JP6113185B2 - テロメラーゼ基質およびテロメア長作用因子としてのグアニンアナログ - Google Patents
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Description
本願は、2011年12月22日に出願された米国仮特許出願第61/579,575号の優先権を主張し、この米国仮特許出願第61/579,575号は、その全体が本明細書に参考として援用される。
本発明は、テロメア伸長を阻害するのに有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、テロメラーゼによってテロメアに組み込まれることにより、テロメアの伸長を阻害するヌクレオチドアナログを提供する。この化合物は、癌および他の細胞増殖性疾患の処置において有用である。
テロメラーゼは、テロメアリピート配列の染色体末端への付加を触媒してテロメア伸長を引き起こすリボ核タンパク質である。Blackburn,1992,Ann.Rev.Biochem.,61:113−129を参照のこと。テロメア、テロメラーゼ、細胞老化および癌の関係を説明している文献が多数存在する(一般総論として、Oncogene,vol.21,January 2002(この雑誌の号全体がテロメラーゼに焦点を当てている)を参照のこと)。
ゆえに、テロメラーゼと、癌などの細胞増殖障害との密接な関係を考慮に入れると、増殖性細胞におけるテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物および疾患を処置するためのその使用が必要である。
この明細書全体を通して、様々な特許、特許出願および他のタイプの刊行物(例えば、学術論文)が参照される。本明細書に引用されるすべての特許、特許出願および刊行物の開示は、すべての目的で、それらの全体が本明細書で参考として援用される。
本発明は、とりわけ、効率的な経口送達での使用に適したホスホノメトキシグアノシンアナログ(プロドラッグを含む)、ならびにテロメア鎖の伸長を阻害するためおよび細胞増殖性障害の処置を必要とする個体におけるそのような処置のためのホスホノメトキシグアノシンアナログの使用に関する。
R1およびR2は、独立して、−NR1aR1bおよびOR1cから選択され;ここで、
R1aおよびR1bは、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R1d)−C(O)OR1eから選択され、ここで、
R1dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R1eは、水素またはC1−6アルキルであり;
R1cは、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R1およびR2の少なくとも1つは、−NR1aR1bであり;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4は、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである)
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体が、本明細書中に提供される。
X1は、NHまたはOであり;
X2は、NHまたはOであり;
R30は、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているC1−20アルケニルまたは必要に応じて置換されているC1−20アルキニルであり;
R1は、−NR1aR1bおよびOR1cから選択され;ここで、
R1aおよびR1bは、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R1d)−C(O)OR1eから選択され、ここで、
R1dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R1eは、水素またはC1−6アルキルであり;
R1cは、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4は、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
X3は、O、SまたはNHである)
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体が、本明細書中に提供される。
R1およびR2は、独立して、−NR1aR1bおよびOR1cから選択され;ここで、
R1aおよびR1bは、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R1d)−C(O)OR1eから選択され、ここで、
R1dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R1eは、水素またはC1−6アルキルであり;
R1cは、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R1およびR2の少なくとも1つは、−NR1aR1bであり;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R6aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである)
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体が、本明細書中に提供される。
X1は、NHまたはOであり;
X2は、NHまたはOであり;
R30は、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているC1−20アルケニルまたは必要に応じて置換されているC1−20アルキニルであり;
R1は、−NR1aR1bおよびOR1cから選択され;ここで、
R1aおよびR1bは、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R1d)−C(O)OR1eから選択され、ここで、
R1dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R1eは、水素またはC1−6アルキルであり;
R1cは、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R6aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
X3は、O、SまたはNHである)
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体が、本明細書中に提供される。
R1およびR2は、独立して、−OH、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−OCH(R1b)OC(O)OR1aから選択され;ここで、R1aおよびR1bは、独立して、水素およびC1−5アルキルから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4は、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである)
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体と細胞を接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法が、本明細書中に提供される。
R1およびR2は、独立して、−OH、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−OCH(R1b)OC(O)OR1aから選択され;ここで、R1aおよびR1bは、独立して、水素およびC1−5アルキルから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4は、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである)
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体と細胞または組織を接触させる工程を含む、上記細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法が、本明細書中に提供される。
R1およびR2は、独立して、−OH、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−OCH(R1b)OC(O)OR1aから選択され;ここで、R1aおよびR1bは、独立して、水素およびC1−5アルキルから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4は、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R6aおよびR6bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである)
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法が、本明細書中に提供される。
R2は、−NR1aR1bおよびOR1cから選択され;ここで、
R1aおよびR1bは、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R1d)−C(O)OR1eから選択され、ここで、
R1dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R1eは、水素またはC1−6アルキルであり;
R1cは、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R6aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHであり;
L1は、必要に応じて置換されているポリアミンであり;
mは、0または1であり;
nは、0または1である)
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体が、本明細書中に提供される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、−NR 1a R 1b およびOR 1c から選択され;ここで
R 1a およびR 1b は、独立して、水素、必要に応じて置換されているC 1−20 アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R 1d )−C(O)OR 1e から選択され、ここで、
R 1d は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R 1e は、水素またはC 1−6 アルキルであり;
R 1c は、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
ここで、R 1 およびR 2 の少なくとも1つは、−NR 1a R 1b であり;
R 3a およびR 3b は、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R 4 は、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 5a およびR 5b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 7 は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体。
(項目2)
R 1 が、R 2 と異なる、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 およびR 2 の一方が、正電荷を有し、他方が、負電荷を有する、項目1に記載の化合物。
(項目4)
式(I)の化合物が、富化されたかまたは単離された、R 4 を有する立体中心における(R)エナンチオマーである、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、−NR 1a R 1b であり、R 2 が、OR 1c である、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R 1a およびR 1b の1つが、C 1−20 アルキルであり;R 2 が、OHである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 1a およびR 1b の1つが、ポリアミンであり;R 2 が、OHである、項目5に記載の化合物。
(項目8)
R 1a およびR 1b の1つが、−(CH 2 ) n NH(CH 2 ) n NHR x であり;ここで、R x は、水素または−(CH 2 ) n NH 2 であり;nは、独立して、2〜4の数である、項目5に記載の化合物。
(項目9)
R 1a およびR 1b の1つが、−(CH 2 ) n NHR x であり;ここで、R x は、水素または−(CH 2 ) n NH 2 であり;nは、独立して、2〜4の数である、項目5に記載の化合物。
(項目10)
R 1a およびR 1b の1つが、−CH(R 1d )−C(O)OR 1e であり、R 2 が、OHである、項目5に記載の化合物。
(項目11)
R 1d が、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R 1d が、正に帯電したアミノ酸側鎖である、項目10に記載の化合物。
(項目13)
−CH(R 1d )−C(O)OR 1e が、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である、項目10に記載の化合物。
(項目14)
R 3a およびR 3b が、水素である、項目1に記載の化合物。
(項目15)
R 3a およびR 3b の1つが、ハロである、項目1に記載の化合物。
(項目16)
Wが、Oである、項目1に記載の化合物。
(項目17)
R 4 が、−OHである、項目1に記載の化合物。
(項目18)
R 4 が、−NH 2 およびN 3 から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目19)
R 4 が、−CH=CH 2 である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
R 4 が、C 1−2 アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R 4 が、必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルであり、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 またはN 3 で置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R 5a およびR 5b が、水素である、項目1に記載の化合物。
(項目23)
R 7 が、水素である、項目1に記載の化合物。
(項目24)
R 7 が、フルオロである、項目1に記載の化合物。
(項目25)
Xが、Oである、項目1に記載の化合物。
(項目26)
項目1〜25のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目27)
テロメア伸長を阻害するための方法であって、項目1〜25のいずれかに記載の化合物または項目26に記載の薬学的組成物と細胞を接触させる工程を含む、方法。
(項目28)
前記細胞が、癌細胞である、項目27に記載の方法。
(項目29)
細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法であって、項目1〜25のいずれかに記載の化合物または項目26に記載の薬学的組成物と該細胞または組織を接触させる工程を含む、方法。
(項目30)
有効量の項目1〜25のいずれかに記載の化合物または項目31に記載の薬学的組成物を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法。
(項目31)
前記細胞増殖性障害が、癌である、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記癌が、転移性癌である、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記癌が、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系(CNS)、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍(例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫)である、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記化合物または薬学的組成物が、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される、項目30に記載の方法。
(項目35)
式(II)の化合物
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
X 1 は、NHまたはOであり;
X 2 は、NHまたはOであり;
R 30 は、水素、必要に応じて置換されているC 1−20 アルキル、必要に応じて置換されているC 1−20 アルケニルまたは必要に応じて置換されているC 1−20 アルキニルであり;
R 1 は、−NR 1a R 1b およびOR 1c から選択され;ここで、
R 1a およびR 1b は、独立して、水素、必要に応じて置換されているC 1−20 アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R 1d )−C(O)OR 1e から選択され、ここで、
R 1d は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R 1e は、水素またはC 1−6 アルキルであり;
R 1c は、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R 3a およびR 3b は、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R 4 は、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 5a およびR 5b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 7 は、水素またはフルオロであり;
X 3 は、O、SまたはNHである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体。
(項目36)
X 1 およびX 2 が、Oである、項目35に記載の化合物。
(項目37)
R 30 が、C 1−20 アルキルである、項目35に記載の化合物。
(項目38)
R 1 が、正電荷または負電荷を有する、項目35に記載の化合物。
(項目39)
式(II)の化合物が、富化されたかまたは単離された、R 4 を有する立体中心における(R)エナンチオマーである、項目1に記載の化合物。
(項目40)
R 1 が、−NR 1a R 1b である、項目35に記載の化合物。
(項目41)
R 1a およびR 1b の1つが、C 1−20 アルキルであり;R 2 が、OHである、項目40に記載の化合物。
(項目42)
R 1a およびR 1b の1つが、ポリアミンであり;R 2 が、OHである、項目40に記載の化合物。
(項目43)
R 1a およびR 1b の1つが、−(CH 2 ) n NH(CH 2 ) n NHR x であり;ここで、R x は、水素または−(CH 2 ) n NH 2 であり;nは、独立して、2〜4の数である、項目40に記載の化合物。
(項目44)
R 1a およびR 1b の1つが、−(CH 2 ) n NHR x であり;ここで、R x は、水素または−(CH 2 ) n NH 2 であり;nは、独立して、2〜4の数である、項目40に記載の化合物。
(項目45)
R 1a およびR 1b の1つが、−CH(R 1d )−C(O)OR 1e であり、R 2 が、OHである、項目40に記載の化合物。
(項目46)
R 1d が、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、項目45に記載の化合物。
(項目47)
R 1d が、正に帯電したアミノ酸側鎖である、項目45に記載の化合物。
(項目48)
−CH(R 1d )−C(O)OR 1e が、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である、項目45に記載の化合物。
(項目49)
R 3a およびR 3b が、水素である、項目35に記載の化合物。
(項目50)
R 3a およびR 3b の1つが、ハロである、項目35に記載の化合物。
(項目51)
Wが、Oである、項目35に記載の化合物。
(項目52)
R 4 が、−OHである、項目35に記載の化合物。
(項目53)
R 4 が、−NH 2 およびN 3 から選択される、項目35に記載の化合物。
(項目54)
R 4 が、−CH=CH 2 である、項目35に記載の化合物。
(項目55)
R 4 が、C 1−2 アルキルである、項目35に記載の化合物。
(項目56)
R 4 が、必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルであり、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 またはN 3 で置換されている、項目35に記載の化合物。
(項目57)
R 5a およびR 5b が、水素である、項目35に記載の化合物。
(項目58)
R 7 が、水素である、項目35に記載の化合物。
(項目59)
R 7 が、フルオロである、項目35に記載の化合物。
(項目60)
Xが、Oである、項目35に記載の化合物。
(項目61)
項目35〜60のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目62)
テロメア伸長を阻害するための方法であって、項目35〜60のいずれかに記載の化合物または項目61に記載の薬学的組成物と細胞を接触させる工程を含む、方法。
(項目63)
前記細胞が、癌細胞である、項目62に記載の方法。
(項目64)
細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法であって、項目35〜60のいずれかに記載の化合物または項目60に記載の薬学的組成物と該細胞または組織を接触させる工程を含む、方法。
(項目65)
有効量の項目35〜60のいずれかに記載の化合物または項目61に記載の薬学的組成物を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法。
(項目66)
前記細胞増殖性障害が、癌である、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記癌が、転移性癌である、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記癌が、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系(CNS)、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍(例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫)である、項目66に記載の方法。
(項目69)
前記化合物または薬学的組成物が、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される、項目65に記載の方法。
(項目70)
式(III)の化合物
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、−NR 1a R 1b およびOR 1c から選択され;ここで、R 1a およびR 1b は、独立して、水素、必要に応じて置換されているC 1−20 アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R 1d )−C(O)OR 1e から選択され、ここで、
R 1d は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R 1e は、水素またはC 1−6 アルキルであり;
R 1c は、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
ここで、R 1 およびR 2 の少なくとも1つは、−NR 1a R 1b であり;
R 3a およびR 3b は、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R 4a およびR 4b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 5a およびR 5b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 6a およびR 4b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 7 は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体。
(項目71)
R 1 が、R 2 と異なる、項目70に記載の化合物。
(項目72)
R 1 およびR 2 の一方が、正電荷を有し、他方が、負電荷を有する、項目70に記載の化合物。
(項目73)
R 1 が、−NR 1a R 1b であり、R 2 が、OR 1c である、項目70に記載の化合物。
(項目74)
R 1a およびR 1b の1つが、C 1−20 アルキルであり;R 2 が、OHである、項目73に記載の化合物。
(項目75)
R 1a およびR 1b の1つが、ポリアミンであり;R 2 が、OHである、項目73に記載の化合物。
(項目76)
R 1a およびR 1b の1つが、−(CH 2 ) n NH(CH 2 ) n NHR x であり;ここで、R x は、水素または−(CH 2 ) n NH 2 であり;nは、独立して、2〜4の数である、項目73に記載の化合物。
(項目77)
R 1a およびR 1b の1つが、−(CH 2 ) n NHR x であり;ここで、R x は、水素または−(CH 2 ) n NH 2 であり;nは、独立して、2〜4の数である、項目73に記載の化合物。
(項目78)
R 1a およびR 1b の1つが、−CH(R 1d )−C(O)OR 1e であり、R 2 が、OHである、項目73に記載の化合物。
(項目79)
R 1d が、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、項目78に記載の化合物。
(項目80)
R 1d が、正に帯電したアミノ酸側鎖である、項目78に記載の化合物。
(項目81)
−CH(R 1d )−C(O)OR 1e が、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である、項目78に記載の化合物。
(項目82)
R 3a およびR 3b が、水素である、項目70に記載の化合物。
(項目83)
R 3a およびR 3b の1つが、ハロである、項目70に記載の化合物。
(項目84)
Wが、Oである、項目70に記載の化合物。
(項目85)
R 4a およびR 4b が、水素である、項目70に記載の化合物。
(項目86)
R 5a およびR 5b の1つが、−OHである、項目70に記載の化合物。
(項目87)
R 5a およびR 5b の1つが、−NH 2 およびN 3 から選択される、項目70に記載の化合物。
(項目88)
R 5a およびR 5b の1つが、−CH=CH 2 である、項目70に記載の化合物。
(項目89)
R 5a およびR 5b の1つが、C 1−2 アルキルである、項目70に記載の化合物。
(項目90)
R 5a およびR 5b の1つが、必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルであり、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 またはN 3 で置換されている、項目70に記載の化合物。
(項目91)
R 6a およびR 6b が、水素である、項目70に記載の化合物。
(項目92)
R 7 が、水素である、項目70に記載の化合物。
(項目93)
R 7 が、フルオロである、項目70に記載の化合物。
(項目94)
Xが、Oである、項目70に記載の化合物。
(項目95)
項目70〜94のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目96)
テロメア伸長を阻害するための方法であって、項目70〜94のいずれかに記載の化合物または項目95に記載の薬学的組成物と細胞を接触させる工程を含む、方法。
(項目97)
前記細胞が、癌細胞である、項目96に記載の方法。
(項目98)
細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法であって、項目70〜94のいずれかに記載の化合物または項目95に記載の薬学的組成物と該細胞または組織を接触させる工程を含む、方法。
(項目99)
有効量の項目70〜94のいずれかに記載の化合物または項目95に記載の薬学的組成物を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法。
(項目100)
前記細胞増殖性障害が、癌である、項目99に記載の方法。
(項目101)
前記癌が、転移性癌である、項目100に記載の方法。
(項目102)
前記癌が、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系(CNS)、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍(例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫)である、項目100に記載の方法。
(項目103)
前記化合物または薬学的組成物が、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される、項目99に記載の方法。
(項目104)
式(IV)の化合物
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
X 1 は、NHまたはOであり;
X 2 は、NHまたはOであり;
R 30 は、水素、必要に応じて置換されているC 1−20 アルキル、必要に応じて置換されているC 1−20 アルケニルまたは必要に応じて置換されているC 1−20 アルキニルであり;
R 1 は、−NR 1a R 1b およびOR 1c から選択され;ここで、
R 1a およびR 1b は、独立して、水素、必要に応じて置換されているC 1−20 アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R 1d )−C(O)OR 1e から選択され、ここで、
R 1d は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R 1e は、水素またはC 1−6 アルキルであり;
R 1c は、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R 3a およびR 3b は、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R 4a およびR 4b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 5a およびR 5b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 6a およびR 4b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 7 は、水素またはフルオロであり;
X 3 は、O、SまたはNHである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体。
(項目105)
X 1 およびX 2 が、Oである、項目104に記載の化合物。
(項目106)
R 30 が、C 1−20 アルキルである、項目104に記載の化合物。
(項目107)
R 1 が、正電荷または負電荷を有する、項目104に記載の化合物。
(項目108)
R 1 が、−NR 1a R 1b である、項目104に記載の化合物。
(項目109)
R 1a およびR 1b の1つが、C 1−20 アルキルであり;R 2 が、OHである、項目108に記載の化合物。
(項目110)
R 1a およびR 1b の1つが、ポリアミンであり;R 2 が、OHである、項目108に記載の化合物。
(項目111)
R 1a およびR 1b の1つが、−(CH 2 ) n NH(CH 2 ) n NHR x であり;ここで、R x は、水素または−(CH 2 ) n NH 2 であり;nは、独立して、2〜4の数である、項目108に記載の化合物。
(項目112)
R 1a およびR 1b の1つが、−(CH 2 ) n NHR x であり;ここで、R x は、水素または−(CH 2 ) n NH 2 であり;nは、独立して、2〜4の数である、項目108に記載の化合物。
(項目113)
R 1a およびR 1b の1つが、−CH(R 1d )−C(O)OR 1e であり、R 2 が、OHである、項目108に記載の化合物。
(項目114)
R 1d が、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、項目113に記載の化合物。
(項目115)
R 1d が、正に帯電したアミノ酸側鎖である、項目113に記載の化合物。
(項目116)
−CH(R 1d )−C(O)OR 1e が、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である、項目113に記載の化合物。
(項目117)
R 3a およびR 3b が、水素である、項目104に記載の化合物。
(項目118)
R 3a およびR 3b の1つが、ハロである、項目104に記載の化合物。
(項目119)
Wが、Oである、項目104に記載の化合物。
(項目120)
R 4a およびR 4b が、水素である、項目104に記載の化合物。
(項目121)
R 5a およびR 5b の1つが、−OHである、項目104に記載の化合物。
(項目122)
R 5a およびR 5b の1つが、−NH 2 およびN 3 から選択される、項目104に記載の化合物。
(項目123)
R 5a およびR 5b の1つが、−CH=CH 2 である、項目104に記載の化合物。
(項目124)
R 5a およびR 5b の1つが、C 1−2 アルキルである、項目104に記載の化合物。
(項目125)
R 5a およびR 5b の1つが、必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルであり、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 またはN 3 で置換されている、項目104に記載の化合物。
(項目126)
R 6a およびR 6b が、水素である、項目104に記載の化合物。
(項目127)
R 7 が、水素である、項目104に記載の化合物。
(項目128)
R 7 が、フルオロである、項目104に記載の化合物。
(項目129)
Xが、Oである、項目104に記載の化合物。
(項目130)
項目104〜129のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目131)
テロメア伸長を阻害するための方法であって、項目104〜129のいずれかに記載の化合物または項目130に記載の薬学的組成物と細胞を接触させる工程を含む、方法。
(項目132)
前記細胞が、癌細胞である、項目131に記載の方法。
(項目133)
細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法であって、項目104〜129のいずれかに記載の化合物または項目130に記載の薬学的組成物と該細胞または組織を接触させる工程を含む、方法。
(項目134)
有効量の項目104〜129のいずれかに記載の化合物または項目130に記載の薬学的組成物を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法。
(項目135)
前記細胞増殖性障害が、癌である、項目134に記載の方法。
(項目136)
前記癌が、転移性癌である、項目135に記載の方法。
(項目137)
前記癌が、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系(CNS)、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍(例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫)である、項目135に記載の方法。
(項目138)
前記化合物または薬学的組成物が、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される、項目134に記載の方法。
(項目139)
式(V)の化合物
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、−OH、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−OCH(R 1b )OC(O)OR 1a から選択され;ここで、R 1a およびR 1b は、独立して、水素およびC 1−5 アルキルから選択され;
R 3a およびR 3b は、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R 4 は、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 5a およびR 5b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 7 は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体と細胞を接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法。
(項目140)
前記細胞が、癌細胞である、項目139に記載の方法。
(項目141)
式(V)の化合物
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、−OH、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−OCH(R 1b )OC(O)OR 1a から選択され;ここで、R 1a およびR 1b は、独立して、水素およびC 1−5 アルキルから選択され;
R 3a およびR 3b は、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R 4 は、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 5a およびR 5b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 7 は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体と細胞または組織を接触させる工程を含む、該細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法。
(項目142)
有効量の式(V)の化合物
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、−OH、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−OCH(R 1b )OC(O)OR 1a から選択され;ここで、R 1a およびR 1b は、独立して、水素およびC 1−5 アルキルから選択され;
R 3a およびR 3b は、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R 4 は、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 5a およびR 5b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 7 は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法。
(項目143)
前記細胞増殖性障害が、癌である、項目142に記載の方法。
(項目144)
前記癌が、転移性癌である、項目143に記載の方法。
(項目145)
前記癌が、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系(CNS)、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍(例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫)である、項目143に記載の方法。
(項目146)
前記化合物または薬学的組成物が、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される、項目142に記載の方法。
(項目147)
式(VI)の化合物
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、−OH、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−OCH(R 1b )OC(O)OR 1a から選択され;ここで、R 1a およびR 1b は、独立して、水素およびC 1−5 アルキルから選択され;
R 3a およびR 3b は、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R 4 は、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 5a およびR 5b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 6a およびR 6b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 7 は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体と細胞を接触させる工程を含む、テロメア伸長を阻害するための方法。
(項目148)
前記細胞が、癌細胞である、項目147に記載の方法。
(項目149)
式(VI)の化合物
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、−OH、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−OCH(R 1b )OC(O)OR 1a から選択され;ここで、R 1a およびR 1b は、独立して、水素およびC 1−5 アルキルから選択され;
R 3a およびR 3b は、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R 4 は、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 5a およびR 5b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 6a およびR 6b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 7 は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体と細胞または組織を接触させる工程を含む、該細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法。
(項目150)
有効量の式(VI)の化合物
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
R 1 およびR 2 は、独立して、−OH、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−OCH(R 1b )OC(O)OR 1a から選択され;ここで、R 1a およびR 1b は、独立して、水素およびC 1−5 アルキルから選択され;
R 3a およびR 3b は、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R 4 は、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 5a およびR 5b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 6a およびR 6b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 7 は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法。
(項目151)
前記細胞増殖性障害が、癌である、項目150に記載の方法。
(項目152)
前記癌が、転移性癌である、項目151に記載の方法。
(項目153)
前記癌が、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系(CNS)、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍(例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫)である、項目151に記載の方法。
(項目154)
前記化合物または薬学的組成物が、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される、項目150に記載の方法。
(項目155)
式(VII)の化合物
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体であって、式中、
R 2 は、−NR 1a R 1b およびOR 1c から選択され;ここで、
R 1a およびR 1b は、独立して、水素、必要に応じて置換されているC 1−20 アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R 1d )−C(O)OR 1e から選択され、ここで、
R 1d は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R 1e は、水素またはC 1−6 アルキルであり;
R 1c は、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R 3a およびR 3b は、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R 4a およびR 4b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 5a およびR 5b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 6a およびR 4b は、独立して、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換され;
R 7 は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHであり;
L 1 は、必要に応じて置換されているポリアミンであり;
mは、0または1であり;
nは、0または1である、
化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体。
(項目156)
L 1 が、ポリアミンである、項目155に記載の化合物。
(項目157)
R 2 が、−NR 1a R 1b であり、R 2 が、OR 1c である、項目155に記載の化合物。
(項目158)
R 1a およびR 1b の1つが、C 1−20 アルキルであり;R 2 が、OHである、項目157に記載の化合物。
(項目159)
R 1a およびR 1b の1つが、ポリアミンであり;R 2 が、OHである、項目157に記載の化合物。
(項目160)
R 1a およびR 1b の1つが、−(CH 2 ) n NH(CH 2 ) n NHR x であり;ここで、R x は、水素または−(CH 2 ) n NH 2 であり;nは、独立して、2〜4の数である、項目157に記載の化合物。
(項目161)
R 1a およびR 1b の1つが、−(CH 2 ) n NHR x であり;ここで、R x は、水素または−(CH 2 ) n NH 2 であり;nは、独立して、2〜4の数である、項目157に記載の化合物。
(項目162)
R 1a およびR 1b の1つが、−CH(R 1d )−C(O)OR 1e であり、R 2 が、OHである、項目157に記載の化合物。
(項目163)
R 1d が、水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される、項目162に記載の化合物。
(項目164)
R 1d が、正に帯電したアミノ酸側鎖である、項目162に記載の化合物。
(項目165)
−CH(R 1d )−C(O)OR 1e が、リジン、アルギニンおよびヒスチジンから選択されるアミノ酸である、項目162に記載の化合物。
(項目166)
R 3a およびR 3b が、水素である、項目155に記載の化合物。
(項目167)
R 3a およびR 3b の1つが、ハロである、項目155に記載の化合物。
(項目168)
Wが、Oである、項目155に記載の化合物。
(項目169)
R 4a およびR 4b が、水素である、項目155に記載の化合物。
(項目170)
R 5a およびR 5b の1つが、−OHである、項目155に記載の化合物。
(項目171)
R 5a およびR 5b の1つが、−NH 2 およびN 3 から選択される、項目155に記載の化合物。
(項目172)
R 5a およびR 5b の1つが、−CH=CH 2 である、項目155に記載の化合物。
(項目173)
R 5a およびR 5b の1つが、C 1−2 アルキルである、項目155に記載の化合物。
(項目174)
R 5a およびR 5b の1つが、必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルであり、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 またはN 3 で置換されている、項目155に記載の化合物。
(項目175)
R 6a およびR 6b が、水素である、項目155に記載の化合物。
(項目176)
R 7 が、水素である、項目155に記載の化合物。
(項目177)
R 7 が、フルオロである、項目155に記載の化合物。
(項目178)
Xが、Oである、項目155に記載の化合物。
(項目179)
項目155〜178のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目180)
テロメア伸長を阻害するための方法であって、項目155〜178のいずれかに記載の化合物または項目179に記載の薬学的組成物と細胞を接触させる工程を含む、方法。
(項目181)
前記細胞が、癌細胞である、項目180に記載の方法。
(項目182)
細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための方法であって、項目155〜178のいずれかに記載の化合物または項目179に記載の薬学的組成物と該細胞または組織を接触させる工程を含む、方法。
(項目183)
有効量の項目155〜178のいずれかに記載の化合物または項目179に記載の薬学的組成物を投与することによって、個体における細胞増殖性障害を処置する方法。
(項目184)
前記細胞増殖性障害が、癌である、項目183に記載の方法。
(項目185)
前記癌が、転移性癌である、項目184に記載の方法。
(項目186)
前記癌が、皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、肝臓、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、直腸結腸、前立腺、中枢神経系(CNS)、脳、網膜の癌および血液学的腫瘍(例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫)である、項目184に記載の方法。
(項目187)
前記化合物または薬学的組成物が、経口で、動脈内に、鼻腔内に、腹腔内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、または経皮的に投与される、項目183に記載の方法。
本発明は、とりわけ、テロメア伸長を阻害するのに有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、テロメラーゼによってテロメアに組み込まれることにより、テロメアの伸長を阻害するヌクレオチドアナログを提供する。この化合物は、癌および他の細胞増殖性疾患の処置において有用である。
本発明の実施は、別段示されない限り、核酸化学、分子生物学、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学における、当業者に周知の従来の手法を用いる。そのような手法は、Molecular Cloning:A Laboratory Manual,second edition(Sambrookら、1989)およびMolecular Cloning:A Laboratory Manual,third edition(Sambrook and Russel,2001)(共に本明細書中で「Sambrook」と称される);Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubelら、eds.,1987(2001年までの補遺を含む));PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullisら、eds.,1994)などの文献に十分に説明されている。核酸は、例えば、Carruthers(1982)Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.47:411−418;Adams(1983)J.Am.Chem.Soc.105:661;Belousov(1997)Nucleic Acids Res.5 25:3440−3444;Frenkel(1995)Free Radic.Biol.Med.19:373−380;Blommers(1994)Biochemistry 33:7886−7896;Narang(1979)Meth.Enzymol.68:90;Brown(1979)Meth.Enzymol.68:109;Beaucage(1981)Tetra.Lett.22:1859;Komberg and Baker,DNA Replication,2nd Ed.(Freeman,San Francisco,1992);Scheit,Nucleotide Analogs(John Wiley,New York,1980);Uhlmann and Peyman,Chemical Reviews,90:543−584,1990に記載されているような周知の化学合成法によってインビトロで合成され得る。
以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。定義されないいずれの用語も、それらの当該分野において認識されている意味を有する。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロールまたは3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)およびジオキセパン(C7);
O3:トリオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソオキサゾール(C5)、ジヒドロイソオキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)およびオキサチアン(チオキサン)(C6);および
N1O1S1:オキサチアジン(C6)
から得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソオキサゾール(C5)、イソキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);およびN4:テトラゾール(C5)
から得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。
A. 式I
本開示は、式(I)の化合物:
R1およびR2は、独立して、−NR1aR1bおよびOR1cから選択され;ここで、
R1aおよびR1bは、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R1d)−C(O)OR1eから選択され、ここで、
R1dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R1eは、水素またはC1−6アルキルであり;
R1cは、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R1およびR2の少なくとも1つは、−NR1aR1bであり;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4は、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである)
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を提供する。
本開示は、式(II)の化合物:
X1は、NHまたはOであり;
X2は、NHまたはOであり;
R30は、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているC1−20アルケニルまたは必要に応じて置換されているC1−20アルキニルであり;
R1は、−NR1aR1bおよびOR1cから選択され;ここで、
R1aおよびR1bは、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R1d)−C(O)OR1eから選択され、ここで、
R1dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R1eは、水素またはC1−6アルキルであり;
R1cは、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4は、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
X3は、O、SまたはNHである)
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を提供する。
本開示は、式(III)の化合物:
R1およびR2は、独立して、−NR1aR1bおよびOR1cから選択され;ここで、
R1aおよびR1bは、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R1d)−C(O)OR1eから選択され、ここで、
R1dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R1eは、水素またはC1−6アルキルであり;
R1cは、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R1およびR2の少なくとも1つは、−NR1aR1bであり;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R6aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである)
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を提供する。
本開示は、式(IV)の化合物:
X1は、NHまたはOであり;
X2は、NHまたはOであり;
R30は、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているC1−20アルケニルまたは必要に応じて置換されているC1−20アルキニルであり;
R1は、−NR1aR1bおよびOR1cから選択され;ここで、
R1aおよびR1bは、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R1d)−C(O)OR1eから選択され、ここで、
R1dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R1eは、水素またはC1−6アルキルであり;
R1cは、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R6aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
X3は、O、SまたはNHである)
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を提供する。
本開示は、実施形態の方法において使用するための式(V)の化合物:
R1およびR2は、独立して、−OH、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−OCH(R1b)OC(O)OR1aから選択され;ここで、R1aおよびR1bは、独立して、水素およびC1−5アルキルから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4は、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである)
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を提供する。
本開示は、実施形態の方法において使用するための式(VI)の化合物:
R1およびR2は、独立して、−OH、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−OCH(R1b)OC(O)OR1aから選択され;ここで、R1aおよびR1bは、独立して、水素およびC1−5アルキルから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R6aおよびR6bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである)
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を提供する。
本開示は、式(VII)の化合物:
R2は、−NR1aR1bおよびOR1cから選択され;ここで、
R1aおよびR1bは、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R1d)−C(O)OR1eから選択され、ここで、
R1dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R1eは、水素またはC1−6アルキルであり;
R1cは、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R6aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHであり;
L1は、必要に応じて置換されているポリアミンであり;
mは、0または1であり;
nは、0または1である)
ならびにその塩、水和物、溶媒和化合物および互変異性体を提供する。
実施形態は、主題の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物もしくは立体異性体を調製するのに有用なプロセスおよび中間体にも関する。
ある特定の化合物は、1つもしくは複数の特定の幾何異性体形態、光学異性体形態、鏡像異性体形態、ジアステレオ異性体形態、エピ異性体形態、立体異性体形態、互変異性体形態、立体配座形態またはアノマー形態(cisおよびtrans型;EおよびZ型;c、tおよびr型;エンドおよびエキソ型;R、Sおよびメソ型;DおよびL型;(+)および(−)型;ケト、エノールおよびエノレート型;シンおよびアンチ型;シンクリナル(synclinal)およびアンチクリナル(anticlinal)型;アルファおよびベータ型;アキシャルおよびエクアトリアル型;船、椅子、ツイスト、封筒および半椅子型;ならびにそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない)として存在し得る(これらは、本明細書中以後、集合的に「異性体(isomers)」(または「異性体形態(isomeric forms)」)と称される)。
本発明は、テロメア伸長を特異的かつ強力に阻害し得、それ故にテロメラーゼ陽性細胞(例えば、腫瘍細胞など)の増殖を阻害するために使用され得る化合物を提供する。皮膚、結合組織、脂肪、乳房、肺、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、前立腺、中枢神経系(CNS)、網膜の癌および血液学的腫瘍(例えば、骨髄腫、白血病およびリンパ腫)由来の細胞を含む非常に多種多様の癌細胞が、テロメラーゼ陽性であると示されてきた。
本明細書で提供されるテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物のいずれか(例えば、薬学的組成物中の化合物)は、テロメアの長さの制御不全に関連する疾患状態を調節するのに有用である。いくつかの実施形態において、テロメアの長さの制御不全に関連する疾患状態は、テロメラーゼの発現増加もしくは活性上昇または細胞成長に関連する細胞増殖性障害である。他の実施形態において、細胞増殖性障害は、癌である。
本発明の結合体は、テロメア伸長および/またはテロメラーゼ活性を有する細胞の増殖を阻害するためまたは減少させるために使用され得る。これらの文脈において、テロメア延長または細胞増殖の阻害または減少とは、酵素または細胞がその結合体で処理されていないコントロール実験と比べて、より低いレベルの測定された長さまたは活性を指す。特定の実施形態において、測定された長さまたは活性の阻害または減少は、少なくとも10%の減少または阻害である。当業者は、測定された長さまたは活性の少なくとも20%、50%、75%、90%または100%の減少または阻害が、特定の用途に対して好ましい場合があることを認識する。本発明の化合物がテロメア伸長を阻害する能力は、無細胞アッセイ(生化学的アッセイと称される)および細胞において測定され得る。
本発明の化合物の重要な治療的用途は、テロメラーゼを発現している細胞、特に、腫瘍細胞の成長の阻害である。細胞におけるテロメア伸長を阻害する本発明の化合物は、テロメラーゼ陽性細胞系において危機を誘導し、細胞成長の休止および細胞死をもたらす。しかしながら、重要なことに、テロメラーゼを発現していない正常なヒト細胞(例えば、線維芽細胞起源のBJ細胞)では、本発明の化合物での処置によって危機も他の毒性も誘導されない。本化合物が腫瘍細胞の成長を特異的に阻害する能力は、腫瘍細胞系を使用してインビトロで、または異種移植動物モデルにおいてインビボで、アッセイされ得る。
「増殖性障害」は、細胞が正常な組織成長よりも速く増殖する任意の細胞障害である。したがって、「増殖性細胞」は、正常な細胞よりも速く増殖している細胞である。その増殖性障害は、新生物を含むが、これに限定されない。「新生物」は、通常、細胞増殖によって正常な組織成長よりも速く成長する独特な塊を形成する異常な組織成長である。新生物は、正常な組織との構造的構成および機能的協調の部分的または完全な喪失を示す。これらは、3つの主要なタイプに広く分類され得る。上皮の構造から生じる悪性新生物は、癌腫と呼ばれ、結合組織(例えば、筋肉、軟骨、脂肪または骨)が起源である悪性新生物は、肉腫と呼ばれ、免疫系の成分を含む造血(hematopoetic)構造(血液細胞の形成に関係する構造)に影響を及ぼす悪性腫瘍は、白血病およびリンパ腫と呼ばれる。腫瘍は、癌という疾患の新生物成長である。本明細書中で使用されるとき、「腫瘍」とも称される新生物は、造血性新生物ならびに固形新生物を包含することが意図されている。他の増殖性障害としては、神経線維腫症が挙げられるが、これに限定されない。
本発明は、以下に詳細に記載されるような細胞増殖性障害に関連する症状または状態(障害、欠陥)を阻害するための方法に関する。したがって、上記状態の影響のすべてが、完全に妨げられるかまたは逆転されることは必要とされないが、本明細書で開示される方法の影響はおそらく、患者に対する有意な治療的利益にまで及ぶ。したがって、治療的利益は、必ずしも、細胞増殖性障害に起因する特定の状態に対する完全な予防または治癒でなく、むしろ、細胞増殖性障害に起因する症状の減少もしくは予防、そのような症状の発生の減少もしくは予防(定量的または定性的)、そのような症状もしくはその生理学的影響の重症度の低下、および/または細胞増殖性障害の症状を経験した後の個体の回復の増強を含む結果を包含し得る。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示されるテロメア伸長を阻害するのに有用な化合物(例えば、薬学的組成物中の化合物)は、注射の形態で投与される。その注射は、注射可能な水性の賦形剤またはキャリアとともに上記化合物を含み得る。好適な水性の注射可能な賦形剤またはキャリアの非限定的な例は、当業者に周知であり、それらおよび製剤を製剤化する方法は、Alfonso AR:Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton Pa.,1985のような標準的な参考文献に見られ得る。好適な水性の注射可能な賦形剤またはキャリアとしては、水、食塩水溶液、およびデキストロース水溶液など(必要に応じて、溶解促進剤(例えば、10%マンニトールもしくは他の糖、10%グリシンまたは他のアミノ酸)を含む)が挙げられる。組成物は、皮下に、腹腔内に、または静脈内に注射され得る。
本開示は、癌の処置または予防に有用な式(I)〜(IX)の化合物を含む1つもしくは複数の容器を備える薬学的パックまたはキットを提供する。上記キットはさらに、癌の処置における使用に対する指示を備え得る。
本明細書中に記載される組成物および方法は、テロメラーゼによるテロメアの延長を阻害する。上記化合物および方法は、癌細胞の増殖も阻害する。
A. R−(((グアニン−9−イル)プロパン−2−オキシ)メチル)ホスホン酸ジホスフェートの合成
S−(((グアニン−9−イル)プロパン−2−オキシ)メチル)ホスホン酸ジホスフェートを合成するためのスキームは、R−(+)−炭酸プロピレンの代わりにS−(−)−炭酸プロピレンを用いて、上記の実施例1Aに示されたようにR−(((グアニン−9−イル)プロパン−2−オキシ)メチル)ホスホン酸ジホスフェートに対して記載されたスキームと同じである。
E. (((2−((2−アミノ−6−オキソ−1H−プリン−9(6H)−イル)メチル)アリル)オキシ)メチル)ホスホン酸の合成
PMPGpp、(R)−PMPGppおよび(S)−PMPGppに対するIC50の測定。0.05μM〜50μMの範囲のPMPGppの濃度を用いる「フラッシュプレート」アッセイを使用して、テロメラーゼ活性を測定した。結果を表3に示す。
プロドラッグである(R)−PMPG−ジイソプロピルオキシエステルまたは(S)−PMPG−ジイソプロピルオキシエステルを加えた後の細胞において、テロメラーゼ阻害が観察される。HT3細胞を、0.2μM〜20μMの範囲で高めていった濃度のPMPG−ジイソプロピルオキシエステルで3日間処理した。細胞(HT3 RPMI+10%FBS)を、化合物とともに24時間インキュベートした後、PSTSプライマー(ホスホロチオエート−d(5’Cy−5標識を含むAATCCGTCGAGCAGAGTT)(7.5μM)および新鮮化合物を、さらに24時間加える。細胞を溶解し、加熱すること(15分、75℃)によって内因性テロメラーゼを不活性化した。生成物を、上に示されたTRAP条件下の30サイクルのPCRによって増幅し、定量した。2つの独立した実験の結果を表4に示す。
PMPGジイソプロピルオキシエステルプロドラッグを細胞に加えることにより、テロメアが短縮する。3つの異なる癌細胞系を、10μMまたは20μM PMPGジイソプロピルオキシエステルで数週間処理した。示される時点において、DNAを抽出し、平均テロメア長をTRF法によって測定した。
PMPGジイソプロピルオキシエステルによるU87神経膠芽腫細胞の長期間処理は、細胞増殖を減少させる。
動物においてヒト腫瘍の成長を阻害する化合物の能力が試験される。無胸腺(nu/nu)マウスの両側腹部に、DU−145腫瘍細胞を接種する。腫瘍(2つの腫瘍/マウス)が、50〜100mm3のサイズに達したら、そのマウスにPMPGジイソプロピルオキシエステルを毎日経口投与する。少なくとも1週間後にマウスを屠殺し、腫瘍のサイズを評価する。PMPGジイソプロピルオキシエステルで処置されたマウスは、コントロールマウスよりも小さい腫瘍を有すると予想される。
HT3細胞を、0.2μM〜20μMの範囲で高めていった濃度の、示される化合物の1つもしくは複数で3日間処理した。細胞(HT3 RPMI+10%FBS)を、化合物とともに24時間インキュベートした後、PSTSプライマー(ホスホロチオエート−d(5’Cy−5標識を含むAATCCGTCGAGCAGAGTT)(7.5μM)および新鮮化合物を、さらに24時間加えた。細胞を溶解し、加熱すること(15分、75℃)によって内因性テロメラーゼを不活性化した。生成物を、Kimら、Science 266:2011,1997(この参考文献は、その全体が本明細書に援用される)に示されているTRAP条件下の30サイクルのPCRによって増幅し、定量した。
示される細胞系を、10μMまたは20μM PMPGプロドラッグ[(R)−(((グアニン−9−イル)プロパン−2−オキシ)メチル)ホスホン酸ジイソプロピルオキシエステル](ID#142715)で47日間処理した。それらの細胞を5〜7日毎に分割した。より高い濃度の薬物では、それらの細胞は、分裂を止めたことから、実験を終了した。
Claims (44)
- 式(I)の化合物
またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体であって、式中、
R1およびR2は、独立して、−NR1aR1bおよびOR1cから選択され;ここで
R1aおよびR1bは、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R1d)−C(O)OR1eから選択され、ここで、
R1dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R1eは、水素またはC1−6アルキルであり;
R1cは、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
ここで、R1およびR2の少なくとも1つは、−NR1aR1bであり;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4は、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで必要に応じて置換されており;R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで必要に応じて置換されているか;
あるいは
R 4 は、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで置換されており;R 5a は、水素、−OH、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで必要に応じて置換されており;そしてR 5b は、−NH 2 、N 3 、−CH=CH 2 および必要に応じて置換されているC 1−2 アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH 2 、N 3 またはハロゲンで必要に応じて置換されている;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである、
化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体であって、ここで、該化合物は、
またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体ではない、
化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。 - R1が、R2と異なる、請求項1に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- R1およびR2の一方が、正電荷を有し、他方が、負電荷を有する、請求項1に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- 式(I)の化合物が、富化されたかまたは単離された、R4を有する立体中心における(R)エナンチオマーである、請求項1に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- R1aおよびR1bの1つが、−CH(R1d)−C(O)OR1eであり、R2が、OHである、請求項4に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- R4が、C1−2アルキルであり、ここで、アルキルは、−OH、−NH2またはN3で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
- テロメア伸長を阻害するための組成物であって、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、または請求項7に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための組成物であって、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、または請求項7に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 有効量の請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、または請求項7に記載の薬学的組成物を含む、個体における細胞増殖性障害を処置するための組成物。
- 式(II)の化合物
またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体であって、式中、
X1は、NHまたはOであり;
X2は、NHまたはOであり;
R30は、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているC1−20アルケニルまたは必要に応じて置換されているC1−20アルキニルであり;
R1は、−NR1aR1bおよびOR1cから選択され;ここで、
R1aおよびR1bは、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R1d)−C(O)OR1eから選択され、ここで、
R1dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R1eは、水素またはC1−6アルキルであり;
R1cは、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4は、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである、
化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。 - X1およびX2が、Oである、請求項11に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- R1が、正電荷または負電荷を有する、請求項11に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- 式(II)の化合物が、富化されたかまたは単離された、R4を有する立体中心における(R)エナンチオマーである、請求項11に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- R1が、−NR1aR1bである、請求項11に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- 請求項11〜15のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
- テロメア伸長を阻害するための組成物であって、請求項11〜15のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、または請求項16に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための組成物であって、請求項11〜15のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、または請求項16に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 有効量の請求項11〜15のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、または請求項16に記載の薬学的組成物を含む、個体における細胞増殖性障害を処置するための組成物。
- 式(III)の化合物
またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体であって、式中、
R1およびR2は、独立して、−NR1aR1bおよびOR1cから選択され;ここで、
R1aおよびR1bは、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R1d)−C(O)OR1eから選択され、ここで、
R1dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R1eは、水素またはC1−6アルキルであり;
R1cは、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
ここで、R1およびR2の少なくとも1つは、−NR1aR1bであり;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4aおよびR4bは、独立して、水素、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R6aおよびR6bは、独立して、水素、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
ここで、該化合物は、少なくとも1つの立体中心を、R 4a /R 4b 、R 5a /R 5b またはR 6a /R 6b を有する炭素に有し;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHである、
化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。 - R1が、R2と異なる、請求項20に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- R1およびR2の一方が、正電荷を有し、他方が、負電荷を有する、請求項20に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- R1が、−NR1aR1bであり、R2が、OR1cである、請求項20に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- 請求項20〜23のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
- テロメア伸長を阻害するための組成物であって、請求項20〜23のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、または請求項24に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための組成物であって、請求項20〜23のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、または請求項24に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 有効量の請求項20〜23のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、または請求項24に記載の薬学的組成物を含む、個体における細胞増殖性障害を処置するための組成物。
- 式(IV)の化合物
またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体であって、式中、
X1は、NHまたはOであり;
X2は、NHまたはOであり;
R30は、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているC1−20アルケニルまたは必要に応じて置換されているC1−20アルキニルであり;
R1は、−NR1aR1bおよびOR1cから選択され;ここで、
R1aおよびR1bは、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R1d)−C(O)OR1eから選択され、ここで、
R1dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R1eは、水素またはC1−6アルキルであり;
R1cは、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R6aおよびR 6bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
X3は、O、SまたはNHである、化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。 - X1およびX2が、Oである、請求項28に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- R1が、正電荷または負電荷を有する、請求項28に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- R1が、−NR1aR1bである、請求項28に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- 請求項28〜31のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
- テロメア伸長を阻害するための組成物であって、請求項28〜31のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、または請求項32に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための組成物であって、請求項28〜31のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、または請求項32に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 有効量の請求項28〜31のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、または請求項32に記載の薬学的組成物を含む、個体における細胞増殖性障害を処置するための組成物。
- 式(V)の化合物
またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体であって、式中、
R1およびR2は、独立して、−OH、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−OCH(R1b)OC(O)OR1aから選択され;ここで、R1aおよびR1bは、独立して、水素およびC1−5アルキルから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4は、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHであり;
ここで、R 1 およびR 2 の少なくとも1方は、−OCH(R 1b )OC(O)OR 1a である、
化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体を含む、テロメア伸長を阻害するための組成物、あるいは細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための組成物、あるいは
有効量の式(V)の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体を含む、個体における細胞増殖性障害を処置するための組成物。 - 式(VI)の化合物
またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体であって、式中、
R1およびR2は、独立して、−OH、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−OCH(R1b)OC(O)OR1aから選択され;ここで、R1aおよびR1bは、独立して、水素およびC1−5アルキルから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R6aおよびR6bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHであり;
ここで、R 1 およびR 2 の少なくとも1方は、−OCH(R 1b )OC(O)OR 1a である、
化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体を含む、テロメア伸長を阻害するための組成物、あるいは細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための組成物。 - 有効量の式(VI)の化合物
またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体であって、式中、
R1およびR2は、独立して、−OH、モノホスフェート、ジホスフェートまたは−OCH(R1b)OC(O)OR1aから選択され;ここで、R1aおよびR1bは、独立して、水素およびC1−5アルキルから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R6aおよびR6bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHであり;
ここで、R 1 およびR 2 の少なくとも1方は、−OCH(R 1b )OC(O)OR 1a である、
化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体を含む、個体における細胞増殖性障害を処置するための組成物。 - 式(VII)の化合物
またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体であって、式中、
R2は、−NR1aR1bおよびOR1cから選択され;ここで、
R1aおよびR1bは、独立して、水素、必要に応じて置換されているC1−20アルキル、必要に応じて置換されているポリアミンおよび−CH(R1d)−C(O)OR1eから選択され、ここで、
R1dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび置換ヘテロアリールアルキルから選択され;
R1eは、水素またはC1−6アルキルであり;
R1cは、水素、アルキルおよびアリールから選択され;
R3aおよびR3bは、独立して、水素およびハロから選択され;
Wは、O、SまたはNHであり;
R4aおよびR4bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R5aおよびR5bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R6aおよびR 6bは、独立して、水素、−OH、−NH2、N3、−CH=CH2および必要に応じて置換されているC1−2アルキルから選択され、ここで、アルキルは、−OH、−NH2、N3またはハロゲンで置換され;
R7は、水素またはフルオロであり;
Xは、O、SまたはNHであり;
L1は、必要に応じて置換されているポリアミンであり;
mは、0または1であり;
nは、0または1である、化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。 - L1が、ポリアミンである、請求項39に記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体。
- 請求項39および40のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
- テロメア伸長を阻害するための組成物であって、請求項39および40のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、または請求項41に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 細胞または組織におけるテロメアの長さを短縮するための組成物であって、請求項39および40のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、または請求項41に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 有効量の請求項39および40のいずれかに記載の化合物またはその塩、水和物、溶媒和化合物もしくは互変異性体、または請求項41に記載の薬学的組成物を含む、個体における細胞増殖性障害を処置するための組成物。
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