TWI399377B - 類鐸受體７之調節劑 - Google Patents

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Description

類鐸受體7之調節劑 相關申請案之相互參照
本申請案係請求美國專利暫時申請案號60/832,851(標題：“Modulators of Toll－like Receptor 7”，2006年7月24日申請)以及美國專利暫時申請案號60/819,490(標題：“TLR－7 Agonist”，2006年7月7日申請)的優先權。此等專利暫時申請案的內容以彼等之整體併入本文作為參考，以供所有的目的。
本發明係廣泛地關於會選擇性地活化類鐸受體7(TLR7)的化合物及藥學組成物，以及製造及使用彼等的方法。
先天的免疫系統為身體提供了對抗入侵病原的第一線防禦。在先天免疫反應中，入侵的病原係由編碼生殖轡胞的受體辨識出，該受體的活化會起始一連串傳訊過程，而致誘發出細胞激素的表現。先天免疫系統受體具有寬廣的專一性，可辨識出在不同病原間呈高度守恆(conserved)的分子結構。此等受體中的一族群係稱作為類鐸受體(TLRs)，此一命名係起因於彼等與首先在果蠅體內發現到且命名的受體具有同源性且出現於細胞內，諸如，巨噬細胞、樹突狀細胞及上皮細胞。
哺乳動物體內至少有十種不同的TLRs。某些此等受體的配體及對應的一連串傳訊過程已被發現出來。例如，TLR2會被細菌(例如，大腸桿菌)的脂蛋白所活化，TLR3會被雙股RNA所活化，TLR4會被革蘭氏陰性菌(例如，沙門氏菌及大腸桿菌O157：H7)的脂多醣(亦即，LPS或內毒素)所活化，TLR5會被能動細菌(例如，李斯特菌)的鞭毛蛋白所活化，TLR7會辨識出且回應樂得美(imiquimod)，且TLR9會被病原DNA之未甲基化CpG序列所活化。各個此等受體的活化會導致轉錄因子NF－κ B，以及其他傳訊分子的活化，彼等傳訊分子係涉及細胞激素基因(包括彼等編碼腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、間白素－1(IL－1)以及某些趨化素者)之表現的調控。
 [發明之總論]
本發明部分係基於申請人發現到有若干小分子會影響TLR所介導之免疫刺激傳訊。因此，本發明係關於用於預防或治療病患之以類鐸受體7(TLR7)活化為特徵之疾病或病況的化合物及藥學組成物、以及方法。在一體系中，本發明之特徵係在於式I或II之化合物： 其中：Z示-NH2 或-OH；X1 示伸烷基、經取代的伸烷基、伸烯基、經取代的伸烯基、伸炔基、經取代的伸炔基、伸碳環基、經取代的伸碳環基、伸雜環基、或是經取代的伸雜環基；L1 示一共價鍵、伸芳基、經取代的伸芳基、伸雜環基、經取代的伸雜環基、伸碳環基、經取代的伸碳環基、-S-、-S(O)-、S(O)2 、-NR5 -、或-O-；X2 示一共價鍵、伸烷基、或經取代的伸烷基；L2 示-NR5 -、-N(R5 )C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、S(O)2 、或一共價鍵；R3 示H、烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、烯基、經取代的烯基、芳基、經取代的芳基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基；Y1 及Y2 各自獨立示一共價鍵、-O-或-NR5 -；或是-Y1 -R1 及-Y2 -R2 各自獨立示-O-N=C(R6 R7 )；R1 及R2 各自獨立示H、烷基、經取代的烷基、碳環 基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、-伸烷基-C(O)-O-R5 、-(經取代的伸烷基)-C(O)-O-R5 、-伸烷基-O-C(O)-R5 、-(經取代的伸烷基)-O-C(O)-R5 、-伸烷基-O-C(O)-O-R5 、或-(經取代的伸烷基)-O-C(O)-O-R5 ；R4 示H、鹵素、-OH、-O-烷基-、-O-伸烷基-O-C(O)-O-R5 、-O-C(O)-O-R5 、-SH、或-NH(R5 )；各R5 、R6 、及R7 獨立示H、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基；且有下列的先決條件：(a)當R4 示-OH，且X1 示C1 -C2 伸烷基，且L1 示伸苯基或伸雜環基，且X2 示一共價鍵或C1 -C2 伸烷基，且L2 示一共價鍵、-NH-、-O-、或-S-，且R3 示烷基或經取代的烷基，且Y1 及Y2 皆示-O-時；則：R1 及R2 皆不示烷基、經取代的烷基或環烷基；(b)當-L2 -R3 示烷基、胺基、胺烷基、醯胺基烷基、或硫烷基，且 R4 示H，且X1 示伸烷基或經取代的伸烷基，且L1 示-O-，且X2 示-CH2 -，且Y1 及Y2 皆示-O-時；則：R1 及R2 不皆為H或不皆為烷基；(c)當L2 示一共價鍵時，則R3 不示H；(d)當Y1 示一共價鍵時，則R1 不示H；(e)當Y2 示一共價鍵時，則R2 不示H；且(f)R6 及R7 不皆為H。
在另一體系中，式I係以式Ia表示： 其中：X1 示伸烷基、經取代的伸烷基、伸烯基、經取代的伸烯基、伸炔基、經取代的伸炔基、伸碳環基、經取代的伸碳環基、伸雜環基、或經取代的伸雜環基；X2 示一共價鍵、伸烷基、或經取代的伸烷基；Y1 及Y2 各自獨立示一共價鍵、-O-或-NR5 -；或是－Y1 －R1 及－Y2 －R2 各自獨立示－O－N＝C(R6 R7 )；L1 示一共價鍵、伸芳基、經取代的伸芳基、伸雜環基、經取代的伸雜環基、伸碳環基、經取代的伸碳環基、－S－、－S(O)－、S(O)2 、－NR5 －或－O－；L2 示－NR5 －、－N(R5 )C(O)－、－O－、－S－、－S(O)－、S(O)2 、或一共價鍵；R1 及R2 各自獨立示H、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、－(經取代的伸烷基)－C(O)－O－R5 、－伸烷基－O－C(O)－R5 、－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－R5 、－伸烷基－O－C(O)－O－R5 、或－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－O－R5 ；R3 示H、烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、烯基、經取代的烯基、芳基、經取代的芳基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基；R4 示H、鹵素、－OH、－O－烷基－、－O－伸烷基－O－C(O)－O－R5 、－O－C(O)－O－R5 、－SH、或－NH(R5 )；R5 示H、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基；且有下列先決條件：(a)當R4 示-OH，且X1 示C1 -C2 伸烷基，且L1 示伸苯基或伸雜環基，且X2 示一共價鍵或C1 -C2 伸烷基，且L2 示一共價鍵、-NH-、-O-、或-S-，且R3 示烷基或經取代的烷基，且Y1 及Y2 皆示-O-時；則：R1 及R2 皆不示烷基、經取代的烷基或環烷基；(b)當-L2 -R3 示烷基、胺基、胺烷基、醯胺基烷基、或硫烷基，且R4 示H，且X1 示伸烷基或經取代的烷基，且L1 示-O-，且X2 示-CH2 -，且Y1 及Y2 皆示-O-時；則：R1 及R2 不皆示H或不皆示烷基；(c)當L2 示一共價鍵時，則R3 不示H；(d)當Y1 示一共價鍵時，則R1 不示H；(e)當Y2 示一共價鍵時，則R2 不示H；且(f)R6 及R7 不皆示H。
在另一體系中，式II化合物可以式IIa表示：
或其藥學上可接受之互變異構物、鹽類、溶劑化物、及/或酯類，其中：X1 示伸烷基、經取代的伸烷基、伸烯基、經取代的伸烯基、伸炔基、經取代的伸炔基、伸碳環基、經取代的伸碳環基、伸雜環基、或經取代的伸雜環基；X2 示一共價鍵、伸烷基、或經取代的伸烷基；L1 示一共價鍵、伸芳基、經取代的伸芳基、伸雜環基、經取代的伸雜環基、伸碳環基、經取代的伸碳環基、－S－、－S(O)－、S(O)2 、－NR3 、或－O－；Y1 及Y2 各自獨立示一共價鍵、－O－、或－NR4 －；R1 及R2 各自獨立示H、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、－(經取代的伸烷基)－C(O)－O－R5 、－伸烷基－O－C(O)－O－R5 、或－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－O－R5 ；且R3 、R4 、及R5 各自獨立示H、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基；且有下列的先決條件：(a)Y1 及Y2 不皆示共價鍵；(b)當Y1 示一共價鍵時，則R1 不示H；以及(c)當Y2 示一共價鍵時，則R2 不示H。
在另一體系中，本發明係提供一種藥學組成物，其包含式I或II之化合物、或是彼等之藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、及/或酯類；以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
在另一體系中，本發明係提供一種藥學組成物，其包含式I或II之化合物、或是彼等之藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、及/或酯類；至少一種其他的活性藥劑；以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
在另一體系中，本發明提供一種治療或預防病毒感染的方法，其包含將治療有效量之至少一種式I或II化合物、或彼等之藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、及/或酯類，投藥給有此需要的病患。
在另一體系中，本發明係提供一種複合藥劑，其包含：(a)第一種藥學組成物，其包含式I或II之化合物、或是彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類；以及(b)第二種藥學組成物，其包含至少一種選自下列的其他活性藥劑：干擾素、雷巴威靈(ribavirin)類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α－配醣酶1抑制劑、保肝素(hepatoprotectants)、HBV/HCV之非核苷抑制劑、其他治療HBV/HCV的藥物、以及彼等之合併物。
[詳細說明]
下文將詳細說明本發明之某些專利申請項，而彼等的實例則例示於伴隨的結構式及通式。雖然本發明將與列舉的專利申請項同時說明，但是本發明理當不侷限於彼等專利申請項。反之，本發明意圖涵蓋所有包括在申請專利範圍所定義之範圍內的選擇、改變、以及均等物。
定義
除非另有說明，用於本文之下面的專有名詞及措辭具有下列意義：當本文使用到商品名時，申請人意欲獨立包括該商品名的產物以及該商品名之產物的活性化學成份。
本文所用到之「本發明之化合物」或「式I或II之化合物」係指式I或II之化合物、或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或生理功能衍生物。同樣地，關於可單離的衍生物，諸如，例如，式(IX)化合物，「式(編號)之化合物」係指該式所示之化合物及其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物以及生理功能衍生物。
「烷基」係指含有直鏈、二級、三級或環狀碳原子的烴。例如，烷基基團可具有1至20個碳原子(亦即，C1 －C20 烷基)、1至10個碳原子(亦即，C1 －C10 烷基)、或是1至6個碳原子(亦即，C1 －C6 烷基)。適當之烷基的例子包括(但不侷限於)：甲基(Me，－CH3 )、乙基(Et，－CH2 CH3 )、1－丙基(n－Pr，正丙基，－CH2 CH2 CH3 )、2－丙基(i－Pr，異丙基，－CH(CH3 )2 )、1－丁基(n－Bu，正丁基，－CH2 CH2 CH2 CH3 )、2－甲基－1－丙基(i－Bu，異丁基，－CH2 CH(CH3 )2 )、2－丁基(s－Bu，第二丁基，－CH(CH3 )CH2 CH3 )，2－甲基－2－丙基(t－Bu，第三丁基，－C(CH3 )3 )，1－戊基(正戊基，－CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2－戊基(－CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3－戊基(－CH(CH2 CH3 )2 )、2－甲基－2－丁基(－C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3－甲基－2－丁基(－CH(CH－3 )CH(CH3 )2 )、3－甲基－1－丁基(－CH2 CH2 CH(CH3 )2 、2－甲基－1－丁基(－CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1－己基(－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2－己基(－CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3－己基(－CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2－甲基－2－戊基(－C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3－甲基－2－戊基(－CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4－甲基－2－戊基(－CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3－甲基－3－戊基(－C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2－甲基－3－戊基(－CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3－二甲基－2－丁基(－C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3－二甲基－2－丁基(－CH(CH3 )C(CH3 )3 )、以及辛基(－(CH2 )7 CH3 )。
「烷氧基」係指具有通式－O－烷基的基團，其中該烷基係如前文所定義者，其係經由一氧原子連接至母分子。烷氧基基團之烷基部份可具有1至20個碳原子(亦即，C1 －C20 烷氧基)、1至12個碳原子(亦即，C1 －C12 烷氧基)、或是1至6個碳原子(亦即，C1 －C6 烷氧基)。適當烷氧基基團的例子包括(但不侷限於)：甲氧基(－O－CH3 或－OMe)、乙氧基(－OCH2 CH3 或－OEt)、第三丁氧基(－O－C(CH3 )3 或－OtBu)等等。
「鹵烷基」係如前文所定義的烷基，其中烷基基團內有一或多個氫原子被鹵素原子所取代。鹵烷基基團之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即，C1 －C20 鹵烷基)、1至12個碳原子(亦即，C1 －C12 鹵烷基)、或是1至6個碳原子(亦即，C1 －C6 烷基)。適當之鹵烷基的例子包括(但不侷限於)：－CF3 、－CHF2 、－CFH2 、－CH2 CF3 等等。
「烯基」係指含有直鏈、二級、三級或環狀碳原子且具有至少一個不飽和位置(亦即，碳－碳sp2 雙鍵)的烴。例如，烯基基團可具有2至20個碳原子(亦即，C2 －c20 烯基)、2至12個碳原子(以及，C2 －C12 烯基)、或是2至6個碳原子(亦即，C2 －C6 )烯基)。適當之烯基基團的例子包括(但不侷限於)：伸乙基、乙烯基(－CH＝CH2 )、烯丙基(－CH2 CH＝CH2 )、環丙烯基(－C5 H7 )、以及5－己烯基(－CH2 CH2 CH2 CH2 CH＝CH2 )。
「炔基」係指含有直鏈、二級、三級或環狀碳原子且具有至少一個飽和位置(亦即，碳－碳sp參鍵)的烴。例如，炔基基團可具有2至20個碳原子(亦即，C2 －C20 炔基)、2至12個碳原子(亦即，C2 －C12 炔基)、或是2至6個碳原子(亦即，C2 －C6 炔基)。適當炔基的例子包括(但不侷限於)：乙炔基(－C≡CH)、丙炔基(－CH2 C≡CH)等等。
「伸烷基」係指飽和、支鏈或直鏈或是環狀烴原子團，其具有二個自母烷的同一碳原子或不同之二個碳原子移除二個氫原子所衍生得的二價原子團中心。例如，伸烷基基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或是1至6個碳原子。典型的伸烷基原子團包括(但不侷限於)：亞甲基(－CH2 －)、1,1－乙基(－CH(CH3 )－)、1,2－乙基(－CH2 CH2 －)、1,1－丙基(－CH(CH2 CH3 )－)、1,2－丙基(－CH2 CH(CH3 )－)、1,3－丙基(－CH2 CH2 CH2 －)、1,4－丁基(－CH2 CH2 CH2 CH2 －)等等。
「伸烯基」係指飽和、支鏈或直鏈或是環狀烴原子團，其具有二個自母烯的同一碳原子或不同之二個碳原子移除二個氫原子所衍生得的單價原子團中心。例如，伸烯基基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或是1至6個碳原子。典型的伸烷基原子團包括(但不侷限於)：1,2－伸乙烯基(－CH＝CH－)。
「伸炔基」係指飽和、支鏈或直鏈或是環狀烴原子團，其具有二個自母炔的同一碳原子或不同之二個碳原子移除二個氫原子所衍生得的單價原子團中心。例如，伸烷基基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或是1至6個碳原子。典型的伸烷基原子團包括(但不侷限於)：伸乙炔基(－C≡C－)、丙炔基(－CH2 C≡C－)、以及4－戊炔基(－CH2 CH2 CH2 C≡CH－)。
「胺烷基」係指一非環狀烷基原子團，其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3 碳原子)上的氫原子中有一者被胺基原子團所取代。
「醯胺基烷基」係指一非環狀烷基原子團，其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3 碳原子)上的氫原子中有一者被－NRCORa 基團所取代，其中R示氫或烷基且Ra 示如本文所定義的烷基、經取代的烷基、芳基、或經取代的芳基，例如，－(CH2 )2 －NHC(O)CH3 、－(CH2 )3 －NH－C(O)－CH3 等等。
「芳基」係指單價的芳族烴原子團，其係自母芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子所衍生得的。例如，芳基基團可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或是6至12個碳原子。典型的芳基基團包括(但是不侷限於)：衍生自苯、經取代的苯、萘、蒽、聯苯等等的原子團(例如，苯基)。
「伸芳基」係指如前文所定義之芳基，其具有二個自母芳基的同一碳原子或不同之二個原子移除二個氫原子所衍生得的單價原子團中心。典型的伸芳基原子團包括(但不侷限於)：伸苯基。
「芳烷基」係指一非環狀的烷基原子團，其鍵結至碳原子(通常為末端或sp3 碳原子)上的氫原子中有一者被芳基原子團所取代。典型的芳烷基基團包括(但不侷限於)：苄基、2－苯基乙－1－基、萘基甲基、2－萘基乙－1－基、萘並苄基、2－萘並苯基乙－1－基等等。該芳烷基基團可包含6至20個碳原子，例如，該烷基分子片段有1至6個碳原子，而該芳基分子片段則有6至14個碳原子。
「芳烯基」係指一非環狀烯基原子團，其鍵結至碳原子(通常為末端或sp3 碳原子，但亦可為sp2 碳原子)上的氫原子中有一者被芳基原子團所取代。該芳烯基的芳基部分可包括，例如，本文所揭示之任何芳基，且該芳烯基的烯基部分可包括，例如，本文所揭示的任何烯基。該芳烯基可包含6至20個碳原子，例如，該烯基分子片段有1至6個碳原子，而該芳基分子片段則有6至14個碳原子。
「芳炔基」係指一非環狀炔基原子團，其鍵結至碳原子(通常為末端或sp3 碳原子，但亦可為sp碳原子)上的氫原子中有一者被芳基原子團所取代。該芳炔基的芳基部分可包括，例如，本文所揭示的任何芳基，且該芳炔基的炔基部分可包括，例如，本文所揭示的任何炔基。該芳炔基基團可包含，6至20個碳原子，例如，該炔基分子片段有1至6個碳原子，而該芳基分子片段則有6至14個碳原子。
與烷基、伸烷基、芳基、芳烷基、雜環基等等有關之「經取代的」一詞，例如，「經取代的烷基」、「經取代的伸烷基」、「經取代的芳基」、「經取代的芳烷基」、「經取代的雜環基」、以及「經取代的碳環基」，意指烷基、伸烷基、芳基、芳烷基、雜環基、碳環基分別有一或多個氫原子各自獨立被非氫取代基所取代。典型的取代基包括(但不侷限於)：－X、－R、－O－ 、＝O、－OR、－SR、－S－ 、－NR2 、－N＋ R3 、＝NR、－CX3 、－CN、－OCN、－SCN、－N＝C＝O、－NCS、－NO、－NO2 、＝N2 、－N3 、－NHC(＝O)R、－C(＝O)NRR、－S(＝O)2 O－、－S(＝O)2 OH、－S(＝O)2 R、－OS(＝O)2 OR、－S(＝O)2 NR、－S(＝O)R、－OP(＝O)(OR)2 、－P(＝O)(OR)2 、－P(＝O)(O－ )2 、－P(＝O)(OH)2 、－P(O)(OR)(O－ )、－C(＝O)R、－C(S)R、－C(O)OR、－C(O)O－ 、－C(S)OR、－C(O)SR、－C(S)SR、－C(O)NRR、－C(S)NRR、－C(＝NR)NRR，其中各X獨立示鹵素(F、Cl、Br、或I)；且各R獨立示H、烷基、芳基、芳烷基、雜環基、或是保護基或前藥分子片段。伸烷基、伸烯基及伸炔基基團亦可類似地經取代。
用於本文的「前藥」一詞係指投用於生物系統時會因自然發生的化學反應、酶促化學反應、光解反應、及/或代謝化學反應而產生藥性物質(亦即，活性成份)的任何化合物。因此，前藥係具有治療活性之化合物的共價改性類似物或隱性形式(latent form)。
習於此藝之士理應知道，式I或II化合物之取代基及其他分子片段應加以選擇，俾便提供充分安定而可提供藥學上有用之化合物的化合物，該藥學上有用的化合物可指可調配為具有可接受之安定性之藥學組成物者。具有如是安定性之式I或II化合物被視為符合本發明之範圍。
「雜烷基」係指有一或多個碳原子被雜原子(諸如O、N或S)所取代的烷基。例如，若烷基之連接至母分子的碳原子被雜原子(例如，O、N、或S)所取代，則所得到的雜烷基係分別為烷氧基(例如，－OCH3 等等)、胺(例如，－NHCH3 、－N(CH3 )2 等等)、或是硫烷基(例如，－SCH3 )。若烷基之未連接至母分子的末端碳原子被雜原子(例如，O、N或S)所取代，則所得到的雜烷基係分別為烷基醚(例如，－CH2 CH2 －O－CH3 等等)、烷基胺(例如，－CH2 NHCH3 、－CH2 N(CH3 )2 等等)、或是硫烷基醚(例如，－CH2 －S－CH3 )。若該烷基的末端碳原子被雜原子(例如，O、N、或S所取代)，則所得到的雜烷基基團係分別為羥烷基(例如，－CH2 CH2 －OH)、胺烷基(例如，－CH2 NH2 )、或是烷基硫醇基團(例如，－CH2 CH2 －SH)。雜烷基基團可具有，例如，1至20個碳原子、1至10個碳原子、或是1至6個碳原子。C1 －C6 雜烷基係指具有1至6個碳原子的雜烷基。
本文所用到的「雜環」或「雜環基」，例如，係包括(但不侷限於)下列文獻內所記載的雜環：Paquette,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)，尤其是Chapters 1、3、4、6、7及9；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(John Wiley & Sons,New York,1950至今)，尤其是Volumes 13、14、16、19及28；以及J.Am.Chem.Soc. (1960)82：5566。在本發明之一體系中，「雜環」包括本文所定義的「碳環」，其有一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，O、N或S)所取代。「雜環」或「雜環基」二詞包括飽和的環、不飽和的環、以及芳族環(亦即，雜芳族環)。經取代的雜環包括，例如，經本文所揭示之任何取代基(包括羰基)所取代的雜環。經羰基所取代之雜環基的一非限定例為：
雜環基的例子包括(但不侷限於)，例如：吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫硫苯基、經硫氧化的四氫硫苯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、噻萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、N-哌啶基、吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、去氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三基、6H-1,2,5-噻二基、2H,6H-1,5,2-二噻基、噻吩基、噻嗯基、哌喃基、異苯並呋喃基、烯基、二苯並哌喃基、啡噁基、2H-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡基、嗒基、吲基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹基、呔基、啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、啈啉基、喋啶基、4aH-肼甲醯基、肼甲醯基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡基、啡嘧基、呋吖基、啡噁基、異基、基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、六氫吡基、吲哚啉基、異吲哚啉基、啶基、嗎福啉基、噁唑啉基、苯並三唑基、苯並異噁唑基、苯並噁唑啉基、N-羧 基鄰胺基苯甲醯基、以及雙四氫呋喃基：
舉例而言(但非設限)，與碳鍵結的雜環係鍵結在吡啶的2、3、4、5或6位置上；嗒的3、4、5或6位置上；嘧啶的2、4、5或6的位置上；吡的2、3、5或6的位置上；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5的位置上；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位置上；異噁唑、吡唑或異噻唑的3、4或5位置上；氮雜環丙烷的2或3位置上；氮雜環丁烷的2、3或4位置上；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位置上或是異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位置上；還更加典型的是，與碳鍵結的雜環包括：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒基、4-嗒基、5-嗒基、6-嗒基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡基、3-吡基、5-吡基、6-吡基、2-噻唑基、4-噻唑基或是5-噻唑基。
舉例而言(非設限)，與氮鍵結的雜環係鍵結在氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、六氫吡啶、六氫吡、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位置上、異吲哚或異吲哚啉的2位置上 、嗎福啉的4位置上、以及咔唑或β-咔啉的9位置上。還更加典型的是，與氮鍵結的雜環包括：1-氮雜環丙基、1-氮雜環丁基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、以及1-六氫吡啶基。
「伸雜環基」係指如本文所定義的雜環基，其係由用一開放價電(open valence)取代雜環基之碳原子或雜原子上的氫原子所衍生得的。類似地，「伸雜芳基」係指芳族的伸雜環基。
「雜環基烷基」係指一非環狀的烷基原子團，其鍵結至碳原子(通常為末端或sp3 碳原子)上的氫原子中有一者被一雜環基原子團所取代(亦即，雜環基-伸烷基分子片段)。典型的雜環基烷基基團包括(但不侷限於)：雜環基-CH2 -、2-(雜環基)乙烷-1-基等等，其中該「雜環基」包括任何記載於前文的雜環基，包括記載於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry者。習於此藝之士亦可瞭解到，該雜環基可利用碳-碳鍵或碳-雜原子鍵，連接至雜環基烷基的烷基部分，先決條件為：結果所得到交團係化學上安定的。該雜環基烷基基團包含2至20個碳原子，例如，芳烷基基團的烷基部分包含1至6個碳原子且雜環基分子片段則包含1至14個碳原子。雜環基烷基的例子包括(舉列而言，並非設限)：5員之含硫、氧、及/或氮的雜環類，諸如，噻唑甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑甲基等等；6員的含硫、氧及/或氮的雜環類，諸如，六氫吡啶基甲基、六氫吡基甲基、嗎福啉基 甲基、吡啶基甲基、嗒基甲基、嘧啶基甲基、吡基甲基等等。
「雜環基烯基」係指一非環狀的烯基原子團，其鍵結至碳原子的氫原子中有一者(通常為末端或sp3 碳原子，但亦可為sp2 碳原子)被雜環基原子團所取代(亦即，雜環基-伸烯基-原子片段)。該雜環基烯基基團的雜環基部分包括任何本文所記載的雜環基，包括記載於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry者，且該雜環基烯基基團的烯基部分包括任何本文所記載的烯基基團。習於此藝之士亦可瞭解到，該雜環基基團可藉由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵，連接至該雜環基烯基的烯基部分，但是先決條件是：結果所得到的基團係化學上安定的。該雜環基烯基基團包含2至20個碳原子，例如，該雜環基烯基基團的烯基部分包含1至6個碳原子且該雜環基分子片段包含1至14個碳原子。
「雜環基炔基」係指一非環狀的炔基原子團，其鍵結至碳原子(通常為末端或sp3 碳原子，但亦可為sp碳原子)的氫原子中有一者被雜環基原子團所取代(亦即，雜環基-伸炔基-分子片段)。該雜環基炔基基團的雜環基部分包括任何本文所記載的雜環基，包括Principles of Modern Heterocyclic Chemistry所記載者，且該雜環基炔基基團的炔基部分包括任何本文所記載的炔基基團。習於此藝之士亦可瞭解到，該雜環基基團可藉由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵，連接至該雜環基炔基的炔基部分，先決條件為：結果所 得到的基團係化學上安定的。該雜環基炔基基團包含2至20個碳原子，例如，該雜環基炔基基團的炔基部分包含1至6個碳原子且該雜環基分子片段包含1至14個碳原子。
「雜芳基」係指單價的芳族雜環基，其在環中具有至少一個雜原子。可包括在該芳族環內之適當雜原子的非限制例子包括：氧、硫、以及氮。雜芳基環的非限制例包括所有列在「雜環基」定義中的雜芳基環，包括：吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯並呋喃基、苯並硫苯基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、嗒基、嘧啶基、吡基等等。
「碳環」或「碳環基」係指飽和、部分不飽和或芳族的環，其具有3至7個碳原子(單環時)、7至12個碳原子(雙環時)、以及多至約20個的碳原子(多環時)。單環的碳環具有3至6個環原子，更典型的是5或6個環原子。雙環的碳環具有7至12個環原子，例如，排列為雙環(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)系統，或是9或10個碳原子，排列為雙環(5,6)或(6,6)系統。單環之碳環的例子包括：環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、苯基。
「伸碳環基」係指前文所定義的碳環基或碳環，其具有自母碳環基之同一或二個不同碳原子移除二個氫原子所 衍生得的二個單價原子團中心。典型的伸碳環原子包括(但不侷限於)：伸苯基。
「芳基雜烷基」係指本文所定義的雜烷基，其中有一氫原子(其係連接至碳原子或雜原子上)被本文所定義的芳基基團所取代。該芳基基團可鍵結至該雜烷基的碳原子上，或是該雜烷基的雜原子上，先決條件為：結果所得到的芳基雜烷基基團提供了化學上安定的分子片段。例如，一芳基雜烷基基團可具有下列通式：-伸烷基-O-芳基、-伸烷基-O-伸烷基-芳基、-伸烷基-NH-芳基、-伸烷基-NH-伸烷基-芳基、-伸烷基-S-芳基、-伸烷基-S-伸烷基-芳基等等。此外，在前述通式中的任何伸烷基分子片段可進一步經本文所定義或例示的任何取代基所取代。
「雜芳基烷基」係指本文所定義的烷基，其中有一氫原子被本文所定義的雜芳基基團所取代。雜芳基烷基的非限制例包括：-CH2 -吡啶基、-CH2 -吡咯基、-CH2 -噁唑基、-CH2 -噁唑基、-CH2 -吲哚基、-CH2 -異吲哚基、-CH2 -嘌呤基、-CH2 -呋喃基、-CH2 -噻吩基、-CH2 -苯並呋喃基、-CH2 -苯並硫苯基、-CH2 -咔唑基、-CH2 -咪唑基、-CH2 -噻唑基、-CH2 -異噁唑基、-CH2 -吡唑基、-CH2 -異噻唑基、-CH2 -喹啉基、-CH2 -異喹啉基、-CH2 -嗒基、-CH2 -嘧啶基、-CH2 -吡基、-CH(CH3 )-吡啶基、-CH(CH3 )-吡咯基、-CH(CH3 )-噁唑基、-CH(CH3 )-吲哚基、-CH(CH3 )-異吲哚基、-CH(CH3 )-嘌呤基、-CH(CH3 )-呋喃基、-CH(CH3 )-噻吩基、-CH(CH3 )-苯並呋喃基、-CH(CH3 )-苯並硫苯基、- CH(CH3 )-咔唑基、-CH(CH3 )-咪唑基、-CH(CH3 )-噻唑基、-CH(CH3 )-異噁唑基、-CH(CH3 )-吡唑基、-CH(CH3 )-異噻唑基、-CH(CH3 )-喹啉基、-CH(CH3 )-異喹啉基、-CH(CH3 )-嗒基、-CH(CH3 )-嘧啶基、-CH(CH3 )-吡基等等。
用於式I化合物之特定分子片段的「視需要經取代」一詞係指該分子片段可具有0、1、2或更多的取代基。
「掌性」一詞係指分子具有鏡像夥伴之不重疊性質，而「非掌性」一詞係指分子與彼等之鏡像夥伴係可重疊的。
「立體異構物」係指具有相等的化學構成但原子或基團的空間排列不同的化合物。
「非鏡像異構物」係指有二或多個對掌中心且其分子互不為鏡像的立體異構物。非鏡像異構物具有不同的物理性質，例如，熔點、沸點、光譜性質、以及反應性。非鏡性異構物的混合物可在高解析分析程序(諸如，電泳法及層析法)下進行分離。
「鏡像異構物」係指互為不可重疊鏡像之化合物的二個立體異構物。
本文所採用的立體化學定義及約定大抵係依循S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984),McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.，以及Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New York。有許多有機化 合物係以光學活性的形式存在，亦即，彼等具有使平面偏振光的平面旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，字首D及L或R及S係用來表示該分子針對其對掌中心的絕對構型。字首d及l或(＋)及(－)係用來派定化合物之旋轉平面偏振光的符號，(－)及l意指該化合物係左旋的。標示有字首(＋)或d的化合物係右旋的。就某一特定化學結構而言，此等立體異構物係相等的，除了彼等係相互為鏡像之外。一特定的立體異構物亦可稱作為鏡像異構物，且如是異構物的混合物通常係稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物的50：50混合物稱為消旋混合物或消旋物，彼等可在化學反應或過程內無立體選擇性或立體專一性的時候發生。「消旋混合物」及「消旋物」二詞係指二種鏡像異構物種之無光學活性的等莫耳混合物。
保護基
在本發明的內容中，保護基包括前藥分子片段及化學保護基。
保護基係可輕易獲得，廣為眾知且普遍使用的，而且可任意用於防止合成反應過程(亦即，製備本發明化合物的途徑或方法)中被保護基團所進行的副反應。當使用保護基來保護基團時，對於要保護哪個基團所作之決定的最大部分以及化學保護基「PG」的性質係取決於受到保護之反應的化學(例如，酸性、鹼性、氧化、還原或其他條件)，以及預定的合成方向。若化合物係經多個PG所取代，則彼等PG基團無需且通常係不相同的。一般而言，PG可用於保護官能基，諸如，羧基、羥基、硫基或胺基，且因而可防止副反應或是促進合成的效率。進行去保護反應以產生自由、去保護基團的順序係取決於合成的預定方向以及將遭遇到的反應調劑，且可以技術人員所決定的任何順序來進行。
可對本發明化合物之各種官能基進行保護。例如，－OH基團(不論為羥基、羧酸、膦酸、或其他官能)的保護基包括：「形成醚或酯的基團」。形成醚或酯的基團能夠在本文所列出的合成流程中作為化學保護基。然而，如習於此藝之士所瞭解的，某些羥基及硫基保護基既非形成醚亦非形成酯的基團，且係包括在醯胺類，討論於下文中。
有非常多數的羥基保護基及形成醯胺的基團以及對應的化學裂解反應係敘述於Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999,ISBN 0471－16019－9)(“Greene”)。亦可參見Kocienski,Philip J.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994)，其以其整體併入本文為參考。尤其是Chapter 1,Protecting Groups：An Overview,pages 1－20；Chapter 2,Hydroxyl Protecting Groups,pages 21－94,Chapter 3,Diol Protecting Groups,pages 95－117；Chapter 4,Carboxyl Protecting Groups,pages 118－154；Chapter 5,Carbonyl Protecting Groups,pages 155－184。關於羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸及其他酸類的保護基，可參見Greene，如下文所列出者。如是基團包括(舉例而言且非設限)：酯類、醯胺類、肼類等等。
形成醚及酯的保護基團
形成酯的基團包括：(1)膦酸酯形成酯的基團，諸如，膦醯胺酯類(phosphonamidate esters)、硫代磷酸酯類、膦酸酯類、以及膦二醯胺酯類(phosphon－bis－amidates)；(2)形成羧酸酯的基團；以及(3)形成硫酯的基團，諸如，磺酸酯類、硫酸酯類、以及亞磺酸酯類。
本發明化合物之代謝物
本文所記載之化合物的體內代謝產物亦落在本發明之範圍內。如是之產物可由，例如，投藥之化合物主要因酶促過程所進行之氧化、還原、水解、醯胺化，酯化等等所產生的。因此，本發明包括了由本發明化合物與哺乳動物接觸一段充份的時間所產生之其代謝產物的過程所產生的化合物。如是之產物通常係藉由下列方式識別出的：製備經標記的(例如，C14 或H3 )本發明化合物，以可偵測的劑量(例如，大於約0.5 mg/kg)，將其非經腸地投藥給動物(諸如，大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子、或人類)，給予充份的時間，讓代謝發生(通常為約30秒至30小時)，並且自尿液、血液或其他生物樣本分離出其轉化產物。由於此等產物係經過標記的，所以易於單離出來(其他者係藉由使用能夠與存在於代謝物之抗原決定基結合的抗體，而單離出來的)。代謝物的結構係以傳統的方式來測定的，例如，藉由MS或NMR分析。一般而言，代謝物的分析係依照與習於此藝之士所熟知之慣用的藥物代謝研究相同的方式，來進行的。只要不是在活體內可發現到的代謝產物，皆可用於本發明化合物之治療性給藥的診斷分析，即使彼等本身不具有抗感染活性。
式I或II化合物
在一體系中，本發明係提供如本文所記載的式I或II化合物。
在式I或II化合物的另一體系中，－L2 －R3 示－NH2 。
在式I或II化合物的另一體系中，L2 示－NR5 或－O－；且R3 示雜烷基或經取代的雜烷基。
在式I或II化合物的另一體系中，L2 示－NR5 或－O－；且R3 示烷基或經取代的烷基。
在式I或II化合物的另一體系中，L2 示－NR5 或－O－；且R3 示芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基。
在式I或II化合物的另一體系中，X1 示伸烷基或經取代的伸烷基；L1 示伸芳基、經取代的伸芳基、伸雜環基、經取代的伸雜環基、伸碳環基、或是經取代的伸碳環基；且X2 示伸烷基或經取代的伸烷基。
在式I或II化合物的另一體系中，X1 示伸烷基或經取代的伸烷基；L1 示－S－、－NR5 －、或－O－；且X2 示伸烷基或經取代的伸烷基。
在式I或II化合物的另一體系中，X1 示伸烷基或經取代的伸烷基；L1 示一共價鍵；且X2 示一共價鍵、伸烷基或經取代的伸烷基。
在式I或II化合物的另一體系中，X1 示伸碳環基、經取代的伸碳環基、伸雜環基或經取代的伸雜環基；L1 示一共價鍵；且X2 示伸烷基或經取代的伸烷基。
在式I或II化合物之另一體系中，Y1 示－O－或－NR5 －；Y2 示一共價鍵；R1 示H、烷基、或經取代的烷基；且R2 示烷基或經取代的烷基。
在式I或II化合物的另一體系中，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －；且R1 及R2 各自獨立示H、烷基、或經取代的烷基。
在本發明式I或II化合物之另一體系中，Y1 示－O－或－NR5 －；Y2 示一共價鍵；R1 示－伸烷基－C(O)－O－R5 、－(經取代的伸烷基)－C(O)－O－R5 ；－伸烷基－O－C(O)－R5 、－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－R5 、－伸烷基－O－C(O)－O－R5 、或－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－O－R5 ；且R2 示烷基或經取代的烷基。
在式I或II化合物的另一體系中，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －；且R1 及R2 各自獨立示－伸烷基－C(O)－O－R5 、－(經取代的伸烷基)－C(O)－O－R5 、－伸烷基－O－C(O)－R5 、－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－R5 、－伸烷基－O－C(O)－O－R5 、或－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－O－R5 。
在式I或II化合物之另一體系中，Y1 示－O－或－NR5 －；Y2 示一共價鍵；且R2 示碳環基、經取代的碳環基、雜環基、或經取代的雜環基。
在式I或II化合物之另一體系中，Y1 示－O－或－NR5 －；Y2 示一共價鍵；且R2 示芳基、經取代的芳基、經取代或未經取代的5－或7－員非芳族之含有1至4個選自N、O、S及彼等之組合之雜原子的雜環基。
在式I或II化合物之另一體系中，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －；且R2 示碳環基、經取代的碳環基、雜環基、或經取代的雜環基。
在式I或II化合物之另一體系中，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －；R2 示芳基、經取代的芳基、雜芳基、或經取代的雜芳基。
在式I或II化合物之另一體系中，－Y1 －R1 示－O－N＝C(R6 R7 )。
在式I或II化合物之另一體系中，－Y1 －R1 示－O－N＝C(R6 R7 )；Y2 示－O－或－NR5 －。
在式I或II化合物之前述體系中，各R5 、R6 及R7 獨立示H、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基。
式Ia化合物
在一體系中，本發明提供如本文所述之根據式Ia的化合物。
在式Ia之另一體系中，－Y1 －R1 示－OH。
在式Ia之另一體系中，－Y2 －R2 示－OH。
在式Ia之另一體系中，－Y1 －R1 及－Y2 －R2 皆示－OH。
在式Ia之另一體系中，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －；且R1 及R2 各自獨立示－伸烷基－C(O)－O－R5 、－(經取代的伸烷基)－C(O)－O－R5 、－伸烷基－O－C(O)－R5 、－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－R5 、－伸烷基－O－C(O)－O－R5 、或－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－O－R5 。
在式Ia化合物之另一體系中，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－。
在式Ia化合物之另一體系中，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－；且R3 示烷基、芳烷基或雜烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－；且R3 示－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式Ia化合物之另一體系中，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－；且R3 示－伸烷基－O－烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－；且R3 示－CH2 CH2 －O－CH3 。
在式Ia化合物之另一體系中，L2 示－O－、－N(R5 )－或－S－；且R2 示苄基。
在式Ia化合物之另一體系中，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－；且X1 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－；X1 示－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、或－CH2 CH(CH2 )－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－OH。
在式Ia化合物之另一體系中，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，－X1 －L1 －示－CH2 －伸苯基－。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基；L1 示－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，－X1 －L1 －示－CH2 CH2 －O－或－CH2 CH(CH3 )－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基；L1 示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －伸苯基－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －(1,3－伸苯基)－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基；L1 示伸芳基或經取代的伸芳基；X2 示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －伸苯基－。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －(1,3－伸苯基)－或－CH2 －(1,4－伸苯基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基；L1 示－O－；X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基；L1 示－O－；X2 示－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH2 －O－CH2 －或－CH2 CH(CH3 )－O－CH2 。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 及Y2 各示－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R1 及R2 各自獨立示H、烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、－(經取代的伸烷基)－C(O)－O－R5 、－伸烷基－O－C(O)－R5 、－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－R5 、－伸烷基－O－C(O)－O－R5 、－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－O－R5 、芳基、或是經取代的芳基。
在式Ia化合物的另一體系中，Y1 及Y2 各示－O－；R1 及R2 各自獨立示H或烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 及Y2 皆示－O－；R1 及R2 各示H。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －；R1 及R2 各自獨立示H、烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、－(經取代的伸烷基)－C(O)－O－R5 、－伸烷基－O－C(O)－R5 、－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－R5 、－伸烷基－O－C(O)－O－R5 、－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－O－R5 －、芳基、或是經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －；且R1 及R2 各示H。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 示－NR5 －；Y2 示－O－；R1 示烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、－(經取代的伸烷基)－C(O)－O－R5 、－伸烷基－O－C(O)－R5 、－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－R5 、－伸烷基－O－C(O)－O－R5 、或－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－O－R5 ；且R2 示芳基或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 示－O－；Y2 示一共價鍵；R1 示H；且R2 示烷基、芳基、或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，Y2 示一共價鍵；且R2 示碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基。
在式Ia化合物之另一體系中，Y2 示一共價鍵；且R2 示芳基、經取代的芳基、經取代或未經取代之5－至7－員、含有1至4個選自N、O、S及彼等之組合之雜原子的非芳族雜環基。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －；且R2 示碳環基、經取代的碳環基、雜環基、或經取代的雜環基。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －；且R2 示芳基、經取代的芳基、雜芳基、或是經取代的雜芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，－Y1 －R1 示－O－N＝C(R6 R7 )。
在式Ia化合物之另一體系中，－Y1 －R1 示－O－N＝C(CH3 )2 。
在式Ia化合物之另一體系中，－Y1 －R1 示－O－N＝C(R6 R7 )；Y2 示－O－或－NR5 －。
在式Ia化合物之另一體系中，－Y1 －R1 示－O－N＝C(CH3 )2 ；Y2 示－O－或－NR5 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－OH、－O－C(O)－O－CH2 CH3 、－O－CH2 －O－C(O)－O－CH(CH3 )2 、－NH－CH2 CH2 CH2 CH3 、－NH2 －CH2 CH2 －N(CH2 CH2 )2 O、或－SH。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基；Y1 示－O－或－NR5 －；Y2 示－O－或一共價鍵；L1 示一共價鍵或伸芳基；L2 示－O－；R1 示H、烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、－(經取代的伸烷基)－C(O)－O－R5 、－伸烷基－O－C(O)－R5 、－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－R5 、－伸烷基－O－C(O)－O－R5 、或－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－O－R5 ；R2 示H、烷基、或芳基；R3 示雜烷基；且R4 示－OH。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 及X2 示伸烷基；Y1 示－O－或－NR5 －；Y2 示－O－或－NR5 －；L1 示伸烷基；L2 示－O－；R1 示H、烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、－(經取代的伸烷基)－C(O)－O－R5 、－伸烷基－O－C(O)－R5 、－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－R5 、－伸烷基－O－C(O)－O－R5 、或－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－O－R5 ；R2 示H、烷基、或芳基；R3 示烷基或雜烷基；且R4 示－NH(R5 )。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 及X2 示伸烷基或經取代的伸烷基；Y1 示－O－或－NR5 －；Y2 示一共價鍵；且L1 示伸芳基或－O－；L2 示－O－；R1 示H、烷基、或是經取代的烷基；且R2 示碳環基、經取代的碳環基、雜環基、或是經取代的雜環基。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 及X2 示伸烷基或經取代的伸烷基；Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －；L1 示伸芳基或－O－；L2 示－O－；R1 示－伸烷基－C(O)－O－R5 、－(經取代的伸烷基)－C(O)－O－R5 、－伸烷基－O－C(O)－R5 、－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－R5 、－伸烷基－O－C(O)－O－R5 、或是－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－O－R5 ；且R2 係碳環基、經取代的碳環基、雜環基、或是經取代的雜環基。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 及X2 示伸烷基或經取代的伸烷基；Y1 －R1 示－O－N＝C(R6 R7 )；Y2 示－O－或－NR5 －；L1 示伸烷基或－O－；L2 示－O－；且R2 示－伸烷基－C(O)－O－R5 、－(經取代的伸烷基)－C(O)－O－R5 、－伸烷基－O－C(O)－R5 、－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－R5 、－伸烷基－O－C(O)－O－R5 、或是－(經取代的伸烷基)－O－C(O)－O－R5 。
在式Ia化合物之另一體系中，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－。
在式Ia化合物之另一體系中，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－，R3 示烷基或雜烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－，R3 示－伸烷基－O－烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－，R3 示－CH2 CH2 －O－CH3 。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、或－CH2 CH(CH2 )－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－OH。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，－X1 －L1 －示－CH2 －伸苯基－。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基，L1 示－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，－X1 －L1 －示－CH2 CH2 －O－或－CH2 CH(CH3 )－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基，L1 示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －伸苯基－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －(1,3－伸苯基)－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示一共價鍵，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －伸苯基－。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示一共價鍵，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －(1,3－伸苯基)－或－CH2－(1,4－伸苯基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基，L1 示－O－，X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基，L1 示－O－，X2 示－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基，L1 示－O－，X2 示－CH2 －、X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH2 －O－CH2 －或－CH2 CH(CH3 )－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 及Y2 皆示－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R1 及R2 各自獨立示H、烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、芳基、或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 及Y2 皆示－O－，R1 及R2 各自獨立示H或烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 及Y2 皆示－O－，R1 及R2 各示H。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －，R1 及R2 各自獨立示H、烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、芳基、或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 示－NR5 －；Y2 示－O－；R1 示烷基或－伸烷基－C(O)－O－R5 －；且R2 示芳基或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 示－NR5 －；Y2 示－O－；R1 示－伸烷基－C(O)－O－R5 ；且R2 示芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，Y1 示－O－；Y2 示一共價鍵；R1 示H；且R2 示烷基、芳基、或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基；Y1 示－O－或－NR5 －；Y2 示－O－或一共價鍵；L1 示一共價鍵或伸芳基；L2 示－O－；R1 示H、烷基、或－伸烷基－C(O)－O－R5 ；R2 示H、烷基、或芳基；R3 示雜烷基；且R4 示－OH。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；R1 及R2 皆示H；且L1 示伸苯基。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；R1 及R2 皆示H；且L1 及X2 皆示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；L1 示－O－；R1 示H或烷基；R2 示H；且X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基；Y1 示－O－；Y2 示一共價鍵；L1 示伸苯基；R1 示H；R2 示芳基；且X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 示伸烷基；Y1 示－NH－；Y2 示－O－；L1 示伸苯基；X2 示伸烷基；R1 示－伸烷基－C(O)－O－R5 ；且R2 示苯基。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 及X2 示伸烷基；Y1 示－O－或－NR5 －；Y2 示－O－或－NR5 －；L1 示伸芳基；L2 示－O－；R1 示H、烷基、或－伸烷基－C(O)－O－R5 ；R2 示H、烷基、或芳基；R3 示烷基或雜烷基；且R4 示－NH(R5 )。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－，R3 示烷基或雜烷基，其中該烷基及雜烷基係本文所定義及例示的任何烷基及雜烷基。該烷基及經取代烷基之非限制例包括：－CH3 、－CH(CH3 )2 、－C(CH3 )3 、－CH(烷基)、－CH(經取代的烷基)、－CH(雜烷基)、－C(烷基)2 、－C(經取代的烷基)2 、－C(雜烷基)2 、－C(烷基)(經取代的烷基)、－C(雜烷基)(經取代的烷基)、以及－C(烷基)(雜烷基)，其中該烷基、經取代的烷基、以及雜烷基係如本文所定義及例示者。烷基及經取代之烷基的非限制例包括：－OCH3 、－NHCH3 、－N(CH3 )2 、－SCH3 、－CH2 CH2 －O－CH3 、－CH2 NHCH3 、－CH2 N(CH3 )2 、－CH2 －S－CH3 、－CH2 CH2 －OH、－CH2 NH2 、以及－CH2 CH2 －SH。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－，R3 示－伸烷基－O－烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，L2 示－O－，－N(R5 )－、或－S－，R3 示－CH2 CH2 －O－CH3 。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 示－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、或－CH2 CH(CH2 )－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，－X1 －L1 －示－CH2 －伸苯基－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 示伸烷基，L1 示－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，－X1 －L1 －示－CH2 CH2 －O－或－CH2 CH(CH3 )－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 示伸烷基，L1 示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －伸苯基－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －(1,3－伸苯基)－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示一共價鍵，X1 －L1 －X2 示－CH2 －伸苯基－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示一共價鍵，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －(1,3－伸苯基)－或－CH2 －(1,4－伸苯基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 示伸烷基，L1 示－O－，X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 示伸烷基，L1 示－O－，X2 示－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH2 －O－CH2 －或－CH2 CH(CH3 )－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH2 －或－CH(CH3 )－O－CH2 CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(芳基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的芳基)－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH(芳基)CH2 －O－CH2 －或－CH(經取代的芳基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH(芳基)CH2 －或－CH2 －O－CH(經取代的芳基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(芳基)－或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的芳基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(芳烷基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的芳烷基)－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH(芳烷基)CH2 －O－CH2 －或－CH(經取代的－芳烷基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH(芳烷基)CH2 －或－CH2 －O－CH(經取代的芳烷基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(芳烷基)－或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的芳烷基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(－O－芳烷基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的－O－芳烷基)－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH(－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 －或－CH(經取代的－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH(－O－芳烷基)CH2 －或－CH2 －O－CH(經取代的－O－芳烷基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(－O－芳烷基)或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的－O－芳烷基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(－伸烷基－O－芳烷基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的－伸烷基－O－芳烷基)－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH(－伸烷基－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 －或－CH(經取代的－伸烷基－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH(－伸烷基－O－芳烷基)CH2 －或－CH2 －O－CH(經取代的伸烷基－O－芳烷基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(－伸烷基－O－芳烷基)－或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的伸烷基－O－芳烷基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，Y1 及Y2 皆示－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，R1 及R2 各自獨立示H、烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、芳基、或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，Y1 及Y2 皆示－O－，R1 及R2 各自獨立示H或烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，Y1 及Y2 皆示－O－，R1 及R2 各自示H。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －，R1 及R2 各自獨立示H、烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、芳基、或是經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，Y1 示－NR5 －；Y2 示－O－；R1 示烷基或－伸烷基－C(O)－O－R5 ；且R2 示芳基或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，Y1 示－NR5 －；Y2 示－O－；R1 示－伸烷基－C(O)－O－R5 ；且R2 示芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，Y1 示－O－；Y2 示一共價鍵；R1 示H；且R2 示烷基、芳基、或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 示伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；R1 及R2 皆示H；且L1 示伸苯基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 示伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；R1 及R2 皆示H；且L1 及X2 皆示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 示伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；L1 示－O－；R1 示H或烷基；R2 示H；且X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 示伸烷基；Y1 示－O－；Y2 示一共價鍵；L1 示伸苯基；R1 示H；R2 示芳基；且X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，X1 示伸烷基；Y1 示－NH－；Y2 示－O－；L1 示伸苯基；X2 示伸烷基；R1 示－伸烷基－C(O)－O－R5 ；且R2 示苯基。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 及X2 示伸烷基；Y1 示－O－或－NR5 －；Y2 示－O－或－NR5 －；L1 示伸芳基；L2 示－O－；R1 示H、烷基、或－伸烷基－C(O)－O－R5 ；R2 示H、烷基、或芳基；R3 示烷基或雜烷基；且R4 示－NH(R5 )。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，L2 示－O－，－N(R5 )－、或－S－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，L2 示－O－，－N(R5 )－、或－S－，R3 示烷基或雜烷基，其中該烷基及雜烷基係本文所定義及例示的任何烷基及雜烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－，R3 示－伸烷基－O－烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－，R3 示－CH2 CH2 －O－CH3 。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、或－CH2 CH(CH2 )－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，－X1 －L1 －示－CH2 －伸苯基－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示伸烷基，L1 示－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，－X1 －L1 －示－CH2 CH2 －O－或－CH2 CH(CH3 )－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示伸烷基，L1 示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －伸苯基－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 示－CH2 －(1,3－伸苯基)－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示一共價鍵，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －伸苯基－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示一共價鍵，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －(1,3－伸苯基)－或－CH2 －(1,4－伸苯基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示伸烷基，L1 示－O－，X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示伸烷基，L1 示－O－，X2 示－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )、X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH2 －O－CH2 或－CH2 CH(CH3 )－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )、X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH2 －或－CH(CH3 )－O－CH2 CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(芳基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的－芳基)－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 －示－CH(芳基)CH2 －O－CH2 －或－CH(經取代的芳基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH(芳基)CH2 －O－CH(經取代的芳基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(芳基)－或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的芳基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(芳烷基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的芳烷基)－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 示－CH(芳烷基)CH2 －O－CH2 －或－CH(經取代的芳烷基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 －示－CH2 O－CH(芳烷基)CH2 －或－CH2 －O－CH(經取代的芳烷基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(芳烷基)－或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的芳烷基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(－O－芳烷基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的－O－芳烷基)－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 示－CH(－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 －或－CH(經取代的－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 示－CH2 －O－CH(－O－芳烷基)CH2 －或－CH2 －O－CH(經取代的－O－芳烷基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(－O－芳烷基)－或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的－O－芳烷基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(－伸烷基－O－芳烷基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的－伸烷基－O－芳烷基)－O－CH2－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 －示－CH(－伸烷基－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 或－CH(經取代的伸烷基－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH(－伸烷基－O－芳烷基)CH2 －或－CH2 －O－CH(經取代的伸烷基－O－芳烷基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(－伸烷基－O－芳烷基)－或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的伸烷基－O－芳烷基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，Y1 及Y2 皆示－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，R1 及R2 各自獨立示H、烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、芳基、或是經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，Y1 及Y2 皆示－O－，R1 及R2 各自獨立示H或烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，Y1 及Y2 皆示－O－，R1 及R2 各示H。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －，R1 及R2 各自獨立示H、烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、芳基或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，Y1 示－NR5 －；Y2 示－O－；R1 示烷基或－伸烷基－C(O)－O－R5 ；且R2 示芳基或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，Y1 示－NR5 －；Y2 示－O－；R1 示－伸烷基－C(O)－O－R5 ；且R2 示芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，Y1 示－O－；Y2 示一共價鍵；R1 示H；且R2 示烷基、芳基或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；R1 及R2 皆示H；且L1 示伸苯基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；R1 及R2 皆示H；且L1 及X2 皆示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；L1 示－O－；R1 示H或烷基；R2 示H；且X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示伸烷基；Y1 示－O－；Y2 示一共價鍵；L1 示伸苯基；R1 示H；R2 示芳基；且X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－NH(R5 )，X1 示伸烷基；Y1 示－NH－；Y2 示－O－；L1 示伸苯基；X2 示伸烷基；R1 示－伸烷基－C(O)－O－R5 ；且R2 示苯基。
在式Ia化合物之另一體系中，X1 及X2 示伸烷基；Y1 示－O－或－NR5 －；Y2 示－O－或－NR5 －；L1 示伸芳基；L2 示－O－；R1 示H、烷基、或－伸烷基－C(O)－O－R5 ；R2 示H、烷基、或芳基；R3 示烷基或雜烷基；且R4 示－SH。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－，R3 示烷基或雜烷基，其中該烷基及雜烷基係本文所定義及例示的任何烷基及雜烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－，R3 示－伸烷基－O－烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，L2 示－O－、－N(R5 )－、或－S－，R3 示－CH2 CH2 －O－CH3 。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、或－CH2 CH(CH2 )－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，－X1 －L1 －示－CH2 －伸苯基－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示伸烷基，L1 示－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，－X1 －L1 －示－CH2 CH2 －O－或－CH2 CH(CH3 )－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示伸烷基，L1 示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －伸苯基－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －(1,3－伸苯基)－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示一共價鍵，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －伸苯基－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示一共價鍵，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －(1,3－伸苯基)－或－CH2 －(1,4－伸苯基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示伸烷基，L1 示－O－，X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示伸烷基，L1 示－O－，X2 示－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH2 －O－CH2 －或－CH2 －CH(CH3 )－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH2 －或－CH(CH3 )－O－CH2 CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(芳基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的芳基)－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH(芳基)CH2 －O－CH2 －或－CH(經取代的芳基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH(芳基)CH2 －或－CH2 －O－CH(經取代的芳基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(芳基)－或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的芳基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(芳烷基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的芳烷基)－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH(芳烷基)CH2 －O－CH2 －或－CH(經取代的芳烷基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH(芳烷基)CH2 －或－CH2 －O－CH(經取代的芳烷基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(芳烷基)－或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的芳烷基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(－O－芳烷基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的－O－芳烷基)－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH(－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 －或－CH(經取代的－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH(－O－芳烷基)CH2 －或－CH2 －O－CH(經取代的－O－芳烷基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(－O－芳烷基)－或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的－O－芳烷基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(－伸烷基－O－芳烷基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的－伸烷基－O－芳烷基)－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH(－伸烷基－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 －或－CH(經取代的伸烷基－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH(－伸烷基－O－芳烷基)CH2 －或－CH2 －O－CH(經取代的伸烷基－O－芳烷基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(－伸烷基－O－芳烷基)－或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的伸烷基－O－芳烷基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，Y1 及Y2 皆示－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，R1 及R2 各自獨立示H、烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、芳基或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，Y1 及Y2 皆示－O－，R1 及R2 各自獨立示H或烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，Y1 及Y2 皆示－O－，R1 及R2 各示H。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －，R1 及R2 各自獨立示H、烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、芳基、或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，Y1 示－NR5 －；Y2 示－O－；R1 示烷基或－伸烷基－C(O)－O－R5 ；且R2 示芳基或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，Y1 示－NR5 －；Y2 示－O－；R1 示－伸烷基－C(O)－O－R5 ；且R2 示芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，Y1 示－O－；Y2 示一共價鍵；R1 示H；且R2 示烷基、芳基、或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；R1 及R2 皆示H；且L1 示伸苯基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；R1 及R2 皆示H；且L1 及X2 皆示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；L1 示－O－；R1 示H或烷基；R2 示H；且X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示伸烷基；Y1 示－O－；Y2 示一共價鍵；L1 示伸苯基；R1 示H；R2 示芳基；且X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示－SH，X1 示伸烷基；Y1 示－NH－；Y2 示－O－；L1 示伸苯基；X2 示伸烷基；R1 示－伸烷基－C(O)－O－R5 ；且R2 示苯基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH，且X1 －L1 －X2 －P(O)(Y1 R1 )(Y2 R2 )示： 其中，Z2 係選自鹵素、烷基、鹵烷基及烷氧基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )；X1 及X2 示伸烷基；Y1 示－O－或－NR5 －；Y2 示－O－或－NR5 －；L1 示伸芳基；R1 示H、烷基、或－伸烷基－C(O)－O－R5 ；R2 示H、烷基、或芳基；R3 示烷基或雜烷基；L2 示一鍵結；R3 示經取代的烷基，其中該經取代的烷基係本文所定義及例示的烷基。該取代基可包括：胺基、醯胺基、雜烷基等等。經取代之烷基的非限制例包括：－CH2 －NH2 ，－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，－CH2 －C(O)－NH－CH3 ，－CH2 －CH2 －NH－C(O)－CH3 ，－CH2 －CH2 －C(O)－NH－CH3 ，－CH2 －NH－C(O)－CH2 －CH3 、－CH2 －C(O)－NH－CH2 －CH3 、－CH2 CH2 －O－CH3 、－CH2 CH(CH3 )－O－CH3 、－CH2 －O－CH2 －CH3 、－CH2 －O－CH(CH3 )CH3 、－CH2 CH2 －S－CH3 或－CH2 －S－CH(CH3 )CH3 、－CH2 －S－CH2 CH3 或－CH2 CH2 －NH2 －CH3 、－CH2 CH(CH3 )－NH2 －CH3 、－CH2 －NH2 －CH2 CH3 、－CH2 －NH2 －CH(CH3 )CH3 。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )；L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 ，－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示－CH2 －、－CH2 CH2 －、－CH2 CH2 CH2 －、或－CH2 CH(CH2 )－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )；L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )；L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，－X1 －L1 －示－CH2 －伸苯基－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )；L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，L1 示－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )；L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，－X1 －L1 －示－CH2 CH2 －O－或－CH2 CH(CH3 )－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )；L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 、或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，L1 示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )；L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 、或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 、或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －伸苯基－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 、或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －(1,3－伸苯基)－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 、或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 、或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示一共價鍵，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －伸苯基－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，L1 示伸芳基或經取代的伸芳基，X2 示一共價鍵，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －(1,3－伸苯基)－或－CH2 －(1,4－伸苯基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，L1 示－O－，X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，L1 示－O－，X2 示－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH2 －O－CH2 －或－CH2 CH(CH3 )－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH2 －或－CH(CH3 )－O－CH2 CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(芳基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的芳基)－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH(芳基)CH2 －O－CH2 －或－CH(經取代的芳基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH(芳基)CH2 －或－CH2 －O－CH(經取代的芳基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(芳基)－或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的芳基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(芳烷基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的芳烷基)－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH(芳烷基)CH2 －O－CH2 －或－CH(經取代的芳烷基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH(芳烷基)CH2 －或－CH2 －O－CH(經取代的芳烷基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(芳烷基)－或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的芳烷基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(－O－芳烷基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的－O－芳烷基)－O－CH2 。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH(－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 －或－CH(經取代的－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH(－O－芳烷基)CH2 －或－CH2 －O－CH(經取代的－O－芳烷基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(－O－芳烷基)－或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的－O－芳烷基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH2 CH(－伸烷基－O－芳烷基)－O－CH2 －或－CH2 CH(經取代的－伸烷基－O－芳烷基)－O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH(－伸烷基－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 －或－CH(經取代的－伸烷基－O－芳烷基)CH2 －O－CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH(－伸烷基－O－芳烷基)CH2 －或－CH2 －O－CH(經取代的伸烷基－O－芳烷基)CH2 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，X1 －L1 －X2 －示－CH2 －O－CH2 CH(－伸烷基－O－芳烷基)－或－CH2 －O－CH2 CH(經取代的伸烷基－O－芳烷基)－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，Yl 及Y2 皆示－O－。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，R1 及R2 各自獨立示H、烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、芳基或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，Y1 及Y2 皆示－O－，R1 及R2 各自獨立示H或烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，Y1 及Y2 皆示－O－，R1 及R2 各示H。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，Y1 及Y2 各自獨立示－O－或－NR5 －，R1 及R2 各自獨立示H、烷基、－伸烷基－C(O)－O－R5 、芳基、或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，Y1 示－NR5 －；Y2 示－O－；R1 示烷基或－伸烷基－C(O)－O－R5 ；且R2 示芳基或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，Y1 示－NR5 －；Y2 示－O－；R1 示－伸烷基－C(O)－O－R5 ；且R2 示芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，Y1 示－O－；Y2 示一共價鍵；R1 示H；且R2 示烷基、芳基、或經取代的芳基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；R1 及R2 皆示H；且L1 示伸苯基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，Y1 及Y2 皆示－O－；R1 及R2 皆示H；且L1 及X2 皆示一共價鍵。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；L1 示－O－；R1 示H或烷基；R2 示H；且X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基，Y1 示－O－；Y2 示一共價鍵；L1 示伸苯基；R1 示H；R2 示芳基；且X2 示伸烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，R4 示OH、－SH、或－NH(R5 )，L2 示一共價鍵，R3 示－CH2 －NH2 或－CH2 －NH－C(O)－CH3 ，X1 示伸烷基；Y1 示－NH－；Y2 示－O－；L1 示伸苯基；X2 示伸烷基；R1 示－伸烷基－C(O)－O－R5 ；且R2 示苯基。
在前述式Ia化合物的體系中，各R5 、R6 及R7 係獨立示H、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基。
在式Ia化合物之另一體系中，該化合物係選自下列族群： 或是彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類。
式IIa化合物
於一體系中，本發明提供如本文所記載之根據式IIa的化合物。
在式IIa化合物之另一體系中，X1 示伸烷基、經取代的伸烷基、伸烯基、經取代的伸烯基、伸炔基、或是經取代的伸炔基。
在式IIa化合物之另一體系中，X1 示－CH2 －或－CH2 CH2 －。
在式IIa化合物之另一體系中，X1 示伸碳環基、經取代的伸碳環基、伸雜環基、或是經取代的伸雜環基。
在式IIa化合物之另一體系中，X1 示；其中，Z示O、NR7 、或S；各R6 係獨立示鹵基、羥基、胺基、氰基、烷基、經取代的烷基、烷氧基、N－烷基胺基、N,N－二烷基胺基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或是經取代的雜環基烷基；R7 示H、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或是經取代的雜環基烷基；n示1、2、3、4或5；且當n示1時，則m示0、1、或2；當n示2時，則m示0、1、2、或3；當n示3時，則m示0、1、2、3、或4；當n示4時，則m示0、1、2、3、4或5；且當n示5時，則m示1、2、3、4、5或6。
在式IIa化合物之另一體系中，L1 示一共價鍵。
在式IIa化合物之另一體系中，L1 示－NR3 －或－O－。
在式IIa化合物之另一體系中，L1 示伸芳基、經取代的伸芳基、伸雜環基、經取代的伸雜環基、伸碳環基、或經取代的伸碳環基。
在式IIa化合物之另一體系中，L1 示；其中，m示0、1、2、3或4；且各R6 獨立示H、鹵基、羥基、胺基、氰基、烷基、經取代的烷基、烷氧基、N－烷基胺基、N,N－二烷基胺基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或是經取代的雜環基烷基。
在式IIa化合物之另一體系中，Y1 示一共價鍵；且Y2 示－O－或－NR4 －。
在式IIa化合物之另一體系中，Y1 示－O－；且Y2 示－NR4 －。
在式IIa化合物之另一體系中，Y1 及Y2 皆示－O－。
在式IIa化合物之另一體系中，Y1 及Y2 皆示－NR4 －。
在式IIa化合物之另一體系中，R1 及R2 各自獨立示H、烷基、或經取代的烷基。
在式IIa化合物之另一體系中，X1 示伸烷基或經取代的伸烷基；L1 示一共價鍵；且X2 示一共價鍵、伸烷基、或是經取代的伸烷基。
在式IIa化合物之另一體系中，－X1 － L1 －X2 －示－CH2 CH2 －。
在式IIa化合物之另一體系中，X1 示伸烷基或經取代的伸烷基；L1 示一共價鍵；且X2 示一共價鍵、伸烷基、或經取代的伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；且R1 及R2 各自獨立示H、烷基、或是經取代的烷基。
在式IIa化合物之另一體系中，X1 示伸烷基或經取代的伸烷基；L1 示－NR3 －或－O－；且X2 示一共價鍵、伸烷基或經取代的伸烷基。
在式IIa化合物之另一體系中，－X1 －L1 －X2 示－CH2 CH2 －O－CH2 －。
在式IIa化合物之另一體系中，X1 示伸烷基或經取代的伸烷基；L1 示－NR3 －或－O－；且X2 示一共價鍵、伸烷基或經取代的伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；且R1 及R2 各自獨立示H、烷基、或是經取代的烷基。
在式IIa化合物之另一體系中，X1 示伸烷基或經取代的伸烷基；L1 示伸芳基、經取代的伸芳基、伸雜環基、經取代的伸雜環基、伸碳環基、或是經取代的伸碳環基；且X2 示一共價鍵、伸烷基、或經取代的伸烷基。
在式IIa化合物之另一體系中，X1 示伸碳環基、經取代的伸碳環基、伸雜環基、或是經取代的伸雜環基；L1 示一共價鍵；且X2 示一共價鍵、伸烷基、或是經取代的伸烷基。
在式IIa化合物之另一體系中，－X1 －L1 －X2 －示
在式IIa化合物之另一體系中，X1 示伸碳環基、經取代的伸碳環基、伸雜環基、或是經取代的伸雜環基；L1 示一共價鍵；X2 示一共價鍵、伸烷基、或是經取代的伸烷基；Y1 及Y2 皆示－O－；且R1 及R2 各自獨立示H、烷基、或是經取代的烷基。
在前述式IIa化合物的體系中，各R3 、R4 及R5 係獨立示H、烷基、經取代的烷基、碳環基、經取代的碳環基、雜環基、經取代的雜環基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基烷基、或是經取代的雜環基烷基。
在式IIa化合物之另一體系中，該化合物係選自下列族群： 或是彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類。
在又另一體系中，式I或II化合物在下文的表格式(表6)中係命名為通式III的化合物：
通式I或II之化合物係描述為經四個分子片段T1、T2、T3及T4所取代的“核心”結構(C)。該核心結構C係示於表1。T1、T2、T3及T4的連接點表示於表1所示之各核心結構上。表2－5係分別列出T1、T2、T3及T4分子片段的結構。核心結構C的連接點表示於各T1、T2、T3及T4結構上。表1內的核心結構C及表2－5中的各取代基T1、T2、T3及T4係以包含字母及數字的”編號”表示。各式III化合物之結構可藉由組合各結構分子片段的”編號”，採用用下列造句法：T1.T2.T3.T4，以表的形式表示。因此，例如，T1A、T2A、T3A及T4A係代表下列結構：
在表1－5所示的結構中，「Alk」一詞係指經取代或未經取代的烷基或伸烷基基團，其中該「烷基」及「伸烷基」係如本文所定義者。當以單價表示時，「Alk」係指烷基，而以二價表示時，則係指伸烷基。「Het」係指經取代或未經取代的雜環基或伸雜環基，其中該「雜環基」一詞係如本文所定義者，且該「伸雜環基」一詞係如本文所定義的雜環基，其中有一氫原子被一開放價電所取代(與伸烷基類似)，而形成二價的雜環基。當以單價表示時，「Het」係指雜環基，而以二價表示時，其係指伸雜環基。「Ar」係至經取代或未經取代的芳基或伸芳基，其中該「芳基」一詞係如本文所定義者，且「伸芳基」一詞係指如本文所定義的芳基，其中有一氫原子被一開放價電所取代(與伸烷基類似)，而形成二價的芳基。當以單價表示時，「Ar」係指芳基，而以二價表示時，其係指伸芳基。當經取代時，「Alk」、「Het」及「Ar」可經本文所定義及例示的任何取代基所取代。例如，「Alk」的取代基可包括：醚、鹵素、－OH、醯胺、胺等等，「Het」的取代基可包括：烷基、芳基、羰基、－OH、鹵素，及「Ar」的取代基可包括烷基、芳基、－OH、鹵素等等；先決條件為：結果所得到的結構係化學上合理的，且提供在調配藥學上可接受之鹽類的過程中充分安定的化合物。
式I化合物的磷酸酯體系
在另一體系中，本發明之化合物可具有表1.1所示的結構之一，其中，M示烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、烯基、經取代的烯基、芳基、經取代的芳基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基；且Z示鹵基、烷基、鹵烷基或烷氧基。
Pd1 及Pd2 各自獨立選自表20.1至20.37所示的種類。表20.1至20.37所使用的變數(例如，W3 、R1 、等等)僅適用於表20.1－20.37，除非另有說明。其他的磷酸酯基團係揭示於美國專利公開案號2004/100960，其整體併入本文為參考。
表20.1至20.37所使用的變數具有下列定義：R1 獨立示H或具有1至18個碳原子的烷基；R2 獨立示H、R1 、R3 或R4 ，其中各R4 係獨立經0至3個R3 基團所取代，或是同一碳上的二個R2 基團一起形成3至8個碳的環且該環可經0至3個R3 基團所取代；R3 示R3 a、R3b 、R3c 或R3d ，若R3 係鍵結至雜原子上時，則R3 係示R3c 或R3d ；R3a 示F、Cl、Br、I、－CN、N3 或－NO2 ；R3b 示Y1 ；R3c 示－Rx 、－N(Rx )(Rx )、－SRx 、－S(O)Rx 、－S(O)2 Rx 、－S(O)(ORx )、－S(O)2 (ORx )、－OC(Y1 )Rx 、－OC(Y1 )ORx 、－OC(Y1 )(N(Rx )(Rx ))、－SC(Y1 )Rx 、－SC(Y1 )ORx 、－SC(Y1 )(N(Rx )(Rx ))、－N(Rx )C(Y1 )Rx 、－N(Rx )C(Y1 )ORx 、或－N(Rx )C(Y1 )(N(Rx )(Rx ))；R3d 示－C(Y1 )Rx 、－C(Y1 )ORx 或－C(Y1 )(N(Rx )(Rx ))；R4 示具有1至18個碳原子的烷基、具有2至18個碳原子的烯基、或是具有2至18個碳原子的炔基；R5 示R4 ，其中各R4 係經0至3個R3 基團所取代；R5a 獨立示C1 －C18 伸烷基、C2 －C18 伸烯基、或C2 －C18 伸炔基，該伸烷基、伸烯基及伸炔基中的任一者係經0至3個R3 基團所取代；W3 示W4 或W5 ；W4 示R5 、－C(Y1 )(R5 )、－C(Y1 )W5 、－SO2 R5 或－SO2 W5 ；W5 示碳環或雜環，其中W5 係獨立經0至3個R2 基團所取代；W6 示獨立經1、2或3個A3 基團所取代的W3 ；M2示0、1或2；M12a示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M12b示0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；M1a、M1c及M1d獨立示0或1；且M12c示0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
在下文的體系中，「Sc」一詞係指表1.1的結構中之一者。
在式I化合物之一體系中，Sc示式A；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式A；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式A；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式A；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式A；Pd1 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式A；Pd1 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式A；Pd1 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式A；Pd1 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式A；Pd1 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式A；Pd1 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式A；Pd1 示－O－CH2 －O－C(O)－O－CH(CH3 )2 ；Pd2 示－O－CH2 －O－C(O)－O－CH(CH3 )2 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式A；Pd1 示－O－CH2 －O－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－O－CH2 －O－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式A；Pd1 示－O－CH2 －O－C(O)－C(CH3 )3 ；Pd2 示－O－CH2 －O－C(O)－C(CH3 )3 。
在式I化合物之一體系中，Sc示式B；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式B；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式B；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式B；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式B；Pd1 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式B；Pd1 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式B；Pd1 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式B；Pd1 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式B；Pd1 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式B；Pd1 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式B；Pd1 示－O－CH2 －O－C(O)－O－CH(CH3 )2 ；Pd2 示－O－CH2 －O－C(O)－O－CH(CH3 )2 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式B；Pd1 示－O－CH2 －O－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－O－CH2 －O－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式B；Pd1 示－O－CH2 －O－C(O)－C(CH3 )3 ；Pd2 示－O－CH2 －O－C(O)－C(CH3 )3 。
在式I化合物之一體系中，Sc示式C；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式C；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式C；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式C；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式C；Pd1 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式C；Pd1 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式C；Pd1 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式C；Pd1 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式C；Pd1 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式C；Pd1 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式C；Pd1 示－O－CH2 －O－C(O)－O－CH(CH3 )2 ；Pd2 示－O－CH2 －O－C(O)－O－CH(CH3 )2 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式C；Pd1 示－O－CH2 －O－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－O－CH2 －O－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式C；Pd1 示－O－CH2 －O－C(O)－C(CH3 )3 ；Pd2 示－O－CH2 －O－C(O)－C(CH3 )3 。
在式I化合物之一體系中，Sc示式D；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式D；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式D；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式D；Pd1 示－O－Ph；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式D；Pd1 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式D；Pd1 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式D；Pd1 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(CH3 )－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式D；Pd1 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式D；Pd1 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式D；Pd1 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH3 ；Pd2 示－NH－CH(苄基)－C(O)－O－CH2 CH2 CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式D；Pd1 示－O－CH2 －O－C(O)－O－CH(CH3 )2 ；Pd2 示－O－CH2 －O－C(O)－O－CH(CH3 )2 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式D；Pd1 示－O－CH2 －O－C(O)－CH2 CH3 ；Pd2 示－O－CH2 －O－C(O)－O－CH2 CH3 。
在式I化合物之另一體系中，Sc示式D；Pd1 示－O－CH2 －O－C(O)－C(CH3 )3 ；Pd2 示－O－CH2 －O－C(O)－C(CH3 )3 。
在又另一體系中，選定的式I化合物在下文的表格式中(表11)係命名為下列通式IV化合物：X－A－Y－Z式IV
其中，A、X、Y及Z係如下文的表7－10中所定義者。
各化合物係藉由組合各結構分子片段的”編號”，採用用下列造句法：A.X.Y.Z，以表的形式表示。因此，例如，A1.X1.Y1.Z1.係代表下列結構：
藥學製劑
本發明之化合物可與習用載體及賦形劑(彼等係根據一般的實務來選擇)調配在一起。片劑含有賦形劑、滑動劑、填料、黏合劑等等。水性製劑係製備成無菌的形式，且在預定以口服之外的途徑遞送時，通常係等滲的。所有的製劑將任意含有賦形劑，諸如，Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中所列出者，其以其整體併入本文為參考。賦形劑包括：抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如，EDTA)、碳水化合物(諸如，糊精、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素)、硬脂酸等等。製劑的pH係在約3至約11的範圍內，但是通常為約7至10。
雖然活性成份可能單獨投藥，但是彼等宜呈現為藥學製劑的形式。本發明之製劑(同時就獸醫用及人類用而言)包含至少一種活性成份，連同一或多種可接受的載體及任意的其他治療成份。該載體必須為「可接受的」，這是就與製劑中的其他成份相容且對於其受納者係生理上無害者而言。
該製劑包括適用於前述投藥途徑者。該製劑可方便地製備成單位劑量形式且可藉由任何製藥學上已知的方法來製備。調配技術及方法通常可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.)，其以其整體併入本文為參考。如是方法包括將活性成份與載體(其係由一或多種輔助成份所構成)結合在一起的步驟。一般而言，該製劑可藉由將活性成份與液態載體或細碎的固體載體或是該二者均勻地且密切地結合在一起，然後，視需要，將產物成型，而製備得。
適用於經口投藥之本發明製劑可呈現為個別單位，諸如，囊劑、扁囊劑或片劑，彼等各含有既定之量的活性成份；粉劑或粒劑；在水性或非水性液體內的溶液或懸浮液；或是水基的液態乳液或是油基的液態乳液。該活性成份還可以快速輸液、煎膏劑(electuary)或糊劑的形式來投藥。
片劑可藉由任意與一或多種輔助成份一起壓縮或模壓而製得。可藉由於一適當的機器中，對呈自由流動形式(諸如，粉末或顆粒)的活性成份(其係任意與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合在一起)，進行壓縮，而製備得壓縮片劑。模壓片劑係藉由於一適當的機器中，對粉末狀的活性成份(經惰性液態稀釋劑潤濕)，進行模壓，而製得的。片劑可任意塗有塗衣或加以刻痕，且可任意地予以調配，而提供活性成份的緩慢或控制釋離。
在投用於眼部或其他外部組織(例如，嘴及皮膚)時，該製劑宜以局部用軟膏或乳膏來施用，該軟膏或乳膏含有，例如，0.075至20重量%的活性成份(包括在0.1%至20%範圍內以0.1重量%之量增加的活性成份，諸如，0.6重量%、0.7重量%等等)，宜為0.2至15重量%，最佳為0.5至10重量%。當調配為軟膏時，活性成份可與石蠟基或水可互溶基一起使用。另外，活性成份亦可與水性的乳膏基調配在一起。
視需要，乳膏的水相可包括，例如，至少30重量%之多羥醇，亦即，具有二或多個羥基的醇(諸如，丙二醇、丁烷－1,3－二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇(包括PEG 400)以及彼等之混合物)。局部用的製劑宜包括可加強活性成份透過皮膚或其他感染區域的吸收或滲透的化合物。如是之皮膚滲透加強劑的例子包括：二甲亞碸及相關的類似物。
本發明乳液之油相可由已知的成份依已知的方式構成。雖然該相可僅包含乳化劑，但其宜包含至少一種乳化劑與一種脂質或一種油質或同時與脂質及油質的混合物。較佳的是，親水性乳化劑係與親脂性的乳化劑(其係作為安定劑)包含在一起。同時包含一種油質及一種脂質亦為較佳者。在有或無安定劑的情況下，所有的乳化劑一起構成所謂的乳化蠟，且該蠟與該油質及脂質構成所謂的乳化乳膏基質，而形成乳膏製劑的油狀分散相。
適用於本發明之製劑的乳化劑及乳化安定劑包括：Tween60、Span80、鯨蠟醇、苯甲醇、肉荳蔻醇、硬脂酸甘油酯以及月桂基硫酸鈉。
適用於製劑的油質或脂質的選擇係根據欲達到之想要的美容性質。乳膏宜為不油膩、不沾色且可洗掉的產物，具有適當的稠度，以避免自軟金屬管或其他容器漏出來。可使用直鏈或支鏈、單或二元烷基酯類，諸如，二－異己二酸酯、油酸癸酯、軟脂酸異丙酯、硬酯酸丁酯、軟脂酸2－乙基己酯或是支鏈酯類的摻合物(稱作Crodamol CAP)，後三者為較佳的酯類。根據所要求的性質，彼等可單獨使用或併合使用。另外，還可使用高熔點脂類，諸如，白軟石蠟及/或液態石蠟或其他礦油。
根據本發明之藥學製劑包含一或多個本發明之化合物連同一或多種藥學上可接受的載體或賦形劑以及任意的其他治療劑。含有活性成份的藥學製劑可呈適用於預定之投藥方法的劑型。當用於口服時，例如，可製備成片劑、錠劑、糖錠、水性或油性懸浮劑、分散粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。預定用於口服的組成物可根據藥學組成物製造技藝上已知的任何方法來製備，且如是之組成物可含有一或多種試劑，包括：增甜劑、調味劑、染色劑及防腐劑，以提供美味的製劑。含有活性成份以及與其摻合之無毒性藥學上可接受的賦形劑(其適用於製造片劑)的片劑係可接受的。此等賦形劑可為，例如，惰性稀釋劑，諸如，碳酸鈣或鈉、乳糖、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、苯乙烯吡咯啶酮、磷酸鈣或鈉；成粒劑及崩解劑，諸如，玉米澱粉、或褐藻酸；黏合劑，諸如，纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可為未經塗衣或藉由已知技術(包括微膠囊化)予以塗衣，以延緩胃腸道內的分解及吸收，因而可在一段較長的時間內提供持續的作用。例如，可採用時間延緩物質，諸如，單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯單獨，或是彼等與蠟並用。
用於口服的製劑亦可呈現為硬膠囊的形式，其中活性成份係與惰性固體稀釋劑(例如，磷酸鈣或高嶺土)混合，或是呈現為軟膠囊的形式，其中該活性成份係與水或油介質(諸如，花生油、液態石蠟或橄欖油)混合。
本發明之水性懸浮液含有活性物質以及與其摻合之適用於製造水性懸浮液的賦形劑。如是賦形劑包括：懸浮劑，諸如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠以及阿拉伯膠，以及分散或潤濕劑，諸如，天然的磷脂酸酯(例如，卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如，十七碳烯氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部份酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨聚醇單油酸酯)。該水性懸浮以亦可含有一或多種防腐劑，諸如，對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一或多種染色劑，一或多種調味劑以及一或多種增甜劑，諸如，蔗糖或糖精。
油性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於植物油(諸如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、或是礦油(諸如，液態石蠟)來調配。口服懸浮液可含有增稠劑(諸如，蜜蠟、硬石蠟或鯨蠟醇)。可添加增甜劑(諸如，本文所提及者)及調味劑，以提供美味的口服製劑。此等組成物可藉由添加抗氧化劑(諸如，抗壞血酸)，而予以防腐。
適用於添加水來製備水性懸浮液之本發明的分散粉劑及粒劑，提供了與分散劑或潤濕劑、懸浮劑以及一或多種防腐劑摻合在一起的活性成份。適當的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑係如前文所例示者。亦可有其他的賦形劑存在，例如，增甜劑、調味劑及染色劑。
本發明之藥學組成物亦可呈水基乳液的形式。該油相可為植物油(諸如，橄欖油或花生油)、礦油(諸如，液態石蠟)或彼等之混合物。適當的乳化劑包括：天然樹膠(諸如，阿拉伯樹膠以及黃蓍膠)、天然的磷脂酸酯(例如，大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸及己糖醇酐的酯類或部分酯類(諸如，山梨聚醇單油酸酯)、以及此等部份酯類與環氧乙烷的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨聚醇單油酸酯)。該乳液亦可含有增甜劑及調味劑。糖漿及酏劑可與增甜劑(諸如，甘油、山梨醇或蔗糖)調配在一起。如是之製劑亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑或染色劑。
本發明之藥學組成物可呈無菌注射用製劑的形式，諸如，無菌注射用水性或油質懸浮液。此懸浮液可根據已知的技藝，使用本文已提及之適當分散劑或潤濕劑以及懸浮液來製備。該無菌注射用製劑亦可呈在無毒性、非經腸可接受之稀釋劑或溶劑內的無菌注射用溶液或懸浮液(諸如，在1,3－丁二醇內的溶液)，或是可製備成冷凍乾燥粉末。可採用之可接受的賦形劑及溶劑有：水、林格氏液(Ringer’s solution)以及等滲的氯化鈉溶液。此外，在傳統上，無菌的不揮發油類可用作於溶劑或懸浮介質。為達此目的，可使用任何無刺激性的不揮發油類，包括：合成的單－或二甘油酯。此外，脂肪酸類(諸如，油酸)同樣地可用於製備注射劑。
可與載體物質併合以產生單一劑量形式之活性成份的量係隨著接受治療之宿主及投藥的特定模式，而改變。例如，預定經口投藥給人類之緩釋製劑可含有約1至1000 mg的活性物質，其與適當且便利量之載體物質混合在一起，載體物質之量可在總組成物的約5至約95%(重量：重量)之間變動。該藥學組成物可經過製備而提供易於測量的投藥量。例如，預定用於經靜脈輸注的水溶液可含有約3至500 μg之活性成份(相對於每毫升的溶液)，俾使輸注得以在約30 ml/小時之速度下的適當體積來進行。
適用於投藥至眼部的製劑包括點眼液，其中活性成份係溶於或懸浮於適當的載體中，尤指適用於該活性成份的水性溶劑。該活性成份宜以0.5至20重量%之濃度(較佳為0.5至10重量%，尤指約1.5重量%)，出現於如是製劑中。
適用於局部投藥至嘴部之製劑包括：錠劑，其包含於調味基質(通常為蔗糖及阿拉伯樹膠或黃蓍膠)內的活性成份；軟錠劑，其包含在惰性基質(諸如，明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯樹膠)內的活性成份；以及漱口藥水，其包含再適當液態載體內的活性成份。
用於經直腸投藥的製劑可呈現為包含適當基質(包含，例如，可可豆脂或水楊酸酯)的栓劑。
適用於經肺或經鼻投藥之製劑具有的粒子大小係，例如，在0.1至500μm的範圍內(包括在0.1至500μm範圍內之增加幅度為，諸如，0.5μm、1μm、30μm、35μm等等的粒子大小)，其係藉由快速吸入法，透過鼻道來投藥，或是藉由吸入法，透過嘴部來投藥，而達到肺泡囊。適當的製劑包括活性成份的水性或油性溶液。適用於噴霧或乾粉投藥的製劑可根據習用的方法來製備且可與其他治療劑(諸如，本文所記載之目前已用於治療或預防感染的化合物)一起遞送。
適用於陰道投藥的製劑可呈現為陰道栓劑、棉條、乳膏、凝膠、藥糊、泡沫或噴霧製劑，其除了活性成份之外，還含有載體，此在技藝上係已知為適當的。
適用於非經腸投藥的製劑包括：水性及非水性無菌注射溶液，彼等可含有抗氧化劑、緩衝劑、抗菌劑以及使該製劑與預定接受者的血液呈等滲的溶質；以及水性及非水性的無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
該製劑可存放於單位劑量或多劑量容器內，例如，密封的安瓿及管形瓶，且可儲存於冷凍乾燥條件下，而在使用前，僅需添加無菌液態在體，例如，注射用水，立即可使用。臨時注射溶液及懸浮液可由前文所述種類的無菌粉末、粒劑及片劑製備而得。較佳的單位劑量製劑係含有每日劑量或單位每日亞劑量(如本文所敘述者)或彼等之適當分量之活性成份者。
除了前文特別提及的成份之外，本發明之製劑當然可包括技藝上相關製劑習用的其他藥劑，例如，適用於口服的製劑可包括調味劑。
本發明還提供了獸醫用組成物，其包含至少一種前文所定義的活性成份連同獸醫用載體。
獸醫用載體係可用於將該組成物投藥之目的的物質且可為固體、液體或氣體物質，彼等係呈惰性的或是在獸醫技藝上係可接受者且係與活性成份相容者。此等獸醫用組成物可經口、非經腸或藉由任何所企求的途徑來投藥。
本發明之化合物亦可經調配以提供控制釋離的活性成份，致投藥較不頻繁或是可改善活性成份的藥物動力學或毒性狀況(toxicity profile)。因此，本發明亦提供包含一或多種經調配供緩釋或控釋之本發明化合物的組成物。
活性成份的有效劑量係至少取決於：受治療病況的性質、毒性、該化合物係用於預防(劑量較低)或是拮抗活性疾病或病況、遞送的方法、以及藥學製劑的種類，且係由醫師，採用習用的劑量逐步增加研究，來決定的。該有效劑量預期可在約0.0001至約100 mg/kg(體重)/天之間。典型為約0.01至約10 mg/kg(體重)/天。更典型的是約0.01至約5 mg/kg(體重)/天。更通常為約0.05至約0.5 mg/kg(體重)/天。例如，就體重約70公斤的成人而言，每日的候補劑量係在1 mg至1000 mg的範圍內，或是在5 mg及500 mg之間，且可呈單一或多劑量的形式。
在又另一體系中，本發明揭示了一種藥學組成物，其包含式I或II化合物、或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類、以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
在另一體系中，本發明揭示了一種藥學組成物，其包含式I或II化合物、或是彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類，連同至少一種其他的活性藥劑、以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
在另一體系中，本發明揭示了一種藥學組成物，其包含式I或II化合物、或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類，連同至少一種其他的活性藥劑、以及藥學上可接受的載體或賦形劑，其中，該其他的活性藥劑係選自下列族群：干擾素、雷巴威靈(ribavirin)類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α－配糖酶1抑制劑、保肝素、HCV之非核苷抑制劑、其他治療HCV的藥物、以及彼等之混合物。
干擾素的例子包括(但不侷限於)：長效型rIFN－α 2b、長效型rIFN－α 2a、rIFN－α 2b、rIFN－α 2a、複合型IFN α[因福吉(infergen)]、福龍(feron)、瑞福龍(reaferon)、英特嗎剋思α(intermax α)、r－IFN－β、因福吉＋干擾素微克(actimmune)、IFN－ω＋DUROS、阿步福龍(albuferon)、羅特龍(locteron)、阿步福龍(Albuferon)、利比(Rebif)、口服干擾素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-因福吉、以及長效型IFN-β。
雷巴威靈類似物的例子包括(但不侷限於)：瑞比達(rebetol)、可佩葛思(copegus)、以及維拉密定(viramidine)[它瑞凡必靈(taribavirin)]。
NS5b聚合酶抑制劑包括(但不侷限於)：NM-283、伐羅匹西他平(valopicitabine)、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、PF-868554、以及GSK625433。
HCV NS3蛋白酶抑制劑的例子包括(但不侷限於)：SCH-503034(SCH-7)、VX-950[特拉沛維(telaprevir)]、BILN-2065、BMS-605339、以及ITMN-191。
α-配糖酶1抑制劑的例子包括(但不侷限於)：MX-3253[瑟高析維(celgosivir)]、以及UT-231B。
保肝素的例子包括(但不侷限於)：IDN-6556、ME 3738、LB-84451、以及MitoQ。
HCV之非核苷抑制劑的例子包括(但不侷限於)：苯並咪唑衍生物、苯並-1,2,4-噻二衍生物、苯基丙胺酸衍生物、GS-9190、A-831、以及A-689。
其他治療HCV之藥物的例子包括(但不侷限於)：札達辛(zadaxin)、硝唑尼特(nitazoxanide)[阿里尼亞(alinea)、 BIVN-401[維若思塔(virostat)]、PYN-17[阿提瑞克斯(altirex)]、KPE02003002、阿提隆[actilon(CPG-10101)]、KRN-7000、西凡西爾(civacir)、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、塔凡辛(tarvacin)、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維吐西馬伯(Bavituximab)、奧古魯法尼得(Oglufanide)、以及VX-497[美瑞美帕第伯(merimepodib)]。
在另一體系中，本發明係提供一種複合藥劑，其包含：a)第一種藥學組成物，其包含式I或II之化合物、或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或酯類，以及b)第二種藥學組成物，其包含至少一種選自下列的其他活性藥劑：干擾素、雷巴威靈類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-配糖酶1抑制劑、保肝素、HCV之非核苷抑制劑、其他治療HCV的藥物、以及彼等之混合物。
投藥途徑
一或多種本發明之化合物(在本文稱作為活性成份)可藉由任何適用於所欲治療病況的途徑來投藥。適當的途徑包括：口服、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及經舌下)、經陰道及非經腸(包括：經皮下、經肌內、經靜脈內、經皮、硬膜下及硬膜內)等等途徑。較佳的途徑理應隨著， 例如，接受治療者的病況，而改變。本發明化合物的優點之一在於彼等係具有口服生物可用率且可經口給藥。
組合療法
在一體系中，本發明之化合物係與其他的活性治療成份或藥劑合併使用。可選用式I或II化合物及提他活性藥劑的組合來治療患有病毒感染(例如，HBV、HCV、或HIV感染)。
較佳的是，該其他活性治療成份或藥劑為干擾素、雷巴威靈類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-配糖酶1抑制劑、保肝素、HCV之非核苷抑制劑、其他治療HCV的藥物、以及彼等之混合物。
式I或II化合物之組合物的選擇通常係取決於所欲治療之病況、活性成份的交叉反應以及該組合物的藥理性質。例如，在治療感染(例如，HCV)時，本發明之組成物可與其他活性成份(諸如本文所記載者)組合在一起。
可與式I或II化合物併合的適當活性藥劑或成份可包括：干擾素，例如，長效型rIFN-α 2b、長效型rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、rIFN-α 2a、複合型IFNα(因福吉)、福龍、瑞福龍、英特嗎剋思α、r-IFN-β、因福吉+干擾素微克、IFN-ω+DUROS、阿步福龍(albuferon)、羅特龍、阿步福龍(Albuferon)、利比、口服干擾素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-因福吉、以及長效型IFN-β；雷巴威靈類似物 ，例如，瑞比達、可佩葛思、以及維拉密定(它瑞凡必靈)；NS5b聚合酶抑制劑，例如，NM-283、伐羅匹西他平、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、PF-868554、以及GSK625433；HCV NS3蛋白酶抑制劑，例如，SCH-503034(SCH-7)、VX-950(特拉沛維)、BILN-2065、BMS-605339、以及ITMN-191；α-配糖酶1抑制劑，例如，MX-3253(瑟高析維)、以及UT-231B；保肝素，例如，IDN-6556、ME 3738、LB-84451、以及MitoQ；HCV之非核苷抑制劑，例如，苯並咪唑衍生物、苯並-1,2,4-噻二衍生物、苯基丙胺酸衍生物、GS-9190、A-831、以及A-689；其他治療HCV之藥物，札達辛、硝唑尼特(阿里尼亞)、BIVN-401(維若思塔)、PYN-17(阿提瑞克斯)、KPE02003002、阿提隆(CPG-10101)、KRN-7000、西凡西爾、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、塔凡辛、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維吐西馬伯、奧古魯法尼得、以及VX-497(美瑞美帕第伯)。
在另一體系中，本發明揭示了一種藥學組成物，其包含：本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類，連同至少一種其他的活性藥劑，以及藥學 上可接受的載體或賦形劑。
根據本發明，與本發明之化合物併用的活性藥劑可為任何在與本發明之化合物併用時具有治療效果的藥劑。例如，與本發明化合物併用的活性藥劑可為：干擾素、雷巴威靈(ribavirin)類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-配糖酶1抑制劑、保肝素、HCV之非核苷抑制劑、其他治療HCV的藥物、以及彼等之混合物。
在另一體系中，本發明提供一種藥學組成物，其包含本發明之化合物、或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類，連同至少一種選自下列族群的其他藥劑：干擾素，例如，長效型rIFN-α 2b、長效型rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、rIFN-α 2a、複合型IFNα(因福吉)、福龍、瑞福龍、英特嗎剋思α、r-IFN-β、因福吉+干擾素微克、IFN-ω+DUROS、阿步福龍(albuferon)、羅特龍、阿步福龍(Albuferon)、利比、口服干擾素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-因福吉、以及長效型IFN-β；雷巴威靈類似物，例如，瑞比達、可佩葛思、以及維拉密定(它瑞凡必靈)；NS5b聚合酶抑制劑，例如，NM-283、伐羅匹西他平、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、PF-868554、以及GSK625433；HCV NS3蛋白酶抑制劑，例如，SCH-503034(SCH-7)、VX-950(特拉沛維)、BILN- 2065、BMS-605339、以及ITMN-191；α-配糖酶1抑制劑，例如，MX-3253(瑟高析維)、以及UT-231B； 保肝素，例如，IDN-6556、ME 3738、LB-84451、以及MitoQ；HCV之非核苷抑制劑，例如，苯並咪唑衍生物、苯並-1,2,4-噻二衍生物、苯基丙胺酸衍生物、GS-9190、A-831、以及A-689；以及其他治療HCV之藥物，札達辛、硝唑尼特(阿里尼亞)、BIVN-401(維若思塔)、PYN-17(阿提瑞克斯)、KPE02003002、阿提隆(CPG-10101)、KRN-7000、西凡西爾、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、塔凡辛、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維吐西馬伯、奧古魯法尼得、以及VX-497(美瑞美帕第伯)。
在另一體系中，本發明提供一種複合藥劑，其包含：a)第一種藥學組成物，其包含本發明之化合物、或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、或酯類；以及b)第二種藥學組成物，其包含至少一種選自下列族群的其他藥劑：干擾素、雷巴威靈類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-配糖酶1抑制劑、保肝素、HCV之非核苷抑制劑、其他治療HCV的藥物、以及彼等之混合物。
更詳而言之，一或多個本發明化合物可與一或多種選自下列的化合物併合：干擾素，例如，長效型rIFN-α 2b、長效型rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、rIFN-α 2a、複合型IFN α(因福吉)、福龍、瑞福龍、英特嗎剋思α、r-IFN-β、因福吉+干擾素微克、IFN-ω+DUROS、阿步福龍(albuferon)、羅特龍、阿步福龍(Albuferon)、利比、口服干擾素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-因福吉、以及長效型IFN-β；雷巴威靈類似物，例如，瑞比達、可佩葛思、以及維拉密定(它瑞凡必靈)；NS5b聚合酶抑制劑，例如，NM-283、伐羅匹西他平、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、PF-868554、以及GSK625433；HCV NS3蛋白酶抑制劑，例如，SCH-503034(SCH-7)、VX-950(特拉沛維)、BILN-2065、BMS-605339、以及ITMN-191；α-配糖酶1抑制劑，例如，MX-3253(瑟高析維)、以及UT-231B；保肝素，例如，IDN-6556、ME 3738、LB-84451、以及MitoQ；HCV之非核苷抑制劑，例如，苯並咪唑衍生物、苯並-1,2,4-噻二衍生物、苯基丙胺酸衍生物、GS-9190、A-831、以及A-689；以及其他治療HCV之藥物，札達辛、硝唑尼特(阿里尼亞)、BIVN-401(維若思塔)、PYN-17(阿提瑞克斯)、KPE02003002、阿提隆(CPG-10101)、KRN-7000、西凡西爾、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、塔凡辛、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維吐西馬伯、奧古魯法尼得、以及VX-497(美瑞美帕 第伯)。
本發明化合物亦可能與一或多種其他的活性藥劑合併於一單位劑量形式內，供同時或順序投藥給病患。組合療法可以同時或順序投藥法的方式來投藥。再順序投藥時，該組合物可以二或多次投藥方式來投藥。
本發明化合物與一或多種其他的活性藥劑的組合投藥係指同時或順序投用本發明之化合物及一或多種其他的活性藥劑，而使得治療有效量之本發明化合物及一或多種其他的活性藥劑同時出現於病患的體內。
組合投藥包括在單位劑量之一或多種其他的活性藥劑投藥之前或之後，投用單位劑量的本發明化合物，例如，可在一或多種其他的活性藥劑投藥的幾秒內、幾分鐘內或幾小時內，投藥本發明之化合物。例如，可先投藥單位劑量的本發明化合物，接著在數秒或數分鐘內，投用單位劑量之一或多種其他的活性藥劑。另外，亦可先投藥單位劑量之一或多種其他的活性藥劑，接著在數秒或數分鐘內，投用單位劑量之本發明化合物。在某些情況下，宜先投藥單位劑量之本發明化合物，接著在數小時的期間(例如，1-12小時)之後，投用單位劑量的一或多種其他的活性藥劑。在其他的情況下，亦宜先投藥單位劑量之一或多種其他藥劑，然後，在數小時的期間(例如，1-12小時)之後，投用單位劑量之本發明化合物。
組合療法可提供「協同增益性」及「協同增益效果」，亦即，當一起使用活性成份時，所達到的效果大於分別使用彼等化合物所得到之效果的總和。協同增益效果可在活性成份屬下列情況時獲得：(1)共同調配及投藥或是於一組合製劑內同時遞送；(2)以各別製劑的形式，交互或平行遞送；或是(3)藉由某些其他的投藥法。當以交互療法來遞送時，在化合物係以，例如，各別的片劑、丸劑或囊劑，來順序投藥或遞送時，可得到協同增益效果。一般而言，在交互療法期間，有效劑量之各活性成份係順序投藥(亦即，依序先後投藥)，然而，在組合療法中，有效劑量之二或多個活性成份係一起投藥的。
在又另一體系中，本發明係提供抑制細胞內HCV聚合酶的方法，其包含：令感染HCV的細胞與有效量的式I或II化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類接觸，以抑制HCV聚合酶。
在另一體系中，本發明係提供抑制細胞內HCV聚合酶的方法，其包含：令感染HCV的細胞與有效量的式I或II化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類、以及至少一種其他的活性藥劑接觸，以抑制HCV聚合酶。
在另一體系中，本發明係提供抑制細胞內HCV聚合酶的方法，其包含：令感染HCV的細胞與有效量的式I 或II化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類、以及至少一種選自下列的其他活性藥劑接觸：干擾素、雷巴威靈類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-配糖酶1抑制劑、保肝素、HCV之非核苷抑制劑、以及其他治療HCV的藥物。
在又另一體系中，本發明係提供治療病患之病毒感染的方法，其包含：將治療有效量的式I或II化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類，投藥給病患。
在另一體系中，本發明係提供治療病患之病毒感染的方法，其包含：將治療有效量的式I或II化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類、以及至少一種其他的活性藥劑，投藥給病患。
在又另一體系中，本發明提供治療病患之HCV的方法，其包含：將治療有效量的式I或II化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類，投藥給病患。
在另一體系中，本發明係提供治療病患之HCV的方法，其包含：將治療有效量的式I或II化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類、以及至少一種其他的活性藥劑，投藥給病患。
在又另一體系中，本發明提供治療病患之HCV的方 法，其包含將治療有效量之式I或II化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類，以及至少一種選自下列的其他活性藥劑：干擾素、雷巴威靈類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-配糖酶1抑制劑、保肝素、HCV之非核苷抑制劑、其他治療HCV的藥物、以及彼等之混合物，投藥給病患。
在另一體系中，本發明係提供本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、及/或酯類的用途，該用途係在於製備供治療病毒感染(例如，HBV/HCV感染)的藥物。
在另一體系中，本發明係提供治療或預防病毒感染的方法，其包含：將治療有效量之至少一種式I或II的化合物以及至少一種選自下列的其他活性藥劑：干擾素，例如，長效型rIFN-α 2b、長效型rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、rIFN-α 2a、複合型IFNα(因福吉)、福龍、瑞福龍、英特嗎剋思α、r-IFN-β、因福吉+干擾素微克、IFN-ω+DUROS、阿步福龍(albuferon)、羅特龍、阿步福龍(Albuferon)、利比、口服干擾素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-因福吉、以及長效型IFN-β；雷巴威靈類似物，例如，瑞比達、可佩葛思、以及維拉密定(它瑞凡必靈)；NS5b聚合酶抑制劑，例如，NM-283、伐羅匹西他平、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、XTL- 2125、MK-0608、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、PF-868554、以及GSK625433；HCV NS3蛋白酶抑制劑，例如，SCH-503034(SCH-7)、VX-950(特拉沛維)、BILN-2065、BMS-605339、以及ITMN-191；α-配糖酶1抑制劑，例如，MX-3253(瑟高析維)、以及UT-231B；保肝素，例如，IDN-6556、ME 3738、LB-84451、以及MitoQ；HCV之非核苷抑制劑，例如，苯並咪唑衍生物、苯並-1,2,4-噻二衍生物、苯基丙胺酸衍生物、GS-9190、A-831、及A-689；以及其他治療HCV之藥物，札達辛、硝唑尼特(阿里尼亞)、BIVN-401(維若思塔)、PYN-17(阿提瑞克斯)、KPE02003002、阿提隆(CPG-10101)、KRN-7000、西凡西爾、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、塔凡辛、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維吐西馬伯、奧古魯法尼得、以及VX-497(美瑞美帕第伯)，共同投藥給有需要的病患。
在又另一體系中，本發明提供拮抗類鐸受體7的方法，其包含：令具有類鐸受體7的細胞與有效量之申請專利範圍第1項的化合物或其藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、及/或酯類接觸。
 實施例 實施例A
3－((6－胺基－2－氯基－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯甲酸甲酯(2)的合成將3－(溴甲基)苯甲酸甲酯(13.5 g，58.93 mmol)添加至2－氯基－6－胺基嘌呤(1)(10 g，58.97 mmol)及碳酸鉀(10 g，744 mmol)於DMF(100 mL)所形成的溶液中。將該反應混合物加熱至60℃，歷時90分鐘，在此時，藉由添加水，將該反應驟熄。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取該經驟熄的反應混合物，而得到16 g(86%)呈白色固體的化合物(2)，其無需進一步純化，即用於下一個步驟。1 H NMR(300 MHz，DMSO)δ 3.83(s,3H)，5.42(s,2H)，7.53(m,2H)，7.89(m,2H)，8.29(s,1H)。LCMS：C14 H12 ClN5 O2 ＋ ＋H，m/z ＝318.1(於3.5分鐘運作的1.99分鐘時觀察到，梯度5－95% CH3 CN(於水中)，C18管柱)。
3－((6－胺基－2－氯基－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯甲酸甲酯(3)的合成用氫化鈉(759 mg，31.64 mmol)處理化合物(2)(10.3 g，31.64 mmol)於2－甲氧基乙醇(50 mL)所形成的懸浮液，並且予以加熱至回流。用1N HCl驟熄剩餘的氫化物，利用旋轉式蒸發，將溶劑去除，而得到13.69 g(126%)呈白色固體的化合物(3)，其未進一步純化即用於下一個步驟。1 H NMR(300MHz，DMSO)δ 3.26(s,3H)，3.59(t,J＝5.1,9.6Hz,2H)，4.32(t,J＝4.5,9.3Hz,2H)，7.46(t,J＝5.4,9.5Hz,1H)，7.56(d,J＝9.3Hz,1H)，7.85(d,J＝9.3Hz,1H)，8.09(s,1H)。LCMS：C17 H19 N5 O4 ＋ ＋H，m/z ＝358.1(於6分鐘運行的3.62分鐘時觀察得，梯度5－95%CH3 CN(於水中))。LCMS：C16 H17 N5 O4 ＋ ＋H，m/z ＝344.1(於3.5分鐘運行的1.70分鐘時觀察得，梯度5－95% CH3 CN(於水中)，C18管柱)。
3－((6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯甲酸甲酯(4)的合成將化合物(3)(13.69 g)及碳酸鉀(8.75 g，63.28 mmol)於DMF(二甲基甲醯胺)(20 mL)所形成的溶液冷卻至0℃。將碘基甲烷(6.74 g，47.46 mmol)添加至該溶液中，並且令該混合物溫熱至室溫。30分鐘後，反應完成，並且用乙酸予以驟熄。用乙酸乙酯萃取驟熄的反應混合物，而得到化合物(4)(7.36 g，65%(二步驟))。1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δ 3.43(s,3H)，3.77(t,J＝5.4,10.2Hz,2H)，3.92(s,3H)，4.51(t,J＝4.8,9.9Hz,2H)，5.32(s,2H)，7.45(m,3H)，7.65(s,1H)，8.03(s,1H)。LCMS：C17 H19 N5 O4 ＋ ＋H，m/z ＝358.1(於6分鐘運行的3.62分鐘時觀察得，梯度5－95%CH3 CN(於水中))。LCMS：C17 H19 N5 O4 ＋ ＋H，m/z ＝358.1(於3.5分鐘運行的1.93分鐘時觀察得，梯度5－95%CH3 CN(於水中)，C18管柱)。
3－((6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯甲酸甲酯(5)的合成於冰浴中，將化合物(4)(4.09 g，11.45 mmol)及乙酸鈉(14.26 g，171.84 mmol)於乙酸(50 mL)所形成的溶液冷卻至0℃。藉由注射針，逐滴地添加溴(23.8 g，148.93 mmol)。令該反應混合物溫熱至室溫，並且予以攪拌一整夜(16小時)，接著用飽和的亞硫酸鈉溶液予以驟熄。用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取該經過驟熄的反應混合物，經硫酸鈉乾燥並且將溶劑蒸發，可得到呈黃色固體的化合物(5)(3.35 g，產率67%)。1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δ 3.44(s,3H)，3.77(t,J＝5.1,9.9Hz,2H)，3.92(s,3H)，4.52(t,J＝4.8,9.9Hz,2H)，5.35(s,2H)，7.41(t,J＝7.5,13.5Hz,1H)，7.49(d,J＝7.8Hz,1H)，7.98(d,J＝7.8Hz,1H)，8.09(s,1H)。LCMS：C17 H18 BrN5 O4 ＋ ＋H，m/z ＝437.0及438.0(於6分鐘運行的3.62分鐘時觀察得，梯度5－95%CH3 CN(於水中)，C18管柱)。
3－((6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲醇(6)的合成將DIBAL－H(34.5 mL，34.52 mmol)於甲苯所形成的1M溶液添加至化合物(5)(3.35 g，7.67 mmol)於THF(四氫呋喃)(20 mL)所形成之已冷卻至0℃的溶液中。將反應溫度維持在0℃下2小時，但僅觀察到少許的反應進展。分別在2及4小時的時點，添加額外當量(7.6 mL)的DIBAL－H。用1N HCl將DIAL－H試劑驟熄，並且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取經驟熄的反應混合物並且以硫酸鈉進行乾燥。將溶劑蒸發後，可得到38 g(70%)呈黃色固體的化合物(6)。1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δ 3.42(s,3H)，3.74(t,J＝5.1,9.9Hz,2H)，4.49(t,J＝4.8,10.2Hz,2H)，4.67(s,2H)，5.29(s,2H)，7.29(m,3H)，7.39(s,1H)。LCMS：C16 H18 BrN5 O3 ＋ ＋H，m/z ＝408.1及410.0(於3.5分鐘運行的1.85分鐘時觀察到，用5－95%CH3 CN(於水中)洗提，C18管柱)。
(3－((6－胺基－8－甲氧基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲醇(7)的合成將甲醇鈉(4.04 g，74.85 mg)緩慢地添加至化合物(6)(1.53 g，3.74 mmol)於甲醇(40 mL)所形成的溶液中。將該反應混合物加熱至70℃，歷時5小時，在此時，添加Dowex(H＋ )樹脂，以驟熄任何剩餘的甲醇化合物。過濾出該樹脂並且將溶劑蒸發。藉由水及二氯甲烷之間的分溶，移出鹽類，並且令合併的有機層經硫酸鎂乾燥並且予以蒸發至乾，而得到1.03 g(76%)呈白色固體的化合物(7)，其未進一步純化即可用於下一個步驟。1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δ 3.39(s,3H)，3.73(t,J＝4.8,9.6Hz,2H)，4.12(s,3H)，4.45(t,J＝4.5,9.3Hz,2H)，4.56(s,2H)，5.12(s,2H)，7.28(m,4H)。LCMS：C17 H21 N5 O4 ＋ ＋H，m/z ＝360.1(於3.5分鐘運行的1.87分鐘時觀察得，用5－95%CH3 CN(於水中)洗提，C18管柱)。
9－(3－羥甲基)苄基－6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－8－醇(8)的合成將化合物(7)(371.2 mg，1.03 mmol)於1：1對二噁烷：TFA(三氟乙酸)混合物所形成的溶液加熱至65℃，歷時24小時。溶劑的蒸發顯示三氟乙醯基加成物已形成。將該加成物置於氨的飽和甲醇溶液內攪拌，而使該加成物轉化為所要的二醇。將甲醇蒸發後，可得到呈白色固體的化合物(8)(757.3 mg，213%)。(回收物的大量過量最有可能係因混合物內剩有鹽類所造成的)。1 H NMR(300 MHz，DMSO)δ 3.26(s,3H)，3.57(t,J＝4.8,9.3Hz)，4.25(t,J＝4.8,9.6Hz,2H)，4.43(d,J＝5.1,2H)，7.32(m,4H)。LCMS：C16 H19 N5 O4 ＋ ＋H，m/z ＝346.1(於3.5分鐘運行的1.69分鐘時觀察得，梯度5－95%CH3 CN(於水中)，C18管柱)。
9－(3－(溴甲基)苄基)－6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－8－醇(9)的合成將三溴化磷(0.2 mL)添加至化合物(8)(51.4 mg，0.148 mmol)於THF(2 mL)所形成的溶液中。在室溫下，讓該反應混合物攪拌5分鐘，然後，用飽和的碳酸氫鈉溶液驟熄必且用二氯甲烷予以萃取。令合併的有機層經硫酸鈉乾燥並且予以蒸發，而得到呈白色固體的化合物(9)。此粗製的產物未進一步純化即用於下一個步驟。利用LCMS來鑑定該產物。LCMS：C16 H19 N5 O4 ＋ ＋H，m/z ＝346.1(於3.5分鐘運行的1.69分鐘時觀測得，梯度5－95% CH3 CN(於水中))。LCMS：C16 H18 BrN5 O3 ＋ ＋H，m/z ＝408.0及410.1(於3.5分鐘運行的2.03分鐘時觀測得，梯度5－95% CH3 CN(於水中)，C18管柱)。
(3－((6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基(甲基)次膦酸乙酯(10)的合成將化合物(9)(0.148 mmol)及二乙基甲基亞膦酸酯(1 mL)於二噁烷(2.5 mL)所形成之溶液置於已預熱至100℃的油浴中30分鐘。利用LCMS，以10分鐘的間隔，來追蹤反應的過程。一旦觀察到反應完成後，於高真空下，將所有的溶劑及亞膦酸酯試劑蒸發掉，並且用HPLC來純化剩餘的產物。將該粗製的產物冷凍乾燥，可得到呈白色粉末的化合物(10)(8.9 mg，14%)。1 H NMR(300 MHz，CD3 OD)δ 1.22(t,J＝6.9,14.1Hz,2H)，1.36(d,J＝14.1Hz,3H)，3.20(d,J＝17.7Hz,2H)，3.38(s,3H)，3.69(t,J＝4.8,9.6Hz,2H)，3.95(m,3H)，4.39(t,J＝4.8,9.6Hz,2H)，4.97(s,2H)，7.24(s,1H)，7.31(m,3H)。LCMS：C19 H26 N5 O5 P＋ ＋H，m/z ＝436.1(於3.5分鐘運行的1.29分鐘時觀察得，梯度5－95% CH3 CN(於水中)，C18管柱)。
(3－((6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基(甲基)次膦酸的合成(實施例A)的合成於微波中，在2分鐘期間，將化合物(10)(8.9 mg，0.02 mmol)於1N HCl(1 mL)所形成的溶液加熱至150℃。在將該反應液加熱6分鐘後’利用LCMS測定得反應已完全。將溶劑蒸發並且利用製備HPLC，在50×21 mm C18管柱上(移動相梯度2－40% CH3 CN(於水中))，將產物純化，而得到呈白色固體的實施例A(1.1 mg)。1 H NMR(300 MHz，CD3 OD)δ 1.33(d,J＝14.1Hz,3H)，3.13(d,J＝17.7Hz,2H)，3.39(s,3H)，3.75(m,2H)，4.65(m,2H)，5.05(s,2H)，7.31(m,4H)。LCMS：C17 H22 N5 O5 P＋ ＋H，m/z ＝408.1(於3.5分鐘運行的1.13分鐘時觀察得，梯度5－95% CH3 CN(於水中)，C18管柱)。
實施例B
9－(3－(溴甲基)苄基)－8－甲氧基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－6－胺(11)的合成將化合物7(65 mg，0.18 mmol)於二氯甲烷(2 mL)所形成的溶液冷卻至0℃並且利用注射針，添加三溴化磷(17μ L，48.9 mg，0.18 mmol)。在0℃下，攪拌該反應混合物並且利用TLC(矽膠，用10%甲醇(於乙酸乙酯中)洗提)，來追蹤反應的過程。20分鐘後，用飽和的碳酸氫鈉溶液，將該反應混合物驟熄，用水予以清洗並且令合併的有機層經硫酸鈉乾燥，並且予以蒸發至乾。將含有化合物(11)的粗製混合物用於下一個步驟，無需進一步純化。LCMS：C17 H20 BrN5 O3 ＋ ＋H，m/z ＝423及424.1(於3.0分鐘運行的1.42分鐘時觀察得，以5－95% CH3 CN(於水中)洗提，C18管柱)。
3－((6－胺基－8－甲氧基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基(苯基)次膦酸甲酯(12)的合成將化合物(11)(73.4 mg，0.18 mmol)的懸浮液與苯基亞膦酸二甲酯(0.57 mL，621.5 mg，3.6 mmol)併合於一圓底瓶內，該圓底瓶係置於已預熱至100℃的油浴內。利用TLC(矽膠，用10%甲醇(於乙酸乙酯內)洗提)，追蹤反應的過程。15分鐘後，觀察到反應已完成並且將溶劑移除。利用管柱層析法(矽膠，用0－25%甲醇/乙酸乙酯的梯度洗提)，將所得到的殘留物純化，而得到4.7 mg(5%)呈白色固體的實施例(B)。1 H NMR(300 MHz，CD3 OD)δ 3.35(s,3H)，3.39(q,J＝4.2,7.8,11.4,3H)，3.58(dd,J＝3.4,11.4,2H)，3.72(m,2H)，4.10(s,3H)，4.42(m,2H)，4.99(d,J＝5.4,2H)，7.20(m,2H)，7.31(m,5H)，7.46(m,2H)。LCMS：C23 H26 N5 O5 P＋ ＋H，m/z ＝484.1(於3.5分鐘運行的1.84分鐘時觀察得，用5－95%CH3 CN(於水中)洗提，C18管柱)。
(3－((6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基(苯基)次膦酸(實施例B)的合成於氮氣氛中、冰浴內，將化合物(12)(4.7 mg，0.01 mmol)於乙腈(1 mL)所形成的溶液冷卻至0℃。經由注射針，添加溴基三甲基矽烷(100μL)。於0℃下，將該反應液攪拌50分鐘，然後，予以溫熱至室溫，歷時1小時。未觀察到反應發生，因此添加另外的200μL溴基三甲基矽烷連同另外的2 mL乙腈。在添加了溴基三甲基矽烷的一小時後，觀察到反應已完成。利用HPLC，於50×21 mm C18管柱上(用15－80% CH3 CN/H2 O洗提)，將所得到的粗製反應混合物純化並且進行冷凍乾燥，而得到1.1 mg呈白色粉末的實施例(B)。1 H NMR(300 MHz，CD3 OD)δ 3.31(m,2H)，3.40(s,3H)，3.73(m,2H)，4.44(m,2H)，4.86(s,2H)，6.97(m,1H)，7.72－7.58(m,8H)。LCMS：C22 H24 N5 O5 P＋ ＋H，m/z ＝470.2(於3.5分鐘運行的1.62分鐘時觀察得，用5－95% CH3 CN/H2 O洗提，C18管柱)。
實施例C
於艾姆哲司優化器(Emzys optimizer)內，將5 mL CHCl3 內的化合物(8)(18 mg，0.05 mmol)及100μl亞磺醯氯加熱至80℃，歷時5分鐘。將該反應溶液濃縮並且使用Gilson HPLC，在C18管柱上(用2－98% CH3 CN/H2 O洗提)，進行純化，而得到呈白色固體之化合物(13)(18.3 mg，97%)。1 H NMR(300 MHz，CD3 OD)：δ 7.77(s,1H)，7.42(s,1H)，7.27(m,2H)，4.96(s,2H)，4.55(s,2H)，4.42(m,2H)，3.67(m,2H)，3.27(s,3H)。(M＋ ＋1)：364.1。
將NaH(40 mg，0.85 mmol)添加至二甲基亞磷酸酯(92 ml，1.00 mmol)於2 ml所形成之DMF在0℃下的溶液中。將該反應液攪拌1小時，然後於0℃下，添加化合物(13)(18.3 mg，0.05 mmol)於1 ml DMF所形成的溶液。於室溫下，將該反應液攪拌1小時，並且用1N HCl予以驟熄，然後進行濃縮。使用Gilson HPLC，於C18管柱上(以3－95% CH3 CN/H2 O洗提)，將所得到的濃縮物純化，而得到呈白故固體的化合物(14)(6.5 mg，31%)。1 H NMR(300 MHz，DMSO)：δ 7.19(m,4H)，4.82(s,2H)，4.25(m,3H)，3.58(m,2H)，3.55(s,3H)，3.52(s,3H)，3.25(s,3H)。(M＋ ＋1)：438.0。
將化合物(13)(36 mg，0.08 mmol)溶解於1 ml CH3 CN中並且添加TMSBr(溴基三甲基矽烷)(106μL，0.80 mmol)。於室溫下，將該反應混合物攪拌1小時。用甲醇驟熄該反應混合物並且予以濃縮。利用Gilson HPLC，在C18管柱上(用5－95% CH3 CN/H2 O洗提)，將所得到的粗製物純化，而得到呈白色固體的實施例(C)(32 mg，100%)。1 H NMR(300 MHz，DMSO＋CD3 OD)：δ 7.32(s,1H)，7.21(s,3H)，4.94(s,2H)，4.40(m,2H)，3.67(m,2H)，3.26(s,3H)，3.09(s,1H)，3.01(s,1H)。(M＋ ＋1)：410.0。
實施例D
於1 ml吡啶中，將化合物(C)(28 mg，0.68 mmol)、三乙胺(114μL，0.82 mmol)、L－Ala－OEt－HCl(21mg，0.14 mmol)、苯酚(32 mg，0.34 mmol)、二硫基二吡啶(aldrithiol)(105 mg，0.47 mmol)及三苯基膦(126 mg，0.47 mmol)加熱至60℃，歷時7小時。將該溶液濃縮並且利用HPLC，予以純化，而得到呈白色固體的實施例(D)(10.5 mg，26%)。1 H NMR(300 MHz，DMSO＋CD3 OD)：δ 7.32(m,6H)，7.10(m,3H)，5.58(m,1H)，4.83(s,2H)，4.23(m,2H)，3.98(m,2H)，3.58(m,2H)，3.22(s,5H)，1.15(m,3H)，0.98(m,3H)。(M＋ ＋1)：585.2。
實施例E
步驟1：2－(2－甲氧基乙氧基)腺嘌呤(15)的製備將NaH(13 g，礦油內的60%分散液)添加至已裝有150 ml 2－甲氧基乙醇的燒瓶內。於室溫下，將該混合物攪拌10分鐘。然後，添加6－胺基－2－氯基腺嘌呤(化合物(1))(25 g，0.15 mol)。將該反應液回流2天，同時以LC/MS來監視。添加另外的NaH(5 g，礦油內的60%分散液)，並且再持續進行回流1天。在起始物消耗掉後，將該反應混合物冷卻至室溫，並且於真空中，將溶劑去除。添加水，並且用乙酸中和該混合物，直至固體沉澱析出為止。收集所得到的固體化合物(15)並且於高真空下，予以乾燥。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 3.28(s,3H)，δ 3.61(t,2H)，δ 4.28(t,2H)，δ 7.08(bs,2H)，δ 7.88(s,1H)，δ 1.45(bs,1H)；MS：210.0(M＋H)＋ ，208.1(M－1)。
步驟2：(2－(6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)－嘌呤－9－基)－乙氧基甲基)膦酸二異丙酯(16)的製備將2－(2－甲氧基乙氧基)腺嘌呤(15)(300 mg，1.43 mmol，步驟1所製備得者)添加至(2－羥基乙氧基)膦酸二異丙酯(413 mg，1.71 mmol)於DMF(10 ml)所形成的溶液中。然後，添加三苯基膦(830 mg，3.15 mmol)及偶氮二羧酸二異丙酯(420μl，34 mmol)。在室溫下，將該反應混合物攪拌1小時，然後，於真空中，將溶劑去除，並且將所得到的殘留物溶於DCM(二氯甲烷)。用鹽水清洗有機層，並且用DCM萃取水層。將有機層合併在一起並且令其經硫酸鈉乾燥，且進行濃縮，然後，利用矽膠層析法(以0－10%甲醇/二氯甲烷之線性梯度進行洗提)，進行純化，而得到320 mg化合物(16)。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.26－1.32(m,12H)，δ 3.43(s,3H)，δ 3.71－3.77(m,4h)，δ 3.91(t,2H)，δ 4.31(t,2H)，δ 4.48(t,2H)，δ 4.67－4.74(m,2H)，δ 5.62(bs,2H)，δ 7.77(s,1H)；MS：432.0(M＋H)＋ ，430.2(M－1)。
步驟3：(2－(6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)－乙氧基甲基)膦酸二異丙酯(17)的製備將NBS(N－溴基琥珀醯胺)(182 mg，1.0 mmol)添加至步驟2製備得的膦酸酯化合物(16)(295 mg，0.68 mmol)於乙腈(5 ml)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌20分鐘。於真空中，將溶劑移除並且用飽和的碳酸鈉水溶液清洗所得到殘留物。用DCM萃取水相。將有機相合併並且令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾及濃縮。使用矽膠層析法(以0－10%甲醇/二氯甲烷的線性梯度進行洗提)，將所得到的粗製物純化，而得到280 mg化合物(17)。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.22－1.28(m,12H)，δ 3.42(s,3H)，δ 3.71－3.75(m,4H)，δ 3.94(t,2H)，δ 4.32(t,2H)，δ 4.50(t,2H)，δ 4.62－4.70(m,2H)，δ 5.85(bs,2H)；MS：510.0(M＋H)＋ 。
步驟4：(2－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)－嘌呤－9－基)乙氧基甲基)膦酸(實施例E)的製備在150℃的微波下，令步驟3所製備的溴化物化合物(17)(21 mg)於1N HCl(1.5 ml)所形成的混合物進行反應15分鐘。於真空中，將溶劑去除並且將所得到的殘留物溶於水，並且用製備HPLC，於C18管柱上(用5－95% CH3 CN/H2 O洗提)，進行純化，而得到實施例(E)。1 H NMR(D2 O)δ 3.31(s,3H)，δ 3.56(d,2H)，δ 3.70－3.73(m,2H)，δ 3.80(t,2H)，δ 3.97(t,2H)，δ 4.45－4.48(m,2H)；MS 364.1(M＋H)＋ ，362.0(M－1)。
實施例F
2－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)－嘌呤－9－基)乙氧基甲基)膦酸單乙酯(實施例F)於105℃下，將溴化物化合物(17)(10 mg)於50% KOH(1 ml)及第三丁基醇(1 ml)所形成的混合物回流一整夜。將該混合物冷卻至室溫並且用乙酸予以中和。過濾去除NaOAc(乙酸鈉)，並且利用製備HPLC，於C18管柱上(用5－95% CH3 CN/H2 O洗提)，將產物純化，而得到實施例(F)。1 H NMR(CD3 OD)δ 1.11(d,6H)，δ 3.405(s,3H)，δ 3.61(d,2H)，δ 3.71－3.74(m,2H)，δ 3.84(t,2H)，δ 4.04(t,2H)，δ 4.30－4.40(m,1H)，δ 4.11－4.43(m,2H)；MS：406.1(M＋H)＋ ，404.0(M－1)。
實施例G及H
實施例H
步驟1：(3－(6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)丙基)膦酸二乙酯(19)的製備將K2 CO3 (132 mg，0.96 mmol)添加至2－(2－甲氧基乙氧基)腺嘌呤化合物(15)(200 mg，0.96 mmol)於DMF(5 ml)所形成的懸浮液中。然後，添加(3－溴丙基)膦酸二乙酯(265 μl，1.44 mmol)。於70℃下，將該反應混合物攪拌1小時，然後，於真空中移除溶劑。將所得到的殘留物溶解於DCM中並且用鹽水清洗。再次用DCM萃取水相。令合併的有機相經硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮。利用矽膠層析法(使用0－10%甲醇/DCM的線性梯度洗提)，將所得到的殘留物純化，而得到293 mg化合物(19)。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.10－1.16(m,6H)，δ 1.52－1.59(m,2H)，δ 1.90－2.09(m,2H)，δ 3.25(s,3H)，δ 3.51－3.57(m,2H)，δ 3.89－3.92(m,4H)，δ 4.04(t,2H)，δ 4.28(t,2H)，δ 6.60(m,2H)，δ 7.53(s,1H)；MS：388.1(M＋H)＋ ，386.0(M－1)。
步驟2：(3－(6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)丙基)膦酸二乙酯(21)的製備將NBS(200 mg，1.14 mmol)添加至步驟1所製得之膦酸酯化合物(19)(293 mg，0.76 mmol)於CH3 CN(5 ml)所形成的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌30分鐘。於真空中，將溶劑移除，並且用飽和的硫酸鈉水溶液清洗所得到的殘留物。再次用DCM萃取水相。令合併的有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾、濃縮並且利用矽膠層析法(用0－10%甲醇/DCM的線性梯度洗提)，進行純化，而得到308 mg化合物(21)。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.31(t,6H)，δ 1.76－1.83(m,2H)，δ 2.09－38(m,2H)，δ 3.43(s,3H)，δ 3.76(t,2H)，δ 4.04－4.14(m,4H)，δ 4.20(t,2H)，δ 4.46(t,2H)，δ 5.66(bs,2H)。MS：466.1(M＋H)＋ 。
步驟3：(3－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)丙基)膦酸(實施例H)的製備於150℃的微波下，令步驟2所製備的溴化物化合物(21)(37 mg)於1N HCl(3 ml)所形成的混合物進行反應12分鐘。於真空中，將溶劑移除，並且利用HPLC，在C18管柱上(用0－10%甲醇/DCM的線性梯度洗提)，將所得到的殘留物純化，而得到實施例(H)。1 HNMR(D2 O)δ 1.44－1.56(m,2H)，δ 1.80－1.90(m,2H)，δ 3.30(s,3H)，δ 3.70－3.72(m,2H)，δ 3.79(t,2H)，δ 4.46(t,2H)；MS348.1(M＋H)＋ ，345.9(M－1)。
實施例G
使用與用於製備實施例(H)者類似的程序，來製備帶有二個碳連結子(n＝2)的實施例(G)，但是在步驟1中，用(2－溴乙基)膦酸二乙酯取代(3－溴丙基)膦酸二乙酯。
(2－(6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)乙基)膦酸二乙酯(18)：1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.22(t,6H)，δ 2.51－2.42(m,2H)，δ 3.40(s,3H)，δ 3.72(t,2H)，δ 3.98－4.06(m,4H)，δ 4.30－4.40(m,2H)，δ 4.44(t,2H)，δ 6.20(bs,2H)，δ 7.65(s,1H)；MS：374.1(M＋H)＋ 。
(2－(6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基乙氧基)－嘌呤－9－基)乙基)膦酸二乙酯(20)：1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.33(t,6H)，δ 2.49－2.40(m,2H)，δ 3.44(s,3H)，δ 3.76(t,2H)，δ 4.07－4.18(m,4H)，δ 4.36－4.44(m,2H)，δ 4.48(t,2H)，δ 5.69(bs,2H)；MS：452.0(M＋H)＋ 。
(2－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)－嘌呤－9－基)乙基)膦酸(G)：1 H NMR(CD3 OD)：δ 2.05－38(m,2H)，δ 3.42(s,3H)，δ 3.76(t,2H)，δ 4.05－4.14(m,2H)，δ 4.43－4.49(m,2H)；MS：334.1(M＋H)＋ ，331.9(M－1)。
實施例I及J
步驟1：1－(6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)－3－苯基丙－2－醇(22)的製備將K2 CO3 添加至6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)腺嘌呤化合物(15)(300 mg，1.43 mmol)於DMF(3 ml)所形成的懸浮液中。然後，添加(2,3－環氧基丙基)苯(285μl，34 mmol)並且在70℃下，將該反應混合物攪拌5小時。於真空中，將溶劑移除並且用鹽水清洗所得到的殘留物。用DCM萃取水相並且令合併的有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾、濃縮，並且利用矽膠層析法(用0－10%甲醇/DCM的線性梯度洗提)，進行純化，而得到170 mg化合物(22)。1 H NMR(CDCl3 )δ 2.82－2.85(dd,2H)，δ 3.43(s,3H)，δ 3.74(t,2H)，δ 4.00－4.10(m,1H)，δ 4.25－4.29(m,2H)，δ 4.42(t,2H)，δ 5.76(bs,2H)，δ 7.21－7.34(m,5H)，δ 7.50(s,1H)；MS：494.2(M＋H)＋ 。
步驟2：(2－(6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)－嘌呤－9－基)－1－苄基－乙氧基甲基)膦酸二乙酯(24)的製備於室溫下，將二－第三丁氧鎂(68 mg，0.72 mmol)添加至步驟1所製備的腺嘌呤衍生物化合物(22)(190 mg，0.55 mmol)於DMF(2 ml)所形成的溶液中。將溫度升高至75℃，並且添加對甲苯磺酸酯試劑(28)(242 mg)。於75℃下進行攪拌，有大約50%的起始物轉化為產物。用水驟熄該反應混合物並且用DCM予以萃取。令有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾、濃縮並且利用矽膠層析法(用0－10%甲醇/DCM的線性梯度洗提)，進行純化。起始物(化合物(22))及產物(化合物(24))係無法分開的，因此，該混合物未進一步純化，即用於下一個步驟。MS：494.2(M＋H)＋ 。
步驟3：(2－(6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)－1－苄基－乙氧基甲基)膦酸二乙酯(26)的製備於室溫下，將NBS(115 mg)添加至步驟2所製備得的膦酸酯化合物(24)(210 mg)於CH3 CN(3 ml)所形成的溶液中。於室溫下，將該反應混合物攪拌20分鐘。將溶劑移除並且將所得到的殘留物納入DCM中，並且用飽和的硫酸鈉水溶液進行清洗。再次用DCM萃取水層。令合併的有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾、濃縮並且利用製備HPLC，在C18管柱上(用5－95% CH3 CN/H2 O的梯度洗提)，進行純化，而得到化合物(26)。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.19－1.18(m,6H)，δ 2.81－2.87(dd,1H)，δ 3.00－3.06(dd,1H)，δ 3.43(s,3H)，δ 3.52－3.60(m,1H)，δ 3.69－3.76(m,4H)，δ 3.90－4.03(m,4H)，δ 4.12－4.23(m,4H)，δ 4.39(t,2H)，δ 5.52(bs,2H)，δ 7.24－7.31(m,5H)；MS：574(M＋H)＋ 。
步驟4：(2－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)－1－苄基－乙氧基甲基)膦酸(實施例I)的製備於150℃微波下，將步驟3製備得的溴化物化合物(26)(20 mg)於1N HCl(1.5 ml)所形成的混合物攪拌12小時。於真空下，將溶劑移除並且利用製備HPLC，在C18管柱上(用5－95% CH3 CN/H2 O的梯度洗提)，將所得到的殘留物純化，而得到實施例(I)。1 H NMR(CD3 OD)δ 2.80－2.86(dd,1H)，δ 3.00－3.06(dd,1H)，δ 3.40(s,3H)，δ 3.56－3.72(m,4H)，δ 3.85－3.4.02(m,2H)，δ 4.15－4.22(m,1H)，δ 4.37(t,2H)，δ 7.14－7.32(m,5H)；MS：454.2(M＋H)＋ 。
實施例(J)
使用與用於製備化合物(I)者相似的程序，製備R＝H之實施例(J)，但是，在步驟1中，用碳酸丙烯酯取代該環氧化物。
1－(6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)－丙－2－醇(23)：1 H NMR(CDCl3 )δ 1.24(d,3H)，δ 3.43(s,3H)，δ 3.72(t,2H)，δ 3.92(q,1H)，δ 4.14－4.25(m,2H)，δ 4.07(t,2H)，δ 6.10(bs,2H)，δ 7.56(s,1H)；MS：268.1(M＋H)＋ 。
(2－(6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)－1－甲基－乙氧基甲基)膦酸二乙酯(25)：1 H NMR(CDCl3 )δ 1.20－1.34(m,9H)，δ 3.43(s,3H)，δ 3.56－3.64(m,1H)，δ 3.74－3.92(m,4H)，δ 4.01－4.13(m,6H)，δ 4.47(t,2H)，δ 5.67(bs,2H)，δ 7.78(s,1H)；MS：418.2(M＋H)＋ 。
(2－(6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)－1－甲基－乙氧基甲基)膦酸二乙酯(27)：1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.16－1.26(m,9H)，δ 3.38(s,3H)，δ 3.55－3.82(m,4H)，δ 3.90－4.16(m,7H)，δ 4.38－4.40(m,2H)，δ 6.27(bs,2H)；MS：496.1(M＋H)＋ 。
(2－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)－1－甲基－乙氧基甲基)膦酸(實施例J)：1 H NMR(CD3 OD)δ 1.22(d,3H)，δ 3.40(s,3H)，δ 3.67－3.83(m,6H)，δ 3.93－4.01(m,2H)，δ 4.43(t,2H)；MS：378.1(M＋H)＋ ，376.0(M－1)。
實施例K
9－(3－溴苄基)－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－6－胺(29)的合成：將2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－6－胺(15)(1.0 g，4.78 mmol)、3－溴苄基溴化物(1.5 g，6.00 mmol)及無水碳酸鉀(0.85 g，6.15 mmol)併合於DMF(15 mL)中，並且在室溫下，予以攪拌16小時。用乙酸乙酯(150 mL)稀釋該混合物，並且用水及鹽水予以清洗。用硫酸鈉，將有機相乾燥並且於真空中將溶劑去除。用乙醚及乙酸乙酯的混合物(4：1)，研製所得到的殘留物並且進行過濾。可得到略呈黃色固體的9－(3－溴苄基)－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－6－胺，化合物(39)(0.77 g，43%)。1 H NMR(DMSO)δ 8.07(s,1H)，7.57(s,1H)，7.52－7.46(m,1H)，7.34－7.22(m,4H)，5.26(s,2H)，4.32(t,J＝4.5Hz,2H)，3.60(t,J＝4.5Hz,2H)，3.27(s,3H)。MS：378/380(MH＋ )。
3－((6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基膦酸二乙酯(30)的合成：將9－(3－溴苄基)－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－6－胺(29)(500 mg，1.32 mol)懸浮於DMF(5 mL)中。添加亞磷酸二乙酯(0.26 mL，2.0 mmol)、三乙胺(0.28 mL，2.0 mmol)及與CH2 Cl2 錯合在一起的(1,1’－雙(二苯基膦基)貳環戊二烯鐵)二氯基鈀(II)(106 mg，0.13 mmol)，並且於微波反應器內，在130℃下，將該混合物加熱5分鐘。然後，用乙酸乙酯(150 mL)稀釋該反應混合物，並且用水及鹽水予以清洗。用硫酸鈉乾燥有機溶液並且於真空中，將溶劑移除。將所得到的殘留物溶於乙酸乙酯(10 mL)中且令其吸附於一短的矽膠管柱上。用二氯甲烷/甲醇1：0至1：1洗提產物，而在溶劑蒸發後，得到呈深棕色油狀物的3－((6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基膦酸二乙酯(30)(400 mg，70%)。MS：436(MH＋ )。
3－((6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基膦酸二酯的合成：將3－((6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基膦酸二乙酯(30)(400 mg，0.92 mmol)溶解於乙腈中，並且一次添加N－溴基琥珀醯亞胺(500 mg，2.8 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，用乙酸乙酯(150 ml)稀釋該反應混合物並且用水、0.2 M硫代硫酸鈉溶液及鹽水清洗。令有機相經硫酸鈉乾燥並且於真空中，將溶劑移除。所得到的粗製3－((6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基膦酸二乙酯(450 mg，95%)係直接用於下一個步驟，無需進一步純化。
3－((6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基膦酸氫乙酯(實施例K)的合成：將3－((6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基膦酸二乙酯(100 mg，0.194 mmol)溶於甲醇(5 mL)並且添加1N NaOH水溶液。將該反應混合物加熱至回流，並且利用HPLC來追蹤反應的過程。一旦所有的起始物皆消耗掉後，用濃HCl將該反應混合物酸化。在回流下加熱1小時，於真空中，將該混合物蒸發至乾。利用製備逆相HPLC，將該產物純化，而得到呈白色粉末的3－((6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基膦酸氫乙酯實施例(K)(18 mg，22%)。1 H－NMR(DMSO)δ：10.0(s,1H)，7.65－7.42(m,5H)，6.51(br,2H)，4.90(s,2H)，4.25(t,J＝4.5Hz,2H)，3.84(q,J＝7Hz,2H)，3.57(t,J＝4.5Hz,2H)，3.26(s,3H)，1.13(t,J＝7Hz,3H)。31 P－NMR(DMSO)δ：13.04。MS：424(MH＋ )。
實施例L
3－((6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基膦酸(L)的合成：將3－((6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基膦酸氫乙酯(K)(10 mg，0.0236 mmol)懸浮於無水乙腈(3 mL)中。添加溴基三甲基矽烷(0.2 mL)。於室溫下攪拌一整夜後，於真空中，將該混合物濃縮，並且用水(2 mL)予以處理。添加乙腈(1 mL)並且利用製備逆相HPLC，將所得到的產物純化，而得到呈白色固體的3－((6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基苯基膦酸(L)(1.5mg)。1 H NMR(DMSO)δ：10.0(s,1H)，7.64－7.35(m,5H)，6.48(br,2H)，4.86(s,2H)，4.25(t,J＝4.5Hz,2H)，3.57(t,J＝4.5Hz,2H)，3.25(s,3H)。MS：396(MH＋ )。
實施例M及N
使用與流程22所示者類似的程序，來製備實施例M及N，但是，在步驟1中，用4－溴基苄基溴化物取代3－溴基苄基溴化物：
4－((6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基膦酸氫乙酯(M)的合成：1 H－NMR(DMSO)δ：10.0(s,1H)，7.63(dd,J＝7.8Hz,J＝12.6Hz,2H)，7.37(dd,J＝3.3Hz,J＝7.8Hz,2H)，6.50(br,2H)，4.90(s,2H)，4.24(t,J＝4.5Hz,2H)，3.84(q,J＝7Hz,2H)，3.56(t,J＝4.5Hz,2H)，3.25(s,3H)，1.15(t,J＝7Hz,3H)。31 P－NMR(DMSO)δ：14.97。MS：424(MH＋ )。
4－((6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基膦酸(N)的合成：1 H－NMR(DMSO)δ 10.0(s,1H)，7.63(dd,J＝7.5Hz,J＝12.6Hz,2H)，7.38(dd,J＝3.3Hz,J＝7.5Hz，2H)，6.49(br,2H)，4.90(s,2H)，4.24(t,J＝4.5Hz,2H)，3.56(t,J＝4.5Hz,2H)，3.25(s,3H)。31 P－NMR(DMSO)δ：16.34。MS：396(MH＋ )。
實施例O
步驟1：1－(6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)－3－苯氧基丙－2－醇(31)的製備將K2 CO3 (200 mg，1.43 mmol)添加至6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)腺嘌呤(300 mg，1.43 mmol)於DMF(3 ml)所形成的懸浮液中。然後，添加1,2－環氧基－3－苯氧基－丙烷(321 mg，2.14 mmol)。在70℃下，將該反應混合物攪拌一整夜。將溶劑移除並且將所得到的殘留物納入CH2 Cl2 中，用水予以清洗。用DCM萃取水相。令有機相經硫酸鈉乾燥，進行過濾、濃縮並且利用矽膠層析法(使用甲醇/DCM的線性梯度洗提)，進行純化，可得到350 mg產物。1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.43(s,3H)，δ 3.74(t,2H)，δ 3.90－4.06(m,2H)，δ 4.30－4.35(m,1H)，δ 4.30－4.50(m,4H)，δ 6.00(bs,2H)，δ 6.88－7.01(m,3H)，δ 7.27－7.32(m,2H)，δ 7.70－7.73(m,1H)；MS：360.2(M＋1)。
步驟2：(2－(6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)－1－苯氧基甲基乙氧基甲基)－膦酸二乙酯(32)的製備在室溫下，將二－第三丁氧鎂(165 mg，0.97 mmol)添加至步驟1製備得的嘌呤類似物(350 mg，0.97 mmol)於DMF(3 ml)所形成的溶液中。將該混合物加熱至75℃，並且添加對甲苯磺酸酯試劑(468 mg)，接著，在該溫度下進行攪拌。3小時後的LC/MS顯示反應已完成。用乙醚驟熄該反應液並且用DCM予以萃取。令有機相經硫酸鈉乾燥，予以過濾、濃縮並且用矽膠層析法(使用甲醇/DCM的線性梯度作為洗提劑)，進行純化。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.17－1.23(m,6H)，δ 3.35(s,3H)，δ 3.64(t,2H)，δ 3.78－3.86(m,1H)，δ 3.91－3.4.15(m,8H)，δ 4.22－4.44(m,4H)，δ 6.54(bs,2H)，δ 6.79－6.92(m,3H)，δ 7.18－7.24(m,2H)，δ 7.72(s,1H)；MS：510.3(M＋1)。
(2－(6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基－乙氧基)嘌呤－9－基)－1－(苯氧基甲基)乙氧基甲基)膦酸二乙酯(33)的製備在室溫下，將NBS(157 mg，0.88 mmol)添加至步驟2所製備的膦酸酯(300 mg，0.59 mmol)於CH3 CN(5 ml)所形成的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌1小時。將溶劑移除並且用飽和的Na2 SO3 水溶液清洗所得到的殘留物。再次用DCM萃取水相。令有機層經Na2 SO4 乾燥，予以過濾、濃縮並且利用製備HPLC，在C18管柱上(用5－95% CH3 CN/H2 O的梯度作為溶劑，進行洗提)。1 H NMR(CDCl3 )δ 1.19－1.27(m,6H)，δ 3.40(s,3H)，δ 3.68(t,2H)，δ 3.84－3.88(m,1H)，δ 3.93－4.10(m,8H)，δ 4.30－4.36(m,4H)，δ 6.30(bs,2H)，δ 6.83－6.97(m,3H)，δ 7.23－7.28(m,2H)；MS：588.2(M＋1)。
步驟4：(2－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－1－(苯氧基甲基)乙氧基甲基)膦酸(實施例O)的製備於微波反應器內，在150℃下，將步驟3所製備的溴化物(50 mg)於1N HCl(2.5 ml)所形成的混合物加熱12分鐘。於真空中，將溶劑移除，並且利用製備HPLC，於C18管柱上(用5－95% CH3 CN/H2 O的梯度洗提)，將產物純化。1 H NMR(CDCl3 )δ 3.37(s,3H)，δ 3.65(t,2H)，δ 3.91－3.96(m,2H)，δ 3.10－3.20(m,4H)，δ 4.23－4.27(m,1H)，δ 4.32(t,2H)，δ 6.85－6.94(m,3H)，δ 7.21－7.27(m,1H)；MS：470.2(M＋1)，468.1(M－1)。
實施例P
步驟1：2－(6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)－1－苯基乙酮(34)的製備將K2 CO3 (330 mg，2.39 mmol)添加至6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)(500 mg，2.39 mmol)於DMF(5 ml)所形成的懸浮液中。然後，添加2－溴基苯乙酮，並且將該反應混合物加熱至70℃，且同時予以攪拌30分鐘。於真空中，將溶劑移除並且用鹽水清洗所得到的殘留物。用DCM萃取水相並且令有機層經硫酸鈉乾燥，予以過濾、濃縮並且利用矽膠層析法(使用甲醇/DCM線性梯度作為洗提劑)，進行純化。1 H NMR(CDCl3 )δ 3.40(s,3H)，δ 3.72(t,2H)，δ 4.45(t,2H)，δ 5.58(s,2H)，δ 5.67(bs,2H)，δ 7.53－7.74(m,4H)，δ 8.03(s,1H)，δ 8.06(s,1H)；MS：328.2(M＋1)，326.0(M－1)。
步驟2：2－(6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)－1－苯基乙醇(35)於室溫下，將NaBH4 添加至步驟1所製備的乙酮化合物(60 mg，0.18 mmol)於THF所形成的懸浮液。反應係於室溫下攪拌1小時後完成。於真空中，將溶劑移除並且用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗所得到的殘留物。用DCM萃取水相。令有機相經硫酸鈉乾燥，予以過濾、濃縮並且利用矽膠層析法(使用甲醇/DCM的線性梯度作為洗提劑)，進行純化。1 H NMR(CDCl3 )δ 3.36(s,3H)，δ 3.68(t,2H)，δ 4.07－4.38(m,4H)，δ 5.12－5.14(m,1H)，δ 6.36(bs,2H)，δ 7.26－7.38(m,5H)，δ 7.51(s,1H)；MS：330.1(M＋1)。
根據實施例O之製備中所用的程序，進行其他步驟。(2－(6－胺基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)－1－苯基乙氧基甲基)膦酸二乙酯(36)1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.09－1.16(m,6H)，δ 3.30(s,3H)，δ 3.38－3.63(m,4H)，δ 3.84－3.98(m,4H)，δ 4.14－4.34(m,4H)，δ 4.65－4.71(m,1H)，δ 6.57(bs,2H)，δ 7.20－7.24(m,5H)，δ 7.60(s,1H)；MS：480.2(M＋1)。
(2－(6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)－1－苯基乙氧基甲基)膦酸二乙酯(37)1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.20－1.31(m,6H)，δ 3.42－3.77(m,5H)，δ 3.78(t,2H)，δ 3.91－4.06(m,4H)，δ 4.16－4.51(m,4H)，δ 4.96－5.00(m,1H)，δ 5.73(bs,2H)，δ 7.30－7.40(m,5H)；MS：480.2(M＋1)。
(2－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基乙氧基)嘌呤－9－基)－1－苯基乙氧基甲基)膦酸(實施例P)1 H NMR(CD3 OD)：δ 3.24(s,3H)，δ 3.45－3.59(m,2H)，δ 3.74(t,2H)，δ 3.92－4.22(m,2H)，δ 4.41(t,2H)，δ 4.93－4.98(m,1H)，δ 7.30－7.43(m,5H)；MS：440.1(M＋1)，438.2(M－1)。
實施例Q
(2－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基－乙氧基)嘌呤－9－基)－1－(R) －苯氧基甲基乙氧基甲基)膦酸(實施例Q)採用與製備實施例O所用者類似的程序，來製備實施例Q，但是在步驟a)中，用R －2－環氧基－3－苯氧基－丙烷取代消旋的2－環氧基－3－苯氧基－丙烷。根據Journal of Organic Chemistry ,1989,54,1295－1304所記載的程序，由對掌的對甲苯磺酸縮水甘油酯，製備得鏡像異構上純的2－環氧基－3－苯氧基－丙烷。1 H NMR(CD3 OD)δ 3.37(s,3H)，δ 3.64(t,2H)，δ 3.91－3.96(m,2H)，δ 4.12－4.25(m,5H)，δ 4.32(t,2H)，δ 6.85－6.94(m,3H)，δ 7.21－7.27(m,2H)；31 P NMR(CD3 OD)δ 18.48(s)；MS：470.2(M＋H)＋ ，468.1(M－1)。
實施例R
(2－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－1－(S)－苯氧基甲基－乙氧基甲基)－膦酸(實施例R)採用與製備實施例O所用者類似的程序，來製備實施例R，但是在步驟a)中，用S －2－環氧基－3－苯氧基－丙烷取代消旋的2－環氧基－3－苯氧基－丙烷。根據Journal of Organic Chemistry ,1989,54,1295－1304所記載的程序，由對掌的對甲苯磺酸縮水甘油酯，製備得鏡像異構上純的2－環氧基－3－苯氧基－丙烷。1 H NMR(CD3 OD)δ 3.37(s,3H),δ 3.65(t,2H)，δ 3.91－3.96(m,2H)，δ 4.12－4.25(m,5H)，δ 4.32(t,2H)，δ 6.85－6.94(m,3H)，δ 7.21－7.27(m,2H)；31 P NMR(CD3 OD)δ 18.62(s)；MS：470.1(M＋H)＋ ，468.1(M－1)。
實施例S及T
採用與實施例O所用者類似的程序，來製備實施例S及T，但是，在步驟1中係分別採用順式二苯乙烯氧化物或環戊烯氧化物。此二化合物(實施例S及T)的光譜數據及中間物列於下文。
2－(6－胺基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－1,2－二苯基－乙醇(38)1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.42(s,3H)，δ 3.73(t,2H)，δ 4.41－4.44(m,1H)，δ 5.75(s,2H)，δ 5.88(bs,2H)，δ 7.18－7.28(m,10H)，δ 7.75(s,1H)；MS：406.1(M＋H)＋ 。
2－(6－胺基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－1,2－二苯基－乙氧基甲基)－膦酸二乙酯(39)1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.21－1.29(m,6H)，δ 3.42(s,3H)，δ 3.57－3.74(m,5H)，δ 3.95－4.04(m,4H)，δ 4.37－4.42(m,2H)，δ 5.56(d,1H)，δ 5.76(d,1H)，δ 5.93(bs,2H)，δ 7.12－7.31(m,10H)，δ 8.21(s,1H)；MS：554.1(M－1)。
2－(6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－1,2－二苯基－乙氧基甲基)－膦酸二乙酯(40)1 H NMR(CDCl3 )；δ 1.11－1.19(m,6H)，δ 3.50(s,3H)，δ 3.61(d,2H)，δ 3.76－3.96(m,6H)，δ 4.59－4.68(m,2H)，δ 6.59(d,1H)，δ 5.80(bs,2H)，δ 6.15(d,1H)，δ 7.14－7.37(m,10H)；MS：634.0(M＋H)＋ 。
2－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－1,2－二苯基－乙氧基甲基)－膦酸(實施例S)1 H NMR(CD3 OD)：δ 3.45(s,3H)，δ 3.48－3.57(m,2H)，δ 3.82(t,2H)，δ 4.60(t,3H)，δ 5.56(d,1H)，δ 5.92(d,1H)，δ 7.16－7.41(m,10H)；MS：516.1(M＋H)＋ ，514.1(M－1)。
實施例T
2－(6－胺基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－環戊醇(41)1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.82－2.27(m,6H)，δ 2.46－2.49(m,1H)，δ 3.44(s,3H)，δ 3.77(t,2H)，δ 4.37－4.41(m,1H)，δ 4.44(t,2H)，δ 4.48－4.53(m,1H)，δ 5.80(bs,2H)，δ 7.63(s,1H)；MS：294.1(M＋H)＋ 。
2－(6－胺基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－環戊氧基甲基)－膦酸二乙酯(42)1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.25－1.30(m,4H)，δ 1.84－2.34(m,6H)，δ 3.45(s,3H)，δ 3.73－3.80(m,4H)，δ 4.05－4.11(m,2H)，δ 4.44－4.49(m,3H)，δ 4.68－4.69(m,1H)，δ 5.78(bs,2H)，δ 7.70(s,1H)；MS：444.1(M＋H)＋ 。
2－(6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－環戊氧基甲基)－膦酸二乙酯(43)1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.23－1.30(m,4H)，δ 1.82－2.36(m,6H)，δ 3.45(s,3H)，δ 3.64－3.76(m,2H)，δ 3.77(t,2H)，δ 4.04－4.13(m,2H)，δ 4.45(t,2H)，δ 4.73－4.78(m,2H)，δ 5.77(bs,2H)；MS：522.0(M＋H)＋ 。
(2－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－環戊氧基甲基)－膦酸(實施例T)1 H NMR(CD3 OD)：δ 1.81－1.87(m,2H)，δ 1.95－2.13(m,2H)，δ 2.18－2.28(m,2H)，δ 3.41(s,3H)，δ 3.60－3.71(m,2H)，δ 3.74(t,2H)，δ 4.43(t,2H)，δ 4.59－4.68(m,2H)；MS：404.0(M＋H)＋ ，403.1(M－1)。
實施例U
步驟1：(6－胺基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－苯基－乙酸乙酯(44)的合成將K2 CO3 (329 mg，2.39 mmol)及α－溴基苯基乙酸乙酯(460 μl，2.68 mmol)添加至2－甲氧基乙氧基腺嘌呤(500 mg，2.39 mmol)於DMF(5 ml)所形成的懸浮液中。令該反應混合物70℃下反應2小時。用水清洗該反應混合物並且用DCM予以萃取。令有機層經硫酸鈉乾燥。然後將有機層過濾、濃縮並且利用矽膠管柱(使用呈線性梯度的二氯甲烷及甲醇作為溶劑)，進行純化。1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.31(t,3H)，δ 3.45(s,3H)，δ 3.78(t,2H)，δ 4.29－4.33(m,2H)，δ 4.51(t,2H)，δ 5.83(bs,2H)，δ 7.41－7.42(m,5H)，δ 7.78(s,1H)；MS：372.1(M＋H)＋ ，370.1(M－1)。
步驟2：2－(6－胺基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－2－苯基－乙醇(45)的合成於0℃下，一次將LAH(101 mg，2.67 mmol)全部添加至前述所製得之酯(360 mg，0.89 mmol)於THF(5 ml)所形成的溶液中。於0℃下，將該反應混合物攪拌1/2小時，直至反應完成為止。用數滴1N HCl，將該反應液驟熄，然後用水予以清洗並且用二氯甲烷萃取。令有機層經硫酸鈉乾燥，予以過濾、濃縮且利用矽膠層析法(採用呈線性梯度的二氯甲烷及甲醇作為溶劑)，進行純化，而得到260 mg的產物。1 H NMR(CDCl3 )：δ 3.42(s,3H)，δ 3.76(t,2H)，δ 4.32(d,2H)，δ 4.52－4.59(m,3H)，δ 7.37－7.43(m,5H)；MS：372.1(M＋H)＋ 。
2－(6－胺基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－2－苯基－乙氧基甲基)－膦酸二乙酯(46)1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.24－1.28(m,6H)，δ 3.43(s,3H)，δ 3.75(t,2H)，δ 3.81－3.87(m,2H)，δ 4.03－4.09(m,4H)，δ 4.20－4.23(m,1H)，δ 4.17(t,2H)，δ 4.56－4.60(m,1H)，δ 5.84－5.87(m,1H)，δ 5.88(bs,2H)，δ 7.34－7.36(m,5H)，δ 7.92(s,1H)；MS：480.1(M＋H)＋ 。
(2－(6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－2－苯基－乙氧基甲基)－膦酸二乙酯(47)1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.22－1.27(m,6H)，δ 3.45(s,3H)，δ 3.82－3.85(m,2H)，δ 3.99－4.07(m,4H)，δ 4.30－4.34(m,1H)，δ 4.48(t,2H)，δ 5.11(t,1H)，δ 5.82－5.85(m,3H)，δ 7.28－7.36(m,3H)，δ 7.47－7.49(m,2H)；MS：558.0(M＋H)＋ 。
2－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－2－苯基－乙氧基甲基)－膦酸(實施例U)1 H NMR(CD3 OD)δ 3.40(s,3H)，δ 3.72(t,2H)，δ 3.77－3.79(q,2H)，δ 4.20－4.23(q,1H)，δ 4.42(t,3H)，δ 4.90－4.94(m,2H)，δ 5.70－5.74(q,1H)，δ 7.30－7.36(m,3H)，δ 7.52(d,2H)；MS：440.1(M＋H)＋ ，438.1(M－1)。
實施例V
(2－(6－胺基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基甲基)－烯丙基氧基甲基)－膦酸二乙酯(48)採用與流程28所示者類似的程序，藉由用對應溴化物，將化合物15烷基化，而製備得化合物48。1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.35(t,3H)，δ 3.42(s,3H)，δ 3.73(s,2H)，δ 3.76(s,2H)，δ 4.06(s,2H)，δ 4.13－4.23(m,4H)，δ 4.45(t,2H)，δ 4.75(t,2H)，δ 4.75(s,2H)，δ 5.02(s,1H)，δ 5.24(s,1H)，δ 5.94(bs,2H)，δ 7.71(s,1H)。
(2－(6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基甲基)－烯丙基氧基甲基)－膦酸二乙酯(49)1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.34(t,6H)，δ 3.41(s,3H)，δ 3.70－3.79(m,4H)，δ 4.13－4.23(m,6H)，δ 4.43(t,2H)，δ 4.72(s,3H)，δ 5.21(s,1H)，δ 6.04(s,2H)；MS：508.2(M＋H)＋ 。
(2－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基甲基)－烯丙基氧基甲基)－膦酸(實施例V)1 H NMR(CD3 OD)δ 3.39(s,3H)，δ 3.67－3.73(m,4H)，δ 4.17(s,2H)，δ 4.40(t,2H)，δ 4.47(s,2H)，δ 4.88(s,1H,其被CD3 OD內的H2 O峰所遮蔽)，δ 5.21(s,1H)；MS：390.1(M＋H)＋ ，388.0(M－1)。
實施例W
2,2－二甲基－丙酸(3－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基甲基)－苄基)－(2,2－二甲基－丙醯氧基甲氧基)－膦醯氧基甲酯(實施例W)的合成將N,N’－二環己基－4－嗎福啉－甲脒(71 mg，0.24 mmol)及三甲基乙酸氯甲酯(90μl，0.60 mmol)添加至(3－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基甲基)－苄基)－膦酸(實施例C)(50 mg，0.12 mmol)於DMF(2 ml)所形成的懸浮液中。於60℃下，將該反應混合物攪拌一整夜。利用製備HPLC，在C18管柱上(用梯度5－95%的乙腈/水作為溶劑，進行洗提)，將該反應混合物純化。1 H NMR(CDCl3 ，300 MHz)δ 1.19(s,18H)，δ 3.21(d,2H)，δ 3.41(s,3H)，δ 3.72(t,3H)，δ 4.44(s,2H)，δ 5.01(s,2H)，δ 5.59(d,4H)，δ 5.77(bs,2H)，δ 7.18－7.34(m,4H)，δ 10.43(bs,1H)；31 P NMR(CDCl3 ，300 MHz)：δ 27.18(s)；MS：638.2(M＋H)＋ 。
實施例X
2,2－二甲基丙酸(3－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基甲基)－苄基)－羥基－膦醯氧基甲酯(X)的合成將二異丙基乙胺(110μl，0.60 mmol)及三甲乙酸氯甲酯添加至(3－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基甲基)－苄基)－膦酸(實施例C)(50 mg，0.12 mmol)於DMF所形成的溶液中。於60℃下攪拌該反應混合物。藉由LC/MS來檢視該反應液，6小時後約有60%起始物轉化為所要的產物。利用製備HPLC，在C18管柱上(使用梯度5－95%乙腈/水作為溶劑，進行洗提)，單離出產物。1 H NMR(CDCl3 ，300 MHz)δ 1.21(s,9H)，δ 3.01(d,2H)，δ 3.39(s,3H)，δ 3.17(t,3H)，δ 4.42(t,3H)，δ 4.92(s,2H)，δ 5.60(d,2H)，δ 7.17－7.37(m,4H)，δ 10.64(s,1H)；MS：524.1(M＋H)＋ ，531.9(M－1)。
實施例Y
實施例Y的合成
將磷酸三苯酯(190 mg，0.72 mmol)、二硫基二吡啶－2(160 mg，0.72 mmol)、及(3－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基甲基)－苄基)－膦酸(30 mg，0.073 mmol)添加至L－丙胺酸乙酯氫氯化物(56 mg，0.36 mmol)於吡啶所形成的溶液中。於60℃下，將該反應混合物攪拌4小時。在反應完成後，添加NaHCO3 (60 mg)並且在室溫下，將該混合物攪拌10分鐘。去除溶劑，並且將殘留物溶於DCM中，用4g矽膠管柱，進行純化。用50%乙酸乙酯/己烷洗提該管柱，以洗出所有的黃色。然後，用20%乙醇/乙酸乙酯洗提產物。將含有產物(實施例Y)的級份濃縮，並且再次用製備HPLC(使用5－100%乙腈/水)進行純化。1 H NMR(CDCl3 ，300 MHz)：δ 1.20(t,6H)，δ 1.27－1.34(m,6H)，δ 3.14(d,2H)，δ 3.28－3.44(m,5H)，δ 3.71(t,2H)，δ 3.87－3.98(m,2H)，δ 4.08－4.14(m,4H)，δ 4.43(t,2H)，δ 4.97(s,2H)，δ 5.99(bs,2H)，δ 7.16－7.40(m,4H)，δ 10.54(s,1H)；31 P NMR(CDCl3 ，300 MHz)：δ 25.65(s)；MS：608.2(M＋H)＋ ，606.2(M－1)。
實施例Z係由前述反應液單離出的。
1 H NMR(CDCl3 )δ 1.33(t,3H)，δ 1.50(d,3H)，δ 3.01(d,2H)，δ 3.39(s,3H)，δ 3.70(t,2H)，δ 3.92(m,1H)，δ 4.05－4.29(m,4H)，δ 4.46(s,2H)，δ 4.90(s,2H)，δ 7.16－7.40(m,4H)；MS：509.1(M＋H)＋ ，507.0(M－1)。
實施例AA及AB
採用與製備實施例Y所用者類似的程序，來製備實施例AA及AB，但是在反應中使用不同的胺基酸類。
1 H NMR(CD3 OD，300 MHz)：δ 1.11－1.19(q,6H)，δ 2.62－2.99(m,6H)，δ 3.38(s,3H)，δ 3.69(t,2H)，δ 3.80－4.19(m,6H)，δ 4.38(t,2H)，δ 4.95(s,2H)，δ 6.88－7.36(m,14H)；31 P NMR(CD3 OD，300 MHz)：δ 25.25(s)；MS：760.2(M＋H)＋ ；758.2(M－1)。
1 H NMR(CD3 OD，300 MHz)δ 1.15－1.28(m,18H)，δ 3.15(d,2H)，δ 3.39(s,3H)，δ 3.70－3.76(m,3H)，δ 3.82－3.88(m,1H)，δ 4.44(t,2H)，δ 4.88－4.96(m,2H)，δ 4.98(s,2H)，δ 7.27－7.39(m,4H)；31 P NMR(CD3 OD，300 MHz)：27.14(s)；MS：636.1(M＋H)＋ ，634.2(M－1)。
實施例AC
實施例AC的合成將磷酸三苯酯(256 mg，0.98 mmol)、二硫基二吡啶－2(440 mg，0.98 mmol)及(2－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基)－1－苯氧基甲基－乙氧基甲基)－膦酸(實施例O)(23 mg，0.049 mmol)，添加至L－丙胺酸乙酯氫氯化物(37 mg，0.24 mmol)於吡啶(2 ml)所形成的溶液中。於60℃下，將該反應混合物攪拌4小時，然後冷卻至室溫。將碳酸氫鈉(50 mg)添加至該反應混合物中並且在室溫下，予以攪拌10分鐘。將溶劑蒸發並且將所得到的殘留物溶於二氯甲烷中。利用4 g矽膠層析法，將該混合物純化。用50%乙酸乙酯/己烷來洗提管柱，以去除黃色的雜質。然後，用20%乙醇/乙酸乙酯洗提出所要的產物。將含有產物(實施例AC)的級份濃縮並且利用製備HPLC(使用5－100%乙腈/水)，進行純化。1 H NMR(CDCl3 ，300 MHz)：δ 1.19－1.22(m,6H)，δ 1.35－1.38(m,6H)，δ 3.38(s,3H)，δ 3.54－3.64(m,2H)，δ 3.87－4.30(m,18H)，δ 5.99(s,2H)，δ 6.87－7.26(m,5H)，δ 10.52(d,1H)；31 P NMR(CDCl3 ，300 MHz)：δ 22.26(s)，δ 22.83(s)；MS：668.2(M＋H)＋ ，666.2(M－1)。
實施例AD、AE及AF
採用與流程32所示者類似的程序，來製備實施例AD、AE及AF，但是在反應中使用不同的胺基酸酯類。
1 H NMR(CD3 OD，300 MHz)δ 1.10－1.21(m,6H)，δ 2.72－3.05(m,4H)，δ 3.36(d,3H)，δ 3.43－3.74(m,4H)，δ 3.93－4.14(m,11H)，δ 4.27－4.31(m,2H)，δ 6.84－7.28(m,15H)；31 P NMR(CD3 OD，300 MHz)：δ 23.17(s)，δ 23.25(s)；MS：820.3(M＋H)＋ ，818.3(M－1)。
1 H NMR(CD3 OD,300MHz)：δ 1.30(s,3H)，δ 1.32(s,3H)，δ 1.42(s,9H)，δ 1.45(s,9H)，δ 3.37(s,3H)，δ 3.65(t,3H)，δ 3.78－3.87(m,2H)，δ 3.95－3.98(m,2H)，δ 4.12－4.16(m,2H)，δ 4.20－4.24(m,2H)，δ 4.21－4.33(m,2H)，δ 6.90－6.95(m,3H)，δ 7.23－7.28(m,2H)；31 P NMR(CD3 OD，300 MHz)：δ 23.55(s)，δ 23.75(s)；MS：724.2(M＋H)＋ ，722.2(M－1)。
1 H NMR(CD3 OD，300 MHz)δ 1.19－1.24(m,12H)，δ 1.31－1.34(m,6H)，δ 3.37(d,3H)，δ 3.63－3.67(m,2H)，δ 3.90－4.00(m,4H)，δ 4.12－4.15(m,3H)，δ 4.32－4.34(m,2H)，δ 4.90－4.97(m,2H)，δ 6.90－6.96(m,3H)，δ 7.23－7.28(m,2H)；31 P NMR(CD3 OD，300 MHz)：δ 23.52(s)，δ 23.74(s)；MS：696.2(M＋H)＋ ，694.1(M－1)。
實施例AG
流程34
實施例AG的合成將L－丙胺酸異丙酯氫氯化物(33 mg，0.19 mmol)、三乙胺(170μl，1.16 mmol)、苯酚(46 mg，4.85 mmol)、磷酸三苯酯(180 mg，0.69 mmol)、二硫基二吡啶－2(150 mg，0.69 mmol)，添加至(3－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基甲基)－苄基)－膦酸(40 mg，0.098 mmol)於吡啶(2 ml)所形成的溶液中。於60℃下，將該反應混合物攪拌一整夜。去除溶劑，並且將殘留物溶於二氯甲烷中，利用4 g矽膠層析法，進行純化。用50%乙酸乙酯/己烷洗提管柱，以洗出黃色的雜質，然後，用20%乙醇/乙酸乙酯洗提產物。將含有產物(實施例AG)的有機級份濃縮並且使用製備HPLC(採用5－100%乙腈/水)，再次進行純化。1 H NMR(CDCl3 ，300 MHz)：δ 1.12－1.17(m,9H)，δ 3.38(s,3H)，δ 3.49－3.53(m,1H)，δ 3.70(t,2H)，δ 3.88－3.92(m,1H)，δ 4.45(t,2H)，δ 4.89－4.94(m,1H)，δ 4.99(s,2H)，δ 6.26(bs,1H)，δ 7.00－7.46(m,9H)，δ 10.41(s,1H)；1 H NMR(CD3 OD)：δ 1.00－1.20(m,9H)，δ 3.34－3.38(m,5H)，δ 3.69(t,2H)，δ 3.72－3.81(m,1H)，δ 4.41(t,3H)，δ 4.86(m,1H)，δ 5.00(s,2H)，δ 6.98－7.41(m,9H)；31 P NMR(CDCl3 ，300 MHz)：δ 27.06(s)，δ 27.11(s)；31 P NMR(CD3 OD)：δ 28.36(s)，δ 28.76(s)；MS：599.2(M＋H)＋ ，597.2(M－1)。
實施例AH
實施例AH的合成將三乙胺(30μl)及氯甲酸乙酯(20μl)添加至化合物AH(5.7 mg，0.0096 mmol)於二氯甲烷(0.5 ml)所形成的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌10分鐘。將溶劑移除，並且將殘留物溶於DMF中，使用製備HPLC(採用5－100%乙腈/水)，進行純化。1 H NMR(CDCl3 )：δ 1.10－1.20(m,9H)，δ 1.22－1.46(m,3H)，δ 3.13－3.36(m,4H)，δ 3.41(s,3H)，δ 3.71(t,2H)，δ 3.92－4.00(m,1H)，δ 4.42－4.50(m,4H)，δ 4.86－4.99(m,3H)，δ 7.01－7.52(m,9H)；31 P NMR(CDCl3 )：δ 25.61(s)，δ 25.86(s)；MS：671.2(M＋H)＋ 。
實施例AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO及AP
採用與製備實施例AC所用者類似的程序，由掌性膦酸實施例Q及R，製備得實施例AI、AJ、AK、AL、AM、AN、AO、及AP。
1 H NMR(CD3 OD)，300 MHz)：δ 1.19－1.27(m,6H)，δ 1.32－1.36(m,6H)，δ 3.37(s,3H)，δ 3.65(t,2H)，δ 3.90－4.00(m,4H)，δ 4.03－4.23(m,9H)，δ 4.32(t,2H)，δ 6.89－6.96(m,3H)，δ 7.23－7.29(m,2H)；31 P NMR(CD3 OD，300 MHz)：δ 23.58；MS：668.2(M＋H)＋ ；666.2(M－1)。
1 H NMR(CD3 OD，300 MHz)：δ 1.20－1.27(m,6H)，δ 1.33－1.36(m,6H)，δ 3.38(s,3H)，δ 3.65(t,2H)，δ 3.93－4.01(m,4H)，δ 4.07－4.16(m,7H)，δ 4.20－4.28(m,2H)，δ 4.32(t,2H)，δ 6.89－6.96(m,3H)，δ 7.26(t,2H)；31 P NMR(CD3 OD，300 MHz)：δ 23.84；MS：668.1(M＋H)＋ ，666.1(M－1)。
1 H NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 1.19－1.22(m,12H)，δ 1.24－1.34(m,6H)，δ 3.37(s,3H)，δ 3.65(t,2H)，3.85－4.00(m,4H)，δ 4.12－4.15(m,3H)，δ 4.20－4.24(m,2H)，δ 4.31(t,2H)，δ 4.88－4.99(m,2H)，δ 6.90－6.95(m,3H)，δ 7.26(t,2H)；31 P NMR(CD3 OD，300 MHz)：δ 23.54；MS：696.1(M＋H)＋ ，694.2(M－1)。
1 H NMR(CD3 OD，300 MHz)：δ 1.20－1.24(m,12H)，δ 1.32－1.35(m,6H)，δ 3.38(s,3H)，δ 3.66(t,2H)，δ 3.90－4.01(m,4H)，δ 4.09－4.15(m,3H)，δ 4.20－4.25(m,2H)，δ 4.32(t,2H)，δ 4.90－4.99(m,2H)，δ 6.90－6.96(m,3H)，δ 7.26(t,2H)；31 P NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 23.77；MS：696.1(M＋H)＋ ，694.1(M－1)。
1 H NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 1.11－1.22(m,6H)，δ 2.73－3.04(m,4H)，δ 3.36(s,3H)，δ 3.49－3.55(m,2H)，δ 3.64(t,2H)，δ 3.98－4.17(m,11H)，δ 4.29(t,2H)，δ 6.84－6.93(m,3H)，δ 7.10－7.28(m,12H)；31 P NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 23.16；MS：820.2(M＋H)＋ ，818.2(M－1)。
1 H NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 1.14－1.20(m,6H)，δ 2.72－3.07(m,4H)，δ 3.36(s,3H)，δ 3.43－3.74(m,4H)，δ 3.95－4.15(m,11H)，δ 4.27－4.29(m,2H)，δ 6.86－6.96(m,3H)，δ 7.09－7.29(m,12H)；31 P NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 23.24；MS：820.1(M＋H)＋ ，818.2(M－1)。
1 H NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 1.16(d,6H)，δ 1.25(d,3H)，δ 3.37(s,3H)，δ 3.96－4.33(m,10H)，δ 4.90－4.91(m,部分被水峰遮蔽,1H)，δ 6.92－7.32(m,10H)；31 P NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 24.26；MS：659.2(M＋H)＋ ，657.1(M－1)。
1 H NMR(CD3 OD，300 MHz)：δ 1.16－1.20(m,6H)，δ 1.25(d,3H)，δ 3.37(s,3H)，δ 3.65(t,2H)，δ 3.94－4.25(m,7H)，δ 4.30－4.33(m,3H)，δ 4.90－4.91(m,部分被水峰所遮蔽,1H)，δ 6.92－7.29(m,10H)；31 P NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 23.36(s)，δ 24.55(s)；MS：659.2(M＋H)＋ ，657.1(M－1)。
實施例AQ及AR
步驟1：(3－(6－胺基－8－氫硫基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基甲基)－苄基)－膦酸單乙酯(51)的合成將硫代乙酸鉀(778 mg，6.8 mmol)添加至3－(6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基甲基)－苄基)－膦酸二乙酯(50)(180 mg，0.34 mmol)於DMF(2 ml)所形成的溶液中。在100℃下，將該反應混合物攪拌24小時。在冷卻至室溫後，將該反應混合物過濾並且藉由逆相製備HPLC(使用5%至95%乙腈/水的線性梯度)，進行純化。1 H NMR(DMSO，300MHz)：δ 1.08(t,3H)，δ 3.00(d,2H)，δ 3.25(s,3H)，δ 3.58(t,2H)，δ 3.77－3.84(m,2H)，δ 4.29(t,2H)，δ 5.23(s,2H)，δ 6.87(bs,2H)，δ 7.16－7.28(m,4H)；31 P NMR(DMSO,300MHz)：δ 23.20；MS：454.1(M＋H)＋ ，452.0(M－1)。
(3－(6－胺基－8－氫硫基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基甲基)－苄基)－膦酸(實施例AQ)：1 H NMR(CD3 OD，300 MHz)：δ 3.07(d,2H)，δ 3.38(s,3H)，δ 3.71(t,2H)，δ 4.44(t,2H)，δ 5.36(s,2H)，δ 7.21－7.47(m,4H)；31 P NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 23.48；MS：426.1(M＋H)＋ ，424.0(M－1)。
實施例AR
1 H NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 1.14－1.29(m,18H)，δ 3.25(d,2H)，δ 3.38(s,3H)，δ 3.69－3.89(m,4H)，δ 4.44(t,2H)，δ 4.90－4.96(m,2H)，δ 5.37(s,2H)，δ 7.24－7.48(m,4H)；31 P NMR(CD3 OD，300MHz)：δ 27.23。MS：652.0(M＋H)＋ ，650.2(M－1)。
實施例AS、AT及AU
採用流程17所示的程序，由實施例C來製備實施例AS、AT及AU，但是用環狀胺類或肟類來取代苯酚。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.18－1.33(m,9H)，δ 1.85－1.95(m,6H)，δ 3.25－3.35(m,2H)，δ 3.39(s,3H)，δ 3.49－3.67(m,1H)，δ 3.72(t,2H)，δ 3.95－3.98(m,1H)，δ 4.46(t,2H)，δ 4.96－5.00(m,3H)，δ 6.25(bs,2H)，δ 7.15－7.35(m,4H)，δ 10.40(bs,1H)；31 P NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 33.51(s)，δ 33.38(s)；MS：578.2(M＋H)＋ ，576.1(M－1)。
1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.16－1.35(m,9H)，δ 2.90－3.17(m,4H)，δ 3.40(s，3H)，δ 3.46－3.50(m,4H)，δ 3.73(t,2H)，δ 3.86－3.89(m,1H)，δ 4.52(t,2H)，δ 4.96－5.03(m,3H)，δ 7.14－7.37(m,4H)，δ 10.63(s,1H)；31 P NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 27.07(s)，δ 28.11(s)；MS：592.1(M＋H)＋ ，590.2(M－1)。
實施例AU的合成將(S)－2－(甲氧基甲基)吡咯啶(28 mg，0.24 mmol)、三苯基膦(314 mg，1.2 mmol)以及二硫基二吡啶－2(264 mg，1.2 mmol)，添加至(3－(6－胺基－8－羥基－2－(2－甲氧基－乙氧基)－嘌呤－9－基甲基)－苄基)－膦酸(實施例C)(100 mg，0.24 mmol)於吡啶(1 ml)所形成的溶液中。在65℃下，令將該反應混合物進行反應2小時。在起始物消耗掉後，將L－丙胺酸異丙酯氫氯化物(80 mg，0.48 mmol)、三苯基膦(314 mg，1.2 mmol)、二硫基二吡啶－2(264 mg，1.2 mmol)及分子篩(50 mg)添加至該反應混合物中。於65℃下攪拌該混合物，直至LC/MC顯示反應完全為止，然後，將該混合物冷卻並且移除溶劑。將所得到的殘留物裝載於矽膠管柱內，用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗提，以移除黃色雜質，然後用20%乙醇/乙酸乙酯洗提出產物。將含有產物的級份濃縮並且藉由逆相HPLC(使用5－85%乙腈/水作為溶劑)，進行純化。1 H NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 1.19－1.33(m,12H)，δ 1.72－1.75(m,3H)，δ 2.90－3.01(m,2H)，δ 3.03－3.20(m,6H)，δ 3.38(s,3H)，δ 3.71－3.82(m,4H)，δ 4.08－4.10(m,1H)，δ 4.46(t,2H)，δ 4.94－5.00(m,3H)，δ 6.55(bs,2H)，δ 7.16－7.33(m,4H)，δ 10.72(b,1H)；31 P NMR(CDCl3 ，300MHz)：δ 26.65(s)，δ 28.78(s)；MS：620.2(M＋H)＋ ，618.2(M－1)。
實施例AV
實施例AV的合成將實施例C(95 mg，0.232 mmol)懸浮於NMP(0.5 mL)中。添加三乙胺(0.22 mL)並且將該混合物加熱至62℃。使用針筒幫浦，在90分鐘期間，添加異丙基碳酸氯甲酯(0.22 mL)於NMP(1.5 mL)所形成的溶液。在62℃下，將該混合物再多加熱5小時，然後，用乙酸乙酯予以稀釋，用水及鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥並且於真空下進行蒸發。藉由在矽膠上進行的快速層析法(洗提劑：50%至100%己烷/乙酸乙酯)，將所得到的粗製產物純化，而得到成無色油狀物的AV(20 mg)。MS：758.2(M＋H)＋ 。
實施例AW
實施例AW的合成將由實施例C之合成所得到的(3－((6－胺基－8－溴基－2－(2－甲氧基乙氧基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基膦酸二乙酯50(40 mg，0.076 mmol)、正丁基胺(0.1 mL)及正丁醇(1 mL)併合在一起並且於200℃微波下加熱10分鐘。於真空下將溶劑蒸發，並且令所得到的殘留物分溶於鹽水及二氯甲烷。用二氯甲烷(4x)萃取水層。令合併的有機層經硫酸鈉乾燥並且於真空下進行蒸發。將所得到的粗製產物56溶解於乙腈(1 mL)中，並且添加溴基三甲基矽烷(1 mL)。在周溫下，將該混合物攪拌一整夜。在蒸發至乾後，藉由製備逆相HPLC，將所得到的粗製產物純化，而得到呈白色粉末的實施例AW(6 mg)。MS：465.2(M＋H)。
實施例AX
實施例AX係採用與製備實施例AW所用者類似的程序製備而得的，但是用2－嗎福啉乙胺取代正丁基胺。MS：522.2(M＋H)。
實施例AY
9－(3－溴基苄基)－2－氯基－9H－嘌呤－6－胺(53)的合成將2－氯基腺嘌呤(1.53 g，9.0 mmol)、3－溴基苄基溴(2.48 g，9.92 mmol)、碳酸鉀(1.38 g，10 mmo)併合於DMF(10 mL)中並且於周溫下，予以攪拌一整夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋該混合物並且用水及鹽水予以清洗。令有機層經硫酸鈉乾燥並且予以蒸發至乾。用乙醚/乙酸乙酯4：1研製所得到的殘留物並且進行過濾，而得到呈灰白色固體的9－(3－溴基苄基)－2－氯基－9H－嘌呤－6－胺(化合物53)(2.3 g)。
9－(3－溴基苄基)－N2 －丁基－9H－嘌呤－2,6－二胺(54)的合成將9－(3－溴基苄基)－2－氯基－9H－嘌呤－6－胺(2.3 g)(100 mg，0.295 mmol)、正丁胺(0.5 mL)及正丁醇(1 mL)併合在一起並且於170℃微波下，加熱15分鐘。於真空下將溶劑蒸發並且令所得到的殘留物分溶於水及乙酸乙酯。用鹽水清洗有機層，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空下進行蒸發。用乙醚研製所得到的粗製產物並且予以過濾，可得到呈灰白色固體的9－(3－溴基苄基)－N2 －丁基－9H－嘌呤－2,6－二胺(化合物54)(60.9 mg)。
實施例AY的合成將9－(3－溴基苄基)－N2 －丁基－9H－嘌呤－2,6－二胺(50 mg，0.133 mmol)、亞磷酸二乙酯(0.026 mL，0.2 mmol)、三乙胺(0.028 mL，0.2 mmol)、Pd(dppf)Cl2 ．DCM(15 mg，0.018 mmol)併合於DMF(1 mL)中並且於130℃微波下加熱5分鐘。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋該混合物，並且用水及鹽水予以清洗，令其經硫酸鈉乾燥並且進行蒸發。將所得到的粗製產物(化合物55)溶解於氯仿(2 mL)並且逐滴地添加溴於氯仿內所形成的10%溶液，直至溴的顏色保持不變為止。在又多攪拌了10分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋該混合物並且用0.1N硫代硫酸鈉溶液、水、碳酸氫鈉溶液及鹽水予以清洗，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中蒸發至乾。將所得到的粗製產物(化合物56)溶於甲醇(10 mL)並且添加50% KOH水溶液(2 mL)。將該混合物加熱回流至HPLC分析顯示溴化物完全消失為止。然後，用濃HCl酸化該混合物，並且予以加熱回流2小時。於真空下，移除所有的溶劑並且用甲醇萃取固體殘留物三次。於真空下，將合併的甲醇萃出物蒸發。將所得到的粗製單酯溶解於乙腈(2 mL)，添加溴基三甲基矽烷(2 mL)，並且在周溫下，將該混合物攪拌一整夜。在蒸發至乾後，將所得到的粗製產物溶解於1N HCl/乙腈，並且藉由用1N NaOH，緩慢地中和至pH~5，進行沉澱析出。過濾出沉澱物並且予以乾燥，而得到呈黃褐色固體的實施例AY(11.3 mg)。MS：393.2(M＋H)＋ 。
實施例AZ及BA係採用與流程39及40所示者類似的程序，來製備的，但是用苄基胺或正丁氧鈉取代正丁基胺。
實施例AZ：427.3(M＋H)＋
實施例BA：394.2(M＋H)＋
實施例BB
實施例BB的合成將9－(3－溴基苄基)－N2 －丁基－9H－嘌呤－2,6－二胺(200 mg，0.532 mmol)、甲基亞膦酸二乙酯(0.1 mL)、三乙胺(0.12 mL)、Pd(dppf)Cl2 ．DCM(50 mg)併合於DMF(2 mL)中，並且於130℃微波下加熱5分鐘。用乙酸乙酯(150 mL)稀釋該混合物並且用水及鹽水予以清洗，令其經硫酸鈉乾燥並且進行蒸發。將所得到的粗製產物溶於乙酸乙酯中並且令其過濾通過矽膠濾墊(3 g)，用25%甲醇/乙酸乙酯洗提。在蒸發至乾後，將產物溶解於氯仿(10 mL)並且逐滴添加溴於氯仿所形成的5%溶液，直至溴的顏色維持不變為止。另外再多攪拌10分鐘後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋該混合物並且用0.1N硫代硫酸鈉予以清洗，並且於真空下蒸發至乾。將所得到的粗製產物溶於甲醇(5 mL)並且添加50%KOH水溶液(1 mL)。將該混合物加熱回流2小時。然後，用濃HCl予以酸化並且予以加熱回流一整夜。於真空中，將所有的溶劑移除並且用甲醇萃取固體殘留物。於真空中，對甲醇萃出物進行蒸發，並且藉由製備逆相HPLC，將所得到的殘留物純化，而得到呈白色粉末的實施例BB(87 mg)。MS：391.2(M＋H)。
實施例BC
實施例BC係採用與實施例40所示者類似的程序，來進行製備，但是用苄基亞膦酸乙酯取代甲基亞膦酸二乙酯。MS：467.3(M＋H)。
實施例BD
2－丁氧基－9H－嘌呤－6－胺(59)的合成將2－氯基腺嘌呤(1)(1.53 g，9.03 mmol)分裝於三支微波管瓶(10－20 mL)內，各管瓶內含有1－丁醇(10 mL)及第三丁氧鉀(5 mL，1M，於THF中)。將各管瓶加熱至170℃，歷時40分鐘。在反應完成後，藉由旋轉式蒸發，將溶劑去除並且在快速管柱上(用10%/乙酸乙酯洗提)，將產物純化。將溶劑蒸發後，可得到1.33 g(70%)呈白灰白色固體的59。1 H NMR(300 MHz，DMSO)δ 0.919(t,3H)，1.39(m,2H)，1.62(m,2H)，4.09(t,2H)，6.00(s,2H)，7.44(s,1H)。LCMS：C9 H13 N5 O＋ ＋H，m/z ＝208.1(於3.5分鐘運行的1.34分鐘時觀察得，梯度5－95% CH3 CN/H2 O)。
3－(溴基甲基)苄基膦酸二乙酯(60)的合成經由注射針，將亞磷酸三乙酯(3.15 g，3.3 mL，19.98 mmol)添加至α,α’－雙溴基－間－二甲苯(10.02 g，37.95 mmol)於DMF(20 mL)所形成的溶液中。於微波下，將該混合物加熱至150℃，歷時2分鐘。將該反應混合物倒入水中並且用乙醚(3×25 mL)萃取產物。用水(2×50 mL)及鹽水(50 mL)清洗合併的有機物，並且令其經硫酸鈉乾燥。於真空中，將體積減少並且藉由快速管柱(用30－100%乙酸乙酯/己烷洗提)，將產物純化，而得到4.64 g(76%)呈無色油狀物的60。LCMS：C12 H18 BrO3 P＋ ＋H，m/z ＝321.0及323.0(於3.5分鐘運行的2.29分鐘時觀察得，梯度5－95% CH3 CN/H2 O)。
(3－((6－胺基－2－丁氧基－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基膦酸二乙酯(61)將59(348.7 mg，1.68 mmol)及K2 CO3 (232.56 mg，1.68 mmol)的混合物溶解於DMF(5 mL)中並且添加60(540.4 mg，1.68 mmol)。在室溫下，將該混合物攪拌一整夜，藉由旋轉式蒸發法，將溶劑蒸發掉。將剩餘的固體納入水中並且用DCM(3×50 mL)萃取產物。用水(1×50 mL)及鹽水(2×50 mL)清洗合併的有機層並且令其經硫酸鈉乾燥。藉由快速管柱(用0－15%甲醇/乙酸乙酯洗提)，將產物純化，而得到165.8 g(22%)呈固體的61。1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δ 0.969(t,3H)，1.21(m,6H)，1.51(m,2H)，1.80(m,2H)，3.11(d,2H)，3.98(m,4H)，4.36(t,2H)，5.27(s,2H)，7.26(m,4H)，7.67(s,1H)。LCMS：C21 H30 N5 O4 P＋ ＋H，m/z ＝448.1(於3.5分鐘運行的2.28分鐘時觀察得，梯度5－95% CH3 CN/H2 O)。
(3－((6－胺基－8－溴基－2－丁氧基－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基膦酸二乙酯(62)將Br2 於氯仿所形成之10%溶液添加至61(134.9 mg，0.30 mmol)於CHCl3 (5 mL)所形成的溶液中。藉由HPLC進行反應的追蹤，當起始物消耗掉時，反應即停止。用飽和的Na2 SO3 溶液，將溴驟熄，並且用DCM(2×10 mL)萃取產物。用水(2×10 mL)及鹽水(1×10 mL)清洗有機物，並且令其經硫酸鈉乾燥。藉由快速管柱(用100%乙酸乙洗提)，進行純化。溶劑蒸發後，可得到76.0 mg(49%)呈黃色固體的62。LCMS：C21 H29 BrN5 O4 P＋ ＋H，m/z ＝526.1及528.1(於3.5分鐘運行的2.37分鐘時觀察得，用5－95% CH3 CN/H2 O洗提)。
(3－((6－胺基－2－丁氧基－8－羥基－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基(甲基)亞膦酸甲酯(63)的合成將甲醇鈉(155.9 mg，2.88 mmol)緩慢地添加至62(76.0 m g，0.144 mmol)於甲醇(10 mL)所形成的溶液中。將該混合物加熱至70℃，歷時5.5小時，在此時，添加Dowex樹脂，以驟熄任何剩下的甲醇化物。過濾出樹脂並且將溶劑蒸發。於6N HCl中，將產物攪拌一整夜，然後，將溶劑蒸發，而得到61 mg(93%)呈白色固體的63，將此粗製產物直接帶入下一個步驟。LCMS：C21 H30 N5 O5 P＋ ＋H，m/z ＝464.1(於3.5分鐘運行的2.10分鐘時觀察得，用5－95% CH3 CN/H2 O洗提)。
(3－((6－胺基－2－丁氧基－8－羥基－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基膦酸(BD)的合成將TMS－Br添加至63(61 mg，0.13 mmol)於CH3 CN所形成的溶液中，將該溶液冷卻至0℃。於0℃下，將該混合物攪拌30分鐘，然後，將其加熱至70℃，歷時6.5小時。藉由旋轉式蒸發法，將溶劑及TMS－Br去除，並且藉由製備HPLC，將所得到的產物純化，而得到1.6 mg呈白色固體的BD。1 H NMR(300 MHz，CD3 OD)δ 0.972(t,3H)，1.49(m,2H)，1.74(m,2H)，2.97(d,2H)，4.28(t,2H)，4.98(s,2H)，7.18(m,2H)，7.29(d,1H)，7.36(s,1H)。LCMS：C17 H22 N5 O5 P＋ ＋H，m/z ＝408.2(於3.5分鐘運行的1.70分鐘時觀察得，用5－95% CH3 CN/H2 O洗提)。
實施例BE
N2 －丁基－9H－嘌呤－2,6－二胺(64)的合成將2－氯基腺嘌呤(1)(1.60 g，9.44 mg)分裝於三支微波管瓶(10－20 mL)內，各管瓶內含有丁胺(4 mL)、1－丁醇(10 mL)、及DMSO(1 mL)。將各管瓶加熱至170℃，歷時90分鐘。在反應完成後，藉由旋轉式蒸發，將溶劑移除並且在快速管柱上(用10%甲醇/乙酸乙酯洗提)，將產物純化。溶劑蒸發後，可得到1.62 g(83%)呈灰白色固體的64。1 H NMR(300 MHz，DMSO)δ 0.877(t,3H)，1.29(m,2H)，1.45(m,2H)，3.17(t,2H)，6.49(s,2H)，7.61(s,1H)，12.1(s,1H)。LCMS：C9 H14 N6 ＋ ＋H，m/z ＝207.2(於3.5分鐘運行的1.40分鐘時觀察到，用梯度5－95% CH3 CN/H2 O洗提)。
3－(溴基甲基)苄基(甲基)次膦酸乙酯(65)的合成經由注射針，將甲基亞膦酸二乙酯(2.0 g，14.69 mmol)添加至α,α ’－雙溴基－間－二甲苯(7.75 g，29.38 mmol)於DMF(10 mL)所形成的溶液中。於微波下，將該混合物加熱至150℃，歷時2分鐘。將該反應混合物倒入水中並且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取產物。用水(2×50 mL)及鹽水(50 mL)清洗合併的有機物並且令其經硫酸鈉乾燥。於真空中，使體積減少並且藉由快速管柱(用20－100%乙酸乙酯/己烷洗提)，將產物純化，而得到1.89 mg(44%)呈無色油狀物的65。1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δ 1.24(t,3H)，1.33(d,3H)，3.08(d,2H)，3.97(dt,2h)，4.44(s,2H)，7.25(m,4H)。LCMS：C11 H16 BrO2 P＋ ＋H，m/z ＝291.0及293.0(於3.5分鐘運行的2.09分鐘時觀察得，梯度5－95% CH3 CN/H2 O)。
(3－((6－胺基－2－(丁胺基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基(甲基)次膦酸乙酯(66)的合成將64(300.0 mg，1.45 mmol)及K2 CO3 (200.0 mg，1.45 mmol)的混合物溶解於DMF(5 mL)中並且添加65(420.0 mg，1.45 mmol)於其中。在室溫下，將該混合物攪拌一整夜，藉由旋轉式蒸發，將溶劑移除。將剩餘的固體納入水中並且用DCM(3×50 mL)萃取產物。用水(1×50 mL)及鹽水(2×50 mL)清洗合併的有機層，並且令其經硫酸鈉乾燥。藉由快速管柱(用0－20%甲醇/乙酸乙酯洗提)，將產物純化，而得到299.4 mg(50%)呈固體的66。1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δ 0.818(t,3H)，1.15(t,3H)，1.24(d,3H)，1.27(m,2H)，1.43(m,2H)，2.99(d,2H)，3.28(m,2H)，3.87(m,2H)，4.01(m,2H)，5.09(s,2H)，7.11(m,4H)，7.36(s,1H)。LCMS：C20 H29 N6 O2 P＋ ＋H，m/z ＝417.3(於3.5分鐘運行的1.76分鐘時觀察得，梯度5－95% CH3 CN/H2 O)。
(3－((6－胺基－8－溴基－2－(丁胺基)－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基(甲基)次膦酸乙酯(67)的合成將Br2 於氯仿所形成的10%溶液添加至66(299.4 mg，0.72 mmol)於CHCl3 (5 mL)所形成的溶液中。藉由HPLC來追蹤反應，當起始物消耗掉時，反應即停止。用飽和的Na2 SO3 溶液，將溴驟熄，並且用DCM(2×10 mL)萃取產物。用水(2×10 mL)及鹽水(1×10 mL)清洗有機物。藉由快速管柱(用10%甲醇/乙酸乙酯洗提)，進行純化。溶劑蒸發後，可得到223.6 g(63%)呈黃色固體的67。LCMS：C20 H28 BrN6 O2 P＋ ＋H，m/z ＝495.2及497.2(於3.5分鐘運行的1.98分鐘時觀察得，用5－95% CH3 CN/H2 O洗提)。
(3－((6－胺基－2－丁氧基－8－羥基－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基(甲基)次膦酸甲酯(實施例BE)的合成將甲醇鈉(487.7 mg，5.25 mmol)緩慢地添加至67(223.6 mg，0.45 mmol)於甲醇(10 mL)所形成的溶液中。將該混合物加熱至70℃，歷時7小時，在此時，添加Dowex樹脂以驟熄任何剩餘的甲醇化物。過濾出樹脂並且將溶劑蒸發掉。將產物置於6N HCl內攪拌一整夜(16小時)，然後，將該溶液加熱回流2小時。將pH調整為4，可過濾收集得90.6 mg(50%)呈白色固體的BE。1 H NMR(300 MHz，DMSO)δ 0.86(t,3H)，1.15(d,3H)，1.25(m,2H)，1.43(m,2H)，2.96(d,2H)，3.19(s,2H)，4.78(s,2H)，7.19(m,4H)。LCMS：C18 H25 N6 O3 P＋ ＋H，m/z ＝405.3(於3.5分鐘運行的1.65分鐘時觀察得，用5－95% CH3 CN/H2 O洗提)。
實施例BF
實施例BF係採用與流程39及40所示者類似的程序來製備，但是用正丁醇鈉取代正丁胺。
1 H NMR(300 MHz，DMSO)δ 0.88(t,3H)，1.32(m,2H)，1.47(m,2H)，2.87(d,2H)，3.27(t,2H)，4.80(s,2H)，7.13(m,4H)。LCMS：C17 H23 N6 O4 P＋ ＋H，m/z ＝407.2(於3.5分鐘運行的1.57分鐘時觀察得，梯度5－95% CH3 CN/H2 O)。
實施例BG
(3－((6－胺基－2－丁氧基－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基(甲基)次膦酸乙酯(68)的合成將59(300.0 mg，1.45 mmol)及K2 CO3 (200.0 mg，1.45 mmol)的混合物溶解於DMF(5 mL)中並且將65(421.0 mg，1.45 mmol)添加於其中。在室溫下，將該混合物攪拌一整夜，藉由旋轉式蒸發，將溶劑去除。將剩餘的固體納入水中並且用DCM(2×50 mL)萃取產物。用水(1×50 mL)及鹽水(2×50 mL)清洗合併的有機層並且令其經硫酸鈉乾燥。藉由快速管柱(用0－10%甲醇/乙酸乙酯洗提)，將產物純化，而得到204.0 mg(34%)呈固體的68。1 H NMR(300 MHz，CDCl3 )δ 0.923(t,3H),1.19(t,3H)，1.31(d,3H)，1.44(m,2H)，1.73(m,2H)，3.07(dd,2H)，3.94(m,2H)，4.28(t,2H)，5.24(s,2H)，7.17(m,4H)，7.59(s,1H)。LCMS：C20 H28 N5 O3 P＋ ＋H，m/z ＝418.2(於3.5分鐘運行的2.03分鐘時觀察得，梯度5－95% CH3 CN/H2 O)。
(3－((6－胺基－8－溴基－2－丁氧基－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基(甲基)次膦酸乙酯(69)的合成將Br2 於氯仿所形成的10%溶液添加至68(204.0 mg，0.488 mmol)於CHCl3 (5 mL)所形成的溶液中。藉由HPLC進行追蹤，當起始物消耗掉時，反應即停止。用飽和的Na2 SO3 溶液，將溴驟熄並且用DCM(2×10 mL)萃取產物。用水(2×10 mL)及鹽水(1×10 mL)清洗有機物並且令其經硫酸鈉乾燥。藉由快速管柱(用10%甲醇/乙酸乙酯洗提)，進行純化。溶劑蒸發後，可得到130.4 mg(54%)呈黃色固體的69。LCMS：C20 H27 BrN5 O3 P＋ ＋H，m/z ＝496.2及498.1(於3.5分鐘運行的2.18分鐘時觀察得，用5－95% CH3 CN/H2 O洗提)。
(3－((6－胺基－2－丁氧基－8－羥基－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基(甲基)次膦酸甲酯(70)的合成將甲醇鈉(283.3 mg，5.25 mmol)添加至69(130.4mg，0.26 mmol)於甲醇(10 mL)所形成的溶液中。將該混合物加熱至70℃，歷時3小時，在此時，添加Dowex樹脂，將剩餘的甲醇化物驟熄。過濾出樹脂並且將溶劑蒸發。將產物置於6N HCl中攪拌一整夜(16小時)，然後，將溶劑蒸發，而得到呈白色固體的70，將此粗製產物帶至下一個步驟。LCMS：C20 H28 N5 O4 P＋ ＋H，m/z ＝420.2(於3.5分鐘運行的1.92分鐘時觀察得，用5－95% CH3 CN/H2 O洗提)。
(3－((6－胺基－2－丁氧基－8－羥基－9H－嘌呤－9－基)甲基)苯基)甲基(甲基)次膦酸(實施例BF)的合成將TMS－Br添加至70於CH3 CN所形成的溶液中，然後予以冷卻至0℃。於0℃下，將該混合物攪拌30分鐘，然後，予以加熱至70℃，歷時2.5小時。藉由旋轉式蒸發，將溶劑及TMS－Br去除，並且藉由製備HPLC，將產物純化，而得到13.2 mg(13%)呈白色固體的BF。1 H NMR(300 MHz，CD3 OD)δ 0.973(t,3H)，1.35(d,3H)，1.49(m,2H)，1.79(m,2H)，3.14(d,2H)，4.53(t,2H)，5.04(s,2H)，7.26(m,4H)。LCMS：C18 H24 N5 O4 P＋ ＋H，m/z ＝406.1(於3.5分鐘運行的1.76分鐘時觀察得，用5－95% CH3 CN/H2 O洗提)。
實施例BG
N2 －苄基－9H－嘌呤－2,6－二胺(71)的合成將2－氯基腺嘌呤(1)(2.81 g，16.67 mmol)分裝於三支微波管瓶(10－20 mL)，各管瓶內含有苄基胺(6 mL)、1－丁醇(8 mL)及DMSO(1 mL)。將各管瓶加熱至170℃，歷時90分鐘。在反應完成後，藉由旋轉式蒸發，將溶劑去除並且用乙醚進行研製，而得到5.85 g呈灰白色固體的71，其夠純而足以用於下一個步驟。LCMS：C12 H12 N6 ＋ ＋H，m/z ＝241.2(於3.5分鐘運行的1.45分鐘時觀察到，梯度5－95% CH3 CN/H2 O)。
實施例BG係採用與製備實施例BD所用者類似的程序，由71製備而得。
1 H NMR(300 MHz，DMSO)δ 2.85(d,2H)，4.39(s,2H)，4.75(s,2H)，6.44(s,2H)，7.13(m,9H)，10.2(s,1H)。LCMS：C20 H21 N6 O4 P＋ ＋H，m/z ＝441.2(於3.5分鐘運行的1.61分鐘時觀察得，梯度5－95% CH3 CN/H2 O)。
實施例BH
實施例BH係採用與製備BG所用者類似的程序，來進行製備，但是用59取代71。
1 H NMR(300 MHz，DMSO)δ 1.15(d,3H)，2.94(d,2H)，4.41(s,2H)，4.76(s,2H)，7.03(m,9H)，9.72(s,1H)。LCMS：C21 H23 N6 O3 P＋ ＋H，m/z ＝439.2(於3.5分鐘運行的1.67分鐘時觀察得，梯度5－95% CH3 CN/H2 O)。
TLR7報導子(reporter)分析實驗方法
A. HEK293分析1.細胞培養：經人類TLR7基因穩定轉染的HEK293細胞系及pNiFtyTM NK－κ B誘發性發光酶報導質體(luciferase reporter plasmid)係購自Invivogen(San Diego，CA)。DMEM/F12培養基、胎牛血清(FBS)、靑黴素－鏈黴素(Pen－Strep)、保米黴素(Blasticidin)及博來黴素(Zeocine)係購自Invitrogen(Carlsbad，CA)。藉由用pNiFty質體，將HEK293/TLR7細胞穩定地轉染，來構築HEK293/TLR7/發光酶細胞系。細胞係於DMEM/F12培養基內生長，該培養基含有10%經熱去活性的FBS，且補充了1X Pen－Strep、10μg/mL保米黴素以及5μg/mL博來黴素。
2.分析程序：為了測定報導子分析內TLR7拮抗劑的EC50及Emax 值，茲將20μL之2X受試濃度的經系列稀釋的化合物(於細胞培養基內)，添加至購自Corning(Corning，NY)之白色、底部透明的384孔細胞培養平盤的各孔內。將20μL之含有12,000 HEK293/TLR7/發光酶細胞的細胞培養基分配於該平盤的各孔內。然後，將該平盤置於培養箱內(37℃及5% CO2 )並且培養2天。培養後，將40μL預混合的細胞溶解緩衝液/發光酶受質溶液分配於各孔內。該細胞溶解緩衝液(5X)及發光酶受質係購自Promega(Madison，WI)，且彼等係於正要使用前，以2：3(v/v)的比例混合。於室溫下培養10分鐘後，使用VictorLight培養平盤判讀儀(Perkin Elmer，Wellesley，MA)，來測量螢光訊號，積分時間係每一試樣0.1秒。
以購自GraphPad(San Diego，CA)的Prism軟體，使用單一位置結合十進法，進行數據的分析。在各平盤上，使用正對照物，雷西莫特(Resiquimod)的最大訊號，將各受試化合物的最大訊號正規化(normalized)。對應於最大訊號之50%的化合物濃度定義為EC50 。
本發明化合物所具有HCV EC50 值(μM)係在約0.01至約1000的範圍內、或約0.1至約500的範圍內、或約0.1至約300的範圍內、或約0.1至約200的範圍內、或約0.1至約100的範圍內、或約0.1至約50的範圍內、或是小於約500、或是小於約400、或是小於約300、或是小於約200、或是小於約100、或是小於約50、或是小於約20、或是小於約10。
B. PBMC分析此分析係使用本發明化合物，來測定人類周邊血液單核細胞(PMBC)在24小時內的細胞激素刺激。此分析係以雙份，使用8個點、對數對半稀釋曲線(half－log dilution curve)來進行。由10μM DMSO溶液來稀釋本發明之化合物。直接以細胞上清液進行IFN α分析，而以1：10稀釋液進行TNF α分析。此等分析係以與Bioorg.Med.Chem.Lett.16,4559,(2006)所記載者類似的方式來進行的。詳而言之，將冷凍保存的PBMCs解凍並且播種於96孔的平盤內，在190μL/孔的細胞培養基內有750,000個細胞/孔。然後，在37℃、5% CO2 下，將PBMCs培養1小時。接著，於8個點、對數對半稀釋滴定(half－log dilution titration)下，將本發明之化合物添加至10μL細胞培養基內。於37℃及5% CO2 的條件下，將平盤培養24小時，然後，於1200 rpm下，旋轉10分鐘，接著，收集上清液並且將其儲存於－80℃下。以Luminex及Upstate複合套組，使用Luminex分析儀器，分析細胞激素的分泌。
本發明化合物具有的IFN ECmax 值(μM)係在約0.01至約1000的範圍內、或約0.1至約500的範圍內、或約0.1至約300的範圍內、或約0.1至約200的範圍內、或約0.1至約100的範圍內、或約0.1至約50的範圍內、或是小於約500、或是小於約400、或是小於約300、或是小於約200、或是小於約100、或是小於約50、或是小於約20、或是小於約10。

Claims (23)

  1. 一種式I所示的化合物 其中：Z示-NH2 ；-X1 -L1 -X2 -P(O)(Y1 R1 )(Y2 R2 )示 其中Z2 不存在； L2 示-NR5 -、-O-、或-S-；R3 示H、烷基、雜烷基、或芳烷基；Y1 及Y2 各自獨立示一共價鍵、-O-或-NR5 -；或是-Y1 -R1 及-Y2 -R2 各自獨立示-O-N=C(R6 R7 )；R1 及R2 各自獨立示H、烷基、-伸烷基-C(O)-O-R5 、伸烷基-O-C(O)-O-R5 、或芳基；R4 示H、鹵素、-OH、-O-烷基-、-O-伸烷基-O-C(O)-O-R5 、-O-C(O)-O-R5 、-SH、或-NH(R5 )；R5 、R6 、及R7 獨立示H、烷基、或經下列者取代的烷基：-X、-R、-O、=O、-OR、-SR、-S、NR2 、N+ R3 ,=NR、-CX3 、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2 、=N2 、-N3 、-NHC(=O)R、-C(=O)NRR-S(=O)2 O- 、S(=O)2 OH、S(=O)2 R、-OS(=O)2 OR、OS(=O)2 NR、S(=O)R、OP(=O)(OR)2 、P(=O)(OR)2 、P(=O)(O)2 、P(=O)(OH)2 、P(=O)(OR)(O)、-C(=O)R、-C(S)R、C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、或-C(=NR)NRR，其中各X獨立示F、Cl、Br或I，且各R獨立示H、烷基、芳基、芳烷基、或雜環；其中「烷基」係指具有1至20個碳原子之直鏈、二級或三級烴；「伸烷基」係指具有1至20個碳原子之飽和、支鏈或直鏈烴原子團，其具有自母烷的同一碳原子或不同之二個碳原子移除二個氫原子所衍生得的二個單價原子團中心； 「芳基」係指具有6至20個碳原子之單價芳族烴原子團，其係自母芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子所衍生而得；「芳烷基」係指一烷基原子團，其中鍵結至碳原子上的氫原子中有一者被芳基原子團所取代，其中該烷基分子片段具有1至6個碳原子且該芳基分子片段具有6至14個碳原子；及「雜烷基」係指一烷基原子團，其中有一或多個碳原子已被選自O、N或S之雜原子所取代；且有下列的先決條件：(a)當R4 示-OH，且X1 示C1 -C2 伸烷基，且L1 示伸苯基，且X2 示一共價鍵或C1 -C2 伸烷基，且L2 示-NH-、-O-、或-S-，且R3 示烷基，且Y1 及Y2 皆示-O-時；則：R1 及R2 皆不示烷基；(b)當-L2 -R3 示胺烷基或硫烷基，且R4 示H，且X1 示伸烷基，且L1 示-O-，且X2 示-CH2 -，且 Y1 及Y2 皆示-O-時；則：R1 及R2 不皆為H或不皆為烷基；(c)當Y1 示一共價鍵時，則R1 不示H；(d)當Y2 示一共價鍵時，則R2 不示H；(e)R6 及R7 不皆為H；且(f)不包括6-胺基-9-(2-((二異丙氧基)磷氧基甲氧基)乙基)-2-胍基-9H-嘌呤；或彼等之藥學上可接受的鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：-Y1 -R1 示-OH。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：-Y1 -R1 及-Y2 -R2 皆示-OH。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：R3 示-CH2 CH2 CH2 CH3 。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：R3 示-伸烷基-O-烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中：R3 示-CH2 CH2 -O-CH3 。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：R3 示苄基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：X1 示-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、或-CH2 CH(CH2 )-。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中： -X1 -L1 -X2 -示-CH2 -伸苯基-CH2 -。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：R1 及R2 各自獨立示H、烷基、-伸烷基-C(O)-O-R5 、-伸烷基-O-C(O)-R5 、-伸烷基-O-C(O)-O-R5 、或芳基。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：R2 示芳基或未經取代之5-至7-員非芳族之含有1至4個選自N、O、S及彼等之組合之雜原子的雜環基。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：R4 示-OH-、-O-C(O)-O-CH2 CH3 、-O-CH2 -O-C(O)-O-CH(CH3 )2 、-NH-CH2 CH2 CH2 CH3 、-NH2 -CH2 CH2 -N(CH2 CH2 )2 O、或-SH。
  13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：X1 示伸烷基；L2 示-O-；R1 示H、烷基、-伸烷基-C(O)-O-R5 、-伸烷基-O-C(O)-R5 、或-伸烷基-O-C(O)-O-R5 ；R2 示H、烷基、或芳基；R3 示雜烷基；且R4 示-OH。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：X1 及X2 示伸烷基；L2 示-O-；R1 示H、烷基、-伸烷基-C(O)-O-R5 、-伸烷基-O-C(O)-R5 、或-伸烷基-O-C(O)-O-R5 ； R2 示H、烷基、或芳基；R3 示烷基；且R4 示-NH(R5 )。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：X1 及X2 示伸烷基；L2 示-O-；R1 示H或烷基；且R2 示碳環基。
  16. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：X1 及X2 示伸烷基；L2 示-O-；R1 示-伸烷基-C(O)-O-R5 、-伸烷基-O-C(O)-R5 、或-伸烷基-O-C(O)-O-R5 ；且R2 示碳環基或雜環基。
  17. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：X1 及X2 示伸烷基；L2 示-O-；且R2 示-伸烷基-C(O)-O-R5 、-伸烷基-O-C(O)-R5 、或-伸烷基-O-C(O)-O-R5 。
  18. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 或彼等之藥學上可接受的鹽類。
  19. 一種藥學組成物，其包含：至少一種申請專利範圍第1項之化合物、或是彼等之藥學上可接受之鹽類；以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  20. 如申請專利範圍第19項之藥學組成物，其還包含：至少一種其他的活性藥劑。
  21. 如申請專利範圍第20項之藥學組成物，其中：該其他的活性藥劑係選自：干擾素、雷巴威靈(ribavirin)類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-配糖酶1抑制劑、保肝素(hepatoprotectant)、HCV之非核苷抑制劑、以及其他治療HCV的藥物、或彼等之混合物。
  22. 如申請專利範圍第21項之藥學組成物，其中：(1)該干擾素係選自：長效型rIFN-α 2b、長效型rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、rIFN-α 2a、複合型IFNα[因福吉(infergen)]、福龍(feron)、瑞福龍(reaferon)、英特嗎剋思α(intermaxα)、r-IFN-β、因福吉+干擾素微克(actimmune)、IFN-ω+DUROS、阿步福龍(albuferon)、羅特龍(locteron)、阿步福龍(Albuferon)、利比(Rebif)、口服干擾素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-因福吉、以及長效型IFN-β；(2)該雷巴威靈類似物係選自：瑞比達(rebetol)、可佩葛思(copegus)、以及維拉密定(viramidine)[它瑞凡必靈(taribavirin)]；(3)該NS5b聚合酶抑制劑係選自：NM-283、伐羅匹西他 平(valopicitabine)、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、PF-868554、以及GSK625433；(4)該HCV NS3蛋白酶抑制劑係選自：SCH-503034(SCH-7)、VX-950[特拉沛維(telaprevir)]、BILN-2065、BMS-605339、以及ITMN-191；(5)該α-配糖酶1抑制劑係選自：MX-3253[瑟高析維(celgosivir)]、以及UT-231B；(6)該保肝素係選自：IDN-6556、ME 3738、LB-84451、以及MitoQ；(7)該HCV之非核苷抑制劑係選自：苯並咪唑衍生物、苯並-1,2,4-噻二 衍生物、苯基丙胺酸衍生物、GS-9190、A-831、以及A-689；且(8)該其他治療HCV之藥物係選自：札達辛(zadaxin)、硝唑尼特(nitazoxanide)[阿里尼亞(alinea)]、BIVN-401[維若思塔(virostat)]、PYN-17[阿提瑞克斯(altirex)]、KPE02003002、阿提隆[actilon(CPG-10101)]、KRN-7000、西凡西爾(civacir)、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、塔凡辛(tarvacin)、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維吐西馬伯(Bavituximab)、奧古魯法尼得(Oglufanide)、以及VX-497[美瑞美帕第伯(merimepodib)]。
  23. 一種複合藥劑，其包含：a)第一種藥學組成物，其包含申請專利範圍第1項之化 合物、或其藥學上可接受的鹽類，以及b)第二種藥學組成物，其包含至少一種選自下列的其他活性藥劑：干擾素、雷巴威靈類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-配糖酶1抑制劑、保肝素、HCV之非核苷抑制劑、以及其他治療HCV的藥物、或彼等之混合物。
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Families Citing this family (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7388002B2 (en) * 2001-11-14 2008-06-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
NZ549903A (en) * 2004-03-26 2010-04-30 Astrazeneca Ab 9-substituted 8-oxoadenine compound
MX2007015909A (es) * 2005-06-16 2008-03-06 Cv Therapeutics Inc Profarmacos de antagonistas del receptor de adenosina a2b.
EP1931352B1 (en) 2005-08-22 2016-04-13 The Regents of The University of California Tlr agonists
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2007034817A1 (ja) * 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
EP2700638A1 (en) * 2006-05-31 2014-02-26 The Regents Of the University of California Purine analogs
US8138172B2 (en) * 2006-07-05 2012-03-20 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7
TWI399377B (zh) * 2006-07-07 2013-06-21 Gilead Sciences Inc 類鐸受體７之調節劑
TW200831105A (en) * 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5425642B2 (ja) 2007-02-07 2014-02-26 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 合成ｔｌｒアゴニストの結合体およびそのための使用
PL2125792T3 (pl) * 2007-02-19 2011-05-31 Glaxosmithkline Llc Pochodne puryny jako immunomodulatory
JP5329444B2 (ja) * 2007-03-19 2013-10-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
JP5480637B2 (ja) * 2007-03-19 2014-04-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
TW200902018A (en) * 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
JPWO2008114819A1 (ja) * 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
MY150519A (en) * 2007-05-08 2014-01-30 Astrazeneca Ab Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
PT2170888E (pt) * 2007-06-29 2015-08-21 Gilead Sciences Inc Purina derivados e sua utilização como moduladores de recetor de tipo toll 7
PE20091156A1 (es) 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
JPWO2009091031A1 (ja) * 2008-01-17 2011-05-26 大日本住友製薬株式会社 アデニン化合物の製造方法
US8865896B2 (en) 2008-01-17 2014-10-21 Astrazeneca Aktiebolag Method for preparing adenine compound
CA2713438A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 The Regents Of The University Of California Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator
TWI444384B (zh) * 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
US8242106B2 (en) * 2008-08-01 2012-08-14 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Toll-like receptor agonist formulations and their use
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
US8314090B2 (en) 2008-11-06 2012-11-20 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesis of benzazepine derivatives
US20100136094A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation
US20100136096A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation
US20100136095A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation
US20100136097A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation
US20100135983A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Anti-inflammatory compositions and methods
US20100137843A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Delivery devices for modulating inflammation
US20100137246A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Anti-inflammatory compositions and methods
TWI534136B (zh) * 2008-12-09 2016-05-21 吉李德科學股份有限公司 用於製備可用作類鐸受體調節劑之化合物的中間體化合物
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
EP2396328A2 (en) * 2009-02-11 2011-12-21 The Regents of The University of California Toll-like receptor modulators and treatment of diseases
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
UY32715A (es) * 2009-06-23 2011-01-31 Gilead Sciences Inc Combinaciones farmacéuticas útiles para el tratamiento del virus de la hepatitis c (vhc), usos y métodos relacionados
TW201113279A (en) * 2009-06-23 2011-04-16 Gilead Sciences Inc Pharmaceutical compositions useful for treating HCV
WO2010151488A1 (en) * 2009-06-23 2010-12-29 Gilead Sciences, Inc. Combination of boceprevir with 5- ( { 6- [2, 4- bis (trifluoromethyl) phenyl] pyridazin-3 -yl } methyl) -2- (2 -fluorophenyl) -5h- imidazo [4, 5-c] pyridine for the treatment of hcv
CN102469790B (zh) 2009-08-07 2014-12-03 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 脂质化氧代腺嘌呤衍生物
HUE031797T2 (en) 2009-08-18 2017-08-28 Ventirx Pharmaceuticals Inc Substituted benzoazepines as Toll-like receptor modulators
WO2011022508A2 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Ventirx Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators
US9950062B2 (en) 2009-09-02 2018-04-24 Glaxosmithkline Biologicals Sa Compounds and compositions as TLR activity modulators
US8962652B2 (en) 2009-10-22 2015-02-24 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
WO2011068233A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
US20110150836A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hbv and hcv infection
US9173935B2 (en) 2010-04-30 2015-11-03 Telormedix Sa Phospholipid drug analogs
US9050319B2 (en) 2010-04-30 2015-06-09 Telormedix, Sa Phospholipid drug analogs
JP2013525431A (ja) * 2010-04-30 2013-06-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 合成ｔｌｒ７アゴニストのリン脂質結合体の使用
AU2011295853A1 (en) * 2010-09-01 2013-04-04 Irm Llc Adsorption of immunopotentiators to insoluble metal salts
ES2701020T3 (es) 2010-09-22 2019-02-20 Alios Biopharma Inc Nucleósidos azido y análogos nucleotídicos
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
EP2651943B1 (en) 2010-12-17 2017-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Purine derivatives
JP5891241B2 (ja) 2010-12-20 2016-03-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖを処置するための組合せ
AU2012222883A1 (en) 2011-03-02 2013-10-17 Novartis Ag Combination vaccines with lower doses of antigen and/or adjuvant
SI2734186T1 (sl) 2011-07-22 2018-11-30 Glaxosmithkline Llc Sestavek
JP2014525429A (ja) 2011-09-01 2014-09-29 ノバルティス アーゲー Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ抗原のアジュバント添加処方物
RS56975B1 (sr) 2011-09-16 2018-05-31 Gilead Pharmasset Llc Metode za lečenje hcv-a
CN107266498B (zh) * 2011-10-07 2023-10-03 吉利德科学公司 制备抗病毒核苷酸类似物的方法
EP2794624B1 (en) 2011-12-22 2019-05-15 Geron Corporation Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors
CA2866426A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Novartis Ag Adjuvanted formulations of rabies virus immunogens
EP2822586A1 (en) 2012-03-07 2015-01-14 Novartis AG Adjuvanted formulations of streptococcus pneumoniae antigens
US9375471B2 (en) 2012-03-08 2016-06-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Adjuvanted formulations of booster vaccines
EP2659908A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659906A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
EP2659907A1 (en) 2012-05-01 2013-11-06 Affiris AG Compositions
UA114109C2 (xx) 2012-08-24 2017-04-25 Піразолопіримідинові сполуки
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
EP2892553A1 (en) 2012-09-06 2015-07-15 Novartis AG Combination vaccines with serogroup b meningococcus and d/t/p
BR112015007841B1 (pt) * 2012-10-08 2020-09-29 Dow Global Technologies Llc. Composto organofosforado e retardante de chama contendo fósforo
RU2015111987A (ru) 2012-10-12 2016-12-10 Глаксосмитклайн Байолоджикалс Са Несшитые бесклеточные коклюшные антигены для применения в комбинированных вакцинах
TWI485145B (zh) 2012-10-26 2015-05-21 Ind Tech Res Inst Ｐ型有機半導體材料與光電元件
NZ707319A (en) 2012-11-20 2019-09-27 Glaxosmithkline Llc 5h-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amine compounds and their use in the treatment of allergic diseases and other inflammatory conditions
RU2640200C2 (ru) 2012-11-20 2017-12-27 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Новые соединения
CN104780924B (zh) 2012-11-20 2016-09-14 葛兰素史克有限责任公司 干扰素诱导剂化合物
PT2950786T (pt) 2013-01-31 2020-03-03 Gilead Pharmasset Llc Formulação de combinação de dois compostos antivirais
EP2950819B1 (en) 2013-02-01 2018-03-28 GlaxoSmithKline Biologicals SA Intradermal delivery of immunological compositions comprising toll-like receptor agonists
EP2801372A3 (en) 2013-05-10 2015-02-18 Novartis AG Avoiding narcolepsy risk in influenza vaccines
CN104804042B (zh) * 2014-01-24 2018-01-19 齐鲁制药有限公司 核苷酸膦酸酯类化合物、其药物组合物、制备方法及用途
PT3122378T (pt) 2014-03-26 2020-03-04 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigénios estafilocócicos mutantes
CN105518012B (zh) * 2014-06-25 2018-03-02 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用
WO2016007765A1 (en) 2014-07-11 2016-01-14 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
US9738646B2 (en) 2014-09-16 2017-08-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of a toll-like receptor modulator
EP3226861A2 (en) * 2014-12-05 2017-10-11 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Compounds for treating cystic fibrosis
SG11201705069YA (en) 2014-12-26 2017-07-28 Univ Emory N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
JP2018515603A (ja) 2015-05-04 2018-06-14 ビオノル・イムノ・アクシェセルスカプＢｉｏｎｏｒ Ｉｍｍｕｎｏ ＡＳ Ｈｉｖワクチン用の投薬レジメン
CA2986494A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Affiris Ag Il-23-p19 vaccines
CA2991544A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Affiris Ag Vaccines for the treatment and prevention of ige mediated diseases
TN2018000048A1 (en) * 2015-08-10 2019-07-08 Merck Sharp & Dohme Antiviral beta-amino acid ester phosphodiamide compounds
US10745428B2 (en) 2015-12-10 2020-08-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
WO2017106069A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral oxime phosphoramide compounds
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms
DK3526323T3 (da) 2016-10-14 2023-06-26 Prec Biosciences Inc Modificerede meganucleaser der er specifikke for en genkendelsessekvens i hepatitis b virusgenomet
US10736908B2 (en) 2016-10-26 2020-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral aryl-amide phosphodiamide compounds
BR112019013017A2 (pt) 2016-12-22 2020-01-14 Idenix Pharmaceuticals Llc compostos de éster alifático antiviral de tenofovir ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e uso dos mesmos
EP3558322B1 (en) 2016-12-22 2021-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral benzyl-amine phosphodiamide compounds
AU2017378959B2 (en) * 2016-12-23 2021-09-09 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Nucleoside phosphate compound and preparation method and use thereof
CN108948016B (zh) * 2017-05-19 2021-02-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2021035910A (ja) * 2017-11-01 2021-03-04 大日本住友製薬株式会社 置換プリン化合物
GB2590198B (en) 2017-12-07 2022-02-23 Univ Emory N4-hydroxycytidine derivatives and anti-viral uses related thereto
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
EP3728282B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
EP3774883A1 (en) 2018-04-05 2021-02-17 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
WO2019237957A1 (zh) 2018-06-12 2019-12-19 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 膦酰胺酯化合物及其盐和相关晶体形式、制备方法和用途
GB201811169D0 (en) 2018-07-06 2018-08-29 Kancera Ab New compounds
WO2020018399A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphinic amide prodrugs of tenofovir
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
JP7460644B2 (ja) 2018-10-31 2024-04-02 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害剤としての置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
JP7273172B2 (ja) 2018-10-31 2023-05-12 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１阻害活性を有する置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
DK3934757T3 (da) 2019-03-07 2023-04-17 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr V V I 2'3'-cykliske dinukleotider og prodrugs deraf
WO2020178770A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
LT3952995T (lt) 2019-04-12 2023-11-10 Riboscience Llc Bicikliniai heteroarilo dariniai kaip ektonukleotidų pirofosfatazės fosfodiesterazės 1 inhibitoriai
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
CR20210687A (es) 2019-06-25 2022-03-03 Gilead Sciences Inc PROTEÍNAS DE FUSIÓN FLT3L-Fc Y MÉTODOS DE USO
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
EP4037708A1 (en) 2019-09-30 2022-08-10 Gilead Sciences, Inc. Hbv vaccines and methods treating hbv
US20230031465A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CN115605493A (zh) 2020-03-20 2023-01-13 吉利德科学公司（Us） 4′-c-取代的-2-卤代-2′-脱氧腺苷核苷的前药及其制备和使用方法
BR112022022409A2 (pt) 2020-05-06 2023-02-07 Ajax Therapeutics Inc 6-heteroarilóxi benzimidazóis e azabenzimidazóis como inibidores de jak2
CN111643661A (zh) * 2020-06-08 2020-09-11 王竹林 新型免疫佐剂、化合物及其应用
MX2023001507A (es) 2020-08-07 2023-03-06 Gilead Sciences Inc Profarmacos de analogos de nucleotidos de fosfonamida y su uso farmaceutico.
TW202406932A (zh) 2020-10-22 2024-02-16 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
AU2022274607A1 (en) 2021-05-13 2023-11-16 Gilead Sciences, Inc. COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS
KR20240023629A (ko) 2021-06-23 2024-02-22 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271659A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
TW202334139A (zh) 2021-11-09 2023-09-01 美商雅捷可斯治療公司 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
WO2023240253A2 (en) * 2022-06-10 2023-12-14 Forward Therapeutics, Inc. Modulators of tnf-alpha activity
WO2024105159A1 (en) * 2022-11-16 2024-05-23 University Of Zurich Ligands of the m6a-rna readers

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9020931D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Wellcome Found Heterocyclic compounds
US5994321A (en) * 1993-12-20 1999-11-30 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Antiviral guanine analogs
ES2350983T3 (es) * 2003-12-30 2011-01-28 Gilead Sciences, Inc. Fosfonatos, monofosfonamidatos, bisfosfonamidatos para el tratamiento de enfermedades víricas.
TWI399377B (zh) * 2006-07-07 2013-06-21 Gilead Sciences Inc 類鐸受體７之調節劑
EP2396328A2 (en) * 2009-02-11 2011-12-21 The Regents of The University of California Toll-like receptor modulators and treatment of diseases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HEMMI H ET. AL. SMALL ANTI-VIRAL COMPOUNDS ACTIVATE IMMUNE CELLLS VIA THE TLR7 MYD88-DEPENDENT SIGNALING PATHWAY. Nature Immunology, 2002, Vol. 3, No. 2, p.196-200 *
SOLIBNOVA ET. AL. Determination of acid-base dissociation constants of amino- and guanidinopurine nucleotide analogs and related compounds by capllary zone electrophoresis. Electrophoresis, 2006, Vol. 27, No. 5-6, p.1006-1019 *

Also Published As

Publication number Publication date
PT2038290E (pt) 2013-12-10
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JP5356228B2 (ja) 2013-12-04
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US8338593B2 (en) 2012-12-25
US20090202484A1 (en) 2009-08-13
TW200813057A (en) 2008-03-16
AU2007269557A1 (en) 2008-01-10
ES2437871T3 (es) 2014-01-14

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