JP2020504734A - 抗ウイルス性ベンジル−アミンホスホジアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
式Iの化合物及びそれの薬学的に許容される塩は、HIV逆転写酵素の阻害に有用である。その化合物は、HIV感染の予防若しくは治療に、そしてAIDSの予防、発症若しくは進行の遅延及び治療で有用でもあり得る。当該化合物及びそれの塩は、場合により他の抗ウイルス薬、免疫調節剤、抗生物質若しくはワクチンと組み合わせて医薬組成物中の成分として用いることができる。【化1】
Description
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)と称されるレトロウイルス、特にはHIV1型(HIV−1)及び2型(HIV−2)として知られる株は、後天性免疫不全症候群(AIDS)として知られる免疫不全疾患に病因的に関連付けられてきた。HIV血清要請個体は最初は無症候であるが、代表的にはAIDS関連症候群(ARC)、次にAIDSを発症する。罹患した個体は、重篤な免疫抑制を示し、それによって衰弱性で、最終的に致死的な日和見感染に対する感受性が高くなる。宿主細胞によるHIVの複製では、ウイルスゲノムの宿主細胞DNAへの組み込みが必要である。HIVはレトロウイルスであることから、HIV複製サイクルには、逆転写酵素(RT)として知られる酵素を介してのウイルスRNAゲノムのDNAへの転写が必要である。
逆転写酵素は、三つの既知の酵素機能を有する。その酵素は、RNA依存性DNAポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、そしてDNA依存性DNAポリメラーゼとして作用する。RNA依存性DNAポリメラーゼとしてのそれの役割において、RTは、ウイルスRNAの一本鎖DNAコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして、RTは元のウイルスRNAを破壊し、元のRNAから産生されたばかりのDNAを遊離させる。ウイルスRNA依存性重合プロセス中、DNA依存性重合を開始するため、RNAを除去し、ポリプリントラクトを保存状態とするのに、RTのリボヌクレアーゼ活性が必要である。DNA依存性DNAポリメラーゼとして、RTは第1のDNA鎖を鋳型として用いて第2の相補的DNA鎖を作る。その二つの鎖は二本鎖DNAを形成し、それはHIVインテグラーゼによって宿主細胞のゲノムに組み込まれる。
HIV RTの酵素機能を阻害する化合物が感染細胞内でHIVの複製を阻害することが知られている。これらの化合物は、ヒトにおけるHIV感染の治療において有用である。RT阻害剤の分類には、非ヌクレオシド系活性部位競合RT阻害剤(NNRTIs)、例えば、エファビレンツ(EFV)、ネビラピン(NVP)、エトラビリン(ETR)及びリルピビリン(RPV)、並びに、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NsRTIs)及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NtRTIs)を包含する活性部位RT阻害剤(まとめて、NRTIと称される)を含む。NsRTIの例には、3′−アジド−3′−デオキシチミジン(AZT)、2′,3′−ジデオキシイノシン(ddI)、2′,3′−ジデオキシシチジン(ddC)、2′,3′−ジデヒドロ−2′,3′−ジデオキシチミジン(d4T)、2′,3′−ジデオキシ−3′−チアシチジン(3TC)、アバカビル、エムトリシタビン及びヌクレオシド逆転写酵素転移阻害剤としても知られる4′−エチニル−2−フルオロ−2′−デオキシアデノシン(EFdA)を含む。NtRTIの例には、テノホビル(TFV、「PMPA」としても知られている、9−(2−ホスホリル−メトキシプロピル)アデニン)、テノホビルジソプロキシルフマレート(VIREAD(登録商標)、US特許第5977089号、US特許第5935946号)及びテノホビルアラフェナミドフマレート(US特許第7390791号、US特許第8,754,065号)を含む。
TFVは、細胞によって取り込まれた後、最初に、アデノシンモノホスフェートキナーゼによってテノホビル−モノホスフェート(TFV−MP)に変換され、次いで、5′−ヌクレオシドジホスフェートキナーゼによって、抗ウイルス活性を有するテノホビル−ジホスフェート(TFV−DP)に変換される。
TFV−DPは、HIV逆転写酵素による相補的DNA鎖への取り込みに関して、天然の基質(デオキシアデノシントリホスフェート)と競合することによってHIV DNAの合成を阻害し;取り込まれた後、TFVは、次のヌクレオチドを付加するのに必要な3′−ヒドロキシル基を欠いていることにより、鎖終結因子として作用する。TFVは、細胞透過性に乏しく、従って、生物学的利用能が限られている。テノホビルジソプロキシルフマレート(TDF)は、HIV感染の治療に関して認可されており、そして、Gileadによって、商品名VIREAD(商標名)で販売されている。該ジソプロキシルプロドラッグでは、細胞透過性及び経口投与後の吸収が改善されており、そのプロ部分(pro−moiety)は吸収後速やかに開裂されて親TFVを生成させる。結果として、TFVの血中濃度は、TDFの血中濃度よりも極めて高い。テノホビルアラフェナミドフマレート(TAF)は、現在、医薬製品GENVOYA(登録商標)、ODEFSEY(登録商標)及びDESCOVY(登録商標)の中でHIV感染を治療するためのさらなるARVと組み合わされる活性成分として、USFDAによって認可されている。
前記薬剤は、それぞれ、HIV感染及びAIDSの治療において有効であるが、さらなるRT阻害剤を包含するさらなるHIV抗ウイルス薬を開発することが依然として求められている。特に問題なのは、既知阻害剤に対して抵抗性を示す突然変異HIV株の発生である。AIDSを治療するためにRT阻害剤を使用することによって、多くの場合、該阻害剤に対して感受性が低いウイルスがもたらされる。この抵抗性は、代表的には、pol遺伝子の逆転写酵素部分において生じる突然変異の結果である。HIV感染を予防するために抗ウイルス化合物を継続的に使用することは、必然的に、HIVの新たな抵抗性株の出現をもたらす。従って、突然変異HIV株に対して有効な新規RT阻害剤が特に求められている。
本開示は、テノホビルのベンジルアミンプロドラッグ、及び、ヌクレオチド逆転写酵素の阻害におけるそれらの使用に関する。HIV逆転写酵素の阻害における該化合物の使用に加えて、本開示は、さらに、HIVによる感染の予防、HIVによる感染の治療、並びに、AIDS及び/又はARCの予防、治療及び/又はそれらの発症若しくは進行の遅延における該化合物の使用にも関する。
式中、
R1は、−C1−6アルキルであり;
R2は、−C1−6アルキルであり;
又は、R1及びR2が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成し;
R3は、
(a)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−OR5、−SRc、−NR6R7、−C3−6シクロアルキル若しくはスピロ−C3−6シクロアルキルで置換されている、−C1−10アルキル、
(b)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルで置換されている、−CH2−フェニル、
(c)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルで置換されている、−C3−8シクロアルキル、
(d)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルで置換されている、アリール、
(e)−C1−5アルキル−X−C1−5アルキル[ここで、XはO、S又はNHである。]、
(f)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルで置換されている、ヘテロアリール、又は
(g)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルで置換されている、複素環
であり;
Rは、−H、−CF3、−C1−3アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
Rcは、−H、−CF3又は−C3−6シクロアルキルであり;
R4は、−H、−CF3、−C1−3アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
R5は、−H、−CF3又は−C3−6シクロアルキルであり;
R6は、−H、−C1−3アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
R7は、−H、−C1−3アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
R8は、−H又は−C1−3アルキルであり;
R9は、−H、−C1−6アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−C1−6アルキルであり;
R10は、−H、−C1−6アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−C1−6アルキルであり;
又は、R9及びR10は、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成し;
Raは、ハロ、−CN、−C1−6アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−6アルキルであり;そして、
Rbは、−H、ハロ、−CN、−C1−6アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−6アルキルである。
R1は、−C1−6アルキルであり;
R2は、−C1−6アルキルであり;
又は、R1及びR2が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成し;
R3は、
(a)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−OR5、−SRc、−NR6R7、−C3−6シクロアルキル若しくはスピロ−C3−6シクロアルキルで置換されている、−C1−10アルキル、
(b)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルで置換されている、−CH2−フェニル、
(c)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルで置換されている、−C3−8シクロアルキル、
(d)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルで置換されている、アリール、
(e)−C1−5アルキル−X−C1−5アルキル[ここで、XはO、S又はNHである。]、
(f)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルで置換されている、ヘテロアリール、又は
(g)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルで置換されている、複素環
であり;
Rは、−H、−CF3、−C1−3アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
Rcは、−H、−CF3又は−C3−6シクロアルキルであり;
R4は、−H、−CF3、−C1−3アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
R5は、−H、−CF3又は−C3−6シクロアルキルであり;
R6は、−H、−C1−3アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
R7は、−H、−C1−3アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
R8は、−H又は−C1−3アルキルであり;
R9は、−H、−C1−6アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−C1−6アルキルであり;
R10は、−H、−C1−6アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−C1−6アルキルであり;
又は、R9及びR10は、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成し;
Raは、ハロ、−CN、−C1−6アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−6アルキルであり;そして、
Rbは、−H、ハロ、−CN、−C1−6アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−6アルキルである。
式中、R3、R8、R9、R10、Ra、Rb及び全ての別の可変要素は、式Iで定義の通りである。
本開示の実施形態2は、R1及びR2がそれぞれ独立に−C1−4アルキルから選択され、又はR1及びR2が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキル(例えば、スピロ−シクロプロピル)を形成している式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。この実施形態の一つのクラスにおいて、R1及びR2は、−C1−4アルキルから選択される同一の部分であり、又はR1及びR2が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキル(例えば、スピロ−シクロプロピル)を形成している。この実施形態の別のクラスにおいて、R1及びR2は同一の部分であり、ここで、その部分はメチル、エチル若しくはプロピルであるか、又は、R1及びR2が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−シクロプロピルを形成している。この実施形態のさらに別のクラスにおいて、R1及びR2は両方ともメチルである。
本開示の実施形態3は、R8が−H又は−CH3である、式Iの化合物、式Iaの化合物、若しくは実施形態2、又はそれらの各クラス、又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態4は、R9及びR10が、それぞれ独立に、−H、−C1−3アルキル又は1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキルであるか、又は、R9及びR10が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキル(例えば、スピロ−シクロプロピル)を形成している、式Iの化合物、式Iaの化合物、又は実施形態2若しくは3、又はそれらの各クラス、又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩である。これの1クラスにおいて、R9及びR10は、それぞれ独立に、−H、−CH3又は−CF3であるか、又は、R9及びR10が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキル(例えば、スピロ−シクロプロピル)を形成している。
本開示の実施形態5は、R10が、−H若しくは−CH3であり、又はR10が、R9及びそれらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキル(例えば、スピロ−シクロプロピル)を形成している、式Iの化合物、式Iaの化合物、又は実施形態2、3若しくは4、又はこれらの各クラス、又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩である。
本開示の実施形態6は、R9及びR10が、−C1−6アルキルから選択される同一の部分である、式Iの化合物、式Iaの化合物、又は実施形態2、若しくは3、又はそれらの各クラス、又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩である。この実施形態の別のクラスにおいて、R9及びR10は同一の部分であり、ここで、その部分は、メチル、エチル又はプロピルである。この実施形態のさらに別のクラスにおいて、R9及びR10は両方ともメチルである。
本開示の実施形態7は、Raが、ハロ、−CN、−C1−3アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−3アルキルである、式Iの化合物、式Iaの化合物、又は実施形態2、3、4、5若しくは6、又はそれらの各クラス、又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩である。それの1クラスにおいて、Raは、F、Cl、Br、−CN、−C1−3アルキル(例えば、−CH3、i−Pr)、−CF3、−OCH3又は−OCF3である。
本開示の実施形態8は、Rbが−H、ハロ、−CN、−C1−3アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−3アルキルである、式Iの化合物、式Iaの化合物、又は実施形態2、3、4、5、6若しくは7、又はそれらの各クラス、又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩である。それの1クラスにおいて、Rbは−H、F、Cl、−CN、−C1−3アルキル(例えば、−CH3、i−Pr)、−CF3、−OCH3又は−OCF3である。
本開示の実施形態9は、R3が、
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、
(b)置換されていないか、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルから選択される1個、2個若しくは3個の置換基によって置換されている、−CH2−フェニル、
(c)置換されていないか、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR−NR6R7若しくは−C1−3アルキルから選択される1個、2個若しくは3個の置換基によって置換されている、−C3−6シクロアルキル、
(d)それぞれ置換されていないか、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルから選択される1個、2個若しくは3個の置換基によって置換されている、フェニル又はナフチル、
(e)−CH2CH2OCH3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH2CH3、−CH2CH2SCH3、−CH2CH2SCH2CH3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2CH2SCH2CH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2NHCH2CH3、−CH2CH2CH2NHCH3、若しくは−CH2CH2CH2NHCH2CH3;
(f)置換されていないか、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルから選択される1個、2個若しくは3個の置換基によって置換されている、ピリジル、又は
(g)それぞれ置換されていないか、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルから選択される1個、2個若しくは3個の置換基によって置換されている、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル
である、式Iの化合物、式Iaの化合物、又は実施形態2、3、4、5、6、7若しくは8、又はそれらの各クラス、又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩である。
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、
(b)置換されていないか、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルから選択される1個、2個若しくは3個の置換基によって置換されている、−CH2−フェニル、
(c)置換されていないか、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR−NR6R7若しくは−C1−3アルキルから選択される1個、2個若しくは3個の置換基によって置換されている、−C3−6シクロアルキル、
(d)それぞれ置換されていないか、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルから選択される1個、2個若しくは3個の置換基によって置換されている、フェニル又はナフチル、
(e)−CH2CH2OCH3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH2CH3、−CH2CH2SCH3、−CH2CH2SCH2CH3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2CH2SCH2CH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2NHCH2CH3、−CH2CH2CH2NHCH3、若しくは−CH2CH2CH2NHCH2CH3;
(f)置換されていないか、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルから選択される1個、2個若しくは3個の置換基によって置換されている、ピリジル、又は
(g)それぞれ置換されていないか、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルから選択される1個、2個若しくは3個の置換基によって置換されている、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル
である、式Iの化合物、式Iaの化合物、又は実施形態2、3、4、5、6、7若しくは8、又はそれらの各クラス、又は前記のそれぞれの薬学的に許容される塩である。
(i)実施形態9の第1のクラスにおいて、R3は、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は−C1−3アルキル−O−C1−3アルキルである。
(ii)実施形態9の第2のクラスにおいて、R3は、−C1−6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
(iii)実施形態9の第3のクラスにおいて、R3は、−C1−4アルキル(例えば、プロピル又はi−プロピル)である。
本開示の実施形態10は、
R1及びR2が、両方ともメチル、エチル、プロピル又はi−プロピルであり;
R3が、−C1−6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり;
R8が、−H又は−C1−3アルキルであり;
R9が、−H、−C1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキルであり;
R10が、−H、−C1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキルであり;
又は、R9及びR10が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成し;
Raが、ハロ、−CN、−C1−3アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−3アルキルであり;そして
Rbが、−H、ハロ、−CN、−C1−3アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−3アルキルである、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
R1及びR2が、両方ともメチル、エチル、プロピル又はi−プロピルであり;
R3が、−C1−6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり;
R8が、−H又は−C1−3アルキルであり;
R9が、−H、−C1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキルであり;
R10が、−H、−C1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキルであり;
又は、R9及びR10が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成し;
Raが、ハロ、−CN、−C1−3アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−3アルキルであり;そして
Rbが、−H、ハロ、−CN、−C1−3アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−3アルキルである、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
本開示の実施形態11は、
R1及びR2が、両方ともメチルであり、
R3が、−C1−4アルキル(例えば、プロピル又はi−プロピル)であり;
R8が、−H又は−CH3であり;
R9が、−H、−CH3又は−CF3であり;
R10が、−H又は−CH3であり;
又はR9及びR10が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−シクロプロピルを形成し;
Raが、F、Cl、Br、−CN、−C1−3アルキル、−CF3、−OCH3又は−OCF3であり;そして、
Rbが、−H、F、Cl、Br、−CN、−C1−3アルキル、−CF3、−OCH3又は−OCF3である、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
R1及びR2が、両方ともメチルであり、
R3が、−C1−4アルキル(例えば、プロピル又はi−プロピル)であり;
R8が、−H又は−CH3であり;
R9が、−H、−CH3又は−CF3であり;
R10が、−H又は−CH3であり;
又はR9及びR10が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−シクロプロピルを形成し;
Raが、F、Cl、Br、−CN、−C1−3アルキル、−CF3、−OCH3又は−OCF3であり;そして、
Rbが、−H、F、Cl、Br、−CN、−C1−3アルキル、−CF3、−OCH3又は−OCF3である、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩である。
本明細書において式Iの化合物についての言及は、式I及びIaの化合物並びにそれらの全ての実施形態、クラス及び下位クラスを包含し、本明細書における実施例の化合物を含む。
式Iの化合物中のある部分が複数の置換基によって置換されていても良い場合、各置換基の定義は、各出現で独立に選択される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、指定範囲内で指定数の炭素原子を有する、分岐及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、「C1−8アルキル」という用語は、1、2、3、4、5、7又は8個の炭素原子を有する、全ての可能な異性体を含む直鎖若しくは分岐のアルキル基を意味し、オクチル、ヘプチル、ヘキシル及びペンチル異性体、並びにn−、イソ−、sec−及びtert−ブチル(ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、総称して「C4アルキル」;Bu=ブチル)、n−及びi−プロピル(プロピル、i−プロピル、総称して「C3アルキル」;Pr=プロピル)、エチル(Et)及びメチル(Me)のそれぞれを含む。「C1−6アルキル」は、1、2、3、4、5若しくは6個の炭素原子を有し、7個若しくは8個の炭素原子を含むものを除くC1−8アルキル内にアルキル基のそれぞれを含む。「C1−4アルキル」は、1、2、3若しくは4個の炭素原子を有し、n−、i−、s−及びt−ブチル、n−及びi−プロピル、エチル及びメチルのそれぞれを含む。「C1−3アルキル」は、1、2若しくは3個の炭素原子を有し、n−プロピル、i−プロピル、エチル及びメチルのそれぞれを含む。
「シクロアルキル」は、指定されている範囲内の示されている数の炭素原子を有する環化アルキルを意味する。従って、例えば、「C3−8シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの各々を含む。「C3−6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの各々を含む。シクロアルキルが式Iの化合物におけるアルキル基上の置換基である場合、そのシクロアルキル置換基は、そのアルキル基における利用可能な任意の炭素原子に結合することができる。下記のものは、アルキル基上の−C3−6シクロアルキル置換基の例であり、ここで、該置換基は、太線でのシクロプロピルである。
「スピロ−C3−6シクロアルキル」は、非末端炭素原子に結合しているシクロアルキル環を意味し、ここで、該非末端炭素原子は、シクロアルキル基と共有されている。スピロ−C3−6シクロアルキルには、スピロ−シクロプロピル、スピロ−シクロブチル、スピロ−シクロペンチル及びスピロ−シクロヘキシルの各々を含む。下記は、アルキル基上のスピロ−C3−6シクロアルキル置換基の例であり、ここで、該置換基は、太線でのスピロ−シクロプロピルである。
−C1−5アルキル−X−C1−5アルキル基の例には、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH2CH3、−CH2CH2SCH3、−CH2CH2SCH2CH3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2CH2SCH2CH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2NHCH2CH3、−CH2CH2CH2NHCH3、又は−CH2CH2CH2NHCH2CH3を含むが、これらに限定されるものではない。
「アリール」(Ar)は、(i)フェニル、(ii)少なくとも一つの環が芳香族である9員又は10員の二環式縮合炭素環式環系、及び、(iii)少なくとも一つの環が芳香族である11〜14員の三環式縮合炭素環式環系を意味する。適切なアリールとしては、例えば、置換されているフェニル及び置換されていないフェニル並びに置換されているナフチル及び置換されていないナフチルを含む。特に興味深いアリールは、置換されていないか又は置換されているフェニルである。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ(Cl)、フルオロ(F)、ブロモ(Br)又はヨード(I)を指し;クロロ、フルオロ及びブロモは、興味深いハロゲン類であり、特にクロロ及びフルオロである。
「ヘテロアリール」は、(i)N、O及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子(ここで、各Nは、オキシドの形態であってもよい)を含む5員又は6員のヘテロ芳香環、及び、(ii)9員又は10員の二環式縮合環系(ここで、(ii)の縮合環系は、N、O及びSから独立に選択される1〜6個のヘテロ原子を含んでおり、該縮合環系内の各環は、0個、1個又は2個以上のヘテロ原子を含んでおり、少なくとも一つの環は、芳香族であり、各Nは、オキシドの形態であっても良く、芳香族ではない環における各Sは、S(O)又はS(O)2であってもよい。)を意味する。5員ヘテロ芳香環の例には、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル(即ち、1,2,3−トリアゾリル、又は、1,2,4−トリアゾリル)、トリアゾリノン(例えば、2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン)、イミダゾリル、テトラゾリル、フラニル、フラノニル(例えば、フラン−2(5H)−オン)、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(即ち、1,2,3−、1,2,4−、1,2,5−(フラザニル)、又は、1,3,4−オキサジアゾリル異性体)、オキサトリアゾリル及びチアジアゾリルを含み、これらに限定されるものではない。6員ヘテロ芳香環の例には、ピリジル(ピリジニルとも称される)、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルを含み、これらに限定されるものではない。9員及び10員のヘテロ芳香族二環式縮合環系の例には、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、ベンゾピペリジニル、ベンゾフラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリニル及びイソインドリニルを含む。ヘテロアリールの一つのクラスには、置換されていないか置換されている(1)チエニル、フリル、チアゾリル及びオキサゾリル、並びに(2)炭素原子及び1個若しくは2個のNヘテロ原子からなる6員ヘテロアリール、例えばピリミジニル、ピラジニル若しくはピリダジニルを含む。
「複素環」という用語は、炭素原子とO、N及びSから独立に選択される1〜4個のヘテロ原子で構成されている(i)4〜7員の飽和環及び(ii)4〜7員の不飽和非芳香環を意味する。本開示の範囲内にある複素環には、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びジオキサニルを含む。本開示の範囲内にある4〜7員の不飽和非芳香族複素環の例には、先行する文章に記載されている飽和複素環において単結合が二重結合で置き換えられている(例えば、炭素−炭素単結合は炭素−炭素二重結合で置き換えられる)前記飽和複素環に相当するモノ不飽和複素環を含む。
複素環の一つのクラスは、炭素原子と1個又は2個のヘテロ原子で構成される4〜6員の飽和単環式環であり、ここで、該ヘテロ原子は、N、O及びSから選択される。4〜6員の複素環の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロチオピラニルを含み、そして、その1サブクラスは、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルを含むが、これらに限定されるものではない。
本開示において使用するのに適している特定の環及び環系は、先行する段落に記載されている環及び環系に限定されないということは理解される。これらの環及び環系は、単に代表的なものである。
当業者には理解されるように、本開示の特定の化合物は、互変異性体として存在し得る。これらの化合物の全ての互変異性体形態は、個別に分離されるか、又は混合物において、本開示の範囲内にある。例えば、−OH置換基がヘテロ芳香環上に許容され且つケト−エノール互変異性が可能である場合、該置換基が、実際に、全体として又は部分的にオキソ(=O)形態で存在し得るということは理解される。
「安定な」化合物は、製造及び単離が可能であり、そして、当該化合物を本明細書中に記載されている目的(例えば、対象者への治療投与又は予防投与)のために使用することを可能とするだけの期間にわたってその構造及び特性が本質的に変化しないでいるか又は本質的に変化しない状態におくことが可能な化合物である。本開示の化合物は、式I及びその実施形態によって包含される安定な化合物に限定される。例えば、式Iで定義される、ある部分は、置換されていないか置換されていても良く、置換されていても良い場合は、該部分に関して化学的に可能であり且つ安定な化合物を生じる置換パターン(即ち、置換基の数及び種類)を包含することを意図する。
式Iの各化合物は、式Iで示されているように核酸塩基をリンに結合させるアルキル−エーテル連結基中に確定された(R)キラル中心を有するホスホジアミドからなり、置換基の選択に応じて、1以上の別のキラル中心を有し得る。例えば、本明細書中の実施例1〜37の化合物は、それぞれ、不斉のリン中心を有している。従って、式Iの化合物は、複数のキラル中心(不斉中心又は立体中心とも称される)を有し得る。本開示は、リン不斉中心及び式Iの化合物に存在し得る任意の別の不斉中心で(R)立体配置又は(S)立体配置を有する式Iの化合物、並びに、それらの立体異性体混合物を包含する。
本開示は、個々のジアステレオマー、特に、エピマー(即ち、同じ化学式で表されるが単一の原子の周囲の空間配置が異なっている化合物)を包含する。本開示は、全ての比率でのジアステレオマーの混合物、特に、エピマーの混合物も含む。本開示の実施形態は、51%以上のエピマーのうちの1種類(これは、60%以上、70%以上、80%以上又は90%以上の1種類のエピマーを包含する)で富化されたエピマーの混合物も包含する。単一のエピマーが好ましい。個々の又は単一のエピマーは、キラル合成で得られた及び/又は一般に知られている分離及び精製技術を用いて得られたエピマーであって、1種類のエピマーが100%であり得るか、少量(例えば、10%以下)の反対のエピマーを含んでいてもよいエピマーを意味する。従って、個々のジアステレオマーは、純粋な形態(左旋性及び右旋性の両方の鏡像異性体として)での、ラセミ体形態での、そしてあらゆる比率での2種類のジアステレオマーの混合物の形態で、本開示の対象である。シス/トランス異性の場合、本開示は、シス型及びトランス型の両方並びに全ての比率でのこれら形態の混合物を包含する。
個々のジアステレオマーの製造は、所望に応じて、慣習的な方法(例えば、クロマトグラフィー又は結晶化)で混合物を分離させることによって、合成に際して立体化学的に均一な原料を使用することによって、又は、立体選択的合成によって、実施することができる。任意に、立体異性体の分離に先立って誘導体化を実施しても良い。立体異性体の混合物の分離は、式Iの化合物の合成時に中間段階で実施することができるか、最終ラセミ生成物に対して実施することができる。絶対立体化学は、結晶生成物又は結晶中間体(これらは、必要に応じて、立体配置が既知である立体中心を含む試薬を用いて誘導体化されている)をX線結晶学によって確認することができる。あるいは、絶対立体化学は、振動円二色性(VCD)分光法分析によって確認することもできる。本開示は、そのような全ての異性体、並びに、そのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異体の塩、溶媒和物(水和物を含む)及び溶媒和塩、並びに、それらの混合物を包含する。
式Iの化合物における原子は、それらの天然の同位体豊富度を示していてもよく、又は、1個以上の原子が同じ原子数を有するが原子質量若しくは質量数が自然界において支配的に見られる原子質量若しくは質量数とは異なっている特定の同位体に人為的に濃縮されていてもよい。本開示は、式Iの化合物の全ての適切な同位体型を包含する。例えば、水素(H)の種々の同位体型としては、プロチウム(1H)及び重水素(2H)を含む。プロチウムは、自然界で見られる水素の支配的な同位体である。重水素を濃縮することは、特定の治療上の利点、例えば、イン・ビボ半減期の増大若しくは必要とされる投与量の低減をもたらす場合があり、又は、生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物を提供し得る。式の同位体濃縮された化合物は、当業者に知られている慣習的な方法によって、又は、適切な同位体濃縮された試薬及び/若しくは中間体を用いて、本明細書における図式及び実施例に記載の方法と同様の方法によって、過度の実験を行うことなく製造することができる。
当該化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の場合でも望ましくないものではない(例えば、それの被投与者にとって毒性もなく、それ以外の有害性もない)塩を指す。式Iの化合物は、定義により少なくとも一つの塩基性基を含み、本開示は、その対応する薬学的に許容される塩を包含する。式Iの化合物が1以上の酸性基を含む場合、本開示は、その対応する薬学的に許容される塩も包含する。従って、酸性基(例えば、−COOH)を含む式Iの化合物は、本開示に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩(これらに限定されるものではない)として使用することができる。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、アンモニア若しくは有機アミン(例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸)との塩を含むが、これらに限定されるものではない。1以上の塩基性基(即ち、プロトン化され得る基)を含む式Iの化合物は、本開示に従って、無機酸又は有機酸とのそれらの酸付加塩の形態で、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸(これらに限定されるものではない)などとの塩の形態で使用することができる。式Iの化合物がその分子内に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本開示は、上記塩形態に加え、分子内塩又はベタイン(両性イオン)も包含する。塩は、当業者に既知の慣習的な方法によって、例えば、溶媒若しくは分散剤中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と組み合わせることによって、又は、別の塩からアニオン交換若しくはカチオン交換によって、式Iの化合物から得ることができる。本開示は、さらにまた、生理的適合性が低いために医薬における使用に直接的には適していないが、例えば、化学反応のための中間体として又は薬学的に許容される塩を製造するための中間体として使用することができる式Iの化合物の全ての塩も包含する。
本開示は、式Iの化合物又はその塩である化合物でからなる任意の組成物(これは、例えば、限定するものではないが、「共結晶」と称することができる1以上の別の分子及び/又はイオン成分と会合している当該化合物からなる組成物を包含する)を包含する。「共結晶」という用語は、本明細書中で使用される場合、2種類以上の異なる分子及び/又はイオン成分(一般に、化学量論比で)が非イオン性相互作用(例えば、限定するものではないが、水素結合、双極子−双極子相互作用、双極子−四極子相互作用、又は、分散力(ファンデルワールス))によって一緒に保持されている固相(これは、結晶質であっても、又は、なくてもよい)を意味する。この異なる成分の間ではプロトンの移動はなく、固相は、単塩でも溶媒和物でもない。共結晶に関する議論は、例えば、S. Aitipamula et al., Crystal Growth and Design, 2012, 12 (5), pp.2147−2152にある。
より具体的には、本開示に関連して、共結晶は、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩と生理的にもそれ以外でも有害ではない(例えば、被投与者に毒性がなく、それ以外の有害性もない)1以上の薬学的に不活性な成分からなる。共結晶は、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩から、化学の技術分野において公知の慣習的な方法によって得ることができる。例えば、本開示の化合物からなる共結晶は、その化合物に望ましい化学量論量の酸又は中性分子を添加し、適切な溶媒を添加して溶解させ、その溶液を、例えば、沈澱させ、凍結乾燥させ又は濃縮して、固体組成物を得ることによって製造することができる。その共結晶は、限定するものではないが、その組成物が式の中性化合物(即ち、塩形態ではない)と1以上の薬学的に不活性な成分からなる実施形態であることができ;さらに別の実施形態では、該共結晶組成物は結晶性である。結晶性組成物は、例えば、式Iの化合物に望ましい化学量論量の酸又は中性分子を添加し、適切な溶媒を添加し、加熱して完全に溶解させ、次いで、その溶液を冷却して結晶を成長させることによって製造することができる。本開示は、さらにまた、生理的適合性が低いために医薬における使用に直接的には適していないが、例えば、化学反応のための中間体として又は薬学的に許容される共結晶又は塩を製造するための中間体として使用することが可能な、本開示の化合物のすべての共結晶も含む。
さらに、本開示の化合物は、非晶質型及び/又は1以上の結晶型で存在することができ、式Iの化合物及びその塩のそのようなすべての非晶質型及び結晶質型並びにそれらの混合物は、本開示の範囲に含まれる。さらに、本開示の化合物の一部は、水との溶媒和物(即ち、水和物)又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本開示の化合物のそのような溶媒和物及び水和物、特に、薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、同様に、該化合物の溶媒和されていない無水形態とともに、式Iによって定義される化合物及び薬学的に許容されるその塩の範囲に包含される。
従って、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むそれの塩、その実施形態及び本明細書中で記載及び特許請求されている具体的化合物は、立体異性体、互変異体、物理的形態(例えば、非晶質型及び結晶質型)、共結晶型、溶媒和物型及び水和物型、並びに、上記形態が可能である場合には、そのような形態の任意の組合せを包含する。
本明細書に記載の式Iの化合物は、プロドラッグである。プロドラッグに関する議論は、以下のものに記載されている:(a)Stella, V. J.; Borchardt, R. T.; Hageman, M. J.; Oliyai, R.; Maag, H. et al. Prodrugs: Challenges and Rewards Part 1 and Part 2; Springer, p.726: New York, NY, USA, 2007;(b)Rautio, J.; Kumpulainen, H.; Heimbach, T.; Oliyai, R.; Oh, D. et al. Prodrugs: design and clinical applications. Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 255;(c)T. Higuchi and V. Stella, Pro−drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series;及び、(d)Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。より具体的には、式Iの化合物及び薬学的に許容されるその塩(又は、それの任意の実施形態)は、テノホビル(これは、モノホスフェートである)のプロドラッグ修飾物である。本明細書に記載の化合物は、細胞内で(イン・ビボ、又は、イン・ビトロ)テノホビルの相当するモノホスホネート又はジホスフェートに変換され得る。その変換は、1以上の機序、例えば、酵素が触媒する化学反応、代謝的化学反応、及び/又は、自然の化学反応(例えば、加溶媒分解)によって、例えば、血中での加水分解によって生じ得る。特定の理論に拘束されるものではないが、テノホビルジホスフェートは、一般に、HIV RT酵素の阻害に関与し、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象者に投与した後に得られる抗ウイルス活性に関与するものと理解される。
本開示の別の実施形態は、式Iの化合物であって、当該化合物又はその塩が実質的に純粋な形態である化合物である。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」は、式Iの化合物又はその塩を含む生成物(例えば、該化合物又は塩を与える反応混合物から単離された生成物)の、好適には少なくとも約60重量%、代表的には少なくとも約70重量%、好ましくは少なくとも約80重量%、さらに好ましくは少なくとも約90重量%(例えば、約90重量%〜約99重量%)、さらに一層好ましくは少なくとも約95重量%(例えば、約95重量%〜約99重量%、又は、約98重量%〜100重量%)及び最も好ましくは少なくとも約99重量%(例えば、100重量%)が、当該化合物又は塩からなることを意味する。該化合物及び塩の純度のレベルは、高速液体クロマトグラフィー及び/又は質量分析又はNMR技術のような標準的な分析方法を使用して測定することができる。2種類以上の分析方法を使用して、それらの方法が測定された純度のレベルにおいて実験的に有意な差をもたらす場合は、純度の最も高いレベルを与える方法を優先する。純度100%の化合物又は塩は、標準的な分析法によって測定したときに検出可能な不純物を含まない化合物又は塩である。2つ以上の不斉中心を有し立体異性体の混合物として存在し得る本開示の化合物に関し、実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体混合物であり得るか又は実質的に純粋な個々の立体異性体であり得る。
式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、HIV逆転写酵素を阻害するのに有用であり、イン・ビトロ及びイン・ビボにおいてHIVの複製を阻害するのに有用である。詳細には、式Iの化合物は、HIV−1逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害するのに有用である。下記の実施例38に記載されているVikingアッセイにおける本開示の実施例の化合物の試験は、HIV−1逆転写酵素のRNA依存性DNAポリメラーゼの活性を阻害する本開示の化合物の能力を例証している。式Iの化合物は、さらにまた、HIV−2に対する有用な薬剤でもあり得る。本開示の実施例1〜37は、HIVの薬物抵抗性型(例えば、NNRTI−関連突然変異株K103N及び/又はY181C;NRTI−関連突然変異株M184V及びM184I突然変異)に対しても活性を示すことができる。
本開示は、さらにまた、処置を必要とする対象者において、HIVによる感染を治療若しくは予防する、又は、HIV逆転写酵素を阻害する、又は、AIDSを治療、予防若しくはその発症を遅延させる方法であって、有効量の本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象者に投与することを含む方法も包含する。
本開示は、さらに、処置を必要とする対象者において、HIVによる感染を治療若しくは予防する、又は、HIV逆転写酵素を阻害する、又は、AIDSを治療、予防若しくはその発症を遅延させる方法であって、有効量の本開示の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を、HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の1以上の追加の抗HIV薬と組み合わせて前記対象者に投与することを含む方法を包含する。この実施形態の範囲内において、当該抗HIV薬は、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤薬及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である。
本開示は、有効量の本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。本開示は、さらにまた、有効量の本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含み、さらに、HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の1以上の追加の抗HIV薬も含む医薬組成物も包含する。この実施形態の範囲内において、当該抗HIV薬は、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤薬及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である。
本開示の化合物は、さらにまた、HBV逆転写酵素を阻害するのにも有用であり得る。従って、本開示は、B型慢性肝炎を治療する方法であって、有効量の本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩を当該対象者に投与することを含む方法も包含する。
本開示は、さらに、処置を必要とする被験体において、HIVによる感染を治療若しくは予防するための、又は、HIV逆転写酵素を阻害するための、又は、AIDSを治療、予防若しくはその発症を遅延させるための医薬の製造で使用するための、本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩も包含する。
本開示の他の実施形態は、以下のもの(式Iに言及する場合、それは、式I若しくはIaの化合物、及びそれの実施形態、クラス及び下位クラスのそれぞれ、及び本明細書における実施例の化合物のそれぞれを包含する。)を包含する。
(a)有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物;
(b)有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体を組み合わせる(例えば、混合する)ことによって製造した生成物を含む医薬組成物;
(c)HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の1以上の抗HIV薬をさらに含む、(a)又は(b)の医薬組成物;
(d)前記抗HIV薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される1以上の抗ウイルス薬から選択される、(c)の医薬組成物;
(e)(i)式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び、(ii)HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される抗HIV薬である、組合せ;ここで、該化合物及び該抗HIV薬は、それぞれ、当該組合せを、HIV逆転写酵素を阻害し、HIVによる感染を治療若しくは予防し、又は、AIDSを治療若しくは予防し、若しくはその発症若しくは進行を遅延する上で有効なものとする量で用いられる;
(f)前記抗HIV薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(e)の組合せ;
(g)処置を必要とする対象者においてHIV逆転写酵素を阻害する方法であって、有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を当該対象者に投与することを含む方法;
(h)処置を必要とする対象者においてHIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療する方法であって、有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を当該対象者に投与することを含む方法;
(i)式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも1種類の追加のHIV抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、(h)の方法;
(j)処置を必要とする対象者においてAIDSを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を該被験体に投与することを含む方法;
(k)前記化合物を、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも1種類の追加のHIV抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、(j)の方法;
(l)処置を必要とする対象者においてHIV逆転写酵素を阻害する方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)若しくは(f)の組合せを、当該対象者に投与することを含む方法;
(m)処置を必要とする対象者においてHIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療する方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)若しくは(f)の組合せを、当該対象者に投与することを含む方法;
(n)処置を必要とする対象者においてAIDSを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)若しくは(f)の組合せを、当該対象者に投与することを含む方法。
(b)有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体を組み合わせる(例えば、混合する)ことによって製造した生成物を含む医薬組成物;
(c)HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の1以上の抗HIV薬をさらに含む、(a)又は(b)の医薬組成物;
(d)前記抗HIV薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される1以上の抗ウイルス薬から選択される、(c)の医薬組成物;
(e)(i)式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び、(ii)HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される抗HIV薬である、組合せ;ここで、該化合物及び該抗HIV薬は、それぞれ、当該組合せを、HIV逆転写酵素を阻害し、HIVによる感染を治療若しくは予防し、又は、AIDSを治療若しくは予防し、若しくはその発症若しくは進行を遅延する上で有効なものとする量で用いられる;
(f)前記抗HIV薬が、HIVプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、(e)の組合せ;
(g)処置を必要とする対象者においてHIV逆転写酵素を阻害する方法であって、有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を当該対象者に投与することを含む方法;
(h)処置を必要とする対象者においてHIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療する方法であって、有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を当該対象者に投与することを含む方法;
(i)式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも1種類の追加のHIV抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、(h)の方法;
(j)処置を必要とする対象者においてAIDSを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、有効量の式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を該被験体に投与することを含む方法;
(k)前記化合物を、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV侵入阻害剤及びHIV成熟阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも1種類の追加のHIV抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、(j)の方法;
(l)処置を必要とする対象者においてHIV逆転写酵素を阻害する方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)若しくは(f)の組合せを、当該対象者に投与することを含む方法;
(m)処置を必要とする対象者においてHIV(例えば、HIV−1)による感染を予防又は治療する方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)若しくは(f)の組合せを、当該対象者に投与することを含む方法;
(n)処置を必要とする対象者においてAIDSを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、(a)、(b)、(c)若しくは(d)の医薬組成物又は(e)若しくは(f)の組合せを、当該対象者に投与することを含む方法。
本開示は、さらにまた、(a)治療法(例えば、人体の治療)、(b)内科的治療、(c)HIV逆転写酵素の阻害、(d)HIVによる感染の治療又は予防、又は、(e)AIDSの治療、予防又はそれの発症若しくは進行の遅延において、(i)その使用のための、(ii)医薬として使用のための、又は、(iii)医薬の調製において使用のための、式I若しくはIaの化合物並びにそれの実施形態、クラス及び下位クラスのそれぞれ、及び本明細書における実施例の化合物のそれぞれ、又はそれらの薬学的に許容される塩も包含する。これらの使用において、本開示の化合物は、HIV抗ウイルス薬、抗感染薬及び免疫調節薬から選択される1以上の抗HIV薬と組み合わせて使用しても良い。
本開示の追加の実施形態は、式Iの化合物のそれぞれ、並びに上記段落で記載の医薬組成物、組み合わせ及び方法及び使用であって、そこで用いられる化合物又はその塩が実質的に純粋であるものを含む。式Iの化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体及び任意に1以上の賦形剤を含む医薬組成物に関して、「実質的に純粋な」という用語は、式Iの化合物又はその塩自体に関することは理解される。
本開示の更に追加の実施形態は、上記(a)〜(n)に記載されている医薬組成物、組合せ及び方法、並びに、上記に記載されている使用(i)(a)−(e)〜(iii)(a)−(e)を包含し、興味深いHIVは、HIV−1である。従って、例えば、医薬組成物(d)において、式Iの化合物は、HIV−1に対して有効な量で使用され、前記抗HIV薬は、HIV−1プロテアーゼ阻害剤、HIV−1逆転写酵素阻害剤、HIV−1インテグラーゼ阻害剤、HIV−1融合阻害剤、HIV−1侵入阻害剤薬及びHIV−1成熟阻害剤からなる群から選択されるHIV−1抗ウイルス薬である。式Iの化合物は、HIV−2に対しても有用な薬剤であり得る。
本明細書における実施形態等の全てにおいて、当該化合物は薬学的に許容される塩の形態で使用しても良い。
式Iの化合物に関して、「投与」という用語及びその変形型(例えば、化合物を「投与すること」)は、治療又は予防を必要とする個体に当該化合物を提供することを意味し、そして、自己投与及び別人物による患者への投与の両方を包含する。化合物が1以上の追加の活性薬剤(例えば、HIV感染又はAIDSの治療又は予防に有用な抗ウイルス薬)と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形型は、それぞれ、該化合物と追加の活性薬剤を同時に又は異なった時間に提供することを包含するものと理解される。組合せの薬剤を同時に投与する場合、それらは、単一の組成物で一緒に投与することができるか、別々に投与することができる。
本明細書で使用される場合の「組成物」という用語は、指定された成分を含む生成物、及び、指定された成分を組み合わせることによって得られる任意の生成物を包含することを意図する。医薬組成物に含ませるのに適している成分は、薬学的に許容される成分であり、これは、それらの成分が互いに適合すべきであり、及び、それの受容者に対して有害であってはならないということを意味する。
本明細書で使用される場合の「対象者」又は「患者」という用語は、治療、観察又は実験の対象となった動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
本明細書で使用される場合の「有効量」という用語は、投与後に、HIV逆転写酵素を阻害し、HIV複製を阻害し、予防効果を発揮し、及び/又は、治療効果を発揮するのに十分な量を意味する。「有効量」の1実施形態は、HIVに感染した患者において、HIV逆転写酵素を阻害し、HIV複製を阻害し(これらはいずれも、本明細書においては「阻害有効量」とも称され得る)、HIV感染を治療し、AIDSを治療し、AIDSの発症を遅延させ、及び/又は、ARC若しくはAIDSの進行を遅延させるのに有効な化合物の量である「治療有効量」である。「有効量」の追加の実施形態は、HIVに感染していない対象者においてHIV感染を予防し、又は、HIVに感染している患者においてARC若しくはAIDSを予防するのに有効な化合物の量である「予防有効量」である。有効量が、同時に、治療有効量(例えば、HIV感染を治療するための治療有効量)及び予防有効量(例えば、HIVに感染した対象者で、AIDSを予防し、又は、AIDSの発症リスクを低下させるための予防有効量)の両方であり得るということは理解される。「予防する」という用語は、HIVウイルス感染又はAIDSに関連して本明細書中で使用される場合、HIV感染又はAIDSの可能性又は重度を低下させることを意味する。式Iの化合物を塩として投与する場合、ミリグラム又はグラム単位での化合物の量への言及は、当該化合物の遊離型(即ち、非塩型)基準である。本開示の組合せ療法において、有効量は、個々の各薬剤又は全体としての該組合せを示すことができ、ここで、組み合わせて投与される全ての薬剤の量は、一緒になって有効であるが、該組合せの成分の薬剤が、個々に、もし単独で投与された場合にその成分の薬剤について有効であると考えられるものを基準として有効な量で存在していても良く、又は存在していなくても良い。
本開示の方法(即ち、HIV逆転写酵素を阻害すること、HIV感染を治療若しくは予防すること、HIV複製を阻害すること、AIDSを治療若しくは予防すること、AIDS発症を遅延させること、又は、AIDSの進行を遅延若しくは減速させること)においては、本開示の化合物(これは、塩の形態であってもよい)は、活性薬剤をその薬剤の作用部位に接触させる手段で投与することができる。それらは、個々の治療薬としての医薬品又は治療薬が組合せられている医薬品とともに使用するのに利用可能な従来の手段によって投与することができる。それらは単独で投与することが可能であるが、代表的には、選択した投与経路及び標準的な医薬実務に基づいて選択される製薬用担体と一緒に投与する。本開示の化合物は、例えば、有効量の該化合物並びに従来の無毒性の薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含む医薬組成物の単位投与量の形態で、例えば、経口投与(例えば、錠剤又はカプセル剤によって)、非経口投与(皮下注射、及び、静脈注射、筋肉注射若しくは胸骨内注射、又は、注入技術など)、吸入噴霧剤による投与、又は、直腸投与することが可能である。その化合物は、有効量の該化合物又は該化合物を含む医薬組成物を長期間にわたって、例えば1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月又は1年(これらに限定されるものではない)かけて提供するように作られた埋め込み型薬物送達システムによって投与することも可能である。
経口投与に適した固体製剤(例えば、粉剤、丸薬、カプセル剤及び錠剤)は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、デンプン類、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。経口投与に適した液体製剤(例えば、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤)は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、通常の媒体、例えば、水、グリコール類、オイル類及びアルコール類の何れかを用いることができる。非経口組成物は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、代表的には、担体として滅菌水を使用し、任意に、他の成分、例えば、溶解補助剤などを使用してもよい。注射用液は、当技術分野で既知の方法に従って調製することが可能であり、その場合に、担体は、生理食塩水溶液、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコースの混合物を含む溶液を含む。移植可能な組成物は、当技術分野で既知の方法に従って調製することが可能であり、その際、担体は、適切な賦形剤としてポリマーと一緒に活性化学成分を含み、又は、薬物を送達するための移植可能な装置を使用する。本開示で使用される医薬組成物の調製において使用するのに適している方法に関するさらなる記載及びそのような組成物で使用するのに適した成分に関するさらなる記載は、Remington′s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990及びRemington − The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, published by Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012, ISBN 978 0 85711−062−6 and prior editionsにある。
薬物の過飽和及び/又は急速な溶解を生じる式Iによって記載される化合物の製剤を使用して、経口薬剤吸収を促進することができる。薬剤の過飽和及び/又は急速な溶解をもたらすための製剤のアプローチには、ナノ粒子系、非晶質系、固溶体、固体分散体及び脂質系を含むが、これらに限定されるものではない。そのような製剤のアプローチ及びそれらを調製するための技術は、当技術分野においては公知である。例えば、固体分散体は、総説(例えば、A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88: 10, pp.1058−1066 (1999))に記載されている賦形剤及び方法を用いて調製することができる。摩擦及び直接的な合成の両方に基づくナノ粒子系も、Wu et al (F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59: 7 pp.631−644 (2007))などの総説に記載されている。
式Iの化合物は、単一用量又は分割用量で、1日当たり、又は、適切な場合には連続しない日にそれより長い時間間隔で、哺乳動物(例えば、ヒト)の体重1kg当たり0.001〜1000mgの用量範囲で投与することができる。用量範囲の1例は、単一用量又は分割用量で、経口又は別の投与経路による投与で、1日当たり、又は、適切な場合には別の時間間隔で、0.01〜500mg/kgである。用量範囲の別の例は、単一用量又は分割用量で、経口又は別の投与経路による投与で、1日当たり、又は、適切な場合には別の時間間隔で、0.1〜100mg/kgである。用量範囲の別の例は、単一用量又は分割用量で、1日当たり50mg〜1gである。
1日1回投与若しくは週1回投与、又は非連続日でのそれより長い時間間隔でのより頻度の低い投与レジメ(下記で議論)は、任意の好適な投与経路、例えば経口若しくは非経口によることができる。1日1回投与又は週1回投与は、好ましくは経口投与による。1日1回又は週1回投与レジメの場合、各薬剤投与日(カレンダー日又は24時間の期間)(「投与日」)に、所望の投与量を、投与日に1回、又はその投与日中の2以上のずれた時間に(例えば、投与日中で、最初の投与から約12時間後に第2の投与を行う)(「投与時点」)投与することができる。投与日の1以上の投与時点のそれぞれにおける所望の投与量は、適宜に、錠剤のような1経口用量単位又は複数の経口用量単位によって投与することができる。好ましくは、その投与は、単一経口用量単位、例えば錠剤により、投与日当たり1回行う。
連続しない日でのより長い時間をかけての週1回以下の頻度での投与レジメの場合、非経口投与経路を用いることができる。連続しない日でのより長い時間をかけての投与レジメの例には、週1回の投与(正確な投与日に関しては自由裁量で、第7日ごとに)、2週に1回の投与(正確な投与日に関しては自由裁量で、隔週に1回)、月1回の投与(例えば、30日毎に1回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、各月の同じカレンダー日)、2ヶ月に1回の投与(例えば、60日に1回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、隔月の同じカレンダー日)、3ヶ月に1回の投与(例えば、90日に1回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、3ヶ月毎の同じカレンダー日)、6ヶ月に1回の投与(例えば、180日に1回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、6ヶ月毎の同じカレンダー日)、又は、年1回の投与(例えば、年1回の正確な投与日に関しては自由裁量で、12ヶ月に1回)を含むが、これらに限定されるものではない。「自由裁量」は、本明細書に記載の投与レジメが、患者が間隔を常に厳密に守るとは限らない場合を含めて、投与日間の時間間隔を患者がほぼ守る投与レジメ、例えば、1又はそれ以上の週にわたり前の投与日から第7日の前日又は第7日後の日に患者が医薬品を服用することが可能な週1回投与レジメをも包含することを意味することが意図される。自由裁量時間は、投与レジメ間隔が大きくなると増える可能性がある。
経口(例えば、錠剤又はカプセル剤)又は別の投与経路については、その投与単位は、治療を受ける患者に対する投与量を症状に応じて調節するために、有効成分1.0mg〜1000mg、例えば、有効成分1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900又は1000ミリグラム(これらに限定されるものではない)を含むことができる。さらに、当該化合物は、即時放出又は調節放出(例えば、持続放出又は徐放)用の経口製剤に製剤することができる。
本開示の被験化合物の有利な薬物動態プロファイルは、該化合物をより頻度の少ない投与に適したものとすることもできる。従って、本開示の化合物は、週1回経口で、又は、上記で記載のより長い時間間隔で非経口で投与することができる。非経口投与の場合、該組成物は、例えば、注射によって静脈に(IV)若しくは筋肉に(IM)、又は、別の注入技術を用いて投与することができる。そのような注射又は注入の1以上は、適切な量の活性薬剤を送達するのに必要な各投与時間間隔で投与することができる。当該化合物は、移植可能な装置を用いて皮下に投与することも可能である。より長い持続時間投与間隔(例えば、月1回、3ヶ月に1回、6ヶ月に1回、年1回、又は、それより長い間隔)を利用する移植可能な装置を含む非経口投与の場合、その投与量は、各用量の投与間の時間間隔中に有効な治療を提供するのに必要とされるように高く調節することができる。
任意の特定の患者に対する具体的な用量レベル及び投与回数は変えることができ、そして、それは、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与形態及び投与時間、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度並びに治療を受ける宿主などの各種要因によって決まる。場合によっては、該化合物の効力又は個々の応答に応じて、所与の用量から上方又は下方に逸脱することが必要なことがあり得る。投与の量及び回数は、上記要素を考慮して、担当医の判断によって調節される。
上記で記載したように、本開示は、式Iの化合物を1以上の抗HIV薬とともに使用することにも関する。「抗HIV薬」は、HIVの阻害、HIV感染の治療若しくは予防、及び/又は、AIDSの治療、予防又はその発症若しくは進行の遅延において、直接的に又は間接的に有効な薬剤である。抗HIV薬が、HIV感染又はAIDS及び/又はそれらから生じるか若しくはそれらに関連する疾患若しくは症状を治療すること、予防すること又はそれらの発症若しくは進行を遅延させることに有効であるということは理解される。例えば、本開示の化合物は、HIV感染又はAIDSを治療するのに有用な、HIV抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬又はワクチンから選択される有効量の1以上の抗HIV薬と組み合わせて、HIVへの曝露前及び/又は曝露後の期間を問わず、効果的に投与することができる。本開示の化合物と組み合わせて使用するのに適しているHIV抗ウイルス薬としては、例えば、以下のように表Aに挙げられているものを含む。
本開示の化合物と抗HIV薬の組み合わせの範囲は、表Aの中に挙げられているHIV抗ウイルス薬に限定されず、基本的に、AIDSの治療又は予防に有用な任意の医薬組成物との全ての組み合わせを包含することは理解される。上記HIV抗ウイルス薬及び他の薬剤は、代表的には、これらの組合せにおいて、当技術分野で報告されているそれらの従来の用量範囲及び投与レジメで、例えば、現在のPhysicians′ Desk Reference, Thomson PDR, 70th edition(2016), Montvale、NJ: PDR Network、又はそれらの以前の版に記載されている用量で使用される。これらの組合せにおける本開示の化合物についての用量範囲は、上記で記載したものと同じである。
本開示の化合物は、さらにまた、抗ウイルス性化合物に関するスクリーニングアッセイの調製及び実施においても有用である。例えば、本開示の化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物に関する優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するのに有用であり得る。さらに、本開示の化合物は、例えば競合的阻害によって、HIV逆転写酵素に対する他の抗ウイルス薬の結合部位を確認又は決定する上でも有用であり得る。
本開示の化合物のいくつかの製造方法を、下記の図式及び実施例に記載する。原料及び中間体は、一般的なカタログソースから商業的に購入したか、既知の手順を用いて又は他の形で説明した方法に従って製造した。式Iの化合物を得るためのいくつかの多用される経路を、下記の図式で説明する。場合により、図式における反応段階の実施順序を変えることで、反応を行いやすくしたり望ましくない反応生成物を回避しても良い。
式S−1の中間体化合物は、(R)−(((1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)ホスホン酸[本明細書においてTFVと称される]から、チオニル又はオキサリルクロライドによる処理後に製造される。2段階ワンポット縮合反応で、最初に式S−2のアミンでS−1を処理し、次にトリエチルアミン、ピリジン、トリブチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に式S−4のアミンを加えることで、式S−5の生成物を得る。
2段階ワンポット縮合反応で、最初に式S−4のアミンでS−1を処理し、次にトリエチルアミン、ピリジン、トリブチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に式S−2のアミンを加えることで、式S−5の生成物を得る。
式S−8の中間体化合物は、多様に置換されたフェノールを用い、2,2′−ジピリジルジスルフィド(アルドリチオール)、トリフェニルホスフィン及び塩基とともに1段階ワンポット縮合反応において、p−クロロフェノール及びm−シアノフェノールのようなフェノールを用いて、TFVから製造される。式S−9の中間体は、DBUのような塩基の存在下に水で処理することによる式S−8の相当する中間体の加水分解によって得られる。最後に、AOP及びPyAOPのようなカップリング試薬及び塩基とともに式S−4のベンジルアミンで式S−9の中間体を処理することで、式S−5の生成物を得る。
本開示の式S−5の化合物は、2,2′−ジピリジルジスルフィド(アルドリチオール)、トリフェニルホスフィン、塩基及びアミンS−2及びS−4を用いる1段階ワンポット縮合反応で、TFVから製造される。
水分又は空気に感受性の反応は、無水溶媒及び無水試薬を用いて、グローブボックス内で、窒素又はアルゴン雰囲気下に実施した。反応の進行は、分析的薄層クロマトグラフィー(TLC)(これは、通常、E. MerckプレコートTLCプレート、シリカゲル60F−254、層厚さ0.25mmを用いて実施した。)又は液体クロマトグラフィー−質量分析(LC−MS)のいずれかによって確認した。
代表的には、使用した分析的LC−MSシステムは、オートサンプラーが付いているAgilent1100シリーズHPLCを用いる陽イオン検出モードのエレクトロスプレーイオン化でのWaters ZQTMプラットホームからなった。カラムは、一般に、Waters Xterra MS C18、3.0×50mm、5μm、又はWaters Acquity UPLC(登録商標) BEH C18 1.0×50mm、1.7μmであった。流量は1mL/分であり、注入体積は10μLであった。UV検出は、210〜400nmの範囲内であった。移動相は、溶媒A(水+0.05%TFA)及び溶媒B(MeCN+0.05%TFA)からなり、勾配は次の通りとした:100%溶媒A 0.7分;3.75分かけて、100%溶媒Bに変える;1.1分、維持;次いで、0.2分かけて100%溶媒Aに戻す。
分取HPLC精製は、通常、質量分析システム又は非質量誘導システム(non−mass guided system)のいずれかを用いて実施した。通常、それらは、LC−MS System[Waters ZQTM single quad MS system(エレクトロスプレーイオン化)、Waters 2525 Gradient Pump、Waters 2767 Injecto/Collector、Waters 996 PDA Detector;MS条件:150−750amu、Positive Electrospray、Collection Triggered by MS、及びWaters SUNFIRE(登録商標) C−18 5ミクロン、30mm(内径)×100mmカラムからなる]で構成されているWaters Chromatography Workstationで実施した。移動相は、0.1%TFA含有水中のアセトニトリル(10−100%)の混合物からなった。流量は50mL/分で維持し、注入体積は1800μLであり、UV検出範囲は210−400nmであった。使用した別の分取HPLCシステムは、Gilson Workstation[Gilson GX−281 Injector/Collector、Gilson UV/VIS−155 Detector、Gilson 333 and 334 Pumps、及びPhenomenex Gemini−NX C−18 5ミクロン、50mm(内径)×250mmカラム、又は、Waters XBridge(商標名)C−18 5ミクロン OBDTM、30mm(内径)×250mmカラムからなる]であった。移動相は、5mmol(NH4)HCO3含有水中のアセトニトリル(0−75%)の混合物からなった。流量は、Waters Xbridge(商標名)カラムの場合には、50mL/分で維持し、Phenomenex Geminiカラムの場合には、90mL/分で維持した。注入体積は、1000−8000μLの範囲内であり、UV検出範囲は、210−400nmであった。移動相の勾配は、個々の化合物に対して最適化した。マイクロ波照射を用いて実施する反応は、通常、Emrys Optimizer(Personal Chemistry製)又はInitiator(Biotage製)を用いて実施した。溶液の濃縮は、減圧下、ロータリーエバポレーターで行った。フラッシュクロマトグラフィーは、通常、記載サイズのプレパックカートリッジ内のシリカゲル(32−63μM、孔径60Å)において、以下のもののいずれかを用いて実施した:Biotage(登録商標) Flash Chromatography apparatus(Dyax Corp.)、ISCO CombiFlash(登録商標) Rf apparatus、又は、ISCO CombiFlash(登録商標) Companion XL。1H NMRスペクトルは、別段の断りがない限り、CDCl3溶液中、500MHzスペクトル装置で得た。化学シフトは、百万分率(ppm)で報告されている。テトラメチルシラン(TMS)をCD3Cl溶液における内部基準として使用し、残存CH3OHピーク又はTMSをCD3OD溶液における内部基準として使用した。結合定数(J)は、ヘルツ(Hz)で報告している。キラル分析クロマトグラフィーは、最も一般的には、CHIRALPAK(登録商標)ASカラム(250×4.6mm)、CHIRALPAK(登録商標)ADカラム(250×4.6mm)、CHIRALCEL(登録商標)ODカラム(250×4.6mm)、CHIRALCEL(登録商標)IAカラム(250×4.6mm)又はCHIRALCEL(登録商標)OJカラム(250×4.6mm)(Daicel Chemical Industries, Ltd.)のうちの一つで、記載の割合(%)のヘキサン中のエタノール(%Et/Hex)又はヘプタン中のイソプロパノール(%IPA/Hep)のいずれかを定組成溶媒系として用いて実施した。キラル分取クロマトグラフィーは、CHIRALPAK ASカラム(20×250mm)、CHIRALPAK ADカラム(20×250mm)、CHIRALCEL(登録商標)ODカラム(20×250mm)、CHIRALCEL(登録商標)IAカラム(20×250mm)、CHIRALCEL(登録商標)OJカラム(20×250mm)(Daicel Chemical Industries, Ltd.)のうちの一つで、キラル分析クロマトグラフィーで確認されている所望の定組成溶媒系で、又は、超臨界流体(SFC)条件によって実施した。
化合物におけるキラル中心は、「S」又は「R」立体配置で存在するか両方の混合物として存在し得ることは理解される。ある分子内で、キラル中心から直線として描かれた各結合は、(R)立体異性体及び(S)立体異性体の両方並びにそれらの混合物を含む。実施例1〜37の化合物を含む本明細書の開示の化合物は、リンキラル中心を含む。実施例1〜37のそれぞれにおける異性体混合物は分離され、その実施例で行った分離の結果として観察された溶出順序に基づいて、異性体#A、例えば、異性体1A(先に溶出する異性体)及び異性体#B、例えば、異性体1B(後で溶出する異性体)が得られた。本明細書で採用した条件と異なる条件下で行った場合、分離される異性体の溶出時間及び/又は溶出順序は異なってくる可能性がある。実施例1〜37での「A」及び「B」分離立体異性体のそれぞれにおけるリンキラル中心の絶対立体化学(R又はS)は決定しなかった。実施例化合物の関連する化学構造の描画で星印(*)を用いて、リンキラル中心を示すことができる。
(R)−(((1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)ホスホン酸ジクロライド塩酸塩:
(R)−(((1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)ホスホン酸(30g)のアセトニトリル(600mL)中の攪拌懸濁液に、塩化チオニル(27.1mL)を加え、混合物を75℃で8時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、蒸留装置に取り付けた。次に、反応混合物を減圧下に加熱して40℃として、蒸留を行った。反応混合物の体積が150mLに達するまで蒸留を続けた。得られたスラリーを室温で終夜攪拌した。フラスコをグローブボックスに移し、固体を濾過した。固体を2−MeTHF(100mL)で洗浄した。次に、固体をグローブボックスで真空乾燥して、標題化合物を固体として得た。
(R)−(((1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)ホスホン酸(30g)のアセトニトリル(600mL)中の攪拌懸濁液に、塩化チオニル(27.1mL)を加え、混合物を75℃で8時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、蒸留装置に取り付けた。次に、反応混合物を減圧下に加熱して40℃として、蒸留を行った。反応混合物の体積が150mLに達するまで蒸留を続けた。得られたスラリーを室温で終夜攪拌した。フラスコをグローブボックスに移し、固体を濾過した。固体を2−MeTHF(100mL)で洗浄した。次に、固体をグローブボックスで真空乾燥して、標題化合物を固体として得た。
31P NMRのよる特性決定のため、中間体Aを無水MeOHに溶かして、Aのビス−メトキシ付加物を調製した:31P NMR(202.5MHz;CD3OD)δ24.55;LCMS:[(M+1)]+=316.11。
2−アミノ−2−メチルプロパン酸イソプロピル塩酸塩:2−プロパノール(89mL、1164mmol)の無希釈溶液に、塩化チオニル(15.57mL、213mmol)を室温で2分間かけてゆっくり加えた(発熱して約60℃となった)。混合物を2−アミノ−2−メチルプロパン酸(20g、194mmol)で処理し、還流冷却管を取り付けた。この懸濁液を加熱して85℃とし(還流)、3日間攪拌した。得られた透明溶液を濃縮して乾固させた。得られた油状物を、ジエチルエーテル及びヘキサン中で磨砕することで結晶化させた。固体を濾過によって単離し、真空乾燥して、標題化合物を得た。LC/MS:[(M+1)]+=146.1。
2−アミノ−2−メチルプロパン酸イソブチル塩酸塩:2−プロパノールに代えて1−プロパノールを用いた以外、2−アミノ−2−メチルプロパン酸から出発する中間体Bの合成について記載の方法と同様にして、142mmol規模で中間体Cを製造して、標題化合物を得た。LC/MS:[(M+1)]+=145.8。
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−クロロフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート及び
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−クロロフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート(1A及び1B):
グローブボックス中、中間体A(100mg、0.28mmol)及び中間体C(45mg、0.25mmol)の無水DCM(0.92mL)中の攪拌混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.19mL、1.1mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。(R)−1−(4−クロロフェニル)エタンアミン(86mg、0.56mmol)を溶液に加え、次に追加のヒューニッヒ塩基(0.15mL、0.83mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を1:1MeCN/水(2mL)に溶かし、逆相クロマトグラフィー(XBrigde 10μm C18 30×250mmカラム;30分かけて25%から55%CH3CN/[5mM NH4CO3溶液])によって精製し、純粋な分画を凍結乾燥して、下記のものを得た。
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−クロロフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート(1A及び1B):
グローブボックス中、中間体A(100mg、0.28mmol)及び中間体C(45mg、0.25mmol)の無水DCM(0.92mL)中の攪拌混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.19mL、1.1mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。(R)−1−(4−クロロフェニル)エタンアミン(86mg、0.56mmol)を溶液に加え、次に追加のヒューニッヒ塩基(0.15mL、0.83mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を1:1MeCN/水(2mL)に溶かし、逆相クロマトグラフィー(XBrigde 10μm C18 30×250mmカラム;30分かけて25%から55%CH3CN/[5mM NH4CO3溶液])によって精製し、純粋な分画を凍結乾燥して、下記のものを得た。
異性体実施例1A(先に溶出):1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.33(s、1H)、7.99(s、1H)、7.25(s、4H)、5.70(brs、2H)、4.52−4.43(m、1H)、4.32(dd、J=14.4、3.0Hz、1H)、4.18−4.11(m、2H)、4.11−4.02(m、1H)、3.70(m、1H)、3.32−3.28(m、2H)、3.28−3.18(m、1H)、3.14(d、J=12.4Hz、1H)、1.69(q、J=7.1Hz、2H)、158(s、3H)、1.46(s、3H)、1.40(d、J=6.9Hz、3H)、1.01−0.94(m、6H);31P NMR(162MHz;CDCl3)δ18.54;LC/MS:[(M+1)]+=552.4;及び
異性体実施例1B(後で溶出):1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.33(s、1H)、8.04(s、1H)、7.24(d、J=12.2、2H)、7.16(d、J=12.2Hz、2H)、5.72(brs、2H)、4.41−4.35(m、2H)、4.13−4.00(m、3H)、3.85(dd、J=9.7、4.7Hz、1H)、3.77(dd、J=12.7、8.4Hz、1H)、3.33−3.22(m、2H)、2.98(t、J=10.5Hz、1H)、1.62(p、J=7.1Hz、2H)、1.48(s、3H)、1.46(s、3H)、1.24(d、J=6.2Hz、3H)、1.14(d、J=6.9Hz、3H)、0.91(t、J=7.4Hz、3H);31P NMR(162MHz;CDCl3)δ18.56;LC/MS:[(M+1)]+=552.4。
異性体実施例1B(後で溶出):1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.33(s、1H)、8.04(s、1H)、7.24(d、J=12.2、2H)、7.16(d、J=12.2Hz、2H)、5.72(brs、2H)、4.41−4.35(m、2H)、4.13−4.00(m、3H)、3.85(dd、J=9.7、4.7Hz、1H)、3.77(dd、J=12.7、8.4Hz、1H)、3.33−3.22(m、2H)、2.98(t、J=10.5Hz、1H)、1.62(p、J=7.1Hz、2H)、1.48(s、3H)、1.46(s、3H)、1.24(d、J=6.2Hz、3H)、1.14(d、J=6.9Hz、3H)、0.91(t、J=7.4Hz、3H);31P NMR(162MHz;CDCl3)δ18.56;LC/MS:[(M+1)]+=552.4。
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−クロロフェニル)エチル)(メチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート及び
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−クロロフェニル)エチル)(メチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート(2A及び2B):
グローブボックス中、中間体A(100mg、0.28mmol)及び中間体C(45mg、0.25mmol)の無水DCM(0.92mL)中の攪拌混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.19mL、1.1mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。(R)−1−(4−クロロフェニル)−N−メチルエタン−1−アミン塩酸塩(114mg、0.56mmol)を溶液に加え、次に追加のヒューニッヒ塩基(0.15mL、0.83mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を1:1MeCN/水(2mL)に溶かし、逆相クロマトグラフィー(XBrigde 10μm C18 30×250mmカラム;30分かけて25%から55%CH3CN/[5mM NH4CO3溶液])によって精製し、純粋な分画を凍結乾燥して、下記のものを得た。
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−クロロフェニル)エチル)(メチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート(2A及び2B):
グローブボックス中、中間体A(100mg、0.28mmol)及び中間体C(45mg、0.25mmol)の無水DCM(0.92mL)中の攪拌混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.19mL、1.1mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。(R)−1−(4−クロロフェニル)−N−メチルエタン−1−アミン塩酸塩(114mg、0.56mmol)を溶液に加え、次に追加のヒューニッヒ塩基(0.15mL、0.83mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を1:1MeCN/水(2mL)に溶かし、逆相クロマトグラフィー(XBrigde 10μm C18 30×250mmカラム;30分かけて25%から55%CH3CN/[5mM NH4CO3溶液])によって精製し、純粋な分画を凍結乾燥して、下記のものを得た。
異性体実施例2A(先に溶出):1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.32(s、1H)、7.96(s、1H)、7.25(s、4H)、5.60(brs、2H)、5.02(m、1H)、4.33(dd、J=14.5、3.1Hz、1H)、4.25−4.04(m、3H)、3.96(m、1H)、3.75(m、2H)、3.40(dd、J=12.5、8.4Hz、1H)、2.19(d、J=9.7Hz、3H)、1.66(q、J=7.0Hz、2H)、1.55(s、3H)、1.45(s、3H)、1.32(d、J=6.6Hz、3H)、1.26(d、J=6.8Hz、3H)、0.94(t、J=7.4Hz、3H);31P NMR(162MHz;CDCl3)δ20.77;LC/MS:[(M+1)]+=566.4;及び
異性体実施例2B(後で溶出):1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.33(s、1H)、7.96(s、1H)、7.26(s、4H)、5.77(brs、2H)、5.11(dq、J=8.6、7.1Hz、1H)、4.34(dd、J=14.5、3.2Hz、1H)、4.21−4.00(m、3H)、3.89(m、1H)、3.65(d、J=12.4Hz、1H)、3.58(dd、J=12.6、8.3Hz、1H)、3.43(dd、J=12.5、10.2Hz、1H)、2.37(d、J=9.7Hz、3H)、1.66(h、J=7.2Hz、2H)、1.57(s、3H)、1.53(s、3H)、1.45(d、J=7.1Hz、3H)、1.06(d、J=6.2Hz、3H)、0.93(t、J=7.4Hz、3H);31P NMR(162MHz;CDCl3)δ21.08;LC/MS:[(M+1)]+=566.4。
異性体実施例2B(後で溶出):1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.33(s、1H)、7.96(s、1H)、7.26(s、4H)、5.77(brs、2H)、5.11(dq、J=8.6、7.1Hz、1H)、4.34(dd、J=14.5、3.2Hz、1H)、4.21−4.00(m、3H)、3.89(m、1H)、3.65(d、J=12.4Hz、1H)、3.58(dd、J=12.6、8.3Hz、1H)、3.43(dd、J=12.5、10.2Hz、1H)、2.37(d、J=9.7Hz、3H)、1.66(h、J=7.2Hz、2H)、1.57(s、3H)、1.53(s、3H)、1.45(d、J=7.1Hz、3H)、1.06(d、J=6.2Hz、3H)、0.93(t、J=7.4Hz、3H);31P NMR(162MHz;CDCl3)δ21.08;LC/MS:[(M+1)]+=566.4。
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート及び
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート(3A及び3B):
グローブボックス中、中間体A(100mg、0.28mmol)及び中間体C(45mg、0.25mmol)の無水DCM(0.92mL)中の攪拌混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.19mL、1.1mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。(R)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(134mg、0.56mmol)を溶液に加え、次に追加のヒューニッヒ塩基(0.19mL、1.1mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を1:1MeCN/水(2mL)に溶かし、逆相クロマトグラフィー(XBrigde 10μm C18 30×250mmカラム;30分かけて25%から55%CH3CN/[5mM NH4CO3溶液])によって精製し、純粋な分画を凍結乾燥して、下記のものを得た。
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート(3A及び3B):
グローブボックス中、中間体A(100mg、0.28mmol)及び中間体C(45mg、0.25mmol)の無水DCM(0.92mL)中の攪拌混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.19mL、1.1mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。(R)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(134mg、0.56mmol)を溶液に加え、次に追加のヒューニッヒ塩基(0.19mL、1.1mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を1:1MeCN/水(2mL)に溶かし、逆相クロマトグラフィー(XBrigde 10μm C18 30×250mmカラム;30分かけて25%から55%CH3CN/[5mM NH4CO3溶液])によって精製し、純粋な分画を凍結乾燥して、下記のものを得た。
異性体実施例3A(先に溶出):1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.32(s、1H)、8.00(s、1H)、7.30(d、J=12.2Hz、2H)、7.10(d、J=12.2Hz、2H)、5.76(brs、2H)、4.51(h、J=7.1Hz、1H)、4.31(dd、J=14.5、2.9Hz、1H)、4.13(qt、J=10.6、6.6Hz、2H)、4.11(m、1H)、3.68(m、1H)、3.33(t、J=10.1Hz、1H)、3.28−3.18(m、2H)、3.16(d、J=14.5Hz、1H)、1.70(dt、J=14.1、7.1Hz、2H)、1.63(s、3H)、1.48(s、3H)、1.46(d、J=7.1Hz、3H)、1.0(t、J=7.0Hz、3H)、0.90(d、J=7.1Hz、3H);31P NMR(162MHz;CDCl3)δ18.52;LC/MS:[(M+1)]+=602.4;及び
異性体実施例3B(後で溶出):1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.20(s、1H)、7.25(m、3H)、7.15(d、J=12.2Hz、2H)、5.75(brs、2H)、4.47−4.30(m、2H)、4.19−4.01(m、3H)、3.85−3.75(m、2H)、3.30−3.18(m、2H)、3.02(m、1H)、1.65(dt、J=14.1、7.1Hz、2H)、1.48(s、3H)、1.47(s、3H)、1.26(d、J=7.0Hz、3H)、1.18(d、J=7.0Hz、3H)、0.90(t、J=7.0Hz、3H);31P NMR(162MHz;CDCl3)δ18.59;LC/MS:[(M+1)]+=602.4。
異性体実施例3B(後で溶出):1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.20(s、1H)、7.25(m、3H)、7.15(d、J=12.2Hz、2H)、5.75(brs、2H)、4.47−4.30(m、2H)、4.19−4.01(m、3H)、3.85−3.75(m、2H)、3.30−3.18(m、2H)、3.02(m、1H)、1.65(dt、J=14.1、7.1Hz、2H)、1.48(s、3H)、1.47(s、3H)、1.26(d、J=7.0Hz、3H)、1.18(d、J=7.0Hz、3H)、0.90(t、J=7.0Hz、3H);31P NMR(162MHz;CDCl3)δ18.59;LC/MS:[(M+1)]+=602.4。
プロピル2−(((S)−((((R)−3−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート及び
プロピル2−(((R)−((((R)−3−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート(4A及び4B):
グローブボックス中、中間体A(150mg、0.42mmol)及び中間体C(68mg、0.37mmol)の無水DCM(1.4mL)中の攪拌混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.29mL、1.67mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(184mg、0.62mmol)を溶液に加え、次に追加のヒューニッヒ塩基(0.29mL、1.67mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を1:1MeCN/水(3mL)に溶かし、逆相クロマトグラフィー(XBrigde 10μm C18 30×250mmカラム;30分かけて30%から60%CH3CN/[5mM NH4CO3溶液])によって精製し、純粋な分画を凍結乾燥して、下記のものを得た。
プロピル2−(((R)−((((R)−3−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート(4A及び4B):
グローブボックス中、中間体A(150mg、0.42mmol)及び中間体C(68mg、0.37mmol)の無水DCM(1.4mL)中の攪拌混合物に、ヒューニッヒ塩基(0.29mL、1.67mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタンアミン塩酸塩(184mg、0.62mmol)を溶液に加え、次に追加のヒューニッヒ塩基(0.29mL、1.67mmol)を加え、混合物を23℃で10分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を1:1MeCN/水(3mL)に溶かし、逆相クロマトグラフィー(XBrigde 10μm C18 30×250mmカラム;30分かけて30%から60%CH3CN/[5mM NH4CO3溶液])によって精製し、純粋な分画を凍結乾燥して、下記のものを得た。
異性体実施例4A(先に溶出):1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.11(s、1H)、7.26(s、1H)、7.02(d、J=8.6Hz、2H)、6.91(d、J=8.2Hz、2H)、5.79(brs、2H)、4.88(h、J=8.1Hz、1H)、4.36(dd、J=14.5、2.9Hz、1H)、4.26−4.08(m、2H)、4.01(dd、J=14.5、8.1Hz、1H)、3.86(t、J=10.8Hz、1H)、3.69(dd、J=12.6、7.8Hz、1H)、3.60(d、J=13.8Hz、1H)、3.53(m、1H)、3.35(m、1H)、2.67(t、J=12.5Hz、1H)、1.70(m、2H)、1.52(s、3H)、1.13(d、J=6.2Hz、3H)、0.98(t、J=7.4Hz、3H);31P NMR(162MHz;CDCl3)δ18.35;LC/MS:[(M+1)]+=656.4;及び
異性体実施例4B(後で溶出):1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.35(s、1H)、8.01(s、1H)、7.39(d、J=8.5Hz、2H)、7.21(d、J=8.3Hz、2H)、5.56(brs、2H)、4.96(m、1H)、4.42(dd、J=14.4、2.9Hz、1H)、4.20−4.10(m、2H)、4.05(dt、J=10.6、6.6Hz、1H)、3.97(dt、J=10.6、6.6Hz、1H)、3.94−3.82(m、1H)、3.75(t、J=12.1Hz、1H)、3.43(dd、J=12.5、8.7Hz、1H)、3.12(d、J=14.1Hz、1H)、1.59(ddd、J=13.8、8.7、6.9Hz、2H)、1.40(s、3H)、1.30(s、3H)、1.24(d、J=6.2Hz、3H)、0.89(t、J=7.4Hz、3H);31P NMR(162MHz;CDCl3)δ18.61;LC/MS:[(M+1)]+=656.4。
異性体実施例4B(後で溶出):1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.35(s、1H)、8.01(s、1H)、7.39(d、J=8.5Hz、2H)、7.21(d、J=8.3Hz、2H)、5.56(brs、2H)、4.96(m、1H)、4.42(dd、J=14.4、2.9Hz、1H)、4.20−4.10(m、2H)、4.05(dt、J=10.6、6.6Hz、1H)、3.97(dt、J=10.6、6.6Hz、1H)、3.94−3.82(m、1H)、3.75(t、J=12.1Hz、1H)、3.43(dd、J=12.5、8.7Hz、1H)、3.12(d、J=14.1Hz、1H)、1.59(ddd、J=13.8、8.7、6.9Hz、2H)、1.40(s、3H)、1.30(s、3H)、1.24(d、J=6.2Hz、3H)、0.89(t、J=7.4Hz、3H);31P NMR(162MHz;CDCl3)δ18.61;LC/MS:[(M+1)]+=656.4。
表1中の化合物を、前出の実施例について記載の方法と同様にして製造した。異性体を、分取HPLC又は/及び分取キラルSFCによって分離した。各化合物を製造するのに用いた中間体を化合物構造の下に記載している。31Pは、31P NMRシフト(ppm)を指す。
実施例38
複数ラウンドHIV−1感染アッセイにおける抗ウイルス効力の評価(Vikingアッセイ)
本明細書中の実施例のテノホビルプロドラッグの抗ウイルス活性について、Vikingアッセイ(VIral KINetics in Green cells)と称される細胞培地でのHIVの複製速度を測定するアッセイにおいて評価し、以下のように実施した。MT4−gag−GFPクローンD3(以下、MT4−GFPと称される)(これは、その発現がHIV−1発現タンパク質tat及びrevに依存するGFPレポーター遺伝子を有するように改変されたMT−4細胞である)を使用して、HIV−1複製をモニタリングした。MT4−GFP細胞のHIV−1による増殖性感染によって、感染の約24時間後にGFP発現が生じる。10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン/ストレプトマイシン及び400μg/mL G418を補充したRPMI1640中、MT4−GFP細胞を37℃/5%CO2/相対湿度90%に維持することで、レポーター遺伝子を維持した。感染のために、G418を欠く同じ培地にMT4−GFP細胞を置き、同じインキュベーション条件下で、HIV−1(H9/IIIB株)ウイルスで約0.01の感染多重度で一晩感染させた。次に、細胞を洗浄し、10%又は50%の正常ヒト血清(NHS)を補充したRPMI1640に、1.6×105細胞/mLで再懸濁させた(それぞれ、10%NHS又は50%NHS)。DMSOに溶かした化合物を、ECHOアコースティックディスペンサーを使用して、384ウェルポリ−D−リシンコーティングプレートのウェルに分配(0.2μL/ウェル)することによって、化合物プレートを準備した。10点連続3倍希釈(代表的な最終濃度:8.4μM〜0.42nM)で、各化合物の試験を行った。対照には、阻害剤なし(DMSOのみ)、及び3種類の抗ウイルス剤(それぞれ最終濃度4μΜの、エファビレンツ、インジナビル及び社内のインテグラーゼ鎖転移阻害剤)の組み合わせを含ませた。細胞を化合物プレートに添加し(50μL/ウェル)、感染細胞を37℃/5%CO2/相対湿度90%に維持した。
複数ラウンドHIV−1感染アッセイにおける抗ウイルス効力の評価(Vikingアッセイ)
本明細書中の実施例のテノホビルプロドラッグの抗ウイルス活性について、Vikingアッセイ(VIral KINetics in Green cells)と称される細胞培地でのHIVの複製速度を測定するアッセイにおいて評価し、以下のように実施した。MT4−gag−GFPクローンD3(以下、MT4−GFPと称される)(これは、その発現がHIV−1発現タンパク質tat及びrevに依存するGFPレポーター遺伝子を有するように改変されたMT−4細胞である)を使用して、HIV−1複製をモニタリングした。MT4−GFP細胞のHIV−1による増殖性感染によって、感染の約24時間後にGFP発現が生じる。10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン/ストレプトマイシン及び400μg/mL G418を補充したRPMI1640中、MT4−GFP細胞を37℃/5%CO2/相対湿度90%に維持することで、レポーター遺伝子を維持した。感染のために、G418を欠く同じ培地にMT4−GFP細胞を置き、同じインキュベーション条件下で、HIV−1(H9/IIIB株)ウイルスで約0.01の感染多重度で一晩感染させた。次に、細胞を洗浄し、10%又は50%の正常ヒト血清(NHS)を補充したRPMI1640に、1.6×105細胞/mLで再懸濁させた(それぞれ、10%NHS又は50%NHS)。DMSOに溶かした化合物を、ECHOアコースティックディスペンサーを使用して、384ウェルポリ−D−リシンコーティングプレートのウェルに分配(0.2μL/ウェル)することによって、化合物プレートを準備した。10点連続3倍希釈(代表的な最終濃度:8.4μM〜0.42nM)で、各化合物の試験を行った。対照には、阻害剤なし(DMSOのみ)、及び3種類の抗ウイルス剤(それぞれ最終濃度4μΜの、エファビレンツ、インジナビル及び社内のインテグラーゼ鎖転移阻害剤)の組み合わせを含ませた。細胞を化合物プレートに添加し(50μL/ウェル)、感染細胞を37℃/5%CO2/相対湿度90%に維持した。
2つの時点、即ち感染約48時間後及び約72時間後に、Acumen eX3スキャナーを使用して、各ウェルにおける緑色細胞の数をカウントすることによって、感染した細胞を定量した。約24時間にわたる緑色細胞数の増加から、増殖比R0(代表的には5〜15である)が得られ、それは対数期にあることが実験的に示された(データは不図示)。各ウェルについてR0の阻害を計算し、非線形4パラメータ曲線適合によって、IC50を求めた。アッセイIC50の結果を表2に示している。
実施例39
生体関連培地におけるプロドラッグ安定性アッセイ
以下のアッセイを使用して、模擬消化管条件でのプロドラッグの安定性を評価した。Phares SIF Powderを用いた絶食状態の模擬腸液(FaSSIF)の調製を、Phare Drug Delivery AG(Baselland、Switzerland)のプロトコルに従って実施した。サンプル調製のために、プロドラッグ物質のDMSO中原液(10mM)10μLを、FaSSIF中の0.5mg/mLのパンクレアチン溶液(Fisher CAS#8049−47−6)990μLに添加した。各化合物について、二つのサンプルを調製した。サンプルが透明液である場合、それはHPLCによって直接分析した。サンプルが透明でない場合、サンプルを100%MeCNで希釈し、37℃に維持し、5時間後に観察した。サンプルが透明である場合、HPLC分析を直接行った。サンプルがまだ透明でない場合、サンプルを100%ACNで希釈し、HPLCによるアッセイを行った。全てのサンプルを3分間渦攪拌し、観察してから注入を行った。希釈サンプルについて、データ解析を行う際には、面積に希釈係数を掛ける。分析は、オートサンプラー搭載のAgilent1100シリーズHPLCを用いて実施した。カラムは、Poroshell 120 EC−C18、4.6×50mm、2.7μmであった。流量は1.8mL/分であり、注入体積は5μL又は10μLであった。UV検出は、210〜400nmの範囲とした。移動相は、溶媒A(水+10mM臭化テトラブチルアンモニウム)及び溶媒B(アセトニトリル)からなるものとし、勾配は、次の通りとした:0分で90%溶媒A;6分かけて、95%溶媒Bに変え;1.5分にわたり維持;次いで1.6分かけて90%溶媒Aに戻す。5時間の時点でプロドラッグのHPLCピーク面積を、0時間の時点のプロドラッグのHPLC面積によって割って、%公称親比を得て、それを消化管(GI)安定性に関して表2にまとめている。
生体関連培地におけるプロドラッグ安定性アッセイ
以下のアッセイを使用して、模擬消化管条件でのプロドラッグの安定性を評価した。Phares SIF Powderを用いた絶食状態の模擬腸液(FaSSIF)の調製を、Phare Drug Delivery AG(Baselland、Switzerland)のプロトコルに従って実施した。サンプル調製のために、プロドラッグ物質のDMSO中原液(10mM)10μLを、FaSSIF中の0.5mg/mLのパンクレアチン溶液(Fisher CAS#8049−47−6)990μLに添加した。各化合物について、二つのサンプルを調製した。サンプルが透明液である場合、それはHPLCによって直接分析した。サンプルが透明でない場合、サンプルを100%MeCNで希釈し、37℃に維持し、5時間後に観察した。サンプルが透明である場合、HPLC分析を直接行った。サンプルがまだ透明でない場合、サンプルを100%ACNで希釈し、HPLCによるアッセイを行った。全てのサンプルを3分間渦攪拌し、観察してから注入を行った。希釈サンプルについて、データ解析を行う際には、面積に希釈係数を掛ける。分析は、オートサンプラー搭載のAgilent1100シリーズHPLCを用いて実施した。カラムは、Poroshell 120 EC−C18、4.6×50mm、2.7μmであった。流量は1.8mL/分であり、注入体積は5μL又は10μLであった。UV検出は、210〜400nmの範囲とした。移動相は、溶媒A(水+10mM臭化テトラブチルアンモニウム)及び溶媒B(アセトニトリル)からなるものとし、勾配は、次の通りとした:0分で90%溶媒A;6分かけて、95%溶媒Bに変え;1.5分にわたり維持;次いで1.6分かけて90%溶媒Aに戻す。5時間の時点でプロドラッグのHPLCピーク面積を、0時間の時点のプロドラッグのHPLC面積によって割って、%公称親比を得て、それを消化管(GI)安定性に関して表2にまとめている。
実施例40
イヌでの薬物動態試験−イン・ビボイヌPK
プロドラッグを、ビーグル犬に、非交差様式で、静脈(IV)及び経口(P.O.)投与した。IV投与液は、20%ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン(HPBCD)又はポリエチレングリコール200:エタノール:水(体積比70:10:20)中で調製した。その投与液は、橈側皮静脈又は伏在静脈を介して投与した。P.O.投与液は、10%ポリソルベート80(Tween80)中で調製し、強制経口投与した。
イヌでの薬物動態試験−イン・ビボイヌPK
プロドラッグを、ビーグル犬に、非交差様式で、静脈(IV)及び経口(P.O.)投与した。IV投与液は、20%ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン(HPBCD)又はポリエチレングリコール200:エタノール:水(体積比70:10:20)中で調製した。その投与液は、橈側皮静脈又は伏在静脈を介して投与した。P.O.投与液は、10%ポリソルベート80(Tween80)中で調製し、強制経口投与した。
投与液の投与後、最大で48時間まで連続的に採血を行い、遠心分離によって血漿を分離させた。タンパク質沈澱段階及び適切な内部標準(ラベタロール、イミプラミン、又は、ジクロフェナク)を添加した後、イヌ血漿中のプロドラッグ濃度をLC−MS/MSアッセイによって求めた。内部標準に対するプロドラッグ及びテノホビルのピーク面積比を測定することによって、定量を実施した。投与液の投与後、最大で24時間まで追加の採血を行った。末梢血単核細胞(PBMCs)を、遠心に指定の管及び試薬を用いて、遠心分離によって分離した。タンパク質沈澱段階及び適切な内部標準(ラベタロール、イミプラミン、又はジクロフェナク)を添加した後、PBMC中のテノホビル及び/又はそれのリン酸複合体の濃度をLC−MS/MSアッセイによって求めた。内部標準に対するテノホビル及び/又はそれのリン酸複合体のピーク面積比を測定することによって、定量を実施した。
薬物動態パラメータは、非コンパートメント法(Watson(登録商標))を用いて得た。最初の時点(0分)から最長で最後の時点までの測定可能な薬物濃度を使用し、線形台形公式又は線形/対数線形台形公式を用いて、血漿濃度−時間曲線下の面積(AUC0−t)を計算した。用量をAUC0−infで割ることによって、IV血漿クリアランスを計算した。対数変換データを重み無し線形回帰分析することによって、消失の終末相半減期を求めた。半減期測定の時点は、データの目視検査によって選択した。定常状態での分布の体積(Vdss)を、血漿クリアランス及び平均滞留時間(最初の時点の曲線下の面積を曲線下面積によって割ることで求める)の積から得た。最大血漿濃度(Cmax)及び最大濃度となる時点(Tmax)は、血漿濃度−時間データを調べることによって得た。絶対経口バイオアベイラビリティー(%F)は、プロドラッグの用量調節IV及びP.O.のAUC比から求めた。表2は、イン・ビボ イヌPKデータを、示されたプロドラッグの10mg/kgP.O.用量投与後、24時間目でのイヌPBMCs中のTFV−DP濃度(μM)の形態で示している。
Claims (21)
- 下記構造式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
R1は、−C1−6アルキルであり;
R2は、−C1−6アルキルであり;
又は、R1及びR2は、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成し;
R3は、
(a)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−OR5、−SRc、−NR6R7、−C3−6シクロアルキル若しくはスピロ−C3−6シクロアルキルで置換されている、−C1−10アルキル、
(b)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルで置換されている、−CH2−フェニル、
(c)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルで置換されている、−C3−8シクロアルキル、
(d)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルで置換されている、アリール、
(e)−C1−5アルキル−X−C1−5アルキル[ここで、Xは、O、S又はNHである。]、
(f)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルで置換されている、ヘテロアリール、又は
(g)置換されていないか1個、2個若しくは3個のフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルで置換されている、複素環
であり;
Rは、−H、−CF3、−C1−3アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
Rcは、−H、−CF3又は−C3−6シクロアルキルであり;
R4は、−H、−CF3、−C1−3アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
R5は、−H、−CF3又は−C3−6シクロアルキルであり;
R6は、−H、−C1−3アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
R7は、−H、−C1−3アルキル又は−C3−6シクロアルキルであり;
R8は、−H又は−C1−3アルキルであり;
R9は、−H、−C1−6アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−C1−6アルキルであり;
R10は、−H、−C1−6アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−C1−6アルキルであり;
又は、R9及びR10は、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成し;
Raは、ハロ、−CN、−C1−6アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−6アルキルであり;そして、
Rbは、−H、ハロ、−CN、−C1−6アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−6アルキルである。] - R1及びR2が、それぞれ独立に−C1−4アルキルから選択されるか、又は、R1及びR2が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成している、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R1及びR2が−C1−4アルキルから選択される同一の部分であるか、又は、R1及びR2が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成している、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R9及びR10が、それぞれ独立に−H、−C1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキルであるか、又は、R9及びR10が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成している、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R9及びR10が、それぞれ独立に−H、−CH3又は−CF3であるか、又は、R9及びR10が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成している、請求項4に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R9及びR10が、−C1−6アルキルから選択される同一の部分である、請求項5に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Raが、ハロ、−CN、−C1−3アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−3アルキルである、請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Rbが、−H、ハロ、−CN、−C1−3アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−3アルキルである、請求項7に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、
(a)−C1−8アルキル、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CH2SH、−CH2CH2CH2SH、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、
(b)置換されていないか、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルから選択される1個、2個若しくは3個の置換基によって置換されている、−CH2−フェニル、
(c)置換されていないか、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−SR−NR6R7若しくは−C1−3アルキルから選択される1個、2個若しくは3個の置換基によって置換されている、−C3−6シクロアルキル、
(d)それぞれ置換されていないか、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−OR4、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルから選択される1個、2個若しくは3個の置換基によって置換されている、フェニル又はナフチル、
(e)−CH2CH2OCH3、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2CH2CH2OCH3、−CH2CH2CH2OCH2CH3、−CH2CH2SCH3、−CH2CH2SCH2CH3、−CH2CH2CH2SCH3、−CH2CH2CH2SCH2CH3、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2NHCH2CH3、−CH2CH2CH2NHCH3、若しくは−CH2CH2CH2NHCH2CH3;
(f)置換されていないか、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルから選択される1個、2個若しくは3個の置換基によって置換されている、ピリジル、又は
(g)それぞれ置換されていないか、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、OR4、−SR、−NR6R7若しくは−C1−3アルキルから選択される1個、2個若しくは3個の置換基によって置換されている、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル
である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - R3が、−C1−8アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は−C1−3アルキル−O−C1−3アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R3が、−C1−6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R1及びR2が、両方ともメチル、エチル、プロピル又はi−プロピルであり;
R3が、−C1−6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり;
R8が、−H又は−C1−3アルキルであり;
R9が、−H、−C1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキルであり;
R10が、−H、−C1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキルであり;
又は、R9及びR10が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−C3−6シクロアルキルを形成し;
Raが、ハロ、−CN、−C1−3アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−3アルキルであり;そして
Rbが、−H、ハロ、−CN、−C1−3アルキル、1〜3個のFで置換されている−C1−3アルキル、−OC1−3アルキル、又は、1〜3個のFで置換されている−OC1−3アルキルである、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−クロロフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−クロロフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−クロロフェニル)エチル)(メチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−クロロフェニル)エチル)(メチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−3−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−3−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((4−イソプロピルベンジル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((4−イソプロピルベンジル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((4−シアノベンジル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((4−シアノベンジル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((3−フルオロベンジル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((3−フルオロベンジル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(4−クロロフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(4−クロロフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(p−トリル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(p−トリル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(2−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(2−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(p−トリル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(p−トリル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(2−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(2−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−シアノフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−シアノフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(4−シアノフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(4−シアノフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(p−トリル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(p−トリル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(3−メトキシフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((S)−1−(4−クロロ−2−メチルフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−シアノフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−シアノフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((4−イソプロピルベンジル)(メチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((4−イソプロピルベンジル)(メチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(メチル((R)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
プロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(メチル((R)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
イソプロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
イソプロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
イソプロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−クロロフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
イソプロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)(((R)−1−(4−クロロフェニル)エチル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
イソプロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
イソプロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((2−(4−クロロフェニル)プロパン−2−イル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;
イソプロピル2−(((R)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート;又は
イソプロピル2−(((S)−((((R)−1−(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)プロパン−2−イル)オキシ)メチル)((1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル)アミノ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノエート
である請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - 有効量の請求項1〜8、12若しくは13のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 有効量のHIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤及びHIV侵入阻害剤から選択される1以上の追加のHIV抗ウイルス薬をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 有効量のアバカビル、硫酸アバカビル、アバカビル+ラミブジン、アバカビル+ラミブジン+ジドブジン、アンプレナビル、アタザナビル、硫酸アタザナビル、AZT、カプラビリン、ダルナビル、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、4′−エチニル−2−フルオロ−2′−デオキシアデノシン、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エムビリン(emivirine)、エンフュービルタイド、エトラビリン、ホスアンプレナビル・カルシウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ラミブジン、ラミブジン+ジドブジン、ロピナビル、ロピナビル+リトナビル、マラビロック、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、ネビラピン、PPL−100、ラルテグラビル、リルピビリン、リトナビル、サクイナビル、メシル酸サクイナビル、スタブジン、チプラナビル又はビクリビロックから選択される1以上の追加のHIV抗ウイルス薬をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 処置を必要とする対象者におけるHIV感染の予防若しくは治療方法、又はAIDSの予防、治療若しくは発症遅延方法であって、当該対象者に対して、有効量の請求項1〜8、12若しくは13のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法。
- 前記対象者に、有効量のHIVプロテアーゼ阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害剤、HIV融合阻害剤及びHIV侵入阻害剤から選択される1以上の追加のHIV抗ウイルス薬を投与することをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 前記対象者に、有効量のアバカビル、硫酸アバカビル、アバカビル+ラミブジン、アバカビル+ラミブジン+ジドブジン、アンプレナビル、アタザナビル、硫酸アタザナビル、AZT、カプラビリン、ダルナビル、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、4′−エチニル−2−フルオロ−2′−デオキシアデノシン、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エムビリン(emivirine)、エンフュービルタイド、エトラビリン、ホスアンプレナビル・カルシウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ラミブジン、ラミブジン+ジドブジン、ロピナビル、ロピナビル+リトナビル、マラビロック、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、ネビラピン、PPL−100、ラルテグラビル、リルピビリン、リトナビル、サクイナビル、メシル酸サクイナビル、スタブジン、チプラナビル又はビクリビロックから選択される1以上の追加のHIV抗ウイルス薬を投与することをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- 処置を必要とする対象者におけるHIV感染の予防若しくは治療のための、又はAIDSの予防、治療若しくは発症遅延のための医薬の製造で使用される、請求項1〜8、12若しくは13のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 処置を必要とする対象者におけるHIV感染の予防若しくは治療のための、又はAIDSの予防、治療若しくは発症遅延のための医薬の製造での、請求項1〜8、12若しくは13のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用。
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AR120096A1 (es) | 2019-09-30 | 2022-02-02 | Gilead Sciences Inc | Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb |
US20230031465A1 (en) | 2019-12-06 | 2023-02-02 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
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IL299980A (en) | 2020-08-07 | 2023-03-01 | Gilead Sciences Inc | Preparations of phosphonamide nucleotide analogues and their medicinal use |
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US7388002B2 (en) | 2001-11-14 | 2008-06-17 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
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US7553825B2 (en) * | 2003-12-30 | 2009-06-30 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-proliferative compounds, compositions, and methods of use thereof |
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