144A1 (en) | 2003-04-14 | 2005-01-06 | Regents Of The University Of California | Combined use of IMPDH inhibitors with toll-like receptor agonists |
NZ545536A (en) * | 2003-09-05 | 2010-04-30 | Anadys Pharmaceuticals Inc | TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C |
CA2548753A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Gilead Sciences, Inc. | 4-substituted carbovir and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity |
ES2525567T3 (es) * | 2004-12-17 | 2014-12-26 | Anadys Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5-disustituidos y 3,5,7-trisustituidos y profármacos de los mismos |
EA200801404A1 (ru) | 2005-11-21 | 2008-10-30 | Анадис Фармасьютикалз, Инк. | Новый способ получения 5-амино-3н-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2-она |
DE602007012881D1 (en) * | 2006-07-18 | 2011-04-14 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Carbonat- und carbamat-prodrugs von thiazolo ä4,5-dü-pyrimidinen |
BRPI0717741A2 (pt) | 2006-10-17 | 2014-04-08 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Compostos e respectivos método de preparação, método de redução de composto de sulfonil substituído, composição farmacêutica método de tratamento ou prevenção de doença |
-
2007
- 2007-06-21 AT AT07812244T patent/ATE496924T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-06-21 KR KR1020097001480A patent/KR101461604B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-06-21 DE DE602007012247T patent/DE602007012247D1/de active Active
- 2007-06-21 US US11/766,724 patent/US7709448B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-21 CA CA2655904A patent/CA2655904C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-21 EP EP07812244A patent/EP2034834B1/en not_active Not-in-force
- 2007-06-21 WO PCT/US2007/071830 patent/WO2007150002A2/en active Application Filing
- 2007-06-21 CN CN2007800285485A patent/CN101516192B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-21 BR BRPI0713680-3A patent/BRPI0713680A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-21 TW TW096122372A patent/TWI418561B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-06-21 AU AU2007260828A patent/AU2007260828B2/en not_active Ceased
- 2007-06-21 JP JP2009516736A patent/JP5345527B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-21 MX MX2008016518A patent/MX2008016518A/es active IP Right Grant
- 2007-06-22 AR ARP070102752A patent/AR061580A1/es unknown
-
2008
- 2008-12-22 IL IL196107A patent/IL196107A0/en unknown
-
2009
- 2009-06-17 HK HK09105406.8A patent/HK1126353A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI418561B (zh) | 2013-12-11 |
JP2009541349A (ja) | 2009-11-26 |
US7709448B2 (en) | 2010-05-04 |
HK1126353A1 (ja) | 2009-09-04 |
IL196107A0 (en) | 2009-09-01 |
AR061580A1 (es) | 2008-09-03 |
CA2655904C (en) | 2014-11-18 |
BRPI0713680A2 (pt) | 2012-10-23 |
CN101516192A (zh) | 2009-08-26 |
WO2007150002A3 (en) | 2008-09-12 |
TW200823226A (en) | 2008-06-01 |
DE602007012247D1 (de) | 2011-03-10 |
AU2007260828B2 (en) | 2013-03-07 |
ATE496924T1 (de) | 2011-02-15 |
EP2034834A4 (en) | 2010-03-24 |
EP2034834A2 (en) | 2009-03-18 |
EP2034834B1 (en) | 2011-01-26 |
CA2655904A1 (en) | 2007-12-27 |
KR20090033876A (ko) | 2009-04-06 |
WO2007150002A2 (en) | 2007-12-27 |
US20080032999A1 (en) | 2008-02-07 |
CN101516192B (zh) | 2012-09-19 |
MX2008016518A (es) | 2009-01-19 |
AU2007260828A1 (en) | 2007-12-27 |
KR101461604B1 (ko) | 2014-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5345527B2 (ja) | プロドラッグである5−アミノ−3−(3’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2,7−ジオン | |
JP5225991B2 (ja) | チアゾロ[4,5−d]ピリミジンのカーボネート及びカルバメートプロドラッグ | |
ES2525567T3 (es) | Compuestos de 3H-oxazolo y 3H-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ona 3,5-disustituidos y 3,5,7-trisustituidos y profármacos de los mismos | |
JP5934403B2 (ja) | 5,6−ジヒドロ−1h−ピリジン−2−オン化合物 | |
JP5306194B2 (ja) | ピロ[1,2−b]ピリダジノン化合物 | |
CN102316871B (zh) | [1,2,4]噻二嗪1,1-二氧化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100428 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121009 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130107 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130205 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130619 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20130626 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130723 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130814 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |