TWI432436B - 類鐸受體的調節劑 - Google Patents

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Manoj C Desai
Randall L Halcomb
Paul Hrvatin
Hon Chung Hui
Ryan Mcfadden
Paul A Roethle
Hong Yang
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Description

類鐸受體的調節劑
本申請案請求美國暫時申請案61/121,061(2008年12月9日申請)、61/170,404(2009年4月17日申請)、61/224,386(2009年7月9日申請)、61/227,378(2009年7月21日申請)、以及61/242,635(2009年9月15日申請)的優先權；彼等皆以彼等之整體併入本文作為參考，供所有目的之用。
本申請案廣義地係關於選擇性地調節類鐸受體(諸如，TLR7)之喋啶酮(pteridinone)以及嘧啶並二氮呯酮(pyrimidinodiazepinone)衍生物及藥學組成物、以及製造及使用如是化合物的方法。
先天免疫系統為人體提供了對抗入侵病原體的第一線防禦。在先天免疫系統反應中，係由編碼生殖細胞系(germline)的受體辨識出入侵的的病原體，該受體的活化啟動了引導至誘發細胞介素表現的傳訊級聯(signaling cascade)。先天免疫系統受體具有寬的專一性，辨識出不同病原體之間高度守恆的分子結構。此等受體中的一家族稱作為類鐸受體(TLRs)，因為彼等與最早在果蠅中被鑑定出且命名之受體同源，且彼等係出現於諸如，巨嗜細胞、樹狀細胞、及上皮細胞之細胞內。
在哺乳動物中，至少有10種不同的TLRs。一些此等受體之配位子及對應的傳訊級聯已被鑑定出。例如，TLR2係由細菌(大腸桿菌)的脂蛋白質所活化，TLR3係由雙股RNA所活化，TLR4係由革蘭氏陰性細菌(例如，沙門氏及大腸桿菌O157：H7)的脂多醣(亦即，LPS或內毒素)所活化，TLR5係由活菌(例如，李氏菌)的鞭毛蛋白所活化，TLR7辨識且回應咪喹莫得(imiquimod)，而TLR9係由病原體DNA之未甲基化CpG序列所活化。對於各個如是受體的刺激會引導至轉錄因子NF-κ B的活化，以及其他涉及調節細胞介素基因(包括編碼腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、介白素-1(IL-1)、以及某些趨化激素者)之表現的傳訊分子的活化。TLR-7的促效劑(agonist)係免疫刺激物(immunostimulants)且會在活體內誘發內生干擾素-α的製造。
有多種與TLRs相關因而採用TLR促效劑的的治療被認為有望的疾病、障礙、及狀況，彼等包括(但不侷限於)：黑瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髓癌、過敏性鼻炎、氣喘、COPD、潰瘍性結腸癌、肝臟纖維化、以及病毒感染(諸如，HBV、黃病毒科病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、或流行性感冒)。
用TLR促效劑來治療黃病毒科病毒感染係特別有望的。黃病毒科的病毒包含至少三個可分辨的屬，包括：瘟疫病毒(pestiviruses)、黃病毒(flaviviruses)、以及肝炎病毒(hepaciviruses)(Calisher,et al.,J.Gen.Virol.,1993, 70,37-43)。雖然瘟疫病毒會造成許多具經濟價值動物之疾病，諸如，牛病毒性下痢病毒(BVDV)、豬瘟病毒(CSFV，豬瘟)以及羊邊界病毒(BDV)，彼等在人類疾病上的重要性較未被完全特性化(Moennig，V.,et al.,Adv.Vir.Res.1992，48，53-98)。黃病毒乃造成重要人類疾病的原因，諸如，登革熱以及黃熱病，而肝炎病毒則會造成人類的C型肝炎病毒感染。其他由黃病毒科病毒所造成之重要病毒感染包括：西尼羅病毒(WNV)、日本腦炎病毒(JEV)、蜱媒腦炎病毒、朱金病毒(Junjin virus)、墨累谷腦炎(Murray Valley encephalitis)病毒、聖路易腦炎(St Louis encephalitis)病毒、鄂木斯克出血熱(Omsk hemorrhagic fever)病毒、以及齊卡病毒(Zika virus)之感染。黃病毒科病毒之合併感染在整個世界中，造成重大的死亡率、發病率及經濟上的損失。因此，有必要研發出有效治療黃病毒科病毒感染的方法。
C型肝炎病毒(HCV)乃造成全球性慢性肝炎疾病的主因(Boyer，N.et al.J Hepatol.32：98-112，2000)，因而目前抗病毒研究的重大焦點係指向於人類慢性HCV感染之改良治療方法的研發(Di Besceglie，A.M.and Bacon,B.R.，Scientific American，Oct.：80-85，(1999)；Gordon,C.P.，et al.，J.Med.Chem.2005，48，1-20；Maradpour,D.；et al.，Nat.Rev.Micro.2007，5(6)，453-463)。Bymock等人在Antiviral Chemistry & Chemotherapy，11：2；79-95(2000)中，檢視了多種HCV 治療法。目前，主要有二種抗病毒化合物，立貝威靈(ribavirin)(一種核苷類似物)，以及干擾素-α(IFN)，用於治療人類的慢性HCV感染。立貝威靈單獨無法有效降低病毒RNA量，具有顯著的毒性，且已知會誘發貧血。已有報告指出，IFN與立貝威靈之組合可有效處置慢性C型肝炎(Scott,L.J.,et al.Drugs 2002，62，507-556)，但是半數以下接受此治療的病患顯示出持續的效益。
HCV係由先天病毒感知機轉所辨識，該機轉會誘發快速的IFN反應(Dustin,et al.,Annu.Rev.Immunol.2007，25，71-99)。該IFN的來源很可能至少係感染的肝細胞及尤其是漿樣樹突細胞(plasmacytoid dendritic cells，pDC)，彼等高度地表現TLR7受體且分泌出大量的IFN。Horsmans等人(Hepatology，2005，42，724-731)證實，用TLR7促效劑依沙妥瑞賓(isatoribine)進行每天一次的7天治療，會降低HCV感染病患的血中病毒濃度。Lee等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2006，103，1828-1833)證實，TLR7刺激可同時藉由IFN及與IFN無關的機轉，誘發HCV免疫性。這些研究人員亦揭示了，TLR7在正常細胞內同時也在經HCV感染的肝細胞內表現。此等合併的結果支持，TLR7的刺激(諸如，透過TLR促效劑的投藥)乃有效治療自然HCV感染之可實施機轉的結論。鑒於對於HCV感染之更有效治療方法的需求，有必要研發出安全且治療上有效的TLR7促效劑。
本發明提供式II之化合物： 或其藥學上可接受之鹽類或酯類，其中：Y-Z示-CR4R5-、-CR4R5-CR4R5-、-C(O)CR4R5-、-CR4R5C(O)-、-NR8C(O)-、-C(O)NR8-、-CR4R5S(O)2-、或是-CR5=CR5-；L1示-NR8-、-O-、-S-、-N(R8)C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-、-C(O)N(R8)-、-N(R8)S(O)2-、-S(O)2N(R8)-或一共價鍵；R1示烷基、經取代的烷基、鹵烷基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、雜烷基、經取代的雜烷基、碳環基、經取代的碳環基、碳環基烷基、經取代的碳環基烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基烷基、或經取代的雜環基烷基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜芳基烷基、經取代的雜芳基烷基、碳環基雜烷基、經取代的碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代的雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代的芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、或經取代的雜芳基雜烷基； X1示伸烷基、經取代的伸烷基、伸雜烷基、經取代的伸雜烷基、伸烯基、經取代的伸烯基、伸炔基、經取代的伸炔基、伸碳環基、經取代的伸碳環基、伸雜環基、經取代的伸雜環基、-NR8-、-O-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2-、或一鍵結；D示碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基，其中，該碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基係經一或二個-L2-NR6R7所取代；或是D示雜環基、經取代的雜環基、雜芳基或經取代的雜芳基，其中，該雜環基、經取代的雜環基、雜芳基或經取代的雜芳基包含1至4個氮原子；各L2獨立示伸烷基、經取代的伸烷基、伸雜烷基、經取代的伸雜烷基、或一共價鍵；各R3獨立示鹵素、氰基、疊氮基、硝基、烷基、經取代的烷基、羥基、胺基、雜烷基、經取代的雜烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、-CHO、-C(O)OR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-N(R9)C(O)R8、碳環基、經取代的碳環基、碳環基烷基、經取代的碳環基烷基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、-S(O)2NR9R10、-N(R9)S(O)2R8、-N(R9)S(O)2OR10、-OS(O)2NR9R10；n示0、1、2、3、4或5；R4及R5各自獨立示H、烷基、經取代的烷基、鹵烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、碳環基、經取代的碳環基、碳環基烷基、經取代的碳環基烷基、雜環基、經取代的 雜環基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜芳基烷基、經取代的雜芳基烷基、碳環基雜烷基、經取代的碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代的雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代的芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、或經取代的雜芳基雜烷基、氰基、疊氮基、-OR8、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)OR8、或-C(O)NR9R10；或是R4及R5連同彼等皆連接的碳一起形成碳環、經取代的碳環、雜環或經取代的雜環；或是R4及R5在相同的碳上時，連同彼等所連接的碳一起形成-C(O)-或-C(NR8)-；或是在相鄰碳原子上之二個R4或二個R5當與彼等所連接的碳一起時，形成3至6員碳環、經取代的碳環、雜環或經取代的雜環；R6及R7各自獨立示H、烷基、經取代的烷基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、鹵烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、碳環基、經取代的碳環基、碳環基烷基、經取代的碳環基烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜芳基烷基、經取代的雜芳基烷基、碳環基雜烷基、經取代的碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代的雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代的芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、或是經取代的雜芳基雜烷基、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)OR8、或-C(O)NR9R10、 -S(O)2NR9R10；或是R6及R7連同彼等皆連接的氮一起形成經取代或未經取代的雜環，其可含有一或多個選自N、O、P或S之另外的雜原子；或是R7與L2一起連同彼等皆連接的N形成經取代或未經取代之3至8員雜環，其可含有一或多個選自N、O、S、或P之另外的雜原子；R8示H、烷基、經取代的烷基、鹵烷基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、雜烷基、經取代的雜烷基、碳環基、經取代的碳環基、碳環基烷基、經取代的碳環基烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜芳基烷基、經取代的雜芳基烷基、碳環基雜烷基、經取代的碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代的雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代的芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、或是經取代的雜芳基雜烷基；以及R9及R10各自獨立示H、烷基、經取代的烷基、烯基、經取代的烯基、炔基、經取代的炔基、鹵烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、碳環基、經取代的碳環基、碳環基烷基、經取代的碳環基烷基、雜環基、經取代的雜環基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、芳烷基、經取代的芳烷基、雜芳基烷基、經取代的雜芳基烷基、碳環基雜烷基、經取代的碳環基雜烷基、雜環基雜烷基、經取代的雜環基雜烷基、芳基雜烷基、經取代的芳基雜烷基、雜芳基雜烷 基、或經取代的雜芳基雜烷基；或是R9及R10連同彼等皆鍵結的氮一起形成經取代或未經取代的雜環；其中，經取代的烷基、經取代的烯基、經取代的炔基、經取代的雜烷基、經取代的碳環基、經取代的碳環基烷基、經取代的雜環基、經取代的雜環基烷基、經取代的芳烷基、經取代的雜芳基烷基、經取代的碳環基雜烷基、經取代的雜環基雜烷基、經取代的芳基雜烷基、經取代的雜芳基雜烷基、經取代的伸烷基、經取代的伸雜烷基、經取代的伸烯基、經取代的伸炔基、經取代的伸碳環基、或是經取代的伸雜環基係各自獨立經一至四個選自下列群組的取代基所取代：-鹵素、-R、-O-、=O、-OR、-SR、-S-、-NR2、-N(+)R3、=NR、-C(鹵素)3、-CR(鹵素)2、-CR2(鹵素)、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-C(=O)NRR、-C(=O)OR、-OC(=O)NRR、-OC(=O)OR、-C(=O)R、-S(=O)2OR、-S(=O)2R、-OS(=O)2OR、-S(=O)2NR、-S(=O)R、-NRS(=O)2R、-NRS(=O)2NRR、-NRS(=O)2OR、-OP(=O)(OR)2、-P(=O)(OR)2、-P(O)(OR)(O)R、-C(=O)R、-C(=S)R、-C(=O)OR、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NRR、-C(=S)NRR、-C(=NR)NRR、以及-NRC(=NR)NRR；其中各R獨立示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、或雜環基。
雖然不願受縛於任何理論，但是發明人目前相信式II 之化合物乃TLR-7的促效劑且亦為其他TLRs的促效劑。
本發明之另一態樣係包括一種供治療病毒感染的方法，其包含投藥治療有效量之式II化合物。該化合物係投藥至有所需的人類患者，諸如，經黃病毒科病毒(諸如，C型肝炎病毒)感染的人類。於一體系中，該病毒感染係急性或慢性HCV感染。於一體系中，該治療係導致病毒量降低或RNA清除中之一或多者。
本發明之另一態樣係包括將式II化合物用於製造供治療病毒感染之藥劑的用途。本發明之另一態樣係包括用於治療病毒感染的式II化合物。於一體系中，該病毒感染係急性或慢性HCV感染。於一體系中，該治療係導致病毒量降低或RNA清除中之一或多者。
於另外的態樣中，提供治療黃病毒科病毒感染的方法，其包含：將治療有效量之式II化合物投藥給有所需的患者。式II化合物係投藥給有所需的人類患者，諸如，經黃病毒科病毒感染的人類。於另一體系中，式II化合物係投藥給有所需的患者，諸如，經HCV病毒感染的人類。於一體系中，該治療係導致病毒量降低或RNA清除中之一或多者。
於另一體系中，係提供了治療及/或預防病毒感染所造成之疾病的方法，其中該病毒感染係由選自下列的病毒所造成：黃熱病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱媒腦炎病毒、昆金病毒、墨累谷腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒、牛病毒性下痢病毒、齊卡病毒以及 C型肝炎病毒；該方法係藉由將有效量之式II化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類，投藥給有所需的患者來進行。
於另一態樣中，係提供了式II化合物用於製造供治療黃病毒科病毒感染之藥劑的用途。於另一態樣中，係提供了用於治療黃病毒科病毒感染的式II化合物。於一體系中，該黃病毒科病毒感染係急性或慢性HCV感染。在用途及化合物之各態樣的一體系中，該治療係導致患者體內病毒量降低或RNA清除中之一或多者。
於另一態樣中，係提供了治療或預防HCV的方法，其包含：將治療用量之式II化合物投藥給有所需的患者。於另一態樣中，係提供了本發明化合物用於製造供治療或預防HCV之藥劑的用途。
於另一態樣中，係提供了一種藥學組成物，其包含式II化合物以及一或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。該式II化合物之藥學組成物還可包含一或多種另外的治療藥劑。該一或多種另外的治療藥劑可選自(非設限)：干擾素、立貝威靈或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝劑(hepatoprotectants)、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷酸抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7促效劑、親環素(cyclophilin)抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥動增強劑(pharmacokinetic enhancers)、以及其他治療HCV的藥物、或是彼等之混合物。
於另一態樣中，係提供了治療或預防感染動物體內之HCV感染症狀或影響的方法，其包含：以包含有效量之式II化合物以及具有抗HCV性質之第二種化合物的藥學組合組成物或調配物，投藥給(亦即，治療)該動物。
於另一體系中，係提供式II化合物及彼等之藥學上可接受之鹽類，以及彼等之所有消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、同素異形體、假同素異形體(pseudopolymorphs)以及非晶形式。
於另一態樣中，係提供可用於製備式II化合物之方法以及本文所揭示之中間物。
於其他態樣中，提供了合成、分析、分離、單離、純化、特性化、及試驗式II化合物的新穎方法。
本發明包括在整個本說明書中所描述之態樣及體系的組合，還有參考資料。
詳細說明
現在將詳細參照本發明之某些專利申請項，彼等之實施例隨同結構式及通式，加以例示。雖然本發明將與列舉的專利申請項一起加以說明，但是應可瞭解到，發明人毫無將本發明限制於彼等申請項之意。反之，本發明意欲涵蓋所有包括在申請專利範圍所定義之本發明範圍內的替代方案、變形、及均等物。
本文所參照的所有文件各以彼等之整體，併入本文作為參考，供所有目的之用。
在式II之一體系中，L1示-NR8-。於式II之另一體系中，L1示-O-。於式II之另一體系中，L1示-S-。於式II之另一體系中，L1示-N(R8)C(O)-。於式II之另一體系中，L1示-S(O)-。於式II之另一體系中，L1示-S(O)2-。於式II之另一體系中，L1示一共價鍵。於式II之另一體系中，L1示-C(O)N(R8)-。於式II之另一體系中，L1示-S(O)2N(R8)-。
於式II之一體系中，R1示烷基。於式II之另一體系中，R1示經取代的烷基。於式II之另一體系中，R1示雜烷基。於式II之另一體系中，R1示經取代的雜烷基。
於式II之另一體系中，X1示伸烷基。於式II之另一體系中，X1示經取代的伸烷基。於式II之另一體系中，X1示伸雜烷基。於式II之另一體系中，X1示經取代的伸雜烷基。於式II之一體系中，X1示C1-C6伸烷基。於式II之另一體系中，X1示經取代的C1-C6伸烷基。於式II之另一體系中，X1示C1-C6伸雜烷基。於式II之另一體系中，X1示經取代的C1-C6伸雜烷基。於式II之另一體系中，X1示-CH2-。
於式II之一體系中，D示碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基，其中，該碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基係經一或二個-L2-NR6R7所取代。於式II之另一體系中，D示雜環基或雜芳基，其中，該雜環基或雜芳基包含1至4個氮原子。於式II之另一體系中，D示3-至12-員碳環基或3-至12-員雜 環基，其中，該碳環基或雜環基係經-L2-NR6R7所取代。於式II之另一體系中，D示苯基、聯苯基或吡啶基，其中，該苯基、聯苯基或吡啶基係經-L2-NR6R7所取代。於式II之另一體系中，D示雜環基、經取代的雜環基、雜芳基或經取代的雜芳基，其中，該雜環基、經取代的雜環基、雜芳基或經取代的雜芳基包含1至4個氮原子。於式II之另一體系中，D示雜環基、經取代的雜環基、雜芳基或經取代的雜芳基，其中，該雜環基、經取代的雜環基、雜芳基或經取代的雜芳基係吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或1,2,3,4-四氫異喹啉基。
於式II之一體系中，D示碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基，其中，該碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的碳環基係經1或2個-L2-NR6R7所取代，且R6及R7獨立示H、烷基、雜烷基、或是與彼等所連接的氮原子一起形成經取代或未經取代的雜環基。於式II之另一體系中，D示碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基，其中，該碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基係經1或2個-L2-NR6R7所取代，且R6與R7連同彼等所連接的氮一起形成4-至10-員，單或雙環，飽和、部分飽和、或不飽和的環，其含有0至3個選自N、O或S的其他雜原子。於式II之另一體系中，D示碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基，其中該碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基係經1或2個-L2-NR6R7所取代，且 R7連同L2以及彼等皆連接的N形成經取代或未經取代之3至8員雜環，其可含有一或多個選自N、O、S、或P的其他雜原子。
於式II之一體系中，-Y-Z-示-CR4R5-。於式II之另一體系中，-Y-Z示-CR4R5-CR4R5-。於式II之另一體系中，-Y-Z-示-CR4R5，其中，R4或R5各自獨立示H或C1-C6烷基。於式II之另一體系中，-Y-Z-示-CH2-。於式II之另一體系中，-Y-Z-示-(CH2)2-。於式II之另一體系中，-Y-Z-示-C(O)-。
於式II之一體系中，-Y-Z-示-CR4R5-或-CR4R5-CR4R5-且D示碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基，其中，該碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基係經1或2個-L2-NR6R7所取代。於此體系之另一態樣中，D示3-至12-員碳環或3-至12-員雜環，其中，該碳環基或雜環基係經-L2-NR6R7所取代。於此體系之另一態樣中，D示苯基、聯苯基或吡啶基，其中，該苯基、聯苯基或吡啶基係經-L2-NR6R7所取代。於此體系之另一體系中，R6及R7獨立示H、烷基、雜烷基、或是連同彼等所連接的氮原子一起形成經取代或未經取代的雜環基。於此體系之另一態樣中，R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成4-至10-員，單或雙環，飽和、部分飽和、或不飽和的環，其含有0至3個選自N、O或S的其他雜原子。於此體系之另一態樣中，R7連同L2以及彼等皆連接的N形成經取代或未經取代的3至8員雜環，其 可含有一或多個選自N、O、S或P之其他雜原子。於此體系之另一態樣中，R6及R7各自獨立示H、烷基、或雜芳基。於此體系之另一態樣中，R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成經取代或未經取代之4-6員雜環，其包含0至2個選自N、O或S的雜原子。於此體系之另一態樣中，L1示-NH-或-O-。於此體系之另一態樣中，R1示烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、碳環基烷基或經取代的碳環基烷基。
於式II之一體系中，-Y-Z示-CR4R5-或-CR4R5-CR4R5-，且D示雜環基或雜芳基，其中，該雜環基或雜芳基包含1至4個氮原子。於此體系之另一態樣中，D示吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或1,2,3,4-四氫喹啉基。於此體系之另一態樣中，L1示-NH-或-O-。於此體系之另一態樣中，R1示烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、碳環基烷基或經取代的碳環基烷基。
於式II之一體系中，-Y-Z示-CR4R5-，其中，R4或R5各自獨立示H或CH3且D示碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基，其中，該碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基經一或二個-L2NR6R7所取代。於此體系之另一態樣中，D示3-至12-員碳環或3-至12-員雜環，其中，該碳環基或雜環基經-L2-NR6R7所取代。於此體系之另一態樣中，D示苯基、聯苯基或吡啶 基，其中，該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7所取代。於此體系之另一態樣中，R6及R7獨立示H、烷基、雜烷基、或是連同彼等所連接的氮原子一起形成經取代或未經取代的雜環基。於此體系之另一態樣中，R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成4-或10-員單-或雙環、飽和、部分飽和或不飽和的環，其含有0至3個選自N、O、或S之其他雜原子。於此體系之另一態樣中，R7連同L2以及彼等皆連接之N一起形成經取代或未經取代的3至8員雜環，其可含有一或多個選自N、O、S、或P之其他雜原子。於此體系之另一態樣中，R6及R7各自獨立示H、烷基、或雜烷基。於此體系之另一態樣中，R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成經取代或未經取代的4-6員雜環，其包含0至2個選自N、O或S的雜子。於此體系之另一態樣中，L1示-NH-或-O-。於此體系之另一態樣中，R1示烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、碳環基烷基或經取代的碳環基烷基。
於式II之一體系中，-Y-Z-示-CR4R5，其中，R4或R5各自獨立示H或CH3且D示雜環基或雜芳基，其中，該雜環基或雜芳基包含1至4個氮原子。於此體系之另一態樣中，D示吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或1,2,3,4-四氫喹啉基。於此體系之另一態樣中，L1示-NH-或-O-。於此體系之另一態樣中，R1示烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷 基、碳環基烷基或經取代的碳環基烷基。
於式II之另一體系中，-Y-Z-示-CR4CR5-，其中，R4及R5連同彼等所連接的碳一起形成-C(O)-且D示碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基，其中，該碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基係經一或二個-L2-NR6R7所取代。於此體系之另一態樣中，D示3-至12-員碳環或3-至12-員雜環，其中，該碳環基或雜環基係經-L2-NR6R7所取代。於此體系之另一態樣中，D示苯基、聯苯基或吡啶基，其中，該苯基、聯苯基或吡啶基係經-L2-NR6R7所取代。於此體系之另一態樣中，R6及R7獨立示H、烷基、雜烷基、或是連同彼等所連接的氮一起形成經取代或未經取代的雜環基。於此體系之另一體系中，R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成4-至10-員單-或雙環、飽和、部分飽和、或不飽和的環，其含有0至3個選自N、O或S之其他雜原子。於此體系之另一態樣中，R7連同L2以及彼等皆連接的N一起形成經取代或未經取代的3至8員雜環，其可含有一或多個選自N、O、S或P的其他雜原子。於此體系之另一態樣中，R6及R7各自獨立示H、烷基、或雜烷基。於此體系之另一態樣中，R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成經取代或未經取代的4-6員雜環，其包含0至2個選自N、O或S的雜原子。於此體系之另一態樣中，L1示-NH-或-O-。於此體系之另一態樣中，R1示烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜環基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、碳 環基烷基或經取代的碳環基烷基。
於式II之一體系中，-Y-Z-示-CR4R5-，其中，R4及R5連同彼等所連接的碳一起形成-C(O)-且D示雜環基或雜芳基，其中，該雜環基或雜芳基包含1至4個氮原子。於此體系之另一態樣中，D示吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或1,2,3,4-四氫異喹啉基。於此體系之另一態樣中，L1示-NH-或-O-。於此體系之另一態樣中，R1示烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、碳環基烷基或經取代的碳環基烷基。
於式II之一體系中，-Y-Z-示-CH2CH2-且D示碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基，其中，該碳環基、經取代的碳環基、雜環基或經取代的雜環基係經1或2個-L2-NR6R7所取代。於此體系之另一態樣中，D示3-至12-員碳環基或3-至12-員雜環基，其中，該碳環基或雜環基經-L2-NR6R7所取代。於此體系之另一態樣中，D示苯基、聯苯基、或吡啶基，其中，該苯基、聯苯基、或吡啶基經-L2-NR6R7所取代。於此體系之另一態樣中，R6及R7獨立示H、烷基、雜環基、或是連同彼等所連接的氮原子一起形成經取代或未經取代的雜環基。於此體系之另一態樣中，R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成4-至10-員單-或雙環、飽和、部分飽和或不飽和的環，其含有0至3個選自N、O或S的其他雜原子。於此體系之另一態樣中，R7連同L2以及彼等皆連接的N一起形成經 取代或未經取代的3至8員雜環，其可含有一或多個選自N、O、S、或P的其他雜原子。於此體系之另一態樣中，R6及R7各自獨立示H、烷基、或雜烷基。於此體系之另一態樣中，R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成經取代或未經取代的4-6員雜環，其包含0至2個選自N、O或S之雜原子。於此體系之另一態樣中，L1示-NH-或-O-。於此體系之另一態樣中，R1示烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、碳環基烷基或經取代的碳環基烷基。
於式II之一體系中，-Y-Z-示-CH2CH2-且D示雜環基或雜芳基，其中，該雜環基或雜芳基包含1至4個氮原子。於此體系之另一態樣中，D示吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或1,2,3,4-四氫喹啉基。於此體系之另一態樣中，L1示-NH-或-O-。於此體系之另一態樣中，R1示烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、碳環基烷基或經取代的碳環基烷基。
於一體系中，式II化合物係如式Ia所示：
或其藥學上可接受的鹽類，其中：L1示-NH-或-O-；R1示烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、碳環基烷基或經取代的碳環基烷基；R4及R5各自獨立示H或C1-C6烷基或是R4及R5連同彼等所連接的碳一起示-C(O)-；X1示C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基或C1-C6經取代的伸雜烷基；D示苯基、聯苯基或吡啶基，其中該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7所取代；或是D示吡啶基、六氫吡啶基或六氫吡基；n示0或1；R3示鹵素、氰基、烷基、碳環基、碳環基烷基、鹵烷基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-CHO；L2示C1-C6伸烷基或一共價鍵；R6及R7各自獨立示H、烷基、或雜芳基；或是R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成經取代或未經取代的4-6員雜環，其包含0至2個選自N、O或S的雜原子。
於式Ia之一體系中，R4及R5各自獨立示H或C1-C6烷基。於式Ia之另一體系中，R4及R5各示H。於式Ia之另一體系中，R4及R5連同彼等所連接的碳一起示-C(O)-。於式Ia之另一體系中，L1示-O-。於式Ia之另一 體系中，L1示-NH-。於式Ia之另一體系中，X1示C1-C6伸烷基。於式Ia之另一體系中，X1示C1-C6伸雜烷基。於式Ia之另一體系中，X1示C1-C6經取代的伸雜烷基。於式Ia之另一體系中，X1示-CH2-。於式Ia之另一體系中，D示苯基、聯苯基或吡啶基，其中，該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7所取代。於式Ia之另一體系中，D示吡啶基、六氫吡啶基或六氫吡基。於式Ia之另一體系中，L2示-CH2-。於式Ia之另一體系中，R6及R7各自獨立示H、烷基、或雜烷基。於式Ia之另一體系中，R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成經取代或未經取代的4-6員雜環，其包含0至2個選自N、O或S的雜原子。
於式Ia之一體系中，R4及R5各自獨立示H或CH3且D示苯基、聯苯基或吡啶基，其中，該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7所取代。於此體系之另一態樣中，R6及R7各自獨立示H、烷基、或雜芳基。於此體系之另一態樣中，R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成經取代或未經取代的4-6員雜環，其包含0至2個選自N、O或S的雜原子。於此體系之另一態樣中，L2示-CH2-。於此體系之另一態樣中，X1示-CH2-。於此體系之另一態樣中，L1示-O-。於此體系之另一態樣中，L1示-NH-。
於式Ia之一體系中，R4及R5各自獨立示H或CH3且D示吡啶基、六氫吡啶基、或六氫吡基。於此體系之另一態樣中，X1示-CH2-。於此體系之另一態樣中，X1示C1-C6伸烷基。於此體系之另一態樣中，X1示C1-C6伸雜 烷基。於此體系之另一態樣中，X1示C1-C6經取代的伸雜烷基。於此體系之另一態樣中，L1示-O-。於此體系之另一態樣中，L1示-NH-。
於式Ia之一體系中，R4及R5連同彼等所連接的碳一起示-C(O)-且D示苯基、聯苯基或吡啶基，其中，該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7所取代。於此體系之另一態樣中，R6及R7各自獨立示H、烷基、或雜芳基。於此體系之另一態樣中，R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成經取代或未經取代的4-6員雜環，其包含0至2個選自N、O或S的雜原子。於此體系之另一態樣中，L2示-CH2-。於此體系之另一態樣中，X1示-CH2-。於此體系之另一態樣中，L1示-O-。於此體系之另一態樣中，L1示-NH-。
於式Ia之一體系中，R4及R5連同彼等所連接的碳一起形成-C(O)-且D示吡啶基、六氫吡啶基、或六氫吡基。於此體系之另一態樣中，X1示-CH2-。於此體系之另一態樣中，X1示C1-C6伸烷基。於此體系之另一態樣中，X1示C1-C6伸雜烷基。於此體系之另一態樣中，X1示C1-C6經取代的伸雜烷基。於此體系之另一態樣中，L1示-O-。於此體系之另一態樣中，L1示-NH-。
於一體系中，式II化合物係如式IIa所示者：
或其藥學上可接受的鹽類，其中：L1示-NH-或-O-；R1示烷基、經取代的烷基、雜烷基、經取代的雜烷基、雜環基烷基、經取代的雜環基烷基、碳環基烷基或經取代的碳環基烷基；R4及R5各自獨立示H或C1-C6烷基或是在相同碳上之任何R4及R5當與彼等所連接的碳一起時，示-C(O)-；X1示C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基或C1-C6經取代的伸雜烷基；D示苯基、聯苯基或吡啶基，其中，該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7所取代；或是D示吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡基或1,2,3,4-四氫異喹啉基；n示0或1；R3示鹵素、氰基、烷基、碳環基、碳環基烷基、鹵烷基、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10或-CHO；L2示C1-C6伸烷基或一共價鍵；R6及R7各自獨立示H、烷基、或雜芳基；或是 R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成經取代或未經取代的4-6員雜環，其包含0至2個選自N、O或S的雜原子。
於式IIa之一體系中，R4及R5各自獨立示H或C1-C6烷基。於式IIa之另一體系中，R4及R5各示H。於式IIa之另一體系中，L1示-O-。於式IIa之另一體系中，L1示-NH-。於式IIa之另一體系中，X1示C1-C6伸烷基。於式IIa之另一體系中，X1示C1-C6伸雜烷基。於式IIa之另一體系中，X1示C1-C6經取代的伸雜烷基。於式IIa之另一體系中，X1示-CH2-。於式IIa之另一體系中，D示苯基、聯苯基或吡啶基，其中，該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7所取代。於式IIa之另一體系中，D示吡啶基、六氫吡啶基、或六氫吡基。於式IIa之另一體系中，L2示-CH2-。於式IIa之另一體系中，R6及R7各自獨立示H、烷基、或雜芳基。於式IIa之另一體系中，R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成經取代或未經取代的4-6員雜環，其包含0至2個選自N、O或S的雜原子。
於式IIa之一體系中，R4及R5各自獨立示H或CH3且D示苯基、聯苯基或吡啶基，其中，該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7所取代。於此體系之另一態樣中，R6及R7各自獨立示H、烷基、或雜芳基。於此體系之另一態樣中，R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成經取代或未經取代的4-6員雜環，其包含0至2個選自N、O或S的雜原子。於此體系之另一態樣中，L2示-CH2-。於此 體系之另一態樣中，X1示-CH2-。於此體系之另一態樣中，L1示-O-。於此體系之另一態樣中，L1示-NH-。
於式IIa之一體系中，R4及R5各自獨立示H或CH3且D示吡啶基、六氫吡啶基、或六氫吡基。於此體系之另一態樣中，X1示-CH2-。於此體系之另一態樣中，X1示C1-C6伸烷基。於此體系之另一態樣中，X1示C1-C6伸雜烷基。於此體系之另一態樣中，X1示C1-C6經取代的伸雜烷基。於此體系之另一態樣中，L1示-O-。於此體系之另一態樣中，L1示-NH-。
於另一體系中，係提供選自下列的式II化合物： 或其藥學上可接受的鹽類或酯類。
定義
除非另有說明，用於本文之下面的專有名詞及措辭具有下列意義。特定名詞或措辭未特別加以定義的事實不應視為不確定或缺乏明晰性，彼等名詞在本文中係以彼等通常的定義來使用。當本文使用到商品名時，申請人意欲獨立包括該商品名的產物以及該商品名之產物的活性藥學成分。
當「治療」一詞以及其文法上的均等詞用於治療疾病的上下文時，係指減緩或停止疾病的進行、或是改善疾病之至少一個症狀，較佳的是，改善疾病之一個以上的症狀。例如，C型肝炎病毒感染的治療可包括：降低經HCV感染之人類體內的HCV病毒量、及/或降低經HCV感染之人類的黃膽嚴重性。
本文所用到之「本發明之化合物」或「式Ia或式II或式IIa之化合物」係指式Ia或II或IIa之化合物，包括彼等之另類形式，諸如，彼等之溶劑化形式、水合形式、酯化形式、或生理功能衍生物。本發明之化合物亦包括彼等之互變異構形式，例如，本文所描述之互變異構「烯醇類」。同樣地，關於可單離的中間物，「式(編號)之化合物」係指該通式所示之化合物及其另類形式。
「烷基」係指含有直鏈、二級、三級或環狀碳原子的烴。例如，烷基基團可具有1至20個碳原子(亦即，C1-C20烷基)、1至10個碳原子(亦即，C1-C10烷基)、或是1至6個碳原子(亦即，C1-C6烷基)。適當烷基基團的例子包括(但不侷限於)：甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，異丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH2)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，異丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，第二丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，第三丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH-3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基( -CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、以及辛基(-(CH2)7CH3)。
「烷氧基」係指具有通式-O-烷基的基團，其中該烷基係如前文所定義者，其係經由一氧原子連接至母分子。烷氧基基團之烷基部份可具有1至20個碳原子(亦即，C1-C20烷氧基)、1至12個碳原子(亦即，C1-C12烷氧基)、或是1至6個碳原子(亦即，C1-C6烷氧基)。適當烷氧基基團的例子包括(但不侷限於)：甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、第三丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等等。
「鹵烷基」係如前文所定義的烷基，其中烷基基團內有一或多個氫原子被鹵素原子所取代。鹵烷基基團之烷基部分可具有1至20個碳原子(亦即，C1-C20鹵烷基)、1至12個碳原子(亦即，C1-C12鹵烷基)、或是1至6個碳原子(亦即，C1-C6烷基)。適當之鹵烷基的例子包括(但不侷限於)：-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等等。
「烯基」係指含有直鏈、二級、三級或環狀碳原子且具有至少一個不飽和位置(亦即，碳-碳sp2雙鍵)的烴。例 如，烯基基團可具有2至20個碳原子(亦即，C2-C20烯基)、2至12個碳原子(以及，C2-C12烯基)、或是2至6個碳原子(亦即，C2-C6)烯基)。適當之烯基基團的例子包括(但不侷限於)：伸乙基、乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、環丙烯基(-C5H7)、以及5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。
「炔基」係指含有直鏈、二級、三級或環狀碳原子且具有至少一個飽和位置(亦即，碳-碳sp參鍵)的烴。例如，炔基基團可具有2至20個碳原子(亦即，C2-C20炔基)、2至12個碳原子(亦即，C2-C12炔基)、或是2至6個碳原子(亦即，C2-C6炔基)。適當炔基的例子包括(但不侷限於)：乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等等。
「伸烷基」係指飽和、支鏈或直鏈或是環狀烴原子團，其具有二個自母烷的同一碳原子或不同之二個碳原子移除二個氫原子所衍生得的二價原子團中心。例如，伸烷基基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或是1至6個碳原子。典型的伸烷基原子團包括(但不侷限於)：亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-)、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等等。
「伸烯基」係指不飽和、支鏈或直鏈或是環狀烴原子團，其具有二個自母烯的同一碳原子或不同之二個碳原子移除二個氫原子所衍生得的單價原子團中心。例如，伸烯 基基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或是1至6個碳原子。典型的伸烷基原子團包括(但不侷限於)：1,2-伸乙烯基(-CH=CH-)。
「伸炔基」係指不飽和、支鏈或直鏈或是環狀烴原子團，其具有二個自母炔的同一碳原子或不同之二個碳原子移除二個氫原子所衍生得的單價原子團中心。例如，伸烷基基團可具有1至20個碳原子、1至10個碳原子、或是1至6個碳原子。典型的伸烷基原子團包括(但不侷限於)：伸乙炔基(-C≡C-)、伸丙炔基(-CH2C≡C-)、以及4-伸戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
「胺烷基」係指一非環狀烷基原子團，其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)上的氫原子中有一者被胺基原子團所取代。
「醯胺基烷基」係指一非環狀烷基原子團，其中鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)上的氫原子中有一者被-NRaCORb基團所取代，其中Ra示氫或烷基且Rb示如本文所定義的烷基、經取代的烷基、芳基、或經取代的芳基，例如，-(CH2)2-NHC(O)CH3、-(CH2)3-NH-C(O)-CH3等等。
「芳基」係指單價的芳族烴原子團，其係自母芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子所衍生得的。例如，芳基基團可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或是6至12個碳原子。典型的芳基基團包括(但是不侷限於)：衍生自苯(例如苯基)、經取代的苯、萘、蒽、聯苯等等的 原子團。
「伸芳基」係指如前文所定義之芳基，其具有二個自母芳基的同一碳原子或不同之二個原子移除二個氫原子所衍生得的單價原子團中心。典型的伸芳基原子團包括(但不侷限於)：伸苯基。
「芳烷基」係指一非環狀的烷基原子團，其鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)上的氫原子中有一者被芳基原子團所取代。典型的芳烷基基團包括(但不侷限於)：苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘並苄基、2-萘並苯基乙-1-基等等。該芳烷基基團可包含6至20個碳原子，例如，該烷基分子片段有1至6個碳原子，而該芳基分子片段則有6至14個碳原子。
「芳烯基」係指一非環狀烯基原子團，其鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子，但亦可為sp2碳原子)上的氫原子中有一者被芳基原子團所取代。該芳烯基的芳基部分可包括，例如，本文所揭示之任何芳基，且該芳烯基的烯基部分可包括，例如，本文所揭示的任何烯基。該芳烯基可包含6至20個碳原子，例如，該烯基分子片段有1至6個碳原子，而該芳基分子片段則有6至14個碳原子。
「芳炔基」係指一非環狀炔基原子團，其鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子，但亦可為sp碳原子)上的氫原子中有一者被芳基原子團所取代。該芳炔基的芳基部分可包括，例如，本文所揭示的任何芳基，且該芳炔基的炔 基部分可包括，例如，本文所揭示的任何炔基。該芳炔基基團可包含，6至20個碳原子，例如，該炔基分子片段有1至6個碳原子，而該芳基分子片段則有6至14個碳原子。
「鹵素」係指F、Cl、Br、或I。
本文所用之「鹵烷基」係指如本文所定義的烷基基團，其經至少一個鹵素所取代。本文所用之支鏈或直鏈「鹵烷基」基團的例子包括(但不侷限於)：獨立經一或多個鹵素(例如，氟基、氯基、溴基、以及碘基)所取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、以及第三丁基。「鹵烷基」一詞應被詮釋為包括如過氟烷基基團的取代基，諸如，-CF3。
本文所用之「鹵基烷氧基」一詞係指-ORa基團，其中，Ra係如本文所定義的鹵烷基。鹵基烷氧基基團之非設限的例子包括：-O(CH2)F、-O(CH)F2、以及-OCF3。
與烷基、芳基、芳烷基、碳環基、雜環基、以及本文所用之其他基團有關之「經取代的」一詞，例如，「經取代的烷基」、「經取代的芳基」、「經取代的芳烷基」、「經取代的雜環基」、以及「經取代的碳環基」，意指一基團，分別為烷基、伸烷基、芳基、芳烷基、雜環基、碳環基，其有一或多個氫原子各自獨立被非氫取代基所取代。典型的取代基包括(但不侷限於)：-X-、-R、-O-、=O、-OR、-SR、-S-、-NR2、-N(+)R3、=NR、-CX3、-CRX2-、-CR2X-、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、 -NO2、=N2、-N3、-NRC(=O)R、-NRC(=O)OR、-NRC(=O)NRR、-C(=O)NRR、-C(=O)OR、-OC(=O)NRR、-OC(=O)OR-、-C(=O)R、-S(=O)2OR、-S(=O)2R、-OS(=O)2OR、-S(=O)2NR、-S(=O)R、-NRS(=O)2R、-NRS(=O)2NRR、-NRS(=O)2OR、-OP(=O)(OR)2、-P(=O)(OR)2、-P(O)(OR)(O)R、-C(=O)R、-C(=S)R、-C(=O)OR、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NRR、-C(=S)NRR、-C(=NR)NRR、-NRC(=NR)NRR，其中各X獨立示鹵素：F、Cl、Br、或I；且各R獨立示H、烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、或是保護基或前藥分子片段。二價基團亦可類似地經取代。
習於此藝之士可認識到，當諸如「烷基」、「芳基」、「雜環基」等分子片段係經一或多個取代基所取代時，彼等或者可被稱為「伸烷基」、「伸芳基」、「伸雜環基」等分子片段(亦即，這表示母「烷基」、「芳基」、「雜環基」分子片段的至少一個氫原子已被所指出的取代基所取代)。在本文中，當「烷基」、「芳基」、「雜環基」等被稱為「經取代」或是顯示為概略地經取代(或是任意經取代，例如，當取代基的數目範圍在0至正整數之間)時，則「烷基」、「芳基」、「雜環基」等係被瞭解為可與「伸烷基」、「伸芳基」、「伸雜環基」等互換的。
「雜烷基」係指有一或多個碳原子被雜原子(諸如O、N或S)所取代的烷基基團。例如，若烷基基團之連接至母分子的碳原子被雜原子(例如，O、N、或S)所取代，則 所得到的雜烷基基團係分別為烷氧基基團(例如，-OCH3等等)、胺(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等等)、或是硫烷基基團(例如，-SCH3)。若烷基基團之未連接至母分子的非末端碳原子被雜原子(例如，O、N或S)所取代，則所得到的雜烷基基團係分別為烷基醚(例如，-CH2CH2-O-CH3等等)、烷基胺(例如，-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2等等)、或是硫烷基醚(例如，-CH2-S-CH3)。若該烷基基團的末端碳原子被雜原子(例如，O、N、或S所取代)，則所得到的雜烷基基團係分別為羥烷基基團(例如，-CH2CH2-OH)、胺烷基基團(例如，-CH2NH2)、或是烷基硫醇基團(例如，-CH2CH2-SH)。雜烷基基團可具有，例如，1至20個碳原子、1至10個碳原子、或是1至6個碳原子。C1-C6雜烷基係指具有1至6個碳原子的雜烷基基團。
本文所用到的「雜環」或「雜環基」，例如，係包括(但不侷限於)下列文獻內所記載的雜環：Paquette,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)，尤其是Chapters 1、3、4、6、7及9；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(John Wiley & Sons,New York,1950至今)，尤其是Volumes 13、14、16、19及28；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在本發明之一特定體系中，「雜環」包括本文所定義的「碳環」，其有一或多個(例如，1、2、3或4個)碳原子被雜原子(例如，O、N或S)所取代。「雜環」或「雜環基」二詞包括飽和的 環、部分不飽和的環、以及芳族環(亦即，雜芳族環)。雜環包括芳族及非芳族的單-、雙-、以及多環的環，可為稠合的、橋聯的、或螺環的。本文所使用之「雜環」一詞涵蓋(但不侷限於)：「雜芳基」。
經取代的雜環包括，例如，經本文所揭示之任何取代基(包括羰基)所取代的雜環。經羰基所取代之雜環基的一非限定例為：
雜環基的例子包括(供例示且非侷限)：吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫硫苯基、經硫氧化的四氫硫苯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、噻萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、六氫吡啶基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯啶基、氮雜環丁基、2-吡咯啶酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、去氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三基、6H-1,2,5-噻二基、2H,6H-1,5,2-二噻基、噻吩基、噻嗯基、哌喃基、異苯並呋喃基、苯並哌喃基、二苯並哌喃基、啡基、2H-吡咯基、異噻唑基、異唑基、吡基、嗒基、吲基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲 唑基、嘌呤基、4H-喹基、呔基、啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、啈啉基、喋啶基、4aH-肼甲醯基、肼甲醯基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡基、啡嘧基、呋吖基、啡基、異基、基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、六氫吡基、吲哚啉基、異吲哚啉基、啶基、嗎福啉基、唑啉基、苯並三唑基、苯並異唑基、羥吲哚基(oxindolyl)、苯並唑啉基、N-羧基鄰胺基苯甲醯基、以及雙四氫呋喃基： 。
舉例而言(且非設限)，與碳鍵結的雜環係鍵結在吡啶的2、3、4、5或6位置上；嗒的3、4、5或6位置上；嘧啶的2、4、5或6的位置上；吡的2、3、5或6的位置上；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4或5的位置上；唑、咪唑或噻唑的2、4或5位置上；異唑、吡唑或異噻唑的3、4或5位置上；氮雜環丙烷的2或3位置上；氮雜環丁烷的2、3或4位置上；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位置上或是異喹啉的1、3、4、5、6、7或8位置上。還更加典型的是，與碳鍵結的雜環包括：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒基、4-嗒基、5-嗒基、6-嗒基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2- 吡基、3-吡基、5-吡基、6-吡基、2-噻唑基、4-噻唑基或是5-噻唑基。
舉例而言(非設限)，與氮鍵結的雜環係鍵結在氮雜環丙烷、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、六氫吡啶、六氫吡、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位置上；異吲哚或異吲哚啉的2位置上；嗎福啉的4位置上；以及咔唑或β-咔啉的9位置上。還更加典型的是，與氮鍵結的雜環包括：1-氮雜環丙基、1-氮雜環丁基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、以及1-六氫吡啶基。
「伸雜環基」係指如本文所定義的雜環基，其係由用一開放價電(open valence)取代雜環基之碳原子或雜原子上的氫原子所衍生得的。類似地，「伸雜芳基」係指芳族的伸雜環基。
「雜環基烷基」係指一非環狀的烷基原子團，其鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)上的氫原子中有一者被一雜環基原子團所取代(亦即，雜環基-伸烷基分子片段)。典型的雜環基烷基基團包括(但不侷限於)：雜環基-CH2-、2-(雜環基)乙-1-基等等，其中該「雜環基」包括任何記載於前文的雜環基，包括記載於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry者。習於此藝之士亦可瞭解到，該雜環基可利用碳-碳鍵或碳-雜原子鍵，連接至雜環基烷基的烷基部分，先決條件為：結果所得到基團係化 學上安定的。該雜環基烷基基團包含2至20個碳原子，例如，芳烷基基團的烷基部分包含1至6個碳原子且雜環基分子片段則包含1至14個碳原子。雜環基烷基的例子包括(舉列而言且非設限)：5員之含硫、氧、及/或氮的雜環類，諸如，噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、唑基甲基、噻二唑基甲基等等；6員的含硫、氧及/或氮的雜環類，諸如，六氫吡啶基甲基、六氫吡基甲基、嗎福啉基甲基、吡啶基甲基、嗒基甲基、嘧啶基甲基、吡基甲基等等。
「雜環基烯基」係指一非環狀的烯基原子團，其鍵結至碳原子的氫原子中有一者(通常為末端或sp3碳原子，但亦可為sp2碳原子)被雜環基原子團所取代(亦即，雜環基-伸烯基-分子片段)。該雜環基烯基基團的雜環基部分包括任何本文所記載的雜環基，包括記載於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry者，且該雜環基烯基基團的烯基部分包括任何本文所記載的烯基基團。習於此藝之士亦可瞭解到，該雜環基基團可藉由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵，連接至該雜環基烯基的烯基部分，但是先決條件是：結果所得到的基團係化學上安定的。該雜環基烯基基團包含2至20個碳原子，例如，該雜環基烯基基團的烯基部分包含1至6個碳原子且該雜環基分子片段包含1至14個碳原子。
「雜環基炔基」係指一非環狀的炔基原子團，其鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子，但亦可為sp碳原子) 的氫原子中有一者被雜環基原子團所取代(亦即，雜環基-伸炔基-分子片段)。該雜環基炔基基團的雜環基部分包括任何本文所記載的雜環基，包括Principles of Modern Heterocyclic Chemistry所記載者，且該雜環基炔基基團的炔基部分包括任何本文所記載的炔基基團。習於此藝之士亦可瞭解到，該雜環基基團可藉由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵，連接至該雜環基炔基的炔基部分，先決條件為：結果所得到的基團係化學上安定的。該雜環基炔基基團包含2至20個碳原子，例如，該雜環基炔基基團的炔基部分包含1至6個碳原子且該雜環基分子片段包含1至14個碳原子。
「雜芳基」係指單價的芳族雜環基，其在環中具有至少一個雜原子。可包括在該芳族環內之適當雜原子的非限制例子包括：氧、硫、以及氮。雜芳基環的非限制例包括所有列在「雜環基」定義中的雜芳基環，包括：吡啶基、吡咯基、唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯並呋喃基、苯並硫苯基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、異唑基、吡唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、嗒基、嘧啶基、吡基等等。雜芳基亦包括單價的芳族雜環基，其包含一芳基分子片段以及一雜芳基基團。此等雜芳基之非限制例子有： 。
「碳環」或「碳環基」係指飽和、部分不飽和或芳族的環，其具有3至7個碳原子(單環時)、7至12個碳原子(雙環時)、以及多至約20個的碳原子(多環時)。單環的碳環具有3至6個環原子，更典型的是5或6個環原子。雙環的碳環具有7至12個環原子，例如，排列為雙環(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)系統，或是9或10個環原子，排列為雙環(5,6)或(6,6)系統。碳環包括芳族及非芳族的單-、雙-、以及多環的環，可為稠合的、橋聯的或螺環的。單環之碳環的非限制例子包括：環烷基基團，諸如，環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基，或芳基基團，諸如，苯基等等。因此，本文所用之「碳環」包含(但非侷限於)「芳基」、「苯基」以及「聯苯基」。
「伸碳環基」係指前文所定義的碳環基或碳環，其具 有自母碳環基之同一或二個不同碳原子移除二個氫原子所衍生得的二個單價原子團中心。典型的伸碳環原子包括(但不侷限於)：伸苯基。因此，本文所用之「伸碳環基」包含(但非侷限於)「伸芳基」。
「碳環基烷基」係指一非環狀原子團，其鍵結至碳原子(通常為末端或sp3碳原子)的氫原子中有一者被前文所定義的碳環基原子團所取代。典型的碳環基烷基基團包括(但非侷限於)：芳基烷基基團，諸如，苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘並苄基、2-萘並苯基乙-1-基，或是環烷基烷基基團，諸如，環丙基甲基、環丁基乙基、環己基甲基等等。該芳基烷基基團可包含6至20個碳原子，例如，烷基分子片段係1至6個碳原子，而該芳基分子片段係6至14個碳原子。該環烷基烷基基團可包含4至20個碳原子，例如，該烷基分子片段係1至6個碳原子，而該環烷基基團係3至14個碳原子。
「芳基雜烷基」係指本文所定義的雜烷基，其中有一氫原子(其係連接至碳原子或雜原子上)被本文所定義的芳基基團所取代。該芳基基團可鍵結至該雜烷基的碳原子上，或是該雜烷基的雜原子上，先決條件為：結果所得到的芳基雜烷基基團提供了化學上安定的分子片段。例如，一芳基雜烷基基團可具有下列通式：-伸烷基-O-芳基、-伸烷基-O-伸烷基-芳基、-伸烷基-NH-芳基、-伸烷基-NH-伸烷基-芳基、-伸烷基-S-芳基、-伸烷基-S-伸烷基-芳基等等。此外，在前述通式中的任何伸烷基分子片段可進一步 經本文所定義或例示的任何取代基所取代。
「雜芳基烷基」係指本文所定義的烷基，其中有一氫原子被本文所定義的雜芳基基團所取代。雜芳基烷基的非限制例包括：-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-唑基、-CH2-唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-異吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯並呋喃基、-CH2-苯並硫苯基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-異唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-異噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-異喹啉基、-CH2-嗒基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-異吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯並呋喃基、-CH(CH3)-苯並硫苯基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-異唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-異噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-異喹啉基、-CH(CH3)-嗒基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡基等等。
與本發明通式之化合物的一特定分子片段相關之「任意經取代」一詞(例如，任意經取代之芳基)，係指該分子片段具有0、1、或更多的取代基。
習於此藝之士可瞭解到，本發明之化合物能夠以溶劑化或水合的形式存在。本發明之範圍亦包括如是形式。同樣地，習於此藝之士可瞭解到，本發明化合物能夠酯化。 本發明之範圍包括酯類以及其他生理機能的衍生物。本發明之範圍亦包括互變異構形式，亦即，本文所記載的互變異構「烯醇類」。此外，本發明之範圍包括本文所記載之化合物的前藥形式。
「酯類」係指化合物之任何酯類，其中該分子之任何-COOH官能基被-C(O)OR官能基所取代，或是其中該分子之任何-OH官能基被-OC(O)R官能基所取代，其中該酯類之R分子片段係形成安定酯分子片段的任何含碳基團，包括(但不侷限於)：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基以及彼等之經取代的衍生物。酯類亦可包括「互變異構烯醇類」的酯類(如前文所記載者)，例如，如下文所示者： 。
「彼等之酯類」一詞包括(但不侷限於)：彼等之藥學上可接受之酯類。
用於本文的「前藥」一詞係指投藥於生物系統時會因自然發生的化學反應、酶促化學反應、光解反應、及/或代謝化學反應而產生藥性物質(亦即，活性成份)的任何化合物。因此，前藥係治療活性化合物的共價改性類似物或 隱性形式(latent form)。
習於此藝之士可瞭解到，式I或II化合物之取代基及其他分子片段應加以選擇，俾便提供充分安定而可提供藥學上有用之化合物的化合物，該藥學上有用的化合物係指可調配為具有可接受之安定性的藥學組成物者。具有如是安定性之式I或II化合物被視為符合本發明之範圍。
習於此藝之士可瞭解到，本發明之化合物可含有一或多個掌性中心。本發明之範圍包括包括如是形式。同樣地，習於此藝之士可瞭解到，本發明化合物能夠酯化。本發明之範圍包括酯類以及其他生理機能的衍生物。本發明之範圍亦包括互變異構形式，亦即，本文所記載的互變異構「烯醇類」。此外，本發明之範圍包括本文所記載之化合物的前藥形式。
式Ia、IIa、或II化合物及其藥學上可接受的鹽類可以不同之同素異形體或假同素異形體存在。如本文中所用者，晶狀同素異形現象係指晶狀化合物以不同晶狀結構存在的能力。同素異形現象通常可因應溫度、壓力、或是該二者同時之變化而發生的。同素異形現象亦可因結晶過程的變異而產生。同素異形體可藉由各種技藝上已知的物理特性，諸如，X射線繞射圖、溶解度、以及熔點，加以區分。晶狀同素異形現象可因晶體堆積的差異(堆積同素異形現象)或同分子之不同構形異構物之間的堆積差異(構形異構性同素異形現象)而造成。如本文所用者，晶狀假同素異形現象係指化合物之水合物或溶劑化物之不同晶體結 構存在的能力。本發明之假同素異形現象可因晶體堆積的差異(堆積同素異形現象)或因同分子之不同構形異構物之間的堆積差異(構形異構性同素異形現象)而存在。本發明包含式I-II化合物及彼等之藥學上可接受鹽類之所有同素異形體以及假同素異形體。
式Ia、IIa、或II化合物及彼等之藥學上可接受的鹽類亦可以非晶形的固體存在。如本為所用者，非晶形的固體乃固體中沒有長程序(long-range order)原子位置的固體。此定義同樣適用於晶體大小係2米或更小時。添加劑(包括溶劑)可用於產生本發明之非晶形體。本發明包含式Ia、IIa、或II化合物及彼等之藥學上可接受之鹽類的所有非晶形體。
本文所記載之某些化合物含有一或多個掌性中心，或是另外亦能夠以數個立體異構物的形式存在。本發明之範圍包括立體異構物之混合物，還有純化的鏡像異構物或富鏡像異構物/非鏡像異構物的混合物。本發明通式所示之化合物的各別異構物，還有彼等之任何完全或部分平衡的混合物，亦包括在本發明之範圍內。本發明亦包括前述通式所示化合物之各別異構物，還有彼等之異構物的混合物(其中有一或多個掌性中心係反向的)。
「掌性」一詞係指分子具有鏡像夥伴之不重疊性質，而「非掌性」一詞係指分子與彼等之鏡像夥伴係可重疊的。
「立體異構物」係指具有相等的化學構成但原子或基 團的空間排列不同的化合物。
「非鏡像異構物」係指有二或多個掌性中心且其分子互不為鏡像的立體異構物。非鏡像異構物具有不同的物理性質，例如，熔點、沸點、光譜性質、以及反應性。非鏡性異構物的混合物可在高解析分析程序(諸如，電泳法及層析法)下進行分離。
「鏡像異構物」係指互為不可重疊鏡像之化合物的二個立體異構物。
本文所採用的立體化學定義及約定大抵係依循S.P.Paker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984),McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New York。有許多有機化合物係以光學活性的形式存在，亦即，彼等具有使平面偏振光的平面旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，字首D及L或R及S係用來表示該分子針對其掌性中心的絕對構型。字首d及1或(+)及(-)係用來派定化合物之旋轉平面偏振光的符號，(-)或1意指該化合物係左旋的。標示有字首(+)或d的化合物係右旋的。就某一特定化學結構而言，此等立體異構物係相等的，除了彼等係相互為鏡像之外。一特定的立體異構物亦可稱作為鏡像異構物，且如是異構物的混合物通常係稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物的50：50混合物稱為消旋混合物或消旋物，彼等可在化學反應或過程內無立體選擇性或立體專一 性的時候發生。「消旋混合物」及「消旋物」二詞係指二種鏡像異構物種之無光學活性的等莫耳混合物。
本發明包括本文所記載之化合物的鹽類或溶劑化物，包括彼等之組合物，諸如，鹽類之溶劑化物。本發明之化合物可以溶劑化的形式(例如，水合物)，還有未溶劑化的形式存在，且本發明涵蓋所有如是的形式。
一般而言，但非絕對的，本發明之鹽類係藥學上可接受的鹽類。涵蓋於「藥學上可接受之鹽類」一詞內的鹽類係指本發明之化合物的無毒性鹽類。
適當之藥學上可接受之鹽類的例子包括：無機酸加成鹽類，諸如，氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、以及硝酸鹽；有機酸加成鹽類，諸如，乙酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、甘醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、以及抗壞血酸鹽；與酸性胺基酸所形成的鹽類，諸如，天冬胺酸鹽以及麩胺酸鹽；鹼金屬鹽類，諸如，鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽類，諸如，鎂鹽以及鈣鹽；銨鹽；有機鹼式鹽類，諸如，三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、吡啶甲酸鹽、二環己基胺鹽、以及N,N’-二苄基乙二胺鹽；以及與鹼式胺基酸所形成的鹽類，諸如，離胺酸鹽以及精胺酸鹽。在某些情況下，鹽類可為水合物或乙醇溶劑化物。
保護基
在本發明內容的前後文中，保護基包括前藥分子片段及化學保護基。
保護基係可輕易獲得，廣為眾知且普遍使用的，而且可任意用於防止合成反應過程(亦即，製備本發明化合物的途徑或方法)中被保護基團所進行的副反應。當使用保護基來保護基團時，對於要保護哪個基團所作之決定的最大部分以及化學保護基「PG」的性質係取決於受到保護之反應的化學(例如，酸性、鹼性、氧化、還原或其他條件)，以及預定的合成方向。若化合物係經多個PG所取代，則彼等PG基團無需且通常係非相同的。一般而言，PG可用於保護官能基，諸如，羧基、羥基、硫基或胺基，且因而可防止副反應或是促進合成的效率。進行去保護反應以產生自由、去保護基團的順序係取決於合成的預定方向以及將遭遇到的反應條件，且可以技術人員所決定的任何順序來進行。
可對本發明化合物之各種官能基進行保護。例如，-OH基團(不論為羥基、羧酸、膦酸、或其他官能基)的保護基包括：「形成醚或酯的基團」。形成醚或酯的基團能夠在本文所列出的合成流程中用作為化學保護基。然而，如習於此藝之士所瞭解的，某些羥基及硫基保護基既非形成醚亦非形成酯的基團，且係包括在醯胺類，討論於下文中。
有非常多數的羥基保護基及形成醯胺的基團以及對應的化學裂解反應係敘述於Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1999,ISBN 0471-16019-9)(“Greene”)。亦可參見Kocienski,Philip J.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994)，其以其整體併入本文為參考。尤其是Chapter 1,Protecting Groups：An Overview,pages 1-20；Chapter 2,Hydroxyl Protecting Groups,pages 21-94,Chapter 3,Diol Protecting Groups,pages 95-117；Chapter 4,Carboxyl Protecting Groups,pages 118-154；Chapter 5,Carbonyl Protecting Groups,pages 155-184。關於羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸及其他酸類的保護基，可參見Greene，如下文所列出者。如是基團包括(舉例而言且非設限)：酯類、醯胺類、肼類等等。
形成醚及酯的保護基團
形成酯的基團包括：(1)膦酸酯形成酯的基團，諸如，膦醯胺酯類(phosphonamidate esters)、硫代磷酸酯類、膦酸酯類、以及膦二醯胺酯類(phosphon-bis-amidates)；(2)形成羧酸酯的基團；以及(3)形成硫酯的基團，諸如，磺酸酯類、硫酸酯類、以及亞磺酸酯類。
本發明化合物之代謝物
本文所記載之化合物的體內代謝產物亦落在本發明之範圍內。如是之產物可由，例如，投藥之化合物主要因酶 促過程所進行之氧化、還原、水解、醯胺化，酯化等等所產生的。因此，本發明包括了包含令本發明化合物與哺乳動物接觸一段足以產生其代謝產物的過程所產生的化合物。如是產物通常係藉由下列方式識別出的：製備經標記的(例如，C14或H3)本發明化合物，以可偵測的劑量(例如，大於約0.5mg/kg)，將其非經腸地投藥給動物(諸如，大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子、或人類)，給予充分的時間，讓代謝發生(通常為約30秒至30小時)，並且自尿液、血液或其他生物樣本分離出其轉化產物。由於此等產物係經過標記的，所以易於單離出來(其他者係藉由使用能夠與活存於代謝物內之抗原決定基結合的抗體，而單離出來的)。代謝物的結構係以傳統的方式來測定的，例如，藉由MS或NMR分析。一般而言，代謝物的分析係依照與習於此藝之士所熟知之慣用的藥物代謝研究相同的方式，來進行的。只要不是在活體內可發現到的代謝產物，皆可用於本發明化合物之治療性給藥的診斷分析，即使彼等本身不具有抗感染活性。
式Ia或II或IIa化合物
本發明化合物之各種屬以及亞屬的定義及取代基記載且例示於本文中。習於此藝之士應可瞭解到，前文所記載之定義及取代基的任何組合應不至於產生無法實施的物種或化合物。「無法實施的物種或化合物」係指違反相關之科學原理(諸如，例如，碳原子連接至四個以上的共價鍵) 或是化合物過於不穩定，而無法單離及調配為藥學上可接受的劑型。
藥學調配物
本發明之化合物可與習用載體及賦形劑(彼等係根據一般的實務來選擇)調配在一起。片劑含有賦形劑、滑動劑、填料、黏合劑等等。水性調配物係製備成無菌的形式，且在預定以口服之外的途徑遞送時，通常係等滲的。所有的調配物將任意含有賦形劑，諸如，Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中所列出者，其以其整體併入本文為參考。賦形劑包括：抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如，EDTA)、碳水化合物(諸如，糊精、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素)、硬脂酸等等。調配物的pH係在約3至約11的範圍內，但是通常為約7至10。
雖然活性成份可能單獨投藥，但是彼等宜呈現為藥學調配物的形式。本發明之調配物(同時就獸醫用及人類用而言)包含至少一種活性成份，連同一或多種可接受的載體及任意的其他治療成分。該載體必須為「可接受的」，這是就與調配物中的其他成份相容且對於其受納者係生理上無害者而言。
該調配物包括適用於前述投藥途徑者。該調配物可方便地製備成單位劑量形式且可藉由任何製藥學上已知的方法來製備。調配技術及方法通常可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.)，其以其整體併入本文為參考。如是方法包括將活性成份與載體(其係由一或多種輔助成分所構成)結合在一起的步驟。一般而言，該調配物可藉由將活性成份與液態載體或細碎的固體載體或是該二者均勻地且密切地結合在一起，然後，視需要，將產物成型，而製備得。
適用於經口投藥之本發明調配物可呈現為個別單位，諸如，囊劑、扁囊劑或片劑，彼等各含有既定之量的活性成份；粉劑或粒劑；在水性或非水性液體內的溶液或懸浮液；或是水基的液態乳液或是油基的液態乳液。該活性成份還可以快速輸液、煎膏劑(electuary)或糊劑的形式來投藥。
片劑可藉由任意與一或多種輔助成分一起壓縮或模壓而製得。可藉由於一適當的機器中，對呈自由流動形式(諸如，粉末或顆粒)的活性成份(其係任意與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合在一起)，進行壓縮，而製備得壓縮片劑。模壓片劑係藉由於一適當的機器中，對粉末狀的活性成份(經惰性液態稀釋劑潤濕)，進行模壓，而製得的。片劑可任意塗覆有塗層或加以刻痕，且可任意地予以調配，而提供活性成份的緩慢或控制釋離。
在投用於眼部或其他外部組織(例如，嘴及皮膚)時，該調配物宜以局部用軟膏或乳膏來施用，該軟膏或乳膏含有，例如，0.075至20重量%的活性成份(包括在0.1%至 20%範圍內以0.1重量%之量增加的活性成份，諸如，0.6重量%、0.7重量%等等)，宜為0.2至15重量%，最佳為0.5至10重量%。當調配為軟膏時，活性成份可與石蠟基或水可互溶基一起使用。另外，活性成份亦可與水性的乳膏基調配在一起。
視需要，乳膏的水相可包括，例如，至少30重量%之多羥醇，亦即，具有二或多個羥基的醇(諸如，丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇(包括PEG 400)以及彼等之混合物)。局部用調配物宜包括可加強活性成份透過皮膚或其他感染區域的吸收或滲透的化合物。如是之皮膚滲透加強劑的例子包括：二甲亞碸及相關的類似物。
本發明乳液之油相可由已知的成分依已知的方式構成。雖然該相可僅包含乳化劑，但其宜包含至少一種乳化劑與一種脂質或一種油質或同時與脂質及油質的混合物。較佳的是，親水性乳化劑係與親脂性的乳化劑(其係作為安定劑)包含在一起。同時包含一種油質及一種脂質亦為較佳者。在有或無安定劑的情況下，所有的乳化劑一起構成所謂的乳化蠟，且該蠟與該油質及脂質構成所謂的乳化乳膏基質，而形成乳膏製劑的油狀分散相。
適用於本發明之調配物的乳化劑及乳化安定劑包括：Tween® 60、Span® 80、鯨蠟醇、苯甲醇、肉荳蔻醇、硬脂酸甘油酯以及月桂基硫酸鈉。
適用於調配物的油質或脂質的選擇係根據欲達到之想 要的美容性質。乳膏宜為不油膩、不沾色且可洗掉的產物，具有適當的稠度，以避免自軟金屬管或其他容器漏出來。可使用直鏈或支鏈、單或二元烷基酯類，諸如，二-異己二酸酯、油酸癸酯、軟脂酸異丙酯、硬酯酸丁酯、軟脂酸2-乙基己酯或是支鏈酯類的摻合物(稱作Crodamol CAP)，後三者為較佳的酯類。根據所要求的性質，彼等可單獨使用或併合使用。另外，還可使用高熔點脂類，諸如，白軟石蠟及/或液態石蠟或其他礦油。
根據本發明之藥學調配物包含一或多個本發明之化合物連同一或多種藥學上可接受的載體或賦形劑以及任意的其他治療劑。含有活性成份的藥學調配物可呈適用於預定之投藥方法的劑型。當用於口服時，例如，可製備成片劑、錠劑、糖錠、水性或油性懸浮劑、分散粉劑或粒劑、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。預定用於口服的組成物可根據藥學組成物製造技藝上已知的任何方法來製備，且如是之組成物可含有一或多種藥劑，包括：增甜劑、調味劑、染色劑及防腐劑，以提供美味的調配物。含有活性成份以及與其摻合之無毒性藥學上可接受的賦形劑(其適用於製造片劑)的片劑係可接受的。此等賦形劑可為，例如，惰性稀釋劑，諸如，碳酸鈣或鈉、乳糖、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、苯乙烯吡咯啶酮、磷酸鈣或鈉；成粒劑及崩解劑，諸如，玉米澱粉、或褐藻酸；黏合劑，諸如，纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可為未 經塗層塗覆或藉由已知技術(包括微膠囊化)予以塗覆，以延緩胃腸道內的分解及吸收，因而可在一段較長的時間內提供持續的作用。例如，可採用時間延緩物質，諸如，單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯單獨，或是彼等與蠟並用。
用於口服的調配物亦可呈現為硬膠囊的形式，其中活性成份係與惰性固體稀釋劑(例如，磷酸鈣或高嶺土)混合，或是呈現為軟膠囊的形式，其中該活性成份係與水或油介質(諸如，花生油、液態石蠟或橄欖油)混合。
本發明之水性懸浮液含有活性物質以及與其摻合之適用於製造水性懸浮液的賦形劑。如是賦形劑包括：懸浮劑，諸如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠以及阿拉伯膠，以及分散或潤濕劑，諸如，天然的磷脂(例如，卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如，十七碳烯氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之部份酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨聚醇單油酸酯)。該水性懸浮以亦可含有一或多種防腐劑，諸如，對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一或多種染色劑，一或多種調味劑以及一或多種增甜劑，諸如，蔗糖或糖精。
油性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於植物油(諸如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、或是礦油(諸如，液態石蠟)來調配。口服懸浮液可含有增稠劑(諸如，蜜蠟、 硬石蠟或鯨蠟醇)。可添加增甜劑(諸如，本文所提及者)及調味劑，以提供美味的口服製劑。此等組成物可藉由添加抗氧化劑(諸如，抗壞血酸)，而予以防腐。
適用於添加水來製備水性懸浮液之本發明的分散粉劑及粒劑，提供了與分散劑或潤濕劑、懸浮劑以及一或多種防腐劑摻合在一起的活性成份。適當的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑係如前文所例示者。亦可有其他的賦形劑存在，例如，增甜劑、調味劑及染色劑。
本發明之藥學組成物亦可呈水中油乳液的形式。該油相可為植物油(諸如，橄欖油或花生油)、礦油(諸如，液態石蠟)或彼等之混合物。適當的乳化劑包括：天然樹膠(諸如，阿拉伯樹膠以及黃蓍膠)、天然的磷脂酸酯(例如，大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸及己糖醇酐的酯類或部分酯類(諸如，山梨聚醇單油酸酯)、以及此等部份酯類與環氧乙烷的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨聚醇單油酸酯)。該乳液亦可含有增甜劑及調味劑。糖漿及酏劑可與增甜劑(諸如，甘油、山梨醇或蔗糖)調配在一起。如是之製劑亦可含有緩和劑、防腐劑、調味劑或染色劑。
本發明之藥學組成物可呈無菌注射用製劑的形式，諸如，無菌注射用水性或油質懸浮液。此懸浮液可根據已知的技藝，使用本文已提及之適當分散劑或潤濕劑以及懸浮液來製備。該無菌注射用製劑亦可呈在無毒性、非經腸可接受之稀釋劑或溶劑內的無菌注射用溶液或懸浮液(諸如，在1,3-丁二醇內的溶液)，或是可製備成冷凍乾燥粉末 。可採用之可接受的賦形劑及溶劑有：水、林格氏液(Ringer’s solution)以及等滲的氯化鈉溶液。此外，在傳統上，無菌的不揮發油類可用作於溶劑或懸浮介質。為達此目的，可使用任何無刺激性的不揮發油類，包括：合成的單-或二甘油酯。此外，脂肪酸類(諸如，油酸)同樣地可用於製備注射劑。
可與載體物質併合以產生單一劑量形式之活性成份的量係隨著接受治療之宿主及投藥的特定模式，而改變。例如，預定經口投藥給人類之緩釋調配物可含有約1至1000mg的活性物質，其與適當且便利用量之載體物質混合在一起，載體物質之量可在總組成物的約5至約95%(重量：重量)之間變動。該藥學組成物可經過製備而提供易於測量的量，供投藥之用。例如，預定用於經靜脈輸注的水溶液可含有約3至500μg之活性成份(相對於每毫升的溶液)，俾使輸注得以在約30ml/小時之速度下的適當體積來進行。
適用於投藥至眼部的調配物包括點眼液，其中活性成份係溶於或懸浮於適當的載體中，尤指適用於該活性成份的水性溶劑。該活性成份宜以0.5至20重量%之濃度(較佳為0.5至10重量%，尤指約1.5重量%)，出現於如是調配物中。
適用於局部投藥至嘴部之調配物包括：錠劑，其包含於調味基質(通常為蔗糖及阿拉伯樹膠或黃蓍膠)內的活性成份；軟錠劑，其包含在惰性基質(諸如，明膠及甘油、 或蔗糖及阿拉伯樹膠)內的活性成份；以及漱口藥水，其包含在適當液態載體內的活性成份。
用於經直腸投藥的調配物可呈現為包含適當基質(包含，例如，可可豆脂或水楊酸酯)的栓劑。
適用於經肺或經鼻投藥之調配物具有的粒子大小係，例如，在0.1至500μm的範圍內(包括在0.1至500μm範圍內之增加幅度為，諸如，0.5μm、1μm、30μm、35μm等等的粒子大小)，其係藉由快速吸入法，透過鼻道來投藥，或是藉由吸入法，透過嘴部來投藥，而達到肺泡囊。適當的調配物包括活性成份的水性或油性溶液。適用於噴霧或乾粉投藥的調配物可根據習用的方法來製備且可與其他治療劑(諸如，本文所記載之目前已用於治療或預防感染的化合物)一起遞送。
適用於陰道投藥的調配物可呈現為陰道栓劑、棉條、乳膏、凝膠、藥糊、泡沫或噴霧製劑，其除了活性成份之外，還含有諸如在技藝上已知為適當的載體。
適用於非經腸投藥的調配物包括：水性及非水性無菌注射溶液，彼等可含有抗氧化劑、緩衝劑、抗菌劑以及使該調配物與預定接受者的血液呈等滲的溶質；以及水性及非水性的無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
該調配物可呈現於單位劑量或多劑量容器內，例如，密封的安瓿及管形瓶，且可儲存於冷凍乾燥條件下，而在使用前，僅需添加無菌液態在體，例如，注射用水，立即可使用。臨時注射溶液及懸浮液可由前文所述種類的無菌 粉末、粒劑及片劑製備而得。較佳的單位劑量調配物係含有每日劑量或單位每日亞劑量(如本文所敘述者)或彼等之適當分量之活性成份者。
應可瞭解到，除了前文特別提及的成分之外，本發明之調配物可包括技藝上相關調配物類型習用的其他藥劑，例如，適用於口服的製劑可包括調味劑。
本發明之化合物亦可經調配以提供控制釋離的活性成份，致使投藥較不頻繁或是可改善活性成份的藥物動力學或毒性狀況(toxicity profile)。因此，本發明亦提供包含一或多種經調配供緩釋或控釋之本發明化合物的組成物。
活性成份的有效劑量係至少取決於：受治療病況的性質、毒性、該化合物係用於預防(劑量較低)或是拮抗活性疾病或病況、遞送的方法、以及藥學調配物的種類，且係由醫師，採用習用的劑量逐步增加研究，來決定的。該有效劑量預期可在約0.0001至約10mg/kg(體重)/天之間；典型為約0.001至約1mg/kg(體重)/天。更典型的是約0.01至約1mg/kg(體重)/天；更通常為約0.05至約0.5mg/kg(體重)/天。例如，就體重約70公斤的成人而言，每日的候補劑量係在0.05mg至約100mg的範圍內，或是在約0.1mg及約25mg之間，或是在約0.4mg至約4mg之間，且可呈單一或多重劑量的形式。
在又另一體系中，本發明揭示了一種藥學組成物，其包含式I或II化合物或彼等之藥學上可接受的鹽類、以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
投藥途徑
一或多種本發明之化合物(在本文稱作為活性成分)可藉由任何適用於所欲治療病況的途徑來投藥。適當的途徑包括：口服、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及經舌下)、經陰道及非經腸(包括：經皮下、經肌內、經靜脈內、經皮、硬膜下及硬膜內)等等途徑。較佳的途徑理應隨著，例如，接受治療者的病況，而改變。本發明化合物的優點之一在於彼等係具有口服生物可用率且可經口給藥。
組合療法
在一體系中，本發明之化合物係與其他的活性治療成份或藥劑合併使用。
於一體系中，可選用式Ia、II、或IIa化合物與其他活性藥劑的組合來治療患有病毒感染(例如，HBV、HCV、或HIV感染)的病患。
可用於HBV之活性治療藥劑包括：反轉錄酶抑制劑，諸如，拉美夫定(lamivudine，Epivir®)、安地福韋(adefovir，Hepsera®)、泰諾福韋(tenofovir，Viread®)、特必夫定(telbivudine，Tyzeka®)、恩特卡韋(entecavir，Baraclude®(貝樂克))、以及克樂夫定(Clevudine®)。其他有用的活性治療藥劑包括：免疫調節劑，諸如，干擾素α-2b(Intron A®)、長效型干擾素α-2a(Pegasys®)、干擾素α 2a(Roferon®)、干擾素α N1、強體松(prednisone)、去氫皮質醇(prednisolone)、塞瑪發辛(Thymalfasin®)、視黃 酸受體促效劑、4-甲基繖形酮、阿拉米福韋(Alamifovir®)、美他卡韋(Metacavir®)、阿佈服容(Albuferon®)、TLR的促效劑(例如，TLR-7促效劑)、以及細胞介素。
關於HCV的治療，其他活性治療成分或藥劑有：干擾素、立貝威靈或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷酸抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7促效劑、親環素抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥動增強劑(pharmacokinetic enhancer)、以及其他治療HCV的藥物、或是彼等之混合物。
化合物之組合通常係根據受治療之病況、成分之交叉反應以及該組合之藥理性質來選擇。例如，在治療感染(例如，HCV)時，本發明之組成物係與其他活性藥劑(諸如，本文中所記載者)併合。
可與式I或II化合物或勢必等之鹽類併合之適當活性藥劑或成分係選自下列：(1)干擾素，其係選自：長效型rIFN-α 2b(PEG-Intron)、長效型rIFN-α 2a(Pegasys)、rIFN-α 2b(Intron A)、rIFN-α 2a(Roferon-A)、干擾素α(MOR-22，OPC-18，Alfaferone，Alfanative，Multiferon，subalin)、干擾素alfacon-1[因福吉(Infergen)]、干擾素α-n1(Wellferon)、干擾素α-n3(Alferon)、干擾素-β(Avonex，DL-8234)、干擾素-ω(omega DUROS，Biomed 510)、艾伯干擾素 (albinterferon)α-2b(Albuferon)、IFN α-2b XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、醣化干擾素α-2b(AVI-005)、PEG-因福吉(PEG-Infergen)、長效型干擾素λ-1(長效型IL-29)、貝樂若奉(belerofon)、以及彼等之混合物；(2)立貝威靈及其類似物，彼等係選自：立貝威靈(Rebetol，Copegus)、它立貝威靈(taribavirin，Viramidine)、以及彼等之混合物；(3)HCV NS3蛋白酶抑制劑，其係選自：伯瑟派韋(boceprevir，SCH-503034，SCH-7)、特拉派韋(telaprevir，VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、ITMN-191、以及彼等之混合物；(4)α-葡萄糖苷酶1抑制劑，其係選自：瑟高析韋(celgosivir，MX-3253)、米吉立陀(Miglitol)、UT-231B、以及彼等之混合物；(5)保肝劑，其係選自：IDN-6556、ME 3738、LB-84451、西利畢靈(silibilin)、MitoQ、以及彼等之混合物；(6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑，其係選自：R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、凡洛皮西它賓(valopicitabine，NM-283)、MK-0608、以及彼等之混合物；(7)HCV NS5B聚合酶的非核苷酸抑制劑，其係選自： PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796[佈韋(nesbuvir)]、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、GS-9190、以及彼等之混合物；(8)HCV NS5A抑制劑，其係選自：AZD-2836(A-831)、A-689、以及彼等的混合物；(9)TLR-7促效劑，其係選自：ANA-975、SM-360320、以及彼等之混合物；(10)親環素抑制劑，其係選自：DEBIO-025、SCY-635、NIM811、以及彼等之混合物；(11)HCV IRES抑制劑，其係選自：MCI-067；(12)藥動增強劑，其係選自：BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、羅紅黴素(roxithromycin)、以及彼等之混合物；以及(13)其他供治療HCV的藥物，其係選自：胸腺素α 1[札達辛(Zadaxin)]、硝唑尼特(nitazoxanide，Alinea，NTZ)、BIVN-401[維若思塔(virostat)]、PYN-17[阿提瑞克斯(altirex)]、KPE02003002、阿提隆[actilon(CPG-10101)]、KRN-7000、西凡西爾(civacir)、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、塔凡辛(tarvacin)、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴維吐西馬伯(Bavituximab)、MDX-1106(ONO-4538)、奧古魯法尼得 (Oglufanide)、VX-497[美瑞美帕第伯(merimepodib)]、以及彼等之混合物。
此外，本發明之化合物可與其他治療藥劑合併使用，供治療或預防AIDS及/或出現於罹患AIDS患者的一或多種其他疾病(例如，細菌及/或黴菌感染；其他病毒感染，諸如，B型肝炎或C型肝炎；或是癌症，諸如，卡波西氏肉瘤)。該其他治療藥劑可與本發明之一或多個鹽類共調配(例如，共調配為片劑)。
如是其他治療藥劑的例子包括可有效治療或預防病毒、寄生蟲或細菌感染或相關病況、或是供治療腫瘤及相關病況的藥劑，包括：3’-疊氮基-3’-去氧胸苷(奇弗定(zidovudine)，AZT)、2’-去氧-3’-硫胞苷(thiacytidine)(3TC)、2’,3’-二去氧-2’,3’-二去氫腺苷(D4A)、2’,3’-二去氧-2’,3’-二去氫胸苷(D4T)、卡伯韋(carbovir，碳環2’,3’-二去氧-2’,3’-二去氫鳥苷)、3’-疊氮基-2’,3’-二去氧尿苷、5-氟基胸苷、(E)-5-(2-溴乙烯基)-2’-去氧尿苷(BVDU)、2-氯基去氧腺苷、2-去氧助間型黴素(coformycin)、5-氟嘧啶二酮(5-fluorouracil)、5-氟尿苷、5-氟-2’-去氧尿苷、5-三氟甲基-2’-去氧尿苷、6-氮雜尿苷、5-氟尿嘧啶酸、胺甲基葉酸(methotrexate)、三乙醯基尿苷、1-(2’-去氧-2’-氟-1-β-阿拉伯糖苷基(arabinosyl))-5-碘胞苷(FIAC)、四氫咪唑並(4,5,1-jk)-(1,4)苯二氮呯-2(1H)-硫酮(TIBO)、2’-正-環狀GMP、6-甲氧基嘌呤阿拉伯醣苷(ara-M)、6-甲氧基嘌呤阿拉伯醣苷 2’-O-戊酸鹽；胞嘧啶阿拉伯醣苷(ara-C)；2’,3’-二去氧核苷類，諸如，2’,3’-二去氧胞苷(ddC)、2’,3’-二去氧腺苷(ddA)以及2’,3’-二去氧肌苷(ddl)；非環狀核苷類，諸如，艾剋樂芙(acyclovir)、潘希樂芙(penciclovir)、發希樂芙(famciclovir)、甘希樂芙(ganciclovir)、HPMPC、PMEA、PMEG、PMPA、PMPDAP、FPMPA、HPMPA、HPMPDAP、(2R,5R)-9-四氫-5-(膦酸基甲氧基)-2-呋喃基腺嘌呤、(2R,5R)-1-四氫-5-(膦酸基甲氧基)-2-呋喃基胸腺嘧啶；其他抗病毒劑，包括：立貝威靈(腺嘌呤阿拉伯醣苷)、2-硫-6-硫唑脲嘧啶、殺結核菌素(tubercidin)、玫紅三羧酸(aurintricarboxylic acid)、3-去氮普拉辛(3-deazaneoplanocin)、普拉辛(neoplanocin)、金剛乙烷(rimantidine)、金剛胺(adamantine)、以及弗卡邁特(膦酸基甲酸三鈉)；抗菌劑，包括：殺菌性氟喹諾酮類(fluoroquinolones)[塞普沙辛(ciprofloxacin)、培氟沙辛(pefloxacin)等等]；胺基醣苷殺菌性抗生素(鏈黴素、建它黴素(gentamicin)、愛黴素(amicacin)等等)；β-內醯胺酶抑制劑(頭孢菌素、青黴素等等)；其他抗菌劑，包括：四環素、異菸鹼醯肼(isoniazid)、立復黴素(rifampin)、頭孢匹拉腙(cefoperazone)、可利若辛(clarithromycin)以及日舒(azithromycin)；抗寄生蟲或抗黴菌藥劑，包括：戊烷脒(pentamidine，1,5-雙(4’-胺基苯氧基)戊烷)、9-去氮肌苷、磺胺甲異唑、磺胺嘧啶、喹那匹拉明(quinapyramine)、金雞納鹼、氟可那唑(fluconazole)、克 康那唑(ketoconazole)、依曲康唑(itraconazole)、兩性黴素B、5-氟胞嘧啶、克氯黴唑(clotrimazole)、十六基磷膽鹼以及耐絲菌素(nystatin)；腎排泄抑制劑，諸如，羧苯磺胺(probenicid)；核苷傳遞抑制劑，諸如，待匹力達(dipyridamole)、地拉齊普(dilazep)以及硝苄基硫肌苷；免疫調節劑，諸如，FK506、環胞素A(cyclosporin A)、胸腺素α-1；細胞介素，包括：TNF及TGF-β；干擾素，包括：IFN-α、IFN-β、以及IFN-γ；介白素，包括：各種介白素；巨嗜細胞/顆粒細胞群落刺激因子，包括：GM-CSF、G-CSF、M-CSF；細胞介素拮抗劑，包括：抗TNF抗體、抗介白素抗體、可溶性介白素受體、蛋白質激酶C抑制劑等等。
可與本發明之化合物併用且具有拮抗HIV之活性的適當活性治療藥劑或成分包括：1)HIV蛋白酶抑制劑，例如，安佩那韋(amprenavir)、安塔那韋(atazanavir)、弗沙佩那韋(fosamprenavir)、音迪那韋(indinavir)、羅皮那韋(lopinavir)、瑞陀那韋(ritonavir)、羅皮那韋+瑞陀那韋、芬那韋(nelfinavir)、沙魁那韋(saquinavir)、提普那韋(tipranavir)、布卡那韋(brecanavir)、達如那韋(darunavir)、TMC-126、TMC-114、莫哲那韋(mozenavir，DMP-450)、JE-2147(AG1776)、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、以及GW640385X、DG17、PPL-100；2)反轉錄酶之HIV非核苷抑制劑，例如，卡普韋靈(capravirine)、艾米韋靈 (emivirine)、得拉維定(delavirdine)、艾發維瑞(efavirenz)、維拉平(nevirapine)、(+)四環香豆素A((+)calanolide A)、艾挫韋靈(etravirine)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、以及TMC-120、TMC-278[利皮韋靈(rilpivirine)]、艾發維瑞(efavirenz)、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453,061、RDEA806；3)反轉錄酶之HIV核苷抑制劑，例如，奇弗定(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、第達諾信(didanosine)、史達弗定(stavudine)、二脫氧胞苷(zalcitabine)、拉脈優(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、安多索韋(amdoxovir)、艾弗他濱(elvucitabine)、阿羅弗定(alovudine)、MIV-210、拉希韋(racivir，FTC)、D-d4FC、恩曲他濱(emtricitabine)、疊氮膦(phosphazide)、福齊弗定替酯(fozivudine tidoxil)、福沙弗定替酯(fosalvudine tidoxil)、阿比西提賓(apricitibine，AVX754)、安多索韋(amdoxovir)、KP-1461、阿巴卡韋+拉脈優、阿巴卡韋+拉脈優+奇弗定、奇弗定+拉脈優；4)反轉錄酶之HIV核苷酸抑制劑，例如，替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋酯+恩曲他濱(tenofovir disoproxil fumarate+emtricitabine)、替諾福韋酯+恩曲他濱+艾發維瑞、以及阿得福韋(adefovir)；5)HIV整合酶(integrase)抑制劑，例如，薑黃素、薑黃素的衍生物、菊苣酸(chicoric acid)、菊苣酸的衍生物、3,5-二咖啡基金雞納酸(3,5-dicaffeoylquinic acid)、3,5-二咖啡基金雞納酸的衍生物 、玫紅三羧酸、玫紅三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、提伏斯丁(tyrphostin)、提伏斯丁的衍生物、檞皮素、檞皮素的衍生物、S-1360、錦特韋(zintevir，AR-177)、L-870812以及L-870810、MK-0518[雷特格韋(raltegravir)]、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C；6)gp41抑制劑，例如，恩伏韋得(enfuvirtide)、希伏韋得(sifuvirtide)、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locus gp41、CovX、以及REP 9；7)CXCR4抑制劑，例如，AMD-070；8)進入抑制劑(entry inhibitor)，例如，SP01A，TNX-355；9)gp120抑制劑，例如，BMS-488043以及BlockAide/CR；10)G6PD及NADH-氧化酶抑制劑，例如，尹繆尼亭(immunitin)；10)CCR5抑制劑，例如，阿韋若克(aplaviroc)、維韋若克(vicriviroc)、INCB9471、PRO-140、INCB 15050、PF-232798、CCR5mAb004、以及瑪韋若克(maraviroc)；11)干擾素，例如，長效型rIFN-α 2b、長效型rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、IFN α-2b XL、rIFN-α 2a、複合型INF α、因福吉(infergen)、利比(rebif)、羅特龍(locteron)、AVI-005、PEG-因福吉、長效型IFN-β、口服干擾素α、福龍(feron)、瑞福龍(reaferon)、英特嗎剋思α(intermax alpha)、r-INF-β、因福吉+干擾素微克(actimmune)、IFN-ω+DUROS、以及阿步福龍(albuferon)；12)立貝威靈類似物，例如，瑞比達(rebetol)、可佩葛思(copegus)、雷凡威靈(levovirin)、VX-497、以及維拉密定(viramidine)[ 它瑞凡必靈(tarivabirin)]；13)NS5a抑制劑，例如，A-831以及A-689；14)NS5b聚合酶抑制劑，例如，NM-283、凡洛皮西它賓(valopicitabine)、R1626、PSI-6130(R1656)、HIV-796、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、以及XTL-2125；15)NS3蛋白酶抑制劑，例如，SCH-50304(SCH-7)、VX-950[特拉派韋(Telaprevir)]、ITMN-191、以及BILN-2065；16)α-配糖酶1抑制劑，例如，MX-3253[瑟高析維(celgosivir)]、以及UT-231B；17)保肝劑，例如，IDN-6556、ME 3738、MitoQ、以及LB-84451；18)HIV之非核苷抑制劑，例如，苯並咪唑衍生物、苯並-1,2,4-噻二衍生物、以及苯基丙胺酸衍生物；19)其他治療HIV的藥物，例如，札達辛(zadaxin)、硝唑尼特(nitazoxanide，alinea)、BIVN-401[維若思塔(virostat)]、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維吐西馬伯(bavituximab)、奧古魯法尼得(oglufanide)、PYN-17、KPE02003002、阿提隆[actilon(CPG-10101)]、KRN-7000、西凡西爾(civacir)、GI-5005、ANA-975[依沙妥瑞賓(isatoribine)]、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、塔凡辛(tarvacin)、EHC-18、以及NIM811；19)藥動增強劑，例如，BAS-100以及SPI452；20)RNAse H抑制劑，例如，ODN-93以及ODN-112；21)其他抗HIV劑，例如，VGV-1、PA-457[貝威利馬特(bevirimat)]、安普立吉(ampligen)、HRG214、賽陀林(cytolin)、波立姆(polymun)、VGX-410、KD247、AMZ 0026、CYT 99007、A-221 HIV、BAY 50-4798、MDX010[依普利馬布(iplimumab)]、PBS119、ALG889、以及PA-1050040。
同樣係舉例說明地，下文的清單係揭示例示的HIV抗病毒劑連同彼等之對應美國專利號碼，彼等係針對可與本發明化合物併用之如是抗病毒劑的製備，併入本文作為參考。
例示HIV抗病毒劑以及專利案號碼
Ziagen(硫酸阿巴卡韋(Abacavir sulfate)，美國專利第5,034,394號)
Epzicom(硫酸阿巴卡韋/拉美夫定(lamivudine)，美國專利第5,034,394號)
Hepsera(安地福韋二吡呋酯(Adefovir dipivoxil)，美國專利第4,724,233號)
Agenerase(安佩那韋(Amprenavir)，美國專利第5,646,180號)
Reyataz(硫酸安塔那韋(Atazanavir sulfate)，美國專利第5,849,911號)
Rescriptor(甲磺酸得拉維定(Delavirdine mesilate)，美國專利第5,563,142號)
Hivid(二脫氧胞苷(Dideoxycytidine)，二脫氧胞苷(Zalcitabine)，美國專利第5,028,595號)
Videx(二去氧肌苷，第達諾信(Didanosine)，美國專 利第4,861,759號)
Sustiva(艾發維瑞(Efavirenz)，美國專利第5,519,021號)
Emtriva(恩曲他濱(Emtricitabine)，美國專利第6,642,245號)
Lexiva(弗沙佩那韋鈣(Fosamprenavir calcium)，美國專利第6,436,989號)
Virudin；Triapten；Foscavir(福斯卡特鈉(Foscarnet sodium)，美國專利第6,476,009號)
Crixivan(硫酸音迪那韋(Indinavir sulfate)，美國專利第5,413,999號)
Epivir(拉美夫定(Lamivudine)，美國專利第5,047,407號)
Combivir(拉美夫定/奇弗定(Lamivudine/Zidovudine)，美國專利第4,724,232號)
Aluviran(羅皮那韋(Lopinavir))
Kaletra(羅皮那韋/瑞陀那韋(Lopinavir/ritonavir)，美國專利第5,541,206號)
Viracept(甲磺酸芬那韋(Nelfinavir mesilate)，美國專利第5,484,926號)
Viramune(維拉平(Nevirapine)，美國專利第5,366,927號)
Norvir(瑞陀那韋(Ritonavir)，美國專利第5,541,206號)
Invirase；Fortovase(甲磺酸沙魁那韋(Saquinavir mesilate)，美國專利第5,196,438號)
Zerit(史達弗定(Stavudine)，美國專利第4,978,655號)
Truvada(反丁烯二酸泰諾福韋酯(Tenofovir isoproxil fumarate)/恩曲他濱(emtricitabine)，美國專利第5,210,085號)
Aptivus(提普那韋(Tipranavir))
Retrovir(奇弗定(Zidovudine)，疊氮基胸苷，美國專利第4,724,232號)。
當病症係癌症時，與至少一種其他抗癌療法的組合係在預期之中的。詳而言之，在抗癌療法中，與其他抗腫瘤藥劑(包括化療劑、荷爾蒙劑或抗體劑)的組合，還有與外科療法及放射線療法的組合係在預期中的。根據本發明之組合療法因此係包含：至少一個式(I)化合物或其鹽類或溶劑化物的投藥，以及使用至少一種其他癌症治療方法。較佳的是，根據本發明之組合療法包含：至少一個式(I)化合物或其鹽類或溶劑化物，以及至少一種其他藥學活性劑(宜為抗腫瘤劑)的投藥。式(I)化合物與該其他藥學活性劑可一起或個別投藥，且在個別投藥時，可以任何順序以及藉由任何便利的途徑，同時或先後(包括根據治療計劃(regimen)，在不同天投藥)進行。式(I)化合物及該其他藥學活性劑的用量以及相對的投藥時機係經選擇以便達到所 要的組合治療效果。
在一體系中，該更進一步的抗癌療法係指至少一種其他抗腫瘤劑。對於接受治療之易受影響的腫瘤具有活性的任何抗腫瘤劑皆可用於組合。可使用的典型抗腫瘤劑包括(但不侷限於)：抗微小管劑(anti-microtubule agent)，諸如，雙萜類以及長春花生物鹼類；鉑配位錯合物；烷化劑，諸如，氮芥子氣、氧氮磷雜苯類(oxazaphosphorines)、烷基磺酸酯類、亞硝基脲類、以及三氮烯類；抗生素藥劑，諸如，蒽環類藥(anthracyclins)、放線菌素類以及博來黴素類(bleomycins)；拓樸異構酶II(topoisomerase II)抑制劑，諸如，表鬼臼毒素(epipodophylloetoxins)；抗代謝藥，諸如，嘌呤及嘧啶類似物以及抗葉酸化合物；拓樸異構酶I抑制劑，諸如，喜樹鹼類(camptothecins)；荷爾蒙類以及荷爾蒙類似物；訊息傳遞路徑抑制劑；非受器型酪胺酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；促細胞凋亡劑(proapoptotic agents)；以及細胞週期傳訊息抑制劑。
抗微小管或抗有絲分裂劑係時期專一性藥劑(phase specific agents)，對於在細胞週期之M或有絲分裂時期之期間內的微小管或腫瘤細胞具有拮抗活性。抗微小管劑的例子包括(但不侷限於)：雙萜類以及長春花生物鹼類。
衍生自天然來源的雙萜類係時期專一性的抗癌劑，作用於細胞週期的G2/M期。吾人確信，雙萜類係藉由與微小管結合，而安定該蛋白質的微管蛋白次級單位。然後，該蛋白質的分解被認為會被受到制動的有絲分裂以及後續 的細胞死亡所抑制。雙萜類的例子包括(但不侷限於)：太平洋紫杉醇(paclitaxel)以及其類似物歐洲紫杉醇(docetaxel)。
太平洋紫杉醇，5 β,20-環氧基-1,2 α,4,7 β,10 β，13 α-六羥基紫杉-11-烯(taxene-11-en)-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-苄醯基-3-苯基異絲胺酸酯，係天然雙萜產物，分離自太平洋紫杉(Taxus brevifolia)且已以注射液TAXOL®(汰癌勝)商品化。其乃萜類之紫杉烷族的成員之一。在美國，太平洋紫杉醇在頑抗性卵巢癌(refractory ovarian cancer)的治療上(Markman et al.,Yale Journal of Biology and Medicine,64：583,1991；McGuire et al.,Ann.Intern,Med.,11 1：273,1989)以及乳癌的治療上(Holmes et al.,J.Nat.Cancer Inst.,83：1797,1991)的臨床用途已獲得證實。其乃皮膚贅瘤(Einzig et al.,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20：46)以及頭頸癌(Forastire et al.,Sem.Oncol.,20：56,1990)之治療上具潛力的候補。該化合物亦顯示出治療多囊性腎病(Woo et al.,Nature,368：750,1994)、肺癌以及瘧疾的潛力。使用太平洋紫杉醇對病患進行的治療會造成骨髓抑制(多細胞體系，Ignoff,RJ.et al.,Cancer Chemotherapy Pocket Guide,1998)，此乃與劑量高出低限濃度(50nM)的持續期間有關(Kearns,CM.et al.,Seminars in Oncology,3(6)p.16-23,1995)。
歐洲紫杉醇(docetaxel)，(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲 胺酸，N-te/f-丁酯、13-5 β-20-環氧基-1,2 α,4,7 β,10 β,13 α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮酯4-乙酸酯2-苯甲酸酯，三水合物，已以TAXOTERE®之注射用溶液商品化。歐洲紫杉醇具有用於治療乳癌的適效。歐洲紫杉醇乃前述太平洋紫杉醇的半合成衍生物，乃採用自歐洲紫杉醇之針葉萃取出的天然前驅物，10-去乙醯基-巴卡亭(baccatin)III製備而得的。
長春花生物鹼類乃時期專一性抗腫瘤劑，衍生自長春花植物。長春花生物鹼藉由專一性地結合至微管素，作用於細胞周期的M期(有絲分裂)。因此，結合的微管素分子無法聚合成微小管。有絲分裂被認為係由後續的細胞死亡，被制動於中期。長春花生物鹼類的例子包括(但不侷限於)：長春花鹼、長春花新鹼、以及溫諾平(vinorelbine)。
長春花鹼，硫酸長春花鹼(vincaleukoblastine sulfate)已以VELBAN®之注射用溶液商品化。雖然，其具有作為各種實性瘤之第二線治療的可能適效，但是，其主要之適效係在於治療睪丸癌以及各種淋巴瘤(包括：霍奇金氏病；以及淋巴球性以及組織母細胞性淋巴瘤)。骨髓抑制乃長春花鹼之劑量限定的副作用。長春花新鹼，硫酸22-酮基長春花鹼(vincaleukoblastine，22-oxo-，sulfate)已以ONCOVIN®之注射用溶液商品化。長春花新鹼具有治療急性白血病的適效且經發現亦可用於霍奇金氏及非霍奇金氏惡性淋巴瘤的治療計劃。毛髮脫落以及神經性作用乃長春花新鹼之最常見副作用，且有較小程度的骨髓抑制以及腸 胃黏膜發炎作用發生。
溫諾平，3’,4’-二去氫-4’-去氧-C’-正長春花鹼(norvincaleukoblastine)[R-(R*,R*)-2,3-二羥基丁二酸鹽(1：2)(鹽)]，已以酒石酸溫諾平的注射溶液(NAVELBINE®)商品化，其乃半合成的長春花生物鹼。溫諾平之適效係以單一藥劑或以與其他化療劑(諸如，順鉑)之組合，用於治療各種實性瘤，尤指非小細胞肺癌、晚期乳癌、以及荷爾蒙頑抗性前列腺癌。骨髓抑制乃溫諾平最常見的劑量限定副作用。
鉑配位錯合物乃非時期專一性的抗癌劑，其係與DNA作用。鉑錯合物係進入腫瘤細胞，進行水合反應，且與DNA形成股內及股間交互聯結(intra-and interstrand crosslinks)，對於腫瘤造成負面的生物效應。鉑配位錯合物的例子包括(但不侷限於)：草酸鉑(oxaliplatin)、順鉑以及卡鉑(carboplatin)。順鉑，順式-二胺二氯鉑，已以PLATINOL®之注射用溶液商品化。順鉑主要的適效在於治療轉移性睪丸癌與卵巢癌以及晚期膀胱癌。卡鉑，二胺[1,1-環丁烷-二羧酸酯(2-)-O,O’]，已以PARAPLATIN®之注射用溶液商品化。卡鉑的適效主要係在於晚期卵巢癌的第一及第二線治療。
烷化劑係非時期專一性抗癌劑且為強力的親電子劑。一般而言，烷化劑係藉由烷化，透過DNA的親電子分子片段(諸如，磷酸根、胺基、巰基、羥基、羧基、以及咪唑基團)，形成與DNA的共價鍵結。如是之烷化作用使得 核酸功能中斷，而導致細胞死亡。烷化劑的例子包括(但不侷限於)：氮芥子氣，諸如，環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮芥丙胺酸(melphalan)、以及氮芥苯丁酸(chlorambucil)；磺酸烷酯類，諸如，二甲磺酸丁酯(busulfan)；亞硝基脲類，諸如，雙氯乙基亞硝脲(carmustine)；以及三氮烯類，諸如，達卡巴仁(darcarbazine)。環磷醯胺，2-[雙(2-氯乙基)胺基]四氫-2H-1,3,2-氧氮磷雜苯2-氧化物單水合物，已以CYTOXAN®之注射用溶液或片劑商品化。環磷醯胺之適效在於以單一藥劑或與其他化療劑之組合，用於治療惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、以及白血病。氮芥丙胺酸，4-[雙(2-氯乙基)胺基]-L-苯基丙胺酸，已以ALKERAN®之注射用溶液或片劑商品化。氮芥丙胺酸的適效係多發性骨髓瘤以及無法切除之上皮性卵巢癌的舒緩治療。骨髓抑制乃氮芥丙胺酸之最普遍的劑量限定副作用。氮芥苯丁酸，4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸，已以LEUKERAN®之片劑商品化。氮芥苯丁酸的適效係慢性淋巴性白血病、以及惡性淋巴瘤(諸如，淋巴肉瘤、巨大濾泡型淋巴瘤、以及霍奇金氏病)的舒緩治療。二甲磺酸丁酯，二甲磺酸1,4-丁二醇酯，已以MYLERAN®之片劑商品化。二甲磺酸丁酯的適效係慢性骨髓性白血病的舒緩治療。雙氯乙基亞硝脲，1,3-[雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲，已以BiCNU®之冷凍乾燥物的單劑瓶商品化。雙氯乙基亞硝脲之適效在於以單一藥劑或與其他藥劑的組合，用於舒緩治療腦瘤、多發性骨髓 瘤、霍奇金氏病、以及非霍奇金氏淋巴瘤。達卡巴仁，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲醯胺，已以DTIC-Dome®之藥物單劑瓶商品化。達卡巴仁之適效在於治療轉移性惡性腫瘤以及以與其他藥劑之組合，用於霍奇金氏病的第二線治療。
抗生素抗腫瘤劑係非時期專一性的藥劑，其係與DNA結合或相互作用。一般而言，如是作用導致產生安定的DNA錯合物或股斷裂，而中斷核酸的普通功能，導致細胞死亡。抗生素抗腫瘤劑的例子包括(但不侷限於)：放線菌素類，諸如，更生黴素(dactinomycin)；蒽環類藥(anthrocyclins)，諸如，唐黴素(daunorubicin)及艾黴素(doxorubicin)；以及博來黴素類(bleomycins)。更生黴素又稱作為放線菌素D，其已以COSMEGEN®之注射用形式商品化。更生黴素的適效在於威爾姆氏腫瘤(Wiln’s tumor)以及橫紋肌肉瘤的治療。唐黴素，(8S-順式-)-8-乙醯基-10-[(3-胺基2,3,6-三去氧-α-L-lyxo-己哌喃糖基)氧基]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12-稠四苯二酮氫氯化物，已以DAUNOXOME®之脂質體注射用形式或是CERUBIDINE®之注射用形式商品化。唐黴素之適效在於急性非淋巴性白血病以及晚期HIV相關的卡波西氏肉瘤之治療上的緩解誘導。艾黴素，(8S,10S)-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-lyxo-已哌喃糖基)氧基]-8-乙醇醯基，7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12-稠四苯二酮氫氯化物，已以RUBEX®或ADRIAMYCIN RDF®之注射用 形式商品化。艾黴素之主要適效係治療急性淋巴胚細胞性白血病以及急性骨髓胚細胞性白血病，但亦為某些實性瘤及淋巴瘤之治療的有用成分。博來黴素，由輪枝鏈黴菌菌株單離出之細胞毒性醣肽抗生素的混合物，已以BLENOXAN E®商品化。博來黴素之適效在於以單一藥劑或與其他藥劑之組合，用於鱗狀上皮細胞瘤、淋巴瘤、以及睪丸癌的舒緩治療。
拓樸異構酶II抑制劑包括(但不侷限於)：鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)。鬼臼毒素係時期專一性的抗腫瘤劑，衍生自蔓陀羅植物。鬼臼毒素通常係藉由與拓樸異構酶II及DNA形成三元錯合物，造成DNA股斷裂，而作用於細胞周期之S及G2期的細胞。股斷裂累積且細胞隨之死亡。鬼臼毒素的例子包括(但不侷限於)：依妥普賽(etoposide)以及坦尼普賽(teniposide)。依妥普賽，4’-去甲基-鬼臼毒素9[4,6-O-(R)-亞乙基-β-D-葡萄哌喃糖苷]，已以VePESID®之注射用溶液或囊劑商品化且通稱為VP-16。依妥普賽之適效係以單一藥劑或與其他化療劑之組合，用於治療睪丸及非小細胞肺癌。坦尼普賽，4’-去甲基-鬼臼毒素9[4,6-O-(R)-噻吩亞甲基-β-D-葡萄哌喃糖苷]，已以VUMON®之注射用溶液商品化且通稱為VM-26。坦尼普賽之適效係以單一藥劑或與其他化療劑之組合，用於治療兒童之急性白血病。
抗代謝藥抗腫瘤劑乃時期專一性的抗腫瘤劑，其係藉由抑制DNA合成或是抑制嘌呤或嘧啶鹼合成且因而限制 DNA之合成，作用於細胞周期的S期(DNA合成)。因此，S期無法繼續進行，而細胞隨之死亡。抗代謝藥抗腫瘤劑的例子包括(但不侷限於)：氟嘧啶二酮(fluorouracil)、胺甲基葉酸(methotrexate)、阿拉伯糖基胞嘧啶(cytarabine)、硫醇嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、以及建希他濱(gemcitabine)。5-氟嘧啶二酮，5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，已以氟嘧啶二酮商品化。5-氟嘧啶二酮的投藥導致胸苷酸(thymidylate)合成的抑制且亦會同時併入RNA及DNA。結果通常係細胞死亡。5-氟嘧啶二酮的適效係以單一藥劑或與其他化療劑之組合，用於治療乳房、結腸、直腸、胃以及胰臟的惡性腫瘤。其他氟嘧啶類似物包括：5-氟去氧尿苷(floxuridine)以及5-氟去氧尿苷單磷酸酯。
阿拉伯糖基胞嘧啶，4-胺基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，已以CYTOSAR-U®商品化且通稱為Ara-C。阿拉伯糖基胞嘧啶被認為係呈現出在S-期的細胞時期專一性，藉由阿拉伯糖基胞嘧啶末端併入生長中的DNA，抑制DNA鏈伸長。阿拉伯糖基胞嘧啶的適效在於以單一藥劑或與其他化療劑的組合，治療急性白血病。其他胞苷類似物包括：5-氮雜胞苷以及2’,2’-二氟去氧胞苷[建希他濱(gemcitabine)]。硫醇嘌呤，1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮單水合物，已以PURINETHOL®商品化。硫醇嘌呤呈現出在S-期的細胞時期專一性，藉由目前尚未特定化之機制，抑制DNA合成。硫醇嘌呤的適效在於以單一藥劑或 與其他化療劑的組合物，治療急性白血病。有用的硫醇嘌呤類似物係硫唑嘌呤(azathioprine)。硫鳥嘌呤，2-胺基-1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮，已以TABLOID®商品化。硫鳥嘌呤呈現出在S-期的細胞時期專一性，藉由尚未特定出之機制，抑制DNA合成。硫鳥嘌呤的適效在於以單一藥劑或與其他化療劑的組合，治療急性白血病。其他嘌呤類似物包括：噴斯塔丁(pentostatin)、赤羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、硫酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、以及克拉屈濱(cladribine)。建希他濱，2’-去氧基-2’,2’-二氟胞苷單氫氯化物(β-異構物)，已以GEMZAR®商品化。建希他濱係在S期且藉由阻斷通過G1/S邊界的細胞演進(progression)，呈現出細胞時期專一性。建希他濱的適效係在於與順鉑組合，治療局部晚期的非小細胞肺癌，以及單獨用於治療局部晚期胰臟癌。胺甲基葉酸(methotrexate)，N-[4-[[(2,4-二胺基-6-喋啶基)甲基]甲胺基]苯甲醯基]-L-麩胺酸，已以胺甲基葉酸鈉(methotrexate sodium)商品化。胺甲基葉酸係透過二氫葉酸還原酶(其係嘌呤核苷酸以及胸苷酸合成所需者)的抑制，來抑制DNA合成、修補及/或複製，而專一地在S期呈現出細胞時期效應。胺甲基葉酸的適效在於以單一藥劑或與其他化療劑之組合，治療絨毛膜癌、腦膜白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、以及乳房、頭部、頸部、卵巢及膀胱的癌。
喜樹鹼類(包括喜樹鹼以及喜樹鹼衍生物)係現有的或 是尚在研發中的拓樸異構酶I抑制劑。喜樹鹼類的胞毒活性被認為係與其拓樸異構酶I抑制活性有關。喜樹鹼類的例子包括(但不侷限於)：艾萊諾迪肯(irinotecan)、拓樸迪肯(topotecan)、以及下文所述之7-(4-甲基-六氫吡基-亞甲基)-10,11-伸乙二氧基-20-喜樹鹼的各種光學形式。鹽酸艾萊諾迪肯，(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-[(4-N-六氫吡啶基-N-六氫吡啶基)羰氧基]-1H-哌喃並[3’,4’,6,7]吲並[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮氫氯化物，已以CAMPTOSAR®之注射用溶液商品化。艾萊諾迪肯係喜樹檢的一衍生物，其連同其活性代謝物SN-38結合至拓樸異構酶I-DNA錯合物上。吾人認為，當拓樸異構酶I：DNA：艾萊諾迪肯或SN-38三元錯合物與複製酶的相互作用造成無可修補之雙股斷裂時，細胞毒性發生。艾萊諾迪肯的適效在於治療結腸或直腸的轉移性癌。鹽酸拓樸迪肯，(S)-10-[(二甲胺基)甲基]-4-乙基-4,9-二羥基-1H-哌喃並[3’,4’,6,7]吲並[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮單氫氯化物，已以HYCAMTIN®之注射用溶液商品化。拓樸迪肯係喜樹鹼之一衍生物，其係結合至拓樸異構酶-DNA錯合物上且預防拓樸異構酶回應DNA分子之扭轉應變所造成之單股斷片的黏合。拓樸迪肯的適效在於卵巢及小細胞肺癌之轉移性癌的第二線治療。
荷爾蒙及荷爾蒙類似物乃可供治療癌症的有用化合物，其中彼等荷爾蒙係與癌的生長及/或不生長有關係。可用於治療癌症之荷爾蒙及荷爾蒙衍生物的例子包括(但不 侷限於)：腎上腺皮質類固醇類，諸如，強體松(prednisone)以及去氫皮質醇(prednisolone)，彼等可用於治療惡性淋巴瘤以及兒童急性白血病；氨魯米特(aminogluatethimide)及其他芳香酶抑制劑，諸如，安那挫若(anastrozole)、立挫若(letrazole)、凡拉若(vorazole)、以及依森美填(exemestane)，用於治療腎上皮癌以及含有雌激素受體之荷爾蒙依賴性乳癌；黃體素，諸如，乙酸甲羥孕酮(megestrol acetate)，用於治療荷爾蒙依賴性乳癌以及子宮內膜癌；雌激素、雄激素、以及抗雄激素，諸如，氟塔醯胺(flutamide)、尼盧他邁(nilutamide)、白卡羅他邁(bicalutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproaterone acetate)以及5 α-還原酶[諸如，非那斯特萊(finasteride)以及度他斯特萊(dutasteride)]，用於治療前列腺癌以及良性攝護腺肥大；抗雌激素，諸如，它莫西芬(tamoxifen)、妥瑞米芬(toaremifene)、拉羅西芬(raloxifene)、卓拉西芬(droloxifene)、艾朵希芬(iodoxyfene)，還有選擇性雌激素受體調節劑(SERMS)，諸如，美國專利第5,681,835、5,877,219、以及6,207,716號所記載者，用於治療荷爾蒙依賴性的乳癌以及其他易感癌症；以及激性腺素釋放素(GnRH)以及其類似物，彼等刺激黃體形成素(LH)及/或濾泡刺激素的釋離，供治療前列腺瘤，例如，LHRH促效劑及拮抗劑，諸如，乙酸谷瑟瑞林(goserelin acetate)以及盧普利得(luprolide)。
訊息傳遞路徑抑制劑係阻斷或抑制喚起細胞內變化之 化學過程的抑制劑。如本文所用者，此變化係細胞增生或分化。可用於本發明之訊息傳遞路徑抑制劑包括：受體酪胺酸激酶、非受體酪胺酸，激酶、SH2/SH3區域阻斷劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶、磷脂醯肌醇-3激酶、內消旋肌醇(myo-inositol)傳訊息以及Ras致癌基因的抑制劑。
有多種蛋白質酪胺酸激酶可催化涉及細胞生長調控之各種蛋白質內酪胺醯基殘基的磷酸化。如是之蛋白質酪胺酸激酶可廣義地非類為受體或非受體激酶。
受體酪胺酸激酶係透膜蛋白質(transmembrane protein)，具有細胞外配體結合區域、透膜區域、以及酪胺酸激酶區域。受體酪胺酸激酶係涉及細胞生長的調控且通常係稱為生長因子受體。許多此等受體之不適當或無控制的活化，亦即，異常的激酶生長因子受體活性(例如，藉由過度表現或突變所造成的)，已經證實會造成無控制的細胞生長。因此，如是激酶之異常活性已與惡性組織的生長連結在一起。因而，如是激酶的抑制劑可提供癌症治療方法。生長因子受體包括，例如，表皮生長因子受體(EGFr)、血小板所衍生的生長因子受體(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管內皮生長因子受體(VEGFr)、帶有類似免疫球蛋白以及表皮生長因子同源區域(TIE-2)的酪胺酸激酶、胰島素生長因子-I(IGFI)受體、巨噬細胞群落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、纖維母細胞生長因子(FGF)受體、Trk受體(TrkA、TrkB、以及TrkC)、艾菲林(ephrin，eph)受體、以及RET原致癌基因。有數個生長 受體之抑制劑正在研發中且包括：配體拮抗劑、抗體、酪胺酸激酶抑制劑以及反義寡核苷酸。可抑制生長因子受體功能之生長因子受體及藥劑記載於，例如，Kath,John C,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803-818；Shawver et al DDT Vol 2,No.2 February 1997；以及Lofts,F.J.et al,“Growth factor receptors as targets”,New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy,ed.Workman,Paul and Kerr,David,CRC press 1994,London。
非為生長因子受體激酶之酪胺酸激酶係稱為非受體酪胺酸激酶。可用於本發明之非受體酪胺酸激酶(彼等為抗癌藥物之標靶或潛在標靶)包括：sSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK[焦點黏合激酶(Focal adhesion kinase)]、布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase)、以及Bcr-Abl。如是非受體激酶以及可抑制非受體酪胺酸激酶功能的藥劑記載於：Sinh,Sand Corey,S.J.,(1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5)：465-80；以及Bolen,J.B.,Brugge,J.S.,(1997)Annual review of Immunology.15：371-404。SH2/SH3區域阻斷劑係中斷SH2或SH3區域的藥劑，彼等區域係結合在各種酵素或轉接蛋白(adaptor proteins)，包括：PI3-K p85次單元、Src族激酶、轉接分子(She、Crk、Nek、Grb2)以及Ras-GAP。作為抗癌藥物之標靶的SH2/SH3區域記載於Smithgall,T.E.(1995),Journal of Pharmacological and Toxicological Method.34(3)125-32。
絲胺酸/蘇胺酸激酶的抑制劑包括：MAP激酶級聯阻斷劑(MAP kinase cascade blockers)，其包括：Raf激酶(rafk)、有絲分裂原或細胞外調節激酶(MEKs)、以及細胞外調節激酶(ERKs)的阻斷劑；以及蛋白激酶C族成員阻斷劑，其包括：PKCs(α、β、γ、ε、μ、λ、、ζ)、IkB激酶族(IKKa、IKKb)、PKB族激酶、akt激酶族成員、以及TGF β受體激酶的阻斷劑。如是絲胺酸/蘇胺酸激酶以及彼等之抑制劑係記載於：Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),Journal of Biochemistry,126(5)799-803；Brodt,P,Samani,A.,and Navab,R.(2000)，Biochemical Pharmacology,60,1 101-1107；Massague,J.,Weis-Garcia,F.(1996)Cancer Surveys,27：41-64；Philip,P.A.,and Harris,A.L.(1995),Cancer Treatment and Research,78：3-27,Lackey,K.et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10),2000,223-226；美國專利第6,268,391號；以及Martinez-lacaci,L.,et al,Int.J.Cancer(2000),88(1),44-52。
磷脂醯肌醇-3激酶族成員(包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK、以及Ku)的抑制劑亦可用於本發明。如是激酶係討論於：Abraham,RT.(1996),Current Opinion in Immunology,8(3)412-8；Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998),Oncogene 17(25)3301-3308；Jackson,S.P.(1997),International Journal of Biochemistry and Cell Biology,29(7)：935-8；以及Zhong,H.et al.,Cancer res,(2000)60(6),1541-1545。
亦可用於本發明者係內消旋肌醇傳訊息抑制劑，諸如，磷脂酶C阻斷劑及內消旋基醇類似物。如是訊息抑制劑係記載於：Powis,G.,and Kozikowski A.,(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed.,Paul Workman and David Kerr,CRC press 1994,London。
另一組訊息傳遞路徑抑制劑係Ras致癌基因的抑制劑。如是抑制劑包括：法呢基轉移酶(farnesyltransferase)、香葉草基-香葉草基轉移酶(geranyl-geranyl transferase)、以及CAAX蛋白酶還有反義寡核苷酸、核糖酶與免疫治療的抑制劑。如是抑制劑已經證實在含有野生型突變型ras的細胞中可阻斷ras活化，因而作用為抗增生劑。Ras致癌基因抑制係討論於：Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000),Journal of Biomedical Science,7(4)292-8；Ashby,M.N.(1998),Current Opinion in Lipidology,9(2)99-102；以及BioChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3)：19-30。
如前文所述者，針對受體激酶配體結合的抗體拮抗劑亦可作為訊息傳遞抑制劑。此組訊息傳遞路徑抑制劑包括：針對受體酪胺酸激酶之細胞外配體結合區域的擬人化抗體(humanized antibodies)的使用。例如，Imclone C225 EGFR專一抗體(參見Green,M.C.et al,Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors,Cancer Treat.Rev., (2000),26(4),269-286)；Herceptin® erbB2抗體(參見Tyrosine Kinase Signalling in Breast Cancer erbB Family Receptor Tyrosine Kinase,Breast Cancer Res.,2000,2(3),176-183)；以及2CB VEGFR2專一抗體(參見Brekken,R.A.et al.,Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice,Cancer Res.(2000)60,51 17-5124)。
包括非受體激酶血管生成抑制劑之抗血管生成劑亦為有用的。抗血管生成劑有，諸如，抑制血管內皮生長因子之效應者(例如，抗血管內皮細胞生長因子抗體貝凡馬博[bevacizumab(AvastinTM，癌思停)])，以及藉由其他機制作用的化合物[例如，立諾米得(linomide)、整合素α v β 3功能的抑制劑、內皮抑素(endostatin)及血管阻生素(angiostatin)]。
用於免疫治療計劃的藥劑亦可用於與式(I)化合物組合。免疫治療方式包括，例如，增加病患腫瘤細胞之免疫原性(immunogenicity)的體外或體內方式，諸如，以細胞介素(諸如，介白素2、介白素4或顆粒球-巨噬細胞群集刺激因子)進行轉染；降低T細胞能力缺失的方式；使用經轉染免疫細胞(諸如，經細胞介素轉染的樹狀細胞)的方式；使用經細胞介素轉染之腫瘤細胞系的方式；以及使用抗遺傳性型抗體的方式。
用於促細胞凋亡治療計劃的藥劑(例如，bcl-2反義寡核苷酸類)亦可用於本發明之組合。
細胞週期傳訊息抑制劑係抑制涉及細胞週期之控制的分子。有一族蛋白激酶稱作為依賴細胞週期素之激酶(CDKs)且彼等與一族稱作為細胞週期素之蛋白質的相互作用控制了通過真核細胞週期的演進。不同細胞週期素/CDK錯合物之配位活化及失活化乃通過細胞週期之正常演進所必須的。有數種細胞傳訊息抑制劑正在研發中。例如，依賴細胞週期素的激酶包括有：CDK2、CDK4、以及CDK6，且彼等之抑制劑記載於，例如，Rosania et al,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2)：215-230。
就肺疾病的治療或預防而言，在氣喘、COPD、支氣管炎等的治療上有潛在的用途且因而可用作為額外之治療藥劑的抗膽鹼激素包括：蕈毒鹼受體(尤指M3亞型)的拮抗劑，其已在人體顯示出控制COPD之膽鹼能張力(cholinergic tone)的治療功效(Witek，1999)；1-{4-羥基-1-[3,3,3-參-(4-氟苯基)-丙醯基]-吡咯啶-2-羰基}-吡咯啶-2-羧酸(1-甲基-六氫吡啶-4-基甲基)-醯胺；3-[3-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-8-異丙基-8-甲基-8-氮陽離子-雙環[3.2.1]辛烷(依普拉川平(ipratropium)-N,N-二乙基甘胺酸)；1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯[蘇立芬那辛(Solifenacin)]；2-羥甲基-4-甲烷亞磺醯基-2-苯基-丁酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯[瑞凡川沛(Revatropate)]；2-{1-[2-(2,3-二氫-苯並呋喃-5-基)-乙基]-吡咯啶-3-基}-2,2-二苯基-乙醯胺[(Darifenacin)]；4-氮雜環庚-1-基-2,2-二苯基-丁醯胺[布 哲派得(Buzepide)]；7-[3-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧雜-9-氮陽離子-參環[3.3.1.02,4]壬烷[澳西措平-N,N-二乙基甘胺酸(Oxitropium-N,N-diethylglycinate)]；7-[2-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2,2-二噻吩-2-基-乙醯氧基]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮陽離子-參環[3.3.1.02,4]壬烷[提措平-N,N-二乙基甘胺酸(Tiotropium-N,N-diethylglycinate)]；二甲胺基-乙酸2-(3-二異丙胺基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯酯[妥滴樂定-N,N-二甲基甘胺酸(Tolterodine-N,N-dimethylglycinate)]；3-[4,4-雙-(4-氟苯基)-2-酮基-咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-酮基-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯啶陽離子(pyrrolidinium)；1-[1-(3-氟苄基)-六氫吡啶-4-基]-4,4-雙-(4-氟苯基)-咪唑啶-2-酮；1-環辛基-3-(3-甲氧基-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔基-1-醇；3-[2-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2,2-二噻吩-2-基-乙醯氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮陽離子-雙環[2.2.2]辛烷[阿克利尼-N,N-二乙基甘胺酸(Aclidinium-N,N-diethylglycinate)]；或是(2-二乙胺基-乙醯氧基)-二噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-六氫吡啶-4-基酯；用於治療氣喘之支氣管收縮、COPD及氣管炎的β-2促效劑包括：沙莫特若(salmeterol)以及阿布特若(albuterol)。
關於氣喘的肺部病況，習於此藝之士明瞭氣喘乃促發炎細胞(大多為嗜依紅血球及活化的T-淋巴細胞)浸潤至支氣管黏膜及黏膜下層所造成之呼吸道的慢性發炎疾病。此 等促發炎細胞所分泌出的強力化學媒介物(包括細胞介素)改變了黏膜滲透率、黏液的生成，且致使平滑肌收縮。所有的此等因子導致呼吸道對於種類範圍廣泛之刺激性刺激物的敏感性增加(Kaliner，1988)。標定訊息傳遞路徑乃治療發炎疾病之具吸引力的方式，由於該相同路徑通常係涉及數種細胞類型且調控多種配位發炎過程，因此，調節劑有望擁有廣範圍的有利效應。複數發炎訊息活化了各式各樣細胞表面受體，彼等受體活化數目有限的訊息傳遞路徑，彼等之大多數涉及激酶的級聯反應。此等激酶轉而活化調控複數發炎基因的轉錄因子。「抗發炎訊息傳遞調節劑」(在本文中稱作為AISTM)的採用，諸如，磷酸二酯酶抑制劑(例如，PDE-4、PDE-5、或PDE-7專一)、轉錄因子抑制劑(例如，透過IKK抑制來阻斷NF κ B)、或是激酶抑制劑(例如，阻斷P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)，乃切斷發炎反應之邏輯方式，因為，此等小分子標定數目有限的共同細胞內路徑-抗發炎治療介入之關鍵點的訊息傳遞路徑(參見P.J.Barnes,2006的評論)。
另外的治療劑包括：5-(2,4-二氟苯氧基)-1-異丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲胺基-乙基)-醯胺(P38 Map激酶抑制劑ARRY-797)；3-環丙基甲氧基-N-{3,5-二氯吡啶-4-基}-4-二氟甲氧基-苯甲醯胺[PDE-4抑制劑，若芙米拉(Roflumilast)]；4-[2-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4-抑制劑，CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺醯基)胺基]-1-二苯並 呋喃甲醯胺[PDE-4抑制劑，奧勒米拉(Oglemilast)]；N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-酮基-乙醯胺(PDE-4抑制劑，AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-醯胺(PDE-4抑制劑，Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亞磺醯基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制劑，SB-203850)；4-[4-(4-氟苯基)-1-(3-苯基丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制劑，RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-環己烷羧酸2-二乙胺基-乙酯(西羅米拉(Cilomilast)之2-二乙基-乙酯前藥，PDE-4抑制劑)；(3-氯基-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-嗎福啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺[哲非提尼(Gefitinib)，EGFR抑制劑]；以及4-(4-甲基-六氫吡-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-苯甲醯胺[依馬提尼(Imatinib)，EGFR抑制劑]。
此外，氣喘乃促發炎細胞(大多為嗜依紅血球及活化的T-淋巴細胞)(Poston,Am.Rev.Respir.Dis.,145(4 Pt 1),918-921,1992；Walker,J.Allergy Clin.Immunol.,88(6),935-42,1991)，浸潤至支氣管黏膜及黏膜下層所產生之呼吸道的慢性發炎疾病。此等促發炎細胞所分泌出的強力化學媒介物(包括細胞介素)改變了黏膜滲透率、黏液的生成，且致使平滑肌收縮。所有的此等因子導致呼吸道對於種類範圍廣泛之刺激性刺激物的敏感性增加(Kaliner，”Bronchial asthma,Immunologic diseases”E.M. Samter,Boston,Little,Brown and Company：117-118,1988)。
醣皮質素在1950年首先被用於氣喘治療(Carryer,Journal of Allergy,21,282-287,1950)，目前依然是此疾病之最強力且持續有效的治療藥，雖然彼等之作用機制尚未被完全究明(Morris,J.Allergy Clin.Immunol.,75(1 Pt)1-13,1985)。不幸的是，口服醣皮質素治療伴隨著深刻不利的副作用，諸如，軀幹肥胖、高血壓、青光眼、葡萄糖失耐、白內障生成的加速、骨礦質流失、以及心理效應，所有此等副作用限制了醣皮質素作為長期治療藥劑的用途(Goodman and Gilman,10th edition,2001)。全身性副作用的解決方法之一係將類固醇藥直接遞送至發炎部位。吸入式皮質類固醇(ICS)已被研發用來減輕口服類固醇的嚴重負面效應。雖然ICS在控制氣喘的發炎作用上非常有效，但是彼等也無法精確地遞送至肺部的最佳作用位置且會在嘴及喉部產生非所要的副作用(念珠菌病、喉痛、發聲困難)。吸入式β 2-腎上腺素受體促效劑支氣管擴張劑[諸如，芙摩特若(formoterol)或沙莫特若(salmeterol)]與ICS’s的組合亦可用於治療支氣管收縮以及伴隨氣喘及COPD的發炎[分別為吸必擴(Symbicort®)及阿得凡(Advair®)]。然而，由於全身性的吸收，此等組合同時有ICS’s及β 2-腎上腺素受體促效劑的副作用(心跳過速、心室心律不整、血甲過低)，這主要係因為此二者中沒有任一者係遞送至肺部的最佳作用位置。慮及與ICS及β 2-促 效劑之有害副作用種類(profile)相關的所有問題及缺點，提供共同的類固醇-β 2-促效劑前藥來遮蔽類固醇與β 2-促效劑二者之藥理性質直到如是前藥到達肺部為止，因而緩和ICS之口咽副作用以及β 2-促效劑之心血管副作用，乃高度有利的。於一態樣中，如是共同的類固醇-β 2-促效劑前藥可有效地遞送至支氣管內空間且藉由肺酵素的作用，轉化為活性藥物，而將治療用量之該二藥物皆遞送至發炎及支氣管收縮的位置。用於組合療法的抗發炎劑包括：地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸納(dexamethasone sodium phosphate)、芙若美它隆(fluorometholone)、乙酸芙若美它隆(fluorometholone acetate)、羅特皮諾(loteprednol)、乙基碳酸羅特皮諾(lotaeprednol etabonate)、氫化可體松(hydrocortisone)、去氫皮質醇(prednisolone)、芙卓可體松(fludrocortisones)、特安皮質醇(triamcinolone)、丙酮特安皮質醇(triamcinolone acetonide)、貝皮質醇(betamethasone)、二丙酸貝美沙松(beclomethasone diproprionate)、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、氟洛皮質醇(fluocinolone)、丙酮氟洛皮質醇(fluocinolone acetonide)、芙尼索利得(flunisolide)、丁酸芙可丁(fluocortin-21-butylate)、氟皮質醇(flumethasone)、三甲乙酸氟皮質醇(flumetasone pivalate)、亞丁皮質醇(budesonide)、丙酸哈羅它梭(halobetasol propionate)、糠酸摩滅它松(mometasone furoate)、丙酸氟替皮質醇(fluticasone propionate)、希樂 舒耐(ciclesonide)；或是彼等之藥學上可接受的鹽類。
於又另一體系中，本申請案揭示藥學組成物，其包含本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽類連同至少一種其他的活性藥劑，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。於又另一體系中，本申請案提供呈單位劑量形式之二或多種治療劑的組合藥劑。因此，亦可能將本發明之任何化合物與一或多種呈單位劑量形式之其他活性藥劑組合在一起。
組合療法可以同時或順序治療計劃來進行投藥。當順序序投藥時，該組合可以二或多次給藥來進行投藥。
本發明化合物與一或多種其他的活性藥劑的組合投藥通常係指同時或順序投用本發明之化合物及一或多種其他的活性藥劑，而使得治療有效量之本發明化合物及一或多種其他的活性藥劑皆出現於病患的體內。
組合投藥包括在單位劑量之一或多種其他的活性藥劑投藥之前或之後，投用單位劑量的本發明化合物，例如，可在一或多種其他的活性藥劑投藥的幾秒內、幾分鐘內或幾小時內，投藥本發明之化合物。例如，可先投藥單位劑量的本發明化合物，接著在數秒或數分鐘內，投用單位劑量之一或多種其他的活性藥劑。另外，亦可先投藥單位劑量之一或多種其他的活性藥劑，接著在數秒或數分鐘內，投用單位劑量之本發明化合物。在某些情況下，宜先投藥單位劑量之本發明化合物，接著在數小時的期間(例如，1-12小時)之後，投用單位劑量的一或多種其他的活性藥劑。在其他的情況下，亦宜先投藥單位劑量之一或多種其 他藥劑，然後，在數小時的期間(例如，1-12小時)之後，投用單位劑量之本發明化合物。
組合療法可提供「協同增益性」及「協同增益效果」，亦即，當一起使用活性成份時，所達到的效果大於分別使用彼等化合物所得到之效果的總和。協同增益效果可在活性成份屬下列情況時獲得：(1)共同調配及投藥或是於一組合調配物內同時遞送；(2)以各別調配物的形式，交互或平行遞送；或是(3)藉由某些其他的治療計劃。當以交互療法來遞送時，在化合物係以，例如，各別的片劑、丸劑或囊劑，來順序投藥或遞送時，可得到協同增益效果。一般而言，在交互療法期間，有效劑量之各活性成份係順序投藥(亦即，依序先後投藥)，然而，在組合療法中，有效劑量之二或多個活性成份係一起投藥的。
治療方法
本文所用到之「促效劑(agonist)」係指刺激其結合夥伴(通常為受體)的物質。刺激係定義於特定測定法的內容中，或是可由文獻中之相關討論得知，該討論係就在習於此藝之士所瞭解之實質上類似的條件下，公認為特定結合夥伴之「促效劑」或「拮抗劑」的因子或物質進行比較。刺激可就促效劑或部分促效劑與結合夥伴相互作用所誘發之特定效應或功能的增加，加以定義且可包括異位效應。
本文所用到之「拮抗劑(antagonist)」係指抑制其結合夥伴(通常為受體)的物質。抑制係定義於特定測定法的 內容中，或是可由文獻中之相關討論得知，該討論係就在習於此藝之士所瞭解之實質上類似的條件下，公認為特定結合夥伴之「促效劑」或「拮抗劑」的因子或物質進行比較。抑制可就拮抗劑與結合夥伴相互作用所誘發之特定效應或功能的降低，加以定義，且可包括異位效應。
本文所用到之「部分促效劑」或「部分拮抗劑」係指分別對其結合夥伴提供非完全促效或拮抗之刺激或抑制程度的物質。理所當然，對於要定義為促效劑、拮抗劑、或部分促效劑之任何物質或物質類別，刺激，因此，還有抑制係就本質加以定義的。
在本文所用到之「本質活性(intrinsic activity)」或「效能」係關於結合夥伴錯合物之生物效力的某些測量。關於受體的藥理學，本質活性或效能應定義的主體(context)係取決於結合夥伴(例如，受體/配體)錯合物的主體以及相關於特定生物結果的考量。例如，在某些情況下，本質活性可隨著所涉及之特定第二傳信系統而改變。至於如是之主體專一性評估是否有關聯以及彼等係如何與本發明之主體相關，對於習於此藝之士係顯而易見的。
本文所用到之受體的調節包括：促效作用、部分促效作用、拮抗作用、部分拮抗作用、或受體之逆促效作用(reverse agonism)。
習於此藝之士可瞭解到，在治療病毒感染(諸如，HCV、HBV、或HIV)時，如是治療可以各種方式予以特性鑑定且可藉由各種終點加以測量。本發明之範圍意欲涵 蓋所有如是之特性。
於一體系中，該方法可用於在人體中誘發免疫反應，對抗病毒感染的複數抗原決定基。可使用習於此藝之士已知之供測定免疫反應是否已發生的任何技術，來評估對抗病毒感染之免疫反應的誘發。就本發明而言，適合的偵測免疫反應方法尤其包括：偵測患者血清內病毒量或抗原的降低、偵測對於IFN-γ分泌肽具專一性之T細胞、以及偵測一或多種肝酵素(諸如，丙胺酸轉移酶(ALT)以及天門冬胺酸酯轉移酶(AST))的增加量。於一體系中，對於IFN-γ分泌肽具專一性之T細胞的偵測係使用ELISPOT測定法來完成的。另一體系包括：降低與HBV感染有關之病毒量，包括藉由PCR試驗所測量得的降低量。
於另一態樣中，本發明提供治療B型肝炎病毒感染或C型肝炎病毒感染的方法，其中，各方法包括下列步驟：將治療有效量之式Ia、II、或IIa或彼等之藥學上可接受之鹽類，投藥給感染B型肝炎病毒或C型肝炎病毒的人類患者。一般而言，該人類病患係罹患慢性B型肝炎感染或慢性C型肝炎感染，雖然受到HBV或HCV急性感染之人們的治療乃在本發明之範圍內。
根據本發明的治療法通常會造成分別感染HBV或HCV之人類對抗HBV或HCV的免疫反應受到刺激，且因而導致受感染人們體內之HBV或HCV的病毒量減少。免疫反應的例子包括：抗體(例如，IgG抗體)的製造及/或調制免疫系統活性之細胞介素(諸如，干擾素)的製造。該免 疫系統反應可為新誘發的反應，或可為既存免疫反應的增大。詳而言之，該免疫系統反應可為對抗一或多種HBV或HCV抗原的血清轉化現象。
病毒量可藉由測量血液中所出現之HBV DNA或HCV DNA的量，來測定。例如，可使用Roche COBAS Amplicor Monitor PCR試驗(2.0版本；定量的下限，300份/mL[57IU/mL])以及Quantiplex bDNA試驗(定量的下限，0.7MEq/mL；Bayer Diagnostics，原為Chiron Diagnostics,Emeryville,CA)，定量血清HBV DNA。可使用在技藝上已獲認可的技術，諸如，酵素連結免疫測定法以及酵素連結免疫吸附測定法，來測量對抗特異HBV或HCV抗原(例如，B型肝炎表面抗原(HBsAG))之抗體的量。例如，使用Abbott AxSYM微粒酵素免疫測定系統(Abbott Laboratories,North Chicago,IL)，可測量對抗特異HBV或HCV抗原之抗體的量。
式II化合物可藉由任何途徑或手段，諸如，藉由經口或非經腸(例如，靜脈內)投藥法，加以投藥。式II之治療有效量係由約每天0.00001mg/kg(體重)至每天約10mg/kg(體重)，諸如，每天約0.0001mg/kg(體重)至每天約10mg/kg(體重)，或是諸如，每天約0.001mg/kg(體重)至每天約1mg/kg(體重)，或是諸如，每天約0.01mg/kg(體重)至約每天1mg/kg(體重)，或是諸如，每天約0.05mg/kg(體重)至每天約0.5mg/kg(體重)，或是諸如，每天約0.3μg至每天約30mg，或是諸如，每天約30μg至每 天約300μg。
式II之給劑量的頻率係由各別病患的需要來決定且可為，例如，每天一次或二次，或是每天更多次。式II之投藥可持續至HBV或HCV感染之治療所需要的期間。例如，式II可投藥給受到HBV或HCV感染之人類20天至180天的期間，或是例如，20天至90天的期間，或是例如，30天至60天的期間。
投藥可為間歇性的，在數天或更多天的期間內，病患接受式II之每日劑量，接著在數天或更多天的期間，病患未接受式II之每日劑量。例如，病患可每隔一天或每週三次，接受式II之劑量。再次舉例而言，病患可在1至14天的期間，每天接受式II之劑量，接著在7至21天的期間，病患未接受式II之劑量，接著在後續的期間(例如，1至14天)，該病患再次接受式II之每日劑量。視治療病患之臨床上的需要，可重複投藥式II接著不投藥式II之交替期間。
如本文已更佳詳盡記載者，式II可連同一或多種其他治療劑投藥給感染HBV或HCV的人類。該其他的藥劑可與式II同時，或是在式II投藥之前或之後，投藥給受到感染的人類。
於另一態樣中，本發明提供一種改善與HBV感染或HCV感染有關之症狀的方法，其中，該方法包含：將治療有效量之式II或其藥學上可接受的鹽類，投藥給受到B型肝炎病毒或C型肝炎病毒感染的人類患者，其中該治 療上有效量足以改善與HBV感染或HCV感染有關的症狀。如是症狀包括：血液中有HBV病毒粒子(或HCV病毒粒子)出現、肝臟發炎、黃疸、肌肉疼痛、虛弱以及倦怠。
於又另一態樣中，本發明提供一種減緩人類B型肝炎感染或C型肝炎感染之病程進展速率的方法，其中，該方法包含：將治療有效量之式II或其藥學上可接受的鹽類，投藥給受到B型肝炎病毒或C型肝炎病毒感染的人類患者，其中該治療上有效量足以減緩HBV感染或HCV感染之病程進展速率。可藉由測量血液中HBV病毒粒子或HCV病毒粒子的量，追蹤感染的病程進展速率。
於另一態樣中，本發明提供一種降低與HBV感染或HCB感染有關之病毒量的方法，其中，該方法包含：將治療有效量之式II或其藥學上可接受的鹽類，投藥給受到B型肝炎病毒或C型肝炎病毒感染的人類患者，其中該治療上有效量足以降低人類體內之HBV病毒量或HCV病毒量。
於又另一態樣中，本發明提供一種誘發或增大人類體內對抗B型肝炎病毒或C型肝炎病毒之免疫反應的方法，其中，該方法包含：將治療有效量之式II或其藥學上可接受的鹽類，投藥給受到B型肝炎病毒或C型肝炎病毒感染的人類患者，其中在人類體內誘發出新的對抗B型肝炎病毒或C型肝炎病毒的免疫反應，或是人類體內既存之對抗B型肝炎病毒或C型肝炎病毒之免疫反應獲得增 大。關於HBV或HCV的血清轉化現象可在人類體內被誘發。免疫反應的例子包括：抗體(諸如，IgG抗體分子)的製造，及/或細胞介素分子(調制人類免疫系統之一或多個組份的活性)的製造。
受到HCV或HBV慢性感染之病患體內對抗HCV或HBV之血清轉化現象的誘發，乃式II之非預期的性質。在臨床實務上，HBV病患或HCV病患係接受式II單獨或合併一或多種其他治療劑的治療，直到對抗HBV或HCV的免疫反應誘發出來或增強且HBV或HCV之病毒量降低為止。之後，雖然HBV或HCV病毒可能在病患體內以潛伏態持續存在，使用式II的治療可停止，而且病患本身的免疫系統能夠抑制進一步的病毒複製。根據本發明進行治療且已接受抑制HBV病毒或HCV病毒複製之抗病毒劑治療的病患體內，於使用抗病毒劑治療期間，病患的身體內有一些或無法偵測到的病毒粒子。在此等病患體內，當不再將抗病毒劑投藥給病患且HBV或HCV的病毒量未增加時，血清轉化現象將變得明顯。
在實施本發明時，係誘發對抗HBV或HCV之一或多個抗原的免疫反應。例如，免疫反應可被誘發以對抗HBV表面抗原(HbsAg)，或是對抗小型HBV表面抗原(小S抗原)，或對抗中型HBV表面抗原(中S抗原)，或是對抗彼等之組合。再次舉例而言，免疫反應可被誘發以對抗HBV表面抗原(HbsAg)且亦可對抗其他HBV衍生的抗原(諸如，核心聚合酶(core polymerase)或x-蛋白質)。
可使用習於此藝之士已知之供測定免疫反應是否已發生的任何技術，來評估對抗病毒感染之免疫反應的誘發。就本發明而言，適合的偵測免疫反應方法尤其包括：偵測患者血清內病毒量的減少，諸如，使用PCR試驗，測量患者血液內HBV DNA或HCV DNA的量，及/或使用諸如ELISA的方法，測量患者血液內抗HBV抗體或抗HCV抗體的量。
此外，本發明之化合物可用於治療癌症或腫瘤(包括化生不良，諸如，子宮化生不良)。彼等包括：惡性血液疾病；口腔癌(例如，嘴唇、舌或咽)；消化器官(例如，食道、胃、小腸、結腸、大腸、或直腸)；肝臟及膽道；胰臟；呼吸系統，諸如，喉頭或肺(小細胞及非小細胞)；骨；結締組織；皮膚(例如，黑瘤)；胸部；生殖器官(子宮、子宮頸、睪丸、卵巢、或前列腺)；尿道(例如，膀胱或腎)；腦及內分泌腺(諸如，甲狀腺)。總而言之，本發明的化合物可用於治療任何腫瘤，不僅包括惡性血液疾病，還包括所有種類的實性瘤。
惡性血液疾病係廣義地定義為血液細胞的增生性疾病及/或彼等之前身，其中彼等細胞係以未受控制的方式增生。在解剖學上，惡性血液疾病係分為二主要族群：淋巴瘤-淋巴細胞的惡性腫塊，主要但並非僅出現在淋巴結上；以及白血病，典型上由淋巴樣或骨髓細胞所衍生的腫瘤且主要係影響骨髓及末梢血液。淋巴瘤又細分為霍奇金氏病以及非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。後者的族群包含數個 相異的個體，彼等可以臨床上區分(例如，侵襲性淋巴瘤、和緩性淋巴瘤)、以組織學上區分(例如，濾泡性淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤)或是基於惡性細胞的來源來區分(例如，B淋巴細胞、T淋巴細胞)。白血病及相關的癌症包括：急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴胚細胞性白血病(ALL)及慢性淋巴球性白血病(CLL)。其他惡性血液疾病包括：血漿細胞惡血質(包括多發性骨髓瘤)、以及骨髓化生不良症候群。
合成實施例
有某些縮寫及字頭語用於描述實驗的細節。雖然彼等之大部分皆可為習於此藝之士所瞭解，表1列出多數此等縮寫及字頭語的清單。
通用流程：喋啶衍生物
流程1
化合物B
先後將三乙胺(3.14mL，22.5mmol)及NH3的溶液(2.0M，於甲醇中，5.4mL，11mmol)，添加至化合物A(2.46g，10.2mmol)於THF(34mL)所形成之在-20℃下的溶液中。在溫熱至0℃的同時，將該混合物攪拌1.5小時(LC/MS顯示起始物已消耗掉)。反應混合物在未進行一般處理的情況下進行至下個步驟。
化合物C
先後將三乙胺(3.14mmol，22.5mmol)及溴乙酸甲酯(1.04mL，22.3mmol)，逐滴添加至3-((1-吡咯啶基甲基)苯基)甲胺E(1.95g，10.2mmol)於THF(34mL)所形成之0℃溶液中。將該反應混合物攪拌至LC/MS顯示起始物已消耗掉，歷時大約2小時。該混合物在未進行一般處理的情況下進行至下個步驟。
化合物D
於0℃下，將前述含有化合物C的反應混合物添加至含有化合物B的反應混合物中。將該反應混合物攪拌至LC/MS顯示化合物B已消耗掉，歷時大約45分鐘。添加飽和的氯化銨溶液(50mL)。將各層分離，並且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水層。令合併的有機層經硫酸鎂乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮。藉由矽膠層析法進行純化，可得到2.11g(46%，自A開始)之化合物D。1H NMR(CD3OD，300MHz)；δ(ppm)7.32-7.16(m,4H)，4.69(s,2H)，4.19(q,J=7Hz,2H)，4.07(s,2H)，3.60(s,2H)，2.49(m,4H)，2.40(s,3H)，1.78(m,4H)，1.23(t,3H,J=7Hz)。LCMS-ESI+：C21H29N6O4S：計算值，461.2(M+H+)；實測值，461.0(M+H+)。
實施例1
於室溫下，將化合物4(50mg)及鐵粉(117mg)於乙酸 (2mL)所形成之溶液攪拌13小時。令該反應液過濾通過矽藻土並且藉由HPLC，在C18的管柱上，用2-98%乙腈(於水中)梯度洗提，進行純化，可得到產率13%之實施例1。1H NMR(CD3OD)：δ 7.40-7.22(m,4H)，4.82(s,2H)，3.93(s,2H)，3.73(s,2H)，2.70-2.60(m,4H)，2.41(s,3H)，1.90-1.78(m,4H)：MS：385.2(M+H+)。
流程2
化合物F
將化合物D溶於甲醇(2mL)中，並且將過氧硫酸鉀(1.08g)於水(3mL)所形成的溶液)加入於其中。將該混合物攪拌30分鐘，之後，該氧化反應幾乎完成。將該混合物添加至水中並且用二氯甲烷予以萃取。令有機層經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中乾燥，而得到所要的碸中間物，其行進至下個步驟。將該碸化合物及Cs2CO3(384mg)納入二氯甲烷(4mL)並且將2-甲氧基乙醇(880μL)逐滴地添加於其中。在攪拌1小時後，LC/MS顯 示有某些碸起始物剩下來，另外添加200μL的2-甲氧基乙醇，並且將該反應液攪拌另外30分鐘。用二氯甲烷稀釋該反應混合物並且用水清洗。令有機層經硫酸鈉乾燥，予以過濾，並且於真空中濃縮。利用矽膠快速層析法(以20%甲醇(於二氯甲烷中))洗提)，將產物純化，而得到化合物F(產率40%)。1H NMR(CD3OD)：δ 7.40-7.15(m,4H)，4.69(br s,2H)，4.33(t,J=4.8Hz,2H)，4.17(q,J=6.9Hz,2H)，4.04(s,2H)，3.68(s,2H)，3.03(t,J=4.2Hz,2H)，3.68(s,3H)，2.60(s,4H)，1.81(s,4H)，1.24(t,J=7.2Hz,3H)；MS：489.2(M+H+)。
實施例2
於室溫下，將化合物F(33mg)、鐵粉(56mg)、及乙酸(1ml)的混合物攪拌4小時。在這次之後，反應並未完成，因此，添加另一份鐵粉(20mg)，並且將該反應液攪拌另外6小時。添加第三份鐵粉(30mg)並且將該混合物攪拌另外的12小時。令該混合物過濾通過矽膠，並且於真空下去除溶劑。利用製備HPLC，於C18管柱上(用2-98%乙腈(於水中)洗提)，自剩餘的物質中純化出產物，而得到實施例2。1H NMR(CD3OD)：δ 7.62(s,1H)，7.50(s,3H)，4.95(s,2H)，4.60-4.53(m,2H)，4.39(s,2H)，4.15(s,2H)，3.95-3.67(m,2H)，3.60-3.42(m,2H)，3.68(s,3H)，3.25-3.12(m,2H)，2.23-1.95(m,4H)；MS：413.2(M+H+)。
流程3
方法I：3-(吡咯啶-1’-基)甲基苄腈：先後將吡咯啶(13.3mL，1.00當量)及K2CO3(無水，63.5g，3.00當量)，添加至3-(溴甲基)-苄腈(30.0g，1.00當量)於無水乙醇(600mL)所形成的溶液中。在65℃下，將反應液激烈攪拌，直到該溴化物完全消耗為止(利用Merck 254nm經矽膠塗覆的TLC板，使用乙酸乙酯/己烷的組合物作為洗提劑)。將該反應液(其可帶有橘色)冷卻至23℃，並且令其過濾通過玻璃料。令結果所得到的殘留物分溶於水及乙酸乙酯(各300mL)，並且收集有機相。對水層進行萃取(2×200mL乙酸乙酯)。將結果得到的所有有機層合併，予以乾燥(硫酸鈉)、過濾、並且於真空中濃縮，而得到呈橘色殘留物的標題腈化合物(21.1g，產率74%)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.65(s,1H)，7.59(d,J=7.7Hz,1H)，7.54(d,J=7.6Hz,1H)，7.41(dd,J=7.7Hz,7.6Hz,1H)，3.65(s,2H)，2.52(m,4H)，1.81(m,4H)。LCMS-ESI+：C12H15N2，計算值：187.1(M+H+)；實測值：187.1(M+H+)。
流程4
方法II：3-(吡咯啶-1’-基)-甲基苯甲醛：用吡咯啶(439μL，5.05mmol，1.00當量)處理K2CO3(2.09g，15.2mmol，3.00當量)於無水乙醇(20mL)所形成的懸浮液中。導入3-(溴甲基)-苯甲醛(1.00g，5.05mmol，1.00當量)，並且將該反應液加熱至65℃，歷時1小時。令該反應液冷卻並予以過濾。用更多的乙醇清洗濾餅。將濾液濃縮至混濁的油狀物並且令其分溶於DCM(50mL)及2% w/v含水碳酸氫鈉(50mL)中。收集有機相，並且用DCM(2×50mL)萃取水層。將所有的有機層合併，予以乾燥(硫酸鈉)，進行過濾及濃縮，而得到3-(吡咯啶-1-甲基)-苯甲醛(846mg，產率88%)，呈淺黃色油狀物，其未進一步純化即可使用。1H NMR：300MHz，(CDCl3)δ：10.00(s,1H)，7.84(s,1H)，7.76(d,J=7.6Hz,1H)，7.62(d,J=7.6Hz,1H)，7.47(dd,J=7.6Hz,7.6Hz,1H)，3.69(s,2H)，2.52(m,4H)，1.79(m,4H)。LCMS-ESI+：C12H16NO，計算值：190.1(M+H+)：實測值：190.1(M+H+)。
流程5
方法III：3-(吡咯啶-1’-基)甲基苄胺：將LiAlH4(7.55g)及無水乙醯(230mL)裝入1公升圓底瓶中。在冷卻至0℃後，於5分鐘期間，緩慢地添加3-(吡咯啶-1-基甲基)-苄腈(18.55g，於30mL之THF中)。反應液由橘色轉變為綠色。一旦反應完成後(藉由採用Merck 254nm矽膠塗覆板，以DCM/MeOH/含水氫氧化銨為洗提劑的TLC或藉由LCMS所顯示者)，以充分的時間，先用水(7.5mL)予以緩慢地處理，讓氣體的冒出停止，於氣體冒出的終點過後，等5分鐘，再用15% w/v含水氫氧化鈉(7.5mL)處理，再次讓氣體的冒出停止，接著等5分鐘，最後用更多的水(26.5mL)處理。令該反應液過濾通過玻璃料，以去除所有出現的固體，並且用乙醚(100mL)清洗濾餅。用大量的硫酸鎂，將濾液乾燥，進行過濾及濃縮，可得到呈油狀物之標題胺(17.0g，產率90%)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.32-7.17(m,4H)，3.86(s,2H)，3.62(s,2H)，2.52(m,4H)，1.79(m,4H)，1.61(s，寬，2H)。LCMS-ESI+：C12H19N2，計算值：191.1(M+H+)；實測值：191.0(M+H+)。
流程6
方法IV：Nα-[3-(吡咯啶-1’-基甲基)-苄基]-甘胺酸乙酯：用三乙胺(27.4mL，2.20當量)處理3-(吡咯啶-1-基甲基)-苄胺(17.0g，1.00當量)於THF(160mL)所形成的溶液。在23℃下，於10分鐘期間，將溴基乙酸乙酯(9.90mL，1.00當量)逐滴添加至該溶液中。在24小時後，用水(600mL)稀釋該反應液並且用乙酸乙酯(3×150mL)予以萃取。將有機相合併，予以乾燥(硫酸鎂)、過濾及蒸發，而得到呈黃色油狀物的標題產物(21.2g，86%)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.32-7.18(m,4H)，4.19(q,J=7.0Hz,2H)，3.80(s,2H)，3.61(s,2H)，2.51(m,4H)，1.79(m,4H)，1.28(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C16H25N2O2，計算值：277.2(M+H+)；實測值：277.1(M+H)+。
流程7
方法V：4,6-二羥基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶：在23℃下，將4,6-二羥基-2-甲硫基嘧啶(42g，0.257mol)於三氟乙酸(91ml，1.186mol)所形成的溶液攪拌，並且予以溫熱至所有固體進到溶液內為止。在23℃下，將該反應液攪拌5 小時。接著，在0℃下，在25分鐘期間，將發煙HNO3(15ml，350mmol)逐份地添加至該反應混合物中。在23℃下，將該反應液攪拌20小時，並且用水(在23℃下)予以處理，轉化率80%(根據LC-MS)。經由過濾法，捕截固體沉澱物，而得到呈棕色固體的4,6-二羥基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶。令該粗製的固體與甲苯一起共沸，而得到35g淺棕色粉狀固體。1H NMR：300MHz，(CD3OD，300MHz)δ(ppm)2.63(s,3H)。LCMS-ESI-：C5H4N3O4S，計算值：202.0(M-H-)；實測值：202.0(M-H-)。
流程8
方法VI：4,6-二氯-2-甲硫基-5-硝基嘧啶：將POCl3(89.5mL，0.960mol，5.00當量)，及N,N-二甲基苯胺(73.0mL，0.576mol，3.00當量)裝入500mL圓底瓶中。將該反應液冷卻至0℃，並且以控制放熱的方式，逐份添加4,6-二羥基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶(39.0g，0.192mol，1.00當量)。一旦放熱平息後，將該反應液小心地溫熱至100℃，歷時2小時。然後，將該反應液轉置於連續低密度相連續萃取器的上貯庫，並且用熱己烷(其係儲集於下貯庫)連續萃取。在萃取期間，下貯庫係在140℃下。在上貯庫己烷相的UV活性(254nm)係在其最低值之後，將該系統冷 卻。於真空中，將己烷相濃縮為一油狀物。經由矽膠層析法(1g殘留物/3g矽膠)(洗提劑：DCM)，將殘留物純化。在裝填(添加20mL DCM於殘留物中，幫助流動)至管柱期間，有溫和的放熱。在層析後，可得到晶狀4,6-二氯基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶，34.9g(產率76%)。1H NMR：300MHz，(CDCl3)δ(ppm)：2.62(s,3H)。LCMS-ESI+：化合物並未離子化。
流程9
方法VII，部份1：4-胺基-6-氯基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶：先後將三乙胺(3.14mL，22.5mmol)及氨溶液(2.0M，於甲醇中，5.4mL，11mmol)添加至前述氯化物(2.46g，10.2mmol)於THF(34mL)所形成之在-20℃下的溶液中。將該混合物溫熱至0℃，歷時1.5小時(LC/MS顯示起始物已消耗掉。可觀察到某些雙加成)。該反應物可行進至下個步驟，無需進行一般處理程序。
流程10
方法VII，部份2：Nα-[4-胺基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-6-基]，Nα-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-甘胺酸乙酯：於0℃下，在5分鐘期間，將二級胺(2.82g，10.2mmol，於10mL THF中)添加至前述反應混合物。將該反應混合物攪拌至LC/MS顯示起始物已消耗掉為止，大約30分鐘。令該反應液過濾通過玻璃料；用乙酸乙酯清洗濾餅。將濾液濃縮並且令其分溶於乙酸乙酯(30mL)及5%含水碳酸鈉(30mL)中。收集有機相，並且用乙酸乙酯多萃取水相二次(各30mL)。令合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並且於真空中進行蒸發。添加無水乙醇(30mL)，並且再次將該物質濃縮。將殘留物納入最少量的70℃無水乙醇(~12mL)，然後，讓該溶液逐漸地冷卻至23℃。令晶體過濾通過玻璃料並且用己烷予以清洗，然後，於真空下乾燥。產物係黃綠色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.32-7.16(m,4H)，4.69(s,2H)，4.19(q,J=7Hz,2H)，4.07(s,2H)，3.60(s,2H)，2.49(m,4H)，2.40(s,3H)，1.78(m,4H)，1.23(t,3H,J=7Hz)。LCMS-ESI+：C21H29N6O4S：計算值：461.2(M+H+)；實測值：461.0(M+H+)。
流程11
方法VIII：Nα-[4-胺基-2-甲烷磺醯基-5-硝基嘧啶-6-基]，Nα-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-甘胺酸乙酯：將鎢酸鈉二水合物(792mg，2.40mmol)、乙酸(4.6mL，80mmol)、及過氧化氫(3.4mL，~40mmol，35重量%(於水中))，添加至該硫化物(3.68g，8.00mmol)於乙醇(40mL)所形成之在0℃下的懸浮液。3小時後，添加另外的乙酸(4.6mL)及過氧化氫(3.4mL)。將該反應液維持在0℃下16小時。在0℃的期間，小心地添加Na2SO3的飽和溶液(50mL)，接著添加二氯甲烷(75mL)。將各層分離，並且用二氯甲烷(4×50mL)萃取水層。令合併的有機層經硫酸鎂乾燥，進行過濾並且於真空中濃縮，未進一步純化即使用。
流程12
方法IX：α,α-(1"',2"'-亞乙基)，Nα-[3-(吡咯啶-1’-基甲基)-苄基]-甘胺酸甲酯：順序將乙酸(258μL，4.50mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(636g，3.00mmol)、及1-胺基環丙 烷羧酸甲酯氫氯化物(250mg，1.65mmol)添加至3-(吡咯啶-1’-基甲基)-苯甲醛(284mg，1.50mmol)於甲醇(5mL)所形成的溶液。於室溫下，將該反應混合物攪拌2小時，然後，將其倒入鹽水(15mL)及二氯甲烷(15mL)中。將各層分離，並且用二氯甲烷(3×10mL)萃取水層。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，予以過濾，並且於真空中濃縮，且如方法XV，部份1及2(下文)，在未進一步純化的情況下，令標題化合物行進至下個步驟。LCMS-ESI+：C17H25N2O2，計算值：289.4(M+H+)；實測值：289.1(M+H)。
流程13
方法X：將TFA(470μL，6.1mmol)添加至碸(1.0g，2.0mmol)於醇(R-OH)(10mL)所形成的溶液中。在100℃下，將該反應液攪拌1小時。將該反應混合物倒入碳酸氫鈉的飽和溶液(20mL)及二氯甲烷(30mL)中。將各層分離，並且用二氯甲烷(30mL)萃取水層。令合併的有機層經硫酸鎂乾燥，予以過濾，並且於真空中濃縮。藉由矽膠層析法(1g作用物/10g SiO2)(2-15%甲醇/二氯甲烷)，對產物進行純化。
流程14
方法XI：將DMF(1.0mL)及TFA(470μL，6.1mmol)添加至碸(1.0g，2.0mmol)於醇(R-OH)(10mL)所形成的溶液中。在90-100℃下，將該反應液攪拌1小時。將該反應混合物倒入碳酸氫鈉(20mL)的飽和溶液及二氯甲烷(30mL)中。將各層分離，並且用二氯甲烷(30mL)萃取水層。令合併的有機層經硫酸鎂乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。利用矽膠層析法(1g作用物/10g SiO2)(2-15%甲醇/二氯甲烷)，對產物進行純化。
流程15
方法XII：將雷氏鎳(~200μL，於水中的漿狀物)添加至硝基化合物(730mg，1.5mmol)於甲醇(10mL)所形成的溶液中。用H2沖洗反應槽，然後，於氫氣氛中，進行攪拌1.5小時。令該混合物與二氯甲烷及甲醇(1：1)一起過濾通過矽藻土。於真空中，將濾液濃縮並且將其留置於凍乾器中一整夜。以自由鹼形式獲得之標題化合物係一白色固體。
流程16
方法XIII：將碸(50mg)、THF(1.0mL)、以及胺(R1R2NH)(100μL)的懸浮液加熱至60℃，歷時3小時。將該反應液冷卻至23℃並且直接裝填至C18-逆相管柱(50mg/4g裝填物)且藉由LC(洗提劑：中性H2O/CH3CN 95：5→0：100→中性CH3CN/MeOH 100：0→50：50)進行純化，而得到產物。
流程17
方法XIV：用雷氏鎳(~200μL，於水中的漿狀物)處理硝基化合物(50mg)於甲醇(4.0mL)所形成的懸浮液。用H2沖洗反應槽，然後，於氫氣氛中，進行攪拌1.5小時。令該混合物與二氯甲烷及甲醇(1：1)一起過濾通過矽藻土。將濾液濃縮並且於真空中進行乾燥，而產生呈自由鹼的產物。有時候，在濃縮之前，添加1.0含水HCl(200μL)至濾液中。如此可產生一HCl鹽，其通常具有較尖銳的1H NMR共振。
流程18
方法XV，部份1：4-胺基-6-氯基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶：先後將三乙胺(474μL，3.40mmol)及NH3溶液(2.0M，於甲醇中，750μL，1.5mmol)，添加至4,6-二氯-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶(327mg，1.36mmol)於THF(5.4mL)所形成之在-10℃下的溶液中。在溫熱至0℃的同時，將該混合物攪拌1.5小時(LC/MS顯示起始物已消耗掉)。該反應混合物係在未進行一般性處理程序的情況下，行進至下個步驟。
流程19
方法XV，部份2：α,α-(1"',2"'-亞乙基)，Nα-[4-胺基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-6-基]，Nα-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-甘胺酸甲酯：將粗製的二級胺(~1.5mmol)(於1.5mL之THF中)添加至在0℃下的前述反應混合物。於室溫下，該反應混合物半18小時，然後，在60℃下攪拌6小時。添加NH4Cl(10mL)的飽和溶液。將各層分離，並且用 乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層。令合併的有機層經硫酸鎂乾燥，予以過濾，並且於真空中進行濃縮。藉由矽膠層析法(~1g作用物/15g SiO2)(2-20%甲醇/DCM)，進行純化，而得到產物。LCMS-ESI+：C22H29N6O4S，計算值：473.6(M+H+)；實測值：473.1(M+H)。
流程20
方法XVI：先後將三乙胺(3.14mmol，22.5mmol)及溴乙酸甲酯(1.04mL，22.3mmol)逐滴添加至3-((1-吡咯啶基甲基)苯基)甲胺(1.95g，10.2mmol)於THF(34mL)所形成之在0℃下的溶液。將該反應混合物攪拌至LC/MS顯示起始物已消耗掉為止，大約2小時。該產物混合物係在未進行一般處理程序的情況下，行進至下個步驟。LCMS-ESI+：C15H23N2O2，263.4(M+H+)；實測值：263.1(M+H)。
化合物G：使用方法VIII製備得的
α,α-(1"',2"'-亞乙基)，Nα-[4-胺基-2-甲烷磺醯基-5-硝基嘧 啶-6-基]，Nα-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-甘胺酸甲酯：LCMS-ESI+：C22H29N6O6S，計算值：505.6(M+H+)；實測值：505.2(M+H)。
化合物H：使用方法X製備得的
α,α-(1"',2"'-亞乙基)，Nα-[4-胺基-2-正丁氧基-5-硝基嘧啶-6-基]，Nα-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-甘胺酸甲酯：LCMS-ESI+：C25H35N6O5，計算值：499.6(M+H+)；實測值：499.2(M+H)。
實施例3：使用方法XII製備得
4-胺基-2-正丁氧基-7-(1"',2"'-亞乙基)-8-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-5,6,7,8-四氫喋啶-6-酮：1H NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.39-7.60(m,4H)，4.91(s,2H)，4.30-4.41(m,4H)，3.47(m,2H)，3.18(m,2H)，2.18(m,2H)，2.03(m,2H)，1.65(m,2H)，1.42(m,2H)，0.79-0.98(m,7H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C24H33N6O2，計算值： 437.6(M+H+)；實測值：437.2(M+H)。
化合物I：使用方法XV，部份1及2製備得
Nα-[4-胺基-2-甲硫基-5-硝基嘧啶-6-基]，Nα-[4’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-甘胺酸乙酯：1H NMR：300MHz，(DMSO-d6)δ：7.22-7.25(m,4H)，4.64(s,2H)，4.08(m,2H)，3.54(s,2H)，3.31(s,2H)，2.39(s,3H)，2.32(m,4H)，1.66(m,4H)，1.16(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C21H29N6O4S，計算值：461.6(M+H+)，實測值：461.2(M+H)。
化合物J：使用方法VIII製備得
Nα-[4-胺基-2-甲烷磺醯基-5-硝基嘧啶-6-基]，Nα-[4’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-甘胺酸乙酯：LCMS-ESI+：C21H29N6O6S，計算值：493.6(M+H+)；實測值：493.2(M+H)。
化合物K：使用方法X製備得
Nα-[4-胺基-2-正丁氧基-5-硝基嘧啶-6-基]，Nα-[4’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-甘胺酸乙酯：1H NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.32(m,4H)，4.75(s,2H)，4.13-4.24(m,6H)，3.67(s,2H)，2.59(m,4H)，1.82(m,4H)，1.66(m,2H)，1.40(m,2H)，125(t,J=7Hz,3H)，0.92(m,3H)。LCMS-ESI+：C24H35N6O5，計算值：487.6(M+H+)；實側值：487.3(M+H)。
實施例4：使用方法XII製備
4-胺基-2-正丁氧基-8-[4’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-5,6,7,8-四氫喋啶-6-酮：1H NMR：300MHz，(CD3OD)δ：7.47-4.62(m,4H)，4.94(s,2H)，4.38-4.46(m,4H)，4.13(s,2H)，3.48(m,2H)，3.20(m,2H)，2.17(m,2H)，2.02(m,2H)，1.75(m,2H)，1.43(m,2H)，0.94(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C22H31N6O2，計算值：411.5(M+H+)；實測值：411.2(M+H)。
化合物L：使用方法X製備
Nα-[4-胺基-2-{(環丙基)甲氧基}-5-硝基嘧啶-6-基]，Nα-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-甘胺酸甲酯：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.22-7.32(m,4H)，4.76(s,2H)，4.16(s,2H)，4.02(d,J=7Hz,2H)，3.73(s,3H)，3.64(s,2H)，2.53(m,4H)，1.80(m,4H)，1.16(m,1H)，0.55(m,2H)，0.28(m,2H)。LCMS-ESI+：C23H31N6O5，計算值：471.5(M+H+)；實測值：471.2(M+H+)。
實施例5：使用方法XII製備
4-胺基-2-{(環丙基)甲氧基}-8-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-5,6,7,8-四氫喋啶-6-酮：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.64(s,1H)，7.50(m,3H)，4.95(s,2H)，4.39(s,2H)，4.26(d,J=7Hz,2H)，4.15(s,2H)，3.47(m,2H)，3.19(m,2H)，2.17(m,2H)，2.04(m,2H)，1.13(m,1H)，0.59(m,2H)，0.34(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+： C22H29N6O2，計算值：409.5(M+H+)；實測值：409.2(M+H+)。
化合物M：使用方法X製備得
Nα-[4-胺基-2-{(1'"-甲基環丙基-1'"-基)甲氧基}-5-硝基嘧啶-6-基]，Nα-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-甘胺酸甲酯：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.25-7.33(m,4H)，4.75(s,2H)，4.16(s,2H)，3.99(s,2H)，3.73(s,3H)，3.67(s,2H)，2.57(m,4H)，1.81(m,4H)，1.16(s,3H)，0.46(m,2H)，0.39(m,2H)。LCMS-ESI+：C24H33N6O5，計算值：485.6(M+H+)；實測值：485.2(M+H+)。
實施例6：使用方法XII製備得
4-胺基-2-{(1'"-甲基環丙基-1'"-基)甲氧基}-8-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-5,6,7,8-四氫喋啶-6-酮：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.63(s,1H)，7.51(m,3H)，4.94(s,2H)，4.39(s,2H)，4.24(s,2H)，4.14(s,2H)，3.48(m, 2H)，3.18(m,2H)，2.17(m,2H)，2.04(m,2H)，1.19(s,3H)，0.56(m,2H)，0.43(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C25H30N6O2，計算值：423.5(M+H+)；實測值：423.1(M+H+)。
化合物N：使用方法X製備得
Nα-[4-胺基-2-{(環丁基)甲氧基}-5-硝基嘧啶-6-基]，Nα-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-甘胺酸甲酯：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.22-7.32(m,4H)，4.77(s,2H)，4.16(m,4H)，3.74(s,3H)，3.64(s,2H)，2.67(m,1H)，2.54(m,4H)，2.08(m,2H)，1.95(m,2H)，1.83(m,6H)。LCMS-ESI+：C24H33N6O6，計算值：485.6(M+H+)；實測值：485.2(M+H+)。
實施例7：使用方法XII製備得
4-胺基-2-{(環丁基)甲氧基}-8-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄 基]-5,6,7,8-四氫喋啶-6-酮：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.63(s,1H)，7.50(m,3H)，4.96(s,2H)，4.39(m,4H)，4.16(s,2H)，3.47(m,2H)，3.19(m,2H)，1.85-2.17(m,11H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H31N6O2，計算值：423.5(M+H+)；實測值：423.2(M+H+)。
化合物O：使用方法X製備得
Nα-[4-胺基-2-{(環戊基)甲氧基}-5-硝基嘧啶-6-基]，Nα-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-甘胺酸甲酯：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.21-7.31(m,4H)，4.76(s,2H)，4.15(s,2H)，4.06(d,J=7Hz,2H)，3.73(s,3H)，3.61(s,2H)，2.51(m,4H)，2.26(m,1H)，1.79(m,4H)，1.58(m,4H)，1.29(m,4H)。LCMS-ESI+：C25H35N6O5，計算值：499.6(M+H+)；實測值：499.2(M+H+)。
實施例8：使用方法XII製備得
4-胺基-2-{(環戊基)甲氧基}-8-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄 基]-5,6,7,8-四氫喋啶-6-酮：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.65(s,1H)，7.50(m,3H)，4.95(s,2H)，4.39(s,2H)，4.31(d,J=7Hz,2H)，4.16(s,2H)，3.47(m,2H)，3.19(m,2H)，2.33(m,1H)，2.17(m,2H)，2.03(m,2H)，1.77(m,2H)，1.60(m,4H)，1.33(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C24H33N6O2，計算值：437.6(M+H+)；實測值：437.2(M+H+)。
化合物P：使用方法X製備得
Nα-[4-胺基-2-{2"'-(環丙基)乙氧基}-5-硝基嘧啶-6-基]，Nα-[3’-吡咯啶-1”-基甲基]-苄基]-甘胺酸甲酯：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.21-7.31(m,4H)，4.76(s,2H)，4.26(t,J=7Hz,2H)，4.16(s,2H)，3.73(s,3H)，3.62(s,2H)，2.50(m,4H)，1.79(m,4H)，1.56(q,2H,7Hz)，0.76(m,1H)，0.44(m,2H)，0.08(m,2H)。LCMS-ESI+：C24H33N6O5，計算值：485.6(M+H+)；實測值：485.2(M+H+)。
實施例9：使用方法XII製備得
4-胺基-2-{2"'-(環丙基)乙氧基}-8-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-5,6,7,8-四氫喋啶-6-酮：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.67(s,1H)，7.50(m,3H)，4.95(s,2H)，4.50(t,J=7Hz,2H)，4.40(s,2H)，4.17(s,2H)，3.49(m,2H)，3.19(m,2H)，2.17(m,2H)，2.04(m,2H)，1.63(q,J=7Hz,2H)，0.80(m,1H)，0.44(m,2H)，0.05(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H31N6O2，計算值：423.5[M+H+]；實測值：423.2(M+H+)。
化合物Q：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.32-7.39(m,4H)，4.77(s,2H)，4.19(s,2H)，3.96(d,J=7Hz,2H)，3.89(s,2H)，3.74(s,3H)，2.81(m,4H)，2.00(m,1H)，1.92(m,4H)，0.95(d,6H,J=7Hz)。LCMS-ESI+：C23H33N6O5，計算值：473.5(M+H+)；實測值：473.2(M+H+)。
實施例10：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.64(s,1H)，7.49(m,3H)，4.96(s,2H)，4.39(s,2H)，4.20(d,J=7Hz,2H)，4.15(s,2H)，3.47(m,2H)，3.19(m,2H)，2.16(m,2H)，2.04(m,3H)，0.97(d,6H,J=6Hz)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C22H31N6O2，計算值：411.5(M+H+)；實測值：411.2(M+H+)。
化合物R：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.22-7.32(m,4H)，4.77(s,2H)，4.22(t,J=7Hz,2H)，4.16(s,2H)，3.73(s,3H)，3.64(s,2H)，2.54(m,4H)，1.80(m,4H)，1.75(m,1H)，1.56(q,J=7Hz,2H)，0.92(d,6H,J=7Hz)。LCMS-ESI+：C24H35N6O5，計算值：487.6(M+H+)；實測值：487.2(M+H+)。
實施例11：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.67(s,1H)，7.49(m,3H)，4.95(s,2H)，4.46(t,J=7Hz,2H)，4.40(s,2H)，4.16(s,2H)，3.47(m,2H)，3.17(m,2H)，2.16(m,2H)，2.02(m,2H)，172(m,1H)，1.64(q,J=7Hz,2H)，0.91(d,6H,J=7Hz)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+，C23H33N6O2，計算值：425.5(M+H+)；實測值：425.3(M+H+)。
化合物S：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD)：δ 7.25-7.33(m,4H)，4.77(s,2H)，4.16-4.22(m,4H)，3.73(s,3H)，3.66(s,2H)，2.56(m,4H)，1.82(m,4H)，1.70(m,2H)，1.37(m,4H)，0.92(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C24H35N6O5，計算值：487.6(M+H+)；實測值：487.2(M+H+)。
實施例12：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.65(s,1H)，7.50(m,3H)，4.96(s,2H)，4.40(m,4H)，4.16(s,2H)，3.48(m,2H)，3.19(m,2H)，2.18(m,2H)，2.03(m,2H)，1.76(m,2H)，1.36(m,4H)，0.91(t,J=7Hz,3H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H33N6O2，計算值：425.5(M+H+)；實測值：425.3(M+H+)。
化合物T：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.24-7.32(m,4H)，4.77(s,2H)，4.16(s,2H)，3.99(d,J=7Hz,2H)，3.74(s,3H)，3.63(s,2H)，2.52(m,4H)，1.67-1.82(m,9H)，1.25(m,4H)，1.00(m,2H)。LCMS-ESI+：C26H37N6O5，計算值：513.6(M+H+)；實測值：513.2(M+H+)。
實施例13：使用方法XII製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.65(s,1H)，7.50(m,3H)，4.95(s,2H)，4.40(s,2H)，4.22(d,J=7Hz,2H)，4.16(s,2H)，3.47(m,2H)，3.19(m,2H)，2.17(m,2H)，2.03(m,2H)，1.76(m,5H)，1.23(m,4H)，1.04(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C25H35N6O2，計算值：451.6(M+H+)；實測值：451.3(M+H+)。
化合物U：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.27-7.34(m,4H)，4.76(s,2H)，4.17(s,2H)，3.88(s,2H)，3.74(s,3H)，3.65(s,2H)，2.54(m,4H)，1.80(m,4H)，0.97(s,9H)。LCMS-ESI+：C24H34N6O5，計算值：487.6(M+H+)；實測值：487.2(M+H+)。
實施例14：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.65(s,1H)，7.50(m,3H)，4.96(s,2H)，4.39(s,2H)，4.16(s,2H)，4.11(s,2H)，3.48(m,2H)，3.19(m,2H)，2.17(m,2H)，2.04(m,2H)，1.00(s,9H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H33N6O2，計算值：425.5(M+H+)；實測值：425.2(M+H+)。
化合物V：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：[所有的共振皆相當廣]δ 7.33(9H)，5.26(2H)，4.78(2H)，4.17(4H)，3.94(2H)，2.86(4H)，1.90(4H)，1.23(3H)。LCMS-ESI+：C27H33N6O5，計算值：521.6(M+H+)；理論值：521.2(M+H+)。
實施例15：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.31-7.59(m,9H)，5.46(s,2H)，4.97(s,2H)，4.35(s,2H)，4.14(s,2H)，3.44(m,2H)，3.13(m,2H)，2.14(m,2H)，2.00(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C25H29N6O2，計算值：445.5(M+H+)；實測值：445.2(M+H+)。
化合物W：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：[所有共振皆相當廣]δ 8.54(2H)，7.87(1H)，7.43(1H)，7.27(4H)，5.33(2H)，4.77(2H)，4.15(4H)，3.64(2H)，2.54(4H)，1.79(4H)，1.23(3H)。LCMS-ESI+：C26H32N7O5，計算值：522.6(M+H+)；實測值：522.2(M+H+)。
實施例16：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：[所有的共振皆相當廣]δ 9.04(1H)，8.78(2H)，8.06(1H)，7.62(1H)，7.48(3H)，5.77(2H)，4.91(2H)，4.38(2H)，4.12(2H)，3.45(2H)， 3.16(2H)，2.14(2H)，2.01(2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C24H28N7O2，計算值：446.5(M+H+)；實測值：446.2[M+H+]。
化合物X：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.35(s,1H)，7.29(m,3H)，4.77(s,2H)，4.16(m,6H)，3.81(m,2H)，3.75(s,2H)，3.36(s,2H)，2.65(m,5H)，2.04(m,1H)，1.84(m,4H)，1.65(m,1H)，1.24(m,3H)。LCMS-ESI+：C25H35N6O6，計算值：515.6(M+H+)；實測值：515.2(M+H+)。
實施例17：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.68(s,1H)，7.48(s,3H)，4.92(s,2H)，4.39(m,4H)，4.15(s,2H)，3.63-3.82(m,4H)，3.47(m,2H)，3.16(m,2H)，2.70(m,1H)，2.01-2.14(m,5H)，1.68(m,1H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H31N6O3，計算值：439.5(M+H+)；實測值： 439.3(M+H+)。
化合物Y：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.37(s,1H)，7.31(m,3H)，4.79(s,2H)，4.44(m,2H)，4.18(m,4H)，3.83(s,2H)，3.75(m,3H)，3.35(m,3H)，2.74(m,4H)，2.31(m,2H)，1.88(m,4H)，1.26(m,3H)。LCMS-ESI+：C24H36N6O8P，計算值：567.5(M+H+)；實測值：567.2(M+H+)。
實施例18：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.69(s,1H)，7.49(s,3H)，4.96(s,2H)，4.66(m,2H)，4.40(s,2H)，4.17(s,2H)，3.71(d,6H,J=11Hz)，3.48(m,2H)，3.16(m,2H)，2.42(m,2H)，2.16(m,2H)，2.03(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C22H32N6O5P，計算值：491.5(M+H+)；實測值：491.2(M+H+)。
化合物Z：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.66(s,1H)，7.32(s,1H)，7.27(m,3H)，7.16(s,1H)，6.96(s,1H)，4.77(s,2H)，4.47(m,2H)，4.32(m,2H)，4.18(m,4H)，3.72(s,2H)，2.61(m,2H)，1.82(m,2H)，1.24(m,3H)。LCMS-ESI+：C25H33N8O5，計算值：525.6(M+H+)；實測值：525.2(M+H+)。
實施例19：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 9.17(s，寬，1H)，7.63-7.80(m,3H)，7.49(m,3H)，4.93(s,2H)，4.73(s，寬，2H)，4.39(m，寬，4H)，4.15(s,2H)，3.47(m,2H)，3.18(m,2H)，2.17(m,2H)，2.02(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H28N8O2，計算值：449.5(M+H+)；實測值：449.2(M+H+)。
化合物AA：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.40-7.47(m,4H)，4.81(s，寬，2H)，4.61(s,2H)，4.19(m，寬，6H)，3.50(s，寬，2H)，3.12(m,4H)，3.02(s,3H)，2.01(m,4H)，1.26(m,3H)。LCMS-ESI+：C23H33N6O7S，計算值：537.6(M+H+)；實測值：537.2(M+H+)。
實施例20：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.74(s,1H)，7.48(s,3H)，4.94(s,2H)，4.90(s,2H)，4.39(s,3H)，4.17(s,2H)，3.61(m，寬，2H)，3.48(m,2H)，3.14(m,2H)，3.06(s,3H)，2.13(m,2H)，2.01(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C21H29N6O4S，計算值：461.6(M+H+)；實測值：461.2(M+H+)。
化合物AB：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.23-7.34(m,4H)，5.20(m,1H)，4.77(s,2H)，4.19(q,J=7Hz,2H)，4.16(s,2H)，3.68(s,2H)，2.58(m,4H)，1.73-1.87(m,10H)，1.60(m,2H)，1.26(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C25H35N6O5，計算值：499.6(M+H+)；實測值：499.2(M+H+)。
實施例21：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ 7.60(s,1H)，7.47(m,3H)，5.40(m,1H)，4.93(s,2H)，4.32(s,2H)，4.03(s,2H)，3.45(m,2H)，3.16(m,2H)，2.15(m,2H)，2.00(m,3H)，1.86(m,4H)，1.62-1.75(m,3H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H31N6O2，計算值：423.5(M+H+)；實測值：423.2(M+H+)。
化合物AC：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.40(s,2H)，7.33(m,3H)，4.79(s,2H)，4.36(t,J-5Hz,2H)，4.21(m,4H)，3.89(s,2H)，3.54(m,4H)，2.81(m,4H)，2.36(t,J=8Hz,2H)，2.02(m,2H)，1.90(m,4H)，1.26(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C26H36N7O6，計算值：542.6(M+H+)；實測值：542.2(M+H+)。
實施例22：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ 7.64(s,1H)，7.47(s,3H)，4.94(s,2H)，4.55(m,2H)，4.36(s,2H)，4.14(s,2H)，3.61(m,2H)，3.54(t,2H,J=5Hz)，3.45(m,2H)，3.15(m,2H)，2.37(t,J=6Hz,2H)，2.13(m,2H)，2.02(m,4H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C24H31N7O3，計算值：466.6(M+H+)；實測值：466.1(M+H+)。
化合物AD：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.47(s,1H)，7.37(m,3H)，7.27(t,2H,J=8Hz)，6.92(m,3H)，4.80(s,2H)，4.54(t,J=5Hz,2H)，4.12-4.22(m,8H)，3.07(m,4H)，1.99(m,4H)，1.25(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C28H35N6O6，計算值：551.6(M+H+)；實測值：551.2(M+H+)。
實施例23：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.63(s,1H)，7.46(s,3H)，7.24(t,2H,J=6Hz)，6.92(t,J=6Hz,1H)，6.86(d,J=6Hz,2H)，4.91(s,2H)，4.76(s，寬，2H)，4.33(s,2H)，4.26(m,2H)，4.14(s,2H)，3.43(m,2H)，3.12(m,2H)，2.11(m,2H)，1.98(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C26H30N6O3，計算值：475.6(M+H+)；實測值：475.2(M+H+)。
化合物AE：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.26-7.37(m,4H)，4.99(m,1H)，4.78(s,2H)，4.20(m,4H)，3.77(s,2H)，2.68(m,4H)，1.85(m,4H)，1.50-1.62(m,2H)，1.29(m,2H)，1.25(m,6H)，0.90(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C25H37N6O5，計算值：501.6(M+H+)；實測值：501.2(M+H+)。
實施例24：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.64(s,1H)，7.49(m,3H)，5.16(m,1H)，4.94(s,2H)，4.38(s,2H)，4.18(s,2H)，3.47(m,2H)，3.16(m,2H)，2.16(m,2H)，2.03(m,2H)，1.55-1.72(m,2H)，1.32(m,5H)，0.87(t,J=7Hz,3H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H33N6O2，計算值：425.5(M+H+)；實測值：425.2(M+H+)。
化合物AF：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.29-7.37(m,4H)，4.83(m,1H)，4.78(s,2H)，4.19(m,4H)，3.77(s,2H)，2.67(m,4H)，1.85(m,4H)，1.62(m,4H)，1.27(t,J=7Hz,3H)，0.88(t,6H,J=7Hz)。LCMS-ESI+：C25H37N6O5，計算值：501.6(M+H+)；實測值：501.2(M+H+)。
實施例25：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.60(s，寬，1H)，7.49(m,3H)，4.94(s,2H)，4.39(s，寬，2H)，4.20(s,2H)，3.48(m,2H)，3.17(m,2H)，2.17(m,2H)，2.04(m,2H)，1.70(m,4H)，0.89(m，寬，6H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H33N6O2，計算值：425.5(M+H+)；實測值：425.2(M+H+)。
化合物AG：使用方法X(注意到有變化)製備得
於密封小玻璃瓶中，於40℃下，在沒有TFA的情況下，進行反應。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.20-7.32(m,4H)，4.78(s,2H)，4.20(q,J=7Hz,2H)，4.15(s,2H)，3.64(s,2H)，2.96(t,2H,J=7Hz)，2.54(m,4H)，1.80(m,4H)，1.60(m,2H)，1.42(m,2H)，1.26(t,J=7Hz,3H)，0.90(t,J=Hz,3H)。LCMS-ESI+：C24H35N6O4S，計算值：503.6(M+H+)；實測值：503.2(M+H+)。
實施例26：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.61(s,1H)，7.49(m,3H)，5.01(s,2H)，4.39(s,2H)，4.19(s,2H)，3.47(m,2H)，3.11(m,4H)，2.16(m,2H)，2.03(m,2H)，1.61(m,2H)，1.30(m,2H)，0.78(t,J=7Hz,3H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C22H30N6OS，計算值：427.6(M+H+)；實測值：427.2(M+H+)。
化合物AH：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.29-7.36(m,4H)，4.77(s,2H)，4.16-4.25(m,6H)，3.77(s,2H)，3.57(m,2H)，2.68(m,4H)，1.85(m,4H)，1.75(m,2H)，1.58(m,2H)，1.26(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C24H35N6O6，計算值：503.6[M+H+]；實測值：503.2(M+H+)。
實施例27：使用方法XII製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.45-7.60(m，寬，4H)，4.96(s，寬，2H)，4.44(m，寬，2H)，4.19(s，寬，2H)，3.55(s,2H)，3.48(m,2H)，3.31(s，寬，2H)，3.18(m，寬，2H)，2.15(m,2H)，2.03(m,2H)，1.81(m,2H)，1.58(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C22H31N6O3，計算值：427.5(M+H+)；實測值：427.2(M+H+)。
化合物AI：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.27-7.34(m,4H)，4.78(s,2H)，4.35(t,J=7Hz,2H)，4.20(q,J=7Hz,2H)，4.16(s,2H)，3.69(s,2H)，2.59(m,4H)，1.82-1.89(m,6H)，1.26(t,J=7Hz,3H)，1.22(s,6H)。LCMS-ESI+：C25H37N6O6，計算值：517.6(M+H+)；實測值：517.2(M+H+)。
實施例28：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.47-7.64(m，寬，4H)，4.94(s，寬，2H)，4.57(m，寬，2H)，4.41(m,2H)，4.19(s，寬，2H)，3.48(m,2H)，3.18(m,2H)，2.16(m,2H)，2.03(m,2H)，1.93(m,2H)，1.19(s,6H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H33N6O3，計算值：441.5(M+H+)；實測值：441.2(M+H+)。
化合物AJ：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.26-7.36(m,4H)，4.77(s,2H)，4.13-4.23(m,5H)，3.73-3.95(m,4H)，3.51(m,2H)，2.68(m,4H)，1.81-2.02(m,6H)，1.64(m,2H)，1.27(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C25H35N6O6，計算值：515.6(M+H+)；實測值：515.2(M+H+)。
實施例29：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.66(s,1H)，7.49(m,3H)，4.96(s,2H)，4.37-4.47(m,4H)，4.18(m,1H)，4.16(s,2H)，3.80(m,2H)，3.48(m,2H)，3.17(m,2H)，2.16(m,2H)，2.01(m,2H)，1.92(m,2H)，1.70(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H31N6O3，計算值：439.5(M+H+)；實測值：439.2[M+H+]。
化合物AK：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.24-7.34(m,4H)，4.77(s,2H)，4.19(q,J=7Hz,2H)，4.16(s,2H)，4.05(d,J=7Hz,2H)，3.94(m,2H)，3.71(s,2H)，3.39(m,2H)，2.61(m,4H)，1.95(m,1H)，1.83(m,4H)，1.65(m,2H)，1.24-1.36(m,5H)。LCMS-ESI+：C26H37N6O6，計算值：529.6(M+H+)；實測值：529.2(M+H+)。
實施例30：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.67(s,1H)，7.49(m,3H)，4.96(s,2H)，4.40(s，寬，2H)，4.29(d,J=6Hz,2H)，4.16(s,2H)，3.95(m,2H)，3.48(m,2H)，3.40(m,2H)，3.17(m,2H)，2.16(m,2H)，1.98-2.07(m,3H)，1.65(m,2H)，1.34(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C24H33N6O3，計算值：453.6(M+H+)；實測值：453.2(M+H+)。
化合物AL：使用方法X製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.23-7.33(m,4H)，4.77(s,2H)，4.19(q,2H,J=7Hz)，4.16(s,2H)，4.11(d,J=6Hz,2H)，3.66(s,2H)，2.56(m,4H)，1.80(m,4H)，1.58(m,1H)，1.41(m,4H)，1.28(t,J=7Hz,3H)，0.90(t,J=7Hz,6H)。LCMS-ESI+：C26H38N6O5，計算值：515.6(M+H+)；實測值：515.2(M+H+)。
實施例31：使用方法XII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.66(s,1H)，7.49(m,3H)，4.96(s,2H)，4.34-4.39(m,4H)，4.16(s,2H)，3.48(m,2H)，3.16(m,2H)，2.16(m,2H)，2.03(m,2H)，1.63(m,1H)，1.42(m,4H)，0.90(t,J=7Hz,6H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C24H34N6O2，計算值：439.6(M+H+)；實測值：439.2(M+H+)。
化合物AM：使用方法XIII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.34-7.20(m,4H)，4.74(s,2H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.05-3.98(m，寬，2條線，2H)，3.63(s,2H)，323(t,J=6.7Hz,2H)，2.54(m,4H)，1.79(m,4H)，1.56-1.34(m,4H)，1.24(t,J=7.0Hz,3H)，0.89(t,J=7.4Hz,3H)。LCMS-ESI+：C24H36N7O4，計算值：486.3(M+H+)；實測值：243.7((M+2H+)/2)。
實施例32：使用方法XIV製備得
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ 7.56(s,1H)，7.46(m,3H)，4.90(s,1H)，4.37(s,1H)，4.08(s,1H)，3.46(m,2H)，3.32(s,1H)，3.29(m,2H)，3.16(m,2H)，2.14(m,2H)，2.01(m,2H)，1.51(m,2H)，1.32(m,2H)，0.86(t,J=7Hz,3H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C22H32N7O，計算值；410.5(M+H+)；實測值：410.3(M+H+)。
化合物AN：使用方法XIII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.34-7.19(m,4H)，4.73(s,2H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.10-3.95(m，寬，2條線，2H)，3.62(s,2H)，3.50(m,2H)，3.39(m,2H)，3.30(s,3H)，2.52(m,4H)，1.79(m,4H)，1.24(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C23H33N7O5，計算值：488.3(M+H+)；實測值：488.0(M+H+)，244.6(M+2H+)/2)。
實施例33：使用方法XIV製備得
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ 7.57(s,1H)，7.46(m,3H)，4.90(s,1H)，4.37(s,1H)，4.08(s,1H)，3.48(m,4H)，3.32(s,1H)，3.30(s,3H)，3.16(m,2H)，2.14(m,2H)，2.00(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C21H30N7O2，計算值：412.5(M+H+)；實測值：412.2(M+H+)。
化合物AO：使用方法XIII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.34-7.19(m,4H)，4.73(s,2H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.15-3.96(m，寬，2條線，2H)，3.63(s,2H)，3.41-3.16(m，寬，2條線，2H)，2.53(m,4H)，1.79(m,4H)，1.25(t,J=7.0Hz,3H)，0.96-0.62(m,2條線，寬，9H)。LCMS-ESI+：C25H38N7O4，計算值：500.3(M+H+)；實測值：500.1(M+H+)，250.7((M+2H+)/2)。
實施例34：使用方法XIV製備得
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ 7.56(s,1H)，7.46(m,3H)，4.90(s,1H)，4.36(s,1H)，4.08(s,1H)，3.43(m,2H)，3.32(s,1H)，3.17(m,2H)，3.16(s,2H)，2.16(m,2H)，2.01(m,2H)，0.87(s,9H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H34N7O，計算值：424.6(M+H+)；實測值：424.3(M+H+)。
化合物AP：使用方法XIII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.36-7.20(m,4H)，4.75(s,2H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.07(大約s，寬，2H)，3.62(s,2H)，2.67(m,1H)，2.53(m,4H)，179(m,4H)，1.23(t,J=7.0Hz,3H)，0.67(m,2H)，0.48(m,2H)。LCMS-ESI+：C23H32N7O4，計算值：470.3(M+H+)；實測值：235.6((M+H+)/2)。
實施例35：使用方法XIV製備得
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ 7.60(s,1H)，7.46(s,3H)，4.89(s,1H)，4.37(s,1H)，4.06(s,1H)，3.46(m,2H)，3.29(s,1H)，3.16(m,2H)，2.63(m,1H)，2.14(m,2H)，2.01(m,2H)，0.87(m,2H)，0.64(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C21H28N7O，計算值：394.5(M+H+)；實測值：394.2(M+H+)。
化合物AQ：使用方法XIII製備得
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ 7.34-720(m,2H)，4.73(s,2H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.18-3.95(m，寬，2條線，2H)，3.61(s,2H)，2.51(m,5H)，1.83-1.53(m,6H)，1.79(m,4H)，1.39-1.09(m,7H)。LCMS-ESI+：C26H38N7O4，計算值：512.3(M+H+)，實測值：512.1(M+H+)，256.7((M+2H+)/2)。
實施例36：使用方法XIV製備得
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ 7.55(s,1H)，7.45(m,3H)，4.87(s,1H)，4.36(s,1H)，4.10(s,1H)，3.64(m,1H)，3.44(m,2H)，3.32(s,1H)，3.15(m,2H)，2.13(m,2H)，1.99(m,2H)，1.86(m,2H)，1.67(m,2H)，1.25(m,6H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C24H34N7O，計算值：436.6(M+H+)；實測值：436.3(M+H+)。
化合物AR：使用方法XIII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.38-7.21(m,4H)，4.73(s,2H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.14-3.96(m，寬，2條線，2H)，3.65(s,2H)，3.40-3.25(m,3H)，3.29(s,3H)，2.55(m,4H)，1.80(m,4H)，1.24(t,J=7.0Hz,3H)，1.09(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS-ESI+：C24H36N7O5，計算值：502.3(M+H+)；實測值：502.1(M+H+)，251.6(M+2H+)/2)。
實施例37：使用方法XIV製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.55-7.40(m,4H)，4.91(s,1H)，4.37(s,1H)，4.08(s,1H)，3.47(m,2H)，3.42-3.29(m,1H)，3.37(d,J=4.9Hz,2H)，3.32(s,1H)，3.31(s,3H)，3.16(m,2H)，2.15(m,2H)，2.01(m,2H)，1.16(d,J=6.8Hz,3H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C22H32N7O2，計算值：426.3(M+H+)；實測值：426.2(M+H+)， 213.6((M+2H+)/2)。
化合物AS：使用方法XIII製備得
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ 7.60-7.36(m,4H)，6.49(d,J=2.2Hz,1H)，6.44(d,J=2.8Hz,1H)，6.40-6.26(m,1H)，4.80-4.73(m，寬，2條線，2H)，4.60-4.35(m,2H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.16(s,2H)，4.16-4.08(m,2H)，3.06(m,4H)，1.98(m,4H)，1.25(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C25H32N7O5，計算值：510.2(M+H+)；實測值：510.1(M+H+)，255.6((M+2H+)/2)。
實施例38：使用方法XIV製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.60-7.40(m,4H)，6.40(m,1H)，6.26(大約d,J=2.2Hz,1H)，6.15(大約d, J=2.8Hz,1H)，4.91(s,1H)，4.49(s,1H)，4.36(s,1H)，4.34(s,1H)，4.07(s,1H)，3.56(m,2H)，3.32(s,1H)，3.15(m,2H)，2.14(m,2H)，1.98(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H28N7O2，計算值：434.2(M+H+)，實測值：434.2(M+H+)，217.5((M+2H+)/2)。
化合物AT：使用方法XIII製備得
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ 7.36-7.19(m,4H)，4.71(s,2H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.06-3.85(m，寬，2條線，2H)，3.61(s,2H)，3.20-3.00(m,2H)，2.51(m,4H)，1.79(m,4H)，0.90(m,1H)，0.40(m,2H)，0.13(m,2H)。LCMS-ESI+：C24H34N7O4，計算值：484.3(M+H+)；實測值：484.1(M+H+)，242.7((M+2H+)/2)。
實施例39：使用方法XIV製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.54-7.44(m,4H)，4.91(s,1H)，4.37(s,1H)，4.08(s,1H)，3.45(m,2H)，3.33(s,1H)，3.18(d,J=7.0Hz,2H)，3.16(m,2H)，2.15(m,2H)，1.99(m,2H)，1.06-0.97(m,1H)，0.48(大約d,J=7.6Hz,2H)，0.19(大約d,J=5.5Hz,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C22H30N7O，計算值：408.3(M+H+)；實測值：408.2(M+H+)，204.7((M+2H+)/2)。
化合物AU：使用方法XIII製備得
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ 7.34-719(m,4H)，4.71(s,2H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.15-3.99(m，寬，2條線，2H)，3.62(s,2H)，3.50(五重，J=6.4Hz,1H)，2.53(m,4H)，1.79(m,4H)，1.64(m,2H)，1.57(m,2H)，1.40(m,2H)，1.23(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C24H34N7O4，計算值：484.3(M+H+)；實測值：484.2(M+H+)，242.7((M+2H+)/2)。
實施例40：使用方法XIV製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.50-7.40(m,4H)，480(s,1H)，4.34(s,1H)，4.22(五重，J=8.4Hz,1H)，4.04(s,1H)，3.44(m,2H)，3.30(s,1H)，3.14(m,2H)，2.24(m,2H)，2.13(m,2H)，2.03-1.88(m,4H)，1.68(五重，J=8.9Hz,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C22H30N7O，計算值：408.3(M+H+)；實測值：408.2(M+H+)；204.7((M+2H+)/2)。
化合物AV：使用方法XIII製備得
1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ 7.34-7.19(m,4H)，4.71(s,2H)，4.20(五重，J=5.6Hz,1H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.15-3.96(m，寬，2條線，2H)，3.75-3.62(m，寬，2條線，2H)，2.53(m,4H)，1.98-1.58(m,4H)，1.79(m,4H)，1.24(m,4H)，1.23(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C25H36N7O4，計算值：498.3(M+H+)；實測值： 498.2(M+H+)，249.8((M+2H+)/2)。
實施例41：使用方法XIV製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.51-7.40(m,4H)，4.92(s,1H)，4.37(s,1H)，4.08(s,1H)，3.48(m,2H)，3.30(m,1H)，3.19(m,2H)，2.17(m,2H)，2.08-1.86(m,4H)，1.79-1.63(m,2H)，1.63-1.45(m,4H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H32N7O，計算值：422.2(M+H+)；實測值：422.2(M+H+)，211.7((M+2H+)/2)。
化合物AW：使用方法XIII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.40-7.20(m,4H)，4.76-4.71(m，寬，2條線，2H)，4.20-3.96(m,4H)，4.18(q,J=7.0Hz,2H)，4.01(s,2H)，3.73-3.65(m，寬，2條線，2H)，2.57(m,4H)，2.30(五重，J=7.3Hz,2H)，1.81(m, 4H)，1.25(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C23H31N7O4，計算值：470.3(M+H+)；實測值：470.1(M+H+)，235.6((M+2H+)/2)。
實施例42：使用方法XIV製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.50-7.40(m,4H)，4.94(s,0.5H)，4.37(s,1H)，4.21(大約t,J=7.3Hz,2H)，4.09(s,0.5H)，4.05(s,1H)，3.60-3.48(m,3H)，3.32(s,1H)，3.20(m,2H)，2.45(m,1H)，2.17(m,2H)，1.98(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C21H28N7O，計算值：394.2(M+H+)；實測值：197.7((M+2H+)/2)。
化合物AX：使用方法XIII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.36-7.19(m,4H)，4.72(s,2H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.03(s,2H)，3.62(s,2H)， 3.55-3.48(m,2H)，3.48-3.40(m,2H)，2.52(m,4H)，1.91(m,4H)，1.79(m,4H)，1.24(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C24H34N7O4，計算值：484.3(M+H+)；實測值：484.1(M+H+)，242.7((M+2H+)/2)。
實施例43：使用方法XIV製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.58-7.43(m,4H)，4.99(s,0.5H)，4.89(s,0.5H)，4.35(s,1H)，4.05(s,1H)，3.62-3.45(m,4H)，3.44(m,2H)，3.14(m,2H)，3.31(s,1H)，3.14(m,2H)，217(m,2H)，2.15-1.80(m,6H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C22H30N7O，計算值：408.3(M+H+)；實測值：408.2(M+H+)，204.7((M+2H+)/2)。
化合物AY：使用方法XIII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.36-7.19(m,4H)，4.80- 4.70(m，寬，2條線，2H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.14-3.95(m，寬，2條線，2H)，3.80-3.60(m,2H)，3.62(s，寬，2H)，3.44-3.16(m,2H)，3.02-2.86(m，寬，2條線，3H)，2.53(m,4H)，1.79(m,4H)，1.23(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C23H34N7O6S，計算值：536.2(M+H+)；實測值：536.1(M+H+)，268.5((M+2H+)/2)。
實施例44：使用方法XIV製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.60-7.40(m,4H)，4.92(s,1H)，4.36(s,1H)，4.12(s,1H)，3.81(t,J=7.3Hz,2H)，3.46(m,2H)，3.40-3.26(m,2H)，3.32(s,1H)，3.15(m,2H)，2.90(s,3H)，2.13(m,2H)，1.99(m,2H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C21H30N7O3S，計算值：460.2(M+H+)；實測值：460.2(M+H+)，230.7((M+2H+)/2)。
化合物AZ：使用方法XIII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.36-7.19(m,4H)，4.80-4.68(m，寬，2條線，2H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.07(s,2H)，4.05(q,J=7.0Hz,4H)，3.62(s,2H)，3.52(m,2H)，2.52(m,4H)，2.20-1.93(m,2H)，1.79(m,4H)，1.26(t,J=7.0Hz,6H)，1.23(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C26H41N7O7P，計算值：594.3(M+H+)；實測值：594.2(M+H+)，297.6((M+2H+)/2)。
實施例45：使用方法XIV製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.60-7.40(m,4H)，5.03(s,0.5H)，4.93(s,0.5H)，4.36(s,1H)，4.08(s,1H)，4.07-3.92(m,4H)，3.62-3.50(m,2H)，3.45(m,2H)，3.32(s,1H)，3.16(m,2H)，2.30-190(m,6H)，1.34-1.19(m,6H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C24H37N7O4P，計算值：518.3(M+H+)；實測值：518.2(M+H+)，259.7((M+2H+)/2) 。
化合物BA：使用方法XIII製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.38-7.21(m,4H)，4.74(s,2H)，4.33(m,1H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.08-3.96(m，寬，2條線，2H)，3.93-3.80(m,2H)，3.90-3.70(m,2H)，3.62(s,2H)，3.54-3.48(m,1H)，2.53(m,4H)，2.22-2.06(m,1H)，1.79(m,4H)，1.24(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C24H34N7O5，計算值：500.3(M+H+)；實測值：500.1(M+H+)，250.7((M+2H+)/2)。
實施例46：使用方法XIV製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.60-7.40(m,4H)，4.95(s,0.5H)，4.37(s,1.5H)，4.10(s,1.0H)，3.91(大約q,J=7.3Hz,1H)，3.81-3.73(m,2H)，3.65(大約dd,J=7.3Hz, 2.2Hz,1H)，3.46(m,2H)，3.33(s,1H)，3.20-3.08(m,3H)，2.25-1.85(m,6H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C22H30N7O2，計算值：424.2(M+H+)；實測值：424.2(M+H+)，212.7((M+2H+)/2)。
流程21
方法XVII：將BB(2.4g，10mmol)溶於無水THF(40mL)中，並且於冰浴中、N2(氣體)氣氛下，予以攪拌。在5-10分鐘期間，逐滴添加氨於甲醇中的7N溶液(1.6mL，11mmol)。將該反應液攪拌60分鐘。將BC(2.2g，10mmol)溶於無水THF(4mL)並且在5-10分鐘期間，將其逐份地添加至該反應液中。於5-10分鐘期間，逐份地添加DIPEA(1.7mL，10mmol)。然後，於室溫下，將反應混合物攪伴16小時。用乙酸乙酯稀釋反應液並且用飽和的碳酸氫鈉(含水)溶液予以清洗(2 x)，接著用飽和的NaCl(含水)清洗。令有機萃出物經無水硫酸鈉乾燥並且於減壓下進行濃縮。將生成物再溶於小量的乙酸乙酯中並且添加己烷，而得到固體，將其收集並且於高真空下乾燥，而得到BD(3.7g，9.2mmol)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.05(s，寬 ,2H)，7.78-7.52(m,4H)，4.73(s,2H)，4.17-4.08(m,4H)，2.28(s,3H)，1.17(t,J=6.9Hz,3H)。LCMS-ESI+：C17H18N6O4S，計算值：403.1(M+H+)；實測值：403.0(M+H+)。
流程22
方法XVIII：將BD(1g，2.5mmol)溶於無水乙腈(25mL)並且於冰浴中，在N2(氣體)氣氛中，進行攪拌。在10分鐘期間，逐滴添加32%過乙酸溶液(2.1mL，10mmol)。攪拌2小時。添加飽和的Na2S2O3(含水)溶液並且攪拌5-10分鐘。用乙酸乙酯萃取。然後，用飽和的NaCl(含水)清洗有機萃出物，經無水Na2SO4乾燥並且於減壓下進行濃縮。令生成物與正丁醇(15mL)及TFA(963μL，12.5mmol)混合，然後，在100℃下，攪拌2-3小時。於減壓下進行濃縮。溶解於乙酸乙酯並且用飽和的NaHCO3(含水)溶液清洗(2X)，接著用飽和的NaCl(含水)清洗。令有機萃出物經無水Na2SO4乾燥並且於減壓下進行濃縮。使用Combiflash矽膠管柱(0-40%，於己烷中)進行純化，而得到BE(830mg，1.95mmol)。1H-NMR：300MHz,(CDCl3)δ：7.68-7.47(m,4H)，4.78(s,2H)，4.25-4.17(m, 4H)，4.02(s,2H)，1.69(m,2H)，1.44(m,2H)，1.29(t,J=6.9Hz,3H)，0.94(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS-ESI+：C20H24N6O5，計算值：429.2(M+H+)；實測值：429.0(M+H+)。
流程23
方法XIX：將BE(650mg，4.54mmol)溶於乙醇及乙腈中。添加10% Pd/C並且於H2(氣體)氣氛中，攪拌18小時。添加0.5M HCl(含水)(5mL)並且過濾通過矽藻土。於減壓下進行濃縮，而得到BF(585mg，1.5mmol)。使用製備HPLC進行純化。1H-NMR：300MHz，(DMSO-d6)δ：9.70(s,1H)，7.78-7.54(m,4H)，6.23(s,2H)，4.68(s,2H)，4.04(t,J=6.6Hz,2H)，3.89(s,2H)，1.54(m,2H)，1.31(m,2H)，0.85(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS-ESI+：C18H20N6O2，計算值：353.2(M+H+)；實測值：353.1(M+H+)。
流程24
方法XX：將BF(176mg，0.5mmol)溶於甲酸(2mL)。添加雷氏鎳並且於80℃下攪拌90分鐘。過濾通過矽藻土並且用甲酸予以清洗。用乙酸乙酯稀釋濾液並且先後用水(2X)、飽和的碳酸氫鈉(含水)溶液以及飽和的NaCl(含水)予以清洗。令有機萃出物經無水硫酸鈉乾燥並且於減壓下進行濃縮。使用Combiflash矽膠管柱(0-10%甲醇，於DCM中)進行純化，而得到BG(40mg，0.11mmol)。1H-NMR：300MHz，(DMSO-d6)δ：9.99(s,1H)，9.71(s,1H)，7.84-7.57(m,4H)，6.23(s,2H)，4.74(s,2H)，4.07(t,J=6.6Hz,2H)，3.87(s,2H)，1.56(m,2H)，1.32(m,2H)，0.85(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS-ESI+：C18H21N5O3，計算值：356.2(M+H+)；實測值：356.0(M+H+)。
流程25
實施例47
方法XXI：令BG(20mg，0.056mmol)與無水乙腈(500μL)混合。添加嗎福啉(15μL，0.169mmol)及乙酸(10μL， 0.169mmol)並且予以攪拌15分鐘。添加NaBH(OAc)3(36mg，0.169mmol)並且予以攪拌3小時。添加更多的嗎福啉(15μL，0.169mmol)及NaBH(OAc)3(36mg，0.169mmol)並且予以攪拌16小時。添加甲醇並且攪拌5-10分鐘。用乙酸乙酯稀釋並且先後用飽和碳酸氫鈉(含水)溶液(2X)及飽和的NaCl(含水)清洗。令有機萃出物經無水硫酸鈉乾燥並且於減壓下進行濃縮。用製備HPLC進行純化，而得到實施例47(15mg，0.035mmol)。1H-NMR：300MHz，(甲醇-d4)δ：7.72(s,1H)，7.51(m,3H)，4.96(s,2H)，4.46(t,J=6.6Hz,2H)，4.38(s,2H)，4.16(s,2H)，4.05-3.82(m,4H)，3.35-3.15(m,4H)，1.74(m,2H)，1.45(m,2H)，0.94(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS-ESI+：C22H30N6O3，計算值：427.2(M+H+)；實測值：427.1(M+H+)。
流程26
實施例48
令BG(20mg，0.056mmol)與無水乙腈(5mL)混合。添加六氫吡啶(55μL，0.56mmol)及乙酸(16μL，0.28mmol)並且予以攪拌15分鐘。添加NaBH(OAc)3(59mg，0.28mmol)且予以攪拌3小時。添加更多的六氫吡啶(55μL， 0.56mmol)以及NaBH(OAc)3(59mg，0.28mmol)並且予以攪拌48小時。添加甲醇及0.5MHCl(含水)。於減壓下進行濃縮。利用製備HPLC進行純化，而得到實施例48(13.8mg，0.033mmol)。1H-NMR：300MHz，(甲醇-d4)δ：7.51-7.45(m,4H)，4.82(s,2H)，4.24(s,2H)，4.18(t,J=6.3Hz,2H)，3.95(s,2H)，3.14(s，寬，4H)，1.82-1.67(m,8H)，1.44(m,2H)，0.93(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS-ESI+：C23H32N6O2，計算值：425.3(M+H+)；實測值：425.2(M+H+)。
化合物BH：使用方法X製備得：
Nα-[4-胺基-2-正丁氧基-5-硝基嘧啶-6-基]，Nα-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-甘胺酸乙酯：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.24-7.31(m,4H)，4.77(s,2H)，4.14-4.23(m,6H)，3.62(m,2H)，2.51(m,4H)，1.79(m,4H)，1.66(m,2H)，1.40(m,2H)，1.26(t,J=7Hz,3H)，0.94(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C24H35N6O5，計算值：487.6(M+H+)；實測值：487.2(M+H+)。
實施例49：使用方法XII製備得
4-胺基-2-正丁氧基-8-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-5,6,7,8-四氫喋啶-6-酮：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.65(s,1H)，7.50(m,3H)，4.96(s,2H)，4.44(t,J=7Hz,2H)，4.40(s,2H)，4.16(s,2H)，3.48(m,2H)，3.19(m,2H)，2.02-2.17(m,4H)，1.74(m,2H)，1.45(m,2H)，0.94(t,J=7Hz,3H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C22H31N6O2，計算值：411.5(M+H+)；實測值：411.3(M+H+)。
流程27
方法XXII：氰基乙醯基氰胺，單鈉鹽(化合物BI)。於3.0L圓底1頸燒瓶中，於23℃下，令氰胺(50.0g，1.19mol)、氰基乙酸乙酯(126.4mL，1.19mol)、以及無水正丁醇(1.00L mL)的溶液經20重量% NaOBu/BuOH(571mL，1.19mmol)處理。將該反應液激烈地攪拌，而變得渾濁且濃稠。在12-16小時後，令該反應液裝備上蒸餾頭。將長回流冷凝器(水循環)裝置在該蒸餾頭的側臂上。在冷凝器的終端，連接一Claisen Vacuum連接器且引導至接收燒瓶(2.0L r.b.，於冰浴中冷卻)。將所有的毛玻璃接頭上 潤滑油且定位。於23℃下，將10mmHg或更低的真空施用於該系統(有溫和的噴沸發生。將乾冰/丙酮捕集器用於杜而指狀阱(dewar finger trap)，以捕捉未冷凝的蒸氣)。一旦噴沸變為最小時，藉由外部加熱(油或水浴)，將該反應液加熱至45-60℃，並且將溶劑(1.1L)蒸除。解除真空，並且當該系統還溫熱的時候，添加己烷(2.0L)。令該系統冷卻至23℃，可觀察到沉澱。令所得之漿狀物過濾通過粗玻璃料，以捕獲固體。在關閉抽氣的期間，用己烷清洗濾餅(2×250mL；在每次清洗時，攪拌濾餅/己烷，然後，恢復抽氣)。然後，於40-45℃的真空烘箱中，將該濾餅乾燥一整夜，而得到氰基乙醯基氰胺，單鈉鹽(128.14g，產率82%)，呈自由流動的輕微吸濕粉末。立即將該粉末置於玻璃瓶內且儲存於乾燥器內。
流程28
方法XXIII：氯化N-氰基乙醯基-丁基異脲(uronium)(化合物BJ)。用HCl(4.0M，於二烷中，100mL，400mmol)處理氰基乙醯基氰胺，單鈉鹽BI(20.0g，153mmol)於正丁醇(300mL)所形成的懸浮液。在添加期間，該懸浮液變得愈來愈膠態且有溫和的放熱，致使內部溫度為35℃，然後，該反應液轉變為更濃的稠度。2小時後，小心地添加(起泡)10重量%含水的碳酸氫鈉(200mL)，直到水相的 pH達7.5為止。收集有機層，予以乾燥(Na2SO4)，並且令其過濾通過玻璃料，然後，將其轉置於500mL的圓底燒瓶。採用前文之程序(步驟1，壓力~10mmHg，60℃浴溫度)，達成自乾燥有機相蒸除330mL溶劑。濃稠之漿狀殘留物含有粗製的氯化N-氰基乙醯基-丁基異脲，BJ，其係不穩定的且立即用於下一個反應。
流程29
方法XXIV：4-胺基-2-丁氧基-6-羥基嘧啶(化合物BK)。用10%(w/v)含水碳酸鈉(200mL)處理氯化N-氰基乙醯基-丁基異脲BJ(33.35g，153mmol)於二烷及正丁醇(~70ml)所形成的乳液，並且於90℃下，予以激烈攪拌16小時。然後，令該反應液在下一個小時期間，冷卻至23℃。有一白色半晶狀沉澱物形成。然後，將該系統冷卻至0℃，歷時3小時，並且於粗玻璃料上收集該白棕色沉澱。用己烷(2×50mL)清洗濾餅並且於40℃的真空烘箱內進行乾燥，而得到所要的產物BK(14.1g，二步驟的產率50%)。然後用二氯甲烷(3×50mL)萃取中和的水相。將萃出物合併，予以乾燥(硫酸鎂)、過濾及濃縮，而得到一棕色油狀物。於23℃下靜置一整夜後，該油狀物會固化。用己烷(50mL)研磨該黏糊的固體並且進行過濾。收集到的固體證實為額外的純產物(1.17g，產率4%)。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)11.6(s，寬，1H)，6.29(s，寬，2H)，4.73(s,1H)，4.23(t,J=7Hz,2H)，1.70-1.60(m,2H)，1.43-1.33(m,2H)，0.92(t,J=7Hz,3H)。
流程30
方法XXV：4-胺基-2-丁氧基-5-硝基-6-羥基嘧啶，BL(硝酸鹽及自由鹼)。於N2氣氛下，經由固體加料漏斗，將4-胺基-2-丁氧基-5-羥基嘧啶BK(8.00g)添加至含有發煙含水HNO3(18mL)之在0℃下的50mL燒瓶中。於30分鐘期間，以大約每分鐘266mg的速率，添加嘧啶。反應液由黃色變為深紅色。一旦添加完成後，於0℃下，將該反應液攪拌另外的2小時。然後，將該反應液緩慢地添加至在0℃下之二氯甲烷與水(各100mL)的混合物中。添加完成後，將該稀釋的反應液攪拌30分鐘。有粉紅色的沉澱物形成，經由真空過濾法予以收集。LCMS分析及DMSO內進行的1H NMR(與下文的數值相同)顯示該化合物係產物的單硝酸鹽(6.63g，產率52%)。收集有機層。用二氯甲烷(100mL份)完全萃取水層，直到水層顯示未有任何產物的蹤跡為止。將所有的有機相合併、乾燥(硫酸鎂)、過濾、及濃縮。藉由快速法(洗提劑：二氯甲烷：甲醇100/0至80/20，線性梯度)，在矽膠上進行純化，得到呈 自由鹼的所要產物BL(2.02g，產率20%)(黃色粉末)。1H NMR(自由鹼或硝酸鹽，DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)12.07(s，寬，1H)，8.83(s，寬，1H)，8.77(s，寬，1H)，4.36(t,J=7Hz,2H)，1.73-1.63(m,2H)，1.44-1.34(m,2H)，0.94(t,J=7Hz,3H)。
流程31
方法XXVI：4-胺基-2-丁氧基-5-硝基-6-(對甲苯磺醯氧基)嘧啶(BM)。先後用2,4,6-三甲吡啶(於真空下，自NaH蒸餾得，10.90ml，82.4mmol，3.00當量)以及TsCl(26.21g。0.138mol，5.00當量)，處理4-胺基-2-丁氧基-5-硝基-6-羥基嘧啶BL(硝酸鹽形式，8.00g，27.5mmol，1.00當量，參見下文的注釋)於乙腈(80.0ml)所形成的溶液中。在60℃下，將該反應液攪拌4小時。在此點，使用LC-MS作為分析法(在C-18雙管柱上，水/乙腈(含微量乙酸)95：5-2：98)，觀察得轉化為產物的轉換率為95%。將該反應液逐滴地添加至水(400mL)與二氯甲烷(200mL)的0℃混合物中。10分鐘後，對該混合物進行萃取(3×200mL二氯甲烷)。將所有的有機層合併、乾燥(硫酸鈉)、過濾、並且濃縮至總體積50mL。藉由直接填充於330g矽膠管柱，接著進行層析(洗提劑：己烷/乙酸乙酯9：1→0 ：100)，將粗製的產物溶液純化，而得到混雜2,4,6-三甲吡啶的半純BM。將該油狀固體納入己烷(50mL)並且予以攪動，然後，令其過慮通過玻璃料。用數份30mL的己烷清洗濾餅，直到沒有三甲吡啶存在為止，可得到純產物BM(5.44g，產率52%)。得到1H NMR(於CDCl3)連同LCMS分析。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.99(d,J=8.2Hz,2H)，7.95(s，寬，1H)，7.39(d,J=8.2Hz,2H)，6.19(s，寬，1H)，4.26(t,J=7.4Hz,2H)，2.48(s,3H)，1.73(大約五重，J=7.4Hz,2H)，1.43(大約六重，J=7.4Hz,2H)，0.96(t,J=7.4Hz,3H)。
流程32
方法XXVII：Nα-[4-胺基-2-甲烷磺醯基-5-硝基吡啶-6-基]，Nα-[3’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-甘胺酸乙酯(BN)。將冰乙酸(124μL，2.17mmol)及鎢酸鈉二水合物(21.5mg，65.1μmol)添加至硫化物D(100mg，0.217mmol)於乙醇(2.0mL)所形成的懸浮液中。將該反應液冷卻至0℃，並且在2分鐘期間，逐滴添加30%含水過氧化氫(245μL，2.17mmol)。9小時後，將該反應液添加至10%(w/v)含水Na2S2O3的0℃溶液(6mL)中。5分鐘後，用二氯甲烷(7×10mL)萃取該反應液。令合併的有機層經硫酸鈉乾燥 ，予以過濾並且於真空中濃縮，得到一黃色粉末，其含有呈1：1混合物之碸BN與對應亞碸的混合物(45.5mg，產率43%(基於碸的質量))。在所有的後續化學中，亞碸及碸皆以類似的方式反應。1H NMR(碸，CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.50-7.24(m,4H)，4.79(s,2H)，4.21(q,J=7.0Hz,2H)，4.16(s,2H)，3.97(s,2H)，3.17(s,3H)，3.01-2.85(m,4H)，2.02-1.91(m,4H)，1.28(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C21H29N6O6S(碸)，計算值：493.2(M+H+)；實測值：493.1(M+H+)。
流程33
(1,2-dichloroethane：1,2-二氯乙烷；AcOH：乙酸)方法XXVIII：Nβ-[3-(吡咯啶-1’-基甲基)-苄基]-β-丙胺酸乙酯(BO)。在23℃下，將冰乙酸(830μL，5.81mmol，1.0當量)，添加至β-丙胺酸乙酯氫氯化物(890mg，6.39mmol，1.1當量)、3-(吡咯啶-1’-基甲基)-苯甲醛(1.10g，5.81mmol，1.0當量)、NaBH(OAc)3(2.46g，11.6mmol，2.0當量)、及1,2-二氯乙烷(7.0mL)的懸浮液中。為了幫助流動，添加更多的1,2-二氯乙烷(500μL)。75分鐘後，用0.1M含水HCl，小心地驟熄該反應液，將pH調至~3。然後，添加飽和的含水碳酸鈉，直到pH為~8為止。 用二氯甲烷(3×150mL)萃取反應液。將所有的有機層合併，予以乾燥(硫酸鈉)、過濾、及濃縮，而得到一淡黃色油狀物BO(740mg，產率44%)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.30-7.21(m,4H)，4.16(q,J=7.0Hz,2H)，3.80(s,2H)，3.64(s,2H)，2.99(s，寬，1H)，2.91(t,J=6.4Hz,2H)，2.58-2.48(m,4H)，2.53(t,J=6.4Hz,2H)，1.85-1.76(m,4H)，1.26(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C17H27N2O2，計算值：291.2(M+H+)；實測值：291.1(M+H+)。
流程34
方法XXIX：4-胺基-6-氯基-2-甲基硫基-5-硝基嘧啶(B)。先後將三乙胺(3.75mL，27.0mmol)及NH3(7N，於甲醇中，1.80mL，12.86mmol)，添加至4,6-二氯-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶(3.53g，14.7mmol)於THF(15mL)所形成之在-78℃下的溶液。然後，將該反應液溫熱至0℃，並且予以攪伴1小時。將產物B的粗製溶液立即用於下個反應(流程35)。
流程35
方法XXX：化合物BP。將三乙胺(3.75mL，27.0mmol)及Nβ-[3-(吡咯啶-1’-基甲基)-苄基]-β-丙胺酸乙酯(3.56g，12.3mmol)，添加至4-胺基-6-氯基-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶(來自前文之前一個反應)在-78℃下的溶液。令該反應液溫熱至23℃一整夜。用含水飽和的氯化銨(過量)驟熄該反應液並且用乙酸乙酯予以萃取(2x)。將所有的有機層合併、乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。於矽膠上，使用20%甲醇/二氯甲烷(等位的)作為洗提劑，將殘留物純化，而得到產物BP(6.5g，未測定產率，因為有些溶劑存在)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.26-7.16(m,4H)，4.55(s,2H)，4.11(q,J=7.0Hz,2H)，3.74(t,J=7.0Hz,2H)，3.61(s,2H)，3.48(s,2H)，2.64(t,J=7.0Hz,2H)，2.54-2.45(m,4H)，2.43(s,3H)，1.83-1.74(m,4H)，1.22(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C22H31N7O4S，計算值：475.2(M+H+)；實測值：475.0(M+H+)。
流程36
方法XXXI：化合物BP。先後將鎢酸鈉二水合物(180mg，0.550mmol)以及冰乙酸(590μL，18.3mmol)，添加至硫化物BP(869mg，1.83mmol)於無水乙醇(20mL)所形成之在0℃下的溶液。最後，逐滴添加30%(w/v)含水H2O2(2.77mL，18.3mmol)。一旦反應完成後，將反應液逐滴添加至10%(w/v)含水Na2S2O3(相對於H2O2為過量的)與二氯甲烷的混合物中。然後，用二氯甲烷反覆萃取該混合物。將所有的有機萃出物合併，予以乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮，而得到一黃色固體(30g，未測定產率，因為有一些冰乙酸及二氯甲烷依然存在)。粗製的固體BQ未進一步純化即用於下個反應。LCMS-ESI+：C22H31N6O6S，計算值：597.2(M+H+)；實測值：507.1(M+H+)。
流程37
方法XXXII：化合物BR。用TFA(420μL)處理碸BQ(前 文所得之粗製物，927mg淨質量)於正丁醇(15mL)所形成之溶液，並且於95℃下進行攪拌。2.5小時後，添加更多的TFA(280μL)，並且將該反應液加熱至100℃。3小時後，用飽和的含水碳酸氫鈉驟熄該反應液。用二氯甲烷(8x)萃取該混合物，並且將所有的有機層合併、乾燥(硫酸鈉)、過濾及濃縮。在矽膠上，使用20%甲醇/二氯甲烷(等位的)作為洗提劑，將殘留物純化。將含有產物的級份(彼等係半純的)合併並且於C-18逆相管柱上(第一個洗提劑：H2O/CH3CN 100：0→0：100；第二個洗提劑：CH3CN/甲醇100：0→0：100)，進行純化，而得到純產物BR(59mg，未測定產率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.26-7.06(m,4H)，4.53(s,2H)，4.24(t,J=6.7Hz,2H)，4.11(q,J=7.0Hz,2H)，3.71(t,J=7.0Hz,2H)，3.58(s,2H)，3.48(s,2H)，2.64(t,J=6.7Hz,2H)，2.52-2.43(m,4H)，1.81-1.74(m,4H)，1.74-1.56(m,2H)，1.50-1.33(m,2H)，1.22(t,J=7.0,3H)，0.93(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS-ESI+：C25H37N6O5，計算值：501.3(M+H+)；實測值：501.1(M+H+)。
流程38：實施例50
方法XXXIII：實施例50。將硝基化合物BR(5.0mg)及鋅粉(6.5mg)於冰乙酸(500μL)所形成的懸浮液加熱至60℃。1小時後，添加更多的鋅粉(6.5mg)，並且繼續加熱。2小時後，用水(500μL)稀釋該反應液，並且於4.3g C-18逆相Sep-Pak管柱上(0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 100：0→0：100)，予以直接純化，而得到實施例50(3.9mg，產率78%)，呈二氫氯酸鹽。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.57-7.39(m,4H)，5.00(s,2H)，4.38(s,2H)，4.28(t,J=6.5Hz,2H)，3.86-3.82(m,2H)，3.50-3.40(m,2H)，3.20-3.09(m,2H)，2.88-2.78(m,2H)，2.24-2.08(m,2H)，2.08-1.96(m,2H)，1.64(大約五重，J=6.5Hz,2H)，1.34(大約七重，J=7.0Hz,2H)，0.87(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C23H33N6O2，計算值：425.3(M+H+)；實測值：425.3(M+H+)。
流程39
方法XXXIV，部份1：6-胺基-2,4-二氯基-5-硝基嘧啶。將2,4,6-三氯基-5-硝基嘧啶(94mg，0.413mmol)於THF(5mL)所形成的溶液冷卻至-78℃，並且先後用三乙胺(110μL，0.757mmol)及NH3(7N，於甲醇中，50μL，0.344mmol)予以處理。將該反應液溫熱至0℃。一旦TLC顯示起始物完全消耗，將粗製產物溶液立即用於下面的反 應(流程40)。
流程40
方法XXXIV，部份2：化合物BS。將6-胺基-2,4-二氯基-5-硝基嘧啶的粗製溶液(來自前述反應)冷卻至-78℃，並且先後添加三乙胺(110μL，0.757mmol)及Nβ-[3-(吡咯啶-1’-基甲基)-苄基]-β-丙胺酸乙酯(100mg，0.344mmol)於THF(1.0mL)所形成的溶液。將該反應液溫熱至0℃。80分鐘後，該反應顯示已完全轉化為BS。藉由LCMS，對一等分試樣進行分析。剩餘的溶液立即用於下文之下一個反應。LCMS-ESI+：C21H28ClN6O4，計算值：463.2(M+H+)；實測值：463.1(M+H+，就35Cl而言)以及465.1(M+H+，就37Cl而言)。
流程41
方法XXXIV，部份3：化合物BT。用正丁胺(170μL)處理粗製氯吡啶BS(來自前述反應)於THF所形成的溶液，並且予以加熱至80℃。2.5小時後，添加水(100μL)以改善流動性，並且持續加熱。將反應完畢的反應液直接裝入C-18逆相管柱並且進行層析(洗提劑：0.1%(w/v)含水TFA/CH3CN 100：0→0：100)，得到純產物BT(23.5mg，3步驟的產率14%)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.32-7.14(m,4H)，4.64-4.61(大約d，寬，J=5.5Hz,2H)，4.07(q,J=7.0Hz,2H)，3.72-3.61(m,2H)，3.62(s,2H)，3.30(s,2H)，2.72-2.60(m,2H)，2.58-2.46(m,4H)，1.84-1.73(m,4H)，1.69-1.24(m,4H)，1.20(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C25H38N7O4，計算值：500.3(M+H+)；實測值：500.1(M+H+)。
流程42
方法XXXV：化合物BU。將(2-嗎福啉吡啶-4-基)甲基胺(900mg，4.657mmol)溶於乙腈並且與固態的碳酸鉀(2.52g，18.23mmol)合併，接著予以加熱至70℃。然後，在10-15分鐘期間，添加2-溴乙酸乙酯(566μL，5.114mmol)，並且於70℃下，持續攪拌45分鐘，其中，藉由HPLC分析，觀察到SM的耗盡。自熱源移出該混合物， 令其冷卻至室溫並且用乙酸乙酯(100mL)及水予以稀釋。用鹽水(3 x)清洗該反應液並且用硫酸鈉予以乾燥，進行過濾及濃縮。所要的產物BU係以84.4%的產率獲得且未純化即使用。
流程43
方法XXXVI：化合物BV。將二氯嘧啶A(1.0715g，4.502mmol)溶於25mL THF並且予以冷卻至0℃。添加NH3(3.5當量)並且將該混合物冷攪拌1小時。然後，於10-15分鐘期間，逐滴添加胺基酯(1.22g，4.37mmol)於10mL THF所形成的溶液，並且令結果所得到的混合物溫熱至室溫。3小時後，藉由添加水，將該反應液驟熄，用乙酸乙酯予以稀釋並且使用固態K2CO3，將pH調至≧8。用水清洗該混合物，用鹽水予以清洗，然後令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮。然後，在氧化矽上，用二氯甲烷及20%甲醇/二氯甲烷梯度，在10-15管柱體積下，對粗製產物進行層析，而得到BV。
流程44
方法XXXVII：化合物BX。將化合物BW(500mg，3.16mmol)添加至THF(15mL)。於其中，添加三乙胺(659μL，4.74mmol)。逐份添加Boc酐(759mg，3.48mmol)於THF所形成的溶液。將該混合物攪拌2小時。然後，用乙酸乙酯稀釋該反應液並且先後用飽和的碳酸氫鈉(含水)(2X)、5%檸檬酸(含水)及飽和的NaCl(含水)予以清洗。令有機萃出物經無水硫酸鈉乾燥並且於減壓下予以濃縮。使用矽膠層析法(0-20%乙酸乙酯/己烷)，將該產物純化，而得到BX(751mg，2.9mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.44-7.25(m,3H)，4.60(s,2H)，3.67(t,J=5.7Hz,2H)，2.89(t,J=6.0Hz,2H)，1.50(s,9H)。
流程45
方法XXXVIII：化合物BY。將化合物BX(751mg，2.9mmol)溶於甲醇。於其中，添加乙酸(300μL)及10% Pd/C。於1大氣壓的H2下，將該混合物攪拌6小時。令該混合物過慮通過矽藻土並且於減壓下，將濾液濃縮。將殘留物溶於乙酸乙酯並且先後用飽和的碳酸氫鈉(含水)(2X)及 飽和的NaCl(含水)，予以清洗。令有機萃出物經無水硫酸鈉乾燥並且於減壓下進行濃縮，而得到BY(474mg，1.47mmol)。1H NMR：(CDCl3，300MHz)：δ 7.13(m,3H)，4.56(s,2H)，3.87(s,2H)，3.63(s,2H)，2.80(m,2H)，1.49(s,9H)。LCMS-ESI+：C11H15N2O2，計算值：206.1(M-tBu+H+)；實測值：206.8(M-tBu+H+)。
流程46
方法XXXIX：化合物BZ。將化合物BY(474mg，1.47mmol)添加至無水THF(15mL)。於其中，添加碳酸鉀並且於N2氣氛下、冰浴中，將該反應液攪拌。逐滴添加溴基乙酸乙酯於無水THF所形成的溶液。於其中，添加無水二氯甲烷(5mL)並且將該混合物攪拌48小時。用乙酸乙酯稀釋該反應液並且先後用飽和的碳酸氫鈉(含水)(2X)及飽和的氯化鈉(含水)予以清洗。令有機萃出物經無水硫酸鈉乾燥並且於減壓下予以濃縮。使用製備HPLC，將產物純化，而得到BZ(180mg，0.52mmol)。1H NMR：(CDCl3，300MHz)：δ 7.12(m,3H)，4.57(s,2H)，4.22(m,2H)，3.77(s,2H)，3.64(m,2H)，3.41(s,2H)，2.82(m,2H)，1.50(s,9H)，1.29(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS-ESI+：C-19H28N2O4，計算值：349.2(M+H+)；實測值： 348.9(M+H+)。
流程47：實施例51
方法XL：實施例51。將化合物CA溶於乙酸(6mL)。於其中，添加鐵粉並且於60℃下，將該反應液攪拌3小時。將該混合物過濾並且用乙酸予以清洗。於減壓下，將該混合物濃縮。使用矽膠層析法(0-5%甲醇/二氯甲烷)，將該經Boc保護的內醯胺中間物純化。然後，將該物質溶於甲醇，於其中添加4N HCl(於二烷中)。將該混合物攪拌30-60分鐘，於減壓下進行濃縮，然後，利用製備HPLC Phenomenex Gemini 5μ C18管柱，予以純化，並且用含有0.1% TFA之5-100%乙腈的線性梯度進行洗提，而得到實施例51(109mg，0.28mmol)。1H NMR：(CD3OD，300MHz)：δ 7.30-7.22(m,3H)，4.88(s,2H)，4.45(t,J=6.3Hz,2H)，4.37(s,2H)，4.09(s,2H)，3.51(t,J=6.3Hz,2H)，3.12(m,2H)，1.76(m,2H)，1.47(m,2H)，0.96(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS-ESI+：C20H27N6O2，計算值：383.2(M+H+)；實測值：383.0(M+H+)。
流程48：實施例52
方法XLI：實施例52。將實施例51(20mg，0.0417mmol)溶於無水DMF(1mL)。於其中，添加碘基乙烷(3.7μL，0.0459mmol)以及DIPEA(16μL，0.0917mmol)。將該混合物攪拌14小時。使用製備HPLC Phenomenex Gemini 5μ C18管柱，將產物純化並且用含有0.1%TFA之5-100%乙腈的線性梯度洗提，而得到實施例52(6.4mg，0.0156mmol)。1H NMR：(CD3OD，300MHz)：δ 7.32-7.25(m,3H)，4.65(m,1H)，4.46(t,J=6.9Hz,2H)，4.35(m,1H)，4.10(s,2H)，3.80(m,1H)，3.39-3.19(m,8H)，1.75(m,2H)，1.46(m,5H)，0.97(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS-ESI+：C22H31N6O2，計算值：411.2(M+H+)；實測值：411.1(M+H+)。
流程49
方法XLII：化合物CB。逐滴地將Cs2CO3(286mg，0.88 mmol)及NH3(於乙醇中，2M，540μL，1.08mmol)，添加至2,4,6-三氯基-5-硝基嘧啶(200mg，0.88mmol)於THF(3mL)所形成之在0℃下的溶液。將該反應混合物攪拌30分鐘。在2,4,6-三氯基-5-硝基嘧啶消耗後，在0℃下，將3-((2-乙氧基-2-酮基乙基胺基)甲基)苄腈(190mg，0.88mmol)於THF(2 mL)所形成的溶液添加至該反應混合物。然後，令該反應混合物上升至室溫，並且予以攪拌2小時。用飽和的碳酸氫鈉(含水)清洗該反應混合物並且用二氯甲烷(x 3)予以萃取。將有機相合併，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾及濃縮。藉由矽膠管柱(0-50%乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到CB。1H NMR：(CDCl3，300MHz)：δ 7.65-7.43(m,4H)，4.75(s,2H)，4.23-4.19(m,2H)，4.03(s,2H)，1.28(t,J=6.9Hz,3H)。LCMS-ESI+：C16H16ClN6O4，計算值：391.8(M+H+)；實測值：391.0(M+H+)。
流程50
(toluene：甲苯)
方法XLIII：化合物CC。將戊-1-烯基硼酸(420mg，3.04mmol)、K2CO3(350mg，3.07mmol)及肆(三苯基膦)鈀 (353mg，0.30mmol)，添加至CB於甲苯所形成的溶液中。在100℃下，令該反應混合物反應4小時。將該反應液冷卻，用飽和的碳酸氫鈉(含水)予以清洗並且用二氯甲烷(x3)予以萃取。將有機相合併，令其經硫酸鈉乾燥並且進行過濾。將濾液濃縮並且利用矽膠管柱(0-50%乙酸乙酯/己烷)進行純化，而得到CC。1H NMR：(CDCl3，300MHz)：δ 7.70-7.44(m,4H)，7.14-6.99(m,1H)，6.18(d,J=15.3Hz,1H)，4.78(s,2H)，4.27-4.19(m,2H)，4.05(s,2H)，2.28-2.15(m,2H)，1.59-1.14(m,2H)，1.28(t,J=7.5Hz,3H)，0.98-0.91(m,3H)。LCMS-ESI+：C21H25N6O4，計算值：425.5(M+H+)；實測值：425.1(M+H+)。
流程51
方法XLIV：化合物CD。將Pd/C(100mg)添加至CC(200mg，0.47mmol)於乙醇(5ml)所形成的溶液中。用H2沖洗反應容器，然後，於H2氣氛下，進行攪拌20分鐘。然後，添加更多的Pd/C(30mg)，並且另外攪拌10分鐘。令該反應混合物過濾通過矽藻土並且予以濃縮，而得到CD，其未純化即使用。LCMS-ESI+：C21H27N6O4，計算值：427.5(M+H+)；實測值：427.2(M+H+)。
流程52
方法XLV：化合物CE。將鋅粉(370mg，5.7mmol)添加至CD(120mg，0.28mmol)於冰乙酸(3ml)所形成的溶液中。在60℃下，將該反應混合物攪拌3小時。於減壓下，移除溶劑至乾。用飽和的碳酸氫鈉(含水)溶液清洗殘留物並且用二氯甲烷(x3)予以萃取。將有機相合併，令其經硫酸鈉乾燥並且進行過濾。將濾液濃縮並且利用矽膠管柱進行純化(0-100%乙酸乙酯/己烷)，進行純化，而得到CE。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.80-7.52(m,4H)，4.79(s,2H)，3.98(s,2H)，3.35(s,2H)，1.69-1.29(m,6H)，0.90-0.86(m,3H)。LCMS-ESI+：C19H23N6O，計算值：351.4(M+H+)：實測值：351.2(M+H+)。
流程53：實施例53
方法XLVI：實施例53。將DIBAL-H(1M，於甲苯中，710μL，0.71mmol)逐滴地添加至CE(50mg，0.14mmol)於二氯甲烷(2ml)所形成之在0℃下的溶液中。在0℃下，將該反應混合物攪拌15分鐘。用水驟熄該反應液。用二氯甲烷(x3)萃取該混合物。將有機相合併，令其經硫酸鈉乾燥並且進行過濾。將濾液濃縮。將所得之殘留物溶於二氯甲烷/甲醇(1：1，2ml)，並且於0℃下，將吡咯啶(60μL，0.72mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(75mg，0.35mmol)添加於其中。在室溫下，將該反應混合物攪拌1小時。藉由添加數滴之1N HCl，將反應液驟熄，進行過濾並且藉由逆相HPLC(5-100%乙腈/水)，進行純化，得到實施例53。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)：δ 7.49-7.47(m,4H)，4.82(s,2H)，4.99(s,2H)，4.38(s,2H)，4.14(s,2H)，3.47-3.42(m,2H)，3.22-3.18(m,2H)，2.72(t,J=7.2Hz,2H)，2.20-2.16(m,2H)，2.03-2.00(m,2H)，1.36-1.34(m,4H)，0.90(t,J=6.6Hz,3H)。LCMS-ESI+：C23H33N6O，計算值：409.5(M+H+)；實測值：409.1(M+H+)。
流程54：實施例54
方法XLVII：實施例54。在0℃下，將六氫吡啶-4-羧酸甲酯(40mg，0.28mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(30mg，0.14mmol)，添加至醛BG(20mg，0.056mmol)於甲醇/二氯甲烷(1：1，3ml)所形成的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌2天。藉由添加數滴1N HCl，將反應液驟熄，進行過濾並且藉由逆相HPLC(5-100%乙腈/水)進行純化，而得到實施例52。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.53-7.48(m,4H)，4.92(s,2H)，4.39-4.33(m,4H)，4.09(s,2H)，3.70(s,3H)，3.55-3.51(m,2H)，3.08-2.99(m,2H)，2.70-2.66(m,1H)，2.25-2.20(m,2H)，1.87-1.82(m,2H)，1.75-1.67(m,2H)，1.48-1.40(m,2H)，0.94(t,J=7.8Hz,3H)。LCMS-ESI+：C25H35N6O4，計算值：483.6(M+H+)；實測值：483.3(M+H+)。
化合物CF，使用方法XI製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.52-7.36(m,4H)，4.78(s,1H)，4.39(t,J=6.3Hz,2H)，4.20(s,1H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.08(s,1H)，3.36(s,1H)，3.06(m,4H)，2.60(qt,JFH=8.5Hz,JHH=6.3Hz,2H)，1.98(m,4H)，1.25(t,J=7.0Hz,3H)。19F NMR(CD3OD，282MHz)：δ -66.8(t,JFH=8.5Hz,3F)。LCMS-ESI+：C23H30F3N6O5，計算值：527.2(M+H+)；實測值：527.2(M+H+)。
實施例55，使用方法XII製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.40-7.20(m,4H)，4.77(s,1H)，4.40(t,J=6.3Hz,2H)，4.39(s,1H)，3.92(s,1H)，3.31(s,1H)，2.50(m,4H)，2.11-1.95(m,2H)，1.78(m,4H)[自由鹼]。19F NMR(CD3OD，282MHz)：δ -66.8(m,3F)。LCMS-ESI+：C21H26N6O2，計算值：415.2(M+H+)；實測值：451.2(M+H+)。
化合物BI，使用方法XI製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.40-7.25(m,4H)，4.76(s,1H)，4.26(t,J=6.3Hz,2H)，4.17(q,J=7.0Hz,2H)，4.16(s,1H)，3.72(s,1H)，3.32(s,1H)，2.63(m,4H)，2.28(qt,JFH=11.4Hz,JHH=6.3Hz,2H)，1.95-1.75(m,2H)，1.83(m,4H)，1.25(t,J=7.0Hz,3H)。19F NMR(CD3OD，282MHz)：δ -68.5(t,JFH=11.4Hz,3F)。LCMS-ESI+：C24H32F3N6O5，計算值：541.2(M+H+)；實測值：541.2(M+H+)。
實施例56，使用方法XII製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.40-7.20(m,4H)，4.79(s,1H)，4.27(t,J=6.3Hz,2H)，4.27(s,1H)，3.91(s,1H)，3.34(s,1H)，2.69(m,4H)，2.34-2.18(m,2H)，1.96-1.82(m,2H)，1.85(m,4H)[自由鹼]。19F NMR(CD3OD，282MHz)：δ -68.5(m,3F)。LCMS-ESI+：C21H28F3N6O2， 計算值：465.2(M+H+)；實測值：465.2(M+H+)。
化合物CG，使用方法XV之部分1及部分2製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.25-7.37(m,2H)，4.75(s,2H)，4.12(m,4H)，3.52(s,2H)，2.38(s,3H)，2.35(m,4H)，1.73(m,4H)，1.20(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C21H29N6O4S，計算值：461.6(M+H+)；實測值：461.2(M+H)。
化合物CH，使用方法VIII製備得：
N α -[4-胺基-2-甲烷磺醯基-5-硝基嘧啶-6-基]，N α -[2’-(吡咯啶-1”-基甲基)-苄基]-甘胺酸乙酯：LCMS-ESI+：C21H29N6O6S，計算值：493.6(M+H+)；實測值：493.2(M+H)。
化合物CI，使用方法X製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.26-7.34(m,4H)，4.77(s,2H)，4.07-4.23(m,6H)，3.53(s,2H)，2.36(m,4H)，1.73(m,4H)，1.64(m,2H)，1.41(m,2H)，1.22(t,J=7Hz,3H)，0.94(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C24H35N6O5，計算值：487.6(M+H+)；實測值：487.2(M+H+)。
實施例57，使用方法XII製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.37-7.67(m,4H)，5.20(s,2H)，4.58(s,2H)，4.39(t,J=7Hz,2H)，4.16(s,2H)，3.61(m,2H)，3.31(m,2H)，2.21(m,2H)，2.09(m,2H)，1.67(m,2H)，1.42(m,2H)，0.90(t,J=7Hz)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C22H31N6O2，計算值：411.5(M+H+)；實測值：411.2(M+H+)。
化合物CJ，使用方法XI製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.26-7.37(m,4H)，4.99(m,1H)，4.78(s,2H)，4.20(m,4H)，3.77(s,2H)，2.68(m,4H)，1.85(m,4H)，1.50-1.62(m,2H)，1.29(m,2H)，1.25(m,6H)，0.90(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C25H37N6O5，計算值：501.6(M+H+)；實測值：501.2(M+H+)。
實施例58，使用方法XII製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.64(s,1H)，7.49(m,3H)，5.16(m,1H)，4.94(s,2H)，4.38(s,2H)，4.18(s,2H)，3.47(m,2H)，3.16(m,2H)，2.16(m,2H)，2.03(m,2H)，155-1.72(m,2H)，1.32(m,5H)，0.87(t,J=7Hz,3H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H33N6O2，計算值：425.5(M+H+)；實測值：425.2(M+H+)。
化合物CK，使用方法XI製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.26-7.37(m,4H)，4.99(m,1H)，4.78(s,2H)，4.20(m,4H)，3.77(s,2H)，2.68(m,4H)，1.85(m,4H)，1.50-1.62(m,2H)，1.29(m,2H)，1.25(m,6H)，0.90(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C25H37N6O5，計算值：501.6(M+H+)；實測值：501.2(M+H+)。
實施例59，使用方法XII製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.64(s,1H)，7.49(m,3H)，5.16(m,1H)，4.94(s,2H)，4.38(s,2H)，4.18(s,2H)，3.47(m,2H)，3.16(m,2H)，2.16(m,2H)，2.03(m,2H)，1.55-1.72(m,2H)，1.32(m,5H)，0.87(t,J=7Hz,3H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H33N6O2，計算值：425.5(M+H+)；實測值：425.2(M+H+)。
化合物CL，使用方法XI製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.31(m,4H)，5.00(m,1H)，4.76(s,2H)，4.19(q,J=7Hz,2H)，4.13(s,2H)，3.64(s,2H)，2.56(m,4H)，1.82(m,4H)，1.62(m,2H)，1.40(m,2H)，1.25(m,6H)，0.90(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C25H37N6O5，計算值：501.6(M+H+)；實測值：501.2(M+H+)。
實施例60，使用方法XII製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.47-7.58(m,4H)，5.12(m,1H)，4.94(s,2H)，4.39(s,2H)，4.14(s,2H)，3.47(m,2H)，3.19(m,2H)，2.12(m,2H)，2.03(m,2H)，1.55-1.72(m,2H)，1.36(m,5H)，0.87(t,J=7Hz,3H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H33N6O2，計算值：425.5(M+H+)；實測值：425.2(M+H+)。
化合物CM，使用方法XI製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.31(m,4H)，5.00(m,1H)，4.76(s,2H)，4.19(q,J=7Hz,2H)，4.13(s,2H)，3.64(s,2H)，2.56(m,4H)，1.82(m,4H)，1.62(m,2H)，1.40(m,2H)，1.25(m,6H)，0.90(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C25H37N6O5，計算值：501.6(M+H+)；實測值：501.2(M+H+)。
實施例61，使用方法XII製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.47-7.58(m,4H)，5.12(m,1H)，4.94(s,2H)，4.39(s,2H)，4.14(s,2H)，3.47(m,2H)，3.19(m,2H)，2.12(m,2H)，2.03(m,2H)，1.55-1.72(m,2H)，1.36(m,5H)，0.87(t,J=7Hz,3H)-[HCl鹽]。LCMS-ESI+：C23H33N6O2，計算值：425.5(M+H+)；實測值：425.2(M+H+)。
化合物CN，使用方法X製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.22-7.32(m,4H)，4.76(s,2H)，4.14-4.29(m,6H)，3.63(s,2H)，2.53(m,4H)，1.80(m,4H)，1.28(m,6H)。LCMS-ESI+：C22H31N6O5，計算值：459.5(M+H+)；實測值：459.2(M+H+)。
實施例62，使用方法XII製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.68(s,1H)，7.49(m,3H)，4.96(s,2H)，4.48(q,J=7Hz,2H)，4.41(s,2H)，4.15(s,2H)，3.47(m,2H)，3.18(m,2H)，2.17(m,2H)，2.03(m,2H)，1.37(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C20H27N6O2，計算值：383.5(M+H+)；實測值：383.1(M+H+)。
化合物CM，使用方法X製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.42-7.56(m,4H)，4.81(s,2H)，4.40(s,2H)，4.21(q,J=7Hz,2H)，4.12(s,2H)，3.50(m,2H)，3.17(m,2H)，2.17(m,2H)，2.00(m,2H)，1.25(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C20H27N6O5，計算值：431.5(M+H+)；實測值：431.2(M+H+)。
實施例63，使用方法XII製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.64(s,1H)，7.45-7.53(m,3H)，4.85(s,2H)，4.40(s,2H)，4.08(s,2H)，3.48(m,2H)，3.18(m,2H)，2.14(m,2H)，2.01(m,2H)。LCMS-ESI+：C18H23N6O2，計算值：355.4(M+H+)；實測值：355.1(M+H+)。
化合物CN，使用方法IV及方法VII部分1及2製備得：
LCMS-ESI+：C12H27N2O2，計算值：291.4(M+H+)；實測值：291.2(M+H)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.27(s,1H)，7.20(m,3H)，4.78(d,J=16Hz,1H)，4.63(q,J=7Hz,1H)，4.55(d,J=16Hz,1H)，4.20(m,2H)，3.56(m,2H)，2.44(m,2H)，2.36(s,3H)，1.76(m,4H)，1.63(d,J=7Hz,3H)，1.25(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C22H31N6O4S，計算值：475.6(M+H+)；實測值：475.2(M+H)。
化合物CO，使用方法VIII製備得：
LCMS-ESI+：C22H31N6O6S，計算值：507.6(M+H+)；實測值：507.2(M+H)。
化合物CP，使用方法X製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.30(s,1H)，7.22(m,3H) ，4.80(d,J=16Hz,1H)，4.57(m,2H)，4.12-4.25(m,4H)，3.58(m,2H)，2.46(m,4H)，1.76(m,4H)，1.62(m,5H)，1.44(m,2H)，1.24(t,J=7Hz,3H)，0.96(t,J=7Hz)。LCMS-ESI+：C25H37N6O5，計算值：501.6(M+H+)；實測值：501.2(M+H)。
實施例64，使用方法XII製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.66(s,1H)，7.49(m,3H)，5.34(d,J=16Hz,1H)，4.64(d,J=16Hz,1H)，4.40(m,4H)，4.22(q,J=7Hz,1H)，3.46(m,2H)，3.18(m,2H)，2.17(m,2H)，2.03(m,2H)，1.70(m,2H)，1.44(m,5H)，0.93(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C23H33N6O2，計算值：425.5(M+H+)；實測值：425.2(M+H)。
化合物CQ：經由方法IV製備得：
LCMS-ESI+：C12H27N2O2，計算值：291.4(M+H+)；實測值：291.1(M+H)。
化合物CR，使用方法VII部分1及2製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.21-7.30(m,4H)，4.76(d,J=16Hz,1H)，4.57(m,2H)，4.20(m,2H)，3.58(s,2H)，2.50(m,4H)，2.36(s,3H)，1.78(m,4H)，1.62(d,J=7Hz,3H)，1.25(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C22H31N6O4S，計算值：475.6(M+H+)；實測值：475.2(M+H)。
化合物CS，使用方法VIII製備得：
LCMS-ESI+：C22H31N6O6S，計算值：507.6(M+H+)；實測值：507.2(M+H)。
化合物CT，使用方法X製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.23-7.31(m,4H)，4.78(d,J=16Hz,1H)，4.54(m,2H)，4.11-4.22(m,4H)，3.59(m,2H)，2.51(m,4H)，1.79(m,4H)，1.62(m,5H)，1.43(m,2H)，1.25(t,J=7Hz,3H)，0.95(t,J=7Hz)。LCMS-ESI+：C25H37N6O5，計算值：501.6(M+H+)；實測值：501.2(M+H)。
實施例65，使用方法XII製備得：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.61(d,J=8Hz,2H)，7.49(d,J=8Hz,2H)，5.32(d,J=16Hz,1H)，4.65(d,J=16Hz,1H)，4.40(m,4H)，4.22(q,J=7Hz,1H)，3.48(m,2H)，3.19(m,2H)，2.17(m,2H)，2.03(m,2H)，1.70(m,2H)，1.45(m,5H)，0.94(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C23H33N6O2，計算值：425.5(M+H+)；實測值：425.2(M+H+)。
流程55：實施例66，方法VIII之後接著進行方法X再接著進行方法XII
使用方法VIII，將化合物CU(其係由BU依照與製造D相同的程序製備得)轉化為CV，然後，依照方法X，置入丁氧基基團，而得到CW。最後，藉由依照方法XII，產生最終產物實施例66。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 9.70(s,1H)，8.05(d,J=5.1Hz,1H)，6.73(s,1H)，6.58(d,J=5.1Hz,1H)，6.22(s，寬，2H)，4.56(s,2H)，4.06-4.02(m,2H)，3.86(s,2H)，3.67-3.66(m,4H)，3.41-3.37(m,4H)，1.57-1.50(m,2H)，1.35-1.17(m,2H)，0.88-0.83(m,3H)。LCMS-ESI+：C20H28N7O3，計算值： 413.47(M+H+)；實測值：414.1(M+H+)。
實施例67，方法X之後接著進行方法XII
此化合物係依照方法X，使用四氫麩醛作為醇，由對應的碸/亞碸製得的。然後，使用方法XII以達到最終產物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 9.71(s，寬，1H)，8.05(d,J=5.1Hz,1H)，6.73(s,1H)，6.54(d,J=4.8Hz,1H)，6.23(s，寬，2H)，4.56(s,2H)，4.01(s,2H)，3.87(s,2H)，3.71-3.58(m,7H)，3.46-3.39(m,4H)，1.93-1.75(m,4H)。LCMS-ESI+：C21H28N7O4，計算值：441.48(M+H+)；實測值：442.1(M+H+)。
流程56：經由方法XI製備得
化合物CX係依照方法X，於102℃下，使用對應的 碸BN(125mg)及(1S,3R,5R)-雙環[3.1.0]己-3-醇(440mg)連同2.5mL之DMF(作為共溶劑)以及4滴TFA，在2小時期間製得的。用水驟熄該混合物，用乙酸乙酯予以稀釋，並且使用固體K2CO3，將pH調至≧8。令該混合物分溶於乙酸乙酯，並且令有機層經硫酸鈉乾燥，予以過濾，並且於真空中濃縮。在矽膠上進行層析，使用二氯甲烷及甲醇/二氯甲烷作為洗提劑，而得到23mg所要的化合物CX。LCMS-ESI+：C26H35N6O5，計算值：510.59(M+H+)；實測值：511.1(M+H+)。
流程57：實施例68，方法XII
將前文所得到之未純化CX帶入進行下列反應：方法XII-於甲醇中，將其攪拌3小時，直到HPLC/LCMS顯示起始物消耗為止。用二氯甲烷稀釋該混合物，令其過濾通過短的矽藻土充填物，並且使用大量的甲醇：二氯甲烷(50-50)清洗矽藻土，並且將濾液濃縮。將殘留物再溶於乙腈，並且令其過濾通過0.2微米過濾器，以去除任何殘留的矽藻土。添加水，將該混合物冷凍且予以冷凍乾燥。可得到4.7mg實施例68。1H NMR(DMSO-d6，300MHz) ：δ 11.37(s，寬，1H)，10.23-10.17(m,1H)，7.54-7.39(m,4H)，5.35-5.25(m,1H)，4.76(m,2H)，4.29-4.28(m,2H)，4.05(m,3H)，3.28(s，寬，2H)，2.98(s，寬，2H)，2.14-1.46(m,9H)，1.38-1.16(m,3H)。LCMS-ESI+：C24H31N6O2，計算值：434.53(M+H+)；實測值：435.1(M+H+)。
流程58：實施例69，方法X之後進行方法XII
以CV為起始物，使用方法X，將環戊氧基官能基置入嘧啶環且得到CY。然後，令此中間物行進至方法XII，而產生實施例69。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)：δ 9.70(s，寬，1H)，8.04(s,1H)，6.77(s,1H)，6.58(s,1H)，6.19(s，寬，2H)，5.08(s，寬，2H)，4.55(s，寬，2H)，3.85(s，寬，1H)，3.66(s，寬，4H)，3.38(s，寬，4H)，1.78-1.22(m，寬，8H)。LCMS-ESI+：C21H28N7O3，計算值 ：425.48(M+H+)；實測值：426.1(M+H+)。
流程59：經由方法XVII製備得：
將化合物A(224mg，0.844mmol)溶於無水THF(10mL)並且於N2(氣體)氣氛下，在冰浴中，攪拌該混合物。於3分鐘期間，逐滴添加7N NH3(於甲醇溶液中，131μL，0.92mmol)於THF(1mL)所形成的溶液。將該反應液攪拌30分鐘，然後，添加更多的7N NH3(於甲醇溶液中，40μL，0.36mmol)。將BZ(267mg，0.767mmol)於無水THF(2mL)所形成的溶液添加至該反應液中，接著添加DIPEA(267μL，1.53mmol)。然後，在室溫下，將該反應混合物攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋該反應液並且先後用飽和的碳酸氫鈉(含水)溶液(2X)及飽和的NaCl(含水)予以清洗。令有機萃出物經無水硫酸鈉乾燥，予以過濾並且於減壓下進行濃縮。使用矽膠層析法(0-30%乙酸乙酯/己烷)，進行純化，而得到CZ(353mg，0.663mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.11-7.04(m,3H)，4.66(s,2H)，4.55(s,2H)，4.21(m,2H)，4.05(s,2H)，3.64(m,2H)，2.82(m,2H)，2.42(s,3H)，1.50(s,9H)，1.27(t,J=7.2Hz, 3H)。
流程60：經由方法XVIII製備得化合物CA
將化合物CZ(353mg，0.663mmol)溶於無水乙腈(13mL)並且於N2(氣體)氣氛下、冰浴中，進行攪拌。添加32%過氧乙酸溶液(700μL，3.22mmol)並且將該混合物攪拌4-5小時。於其中，添加飽和的Na2S2O3(含水)溶液及乙酸乙酯，並且將該混合物攪拌5分鐘。然後，先後用碳酸氫鈉(含水)溶液及飽和的NaCl(含水)清洗有機萃出物，令其經無水硫酸鈉乾燥，進行過濾並且於減壓下濃縮。將該中間物添加至正丁醇(10mL)及TFA(204μL，2.65mmol)，然後，在100℃下，予以攪拌7小時。於減壓下，將該混合物濃縮，而得到化合物CA，其未純化即可使用。
流程61：實施例70，方法XLVIII
將實施例51(20mg，0.0417mmol)溶於無水DMF(1mL)。於其中，添加溴甲基環丙烷(4.5μL，0.0459mmol)及DIPEA(16μL，0.0917mmol)，並且將該混合物攪拌14小時。用製備HPLC Phenomenex Gemini 5μ C18管柱進行純化並且使用含0.1%TFA之5-100%乙腈的線性梯度洗提，得到實施例70(8.2mg，0.0188mmol)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.32-7.26(m,3H)，4.73(m,1H)，4.42(m,3H)，4.11(s,2H)，3.87(m,1H)，3.43-3.19(m,8H)，1.77(m,2H)，1.48(m,2H)，1.26(m,1H)，0.96(t,J=7.5Hz,3H)，0.83(d,J=7.2Hz,2H)，0.52(d,J=4.5Hz,2H)。LCMS-ESI+：C22H31N6O2，計算值：437.3(M+H+)；實測值：437.2(M+H+)。
流程62：實施例71，方法XLVIII：
(2-iodopropane：2-碘基丙烷；Example：實施例)
將實施例51(20mg，0.0417mmol)溶於無水DMF(1mL)。於其中，添加2-碘基丙烷(4.6μL，0.0459mmol)及DIPEA(16μL，0.0917mmol)，並且將該混合物攪拌14小時。使用製備HPLC Phenomenex Gemini 5μ C18管柱進行純化並且使用含0.1%TFA之5-100%乙腈的線性梯度洗提 ，得到實施例71(5.5mg，0.0130mmol)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.30-7.28(m,3H)，5.52(m,1H)，4.68(m,1H)，4.45(m,4H)，3.78(m,2H)，3.38-3.15(m,6H)，1.75(m,2H)，1.47(m,8H)，0.97(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS-ESI+：C23H33N6O2，計算值：425.3(M+H+)；實測值：425.2(M+H+)。
流程63：實施例72，方法XLVIII：
將實施例51(20mg，0.0417mmol)溶於無水DMF(1mL)。於其中，添加溴甲基丁烷(5.2μL，0.0459mmol)及DIPEA(16μL，0.0917mmol)，並且將該混合物攪拌14小時。使用製備HPLC Phenomenex Gemini 5μ C18管柱進行純化並且使用含0.1%TFA之5-100%乙腈的線性梯度洗提，得到實施例71(8.4mg，0.0186mmol)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.35-7.20(m,3H)，5.43(m,1H)，4.41(m,4H)，3.70(m,1H)，3.32-3.22(m,7H)，3.13(m,1H)，2.89(m,1H)，2.22(m,2H)，1.99(m,4H)，1.73(m,2H)，1.45(m,2H)，0.94(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS-ESI+：C25H35N6O2，計算值：451.3(M+H+)；實測值：451.2(M+H+)。
化合物DC，方法VII之後進行方法VIII，接著進行方法X
使用方法VII製備得化合物DA：LCMS-ESI+：C18H20N6O4S，計算值：417.4(M+H+)；實測值：417.0(M+H+)。方法VIII之後：化合物DB：LCMS-ESI+：C18H20N6O6S，計算值：449.4(M+H+)；實測值：448.8(M+H+)。方法X之後：化合物DC：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.68-7.48(m,4H)，5.10-4.90(m,1H)，4.22-4.09(m,4H)，3.91(d,J=4.8Hz,2H)，1.72-1.65(m,2H)，1.52-1.40(m,2H)，1.29-1.19(m,6H)，0.95(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS-ESI+：C21H27N6O5，計算值：443.5(M+H+)；實測值：443.1(M+H+)。
流程64：經由方法XXXIII製備得化合物DD：
化合物DD係藉由與用於製備化合物CE者類似的方法製備得的。LCMS-ESI+：C19H23N6O2，計算值：367.4(M+H+)；實測值：367.1(M+H+)。
流程65：實施例73，方法XLIX：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.60-7.50(m,4H)，4.22-4.17(m,1H)，4.50-4.41(m,4H)，4.13(d,J=16.8Hz,1H)，3.60(d,J=17.1Hz,1H)，3.49-3.42(m,2H)，3.20-3.17(m,2H)，2.20-2.16(m,2H)，2.03-2.00(m,2H)，1.80-1.68(m,5H)，1.52-1.42(m,2H)，0.98(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS-ESI+：C23H33N6O2，計算值：425.5(M+H+)；實測值：425.3(M+H+)。
實施例72，方法XXXIII之後接著進行方法XLIX：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.58-7.48(m,4H)，6.22-6.18(m,1H)，4.45-4.35(m,4H)，4.12(d,J=17.1Hz,1H)，3.58(d,J=16.8Hz,1H)，3.49-3.42(m,2H)，3.22-3.18(m,2H)，2.20-2.16(m,2H)，2.03-2.00(m,2H)，1.80-1.45(m,7H)，0.98(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS-ESI+：C23H33N6O2，計算值：425.5(M+H+)；實測值：425.2(M+H+)。
流程66：實施例75，方法L：
於0℃下，將六氫吡啶-4-羧酸(33mg，0.25mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(30mg，0.14mmol)，添加至BG(20mg，0.056mmol)於甲醇/二氯甲烷(1：1，3mL)所形成的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌2天。然後，去除溶劑並且將殘留物再溶於DMF(2mL)中。將氰基硼氫化鈉(15mg，0.24mmol)添加至該混合物中。於室溫下，將該反應混合物攪拌1天。用1N HCl驟熄該反應液，用甲醇稀釋該混合物，予以過濾並且利用逆相HPLC(5-100% 乙腈/水)進行純化，而得到實施例75。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.53-7.49(m,4H)，4.93(s,2H)，4.39-4.33(m,4H)，4.10(s,2H)，3.55-3.51(m,2H)，3.08-2.99(m,2H)，2.63-2.60(m,1H)，2.26-2.21(m,2H)，1.87-1.83(m,2H)，1.73-1.68(m,2H)，1.50-1.38(m,2H)，0.94(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS-ESI+：C24H33N6O4，計算值：469.5(M+H+)；實測值：469.2(M+H+)。
流程67：實施例76，使用方法XIV製備得：
實施例76。將50%(w/v)含水雷氏鎳的漿狀物(1mL)添加至含有BT(23.0mg)於甲醇(4.0mL)所形成之溶液的燒瓶中。用H2/真空，將該系統沖洗/回填數次，然後，在H2氣囊下、23℃下，激烈攪拌4天。在借助於甲醇/二氯甲烷的情況下，令該反應液過濾通過矽藻土。將濾液濃縮，而得到呈黃色固體的實施例76(20mg，產率99%)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.31-7.17(m,4H)，4.77(s,2H)，3.65-3.58(m,2H)，3.61(s,2H)，3.17(t,J=7.0Hz,2H)，2.63-2.56(m,2H)，2.54-2.47(m,4H)，1.83-1.74(m,4H)，1.47-1.38(m,2H)，1.38-1.18(m,2H)，0.83(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C23H34N7O，計算值：424.3(M+H+)；實測值：424.2(M+H+)。
流程68：經由方法XIII製備化合物DE
將碸BN(74.3mg)溶於1.5mL THF，並且添加300μL四氫呋喃甲基胺。將該混合物加熱至60℃，歷時1小時，然後，藉由添加水，予以驟熄，並且用乙酸乙酯稀釋。在先後用水及鹽水清洗有機層之後，令有機萃出物經硫酸鈉乾燥，予以過濾並且於真空中濃縮。使用矽膠層析法(用甲醇/二氯甲烷洗提)，將產物DE純化，而得到35.3mg產物。LCMS-ESI+：C25H35N7O5，計算值：513.59(M+H+)；實測值：514.0(M+H+)，257.6(M+2H+/2)。
流程69：實施例77，方法XII
化合物DE藉由方法XII行進產生實施例77。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 9.52(s，寬，1H)，7.27-7.21(m,4H)，5.85(s，寬，2h)，4.67(s,2H)，3.96- 3.86(m,1H)，3.70(m,3H)，3.64-3.45(m,3H)，3.35-3.08(m,3H)，2.49(s，寬，4H)，1.89-1.64(m,6H)，1.58-1.41(m,2H)。LCMS-ESI+：C23H32N7O2，計算值：437.54(M+H+)；實測值：438.2(M+H+)。
流程70：經由方法XIII製備得化合物DF
由CV開始，採用方法XIII連同丁胺。於矽膠上(用二氯甲烷以及20%甲醇/二氯甲烷梯度洗提)進行純化後，可得到化合物DF。LCMS-ESI+：C23H32N7O2，計算值：488.54(M+H+)；實測值：489.1(M+H+)，245.0((M+2H+)/2)。
流程71：實施例78，方法XII
使用方法XII，化合物DF行進產生實施例78。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 10.05(s,1H)，7.80(s，寬，1H)，7.51(d，寬，J=5.7Hz,1H)，7.39(s，寬，2H)，7.03(s,1H)，6.81(s,1H)，4.71(s,2H)，4.10(s,2H)，3.72(s，寬，4H)，3.58(s，寬，4H)，3.16-3.14(m,2H)，1.38-1.16(m,4H)，0.78(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C20H29N8O2，計算值：412.49(M+H+)；實測值：413.2(M+H+)。
流程72：實施例79，使方法XXI製得：
將化合物BG(23mg，0.066mmol)添加至無水NMP(1mL)中。於其中，添加甲基六氫吡(73μL，0.66mmol)及乙酸(19μL，0.33mmol)，並且將該混合物攪拌5分鐘。於其中，添加NaBH(OAc)3(140mg，0.66mmol)，並且將該混合物攪拌16小時。用甲醇稀釋該混合物並且用製備HPLC Phenomenex Gemini 5μ C18管柱進行純化，且用含有0.1%TFA之5-100%乙腈的線性梯度洗提，而得到實施例79(16mg，0.036mmol)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.48-7.45(m,4H)，4.44(m,2H)，4.19(s,2H)，4.11(s,2H)，3.52(bs,4H)，3.32(bs,3H)，1.75(m,2H)，1.46(m,2H)，0.95(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS-ESI+： C23H34N7O2，計算值：440.3(M+H+)；實測值：440.2(M+H+)。
流程73：實施例80，使用方法XXI製得：
將化合物BG(23mg，0.066mmol)添加至無水NMP(1mL)中。於其中，添加2-胺基吡啶(62mg，0.66mmol)及乙酸(19μL，0.33mmol)，並且將該混合物攪拌5分鐘。然後於其中，添加NaBH(OAc)3(140mg，0.66mmol)，並且將該混合物攪拌16小時。用甲醇稀釋該混合物並且用製備HPLC Phenomenex Gemini 5μ C18管柱進行純化，且用含有0.1%TFA之5-100%乙腈的線性梯度洗提，而得到實施例80(6mg，0.014mmol)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 7.93(m,2H)，7.43-7.37(m,4H)，7.09(d,J=8.7Hz,1H)，6.93(m,1H)，4.62(s,2H)，4.39(t,J=6.3Hz,2H)，4.07(s,2H)，1.74(m,2H)，1.44(m,2H)，0.94(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS-ESI+：C23H28N7O2，計算值：434.2(M+H+)；實測值：434.1(M+H+)。
流程74
方法LI：氯化2-氰基乙醯基-(2-甲氧基乙氧基)-異脲(化合物DG)。用HCl(4.0M，於二烷中，100mL，400mmol)處理氰基乙醯基氰醯胺，單鈉鹽BI(20.0g，153mmol)於2-甲氧基乙醇(100 mL)所形成的懸浮液。在添加期間，該懸浮液變得更加膠態且有溫和的放熱，至內部溫度達52℃。3小時後，小心地(起泡)添加10%(w/v)含水碳酸氫鈉(140mL)，直到水相的pH到達8.0為止。收集有機層，並且萃取(2×100mL乙酸乙酯)水相。將所有的有機相合併，予以乾燥(硫酸鈉)並且令其過濾通過玻璃料，且濃縮至~10mL的體積。該濃稠漿狀殘留物含有粗製的氯化N-氰基乙醯基-(2-甲氧基乙氧基)-異脲，DG，其係不安定的且立即用於下一個反應。LCMS-ESI+：C7H12N3O3，計算值：186.1(M+H+)；實測值：186.0(M+H+)。
流程75
方法LII：4-胺基-2-(2’-甲氧基乙氧基)-6-羥基嘧啶(化合物DH)。用10%(w/v)含水碳酸鈉(120mL)處理所有的粗製氯化N-氰基乙醯基-丁基異脲DG(28.4g，153mmol)於二 烷與2-甲氧基乙醇之混合物(~10mL)所形成的乳液，並且在90℃下，予以激烈攪拌18小時。然後，令該反應液在下一個小時期間，冷卻至23℃。用數份乙酸乙酯萃取反應液。用濃的含水HCl，將水層中和至pH=7.0，並且予以濃縮為半固體。將有機層及該水層衍生的半固體合併，並且用熱甲醇/乙酸乙酯予以研磨。令該系統冷卻至23℃並且進行過濾。將濾液濃縮並且經由在矽膠上進行的快速層析法(洗提劑：DCM/甲醇100：0→80：20)，將殘留物純化，而得到呈含油固體的半純產物化合物DH。用DCM研磨該固體，並且經由過濾得到純化合物DH的白色晶體(584mg，歷經二步驟的產率2%)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)11.22(s，寬，1H)，10.43(s，寬，1H)，7.40(s，寬，1H)，6.39(s,1H)，4.36(t,J=4.6Hz,2H)，3.61(t,J=4.6Hz,2H)，3.30(s,3H)。LCMS-ESI+：C7H12N3O3，計算值：186.1(M+H+)；實測值：186.0(M+H+)。
流程76
方法LIII：4-胺基-2-(2’-甲氧基乙氧基)-5-硝基-6-羥基嘧啶，DJ。於10分鐘期間，逐份地將4-胺基-2-(2’-甲氧基乙氧基)-6-羥基嘧啶DH(500mg)添加於含有發煙含水HNO3(1.0mL)之在0℃下的燒瓶內。用另外的發煙HNO3(200μL)處理該栗色的反應液。2小時後，將該反應液逐滴地添加至0℃的水(10mL)中。經由在0℃下逐份地添加固態碳酸鈉，將pH調至11.0。然後，逐滴地添加1.0M含水HCl，直到pH達到3.0為止。經由過濾移出沉澱出的粉紅色固體，並且令濾液敞開靜置於空氣中一整夜。該溶液由紫色變為黃色。然後，將該濾液直接裝載於C18 Teledyne Isco‘gold’50克管柱並且予以快速層析(洗提劑：0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 95：5→0：100)，而得到DI及DJ的混合物。將該混合物溶於最少量的DMSO並且將其直接裝載於C18 Teledyne Isco‘gold’15克管柱並且予以快速層析(洗提劑：0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 95：5→0：100)，得到分開的產物DI(極性較高的產物)(175mg，產率28%)以及DJ(極性較低的產物)(44.2mg，產率7%)。DI(高極性的產物)的數據：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)12.15(s,1H)，8.83(s,1H)，8.79(s,1H)，4.50(t,J=4.6Hz,2H)，3.66(t,J=4.6Hz,2H)，3.31(s,3H)。LCMS-ESI+：C7H11N4O5，計算值：231.1(M+H+)；實測值：230.9(M+H+)。DJ(低極性的產物)的數據：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)12.40(s，寬，1H)，6.38(s,1H)，4.43(t,J=4.6Hz,2H)， 3.66(t,J=4.6Hz,2H)，3.31(s,3H)。LCMS-ESI+：C7H11N4O5，計算值：231.1(M+H+)；實測值：30.8(M+H+)。
在0℃下，用發煙HNO3(500μL)處理分析上純的DI試樣(36.3mg)。然後，在3分鐘期間，逐滴導入濃的含水硫酸(500μL)。5分鐘後，以逐滴的方式，將該反應液添加至碳酸氫鈉(2.52g)於水(10mL)所形成之冰冷的懸浮液中。令該反應液溫熱至23℃。將該均質的溶液直接裝載於C18 Teledyne Isco‘gold’15克管柱並且予以快速層析(洗提劑：0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 95：5→0：100)，得到DJ(16.2mg，產率45%)，其具有如前所詳列的分析數據。
流程77
方法LIV：N α -(4’-碘苄基)-甘胺酸乙酯，氫氯化物，化合物DK。將甘胺酸乙酯氫氯化物(944mg)於DMF(6.0mL)所形成的懸浮液攪拌5分鐘。添加對碘基苄基溴(2.00g)。將該不均勻的系統溫熱至50℃並且予以攪拌5分鐘，在該期間，大多數的固體溶解了。在5分鐘期間，恒定地添加K2CO3(280g，粒狀)。2小時後，將該反應液冷卻至23℃。先後添加濃的含水HCl(3.3mL)及H2O(7.0mL)。 將該不均勻的混合物攪拌15分鐘並且進行過濾(用CH3CN(4×5ml)清洗濾餅)。將淨濾液濃縮直到無CH3CN餘留為止。令該粗製的產物溶液過濾通過0.45微米的Teflon過濾器並且將其直接裝載於Teledyne Isco‘gold’100克管柱並且予以快速層析(洗提劑：0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 95：5→0：100)，而得到呈HCl鹽的DK(688mg，產率29%)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)9.78(s,2H)，7.84(d,J=7.8Hz,2H)，7.36(d,J=7.8Hz,2H)，4.23(q,J=7.0Hz,2H)，4.15(s,2H)，3.95(s,2H)，1.25(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C11H15INO2，計算值：320.0(M+H+)；實測值：319.9(M+H+)。
流程78
方法LV：化合物DL。經由針管，使用氬氣，將N α -(4’-碘苄基)-甘胺酸乙酯氫氯化物(DK)(200mg)、3-(吡咯啶-1’-基甲基)苯硼酸品納醇(pinacolate)二酯(162mg)、KOAc(166mg)、水(1.0mL)、無水乙醇(1.0mL)、以及PhMe(2.0mL)的懸浮液除氣5分鐘。添加PdCl2(dppf)(12 mg)並且將該反應液加熱至80℃。12小時後，未達成轉化，因此，添加K2CO3(233mg)，2小時後，接著添加另外的PdCl2(dppf)(12mg)。反應完成後，冷卻至23℃並且令反應液分溶於10%碳酸鈉及乙酸乙酯中。收集有機相，令其經硫酸鈉乾燥，進行過濾及濃縮。用1.0M含水HCl及CH3CN(達到溶解的最少量)，處理該殘留物，並且將其直接裝載於Teledyne Isco‘gold’50克管柱並且予以快速層析(洗提劑：0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 95：5→0：100)，而得到呈白色固體(二氫氯化物形式)的DL(185.2mg，產率77%)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.96(s,1H)，7.85(d,J=8.3Hz,2H)，7.85-7.76(m,1H)，7.65(d,J=8.3Hz,2H)，7.64-7.58(m,2H)，4.49(s,2H)，4.35(s,2H)，4.33(q,J=7.0Hz,2H)，4.03(s,2H)，3.60-3.48(m,2H)，3.31-3.27(m,2H)，2.23-2.13(m,2H)，2.12-2.00(m,2H)，1.33(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C22H29N2O2，計算值：353.2(M+H+)；實測值：353.1(M+H+)。
流程79
方法LVI：化合物DM。經由針管，使用氬氣，將N α -(4’-碘苄基)-甘胺酸乙酯氫氯化物(DK)(200mg)、4-(吡咯啶-1’-基甲基)苯硼酸品納醇(pinacolate)二酯(162mg)、PdCl2(dppf)(2.4mg)及K2CO3(233mg)於PhMe(2.0mL)、無水乙醇(1.0mL)及水(1.0mL)所形成的懸浮液除氣2分鐘。然後，將該反應液加熱至80℃，歷時16小時。將該反應液冷卻至23℃，並且使用1.0M含水HCl(~4.0mL)，將pH調至1.0。將該反應液濃縮以去除PhMe及乙醇，並且添加水連同CH3CN(溶解所需的最少量)。將該溶液裝載於Teledyne Isco‘gold’50克管柱並且予以快速層析(洗提劑：0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 95：5→0：100)，而得到呈白色固體(二氫氯化物形式)的DM(187mg，產率78%)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.891(d,J=7.6Hz,2H)，7.890(d,J=7.6Hz,2H)，7.67(d,J=7.6Hz,2H)，7.62(d,J=7.6Hz,2H)，4.44(s,2H)，4.33(s,2H)，4.32(q,J=7.0Hz,2H)，4.02(s,2H)，3.58-3.48(m,2H)，3.30-3.18(m,2H)，2.24-2.11(m,2H)，2.10-1.96(m,2H)， 1.32(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C22H29N2O2，計算值：353.2(M+H+)；實測值：353.0(M+H+)。
流程80
方法LVII：化合物DN。將濃的含水NH4OH(2.0mL)逐滴添加至2-羧基-4,6-二氯嘧啶(1.00g)於NMP(10mL)形成之在23℃下的溶液中。一旦起泡現象停止後，將該反應液緩慢地溫熱至60℃，並且維持於該溫度下4小時。將該反應液冷卻至23℃，並且添加水(10mL)，而得到一乳狀懸浮液。逐滴添加濃含水HCl(2.0mL)。30分鐘後，將該懸浮液過濾，並且於45℃真空烘箱中，將濾餅乾燥，而得到呈白色固體的DN(537mg，61%)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)13.40(s，寬，1H)，7.58(大約s，寬，2H)，6.58(s,1H)。LCMS-ESI+：化合物未離子化。
流程81：
方法LVIII：化合物DO。將4-胺基-2-羧基-6-氯基吡啶 (535mg)、DMF(3.0mL)、以及N-甲基嗎福啉(1.72mL)的懸浮液加熱至60℃。添加N-甲基-丙胺(642μL)連同更多的DMF(1.0mL，幫助流動)。然後，導入HATU(1.19g)。在反應完成後，於60℃下，將反應液濃縮以去除具揮發性的胺類。將該反應液冷卻至23℃，並且添加1.0M含水HCl(2.0mL)。將該溶液直接裝載於Teledyne Isco‘gold’50克管柱並且予以快速層析(洗提劑：0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 95：5→0：100)，而得到呈橘色油狀物的DO(618mg，87%)，其在靜置後固化。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)(在23℃下，化合物係以二種醯胺旋轉異構體(帶有一些具有不同共振的相關質子)存在)：δ(ppm)7.50(大約s，寬，2H)，6.49(s,1H)，3.36(t,J=7.6Hz,1.5H，一個旋轉異構體)，3.06(t,J=7.6Hz,1.5H，一個旋轉異構體)，2.93(s,1.5H，一個旋轉異構體)，2.80(s,1.5H，一個旋轉異構體)，1.56(大約qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H，雙方的旋轉異構體)，0.91(t,J=7.6Hz,1.5H，一個旋轉異構體)，0.76(t,J=7.6Hz,1.5H，一個旋轉異構體)。LCMS-ESI+：C9H14ClN4O，計算值：229.1(M+H+)以及231.1(M+2+H+)；實測值：229.1(M+H+)以及231.1(M+2+H+)。
流程82：
方法LIX：化合物DP。將含有嘧啶DO(538mg)的燒瓶冷卻至0℃。添加發煙HNO3(1.0mL)。在初始的放熱現象沉降下來後，在3分鐘期間，導入含水硫酸(1.0mL)。然後，令該反應液溫熱至23℃。45小時後，將該反應液逐滴地添加至碳酸氫鈉(5.0g)於水(20mL)所形成之冰冷的懸浮液中。有黃色的沉澱形成。用CH3CN(4.5mL)及DMF(1.5mL)處理該驟息的反應液。將該此刻為均質的反應液直接裝載於Teledyne Isco‘gold’50克管柱並且予以快速層析(洗提劑：0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 95：5→0：100)，而得到呈無色油狀物的DP(180.4mg，產率28%)。1H NMR(CDCl3，300MHz)(在23℃下，化合物係以二種醯胺旋轉異構體(帶有一些具有不同共振的相關質子)存在)：δ(ppm)7.91(大約s，寬，2H)，3.50(t,J=7.6Hz,1H，單一旋轉異構體)，3.17(t,J=7.6Hz,1H，單一旋轉異構體)，3.10(s,1.5H，單一旋轉異構體)，2.98(s,1.5H，單一旋轉異構體)，1.68(大約qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H，雙方的旋轉異構體)，0.97(t,J=7.6Hz,1.5H，單一旋轉異構體)，0.85(t,J=7.6Hz,1.5H，單一旋轉異構體)。LCMS-ESI+：C9H13ClN5O3，計算值：274.1(M+H+)以及276.1(M+2+H+)；實測值：274.0(M+H+)以及276.0(M+2+H+)。
流程83：
方法LX：化合物DQ。將E(30mg)於DMF(500μL)所形成的溶液添加至含有嘧啶DP(30mg)的小玻璃瓶中。最後，在23℃下，添加三乙胺(31μL)。2小時後，反應完成。添加1.0M含水HCl(300μL)及CH3CN(50μL)。將該反應液直接裝載於Teledyne Isco‘gold’5.5克管柱並且予以快速層析(洗提劑：0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 95：5→0：100)，而得到呈單HCl鹽的DQ(16.4mg，產率27%)。1H NMR(CDCl3，300MHz)(在23℃下，化合物係以二種醯胺旋轉異構體(帶有一些具有不同共振的相關質子)存在)：δ(ppm)12.65(s，寬，1H)，7.71(大約s，寬，2H)，7.44-7.26(m,4H)，4.83(s,2H)，4.30-4.02(m,4H)，3.63-3.57(m,2H)，3.43(t,J=7.6Hz,1H，單一旋轉異構體)，3.17(t,J=7.6Hz,1H，單一旋轉異構體)，3.02(s,1.5H，單一旋轉異構體)，3.01-2.79(m,4H)，2.92(s,15H，單一旋轉異構體)，2.30-2.20(m,2H)，2.20-2.10(m,2H)，1.61(大約qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H，雙方的旋轉異構體)，1.27(t,J=6.8Hz,3H)，0.93(t,J=7.6Hz,1.5H，單一旋轉異構體)，0.85(t,J=7.6Hz,1.5H，單一旋轉異構體)。LCMS- ESI+：C25H36N7O5，計算值：514.3(M+H+)；實測值：514.2(M+H+)。
流程84：實施例81
方法LXI：實施例81。在23℃下，用鋅粉(48mg)處理醯胺DQ(16.4mg)於冰乙酸(1.64mL)所形成的溶液中。反應完成後(3小時)，用水(300μL)予以稀釋並且將其裝載於Teledyne Isco‘gold’5.5克管柱且予以快速層析(洗提劑：0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 95：5→0：100)，而得到呈白色固體(單HCl鹽形式)的實施例81(1.8mg，產率14%)。1H NMR(CD3OD，300MHz)(在23℃下，化合物係以二種醯胺旋轉異構體(帶有一些具有不同共振的相關質子)存在)：δ(ppm)7.60-7.42(m,4H)，5.50(s,2H)，4.94(s,2H)，4.38(s,2H)，4.18(大約s,1H，單一旋轉異構體)，4.16(大約s,1H，單一旋轉異構體)，3.55-3.41(m,2H)，3.40-3.25(m,2H)，3.14(s,1.5H，單一旋轉異構體)，3.07(s,1.5H，單一旋轉異構體)，2.22-2.08(m,2H)，2.08-1.99(m,2H)，1.68-1.64(m,2H，雙方的旋轉異構體)，0.97(t,J=7.6Hz,1.5H，單一旋轉異構體)，0.75(t, J=7.6Hz,1.5H，單一旋轉異構體)。LCMS-ESI+：C23H32N7O2，計算值：438.3(M+H+)；實測值：438.2(M+H+)以及219.7((M+2H+)/2)。
流程85
方法LXII：化合物ZZ。將碸(BN)(15.8mg)、(R)-1-甲氧基-2-丙醇(300μL)、以及TFA(10μL)的懸浮液加熱至100℃，歷時17.5小時。將該反應液冷卻至23℃，用水(600μL)予以稀釋並且將其直接裝載於Teledyne Isco‘gold’5.5克管柱且予以快速層析(洗提劑：0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 95：5→0：100)，而得到呈單HCl鹽的DR(13mg，產率76%)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)12.64(s,1H)，9.68(s,1H)，8.36(s,1H)，7.93(s,1H)，7.49-7.20(m,4H)，5.27(s，寬，2H)，4.87(s,2H)，4.40-4.08(m,5H)，3.67-3.30(m,4H)，3.34(s,3H)，2.85-2.70(m,2H)，2.30-2.20(m,2H)，2.20-2.10(m,2H)，1.35-1.18(m,6H)。LCMS-ESI+：C24H35N6O6，計算值：503.3(M+H+)；實測值：503.2(M+H+)。
流程86
方法LXIII：化合物DS。用三乙胺(37μL)處理硝基嘧啶(DI)(15.3mg)、胺基酸酯(DL)(31.4mg)、以及DMF(589μL)的懸浮液。導入HATU(33mg)，接著添加更多的DMF(589μL)，幫助流動。1小時後，先後用1.0M含水HCl(300μL)及CH3CN(100μL)處理反應完成的反應液。將該反應液直接裝載於Teledyne Isco‘gold’15克管柱且予以快速層析(洗提劑：0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 95：5→0：100)，而得到呈單HCl鹽的DS(31.1mg，產率78%)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)12.74(s，寬，1H)，8.96(s，寬，1H)，8.24(s，寬，1H)，8.07(s,1H)，7.72-7.40(m,5H)，7.35(d,J=7.0Hz,2H)，4.82(s,2H)，4.47(s,2H)，4.30-4.10(m,6H)，3.62-3.51(m,4H)，3.35(s,3H)，2.94-2.70(m,2H)，2.29-2.12(m,2H)，2.11-2.00(m,2H)，1.27(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C29H37N6O6，計算值：565.3(M+H+)；實測值：565.3(M+H+)。
流程87
方法LXIV：實施例82及83。將實施例49(自由鹼，10.2mg)於DMSO(800μL)及水(200μL)所形成的溶液加熱至80℃，並且用MnO2(85%，活化的，購自Sigma-Aldrich，21mg)予以處理。45分鐘後，將該反應液快速冷卻至23℃並且令其過濾通過0.45微米的Telfon過濾器。將該濾液直接裝載於Teledyne Isco‘gold’5.5克管柱且予以快速層析(洗提劑：0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 95：5→0：100)，而得到呈單HCl鹽的實施例82(1.0mg，產率8.7%，極性較高的產物)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.60-7.39(m,4H)，5.48(大約s,1H)，5.38(大約d,J=15.2Hz,1H)，5.05(s,1H)，4.36(s,2H)，4.36-4.34(m,2H)，3.60-3.40(m,2H)，3.32-3.10(m,2H)，2.20-2.05(m,4H)，1.69(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H)，1.41(qt,7.6Hz,2H)，0.93(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C22H31N6O3，計算值：427.2(M+H+)以及C22H29N6O2，計算值：409.2(M-OH)+；實測值：409.1(M-OH)+。此外，實施例83以單HCl鹽的形式得到(5.7mg，產率50%，極性較低的產物)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.60-7.39(m,4H) ，5.50(s,2H)，4.34(q,J=7.0Hz,2H)，4.33(s,2H)，3.48-3.39(m,2H)，3.20-3.04(m,2H)，2.20-2.05(m,2H)，2.05-1.90(m,2H)，1.70(tt,J=7.6Hz,2H)，1.42(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H)，0.93(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS-ESI+：C22H29N6O3，計算值：425.2(M+H+)；實測值：425.2(M+H+)。
流程88：
方法LXV：實施例84。於23℃下，先後用水(600μL)及MnO2(85%，活化的，購自Sigma-Aldrich，104mg)處理實施例4(自由鹼形式，9.9mg)於DMSO(2.4mL)所形成的溶液。一旦反應完成後，令反應液過濾通過0.45微米的Teflon過濾器。將濾液直接裝載於Teledyne Isco‘gold’5.5克管柱且予以快速層析(洗提劑：0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 95：5→0：100)，而得到呈單HCl鹽的實施例84(3.0mg，產率27%)。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.53(d,J=7.8Hz,2H)，7.46(t,J=7.8Hz,2H)，5.50(s,2H)，4.34(s,2H)，4.32(t,J=7.6Hz,2H)，3.50-3.38(m,2H)，3.21-3.09(m,2H)，2.25-2.18(m,2H)，2.17- 1.99(m,2H)，1.70(tt,J=7.6Hz,2H)，1.45(qt,J=7.6Hz,2H)，0.94(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS-ESI+：C22H29N6O3，計算值：425.2(M+H+)；實測值：425.1(M+H+)。
流程89：
方法LXVI：化合物DT。將三乙胺(160μL，1.14mmoL)、6-((2-乙氧基-2-酮基乙基胺基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(200mg，0.57mmol)添加至化合物BM(220mg，0.57mmol)於THF所形成的溶液中。在室溫下，將該反應混合物攪拌2小時。在反應結束後，用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用飽和的含水碳酸氫鈉予以處理，並且用乙酸乙酯(3x)萃取。將有機層合併，令其經硫酸鎂乾燥，予以過濾及濃縮，並且於矽膠管柱上進行純化(洗提劑：0→100%乙酸乙酯/己烷)，而得到化合物DT。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.30-7.06(m,3H)，4.66(s,2H)，4.54(s,2H)，4.21-4.10(m,4H)，4.03(s,2H)，3.62-3.34(m,2H)，2.81-2.79(m,2H)，1.69-1.65(m,2H)，1.50(s,9H)，1.48-1.43(m,2H)，1.28-1.22(m,3H)，0.96-0.89(m,3H)。
化合物DU：藉由方法I製備得：
化合物DU係根據方法I製備得：(藉由在溫熱的無水乙醇中，與2.0當量草酸一起漿化，將DU之自由鹼形式轉化為草酸鹽。過濾後，在真空烘箱中，將沉澱物乾燥)。1H NMR(D2O，300MHz)：δ 7.46(s,4H)，4.29(s,2H)，4.25(s,2H)，4.16(q,J=7.0Hz,2H)，3.90(s,2H)，3.39(m,2H)，3.06(m,2H)，2.04(m,2H)，1.84(m,2H)，1.15(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C16H25N2O2，計算值：277.4(M+H+)；實測值：277.1(M+H+)。
化合物DV，方法LX
化合物DV係根據方法LX，由化合物DU及化合物DP製備得的：產率11%；化合物係呈單HCl鹽。1H NMR(CDCl3，300MHz)(在23℃下，化合物係呈二種醯胺旋轉異構體(帶有一些具有不同共振之相關質子)的混合物)： δ(ppm)12.75(s,1H)，7.66(大約s，寬，2H)，7.38(大約s，寬，2H)，4.76(s,2H)，4.33-4.27(m,4H)，3.62(s,2H)，3.16(t,J=7.6Hz,1H，單一旋轉異構體)，3.02(t,J=7.6Hz,1H，單一旋轉異構體)，2.91(s,1.5H，單一旋轉異構體)，2.90-2.80(m,2H)，2.84(s,1.5H，單一旋轉異構體)，2.80-2.65(m,2H)，2.30-2.18(m,2H)，2.18-2.06(m,2H)，1.64(大約qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H，雙方的旋轉異構體)，1.24(t,J=6.8Hz,3H)，0.97(t,J=7.6Hz,1.5H，單一旋轉異構體)，0.87(t,J=7.6Hz,1.5H，單一旋轉異構體)。LCMS-ESI+：C25H36N7O5，計算值：514.3(M+H+)；實測值：514.2(M+H+)。
實施例85：藉由方法LXI製備得：
實施例85
實施例85係以呈白色固體的單HCl鹽形式得到，產率20%。1H NMR(CD3OD，300MHz)(在23℃下，化合物係呈二種醯胺旋轉異構體(帶有一些具有不同共振之相關質子)的混合物)：δ(ppm)7.62-7.53(m,2H)，7.50-7.45(m,2H)，5.50(s,2H)，4.97(s,2H)，4.40(s,2H)， 4.19(大約s,1H，單一旋轉異構體)，4.15(大約s,1H，單一旋轉異構體)，3.55-3.40(m,2H)，3.40-3.25(m,2H)，3.20(s,1.5H，單一旋轉異構體)，3.09(s,1.5H，單一旋轉異構體)，2.30-1.95(m,4H)，1.69-1.65(m,2H，雙方的旋轉異構體)，0.96(t,J=7.6Hz,1.5H，單一旋轉異構體)，0.76(t,J=7.6Hz,1.5H，單一旋轉異構體)。LCMS-ESI+：C23H32N7O2，計算值：438.3(M+H+)；實測值：438.2(M+H+)及219.7((M+2H+)/2)。
化合物86：藉由方法LXII製備得：
化合物DW係以單HCl鹽的形式製備得，產率38%。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)12.63(s,1H)，7.75-7.30(m,4H)，5.24-5.06(m,2H)，4.79(s,2H)，4.32-4.16(m,5H)，3.66-3.35(m,4H)，3.34(s,3H)，2.85-2.70(m,2H)，2.30-2.20(m,2H)，2.20-2.10(m,2H)，1.34-1.20(m,6H)。LCMS-ESI+：C24H35N6O6，計算值：503.3(M+H+)；實測值：503.2(M+H+)。
實施例87：藉由方法LXI製備得：
實施例87
實施例87係以二HCl鹽的形式製備得，產率43%。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.56(s,1H)，7.54-7.50(m,3H)，5.38-5.30(m,1H)，4.94(s,2H)，4.39(s,2H)，4.17(s,2H)，3.60-3.48(m,4H)，3.34(s,3H)，3.26-3.17(m,2H)，2.22-2.12(m,2H)，2.11-1.99(m,2H)，1.32(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS-ESI+：C22H31N6O3，計算值：427.2(M+H+)；實測值：214.2((M+2H+)/2)。
實施例88：藉由方法LXI製備得：
實施例88
實施例88係以二HCl鹽的形式製備得，產率18%。 1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.54(s,1H)，7.53-7.50(m,3H)，5.37-5.29(m,1H)，4.94(s,2H)，4.39(s,2H)，4.14(s,2H)，3.58-3.45(m,4H)，3.34(s,3H)，3.22-3.18(m,2H)，2.27-1.96(m,4H)，1.31(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS-ESI+：C22H31N6O3，計算值：427.2(M+H+)；實測值：427.2(M+H+)，214.2((M+2H+)/2)。
化合物DX：藉由方法LXIII製備得：
化合物DX係以單HCl鹽的形式製備得，產率54%。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.76(d,J=7.6Hz,2H)，7.66(d,J=7.6Hz,2H)，7.63(d,J=7.6Hz,2H)，7.48(d,J=7.6Hz,2H)，4.91(s,2H)，4.48(t,J=4.4Hz,2H)，4.44(s,2H)，4.30(s,2H)，4.23(q,J=7.0Hz,2H)，3.65(t,J=4.4Hz,2H)，3.60-3.48(m,2H)，3.35(s,3H)，3.30-3.17(m,2H)，2.25-2.15(m,2H)，2.10-1.99(m,2H)，1.27(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C29H37N6O6，計算值：565.3(M+H+)；實測值：565.1(M+H+)。
化合物DY：藉由方法LXIII製備得：
化合物DY係以單HCl鹽的形式製備得，產率75%。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)12.76(s，寬，1H)，8.85(s，寬，1H)，8.21(s，寬，1H)，8.07(s,1H)，7.72-7.40(m,5H)，7.40-7.33(m,2H)，4.80(s,2H)，4.37-4.10(m,6H)，3.73-3.59(m,2H)，2.94-2.79(m,2H)，2.30-2.15(m,2H)，2.14-1.96(m,2H)，1.75-1.62(m,2H)，1.43-1.30(m,2H)，1.27(t,J=7.0Hz,3H)，0.91(t,J=7.3Hz,3H)。LCMS-ESI+：C30H39N6O5，計算值563.3(M+H+)；實測值：563.3(M+H+)。
化合物DZ：藉由方法LXIII製備得：
化合物DZ係以單HCl鹽的形式製備得，產率54%。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.75(d,J=7.9Hz,2H)，7.66(d,J=7.9Hz,2H)，7.63(d,J=7.9Hz,2H)， 7.47(d,J=8.3Hz,2H)，4.94(s,2H)，4.43(s,2H)，4.39(t,J=6.7Hz,2H)，4.35(s,2H)，4.22(q,J=7.0Hz,2H)，3.58-3.48(m,2H)，3.30-3.16(m,2H)，2.25-2.10(m,2H)，2.10-1.96(m,2H)，1.71(tt,J=7.6Hz,2H)，1.45(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H)，1.27(t,J=7.0Hz,3H)，0.93(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS-ESI+：C30H39N6O5，計算值：563.3(M+H+)；實測值：563.2(M+H+)。
實施例89：藉由方法LXV製備得：
實施例89
實施例89係以單HCl鹽的形式製備得，產率35%。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.55-7.38(m,4H)，5.58(s,2H)，4.73(s,2H)，4.31(t,J=7.6Hz,2H)，3.72-3.59(m,2H)，3.42-3.30(m,2H)，2.32-2.20(m,2H)，2.20-2.02(m,2H)，1.71(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H)，1.42(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H)，0.94(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS-ESI+：C22H29N6O3，計算值：425.2(M+H+)；實測值：425.2(M+H+)。
實施例90：藉由方法LXV製備得：
實施例90
實施例90係以單HCl鹽的形式製備得，產率14%。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.70-7.40(m,4H)，4.36(q,J=7.6,2H)，3.60-3.20(m,4H)，2.25-1.95(m,4H)，1.60-1.20(m,4H)，0.94(t,J=7.6Hz,2H)；其他的共振過於寬廣或不充分解析而無法明確標誌。LCMS-ESI+：C22H30N7O2，計算值：424.2(M+H+)；實測值：424.2(M+H+)。
實施例91：藉由方法LXV製備得：
實施例91
實施例91係以單HCl鹽的形式製備得，產率80%。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.60-7.35(m,4H)，5.52(s,2H)，4.40-4.36(m,2H)，4.34(s,2H)，3.69- 3.65(m,2H)，3.60-3.23(m,4H)，3.38(s,3H)，2.30-2.20(m,2H)，2.20-2.10(m,2H)。LCMS-ESI+：C21H27N6O4，計算值：427.2(M+H+)；實測值：427.2(M+H+)。
實施例92：藉由方法LXV製備得：
實施例92
實施例92係以單HCl鹽的形式製備得，產率9%。補充了額外的100當量MnO2，以達到完全的轉換。1H NMR(CD3OD，300MHz)(在23℃下，化合物係呈二種醯胺旋轉異構體(帶有一些具有不同共振之相關質子)的混合物)：δ(ppm)7.60-7.40(m,4H)，5.52(s,2H)，4.38(s,2H)，3.80-3.25(m,6H)，3.08(s,1.5H，單一旋轉異構體)，2.93(s,1.5H，單一旋轉異構體)，2.25-2.10(m,2H)，2.10-1.95(m,2H)，1.47(大約t,J=8.4Hz,1H，單一旋轉異構體)，1.05(大約t,J=8.4Hz,1H，單一旋轉異構體)，0.98-0.86(m,1.5H，單一旋轉異構體)，0.85-0.78(m,1.5H，單一旋轉異構體)。LCMS-ESI+：C23H30N7O3，計算值：452.2(M+H+)；實測值：452.2(M+H+)。
實施例93：藉由方法LXV製備得：
實施例93
實施例93係以單HCl鹽的形式製備得，產率16%。補充了額外的100當量MnO2，以達到完全的轉換。1H NMR(CD3OD，300MHz)(在23℃下，化合物係呈二種醯胺旋轉異構體(帶有一些具有不同共振之相關質子)的混合物)：δ(ppm)7.60-7.40(m,4H)，5.52(s,2H)，4.34(s,2H)，3.80-3.25(m,6H)，3.05(s,1.5H，單一旋轉異構體)，2.88(s,1.5H，單一旋轉異構體)，2.21-2.10(m,2H)，2.10-1.96(m,2H)，1.47(大約t,J=8.4Hz,1H，單一旋轉異構體)，0.95(大約t,J=8.4Hz,1H，單一旋轉異構體)，0.92-0.86(m,1.5H，單一旋轉異構體)，0.82-0.70(m,1.5H，單一旋轉異構體)。LCMS-ESI+：C23H30N7O3，計算值：452.2(M+H+)；實測值：452.2(M+H+)。
實施例94：藉由方法LXI製備得：
實施例94
實施例94係以二HCl鹽的形式製備得，產率87%。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.89(s,1H)，7.79-7.70(m,3H)，7.61-7.43(m,4H)，4.96(s,2H)，4.61(t,J=4.7,2H)，4.47(s,2H)，4.16(s,2H)，3.73(t,J=4.7Hz,2H)，3.60-3.43(m,2H)，3.38(s,3H)，3.30-3.18(m,2H)，2.25-2.13(m,2H)，2.11-1.96(m,2H)。LCMS-ESI+：C27H33N6O3，計算值：489.3(M+H+)；實測值：489.2(M+H+)，245.2((M+2H+)/2)。
實施例95：藉由方法LXV製備得：
實施例95
實施例95係以單HCl鹽的形式製備得，產率97%。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.80-7.46(m,8H)， 5.53(s,2H)，4.46(t,J=4.5Hz,2H)，4.45(s,2H)，3.68(t,J=4.5Hz,2H)，3.58-3.42(m,2H)，3.36(s,3H)，3.35-3.21(m,2H)，2.28-2.10(m,2H)，2.10-1.99(m,2H)。LCMS-ESI+：C27H31N6O4，計算值：503.2(M+H+)；實測值：503.2(M+H+)。
實施例96：藉由方法LXI製備得：
實施例96
實施例96係以二HCl鹽的形式製備得，產率87%。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.89(s,1H)，7.76-7.70(m,3H)，7.61-7.44(m,4H)，4.97(s,2H)，4.49(t,J=7.6Hz,2H)，4.47(s,2H)，4.17(s,2H)，3.58-3.51(m,2H)，3.31-3.19(m,2H)，2.23-2.11(m,2H)，2.10-1.99(m,2H)，1.77(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H)，1.48(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H)，0.95(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS-ESI+：C28H35N6O2，計算值：487.3(M+H+)；實測值：487.2(M+H+)及244.2((M+2H+)/2)。
實施例97：藉由方法LXV製備得：
實施例97
實施例97係以單HCl鹽的形式製備得，產率21%。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.80-7.43(m,8H)，5.54(s,2H)，4.45(s,2H)，4.32(t,J=7.6Hz,2H)，3.58-3.47(m,2H)，3.45-3.38(m,2H)，2.21-1.87(m,4H)，1.76(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H)，1.47(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H)，0.95(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS-ESI+：C28H33N6O3，計算值：501.3(M+H+)；實測值：501.2(M+H+)。
實施例98：藉由方法LXI製備得：
實施例98
實施例98係以二HCl鹽的形式製備得，定量產率。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.77(d,J=7.8Hz,2H)，7.71(d,J=7.8Hz,2H)，7.64(d,J=7.8Hz,2H)， 7.50(d,J=7.8Hz,2H)，4.97(s,2H)，4.62(t,J=4.4Hz,2H)，4.45(s,2H)，4.18(s,2H)，3.72(t,J=4.4Hz,2H)，3.58-3.49(m,2H)，3.38(s,3H)，3.30-3.17(m,2H)，2.26-2.12(m,2h)，2.11-1.99(m,2H)。LCMS-ESI+：C27H33N6O3，計算值：489.3(M+H+)；實測值：489.1(M+H+)及245.2((M+2H+)/2)。
實施例99：藉由方法LXV製備得：
實施例99
實施例99係以單HCl鹽的形式製備得，產率20%。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.74(d,J=7.8Hz,2H)，7.62-7.50(m,6H)，5.53(s,2H)，4.43(t,J=4.4Hz,2H)，4.42(s,2H)，3.66(t,J=4.4Hz,2H)，3.58-3.44(m,2H)，3.42-3.30(m,2H)，2.25-2.10(m,2H)，2.10-1.99(m,2H)。LCMS-ESI+：C27H31N6O4；計算值：503.2(M+H+)；實測值：503.1(M+H+)。
實施例100：藉由方法LXI製備得：
實施例100
實施例100係以二HCl鹽的形式製備得，產率86%。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.77(d,J=7.8Hz,2H)，7.70(d,J=7.8Hz,2H)，7.64(d,J=7.8Hz,2H)，7.49(d,J=7.8Hz,2H)，4.96(s,2H)，4.49(t,J=7.6Hz,2H)，4.44(s,2H)，4.18(s,2H)，3.60-3.50(m,2H)，3.27-3.19(m,2H)，2.22-2.10(m,2H)，2.09-1.96(m,2H)，1.76(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H)，1.46(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H)，0.95(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS-ESI+：C28H35N6O2，計算值：487.3(M+H+)；實測值：487.1(M+H+)及244.2((M+2H+)/2)。
實施例101：藉由方法LXV製備得：
實施例101
實施例101係以單HCl鹽的形式製備得，產率23%。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.74(d,J=7.8Hz,2H)，7.62-7.50(m,6H)，5.54(s,2H)，4.42(s,2H)，4.29(t,J=7.6Hz,2H)，3.56-3.41(m,2H)，3.38-3.26(m,2H)，2.27-2.10(m,2H)，2.09-1.96(m,2H)，1.69(tt,J=7.6Hz,7.6Hz，2H)，1.45(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H)，0.96(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS-ESI+：C28H33N6O3，計算值：501.3(M+H+)；實測值：503.1(M+H+)。
化合物EA：藉由方法I製備得：
化合物EA係藉由採用THF，在23℃下，以2小時的反應時間製得的。用水驟熄反應液並且在ISCO氧化矽管柱上(洗提劑：0→40%B，A=DCM，B=甲醇/DCM 1：4)，進行層析。產物EA係以自由鹼的形式得到。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)7.74-7.73(d,J=5.1Hz,1H)，7.69-7.65(m,2H)，7.53-7.48(m,1H)，3.81-3.55(m,2H)，2.96-2.88(m,1H)，2.59-2.56(m,1H)，1.99-1.89(m,1H)，1.82-1.73(m,1H)，1.35-1.26(m,2H)，0.92-0.90(d,J=14.4Hz,6H)。LCMS-ESI+：C14H19N2，計算值：215.3(M+H+)；實測值：215.1(M+H+)。
化合物EB：藉由方法III製備得：
化合物EB係於THF中，歷經100小時的反應時間範圍，而合成得的。粗製物質未進一步純化，即向前推進，且係以自由鹼的形式獲得。LCMS-ESI+：C14H23N2，計算值：219.3(M+H+)；實測值：219.2(M+H+)。
化合物EC：藉由方法IV製備得：
化合物EC係歷經3小時的反應時間範圍合成得的並且用水予以驟熄。在ISCO氧化矽管柱上(洗提劑：0→40%B，歷經15分鐘，A=DCM，B=甲醇/DCM 1：4)，進行層析後，產物EC係以自由鹼的形式得到。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)7.26-7.12(m,4H)，4.12-4.05(m,2H)，3.78-3.74(d,J=20.0Hz,1H)，3.68(s,2H)，362(s，寬，1H)，3.47-3.42(d,J=14.0Hz,1H)，3.27-3.26(d,J=3.6Hz,2H)，2.96-2.90(m,1H)，1.98-1.89(m,2H)，1.79-1.72(m,1H)，1.34-1.24(m,2H)，1.20-1.16(t, J=7.0Hz,3H)，0.94-0.90(m,6H)。LCMS-ESI+：C18H29N2O2，計算值：305.4(M+H+)；實測值：305.2(M+H+)。
化合物ED：藉由方法LXVI製備得：
化合物ED係使用3.5小時的反應時間範圍製備得的。在12克ISCO氧化矽管柱上(洗提劑：0→30%B斜線上升，歷經5分鐘，A=DCM，B=甲醇/DCM 1：4)，進行層析。產物ED係以自由鹼的形式得到。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)7.97(s，寬，2H)，7.26-7.09(m,4H)，4.67(s,2H)，4.10-4.06(m,6H)，3.76-3.71(d,J=14.1Hz,1H)，3.61(s,1H)，3.44-3.39(d,J=14.1Hz,1H)，2.87(s，寬，1H)，1.94-1.88(m,1H)，1.70(s，寬，1H)，1.6-1.51(m,2H)，1.37-1.14(m,7H)，0.90-0.84(m,9H)。LCMS-ESI+：C26H39N6O5，計算值：514.6(M+H+)；實測值：515.3(M+H+)。
實施例102：藉由方法XIV製備得：
實施例102
實施例102係歷經2小時的反應時間範圍合成得的。實施例102係以自由鹼的形式得到。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)11.06(s，寬，1H)，10.60(s，寬，1H)，10.29(s，寬，1H)，7.76-7.71(m,4H)，4.79(s,2H)，4.31-4.17(m,4H)，4.07-4.04(d,J=8.7Hz,2H)，3.72(m,1H)，3.61-3.50(m,1H)，2.28-2.00(m，寬，3H)，1.71-1.53(m,4H)，1.36-1.16(m,7H)，1.13-1.04(m,2H)，0.85-0.80(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS-ESI+：C24H35N6O2，計算值：438.6(M+H+)；實測值：439.3(M+H+)。
化合物EE：藉由方法XXXVII製備得
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.48-7.45(m,2H)，7.21(d,1H,J=8.1Hz)，4.62(s,2H)，3.67(t,J=5.8Hz,2H)，2.87(t,J=5.5Hz,2H)，1.50(s,9H)。
化合物EF：藉由方法XXXVIII製備得
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)7.14-7.03(m,3H)，4.74(s,2H)，3.71(s,2H)，3.57(t,J=5.7Hz,2H)，2.78(t,J=5.8Hz,2H)，1.48(s,9H)。LCMS-ESI+：C15H23N2O2，計算值：263.3(M+H+)；實測值：262.9(M+H+)。
化合物EG：藉由方法XXXIX製備得
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.18-7.07(m,3H)，4.56(s,2H)，4.24-4.17(m,2H)，3.81(s,2H)，3.66-3.64(m,2H)，3.43(s,2H)，2.83(t,2H,J=6.3Hz)，1.50(s,9H)，1.28(t,J=7.0Hz,3H)；LCMS-ESI+：C19H29N2O4，計算值：349.4(M+H+)；實測值：349.0(M+H+)。
化合物EH：藉由方法LXVI製備得
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.30-7.06(m,3H)， 4.66(s,2H)，4.54(s,2H)，4.10-4.21(m,4H)，4.032(s,2H)，3.62-3.34(m,2H)，2.79-2.81(m,2H)，1.69-1.65(m,2H)，1.50(s,9H)，1.43-1.48(m,2H)，1.22-1.28(m,3H)，0.89-0.96(m,3H)；LCMS-ESI+：C29H39N6O7，計算值：559.6(M+H+)；實測值：559.0(M+H+)。
實施例103：藉由方法XL製備得
實施例103
實施例103係根據方法XL製備得的。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.26-7.22(m,3H)，4.86(s,2H)，4.43-4.36(m,4H)，4.05(s,2H)，3.50(t,J=6.4Hz,2H)，3.12(t,J=6.1Hz,2H)，1.78-1.70(m,2H)，1.49-1.42(m,2H)，0.95(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS-ESI+：C20H27N6O2，計算值：383.4(M+H+)；實測值：383.1(M+H+)。
實施例104：藉由方法XLI製備得
實施例104
實施例104係根據方法XLI製備得的。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.32-7.24(m,3H)，4.58-4.56(m,2H)，4.38(t,J=6.5Hz,2H)，4.26-4.24(m,2H)，4.03(s,2H)，3.79-3.71(m,2H)，3.21-3.10(m,2H)，1.80-1.68(m,2H)，1.47-1.39(m,2H)，0.96(t,J=7.4Hz,3H)。LCMS-ESI+：C22H31N6O2，計算值：411.5(M+H+)；實測值：411.2(M+H+)。
實施例105：藉由方法XLVIII製備得
實施例105
實施例105係根據方法XLVIII製備得的。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.29-7.26(m,3H)，4.46-4.35(m,4H)，4.02(s,2H)，3.76-3.72(m,2H)，3.23-3.21(m,2H)，1.77-1.72(m,2H)，1.47-1.44(m,8H)，0.96(t,J=7.0Hz,3H)；LCMS-ESI+：C23H33N6O2，計算值：425.5(M+H+)；實測值：425.2(M+H+)。
實施例106：藉由方法XLVIII製備得
實施例106
實施例106係根據方法XLVIII製備得的。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.30-7.26(m,3H)，4.67-4.64(m,1H)，4.41-4.37(m,3H)，4.04-4.02(m,2H)，3.88-3.85(m,1H)，3.43-3.41(m,1H)，3.34-3.20(m,4H)，1.76-1.72(m,2H)，1.49-1.44(m,2H)，1.24-1.20(m,1H)，0.99-0.94(m,3H)，0.82(t,J=6Hz,2H)，0.45(m,2H)。LCMS-ESI+：C24H33N6O2，計算值：437.2(M+H+)；實測值：437.1(M+H+)。
流程90
方法XLIX：化合物FB。將2-(六氫吡啶-4-基)-乙醇(520mg，4mmol)溶於無水DMF(8mL)並且於其中，添加K2CO3，並且於N2氣氛下、冰浴中，攪拌該混合物。於其中，逐滴添加氯甲酸苄酯(623μL，4.4mmol)。令該反應液溫熱至室溫，然後，予以攪拌另外的90分鐘。用乙酸乙酯稀釋該反應液並且先後用飽和的碳酸氫鈉(含水)(2X)及飽和的NaCl(含水)予以清洗。令有機萃出物經無 水硫酸鈉乾燥並且於減壓下進行濃縮。使用矽膠層析法(20-80%乙酸乙酯/己烷)，將殘留物純化，而得到化合物FB(0.99g，3.76mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.36(m,5H)，5.13(s,2H)，4.18(bs,2H)，3.72(m,2H)，2.79(m,2H)，1.73-1.52(m,5H)，1.27-1.18(m,3H)。
流程91
方法XLX：化合物FC。將化合物FB(989mg，3.76mmol)溶於無水DMSO(12mL)並且於N2氣氛中、5℃下，予以攪拌。先後添加三乙胺(1.3mL，9.4mmol)及三氧化硫吡啶錯合物(1.5g，9.4mmol)。在0-5℃下，將該反應液攪拌90分鐘。將冰及乙酸乙酯添加至該反應液中，接著予以攪拌數分鐘。收集有機層並且先後用飽和的碳酸氫鈉(含水)(2X)及飽和的NaCl(含水)予以清洗。令有機萃出物經無水硫酸鈉乾燥並且於減壓下進行濃縮。將結果所得到的油狀物溶於無水乙腈(10mL)及NMP(3mL)中。於其中，添加甘胺酸甲酯氫氯酸鹽(708mg，5.64mmol)，接著予以攪拌15分鐘。添加NaBH(OAc)3(1.59g，7.52mmoL)並且將該反應液攪拌16小時。然後，添加甲醇並且將該混合物攪拌5分鐘。用乙酸乙酯稀釋該反應液，並且先後用飽和的碳酸氫鈉(含水)(2X)及飽和的氯化鈉(含水)予以 清洗。令有機萃出物經無水硫酸鈉乾燥，予以過濾並且於減壓下濃縮。使用矽膠層析法(0-10%甲醇/二氯甲烷)，將殘留物純化，而得到化合物FC(142mg，0.43mmol)。
流程92
方法XLXI：化合物FD。將4,6-二氯-5-硝基-2-甲硫基嘧啶(124mg，0.468mmol)溶於無水THF(5mL)中並且於N2(氣體)氣氛中、冰浴內，進行攪拌。於2-3分鐘期間，逐滴添加7N NH3(於甲醇中，73μL，0.51mmol)於THF(500μL)所形成的溶液。將該反應液攪拌60分鐘。添加額外的7N NH3於甲醇中的溶液(73μL，0.51mmol)，並且將該混合物攪拌另外的60分鐘。將FC(142mg，0.42mmol)於無水THF(0.5mL)所形成的溶液添加至該反應液中。添加DIPEA(89μL，0.51mmol)。然後，在室溫下，將該反應混合物攪拌16小時，用乙酸乙酯予以稀釋，並且先後用飽和的碳酸氫鈉(含水)溶液(2X)及飽和的氯化鈉(含水)予以清洗。令有機萃出物經無水硫酸鈉乾燥，並且於減壓下進行濃縮。使用矽膠層析法(20-50%乙酸乙酯/己烷)，將產物純化，而得到化合物FD(150mg，0.29 mmol)。1H NMR：(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.36(m,5H)，5.13(s,2H)，4.12(m,4H)，3.76(s,3H)，3.41(m,2H)，2.76(m,2H)，2.42(s,3H)，1.67(m,4H)，1.45(m,1H)，1.20(m,2H)。LCMS-ESI+：C23H31N6O6S，計算值：519.2(M+H+)；實測值：519.0(M+H+)。
流程93
方法XLXII：化合物FE。將化合物FD(150mg，0.29mmol)溶於無水乙腈(10mL)並且於N2(氣體)氣氛下、冰浴中，進行攪拌。添加含水32%過乙酸溶液(244μL，1.16mmol)並且將該混合物攪拌2小時。添加飽和的Na2S2O3(含水)溶液並且將該混合物攪拌5分鐘。用乙酸乙酯萃取該混合物。然後，先後用碳酸氫鈉(含水)溶液以及飽和的氯化鈉(含水)清洗有機萃出物，令其經無水硫酸鈉乾燥，予以過濾並且於減壓下進行濃縮。將殘留物添加於正丁醇(5mL)及TFA(90μL，1.16mmol)，然後，於100℃下，予以攪拌2-3小時。於減壓下，將該混合物濃縮，令其溶解於乙酸乙酯中並且先後用飽和的碳酸氫鈉(含水)溶液(2X)及飽和的氯化鈉(含水)予以清洗。令有機萃出物經無 水硫酸鈉乾燥並且於減壓下進行濃縮。使用矽膠層析法(20-50%乙酸乙酯/己烷)，將產物純化，而得到化合物FE(108mg，0.20mmol)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：7.36(m,5H)，5.13(s,2H)，4.22-4.10(m,6H)，3.76(s,3H)，3.40(m,2H)，2.76(m,2H)，1.71(m,6H)，1.45(m,3H)，1.20(m,2H)，0.95(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS-ESI+：C26H37N6O7，計算值：545.3(M+H+)；實測值：545.1(M+H+)。
流程94
方法XLXIII：實施例107。將化合物FE(108mg，0.20mmol)溶於THF(4mL)及甲醇(15mL)中。於其中，添加10% Pd/C，並且於一大氣壓的H2(氣體)下，將該反應液攪拌16小時。令該反應液過濾通過矽藻土。於減壓下進行濃縮，而得到實施例107(60mg，0.17mmol)。1H NMR：(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)5.15(s,2H)，3.97(t,J=6.9Hz,2H)，3.75(s,2H)，3.35(m,2H)，2.76(m,2H)，1.65-1.05(m,13H)，0.95(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS-ESI+：C17H29N6O2，計算值：349.2(M+H+)；實測值： 349.1(M+H+)。
流程95：實施例108
方法XLXIV：實施例108。將實施例107(20mg，0.057mmol)溶於無水DMF(0.5mL)中。於其中，添加二異丙基乙胺，DIPEA(15μL，0.086mmol)及苄基溴(8μL，0.068mmol)。將該反應液攪拌16小時。使用製備HPLCPhenomenex Gemini 5μ C18管柱並且用含有0.1% TFA之5-100%乙腈的線性梯度洗提，將該反應液直接純化，而得到實施例108(11.2mg，0.025mmol)。1H NMR：(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)7.50(s,5H)，4.42(t,J=6.3Hz,2H)，4.30(s,2H)，4.20(s,2H)，3.69(m,2H)，3.51(m,2H)，3.00(m,2H)，2.03(m,2H)，1.80-1.46(m,9H)，0.98(t,J=7.2Hz,3H)。LCMS-ESI+：C24H35N6O2，計算值：439.3(M+H+)；實測值：4392(M+H+)。
流程96：
方法XLXV：化合物FG。以在二氯甲烷(50.0mL)中的(2-甲基吡啶-5-基)-甲醇(5.07g)為起始物，於23℃下，添加4當量SOCl2(12.0mL)。將該混合物攪拌一整夜，然後，於真空中予以濃縮，而得到呈單HCl鹽的化合物FG，其未純化即使用。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 8.84(s,1H)，8.44(d,J=6.9Hz,1H)，7.86(d,J=7.8Hz,1H)，4.92(s,2H)，2.1(s,3H)。
流程97：
方法XLXVI：化合物FH。令甘胺酸乙酯氫氯化物(113mg)與K2CO3(270mg)以及該粗製的吡啶基氯(FG)(110mg)於DMF(3.0mL)中漿化。將該混合物加熱至40℃，並且予以攪拌一整夜。藉由添加水，將該反應液驟熄並且用乙酸乙酯予以稀釋。用5%氯化鋰溶液(3×5ml)清洗該混合物，以去除DMF，接著進行鹽水清洗，並且令有機萃出物經硫酸鈉乾燥且於真空中濃縮。於二氧化矽上進行層析，採用二氯甲烷及20%甲醇/二氯甲烷作為洗提劑，而得到所要的吡啶基胺基酯產物(55mg)。1H NMR：(DMSO-d6， 300MHz)：δ 8.42(s,1H)，7.71-7.62(m,1H)，7.25(d,J=7.8Hz,1H)，5.03(s,2H)，4.12-4.05(m,2H)，3.73(d,J=11.7Hz,2H)，2.45(s,3H)，1.30(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C11H17N2O2，計算值：208.26(M+H+)；實測值：208.9(M+H+)。
流程98：
方法XLXVII：化合物FJ。將4,6-二氯-5-硝基-2-甲基巰基嘌呤(1.0715g，4.502mmol)溶於25mL THF中並且予以冷卻至0℃。添加NH3/甲醇(3.5當量)並且予以冷攪拌1小時。然後，於10-15分鐘期間，逐滴添加胺基酯(1.22g,4.37mmol)，其係呈於10mL THF中的溶液形式，並且令結果所得到的溶液溫熱至室溫。3小時後，藉由添加水，將該反應液驟熄，用乙酸乙酯予以稀釋並且使用固體K2CO3，將pH調至≧8。用水清洗該混合物，用鹽水予以清洗，然後令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中濃縮。然後，於二氧化矽上，對該粗製的產物進行層析，使用二氯甲烷及20%甲醇/二氯甲烷梯度，遍及10-15管柱體積。有時會得到6-氯基嘧啶與6-胺基嘧啶產物的混合物(1.02g)，在室溫下，於45分鐘期間，連續用過量之在甲醇中 的NH3(於THF中)予以處理，並且如前文所述進行層析，可得到6-胺基嘧啶產物(716mg)。LCMS-ESI+：C16H21N6O4S，計算值：392.43(M+H+)；實測值：393.0(M+H+)。
流程99：
方法XLXVIII：化合物FK。連續將鎢酸鈉二水合物(792mg，2.40mmol)、乙酸(4.6mL，80mmol)及過氧化氫(3.4mL，~40mmol，35%(w/w)，於水中)，添加至硫化物FJ(3.68g，8.00mmol)於乙醇(40mL)所形成之在0℃下的溶液中。3小時後，添加另外的乙酸(4.6mL)及過氧化氫(3.4mL)。將該反應液維持在0℃下16小時。在0℃下的時候，小心地添加Na2SO3的飽和溶液(50mL)，接著添加二氯甲烷(75mL)。將各層分離，並且用二氯甲烷(4×50mL)萃取水層。令合併的有機層經硫酸鎂乾燥，予以過濾並且於真空中濃縮，而得到FK，其未進一步純化即使用。LCMS-ESI+：亞碸C16H20N6O5S，計算值：408.43(M+H+)；實測值：409.0(M+H+)。LCMS-ESI+：碸C16H21N6O6S，計算值：424.43(M+H+)；實測值：425.1(M+H+)。
流程100：
方法XLXIX：化合物FL。將TFA(470μL，6.1mmol)添加至碸FK(1.0g，2.0mmol)於消旋2-戊醇(10mL)所形成的溶液中。在100℃下，將該反應液攪拌1小時。將該反應混合物倒入碳酸氫鈉的飽和溶液(20mL)及二氯甲烷(30mL)中。將各層分離，並且用二氯甲烷(30mL)萃取水層。令合併的有機層經硫酸鎂乾燥，予以過濾，並且於真空中濃縮。藉由矽膠層析法(1g作用物/10g二氧化矽)(2-15%甲醇/二氯甲烷)，進行純化。LCMS-ESI+：C20H29N6O5，計算值：432.47(M+H+)；實測值：433.1(M+H+)。
流程101：
方法XLXX：實施例109。將雷氏鎳(~200μL，於水中的漿狀物)添加至硝基化合物(730mg，1.5mmol)於甲醇(10mL)所形成的溶液中。用H2沖洗反應器，然後，於H2氣氛下，進行攪拌1.5小時。令該混合物連同二氯甲烷及甲 醇(1：1)過濾通過矽藻土。於真空中，將濾液濃縮並且將其留置於冷凍乾燥器中一整夜。可得到呈自由鹼的標題產物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 9.66(s，寬，0.78H)，8.40(s,1H)，7.59(d,J=7.8Hz,1H)，7.20(d,J=7.8Hz,1H)，6.18(s，寬，1.5H)，5.60-5.56(m，寬，0.78H)，4.96-4.85(m,1H)，4.61(s,2H)，3.82(s,2H)，2.42(s,3H)，1.53-1.04(m,7H)，0.83(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C16H25N6O2，計算值：356.42(M+H+)；實測值：356.9(M+H+)。
流程102：經由方法XLXV製備得
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 8.84(s,1H)，8.17(d,J=8.1Hz,1H)，7.94(d,J=8.4Hz,1H)，4.82(s,2H)。LCMS-ESI+：C7H6ClF3N，計算值：195.57(M+H+)；實測值：35Cl，195.9(M+H+)及37Cl，197.9(M+H+)。
流程103：
19F NMR(DMSO-d6，282MHz)：δ -66.69。1H NMR (DMSO-d6，300MHz)：8.69(s,1H)，8.02(dd,J=7.8Hz,1H)，7.85(d,J=7.8Hz,1H)，4.08(d,2H)，3.85(s,2H)，2.82(bs,1H)，1.15-1.19(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C11H13F3N2O2，計算值：262.23(M+H+)；實測值：262.9(M+H+)。
流程104：
方法XLXXI：化合物FM。將化合物FT(6.5mg，0.025mmol)溶於THF(1mL)並且於其中，添加BM(9.6mg，0.025mmol)。然後，添加三乙胺(10μL，0.075mmol)並且將該混合物攪拌12小時。將該混合物添加至乙酸乙酯並且先後用飽和的碳酸氫鈉(含水)溶液及飽和的氯化鈉(含水)清洗。令有機萃出物經無水硫酸鈉乾燥，予以過濾，並且於減壓下濃縮。然後，用製備HPLC Phenomenex Gemini 5μ C18管柱，將該產物純化，並且用含有0.1% TFA的25-100%乙腈的線性梯度洗提。LCMS-ESI+：C19H24F3N6O5，計算值：472.42(M+H+)；實測值：473.1(M+H+)。
化合物FAB：藉由方法XLXXI製備得
化合物FAB係根據方法XLXXI，由市售的N-[3-(第三丁氧羰基胺基)丙基]甘胺酸乙酯製得的。將N-[(3-(第三丁氧羰基胺基)丙基)甘胺酸乙酯(475mg)添加至甲苯磺酸酯(BM)(648.6mg)於30mL THF所形成之已攪拌過的溶液中，而結果所產生的溶液在數秒內變為黃色。添加三乙胺(500μL)並且於23℃下，將該混合物攪拌一整夜。在以水驟熄後，用乙酸乙酯將該混合物稀釋100%，並且令其分配於飽和的鹽水溶液中。收集有機層，令其經硫酸鈉乾燥，並且於真空中濃縮。於矽膠上進行層析(洗提劑：DCM→甲醇/DCM 1：4)後，可得到呈自由鹼的純FAB(852mg)，產率98%。1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ(ppm)：7.98(s，寬，2H)；6.79(m，寬，1H)；4.18-4.06(m,6H)；3.29(m,2H)；2.93-2.85(m,2H)；1.79-1.70(m,2H)；1.66-1.57(m,2H)；1.42-1.32(m,11H)；1.22(t,J=7.0Hz,3H)；0.90(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS-ESI+：C20H35N6O7，計算值：471.52(M+H+)；實測值：471.1(M+H+)。
流程105：
方法XLXXII：化合物FO。將作用物FAB(400mg)溶於DCM(25mL)並且予以冷卻至0℃。添加TFA(2mL)。於0℃下待了1小時後，觀察到反應的進展緩慢；添加更多的TFA(1mL)並且於冷浴中，未添加任何額外的冰的情況下，持續攪拌該混合物。2小時後，觀察到溫度為6.8℃，且觀察到該混合物乃60：40產物：起始物。將冷浴移除，並且讓該混合物逐漸溫熱至23℃。~7.5小時後，根據HPLC，反應已進展至95%完成度。添加水並且於23℃下，將該混合物攪拌一整夜。用飽和的碳酸氫鈉，將混合物中和至pH=8，並且用乙酸乙酯予以萃取。令有機相經硫酸鈉乾燥並且予以濃縮為漿狀物。粗製物未進行純化。LCMS-ESI+：C15H27N6O5，計算值：371.4(M+H+)；實測值：371.1(M+H+)。
流程106：
方法XLXXIII：化合物FP。將化合物FO(自由鹼形式)(200mg)溶於乙醇並且用苯甲醛(65μL)、DIPEA(100μL)及1滴乙酸予以處理，而使得該混合物在約pH=5.8。攪拌數分鐘後，添加NaHB(OAc)3(344mg，3當量，基於純FO)，並且於23℃下，將該混合物攪拌一整夜。以一體積乙酸乙酯(相對於前面所用的乙醇)稀釋後，先後用水及飽和的鹽水清洗該混合物。令有機相經硫酸鈉乾燥，進行過濾，並且於真空中濃縮。快速層析法一致產生未經反應起始物、所要之產物與兩次還原性胺化產物之混合物。因此，需要在矽膠上(使用5%甲醇/DCM)，多次執行重力管柱層析法，而得到少量呈自由鹼之純化的所要產物FP(77.1mg)。LCMS-ESI+：C22H32N6O5，計算值：461.53(M+H+)；實測值：461.2(M+H+)。
流程107：
方法XLXXIV：化合物FQ。先後將2-(4-甲基六氫吡-1-基)乙酸(21mg)及HATU(51.3mg)，添加至苄胺FP(47mg)於DMF(3mL)所形成之已攪拌過的溶液中。將該混合物攪拌數分鐘。然後，添加DIPEA(100μL)並且在23℃下，攪拌結果所產生的混合物。45分鐘後，根據HPLC分析，觀察到起始物已消耗掉，用水驟熄該反應液並且用乙酸乙酯(30mL)予以稀釋。先後用5%(w/v)含水氯化鋰(3×20mL)及飽和的鹽水清洗該混合物。令有機相經硫酸鈉乾燥並且進行過濾。於真空中濃縮後，在矽膠管柱上，對粗製的產物進行層析(洗提劑：0→20% B斜線上升，歷經20分鐘：A=DCM且溶劑B=甲醇/DCM 1：4)，產生所要的產物FQ(60mg)，呈自由鹼。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)：δ(ppm)7.36-7.23(m,5H)；4.71-4.36(m,2H)；4.28-4.10(m,6H)；4.01(s,1H)；3.50-3.47(m,2H)；3.38-3.17(m,4H)；2.59(大約s，寬，8H)；2.43-2.36(m,3H)；2.10-1.78(m,2H)；1.69(m，寬，2H)，1.48-1.38(m，寬，2H)，1.31-1.22(t,J=7.0Hz,3H)，0.99-0.93(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS-ESI+：C29H45N8O6，計算值：601.71(M+ H+)；實測值：602.3(M+H+)。
流程108：實施例110：方法XLXX：
實施例110係根據方法XLXX製備得的。利用製備HPLC單離出呈自由鹼之所要的實施例110(洗提劑：CH3CN/H2O梯度)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ(ppm)9.64-9.62(d，寬，J=6.9Hz,1H)，7.72-7.64(m，寬，1H)，7.36-7.15(m,5H)，6.12(s,2H)，4.67(s,1H)，4.51(d,J=49.8Hz,2H)，4.04-3.87(m,4H)，3.50-3.23(m,2H)，3.12(s,2H)，2.37-2.27(d，寬，J=30.3Hz,8H)，2.13(s,3H)，1.85(m,2H)，1.75-1.50(m，寬，4H)，1.36-1.14(m,2H)，0.89-0.80(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS-ESI+：C27H41N8O3，計算值：525.74(M+H+)；實測值：525.3(M+H+)。
流程109：經由方法XLXIX製備得
亞碸/碸混合物(FK)係依用來置入(S)-(+)-2-戊醇側鏈的方法XLXIX前進。LCMS-ESI+：C19H27N6O5，計算值：418.45(M+H+)；實測值：419.1(M+H+)。
流程110：實施例111，方法XLXX
使用方法XLXX製造出最終產物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 9.67(s,1H)，8.42(s,1H)，7.61(d,J=7.8Hz,1H)，7.20(d,J=7.8Hz,1H)，6.22(s，寬，2H)，4.62(s,2H)，4.10-4.06(m,2H)，3.83(s,2H)，2.43(s,3H)，1.63-1.53(m,2H)，1.40-1.30(m,2H)，0.88(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C17H23N6O2，計算值：342.4(M+H+)；實測值：343.2(M+H+)。
流程111：
方法XLXXV：實施例112。在23℃下，先後用水(750μL)及MnO2(85%，活化的，購自Sigma Aldrich)(126mg)，處理實施例111(10.0mg)於DMSO(2.9mL)所形成的溶液。5小時後，令該反應液過濾通過0.45微米Teflon過濾匣(filter cartridge)。將該濾液直接裝載於Teledyne Isco‘gold’5.5克管柱並且予以快速層析(洗提劑：0.05%(w/v)含水HCl/CH3CN 95：5→0：100)，而得到呈白色固體的實施例112(4.7mg，產率41%)，單氫氯化物形式。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)8.80(s,1H)，8.57(d,J=8.2Hz,1H)，7.88(d,J=8.2Hz,1H)，5.59(s,2H)，4.33(t,J=7.6Hz,2H)，2.76(s,3H)，1.73(tt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H)，1.46(qt,J=7.6Hz,7.6Hz,2H)，0.96(t,J=7.6Hz,3H)。LCMS-ESI+：C17H21N6O3，計算值：357.2(M+H+)；實測值：357.2(M+H+)。
實施例113：藉由方法XLXIV製備得
根據方法XLXIV製備得實施例113。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ 4.45(t,J=6.3Hz,2H)，4.24(s,2H)，3.69(m,4H)，3.02(m,4H)，2.07(m,2H)，1.82-1.49(m,9H)，1.06(m,1H)，1.00(t,J=7.2Hz,3H)，0.78(m,2H)，0.44(m,2H)。LCMS-ESI+：C21H35N6O2，計算值：403.3(M+H+)；實測值：403.2(M+H+)。
流程112：經由方法XLXIX製備得
化合物FU。亞碸/碸混合物(FK)係依使用四氫糠醛來置入糠基側鏈的方法XLXIX前進。LCMS-ESI+：C20H27N6O6，計算值：446.46(M+H+)；實測值：447.1(M+H+)。
流程113：實施例114，方法XLXX
使用方法XLXX製造出最終產物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 9.63(s，寬，1H)，8.41(s,1H)，7.55-7.62(m,1H)，7.19(d,J=8Hz,1H)，6.25(s,2H)，4.62(s,2H)，4.24-3.96(m,3H)，3.83(s,2H)，3.77-3.69(m,1H)，3.66-3.58(m,1H)，2.43(s,3H)，1.93-1.72(m,3H)，1.62-1.48(m,1H)。LCMS-ESI+：C18H23N6O3，計算值：370.41(M+H+)；實測值：371.0(M+H+)。
流程114：經由方法XLXIX製備得
亞碸/碸混合物(FK)係依使用四氫呋喃-3-甲醇來置入烷氧基側鏈的方法XLXIX前進。LCMS-ESI+：C20H27N6O6，計算值：446.46(M+H+)；實測值：447.1(M+H+)。
流程115：實施例115，方法XLXX
使用方法XLXX製造出最終產物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 9.69(s，寬，1H)，8.42(s,1H)，7.61(d,J=7.8Hz,1H)，7.19-7.22(d,J=7.5Hz,1H)，6.25(s，寬，2H)，4.62(s,2H)，4.1-3.95(m,4H)，3.83(s,2H)，3.75-3.69(m,3H)，3.64-3.57(m,2H)，3.46-3.43(m,2H)，2.43(s,3H)，2.02-1.88(m,2H)，1.62-1.50(m,2H)，1.22(s，寬，1H)。LCMS-ESI+：C18H23N6O3，計算值：370.41(M+H+)；實測值：371.0(M+H+)。
流程116：經由XLXIX製備得
以碸/亞碸混合物(FK)為起始物，使用方法XLXIX來置入對掌的2-戊氧基側鏈。LCMS-ESI+：C20H27N6O5，計算值：432.47(M+H+)；實測值：433.2(M+H+)。
流程117：實施例116，方法XLXX
使用方法XLXX製造出最終產物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 9.66(s,1H)，8.40(s,1H)，7.59(d,J=8.4Hz,1H)，7.20(d,J=8.1Hz,1H)，6.18(s，寬，2H)，4.94-4.87(m,1H)，4.61(s,2H)，3.83(s,2H)，2.42(s,3H)，1.58-1.07(m,7H)，0.84(t,J=7Hz,3H)。C20H27N6O5，計算值：356.42(M+H+)；實測值：357.1(M+H+)。
流程118：實施例117，方法XLXX
使用方法XLXX合成得最終化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 9.70(s,1H)，8.73(s,1H)，8.01-7.98(s,J=7.8Hz,1H)，7.86(d,J=7.8Hz,1H)，6.25(s，寬，2H)，4.75(s,2H)，4.00(m,5H)，1.54-1.51(m,2H)，1.32-1.22(m,4H)，0.84-0.86(t,J=7Hz,3H)。LCMS-ESI+：C17H20F3N6O2，計算值：396.37(M+H+)；實測值： 397.1(M+H+)。
化合物FY：經由XLXVII製備得
化合物FY係由FT製備得的且係以自由鹼形式單離出來。1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ(ppm)8.71(s,1H)，8.53-8.41(d，寬，J=38.1Hz,1H)；8.22(s，寬，2H)，8.04-8.01(d,J=7.5Hz,1H)，7.89-7.76(d,J=7.5Hz,1H)，4.81(s,2 H)，4.19(s,2H)，4.15-4.08(m,2H)，2.27(s,3H)，1.19-1.15(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS-ESI+：C16H18F3O4S，計算值：447.4(M+H+)；實測值：446.9(M+H+)。
化合物FZ：經由XLXVIII製備得
化合物FZ係根據方法XLXVIII，由FY製備得的。MS-ESI+：C16H18F3N6O6S，計算值：478.4(M+H+)；實測值：478.9(M+H+)。
流程119：經由方法XLXIX製備得化合物FAA
亞碸/碸混合物(FZ)係依使用四氫吡喃-4-甲醇來置入化合物FAA之烷氧基側鏈的方法XLXIX前進。LCMS-ESI+：C20H27N6O6，計算值：446.46(M+H+)；實測值：447.1(M+H+)。
流程120：實施例118，方法XLXX
使用方法XLXX製造出最終化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ 9.73(s，寬，1H)，8.71(d,J=13.8Hz,1H)，8.00-7.82(m,2H)，6.27(s,2H)，5.73(s，寬，1H)，4.75(s,2H)，4.58(m,2H)，3.96(s,2H)，3.89-3.77(m,2H)，3.27-3.16(m,2H)，1.56-1.42(m,3H)，1.26-1.08(m,2H)。LCMS-ESI+：C19H22F3N6O3，計算值：438.4(M+H+)；實測值：439.0(M+H+)。
預見實施例
如同本文所記載之實施例的情形，使用類似的合成方法，可製備得下列化合物： 。
嘧啶並二氮平酮(pyrimidinodiazepinone)衍生物的通用流程
。
預見實施例
使用類似的合成方法，可製備得下列化合物： 。
生物實驗
PBMC實驗計畫
此分析係使用本發明化合物，來測定人類周邊血液單核細胞(PMBC)在24小時內的細胞介素刺激。此分析係以雙份，使用8個點、對數對半稀釋曲線(half-log dilution curve)來進行。由10mM DMSO溶液來稀釋本發明之化合物。直接以細胞上清液進行IFN α分析，而以1：10稀釋液進行TNF α分析。此等分析係以與Bioorg.Med.Chem.Lett.16,4559,(2006)所記載者類似的方式來進行的。詳 而言之，將冷凍保存的PBMCs解凍並且播種於96孔的平盤內，在190μL/孔的細胞培養基內有750,000個細胞/孔。然後，在37℃、5% CO2下，將PBMCs培養1小時。接著，於8個點、對數對半稀釋滴定(half-log dilution titration)下，將本發明之化合物添加至10μL細胞培養基內。於37℃及5% CO2的條件下，將平盤培養24小時，然後，於1200rpm下，旋轉10分鐘，接著，收集上清液並且將其儲存於-80℃下。以Luminex及Upstate複合套組，使用Luminex分析儀器，分析細胞介素的分泌。化合物之IFN-α MEC值乃該化合物刺激之IFN-α生產量為背景值之至少3倍(使用前述實驗方法測定得的)時的最低濃度。
本發明化合物具有的IFN-α MEC值(μM)係>0.03μM或≦0.03μM的範圍內。於一體系中，本發明之化合物具有≦0.01μM的IFN MEC值。表1示本申請案之實施例1-118中所揭示之化合物的IFN MEC值。
觀察得的特異藥理反應可根據且依靠所選定之特定活性化合物或是是否有藥學載體存在，還有所採用之調配物的類型以及投藥的模式，而變動，而且，如是結果中的預期變動或差異乃依據本發明之實施所預想的。
藉由Thomas,et al.(Antimicrob.Agents Chemother.2007,51,2969-2978，其併入本文為參考)的程序，可測量以此等化合物治療之初級白血球(primary leukocytes)的泌出物造成的HCV複製單元的抑制。另外，此等化合物在PBMCs及pDCs存在下抑制HCV複製單元的有效性，可 藉由Goldchild,et al(J.Biomol.Screen,2009,14,723-730，其併入本文作為參考)的程序，來測定。
亦可針對式Ia、II、或IIa化合物，測試彼等誘發馬來猴(實施例B3)、小鼠(實施例B4)以及健康土撥鼠(實施例B5)之免疫調節細胞介素表現的能力。此外，如實施例B6所記載者，亦可針對式Ia、II、或IIa化合物，測試彼等在慢性感染北美土撥鼠(Marmota monax)體內造成對抗土撥鼠肝炎病毒(WHV)之血清轉化現象的能力，該北美土撥鼠乃技藝上已認可供人類HBV感染所用的模式系統(參見，例如，Tennant,B.C.,Animal models of hepatitis B Virus infection,Clin.Liver Dis.3：241-266(1999)；Menne,S.,and P.J.Cote,The woodchuck as an animal model for pathogenesis and therapy of chronic hepatitis B Virus infection,World J.Gastroenterol.13：104-124(2007)；以及Korba BE,et al.,Treatment of chronic WHV infection in the Eastern woodchuck(M.monax)with neucleoside analogues is predictive of therapy for chronic hepatitis B virus infection in man,Hepatology,31：1165-1175(2000))。
實施例B3：化合物於馬來猴體內對於干擾素α的誘發
經口或經靜脈內，將一定劑量的式II化合物投藥給馬來猴(每一劑量組3隻或以上的動物)，並且在給藥後4小時及8小時，收集血清。藉由ELISA，分析血清試樣的 干擾素α量。在給藥之前，各動物之血清干擾素α量通常係接近或低於偵測量。基於馬來猴之IFN-α標準值的定量極限(LOQ)係約625pg/mL。
此外，可將多劑量的化合物投藥給馬來猴，並且測量干擾素α的濃度。
實施例B4：化合物於小鼠體內對於細胞介素的誘發
藉由胃管灌食法’在14天期間’以0.5mg/kg或2.5mg/kg，將式II化合物給藥予CD-1小鼠，每天一或多次。在第1天及第14天，收集小鼠血清試樣，並且使用下列的方法，測定血清細胞介素量。於冰上，將試樣解凍並且令其以二倍稀釋於試驗稀釋劑內。藉由ELISA(VeriKineTM Mouse Interferon Alpha(Mu-IFN-α)ELISA Kit，產品編號：42100-1,PBL Biomedical Laboratories,New Brunswick,New Jersey)，來完成干擾素-α的試驗，並且使用Luminex以及Milliplex珠粒套組，分析其他血清細胞介素。使用供數據內插之非線性五點參數曲線，採用fit=(A+((B-A)/(1+(((B-E)/(E-A))*((x/C)^D)))))，決定細胞介素量。
實施例B5：化合物於健康土撥鼠體內對於細胞介素的誘發
以一或多個不同的劑量，將式II化合物經口投藥給成年的WHV陰性土撥鼠。三隻公的土撥鼠接受約0.1至 約0.05mg/kg的式II化合物，而其他的三隻公土撥鼠則接受較高的劑量。於T0的給藥之前，然後，在給藥後的4、8、12、以及24小時，使用含有EDTA的收集管，自各土撥鼠收集全血試樣(4mls)。
藉由測量在不同時間點所收集全血試樣內之細胞介素的mRNA表現以及干擾素可誘導的基因，來測定化合物投藥後土撥鼠體內免疫反應的誘發。使用QIAamp RNA Blood Mini Kit(Qiagen)，根據製造廠商的說明書，單離出全體的RNA。將RNA洗提於40μl不含核酸酶的水中並且儲存於-70℃下。在OD 260nm下，以光譜法測定RNA的濃度。用DNase I(Invitrogen)處理2μg的RNA並且以MultiScribe Reverse Transcriptase(Applied Biosystems)，採用隨機六聚體(random hexamers)，將其反轉錄為cDNA。藉由即時PCR，在ABI PRISM 7000 Sequence Detection Instrument(Applied Biosystems)上，使用SYBR GREEN Master Mix(Applied Biosystems)以及土撥鼠專一性的引子，將三份的2μl cDNA增殖。增殖的目標基因包括：IFN-α、IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-6、IL-10、IL-12、2’5’-OAS、IDO、以及MxA。使用土撥鼠β-肌動蛋白mRNA表現，將目標基因表現標準化。藉由公式2△Ct(其中，△Ct示β-肌動蛋白與目標基因表現之間閥值循環(threshold cycle)的差異)，來表示土撥鼠細胞介素及干擾素可誘導之基因的轉錄量。結果可進一步以與T0之轉錄量的平均表現差異值(fold-change)來表示。
實施例B6：經土撥鼠肝炎病毒(WHV)慢性感染之土撥鼠體內的血清轉化現象
將式II化合物或安慰劑經口投藥給為土撥鼠肝炎病毒(WHV)之慢性帶病毒者的土撥鼠(每組五隻)。化合物可以約1至約0.5mg/kg/天的劑量，進行投藥28天。在給藥之前以及在28天的給藥期間或之後多次收集血液試樣。藉由將經治療之WHV帶病毒土撥鼠與接受賦形劑之對照WHV帶病毒土撥鼠的血清WHV DNA進行比較’來評估化合物的抗病毒活性。藉由將感染動物體內對抗土撥鼠肝炎病毒表面抗原(抗-WHsAg)之血清抗體量與經安慰劑處理之動物體內的抗WHsAg抗體量進行比較，來評估化合物在慢性感染動物體內造成血清轉化現象的能力。
用於本研究的土撥鼠係天生WHV陰性的母鼠且係飼養於環境經控制的實驗動物設施。土撥鼠係於3天的年齡時，用5百萬土撥鼠感染劑量之標準化WHV接種原(cWHV7P1或WHV7P2)，予以接種。土撥鼠係經篩選用來發展出WHV表面抗原(WHsAg)血清抗原血症(antigenemia)且變成慢性WHV帶病毒者。此等土撥鼠的慢性帶病毒者狀態係於藥物治療開始前獲得確認。
在治療前、治療期間、以及治療後的追蹤期間，以頻繁的間隔測量血清WHV DNA濃度。使用三份複製體積(10μl)的未稀釋血清(敏感性，1.0×107 WHV基因組當量/ml[WHVge/ml])(與WHV重組DNA細胞質體(pWHV8)的標準稀釋系列相比較)，藉由點墨雜交法(dot blot hybridization)，評估血清試樣中的WHV病毒血症。
使用WHV專一性的酵素免疫分析法，在治療前、治療期間、以及治療後的追蹤期間，以頻繁的間隔，測定土撥鼠肝炎病毒表面抗原(WHsAg)以及對抗WHsAg(抗WHs)之抗體的量。
藉由將經治療之WHV帶病毒土撥鼠與接受賦形劑之對照WHV帶病毒土撥鼠的血清WHV DNA以及肝炎WHV核酸進行比較’來評估式Ⅱ之化合物的抗病毒活性。
藉由將WHsAg以及對抗WHsAg之抗體(抗WHsAg)的血清含量進行比較，來評估造成血清轉化現象所需之化合物的免疫刺激活性。
在本文中，雖然例示且詳細描述了本發明之特定體系，但是，本發明並不侷限於彼等體系。前文之詳細記述係提供用來作為本發明之典範且不應闡釋為構成本發明之任何限制。對於習於此藝之士而言，改造係顯而易知的，而且不脫離本發明之精神的所有改造皆意欲包含於附屬的申請專利範圍的範圍內。

Claims (25)

  1. 一種式Ia所示之化合物： 或其藥學上可接受的鹽類，其中：L1示-NH-或-O-；R1示C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、C2-C20雜環基烷基、或C4-C20碳環基烷基，其中該雜環基包含1至4個選自N、O及S的雜原子；R4及R5各自獨立示H或C1-C6烷基或是R4及R5連同彼等所連接的碳一起示-C(O)-；X1示C1-C6伸烷基、或C1-C6伸雜烷基；D示苯基、聯苯基或吡啶基，其中該苯基、聯苯基或吡啶基經-L2-NR6R7所取代；或是D示吡啶基、六氫吡啶基或六氫吡基；n示0；L2示C1-C6伸烷基或一共價鍵；R6及R7各自獨立示H、或C1-C6烷基；或是R6及R7連同彼等所連接的氮一起形成未經取代的4-6員雜環，其包含0至2個選自N、O及S的雜原子。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4或R5各自獨立示H或CH3。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4及R5連同彼等所連接的碳一起示-C(O)-。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，L1示-O-。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X1示-CH2-。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中D示苯基或聯苯基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中D示吡啶基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中L2示-CH2-。
  9. 一種化合物，其係選自由下列所組成之群組： 或其藥學上可接受的鹽類。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其具有下示結構： 或其藥學上可接受的鹽類。
  11. 一種藥學組成物，其包含治療有效量之申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  12. 如申請專利範圍第11項之藥學組成物，其還包含至少一種選自下列群組的其他治療藥劑：干擾素、立貝威靈(ribavirin)或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝劑(hepatoprotectants)、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶 的非核苷酸抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7促效劑、親環素(cyclophilin)抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥動增強劑(pharmacokinetic enhancers)、以及其他治療HCV的藥物、或是彼等之混合物。
  13. 一種供治療由選自下列群組之病毒所造成之病毒感染的藥學組成物：登革熱病毒、黃熱病毒、西尼羅病毒(West Nile virus)、日本腦炎病毒、蜱媒腦炎病毒、朱金病毒(Junjin virus)、墨累谷腦炎病毒(Murray Valley encephalitis virus)、聖路易腦炎病毒(St.Louis encephalitis virus)、鄂木斯克出血熱病毒(Omsk hemorrhagic fever virus)、牛病毒性下痢病毒、齊卡病毒(Zika virus)以及C型肝炎病毒；其包含治療有效量之申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物。
  14. 如申請專利範圍第13項之藥學組成物，其中該病毒感染係C型肝炎病毒所造成的。
  15. 如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其還包含至少一種選自下列群組的其他治療藥劑：干擾素、立貝威靈或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝劑、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷酸抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7促效劑、親環素抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥動增強劑、以及其他治療HCV的藥物、或是彼等之混合物。
  16. 一種如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物 的用途，其係用於製造供治療黃病毒科病毒感染(Flaviviridae viral infection)的藥劑。
  17. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物，其係用於治療黃病毒科病毒感染。
  18. 一種供治療B型肝炎病毒感染的藥學組成物，其包含治療有效量之申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物。
  19. 如申請專利範圍第18項之藥學組成物，其還包含至少一種另外的治療藥劑。
  20. 如申請專利範圍第19項之藥學組成物，其中該另外的治療藥劑係選自下列群組：拉美夫定(lamivudine)、安地福韋(adefovir)、泰諾福韋(tenofovir)、特必夫定(telbivudine)、恩特卡韋(entecavir)、干擾素α-2b、長效型干擾素α-2a、干擾素α 2a、干擾素α N1、強體松(prednisone)、去氫皮質醇(prednisolone)、塞瑪發辛(Thymalfasin®)、視黃酸受體促效劑、4-甲基繖形酮、阿拉米福韋(Alamifovir®)、美他卡韋(Metacavir®)、阿佈服容(Albuferon®)、細胞介素以及TLR的促效劑。
  21. 一種如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物的用途，其係用於製造供治療B型肝炎病毒感染之藥劑。
  22. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物，其係用於治療B型肝炎病毒感染。
  23. 一種供治療黑瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髓癌、過敏性鼻炎、氣喘、 COPD、潰瘍性結腸癌、肝臟纖維化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、或流行性感冒的藥學組成物，其包含治療有效量之申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物。
  24. 一種如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物的用途，其係用於製造供治療或預防黑瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髓癌、過敏性鼻炎、氣喘、COPD、潰瘍性結腸癌、肝臟纖維化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、或流行性感冒的藥物。
  25. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之化合物，其係用於治療或預防黑瘤、非小細胞肺癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髓癌、過敏性鼻炎、氣喘、COPD、潰瘍性結腸癌、肝臟纖維化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、或流行性感冒。
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