CN107592864B - 用于治疗和预防病毒感染的新的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及它们的前药或其可药用盐、对映体或非对映体，以及包含该化合物的组合物和使用该化合物的方法，其中R1至R5如文中所定义。

Description

用于治疗和预防病毒感染的新的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮
本发明涉及具有Toll-样受体激动活性的新的取代的氨基噻唑并嘧啶二酮及其相应的衍生物以及它们的前药、它们的制备方法、包含它们的药物组合物及其作为药物的潜在用途。
发明领域
本发明涉及式(I)和(Ia)的化合物，
Figure BDA0001462423850000011
以及它们的前药，式(II)和(IIa)的化合物，
Figure BDA0001462423850000012
其中R1至R10如下所述，或其可药用盐、对映体或非对映体。
Toll样受体(TLR)识别范围广泛的保守的病原相关分子模式(PAMP)。它们在探测入侵病原体和随后启动先天免疫应答中起着重要的作用。人体中存在10种已知的TLR家族成员，它们是I型跨膜蛋白，以富含亮氨酸的胞外结构域和包含保守的Toll/白细胞介素(IL)-1受体(TIR)结构域的胞质尾区为特征。在该家族中，TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于内体内。 TLR7可以通过结合特异性小分子配体(即TLR7激动剂)或其天然配体(即单链RNA、ssRNA)被活化。在ssRNA结合TLR7后，认为二聚化形式的该受体发生结构改变，导致随后衔接蛋白质募集在其胞质结构域处，包括髓样分化初级应答基因88(MyD88)。在通过MyD88途径启动受体信号传导级联后，胞质转录因子例如干扰素调节因子7(IRF-7)和核因子κB(NF-κB)被激活。这些转录因子随后转位至核并且启动各种基因的转录，例如IFN-α和其它抗病毒细胞因子基因。TLR7主要在浆细胞样细胞上表达并且还在B-细胞上表达。改变的免疫细胞应答性可能与慢性病毒感染过程中天然免疫应答的下降有关。激动剂诱导的TLR7活化由此可能代表用于治疗慢性病毒感染的新方法(D.J Connolly和L.AJ O’Neill,CurrentOpinion in Pharmacology 2012,12：510-518,P.A.Roethle等人,J.Med. Chem.2013,56,7324-7333)。
目前慢性HBV感染的疗法基于两种不同类型的药物：传统的抗病毒核苷(酸)类似物和更近期的聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)。口服核苷(酸) 类似物通过抑制HBV复制起作用。这是终生的治疗过程，在此期间，药物耐受性经常发生。作为另一种选择，聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)已被用于在有限的治疗期间内治疗一些慢性感染的HBV患者。尽管已在至少一小部分的HBV患者中实现了HBeAg的血清转化，但是不良反应使得它难以耐受。值得注意的是，以HBsAg血清转化定义的功能性治愈在目前的这两种疗法中均极为罕见。因此，迫切需求新一代的治疗选择以功能性治愈HBV患者。使用口服TLR7激动剂治疗代表了一种富有前景的解决方案，以提供更高的效能和更好的耐受性。聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)目前用于治疗慢性HBV并且是潜在需要终生使用抗病毒核苷(酸)类似物治疗的可替代选择。在一小组慢性HBV患者中，PEG-IFN-α疗法可以在有限的治疗过程后诱导对病毒的持续性免疫控制。然而，使用干扰素疗法实现血清转化的HBV患者的百分比较低(对于HBeAg-阳性患者最高为27％)，且该治疗通常耐受性差。此外，功能性治愈(定义为HBsAg消失和血清转化)在使用PEG-IFN-α和核苷(酸)治疗时也是极不常见的。由于这些局限性，对于治疗和诱导慢性HBV功能性治愈的改良的治疗选择存在迫切需求。使用口服的小分子TLR7激动剂进行治疗是一种富有前景的方法，其具有提供更高的效能和耐受性的潜能(T.Asselah等人,Clin Liver Dis 2007,11,839-849)。
实际上，几种经鉴定的TLR7激动剂已经被考虑用于治疗目的。迄今为止，咪喹莫德(ALDARATM)是美国FDA批准的用于治疗人乳头瘤病毒导致的皮肤损伤的TLR7激动剂。已经对TLR7/8双重激动剂瑞喹莫德(R-848) 和TLR7激动剂852A分别用于治疗人生殖器疱疹和化疗顽固性转移性黑素瘤进行了评估。ANA773是一种口服的前药TLR7激动剂，研发它是为了治疗患有慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染和慢性乙型肝炎感染的患者。 GS-9620是一种口服有效的TLR7激动剂。Ib期研究证实，使用GS-9620治疗是安全的、良好耐受的并且可在患有慢性乙型肝炎的患者中导致剂量依赖性ISG15mRNA诱导(E.J.Gane等人,Annu Meet AmAssoc Study Liver Dis(11月1-5日,Washington,D.C.)2013,摘要946)。因此，对于研发有效和安全的TLR7激动剂作为新的HBV治疗方法以提供更多的治疗方案或替代现存的部分有效的治疗手段存在非常迫切的临床需求。
发明概述
本发明提供了一系列新的具有Toll-样受体激动活性的3-取代的5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮化合物及其前药。本发明还提供了这类化合物通过活化Toll-样受体、例如TLR7受体来诱导SEAP水平增加的生物活性、在人肝细胞的存在下将前药代谢转化成母体化合物，以及这类化合物和包含这些化合物及其前药的药物组合物在治疗或预防感染性疾病如HBV或HCV中的治疗或预防用途。本发明还提供了具有优良活性的化合物。
本发明涉及新的式(I)和(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
Figure BDA0001462423850000041
其中
R1是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、苯基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯基羰基；
R2和R3独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基是未取代的或被一至三个独立地选自C1-6烷基、卤素和 C1-6烷氧基的取代基取代；
R4是H或C1-6烷基；
R5是H或C1-6烷基羰基。
本发明还涉及式(II)和(IIa)的前药或其可药用盐、对映体或非对映体，
Figure BDA0001462423850000042
其中
R6是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、苯基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯基羰基；
R7和R8独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基是未取代的或被一至三个独立地选自C1-6烷基、卤素和 C1-6烷氧基的取代基取代；
R9是H或C1-6烷基；
R10是H或C1-6烷基羰基。
本发明还涉及它们的制备方法、基于本发明化合物的药物及其生产方法和式(I)或(Ia)的化合物或其式(II)或(IIa)的前药作为TLR7激动剂的用途。因此，式(I)和(Ia)的化合物或其式(II)和(IIa)的前药可用于利用Toll- 样受体激动作用来治疗或预防HBV和/或HCV感染。
发明详述
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属技术领域普通技术人员通常所理解的含义。此外，列出下列定义以示例和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
定义
本文所用的术语“C1-6烷基”表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基等。具体的“C1-6烷基”基团是甲基、乙基和正-丙基。
术语“C2-6链烯基”表示包含2-6个、特别是2-4个碳原子的不饱和直链或支链链烯基基团，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基等。具体的“C2-6链烯基”基团是烯丙基和乙烯基。
单独的或在组合中的术语“C3-7环烷基”表示包含3-7个碳原子、特别是3-6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。具体的“C3-7环烷基”基团是环丙基。
术语“C1-6烷氧基”表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如以上所定义。具体的“C1-6烷氧基”基团是甲氧基或乙氧基。
单独的或在组合中的术语“羰基”表示基团-C(O)-。
术语“C1-6烷基羰基”是指基团C1-6烷基-C(O)-，其中“C1-6烷基”如以上所定义。具体的“C1-6烷基羰基”基团是乙酰基。
术语“对映体”表示彼此为不能重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。
术语“非对映异构体”表示具有两个或多个手性中心且其分子彼此不为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。
术语“可药用盐”表示不在生物学或其它方面不期望的盐。可药用盐包括酸和碱加成盐。
术语“可药用酸加成盐”表示与无机酸和有机酸形成的那些可药用盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述有机酸选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和有机磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“可药用碱加成盐”表示与有机碱或无机碱形成的那些可药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括如下的盐：伯、仲和叔胺类；取代的胺类，包括天然存在的取代的胺类、环胺类和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺(trimethamine)、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤类、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂。
包含一个或多个手性中心的通式(I)或(Ia)的化合物及其前药可以以外消旋体、非对映异构体混合物或光学活性的单一异构体的形式存在。可以根据已知方法将外消旋体分离成对映体。具体地讲，通过与光学活性的酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应从外消旋混合物形成可以通过结晶分离的非对映异构体盐。
本发明的化合物可以表现出互变异构现象。尽管结构式不能明确地描绘出所有可能的互变异构体形式，但是应当理解，它们旨在表示所描绘的化合物的任意互变异构体形式，而不仅限于由结构式所描绘的具体化合物。例如，对于式(III)应当理解，无论是否以其烯醇或其酮基的形式显示其取代基，它们都表示相同的化合物(如下实例中所示)。
Figure BDA0001462423850000071
Rx指任意可行的取代基。
某些本发明的化合物可以作为单一立体异构体(即基本上不含其它立体异构体)、外消旋体和/或对映体和/或非对映异构体的混合物存在。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物都在本发明的范围内。优选地，旋光性的本发明化合物以光学纯的形式使用。正如本领域技术人员通常所理解的，具有一个手性中心(即一个不对称碳原子)的光学纯的化合物是基本上由两个可能的对映体之一组成的化合物(即是对映体纯的)，具有一个以上手性中心的光学纯的化合物是既为非对映异构体纯的、又是对映体纯的化合物。优选地，本发明的化合物以至少90％光学纯的形式使用，即包含至少90％的单一异构体(80％对映体过量("e.e.")或非对映异构体过量 ("d.e."))、更优选至少95％(90％e.e.或d.e.)、甚至更优选至少97.5％(95％ e.e.或d.e.)和最优选至少99％(98％e.e.或d.e.)的形式。另外，式(I)和(Ia) 的化合物及其前药式(II)和(IIa)以及本发明的其它化合物旨在涵盖所定义的结构的溶剂化和非溶剂化形式。例如，式(I)或(Ia)包括水合物和非水合物形式的所示结构的化合物。溶剂合物的其它实例包括与异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺组合的结构。
术语“前药”表示在施用后在体内例如被个体的生物学液体或酶代谢成化合物的药理学活性形式以便产生期望的药理学作用的形式或化合物的衍生物。前药描述在例如“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”,Richard B.Silverman,Academic Press,San Diego,2004, 第8章：Prodrugs and Drug Delivery Systems,497-558页中。
“药物活性代谢物”是指通过在体内代谢具体的化合物或其盐产生的药理学活性产物。在进入体内后，大部分药物是可以改变其物理性质和生物作用的化学反应的底物。这些代谢转化通常会影响本发明化合物的极性，改变药物在体内分布和从体内排出的方式。然而，在一些情况中，药物的代谢是产生治疗作用所需的。
术语“治疗有效量”表示本发明化合物或分子在施用于个体时产生如下作用的用量：(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍；(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状；或(iii)预防或延缓本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。治疗有效量将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病严重性、个体的年龄和相对健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医从业人员的判断和其它因素而改变。
术语“药物组合物”表示准备施用于有此需要的哺乳动物、例如人的包含治疗有效量的活性药物成分与可药用赋形剂的混合物或溶液。
TLR7激动剂和前药
本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
Figure BDA0001462423850000081
其中
R1是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、苯基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯基羰基；
R2和R3独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基是未取代的或被一至三个独立地选自C1-6烷基、卤素和 C1-6烷氧基的取代基取代；
R4是H或C1-6烷基；
R5是H或C1-6烷基羰基。
本发明的另一个实施方案是(ii)式(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
Figure BDA0001462423850000091
其中
R1是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、苯基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯基羰基；
R2和R3独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基是未取代的或被一至三个独立地选自C1-6烷基、卤素和 C1-6烷氧基的取代基取代；
R4是H或C1-6烷基；
R5是H或C1-6烷基羰基。
本发明的另一个实施方案是(iii)式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是H、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或苯基羰基。
本发明的另一个实施方案是(iv)式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是H、甲基、乙酰基、乙氧基羰基或苯基羰基。
本发明的另一个实施方案是(v)式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R2和R3独立地选自H、C1-6烷基和苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个独立地选自C1-6烷基、卤素和C1-6烷氧基的取代基取代；条件是R2和R3不同时为H。
本发明的另一个实施方案是(vi)式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R2和R3独立地选自H、甲基、乙基、苯基、氯苯基和甲氧基苯基；条件是R2和R3不同时为H。
本发明的另一个实施方案是(vii)式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是H；
R2和R3独立地选自H、C1-6烷基和苯基，条件是R2和R3不同时为H；
R4是H或C1-6烷基；
R5是H或C1-6烷基羰基。
本发明的另一个实施方案是(viii)式(I)或(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是H；
R2和R3独立地选自H、甲基和苯基，条件是R2和R3不同时为H；
R4是H或乙基；
R5是H或乙酰基。
本发明的另一个实施方案是(ix)，其中具体的式(I)或(Ia)的化合物是如下化合物:
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-羟基乙基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2- 基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[环丙基(羟基)甲基]-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-(羟基甲基)-3-(1-羟基丙基)四氢呋喃-2- 基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-(羟基甲基)-3-[羟基(苯基)甲基]四氢呋喃-2- 基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[羟基-(2-甲氧基苯基)甲基]-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(2-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-(羟基甲基)-3-[(S)-羟基(2-吡啶基)甲基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-(羟基甲基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)四氢呋喃 -2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶 -3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯；
乙酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶 -3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]乙基碳酸酯；
苯甲酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-甲氧基乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-苄氧基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-烯丙氧基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃 -2-基]-5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1S)-1-甲氧基乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
乙酸[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶 -3-基)-4-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]丙基]酯；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[羟基(苯基)甲基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
乙酸[1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]-1-甲基-乙基]酯；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
本发明的另一个实施方案是(x)，其中更具体的式(I)或(Ia)的化合物是如下化合物:
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-羟基乙基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2- 基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-(羟基甲基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)四氢呋喃 -2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
乙酸[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶 -3-基)-4-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]丙基]酯；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[羟基(苯基)甲基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
本发明的另一个实施方案是(xi)式(II)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
Figure BDA0001462423850000131
其中
R6是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、苯基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯基羰基；
R7和R8独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基是未取代的或被一至三个独立地选自C1-6烷基、卤素和 C1-6烷氧基的取代基取代；
R9是H或C1-6烷基；
R10是H或C1-6烷基羰基。
本发明的另一个实施方案是(xii)式(IIa)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
Figure BDA0001462423850000132
其中
R6是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、苯基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯基羰基；
R7和R8独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基是未取代的或被一至三个独立地选自C1-6烷基、卤素和 C1-6烷氧基的取代基取代；
R9是H或C1-6烷基；
R10是H或C1-6烷基羰基。
本发明的另一个实施方案是(xiii)式(II)或(IIa)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R6是H、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或苯基羰基。
本发明的另一个实施方案是(xiv)式(II)或(IIa)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R6是H、甲基、乙酰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、乙氧基羰基或苯基羰基。
本发明的另一个实施方案是(xv)式(II)或(IIa)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R7和R8独立地选自H、C1-6烷基和苯基，所述苯基是未取代的或被一至三个独立地选自C1-6烷基、卤素和C1-6烷氧基的取代基取代；条件是R7和R8不同时为H。
本发明的另一个实施方案是(xvi)式(II)或(IIa)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R7和R8独立地选自H、甲基、乙基、苯基、氯苯基和甲氧基苯基；条件是R7和R8不同时为H。
本发明的另一个实施方案是(xvii)式(II)或(IIa)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R6是H、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；
R7和R8独立地选自H和C1-6烷基，条件是R2和R3不同时为H；
R9是C1-6烷基；
R10是H或C1-6烷基羰基。
本发明的另一个实施方案是(xviii)式(II)或(IIa)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R6是H、乙酰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基或乙氧基羰基；
R7和R8独立地选自H和甲基，条件是R7和R8不同时为H；
R9是乙基；
R10是H或乙酰基。
本发明的另一个实施方案是(xix)，其中式(II)或(IIa)的具体化合物是如下化合物:
乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯；
乙酸[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-4-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]丙基]酯；
2-甲基丙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶 -3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯；
2,2-二甲基丙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯；
3-甲基丁酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶 -3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯；
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]乙基碳酸酯；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规手段制备。用于合成这些化合物的合适方法以及它们的起始原料在以下流程和实施例中提供。除非另有指明，所有取代基，特别是R1至R10如上所定义。此外，除非另有明确说明，所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域的普通技术人员熟知的含义。
流程1:
Figure BDA0001462423850000161
Ra是C1-6烷基羰基、苯基羰基或三甲基硅烷基；Rb是R2或R7；Rc是R3或R8；Rd是R4或R9；Re是H或OH。
化合物IVi可以按照流程1制备。内酯IVa与醛或酮和适宜的碱例如二异丙基氨基锂和双(三甲基硅烷基)氨基锂的羟醛缩合生成化合物IVb，该反应还可以在路易斯酸添加剂例如溴化锌和三氯化铈(III)的存在下进行。化合物IVc可以通过将羟基用保护试剂例如乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯和三甲基氯硅烷保护而制备。化合物IVc可以通过用还原剂例如二异丁基氢化铝还原转化成化合物IVd，然后将新产生的羟基用保护试剂例如乙酰氯和乙酸酐保护，得到关键中间体IVe。将化合物IVe与化合物IVg在适宜的硅醚化试剂例如N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺和六甲基二硅氮烷和适宜的路易斯酸例如三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯、三甲基碘硅烷、四氯化锡(IV)和四氯化钛的存在下偶联生成化合物IVf。化合物IVf可以通过在适宜的的氟化物试剂例如四丁基氟化铵和氟化铵的存在下脱保护转化成核苷类似物IVh。化合物IVh可以通过用碱例如碳酸钾和甲醇钠脱保护转化成最终的化合物IVi。
流程2:
Figure BDA0001462423850000171
Ra是C1-6烷基羰基、苯基羰基或三甲基硅烷基；Rb是R2或R7；Rc是R3或R8；Rd是R4或R9；Re是H或OH；Rf是R5或R10。
所需化合物Ve可以按照流程2制备。将IVf在适宜的碱例如碳酸钾和甲醇钠的存在下选择性脱保护生成化合物Va，其可通过引入4-甲氧基三苯基甲基保护基转化成化合物Vb，然后在适宜的氟化物试剂例如四丁基氟化铵和氟化铵的存在下将叔丁基二苯基硅烷基选择性脱保护得到化合物Vc。化合物Vd可以通过引入Rf基团例如乙酰基制得，然后将化合物Vd的4-甲氧基三苯基甲基基团用适宜的酸例如甲酸脱保护得到最终的化合物Ve。
流程3:
Figure BDA0001462423850000181
Rb是R2或R7；Rc是R3或R8；Rd是R4或R9；Re是H或OH；Rg是R1或R6。
所需化合物VIf可以按照流程3制备。可以按照与流程1中制备化合物IVf类似的方式制备化合物VIa。将化合物VIa的氨基用4-甲氧基三苯基甲基氯进行保护生成化合物VIb，可通过用碱例如碳酸钾和甲醇钠除去乙酰基将其进一步转化成化合物VIc。可以在相应的反应条件下向化合物 VIc中引入Rg得到化合物VId，然后将叔丁基二苯基硅烷在适宜的氟化物试剂例如四丁基氟化铵和氟化铵的存在下脱保护得到化合物VIe。可通过用适宜的酸例如甲酸脱保护将化合物VIe转化成最终的化合物VIf。
本发明还涉及制备式(I)、(Ia)、(II)或(IIa)的化合物的方法，包括如下反应:
(a)将式(IVh)的化合物与碱反应，
Figure BDA0001462423850000191
其中Ra是C1-6烷基羰基、苯基羰基或三甲基硅烷基；Rb是R2或R7； Rc是R3或R8；Rd是R4或R9；Re是H或OH；
(b)将式(Vd)的化合物与酸反应，
Figure BDA0001462423850000192
其中Rb是R2或R7；Rc是R3或R8；Rd是R4或R9；Re是H或OH； Rf是R5或R10.；
(c)将式(VIe)的化合物与酸反应，
Figure BDA0001462423850000201
其中Rb是R2或R7；Rc是R3或R8；Rd是R4或R9；Re是H或OH； Rg是R1或R6；
或者其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、R1至R10如上所定义。
在步骤(a)中，碱可以是例如碳酸钾和甲醇钠。
在步骤(b)和(c)中，酸可以是例如甲酸。
按照上述方法制备的式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物也是本发明的目的之一。
药物组合物和给药
另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物来制备这些组合物和药物的方法。在一个实施例中，式(I)或(Ia)的化合物或其前药可以通过在环境温度下、在适当pH下并以所需的纯度与生理学可接受的载体 (即，在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的载体)混合而配制成盖仑制剂给药形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但通常优选约3至约8的范围。在一个实施例中，式(I)或(Ia)的化合物或其前药在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施方案中，式(I)或(Ia)的化合物或其前药是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
组合物以符合良好医学实践的方式进行配制、定剂量和给药。在此上下文中考虑的因素包括被治疗的具体病症、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、病症的病因、药剂的递送部位、给药方法、给药时间安排和执业医师已知的其他因素。要给药的化合物的“有效量”将受这些考虑的控制，并且是活化TLR7受体并导致INF-α和其它细胞因子产生所需的最低量，其可用于(但不限于)治疗或预防乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒感染的患者。
在一个实施例中，每个剂量胃肠外给药的本发明化合物的药物有效量将在约0.1至50mg/kg，或者约0.1至30mg/kg患者体重/天的范围内，其中所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型如片剂和胶囊优选含有约20至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括经口、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外及鼻内给药，以及在期望用于局部治疗时，病变内给药。胃肠外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如片剂、散剂、胶囊、溶液、分散液、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴剂等。这些组合物可以含有药物制剂中常见的组分，例如稀释剂、载体、 pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性物质。
典型制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂进行制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的，并且详细记载于例如Ansel, Howard C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004； Gennaro,Alfonso R.等人,Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe, Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它公知的添加剂，以便使药物(即本发明的化合物或其药物组合物)具有优美的外观或有助于药物产品(即药物)的生产。
适合的口服剂型的实例是包含约20至1000mg的本发明的化合物、约30至90mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至30mg 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP的溶液混合。可以将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂。气雾剂制剂的一个实例可以通过将例如20至1000mg的本发明化合物溶解在合适缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，在需要时添加张力剂例如盐如氯化钠而制备。所述溶液可以过滤，例如使用0.2微米滤器过滤，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括药物组合物，其包含式(I)或(Ia)的化合物或其式(II)或(IIa)的前药或其可药用盐或对映体或非对映体。
在另一个实施方案中，包括药物组合物，其包含式(I)或(Ia)的化合物或其式(II)或(IIa)的前药或其可药用盐或对映体或非对映体，以及可药用载体或赋形剂。
另一个实施方案包括用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物组合物，其包含式(I)或(Ia)的化合物或其式(II)或(IIa)的前药或其可药用盐或对映体或非对映体。
适应症和治疗方法
本发明提供了用于在有需要的患者中治疗或预防乙型肝炎病毒感染和/或丙型肝炎病毒感染的方法。
本发明还提供了用于在治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染和/或丙型肝炎病毒感染中将治疗有效量的式(I)或(Ia)化合物或其前药或本发明的其它化合物引入到患者血液中的方法。
本发明的方法特别适合于人类患者。具体而言，本发明的方法和剂量可用于但不限于HBV和/或HCV感染的患者。本发明的方法和剂量还可用于其他进行抗病毒治疗的患者。本发明的预防方法特别适用于有病毒感染风险的患者。这些患者包括，但不限于医护人员，如医生、护士、临终关怀者；军事人员；教师；保育员；旅行至或生活在国外、特别是第三世界地区的患者，包括社会援助工作者、传教士和外交官。最后，所述的方法和组合物包括对难治性患者或对治疗耐受的患者、例如对逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂等耐受的患者的治疗。
另一个实施方案包括一种在需要所述治疗的哺乳动物中治疗或预防乙型肝炎病毒感染和/或丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式(I)或(Ia)的化合物或其前药、或其对映体、非对映体、前药或可药用盐。
实施例
通过参照以下实施例可以更完整地理解本发明。然而，不应将它们视为限定本发明的范围。
缩写
ACN:乙腈
BSA:N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺
DIBAL-H:二异丁基氢化铝
DMAP:4-二甲基氨基吡啶
DCM:二氯甲烷
EC50:产生50％该激动剂最大可能响应值的激动剂的摩尔浓度
EtOAc:乙酸乙酯
FBS:胎牛血清
HPLC:高效液相色谱
LDA:二异丙基氨基锂
MMTrCl:4-甲氧基三苯基甲基氯
MS(ESI):质谱(电子喷雾电离)
obsd.:实测值
SFC:超临界液相色谱
TBAF:四丁基氟化铵
THF:四氢呋喃
TBDPSCl:叔丁基二苯基氯硅烷
TMSOTf:三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯
v/v:体积比
通用实验条件
中间体和最终化合物通过快速色谱使用以下仪器之一进行纯化：i) Biotage SP1系统和Quad 12/25Cartridge组件；ii)ISCO组合快速色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL
Figure BDA0001462423850000241
粒度：40-60μm；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)来自青岛海洋化工股份有限公司(Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd)的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物通过使用X BridgeTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱的反相柱制备型HPLC纯化。
手性分离在Thar 350制备型SFC上用ChiralPak AD-10μ(200x 50 mm I.D.)进行，流动相A为CO2，B为乙醇。
LC/MS光谱使用Waters UPLC-SQD Mass获得。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸和1％乙腈的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告指示母核质量的离子，并且除非另有说明，引述的质量离子是正质量离子(M+H)+。
NMR谱图使用Bruker Avance 400MHz获得。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气氛下进行。除非另有说明，试剂在从商业供应商处获得后不经进一步纯化直接使用。
制备实施例
实施例1
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-羟基乙基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
Figure BDA0001462423850000251
(2S)-2-(羟基甲基)-2H-呋喃-5-酮的制备
Figure BDA0001462423850000252
向(Z)-3-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]丙-2-烯酸乙酯(CAS#: 91926-90-8,可从PharmaBlock(Nanjing)R&D Co.Ltd购买到,4.0g, 20.0mmol)的甲醇溶液中加入催化量的浓硫酸(25μL 10％浓硫酸的甲醇溶液)。将混合物于室温下搅拌2小时。将形成的混合物真空浓缩并将残余物通过快速柱纯化(用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)得到2.25g粘稠油状的(2S)-2-(羟基甲基)-2H-呋喃-5-酮。
(2S)-2-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-2H-呋喃-5-酮的制备
Figure BDA0001462423850000253
向2.25g(2S)-2-(羟基甲基)-2H-呋喃-5-酮(2.11g,16.0mmol)和咪唑 (1.63g,24.0mmol)的二氯甲烷溶液中滴加叔丁基二苯基氯硅烷(5.2mL, 20.0mmol)。于室温下搅拌2小时后，将形成的混合物用盐水洗涤。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层合并并用1N盐酸洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用0-30％EtOAc的石油醚溶液洗脱) 得到4.6g白色固体状(2S)-2-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-2H-呋喃 -5-酮。
(5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]四氢呋喃-2-酮的制备
Figure BDA0001462423850000261
将(2S)-2-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-2H-呋喃-5-酮(2.8g,8.0 mmol)的EtOAc(40mL)溶液与10％钯/碳(280mg)一起在氢气氛下搅拌过夜。将形成的混合物过滤并将滤液真空浓缩得到2.7g粘稠油状的 (5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]四氢呋喃-2-酮。
(5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-3-(1-羟基乙基)四氢呋喃-2-酮的制备
Figure BDA0001462423850000262
向(5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]四氢呋喃-2-酮(10g,28 mmol)的THF(150mL)溶液中在-78℃下缓慢加入LDA(42mL,84mmol) 并在氮气氛下搅拌2小时，然后加入CH3CHO(2.46g,56mmol)并继续搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和NH4Cl溶液(200mL)终止反应，然后用EtOAc萃取(500mL)。将有机层用盐水(200mL)洗涤并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用0-6％EtOAc的石油醚溶液洗脱)得到4g黄色油状的(5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-3-(1-羟基乙基)四氢呋喃-2-酮。
苯甲酸1-[(5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-2-氧代-四氢呋喃-3-基]乙酯的制备
Figure BDA0001462423850000271
向(5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-3-(1-羟基乙基)四氢呋喃 -2-酮(7g,17.5mmol)的吡啶(50mL)溶液中于0℃下加入DMAP(100mg, 0.82mmol)，然后加入苯甲酰氯(3.7g,26.3mmol)。将混合物在氮气氛下于20℃搅拌12小时然后用EtOAc(500mL)稀释，用盐水(300mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(用 0-5％EtOAc的石油醚溶液洗脱)得到8g油状的苯甲酸1-[(5S)-5-[[叔丁基 (二苯基)硅烷基]氧基甲基]-2-氧代-四氢呋喃-3-基]乙酯。
苯甲酸1-[(5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-2-羟基-四氢呋喃-3-基]乙酯的制备
Figure BDA0001462423850000272
向苯甲酸1-[(5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-2-氧代-四氢呋喃-3-基]乙酯(3g,6mmol)的甲苯(50mL)溶液中在-78℃下缓慢加入 DIBAL-H(7.8mL,7.8mmol)。在氮气氛下于-78℃搅拌2小时后，用1N HCl溶液(20mL)终止反应并用EtOAc(300mL)萃取。将有机层用饱和 NaHCO3溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤并用硫酸钠干燥。将溶液真空浓缩得到2.8g苯甲酸1-[(5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-2-羟基 -四氢呋喃-3-基]乙酯粗产物，将其直接用于下一步骤。
苯甲酸1-[(5S)-2-乙酰氧基-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]四氢呋喃 -3-基]乙酯的制备
Figure BDA0001462423850000281
向苯甲酸1-[(5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-2-羟基-四氢呋喃-3-基]乙酯(2.8g,5.5mmol)的吡啶(20mL)溶液中加入Ac2O(1.7g,16.5 mmol)和DMAP(130mg,1.1mmol)。在氮气氛下于25℃搅拌12小时后，将反应混合物用EtOAc(300mL)稀释并用盐水(100mL)洗涤。将溶剂真空浓缩得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化(用0-5％EtOAc的石油醚溶液洗脱)得到2.4g油状的苯甲酸1-[(5S)-2-乙酰氧基-5-[[叔丁基(二苯基) 硅烷基]氧基甲基]四氢呋喃-3-基]乙酯。
苯甲酸1-[(5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]四氢呋喃-3-基]乙酯的制备
Figure BDA0001462423850000282
向5-氨基-3,6-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(0.9g,4.94mmol,CAS: 30161-97-8,WuXi AppTec)的CH3CN(60mL)悬浮液中加入BSA(1.67g, 8.25mmol)。在氮气氛下于90℃搅拌3小时后，加入苯甲酸1-[(5S)-2- 乙酰氧基-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]四氢呋喃-3-基]乙酯(0.9g, 1.65mmol)，然后在0℃及氮气氛下加入TMSOTf(3g,13.2mmol)。在0 至20℃下搅拌2小时后，用饱和NaHCO3溶液终止反应并用EtOAc(300 mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤并真空浓缩得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化(用1:50甲醇的DCM溶液洗脱)得到0.9g白色固体状苯甲酸1-[(5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]四氢呋喃-3-基]乙酯。
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-羟基乙基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮的制备
Figure BDA0001462423850000291
向苯甲酸1-[(5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]四氢呋喃-3-基]乙酯(1g,1.5 mmol)的MeOH(60mL)溶液中加入NH4F(0.55g,15mmol)并将混合物在氮气氛下于80℃搅拌3小时。将反应混合物蒸发然后溶于EtOAc(100 mL)，用盐水(50mL)洗涤并将溶剂真空浓缩得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化(用1:100甲醇的DCM溶液洗脱)得到0.5g粗产物。进一步通过制备型HPLC纯化得到两种中间体，150mg中间体A和120mg中间体B。将这两种中间体分别用K2CO3(对于中间体A:97mg,0.7mmol；对于中间体B:77mg,0.56mmol)在甲醇(15mL)中在氮气氛下于40℃处理12小时。将甲醇真空蒸发并将残余物通过制备型HPLC纯化得到实施例1-A和实施例1-B。
通过2D NMR NOESY实验确定实施例1在核糖环上的立体化学。如下所示，观察到了C5′H与C3′Ha、C4′H与C3′Hb、C2′H与C3′Ha、C1′H 与C4′H、C3′Hb与C6′H的相关。
Figure BDA0001462423850000292
实施例1-A:35.3mg白色固体状。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:328.9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:1.20(d,J＝6.40Hz,3H),1.90-2.00(m, 1H),2.33(ddd,J＝12.55,9.79,6.78Hz,1H),3.02-3.15(m,1H),3.63-3.84 (m,3H),4.16-4.25(m,1H),6.24(d,J＝5.90Hz,1H)。
实施例1-B:30.2mg白色固体状。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:329.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:1.18(d,J＝6.27Hz,3H),2.07-2.21(m, 1H),2.25-2.35(m,1H),3.02-3.11(m,1H),3.63-3.75(m,2H),3.76-3.86(m, 1H),4.17-4.24(m,1H),6.12(d,J＝6.02Hz,1H)。
实施例2
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[环丙基(羟基)甲基]-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
Figure BDA0001462423850000301
标题化合物按照与实施例1类似的方式，通过用环丙烷甲醛代替乙醛进行制备。将实施例2通过制备型HPLC和SFC纯化得到白色固体状实施例2-A和实施例2-B。
实施例2-A:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:355.0。1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:0.22-0.30(m,1H),0.30-0.38(m,1H),0.38-0.53(m,2H), 0.82-0.95(m,1H),2.16-2.27(m,1H),2.33(ddd,J＝12.61,9.41,6.34Hz, 1H),2.92(dd,J＝8.28,5.52Hz,1H),3.25-3.29(m,1H),3.36-3.44(m,1H), 3.63-3.77(m,2H),4.24(quin,J＝5.99Hz,1H),6.19(d,J＝6.53Hz,1H)。
实施例2-B:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:354.9。1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:0.20-0.30(m,1H),0.30-0.37(m,1H),0.42-0.52(m,2H), 0.81-0.97(m,1H),2.02-2.16(m,1H),2.35(ddd,J＝12.55,9.79,6.65Hz, 1H),2.95(dd,J＝8.22,6.09Hz,1H),3.62-3.78(m,2H),4.22(t,J＝5.96Hz, 1H),6.29(d,J＝6.27Hz,1H)。
实施例3
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-(羟基甲基)-3-(1-羟基丙基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
Figure BDA0001462423850000311
标题化合物按照与实施例1类似的方式，通过用丙醛代替乙醛进行制备。将实施例3通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例3-A和实施例3-B。
实施例3-A:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:355.0。1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:0.95(t,J＝7.40Hz,3H),1.36-1.57(m,2H),2.08-2.36(m,2H), 3.08-3.23(m,1H),3.46-3.55(m,1H),3.62-3.77(m,2H),4.21(t,J＝11.86 Hz,1H),6.14(d,J＝6.40Hz,1H)。
实施例3-B:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:355.0。1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:0.93(t,J＝7.40Hz,3H),1.36-1.48(m,1H),1.47-1.59(m,1H), 1.97(ddd,J＝12.45,7.69,6.46Hz,1H),2.32(ddd,J＝12.42,9.79,6.65Hz, 1H),3.08-3.21(m,1H),3.48-3.58(m,1H),3.60-3.78(m,2H),4.13-4.28(m, 1H),6.23(d,J＝6.15Hz,1H)。
实施例4
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-(羟基甲基)-3-[羟基(苯基)甲基]四氢呋喃-2-基]-6H- 噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
Figure BDA0001462423850000321
标题化合物按照与实施例1类似的方式，通过用苯甲醛代替乙醛进行制备。将实施例4通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例4-A和实施例4-B。
实施例4-A:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:391.1；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:2.26(dt,J＝12.89,8.49Hz,1H),2.40(ddd,J＝13.02,8.75, 4.45Hz,1H),3.57-3.81(m,3H),4.21(dq,J＝8.75,4.40Hz,1H),4.54(d,J ＝8.41Hz,1H),5.92(d,J＝7.91Hz,1H),7.08-7.15(m,1H),7.19(t,J＝ 7.28Hz,2H),7.24-7.31(m,2H)。
实施例4-B:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:391.0；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:1.98-2.25(m,2H),3.53-3.78(m,3H),4.19(dt,J＝11.58,5.82 Hz,1H),4.70-4.88(m,1H),6.26(d,J＝6.78Hz,1H),7.09-7.19(m,1H), 7.20-7.28(m,1H),7.34(d,J＝7.53Hz,1H)。
实施例5
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[羟基-(2-甲氧基苯基)甲基]-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
Figure BDA0001462423850000331
标题化合物按照与实施例1类似的方式，通过用2-甲氧基苯甲醛代替乙醛进行制备。将实施例5通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例5-A和实施例5-B。
实施例5-A:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:421.1；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:2.18-2.35(m,2H),3.59-3.74(m,2H),3.76(s,3H),3.88(quin,J ＝8.31Hz,1H),4.17-4.30(m,1H),4.94(d,J＝7.65Hz,1H),5.94(d,J＝ 7.91Hz,1H),6.73-6.87(m,2H),7.11(td,J＝7.81,1.69Hz,1H),7.25-7.34 (m,1H)。
实施例5-B:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:421.1；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:2.07-2.36(m,2H),3.57-3.73(m,2H),3.78(s,3H),3.82-3.96(m, 1H),4.15-4.33(m,1H),5.12(d,J＝4.77Hz,1H),6.19(d,J＝7.28Hz,1H), 6.74-6.87(m,2H),7.01-7.15(m,1H),7.39-7.50(m,1H)。
实施例6
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(2-氯苯基)-羟基-甲基]-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
Figure BDA0001462423850000332
标题化合物按照与实施例1类似的方式，通过用2-氯苯甲醛代替乙醛进行制备。将实施例6通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的实施例 6-A和实施例6-B。
实施例6-A:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:425.1；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:2.14(ddd,J＝12.71,9.19,5.21Hz,1H),2.32(dt,J＝12.67, 8.16Hz,1H),3.54-3.79(m,3H),4.18-4.35(m,1H),5.13(d,J＝5.90Hz, 1H),6.10(d,J＝7.53Hz,1H),7.10-7.21(m,1H),7.22-7.32(m,2H),7.53 (dd,J＝7.72,1.44Hz,1H)。
实施例6-B:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:425.1；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:2.12-2.35(m,2H)；3.57-3.76(m,2H)；3.80-3.97(m,1H), 4.14-4.33(m,1H),5.20(d,J＝4.77Hz,1H),6.29(d,J＝6.90Hz,1H), 7.07-7.21(m,2H),7.23-7.29(m,1H),7.49-7.73(m,1H)。
实施例7
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-(羟基甲基)-3-[(S)-羟基(2-吡啶基)甲基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
Figure BDA0001462423850000341
标题化合物按照与实施例1类似的方式，通过用吡啶-2-甲醛代替乙醛进行制备。将实施例7通过制备型HPLC纯化得到白色固体状的实施例7。实施例7:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:391.9；1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δppm:2.21(t,J＝7.59Hz,2H),3.58-3.76(m,3H),4.17-4.33(m,1H),4.75 (d,J＝6.15Hz,1H),6.15(d,J＝6.78Hz,1H),7.24(dd,J＝6.71,5.21Hz, 1H),7.55(d,J＝7.91Hz,1H),7.79(td,J＝7.72,1.51Hz,1H),8.38(d,J＝4.89Hz,1H)。
实施例8
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-(羟基甲基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
Figure BDA0001462423850000351
(3S,5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)四氢呋喃-2-酮(化合物8a)的制备
Figure BDA0001462423850000352
在氩气氛下，向冷却的(5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]四氢呋喃-2-酮(化合物1d,5.00g,14.0mmol)的干燥四氢呋喃(28mL)溶液中在 -78℃下滴加双(三甲基硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(11.8mL,1.3M, 15.4mmol)。加完后，将混合物于-78℃搅拌1小时。然后向混合物中滴加蒸馏的丙酮(1.23mL,15.4mmol)并将形成的混合物于-78℃下继续搅拌2小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液终止反应并将混合物用EtOAc(30 mL)萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)得到5.70g浅黄色固体状(3S,5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)四氢呋喃-2-酮。
(3S,5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷基氧基-乙基)四氢呋喃-2-酮(化合物8b)的制备
Figure BDA0001462423850000361
向(3S,5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)四氢呋喃-2-酮(化合物8a,1.65g,4.0mmol)和N-乙基-N-丙-2-基丙-2- 胺(1.25mL,7.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三甲基氯硅烷(0.76 mL,6.0mmol)。将形成的混合物于室温下搅拌过夜并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化(用0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)得到950mg (3S,5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷基氧基-乙基)四氢呋喃-2-酮。
乙酸[(3S,5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷基氧基-乙基)四氢呋喃-2-基]酯(化合物8c)的制备
Figure BDA0001462423850000362
标题化合物按照与实施例1中的化合物1j类似的方式，通过用(3S,5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷基氧基-乙基)四氢呋喃-2-酮代替1-[(5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-2-氧代-四氢呋喃-3-基]乙基(化合物1e)进行制备。
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物8d)的制备
Figure BDA0001462423850000371
将5-氨基-3,6-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(276mg,1.50mmol)和双(三甲基硅烷基)乙酰胺(1.11mL,4.5mmol)的混合物在氩气氛下于75℃搅拌加热直至混合物变为澄清。将混合物冷却至室温然后向混合物中加入乙酸[(3S,5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-3-(1-甲基-1-三甲基硅烷基氧基-乙基)四氢呋喃-2-基]酯(化合物8c,396mg,0.75mmol)和三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(500μL,2.25mmol)。将形成的混合物在氩气氛下于 75℃搅拌3小时。将形成的混合物真空浓缩除去溶剂并将残余物通过快速柱纯化(用0-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)得到58mg棕色固体状5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-3-(1-羟基-1-甲基- 乙基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮。
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-(羟基甲基)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(实施例8)的制备
Figure BDA0001462423850000372
标题化合物按照与实施例1类似的方式，通过用5-氨基 -3-[(2R,3S,5S)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(化合物8d)代替苯甲酸 1-[(5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基甲基]四氢呋喃-3-基]乙酯进行制备。
实施例8:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:343.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δppm:1.20(s,3H),1.25(s,3H),2.13(ddd,J＝12.89,7.69,5.65Hz,1H), 2.21-2.40(m,1H),2.99-3.20(m,1H),3.60-3.81(m,2H),4.18(ddd,J＝ 12.33,7.37,5.14Hz,1H),6.27(d,J＝6.02Hz,1H)。
实施例9
乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(实施例9-A)和乙酸 [(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(实施例9-B)
Figure BDA0001462423850000381
(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸的制备
Figure BDA0001462423850000382
将(2S)-2-氨基戊二酸(2.50kg,16.99mol)溶于H2O(6L)和浓HCl (3.5L)，然后在-5℃至0℃下缓慢加入NaNO2(1.76kg,25.49mol)的H2O (5L)溶液。于28℃搅拌16小时后，将反应混合物在低于50℃的温度下浓缩得到残余物，将其用EtOAc(5L)处理。过滤后，将滤液用硫酸钠干燥并真空浓缩得到1.5kg无色油状的(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-羰基氯的制备
Figure BDA0001462423850000391
向(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(1.00kg,7.69mol)在DCM(10.00L) 和DMF(10.00mL)中的混合物中在0℃及氮气氛下缓慢滴加(COCl)2 (2.93kg,23.06mol)。将反应液于0℃下搅拌30分钟，然后加热至25℃并继续搅拌2小时。反应完成后，将混合物于40℃下真空浓缩得到1.0kg 黄色油状的(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-羰基氯，将其直接用于下一步骤。
(5S)-5-丙酰基四氢呋喃-2-酮的制备
Figure BDA0001462423850000392
向(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-羰基氯(1.00kg,6.73mol)的THF(5.00L) 溶液中在氮气氛下于-78℃滴加乙基溴化镁(2243mL,6.73mol)。加完后，将混合物于该温度下搅拌3小时。将混合物倒入饱和NH4Cl(100mL)中，用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(用10-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱)得到500g淡黄色油状的(5S)-5-丙酰基四氢呋喃-2-酮。
(5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-酮的制备
Figure BDA0001462423850000393
向(5S)-5-丙酰基四氢呋喃-2-酮(1.50kg,10.55mol)的THF(15.00L) 溶液中在-78℃及氮气氛下滴加K-selectride(2.34kg,10.55mol)。将反应液于-78℃搅拌3小时直至TLC显示反应完成。将形成的混合物倒入冷的NaHCO3水溶液(15L)中并搅拌12小时。将水相用EtOAc(10L)萃取四次。将合并的有机相用盐水(5L)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(用0-30％EtOAc的石油醚溶液洗脱) 得到500g黄色油状的(5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-酮。(参见Eur. J.Med.Chem.1997,32,617-623)
(5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-酮的制备
Figure BDA0001462423850000401
向(5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-酮(500.00g,3.47mol)和咪唑 (708g,10.4mol)在DMF(8.0L)中的混合物中在0℃及氮气氛下滴加 TBDPSCl(1.43kg,5.2mol)。于25℃搅拌12小时后，将混合物用水(120 mL)稀释并用EtOAc(50mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(30mL) 洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(用30-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱)得到860g白色固体状 (5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-酮。
化合物9e:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.76(t,J＝7.47Hz,3H), 1.08(s,9H),1.36-1.52(m,1H),1.61-1.75(m,1H),2.06-2.24(m,2H), 2.41-2.67(m,2H),3.61-3.74(m,1H),4.56(td,J＝7.09,3.64Hz,1H), 7.31-7.57(m,6H),7.61-7.82(m,4H)。
(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-酮(化合物9f-A)和(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1S)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-酮(化合物9f-B)的制备
Figure BDA0001462423850000402
向(5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-酮 (200g,520mmol)的THF(500mL)溶液中于-78℃下缓慢加入LDA(390 mL,780mmol)并在氮气氛下继续搅拌2小时。向上述混合物中于-78℃下缓慢加入CH3CHO(34.4g,780mmol)并继续搅拌1小时。用NH4Cl(2L) 终止反应并用EtOAc(2L)稀释。将有机层用盐水(1L)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤并将有机溶剂真空浓缩得到残余物，将其通过硅胶柱色谱纯化(用0-10％EtOAc的石油醚溶液洗脱)两次得到42g (3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基] 四氢呋喃-2-酮(化合物9f-A)和46g(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1S)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-酮(化合物9f-B)。
通过2D NMR NOESY实验确定5元环上的立体化学。对于化合物 9f-A和化合物9f-B，未观察到C3H与C5H相关。
Figure BDA0001462423850000411
化合物9f-A:[α]25+21.8°(c 1.03,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.72(t,J＝7.53Hz,3H),1.07(s,9H),1.23(d,J＝6.40Hz,3H), 1.36-1.51(m,1H),1.65-1.80(m,1H),2.10-2.24(m,1H),2.35(dt,J＝12.83, 9.08Hz,1H),2.86(ddd,J＝10.29,9.03,3.14Hz,1H),3.66(ddd,J＝8.28, 5.08,2.95Hz,1H),4.35(dd,J＝6.40,3.01Hz,1H),4.58(dt,J＝9.13,3.15 Hz,1H),7.34-7.54(m,6H),7.63-7.81(m,4H)。
化合物9f-B:[α]25+21.4°(c 0.97,MeOH)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm:0.72(t,J＝7.47Hz,3H),1.08(s,9H),1.23(d,J＝6.27Hz,3H), 1.38-1.53(m,1H),1.66-1.81(m,1H),1.97(dt,J＝13.05,9.60Hz,1H),2.24 (ddd,J＝12.92,10.16,2.51Hz,1H),2.68-2.85(m,1H),3.65(ddd,J＝8.34, 5.08,2.89Hz,1H),3.79-3.95(m,1H),4.56(dt,J＝9.29,2.64Hz,1H), 7.38-7.54(m,6H),7.70(ddd,J＝10.57,8.00,1.51Hz,4H)。
(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸[(1R)-1-[(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基 (二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-氧代-四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物9g-A)和 (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸[(1R)-1-[(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基 (二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-氧代-四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物9g-B) 的制备
Figure BDA0001462423850000421
向(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-酮(化合物9f-A)(20mg,0.047mmol)、DMAP(0.6mg, 0.005mmol)和Et3N(9.5mg,0.094mmol)的DCM(2mL)溶液中在0℃下缓慢加入(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰氯(24mg,0.094mmol)并在氮气氛下于25-28℃继续搅拌12小时。用水(3mL)终止反应并用DCM(2 mL)萃取两次，然后用硫酸钠干燥。真空浓缩后，将残余物通过制备型TLC 纯化(用1:8EtOAc的石油醚溶液洗脱)得到(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸[(1R)-1-[(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-氧代-四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物9g-A)。
按照与化合物9g-A类似的方式，通过用(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰氯代替(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酰氯制得(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-丙酸[(1R)-1-[(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-氧代-四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物9g-B)。
化合物9g-A:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.68(t,J＝7.47Hz,3H), 1.05(s,9H),1.33-1.41(m,1H),1.43(d,J＝6.40Hz,3H),1.63-1.75(m,1H), 2.15-2.24(m,2H),2.97(td,J＝9.63,3.83Hz,1H),3.50-3.55(m,3H), 3.58-3.64(m,1H),4.37-4.45(m,1H),5.54-5.63(m,1H),7.37-7.48(m,9H), 7.48-7.54(m,2H),7.63-7.72(m,4H)。
化合物9g-B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.66(t,J＝7.40Hz,3H), 1.05(s,9H),1.34(d,J＝6.27Hz,3H),1.37-1.49(m,1H),1.64-1.75(m,1H), 2.13-2.21(m,2H),2.96(td,J＝9.41,2.64Hz,1H),3.51(s,3H),3.57-3.64 (m,1H),4.38-4.49(m,1H),5.50-5.61(m,1H),7.36-7.51(m,11H),7.68(t,J ＝8.47Hz,4H)。
根据Mosher模型(Chem.Rev.2004,104,17-117.)和1H NMR结果，化合物9g-A和化合物9g-B的绝对构型如上所示。
乙酸[(3S,5S)-3-[(1R)-1-乙酰氧基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]酯(化合物9h-A)和乙酸[(3S,5S)-3-[(1S)-1-乙酰氧基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]酯(化合物9h-B)的制备
Figure BDA0001462423850000431
向(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-酮(化合物9f-A)(17g,40mmol)的甲苯(200mL)溶液中于-78℃下滴加DIBAL-H(1M,120mL)并将混合物在氮气氛下于-78℃搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液终止反应并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，干燥并浓缩得到粗产物，将其重新溶于吡啶(100mL)。向上述混合物中于0℃下加入DMAP(500mg,4mmol)和Ac2O(30g,300 mmol)。于25℃搅拌16小时后，用饱和NaHCO3溶液终止反应并用 EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，干燥并浓缩得到粗产物，将其通过硅胶柱纯化(用0-10％EtOAc的石油醚溶液洗脱)得到13g无色油状的乙酸[(3S,5S)-3-[(1R)-1-乙酰氧基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]酯(化合物9h-A)。
按照与化合物9h-A类似的方式，通过用(3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1S)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-酮(化合物9f-B)代替化合物9f-A制得乙酸[(3S,5S)-3-[(1S)-1-乙酰氧基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]酯(化合物9h-B)。
乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物9i-A)和乙酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-3- 基]乙基]酯(化合物9i-B)的制备
Figure BDA0001462423850000441
向5-氨基-3,6-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(3.6g,20mmol)的 MeCN(100mL)悬浮液中于25℃下加入BSA(16g,80mmol)并将混合物加热至85℃加热1小时直至形成澄清的溶液。将混合物冷却至0℃后，加入乙酸[(3S,5S)-3-[(1R)-1-乙酰氧基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]酯(化合物9h-A,5.2g,10mmol)，然后加入 TMSOTf(4.4g,20mmol)。于25℃搅拌16小时后，用饱和NaHCO3溶液终止反应并用EtOAc萃取。分离有机层并用盐水洗涤，干燥并真空浓缩得到粗产物，将其通过硅胶柱纯化(用0-2％甲醇的DCM溶液洗脱)得到 6g黄色泡沫状乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-3- 基]乙基]酯(化合物9i-A)。
按照与化合物9i-A类似的方式，通过用乙酸[(3S,5S)-3-[(1S)-1-乙酰氧基乙基]-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-2-基]酯(化合物9h-B)代替化合物9h-A制得乙酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物9i-B)。
乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(实施例9-A)和乙酸 [(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(实施例9-B)的制备
Figure BDA0001462423850000451
向乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基] 酯(化合物9i-A,5g,8mmol)的MeOH(100mL)溶液中于25℃下加入 NH4F(7g,189mmol)并将混合物于90℃搅拌5天。将混合物真空浓缩得到残余物，将其通过硅胶柱纯化(用0-3％甲醇的DCM溶液洗脱)得到2g 黄色泡沫状乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(实施例 9-A)。通过SFC进一步纯化得到白色固体状的实施例9-A。
按照与实施例9-A类似的方式，通过用乙酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5- 氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物9i-B)代替化合物9i-A制得乙酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(实施例9-B)。
实施例9-A:[α]25-10.8°(c 0.44,MeOH)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:399.2；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:0.99(t,J＝7.6Hz,3H),1.25(d,J＝ 6.4Hz,3H),1.55-1.45(m,2H),2.03(s,3H),2.08-2.05(m,1H),2.33-2.31(m, 1H),3.32-3.22(m,1H),3.49-3.47(m,1H),4.07-4.05(m,1H),5.02-4.96(m, 1H),6.03(d,J＝6.4Hz,1H)。
实施例9-B:[α]25+20.1°(c 0.51,MeOH)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 399.1；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:0.97(t,J＝7.2Hz,3H),1.25 (d,J＝6.0Hz,3H),1.54-1.48(m,2H),1.82(s,3H),1.94-1.84(m,1H), 2.35-2.32(m,1H),3.22-3.18(m,1H),3.47-3.44(m,1H),4.10-4.05(m,1H), 5.04-4.93(m,1H),6.01(d,J＝7.2Hz,1H)。
实施例10
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2- 基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(实施例10-A)和5-氨基 -3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2- 基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(实施例10-B)
Figure BDA0001462423850000461
向乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(实施例9-A,1.5g,4 mmol)的MeOH(50mL)溶液中于25℃下加入K2CO3(1.1g,8mmol)并将混合物于25℃搅拌16小时。将混合物真空浓缩并通过制备型HPLC 和SFC纯化得到117.4mg白色固体状5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(实施例10-A)。
按照与实施例10-A类似的方式，通过用乙酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5- 氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(实施例9-B)代替实施例9-A制得5-氨基 -3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2- 基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(实施例10-B)。
实施例10-A:[α]25-17.8°(c 0.57,MeOH)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 357.1；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:0.98(t,J＝7.2Hz,3H),1.18 (d,J＝6.4Hz,3H),1.53-1.45(m,2H),1.92-1.88(m,1H),2.35-2.31(m,1H), 2.99-2.95(m,1H),3.47-3.45(m,1H),3.78(t,J＝6.8Hz,1H),4.05-4.02(m, 1H),6.19(d,J＝6.4Hz,1H)。
实施例10-B:[α]25+7.1°(c 0.61,MeOH)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 357.0；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:1.00(t,J＝7.40Hz,3H),1.20 (d,J＝6.27Hz,3H)1.40-1.64(m,2H),1.92(ddd,J＝12.55,7.72,6.21Hz, 1H)2.35(ddd,J＝12.42,9.79,6.90Hz,1H),2.99(dq,J＝9.80,6.39Hz,1H) 3.47(dt,J＝8.69,4.38Hz,1H),3.80(quin,J＝6.46Hz,1H),4.06(td,J＝ 7.34,4.64Hz,1H),6.17-6.24(m,1H)。
实施例11
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]乙基碳酸酯
Figure BDA0001462423850000471
乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯的制备
Figure BDA0001462423850000472
向乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基] 酯(化合物9i-A,3.7g,5.8mmol)的DCM(100mL)溶液中在0℃下加入三甲基吡啶(2.1g,17.4mmol)、AgNO3(2.9g,17.4mmol)和MMTrCl(5.4g, 17.4mmol)并将其于20℃搅拌2小时。将反应液用水(80mL)终止反应，过滤并用EtOAc(100mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化(用1-5％甲醇的DCM溶液洗脱) 得到5g黄色固体状乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H- 噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:909.3。
3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并 [4,5-d]嘧啶-2,7-二酮的制备
Figure BDA0001462423850000481
向乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(5.0g,5.5mmol)的甲醇(60.0mL)溶液中加入K2CO3(4.5g,33.0mmol)。将混合物于25℃搅拌12小时。过滤除去固体并将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化(用2-5％甲醇的 DCM溶液洗脱)得到3.8g白色固体状3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮。
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4- 甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] 四氢呋喃-3-基]乙基]乙基碳酸酯的制备
Figure BDA0001462423850000491
向3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基] 氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(1.0g,1.15mmol)和DMAP(140.3 mg,1.15mmol)的吡啶(10.0mL)溶液中于25℃下加入氯甲酸乙酯(3.73g, 34.6mmol)。将混合物于110℃搅拌12小时。将混合物倒入Na2CO3溶液(50.0mL)中并用EtOAc(50.0mL)萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(用0.5-1％甲醇的DCM溶液洗脱)得到0.6g无色泡沫状 [(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4- 甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基] 四氢呋喃-3-基]乙基]乙基碳酸酯。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:940.4。
乙基[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基] 碳酸酯的制备
Figure BDA0001462423850000492
将[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]乙基碳酸酯(600.0mg,0.64mmol)的 TBAF/THF(3M,10.0mL)溶液在氮气氛下于50℃搅拌16小时。将混合物用水(100.0mL)稀释并用EtOAc(50.0mL)萃取三次。将有机层用盐水 (50.0mL)洗涤并用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(用0.5-1％甲醇的DCM溶液洗脱)得到350mg无色泡沫状乙基[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)- 二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基] 乙基]碳酸酯。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:701.2。
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]乙基碳酸酯的制备
Figure BDA0001462423850000501
将[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-2-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-3-基]乙基]碳酸酯(330.0mg,0.47mmol)的HCO2H(10.0mL)溶液在氮气氛下于 20-25℃搅拌0.5小时。将混合物真空浓缩并通过制备型HPLC和SFC 纯化得到72mg白色固体状[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H- 噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]乙基碳酸酯。
实施例11:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:429.2；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:1.00(t,J＝7.47Hz,3H),1.26-1.33(m,6H),1.39-1.64(m,2H), 2.04-2.16(m,1H),2.36(ddd,J＝12.55,9.72,6.84Hz,1H),3.24-3.30(m, 1H),3.49(dt,J＝8.60,4.36Hz,1H),4.02-4.12(m,1H),4.17(q,J＝7.07Hz, 2H),4.82-4.87(m,1H),6.06(d,J＝6.53Hz,1H)。
实施例12
苯甲酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯
Figure BDA0001462423850000511
标题化合物按照与实施例11类似的方式，通过用苯甲酰氯代替氯甲酸乙酯进行制备。将终产物通过制备型HPLC和SFC纯化得到白色固体状实施例12。
实施例12:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:461.0；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:1.01(t,J＝7.47Hz,3H),1.43(d,J＝6.40Hz,3H),1.46-1.54(m, 2H),1.54-1.64(m,1H),2.10-2.24(m,2H),2.37-2.50(m,1H),3.43-3.50(m, 1H),3.53(dt,J＝8.82,4.31Hz,1H),4.10-4.20(m,1H),5.27-5.37(m,1H), 6.23(d,J＝6.53Hz,1H),7.41-7.52(m,2H),7.56-7.69(m,1H),7.95(d,J＝ 7.15Hz,2H)。
实施例13
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-甲氧基乙基]四氢呋喃 -2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
Figure BDA0001462423850000521
标题化合物按照与实施例11类似的方式，通过用碘甲烷代替氯甲酸乙酯进行制备。将终产物通过制备型HPLC和SFC纯化得到白色泡沫状实施例13。
实施例13:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:371.0；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:1.00(t,J＝7.40Hz,3H),1.17(d,J＝6.15Hz,3H),1.39-1.65(m, 2H),2.06-2.17(m,1H),2.21-2.33(m,1H),2.99-3.12(m,1H),3.35(s,3H), 3.36-3.42(m,1H),3.47(dt,J＝8.50,4.47Hz,1H),3.99-4.11(m,1H),6.11 (d,J＝6.52Hz,1H)。
实施例14
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-苄氧基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃 -2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
Figure BDA0001462423850000522
标题化合物按照与实施例11类似的方式，通过用苄基溴代替氯甲酸乙酯进行制备。将终产物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例 14。
实施例14:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:447.0；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:0.99(t,J＝7.40Hz,3H),1.25(d,J＝6.15Hz,3H),1.37-1.63(m, 2H),2.06-2.19(m,1H),2.29(ddd,J＝12.49,9.85,7.03Hz,1H),3.11-3.24 (m,1H),3.48(dt,J＝8.78,4.39Hz,1H),3.64-3.74(m,1H),4.04(td,J＝ 7.34,4.77Hz,1H),4.45(d,J＝11.54Hz,1H),4.64(d,J＝11.54Hz,1H), 6.19(d,J＝6.27Hz,1H),7.19-7.40(m,5H)。
实施例15
3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-烯丙氧基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
Figure BDA0001462423850000531
标题化合物按照与实施例11类似的方式，通过用3-溴丙-1-烯代替氯甲酸乙酯进行制备。将终产物通过制备型HPLC和SFC纯化得到白色固体状实施例15。
实施例15:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:397.1；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:1.00(t,J＝7.47Hz,3H),1.18(d,J＝6.27Hz,3H),1.39-1.64(m, 2H),2.08-2.20(m,1H),2.28(ddd,J＝12.39,9.82,7.03Hz,1H),3.05-3.19 (m,1H),3.49(dt,J＝8.75,4.34Hz,1H),3.55-3.64(m,1H),3.87-3.99(m, 1H),4.02-4.18(m,2H),5.13(dd,J＝10.35,1.69Hz,1H),5.22-5.31(m,1H), 5.87-6.03(m,1H),6.14(d,J＝6.40Hz,1H)。
实施例16
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1S)-1-甲氧基乙基]四氢呋喃 -2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
Figure BDA0001462423850000541
标题化合物按照与实施例11类似的方式，通过用乙酸 [(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯(化合物9i-B)代替化合物9i-A并用碘甲烷代替氯甲酸乙酯进行制备。将终产物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例16。
实施例16:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:371.1；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:1.00(t,J＝7.47Hz,3H),1.17(d,J＝6.15Hz,3H),1.40-1.62(m, 2H),1.91(dt,J＝12.45,7.70Hz,1H),2.31(ddd,J＝12.39,9.69,6.15Hz, 1H),2.92-3.07(m,1H),3.27(s,3H),3.36-3.42(m,1H),3.46(dt,J＝8.50, 4.34Hz,1H),4.07(ddd,J＝8.06,6.18,4.08Hz,1H),6.13(d,J＝6.78Hz, 1H)。
实施例17
乙酸[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]丙基]酯
Figure BDA0001462423850000542
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮的制备
Figure BDA0001462423850000551
向乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基] 酯(化合物9i-A,3.9g,6.1mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入K2CO3(3.4 g,24.6mmol)并将反应混合物于20℃搅拌4小时。通入CO2气泡终止反应并通过蒸发除去溶剂。将残余物重新溶于水(60mL)，用EtOAc(50mL) 萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并将残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-[(4- 甲氧基苯基)-二苯基-甲氧基]乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮的制备
Figure BDA0001462423850000552
向5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮 (3.6g,6.1mmol)的DCM(75mL)溶液中于0℃下加入三甲基吡啶(8.0g, 66mmol)、AgNO3(4.4g,26mmol)和MMTrCl(8.0g,26mmol)，然后将反应混合物于20℃搅拌2小时。将反应液用水(80mL)终止反应，过滤并用EtOAc(40mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化(用2-10％EtOAc的石油醚溶液洗脱，然后用2％甲醇的DCM溶液洗脱)得到5.1g黄色固体状 3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-[(4- 甲氧基苯基)-二苯基-甲氧基]乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮。
3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲氧基]乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮的制备
Figure BDA0001462423850000561
将3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧基丙基]-3-[(1R)-1-[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲氧基]乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4- 甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(5.1g,4.5 mmol)的TBAF/THF(1M,75mL)溶液于50℃搅拌72小时。将反应液用水 (200mL)稀释，然后用EtOAc(100mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化(用10-30％EtOAc的石油醚溶液洗脱)得到2g黄色固体状3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲氧基]乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4- 甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮。
乙酸[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-4-[(1R)-1-[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲氧基]乙基]-5-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基]四氢呋喃-2-基]丙基]酯的制备
Figure BDA0001462423850000571
向3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲氧基]乙基]四氢呋喃-2-基]-5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮(1.9g,2.1mmol)的吡啶(20mL)溶液中在0℃下加入DMAP(25.6mg,0.21mmol)和乙酰氯(494mg,6.3mmol)并将反应混合物于20℃搅拌3小时。将反应液用EtOAc(60mL)稀释，用 NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化(用20％EtOAc的石油醚溶液洗脱，然后用1％甲醇的DCM溶液洗脱)得到1.5g白色固体状乙酸 [(1S)-1-[(2S,4S,5R)-4-[(1R)-1-[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲氧基]乙基]-5-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d] 嘧啶-3-基]四氢呋喃-2-基]丙基]酯。
乙酸[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]丙基]酯的制备
Figure BDA0001462423850000572
将乙酸[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-4-[(1R)-1-[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲氧基] 乙基]-5-[5-[[(4-甲氧基苯基)-二苯基-甲基]氨基]-2,7-二氧代-6H-噻唑并 [4,5-d]嘧啶-3-基]四氢呋喃-2-基]丙基]酯(1.4g,1.48mmol)的HCO2H/H2O (8mL/2mL)溶液于25℃搅拌1小时。将反应液用EtOAc(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)中和并分离。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到残余物，将其通过硅胶柱(用20-50％EtOAc的石油醚溶液洗脱)、SFC和制备型HPLC纯化得到202.6mg白色固体状乙酸 [(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-4-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]丙基]酯。
实施例17:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:399.0；1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δppm:0.92(t,J＝7.40Hz,3H),1.20(d,J＝6.27Hz,3H),1.52-1.65(m, 1H),1.66-1.79(m,1H),2.01-2.12(m,1H),2.04(s,3H),2.35(dt,J＝12.33, 9.96Hz,1H),2.99(qd,J＝6.30,3.45Hz,1H),3.86(quin,J＝6.12Hz,1H), 4.14(dt,J＝9.51,6.85Hz,1H),5.00(ddd,J＝8.56,6.87,3.76Hz,1H),6.08 (d,J＝4.14Hz,1H)。
实施例18
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[羟基(苯基)甲基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2- 基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
Figure BDA0001462423850000581
标题化合物按照与实施例10类似的方式，通过用苯甲醛代替乙醛进行制备。将实施例18通过制备型HPLC和SFC纯化得到白色固体状的实施例18-A和实施例18-B。
实施例18-A:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:491.1；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:0.99(t,J＝7.40Hz,3H),1.39-1.63(m,2H),2.26(dt,J＝ 12.86,8.50Hz,1H),2.43(ddd,J＝13.11,8.85,4.77Hz,1H),3.47(dt,J＝ 8.50,4.34Hz,1H),3.63(quin,J＝8.47Hz,1H),4.08(dt,J＝8.50,4.47Hz, 1H),4.53(d,J＝8.41Hz,1H),5.91(d,J＝7.91Hz,1H),7.09-7.16(m,1H), 7.19(t,J＝7.22Hz,2H),7.25-7.29(m,2H)。
实施例18-B:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:491.1；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:0.98(t,J＝7.40Hz,3H),1.38-1.60(m,2H),2.01-2.11(m,1H), 2.12-2.26(m,1H),3.43(dt,J＝8.56,4.31Hz,1H),3.49-3.61(m,1H), 3.97-4.12(m,1H),4.77(d,J＝6.40Hz,1H),6.24(d,J＝6.78Hz,1H), 7.14-7.20(m,1H),7.25(t,J＝7.47Hz,2H),7.34(d,J＝7.40Hz,2H)。
实施例19
乙酸[1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]-1-甲基-乙基]酯
Figure BDA0001462423850000591
标题化合物按照与实施例9类似的方式，通过用丙酮代替乙醛进行制备。将终产物通过SFC纯化得到白色固体状实施例19。
实施例19:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:413.0；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:1.01(t,J＝7.40Hz,3H),1.44-1.60(m,2H),1.546(s,3H),1.552 (s,3H),1.88(s,3H),2.04(ddd,J＝12.83,7.37,5.90Hz,1H),2.28-2.44(m, 1H),3.44-3.58(m,2H),3.97-4.10(m,1H),6.27(d,J＝6.15Hz,1H)。
实施例20
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮
Figure BDA0001462423850000601
标题化合物按照与实施例10类似的方式，通过用丙酮代替乙醛进行制备。将终产物通过SFC纯化得到白色固体状实施例20。
实施例20:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:371.0；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:0.88(t,J＝7.28Hz,3H),1.06(s,3H),1.11(s,3H),1.16-1.31(m, 1H),1.41(m,,1H),1.90(m,1H),2.00-2.20(m,1H),2.81-2.92(m,1H), 3.62-3.89(m,1H),4.40(d,J＝5.65Hz,1H),4.51(s,1H),6.06(d,J＝5.02 Hz,1H),6.89(br.s.,2H),11.14(br.s.,1H)。
实施例21
乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯
Figure BDA0001462423850000602
标题化合物按照与实施例9类似的方式，通过用5-氨基-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮(CAS:848691-22-5,WuXi AppTec)代替5-氨基-3,6-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮进行制备。将终产物通过SFC进行纯化得到白色固体状实施例21。
实施例21:[α]25-11.0°(c 0.62,MeOH)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:383.1；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm:1.01(t,J＝7.40Hz,3H),1.27(d,J＝ 6.40Hz,3H),1.41-1.68(m,2H),2.04(s,3H),2.07-2.20(m,1H),2.39(ddd, J＝12.64,9.57,6.53Hz,1H),3.24-3.31(m,1H),3.52(dt,J＝8.72,4.42Hz, 1H),4.12(ddd,J＝7.84,6.59,4.64Hz,1H),4.97-5.08(m,1H),6.14(d,J＝ 6.65Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例22
乙酸[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-4-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]丙基]酯
Figure BDA0001462423850000611
标题化合物按照与实施例17类似的方式，通过用5-氨基-3H-噻唑并 [4,5-d]嘧啶-2-酮代替5-氨基-3,6-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮进行制备。将终产物通过SFC和制备型HPLC纯化得到白色固体状实施例22。实施例22:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:383.1；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:0.93(t,J＝7.40Hz,3H),1.21(d,J＝6.27Hz,3H),1.52-1.65(m, 1H),1.72(dtd,J＝14.51,7.46,7.46,3.83Hz,1H),2.02(s,3H),2.09(ddd,J ＝12.49,6.96,2.64Hz,1H),2.39(dt,J＝12.33,9.83Hz,1H),2.99-3.10(m, 1H),3.89(quin,J＝6.09Hz,1H),4.17(dt,J＝9.41,6.90Hz,1H),4.96-5.08 (m,1H),6.19(d,J＝3.89Hz,1H),8.20(s,1H)。
实施例23
2-甲基丙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯
Figure BDA0001462423850000621
标题化合物按照与实施例11类似的方式，通过用5-氨基-3H-噻唑并 [4,5-d]嘧啶-2-酮代替5-氨基-3,6-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮并用异丁酰氯代替氯甲酸乙酯进行制备。将终产物通过SFC纯化得到白色固体状实施例23。
实施例23:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:411.0；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:1.01(t,J＝7.47Hz,3H),1.10-1.18(m,6H),1.27(d,J＝6.40Hz, 3H),1.38-1.66(m,2H),2.07-2.19(m,1H,)2.41(ddd,J＝12.58,9.69,6.59 Hz,1H),2.52(quin,J＝6.96Hz,1H),3.28-3.35(m,1H),3.52(dt,J＝8.69, 4.38Hz,1H),4.13(ddd,J＝7.78,6.71,4.58Hz,1H),4.95-5.10(m,1H), 6.16(d,J＝6.65Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例24
2,2-二甲基丙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯
Figure BDA0001462423850000622
标题化合物按照与实施例11类似的方式，通过用5-氨基-3H-噻唑并 [4,5-d]嘧啶-2-酮代替5-氨基-3,6-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮并用新戊酰氯代替氯甲酸乙酯进行制备。将终产物通过SFC纯化得到白色固体状实施例24。
实施例24:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:425.0；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:1.01(t,J＝7.40Hz,3H),1.17(s,9H),1.27(d,J＝6.40Hz,3H), 1.42-1.68(m,2H),2.05-2.19(m,1H),2.42(ddd,J＝12.64,9.76,6.59Hz, 1H),3.30-3.37(m,1H),3.53(dt,J＝8.63,4.41Hz,1H),4.07-4.22(m,1H), 4.94-5.07(m,1H),6.17(d,J＝6.65Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例25
3-甲基丁酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯
Figure BDA0001462423850000631
标题化合物按照与实施例11类似的方式，通过用5-氨基-3H-噻唑并 [4,5-d]嘧啶-2-酮代替5-氨基-3,6-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮并用3-甲基丁酰氯代替氯甲酸乙酯进行制备。将终产物通过SFC纯化得到白色固体状实施例25。
实施例25:MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:425.1；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:0.93(d,J＝6.65Hz,6H),1.01(t,J＝7.47Hz,3H),1.28(d,J＝ 6.40Hz,3H),1.40-1.66(m,2H),1.96-2.23(m,4H),2.40(ddd,J＝12.64, 9.69,6.78Hz,1H),3.27-3.30(m,1H),3.52(dt,J＝8.78,4.39Hz,1H),4.11 (td,J＝7.31,4.83Hz,1H),5.01-5.13(m,1H),6.17(d,J＝6.53Hz,1H), 8.25(s,1H)。
实施例26
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]乙基碳酸酯
Figure BDA0001462423850000641
标题化合物按照与实施例11类似的方式，通过用5-氨基-3H-噻唑并 [4,5-d]嘧啶-2-酮代替5-氨基-3,6-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮进行制备。将终产物通过SFC纯化得到白色固体状实施例26。
实施例26:MS实测值(ESI+)[(M+Na)+]:435.1；1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δppm:1.01(t,J＝7.40Hz,3H),1.28(t,J＝7.15Hz,3H),1.31(d,J＝ 6.27Hz,3H),1.40-1.67(m,2H),2.04-2.20(m,1H),2.39(ddd,J＝12.64, 9.63,6.59Hz,1H),3.29-3.36(m,1H),3.51(dt,J＝8.78,4.39Hz,1H), 4.09-4.14(m,1H),4.17(q,J＝7.03Hz,2H),4.84-4.89(m,1H),6.15(d,J＝ 6.65Hz,1H),8.25(s,1H)。
实施例27
HEK293-Blue-hTLR-7细胞试验：
稳定的HEK293-Blue-hTLR-7细胞系购自InvivoGen(目录号： hkb-htlr7,SanDiego,California,USA)。这些细胞被设计用于通过监测 NF-κB活化来研究人TLR7的刺激。将SEAP(分泌型胚胎碱性磷酸酶)报道基因置于与5个NF-κB和AP-1-结合位点融合的IFN-β最小启动子控制下。通过经用TLR7配体刺激HEK-Blue hTLR7细胞活化NF-κB和AP-1来诱导SEAP。因此，在刺激人TLR7时，NF-κB启动子将调节报道基因表达。用 QUANTI-BlueTM试剂盒(目录号：rep-qb1,Invivogen,San Diego,Ca,USA) 在640nm波长处测定细胞培养物上清液的SEAP报道基因活性，这是一种在碱性磷酸酶的存在下由紫色变成蓝色的检测培养液。
将HEK293-Blue-hTLR7细胞以250,000～450,000细胞/mL的密度在 96-孔板中的Dulbecco改良的Eagle培养液(DMEM)中以180μL的体积温育24小时，所述Dulbecco改良的Eagle培养液(DMEM)包含4.5g/L葡萄糖、50U/mL青霉素、50mg/mL链霉素、100mg/mLNormocin、2mM L-谷氨酰胺、10％(v/v)热灭活胎牛血清。然后将HEK293-Blue-hTLR-7 细胞与添加的20μL系列稀释的测试化合物一起在最终浓度为1％的 DMSO的存在下温育，并且在37℃下、在CO2温育箱中温育20小时。然后将来自每个孔的20μL上清液与180μL Quanti-blue底物溶液一起在 37℃下温育1-3小时，然后在620～655nm下用分光光度计读取吸光度。 TLR7活化导致下游NF-κB活化的信号传导途径已被广为接受，因此类似的报道基因试验也被广泛地应用于评价TLR7激动剂(Tsuneyasu Kaisho和Takashi Tanaka,Trends inImmunology,第29卷，第7期，2008 年7月，2329页.sci；Hiroaki Hemmi等人,NatureImmunology 3,196-200 (2002)。
在上述试验中测试如文中所述的本发明化合物的TLR7激动活性，结果列于表1中。发现实施例的化合物具有约3μM至约500μM的EC50。发现特定的式(I)或(Ia)的化合物具有约3μM至约200μM的EC50。
表1：化合物在HEK293-hTLR-7试验中的活性
Figure BDA0001462423850000651
Figure BDA0001462423850000661
实施例28
前药的代谢：式(II)的化合物
进行研究以评价前药式(II)或(IIa)的化合物向本发明的式(I)或(Ia)的化合物的代谢转化。如果作为前药给药，前药式(II)或(IIa)的化合物在体内可以被代谢成式(I)或(Ia)的活性化合物和本发明的其它化合物。通常用肝细胞来评价前药在动物或人体内的代谢转化程度。
进行研究以评价前药实施例21、实施例22、实施例23、实施例24、实施例25和实施例26在人肝细胞的存在下代谢转化成相应的活性形式实施例10-A。在本研究中监测活性形式实施例10-A的形成。为了比较，还评价了泛昔洛韦向喷昔洛韦的代谢转化。
肝细胞混悬液
冷藏保存的肝细胞铺板培养液(目录号：PY-HMD-03)购自RILD ResearchInstitute for Liver Diseases(Shanghai)Co.Ltd，冷藏保存的人肝细胞(目录号：X008005,批号：VRR)购自BioreclamationIVT(Baltimore, MD)。
由在铺板培养液中的浓度为1.8×106细胞/mL的冷藏保存的肝细胞制备肝细胞储备混悬液。
化合物的工作溶液
将化合物溶于DMSO制成10mM储备溶液。将10μL储备溶液稀释到990μL铺板培养液中得到100μM工作溶液。
温育
在24-孔细胞培养板中，通过混合200μL肝细胞混悬液(人)和200μL 工作溶液制备反应混悬液。最终温育物包含0.9×106细胞/mL和50μM化合物。将上述混合物在37℃下、在加湿的5％CO2气氛中温育，以900rpm 振摇。
分析样品的制备
在温育180min后，将200μL温育混合物转入1.5mL试管并用400 μL终止溶液(含有0.2μM甲苯磺丁脲作为内标的冰冷乙腈)猝灭。将样品以14000rpm离心10分钟，并且将得到的上清液进行LC-MS/MS分析。
按照如下方式制备校准曲线。向200μL细胞混悬液(细胞密度为180 万细胞/mL)中加入198μL肝细胞铺板培养液和2μL在DMSO中的适当浓度的化合物。充分混合样品，并且将200μL该混合物转移到400uL终止溶液(参见上文)中。标准曲线范围为1μM-25μM。
生物分析
用API5500 LC-MC/MC仪器以ESI-正MRM模式定量化合物。前药转化和代谢物生成的结果概述在表2中。
表2：与50μM前药温育3小时后在人肝细胞中形成的代谢物浓度
实施例号 代谢产物 人肝细胞中产物的浓度(μM)
21 10-A 2.18
22 10-A 1.62
23 10-A 2.85
24 10-A 1.42
25 10-A 2.28
26 10-A 2.04
泛昔洛韦 喷昔洛韦 18
在人肝细胞中，实施例21、实施例22、实施例23、实施例24、实施例25、实施例26的化合物以及泛昔洛韦分别被代谢成相应的活性代谢物实施例10-A和喷昔洛韦。

Claims (20)

1.式(I)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
Figure FDA0002744662170000011
其中
R1是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、苯基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯基羰基；
R2和R3独立地选自H、C1-6烷基和苯基；条件是R2和R3不同时为H；R4是C1-6烷基；
R5是H或C1-6烷基羰基。
2.根据权利要求1的具有式(Ia)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
Figure FDA0002744662170000012
其中
R1是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、苯基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯基羰基；
R2和R3独立地选自H、C1-6烷基和苯基；条件是R2和R3不同时为H；
R4是C1-6烷基；
R5是H或C1-6烷基羰基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是H、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或苯基羰基。
4.根据权利要求3的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R1是H、甲基、乙酰基、乙氧基羰基或苯基羰基。
5.根据权利要求4的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R2和R3独立地选自H、甲基和苯基；条件是R2和R3不同时为H。
6.根据权利要求1或2任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是H；
R2和R3独立地选自H、C1-6烷基和苯基，条件是R2和R3不同时为H；
R4是C1-6烷基；
R5是H或C1-6烷基羰基。
7.根据权利要求6的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R1是H；
R2和R3独立地选自H、甲基和苯基，条件是R2和R3不同时为H；
R4是乙基；
R5是H或乙酰基。
8.根据权利要求1或2任意一项的化合物，选自:
乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯；
乙酸[(1S)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]乙基碳酸酯；
苯甲酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1R)-1-甲氧基乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-苄氧基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
3-[(2R,3S,5S)-3-[(1R)-1-烯丙氧基乙基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-5-氨基-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-5-[(1S)-1-羟基丙基]-3-[(1S)-1-甲氧基乙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
乙酸[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]丙基]酯；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-[羟基(苯基)甲基]-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
乙酸[1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2,7-二氧代-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]-1-甲基-乙基]酯；
5-氨基-3-[(2R,3S,5S)-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-2-基]-6H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2,7-二酮；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
9.式(II)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
Figure FDA0002744662170000041
其中
R6是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、苯基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯基羰基；
R7和R8独立地选自H、C1-6烷基和苯基；条件是R7和R8不同时为H；
R9是C1-6烷基；
R10是H或C1-6烷基羰基。
10.根据权利要求9的具有式(IIa)的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，
Figure FDA0002744662170000042
其中
R6是H、C1-6烷基、C2-6链烯基、苯基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、苯基羰基；
R7和R8独立地选自H、C1-6烷基和苯基；条件是R7和R8不同时为H；
R9是C1-6烷基；
R10是H或C1-6烷基羰基。
11.根据权利要求9或10的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R6是H、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或苯基羰基。
12.根据权利要求11的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R6是H、甲基、乙酰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、乙氧基羰基或苯基羰基。
13.根据权利要求9或10任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中R7和R8独立地选自H、甲基和苯基；条件是R7和R8不同时为H。
14.根据权利要求9或10任意一项的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R6是H、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；
R7和R8独立地选自H和C1-6烷基，条件是R7和R8不同时为H；
R9是C1-6烷基；
R10是H或C1-6烷基羰基。
15.根据权利要求14的化合物或其可药用盐、对映体或非对映体，其中
R6是H、乙酰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基或乙氧基羰基；
R7和R8独立地选自H和甲基，条件是R7和R8不同时为H；
R9是乙基；
R10是H或乙酰基。
16.根据权利要求9或10任意一项的化合物，选自：
乙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯；
乙酸[(1S)-1-[(2S,4S,5R)-5-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-[(1R)-1-羟基乙基]四氢呋喃-2-基]丙基]酯；
2-甲基丙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯；
2,2-二甲基丙酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯；
3-甲基丁酸[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]酯；
[(1R)-1-[(2R,3S,5S)-2-(5-氨基-2-氧代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-[(1S)-1-羟基丙基]四氢呋喃-3-基]乙基]乙基碳酸酯；
或其可药用盐、对映体或非对映体。
17.用作治疗活性物质的根据权利要求1至16任意一项的化合物或可药用盐、对映体或非对映体。
18.包含根据权利要求1至16任意一项的化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
19.根据权利要求1至16任意一项的化合物在制备用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
20.用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的根据权利要求1至16任意一项的化合物或可药用盐、对映体或非对映体。
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