JP5891241B2 - Hcvを処置するための組合せ - Google Patents
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Description
本願は、2010年12月20日に出願された米国仮特許出願第61/425,194号、および2011年6月10日に出願された米国仮特許出願第61/495,841号への優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、C型肝炎ウイルス感染を処置するために有用な治療用分子の組合せに関する。本発明は、方法、使用、投与レジメンおよび組成物に関する。
肝炎は、世界中で生じている疾患である。肝炎は一般に、ウイルス性の性質のものであるが、肝臓の慢性炎症の状態を考慮すると、他の公知の非感染性原因が存在する。ウイルス性肝炎は、肝炎の格段に最も一般的な形態である。米国疾病管理センターは、米国人口の少なくとも1.8%がHCV感染の血清学的証拠を有し、症例の大部分が慢性活動性感染に関連していると推定している。HCVは、Flaviviridae科に属するプラス鎖RNAウイルスであり、ブタコレラウイルスおよびウシウイルス性下痢症ウイルスを含むペスチウイルスと緊密な関係を有する。
本発明は、ウイルス感染(例えばHCV)を処置するために有用な組成物および治療方法を提供する。本発明のある種の組成物および方法は、望ましくない副作用がより少なく、幅広いHCV遺伝子型に対してより有効であり、耐性選択によるウイルスリバウンドの可能性を減少させ、現在利用可能な療法よりも短縮された、複雑でない投与スケジュールを有する。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される2種以上の併用化合物を含む組成物であって、化合物1および化合物2が該組成物中の唯一の該併用化合物ではないことを条件とし、さらに化合物1および化合物3が該組成物中の唯一の該併用化合物ではないことを条件とする組成物。
(項目2)
化合物1を含み、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7からなる群から選択される第2の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記第2の化合物が化合物4である、項目2に記載の組成物。
(項目4)
前記第2の化合物が化合物5である、項目2に記載の組成物。
(項目5)
前記第2の化合物が化合物6である、項目2に記載の組成物。
(項目6)
化合物2を含み、化合物1、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7からなる群から選択される第2の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目7)
前記第2の化合物が化合物4である、項目6に記載の組成物。
(項目8)
化合物3を含み、化合物1、化合物2、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7からなる群から選択される第2の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目9)
前記第2の化合物が化合物1である、項目8に記載の組成物。
(項目10)
前記第2の化合物が化合物5である、項目8に記載の組成物。
(項目11)
前記第2の化合物が化合物6である、項目8に記載の組成物。
(項目12)
化合物4を含み、化合物1、化合物2、化合物3、化合物5、化合物6および化合物7からなる群から選択される第2の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目13)
前記第2の化合物が化合物1である、項目12に記載の組成物。
(項目14)
前記第2の化合物が化合物2である、項目12に記載の組成物。
(項目15)
前記第2の化合物が化合物3である、項目12に記載の組成物。
(項目16)
前記第2の化合物が化合物6である、項目12に記載の組成物。
(項目17)
化合物5を含み、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物6および化合物7からなる群から選択される第2の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目18)
前記第2の化合物が化合物1である、項目17に記載の組成物。
(項目19)
前記第2の化合物が化合物3である、項目17に記載の組成物。
(項目20)
前記第2の化合物が化合物6である、項目17に記載の組成物。
(項目21)
化合物6を含み、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物7からなる群から選択される第2の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目22)
前記第2の化合物が化合物1である、項目21に記載の組成物。
(項目23)
前記第2の化合物が化合物2である、項目21に記載の組成物。
(項目24)
前記第2の化合物が化合物3である、項目21に記載の組成物。
(項目25)
前記第2の化合物が化合物4である、項目21に記載の組成物。
(項目26)
前記第2の化合物が化合物5である、項目21に記載の組成物。
(項目27)
化合物7を含み、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6からなる群から選択される第2の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目28)
化合物1を含み、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物および第3の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目29)
前記第2の化合物が化合物3である、項目28に記載の組成物。
(項目30)
前記第2の化合物が化合物4である、項目28に記載の組成物。
(項目31)
前記第2の化合物が化合物5である、項目28に記載の組成物。
(項目32)
前記第2の化合物が化合物6である、項目28に記載の組成物。
(項目33)
前記第2の化合物が化合物2であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目28に記載の組成物。
(項目34)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目28に記載の組成物。
(項目35)
前記第2の化合物が化合物2であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目28に記載の組成物。
(項目36)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目29に記載の組成物。
(項目37)
前記第2の化合物が化合物4であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目28に記載の組成物。
(項目38)
化合物2を含み、化合物1、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物および第3の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目39)
前記第2の化合物が化合物4である、項目38に記載の組成物。
(項目40)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目38に記載の組成物。
(項目41)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目38に記載の組成物。
(項目42)
前記第2の化合物が化合物4であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目38に記載の組成物。
(項目43)
化合物3を含み、化合物1、化合物2、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物および第3の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目44)
前記第2の化合物が化合物1である、項目43に記載の組成物。
(項目45)
前記第2の化合物が化合物5である、項目43に記載の組成物。
(項目46)
前記第2の化合物が化合物6である、項目43に記載の組成物。
(項目47)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目43に記載の組成物。
(項目48)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目43に記載の組成物。
(項目49)
前記第2の化合物が化合物4であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目43に記載の組成物。
(項目50)
前記第2の化合物が化合物5であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目43に記載の組成物。
(項目51)
化合物4を含み、化合物1、化合物2、化合物3、化合物5、化合物6および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物および第3の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目52)
前記第2の化合物が化合物1である、項目51に記載の組成物。
(項目53)
前記第2の化合物が化合物2である、項目51に記載の組成物。
(項目54)
前記第2の化合物が化合物3である、項目51に記載の組成物。
(項目55)
前記第2の化合物が化合物6である、項目51に記載の組成物。
(項目56)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物2である、項目51に記載の組成物。
(項目57)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物3である、項目51に記載の組成物。
(項目58)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目51に記載の組成物。
(項目59)
前記第2の化合物が化合物2であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目51に記載の組成物。
(項目60)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目51に記載の組成物。
(項目61)
化合物5を含み、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物6および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物および第3の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目62)
前記第2の化合物が化合物1である、項目61に記載の組成物。
(項目63)
前記第2の化合物が化合物3である、項目61に記載の組成物。
(項目64)
前記第2の化合物が化合物6である、項目61に記載の組成物。
(項目65)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目61に記載の組成物。
(項目66)
化合物6を含み、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物および第3の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目67)
前記第2の化合物が化合物1である、項目66に記載の組成物。
(項目68)
前記第2の化合物が化合物2である、項目66に記載の組成物。
(項目69)
前記第2の化合物が化合物3である、項目66に記載の組成物。
(項目70)
前記第2の化合物が化合物4である、項目66に記載の組成物。
(項目71)
前記第2の化合物が化合物5である、項目66に記載の組成物。
(項目72)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物2である、項目66に記載の組成物。
(項目73)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物3である、項目66に記載の組成物。
(項目74)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目66に記載の組成物。
(項目75)
前記第2の化合物が化合物2であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目66に記載の組成物。
(項目76)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目66に記載の組成物。
(項目77)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物5である、項目66に記載の組成物。
(項目78)
化合物1を含み、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物、第3の化合物および第4の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目79)
前記第2の化合物が化合物3である、項目78に記載の組成物。
(項目80)
前記第2の化合物が化合物4である、項目78に記載の組成物。
(項目81)
前記第2の化合物が化合物5である、項目78に記載の組成物。
(項目82)
前記第2の化合物が化合物6である、項目78に記載の組成物。
(項目83)
前記第2の化合物が化合物2であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目78に記載の組成物。
(項目84)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目78に記載の組成物。
(項目85)
前記第2の化合物が化合物2であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目78に記載の組成物。
(項目86)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目78に記載の組成物。
(項目87)
前記第2の化合物が化合物4であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目78に記載の組成物。
(項目88)
化合物2を含み、化合物1、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物、第3の化合物および第4の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目89)
前記第2の化合物が化合物4である、項目88に記載の組成物。
(項目90)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目88に記載の組成物。
(項目91)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目88に記載の組成物。
(項目92)
前記第2の化合物が化合物4であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目88に記載の組成物。
(項目93)
化合物3を含み、化合物1、化合物2、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物、第3の化合物および第4の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目94)
前記第2の化合物が化合物1である、項目93に記載の組成物。
(項目95)
前記第2の化合物が化合物5である、項目93に記載の組成物。
(項目96)
前記第2の化合物が化合物6である、項目93に記載の組成物。
(項目97)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目93に記載の組成物。
(項目98)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目93に記載の組成物。
(項目99)
前記第2の化合物が化合物4であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目93に記載の組成物。
(項目100)
前記第2の化合物が化合物5であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目93に記載の組成物。
(項目101)
化合物4を含み、化合物1、化合物2、化合物3、化合物5、化合物6および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物、第3の化合物および第4の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目102)
前記第2の化合物が化合物1である、項目101に記載の組成物。
(項目103)
前記第2の化合物が化合物2である、項目101に記載の組成物。
(項目104)
前記第2の化合物が化合物3である、項目101に記載の組成物。
(項目105)
前記第2の化合物が化合物6である、項目101に記載の組成物。
(項目106)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物2である、項目101に記載の組成物。
(項目107)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物3である、項目101に記載の組成物。
(項目108)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目101に記載の組成物。
(項目109)
前記第2の化合物が化合物2であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目101に記載の組成物。
(項目110)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目101に記載の組成物。
(項目111)
化合物5を含み、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物6および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物、第3の化合物および第4の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目112)
前記第2の化合物が化合物1である、項目111に記載の組成物。
(項目113)
前記第2の化合物が化合物3である、項目111に記載の組成物。
(項目114)
前記第2の化合物が化合物6である、項目111に記載の組成物。
(項目115)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目111に記載の組成物。
(項目116)
化合物6を含み、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4および化合物5からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物、第3の化合物および第4の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目117)
前記第2の化合物が化合物1である、項目116に記載の組成物。
(項目118)
前記第2の化合物が化合物2である、項目116に記載の組成物。
(項目119)
前記第2の化合物が化合物3である、項目116に記載の組成物。
(項目120)
前記第2の化合物が化合物4である、項目116に記載の組成物。
(項目121)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物2である、項目116に記載の組成物。
(項目122)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物3である、項目116に記載の組成物。
(項目123)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目116に記載の組成物。
(項目124)
前記第2の化合物が化合物2であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目116に記載の組成物。
(項目125)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目116に記載の組成物。
(項目126)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物5である、項目116に記載の組成物。
(項目127)
化合物7を含み、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物、第3の化合物および第4の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目128)
化合物1を含み、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物、第3の化合物、第4の化合物および第5の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目129)
前記第2の化合物が化合物2である、項目128に記載の組成物。
(項目130)
前記第2の化合物が化合物3である、項目128に記載の組成物。
(項目131)
前記第2の化合物が化合物4である、項目128に記載の組成物。
(項目132)
前記第2の化合物が化合物5である、項目128に記載の組成物。
(項目133)
前記第2の化合物が化合物6である、項目128に記載の組成物。
(項目134)
前記第2の化合物が化合物2であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目128に記載の組成物。
(項目135)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目128に記載の組成物。
(項目136)
前記第2の化合物が化合物2であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目128に記載の組成物。
(項目137)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目128に記載の組成物。
(項目138)
前記第2の化合物が化合物4であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目128に記載の組成物。
(項目139)
化合物2を含み、化合物1、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物、第3の化合物、第4の化合物および第5の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目140)
前記第2の化合物が化合物4である、項目139に記載の組成物。
(項目141)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目139に記載の組成物。
(項目142)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目139に記載の組成物。
(項目143)
前記第2の化合物が化合物4であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目139に記載の組成物。
(項目144)
化合物3を含み、化合物1、化合物2、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物、第3の化合物、第4の化合物および第5の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目145)
前記第2の化合物が化合物1である、項目144に記載の組成物。
(項目146)
前記第2の化合物が化合物5である、項目144に記載の組成物。
(項目147)
前記第2の化合物が化合物6である、項目144に記載の組成物。
(項目148)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目144に記載の組成物。
(項目149)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目144に記載の組成物。
(項目150)
前記第2の化合物が化合物4であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目144に記載の組成物。
(項目151)
前記第2の化合物が化合物5であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目144に記載の組成物。
(項目152)
化合物4を含み、化合物1、化合物2、化合物3、化合物5、化合物6および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物、第3の化合物、第4の化合物および第5の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目153)
前記第2の化合物が化合物1である、項目152に記載の組成物。
(項目154)
前記第2の化合物が化合物2である、項目152に記載の組成物。
(項目155)
前記第2の化合物が化合物3である、項目152に記載の組成物。
(項目156)
前記第2の化合物が化合物6である、項目152に記載の組成物。
(項目157)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物2である、項目152に記載の組成物。
(項目158)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物3である、項目152に記載の組成物。
(項目159)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目152に記載の組成物。
(項目160)
前記第2の化合物が化合物2であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目152に記載の組成物。
(項目161)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目152に記載の組成物。
(項目162)
化合物5を含み、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物6および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物、第3の化合物、第4の化合物および第5の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目163)
前記第2の化合物が化合物1である、項目162に記載の方法。
(項目164)
前記第2の化合物が化合物3である、項目162に記載の方法。
(項目165)
前記第2の化合物が化合物6である、項目162に記載の方法。
(項目166)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物6である、項目162に記載の組成物。
(項目167)
化合物6を含み、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物7からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物、第3の化合物、第4の化合物および第5の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目168)
前記第2の化合物が化合物1である、項目167に記載の組成物。
(項目169)
前記第2の化合物が化合物2である、項目167に記載の組成物。
(項目170)
前記第2の化合物が化合物3である、項目167に記載の組成物。
(項目171)
前記第2の化合物が化合物4である、項目167に記載の組成物。
(項目172)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物2である、項目167に記載の組成物。
(項目173)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物3である、項目167に記載の組成物。
(項目174)
前記第2の化合物が化合物1であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目167に記載の組成物。
(項目175)
前記第2の化合物が化合物2であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目167に記載の組成物。
(項目176)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物4である、項目167に記載の組成物。
(項目177)
前記第2の化合物が化合物3であり、前記第3の化合物が化合物5である、項目167に記載の組成物。
(項目178)
化合物7を含み、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物、第3の化合物、第4の化合物および第5の化合物をさらに含む、項目1に記載の組成物。
(項目179)
前記組成物が化合物1および化合物6を含む、項目1に記載の組成物。
(項目180)
前記組成物が化合物1、化合物3および化合物6を含む、項目1に記載の組成物。
(項目181)
前記組成物が化合物3および化合物5を含む、項目1に記載の組成物。
(項目182)
前記組成物が化合物3および化合物6を含む、項目1に記載の組成物。
(項目183)
前記組成物が化合物3、化合物5および化合物6を含む、項目1に記載の組成物。
(項目184)
1種または複数の薬学的に許容される希釈剤またはキャリアをさらに含む、項目1から183のいずれか一項に記載の組成物。
(項目185)
毎日1回投与のための単位剤形として製剤化される、項目1から184のいずれか一項に記載の組成物。
(項目186)
経口投与のために製剤化される、項目1から185のいずれか一項に記載の組成物。
(項目187)
錠剤として製剤化される、項目1から186のいずれか一項に記載の組成物。
(項目188)
ヒトでのHCV感染を処置する方法であって、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される2種以上の併用化合物を前記ヒトに投与するステップを含むが、化合物1および化合物2が投与される唯一の併用化合物ではないことを条件とし、さらに化合物1および化合物3が投与される唯一の併用化合物ではないことを条件とする方法。
(項目189)
項目1から187のいずれか一項に記載の組成物を前記ヒトに投与する、項目188に記載の方法。
(項目190)
ヒトでのHCV感染の1種または複数の症状を改善する方法であって、該方法は、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される2種以上の併用化合物を該ヒトに投与するステップを含み、化合物1および化合物2が、投与される唯一の該併用化合物ではないことを条件とし、さらに化合物1および化合物3が、投与される唯一の該併用化合物ではないことを条件とする、方法。
(項目191)
項目1から187のいずれか一項に記載の組成物を前記ヒトに投与する、項目190に記載の方法。
(項目192)
HCVを有するヒトでのウイルス負荷を減少させるための方法であって、該方法は、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される2種以上の併用化合物を該ヒトに投与するステップを含み、化合物1および化合物2が、投与される唯一の該併用化合物ではないことを条件とし、さらに化合物1および化合物3が、投与される唯一の該併用化合物ではないことを条件とする、方法。
(項目193)
項目1から187のいずれか一項に記載の組成物を前記ヒトに投与する、項目192に記載の方法。
(項目194)
ヒトにおいて共投与される経口抗ウイルス薬に対して耐性を有するHCV準種の出現を減じるための方法であって、該方法は、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される2種以上の併用化合物を該ヒトに投与するステップを含み、化合物1および化合物2が、投与される唯一の該併用化合物ではないことを条件とし、さらに化合物1および化合物3が、投与される唯一の該併用化合物ではないことを条件とする、方法。
(項目195)
項目1から187のいずれか一項に記載の組成物を前記ヒトに投与する、項目194に記載の方法。
(項目196)
インターフェロンを前記ヒトに投与するステップをさらに含む、項目188から195のいずれか一項に記載の方法。
(項目197)
インターフェロンを前記ヒトに投与しない、項目188から195のいずれか一項に記載の方法。
(項目198)
リバビリンを前記ヒトに投与するステップをさらに含む、項目188から195のいずれか一項に記載の方法。
(項目199)
リバビリン、インターフェロン、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害薬、HCVウイルス侵入阻害薬、HCV成熟阻害薬およびHCV IRES阻害薬から選択される1種または複数の追加の薬剤を前記ヒトに投与するステップをさらに含む、項目188から195のいずれか一項に記載の方法。
(項目200)
医学的療法における併用化合物である化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される2種以上の併用化合物の使用であって、化合物1および化合物2が、選択される唯一の該併用化合物ではないことを条件とし、さらに化合物1および化合物3が、選択される唯一の該併用化合物ではないことを条件とする、使用。
(項目201)
医学的療法における、項目1から187のいずれか一項に記載の組成物の使用。
(項目202)
HCV感染を予防的または治療的処置するための、併用化合物である化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される2種以上の併用化合物の使用であって、化合物1および化合物2が、選択される唯一の該併用化合物ではないことを条件とし、さらに化合物1および化合物3、が選択される唯一の該併用化合物ではないことを条件とする、使用。
(項目203)
HCV感染を予防的または治療的処置するための項目1から187のいずれか一項に記載の組成物の使用。
(項目204)
ヒトでのHCV感染を処置するための医薬品を調製するための化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される2種以上の併用化合物の使用であって、化合物1および化合物2が、選択される唯一の該併用化合物ではないことを条件とし、さらに化合物1および化合物3が、選択される唯一の該併用化合物ではないことを条件とする、使用。
(項目205)
ヒトでのHCV感染を処置するための医薬品を調製するための項目1から187のいずれか一項に記載の組成物の使用。
(項目206)
ヒトでのHCV感染の1種または複数の症状を改善するための医薬品を調製するための化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される2種以上の併用化合物の使用であって、化合物1および化合物2が、選択される唯一の該併用化合物ではないことを条件とし、さらに化合物1および化合物3が、選択される唯一の該併用化合物ではないことを条件とする、使用。
(項目207)
ヒトでのHCV感染の1種または複数の症状を改善するための医薬品を調製するための項目1から157のいずれか一項に記載の組成物の使用。
(項目208)
ヒトでのウイルス負荷を減少させるための医薬品を調製するための化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される2種以上の併用化合物の使用であって、化合物1および化合物2が、選択される唯一の該併用化合物ではないことを条件とし、さらに化合物1および化合物3が、選択される唯一の該併用化合物ではないことを条件とする、使用。
(項目209)
ヒトでのウイルス負荷を減少させるための医薬品を調製するための項目1から187のいずれか一項に記載の組成物の使用。
(項目210)
ヒトにおいて共投与される経口抗ウイルス薬に対して耐性を有するHCV準種の出現を減じるための医薬品を調製するための、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される2種以上の併用化合物の使用であって、化合物1および化合物2が、選択される唯一の該併用化合物ではないことを条件とし、さらに化合物1および化合物3が、選択される唯一の該併用化合物ではないことを条件とする、使用。
(項目211)
ヒトにおいて共投与される経口抗ウイルス薬に対して耐性を有するHCV準種の出現を減じるための医薬品を調製するための項目1から187のいずれか一項に記載の組成物の使用。
定義
別段に述べられていない限り、次の用語および語句は本明細書で使用される場合、次の意味を有することが意図されている。特定の用語または語句が具体的には定義されていないという事実は、不明確であることや、または明瞭性の欠如と関係づけられるべきではなく、むしろ、用語は本明細書中において、それらの通常の意味の範囲内で使用されている。商品名が本明細書中で使用されている場合、出願人は、商品名の製品および商品名の製品の医薬品活性成分(複数可)を独立に包含することを意図している。
本発明は、併用化合物のうちの2種以上の組合せを包含する。本発明の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7の可能な二元(組合せ1〜21)、三元(組合せ22〜56)、四元(組合せ57〜92)および五元(組合せ93〜113)組合せを示している表Iを下記に提供する:
本発明の一態様は、化合物1を含み、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7からなる群から選択される第2の化合物をさらに含む組成物、例えば薬学的組成物を包含する。本発明の具体的な一実施形態では、第2の化合物は、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6であり得る。他の実施形態では、第2の化合物は化合物2でも化合物3でもない。
併用化合物および他の活性成分は、塩の形態であり得る。典型であって、絶対ではないが、併用化合物および他の活性成分の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩は、併用化合物および/または他の活性成分の非毒性の塩を指す。適切な薬学的に許容される塩の例には、塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩などの無機酸付加塩;酢酸塩、ガラクタル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびアスコルビン酸塩などの有機酸付加塩;アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などの酸性アミノ酸との塩;ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩;マグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびN,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩;ならびにリシン塩およびアルギニン塩などの塩基性アミノ酸との塩が包含される。塩は、場合によっては、水和物またはエタノール溶媒和物であってよい。
併用化合物および/または他の活性成分は、通常の実施に従って選択され得る慣用のキャリアまたは賦形剤と共に製剤化することができる。錠剤は典型的には、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含有する。水性製剤は、滅菌形態で調製することができ、経口投与以外によって送達することが意図されている場合には一般に、等張性である。全ての製剤は必要に応じて、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるHandbook of Pharmaceutical Excipients(1986年)に示されているものなどの賦形剤を含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、EDTAなどのキレート化剤、デキストリンなどの炭水化物、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸が包含される。
活性成分の有効な用量は、処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的に(より低い用量)、または活動性の疾患もしくは状態に対して使用されるかどうか、送達方法および医薬製剤に少なくとも左右され、臨床家が慣用の用量漸増研究を使用して決定することができる。
本発明のこの態様の実施では、併用化合物を、上記に示されている投薬量で使用することができる。
化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7のうちの2種以上ならびに併用療法の任意の他の構成要素を、処置される状態に適した任意の経路によって投与されるように適合させることができる。適切な経路には、経口、直腸、鼻、局所(頬側および舌下を含む)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)などが挙げられる。好ましい経路は例えば、受容者の状態に伴って変動し得ることは理解される。
上記で検討されたとおり、一部の現行のHCV処置は、インターフェロンの投与を包含するが、この処置は典型的には、望ましくない副作用を生じる。したがって、インターフェロンの投与を必要としない有効なHCV処置を見出すことが望ましい。
本発明の他の態様は、HCVを処置するために、併用化合物または薬学的に許容されるそれらの塩のうちの2種以上およびリバビリンならびに1種または複数のインターフェロンを投与することを含む組成物、方法、使用などを提供する。さらなるインターフェロンの投与は、併用化合物およびリバビリンの投与に対して時間的関連を有し得る。
他の実施形態では、適切な組合せの非限定的例には、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7のうちの2種以上(これらに限られないが、化合物1および化合物2が唯一の併用化合物ではなく、化合物1および化合物3が唯一の併用化合物ではない組合せを含む)と、HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、α−グルコシダーゼ1阻害薬、肝臓保護薬、HCV NS5B ポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬、HCV NS5B ポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、HCV NS5A阻害薬、TLR−7アゴニスト、シクロフィリン阻害薬、HCV IRES阻害薬、HCV侵入阻害薬、HCV成熟阻害薬および薬物動態促進剤、さらにHCVを処置するための他の薬物を包含する1種または複数の追加の活性成分との組み合わせが包含される。より具体的には、1種または複数の本発明の化合物は、
(i)HCV NS3プロテアーゼ阻害薬、例えば、ボセプレビル(SCH−503034、SCH−7)、テラプレビル(VX−950) TMC−435(IUPAC N−[(2R,3aR,10Z,11aS,12aR,14aR)−2−[2−(4−イソプロピルチアゾール−2−イル)−7−メトキシ−8−メチルキノリン−4−イルオキシ]−5−メチル−4,14−ジオキソ−1,2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,12a,13,14,14a−ヘキサデカヒドロシクロペンタ[c]シクロプロパ[g][1,6]ジアザシクロテトラデシン−12a−イルカルボニル]シクロプロパンスルホンアミド];
(ii)α−グルコシダーゼ1阻害薬、例えば、セルゴシビル(MX−3253)およびミグリトール;
(iii)肝臓保護薬、例えば、エメリカサン(IDN−6556)、ME−3738、シリビリンおよびMitoQ;
(iv)HCV NS5Bポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害薬、例えば、ヴァロピシタビン(NM−283);
(v)HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害薬、例えば、フィリブビル(PF−868554)VCH−796(ネスブビル);
(vi)HCV NS5A阻害薬;
(vii)TLR−7アゴニスト、例えば、イミキモドおよび化合物8;
(viii)シクロフィリン阻害薬;
(ix)HCV IRES阻害薬;
(x)薬物動態促進剤、例えば、ロキシスロマイシン;
(xi)HCV侵入阻害薬;
(xii)HCV成熟阻害薬および
(xiii)HCVを処置するための他の薬物、例えば、チモシンα1(Zadaxin)、ニタゾキサニド(Alinea、NTZ)、BIVN−401(ビロスタット(virostat))、PYN−17(アルチレックス(altirex))、アクチロン(CPG−10101)、シバシル、タルバシン、バビツキシマブ、MDX−1106(ONO−4538)、オグルファニドおよびVX−497(メリメポジブ(merimepodib))
からなる群から選択される1種または複数の化合物と組み合わせ得る。
化合物1、2、3、6、7および8を調製するための合成プロトコルは、文献において公知である。加えて、併用化合物それぞれを調製するための合成プロトコルを、下記の実施例において提供する。
5−({6−[2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン−3−イル}メチル)−2−(2−フルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン1
化合物2の調製
化合物208(7.00g、28.55mmol)およびDABCO(5.13g、45.94mmol)をトルエン(30mL)に溶かした。塩化ブロシル(10.22g、40.01mmol)のトルエン(11mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をEtOAc(210mL)で希釈し、0.5NのHCl(200mL)を加えた。2層を分離し、水性層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をコンビフラッシュによって精製して、化合物209 12.23gを収率92%で得た。
化合物209(12.2g、26.3mmol)を4NのHCl/1,4−ジオキサン(60mL)で処理し、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空下で20分間乾燥させた。化合物210の粗製のアミンHCl塩をDMF(150mL)に溶かし、酸211(14.2g、52.6mmol)を加えた。HATU(20.0g、52.6mmol)およびNMM(13.5g、131.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をEtOAc(300mL)で希釈し、1NのHCl(200mL)、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製の生成物をコンビフラッシュによって精製して、化合物212 15.1gを収率93%で得た。
212(12.8g、20.7mmol)のCH2Cl2(50mL)中の溶液に、1,4−ジオキサン中4NのHCl(50mL、200mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮し、真空下で20分間乾燥させ、次いでCH3CN(50mL)に溶かした。H2O中の飽和NaHCO3(50mL)を加え、5分間撹拌した。新たに調製されたTHF(50mL)中のシクロペンチルクロロホルメートを加えた。反応は1時間以内に完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcで希釈した。1NのHClを用いて、混合物をpH=2にし、2層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製の化合物213(3.18g)を得た。
粗製のエステル213(3.18g、5.07mmol)をTHF(25mL)、H2O(25mL)に溶かし、次いで、MeOH(6mL)およびLiOH(660mg、25.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAcで希釈した。1NのHClを用いて、反応混合物をpH2まで酸性化し、2層を分離した。水性層をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、酸201 3.09gを得た。
メチル8−クロロ−4−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2−カルボキシレート214(36.5g、0.145mol)の、1:1のMeOH:THFの混合物(全部で160mL)中の溶液に、LiOH(30.5g、0.725mol)のH2O(80mL)中の溶液を加えた。混合物を1時間室温で撹拌したが、そのとき、LCMS分析によって、カルボン酸への完全な変換が示された。揮発性物質を除去し、6Nの水性HClを使用して溶液のpHを6に調節することによって、反応物を後処理した。生じたゴム状の残渣を濾過し、凍結乾燥機で2日間乾燥させて、化合物215 34.4g(99.6%)を白色の固体として得た。EI MS(m/z)253.9[M+H]。
8−クロロ−4−ヒドロキシ−7−メトキシキノリン−2−カルボン酸215(10.2g、0.04mol)のTHF(400mL)中の溶液に、トリエチルアミン(12.3mL、0.088mol)およびi−ブチルクロロホルメート(11.6mL、0.088mol)を0℃でアルゴン雰囲気下で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌したが、そのとき、LCMS分析によって、反応の完了が証明されて、所望の混合無水酸が得られた。EI MS(m/z)454.0[M+H]。無水物の反応混合物に、ジエチルエーテル中の1Mのジアゾメタン溶液(121mL、0.121mol)を、プラスチック製漏斗を介して0℃で加えた。この混合物を室温まで加温させながらさらに2時間撹拌した。LCMSによる混合物の分析によって、反応の完了が証明された。隔膜を除去し、反応物をさらに20分間撹拌し、その後、溶媒を除去した。残渣をさらに高真空下で乾燥させて、化合物216を得、これを次のステップへと続けた。EI MS(m/z)377.9[M+H]。
0℃に冷却された2−(2−ジアゾ−l−オキソ)−8−クロロ−7−メトキシキノリン−4−イルイソブチルカルボネート216(15.2g、0.040mol)のTHF(268mL)中の溶液に、48%HBr(23mL、0.201mol)を15分間にわたって徐々に加えた。溶液を0℃でさらに40分間撹拌したが、そのとき、LCMS分析によって、反応の完了が証明された。0℃で1NのNaOH水溶液(180mL)を加えて水性層のpHを9に調節することによって、反応物を後処理した。層を分離して、水性層をEtOAc(2×200mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空で除去して、黄色の固体17.7gを得た。EI MS(m/z) 431.9[M+H]。
化合物3の調製
アルゴンでパージされた乾燥している三つ口丸底フラスコ(1000mL)に、無水ジクロロメタン(100mL)およびEt2Zn(28mL、273mmol)を0℃で加えた(注意:アルゴン供給源は、ニードルからであってはならない。適切なガラスアダプターだけを使用すること。第2の気泡管をフラスコに装着して、過剰な圧力形成を防ぐこともできる)。次いで、シクロペンテン−3−オール(10.0mL、119mmol)をフラスコに滴加し(大量のエタンガスが生じた)、反応混合物を、ガスの発生が止まるまで撹拌した。次いで、ジヨードメタン(22mL、242mmol)を30分間にわたって滴加した。反応物を室温に加温し、アルゴンの正流下で一晩撹拌し続けたが、その時点で、TLC分析によって、出発アルコールの完全な消失が示された。次いで、反応物をCH2Cl2で希釈し、2MのHCl(白色の沈澱物を完全に溶かすべきである)でクエンチした。二相の混合物を分離漏斗に注ぎ、有機層を収集した。化合物301を含有する物質100mLが残るまで、溶媒を減圧下で除去した。
無水ジクロロメタン(525mL)をフラスコに加え、続いて、トリエチルアミン(34mL、245mmol)を滴加した。反応物を窒素の正流下で室温で撹拌し続けたが、その時点で、ジスクシンイミジルカルボネート(40.7g、159mmol)をフラスコに少量ずつ加えた。TLC分析によって出発物質の完全な消失が示されるまで、反応物を撹拌した(2〜3日間)。完了したら、反応混合物を1MのHCl(200mL×2)でクエンチし、H2O(200mL×2)で洗浄した。所望の物質を、CH2Cl2を使用して抽出し、合わせた有機層を、無水MgSO4を使用して乾燥させ、シリカプラグに通した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して(Rf=0.33、1:1のHex/EtOAc)、化合物302(22g、75%)を得た:1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 5. 24(t, 1H), 3.82(s, 4H), 2.24(m, 2H), 2.03(d, 2H), 1.38(m, 2H), 0.48(m, 1H), 0.40(m, 1H)。
2L三つ口丸底フラスコ内で機械攪拌機および添加漏斗を用いて、N−t−Boc−cis−4−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル303(100.0g、407.7mmol)およびDABCO(1.5当量、68.6g、611.6mmol)を無水トルエン(200mL)に溶かした。溶液を0℃にN2下で冷却した後に、4−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド(1.3当量、135.6g、530.0mmol)のトルエン300mL中の溶液を添加漏斗を介して60分間かけて加えた。反応混合物を撹拌し、室温に一晩(16時間)加温した。混合物を1MのNa2CO3(水溶液)2Lにゆっくりと注ぎ、生成物をEtOAc(2L)で抽出した。有機相を0.5N HCl(2L)、H2O(1L)およびブライン(1L)で洗浄した後に、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、黄色の油性のブロシレート生成物195.45gを得た。
Boc−tert−ブチル−グリシン(97.0g、420.0mmol)のDMF(200mL)およびDCM(200mL)中の溶液に、HATU(217.76g、572.7mmol)およびHunig塩基(126mL、1145.4mmol)を室温で加えた。混合物を室温で20分間撹拌した後に、上記のHCl塩(153.0g、381.8mmol)およびHunig塩基(126mL、1145.4mmol)のDMF(200mL)およびジクロロメタン(200mL)中の溶液を上記の酸混合物に一度に加えた。LCMSによって監視しながら、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮してジクロロメタンを減圧下で除去し、形成した白色の固体を濾別した。残りのDMF溶液を酢酸エチル(1L)で希釈し、3%LiCl(水溶液)(3×650mL)、飽和NH4Cl(2×500mL)、0.5NのHCl(水溶液)(2×600mL)、ブライン(500mL)、飽和NaHCO3(3×500mL)およびブライン(500mL)で連続的に洗浄した。生じた有機フラクションを乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、化合物305(111g)を得た。
メチルエステル305(120g、207.8mmol)のTHF(300mL)、MeOH(75mL)中の溶液に、LiOH(26.18g、623.4mmol)のH2O(150mL)中の溶液を加えた。溶液を室温で4時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、その間に、3NのHClを用いてpH約5.5に酸性化し、10分間撹拌し、生じた白色の固体を濾過によって収集した。固体をさらなる水、エーテルおよびヘキサンで洗浄した。固体を真空下、40℃で一晩乾燥させて、酸306 95.78g(82%)を得た。
カルボン酸306(81.4g、144.27mmol)のDMF(200mL)およびジクロロメタン(200mL)中の溶液に、HATU(82.3g、216.4mmol)およびHunig塩基(47.5mL、432.8mmol)を室温で加えた。混合物を20分間室温で撹拌した後に、アミン(158.7mmol)およびHunig塩基(47.5mL、1145.4mmol)のDMF(200mL)およびジクロロメタン(200mL)中の溶液を、上記の酸混合物に一度に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、LCMSによって監視した。混合物を減圧下で濃縮してジクロロメタンを除去した後に、形成した白色の固体を濾別した。残りのDMF溶液を酢酸エチル(600mL)で希釈し、3%LiCl(水溶液)(2×550mL)、飽和NH4Cl(500mL)、1NのHCl(水溶液)(500mL)、飽和NaHCO3(500mL)およびブライン(300mL)で連続的に洗浄した。生じた有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して化合物307(111g)を得た。
化合物307を、ジオキサン中4NのHCl(300mL)に室温で溶かし、2時間撹拌した。次いで、これを真空下で濃縮し、ジクロロメタン(2×200mL)と共蒸発させて(co−evaporated)乾燥させた。残渣をEtOAc(600mL)および飽和NaHCO3水溶液(1L)に溶かした。これを激しく撹拌した。10分後に、炭酸ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イルエステル2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル302(41.4g、173.1mmol)を一度に加えた。生じた混合物をさらに30分間撹拌した後に、有機層を収集し、ブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、粗製の生成物を精製して、化合物308 94.44g(92%)を得た。
1−(2−アミノ−3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン309(70.7g、354mmol)を48%HBr水溶液(500mL)中、110℃で72時間撹拌した。撹拌しながら、混合物を0℃に冷却した後に、固体を濾過し、水で洗浄した。生じた固体を飽和NaHCO3溶液(約350mL)で摩砕し、濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗製310約40g(61%)を暗茶色の固体として得た。LC/MS=186(M++1)。
1−(2−アミノ−3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−エタノン310(40g、215mmol)をDMF(360ml)に溶かした。炭酸セシウム(140g、430mmol)を、続いて、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(54.5g、323mmol)を加えた。次いで、混合物を65℃で24時間激しく撹拌した。室温に冷却したら、EtOAc(1L)およびH2O(1L)を混合物に加えた。有機層をEtOAc(1×400ml)で抽出した。合わせた有機層を3%LiCl水溶液(2×1L)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物311を白色の固体(39g、67%)として得た。
1−[2−アミノ−3−クロロ−4−(2,2−ジメトキシ−エトキシ)−フェニル]−エタノン311(13g、47.5mmol)およびイソプロピルアミノチアゾール−4−カルボン酸臭化水素酸塩(12.64g、47.5mmol)のピリジン(150ml)中の混合物に、オキシ塩化リン(9.47g、61.8mmol)を−40℃で徐々に加えた。次いで、混合物を0℃で4時間撹拌した。反応が完了したら、H2O(30ml)を混合物に滴加した。次いで、混合物を0℃でさらに15分間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶かし、ヘキサンを溶液に徐々に加えると、黄色の固体が急に析出し始めた。もはや母液中に生成物が残されていなくなるまで、さらなるヘキサンを加えて、化合物312(18g、85%)を得た。
2−イソプロピルアミノ−チアゾール−4−カルボン酸[6−アセチル−2−クロロ−3−(2,2−ジメトキシ−エトキシ)−フェニル]−アミド312(18g、40.7mmol)をトルエン(400ml)に懸濁させた。NaH(2.4g、61mmol)を激しく撹拌されている混合物に加えたが、その間、H2発生を監視した。混合物は、加熱還流している間に透明な溶液になった。3時間還流させた後に、反応が完了した。混合物を室温に冷却した。AcOH(69.2mmol)のH2O中の溶液(3容)を、混合物に加えた。0℃で1時間激しく撹拌した後に、濾過によって、固体を収集し、H2Oですすいだ。湿ったケーキを高真空下で恒量まで乾燥させて、化合物313(15g、86%)を得た。
ブロシレート中間体303(15g、35mmol)および化合物313(27.5g、38.5mmol)のNMP(200ml)中の混合物に、炭酸セシウム(25.1g、77mmol)を加えた。混合物を65℃で5時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAc(600ml)および3%LiCl水溶液(600ml)を混合物に加えた。有機層を3%水性LiCl(1×600ml)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のメチルエステルを黄色の固体(23.6g、75%)として得た。LC/MS=900.13(M++1)。
メチルエステル314(23.6g、26mmol)を氷酢酸(200ml)に溶かし、H2O中1.4NのHCl(75ml)を溶液に加えた。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を濃縮して溶媒を除去し、トルエン(×2)と共に共蒸発させて、残りの酢酸を除去した。次いで、残渣をEtOAc(500ml)および飽和NaHCO3水溶液(混合物を中和するのに十分なほど)に溶かしたが、その間、CO2発生を監視した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、かつ真空濃縮した。残渣を高真空下で1時間さらに乾燥させて、そのまま次のステップのために使用した。粗製物をCH2Cl2(360ml)に溶かし、モルホリン(3.4g、39mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(7.2g、34mmol)を混合物に0℃で加えた。次いで、氷酢酸(0.47g、7.8mmol)を混合物に滴加した。反応は0℃では10分間で完了した。飽和NaHCO3水溶液を加えて、反応物をクエンチした。さらに20分間撹拌した後に、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のアミン生成物315を黄色の固体(12g、50%)として得た。LC/MS=924.63(M++1)。
化合物4の調製
カラム:Chiralcel OD−H、2×25cm
溶媒系:ヘプタン70%およびイソプロパノール30%
流速:6mL/分
1ラン当たりの負荷体積:2.5mL
化合物4は、20分の保持時間を有した。1H NMR(300MHz, CDCl3): δ 8.00(s, 1H), 7.1−7.3(m, 5H), 6.83(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.09(brs, 2H), 5.95(s, 1H), 5.04(m, 2H), 4.67(q, 1H), 4.35−4.52(m, 2H), 4.00(m, 2H), 2.74(m, 1H), 1.40(d, 3H), 1.2−1.3(12H), 0.98(s, 3H)。 31P NMR(121.4MHz, CDCl3): δ 2.72(s)。続いて、化合物4を、X線品質の結晶のために、MTBEから再結晶化させた。
5:5−(3,3−ジメチルブタ−1−イン−1−イル)−3−[(cis−4−ヒドロキシ−4−{[(3S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ]メチル}シクロヘキシル){[(1R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エン−1−イル]カルボニル}アミノ]チオフェン−2−カルボン酸5の調製
ジクロロメタン(25mL)中の(S)−3−ヒドロキシ−4,4−ジメチルジヒドロフラン−2(3H)−オン(2.60g、20mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.2mL、30mmol)を−10℃に冷却し、塩化アクリロイル(2.03mL、25mmol)で滴下処理し、2時間撹拌した。1MのHCl(20mL)を加え、有機層を重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10〜40%EtOAc、ヘキサン)によって、所望の(S)−4,4−ジメチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イルアクリレート501 2.09g(収率57%)を透明なオイルとして得た。
THF(10mL)、水(1mL)およびメタノール(1mL)中の(R)−((S)−4,4−ジメチル−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)4−メチルシクロヘキサ−3−エンカルボキシレート502(1.30g、5.15mmol)を水酸化リチウム一水和物(2.16g、51.5mmol)で処理し、撹拌しながら50℃に加温した。1時間後に、反応混合物を1MのHClで処理した。混合物をヘキサン:THF(10:1)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の粉末としての(R)−4−メチルシクロヘキサ−3−エンカルボン酸503 0.738g(定量的収量)にした。
(1−{3−[6−(9,9−ジフルオロ−7−{2−[5−(2−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリル)−5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタ−6−イル]−3H−イミダゾール−4−イル}−9H−フルオレン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル6の調製
4−メチレン−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル601(10.0g、44mmol)をMeOH(75mL)に室温で溶かし、HCl(ジオキサン中4M、75mL)を加えた。室温での撹拌を4時間続けた。全ての揮発性物質を真空で除去し、ベージュ色の固体を得た。粗製物質をDCM(100mL)に懸濁させ、N−メチルモルホリン(13.3g、132mmol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、撹拌しながら、クロロギ酸ベンジル(8.26g、48.4mmol)を加えた。30分後に、反応物を室温に加温し、溶液を水および水性HCl(1M)で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗製の生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製して、化合物602(10.2g)を得た。LCMS−ESI+:C15H17NO4での算出値:275.3(M+);実測値:276.4(M+H+)。
オーブン乾燥させた三つ口丸底フラスコに、窒素注入口アダプターおよび250mL添加漏斗を備え付けた。3番目の口は、隔膜で密閉した。フラスコに撹拌棒、ジクロロメタン(dichlorormethane)(120mL)およびジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M、118mL、118mmol)を入れ、次いで、氷浴中で0℃に冷却した。添加漏斗にジクロロメタン(40mL)およびトリフルオロ酢酸(9.1mL、118mmol)を入れた。ジエチル亜鉛溶液を0℃に冷却した後に(約25分)、トリフルオロ酢酸溶液を20分かけて撹拌されている反応混合物に滴加した。0℃でさらに20分間撹拌した後に、ジヨードメタン(9.5mL、118mmol)を4分間かけて徐々に加えた。さらに20分後に、4−メチレン−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステル602(8.10g、29.4mmol)をジクロロメタン30mL中でカニューレによって加えた。次いで、4−メチレン−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステルを含有したフラスコをさらなるジクロロメタン10mLですすぎ、この溶液をまた、カニューレによって反応混合物に移した。反応混合物を室温に加温し、110時間(約5日間)撹拌し、その後、反応物を、飽和水性塩化アンモニウム(約150mL)でクエンチした。フラスコの内容物を、飽和水性重炭酸ナトリウム(800mL)を含有する2L分離漏斗に徐々に注いだ。水性相を酢酸エチル300mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、化合物603および604の混合物を得た。
サブパートbからの粗製物質を3:1:1のTHF/水/アセトン(165mL)に溶かし、次いで、N−メチルモルホリン−N−オキシド(3.45g、29.4mmol)および四酸化オスミウム(水中4重量%、5mL、0.818mmol)で処理した。室温で7時間撹拌した後に、反応物を1Mのチオ硫酸ナトリウム水溶液(約100mL)でクエンチした。次いで、フラスコの内容物を、水(約300mL)を含有する1L分離漏斗に注いだ。水性相をジクロロメタン300mLで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(5%から45%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5,6−ジカルボン酸5−ベンジルエステル6−メチルエステル603を透明なオイル(5.54g、19.15mmol、65%)として得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.36−7.29(m, 5H), 5.21−5.04(m, 2H), 4.56−4.47(m, 1H), 3.75(s, 1.5H), 3.60(m, 1.5H), 03.51−3.37(m, 2H), 2.32−2.25(m, 1H), 1.87−1.80(m, 1H), 0.64−0.51(m, 4H)。
5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5,6−ジカルボン酸5−ベンジルエステル6−メチルエステル603(244mg、0.840mmol)をTHF(2.0mL)/MeOH(1.5mL)に溶かした。LiOH(35.5mg、0.84mmol)の水溶液を加え、室温での撹拌を続けた。3時間後に、反応物を水性HCl(1M)で中和し、有機溶媒を真空で除去した。粗製の混合物を水およびEtOAcで希釈し、有機層を収集した。全ての揮発性物質を真空で除去し、粗製の酸606をさらに精製することなく使用した。LCMS−ESI+:C15H17NO4での算出値:275.3(M+);実測値:276.3(M+H+)。
2,7−ジブロモ−フルオレン−9−オン607(4.0g、11.8mmol)をデオキソフルオル(deoxofluor)(12mL)に室温で懸濁させ、EtOH(4滴)を添加した。撹拌された懸濁物をT=90℃で24時間加熱した(注意:急速で激しい発熱が生じ得るので、上記のとおりの高温でのデオキソフルオルの使用には注意すること)。反応物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウムを含有する氷に注いだ。固体が形成し、それを濾過によって収集した。粗製物質をEtOAcに入れ、水性HCl(1M)およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗製の生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製して、608(3.2g)を得た。19F−NMR:282MHz、(dmso−d6)δ:−111.6ppm。次のステップでその物質を使用する前に、これをEtOAc中の溶液として炭にさらした。
2,7−ジブロモ−9,9−ジフルオロ−9H−フルオレン608(372mg、1.04mmol)、Pd(PPh3)4(30.0mg、0.026mmol)、PdCl2(PPh3)2(18.2mg、0.026mmol)、As(PPh3)3(5.0mg)をジオキサン(10mL)にアルゴン雰囲気下で溶かした。エトキシビニル−トリブチルスズ(376.4mg、1.04mmol)を加えた。混合物を140分間85℃(油浴)で加熱した。反応物を室温に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(177mg、1.0mmol)を、続いて水(2mL)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌し、その後、ジオキサンの大部分を真空で除去した。粗製の反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。全ての揮発性物質を真空で除去した。トルエンを加え、全ての揮発性物質を真空で、2回目で除去した。粗製物質をDMF/MeCN(2mL、1:1)に室温で溶かした。N−Cbz−4−シクロプロピル(L)プロリン606(0.84mmol)およびDIEA(268mg、2.08mmol)のMeCN(2mL)中の溶液を加え、室温での撹拌を続けた。14時間後に、大部分のMeCNを真空で除去し、粗製の反応混合物をEtOAcで希釈した。混合物を水性HCl(1M)、LiCl水溶液(5%)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗製の反応生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)を介して精製して、化合物609(176mg)を得た。LCMS−ESI+:C30H24BrF2NO5での算出値:596.4(M+);実測値:595.2/597.2(M+H+)。
5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5,6−ジカルボン酸5−ベンジルエステル6−[2−(7−ブロモ−9,9−ジフルオロ−9H−フルオレン−2−イル)−2−オキソ−エチル]エステル609(172mg、0.293mmol)をm−キシレン(6.0mL)に溶かした。酢酸アンモニウム(226mg、2.93mmol)を加え、反応物を140℃で60分間、マイクロ波条件下で撹拌した。反応物を室温に冷却し、全ての揮発性物質を真空で除去した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)を介して精製して、化合物610(80.3mg)を得た。LCMS−ESI+:C30H24BrF2N3O2での算出値:576.4(M+);実測値:575.2/577.2(M+H+)。
6−[5−(7−ブロモ−9,9−ジフルオロ−9H−フルオレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボン酸ベンジルエステル610(800mg、1.38mmol)をDCM(15mL)に溶かし、AcOH中のHBr(37%、2mL)を加え、室温での撹拌を続けた。180分後に、懸濁物をヘキサンで希釈し、固体を濾過を介して収集し、ヘキサンで洗浄し、真空に供した。粗製物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。粗製物質をDMF(4.0mL)に溶かし、DIEA(356mg、2.76mmol)を加えた。2−(L)−メトキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸611(242mg、1.38mmol)、HATU(524mg、1.38mmol)およびDIEA(178mg、1.38mmol)のDMF(1mL)中の溶液を加えた。反応物を室温で撹拌した。50分後に、反応物をEtOAcで希釈し、重炭酸塩水溶液、LiCl水溶液(5%)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を真空で除去して、粗製物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製して、僅かに不純な化合物612(878mg)を得た。LCMS−ESI+:C29H29BrF2N4O3での算出値:599.5(M+);実測値:598.5/600.5(M+H+)。
(1−{6−[5−(7−ブロモ−9,9−ジフルオロ−9H−フルオレン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−5−アザ−スピロ[2.4]ヘプタン−5−カルボニル}−2−メチル−プロピル)−カルバミン酸メチルエステル612(840mg、1.4mmol)、3−[6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル613(615mg、1.4mmol)、Pd(PPh3)4(161mg、0.14mmol)、K2CO3(579mg、4.2mmol)をDME(15mL)/水(3mL)にアルゴン雰囲気下で溶かした。混合物を85〜90℃(油浴)で120分間加熱した。120分後に、追加のボロン酸エステル(61mg、0.14mmol)を加え、加熱を続けた。3時間後に、反応物を室温に冷却した。大部分のDMEを真空で除去し、粗製の反応混合物をEtOAcで希釈した。混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗製の反応生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)を介して精製して、化合物614(878mg)を得た。LCMS−ESI+:C47H51F2N7O5での算出値:831.9(M+);実測値:832.7(M+H+)。
2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル616(0.327g、1.36mmol、1当量)、4−ブロモ−ベンゼン−1,2−ジアミン615(0.507g、2.71mmol、2当量)および4−メチルモルホリン(0.299mL、2当量)のDMF10mL中の溶液に、HATU(0.543g、1.05当量)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20から80%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、位置異性体3−(2−アミノ−4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル617の混合物を得た。
位置異性体3−(2−アミノ−4−ブロモ−フェニルカルバモイル)−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル617の上記混合物をエタノールに溶かし、密閉管中で130℃に一晩加熱し、加熱を170℃で3日間継続した。LC−MSによって、所望の生成物およびBoc切断された生成物(約1:1の比)が示された。混合物を濃縮し、DCMに溶かした。二炭酸ジ−tert−ブチル(di−tert−butyl dicarbonate)(0.6当量)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20から80%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、3−(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル618(0.383g、72%)をオレンジ色の泡として得た。
3−(6−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル618(264mg、0.673mmol)、ベンゼン−1,4−ジボロン酸ジピノカル(dipinocal)エステル(5当量、3.36g、6.95mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5%、39mg)および2Mの炭酸カリウム水溶液(3当量、1.01mL)のDME5mL中の混合物を90℃にAr下で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル中で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20から60%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、3−{6−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル613(295mg、収率85%)を得た。LCMS−ESI−:C30H38BN3O4での算出値:515.45;実測値:516.1(M+H+)。
化合物7の調製
シチジン(100g、0.411mol)のDMF(2.06L)中の懸濁物に、無水安息香酸(102.4g、0.452mol)を加える。混合物を室温で20時間撹拌した。DMFを真空で除去し、残渣をジエチルエーテルで摩砕した。生じた固体を吸引濾過によって収集し、ジエチルエーテル(2×200mL)で洗浄した。真空で、室温でさらに乾燥させて、N4ベンズアミド(140.6g、98.3%)を得た。この物質の一部(139.3g、0.401mol)を無水ピリジン(1.2L)に溶かし、1,3−ジクロロ−1,1,3,3−テトライソプロピル−ジシロキサン(141.4mL、0.441mol)で室温で処理した。溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をほぼ乾燥するまで真空で濃縮し、トルエン(3×200mL)と共蒸発させた。残渣をEtOAc(1.8L)で処理し、HCl(2×200mL、0.05N)、NaHCO3(5%、2×400mL)で洗浄した。有機層を洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。化合物701(256.5g、100%超)を白色の泡として単離し、さらに精製することなく使用した。
化合物701(236.5g、0.40mol)を無水THF(1.22L)に溶かした。無水DMSO(180.8mL、2.1mol)を加え、生じた溶液を−20℃から−15℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(90.6mL、0.64mol)を45分かけて滴加し、溶液を−20℃から−15℃の間で2時間撹拌し、その後、無水トリエチルアミン(223.5mL、1.6mol)を20分かけて加えた。ケトン702を含有する粗製の反応物をEtOAc(500mL)に溶かし、生じた溶液をH2O(3×400mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空で除去して、黄色の固体を得、これを、ヘキサン中のEt2O(0〜60%)の段階的勾配、続くヘキサン中のEtOAc(50〜100%)の段階的勾配で溶離するシリカゲルカラムで精製した。そうして得られた粗製のケトン(約192g)を石油エーテルから結晶化させ、白色の固体としてのケトン702(138.91g、シチジンから57.5%)および黄色の固体としての未反応の出発物質701 22gを得た。
化合物702(48.57g、8.26mmol)を無水トルエン(約400mL)に溶かし、水分を排除しながら溶媒を真空で除去した。次いで、残渣をもう2時間、さらに真空乾燥させた(オイルポンプ)。水分を厳密に排除しながら、残留した泡を無水ジエチルエーテル(1.03L)にアルゴン下で溶かした。生じた溶液を−78℃にアルゴン下で冷却し、MeLi(1.6M、258.0mL、0.413mol)を添加漏斗を介して滴加した。添加が完了した後に、混合物を−78℃で2時間撹拌した。1Mの水性NH4Cl(500mL)を徐々に加えた。室温に加温した後に、混合物をH2O(2×500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、次いで、乾燥するまで濃縮して、茶色の泡(約60g、100%超)を得た。
化合物703(46.0g、0.13mol)を無水ピリジンに溶かし、真空で乾燥するまで濃縮した。生じたシロップを無水ピリジンにアルゴン下で溶かし、撹拌しながら0℃に冷却した。茶色の溶液を塩化ベンゾイル(30mL、0.250mol)で10分かけて滴下処理した。氷浴を外し、撹拌を1.5時間継続したところ、TLCによって残存する出発物質は示されなかった。混合物を、水(5mL)を加えることによってクエンチし、乾燥するまで濃縮した。残渣を最小量のCH2Cl2に溶かし、飽和NaHCO3(1×500mL)およびH2O(1×500mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、乾燥するまで濃縮して、EtOAc−ヘキサン(25〜60%)の段階的勾配で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、化合物704を黄色の泡(48.5g、67%)として得た。1H NMR(CDCl3): δ 1.64(s, 3H, CH3), 4.50(m, 1H, H−4), 4.78−4.85(m, 2H, H−5’,5a’), 5.50(d, 1H, J=3.4Hz, H−3’), 6.42(s, 1H, H−1’), 7.44−7.54(m, 7H, Ar), 7.57−7.66(m, 3H, Ar), 7.94(d, 2H, J=7.8Hz), 8.05−8.09(m, 4H, Ar), 8.21(d, 1H, J=7.3Hz)。分析:C31H27NO8での計算値:C、65.37;H、4.78;N、7.38。実測値:C、65.59;H、4.79;N、7.16。
化合物704(7.50g、0.013mol)を無水トルエン(150mL)にアルゴン下で溶かし、−20℃に冷却した。DAST(2.5mL、18.9mmol)を徐々に加え、添加が完了した後に、冷却浴を外した。撹拌を1時間継続し、混合物を飽和NaHCO3(100mL)に注ぎ、ガスの発生が止まるまで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、1:1のEtOAc−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量は白色の固体としての純粋な705 1.22g(16.3%)であった。融点241℃(CH2Cl2−ヘキサン);1H NMR(CDCl3)): δ 1.49(d, 3H, J=22.4Hz, CH3), 4.64(dd, 1H, J=3.44, 12.9Hz, H−5’), 4.73(d, 1H, J=9.5Hz, H−4’), 4.90(dd, 1H, J=2.4, 12.7Hz, H−5a’), 5.56(dd, 1H, J=8.6, 20.7Hz, H−3’), 6.52(d, 1H, J=18.0Hz, H−1’), 7.47−7.57(m, 7H, Ar), 7.62−7.71(m, 3H, Ar), 7.89(d, 2H, J=6.9Hz), 8.07−8.11(m, 5H, Ar), 8.67(bs, 1H, NH)。 19F NMR(CDCl3)): δ 3.3(m)。分析:C31H26FN3O7・0.7H2Oでの計算値:C、63.74;H、4.72;N、7.20。実測値:C、63.71;H、4.54;N、7.20。
化合物705(6.30g、0.011mol)をアンモニアのメタノール溶液(約7N、150mL)中に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、メタノール(1×20mL)と共蒸発させ、シリカゲルに予め吸着させた。白色の粉末をシリカゲルカラムに入れ(CHCl3中に充填)、カラムをCHCl3中9%のEtOH)、次いでCHCl3中17%のEtOH、最後にCHCl3中25%のEtOH)で溶離した。生成物を含有する画分を濃縮し、0.4μmディスクで濾過し、水から凍結乾燥させて、化合物706、2.18g(76%)を得た。1H NMR(DMSO−d6;): δ 1.17(d, 3H, J=22.3Hz, CH3), 3.63(dd, 1H, J=2.7, 13.7Hz, H−5’), 3.70−3.84(m, 3H, H−3’, H−4’, H−5a’), 5.24(app s, 1H, OH−3’), 5.60(d, 1H, J=5.4Hz, H−5’), 5.74(d, 1H, J=7.71Hz, H−5), 6.07(d, 1H, J=18.9Hz, H−1’), 7.31(s, 1H, NH2), 7.42(s, 1H, NH2), 7.90(d, 1H, J=7.3Hz, H−6)。 19F NMR(DMSO−d6;): δ 2.60(m)。分析:C10H14FN3O4・1.4H2Oでの計算値:C、44.22;H、5.95;N、14.77。実測値:C、42.24;H、5.63;N、14.54。水(2mL)中に溶かし、1MのHClを用いてpHを約3.0に調節することによって、化合物706(0.10g、0.386mmol)を塩酸塩に変換した。水を真空で除去し、残渣を水性EtOHから結晶化させて、化合物706を塩酸塩(71.0mg)として得た。融点243℃(分解);1H NMR(DMSO−d6;): δ 1.29(d, 3H, J=22.6Hz, CH3), 3.65(dd, 1H, J=2.3, 12.7Hz, H−5’), 3.76−3.90(m, 3H, H−3’, H−4’, H−5a’), 5.96(d, 1H, J=17.3Hz, H−1’), 6.15(d, 1H, J=7.9Hz, H−5), 8.33(d, 1H, J=7.9Hz, H−6), 8.69(s, 1.5H, NH), 9.78(s, 1.5H, NH)。 19F NMR(DMSO−d6;): δ 1.69(m)。分析:C10H14FN3O4・HClでの計算値:C、40.62;H、5.11;N、14.21。実測値:C、40.80;H、5.09;N、14.23。
4−アミノ−2−n−ブトキシ−8−[3’−(ピロリジン−1”−イルメチル)−ベンジル]−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−6−オン8の調製。(R=n−ブチル)
化合物801(2.46g、10.2mmol)のTHF(34mL)中の溶液に−20℃で、Et3N(3.14mL、22.5mmol)を、続いて、NH3の溶液(MeOH中2.0M、5.4mL、11mmol)を加えた。0℃まで加温しながら、混合物を1.5時間撹拌した(LC/MSによって、出発物質の消費が示された)。化合物802を含有する反応混合物を後処理せずに次に進めた。
化合物803を含有する反応混合物を、化合物802を含有する反応混合物に0℃で加えた。LC/MSによって化合物802の消費が示されるまで、約45分間、反応混合物を撹拌した。NH4Clの飽和溶液(50mL)を加えた。層を分離し、水性層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物804 2.11gを得た。1H NMR(CD3OD, 300MHz): δ(ppm) 7.32−7.16(m, 4H), 4.69(s, 2H), 4.19(q, J=7Hz, 2H), 4.07(s, 2H), 3.60(s, 2H), 2.49(m, 4H), 2.40(s, 3H), 1.78(m, 4H), 1.23(t, 3H, J=7Hz)。LCMS−ESI+:C21H29N6O4Sでの算出値:461.2(M+H+);実測値:461.0(M+H+)。
アッセイプロトコル
ハイスループットレプリコンアッセイ(HTBS)
H77(遺伝子型1a型)またはCon1(遺伝子型1b型)HCV RNAおよびRenillaルシフェラーゼレポーターを持つレプリコン細胞を384ウェル黒色プレートに、1ウェル当たり細胞1.6×103個の密度で、G−418を除いたDMEM培地90μL中に播種した。Biotek μFlow Workstationを用いて、化合物を100%DMSO中で連続希釈し、細胞に1:225希釈で加えて、全体積90μL中で0.44%DMSOの最終濃度を達成した。細胞プレートを37℃で、5%CO2と共に3日間インキュベーションし、その後、培地を除去し、細胞を、複製レベルのマーカーとしてのルシフェラーゼ活性についてアッセイした。Dual−Gloルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega、Madison、WI)を使用して、ルシフェラーゼ発現を測定した。簡単には、Dual−Gloルシフェラーゼ緩衝液20μLを加えて細胞を10分間溶解し、その後、希釈したDual−Glo Stop & Glo基質(1:100)20μLを各ウェルに加えた。10分間のインキュベーションの後に、ルミネセンスシグナルをPerkin Elmer Envision Plate Readerで測定した。ルシフェラーゼレベルを未処理の対照(100%と定義)に対する百分率に変換し、XLFit4 ソフトウェア(IDBS、Emeryville、CA)を使用して、データをロジスティック用量反応式y=a/(1+(x/b)c)に当てはめた。得られた式からEC50値を算出した。別法では、抗ウイルス活性を、HCV NS3プロテアーゼIC50決定によって分析することができる。Talianiの方法(そのようなアッセイを行うことに関して参照によって本明細書に組み込まれるTaliani M、Bianchi E、Narjes F、Fossatelli M、Urbani A、Steinkuhler Cら、A continuous assay of hepatitis C virus protease based on resonance energy transfer depsipeptide substrates. Anal Biochem 1996年;240巻(1号):60〜7頁)に基づく蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)デプシペプチド基質(RET S1、Anaspec、San Jose、CA)を使用して、HCV NS3プロテアーゼ活性を監視した。
レプリコンアッセイを、生理学的濃度のヒト血清アルブミン(40mg/mL)またはα−酸糖タンパク質(1mg/mL)が補充された標準細胞培地(DMEM+10%FBS)中で行う。ヒト血清タンパク質の存在下でのEC50を標準培地中でのEC50と比較して、効力におけるシフトの倍率を決定する。
材料および方法
化合物1および化合物2は、Gilead Sciences(Foster City、CA)が合成した。
HCV遺伝子型1b型レプリコン細胞(Huh−luc)をReblikon(Mainz、ドイツ)から得た。これらの細胞におけるレプリコンはI389luc−ubi−neo/NS3−3’/ETと称され、選択的耐性マーカー(ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ)、さらにホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子をコードする。Huh−luc細胞を、10%のウシ胎仔血清(FBS;Hyclone、Logan、UT)および0.5mg/mLのG−418(GIBCO)が補充されているダルベッコ変法イーグル培地(DMEM;GIBCO、Carlsbad、CA)中で維持した。細胞を週に2回継代し、サブコンフルエントなレベルで維持した。
レプリコン細胞を、96ウェルプレートに、1ウェル当たり細胞5×103個の密度で、G−418を除いたDMEM培地100μL中に播種した。化合物1および2を100%DMSO(Sigma)中で1:3で連続希釈した。これらの連続希釈物を細胞に1:200希釈で加えて、0.5%DMSOの最終濃度を、200μLの全体積で達成した。プレートを37℃で3日間インキュベートし、その後、培地を除去し、細胞を溶解させ、市販のルシフェラーゼアッセイ(Promega、Madison、WI)を使用して、ルシフェラーゼ活性についてアッセイした。薬物処理された試料のHCV複製レベルを未処理の対照(100%と定義)での値に対する百分率として表し、XLFit4 ソフトウェア(IDBS、Emeryville、CA)を使用して、データをロジスティック用量反応式y=a/(1+(x/b)c)に当てはめた。以前に記載されたとおりに(Delaney, W.E.ら、Antimicrobial Agents Chemotherapy、45巻(6号):1705〜1713頁(2001年))、EC50値を、得られた式から算出した。
レプリコン細胞を96ウェルプレートに、1ウェル当たり細胞5×103個の密度で、培地100μL中に播種した。化合物1および2を100%DMSO中で上記のとおりに連続希釈し、96ウェルプレートにマトリックス様式で加え、200μLの最終体積および0.5%の最終DMSO濃度中に種々の薬物濃度および比を有する定義されたセットを達成した。それぞれ個々の薬物について、EC50値を、試験される濃度範囲の中点として選択した。細胞を3日間インキュベートし、上記に示されているとおりにルシフェラーゼ発現について分析した。組合せ研究のために、2つの独立した実験を3回繰り返して行った。
PrichardおよびShipman(Prichard MN、Aseltine KR、Shipman C, Jr.、MacSynergyTM II、Version 1.0. University of Michigan、Ann Arbor、Michigan、1993年; Prichard M.N.、Shipman C., Jr.、Antiviral Res 14巻(4〜5号):181〜205頁(1990年); Prichard M.N.、Shipman C, Jr.、Antivir Ther 1 (1巻):9〜20号(1996年); Prichard M.N.ら、Antimicrob Agents Chemother 37巻(3号):540〜5頁(1993年)によって開発されたMacSynergy IIプログラムを使用して、データを分析した。そのソフトウェアは理論阻害を算出して、薬物間の相加的相互作用を推測し(Bliss Independenceモデルに基づく)、理論阻害値と観察された阻害値との間の統計的に有意差を定量化する。三次元でこれらの差違をプロットすると、Z面での上昇が化合物間の抗ウイルス相乗作用を表し、低下が抗ウイルス拮抗作用を表す表面が生じる。表面偏差の算出ボリュームは、nM2%で表される。PrichardおよびShipmanによると、組合せ効果は次のとおりに定義される:
・ ボリュームが100nM2超であれば、高度に相乗的。
・ ボリュームが50nM2超および100nM2以下であれば、やや相乗的。
・ ボリュームが−50nM2超および50nM2以下であれば、相加的。
・ ボリュームが−100nM2超および−50nM2以下であれば、やや拮抗的。
・ ボリュームが−100nM2以下であれば、拮抗的。
組合せ実験を開始する前に、Huh−lucレプリコン細胞でのEC50値を化合物1および化合物2について決定し、結果を表IIに示す。両方の化合物が抗ウイルス効果を有した。
材料および方法
抗ウイルス化合物
化合物1および化合物3は、Gilead Sciences(Foster City、CA)が合成した。リバビリンおよびIFN−αは、Sigma(St.Louis、MO)から購入した。
HCV遺伝子型1b型レプリコン細胞(Huh−luc)をReblikon(Mainz、ドイツ)から得た。これらの細胞におけるレプリコンはI389luc−ubi−neo/NS3−3’/ETと称され、選択的耐性マーカー(ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ)、さらにホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子をコードする。Huh−luc細胞を、10%のウシ胎仔血清(FBS;Hyclone、Logan、UT)および0.5mg/mLのG−418(Invitrogen)が補充されていて、GlutaMAX(商標)(Invitrogen、Carlsbad、CA)を含むダルベッコ変法イーグル培地(D−MEM)中で維持した。細胞を週に2回継代し、サブコンフルエントレベルで維持した。
レプリコン細胞を96ウェルプレートに、1ウェル当たり細胞5×103個の密度で、G−418を除いたDMEM+10%FBS培地100μL中に播種した。化合物を100%DMSO(Sigma)中で1:3で連続希釈した。これらの連続希釈物を細胞に1:200希釈で加えて、0.5%DMSOの最終濃度を、200μLの全体積で達成した。プレートを37℃で3日間インキュベートし、その後、培地を除去し、細胞を溶解させ、市販のルシフェラーゼアッセイ(Promega、Madison、WI)を使用して、ルシフェラーゼ活性についてアッセイした。薬物処理された試料でのHCV複製レベルを未処理の対照(100%と定義)での値に対する百分率として表し、XLFit4 ソフトウェア(IDBS、Emeryville、CA)を使用して、データをロジスティック用量反応式y=a/(1+(x/b)c)に当てはめた。以前に記載されたとおりに、EC50値を、得られた式から算出した。
レプリコン細胞を96ウェルプレートに、1ウェル当たり細胞5×103個の密度で、G−418を除いた培地100μL中に播種した。化合物3および他の化合物を100%DMSO中で上記のとおりに連続希釈し、96ウェルプレートにマトリックス様式で加え、200μLの最終体積および0.5%の最終DMSO濃度中に種々の薬物濃度および比を有する定義されたセットを達成した。それぞれ個々の薬物について(リバビリンは除外)、EC50値を、試験される濃度範囲の中点として選択した。選択的抗ウイルス効果を有さなかったリバビリンでは、6.2μMの最高用量を選択したが、それというのも、これが、細胞毒性が観察され始めた濃度より約3倍低いものであったためである。細胞を薬物と共に3日間インキュベートし、上記に示されているとおりにルシフェラーゼ発現について分析した。それぞれの組合せ研究について、2つの独立した実験を3回繰り返して行った。
PrichardおよびShipmanによって開発されたMacSynergy IIプログラムを使用して、データを分析した。そのソフトウェアは理論阻害を算出して、薬物間の相加的相互作用を推測し(Bliss Independenceモデルに基づく)、理論阻害値と観察された阻害値との間の統計的に有意差を定量化する。三次元でこれらの差違をプロットすると、Z面での上昇が化合物間の抗ウイルス相乗作用を表し、低下が抗ウイルス拮抗作用を表す表面が生じる。表面偏差の算出ボリュームは、nM2%で表される。PrichardおよびShipmanによると、組合せ効果は次のとおりに定義される:
・ ボリュームが100nM2超であれば、強い相乗作用;この量の相乗作用がおそらくインビボでは重要である
・ ボリュームが50nM2超および100nM2以下であれば、中等度の相乗作用;こ の量の相乗作用がインビボでは重要であり得る
・ ボリュームが25nM2超および50nM2未満であれば、弱い相乗作用
・ ボリュームが−25nM2超および25nM2以下であれば、相加作用
・ ボリュームが−25nM2未満および−50nM2超であれば、弱い拮抗作用
・ ボリュームが−100nM2超および−50nM2以下であれば、中等度の拮抗作用;この量の拮抗作用がインビボでは重要であり得る
・ ボリュームが−100nM2以下であれば、強い拮抗作用;この量の拮抗作用がおそらくインビボでは重要である。
Huh−lucレプリコン細胞における個々の化合物についてのEC50値
組合せ実験を開始する前に、Huh−lucレプリコン細胞におけるEC50値を、表IVに示されているとおりにそれぞれの化合物について決定した。細胞毒性を示し始めている濃度まで抗ウイルス活性を有さなかったリバビリンを除いて、全ての化合物が抗ウイルス効果を有した。
IFN−α、リバビリンおよび化合物1と組み合わせた場合の化合物3の抗ウイルス効果をアッセイした。相加作用からの有意な偏差を表す表面プロットをもたらすMacSynergy IIを使用して、得られたデータを分析した。相加作用からの統計的に有意な偏差の定量化によって、化合物3とIFN−αとの組合せが弱い相乗作用をもたらすことが示された(それぞれ32および36.5nM2の相乗作用ボリューム;表V)。化合物3と非ヌクレオシドNS5Bインヒビターの化合物1との組合せは、相加的抗ウイルス相互作用を示す14.5nM2の相乗作用ボリュームをもたらした。表Vに示されているとおり、化合物のいずれも、化合物3と組み合わせた場合に、相加範囲外(−25nM2超)の抗ウイルス拮抗作用ボリュームをもたらさなかった。
材料および方法
抗HCV剤
化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6は、Gilead Sciences(Foster City、CA)が合成した。ピュロマイシン、IFN−αおよびリバビリンはSigma(St.Louis、MO)から購入した。カルセインAMはAnaspec(Fremont、CA)から購入した。
この研究で使用されるHCV遺伝子型1a型レプリコン細胞系は、以前に記載されている。細胞を、10% FBS(HyClone、Logan、UT、Cat#SH30071.03)、100単位/mLのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン(Gibco、Carlsbad、CA、Cat#15140−122)および0.1mMの非必須アミノ酸(Gibco、Carlsbad、CA、Cat#11140−050)が補充されている、GlutaMAX(Gibco、Carlsbad、CA、Cat#10569−044)を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)を含有する細胞培地中で成長させた。レプリコン細胞を0.5mg/mLのジェネティシン(Invitrogen、Carlsbad、CA、Cat#10131−035)中に維持して、HCVレプリコンの喪失を防いだ。集密に達する前に、細胞を3〜4日毎に継代した。
製造者(Sigma、St.Louis、MO、Cat#I4276)が定めた緩衝液中に供給されているIFN−αを除いて、全ての化合物を100%DMSOに供給した。セクション3.2に記載されている細胞培地中で連続的に希釈されるIFN−αを除いて、化合物の連続希釈を100%DMSO中で行った。Biomek FX Workstationを使用して、全ての連続希釈を384ウェルポリプロピレンプレート(Thermo Scientific、Hudson、NH、Cat#4341)で行った。EC50およびCC50の決定については、試験化合物を、384ウェルプレートのカラム3〜20で1:3希釈の10のステップで連続希釈した。組合せ研究のために、水平方向へ1:2希釈の9つのステップで化合物1種を連続希釈し、その際、他の化合物は、垂直方向へ1:2希釈の7つのステップで連続希釈した。これによって、種々の薬物濃度および比からなる定義されたセットが達成された。それぞれ個々の薬物のために、EC50値を、試験される濃度範囲の中点として選択した。全ての連続希釈を、同じ384ウェルプレート内の化合物1種当たり4回反復して行った。100%DMSOをそれぞれの連続希釈384−ウェルプレートのカラム1〜2に加えた。100μMでのHCVプロテアーゼインヒビターITMN−191をカラム23に、HCV複製の100%阻害の対照として加える一方で、10mMのピュロマイシンをカラム24に、100%細胞毒性の対照として加えた。
蛍光生成物へのカルセインAMの変換によって、細胞毒性効果を決定した。細胞毒性パーセントを式1によって算出した:
・ 強い相乗作用: 100nM2%超
・ 中等度の相乗作用: 50nM2%超および100nM2%以下
・ 弱い相乗作用: 25nM2%超および50nM2%以下
・ 相加作用: 25nM2%以下および−25nM2%超
・ 弱い拮抗作用: −25nM2%以下および−50nM2%超
・ 中等度の拮抗作用: −50nM2%以下および−100nM2%超
・ 強い拮抗作用: −100nM2%以下
それぞれの組合せ研究について、3つの独立した実験を、それぞれの実験において4回反復して行った。
HCV遺伝子型1a型レプリコンアッセイにおける個々の化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性
化合物4および他の化合物の抗HCV活性および細胞毒性を、HCV遺伝子型1a型レプリコンを有するHuh−7細胞で試験した。EC50値およびCC50値を表VIに列挙する。有意な細胞毒性は全ての化合物について、試験された最高濃度まで観察されなかった。
HCV遺伝子型1a型レプリコンを使用して、他の抗HCV化合物と組み合わせた化合物4の抗ウイルス効果を評価した。相加作用からの有意な偏差を表す表面プロットをもたらすMacSynergy IIを使用して、結果を分析した。相加性表面からの偏差から算出される相乗作用ボリュームおよび拮抗作用ボリューム(nM2%)を表VIIにまとめる。95%の信頼区間で、平均相乗作用ボリュームおよび平均拮抗作用ボリュームは、化合物4をIFN−α、化合物2および化合物6と組み合わせた場合、25から−25nM2%の間であり、このことは、それらの化合物との相加的相互作用を示している。さらに、化合物4は、化合物1、化合物5または化合物3と組み合わせた場合、25から50nM2%の範囲の相乗作用ボリュームを示し、このことは、弱い相乗的相互作用を示唆している。
化合物4(ジアステレオ異性体混合物における)の抗ウイルス活性を、現行の標準治療(IFN−α/リバビリン)、さらにはGilead Sciencesの内部開発候補化合物1および化合物5(非ヌクレオシドNS5Bインヒビター)、化合物2および化合物3(NS3プロテアーゼインヒビター)および化合物6(NS5Aインヒビター)と組み合わせて試験した。表VIIIにまとめたとおり、化合物4は、IFN−α、化合物2および化合物6と組み合わせると相加的抗ウイルス活性を示し、化合物1、化合物5および化合物3とでは弱い相乗作用を示した。
化合物5の抗ウイルス活性をGT−1b Huh−lunet細胞(化合物4についてのアッセイにおけるのと実質的に同じ方法を使用)で、内部開発化合物の化合物1、化合物2および化合物3(NS3プロテアーゼインヒビター)、化合物6(NS5Aインヒビター)、化合物4(C−nuc NS5Bインヒビター)、他にも認可されているHCV治療剤であるPEG−IFN−αおよびリバビリンと組み合わせて試験した。MacSynergy IIソフトウェアを使用して、組合せデータをBliss Independenceモデルに基づき分析した。組合せアッセイの結果を、3回繰り返して行われた2つの独立した実験から95%の信頼度で算出された平均相乗作用ボリュームおよび平均拮抗作用ボリューム(nM2)として表した。組合せ効果は次のとおりに定義される:
・ ボリュームが100nM2超であれば、強い相乗作用;この量の相乗作用がインビボではおそらく重要である
・ ボリュームが50nM2超および100nM2以下であれば、中等度の相乗作用;この量の相乗作用がインビボでは重要であり得る
・ ボリュームが25nM2超および50nM2未満であれば、弱い相乗作用
・ ボリュームが−25nM2超および25nM2以下であれば、相加作用
・ ボリュームが−25nM2未満および−50nM2超であれば、弱い拮抗作用
・ ボリュームが−100nM2超および−50nM2以下であれば、中等度の拮抗作用;この量の拮抗作用がインビボでは重要であり得る
・ ボリュームが−100nM2以下であれば、強い拮抗作用;この量の拮抗作用がインビボではおそらく重要である。
アロステリックNS5Bインヒビターである化合物1および化合物5の組合せは、レプリコンアッセイにおいて中等度の相乗作用をもたらした。PEG−IFN−αおよびリバビリンを包含する他のHCVインヒビターとの研究によって、相加的から弱い相乗的相互作用が明らかになった。
材料および方法
化合物
化合物1、化合物2、化合物3、化合物6および化合物7は、Gilead Sciences(Foster City、CA)が合成した。IFN−αおよびリバビリンはSigma(St.Louis、MO)から購入した。
HCV遺伝子型1b型レプリコン細胞(Huh−luc)をReblikon(Mainz、ドイツ)から得た。これらの細胞におけるレプリコンはI389luc−ubi−neo/NS3−3’/ETと称され、選択的耐性マーカー(ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ)、さらにホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子をコードする。Huh−luc細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS;Hyclone、Logan、UT)、1× ペニシリン/ストレプトマイシン、1× 非必須アミノ酸および0.5mg/mLのG−418(全てInvitrogen製、Carlsbad、CA)が補充されているダルベッコ変法イーグル培地 GlutaMax(DMEM;Invitrogen、Carlsbad、CA)中で維持した。細胞を週に2回継代し、サブコンフルエントレベルで維持した。
HCV Huh−lucレプリコン細胞での抗ウイルス活性アッセイ
レプリコン細胞を、96ウェルプレートに、1ウェル当たり細胞7×103個の密度で、G−418を除いたDMEM培地100μL中に播種した。化合物を100%DMSO中で1:2で連続希釈した。連続希釈物を細胞に1:200希釈で加えて、0.5%DMSOの最終濃度を200μLの全体積で達成した。プレートを37℃で3日間インキュベートし、その後、培地を除去し、細胞を溶解させ、市販のルシフェラーゼアッセイ(Promega、Madison、WI)を使用して、ルシフェラーゼ活性についてアッセイした。
レプリコン細胞を96ウェルプレートに、1ウェル当たり細胞7×103個の密度で、G−418を除いた培地100μLに播種した。化合物6および他の化合物を100%DMSO中で1:2で連続希釈し、96ウェルプレートにマトリックス様式で加え、200μLの最終体積および0.5%の最終DMSO濃度中に種々の薬物濃度および比を有する定義されたセットを達成した。それぞれ個々の薬物について、EC50値を、試験される濃度範囲の中点として選択した。細胞を3日間インキュベートし、市販のルシフェラーゼアッセイ(Promega)を使用して、ルシフェラーゼ発現について分析した。それぞれの組合せ研究のために、2つの独立した実験を3回繰り返して行った。
レプリコン細胞を播種し、上記の抗ウイルス組合せ研究について記載されたとおりに薬物で処理した。37℃での3日間のインキュベーションの後に、培地を除去し、細胞を溶解させ、製造者の指示に従って、CellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を使用して、細胞毒性についてアッセイした。相対光単位を、未処理の対照(100%と定義)に対する百分率に変換した。
EC50算出
EC50アッセイに続いて、薬物処理された試料でのルシフェラーゼレベルを、未処理の対照でのレベル(100%と定義)に対する百分率として表した。XLfit 4ソフトウェア(IDBS、Emeryville、CA)を使用して、EC50値を、反復データセットの非線形回帰分析によって算出した。
組合せアッセイに続いて、薬物処理された試料でのルシフェラーゼレベルを、未処理の対照でのレベル(100%と定義)に対する百分率として表した。次いで、PrichardおよびShipmanによって開発されたMacSynergy IIプログラムを使用して、反復データセットを分析した。ソフトウェア(MacSynergy(商標)II、University of Michigan、MI)は、理論阻害を算出して、薬物間の相加的相互作用を推測し(Bliss Independenceモデルに基づく)、理論阻害値と観察された阻害値との間の統計的に有意差を定量化する。三次元でこれらの差違をプロットすると、Z面での上昇が化合物間の抗ウイルス相乗作用を表し、低下が化合物間の抗ウイルス拮抗作用を表す表面が生じる。表面偏差の算出ボリュームは、nM2%で表される。PrichardおよびShipmanによると、組合せ効果は次のとおりに定義される:
・ ボリュームが100nM2超であれば、強い相乗作用;この量の相乗作用がインビボではおそらく重要である
・ ボリュームが50nM2超および100nM2以下であれば、中等度の相乗作用;この量の相乗作用がインビボでは重要であり得る
・ ボリュームが25nM2超および50nM2未満であれば、弱い相乗作用
・ ボリュームが−25nM2超および25nM2以下であれば、相加作用
・ ボリュームが−25nM2未満および−50nM2超であれば、弱い拮抗作用
・ ボリュームが−100nM2超および−50nM2以下であれば、中等度の拮抗作用;この量の拮抗作用がインビボでは重要であり得る
・ ボリュームが−100nM2以下であれば、強い拮抗作用;この量の拮抗作用がインビボではおそらく重要である。
Huh−lucレプリコン細胞における個々の化合物の抗ウイルス活性
組合せ実験を開始する前に、個々の化合物の抗ウイルス活性を、Huh−lucレプリコン細胞において決定した。背景結果と一致するEC50値が、7種全ての化合物で観察された。
HCV1b型レプリコンシステムを使用して、他のHCVインヒビターと組み合わせた場合の化合物6の抗ウイルス効果を評価した。相加作用からの有意な偏差を示す表面プロットをもたらすMacSynergy IIを使用して、得られたデータを分析した。2つの独立した実験からの相加作用からの統計的に有意な偏差の定量化を表XIIにまとめる。化合物6とIFN−αまたは化合物1との組合せは、弱い相乗作用を示しているそれぞれ32および34nM2の相乗作用ボリュームをもたらした。リバビリン、化合物2および化合物7は、それぞれ化合物6と組み合わせた場合に、61、52および51の相乗作用ボリュームを与え、これは、化合物6とこれら3種のHCVインヒビターとの間の中等度の相乗的相互作用を示している。化合物6と化合物3との組合せは、強度に相乗的な抗ウイルス相互作用を表す132nM2%の相乗作用ボリュームをもたらした。いずれの化合物も、化合物6と組み合わせた場合には、相加的範囲(−25nM超)外の抗ウイルス拮抗作用ボリュームを与えなかった。
抗ウイルス組合せ結果が組合せ細胞毒性によって混乱しないことを保証するために、抗ウイルスアッセイで試験されたのと同じ化合物濃度を使用して、細胞毒性を並行して調査した(表XIII)。全ての化合物で、細胞生存率は、試験された最高濃度での組合せについて、未処理の対照に対して少なくとも98%であった。したがって、化合物6を単独でか、またはこれらの作用物質(agent)と組み合わせて試験しても、有意なインビトロ細胞毒性は観察されなかった。
これらのインビトロ実験の結果は、IFN−αまたは非ヌクレオシドNS5Bポリメラーゼインヒビターの化合物1と組み合わせた場合に、化合物6が弱い抗ウイルス相乗作用を有することを示している。化合物6とリバビリン、NS3プロテアーゼインヒビターの化合物2またはヌクレオシドNS5Bポリメラーゼインヒビターの化合物7との組合せは、中等度の抗ウイルス相乗作用をもたらした。強い抗ウイルス相乗作用は、化合物6とNS3プロテアーゼインヒビターの化合物3との間で観察された。これらの薬物組合せを試験している間に、有意なインビトロ細胞毒性は同定されなかった。これらの結果は、化合物6を、現行の標準治療と合理的に組み合わせることができることを示唆している。
化合物
化合物1、化合物3、化合物4および化合物6は、Gilead Sciences(Foster City、CA)が合成した。
HCV遺伝子型1b型レプリコン細胞(Huh−luc)をReblikon(Mainz、ドイツ)から得た。これらの細胞におけるレプリコンはI389luc−ubi−neo/NS3−3’/ETと称され、選択的耐性マーカー(ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ)、さらにホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子をコードする。Huh−luc細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS;Hyclone、Logan、UT)、1× ペニシリン/ストレプトマイシン、1× 非必須アミノ酸および0.5mg/mLのG−418(全てInvitrogen製、Carlsbad、CA)が補充されているダルベッコ変法イーグル培地 GlutaMax(DMEM;Invitrogen、Carlsbad、CA)中で維持した。細胞を週に2回継代し、サブコンフルエントレベルで維持した。
6日間の処理にわたって、1〜1.5logほどレプリコンRNAを抑制するのに必要な化合物濃度の決定
遺伝子型1b型レプリコン細胞をT−75フラスコに、細胞2.5×105個/フラスコの細胞密度でG418を除いて播種した。化合物を個々に、多様な濃度で細胞に加えた:化合物6を1pM、2pM、4pM、6pM、8pMまたは12pMのいずれかの濃度で加え、化合物4を125nM、250nM、375nM、500nMまたは1000nMで加え、化合物1を1.25nM、2.5nM、5nM、2.75nMまたは10nMで加え、化合物3を3.75nM、7.5nM、11.25nM、15nM、30nMまたは60nMの濃度で加えた。フラスコを37℃でインキュベートし、培地および化合物を2日毎に新しくした。6日間のインキュベーションの後に、レプリコン細胞をRNA抽出およびレプリコンRNA QRT−PCR分析のために収集した。
遺伝子型1b型レプリコン細胞をT−75フラスコに、細胞2.5×105個/フラスコの密度で播種した。化合物をT−75フラスコに、次の濃度で加えた:化合物6は4pMで、化合物4は1000nMで、化合物1は10nMで、かつ化合物3は26.25nMで。フラスコを37℃でインキュベートし、化合物および培地を2日毎に新しくした。全ての実験を2回繰り返して行い、フラスコ1およびフラスコ2として示す。6日目に、全ての細胞をフラスコ1から、RNA抽出、続くHCVレプリコン特異的QRT−PCR分析のために収集し、フラスコ2からの細胞を、G418の存在下の10cm組織培養ディッシュに蒔いて、14日間、キュアされなかったレプリコン細胞のコロニー形成を記録した。
製造者のプロトコルに従って、RiboPureキット(AM1924 Life Technologies Corporation Carlsbad、CA)で、全RNAを抽出した。抽出されたRNA試料を、使用するまで−80℃で貯蔵した。定量的RT−PCRアッセイのために、製造者のプロトコルに従って(Qiagen、Valencia CA)、Qiagen One−step QRT−PCRキットを使用した。遺伝子型1b型HCV NS3遺伝子特異的プライマーである、フォワードプライマーNS3_180FL 5’−CGGCGGACTGTCTATCATGGTGC[FAM]G−’3(配列番号1)およびリバースNS3_180 5’− GGTCCTGGTCCACATTGGTGT−’3(配列番号2)および18S rRNA LUX(商標)[FAM]内在性コントロールプライマーセット(115HM−01)は、Invitrogen corporation(Carlsbad、CA)が作製した。リバーストランスクリプターゼステップのために、反応物を44℃で30分間インキュベートし、次いで、リバーストランスクリプターゼ酵素を、試料を94℃に10分間加熱することによって分解した。Q−PCRステップは、94℃で15秒間および58℃で30秒間の38サイクルを含んだ。
組合せによるレプリコンのキュア実験を開始する前に、1〜1.5logほど遺伝子型1b型レプリコンRNAを抑制するのに必要な化合物濃度を、化合物6、化合物4、化合物1および化合物3について決定した。レプリコンRNAのlog低下は、6日間維持された、DMSO対照処理されたレプリコン細胞におけるRNAレベルに対してのものである。
化合物6、化合物4、化合物1および化合物3の化合物によるレプリコンRNA抑制を6日のアッセイにおいて、個々の化合物として、および様々な2つ、3つおよび4つの組合せ物で決定した。レプリコンRNAのlog低下は、処理フラスコと並んで6日間維持された、DMSO対照処理されたレプリコン細胞におけるRNAレベルに対してのものである。HCVレプリコンからの細胞をキュアするための様々な化合物の組合せの能力を、コロニー形成によって決定した。化合物処理を除いた後に、コロニー形成が生じ、G418の圧迫が14日間再発した。ある化合物の組合せがHCVレプリコンからの細胞集団を完全にキュアするならば、細胞がG418に対する耐性を欠いているので、コロニーは発生しない。
これらのインビトロ実験の結果は、2種の化合物の組合せは、6日の処理にわたってウイルスRNAのlog低下を増大させ、キュアされたレプリコン細胞の率を増大させることを示している。化合物6と化合物4または化合物3との二重の組合せによって、他の全ての二重の化合物の組合せと比較してより大きなレプリコンRNAのlog抑制と、最も少ない数のキュアされなかったコロニーとが結果として生じる。3種または4種の化合物の組合せは、全てのレプリコン細胞をキュアし、それらの組合せ処理は、レプリコンRNAレベルをアッセイ検出限界まで抑制する。
HCV RNA減少アッセイ
細胞系:
HCV遺伝子型1a型レプリコン細胞(Huh7−lunet)をReBLIkon GmbH(Mainz、Germany)から得た。これらの細胞におけるレプリコンは、pCon1/SG−hRluc−Neoと称され、選択的耐性マーカー(ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ)、さらにRenilla reniformisレポーター遺伝子をコードする(参考文献:Robinson Mら(2010年)、Novel Hepatitis C Virus Reporter Replicon Cell Lines Enable Efficient Antiviral Screening against Genotype 1a. Antimicrob. Agents Chemother、54巻(8号):3099〜3106頁)。細胞を、10%ウシ胎仔血清(FBS;Hyclone、Logan、UT)、1× ペニシリン/ストレプトマイシンおよび1× 非必須アミノ酸(全てInvitrogen製、Carlsbad、CA)が補充されているダルベッコ変法イーグル培地 GlutaMax(DMEM;Invitrogen、Carlsbad、CA)中で維持した。細胞が90〜95%の集密に達したら、細胞を継代し、サブコンフルエントレベルで維持した。
化合物の組合せによるHCVウイルス負荷低下のアッセイ
遺伝子型1a型レプリコン細胞をT−75フラスコに、細胞106個/フラスコの細胞密度で播種した。化合物を細胞に、1×EC50、2×EC50、3×EC50、10×EC50または100×EC50に対応する調節可能な濃度で加えた。フラスコを37℃および5%CO2でインキュベートし;培地および化合物を3〜4日毎に新しくした。細胞が90〜95%の集密に達するたびに、細胞を分けた。各継代について、106細胞を、新鮮な培地および化合物を有する新たなフラスコ中で維持し、少なくとも1×106細胞を収集し、RNA抽出および後続のHCV特異的QRT−PCR分析のために−80℃で貯蔵した。細胞を、G418の存在下の10cm組織培養ディッシュに蒔いて、少なくとも14日間、キュアされていないレプリコン細胞のコロニー形成を記録した。
製造者のプロトコルに従ってRNeasy Mini Kit(カタログ番号74104、Qiagen、Valencia、CA)を用いて、RNAを抽出した。抽出されたRNA試料を−80℃で貯蔵した。定量的RT−PCRアッセイのために、HCV3’UTRを標的とするMultiCode−RTx PCRテクノロジープライマー(EraGen Biosciences、Madison、WI)を得て、HCV検出および定量化のために使用した(参考文献:Mulligan, E.K.ら(2009年)、Detection and Quantification of Hepatitis C Virus by MultiCode−RTx Real−Time PCR Targeting the HCV 3’ Untranslated Region. Journal of Clin Micro.、47巻(8号):2635頁)。各反応について、RNA5μLを、SuperScript III RT(Invitrogen、Carlsbad、CA)、チタンTaq DNAポリメラーゼ(Clontech、Mountain View、CA)および2X ISOlution(EraGen Biosciences、Madison、WI)と共に使用した。Roche LightCycler 480(Indianapolis、IN)を使用して、アッセイを行った。逆転写酵素ステップのために、反応物を50℃で15分間インキュベートした。試料を95℃に2分間加熱することによって、DNAポリメラーゼを活性化させた。Q−PCRは、95℃で5秒間、58℃で10秒間および72℃で20秒間の50サイクルからなった。
化合物5、化合物6、化合物3および化合物1の化合物によるレプリコンRNA抑制を、個々の化合物として、および様々な2つ、3つおよび4つの組合せ物で決定した。レプリコンRNAのlog低下は、処理フラスコと並んで維持された、DMSO対照処理されたレプリコン細胞におけるRNAレベルに対するものである。HCVレプリコンからの細胞をキュアするための様々な化合物の組合せの能力を、コロニー形成によって決定した。化合物治療を止めた後に、コロニー形成が生じ、G418の圧迫が14日間再発した。化合物の組合せがHCVレプリコンからの細胞集団を完全にキュアするならば、細胞がG418に対する耐性を欠いているので、コロニーは発生しない。
変異レプリコン:
Renillaルシフェラーゼレポーターを持つGT1bレプリコンおよびGT1aレプリコンを使用して、変異レプリコンを生じさせた。部位特異的変異誘発によって、変異をレプリコン構成物に導入し、配列決定によって確認した。インビトロ転写によって変異レプリコンRNAをDNAから生じさせ、Huh−7 LunetまたはC1細胞に形質移入した。
レプリコンRNAを形質移入した後のHuh−7細胞を96ウェルプレートに、1ウェル当たり細胞5×103個の密度で、DMEM培地100μL中に播種した。化合物を100%DMSO(Sigma)中で1:3で連続希釈した。これらの連続希釈物を細胞に1:200希釈で加えて、0.5%DMSOの最終濃度を200μLの全体積で達成した。プレートを37℃で3日間インキュベートし、その後、培地を除去し、細胞を溶解させ、市販のルシフェラーゼアッセイ(Promega、Madison、WI)を使用して、ルシフェラーゼ活性についてアッセイした。Prismを使用して、EC50値を算出した。
表XVIIおよびXVIIIに、対応する野生型GT1bまたはGT1aと比較しての、変異体のEC50における倍数変化をまとめている。比較のために、0〜3の倍数変化は「感受性」とみなし、3〜10の倍数変化は「低い」とみなし、10〜50の倍数変化は「中等度」とみなし、5超の倍数変化は「高い」とみなす。
全ての単一NS3 PI耐性変異体が、化合物6、化合物4、化合物1、IFNおよびRBVに対して完全な感受性を保持している。PIおよびNS5Aインヒビターに対する耐性を付与する二重クラス変異体(dual class mutant)は、化合物1、化合物4、化合物5、IFNおよびRBVに対しては感受性であった。同様に、PIおよび化合物1に対する耐性を付与する二重クラス変異体は、化合物6、化合物4、化合物5、IFNおよびRBVに対しては感受性であった。最後に、PI、NS5Aおよび化合物1に対する耐性を付与する三重クラス変異体は、化合物4、化合物5、IFNおよびRBVに対しては感受性を維持した。
この臨床的実施例によって、化合物1および化合物2にリバビリンを加えた組合せは、リバビリンを伴わない化合物1と化合物2との組合せよりも、HCVウイルス負荷の減少およびHCVウイルスリバウンドの抑制において有効であることを示す。
慢性遺伝子型1型HCV感染を有する処置未経験の被験体における28日間の、化合物2および化合物1単独およびリバビリンと組合せた化合物2および化合物1のフェーズ2無作為化非盲検試験。28日間にわたって、アーム1(Arm1)の被験体は、両方とも1日2回(BID)投与される75mgの化合物2+40mgの化合物1を受け(2剤レジメン)、アーム2の被験体は、両方ともBID投与される75mgの化合物2+40mgの化合物1に加えて、BID投与されるリバビリンも受けた(3剤レジメン)。
(i)化合物2+化合物1
(ii)化合物2+化合物1+RIBA
(iii)化合物2+化合物1+PEG/RIBAまたは
(iv)PEG/RIBA。
化合物2+化合物1単独およびRIBAと組み合わせた化合物2+化合物1は、PEGまたはPEG/リバビリンを加える前と後の両方で、この試験におけるHCV被験体によって最大28日間にわたり耐容性が良好であった。両方のレジメンがHCV RNAの強力な抑制をもたらし、活性は3薬レジメンでより大きく、かつより持続的であった。
Claims (8)
- 化合物4または薬学的に許容されるその塩を含み、そして化合物1、化合物2、化合物3、化合物5、化合物6および化合物7または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される第2の化合物をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記第2の化合物が化合物1、化合物2、化合物3、または化合物6または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項2に記載の組成物。
- 化合物4または薬学的に許容されるその塩を含み、そして化合物1、化合物2、化合物3、化合物5、化合物6および化合物7または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群からそれぞれ選択される第2の化合物ならびに第3の化合物をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記第2の化合物が化合物1、化合物2、化合物3、または化合物6または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項4に記載の組成物。
- 前記第2の化合物が化合物1または薬学的に許容されるその塩であり、そして前記第3の化合物が化合物2または薬学的に許容されるその塩であるか;または
前記第2の化合物が化合物1または薬学的に許容されるその塩であり、そして前記第3の化合物が化合物3または薬学的に許容されるその塩であるか;または
前記第2の化合物が化合物1または薬学的に許容されるその塩であり、そして前記第3の化合物が化合物6または薬学的に許容されるその塩であるか;または
前記第2の化合物が化合物2または薬学的に許容されるその塩であり、そして前記第3の化合物が化合物6または薬学的に許容されるその塩であるか;または
前記第2の化合物が化合物3または薬学的に許容されるその塩であり、そして前記第3の化合物が化合物6または薬学的に許容されるその塩である、請求項4に記載の組成物。 - ヒト患者においてHCV感染を予防的または治療的処置するための医薬の製造のための請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- ヒト患者においてHCV感染を予防的または治療的処置するための請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
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