CN101516192B - 5-氨基-3-(3'-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮的前药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及5-氨基-3-(3′-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二酮前药，其代谢的母体化合物具有免疫调节活性。本发明还涉及所述前药及其药物组合物在治疗与异常细胞生长有关的疾病状态如癌症中的治疗应用。

Description

5-氨基-3-(3'-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮的前药
发明领域
本发明涉及5-氨基-3-(3′-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二酮前药，其代谢的母体化合物具有免疫调节活性。本发明还涉及所述前药及其药物组合物在治疗与异常细胞生长有关的疾病状态如癌症中的治疗应用。
发明背景
在过去的几十年中，人们致力于开发鸟嘌呤类似物及其核苷可能的治疗用途。目前，许多核苷类似物目前已作为抗病毒药物商品化了，这些类似物包括HIV逆转录酶抑制剂，例如AZT、ddI、ddC、d4T和3TC，以及鸟苷核苷类似物阿巴卡韦。虽然并不遵照某一具体的理论，核苷类似物可通过直接抑制病原体或肿瘤、通过激发宿主的免疫功能或通过这些或其它机制的一些组合来发挥优势。
所研究的显示出免疫调节活性的鸟苷类似物中的一种是5-氨基-3-(β-D-呋喃核糖基噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7(3H，6H)二酮(7-硫-8-氧代鸟苷)。例如，在授予Robins等人的美国专利5,041,542中揭示了某些嘧啶并[4，5-d]嘧啶核苷在BDF1小鼠中能有效治疗L1210。另外，授予Robins等的美国专利5,041,426和4,880,784揭示了3-β-D-呋喃核糖基噻唑并[4，5-d]嘧啶显示出明显的免疫活性，包括鼠科脾细胞增殖和对塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus)的体内活性。许多出版物也对噻唑并[4，5-d]嘧啶部分的非糖基化衍生物进行了描述，参见例如，美国专利5,994,321和5,446,045，Revankar等人，J.Het.Chem.，30，1341-49(1993)；Lewis等人，J.Het.Chem.，32，547-56(1995)。
发明概述
本发明描述了适合用作免疫调节剂的新型5-氨基-3-(3′-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二酮前药及其药学上可接受的盐。本发明还涉及所述前药及其组合物在与异常细胞生长有关的疾病状态(如癌症)治疗中的治疗应用。
在一般的方面，本发明涉及式I的5-氨基-3-(3′-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二酮前药或其药学上可接受的盐、水合物或立体异构体。
Figure G2007800285485D00021
式中：
R1是NH2或-NCH＝NR6R7，
R2是H、OH或-OR5，
R3是OH、-OC(O)C1-C18烷基、-OCO2R5、-OC(O)NR6R7、或外消旋、L-或D-氨基酸基团-OC(O)CHR8NHR9，
R4是OH、-OC(O)C1-C18烷基、-OCO2R5、-OC(O)NR6R7、或外消旋、L-或D-氨基酸基团-OC(O)CHR8NHR9，
R5是-C1-C7烷基，
R6和R7独立地是-C1-C7烷基或与它们相连的氮原子一起形成5-或6元杂环，
R8是H或-C1-C7烷基，
R9是H、-C1-C7烷基、-C(O)R5或-CO2R5，
其中：
R3或R4中至少一个是-OCO2R5、-OC(O)NR6R7、或外消旋、L-或D-氨基酸基团-OC(O)CHR8NHR9，
所述烷基任选地被1-4个选自下组的取代基所取代：
氢，
烷基胺，
氨基，
芳基、环烷基、杂环基，
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺、C2-C6烯基或C2-C6炔基，各个基团可间隔有一个或多个杂原子，
羧基，
氰基，
卤素，
羟基，
巯基，
氧代，
硫代烷基，
-C(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)2-(芳基)、-C(O)2-(环烷基)、-C(O)2-(杂环基)、-O-(C1-C6卤代烷基)、-O-芳基、-O-杂环基、-NHC(O)-(C1-C6烷基)、-NHC(O)-(C1-C6烯基)、-NHC(O)-(芳基)、-NHC(O)-(环烷基)、-NHC(O)-(杂环基)、-NHS(O)2-(C1-C6烷基)、-NHS(O)2-(芳基)、-NHS(O)2-(环烷基)和-NHS(O)2-(杂环基)，
其中每个上述取代基可进一步任选地被1-5个选自下组的取代基所取代：
氨基，
C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺，
C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基、C1-C6羟基和C1-C6羟基烷基，各自任选地被以下基团所取代
氰基，
卤素和
硝基。
在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是NH2。
在另一实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是H或OH。
在另一实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是-OCO2R5或-OC(O)NR6R7，R4是OH、-OC(O)C1-C18烷基、-OCO2R5或-OC(O)NR6R7。
在另一实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R4是-OCO2R5或-OC(O)NR6R7，R3是OH、-OC(O)C1-C18烷基、-OCO2R5或-OC(O)NR6R7。
在另一实施方式中，R5是异丙基。
在另一实施方式中，R6和R7独立地是甲基或乙基。
在另一实施方式中，本发明涉及选自下组的式I的化合物
本发明还涉及式I化合物药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物。还描述了本发明化合物的优选制备方法。
本发明式I的前药可以用作免疫系统的增强剂，并具有某些免疫系统的特性，包括调节、促有丝分裂、增大和/或增强，或者是具有这些性能的化合物的中间体。预期这种化合物至少对宿主免疫系统的自然杀伤细胞、巨噬细胞、树突细胞或淋巴细胞中显示作用。因为这些性能，这些化合物可用作抗病毒剂和抗肿瘤剂或者用作抗病毒和抗肿瘤剂的中间体。它们可以作为合适的药物组合物的活性成分，用于治疗被感染的宿主。
本发明的一个方面，式I的前药被用于治疗哺乳动物(包括，人)中全部病毒性疾病，该治疗包括给予哺乳动物治疗有效量的化合物。预期可用本发明的化合物治疗的病毒性疾病包括由RNA和DNA病毒所引起的急性和慢性感染。在不以任何形式限制可被治疗的病毒性感染的范围时，式I的前药在由以下病毒感染的治疗中尤其有效：腺病毒、巨细胞病毒、甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、包括黄热病病毒和丙型肝炎病毒(HCV)的黄病毒属、1型和2型单纯性疱疹病毒、带状疱疹病毒、人疱疹病毒6、人免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头状瘤病毒(HPV)、甲型流感病毒、乙型流感病毒、麻疹病毒、副流感病毒、脊髓灰质炎病毒、痘病毒(包括天花和猴痘病毒)、鼻病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)，引起出血热的多种病毒科，包括沙粒病毒科(LCM、胡宁病毒、马秋博病毒、瓜纳瑞托病毒和拉沙热)、本扬病毒科(汉坦病毒和里夫特裂谷热)和纤丝病毒科(埃博拉和马堡病毒)；各种病毒性脑炎病毒，包括西尼罗病毒、拉克罗斯病毒、加里福尼亚脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、日本脑炎病毒、库阿撒鲁尔森林病毒；和蜱媒病毒如克里米亚-刚果出血热病毒。
在本发明的另一个方面，式I的前药可用来治疗哺乳动物的细菌、真菌和原生动物感染，该治疗包括给予哺乳动物治疗有效量的化合物。通过给予本发明的化合物预期可治疗全部范围的病原微生物，包括但不限于那些对抗生素有耐药性的生物体。一般发现化合物激活免疫系统旁路耐受性机制多个组成部分的能力可降低对抗生素的易感性，因此通过给予式I的前药来治疗哺乳动物中由这类耐药性微生物引起的感染是本发明的一个具体应用。
在本发明的另一个方面，通过给予哺乳动物治疗有效量的式I的前药可用来治疗哺乳动物的肿瘤。预期可治疗的肿瘤或癌症包括但不限于那些由病毒引起的肿瘤或癌症，这些化合物的作用涉及抑制感染了病毒的细胞转化为肿瘤状态，抑制病毒从被转化的细胞扩散到其它正常细胞和/或阻止病毒转化的细胞的生长。预期本发明的化合物可用于抵抗广谱的肿瘤，包括但不限于：癌、肉瘤和白血病。这类肿瘤包括：乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃癌和胰腺癌以及成淋巴细胞白血病和粒细胞性白血病。
本发明的另一个实施方式包括治疗异常细胞生长，包括给予需要的对象治疗有效量本发明的化合物。异常细胞生长可以是良性生长或恶性生长。具体说，异常细胞生长可以是癌、肉瘤、淋巴瘤或白血病。在该方法的一个实施方式中，异常细胞生长是癌症，包括但不限于：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌症、子宫粘膜癌、子宫颈癌、阴道癌、阴门癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌症、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、脑垂体腺瘤、或者一种或多种上述癌症的组合。本发明的方法还包括治疗癌症患者，所述癌症选自：小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食道癌、肾癌、胰腺癌、黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、肉瘤、胃癌、胆管癌、间皮瘤或前列腺癌。在所述方法的另一个实施方式中，所述异常细胞生长是良性增殖性疾病，包括但不限于：牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。
在本发明另一个方面，治疗哺乳动物的方法包括给予治疗和/或预防有效量的含本发明化合物的药物。这一方面，其作用涉及调节哺乳动物免疫系统的某些部分，具体是调节Th1和Th2的细胞因子活性，包括但不限于：白介素家族，如IL-I至IL-12，以及其它细胞因子，如TNFα，和干扰素，包括干扰素α、干扰素β和干扰素γ，以及它们的下游效应物。在对Th1和Th2细胞因子调节时，预期该调节可包括：刺激Th1和Th2，抑制Th1和Th2，刺激Th1或Th2并抑制另一个，或双模式调节(在高浓度时对Th1/Th2水平产生一种效应(如，全身抑制)，而在低浓度时对Th1或Th2产生另一种效应(如，刺激Th1或Th2，并抑制另一个)。
本发明另一个方面，以治疗有效量给予正在接受不包括本发明化合物的抗感染药物的哺乳动物含有式I前药的药物组合物。在本发明的优选方面，含有式I前药的药物组合物以治疗有效量与直接作用于感染物以抑制其生长或杀灭感染物的抗感染药物一起给予。
另一方面，本发明涵盖了对需要治疗或预防丙型肝炎病毒感染的哺乳动物(优选的是对其需要的人)治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法。
另一方面，本发明涵盖了对需要治疗或预防丙型肝炎病毒感染的患者治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给予该患者治疗有效量或预防有效量的式I的前药和药学上可接受的赋形剂、载体或运载体。
另一方面，本发明涵盖了对需要治疗或预防丙型肝炎病毒感染的患者治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给予该患者治疗有效量或预防有效量的式I的前药和其它治疗剂，所述的其它治疗剂优选适合于所要进行的应用的其它抗病毒剂或抗肿瘤剂。
在本发明的优选方面中，含有治疗有效量的式I所示前药的药物组合物具有提高的口服利用度，并作为免疫调节剂给药。在本发明的另一个优选的方面，包含治疗有效量本发明的式I所示前药的药物组合物在药剂通过衬于胃部的淋巴组织时能掩蔽活性结构，从而使该组织的活化最小，并提高其口服耐受性。
发明详述及优选实施方式
在本说明书中使用以下术语时，它们有如下定义：
术语“包含”和“包括”指开放式、非限定性的形式。
术语“通式I”指一般结构所描绘的前药和/或化合物。
术语“嘧啶”指含氮单杂环。
本文所用的术语“烷基”除非另有说明，包括具有直链、支链或环状(如“环烷基”)部分(包括稠合和桥连的双环和螺环部分)或前述部分的组合的饱单价烃基。对于具有环部分的烷基，该基团必须至少含有三个碳原子。
本文使用的术语“烯基”除非另作说明，包括含有至少一个碳-碳双键的烷基部分，其中烷基的定义同上，且包括所述链烯基部分的E型和Z型异构体。
本文使用的术语“炔基”除非另作说明，包括含有至少一个碳-碳三键的烷基部分，其中烷基的定义同上。
本文使用的术语“烷氧基”除非另作说明，包括O-烷基基团，其中烷基的定义同上。
术语“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Ac”表示乙酰基，“Bz”表示苯甲酰基，和“Tol”表示甲苯酰基。
本文使用的术语“环烷基”除非另作说明，指非芳族、饱和或部分饱和、单环或稠合、螺或非稠合双环或三环烃，如本文所用它总共含有3-10个碳原子，优选的是5-8个环碳原子。环烷基的例子包括含有3-7个碳原子，优选是3-6个碳原子的单环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环烷基的示例性例子非限定性地来自下列：
Figure G2007800285485D00081
本文使用的术语“芳基”除非另作说明，包括通过除去芳烃中的一个氢得到的有机基团，如苯基或萘基。
本文使用的术语“杂环基”或“杂环”除非另作说明，包括含有1-4个各自选自O、S和N的杂原子的芳族(例如，杂芳基)和非芳族杂环基团，其中每个杂环基团的环系统中有4-10个原子，条件是，所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基团包括环系统中仅有4个原子的基团，但芳族杂环基团在其环系统中必须有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合环系统。4元杂环基团的例子是氮杂环丁基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的例子是噻唑基，10元杂环基团的例子是喹啉基。非芳族杂环基团的例子是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂
Figure G2007800285485D00082
基(oxazepinyl)、二氮杂
Figure G2007800285485D00083
基、硫氮杂
Figure G2007800285485D00084
基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁唑基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基团的例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁烷基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、肉啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基和呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。衍生自上列基团的前述基团可为C-连接的或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。进一步的是，衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。4-10元杂环可任选地在任何环碳、硫或氮原子上被1-2个氧代/环所取代。2个环碳原子被氧代部分取代的杂环基团的例子是1，1-二氧代-硫代吗啉基。其它示例性的4-10元杂环来自，但不限于，下列分子：
Figure G2007800285485D00091
除非另有说明，“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“环烷基”或“杂环基”各自任选地且独立地被1-3个选自下组的取代基所取代：烷基胺、氨基、芳基、环烷基、杂环基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中每个取代基中间隔有一个或多个杂原子、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、-C(O)OH、-C(O)2-(C1-C6烷基)、-C(O)2-(C3-C8环烷基)、-C(O)2-(芳基)、-C(O)2-(杂环基)、-C(O)2-(C1-C6烷基)芳基、-C(O)2-(C1-C6烷基)杂环基、-C(O)2-(C1-C6烷基)环烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)(C3-C8环烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C1-C6烷基)芳基、-C(O)(C1-C6烷基)杂环基和-C(O)(C1-C6烷基)环烷基，所有这些任选的取代基可进一步任选地被1-5个选自下组的取代基所取代：氨基、氰基、卤素、羟基、硝基、C1-C6烷基胺、C1-C6二烷基胺、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯基或C1-C6羟基烷基，其中各个烷基可任选地被一个或多个卤素取代基如CF3所取代。
术语“免疫调节剂”指能通过刺激或抑制来改变正常或异常的免疫系统的天然或合成产品。
术语“预防”指本发明的化合物或组合物防止被诊断出患有疾病或具有患病危险的患者的疾病的能力。该术语也涵盖了预防已患有或具有这类疾病症状的患者疾病的进一步发展。
术语“患者”或“对象”表示动物(如牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等)或哺乳动物，包括杂交和转基因动物和哺乳动物。在治疗或预防HCV感染中，术语“患者”或“对象”优选地表示猴子或人，更佳为人。在某一具体的实施方式中，患者或对象是丙型肝炎病毒感染的或暴露于丙型肝炎病毒中的。在某一实施方式中，患者是婴孩(0-2岁)、儿童(2-17岁)、青少年(12-17岁)、成人(18岁及以上)或老人(70岁以上)患者。另外，患者包括免疫削弱的(immunocompromised)患者，如HIV阳性患者、癌症患者、经受免疫疗法或化疗的患者。在某一具体的实施方式中，患者是健康个体，即没有显示出其它病毒感染症状的患者。
术语“治疗有效量”指足以治疗或预防病毒疾病、延缓或最小化与病毒感染或病毒引起的疾病有关的症状或者治愈或缓解疾病或感染或其病因的本发明化合物的用量。具体而言，治疗有效量表示足以使体内产生治疗效果的用量。与一定量本发明化合物的使用有关，该术语优选地涵盖改进总的疗效、减少或避免疾病的症状或病因，或者增加另一种治疗剂的疗效或与另一种治疗剂产生协同作用的无毒性的用量。
术语“预防有效量”指足以预防感染、病毒感染的复发或传播的本发明的化合物或其它活性组分的用量。预防有效量可指足以预防原发性感染或感染的复发或传播或与感染有关的疾病的用量。与一定量的本发明化合物的使用有关，该术语优选地涵盖改进总的预防或者增加另一种预防剂或治疗剂的预防效应或与另一种预防剂或治疗剂产生协同作用的无毒性的用量。
术语“组合”指同时或相继使用一种以上的预防剂和/或治疗剂，并使其各自产生的作用加合或协同。
术语“治疗”指：
(i)预防疾病、失调或病情在倾向于发生该疾病、失调或病情、但尚未诊断已罹患的动物中发生；
(ii)抑制疾病、失调或病情，即阻止其发展；和
(iii)缓解疾病、失调或病情，即使疾病、失调和/或病情消退。
术语“α”和“β”指所描绘的化学结构中手性碳原子上取代基的特定立体化学构型。
本发明化合物可显示出互变现象。虽然化学式不能显示出所有可能的互变形式，但应当明白的是它们趋向于代表所显示化合物的所有互变形式，不仅仅限于所描绘的具体化合物形式。例如，应当明白，不论式I中显示的取代基为其烯醇形式或酮形式，它们代表相同的化合物(如下例所示)：
某些本发明的化合物可能是单一的立体异构体(即基本上不含其它立体异构体)、外消旋体和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物。所有的这类单一立体异构体、外消旋体和其混合物都在本发明的范围里。优选的是，有光学活性的本发明化合物以其光学纯形式使用。
本技术领域的技术人员都知道，具有一个手性中心(即，一个不对称碳原子)的光学纯化合物是基本上由两种可能的对映异构体中的一种构成的(即为对映异构体纯)，具有一个以上手性中心的光学纯的化合物是同时为非对映体纯的和对映体纯的化合物。优选的是，本发明化合物使用时的形式为至少90％光学纯，即它含有至少90％的单一异构体(80％对映体过量(“e.e.”)或非对映体过量(“d.e.”))，更好的是至少95％单一异构体(90％e.e.或d.e.)，进一步的是至少97.5％单一异构体(95％e.e.或d.e.))，最好是至少99％的单一异构体(98％e.e.或d.e.)。
另外，式I的前药趋向于覆盖所示结构的溶剂合物形式和非溶剂合物形式。例如，式I包括水合和非水合形式的所示结构的化合物。溶剂合物的其它例子包括与异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺组合的结构。
“药学上可接受的前药”是指一种在展示其生理效应前，在生理条件下可被转化或被溶剂分解为特定化合物或这类化合物的药学上可接受的盐的化合物。典型的是，前药制剂的目的是针对改善化学稳定性、改善患者接受性和顺应性、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官选择性、改良制剂(如，提高水溶性)和/或降低副作用(如，毒性)。前药的制备可运用现有技术中已知的方法，例如Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry，1，172-178，949-982(1995)；也可参见Bertolini等，J.Med.Chem.，40，2011-2016(1997)；Shan等，J.Pharm.Sci.，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.，34，220-230(1995)；Bodor，Advances in Drug Res.，13，224-331(1984)；Bundgaard，前药设计(Design of Prodrugs)(埃尔斯威尔出版社(Elsevier Press)1985)；Larsen，前药设计与应用(Design and Application ofProdrugs)，药物设计与发展(Drug Design and Development)(Krogsgaard-Larsen等编，哈吴学术出版社(Harwood Academic Publishers)，1991)；Dear等，J.Chromatogr.B，748，281-293(2000)；Spraul等，J.Pharmaceutical &Biomedical Analysis，10，601-605(1992)；以及Prox等，Xenobiol.，3，103-112(1992)中所描述的方法。
“药学上的活性代谢物”表示特定化合物或其盐经体内代谢而产生的药理活性产物。大多数药物进入体内后，成为化学反应的底物，其物理性质和生物效应会发生改变。这些代谢转变常常会影响本发明化合物的极性、改变药物在体内的分布和排泄出体外的方式。但是，在一些情况下，药物的代谢是疗效所需的。例如，抗代谢类的抗癌药在其转运入癌细胞后必须转化成它们的活性形式。
由于大多数药物进行某些种类的代谢转化，在药物代谢中起作用的生化反应可能很多且是不同的。虽然其它器官也会参与药物代谢，但是药物代谢的主要部位是肝脏。
这些转化中的许多类型所具有一个特征是代谢产物或“代谢物”比母体药物的极性更大，但极性药物有时也会得到极性更小的产物。具有高脂/水分配系数的物质很容易通过膜，也能很容易地通过肾小管细胞从肾小管(tubularurine)扩散返回血浆。因此，这类物质趋向于有低的肾清除率和长的体内持续时间。若药物代谢成极性更大、分配系数更低的化合物，它的管内重吸收会大大减少。此外，在近肾小管和在肝实质细胞中对阳离子和阴离子的特定分泌机制对高极性物质起作用。
作为具体的例子，非那西丁(乙酰氧乙苯胺，acetophenetidin)和乙酰苯胺(acetanilide)都是温和的止痛剂和解热剂，但是它们在体内转化为极性更大且更为有效的代谢物，即对-羟基乙酰苯胺(对乙酰氨基酚，acetaminophen)，目前已广泛使用。当给予人一剂乙酰苯胺时，血浆中连续出现相继的代谢物峰和衰退。第一小时中，乙酰苯胺为主要的血浆成份。第二小时中，随着乙酰苯胺水平的降低，代谢物乙酰氨基酚浓度达到峰值。最终在数小时后，主要的血浆组分是进一步的代谢物，它是惰性的且可从体内排泄出去。因此，一种或多种代谢物的血药浓度、以及药物本身的血药水平在药理学上可能是很重要的。
“药学上可接受的盐”指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物效应、且不是生物学或其它方面有不良影响的盐。本发明的化合物可具有足够酸性的官能团、足够碱性的官能团或两种官能团，因此，可与许多无机碱或有机碱、无机酸或有机酸分别进行反应，以形成药学上可接受的盐。例举的药学上可接受的盐包括通过将本发明化合物与无机酸或有机酸或无机碱反应制备的盐，如硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐(bisulfites)、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
若本发明的化合物是碱，所需的药学上可接受的盐可通过现有技术中任何合适的方法制备，例如，用下述物质处理游离碱：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidylacid)，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸，如柠檬酸或酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸或谷氨酸；芳族酸，如苯甲酸或肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸或乙磺酸等。
若本发明化合物是一种酸，所需的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如，用无机或有机碱处理游离酸，所述的碱为例如，胺(伯、仲或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。合适盐的例子包括：衍生自氨基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺或叔胺以及环胺(如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐；和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
对于固体试剂，本技术领域的技术人员都知道本发明的化合物和盐可以不同的晶体或多晶型形式存在，所有这些都在本发明和特定式的范围内。
治疗和预防丙型肝炎病毒感染的方法
本发明提供了在需要治疗或预防丙型肝炎病毒感染的患者中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法。
本发明进一步提供了将治疗有效量的式I的前药在治疗和/或预防丙型肝炎病毒感染过程中引入患者的血流中的方法。
本发明式I的前药或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物在急性或慢性治疗或预防感染时的预防或治疗剂量的大小，将随感染的性质和严重程度、给予活性组分的途径而不同。剂量，以及某些情况下给药频度，也会根据要治疗的感染、个体患者的年龄、体重和反应而不同。合适的剂量方案可由本领域的技术人员根据这些因素很容易地确定。
本发明的方法特别适合于人类患者。具体而言，本发明的方法和剂量可用于免疫削弱患者，包括但不限于：癌症患者、HIV感染患者和患有免疫退行性疾病的患者。此外，这些方法可用于目前处于缓解状态的免疫削弱患者。本发明的方法和剂量也可用于接受其它抗病毒治疗的患者。本发明的预防方法具体可用于有被病毒感染危险的患者。这些患者包括但不限于：健康护理工作人员，如，医生、护士、收容所护理人员；军事人员；教师；育儿工作者；旅行或居住在国外，特别是居住在第三世界的患者，包括社会救助工作者，传教士和外交使节。最后，这些方法和组合物包括治疗难治性患者或对治疗产生耐药性(如对逆转转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂等产生耐药性)的患者。
剂量
本发明化合物的毒性和药效可通过在细胞培养或实验动物中进行的标准药学方法来测定，如测定LD50(致使50％群体死亡的剂量)和ED50(对50％群体治疗有效的剂量)。毒性和疗效的剂量比为治疗指数，其可表示为LD50/ED50。
从细胞培养分析和动物研究中得到的资料可用来确定用于人体的化合物的剂量范围。这类化合物的剂量优选在包括几乎没有或没有毒性的ED50的循环浓度范围里。可在此范围内，根据所用剂型和给药途径改变剂量。对于用于本发明方法中的任何化合物，治疗有效剂量可从细胞培养分析中最初估算。可调整动物模型中的剂量以得到包括细胞实验中测定的IC50(即，达到症状最大抑制的一半的试验化合物的浓度)的循环血药浓度范围；或者，在动物模型中调配化合物的剂量，以使化合物的循环血药浓度范围与得到固定反应量级所需的浓度对应起来。这类信息可以用来更准确地确定对人体有用的剂量。血药水平可通过，例如高效液相色谱进行测定。
本发明的方案和组合物在用于人体前，优选先对所需的治疗或预防活性进行体外试验，然后再进行体内试验。例如，体外分析可用来确定是否需要给予特定的治疗方案，体外分析包括体外细胞培养分析，使对式I前药应答的细胞暴露于配体，并通过合适的技术测量应答的强度。然后就化合物的强度和式I的前药与其母体化合物之间的转化程度来评估该化合物。用于本发明方法的化合物可在给人体试验前用合适的动物模型进行试验，所述的动物模型包括但不限于：大鼠、小鼠、鸡、牛、猴子、兔子、仓鼠等。然后化合物可用于合适的临床试验。
本发明式I的前药或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，在急性或慢性治疗或预防感染或疾病中的预防剂量或治疗剂量的量值会随感染的性质和严重程度、活性组分的给药途径而不同。剂量，以及可能的给药频度也会随要治疗的感染、患者的年龄、体重和反应而不同。本领域的人员可根据对这些因素的考虑很容易地选择合适的剂量方案。在某一个实施方式中，给药剂量根据使用的特定化合物和患者的体重和病情而定。剂量也可根据不同的本发明的具体化合物而不同；合适的剂量可根据前述的体外测试和动物研究来预测，从而使得在所述的系统或参照本文所述的内容测量时显示出使用浓度低于其它化合物却有效的那些化合物适用较小的剂量。一般来说，每天的剂量范围为约0.001-100毫克/千克，优选的是约1-25毫克/千克，更好的是约5-15毫克/千克。对于治疗被丙型肝炎病毒感染的人，在一日内分1-4次给予约0.1毫克到约15g/天的剂量，优选的是100毫克/天到12克/天，更好是100-8000毫克/天。
另外，推荐的日剂量可在一段时间里作为单一制剂或与其它治疗剂联合循环给药。在一个实施方式中，给予的每日剂量为单剂或等分剂量。在一个相关的实施方式中，推荐的每日剂量可每周给予一次、每周给予两次、每周给予三次、每周给予四次或每周给予五次。
在优选的实施方式中，本发明的化合物经给药可在患者体内全身分布。在相关的实施方式中，本发明的化合物经给药可在体内产生全身作用。
在另一个实施方式中，本发明的化合物通过口服、粘膜(包括舌下、颊部、直肠、鼻或阴道)给药、胃肠外(包括皮下、肌内、推注、动脉内或静脉内)给药、透皮给药或局部给药。在某一具体的实施方式中，本发明的化合物通过粘膜(包括舌下、颊部、直肠、鼻或阴道)给药、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉推注、动脉内或静脉内)给药、透皮给药或局部给药。在另一具体实施方式中，本发明的化合物通过口服给药。在另一具体实施方式中，本发明的化合物不是通过口服给药的。
正如本领域的普通技术人员所了解的那样，对于不同的感染可用不同的治疗有效量。相似的是，足以治疗或预防这类感染、但不足以引起或足以减轻与常规治疗有关的副作用的量也涵盖在上述的剂量范围和给药频度方案里。
联合治疗
本发明的具体方法还包括给予其它的治疗剂(即，非本发明化合物的治疗剂)。在本发明具体的实施方式中，本发明化合物可与至少一种其它治疗剂联合使用。所述治疗剂包括但不限于：抗生素、止吐药、抗抑郁剂和抗真菌剂、消炎剂、抗病毒剂、抗癌药、免疫调节剂、β-干扰素、烷化剂、激素或细胞因子。本发明优选的实施方式涵盖给予对HCV有特异性活性或显示出抗-HCV活性的其它治疗剂。
本发明式I的前药可与抗生素联合给药或配制在一起。例如，它们可与大环内酯类(如，妥布霉素(Tobi
Figure G2007800285485D00171
))、头孢菌素(如，头孢氨苄(Keflex
Figure G2007800285485D00172
)、头孢拉定(Velosef
Figure G2007800285485D00173
)、头孢呋辛(Ceftin
Figure G2007800285485D00174
)、头孢丙烯(Cefzil
Figure G2007800285485D00175
)、头孢克洛(Ceclor
Figure G2007800285485D00176
)、头孢克肟(Suprax
Figure G2007800285485D00177
)或头孢羟氨苄(Duricef
Figure G2007800285485D00178
))、克红霉素(如克拉霉素(Biaxin
Figure G2007800285485D00179
))、红霉素(如，红霉素(EMycin
Figure G2007800285485D001710
))、青霉素(如，青霉素V(V-CillinK
Figure G2007800285485D001711
或PenVeeK
Figure G2007800285485D001712
))或是喹喏酮(如，氧氟沙星(Floxin
Figure G2007800285485D001713
)、环丙沙星(Cipro
Figure G2007800285485D001714
)或诺氟沙星(Noroxin))、氨基糖苷类抗生素(如，安普霉素、阿贝卡星、班贝霉素、布替罗星、地贝卡星、新霉素、十一烯酸酯(盐)、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星和大观霉素)、酰胺醇(amphenicol)抗生素(如，叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考和甲砜霉素)、安莎霉素抗生素(如，利福米特和利福平)、碳头孢烯(如，氯碳头孢)、碳青霉烯(如，比阿培南和亚胺培南)、头孢菌素(如，头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲秦、头孢西酮、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺和头孢匹罗)、头霉素类(如，头孢拉宗、头孢美唑和头孢米诺)、单菌霉素类(如，氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南)、氧头孢烯类(如，氟氧头孢和拉氧头孢)、青霉素类(如，氮
Figure G2007800285485D00181
脒青霉素、氮
Figure G2007800285485D00182
脒青霉素匹酯(amdinocillinpivoxil)、阿莫西林、巴氨西林、苄基青霉素酸、苄基青霉素钠、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、培那西林、喷沙西林氢碘酸盐、苄胺青霉素(penicillino-benethamine)、青霉素O、青霉素V、苄星青霉素V、哈胺青霉素V、青哌环素和苯氧乙基青霉素钾(phencihicillin potassium))、林可酰胺(如，克林霉素和林可霉素)、安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、多粘菌素E、持久霉素、恩维霉素、四环素类(如，阿哌环素、金霉素、氯莫环素和地美环素)、2，4-二氨基吡啶类(如，溴莫普林)、硝基呋喃类(如，左呋喃他酮和呋唑氯铵)、喹诺酮类和其类似物(如，西诺沙星、克林沙星、氟甲喹和格帕沙星)、磺胺类(如，乙酰磺胺甲氧吡嗪、苄磺胺、诺丙磺胺、酞磺醋胺、磺胺柯定和磺胺西汀)、砜类(如，地百里砜、葡砜钠和苯丙砜)、环丝氨酸、莫匹罗星和马铃薯球蛋白(tuberin)。
本发明式I的前药可与止吐剂联合给药或配制。合适的止吐剂包括但不限于：甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、盐酸氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、氮羟哌丙嗪、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、氨砜拉嗪、托烷司琼以及它们的混合物。
本发明式I的前药可与抗抑郁药联合给药或配制在一起。合适的抗抑郁药包括但不限于：苯奈达林、卡罗沙酮、西酞普兰、二甲沙生、芬咖明、吲达品、盐酸茚洛秦、奈福泮、诺米芬辛、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西汀、舍曲林、硫西新、三唑酮、苯酰甲苄肼、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、尼亚拉胺、奥他莫辛、苯乙肼、可替宁、罗利普令、咯利普兰、马普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平(mirtazepine)、阿地唑仑、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度琉平、多塞平、三氟丙嗪、丙米嗪、丙米嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、诺昔替林、奥匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、贝那替秦、安非他酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、左法哌酯、美地沙明、米那普仑、苯哒吗啉、吗氯贝胺、奈法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡琥胺酯、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、甲苯噁酮、反苯环丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、维洛沙秦和齐美定。
本发明式I的前药可与抗真菌剂联合给药或配制在一起。合适的抗真菌剂包括但不限于：两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲赛可(intrathecal)、氟胞嘧啶、咪康唑、布康唑、克霉唑、制霉菌素、特康唑、噻康唑、环吡酮、益康唑、碘氯苯炔醚、萘替芬、特比萘芬、十一烯酸酯(盐)和灰黄霉素。
本发明式I的前药可与消炎剂联合给药或配制在一起。有用的消炎剂包括但不限于：非甾体类抗炎药，如水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯灭酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯非那胺、布洛芬、萘普生、萘普生钠、非诺洛芬、酮洛芬、氟吡洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈恶昔康、匹伏昔康(pivoxicam)、替诺昔康、萘丁美酮、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗和尼美舒利；白三烯拮抗剂，包括但不限于：齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠和金诺芬；甾体类，包括但不限于：二丙酸阿氯米松、安西奈德、二丙酸倍氯米松、倍他米松、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、新戊酸氯可托龙、氢化可的松、氢化可的松衍生物、地奈德、去羟米松、地塞米松、氟尼缩松、氟可辛松(flucoxinolide)、氟氢缩松、氯氟松、甲羟松、甲泼尼龙、乙酸甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、糠酸莫米松、乙酸帕拉米松、泼尼松龙、乙酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、叔丁乙酸泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、曲安奈德、二乙酸曲安西龙和己曲安奈德；以及其它的消炎药，包括但不限于：甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆。
本发明式I的前药可与另一种抗病毒剂联合给药或配制在一起。有用的抗病毒剂包括但不限于，蛋白酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂和核苷类似物。抗病毒剂包括但不限于，齐多夫定、无环鸟苷、更昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷、曲氟尿苷、左韦林(levovirin)、三氮唑核苷(viramidine)和利巴韦林、以及膦甲酸、金刚烷胺、金刚乙胺、沙奎那韦、茚地那韦、安泼那韦、洛匹那韦、利托那韦、α-干扰素；β-干扰素；阿德福韦、抗来呋定、思替卡韦、普来可那立。
本发明式I的前药可与免疫调节剂联合给药或配制在一起。免疫调节剂包括但不限于，甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、环孢素A、麦考酚酸吗乙酯、雷伯霉素(西罗莫司)、咪唑立宾、脱氧精胍菌素、布喹那、丙二腈酰胺(malononitriloamindes)(如来氟米特(leflunamide))、T细胞受体调节剂和细胞因子受体调节剂、肽模拟物和抗体(如人的、人源化的、嵌合、单克隆、多克隆、Fv、ScFv、Fab或F(ab)2片段或表位结合片段)、核酸分子(如反义核酸分子和三螺旋体)、小分子、有机化合物和无机化合物。T细胞受体调节剂的例子包括但不限于：抗-T细胞受体抗体(如抗-CD4抗体(如cM-T412(柏林格公司(Boeringer))、IDEC-CE9.1
Figure G2007800285485D00201
(IDEC和SKB)、mAB4162W94、Orthoclone和OKTcdr4a(JC公司(Janssen-Cilag))、抗-CD3抗体(如Nuvion(产品设计实验室(Product Design Labs))、OKT3(强生公司(Johnson&Johnson))、或利妥昔(IDEC))、抗-CD5抗体(如抗-CD5蓖麻蛋白连接的免疫结合物)、抗-CD7抗体(如CHH-380(诺华公司(Novartis))、抗-CD8抗体、抗-CD40配合物单克隆抗体(如IDEC-131(IDEC))、抗-CD52抗体(如CAMPATH 1H(Ilex))、抗-CD2抗体、抗-CD11a抗体(如，Xanelim(基因科技公司(Genentech))、和抗-B7抗体(如，IDEC-114(IDEC))、CTLA4-免疫球蛋白和Toll受体样(TLR)调节剂。细胞因子受体调节剂的例子包括但不限于：可溶的细胞因子受体(如，TNFα受体的胞外结构域或其片段、IL-1β受体的胞外结构域或其片段、和IL-6受体的胞外结构域或其片段)、细胞因子或其片段、(如，白介素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-α、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ、和GM-CSF)、抗细胞因子受体抗体(如，抗-IFN受体抗体、抗-IL-2受体抗体(如，Zenapax(蛋白质设计实验室(Protein Design Labs))、抗-IL-4受体抗体、抗-IL-6受体抗体、抗-IL-10受体抗体、和抗-IL-12受体抗体)、抗-细胞因子抗体(如，抗-IFN抗体、抗-TNFα抗体、抗-IL-1β抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-8抗体(如，ABX-IL-8(阿布基尼克斯公司(Abgenix))和抗-IL-12抗体)。
本发明式I的前药可与抑制病毒酶的药剂联合给药或配制在一起。所述的药剂包括，但不限于，HCV蛋白酶的抑制剂，如BILN 2061和NS5b聚合酶的抑制剂，如NM107和其前药NM283(英尼克斯制药有限公司(IdenixPharmaceuticals Inc)，美国马里兰州剑桥(Cambridge，MA))。
本发明式I的前药可与如Wu，Curr Drug Targets Infect Disord.2003；3(3)：207-19所述的抑制HCV聚合酶的药剂联合给药或配制在一起，或与如Bretner M，等Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids.2003；22(5-8)：1531所述的抑制病毒螺旋化功能的药剂，或如Zhang X.IDrugs.2002；5(2)：154-8所述的HCV特定靶向物的抑制剂联合给药或配制在一起。
本发明式I的前药可与抑制病毒复制的药剂联合给药或配制在一起。
本发明式I的前药可与细胞因子联合给药或配制在一起。细胞因子的例子包括但不限于，白介素-2(IL-2)、白介素-3(IL-3)、白介素-4(IL-4)、白介素-5(IL-5)、白介素-6(IL-6)、白介素-7(IL-7)、白介素-9(IL-9)、白介素-10(IL-10)、白介素-12(IL-12)、白介素15(IL-15)、白介素18(IL-18)、来自血小板的生长因子(PDGF)、促红细胞生成素(Epo)、表皮细胞生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、泌乳刺激素和干扰素(IFN)如IFN-α和IFN-γ。
本发明式I的前药可与激素联合给药或配制在一起。激素的例子包括但不限于，黄体化激素释放激素(LHRH)、生长激素(GH)、生长激素释放激素、ACTH、生长激素抑制素、生长激素、生长调节素、甲状旁腺素、下丘脑释放因子、胰岛素、胰增血糖素、脑啡肽、抗利尿激素、降血钙素、肝素、低分子量肝素、类肝素、合成和天然的阿片、胰岛素甲状腺刺激激素和内啡肽。
本发明式I的前药可与包括但不限于干扰素β-1a、干扰素β-1b的β-干扰素联合给药或配制在一起。
本发明式I的前药可与包括但不限于干扰素α-1、干扰素α-2a(roferon)、干扰素α-2b、内含子、Peg-内含子、Pegasys、同义干扰素(ingergen)和阿布芬龙(albuferon)的α-干扰素联合给药或配制在一起。
本发明式I的前药可与吸收促进剂联合给药或配制在一起，所述的吸收促进剂具体说是以淋巴系统为靶向的，包括但不限于，甘胆酸钠；癸酸钠；N-月桂酰基-β-D-麦芽吡喃糖苷；EDTA；混合的胶束；以及Muranishi Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.，7-1-33所报告的物质，该文献全文并入本文供参考。也可使用其它已知的吸收促进剂。这样，本发明也涵盖了包含一种或多种本发明式I的前药和一种或多种吸收促进剂的药物组合物。
本发明式I的前药可与烷化剂联合给药或配制在一起。烷化剂的例子包括但不限于，氮芥、氮丙啶、甲基蜜胺、磺酸烷基酯、亚硝基脲、三氮烯、双氯乙基甲胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺、三胺硫磷、白消安、卡氯芥、链脲菌素、氮烯唑胺和替莫唑胺。
本发明的化合物和其它治疗剂可有加合作用，更优选是协同作用。在一个实施方式中，含有本发明化合物的组合物可与另一种治疗剂同时给药，所述的另一种治疗剂可以是该组合物的一部分或来自与含有本发明化合物的组合物不同的组合物。在另一个实施方式中，在给予另一种治疗剂之前或之后给予本发明的化合物。在一个独立的实施方式中，对未曾接受或目前未使用另一种治疗剂，具体说是抗病毒剂治疗的患者给予本发明的化合物。
在一个实施方式中，本发明的方法包括给予一种或多种本发明式I的前药，不再给予额外的治疗剂。
药物组合物和药物剂型
包含本发明式I的前药或其药学上可接受的盐，或其水合物的药物组合物和单剂剂型也落入本发明的范围内。本发明的剂型适合口服、粘膜给药(包括舌下、口颊、直肠、鼻或阴道给药)、胃肠外(包括皮下、肌肉内、推注、动脉内或静脉内)、透皮或局部给药。本发明的药物组合物和剂型通常还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。无菌剂型也在本发明的范围内。
在一个可选的实施方式中，药物组合物包含本发明式I的前药或其药学上可接受的盐或水合物，以及至少一种额外的治疗剂。额外的治疗剂的例子包括但不限于上述物质。
本发明剂型的组合物、形状和类型通常随其应用而改变。例如，用于一种疾病或相关疾病的急性治疗的剂型可含有比慢性治疗相同疾病用量更大的一种或多种活性组分。类似地，胃肠外剂型可含有比用于治疗相同疾病或失调的口服剂型更少量的一种或多种活性组分。所属技术领域的人员可以很显而易见地了解这些和涵盖于本发明的特定剂型来实施的其它方式。参见，例如，《雷明登药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Science)，第18版，Mack Publishing，美国宾夕法尼亚Eston(1990)。剂型的例子包括但不限于，片剂、囊片；诸如软弹性明胶胶囊的胶囊；扁胶剂(cachets)；含片(troche)；锭剂；分散剂；栓剂；软膏剂；泥敷剂(poutices)；糊剂；粉剂；敷料；霜剂；膏药；溶液剂；贴剂；气雾剂(如鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶；适合对患者口服或粘膜给药的液体剂型，包括悬浮剂(如，水性或非水性液体悬浮剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)，溶液和酏剂；适合对患者胃肠外给药的液体剂型；和可用来重新构成适合对患者胃肠外给药液体剂型的无菌固体(如，结晶或无定形固体)。
典型的药物组合物和剂型包括一种或多种载体、赋形剂或稀释剂。合适的赋形剂是药学领域中公知的，本文提供了合适的赋形剂的非限定性例子。一种特定的赋形剂是否合适掺入药物组合物或剂型取决于该技术领域公知的各种因素，包括但不限于患者的给药途径。例如，诸如片剂的口服剂型可含有不适合胃肠外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适宜性也根据剂型中的具体活性成分而定。
本发明进一步涵盖包含活性组分的无水药物组合物和剂型，因为水会加速某些化合物的降解。例如，加入水(如5％的水)是药学领域中普遍接受的，它可作为模拟长期存放的手段来测定诸如制剂在一段时间里的贮存寿命或稳定性。例如参见Carstensen，Drug Stability：Principles & Practice，第2版，Marcel Dekker，美国纽约州纽约，1995，第379-80页。实际上，水和热量会加速一些化合物的分解。因此，由于在制造、处理、包装、贮存、运输和使用制剂时一般会遇到潮气和/或湿气，水对制剂的作用是极为巨大的。
本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水或低湿度的组分和低湿度或低潮湿的条件进行制备。
可制备无水药物组合物并在贮存期间使其无水性质得以维持。因此，无水组合物优选地使用已知的防水材料进行包装，使它们能包在合适规定的试剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于，密封箔、塑料、单位剂型容器(如小药瓶)、泡罩包装和带包装。
本发明还包括包含一种或多种降低活性组分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。这类化合物(下面称为稳定剂)包括但不限于，抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
与赋形剂的量和类型类似，剂型中活性组分的量和具体的类型可取决于各种因素，例如但不限于，对患者给药途径。但是，本发明典型的剂型包含0.1-1500毫克/单位的本发明式I化合物或其药学上可接受的盐或水合物，以提供每天约0.01到200毫克/千克的剂量。
口服剂型
适合口服给药的本发明的药物组合物可为不连续的剂型，例如但不限于，片剂(如可咀嚼片剂)、囊片、胶囊和液体(如调味的糖浆剂)。这类剂型含有预定量的活性组分，可用药学领域公知的方法制备。一般参见《雷明登药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Publishing，美国宾夕法尼亚州伊顿(Easton PA)(1990)。
通过以下步骤制备本发明典型的口服剂型：使活性组分与根据常规药物复合技术中的至少一种赋形剂密切混合。根据给药的剂型来选取各种形式的赋形剂。例如，适合用于口服液体或气雾剂的赋形剂包括但不限于，水、多元醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适合用于固体口服剂型(如粉末、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂例子包括但不限于，淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于片剂和胶囊剂易于给药，它们代表了口服剂型中最好的剂型，其中使用了固体赋形剂。需要时，片剂可用标准的水性或非水性技术进行包衣。该剂型可用药学中的任何方法进行制备。一般来说，制备药物组合物和剂型，使活性组分与液体载体、细分散固体载体或这两种载体均匀密切地混合，之后根据需要对产品进行成形，将其制成所需的形状。
例如，片剂可通过压制或模压来制备。压制的片剂可通过在合适的机器中压制任选地与赋形剂混合的自由流动形式的活性组分，如粉末或颗粒来制备。模压的片剂可通过在合适的机器中对惰性液体赋形剂湿润的粉末化化合物的混合物进行模压而制得。可用于本发明口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于，粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于，玉米淀粉、土豆淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成的胶(诸如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉末化黄芪胶、瓜耳胶、纤维素和它的衍生物(如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预明胶化的淀粉、羟丙基甲基纤维素(如，第2208、2906、2910号)、微晶纤维素和其混合物。
适合用于本文的药物组合物和剂型中的填充剂包括但不限于，滑石粉、碳酸钙(如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末化的纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预明胶化的淀粉和它们的混合物。本发明药物组合物中粘合剂或填充剂通常占药物组合物或剂型的约50-99重量％。
微晶纤维素的合适形式包括但不限于，商品名AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(购自FMC公司(FMCCorporation)，美国粘胶液部门(American Viscose Division)，Avicel销售部，美国宾夕法尼亚马库斯胡克(Marcus Hook))，和它们的混合物。特定的粘合剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素的混合物，商品名为AVICEL RC-581。合适的无水或低水分的赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
用于本发明组合物的崩解剂使片剂在暴露于水环境时崩解。含有过多崩解剂的片剂会在贮存时崩解，而含有过少崩解剂的片剂不能以所需的速率崩解或不能在所需的条件下崩解。因此，制备本发明的固体口服剂型所用的崩解剂既不能太多也不能太少，其用量不应显著改变活性组分的释放。崩解剂的用量可随制剂的类型而改变，这对于所述领域的普通技术人员来说是显而易见的。通常药物组合物包含约0.5-15重量％崩解剂，优选约1-5重量％的崩解剂。
可用于本发明药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于，琼脂-琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾(polacrillin potassium)、淀粉乙醇酸钠、土豆淀粉或木薯淀粉、预明胶化的淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶和它们的混合物。
可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它多元醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂和它们的混合物。另外的润滑剂包括例如，硅酸盐硅胶(AEROSIL200，由美国马里兰州巴尔的摩的W.R.格雷公司(W.R.Grace Co.)制造)、合成二氧化硅的凝结气溶胶(由美国得克萨斯州布兰多(TX，Plano)的德固赛公司(Degussa Co)出售.)、CAB-O-SIL(热解法二氧化硅产品，由美国马萨诸塞州波士顿(MA，Boston)的卡伯公司(Cabot Co.)出售)以及它们的混合物。若需要使用时，润滑剂的用量约低于药物组合物或剂型的1重量％。
延迟释放剂型
可通过控释方式或通过本释放领域普通技术人员公知的输递装置给予本发明的活性组分。例子可参见但不限于，美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，这些专利都纳入本文作为参考。这类剂型通过使用各种比例的下列物质而缓释或控释一种或多种活性组分，所述的物质是例如羟丙基甲基纤维素、其它的聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合，从而得到所需的释放曲线。为了使用本发明的活性组分，可以容易地选择本文所述的本领域普通技术人员公知的合适的控释制剂。因此本发明涵盖了适合口服给药的单位剂型，包括但不限于，适合控释的片剂、胶囊、凝胶胶囊(gelcaps)和囊片(caplets)。
所有控释药品的一般目的是使其药物疗效相对于非控释的对应药物获得提高。理想的是，在药物治疗中使用最佳设计的控释制剂的特征在于在最短的时间里用来治愈或控制病情的药物用量最少。控释制剂的优点包括药物的活性延长、给药频率减小、患者的顺应性增加。另外，控释制剂可用来影响药物的开始作用时间或其它特性，如血药水平，并因此影响副作用(例如不良反应)的发生。
大多数控释制剂被设计成开始释放一定量的药物(活性组分)以迅速产生所需的治疗作用，然后逐渐和持续地释放其它量的药物以在一段延长的时间里维持治疗或预防作用的水平。为了在体内维持该稳定的血药水平，药物必须以代替被代谢和排泄的药物的速率从剂型中释放。通过各种条件，包括但不限于pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物可刺激活性组分的控释。
胃肠外剂型
胃肠外剂型可通过各种途径给药，包括但不限于皮下给药、静脉内(包括推注)给药、肌内给药和动脉内给药。由于它们的给药通常绕过患者对污染物的天然防御，所以胃肠外剂型优选是无菌的，或在给予患者前能进行消毒。胃肠外剂型的例子包括但不限于，即用型注射液、准备溶于或悬浮于药学上可接受的注射用运载体的干燥和/或冻干产品(可重建的粉末)、注射用悬浮液和乳剂。
用于本发明胃肠外剂型的合适的赋形剂是该领域技术人员公知的。例子包括但不限于，注射用水USP；水性赋形剂，例如但不限于，氯化钠注射液、林格(Ringer)注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、以及乳酸化的林格注射液；可与水混溶的赋形剂，例如但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；非水性赋形剂，例如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。也可将能增加本文揭示的一种或多种活性组分的溶解度的化合物掺入本发明的胃肠外剂型中。
透皮剂型
透皮剂型包括“贮库型”或“基质型”贴剂，它可用于皮肤并施用一段时间，让所需量的活性组分渗透。
可用来提供本发明的透皮和局部剂型的合适赋形剂(如载体和稀释剂)和其它材料是药学领域中的技术人员公知的，可根据给予药物组合物或剂型的特定组织而定。典型的赋形剂包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油和它们的混合物。根据被治疗的特定组织，在用本发明的活性组分治疗前、同时或之后可使用另外的组分。例如，可使用渗透促进剂帮助活性组分向组织渗透。合适的渗透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇，如乙醇、油醇和四氢呋喃；烷基亚砜，如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类，如聚乙烯吡咯烷酮；科利当(Kollidon)级(吡维酮、聚维酮)；脲和各种水溶或水不溶的糖酯，如吐温80(聚山梨醇酯80)和司盘60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)。
可以调节药物组合物或剂型的pH值或给予药物组合物或剂型的组织的pH值来改善一种或多种活性组分的输递。类似地，可以调节溶剂载体的极性、它的离子强度或张力来改善输递。硬脂酸盐之类的化合物也可加到药物组合物或剂型中，以有利地改变一种或多种活性组分的亲水性或亲脂性来改进输递。就此而言，硬脂酸盐可作为制剂的脂质赋形剂，作为乳化剂或表面活性剂，并可作为输递促进剂或渗透促进剂。可使用活性组分的不同的盐、水合物或溶剂合物来进一步调节所得组合物的性质。
局部剂型
本发明的局部剂型包括但不限于，霜剂、洗液、膏剂、凝胶、溶液、乳剂、悬浮剂或该领域技术人员公知的其它剂型。例如参见《雷明登药物科学》(Remington ′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，麦克出版公司(MackPublishing)，美国宾夕法尼亚伊斯顿(Easton PA)(1990)；和《药物剂型介绍》(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)，第4版，Lea和Febiger，美国费城(1985)。
本发明所涵盖的可用来提供透皮和局部剂型的合适赋形剂(例如载体和稀释剂)和其它材料是药学领域技术人员众所周知的，根据药物组合物或剂型给予的特定组织而定。典型的赋形剂包括但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油和其混合物。
根据被治疗的特定组织，在用本发明活性组分治疗前、同时或之后可使用另外的组分。例如，可使用渗透促进剂帮助活性组分向组织递送。合适的渗透促进剂包括但不限于：丙酮；各种醇，如乙醇、油醇和四氢呋喃；烷基亚砜，如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮类，如聚乙烯吡咯烷酮；科利当(Kollidon)级(吡维酮、聚维酮)；脲和各种水溶性或非水溶性的糖酯，如吐温80(聚山梨醇酯80)和司盘60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)。
粘膜剂型
本发明的粘膜剂型包括但不限于，眼溶液、喷雾剂和气溶胶，或本领域技术人员已知的其它形式。例如可参见《雷明登药物科学》(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第18版，麦克出版公司(Mack Publishing)，美国宾夕法尼亚伊斯顿(1990)；和《药物剂型介绍》(Introduction toPharmaceutical Dosage Forms)，第4版，Lea和Febiger，美国费城(1985)。适合用来治疗口腔内粘膜组织的剂型可配制成口腔洗液或口腔凝胶。在一个实施方式中，气溶胶包含载体。在另一个实施方式中，气溶胶不含载体。
本发明化合物也可通过吸入直接对肺部给药。对于吸入给药，本发明化合物可通过许多不同的设备对肺部进行常规的输递。例如，计量吸入器(“MDI”)使用含有合适的低沸点的推进剂的小罐直接将化合物输递到肺部，所述的推进剂是例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的其它气体。MDI设备可从许多供货商处购得，如3M公司(3MCorporation)、阿凡替斯(Aventis)、BI公司(Boehringer Ingleheim)、森林实验室公司(Forest Laboratories)、葛兰素史克(Glaxo-Wellcome)、先灵葆雅(Schering Plough)和凡克拉公司(Vectura)。
或者，可使用干粉吸入器(DPI)对肺部给予本发明化合物(例如参见Raleigh等，美国癌症研究协会年会会刊(Proc.Amer.Assoc.Cancer ResearchAnnual Meeting)，1999，40，397，该文献纳入本文作为参考)。DPI设备通常使用诸如气体爆发机制在容器中产生干粉的烟雾，该烟雾然后可为患者吸入。DPI设备也是本领域中众所周知的，可从许多供货商处购得，包括例如费氏(Fisons)、葛兰素史克(Glaxo-Wellcome)、吸入治疗系统公司(InhaleTherapeutic Systems)、ML实验室公司(ML Laboratories)、库都(Qdose)和凡克拉公司(Vectura)。受欢迎的变化形式是多剂量DPI(″MDDPI″)系统，它准许输递一种以上的治疗药剂。MDDPI设备可购自例如阿斯特拉公司(AstraZeneca)、葛兰素史克(Glaxo-Wellcome)、IVAX、先灵葆雅(ScheringPlough)、天空制药(SkyePharma)和凡克拉公司(Vectura)。例如，用于吸入器或吹药器的明胶胶囊和装药筒可配制成含有化合物和适用于这些系统的粉末基料(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用来将本发明化合物输递到肺部的另一种设备是液体喷雾设备，例如阿拉丁公司(Aradigm Corporation)出产的设备。液体喷雾设备使用极小的喷嘴使液体药物制剂气溶胶化，然后可直接吸入肺部。
在一个优选的实施方式中，使用喷雾装置将本发明化合物输递到肺部。通过使用，例如超声波能量形成能容易吸入的细小颗粒，喷雾器由液体药物制剂制造气溶胶。(例如参见Verschoyle等，British J.Cancer，1999，80，增补2，96，该文献纳入本文作为参考)。喷雾器的例子包括史菲/系统性肺部输递有限公司(Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.)(参见Armer等，美国专利第5,954,047号；van der Linden等，美国专利第5,950,619号；van derLinden等，美国专利第5,970,974号，纳入本文作为参考)；阿凡提斯(Aventis)和巴代尔肺部治疗(Batelle Pulmonary Therapeutics)提供的设备。
在一个尤其优选的实施方式中，使用电流体力学(“EHD”)气溶胶装置向肺部输递本发明化合物。EHD气溶胶装置使用电能使液体药物溶液或悬浮液气溶胶化(例如参见Noakes等，美国专利第4,765,539号；Coffee，美国专利第4,962,885号；Coffee，PCT申请WO 94/12285；Coffee，PCT申请WO94/14543；Coffee，PCT申请WO 95/26234，Coffee，PCT申请WO95/26235，Coffee，PCT申请WO 95/32807，这些文献纳入本文作为参考)。当使用EHD气溶胶设备向肺部输递该药物时，制剂的电化学性质可能是重要的优化参数，这类优化可由本领域的技术人员依常规进行。EHD气溶胶装置可比现有的肺部输递技术更有效地向肺部输递药物。其它的肺内输递本发明化合物的方法是本领域技术人员公知的，也在本发明的范围内。
适合喷雾器和液体喷雾设备和EHD气溶胶设备使用的液体药物制剂通常包括本发明化合物和药学上可接受的载体。优选的是，药学上可接受的载体是诸如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳的液体。任选的是，可加入另一种材料来改变化合物溶液或悬浮液的气溶胶性质。优选的是，该材料是诸如醇、多元醇、聚多元醇或脂肪酸的液体。配制适合用于气溶胶设备的液体药物溶液或悬浮液的其它方法是该技术领域中公知的(例如参见Biesalski，美国专利第5,112,598号；Biesalski，第5,556,611号，这些专利纳入本文作为参考)。化合物也可配制成直肠组合物或阴道组合物，如栓剂或滞留灌肠剂，例如可含有诸如可可油或其它甘油酯的常规栓剂基料。
除了前述的制剂外，本发明化合物也可配制成长效制剂。这类长期作用的制剂可通过(例如皮下或肌内)植入或通过肌内注射。这样，化合物可用合适的聚合物材料或疏水材料(例如，可接受油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或者配制成微溶的衍生物，例如微溶的盐。
或者，可使用其它的药物输递系统。脂质体和乳剂是可用来输递本发明化合物的公知的输递赋形剂的例子。可使用诸如二甲亚砜的某些有机溶剂，但是该溶剂通常会有较大的毒性。本发明的化合物也可在控释系统中输递。在一个实施方式中，可使用泵(Sefton，CRC Crit.Ref Biomed Eng，1987，14，201；Buchwald等，Surgery，1980，88，507；Saudek等，N.Engl.J.Med.，1989，321，574)。在另一个实施方式中，可使用聚合物材料(参见，控释的医学应用(Medical Applications of Controlled Release)，Langer和Wise(编辑)，CRC Pres.，Boca Raton，Fla.(1974)；受控的药物生物利用度(Controlled DrugBioavailability)，《药品设计与性能》(Drug Product Design andPerformance)，Smolen和Ball(编辑)，Wiley，N.Y.(1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，1983，23，61；也可参见Levy等，Science，1985，228，190；During等，Ann.Neurol.，1989，25，351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71，105)。在另一个实施方式中，控释系统可置于本发明化合物的靶向物，如肺部的附近，这样就只需要给予全身剂量的一部分(例如参见Goodson，控释的医学应用(Medical Applications of ControlledRelease)，同上，第2卷，115页(1984))。可也使用其它的控释系统(例如参见Langer，Science，1990，249，1527)。
合适的赋形剂(如载体和稀释剂)和可用来提供本发明的粘膜剂型的其它材料是药学领域技术人员众所周知的，可以根据组合物或剂型给予的特定位点或方法而定。典型的赋形剂包括但不限于，水、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油和它们的混合物，所述的赋形剂是无毒的且药学上可接受的。这类另外的组分例子是本领域众所周知的。例如参见，《雷明登药物科学》(Remington′s PharmaceuticalSciences)，第18版，马克出版公司(Mack Publishing)，美国宾夕法尼亚伊斯顿(1990)。
也可调节药物组合物或剂型的pH值或给予药物组合物或剂型的组织的pH值来改善一种或多种活性组分的输递。类似地，可以调节溶剂载体的极性、溶剂载体的离子强度或张力以改善输递。也可将硬脂酸盐之类的化合物加到药物组合物或剂型中以有利地改变一种或多种活性组分的亲水性或亲脂性，从而改善输递。就此而言，硬脂酸盐可作为制剂的液体赋形剂、作为乳化剂或表面活性剂，并作为输递促进剂或渗透促进剂。可使用活性组分的不同的盐、水合物或溶剂合物来进一步调节所得组合物的性质。
药盒
本发明提供了包括一个或多个容器的药物包装或药盒，所述的容器包含用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的式I的前药。在其它实施方式中，本发明提供了包括一个或多个容器的药物包装或药盒，所述的容器包含用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染的本发明化合物，所述药物包装或药盒还包括一种或多种容器，这些容器包含额外的治疗剂，包括但不限于上文所述的药物，具体说是抗病毒剂、干扰素、病毒酶抑制剂或病毒复制抑制剂，优选的额外的治疗剂有HCV特异性或显示出抗HCV活性。
本发明还提供了包括一个或多个容器的药物包装或药盒，所述的容器包含一种或多种本发明的药物组合物。这些容器任选地装有由政府机构规定的药品或生物制品生产、使用或销售所需形式的告知书，该告知书显示人类使用的所述药品或生物制品的制造、使用或销售已获得政府机构许可。
本发明药剂可用下述反应途径和合成流程，使用可容易获得的原料和该技术领域已知的常规技术进行制备。可通过本领域技术人员显而易见的改良，如通过合适地保护干扰基团、通过使用本技术领域公知的其它合适的试剂，或通过对反应条件进行常规的改良，成功地合成本发明未例举的化合物。或者，本文所述的或本领域技术人员普遍了解的其它反应也可用于制备本发明的其它化合物。
化合物的制备
在下述合成流程中，除非特别指出，所有的温度为摄氏度，所有的份数和百分数是以重量为基准的。
反应试剂可购自如奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Company)或兰卡斯特合成有限公司(Lancaster Synthesis Ltd.)等供应商，除非特别指出，所述的试剂无需进一步纯化即可使用。所有溶剂购自如奥德里奇EMD化学品公司(Aldrich，EMD Chemicals)或菲氏公司(Fisher)并可直接使用。
一般在氩气或氮气的正压力和环境温度下(除非特别指出)、在无水溶剂中进行下列反应，反应烧瓶配有橡胶隔片，用于经注射器引入底物和反应试剂。烘箱干燥和/或加热干燥玻璃器皿。
反应用TLC和/或LC-MS分析，通过原料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层色谱(TLC)在预先涂覆有硅胶60 F254 0.25毫米板(EMD化学品公司)的玻璃平板上进行，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘和/或与TLC显色剂如醇制磷钼酸、茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热而显像。制备型薄层色谱(制备型TLC)在预先涂敷硅胶60 F254 0.5毫米铝板(20×20厘米，购自汤姆森器械公司(Thomson Instrument Company))上进行，用UV光(254nm)显象。
除非特别指出，一般进行以下的后处理：用反应溶剂或萃取溶剂使反应体积加倍，然后使用萃取体积的25％体积的指定的水性溶液进行洗涤。用无水Na2SO4和/或MgSO4干燥产品溶液，然后过滤并在旋转蒸发仪上减压蒸发溶剂，溶剂可真空除去。使用Merck硅胶60、230-400目或50-200目的中性氧化铝、ISCO快速-色谱(使用预装填的RediSep硅胶柱)、或Analogix快速柱色谱(使用预装填的SuperFlash硅胶柱)，在正压下进行柱色谱分析。在实施例所示压力或在环境压力下进行氢解。
使用Varian Mercury-VX400仪、在400MHz下操作记录1H-NMR光谱和13C-NMR。NMR光谱从CDCl3溶液(单位ppm)中得到，在适当的情况下，用氯仿作为参比标准品(质子为7.27ppm，碳为77.00ppm)，CD3OD(质子为3.4和4.8ppm，碳为49.3ppm)，DMSO-d6(质子为2.49ppm)，或内标四甲基甲硅烷(0.00ppm)。其它的NMR溶剂可按需使用。若有峰多重性时，使用下列缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(加宽的峰)、bs(宽的单峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。偶合常数记录的单位为赫兹(Hz)。
在ATR FT-IR波谱仪上记录净相油或固体的红外(IR)光谱，以波数(cm-1)表示。质谱记录为(+)-ES或APCI(+)LC/MS，由安那迪斯药品股份有限公司(Anadys Pharmaceuticals，Inc)的分析化学部(Analytical Chemistry Department)进行。元素分析由佐治亚州诺克罗斯的大西洋显微实验室有限公司(AtlanticMicrolab，Inc.，Norcross，GA)或加州圣地亚哥的NMR实验室有限公司(NuMega Resonance Labs，Inc.)进行。熔点(mp)在开放毛细管设备上测定，未校准。
所述的合成途径和实验过程使用许多常见的化学缩写：2，2-DMP(2，2-二甲氧基丙烷)、Ac(乙酰基)、ACN(乙腈)、Aliquat
Figure G2007800285485D00341
336(氯化三辛基甲基铵)、Bn(苄基)、BnOH(苄基醇)、Boc(叔丁氧基羰基)、Boc2O(二-叔丁基二碳酸酯)、Bz(苯甲酰)、CSI(氯磺酰基异氰酸酯)、DAST(三氟化二乙基氨基硫)、DBU(1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯)、DCC(N，N’-二环己基碳二亚胺)、DCE(1，2-二氯乙烷)、DCM(二氯甲烷)、DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)、DIEA(二异丙基乙胺)、DMA(N，N-二甲基乙酰胺)、DMAP(4-(N，N-二甲基氨基)吡啶)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、Et(乙基)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、Et2O(乙醚)、HATU(六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓)、HBTU(六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓)、HF(氟化氢)、HOAc(乙酸)、HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)、HPLC(高效液相色谱)、iPrOH(异丙醇)、IPA(异丙醇)、KHMDS(双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾)、KN(TMS)2(双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾)、KOtBu(叔丁氧基钾)、KOH(氢氧化钾)、LDA(二异丙基胺锂)、MCPBA(3-氯过苯甲酸)、Me(甲基)、MeCN(乙腈)、MeOH(甲醇)、MTBE(甲基叔丁基醚)、NaCNBH3(氰基硼氢化钠)、NaH(氢化钠)、NaN(TMS)2(双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠)、NaOAc(乙酸钠)、NaOEt(乙醇钠)、NIS(N-碘琥珀酰亚胺)、Phe(苯丙氨酸)、PPTS(吡啶对甲苯磺酸酯)、PS(支持的聚合物)、Py(吡啶)、pyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、TFAA(三氟乙酸酐)、THF(四氢呋喃)、TLC(薄层色谱)、Tol(甲苯酰)、Val(缬氨酸)等。
方案1：5’-碳酸酯和氨基甲酸酯
Figure G2007800285485D00361
本发明5’-氨基甲酸酯可通过方案1所示进行制备。核苷1可与ClC(O)NR6R7如二甲基氨甲酰氯反应，得到所需的5’-氨基甲酸酯2。用碱处理除去乙酸基团，得到3。核苷1也可与异丙基羰酰氯反应，得到所需的碳酸酯4。用碱处理除去4上的乙酸基团，得到5’-碳酸酯5。
方案2：2’-氨基甲酸酯和碳酸酯
Figure G2007800285485D00362
2’-碳酸酯和氨基甲酸酯可通过方案2所示进行制备。核苷6可选择性水解成羟基化合物7。醇7可与二烷基氨甲酰氯反应，得到所需的2’-氨基甲酸酯8。用碱处理除去8上的乙酸基团，得到2’-氨基甲酸酯9。同样，醇7可与异丙基羰酰氯反应，得到所需的2’-碳酸酯10。用碱处理除去碳酸酯10上的乙酸基团，得到2’-碳酸酯11。
方案3：6-醚5’-碳酸酯的制备
a：异丙基氯甲酸酯，碱；b：乙酸酐，吡啶；c：PS-TPPP，THF；d：乙醇，DEAD；e：碱
如方案3所示，二羟基糖可选择性地与异丙基氯甲酸酯反应形成5’-碳酸酯12，然后用乙酸酐乙酰化碳酸酯12形成13。然后用聚合物负载的三苯基膦激活该酰胺，再用乙醇和DEAD处理，形成所需的醚14。然后用碱处理除去乙酸基团，形成醚15。
实施例1：2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-异丙氧基羰氧基甲基-四氢-呋喃-3-基乙酸酯(4)
Figure G2007800285485D00372
将化合物1(1.50克，4.60毫摩尔；参加国际公开WO 2006/066080，纳入本文作为参考，第56页(实施例3)，用于合成化合物1)溶解在吡啶(22.5毫升)中并冷却至0℃。在45分钟时间内经注射泵加入异丙基氯甲酸酯(9.66毫升，1M的甲苯溶液，9.66毫摩尔)，导致从无色变成强烈的粉橘色。使反应液升高至室温下保持2小时，然后0℃保持8小时。反应液升高至室温后倒入500毫升冰水中。从胶粘沉淀轻轻弃去水层。用DCM研磨沉淀物2次。通过抽滤收集纯固体，45℃高真空下干燥，得到1.45克白色固体(75％)4：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.34(H，s)，8.34(11H，s)，6.90(2H，s)，5.91(1H，d，J＝2.0Hz)，5.65(1H，d，J＝7.7Hz)，4.71(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，4.35-4.42(1H，m)，4.28(1H，dd，J1＝2.9Hz，J2＝11.5Hz)，4.07(1H，dd，J1＝7.8Hz，J2＝11.8Hz)，2.63-2.71(1H，m)，2.06-2.10(1H，m)，2.06(3H，s)，1.20(3H，s)，1.18(3H，s)；[M+H]+ m/z 412.8。C16H20N4O7S的计算值：C，46.60；H，4.89；N，13.58；S，7.77。实测值：C，46.23；H，4.90；N，13.45；S，7.68。
实施例2：碳酸5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基甲酯异丙酯(5)
Figure G2007800285485D00381
将化合物4(0.50克，1.21毫摩尔)溶解在MeOH(5.0毫升)中，加入TEA(0.51毫升，3.63毫摩尔)。将该溶液在室温下搅拌48小时，并在48-72小时的时间内升高至35℃。停止加热反应，真空浓缩，然后进行快速色谱纯化(0-100％EtOAc-DCM)，得到0.298克(66％)白色粉末5：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.33(1H，s)，6.85(2H，bs)，5.85(1H，d，J＝2.3Hz)，5.52(1H，d，J＝4.1Hz)，4.79-4.83(1H，m)，4.71(1H，七重峰，J＝6.2Hz)，4.35-4.41(1H，m)，4.23(1H，dd，J1＝3.8Hz，J2＝11.9Hz)，4.06(1H，dd，J1＝8.0Hz，J2＝11.9Hz)，2.40-2.47(1H，m)，1.86-1.91(1H，m)，1.20(3H，d，J＝1.4Hz)，1.19(3H，d，J＝1.4Hz)；[M+H]+ m/z 370.9。C14H18N4O6S的计算值：C，45.40；H，4.90；N，15.13；S，8.66。实测值：C，45.07；H，4.84；N，14.70；S，8.51。
化合物的抗-病毒活性
根据本发明可使用许多测试方法以测定本发明化合物的抗病毒活性程度，如细胞培养、动物模式和对人体给药。本文所述的测试可用来分析一段时间里的病毒生长以测定在本发明化合物的存在下病毒的生长特征。
在另一个实施方式中，对易受病毒感染的动物对象给予病毒和本发明的化合物。将受感染且给予本发明化合物的对象的感染易发程度、严重性、长度、病毒负载、死亡率等与只给予病毒(不给予本发明化合物)对象的感染易发程度、严重性、长度、病毒负载、死亡率等进行比较。本发明化合物的抗病毒活性可通过在本发明化合物的存在下，其感染易发程度、严重性、长度、病毒负载、死亡率的降低来表示。在一个具体的实施方式中，对动物对象同时给予病毒和本发明的化合物。在另一个具体实施方式中，在给予本发明化合物前对动物给予病毒。在另一个具体的实施方式中，在给予病毒前对动物给予本发明的化合物。
在另一个实施方式中，病毒生长率的测定可如下进行：在存在或不存在本发明化合物条件下，于感染后的多个时间点从人体或动物对象取出生物液体/临床样品(如，鼻吸出物、咽喉处的擦拭物、痰、支气管-肺泡灌洗物、尿液、唾液、血液或血清)并检测病毒的水平。在具体的实施方式中，病毒生长率的分析可如下进行：在样品中的病毒经细胞培养生长后、在生长培养基上生长后或在对象中生长后，运用本技术领域公知的任何方法分析样品中病毒的存在，所述方法为例如但不限于，免疫分析(如ELISA；关于ELISA的讨论可参见，例如Ausubel等编，1994，新编分子生物学实验方法(CurrentProtocols in Molecular Biology)，第I卷，约翰韦利森公司(John Wiley &Sons，Inc.)，纽约，11.2.1)、免疫荧光染色法或免疫印迹法分析，其中利用免疫特异性识别待分析病毒的抗体或检测病毒特异性的核酸(如，通过Southern印迹或RT-PCR分析等)。
在具体的实施方式中，病毒滴度的测定如下进行：从感染的细胞或感染的对象中得到生物液体/临床样品，制备该样品的一系列稀释物，并用可使对病毒易感的单层细胞(如原代细胞、转化细胞系、病人组织样品等)产生单个空斑(plagues)的病毒稀释度感染该单层细胞。然后计算空斑数，病毒滴度表示为空斑形成单位/毫升样品。
在一个具体的实施方式中，对象中的病毒生长率可通过抗体抗对象中的病毒滴度进行评估。抗体血清滴度可通过本领域中周知的任何方法进行测定，例如但不限于，血清样品中抗体或抗体片段的量可通过如，ELISA进行定量。另外，式I化合物的体内活性可如下测定：直接给予试验动物该化合物，收集生物液体(如鼻吸出物、咽喉处的擦拭物、痰、支气管-肺泡灌洗物、尿液、唾液、血液或血清)并测试液体的抗病毒活性。
在待分析病毒水平的样品是生物流体/临床样品(如鼻吸出物、咽喉处的擦拭物、痰、支气管-肺泡灌洗物、尿液、唾液、血液或血清)的实施方式中，样品可包含在或不包含在完整细胞中。来自含有完整细胞的对象样品可直接进行处理，而不含完整细胞的分离物可经过或不经过首先在易感细胞系(如原代细胞、转化细胞系、病人组织样品等)或生长培养基(如，LB肉汤/琼脂、YT肉汤/琼脂、血液琼脂等)上进行培养这一过程。可通过离心(如，室温下300×g，5分钟)，然后在相同的条件下用pH7.4的PBS(无Ca++和Mg++)洗涤使得细胞悬液变澄清。细胞团(cell pellet)可再悬浮于小体积PBS中供分析。含有完整细胞的原代临床分离物可与PBS混合，并在室温下以300×g离心5分钟。用消毒滴管尖从交界面上除去粘液，并可将细胞团在相同条件下以PBS再次洗涤。然后将细胞团再悬浮于小体积的PBS中供分析。
在另一个实施方式中，将本发明的化合物给予被病毒感染的人。被病毒感染且给予本发明化合物的人的易感程度、严重程度、长度、病毒负载、死亡率等可与受到病毒感染但未给予本发明化合物或给予安慰剂的人体观察到的易感程度、严重程度、长度、病毒负载、死亡率等进行比较。本发明化合物的抗病毒活性可通过本发明化合物的存在对感染的易感程度、严重程度、长度、病毒负载、死亡率的降低来显示。可采用本技术领域公知的任何方法都来测定在对象(例如，那些前述的对象)中的抗病毒活性。
此外，式I的前药的体内活性可如下测定：直接给予动物或人体对象该化合物，收集生物液体/临床样品(如，鼻吸出物、咽喉处的擦拭物、痰、支气管-肺泡灌洗物、尿液、唾液、血液或血清)，并测试生物液体/临床样品中的抗病毒活性(如，在病毒的存在下向培养中的细胞中加入本发明的化合物)。
式I的前药的代谢
本发明式I的前药必须代谢成5-氨基-3-(3′-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二酮(16)，以用作有效的前药。
Figure G2007800285485D00411
常用肝细胞(hepatocyes)来测试化合物在动物体内的转化程度，且已知这种转化在来自不同物种的肝细胞间可不同，这种不同表现在影响到整个动物体的代谢。参见Seddon T.等人，Biochem Pharmacol.，38(10)，1657-65(1989)。
在新鲜猕猴肝细胞的存在下，对式I的化合物4和5的代谢稳定性进行了研究，并监测5-氨基-3-(3′-脱氧-β-D-呋喃核糖基)-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2，7-二酮(16)的形成(参加国际公开WO 2006/066080，纳入本文作为参考，第109页(合成过程，实施例40)和第137页(IFN-α的产生))。为了比较，还对泛西洛维的代谢稳定性进行了评估。
新鲜肝细胞悬液的制备
新鲜猕猴肝细胞悬液购自美国亚利桑那州图森的CD公司(CellzDirect，Tucson，AZ)。KB(Krebs-Henseleit)缓冲液(KHB)购自美国密苏里州圣路易斯的西格玛公司(Sigma，St.Louis，MO)。
以1.25百万个细胞/毫升的浓度从KBH中的新鲜猕猴肝细胞制得猕猴肝细胞悬液。最终培养浓度(测试品加入后)为1.0百万个细胞/毫升。
储备液的制备
制备以下4和5的DMSO储备液(10mM)：
  化合物：   4   5
  分子量：   412.42   370.38
  纯度：   98％   99％
  重量(毫克)：   1.55   2.07
  DMSO(微升)：   368.3   553.3
孵育
在可移除的96-孔管中配制反应悬液，每孔含有320微升密度为1.25百万个细胞/毫升的新鲜猕猴肝细胞悬液和40微升KBH。将上述混合物在37℃、95％湿度和5％CO2条件下，开口预孵育30分钟。在每管中加入10×浓度的40微升测试品使反应开始，以获得终浓度为50微摩尔的测试品和1百万个细胞/毫升的细胞密度。翻转各管数次以混合各管中的反应悬液。将孵育管在37℃、95％湿度和5％CO2条件下孵育。
分析样品的制备
在预设的时间点，将50微升反应悬液等分试样转移到含150微升终止液的96-孔板中以终止反应。终止液的组成如下：含1微克/毫升水粉蕈素作为内标和0.1％甲酸的乙腈。
向80μL细胞悬液(细胞密度为1.25百万个/毫升)中，加入10微升KBH和10微升在KHB中的适当浓度的化合物。混合后，立即将50微升各个悬液转移到含150微升终止液的96-孔板中。
将所有终止的样品置于湿冰上，直至进行分析。然后用台式多管涡旋混合器(bench top Multi-Tube Vortexer，VWR科技产品公司(VWR ScientificProducts))将它们混合约30秒，并在4℃下以4,000rpm(3,220rcf)离心10分钟。将澄清的上清液(100微升)移入洁净的深孔96-孔板中，在氮气下蒸发至干，在100微升95∶5的水∶乙腈中重新构建，并用适当的LC/MS/MS方法，分析测试品的母体形式和代谢产物。
生物分析
化合物在API3000 LC/MS/MS仪上以ESI-阳性MRM模式进行定量。前药降解和产物产生的结果示于表1。
表1
以50μM式I所示的前药培养2小时后，
在猕猴肝细胞中形成的代谢产物的浓度
在新鲜猕猴肝细胞中，化合物4和5代谢产生相应的6-氧基代谢物16，泛西洛维产生喷西洛维。
动物PK实验
通过本领域的公知方法来评价本发明的化合物在口服给药后将母体化合物递送到全身循环的能力。可将每种试验化合物配制成用于口服给药的溶液，包括将化合物溶解在水性缓冲液(例如pH3或pH7的PBS)，或100％丙二醇溶液，或含增溶剂如克列莫佛EL、吐温80或PEG400的溶液中。通过口服强饲法给予猕猴上述化合物溶液，通常每次实验采用四个动物。24小时内在一些时间点(通常，采用6-12个时间点)收集血浆样品。收集后将血浆样品快速冷冻，在样品制剂进行生物分析之前进行解冻。
生物分析
用含内标(通常是水粉蕈素)的乙腈(乙腈∶血浆比3∶1)将动物PK实验中或体外实验中收集的每个样品的等分试样(通常50微升)淬灭。悬液在14,000rpm离心5-10分钟。将所得上清液的等分试样转移至干净小瓶中，氮气下干燥。干燥样品进行重建，并用带有MRM(多反应监测)检测器的LC-MS/MS进行分析。
用动物血浆或细胞培养液连续稀释初始浓度分析物的标准品来制备校准标准品。如上文动物PK样品中所述，制备校准标准品用于LC-MS/MS分析。以批量模式进行LC-MS/MS分析，用至少两组校准标准品合并的校准曲线来支持实验样品。整合分析物和内标的LC-MS/MS描图，用峰面积比来计算试验样品和校准标准品中分析物的相对反应。通过将校准标准品的反应和标准品浓度拟合成最简单的方程(即，线性或二次方程)获得校准曲线，带有最简单的加权系数(即，无、1/x或1/x2)。校准曲线的认可是基于重新计算(back-calculated)的标准品浓度的准确性。如果所有标准品的准确性在15％之内则认可标准品，例外是定量下限为20％。采用拟合的校准曲线来计算样品中分析物的含量。校准曲线有用的动态范围是1-5纳克/毫升到2,000-10,000纳克/毫升。
PK计算
采用口服给予已知剂量的化合物后母体化合物的血浆浓度-时间分布图来计算全身循环中16的AUC(曲线下面积)。根据基于分子量的16的理论总含量来标准化AUC。
从外周血单核细胞(PBMC)中诱导产生的IFN-α
使用标准方法从人血液中制备了外周血单核细胞(PBMC)，它主要含有单核细胞、NK细胞、外周树突状细胞以及T细胞和B细胞。简要来说，它们是通过密度梯度离心从白细胞层纯化得到的，白细胞层为全血中含有白血细胞和血小板的组分。或者，白细胞层是通过全血离心，并将分离的混合物中的上层血浆层和下层红细胞间的奶油色薄层分离出而得到的。
PBMC的纯化
新鲜收集的供体白细胞层获自圣地亚哥血库(San Diego Blood Bank)。使用histopaque-1077梯度(西格玛(Sigma))，基本按照产品说明书所述从白细胞层分离出PBMC。将白细胞层移入50毫升离心管中，并加入PBS至总体积为35毫升。然后将10毫升histopaque-1077置于各管底部，并将各管于室温下，在5804R离心机(埃喷道夫(Eppendorf))中，以259×g不间断离心30分钟。移去各管中的顶部PBS层并丢弃，并将白细胞层移入新管内。用PBS将总体积调整到50毫升，然后将各管在室温下以259×g离心10分钟。以此方式将细胞再用PBS洗涤3次。
然后将细胞(PBMC)团在30-40毫升完全(RPMI 1640)培养基中重新悬浮。以2.5或7.5×106个细胞/毫升完全培养基的密度接种PBMC(分别为1×和3×接种)，并静置过夜，然后暴露于化合物24小时。然后收集细胞和培养基，室温下用5415C微离心机(埃喷道夫(Eppendorf))以735×g离心5分钟，并对上清液进行IFN-αELISA分析。
式I的前药显示有益的口服递送性质并且能够在通过选定途径给药后诱导免疫应答，与文献中所述化合物进行类似实验所得结果相当。以其全部内容纳入本文作为参考的有美国专利5,041,426和4,880,784以及2005年12月16提交的美国专利申请10/861,430(美国专利申请公开号2005/0070556)和11/304,691揭示艾沙托立宾的IFN-α诱导作用。
应当明白，前述内容是示例性和解释性的，它仅用于阐述本发明及其优选的实施方式。通过常规的实验，所述领域的技术人员能容易地了解可不背离本发明精神而做出明显的修饰和改变。因此，本发明不为上述阐述所限定，本发明由所附权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (8)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000822139700011
式中：
R1是NH2，
R2是H，
R3是OH、-OC(O)C1-C18烷基或-OCO2R5，
R4是OH、-OC(O)C1-C18烷基或-OCO2R5，
R5是-C1-C7烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，选自：
3.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和如权利要求1或2所述的化合物。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备调节患者免疫细胞因子活性的药物中的应用。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗患者丙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
6.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备在需要的哺乳动物中治疗增殖相关病症的药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述病症是异常细胞生长。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述病症是癌症。
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