KR20190100250A - 테노포비르의 항바이러스 지방족 에스테르 전구약물 - Google Patents

테노포비르의 항바이러스 지방족 에스테르 전구약물 Download PDF

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KR20190100250A
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호우신 라할리
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다비드 두한
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
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Abstract

화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제를 위해 유용하다. 화합물은 또한 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 및 AIDS의 예방, 발병 또는 진행의 지연 및 치료에 유용할 수 있다. 화합물 및 그의 염은 임의로 다른 항바이러스제, 면역조정제, 항생제 또는 백신과 조합되어 제약 조성물 중의 성분으로서 사용될 수 있다.

Description

테노포비르의 항바이러스 지방족 에스테르 전구약물
레트로바이러스 지정된 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 특히 HIV 유형-1 (HIV-1) 및 유형-2 (HIV-2)로 공지된 균주는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)으로 공지된 면역억제 질환과 병인학적으로 연결되어 있다. HIV 혈청반응양성 개체는 초기에 무증상이지만, 전형적으로 AIDS 관련 복합증 (ARC)에 이어 AIDS가 발생한다. 이환 개체는 심한 면역억제를 나타내며, 이는 그들이 약화되어 결국 치명적인 기회 감염에 걸릴 가능성을 높인다. 숙주 세포에 의한 HIV의 복제는 바이러스 게놈의 숙주 세포의 DNA 내로의 통합을 필요로 한다. HIV가 레트로바이러스이므로, HIV 복제 주기는 리버스 트랜스크립타제 (RT)로 공지된 효소를 통한 바이러스 RNA 게놈의 DNA로의 전사를 필요로 한다.
리버스 트랜스크립타제는 다음 3가지 공지된 효소적 기능을 갖는다: 효소가 RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서, 리보뉴클레아제로서 및 DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서 작용한다. RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서의 그의 역할에서, RT는 바이러스 RNA의 단일-가닥 DNA 카피를 전사한다. 리보뉴클레아제로서, RT는 원래 바이러스 RNA를 파괴하고, 원래 RNA로부터 막 생성된 DNA를 자유롭게 한다. 바이러스 RNA-의존성 중합 과정 동안, RT의 리보뉴클레아제 활성은 RNA를 제거하고 폴리퓨린 트랙을 DNA-의존성 중합의 개시를 위해 보존된 상태로 남겨두기 위해 요구된다. DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서, RT는 제1 DNA 가닥을 주형으로 사용하여 제2 상보적 DNA 가닥을 생성한다. 2개의 가닥은 이중-가닥 DNA를 형성하며, 이는 HIV 인테그라제에 의해 숙주 세포의 게놈 내로 통합된다.
HIV RT의 효소적 기능을 억제하는 화합물이 감염된 세포에서 HIV 복제를 억제할 것이라고 공지되어 있다. 이들 화합물은 인간에서 HIV 감염의 치료에 유용하다. RT 억제제의 부류는 비-뉴클레오시드 활성 부위 경쟁적 RT 억제제 (NNRTI), 예컨대 에파비렌즈 (EFV), 네비라핀 (NVP), 에트라비린 (ETR) 및 릴피비린 (RPV), 및 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NsRTI) 및 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NtRTI)를 포함하는 활성 부위 RT 억제제 (집합적으로 NRTI로 지칭됨)를 포함한다. NsRTI의 예는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (AZT), 2',3'-디데옥시이노신 (ddI), 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC), 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘 (d4T), 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘 (3TC), 아바카비르, 엠트리시타빈 및 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신 (EFdA)을 포함하며, 이는 또한 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 전위 억제제로도 공지되어 있다. NtRTI의 예는 테노포비르 (TFV, 또한 PMPA, 9-(2-포스포닐-메톡시프로필)아데닌으로도 공지짐), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (비리어드(VIREAD)®, 미국 특허 번호 5977089, 5935946) 및 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 (미국 특허 번호 7390791, 8,754,065)를 포함한다.
TFV는 뉴클레오티드 유사체 리버스 트랜스크립타제 억제제 (NRTI)로 공지된 HIV 항레트로바이러스 (ARV) 작용제의 부류에 속한다. 테노포비르는 모노-포스포네이트이다:
Figure pct00001
세포에 의해 흡수된 후에, TFV는 먼저 아데노신 모노포스페이트 키나제에 의해 테노포비르-모노포스페이트 (TFV-MP)로, 이어서 5'-뉴클레오시드 디포스페이트 키나제에 의해 활성 항바이러스 테노포비르-디포스페이트 (TFV-DP)로 전환된다.
Figure pct00002
TFV-DP는 HIV 리버스 트랜스크립타제에 의한 상보적 DNA 가닥 내로의 혼입에 대해 천연 기질인 데옥시아데노신 트리포스페이트와 경쟁함으로써 HIV DNA 합성을 억제하고; 혼입 후에, TFV는 다음 뉴클레오티드의 첨가에 요구되는 3'-히드록실 기의 결여로 인해 쇄 종결인자로서 작용한다. TFV는 불량한 세포 투과성을 가지며 따라서 제한된 생체이용률을 갖는다. 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (TDF)는 HIV 감염의 치료에 대해 승인되어 있고, 길리아드(Gilead)에 의해 상표명 비리어드™로 시판된다. 디소프록실 전구약물은 경구 투여 후에, 프로-모이어티가 흡수 후 급속하게 절단되어 모 TFV를 생성하면서, 세포 투과성 및 흡수를 개선시킨다. 그 결과, TFV의 순환 수준은 TDF보다 훨씬 더 높다. 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 (TAF)는 현재 제약 제품 젠보야(GENVOYA)®, 오데프세이(ODEFSEY)® 및 데스코비(DESCOVY)®에서 HIV 감염을 치료하기 위한 추가의 ARV와 조합되는 활성 성분으로서 USFDA에 의해 승인되어 있다.
각각의 상기 약물이 HIV 감염 및 AIDS를 치료하는데 효과적이지만, 추가의 RT 억제제를 포함한 추가의 HIV 항바이러스 약물을 개발할 필요가 남아있다. 특정한 문제는 공지된 억제제에 대한 내성이 있는 돌연변이체 HIV 균주의 발생이다. AIDS를 치료하기 위한 RT 억제제의 사용은 종종 억제제에 대해 덜 감수성인 바이러스를 유발한다. 이 내성은 전형적으로 pol 유전자의 리버스 트랜스크립타제 절편에서 발생하는 돌연변이의 결과이다. HIV 감염을 예방하기 위한 항바이러스 화합물의 계속적인 사용은 불가피하게 HIV의 새로운 내성 균주의 출현을 초래할 것이다. 따라서, 돌연변이체 HIV 균주에 대해 효과적인 새로운 RT 억제제에 대한 특정한 필요가 존재한다.
본 개시내용은 테노포비르의 지방족 에스테르 전구약물 및 뉴클레오티드 리버스 트랜스크립타제의 억제에서의 그의 용도에 관한 것이다. HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제에서의 상기 화합물의 용도에 더하여, 본 개시내용은 또한 HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료, 및 AIDS 및/또는 ARC의 예방, 치료 및/또는 발병 또는 진행의 지연을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 개시내용은 구조 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
여기서
X1은 -O- 또는 -S-이고;
X2는 -O- 또는 -S-이고;
X3은 -O- 또는 -S-이고;
R1은 (a) -C1-4알킬, (b) -OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2로 치환된 -C1-4알킬, (c) -CH2-페닐, (d) -CH2-페놀, (e) -(CH2)1-2-COOH, (f) -(CH2)1-2-CONH2, (g) -CH2-1H-인돌, (h) -CH2-이미다졸, (i) 아릴 (예를 들어 비제한적으로 페닐 또는 나프틸) 또는 (j) 헤테로아릴 (예를 들어 비제한적으로 피리딘)이고;
R2는 (a) -C1-4알킬, (b) -OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2로 치환된 -C1-4알킬, (c) -CH2-페닐, (d) -CH2-페놀, (e) -(CH2)1-2-COOH, (f) -(CH2)1-2-CONH2, (g) -CH2-1H-인돌, (h) -CH2-이미다졸, (i) 아릴 (예를 들어 비제한적으로 페닐 또는 나프틸) 또는 (j) 헤테로아릴 (예를 들어 비제한적으로 피리딘)이거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 -C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은
(a) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CF3, -OR5a, -SH, -NR6R7, -C3-6시클로알킬 또는 스피로-C3-6시클로알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C1-10알킬,
(b) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
(c) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-8시클로알킬,
(d) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
(e) X가 O, S 또는 NH인 -C1-5알킬-X-C1-5알킬,
(f) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 또는
(g) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리이고;
R4는
(a) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CF3, -OR5b, -SH, -NR9R10, -C3-6시클로알킬 또는 스피로-C3-6시클로알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C1-10알킬,
(b) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
(c) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-8시클로알킬,
(d) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
(e) X가 O, S 또는 NH인 -C1-5알킬-X-C1-5알킬,
(f) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 또는
(g) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C3-6시클로알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 또는 -C3-6시클로알킬이고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 또는 -C3-6시클로알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 또는 -C3-6시클로알킬이고;
RA는
Figure pct00004
이고,
여기서 "
Figure pct00005
"은 -CH(R14)에 대한 부착 지점이고, "
Figure pct00006
Figure pct00007
"은 -C(O)X3R4에 대한 부착 지점이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬 (예를 들어, -CH3)이거나;
또는 R11a 및 R11b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬 (예를 들어,
Figure pct00008
)을 형성하고;
R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬 (예를 들어, -CH3)이거나;
또는 R12a 및 R12b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬 (예를 들어,
Figure pct00009
)을 형성하고;
R13은 H, -C1-6알킬 또는 할로 (예를 들어, F, Cl 또는 Br)이고;
R14는 H, -C1-6알킬 또는 할로 (예를 들어, F, Cl 또는 Br)이다.
본 개시내용의 한 실시양태는 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00010
여기서 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00011
여기서 가변기는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 실시양태 1은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 -C1-4알킬로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 부류에서, R1 및 R2는 -C1-4알킬이고, 둘 다는 동일한 모이어티이다. 이러한 실시양태의 또 다른 부류에서, R1 및 R2는 둘 다 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필이다. 이러한 실시양태의 추가의 부류에서, R1 및 R2는 둘 다 메틸이다.
본 개시내용의 실시양태 2는 화학식 I, Ia 또는 Ib, 또는 실시양태 1, 또는 그의 임의의 부류의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 R14는 H, -C1-3 알킬 또는 할로이다. 실시양태 2의 부류에서, R14는 H, -CH3, 또는 할로 (예를 들어, F, Cl 또는 Br)이거나; 또는 R14는 H 또는 -CH3이거나; 또는 R14는 H이다.
본 개시내용의 실시양태 3은 화학식 I 또는 Ia, 또는 실시양태 1 또는 2, 또는 그의 임의의 부류의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 n은 0이고 (CR11aR11b는 부재하고, CR12aR12b는 화학식 I에서의 C(O)X3R4 또는 화학식 Ia에서의 COOR4에 직접 결합됨을 의미함), R12a 및 R12b는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 실시양태 4a는 화학식 I 또는 Ia, 또는 실시양태 1 또는 2, 또는 그의 임의의 부류의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 n은 1이고:
R11a 및 R11b는 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬 (예를 들어, -CH3)이고,
R12a 및 R12b는 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬 (예를 들어, -CH3)이거나, 또는 R12a 및 R12b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬 (예를 들어, 스피로-시클로프로필)을 형성한다.
본 개시내용의 실시양태 4b는 화학식 I 또는 Ia, 또는 실시양태 1 또는 2, 또는 그의 임의의 부류의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 n은 1이고:
R11a 및 R11b는 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬 (예를 들어, -CH3)이거나, 또는 R11a 및 R11b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬 (예를 들어, 스피로-시클로프로필)을 형성하고,
R12a 및 R12b는 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬 (예를 들어, -CH3)이다.
본 개시내용의 실시양태 5는 화학식 I 또는 Ib, 또는 실시양태 1 또는 2, 또는 그의 임의의 부류의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 m은 0이다 (즉, (CH2)m은 부재하고, CH(R14)는 페닐 고리에 직접 결합됨).
본 개시내용의 실시양태 6은 화학식 I 또는 Ib, 또는 실시양태 1 또는 2, 또는 그의 임의의 부류의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 m은 1이다.
본 개시내용의 실시양태 7은 화학식 I 또는 Ib, 또는 실시양태 1, 2, 5 또는 6, 또는 그의 임의의 부류의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 R13은 H, -C1-3 알킬 또는 할로이다. 실시양태 7의 부류에서, R13은 H, -CH3 또는 할로 (예를 들어, F, Cl 또는 Br)이다.
본 개시내용의 실시양태 8은 화학식 I, Ia 또는 Ib, 또는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7, 또는 그의 임의의 부류의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 R3은
(a) -C1-8알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CF2CH3 또는 -CH2CH2CF3,
(b) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
(c) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-6시클로알킬,
(d) 각각 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸,
(e) -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3,
(f) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜, 또는
(g) 각각 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이다.
실시양태 8의 제1 부류에서, R3은
(a) -C1-8알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CF2CH3 또는 -CH2CH2CF3,
(b) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐, 또는
(c) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-6시클로알킬이다.
실시양태 8의 제2 부류에서, R3은 -C1-8알킬이고, 그의 제3 부류에서, R3은 -C2-6알킬이다.
본 개시내용의 실시양태 9는 화학식 I, Ia 또는 Ib, 또는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 그의 임의의 부류의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 R4는
(a) -C1-8알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CF2CH3 또는 -CH2CH2CF3,
(b) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
(c) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-6시클로알킬,
(d) 각각 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸,
(e) -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3,
(f) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 피리딜, 또는
(g) 각각 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이다.
실시양태 9의 제1 부류에서, R4는
(a) -C1-8알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CF2CH3 또는 -CH2CH2CF3,
(b) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐, 또는
(c) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-6시클로알킬이다.
실시양태 9의 제2 부류에서, R4는 -C1-8알킬이고, 그의 제3 부류에서, R4는 -C2-6알킬이다.
본 개시내용의 실시양태 10은 화학식 I, Ia 또는 Ib, 또는 실시양태 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 중 어느 하나, 또는 그의 임의의 부류의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 -C1-8알킬, -C3-6시클로알킬 또는 -CH2-페닐이고, 여기서 각각의 R3 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같이 비치환되거나 또는 치환된다. 그의 부류 (A)에서, R3은 -C1-8알킬, -C3-6시클로알킬 또는 -CH2-페닐이고, R4는 -C1-8알킬 또는 -C3-6시클로알킬이다. 그의 부류 (B)에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -C2-6알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 -CH2-페닐로부터 선택된다. 그의 부류 (C)에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -C1-8알킬로부터 선택되거나, 또는 그의 하위부류에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 -C2-6알킬로부터 선택된다.
본 개시내용의 실시양태 11은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 X1 및 X2 중 하나는 -O-이고, 다른 것은 -O- 또는 -S-이다. 그의 부류에서, X1 및 X2는 둘 다 -O-이다. 그의 또 다른 부류에서, X1 및 X2는 둘 다 -S-이다.
본 개시내용의 실시양태 12는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 X3은 -O-이다.
본 개시내용의 실시양태 13은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
X1 및 X2 중 하나는 -O-이고, 다른 것은 -O- 또는 -S-이고;
X3은 -O- 또는 S이고;
R1 및 R2는 둘 다 동일한 알킬 기이고, 여기서 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필이고;
R3은 -C1-8알킬이고;
R4는 -C1-8알킬이고;
RA는
Figure pct00012
이고,
여기서 "
Figure pct00013
"은 -CH(R14)에 대한 부착 지점이고, "
Figure pct00014
Figure pct00015
"은 -C(O)OR4에 대한 부착 지점이고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이거나, 또는 R11a 및 R11b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬을 형성하고;
R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이거나, 또는 R12a 및 R12b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬을 형성하고;
R13은 H, -C1-3알킬 또는 할로이고;
R14는 -H 또는 -C1-3알킬이다.
본 개시내용의 실시양태 14는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서
X1은 -O-이고, X2는 -O-이고, X3은 -O-이고;
R1 및 R2는 둘 다 메틸이고;
R3은 -C2-6알킬이고;
R4는 -C2-6알킬이고;
RA는
Figure pct00016
이고,
여기서 "
Figure pct00017
"은 -CH(R14)에 대한 부착 지점이고, "
Figure pct00018
Figure pct00019
"은 -C(O)OR4에 대한 부착 지점이고;
n이 0인 경우에, R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이거나 또는 R12a 및 R12b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬 (예를 들어, 스피로-시클로프로필)을 형성하고;
n이 1인 경우에,
(a) R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이거나 또는 R12a 및 R12b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬 (예를 들어, 스피로-시클로프로필)을 형성하고, R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이거나; 또는
(b) R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이고; R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이거나 또는 R11a 및 R11b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬 (예를 들어, 스피로-시클로프로필)을 형성하고;
m은 0 또는 1이고;
R13은 H, -C1-3알킬, F, Cl 또는 Br이고;
R14는 -H 또는 -CH3이다.
본원에서의 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 화학식 I, Ia 및 Ib 및 모든 실시양태, 그의 부류 및 하위부류의 화합물을 포괄하고, 본원 실시예의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서의 모이어티가 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우에, 각각의 치환기의 정의는 각 경우에 독립적으로 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"은 명시된 범위 내의 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭한다. 예를 들어 용어 "C1-8알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는, 모든 가능한 이성질체를 포함한 선형 또는 분지형 쇄 알킬 기를 의미하고, 각각의 옥틸, 헵틸, 헥실 및 펜틸 이성질체 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸 (부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 집합적으로 "C4알킬"; Bu = 부틸), n- 및 i-프로필 (프로필, i-프로필, 집합적으로 "C3알킬"; Pr = 프로필), 에틸 (Et) 및 메틸 (Me)을 포함한다. "C1-6알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 7 또는 8개의 탄소 원자를 함유하는 것을 제외하고 C1-8알킬 내의 각각의 알킬 기를 포함한다. "C1-4알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖고, 각각의 n-, i-, s- 및 t-부틸, n- 및 i-프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다. "C1-3알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖고, 각각의 n-프로필, i-프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 범위 내의 나타낸 수의 탄소 원자를 갖는 고리화 알킬 고리를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 "C3-8 시클로알킬"은 각각의 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. "C3-6시클로알킬"은 각각의 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 시클로알킬이 화학식 I의 화합물에서 알킬 기 상의 치환기인 경우에, 시클로알킬 치환기는 알킬 기에서의 임의의 이용가능한 탄소에 결합될 수 있다. 하기는 -C3-6시클로알킬 치환기의 예시이며, 여기서 치환기는 굵게 표시된 시클로프로필이다:
Figure pct00020
"스피로-C3-6시클로알킬"은 비-말단 탄소 원자가 시클로알킬 기와 공유되는 비-말단 탄소 원자에 결합된 시클로알킬 고리를 지칭한다. 스피로-C3-6시클로알킬은 각각의 스피로-시클로프로필, 스피로-시클로부틸, 스피로-시클로펜틸 및 스피로-시클로헥실을 포함한다. 하기는 스피로-C3-6시클로알킬 치환기의 예시이며, 여기서 치환기는 굵게 표시된 스피로-시클로프로필이다:
Figure pct00021
-C1-5알킬-X-C1-5알킬 기의 예는 -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH3, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SCH2CH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH2CH3, -CH2CH2CH2NHCH3 또는 -CH2CH2CH2NHCH2CH3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"아릴"은 (i) 페닐, (ii) 적어도 1개의 고리가 방향족인 9- 또는 10-원 비시클릭 융합 카르보시클릭 고리계, 및 (iii) 적어도 1개의 고리가 방향족인 11- 내지 14-원 트리시클릭 융합 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 적합한 아릴은, 예를 들어 치환 및 비치환된 페닐 및 치환 및 비치환된 나프틸을 포함한다. 특히 관심있는 아릴은 비치환 또는 치환된 페닐이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도를 지칭하고; 클로로, 플루오로 및 브로모, 특히 클로로 및 플루오로가 관심 할로겐 부류이다.
"헤테로아릴"은 (i) N, O 및 S (여기서 각각의 N은 임의로 옥시드 형태임)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, 및 (ii) 9- 또는 10-원 비시클릭 융합 고리계 (여기서 (ii)의 융합 고리계는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하고, 융합 고리계 내의 각각의 고리는 0개, 1개 또는 1개 초과의 헤테로원자를 함유하고, 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 각각의 N은 임의로 옥시드 형태이고, 방향족이 아닌 고리 내의 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)2임)를 지칭한다. 5-원 헤테로방향족 고리의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 (즉, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 트리아졸리논 (예를 들어, 2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온), 이미다졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 푸라노닐 (예를 들어, 푸란-2(5H)-온), 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 (즉, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- (푸라자닐) 또는 1,3,4- 옥사디아졸릴 이성질체), 옥사트리아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 6-원 헤테로방향족 고리의 예는 피리딜 (또한 피리디닐로도 지칭됨), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 및 트리아지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 9- 및 10-원 헤테로방향족 비시클릭 융합 고리계의 예는 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 이소벤조푸라닐, 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 크로메닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 벤조피페리디닐, 벤조푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐 및 이소인돌리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴의 한 부류는 비치환 또는 치환된 (1) 티에닐, 푸릴, 티아졸릴 및 옥사졸릴, 및 (2) 탄소 원자 및 1 또는 2개의 N 헤테로원자로 구성된 6-원 헤테로아릴, 예를 들어 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐을 포함한다.
용어 "헤테로시클릭 고리"는 (i) 포화 4- 내지 7-원 고리화 고리 및 (ii) 탄소 원자 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자로 구성된 불포화 비-방향족 4 내지 7-원 고리화 고리를 지칭한다. 본 개시내용의 범주 내의 헤테로시클릭 고리는, 예를 들어 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피라졸리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 티아지나닐, 티아제파닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 디옥사닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 범주 내의 4- 내지 7-원, 불포화, 비-방향족 헤테로시클릭 고리의 예는 단일 결합이 이중 결합으로 대체된 (예를 들어, 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 대체된) 상기 문장에 열거된 포화 헤테로시클릭 고리에 상응하는 단일-불포화 헤테로시클릭 고리를 포함한다.
헤테로시클릭 고리의 한 부류는 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자로 구성된 4 내지 6-원 포화 모노시클릭 고리이며, 여기서 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택된다. 4 내지 6원 헤테로시클릭 고리의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티오피라닐을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 그의 하위부류는 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐이다.
하기는 R1 및 R2가 함께 연결되어 헤테로시클릭 고리를 형성하는 경우 이들의 예시이다:
Figure pct00022
본 개시내용에 사용하기에 적합한 구체적 고리 및 고리계가 상기 단락에 열거된 것에 제한되지 않는 것으로 이해된다. 이들 고리 및 고리계는 단지 대표적인 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 본 개시내용의 특정 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 개별적으로 단리된 것이든 또는 혼합물이든, 본 개시내용의 범주 내에 있다. 예를 들어, -OH 치환기가 헤테로방향족 고리 상에서 허용되고 케토-엔올 호변이성질현상이 가능한 경우에, 치환기는 사실상 전체적으로 또는 부분적으로 옥소 (=O) 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
"안정한" 화합물은 제조 및 단리될 수 있고, 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에 대한 치료적 또는 예방적 투여)을 가능하게 하기에 충분한 시간의 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 또는 유지되도록 할 수 있는 화합물이다. 본 개시내용의 화합물은 화학식 I 및 그의 실시양태에 의해 포괄되는 안정한 화합물에 제한된다. 예를 들어, 화학식 I에 정의된 바와 같은 특정 모이어티는 비치환 또는 치환될 수 있고, 후자는 모이어티에 대해 화학적으로 가능하며 안정한 화합물을 생성하는 치환 패턴 (즉, 치환기의 수 및 종류)을 포괄하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 각각의 화합물은 화학식 I에 제시된 바와 같은 인에 핵염기를 연결하는 알킬-에테르 연결기에 정의된 (R) 키랄 중심을 갖는 포스폰아미드로 구성되고, 치환기 선택에 따라 1개 이상의 추가의 키랄 중심을 가질 수 있다. 예를 들어, 본원의 각각의 실시예 1-14의 화합물은 비대칭 인 중심을 갖는다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 다중 키랄 중심 (또한 비대칭 또는 입체생성 중심으로도 지칭됨)을 가질 수 있다. 본 개시내용은 인 비대칭 중심 및 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 입체-이성질체 혼합물에 존재할 수 있는 임의의 추가의 비대칭 중심에 (R) 또는 (S) 입체-배위를 갖는 화학식 I의 화합물을 포괄한다.
본 개시내용은 개별 부분입체이성질체, 특히 에피머, 즉, 동일한 화학식을 갖지만 단일 원자 주위의 공간 배열이 상이한 화합물을 포함한다. 본 개시내용은 또한 모든 비의 부분입체이성질체의 혼합물, 특히 에피머의 혼합물을 포함한다. 본 개시내용의 실시양태는 또한 에피머 중 1종이 51% 이상으로 풍부화된, 예를 들어 1종의 에피머를 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상 또는 90% 이상 포함하는 에피머의 혼합물을 포함한다. 단일 에피머가 바람직하다. 개별 또는 단일 에피머는 키랄 합성에 의해 및/또는 일반적으로 공지된 분리 및 정제 기술을 사용하여 수득된 에피머를 지칭하며, 이는 1종의 에피머 100%일 수 있거나 소량 (예를 들어, 10% 이하)의 반대 에피머를 함유할 수 있다. 따라서, 개별 부분입체이성질체는 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 순수한 형태, 라세미체 형태, 및 모든 비의 2종의 부분입체이성질체의 혼합물 형태로 본 개시내용의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에 본 개시내용은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다 뿐만 아니라 모든 비의 이들 형태의 혼합물을 포함한다.
개별 입체이성질체의 제조는, 원하는 경우에, 통상적인 방법에 의한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 혼합물의 분리에 의해, 합성을 위한 입체화학적으로 균일한 출발 물질의 사용에 의해, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 합성 동안 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물 상에서 수행될 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 배위의 입체생성 중심을 함유하는 시약을 사용하여, 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 절대 입체화학은 진동 원편광 이색성 (VCD) 분광분석법 분석에 의해 결정될 수 있다. 본 개시내용은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 용매화된 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물에서의 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인위적으로 농축될 수 있다. 본 개시내용은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형를 포함하도록 의도되며; 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소의 농축은 특정 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-농축 화합물은 과도한 실험 없이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물은 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 염을 지칭한다. 화학식 I의 화합물이 정의에 의해 적어도 1개의 염기성 기를 함유하므로, 본 개시내용은 상응하는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 산성 기를 포함하는 경우에, 본 개시내용은 또한 상응하는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 산성 기 (예를 들어, -COOH)를 함유하는 화학식 I의 화합물은 본 개시내용에 따라, 예를 들어 비제한적으로 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 사용될 수 있다. 이러한 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대, 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 1개 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 본 개시내용에 따라 그의 무기 또는 유기 산과의 산 부가염 형태, 예를 들어 비제한적으로 염화수소, 브로민화수소, 인산, 황산, 질산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 등과의 염 형태로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 개시내용은 또한 언급된 염 형태에 더하여 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 염은 화학식 I의 화합물로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중의 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 조합에 의해, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다. 본 개시내용은 또한 낮은 생리학적 상용성으로 인해 제약에서 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응 또는 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 개시내용은, 예를 들어 비제한적으로 1종 이상의 추가의 분자 및/또는 이온성 성분(들)과 함께 회합된 상기 화합물로 구성된 조성물 ("공-결정"으로 지칭될 수 있음)을 포함하여, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염인 화합물로 구성된 임의의 조성물을 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "공-결정"은 고체 상 (결정질일 수 있거나 아닐 수 있음)을 지칭하며, 여기서 2종 이상의 상이한 분자 및/또는 이온성 성분은 (일반적으로 화학량론적 비로) 수소-결합, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 쌍극자-사중극자 상호작용 또는 분산력 (반 데르 발스)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비-이온성 상호작용에 의해 함께 유지된다. 상이한 성분들 사이의 양성자 전달은 없고 고체 상은 단순한 염도 용매화물도 아니다. 공-결정의 논의는, 예를 들어 문헌 [S. Aitipamula et al., Crystal Growth and Design, 2012, 12 (5), pp. 2147-2152]에서 찾아볼 수 있다.
보다 구체적으로 본 개시내용과 관련하여, 공-결정은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 (예를 들어, 그의 수용자에 대해 독성도 아니고 달리 유해하지도 않은) 1종 이상의 비-제약상 활성 성분(들)으로 구성된다. 공-결정은 화학 기술분야에 공지된 통상적인 방법에 의해 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물로 구성된 공-결정은 화합물에 바람직한 화학량론의 산 또는 중성 분자를 첨가하고, 적절한 용매를 첨가하여 용해를 달성하고, 예를 들어 용액을 침전, 동결건조 또는 농축시켜 고체 조성물을 수득함으로써 제조될 수 있다. 공-결정은 조성물이 화학식 I의 중성 화합물 (즉 염 형태는 아님) 및 1종 이상의 비-제약상 활성 성분(들)으로 구성되는 한 실시양태일 수 있으나 이에 제한되지는 않고; 추가 실시양태에서, 공-결정 조성물은 결정질이다. 결정질 조성물은, 예를 들어 화학식 I의 화합물에 바람직한 화학량론의 산 또는 중성 분자를 첨가하고, 적절한 용매를 첨가하고 가열하여 완전 용해를 달성하고, 이어서 용액을 냉각시키고 결정이 성장하도록 함으로써 제조될 수 있다. 본 개시내용은 또한 낮은 생리학적 상용성으로 인해 제약에서 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응 또는 제약상 허용되는 공-결정 또는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 본 개시내용의 화합물의 모든 공-결정을 포함한다.
게다가, 본 개시내용의 화합물은 무정형 형태 및/또는 1종 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있으며, 그 자체로 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 이러한 모든 무정형 및 결정질 형태 및 그의 혼합물은 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 추가로, 본 개시내용의 화합물 중 일부는 물과의 용매화물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 화학식 I에 의해 정의된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 범주 내에, 이러한 화합물의 비-용매화 및 무수 형태와 함께 포괄된다.
따라서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한 그의 염, 그의 실시양태 및 본원에 기재되고 청구된 구체적 화합물은 입체이성질체, 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어, 무정형 및 결정질 형태), 공-결정 형태, 용매화물 및 수화물 형태 및 이러한 형태가 가능한 상기 형태의 임의의 조합을 포괄한다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 전구약물이다. 전구약물의 논의는 문헌 [(a) Stella, V. J.; Borchardt, R. T.; Hageman, M. J.; Oliyai, R.; Maag, H. et al. Prodrugs: Challenges and Rewards Part 1 and Part 2; Springer, p. 726: New York, NY, USA, 2007, (b) Rautio, J.; Kumpulainen, H.; Heimbach, T.; Oliyai, R.; Oh, D. et al. Prodrugs: design and clinical applications. Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 255, (c) T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 (d) Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (또는 그의 임의의 실시양태)은 테노포비르의 전구약물 변형이며, 이는 모노-포스포네이트이다. 본원에 기재된 화합물은 세포내에서 (생체내 또는 시험관내에서) 테노포비르의 상응하는 모노포스페이트 또는 디포스페이트로 전환될 수 있다. 전환은 1개 이상의 메카니즘, 예를 들어 효소-촉매화 화학 반응, 대사 화학 반응, 및/또는 자발적 화학 반응 (예를 들어, 가용매분해)에 의해, 예컨대, 예를 들어 혈액 내 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 임의의 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 테노포비르 디포스페이트는 일반적으로 대상체에 대한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 후 HIV RT 효소의 억제 및 생성된 항바이러스 활성을 담당하는 것으로 이해된다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 화합물 또는 그의 염이 실질적으로 순수한 형태인 화학식 I의 화합물이다. 본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 생성물 (예를 들어, 화합물 또는 염을 제공하는 반응 혼합물로부터 단리된 생성물)의 적합하게는 적어도 약 60 중량%, 전형적으로 적어도 약 70 중량%, 바람직하게는 적어도 약 80 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 약 90 중량% (예를 들어, 약 90 중량% 내지 약 99 중량%), 보다 더 바람직하게는 적어도 약 95 중량% (예를 들어, 약 95 중량% 내지 약 99 중량%, 또는 약 98 중량% 내지 100 중량%), 및 가장 바람직하게는 적어도 약 99 중량% (예를 들어, 100 중량%)가 화합물 또는 염으로 이루어져 있다. 화합물 및 염의 순도 수준은 표준 분석 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법 또는 NMR 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 1종 초과의 분석 방법이 사용되고 방법이 결정 순도 수준에서 실험적으로 유의한 차이를 제공하는 경우에, 최고 순도 수준을 제공하는 방법이 우선한다. 100% 순도의 화합물 또는 염은 표준 분석 방법에 의해 결정되는 경우 검출가능한 불순물이 없는 것이다. 1개 이상의 비대칭 중심을 갖고 입체이성질체의 혼합물로서 발생할 수 있는 본 개시내용의 화합물과 관련하여, 실질적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 실질적으로 순수한 혼합물 또는 실질적으로 순수한 개별 부분입체이성질체일 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제 및 시험관내 및 생체내 HIV 복제의 억제에 유용하다. 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 HIV-1 리버스 트랜스크립타제의 폴리머라제 기능을 억제하는데 유용하다. 하기 실시예 15에 제시된 바이킹(Viking) 검정에서의 본 개시내용의 실시예의 화합물의 시험은 HIV-1 리버스 트랜스크립타제의 RNA-의존성 DNA 폴리머라제 활성을 억제하는 본 개시내용의 화합물의 능력을 예시한다. 화학식 I의 화합물은 또한 HIV-2에 대한 유용한 작용제일 수 있다. 본 개시내용의 실시예 1-14의 화합물은 또한 HIV의 약물 내성 형태 (예를 들어, NNRTI-연관 돌연변이체 균주 K103N 및/또는 Y181C; NRTI-연관 돌연변이체 균주 M184V 및 M184I 돌연변이체)에 대해 활성을 나타낼 수 있다.
본 개시내용은 또한 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 발병의 지연 방법을 포괄한다.
본 개시내용은 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 추가의 항-HIV 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 발병의 지연 방법을 추가로 포괄한다. 이러한 실시양태 내에서, 항-HIV 작용제는 HIV 프로테아제 억제제, HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제이다.
본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포괄한다. 본 개시내용은 또한 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하고, HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 추가의 항-HIV 작용제를 추가로 포함하는 제약 조성물을 포괄한다. 이러한 실시양태 내에서, 항-HIV 작용제는 HIV 프로테아제 억제제, HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제이다.
본 개시내용의 화합물은 또한 HBV 리버스 트랜스크립타제의 억제에 유용할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 또한 대상체에게 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 만성 B형 간염의 치료 방법을 포괄한다.
본 개시내용은 또한 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 발병의 지연을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다.
본 개시내용의 다른 실시양태는 하기를 포함한다 (여기서 화학식 I에 대한 언급은 화학식 I, Ia 또는 Ib 및 각각의 실시양태, 그의 부류 및 하위부류의 화합물, 및 본원의 실시예의 각각의 화합물을 포괄함):
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
(b) 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 조합 (예를 들어, 혼합)함으로써 제조된 생성물을 포함하는 제약 조성물.
(c) HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 항-HIV 작용제를 추가로 포함하는 (a) 또는 (b)의 제약 조성물.
(d) 항-HIV 작용제가 HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 항바이러스제로부터 선택된 것인 (c)의 제약 조성물.
(e) (i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 (ii) HIV 항바이러스제, 면역조정제 및 항감염제로 이루어진 군으로부터 선택된 항-HIV 작용제의 조합물; 여기서 화합물 및 항-HIV 작용제는 각각 조합물이 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병 또는 진행의 지연에 효과적이게 하는 양으로 사용된다.
(f) 항-HIV 작용제가 HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (e)의 조합물.
(g) HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제 방법.
(h) HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료 방법.
(i) 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 다른 HIV 항바이러스제와 조합되어 투여되는 것인 (h)의 방법.
(j) AIDS의 예방, 치료, 또는 발병 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 AIDS의 예방, 치료, 또는 발병 또는 진행의 지연 방법.
(k) 화합물이 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 진입 억제제 및 HIV 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 적어도 1종의 다른 HIV 항바이러스제와 조합되어 투여되는 것인 (j)의 방법.
(l) HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제 방법.
(m) HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV (예를 들어, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료 방법.
(n) AIDS의 예방, 치료, 또는 발병 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 AIDS의 예방, 치료, 또는 발병 또는 진행의 지연 방법.
본 개시내용은 또한 (i) (a) 요법 (예를 들어, 인간 신체의 요법), (b) 의약, (c) HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, (d) HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, 또는 (e) AIDS의 치료, 예방, 또는 발병 또는 진행의 지연에 사용하기 위한, (ii) 이를 위한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 (iii) 이를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I, Ia 또는 Ib 및 각각의 실시양태, 그의 부류 및 하위부류의 화합물, 및 본원 실시예의 각각의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이들 용도에서, 본 개시내용의 화합물은 임의로 HIV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조정제로부터 선택된 1종 이상의 항-HIV 작용제와 조합되어 사용될 수 있다.
본 개시내용의 추가의 실시양태는 상기 단락에 제시된 각각의 화학식 I의 화합물 및 제약 조성물, 조합물, 방법 및 용도를 포함하며, 여기서 그에 사용된 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수하다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물과 관련하여, 용어 "실질적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 그 자체와 관련된 것으로 이해된다.
본 개시내용의 추가의 실시양태는 상기 (a)-(n)에 제시된 제약 조성물, 조합물 및 방법, 및 상기 제시된 용도 (i)(a)-(e) 내지 (iii)(a)-(e)를 포함하며, 여기서 관심 HIV는 HIV-1이다. 따라서, 예를 들어 제약 조성물 (d)에서, 화학식 I의 화합물은 HIV-1에 대해 효과적인 양으로 사용되며, 항-HIV 작용제는 HIV-1 프로테아제 억제제, HIV-1 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV-1 인테그라제 억제제, HIV-1 융합 억제제, HIV-1 진입 억제제 및 HIV-1 성숙 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV-1 항바이러스제이다.
본원의 모든 실시양태 등에서, 화합물은 임의로 제약상 허용되는 염 형태로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물과 관련하여 용어 "투여" 및 그의 변형 (예를 들어, 화합물을 "투여하는")은 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 화합물을 제공하는 것을 의미하고, 자기-투여 및 또 다른 사람에 의한 환자에의 투여 둘 다를 포함한다. 화합물이 1종 이상의 다른 활성제 (예를 들어, HIV 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 항바이러스제)와 조합되어 제공되는 경우에, "투여" 및 그의 변형은 각각 화합물 및 다른 작용제를 동시에 또는 상이한 시점에 제공하는 것을 포함하는 것으로 이해된다. 조합물의 작용제가 동시에 투여되는 경우에, 이들은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 이들은 개별적으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 성분의 조합으로부터 생성된 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 제약 조성물에 포함되기에 적합한 성분은 제약상 허용되는 성분이며, 이는 성분이 서로 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 투여 후에 HIV 리버스 트랜스크립타제를 억제하고/거나, HIV 복제를 억제하고/거나, 예방적 효과를 발휘하고/거나, 치료 효과를 발휘하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "유효량"의 한 실시양태는 HIV로 감염된 환자에서 HIV 리버스 트랜스크립타제를 억제하고/거나, HIV 복제를 억제하고/거나 (상기 중 어느 하나가 본원에서 "억제 유효량"으로도 지칭될 수 있음), HIV 감염을 치료하고/거나, AIDS를 치료하고/거나, AIDS의 발병을 지연시키고/거나, ARC 또는 AIDS의 진행을 늦추는데 효과적인 화합물의 양인 "치료 유효량"이다. "유효량"의 또 다른 실시양태는 HIV로 감염되지 않은 대상체에서의 HIV 감염의 예방, 또는 HIV-감염된 환자에서의 ARC 또는 AIDS의 예방에 효과적인 화합물의 양인 "예방 유효량"이다. 유효량은 HIV로 감염된 대상체에서 동시에, 예를 들어 HIV 감염의 치료를 위한 치료 유효량, 및 예를 들어 AIDS의 예방 또는 발생 위험의 감소를 위한 예방 유효량 둘 다일 수 있는 것으로 이해된다. HIV 바이러스 감염 또는 AIDS와 관련하여 본원에 사용된 용어 "예방하는"은 HIV 감염 또는 AIDS의 가능성 또는 중증도를 감소시키는 것을 지칭한다. 화학식 I의 화합물이 염으로서 투여되는 경우에, 화합물의 양 (mg 또는 g)에 대한 언급은 화합물의 유리 형태 (즉, 비-염 형태)에 기초한다. 본 개시내용의 조합 요법에서, 유효량은 각각의 개별 작용제 또는 전체로서의 조합물을 지칭할 수 있으며, 여기서 조합물로 투여되는 모든 작용제의 양은 함께는 효과적이지만, 조합물의 성분 작용제는 단독으로 투여되는 경우에 그 성분 작용제에 대해 효과적이라고 간주되는 것과 관련하여 개별적으로 유효량으로 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
본 개시내용의 방법 (즉, HIV 리버스 트랜스크립타제의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, HIV 복제의 억제, AIDS의 치료 또는 예방, AIDS의 발병 지연, 또는 AIDS의 진행 지연 또는 늦춤)에서, 본 개시내용의 화합물은, 임의로 염 형태로, 활성제가 작용제의 작용 부위에 접촉하도록 하는 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 개별 치료제로서 또는 치료제의 조합물로서 제약과 함께 사용하기에 이용가능한 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 전형적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여된다. 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐을 통해), 비경구로 (피하 주사, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사, 또는 주입 기술 포함), 흡입 스프레이에 의해, 또는 직장으로, 유효량의 화합물 및 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제약 조성물의 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 화합물은 또한, 예를 들어 1개월, 3개월, 6개월 또는 1년의 과정을 포함하나 이에 제한되지는 않는 연장된 기간에 걸쳐 유효량의 화합물 또는 화합물의 제약 조성물을 제공하기 위해 채용된 이식형 약물 전달 장치를 통해 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 고체 제제 (예를 들어, 분말, 환제, 캡슐 및 정제)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 고체 부형제, 예컨대 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 경구 투여에 적합한 액체 제제 (예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등)는 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 통상의 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 비경구 조성물은 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 전형적으로 담체로서의 멸균수 및 임의로 다른 성분, 예컨대 용해 보조제를 사용한다. 주사액은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 담체는 염수 용액, 글루코스 용액, 또는 염수 및 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다. 이식형 조성물은 담체가 활성 화학 성분을 적합한 부형제로서의 중합체와 함께 포함하는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라, 또는 약물 전달을 위한 이식형 장치를 이용하여 제조될 수 있다. 본 개시내용에 사용하기 위한 제약 조성물을 제조하는데 사용하기에 적합한 방법 및 상기 조성물에 사용하기에 적합한 성분에 대한 추가의 설명은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 및 Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, published by Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012, ISBN 978 0 85711-062-6 및 선행판]에 제공되어 있다.
약물 과포화 및/또는 급속 용해를 발생시키는 화학식 I에 의해 기재된 화합물의 제제는 경구 약물 흡수를 용이하게 하기 위해 이용될 수 있다. 약물 과포화 및/또는 급속 용해를 유발하기 위한 제제화 접근법은 나노미립자계, 무정형계, 고체 용액, 고체 분산물 및 지질계를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 제제화 접근법 및 그를 제조하기 위한 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 고체 분산물은 문헌에 기재된 바와 같은 부형제 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10, pp. 1058-1066 (1999)]). 마멸 및 직접 합성 둘 다에 기초한 나노미립자계는 또한 문헌, 예컨대 [Wu et al. (F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp. 631-644 (2007))]에 기재되었다.
화학식 I의 화합물은 1일에 또는 적절한 경우 비-연속 일의 더 긴 시간 간격에 0.001 내지 1000 mg/kg 포유동물 (예를 들어, 인간) 체중의 투여량 범위로, 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 투여량 범위의 한 예는 1일에 또는 적절한 경우 다른 시간 간격에 0.01 내지 500 mg/kg 체중이고, 이는 경구로 또는 다른 투여 경로를 통해 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여된다. 투여량 범위의 또 다른 예는 1일에 또는 적절한 경우 다른 시간 간격에 0.1 내지 100 mg/kg 체중이고, 이는 경구로 또는 다른 투여 경로를 통해 단일 또는 분할 용량으로 투여된다. 투여량 범위의 또 다른 예는 단일 용량 또는 분할 용량으로 1일에 50 mg 내지 1 g이다.
매일 또는 매주 투여 또는 비-연속 일의 더 긴 시간 간격으로의 덜 빈번한 투여 요법 (하기 기재된 바와 같음)은 임의의 적합한 투여 경로, 예를 들어 비제한적으로 경구 또는 비경구를 통해 이루어질 수 있다. 매일 또는 매주 투여는 바람직하게는 경구 투여를 통해 이루어진다. 매일 또는 매주 투여 요법의 경우, 약물 투여의 각각의 일 (역일 또는 약 24시간의 기간) ("투여 일")에서, 바람직한 투여량은 투여 일에 1회 투여될 수 있거나 또는 투여 일 동안 시차를 둔 2회 이상으로 투여되는 분할 투여량으로 투여될 수 있으며, 예를 들어 투여 일의 경과 동안 제1 투여에 이어서 약 12시간 이후에 제2 투여가 이루어질 수 있다 ("투여 횟수(들)"). 투여 일에 각각의 1회 이상의 투여 횟수에서의 바람직한 투여량은 1가지 경구 투여 단위, 예컨대 정제를 통해, 또는 적절한 경우 1가지 초과의 경구 투여 단위를 통해 투여될 수 있다. 바람직하게 투여는 단일 경구 투여 단위, 예를 들어 정제를 통해 투여 일당 1회 이루어진다.
매주 또는 비-연속 일의 더 긴 시간 간격으로의 덜 빈번한 투여 요법의 경우, 비경구 투여 경로가 사용될 수 있다. 비-연속 일의 더 긴 시간 간격으로의 투여 요법의 예는 매주 (정확한 투여 날짜에 관해 자유롭게 7일마다), 격주 (정확한 투여 날짜에 관해 자유롭게 2주마다), 매월 (예를 들어, 30일마다, 또는 정확한 투여 날짜에 관해 자유롭게 각 월의 동일한 역일), 격월 (예를 들어, 60일마다, 또는 정확한 투여 날짜에 관해 자유롭게 2개월마다 동일한 역일), 3개월마다 (예를 들어, 90일마다, 또는 정확한 투여 날짜에 관해 자유롭게 3개월마다 동일한 역일), 6개월마다 (예를 들어, 180일마다, 또는 정확한 투여 날짜에 관해 자유롭게 6개월마다 동일한 역일), 또는 매년 (예를 들어, 정확한 매년 투여 날짜에 관해 자유롭게 12개월마다) 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "자유"는 본원에 기재된 투여 요법이 또한 환자가 일반적으로 투여 일 사이의 시간 간격을 따르는 것인 (환자가 항상 엄밀하게 그러한 간격을 따르는 것은 아닌 경우를 포함함) 요법, 예를 들어 환자가 1주 이상 동안 이전 투여 일 후 제7일 전날 또는 다음날 약물 제품을 취할 수 있는 매주 투여 요법을 포괄함을 의미하는 것으로 의도된다. 자유 시간은 투여 요법 간격이 증가함에 따라 증가할 수 있다.
경구 (예를 들어, 정제 또는 캡슐) 또는 다른 투여 경로의 경우, 투여 단위는 치료될 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 1.0 mg 내지 1000 mg의 활성 성분, 예를 들어 비제한적으로, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 게다가, 화합물은 즉시 또는 변형 방출, 예컨대 연장 또는 제어 방출을 위한 경구 제제로 제제화될 수 있다.
본 개시내용의 시험된 화합물의 유리한 약동학적 프로파일은 또한 화합물을 덜 빈번한 투여에 적합하게 할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 매주 경구로, 또는 상기 기재된 바와 같이 더 긴 시간 간격으로 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 조성물은, 예를 들어 주사를 통해 정맥내로 (IV) 또는 근육내로 (IM), 또는 다른 주입 기술을 사용하여 투여될 수 있다. 이러한 주사 또는 주입 중 하나 이상은 적절한 양의 활성제를 전달하기 위해 필요에 따라 각각의 투여 시간 간격으로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 이식형 장치를 사용하여 피하로 투여될 수 있다. 더 긴 지속기간 투여 간격, 예컨대 매월, 3개월마다, 6개월마다, 매년 또는 더 긴 간격을 사용하는 이식형 장치를 포함한 비경구 투여의 경우, 투여량은 각 용량의 투여 사이의 시간 간격 동안 유효 치료를 제공하기 위해 필요에 따라 상향 조정될 것이다.
임의의 특정한 환자에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도, 및 숙주에서 진행중인 요법을 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다. 일부 경우에, 화합물의 효력 또는 개체 반응에 따라, 주어진 용량으로부터의 상향 또는 하향 이탈이 필요할 수 있다. 투여의 양 및 빈도는 이러한 인자를 고려하는 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 개시내용은 또한 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 항-HIV 작용제와 함께 사용하는 것에 관한 것이다. "항-HIV 작용제"는 HIV의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, 및/또는 AIDS의 치료, 예방, 또는 발병 또는 진행의 지연에 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 항-HIV 작용제는 HIV 감염 또는 AIDS 및/또는 그로부터 발생하거나 그와 연관된 질환 또는 상태를 치료, 예방, 또는 발병 또는 진행을 지연시키는데 효과적인 것으로 이해된다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는데 유용한 HIV 항바이러스제, 면역조정제, 항감염제 또는 백신으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 항-HIV 작용제와 조합되어 HIV에 대한 노출-전 및/또는 노출-후의 기간에 관계 없이 효과적으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 HIV 항바이러스제는, 예를 들어 하기와 같이 표 A에 열거된 것들을 포함한다:
표 A: HIV 감염 또는 AIDS를 치료하기 위한 항바이러스제
Figure pct00023
Figure pct00024
EI = 진입 억제제; FI = 융합 억제제; InI = 인테그라제 억제제; PI = 프로테아제 억제제; nRTI = 뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제; nnRTI = 비-뉴클레오시드 리버스 트랜스크립타제 억제제. 표에 열거된 약물 중 일부는 염 형태; 예를 들어, 아바카비르 술페이트, 델라비르딘 메실레이트, 인디나비르 술페이트, 아타자나비르 술페이트, 넬피나비르 메실레이트, 사퀴나비르 메실레이트로 사용된다.
본 개시내용의 화합물과 항-HIV 작용제와의 조합의 범주가 표 A에 열거된 HIV 항바이러스제에 제한되지는 않지만, 원칙적으로 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해된다. HIV 항바이러스제 및 다른 작용제는 전형적으로, 예를 들어 현행 문헌 [Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, 70th edition (2016), Montvale, NJ: PDR Network] 또는 그의 선행판에 기재된 투여량을 포함한, 관련 기술분야에 보고된 바와 같은 통상적인 투여량 범위 및 요법으로 이들 조합에서 사용될 것이다. 이들 조합에서의 본 개시내용의 화합물에 대한 투여량 범위는 상기 제시된 바와 동일할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 항바이러스 화합물에 대한 스크리닝 검정의 제조 및 실행에 유용하다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 보다 강력한 항바이러스 화합물에 대한 탁월한 스크리닝 도구인 효소 돌연변이체를 단리하는데 유용할 수 있다. 게다가, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 경쟁적 억제에 의해 HIV 리버스 트랜스크립타제에 대한 다른 항바이러스제의 결합 부위를 확립 또는 결정하는데 유용할 수 있다.
본원에 사용된 약어 및 두문자어는 하기를 포함한다:
Figure pct00025
Figure pct00026
본 개시내용의 화합물을 제조하는 여러 방법은 하기 반응식 및 실시예에 기재된다. 출발 물질 및 중간체는 통상의 카탈로그 공급원으로부터 상업적으로 구입되었거나 또는 공지된 절차를 사용하여 또는 달리 예시된 바와 같이 제조되었다. 화학식 I의 화합물에 일부 빈번하게 적용되는 경로는 하기 반응식에 기재된다. 일부 경우에 반응식에서의 반응 단계를 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치 않는 반응 생성물을 피하기 위해 달라질 수 있다.
반응식 1
Figure pct00027
화학식 S-1의 중간체 화합물은 본원에서 TFV로 지칭되는 (R)-(((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스폰산으로부터, 2,2'-디피리딜디술피드 (알드리티올), 트리페닐포스핀 및 염기를 사용한 1-단계 1-포트 축합 반응에서 가변적-치환 페놀 (예를 들어, 메타-CN 또는 파라-Cl)에 의해 제조되며, p-클로로페놀 및 m-시아노페놀을 사용하는 것이 바람직하다. 상업적으로 입수가능하지 않은 아미노 에스테르는 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 아미노산과 알콜 사이의 축합에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00028
후속하여 S-1을 DBU 염기의 존재 하에 상응하는 히드록시 에스테르 또는 메르캅토 에스테르와 반응시켜 본 개시내용의 화학식 S-2의 생성물을 수득한다. 본 개시내용의 화학식 S-2의 생성물은 또한 2-단계 순서로 수득될 수 있다. 먼저, 화학식 S-3의 중간체 화합물이 화학식 S-1의 중간체 화합물로부터 DBU 및 H2O의 존재 하에 제조된다. 다음에, 후속하여 S-3을 SOCl2의 존재 하에 상응하는 히드록시 에스테르 또는 메르캅토 에스테르와 반응시켜 본 개시내용의 화학식 S-2의 생성물을 수득한다.
습기 또는 공기에 감수성인 반응은 질소 또는 아르곤 하에 무수 용매 및 시약을 사용하여 수행되었다. 반응의 진행은 분석용 박층 크로마토그래피 (TLC) (이는 통상적으로 이. 머크(E. Merck) 사전-코팅된 TLC 플레이트, 실리카 겔 60F-254, 층 두께 0.25 mm로 수행됨) 또는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LC/MS)에 의해 결정되었다.
전형적으로, 사용된 분석용 LC-MS 시스템은 오토샘플러가 있는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC와 양이온 검출 방식의 전기분무 이온화를 사용하는 워터스(Waters) ZQ™ 플랫폼으로 이루어졌다. 칼럼은 통상적으로 워터스 엑스테라(Waters Xterra) MS C18, 3.0 x 50 mm, 5 μm 또는 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC® BEH C18 1.0 x 50 mm, 1.7 μm였다. 유량은 1 mL/분이고, 주입 부피는 10 μL였다. UV 검출은 범위 210-400 nm 내였다. 이동상은 용매 A (물 플러스 0.05% TFA) 및 용매 B (MeCN 플러스 0.05% TFA)로 이루어졌으며, 0.7분 동안 100% 용매 A에서 3.75분에 걸쳐 100% 용매 B로 변화하고, 1.1분 동안 유지한 다음, 0.2분에 걸쳐 100% 용매 A로 되돌아오는 구배를 사용하였다.
정제용 HPLC 정제는 통상적으로 질량 분광측정법 지정 시스템 또는 비-질량 유도 시스템을 사용하여 수행되었다. 통상적으로 이들은 다음으로 이루어진 LC-MS 시스템으로 구성된 워터스 크로마토그래피 워크스테이션에서 수행되었다: 전기분무 이온화, 워터스 2525 구배 펌프, 워터스 2767 주입기/수집기, 워터스 996 PDA 검출기, 다음 MS 조건: 150-750 amu, 양성 전기분무, MS에 촉발되는 수집, 및 워터스 선파이어(SUNFIRE)® C-18 5 마이크로미터, 30 mm (id) x 100 mm 칼럼을 갖는 워터스 ZQ™ 단일 사중극자 MS 시스템. 이동상은 0.1% TFA를 함유하는 물 중 아세토니트릴 (10-100%)의 혼합물로 이루어졌다. 유량은 50 mL/분으로 유지되고, 주입 부피는 1800 μL이고, UV 검출 범위는 210-400 nm였다. 사용된 대안적 정제용 HPLC 시스템은 다음으로 이루어진 길슨(Gilson) 워크스테이션이었다: 길슨 GX-281 주입기/수집기, 길슨 UV/VIS-155 검출기, 길슨 333 및 334 펌프, 및 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini)-NX C-18 5 마이크로미터, 50 mm (id) x 250 mm 칼럼 또는 워터스 엑스브리지(XBridge)™ C-18 5 마이크로미터 OBD™, 30 mm (id) x 250 mm 칼럼. 이동상은 5mmol (NH4)HCO3을 함유하는 물 중 아세토니트릴 (0-75%)의 혼합물로 이루어졌다. 유량은 워터스 엑스브리지™ 칼럼의 경우 50 mL/분 및 페노메넥스 제미니 칼럼의 경우 90 mL/분으로 유지되었다. 주입 부피는 1000-8000 μL의 범위이고, UV 검출 범위는 210-400 nm였다. 이동상 구배는 개별 화합물에 대해 최적화되었다. 마이크로웨이브 조사를 사용하여 수행된 반응은 통상적으로 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry)에 의해 제조된 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer), 또는 바이오타지(Biotage)에 의해 제조된 이니시에이터(Initiator)를 사용하여 수행되었다. 용액의 농축은 감압 하에 회전 증발기 상에서 수행되었다. 플래쉬 크로마토그래피는 통상적으로 바이오타지® 플래쉬 크로마토그래피 장치 (다이액스 코포레이션(Dyax Corp.)), ISCO 콤비플래쉬(CombiFlash)® Rf 장치, 또는 ISCO 콤비플래쉬® 컴패니언(Companion) XL을 사용하여 명시된 크기의 사전-패킹된 카트리지에서의 실리카 겔 (32-63 μM, 60 Å 세공 크기) 상에서 수행되었다. 1H NMR 스펙트럼은 달리 나타내지 않는 한 CDCl3 용액 중에서 500 MHz 분광계로 획득되었다. 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 보고되었다. 테트라메틸실란 (TMS)은 CD3Cl 용액 중의 내부 참조로서 사용되고, 잔류 CH3OH 피크 또는 TMS는 CD3OD 용액 중의 내부 참조로서 사용되었다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 보고되었다. 키랄 분석용 크로마토그래피는 통상적으로 키랄팩(CHIRALPAK)® AS, 키랄팩® AD, 키랄셀(CHIRALCEL)® OD, 키랄셀® IA 또는 키랄셀® OJ 칼럼 (250x4.6mm) (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel Chemical Industries, Ltd.)) 중 1종 상에서 명시된 백분율의 헥산 중 에탄올 (%Et/Hex) 또는 헵탄 중 이소프로판올 (%IPA/Hep)을 등용매계로서 사용하여 수행되었다. 키랄 정제용 크로마토그래피는 키랄팩 AS, 키랄팩 AD, 키랄셀® OD, 키랄셀® IA 또는 키랄셀® OJ 칼럼 (20x250mm) (다이셀 케미칼 인더스트리즈, 리미티드) 중 1종 상에서 키랄 분석용 크로마토그래피 상에서 확인된 바람직한 등용매계를 사용하여 또는 초임계 유체 (SFC) 조건에 의해 수행되었다.
화합물에서의 키랄 중심은 "S" 또는 "R" 입체-배위로, 또는 둘 다의 혼합물로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 분자 내에, 키랄 중심으로부터 직선으로 그려진 각각의 결합은 (R) 및 (S) 입체이성질체 둘 다 뿐만 아니라 그의 혼합물을 포함한다. 실시예 1-14에서의 화합물을 포함한 본원 개시내용의 화합물은 인 키랄 중심을 함유한다. 각각의 실시예 1-14에서의 이성질체 혼합물은 실시예에서 수행된 바와 같은 분리로부터 유발된 그의 관찰된 용리 순서에 기초하여, 이성질체 #A, 예를 들어 이성질체 1A (더 빨리 용리되는 이성질체) 및 이성질체 #B, 예를 들어 이성질체 1B (더 늦게 용리되는 이성질체)를 제공하면서 분리되었다. 분리된 이성질체의 용리 시간 및/또는 순서는 본원에 사용된 것들과 상이한 조건 하에 수행된 경우에 상이할 수 있다. 실시예 1-6 및 8-14에서 각각의 "A" 및 "B" 분리된 입체이성질체에 대해 인 키랄 중심의 절대 입체화학 (R 또는 S)은 결정되지 않았으며, "A" 및 "B"는 단지 용리 순서를 나타낸다. 실시예 7에서 각각의 "A" 및 "B" 분리된 이성질체에 대해 인 키랄 중심의 절대 입체화학 (R 또는 S)이 결정되었다. 별표 (*)는 인 키랄 중심을 나타내기 위해 실시예 화합물의 연관된 화학 구조 도면에서 사용될 수 있다.
중간체 A
Figure pct00029
이소프로필 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드: 프로판-2-올 (200 mL) 중 2-아미노-2-메틸프로판산 (20 g, 194 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (98 g, 833 mmol)를 -50℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (brs, 3H), 4.98 (칠중선, J=6.25Hz, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.44 (s, 1H), 1.24 (d, J=6.25Hz, 6H).
중간체 B
Figure pct00030
프로필 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드: 0℃에서 프로판-1-올 (150 mL) 중 2-아미노-2-메틸프로판산 (5 g, 48.5 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (11.54 g, 97 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8, 61 (brs, 3H), 4.13 (t, J=6.40Hz, 2H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 0.91 (t, J=7.43Hz, 3H).
중간체 C
Figure pct00031
펜틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드: 펜탄-1-올 (100 mL) 중 2-아미노-2-메틸프로판산 (6 g, 58.2 mmol)의 용액에 실온에서 티오닐 클로라이드 (17.31 g, 145 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (brs, 3H), 4.15 (t, J=6.50Hz, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.33-1.29 (m, 4H), 0.88 (t, J=7.12Hz, 3H).
중간체 D
방법 1:
Figure pct00032
이소프로필 3-히드록시프로파노에이트: 단계 1: 실온에서 프로판-2-올 (84 mL) 중 3-(벤질옥시)프로판산 (10.0 g, 55.5 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (4.46 mL, 61 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 단계 2: 프로판-2-올 (130 mL) 중 이소프로필 3-(벤질옥시)프로파노에이트 (11.99 g, 53.9 mmol)의 용액에 탄소 상 수산화팔라듐 (1.8 g, 16.91 mmol)을 첨가하였다. 3회 진공/질소 후, 반응 혼합물을 실온에서 수소 하에 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(CELITE)®의 패드 (규조토) 상에서 여과하고, 여과물을 감압 하에 부분적으로 농축시킨 다음, 추가의 탄소 상 수산화팔라듐 (1.8 g, 16.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 하에 4일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.89 (칠중선, J= 6.27Hz, 1H), 4.64 (brs, 1H), 3.62 (t, J= 6.19Hz, 2H), 2.38 (t, J= 6.19Hz, 2H), 1.18 (d, J= 6.27Hz, 6H).
방법 2:
Figure pct00033
DMF (100 mL) 중 3-히드록시프로판산 (15 g, 167 mmol)의 용액에 실온에서 2-브로모프로판 (27 g, 216 mmol), 탄산칼륨 (58 g, 416 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (1 g, 8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc:10%에서 20%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.07-4.99 (m, 1H), 3.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
중간체 E
Figure pct00034
이소프로필 3-히드록시-2,2-디메틸프로파노에이트: 단계 1: 질소 하에 0℃에서 DMF (100 mL) 중 2,2-디메틸-3-(트리틸옥시)프로판산 (10 g, 27.7 mmol) 및 탄산칼륨 (4.60 g, 33.3 mmol)의 용액에 2-브로모프로판 (3.13 mL, 33.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 세척하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 예상된 화합물을 수득하였다. 단계 2: 디옥산 (10 mL) 중 이소프로필 2,2-디메틸-3-(트리틸옥시)프로파노에이트 (11 g, 27.3 mmol)의 용액에 디옥산 중 염산 4M (13.66 mL, 54.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 (DCM/MeOH) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (칠중선, J= 6.29Hz, 1H), 4.74 (brs, 1H), 3.38 (s, 2H), 1.16 (d, J= 6.29Hz, 6H), 1.04 (s, 6H).
중간체 F
Figure pct00035
이소프로필 1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트: 중간체 F를 1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-카르복실산으로 시작하여 이전 반응식 및 중간체 E의 합성에 대해 기재된 방법의 단계 1에 따라 합성하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.85 (칠중선, J= 6.24Hz, 1H), 4.56 (t, J= 5.76Hz, 1H), 3.54 (d, J= 5.76Hz, 2H), 1.15 (d, J= 6.24Hz, 6H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.85-0.83 (m, 2H).
중간체 G
Figure pct00036
에틸 1-(2-히드록시에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트: 단계 1: EtOH (113 mL, 22.70 mmol) 중 1-(2-(벤질옥시)에틸)시클로프로판-1-카르복실산 (5 g, 22.70 mmol)의 현탁액에 황산 (4.84 mL, 91 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 예상된 중간체를 수득하였다. 단계 2: EtOAc (80 mL) 중 에틸 1-(2-(벤질옥시)에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 (5.54g, 22.31 mmol)의 용액에 탄소 상 수산화팔라듐 (1.567 g, 2.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 압력 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 생성된 용액을 감압 하에 실온에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 (q, J= 7.14Hz, 2H), 3.78 (t, J= 6.12Hz, 2H), 1.82 (t, J= 6.12Hz, 2H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.23 (d, J= 7.14Hz, 3H), 0.78-0.75 (m, 2H).
중간체 H
Figure pct00037
이소프로필 (S)-3-히드록시부타노에이트: 프로판-2-올 (5.52 mL) 중 (S)-3-히드록시부탄산 (0.565 g, 5.43 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.79 mL, 10.85 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.06 (칠중선, J= 6.26Hz, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 2.47 (dd, J= 16.40Hz, 3.44Hz, 1H), 2.38 (dd, J= 16.40Hz, 8.68Hz, 1H), 1.25 (d, J= 6.26Hz, 6H), 1.22 (d, J= 6.33Hz, 3H).
중간체 I
Figure pct00038
이소프로필 5-플루오로-2-(히드록시메틸)벤조에이트: 단계 1: DCM (200 mL) 중 5-플루오로-2-메틸벤조산 (20 g, 130 mmol)의 용액에 실온에서 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (36 g, 188 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (45 g, 368 mmol) 및 프로판-2-올 (23 g, 390 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc: 2에서 5%)에 의해 정제하여 예상된 중간체를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.56 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 단계 2: 사염화탄소 (100 mL) 중 이소프로필 5-플루오로-2-메틸벤조에이트 (5.0 g, 25.5 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (13.6 g, 76.4 mmol) 및 아조디이소부티로니트릴 (1.3 g, 7.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc: 2에서 3%)에 의해 정제하여 예상된 중간체를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.14 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.31-5.25 (m, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 단계 3: 이소프로판올 (60 mL) 및 물 (15 mL) 중 이소프로필 2-(디브로모메틸)-5-플루오로벤조에이트 (2.0 g, 6.0 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 질산은 (3.0 g, 18.0 mmol)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 여과를 수행하였다. 여과물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc: 1에서 5%)에 의해 정제하여 예상된 중간체를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.56 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 단계 4: THF (20 mL) 중 이소프로필 5-플루오로-2-포르밀벤조에이트 (1.10 g, 5.24 mmol)의 용액에 0℃에서 THF 중 보란의 1 M 용액 (7.86 mL, 7.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc: 1에서 10%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.68 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 5.32-5.26 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
중간체 J
Figure pct00039
이소프로필 3-(2-히드록시에틸)벤조에이트: 단계 1: DCM (50 mL) 중 2-(3-브로모페닐)에탄올 (5.0 g, 25.0 mmol)의 용액에 실온에서 3,4-디히드로-2H-피란 (12.5 g, 62.0 mmol) 및 4-메틸벤젠술폰산 (0.3 g, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc: 2에서 4%)에 의해 정제하여 예상된 중간체를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.31 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.07-3.43 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 1.97-1.46 (m, 6H). 단계 2: THF (15 mL) 중 2-(3-브로모페네톡시)테트라히드로-2H-피란 (1.30 g, 4.56 mmol)의 용액에 실온에서 테트라메틸에틸렌디아민 (1.06 g, 9.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 n-부틸 리튬 (2.0 mL, 5.0 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 첨가하였다. -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 이소프로필 카르보노클로리데이트 (0.56 g, 4.56 mmol)를 첨가하였다. 온도를 자발적으로 실온으로 가온되게 하고, 실온에서 추가로 3시간 동안 교반한 후, 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc: 1에서 5%)에 의해 정제하여 예상된 중간체를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93-7.87 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 2H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 2H), 1.82-1.43 (m, 6H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 단계 3: 메탄올 (10 mL) 중 이소프로필 3-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)벤조에이트 (0.80 g, 2.74 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (0.10 g, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 (PE/EtOAc: 5에서 50%)로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.93 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 2H), 5.33-5.25 (m, 1H), 3.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
중간체 K
Figure pct00040
이소프로필 3-(히드록시메틸)벤조에이트: 단계 1: 프로판-2-올 (42.10 g) 중 3-(브로모메틸)벤조산 (3.01 g, 14.00 mmol)의 용액에 진한 황산 (1.36 g, 13.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc: 1에서 2%)에 의해 정제하여 예상된 중간체를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05-7.97 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 5.29-5.24 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 단계 2: DMSO (20 mL) 중 이소프로필 3-(브로모메틸)벤조에이트 (1.0 g, 3.89 mmol)의 용액에 실온에서 탄산수소나트륨 (0.98 g, 11.67 mmol) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 THF (30 mL) 중에 용해시키고, 이어서 0℃에서 THF 중 보란의 1 M 용액 (3.89 mL, 3.89 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc: 5에서 10%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.02 (m, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
중간체 L
Figure pct00041
이소프로필 (S)-4-히드록시-2-메틸부타노에이트: 단계 1: DCM (222 mL) 중 (S)-4-(벤질옥시)-2-메틸부탄산 (12 g, 57.6 mmol)의 용액에 프로판-2-올 (22.06 mL, 288 mmol), EDC (13.26 g, 69.1 mmol) 및 DMAP (0.704 g, 5.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물, 10% 시트르산 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 단계 2: 프로판-2-올 (240 mL) 중 이소프로필 (S)-4-(벤질옥시)-2-메틸부타노에이트 (12.26 g, 49.0 mmol)의 용액에 탄소 상 수산화팔라듐 (5.16 g, 7.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공 및 질소로 3회 플러싱하고, 수소 하에 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 (T<40℃) 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 (칠중선, J= 6.28Hz, 1H), 3.73-3.64 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.24 (d, J= 6.28Hz, 3H), 1.23 (d, J= 6.28Hz, 3H), 1.18 (d, J= 7.09Hz, 3H).
중간체 M
Figure pct00042
이소프로필 3-메르캅토프로파노에이트: 중간체 M은 상업적으로 입수가능하며, 이를 TCI로부터 구입하였다.
중간체 N
Figure pct00043
프로필 2-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-시아노페녹시)포스포릴)-아미노)-2-메틸프로파노에이트: 피리딘 (700 mL) 중 프로필 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드 (15 g, 83 mmol), 3-히드록시벤조니트릴 (12 g, 99 mmol), (R)-(((1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)포스폰산 (본원에서 TFV로 지칭됨, 24 g, 83 mmol) 및 트리에틸아민 (67 g, 661 mmol)의 혼합물에 실온에서 트리페닐포스핀 (87 g, 330 mmol) 및 1,2-디(피리딘-2-일)디술판 (73 g, 330 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 2에서 10%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18-8.15 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.33-7.32 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 4H), 3.88-3.80 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 6H), 1.28-1.24 (m, 3H), 0.96-0.89 (m, 3H); 31P NMR (162 MHz, CD3OD): 25.41, 25.30; LC/MS: [(M+1)]+ = 516.2.
중간체 O
Figure pct00044
이소프로필 2-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-시아노페녹시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트: 피리딘 (1 L) 중 이소프로필 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드 (15 g, 83 mmol), 3-히드록시벤조니트릴 (10 g, 87 mmol), TFV (24 g, 83 mmol) 및 트리에틸아민 (67 g, 661 mmol)의 혼합물에 실온에서 트리페닐포스핀 (87 g, 330 mmol) 및 1,2-디(피리딘-2-일)디술판 (73 g, 330 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 2에서 10%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.53-7.20 (m, 3H), 7.15-7.03 (m, 1H), 5.99 (br s, 2H), 5.11-4.92 (m, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.20-4.07 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 3H), 3.81-3.57 (m, 1H), 1.51-1.28 (m, 15H); 31P NMR (162 MHz, CDCl3): 22.82, 22.76; LC/MS: [(M+1)]+ = 516.0.
중간체 P
Figure pct00045
펜틸 2-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-시아노페녹시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트: 60℃에서 교반되고 가열된 피리딘 (25 mL) 중 펜틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드 (1.92 g, 9.14 mmol), 3-히드록시벤조니트릴 (1.09 g, 9.14 mmol), TFV (2.5 g, 8.70 mmol) 및 DIPEA (13.50 g, 104 mmol)의 혼합물에 트리페닐포스핀 (15.98 g, 60.9 mmol) 및 1,2-디(피리딘-2-일)디술판 (13.42 g, 60.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 0에서 10%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS: [(M+1)]+ = 544.7.
중간체 Q
Figure pct00046
P-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)-N-(1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)포스폰아미드산: THF (13.86 mL) 중 이소프로필 2-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-시아노페녹시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트 (2.5 g, 4.85 mmol)의 용액에 H2O (1.747 mL, 97 mmol) 및 DBU (1.096 mL, 7.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 물 중에 용해시키고, DCM으로 다수회 추출하였다. 수성 층을 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS: [(M+1)]+ = 415.7.
중간체 R
Figure pct00047
S-프로필 2-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-시아노페녹시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로판티오에이트:
단계 1: S-프로필 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판티오에이트: DCM (30 mL) 중 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산 (2.67 g, 13.13 mmol)의 용액에 -10℃에서 CDI (2.13 g, 13.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 5분간 프로판-1-티올 (1.01 g, 13.13 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc: 9/1)에 의해 정제하여 예상된 중간체를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.02-4.97 (brs, 1H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS: [(M+1)]+ = 262.2.
단계 2: S-프로필 2-아미노-2-메틸프로판티오에이트 히드로클로라이드: S-프로필 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판티오에이트 (1.8 g, 6.9 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL) 중 4M HCl (기체)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켜 예상된 중간체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (brs, 3H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.70-1.60 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC/MS: [(M+1)]+ = 162.1.
단계 3: S-프로필 2-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-시아노페녹시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로판티오에이트: 피리딘 (50 mL) 중 TFV (1.45 g, 5.06 mmol), S-프로필 2-아미노-2-메틸프로판티오에이트 히드로클로라이드 (1.01 g, 5.06 mmol), 3-히드록시벤조니트릴 (0.91 g, 7.59 mmol) 및 트리에틸아민 (4.09 g, 40.51 mmol)의 혼합물에 실온에서 트리페닐포스핀 (5.31 g, 20.23 mmol) 및 알드리티올 (4.46 g, 20.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 2에서 10%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55-7.09 (m, 4H), 5.89 (br s, 2H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.09-3.95 (m, 3H), 3.73-3.63 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 2H), 1.69-1.51 (m, 9H), 1.27-1.22 (m, 2H), 0.99-0.92 (m, 3H); 31P NMR (121 MHz, CDCl3): 22.51, 22.32; LC/MS: [(M+1)]+ = 532.2.
실시예 1
Figure pct00048
단계 1: 프로필 2-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-이소프로폭시-3-옥소프로폭시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트
DCM (25 mL) 중 중간체 N (17.5 g, 33.9 mmol)의 교반 용액에 중간체 D (6.7 g, 50.9 mmol) 및 DBU (5.2 g, 33.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 (30 mL)을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 5%에서 10%)에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 프로필 2-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-이소프로폭시-3-옥소프로폭시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트 및 프로필 2-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-이소프로폭시-3-옥소프로폭시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트:
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 SFC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩-AD, 20 x 250 mm; 이동상 A: CO2; 이동상 B: MeOH; 구배: 10분간 20% B; 유량: 40 mL/분; 검출기: UV 254 nm로 분리하여 다음을 수득하였다: 이성질체 1A (더 빨리 용리됨, Rt = 3.63분): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 14.7, 3.3 Hz, 1H), 4.25-4.11 (m, 3H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 13.2, 8.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.21-1.16 (m, 9H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 31P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 26.24; LC/MS: [(M+1)]+ = 529.1; 및 이성질체 1B (더 늦게 용리됨, Rt = 4.26분): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 14.7, 3.3 Hz, 1H), 4.23-4.11 (m, 3H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 13.5, 9.3 Hz, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.45 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 1.20-1.16 (m, 9H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 31P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 26.23; LC/MS: [(M+1)]+ = 529.0.
실시예 2
Figure pct00049
단계 1: 이소프로필 2-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-이소프로폭시-3-옥소프로폭시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트
DCM (30 mL) 중 중간체 O (18.0 g, 34.9 mmol)의 교반 용액에 중간체 D (6.9 g, 52.4 mmol) 및 DBU (5.3 g, 34.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 2%에서 10%)에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 이소프로필 2-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-이소프로폭시-3-옥소프로폭시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트 및 이소프로필 2-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-이소프로폭시-3-옥소프로폭시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트:
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 SFC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩-IC, 5 x 25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2; 이동상 B: IPA(0.2% DEA); 유량: 180 mL/분; 구배: 8분간 50% B; 검출기: UV 254 nm로 분리하여 다음을 수득하였다: 이성질체 2A (더 빨리 용리됨, Rt = 4.75분): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.99-4.91 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 3H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.43 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.23-1.16 (m, 15H); 31P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 26.14; LC/MS: [(M+1)]+ = 529.0; 및 이성질체 2B (더 늦게 용리됨, Rt = 6.53분): 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.98-4.90 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 4.28-4.09 (m, 3H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.3, 4.2 Hz, 1H), 2.58-2.54 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.17-1.13 (m, 15H); 31P NMR (121 MHz, CD3OD) δ 26.13; LC/MS: [(M+1)]+ = 529.1.
실시예 3
Figure pct00050
단계 1: 이소프로필 1-(((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트
THF (40 mL) 중 중간체 O (10.0 g, 19.4 mmol)의 용액에 중간체 F (4.6 g, 29.1 mmol) 및 DBU (2.9 g, 19.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 생성된 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 2%에서 10%)에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 이소프로필 1-((((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 이소프로필 1-((((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트:
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 SFC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IA, 5 x 25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2; 이동상 B: EtOH; 구배: 7분간 30% B; 유량: 150 mL/분; 검출기: UV 254 nm로 분리하여 다음을 수득하였다: 이성질체 3A (더 빨리 용리됨, Rt = 4.27분): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.20 (brs, 2H), 4.91-4.76 (m, 3H), 4.29-4.06 (m, 3H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.72-3.56 (m, 2H), 1.34 (d, J = 8.1 Hz, 6H), 1.18-1.14 (m, 12H), 1.14-1.07 (m, 5H), 1.05-0.95 (m, 2H); 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6) δ 24.09; LC/MS: [(M+1)]+ = 555.2; 및 이성질체 3B (더 늦게 용리됨, Rt = 4.88분): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.18 (brs, 2H), 4.90-4.81 (m, 3H), 4.27-4.12 (m, 2H), 4.07-3.92 (m, 3H), 3.70-3.65 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.23-1.15 (m, 12H), 1.13-1.11 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 3H), 0.98-0.95 (m, 2H); 31P NMR (121 MHz, DMSO-d6) δ 24.08; LC/MS: [(M+1)]+ = 555.1.
실시예 4
Figure pct00051
단계 1: 에틸 1-(2-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트
THF (25.9 mL) 중 중간체 O (2 g, 3.88 mmol) 및 중간체 G (1.228 g, 7.76 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸마그네슘 클로라이드 (8.54 mL, 8.54 mmol)를 첨가하였다. 반응을 밀봉된 바이알에서 수행하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 0에서 10%)에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 에틸 1-(2-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트 및 에틸 1-(2-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트:
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 SFC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 ID, 2 x 25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2; 이동상 B: IPA (0.1% DEA); 유량: 60 g/분; 구배: 6분간 40% B; 검출기: UV 254 nm로 분리하여 다음을 수득하였다: 이성질체 4A (더 빨리 용리됨, Rt = 3.89분): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 4.84 (칠중선, J = 6.5Hz, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 4.05-3.89 (m, 5H), 3.70-3.54 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.18-1.07 (m, 14H), 0.83-0.82 (m, 2H); 31P NMR (243 MHz, DMSO-d6) δ 23.84; LC/MS: [(M+1)]+ = 555.4; 및 이성질체 4B (더 늦게 용리됨, Rt = 4.33분): 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 4.85 (칠중선, J = 6.0Hz, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 5H), 3.65-3.63 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.36-1.34 (m, 6H), 1.18-1.05 (m, 14H), 0.84-0.78 (m, 2H); 31P NMR (243 MHz, DMSO-d6) δ 23.91; LC/MS: [(M+1)]+ = 555.3.
실시예 5
Figure pct00052
단계 1: 이소프로필 (S)-4-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)-2-메틸부타노에이트
THF (100 mL) 중 중간체 O (6.0 g, 12.0 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 L (3.8 g, 24.0 mmol) 및 DBU (2.7 g, 18.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 5%에서 10%)에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 이소프로필 (S)-4-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)-2-메틸부타노에이트 및 이소프로필 (S)-4-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)-2-메틸부타노에이트:
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 SFC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IC, 2 x 25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2; 이동상 B: IPA (플러스 0.5% (MeOH 중 2M NH3), v/v); 구배: 10분간 40% B; 유량: 150 mL/분; 검출기: 254 nm로 분리하여 다음을 수득하였다: 이성질체 5A (더 빨리 용리됨, Rt = 6.27분): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.17 (brs, 2H), 4.86-4.80 (m, 3H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 3H), 3.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.49-2.45 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.32 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 1.16-1.13 (m, 12H), 1.06-1.03 (m, 6H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 24.15; LC/MS: [(M+1)]+ = 557.3; 및 이성질체 5B (더 늦게 용리됨, Rt = 7.95분): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.17 (brs, 2H), 4.87-4.73 (m, 3H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 3H), 3.66 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 13.2, 9.2 Hz, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.15-1.13 (m, 12H), 1.06-1.04 (m, 6H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 24.12; LC/MS: [(M+1)]+ = 557.3.
실시예 6
Figure pct00053
단계 1: 이소프로필 (S)-4-((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-프로폭시프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)-2-메틸부타노에이트
THF (100 mL) 중 중간체 N (6.34 g, 12.67 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 L (4.06 g, 25.30 mmol) 및 DBU (2.88 g, 19.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 5%에서 10%)에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 이소프로필 (S)-4-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-프로폭시프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)-2-메틸부타노에이트 및 이소프로필 (S)-4-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-프로폭시프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)-2-메틸부타노에이트:
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 SFC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IF, 2 * 25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2; 이동상 B: IPA; 구배: 10분간 30% B; 유량: 40 mL/분; 검출기: UV 254 nm로 분리하여 다음을 수득하였다: 이성질체 6A (더 빨리 용리됨, Rt = 5.57분): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.17 (brs, 2H), 4.90-4.78 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 14.8, 3.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 3.97-3.85 (m, 5H), 3.68 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 12.8, 9.2 Hz, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 3H), 1.35 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 1.14-1.12 (m, 6H), 1.09-1.07 (m, 6H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 24.15; LC/MS: [(M+1)]+ = 557.3; 및 이성질체 6B (더 늦게 용리됨, Rt = 6.72분): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.17 (brs, 2H), 4.90-4.84 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 3H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 3H), 1.36 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.17-1.13 (m, 6H), 1.09-1.07 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 24.17; LC/MS: [(M+1)]+ = 557.3.
실시예 7
Figure pct00054
단계 1: 이소프로필 2-(((((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-프로폭시프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)메틸)-5-플루오로벤조에이트
THF (4 mL) 중 중간체 N (331 mg, 0.64 mmol)의 용액에 실온에서 중간체 I (407 mg, 1.92 mmol) 및 DBU (97.4 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 2%에서 10%)에 이어서 RP-18 크로마토그래피 (H2O + NH4HCO3)/ACN에 의해 정제하여 2종의 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 이소프로필 2-((((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-프로폭시프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)메틸)-5-플루오로벤조에이트 (7A); 및 이소프로필 2-((((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-프로폭시프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)메틸)-5-플루오로벤조에이트 (7B):
2종의 부분입체이성질체를 정제용 키랄 HPLC에 의해 하기 조건: 칼럼: 키랄팩 IF, 2 * 25 cm, 5 um; 이동상 A: 헥산; 이동상 B: IPA; 구배: 31분간 50% B; 유량: 13 mL/분; 검출기: UV 254 nm로 분리하여 다음을 수득하였다: 이성질체 7A (더 빨리 용리됨, Rt = 19.96분): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.20 (br s, 2H), 5.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.12-5.05 (m, 2H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 12H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 24.89; LC/MS: [(M+1)]+ = 609.3; 및 이성질체 7B (더 늦게 용리됨, Rt = 25.29분): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.19 (br s, 2H), 5.29-5.27 (m, 2H), 5.14-5.07 (m, 2H), 4.27-4.14 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 3H), 3.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 12H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 24.88; LC/MS: [(M+1)]+ = 609.3.
실시예 8 내지 14의 화합물을 상기 실시예 1-7에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였으며, 즉 단계 1은 부분입체이성질체의 혼합물로서의 화합물의 제조를 기재하고, 단계 2는 부분입체이성질체의 분리를 기재한다. 실시예 8 내지 14에서 언급된 "중간체"는 각각의 실시예의 단계 1에 사용된 각각의 2종의 중간체를 나타내는 중간체 실시예 문자를 지칭한다. 이성질체를 정제용 HPLC, 정제용 키랄 HPLC 또는 정제용 키랄 SFC에 의해 분리하였다. 언급된 '이성질체 분리/정제 조건'은 각각의 부분입체이성질체를 수득하는데 사용된 분리 조건을 제공한다.
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
실시예 15
다중 라운드 HIV-1 감염 검정 (바이킹 검정)에서의 항바이러스 효력 평가
바이킹 검정 (녹색 세포에서의 바이러스 동역학(VIral KINetics in Green cells))으로 지칭되고 하기와 같이 수행되는, 세포 배양물에서 HIV의 복제율을 측정하는 검정에서 본원의 실시예의 테노포비르 전구약물의 항바이러스 활성을 평가하였다. HIV-1 발현 단백질 tat 및 rev에 발현 의존성인 GFP 리포터 유전자를 보유하도록 변형된 MT-4 세포인 MT4-gag-GFP 클론 D3 (이하에서 MT4-GFP로 지정됨)을 사용하여 HIV-1 복제를 모니터링하였다. HIV-1에 의한 MT4-GFP 세포의 증식성 감염은 감염-후 대략 24시간에 GFP 발현을 유발하였다. MT4-GFP 세포를 10% 태아 소 혈청, 100 U/ml 페니실린/스트렙토마이신, 및 리포터 유전자를 유지시키기 위한 400μg/ml G418로 보충된 RPMI 1640에서 37℃/5% CO2/90% 상대 습도에서 유지시켰다. 감염을 위해, MT4-GFP 세포를 G418이 결여된 동일한 배지에 놓고, 동일한 인큐베이션 조건에서 HIV-1 (H9/IIIB 균주) 바이러스를 사용하여 0.01의 대략적인 감염 다중도로 밤새 감염시켰다. 이어서 세포를 세척하고, 10% 또는 50% 정상 인간 혈청 (NHS)으로 보충된 RPMI 1640 (각각 10% NHS 또는 50% NHS)에 1.6 x 105개 세포/mL로 재-현탁시켰다. DMSO 중에 용해된 화합물을 에코(ECHO) 음향 분배기를 사용하여 384 웰 폴리-D-리신-코팅된 플레이트의 웰 내로 분배함으로써 (0.2 μl/웰) 화합물 플레이트를 제조하였다. 각각의 화합물을 10개-지점의 연속 3-배 희석 (전형적인 최종 농도: 8.4 μM - 0.42 nM)으로 시험하였다. 대조군은 억제제 무함유 (DMSO 단독) 및 3종의 항바이러스제의 조합물 (각각 4μM의 최종 농도의 에파비렌즈, 인디나비르 및 사내 인테그라제 가닥 전달 억제제)을 포함하였다. 세포를 화합물 플레이트에 첨가하고 (50μL/웰), 감염된 세포를 37℃/5% CO2/90% 상대 습도에서 유지시켰다.
감염된 세포를 감염-후 ~48시간 및 ~72시간의 2개 시점에서 아쿠멘(Acumen) eX3 스캐너를 사용하여 각 웰 내의 녹색 세포의 수를 계수함으로써 정량화하였다. ~24시간 기간에 걸친 녹색 세포의 수의 증가는 증식 비, R0을 제공하며, 이는 전형적으로 5-15이고 실험적으로 대수기에 있는 것으로 제시된다 (데이터는 제시되지 않음). R0의 억제를 각 웰에 대해 계산하고, 비-선형 4-파라미터 곡선 피팅에 의해 IC50을 결정하였다. 검정 IC50 결과는 표 1에 제시된다.
실시예 16
생체-관련 매질에서의 전구약물 안정성 검정
하기 검정을 사용하여 인공 위장관 상태에서 전구약물의 안정성을 평가하였다. 파레스 SIF 분말(Phares SIF Powder)을 사용하는 공복 상태 인공 장액 (FaSSIF)의 제조를 파레 드러그 딜리버리 아게(Phare Drug Delivery AG) (스위스 바젤란드)로부터의 프로토콜에 따라 수행하였다. 샘플 제조를 위해, DMSO 중 전구약물 물질의 10 μL 원액 (10 mM)을 FaSSIF 중 0.5 mg/mL 판크레아틴 용액 (피셔(Fisher) CAS #8049-47-6) 990 μL에 첨가하였다. 2개의 샘플을 각각의 화합물에 대해 제조하였다. 샘플이 투명한 용액인 경우에, 그것을 직접 HPLC에 의해 분석하였다. 샘플이 투명하지 않은 경우에, 샘플을 100% MeCN으로 희석하고, 37℃에서 유지시키고, 5시간 후에 관찰하였다. 샘플이 투명한 경우, HPLC 분석을 직접적으로 수행하였다. 샘플이 여전히 투명하지 않은 경우에, 샘플을 100% ACN으로 희석하고, HPLC에 의해 검정하였다. 모든 샘플을 3분 동안 볼텍싱하고, 관찰한 후 주입하였다. 희석된 샘플의 경우, 데이터를 분석할 때 면적에 희석 배수를 곱한다. 오토샘플러가 구비된 애질런트 1100 시리즈 HPLC로 분석을 수행하였다. 칼럼은 포로쉘(Poroshell) 120 EC-C18, 4.6 x 50mm, 2.7 μm였다. 유량은 1.8 mL/분이고, 주입 부피는 5 또는 10 μL였다. UV 검출은 범위 210-400 nm 내였다. 이동상은 용매 A (물 플러스 10 mM 테트라부틸암모늄 브로마이드) 및 용매 B (아세토니트릴)로 이루어졌으며, 0분에 90% 용매 A에서 6분에 걸쳐 95% 용매 B로 변화하고, 1.5분 동안 유지한 다음, 1.6분에 걸쳐 90% 용매 A로 되돌아오는 구배를 사용하였다. 5시간에서의 전구약물의 HPLC 피크 면적을 0시간에서의 전구약물의 HPLC 피크로 나누어 % 청구 모 비를 산출하였으며, 이는 표 1에서 위장(GI)관 안정성에 대해 요약되어 있다.
실시예 17
개에서의 약동학적 연구 - 생체내 개 PK
전구약물을 비글 개에게 비-교차 방식으로 정맥내 (IV) 및 경구 (P.O.) 투여를 통해 투여하였다. IV 용량을 20% 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 (HPBCD) 중에서 제조하고, 요측피 또는 복재 정맥을 통해 투여하였다. P.O. 용량을 10% 폴리소르베이트 80 (트윈 80) 중에서 제조하고, 위관영양을 통해 투여하였다.
용량 투여 후에 최대 48시간 동안 연속적으로 혈액 샘플을 수집하고, 혈장을 원심분리에 의해 분리하였다. 단백질 침전 단계 및 적절한 내부 표준 (라베탈롤, 이미프라민 또는 디클로페낙)의 첨가 후에 개 혈장에서의 전구약물의 농도를 LC-MS/MS 검정에 의해 결정하였다. 내부 표준에 대한 전구약물 및 테노포비르의 피크 면적-비를 결정함으로써 정량화를 수행하였다. 용량 투여 후에 최대 24시간 동안 추가의 혈액 샘플(들)을 수집하였다. 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 원심분리에 의해, 이러한 용도를 위해 명시된 튜브 및 시약을 사용하여 단리하였다. 단백질 침전 단계 및 적절한 내부 표준 (라베탈롤, 이미프라민 또는 디클로페낙)의 첨가 후에 PBMC 내의 테노포비르 및/또는 그의 포스페이트 접합체(들)의 농도를 LC-MS/MS 검정에 의해 결정하였다. 내부 표준에 대한 테노포비르 및/또는 그의 포스페이트 접합체(들)의 피크 면적-비를 결정함으로써 정량화를 수행하였다.
약동학적 파라미터는 비-구획 방법 (왓슨(Watson)®)을 사용하여 수득하였다. 혈장 농도-시간 곡선 하 면적 (AUC0-t)은 제1 시점 (0분)에서 측정가능한 약물 농도를 갖는 마지막 시점까지, 선형 사다리꼴 또는 선형/로그-선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산하였다. IV 혈장 클리어런스는 용량을 AUC0-inf로 나눔으로써 계산하였다. 제거의 말기 반감기는 로그-변환된 데이터의 가중치를 부여하지 않은 선형 회귀 분석에 의해 결정하였다. 반감기의 결정을 위한 시점은 데이터의 시각적 검사에 의해 선택하였다. 정상 상태에서의 분포의 부피 (Vdss)는 혈장 클리어런스 와 평균 체류 시간 (제1 모멘트 곡선하 면적을 곡선하 면적으로 나눔으로써 결정됨)을 곱하여 수득하였다. 최대 혈장 농도 (Cmax) 및 최대 농도가 발생된 시간 (Tmax)은 혈장 농도-시간 데이터의 검사에 의해 수득하였다. 절대 경구 생체이용률 (%F)은 전구약물의 용량-조정된 IV 및 P.O. AUC 비로부터 결정하였다. 표 1은 나타낸 전구약물의 10 mg/kg P.O. 투여 후 24시간에서의 개 PBMC 내의 TFV-DP 농도 (μM) 형태로 생체내 개 PK 데이터를 제시한다.
표 1
Figure pct00062
표 2에서의 화합물 15, 16 및 17의 입체-이성질체에 대한 데이터는 각각 화합물 1, 6 및 7의 입체-이성질체에 대해 제공된 데이터와의 비교를 위한 것이다.
표 2
Figure pct00063

Claims (22)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00064

    여기서
    X1은 -O- 또는 -S-이고;
    X2는 -O- 또는 -S-이고;
    X3은 -O- 또는 -S-이고;
    R1은 (a) -C1-4알킬, (b) -OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2로 치환된 -C1-4알킬, (c) -CH2-페닐, (d) -CH2-페놀, (e) -(CH2)1-2-COOH, (f) -(CH2)1-2-CONH2, (g) -CH2-1H-인돌, (h) -CH2-이미다졸, (i) 아릴 또는 (j) 헤테로아릴이고;
    R2는 (a) -C1-4알킬, (b) -OH, -SH, -SCH3, -NH2, -NH-C(=NH)-NH2로 치환된 -C1-4알킬, (c) -CH2-페닐, (d) -CH2-페놀, (e) -(CH2)1-2-COOH, (f) -(CH2)1-2-CONH2, (g) -CH2-1H-인돌, (h) -CH2-이미다졸, (i) 아릴 또는 (j) 헤테로아릴이거나;
    또는 R1 및 R2는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 -C3-6시클로알킬 또는 4 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R3은
    (a) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CF3, -OR5a, -SH, -NR6R7, -C3-6시클로알킬 또는 스피로-C3-6시클로알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C1-10알킬,
    (b) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
    (c) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-8시클로알킬,
    (d) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
    (e) X가 O, S 또는 NH인 -C1-5알킬-X-C1-5알킬,
    (f) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 또는
    (g) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리이고;
    R4는
    (a) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CF3, -OR5b, -SH, -NR9R10, -C3-6시클로알킬 또는 스피로-C3-6시클로알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C1-10알킬,
    (b) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
    (c) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된-C3-8시클로알킬,
    (d) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
    (e) X가 O, S 또는 NH인 -C1-5알킬-X-C1-5알킬,
    (f) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 또는
    (g) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 고리이고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C3-6시클로알킬이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 또는 -C3-6시클로알킬이고;
    R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 또는 -C3-6시클로알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 -H, -C1-3알킬 또는 -C3-6시클로알킬이고;
    RA는
    Figure pct00065
    이고,
    여기서 "
    Figure pct00066
    "은 -CH(R14)에 대한 부착 지점이고, "
    Figure pct00067
    Figure pct00068
    "은 -C(O)X3R4에 대한 부착 지점이고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이거나;
    또는 R11a 및 R11b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬을 형성하고;
    R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이거나;
    또는 R12a 및 R12b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬을 형성하고;
    R13은 H, -C1-6알킬 또는 할로이고;
    R14는 H, -C1-6알킬 또는 할로이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 둘 다 동일하고, 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 둘 다 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, X1은 -O-이고, X2는 -O- 또는 -S-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, X1은 -O- 또는 -S-이고, X2는 -O-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서, R3은
    (a) -C1-8알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CF2CH3 또는 -CH2CH2CF3,
    (b) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
    (c) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-6시클로알킬,
    (d) 각각 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸,
    (e) -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3,
    (f) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피리딜, 또는
    (g) 각각 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R4는
    (a) -C1-8알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CF2CH3 또는 -CH2CH2CF3,
    (b) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐,
    (c) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-6시클로알킬,
    (d) 각각 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 나프틸,
    (e) -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2CH2SCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH3,
    (f) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 독립적으로 치환된 피리딜, 또는
    (g) 각각 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R3은
    (a) -C1-8알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CF2CH3 또는 -CH2CH2CF3,
    (b) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐, 또는
    (c) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8a, -SH, -NR6R7 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-6시클로알킬이고,
    R4는
    (a) -C1-8알킬, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2SH, -CH2CH2CH2SH, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CF2CH3 또는 -CH2CH2CF3,
    (b) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -CH2-페닐, 또는
    (c) 비치환되거나 또는 각각의 치환기가 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -OR8b, -SH, -NR9R10 또는 -C1-3알킬인 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C3-6시클로알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00069
  10. 제9항에 있어서,
    n은 0이거나; 또는
    n은 1이고,
    (a) R11a 및 R11b는 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이고,
    R12a 및 R12b는 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이거나, 또는 R12a 및 R12b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬을 형성하거나; 또는
    (b) R11a 및 R11b는 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이거나, 또는 R11a 및 R11b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬을 형성하고,
    R12a 및 R12b는 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 구조 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00070
  12. 제1항에 있어서,
    X1 및 X2 중 하나는 -O-이고, 다른 것은 -O- 또는 -S-이고;
    X3은 -O- 또는 S이고;
    R1 및 R2는 둘 다 동일한 알킬 기이고, 여기서 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필 또는 i-프로필이고;
    R3은 -C1-8알킬이고;
    R4는 -C1-8알킬이고;
    RA는
    Figure pct00071
    이고,
    여기서 "
    Figure pct00072
    "은 -CH(R14)에 대한 부착 지점이고, "
    Figure pct00073
    Figure pct00074
    "은 -C(O)OR4에 대한 부착 지점이고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R11a 및 R11b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이거나, 또는 R11a 및 R11b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬을 형성하고;
    R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-3알킬이거나, 또는 R12a 및 R12b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 스피로-C3-6시클로알킬을 형성하고;
    R13은 H, -C1-3알킬 또는 할로이고;
    R14는 -H 또는 -C1-3알킬인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    프로필 2-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-이소프로폭시-3-옥소프로폭시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트;
    프로필 2-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-이소프로폭시-3-옥소프로폭시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트;
    이소프로필 2-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-이소프로폭시-3-옥소프로폭시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트;
    이소프로필 2-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-이소프로폭시-3-옥소프로폭시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트;
    이소프로필 1-((((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    이소프로필 1-((((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    에틸 1-(2-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-에틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    에틸 1-(2-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)에틸)시클로프로판-1-카르복실레이트;
    이소프로필 (S)-4-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)-2-메틸부타노에이트;
    이소프로필 (S)-4-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)-2-메틸부타노에이트;
    이소프로필 (S)-4-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-프로폭시프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)-2-메틸부타노에이트;
    이소프로필 (S)-4-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-프로폭시프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)-2-메틸부타노에이트;
    이소프로필 2-((((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-프로폭시프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)메틸)-5-플루오로벤조에이트;
    이소프로필 2-((((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-프로폭시프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)메틸)-5-플루오로벤조에이트;
    펜틸 2-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-이소프로폭시-3-옥소프로폭시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트;
    펜틸 2-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)(3-이소프로폭시-3-옥소프로폭시)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트;
    이소프로필 3-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)-2,2-디메틸프로파노에이트;
    이소프로필 3-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)-2,2-디메틸프로파노에이트;
    이소프로필 (S)-3-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)부타노에이트;
    이소프로필 (S)-3-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((1-이소프로폭시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)부타노에이트;
    이소프로필 3-(2-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-프로폭시프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)에틸)벤조에이트;
    이소프로필 3-(2-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-프로폭시프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)에틸)벤조에이트;
    프로필 2-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((3-이소프로폭시-3-옥소프로필)티오)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트;
    프로필 2-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((3-이소프로폭시-3-옥소프로필)티오)포스포릴)아미노)-2-메틸프로파노에이트;
    이소프로필 3-(((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-(프로필티오)프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)프로파노에이트;
    이소프로필 3-(((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-(프로필티오)프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)프로파노에이트;
    이소프로필 3-((((R)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-프로폭시프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)메틸)벤조에이트; 또는
    이소프로필 3-((((S)-((((R)-1-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)프로판-2-일)옥시)메틸)((2-메틸-1-옥소-1-프로폭시프로판-2-일)아미노)포스포릴)옥시)메틸)벤조에이트
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 유효량의 제1항 내지 제8항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 추가의 HIV 항바이러스제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 아바카비르 + 라미부딘, 아바카비르 + 라미부딘 + 지도부딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 아타자나비르 술페이트, AZT, 카프라비린, 다루나비르, 디데옥시시티딘, 디데옥시이노신, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 에미비린, 엔푸비르티드, 에트라비린, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 라미부딘, 라미부딘 + 지도부딘, 로피나비르, 로피나비르 + 리토나비르, 마라비록, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 네비라핀, PPL-100, 랄테그라비르, 릴피비린, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 스타부딘, 티프라나비르 또는 비크리비록으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 추가의 HIV 항바이러스제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  17. HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제8항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료 또는 발병의 지연 방법.
  18. 제17항에 있어서, 대상체에게 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 리버스 트랜스크립타제 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 추가의 HIV 항바이러스제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  19. 제17항에 있어서, 대상체에게 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 아바카비르 + 라미부딘, 아바카비르 + 라미부딘 + 지도부딘, 암프레나비르, 아타자나비르, 아타자나비르 술페이트, AZT, 카프라비린, 다루나비르, 디데옥시시티딘, 디데옥시이노신, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 돌루테그라비르, 도라비린, 에파비렌즈, 4'-에티닐-2-플루오로-2'-데옥시아데노신, 엘비테그라비르, 엠트리시타빈, 에미비린, 엔푸비르티드, 에트라비린, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 라미부딘, 라미부딘 + 지도부딘, 로피나비르, 로피나비르 + 리토나비르, 마라비록, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 네비라핀, PPL-100, 랄테그라비르, 릴피비린, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 스타부딘, 티프라나비르 또는 비크리비록으로부터 선택된 유효량의 1종 이상의 추가의 HIV 항바이러스제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  21. 제1항 내지 제8항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료 또는 발병의 지연을 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료 또는 발병의 지연을 필요로 하는 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS의 예방, 치료 또는 발병의 지연을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제8항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
KR1020197020682A 2016-12-22 2017-12-20 테노포비르의 항바이러스 지방족 에스테르 전구약물 KR20190100250A (ko)

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