CN117396478A - 二酰基甘油激酶调节化合物 - Google Patents

Abstract

本申请涉及用于治疗包括实体瘤的癌症以及病毒感染诸如HIV或乙型肝炎病毒感染的通式(I)的二酰基甘油激酶调节化合物及其药物组合物。这些化合物可单独使用或与其他药剂组合使用。

Description

二酰基甘油激酶调节化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2021年6月23日提交的美国临时申请号63/213,880的优先权，该美国临时申请以其全文并入本文以用于所有目。

技术领域

本公开涉及调节二酰基甘油激酶的化合物。本公开还涉及用于制备此类化合物的方法和中间体、使用此类化合物的方法和包含本文所述的化合物的药物组合物。

背景技术

二酰基甘油(DAG)被称为信号传导分子的第二信使，并且在细胞增殖、分化和/或代谢中起着重要的作用(Carrasco,S.,Merida,I.Trends Biochem.Sci.2007,32,27-36)。DAG的细胞内浓度和定位受到严格控制，并且二酰基甘油激酶(DGK)是控制它们的酶之一。DGK是通过将磷酰基转移至DAG来合成磷脂酸(PA)的酶。十种人同工酶(α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι、κ)是已知的(Joshi,R.P.,Koretzky,G.A.Int.J.Mol.Sci.,2013,14,6649-6673)。据信每种同工酶与不同蛋白质和/或与不同细胞类型一起定位并缔合。据报道，DGK参与多种疾病的发病机制，所述疾病包括癌症、免疫疾病、神经退行性疾病和糖尿病(Sakane,F.等人Front.Cell Dev.Biol.,2016,4,82。)

DGKα是研究目标，包括对可能的癌症治疗的研究。例如，作为由靶向DGKα的RNA干扰引起的敲低的结果，报道了对胶质母细胞瘤细胞增殖的抑制活性(Dominguez,C.L.等人Cancer Discov.,2013,782-797)。还报道了对三维细胞培养物中的人结肠癌细胞系的抑制作用，并且进一步报道了DGKα敲低抑制小鼠模型中的肿瘤增殖(Torres-Ayuso,P.等人Oncotarget,2014,5,9710-9726。)在WO 2007/114239中公开了对DGKα的抑制。因此，对DGKα具有抑制活性的化合物可以用于疗法，诸如治疗其中DGKα参与其增殖的癌症。

近年来，癌症免疫疗法已经作为潜在的癌症治疗吸引了注意。可以施用免疫检查点抑制剂诸如抗CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原4)抗体、抗PD-1(程序性死亡受体1)抗体、抗PD-L1(程序性死亡配体1)抗体等，并且可以在患者中加强抗肿瘤免疫应答。一些免疫检查点抑制剂已经被批准作为用于抗肿瘤疗法的医学。然而，抗肿瘤作用通常限于几个患者。此外，一些患者对抑制剂具有抗性(Spranger,S.,Gajewski,T.F.,Nat.Rev.Cancer.,2018,18,139-147)。

DGKα在T细胞中表达，介导T细胞受体(TCR)的信号传导，并且据信在T细胞活化中起作用(Joshi等人，同上和Merida,I.等人，Adv.Biol.Regul.,2017,63,22-31。)当T细胞处于免疫无应答性的病症(诸如过敏)下时，DGKα的表达可能增加，并且据报道DGKα的过表达诱导过敏病症(Zha,Y.等人，Nat.Immunol.,2006,7,1166-1173)。此外，已经报道了由于通过RNA干扰在T细胞中敲低DGKα而引起的T细胞活化(Avila-Flores,A.等人Immunol.Cell.Biol.，2017年，第95卷：第549-563页)。因此，具有控制DGKα的活性的化合物可以用于预防和/或治疗与T细胞有关的疾病诸如免疫性或炎症性疾病。

最近，CAR(嵌合抗原受体)T细胞疗法也作为有前景的免疫癌症疗法吸引注意。据报道，DGKα缺陷的CAR T细胞对实体癌症具有高的效应子功能和抗肿瘤作用(Riese,M.J.等人Cancer Res.，2013年，第73卷：第3566-3577页；Jung,I.Y.等人，Cancer Res.，2018年，第78卷：第4692-4703页)。因此，对DGKα具有抑制作用的化合物的使用可以补充CAR T细胞疗法。

然而，仍然需要例如具有期望的药学和治疗特性的DGKα抑制剂。

发明内容

在一个实施方案中，本公开提供了一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

Z¹是N或CR¹；

Z²是N或CR²；

Z⁴是N或CR⁴；

Z⁷是N或CR⁷；

Z⁸是N或CR⁸；

Z⁹是N或CR⁹；

每个R¹和R⁴是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或-CN；R¹和R⁴能够相同或不同；

R²是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-NO、-NO₂、-C(O)R^2a、-C(O)OR^2a、-OC(O)R^2a、-C(O)N(R^2a)(R^2b)、-N(R^2a)C(O)R^2b、-OC(O)N(R^2a)(R^2b)、-N(R^2a)C(O)OR^2b、-C(＝NR^2a)N(R^2b)(R^2c)、-N(R^2a)(R^2b)、-N(R^2a)N(R^2b)(R^2c)、-N(R^2a)N＝C(R^2b)(OR^2c)、-OR^2a、-SR^2a、-S(O)R^2a、-S(O)(NR^2a)(R^2b)、-S(NR^2a)(NR^2b)(R^2c)、-S(O)₂R^2a、-S(O)₂N(R^2a)(R^2b)、-N(R^2a)S(O)₂(R^2b)、-P(R^2a)(R^2b)、-P(O)(R^2a)(R^2b)、-P(O)(OR^2a)(R^2b)、-P(O)(OR^2a)(OR^2b)、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中每个烷基、烯基或炔基独立地任选地被1个至3个能够相同或不同的R^2d基团取代，每个环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^2e基团取代，每个芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^2f基团取代，每个杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^2g基团取代，并且每个杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^2h基团取代；

每个R^2a、R^2b和R^2c独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1个至3个R^2j取代；

另选地，R^2a、R^2b和R^2c当连接到同一原子时可以与它们所连接的原子组合以形成杂环烷基；

每个R^2d独立地是–CN、-C(O)R^2d1、-C(O)OR^2d1、-OC(O)R^2d1、-C(O)N(R^2d1)(R^2d2)、-N(R^2d1)C(O)R^2d2、-OC(O)N(R^2d1)(R^2d2)、-N(R^2d1)C(O)OR^2d2、-N(R^2d1)(R^2d2)、＝O、-OR^2d1、-SR^2d1、-S(O)R^2d1、-S(O)(NR^2d1)(R^2d2)、-S(O)₂R^2d1、-S(O)N(R^2d1)(R^2d2)、-N(R^2d1)S(O)₂R^2d2、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

每个R^2d1和R^2d2独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基或C_1-6卤代烷基；

每个R^2e、R^2f、R^2g和R^2h独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN或-OH；

每个R^2j独立地是C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷氧基；

R³是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-NO、-NO₂、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-OC(O)R^3a、-C(O)N(R^3a)(R^3b)、-N(R^3a)C(O)R^3b、-OC(O)N(R^3a)(R^3b)、-N(R^3a)C(O)OR^3b、-C(＝NR^3a)N(R^3b)(R^3c)、-N(R^3a)(R^3b)、-N(R^3a)N(R^3b)(R^3c)、-N(R^3a)N＝C(R^3b)(OR^3c)、-OR^3a、-SR^3a、-S(O)R^3a、-S(O)(NR^3a)(R^3b)、-S(NR^3a)(NR^3b)(R^3c)、-S(O)₂R^3a、-S(O)₂N(R^3a)(R^3b)、-N(R^3a)S(O)₂(R^3b)、-P(R^3a)(R^3b)、-P(O)(R^3a)(R^3b)、-P(O)(OR^3a)(R^3b)、-P(O)(OR^3a)(OR^3b)、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中每个烯基或炔基独立地任选地被1个至3个R^3d基团取代，每个环烷基任选地被1个至3个R^3e基团取代，每个芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^3f基团取代，每个杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^3g基团取代，并且每个杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^3h基团取代；

每个R^3a、R^3b和R^3c独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基或杂芳基；

另选地，R^3a、R^3b和R^3c当连接到同一原子时可以与它们所连接的原子组合以形成杂环烷基；

每个R^3d独立地是-N(R^3d1)(R^3d2)、-OR^3d1、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基或杂芳基；

每个R^3d1和R^3d2独立地是氢、C_1-6烷基或-C(O)O-(C_1-6烷基)；

每个R^3e、R^3f、R^3g和R^3h独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷氧基；

R⁵是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中该烷基任选地被R^5a取代；

R^5a是-OSi(R^5a1)(R^5a2)(R^5a3)；

R^5a1、R^5a2和R^5a3各自独立地是C_1-6烷基；并且

R⁶是C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、被1个至3个R^6a取代的C_6-12芳基或被1个至3个R^6a取代的杂芳基；每个R^6a独立地是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-8炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、–CN、-NO₂、-C(O)R^6b、-C(O)OR^6b、-OC(O)R^6b、-C(O)N(R^6b)(R^6c)、-N(R^6b)C(O)R^6c、-C(＝NR^6b)N(R^6c)(R^6d)、-N(R^6b)(R^6c)、-OR^6b、-SR^6b、-S(O)R^6b、-S(O)₂R^6b、-S(NR^6b)(NR^6c)R^6d、-S(O)(NR^6b)(R^6c)、-S(O)₂N(R^6b)(R^6c)、-N(R^6b)S(O)₂(R^6c)、-P(R^6b)(R^6c)、-P(O)(R^6b)(R^6c)、-P(O)(OR^6b)(R^6c)、-P(O)(OR^6b)(OR^6c)、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中该环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6e取代，该烷基任选地被能够相同或不同的R^6f取代，并且该炔基任选地被1个至4个能够相同或不同的R^6j取代；

每个R^6b、R^6c和R^6d独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中该环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6k取代；

每个R^6k独立地是C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、杂环烷基或C_1-6烷基-(杂环烷基)；

每个R^6e独立地是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、–CN、-NO₂、-C(O)R^6e1、-C(O)OR^6e1、-OC(O)R^6e1、-C(O)N(R^6e1)(R^6e2)、-N(R^6e1)C(O)R^6e2、-OC(O)N(R^6e1)(R^6e2)、-N(R^6e1)C(O)OR^6e2、-C(＝NR^6e1)N(R^6e2)(R^6e3)、-N(R^6e1)(R^6e2)、＝O、-OR^6e1、-SR^6e1、-S(O)R^6e1、-S(NR^6e1)(NR^6e2)、-S(O)(NR^6e1)(R^6e2)、-S(O)₂R^6e1、-S(O)₂N(R^6e1)(R^6e2)、-SF₅、-N(R^6e1)S(O)₂(R^6e2)、-P(R^6e1)(R^6e2)、-P(O)(R^6e1)(R^6e2)、-P(O)(OR^6e1)(R^6e2)、-P(O)(OR^6e1)(OR^6e2)、-Si(R^6e1)(R^6e2)(R^6e3)、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-杂环烷基、杂芳基或C_1-6烷基-杂芳基，其中该环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6h取代，并且该烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6m取代；

每个R^6e1、R^6e2和R^6e3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中该环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R⁶ⁿ取代；

每个R⁶ⁿ是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R⁶ⁿ¹、-C(O)OR⁶ⁿ¹、-OC(O)R⁶ⁿ¹、-C(O)N(R⁶ⁿ¹)(R⁶ⁿ²)、-N(R⁶ⁿ¹)C(O)R⁶ⁿ²、-OC(O)N(R⁶ⁿ¹)(R⁶ⁿ²)、-N(R⁶ⁿ¹)C(O)OR⁶ⁿ²、-C(＝NR⁶ⁿ¹)N(R⁶ⁿ²)(R⁶ⁿ³)、-N(R⁶ⁿ¹)(R⁶ⁿ²)、＝O、–OH、-SR⁶ⁿ¹、-S(O)R⁶ⁿ¹、-S(NR⁶ⁿ¹)(NR⁶ⁿ²)R⁶ⁿ³、-S(O)(NR⁶ⁿ¹)(R⁶ⁿ²)、-S(O)₂R⁶ⁿ¹、-S(O)₂N(R⁶ⁿ¹)(R⁶ⁿ²)或-N(R⁶ⁿ¹)S(O)₂(R⁶ⁿ²)；

每个R⁶ⁿ¹、R⁶ⁿ²和R⁶ⁿ³独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

每个R^6h独立地是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R^6h1、-C(O)OR^6h1、-OC(O)R^6h1、-C(O)N(R^6h1)(R^6h2)、-N(R^6h1)C(O)R^6h2、-OC(O)N(R^6h1)(R^6h2)、-N(R^6h1)C(O)OR^6h2、-C(＝NR^6h1)N(R^6h2)(R^6h3)、-N(R^6h1)(R^6h2)、＝O、–OH、-SR^6h1、-S(O)R^6h1、-S(NR^6h1)(NR^6h2)R^6h3、-S(O)(NR^6h1)(R^6h2)、-S(O)₂R^6h1、-S(O)₂N(R^6h1)(R^6h2)、-N(R^6h1)S(O)₂(R^6h2)、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、杂环烷基或C_1-6烷基-(杂环烷基)；

每个R^6h1、R^6h2和R^6h3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

每个R^6m独立地是卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R^6m1、-C(O)OR^6m1、-OC(O)R^6m1、-C(O)N(R^6m1)(R^6m2)、-N(R^6m3)C(O)R^6m2、-OC(O)N(R^6m1)(R^6m2)、-N(R^6m1)C(O)OR^6m2、-C(＝NR^6m3)N(R^6m1)(R^6m2)、-N(R^6m1)(R^6m2)、＝O、–OH、-SR^6m1、-S(O)R^6m1、-S(NR^6m1)(NR^6m2)R^6m3、-S(O)(NR^6m1)(R^6m2)、-S(O)₂R^6m1、-S(O)₂N(R^6m1)(R^6m2)或-N(R^6m3)S(O)₂(R^6m2)；

每个R^6m1、R^6m2和R^6m3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

R^6f是–OSi(R^6f1)(R^6f2)(R^6f3)；

R^6f1、R^6f2和R^6f3各自独立地是C_1-6烷基；

每个R^6j独立地是C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R^6j1、-C(O)OR^6j1、-OC(O)R^6j1、-C(O)N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j3)C(O)R^6j2、-OC(O)N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j1)C(O)OR^6j2、-C(＝NR^6j3)N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j1)(R^6j2)、＝O、–OR^6j1、-SR^6j1、-S(O)R^6j1、-S(NR^6j1)(NR^6j2)、-S(NR^6j1)(NR^6j2)R^6j3、-S(O)(NR^6j1)(R^6j2)、-S(O)₂R^6j1、-S(O)₂N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j1)S(O)₂(R^6j2)、-Si(R^6j1)(R^6j2)(R^6j3)、C_3-10环烷基、C_6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中该环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6p取代；

每个R^6j1、R^6j2和R^6j3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

每个R^6p独立地是C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R^6p1、-C(O)OR^6p1、-OC(O)R^6p1、-C(O)N(R^6p1)(R^6p2)、-N(R^6p1)C(O)R^6p2、-OC(O)N(R^6p1)(R^6p2)、-N(R^6p1)C(O)OR^6p2、-C(＝NR^6p3)N(R^6p1)(R^6p2)、-N(R^6p1)(R^6p2)、＝O、-OH、-SR^6p1、-S(O)R^6p1、-S(NR^6p1)(NR^6p2)R^6p3、-S(O)(NR^6p1)(R^6p2)、-S(O)₂R^6p1、-S(O)₂N(R^6p1)(R^6p2)或-N(R^6p1)S(O)₂(R^6p2)；

每个R^6p1、R^6p2和R^6p3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

或者R⁵和一个R^6a与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6g取代；

每个R^6g独立地是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或–CN；

每个R⁷、R⁸和R⁹独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6烷基硫代、卤素、C_1-6卤代烷基、-CN、-OH、-NH₂、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、杂环烷基或C_1-6烷基-(杂环烷基)；R⁷、R⁸和R⁹能够相同或不同；

每个杂环烷基是具有1个至4个各自独立地为N、O或S的杂原子的3元至20元环；并且

每个杂芳基是具有1个至4个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元至18元环；

前提条件是Z⁷、Z⁸和Z⁹中的至少一者是N，并且当Z⁷是CR⁷并且Z⁸和Z⁹两者都是N时，Z¹、Z²和Z⁴中的至少一者是N。

在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或者本公开的药物组合物。

在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的HIV或乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或者本公开的药物组合物。

具体实施方式

I.定义

“烷基”是直链或支链饱和一价烃。例如，烷基基团可以具有1至18个碳原子(即，C_1-18烷基)或1至8个碳原子(即，C_1-8烷基)或1至6个碳原子(即，C_1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C_1-4烷基)。烷基基团的示例包括但不限于甲基(Me、-CH₃)、乙基(Et、-CH₂CH₃)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH₂CH₂CH₃)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH₃)₂)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH₂CH(CH₃)₂)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH₃)₃)、1-戊基(正戊基、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、1-己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)和2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)和3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)。其他烷基基团包括庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基和十八烷基。

“亚烷基”是指具有指示的碳原子数并且连接至少两个其他基团的直链或支链的饱和脂肪族基团，即二价烃基。连接到亚烷基的两个部分可以连接到亚烷基的同一原子或不同原子上。例如，直链亚烷基可以是二价基团-(CH₂)_n-，其中n是1、2、3、4、5或6。代表性亚烷基基团包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、亚戊基和亚己基。亚烷基可以是经取代的或未经取代的。

“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃。烯基可包括任何数量的碳，诸如C₂、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_2-7、C_2-8、C_2-9、C_2-10、C₃、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C₄、C_4-5、C_4-6、C₅、C_5-6和C₆。烯基可以具有任何合适数量的双键，包括但不限于1个、2个、3个、4个、5个或更多个。烯基的示例包括但不限于乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基或1,3,5-己三烯基。烯基可以是经取代的或未经取代的。

“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃。炔基可以包括任何数量的碳，诸如C₂、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_2-7、C_2-8、C_2-9、C_2-10、C₃、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C₄、C_4-5、C_4-6、C₅、C_5-6和C₆。炔基基团的示例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基或1,3,5-己三炔基。炔基可以是经取代的或未经取代的。

“烷氧基”是指具有将烷基基团连接到连接点的氧原子的烷基基团：烷基-O-。与烷基基团一样，烷氧基基团可具有任何合适数目的碳原子，诸如C_1-6。烷氧基基团包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基基团可进一步被本文所述的多种取代基取代。烷氧基基团可以是取代或未取代的。

“烷氧基烷基”是指烷氧基连接到烷基，该烷基连接到化合物的其余部分，使得该烷基为二价的。烷氧基烷基可以具有任何合适数量的碳，诸如2个至6个(C_2-6烷氧基烷基)、2个至5个(C_2-5烷氧基烷基)、2个至4个(C_2-4烷氧基烷基)、或2个至3个(C_2-3烷氧基烷基)。碳的数量是指烷氧基和烷基中碳的总数量。例如，C₆烷氧基烷基是指乙氧基(C₂烷氧基)连接到丁基(C₄烷基)和正丙氧基(C₃烷氧基)连接到异丙基(C₃烷基)。烷氧基和烷基如上文所定义，其中烷基是二价的，并且可以包括但不限于甲氧基甲基(CH₃OCH₂-)、甲氧基乙基(CH₃OCH₂CH₂-)等。

“氨基烷基”是指氨基连接到烷基，该烷基连接到化合物的其余部分，使得该烷基为二价的。氨基可以是未经取代的氨基(-NH₂)或被烷基取代，例如单取代的氨基(例如，-NHCH₃)或二取代的氨基(例如，-N(CH₃)₂)。氨基烷基可以具有任何合适数量的碳，诸如1个至8个(C_1-8氨基烷基)、1个至6个(C_1-6氨基烷基)、2个至6个(C_2-6氨基烷基)、2个至4个(C_2-4氨基烷基)或2个至3个(C_2-3氨基烷基)。碳的数量是指氨基和烷基中碳的总数量。例如，C₆氨基烷基是指-N(CH₃)₂(C₂氨基)连接到丁基(C₄烷基)，和–NHCH₂CH₂CH₃(C₃氨基)连接到异丙基(C₃烷基)。烷基如上文所定义，其中该烷基为二价的。氨基烷基可包括但不限于氨基甲基(H₂NCH₂-)、甲基氨基甲基(CH₃NHCH₂-)、二甲基氨基甲基((CH₃)₂NCH₂-)、二甲基氨基乙基((CH₃)₂NCH₂CH₂-)等。

“烷氧基-烷氧基”是指连接到第二烷氧基基团的烷氧基基团，所述第二烷氧基基团连接到化合物的其余部分。烷氧基如上文所定义，并且可包括但不限于甲氧基-甲氧基(CH₃OCH₂O-)、甲氧基-乙氧基(CH₃OCH₂CH₂O-)等。

如本文所用，“卤代”或“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I)。

如本文所用，“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子独立地被卤代取代基替代，所述卤代取代基可以相同或不同。例如，C_1-4卤代烷基为C_1-4烷基，其中C_1-4烷基的氢原子中的一个或多个氢原子已被卤代取代基替代。卤代烷基基团的示例包括但不限于氟甲基、氟氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基和五氟乙基。

“卤代烷氧基”是指其中一些或所有氢原子被卤素原子取代的烷氧基。关于烷基基团，卤代烷氧基基团可以具有任何合适数量的碳原子，诸如C_1-6。烷氧基基团可以被1、2、3个或更多个卤素取代。当所有氢都被卤素(例如被氟)替代时，化合物是全取代的，例如全氟化的。卤代烷氧基包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2,-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。

“环烷基”是指具有3至20个环状碳原子(即，C_3-20环烷基)(例如3至12个环状原子，例如3至10个环状原子或3至8个环状原子或3至6个环状原子或3至5个环状原子或3至4个环状原子)的单个饱和或部分不饱和的全碳环。术语“环烷基”还包括多个稠合的、饱和的和部分不饱和的全碳环系(例如，包含2、3或4个碳环的环系)。因此，环烷基包括多环碳环，诸如双环碳环(例如，具有6个至12个环状碳原子的双环碳环，诸如双环[3.1.0]己烷和双环[2.1.1]己烷)和多环碳环(例如，具有至多20个环状碳原子的三环和四环碳环)。当化合价要求允许时，多稠合环系的环可经由稠合、螺环和桥键彼此连接。单环环烷基的非限制性示例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。

“烷基-环烷基”是指具有烷基组分和环烷基组分的基团，其中该烷基组分将该环烷基组分连接到附接点。除了烷基组分为至少二价的亚烷基以连接到该环烷基组分和连接点之外，烷基组分如上文所定义。在一些情形中，可不存在烷基组分。烷基组分可以包括任何数量的碳，诸如C_1-6、C_1-2、C_1-3、C_1-4、C_1-5、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C_4-5、C_4-6和C_5-6。环烷基组分如本文所定义。示例性烷基-环烷基包括但不限于甲基-环丙基、甲基-环丁基、甲基-环戊基和甲基-环己基。

[如本文所用，“杂环基”或“杂环”或“杂环烷基”是指环中具有至少一个杂原子(即，选自氧、氮和硫的至少一个环状杂原子)的单个饱和或部分不饱和的非芳香族环或多个环系统，其中该多个环系统包括含有至少一个杂原子的至少非芳香族环。该多个环系统还可以包括其他芳香族环和非芳香族环。除非另有说明，杂环基具有3个至20个环状原子，例如3个至12个环状原子，例如3个至10个环状原子、或3个至8个环状原子、或3个至6个环状原子、或3个至5个环状原子、或4个至6个环状原子、或4个至5个环状原子。因此，该术语包括单个饱和或部分不饱和环(例如，3元、4元、5元、6元或7元环)，其在环中具有1个至6个环状碳原子和1个至3个独立地选自由氧、氮和硫组成的组的环状杂原子。杂原子可任选地被氧化以形成–N(-OH)-、＝N(-O^-)-、-S(＝O)-或–S(＝O)₂-。当化合价要求允许时，多稠合环(例如，双环杂环基)系的环可经由稠合、螺环和桥键彼此连接。杂环包括但不限于氮杂环丁烷、氮丙啶、咪唑烷、吗啉、环氧乙烷(环氧化物)、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、哌嗪、哌啶、吡唑烷、哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、喹核碱、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基、2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氮杂双环[2.1.1]己烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、4-氮杂螺[2.4]庚烷基、5-氮杂螺[2.4]庚烷基等。

杂环烷基环还包括具有2个、3个或更多个环的9元至15元稠环杂环烷基，其中至少一个环是芳基环并且至少一个环是含有至少一个杂原子的非芳香族环。代表性的稠合双环杂环烷基包括但不限于吲哚啉(二氢吲哚)、异吲哚啉(二氢异吲哚)、吲唑啉(二氢吲唑)、苯并[d]咪唑、二氢喹啉、二氢异喹啉、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、二氢苯并[b]二噁英、二氢苯并[d]噁唑、二氢苯并[b]噻吩、二氢异苯并[c]噻吩、二氢苯并[d]噻唑、二氢苯并[c]异噻唑和苯并[b][1,4]噻嗪，如以下结构所示：

稠合双环杂环烷基也可以由以下结构表示其中Y¹、Y²、Y³和Y⁴各自独立地是不存在、-CH₂-、-NH-、-O-或-S-，Y¹、Y²、Y³和Y⁴中的至少一者是-NH-、-O-或-S-，并且虚线圆表示饱和或部分不饱和的非芳香族环。稠合双环杂环烷基任选地被取代。

“烷基-杂环烷基”是指具有烷基组分和杂环烷基组分的基团，其中该烷基组分将该杂环烷基组分连接到附接点。除了烷基组分为至少二价的亚烷基以连接到该杂环烷基组分和连接点之外，烷基组分如上文所定义。烷基组分可以包括任何数量的碳，诸如C_0-6、C_1-2、C_1-3、C_1-4、C_1-5、C_1-6、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C_4-5、C_4-6和C_5-6。在一些情形中，可不存在烷基组分。杂环烷基组分如上文所定义。烷基-杂环烷基可以是经取代的或未经取代的。

如本文所用，“芳基”是指单个全碳芳族环或多稠合全碳环系，其中至少一个环是芳族的。例如，在一些实施方案中，芳基基团具有6个至20个碳原子、6个至14个碳原子、或6个至12个碳原子。芳基包括苯基自由基。芳基还包括具有9个至20个碳原子(例如9个至16个碳原子)的多个缩合环系统(例如，包含2个、3个或4个环的环系统)，其中至少一个环是芳香族的并且其中另一个环可以是芳香族的或不是芳香族的(即，碳环)。此类多稠合环系在多稠合环系的任何碳环部分上任选地被一个或多个(例如，1个、2个或3个)氧代基团取代。当化合价要求允许时，多稠合环系的环可经由稠合、螺环和桥键彼此连接。还应当理解，当引用某一原子范围元芳基(例如，6-10元芳基)时，该原子范围是该芳基的总环原子。例如，6元芳基将包括苯基，10元芳基将包括萘基和1,2,3,4-四氢萘基。芳基的非限制性示例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。

“烷基-芳基”是指具有烷基组分和芳基组分的基团，其中该烷基组分将该芳基组分连接到连接点。除了烷基组分为至少二价的亚烷基以连接到该芳基组分和连接点之外，烷基组分如上文所定义。烷基组分可以包括任何数量的碳，诸如C_0-6、C_1-2、C_1-3、C_1-4、C_1-5、C_1-6、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C_4-5、C_4-6和C_5-6。在一些情形中，可不存在烷基组分。芳基组分如上文所定义。烷基-芳基基团的示例包括但不限于苄基和乙基-苯。烷基-芳基基团可以是经取代的或未经取代的。

如本文所用，“杂芳基”是指在环中具有至少一个除碳之外的原子的单芳族环，其中所述原子选自氧、氮和硫；“杂芳基”还包括具有至少一个此类芳族环的多稠合环系，该多稠合环系将在下文进一步描述。因此，“杂芳基”包括1个至6个碳原子和1-4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单个芳香族环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，前提是该环是芳族的。示例性杂芳基环系包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。“杂芳基”还包括多稠合环系(例如，含有2个、3个或4个环的环系)，其中如上文所定义的杂芳基基团与选自杂芳基(以形成例如1,8-萘啶基)、杂环(以形成例如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)的一个或多个环稠合以形成多稠合环系。因此，杂芳基(单个芳香族环或多个缩合环系统)在杂芳基环内具有1-20个碳原子和1-6个杂原子。此类多稠合环系可以在稠环的碳环或杂环部分上任选地被一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)氧代基团取代。当化合价要求允许时，多稠合环系的环可经由稠合、螺环和桥键彼此连接。应当理解，该多稠合环系的各个环可相对于彼此以任何顺序连接。应当理解，杂芳基或杂芳基多稠合环系的连接点可位于该杂芳基或杂芳基多稠合环系的任何合适的原子上，包括碳原子和杂原子(例如，氮)。还应当理解，当引用某一原子范围元杂芳基(例如，5至10元杂芳基)时，该原子范围是该杂芳基的总环原子并且包括碳原子和杂原子。例如，5元杂芳基将包括噻唑基，10元杂芳基将包括喹啉基。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹噁啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、噻吩基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮和三唑基。

“烷基-杂芳基”是指具有烷基组分和杂芳基组分的基团，其中该烷基组分将该杂芳基组分连接到附接点。除了烷基组分为至少二价的亚烷基以连接到该杂芳基组分和连接点之外，烷基组分如上文所定义。烷基组分可以包括任何数量的碳，诸如C_0-6、C_1-2、C_1-3、C_1-4、C_1-5、C_1-6、C_2-3、C_2-4、C_2-5、C_2-6、C_3-4、C_3-5、C_3-6、C_4-5、C_4-6和C_5-6。在一些情形中，可不存在烷基组分。杂芳基组分如本文所定义。烷基-杂芳基可以是经取代的或未经取代的。

“本公开的化合物”包括本文所公开的化合物，例如本公开的化合物包括式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物，包括实施例的化合物。

如本文所用，“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品以及直接或间接地由指定量的指定成分的组合形成的任何产品。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者有害。

“药学有效量”是指在制剂或其组合中的提供期望的治疗或药物结果的本公开的化合物的量。

“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，它们已被美国食品药品监督管理局批准为可接受用于人或家畜。

如本文所用，“治疗(Treatment)”或“治疗(treat)”或“治疗(treating)”是指用于获得有益或期望结果的方法。出于本公开的目的，有益或期望的结果包括但不限于症状的减轻和/或症状程度的减弱和/或预防与疾病或病症相关联的症状的恶化。在一些实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或病症(例如，减少由疾病或病症引起的一种或多种症状，和/或减弱疾病或病症的程度)；b)减缓或阻止与疾病或病症相关联的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病或病症，延迟疾病或病症的恶化或进展)；以及c)缓解疾病或病症，例如引起临床症状的消退、改善疾病状态、延迟疾病的进展、提高生活质量和/或延长生存。

如本文所用，“治疗有效量”或“有效量”是指能够有效引起期望的生物学或医学应答的量，包括当向受试者施用以治疗疾病时足以影响该疾病的此类治疗的化合物的量。有效量可能根据化合物、待治疗受试者的疾病及其严重性以及年龄、体重等而变化。有效量可包括一系列量。如本领域所理解的，有效量可为一个或多个剂量，即，可需要单剂量或多剂量以实现期望的治疗终点。在施用一种或多种治疗剂的上下文中可以考虑有效量，并且如果与一种或多种其他药剂结合，可以达到或实现期望的或有益的结果，则可以考虑以有效量给予单一药剂。任何共同施用的化合物的合适剂量可任选地由于化合物的联合作用(例如，累加或协同效应)而降低。

“施用”是指向受试者口服施用、作为栓剂施用、局部接触、肠胃外、静脉内、腹膜内、肌肉内、病灶内、鼻内或皮下施用、鞘内施用或植入缓慢释放装置(例如微型渗透泵)。施用可以根据指定施用频率、施用剂量和其他因素的时间表进行。

如本文所用，“共同施用”是指在施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文所公开的化合物，例如，在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文所公开的化合物。例如，在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开的化合物，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。另选地，在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，随后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本公开的化合物。在一些实施方案中，首先施用单位剂量的本公开的化合物，然后在数小时(例如，1小时-12小时)之后施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在其他实施方案中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，然后在数小时(例如，1小时-12小时)之后施用单位剂量的本公开的化合物。本文所公开的化合物与一种或多种附加治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文所公开的化合物和一种或多种附加治疗剂，使得治疗有效量的每种药剂存在于患者体内。

“受试者”是指动物，诸如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在一些实施方案中，受试者是人。

“疾病”或“病症”是指能够用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的患者或受试者的存在状态(state of being)或健康状态。疾病可以是自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、感染性疾病(例如，病毒感染)、代谢疾病、发育疾病、心血管疾病、肝病、肠道疾病、内分泌疾病、神经疾病或其它疾病。在一些实施方案中，疾病是癌症(例如，肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如，Merkel细胞癌)、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤)。

“癌症”是指哺乳动物中发现的所有类型的癌症、肿瘤或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、黑素瘤、神经内分泌肿瘤、癌和肉瘤。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌症包括淋巴瘤、肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、胃癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病、前列腺癌、乳腺癌(例如，三阴性、ER阳性、ER阴性、化学疗法抗性、赫赛汀耐药性、HER2阳性、多柔比星耐药性、他莫昔芬耐药性、导管癌、小叶癌、原发性、转移性)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肺癌(例如，非小细胞性肺癌、鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌、肉瘤)、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌、去势抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer)、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(例如，头、颈或食管)、结肠直肠癌、白血病、急性髓样白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤。

附加示例包括甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、食管癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或髓母细胞瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多形性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰腺胰岛素瘤、恶性类癌、膀胱癌、恶化前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌症、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺肿瘤、延髓甲状腺癌症、延髓甲状腺癌、黑素瘤、结肠直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌、乳腺佩吉特病、叶状瘤、小叶癌、导管癌、胰腺星形细胞癌、肝星形细胞癌或前列腺癌。

“白血病”广泛地是指血液形成器官的进行性恶性疾病，并且通常通过白细胞的扭曲增殖和发展及其在血液和骨髓中的前体来表征。白血病通常是基于以下项在临床上进行分类：(1)疾病的持续时间和特征-急性或慢性；(2)所累及细胞的类型；髓样(骨髓性)、淋巴样(淋巴细胞性)或单核细胞；和(3)在血液中异常细胞数量的增加或不增加-白血病性或非白血性(亚白血病性)。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白细胞不增多性白血病、嗜碱性粒细胞白血病(basophylic leukemia)、干细胞性白血病、牛白血病、慢性粒细胞白血病、皮肤白血病、干细胞性白血病、嗜酸性粒细胞白血病(eosinophilic leukemia)、格罗斯白血病、毛细胞白血病、成血性白血病(hemoblastic leukemia)、成血细胞性白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞白血病、淋巴原性白血病(lymphogenous leukemia)、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞性白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小原粒型白血病、单核细胞性白血病、成髓细胞白血病、髓细胞白血病、髓样粒细胞性白血病、粒单核细胞白血病、内格利白血病(Naegeli leukemia)、血浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、前髓细胞性白血病、里德尔细胞性白血病(Rieder cell leukemia)、希林白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血病性白血病或未分化细胞性白血病。

“肉瘤”通常是指由如胚胎结缔组织等物质组成的肿瘤，并且通常由嵌入原纤维或均匀物质中的密堆积细胞(closely packed cell)构成。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、Abemethy氏肉瘤、脂肪肉瘤、脂肉瘤、软组织腺泡状肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色瘤肉瘤、绒毛膜肉瘤、胚胎性肉瘤、Wilms肿瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤因肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金肉瘤、皮肤特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞成免疫细胞肉瘤、晏森肉瘤(Jensen'ssarcoma)、卡波西肉瘤、Kupffer细胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨周肉瘤、网状细胞肉瘤、Rous肉瘤、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细血管扩张性肉瘤。

“黑素瘤”是指由皮肤和其他器官的黑素细胞系统产生的肿瘤。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的黑素瘤包括例如肢端雀斑样痣黑素瘤、无黑素性黑素瘤、良性幼年型黑素瘤、Cloudman氏黑素瘤、S91黑素瘤、Harding-Passey黑素瘤、幼年型黑素瘤、恶性雀斑样痣黑素瘤、恶性黑素瘤、结节黑素瘤、甲下黑素瘤(subungal melanoma)或浅表扩散性黑素瘤。

“癌”是指由上皮细胞构成的倾向于浸润周围组织并产生转移的恶性新生长。可用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌包括例如，甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌(acinar carcinoma、acinous carcinoma)、囊性腺样癌、腺样囊性癌、腺瘤癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底细胞癌(basal cellcarcinoma、carcinoma basocellulare)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管原癌、脑回状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶体癌、粉刺状癌、子宫体癌、筛状癌、胸廓癌、皮肤癌、柱状细胞癌(cylindrical carcinoma、cylindrical cellcarcinoma)、导管癌(duct carcinoma、ductal carcinoma)、硬膜癌、胚胎癌、脑样癌、表皮样癌、上皮腺样体癌(carcinoma epitheliale adenoides)、外植癌、溃疡性癌、纤维状癌(carcinoma fibrosum)、明胶样癌、胶状癌、巨细胞癌(giant cell carcinoma、carcinomagigantocellulare)、腺癌、颗粒细胞癌、毛母质癌、血样癌、肝细胞癌、Hurthle细胞癌、透明癌、肾上腺样癌、婴儿胚胎癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩柯赫尔(Krompecher)癌、库尔契茨基(Kulchitzky)细胞癌、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma、carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、小叶癌、淋巴上皮癌、髓样癌(carcinoma medullare、medullary carcinoma)、黑色素癌、软癌、粘液癌(mucinous carcinoma、carcinomamuciparum)、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、胶样癌、粘液癌(mucous carcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化癌、骨质癌、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前癌、棘细胞癌、粉刺癌、肾的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、schneiderian癌、硬癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、海绵状癌(carcinomaspongiosum)、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌、血管扩张性癌(carcinoma telangiectaticum、carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、结节性皮癌(carcinoma tuberosum)、小管癌、结节性皮癌(tuberous carcinoma)、疣状癌或绒毛状癌。

“转移”、“转移性”和“转移性癌症”可以互换使用，并且是指增殖性疾病或障碍(例如，癌症)从一个器官或另一个非邻近器官或身体部位的扩散。癌症发生在起始部位，例如乳房，该部位被称为原发性肿瘤，例如原发性乳腺癌。原发性肿瘤或起始位点中的一些癌细胞获得在局部区域中穿透和浸润周围正常组织的能力和/或穿透淋巴系统或血管系统的壁的能力，从而使得通过该系统循环到体内的其他部位和组织。由原发性肿瘤的癌细胞形成的第二临床上可检测的肿瘤被称为转移性或继发性肿瘤。当癌细胞转移时，推测转移性肿瘤及其细胞类似于原始肿瘤的那些肿瘤及细胞。因此，如果肺癌转移到乳房，则在乳房部位处的继发性肿瘤由异常肺细胞而不是异常乳腺细胞组成。乳房中的继发性肿瘤被称为转移性肺癌。因此，短语转移性癌症是指受试者患有或具有原发性肿瘤并且具有一个或多个继发性肿瘤的疾病。短语非转移性癌症或患有不是转移性的癌症的受试者是指受试者患有原发性肿瘤但不没有一个或多个继发性肿瘤的疾病。例如，转移性肺癌是指患有原发性肺肿瘤或具有原发性肺肿瘤病史并且在第二位置或多个位置处(例如在乳房中)具有一个或多个继发性肿瘤的受试者的疾病。

在与疾病(例如，糖尿病、癌症(例如前列腺癌、肾癌、转移性癌症、黑素瘤、去势抗性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(例如，头部、颈部或食管)、结肠直肠癌、白血病、急性髓样白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤))相关的物质或物质活性或功能的上下文中的“相关”或“与……相关”意指疾病(例如，肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如，Merkel细胞癌))、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑素瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤)(全部或部分地)由所述物质或物质活性或功能引起，或者所述疾病的症状(全部或部分)由所述物质或物质活性或功能引起。

还提供本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式、多晶型物和前药。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其他物质，其可用于制备合适兽医或人药物使用的药物组合物。

可以将如本文所述的本公开化合物制备和/或配制为药学上可接受的盐或当适当时作为游离碱。药学上可接受的盐是化合物的游离碱形式的无毒盐，该盐具有游离碱的所需药理活性。这些盐可以衍生自无机酸、有机酸或碱。本公开的式(I)化合物的药学上可接受的盐的示例包括无机酸盐，诸如盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐和磷酸盐等；以及有机酸盐，诸如富马酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐和对甲苯磺酸盐等。还包括具有碱土金属(诸如钠、钾等)、具有碱土金属(诸如镁或钙等)、具有有机胺(诸如低级烷基胺、低级醇胺)、具有碱性氨基酸(诸如赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸)的另外的盐或铵盐。例如，含有碱性氮的化合物可通过使该化合物与无机酸或有机酸接触而制备成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的非限制性示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其他合适的药学上可接受的盐的列表可见于“Remington:The Science andPractice of Pharmacy”，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins，Philadelphia,Pa.，2006年。

本文所公开的化合物的“药学上可接受的盐”的示例还包括衍生自适当碱诸如碱金属(例如，钠、钾)、碱土金属(例如镁)、铵和NX₄ ⁺(其中X是C₁-C₄烷基)的盐。还包括碱加成盐，诸如钠盐或钾盐。

还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物，其中连接到碳原子的1个至n个氢原子可被氘原子或D取代，其中n是分子中的氢原子数。如本领域已知的，氘原子为氢原子的非放射性同位素。此类化合物可增加对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物时增加本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体或混合物的半衰期。参见例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of DrugMetabolism”,Trends Pharmacol.Sci.，第5卷第12期，第524-527页，1984年。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢原子已被氘替代的起始物质。

可结合到所公开的化合物中的同位素的示例还包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。使用正电子发射同位素诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N的取代，可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体的占有性。同位素标记的式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或通过与如下文所列的实施例中描述的那些方法类似的方法，使用适当的同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂来制备。

本文所公开的实施方案的化合物或它们的药学上可接受的盐可包括一个或多个不对称中心，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-或针对氨基酸定义为(D)-或(L)-的其他立体异构形式。本公开旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如色谱法和分级结晶。用于制备/分离单独的对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则旨在化合物包括E和Z几何异构体。同样，还旨在包括所有互变异构形式。当化合物以其手性形式表示的情况下，应当理解，该实施方案涵盖但不限于具体的非对映或对映体富集形式。当手性未被指定但存在时，应当理解，该实施方案涉及特定的非对映体或对映体富集形式；或此类化合物的外消旋或非外消旋混合物。如本文所用，“非外消旋混合物”是比例不为1:1的立体异构体的混合物。

“外消旋物”是指对映体的混合物。该混合物可包含等量或不等量的每种对映体。

一种或多种“立体异构体”是指一个或多个立构中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映体和非对映体。如果化合物具有一个或多个不对称中心或具有不对称取代的双键，则所述化合物可以立体异构形式存在，并且因此可作为单独的立体异构体或作为混合物制备。除非另外指明，否则本说明书旨在包括单独的立体异构体以及混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域熟知的(参见例如Advanced OrganicChemistry第4版的第4章，J.March,John Wiley and Sons,New York,1992)。

“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有同时连接到环-NH-和环＝N-的环原子的杂芳基的互变异构形式，诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。化学基团前端或末端的破折号是为了方便；可在没有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团，而不会丧失其普通含义。通过结构中的线绘制的波浪线指示基团的附接点。虚线表示任选的键。除非化学或结构上需要，否则化学基团的书写顺序或其连接到分子其余部分的点不指示或暗示方向性。例如，基团“-SO₂CH₂-”等同于“-CH₂SO₂-”，并且两者可以在任一方向上连接。类似地，“芳基烷基”基团例如可在基团的芳基或烷基部分处连接到分子的其余部分。前缀诸如“C_u-v”或(C_u-C_v)表示之后的基团具有u至v个碳原子。例如，“C_1-6烷基”和“C₁-C₆烷基”均表示烷基基团具有1个至6个碳原子。

如本文所用，“溶剂化物”是指溶剂和化合物相互作用的结果。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文所述化合物的水合物。

如本文所用，“前药”是药物的衍生物，在施用于人体时根据一些化学或酶途径转化为母体药物。

II.化合物

本公开提供了式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)和(Ia-6)的化合物以及它们的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物具有式(I)的结构：

或其药学上可接受的盐，其中

Z¹是N或CR¹；

Z²是N或CR²；

Z⁴是N或CR⁴；

Z⁷是N或CR⁷；

Z⁸是N或CR⁸；

Z⁹是N或CR⁹；

每个R¹和R⁴是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或-CN；R¹和R⁴能够相同或不同；

R²是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-NO、-NO₂、-C(O)R^2a、-C(O)OR^2a、-OC(O)R^2a、-C(O)N(R^2a)(R^2b)、-N(R^2a)C(O)R^2b、-OC(O)N(R^2a)(R^2b)、-N(R^2a)C(O)OR^2b、-C(＝NR^2a)N(R^2b)(R^2c)、-N(R^2a)(R^2b)、-N(R^2a)N(R^2b)(R^2c)、-N(R^2a)N＝C(R^2b)(OR^2c)、-OR^2a、-SR^2a、-S(O)R^2a、-S(O)(NR^2a)(R^2b)、-S(NR^2a)(NR^2b)(R^2c)、-S(O)₂R^2a、-S(O)₂N(R^2a)(R^2b)、-N(R^2a)S(O)₂(R^2b)、-P(R^2a)(R^2b)、-P(O)(R^2a)(R^2b)、-P(O)(OR^2a)(R^2b)、-P(O)(OR^2a)(OR^2b)、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中每个烷基、烯基或炔基独立地任选地被1个至3个能够相同或不同的R^2d基团取代，每个环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^2e基团取代，每个芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^2f基团取代，每个杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^2g基团取代，并且每个杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^2h基团取代；

每个R^2a、R^2b和R^2c独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1个至3个R^2j取代；

另选地，R^2a、R^2b和R^2c当连接到同一原子时可以与它们所连接的原子组合以形成杂环烷基；

每个R^2d独立地是–CN、-C(O)R^2d1、-C(O)OR^2d1、-OC(O)R^2d1、-C(O)N(R^2d1)(R^2d2)、-N(R^2d1)C(O)R^2d2、-OC(O)N(R^2d1)(R^2d2)、-N(R^2d1)C(O)OR^2d2、-N(R^2d1)(R^2d2)、＝O、-OR^2d1、-SR^2d1、-S(O)R^2d1、-S(O)(NR^2d1)(R^2d2)、-S(O)₂R^2d1、-S(O)N(R^2d1)(R^2d2)、-N(R^2d1)S(O)₂R^2d2、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

每个R^2d1和R^2d2独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基或C_1-6卤代烷基；

每个R^2e、R^2f、R^2g和R^2h独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN或-OH；

每个R^2j独立地是C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷氧基；

R³是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-NO、-NO₂、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-OC(O)R^3a、-C(O)N(R^3a)(R^3b)、-N(R^3a)C(O)R^3b、-OC(O)N(R^3a)(R^3b)、-N(R^3a)C(O)OR^3b、-C(＝NR^3a)N(R^3b)(R^3c)、-N(R^3a)(R^3b)、-N(R^3a)N(R^3b)(R^3c)、-N(R^3a)N＝C(R^3b)(OR^3c)、-OR^3a、-SR^3a、-S(O)R^3a、-S(O)(NR^3a)(R^3b)、-S(NR^3a)(NR^3b)(R^3c)、-S(O)₂R^3a、-S(O)₂N(R^3a)(R^3b)、-N(R^3a)S(O)₂(R^3b)、-P(R^3a)(R^3b)、-P(O)(R^3a)(R^3b)、-P(O)(OR^3a)(R^3b)、-P(O)(OR^3a)(OR^3b)、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中每个烯基或炔基独立地任选地被1个至3个R^3d基团取代，每个环烷基任选地被1个至3个R^3e基团取代，每个芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^3f基团取代，每个杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^3g基团取代，并且每个杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^3h基团取代；

每个R^3a、R^3b和R^3c独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基或杂芳基；

另选地，R^3a、R^3b和R^3c当连接到同一原子时可以与它们所连接的原子组合以形成杂环烷基；

每个R^3d独立地是-N(R^3d1)(R^3d2)、-OR^3d1、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基或杂芳基；

每个R^3d1和R^3d2独立地是氢、C_1-6烷基或-C(O)O-(C_1-6烷基)；

每个R^3e、R^3f、R^3g和R^3h独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷氧基；

R⁵是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中该烷基任选地被R^5a取代；

R^5a是-OSi(R^5a1)(R^5a2)(R^5a3)；

R^5a1、R^5a2和R^5a3各自独立地是C_1-6烷基；并且

R⁶是C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、被1个至3个R^6a取代的C_6-12芳基或被1个至3个R^6a取代的杂芳基；每个R^6a独立地是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-8炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、–CN、-NO₂、-C(O)R^6b、-C(O)OR^6b、-OC(O)R^6b、-C(O)N(R^6b)(R^6c)、-N(R^6b)C(O)R^6c、-C(＝NR^6b)N(R^6c)(R^6d)、-N(R^6b)(R^6c)、-OR^6b、-SR^6b、-S(O)R^6b、-S(O)₂R^6b、-S(NR^6b)(NR^6c)R^6d、-S(O)(NR^6b)(R^6c)、-S(O)₂N(R^6b)(R^6c)、-N(R^6b)S(O)₂(R^6c)、-P(R^6b)(R^6c)、-P(O)(R^6b)(R^6c)、-P(O)(OR^6b)(R^6c)、-P(O)(OR^6b)(OR^6c)、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中该环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6e取代，该烷基任选地被能够相同或不同的R^6f取代，并且该炔基任选地被1个至4个能够相同或不同的R^6j取代；

每个R^6b、R^6c和R^6d独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中该环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6k取代；

每个R^6k独立地是C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、杂环烷基或C_1-6烷基-(杂环烷基)；

每个R^6e独立地是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、–CN、-NO₂、-C(O)R^6e1、-C(O)OR^6e1、-OC(O)R^6e1、-C(O)N(R^6e1)(R^6e2)、-N(R^6e1)C(O)R^6e2、-OC(O)N(R^6e1)(R^6e2)、-N(R^6e1)C(O)OR^6e2、-C(＝NR^6e1)N(R^6e2)(R^6e3)、-N(R^6e1)(R^6e2)、＝O、-OR^6e1、-SR^6e1、-S(O)R^6e1、-S(NR^6e1)(NR^6e2)、-S(O)(NR^6e1)(R^6e2)、-S(O)₂R^6e1、-S(O)₂N(R^6e1)(R^6e2)、-SF₅、-N(R^6e1)S(O)₂(R^6e2)、-P(R^6e1)(R^6e2)、-P(O)(R^6e1)(R^6e2)、-P(O)(OR^6e1)(R^6e2)、-P(O)(OR^6e1)(OR^6e2)、-Si(R^6e1)(R^6e2)(R^6e3)、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-杂环烷基、杂芳基或C_1-6烷基-杂芳基，其中该环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6h取代，并且该烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6m取代；

每个R^6e1、R^6e2和R^6e3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中该环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R⁶ⁿ取代；

每个R⁶ⁿ是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R⁶ⁿ¹、-C(O)OR⁶ⁿ¹、-OC(O)R⁶ⁿ¹、-C(O)N(R⁶ⁿ¹)(R⁶ⁿ²)、-N(R⁶ⁿ¹)C(O)R⁶ⁿ²、-OC(O)N(R⁶ⁿ¹)(R⁶ⁿ²)、-N(R⁶ⁿ¹)C(O)OR⁶ⁿ²、-C(＝NR⁶ⁿ¹)N(R⁶ⁿ²)(R⁶ⁿ³)、-N(R⁶ⁿ¹)(R⁶ⁿ²)、＝O、–OH、-SR⁶ⁿ¹、-S(O)R⁶ⁿ¹、-S(NR⁶ⁿ¹)(NR⁶ⁿ²)R⁶ⁿ³、-S(O)(NR⁶ⁿ¹)(R⁶ⁿ²)、-S(O)₂R⁶ⁿ¹、-S(O)₂N(R⁶ⁿ¹)(R⁶ⁿ²)或-N(R⁶ⁿ¹)S(O)₂(R⁶ⁿ²)；

每个R⁶ⁿ¹、R⁶ⁿ²和R⁶ⁿ³独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

每个R^6h独立地是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R^6h1、-C(O)OR^6h1、-OC(O)R^6h1、-C(O)N(R^6h1)(R^6h2)、-N(R^6h1)C(O)R^6h2、-OC(O)N(R^6h1)(R^6h2)、-N(R^6h1)C(O)OR^6h2、-C(＝NR^6h1)N(R^6h2)(R^6h3)、-N(R^6h1)(R^6h2)、＝O、–OH、-SR^6h1、-S(O)R^6h1、-S(NR^6h1)(NR^6h2)R^6h3、-S(O)(NR^6h1)(R^6h2)、-S(O)₂R^6h1、-S(O)₂N(R^6h1)(R^6h2)、-N(R^6h1)S(O)₂(R^6h2)、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、杂环烷基或C_1-6烷基-(杂环烷基)；

每个R^6h1、R^6h2和R^6h3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

每个R^6m独立地是卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R^6m1、-C(O)OR^6m1、-OC(O)R^6m1、-C(O)N(R^6m1)(R^6m2)、-N(R^6m3)C(O)R^6m2、-OC(O)N(R^6m1)(R^6m2)、-N(R^6m1)C(O)OR^6m2、-C(＝NR^6m3)N(R^6m1)(R^6m2)、-N(R^6m1)(R^6m2)、＝O、–OH、-SR^6m1、-S(O)R^6m1、-S(NR^6m1)(NR^6m2)R^6m3、-S(O)(NR^6m1)(R^6m2)、-S(O)₂R^6m1、-S(O)₂N(R^6m1)(R^6m2)或-N(R^6m3)S(O)₂(R^6m2)；

每个R^6m1、R^6m2和R^6m3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

R^6f是–OSi(R^6f1)(R^6f2)(R^6f3)；

R^6f1、R^6f2和R^6f3各自独立地是C_1-6烷基；

每个R^6j独立地是C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R^6j1、-C(O)OR^6j1、-OC(O)R^6j1、-C(O)N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j3)C(O)R^6j2、-OC(O)N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j1)C(O)OR^6j2、-C(＝NR^6j3)N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j1)(R^6j2)、＝O、–OR^6j1、-SR^6j1、-S(O)R^6j1、-S(NR^6j1)(NR^6j2)、-S(NR^6j1)(NR^6j2)R^6j3、-S(O)(NR^6j1)(R^6j2)、-S(O)₂R^6j1、-S(O)₂N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j1)S(O)₂(R^6j2)、-Si(R^6j1)(R^6j2)(R^6j3)、C_3-10环烷基、C_6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中该环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6p取代；

每个R^6j1、R^6j2和R^6j3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

每个R^6p独立地是C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R^6p1、-C(O)OR^6p1、-OC(O)R^6p1、-C(O)N(R^6p1)(R^6p2)、-N(R^6p1)C(O)R^6p2、-OC(O)N(R^6p1)(R^6p2)、-N(R^6p1)C(O)OR^6p2、-C(＝NR^6p3)N(R^6p1)(R^6p2)、-N(R^6p1)(R^6p2)、＝O、-OH、-SR^6p1、-S(O)R^6p1、-S(NR^6p1)(NR^6p2)R^6p3、-S(O)(NR^6p1)(R^6p2)、-S(O)₂R^6p1、-S(O)₂N(R^6p1)(R^6p2)或-N(R^6p1)S(O)₂(R^6p2)；

每个R^6p1、R^6p2和R^6p3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

或者R⁵和一个R^6a与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6g取代；

每个R^6g独立地是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或–CN；

每个R⁷、R⁸和R⁹独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6烷基硫代、卤素、C_1-6卤代烷基、-CN、-OH、-NH₂、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、杂环烷基或C_1-6烷基-(杂环烷基)；R⁷、R⁸和R⁹能够相同或不同；

每个杂环烷基是具有1个至4个各自独立地为N、O或S的杂原子的3元至20元环；并且

每个杂芳基是具有1个至4个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元至18元环；

前提条件是Z⁷、Z⁸和Z⁹中的至少一者是N，并且当Z⁷是CR⁷并且Z⁸和Z⁹两者都是N时，Z¹、Z²和Z⁴中的至少一者是N。

在一些实施方案中，本公开提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中

Z¹是N或CR¹；R¹是氢；

Z²是N或CR²；R²是氢、C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-OR^2a、-N(R^2a)(R^2b)；R^2a和R^2b各自独立地是氢或能够相同或不同的C_1-6烷基；

Z⁴是N或CR⁴；R⁴是氢、C_1-6烷基或卤素；

Z⁷是N或CR⁷；R⁷是氢或C_1-6烷基；

Z⁸是N或CR⁸；R⁸是氢或C_1-6烷基；

Z⁹是N或CR⁹；R⁹是氢或C_1-6烷基；

R³是氢、C_1-6烷基或卤素；

R⁵是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R⁶是苯基或杂芳基，其中该苯基或杂芳基被1个至3个能够相同或不同的R^6a取代，其中该杂芳基是具有1个至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元或6元环；

或者是/>

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地是CH、N或C-R^6a，前提条件是X¹、X²、X³和X⁴中的不超过两者是N，并且X¹、X²、X³和X⁴中的不超过两者是C-R^6a；

环A是任选地具有1个至2个各自独立地是N、O或S的附加杂原子的5元至8元杂环烷基，并且任选地环A被1个或2个能够相同或不同的R^6g取代；

每个R^6a独立地是卤素、C_2-8炔基、苯基、杂环烷基或杂芳基，其中该苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个R^6e取代，并且该炔基任选地被1个至4个能够相同或不同的R^6j取代，其中该杂环烷基是具有1个至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的3元至10元环，该杂芳基是具有1个至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元或6元环；

每个R^6j独立地是卤素、C_1-6卤代烷基、-OR^6j1、-CN、C_3-10环烷基、杂环烷基或杂芳基，其中该环烷基、杂环烷基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6p取代，该杂环烷基是具有1个至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的3元至10元环，该杂芳基是具有1个至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元或6元环；

每个R^6j1独立地是氢、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

每个R^6p独立地是卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

每个R^6e独立地是C_1-6烷基、C_3-6环烷基、杂环烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-CN、-OR^6e1或-SF₅，其中该环烷基和杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6h取代，该杂环烷基是具有1个至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的3元至10元环；

R^6e1是氢或C_1-6烷基；

每个R^6h独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、＝O或-OH；并且

每个R^6g独立地是C_1-6烷基、卤素或C_1-6卤代烷基；

前提条件是Z⁷、Z⁸和Z⁹中的至少一者是N，并且当Z⁷是CR⁷并且Z⁸和Z⁹两者都是N时，Z¹、Z²和Z⁴中的至少一者是N。

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是具有式(Ia-1)的结构的化合物：

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是具有式(Ia-2)的结构的化合物：

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是具有式(Ia-3)的结构的化合物：

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是具有式(Ia-4)的结构的化合物：

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是具有式(Ia-5)的结构的化合物：

在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是具有式(Ia-6)的结构的化合物：

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R⁵是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；该杂环烷基是具有1个至2个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元至8元环，其中该杂芳基是具有1个至2个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元至6元环。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R⁵是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。在一些实施方案中，R⁵是C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基。在一些实施方案中，R⁵是-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃或CH₃(Me)。在一些实施方案中，R⁵是-CH₂CHF₂。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R⁶是被1个至3个能够相同或不同的R^6a取代的苯基。在一些实施方案中，R⁶是任选地被1个R^6a取代的苯基。在一些实施方案中，R⁶是任选地被2个R^6a取代的苯基。在一些实施方案中，R⁶是任选地被3个R^6a取代的苯基。在一些实施方案中，R⁶是被C_2-8炔基取代的苯基，该炔基被1个或2个能够相同或不同的R^6j取代，该苯基任选地被一个另外的R^6a取代。在一些实施方案中，苯基被一个另外的R^6a取代。在一些实施方案中，该一个另外的R^6a是F。在一些实施方案中，R⁶是被F和C_2-8炔基取代的苯基，该炔基被1个或2个能够相同或不同的R^6j取代。在一些实施方案中，R⁶是被1个或2个选自F、苯基、吡啶基或吡嗪基的取代基取代的苯基，其中该苯基、吡啶基或吡嗪基各自任选地被1个或2个能够相同或不同的R^6e取代。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R⁶是其中R⁶是在一些实施方案中，R⁶是/>在一些实施方案中，R⁶是

其中X⁵和X⁶各自独立地是N或CH；并且X⁷是CH或CF。在一些实施方案中，X⁵和X⁶两者均是CH。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R⁶是

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R⁶

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R⁶是被1个至3个能够相同或不同的R^6a取代的杂芳基，其中该杂芳基是具有1个至2个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元至6元环。在一些实施方案中，R⁶是被1个R^6a取代的杂芳基。在一些实施方案中，R⁶是任选地被2个R^6a取代的杂芳基。在一些实施方案中，R⁶是任选地被3个R^6a取代的杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，它们各自被1个或2个能够相同或不同的R^6a取代。在一些实施方案中，杂芳基是噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，它们各自被1个或2个R^6a取代。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R⁶是被1个或2个R^6a取代的吡嗪基。在一些实施方案中，R⁶是被一个或两个选自F、苯基、吡啶基或吡嗪基的取代基取代的吡嗪基，其中该苯基、吡啶基或吡嗪基各自任选地被1个或2个能够相同或不同的R^6e取代。在一些实施方案中，R⁶是任选地被1个或2个R^6a取代的吡啶基。在一些实施方案中，R⁶是被1个或2个选自F、苯基、吡啶基或吡嗪基的取代基取代的吡啶基，其中该苯基、吡啶基或吡嗪基各自任选地被1个或2个能够相同或不同的R^6e取代。在一些实施方案中，R⁶是被C_2-8炔基取代的吡啶基，该炔基被1个或2个R^6j取代。在一些实施方案中，R⁶是在一些实施方案中，R⁶是/>

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R⁶是在一些实施方案中，R⁶是/>

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R⁵和一个R^6a与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6g取代。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是

n是0、1或2；并且环A是任选地具有1个或2个各自独立地是N、O或S的附加杂原子的5元至8元杂环烷基，并且任选地环A被1个或2个能够相同或不同的R^6g取代。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，环A含有一个另外的杂原子N。在一些实施方案中，环A含有一个另外的杂原子O。在一些实施方案中，环A不含有另外的杂原子。在一些实施方案中，环A是6元至8元环。在一些实施方案中，环A是6元环。在一些实施方案中，环A是7元环。在一些实施方案中，环A是8元环。在一些实施方案中，环A是未取代的。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是/>并且X¹、X²和X³各自独立地是CH、N或C-R^6a，前提条件是X¹、X²和X³中的不超过两者是N，并且X¹、X²和X³中的不超过一者是C-R^6a。在一些实施方案中，X¹、X²和X³是CH。在一些实施方案中，X¹是N，并且X²和X³是CH。在一些实施方案中，X²是N，并且X¹、X¹和X³是CH。在一些实施方案中，X³是N，并且X¹和X²是CH。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是 并且n是0、1或2。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，/>是在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，是/>

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，/>是/>在一些实施方案中，/>是/>

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是/>并且X¹、X²、X³和X⁴各自独立地是CH、N或C-R^6a；前提条件是X¹、X²、X³和X⁴中的不超过两者是N，并且X¹、X²、X³和X⁴中的不超过两者是C-R^6a。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是/>并且n是0、1或2。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，/>是/>

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是/>并且X¹、X²、X³和X⁴各自独立地是CH、N或C-R^6a；前提条件是X¹、X²、X³和X⁴中的不超过两者是N，并且X¹、X²、X³和X⁴中的不超过两者是C-R^6a。在一些实施方案中，/>是/>并且n是0、1或2。在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，/>是/>

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是/>

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中

每个R^6a独立地是C_1-6烷基、C_2-8炔基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-NO₂、-C(O)R^6b、-C(O)N(R^6b)(R^6c)、-N(R^6b)(R^6c)、-OR^6b、C_3-10环烷基、C_6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中该环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6e取代，并且该炔基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6j取代；

每个R^6b和R^6c独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-10环烷基；

每个R^6j独立地是C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R^6j1、-C(O)OR^6j1、-OC(O)R^6j1、-C(O)N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j3)C(O)R^6j2、-OC(O)N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j1)C(O)OR^6j2、-C(＝NR^6j3)N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j1)(R^6j2)、＝O、-OR^6j1、-SR^6j1、-S(O)R^6j1、-S(NR^6j1)(NR^6j2)、-S(NR^6j1)(NR^6j2)R^6j3、-S(O)(NR^6j1)(R^6j2)、-S(O)₂R^6j1、-S(O)₂N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j1)S(O)₂(R^6j2)、-Si(R^6j1)(R^6j2)(R^6j3)、C_3-10环烷基、C_6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中该环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6p取代；

每个R^6j1、R^6j2和R^6j3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-10环烷基；

每个R^6p独立地是C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-CN、-C(O)R^6p1、-C(O)OR^6p1、-OC(O)R^6p1、-C(O)N(R^6p1)(R^6p2)、-N(R^6p1)C(O)R^6p2、-OC(O)N(R^6p1)(R^6p2)、-N(R^6p1)C(O)OR^6p2、＝O或-OH；

每个R^6p1和R^6p2独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-10环烷基；

每个R^6e独立地是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-C(O)OR^6e1、-OC(O)R^6e1、-C(O)N(R^6e1)(R^6e2)、-N(R^6e1)C(O)R^6e2、-OR^6e1、-S(O)₂N(R^6e1)(R^6e2)、-N(R^6e1)S(O)₂(R^6e2)、-CN、SF₅、杂环烷基、C_1-6烷基-杂环烷基、杂芳基或C_1-6烷基-杂芳基，其中该环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个R^6h取代，并且该烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6m取代；

每个R^6e1和R^6e2独立地是氢或C_1-6烷基；

每个R^6m独立地是卤素、-CN或-OH；并且

每个R^6h独立地是卤素、C_1-6烷基、＝O或C_1-6卤代烷基。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中

每个R^6a独立地是C_2-8炔基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中该环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6e取代，并且该炔基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6j取代；

每个R^6j独立地是卤素、-OR^6j1、-CN、C_3-10环烷基、杂环烷基，其中该环烷基或杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6p取代；

每个R^6j1独立地是氢或C_1-6烷基；

每个R^6p独立地是C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、＝O、-CN或-OH；

每个R^6e独立地是C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-CN、SF₅、-OR^6e1、C_3-6环烷基或杂环烷基，其中该环烷基或杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6h取代；

R^6e1独立地是氢或C_1-6烷基；并且

每个R^6h独立地是卤素、C_1-6烷基、＝O或C_1-6卤代烷基。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中

每个R^6a独立地是C_2-8炔基、卤素、C_6-12芳基、具有1个至2个各自独立地是N或O的杂原子的5元至6元杂环烷基环、或具有1个至2个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元至6元杂芳基环，其中该芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6e取代，并且该炔基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6j取代；

每个R^6j独立地是卤素、-OR^6j1、-CN、C_3-10环烷基、杂环烷基，其中该环烷基或杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6p取代；

R^6j1是氢或C_1-6烷基；

每个R^6p独立地是C_1-6烷基、卤素、＝O、-OH、或C_1-6卤代烷基；

每个R^6e独立地是C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、环丙基、具有1个至2个各自独立地是N、O或S的杂原子的杂环烷基环，其中该环丙基或杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6h取代；并且

每个R^6h独立地是卤素、C_1-6烷基、＝O或C_1-6卤代烷基。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中每个R^6a独立地是C_2-8炔基或卤素，其中该炔基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6j取代。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中每个R^6a独立地是被1个至3个能够相同或不同的R^6j取代的C_2-8炔基。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中每个R^6a是R^6j是C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、5元至6元杂芳基或4元至6元杂环烷基，其中该环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被一个R^6p取代；并且每个R^6p独立地是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中每个R^6j独立地是卤素、C_1-6卤代烷基、-OR^6j1、-CN、C_3-6环烷基、4元至6元杂环烷基，其中该环烷基或杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6p取代；R^6j1是氢或C_1-6烷基；并且每个R^6p独立地是C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中每个R^6p独立地是Me、-CF₃、-CH₂F、-CF₂CH₃或-CHF₂。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中每个R^6j独立地是卤素、C_1-6卤代烷基、-OH、-OMe或-CN。在一些实施方案中，每个R^6j独立地是-OH、-CN、-F、-CHF₂或-CF₃。在一些实施方案中，R^6j是-OH。在一些实施方案中，R^6j是-CN。在一些实施方案中，R^6j是-CF₃。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中每个R^6j独立地是C_3-6环烷基、5元至6元杂芳基或4元至6元杂环烷基，该环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6p取代；并且每个R^6p独立地是C_1-3卤代烷基和C_1-3烷基。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中每个R^6j独立地是环丙基 在一些实施方案中，R^6j是/>/>

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中每个R^6a独立地是苯基或具有1个至2个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其中该苯基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6e取代。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中每个R^6e独立地是C_1-6卤代烷基、环丙基、-SF₅、-O-C_1-6烷基、任选地被＝O或C_1-6烷基取代的4元至6元杂环烷基。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中每个R^6e独立地是环丙基、-CHF₂、-SF₅、-OMe、

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中每个R^6a独立地是F、Br、Cl、 在一些实施方案中，至少一个R^6a选自由以下项组成的组： 在一些实施方案中，化合物还包含另外的R^6a。在一些实施方案中，另外的R^6a是F。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中每个R^6a独立地是F、Br、Cl、

在一些实施方案中，至少一个R^6a选自由以下项组成的组：/> 在一些实施方案中，化合物还包含另外的R^6a。在一些实施方案中，另外的R^6a是F。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中每个R^6a独立地是F、Br、Cl、

在一些实施方案中，至少一个R^6a选自由以下项组成的组： 在一些实施方案中，化合物还包含另一个R^6a。在一些实施方案中，另一个R^6a是F。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是

/>

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中是、

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R¹是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基或-CN。在一些实施方案中，R¹是氢。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R²是氢、C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-OR^2a、-N(R^2a)(R^2b)；并且R^2a和R^2b各自独立地是氢或能够相同或不同的C_1-6烷基。在一些实施方案中，R²是氢、C_1-3烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-OR^2a、-N(R^2a)(R^2b)；并且R^2a和R^2b各自独立地是氢或能够相同或不同的C_1-3烷基。在一些实施方案中，R²是氢、-CF₃、-N(CH₃)₂、-NH(CH₃)、-NH₂、-OCH₃、-OC₂H₅或-CH₃。在一些实施方案中，R²是-CF₃。在一些实施方案中，R²是氢。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基或-CN。在一些实施方案中，R³是氢、C_1-3烷基、卤素、C_1-3卤代烷基或-CN。在一些实施方案中，R³是氢。在一些实施方案中，R³是H。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R⁴是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基或-CN。在一些实施方案中，R⁴是氢、C_1-3烷基、卤素、C_1-3卤代烷基或-CN。在一些实施方案中，R⁴是氢、C_1-3烷基或卤素。在一些实施方案中，R⁴是F。在一些实施方案中，R⁴是氢。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)或(Ia-5)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R⁷是氢或C_1-6烷基。在一些实施方案中，R⁷是氢、Me或Et。在一些实施方案中，R⁷是氢。在一些实施方案中，R⁷是Me。

在一些实施方案中，式(I)或(Ia-4)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，其中R⁸是氢。

在一些实施方案中，式(I)或(Ia-5)的化合物或其药学上可接受的盐是这样的化合物，R⁹是氢。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐是具有表1A、表1B、表1C、表1D、表1E或表1F中的化合物的结构的化合物。

在一些实施方案中，本公开提供了如表1所示的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开提供了如表1A、表1B、表1C、表1D、表1E或表1F中所示的化合物。

本领域技术人员知道，当基团被两个或更多个取代基取代时，除非另有明确说明，否则该两个或更多个取代基能够相同或不同。

本领域的技术人员知道，本文所公开的基团(例如，R¹)的每个实施方案可与剩余基团(例如，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷等)中的每一者的任何其他实施方案组合以产生式(I)或本文所述的任何式的完整化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物中的每一者被视为在本公开的范围内。

表1A.化合物和化合物的特征

表1B.化合物和化合物的特征

表1C.化合物和化合物的特征

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表1D.化合物和化合物的特征

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表1E.化合物和化合物的特征

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表1F.化合物和化合物的特征

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本文所述化合物的体内代谢产物也落入本文的范围内，在某种程度上，此类产物相对于现有技术是新颖的且不明显的。此类产物可例如由所施用化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等产生，主要是由于酶促过程。因此，包括通过包括使化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间的方法来产生新型且非显而易见的化合物。此类产物通常通过如下过程来识别：制备放射性标记(例如¹⁴C或³H)化合物，将其以可检测剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外施用于动物(诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)，允许有足够的时间进行代谢(通常约30秒至约30小时)，并且将其转化产物从尿液、血液或其他生物样本中分离出来。这些产物很容易分离，因为它们被标记(其他产物通过使用能够结合在代谢物中存活的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式确定，例如通过MS或NMR分析。通常，代谢物的分析以与本领域技术人员众所周知的常规药物代谢研究相同的方式进行。

在一些实施方案中，本公开的化合物对DGKα的选择性高于对其它DGK同种型(例如β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、ι和/或κ)中的一者或多者的选择性。选择性可以通过在对应的生物化学测定(例如，抑制DGK同种型的活性)中的相对值来测量。在一些实施方案中，化合物包含针对DGKβ、DGKγ、DGKδ、DGKε、DGKζ、DGKη、DGKθ、DGKι和/或DGKκ的活性，其中在生物化学测定中IC₅₀为大于约30μM。

在一些实施方案中，本公开的化合物对DGKα的选择性比对一种或多种(例如2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种或9种或更多种)其它DGK同种型(包括DGKβ、DGKγ、DGKδ、DGKε、DGKζ、DGKη、DGKθ、DGKι和/或DGKκ)的选择性高了至少约1.2倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约1000倍、约2000倍、约3000倍、约4000倍、约5000或约10000倍或更多倍。在一些实施方案中，该化合物对DGKα的选择性比对DGKβ和/或DGKγ的选择性高了至少约1.2倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约1000倍、约2000倍、约3000倍、约4000倍、约5000或约10000倍或更多倍。在一些实施方案中，该化合物对DGKα的选择性比对DGKβ的选择性高了至少约1.2倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约1000倍、约2000倍、约3000倍、约4000倍、约5000或约10000倍或更多倍。在一些实施方案中，该化合物对DGKα的选择性比对DGKγ的选择性高了至少约1.2倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约1000倍、约2000倍、约3000倍、约4000倍、约5000或约10000倍或更多倍。在一些实施方案中，该化合物对DGKα的选择性比对DGKδ的选择性高了至少约1.2倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约1000倍、约2000倍、约3000倍、约4000倍、约5000或约10000倍或更多倍。在一些实施方案中，化合物对DGKα的选择性比对DGKε的选择性高了至少约1.2倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约1000倍、约2000倍、约3000倍、约4000倍、约5000或约10000倍或更多倍。在一些实施方案中，该化合物对DGKα的选择性比对DGKζ的选择性高了至少约1.2倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约1000倍、约2000倍、约3000倍、约4000倍、约5000或约10000倍或更多倍。在一些实施方案中，该化合物对DGKα的选择性比对DGKη的选择性高了至少约1.2倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约1000倍、约2000倍、约3000倍、约4000倍、约5000或约10000倍或更多倍。在一些实施方案中，化合物对DGKα的选择性比对DGKθ的选择性高了至少约1.2倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约1000倍、约2000倍、约3000倍、约4000倍、约5000或约10000倍或更多倍。在一些实施方案中，该化合物对DGKα的选择性比对DGKι的选择性高了至少约1.2倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约1000倍、约2000倍、约3000倍、约4000倍、约5000或约10000倍或更多倍。在一些实施方案中，该化合物对DGKα的选择性比对DGKκ的选择性高了至少约1.2倍、约1.5倍、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约60倍、约70倍、约80倍、约90倍、约100倍、约200倍、约300倍、约400倍、约500倍、约1000倍、约2000倍、约3000倍、约4000倍、约5000或约10000倍或更多倍。

III.药物制剂

在一些实施方案中，本公开提供了一种药物制剂，该药物制剂包含药学有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。本文还提供了一种药物制剂，该药物制剂包含药学有效量的式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯以及药学上可接受的载体或赋形剂。

在一些实施方案中，该药物组合物还包含一种或多种附加治疗剂。任何合适的附加治疗剂或联合疗法都可与式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐一起使用，诸如本文所述的药剂和疗法。

在一些实施方案中，该药物组合物包含式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物和附加治疗剂，其中该附加治疗剂是抗癌剂。在一些实施方案中，该药物组合物是其中附加治疗剂独立地是抗肿瘤剂、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、伊匹单抗、化学疗法、放射疗法或切除疗法的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物是其中附加治疗剂独立地是利妥昔单抗(rituxan)、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗或伊匹单抗的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物是其中附加治疗剂是PD-1/PD-L1抑制剂的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物是其中附加治疗剂是疫苗的药物组合物。

在一些实施方案中，该药物组合物是其中附加治疗剂包含一种或多种免疫细胞(诸如自然杀伤(NK)细胞、NK-T细胞、T细胞、细胞因子诱导杀伤(CIK)细胞、巨噬细胞(MAC)细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和树突状细胞(DC))群体的药物组合物。

在一些实施方案中，该药物组合物是其中附加治疗剂包含一种或多种嵌合抗原受体(CAR)的药物组合物。

在一些实施方案中，该药物组合物是其中附加治疗剂包含免疫疗法、免疫刺激性疗法、细胞因子疗法、趋化因子疗法、细胞疗法、基因疗法或它们的组合的药物组合物。

在一些实施方案中，该药物组合物包含式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物和附加治疗剂，其中该附加治疗剂是针对病毒感染有效的药剂。在一些实施方案中，病毒感染是HIV。在一些实施方案中，病毒感染是乙型肝炎病毒。在一些实施方案中，该药物组合物包含式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物和附加治疗剂，其中附加治疗剂包含疫苗。

在一些实施方案中，该药物组合物用于治疗癌症。

在一些实施方案中，将该药物组合物用于治疗HIV或乙型肝炎病毒感染。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物用常规载体和赋形剂配制而成，所述载体和赋形剂将根据常规实践进行选择。片剂可以包含赋形剂、助流剂、填料、粘结剂等。水性制剂可以无菌形式制备，并且可以是等渗的，例如当旨在通过非口服施用的递送时。在一些实施方案中，制剂可任选地含有赋形剂，诸如“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986年)中所述的那些赋形剂。赋形剂可包括例如抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂诸如EDTA、碳水化合物诸如葡聚糖、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11，例如约7至约10。

在一些实施方案中，本文所公开的化合物单独施用。在一些实施方案中，本文所公开的化合物以药物制剂施用。在一些实施方案中，用于兽用和/或用于人类使用的制剂包含至少一种式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯，连同一种或多种可接受的载体和任选的其他治疗成分，诸如那些本文论述的附加治疗成分。在一些实施方案中，载体是“可接受的”，即与制剂的其他成分相容并且对其接受者在生理上无害。

在一些实施方案中，本公开的制剂包括适合于前述施用途径的那些制剂。在一些实施方案中，制剂以单位剂型存在。制剂可以通过药学领域已知的方法制备。技术和制剂可见于例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。此类方法包括例如使活性成分与包含一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。在一些实施方案中，制剂通过使活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者缔合并且然后在一些实施方案中使产品成形来制备。

适合于口服施用的制剂可以离散单元呈现，所述离散单元诸如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂，该活性成分诸如式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或酯；作为粉末或颗粒存在；作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液存在；或者作为水包油型液体乳液或油包水型液体乳液存在。在一些实施方案中，活性成分以大丸药、药糖剂或糊剂施用。

片剂可通过例如任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。压缩片剂可例如通过以下方式来制备：在合适的机器中压缩自由流动形式(诸如粉末状或颗粒状)的活性成分，任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可例如通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制来制备。片剂可以任选地被包衣或压痕。在一些实施方案中，将片剂配制成以便从其提供活性成分的缓慢或受控释放。

对于眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的感染，可以将制剂作为含有例如约0.075％w/w至约20％w/w(包括增量为约0.1％w/w的在约0.1％与约20％之间的范围内(诸如约0.6％w/w、约0.7％w/w等)的活性成分)诸如约0.2％w/w至约15％w/w和诸如约0.5％w/w至约10％w/w的量的式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物的局部软膏或乳膏施加。当配制成软膏时，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物可与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。另选地，可将式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物与水包油乳膏基质一起配制成乳膏。

如果需要，乳膏基质的水相可包括例如至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇诸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)以及它们的混合物。局部用制剂在一些实施方案中可包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透增强剂的示例包括二甲基亚砜和相关类似物。

乳液的油相可以已知方式由已知成分构成。虽然该相可以仅包括乳化剂(或者称为乳化剂)，但其可包含例如至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。在一些实施方案中，亲水性乳化剂连同充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。在一些实施方案中，乳液包括油和脂肪两者。具有或不具有稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，该基质形成乳膏制剂的油性分散相。

适用于制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括例如60、/>80、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。

基于实现所需特性为制剂选择合适的油或脂肪。乳膏可以是不油腻的、不染色的和可洗涤的产品，具有合适的稠度以避免从管或其他容器泄漏。可使用直链或支链的单烷基酯或二烷基酯，诸如二异己二酸酯、异十六烷基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸-2-乙基己酯或称为CrodamolCAP的支链酯的混合物。这些酯可单独或组合使用，具体取决于所需特性。另选地，可使用高熔点脂质，诸如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。

在一些实施方案中，本文的药物制剂包含与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选地其他治疗剂一起的组合。含有活性成分的药物制剂可以是适用于预期施用方法的任何形式。例如当用于口服用途时，可制备片剂、含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、溶液、糖浆或酏剂。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可包含一种或多种药剂，包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制剂。含有与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；粘结剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可为未包衣的或可通过包括微胶囊化在内的已知技术来包衣，以延缓胃肠道中的崩解和吸附，从而在较长周期内提供持续作用。例如，可单独使用或与蜡一起使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

用于口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质(诸如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

水性悬浮液含有与适于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂包括悬浮剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；和分散剂或润湿剂，诸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯或正羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。

可通过将活性成分悬浮在植物油(诸如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中，或者悬浮在矿物油(诸如液体石蜡)中配制油性悬浮液。口服悬浮液可含有增稠剂诸如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(诸如上述的那些甜味剂)和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂(诸如抗坏血酸)来保存。

适于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂由上文所公开的那些例示。还可以存在附加的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

药物组合物还可以呈水包油型乳液的形式。油相可以是植物油(诸如橄榄油或花生油)、矿物油(诸如液体石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶，诸如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，诸如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯；和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和矫味剂。糖浆和酏剂可与甜味剂诸如甘油、山梨糖醇或蔗糖一起配制。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。

药物组合物可呈无菌可注射制剂或静脉内制剂的形式，诸如无菌可注射水性或油性悬浮液。此类悬浮液可根据已知技术使用上述已经提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射或静脉内制剂还可包括无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(诸如1,3-丁二醇中的溶液)，或者被制备成冻干粉末。可采用的可接受溶媒和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可同样用于制备注射剂。

可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量可根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，旨在用于向人口服施用的缓释制剂可含有约1mg至约1000mg的活性物质，该活性材料与适当且方便量的载体材料配混，该载体材料可以在总组合物的约5％至约95％(重量:重量)之间变化。可制备药物组合物以提供易于测量的施用量。例如，旨在用于静脉内输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至约500μg的活性成分，以便以约30mL/hr的速率输注合适的体积。

适于局部施用于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是活性成分的水溶剂中。活性成分可以约0.5％至约20％(诸如约0.5％至约10％，例如约1.5％w/w)的浓度存在于此类制剂中。

适用于口腔中的局部施用的制剂包括例如含片，该含片中含有调味的活性成分，诸如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；锭剂，该锭剂中含有惰性的活性成分，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。

用于直肠施用的制剂可作为具有合适基质的栓剂提供，该基质包括例如可可脂或水杨酸盐。

适用于肺内或鼻内施用的制剂具有例如在约0.1微米至约500微米的范围内(诸如约0.5微米、约1微米、约30微米或约35微米等)的粒径，该制剂通过鼻腔通道的快速吸入或通过吸入口腔以到达肺泡囊来施用。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气溶胶或干粉施用的制剂可根据常规方法制备，并且可与其他治疗剂(诸如迄今为止用于治疗如下文所述的癌症的化合物)一起递送。

在一些实施方案中，可吸入组合物包含式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，可吸入组合物适用于治疗癌症。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是无机酸盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐。例如，相对于其他盐，此类盐可能导致较少的肺刺激。在一些实施方案中，可吸入组合物以气溶胶递送到支气管内空间，该气溶胶包含质量中值空气动力学直径(MMAD)介于约1μm与约5μm之间的颗粒。在一些实施方案中，将式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物配制用于使用雾化器、加压计量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)进行气溶胶递送。

喷雾器的非限制性示例包括雾化、喷射、超声、加压、振动多孔板或等效喷雾器，包括利用适应性气溶胶递送技术的那些喷雾器(Denyer,J.Aerosol medicine PulmonaryDrug Delivery 2010,23增刊1,S1-S10)。喷射喷雾器利用空气压力将液体溶液破碎成气溶胶液滴。超声喷雾器通过将液体剪切成小气溶胶液滴的压电晶体来起作用。加压喷雾系统迫使溶液在压力下通过小孔以生成气溶胶液滴。振动多孔板装置利用快速振动将液体流剪切成适当的液滴尺寸。

在一些实施方案中，用于雾化的制剂在包含MMAD主要介于约1μm至约5μm之间的粒子的气溶胶中，使用能够将式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物的制剂雾化成所需MMAD的粒子的雾化器递送到支气管内空间。为了最佳地治疗有效并且避免上呼吸道和全身副作用，大多数雾化颗粒的MMAD不应大于约5μm。如果气溶胶含有大量的MMAD大于约5μm的颗粒，则颗粒沉积在上部气道中，从而减少递送到下呼吸道中的炎症和支气管收缩部位的药物量。如果气溶胶的MMAD小于约1μm，则颗粒在一些情况下可以保持悬浮在吸入空气中，并且可以随后在呼气期间呼出。

当根据本文的方法配制和递送时，用于雾化的气溶胶制剂递送治疗有效剂量的式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物到治疗靶标，诸如癌症部位。可调整所施用的药物量以反映治疗有效剂量的式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物的递送效率。在一些实施方案中，水性气溶胶制剂与雾化喷雾器、射流喷雾器、加压喷雾器、振动多孔板喷雾器或超声喷雾器的组合允许(取决于喷雾器)将约20％至约90％、诸如约70％的所施用剂量的式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物递送到气道中。在一些实施方案中，递送了约30至约50％的活性化合物。例如，可以递送约70％至约90％的活性化合物。

在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐以干燥可吸入粉末的形式递送。作为干粉制剂经支气管内施用化合物，以使用干粉或计量吸入器将化合物的细颗粒有效递送到支气管内空间中。对于通过DPI递送，通过研磨喷雾干燥、临界流体加工或从溶液中沉淀将式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物加工成MMAD主要介于约1μm与约5μm之间的颗粒。能够产生MMAD介于约1μm与约5μm之间的粒度的介质研磨、喷射研磨和喷雾干燥装置和方法在本领域中是熟知的。在一些实施方案中，在加工成所需大小的粒子之前，将赋形剂添加到式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物中。在一些实施方案中，将赋形剂与所需尺寸的颗粒混合以辅助药物颗粒的分散，例如通过使用乳糖作为赋形剂。

使用本领域熟知的装置进行粒度测定。例如，多级Anderson阶式撞击取样器或其他合适的方法，诸如美国药典第601章中具体叙述的那些，其作为用于定量吸入器和干粉吸入器中的气溶胶的表征装置。

在一些实施方案中，可使用装置诸如干粉吸入器或其他干粉分散装置以干粉形式递送式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物。干粉吸入器和装置的非限制性示例包括在US5,458,135、US5,740,794、US5775320、US5,785,049、US3,906,950、US4,013,075、US4,069,819、US4,995,385、US5,522,385、US4,668,218、US4,667,668、US4,805,811和US5,388,572中公开的那些。干粉吸入器有两种主要设计。一种设计是计量装置，其中用于药物的贮存器放置在该装置内，并且患者将一定剂量的药物添加到吸入室中。第二种设计是工厂计量的装置，其中在单独的容器中制备每个单独的剂量。两种系统依赖将药物配制成MMAD为约1μm至约5μm的小颗粒，并且通常涉及具有较大赋形剂颗粒(诸如但不限于乳糖)的共同配制。将药物粉末置于吸入室中(通过装置计量或通过拆分工厂计量的剂量)，并且患者的吸气流使粉末加速离开装置并进入口腔。粉末路径的非层流特性引起赋形剂-药物聚集体分解，并且大赋形剂颗粒的质量引起它们在咽喉后部的撞击，而较小的药物颗粒深深地沉积在肺中。在一些实施方案中，使用如本文所述的任一种类型的干粉吸入器以干粉形式递送式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐，其中不包括任何赋形剂的干粉的MMAD主要在约1μm至约5μm的范围内。

在一些实施方案中，使用计量剂量吸入器以干粉形式递送式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物。计量剂量吸入器和装置的非限制性示例包括在US5,261,538、US5,544,647、US5,622,163、US4,955,371、US3,565,070、US3,361,306和US6,116,234中公开的那些。在一些实施方案中，式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物或其药学上可接受的盐，以干粉形式，使用计量剂量吸入器递送，其中不包括任何赋形剂的干粉的MMAD主要在约1μm至约5μm的范围内。

适于阴道施用的制剂可以子宫托、棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式提供，除了活性成分外还含有本领域已知的适当载体。

适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，它们可能含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，使制剂与预期接受者的血液等渗；以及可包含悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。

制剂存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体，例如注射用水。临时注射液和混悬液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。单位剂量制剂包括含有如上所述的活性成分的日剂量或单位日亚剂量或其适当部分的制剂。

应当理解，除了以上特别提及的成分之外，考虑到所讨论的制剂类型，制剂可包含本领域中的其他常规试剂，例如适于口服施用的那些可包含矫味剂。

还提供了兽药组合物，其包含至少一种如上定义的活性成分以及兽药载体。

兽药载体是可用于施用组合物的材料，并且可以是固体、液体或气体材料，它们在其他方面是惰性的或兽药领域可接受的并且与活性成分相容。这些兽药组合物可口服、经肠胃外或任何其他所需途径施用。

本文的化合物用于提供含有一种或多种化合物作为活性成分的控释药物制剂(“控释制剂”)，其中活性成分的释放受到控制和调节，以允许以较低频率给药或改善给定活性成分的药代动力学或毒性特征。

活性成分的有效剂量至少取决于所治疗病症的性质、毒性、递送方法和药物制剂，并且可由临床医生使用常规剂量递增研究来确定。该剂量可预期为每天约0.0001mg/kg体重至约100mg/kg体重；典型地，为每天约0.01mg/kg体重至约10mg/kg体重；更典型地，为每天约0.01至约5mg/kg体重；最典型地，为每天约0.05至约0.5mg/kg体重。例如，体重约70kg的成年人的日候选剂量范围可为约1mg至约1000mg，诸如在约5mg与约500mg之间，并且可采取单剂量或多剂量的形式。

IV.施用途径

式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物(本文称为活性成分)中的一种或多种通过适合待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻腔、肺、局部(包括颊和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，途径可随例如接受者的条件而改变。本文的化合物的优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。

本公开的化合物(在本文中也称为活性成分)可通过适于待治疗的病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、透皮、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，途径可随例如接受者的条件而改变。本文所公开的某些化合物的优点是它们是口服生物可利用的并且可以口服给药。

本公开的化合物可以根据有效的给药方案对个体施用所需的时间段或持续时间，诸如至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长。在一些实施方案中，在个体的生命期间，化合物以每日或间歇的时间表施用。

本公开化合物的剂量或给药频率可根据施用医师的判断在治疗过程中进行调整。

化合物可以按有效量施用于个体(例如，人)。在一些实施方案中，化合物每天施用一次。

化合物可通过任何可用的途径和方法施用，诸如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)施用。化合物的治疗有效量可包括约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，诸如约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，或诸如约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.01mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或诸如约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天，或诸如约0.3mg/天至约30mg/天，或诸如约30mg/天至约300mg/天。

可将本公开的化合物以本公开化合物的任何剂量(例如，约1mg至约1000mg化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。治疗有效量可包括约1mg/剂量至约1000mg/剂量，诸如约50mg/剂量至约500mg/剂量，或诸如约100mg/剂量至约400mg/剂量，或诸如约150mg/剂量至约350mg/剂量，或诸如约200mg/剂量至约300mg/剂量。本公开化合物的其他治疗有效量为每个剂量约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg。本公开化合物的其他治疗有效量为每个剂量约100mg、或每个剂量约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg或约500mg。单剂量可每小时、每天或每周施用。例如，单剂量可每1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约16小时施用一次，或约每24小时施用一次。单剂量也可每1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天施用一次，或约每7天施用一次。单剂量也可每1周、约2周、约3周施用一次，或约每4周施用一次。在一些实施方案中，可以约每周施用一次单剂量。单剂量也可约每个月施用一次。

本公开化合物的其他治疗有效量为每个剂量约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg。

本公开的化合物的剂量频率可由各个患者的需求决定，并且可以是例如每天一次或者每天两次或更多次。只要治疗疾病或病症需要，化合物的施用就持续进行。例如，可将化合物施用于患有癌症的人，持续约20天至约180天的时间段，或例如约20天至约90天的时间段，或例如约30天至约60天的时间段。

施用可以是间歇的，在几天或更多天的时间段内，患者接受一定日剂量的本公开的化合物，接着在几天或更多天的时间段内，患者不接受一定日剂量的该化合物。例如，患者可以每隔一天或每周三次接受一定剂量的化合物。再次举例来说，患者可每天接受一定剂量的化合物，持续约1天至约14天的时间段，之后在约7天至约21天的时间段内患者不接受一定剂量的化合物，之后在后续时间段(例如，约1天至约14天)内患者再次接受每日剂量的化合物。根据治疗患者的临床需要，可重复施用化合物接着不施用化合物的交替时间段。

在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂的组合，以及药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，提供了试剂盒，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)附加治疗剂的组合。

在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种附加治疗剂组合。在一些实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种附加治疗剂组合。该一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自相同类别的治疗剂的不同治疗剂，并且/或者它们可选自不同类别的治疗剂。

在一些实施方案中，当本公开的化合物与一种或多种如本文所述的附加治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序施用时，该组合可以两次或更多次施用的方式施用。

在一些实施方案中，将本公开的化合物与一种或多种附加治疗剂以单一剂型组合以用于同时施用于患者，例如作为固体剂型用于口服施用。

在一些实施方案中，本公开的化合物与一种或多种附加治疗剂共同施用。

为了延长本公开的化合物的作用，通常期望减缓化合物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，继而又可取决于晶体大小和结晶形式。另选地，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中实现以肠胃外方式施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物的微囊基质来制备可注射贮库形式。根据化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可控制化合物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的示例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋在可与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库可注射制剂。

V.联合疗法

本公开的化合物和本文提供的组合物还与其它活性治疗剂组合使用。视情况而定，其它活性治疗剂可以是抗癌剂或抗病毒剂(例如抗HIV剂或抗乙型肝炎病毒剂)。

A.联合疗法

1.癌症

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种附加治疗剂组合，所述附加治疗剂例如抑制性免疫检查点阻断剂或抑制剂、刺激性免疫检查点刺激剂、激动剂或活化剂、化学治疗剂、抗癌剂、放射性治疗剂、抗肿瘤剂、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫治疗剂、治疗性抗原结合分子(任何形式的单特异性和多特异性抗体及其片段，例如包括但不限于BiKEs、TriKEs、/> scFv、Fab、Fab衍生物)、双特异性抗体、非免疫球蛋白抗体模拟物(例如，包括但不限于adnectin、亲和体分子、affilin、affimer、affitin、alphabody、anticalin、肽适配体、犰狳重复蛋白(ARM)、atrimer、avimer、设计的锚蛋白重复蛋白/>fynomer、knottin、Kunitz结构域肽、monobody和nanoCLAMP)、抗体-药物缀合物(ADC)、抗体-肽偶联物)、溶瘤病毒、基因修饰剂或编辑剂、包含嵌合抗原受体(CAR)的细胞(例如，包括T细胞免疫治疗剂、NK细胞免疫治疗剂或巨噬细胞免疫治疗剂)、包含工程化T细胞受体的细胞(TCR-T)，或它们的任何组合。

例示性靶标

在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括但不限于靶标(例如多肽或多核苷酸)的抑制剂、激动剂、拮抗剂、配体、调节剂、刺激剂、阻断剂、活化剂或阻抑剂，包括但不限于：爱柏森鼠白血病病毒癌基因同源物1基因(ABL，诸如ABL1)、乙酰辅酶A羧化酶(诸如ACC1/2)、活化的CDC激酶(ACK，诸如ACK1)、腺苷脱氨酶、腺苷受体(诸如A2BR、A2aR、A3aR)、腺苷酸环化酶、ADP核糖基环化酶-1、促肾上腺皮质激素受体(ACTH)、气单胞菌溶素、AKT1基因、Alk-5蛋白激酶、碱性磷酸酶、α1肾上腺受体、α2肾上腺受体、α-酮戊二酸脱氢酶(KGDH)、氨基肽酶N、AMP活化的蛋白激酶、间变性淋巴瘤激酶(ALK，诸如ALK1)、雄激素受体、血管生成素(诸如配体-1、配体-2)、血管紧张素原(AGT)基因、鼠胸腺瘤病毒癌基因同源物1(AKT)蛋白激酶(诸如AKT1、AKT2、AKT3)、载脂蛋白A-I(APOA1)基因、凋亡诱导因子、凋亡蛋白(诸如1、2)、凋亡信号调节激酶(ASK，诸如ASK1)、精氨酸酶(I)、精氨酸脱亚氨酶、芳香酶、类固醇同源物1(ASTE1)基因、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、Aurora蛋白激酶(诸如1、2)、Axl酪氨酸激酶受体、4-1BB配体(CD137L)、含杆状病毒IAP重复5(BIRC5)基因、Basigin、B细胞淋巴瘤2(BCL2)基因、Bcl2结合组分3、Bcl2蛋白、BCL2L11基因、BCR(裂点簇区)蛋白和基因、β肾上腺受体、β-连环蛋白、B-淋巴细胞抗原CD19、B-淋巴细胞抗原CD20、B-淋巴细胞粘附分子、B-淋巴细胞刺激剂配体、骨形态发生蛋白-10配体、骨形态发生蛋白-9配体调节剂、Brachyury蛋白、Bradykinin受体、B-Raf原癌基因(BRAF)、Brc-Abl酪氨酸激酶、含溴结构域和外部结构域(BET)溴结构域的蛋白(诸如BRD2、BRD3、BRD4)、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)、钙调蛋白、钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK，诸如CAMKII)、癌症/睾丸抗原2、癌症/睾丸抗原NY-ESO-1、癌症/睾丸抗原1B(CTAG1)基因、大麻素受体(诸如CB1、CB2)、碳酸酐酶、酪蛋白激酶(CK，诸如CKI、CKII)、胱天蛋白酶(诸如胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7、胱天蛋白酶-9)、胱天蛋白酶8凋亡相关的半胱氨酸肽酶CASP8-FADD样调节子、胱天蛋白酶募集结构域蛋白-15、组织蛋白酶G、CCR5基因、CDK活化激酶(CAK)、检查点激酶(诸如CHK1、CHK2)、趋化因子(C-C基序)受体(诸如CCR2、CCR4、CCR5、CCR8)、趋化因子(C-X-C基序)受体(诸如CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4)、趋化因子CC21配体、缩胆囊素CCK2受体、绒膜促性腺激素、c-Kit(酪氨酸-蛋白激酶Kit或CD117)、CISH(细胞因子诱导型含SH2的蛋白质)、封闭蛋白(诸如6、18)、分化簇(CD)(诸如CD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40配体受体、CD40配体、CD40LG基因、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e(CEACAM6)、CD70基因、CD74、CD79、CD79b、CD79B基因、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原)；clusterin(CLU)基因、Clusterin、c-Met(肝细胞生长因子受体(HGFR))、补体C3、结缔组织生长因子、COP9信号体亚基5、CSF-1(集落刺激因子1受体)、CSF2基因、CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞蛋白4)受体、c型凝集素结构域蛋白9A(CLEC9A)、细胞周期素D1、细胞周期素G1、细胞周期依赖性激酶(CDK，诸如CDK1、CDK12、CDK1B、CDK2-9)、环氧合酶(诸如COX1、COX2)、CYP2B1基因、半胱氨酸棕榈酰转移酶豪猪、细胞色素P450 11B2、细胞色素P450 17、细胞色素P450 17A1、细胞色素P450 2D6、细胞色素P4503A4、细胞色素P450还原酶、细胞因子信号传导抑制因子-1、细胞因子信号传导抑制因子-3、细胞质异柠檬酸脱氢酶、胞嘧啶脱氨酶、胞嘧啶DNA甲基转移酶、细胞毒性T淋巴细胞蛋白-4、DDR2基因、DEAD盒解旋酶6(DDX6)、死亡受体5(DR5，TRAILR2)、死亡接受体4(DR4，TRAILR1)、δ样蛋白配体(诸如3，4)、脱氧核糖核酸酶、双酰化酶(DUB)、Dickkopf-1配体、二氢叶酸还原酶(DHFR)、二氢嘧啶脱氢酶、二肽基肽酶IV、盘状结构域受体(DDR，诸如DDR1)、二酰基甘油激酶zeta(DGKZ)、DNA结合蛋白(诸如HU-β)、DNA依赖性蛋白激酶、DNA回转酶、DNA甲基转移酶、DNA聚合酶(诸如α)、DNA原氨酶、dUTP焦磷酸酶、L-多巴色素互变异构酶、E3泛素蛋白连接酶(诸如RNF128、CBL-B)、棘皮动物微管样蛋白4、EGFR酪氨酸激酶受体、弹性蛋白酶、延伸因子1α2、延伸因子2、内皮蛋白、核酸内切酶、内质网氨基肽酶(ERAP，诸如ERAP1、ERAP2)、内皮纤溶酶、内皮唾液蛋白、内皮抑素、内皮素(诸如ET-A、ET-B)、Zeste同源物增强子2(EZH2)、埃夫林(EPH)酪氨酸激酶(诸如Epha3、Ephb4)、肝配蛋白B2配体、表皮生长因子、表皮生长因子受体(EGFR)、表皮生长因子受体(EGFR)基因、Epigen、上皮细胞粘附分子(EpCAM)、Erb-b2(v-erb-b2禽红细胞白血病病毒癌基因同源物2)酪氨酸激酶受体、Erb-b3酪氨酸激酶受体、Erb-b4酪氨酸激酶受体、E-选择素、雌二醇17β脱氢酶、雌激素受体(诸如α，β)、雌激素相关受体、真核翻译起始因子5A(EIF5A)基因、输出蛋白1、细胞外信号相关激酶(诸如1，2)、细胞外信号调节激酶(ERK)、缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH或EGLN)、因子(诸如Xa、VIIa)、法尼素x受体(FXR)、Fas配体、脂肪酸合成酶(FASN)、铁蛋白、FGF-2配体、FGF-5配体、成纤维细胞生长因子(FGF，诸如FGF1、FGF2、FGF4)、纤连蛋白、粘着斑激酶(FAK，诸如FAK2)、叶酸水解酶前列腺特异性膜抗原1(FOLH1)、叶酸受体(诸如α)、叶酸、叶酸转运蛋白1、FYN酪氨酸激酶、配对碱性氨基酸切割酶(FURIN)、β-葡萄糖醛酸酶、半乳糖基转移酶、半乳凝集素-3、神经节苷脂GD2、糖皮质激素、糖皮质皮质激素诱导的TNFR相关蛋白GITR受体、谷氨酸羧肽酶II、谷氨酰胺酶、谷胱甘肽S-转移酶P、糖原合酶激酶(GSK，诸如3-β)、磷酯酰肌醇蛋白聚糖3(GPC3)、促性腺激素释放激素(GNRH)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)受体、粒细胞-集落刺激因素(GCSF)配体、生长因子受体结合蛋白2(GRB2)、Grp78(78kDa葡萄糖调节蛋白)钙结合蛋白、分子伴侣groEL2基因、血红素氧化酶1(HO1)、血红素氧化酶2(HO2)、热休克蛋白(诸如27、70、90α、β)、热休克蛋白基因、热稳定肠毒素受体、Hedgehog蛋白、乙酰肝素酶、肝细胞生长因子、HERV-H LTR相关蛋白2、己糖激酶、组胺H2受体、组蛋白甲基转移酶(DOT1L)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC，诸如1、2、3、6、10、11)、组蛋白H1、组蛋白H3、HLA I类抗原(A-2α)、HLA II类抗原、HLA I类抗原αG(HLA-G)、非经典HLA、同源盒蛋白NANOG、HSPB1基因、人白细胞抗原(HLA)、人乳头瘤病毒(诸如E6、E7)蛋白、透明质酸、透明质酶、缺氧诱导因子-1α(HIF1α)、印迹母体表达转录物(H19)基因、丝裂原活化蛋白激酶1(MAP4K1)、酪氨酸蛋白激酶HCK、I-κ-B激酶(IKK，诸如IKKbe)、IL-1α、IL-1β、IL-12、IL-12基因、IL-15、IL-17、IL-2基因、IL-2受体α亚基、IL-2、IL-3受体、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、免疫球蛋白(诸如G、G1、G2、K、M)、免疫球蛋白Fc受体、免疫球蛋白γ-Fc受体(诸如I、III、IIIA)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO，诸如IDO1和IDO2)、吲哚胺吡咯2,3-双加氧酶1抑制剂、胰岛素受体、胰岛素样生长因子(诸如1，2)、整合素α-4/β-1、整合素α-4/β-7、整合素α-5/β-1、整合素α-V/β-3、整合素α-V/β-5、整合素α-V/β-6、细胞间粘附分子1(ICAM-1)、干扰素(诸如α、α2、β、γ)、黑色素瘤中不存在的干扰素诱导蛋白2(AIM2)、干扰素I型受体、白介素1配体、白介素13受体α2、白介素2配体、白介素1受体相关激酶4(IRAK4)、白介素-2、白介素-29配体、白介素35(IL-35)、异柠檬酸脱氢酶(诸如IDH1、IDH2)、Janus激酶(JAK，诸如JAK1、JAK2)、Jun N末端激酶、激肽释放酶相关肽酶3(KLK3)基因、杀伤细胞Ig样受体、激酶插入结构域受体(KDR)、Kinesin样蛋白KIF11、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)基因、Kisspeptin(KiSS-1)受体、KIT基因、v-kit Hardy-Zuckerman 4猫肉瘤病毒癌基因同源物(KIT)酪氨酸激酶、乳铁蛋白、Lanosterol-14去甲基化酶、LDL受体相关蛋白-1、白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员1(ILT2)、白细胞免疫球蛋白样受体亚族B成员2(ILT4)、白三烯A4水解酶、李斯特菌溶素、L-选择素、促黄体生成激素受体、裂合酶、淋巴细胞活化基因3蛋白(LAG-3)、淋巴细胞抗原75、淋巴细胞功能抗原-3受体、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)、淋巴细胞凝集素、Lyn(LCK/Yes新型)酪氨酸激酶、赖氨酸去甲基化酶(诸如KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/D)、溶血磷脂-1受体、溶酶体相关膜蛋白家族(LAMP)基因、赖氨酰氧化酶同源物2、赖氨酰基氧化酶蛋白(LOX)、5-脂氧合酶(5-LOX)、造血祖细胞激酶1(HPK1)、肝细胞生长因子受体(MET)基因、巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)配体、巨噬细胞迁移抑制因子、MAGEC1基因、MAGEC2基因、Major vault蛋白、MAPK活化蛋白激酶(诸如MK2)、Mas相关G蛋白偶联受体、基质金属蛋白酶(MMP，诸如MMP2、MMP9)、Mcl-1分化蛋白、Mdm2 p53结合蛋白、Mdsm4蛋白、Melan-A(MART-1)黑色素瘤抗原、黑色素细胞蛋白Pmel 17、黑素细胞刺激激素配体、黑色素瘤抗原家族A3(MAGEA3)基因、黑色素瘤相关抗原(诸如1、2、3、6)、膜铜胺氧化酶、间皮素、MET酪氨酸激酶、代谢型谷氨酸受体1、金属还原酶STEAP1(前列腺六跨膜上皮抗原1)、金属蛋白酶、甲硫氨酸氨基肽酶-2、甲基转移酶、线粒体3酮酰基辅酶A硫解酶、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、丝裂原活化蛋白激酶(MEK，诸如MEK1、MEK2)、mTOR(雷帕霉素的机制靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶)、mTOR复合物(诸如1,2)、粘蛋白(诸如1、5A、16)、mut T同源物(MTH，诸如MTH1)、Myc原癌基因蛋白、髓细胞白血病1(MCL1)基因、肉豆蔻酰化富丙氨酸蛋白激酶C底物(MARCKS)蛋白、NAD ADP核糖基转移酶、钠尿肽受体C、神经细胞粘附分子1、神经激肽1(NK1)受体、神经激素受体、神经纤毛蛋白2、NFκB活化蛋白、NIMA相关激酶9(NEK9)、一氧化氮合酶、NK细胞受体、NK3受体、NKG2 A B活化NK受体、NLRP3(NACHT LRR PYD结构域蛋白3)调节剂、去甲肾上腺素转运蛋白、Notch(诸如Notch-2受体、Notch-3受体、Notch-4受体)、核红系2相关因子2、核因子(NF)κB、核糖核酸酶、核磷酸腺苷、核磷酸肌醇间变性淋巴瘤激酶(NPM-ALK)、2-氧戊二酸脱氢酶、2,5-亚油酸合成酶、O-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶、阿片受体(诸如δ)、鸟氨酸脱羧酶、奥罗酸磷酸核糖基转移酶、孤儿核激素受体NR4A1、骨钙素、破骨细胞分化因子、骨桥蛋白、OX-40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4TNFRSF4或CD134)受体、P3蛋白、p38激酶、p38 MAP激酶、p53肿瘤抑制蛋白、甲状旁腺激素配体、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR，诸如α、δ、γ)、P-糖蛋白(诸如1)、磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K，诸如α、δ、γ)、磷酸化酶激酶(PK)、PKN3基因、胎盘生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF，诸如α、β)、血小板衍生生长因子(PD-GF，诸如β、α)、多向耐药转运蛋白、Plexin B1、PLK1基因、polo样激酶(PLK)、polo样激酶1、聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP，诸如PARP1、PARP2和PARP3、PARP7和单PARP)、黑色素瘤中优先表达抗原(PRAME)基因，Prenyl结合蛋白(PrPB)、可能的转录因子PML、孕酮受体、程序性细胞死亡1(PD-1)、程序性细胞死亡配体1抑制剂(PD-L1)、前列腺蛋白酶(PSAP)基因、前列腺素受体(EP4)、前列腺素E2合成酶、前列腺特异性抗原、前列腺酸性磷酸酶、蛋白酶体、蛋白E7、蛋白法尼斯基转移酶、蛋白激酶(PK，诸如A、B、C)、蛋白酪氨酸激酶、蛋白酪氨酸磷酸酶β、原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PIM，诸如PIM-1、PIM-2、PIM-3)、P-选择素、嘌呤核苷磷酸化酶、嘌呤能受体P2X配体门控离子通道7(P2X7)、丙酮酸脱氢酶(PDH)、丙酮酸激酶、丙酮酸激酶(PYK)、5-α还原酶、Raf蛋白激酶(诸如1，B)、RAF1基因、Ras基因、Ras GTPase、RET基因、Ret酪氨酸激酶受体、视网膜母细胞瘤相关蛋白、视黄酸受体(诸如γ)、视黄醇X受体、Rheb(脑中富集的Ras同源物)GTPase、Rho(Ras同源物)相关蛋白激酶2、核糖核酸酶、核糖核苷酸还原酶(诸如M2亚基)、核糖体蛋白S6激酶、RNA聚合酶(诸如I、II)、Ron(Recepteur d’OrigineNantais)酪氨酸激酶、ROS1(ROS原癌基因1，受体酪氨酸激酶)基因、ROS1酪氨酸激酶、Runt相关转录因子3、γ分泌酶、S100钙结合蛋白A9、Sarco内质网钙ATP酶、第二线粒体衍生的胱天蛋白酶激活剂(SMAC)蛋白、分泌卷曲相关蛋白-2、分泌磷脂酶A2、脑信号蛋白-4D、丝氨酸蛋白酶、丝氨酸/苏氨酸激酶(STK)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(TBK，诸如TBK1)、信号转导和转录(STAT，诸如STAT-1、STAT-3、STAT-5)、信号转导淋巴细胞活化分子(SLAM)家族成员7、前列腺六跨膜上皮抗原(STEAP)基因、SL细胞因子配体、平滑(SMO)受体、碘化钠协同转运蛋白、磷酸钠协同转运因子2B、生长抑素受体(诸如1、2、3、4、5)、Sonic hedgehog蛋白、Son ofsevenless(SOS)、特异性蛋白1(Sp1)转录因子、鞘氨醇合酶、鞘氨酸酶激酶(诸如1，2)、鞘氨脂-1-磷酸受体1、脾脏酪氨酸激酶(SYK)、SRC基因、Src酪氨酸激酶、稳定蛋白-1(STAB1)、STAT3基因、类固醇硫酸酯酶、干扰素基因刺激因子(STING)受体、干扰素基因蛋白刺激因子、基质细胞衍生因子1配体、SUMO(小泛素样修饰物)、超氧化物歧化酶、细胞因子信号调节剂抑制剂(SOCS)、存活蛋白、神经突触素3、黏结蛋白聚糖-1、突触核蛋白α、T细胞表面糖蛋白CD28、槽结合激酶(TBK)、TATA盒结合蛋白相关因子RNA聚合酶I亚基B(TAF1B)基因、T细胞CD3糖蛋白ζ链、T细胞分化抗原CD6、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域含3(TIM-3)、T细胞表面糖蛋白CD8、Tec蛋白酪氨酸激酶、Tek酪氨酸激酶受体、端粒酶、端粒酶逆转录酶(TERT)基因、腱生蛋白、三引物修复外切酶1(TREX1)、三引物修理外切酶2(TREX2)、血小板生成素受体、胸苷激酶、胸苷磷酸化酶、胸苷酸合成酶、胸腺素(诸如α1)、甲状腺激素受体，甲状腺刺激激素受体、组织因子、TNF相关凋亡诱导配体、TNFR1相关死亡结构域蛋白、TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)受体、TNFSF11基因、TNFSF9基因、Toll样受体(TLR诸如1-13)、拓扑异构酶(诸如I、II、III)、转录因子、转移酶、转铁蛋白(TF)、转化生长因子α(TGFα)、转化生长因子β(TGFFB)及其亚型、TGFβ2配体、转化生长因子TGF-β受体激酶、转谷氨酰胺酶、易位相关蛋白、跨膜糖蛋白NMB、Trop-2钙信号转导子、滋养层糖蛋白(TPBG)基因、滋养层糖蛋白、原肌球蛋白受体激酶(Trk)受体(诸如TrkA、TrkB、TrkC)、色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)、色氨酸5-羟化酶、微管蛋白、肿瘤坏死因子(TNF，诸如α、β)、肿瘤坏死因子13C受体、肿瘤进展基因座2(TPL2)、肿瘤蛋白53(TP53)基因、候选肿瘤抑制因子2(TUSC2)基因、肿瘤特异性新抗原、酪氨酸酶、酪氨酸羟化酶、酪氨酸激酶(TK)、酪氨酸激酶受体、具有免疫球蛋白样和EGF样结构域的酪氨酸激酶(TIE)受体、酪氨酸蛋白激酶ABL1抑制剂、泛素、泛素羧基水解酶同工酶L5、泛素硫酯酶-14、泛素结合酶E2I(UBE2I，UBC9)、泛素特异性加工蛋白酶7(USP7)、脲酶、尿激酶纤溶酶原激活剂、子宫珠蛋白、香草酸VR1、血管细胞粘附蛋白1、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、T细胞活化的V结构域Ig抑制剂(VISTA)、VEGF-1受体、VEGF-2受体、VEGF-3受体、VEGF-A、VEGF-B、波形蛋白、维生素D3受体、原癌基因酪氨酸蛋白激酶、Mer(Mer酪氨酸激酶受体调节剂)、YAP(Yes相关蛋白调节剂)、Wee-1蛋白激酶、Werner综合征RecQ样螺旋酶(WRN)、Wilms肿瘤抗原1、Wilms肿瘤蛋白、含有WW结构域的转录调节蛋白1(TAZ)、凋亡蛋白的X连锁抑制剂、锌指蛋白转录因子或它们的任何组合。

例示性作用机制

在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂可按照其作用机制分类为例如以下几组：

抗代谢物/抗癌剂，诸如嘧啶类似物氟尿苷、卡培他滨、阿糖胞苷、CPX-351(脂质体阿糖胞苷、柔红霉素)和TAS-118；

α1肾上腺素受体/α2肾上腺素受体拮抗剂，诸如盐酸酚苄明(可注射，嗜铬细胞瘤)；

雄激素受体拮抗剂，诸如尼鲁米特；

抗钙粘蛋白抗体，诸如HKT-288；

抗含富亮氨酸重复蛋白15(LRRC15)抗体，诸如ABBV-085、ARGX-110；

血管紧张素受体阻断剂、一氧化氮供体；

反义寡核苷酸，诸如AEG35156、IONIS-KRAS-2.5Rx、EZN-3042、RX-0201、IONIS-AR-2.5Rx、BP-100(普瑞希伯森(prexigebersen))、IONIS-STAT3-2.5Rx；

抗血管生成素(ANG)-2抗体，诸如MEDI3617和LY3127804；

抗ANG-1/ANG-2抗体，诸如AMG-780；

抗CSF1R抗体，诸如艾马妥珠单抗(emactuzumab)、LY3022855、AMG-820、FPA-008(卡比利珠单抗(cabiralizumab))；

抗内皮糖蛋白抗体，诸如TRC105(卡罗妥昔单抗(carotuximab))；

抗ERBB抗体，诸如CDX-3379、HLX-02、瑟瑞妥单抗(seribantumab)；

抗HER2抗体，诸如(曲妥珠单抗)、曲妥珠单抗生物仿制药、马吉妥昔单抗、MEDI4276、BAT-8001、帕妥珠单抗(Perjeta)、RG6264、ZW25(靶向细胞外结构域2和4的双特异性HER2导向抗体；Cancer Discov.2019年1月；9(1):8；PMID：30504239)；

抗HLA-DR抗体，诸如IMMU-114；

抗IL-3抗体，诸如JNJ-56022473；

抗TNF受体超家族成员18(TNFRSF18、GITR；NCBI基因ID：8784)抗体，诸如MK-4166、MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323；以及例如在国际专利公开号WO 2017/096179、WO 2017/096276、WO 2017/096189和WO 2018/089628中所述的那些；

抗EphA3抗体，诸如KB-004；

抗CD37抗体，诸如奥乐妥珠单抗(otlertuzumab)(TRU-016)；

抗FGFR-3抗体，诸如LY3076226、B-701；

抗FGFR-2抗体，诸如GAL-F2；

抗C5抗体，诸如ALXN-1210；

抗EpCAM抗体，诸如VB4-845；

抗CEA抗体，诸如RG-7813；

CD66C)抗体，诸如BAY-1834942、NEO-201(CEACAM 5/6)；

抗GD2抗体，诸如APN-301；

抗白介素-17(IL-17)抗体，诸如CJM-112；

抗白介素-1β抗体，诸如康纳单抗(ACZ885)、VPM087；

抗碳酸酐酶9(CA9、CAIX)抗体，诸如TX-250；

抗CD38抗体，诸如伊莎妥昔单抗(isatuximab)、MOR-202、TAK-079；

抗CD38阿腾金(attenukine)，诸如TAK573；

抗粘蛋白1(MUC1)抗体，诸如伽妥珠单抗(gatipotuzumab)、Mab-AR-20.5；

抗CD33抗体，诸如IMGN-779；

抗KMA抗体，诸如MDX-1097；

抗CD55抗体，诸如PAT-SC1；

抗c-Met抗体，诸如ABBV-399；

抗PSMA抗体，诸如ATL-101；

抗CD100抗体，诸如VX-15；

抗EPHA3抗体，诸如菲巴妥珠单抗(fibatuzumab)；

抗APRIL抗体，诸如BION-1301；

抗成纤维细胞活化蛋白(FAP)/IL-2R抗体，诸如RG7461；

抗成纤维细胞活化蛋白(FAP)/TRAIL-R2抗体，诸如RG7386；

抗岩藻糖基-GM1抗体，诸如BMS-986012；

抗IL-8(白介素-8)抗体，诸如HuMax-Inflam；

抗肌抑素抑制剂，诸如兰度戈珠单抗(landogrozumab)；

抗δ样蛋白配体3(DDL3)抗体，诸如罗伐匹妥单抗替西林(rovalpituzumabtesirine)；

抗DLL4(δ样配体4)抗体，诸如地珠单抗(demcizumab)；

抗簇蛋白抗体，诸如AB-16B5；

抗肝配蛋白A4(EFNA4)抗体，诸如PF-06647263；

抗RANKL抗体，诸如地诺单抗(denosumab)；

抗间皮素抗体，诸如BMS-986148、抗MSLN-MMAE；

抗磷酸钠协同转运蛋白2B(NaP2B)抗体，诸如利法妥珠单抗(lifastuzumab)；

抗TGFb抗体，诸如SAR439459；

抗转化生长因子-β(TGF-β)抗体，诸如ABBV-151、LY3022859、NIS793、XOMA 089；

嘌呤类似物、叶酸拮抗剂(诸如普拉曲沙)、克拉屈滨、喷司他丁、氟达拉滨和相关的抑制剂；

抗增殖剂/抗有丝分裂剂，包括天然产物，诸如长春花生物碱(长春花碱、长春新碱)；以及微管破坏剂，诸如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、长春碱、诺考达唑、埃博霉素、长春瑞滨和表鬼臼毒素(依托泊苷、替尼泊苷)；

DNA损伤剂，诸如放线菌素、安吖啶、白消安、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺更生霉素、柔红霉素、多柔比星、DEBDOX、表柔比星、异环磷酰胺、美法仑、氮芥(merchlorethamine)、丝裂霉素C、米托蒽醌、亚硝基脲、丙卡巴嗪、他克唑、泰素帝、替尼泊苷、依托泊苷和三乙烯硫代磷酰胺；

DNA-次甲基化剂，诸如瓜地他滨(guadecitabine)(SGI-110)、ASTX727；

抗生素，诸如更生霉素、柔红霉素、多柔比星、伊达比星、蒽环霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)；

酶，诸如L-天冬酰胺酶，其全身性代谢L-天冬酰胺并且剥夺不具有合成其自身天冬酰胺的能力的细胞；

靶向Bcl-2的DNAi寡核苷酸，诸如PNT2258；活化或再活化潜伏性人免疫缺陷病毒(HIV)的药剂，诸如帕比司他和罗米地辛；

天冬酰胺酶刺激剂，诸如克瑞他酶(crisantaspase)和GRASPA(ERY-001、ERY-ASP)、卡拉斯巴加斯聚乙二醇(calaspargase pegol)、培门冬酶；

pan-Trk、ROS1和ALK抑制剂，诸如恩曲替尼、TPX-0005；

间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，诸如艾乐替尼、色瑞替尼、alecensa(RG7853)、(布格替尼)；

抗增殖/抗有丝分裂烷基化剂，诸如氮芥环磷酰胺和类似物(例如美法仑、苯丁酸氮芥、六甲嘧胺、噻替哌)、烷基亚硝基脲(例如卡莫司汀)和类似物、链脲菌素和三氮烯(例如达卡巴嗪)；

抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物，诸如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；

铂配位络合物(例如顺铂、奥沙利铂和卡铂)、丙卡巴嗪、羟基脲、米托坦和氨格鲁米特；

激素、激素类似物(例如雌激素、它莫西芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺和尼鲁胺)和芳香酶抑制剂(例如来曲唑和阿那曲唑)；

抗血小板剂；抗凝剂，诸如肝素、合成肝素盐和凝血酶的其他抑制剂；

纤维蛋白溶解剂，诸如组织纤溶酶原活化剂、链激酶、尿激酶、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶和氯吡格雷；

抗迁移剂；抗分泌剂(例如布雷菲德菌素(breveldin))；

免疫抑制剂，诸如他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤和霉酚酸酯；

生长因子抑制剂和血管内皮生长因子抑制剂；

成纤维细胞生长因子抑制剂，诸如FPA14；

AMP活化蛋白激酶刺激剂，诸如盐酸二甲双胍；

ADP核糖基环化酶-1抑制剂，诸如达雷木单抗

胱天蛋白酶募集结构域蛋白-15刺激剂，诸如米伐木肽(脂质体)；

CCR5趋化因子拮抗剂，诸如MK-7690(维克韦罗(vicriviroc))；

CDC7蛋白激酶抑制剂，诸如TAK-931；

胆固醇侧链切割酶抑制剂，诸如ODM-209；

二氢嘧啶脱氢酶/乳清酸磷酸核糖基转移酶抑制剂，诸如Cefesone(替加氟+吉美嘧啶+氧嗪酸钾)；

DNA聚合酶/核糖核苷酸还原酶抑制剂，诸如氯法拉滨；

DNA干扰寡核苷酸，诸如PNT2258、AZD-9150；

雌激素受体调节剂，诸如巴多昔芬；

雌激素受体激动剂/孕酮受体拮抗剂，诸如TRI-CYCLEN LO(炔诺酮+乙炔雌二醇)；

HLA I类抗原A-2α调节剂，诸如FH-MCVA2TCR；

HLA I类抗原A-2α/MART-1黑素瘤抗原调节剂，诸如MART-1F5TCR工程化PBMC；

人粒细胞集落刺激因子，诸如PF-06881894；

GNRH受体激动剂，诸如醋酸亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林缓释贮库(ATRIGEL)、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸戈舍瑞林；

GNRH受体拮抗剂，诸如噁拉戈利(elagolix)、瑞格列克(relugolix)、地加瑞克(degarelix)；

内质蛋白调节剂，诸如安罗替尼；

H+K+ATP酶抑制剂，诸如奥美拉唑、埃索美拉唑；

ICAM-1/CD55调节剂，诸如cavatak(V-937)；

IL-15/IL-12调节剂，诸如SAR441000；

白介素23A抑制剂，诸如古塞库单抗(guselkumab)；

赖氨酸特异性组蛋白脱甲基酶1抑制剂，诸如CC-90011；

IL-12Mrna，诸如MEDI1191；

RIG-I调节剂，诸如RGT-100；

NOD2调节剂，诸如SB-9200和IR-103。

孕酮受体激动剂，诸如左炔诺孕酮；

cereblon蛋白调节剂，诸如CC-92480、CC-90009；

cereblon蛋白调节剂/DNA结合蛋白Ikaros抑制剂/锌指结合蛋白Aiolos抑制剂，诸如伊贝多胺(iberdomide)；

Retinoid X受体调节剂，诸如阿利维A酸、蓓萨罗丁(口服制剂)；

RIP-1激酶抑制剂，诸如GSK-3145095；

选择性雌激素受体降解剂，诸如AZD9833；

SUMO抑制剂，诸如TAK-981；

血小板生成素受体激动剂，诸如艾曲波帕；

甲状腺激素受体激动剂，诸如左甲状腺素钠；

TNF激动剂，诸如他索纳明；

酪氨酸磷酸酶底物1抑制剂，诸如CC-95251；

HER2抑制剂，诸如来那替尼、妥卡替尼(tucatinib)(ONT-380)；

EGFR/ErbB2/Ephb4抑制剂，诸如特伐替尼(tesevatinib)；

EGFR/HER2抑制剂，诸如TAK-788；

EGFR家族酪氨酸激酶受体抑制剂，诸如DZD-9008；

EGFR/ErbB-2抑制剂，诸如瓦里替尼；

突变型选择性EGFR抑制剂，诸如PF-06747775、EGF816(纳扎替尼)、ASP8273、ACEA-0010、BI-1482694；

epha2抑制剂，诸如MM-310；

多梳蛋白(EED)抑制剂，诸如MAK683；

DHFR抑制剂/叶酸转运蛋白1调节剂/叶酸受体拮抗剂，诸如普拉曲沙；

DHFR/GAR转甲酰酶/胸苷酸合酶/转移酶抑制剂，诸如培美曲塞二钠；

p38 MAP激酶抑制剂，诸如雷利美替尼(ralimetinib)；

PRMT抑制剂，诸如MS203、PF-06939999、GSK3368715、GSK3326595；

鞘氨醇激酶2(SK2)抑制剂，诸如奥帕尼布(opaganib)；

核类红细胞2相关因子2刺激剂，诸如奥马索龙(RTA-408)；

原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，诸如LOXO-195、ONO-7579；

粘蛋白1抑制剂，诸如GO-203-2C；

MARCKS蛋白抑制剂，诸如BIO-11006；

叶酸拮抗剂，诸如阿夫替索林(arfolitixorin)；

半乳凝素-3抑制剂，诸如GR-MD-02；

磷酸化P68抑制剂，诸如RX-5902；

CD95/TNF调节剂，诸如ofranergene obadenovec；

泛PIM激酶抑制剂，诸如INCB-053914；

IL-12基因刺激剂，诸如EGEN-001、tavokinogene telseplasmid；

热休克蛋白HSP90抑制剂，诸如TAS-116、PEN-866；

VEGF/HGF拮抗剂，诸如MP-0250；

VEGF配体抑制剂，如贝伐珠单抗生物仿制药；

VEGF受体拮抗剂/VEGF配体抑制剂，诸如雷莫卢单抗；

VEGF-1/VEGF-2/VEGF-3受体拮抗剂，诸如呋喹替尼；

VEGF-1/VEGF-2受体调节剂，诸如HLA-A2402/HLA-A0201限制性表位肽疫苗；

胎盘生长因子配体抑制剂/VEGF-A配体抑制剂，诸如阿柏西普；

SYK酪氨酸激酶/JAK酪氨酸激酶抑制剂，诸如ASN-002；

Trk酪氨酸激酶受体抑制剂，诸如硫酸拉罗替尼；

JAK3/JAK1/TBK1激酶抑制剂，诸如CS-12912；

IL-24拮抗剂，诸如AD-IL24；

NLRP3(NACHT LRR PYD结构域蛋白3)调节剂，诸如BMS-986299；

RIG-I激动剂，诸如RGT-100；

气单胞菌溶素刺激剂，诸如topsalysin；

P-糖蛋白1抑制剂，诸如HM-30181A；

CSF-1拮抗剂，诸如ARRY-382、BLZ-945；

CCR8抑制剂，诸如I-309、SB-649701、HG-1013、RAP-310；

抗间皮素抗体，诸如SEL-403；

胸苷激酶刺激剂，诸如aglatimagene besadenovec；

Polo样激酶1抑制剂，诸如PCM-075、恩万塞替尼(onvansertib)；

NAE抑制剂，诸如pevonedistat(MLN-4924)、TAS-4464；

多向途径调节剂，诸如avadomide(CC-122)；

淀粉样蛋白结合蛋白-1抑制剂/泛素连接酶调节剂，诸如培迪司他(pevonedistat)；

FoxM1抑制剂，诸如硫链丝菌肽；

UBA1抑制剂，诸如TAK-243；

Src酪氨酸激酶抑制剂，诸如VAL-201；

VDAC/HK抑制剂，诸如VDA-1102；

Elf4a抑制剂，诸如罗西替布(rohinitib)、eFT226；

TP53基因刺激剂，诸如ad-p53；

视黄酸受体激动剂，诸如维甲酸；

视黄酸受体α(RARα)抑制剂，诸如SY-1425；

SIRT3抑制剂，诸如YC8-02；

基质细胞衍生因子1配体抑制剂，诸如olaptesed pegol(NOX-A12)；

IL-4受体调节剂，诸如MDNA-55；

精氨酸酶-I刺激剂，诸如pegzilarginase；

拓扑异构酶I抑制剂，诸如盐酸伊立替康、Onivyde；

拓扑异构酶I抑制剂/低氧诱导因子-1α抑制剂，诸如PEG-SN38(firtecan pegol)；

低氧诱导因子-1α抑制剂，诸如PT-2977、PT-2385；

CD122(IL-2受体)激动剂，诸如proleukin(阿地白介素、IL-2)；聚乙二醇化IL-2(例如NKTR-214)；IL-2的经修饰变体(例如THOR-707)；

TLR7/TLR8激动剂，诸如NKTR-262；

TLR7激动剂，诸如DS-0509、GS-9620、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)；

p53肿瘤抑制蛋白刺激剂，诸如kevetrin；

Mdm4/Mdm2 p53结合蛋白抑制剂，诸如ALRN-6924；

纺锤体驱动蛋白(KSP)抑制剂，诸如非那西布(filanesib)(ARRY-520)；

CD80-fc融合蛋白抑制剂，诸如FPT-155；

Menin和混合谱系白血病(MLL)抑制剂，诸如KO-539；

肝脏x受体激动剂，诸如RGX-104；

IL-10激动剂，诸如Pegilodecakin(AM-0010)；

VEGFR/PDGFR抑制剂，诸如伏罗尼布(vorolanib)；

IRAK4抑制剂，诸如CA-4948；

抗TLR-2抗体，诸如OPN-305；

钙调蛋白调节剂，诸如CBP-501；

糖皮质激素受体拮抗剂，诸如瑞拉可兰(relacorilant)(CORT-125134)；

胱天蛋白酶的第二线粒体衍生活化剂(SMAC)蛋白抑制剂，诸如BI-891065；

乳铁蛋白调节剂，诸如LTX-315；

KIT原癌基因受体酪氨酸激酶(KIT)抑制剂，诸如PLX-9486；

血小板衍生生长因子受体α(PDGFRA)/KIT原癌基因受体酪氨酸激酶(KIT)突变体特异性拮抗剂/抑制剂，诸如BLU-285、DCC-2618；

输出蛋白1抑制剂，诸如eltanexor；

CHST15基因抑制剂，诸如STNM-01；

生长抑素受体拮抗剂，诸如OPS-201；

CEBPA基因刺激剂，诸如MTL-501；

DKK3基因调节剂，诸如MTG-201；

趋化因子(CXCR1/CXCR2)抑制剂，诸如SX-682；

p70s6k抑制剂，诸如MSC2363318A；

甲硫氨酸氨肽酶2(MetAP2)抑制剂，诸如M8891、APL-1202；

精氨酸N-甲基转移酶5抑制剂，诸如GSK-3326595；

CD71调节剂，诸如CX-2029(ABBV-2029)；

ATM(共济失调毛细血管扩张)抑制剂，诸如AZD0156、AZD1390；

CHK1抑制剂，诸如GDC-0575、LY2606368(普瑞沙替尼(prexasertib))、SRA737、RG7741(CHK1/2)；

CXCR4拮抗剂，诸如BL-8040、LY2510924、布利沙福(burixafor)(TG-0054)、X4P-002、X4P-001-IO、普乐沙福；

EXH2抑制剂，诸如GSK2816126；

KDM1抑制剂，诸如ORY-1001、IMG-7289、INCB-59872、GSK-2879552；

CXCR2拮抗剂，诸如AZD-5069；

GM-CSF抗体，诸如仑兹鲁单抗(lenzilumab)；

DNA依赖性蛋白激酶抑制剂，诸如MSC2490484A(尼迪西替布(nedisertib))、VX-984、AsiDNA(DT-01)；蛋白激酶C(PKC)抑制剂，诸如LXS-196、sotrastaurin；

选择性雌激素受体下调因子(SERD)，诸如氟维司群RG6046、RG6047、RG6171、艾拉司群(RAD-1901)、SAR439859和AZD9496；

选择性雌激素受体共价拮抗剂(SERCA)，诸如H3B-6545；

选择性雄激素受体调节剂(SARM)，诸如GTX-024、达罗他胺；

转化生长因子-β(TGF-β)激酶拮抗剂，诸如加洛尼替布、LY3200882；WO 2019/103203中所述的TGF-β抑制剂；

TGFβ受体1抑制剂，诸如PF-06952229；

双特异性抗体，诸如ABT-165(DLL4/VEGF)、MM-141(IGF-1/ErbB3)、MM-111(Erb2/Erb3)、JNJ-64052781(CD19/CD3)、PRS-343(CD-137/HER2)、AFM26(BCMA/CD16A)、JNJ-61186372(EGFR/cMET)、AMG-211(CEA/CD3)、RG7802(CEA/CD3)、ERY-974(CD3/GPC3)vancizumab(血管生成素/VEGF)、PF-06671008(钙粘蛋白/CD3)、AFM-13(CD16/CD30)、APVO436(CD123/CD3)、氟替珠单抗(CD123/CD3)、REGN-1979(CD20/CD3)、MCLA-117(CD3/CLEC12A)、MCLA-128(HER2/HER3)、JNJ-0819、JNJ-7564(CD3/血红素)、AMG-757(DLL3-CD3)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)、MGD-019(PD-1/CTLA-4)、KN-046(PD-1/CTLA-4)、MEDI-5752(CTLA-4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA-4)、AK-104(CTLA-4/PD-1)、AMG-330(CD33/CD3)、AMG-420(BCMA/CD3)、BI-836880(VEFG/ANG2)、JNJ-63709178(CD123/CD3)、MGD-007(CD3/gpA33)、MGD-009(CD3/B7H3)、AGEN1223、IMCgp100(CD3/gp100)、AGEN-1423、ATOR-1015(CTLA-4/OX40)、LY-3415244(TIM-3/PDL1)、INHIBRX-105(4-1BB/PDL1)、法立昔单抗(faricimab)(VEGF-A/ANG-2)、FAP-4-IBBL(4-1BB/FAP)、XmAb-13676(CD3/CD20)、TAK-252(PD-1/OX40L)、TG-1801(CD19/CD47)、XmAb-18087(SSTR2/CD3)、卡妥索单抗(CD3/EpCAM)、SAR-156597(IL4/IL13)、EMB-01(EGFR/cMET)、REGN-4018(MUC16/CD3)、REGN-1979(CD20/CD3)、RG-7828(CD20/CD3)、CC-93269(CD3/BCMA)、REGN-5458(CD3/BCMA)、纳维西单抗(navicixizumab)(DLL4/VEGF)、GRB-1302(CD3/Erbb2)、vanucizumab(VEGF-A/ANG-2)、GRB-1342(CD38/CD3)、GEM-333(CD3/CD33)、IMM-0306(CD47/CD20)、RG6076、MEDI5752(PD-1/CTLA-4)、LY3164530(MET/EGFR)；

α-酮戊二酸脱氢酶(KGDH)抑制剂，诸如CPI-613；

XPO1抑制剂，诸如selinexor(KPT-330)；

异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)抑制剂，诸如伊那尼布(AG-221)；

IDH1抑制剂，诸如AG-120和AG-881(IDH1和IDH2)、IDH-305、BAY-1436032；

IDH1基因抑制剂，诸如艾伏尼布；

白介素-3受体(IL-3R)调节剂，诸如SL-401；

精氨酸脱亚氨酶刺激剂，诸如pegargiminase(ADI-PEG-20)；

封闭蛋白-18抑制剂，诸如克劳迪昔单抗(claudiximab)；

β-连环蛋白抑制剂，诸如CWP-291；

趋化因子受体2(CCR)抑制剂，诸如PF-04136309、CCX-872、BMS-813160(CCR2/CCR5)；

胸苷酸合酶抑制剂，诸如ONX-0801；

ALK/ROS1抑制剂，诸如洛拉替尼；

端锚聚合酶抑制剂，诸如G007-LK；

Mdm2 p53结合蛋白抑制剂，诸如CMG-097、HDM-201；c-PIM抑制剂，诸如PIM447；

鞘氨醇激酶-2(SK2)抑制剂，诸如(ABC294640)；

DNA聚合酶抑制剂，诸如沙帕他滨；

细胞周期/微管抑制剂，诸如甲磺酸艾瑞布林；

c-MET抑制剂，诸如AMG-337、赛沃替尼、替万替尼(ARQ-197)、卡马替尼和特泊替尼、ABT-700、AG213、AMG-208、JNJ-38877618(OMO-1)、美瑞替尼、HQP-8361；

c-Met/VEGFR抑制剂，诸如BMS-817378、TAS-115；

c-Met/RON抑制剂，诸如BMS-777607；

BCR/ABL抑制剂，诸如瑞巴司替尼、阿西替尼、帕纳替尼

MNK1/MNK2抑制剂，诸如eFT-508；

细胞色素P450 11B2/细胞色素P450 17/AKT蛋白激酶抑制剂，诸如LAE-201；

细胞色素P450 3A4刺激剂，诸如米托坦；

赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)抑制剂，诸如CC-90011；

CSF1R/KIT和FLT3抑制剂，诸如培西达替尼(PLX3397)；

Flt3酪氨酸激酶/Kit酪氨酸激酶抑制剂和PDGF受体拮抗剂，诸如奎扎替尼二盐酸盐；

激酶抑制剂，诸如凡德他尼；

E选择蛋白拮抗剂，诸如GMI-1271；

分化诱导剂，诸如维甲酸；

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，诸如奥希替尼(AZD-9291)、西妥昔单抗；

拓扑异构酶抑制剂，诸如阿霉素、多柔比星、柔红霉素、更生霉素、DaunoXome、Caelyx、恩尼泊苷(eniposide)、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、匹杉琼、索布佐生、拓扑替康、伊立替康、MM-398(脂质体伊立替康)、沃沙罗辛和GPX-150、阿多柔比星、AR-67、马维替尼(mavelertinib)、AST-2818、艾维替尼(avitinib)(ACEA-0010)、伊洛福芬(MGI-114)；

皮质类固醇，诸如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松、泼尼松龙；

生长因子信号转导激酶抑制剂；

核苷类似物，诸如DFP-10917；

Axl抑制剂，诸如BGB-324(贝森替尼(bemcentinib))、SLC-0211；

Axl/Flt3抑制剂，诸如吉瑞替尼；

溴区结构域和末端外基序(BET)蛋白的抑制剂，包括ABBV-744、BRD2(NCBI基因ID：6046)、BRD3(NCBI基因ID：8019)、BRD4(NCBI基因ID：23476)和溴区结构域睾丸特异性蛋白(BRDT；NCBI基因ID：676)，诸如INCB-054329、INCB057643、TEN-010、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、GSK525762(莫尼西布(molibresib))、NHWD-870、ODM-207、GSK-2820151、GSK-1210151A、ZBC246、ZBC260、ZEN3694、FT-1101、RG-6146、CC-90010、CC-95775、米维西布(mivebresib)、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610、GS-5829；

PARP抑制剂，诸如奥拉帕尼(MK7339)、卢卡帕尼、维利帕尼、他拉唑帕尼、ABT-767、BGB-290、氟唑帕利(SHR-3162)、尼拉帕尼(JNJ-64091742)、盐酸苯达莫司汀；

PARP/端锚聚合酶抑制剂，诸如2X-121(e-7499)；

IMP-4297、SC-10914、IDX-1197、HWH-340、CK-102、西米帕尼(simmiparib)；

蛋白酶体抑制剂，诸如伊沙佐米(ixazomib)卡非佐米(carfilzomib)/>马里佐米(marizomib)、硼替佐米；

谷氨酰胺抑制剂，诸如CB-839(特拉格司他(telaglenastat))、双-2-(5-苯乙酰氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基硫醚(BPTES)；

线粒体复合物I抑制剂，诸如二甲双胍、苯乙双胍；

疫苗，诸如肽疫苗TG-01(RAS)、GALE-301、GALE-302、nelipepimut-s、SurVaxM、DSP-7888、TPIV-200、PVX-410、VXL-100、DPX-E7、ISA-101、6MHP、OSE-2101、galinpepimut-S、SVN53-67/M57-KLH、IMU-131、肽亚单位疫苗(急性淋巴母细胞性白血病，图宾根大学儿童医院(University Children’s Hospital Tuebingen))；细菌载体疫苗，诸如CRS-207/GVAX、axalimogene filolisbac(ADXS11-001)；腺病毒载体疫苗，诸如nadofaragenefiradenovec；自体Gp96疫苗；树突细胞疫苗，诸如CVactm、tapuldencel-T、eltrapuldencel-T、SL-701、BSK01TM、rocapuldencel-T(AGS-003)、DCVAC、CVactm、stapuldencel-T、eltrapuldencel-T、SL-701、BSK01TM、ADXS31-142、自体树突细胞疫苗(转移性恶性黑色素瘤，真皮内/静脉内，Universitatsklinikum Erlangen)；溶瘤疫苗，诸如talimogene laherparepvec、pexastimogene devacirepvec、GL-ONC1、MG1-MA3、细小病毒H-1、ProstAtak、enadenotucirev、MG1MA3、ASN-002(TG-1042)；治疗性疫苗，诸如CVAC-301、CMP-001、CreaVax-BC、PF-06753512、VBI-1901、TG-4010、ProscaVax^TM；肿瘤细胞疫苗，诸如(IND-14205)、Oncoquest-L疫苗；活减毒的重组1型血清型脊髓灰质炎病毒疫苗，诸如PVS-RIPO；Adagloxad simolenin；MEDI-0457；DPV-001肿瘤来源的富含自噬体的癌症疫苗；RNA疫苗，诸如CV-9209、LV-305；DNA疫苗，诸如MEDI-0457、MVI-816、INO-5401；表达p53的修饰牛痘病毒安卡拉疫苗，诸如MVA-p53；DPX-Survivac；BriaVax^TM；GI-6301；GI-6207；GI-4000；IO-103；新抗原肽疫苗，诸如AGEN-2017、GEN-010、NeoVax、RG-6180、GEN-009、PGV-001(TLR-3激动剂)、GRANITE-001、NEO-PV-01；靶向热休克蛋白的肽疫苗，诸如PhosphoSynVax^TM；Vitespen(HSPPC-96-C)、含aldoxorubicin的NANT结肠直肠癌疫苗、自体肿瘤细胞疫苗+全身性CpG-B+IFN-α(癌症)、IO-120+IO-103(PD-L1/PD-L2疫苗)、HB-201、HB-202、HB-301、基于/>的疫苗；

TLR-3激动剂/干扰素诱导剂，诸如Poly-ICLC(NSC-301463)；

STAT-3抑制剂，诸如那巴布卡星(BBI-608)；

ATP酶p97抑制剂，诸如CB-5083；

平滑(SMO)受体抑制剂，诸如(索尼吉布(sonidegib)，以前称为LDE-225)、LEQ506、维斯莫吉布(vismodegib)(GDC-0449)、BMS-833923、格拉吉布(glasdegib)(PF-04449913)、LY2940680和依曲康唑；

干扰素α配体调节剂，诸如干扰素α-2b、干扰素α-2a生物仿制药(Biogenomics)、ropeg干扰素α-2b(AOP-2014、P-1101、PEG IFNα-2b)、Multiferon(Alfanative，Viragen)、干扰素α1b、Roferon-A(Canferon，Ro-25-3036)、干扰素α-2a后续生物制剂(Biosidus)(Inmutag，Inter 2A)、干扰素α-2b后续生物制剂(Biosidus-Bioferon，Citopheron，Ganapar，Beijing Kawin Technology–Kaferon)、Alfaferone、聚乙二醇化干扰素α-1b、聚乙二醇化干扰素α-2b后续生物制剂(Amega)、重组人干扰素α-1b、重组人干扰素α-2a、重组人干扰素α-2b、维妥珠单抗-IFNα2b偶联物、Dynavax(SD-101)和干扰素α-n1(Humoferon，SM-10500，Sumiferon)；

干扰素γ配体调节剂，诸如干扰素γ(OH-6000、Oγ100)；

IL-6受体调节剂，诸如托珠单抗(tocilizumab)、AS-101(CB-06-02、IVX-Q-101)；

热休克蛋白抑制剂/IL-6受体拮抗剂，诸如司妥昔单抗；

端粒酶调节剂，诸如特莫肽(tertomotide)(GV-1001，HR-2802，Riavax)和伊美司他(GRN-163，JNJ-63935937)；

DNA甲基转移酶抑制剂，诸如替莫唑胺(CCRG-81045)、地西他滨、瓜地他滨(S-110，SGI-110)、KRX-0402、RX-3117、RRx-001和氮杂胞苷(CC-486)；

DNA旋转酶抑制剂，诸如匹杉琼和索布佐生；

DNA旋转酶抑制剂/拓扑异构酶II抑制剂，诸如氨柔比星；

Bcl-2家族蛋白抑制剂，诸如ABT-263、维奈托克(ABT-199)、ABT-737、RG7601和AT-101；

Bcl-2/Bcl-XL抑制剂，诸如纳维托克；

Notch抑制剂，诸如LY3039478(克雷尼加司他(crenigacestat))、塔曲单抗(tarextumab)(抗Notch2/3)、BMS-906024；

透明质酸酶刺激剂，诸如PEGPH-20；

Erbb2酪氨酸激酶受体抑制剂/透明质酸酶刺激剂，诸如Herceptin Hylecta；

Wnt途径抑制剂，诸如SM-04755、PRI-724、WNT-974；

γ-分泌酶抑制剂，诸如PF-03084014、MK-0752、RO-4929097；

Grb-2(生长因子受体结合蛋白-2)抑制剂，诸如BP1001；

TRAIL途径诱导化合物，诸如ONC201、ABBV-621；

TRAIL调节剂，诸如SCB-313；

粘着斑激酶抑制剂，诸如VS-4718、地法替尼、GSK2256098；

刺猬蛋白抑制剂，诸如萨瑞德吉布(saridegib)、索尼吉布(LDE225)、格拉吉布；

Aurora激酶抑制剂，诸如阿立塞替(MLN-8237)和AZD-2811、AMG-900、巴拉塞替、ENMD-2076；

HSPB1调节剂(热休克蛋白27，HSP27)，诸如溴夫定、阿帕托森(apatorsen)；

ATR抑制剂，诸如BAY-937、AZD6738、AZD6783、VX-803、VX-970(柏唑色替)和VX-970；

Hsp90抑制剂，诸如AUY922、奥奈司匹布(onalespib)(AT13387)、SNX-2112、SNX5422；

鼠双微体(mdm2)癌基因抑制剂，诸如DS-3032b、RG7775、AMG-232、HDM201和伊达萨努林(idasanutlin)(RG7388)；

CD137激动剂，诸如乌瑞鲁单抗(urelumab)、乌托鲁单抗(utomilumab)(PF-05082566)、AGEN2373、ADG-106、BT-7480；

STING激动剂，诸如ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、GSK3745417；

FGFR抑制剂，诸如FGF-401、INCB-054828、BAY-1163877、AZD4547、JNJ-42756493、LY2874455、Debio-1347；

脂肪酸合酶(FASN)抑制剂，诸如TVB-2640；

抗原CD19抑制剂，诸如MOR208、MEDI-551、AFM-11、依那珠单抗(inebilizumab)；

CD44结合剂，诸如A6；

蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂，诸如LB-100；

CYP17抑制剂，诸如seviteronel(VT-464)、ASN-001、ODM-204、CFG920、乙酸阿比特龙；

RXR激动剂，诸如IRX4204；

刺猬蛋白/平滑(hh/Smo)拮抗剂，诸如塔拉吉布(taladegib)、帕替吉布(patidegib)、维莫德吉(vismodegib)；

补体C3调节剂，诸如Imprime PGG；

IL-15激动剂，诸如ALT-803、NKTR-255、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985和hetIL-15；

EZH2(zeste基因增强子同源物2)抑制剂，诸如他泽司他(tazemetostat)、CPI-1205、GSK-2816126、PF-06821497；

溶瘤病毒，诸如pelareorep、CG-0070、MV-NIS疗法、HSV-1716、DS-1647、VCN-01、ONCOS-102、TBI-1401、tasadenoturev(DNX-2401)、vocimagene amiretrorepvec、RP-1、CVA21、Celyvir、LOAd-703、OBP-301、

DOT1L(组蛋白甲基转移酶)抑制剂，诸如匹诺司他(EPZ-5676)；

毒素，诸如霍乱毒素、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、百日咳博德特氏杆菌(Bordetella pertussis)腺苷酸环化酶毒素、白喉毒素和胱天蛋白酶活化剂；

DNA质粒，诸如BC-819；

PLK 1、2和3的PLK抑制剂，诸如伏拉塞替(volasertib)(PLK1)；

WEE1抑制剂，诸如AZD-1775(阿达色替(adavosertib))；Rho激酶(ROCK)抑制剂，诸如AT13148、KD025；

凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂，诸如ASTX660、debio-1143、比瑞那帕、APG-1387、LCL-161；

RNA聚合酶抑制剂，诸如鲁比卡丁(PM-1183)、CX-5461；

微管蛋白抑制剂，诸如PM-184、BAL-101553(利沙万布林(lisavanbulin))和OXI-4503、氟莱哌素(fluorapacin)(AC-0001)、普那布林(plinabulin)、长春氟宁；

Toll样受体4(TLR-4)激动剂，诸如G100、GSK1795091和PEPA-10；

延长因子1α2抑制剂，诸如普利替普辛(plitidepsin)；

延伸因子2抑制剂/白介素-2配体/NAD ADP核糖基转移酶刺激剂，诸如地尼白介素-毒素连接物(denileukin diftitox)；

CD95抑制剂，诸如APG-101、APO-010、阿苏赛普(asunercept)；

WT1抑制剂，诸如DSP-7888；

剪接因子3B亚基1(SF3B1)抑制剂，诸如H3B-8800；

类视色素Z受体γ(RORγ)激动剂，诸如LYC-55716；和

微生物组调节剂，诸如SER-401、EDP-1503、MRx-0518。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种附加治疗剂共同施用，所述附加治疗剂包括以下物质的抑制剂或拮抗剂：骨髓细胞白血病序列1(MCL1)细胞凋亡调节因子(NCBI基因ID：4170)；丝裂原活化蛋白激酶1(MAP4K1)(也称为造血祖细胞激酶1(HPK1)，NCBI基因ID：11184)；二酰基甘油激酶α(DGKA、DAGK、DAGK1或DGK-α；NCBI基因ID：1606)；5'-胞外核苷酸酶(NT5E或CD73；NCBI基因ID：4907)；胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶1(ENTPD1或CD39；NCBI基因ID：593)；转化生长因子β1(TGFB1或TGFβ；NCBI基因ID：7040)；血红素加氧酶1(HMOX1、HO-1或HO1；NCBI基因ID：3162)；血红素加氧酶2(HMOX2、HO-2或HO2；NCBI基因ID：3163)；血管内皮生长因子A(VEGFA或VEGF；NCBI基因ID：7422)；erb-b2受体酪氨酸激酶2(ERBB2、HER2、HER2/neu或CD340；NCBI基因ID：2064)、表皮生长因子受体(EGFR、ERBB、ERBB1或HER1；NCBI基因ID：1956)；ALK受体酪氨酸激酶(ALK，CD246；NCBI基因ID：238)；聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1；NCBI基因ID：142)；聚(ADP-核糖)聚合酶2(PARP2；NCBI基因ID：10038)；TCDD诱导型聚(ADP-核糖)聚合酶(TIPARP、PARP7；NCBI基因ID：25976)；细胞周期素依赖性激酶4(CDK4；NCBI基因ID：1019)；细胞周期素依赖性激酶6(CDK6；NCBI基因ID：1021)；TNF受体超家族成员14(TNFRSF14、HVEM、CD270；NCBI基因ID：8764)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT；NCBI基因ID：201633)；X连锁的细胞凋亡抑制剂(XIAP、BIRC4、IAP-3；NCBI基因ID：331)；含杆状病毒IAP重复序列蛋白2(BIRC2、cIAP1；NCBI基因ID：329)；含杆状病毒IAP重复序列蛋白3(BIRC3、cIAP2；NCBI基因ID：330)；含杆状病毒IAP重复序列蛋白5(BIRC5、生存素；NCBI基因ID：332)；C-C基序趋化因子受体2(CCR2、CD192；NCBI基因ID：729230)；C-C基序趋化因子受体5(CCR5、CD195；NCBI基因ID：1234)；C-C基序趋化因子受体8(CCR8、CDw198；NCBI基因ID：1237)；C-X-C基序趋化因子受体2(CXCR2、CD182；NCBI基因ID：3579)；C-X-C基序趋化因子受体3(CXCR3、CD182、CD183；NCBI基因ID：2833)；C-X-C基序趋化因子受体4(CXCR4、CD184；NCBI基因ID：7852)；精氨酸酶(ARG1(NCBI基因ID：383)、ARG2(NCBI基因ID：384))、碳酸酐酶(CA1(NCBI基因ID：759)、CA2(NCBI基因ID：760)、CA3(NCBI基因ID：761)、CA4(NCBI基因ID：762)、CA5A(NCBI基因ID：763)、CA5B(NCBI基因ID：11238)、CA6(NCBI基因ID：765)、CA7(NCBI基因ID：766)、CA8(NCBI基因ID：767)、CA9(NCBI基因ID：768)、CA10(NCBI基因ID：56934)、CA11(NCBI基因ID：770)、CA12(NCBI基因ID：771)、CA13(NCBI基因ID：377677)、CA14(NCBI基因ID：23632))、前列腺素-内过氧化物合酶1(PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742)、前列腺素-内过氧化物合酶2(PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)、分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)、花生四烯酸5-脂氧合酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)和/或可溶性环氧化物水解酶2(EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)；分泌型磷脂酶A2(例如，PLA2G1B(NCBI基因ID：5319)；PLA2G7(NCBI基因ID：7941)、PLA2G3(NCBI基因ID：50487)、PLA2G2A(NCBI基因ID：5320)；PLA2G4A(NCBI基因ID：5321)；PLA2G12A(NCBI基因ID：81579)；PLA2G12B(NCBI基因ID：84647)；PLA2G10(NCBI基因ID：8399)；PLA2G5(NCBI基因ID：5322)；PLA2G2D(NCBI基因ID：26279)；PLA2G15(NCBI基因ID：23659))；吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)；吲哚胺2,3-双加氧酶2(IDO2；NCBI基因ID：169355)；低氧诱导因子1亚基α(HIF1A；NCBI基因ID：3091)；促血管生成素1(ANGPT1；NCBI基因ID：284)；内皮TEK酪氨酸激酶(TIE-2、TEK、CD202B；NCBI基因ID：7010)；Janus激酶1(JAK1；NCBI基因ID：3716)；连环蛋白β1(CTNNB1；NCBI基因ID：1499)；组蛋白脱乙酰酶9(HDAC9；NCBI基因ID：9734)和/或5'-3'核糖核酸外切酶1(XRN1；NCBI基因ID：54464)。

TCR信号传导调节剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与T细胞受体(TCR)信号传导调节剂的一种或多种激动剂或拮抗剂组合。T细胞通过TCR活化对于胸腺细胞发育和效应T细胞功能是必需的。TCR活化促进信号传导级联反应，其通过调节细胞因子产生、细胞存活、增殖和分化最终决定细胞的命运。TCR信号传导调节剂的示例包括但不限于：CD2(分化簇2、LFA-2、T11、LFA-3受体)、CD3(分化簇3)、CD4(分化簇4)、CD8(分化簇8)、CD28(分化簇28)、CD45(PTPRC、B220、GP180)、LAT(用于活化T细胞的接头，LAT1)、Lck、LFA-1(ITGB2、CD18、LAD、LCAMB)、Src、Zap-70、SLP-76、DGKα、CBL-b、CISH、HPK1。

可以共同施用的分化簇3(CD3)的激动剂的示例包括但不限于MGD015。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂以及/或者与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂组合。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可以正向调节T细胞或NK细胞活化并防止肿瘤微环境内癌细胞的免疫逃逸。刺激性免疫检查点的活化或刺激可以增强免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的效果。在一些实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节T细胞应答(例如，在Xu等人，J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110)。在一些实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节NK细胞应答(例如，在Davis等人，Semin Immunol.(2017)31:64–75以及Chiossone等人，Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688)。

免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48(SLAMF2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相关2(HHLA2、B7H7)；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L)；TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；MHC I类多肽相关序列A(MICA)；MHC I类多肽相关序列B(MICB)；CD274(PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD-1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白4(TIMD4；TIM4)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM-3)；半乳凝集素9(LGALS9)；淋巴细胞活化3(LAG-3、CD223)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴细胞抗原9(LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成员6(SLAMF6、CD352)；SLAM家族成员7(SLAMF7、CD319)；UL16结合蛋白1(ULBP1)；UL16结合蛋白2(ULBP2)；UL16结合蛋白3(ULBP3)；视黄酸早期转录物1E(RAET1E；ULBP4)；视黄酸早期转录物1G(RAET1G；ULBP5)；视黄酸早期转录物1L(RAET1L；ULBP6)；淋巴细胞活化3(CD223)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；杀伤细胞凝集素样受体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C)；杀伤细胞凝集素样受体C3(KLRC3、NKG2E)；杀伤细胞凝集素样受体C4(KLRC4、NKG2F)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1)。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。、例示性T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD274(PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG-3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM-3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)、脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。参见例如Xu等人，J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；和杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1、CD94)。在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD16、CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成员7(SLAMF7)。参见例如Davis等人，SeminImmunol.；2017年，第31卷：第64-75页；Fang等人，Semin Immunol.，2017年，第31卷：第37-54页；以及Chiossone等人，Nat Rev Immunol.，2018年，第18卷第11期：第671-688页。

在一些实施方案中，如本文所述的化合物与CD47(IAP、MER6、OA3；NCBI基因ID：961；UniProt Q08722)的抑制剂组合。CD47抑制剂的示例包括但不限于抗CD47 mAb(Vx-1004)、抗人CD47 mAb(CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人源化抗CD47抗体(Hu5F9-G4)、NI-1701、NI-1801、RCT-1938、ALX-148、TTI-621、RRx-001、DSP-107、VT-1021、TTI-621、TTI-622和IMM-02SGN-CD47M。抗CD47抗体的示例包括IBI-188、TJC-4、SHR-1603、HLX-24、LQ-001、IMC-002、ZL-1201、IMM-01、B6H12、GenSci-059、TAY-018、PT-240、1F8-GMCSF、SY-102、KD-015。

在一些实施方案中，CD47的抑制剂是靶向CD47的双特异性抗体。靶向CD47的双特异性抗体的示例包括IBI-322(CD47/PD-L1)、IMM-0306(CD47/CD20)、TJ-L1C4(CD47/PD-L1)、HX-009(CD47/PD-1)、PMC-122(CD47/PD-L1)、PT-217(CD47/DLL3)、IMM-26011(CD47/FLT3)、IMM-0207(CD47/VEGF)、IMM-2902(CD47/HER2)、BH29xx(CD47/PD-L1)、IMM-03(CD47/CD20)、IMM-2502(CD47/PD-L1)、HMBD-004B(CD47/BCMA)和HMBD-004A(CD47/CD33)。

在一些实施方案中，抗CD47靶向剂是在专利公开号WO199727873、WO199940940、WO2002092784、WO2005044857、WO2009046541、WO2010070047、WO2011143624、WO2012170250、WO2013109752、WO2013119714、WO2014087248、WO2015191861、WO2016022971、WO2016023040、WO2016024021、WO2016081423、WO2016109415、WO2016141328、WO2016188449、WO2017027422、WO2017049251、WO2017053423、WO2017121771、WO2017194634、WO2017196793、WO2017215585、WO2018075857、WO2018075960、WO2018089508、WO2018095428、WO2018137705、WO2018233575、WO2019027903、WO2019034895、WO2019042119、WO2019042285、WO2019042470、WO2019086573、WO2019108733、WO2019138367、WO2019144895、WO2019157843、WO2019179366、WO2019184912、WO2019185717、WO2019201236、WO2019238012、WO2019241732、WO2020019135、WO2020036977、WO2020043188或WO2020009725种所述的一种抗CD47靶向剂。

在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的蛋白质(例如，抗体或其片段或抗体模拟物)抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的有机小分子抑制剂。

可以共同施用的CTLA4抑制剂的示例包括但不限于：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、HBM-4003，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)和AK-104(CTLA4/PD-1)。

可以共同施用的PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)的抑制剂/抗体的示例包括但不限于：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、匹地利珠单抗、AMG-404、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GEN-1046(PD-L1/4-1BB)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、RO-7247669(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM-3/PDL1)、RG7769(PD-1/TIM-3)和INBRX-105(4-1BB/PDL1)、GNS-1480(PD-L1/EGFR)、RG-7446(Tecentriq，阿特珠单抗)、ABBV-181、纳武单抗(BMS-936558、MDX-1106)、派姆单抗(/>MK-3477、SCH-900475、兰博单抗(lambrolizumab)，CAS登记号1374853-91-4)、匹地利珠单抗、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、REGN-2810(西米普利单抗)、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、AK-105、PD1-PIK、BAT-1306、BMS-936559、阿特珠单抗(MPDL3280A)、度伐利尤单抗(MEDI-4736)、阿维鲁单抗、CK-301(MSB0010718C)、MEDI-0680、CX-072、CBT-502、PDR-001(斯巴达珠单抗)、PDR001+/>MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450和MDX1105-01；以及例如国际专利公布号WO2018195321、WO2020014643、WO2019160882和WO2018195321中所述的那些。

可以共同施用的PVRIG抑制剂的示例包括但不限于COM-701。

可以共同施用的TIGIT抑制剂的示例包括但不限于：BMS-986207、RG-6058、AGEN-1307、COM-902。、

可以共同施用的TIM-3抑制剂的示例包括但不限于：TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、LY-3415244(TIM-3/PDL1)和RG7769(PD-1/TIM-3)。

可以共同施用的LAG-3抑制剂的示例包括但不限于：瑞拉特利单抗(relatlimab)(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385、TSR-033、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)。

抗杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1；KIR；NCBI基因ID：3811)单克隆抗体，诸如利瑞鲁单抗(lirilumab)(IPH-2102)、IPH-4102。

可以共同施用的抗NKG2a抗体的示例包括但不限于：莫那利珠单抗。

可以共同施用的抗VISTA抗体的示例包括但不限于：HMBD-002、CA-170(PD-L1/VISTA)。

可以共同施用的抗CD70抗体的示例包括但不限于：AMG-172。

可以共同施用的抗CD20抗体的示例包括但不限于：奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、IGN-002、PF-05280586。

可以共同施用的抗ICOS抗体的示例包括但不限于：JTX-2011、GSK3359609。

可以共同施用的ICOS激动剂的示例包括但不限于：ICOS-L.COMP(Gariepy,J.等人，第106届美国免疫学家协会年会(AAI)(2019年5月9日至13日，San Diego)，摘要71.5)。

TNF受体超家族(TNFRSF)成员激动剂或活化剂

在一些实施方案中，如本文所述的化合物与一种或多种TNF受体超家族(TNFRSF)成员的激动剂组合，该激动剂例如以下中的一种或多种的激动剂：TNFRSF1A(NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B(NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4(OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5(CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6(FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7(CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8(CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B(NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A(CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B(CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C(CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18(GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19(NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21(CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)和TNFRSF25(DR3，NCBI基因ID：8718)。

可共同施用的示例抗TNFRSF4(OX40)抗体包括但不限于MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(他沃立珠单抗)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368，以及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281和WO2018089628中描述的那些。

可以共同施用的抗TNF受体超家族成员10b(TNFRSF10B、DR5、TRAILR2)抗体的示例包括但不限于：诸如DS-8273、CTB-006、INBRX-109、GEN-1029。

可以共同施用的抗TNFRSF5(CD40)抗体的示例包括但不限于RG7876、SEA-CD40、APX-005M和ABBV-428、ABBV-927、JNJ-64457107。

在一些实施方案中，共同施用抗TNFRSF7(CD27)抗体伐立鲁单抗(CDX-1127)。

可共同施用的示例抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体包括但不限于乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(PF-05082566)、AGEN2373和ADG-106。

在一些实施方案中，共同施用抗TNFRSF17(BCMA)抗体GSK-2857916。

可共同施用的示例抗TNFRSF18(GITR)抗体包括但不限于MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189和WO2018089628中描述的那些。在一些实施方案中，共同施用共同靶向TNFRSF4(OX40)和TNFRSF18(GITR)的抗体或其片段。此类抗体例如在WO2017096179和WO2018089628中描述。

可以共同施用的抗TRAILR1抗体、抗TRAILR2抗体、抗TRAILR3抗体、抗TRAILR4抗体的示例包括但不限于ABBV-621。

可以共同施用的靶向TNFRSF家族成员的双特异性抗体包括但不限于PRS-343(CD-137/HER2)、AFM26(BCMA/CD16A)、AFM-13(CD16/CD30)、REGN-1979(CD20/CD3)、AMG-420(BCMA/CD3)、INHIBRX-105(4-1BB/PDL1)、FAP-4-IBBL(4-1BB/FAP)、XmAb-13676(CD3/CD20)、RG-7828(CD20/CD3)、CC-93269(CD3/BCMA)、REGN-5458(CD3/BCMA)和IMM-0306(CD47/CD20)、AMG-424(CD38.CD3)。

腺苷生成和信号传导

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与A1R、A2AR、A2BR、A3R、CD73、CD39、CD26的激动剂或拮抗剂组合。

腺苷A3受体(A3R)激动剂的示例，诸如纳莫德森(namodenoson)(CF102)。

A2aR/A2bR拮抗剂的示例，诸如AB928。

抗CD73抗体的示例，诸如MEDI-9447(奥来鲁单抗)、CPX-006、IPH-53、BMS-986179、NZV-930、CPI-006。

CD73抑制剂的示例，诸如AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425、CB-708，以及国际专利公布号WO19173692.中所述的那些。

CD39/CD73抑制剂的示例，诸如PBF-1662。

抗CD39抗体的示例，诸如TTX-030。

腺苷A2A受体拮抗剂的示例，诸如CPI-444、AZD-4635、普瑞丁奈(preladenant)、PBF-509。

腺苷脱氨酶抑制剂的示例，诸如喷司他丁、克拉屈滨。

c-kit靶向剂

在各种实施方案中，将如本文所述的化合物与c-kit的抑制剂(PBT、SCFR、CD117、MASTC；NCBI基因ID：3815；Uniprot-P10721)。

c-kit抑制剂的示例包括甲磺酸伊马替尼、JSP-191、BLU-263、CD117-ADC、AZD3229(c-kit/PDGFR抑制剂)、替拉替尼(c-kit/PDGF/VEGF2抑制剂)、二盐酸奎扎替尼(quizartinib dihydrochloride)(FLT3/c-kit)、盐酸培西达替尼(pexidartinibhydrochloride)(CSF1R/FLT3/c-kit)、阿伐替尼(avapritinib)(PDGFR/c-Kit抑制剂)、vorolanib(多激酶VEGF/PDGFR/c-kit抑制剂)和瑞普替尼(ripretinib)(c-kit/PDGFRα抑制剂)。

c-kit多激酶抑制剂的示例包括达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼、索拉非尼、甲磺酸乐伐替尼(lenvatinib mesylate)、苹果酸卡博替尼(cabozantinib malate)、AL-8326、ZLJ-33、KBP-7018、苹果酸舒尼替尼、帕唑帕尼衍生物、AGX-73、rebastinib、NMS-088、盐酸德立替尼(lucitanib hydrochloride)、米哚妥林、西地尼布、度维替尼、sitravatinib、替沃扎尼(tivozanib)、马赛替尼、瑞戈非尼、HQP-1351、卡博替尼、泊那替尼和法米替尼(famitinib)L-苹果酸。抗c-kit抗体的示例包括CDX-0158、CDX-0159和FSI-174。

在一些实施方案中，抗c-kit靶向剂是在专利公开号WO199203459、WO199221766、WO2004080462、WO2005020921、WO2006009755、WO2007078034、WO2007092403、WO2007127317、WO2008005877、WO2012154480、WO2014100620、WO2014039714、WO2015134536、WO2017167182、WO2018112136、WO2018112140、WO2019155067、WO2020076105和专利申请号PCT/US2019/063091中所述的一种抗c-kit靶向剂。

SIRPα靶向剂

在各种实施方案中，如本文所述的化合物与SIRPα(NCBI基因ID：140885；UniProtP78324)的抑制剂组合。

SIRPα抑制剂的示例，诸如AL-008、RRx-001和CTX-5861。

抗SIRPα抗体的示例，诸如FSI-189、ES-004、BI765063、ADU1805和CC-95251。

在一些实施方案中，SIRPα靶向剂是在WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170或WO2020068752中所述的一种SIRPα靶向剂。

双特异性T细胞衔接物

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与双特异性T细胞衔接物(例如，不具有Fc)或抗CD3双特异性抗体(例如，具有Fc)组合。可以共同施用的例示性抗CD3双特异性抗体或BiTE包括：AMG-160(PSMA/CD3)、AMG-212(PSMA/CD3)、AMG-330(CD33/CD3)、AMG-420(BCMA/CD3)、AMG-427(FLT3/CD3)、AMG-562(CD19/CD3)、AMG-596(EGFRvIII/CD3)、AMG-673(CD33/CD3)、AMG-701(BCMA/CD3)、AMG-757(DLL3/CD3)、JNJ-64052781(CD19/CD3)、AMG-211(CEA/CD3)、(CD19/CD3)、RG7802(CEA/CD3)、ERY-974(CD3/GPC3)、huGD2-BsAb(CD3/GD2)、PF-06671008(钙粘蛋白/CD3)、APVO436(CD123/CD3)、ERY974、氟替珠单抗(CD123/CD3)、GEM333(CD3/CD33)、GEMoab(CD3/PSCA)、REGN-1979(CD20/CD3)、REGN-5678(PSMA/CD28)、MCLA-117(CD3/CLEC12A)、JNJ-0819、JNJ-7564(CD3/血红素)、JNJ-63709178(CD123/CD3)、MGD-007(CD3/gpA33)、MGD-009(CD3/B7H3)、IMCgp100(CD3/gp100)、XmAb-14045(CD123/CD3)、XmAb-13676(CD3/CD20)、XmAb-18087(SSTR2/CD3)、卡妥索单抗(CD3/EpCAM)、REGN-4018(MUC16/CD3)、RG6026、RG6076、RG6194、RG-7828(CD20/CD3)、CC-93269(CD3/BCMA)、REGN-5458(CD3/BCMA)、GRB-1302(CD3/Erbb2)、GRB-1342(CD38/CD3)、GEM-333(CD3/CD33)、PF-06863135(BCMA/CD3)、SAR440234(CD3/CDw123)。视情况而定，抗CD3结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可以共同施用的例示性双特异性T细胞衔接物靶向CD3和如本文所述的肿瘤相关抗原，包括例如CD19(例如，博纳吐单抗)；CD33(例如，AMG330)；CEA(例如，MEDI-565)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)(Gohil等人，Oncoimmunology.(2017)5月17日；6(7):e1326437)；PD-L1(Horn等人，Oncotarget.2017年8月3日；8(35):57964-57980)；以及EGFRvIII(Yang等人，Cancer Lett.2017年9月10日；403:224-230)。

双特异性和三特异性自然杀伤(NK)细胞衔接物

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与双特异性NK细胞衔接物(BiKE)或三特异性NK细胞衔接物(TriKE)(例如，不具有Fc)或者抗以下项的双特异性抗体(例如，具有Fc)组合：NK细胞活化受体，例如CD16A、C型凝集素受体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H和NKG2F)、天然细胞毒性受体(NKp30、NKp44和NKp46)、杀伤细胞C型凝集素样受体(NKp65、NKp80)、Fc受体FcγR(其介导抗体依赖性细胞毒性)、SLAM家族受体(例如，2B4、SLAM6和SLAM7)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)(KIR-2DS和KIR-3DS)、DNAM-1和CD137(41BB)。可以共同施用的例示性抗CD16双特异性抗体、BiKE或TriKE包括AFM26(BCMA/CD16A)和AFM-13(CD16/CD30)。视情况而定，抗CD16结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可以共同施用的例示性双特异性NK细胞衔接物靶向CD16和如本文所述的一种或多种肿瘤相关抗原，包括例如CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD123、EGFR、EpCAM、神经节苷脂GD2、HER2/neu、HLA II类和FOLR1。BiKE和TriKE例如在以下文献中描述：Felices等人，Methods Mol Biol.(2016)1441:333–346；Fang等人，Semin Immunol.(2017)31:37-54。

MCL1细胞凋亡调节因子，BCL2家族成员(MCL1)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与MCL1细胞凋亡调节子(BCL2家族成员)(MCL1、TM；EAT；MCL1L；MCL1S；Mcl-1；BCL2L3；MCL1-ES；bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID：4170)的抑制剂组合。MCL1抑制剂的示例包括AMG-176、AMG-397、S-64315和AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037以及WO2018183418、WO2016033486和WO2017147410中所述的那些。

造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(MAP4K1，HPK1；NCBI基因ID：11184)的抑制剂组合。造血祖细胞激酶1(HPK1)抑制剂的示例包括但不限于WO-2018183956、WO-2018183964、WO-2018167147、WO-2018183964、WO-2016205942、WO-2018049214、WO-2018049200、WO-2018049191、WO-2018102366、WO-2018049152、WO2020092528、WO2020092621和WO-2016090300中所述的那些。

细胞凋亡信号调节激酶(ASK)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与ASK的抑制剂，例如，丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5；ASK1、MAPKKK5、MEKK5；NCBI基因ID：4217)的抑制剂组合。ASK1抑制剂的示例包括但不限于WO 2011/008709(Gilead Sciences)和WO 2013/112741(GileadSciences)中所述的那些。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与布鲁顿酪氨酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID：695)的抑制剂组合。BTK抑制剂的示例包括但不限于：(S)-6-氨基-9-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依鲁替尼(Imbruvica)、M-2951(依武布替尼(evobrutinib))、M7583、替拉鲁替尼(tirabrutinib)(ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(CC-292)、TAK-020、维卡布替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、Calquence+AZD6738、Calquence+danvatirsen。

细胞周期素依赖性激酶(CDK)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与以下物质的抑制剂组合：细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1、CDC2；CDC28A；P34CDC2；NCBI基因ID：983)；细胞周期素依赖性激酶2(CDK2、CDKN2；p33(CDK2)；NCBI基因ID：1017)；细胞周期素依赖性激酶3(CDK3；NCBI基因ID：1018)；细胞周期素依赖性激酶4(CDK4，CMM3；PSK-J3；NCBI基因ID：1019)；细胞周期素依赖性激酶6(CDK6、MCPH12；PLSTIRE；NCBI基因ID：1021)；细胞周期素依赖性激酶7(CDK7、CAK；CAK1；HCAK；MO15；STK1；CDKN7；p39MO15；NCBI基因ID：1022)；细胞周期素依赖性激酶9(CDK9、TAK；C-2k；CTK1；CDC2L4；PITALRE；NCBI基因ID：1025)。CDK 1、2、3、4、6、7和/或9的抑制剂包括但不限于：阿贝西利、阿伏西地(HMR-1275，夫拉平度)、AT-7519、迪那西利、爱博新(ibrance)、FLX-925、LEE001、帕博西利、瑞博西利、利戈替布(rigosertib)、selinexor、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、米尔西利、曲拉西利、PF-06873600、AZD4573和TG-02。

盘状结构域受体(DDR)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与以下物质的抑制剂组合：盘状结构域受体酪氨酸激酶1(DDR1、CAK、CD167、DDR、EDDR1、HGK2、MCK10、NEP、NTRK4、PTK3、PTK3A、RTK6、TRKE；NCBI基因ID：780)；以及/或者盘状结构域受体酪氨酸激酶2(DDR2、MIG20a、NTRKR3、TKT、TYRO10、WRCN；NCBI基因ID：4921)。DDR抑制剂的示例包括但不限于达沙替尼以及WO2014/047624(Gilead Sciences)、US2009-0142345(Takeda Pharmaceutical)、US2011-0287011(Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802(Chugai Pharmaceutical)和WO2013/034933(Imperial Innovations)中所公开的那些。

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与组蛋白脱乙酰酶例如组蛋白脱乙酰酶9(HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734)的抑制剂组合。HDAC抑制剂的示例包括但不限于：艾贝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、贝利司他(belinostat)、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CUDC-907(非美诺司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉维司他(givinostat)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普瑞司他(pracinostat)、奎西诺司他(quisinostat)(JNJ-26481585)、瑞米司他、利可林司他(ricolinostat)、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立诺他、替莫司汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)、恩替司他(entinostat)、罗米地辛、妥西司他(tucidinostat)。

吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)的抑制剂组合。IDO1抑制剂的示例包括但不限于BLV-0801、艾卡哚司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他、SBLK-200802、BMS-986205和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。

Janus激酶(JAK)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与以下物质的抑制剂组合：Janus激酶1(JAK1、JAK1A、JAK1B、JTK3；NCBI基因ID：3716)；Janus激酶2(JAK2，JTK10；THCYT3；NCBI基因ID：3717)；以及/或者Janus激酶3(JAK3、JAK-3、JAK3_HUMAN、JAKL、L-JAK、LJAK；NCBI基因ID：3718)。JAK抑制剂的示例包括但不限于AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、菲卓替尼(fedratinib)、非戈替尼(filgotinib)(GLPG0634)、甘地替尼(gandotinib)(LY2784544)、INCB039110(伊他替尼(itacitinib))、来他替尼(lestaurtinib)、莫米替尼(momelotinib)(CYT0387)、NS-018、帕克替尼(pacritinib)(SB1518)、培非替尼(peficitinib)(ASP015K)、鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)(以前称为枸橼酸托法替尼(tasocitinib))、INCB052793和XL019。

基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂组合，所述MMP抑制剂例如以下物质的抑制剂：MMP1(NCBI基因ID：4312)、MMP2(NCBI基因ID：4313)、MMP3(NCBI基因ID：4314)、MMP7(NCBI基因ID：4316)、MMP8(NCBI基因ID：4317)、MMP9(NCBI基因ID：4318)、MMP10(NCBI基因ID：4319)；MMP11(NCBI基因ID：4320)；MMP12(NCBI基因ID：4321)、MMP13(NCBI基因ID：4322)、MMP14(NCBI基因ID：4323)、MMP15(NCBI基因ID：4324)、MMP16(NCBI基因ID：4325)、MMP17(NCBI基因ID：4326)、MMP19(NCBI基因ID：4327)、MMP20(NCBI基因ID：9313)、MMP21(NCBI基因ID：118856)、MMP24(NCBI基因ID：10893)、MMP25(NCBI基因ID：64386)、MMP26(NCBI基因ID：56547)、MMP27(NCBI基因ID：64066)和/或MMP28(NCBI基因ID：79148)。MMP9抑制剂的示例包括但不限于马立马司他(BB-2516)、西马司他(Ro 32-3555)、GS-5745(安德卡利昔单抗)以及WO 2012/027721(Gilead Biologics)中所述的那些。

RAS和RAS途径抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与KRAS原癌基因GTP酶(KRAS；又名NS；NS3；CFC2；RALD；K-Ras；KRAS1；KRAS2；RASK2；KI-RAS；C-K-RAS；K-RAS2A；K-RAS2B；K-RAS4A；K-RAS4B；c-Ki-ras2；NCBI基因ID：3845)；NRAS原癌基因GTP酶(NRAS；又名NS6；CMNS；NCMS；ALPS4；N-ras；NRAS1；NCBI基因ID：4893)；HRas原癌基因GTP酶(HRAS；又名CTLO；KRAS；HAMSV；HRAS1；KRAS2；RASH1；RASK2；Ki-Ras；p21ras；C-H-RAS；c-K-ras；H-RASIDX；c-Ki-ras；C-BAS/HAS；C-HA-RAS1；NCBI基因ID：3265)。Ras抑制剂可以在多核苷酸(例如，转录抑制剂)或多肽(例如，GTP酶抑制剂)水平上抑制Ras。在一些实施方案中，抑制剂靶向Ras途径中的一种或多种蛋白质，例如抑制EGFR、Ras、Raf(A-Raf、B-Raf、C-Raf)、MEK(MEK1、MEK2)、ERK、PI3K、AKT和mTOR中的一种或多种。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与KRAS的抑制剂组合。KRAS抑制剂的示例包括AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620(G12C)、SML-8-73-1(G12C)、化合物3144(G12D)、Kobe0065/2602(RasGTP)、RT11、MRTX-849(G12C)和K-Ras(G12D)-选择性抑制肽，包括KRpep-2(Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH₂)(SEQ ID NO:108)和KRpep-2d(Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH₂)(SEQID NO:109)。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与KRAS mRNA抑制剂组合。例示性KRASmRNA抑制剂包括抗KRAS U1适配物、AZD-4785、siG12D-LODER^TM和siG12D外泌体。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与MEK抑制剂组合。可以共同施用的说明性MEK抑制剂包括比美替尼、考比替尼、PD-0325901、匹马替布、RG-7304、司美替尼、曲美替尼、司美替尼。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与AKT的抑制剂组合。可以共同施用的例示性AKT抑制剂包括RG7440、MK-2206、伊帕曲替尼、阿富塞替尼、AZD5363、ARQ-092、卡帕塞替尼、曲西立滨、ABTL-0812(PI3K/Akt/mTOR)。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与Raf抑制剂组合。可以共同施用的例示性Raf抑制剂包括BGB-283(Raf/EGFR)、HM-95573、LXH-254、LY-3009120、RG7304、TAK-580、达拉非尼、维莫非尼、康奈非尼(LGX818)、PLX8394、RAF-265(Raf/VEGFR)、ASN-003(Raf/PI3K)。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与ERK抑制剂组合。可以共同施用的例示性ERK抑制剂包括LTT-462、LY-3214996、MK-8353、拉伏替尼(ravoxertinib)、GDC-0994和优立替尼。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与PI3K抑制剂组合。可以共同施用的说明性PI3K抑制剂包括艾德利西布阿博利西布、布帕利西布、吡替西布(pictilisib)。可以共同施用的说明性PI3K/mTOR抑制剂包括达托利西布(dactolisib)、奥米帕西布(omipalisib)、沃塔西布(voxtalisib)、吉达利塞(gedatolisib)、GSK2141795、RG6114。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与mTOR抑制剂组合。可以共同施用的说明性mTOR抑制剂包括：沙帕色替、维斯图替尼(vistusertib)(AZD2014)、ME-344、西罗莫司(口服纳米无定形制剂，癌症)、TYME-88(mTOR/细胞色素P450 3A4)。

在一些实施方案中，具有CDKN2A突变的Ras驱动的癌症(例如，NSCLC)可以通过共同施用MEK抑制剂司美替尼和CDK4/6抑制剂帕博西利来抑制。参见例如Zhou等人，CancerLett.2017年11月1日；408:130-137。而且，K-RAS和突变体N-RAS可以通过不可逆的ERBB1/2/4抑制剂来那替尼来降低。参见例如Booth等人，Cancer Biol Ther.2018年2月1日；19(2):132-137。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与RAS的抑制剂组合。RAS抑制剂的示例包括NEO-100、瑞格替尼。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与EGFR的拮抗剂组合，所述EGFR拮抗剂诸如AMG-595、耐昔妥珠单抗、ABBV-221、depatuxizumab mafodotin(ABT-414)、托木妥昔单抗、ABT-806、维克替比、莫妥昔单抗、RM-1929。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶非受体11型(PTPN11；BPTP3、CFC、JMML、METCDS、NS1、PTP-1D、PTP2C、SH-PTP2、SH-PTP3、SHP2；NCBI基因ID：5781)的抑制剂组合。SHP2抑制剂的示例包括TNO155(SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630、SAR442720，以及WO2018172984和WO2017211303中所述的那些。

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与丝裂原活化蛋白激酶7(MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID：5609)的抑制剂组合。MEK抑制剂的示例包括：安卓奎诺尔、比美替尼(binimetinib)、CK-127、考比替尼(cobimetinib)(GDC-0973，XL-518)、MT-144、司美替尼(selumetinib)(AZD6244)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)(GSK1120212)、阿瑟替布(uprosertib)+曲美替尼、PD-0325901、匹马替布(pimasertib)、LTT462、AS703988、CC-90003、瑞法替尼(refametinib)、TAK-733、CI-1040、RG7421。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与以下项的抑制剂组合：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基，例如磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α；NCBI基因ID：5290)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基β(PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1；NCBI基因ID：5291)；磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基γ(PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K；基因ID：5494)；以及/或者磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基δ(PIK3CD、APDS、IMD14、P110DELTA、PI3K、p110D，NCBI基因ID：5293)。在一些实施方案中，PI3K抑制剂是泛PI3K抑制剂。PI3K抑制剂的示例包括但不限于ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、布帕利西布(BKM120)、BYL719(阿博利西布)、CH5132799、科潘利西布(BAY 80-6946)、杜韦利西布、GDC-0032、GDC-0077、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、艾德利西布INCB50465、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、瑞格替尼、RP5090、RP6530、SRX3177、塔塞利西布、TG100115、TGR-1202(恩布拉西布(umbralisib))、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147(SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青霉素、ZSTK474，以及WO 2005/113556(ICOS)、WO 2013/052699(Gilead Calistoga)、WO 2013/116562(Gilead Calistoga)、WO 2014/100765(Gilead Calistoga)、WO 2014/100767(Gilead Calistoga)和WO 2014/201409(Gilead Sciences)中所述的化合物。

丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与丝裂原活化蛋白激酶激酶7(MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID：5609)的抑制剂组合。MEK抑制剂的示例包括安卓奎诺尔、比美替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)(GDC-0973，XL-518)、MT-144、司美替尼(selumetinib)(AZD6244)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)(GSK1120212)、阿瑟替布(uprosertib)+曲美替尼、PD-0325901、匹马替布(pimasertib)、LTT462、AS703988、CC-90003、瑞法替尼(refametinib)。

脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与脾相关酪氨酸激酶(SYK，p72-Syk，基因ID：6850)的抑制剂组合。SYK抑制剂的示例包括但不限于6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、BAY-61-3606、赛度替尼(cerdulatinib)(PRT-062607)、依托司替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib)(R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205AA、R112、R343、他马替尼(tamatinib)(R406)，以及US 8450321(GileadConnecticut)中所述的那些和U.S.2015/0175616中所述的那些。

Toll样受体(TLR)激动剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与toll样受体(TLR)的激动剂组合，所述激动剂例如TLR1(NCBI基因ID：7096)、TLR2(NCBI基因ID：7097)、TLR3(NCBI基因ID：7098)、TLR4(NCBI基因ID：7099)、TLR5(NCBI基因ID：7100)、TLR6(NCBI基因ID：10333)、TLR7(NCBI基因ID：51284)、TLR8(NCBI基因ID：51311)、TLR9(NCBI基因ID：54106)和/或TLR10(NCBI基因ID：81793)的激动剂。可以共同施用的示例TLR7激动剂包括但不限于：DS-0509、GS-9620、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795，以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)和US20090047249(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(NoviraTherapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的TLR7/TLR8激动剂是NKTR-262。可以共同施用的示例TLR8激动剂包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(ArrayBiopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的示例TLR9激动剂包括但不限于AST-008、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来非莫特(leftolimod)(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10和PUL-042。TLR3激动剂的示例包括雷他莫德、聚ICLC、Apoxxim、/>IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。

TLR8抑制剂的示例包括但不限于E-6887、IMO-8400、IMO-9200和VTX-763。

TLR8激动剂的示例包括但不限于MCT-465、莫托莫德、GS-9688和VTX-1463。

TLR9抑制剂的示例包括但不限于AST-008、IMO-2055、IMO-2125、来菲特莫德(lefitolimod)、利泰莫德、MGN-1601和PUL-042。

TLR7/TLR8激动剂的示例，诸如NKTR-262、IMO-4200、MEDI-9197(替拉莫德)、瑞喹莫德。

TLR激动剂的示例包括但不限于：来菲特莫德、替索托莫德(tilsotolimod)、雷他莫德、DSP-0509、AL-034、G-100、可比托莫德(cobitolimod)、AST-008、莫托莫德、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、替拉莫德。

在一些实施方案中，该治疗剂是干扰素基因刺激剂(STING)。在一些实施方案中，STING受体激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(DMXAA)、环状GAMP(cGAMP)和环状二AMP。

吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)的抑制剂组合。IDO1抑制剂的示例包括但不限于BLV-0801、艾卡哚司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他、SBLK-200802、BMS-986205和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。

在一些实施方案中，治疗剂是有机小化合物。在一些实施方案中，该治疗剂是toll样受体(TLR)或干扰素基因刺激剂(STING)的激动剂或活化剂。在一些实施方案中，STING受体激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(DMXAA)、环状GAMP(cGAMP)和环状二AMP。

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)组合。TKI可靶向表皮生长因子受体(EGFR)以及成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(VEGF)的受体。TKI的示例包括但不限于：阿西替尼、阿法替尼、ARQ-087(德拉赞替尼)、asp5878、AZD3759、AZD4547、博舒替尼、布加替尼、卡博替尼、西地尼布、克伦奥尼布、达克替尼、达沙替尼、多韦替尼、E-6201、厄达替尼、厄洛替尼、吉非替尼、吉瑞替尼(ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼、伊马替尼、KX2-391(Src)、拉帕替尼、来他替尼、乐伐替尼、米哚妥林、尼达尼布、ODM-203、奥莫替尼、奥希替尼(AZD-9291)、帕唑帕尼、帕纳替尼、波齐替尼、奎扎替尼、拉多替尼、罗西替尼、索凡替尼(HMPL-012)、舒尼替尼、L-苹果酸法米替尼(MAC-4)、替沃尼布、TH-4000、替沃尼布和MEDI-575(抗PDGFR抗体)、TAK-659、卡博替尼。

化学治疗剂(护理标准)

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与化学治疗剂或抗肿瘤剂组合。

如本文所用，术语“化学治疗剂”或“化学疗剂”(或在用化学治疗剂治疗的情况下的“化学疗法”)意在涵盖可用于治疗癌症的任何非蛋白质性(例如非肽性)化合物。化学治疗剂的示例包括但不限于：烷基化剂，诸如噻替哌和环磷酰胺烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，诸如苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙撑亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺(trimemylolomelamine)；内脂，例如布拉酸和布拉它辛酮；喜树碱，包括合成类似物拓扑替康；苔藓虫素、愈伤组织抑制素(callystatin)；CC-1065，包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物；念珠藻素，尤其是念珠藻素1和念珠藻素8；尾海兔素；倍癌霉素，包括合成类似物KW-2189和CBI-TMI；艾榴塞洛素(eleutherobin)；5-氮杂胞苷；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、环磷酰胺、葡磷酰胺、艾伏磷酰胺、苯达莫司汀、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧化二氯甲基二乙胺、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺和尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素，尤其是卡奇霉素γII和卡奇霉素phiI1)、达尼霉素(包括达尼霉素A)、双膦酸盐(诸如氯膦酸盐)、埃斯帕米霉素、新抑癌素发色团和相关的发色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素、放线菌素、蒽霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、卡柔比星(carabicin)、卡尼米辛(carrninomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯并-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、奎那霉素、罗多比星、链霉黑素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁和佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如去甲蝶呤、甲氨蝶呤、蝶罗呤和三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如克拉屈滨、喷司他汀、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤和硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨和氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷和睾内酯；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特、米托坦和曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；放疗剂，诸如镭-223；单端孢霉烯，尤其是T-2毒素、疣孢菌素(verracurin)A、杆孢菌素(roridin)A和蛇形菌素(anguidine)；紫杉烷类，诸如紫杉醇/>白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)、多西他赛/>卡巴他赛、BIND-014、替司他赛；铂类似物，诸如顺铂和卡铂、NC-6004纳米铂；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；赫布西尔(hestrabucil)；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依氟鸟氨酸(elformthine)；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；甲酰四氢叶酸；氯尼达明；美登木生物碱，诸如美登素和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；氟嘧啶；亚叶酸；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖-K(PSK)；雷佐生；根霉素；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；曲贝替定、三亚胺醌；2,2',2”-三氯三甲胺；氨基甲酸酯；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；苯丁酸氮芥；吉西他滨/>6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨/>诺消灵；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨喋呤；昔洛达(xeoloda)；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DFMO)；类视色素，诸如视黄酸；卡培他滨；NUC-1031；FOLFOX(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂)；FOLFIRI(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康)；FOLFOXIRI(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康)、FOLFIRINOX(亚叶酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂)以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。此类试剂可以缀合到抗体或本文所述的任何靶向剂上，以形成抗体-药物缀合物(ADC)或靶向药物缀合物。

抗激素剂

“化学治疗剂”的定义中还包括抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)、芳香酶抑制剂、抗雄激素以及任何上述物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物，其用于调节或抑制激素对肿瘤的作用。

抗雌激素和SERM的示例包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEXTM)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬盐酸盐、LY117018、奥那司酮和托瑞米芬

芳香酶的抑制剂调节肾上腺中雌激素的产生。示例包括4(5)-咪唑、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮依西美坦、福美司坦、法倔唑、伏氯唑/>来曲唑/>和阿那曲唑/>

抗雄激素的示例包括阿帕鲁胺、阿比特龙、恩杂鲁胺、氟他胺、加来特龙、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100、ODM-204。

孕酮受体拮抗剂的示例包括奥那司酮。

抗血管生成剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与抗血管生成剂组合。可以共施用的抗血管生成剂包括但不限于视黄酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、瑞戈非尼、尼古帕尼、苏拉明、角鲨胺、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、软骨来源的抑制剂、紫杉醇(纳布-紫杉醇)、血小板因子4、硫酸鱼精蛋白(鲱精蛋白)、硫酸化甲壳素衍生物(由雪蟹壳制备)、硫酸化多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、星形孢菌素、基质代谢调节剂(包括脯氨酸类似物，诸如l-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA)、顺式羟基脯氨酸、d,I-3,4-脱氢脯氨酸、硫代脯氨酸)、α,α'-联吡啶、β-氨基丙腈延胡索酸盐、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2巨球蛋白-血清、鸡金属蛋白酶-3的抑制剂(ChIMP-3)、糜蛋白酶抑素、β-环糊精十四硫酸盐、依泊霉素、夫马菌素、硫代苹果酸金钠、右旋青霉胺、β-1-抗胶原酶-血清、α-2-抗纤溶酶、比生群、氯苯扎利二钠、n-2-羧基苯基-4-氯蒽酮酸二钠或“CCA”、沙利度胺、血管抑制性类固醇、羧基氨基咪唑、金属蛋白酶抑制剂(诸如BB-94)、S100A9的抑制剂(诸如他喹莫德)。其他抗血管新生剂包括抗体，例如针对这些血管生成生长因子的单克隆抗体：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同种型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。

抗纤维化剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与抗纤维化剂组合。可以共同施用的抗纤维化剂包括但不限于诸如β-氨基丙腈(BAPN)的化合物，以及US 4965288中公开的涉及赖氨酰氧化酶抑制剂及其在治疗与胶原异常沉积相关的疾病和病症中的用途和US4997854中公开的涉及抑制LOX以治疗各种病理纤维化状态的化合物的化合物，这些专利以引用方式并入本文。另外的示例性抑制剂在涉及诸如2-异丁基-3-氟-、氯-或溴-烯丙胺的化合物的US 4943593、涉及2-(1-萘氧基甲基)-3-氟烯丙胺的US 5021456、US 5059714、US5120764、US 5182297、US 5252608以及US2004-0248871中描述，这些专利以引用方式并入本文。

示例性抗纤维化剂还包括与赖氨酰氧化酶的活性位点的羰基基团反应的伯胺，并且更具体地，与羰基结合后产生通过共振稳定的产物的那些，诸如以下伯胺：乙二胺、肼、苯肼以及它们的衍生物；氨基脲和脲衍生物；氨基腈，诸如BAPN或2-硝基乙胺；不饱和或饱和的卤代胺，诸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺和对卤代苄胺；以及硒高半胱氨酸内酯。

其他抗纤维化剂是渗入或不渗入细胞的铜螯合剂。示例性化合物包括间接抑制剂，其阻断源自赖氨酰氧化酶对赖氨酰和羟基赖氨酰残基氧化脱氨基的醛衍生物。示例包括硫醇胺(特别是D-青霉胺)及其类似物，诸如2-氨基-5-巯基-5-甲基己酸、D-2-氨基-3-甲基-3-((2-乙酰氨基乙基)二硫代)丁酸、p-2-氨基-3-甲基-3-((2-氨基乙基)二硫代)丁酸、4-((p-1-二甲基-2-氨基-2-羧基乙基)二硫代)丁烷硫酸钠、2-乙酰氨基乙基-2-乙酰氨基乙硫醇硫酸盐和4-巯基丁烷亚磺酸钠三水合物。

抗炎剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与抗炎剂组合。示例性抗炎剂包括但不限于以下项中的一种或多种的抑制剂：精氨酸酶(ARG1(NCBI基因ID：383)、ARG2(NCBI基因ID：384))、碳酸酐酶(CA1(NCBI基因ID：759)、CA2(NCBI基因ID：760)、CA3(NCBI基因ID：761)、CA4(NCBI基因ID：762)、CA5A(NCBI基因ID：763)、CA5B(NCBI基因ID：11238)、CA6(NCBI基因ID：765)、CA7(NCBI基因ID：766)、CA8(NCBI基因ID：767)、CA9(NCBI基因ID：768)、CA10(NCBI基因ID：56934)、CA11(NCBI基因ID：770)、CA12(NCBI基因ID：771)、CA13(NCBI基因ID：377677)、CA14(NCBI基因ID：23632))、前列腺素-内过氧化物合酶1(PTGS1、COX-1；NCBI基因ID：5742)、前列腺素-内过氧化物合酶2(PTGS2、COX-2；NCBI基因ID：5743)、分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)、花生四烯酸5-脂氧合酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)、可溶性环氧化物水解酶2(EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)和/或丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8(MAP3K8、TPL2；NCBI基因ID：1326)。在一些实施方案中，抑制剂是双重抑制剂，例如COX-2/COX-1、COX-2/SEH、COX-2/CA、COX-2/5-LOX的双重抑制剂。

可共同施用的前列腺素-内过氧化物合酶1(PTGS1，COX-1；NCBI基因ID：5742)的抑制剂的示例包括但不限于莫苯唑酸、GLY-230和TRK-700。

可共同施用的前列腺素-内过氧化物合酶2(PTGS2，COX-2；NCBI基因ID：5743)的抑制剂的示例包括但不限于：双氯芬酸、美洛昔康、帕瑞昔布、依托昔布、AP-101、塞来昔布、AXS-06、双氯芬酸钾、DRGT-46、AAT-076、美索舒利、罗美昔布、美洛昔康、伐地昔布、扎托洛芬、尼美舒利、阿尼扎芬、阿利考昔、西米考昔、地拉考昔、氟鲁咪唑、非罗昔布、马伐昔布、NS-398、帕米格雷、帕瑞昔布、罗贝昔布、罗非昔布、吴茱萸次碱、替莫昔布和扎托洛芬。可共同施用的双重COX1/COX2抑制剂的示例包括但不限于HP-5000、氯诺昔康、酮咯酸氨丁三醇、溴芬酸钠、ATB-346、HP-5000。可共同施用的双重COX-2/碳酸酐酶(CA)抑制剂的示例包括但不限于波马昔布和艾瑞昔布。

可以共同施用的分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合酶(PTGES、PGES；基因ID：9536)的抑制剂的示例包括但不限于LY3023703、GRC 27864，以及WO2015158204、WO2013024898、WO2006063466、WO2007059610、WO2007124589、WO2010100249、WO2010034796、WO2010034797、WO2012022793、WO2012076673、WO2012076672、WO2010034798、WO2010034799、WO2012022792、WO2009103778、WO2011048004、WO2012087771、WO2012161965、WO2013118071、WO2013072825、WO2014167444、WO2009138376、WO2011023812、WO2012110860、WO2013153535、WO2009130242、WO2009146696、WO2013186692、WO2015059618、WO2016069376、WO2016069374、WO2009117985、WO2009064250、WO2009064251、WO2009082347、WO2009117987和WO2008071173中所述的化合物。还发现二甲双胍可抑制COX2/PGE2/STAT3轴，并且可以共同施用二甲双胍。参见例如Tong等人，Cancer Lett.，2017年，第389卷：第23-32页；以及Liu等人，Oncotarget.，2016年，第7卷第19期：第28235-28246页。

可以共同施用的碳酸酐酶(例如，CA1(NCBI基因ID：759)、CA2(NCBI基因ID：760)、CA3(NCBI基因ID：761)、CA4(NCBI基因ID：762)、CA5A(NCBI基因ID：763)、CA5B(NCBI基因ID：11238)、CA6(NCBI基因ID：765)、CA7(NCBI基因ID：766)、CA8(NCBI基因ID：767)、CA9(NCBI基因ID：768)、CA10(NCBI基因ID：56934)、CA11(NCBI基因ID：770)、CA12(NCBI基因ID：771)、CA13(NCBI基因ID：377677)、CA14(NCBI基因ID：23632)中的一种或多种)的抑制剂的示例包括但不限于乙酰唑胺、甲醋唑胺、多佐胺、唑尼沙胺、布林佐胺和二氯苯磺胺。可共同施用的双重COX-2/CA1/CA2抑制剂包括CG100649。

可以共同施用的花生四烯酸5-脂氧合酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID：240)的抑制剂的示例包括但不限于甲氯芬那酸钠、齐留通(zileuton)。

可以共同施用的可溶性环氧化物水解酶2(EPHX2、SEH；NCBI基因ID：2053)的抑制剂的示例包括但不限于WO2015148954中所述的化合物。可以共同施用的COX-2/SEH的双抑制剂包括WO2012082647中所述的化合物。可以共同施用的SEH和脂肪酸酰胺水解酶(FAAH；NCBI基因ID：2166)的双抑制剂包括WO2017160861中所述的化合物。

可共同施用的丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶8(MAP3K8、肿瘤进展位点2、TPL2；NCBI基因ID：1326)的抑制剂的示例包括但不限于GS-4875、GS-5290、BHM-078，以及例如以下文献中所述的那些：WO2006124944、WO2006124692、WO2014064215、WO2018005435；Teli等人，J Enzyme Inhib Med Chem.，2012年，第27卷第4期：第558-570页；Gangwall等人，CurrTop Med Chem.，2013年，第13卷第9期：第1015-1035页；Wu等人，Bioorg Med Chem Lett.，2009年，第19卷第13期：第3485-3488页；Kaila等人，Bioorg Med Chem.，2007年，第15卷第19期：第6425-6442页；以及Hu等人，Bioorg Med Chem Lett.，2011年，第21卷第16期：第4758-4761页。

肿瘤氧合剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与促进或增加肿瘤氧合或再氧合、或者防止或减少肿瘤缺氧的药剂组合。可共同施用的例示性药剂包括例如低氧诱导因子-1α(HIF-1α)抑制剂，诸如PT-2977、PT-2385；VEGF抑制剂，诸如贝伐珠单抗(bevasizumab)、IMC-3C5、GNR-011、塔尼单抗(tanibirumab)、LYN-00101、ABT-165；和/或氧载体蛋白(例如，血红素一氧化氮和/或氧结合蛋白(HNOX))，诸如WO 2007/137767、WO 2007/139791、WO2014/107171和WO 2016/149562中描述的OMX-302和HNOX蛋白。

免疫治疗剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与免疫治疗剂组合。可以共同施用的示例性免疫治疗剂包括但不限于阿巴伏单抗(abagovomab)、ABP-980、阿德木单抗(adecatumumab)、阿夫土珠(afutuzumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿妥莫单抗(altumomab)、阿麦妥单抗(amatuximab)、安那莫单抗(anatumomab)、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴威单抗(bavituximab)、贝妥莫单抗(bectumomab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、比瓦妥珠单抗(bivatuzumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、本妥昔单抗(brentuximab)、坎妥珠单抗(cantuzumab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、CC49、西妥昔单抗(cetuximab)、西他土珠单抗(citatuzumab)、西妥木单抗(cixutumumab)、克利妥珠单抗(clivatuzumab)、可那木单抗(conatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、达洛珠单抗(dalotuzumab)、达雷木单抗(daratumumab)、地莫单抗(detumomab)、迪妥昔单抗(dinutuximab)、曲齐妥单抗(drozitumab)、度利戈妥单抗(duligotumab)、杜西格单抗(dusigitumab)、埃克莫昔单抗(ecromeximab)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、依米妥单抗(emibetuzumab)、恩司昔单抗(ensituximab)、厄妥索单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、法妥珠单抗(farletuzumab)、非拉妥珠单抗(ficlatuzumab)、芬妥木单抗(figitumumab)、弗兰妥他单抗(flanvotumab)、氟妥昔单抗(futuximab)、加尼单抗(ganitumab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、吉妥昔单抗(girentuximab)、格伦巴单抗(glembatumumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊戈单抗(igovomab)、伊马曲单抗(imgatuzumab)、英达妥昔单抗(indatuximab)、奥英妥珠单抗(inotuzumab)、英妥木单抗(intetumumab)、伊匹单抗(ipilimumab)(MDX-010、BMS-734016和MDX-101)、伊妥木单抗(iratumumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、洛尔妥珠单抗(lorvotuzumab)、卢卡木单抗(lucatumumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉妥珠(milatuzumab)、明瑞莫单抗(minretumomab)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫格利珠单抗(mogamulizumab)、莫西妥单抗(moxetumomab)、那普妥莫单抗(naptumomab)、那呐妥单抗(narnatumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺非妥莫单抗(nofetumomab)、OBI-833、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉单抗(olaratumab)、奥纳妥珠单抗(onartuzumab)、莫妥组单抗(oportuzumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕萨妥珠单抗(parsatuzumab)、假单康(pasudotox)、帕曲妥单抗(patritumab)、培妥莫单抗(pemtumomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、平妥莫单抗(pintumomab)、普林木单抗(pritumumab)、雷克图玛单抗(racotumomab)、雷曲妥单抗(radretumab)、雷莫卢单抗(ramucirumab)/>利妥木单抗(rilotumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、罗妥木单抗(robatumumab)、萨马利珠单抗(samalizumab)、沙妥莫单抗(satumomab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、索洛他单抗(solitomab)、辛妥珠单抗(simtuzumab)、替组单抗(tacatuzumab)、塔普妥单抗(taplitumomab)、特那妥单抗(tenatumomab)、替妥木单抗(teprotumumab)、替加妥珠单抗(tigatuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、土考妥珠单抗(tucotuzumab)、乌布妥昔单抗(ubilituximab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、沃瑟妥珠单抗(vorsetuzumab)、伏妥莫单抗(votumumab)、扎芦木单抗(zalutumumab)和3F8。利妥昔单抗可用于治疗惰性B细胞癌症，包括边缘区淋巴瘤、WM、CLL和小淋巴细胞淋巴瘤。利妥昔单抗和化学治疗剂的组合是特别有效的。/>

可进一步对例示的治疗抗体进行标记，或将其与放射性同位素颗粒(诸如铟-111、钇-90(90Y-克利妥珠单抗)或碘-131)组合。

在一些实施方案中，免疫治疗剂是抗体-药物缀合物(ADC)。可以共同施用的例示性ADC包括但不限于药物缀合的抗体、其片段或靶向上文和本文列出的蛋白质或抗原的抗体模拟物。可以共同施用的示例ADC包括但不限于吉妥单抗、本妥昔单抗、曲妥珠单抗、奥英妥珠单抗、格伦巴单抗、阿奈妥单抗、米韦妥昔单抗、迪妥昔珠单抗、罗伐匹妥单抗、伐达妥昔单抗、拉贝珠单抗、赛妥珠单抗、利法妥珠单抗、英度妥珠单抗、泊洛妥珠单抗、匹那妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、米拉妥珠单抗、罗伐匹妥单抗、ABBV-399、AGS-16C3F、ASG-22ME、AGS67E、AMG172、AMG575、BAY1129980、BAY1187982、BAY94-9343、GSK2857916、Humax-TF-ADC、IMGN289、IMGN529、IMGN853、LOP628、PCA062、MDX-1203(BMS936561)、MEDI-547、PF-06263507、PF-06647020、PF-06647263、PF-06664178、RG7450、RG7458、RG7598、SAR566658、SGN-CD19A、SGN-CD33A、SGN-CD70A、SGN-LIV1A和SYD985。可以共同施用的ADC例如在Lambert等人，Adv Ther(2017)34:1015–1035以及de Goeij,Current Opinion inImmunology(2016)40:14–23中描述。

可以与药物缀合的抗体、其片段或抗体模拟物缀合的例示性治疗剂(例如，抗癌剂或抗肿瘤剂)包括但不限于一甲基瑞奥西汀E(MMAE)、一甲基瑞奥西汀F(MMAF)、卡奇霉素、安丝菌素、美登素或其类似物(例如，美坦新(mertansine)/恩坦新(emtansine)(DM1)、瑞维坦新(ravtansine)/索维坦新(soravtansine)(DM4))、蒽环类(例如，多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星)、吡咯并苯二氮杂卓(PBD)DNA交联剂SC-DR002(D6.5)、倍癌霉素、微管抑制剂(MTI)(例如，紫杉烷、长春花生物碱、埃博霉素)、吡咯并苯并二氮杂卓(PBD)或其二聚体、倍癌霉素(A、B1、B2、C1、C2、D、SA、CC-1065)以及本文所述的其他抗癌剂或抗肿瘤剂。

癌症基因疗法和细胞疗法

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与癌症基因疗法和细胞疗法组合。癌症基因疗法和细胞疗法包括将正常基因插入癌细胞中以替换突变或改变的基因；沉默突变基因的遗传修饰；直接杀死癌细胞的遗传方法；包括免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对癌细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统(T细胞或自然杀伤细胞)以杀死癌细胞，或找到并杀死癌细胞；改变细胞活性以进一步改变针对癌症的内源性免疫应答的遗传方法。

细胞疗法

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与一种或多种细胞疗法组合。说明性的细胞疗法包括但不限于共同施用一种或多种免疫细胞群。在一些实施方案中，免疫细胞是自然杀伤(NK)细胞、NK-T细胞、T细胞、γδT细胞、B细胞、细胞因子诱导的杀伤(CIK)细胞、巨噬细胞(MAC)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、粒细胞、先天淋巴样细胞、巨核细胞、单核细胞、巨噬细胞、血小板、胸腺细胞、骨髓细胞和/或树突细胞(DC)。在一些实施方案中，细胞疗法需要T细胞疗法，例如共同施用α/βTCR T细胞、γ/δTCR T细胞、调节性T(Treg)细胞和/或TRuC^TM T细胞的群体。在一些实施方案中，细胞疗法需要NK细胞疗法，例如共同施用NK-92细胞。视情况而定，细胞疗法可能需要共同施用对受试者而言是自体的、同基因的或同种异体的细胞。

在一些实施方案中，细胞疗法需要共施用经工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)TCR的免疫细胞。在特定实施方案中，免疫细胞群经工程改造以表达CAR，其中CAR包含肿瘤抗原结合结构域。在其他实施方案中，免疫细胞群经工程改造以表达经工程改造以靶向在肿瘤细胞表面上呈递的肿瘤衍生肽的T细胞受体(TCR)。在一个实施方案中，经工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)TCR的免疫细胞是T细胞。在另一个实施方案中，经工程改造以表达嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)TCR的免疫细胞是NK细胞。

就CAR的结构而言，在一些实施方案中，CAR包含抗原结合结构域、跨膜结构域和胞内信号结构域。在一些实施方案中，胞内结构域包含初级信号结构域、共刺激结构域或初级信号结构域和共刺激结构域两者。在一些实施方案中，初级信号传导结构域包含选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质的功能信号传导结构域：CD3ζ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、常见FcRγ(FCERIG)、FcRβ(FcεRlb)、CD79a、CD79b、FcγRIIa、DAP10和DAP12 4-1BB/CD137、活化NK细胞受体、免疫球蛋白、B7-H3、BAFFR、BLAME(SLAMF8)、BTLA、CD100(SEMA4D)、CD103、CD160(BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD247、CD27、CD276(B7-H3)、CD28、CD29、CD3δ、CD3ε、CD3γ、CD30、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD69、CD7、CD84、CD8α、CD8β、CD96(Tactile)、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CDS、CEACAM1、CRT AM、细胞因子受体、DAP-10、DNAM1(CD226)、Fcγ受体、GADS、GITR、HVEM(LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、Igα(CD79a)、IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-7Rα、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、整合素、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGB1、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、与CD83结合的配体、LIGHT、LIGHT、LTBR、Ly9(CD229)、Ly108、淋巴细胞功能相关联抗原-1(LFA-1；CD1-1a/CD18)、MHC 1类分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80(KLRF1)、OX-40、PAG/Cbp、程序性死亡-1(PD-1)、PSGL1、SELPLG(CD162)、信号传导淋巴细胞活化分子(SLAM蛋白)、SLAM(SLAMF1；CD150；IPO-3)、SLAMF4(CD244；2B4)、SLAMF6(NTB-A)、SLAMF7、SLP-76、TNF受体蛋白、TNFR2、TNFSF14、Toll配体受体、TRANCE/RANKL、VLA1或VLA-6，或它们的片段、截短形式或组合。

在一些实施方案中，共刺激结构域包含选自由以下项组成的组的一种或多种蛋白质的功能结构域：CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、MYD88、B7-H3、与CD83特异性结合的配体、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRFI)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1A(NCBI基因ID：909)、CD1B(NCBI基因ID：910)、CD1C(NCBI基因ID：911)、CD1D(NCBI基因ID：912)、CD1E(NCBI基因ID：913)、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2(CD18、LFA-1)、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46和NKG2D。

在一些实施方案中，跨膜结构域包含来源于选自由以下项组成的组的蛋白质的跨膜结构域：T-细胞受体的α、β或ζ链、CD28、CD3ε、CD3δ、CD3γ、CD45、CD4、CD5、CD7、CD8α、CD8β、CD9、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD16、CD18、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD19、CD19a、IL2Rβ、IL2Rγ、IL7Rα、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1A、CD1B、CD1C、CD1D、CD1E、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、ITGB2、ITGB7、CD29、ITGB2(LFA-1、CD18)、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(TACTILE)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB-A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D和NKG2C激活NK细胞受体、免疫球蛋白、BTLA、CD247、CD276(B7-H3)、CD30、CD84、CDS、细胞因子受体、Fcγ受体、GADS、ICAM-1、Igα(CD79a)、整联蛋白、LAT、与CD83结合的配体、LIGHT、MHC 1类分子、PAG/Cbp、TNFSF14、Toll配体受体、TRANCE/RANKL，或它们的片段、截短形式或组合。

在一些实施方案中，CAR包含铰链结构域。铰链结构域可来源于选自由以下项组成的组的蛋白质：CD2、CD3δ、CD3ε、CD3γ、CD4、CD7、CD8.α、CD8.β、CD11a(ITGAL)、CD11b(ITGAM)、CD11c(ITGAX)、CD11d(ITGAD)、CD18(ITGB2)、CD19(B4)、CD27(TNFRSF7)、CD28、CD28T、CD29(ITGB1)、CD30(TNFRSF8)、CD40(TNFRSF5)、CD48(SLAMF2)、CD49a(ITGA1)、CD49d(ITGA4)、CD49f(ITGA6)、CD66a(CEACAM1)、CD66b(CEACAM8)、CD66c(CEACAM6)、CD66d(CEACAM3)、CD66e(CEACAM5)、CD69(CLEC2)、CD79A(B细胞抗原受体复合物相关α链)、CD79B(B细胞抗原受体复合物相关β链)、CD84(SLAMF5)、CD96(Tactile)、CD100(SEMA4D)、CD103(ITGAE)、CD134(OX40)、CD137(4-1BB)、CD150(SLAMF1)、CD158A(KIR2DL1)、CD158B1(KIR2DL2)、CD158B2(KIR2DL3)、CD158C(KIR3DP1)、CD158D(KIRDL4)、CD158F1(KIR2DL5A)、CD158F2(KIR2DL5B)、CD158K(KIR3DL2)、CD160(BY55)、CD162(SELPLG)、CD226(DNAM1)、CD229(SLAMF3)、CD244(SLAMF4)、CD247(CD3-zeta)、CD258(LIGHT)、CD268(BAFFR)、CD270(TNFSF14)、CD272(BTLA)、CD276(B7-H3)、CD279(PD-1)、CD314(NKG2D)、CD319(SLAMF7)、CD335(NK-p46)、CD336(NK-p44)、CD337(NK-p30)、CD352(SLAMF6)、CD353(SLAMF8)、CD355(CRTAM)、CD357(TNFRSF18)、诱导型T细胞共刺激因子(ICOS)、LFA-1(CD11a/CD18)、NKG2C、DAP-10、ICAM-1、NKp80(KLRF1)、IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-7Rα、LFA-1、SLAMF9、LAT、GADS(GrpL)、SLP-76(LCP2)、PAG1/CBP、CD83配体、Fcγ受体、MHC 1类分子、MHC 2类分子、TNF受体蛋白、免疫球蛋白、细胞因子受体、整联蛋白、激活NK细胞受体或Toll配体受体、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgD、IgE、IgM，或它们片段或组合。

在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括免疫疗法、免疫刺激性疗法、细胞因子疗法、趋化因子疗法、细胞疗法、基因疗法以及它们的组合。在一些实施方案中，免疫疗法包括共同施用一种或多种抗体或它们的抗原结合抗体片段或它们的抗体-药物缀合物、靶向CD3的多特异性分子、靶向CD16的多特异性分子或非免疫球蛋白抗原结合结构域或针对一种或多种靶标或肿瘤相关抗原(TAA)的抗体模拟蛋白。

在一些实施方案中，TCR或CAR抗原结合结构域或本文所述的免疫治疗剂(例如，单特异性或多特异性抗体或其抗原结合片段或抗体模拟物)结合肿瘤相关抗原(TAA)。在一些实施方案中，肿瘤相关抗原选自由以下项组成的组：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1(也称为CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319和19A24)；C型凝集素样分子-1(CLL-1或CLECLI)；CD33；表皮生长因子受体变体III(EGFRvlll)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；神经节苷脂GM3(αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer)；GM-CSF受体；TNF受体超家族成员17(TNFRSF17、BCMA)；B-淋巴细胞细胞粘附分子；Tn抗原((Tn Ag)或(GaINAcu-Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(RORI)；肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白介素-13受体亚基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；白介素11受体α(IL-11Ra)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(Testisin或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；HLA I类抗原A-2α；HLA抗原；Lewis(Y)抗原；CD24；血小板衍生生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)；CD20；δ样3(DLL3)；叶酸受体α；叶酸受体β、GDNFα4受体、受体酪氨酸蛋白激酶、ERBB2(Her2/neu)；细胞表面相关粘蛋白1(MUC1)；APRIL受体；ADP核糖基环化酶-1；Ephb4酪氨酸激酶受体、DCAMKL1丝氨酸苏氨酸激酶、天冬氨酸β-羟化酶、表皮生长因子受体(EGFR)；神经细胞粘附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸磷酸酶(PAP)；突变的延伸因子2(ELF2M)；肝配蛋白B2；成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素样生长因子1受体(IGF-I受体)、碳酸酐酶IX(CAIX)；蛋白酶体(Prosome、Macropain)亚基β型9(LMP2)；糖蛋白100(gp100)；由裂点簇区(BCR)和Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1(Abl)(bcr-abl)组成的癌基因融合蛋白；酪氨酸酶；肝配蛋白A型受体2(EphA2)；肝配蛋白A型受体3(EphA3)、岩藻糖基GM1；唾液酸化Lewis粘附分子(sLe)；转谷氨酰胺酶5(TGS5)；高分子量黑素瘤相关抗原(HMWMAA)；邻乙酰基-GD2神经节苷脂(OAcGD2)；叶酸受体β；肿瘤内皮标志物1(TEM1/CD248)；肿瘤内皮标志物7相关(TEM7R)；前列腺六跨膜上皮抗原I(STEAP1)；封闭蛋白6(CLDN6)；甲状腺刺激激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类5组成员D(GPRCSD)；IL-15受体(IL-15)；染色体X开放阅读框61(CXORF61)；CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH糖神经酰胺的六糖部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿母细胞蛋白(uroplakin)2(UPK2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物，基因座K9(LY6K)；嗅觉受体51E2(ORS IE2)；TCRγ交替阅读框蛋白(TARP)；Wilms肿瘤蛋白(WT1)；癌症/睾丸抗原1(NY-ESO-1)；癌症/睾丸抗原2(LAGE-la)；黑素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；黑素瘤相关抗原3(MAGE-A3)；黑素瘤相关抗原4(MAGE-A4)；T细胞受体β2链C；位于染色体12p上的ETS易位变体基因6(ETV6-AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族成员1A(XAGE1)；促血管生成素结合细胞表面受体2(Tie 2)；黑素瘤癌睾丸抗原-1(MADCT-1)；黑素瘤癌睾丸抗原-2(MAD-CT-2)；Fos-相关抗原1；肿瘤蛋白p53，(p53)；p53突变体；prostein；生存素；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCTA-1或半乳凝素8)、被T细胞1识别的黑素瘤抗原(MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人端粒酶逆转录酶(hTERT)；肉瘤易位断点；黑素瘤细胞凋亡抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶、丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙酰基葡糖胺转移酶V(NA17)；配对盒蛋白Pax-3(PAX3)；雄激素受体；细胞周期素-A1；细胞周期素B1；v-myc禽骨髓细胞瘤病毒癌基因成神经细胞瘤衍生的同源物(MYCN)；Ras同源物家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)；细胞色素P450 1B1(CYP IBI)；CCCTC结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印记位点调节物兄弟因子)、被T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3(SART3)；配对盒蛋白Pax-5(PAX5)；前顶体素结合蛋白sp32(OY-TES I)；淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)；A激酶锚定蛋白4(AKAP-4)；肽聚糖识别蛋白、滑膜肉瘤、X断点2(SSX2)；终期糖化终产物的受体(RAGE-I)；肾遍在蛋白1(RUI)；肾遍在蛋白2(RU2)；豆荚蛋白；人乳头状瘤病毒E6(HPV E6)；人乳头状瘤病毒E7(HPV E7)；肠羧基酯酶；突变的热休克蛋白70-2(muthsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIRI)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体亚家族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；含有粘蛋白样激素受体样的EGF样模块2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂酰肌醇聚糖-2(GPC2)；磷脂酰肌醇聚糖-3(GPC3)；Fc受体样5(FCRL5)；以及免疫球蛋白λ样多肽1(IGLL1)。在一些实施方案中，靶标是在MHC中呈递的肿瘤相关抗原的表位。

在一些实施方案中，肿瘤抗原选自CD150、5T4、ActRIIA、B7、TNF受体超家族成员17(TNFRSF17、BCMA)、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纤粘蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、HER1-HER2组合、HER2-HER3组合、HERV-K、HIV-1包膜糖蛋白gp120、HIV-1包膜糖蛋白gp41、HLA-DR、HLA I类抗原αG、HM1.24、K-Ras GTP酶、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1细胞粘附分子、Lewis Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配体、NKG2D配体、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-R1(DR4)、TRAIL-R2(DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-I、G蛋白偶联受体、α胎蛋白(AFP)、血管生成因子、外源同源结合分子(ExoCBM)、癌基因产物、抗叶酸受体、c-Met、癌胚抗原(CEA)、细胞周期素(D1)、肝配蛋白B2、上皮肿瘤抗原、雌激素受体、胎儿乙酰胆碱e受体、叶酸结合蛋白、gp100、乙型肝炎表面抗原、Epstein-Barr核抗原1、潜伏膜蛋白1、分泌蛋白BARF1、P2X7嘌呤受体、多配体聚糖-1、κ链、κ轻链、kdr、λ链、活素、黑素瘤相关抗原、间皮素、小鼠双分钟2同源物(MDM2)、粘蛋白16(MUC16)、突变p53、突变ras、坏死抗原、癌胚胎抗原、ROR2、孕酮受体、前列腺特异性抗原、tEGFR、腱生蛋白、P2-Microgiobuiin、Fc受体样5(FcRL5)。

细胞疗法的示例包括但不限于：AMG-119、Algenpantucel-L、Sipuleucel-T、(BPX-501)rivogenlecleucel US9089520、WO2016100236、AU-105、ACTR-087、活化的同种异体自然杀伤细胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血干细胞、Imilecleucel-T、baltaleucel-T、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、经FT-1050处理的骨髓干细胞疗法、CD4CARNK-92细胞、SNK-01、NEXI-001、CryoStim、AlloStim、慢病毒转导的huCART内消旋细胞、CART-22细胞、EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T细胞、自体4H11-28z/fIL-12/EFGRt T细胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502、CMD-601、CMD-602、CSG-005、LAAP T细胞疗法、PD-1敲除T细胞疗法(食管癌/NSCLC)、抗MUC1 CAR T细胞疗法(食管癌/NSCLC)、抗MUC1 CAR T细胞疗法+PD-1敲除T细胞疗法(食管癌/NSCLC)、抗KRASG12D mTCR PBL、抗CD123 CAR T细胞疗法、抗突变新抗原TCR T细胞疗法、肿瘤裂解物/MUC1/生存素加载PepTivator的树突状细胞疫苗、自体树突状细胞疫苗(转移性恶性黑素瘤，真皮内/静脉内)、抗LeY-scFv-CD28-ζCAR T细胞、PRGN-3005、iC9-GD2-CAR-IL-15T细胞、HSC-100、ATL-DC-101、MIDRIX4-LUNG、MIDRIXNEO、FCR-001、PLX干细胞疗法、MDR-101、GeniusVac-Mel4、ilixadencel、同种异体间充质干细胞疗法、romyelocel L、CYNK-001、ProTrans、ECT-100、MSCTRAIL、dilanubicel、FT-516、ASTVAC-2、E-CEL UVEC、CK-0801、同种异体α/βCD3+T细胞和CD19+B细胞耗尽的干细胞(血液病，TBX-1400、HLCN-061、脐带衍生的Hu-PHEC细胞(血液恶性肿瘤/再生障碍性贫血)、AP-011、apceth-201、apceth-301、SENTI-101、干细胞疗法(胰腺癌)、ICOVIR15-cBiTE、CD33HSC/CD33 CAR-T、PLX-免疫、SUBCUVAX、基于CRISPR同种异体γ-δT细胞的基因疗法(癌症)、基于离体CRISPR同种异体健康供体NK细胞的基因疗法(癌症)、基于离体同种异体诱导的多能干细胞衍生的NK细胞的基因疗法(实体瘤)和抗CD20 CAR T细胞疗法(非霍奇金淋巴瘤)。

用于靶向肿瘤的另外的药剂包括但不限于：

α胎儿蛋白，诸如ET-1402和AFP-TCR；

炭疽毒素受体1，诸如抗TEM8 CAR T-细胞疗法；

TNF受体超家族成员17(TNFRSF17、BCMA)，诸如bb-2121(ide-cel)、bb-21217、JCARH125、UCART-BCMA、ET-140、KITE-585、MCM-998、LCAR-B38M、CART-BCMA、SEA-BCMA、BB212、ET-140、P-BCMA-101、AUTO-2(APRIL-CAR)、JNJ-68284528；

抗CLL-1抗体，诸如KITE-796；参见例如PCT/US2017/025573；

抗PD-L1-CAR靶向活化自然杀伤细胞疗法，诸如KD-045；

抗PD-L1 t-haNK，诸如PD-L1 t-haNK；

抗CD45抗体，诸如131I-BC8(lomab-B)；

抗HER3抗体，诸如LJM716、GSK2849330；

抗CD52抗体，诸如阿仑单抗(alemtuzumab)；

APRIL受体调节剂，诸如抗BCMACAR T细胞疗法、Descartes-011；

ADP核糖基环化酶-1/APRIL受体调节剂，诸如双重抗BCMA/抗CD38CAR T细胞疗法；CART-ddBCMA；

B7同源物6，诸如CAR-NKp30和CAR-B7H6；

B淋巴细胞抗原CD19，诸如TBI-1501、CTL-119huCART-19T细胞、l iso-cel、JCAR-015US7446190、JCAR-014、JCAR-017(WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386)、阿基仑赛(KTE-C19、)、KTE-X19、US7741465、US6319494、UCART-19、EBV-CTL、Ttisagenlecleucel-T(CTL019)、WO2012079000、WO2017049166、表达CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt的T细胞、装甲CD19/4-1BBL的CAR T细胞疗法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζT细胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01、IM19 CAR-T、TC-110；抗CD19 CAR T细胞疗法(B细胞急性成淋巴细胞性白血病，Universiti Kebangsaan Malaysia)；抗CD19 CAR T细胞疗法(急性成淋巴细胞性白血病/非霍奇金淋巴瘤，University Hospital Heidelberg)、抗CD19CAR T细胞疗法(IL-6表达沉默，癌症，Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicineTechnology)、MB-CART2019.1(CD19/CD20)、GC-197(CD19/CD7)、CLIC-1901、ET-019003、抗CD19-STAR-T细胞、AVA-001、BCMA-CD19 cCAR(CD19/APRIL)、ICG-134、ICG-132(CD19/CD20)、CTA-101、WZTL-002、双重抗CD19/抗CD20 CAR T细胞(慢性淋巴细胞性白血病/B细胞淋巴瘤)、HY-001、ET-019002、YTB-323、GC-012(CD19/APRIL)、GC-022(CD19/CD22)、表达CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt的Tn/mem；UCAR-011、ICTCAR-014、GC-007F、PTG-01、CC-97540；

同种异体抗CD19 CART细胞，诸如GC-007G；

表达CD20 CAR的同种异体T细胞，诸如LB-1905；

APRIL受体调节剂；SLAM家族成员7调节剂BCMA-CS1 cCAR；

自体树突状细胞肿瘤抗原(ADCTA)，诸如ADCTA-SSI-G；

B-淋巴细胞抗原CD20，诸如ACTR707 ATTCK-20、PBCAR-20A；

B-淋巴细胞抗原CD19/B-淋巴细胞抗原22，诸如TC-310；

B-淋巴细胞抗原22细胞粘附，诸如UCART-22、JCAR-018WO2016090190；

NY-ESO-1调节剂，诸如GSK-3377794、TBI-1301、GSK3537142；

碳酸酐酶，诸如DC-Ad-GMCAIX；

半胱天冬酶9自杀基因，诸如CaspaCIDe DLI、BPX-501；

CCR5，诸如SB-728；

CCR5基因抑制剂/TAT基因/TRIM5基因刺激因子，诸如慢病毒载体CCR5 shRNA/TRIM5α/TAR诱饵转导的自体CD34阳性造血祖细胞；

CDw123，诸如MB-102、IM-23、JEZ-567、UCART-123；

CD4，诸如ICG-122；

CD5调节剂，诸如CD5.28z CART细胞；

抗CD22，诸如抗CD22 CART；

抗CD30，诸如TT-11；

CD33，诸如CIK-CAR.CD33、CD33CART；

双重抗CD33/抗CLL1，诸如LB-1910；

CD38，诸如T-007、UCART-38；

CD40配体，诸如BPX-201、MEDI5083；

CD56，诸如同种异体CD56阳性CD3阴性自然杀伤细胞(骨髓恶性肿瘤)；

CD19/CD7调节剂，诸如GC-197；

T细胞抗原CD7调节剂，诸如抗CD7 CAR T细胞疗法(CD7阳性血液恶性肿瘤)；

CD123调节剂，诸如UniCAR02-T-CD123；

抗CD276，诸如抗CD276 CART；

CEACAM蛋白5调节剂，诸如MG7-CART；

封闭蛋白6，诸如CSG-002；

封闭蛋白18.2，诸如LB-1904；

氯毒素，诸如CLTX-CART；

靶向EBV，诸如CMD-003；

MUC16EGFR，诸如自体4H11-28z/fIL-12/EFGRt T细胞；

内切核酸酶，诸如PGN-514、PGN-201；

Epstein-Barr病毒特异性T淋巴细胞，诸如TT-10；

Epstein-Barr核抗原1/潜伏膜蛋白1/分泌蛋白BARF1调节剂，诸如TT-10X；

Erbb2，诸如CST-102、CIDeCAR；

神经节苷脂(GD2)，诸如4SCAR-GD2；

γδT细胞，诸如ICS-200；

叶酸水解酶1(FOLH1、谷氨酸羧肽酶II、PSMA；NCBI基因ID：2346)，诸如CIK-CAR.PSMA、CART-PSMA-TGFβRDN、P-PSMA-101；

磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)，诸如TT-16、GLYCAR；

血红蛋白，诸如PGN-236；

肝细胞生长因子受体，诸如抗cMet RNA CAR T；

HLA I类抗原A-2α调节剂，诸如FH-MCVA2TCR；

HLA I类抗原A-2α/黑素瘤相关抗原4调节剂，诸如ADP-A2M4CD8；

HLA抗原调节剂，诸如FIT-001、NeoTCR-P1；

人乳头瘤病毒E7蛋白，诸如KITE-439。参见例如PCT/US2015/033129；

ICAM-1调节剂，诸如AIC-100；

免疫球蛋白γFc受体III，诸如ACTR087；

IL-12，诸如DC-RTS-IL-12；

IL-12激动剂/粘蛋白16，诸如JCAR-020；

IL-13α2，诸如MB-101；

IL-15受体激动剂，诸如PRGN-3006、ALT-803；白介素-15/Fc融合蛋白(例如，XmAb24306)；重组白介素-15(例如AM0015、NIZ-985)；聚乙二醇化IL-15(例如NKTR-255)；

IL-2，诸如CST-101；

干扰素α配体，诸如自体肿瘤细胞疫苗+系统性CpG-B+IFN-α(癌症)；

K-Ras GTP酶，诸如抗KRAS G12V mTCR细胞疗法；

神经细胞粘附分子L1 L1CAM(CD171)，诸如JCAR-023；

潜伏膜蛋白1/潜伏膜蛋白2，诸如Ad5f35-LMPd1-2转导的自体树突状细胞；

MART-1黑素瘤抗原调节剂，诸如MART-1F5 TCR工程改造的PBMC；

黑素瘤相关抗原10，诸如MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR；

黑素瘤相关抗原3/黑素瘤相关抗原6(MAGE A3/A6)，诸如KITE-718(参见例如PCT/US2013/059608)；

间皮素，诸如CSG-MESO、TC-210；

粘蛋白1调节剂，诸如ICTCAR-052、Tn MUC-1CAR-T、ICTCAR-053；

抗MICA/MICB，诸如CYAD-02；

NKG2D，诸如NKR-2；

Ntrkr1酪氨酸激酶受体，诸如JCAR-024；

PRAMET细胞受体，诸如BPX-701；

前列腺干细胞抗原调节剂，诸如MB-105；

环岛同源物1调节剂，诸如ATCG-427；

肽聚糖识别蛋白调节剂，诸如Tag-7基因修饰的自体肿瘤细胞疫苗；

PSMA，诸如PSMA-CAR T细胞疗法(慢病毒载体、去势抵抗性前列腺癌)；

SLAM家族成员7调节剂，诸如IC9-Luc90-CD828Z；

TGFβ受体调节剂，诸如DNR.NPC T细胞；

T-淋巴细胞，诸如TT-12；

T-淋巴细胞刺激剂，诸如ATL-001；

TSH受体调节剂，诸如ICTCAR-051；

肿瘤浸润性淋巴细胞，诸如LN-144、LN-145；和/或

Wilms肿瘤蛋白，诸如JTCR-016、WT1-CTL。

fms相关受体酪氨酸激酶3(FLT3)的激动剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与fms相关受体酪氨酸激酶3(FLT3)；FLK2；STK1；CD135；FLK-2；NCBI基因ID：2322)。FLT3激动剂的示例包括CDX-301和GS-3583。

MCL1细胞凋亡调节因子，BCL2家族成员(MCL1)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与MCL1细胞凋亡调节子(BCL2家族成员)(MCL1、TM；EAT；MCL1L；MCL1S；Mcl-1；BCL2L3；MCL1-ES；bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID：4170)的抑制剂组合。MCL1抑制剂的示例包括AMG-176、AMG-397、S-64315和AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037，以及WO2018183418、WO2016033486、WO2019222112和WO2017147410中所述的那些。

细胞因子诱导型含SH2的蛋白(CISH)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与含细胞因子诱导型SH2的蛋白(CISH；CIS；G18；SOCS；CIS-1；BACTS2；NCBI基因ID：1154)的抑制剂组合。CISH抑制剂的示例包括WO2017100861、WO2018075664和WO2019213610中所述的那些。

基因编辑物

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与基因编辑物组合。可以共同施用的例示性基因编辑系统包括但不限于CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢内切核酸酶系统(例如ARCUS)和归巢大范围核酸酶系统。

具有未指定靶标的其他药物

在一些实施方案中，将如本文所述的化合物与以下物质组合：人免疫球蛋白(10％液体制剂)、Cuvitru(人免疫球蛋白(20％溶液))、左亚叶酸二钠、IMSA-101、BMS-986288、IMUNO BGC Moreau RJ、R-OKY-034F、GP-2250、AR-23、左亚叶酸钙、卟吩姆钠、RG6160、ABBV-155、CC-99282、以聚苯丙生20为载体的卡莫司汀植入膜剂(具有卡莫司汀的聚苯丙生(polifeprosan)20)、Veregen、钆塞酸二钠、钆布醇、钆特酸葡甲胺、钆特醇、99mTc-司他比、泊马度胺、pacibanil或戊柔比星。

2.人免疫缺陷病毒(HIV)

在一些实施方案中，附加治疗剂可以是抗HIV剂。在一些情况下，附加治疗剂可以是HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷或非核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入抑制剂、HIV成熟抑制剂、HIV衣壳抑制剂、HIV Tat或Rev抑制剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、抗体-药物缀合物、基因修饰剂、基因编辑物(诸如CRISPR/Cas9、锌指核酸酶、归巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法(诸如嵌合抗原受体T细胞CAR-T和工程化T细胞受体TCR-T、自体T细胞疗法、工程化B细胞)、潜伏期逆转剂、基于免疫的疗法、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白、HIV p17基质蛋白抑制剂、IL-13拮抗剂、肽基脯氨酰顺反异构酶A调节剂、蛋白质二硫键异构酶抑制剂、补体C5a受体拮抗剂、DNA甲基转移酶抑制剂、HIV vif基因调节剂、Vif二聚化拮抗剂、HIV-1病毒感染因子抑制剂、HIV-1Nef调节剂、Hck酪氨酸激酶调节剂、混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂、HIV-1剪接抑制剂、整联蛋白拮抗剂、核蛋白抑制剂、剪接因子调节剂、含COMM结构域蛋白1调节剂、HIV核糖核酸酶H抑制剂、防御素调节剂、CDK-9抑制剂、树突状ICAM-3抓取非整联蛋白1抑制剂、HIVGAG蛋白抑制剂、HIV POL蛋白抑制剂、补体因子H调节剂、泛素连接酶抑制剂、脱氧胞苷激酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂、前蛋白转化酶PC9刺激剂、ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂、逆转录酶引发复合物抑制剂、G6PD和NADH氧化酶抑制剂、药代动力学增强剂、HIV基因疗法、HIV疫苗以及它们的组合。

在一些实施方案中，附加治疗剂选自由以下项组成的组：用于HIV的组合药物、用于治疗HIV的其他药物、HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化位点(或别构)整合酶抑制剂、HIV进入(融合)抑制剂、HIV成熟抑制剂、潜伏期逆转剂、衣壳抑制剂、基于免疫的疗法、PI3K抑制剂、HIV抗体和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白以及它们的组合。

3.乙型肝炎病毒

在一些实施方案中，将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合，所述附加治疗剂选自HBV组合药物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(TLR)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎核心抗原(HBcAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi、内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂、法尼醇X受体激动剂、STING激动剂、抗HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、NOD2刺激剂、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、吲哚胺-2,3-加双氧酶(IDO)途径抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、重组胸腺素α-1、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、KDM抑制剂、HBV复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂、基因疗法和细胞疗法、基因编辑物、CAR-T细胞疗法、TCR-T细胞疗法和其他HBV药物。

在一些实施方案中，可将本公开的化合物或其药学上可接受的盐与以下项中的一种或多种一起使用或组合：化学治疗剂、免疫调节剂、免疫治疗剂、治疗抗体、治疗疫苗、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如抗pMHC TCR样抗体、 Fab衍生物)、抗体-药物缀合物(ADC)、基因修饰剂或基因编辑物(诸如CRISPR Cas9、锌指核酸酶、归巢内切核酸酶、归巢大范围核酸酶(例如ARCUS)、合成核酸酶、TALEN)、细胞疗法诸如CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)和TCR-T(工程化T细胞受体)剂或它们的任何组合。

在一些实施方案中，如本文所述的药剂与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合，所述附加治疗剂例如为3-双加氧酶(IDO)抑制剂、载脂蛋白A1调节剂、精氨酸酶抑制剂、B和T淋巴细胞衰减子抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CCR2趋化因子拮抗剂、CD137抑制剂、CD160抑制剂、CD305抑制剂、CD4激动剂和调节剂、靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物、核心蛋白别构调节剂、共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、内切核酸酶调节剂、表观遗传修饰剂、法尼醇X受体(FXR)激动剂、HBV DNA聚合酶抑制剂、HBV复制抑制剂、HBV RNA酶抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、HBx抑制剂、乙型肝炎大包膜蛋白调节剂、乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂、乙型肝炎结构蛋白调节剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂、乙型肝炎病毒E抗原抑制剂、乙型肝炎病毒复制抑制剂、肝炎病毒结构蛋白抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、透明质酸酶抑制剂、凋亡抑制蛋白家族蛋白(IAP)抑制剂、IL-2激动剂、IL-7激动剂、免疫调节剂、吲哚胺-2抑制剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、白介素2配体、ipi4抑制剂、赖氨酸脱甲基酶抑制剂、组蛋白脱甲基酶抑制剂、KDM1抑制剂、KDM5抑制剂、杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂、淋巴细胞活化基因3抑制剂、淋巴毒素β受体活化剂、Axl的调节剂、B7-H3的调节剂、B7-H4的调节剂、CD160的调节剂、CD161的调节剂、CD27的调节剂、CD47的调节剂、CD70调节剂、GITR的调节剂、HEVEM的调节剂、ICOS的调节剂、Mer的调节剂、NKG2A的调节剂、NKG2D的调节剂、OX40的调节剂、SIRPα的调节剂、TIGIT的调节剂、Tim-4的调节剂、Tyro的调节剂、Na+-牛磺胆酸盐共转运多肽(NTCP)抑制剂、自然杀伤细胞受体2B4抑制剂、NOD2基因刺激剂、核蛋白抑制剂、核蛋白调节剂、OX-40受体激动剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、肽基脯氨酰异构酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、视黄酸诱导基因1刺激剂、逆转录酶抑制剂、核糖核酸酶抑制剂、RNADNA聚合酶抑制剂、SLC10A1基因抑制剂、SMAC模拟物、Src酪氨酸激酶抑制剂、干扰素基因刺激因子(STING)激动剂、NOD1的刺激剂、T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂、T细胞表面糖蛋白CD8调节剂、胸腺素激动剂、胸腺素α1配体、Tim-3抑制剂、TLR-3激动剂、TLR-7激动剂、TLR-9激动剂、TLR9激动剂或基因刺激剂、toll样受体(TLR)调节剂、病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂以及它们的组合。

B.例示性联合疗法

1.癌症

淋巴瘤或白血病联合疗法

一些化学治疗剂适用于治疗淋巴瘤或白血病。这些药剂包括阿地白介素、阿伏昔地、阿米福汀三水合物、氨基喜树碱、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、β-阿理新(alethine)、BMS-345541硼替佐米(PS-341)、苔藓虫素1、布舒凡(bulsulfan)、坎帕斯(campath)-1H、卡铂、卡非佐米/>卡莫司汀、醋酸卡泊芬净、CC-5103、苯丁酸氮芥、CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、姜黄素、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、地尼白介素(denileukin diftitox)、地塞米松、多西他赛、尾海兔素10、多柔比星、盐酸多柔比星、DT-PACE(地塞米松、沙利度胺、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷)、恩扎妥林、阿法依泊汀、依托泊苷、依维莫司(RAD001)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌)、FCR(氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗)、芬维A胺、非格司亭、夫拉平度(flavopiridol)、氟达拉滨、FR(氟达拉滨和利妥昔单抗)、格尔德霉素(17AAG)、hyperCVAD(高分次环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松、甲氨蝶呤和阿糖胞苷)、ICE(异磷酰胺、卡铂和依托泊苷)、异环磷酰胺、盐酸伊立替康、干扰素α-2b、伊沙匹隆、来那度胺(/>CC-5013)、泊马度胺/>淋巴因子活化的杀伤细胞、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥和泼尼松龙)、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、莫特沙芬钆、麦考酚酸莫酯、奈拉滨、奥巴克拉(obatoclax)(GX15-070)、奥利默森(oblimersen)、醋酸奥曲肽、ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am(WNIG、Omrix)、奥沙利铂、紫杉醇、帕博西尼(PD0332991)、培非格司亭、PEG化脂质体盐酸多柔比星、派瑞弗辛(perifosin)、泼尼松龙、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、R-CHOP(利妥昔单抗和CHOP)、R-CVP(利妥昔单抗和CVP)、R-FCM(利妥昔单抗和FCM)、R-ICE(利妥昔单抗和ICE)和R MCP(利妥昔单抗和MCP)、R-罗斯科维汀(R-roscovitine)(塞利西利布(seliciclib)、CYC202)、沙格司亭、柠檬酸西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、苯乙烯基砜、他克莫司、坦螺旋霉素、替西罗莫司(CCl-779)、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替哌、替吡法尼、长春新碱、硫酸长春新碱、二酒石酸长春瑞滨、SAHA(辛二酸胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、维莫非尼维奈托克(ABT-199)。

一种改良方法是放射免疫疗法，其中单克隆抗体与放射性同位素颗粒(诸如铟-111、钇-90和碘-131)组合。联合疗法的示例包括但不限于碘-131托西莫单抗钇-90替伊莫单抗/>和/>与CHOP。

可将上述疗法用干细胞移植或治疗补充或者与干细胞移植或治疗组合。治疗程序包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身辐照、干细胞输注、具有干细胞支持的骨髓消融、体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规外科手术、放射疗法和非清髓性异基因造血干细胞移植。

非霍奇金淋巴瘤联合疗法

非霍奇金淋巴瘤(NHL)(尤其是B细胞来源的那些)的治疗包括使用单克隆抗体、标准化学疗法方法(例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、CVP(环磷酰胺、长春新碱和泼尼松)、FCM(氟达拉滨、环磷酰胺和米托蒽醌)、MCP(米托蒽醌、苯丁酸氮芥、泼尼松龙)，所有任选地包括利妥昔单抗(R)等)、放射免疫疗法以及它们的组合，尤其是抗体疗法与化学疗法的整合。

用于治疗NHL/B细胞癌症的未缀合单克隆抗体的示例包括利妥昔单抗、阿仑单抗、人或人源化抗CD20抗体、鲁米昔单抗(lumiliximab)、抗TNF相关细胞凋亡诱导配体(抗TRAIL)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、加利昔单抗(galiximab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、SGN-40和抗CD74。

用于治疗NHL/B细胞癌症的实验抗体药剂的示例包括奥法木单抗(ofatumumab)、ha20、PRO131921、阿仑单抗、加利昔单抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠单抗、鲁米昔单抗、阿泊珠单抗(apolizumab)、米拉妥珠单抗(milatuzumab)和贝伐珠单抗。

NHL/B细胞癌症的化学疗法的标准方案的示例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)、R-FCM、R-CVP和R MCP。

NHL/B细胞癌症的放射免疫疗法的示例包括钇-90替伊莫单抗和碘-131托西莫单抗/>

套细胞淋巴瘤联合疗法

套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗性治疗包括组合化学疗法，诸如CHOP、hyperCVAD和FCM。这些方案也可以用单克隆抗体利妥昔单抗补充以形成联合疗法R-CHOP、hyperCVAD-R和R-FCM。上述疗法中的任一种可与干细胞移植或ICE组合以治疗MCL。

治疗MCL的替代方法是免疫疗法。一种免疫疗法使用单克隆抗体如利妥昔单抗。另一种使用癌症疫苗，诸如GTOP-99，这些癌症疫苗基于个体患者肿瘤的基因构成。

治疗MCL的改良方法是放射免疫疗法，其中将单克隆抗体与放射性同位素颗粒(诸如碘-131托西莫单抗和钇-90替伊莫单抗/>组合。在另一个示例中，/>用于与CHOP顺序治疗。

治疗MCL的其他方法包括自体干细胞移植联合高剂量化学疗法、施用蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米(或PS-341)或施用抗血管生成剂诸如沙利度胺，尤其是与利妥昔单抗组合。

另一种治疗方法是与其他化学治疗剂组合施用导致Bcl-2蛋白降解并增加癌细胞对化学疗法(诸如奥利默森)的敏感性的药物。

另一种治疗方法包括施用可以导致对细胞生长的抑制甚至细胞死亡的mTOR抑制剂。非限制性示例为西罗莫司、替西罗莫司(CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309(比拉利西布(bimiralisib))、沃塔西布(voxtalisib)、GSK-2126458以及与或其他化学治疗剂组合的替西罗莫司。

已经公开了其他最近的MCL疗法。此类示例包括夫拉平度、帕博西尼(PD0332991)、R-罗斯科维汀(塞利西利布、CYC202)、苯乙烯基砜、奥巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受体DR4和DR5抗体、替西罗莫司(CCl-779)、依维莫司(RAD001)、BMS-345541、姜黄素、SAHA、沙利度胺、来那度胺(/>CC-5013)和格尔德霉素(17AAG)。

华氏巨球蛋白血症联合疗法

用于治疗华氏巨球蛋白血症(WM)的治疗剂包括阿地白介素、阿仑单抗、阿伏昔地、阿米福汀三水合物、氨基喜树碱、抗瘤酮A10、抗瘤酮AS2-1、抗胸腺细胞球蛋白、三氧化二砷、自体人肿瘤来源的HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263、β-阿理新、硼替佐米苔藓虫素1、布舒凡、坎帕斯-1H、卡铂、卡莫司汀、醋酸卡泊芬净、CC-5103、顺铂、氯法拉滨、环磷酰胺、环孢霉素、阿糖胞苷、地尼白介素、地塞米松、多西他塞、尾海兔素10、盐酸多柔比星、DT-PACE、恩扎妥林、阿法依泊汀、依帕珠单抗(hLL2-抗-CD22人源化抗体)、依托泊苷、依维莫司、芬维A胺、非格司亭、氟达拉滨、依鲁替尼、异磷酰胺、铟-111单克隆抗体MN-14、碘-131托西莫单抗、盐酸伊立替康、伊沙匹隆、淋巴因子活化的杀伤细胞、美法仑、美司钠、甲氨蝶呤、盐酸米托蒽醌、单克隆抗体CD19(诸如tisagenlecleucel-T、CART-19、CTL-019)、单克隆抗体CD20、莫特沙芬钆、麦考酚酸莫酯、奈拉滨、奥利默森、醋酸奥曲肽、Ω-3脂肪酸、奥沙利铂、紫杉醇、培非格司亭、PEG化脂质体盐酸多柔比星、喷司他丁、派瑞弗辛、泼尼松、重组flt3配体、重组人血小板生成素、重组干扰素α、重组白介素-11、重组白介素-12、利妥昔单抗、沙格司亭、柠檬酸西地那非/>辛伐他汀、西罗莫司、他克莫司、坦螺旋霉素、沙利度胺、治疗性同种异体淋巴细胞、噻替哌、替吡法尼、托西莫单抗、优库路单抗(ulocuplumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、硫酸长春新碱、二酒石酸长春瑞滨、伏立诺他、WT1 126-134肽疫苗、WT-1类似肽疫苗、钇-90替伊莫单抗、钇-90人源化依帕珠单抗以及它们的任何组合。

用于治疗WM的治疗程序的示例包括外周血干细胞移植、自体造血干细胞移植、自体骨髓移植、抗体疗法、生物疗法、酶抑制剂疗法、全身辐照、干细胞输注、干细胞支持下进行骨髓消融、经体外处理的外周血干细胞移植、脐带血移植、免疫酶技术、低LET钴-60γ射线疗法、博来霉素、常规外科手术、放射疗法和非骨髓消融性同种异体造血干细胞移植。

弥漫性大B细胞淋巴瘤联合疗法

用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗剂包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松、抗CD20单克隆抗体、依托泊苷、博来霉素、针对WM列出的许多药剂以及它们的任何组合，诸如ICE和R ICE。

慢性淋巴细胞白血病联合疗法

用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗剂的示例包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氟达拉滨、喷司他丁、克拉屈滨、多柔比星、长春新碱、泼尼松、泼尼松龙、阿仑单抗、针对WM列出的许多药剂以及组合化学疗法和化学免疫疗法，包括以下常见组合方案：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR和FR。

骨髓纤维化联合疗法

骨髓纤维化抑制剂包括但不限于刺猬蛋白(hedgehog)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。刺猬蛋白抑制剂的非限制性示例为萨瑞德吉(saridegib)和维斯莫吉布(vismodegib)。HDAC抑制剂的示例包括但不限于普西司他(pracinostat)和帕比司他(panobinostat)。酪氨酸激酶抑制剂的非限制性示例为来他替尼、博舒替尼、伊马替尼、雷多替尼和卡博替尼。

过度增生性障碍联合疗法

吉西他滨、纳布-紫杉醇和吉西他滨/纳布-紫杉醇可与JAK抑制剂和/或PI3Kδ抑制剂一起使用以治疗过度增生性障碍。

膀胱癌联合疗法

用于治疗膀胱癌的治疗剂包括阿特珠单抗(atezolizumab)、卡铂、顺铂、多西他赛、多柔比星、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、伊多米德(idosfamide)、干扰素α-2b、甲氨蝶呤、丝裂霉素、纳布-紫杉醇、紫杉醇、培美曲塞、噻替哌、长春碱以及它们的任何组合。

乳腺癌联合疗法

用于治疗乳腺癌的治疗剂包括白蛋白结合的紫杉醇、阿那曲唑、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、表柔比星、依维莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟维司群、吉西他滨、伊沙匹隆、拉帕替尼、来曲唑、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星、帕妥珠单抗(pertuzumab)、他莫昔芬、托瑞米芬、曲妥珠单抗(trastuzumab)、长春瑞滨以及它们的任何组合。

三阴性乳腺癌联合疗法

用于治疗三阴性乳腺癌的治疗剂包括环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、表柔比星、氟尿嘧啶、紫杉醇以及它们的组合。

结肠直肠癌联合疗法

用于治疗结肠直肠癌的治疗剂包括贝伐珠单抗、卡培他滨、西妥昔单抗(cetuximab)、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、帕尼单抗(panitumumab)、阿柏西普以及它们的任何组合。

去势抵抗性前列腺癌联合疗法

用于治疗去势抵抗性前列腺癌的治疗剂包括阿比特龙、卡巴他赛、多西他赛、恩杂鲁胺、泼尼松、西普鲁塞-T以及它们的任何组合。

食管和食管胃连接癌联合疗法

用于治疗食管和食管胃连接部癌的治疗剂包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多西他赛、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、紫杉醇、雷莫芦单抗(ramucirumab)、曲妥珠单抗以及它们的任何组合。

胃癌联合疗法

用于治疗胃癌的治疗剂包括卡培他滨、卡铂、顺铂、多西他赛、表柔比星、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲酰四氢叶酸、丝裂霉素、奥沙利铂、紫杉醇、雷莫芦单抗、曲妥珠单抗以及它们的任何组合。

头颈癌联合疗法

用于治疗头颈癌的治疗剂包括阿法替尼、博来霉素、卡培他滨、卡铂、西妥昔单抗、顺铂、多西他赛、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、甲氨蝶呤、纳武单抗、紫杉醇、帕博利珠单抗、长春瑞滨以及它们的任何组合。

肝胆管癌联合疗法

用于治疗肝胆癌的治疗剂包括卡培他滨、顺铂、氟嘧啶、5-氟尿苷、吉西他滨、奥沙利铂、索拉非尼以及它们的任何组合。

肝细胞癌联合疗法

用于治疗肝细胞癌的治疗剂包括卡培他滨、多柔比星、吉西他滨、索拉非尼以及它们的任何组合。

非小细胞肺癌联合疗法

用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗剂包括阿法替尼、白蛋白结合的紫杉醇、艾乐替尼、贝伐珠单抗、贝伐珠单抗、卡博替尼、卡铂、顺铂、克唑替尼、达拉菲尼、多西他赛、埃罗替尼、依托泊苷、吉西他滨、纳武单抗、紫杉醇、帕博利珠单抗、培美曲塞、雷莫芦单抗、曲美替尼、曲妥珠单抗、凡德他尼、维莫非尼、长春花碱、长春瑞滨以及它们的任何组合。

小细胞肺癌联合疗法

用于治疗小细胞肺癌(SCLC)的治疗剂包括苯达莫司汀、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、吉西他滨、伊匹单抗、伊立替康、纳武单抗、紫杉醇、替莫唑胺、拓扑替康、长春新碱、长春瑞滨以及它们的任何组合。

黑素瘤联合疗法

用于治疗黑素瘤癌的治疗剂包括白蛋白结合的紫杉醇、卡铂、顺铂、克比替尼(cobiemtinib)、达拉菲尼、达卡巴嗪、IL-2、伊马替尼、干扰素α-2b、伊匹单抗、亚硝基脲、纳武单抗、紫杉醇、帕博利珠单抗、易普利单抗(ipilimumab)、替莫唑胺、曲美替尼、维莫非尼、长春碱以及它们的任何组合。

卵巢癌联合疗法

用于治疗卵巢癌的治疗剂包括5-氟尿嘧啶、白蛋白结合的紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、贝伐珠单抗、卡培他滨、卡铂、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、依西美坦、吉西他滨、异磷酰胺、伊立替康、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、脂质体多柔比星、醋酸甲地孕酮、美法仑、奥拉帕尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕唑帕尼、培美曲塞、他莫昔芬、拓扑替康、长春瑞滨以及它们的任何组合。

胰腺癌联合疗法

用于治疗胰腺癌的治疗剂包括5-氟尿嘧啶、白蛋白结合的紫杉醇、卡培他滨、顺铂、多西他赛、埃罗替尼、氟嘧啶、吉西他滨、伊立替康、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、紫杉醇以及它们的任何组合。

肾细胞癌联合疗法

用于治疗肾细胞癌的治疗剂包括阿昔替尼、贝伐珠单抗、卡博替尼、埃罗替尼、依维莫司、乐伐替尼(levantinib)、纳武单抗、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司以及它们的任何组合。

延长血清半衰期的Fc突变

在一些实施方案中，定向抗体的Fc区或Fc结构域包含促进抗结合分子的血清半衰期延长的氨基酸修饰。已经描述了增加抗体的半衰期的突变。在一个实施方案中，CD3靶向重链和HIV抗原靶向重链中的一者或两者的Fc区域或Fc结构域包含位置252(EU编号)处的甲硫氨酸至酪氨酸取代、位置254(EU编号)处的丝氨酸至苏氨酸取代以及位置256(EU编号)处的苏氨酸至谷氨酸取代。参见例如美国专利号7,658,921。这种类型的突变体(命名为“YTE突变体”)相对于相同抗体的野生型型式表现出四倍增加的半衰期(Dall’Acqua等人，JBiol Chem,281:23514-24(2006)；Robbie等人，Antimicrob Agents Chemotherap.,57(12):6147-6153(2013))。在某些实施方案中，CD3靶向重链和HIV抗原靶向重链中的一者或两者的Fc区域或Fc结构域包含IgG恒定结构域，该IgG恒定结构域包含位置251-257、285-290、308-314、385-389和428-436(EU编号)处的氨基酸残基的一个、两个、三个或更多个氨基酸取代。另选地，M428L和N434S(“LS”)置换可以增加多特异性抗原结合分子的药代动力学半衰期。在其他实施方案中，CD3靶向重链和HIV抗原靶向重链中的一者或两者的Fc区域或Fc结构域包含M428L和N434S取代(EU编号)。在其他实施方案中，CD3靶向重链和HIV抗原靶向重链中的一者或两者的Fc区域或Fc结构域包含T250Q和M428L(EU编号)突变。在其他实施方案中，CD3靶向重链和HIV抗原靶向重链中的一者或两者的Fc区域或Fc结构域包含H433K和N434F(EU编号)突变。

增强效应子的Fc突变

在一些实施方案中，该抗体的Fc区或Fc结构域包含增加效应子活性(例如，具有改善的FcγIIIa结合和增加的抗体依赖性细胞毒性(ADCC))的翻译后修饰和/或氨基酸修饰。在一些实施方案中，该抗体的Fc区或Fc结构域在Fc区中包含DE修饰(即，按EU编号的S239D和I332E)。在一些实施方案中，该抗体的Fc区或Fc结构域在Fc区中包含DEL修饰(即，按EU编号的S239D、I332E和A330L)。在一些实施方案中，该抗体的Fc区或Fc结构域在Fc区中包含DEA修饰(即，按EU编号的S239D、I332E和G236A)。在一些实施方案中，该抗体的Fc区或Fc结构域在Fc区中包含DEAL修饰(即，按EU编号的S239D、I332E、G236A和A330L)。参见例如美国专利7,317,091、7,662,925、8,039,592、8,093,357、8,093,359、8,383,109、8,388,955、8,735,545、8,858,937、8,937,158、9,040,041、9,353,187、10,184,000和10,584,176。增加效应子活性(例如，具有改善的FcγIIIa结合和增加的抗体依赖性细胞毒性(ADCC))的附加氨基酸修饰包括但不限于(EU编号)第一Fc结构域上的F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L；S298A/E333A/K334A；或L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A以及第二Fc结构域上的D270E/K326D/A330M/K334E。增加C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)的氨基酸突变包括但不限于(EU编号)S267E/H268F/S324T或K326W/E333S。增强效应子活性的Fc区域突变在例如Wang等人，Protein Cell(2018)9(1):63–73；以及Saunders,Front Immunol.(2019)10:1296中综述。

在其他实施方案中，该抗体或其抗原结合片段具有经修饰的糖基化，其例如可以在翻译后引入或通过基因工程引入。在一些实施方案中，该抗体或其抗原结合片段例如在该抗体或其抗原结合片段中存在的糖基化位点处被无岩藻糖基化。大多数批准的单克隆抗体具有IgG1同种型，其中两个N连接的双分枝复合物型低聚糖结合到Fc区域。Fc区域通过其与FcγR家族的白细胞受体的相互作用来发挥ADCC的效应子功能。无岩藻糖基化单克隆抗体是经工程改造使得抗体Fc区域中的低聚糖不具有任何岩藻糖单位的单克隆抗体。

2.人免疫缺陷病毒(HIV)

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与HIV组合药物组合。可以与本公开的药剂一起使用的组合药物的示例包括(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(/>利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；/>(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；/>(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；地瑞拉韦、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和可比司他；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦和拉米夫定；替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦；/>(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；/>(/>硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；/>(/>洛匹那韦和利托那韦)；/>(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；BIKTARVY(比卡格韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺)、DOVATO、(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和可比司他；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦和可比司他；度鲁特韦和利匹韦林；度鲁特韦和盐酸利匹韦林；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；雷特格韦和拉米夫定；多拉韦林、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；多拉韦林、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯；度鲁特韦+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韦+齐多夫定、拉米夫定+阿巴卡韦、拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定+齐多夫定+奈韦拉平、洛匹那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦+阿巴卡韦+拉米夫定、洛匹那韦+利托那韦+齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+盐酸利匹韦林、洛匹那韦、利托那韦、齐多夫定和拉米夫定；卡博特韦+利匹韦林；尔必达(elsulfavirine；VM-1500；VM-1500A)。

可与本公开的药剂组合的用于治疗HIV的其他药物的示例包括乙酰吗喃、阿拉泊韦、BanLec、去铁酮、Gamimune、米特法林、纳曲酮、α1-蛋白酶抑制剂(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1病毒、SB-728-T、1,5-二咖啡酰奎尼酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因疗法、MazF基因疗法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-2048、MK-4250、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040(PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo和VIR-576。

HIV蛋白酶抑制剂

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与HIV蛋白酶抑制剂组合。可以与本公开的药剂组合的HIV蛋白酶抑制剂的示例包括安普那韦、阿扎那韦、贝卡那韦、地瑞拉韦、膦沙那韦、膦沙那韦钙、茚地那韦、硫酸茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、甲磺酸奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、甲磺酸沙奎那韦、替拉那韦、DG-17、TMB-657(PPL-100)、T-169、BL-008、MK-8122、TMB-607和TMC-310911。

HIV逆转录酶抑制剂

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与非核苷或非核苷酸抑制剂组合。可以与本公开的药剂组合的逆转录酶的HIV非核苷或非核苷酸抑制剂的示例包括达匹韦林、地拉韦定、甲磺酸地拉韦定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、香菇多糖(lentinan)、奈韦拉平、利匹韦林、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005和依斯沙韦林(VM-1500)。

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与HIV核苷或核苷酸抑制剂组合。可以与本公开的药剂组合的逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂的示例包括阿德福韦、阿德福韦双特戊酯、阿兹夫定、恩曲他滨、替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、和VIDEX/>(地达诺新，ddl)、阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿洛夫定、阿立他滨、西那夫定、地达诺新、艾夫他滨、非替那韦、磷夫定替酯、CMX-157、达匹韦林、多拉韦林、依曲韦林、OCR-5753、乳清酸替诺福韦二吡呋酯、福齐夫定替酯、拉米夫定、叠氮膦、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、罗瓦福韦-依他拉芬酰胺(GS-9131)、GS-9148、MK-8504、MK-8591、MK-8583、VM-2500和KP-1461。

HIV整合酶抑制剂

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与HIV整合酶抑制剂组合。可以与本公开的药剂组合的HIV整合酶抑制剂的示例包括艾维雷韦、姜黄素、姜黄素的衍生物、菊苣酸、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸的衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、雷特格韦、度鲁特韦、JTK-351、比克替拉韦、AVX-15567、卡博特韦(长效注射型)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制剂、莱金(ledgins)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169、VM-3500和卡博特韦。

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与HIV非催化位点或变构整合酶抑制剂(NCINI)组合。可以与本公开的药剂组合的HIV非催化位点或别构整合酶抑制剂(NCINI)的示例包括CX-05045、CX-05168和CX-14442。

HIV进入抑制剂

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与HIV进入抑制剂组合。可以与本公开的药剂组合的HIV进入(融合)抑制剂的示例包括赛尼克韦罗、CCR5抑制剂、gp41抑制剂、CD4附着抑制剂、gp120抑制剂和CXCR4抑制剂。

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与CCR5抑制剂组合。可以与本公开的药剂组合的CCR5抑制剂的示例包括阿普拉韦罗、维克韦罗、马拉韦罗、赛尼克韦罗、勒罗利单抗(leronlimab)(PRO-140)、阿达他韦(RAP-101)、尼非韦罗(TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5双特异性抗体、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680和vMIP(Haimipu)。

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与gp41抑制剂组合。可以与本公开的药剂组合的gp41抑制剂的示例包括艾博卫泰、恩夫韦肽、BMS-986197、恩夫韦肽生物改良药、恩夫韦肽生物仿制药、HIV-1融合抑制剂(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚物和西夫韦肽。

在一些实施方案中，将所述药剂与CD4连接抑制剂组合。可以与本公开的药剂组合的CD4附接抑制剂的示例包括依巴利珠单抗(ibalizumab)和CADA类似物。

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与gp120抑制剂组合。可以与本公开的药剂组合的gp120抑制剂的示例包括Radha-108(受体醇)3B3-PE38、BanLec、基于膨润土的纳米医学、福斯特沙韦氨丁三醇、IQP-0831和BMS-663068。

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与CXCR4抑制剂组合。可以与本公开的药剂组合的CXCR4抑制剂的示例包括普乐沙福、ALT-1188、N15肽和vMIP(Haimipu)。

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与HIV成熟抑制剂组合。可以与本公开的药剂组合的HIV成熟抑制剂的示例包括BMS-955176、GSK-3640254和GSK-2838232。

潜伏期逆转剂

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与潜伏期逆转剂(LRA)组合。可与本公开的药剂组合的潜伏期逆转剂的示例包括toll样受体(TLR)激动剂(包括TLR7激动剂，例如GS-9620)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂(诸如万珂)、蛋白激酶C(PKC)活化剂、Smyd2抑制剂、BET-溴结构域4(BRD4)抑制剂、离子霉素、IAP拮抗剂(细胞凋亡蛋白的抑制剂，诸如APG-1387、LBW-242)、SMAC模拟物(包括TL32711、LCL161、GDC-0917、HGS1029、AT-406)、PMA、SAHA(辛二酸胺异羟肟酸或辛二酰、苯胺和异羟肟酸)、NIZ-985、IL-15调节抗体(包括IL-15、IL-15融合蛋白和IL-15受体激动剂)、JQ1、双硫仑、两性霉素B和泛素抑制剂(诸如拉格唑拉类似物、APH-0812、GSK-343)。PKC活化剂的示例包括吲哚内酰胺、prostratin、巨大戟醇B和DAG-内酯。

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与组蛋白脱乙酰酶例如组蛋白脱乙酰酶9(HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID：9734)的抑制剂组合。HDAC抑制剂的示例包括但不限于艾贝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、贝利司他(belinostat)、CKD-581、CS-055(HBI-8000)、CUDC-907(非美诺司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉维司他(givinostat)、莫西司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普瑞司他(pracinostat)、奎西诺司他(quisinostat)(JNJ-26481585)、瑞米司他、利可林司他(ricolinostat)、罗米地辛、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立诺他、替莫司汀(tinostamustine)、瑞美司他(remetinostat)、恩替司他(entinostat)。

衣壳抑制剂

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与衣壳抑制剂组合。可与本公开的药剂组合的衣壳抑制剂的示例包括衣壳聚合抑制剂或衣壳破坏化合物、HIV核衣壳p7(NCp7)抑制剂(诸如偶氮二甲酰胺)、HIV p24衣壳蛋白抑制剂、GS-6207、GS-CA1、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301和AVI-CAN1-15系列以及本专利(GSK WO2019/087016)中所述的化合物。

免疫检查点调节剂

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂以及/或者与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂组合。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可正向调节T细胞或NK细胞活化并防止感染细胞的免疫逃逸。刺激免疫检查点的活化或刺激可以增强免疫检查点抑制剂在感染性治疗中的效果。在一些实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节T细胞应答(例如，在Xu等人，J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110)。在一些实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节NK细胞应答(例如，在Davis等人，Semin Immunol.(2017)31:64–75以及Chiossone等人，Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688)。

免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48(SLAMF2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相关2(HHLA2、B7H7)；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L)；TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；MHC I类多肽相关序列A(MICA)；MHC I类多肽相关序列B(MICB)；CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白4(TIMD4；TIM4)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴细胞抗原9(LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成员6(SLAMF6、CD352)；SLAM家族成员7(SLAMF7、CD319)；UL16结合蛋白1(ULBP1)；UL16结合蛋白2(ULBP2)；UL16结合蛋白3(ULBP3)；视黄酸早期转录物1E(RAET1E；ULBP4)；视黄酸早期转录物1G(RAET1G；ULBP5)；视黄酸早期转录物1L(RAET1L；ULBP6)；淋巴细胞活化3(CD223)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；杀伤细胞凝集素样受体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C)；杀伤细胞凝集素样受体C3(KLRC3、NKG2E)；杀伤细胞凝集素样受体C4(KLRC4、NKG2F)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1)；以及SLAM家族成员7(SLAMF7)。

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)、脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。参见例如Xu等人，J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110。

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；和杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1、CD94)。在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD16、CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成员7(SLAMF7)。参见例如Davis等人，Semin Immunol.；2017年，第31卷：第64-75页；Fang等人，Semin Immunol.，2017年，第31卷：第37-54页；以及Chiossone等人，Nat Rev Immunol.，2018年，第18卷第11期：第671-688页。

在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的蛋白质(例如，抗体或其片段或抗体模拟物)抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的有机小分子抑制剂。在一些实施方案中，CD274或PDCD1的小分子抑制剂选自由以下各项组成的组：GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，CTLA4的小分子抑制剂包括BPI-002。

可以共同施用的CTLA4抑制剂的示例包括但不限于：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)和AK-104(CTLA4/PD-1)。

可以共同施用的PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)抑制剂的示例包括但不限于派姆单抗、纳武单抗、西米单抗、匹地利珠单抗、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155、KN-035、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)和INBRX-105(4-1BB/PDL1)。

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与抗TIGIT抗体(诸如BMS-986207、RG-6058、AGEN-1307)组合。

TNF受体超家族(TNFRSF)成员激动剂或活化剂

在一些实施方案中，如本文所述的药剂与一种或多种TNF受体超家族(TNFRSF)成员的激动剂组合，该激动剂例如以下中的一种或多种的激动剂：TNFRSF1A(NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B(NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4(OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5(CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6(FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7(CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8(CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B(NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A(CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B(CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C(CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18(GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19(NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21(CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)和TNFRSF25(DR3，NCBI基因ID：8718)。

可共同施用的示例抗TNFRSF4(OX40)抗体包括但不限于MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(他沃立珠单抗)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368，以及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281和WO2018089628中描述的那些。

可以共同施用的示例抗TNFRSF5(CD40)抗体包括但不限于RG7876、SEA-CD40、APX-005M和ABBV-428。

在一些实施方案中，共同施用抗TNFRSF7(CD27)抗体伐立鲁单抗(CDX-1127)。

可共同施用的示例抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体包括但不限于乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(PF-05082566)、AGEN2373和ADG-106。

可共同施用的示例抗TNFRSF18(GITR)抗体包括但不限于MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189和WO2018089628中描述的那些。在一些实施方案中，共同施用共同靶向TNFRSF4(OX40)和TNFRSF18(GITR)的抗体或其片段。此类抗体例如在WO2017096179和WO2018089628中描述。

双特异性和三特异性自然杀伤(NK)细胞衔接物

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与双特异性NK细胞衔接物(BiKE)或三特异性NK细胞衔接物(TriKE)(例如，不具有Fc)或者抗以下项的双特异性抗体(例如，具有Fc)组合：NK细胞活化受体，例如CD16A、C型凝集素受体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H和NKG2F)、天然细胞毒性受体(NKp30、NKp44和NKp46)、杀伤细胞C型凝集素样受体(NKp65、NKp80)、Fc受体FcγR(其介导抗体依赖性细胞毒性)、SLAM家族受体(例如，2B4、SLAM6和SLAM7)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)(KIR-2DS和KIR-3DS)、DNAM-1和CD137(41BB)。视情况而定，抗CD16结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可以共同施用的例示性双特异性NK细胞衔接物靶向CD16和一种或多种如本文所述的HIV相关抗原。BiKE和TriKE例如在以下文献中描述：Felices等人，Methods Mol Biol.(2016)1441:333–346；Fang等人，Semin Immunol.(2017)31:37-54。三特异性NK细胞衔接物(TRiKE)的示例包括OXS-3550和CD16-IL-15-B7H3TriKe。

吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)。IDO1抑制剂的示例包括但不限于BLV-0801、艾卡哚司他、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、瑞米司他、SBLK-200802、BMS-986205和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。

Toll样受体(TLR)激动剂

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与toll样受体(TLR)的激动剂组合，所述激动剂例如TLR1(NCBI基因ID：7096)、TLR2(NCBI基因ID：7097)、TLR3(NCBI基因ID：7098)、TLR4(NCBI基因ID：7099)、TLR5(NCBI基因ID：7100)、TLR6(NCBI基因ID：10333)、TLR7(NCBI基因ID：51284)、TLR8(NCBI基因ID：51311)、TLR9(NCBI基因ID：54106)和/或TLR10(NCBI基因ID：81793)的激动剂。可以共同施用的示例TLR7激动剂包括但不限于AL-034、DSP-0509、GS-9620(维沙莫特)、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795，以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(Gilead Sciences)、and US20090047249(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(VentirxPharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(NoviraTherapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。可共同施用的TLR7/TLR8激动剂是NKTR-262、特拉莫德和BDB-001。可以共同施用的示例TLR8激动剂包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052，以及US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(Ventirx Pharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(Novira Therapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。可以共同施用的示例TLR9激动剂包括但不限于AST-008、可比托莫特(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来非莫特(lefitolimod)(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托利莫特(tilsotolimod)和PUL-042。TLR3激动剂的示例包括雷他莫德、聚ICLC、Apoxxim、/>IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。TLR4激动剂的示例包括G-100和GSK-1795091。

STING激动剂、RIG-I和NOD2调节剂

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与干扰素基因刺激剂(STING)组合。在一些实施方案中，STING受体激动剂或活化剂选自由以下项组成的组：ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(DMXAA)、环状GAMP(cGAMP)和环状二AMP。在一些实施方案中，将本文所述的药剂与RIG-I调节剂(诸如RGT-100)或NOD2调节剂(诸如SB-9200和IR-103)组合。

LAG-3和TIM-3抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与抗TIM-3抗体(诸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390)组合。

在一些实施方案中，将本文所述的抗体或抗原结合片段与抗LAG-3(淋巴细胞活化)抗体(诸如瑞拉利单抗(relatlimab)(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385)组合。

白介素激动剂

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与以下物质组合：白介素激动剂(诸如IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12)激动剂；IL-2激动剂的示例，诸如proleukin(阿地白介素、IL-2)；聚乙二醇化IL-2(例如NKTR-214)；IL-2的修饰变体(例如，THOR-707)、贝培阿地白介素、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15；IL-15激动剂的示例，诸如ALT-803、NKTR-255和hetIL-15、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15Synthorin(聚乙二醇化Il-15)、P-22339和IL-15-PD-1融合蛋白N-809；IL-7的示例包括CYT-107。

可以与本公开的药剂组合的另外的基于免疫的疗法的示例包括干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；Flt3激动剂；gepon；诺姆福隆、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、RPI-MN。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与PI3K抑制剂组合。可与本公开的药剂组合的PI3K抑制剂的示例包括艾德利西布(idelalisib)、阿博利西布(alpelisib)、布帕利西布(buparlisib)、乳清酸CAI、科潘利西布(copanlisib)、杜韦利西布(duvelisib)、格达利西布(gedatolisib)、来那替尼、帕努利西布(panulisib)、哌立福辛、伊达利西布(pictilisib)、匹拉利西布(pilaralisib)、甲磺酸普口奎替尼、瑞格替尼、瑞格替尼钠、索诺利西布(sonolisib)、塔塞利西布(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765和ZSTK-474。

α-4/β-7拮抗剂

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与α-4/β-7拮抗剂组合。可以与本公开的药剂组合的整联蛋白α-4/β-7拮抗剂的示例包括PTG-100、TRK-170、阿利鲁单抗(abrilumab)、依曲利珠单抗(etrolizumab)、甲基卡罗格拉斯(carotegrast methyl)和维多珠单抗(vedolizumab)。

HIV靶向抗体

可以与本公开的药剂组合的HIV抗体、双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白的示例包括 Fab衍生物、bNAb(广谱中和HIV-1抗体)、TMB-360以及靶向HIV gp120或gp41的那些抗体、靶向HIV的抗体募集分子、抗CD63单克隆抗体、抗GB病毒C抗体、抗GP120/CD4、CCR5双特异性抗体、抗Nef单结构域抗体、抗Rev抗体、骆驼科来源的抗CD18抗体、骆驼科来源的抗ICAM-1抗体、DCVax-001、gp140靶向抗体、基于gp41的HIV治疗抗体、人重组mAb(PGT-121)、依巴利珠单抗、Immuglo、MB-66。

各种bNAb是本领域已知的，并且可用于本发明。示例包括但不限于美国专利号8673307、9,493,549、9,783,594、WO2014/063059、WO2012/158948、WO2015/117008和PCT/US2015/41272以及WO2017/096221，包括抗体12A12、12A21、NIH45-46、bANC131、8ANC134、IB2530、INC9、8ANC195。8ANC196、10-259、10-303、10-410、10-847、10-996、10-1074、10-1121、10-1130、10-1146、10-1341、10-1369和10-1074GM。另外的示例包括在以下文献中所述的那些：Klein等人，Nature,492(7427):118-22(2012)；Horwitz等人，Proc Natl AcadSci U S A,110(41):16538-43(2013)；Scheid等人，Science,333:1633-1637(2011)；Scheid等人，Nature,458:636-640(2009)；Eroshkin等人，Nucleic Acids Res.,42(Database issue):Dl 133-9(2014)；Mascola等人，Immunol Rev.,254(l):225-44(2013)，诸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E81(它们所有都结合gp41的MPER)；PG9、PG16、CH01-04(它们所有都结合V1V2-聚糖)、2G12(其与外部结构域聚糖结合)；b12、HJ16、CH103-106、VRC01-03、VRC-PG04、04b、VRC-CH30-34、3BNC62、3BNC89、3BNC91、3BNC95、3BNC104、3BNC176和8ANC131(它们所有都与CD4结合位点结合)。

可在组合疗法中用作第二治疗剂的其他广泛中和抗体在例如美国专利号8,673,307、9,493,549、9,783,594和WO 2012/154312、WO2012/158948、WO 2013/086533、WO 2013/142324、WO2014/063059、WO 2014/089152、WO 2015/048462、WO 2015/103549、WO 2015/117008、WO2016/014484、WO 2016/154003、WO 2016/196975、WO 2016/149710、WO2017/096221、WO 2017/133639、WO 2017/133640中进行了描述，它们的全部内容据此以引用方式并入本文用于所有目的。另外的示例包括在以下文献中描述的那些：Sajadi等人，Cell.，2018年，第173卷第7期：第1783-1795页；Sajadi等人，J Infect Dis.，2016年，第213卷第1期：第156-164页；Klein等人，Nature，第492卷第7427期：第118-122页，2012年；Horwitz等人，Proc Natl Acad Sci U S A，第110卷第41期：第16538-16543页，2013年；Scheid等人，Science，第333卷：第1633-1637页，2011年；Scheid等人，Nature，第458卷：第636-640卷，2009年；Eroshkin等人，Nucleic Acids Res.，第42卷(数据库特辑)：Dl 133-9，2014年；Mascola等人，Immunol Rev.，第254卷第l期：第225-244页，2013年，诸如2F5、4E10、M66.6、CAP206-CH12、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、DH511.11P、7b2和LN01(所有这些结合gp41的MPER)。

另外的抗体的示例包括巴威单抗(bavituximab)、UB-421、BF520.1、CH01、CH59、C2F5、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3BNC117、3BNC117-LS、3BNC60、DH270.1、DH270.6、D1D2、10-1074-LS、GS-9722、DH411-2、BG18、PGT145、PGT121、PGT-121.60、PGT-121.66、PGT122、PGT-123、PGT-124、PGT-125、PGT-126、PGT-151、PGT-130、PGT-133、PGT-134、PGT-135、PGT-128、PGT-136、PGT-137、PGT-138、PGT-139、MDX010(伊匹单抗)、DH511、DH511-2、N6、N6LS、N49P6、N49P7、N49P7.1、N49P9、N49P11、N60P1.1、N60P25.1、N60P2.1、N60P31.1、N60P22、NIH45-46、、PGC14、PGG14、PGT-142、PGT-143、PGT-144、PGDM1400、PGDM12、PGDM21、PCDN-33A、2Dm2m、4Dm2m、6Dm2m、PGDM1400、MDX010(伊匹单抗)、VRC01、VRC-01-LS、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC07-523LS、VRC24、VRC41.01、10E8VLS、3810109、10E8v4、IMC-HIV、iMabm36、eCD4-Ig、IOMA、CAP256-VRC26.25、DRVIA7,VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、P2G12、VRC07、354BG8、354BG18、354BG42、354BG33、354BG129、354BG188、354BG411、354BG426、VRC29.03、CAP256、CAP256-VRC26.08、CAP256-VRC26.09、CAP256-VRC26.25、PCT64-24E和VRC38.01、PGT-151、CAP248-2B、35O22、ACS202、VRC34和VRC34.01、10E8、10E8v4、10E8-5R-100cF、4E10、DH511.11P、2F5、7b2和LN01。

HIV双特异性和三特异性抗体的示例包括MGD014、B12BiTe、TMB-双特异性、SAR-441236、VRC-01/PGDM-1400/10E8v4、10E8.4/iMab、10E8v4/PGT121-VRC01。

体内递送的bnab的示例诸如AAV8-VRC07、编码抗HIV抗体VRC01的mRNA和编码3BNC117的工程化B细胞(Hartweger等人，J.Exp.Med.2019,1301)。

药代动力学增强剂

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与药代动力学增强剂组合。可以与本公开的药剂组合的药代动力学增强剂的示例包括可比司他和利托那韦。

附加治疗剂

可与本公开的药剂组合的附加治疗剂的示例包括WO 2004/096286(GileadSciences)、WO 2006/015261(Gilead Sciences)、WO 2006/110157(Gilead Sciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO 2012/003498(Gilead Sciences)、WO 2012/145728(Gilead Sciences)、WO 2013/006738(Gilead Sciences)、WO 2013/159064(GileadSciences)、WO 2014/100323(Gilead Sciences)、US 2013/0165489(宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania))、US 2014/0221378(Japan Tobacco)、US2014/0221380(Japan Tobacco)、WO 2009/062285(Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792(Pharma Resources)、US20140221356(GileadSciences)、US20100143301(Gilead Sciences)和WO 2013/091096(BoehringerIngelheim)中公开的化合物。

HIV疫苗

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与HIV疫苗组合。可以与本公开的药剂组合的HIV疫苗的示例包括肽疫苗、重组亚基蛋白疫苗、活载体疫苗、DNA疫苗、CD4来源的肽疫苗、疫苗组合、腺病毒载体疫苗(腺病毒载体，诸如Ad5、Ad26或Ad35)、猴腺病毒(黑猩猩、大猩猩、恒河猴，即rhAd)、腺相关病毒载体疫苗、黑猩猩腺病毒疫苗(例如ChAdOX1、ChAd68、ChAd3、ChAd63、ChAd83、ChAd155、ChAd157、Pan5、Pan6、Pan7、Pan9)、基于柯萨奇病毒的疫苗、基于肠病毒的疫苗、大猩猩腺病毒疫苗、基于慢病毒载体的疫苗、沙粒病毒疫苗(诸如LCMV、皮秦德)、基于双分段或三分段的沙粒病毒的疫苗、基于麻疹病毒的疫苗、基于黄病毒载体的疫苗、基于烟草花叶病毒载体的疫苗、基于水痘带状疱疹病毒的疫苗、基于人副流感病毒3(PIV3)的疫苗、基于痘病毒的疫苗(修饰的牛痘病毒安卡拉(Ankara)(MVA)、正痘病毒来源的NYVAC和禽痘病毒来源的ALVAC(金丝雀痘病毒)毒株)；基于鸡痘病毒的疫苗、基于弹状病毒的疫苗，诸如VSV和马拉巴病毒；基于重组人CMV(rhCMV)的疫苗、基于甲病毒的疫苗，诸如西门利克森林病毒、委内瑞拉马脑炎病毒和辛德毕斯病毒；(参见Lauer,Clinical andVaccine Immunology,2017,DOI:10.1128/CVI.00298-16)；LNP配制的基于mRNA的治疗疫苗；LNP配制的自复制RNA/自扩增RNA疫苗。

疫苗的示例包括：rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、单体gp120 HIV-1C亚型疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001(CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多级DNA重组腺病毒-5(rAd5)、rAd5gag-polenv A/B/C疫苗、Pennvax-G、Pennvax-GP、Pennvax-G/MVA-CMDR、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSPISA-51、poly-ICLC佐剂疫苗s、TatImmune、GTU-multiHIV(FIT-06)、gp140[delta]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4(Ad4-env CladeC+Ad4-mGag)、Paxvax、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、Ad26.Mod.HIV+MVA镶嵌疫苗+gp140、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001和病毒样颗粒疫苗(诸如假病毒疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基于GTU的DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、缀合多肽疫苗、树突状细胞疫苗(诸如DermaVir)、基于gag的DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐剂)、i-key/MHC II类表位杂合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多级Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷型HCMV载体HIV gag疫苗、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、UBI HIV gp120、Vacc-4x+罗米地辛、变体gp120多肽疫苗、rAd5gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI和MVA.HTI、VRC-HIVDNA016-00-VP+VRC-HIVADV014-00-VP、INO-6145、JNJ-9220、gp145 C.6980；基于eOD-GT8 60mer的疫苗、PD-201401、env(A,B,C,A/E)/gag(C)DNA疫苗、gp120(A,B,C,A/E)蛋白疫苗、PDPHV-201401、Ad4-EnvCN54、EnvSeq-1 Envs HIV-1疫苗(GLA-SE佐剂)、HIV p24gag初代-增强质粒DNA疫苗、基于沙粒病毒载体的疫苗(VaxWave、TheraT)、MVA-BN HIV-1疫苗方案、UBI HIV gp120、基于mRNA的预防性疫苗和TBL-1203HI。

节育药(避孕药)组合疗法

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与节育或避孕方案组合。可以与本公开的药剂组合的用于节育(避孕)的治疗剂包括醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺醇、依托孕烯、左旋甲基四氢叶酸、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、米非司酮、米索前列醇、醋酸诺美孕酮、去甲孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、奥美昔芬、醋酸西格索尼、醋酸乌利司他以及它们的任何组合。

在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与选自以下项的一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合：(依法韦仑、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(/>利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(埃替拉韦、可比司他、富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨)；/>(富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨；TDF+FTC)；/>(替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨)；/>(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨和利匹韦林)；(替诺福韦艾拉酚胺、恩曲他滨、可比司他和埃替拉韦)；BIKTARVY(比卡格韦+恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺)，阿德福韦；阿德福韦双特戊酯；可比司他；恩曲他滨；替诺福韦；替诺福韦二吡呋酯；富马酸替诺福韦二吡呋酯；替诺福韦艾拉酚胺；半富马酸替诺福韦艾拉酚胺；/>(度鲁特韦、阿巴卡韦和拉米夫定)；度鲁特韦、硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；雷特格韦；雷特格韦和拉米夫定；马拉韦罗；恩夫韦肽；/>(洛匹那韦和利托那韦)；/>(齐多夫定和拉米夫定；AZT+3TC)；(/>硫酸阿巴卡韦和拉米夫定；ABC+3TC)；/>(硫酸阿巴卡韦、齐多夫定和拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韦林；盐酸利匹韦林；硫酸阿扎那韦和可比司他；阿扎那韦和可比司他；地瑞拉韦和可比司他；阿扎那韦；硫酸阿扎那韦；度鲁特韦；埃替拉韦；利托那韦；硫酸阿扎那韦和利托那韦；地瑞拉韦；拉米夫定；普拉汀；福沙那韦；福沙那韦钙依法韦仑；依曲韦林；奈非那韦；甲磺酸奈非那韦；干扰素；地达诺新；司他夫定；茚地那韦；硫酸茚地那韦；替诺福韦和拉米夫定；齐多夫定；奈韦拉平；沙喹那韦；甲磺酸沙喹那韦；阿地白介素；扎西他滨；替拉那韦；安普那韦；地拉夫定；甲磺酸地拉夫定；Radha-108(受体醇)；拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；依法韦仑、拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯；叠氮膦；拉米夫定、奈韦拉平和齐多夫定；阿巴卡韦；和硫酸阿巴卡韦。

在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与逆转录酶的HIV核苷或核苷酸抑制剂和逆转录酶的HIV非核苷抑制剂组合。在另一个具体实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与HIV逆转录酶的核苷或核苷酸抑制剂、HIV逆转录酶的非核苷抑制剂和药代动力学增强剂组合。在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与逆转录酶的至少一种HIV核苷抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与逆转录酶的两种HIV核苷或核苷酸抑制剂组合。

在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。

在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。

在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由硫酸阿巴卡韦、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组成的组，该第二附加治疗剂选自由恩曲他滨和拉米夫定组成的组。

在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药物组合物与第一附加治疗剂和第二附加治疗剂组合，该第一附加治疗剂选自由替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组成的组，其中该第二附加治疗剂为恩曲他滨。

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂或其药物组合物与第一附加治疗剂(避孕剂)组合，该第一附加治疗剂选自由以下项组成的组：醋酸环丙孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、戊酸雌二醇、乙炔雌二醇、炔诺醇、依托孕烯、左旋甲基四氢叶酸、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋酸甲羟孕酮、炔雌醇甲醚、米非司酮、米索前列醇、醋酸诺美孕酮、去甲孕酮、异炔诺酮、诺孕酯、奥美昔芬、醋酸西格索尼、醋酸乌利司他以及它们的任何组合。

基因疗法和细胞疗法

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与基因疗法或细胞疗法方案组合。基因疗法和细胞疗法包括但不限于使基因沉默的基因修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；修饰细胞活性的基因方法，以进一步改变针对感染的内源性免疫应答。树突状细胞疗法的示例包括AGS-004。CCR5基因编辑剂包括SB-728T。CCR5基因抑制剂包括Cal-1。在一些实施方案中，将表达C34-CCR5/C34-CXCR4的CD4阳性T细胞与一种或多种多特异性抗原结合分子共同施用。在一些实施方案中，将本文所述的药剂与AGT-103转导的自体T细胞疗法或AAV-eCD4-Ig基因疗法共同施用。

基因编辑物

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与基因编辑物(例如，HIV靶向基因编辑物)组合。在一些实施方案中，基因组编辑系统可以选自由以下项组成的组：CRISPR/Cas9复合物、锌指核酸酶复合物、TALEN复合物、归巢内切核酸酶复合物和大范围核酸酶复合物。例示性HIV靶向CRISPR/Cas9系统包括但不限于EBT-101。

CAR-T细胞疗法

在一些实施方案中，可以将本文所述的药剂与经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群体共同施用，其中CAR包含HIV抗原结合结构域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其部分、gp120或其部分、gp120上的CD4结合位点、gp120上的CD4诱导的结合位点、gp120上的N聚糖、gp120的V2、gp41上的膜近侧区域。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞或它们的组合。细胞可以是自体的或同种异体的。HIV CAR-T的示例包括VC-CAR-T、CMV-N6-CART、抗CD4 CART细胞疗法、CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN T细胞、经遗传工程化以表达CD4 CAR和C46肽的自体造血干细胞。

TCR-T细胞疗法

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与TCR-T细胞群组合。TCR-T细胞被工程化以靶向病毒感染细胞表面上存在的HIV来源的肽，例如ImmTAV。

B细胞疗法

在一些实施方案中，将本文所述的抗体或抗原结合片段与经基因修饰以表达广泛中和抗体的B细胞群组合，所述广泛中和抗体诸如3BNC117(Hartweger等人，J.Exp.Med.2019,1301；Moffett等人，Sci.Immunol.4,eaax0644(2019),2019年5月17日)。

3.乙型肝炎病毒

用于治疗HBV的其他药物的示例包括α-羟基托酚酮、氨多索韦、安卓奎诺尔(antroquinonol)、β-羟基胞嘧啶核苷、ARB-199、CCC-0975、ccc-R08、艾夫他滨、依泽替米贝、环孢素A、龙胆苷(龙胆苦苷)、HH-003、贺普拉肽(hepalatide)、JNJ-56136379、硝唑尼特、比瑞那帕、NJK14047、NOV-205(molixan，BAM-205)、寡核苷酸、米伏替酯、feron、GST-HG-131、左旋咪唑、Ka Shu Ning、alloferon、WS-007、Y-101(Ti Fen Tai)、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、石竹素、HepB-nRNA、cTP-5(rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、Hepbarna、IBPB-006IA、Hepuyinfen、DasKloster 0014-01、ISA-204、Jiangantai(Ganxikang)、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黄连苷、DasKloster-0039、hepulantai、IMB-2613、TCM-800B、还原型谷胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、QL-007索非布韦、雷迪帕韦、UB-551和ZH-2N，以及US20150210682(Roche)、US2016/0122344(Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A(Roche)、WO16128335A1(Roche)、WO16120186A1(Roche)、US2016237090A(Roche)、WO16107833A1(Roche)、WO16107832A1(Roche)、US2016176899A(Roche)、WO16102438A1(Roche)、WO16012470A1(Roche)、US2016220586A(Roche)和US2015031687A(Roche)中公开的化合物。

HBV疫苗

HBV疫苗包括预防性疫苗和治疗性疫苗两者。HBV预防性疫苗的示例包括Vaxelis、Hexaxim、Heplisav、Mosquirix、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M(LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、Heberpenta L、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、Tetrabhay、乙型肝炎预防疫苗(Advax Super D)、Hepatrol-07、GSK-223192A、ENGERIX重组乙型肝炎疫苗(肌内注射，Kangtai Biological Products)、重组乙型肝炎疫苗(多形汉逊(Hansenual polymorpha)酵母，肌内注射，Hualan Biological Engineering)、重组乙型肝炎表面抗原疫苗、Bimmugen、CARG-101、Euforavac、Eutravac、anrix-DTaP-IPV-Hep B、HBAI-20、Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib、Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib、Comvac4、Twinrix、Euvax-B、Tritanrix HB、Infanrix Hep B、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、Yi Tai、Heberbiovac HB、TrivacHB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、Bilive、Hepavax-Gene、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、Hebsulin、Recombivax HB、Revac Bmcf、Revac B+、Fendrix、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAG疫苗、HBI五价疫苗、LBVD、Infanrix HeXa、YS-HBV-001和DTaP-rHB-Hib疫苗。

HBV治疗性疫苗的示例包括HBsAG-HBIG复合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB(静脉内)、ABX-203、Tetrabhay、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(εPA-44)、Hepatrol-07、NASVAC(NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2(HepTcell)、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、Mega-CD40L-佐剂疫苗、HepB-v、RG7944(INO-1800)、重组基于VLP的治疗性疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050、VVX-001、GSK-3528869A(ChAd155-hli-HBV+MVA-HBV+Hbc-HBs/AS01B-4)、VBI-2601、VTP-300(ChAdOx1-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh prime和MVA-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh boost)、MVA-BN和Lm HBV。HBV沙粒病毒疫苗例如在WO2017076988和WO2017198726中描述。

HBV DNA聚合酶抑制剂

HBV DNA聚合酶抑制剂的示例包括阿德福韦恩曲他滨富马酸替诺福韦二吡呋酯/>替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦双特戊酯、富马酸替诺福韦双特戊酯、替诺福韦十八烷氧基乙酯、CMX-157、替诺福韦艾克立德(tenofovir exalidex)、贝西福韦、恩替卡韦/>马来酸恩替卡韦、替比夫定/>非洛西韦、普拉德福韦、克拉夫定、利巴韦林、拉米夫定叠氮膦、泛昔洛韦、富沙林(fusolin)、美他卡韦、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬氨酸替诺福韦二吡呋酯、乳清酸替诺福韦二吡呋酯和HS-10234。

免疫调节剂

免疫调节剂的示例包括雷他莫德、盐酸艾咪朵尔、ingaron、德马韦(dermaVir)、必赖克瘘(羟基氯喹)、普留净、羟基脲、麦考酚酸莫酯(MPA)及其酯衍生物麦考酚酸莫酯(MMF)、JNJ-440、WF-10、AB-452、利巴韦林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙烯亚胺(PEI)、Gepon、VGV-1、MOR-22、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、BMS-936559、GS-9688、RO-7011785、RG-7854、RO-6871765、AIC-649和IR-103。

Toll样受体(TLR)激动剂

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与toll样受体(TLR)的激动剂组合，所述激动剂例如TLR1(NCBI基因ID：7096)、TLR2(NCBI基因ID：7097)、TLR3(NCBI基因ID：7098)、TLR4(NCBI基因ID：7099)、TLR5(NCBI基因ID：7100)、TLR6(NCBI基因ID：10333)、TLR7(NCBI基因ID：51284)、TLR8(NCBI基因ID：51311)、TLR9(NCBI基因ID：54106)和/或TLR10(NCBI基因ID：81793)、TLR11、TLR12和TLR13的激动剂。

TLR3调节剂的示例包括雷他莫德、聚ICLC、Apoxxim、IPH-33、MCT-465、MCT-475和ND-1.1。

TLR4激动剂的示例包括G-100和GSK-1795091。

可以共同施用的示例TLR7激动剂包括但不限于AL-034、DSP-0509、GS-9620(维沙莫特)、LHC-165、TMX-101(咪喹莫特)、GSK-2245035、瑞喹莫德、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、Limtop、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7854、RG-7795，以及US20100143301(Gilead Sciences)、US20110098248(GileadSciences)、and US20090047249(Gilead Sciences)、US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(VentirxPharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(NoviraTherapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)中所公开的化合物。

可共同施用的TLR7/TLR8激动剂是NKTR-262、特拉莫德和BDB-001。

可以共同施用的示例TLR8激动剂包括但不限于E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫(motolimod)、瑞喹莫德、塞加莫德(selgantolimod)(GS-9688)、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052、ZG-170607，以及在US20140045849(Janssen)、US20140073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、US20140350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、US20080234251(Array Biopharma)、US20080306050(Array Biopharma)、US20100029585(VentirxPharma)、US20110092485(Ventirx Pharma)、US20110118235(Ventirx Pharma)、US20120082658(Ventirx Pharma)、US20120219615(Ventirx Pharma)、US20140066432(Ventirx Pharma)、US20140088085(Ventirx Pharma)、US20140275167(NoviraTherapeutics)和US20130251673(Novira Therapeutics)、US专利号9670205(GileadSciences,Inc.)、US20160289229(Gilead Sciences,Inc.)、WO2017/048727(GileadSciences,Inc.)、US20180065938(Gilead Sciences,Inc.)和US20180086755(GileadSciences,Inc.)中所公开的化合物。

可以共同施用的示例TLR9激动剂包括但不限于AST-008、可比托莫特(cobitolimod)、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利尼莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿格托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、来非莫特(lefitolimod)(MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10、替索托利莫特(tilsotolimod)和PUL-042。

TLR7、TLR8和TLR9调节剂的示例包括WO2017047769(Teika Seiyaku)、WO2015014815(Janssen)、WO2018045150(Gilead Sciences Inc)、WO2018045144(GileadSciences Inc)、WO2015162075(Roche)、WO2017034986(堪萨斯大学(University ofKansas))、WO2018095426(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)、WO2016091698(Roche)、WO2016075661(GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2016180743(Roche)、WO2018089695(Dynavax Technologies)、WO2016055553(Roche)、WO2015168279(Novartis)、WO2016107536(Medshine Discovery)、WO2018086593(Livo(上海)Pharmaceutical)、WO2017106607(Merck)、WO2017061532(Sumitomo Dainippon Pharma)、WO2016023511(ChiaTai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017076346(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017046112(Roche)、WO2018078149(Roche)、WO2017040233(3M Co)、WO2016141092(Gilead Sciences)、WO2018049089(BristolMyers Squibb)、WO2015057655(Eisai CoLtd)、WO2017001307(Roche)、WO2018005586(BristolMyers Squibb)、WO201704023(3MCo)、WO2017163264(Council of Scientific and Industrial Research(印度))、WO2018046460(GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2018047081(Novartis)、WO2016142250(Roche)、WO2015168269(Novartis)、WO201804163(Roche)、WO2018038877(3M Co)、WO2015057659(Eisai Co Ltd)、WO2017202704(Roche)、WO2018026620(BristolMyersSquibb)、WO2016029077(Janus Biotherapeutics)、WO201803143(Merck)、WO2016096778(Roche)、WO2017190669(Shanghai De Novo Pharmatech)、US09884866(明尼苏达大学(University of Minnesota))、WO2017219931(Sichuan KelunBiotechBiopharmaceutical)、WO2018002319(Janssen Sciences)、WO2017216054(Roche)、WO2017202703(Roche)、WO2017184735(IFM Therapeutics)、WO2017184746(IFMTherapeutics)、WO2015088045(Takeda Pharmaceutical)、WO2017038909(TakedaPharmaceutical)、WO2015095780(堪萨斯大学)、WO2015023958(堪萨斯大学)中公开的化合物。

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与TLR7、TLR8或TLR9激动剂共同施用。

干扰素α受体配体

干扰素α受体配体的示例包括干扰素α-2b(INTRON)、聚乙二醇化干扰素α-2a聚乙二醇化干扰素α-1b、干扰素α-1b/>Veldona、Infradure、Roferon-A、YPEG-干扰素α-2a(YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、Algeron、Alfarona、Ingaron(干扰素γ)、rSIFN-co(重组超化合物干扰素)、Ypeg干扰素α-2b(YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇化干扰素α-2b/>Bioferon、Novaferon、Inmutag(Inferon)、/>干扰素α-n1/>干扰素β-1aShaferon、干扰素α-2b(Axxo)、Alfaferone、干扰素α-2b(BioGenericPharma)、干扰素-α2(CJ)、Laferonum、VIPEG、BLAUFERON-A、BLAUFERON-B、Intermaxα、Realdiron、Lanstion、Pegaferon、PDferon-B PDferon-B、干扰素α-2b(IFN，LaboratoriosBioprofarma)、α干扰素a 2b、Kalferon、Pegnano、Feronsure、PegiHep、干扰素α2b(Zydus-Cadila)、干扰素α2a、Optipeg A、Realfa 2B、Reliferon、干扰素α-2b(Amega)、干扰素α-2b(Virchow)、ropeg干扰素α-2b、rHSA-IFNα-2a(重组人血清白蛋白干扰素α2a融合蛋白)、PEG-IFN-α、rHSA-IFNα2b、重组人干扰素α-(1b、2a、2b)、聚乙二醇化干扰素α-2b(Amega)、聚乙二醇化干扰素α-2a、Reaferon-EC、Proquiferon、Uniferon、Urifron、干扰素α-2b(Changchun Institute of Biological Products)、Anterferon、Shanferon、Layfferon、上生雷泰(Shang Sheng Lei Tai)、INTEFEN、SINOGEN、Fukangtai、Pegstat、rHSA-IFNα-2b、SFR-9216和Interapo(Interapa)。

透明质酸酶抑制剂

透明质酸酶抑制剂的示例包括astodrimer。

乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂

HBsAg抑制剂的示例包括AK-074、HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031、REP-006和REP-9AC′。

HBsAg分泌抑制剂的示例包括BM601、GST-HG-131、AB-452。

细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂

细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂的示例包括AGEN-2041、AGEN-1884、伊匹单抗、贝拉西普、PSI-001、PRS-010、Probody单克隆抗体、曲美木单抗和JHL-1155。

亲环蛋白抑制剂

亲环蛋白抑制剂的示例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175，以及US8513184(Gilead Sciences)、US20140030221(GileadSciences)、US20130344030(Gilead Sciences)和US20130344029(Gilead Sciences)中公开的化合物。

HBV病毒进入抑制剂

HBV病毒进入抑制剂的示例包括Myrcludex B。

靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸

靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸的示例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-HBV-LRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404和RG-6004。

短干扰RNA(siRNA)和ddRNAi

siRNA的示例包括TKM-HBV(TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA、ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467、AB-729、DCR-HBVS、RG-6084(PD-L1)、RG-6217、ALN-HBV-02、JNJ-3989(ARO-HBV)、STSG-0002、ALG-010133、ALG-ASO、LUNAR-HBV和DCR-HBVS(DCR-S219)。

DNA指导的RNA干扰(ddRNAi)的示例包括BB-HB-331。

内切核酸酶调节剂

内切核酸酶调节剂的示例包括PGN-514。

核糖核苷酸还原酶抑制剂

核糖核苷酸还原酶抑制剂的示例包括Trimidox。

非核苷逆转录酶抑制剂

非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)的示例包括在WO2018118826(Merck)、WO2018080903(Merck)、WO2018119013(Merck)、WO2017100108(Idenix)、WO2017027434(Merck)、WO2017007701(Merck)、WO2008005555(Gilead)中公开的化合物。

HBV复制抑制剂

乙型肝炎病毒复制抑制剂的示例包括GP-31502、异噻氟啶、IQP-HBV、RM-5038和Xingantie。

共价闭环DNA(cccDNA)抑制剂

cccDNA抑制剂的示例包括BSBI-25、ccc-R08和CHR-101。

法尼醇X受体激动剂

法尼醇x受体激动剂的示例包括例如EYP-001、GS-9674、EDP-305、MET-409、Tropifexor、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297和GS-8670。

附加HBV抗体

靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体的示例包括冷维单抗(lenvervimab)(GC-1102)、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV HepabulinSN、VIR-3434和完全人源单克隆抗体疗法(乙型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)。

HBV抗体(包括单克隆抗体和多克隆抗体)的示例包括Zutectra、上生甘迪、UmanBig(乙型肝炎超免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、HepatectCP、HepaGam B、igantibe、Niuliva、CT-P24、乙型肝炎免疫球蛋白(静脉内，pH4，HBV感染，上海RAAS血液产品)和Fovepta(BT-088)。

完全人源单克隆抗体的示例包括HBC-34。

针对HBV病毒肽/主要组织相容性复合物(MHC)I类(pMHC)复合物的抗体例如在Sastry等人，J Virol.2011年3月，85(5):1935-42和WO2011062562中描述。

CCR2趋化因子拮抗剂

CCR2趋化因子拮抗剂的示例包括丙帕锗。

胸腺素激动剂

胸腺素激动剂的示例包括胸腺法新和重组胸腺素α1(GeneScience)。

细胞因子

细胞因子的示例包括重组IL-7、CYT-107、白介素-2(IL-2，Immunex)、重组人白介素-2(Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24和西莫白介素。

白介素激动剂

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与以下物质组合：白介素激动剂(诸如IL-2、IL-7、IL-15、IL-10、IL-12)激动剂；IL-2激动剂的示例，诸如proleukin(阿地白介素、IL-2)；聚乙二醇化IL-2(例如NKTR-214)；IL-2的修饰变体(例如，THOR-707)、贝培阿地白介素、AIC-284、ALKS-4230、CUI-101、Neo-2/15；IL-15激动剂的示例，诸如ALT-803、NKTR-255和hetIL-15、白介素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985、SO-C101、IL-15Synthorin(聚乙二醇化Il-15)、P-22339和IL-15-PD-1融合蛋白N-809；IL-7的示例包括CYT-107。

核蛋白调节剂

核蛋白调节剂可以是HBV核心蛋白或衣壳蛋白抑制剂。核蛋白调节剂的示例包括GS-4882、AB-423、AT-130、ALG-001075、ALG-001024、ALG-000184、EDP-514、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、AL-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非赛定、ARB-168786、ARB-880、ARB-1820、GST-HG-141、JNJ-379、JNJ-632、RG-7907、GST-HG-141、HEC-72702、KL-060332、AB-506、ABI-H0731、ABI-H3733、JNJ-440、ABI-H2158、CB-HBV-001和DVR-23。

衣壳抑制剂的示例包括以下专利中公开的化合物：US20140275167(NoviraTherapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、US20140343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、US20130267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、WO2017198744(Roche)、US 20170334882(Novira)、US20170334898(Roche)、WO2017202798(Roche)、WO2017214395(Enanta)、WO2018001944(Roche)、WO2018001952(Roche)、WO2018005881(Novira)、WO2018005883(Novira)、WO2018011100(Roche)、WO2018011160(Roche)、WO2018011162(Roche)、WO2018011163(Roche)、WO2018036941(Roche)、WO2018043747(Kyoto Univ)、US20180065929(Janssen)、WO2016168619(IndianaUniversity)、WO2016195982(The Penn State Foundation)、WO2017001655(Janssen)、WO2017048950(Assembly Biosciences)、WO2017048954(Assembly Biosciences)、WO2017048962(Assembly Biosciences)、US20170121328(Novira)、US20170121329(Novira)。

转录物抑制剂的示例包括以下专利中公开的化合物：WO2017013046(Roche)、WO2017016960(Roche)、WO2017017042(Roche)、WO2017017043(Roche)、WO2017061466(Toyoma chemicals)、WO2016177655(Roche)、WO2016161268(Enanta)、WO2017001853(Redex Pharma)、WO2017211791(Roche)、WO2017216685(Novartis)、WO2017216686(Novartis)、WO2018019297(Ginkgo Pharma)、WO2018022282(Newave Pharma)、US20180030053(Novartis)、WO2018045911(Zhejiang Pharma)。

STING激动剂、RIG-I和NOD2调节剂

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与干扰素基因刺激剂(STING)组合。在一些实施方案中，STING受体激动剂或活化剂选自由ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、STINGVAX、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(DMXAA)、环状GAMP(cGAMP)和环状二AMP组成的组。在一些实施方案中，将本文所述的药剂与RIG-I调节剂(诸如RGT-100)或NOD2调节剂(诸如SB-9200和IR-103)组合。

STING激动剂的示例包括以下专利中公开的化合物：WO 2018065360("BiologLife Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH，德国)、WO2018009466(Aduro Biotech)、WO 2017186711(InvivoGen)、WO 2017161349(ImmuneSensor)、WO 2017106740(Aduro Biotech)、US20170158724(Glaxo Smithkline)、WO2017075477(Aduro Biotech)、US20170044206(Merck)、WO 2014179760(加利福尼亚大学(University of California))、WO2018098203(Janssen)、WO2018118665(Merck)、WO2018118664(Merck)、WO2018100558(Takeda)、WO2018067423(Merck)、WO2018060323(Boehringer)。

视黄酸诱导基因1刺激剂

视黄酸诱导基因1的刺激剂的示例包括索那吉韦(inarigivir soproxil)(SB-9200)、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198、ORI-7170和RGT-100。

NOD2刺激剂

NOD2的刺激剂的示例包括索那吉韦(SB-9200)。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂

PI3K抑制剂的示例包括艾德利西布、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕利西布、CDZ-173、CLR-457、伊达利西布、来那替尼、瑞格替尼、瑞格替尼钠、EN-3342、TGR-1202、阿博利西布、杜韦利西布、IPI-549、UCB-5857、塔塞利西布、XL-765、格达利西布、ME-401、VS-5584、科潘利西布、乳清酸CAI、哌立福辛、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕努利西布、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、匹拉利西布、BAY-1082439、甲磺酸普口奎替尼、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索诺利西布、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、替拉西布(tenalisib)、沃托西布(voxtalisib)和CLR-1401。

免疫检查点调节剂

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂以及/或者与一种或多种刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种刺激剂、活化剂或激动剂组合。抑制性免疫检查点的阻断或抑制可正向调节T细胞或NK细胞活化并防止感染细胞的免疫逃逸。刺激免疫检查点的活化或刺激可以增强免疫检查点抑制剂在感染性治疗中的效果。在一些实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节T细胞应答(例如，在Xu等人，J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110)。在一些实施方案中，免疫检查点蛋白或受体调节NK细胞应答(例如，在Davis等人，Semin Immunol.(2017)31:64–75以及Chiossone等人，Nat Rev Immunol.(2018)18(11):671-688)。

免疫检查点蛋白或受体的示例包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48(SLAMF2)、含跨膜和免疫球蛋白结构域的2(TMIGD2、CD28H)、CD84(LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1(CD20)、CD244(SLAMF4)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；自然杀伤细胞细胞毒性受体3配体1(NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相关2(HHLA2、B7H7)；诱导型T细胞共刺激因子(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8(CD30)、TNFSF8(CD30L)；TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10(TRAIL)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；TNFRSF17(BCMA、CD269)、TNFSF13B(BAFF)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；MHC I类多肽相关序列A(MICA)；MHC I类多肽相关序列B(MICB)；CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；含T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域蛋白4(TIMD4；TIM4)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；信号转导淋巴细胞活化分子家族成员1(SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴细胞抗原9(LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成员6(SLAMF6、CD352)；SLAM家族成员7(SLAMF7、CD319)；UL16结合蛋白1(ULBP1)；UL16结合蛋白2(ULBP2)；UL16结合蛋白3(ULBP3)；视黄酸早期转录物1E(RAET1E；ULBP4)；视黄酸早期转录物1G(RAET1G；ULBP5)；视黄酸早期转录物1L(RAET1L；ULBP6)；淋巴细胞活化3(CD223)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；杀伤细胞凝集素样受体C2(KLRC2、CD159c、NKG2C)；杀伤细胞凝集素样受体C3(KLRC3、NKG2E)；杀伤细胞凝集素样受体C4(KLRC4、NKG2F)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1)；以及SLAM家族成员7(SLAMF7)。

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性T细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD274(CD274、PDL1、PD-L1)；程序性细胞死亡1配体2(PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；程序性细胞死亡1(PDCD1、PD1、PD-1)；细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CD152)；CD276(B7H3)；含V-set结构域的T细胞活化抑制剂1(VTCN1、B7H4)；V-set免疫调节受体(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成员11(IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14(HVEM、CD270)、TNFSF14(HVEML)；CD272(B和T淋巴细胞相关(BTLA))；含PVR相关免疫球蛋白结构域(PVRIG、CD112R)；具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)；淋巴细胞活化3(LAG3、CD223)；甲型肝炎病毒细胞受体2(HAVCR2、TIMD3、TIM3)；半乳凝集素9(LGALS9)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；以及杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)。在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性T细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD27、CD70；CD40、CD40LG；诱导型T细胞共刺激物(ICOS、CD278)；诱导型T细胞共刺激物配体(ICOSLG、B7H2)；TNF受体超家族成员4(TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成员4(TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9(CD137)、TNFSF9(CD137L)；TNFRSF18(GITR)、TNFSF18(GITRL)；CD80(B7-1)、CD28；nectin细胞粘附分子2(NECTIN2、CD112)；CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)、脊髓灰质炎病毒受体(PVR)细胞粘附分子(PVR、CD155)。参见例如Xu等人，J Exp Clin Cancer Res.(2018)37:110。

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种阻断剂或抑制剂组合。例示性NK细胞抑制性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR、CD158E1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾1(KIR2DL1)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾2(KIR2DL2)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个Ig结构域和长胞质尾3(KIR2DL3)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体、三个Ig结构域和长胞质尾1(KIR3DL1)；杀伤细胞凝集素样受体C1(KLRC1、NKG2A、CD159A)；和杀伤细胞凝集素样受体D1(KLRD1、CD94)。在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与一种或多种NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体的一种或多种激动剂或活化剂组合。例示性NK细胞刺激性免疫检查点蛋白或受体包括但不限于CD16、CD226(DNAM-1)；CD244(2B4、SLAMF4)；杀伤细胞凝集素样受体K1(KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成员7(SLAMF7)。参见例如Davis等人，Semin Immunol.；2017年，第31卷：第64-75页；Fang等人，Semin Immunol.，2017年，第31卷：第37-54页；以及Chiossone等人，Nat Rev Immunol.，2018年，第18卷第11期：第671-688页。

在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的蛋白质(例如，抗体或其片段或抗体模拟物)抑制剂。在一些实施方案中，一种或多种免疫检查点抑制剂包括PD-L1(CD274)、PD-1(PDCD1)或CTLA4的有机小分子抑制剂。在一些实施方案中，CD274或PDCD1的小分子抑制剂选自由以下各项组成的组：GS-4224、GS-4416、INCB086550和MAX10181。在一些实施方案中，CTLA4的小分子抑制剂包括BPI-002。

可以共同施用的CTLA4抑制剂的示例包括但不限于：伊匹单抗、曲美木单抗、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002，以及多特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)和AK-104(CTLA4/PD-1)。

可以共同施用的PD-L1(CD274)或PD-1(PDCD1)的抑制剂的示例包括但不限于派姆单抗、纳武单抗、西米单抗、匹地利珠单抗、AMP-224、MEDI0680(AMP-514)、斯巴达珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、ALN-PDL、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-108、BGB-A317(替雷利珠单抗)、GLS-010(WBP-3055)、AK-103(HX-008)、GB-226、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、PDR-001、AGEN-2034、JS-001(特瑞普利单抗)、JNJ-63723283、杰诺单抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210(卡瑞利珠单抗)、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、RO-6084(PD-L1反义寡核苷酸)、STI-1110、GX-P2、RG-7446、mDX-400、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042(多塔利单抗)、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001(WBP-3155)、MEDI-0680、恩沃利单抗(envafolimab)(KN-035)、KD-033、KY-1003、IBI-308(信迪利单抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015(IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、MSB-0010718C、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181，以及双特异性抑制剂FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308(PD-1/CTLA4)、MGD-013(PD-1/LAG-3)、FS-118(LAG-3/PD-L1)MGD-019(PD-1/CTLA4)、KN-046(PD-1/CTLA4)、MEDI-5752(CTLA4/PD-1)、RO-7121661(PD-1/TIM-3)、XmAb-20717(PD-1/CTLA4)、AK-104(CTLA4/PD-1)、M7824(PD-L1/TGFβ-EC结构域)、CA-170(PD-L1/VISTA)、CDX-527(CD27/PD-L1)、LY-3415244(TIM3/PDL1)、GNS-1480(表皮生长因子受体拮抗剂；程序性细胞死亡配体1抑制剂)、M-7824(PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白)和INBRX-105(4-1BB/PDL1)。

PD-1抑制剂的示例包括以下专利中公开的化合物：WO2017112730(Incyte Corp)、WO2017087777(Incyte Corp)、WO2017017624、WO2014151634(BristolMyers Squibb Co)、WO201317322(BristolMyers Squibb Co)、WO2018119286(Incyte Corp)、WO2018119266(Incyte Corp)、WO2018119263(Incyte Corp)、WO2018119236(Incyte Corp)、WO2018119221(Incyte Corp)、WO2018118848(BristolMyers Squibb Co)、WO20161266460(BristolMyers Squibb Co)、WO2017087678(BristolMyers Squibb Co)、WO2016149351(BristolMyers Squibb Co)、WO2015033299(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015179615(Eisai Co Ltd；Eisai Research Institute)、WO2017066227(BristolMyersSquibb Co)、WO2016142886(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd)、WO2016142852(Aurigene Discovery TechnologiesLtd)、WO2016142835(Aurigene DiscoveryTechnologies Ltd；Individual)、WO2016142833(Aurigene Discovery TechnologiesLtd)、WO2018085750(BristolMyers Squibb Co)、WO2015033303(AurigeneDiscoveryTechnologies Ltd)、WO2017205464(Incyte Corp)、WO2016019232(3M Co；Individual；Texas A&M University System)、WO2015160641(BristolMyers Squibb Co)、WO2017079669(IncyteCorp)、WO2015033301(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015034820(BristolMyers Squibb Co)、WO2018073754(AurigeneDiscoveryTechnologies Ltd)、WO2016077518(BristolMyers SquibbCo)、WO2016057624(BristolMyers Squibb Co)、WO2018044783(IncyteCorp)、WO2016100608(BristolMyersSquibb Co)、WO2016100285(BristolMyers Squibb Co)、WO2016039749(BristolMyersSquibb Co)、WO2015019284(Cambridge Enterprise Ltd)、WO2016142894(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)、WO2015134605(BristolMyers SquibbCo)、WO2018051255(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018051254(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)、WO2017222976(Incyte Corp)、WO2017070089(IncyteCorp)、WO2018044963(BristolMyers Squibb Co)、WO2013144704(AurigeneDiscoveryTechnologies Ltd)、WO2018013789(Incyte Corp)、WO2017176608(BristolMyers Squibb Co)、WO2018009505(BristolMyers Squibb Co)、WO2011161699(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015119944(Incyte Corp；Merck Sharp&Dohme Corp)、WO2017192961(IncyteCorp)、WO2017106634(Incyte Corp)、WO2013132317(AurigeneDiscovery Technologies Ltd)、WO2012168944(AurigeneDiscoveryTechnologies Ltd)、WO2015036927(Aurigene Discovery TechnologiesLtd)、WO2015044900(Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018026971(ArisingInternational)。

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与抗TIGIT抗体(诸如BMS-986207、RG-6058、AGEN-1307)组合。

TNF受体超家族(TNFRSF)成员激动剂或活化剂

在一些实施方案中，如本文所述的药剂与一种或多种TNF受体超家族(TNFRSF)成员的激动剂组合，该激动剂例如以下中的一种或多种的激动剂：TNFRSF1A(NCBI基因ID：7132)、TNFRSF1B(NCBI基因ID：7133)、TNFRSF4(OX40、CD134；NCBI基因ID：7293)、TNFRSF5(CD40；NCBI基因ID：958)、TNFRSF6(FAS，NCBI基因ID：355)、TNFRSF7(CD27，NCBI基因ID：939)、TNFRSF8(CD30，NCBI基因ID：943)、TNFRSF9(4-1BB、CD137，NCBI基因ID：3604)、TNFRSF10A(CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID：8797)、TNFRSF10B(CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID：8795)、TNFRSF10C(CD263、TRAILR3，NCBI基因ID：8794)、TNFRSF10D(CD264、TRAILR4，NCBI基因ID：8793)、TNFRSF11A(CD265、RANK，NCBI基因ID：8792)、TNFRSF11B(NCBI基因ID：4982)、TNFRSF12A(CD266，NCBI基因ID：51330)、TNFRSF13B(CD267，NCBI基因ID：23495)、TNFRSF13C(CD268，NCBI基因ID：115650)、TNFRSF16(NGFR、CD271，NCBI基因ID：4804)、TNFRSF17(BCMA、CD269，NCBI基因ID：608)、TNFRSF18(GITR、CD357，NCBI基因ID：8784)、TNFRSF19(NCBI基因ID：55504)、TNFRSF21(CD358、DR6，NCBI基因ID：27242)和TNFRSF25(DR3，NCBI基因ID：8718)。

可以共同施用的示例抗TNFRSF4(OX40)抗体包括但不限于MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562(他沃立珠单抗)、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368、IBI-101，以及在WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281和WO2018089628中所述的那些。

可以共同施用的示例抗TNFRSF5(CD40)抗体包括但不限于RG7876、SEA-CD40、APX-005M和ABBV-428。

在一些实施方案中，共同施用抗TNFRSF7(CD27)抗体伐立鲁单抗(CDX-1127)。

可共同施用的示例抗TNFRSF9(4-1BB、CD137)抗体包括但不限于乌瑞鲁单抗、乌托鲁单抗(PF-05082566)、AGEN2373和ADG-106。

可共同施用的示例抗TNFRSF18(GITR)抗体包括但不限于MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323，以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189和WO2018089628中描述的那些。在一些实施方案中，共同施用共同靶向TNFRSF4(OX40)和TNFRSF18(GITR)的抗体或其片段。此类抗体例如在WO2017096179和WO2018089628中描述。

吲哚胺-吡咯-2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1；NCBI基因ID：3620)。IDO1抑制剂的示例包括但不限于BLV-0801、艾帕卡得司他(epacadostat)、瑞明司他(resminostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、因多莫得(indoximod)、NKTR-218、基于NLG-919的疫苗、PF-06840003、吡喃萘醌衍生物(SN-35837)、SBLK-200802、BMS-986205和shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916，以及US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(FlexusBiosciences,Inc.)和WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)中公开的化合物。

LAG-3和TIM-3抑制剂

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与抗TIM-3抗体(诸如TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390)组合。

在一些实施方案中，将本文所述的抗体或抗原结合片段与抗LAG-3(淋巴细胞活化)抗体(诸如瑞拉利单抗(relatlimab)(ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385)组合。

可以与本公开的药剂组合的另外的基于免疫的疗法的示例包括干扰素α；干扰素α-2b；干扰素α-n3；聚乙二醇化干扰素α；干扰素γ；Flt3激动剂；gepon；诺姆福隆、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、RPI-MN。

凋亡抑制蛋白家族蛋白(IAP)

IAP抑制剂的示例包括APG-1387。

重组胸腺素α-1

重组胸腺素α-1的示例包括NL-004和聚乙二醇化胸腺素α-1。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂

BTK抑制剂的示例包括ABBV-105、阿卡替尼(ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、达沙替尼、依鲁替尼、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、司培替尼、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025，以及US20140330015(Ono Pharmaceutical)、US20130079327(Ono Pharmaceutical)和US20130217880(Ono Pharmaceutical)中公开的化合物。

KDM抑制剂

KDM5抑制剂的示例包括在WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)、US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)和WO2014164708(Quanticel)中公开的化合物。

KDM1抑制剂的示例包括US9186337B2(Oryzon Genomics)中所公开的化合物、GSK-2879552、RG-6016和ORY-2001。

精氨酸酶抑制剂

精氨酸酶抑制剂的示例包括CB-1158、C-201和瑞米司他。

双特异性和三特异性自然杀伤(NK)细胞衔接物

在一些实施方案中，将如本文所述的药剂与双特异性NK细胞衔接物(BiKE)或三特异性NK细胞衔接物(TriKE)(例如，不具有Fc)或者抗以下项的双特异性抗体(例如，具有Fc)组合：NK细胞活化受体，例如CD16A、C型凝集素受体(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H和NKG2F)、天然细胞毒性受体(NKp30、NKp44和NKp46)、杀伤细胞C型凝集素样受体(NKp65、NKp80)、Fc受体FcγR(其介导抗体依赖性细胞毒性)、SLAM家族受体(例如，2B4、SLAM6和SLAM7)、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)(KIR-2DS和KIR-3DS)、DNAM-1和CD137(41BB)。视情况而定，抗CD16结合双特异性分子可具有或可不具有Fc。可以共同施用的例示性双特异性NK细胞衔接物靶向CD16和一种或多种如本文所述的HBV相关抗原。BiKE和TriKE例如在以下文献中描述：Felices等人，Methods Mol Biol.(2016)1441:333–346；Fang等人，Semin Immunol.(2017)31:37-54。

长效治疗

长效恩替卡韦(皮下贮库)、长效替诺福韦(TFD和TAF)植入物(装置)或皮下贮库。长效恩替卡韦的示例在Exploration of long-acting implant formulations ofhepatitis B drug entecavir.,Eur J Pharm Sci.2019年8月1日；第136卷：第104958页；

基因疗法和细胞疗法

在一些实施方案中，将本文所述的药剂与基因疗法或细胞疗法方案组合。基因疗法和细胞疗法包括但不限于使基因沉默的基因修饰；直接杀伤感染细胞的基因方法；免疫细胞的输注，所述免疫细胞被设计成替换大部分患者自身的免疫系统以增强对被感染细胞的免疫应答，或激活患者自身的免疫系统以杀死被感染细胞，或找到并杀死被感染细胞；修饰细胞活性的基因方法，以进一步改变针对感染的内源性免疫应答。

基因编辑物

基因组编辑系统选自由以下项组成的组：CRISPR/Cas9系统、锌指核酸酶系统、TALEN系统、归巢内切核酸酶系统和大范围核酸酶系统(例如，ARCUS系统)；例如，经由靶向裂解进行cccDNA消除以及改变乙型肝炎病毒(HBV)病毒基因中的一种或多种。改变(例如，敲除和/或敲低)PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因是指(1)减少或消除PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P或SP基因表达，(2)干扰前核心、核心、X蛋白、长表面蛋白、中间表面蛋白、S蛋白(也称为HBs抗原和HBsAg)、聚合酶蛋白和/或乙型肝炎剪接蛋白功能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol和/或HBSP，或者(3)减少或消除HBe、HBc、HBx、LHB、MHB、SHB、Pol和/或HBSP蛋白的细胞内、血清和/或实质内水平。PreC、C、X、PreSI、PreS2、S、P和/或SP基因中的一种或多种的敲低通过靶向HBV cccDNA和/或整合HBV DNA内的这些基因来进行。

基因疗法的示例诸如肝靶向抗HBV基因疗法(使用ARCUS技术)或使用CRISPR/Cas9基因编辑技术或EBT-106(LNP递送的CRISPR/CasX核酸酶)。

CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法包括经工程化以表达嵌合抗原受体(CAR)的免疫效应细胞群，其中CAR包括HBV抗原结合结构域。在一些实施方案中，抗原结合结构域是本文所公开的结构域。在一些实施方案中，抗原结合结构域不同于本文所公开的结构域。在一些实施方案中，抗原是HBsAg(即HbsAg-CART)。免疫效应细胞是T细胞或NK细胞。在一些实施方案中，T细胞是CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞或它们的组合。细胞可以是自体的或同种异体的。针对HBV的CART的示例在Cytotherapy.2018年5月，20(5):697-705.doi:10.1016/j.jcyt.2018.02中描述。

TCR-T细胞疗法

TCR-T细胞疗法包括表达HBV特异性T细胞受体的T细胞。TCR-T细胞经工程化以靶向被病毒感染细胞的表面上存在的HBV来源的肽。针对HBV的TCR的示例在Wisskirchen,K.等人T cell receptor grafting allows virological control of hepatitis B virusinfection.J Clin Invest.2019年；第129卷第7期：第2932-2945页。

TCR-T细胞疗法包括表达HBV表面抗原(HBsAg)特异性TCR的T细胞。

TCR-T细胞疗法包括针对治疗HBV的TCR-T疗法，诸如LTCR-H2-1。

在另一个具体实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与HBVDNA聚合酶抑制剂、选自由以下项组成的组的一种或多种附加治疗剂组合：免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBsAg分泌或组装抑制剂、HBV治疗疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体)和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如 Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2的刺激剂，以及选自由以下项组成的组的一种或多种附加治疗剂：HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。

在另一个具体实施方案中，将如本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与选自由以下项组成的组的至少第二附加治疗剂组合：HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、TLR调节剂、HBsAg抑制剂、HBV治疗疫苗、HBV抗体(包括靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体)和双特异性抗体和“抗体样”治疗蛋白(诸如抗pMHC TCR样抗体、Fab衍生物或TCR样抗体)、亲环蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、RIG-I样受体的刺激剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、精氨酸酶抑制剂、PI3K抑制剂、IDO抑制剂和NOD2的刺激剂。

在另一个具体实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与选自由以下项组成的组的至少第二附加治疗剂组合：HBV DNA聚合酶抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、NTCP抑制剂、HBx抑制剂、cccDNA抑制剂、靶向乙型肝炎病毒的表面抗原的HBV抗体、siRNA、miRNA基因治疗剂、sshRNA、KDM5抑制剂和核蛋白调节剂(HBV核心蛋白或衣壳蛋白调节剂)。

在特定的实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与如下化合物和其他用于治疗HBV的药物以及它们的组合进行组合，所述化合物诸如为以下文献中公开的那些化合物：美国公开号2010/0143301(Gilead Sciences)、美国公开号2011/0098248(Gilead Sciences)、美国公开号2009/0047249(Gilead Sciences)、美国专利号8722054(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0045849(Janssen)、美国公开号2014/0073642(Janssen)、WO2014/056953(Janssen)、WO2014/076221(Janssen)、WO2014/128189(Janssen)、美国公开号2014/0350031(Janssen)、WO2014/023813(Janssen)、美国公开号2008/0234251(Array Biopharma)、美国公开号2008/0306050(Array Biopharma)、美国公开号2010/0029585(Ventirx Pharma)、美国公开号2011/0092485(Ventirx Pharma)、US2011/0118235(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0082658(Ventirx Pharma)、美国公开号2012/0219615(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0066432(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0088085(Ventirx Pharma)、美国公开号2014/0275167(NoviraTherapeutics)、美国公开号2013/0251673(Novira Therapeutics)、美国专利号8513184(Gilead Sciences)、美国公开号2014/0030221(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344030(Gilead Sciences)、美国公开号2013/0344029(Gilead Sciences)、US20140275167(Novira Therapeutics)、US20130251673(Novira Therapeutics)、美国公开号2014/0343032(Roche)、WO2014037480(Roche)、美国公开号2013/0267517(Roche)、WO2014131847(Janssen)、WO2014033176(Janssen)、WO2014033170(Janssen)、WO2014033167(Janssen)、WO2015/059212(Janssen)、WO2015118057(Janssen)、WO2015011281(Janssen)、WO2014184365(Janssen)、WO2014184350(Janssen)、WO2014161888(Janssen)、WO2013096744(Novira)、US20150225355(Novira)、US20140178337(Novira)、US20150315159(Novira)、US20150197533(Novira)、US20150274652(Novira)、US20150259324(Novira)、US20150132258(Novira)、US9181288(Novira)、WO2014184350(Janssen)、WO2013144129(Roche)、US20100015178(Incyte)、US2016137652(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2014073738(Flexus Biosciences,Inc.)、WO2015188085(Flexus Biosciences,Inc.)、美国公开号2014/0330015(OnoPharmaceutical)、美国公开号2013/0079327(Ono Pharmaceutical)、美国公开号2013/0217880(Ono pharmaceutical)、WO2016057924(Genentech/ConstellationPharmaceuticals)、US20140275092(Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195(Epitherapeutics)和US20140371214(Epitherapeutics)、US20160102096(Epitherapeutics)、US20140194469(Quanticel)、US20140171432、US20140213591(Quanticel)、US20160039808(Quanticel)、US20140275084(Quanticel)、WO2014164708(Quanticel)、US9186337B2(Oryzon Genomics)和用于治疗HBV的其他药物以及它们的组合。

在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与5mg-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与5mg至10mg、5mg至15mg、5mg至20mg、5mg至25mg、25mg至30mg、20mg至30mg、15mg至30mg或10mg至30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺组合。可将如本文所公开的药剂以任何剂量的化合物(例如，50mg至500mg的化合物)与本文所提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出剂量的每种组合一样。

在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与100-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与100mg-150mg、100mg-200mg、100mg-250mg、100mg-300mg、100mg-350mg、150mg-200mg、150mg-250mg、150mg-300mg、150mg-350mg、150mg-400mg、200mg-250mg、200mg-300mg、200mg-350mg、200mg-400mg、250mg-350mg、250mg-400mg、350mg-400mg或300mg-400mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在一些实施方案中，将本文所公开的药剂或其药学上可接受的盐与250mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。在一些实施方案中，将本文的药剂或其药学上可接受的盐与150mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯组合。可将如本文所公开的药剂以任何剂量的化合物(例如，50mg至500mg的化合物)与本文所提供的药剂组合，如同具体地和单独地列出剂量的每种组合一样。

VI.治疗方法

在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制有需要的受试者的DGKα的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或者本公开的药物组合物。在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制有需要的受试者的DGKα的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物(例如式(I)、(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)的化合物)或其药学上可接受的盐或者本公开的药物组合物。

在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制有需要的受试者的DGKα的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物：

在一些实施方案中，抑制有需要的受试者的DGKα的方法包括向受试者施用治疗有效量的具有在表1A、表1B、表1C、表1D、表1E或表1F中化合物的结构的化合物、或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，抑制有需要的受试者的DGKα的方法包括向受试者施用治疗有效量的具有在中化合物的结构的化合物、或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。

在一些实施方案中，癌症是胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌症、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或结肠癌。在一些实施方案中，癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生性异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓样白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，癌症是脑(神经胶质瘤)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden疾病、Lhermitte-Duclos疾病、乳腺、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤或甲状腺癌。

在一些实施方案中，癌症是实体瘤、血液癌或转移性病变。在一些实施方案中，实体瘤是肉瘤、纤维化肉瘤、癌或腺癌。在一些实施方案中，血液癌是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。

在一些实施方案中，癌症是肺癌、黑素瘤、肾癌、肝癌、骨髓瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胰腺癌、头颈癌、肛门癌、胃-食管癌、间皮瘤、鼻咽癌、甲状腺癌、宫颈癌、上皮癌、腹膜癌、淋巴组织增生病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性髓单核细胞白血病(CMML)、毛细胞白血病、B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化的B细胞样(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤、生发中心B细胞(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、复发的非霍奇金淋巴瘤、难治性非霍奇金淋巴瘤、复发滤泡性非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤或结节外边缘区淋巴瘤。

在一些实施方案中，癌症是上皮肿瘤(例如，癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、鳞状上皮内瘤形成)、腺肿瘤(例如，腺癌、腺瘤、腺肌瘤)、间充质或软组织肿瘤(例如，肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、皮肤纤维肉瘤、神经纤维肉瘤、纤维组织细胞瘤、血管肉瘤、血管粘液瘤、平滑肌瘤、软骨瘤、软骨肉瘤、肺泡软质部分肉瘤、上皮样血管内皮瘤、Spitz肿瘤、滑膜肉瘤)或淋巴瘤。

在一些实施方案中，癌症是选自由以下项组成的组的组织或器官中或者源自选自由以下项组成的组的组织或器官的实体瘤：骨骼(例如，釉质瘤、动脉瘤样骨囊肿、血管肉瘤、软骨母细胞瘤、软骨瘤、软骨粘液样纤维瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、去分化软骨肉瘤、内生软骨瘤、上皮样血管内皮瘤、骨纤维结构不良、骨巨细胞瘤、血管瘤和相关病变、成骨细胞瘤、骨软骨瘤、骨肉瘤、骨样骨瘤、骨瘤、骨膜软骨瘤、硬纤维瘤、尤文肉瘤)；嘴唇和口腔(例如，牙源性成釉细胞瘤、口腔白斑、口腔鳞状细胞癌、原发性口腔黏膜黑素瘤)；唾液腺(例如，多形性唾液腺腺瘤、唾液腺腺样囊性癌、唾液腺粘液表皮样癌、唾液腺沃辛瘤)；食道(例如，巴雷特食道症、发育异常和腺癌)；胃肠道，包括胃(例如，胃腺癌、原发性胃淋巴瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、转移沉积、胃癌、胃肉瘤、神经内分泌癌、胃原发性鳞状细胞癌、胃腺棘皮癌)、肠和平滑肌(例如，静脉内平滑肌瘤)、结肠(例如，结直肠腺癌)、直肠、肛门；胰腺(例如，浆液性肿瘤，包括微囊或大囊浆液性囊腺瘤、实体浆液性囊腺瘤、Von Hippel-Landau(VHL)相关浆液性囊性肿瘤、浆液性囊腺瘤、粘液性囊性肿瘤(MCN)、导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、导管内嗜酸瘤细胞乳头状肿瘤(IOPN)、导管内管状肿瘤、囊性腺泡肿瘤(包括腺泡细胞囊腺瘤、腺泡细胞囊腺癌)、胰腺癌、浸润性胰腺导管腺癌(包括管状腺癌、腺鳞癌)、胶样癌、髓样癌、肝样癌、印戒细胞癌、未分化癌、具有破骨细胞样巨细胞的未分化癌、腺泡细胞癌、神经内分泌肿瘤、神经内分泌微腺瘤、神经内分泌肿瘤(NET)、神经内分泌癌(NEC)(包括小细胞或大细胞NEC)、胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血清素产生NET、生长抑素瘤、VIPoma、实性假乳头状瘤(SPN)、胰母细胞瘤)；胆囊(例如，胆囊癌和肝外胆管、肝内胆管癌)；神经内分泌腺(例如，肾上腺皮质腺癌、类癌、嗜铬细胞瘤、垂体腺瘤)；甲状腺(例如，间变性(未分化)癌、髓样癌、嗜酸瘤细胞肿瘤、乳头状癌、腺癌)；肝(例如，腺瘤、组合肝细胞和胆管上皮癌、纤维层癌、肝母细胞瘤、肝细胞癌、间充质、嵌套间质上皮肿瘤、未分化癌、肝细胞癌、肝内胆管上皮癌、胆管囊腺癌、上皮样细胞内皮瘤、血管肉瘤、胚胎肉瘤、横纹肌肉瘤、孤立性纤维瘤、畸胎瘤、York囊肿瘤、癌肉瘤、杆状瘤)；肾(例如，ALK重排肾细胞癌、嫌色肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、透明细胞肉瘤、后肾腺瘤、后肾腺纤维瘤、粘液管状和梭形细胞癌、肾瘤、肾胚细胞瘤(Wilms瘤)、乳头状腺瘤、乳头状肾细胞癌、肾嗜酸细胞瘤、肾细胞癌、琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌、集合管癌)；乳腺(例如浸润性导管癌，包括但不限于腺泡细胞癌、腺样囊性癌、大汗腺癌、筛状癌、富含糖原的/透明细胞炎性癌、富含脂质的癌、髓样癌、化生性癌、微乳头状癌、粘液癌、神经内分泌癌、嗜酸细胞癌、乳头状癌、皮脂腺癌、分泌乳腺癌、小管癌、小叶癌(包括但不限于多形性癌、印戒细胞癌)、腹膜(例如，间皮瘤、原发性腹膜癌)；女性性器官组织，包括卵巢(例如，绒毛膜癌、上皮细胞瘤、生殖细胞瘤、性索-间质肿瘤)、输卵管(例如，浆液性腺癌、粘液性腺癌、子宫内膜样腺癌、透明细胞腺癌、移行细胞癌、鳞状细胞癌、未分化癌、müllerian肿瘤、腺肉瘤、平滑肌肉瘤、畸胎瘤、生殖细胞瘤、绒毛膜癌、滋养叶瘤)、子宫(例如，宫颈癌、子宫内膜息肉、子宫内膜增生、上皮内癌(EIC)、子宫内膜癌(例如，子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、粘液癌、鳞状细胞癌、移行癌、小细胞癌、未分化癌、间充质瘤)、平滑肌瘤(例如，子宫内膜间质结节、平滑肌肉瘤、子宫内膜间质肉瘤(ESS)、间充质肿瘤)、混合上皮和间充质肿瘤(例如，腺纤维瘤、癌纤维瘤、腺肉瘤、癌肉瘤(恶性混合中胚层肉瘤-MMMT)、子宫内膜基质肿瘤、子宫内膜恶性米勒氏混合肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤(部分水泡状胎块、完全水泡状胎块、侵袭性水泡状胎块、胎盘部位肿瘤))、外阴、阴道；男性性器官组织，包括前列腺、睾丸(例如，生殖细胞肿瘤、精母细胞性精原细胞瘤)、阴茎；膀胱(例如，鳞状细胞癌、尿路上皮癌、膀胱尿路上皮癌)；脑(例如，胶质瘤(例如星形细胞瘤(包括非浸润性、低级、间变性)、成胶质细胞瘤；少突神经胶质细胞瘤、室管膜细胞瘤)、脑膜瘤、神经节神经胶质瘤、神经鞘瘤(schwannomas/neurilemmomas)、颅咽管瘤、脊索瘤、非霍奇金淋巴瘤、垂体瘤；眼睛(例如，视网膜细胞瘤、视网膜母细胞瘤、眼黑素瘤、脉络膜恶性黑素瘤、虹膜错构瘤)；头颈(例如，鼻咽癌、内淋巴囊肿瘤(ELST)、表皮样癌、喉癌(包括鳞状细胞癌(SCC)(例如，声门癌、声门上喉癌、声门下喉癌、贯声门癌)、原位癌、疣状血管瘤、梭形细胞和基底细胞SCC、未分化癌、喉腺癌、腺样囊性癌、神经内分泌癌、喉肿瘤)、头颈副神经节瘤(例如，颈动脉体瘤、颈鼓室瘤、迷走神经瘤)；胸腺(例如，胸腺瘤)；心脏(例如，心脏粘液瘤)；肺(例如，小细胞癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)(包括鳞状细胞癌(SCC)、腺癌和大细胞癌)、类癌(典型或非典型)、癌肉瘤、肺母细胞瘤、巨细胞癌、梭形细胞癌、胸膜肺母细胞瘤)；淋巴(例如，淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、Epstein-Barr病毒(EBV)相关淋巴细胞增生病，包括B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、无痛B细胞淋巴瘤、低级B细胞淋巴瘤、纤维蛋白相关弥漫性大细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；浆母细胞性淋巴瘤；鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤；滤泡性T细胞淋巴瘤；系统性T细胞淋巴瘤)、淋巴管平滑肌瘤病)；中枢神经系统(CNS)(例如胶质瘤(包括星形细胞肿瘤(例如毛细胞性星形细胞瘤、液样星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、胖细胞型星形细胞瘤、原生质星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤)、胶质母细胞瘤(例如巨细胞胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、多形性成胶质细胞瘤)和脑胶质瘤病)、少突胶质细胞肿瘤(例如少突胶质细胞瘤、间变性少枝胶质细胞瘤)、少突星形细胞肿瘤(例如少突星形细胞瘤、间变性少突星形细胞瘤)、室管膜肿瘤(例如室下膜瘤、黏液乳头型室管膜瘤、室管膜瘤(例如细胞型、乳头状型、透明细胞型、伸长细胞型)、间变性室管膜瘤)、视神经胶质瘤和非胶质瘤(例如脉络丛肿瘤、神经元和混合神经元-胶质肿瘤、松果体区肿瘤、胚胎性肿瘤、成神经管细胞瘤、脑膜肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、垂体腺瘤、颅骨和椎旁神经肿瘤、星状区肿瘤)、神经纤维瘤、脑膜瘤、周围神经鞘瘤、周围神经母细胞肿瘤(包括但不限于神经母细胞瘤、神经节成神经细胞瘤、神经节瘤)、三体性19室管膜瘤)；神经内分泌组织(例如，副神经节系统，包括肾上腺髓质素(嗜铬细胞瘤)和肾上腺外副神经节((肾上腺外)副神经节瘤)；皮肤(例如，透明细胞汗腺瘤、皮肤良性纤维组织细胞瘤、圆柱瘤、汗腺瘤、黑素瘤(包括皮肤黑素瘤、粘膜黑素瘤)、毛母质瘤、Spitz肿瘤)；以及软组织(例如，侵袭性血管粘液瘤、肺泡横纹肌肉瘤、肺泡软质部分肉瘤、血管纤维瘤、血管瘤样纤维性组织细胞瘤、滑膜肉瘤、双相滑膜肉瘤、透明细胞肉瘤、隆突性皮纤维肉瘤、硬纤维型纤维瘤、小圆细胞性肿瘤、促结缔织增生小圆细胞性肿瘤、弹性纤维瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文肿瘤/原始神经外胚层肿瘤(PNET)、骨外黏液样软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、椎旁肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、脂肪肉瘤、脂肪瘤、软骨样脂肪瘤、脂肪肉瘤/恶性脂肪瘤肿瘤、脂肪肉瘤、粘液样脂肪肉瘤、纤维黏液样肉瘤、淋巴血管平滑肌瘤、恶性肌上皮瘤、软质部分的恶性黑素瘤、肌上皮癌、肌上皮瘤、黏液炎性纤维母细胞肉瘤、未分化肉瘤、周皮细胞瘤、横纹肌肉瘤、非横纹肌肉瘤软组织肉瘤(NRSTS)、软组织平滑肌肉瘤、未分化肉瘤、分化良好型脂肪肉瘤。

在一些实施方案中，癌症是黑素瘤、胃癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、直肠腺癌、结肠直肠癌、肾细胞癌、卵巢癌、前列腺癌、口腔鳞状细胞癌(SCC)、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、泌尿道上皮膀胱癌、胶质母细胞瘤(GBM)、脑膜瘤、肾上腺癌或子宫内膜癌。

在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用一种或多种附加治疗剂。附加治疗剂可以包括上文所述的用于联合疗法的任何治疗剂。在一些实施方案中，附加治疗剂独立地是抗肿瘤剂、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、伊匹单抗、化学疗法、放射疗法或切除疗法。在一些实施方案中，附加治疗剂独立地是利妥昔单抗(rituxan)、多柔比星、吉西他滨、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗或伊匹单抗。

在一些实施方案中，所述方法包括一种或多种附加治疗剂，其中所述附加治疗剂是PD-1/PD-L1抑制剂。

在一些实施方案中，抗肿瘤剂是抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素或激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成剂、抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号传导抑制剂、蛋白酶体抑制剂、癌症代谢抑制剂、抗PD-L1剂、PD-1拮抗剂、免疫调节剂、STING调节化合物、CD39抑制剂、A2a和A2a腺苷拮抗剂、TLR4拮抗剂、抗ICOS抗体或OX40。

在一些实施方案中，化合物或药物组合物与一种或多种附加治疗剂共同施用，所述附加治疗剂包括fms相关酪氨酸激酶3(FLT3；CD135)受体、toll样受体(TLR)或干扰素基因刺激因子(STING)受体。

在一些实施方案中，TLR激动剂或活化剂是TLR2激动剂、TLR3激动剂、TLR7激动剂、TLR8激动剂和TLR9激动剂。

在一些实施方案中，STING受体激动剂或活化剂是ADU-S100(MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-l、SR-8291、5,6-二甲基呫吨酮-4-醋酸(DMXAA)、环状GAMP(cGAMP)和环状二AMP。

在一些实施方案中，将化合物或药物组合物与一种或多种附加治疗剂一起共同施用，所述一种或多种附加治疗剂包含以下的抑制剂或拮抗剂：蛋白酪氨酸磷酸酶、非受体11型(PTPN11或SHP2)、骨髓细胞白血病序列1(MCL1)细胞凋亡调节剂；丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(MAP4K1)(也称为造血祖细胞激酶1(HPK1))，二酰基甘油激酶α(DGKA、DAGK、DAGK1或DGK-α)；5'-外切核苷酸酶(NT5E或CD73；转化生长因子β1(TGFB1或TGF)；血红素加氧酶1(HMOX1、HO-l或HOl)；血管内皮生长因子A(VEGFA或VEGF)；erb-b2受体酪氨酸激酶2(ERBB2、HER2、HER2/neu或CD340)；表皮生长因子受体(EGFR、ERBB、ERBB1或HER1)，ALK受体酪氨酸激酶(ALK、CD246)；聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1或PARP)；细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)；细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)；C-C基序趋化因子受体8(CCR8、CDwl98)；CD274分子(CD274、PDL1或PD-L1)；程序性细胞死亡蛋白1(PDCD1、PD1或PD-l)；和/或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4、CTLA-4、CD 152)；

在一些实施方案中，抑制剂包含抗原结合分子、抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，MCL1的抑制剂是AMG-176、AMG-397、S-64315、AZD-5991、483-LM、A1210477、UMI-77或JKY-5-037。

在一些实施方案中，PTPN11或SHP2的抑制剂是TN0155(SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068和RMC-4630。

在一些实施方案中，附加治疗剂是化学治疗剂、抗肿瘤剂、放射疗法剂或检查点靶向剂。在一些实施方案中，一种或多种抗肿瘤剂或化学治疗剂是核苷类似物(例如，5-氟尿嘧啶、吉西他滨、阿糖胞苷)、紫杉烷(例如，紫杉醇、纳布-紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛)、铂配位络合物(顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、赛特铂、双环铂、依铂、洛铂、米铂)、二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂(例如，甲氨蝶呤、曲美沙特、培美曲塞)、拓扑异构酶抑制剂(例如，多柔比星、柔红霉素、放线菌素、恩尼泊苷(eniposide)、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康、米托蒽醌、匹克生琼、索布佐生、拓扑替康、伊立替康、MM-398(脂质体伊立替康)、伏沙罗辛(vosaroxin)和GPX-150、阿柔比星(aldoxorubicin)、AR-67、马韦替尼(mavelertinib)、AST-2818、艾维替尼(avitinib)(ACEA-0010)、伊洛福芬(MGI-114))、烷化剂(例如，氮芥子气(例如，环磷酰胺、氮芥、乌拉莫司汀或尿嘧啶氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、苯达莫司汀、替莫唑胺、卡莫司汀)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素)、烷基磺酸盐(例如，白消安))或它们的混合物。

在一些实施方案中，检查点靶向剂是拮抗剂抗PD-l抗体、拮抗剂抗PD-Ll抗体、拮抗剂抗PD-L2抗体、拮抗剂抗CTLA-4抗体、拮抗剂抗TIM-3抗体、拮抗剂抗LAG-3抗体、拮抗剂抗CEACAMl抗体、激动剂抗GITR抗体、拮抗剂抗TIGIT抗体、拮抗剂抗VISTA抗体、激动剂抗CD137抗体或激动剂抗OX40抗体。

在一些实施方案中，附加治疗剂包含一种或多种细胞疗法。在一些实施方案中，细胞疗法包含自然杀伤(NK)细胞、NK-T细胞、T细胞、细胞因子诱导杀伤(CIK)细胞、巨噬细胞(MAC)细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和/或树突细胞(DC)群体中的一种或多种。在一些实施方案中，细胞疗法需要T细胞疗法，例如共同施用α/βTCR T细胞、γ/δTCR T细胞、调节性T(Treg)细胞和/或TRuC^TM T细胞的群体。在一些实施方案中，细胞疗法需要NK细胞疗法，例如共同施用NK-92细胞。细胞疗法可能需要共同施用对受试者而言是自体的、同基因的或同种异体的细胞。在一些实施方案中，一种或多种免疫细胞群包含一种或多种嵌合抗原受体(CAR)。

在一些实施方案中，附加治疗剂包括抗体或其抗原结合片段或其抗体-药物缀合物、CD3靶向多特异性分子、CD16靶向多特异性分子、非免疫球蛋白抗原结合分子或抗体模拟蛋白。

在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括免疫疗法、免疫刺激性疗法、细胞因子疗法、趋化因子疗法、细胞疗法、基因疗法以及它们的组合。在一些实施方案中，免疫疗法包括共同施用一种或多种抗体或它们的抗原结合抗体片段或它们的抗体-药物缀合物、靶向CD3的多特异性分子、靶向CD16的多特异性分子或非免疫球蛋白抗原结合结构域或针对一种或多种靶标或肿瘤相关抗原(TAA)的抗体模拟蛋白。

在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的HIV或乙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐或者其药物组合物。在一些实施方案中，将化合物或药物组合物与一种或多种附加治疗剂一起共同施用。在一些实施方案中，一种或多种附加治疗剂包括疫苗。

在一些实施方案中，用于制造用于治疗有需要的受试者的癌症的药物的方法特征在于使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，用于制造用于抑制有需要的受试者的癌症转移的药物的方法特征在于使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，用于制造用于治疗有需要的受试者的HIV或乙型肝炎病毒感染的药物的方法特征在于使用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐的用途是用于制造用于治疗受试者的癌症的药物。

在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐的用途是用于制造用于抑制受试者的癌症转移的药物。

在一些实施方案中，本公开的化合物或其药学上可接受的盐的用途是用于制造用于治疗受试者的HIV或乙型肝炎感染的药物。

在一些实施方案中，本公开的化合物用于疗法。在一些实施方案中，化合物用于治疗有需要的受试者的癌症。在一些实施方案中，化合物用于抑制有需要的受试者的癌症转移。在一些实施方案中，化合物用于治疗有需要的受试者的HIV或乙型肝炎病毒感染。

VII.合成方法

缩写。某些缩写和首字母缩略词用于描述实验细节。尽管这些缩写和首字母缩略词中的大部分可被本领域技术人员所理解，但表4包含许多这些缩写和首字母缩略词的列表。

表4.缩写和首字母缩略词列表。

实施例

可获得提供通常众所周知的化学合成方案和可用于合成所公开化合物的条件的许多一般参考文献(参见例如，Smith，March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第7版，Wiley-Interscience，2013年)。

如本文所述的化合物可通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，诸如高效液相色谱法(HPLC)、制备型薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。例如，可经由硅胶色谱法纯化所公开的化合物。参见例如，Introduction to Modern Liquid Chromatography，第2版，L.R.Snyder和J.J.Kirkland，John Wiley and Sons，1979年；和Thin Layer Chromatography，E.Stahl(编)，Springer-Verlag，New York，1969年。

使用标准仪器方法来表征化合物。通过氢核磁共振光谱(¹H-NMR)和质谱(MS)进行化合物的鉴定。除非另有说明，否则在400MHz下测量¹H-NMR。在一些情况下，取决于化合物和测量条件，无法清楚地观察到可交换氢。本文所使用的名称br.或宽是指宽信号。除非另有说明，否则使用水/甲醇(含有甲酸)作为洗脱液以梯度模式通过可商购获得的ODS柱执行HPLC制备型色谱法。

本文提供的实施例描述了本文所公开的化合物的合成以及用于制备这些化合物的中间体。应当理解，可组合本文所述的各个步骤。还应当理解，可将化合物的单独批次合并，然后在下一个合成步骤中继续进行。

在以下实施例描述中，描述了具体实施方案。这些实施方案被足够详细地描述以使本领域技术人员能够实践本公开的某些实施方案。可利用其他实施方案，并且在不脱离本公开的范围的情况下可进行逻辑和其他改变。因此，以下描述不旨在限制本公开的范围。

本公开化合物的代表性合成描述于以下方案以及随后的特定实施例中。

A.中间体

中间体1：N-(3-溴-5-氟苯基)-8-氯-N-甲基四唑[1,5-a]喹唑啉-5-胺

向2,4,7-三氯喹唑啉(中间体1-A，0.553mmol)在2-丙醇(2.7mL)中的悬浮液中添加3-溴-5-氟-N-甲基苯胺(中间体1-B，0.553mmol)和氢氧化钠(0.55mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物过滤并用2-丙醇洗涤，得到N-(3-溴-5-氟苯基)-2,7-二氯-N-甲基喹唑啉-4-胺(中间体1-C)。

将中间体1-C(0.219mmol)和水合肼(1.095mmol)在EtOH(1.1mL)中的混合物在55℃下搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，得到N-(3-溴-5-氟苯基)-7-氯-2-肼基-N-甲基喹唑啉-4-胺(中间体1-D)。

将N-(3-溴-5-氟苯基)-7-氯-2-肼基-N-甲基喹唑啉-4-胺(0.90g，2.27mmol，1.00当量)添加到THF(6.00mL)中。向反应混合物中添加HCl(2M，5.67mL)、滴加NaNO₂(0.234g，3.40mmol，1.50当量)。在25℃下搅拌1小时。LCMS(ET36072-4-P1L)显示化合物被消耗。添加Na₂CO₃水溶液(10.0mL)。添加EtOAc(20.0mL)。添加THF(10.0mL)。收集有机层。用H₂O洗涤。收集有机层。经Na₂SO₄干燥。真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至4/1)纯化。得到N-(3-溴-5-氟苯基)-8-氯-N-甲基四唑[1,5-a]喹唑啉-5-胺(0.54g，1.32mmol，58.3％产率)，为黄色固体。MS计算值：408.9。¹H NMR:ET36072-4-P1J1(CDCl₃400MHz):δ8.61(s,1H),7.37-7.41(m,2H),7.33-7.35(m,2H),6.97-7.00(d,J＝11.2Hz,1H),3.80(s,3H)。

中间体2：6-(5-溴吡啶-2-基)-5-硫杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷5,5-二氧化物

在带有搅拌棒的小瓶中装入5-硫杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷5,5-二氧化物(41mg，0.28mmol)、2,5-二溴吡啶(93mg，0.39mmol)、XantPhos Pd G3(13mg，0.014mmol)和Cs₂CO₃(136mg，0.42mmol)。用氮气冲洗小瓶并装入二氧杂环己烷(1.2mL)。将反应物加热至100℃并搅拌过夜。在冷却之后，将反应物用EtOAc稀释并通过硅藻土塞过滤。蒸发滤液，并将残余物经由正相快速色谱法使用10％ EtOAc/Hex至80％的梯度纯化。所得到的标题化合物，为白色固体(75mg)。ES/MS m/z:303.1/305.0。

中间体3：N-(3-溴-5-氟-苯基)-7-氟-N-甲基-四唑并[1,5-a]喹唑啉-5-胺

如中间体1(N-(3-溴-5-氟苯基)-8-氯-N-甲基四唑[1,5-a]喹唑啉-5-胺)所述使用2,4-二氯-6-氟喹唑啉代替2,4,7-三氯喹唑啉合成标题化合物。

中间体4：2,4-二氯-5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶

步骤1：向化合物3,5-二氟异烟酸(30.0g，188mmol，1.00当量)的SOCl₂(35.0mL)的溶液中添加DMF(1.38g，18.8mmol，0.100当量)。将混合物在70℃下搅拌1小时，然后将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物溶解于丙酮(30.0mL)中。在0℃下，将混合物添加到NH₃·H₂O(120mL，27％纯度)中。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤并将滤饼减压浓缩，得到残余物。不经纯化。得到化合物3,5-二氟异烟酰胺(20.0g，126.5mmol，67.0％)，为浅黄色固体。

步骤2：将化合物3,5-二氟异烟酰胺(40.0g，253mmol，1.00当量)添加到DMBNH₂(84.6g，506mmol，2.00当量)中。将混合物在105℃下搅拌12小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，R_f(起始物质)＝0.6，R_f(产物)＝0.3)显示起始物质完全消耗。将混合物用DCM(80.0mL)和水(80.0mL)稀释。过滤并将滤饼溶解于TFA(80.0mL)中，在25℃下搅拌1小时。然后减压浓缩，得到残余物。将残余物溶解于HCl(1.00M，1.60L)中。将水溶液用EtOAc(150mL×2)萃取。然后将水溶液减压蒸发，得到固体。不经纯化。得到化合物3,5-二氟异烟酰胺(48.0g，207mmol，82.2％产率，98.8％纯度，2HCl)为浅黄色固体，通过LCMS(ET35961-4-P1A，T＝0.225分钟，纯度＝98.8％，156＝M+1)确认。

步骤3：向化合物3,5-二氟异烟酰胺(48.0g，210mmol，1.00当量，2HCl)的二氧杂环己烷(240mL)的溶液中添加DIEA(68.0g，526mmol，91.6mL，2.50当量)。向混合物中添加三光气(89.2g，300mmol，1.43当量)。将混合物在100℃下搅拌3小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，R_f(起始物质)＝0.3，R_f(产物)＝0.4)显示起始物质完全消耗。将混合物过滤，将滤饼减压浓缩，得到残余物。不经纯化。得到化合物5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(20.0g，30.4mmol，14.5％产率)，为浅黄色固体。

步骤4：向化合物5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15.0g，82.8mmol，1.00当量)的甲苯(75.0mL)的溶液中添加DIEA(32.1g，248mmol，43.3mL，3.00当量)。将POCl₃(49.3g，321mmol，29.8mL，3.88当量)添加到混合物中。将混合物在100℃下搅拌12小时。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至3/1)纯化，得到2,4-二氯-5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶，通过HNMR(ET35961-6-P1B)、LCMS(ET35961-6-P1B1，T＝2.09分钟，纯度＝99.7％)、FNMR(ET35961-6-P1C)确认。

中间体5：N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

步骤1：在0℃下，向3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺(500mg，1.97mmol)的DMF(2.5mL)的溶液中添加NaH(50.0％，181mg，3.94mmol)0.5小时。在0℃下，将2,4-二氯-5-氟-吡啶并[3,4-d]嘧啶(429mg，1.97mmol)滴加到DMF(2.5mL)中，加入混合物。将混合物温热至25℃并搅拌2小时。通过在0℃下添加150mL冰水淬灭反应混合物。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。

步骤2：在室温下，向搅拌的N-(3-溴-5-氟-苯基)-2-氯-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(425mg，0.976mmol)的EtOH(10.2mL)和THF(6.81mL)的溶液中添加水合肼(50.0％，1.22mL，57.7mmol)。在室温下搅拌4小时。装入EtOAc 50mL和盐水50mL。将有机层然后用水50mL×2和50mL盐水洗涤。浓缩有机层，并且不经纯化直接用于下一步骤。

步骤3：将N-(3-溴-5-氟-苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-10-氟-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(200mg，0.453mmol)在1,1,1-三乙氧基乙烷(3.27mL，70.3mmol)中在120℃下搅拌12小时。冷却至室温。滤出固体，为PD。得到NN-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺(105mg，0.211mmol，产率：46.6％)。不经纯化直接用于下一步骤。

中间体6：N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟吡啶并[4,3-e][1,2,4]三 唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

如中间体5中所述使用三乙氧基甲烷代替1,1,1-三乙氧基乙烷来合成中间体。

中间体7：5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2, 4]三唑并[4,3-a]嘧啶

/>

如中间体5中所述使用5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉代替3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟苯胺来合成中间体。

中间体8：5-(5-氯-3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如中间体5中所述使用5-氯-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶代替3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟苯胺来合成中间体。

中间体9：5-(5-溴-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如中间体5中所述使用5-氯-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶代替3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟苯胺来合成中间体。

中间体10：N-(3-溴苯基)-N-甲基-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳- 1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺

标题化合物以与中间体19.4类似的方式使用2,4-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(2.5mmol)分三步制备。所得到的420mg标题化合物，为浅褐色固体。ES/MS m/z:355.0/357.0

中间体11：N-(3-溴苯基)-N-乙基-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳- 1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺

标题化合物以与中间体19.4类似的方式使用2,4-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(0.75mmol)和3-溴-N-乙基-苯胺(158mg，0.79mmol)分三步制备。ES/MS m/z:369.1/371.1

中间体12：2-氯-N-[6-(4-环丙基苯基)吡嗪-2-基]-N-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶- 4-胺

将NaH(在油中的60％分散体，16mg，0.42mmol)悬浮在DMF(1.0mL)中并在冰中搅拌。添加6-(4-环丙基苯基)-N-甲基-吡嗪-2-胺(中间体19.4，75mg，0.21mmol)，并将黄色/橙色悬浮液保持在冷却浴中。单独地，将2,4-二氯吡[3,4-d]嘧啶(63mg，0.32mmol)溶解于DMF(1.0mL)中并在冰中搅拌。在阴离子形成10分钟之后，经由注射器将混合物缓慢添加到二氯化物溶液中。一小时后，将反应物温热至环境温度并搅拌24小时，此时用10％KHSO₄水溶液淬灭反应物，并用EtOAc萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并蒸发。所得深红色油经由正相快速色谱法使用100％庚烷至100％[3:1EtOAc:EtOH]的梯度纯化。所得到的标题化合物(23mg，约75％ LC/MS纯度)，为橙色残余物。ES/MS m/z:389.3。

中间体13：N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

步骤1：在0℃下，向3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-苯胺(0mL，0.787mmol)的DMF(2.5mL)的溶液中添加NaH(50.0％，181mg，3.94mmol)0.5小时。在0℃下，将2,4-二氯-5-氟-吡啶并[3,4-d]嘧啶(429mg，1.97mmol)滴加到DMF(2.5mL)中，加入混合物。将混合物温热至25℃并搅拌2小时。通过在0℃下添加150mL冰水淬灭反应混合物。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。

步骤2：在室温下，向搅拌的N-(3-溴-5-氟-苯基)-2-氯-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(140mg，0.321mmol)的EtOH(1.58mL)和THF(1.58mL)的溶液中添加水合肼(50.0％，1.22mL，57.7mmol)。在室温下搅拌4小时。装入EtOAc 50mL和盐水50mL。将有机层然后用水50mL×2和50mL盐水洗涤。浓缩有机层，得到粗产物N-(3-溴-5-氟-苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-2-肼基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(120mg，产率：86.6％)。不经纯化直接用于下一步骤

步骤3：将N-(3-溴-5-氟-苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-2-肼基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(120mg，0.278mmol)在1,1,1,1-三乙氧基乙烷(2.01mL，70.3mmol)中在120℃下搅拌12小时。冷却至室温。滤出固体，为PD。得到N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺(92.0mg，产率：66.5％)。不经纯化直接用于下一步骤。

中间体14：5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑 并[4,3-a]嘧啶

如中间体13中所述使用5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉代替3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟苯胺来合成中间体。使用三乙氧基甲烷代替1,1,1-三乙氧基乙烷。

中间体15：5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2, 4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如中间体13中所述使用5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉代替3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟苯胺来合成中间体。

中间体16：5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-9-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[3, 2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶的合成

如中间体137.3中所述使用2,4-二氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶和5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉作为起始物质来合成标题化合物。MS(m/z)463.2[M+H]⁺。

中间体17：5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2, 4]三唑并[4,3-a]嘧啶的合成

如实施例137中所述使用2,4-二氯-6-氟-吡啶并[2,3-d]嘧啶和5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉作为起始物质来合成标题化合物。MS(m/z)395.4[M+H]⁺。

中间体18：11-氟-N-(3-碘苯基)-N-甲基-2,4,5,7,13-五氮杂三环[7.4.0.02,6] 十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺的合成

如实施例136中所述使用2,4-二氯-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶和3-碘-N-甲基苯胺盐酸盐作为起始物质来合成标题化合物。MS(m/z)415.1[M+H]⁺。

中间体19：N-(3-溴-5-氟苯基)-3-氟-N-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3- a]嘧啶-5-胺的合成

如实施例136中所述使用2,4-二氯-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶和3-溴-5-氟-N-甲基-苯胺作为起始物质来合成标题化合物。MS(m/z)386.9[M+H]⁺。

B.实施例

实施例1：4-(3-((8-氯咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-基)(甲基)氨基)苯基)-2-甲基 丁-3-炔-2-醇。

步骤1：N-(3-溴苯基)-2,7-二氯-N-甲基喹唑啉-4-胺(中间体1.2)的合成

在室温下，向粗2,4,7-三氯喹唑啉(中间体1.1)(1200mg，5.14mmol)的DMF(15mL)的溶液中添加3-溴-N-甲基苯胺(1050mg，5.65mmol)和氢化钠(267mg，6.685mmol)。将混合物搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水连续洗涤并经MgSO₄干燥。将有机层真空浓缩，得到N-(3-溴苯基)-2,7-二氯-N-甲基喹唑啉-4-胺。

步骤2：N4-(3-溴苯基)-7-氯-N2-(2,2-二甲氧基乙基)-N4-甲基喹唑啉-2,4-二胺 (中间体1.3)的合成

在室温下，将2,2-二甲氧基乙-1-胺缓慢添加到粗制N-(3-溴苯基)-2,7-二氯-N-甲基喹唑啉-4-胺(1.2)(200mg，0.52mmol)的搅拌溶液中，然后在80℃下加热24小时。将反应混合物用DCM稀释，然后用水和盐水连续洗涤并经MgSO₄干燥。真空浓缩有机层。将所得残余物用于下一步骤而不经进一步纯化。

步骤3：N-(3-溴苯基)-8-氯-N-甲基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺(中间体1.4)

将N4-(3-溴苯基)-7-氯-N2-(2,2-二甲氧基乙基)-N4-甲基喹唑啉-2,4-二胺(1.3)(150mg，0.33mmol)溶解于AcOH中并在90℃下搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩。残留物经反相色谱法(ACN/水15-95％，含0.1％TFA，15分钟)纯化，得到N-(3-溴苯基)-8-氯-N-甲基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺。

步骤4：4-(3-((8-氯咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-基)(甲基)氨基)苯基)-2-甲基丁- 3-炔-2-醇(实施例1)

向带有搅拌棒的小瓶中装入N-(3-溴苯基)-8-氯-N-甲基咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-胺(1.4)(20mg，0.05mmol)、(dppf)PdCl₂(11.3mg，0.015mmol)、ZnBr₂(58mg，0.25mmol)和TEA(0.14mL，1.03mmol)的DMF(2.0mL)。将混合物用氮气鼓泡5分钟，然后添加2-甲基-3-丁炔-2-醇(4mg，0.05mmol)。将反应物温热至100℃并搅拌十分钟。然后将反应物用EtOAc稀释并通过硅藻土塞过滤。将滤液蒸发并经由反相色谱法(ACN/水15-95％，含0.1％ TFA，15分钟)纯化，得到4-(3-((8-氯咪唑并[1,2-a]喹唑啉-5-基)(甲基)氨基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。

实施例2：8-氯-N-[3-氟-5-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙炔基]苯基]-N-甲基咪唑 并[1,5-a]喹唑啉-5-胺

中间体2.1：((7-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成

在密封的反应小瓶中，将氯甲酸异丁酯(10g，73mmol)添加到(叔丁氧羰基)甘氨酸(12.8g，73mmol)和N-甲基吗啉(7.4g，73mmol)的THF(100mL)的冷(-15℃)溶液中，并将混合物在-15℃下搅拌30分钟。然后添加2-氨基-4-氯苯甲酰胺(12.5g，73mmol)，并将密封的小瓶在微波中在120℃下辐照20分钟。在冷却至室温之后，添加2N NaOEt的乙醇(40mL)的溶液，并将所得混合物在微波炉中在120℃下加热10分钟。在减压蒸发之后，将所得残余物用水(200mL)稀释，用1N HCl水溶液酸化直至沉淀。通过过滤收集固体，并用EtOH重结晶，得到标题产物。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.09(s,1H),7.64–7.53(m,2H),7.18(s,1H),4.10(s,2H),1.40(s,9H)。

中间体2.2：N-((7-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)甲酰胺的合成

将((7-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体2.1，10g，32mmol)和三氟乙酸(50mL)在DCM(50mL)中的混合物在回流下搅拌2小时。在蒸发溶剂之后，添加三乙胺(50mL)和甲酸乙酯(100mL)，并将反应混合物回流过夜。在减压下浓缩反应混合物。将残余物用水(100mL)研磨，过滤并干燥，得到白色粉末，将其从EtOH中重结晶，得到标题产物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.52(br s,1H),8.18–8.05(m,2H),7.64–7.48(m,2H),4.30–4.25(m,2H)。

中间体2.3：8-氯咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮的合成

在120℃下，将合成N-((7-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)甲酰胺(中间体2.2，4.6g，19.4mmol)和PPA(58g，3g/mmol)在二甲苯(60mL)中的混合物在微波炉辐照下在大气压力下加热15分钟。倾析出二甲苯，并且剩余的胶用石油醚洗涤两次并溶解于水中。过滤水溶液，并滴加30％ NaOH导致产物沉淀，过滤除去产物，并在EtOH中重结晶，得到标题化合物。MS(ESI)m/z:220.1[M+H]⁺。

中间体2.4：5,8-二氯咪唑并[1,5-a]喹唑啉的合成

将8-氯咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮(中间体2.3，2.5g，11.4mmol)的POCl₃(50mL)的溶液在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将棕色溶液减压浓缩。在搅拌下将残余物缓慢倒入100mL水中，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:0至1:1，v/v)纯化，得到标题化合物(2.5g，73％产率)，为黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.08(s,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.58(s,1H).MS(ESI)m/z:238.0[M+H]⁺。

中间体2.5：N-(3-溴-5-氟-苯基)-8-氯-N-甲基咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5-胺的合 成

5,8-二氯咪唑并[1,5-a]喹唑啉(中间体2.4，300mg，1.26mmol)悬浮在DMA(5mL)中，并将混合物冷却至0℃。添加NaH(在油中的60％分散体，97mg，2.52mmol)。在30分钟之后，添加3-溴-5-氟-N-甲基-苯胺(257mg，1.26mmol)。在15分钟之后除去冷却浴并将反应物在环境温度下搅拌16小时。然后将反应物冷却至0℃并通过添加饱和NH₄Cl水溶液来淬灭。通过过滤收集所得固体并用庚烷洗涤，得到标题化合物，为白色固体(462mg，90％产率)。MS(m/z)406.6[M+H]⁺。

实施例2：8-氯-N-[3-氟-5-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙炔基]苯基]-N-甲基咪唑 并[1,5-a]喹唑啉-5-胺

N-(3-溴-5-氟-苯基)-8-氯-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5-胺(中间体2.5，30mg，0.074mmol)、(dppf)PdCl₂(6.11mg，0.007mmol)、ZnBr₂(83mg，0.37mmol)、DMF(2.0mL)和TEA(0.21mL，1.48mmol)。将混合物用氮气鼓泡1分钟，然后添加1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷(62.2mg，0.46mmol)。将反应物温热至100℃并搅拌10分钟。将反应物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤、分离并经Na₂SO₄干燥。然后过滤有机物，蒸发，并经由制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。

实施例3：4-[3-[(8-氯咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5-基)-甲基-氨基]-5-氟-苯基]-2- 甲基-丁-3-炔-2-醇

如实施例2中所述使用N-(3-溴-5-氟-苯基)-8-氯-N-甲基-咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5-胺(中间体2.5，30mg，0.10mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-醇(62mg，0.74mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例4：8-氯-N-(3-(5-环丙基吡嗪-2-基)-5-氟苯基)-N-甲基四唑并[1,5-a]喹 唑啉-5-胺

将N-(3-溴-5-氟-苯基)-8-氯-N-甲基-四唑并[1,5-a]喹唑啉-5-胺(30.0mg，0.0736mmol)、三丁基-(5-环丙基吡嗪-2-基)锡烷(34.1mg，0.0832mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(8.50mg，0.00736mmol)在DMF(1.00mL)中用氮气吹扫1分钟。将反应混合物在120℃下搅拌12小时。将反应冷却至室温，并依次用乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)稀释。将有机层分离并在减压下浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到标题化合物。

实施例5：2-(3'-((8-氯四唑并[1,5-a]喹唑啉-5-基)(甲基)氨基)-[1,1'-联苯]- 4-基)异噻唑烷1,1-二氧化物

将[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(1.88mg，2.57μmol)添加到剧烈搅拌的中间体5.1(10.0mg，25.7μmol)、2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(20.0mg，61.9μmol)和碳酸钠水溶液(2.0M，100μL，200μmol)在1,4-二氧杂环己烷(0.5mL)中的混合物中。将反应混合物密封并加热至约110℃。在30分钟之后，将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。将所得残余物通过反相制备型HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到标题化合物。

实施例6：N-(3-(5-环丙基吡嗪-2-基)-5-氟苯基)-7-氟-N-甲基四唑[1,5-a]喹唑 啉-5-胺

将N-(3-溴-5-氟-苯基)-7-氟-N-甲基-四唑并[1,5-a]喹唑啉-5-胺(30.0mg，76.7umol)、2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪(28.3mg，115umol)和SPhos Pd G4(13.2mg，15.3μmol)的1,4-二氧杂环己烷(1.0mL)的悬浮液用Na₂CO₃水溶液(2.0M，153μL，307μmol)处理。将反应混合物用氮气鼓泡30秒，然后将反应小瓶用螺帽密封，并将反应混合物在100℃下搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至室温，再添加2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪(28.3mg，115μmol)和SPhos Pd G4(13.2mg，15.3μmol)。在100℃下再继续搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc萃取3次。真空浓缩合并的有机层，并将所得残余物通过硅胶色谱法(0→100％ EtOAc的己烷溶液)纯化。合并含有产物的级分并浓缩，并将所得残余物通过反相制备型HPLC进一步纯化，得到N-(3-(5-环丙基吡嗪-2-基)-5-氟苯基)-7-氟-N-甲基四唑[1,5-a]喹唑啉-5-胺。

实施例7：6-(5-(3-((8-氯四唑并[1,5-a]喹啉-5-基)(乙基)氨基)-5-氟苯基)吡 啶-2-基)-5-硫杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷5,5-二氧化物

标题化合物以类似于实施例8的方式使用N-(3-溴-5-氟-苯基)-8-氯-N-乙基-四唑并[1,5-a]喹唑啉-5-胺(30mg，0.071mmol)制备。

实施例8：6-(5-(3-氟-5-((7-氟四唑并[1,5-a]喹啉-5-基)(甲基)氨基)苯基)吡 啶-2-基)-5-硫杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷5,5-二氧化物

向微波反应小瓶中装入6-(5-溴吡啶-2-基)-5-硫杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷5,5-二氧化物(31mg，0.081mmol)、联(硼酸频那醇酯)(34mg，0.13mmol)、(PPh₃)₂PdCl₂(5.4mg，0.0077mmol)、KOAc(23mg，0.23mmol)和二氧杂环己烷(1.5mL)。将其用N2鼓泡5分钟，然后在Biotage Initiator中在120℃下辐照75分钟。给MRV加盖，并将N-(3-溴-5-氟-苯基)-7-氟-N-甲基-四唑并[1,5-a]喹唑啉-5-胺(30mg，0.077mmol)与(dtbpf)PdCl₂(2.2mg，0.0038mmol)和新鲜脱气的2M Na₂CO₃水溶液(0.19mL，0.38mmol)一起添加。给MRV加盖，并在加热块中加热至100℃。在30分钟之后，将反应物冷却，用EtOAc稀释，并通过硅藻土过滤。蒸发滤液，并将残余物经由正相快速色谱法使用100％庚烷至80％[3:1EtOAc:EtOH]/庚烷的梯度纯化。所得褐色固体经由制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物。

实施例9：8-氯-N-(3-(5-环丙基吡嗪-2-基)苯基)-N-甲基四唑并[1,5-a]喹唑啉- 5-胺

在室温下，将乙酸钾(25.2mg，257μmol)添加到剧烈搅拌的实施例11(10.0mg，25.7μmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(7.8mg，30.8μmol)，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(2.8mg，3.9μmol)和1,4-二氧杂环己烷(1.0mL)的混合物中，并将所得混合物加热至120℃。在20分钟之后，在5分钟内将所得混合物冷却至室温。依次添加2-溴-5-环丙基吡嗪(15.3mg，77.0μmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(1.9mg，2.8μmol)和碳酸钠水溶液(2.0M，128μL，260μmol)，并将所得混合物加热至110℃。在20分钟之后，将所得混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到实施例9。

实施例10：4-(3-((8-氯四唑并[1,5-a]喹唑啉-5-基)(甲基)氨基)苯基)-2-甲基 丁-3-炔-2-醇。

在室温下，将2-甲基-4-(三丁基锡烷基)丁-3-炔-2-醇(11.5mg，30.8μmol)添加到剧烈搅拌的实施例11(10.0mg，25.7μmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(1.9mg，2.6μmol)和1,4-二氧杂环己烷(0.5mL)的混合物中，并将所得混合物加热至100℃。在5分钟之后，将所得混合物冷却至室温并将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到实施例10。

实施例11：N-(3-溴苯基)-8-氯-N-甲基四唑[1,5-a]喹唑啉-5-胺

在室温下，将亚硝酸钠(21.2mg，308μmol)的水(0.5mL)的溶液在2分钟内经由注射器添加到N-(3-溴苯基)-7-氯-2-亚肼基-N-甲基-1,2-二氢喹唑啉-4-胺(106mg，280μmol)、氯化氢水溶液(2.0M，700μL，1.4mmol)和四氢呋喃(1.0mL)的剧烈搅拌的混合物中。在60分钟之后，依次添加饱和碳酸钠水溶液(5.0mL)、乙酸乙酯(40mL)和四氢呋喃(20mL)。将有机层用水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶以快速柱色谱法(0至11％甲醇于二氯甲烷中)纯化，得到实施例11。

实施例13：4-(3-氟-5-((7-氟四唑并[1,5-a]喹唑啉-5-基)(甲基)氨基)苯基)-2- 甲基丁-3-炔-2-醇

向带有搅拌棒的小瓶中装入N-(3-溴-5-氟苯基)-7-氟-N-甲基四唑[1,5-a]喹唑啉-5-胺(G-07987-1，25mg，0.064mmol)、(dppf)PdCl₂(14mg，0.019mmol)、ZnBr₂(72mg，0.32mmol)、NMP(1.0mL)和TEA(0.18mL，1.3mmol)。将混合物用氮气鼓泡5分钟，然后添加2-甲基-3-丁炔-2-醇(26mg，0.32mmol)。将反应物温热至105℃并搅拌6分钟。然后将反应物用EtOAc稀释并通过硅藻土塞过滤。蒸发滤液并经由制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。

将相同的程序用于实施例12、14、15和16。

实施例17：4-(3-((2,2-二氟乙基)(1-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a] 嘧啶-5-基)氨基)-5-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇

如实施例19中所述使用1,1,1-三乙氧基乙烷代替三乙氧基甲烷来合成标题化合物。

实施例18：N-(2,2-二氟乙基)-N-(3-氟-5-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)苯 基)-1-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺。

如实施例20中所述使用1,1,1-三乙氧基乙烷代替三乙氧基甲烷来合成标题化合物。

实施例19：4-(3-((2,2-二氟乙基)(吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶- 5-基)氨基)-5-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。

步骤1：N-(3-溴-5-氟苯基)-2-氯-N-(2,2-二氟乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (中间体19.2)的合成

向粗2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体19.1)(1200mg，5.14mmol)的THF(15mL)的溶液中添加3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟苯胺(1050mg，5.65mmol)和LiHMDS(267mg，6.685mmol)。将混合物在-20℃下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水连续洗涤并经MgSO₄干燥。将有机层真空浓缩，得到N-(3-溴-5-氟苯基)-2-氯-N-(2,2-二氟乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺。

步骤2：N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-肼基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (中间体19.3)的合成

将N-(3-溴-5-氟苯基)-2-氯-N-(2,2-二氟乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(500mg，19.2mmol)悬浮在(6/1)THF和EtOH 10mL的混合物中，然后添加水合肼，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，然后用水和盐水连续洗涤并经MgSO₄干燥。真空浓缩有机层。将所得残余物用于下一步骤而不经进一步纯化。

步骤3：N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4, 3-a]嘧啶-5-胺(中间体19.4)的合成

在室温下，将三乙氧基甲烷(14mL，86mmol)缓慢添加到粗N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-2-肼基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(中间体19.3)(225mg，0.54mmol)的搅拌溶液中，然后在80℃下加热24小时。将反应混合物蒸发。将所得残余物用于下一步骤而不经进一步纯化。

步骤4：4-(3-((2,2-二氟乙基)(吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5- 基)氨基)-5-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(实施例19)

向带有搅拌棒的小瓶中装入N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺(中间体19.4)(20mg，0.047mmol)、(dppf)PdCl₂(10.4mg，0.014mmol)、ZnBr₂(53mg，0.23mmol)和TEA(0.13mL，0.94mmol)的DMF(2.0mL)。将混合物用氮气鼓泡5分钟，然后添加2-甲基-3-丁炔-2-醇(3.9mg，0.047mmol)。将反应物温热至100℃并搅拌十分钟。然后将反应物用EtOAc稀释并通过硅藻土塞过滤。将滤液蒸发并经由反相色谱法(ACN/水15-95％，含0.1％TFA，15分钟)纯化，得到4-(3-((2,2-二氟乙基)(吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)氨基)-5-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。

实施例20：N-(2,2-二氟乙基)-N-(3-氟-5-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)苯基) 吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

如实施例19中所述使用1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷代替2-甲基丁-3-炔-2-醇来合成标题化合物。

实施例21：3-甲基-8-[5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3,4-二氢-2H-喹 啉-1-基]-2,4,5,7,10-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯的合成

中间体21.1：4-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氯-吡啶并[3,2-d]嘧啶的合 成

在0℃下，向5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(530mg，2.5mmol)的DMA(5.0mL)的溶液中一次性添加NaH(在矿物油中的60％分散体)(192mg，5mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，随后一次性添加2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(500mg，2.5mmol)，并将混合物在1小时内温热至室温。完成后，将混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(2×每次20mL)萃取。将有机物分离并经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法使用己烷中的0-40％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。合并合适的级分并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(740mg，79％产率)。(MS(m/z)377.3[M+H]⁺。

中间体21.2：[4-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]肼的 合成

向4-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氯-吡啶并[3,2-d]嘧啶(中间体21.1，444mg，1.18mmol)的THF(3mL)和乙醇(3mL)的溶液中添加无水肼(0.37mL，11.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。完成后，将反应物用二氯甲烷稀释并用水、随后用盐水洗涤。将所得有机物经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为固体(350mg，80％产率)。MS(m/z)372.2[M+H]⁺。

中间体21.3：8-(5-溴-3,4-二氢-2 H-喹啉-1-基)-3-甲基-2,4,5,7,10-五氮杂三 环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯的合成

将[4-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]肼(中间体21.2，200mg，0.539mmol)和原乙酸三乙酯(1.08mL，5.62mmol)的溶液加热至100℃达16小时。完成后，将反应物冷却至室温，并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物用庚烷研磨，并且将固体通过过滤收集，用庚烷洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为固体(195mg，92％产率)。MS(m/z)396.2[M+H]⁺。

实施例21的合成：3-甲基-8-[5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3,4-二 氢-2H-喹啉-1-基]-2,4,5,7,10-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己 烯的合成

将8-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-甲基-2,4,5,7,10-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯(中间体21.3，30mg，0.076mmol)、溴化锌(85mg，0.38mmol)、(1,1'-)双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)(3.1mg，0.00381mmol)和三乙基胺(154mg，1.52mmol)的DMF(2mL)的溶液用氮气吹扫2分钟。然后添加4,4,4-三氟-3,3-二甲基-丁-1-炔(21mg，0.152mmol)并将混合物在100℃下加热10分钟。完成后，将混合物冷却至室温，并将乙酸乙酯和水添加到混合物中。用EA萃取水层，并且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物通过反相HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到标题化合物，为单TFA盐。

实施例22：3-甲基-8-[5-[2-(1-甲基环丙基)乙炔基]-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]- 2,4,5,7,10-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯

如实施例21中所述使用8-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-甲基-2,4,5,7,10-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯(中间体21.3，30mg，0.076mmol)和1-乙炔基-1-甲基-环丙烷(12mg，0.152mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例23：3-甲基-8-[5-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙炔基]-3,4-二氢-2H-喹啉- 1-基]-2,4,5,7,10-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯

如实施例21中所述使用8-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-甲基-2,4,5,7,10-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯(中间体21.3，30mg，0.076mmol)和1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷(20mg，0.152mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例24：8-[5-[2-(1-甲基环丙基)乙炔基]-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-2,4,5, 7,10-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯

中间体24.1：5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-7-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹 唑啉：

将[4-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2-基]肼(中间体21.2，200mg，0.54mmol)和原甲酸三乙酯(832mg，5.62mmol)的溶液加热至100℃达12小时。完成后，将反应物冷却至室温，并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物用庚烷研磨，并且将固体通过过滤收集，用庚烷洗涤并真空干燥，得到标题化合物(185mg，90％产率)。MS(m/z)384.3[M+H]⁺.

实施例24的合成：8-[5-[2-(1-甲基环丙基)乙炔基]-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-2,4,5,7,10-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯：将8-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2,4,5,7,10-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯(中间体24.1，30mg，0.079mmol)、溴化锌(89mg，0.39mmol)，(1,1'-)双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)(3.25mg，0.0039mmol)和三乙胺(159mg，1.57mmol)的DMF(2mL)的溶液用氮气吹扫2分钟。然后添加1-乙炔基-1-甲基-环丙烷(13mg，0.157mmol)，并将混合物在100℃下加热10分钟。完成后，将混合物冷却至室温，并将乙酸乙酯和水添加到混合物中。用EA萃取水层，并且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物通过反相HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到标题化合物，为单TFA盐。

实施例25：8-[5-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙炔基]-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]- 2,4,5,7,10-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯

如实施例24中所述使用8-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2,4,5,7,10-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯(中间体24.1，30mg，0.079mmol)和1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷(21mg，0.157mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例26：5-(5-((1-(氟甲基)环丙基)乙炔基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-甲 基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例21中所述使用8-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-甲基-2,4,5,7,10-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯(中间体21.3，25.4mg，0.0643mmol)和1-乙炔基-1-(氟甲基)环丙烷(18.9mg，0.193mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例27：5-(5-((1-(氟甲基)环丙基)乙炔基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶并 [2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例24中所述使用8-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2,4,5,7,10-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯(中间体24.1，20.5mg，0.0538mmol)和1-乙炔基-1-(氟甲基)环丙烷(15.8mg，0.161mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例28：4-(1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5- 基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇

如实施例41中所述使用2-甲基丁-3-炔-2-醇代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷来合成标题化合物。

实施例29：5-(5-((1-(1,1-二氟乙基)环丙基)乙炔基)-3,4-二氢-1,6-萘啶-1 (2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例41中所述使用(中间体8)5-(5-氯-3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶代替(中间体7)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶来合成标题化合物。使用1-(1,1-二氟乙基)-1-乙炔基环丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷。

实施例30：6-氟-1-甲基-5-(5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-3,4-二 氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例41中所述使用(中间体8)5-(5-氯-3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶代替(中间体7)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶来合成标题化合物。使用4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷。

实施例31：4-(1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5- 基)-1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶-5-基)-2,2-二甲基丁-3-炔腈

如实施例41中所述使用(中间体8)5-(5-氯-3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶代替(中间体7)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶来合成标题化合物。使用1-(1,1-二氟乙基)-1-乙炔基环丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷。

实施例32：6-氟-1-甲基-5-(5-((1-甲基环丙基)乙炔基)-3,4-二氢-1,6-萘啶-1 (2H)-基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例41中所述使用(中间体8)5-(5-氯-3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶代替(中间体7)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶来合成标题化合物。使用1-乙炔基-1-甲基环丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷。

实施例33：5 6-氟-1-甲基-5-(5-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)-3,4-二氢-1, 6-萘啶-1(2H)-基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例41中所述使用(中间体8)5-(5-氯-3,4-二氢-1,6-萘啶-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶代替(中间体7)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶来合成标题化合物。

实施例34：5-(5-((1-(1,1-二氟乙基)环丙基)乙炔基)-3,4-二氢-1,7-萘啶-1 (2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例41中所述使用(中间体9)5-(5-溴-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶代替(中间体7)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶来合成标题化合物。使用1-(1,1-二氟乙基)-1-乙炔基环丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷。

实施例35：5-(5-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)- 基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例41中所述使用(中间体9)5-(5-溴-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶代替(中间体7)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶来合成标题化合物。使用1-(二氟甲基)-1-乙炔基环丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷。

实施例36：6-氟-1-甲基-5-(5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-3,4-二 氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例41中所述使用(中间体9)5-(5-溴-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶代替(中间体7)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶来合成标题化合物。使用4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷。

实施例37：4-(1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5- 基)-1,2,3,4-四氢-1,7-萘啶-5-基)-2,2-二甲基丁-3-炔腈

如实施例41中所述使用(中间体9)5-(5-溴-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶代替(中间体7)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶来合成标题化合物。使用2,2-二甲基丁-3-炔腈代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷。

实施例38：6-氟-1-甲基-5-(5-((1-甲基环丙基)乙炔基)-3,4-二氢-1,7-萘啶-1 (2H)-基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例41中所述使用(中间体9)5-(5-溴-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶代替(中间体7)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶来合成标题化合物。使用1-乙炔基-1-甲基环丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷。

实施例39：6-氟-1-甲基-5-(5-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)-3,4-二氢-1,7- 萘啶-1(2H)-基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例41中所述使用(中间体9)5-(5-溴-3,4-二氢-1,7-萘啶-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶代替(中间体7)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶来合成标题化合物。

实施例40：6-氟-1-甲基-5-(5-((1-甲基环丙基)乙炔基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)- 基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例41中所述使用1-乙炔基-1-甲基环丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷来合成标题化合物。

实施例41：6-氟-1-甲基-5-(5-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)-3,4-二氢喹啉-1 (2H)-基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

将5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(45.0mg，0.109mmol)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)(3.85mg，0.00544mmol)、溴化锌(123mg，0.544mmol)、TEA(0.152mL，1.09mmol)的DMF(1.00mL)的溶液用氮气吹扫1分钟，添加1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷(0.0438mL，0.327mmol)。在100℃下搅拌4小时。此后，将反应混合物冷却至环境温度，并在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。浓缩有机层，得到粗产物。使用ISCO快速色谱法用DCM：(混合溶剂EtOAc/MeOH：80/20)0-30％洗脱来纯化粗产物。将纯化的产物溶解于DMSO中并使用反相色谱法纯化，得到最终产物。

实施例42：4-(3-((2,2-二氟乙基)(6-氟吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶-5-基)氨基)-5-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇

如实施例51中所述使用(中间体5)N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺代替(中间体4)N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺来合成标题化合物。使用2-甲基丁-3-炔-2-醇代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷。

实施例43：N-(2,2-二氟乙基)-N-(3-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-5-氟苯 基)-6-氟吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

如实施例51中所述使用(中间体2)N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺代替(中间体5)N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺来合成标题化合物。使用1-(二氟甲基)-1-乙炔基环丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷。

实施例44：N-(2,2-二氟乙基)-N-(3-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-氟苯基)-6- 氟吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

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如实施例51中所述使用(中间体2)N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺代替(中间体5)N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺来合成标题化合物。使用3,3-二甲基丁-1-炔代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷。

实施例45：N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-N-(3-氟-5-((1-甲基环丙基)乙炔基)苯基) 吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

如实施例51中所述使用(中间体2)N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺代替(中间体5)N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺来合成标题化合物。使用1-乙炔基-1-甲基环丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷。

实施例46：N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-N-(3-氟-5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1- 炔-1-基)苯基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

如实施例51中所述使用(中间体2)N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺代替(中间体5)N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺来合成标题化合物。使用4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷。

实施例47：N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-N-(3-氟-5-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基) 苯基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

如实施例51中所述使用(中间体6)N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺代替(中间体5)N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺来合成标题化合物。

实施例48：4-(3-((2,2-二氟乙基)(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶-5-基)氨基)-5-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇

如实施例51中所述用2-甲基丁-3-炔-2-醇代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷来合成标题化合物。

实施例49：N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-N-(3-氟-5-((1-甲基环丙基)乙炔基)苯基)- 1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

如实施例51中所述用1-乙炔基-1-甲基环丙烷代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷来合成标题化合物。

实施例50：N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-N-(3-氟-5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1- 炔-1-基)苯基)-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

如实施例51中所述用4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔代替1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷来合成标题化合物。

实施例51：N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-N-(3-氟-5-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基) 苯基)-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

将N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺(17.1mg，0.0376mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(1.05mg，0.00150mmol)、碘化铜(I)(0.215mg，0.00113mmol)、三乙胺(99％，0.105mL，0.751mmol)的DMF(0.640mL)的溶液用氮气吹扫1分钟。添加1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷(0.00516mL，0.157mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌4小时。此后，将反应混合物冷却至环境温度，并在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。浓缩有机层，得到粗产物。使用ISCO快速色谱法用DCM：(混合溶剂EtOAc/MeOH：80/20)0-30％洗脱来纯化粗产物。将纯化的产物溶解于DMSO中并使用反相色谱法纯化，得到最终产物。

实施例52：4-(4-((2,2-二氟乙基)(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶-5-基)氨基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。

步骤1：5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体52.2)的合成

在0℃下，向3-氨基-5-氟异烟酸(中间体52.1)(3g，19.2mmol)的THF(15mL)的溶液中缓慢添加醋酸20mL，然后添加溶解于6mL水中的KOCN(2.3g，28.8mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。向混合物中缓慢添加饱和NaHCO₃水溶液，过滤出固体，得到5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。

步骤2：2,4-二氯-5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶(中间体52.3)的合成

将5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体52.2)(900mg，4.97mmol)溶解于POCl₃中并在110℃下加热24小时。将反应混合物冷却至室温，蒸发，然后经由正相色谱法DCM:EtOAc 8:2纯化，得到2,4-二氯-5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶。

步骤3：N-(2-溴吡啶-4-基)-2-氯-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶- 4-胺(中间体52.4)的合成

将粗2,4-二氯-5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶(中间体52.3)(502mg，2.3mmol)的THF(5mL)的溶液添加到3-溴-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟苯胺(573mg，2.42mmol)和LiHMDS(2.53mL，2.53mmol)中。将混合物在-20℃下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水连续洗涤并经MgSO₄干燥。将有机层真空浓缩，得到N-(2-溴吡啶-4-基)-2-氯-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺。

步骤4：N-(2-溴吡啶-4-基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-肼基吡啶并[3,4-d]嘧 啶-4-胺(中间体52.5)的合成

将N-(2-溴吡啶-4-基)-2-氯-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(902mg，2.16mmol)悬浮在(6/1)THF和EtOH 10mL的混合物中，然后添加水合肼，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释，然后用水和盐水连续洗涤并经MgSO₄干燥。真空浓缩有机层。将所得残余物用于下一步骤而不经进一步纯化。

步骤5：N-(2-溴吡啶-4-基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1, 2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺(中间体52.6)的合成

在室温下，将1,1,1-三乙氧基乙烷(24mL，38mmol)缓慢添加到粗N-(2-溴吡啶-4-基)-N-(2,2-二氟乙基)-5-氟-2-肼基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.5)(380mg，0.92mmol)的搅拌溶液中，然后在100℃下加热24小时。将反应混合物蒸发。将所得残余物用于下一步骤而不经进一步纯化。

步骤6：4-(4-((2,2-二氟乙基)(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3- a]嘧啶-5-基)氨基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(实施例52)的合成

向带有搅拌棒的小瓶中装入N-(2-溴吡啶-4-基)-N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺(1.6)(30mg，0.068mmol)、(dppf)PdCl₂(14.4mg，0.02mmol)、ZnBr₂(65mg，0.34mmol)和TEA(0.19mL，1.37mmol)的DMF(2.0mL)。将混合物用氮气鼓泡5分钟，然后添加2-甲基-3-丁炔-2-醇(3.9mg，0.047mmol)。将反应物温热至100℃并搅拌十分钟。然后将反应物用EtOAc稀释并通过硅藻土塞过滤。将滤液蒸发并经由反相色谱法(ACN/水15-95％，含0.1％TFA，15分钟)纯化，得到4-(4-((2,2-二氟乙基)(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)氨基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。

实施例53：N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1-甲基-N-(2-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔 基)吡啶-4-基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺的合成

如实施例52中所述使用1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷代替2-甲基丁-3-炔-2-醇来合成标题化合物。

实施例54：4-(4-((2,2-二氟乙基)(6-氟吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶-5-基)氨基)吡啶-2-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇的合成

如实施例52中所述使用三乙氧基甲烷代替1,1,1-三乙氧基乙烷来合成标题化合物。

实施例55：N-(2,2-二氟乙基)-6-氟-N-(2-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)吡啶- 4-基)吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺。

如实施例53中所述使用三乙氧基甲烷代替1,1,1-三乙氧基乙烷来合成标题化合物。

实施例56：1-(10-氟-3-甲基-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1 (13),3,5,7,9,11-六烯-8-基)-6-[2-(4-甲基吗啉-2-基)乙炔基]-3,5-二氢-2H-4,1-苯并 氧氮杂卓

步骤1：向小瓶中装入6-溴-1-(10-氟-3-甲基-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-基)-3,5-二氢-2H-4,1-苯并氧氮杂卓(中间体19.4、21mg、0.046mmol)、2-乙炔吗啉-4-甲酸叔丁酯(20mg、0.092mmol)、XPhos PdG4(2.0mg、0.002mmol)和ACN(1.0mL)。将混合物用氮气鼓泡5分钟，然后在90℃下搅拌2小时，然后用EtOAc稀释并通过硅藻土塞过滤。蒸发所得到的粗Boc保护的中间体，其不经纯化直接使用。ES/MS m/z:559.8。

步骤2：将粗中间体溶解于DCM(3.0mL)中并在环境温度下搅拌。添加TFA(67μL，0.88mmol)，并将反应物搅拌24小时。然后蒸发挥发物，得到胺。ES/MS m/z:460.6。

步骤3：将粗胺溶于DCM(2.0mL)和TEA(0.12mL，0.88mmol)中并在环境温度下搅拌。添加甲醛(37％的水溶液，16μL，0.22mmol)，随后添加NaBH(OAc)₃(46mg，0.22mmol)并将反应物搅拌1小时。将反应物用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机物经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。将残余物经由制备型HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例57：N-[6-(4-环丙基苯基)吡嗪-2-基]-N-甲基-2,4,5,7,12-五氮杂三环 [7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺

将2-氯-N-[6-(4-环丙基苯基)吡嗪-2-基]-N-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体12，23mg，0.043mmol)溶解于THF(1.0mL)和EtOH(2.0mL)中。添加水合肼(0.02mL，0.43mmol)，并将溶液在50℃下搅拌2小时。然后蒸发挥发物，并将残余物用原甲酸三乙酯(0.5mL，3.0mmol)处理并加热至100℃。在1.5小时之后，蒸发挥发物，并将橙色残余物经由制备型HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例58：N-[3-(6-环丙基-3-吡啶基)苯基]-N-乙基-2,4,5,7,12-五氮杂三环 [7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺

向小瓶中装入N-(3-溴苯基)-N-乙基-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(中间体11，23mg，0.062mmol)、(6-环丙基-3-吡啶基)硼酸(17.8mg，0.11mmol)和(dtbpf)PdCl₂(1.8mg，0.006mmol)。将小瓶用氮气冲洗，然后添加二氧杂环己烷(0.9mL)和脱气的Na₂CO₃水溶液(2N，0.09mL，0.19mmol)。将反应物在50℃下搅拌16小时，然后用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液，并将残余物经由正相快速色谱法使用50％至100％[3:1EtOAc:EtOH]的庚烷溶液的梯度纯化。将所得黄色残余物经由制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物。

实施例59：N-[3-[4-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)苯基]苯基]-N-甲基-2,4,5, 7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺

将小瓶中装入N-(3-溴苯基)-N-甲基-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(中间体10，30mg，0.085mmol)、2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物(40.9mg，0.13mmol)和(dtbpf)PdCl2(2.5mg，0.004mmol)。将小瓶用氮气冲洗，然后添加二氧杂环己烷(1.3mL)和脱气的Na₂CO₃水溶液(2N，0.13mL，0.25mmol)。将反应物在50℃下搅拌18小时，此时混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液，并将残余物经由正相快速色谱法使用20％至100％[3:1EtOAc:EtOH]的庚烷溶液的梯度纯化。将所得黄色残余物经由制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物。

实施例60：N-(3-溴苯基)-N-甲基-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳- 1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺

向小瓶中装入N-(3-溴苯基)-N-甲基-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(中间体10，37mg，0.10mmol)、3,3-二甲基-1-丁炔(42.3mg，0.52mmol)、CuI(3.9mg，0.021mmol)、(PPh₃)₂PdCl₂(7.2mg，0.010mmol)、DIPEA(54μL，0.31mmol)和DMF(1.0mL)。将混合物用氮气鼓泡5分钟，然后在100℃下搅拌16小时。然后将反应物冷却，用水稀释，并经由过滤收集所得固体。将固体溶于DMSO/ACN/TFA中，过滤，并经由制备型HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例61：N-[3-(4-环丙基苯基)苯基]-N-甲基-2,4,5,7,12-五氮杂三环 [7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺

向小瓶中装入四羟基二硼(22.7mg，0.25mmol)、XPhos Pd G4(3.6mg，0.004mmol)、XPhos(3.9mg，0.008mmol)和KOAc(24.9mg，0.25mmol)。用氮气冲洗小瓶，然后添加脱气的EtOH(0.75mL)和1-溴-4-环丙基-苯(17.5mg，0.089mmol)。将反应物在80℃下搅拌30分钟，此时TLC(100％己烷)指示溴化物的完全消耗。添加脱气的K₂CO₃水溶液(1.8M，0.14mL，0.25mmol)和N-(3-溴苯基)-N-甲基-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(中间体10，30mg，0.085mmol)。将反应物在80℃下再搅拌4.5小时，此时用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液并经由制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12.5mg)，为黄色粉末。

实施例62：N-[3-(6-环丙基-3-吡啶基)苯基]-N-甲基-2,4,5,7,12-五氮杂三环 [7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺

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向小瓶中装入N-(3-溴苯基)-N-甲基-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(中间体10，30.0mg，0.085mmol)、(6-环丙基-3-吡啶基)硼酸(13.8mg，0.085mmol)、XPhos Pd G4(3.6mg，0.004mmol)和XPhos(3.9mg，0.008mmol)。用氮气冲洗小瓶，然后添加脱气的EtOH(0.75mL)和Na₂CO₃水溶液(2N，0.13mL，0.25mmol)。将反应物在80℃下搅拌1小时，然后用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液并将残余物经由制备型HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例63：5-(6-(4,4-二氟-3,3-二甲基戊-1-炔-1-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并 [b]氮杂卓-1-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

实施例63以与实施例66中所述类似的方式来合成。

实施例64：4-(1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5- 基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-6-基)-2,2-二甲基丁-3-炔腈

实施例64以与实施例66中所述类似的方式来合成。

实施例65：5-(6-((1-(1,1-二氟乙基)环丙基)乙炔基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并 [b]氮杂卓-1-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

实施例65以与实施例66中所述类似的方式来合成。

实施例66：4-(1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5- 基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇

将5-(6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(20mg，0.047mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(8mg，0.094mmol)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁0二氯钯(II)(10mg，0.014mmol)、溴化锌(53mg，0.024mmol)和三乙胺(0.13mL，0.94mmol)在NMP(1mL)中加热至110℃。反应完成后，将反应混合物过滤，将滤液通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例67：5-(6-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮 杂卓-1-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

实施例67以与实施例66中所述类似的方式来合成。

实施例68：5-(6-(环丙基乙炔基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)-6- 氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

实施例68以与实施例66中所述类似的方式来合成。

实施例69：5-(6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-1-基)-6-氟-1-甲基吡啶 并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

将2,4-二氯-5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶(100mg，0.459mmol)和6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓(104mg，0.459mmol)溶解于THF(7mL)中，将混合物冷却至0℃。向混合物中滴加LHMDS(1.0M THF溶液Aldrich，0.6mL，0.596mmol，1.3当量)。将混合物在0℃下搅拌。反应完成后，加入乙酸(8μL，0.138mmol)以淬灭反应物。在5分钟之后，添加水合肼(4.59mmol，0.22mL)，随后添加乙醇(3mL)。使混合物温热至室温。完成后，将乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)添加到混合物中。将水层用乙酸乙酯萃取1次。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。向残余物中添加1,1,1-三乙氧基乙烷(6mL)。将混合物加热至110℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物浓缩以除去大部分溶剂。添加己烷以研磨混合物。通过过滤收集固体。用乙醚/己烷(1:4)洗涤固体，并将固体进一步在高真空下干燥过夜，得到实施例69。

实施例70：5-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑[4,3-a]嘧啶-5-基)-9- (4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓

实施例70以与实施例66中所述类似的方式来合成。

实施例71：4-(5-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5- 基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-9-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇

实施例71以与实施例66中所述类似的方式来合成。

实施例72：5-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-9- ((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓

实施例72以与实施例66中所述类似的方式来合成。

实施例73：5-(6-氟-1-甲基吡啶酮[4,3-e][1,2,4]三唑[4,3-a]嘧啶-5-基)-9- ((1-甲基环丙基)乙炔基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓

实施例73以与实施例66中所述类似的方式来合成。

实施例74：9-(环丙基乙炔基)-5-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4, 3-a]嘧啶-5-基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓

实施例74以与实施例66中所述类似的方式来合成。

实施例75：9-溴-5-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5- 基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓

实施例75以类似于实施例69的方式来合成，不同之处在于使用9-溴-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓代替使用6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓。

实施例76：1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑[4,3-a]嘧啶-5-基)-6- (4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓

实施例76以与实施例66中所述类似的方式来合成。

实施例77：4-(1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5- 基)-1,2,3,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇

实施例77以与实施例66中所述类似的方式来合成。

实施例78：1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-6- ((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓

实施例78以与实施例66中所述类似的方式来合成。

实施例79：1-(6-氟-1-甲基吡啶酮[4,3-e][1,2,4]三唑[4,3-a]嘧啶-5-基)-6- ((1-甲基环丙基)乙炔基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓

实施例79以与实施例66中所述类似的方式来合成。

实施例80：6-(环丙基乙炔基)-1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4, 3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓

实施例80以与实施例66中所述类似的方式来合成。

实施例81：6-溴-1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5- 基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓

实施例81以类似于实施例69的方式来合成，不同之处在于使用6-溴-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓代替使用6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓。

实施例82：甲基环丙基)乙炔基]-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-2,4,5,7,12-五氮杂 三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯的合成

如实施例93中所述在步骤3中使用2,4-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(500mg，2.5mmol)和5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(530mg，2.5mmol)代替的N-甲基-3-氟-5-溴-苯胺并用8-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯(30mg，0.075mmol)和1-乙炔基-1-甲基-环丙烷(19mg，0.24mmol)作为步骤8的起始物质来合成标题化合物。

实施例83：8-[5-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙炔基]-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]- 2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯的合成

如实施例93中所述在步骤3中使用2,4-二氯吡啶并[3,4-d]嘧啶(500mg，2.5mmol)和5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(530mg，2.5mmol)代替的N-甲基-3-氟-5-溴-苯胺并用8-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯(30mg，0.075mmol)和1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷(32mg，0.24mmol)作为步骤8的起始物质来合成标题化合物。

实施例84：10-氟-8-[5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基-丁-1-炔基)-3,4-二氢-2H-喹 啉-1-基]-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯的合成

如实施例93中所述在步骤3中使用5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(486mg，2.29mmol)代替N-甲基-3-氟-5-溴-苯胺并用8-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-10-氟-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯(30mg，0.075mmol)和4,4,4-三氟-3,3-二甲基-丁-1-炔(63mg，0.46mmol)作为步骤8的起始物质来合成标题化合物。

实施例85：4-[1-(10-氟-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3, 5,7,9,11-己烯-8-基)-3,4-二氢-2H-喹啉-5-基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇的合成

如实施例93中所述在步骤3中使用5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(486mg，2.29mmol)代替N-甲基-3-氟-5-溴-苯胺并用8-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-10-氟-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯(30mg，0.075mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-醇(39mg，0.46mmol)作为步骤8的起始物质来合成标题化合物。

实施例86：10-氟-8-[5-[2-(1-甲基环丙基)乙炔基]-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]- 2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯的合成

如实施例93中所述在步骤3中使用5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(486mg，2.29mmol)代替N-甲基-3-氟-5-溴-苯胺并用8-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-10-氟-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯(30mg，0.075mmol)和1-乙炔基-1-甲基-环丙烷(37mg，0.46mmol)作为步骤8的起始物质来合成标题化合物。

实施例87：10-氟-8-[5-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙炔基]-3,4-二氢-2H-喹啉- 1-基]-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯的合成

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如实施例93中所述在步骤3中使用5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(486mg，2.29mmol)代替N-甲基-3-氟-5-溴-苯胺并用8-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-10-氟-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯(30mg，0.075mmol)和1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷(62mg，0.46mmol)作为步骤8的起始物质来合成标题化合物。

实施例88：N-乙基-10-氟-N-[3-氟-5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基-丁-1-炔基)苯 基]-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺的合成

如实施例93中所述在步骤3中使用N-乙基-3-氟-5-碘-苯胺代替N-甲基-3-氟-5-溴-苯胺并用N-乙基-10-氟-N-[3-氟-5-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙炔基]苯基]-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(30mg，0.066mmol)和4,4,4-三氟-3,3-二甲基-丁-1-炔(56mg，0.4mmol)作为步骤8的起始物质来合成标题化合物。

实施例89：N-乙基-10-氟-N-[3-氟-5-[2-(1-甲基环丙基)乙炔基]苯基]-2,4,5, 7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺的合成

如实施例93中所述在步骤3中使用N-乙基-3-氟-5-碘-苯胺代替N-甲基-3-氟-5-溴-苯胺并用N-乙基-10-氟-N-[3-氟-5-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙炔基]苯基]-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(30mg，0.066mmol)和1-乙炔基-1-甲基-环丙烷(56mg，0.7mmol)作为步骤8的起始物质来合成标题化合物。得到标题化合物，为固体(18.1mg，64％产率)。

实施例90：N-乙基-10-氟-N-[3-氟-5-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙炔基]苯基]- 2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺的合成

如实施例93中所述在步骤3中使用N-乙基-3-氟-5-碘-苯胺代替N-甲基-3-氟-5-溴-苯胺并用N-乙基-10-氟-N-[3-氟-5-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙炔基]苯基]-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(30mg，0.066mmol)和1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷(56mg，0.4mmol)作为步骤8的起始物质来合成标题化合物。

实施例91：10-氟-N-[3-氟-5-[2-(1-甲基环丙基)乙炔基]苯基]-N-甲基-2,4,5, 7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺的合成

如实施例93中所述使用N-(3-溴-5-氟-苯基)-10-氟-N-甲基-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(中间体93.7，30mg，0.076mmol)和1-乙炔基-1-甲基-环丙烷(65mg，0.85mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例92：4-[3-氟-5-[(10-氟-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1 (13),3,5,7,9,11-己烯-8-基)-甲基-氨基]苯基]-2-甲基-丁-3-炔-2-醇的合成

如实施例93中所述使用N-(3-溴-5-氟-苯基)-10-氟-N-甲基-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(中间体93.7，30mg，0.076mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-醇(65mg，0.77mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例93：10-氟-N-[3-氟-5-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙炔基]苯基]-N-甲基- 2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺的合成

中间体93.1：3,5-二氟异烟酰胺的合成

向化合物3,5-二氟异烟酸(30.0g，188mmol，1.00当量)的SOCl₂(35.0mL)的溶液中添加DMF(1.38g，18.8mmol，0.100当量)。将混合物在70℃下搅拌1小时。然后将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物溶解于丙酮(30.0mL)中。在0℃下，将混合物添加到NH₃·H₂O(120mL，27％纯度)中。将混合物在25℃下搅拌1小时。过滤沉淀，得到标题化合物，为浅黄色固体(40.0g，67.0％产率)。(MS(m/z)198[M+H]⁺.1H NMR(MeOD-d4 400MHz):δ9.18-9.11(m,1H),8.61(dd,J＝3.0,7.2Hz,1H).

中间体93.2：3-氨基-5-氟异烟酰胺的合成

将3,5-二氟异烟酸(中间体93.1，40.0g，253mmol，1.00当量)添加到DMBNH₂(84.6g，506mmol，2.00当量)中。将混合物在105℃下搅拌12小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，R_f(起始物质)＝0.6，R_f(产物)＝0.3)显示起始物质完全消耗。将混合物用DCM(80.0mL)和水(80.0mL)稀释。过滤并将滤饼溶解于TFA(80.0mL)中，在25℃下搅拌1小时。然后减压浓缩，得到残余物。将残余物溶解于HCl(1.00M，1.60L)中。将水溶液用EtOAc(150mL×2)萃取。然后将水溶液减压蒸发，得到标题化合物，为固体(48.0g，207mmol，82.2％产率，98.8％纯度，2HCl)。(MS(m/z)156[M+H]⁺.

中间体93.3：5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成

向3-氨基-5-氟异烟酰胺(中间体93.2，48.0g，210mmol，1.00当量，2HCl)的二氧杂环己烷(240mL)的溶液中添加DIEA(68.0g，526mmol，91.6mL，2.50当量)，随后添加三光气(89.2g，300mmol，1.43当量)。将混合物在100℃下搅拌3小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，R_f(起始物质)＝0.3，R_f(产物)＝0.4)显示起始物质完全消耗。将混合物过滤，将滤饼减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(20.0g，30.4mmol，14.5％产率)。

中间体93.4：2,4-二氯-5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶的合成

向化合物5-氟吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体93.3，15.0g，82.8mmol，1.00当量)的甲苯(75.0mL)的溶液中添加DIEA(32.1g，248mmol，43.3mL，3.00当量)。将POCl₃(49.3g，321mmol，29.8mL，3.88当量)添加到混合物中。将混合物在100℃下搅拌12小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，R_f(起始物质)＝0.4，R_f(产物)＝0.6)显示起始物质完全消耗。将混合物减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至3/1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(5.00g，22.8mmol，27.6％产率，99.7％纯度)。(MS(m/z)217.9[M+H]⁺.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),8.71(d,J＝2.1Hz,1H).

中间体93.5：N-(3-溴-5-氟-苯基)-2-氯-5-氟-N-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺 的合成

在0℃下，向2,4-二氯-5-氟-吡啶并[3,4-d]嘧啶(中间体93.4，300mg，1.4mmol)的DMA(5.0mL)的溶液中一次性添加NaH(在矿物油中的60％分散体)(105mg，2.8mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，随后一次性添加3-溴-5-氟-N-甲基苯胺(28mg，1.4mmol)，并将混合物在1小时内温热至室温。完成后，将混合物倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(2×每次20mL)萃取。将有机物分离并经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法使用己烷中的0-40％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。合并合适的级分并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(246mg，46％产率)。(MS(m/z)386.5[M+H]⁺.

中间体93.6：N-(3-溴-5-氟-苯基)-5-氟-2-肼基-N-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4- 胺

向N-(3-溴-5-氟-苯基)-2-氯-5-氟-N-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体93.5，246mg，0.64mmol)的THF(3mL)和乙醇(3mL)的溶液中添加无水肼(0.2mL，11.8mmol)，将混合物在室温下搅拌5小时。完成后，将反应物用二氯甲烷稀释并用水、随后用盐水洗涤。将所得有机物经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为固体(207mg，85％产率)。MS(m/z)382.2[M+H]⁺。

中间体93.7：N-(3-溴-5-氟-苯基)-10-氟-N-甲基-2,4,5,7,12-五氮杂三环 [7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺的合成

将N-(3-溴-5-氟-苯基)-5-氟-2-肼基-N-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(中间体93.6，207mg，0.543mmol)和二乙氧基甲氧基乙烷(1.09mL，5.62mmol)的溶液加热至100℃达1小时。完成后，将反应物冷却至室温，并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物用庚烷研磨，并且将固体通过过滤收集，用庚烷洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为固体(150mg，71％产率)。MS(m/z)391.4[M+H]⁺。

实施例93：10-氟-N-[3-氟-5-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙炔基]苯基]-N-甲基- 2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺的合成

将N-(3-溴-5-氟-苯基)-10-氟-N-甲基-2,4,5,7,12-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(中间体93.7，30mg，0.076mmol)、溴化锌(85mg，0.38mmol)、(1,1'-)双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)(6.4mg，0.0077mmol)和三乙基胺(155mg，1.53mmol)的DMF(2mL)的溶液用氮气吹扫2分钟。然后添加1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷(65mg，0.148mmol)，并将混合物在100℃下加热10分钟。完成后，将混合物冷却至室温，并将乙酸乙酯和水添加到混合物中。用EA萃取水层，并且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物通过反相HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到标题化合物，为单TFA盐。

实施例94：6-((1-(1,1-二氟乙基)环丙基)乙炔基)-1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3- e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓

将6-溴-1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓(11.1mg，0.0258mmol)、1-(1,1-二氟乙基)-1-乙炔基环丙烷(20.1mg，0.155mmol，6当量)、Cs₂CO₃(21.0mg，0.0645mmol，2.5当量)和XPhos Pd G4(2.2mg，0.00258mmol，0.1当量)在CH₃CN(0.1mL)中在110℃下在氮气氛下加热60分钟。在过滤之后，将反应混合物通过制备型反相高效液相色谱法纯化，得到6-((1-(1,1-二氟乙基)环丙基)乙炔基)-1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓(实施例94)。

实施例95：1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-6- ((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂环庚烷的合成

将6-溴-1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓(实施例81，16mg，0.037mmol)、碘化铜(I)(1.42mg，7.5μmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(3.7mg，3.73μmol mmol)和三乙胺(11.3mg，0.112mmol)的DMF(0.4mL)的溶液用氮气吹扫2分钟。然后添加4-乙炔基-1-甲基吡唑(11.9mg，0.11mmol)，并将混合物在100℃下加热12小时。完成后，将混合物冷却至室温，并将乙酸乙酯和水添加到混合物中。用EA萃取水层，并且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物通过正相快速色谱法用0-100％ EA的己烷溶液洗脱然后用0-30％ MeOH的EA溶液洗脱纯化，得到产物，为黄色固体。将残余物通过反相HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)进一步纯化，得到标题化合物，为单TFA盐。

实施例96：4-(1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5- 基)-1,2,3,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-6-基)-2.2-二甲基丁-3-炔腈

如实施例80中所述使用6-溴-1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓(实施例81，24.1mg，0.056mmol)和2,2-二甲基丁-3-炔腈(15.7mg，0.168mmol)作为起始材料来合成标题化合物。

实施例97：4-(1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5- 基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-2.2-二甲基丁-3-炔腈

如实施例41中所述使用5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(实施例81，28.4mg，0.069mmol)和2,2-二甲基丁-3-炔腈(19.2mg，0.206mmol)作为起始材料来合成标题化合物。

实施例98：4-(1-(3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5- 基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇

如实施例107中所述合成标题化合物。使用2-甲基丁-3-炔-2-醇代替1-乙炔基-1-甲基环丙烷。

实施例99：4-(3-((2,2-二氟乙基)(3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶-5-基)氨基)-5-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇

如实施例107中所述合成标题化合物。使用(中间体13)N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺代替(中间体15)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶。使用2-甲基丁-3-炔-2-醇代替1-乙炔基-1-甲基环丙烷。

实施例100：5-(5-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3- 氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例107中所述合成标题化合物。使用1-(二氟甲基)-1-乙炔基环丙烷代替1-乙炔基-1-甲基环丙烷。

实施例101：3-氟-9-甲基-5-(5-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)-3,4-二氢喹啉- 1(2H)-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例107中所述合成标题化合物。使用1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷代替1-乙炔基-1-甲基环丙烷。

实施例102：3-氟-9-甲基-5-(5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-3,4-二 氢喹啉-1(2H)-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例107中所述合成标题化合物。使用4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔代替1-乙炔基-1-甲基环丙烷。

实施例103：N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-N-(3-氟-5-(4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1- 炔-1-基)苯基)-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

如实施例107中所述合成标题化合物。使用(中间体13)N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺代替(中间体15)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶。使用4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁-1-炔代替1-乙炔基-1-甲基环丙烷。

实施例104：N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-N-(3-氟-5-((1-甲基环丙基)乙炔基)苯 基)-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

如实施例107中所述合成标题化合物。使用(中间体13：N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺代替(中间体15)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶。

实施例105：N-(2,2-二氟乙基)-N-(3-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-5-氟苯 基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

如实施例107中所述合成标题化合物。使用(中间体13：N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺代替(中间体15)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶。使用1-(二氟甲基)-1-乙炔基环丙烷代替1-乙炔基-1-甲基环丙烷。

实施例106：N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-N-(3-氟-5-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔 基)苯基)-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

如实施例107中所述合成标题化合物。使用(中间体13：N-(3-溴-5-氟苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺代替(中间体15)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶。使用1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷代替1-乙炔基-1-甲基环丙烷。

实施例107：3-氟-9-甲基-5-(5-((1-甲基环丙基)乙炔基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)- 基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

将8-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-11-氟-3-甲基-2,4,5,7,13-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯(50.0mg，0.121mmol)、环戊基(二苯基)磷烷；二氯甲烷；二氯化钯；铁(4.46mg，0.00605mmol)、二溴锌(136mg，0.605mmol)、三乙胺99％(0.337mL，2.42mmol)的DMF(1.35mL)溶液用氮气吹扫1分钟，添加1-乙炔基-1-甲基-环丙烷(29.1mg，0.363mmol)。在100℃下搅拌过夜。此后，将反应混合物冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩有机层，得到粗产物。使用ISCO快速色谱法用DCM：(混合溶剂EtOAc/MeOH：80/20)0-30％洗脱来纯化粗产物。将纯化的产物溶解于DMSO中并使用反相色谱法纯化，得到标题化合物。

实施例108：5-(5-((1-(二氟甲基)环丙基)乙炔基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3- 氟吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例107中所述合成标题化合物。使用(中间体14)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶代替(中间体15)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶。使用1-(二氟甲基)-1-乙炔基环丙烷代替1-乙炔基-1-甲基环丙烷。

实施例109：3-氟-5-(5-((1-甲基环丙基)乙炔基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶 并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶

如实施例107中所述合成标题化合物。使用(中间体14)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶代替(中间体15)5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶。

实施例110：N⁵-(3-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-N²,N²,N⁵-三甲基吡啶并[3, 2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2,5-二胺

在室温下，将氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(2.7mg，1.7μmol)添加到中间体112.2(6.0mg，17μmol)、3,3-二甲基丁-1-炔基(二异丙氧基)硼烷(17.8mg，85.0μmol)和碳酸钠水溶液(2.0M，100μL，200μmol)在1,4-二氧杂环己烷(0.5mL)中的快速搅拌混合物中。将所得混合物加热至110℃。在30分钟之后，添加3,3-二甲基丁-1-炔基(二异丙氧基)硼烷(17.8mg，85.0μmol)并将混合物加热至120℃。在1小时之后，将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂。将残余物通过反相制备型HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到标题化合物。

实施例111：N⁵-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N²,N²,N⁵-三甲基吡啶并[3,2-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2,5-二胺

如实施例113中所述使用中间体112.2代替113.2并使用甲醇(0.3mL)和1,4-二氧杂环己烷(0.3mL)的混合物代替1,4-二氧杂环己烷来合成标题化合物。

实施例112：N⁵-(4'-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N²,N²,N⁵-三甲基吡啶并[3,2-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2,5-二胺

步骤1：将N-甲基甲胺(在甲醇中9.8M，4.00mL，39.2mmol)添加到中间体113.1(80.0mg，23.2μmol)在1,4-二氧杂环己烷(0.8mL)和四氢呋喃(0.5mL)中的快速搅拌混合物中。将所得混合物加热至110℃。将混合物冷却至室温并减压除去溶剂。将残余物通过反相制备型HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到中间体112.2。LCMS:354.3.

步骤2：如实施例113中所述使用中间体112.2代替113.2来合成标题化合物。

实施例113：N-(4'-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-乙氧基-N-甲基吡啶并[3,2-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

步骤1：在室温下，将乙醇钠溶液(乙醇溶液中3.7M，0.3mL，804μmol)添加到中间体113.1在四氢呋喃(0.5mL)中的快速搅拌的混合物中。在10分钟之后，添加三氟乙酸(80μL)。将所得混合物物通过反相制备型HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到113.2。LCMS:355.3。

步骤2：在室温下，将氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(2.4mg，1.5μmol)添加到113.2(5.4mg，15μmol)、(4-环丙基苯基)硼酸(7.4mg，48μmol)和碳酸钠水溶液(2.0M，76μL，150μmol)在1,4-二氧杂环己烷(0.5mL)中的快速搅拌混合物中。将所得混合物加热至100℃。在15分钟之后，将混合物冷却至室温并减压除去溶剂。将残余物通过反相制备型HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到标题化合物。

实施例114：4-(3-((2-甲氧基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基) (甲基)氨基)苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇

将中间体132.2(10.0mg，29.3μmol)、2-甲基-4-(三丁基锡烷基)丁-3-炔-2-醇(54.8mg，14.7μmol)、氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(4.6mg，5.9μmol)、氟化铯(89.2mg，587μmol)、碳酸铯(19.2mg，58.7μmol)和1,4-二氧杂环己烷(0.9mL)的剧烈搅拌的混合物加热至115℃。在30min之后，使所得混合物冷却至室温并通过反相制备型hplc(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到实施例114。

实施例115：2-甲氧基-N-甲基-N-(4'-(五氟-6-磺胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡啶 并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

实施例115以类似于实施例117的方式使用中间体132.2代替实施例132来合成。

实施例116：N2,N5-二甲基-N5-(4'-(五氟-l6-磺胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡啶 并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2,5-二胺

实施例116以类似于实施例117的方式使用中间体120.1代替实施例132来合成。

实施例117：N5-甲基-N5-(4'-(五氟-l6-磺胺基)-[1,1'-联苯]-3-基)吡啶并[3, 2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2,5-二胺

实施例117以类似于实施例129的方式使用(4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基)硼酸代替(4-环丙基硼酸)并且使用实施例132代替中间体132.2来合成。

实施例118：N5-(3-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-N2,N5-二甲基吡啶并[3,2- e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2,5-二胺

实施例118以类似于实施例128的方式使用中间体120.1代替中间体132.2来合成。

实施例119：N5-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N2,N5-二甲基吡啶并[3,2-e][1, 2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2,5-二胺

将中间体120.1(5.0mg，15μmol)、(6-氟-3-吡啶基)硼酸(10.4mg，73.6μmol)、碳酸铯(57.7mg，177μmol)、氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(1.2mg，1.5μmol)、1,4-二氧杂环己烷(0.5mL)和甲醇(0.1mL)的剧烈搅拌的混合物加热至120℃。在10min之后，使所得混合物冷却至室温并通过反相制备型hplc(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到实施例119。

实施例120：N5-(4'-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N2,N5-二甲基吡啶并[3,2-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2,5-二胺

步骤1：将甲胺溶液(甲醇中9.8M，3.00mL，29mmol)和中间体132.1(60.0mg，174μmol)的混合物在微波反应器中加热至110℃。30分钟后，将所得混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到中间体120.1。

步骤2：实施例120以类似于实施例129的方式使用中间体120.1代替中间体132.2来合成。

实施例121：N5-甲基-N5-(3-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)苯基)吡啶并[3,2- e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2,5-二胺

在-40℃下，经由注射器在1分钟内将正丁基锂溶液(己烷中2.18M，35.3μL，76.7μmol)添加到1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷(10.3mg，76.7μmol)的四氢呋喃(0.5mL)的搅拌溶液中。在15分钟之后，经由注射器添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(28.2μL，138μmol)，并将所得混合物温热至室温。在20分钟之后，将所得混合物减压浓缩，并将残余物用1,4-二氧杂环己烷(0.8mL)溶解。依次添加实施例132(5.0mg，15.3μmol)、氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(1.2mg，1.5μmol)和碳酸钠水溶液(2.0M，76.7μL，150μmol)，并将所得混合物加热至120℃。20min后，使所得混合物冷却至室温并通过反相制备型hplc(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到实施例121。

实施例122：N-(3-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-N,2-二甲基吡啶并[3,2-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

实施例122以类似于实施例128的方式使用实施例125代替中间体132.2来合成。

实施例123：N-(4'-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N,2-二甲基吡啶并[3,2-e][1,2, 4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

实施例123以类似于实施例129的方式使用实施例125代替中间体132.2来合成。

实施例124：N-(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N,2-二甲基吡啶并[3,2-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

实施例124以类似于实施例134的方式使用实施例125代替中间体134.2和中间体133.2的混合物来合成。

实施例125：N-(3-氯苯基)-N,2-二甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶-5-胺

将中间体132.1(50.0mg，145μmol)、四甲基锡(40.1μL，290μmol)、四(三苯基膦)钯(0)(16.7mg，14.5μmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的搅拌混合物加热至90℃。在18分钟后，经由注射器添加四甲基锡(40.1μL，,290μmol)，并将所得混合物加热至110℃。110min后，使所得混合物冷却至室温并通过反相制备型hplc(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到实施例125。

实施例126：N5-(3-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-N5-甲基吡啶并[3,2-e][1, 2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2,5-二胺

实施例126以类似于实施例128的方式使用实施例132代替中间体132.2来合成。

实施例127：N5-(4'-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-N5-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4] 三唑并[4,3-a]嘧啶-2,5-二胺

实施例127以类似于实施例129的方式使用实施例132代替中间体132.2来合成。

实施例128：N-(3-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯基)-2-甲氧基-N-甲基吡啶并[3, 2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

实施例128以类似于实施例129的方式使用(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)硼酸二异丙酯代替(4-环丙基苯基)硼酸来合成。

实施例129：N-(4'-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基-N-甲基吡啶并[3,2-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

实施例129以类似于实施例131和实施例130的方式使用中间体132.2代替实施例132和中间体132.2的混合物并且使用(4-环丙基苯基)硼酸代替[4-(二氟甲基)苯基]硼酸来合成。

实施例130：N-(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基-N-甲基吡啶并[3, 2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

实施例131：N5-(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N5-甲基吡啶并[3,2-e][1, 2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2,5-二胺

步骤1：实施例131和实施例130以类似于实施例134和实施例133的方式使用实施例132和中间体133.2的混合物代替中间体134.2和中间体132.2的混合物来合成。

实施例132：N5-(3-氯苯基)-N5-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶- 2,5-二胺

步骤1：中间体132.1以类似于中间体134.1的方式使用原甲酸三乙酯代替原乙酸三乙酯来合成。

步骤2：实施例132和中间体132.2以中间体134.2和中间体133.2的方式使用中间体132.1代替中间体133.1来合成。

实施例133：N-(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲氧基-N,9-二甲基吡啶 并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺

实施例134：N5-(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N5,9-甲基吡啶并[3,2-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-2,5-二胺

步骤1：在0℃下，将氢化钠(在矿物油中的60重量％分散体，196mg，5.12mmol)添加到2,4,7-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.00g，4.26mmol)、3-氯-N-甲基苯胺(549μL，4.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的剧烈搅拌的混合物中。在90分钟之后，将所得混合物倒入柠檬酸水溶液(10重量％/v，30mL)、冰(75g)和盐水(50mL)的混合物中，并过滤所得不均匀混合物。将滤饼依次用冰冷水(2×25mL)和己烷(25mL)洗涤，并再溶解于乙醇(40mL)和四氢呋喃(48mL)中。将所得混合物剧烈搅拌并冷却至0℃。经由注射器添加一水合肼(228μL，4.69mmol)。在8分钟之后，经由注射器添加一水合肼(2.00mL，41.1mmol)。在120分钟之后，依次添加水(100mL)和盐水(100mL)，并将水层用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并有机层用水和盐水的混合物(2:1v:v，200mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶解于原乙酸三乙酯(150mL，824mmol)中，并将所得混合物加热至150℃。在60分钟之后，将所得混合物减压浓缩至大约10mL的体积。添加己烷(100mL)，并将所得混合物充分研磨并过滤。将滤饼用己烷(200mL)洗涤，并减压干燥，得到中间体134.1。

步骤2：将中间体134.1(100mg，278μmol)和氨溶液(甲醇中7.0M，10.0mL，70mmol)的混合物在微波反应器中加热至120℃。30分钟后，将所得混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(在二氯甲烷中0％至50％甲醇)纯化，得到中间体134.2和中间体133.2的混合物。将然后获得的混合物通过反相制备型hplc(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到中间体134.2和中间体133.2。

步骤3：将中间体134.2(7.5mg，22μmol)、中间体133.2(7.5mg，21μmol)、氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(3.5mg，4.4μmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，144μL，290μmol)、[4-(二氟甲基)苯基]硼酸(38.0mg，221μmol)和1,4-二氧杂环己烷(0.5mL)的剧烈搅拌的混合物加热至100℃。30分钟后，将所得混合物冷却至室温。经由注射器添加乙酸(100μL)，并将所得混合物减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到实施例134和实施例133。

实施例135：1-(6-氟-1-甲基吡啶并[4,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)- 6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂环庚烷的合成

将5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(中间体15，20mg，0.048mmol)、碘化铜(I)(1.84mg，10μmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(3.4mg，4.84μmol mmol)和三乙胺(14.7mg，0.145mmol)的DMF(0.4mL)的溶液用氮气吹扫2分钟。然后添加4-乙炔基-1-甲基吡唑(15.4mg，0.15mmol)，并将混合物在100℃下加热12小时。完成后，将混合物冷却至室温，并将乙酸乙酯和水添加到混合物中。用EA萃取水层，并且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物通过正相快速色谱法用0-100％ EA的己烷溶液洗脱然后用0-30％ MeOH的EA溶液洗脱纯化，得到产物，为黄色固体。将残余物通过反相HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)进一步纯化，得到标题化合物，为单TFA盐。

实施例136：2,2-二甲基-4-(1-(1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉-5-基)-1, 2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓-6-基)丁-3-炔腈的合成

中间体136.1：6-溴-1-(2-氯-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,5-四氢苯并 [e][1,4]氧杂氮杂环庚烷

在0℃下，向6-溴-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓(213mg，0.936mmol)的DMF(2.0mL)的溶液中一次性添加NaH(在矿物油中的60％分散体)(46.6mg，1.22mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，随后一次性添加2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(204mg，0.936mmol)，并将混合物在12小时内温热至室温。将混合物倒入水(10mL)中并用乙酸乙酯(2×每次10mL)萃取。将有机物分离并经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法使用己烷中的0-40％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。合并合适的级分并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(21.6mg，6％产率)。(MS(m/z)411.2[M+H]⁺。

中间体136.2：(E)-6-溴-1-(6-氟-2-亚肼基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4- 基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂环庚烷的合成

向6-溴-1-(2-氯-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂环庚烷(中间体136.1，21.6mg，0.053mmol)的THF(1.00mL)和乙醇(0.5mL)的溶液中添加无水肼(41.4μL，1.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。完成后，将反应物用EA稀释并用水、然后用盐水洗涤。将所得有机物经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为固体(21.4mg，100％产率)。MS(m/z)407.2[M+H]⁺。

中间体136.3：6-溴-1-(3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶- 5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂环庚烷

将(E)-6-溴-1-(6-氟-2-亚肼基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂环庚烷(中间体136.2，21.4mg，0.053mmol)和原乙酸三乙酯(0.4mL，2.11mmol)的溶液加热至110℃达16小时。完成后，将反应物冷却至室温，并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物用庚烷和乙醚(5:1)研磨，并且将固体通过过滤收集，用庚烷洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体(10mg，44％产率)。MS(m/z)431.4[M+H]⁺。

实施例136：2,2-二甲基-4-(1-(1-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹唑啉-5-基)-1, 2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓-6-基)丁-3-炔腈的合成

将6-溴-1-(3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓(中间体136.3，8.00mg，0.019mmol)、溴化锌(21.0mg，0.093mmol)、(1,1'-)双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II)(1.1mg，1.5μmol)和三乙基胺(37.7mg，0.373mmol)的DMF(0.20mL)的溶液用氮气吹扫2分钟。然后添加2,2-二甲基丁-3-炔腈(15.7mg，0.168mmol)，并将混合物在110℃下加热12小时。完成后，将混合物冷却至室温，并将乙酸乙酯和水添加到混合物中。用EA萃取水层，并且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物通过反相HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到标题化合物，为单TFA盐。

实施例137：6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-(9-甲基-2-(三氟甲基)吡啶 并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂环庚 烷的合成

中间体137.1：6-溴-1-(2-氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,5- 四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂环庚烷

在0℃下，向6-溴-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓(371mg，1.38mmol)和2,4-二氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(316mg，1.38mmol)的THF(2.80mL)溶液中添加1M双(三甲基硅烷基)氨基锂的THF(2.8mL，2.77mmol)的溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将反应物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×每次20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱法使用己烷中的0-40％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化。合并合适的级分并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(424mg，67％产率)。(MS(m/z)461.2[M+H]⁺。

中间体137.2：(E)-6-溴-1-(2-亚肼基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧 啶-4-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂环庚烷的合成

向6-溴-1-(2-氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓(中间体137.1，424mg，0.922mmol)的THF(6.50mL)和乙醇(3.20mL)的溶液中添加无水肼(0.72mL，23.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。完成后，将反应物用EA稀释并用水、然后用盐水洗涤。将所得有机物经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为固体(435mg，100％产率)。MS(m/z)455.2[M+H]⁺.

中间体137.3：6-溴-1-(9-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4, 3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂环庚烷的合成

将(E)-6-溴-1-(2-亚肼基-7-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓(中间体137.2，437mg，0.960mmol)和原乙酸三乙酯(7.0mL，38.4mmol)的溶液加热至110℃达16小时。完成后，将反应物冷却至室温，并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物用庚烷和乙醚(5:1)研磨，并且将固体通过过滤收集，用庚烷洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体(320mg，70％产率)。MS(m/z)481.2[M+H]⁺。

实施例137：6-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-1-(9-甲基-2-(三氟甲基)吡啶 并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂环庚 烷的合成

如实施例135中所述使用6-溴-1-(9-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂环庚烷(中间体137.3，16.8mg，0.0351mmol)和4-乙炔基-1-甲基-吡唑(11.2mg，0.105mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例138：2,2-二甲基-4-(1-(9-甲基-2(三氟甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑 并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓-6-基)丁-3-炔腈的合成

如实施例136中所述使用6-溴-1-(9-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂环庚烷(中间体137.3，16.8mg，0.0351mmol)和2,2-二甲基丁-3-炔腈(9.79mg，0.105mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例139：9-甲基-5-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-3,4-二氢喹啉-1 (2H)-基)-2-(三氟甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶的合成

如实施例135中所述使用5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-9-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(中间体16，14.0mg，0.0302mmol)和4-乙炔基-1-甲基-吡唑(9.6mg，0.091mmol)来合成标题化合物。

实施例140：1-(9-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧 啶-5-基)-6-((1-甲基环丙基)乙炔基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓

如实施例136中所述使用6-溴-1-(9-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓(中间体137.3，23.9mg，0.056mmol)和1-乙炔基-1-甲基-吡唑(12.0mg，0.150mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例141：2-甲基-4-[1-[3-甲基-12-(三氟甲基)-2,4,5,7,13-五氮杂三环 [7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-基]-3,5-二氢-2H-4,1-苯并氧氮杂卓- 6-基]丁-3-炔-2-醇

如实施例136中所述使用6-溴-1-(9-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓(中间体137.3，22.0mg，0.045mmol)和2-甲基丁-3-烯-2-醇(11.6mg，0.138mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例142：9-甲基-2-(三氟甲基)-5-(5-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)-3,4- 二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶的合成

如实施例136中所述使用5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-9-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(中间体16，35.0mg，0.076mmol)和1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷(30.4mg，0.227mmol)来合成标题化合物。

实施例143：9-甲基-5-(5-((1-甲基环丙基)乙炔基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)- 2-(三氟甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶的合成

如实施例136中所述使用5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-9-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(中间体16，25.0mg，0.0540mmol)和1-乙炔基-1-甲基-环丙烷(13.0mg，0.162mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例144：4-(1-(3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5- 基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-2.2-二甲基丁-3-炔腈的合成

如实施例136中所述使用5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(中间体17，36.1mg，0.087mmol)和1-乙炔基-1 2,2-二甲基丁-3-炔腈(24.4mg，0.262mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例145：2-甲基-4-(1-(9-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)丁-3-炔-2-醇的合成

如实施例136中所述使用5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-9-甲基-2-(三氟甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(中间体16，22.1mg，0.048mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-醇(12.0mg，0.143mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例146：1-(1-(3-氟吡啶[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3, 4-四氢喹啉-5-基)戊-1-炔-3-醇的合成

如实施例136中所述使用5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(中间体146.3，25.2mg，0.063mmol)和戊-1-炔-3-醇(15.9mg，0.189mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

中间体：4-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氯-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶的合 成

如实施例136中所述使用2,4-二氯-6-氟-吡啶并[2,3-d]嘧啶和5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉作为起始物质来合成标题化合物。MS(m/z)395.4[M+H]⁺.

中间体：[4-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-氟-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]肼 的合成

/>

如实施例136中所述使用4-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氯-6-氟-吡啶并[2,3-d]嘧啶来合成标题化合物。MS(m/z)390.1[M+H]⁺.

中间体：5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并 [4,3-a]嘧啶的合成

将[4-(5-溴-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-6-氟-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基]肼(中间体146.2，253mg，0.650mmol)和原甲酸三乙酯(4.33mL，26.0mmol)的溶液加热至110℃达16小时。完成后，将反应物冷却至室温，并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物用庚烷和乙醚(5:1)研磨，并且将固体通过过滤收集，用庚烷洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体(250mg，45％产率)。MS(m/z)401.4[M+H]⁺.

实施例147：4-(1-(3-氟吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2, 3,4-四氢喹啉-5-基)-2.2-二甲基丁-3-炔腈的合成

如实施例136中所述使用5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟-9-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(中间体146.3，29.9mg，0.075mmol)和1-乙炔基-1 2,2-二甲基丁-3-炔腈(20.9mg，0.225mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例148：1-(1-(3-氟吡啶[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3, 4-四氢喹啉-5-基)-3-甲基戊-1-炔-3-醇的合成

如实施例136中所述使用5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(中间体146.3，26.0mg，0.065mmol)和3-甲基戊-1-炔-3-醇(19.2mg，0.195mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例149：4-(1-(3-氟吡啶[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)-1,2,3, 4-四氢喹啉-5-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇的合成

如实施例136中所述使用5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(中间体146.3，38.0mg，0.095mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-醇(24.0mg，0.286mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例150：11-氟-8-[5-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙炔基]-3,4-二氢-2H-喹啉- 1-基]-2,4,5,7,13-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯的合成

如实施例136中所述使用5-(5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-氟吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶(中间体146.3，25.1mg，0.062mmol)和1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷(25.3mg，0.189mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例151：N-[3-[2-(1-乙基环丙基)乙炔基]苯基]-11-氟-N-甲基-2,4,5,7,13- 五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺的合成

如实施例136中所述使用11-氟-N-(3-碘苯基)-N-甲基-2,4,5,7,13-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(中间体18，25.0mg，0.050mmol)和1-乙基-1-乙炔基-环丙烷(16.5mg，0.175mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例152：N-[3-[2-(1-乙基环丙基)乙炔基]苯基]-11-氟-N-甲基-2,4,5,7,13- 五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺的合成

如实施例136中所述使用11-氟-N-(3-碘苯基)-N-甲基-2,4,5,7,13-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(中间体18，18.0mg，0.043mmol)和3,3-二甲基丁-1-炔(21.1mg，0.275mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例153：N-[3-[2-(1-乙基环丙基)乙炔基]苯基]-11-氟-N-甲基-2,4,5,7,13- 五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺的合成

如实施例136中所述使用11-氟-N-(3-碘苯基)-N-甲基-2,4,5,7,13-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(中间体18，30.0mg，0.071mmol)和2-甲基丁-3-炔-2-醇(60.1mg，0.714mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例154：3-氟-N-甲基-N-(3-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)苯基)吡啶并[3, 2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺的合成

如实施例136中所述使用11-氟-N-(3-碘苯基)-N-甲基-2,4,5,7,13-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(中间体18，30.0mg，0.071mmol)和1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷(28.7mg，0.214mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

实施例155：N-(4'-环丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-氟-N-甲基吡啶并[3,2-e][1, 2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺的合成

向11-氟-N-(3-碘苯基)-N-甲基-2,4,5,7,13-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三烷-1(13),3,5,7,9,11-六烯-8-胺(中间体18，30.0mg，0.0714mmol)的二氧杂环己烷(1.0mL)的溶液中添加2-(4-环丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(17.4mg，0.0714mmol)、Pd(dppf)Cl₂(2.95mg，3.6μmmol)和Na₂CO₃的2M溶液(水性)(37.8mg，0.357mmol)，并将混合物用氮气吹扫并在100℃下加热15分钟。完成后，将混合物用EA稀释，通过过滤并减压浓缩。将粗产物溶解于DMSO中并且经由反相HPLC纯化，得到标题化合物。

实施例156：3-氟-N-(3-氟-5-((1-(三氟甲基)环丙基)乙炔基)苯基)-N-甲基吡啶 并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-胺的合成

如实施例135中所述使用N-(3-溴-5-氟-苯基)-11-氟-N-甲基-2,4,5,7,13-五氮杂三环[7.4.0.02,6]十三碳-1(13),3,5,7,9,11-己烯-8-胺(中间体19，24.6mg，0.063mmol)和1-乙炔基-1-(三氟甲基)环丙烷(10.6mg，0.079mmol)作为起始物质来合成标题化合物。

生物活性

测量DGKα活性

将测试化合物在DMSO中的10mM溶液用DMSO进一步稀释至十个浓度水平(0.0001mM、0.0003mM、0.001mM、0.003mM、0.01mM、0.03mM、0.1mM、0.3mM、1mM、3mM)，每个浓度水平用测定缓冲液进行25倍稀释以得到药物溶液(4％ DMSO溶液)。

向每个孔中添加每个浓度的药物溶液，得到最终20μL的体积。激酶抑制活性使用QSS Assist ADP-Glo^TM测定试剂盒(BTN-DGKα；Carna Biosciences,Inc.，编号12-403-20N)进行评估。

使用ADP-Glo^TM激酶测定(Promega Corporation)测量激酶活性。将试剂盒提供的10μL ADP-Glo^TM试剂(添加有10mM Mg)添加到每个孔中并在25℃处孵育40分钟。然后，添加20μL激酶检测试剂并在25℃处温育40分钟。使用微板读数仪(EnVision,PerkinElmer,Inc.)测量每个孔的荧光素酶活性。

DGKα生物化学活性测定

另选地，在存在或不存在化合物的情况下在生物化学测定中并且使用含有18:1二酰基甘油(DAG)、16:0-18:1PS(POPS)和辛基葡糖苷作为底物的胶束来监测人DGKα的酶活性。DGKα活性导致DAG和ATP转化为磷脂酸(PA)和ADP。ADP的水平使用ADP-Glo激酶测定(Promega)通过生物发光监测并且指示DGKα活性。

使用Labcyte Echo仪器将各种浓度的溶解于DMSO中的十纳升测试化合物分配到384孔低体积非结合服务白板(Corning#3824)中。将在测定缓冲液中的重组DGKα(CarnaBiosciences)(5μL于50mM MOPS[3-(N-吗啉代)丙磺酸]，pH 7.2；0.0025％ Triton X-100；1mM二硫苏糖醇；5mM MgCl₂、200μM ATP中)添加到含化合物的板中，并在25℃处孵育15分钟。然后添加在DGKα测定缓冲液中稀释的底物溶液(5μL于1.7mM 1,2-二油酰基-sn-甘油[18:1DAG]、13.5mM 1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸[16:0-18:1PS](POPS)、2μM CaCl₂、100mM辛基葡糖苷(OG)、1mM DTT中)(从Carna Biosciences获得)以开始反应。最终浓度为1nM DGKα、100μM ATP、1μM氯化钙、0.85mM 1,2-二油酰基-sn-甘油(18:1DAG)、6.75mM 1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(16:0-18:1PS)(POPS)、1μM CaCl₂、50mM辛基葡糖苷(OG)和5mM MgCl₂。将反应混合物在25℃处孵育1小时。将试剂盒提供的ADP-Glo试剂(10μL，添加有10mM Mg)添加到每个孔中并在25℃处孵育40分钟。然后，添加20μL激酶检测试剂并在25℃处孵育40分钟。经由Envision读板仪(PerkinElmer)上的发光测量每个孔的荧光素酶活性。

基于最大抑制(50μM激酶抑制剂CU3)和无抑制(DMSO)对照对数据进行归一化。使用四参数可变斜率非线性回归模型执行最小二乘法曲线拟合。IC₅₀被定义为抑制最大活性50％所需的化合物浓度。通过几何平均值对来自多个实验的IC₅₀值进行平均，并且计算标准偏差。

示例性生物化学数据显示于下表2A至表2F中。

表2A.DGKα生物化学活性

实施例	HTBSDGKa 1X ATP KM IC50(nM)
		1	165.28

表2B.DGKα生物化学活性

实施例	HTBSDGKa 1X ATP KM IC50(nM)
		2	2305.6
3	838.93

表2C.DGKα生物化学活性

实施例	HTBSDGKa 1X ATP KM IC50(nM)
		4	27.614
5	28.439
		6	15.748
7	116.81
		8	31.113
9	44.329
		10	93.06
11	430.25
		12	107.3
13	12.777
		14	65.67
15	42.903
		16	22.405

表2D.DGKα生物化学活性

实施例	HTBSDGKa 1X ATP KM IC50(nM)
		17	77.735
18	64.418
		19	67.647
20	71.814
		21	73.876
22	23.222
		23	41.872
24	16.979
		25	22.629
26	21.245
		27	6.829

表2E.DGKα生物化学活性

/>

表2F.DGKα生物化学活性

/>

/>

Jurkat NFκB荧光素酶测定

在基于细胞的NFκB报告子测定中测试化合物的活性。用抗CD3抗体激活在NFκB报告子元件的转录控制下稳定表达荧光素酶报告子构建体的Jurkat细胞，并用生物发光读数测量荧光素酶水平。生物发光水平的增加指示化合物进行DGKα抑制后的T细胞活化增强。

将平底聚苯乙烯板(384孔，组织培养物处理的)在4℃下用20ul/孔的补充有5ug/mL抗CD3抗体(克隆OKT3，Biolegend)的磷酸盐缓冲盐水溶液包被过夜。第二天，使用BiotekEL406仪器将过量的抗体用100ul/孔的测定培养基(补充有10％胎牛血清的RPMI)洗脱五次，并在每个孔中留下20ul残留体积。收获Jurkat NFκB荧光素酶细胞(Promega#)并且将其在测定培养基中稀释至100万个细胞/mL。使用Labcyte Echo仪器将各种浓度的溶解于DMSO中的六十纳升测试化合物分配到384孔v形底聚丙烯板(Greiner)中。然后使用BiotekMicroFlo仪器在含化合物的板的每个孔中分配含有Jurkat NFκB荧光素酶细胞的三十微升培养基。用Bravo仪器混合培养基/细胞/化合物混合物，并将20ul/孔的混合物转移到抗CD3包被的板中。然后将测定混合物在37℃下温育2.5小时，随后在25℃下平衡30分钟。然后将四十微升的One-Glo Ex(Promega)添加到测定混合物中，并在7分钟后在Envision读板仪上读取荧光素酶活性。

基于最大增强(1微摩尔化合物)和基础活化(DMSO)对照，对生物发光数据进行归一化。使用四参数可变斜率非线性回归模型执行最小二乘法曲线拟合。EC₅₀被定义为产生50％的最大NFκB荧光素酶信号所需的化合物浓度。通过几何平均值对来自多个实验的EC₅₀值进行平均，并且计算标准偏差。

示例性细胞数据显示于下表3A至表3F中。

表3A. Jurkat细胞中的DGKα抑制

实施例	DGK NFKb荧光素酶EC50(nM)
		1	14.031

表3B.Jurkat细胞中的DGKα抑制

实施例	DGK NFKb荧光素酶EC50(nM)
		2	5.113
3	14.608

表3C.Jurkat细胞中的DGKα抑制

实施例	DGK NFKb荧光素酶EC50(nM)
		4	0.669
5	4.202
		6	1.313
7	7.414
		8	4.658
9	1.746
		10	8.661
11	36.431
		12	2.517
13	7.54
		14	1.538
15	1.795
		16	3.236

表3D.Jurkat细胞中的DGKα抑制

实施例	DGK NFKb荧光素酶EC50(nM)
		17	44.286
18	4.73
		19	47.654
20	2.898
		21	12.511
22	3.258
		23	13.454
24	2.773
		25	3.082
26	8.372
		27	6.105

表3E.Jurkat细胞中的DGKα抑制

/>

表3F.Jurkat细胞中的DGKα抑制

/>

/>

虽然为了清楚理解的目的已通过说明和实施例的方式较详细地描述了前述发明，但本领域技术人员将理解，可在所附权利要求书的范围内实践某些变化和修改。此外，本文提供的每个参考文献全文以引用方式并入，其程度如同每个参考文献单独地以引用方式并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，本申请应占主导地位。

Claims (138)

1.一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

Z¹是N或CR¹；

Z²是N或CR²；

Z⁴是N或CR⁴；

Z⁷是N或CR⁷；

Z⁸是N或CR⁸；

Z⁹是N或CR⁹；

每个R¹和R⁴是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或-CN；R¹和R⁴能够相同或不同；

R²是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-NO、-NO₂、-C(O)R^2a、-C(O)OR^2a、-OC(O)R^2a、-C(O)N(R^2a)(R^2b)、-N(R^2a)C(O)R^2b、-OC(O)N(R^2a)(R^2b)、-N(R^2a)C(O)OR^2b、-C(＝NR^2a)N(R^2b)(R^2c)、-N(R^2a)(R^2b)、-N(R^2a)N(R^2b)(R^2c)、-N(R^2a)N＝C(R^2b)(OR^2c)、-OR^2a、-SR^2a、-S(O)R^2a、-S(O)(NR^2a)(R^2b)、-S(NR^2a)(NR^2b)(R^2c)、-S(O)₂R^2a、-S(O)₂N(R^2a)(R^2b)、-N(R^2a)S(O)₂(R^2b)、-P(R^2a)(R^2b)、-P(O)(R^2a)(R^2b)、-P(O)(OR^2a)(R^2b)、-P(O)(OR^2a)(OR^2b)、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中每个烷基、烯基或炔基独立地任选地被1个至3个能够相同或不同的R^2d基团取代，每个环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^2e基团取代，每个芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^2f基团取代，每个杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^2g基团取代，并且每个杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^2h基团取代；

每个R^2a、R^2b和R^2c独立地是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中所述芳基或杂芳基任选地被1个至3个R^2j取代；

另选地，R^2a、R^2b和R^2c当连接到同一原子时可以与它们所连接的原子组合以形成杂环烷基；

每个R^2d独立地是–CN、-C(O)R^2d1、-C(O)OR^2d1、-OC(O)R^2d1、-C(O)N(R^2d1)(R^2d2)、-N(R^2d1)C(O)R^2d2、-OC(O)N(R^2d1)(R^2d2)、-N(R^2d1)C(O)OR^2d2、-N(R^2d1)(R^2d2)、＝O、-OR^2d1、-SR^2d1、-S(O)R^2d1、-S(O)(NR^2d1)(R^2d2)、-S(O)₂R^2d1、-S(O)N(R^2d1)(R^2d2)、-N(R^2d1)S(O)₂R^2d2、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

每个R^2d1和R^2d2独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基或C_1-6卤代烷基；

每个R^2e、R^2f、R^2g和R^2h独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN或-OH；

每个R^2j独立地是C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷氧基；

R³是氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-NO、-NO₂、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-OC(O)R^3a、-C(O)N(R^3a)(R^3b)、-N(R^3a)C(O)R^3b、-OC(O)N(R^3a)(R^3b)、-N(R^3a)C(O)OR^3b、-C(＝NR^3a)N(R^3b)(R^3c)、-N(R^3a)(R^3b)、-N(R^3a)N(R^3b)(R^3c)、-N(R^3a)N＝C(R^3b)(OR^3c)、-OR^3a、-SR^3a、-S(O)R^3a、-S(O)(NR^3a)(R^3b)、-S(NR^3a)(NR^3b)(R^3c)、-S(O)₂R^3a、-S(O)₂N(R^3a)(R^3b)、-N(R^3a)S(O)₂(R^3b)、-P(R^3a)(R^3b)、-P(O)(R^3a)(R^3b)、-P(O)(OR^3a)(R^3b)、-P(O)(OR^3a)(OR^3b)、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中每个烯基或炔基独立地任选地被1个至3个R^3d基团取代，每个环烷基任选地被1个至3个R^3e基团取代，每个芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^3f基团取代，每个杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^3g基团取代，并且每个杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^3h基团取代；

每个R^3a、R^3b和R^3c独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基或杂芳基；

另选地，R^3a、R^3b和R^3c当连接到同一原子时可以与它们所连接的原子组合以形成杂环烷基；

每个R^3d独立地是-N(R^3d1)(R^3d2)、-OR^3d1、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基或杂芳基；

每个R^3d1和R^3d2独立地是氢、C_1-6烷基或-C(O)O-(C_1-6烷基)；

每个R^3e、R^3f、R^3g和R^3h独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基或C_1-6卤代烷氧基；

R⁵是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中所述烷基任选地被R^5a取代；

R^5a是-OSi(R^5a1)(R^5a2)(R^5a3)；

R^5a1、R^5a2和R^5a3各自独立地是C_1-6烷基；并且

R⁶是C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、C_6-12芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基各自任选地被1个至3个R^6a取代；每个R^6a独立地是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-8炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、–CN、-NO₂、-C(O)R^6b、-C(O)OR^6b、-OC(O)R^6b、-C(O)N(R^6b)(R^6c)、-N(R^6b)C(O)R^6c、-C(＝NR^6b)N(R^6c)(R^6d)、-N(R^6b)(R^6c)、-OR^6b、-SR^6b、-S(O)R^6b、-S(O)₂R^6b、-S(NR^6b)(NR^6c)R^6d、-S(O)(NR^6b)(R^6c)、-S(O)₂N(R^6b)(R^6c)、-N(R^6b)S(O)₂(R^6c)、-P(R^6b)(R^6c)、-P(O)(R^6b)(R^6c)、-P(O)(OR^6b)(R^6c)、-P(O)(OR^6b)(OR^6c)、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6e取代，所述烷基任选地被能够相同或不同的R^6f取代，并且所述炔基任选地被1个至4个能够相同或不同的R^6j取代；

每个R^6b、R^6c和R^6d独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6k取代；

每个R^6k独立地是C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、杂环烷基或C_1-6烷基-(杂环烷基)；

每个R^6e独立地是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、–CN、-NO₂、-C(O)R^6e1、-C(O)OR^6e1、-OC(O)R^6e1、-C(O)N(R^6e1)(R^6e2)、-N(R^6e1)C(O)R^6e2、-OC(O)N(R^6e1)(R^6e2)、-N(R^6e1)C(O)OR^6e2、-C(＝NR^6e1)N(R^6e2)(R^6e3)、-N(R^6e1)(R^6e2)、＝O、-OR^6e1、-SR^6e1、-S(O)R^6e1、-S(NR^6e1)(NR^6e2)、-S(O)(NR^6e1)(R^6e2)、-S(O)₂R^6e1、-S(O)₂N(R^6e1)(R^6e2)、-SF₅、-N(R^6e1)S(O)₂(R^6e2)、-P(R^6e1)(R^6e2)、-P(O)(R^6e1)(R^6e2)、-P(O)(OR^6e1)(R^6e2)、-P(O)(OR^6e1)(OR^6e2)、-Si(R^6e1)(R^6e2)(R^6e3)、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-杂环烷基、杂芳基或C_1-6烷基-杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6h取代，并且所述烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6m取代；

每个R^6e1、R^6e2和R^6e3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R⁶ⁿ取代；

每个R⁶ⁿ是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R⁶ⁿ¹、-C(O)OR⁶ⁿ¹、-OC(O)R⁶ⁿ¹、-C(O)N(R⁶ⁿ¹)(R⁶ⁿ²)、-N(R⁶ⁿ¹)C(O)R⁶ⁿ²、-OC(O)N(R⁶ⁿ¹)(R⁶ⁿ²)、-N(R⁶ⁿ¹)C(O)OR⁶ⁿ²、-C(＝NR⁶ⁿ¹)N(R⁶ⁿ²)(R⁶ⁿ³)、-N(R⁶ⁿ¹)(R⁶ⁿ²)、＝O、–OH、-SR⁶ⁿ¹、-S(O)R⁶ⁿ¹、-S(NR⁶ⁿ¹)(NR⁶ⁿ²)R⁶ⁿ³、-S(O)(NR⁶ⁿ¹)(R⁶ⁿ²)、-S(O)₂R⁶ⁿ¹、-S(O)₂N(R⁶ⁿ¹)(R⁶ⁿ²)或-N(R⁶ⁿ¹)S(O)₂(R⁶ⁿ²)；

每个R⁶ⁿ¹、R⁶ⁿ²和R⁶ⁿ³独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

每个R^6h独立地是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R^6h1、-C(O)OR^6h1、-OC(O)R^6h1、-C(O)N(R^6h1)(R^6h2)、-N(R^6h1)C(O)R^6h2、-OC(O)N(R^6h1)(R^6h2)、-N(R^6h1)C(O)OR^6h2、-C(＝NR^6h1)N(R^6h2)(R^6h3)、-N(R^6h1)(R^6h2)、＝O、–OH、-SR^6h1、-S(O)R^6h1、-S(NR^6h1)(NR^6h2)R^6h3、-S(O)(NR^6h1)(R^6h2)、-S(O)₂R^6h1、-S(O)₂N(R^6h1)(R^6h2)、-N(R^6h1)S(O)₂(R^6h2)、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、杂环烷基或C_1-6烷基-(杂环烷基)；

每个R^6h1、R^6h2和R^6h3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

每个R^6m独立地是卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R^6m1、-C(O)OR^6m1、-OC(O)R^6m1、-C(O)N(R^6m1)(R^6m2)、-N(R^6m3)C(O)R^6m2、-OC(O)N(R^6m1)(R^6m2)、-N(R^6m1)C(O)OR^6m2、-C(＝NR^6m3)N(R^6m1)(R^6m2)、-N(R^6m1)(R^6m2)、＝O、–OH、-SR^6m1、-S(O)R^6m1、-S(NR^6m1)(NR^6m2)R^6m3、-S(O)(NR^6m1)(R^6m2)、-S(O)₂R^6m1、-S(O)₂N(R^6m1)(R^6m2)或-N(R^6m3)S(O)₂(R^6m2)；

每个R^6m1、R^6m2和R^6m3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

R^6f是–OSi(R^6f1)(R^6f2)(R^6f3)；

R^6f1、R^6f2和R^6f3各自独立地是C_1-6烷基；

每个R^6j独立地是C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R^6j1、-C(O)OR^6j1、-OC(O)R^6j1、-C(O)N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j3)C(O)R^6j2、-OC(O)N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j1)C(O)OR^6j2、-C(＝NR^6j3)N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j1)(R^6j2)、＝O、–OR^6j1、-SR^6j1、-S(O)R^6j1、-S(NR^6j1)(NR^6j2)、-S(NR^6j1)(NR^6j2)R^6j3、-S(O)(NR^6j1)(R^6j2)、-S(O)₂R^6j1、-S(O)₂N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j1)S(O)₂(R^6j2)、-Si(R^6j1)(R^6j2)(R^6j3)、C_3-10环烷基、C_6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6p取代；

每个R^6j1、R^6j2和R^6j3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

每个R^6p独立地是C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R^6p1、-C(O)OR^6p1、-OC(O)R^6p1、-C(O)N(R^6p1)(R^6p2)、-N(R^6p1)C(O)R^6p2、-OC(O)N(R^6p1)(R^6p2)、-N(R^6p1)C(O)OR^6p2、-C(＝NR^6p3)N(R^6p1)(R^6p2)、-N(R^6p1)(R^6p2)、＝O、-OH、-SR^6p1、-S(O)R^6p1、-S(NR^6p1)(NR^6p2)R^6p3、-S(O)(NR^6p1)(R^6p2)、-S(O)₂R^6p1、-S(O)₂N(R^6p1)(R^6p2)或-N(R^6p1)S(O)₂(R^6p2)；

每个R^6p1、R^6p2和R^6p3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-10芳基、C_1-6烷基-C_6-10芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；

或者R⁵和一个R^6a与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6g取代；

每个R^6g独立地是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基或–CN；

每个R⁷、R⁸和R⁹独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6烷基硫代、卤素、C_1-6卤代烷基、-CN、-OH、-NH₂、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、杂环烷基或C_1-6烷基-(杂环烷基)；R⁷、R⁸和R⁹能够相同或不同；

每个杂环烷基是具有1个至4个各自独立地为N、O或S的杂原子的3元至20元环；并且

每个杂芳基是具有1个至4个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元至18元环；

前提条件是Z⁷、Z⁸和Z⁹中的至少一者是N，并且当Z⁷是CR⁷并且Z⁸和Z⁹两者都是N时，Z¹、Z²和Z⁴中的至少一者是N。

2.一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

Z¹是N或CR¹；R¹是氢；

Z²是N或CR²；R²是氢、C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-OR^2a、-N(R^2a)(R^2b)；R^2a和R^2b各自独立地是氢或能够相同或不同的C_1-6烷基；

Z⁴是N或CR⁴；R⁴是氢、C_1-6烷基或卤素；

Z⁷是N或CR⁷；R⁷是氢或C_1-6烷基；

Z⁸是N或CR⁸；R⁸是氢或C_1-6烷基；

Z⁹是N或CR⁹；R⁹是氢或C_1-6烷基；

R³是氢、C_1-6烷基或卤素；

R⁵是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

R⁶是苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6a取代，其中所述杂芳基是具有1个至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元或6元环；

或者是/>

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地是CH、N或C-R^6a，前提条件是X¹、X²、X³和X⁴中的不超过两者是N，并且X¹、X²、X³和X⁴中的不超过两者是C-R^6a；

环A是任选地具有1个至2个各自独立地是N、O或S的附加杂原子的5元至8元杂环烷基，并且任选地环A被1个或2个能够相同或不同的R^6g取代；

每个R^6a独立地是卤素、C_2-8炔基、苯基、杂环烷基或杂芳基，其中所述苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个R^6e取代，并且所述炔基任选地被1个至4个能够相同或不同的R^6j取代，其中所述杂环烷基是具有1个至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的3元至10元环，所述杂芳基是具有1个至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元或6元环；

每个R^6j独立地是卤素、C_1-6卤代烷基、-OR^6j1、-CN、C_3-10环烷基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6p取代，所述杂环烷基是具有1个至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的3元至10元环，所述杂芳基是具有1个至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元或6元环；

每个R^6j1独立地是氢、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

每个R^6p独立地是卤素、C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基；

每个R^6e独立地是C_1-6烷基、C_3-6环烷基、杂环烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-CN、-OR^6e1或-SF₅，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6h取代，所述杂环烷基是具有1个至3个各自独立地是N、O或S的杂原子的3元至10元环；

R^6e1是氢或C_1-6烷基；

每个R^6h独立地是C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、＝O或-OH；并且

每个R^6g独立地是C_1-6烷基、卤素或C_1-6卤代烷基；

前提条件是Z⁷、Z⁸和Z⁹中的至少一者是N，并且当Z⁷是CR⁷并且Z⁸和Z⁹两者都是N时，Z¹、Z²和Z⁴中的至少一者是N。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(Ia-1)、(Ia-2)、(Ia-3)、(Ia-4)、(Ia-5)或(Ia-6)：

4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(Ia-1)：

5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，具有式(Ia-2)：

6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁵是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟基烷基、C_2-6烷氧基烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_1-6烷基-C_3-10环烷基、C_6-12芳基、C_1-6烷基-C_6-12芳基、杂环烷基、C_1-6烷基-(杂环烷基)、杂芳基或C_1-6烷基-(杂芳基)；所述杂环烷基是具有1个至2个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元至8元环，其中所述杂芳基是具有1个至2个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元至6元环；并且

R⁶是苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6a取代，其中所述杂芳基是具有1个至2个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元至6元环。

7.根据权利要求1和3至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃或Me。

9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是-CH₂CHF₂。

10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁶是苯基或杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选地被1个或2个能够相同或不同的R^6a取代，其中所述杂芳基是具有1个至2个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元至6元杂芳基环。

11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁶是苯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基或嘧啶基，它们各自任选地被1个或2个能够相同或不同的R^6a取代。

12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁶是苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，它们各自任选地被1个或2个能够相同或不同的R^6a取代。

13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁶是被C_2-8炔基取代的苯基，所述炔基被1个或2个能够相同或不同的R^6j取代；并且

所述苯基任选地被一个另外的R ^6a取代。

14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁶是被F和C_2-8炔基取代的苯基，所述炔基被1个或2个能够相同或不同的R^6j取代。

15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁶是苯基或吡嗪基，其中所述苯基或吡嗪基任选地被1个或2个选自F、苯基、吡啶基或吡嗪基的取代基取代，其中所述苯基、吡啶基或吡嗪基各自任选地被1个或2个能够相同或不同的R^6e取代。

16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁶是吡啶基或吡嗪基，其中所述吡啶基或吡嗪基任选地被1个或2个能够相同或不同的R^6a取代。

17.根据权利要求1至12和16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁶是任选地被C_2-8炔基取代的吡啶基，所述炔基被1个或2个能够相同或不同的R^6j取代。

18.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是

19.根据权利要求1至12和18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是

20.根据权利要求1至12、15和18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是

X⁵和X⁶各自独立地是N或CH；并且

X⁷是CH或CF。

21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X⁵和X⁶是CH。

22.根据权利要求1至12和18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是

23.根据权利要求1至12和16至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是

24.根据权利要求1至12和18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是

25.根据权利要求1和3至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R⁵和一个R^6a与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6g取代。

26.根据权利要求1至5和25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中是

n是0、1或2；并且

环A是任选地具有1个或2个各自独立地是N、O或S的附加杂原子的5元至8元杂环烷基，并且任选地环A被1个或2个能够相同或不同的R^6g取代。

27.根据权利要求1至5和25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

是/>并且

X¹、X²和X³各自独立地是CH、N或C-R^6a；

前提条件是X¹、X²和X³中的不超过两者是N，并且X¹、X²和X³中的不超过一者是C-R^6a。

28.根据权利要求1至5和25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

是、

并且

n是0、1或2。

29.根据权利要求1至5和25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

是、

30.根据权利要求1至5和25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

是/>并且

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地是CH、N或C-R^6a；

前提条件是X¹、X²、X³和X⁴中的不超过两者是N，并且X¹、X²、X³和X⁴中的不超过两者是C-R^6a。

31.根据权利要求1至5、25和30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

是/>并且

n是0、1或2。

32.根据权利要求1至5、25和30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

是/>

33.根据权利要求1至5和25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

是/>并且/>

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地是CH、N或C-R^6a；

前提条件是X¹、X²、X³和X⁴中的不超过两者是N，并且X¹、X²、X³和X⁴中的不超过两者是C-R^6a。

34.根据权利要求1至5、25和33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

是/>并且

n是0、1或2。

35.根据权利要求1至5、25、33和34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

是/>

36.根据权利要求1至5和25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

是/>

37.根据权利要求1至5和25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

是/>

38.根据权利要求1至5和25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

是/>

39.根据权利要求1至5和25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

是/>

40.根据权利要求1、3至13、16、18、19和26至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

每个R^6a独立地是C_1-6烷基、C_2-8炔基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-NO₂、-C(O)R^6b、-C(O)N(R^6b)(R^6c)、-N(R^6b)(R^6c)、-OR^6b、C_3-10环烷基、C_6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6e取代，并且所述炔基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6j取代；

每个R^6b和R^6c独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-10环烷基；

每个R^6j独立地是C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷氧基、-CN、-C(O)R^6j1、-C(O)OR^6j1、-OC(O)R^6j1、-C(O)N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j3)C(O)R^6j2、-OC(O)N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j1)C(O)OR^6j2、-C(＝NR^6j3)N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j1)(R^6j2)、＝O、-OR^6j1、-SR^6j1、-S(O)R^6j1、-S(NR^6j1)(NR^6j2)、-S(NR^6j1)(NR^6j2)R^6j3、-S(O)(NR^6j1)(R^6j2)、-S(O)₂R^6j1、-S(O)₂N(R^6j1)(R^6j2)、-N(R^6j1)S(O)₂(R^6j2)、-Si(R^6j1)(R^6j2)(R^6j3)、C_3-10环烷基、C_6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6p取代；

每个R^6j1、R^6j2和R^6j3独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-10环烷基；

每个R^6p独立地是C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-CN、-C(O)R^6p1、-C(O)OR^6p1、-OC(O)R^6p1、-C(O)N(R^6p1)(R^6p2)、-N(R^6p1)C(O)R^6p2、-OC(O)N(R^6p1)(R^6p2)、-N(R^6p1)C(O)OR^6p2、＝O或-OH；

每个R^6p1和R^6p2独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_3-10环烷基；

每个R^6e独立地是C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烷氧基烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-C(O)OR^6e1、-OC(O)R^6e1、-C(O)N(R^6e1)(R^6e2)、-N(R^6e1)C(O)R^6e2、-OR^6e1、-S(O)₂N(R^6e1)(R^6e2)、-N(R^6e1)S(O)₂(R^6e2)、-CN、SF₅、杂环烷基、C_1-6烷基-杂环烷基、杂芳基或C_1-6烷基-杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个R^6h取代，并且所述烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6m取代；

每个R^6e1和R^6e2独立地是氢或C_1-6烷基；

每个R^6m独立地是卤素、-CN或-OH；并且

每个R^6h独立地是卤素、C_1-6烷基、＝O或C_1-6卤代烷基。

41.根据权利要求1、3至13、16、18、19和26至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

每个R^6a独立地是C_2-8炔基、卤素、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_6-12芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6e取代，并且所述炔基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6j取代；

每个R^6j独立地是卤素、-OR^6j1、-CN、C_3-10环烷基、杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6p取代；

每个R^6j1独立地是氢或C_1-6烷基；

每个R^6p独立地是C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、＝O、-CN或-OH；

每个R^6e独立地是C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-CN、SF₅、-OR^6e1、C_3-6环烷基或杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6h取代；

R^6e1独立地是氢或C_1-6烷基；并且

每个R^6h独立地是卤素、C_1-6烷基、＝O或C_1-6卤代烷基。

42.根据权利要求1、3至10、13、15、16和23至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

每个R^6a独立地是C_2-8炔基、卤素、C_6-12芳基、具有1个至2个各自独立地是N或O的杂原子的5元至6元杂环烷基环、或具有1个至2个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元至6元杂芳基环，其中所述芳基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6e取代，并且所述炔基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6j取代；

每个R^6j独立地是卤素、-OR^6j1、-CN、C_3-10环烷基、杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6p取代；

R^6j1是氢或C_1-6烷基；

每个R^6p独立地是C_1-6烷基、卤素、＝O、-OH、或C_1-6卤代烷基；

每个R^6e独立地是C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、环丙基、具有1个至2个各自独立地是N、O或S的杂原子的杂环烷基环，其中所述环丙基或杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6h取代；并且

每个R^6h独立地是卤素、C_1-6烷基、＝O或C_1-6卤代烷基。

43.根据权利要求1至13、16、18、19和26至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

每个R^6a独立地是C_2-8炔基或卤素，其中所述炔基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6j取代。

44.根据权利要求1至13、16、18、19和26至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

每个R^6a独立地是被1个至3个能够相同或不同的R^6j取代的C_2-8炔基。

45.根据权利要求1至13、16、18、19和26至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

每个R^6a是

R^6j是C_1-6卤代烷基、C_3-6环烷基、5元至6元杂芳基或4元至6元杂环烷基，其中所述环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被一个R^6p取代；并且

每个R^6p独立地是C_1-6烷基或C_1-6卤代烷基。

46.根据权利要求1至13、16、18、19和26至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

每个R^6j独立地是卤素、C_1-6卤代烷基、-OR^6j1、-CN、C_3-6环烷基、4元至6元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6p取代；

R^6j1是氢或C_1-6烷基；并且

每个R^6p独立地是C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基。

47.根据权利要求1至13、16、18、19和26至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^6p独立地是Me、-CF₃、-CH₂F、-CF₂CH₃或-CHF₂。

48.根据权利要求1至19、26至39和46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^6j独立地是卤素、C_1-6卤代烷基、-OH、-OMe或-CN。

49.根据权利要求1至19、26至44、46和48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^6j独立地是-OH、-CN、-F、-CHF₂或-CF₃。

50.根据权利要求1至19、26至44和46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

每个R^6j独立地是C_3-6环烷基、5元至6元杂芳基或4元至6元杂环烷基，所述环烷基、杂芳基或杂环烷基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6p取代；并且

每个R^6p独立地是C_1-3卤代烷基和C_1-3烷基。

51.根据权利要求1至19、26至46和50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^6j独立地是环丙基、

52.根据权利要求1至13、15、16、18至20和26至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

每个R^6a独立地是苯基或具有1个至2个各自独立地是N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其中所述苯基或杂芳基任选地被1个至3个能够相同或不同的R^6e取代。

53.根据权利要求1至13、15、16、18至20、26至42和52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

每个R^6e独立地是C_1-6卤代烷基、环丙基、-SF₅、-O-C_1-6烷基、任选地被＝O或C_1-6烷基取代的4元至6元杂环烷基。

54.根据权利要求1至13、15、16、18至20、26至42、52和53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^6e独立地是环丙基、-CHF₂、-SF₅、-OMe。

55.根据权利要求1至13、16、18、19和26至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^6a独立地是F、Br、Cl、

56.根据权利要求1至13、16、18、19、26至46和50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^6a独立地是F、Br、Cl、

57.根据权利要求1至13、16、18、19、26至42、52和53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R^6a独立地是F、Br、

Cl、

58.根据权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中是

59.根据权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中是/>

60.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中是

61.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中是

/>

62.根据权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中是

63.根据权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中是

64.根据权利要求1至5、25至27和29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

是、

65.根据权利要求1、3和5至64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基或-CN。

66.根据权利要求1至3和5-64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是氢。

67.根据权利要求1、3、4和6至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R²是氢、C_1-6烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-OR^2a、-N(R^2a)(R^2b)；并且

R^2a和R^2b各自独立地是氢或能够相同或不同的C_1-6烷基。

68.根据权利要求1至4和6至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R²是氢、C_1-3烷基、卤素、C_1-6卤代烷基、-OR^2a、-N(R^2a)(R^2b)；并且

R^2a和R^2b各自独立地是氢或能够相同或不同的C_1-3烷基。

69.根据权利要求1至4和6至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是氢、-CF₃、-N(CH₃)₂、-NH(CH₃)、-NH₂、-OCH₃、-OC₂H₅或-CH₃。

70.根据权利要求1至4和6至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是-CF₃。

71.根据权利要求1至4和6至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是氢。

72.根据权利要求1和3至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基或-CN。

73.根据权利要求1和3至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是卤素。

74.根据权利要求1和3至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是氢或卤素。

75.根据权利要求1和3至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是氢、C_1-3烷基、卤素、C_1-3卤代烷基或-CN。

76.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是氢。

77.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是F。

78.根据权利要求1和3至77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、C_1-6卤代烷基或-CN。

79.根据权利要求1和3至77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是氢、C_1-3烷基、卤素、C_1-3卤代烷基或-CN。

80.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是氢、C_1-3烷基或卤素。

81.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是F。

82.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴是氢。

83.根据权利要求1和3至82中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷是氢或C_1-6烷基。

84.根据权利要求1至82中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷是氢、Me或Et。

85.根据权利要求1至82中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷是氢。

86.根据权利要求1至82中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷是Me。

87.根据权利要求1至3和6至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁸是氢。

88.根据权利要求1至3和6至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁹是氢。

89.一种如表1A、表1B、表1C、表1D、表1E或表1F中所示的化合物或其药学上可接受的盐。

90.一种如表1A、表1B、表1C、表1D、表1E或表1F中所示的化合物。

91.一种具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

92.一种具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

93.一种具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

94.一种具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

95.一种具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

96.一种具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

97.一种具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

98.一种具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

99.一种具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

100.一种具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

101.一种具有以下结构的化合物：

或其药学上可接受的盐。

102.一种药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

103.根据权利要求102所述的药物组合物，所述药物组合物还包含一种或多种附加治疗剂。

104.一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

105.一种用于治疗HIV或乙型肝炎病毒感染的药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

106.一种抑制有需要的受试者的DGKα的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求102至103中任一项所述的药物组合物。

107.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求102至103中任一项所述的药物组合物。

108.根据权利要求107所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、CNS癌症、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌或结肠癌。

109.根据权利要求107所述的方法，其中所述癌症是急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、骨髓增生性异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性髓样白血病(CML)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(WM)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

110.根据权利要求106至109中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用一种或多种附加治疗剂。

111.根据权利要求110所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂是抑制T细胞活化的蛋白质的抑制剂。

112.根据权利要求110所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂独立地是抗肿瘤剂、PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂或化学疗法。

113.根据权利要求106至110中任一项所述的方法，所述方法还包括放射疗法或切除疗法。

114.根据权利要求110所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂是PD-1/PD-L1抑制剂。

115.根据权利要求114所述的方法，其中所述PD-1/PD-L1抑制剂选自由以下项组成的组：纳武单抗、派姆单抗、西米单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗和度伐利尤单抗。

116.根据权利要求110所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂是CTLA-4抑制剂。

117.根据权利要求116所述的方法，其中所述CTLA-4抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗和曲美木单抗。

118.根据权利要求114所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂包括一种或多种选自由以下项组成的组的免疫细胞群：自然杀伤(NK)细胞、NK-T细胞、T细胞、细胞因子诱导杀伤(CIK)细胞、巨噬细胞(MAC)细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和树突细胞(DC)。

119.根据权利要求110所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂包括选自由以下项组成的组的T细胞群：α/βTCR T细胞、γ/δTCR T细胞、调节T(Treg)细胞和TRuC^TMT细胞。

120.根据权利要求110所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂包括NK-92细胞群。

121.根据权利要求118所述的方法，其中所述一种或多种免疫细胞群包含一种或多种嵌合抗原受体(CAR)。

122.根据权利要求118至121中任一项所述的方法，其中所述细胞对于预期接收者是同种异体的。

123.根据权利要求110所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂包括免疫疗法、免疫刺激性疗法、细胞因子疗法、趋化因子疗法、细胞疗法、基因疗法或它们的组合。

124.根据权利要求123所述的方法，其中所述免疫疗法包括共同施用一种或多种抗体或其抗原结合抗体片段或其抗体-药物缀合物、靶向CD3的多特异性分子、靶向CD16的多特异性分子或非免疫球蛋白抗原结合结构域或针对一种或多种靶标或肿瘤相关抗原(TAA)的抗体模拟蛋白。

125.根据权利要求110所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂包括疫苗。

126.一种治疗有需要的受试者的HIV或乙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求102至103中任一项所述的药物组合物。

127.根据权利要求126所述的方法，所述药物组合物还包含一种或多种附加治疗剂。

128.根据权利要求127所述的方法，其中所述一种或多种附加治疗剂包括疫苗。

129.一种制造用于治疗有需要的受试者的癌症的药物的方法，所述方法特征在于，使用根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

130.一种制造用于抑制有需要的受试者的癌症转移的药物的方法，所述方法特征在于，使用根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

131.一种制造用于治疗有需要的受试者的HIV或乙型肝炎病毒感染的药物的方法，所述方法特征在于使用根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

132.根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的癌症的药物中的用途。

133.根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制受试者的癌症转移的药物中的用途。

134.根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗受试者的HIV或乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。

135.根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗有需要的受试者的癌症。

136.根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于抑制有需要的受试者的癌症转移。

137.根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗有需要的受试者的HIV或乙型肝炎病毒感染。

138.根据权利要求1至101中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于疗法。