JP6938637B2 - テノホビルの抗ウイルス性脂肪族エステルプロドラッグ - Google Patents
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Description
X1は、−O−又は−S−であり;
X2は、−O−又は−S−であり;
X3は、−O−又は−S−であり;
R1は、(a)−C1−4アルキル、(b)−OH、−SH、−SCH3、−NH2、−NH−C(=NH)−NH2で置換されている−C1−4アルキル、(c)−CH2−フェニル、(d)−CH2−フェノール、(e)−(CH2)1−2−COOH、(f)−(CH2)1−2−CONH2、(g)−CH2−1H−インドール、(h)−CH2−イミダゾール、(i)アリール(例えばフェニル又はナフチル(これらに限定されるものではない))、又は、(j)ヘテロアリール(例えばピリジン(これに限定されるものではない))であり;
R2は、(a)−C1−4アルキル、(b)−OH、−SH、−SCH3、−NH2、−NH−C(=NH)−NH2で置換されている−C1−4アルキル、(c)−CH2−フェニル、(d)−CH2−フェノール、(e)−(CH2)1−2−COOH、(f)−(CH2)1−2−CONH2、(g)−CH2−1H−インドール、(h)−CH2−イミダゾール、(i)アリール(例えばフェニル又はナフチル(これらに限定されるものではない))、又は、(j)ヘテロアリール(例えばピリジン(これに限定されるものではない))であり;
又は、R1及びR2が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、−C3−6シクロアルキル又は4〜6員複素環を形成し;
R3は、
(a)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている−C1−10アルキル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−OR5a、−SH、−NR6R7、−C3−6シクロアルキル又はスピロ−C3−6シクロアルキルである。]、
(b)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている−CH2−フェニル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8a、−SH、−NR6R7又は−C1−3アルキルである。]、
(c)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている−C3−8シクロアルキル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8a、−SH、−NR6R7又は−C1−3アルキルである。]、
(d)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されているアリール[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8a、−SH、−NR6R7又は−C1−3アルキルである。]、
(e)−C1−5アルキル−X−C1−5アルキル[ここで、Xは、O、S又はNHである。]、
(f)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8a、−SH、−NR6R7又は−C1−3アルキルである。]、又は
(g)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている複素環[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8a、−SH、−NR6R7又は−C1−3アルキルである。]
であり;
R4は、
(a)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている−C1−10アルキル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−OR5b、−SH、−NR9R10、−C3−6シクロアルキル又はスピロ−C3−6シクロアルキルである。]、
(b)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている−CH2−フェニル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8b、−SH、−NR9R10又は−C1−3アルキルである。]、
(c)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている−C3−8シクロアルキル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8b、−SH、−NR9R10又は−C1−3アルキルである。]、
(d)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されているアリール[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8b、−SH、−NR9R10又は−C1−3アルキルである。]、
(e)−C1−5アルキル−X−C1−5アルキル[ここで、Xは、O、S又はNHである。]、
(f)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されているヘテロアリール[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8b、−SH、−NR9R10又は−C1−3アルキルである。]、又は
(g)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている複素環[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8b、−SH、−NR9R10又は−C1−3アルキルである。]であり;
R5a及びR5bは、それぞれ独立に、−H又は−C3−6シクロアルキルであり;
R6及びR7は、それぞれ独立に、−H、−C1−3アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
R8a及びR8bは、それぞれ独立に、−H、−C1−3アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
R9及びR10は、それぞれ独立に、−H、−C1−3アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
RAは、
ここで、「・」は−CH(R14)への結合箇所であり、そして、「・・」は−C(O)X3R4への結合箇所であり;
nは、0(ゼロ)又は1(一)であり;
mは、0(ゼロ)又は1(一)であり;
R11a及びR11bは、それぞれ独立に、−H又は−C1−3アルキル(例えば、−CH3)であり;
又は、R11a及びR11bが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキル(例えば、
R12a及びR12bは、それぞれ独立に、−H又は−C1−3アルキル(例えば、−CH3)であり;
又は、R12a及びR12bが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキル(例えば、
R13は、H、−C1−6アルキル又はハロ(例えば、F、Cl又はBr)であり;そして
R14は、H、−C1−6アルキル又はハロ(例えば、F、Cl又はBr)である。
nが1であり;
R11a及びR11bが、独立に−H又は−C1−3アルキル(例えば、−CH3)であり、
R12a及びR12bが、独立に−H又は−C1−3アルキル(例えば、−CH3)であり、又はR12a及びR12bが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキル(例えば、スピロ−シクロプロピル)を形成している、式I若しくはIaの化合物、又は実施形態1若しくは2、又はそれらのいずれかのクラス、又は前記の薬学的に許容される塩である。
nが1であり;
R11a及びR11bが、独立に−H又は−C1−3アルキル(例えば、−CH3)であり、又はR11a及びR11bが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキル(例えば、スピロ−シクロプロピル)を形成しており、
R12a及びR12bが、独立に−H又は−C1−3アルキル(例えば、−CH3)である、式I若しくはIaの化合物、又は実施形態1若しくは2、又はそれらのいずれかのクラス、又は前記の薬学的に許容される塩である。
R3が、
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CF2CH3又は−CH2CH2CF3;
(b)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている−CH2−フェニル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8a、−SH、−NR6R7又は−C1−3アルキルである。]、
(c)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8a、−SH、−NR6R7又は−C1−3アルキルである。]、
(d)それぞれ置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている、フェニル又はナフチル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8a、−SH、−NR6R7又は−C1−3アルキルである。]、
(e)−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2SCH3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2CH2NHCH3、
(f)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されているピリジル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8a、−SH、−NR6R7又は−C1−3アルキルである。]、又は
(g)それぞれ置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8a、−SH、−NR6R7又は−C1−3アルキルである。]
である、式I、Ia若しくはIbの化合物、又は実施形態1、2、3、4、5、6若しくは7、又はそれらのいずれかのクラス、又は前記の薬学的に許容される塩である。
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CF2CH3又は−CH2CH2CF3;
(b)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている−CH2−フェニル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8a、−SH、−NR6R7又は−C1−3アルキルである。]、又は
(c)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8a、−SH、−NR6R7又は−C1−3アルキルである。]
である。
R4が、
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CF2CH3又は−CH2CH2CF3、
(b)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている−CH2−フェニル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8b、−SH、−NR9R10又は−C1−3アルキルである。]、
(c)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8b、−SH、−NR9R10又は−C1−3アルキルである。]、
(d)それぞれ置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている、フェニル又はナフチル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8b、−SH、−NR9R10又は−C1−3アルキルである。]、
(e)−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2SCH3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2CH2NHCH3、
(f)置換されていないか独立に1〜3個の置換基で置換されているピリジル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8b、−SH、−NR9R10又は−C1−3アルキルである。]、又は
(g)それぞれ置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8b−SH、−NR9R10又は−C1−3アルキルである。]
である、式I、Ia若しくはIbの化合物、又は実施形態1、2、3、4、5、6、7若しくは8、又はそれらのいずれかのクラス、又は前記の薬学的に許容される塩である。
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CF2CH3又は−CH2CH2CF3;
(b)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている−CH2−フェニル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8b、−SH、−NR9R10又は−C1−3アルキルである。]、又は
(c)置換されていないか1〜3個の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル[ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR8b、−SH、−NR9R10又は−C1−3アルキルである。]
である。
X1及びX2の一方が−O−であり、他方が−O−又は−S−であり;
X3が、−O−又はSであり;
R1及びR2が、両方とも同じアルキル基であり、そのアルキル基が、メチル、エチル、プロピル又はi−プロピルであり;
R3が、−C1−8アルキルであり;
R4が、−C1−8アルキルであり;
RAが、
ここで、「・」が−CH(R14)への結合箇所であり、そして、「・・」が−C(O)OR4への結合箇所であり;
nが、0又は1であり;
mが、0又は1であり;
R11a及びR11bが、それぞれ独立に、−H又は−C1−3アルキルであるか、又は、R11a及びR11bが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成し;
R12a及びR12bが、それぞれ独立に、−H又は−C1−3アルキルであるか、又は、R12a及びR12bが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成し;
R13が、H、−C1−3アルキル又はハロであり;そして
R14が、−H又は−C1−3アルキルである、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
X1が−O−であり、X2が−O−であり、X3が−O−であり;
R1及びR2が、両方ともメチルであり;
R3が、−C2−6アルキルであり;
R4が、−C2−6アルキルであり;
RAが、
ここで、「・」が−CH(R14)への結合箇所であり、そして、「・・」が−C(O)OR4への結合箇所であり;
nが0である場合、R12a及びR12bは、それぞれ独立に、−H又は−C1−3アルキルであるか、又は、R12a及びR12bが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキル(例えば、スピロ−シクロプロピル)を形成し;
nが1である場合、
(a)R12a及びR12bは、それぞれ独立に、−H又は−C1−3アルキルであるか、又は、R12a及びR12bが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキル(例えば、スピロ−シクロプロピル)を形成し、そして、R11a及びR11bがそれぞれ独立に、−H又は−C1−3アルキルであり;又は
(b)R12a及びR12bが、それぞれ独立に、−H又は−C1−3アルキルであり;R11a及びR11bが、それぞれ独立に、−H又は−C1−3アルキルであるか、又はR11a及びR11bが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキル(例えば、スピロ−シクロプロピル)を形成し;
mが、0又は1であり;
R13が、H、−C1−3アルキル、F、Cl又はBrであり;そして
R14が、−H又は−CH3である、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
(b)有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体を組み合わせる(例えば、混合する)ことによって製造した生成物を含む医薬組成物;
(c)HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の1以上の抗HIV薬をさらに含む、(a)又は(b)の医薬組成物;
(d)前記抗HIV薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される1以上の抗ウイルス薬から選択される、(c)の医薬組成物;
(e)(i)式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び、(ii)HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される抗HIV薬である、組合せ;ここで、該化合物及び該抗HIV薬は、それぞれ、当該組合せを、HIV逆転写酵素を阻害し、HIVによる感染を治療若しくは予防し、又は、AIDSを治療若しくは予防し、若しくはその発症若しくは進行を遅延する上で有効なものとする量で用いられる;
(f)前記抗HIV薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(e)の組合せ;
(g)処置を必要とする対象者においてHIV逆転写酵素を阻害する方法であって、有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を当該対象者に投与することを含む方法;
(h)処置を必要とする対象者においてHIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療する方法であって、有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を当該対象者に投与することを含む方法;
(i)式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも1種類の追加のHIV抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、(h)の方法;
(j)処置を必要とする対象者においてAIDSを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を該被験体に投与することを含む方法;
(k)前記化合物を、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも1種類の追加のHIV抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、(j)の方法;
(l)処置を必要とする対象者においてHIV逆転写酵素を阻害する方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)若しくは(f)の組合せを、当該対象者に投与することを含む方法;
(m)処置を必要とする対象者においてHIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療する方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)若しくは(f)の組合せを、当該対象者に投与することを含む方法;
(n)処置を必要とする対象者においてAIDSを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)若しくは(f)の組合せを、当該対象者に投与することを含む方法。
段階1:S−プロピル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロパンチオエート:2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロパン酸(2.67g、13.13mmol)のDCM(30mL)中溶液に、−10℃でCDI(2.13g、13.13mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次に、0℃で5分でプロパン−1−チオール(1.01g、13.13mmol)を加えた。室温で16時間攪拌後、得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc:9/1)によって精製して、予想の中間体を得た。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ5.02−4.97(brs、1H)、2.84(t、J=7.2Hz、2H)、1.66−1.57(m、2H)、1.49(s、6H)、1.45(s、9H)、0.97(t、J=7.2Hz、3H);LC/MS:[(M+1)]+=262.2。
中間体N(17.5g、33.9mmol)のDCM(25mL)中の攪拌溶液に、中間体D(6.7g、50.9mmol)及びDBU(5.2g、33.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加えることで反応停止し、EtOAcで抽出した(150mLで3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(100mLで3回)、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH:5%から10%)によって精製して、二つのジアステレオマーの混合物を得た。
二つのジアステレオマーを、次の条件:カラム:CHIRALPAK−AD、20×250mm;移動相A:CO2;移動相B:MeOH;勾配:10分で20%B、流量:40mL/分;検出器:UV254nmでの分取キラルSFCによって分離して、異性体1A(先に溶出、Rt=3.63分):1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.18(s、1H)、8.16(s、1H)、4.99−4.95(m、1H)、4.35(dd、J=14.7、3.3Hz、1H)、4.25−4.11(m、3H)、4.01(t、J=6.6Hz、2H)、3.92−3.86(m、1H)、3.80(dd、J=13.2、8.7Hz、1H)、3.57(dd、J=13.2、9.6Hz、1H)、2.59(t、J=6.0Hz、2H)、1.65−1.58(m、2H)、1.44(s、3H)、1.39(s、3H)、1.21−1.16(m、9H)、0.91(t、J=7.2Hz、3H);31P NMR(121MHz、CD3OD)δ26.24;LC/MS:[(M+1)]+=529.1;及び異性体1B(後で溶出、Rt=4.26分):1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.18(s、1H)、8.15(s、1H)、4.96−4.93(m、1H)、4.34(dd、J=14.7、3.3Hz、1H)、4.23−4.11(m、3H)、4.05(t、J=6.6Hz、2H)、3.94−3.89(m、1H)、3.80(dd、J=13.5、8.7Hz、1H)、3.60(dd、J=13.5、9.3Hz、1H)、2.59−2.54(m、2H)、1.68−1.60(m、2H)、1.45(d、J=5.4Hz、6H)、1.20−1.16(m、9H)、0.93(t、J=7.2Hz、3H);31P NMR(121MHz、CD3OD)δ26.23;LC/MS:[(M+1)]+=529.0を得た。
中間体O(18.0g、34.9mmol)のDCM(30mL)中の攪拌溶液に、中間体D(6.9g、52.4mmol)及びDBU(5.3g、34.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH:2%から10%)によって精製して、二つのジアステレオマーの混合物を得た。
二つのジアステレオマーを、次の条件:カラム:CHIRALPAK−IC、5×25cm、5μm;移動相A:CO2;移動相B:IPA(0.2%DEA);流量:180mL/分;勾配:8分で50%B、検出器:UV254nmを用いる分取キラルSFCによって分離して、異性体2A(先に溶出、Rt=4.75分):1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.18(s、1H)、8.15(s、1H)、4.99−4.91(m、2H)、4.32(dd、J=11.1、3.3Hz、1H)、4.22−4.13(m、3H)、3.97−3.89(m、1H)、3.77(dd、J=8.4、4.8Hz、1H)、3.63(dd、J=9.3、4.2Hz、1H)、2.59−2.54(m、2H)、1.43(d、J=4.8Hz、6H)、1.23−1.16(m、15H);31P NMR(121MHz、CD3OD)δ26.14;LC/MS:[(M+1)]+=529.0;及び異性体2B(後で溶出、Rt=6.53分):1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.18(s、1H)、8.15(s、1H)、4.98−4.90(m、2H)、4.32(dd、J=11.4、3.0Hz、1H)、4.28−4.09(m、3H)、3.93−3.87(m、1H)、3.81(dd、J=8.4、4.8Hz、1H)、3.57(dd、J=9.3、4.2Hz、1H)、2.58−2.54(m、2H)、1.42(s、3H)、1.39(s、3H)、1.17−1.13(m、15H);31P NMR(121MHz、CD3OD)δ26.13;LC/MS:[(M+1)]+=529.1を得た。
中間体O(10.0g、19.4mmol)のTHF(40mL)中溶液に、中間体F(4.6g、29.1mmol)及びDBU(2.9g、19.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌し、次に、得られた溶液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH:2%から10%))によって精製して、二つのジアステレオマーの混合物を得た。
二つのジアステレオマーを、次の条件:カラム:CHIRALPAK IA、5×25cm、5μm;移動相A:CO2;移動相B:EtOH;勾配:7分で30%B、流量:150mL/分;検出器:UV254nmを用いる分取キラルSFCによって分離して、異性体3A(先に溶出、Rt=4.27分):1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.14(s、1H)、8.11(s、1H)、7.20(brs、2H)、4.91−4.76(m、3H)、4.29−4.06(m、3H)、3.99−3.90(m、2H)、3.72−3.56(m、2H)、1.34(d、J=8.1Hz、6H)、1.18−1.14(m、12H)、1.14−1.07(m、5H)、1.05−0.95(m、2H);31P NMR(121MHz、DMSO−d6)δ24.09;LC/MS:[(M+1)]+=555.2;及び異性体3B(後で溶出、Rt=4.88分):1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.13(s、1H)、8.09(s、1H)、7.18(brs、2H)、4.90−4.81(m、3H)、4.27−4.12(m、2H)、4.07−3.92(m、3H)、3.70−3.65(m、2H)、1.35(s、6H)、1.23−1.15(m、12H)、1.13−1.11(m、2H)、1.08−1.05(m、3H)、0.98−0.95(m、2H);31P NMR(121MHz、DMSO−d6)δ24.08;LC/MS:[(M+1)]+=555.1を得た。
中間体O(2g、3.88mmol)及び中間体G(1.228g、7.76mmol)のTHF(25.9mL)中の攪拌溶液に、tert−ブチルマグネシウムクロライド(8.54mL、8.54mmol)を加えた。反応を密閉バイアル中で行った。反応混合物を室温で90分間攪拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH:0%から10%)によって精製して、二つのジアステレオマーの混合物を得た。
二つのジアステレオマーを、次の条件:カラム:CHIRALPAK ID、2×25cm、5μm;移動相A:CO2;移動相B:IPA(0.1%DEA);流量:60g/分;勾配:6分で40%B、検出器:UV254nmを用いる分取キラルSFCによって分離して、異性体4A(先に溶出、Rt=3.89分):1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.13(s、1H)、8.10(s、1H)、7.17(s、2H)、4.84(7重線、J=6.5Hz、1H)、4.74−4.72(m、1H)、4.27−4.24(m、1H)、4.17−4.13(m、1H)、4.05−3.89(m、5H)、3.70−3.54(m、2H)、1.81−1.78(m、2H)、1.35(s、3H)、1.31(s、3H)、1.18−1.07(m、14H)、0.83−0.82(m、2H);31P NMR(243MHz、DMSO−d6)δ23.84;LC/MS:[(M+1)]+=555.4;及び異性体4B(後で溶出、Rt=4.33分):1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.13(s、1H)、8.10(s、1H)、7.16(s、2H)、4.85(7重線、J=6.0Hz、1H)、4.76−4.74(m、1H)、4.26−4.22(m、1H)、4.18−4.13(m、1H)、4.05−3.92(m、5H)、3.65−3.63(m、2H)、1.78−1.75(m、2H)、1.36−1.34(m、6H)、1.18−1.05(m、14H)、−0.78(m、2H);31P NMR(243MHz、DMSO−d6)δ23.91;LC/MS:[(M+1)]+=555.3を得た。
中間体O(6.0g、12.0mmol)のTHF(100mL)中溶液に、室温で中間体L(3.8g、24.0mmol)及びDBU(2.7g、18.9mmol)を加えた。反応混合物を45℃で4時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH:5%から10%)によって精製して、二つのジアステレオマーの混合物を得た。
二つのジアステレオマーを、次の条件:カラム:CHIRALPAK IC、2×25cm、5μm;移動相A:CO2;移動相B:IPA(+0.5%(2M NH3/MeOH)、体積比);勾配:10分で40%B、流量:150mL/分;検出器:254nmを用いる分取キラルSFCによって分離して、異性体5A(先に溶出、Rt=6.27分):1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.11(s、1H)、8.09(s、1H)、7.17(brs、2H)、4.86−4.80(m、3H)、4.22−4.15(m、2H)、3.85−3.82(m、3H)、3.63(d、J=8.4Hz、2H)、2.49−2.45(m、1H)、1.88−1.81(m、1H)、1.58−1.51(m、1H)、1.32(d、J=4.4Hz、6H)、1.16−1.13(m、12H)、1.06−1.03(m、6H);31P NMR(162MHz、DMSO−d6)δ24.15;LC/MS:[(M+1)]+=557.3;及び異性体5B(後で溶出、Rt=7.95分):1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.11(s、1H)、8.09(s、1H)、7.17(brs、2H)、4.87−4.73(m、3H)、4.25−4.10(m、2H)、3.90−3.83(m、3H)、3.66(dd、J=13.2、4.8Hz、1H)、3.55(dd、J=13.2、9.2Hz、1H)、2.49−2.45(m、1H)、1.89−1.84(m、1H)、1.58−1.53(m、1H)、1.33(s、3H)、1.29(s、3H)、1.15−1.13(m、12H)、1.06−1.04(m、6H);31P NMR(162MHz、DMSO−d6)δ24.12;LC/MS:[(M+1)]+=557.3を得た。
中間体N(6.34g、12.67mmol)のTHF(100mL)中溶液に、室温で中間体L(4.06g、25.30mmol)及びDBU(2.88g、19.00mmol)を加えた。反応混合物を45℃で4時間攪拌し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH:5%から10%)によって精製して、二つのジアステレオマーの混合物を得た。
イソプロピル(S)−4−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−1−プロポキシプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)−2−メチルブタノエート:
二つのジアステレオマーを、次の条件:カラム:Chiralpak IF、2×25cm、5μm;移動相A:CO2;移動相B:IPA;勾配:10分で30%B、流量:40mL/分;検出器:UV254nmを用いる分取キラルSFCによって分離して、異性体6A(先に溶出、Rt=5.57分):1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.13(s、1H)、8.10(s、1H)、7.17(brs、2H)、4.90−4.78(m、2H)、4.24(dd、J=14.8、3.6Hz、1H)、4.15(dd、J=14.4、6.4Hz、1H)、3.97−3.85(m、5H)、3.68(dd、J=13.2、8.4Hz、1H)、3.57(dd、J=12.8、9.2Hz、1H)、2.50−2.47(m、1H)、1.92−1.84(m、1H)、1.62−1.53(m、3H)、1.35(d、J=8.4Hz、6H)、1.14−1.12(m、6H)、1.09−1.07(m、6H)、0.85(t、J=7.2Hz、3H);31P NMR(162MHz、DMSO−d6)δ24.15;LC/MS:[(M+1)]+=557.3;及び異性体6B(後で溶出、Rt=6.72分):1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.13(s、1H)、8.10(s、1H)、7.17(brs、2H)、4.90−4.84(m、2H)、4.25(dd、J=14.0、3.2Hz、1H)、4.15(dd、J=14.4、6.0Hz、1H)、3.98−3.92(m、3H)、3.87−3.81(m、2H)、3.65(d、J=8.8Hz、2H)、2.50−2.45(m、1H)、1.88−1.83(m、1H)、1.60−1.53(m、3H)、1.36(d、J=4.0Hz、6H)、1.17−1.13(m、6H)、1.09−1.07(m、6H)、0.87(t、J=7.2Hz、3H);31P NMR(162MHz、DMSO−d6)δ24.17;LC/MS:[(M+1)]+=557.3を得た。
イソプロピル2−(((((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−1−プロポキシプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)メチル)−5−フルオロベンゾエート
中間体N(331mg、0.64mmol)のTHF(4mL)中溶液に、室温で中間体I(407mg、1.92mmol)及びDBU(97.4mg、0.64mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次に、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH:2%から10%)、続いてRP−18クロマトグラフィー(H2O+NH4HCO3)/ACNによって精製して、二つのジアステレオマーの混合物を得た。
二つのジアステレオマーを、次の条件:カラム:Chiralpak IF、2×25cm、5μm;移動相A:ヘキサン;移動相B:IPA;勾配:31分で50%B、流量:13mL/分;検出器:UV254nmを用いる分取キラルHPLCによって分離して、異性体7A(先に溶出、Rt=19.96分):1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.13(s、1H)、8.11(s、1H)、7.65−7.60(m、2H)、7.50−7.46(m、1H)、7.20(brs、2H)、5.27(d、J=7.2Hz、2H)、5.12−5.05(m、2H)、4.27−4.23(m、1H)、4.18−4.13(m、1H)、3.96−3.92(m、3H)、3.77(dd、J=13.2、8.8Hz、1H)、3.68(dd、J=13.2、8.8Hz、1H)、1.55−1.49(m、2H)、1.38−1.30(m、12H)、1.06(d、J=6.0Hz、3H)、0.82(t、J=7.6Hz、3H);31P NMR(162MHz、DMSO−d6)δ24.89;LC/MS:[(M+1)]+=609.3;及び異性体7B(後で溶出、Rt=25.29分):1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.13(s、1H)、8.11(s、1H)、7.65−7.60(m、2H)、7.50−7.45(m、1H)、7.19(brs、2H)、5.29−5.27(m、2H)、5.14−5.07(m、2H)、4.27−4.14(m、2H)、3.98−3.94(m、3H)、3.76(d、J=8.8Hz、2H)、1.56−1.49(m、2H)、1.38−1.30(m、12H)、1.04(d、J=6.4Hz、3H)、0.83(t、J=7.6Hz、3H);31P NMR(162MHz、DMSO−d6)δ24.88;LC/MS:[(M+1)]+=609.3を得た。
複数ラウンドHIV−1感染アッセイにおける抗ウイルス効力の評価(Vikingアッセイ)
本明細書中の実施例のテノホビルプロドラッグの抗ウイルス活性について、Vikingアッセイ(VIral KINetics in Green cells)と称される細胞培地でのHIVの複製速度を測定するアッセイにおいて評価し、以下のように実施した。MT4−gag−GFPクローンD3(以下、MT4−GFPと称される)(これは、その発現がHIV−1発現タンパク質tat及びrevに依存するGFPレポーター遺伝子を有するように改変されたMT−4細胞である)を使用して、HIV−1複製をモニタリングした。MT4−GFP細胞のHIV−1による増殖性感染によって、感染の約24時間後にGFP発現が生じる。10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン/ストレプトマイシン及び400μg/mL G418を補充したRPMI1640中、MT4−GFP細胞を37℃/5%CO2/相対湿度90%に維持することで、レポーター遺伝子を維持した。感染のために、G418を欠く同じ培地にMT4−GFP細胞を置き、同じインキュベーション条件下で、HIV−1(H9/IIIB株)ウイルスで約0.01の感染多重度で一晩感染させた。次に、細胞を洗浄し、10%又は50%の正常ヒト血清(NHS)を補充したRPMI1640に、1.6×105細胞/mLで再懸濁させた(それぞれ、10%NHS又は50%NHS)。DMSOに溶かした化合物を、ECHOアコースティックディスペンサーを使用して、384ウェルポリ−D−リシンコーティングプレートのウェルに分配(0.2μL/ウェル)することによって、化合物プレートを準備した。10点連続3倍希釈(代表的な最終濃度:8.4μM〜0.42nM)で、各化合物の試験を行った。対照には、阻害剤なし(DMSOのみ)、及び3種類の抗ウイルス剤(それぞれ最終濃度4μΜの、エファビレンツ、インジナビル及び社内のインテグラーゼ鎖転移阻害剤)の組み合わせを含ませた。細胞を化合物プレートに添加し(50μL/ウェル)、感染細胞を37℃/5%CO2/相対湿度90%に維持した。
生体関連培地におけるプロドラッグ安定性アッセイ
以下のアッセイを使用して、模擬消化管条件でのプロドラッグの安定性を評価した。Phares SIF Powderを用いた絶食状態の模擬腸液(FaSSIF)の調製を、Phare Drug Delivery AG(Baselland、Switzerland)のプロトコルに従って実施した。サンプル調製のために、プロドラッグ物質のDMSO中原液(10mM)10μLを、FaSSIF中の0.5mg/mLのパンクレアチン溶液(Fisher CAS#8049−47−6)990μLに添加した。各化合物について、二つのサンプルを調製した。サンプルが透明液である場合、それはHPLCによって直接分析した。サンプルが透明でない場合、サンプルを100%MeCNで希釈し、37℃に維持し、5時間後に観察した。サンプルが透明である場合、HPLC分析を直接行った。サンプルがまだ透明でない場合、サンプルを100%ACNで希釈し、HPLCによるアッセイを行った。全てのサンプルを3分間渦攪拌し、観察してから注入を行った。希釈サンプルについて、データ解析を行う際には、面積に希釈係数を掛ける。分析は、オートサンプラー搭載のAgilent1100シリーズHPLCを用いて実施した。カラムは、Poroshell 120 EC−C18、4.6×50mm、2.7μmであった。流量は1.8mL/分であり、注入体積は5μL又は10μLであった。UV検出は、210〜400nmの範囲とした。移動相は、溶媒A(水+10mM臭化テトラブチルアンモニウム)及び溶媒B(アセトニトリル)からなるものとし、勾配は、次の通りとした:0分で90%溶媒A;6分かけて、95%溶媒Bに変え;1.5分にわたり維持;次いで1.6分かけて90%溶媒Aに戻す。5時間の時点でプロドラッグのHPLCピーク面積を、0時間の時点のプロドラッグのHPLC面積によって割って、%公称親比を得て、それを消化管(GI)安定性に関して表1にまとめている。
イヌでの薬物動態試験−イン・ビボイヌPK
プロドラッグを、ビーグル犬に、非交差様式で、静脈(IV)及び経口(P.O.)投与した。IV投与液は、20%ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン(HPBCD)中で調製し、橈側皮静脈又は伏在静脈を介して投与した。P.O.投与液は、10%ポリソルベート80(Tween80)中で調製し、強制経口投与した。
Claims (13)
- 下記式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
[式中、
X1及びX2の一方が−O−であり、他方は−O−又は−S−であり;
X3は、−O−又は−S−であり;
R1及びR2が両方とも同一のアルキル基であり、そして、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択され;
R3は、C1−C8アルキルであり;
R4は、C1−C8アルキルであり;
RAは、
であり、
ここで、「・」は−CH(R14)への結合箇所であり、そして、「・・」は−C(O)OR4への結合箇所であり;
nは、0又は1であり;
mは、0又は1であり;
R11a及びR11bは、それぞれ独立に、−H又は−C1−3アルキルであり;
又は、R11a及びR11bが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成し;
R12a及びR12bは、それぞれ独立に、−H又は−C1−3アルキルであり;
又は、R12a及びR12bが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成し;
R13は、H、−C1−3アルキル又はハロであり;そして
R14は、H又は−C1−3アルキルである。] - R1及びR2が両方ともメチルである、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- X1が−O−であり、そして、X2が−O−又は−S−である、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- X1が−O−又は−S−であり、そして、X2が−O−である、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(3−イソプロポキシ−3−オキソプロポキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(3−イソプロポキシ−3−オキソプロポキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
イソプロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(3−イソプロポキシ−3−オキソプロポキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
イソプロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(3−イソプロポキシ−3−オキソプロポキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
イソプロピル1−((((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−イソプロポキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート;
イソプロピル1−((((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−イソプロポキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート;
エチル1−(2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−イソプロポキシ−2−エチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート;
エチル1−(2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−イソプロポキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)エチル)シクロプロパン−1−カルボキシレート;
イソプロピル(S)−4−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−イソプロポキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)−2−メチルブタノエート;
イソプロピル(S)−4−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−イソプロポキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)−2−メチルブタノエート;
イソプロピル(S)−4−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−1−プロポキシプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)−2−メチルブタノエート;
イソプロピル(S)−4−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−1−プロポキシプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)−2−メチルブタノエート;
イソプロピル2−((((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−1−プロポキシプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)メチル)−5−フルオロベンゾエート;
イソプロピル2−((((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−1−プロポキシプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)メチル)−5−フルオロベンゾエート;
ペンチル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(3−イソプロポキシ−3−オキソプロポキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
ペンチル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(3−イソプロポキシ−3−オキソプロポキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
イソプロピル3−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−イソプロポキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノエート;
イソプロピル3−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−イソプロポキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパノエート;
イソプロピル(S)−3−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−イソプロポキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)ブタノエート;
イソプロピル(S)−3−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−イソプロポキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)ブタノエート;
イソプロピル3−(2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−1−プロポキシプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)エチル)ベンゾエート;
イソプロピル3−(2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−1−プロポキシプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)エチル)ベンゾエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((3−イソプロポキシ−3−オキソプロピル)チオ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((3−イソプロポキシ−3−オキソプロピル)チオ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
イソプロピル3−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−1−(プロピルチオ)プロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)プロパノエート;
イソプロピル3−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−1−(プロピルチオ)プロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)プロパノエート;
イソプロピル3−((((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−1−プロポキシプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)メチル)ベンゾエート;又は
イソプロピル3−((((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−メチル−1−オキソ−1−プロポキシプロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)オキシ)メチル)ベンゾエート
である請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 有効量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 有効量のHIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤及びHIV侵入阻害剤から選択される1以上の追加のHIV抗ウイルス薬をさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 有効量のアバカビル、硫酸アバカビル、アバカビル+ラミブジン、アバカビル+ラミブジン+ジドブジン、アンプレナビル、アタザナビル、硫酸アタザナビル、AZT、カプラビリン、ダルナビル、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、4′−エチニル−2−フルオロ−2′−デオキシアデノシン、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エムビリン(emivirine)、エンフュービルタイド、エトラビリン、ホスアンプレナビル・カルシウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ラミブジン、ラミブジン+ジドブジン、ロピナビル、ロピナビル+リトナビル、マラビロック、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、ネビラピン、PPL−100、ラルテグラビル、リルピビリン、リトナビル、サクイナビル、メシル酸サクイナビル、スタブジン、チプラナビル又はビクリビロックから選択される1以上の追加のHIV抗ウイルス薬をさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 対象者においてHIV感染の予防若しくは治療に又はAIDSの予防、治療若しくは発症遅延に使用するための、請求項10に記載の医薬組成物。
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