KR20160142898A - 톨-유사 수용체의 조절제 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 II의 TLR의 조절제, 그의 제약상 허용되는 염, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 및 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
<화학식 II>
<화학식 II>
Description
발명의 분야
본원은 전반적으로 톨(Toll)-유사 수용체 (예컨대, TLR7)를 선택적으로 조절하는 프테리디논 및 피리미디노디아제피논 유도체 및 제약 조성물, 및 상기 화합물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
선천성 면역계는 침입 병원체에 대한 제일선의 방어를 신체에 제공한다. 선천성 면역 반응에서, 침입 병원체는 배선-코딩 수용체에 의해 인식되고, 상기 수용체의 활성화가 시토카인 발현의 유도로 이어지는 신호전달 캐스케이드를 개시한다. 선천성 면역계 수용체는 상이한 병원체들간에 고도로 보존된 분자 구조를 인식하는 광범위한 특이성을 갖는다. 이들 수용체의 한 부류는, 초파리에서 제일 처음 확인되어 명명되었으며 대식세포, 수지상 세포 및 상피 세포와 같은 세포에 존재하는 수용체와의 그들의 상동성으로 인해 톨-유사 수용체 (TLR)로 알려져 있다.
포유동물에는 10가지 이상의 상이한 TLR이 있다. 리간드 및 상응하는 신호전달 캐스케이드는 이들 수용체의 일부에 대해 확인되었다. 예를 들어, TLR2는 박테리아 (예를 들어, 이 콜라이.(E coli.))의 지단백질에 의해 활성화되고, TLR3은 이중-가닥 RNA에 의해 활성화되고, TLR4는 그람-음성 박테리아 (예를 들어, 살모넬라 및 이 콜라이 O157:H7)의 리포폴리사카라이드 (즉, LPS 또는 내독소)에 의해 활성화되고, TLR5는 운동성 박테리아 (예를 들어, 리스테리아)의 플라젤린에 의해 활성화되고, TLR7은 이미퀴모드를 인식하여 그에 반응하며, TLR9는 병원체 DNA의 비메틸화 CpG 서열에 의해 활성화된다. 이들 각각의 수용체의 자극은 전사 인자 NF-κB의 활성화로 이어지고, 시토카인 유전자의 발현을 조절하는 것과 관련된 다른 신호전달 분자, 예컨대 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α), 인터류킨-1 (IL-1) 및 특정 케모카인을 코딩하는 것들의 활성화로 이어진다. TLR-7의 효능제는 면역자극제이고, 생체내에서 내인성 인터페론-α의 생성을 유도한다.
TLR 효능제를 이용하는 요법이 유망한 것으로 믿어지는 TLR과 관련된 수많은 질환, 장애 및 상태, 예컨대 이로 제한되는 것은 아니지만, 흑색종, 비-소세포 폐 암종, 간세포 암종, 기저 세포 암종, 신세포 암종, 골수종, 알레르기성 비염, 천식, COPD, 궤양성 결장염, 간 섬유증 및 바이러스 감염, 예컨대 HBV, 플라비비리다에(Flaviviridae) 바이러스, HCV, HPV, RSV, SARS, HIV, 또는 인플루엔자가 있다.
TLR 효능제에 의한 플라비비리다에 바이러스 감염의 치료는 특히 유망하다. 플라비비리다에 과의 바이러스는 페스티바이러스, 플라비바이러스 및 헤파시바이러스를 비롯하여 3종 이상의 구별가능한 속을 포함한다 (문헌 [Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43]). 페스티바이러스가 여러 경제적으로 중요한 동물 질환, 예컨대 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV), 전형적인 돼지 열 바이러스 (CSFV, 돼지 콜레라) 및 양의 보더 질환 (BDV)을 초래하는 반면에, 인간 질환에서의 그의 중요성은 덜 특징지워져 있다 (문헌 [Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98]). 플라비바이러스는 중요한 인간 질환, 예컨대 뎅기열 및 황열에 관여하는 반면에, 헤파시바이러스는 인간에서 C형 간염 바이러스 감염을 초래한다. 플라비비리다에 과에 의해 초래되는 다른 중요한 바이러스 감염에는 웨스트 나일(West Nile) 바이러스 (WNV), 일본 뇌염 바이러스 (JEV), 진드기-매개 뇌염 바이러스, 쿤진(Kunjin) 바이러스, 머레이 계곡(Murray Valley) 뇌염, 세인트 루이스(St Louis) 뇌염, 옴스크(Omsk) 출혈열 바이러스 및 지카(Zika) 바이러스가 포함된다. 이와 함께, 플라비비리다에 바이러스 과로부터의 감염은 전세계적으로 상당한 사망률, 이환율 및 경제적 손실을 초래한다. 따라서, 플라비비리다에 바이러스 감염에 대한 효과적인 치료를 개발할 필요가 있다.
C형 간염 바이러스 (HCV)는 세계적인 만성 간 질환의 주요 원인이어서 (문헌 [Boyer, N. et al., J Hepatol. 32:98-112, 2000]), 현행 항바이러스 연구의 중요한 초점은 인간에서 만성 HCV 감염의 개선된 치료 방법의 개발에 대한 것이다 (문헌 [Di Besceglie, A.M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999)]; [Gordon, C. P., et al., J. Med . Chem . 2005, 48, 1-20]; [Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463]). 수많은 HCV 치료가 문헌 [Bymock et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000)]에서 검토되었다. 현재, 인간에서 만성 HCV 감염의 치료에 사용되는 두가지 항바이러스 화합물, 리바비린, 뉴클레오시드 유사체, 및 인터페론-알파 (α) (IFN)가 주로 있다. 리바비린 단독은 바이러스성 RNA 수준을 감소시키는데 효과적이지 않고, 유의한 독성을 가지고 있으며, 빈혈을 유도하는 것으로 알려져 있다. IFN 및 리바비린의 조합물은 만성 C형 간염의 관리에 효과적인 것으로 보고되었지만 (문헌 [Scott, L. J., et al., Drugs 2002 , 62, 507-556]), 이 치료는 주어진 환자의 절반 미만에서 지속적인 이익을 나타낸다.
HCV는 신속한 IFN 반응을 유도하는 선천적인 바이러스-감지 메카니즘에 의해 인식된다 (문헌 [Dustin, et al., Annu . Rev. Immunol . 2007, 25, 71-99]). IFN의 공급원은 적어도 감염된 간세포, 및 특히 TLR 7 수용체를 고도로 발현하며 다량의 IFN을 분비하는 형질세포양 수지상 세포 (pDC)일 수 있다. 문헌 [Horsmans, et al., Hepatology, 2005, 42, 724-731]은, TLR 7 효능제 이사토리빈으로의 1일 1회 7-일 치료가 HCV 감염된 환자에서 혈장 바이러스 농도를 감소시킴을 입증하였다. 문헌 [Lee, et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 2006, 103, 1828-1833]은, TLR 7 자극이 IFN 및 IFN-비의존성 메카니즘 둘 다에 의해 HCV 면역을 유도할 수 있음을 입증하였다. 이들 연구자는 또한 TLR 7이 정상 간세포에서 뿐만 아니라 HCV 감염된 간세포에서 발현됨을 밝혀내었다. 이들 조합된 결과는, 예컨대 TLR 7 효능제의 투여를 통한 TLR 7 수용체의 자극이 천연 HCV 감염을 효과적으로 치료하기 위한 실용적인 메카니즘이라는 결론을 뒷받침한다. HCV 감염에 대한 더욱 효과적인 치료가 요구된다는 측면에서, 안전하며 치료 효과적인 TLR 7 효능제를 개발하는 것이 요구된다.
구조적으로 관련된 프테리딘-6,7-디온이 문헌 [Breault, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008, 18, 6100-6103]에 개시되었다. 구조적으로 관련된 퓨린온이 EP 1 939 201 A1, WO 2006/117670 A1 및 WO 2008/101867 A1에 개시되었다.
발명의 개요
하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II>
상기 식에서,
Y-Z는 -CR4R5-, -CR4R5-CR4R5-, -C(O)CR4R5-, -CR4R5C(O)-, -NR8C(O)-, -C(O)NR8-, -CR4R5S(O)2-, 또는 -CR5=CR5-이고;
L1은 -NR8-, -O-, -S-, -N(R8)C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -C(O)N(R8)-, -N(R8)S(O)2-, -S(O)2N(R8)- 또는 공유 결합이고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬, 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이고;
X1은 알킬렌, 치환된 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 알키닐렌, 치환된 알키닐렌, 카르보시클릴렌, 치환된 카르보시클릴렌, 헤테로시클릴렌, 치환된 헤테로시클릴렌, -NR8-, -O-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2-, 또는 결합이고;
D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환되거나; 또는
D는 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하고;
각각의 L2는 독립적으로 알킬렌, 치환된 알킬렌, 헤테로알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌 또는 공유 결합이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 시아노, 아지도, 니트로, 알킬, 치환된 알킬, 히드록실, 아미노, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -CHO, -C(O)OR8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)NR9R10, -N(R9)C(O)R8, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, -S(O)2NR9R10, -N(R9)S(O)2R8, -N(R9)S(O)2OR10, -OS(O)2NR9R10이고;
n는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, 시아노, 아지도, OR8, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)NR9R10이거나; 또는
R4 및 R5는 이들 둘 다가 부착되어 있는 탄소와 함께 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
R4 및 R5는 동일한 탄소 원자 상에 있을 경우 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)- 또는 -C(NR8)-이거나; 또는
인접한 탄소 원자 상의 2개의 R4 또는 2개의 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3 내지 6원 카르보사이클, 치환된 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, -C(O)H, -C(O)R8, -S(O)R8, -S(O)2R8, -C(O)OR8, 또는 -C(O)NR9R10, S(O)2NR9R10이거나; 또는
R6 및 R7은 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 N, O, P 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
R7은 L2 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께 N, O, S 또는 P로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 H, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 할로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 치환된 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 아릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬 또는 치환된 헤테로아릴헤테로알킬이거나; 또는
R9 및 R10는 이들 둘 다가 결합되어 있는 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클을 형성하고;
여기서, 각각의 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 헤테로알킬, 치환된 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 카르보시클릴헤테로알킬, 치환된 헤테로시클릴헤테로알킬, 치환된 아릴헤테로알킬, 치환된 헤테로아릴헤테로알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 알케닐렌, 치환된 알키닐렌, 치환된 카르보시클릴렌 또는 치환된 헤테로시클릴렌은 독립적으로 -할로겐, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N(+)R3, =NR, -C(할로겐)3, -CR(할로겐)2, -CR2(할로겐), -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)OR, -OC(=O)NRR, -OC(=O)OR, -C(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -NRS(=O)2R, -NRS(=O)2NRR, -NRS(=O)2OR, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(O)(OR)(O)R, -C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=O)NRR, -C(=S)NRR, -C(=NR)NRR, 및 -NRC(=NR)NRR로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 헤테로시클릴이다.
이론에 구애되기를 바라는 것은 아니지만, 본 발명자들은 현재 화학식 II의 화합물이 TLR-7의 효능제이며, 또한 다른 TLR의 효능제일 수 있음을 믿고 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염의 치료 방법을 포함한다. 상기 화합물은 상기 치료를 필요로 하는 인간 대상체, 예컨대 플라비비리다에 과의 바이러스, 예컨대 C형 간염 바이러스에 감염된 인간에게 투여된다. 한 실시양태에서, 바이러스 감염은 급성 또는 만성 HCV 감염이다. 한 실시양태에서, 상기 치료에 의해 바이러스 로드 또는 RNA 클리어런스 중 하나 이상의 감소가 달성된다.
본 발명의 또 다른 측면은 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 II의 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면은 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 바이러스 감염은 급성 또는 만성 HCV 감염이다. 한 실시양태에서, 상기 치료에 의해 바이러스 로드 또는 RNA 클리어런스 중 하나 이상의 감소가 달성된다.
또 다른 측면에서, 플라비비리다에 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 플라비비리다에 바이러스 감염의 치료 방법이 제공된다. 화학식 II의 화합물은 상기 치료를 필요로 하는 인간 대상체, 예컨대 플라비비리다에 과의 바이러스에 감염된 인간에게 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 상기 치료를 필요로 하는 인간 대상체, 예컨대 HCV 바이러스에 감염된 인간에게 투여된다. 한 실시양태에서, 상기 치료에 의해 환자에서 바이러스 로드 또는 RNA 클리어런스 중 하나 이상의 감소가 달성된다.
또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염으로 인한 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 상기 바이러스 감염이 뎅기 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 진드기-매개 뇌염 바이러스, 쿤진 바이러스, 머레이 계곡 뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 소 바이러스성 설사 바이러스, 지카 바이러스 및 C형 간염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스로 인한 것인, 바이러스 감염으로 인한 질환의 치료 및/또는 예방 방법이 제공된다.
또 다른 측면에서, 플라비비리다에 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 II의 화합물의 용도가 제공된다. 또 다른 측면에서, 플라비비리다에 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물이 제공된다. 한 실시양태에서, 플라비비리다에 바이러스 감염은 급성 또는 만성 HCV 감염이다. 용도 및 화합물의 각각의 측면의 한 실시양태에서, 상기 치료에 의해 환자에서 바이러스 로드 또는 RNA 클리어런스 중 하나 이상의 감소가 달성된다.
또 다른 측면에서, HCV의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, HCV의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 또 다른 측면에서, HCV의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
또 다른 측면에서, 화학식 II의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 화학식 II의 제약 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 추가의 치료제는 비제한적으로 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 효능제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약동학적 인핸서 및 HCV의 치료를 위한 다른 약물, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
또 다른 측면에서, 감염된 동물에게 유효량의 화학식 II의 화합물, 및 항-HCV 특성을 갖는 제2 화합물을 포함하는 제약 조합 조성물 또는 제제를 투여하는, 즉 상기 동물을 상기 조성물 또는 제제로 처리하는 것을 포함하는, 감염된 동물에서 HCV 감염의 증상 또는 영향을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 모든 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체 및 무정형 형태가 제공된다.
또 다른 측면에서, 화학식 II의 화합물의 제조에 유용한, 본원에 개시된 공정 및 신규 중간체가 제공된다.
다른 측면에서, 화학식 II의 화합물의 합성, 분석, 분리, 단리, 정제, 특성화 및 시험을 위한 신규 방법이 제공된다.
본 발명은 본 명세서 전반에 걸쳐 본원에 기재된 바와 같이 측면 및 실시양태의 조합 뿐만 아니라 바람직한 양태를 포함한다.
상세한 설명
이제, 본 발명의 특정 청구항에 대해 상세히 설명될 것이며, 그 예는 첨부된 구조식 및 화학식으로 예시한다. 본 발명이 열거된 청구항과 관련하여 기재될 것이지만, 본 발명이 이러한 청구항으로 제한되는 것을 의도하지 않음을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명은 청구항에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 문헌은 각각 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
화학식 II의 한 실시양태에서, L1은 -NR8-이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, L1은 -O-이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, L1은 -S-이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, L1은 -N(R8)C(O)-이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, L1은 -S(O)-이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, L1은 -S(O)2-이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, L1은 공유 결합이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, L1은 -C(O)N(R8)-이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, L1은 -N(R8)S(O)2-이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, L1은 -S(O)2N(R8)-이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, R1은 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, R1은 치환된 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, R1은 헤테로알킬이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, R1은 치환된 헤테로알킬이다.
화학식 II의 또 다른 실시양태에서, X1은 알킬렌이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, X1은 치환된 알킬렌이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, X1은 헤테로알킬렌이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, X1은 치환된 헤테로알킬렌이다. 화학식 II의 한 실시양태에서, X1은 C1-C6 알킬렌이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, X1은 치환된 C1-C6 알킬렌이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, X1은 C1-C6 헤테로알킬렌이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, X1은 치환된 C1-C6 헤테로알킬렌이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, X1은 -CH2-이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환된다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, D는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함한다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, D는 3- 내지 12-원 카르보시클릴 또는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 -L2-NR6R7로 치환된다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, D는 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함한다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, D는 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환되고, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환되고, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭, 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성한다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환되고, R7은 L2 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께 N, O, S 또는 P로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CR4R5-이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, -Y-Z-는 -CR4R5-CR4R5-이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, -Y-Z-는 -CR4R5-이고, 여기서 각각의 R4 또는 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, -Y-Z-는 -CH2-이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, -Y-Z-는 -(CH2)2-이다. 화학식 II의 또 다른 실시양태에서, -Y-Z-는 -C(O)-이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CR4R5- 또는 -CR4R5-CR4R5-이고, D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴 또는 3- 내지 12-원 카르보시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭, 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R7은 L2 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께 N, O, S 또는 P로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬 또는 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CR4R5- 또는 -CR4R5-CR4R5-이고, D는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CR4R5-이고, 여기서 각각의 R4 또는 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이고, D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴 또는 3- 내지 12-원 카르보시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭, 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R7은 L2 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께 N, O, S 또는 P로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬 또는 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CR4R5-이고, 여기서 각각의 R4 또는 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이고, D는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CR4R5-이고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)-이고, D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴 또는 3- 내지 12-원 카르보시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭, 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R7은 L2 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께 N, O, S 또는 P로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬 또는 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CR4R5-이고, 여기서 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)-이고, D는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CH2CH2-이고, D는 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴, 치환된 카르보시클릴, 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴은 1 또는 2개의 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 3- 내지 12-원 헤테로시클릴 또는 3- 내지 12-원 카르보시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 10-원 모노- 또는 비시클릭, 포화, 부분 포화, 또는 불포화 고리를 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R7은 L2, 및 이들 둘 다가 부착되어 있는 N과 함께 N, O, S 또는 P로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 함유할 수 있는 치환 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬 또는 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
화학식 II의 한 실시양태에서, -Y-Z-는 -CH2CH2-이고, D는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 포함한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, D는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 임의로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH- 또는 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 표시된다.
<화학식 Ia>
상기 식에서,
L1은 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)-이고;
X1은 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌 또는 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌이고;
D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환되거나; 또는
D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이고;
n는 0 또는 1이고;
R3은 할로겐, 시아노, 알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 할로알킬, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 또는 -CHO이고;
L2는 C1-C6 알킬렌 또는 공유 결합이고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬 또는 헤테로아릴이거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 Ia의 한 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 H이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)-이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, L1은 -O-이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, L1은 -NH-이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, X1은 C1-C6 알킬렌이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, X1은 C1-C6 헤테로알킬렌이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, X1은 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, X1은 -CH2-이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, L2는 -CH2-이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬 또는 헤테로아릴이다. 화학식 Ia의 또 다른 실시양태에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 Ia의 한 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이고, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬 또는 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L2는 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH-이다.
화학식 Ia의 한 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이고, D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 헤테로알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH-이다.
화학식 Ia의 한 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)-이고, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬 또는 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L2는 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH-이다.
화학식 Ia의 한 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)-이고, D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 헤테로알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH-이다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 표시된다.
<화학식 IIa>
상기 식에서,
L1은 -NH- 또는 -O-이고;
R1은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, 카르보시클릴알킬 또는 치환된 카르보시클릴알킬이고;
각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 동일한 탄소 원자 상의 임의의 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 -C(O)-이고;
X1은 C1-C6 알킬렌, C1-C6 헤테로알킬렌 또는 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌이고;
D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환되거나; 또는
D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐이고;
n는 0 또는 1이고;
R3은 할로겐, 시아노, 알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 할로알킬, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10 또는 -CHO이고;
L2는 C1-C6 알킬렌 또는 공유 결합이고;
각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬 또는 헤테로아릴이거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 IIa의 한 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 H이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, L1은 -O-이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, L1은 -NH-이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, X1은 C1-C6 알킬렌이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, X1은 C1-C6 헤테로알킬렌이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, X1은 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, X1은 -CH2-이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, D는 피리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, L2는 -CH2-이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 IIa의 또 다른 실시양태에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 IIa의 한 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이고, D는 페닐, 비페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 상기 페닐, 비페닐 또는 피리디닐은 -L2-NR6R7로 치환된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 각각의 R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 또는 헤테로아릴이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클을 형성한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L2는 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH-이다.
화학식 IIa의 한 실시양태에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 CH3이고, D는 피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 -CH2-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 헤테로알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, X1은 C1-C6 치환된 헤테로알킬렌이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -O-이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, L1은 -NH-이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다. 특정 용어 또는 어구가 구체적으로 정의되지 않는다는 사실이 불확정성 또는 명확성 결여와 상호 관련되어서는 안되지만, 오히려 본원의 용어는 그의 통상적인 의미 내에서 사용된다. 본원에서 상표명이 사용될 경우, 출원인은 상표명 제품 및 상표명 제품의 활성 제약 성분(들)을 독립적으로 포함하는 것을 의도한다.
용어 "치료하는" 및 그의 문법적 등가어는, 질환의 치료와 관련하여 사용되는 경우, 질환의 진행을 늦추거나 정지시키거나, 질환의 하나 이상의 증상을 개선시키는, 보다 바람직하게는 질환의 하나 초과의 증상을 개선시키는 것을 의미한다. 예를 들어, C형 간염 바이러스 감염의 치료는 HCV 감염된 인간에서 HCV 바이러스 로드를 감소시키고/거나, HCV 감염된 인간에서 존재하는 황달의 중증도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "본 발명의 화합물" 또는 "화학식 Ia 또는 화학식 II 또는 화학식 IIa의 화합물"은 화학식 Ia 또는 II 또는 IIa의 화합물, 예컨대 그의 대안적인 형태, 예컨대 그의 용매화 형태, 수화 형태, 에스테르화 형태 또는 생리학상 기능적 유도체를 의미한다. 본 발명의 화합물은 또한 본원에 기재된 바와 같이 그의 호변이성질체 형태, 예를 들어 호변이성질체 "에놀"을 포함한다. 유사하게, 단리가능한 중간체와 관련하여, 어구 "화학식 (번호)의 화합물"은 그 화학식의 화합물 및 그의 대안적인 형태를 의미한다.
"알킬"은 노르말, 2급, 3급 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자 (즉, C1-C10 알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬기의 예에는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3) 및 옥틸 (-(CH2)7CH3)가 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 의미하고, 여기서 상기 정의된 바와 같은 알킬기는 산소 원자를 통해 모 분자에 부착된다. 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 알콕시) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예에는 메톡시 (-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시 (-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시 (-O-C(CH3)3 또는 -OtBu) 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"할로알킬"은 알킬기의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 할로알킬기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C1-C12 할로알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬기의 예에는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"알케닐"은 1개 이상의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는, 노르말, 2급, 3급 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알케닐) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐기의 예에는 에틸렌, 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"알키닐"은 1개 이상의 불포화 부위, 즉, 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는, 노르말, 2급, 3급 또는 시클릭 탄소 원자를 함유하는 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소 원자 (즉, C2-C12 알킨) 또는 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐기의 예에는 아세틸렌 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH) 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 포화, 분지쇄 또는 직쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알킬렌 라디칼에는 메틸렌 (-CH2-), 1,1-에틸렌 (-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌 (-CH2CH2-), 1,1-프로필렌 (-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌 (-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-) 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 불포화, 분지쇄 또는 직쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알케닐렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알케닐렌 라디칼에는 1,2-에틸렌 (-CH=CH-)이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 불포화, 분지쇄 또는 직쇄, 또는 시클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알키닐렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 알키닐렌 라디칼에는 아세틸렌 (-C≡C-), 프로파르길 (-CH2C≡C-), 및 4-펜티닐 (-CH2CH2CH2C≡C-)이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"아미노알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아미노 라디칼로 대체된 비-시클릭(acyclic) 알킬 라디칼을 지칭한다.
"아미도알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 -NRaCORb 기 (여기서, Ra는 수소 또는 알킬이고, Rb는 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴임)로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼, 예를 들어 -(CH2)2-NHC(O)CH3, -(CH2)3-NH-C(O)-CH3 등을 지칭한다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 1개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 아릴기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 전형적인 아릴기에는 벤젠 (예를 들어, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐 등으로부터 유래된 라디칼이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"아릴렌"은 모 아릴의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 아릴을 지칭한다. 전형적인 아릴렌 라디칼에는 페닐렌이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬기에는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 아릴알킬기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 잔기는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
"아릴알케닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자, 그러나 또한 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알케닐 라디칼을 지칭한다. 아릴알케닐의 아릴 부분은 예를 들어 본원에 개시된 임의의 아릴기를 포함할 수 있고, 아릴알케닐의 알케닐 부분은 예를 들어 본원에 개시된 임의의 알케닐기를 포함할 수 있다. 아릴알케닐기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알케닐 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 잔기는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
"아릴알키닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자, 그러나 또한 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알키닐 라디칼을 지칭한다. 아릴알키닐의 아릴 부분은 예를 들어 본원에 개시된 임의의 아릴기를 포함할 수 있고, 아릴알키닐의 알키닐 부분은 예를 들어 본원에 개시된 임의의 알키닐기를 포함할 수 있다. 아릴알키닐기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알키닐 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 잔기는 6 내지 14개의 탄소 원자이다.
"할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 본원에 사용된 분지쇄 또는 직쇄 "할로알킬" 기의 예에는 1개 이상의 할로겐, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸이 포함되나, 이로 제한되지 않는다. 용어 "할로알킬"은 퍼플루오로알킬기, 예컨대 -CF3와 같은 치환기를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 -ORa 기 (여기서, Ra는 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬기임)를 지칭한다. 비제한적인 예로서, 할로알콕시기에는 -O(CH2)F, -O(CH)F2, 및 -OCF3가 포함된다.
알킬, 아릴, 아릴알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 다른 기와 관련하여 용어 "치환된", 예를 들어 "치환된 알킬", "치환된 아릴", "치환된 아릴알킬", "치환된 헤테로시클릴" 및 "치환된 카르보시클릴"은 각각 1개 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비-수소 치환기로 대체된 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 카르보시클릴 기를 의미한다. 전형적인 치환기에는 -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N(+)R3, =NR, -CX3, -CRX2, -CR2X, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -NRC(=O)NRR, -C(=O)NRR, -C(=O)OR, -OC(=O)NRR, -OC(=O)OR, -C(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -NRS(=O)2R, -NRS(=O)2NRR, -NRS(=O)2OR, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(O)(OR)(O)R, -C(=O)R, -C(=S)R, -C(=O)OR, -C(=S)OR, -C(=O)SR, -C(=S)SR, -C(=O)NRR, -C(=S)NRR, -C(=NR)NRR, -NRC(=NR)NRR (여기서, 각각의 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고; 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 보호기 또는 전구약물 잔기임)이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 2가 기가 또한 유사하게 치환될 수 있다.
당업자는 "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 등과 같은 잔기가 1개 이상의 치환기로 치환되는 경우, 대안적으로 이들이 "알킬렌", "아릴렌", "헤테로시클릴렌" 등의 잔기 (즉, 모 "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 잔기의 수소 원자 중 1개 이상이 지정된 치환기(들)로 대체된 것을 나타냄)로 지칭될 수 있음을 인식할 것이다. "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 등과 같은 잔기가 본원에서 "치환된" 것으로 지칭되거나 또는 도식에 의해 치환된 것으로 도시된 경우 (또는, 예를 들어 치환기의 수가 0 내지 양의 정수인 경우 임의로 치환된 경우), 용어 "알킬", "아릴", "헤테로시클릴" 등은 "알킬렌", "아릴렌", "헤테로시클릴렌" 등과 상호교환가능한 것으로 이해된다.
"헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대 O, N 또는 S로 대체된 알킬기를 지칭한다. 예를 들어, 모 분자에 부착된 알킬기의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체된 경우, 생성된 헤테로알킬기는 각각 알콕시기 (예를 들어, -OCH3 등), 아민 (예를 들어, -NHCH3, -N(CH3)2 등) 또는 티오알킬기 (예를 들어, -SCH3)이다. 모 분자에 부착되지 않은 알킬기의 비-말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체된 경우, 생성된 헤테로알킬기는 각각 알킬 에테르 (예를 들어, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민 (예를 들어, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등) 또는 티오알킬 에테르 (예를 들면, -CH2-S-CH3)이다. 알킬기의 말단 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, O, N, 또는 S)로 대체된 경우, 생성된 헤테로알킬기는 각각 히드록시알킬기 (예를 들어, -CH2CH2-OH), 아미노알킬기 (예를 들어, -CH2NH2) 또는 알킬 티올기 (예를 들어, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬기는 예를 들어 1 내지 20개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로알킬기를 의미한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 예로서 및 비제한적으로 문헌 [Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), particularly Chapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9]; [The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), in particular Volumes 13, 14, 16, 19, and 28]; 및 [J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재된 이들 헤테로사이클을 포함한다. 본 발명의 한 구체적인 실시양태에서 "헤테로사이클"은 하나 이상의 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의) 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어 O, N, P 또는 S)로 대체된, 본원에 정의된 "카르보사이클"을 포함한다. 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 포화 고리, 부분 불포화 고리 및 방향족 고리 (즉, 헤테로방향족 고리)를 포함한다. 헤테로사이클은 방향족 및 비-방향족 모노-, 비-, 및 폴리-시클릭 고리 (융합, 가교 또는 스피로)를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"에는 "헤테로아릴"이 포함되나, 이로 제한되지 않는다.
헤테로사이클의 예에는 예로서 및 비제한적으로 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리딜 (피페리딜), 티아졸릴, 테트라히드로티오페닐, 황 산화된 테트라히드로티오페닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 푸라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 이사티노일 및 비스-테트라히드로푸라닐 이 포함된다.
예로서 및 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서 결합된다. 더욱더 전형적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클에는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴이 포함된다.
예로서 및 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서 결합된다. 더욱더 전형적으로, 질소 결합된 헤테로사이클에는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐이 포함된다.
"헤테로시클릴렌"은 헤테로시클릴의 탄소 원자로부터의 수소 원자 또는 헤테로원자를 개방 원자가로 대체함으로써 유래된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴을 지칭한다. 유사하게, "헤테로아릴렌"은 방향족 헤테로시클릴렌을 지칭한다.
"헤테로시클릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알킬렌- 잔기)을 지칭한다. 전형적인 헤테로시클릴 알킬기에는 헤테로시클릴-CH2-, 2-(헤테로시클릴)에탄-1-일 등이 포함되나 이로 제한되는 것은 아니고, 여기서 "헤테로시클릴" 부분은 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것을 비롯한 상기 기재된 임의의 헤테로시클릴기를 포함한다. 당업자는 또한 생성되는 기가 화학적으로 안정하는 한, 헤테로시클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴 알킬의 알킬 부분에 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로시클릴 알킬기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 아릴알킬기의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 헤테로시클릴 잔기는 1 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다. 헤테로시클릴알킬의 예에는 예로서 및 비제한적으로 5-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 티아졸릴메틸, 2-티아졸릴에탄-1-일, 이미다졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 등, 6-원 황, 산소 및/또는 질소 함유 헤테로사이클, 예컨대 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸, 모르폴리닐메틸, 피리디닐메틸, 피리디질메틸, 피리미딜메틸, 피라지닐메틸 등이 포함된다.
"헤테로시클릴알케닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자, 그러나 또한 sp2 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알케닐 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알케닐렌- 잔기)을 지칭한다. 헤테로시클릴 알케닐기의 헤테로시클릴 부분은 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것을 비롯한 본원에 기재된 임의의 헤테로시클릴기를 포함하고, 헤테로시클릴 알케닐기의 알케닐 부분은 본원에 기재된 임의의 알케닐기를 포함한다. 당업자는 또한 생성되는 기가 화학적으로 안정하는 한, 헤테로시클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴 알케닐의 알케닐 부분에 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로시클릴 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로시클릴 알케닐기의 알케닐 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 헤테로시클릴 잔기는 1 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다.
"헤테로시클릴알키닐"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자, 그러나 또한 sp 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알키닐 라디칼 (즉, 헤테로시클릴-알키닐렌- 잔기)을 지칭한다. 헤테로시클릴 알키닐기의 헤테로시클릴 부분은 문헌 [Principles of Modern Heterocyclic Chemistry]에 기재된 것을 비롯한 본원에 기재된 임의의 헤테로시클릴기를 포함하고, 헤테로시클릴 알키닐기의 알키닐 부분은 본원에 기재된 임의의 알키닐기를 포함한다. 당업자는 또한 생성되는 기가 화학적으로 안정하는 한, 헤테로시클릴기가 탄소-탄소 결합 또는 탄소-헤테로원자 결합에 의해 헤테로시클릴 알키닐의 알키닐 부분에 부착될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로시클릴 알키닐기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 헤테로시클릴 알키닐기의 알키닐 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 헤테로시클릴 잔기는 1 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 고리에서 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 1가 방향족 헤테로시클릴을 지칭한다. 방향족 고리에 포함될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예에는 산소, 황 및 질소가 포함된다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예에는 "헤테로시클릴"의 정의에서 열거된 모든 것, 예컨대 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 푸라닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 카르바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질 등이 포함된다. 헤테로아릴은 또한 아릴 잔기 및 헤테로아릴기를 포함하는 1가 방향족 헤테로시클릴을 포함한다. 이러한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 다음과 같다:
"카르보사이클" 또는 "카르보시클릴"은 모노사이클로서 3 내지 7개의 탄소 원자, 비사이클로서 7 내지 12개의 탄소 원자, 및 폴리사이클로서 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는, 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리을 지칭한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 6개의 고리 원자, 더욱 전형적으로 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는다. 비시클릭 카르보사이클은 예를 들어 비시클로 (4,5), (5,5), (5,6) 또는 (6,6) 시스템으로서 배열되는 7 내지 12개의 고리 원자, 또는 비시클로 (5,6) 또는 (6,6) 시스템으로서 배열되는 9 또는 10개의 고리 원자를 갖는다. 카르보사이클은 방향족 및 비-방향족 모노-, 비-, 및 폴리-시클릭 고리 (융합, 가교 또는 스피로)를 포함한다. 모노시클릭 카르보사이클의 비제한적인 예에는 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐 또는 아릴기, 예컨대 페닐 등이 포함된다. 따라서, 본원에 사용된 "카르보사이클"에는 "아릴", "페닐" 및 "비페닐"이 포함되나, 이로 제한되지 않는다.
"카르보시클릴렌"은 모 카르보시클릴의 동일한 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 또는 카르보사이클을 지칭한다. 전형적인 카르보시클릴렌 라디칼에는 페닐렌이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 따라서, 본원에 사용된 "카르보시클릴렌"에는 "아릴렌"이 포함되나, 이로 제한되지 않는다.
"카르보시클릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 라디칼로 대체된 비-시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 카르보시클릴알킬기에는 아릴알킬기, 예컨대 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 또는 시클로알킬알킬기, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로헥실메틸 등이 포함되나, 이로 제한되지 않는다. 아릴알킬기는 6 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 아릴 잔기는 6 내지 14개의 탄소 원자이다. 시클로알킬알킬기는 4 내지 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 예를 들어 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소 원자이고, 시클로알킬기는 3 내지 14개의 탄소 원자이다.
"아릴헤테로알킬"은 탄소 원자 또는 헤테로원자에 또한 부착될 수 있는 수소 원자가 본원에 정의된 바와 같은 아릴기로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로알킬을 지칭한다. 생성되는 아릴헤테로알킬기가 화학적으로 안정적 잔기를 제공하는 한, 아릴기는 헤테로알킬기의 탄소 원자 또는 헤테로알킬기의 헤테로원자에 결합될 수 있다. 예를 들어, 아릴헤테로알킬기는 화학식 -알킬렌-O-아릴, -알킬렌-O-알킬렌-아릴, -알킬렌-NH-아릴, -알킬렌-NH-알킬렌-아릴, -알킬렌-S-아릴, -알킬렌-S-알킬렌-아릴 등을 가질 수 있다. 게다가, 상기 화학식에서 임의의 알킬렌 잔기는 본원에 정의 또는 예시된 임의의 치환기로 추가로 치환될 수 있다.
본원에 정의된 "헤테로아릴알킬"은 수소 원자가 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적인 예에는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-푸라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조푸라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카르바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-푸라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조푸라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카르바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등이 포함된다.
본 발명의 화학식의 화합물의 특정 잔기와 관련하여 용어 "임의로 치환된", 예를 들어 임의로 치환된 아릴기는 0, 1 또는 그 이상의 치환기를 갖는 잔기를 지칭한다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 용매화 또는 수화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 범위에는 이러한 형태가 포함된다. 본 발명의 범위에는 또한 본원에 기재된 호변이성질체 형태, 즉, 호변이성질체 "에놀"이 포함된다.
"에스테르"는 분자의 임의의 -COOH 관능기가 -C(O)OR 관능기로 대체되거나, 또는 임의의 -OH 관능기가 -OC(O)R 관능기로 대체된 화합물의 임의의 에스테르를 의미하며, 여기서 에스테르의 R 잔기는 안정한 에스테르 잔기를 형성하는 임의의 탄소-함유 기, 예컨대 이로 제한되는 것은 아니지만, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 이들의 치환된 유도체이다. 에스테르는 또한 예를 들어 다음과 같이 도시되는 "호변이성질체 에놀"의 상기 기재된 에스테르를 포함할 수 있다.
당업자는 화학식 I 또는 II의 화합물의 치환기 및 다른 잔기가 허용되는 안정한 제약 조성물로 제제화될 수 있는 제약상 유용한 화합물을 제공하는데 충분히 안정한 화합물을 제공하기 위해 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화학식 I 또는 II의 화합물은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있다. 본 발명의 범위에는 이러한 형태가 포함된다. 본 발명의 범위에는 또한 본원에 기재된 호변이성질체 형태, 즉, 호변이성질체 "에놀"이 포함된다.
화학식 Ia, IIa 또는 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 상이한 다형체 또는 유사다형체로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 결정질 다형성은 결정질 화합물이 상이한 결정 구조로 존재하는 능력을 의미한다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력 또는 이들 둘 다의 변화에 대한 반응으로서 발생할 수 있다. 다형성은 또한 결정화 공정에서의 변화로부터 생성될 수 있다. 다형체는 당업계에 공지된 다양한 물리적 특성, 예컨대 X-선 회절 패턴, 용해도 및 융점에 의해 구별될 수 있다. 결정질 다형성은 결정 패킹에서의 차이로 인해 (패킹 다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체간의 패킹에서의 차이로 인해 (배위 다형성) 생성될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 결정질 유사다형성은 화합물의 수화물 또는 용매화물이 상이한 결정 구조로 존재하는 능력을 의미한다. 본 발명의 유사다형체는 결정 패킹에서의 차이로 인해 (패킹 유사다형성) 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체간의 패킹에서의 차이로 인해 (배위 유사다형성) 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I-II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 다형체 및 유사다형체를 포함한다.
화학식 Ia, IIa 또는 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 무정형 고체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 무정형 고체는 고체에서 원자의 위치의 장거리 질서가 존재하지 않는 고체이다. 이 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하일 때 또한 적용된다. 용매를 비롯한 첨가제는 본 발명의 무정형 형태를 생성하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 화학식 Ia, IIa 또는 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 모든 무정형 형태를 포함한다.
본원에 기재된 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하거나, 또는 다르게는 다중 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범위에는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상이성질체 또는 거울상체적으로 또는 부분입체이성질적으로 강화된 혼합물이 포함된다. 본 발명의 화학식으로 표시되는 화합물의 개별 이성질체 뿐만 아니라, 이들의 임의의 전체적으로 또는 부분적으로 평형화된 혼합물 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 또한 하나 이상의 키랄 중심이 역위된 이성질체들의 혼합물로서의, 상기 화학식으로 표시되는 화합물의 개별 이성질체를 포함한다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너와 중첩되지 못하는 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비-키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩될 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 화학적 구성은 동일하지만 공간 내 원자 또는 기의 배열에서 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가지며 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어, 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체들의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고 분해능 분석 절차하에 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York]에 따른다. 많은 유기 화합물들은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들) 주위의 분자의 절대 배열을 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 해당 화합물에 의한 평면-편광 회전의 표시를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l은 해당 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두어가 사용되는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이러한 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체라 지칭될 수도 있고, 이러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 지칭되며, 이것은 화학 반응 또는 공정에서 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생성될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2가지 거울상이성질체 종의 동몰 혼합물을 지칭한다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물의 염 또는 용매화물, 예컨대 이들의 조합물, 예컨대 염의 용매화물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 용매화, 예를 들어 수화 형태 뿐만 아니라, 비용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이러한 모든 형태를 포함한다.
전형적으로, 본 발명의 염은 제약상 허용되는 염이지만 절대적인 것은 아니다. 용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 지칭한다.
적합한 제약상 허용되는 염의 예는 무기 산 부가 염, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 포스페이트 및 니트레이트; 유기 산 부가 염, 예컨대 아세테이트, 갈락타레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 락테이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 아스코르베이트; 산성 아미노산을 갖는 염, 예컨대 아스파르테이트 및 글루타메이트; 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염; 알칼리성 토금속 염, 예컨대 마그네슘 염 및 칼슘 염; 암모늄 염; 유기 염기성 염, 예컨대 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민 염; 및 염기성 아미노산을 갖는 염, 예컨대 리신 염 및 아르기닌 염을 포함한다. 일부 경우에, 염은 수화물 또는 에탄올 용매화물일 수 있다.
보호기
본 발명의 내용상, 보호기는 전구약물 잔기 및 화학적 보호기를 포함한다.
보호기가 이용가능하고 통상적으로 공지되어 사용되며, 이것은 합성 절차 동안, 즉 본 발명의 화합물을 제조하는 경로 또는 방법을 수행하는 동안에 보호된 기와의 부반응을 예방하는데 임의로 사용된다. 대부분의 경우, 어떠한 기를 보호할 것인지의 여부, 언제 그러한 보호를 수행할 것인지의 여부, 및 화학적 보호기 "PG"의 성질을 결정하는 것은, 보호할 반응의 화학 (예를 들어, 산성, 염기성, 산화, 환원 및 기타 조건), 및 의도된 합성의 방향에 따라 달라질 것이다. 화합물이 여러개의 PG로 치환되는 경우, 이러한 PG기는 동일할 필요가 없고 일반적으로 동일하지도 않다. 일반적으로, PG는 관능기, 예컨대 카르복실, 히드록실, 티오 또는 아미노 기를 보호하여 부반응을 예방하고 다른 방식으로 합성 효율을 용이하게 하는데 사용될 것이다. 탈보호된 유리 기를 생성하는 탈보호의 순서는 의도된 합성 방향 및 이용되는 반응 조건에 따라 달라지고, 당업자에 의해 결정되는 바와 같은 임의의 순서로 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물의 다양한 관능기는 보호될 수 있다. 예를 들어, -OH기 (히드록실, 카르복실산, 포스폰산 또는 기타 관능기)를 위한 보호기는 "에테르- 또는 에스테르-형성 기"를 포함한다. 에테르- 또는 에스테르-형성 기는 본원에 기재된 합성식에서 화학적 보호기로 기능할 수 있다. 그러나, 일부 히드록실 및 티오 보호기는 당업자가 이해하고 있는 바와 같이 에테르-형성 기도 아니고 에스테르-형성 기도 아니며, 아미드를 포함한다 (하기 논의됨).
여러가지 히드록실 보호기 및 아미드-형성 기 및 상응하는 화학적 절단 반응은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene")]에 기재되어 있다. 또한, 문헌 [Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994)]을 참조하며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다 (특히, 제1장, 보호기: 개관, 페이지 1-20, 제2장, 히드록실 보호기, 페이지 21-94, 제3장, 디올 보호기, 페이지 95-117, 제4장, 카르복실 보호기, 페이지 118-154, 제5장, 카르보닐 보호기, 페이지 155-184). 카르복실산, 포스폰산, 포스포네이트, 술폰산을 위한 보호기 및 산을 위한 기타 보호기에 대해서는 하기 기재된 바와 같이 문헌 [Greene]을 참조한다. 이러한 기는 에스테르, 아미드, 히드라지드 등을 제한되지 않는 예로서 포함한다.
에테르- 및 에스테르-형성 보호기
에스테르-형성 기는 (1) 포스포네이트 에스테르-형성 기, 예컨대 포스폰아미데이트 에스테르, 포스포로티오에이트 에스테르, 포스포네이트 에스테르, 및 포스폰-비스-아미데이트; (2) 카르복실 에스테르-형성 기, 및 (3) 황 에스테르-형성 기, 예컨대 술포네이트, 술페이트 및 술피네이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 대사물
본 발명의 범위 내에는 본원에 기재된 화합물의 생체내 대사 산물도 포함된다. 이러한 생성물은, 예를 들어 주로 효소 과정에 의한 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로 인해 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 산물이 생성되기에 충분한 기간의 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함한다. 전형적으로, 이러한 생성물은 본 발명의 방사선표지된 (예를 들어, C14 또는 H3) 화합물을 제조하고 이것을 검출가능한 용량 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 비경구 투여하여 충분한 시간 (전형적으로는 약 30초 내지 30시간) 동안 대사가 일어나게 하고, 이것의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 단리하여 확인된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에 쉽게 단리된다 (다른 것들은 대사물 중에 유지되는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리됨). 대사물 구조는 통상적인 방식, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석으로 결정된다. 일반적으로, 대사물의 분석은 당업자에게 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 전환 생성물이 생체내에서 발견되지 않는 한은, 심지어는 이것들이 고유의 항-감염 활성이 없는 경우라 하더라도, 이러한 전환 생성물은 본 발명의 화합물의 치료 투여를 위한 진단 검정에 유용하다.
화학식
Ia
또는 II 또는
IIa
의 화합물
본 발명의 화합물의 다양한 군 및 하위군에 대한 정의 및 치환기는 본원에 기재되어 있고 예시되어 있다. 당업자는, 상기 기재된 정의 및 치환기의 임의의 조합으로 인해 작동불가능한 부류 또는 화합물이 생성되지 않아야 함을 이해해야 한다. "작동불가능한 부류 또는 화합물"은 관련 과학 원리를 위배하는 화합물 구조 (예를 들어, 4개 초과의 공유 결합으로 연결된 탄소 원자) 또는 지나치게 불안정하여 제약상 허용되는 투여 형태로의 단리 및 제제화를 허용하지 못하는 화합물을 의미한다.
제약 제제
본 발명의 화합물은 통상의 관행에 따라 선택되는 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제제화된다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 다른 경로로 전달하고자 하는 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제제는 부형제, 예컨대 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986)] (본원에 그 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 것들을 임의로 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 기타 항산화제, 킬레이팅제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제제의 pH는 약 3 내지 약 11, 그러나 일반적으로는 약 7 내지 10의 범위이다.
활성 성분이 단독으로 투여될 수 있지만, 이것을 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학적 용도와 인간을 위한 용도 둘다를 위한 본 발명의 제제는 적어도 1종의 활성 성분을 1종 이상의 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)은 제제의 다른 성분들과 상용가능하다는 의미에서 "허용"되어야 하고, 이것의 수용자에게 생리적으로 무해해야 한다.
제제는 전술된 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 기술 및 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.)] (본원에 그 전문이 참고로 포함됨)에서 확인된다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘다와 균일하고 치밀하게 회합시킨 후에 필요한 경우에는 생성물을 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 분리된 단위, 예컨대 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 카세제 또는 정제; 산제 또는 과립제; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제; 또는 수중유 액체 에멀젼제 또는 유중수 액체 에멀젼제로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 지제(electuary) 또는 페이스트제로서 투여될 수도 있다.
정제는 임의로는 1종 이상의 보조 성분을 사용하여 압착 또는 성형시켜 제조된다. 압착 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤화시킨 분말형 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형시켜 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 임의로는 활성 성분의 저속 또는 제어 방출이 제공되도록 제제화된다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부로 투여하는 경우, 제제는 바람직하게는 활성 성분(들)을 예를 들어 0.075 내지 20% w/w (0.1% 내지 20% 범위 내 0.1% w/w, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등과 같은 증가분의 활성 성분(들) 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고제 또는 크림제로 적용된다. 연고제로 제제화되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고제 기제와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기제를 함유하는 크림제로 제제화될 수 있다.
원한다면, 크림 기제의 수성 상은 예를 들어, 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 400) 및 이것들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 활성 성분이 피부 또는 기타 환부를 통해 흡수 또는 침투되는 것을 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼제의 유성 상은 공지의 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기 상은 단지 에멀젼화제 (에멀젼트(emulgent))라고 공지되기도 함)만을 포함할 수도 있지만, 바람직하게는 적어도 1종의 에멀젼화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 둘다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 에멀젼화제가 안정화제로서 작용하는 친유성 에멀젼화제와 함께 포함된다. 또한, 오일과 지방 둘다를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제(들)이 존재하거나 존재하지 않는 에멀젼화제(들)은 소위 유화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다.
본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween®) 60, 스팬(Span®) 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.
제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 원하는 미용 특성 달성을 기초로 한다. 크림제는 바람직하게는 튜브 또는 기타 용기로부터 누출되지 않을 만큼 적합한 점조도를 갖는, 미끈거리지 않고 착색되지 않으며 세척이 가능한 생성물이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 크로다몰 캡(Crodamol CAP)으로 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드를 사용할 수 있고, 마지막 3가지가 바람직한 에스테르이다. 이것들은 요구되는 성질에 따라 단독으로 사용될 수도 있고 조합되어 사용될 수도 있다. 대안적으로, 고융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 기타 광유가 사용된다.
본 발명에 따른 제약 제제는 본 발명의 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 및 임의로는 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 제제는 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 사용되는 경우에는 정제, 트로케제, 로젠지제, 수성 또는 오일 현탁액제, 분산가능한 산제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭시르제가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 미감이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 일수화물, 크로스카르멜로스 나트륨, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로스, 마이크로결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있고, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜서 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적으로 작용하도록 하는 미소피막화를 비롯한 공지의 기술로 코팅될 수도 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 사용하거나 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐제로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐제로서 제공될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액제는 활성 물질을 수성 현탁액제의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드과 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액제는 또한 1종 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액제는 활성 성분을 식물성유, 예컨대 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 광유, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시켜 제제화될 수 있다. 경구 현탁액제는 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 본원에 기재된 것들, 및 향미제를 첨가하여 미감이 좋은 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물 첨가에 의한 수성 현탁액제 제조에 적합한 본 발명의 분산가능한 산제 및 과립제는 활성 성분 및 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 1종 이상의 보존제를 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 개시된 내용에서 예시되어 있다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제도 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 광유, 예컨대 액상 파라핀, 또는 이것들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 천연 발생 고무, 예컨대 아카시아 고무 및 트라가칸트 고무, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물 유래의 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼제는 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 점활제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액제는 본원에서 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액제 또는 현탁액제, 예컨대 1,3-부탄-디올 중의 용액제일 수도 있고, 또는 동결건조된 산제로서 제조될 수도 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적상, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사가능한 제제에 마찬가지로 사용할 수 있다.
담체 물질과 배합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하고자 하는 지속 방출 제제는, 전체 조성물의 약 5% 내지 약 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 함께 배합된 활성 물질을 대략 1 내지 1000 mg 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액제는 약 30 mL/시간의 속도의 적합한 부피로 주입될 수 있도록 용액 1 mL 당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유할 수 있다.
안구 투여에 적합한 제제는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분을 위한 수성 용매 중에 용해되거나 현탁된 점안제를 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 이러한 제제 중에 0.5 내지 20% w/w, 유리하게는 0.5 내지 10% w/w, 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 향미 기제, 통상적으로는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로젠지제; 활성 성분을 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 파스틸제; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세척제를 포함한다.
직장 투여용 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제를 수반하는 좌제로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 비측 투여에 적합한 제제는 예를 들어 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기 (0.1 내지 500 ㎛의 범위 내 0.5 ㎛, 1 ㎛, 30 ㎛, 35 ㎛ 등과 같은 증가분의 입자 크기를 포함함)를 가지며, 이것은 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 투여되거나, 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 이르게 된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액제를 포함한다. 에어로졸제 또는 건조 산제 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 본원에 기재된 바와 같이 감염을 치료 또는 예방하기 위해서 기존에 사용되던 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분에 추가하여 당업계에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 질좌제, 탐폰제, 크림제, 겔제, 페이스트제, 발포제 또는 분무제로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액제, 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액제를 포함한다.
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요한 냉동-건조 (동결건조) 조건하에 보관할 수 있다. 즉시투여용 주사 용액제 및 현탁액제는 앞서 기재한 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제제는 활성 성분을 본원에서 상기 언급한 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 분할-용량 또는 그의 적절한 분획물로 함유하는 것이다.
특히 상기 언급된 성분 이외에도 본 발명의 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 하고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 활성 성분의 제어 방출을 제공하여 덜 빈번하게 투여되게 하거나 활성 성분의 약동학 또는 독성 프로파일이 개선되도록 제제화될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 또한 지속 또는 제어 방출용으로 제제화된 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료할 상태의 특징, 독성, 화합물이 예방용으로 사용되는지 (더 낮은 용량) 활성 질환 또는 상태에 대해 사용되는지의 여부, 전달 방법 및 제약 제제에 따라 달라지며, 임상의가 통상적인 용량 증가 연구를 통해 결정할 것이다. 유효 용량은 1일 당 약 0.0001 내지 약 10 mg/kg 체중, 전형적으로는 1일 당 약 0.001 내지 약 1 mg/kg 체중, 더욱 전형적으로는 1일 당 약 0.01 내지 약 1 mg/kg 체중, 훨씬 더욱 전형적으로는 1일 당 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg 체중일 것으로 예상될 수 있다. 예를 들어, 대략 70 kg 체중의 성인 인간을 위한 1일 후보 용량은 약 0.05 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 25 mg, 또는 약 0.4 mg 내지 약 4 mg의 범위일 것이고, 단일 또는 다중 용량의 형태일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 개시한다.
투여 경로
본 발명의 1종 이상의 화합물 (본원에서는, 활성 성분이라 지칭함)은 치료할 상태에 적절한 임의의 경로로 투여된다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비측, 국소 (예를 들어, 협측 및 설하), 질 및 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외) 등을 포함한다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 알 것이다. 본 발명의 화합물의 이점은, 이것들이 경구 이용가능하고 경구 투여될 수 있다는 점이다.
조합 요법
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 추가의 활성 치료 성분 또는 치료제와 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 Ia, II 또는 IIa의 화합물 및 추가의 활성 작용제의 조합물은 바이러스 감염, 예를 들어 HBV, HCV 또는 HIV 감염 환자를 치료하도록 선택될 수 있다.
HBV에 유용한 활성 치료제는 역전사효소 억제제, 예컨대 라미부딘 (에피비르(Epivir®)), 아데포비르 (헵세라(Hepsera®)), 테노포비르 (비리어드(Viread®)), 텔비부딘 (타이제카(Tyzeka®)), 엔테카비르 (바라클루드(Baraclude®)), 및 클레부딘(Clevudine®)을 포함한다. 다른 유용한 활성 치료제는 면역조절제, 예컨대 인터페론 알파-2b (인트론 A(Intron A®)), PEG화 인터페론 알파-2a (페가시스(Pegasys®)), 인터페론 알파 2a (로페론(Roferon®)), 인터페론 알파 N1, 프레드니손, 프레디니솔론, 티말파신(Thymalfasin®), 레티노산 수용체 효능제, 4-메틸움벨리페론, 알라미포비르(Alamifovir®), 메타카비르(Metacavir®), 알부페론(Albuferon®), TLR의 효능제 (예를 들어, TLR-7 효능제) 및 시토카인을 포함한다.
HCV를 치료하기 위한 경우, 다른 활성 치료 성분 또는 치료제는 인터페론, 리바비린 또는 그의 유사체, HCV NS3 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HCV NS5B 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제, HCV NS5A 억제제, TLR-7 효능제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약동학 증진제, 및 HCV 치료를 위한 기타 약물, 또는 이것들의 혼합물이다.
화합물들의 조합은 전형적으로 치료할 상태, 성분들의 교차-반응성 및 조합물의 약리 특성을 기초로 하여 선택된다. 예를 들어, 감염 (예를 들어, HCV)을 치료하는 경우, 본 발명의 조성물은 다른 활성 작용제 (예를 들어, 본원에 기재된 것들)와 조합된다.
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 염과 조합될 수 있는 적합한 활성 작용제 또는 성분은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다:
(1) PEG화 rIFN-알파 2b (PEG-인트론), PEG화 rIFN-알파 2a (페가시스), rIFN-알파 2b (인트론 A), rIFN-알파 2a (로페론-A), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, 알파페론, 알파나티브, 멀티페론, 수발린), 인터페론 알파콘-1 (인페르겐(Infergen)), 인터페론 알파-n1 (웰페론), 인터페론 알파-n3 (알페론), 인터페론-베타 (아보넥스(Avonex), DL-8234), 인터페론-오메가 (오메가 DUROS, 바이오메드(Biomed) 510), 알브인터페론 알파-2b (알부페론), IFN 알파-2b XL, BLX-883 (록테론(Locteron)), DA-3021, 글리코실화 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-인페르겐, PEG화 인터페론 람다-1 (PEG화 IL-29), 벨레로폰, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 인터페론,
(2) 리바비린 (레베톨(Rebetol), 코페구스(Copegus)), 타리바비린 (비라미딘(Viramidine)), 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 리바비린 및 그의 유사체,
(3) 보세프레비르 (SCH-503034, SCH-7), 텔라프레비르 (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, ITMN-191, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 HCV NS3 프로테아제 억제제,
(4) 셀고시비르 (MX-3253), 미글리톨(Miglitol), UT-231B, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-글루코시다제 1 억제제,
(5) IDN-6556, ME 3738, LB-84451, 실리빌린, 미토큐(MitoQ), 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 간보호제,
(6) R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, 발로피시타빈 (NM-283), MK-0608, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 HCV NS5B 폴리머라제의 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제,
(7) PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (네스부비르), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, GS-9190, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 HCV NS5B 폴리머라제의 비-뉴클레오시드 억제제,
(8) AZD-2836 (A-831), A-689, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 HCV NS5A 억제제,
(9) ANA-975, SM-360320, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 TLR-7 효능제,
(10) DEBIO-025, SCY-635, NIM811, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 시클로필린 억제제,
(11) MCI-067로 이루어진 군으로부터 선택된 HCV IRES 억제제,
(12) BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, 록시트로마이신, 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 약동학 증진제, 및
(13) 티모신 알파 1 (자닥신(Zadaxin)), 니타족사니드 (알리니아(Alinea), NTZ), BIVN-401 (비로스타트), PYN-17 (알티렉스), KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, 바비툭시맙, MDX-1106 (ONO-4538), 오글루파니드, VX-497 (메리메포딥), 및 이것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, HCV 치료를 위한 기타 약물.
추가로, 본 발명의 화합물은 AIDS 및/또는 AIDS로 고통받는 인간 대상체에 존재하는 1종 이상의 다른 질환 (예를 들어, 박테리아 및/또는 진균 감염, 다른 바이러스 감염, 예컨대 B형 간염 또는 C형 간염 또는 암, 예컨대 카포시 육종)의 치료 또는 예방을 위한 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 치료제(들)은 본 발명의 1종 이상의 염과 함께 공동 제제화될 수 있다 (예를 들어, 정제로 공동 제제화됨).
이러한 추가의 치료제의 예는 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염 또는 관련 상태의 치료 또는 예방, 또는 종양 또는 관련 상태의 치료에 효과적인 작용제를 포함하고, 다음을 포함한다: 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (지도부딘, AZT), 2'-데옥시-3'-티아시티딘 (3TC), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로아데노신 (D4A), 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로티미딘 (D4T), 카르보비르 (카르보시클릭 2',3'-디데옥시-2',3'-디데히드로구아노신), 3'-아지도-2',3'-디데옥시유리딘, 5-플루오로티미딘, (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시유리딘 (BVDU), 2-클로로데옥시아데노신, 2-데옥시코포르마이신, 5-플루오로우라실, 5-플루오로유리딘, 5-플루오로-2'-데옥시유리딘, 5-트리플루오로메틸-2'-데옥시유리딘, 6-아자유리딘, 5-플루오로오로트산, 메토트렉세이트, 트리아세틸유리딘, 1-(2'-데옥시-2'-플루오로-1-β-아라비노실)-5-요오도시티딘 (FIAC), 테트라히드로-이미다조(4,5,1-jk)-(1,4)-벤조디아제핀-2(1H)-티온 (TIBO), 2'-노르-시클릭GMP, 6-메톡시퓨린 아라비노시드 (ara-M), 6-메톡시퓨린 아라비노시드 2'-O-발레레이트; 시토신 아라비노시드 (ara-C), 2',3'-디데옥시뉴클레오시드, 예컨대 2',3'-디데옥시시티딘 (ddC), 2',3'-디데옥시아데노신 (ddA) 및 2',3'-디데옥시이노신 (ddI); 비-시클릭 뉴클레오시드, 예컨대 아시클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 간시클로비르, HPMPC, PMEA, PMEG, PMPA, PMPDAP, FPMPA, HPMPA, HPMPDAP, (2R,5R)-9-테트라히드로-5-(포스포노메톡시)-2-푸라닐아데닌, (2R,5R)-1-테트라히드로-5-(포스포노메톡시)-2-푸라닐티민; 다른 항바이러스제, 예를 들어 리바비린 (아데닌 아라비노시드), 2-티오-6-아자유리딘, 투베르시딘, 아우린트리카르복실산, 3-데아자네오플라노신, 네오플라노신, 리만티딘, 아다만틴 및 포스카르넷 (삼나트륨 포스포노포르메이트); 항박테리아제, 예를 들어 살균 플루오로퀴놀론 (시프로플록사신, 페플록사신 등); 아미노글리코시드 살균 항생제 (스트렙토마이신, 겐타미신, 아미카신 등); β-락타마제 억제제 (세팔로스포린, 페니실린 등); 다른 항박테리아제, 예를 들어 테트라사이클린, 이소니아지드, 리팜핀, 세포페라존, 클라이트로마이신 및 아지트로마이신, 항기생충제 또는 항진균제, 예를 들어 펜타미딘 (1,5-비스(4'-아미노페녹시)펜탄), 9-데아자-이노신, 술파메톡사졸, 술파디아진, 퀴나피라민, 퀴닌, 플루코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 암포테리신(Amphotericin) B, 5-플루오로시토신, 클로트리마졸, 헥사데실포스포콜린 및 니스타틴; 신장 배출 억제제, 예컨대 프로베니시드; 뉴클레오시드 수송 억제제, 예컨대 디피리다몰, 딜라제프 및 니트로벤질티오이노신, 면역조절제, 예컨대 FK506, 시클로스포린 A, 티모신 α-1; 시토카인, 예를 들어 TNF 및 TGF-β; 인터페론, 예를 들어 IFN-α, IFN-β 및 IFN-γ; 인터류킨, 예를 들어 다양한 인터류킨, 대식세포/과립구 콜로니 자극 인자, 예를 들어 GM-CSF, G-CSF, M-CSF, 시토카인 길항제, 예를 들어 항-TNF 항체, 항-인터류킨 항체, 가용성 인터류킨 수용체, 단백질 키나제 C 억제제 등.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있고 HIV에 대한 활성을 갖는 적합한 활성 치료제 또는 치료 성분의 예는 다음을 포함한다: 1) HIV 프로테아제 억제제, 예를 들어 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 로피나비르 + 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684 및 GW640385X, DG17, PPL-100, 2) 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 예를 들어 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀리드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, 및 TMC-120, TMC-278 (릴피비린), 에파비렌즈, BILR 355 BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 예를 들어 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, 라시비르 (-FTC), D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 포살부딘 티독실, 아프리시티빈 (AVX754), 암독소비르, KP-1461, 아바카비르 + 라미부딘, 아바카비르 + 라미부딘 + 지도부딘, 지도부딘 + 라미부딘, 4) 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, 예를 들어 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 에파비렌즈, 및 아데포비르, 5) HIV 인테그라제 억제제, 예를 들어 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 쿠에르세틴, 쿠에르세틴의 유도체, S-1360, 진테비르 (AR-177), L-870812, 및 L-870810, MK-0518 (랄테그라비르), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) gp41 억제제, 예를 들어 엔푸비르티드, 시푸비르티드, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, 로커스(Locus) gp41, CovX, 및 REP 9, 7) CXCR4 억제제, 예를 들어 AMD-070, 8) 진입 억제제, 예를 들어 SP01A, TNX-355, 9) gp120 억제제, 예를 들어 BMS-488043 및 블록아이드(BlockAide)/CR, 10) G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 예를 들어 임뮤니틴, 10) CCR5 억제제, 예를 들어 아플라비록, 비크리비록, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004 및 마라비록, 11) 인터페론, 예를 들어 PEG화 rIFN-알파 2b, PEG화 rIFN-알파 2a, rIFN-알파 2b, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인페르겐, 레비프, 록테론, AVI-005, PEG-인페르겐, PEG화 IFN-베타, 경구 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 인페르겐 + 액티뮨, IFN-오메가와 DUROS, 및 알부페론, 12) 리바비린 유사체, 예를 들어 레베톨, 코페구스, 레보비린, VX-497 및 비라미딘 (타리바비린), 13) NS5a 억제제, 예를 들어 A-831 및 A-689, 14) NS5b 폴리머라제 억제제, 예를 들어 NM-283, 발로피시타빈, R1626, PSI-6130 (R1656), HIV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, 및 XTL-2125, 15) NS3 프로테아제 억제제, 예를 들어 SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (텔라프레비르), ITMN-191, 및 BILN-2065, 16) 알파-글루코시다제 1 억제제, 예를 들어 MX-3253 (셀고시비르) 및 UT-231B, 17) 간보호제, 예를 들어 IDN-6556, ME 3738, 미토큐, 및 LB-84451, 18) HIV의 비-뉴클레오시드 억제제, 예를 들어 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체, 19) HIV 치료를 위한 기타 약물, 예를 들어 자닥신, 니타족사니드 (알리니아), BIVN-401 (비로스타트), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, 바비툭시맙, 오글루파니드, PYN-17, KPE02003002, 액틸론 (CPG-10101), KRN-7000, 시바시르, GI-5005, ANA-975 (이사토리빈), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, 및 NIM811, 19) 약동학 증진제, 예를 들어 BAS-100 및 SPI452, 20) RNAse H 억제제, 예를 들어 ODN-93 및 ODN-112, 21) 다른 항-HIV 작용제, 예를 들어 VGV-1, PA-457 (베비리마트), 앰플리겐, HRG214, 시톨린, 폴리문, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 HIV, BAY 50-4798, MDX010 (이플리무맙), PBS119, ALG889, 및 PA-1050040.
다시, 예를 들어, 하기하는 목록은 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 예시적인 HIV 항바이러스제 및 이것들의 상응하는 미국 특허 번호 (이러한 항바이러스제의 제조와 관련하여 참고로 포함됨)를 개시한다:
예시적인 HIV 항바이러스제 및 특허 번호
지아겐(Ziagen) (아바카비르 술페이트, US 5,034,394)
엡지콤(Epzicom) (아바카비르 술페이트/라미부딘, US 5,034,394)
헵세라 (아데포비르 디피복실, US 4,724,233)
아게네라제(Agenerase) (암프레나비르, US 5,646,180)
레야타즈(Reyataz) (아타자나비르 술페이트, US 5,849,911)
리스크립터(Rescriptor) (델라비르딘 메실레이트 US 5,563,142)
히비드(Hivid) (디데옥시시티딘; 잘시타빈, US 5,028,595)
비덱스(Videx) (디데옥시이노신; 디다노신, US 4,861,759)
수스티바(Sustiva) (에파비렌즈, US 5,519,021)
엠트리바(Emtriva) (엠트리시타빈, US 6,642,245)
렉시바(Lexiva) (포삼프레나비르 칼슘, US 6,436,989)
비루딘(Virudin); 트리압텐(Triapten); 포스카비르(Foscavir) (포스카르넷 나트륨, US 6,476,009)
크릭시반(Crixivan) (인디나비르 술페이트, US 5,413,999)
에피비르(Epivir) (라미부딘, US 5,047,407)
콤비비르(Combivir) (라미부딘/지도부딘, US 4,724,232)
알루비란(Aluviran) (로피나비르)
칼레트라(Kaletra) (로피나비르/리토나비르, US 5,541,206)
비라셉트(Viracept) (넬피나비르 메실레이트, US 5,484,926)
비라뮨(Viramune) (네비라핀, US 5,366,972)
노르비르(Norvir) (리토나비르, US 5,541,206)
인비라제(Invirase); 포르토바제(Fortovase) (사퀴나비르 메실레이트, US 5,196,438)
제리트(Zerit) (스타부딘, US 4,978,655)
트루바다(Truvada) (테노포비르 디소프록실 푸마레이트/엠트리시타빈, US 5,210,085)
압티부스(Aptivus) (티프라나비르)
레트로비르(Retrovir) (지도부딘; 아지도티미딘, US 4,724,232)
장애가 암인 경우, 적어도 1종의 다른 항암 요법과의 조합이 고려된다. 특히, 항암 요법에서는 다른 항신생물제 (화학요법제, 호르몬제 또는 항체 작용제를 포함함)와의 조합이 고려되며, 또한 수술 요법 및 방사선요법과의 조합도 고려된다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 투여 및 적어도 1종의 다른 암 치료 방법의 이용을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 조합 요법은 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물 및 적어도 1종의 기타 제약 활성 작용제, 바람직하게는 항신생물제의 투여를 포함한다. 화학식 I의 화합물(들) 및 기타 제약 활성 작용제(들)은 함께 또는 별개로 투여될 수 있고, 별개로 투여되는 경우에는 임의의 순서로 동시에 또는 순차적으로 (예를 들어, 투약법에 따라 상이한 날에 투여함) 임의의 편리한 경로로 투여될 수 있다. 화학식 II의 화합물(들) 및 기타 제약 활성 작용제(들)의 양 및 상대적인 투여 시간은 원하는 조합 치료 효과가 달성되도록 선택될 것이다.
한 실시양태에서, 추가의 항암 요법은 1종 이상의 추가의 항신생물제이다. 치료할 감수성 종양에 대한 활성을 갖는 임의의 항신생물제가 조합에 사용될 수 있다. 유용한 전형적인 항신생물제는 항-미세소관 작용제, 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 옥스아자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아, 및 트리아진; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물, 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항-폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 도입 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역치료제; 조기세포자멸제(proapoptotic agent); 및 세포 주기 신호전달 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
항-미세소관 또는 항-유사분열 작용제는 세포 주기의 M기 또는 유사분열기 동안 종양 세포의 미세소관에 대해 활성인 단계 특이적 작용제이다. 항-미세소관 작용제의 예는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
천연 공급원에서 유래된 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M기에서 작동하는 단계 특이적 항암제이다. 디테르페노이드는 미세소관과 결합하여 이 단백질의 β-튜불린 서브유닛을 안정화시킨다고 여겨진다. 이후, 상기 단백질의 분해가 억제되어 유사분열이 정지되고 세포 사멸이 일어난다고 여겨진다. 디테르페노이드의 예는 파클리탁셀 및 그의 유사체 도세탁셀을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
파클리탁셀은 (2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린을 갖는 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르로, 태평양 주목 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 생성물이고, 주사가능한 용액제 탁솔(TAXOL®)로 시판된다. 이것은 탁산 부류의 테르펜 구성원이다. 파클리탁셀은 미국에서 불응성 난소암의 치료 ([Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991], [McGuire et al., Ann. Intern, Med., 111:273, 1989]) 및 유방암의 치료 ([Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797, 1991])에서의 임상적 사용에 대해 승인을 받았다. 이것은 피부의 신생물 ([Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46]) 및 두경부 암종 ([Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990])의 치료를 위한 잠재적인 후보이다. 상기 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 ([Woo et al., Nature, 368:750, 1994]), 폐암 및 말라리아의 치료에 대한 잠재성을 보여준다. 환자를 파클리탁셀로 처치하면, 역치 농도 (50 nM) 초과의 투여 기간과 관련이 있는 ([Kearns, CM. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995]) 골수 저해 (다중 세포 계통, [Ignoff, RJ. et al., Cancer Chemotherapy Pocket GuideA 1998])가 야기된다.
도세탁셀은 5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트, 삼수화물을 갖는 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린, N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르로, 주사가능한 용액제 탁소테레(TAXOTERE®)로 시판된다. 도세탁셀은 유방암 치료용으로 처방된다. 도세탁셀은 유럽형 주목 나무의 침엽으로부터 추출된 천연 전구체, 10-데아세틸-바카틴 III을 사용하여 제조된 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클 식물로부터 유래된 단계 특이적 항신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜불린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기의 M기 (유사분열)에서 작용한다. 그 결과, 결합된 튜불린 분자는 미세소관으로 중합될 수 없다. 유사분열은 중기에서 정지되어 이후에 세포 사멸이 일어난다고 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
빈블라스틴, 빈카류코블라스틴 술페이트는 주사가능한 용액제 벨반(VELBAN®)으로 시판된다. 이것은 다양한 충실성 종양의 부차적인 요법으로서의 처방이 가능하지만, 주로 고환암 및 다양한 림프종, 예컨대 호지킨병; 및 림프구성 및 조직구성 림프종의 치료시에 처방된다. 골수억제가 빈블라스틴의 용량 제한 부작용이다. 빈크리스틴 (빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 술페이트)는 주사가능한 용액제 온코빈(ONCOVIN®)으로 시판된다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료시에 처방되며, 또한 호지킨 및 비-호지킨 악성 림프종에 대한 치료 요법에서의 용도도 발견되었다. 탈모증 및 신경학적 효과는 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이며, 그보다 덜한 정도의 골수억제 및 위장 점막염 효과가 발생한다.
비노렐빈은 3',4'-디데히드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:2)(염)]으로, 시판되는 주사가능한 용액제 비노렐빈 타르트레이트 (나벨빈(NAVELBINE®))는 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 충실성 종양, 특히 비-소세포 폐암, 진행성 유방암 및 호르몬 불응성 전립선암의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제, 예컨대 시스플라틴과 조합되어 처방된다. 골수억제가 비노렐빈의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
백금 배위 착물은 DNA와 상호작용하는 단계 비-특이적 항암제이다. 백금 착물은 종양 세포에 유입되고 수화되어 DNA와 가닥내 및 가닥간 가교를 형성하여 종양에 대한 유해한 생물학적 효과를 야기한다. 백금 배위 착물의 예는 옥살리플라틴, 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 시스플라틴은 시스-디암민디클로로백금으로, 주사가능한 용액제 플라티놀(PLATINOL®)로 시판된다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암 및 진행성 방광암의 치료시에 처방된다. 카르보플라틴은 백금, 디암민 [1,1-시클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O']로, 주사가능한 용액제 파라플라틴(PARAPLATIN®)으로 시판된다. 카르보플라틴은 주로 진행성 난소 암종의 1차 및 2차 치료시에 처방된다.
알킬화제는 단계 비-특이적 항암제 및 강력한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 DNA 분자의 친핵성 잔기, 예컨대 포스페이트, 아미노, 술피드릴, 히드록실, 카르복실 및 이미다졸 기를 통해 DNA에 대한 공유 결합을 알킬화에 의해 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 파괴하여 세포 사멸을 유도한다. 알킬화제의 예는 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란 및 클로람부실; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴; 및 트리아진, 예컨대 다카르바진을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 시클로포스파미드는 2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥스아자포스포린 2-옥시드 일수화물로, 주사가능한 용액제 또는 정제 시톡산(CYTOXAN®)으로 시판된다. 시클로포스파미드는 악성 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 멜팔란은 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌으로, 주사가능한 용액제 또는 정제 알케란(ALKERAN®)으로 시판된다. 멜팔란은 다발성 골수종 및 난소의 절제가능하지 않은 상피 암종의 고식적 치료용으로 처방된다. 골수 저해가 멜팔란의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 클로람부실은 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산으로, 정제 류케란(LEUKERAN®)으로 시판된다. 클로람부실은 만성 림프성 백혈병, 및 악성 림프종, 예컨대 림프육종, 거대 여포성 림프종, 및 호지킨병의 고식적 치료용으로 처방된다. 부술판은 1,4-부탄디올 디메탄술포네이트로, 정제 마일레란(MYLERAN®)으로 시판된다. 부술판은 만성 골수성 백혈병의 고식적 치료용으로 처방된다. 카르무스틴은 1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아로, 단일 바이알의 동결건조된 물질 비씨엔유(BiCNU®)로 시판된다. 카르무스틴은 뇌 종양, 다발성 골수종, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종의 고식적 치료용으로 단일 작용제로서 처방되거나 다른 작용제와 조합되어 처방된다. 다카르바진은 5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복스아미드로, 단일 바이알의 물질 DTIC-돔(DTIC-Dome®)으로 시판된다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료용으로 호지킨병의 부차적인 치료를 위한 다른 작용제와 조합되어 처방된다.
항생제인 항신생물제는 DNA와 결합하거나 DNA에 삽입되는 단계 비-특이적 작용제이다. 전형적으로, 이러한 작용은 안정적인 DNA 복합체 또는 가닥 파괴를 유도하고, 이로 인해 핵산의 통상적인 기능이 파괴되어 세포 사멸에 이르게 된다. 항생제인 항신생물제의 예는 악티노마이신, 예컨대 닥티노마이신, 안트로시클린, 예컨대 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 닥티노마이신은 또한 악티노마이신 D라고도 공지되어 있고, 주사가능한 형태 코스메겐(COSMEGEN®)으로 시판된다. 닥티노마이신은 빌름스 종양 및 횡문근육종의 치료용으로 처방된다. 다우노루비신은 (8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12-나프타센디온 히드로클로라이드로, 리포좀 주사가능한 형태 다우녹솜(DAUNOXOME®) 또는 주사가능한 형태 세루비딘(CERUBIDINE®)으로 시판된다. 다우노루비신은 급성 비-림프구성 백혈병 및 진행성 HIV 관련 카포시 육종의 치료시에 차도 유도를 위해 처방된다. 독소루비신은 (8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12-나프타센디온 히드로클로라이드로, 주사가능한 형태 루벡스(RUBEX®) 또는 아드리아마이신 RDF(ADRIAMYCIN RDF®)로서 시판된다. 독소루비신은 주로 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병의 치료용으로 처방되지만, 또한 일부 충실성 종양 및 림프종의 치료에도 유용한 성분이다. 블레오마이신은 균주 스트렙토마이세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus)로부터 단리된 세포독성 글리코펩티드 항생제의 혼합물로, 블레녹산(BLENOXANE®)으로 시판된다. 블레오마이신은 편평 세포 암종, 림프종, 및 고환암종의 고식적 치료용으로 단일 작용제로서 처방되거나 다른 작용제와 조합되어 처방된다.
토포이소머라제 II 억제제는 에피포도필로톡신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에피포도필로톡신은 맨드레이크(mandrake) 식물로부터 유래된 단계 특이적 항신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 3원 복합체를 형성함으로써 세포 주기의 S 및 G2 기에서 세포에 영향을 미쳐 DNA 가닥 파괴를 야기한다. 가닥 파괴가 축적된 후에 세포 사멸이 일어난다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에토포시드는 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드]로, 주사가능한 용액제 또는 캡슐제 베페시드(VePESID®)로서 시판되고, 일반적으로 VP-16으로 공지되어 있다. 에토포시드는 고환암 및 비-소세포 폐암의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 테니포시드는 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-테닐리덴-β-D-글루코피라노시드]로, 주사가능한 용액제 부몬(VUMON®)으로 시판되고, 일반적으로 VM-26으로 공지되어 있다. 테니포시드는 소아의 급성 백혈병 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다.
항대사물인 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S기 (DNA 합성)에 작용하는 단계 특이적 항신생물제이다. 따라서, S기가 진행되지 않고 세포 사멸이 일어난다. 항대사물인 항신생물제의 예는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌 및 겜시타빈을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 5-플루오로우라실은 5-플루오로-2,4-(1H,3H)-피리미딘디온으로, 플루오로우라실로서 시판된다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제를 유도하고, 또한 RNA와 DNA 둘다에 혼입된다. 이 결과는 전형적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장의 암종 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 다른 플루오로피리미딘 유사체는 5-플루오로 데옥시유리딘 (플록스유리딘) 및 5-플루오로데옥시유리딘 모노포스페이트를 포함한다.
시타라빈은 4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논으로, 시토사르-유(CYTOSAR-U®)로서 시판되고, 통상적으로 Ara-C로 공지되어 있다. 시타라빈은, 이것을 성장하는 DNA 쇄 내로 말단 혼입시켜서 DNA 쇄 연장을 억제함으로써 S기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다고 여겨진다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 다른 시티딘 유사체는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘 (겜시타빈)을 포함한다. 메르캅토퓨린은 1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온 일수화물로, 퓨린톨(PURINETHOL®)로 시판된다. 메르캅토퓨린은 아직 규명되지 않은 메카니즘을 통해 DNA 합성을 억제함으로써 S기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 메르캅토퓨린은 급성 백혈병의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 유용한 메르캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다. 티오구아닌은 2-아미노-1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온으로, 타블로이드(TABLOID®)로 시판된다. 티오구아닌은 아직 규명되지 않은 메카니즘을 통해 DNA 합성을 억제함으로써 S기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 다른 퓨린 유사체는 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 클라드리빈을 포함한다. 겜시타빈은 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘 모노히드로클로라이드 (β-이성질체)로, 겜자르(GEMZAR®)로 시판된다. 겜시타빈은 G1/S 경계를 통한 세포의 진행을 차단함으로써 S기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 겜시타빈은 국소 진행성 비-소세포 폐암의 치료시에 시스플라틴과 조합되어 처방되고, 국소 진행성 췌장암의 치료시에 단독으로 처방된다. 메토트렉세이트는 N-[4[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산으로, 메토트렉세이트 나트륨으로 시판된다. 메토트렉세이트는 퓨린 뉴클레오티드 및 티미딜레이트의 합성에 필요한 디히드로폴산 리덕타제의 억제를 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제함으로써 S기에서 특이적으로 세포 단계 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 유방, 머리, 목, 난소 및 방광의 암종 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다.
캄프토테신, 예를 들어 캄프토테신 및 캄프토테신 유도체가 토포이소머라제 I 억제제로서 이용가능하거나 개발 중에 있다. 캄프토테신 세포독성 활성은 그의 토포이소머라제 I 억제 활성과 관련이 있다고 여겨진다. 캄프토테신의 예는 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기 기재된 다양한 광학 형태의 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이리노테칸 HCl은 (4S)-4,11-디에틸-4-히드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노)카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 히드로클로라이드로, 주사가능한 용액제 캄프토사르(CAMPTOSAR®)로 시판된다. 이리노테칸은 그의 활성 대사물 SN-38과 함께 토포이소머라제 I-DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 세포독성은 토포이소머라제 I:DNA:이리노테칸 또는 SN-38의 3원 복합체와 복제 효소의 상호작용에 의해 초래되는, 회복할 수 없는 이중 가닥 파괴의 결과로서 발생한다고 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료용으로 처방된다. 토포테칸 HCl은 (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드로, 주사가능한 용액제 하이캄틴(HYCAMTIN®)으로 시판된다. 토포테칸은 토포이소머라제 I-DNA 복합체에 결합하고, DNA 분자의 비틀림 변형에 대한 반응으로 토포이소머라제 I에 의해 유발되는 단일 가닥 파괴가 다시 라이게이션되는 것을 저해하는 캄프토테신의 유도체이다. 토포테칸은 난소암 및 소세포 폐암의 전이성 암종의 2차 치료용으로 처방된다.
호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들)과 암의 성장 및/또는 성장의 결여 사이에 관계가 있는 암을 치료하는데 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예는 아드레노코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 프레드니솔론 (소아에서의 악성 림프종 및 급성 백혈병 치료에 유용함); 아미노글루테티미드 및 기타 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄 (부신피질 암종, 및 에스트로겐 수용체 함유 호르몬 의존적 유방 암종의 치료에 유용함); 프로게스트린, 예컨대 메게스트롤 아세테이트 (호르몬 의존적 유방암 및 자궁내막 암종의 치료에 유용함); 에스트로겐, 안드로겐, 및 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 5α-리덕타제, 예컨대 피나스테리드 및 두타스테리드 (전립선 암종 및 양성 전립선 비대증의 치료에 유용함); 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 및 또한 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제 (SERMS), 예컨대 미국 특허 번호 5,681,835, 5,877,219, 및 6,207,716에 기재된 것들 (호르몬 의존적 유방 암종 및 기타 감수성 암의 치료에 유용함); 및 전립선 암종의 치료를 위한 황체형성 호르몬 (LH) 및/또는 여포 자극 호르몬 (FSH)의 방출을 자극하는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 및 그의 유사체, 예를 들어 LHRH 효능제 및 길항제, 예컨대 고세렐린 아세테이트 및 루프롤리드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
신호 도입 경로 억제제는 세포내 변화를 일으키는 화학적 과정을 차단하거나 억제하는 억제제이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 이러한 변화는 세포 증식 또는 분화이다. 본 발명에 유용한 신호 도입 억제제는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스포티딜 이노시톨-3-키나제, myo-이노시톨 신호전달, 및 Ras 종양유전자의 억제제를 포함한다.
여러 단백질 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 관여하는 다양한 단백질 내의 특정 티로실 잔기의 인산화를 촉매한다. 이러한 단백질 티로신 키나제는 수용체 또는 비-수용체 키나제로 넓게 분류될 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 티로신 키나제 도메인을 갖는 막횡단 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 관여하며, 일반적으로 성장 인자 수용체라 불린다. 예를 들어 과다발현 또는 돌연변이에 의한 이들 키나제 대부분의 부적절하거나 제어되지 않는 활성화, 즉 이상 키나제 성장 인자 수용체 활성은 제어되지 않는 세포 성장을 초래하는 것으로 나타났다. 따라서, 이러한 키나제의 이상 활성은 악성 조직 성장과 관련이 있었다. 따라서, 이러한 키나제의 억제제는 암 치료 방법을 제공할 수 있다. 성장 인자 수용체는 예를 들어 표피 성장 인자 수용체 (EGFr), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFr), 이뮤노글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동성 도메인을 갖는 티로신 키나제 (TIE-2), 인슐린 성장 인자-I (IGFI) 수용체, 대식세포 콜로니 자극 인자 (cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체, Trk 수용체 (TrkA, TrkB 및 TrkC), 에프린 (eph) 수용체, 및 RET 원종양 유전자를 포함한다. 여러가지 성장 수용체 억제제가 개발 중에 있고, 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능을 억제하는 작용제는 예를 들어 문헌 [Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818], [Shawver et al., DDT Vol 2, No. 2 February 1997] 및 [Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신 키나제는 비-수용체 티로신 키나제라 불린다. 본 발명에 유용한 비-수용체 티로신 키나제는 항암 약물의 표적 또는 잠재적 표적이고, cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (국소 접합 키나제), 브루톤스(Brutons) 티로신 키나제, 및 Bcr-Abl을 포함한다. 이러한 비-수용체 키나제 및 비-수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 작용제는 예를 들어 문헌 [Sinh, S. and Corey, S. J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80] 및 [Bolen, J. B., Brugge, J. S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404]에 기재되어 있다. SH2/SH3 도메인 차단제는 다양한 효소 또는 어댑터 단백질, 예를 들어 PI3-K p85 서브유닛, Src 부류 키나제, 어댑터 분자 (She, Crk, Nek, Grb2) 및 Ras-GAP에서의 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 파괴하는 작용제이다. 항암 약물에 대한 표적으로서의 SH2/SH3 도메인은 문헌 [Smithgall, T. E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32]에 논의되어 있다.
MAP 키나제 캐스케이드 차단제를 포함하는 세린/트레오닌 키나제 억제제는 Raf 키나제 (rafk), 유사분열촉진인자 또는 세포외 조절되는 키나제 (MEK) 및 세포외 조절되는 키나제 (ERK)의 차단제; 및 단백질 키나제 C 부류 구성원 차단제, 예를 들어 PKC (알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 이오타, 제타), IkB 키나제 부류 (IKKa, IKKb), PKB 부류 키나제, akt 키나제 부류 구성원 및 TGF 베타 수용체 키나제의 차단제를 포함한다. 이러한 세린/트레오닌 키나제 및 그의 억제제는 하기 문헌에 기재되어 있다:
포스포티딜 이노시톨-3 키나제 부류 구성원의 억제제, 예를 들어 PI3-키나제, ATM, DNA-PK 및 Ku의 차단제 역시 본 발명에 유용하다. 이러한 키나제는 하기 문헌에 논의되어 있다:
또한, Myo-이노시톨 신호전달 억제제, 예컨대 포스포리파제 C 차단제 및 Myo-이노시톨 유사체 역시 본 발명에 유용하다. 이러한 신호 억제제는 하기 문헌에 기재되어 있다:
신호 도입 경로 억제제의 또 다른 군은 Ras 종양유전자의 억제제이다. 이러한 억제제는 파르네실트랜스퍼라제, 게라닐-게라닐 트랜스퍼라제 및 CAAX 프로테아제의 억제제 및 또한 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역요법을 포함한다. 이러한 억제제는 야생형 돌연변이체 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 차단함으로써 항증식제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. Ras 종양유전자 억제는 하기 문헌에서 논의되어 있다:
상기 언급된 바와 같이, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제도 신호 도입 억제제로서 작용할 수 있다. 이러한 군의 신호 도입 경로 억제제는 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 인간화 항체, 예를 들어 임클론(Imclone) C225 EGFR 특이적 항체 (문헌 [Green, M. C. et al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286] 참조); 헤르셉틴(Herceptin®) erbB2 항체 (문헌 [Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183] 참조); 및 2CB VEGFR2 특이적 항체 (문헌 [Brekken, R.A. et al., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124] 참조)의 사용을 포함한다.
항혈관신생제, 예를 들어 비-수용체 키나제 혈관신생 억제제 또한 유용할 수 있다. 항혈관신생제의 예는 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 [아바스틴(Avastin™)], 및 기타 메카니즘으로 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 엔도스타틴 및 안지오스타틴))이다.
면역치료 요법에서 사용되는 작용제 역시 화학식 I의 화합물과 조합되어 유용할 수 있다. 면역요법 접근법의 예는 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토카인, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 사용한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키는 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 시토카인-형질감염된 수지상 세포를 사용한 접근법, 시토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용한 접근법, 및 항-이디오형 항체를 사용한 접근법이다.
조기세포자멸 요법에 사용되는 작용제 (예를 들어, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드) 역시 본 발명의 조합물에 사용될 수 있다.
세포 주기 신호전달 억제제는 세포 주기의 제어에 관여하는 분자를 억제한다. 시클린 의존적 키나제 (CDK)라 불리는 단백질 키나제 부류, 및 이것들과 시클린이라 불리는 단백질 부류와의 상호작용은 진핵 세포 주기를 통한 진행을 제어한다. 여러가지 시클린/CDK 복합체의 조화된 활성화 및 불활성화는 세포 주기를 통한 정상적인 진행에 필요하다. 세포 주기 신호전달의 몇가지 억제제가 개발 중에 있다. 예를 들어, CDK2, CDK4 및 CDK6을 포함하는 시클린 의존적 키나제 및 이것들에 대한 억제제의 예는 예를 들어 문헌 [Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230]에 기재되어 있다.
폐 장애의 치료 또는 예방을 위해, 천식, COPD, 기관지염 등의 치료에 잠재적인 용도를 가져서 추가의 치료제로서 유용한 항콜린 작용제는 인간의 COPD에서 콜린성 긴장의 제어를 위한 치료 효능을 나타낸 무스카린성 수용체의 길항제 (특히, M3 아형의 길항제)를 포함한다 ([Witek, 1999]):
1-{4-히드록시-1-[3,3,3-트리스-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-피롤리딘-2-카르보닐}-피롤리딘-2-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미드; 3-[3-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-8-이소프로필-8-메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 (이프라트로퓸-N,N-디에틸글리시네이트); 1-시클로헥실-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (솔리페나신); 2-히드록시메틸-4-메탄술피닐-2-페닐-부티르산 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (레바트로페이트(Revatropate)); 2-{1-[2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐-아세트아미드 (다리페나신); 4-아제판-1-일-2,2-디페닐-부티르아미드 (부제피드(Buzepide)); 7-[3-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-9-에틸-9-메틸-3-옥사-9-아조니아-트리시클로[3.3.1.02,4]노난 (옥시트로퓸-N,N-디에틸글리시네이트); 7-[2-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아-트리시클로[3.3.1.02,4]노난 (티오트로퓸-N,N-디에틸글리시네이트); 디메틸아미노-아세트산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐-프로필)-4-메틸-페닐 에스테르 (톨테로딘-N,N-디메틸글리시네이트); 3-[4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일-에틸)-피롤리디늄; 1-[1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온; 1-시클로옥틸-3-(3-메톡시-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1-페닐-프로프-2-인-1-올; 3-[2-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시]-1-(3-페녹시-프로필)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 (아클리디늄-N,N-디에틸글리시네이트); 또는 (2-디에틸아미노-아세톡시)-디-티오펜-2-일-아세트산 1-메틸-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-일 에스테르; 천식, COPD 및 기관지염에서의 기관지수축을 치료하는데 사용되는 베타-2 효능제, 예를 들어 살메테롤 및 알부테롤; 천식을 위한 항-염증성 신호 도입 조절제.
천식의 폐 상태와 관련하여, 당업자는 천식이 염증전 세포, 대개는 호산구 및 활성화된 T-림프구가 기관지 점막 및 점막하층으로 침윤하여 야기되는 기도의 만성 염증성 질환이라는 것을 알고 있다. 이들 염증전 세포에 의한 강력한 화학적 매개자, 예를 들어 시토카인의 분비는 점막 투과성과 점액 생성을 변경시키고 평활근 수축을 야기한다. 모든 이러한 인자는 광범위하게 다양한 자극성있는 자극에 대한 기도의 반응성을 증가시킨다 ([Kaliner, 1988]). 신호 도입 경로의 표적화는 염증성 질환 치료에 주목받는 접근법이고, 동일 경로가 통상적으로 여러 세포 유형에 관여하고 여러 조화된 염증 과정을 조절하기 때문에 이것의 조절제는 광범위한 스펙트럼의 유익한 효과의 가능성을 갖는다. 다중 염증성 신호는 제한된 수의 신호 도입 경로 (대부분은 키나제의 캐스케이드에 관여함)를 활성화하는 다양한 세포 표면 수용체를 활성화시킨다. 이후, 이들 키나제는 다중 염증성 유전자를 조절하는 전사 인자를 활성화시킬 수 있다. "항-염증성 신호 도입 조절제" (본원에서는 AISTM이라 지칭됨), 예를 들어 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, PDE-4, PDE-5 또는 PDE-7 특이적 억제제), 전사 인자 억제제 (예를 들어, IKK 억제를 통해 NFκB를 차단하는 것) 또는 키나제 억제제 (예를 들어, P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR 또는 Syk를 차단하는 것)를 적용하는 것은, 이들 소분자가 제한된 수의 공통적인 세포내 경로 (항-염증성 치료적 개입에 중요 지점인 신호 도입 경로)를 표적으로 하기 때문에 염증을 종식시키는 타당한 접근법이다 (문헌 [P.J. Barnes, 2006]에서의 검토 참조).
추가의 치료제는 다음을 포함한다: 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (P38 Map 키나제 억제제 ARRY-797); 3-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-벤즈아미드 (PDE-4 억제제 로플루밀라스트(Roflumilast)); 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐-에틸]-피리딘 (PDE-4 억제제 CDP-840); N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)-8-[(메틸술포닐)아미노]-1-디벤조푸란카르복스아미드 (PDE-4 억제제 오글레밀라스트(Oglemilast)); N-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소-아세트아미드 (PDE-4 억제제 AWD 12-281); 8-메톡시-2-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-카르복실산 (3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-아미드 (PDE-4 억제제 Sch 351591); 4-[5-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄술피닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 (P38 억제제 SB-203850); 4-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(3-페닐-프로필)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-인-1-올 (P38 억제제 RWJ-67657); 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-시클로헥산카르복실산 2-디에틸아미노-에틸 에스테르 (실로밀라스트(Cilomilast)의 2-디에틸-에틸 에스테르 전구약물, PDE-4 억제제); (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-아민 (게피티닙(Gefitinib), EGFR 억제제); 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드 (이마티닙(Imatinib), EGFR 억제제).
추가로, 천식은 염증전 세포, 대개는 호산구 및 활성화된 T-림프구가 기관지 점막 및 점막하층으로 침윤하여 야기되는 기도의 만성 염증성 질환이다 ([Poston, Am. Rev. Respir. Dis., 145 (4 Pt 1), 918-921, 1992], [Walker, J. Allergy Clin. Immunol., 88 (6), 935-42, 1991]). 이들 염증전 세포에 의한 강력한 화학적 매개자, 예를 들어 시토카인의 분비는 점막 투과성과 점액 생성을 변경시키고 평활근 수축을 야기한다. 모든 이러한 인자는 광범위하게 다양한 자극성있는 자극에 대한 기도의 반응성을 증가시킨다 ([Kaliner, "Bronchial asthma, Immunologic diseases" E. M. Samter, Boston, Little, Brown and Company: 117-118. 1988]).
글루코코르티코이드는 1950년에 천식 요법으로서 최초로 도입되었고 ([Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950]), 여전히 상기 질환에 있어서 가장 강력하고 지속적으로 효과적인 요법이지만, 이것의 작용 메카니즘은 아직 완전히 이해되지 않고 있다 ([Morris, J. Allergy Clin. Immunol., 75 (1 Pt) 1-13, 1985]). 불행하게도, 경구 글루코코르티코이드 요법은 심각한 바람직하지 않은 부작용, 예컨대 중심성 비만, 고혈압, 녹내장, 글루코스 불내성, 백내장 형성의 가속화, 골 무기질 손실, 및 심리적 효과와 관련이 있고, 모두가 이것의 장기적인 치료제로서의 사용을 제한한다 ([Goodman and Gilman, 10th edition, 2001]). 전신 부작용에 대한 해결책은 스테로이드 약물을 염증 부위에 직접 전달하는 것이다. 경구 스테로이드의 심각한 역효과를 완화시키기 위해서 흡입용 코르티코스테로이드 (ICS)가 개발되었다. ICS는 천식에서의 염증 제어에 매우 효과적이지만, 이것은 폐에서 최적의 작용 부위에 정확하게 전달되지 못하고 입 및 인두에서 원치않는 부작용 (칸디다증, 인후염, 발성장애)을 야기한다. 흡입용 β2-아드레노수용체 효능제 기관지확장제, 예컨대 포르모테롤 또는 살메테롤과 ICS의 조합물 역시 천식 및 COPD와 관련이 있는 기관지수축 및 염증 둘다를 치료하는데 사용된다 (각각, 심비코르트(Symbicort®) 및 아드바이르(Advair®)). 그러나, 이러한 조합물은 전신 흡수로 인해 ICS 및 β2-아드레노수용체 효능제 둘다의 부작용 (빈맥, 심실성 율동장애, 저칼륨혈증)을 갖는데, 이는 주로 2종의 작용제 어느 것도 폐에서 최적의 작용 부위로 전달되지 못하기 때문이다. ICS 및 β2-효능제의 유해 부작용 프로파일과 관련된 모든 문제점 및 단점을 고려할 때, 상호적 스테로이드-β2-효능제 전구약물을 제공하여 스테로이드 및 β2-효능제가 폐에 도달할 때까지는 이들 전구약물 둘다의 약리 특성을 차폐시켜서 ICS의 구인두 부작용 및 β2-효능제의 심혈관 부작용을 완화시키는 것이 매우 유리할 것이다. 한 측면에서, 이러한 상호적 스테로이드-β2-효능제 전구약물은 기관지내 공간으로 효과적으로 전달되어 폐 효소의 작용에 의해 활성 약물로 전환되어서 염증 및 기관지수축 부위에 2종의 약물 모두 치료량으로 전달될 것이다. 조합 요법을 위한 항염증제는 덱사메타손, 덱사메타손 인산나트륨, 플루오로메톨론, 플루오로메톨론 아세테이트, 로테프레드놀, 로테프레드놀 에타보네이트, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 플루드로코르티손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 베타메타손, 베클로메타손 디프로프리오네이트, 메틸프레드니솔론, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루니솔리드, 플루오코르틴-21-부틸레이트, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 부데소니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드, 또는 이것들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
특정 항원에 대한 면역 반응은 백신 아주반트로 공지된 면역 강화제의 사용을 통해 증진될 수 있다. 면역학적 아주반트에 관한 논의는 문헌 ["Current Status of Immunological Adjuvants", Ann. Rev. Immunol., 1986, 4, pp. 369-388] 및 ["Recent Advances in Vaccine Adjuvants and Delivery Systems" by D. T. O'Hagan and N. M. Valiante]에서 찾을 수 있다. U.S. 4,806,352, 5,026,543 및 5,026,546의 개시내용은 특허 문헌에 기재된 다양한 백신 아주반트를 기술한다. 이들 참조문헌 각각은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 단독으로 또는 항원 및/또는 기타 작용제와 조합하여 투여하여 백신을 투여하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 합성 펩티드, 박테리아 또는 바이러스 항원과 같은 공급원으로부터의 항원성 에피토프를 사용한 백신에 대한 면역 반응은 화학식 II의 화합물의 공동-투여에 의해 증진된다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 항원 및 화학식 II의 화합물을 포함하는, 상기 1종 이상의 항원에 대한 세포 매개 반응 자극에 효과적인 면역원성 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 항원에 대한 면역 반응을 증진시키기 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 다른 실시양태는 면역 자극을 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 II의 화합물의 용도, 및 동시 투여, 별개의 투여 또는 순차적 투여를 위한 또 다른 작용제, 예컨대 항원의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, (a) 화학식 II의 화합물 및 (b) 항원을 포함하고, 여기서 (a) 및 (b)는 혼합물이거나 별개의 조성물인 제약 제제가 제공된다. 이러한 실시양태는 동시 투여, 별개의 투여 또는 순차적 투여를 위한 것이다. 별개의 조성물인 경우, 화학식 II의 화합물은 원한다면 통상적인 비독성 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 포함하는 투여량 단위 제제로서 장내, 경구, 비경구, 설하, 피내, 흡입 분무에 의해, 직장 또는 국소 투여될 수 있다. 예를 들어, 적합한 투여 방식은 경구, 피하, 경피, 경점막, 이온영동적(iontophoretic), 정맥내, 근육내, 복강내, 비내, 피하, 직장 등을 포함한다. 국소 투여는 또한 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치의 이용을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 비경구라는 용어는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 경구, 국소, 비측, 직장, 흡입 또는 주사에 의해 투여될 수도 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 항원의 생성을 위한 폴리클로날 활성화제로서 이용된다. 더욱 특히, 본 발명은 화학식의 화합물을 불멸화된 기억 B 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 원하는 항원 특이성을 갖는 모노클로날 항체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이로 인해 생성된 모노클로날 항체 또는 그의 단편은 질환의 치료, 질환의 예방 또는 질환의 진단에 사용될 수 있다.
화학식 II의 화합물을 포함하는 본 발명의 백신 또는 면역원성 조성물은 1종 이상의 면역조절제와 함께 투여될 수 있다. 특히, 조성물은 또 다른 아주반트를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 아주반트는 칼슘 또는 알루미늄 염, 예를 들어 AlK(SO4)2, Al(OH)3, AlPO4, 또는 이것들의 조합물과 같은 무기질 함유 조성물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 아주반트는 오일-에멀젼, 특히 초미세 수중유 에멀젼, 예컨대 WO 90/14837, US 6,299,884 및 US 6,452,325에 기재된 것들을 포함한다. 다른 아주반트는 사포닌 제제, 예컨대 QS7, QS17, QS18, QS21, QH-A, QH-B 및 QH-C를 포함하고, US 5,057,540 및 문헌 [Barr, et al., Advanced Drug Delivery Reviews (1998), 32:247-271]을 참조한다. 다른 아주반트는 비로솜 및 바이러스 유사 입자 (VLP) ([Gluck, et al., Vaccine (2002) 20:B10-B16], US 20090263470); 박테리아 또는 미생물 유도체, 지질 A 유도체, 면역자극 올리고뉴클레오티드, ADP-리보실화 독소 및 그의 해독된 유도체, 생체접합체 및 점막접착제, 마이크로입자, 리포좀, 폴리파스파젠 (PCPP), 및 기타 소분자 면역강화제를 포함한다. 상기 명명된 아주반트 중 1종 이상을 화학식 II의 화합물과의 백신 조합물에 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 면역원성 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이고, 여기서 면역원성 조성물은 한 실시양태에서 1종 이상의 아주반트 및 본원에 기재된 바와 같은 항원을 화학식 II의 화합물과 조합하여 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역원성 조성물은 면역 반응 자극에 효과적인 양으로 대상체에게 투여된다. 유효량을 구성하는 양은 특히 사용되는 특정 면역원성 조성물, 투여되는 특정 아주반트 화합물 및 그의 양, 증진될 면역 반응 (체액성 또는 세포 매개), 면역계의 상태 (예를 들어, 저해, 저하, 자극), 및 원하는 치료 결과에 따라 달라진다. 따라서, 면역원성 조성물의 유효량을 구성하는 양을 일반적으로 설명하는 것은 적절치 않다. 그러나, 당업자는 이러한 인자를 적당히 고려하여 적절량을 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명의 면역원성 조성물은 백신의 제조에 사용될 수 있다. 적합한 백신은 체액성 또는 세포 매개 면역 반응 중 어느 하나 또는 둘다를 작동시키는 임의의 물질을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 백신은 살아있는 바이러스 및 박테리아 항원 및 불활성화된 바이러스, 종양-유래, 원충성, 유기체-유래, 진균, 및 박테리아 항원, 톡소이드, 독소, 폴리사카라이드, 단백질, 당단백질, 펩티드 등을 포함할 수 있다.
화학식 II의 화합물의 조성물은 본 발명의 치료, 예방 또는 진단 방법에 사용하기 위해서 1종 이상의 항원과 함께 투여될 수 있다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 이들 조성물은 병원체에 의해 야기되는 감염을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 이러한 조성물은 또한 상기 기재된 바와 같이 아주반트와 조합될 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 항원은 박테리아 항원, 바이러스 항원, 진균 항원, 성병 (STD)으로부터의 항원, 호흡 관련 항원, 소아 백신 항원, 노인 또는 면역손상 개체에서의 사용에 적합한 항원, 청년기 백신에서의 사용에 적합한 항원, 및 종양 항원을 포함하는 1종 이상의 항원을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 출원은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 추가의 활성 작용제, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 개시한다. 또 다른 실시양태에서, 본 출원은 단위 투여 형태로 2종 이상의 치료제를 함유하는 조합 제약 작용제를 제공한다. 따라서, 본 발명의 임의의 화합물을 1종 이상의 다른 활성 작용제와 단위 투여 형태로 조합하는 것도 가능하다.
조합 요법은 동시 또는 순차적 방식으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 활성 작용제의 공동-투여는 일반적으로 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 활성 작용제를 동시 투여 또는 순차적 투여하여 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 활성 작용제가 둘다 환자의 신체 내에 존재하도록 하는 것을 지칭한다.
공동-투여는 단위 투여량의 본 발명의 화합물을 단위 투여량의 1종 이상의 다른 활성 작용제의 투여 이전 또는 투여 이후에 투여하는 것을 포함하고, 예를 들어 1종 이상의 다른 활성 작용제를 투여한지 수초, 수분 또는 수시간 이내에 본 발명의 화합물을 투여하는 것이다. 예를 들어, 단위 용량의 본 발명의 화합물이 먼저 투여된 후 수초 또는 수분 이내에 단위 용량의 1종 이상의 다른 활성 작용제가 투여될 수 있다. 대안적으로, 단위 용량의 1종 이상의 다른 활성 작용제가 먼저 투여된 후 수초 또는 수분 이내에 단위 용량의 본 발명의 화합물이 투여될 수 있다. 일부 경우에, 단위 용량의 본 발명의 화합물을 먼저 투여한 후 어느 정도 기간의 시간 (예를 들어, 1시간 내지 12시간)이 지난 후 단위 용량의 1종 이상의 다른 활성 작용제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에, 단위 용량의 1종 이상의 다른 활성 작용제를 먼저 투여한 후 어느 정도 기간의 시간 (예를 들어, 1시간 내지 12시간)이 지난 후 단위 용량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 바람직할 수 있다.
조합 요법은 "상승작용" 및 "상승작용 효과"를 제공할 수 있고, 즉 활성 성분들이 함께 사용되는 경우에 달성되는 효과가 이들 화합물이 별개로 사용될 때 달성되는 효과의 합보다 더 우수할 수 있다. 상승작용 효과는 (1) 활성 성분들이 공동 제제화되어 조합된 제제로서 동시에 투여 또는 전달되는 경우, (2) 활성 성분들이 교대로 또는 별개의 제제로서 대등하게 전달되는 경우, 또는 (3) 활성 성분들이 일부 다른 방식으로 제공되는 경우에 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달되는 경우의 상승작용 효과는 화합물들이 예를 들어 별개의 정제, 환제 또는 캡슐제로 또는 별개의 시린지에서의 상이한 주사에 의해 순차적으로 투여 또는 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 유효 투여량의 각 활성 성분이 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되지만, 조합 요법에서는 유효 투여량의 2종 이상의 활성 성분들이 함께 투여된다.
치료 방법
본원에서 사용된 바와 같이, "효능제"는 그의 결합 파트너, 전형적으로는 수용체를 자극하는 물질이다. 자극은 특정 검정과 관련하여 정의되거나, 또는 당업자가 알고 있는 바와 같이 실질적으로 유사한 환경하에 특정 결합 파트너의 "효능제" 또는 "길항제"로서 수용되는 인자 또는 물질과 비교하는 논의로부터 문헌에서 명백할 수 있다. 자극은 효능제 또는 부분 효능제와 결합 파트너의 상호작용으로 유도되는 특정 효과 또는 기능에 있어서의 증가와 관련하여 정의될 수 있고, 알로스테릭(allosteric) 효과를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "길항제"는 그의 결합 파트너, 전형적으로는 수용체를 억제하는 물질이다. 억제는 특정 검정과 관련하여 정의되거나, 또는 당업자가 알고 있는 바와 같이 실질적으로 유사한 환경하에 특정 결합 파트너의 "효능제" 또는 "길항제"로서 수용되는 인자 또는 물질과 비교하는 논의로부터 문헌에서 명백할 수 있다. 억제는 길항제와 결합 파트너의 상호작용으로 유도되는 특정 효과 또는 기능에 있어서의 감소와 관련하여 정의될 수 있고, 알로스테릭 효과를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "부분 효능제" 또는 "부분 길항제"는 그의 결합 파트너에 대한 자극 또는 억제 각각을 완전히 또는 완벽하게 각각 효능성 또는 길항성은 아닌 수준으로 제공하는 물질이다. 자극 및 이에 따라 억제는 효능제, 길항제 또는 부분 효능제로 정의될 임의의 물질 또는 물질의 카테고리에 대해 내재적으로 정의된다는 것이 인식될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "내재적 활성" 또는 "효능"은 결합 파트너 복합체의 생물학적 효과에 대한 몇가지 측정치와 관련이 있다. 수용체 약리와 관련하여, 내재적 활성 또는 효능이 정의되어야 하는 내용은 결합 파트너 (예를 들어, 수용체/리간드) 복합체의 물질 및 특정 생물학적 결과와 관련이 있는 활성에 대한 고찰에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 일부 환경에서는, 내재적 활성이 관련된 특정 2차 메신저 시스템에 따라 달라질 수 있다. 이와 같은 내용상 특정 평가가 적절한 경우 및 이것들이 본 발명의 내용과 어떻게 관련이 있을지는 당업자에게 명백할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 수용체의 조정은 수용체의 효능작용, 부분적 효능작용, 길항작용, 부분적 길항작용 또는 역 효능작용을 포함한다.
당업자가 알고 있는 바와 같이, 바이러스 감염, 예컨대 HCV, HBV 또는 HIV 감염을 치료하는 경우에 이러한 치료는 다양한 방법으로 특징규명될 수 있고 다양한 종점으로 측정될 수 있다. 본 발명의 범위는 모든 이러한 특징규명을 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 방법은 인간에서 바이러스 감염의 다중 에피토프에 대한 면역 반응을 유도하는데 사용될 수 있다. 바이러스 감염에 대한 면역 반응의 유도는 면역 반응이 일어났는지의 여부를 결정하는 것과 관련하여 당업자에게 공지된 임의의 기술을 이용하여 평가될 수 있다. 본 발명에 적합한 면역 반응 검출 방법은 특히 대상체의 혈청 중 바이러스 존재량 또는 항원의 감소 검출, IFN-감마-분비 펩티드 특이적 T 세포의 검출, 및 1종 이상의 간 효소, 예컨대 알라닌 트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 트랜스퍼라제 (AST)의 수준 증가의 검출을 포함한다. 한 실시양태에서, IFN-감마-분비 펩티드 특이적 T 세포의 검출은 엘리스포트(ELISPOT) 검정을 이용하여 수행된다. 또 다른 실시양태는 HBV 감염과 관련된 바이러스 존재량의 감소, 예를 들어 PCR 시험으로 측정한 감소를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체에게 치료 유효량의 화학식 Ia, II 또는 IIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, B형 간염 바이러스 감염 또는 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 상기 인간 대상체는 만성 B형 간염 감염 또는 만성 C형 간염 감염으로 고통을 받지만, 본 발명의 범위 내에는 HBV 또는 HCV로 급성 감염된 사람들의 치료도 포함된다.
본 발명에 따른 치료는 전형적으로 HBV 또는 HCV에 감염된 인간에서 각각 HBV 또는 HCV에 대한 면역 반응의 자극 및 이후 상기 감염된 인간에서 HBV 또는 HCV 바이러스 존재량의 감소를 야기한다. 면역 반응의 예는 항체 (예를 들어, IgG 항체)의 생성 및/또는 면역계의 활성을 조정하는 시토카인, 예컨대 인터페론의 생성을 포함한다. 면역계 반응은 새로 유도된 반응일 수도 있고, 기존의 면역 반응의 부스팅일 수도 있다. 특히, 면역계 반응은 1종 이상의 HBV 또는 HCV 항원에 대한 혈청전환일 수 있다.
바이러스 존재량은 혈액 중에 존재하는 HBV DNA 또는 HCV DNA의 양을 측정하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 혈액 혈청 HBV DNA는 로슈(Roche) COBAS 앰플리코르(Amplicor) 모니터링 PCR 검정 (버전 2.0; 정량화의 하한치, 300개 카피/mL [57 IU/mL]) 및 퀀티플렉스(Quantiplex) bDNA 검정 (정량화의 하한치, 0.7 MEq/mL; 바이엘 다이아그노스틱스(Bayer Diagnostics), 이전에는 키론 다이아그노스틱스(Chiron Diagnostics) (미국 캘리포니아주 에머리빌 소재))을 이용하여 정량화될 수 있다. 특이적 HBV 또는 HCV 항원 (예를 들어, B형 간염 표면 항원 (HBsAG))에 대한 항체의 양은 당업계 공지 기술, 예컨대 효소-결합 면역검정 및 효소-결합 면역흡착 검정을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 특이적 HBV 또는 HCV 항원에 대한 항체의 양은 애보트(Abbott) AxSYM 마이크로입자 효소 면역검정 시스템 (애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories) (미국 일리노이주 노쓰 시카고 소재))을 이용하여 측정될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 임의의 유용한 경로 및 수단, 예컨대 경구 또는 비경구 (예를 들어, 정맥내) 투여에 의해 투여될 수 있다. 화학식 II의 치료 유효량은 1일 당 약 0.00001 mg/kg 체중 내지 1일 당 약 10 mg/kg 체중, 예컨대 1일 당 약 0.0001 mg/kg 체중 내지 1일 당 약 10 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일 당 약 0.001 mg/kg 체중 내지 1일 당 약 1 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일 당 약 0.01 mg/kg 체중 내지 1일 당 약 1 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일 당 약 0.05 mg/kg 체중 내지 1일 당 약 0.5 mg/kg 체중, 또는 예컨대 1일 당 약 0.3 ㎍ 내지 약 30 mg, 또는 예컨대 1일 당 약 30 ㎍ 내지 약 300 ㎍이다.
화학식 II의 투여 빈도는 개별적 환자의 필요에 의해 결정될 것이고, 예를 들어 1일 당 1회 또는 1일 당 2회 또는 여러회일 수 있다. 화학식 II의 투여는 HBV 또는 HCV 감염의 치료가 필요한 한은 지속된다. 예를 들어, 화학식 II는 HBV 또는 HCV에 감염된 인간에게 20일 내지 180일의 기간 동안, 예를 들어 20일 내지 90일의 기간 동안, 또는 예를 들어 30일 내지 60일의 기간 동안 투여될 수 있다.
투여는 간헐적일 수 있고, 수일 이상의 기간 동안 환자에게 화학식 II의 1일 용량을 투여한 후에 수일 이상의 기간 동안 상기 환자에게 화학식 II의 1일 용량을 투여하지 않을 수 있다. 예를 들어, 환자는 화학식 II의 용량을 2일마다 투여받거나 1주 당 3회씩 투여받을 수 있다. 또 다른 예로써, 환자가 1일 내지 14일의 기간 동안 매일 화학식 II의 용량을 투여받은 후에 상기 환자가 7일 내지 21일의 기간 동안 화학식 II의 용량을 투여받지 않고, 이후에는 소정 기간 동안 (예를 들어, 1일 내지 14일 동안) 환자가 다시 화학식 II의 1일 용량을 투여받을 수 있다. 환자 치료를 위해 임상적으로 필요하다면, 화학식 II를 투여한 후에 화학식 II를 투여하지 않는 교대 기간을 반복할 수 있다.
본원에 상세하게 기재된 바와 같이, 화학식 II는 HBV 또는 HCV에 감염된 인간에게 1종 이상의 추가의 치료제(들)과 함께 투여될 수 있다. 추가의 치료제(들)은 상기 감염된 인간에게 화학식 II와 동시에, 또는 화학식 II의 투여 이전 또는 이후에 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체에게 치료 유효량의 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 치료 유효량은 HBV 감염 또는 HCV 감염과 관련이 있는 증상을 호전시키는데 충분한 것인, HBV 감염 또는 HCV 감염과 관련이 있는 증상을 호전시키는 방법을 제공한다. 이러한 증상은 혈액 내 HBV 바이러스 입자 (또는 HCV 바이러스 입자)의 존재, 간 염증, 황달, 근육통, 무력 및 피로를 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체에게 치료 유효량의 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 치료 유효량은 B형 간염 바이러스 감염 또는 C형 간염 바이러스 감염의 진행 속도를 감소시키는데 충분한 것인, 인간에서 B형 간염 바이러스 감염 또는 C형 간염 바이러스 감염의 진행 속도를 감소시키는 방법을 제공한다. 상기 감염의 진행 속도는 혈액 중 HBV 바이러스 입자 또는 HCV 바이러스 입자의 양을 측정하여 결정될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 HBV 또는 HCV에 감염된 인간에게 치료 유효량의 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 치료 유효량은 인간에서 HBV 바이러스 존재량 또는 HCV 바이러스 존재량을 감소시키는데 충분한 것인, HBV 감염 또는 HCV 감염과 관련이 있는 바이러스 존재량을 감소시키는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 인간에게 치료 유효량의 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스에 대한 새로운 면역 반응이 상기 인간에서 유도되거나, 또는 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스에 대한 기존의 면역 반응이 상기 인간에서 부스팅되는 것인, 인간에서 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스에 대한 면역 반응을 유도하거나 또는 부스팅하는 방법을 제공한다. 인간에서 HBV 또는 HCV에 대한 혈청전환이 유도될 수 있다. 면역 반응의 예는 항체, 예컨대 IgG 항체 분자의 생성 및/또는 인간 면역계의 1종 이상의 성분의 활성을 조정하는 시토카인 분자의 생성을 포함한다.
HCV 또는 HBV로 만성적으로 감염된 환자에서 이들 바이러스에 대한 혈청전환의 유도는 화학식 II의 예상치 못한 특성이다. 임상적 관행에서, HBV 환자 또는 HCV 환자에게는 HBV 또는 HCV에 대한 면역 반응이 유도 또는 증진되고 HBV 또는 HCV의 바이러스 존재량이 감소될 때까지 화학식 II를 단독으로 사용하거나 또는 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용하여 처치한다. 그후, HBV 또는 HCV 바이러스가 환자의 신체 내에 잠복 형태로 지속될 수는 있지만, 화학식 II의 처치를 중단할 수 있고 환자 고유의 면역계가 추가의 바이러스 복제를 저해할 수 있다. 본 발명에 따라 처치되고 이미 HBV 바이러스 또는 HCV 바이러스의 복제를 저해하는 항바이러스제 처치를 받고 있는 환자에서는 항바이러스제(들) 처치 동안에 환자 신체 내에 검출가능한 바이러스 입자가 거의 없거나 전혀 없을 수 있다. 이들 환자에서, 항바이러스제(들)이 더이상 환자에게 투여되지 않고 HBV 또는 HCV의 바이러스 존재량이 증가하지 않는 경우에는 혈청전환이 명백할 것이다.
본 발명을 실시할 때, HBV 또는 HCV의 1종 이상의 항원에 대한 면역 반응이 유도된다. 예를 들어, 면역 반응은 HBV 표면 항원 (HBsAg), 작은 형태의 HBV 표면 항원 (작은 S 항원) 또는 중간 크기 형태의 HBV 표면 항원 (중간 크기 S 항원), 또는 이것들의 조합에 대해 유도될 수 있다. 또 다른 예로써, 면역 반응은 HBV 표면 항원 (HBsAg) 및 또한 다른 HBV-유래 항원, 예컨대 코어 폴리머라제 또는 x-단백질에 대해 유도될 수 있다.
HCV 또는 HBV에 대한 면역 반응의 유도는 면역 반응이 일어났는지의 여부를 결정하는 것에 대한 당업자 공지의 임의의 기술로 평가될 수 있다. 본 발명에서의 면역 반응 검출에 적합한 방법은 특히 예를 들어 PCR 검정을 통해 대상체 혈액 중 HBV DNA 또는 HCV DNA의 양을 측정하고/하거나 ELISA와 같은 방법을 이용하여 대상체 혈액 중 항-HBV 항체 또는 항-HCV 항체의 양을 측정하여 대상체 혈청 중 바이러스 존재량의 감소를 검출하는 것을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 암 또는 종양 (예를 들어, 이형성, 예컨대 자궁 이형성) 치료에 유용하다. 이것들은 혈액계 악성종양, 경구 암종 (예를 들어, 입술, 혀 또는 인두의 암종), 소화 장기 (예를 들어, 식도, 위, 소장, 결장, 대장 또는 직장), 간 및 담로, 췌장, 호흡기계, 예컨대 후두 또는 폐 (소세포 및 비-소세포), 뼈, 결합 조직, 피부 (예를 들어, 흑색종), 유방, 생식 장기 (자궁, 자궁경부, 고환, 난소, 또는 전립선), 요로 (예를 들어, 방광 또는 신장), 뇌 및 내분비선, 예컨대 갑상선을 포함한다. 요약하면, 본 발명의 화합물은 임의의 신생물, 예를 들어 혈액계 악성종양 뿐만이 아니라 모든 종류의 충실성 종양의 치료에 사용된다.
혈액계 악성종양은 혈액 세포 및/또는 이것들의 선조체가 제어되지 않는 방식으로 증식하는 증식성 장애로 광범위하게 정의된다. 해부학적으로, 혈액계 악성종양은 2종의 1차 군으로 나뉜다: 림프종 - 주로 림프절에 존재하지만 림프절에만 존재하는 것은 아닌, 림프양 세포의 악성 덩어리, 및 백혈병 - 전형적으로 림프양 또는 골수성 세포로부터 유래되고 주로 골수 및 말초혈에 영향을 미치는 신생물. 림프종은 호지킨병 및 비-호지킨 림프종 (NHL)으로 세분될 수 있다. 후자의 군은 임상적으로 (예를 들어, 활동성 림프종, 무통성 림프종), 조직학적으로 (예를 들어, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종) 또는 악성 세포의 기원 (예를 들어, B 림프구, T 림프구)을 기초로 하여 구별될 수 있는 여러가지 상이한 것들을 포함한다. 백혈병 및 관련 악성종양은 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 포함한다. 다른 혈액계 악성종양은 형질 세포 질환, 예컨대 다발성 골수종, 및 골수이형성 증후군을 포함한다.
합성
실시예
특정 약어 및 두문자어를 실험 세부사항의 기술에 사용하였다. 당업자는 이들 중 대부분을 이해하겠지만, 표 1에 이들 약어 및 두문자어의 다수의 목록을 제시한다.
<표 1>
반응식 프테리디논 유도체
반응식 1
화합물 B
THF (34 mL) 중 화합물 A (2.46 g, 10.2 mmol)의 용액에 -20℃에서 Et3N (3.14 mL, 22.5 mmol) 및 이어서 NH3의 용액 (MeOH 중 2.0 M, 5.4 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 1.5 시간 동안 가온하면서 교반하였다 (LC/MS가 출발 물질의 소모를 나타냄). 반응 혼합물을 후처리 없이 이후에 사용하였다.
화합물 C
THF (34 mL) 중 3-((1-피롤리디닐메틸)페닐)메탄아민 E (1.95 g, 10.2 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N (3.14 mmol, 22.5 mmol) 및 이어서 메틸 브로모아세테이트 (1.04 mL, 22.3 mmol)를 적가하였다. LC/MS가 출발 물질의 소진을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 대략 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 없이 화합물 D의 합성으로의 이후에 사용하였다.
화합물 D
화합물 C를 함유하는 상기 반응 혼합물을, 화합물 B를 함유하는 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 LC/MS가 화합물 B의 소진을 나타낼 때까지, 대략 45 분 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다 (2 x 30 mL). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.11 g (A로부터 46%)의 화합물 D를 제공하였다.
실시예 1
AcOH (2 mL) 중 화합물 4 (50 mg) 및 Fe 분진 (117 mg)의 용액을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, HPLC에 의해 C18 칼럼 상에서 H2O 중 2-98% 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 정제하여 실시예 1을 13% 수율로 제공하였다.
반응식 2
화합물 F
화합물 D를 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 여기에, H2O (3 mL) 중 옥손 (1.08 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였고, 이후 산화가 거의 완료되었다. 혼합물을 물에 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 원하는 술폰 중간체를 수득하였고, 이를 다음 단계로 전달하였다. 술폰 및 Cs2CO3 (384 mg)을 CH2Cl2 (4 mL)에 녹이고, 여기에, 2-메톡시에탄올 (880 μL)을 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 일부 술폰 출발 물질이 잔존한다는 것이 LC/MS에 의해 나타났고, 또 다른 200 μL의 2-메톡시에탄올을 첨가하고, 반응물을 추가의 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2 중 20% MeOH로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 F를 40% 수율로 수득하였다.
실시예 2
화합물 F (33 mg), 철 분진 (56 mg) 및 아세트산 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후에 전환이 완료되지 않아서, 또 다른 분량의 철 분진 (20 mg)을 첨가하고, 반응물을 또 다른 6 시간 동안 교반하였다. 세번째 분량의 철 분진 (30 mg)을 첨가하고, 혼합물을 또 다른 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 C18 칼럼 상에서, H2O 중 2-98% 아세토니트릴의 구배로 용리시키면서 잔존하는 물질로부터 정제하여 실시예 2를 수득하였다.
반응식 3
방법 I: 3-(피롤리딘-1'-일)-메틸 벤조니트릴: 무수 EtOH (600 mL) 중 3-(브로모메틸)-벤조니트릴 (30.0 g, 1.00 당량)의 용액에 피롤리딘 (13.3 mL, 1.00 당량) 및 이어서 K2CO3 (무수, 63.5 g, 3.00 당량)을 첨가하였다. 브로마이드의 소모가 완료될 때까지 반응물을 격렬히 65℃에서 교반하였다 (머크(Merck) 254nm 실리카-코팅된 TLC 플레이트 상에서 용리액으로서 EtOAc/헥산의 조합을 이용하여 반응을 모니터링함). 반응물 (이는 오렌지색일 수 있음)을 23℃로 냉각시키고, 거친 유리 프릿 상에서 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 H2O 및 EtOAc (각각 300 mL) 사이에서 분배하였고, 유기 상을 수거하였다. 수성 층을 추출하였다 (2 x 200 mL EtOAc). 생성된 유기 층의 전부를 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 니트릴 (21.1 g, 74% 수율)을 오렌지색 잔류물로서 수득하였다.
반응식 4
방법 II: 3-(피롤리딘-1'-일)-메틸 벤즈알데히드: 무수 에탄올 (20 mL) 중 K2CO3 (2.09 g, 15.2 mmol, 3.00 당량)의 현탁액을 피롤리딘 (439 μL, 5.05 mmol, 1.00 당량)으로 처리하였다. 3-(브로모메틸)-벤즈알데히드 (1.00 g, 5.05 mmol, 1.00 당량)를 도입하고, 반응물을 65℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 추가의 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 흐린 오일을 수득하고, 이를 DCM (50 mL) 및 2% w/v 수성 NaHCO3 (50 mL) 사이에서 분배하였다. 유기 상을 수거하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다 (2 x 50 mL). 모든 유기 층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 3-(피롤리딘-1-일메틸)-벤즈알데히드 (846 mg, 88% 수율)를 미황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
반응식 5
방법 III: 3-(피롤리딘-1'-일)메틸 벤질아민: 1 리터 둥근 바닥 플라스크에 LiAlH4 (7.55 g) 및 무수 Et2O (230 mL)을 공급하였다. 0℃로 냉각시킨 후, THF (30 mL) 중 3-(피롤리딘-1-일메틸)-벤조니트릴 (18.55 g)을 5 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응물이 오렌지색으로부터 녹색으로 변하였다. 반응이 완료되었을 때 (DCM/MeOH/수성 NH4OH 용리액으로 머크 254nm 실리카-코팅된 플레이트를 사용하는 TLC에 의하거나 또는 LCMS에 의해 나타내어짐), 이를 먼저 H2O (7.5 mL)로 충분한 시간 동안 서서히 처리하여 기체 발생이 중단되도록 하고, 두번째로 (기체 발생의 종료를 지나 5 분의 대기 이후에) 15% w/v 수성 NaOH (7.5 mL)로 처리하고 (다시 기체 발생이 중단되도록 한 후, 5 분 대기), 최종적으로 추가의 H2O (26.5 mL)로 처리하였다. 반응물을 유리 프릿 상에서 여과하여 존재하는 모든 고체를 제거하고, 필터 케이크를 Et2O (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 다량의 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 아민 (17.0 g, 90% 수율)을 오일로서 수득하였다.
반응식 6
방법 IV: 에틸-Nα-[3-(피롤리딘-1'-일메틸)-벤질]-글리시네이트: THF (160 mL) 중 3-(피롤리딘-1-일메틸)-벤질아민 (17.0 g, 1.00 당량)의 용액을 Et3N (27.4 mL, 2.20 당량)으로 처리하였다. 에틸 브로모아세테이트 (9.90 mL, 1.00 당량)를 이 용액에 23℃에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 24 시간 후, 반응물을 H2O (600 mL)로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다 (3 x 150 mL). 유기 층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 표제 생성물을 황색 오일 (21.2 g, 86%)로서 수득하였다.
반응식 7
방법 V: 4,6-디히드록시-2-메틸티오-5-니트로피리미딘: 트리플루오로아세트산 (91 ml, 1.186 mol) 중 4,6-디히드록시-2-메틸티오피리미딘 (42 g, 0.257 mol)의 용액을 23℃에서 교반하고, 모든 고체가 용액에 녹을 때까지 가온하였다. 반응물을 5 시간 동안 23℃에서 교반하였다. 다음으로, 발연 HNO3 (15 ml, 350 mmol)을 반응 혼합물에 25 분에 걸쳐 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 20 시간 동안 23℃에서 교반하고, 80% 전환 (LC-MS에 따름)에서 H2O (23℃에서)로 처리하였다. 여과를 통해 고체 침전물을 수거하여 4,6-디히드록시-2-메틸티오-5-니트로피리미딘을 황갈색 고체로서 수득하였다. 조 고체를 톨루엔과 공비혼합하여 35 g의 연한 황갈색 분말상 고체를 수득하였다.
반응식 8
방법 VI: 4,6-디클로로-2-메틸티오-5-니트로피리미딘: 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 POCl3 (89.5 mL, 0.960 mol, 5.00 당량) 및 N,N-디메틸아닐린 (73.0 mL, 0.576 mol, 3.00 당량)을 공급하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 4,6-디히드록시-2-메틸티오-5-니트로피리미딘 (39.0 g, 0.192 mol, 1.00 당량)을 발열을 조절하는 방식으로 조금씩 첨가하였다. 발열이 진정되었을 때, 반응물을 조심스럽게 100℃로 2 시간 동안 가온하였다. 이어서, 반응물을 연속 저-밀도 상 연속 추출기의 상부 저장소에 옮기고, 연속적으로 고온 헥산으로 추출하고, 이를 하부 저장소에 모았다. 하부 저장소는 추출 동안 140℃였다. 상부 저장소에서 헥산 상의 UV 활성 (254 nm)이 그의 최소일 때, 시스템을 냉각시켰다. 헥산 상을 진공 하에 오일로 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (1 g 잔류물/ 3 g 실리카)(용리액: DCM)를 통해 정제하였다. 칼럼 상으로의 로딩 동안 (20 mL의 DCM을 잔류물에 첨가하여 유동성을 보조함), 약간의 발열이 있었다. 크로마토그래피 이후에, 결정질 4,6-디클로로-2-메틸티오-5-니트로피리미딘 34.9 g (76% 수율)을 수득하였다.
LCMS-ESI+: 화합물이 이온화되지 않았다.
반응식 9
방법 VII, 파트 1: 4-아미노-6-클로로-2-메틸티오-5-니트로피리미딘: THF (34 mL) 중 상기 디클로라이드 (2.46 g, 10.2 mmol)의 용액에 -20℃에서 Et3N (3.14 mL, 22.5 mmol) 및 이어서 NH3의 용액 (MeOH 중 2.0 M, 5.4 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 0℃로 1.5 시간 동안 가온하면서 혼합물을 교반하였다 (LC/MS는 출발 물질의 소모를 나타내었음. 약간의 이중 부가가 관찰되었음). 반응 혼합물을 후처리 없이 이후에 사용하였다.
반응식 10
방법 VII, 파트 2: 에틸-Nα-[4-아미노-2-메틸티오-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트: 이전 반응 혼합물에 0℃에서 THF (10 mL) 중 2급 아민 (2.82 g, 10.2 mmol)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 LC/MS가 출발 물질의 소진을 나타낼 때까지, 대략 30 분 교반하였다. 반응물을 유리 프릿 상에서 여과하고; 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, EtOAc (30 mL) 및 5% 수성 Na2CO3 (30 mL) 사이에서 분배하였다. 유기 상을 수거하고, 수성 상을 2회 더 EtOAc (각각 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 무수 EtOH (30 mL)를 첨가하고, 물질을 다시 농축시켰다. 잔류물을 70℃에서 최소량의 무수 EtOH (~12 mL)에 녹이고, 이어서 용액을 점차적으로 23℃로 냉각시켰다. 결정을 유리 프릿 상에서 여과하고, 헥산으로 세척하고, 이어서 진공 하에 건조시켰다. 생성물은 황색빛-녹색 고체였다.
반응식 11
방법 VIII: 에틸-Nα-[4-아미노-2-메탄술포닐-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트: EtOH (40 mL) 중 황화물 (3.68 g, 8.00 mmol)의 현탁액 용액에 0℃에서 나트륨 텅스텐 이수화물 (792 mg, 2.40 mmol), 아세트산 (4.6 mL, 80 mmol) 및 과산화수소 (3.4 mL, ~40 mmol, H2O 중 35% w/w)를 순차적으로 첨가하였다. 3 시간 후, 추가의 아세트산 (4.6 mL) 및 과산화수소 (3.4 mL)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 16 시간 동안 유지하였다. Na2SO3 의 포화 용액 (50 mL)을 조심스럽게 첨가하였고, 0℃에서 CH2Cl2 (75 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다 (4 x 50 mL). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.
반응식 12
방법 IX: 메틸-α,α-(1''',2'''-에틸리덴),Nα-[3-(피롤리딘-1'-일메틸)-벤질]-글리시네이트: MeOH (5 mL) 중 3-(피롤리딘-1'-일메틸)-벤즈알데히드 (284 mg, 1.50 mmol)의 용액에 아세트산 (258 μL, 4.50 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (636 mg, 3.00 mmol) 및 메틸 1-아미노시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (250 mg, 1.65 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 염수 (15 mL) 및 CH2Cl2 (15 mL)에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다 (3 x 10 mL). 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 표제 생성물을 추가 정제 없이 방법 XV, 파트 1 및 2 (이하)에서 사용하였다.
반응식 13
방법 X: 알콜 (R-OH) (10 mL) 중 술폰 (1.0 g, 2.0 mmol)의 용액에 TFA (470 μL, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액 (20 mL) 및 CH2Cl2 (30 mL)에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1 g 기질/10 g SiO2) (2-15% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제를 수행하였다.
반응식 14
방법 XI: 알콜 (R-OH) (10 mL) 중 술폰 (1.0 g, 2.0 mmol)의 용액에 DMF (1.0 mL) 및 TFA (470 μL, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90-100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액 (20 mL) 및 CH2Cl2 (30 mL)에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1 g 기질/10 g SiO2) (2-15% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제를 수행하였다.
반응식 15
방법 XII: MeOH (10 mL) 중 니트로 화합물 (730 mg, 1.5 mmol)의 용액에 라니 니켈 (~200 μL, H2O 중 슬러리)을 첨가하였다. 반응 용기를 H2로 플러싱한 후, H2 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 MeOH (1:1)를 이용해 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 밤새 동결건조기 상에 두었다. 표제 생성물을 유리 염기로서 백색 고체로 수득하였다.
반응식 16
방법 XIII: 술폰 (50 mg), THF (1.0 mL) 및 아민 (R1R2NH) (100 μL)의 현탁액을 3 시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응물을 23℃로 냉각시키고, C18-역상 칼럼 상에 바로 로딩하고 (50 mg / 4 g 충전 물질), LC에 의해 정제하여 (용리액: 중성 H2O/CH3CN 95:5 → 0:100 → 중성 CH3CN/MeOH 100:0 → 50:50), 생성물을 수득하였다.
반응식 17
방법 XIV: MeOH (4.0 mL) 중 니트로 화합물 (50 mg)의 용액을 라니 니켈 (~200 μL, H2O 중 슬러리)로 처리하였다. 반응 용기를 H2로 플러싱하고, 이어서 H2 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 MeOH (1:1)를 이용해 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜, 생성물을 유리 염기로서 수득하였다. 때때로, 1.0 M 수성 HCl (200 μL)을 여과물에 첨가한 후 농축시켰다. 이와 같이 하여, HCl 염을 수득하였고, 이는 일반적으로 더 예리한 1H NMR 공명을 가졌다.
반응식 18
방법 XV, 파트 1: 4-아미노-6-클로로-2-메틸티오-5-니트로피리미딘: THF (5.4 mL) 중 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-니트로피리미딘 (327 mg, 1.36 mmol)의 용액에 -10℃에서 Et3N (474 μL, 3.40 mmol) 및 이어서 NH3의 용액 (MeOH 중 2.0 M, 750 μL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 0℃로 가온하면서 교반하였다 (LC/MS가 출발 물질의 소진을 나타내었음). 반응 혼합물을 후처리 없이 이후에 사용하였다.
반응식 19
방법 XV, 파트 2: 메틸-α,α-(1''',2'''-에틸리덴),Nα-[4-아미노-2-메틸티오-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트: 이전 반응 혼합물에 0℃에서 THF (1.5 mL) 중 조 2급 아민 (~1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 및 이어서 60℃에서 6 시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다 (2 x 10 mL). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (~1 g 기질/15 g SiO2) (2-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.
반응식 20
방법 XVI: THF (34 mL) 중 3-((1-피롤리디닐메틸)페닐)메탄아민 (1.95 g, 10.2 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N (3.14 mmol, 22.5 mmol) 및 이어서 메틸 브로모아세테이트 (1.04 mL, 22.3 mmol)를 적가하였다. LC/MS가 출발 물질의 소진을 나타낼 때까지, 대략 2 시간 반응 혼합물을 교반하였다. 생성물 혼합물을 후처리 없이 이후에 사용하였다.
화합물 G: 방법 VIII을 이용하여 제조:
메틸-α,α-(1''',2'''-에틸리덴),Nα-[4-아미노-2-메탄술포닐-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트:
화합물 H: 방법 X을 이용하여 제조:
메틸-α,α-(1''',2'''-에틸리덴),Nα-[4-아미노-2-n-부톡시-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트:
실시예 3: 방법 XII를 이용하여 제조:
4-아미노-2-n-부톡시-7-(1''',2'''-에틸리덴)-8-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-온:
화합물 I: 방법 XV, 파트 1 및 2를 이용하여 제조:
에틸-Nα-[4-아미노-2-메틸티오-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[4'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트:
화합물 J: 방법 VIII을 이용하여 제조:
에틸-Nα-[4-아미노-2-메탄술포닐-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[4'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트:
화합물 K: 방법 X을 이용하여 제조:
에틸-Nα-[4-아미노-2-n-부톡시-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[4'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트:
실시예 4: 방법 XII를 이용하여 제조:
4-아미노-2-n-부톡시-8-[4'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-온:
화합물 L: 방법 X을 이용하여 제조:
메틸-Nα-[4-아미노-2-{(시클로프로필)메톡시}-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트:
실시예 5: 방법 XII를 이용하여 제조:
4-아미노-2-{(시클로프로필)메톡시}-8-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-온:
화합물 M: 방법 X을 이용하여 제조:
메틸-Nα-[4-아미노-2-{(1'''-메틸시클로프로프-1'''-일)메톡시}-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트:
실시예 6: 방법 XII를 이용하여 제조:
4-아미노-2-{(1'''-메틸시클로프로프-1'''-일)메톡시}-8-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-온:
화합물 N: 방법 X을 이용하여 제조:
메틸-Nα-[4-아미노-2-{(시클로부틸)메톡시}-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트:
실시예 7: 방법 XII를 이용하여 제조:
4-아미노-2-{(시클로부틸)메톡시}-8-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-온:
화합물 O: 방법 X을 이용하여 제조:
메틸-Nα-[4-아미노-2-{(시클로펜틸)메톡시}-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트:
실시예 8: 방법 XII를 이용하여 제조:
4-아미노-2-{(시클로펜틸)메톡시}-8-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-온:
화합물 P: 방법 X을 이용하여 제조:
메틸-Nα-[4-아미노-2-{2'''-(시클로프로필)에톡시}-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트:
실시예 9: 방법 XII를 이용하여 제조:
4-아미노-2-{2'''-(시클로프로필)에톡시}-8-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-온:
화합물 Q: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 10: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 R: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 11: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 S: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 12: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 T: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 13: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 U: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 14: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 V: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 15: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 W: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 16: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 X: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 17: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 Y: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 18: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 Z: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 19: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 AA: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 20: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 AB: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 21: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 AC: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 22: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 AD: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 23: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 AE: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 24: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 AF: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 25: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 AG: 방법 X (제시된 변형)을 이용하여 제조:
반응을 밀봉된 바이알 내에서 CH2Cl2 중에서 TFA의 부재 하에 40℃에서 수행하였다.
실시예 26: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 AH: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 27: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 AI: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 28: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 AJ: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 29: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 AK: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 30: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 AL: 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 31: 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 AM: 방법 XIII을 이용하여 제조:
실시예 32: 방법 XIV를 이용하여 제조:
화합물 AN: 방법 XIII을 이용하여 제조:
실시예 33: 방법 XIV를 이용하여 제조:
화합물 AO: 방법 XIII을 이용하여 제조:
실시예 34: 방법 XIV를 이용하여 제조:
화합물 AP: 방법 XIII을 이용하여 제조:
실시예 35: 방법 XIV를 이용하여 제조:
화합물 AQ: 방법 XIII을 이용하여 제조:
실시예 36: 방법 XIV를 이용하여 제조:
화합물 AR: 방법 XIII을 이용하여 제조:
실시예 37: 방법 XIV를 이용하여 제조:
화합물 AS: 방법 XIII을 이용하여 제조:
실시예 38: 방법 XIV를 이용하여 제조:
화합물 AT: 방법 XIII을 이용하여 제조:
실시예 39: 방법 XIV를 이용하여 제조:
화합물 AU: 방법 XIII을 이용하여 제조:
실시예 40: 방법 XIV를 이용하여 제조:
화합물 AV: 방법 XIII을 이용하여 제조:
실시예 41: 방법 XIV를 이용하여 제조:
화합물 AW: 방법 XIII을 이용하여 제조:
실시예 42: 방법 XIV를 이용하여 제조:
화합물 AX: 방법 XIII을 이용하여 제조:
실시예 43: 방법 XIV를 이용하여 제조:
화합물 AY: 방법 XIII을 이용하여 제조:
실시예 44: 방법 XIV를 이용하여 제조:
화합물 AZ: 방법 XIII을 이용하여 제조:
실시예 45: 방법 XIV를 이용하여 제조:
화합물 BA: 방법 XIII을 이용하여 제조:
실시예 46: 방법 XIV를 이용하여 제조:
반응식 21
방법 XVII: BB (2.4 g, 10 mmol)를 무수 THF (40 mL) 중에 용해시키고, N2(기체) 분위기 하에 빙조에서 교반하였다. MeOH 중 7N NH3 용액 (1.6 mL, 11 mmol)을 5-10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 60 분 동안 교반하였다. BC (2.2 g, 10 mmol)를 무수 THF (4mL)에 용해시키고, 반응물에 조금씩 5-10 분에 걸쳐 첨가하였다. DIPEA (1.7 mL, 10 mmol)를 조금씩 5-10 분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3(수성) 용액 (2X)으로 세척한 후, 포화 NaCl(수성)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 소량의 EtOAc에 재용해시키고, 헥산을 첨가하여 고체를 수득하였고, 이를 수거하고, 고 진공 하에 건조시켜 BD (3.7g, 9.2 mmol)를 수득하였다.
반응식 22
방법 XVIII: BD (1 g, 2.5 mmol)를 무수 아세토니트릴 (25 mL) 중에 용해시키고, N2(기체) 하에 빙조에서 교반하였다. 32% 퍼아세트산 용액 (2.1 mL, 10 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 2 시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3(수성) 용액을 첨가하고, 5-10분 동안 교반하였다. EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 포화 NaCl(수성)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 nBuOH (15 mL) 및 TFA (963 μL, 12.5 mmol)와 혼합한 후, 100℃에서 2-3 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시켰다. EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3(수성) 용액 (2X)으로 세척한 후, 포화 NaCl(수성)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼 (헥산 중 0-40% EtOAc)으로 정제하여 BE (830mg, 1.95 mmol)를 수득하였다.
반응식 23
방법 XIX: BE (650 mg, 4.54 mmol)를 EtOH 및 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 10% Pd/C를 첨가하고, H2(기체) 분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 0.5M HCl(수성) (5 mL)을 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 감압 하에 농축시켜 BF (585 mg, 1.5 mmol)를 수득하였다. 정제용 HPLC로 정제하였다.
반응식 24
방법 XX: BF (176 mg, 0.5 mmol)를 포름산 (2 mL) 중에 용해시켰다. 라니-Ni을 첨가하고, 80℃에서 90 분 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 포름산으로 세척하였다. 여과물을 EtOAc로 희석시키고, 물 (2X), 포화 NaHCO3(수성) 용액 (2X) 및 이어서 포화 NaCl(수성)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 콤비플래쉬 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 (DCM 중 0-10% MeOH), BG (40mg, 0.11 mmol)를 수득하였다.
반응식 25
실시예 47
방법 XXI: BG (20 mg, 0.056 mmol)를 무수 아세토니트릴 (500 μL)과 혼합하였다. 모르폴린 (15 μL, 0.169 mmol) 및 HOAc (10 μL, 0.169 mmol)를 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (36mg, 0.169 mmol)를 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 모르폴린 (15 μL, 0.169 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (36mg, 0.169 mmol)을 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하고, 5-10 분 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) 용액 (2X)으로 세척한 후, 포화 NaCl(수성)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 실시예 47 (15mg, 0.035 mmol)을 수득하였다.
반응식 26
실시예 48
BG (20 mg, 0.056 mmol)를 무수 아세토니트릴 (5 mL)과 혼합하였다. 피페리딘 (55 μL, 0.56 mmol) 및 HOAc (16 μL, 0.28 mmol)를 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (59 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 피페리딘 (55 μL, 0.56 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (59 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 48 시간 동안 교반하였다. MeOH 및 0.5M HCl(수성)을 첨가하였다. 감압 하에 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 실시예 48 (13.8mg, 0.033 mmol)을 수득하였다.
화합물 BH: 방법 X을 이용하여 제조:
에틸-Nα-[4-아미노-2-n-부톡시-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트:
실시예 49: 방법 XII를 이용하여 제조:
4-아미노-2-n-부톡시-8-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-5,6,7,8-테트라히드로프테리딘-6-온:
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방법 XXII: 시아노아세틸시안아미드, 모노나트륨 염 (화합물 BI). 3.0 L 둥근 바닥 1 목 플라스크에서, 시안아미드 (50.0g, 1.19 mol), 에틸 시아노아세테이트 (126.4 mL, 1.19 mol) 및 무수 n-BuOH (1.00 L mL)의 용액을 20% w/w NaOBu/BuOH (571 mL, 1.19 mmol)로 23℃에서 처리하였다. 반응물을 격렬히 교반하자, 흐리고 진하게 되었다. 12-16 시간 후, 반응기에 증류 헤드를 장착하였다. 증류 헤드의 사이드암에 긴 환류 응축기 (물이 순환됨)를 장착하였다. 응축기의 끝에 클레이센 진공 어댑터를 부착하고, 수용기 플라스크 (2.0 L r.b., 빙조에서 냉각됨)에 연결했다. 모든 불투명 유리 접합부에 그리스를 바르고, 클램핑하였다. 시스템에 10 mmHg 이하의 진공을 23℃에서 적용하였다 (약간의 가벼운 범핑이 발생하였음. 드라이-아이스/아세톤 트랩을 듀어 핑거 트렙에서 이용하여 미응축 증기를 수거하였음). 범핑이 최소가 되었을 때, 반응물을 외부에서 45-60℃ (오일조 또는 수조)로 가열하고, 용매 (1.1 L)를 증류 제거하였다. 진공을 해제시켰고, 시스템이 여전히 따뜻한 동안, 헥산 (2.0 L)을 첨가하였다. 시스템을 23℃로 냉각시켰고, 침전이 관찰되었다. 슬러리를 거친 유리 프릿 상에서 여과하여 고체를 수거하였다. 흡인기를 끈 상태 동안 필터 케이크를 헥산으로 세척하였다 (2 x 250 mL; 매번 케이크/헥산을 교반하고, 이어서 흡인기를 다시 켰음). 이어서, 케이크를 진공 오븐에서 40-45℃에서 밤새 건조시켜, 시아노아세틸시안아미드, 모노나트륨 염 (128.14 g, 82% 수율)을 자유 유동의 다소 흡습성 분말로서 수득하였다. 분말을 즉시 유리 병에 담았고, 데시케이터에서 저장하였다.
반응식 28
방법 XXIII: N-시아노아세틸-부틸이소우로늄 클로라이드 (화합물 BJ). n-BuOH (300 mL) 중 시아노아세틸시안아미드, 모노나트륨 염 BI (20.0 g, 153 mmol)의 현탁액을 HCl (디옥산 중 4.0 M, 100 mL, 400 mmol)로 처리하였다. 첨가 동안 현탁액이 더욱 콜로이드성이 되었고, 35℃의 내부 온도로 약간의 발열이 있었고, 이어서 반응물이 더 진한 점조도로 바뀌었다. 2 시간 후, 수성 상의 pH가 7.5에 도달할 때까지, 10% w/v 수성 NaHCO3 (200 mL)을 조십스럽게 첨가하였다 (비등). 유기 층을 수거하고, 건조시키고 (Na2SO4), 유리 프릿 상에서 여과하고, 이어서 500 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 상기 절차 (단계 1, 압력 ~10 mmHg, 60℃ 조 온도)를 이용하여, 건조된 유기 상으로부터 용매 330 mL를 증류에 의해 제거하였다. 진한 시럽형 잔류물은 조 N-시아노아세틸-부틸이소우로늄 클로라이드, BJ를 함유하였고, 이는 불안정하여, 즉시 다음 반응에 사용하였다.
반응식 29
방법 XXIV: 4-아미노-2-부톡시-6-히드록시피리미딘 (화합물 BK). 디옥산 및 n-BuOH (~70 mL)의 혼합물 중 모든 조 N-시아노아세틸-부틸이소우로늄 클로라이드 BJ (33.35 g, 153 mmol)의 에멀젼을 10% w/v 수성 Na2CO3 (200 mL)으로 처리하고, 격렬히 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 다음 한 시간에 걸쳐 23℃로 냉각시켰다. 백색 반결정질 침전물이 형성되었다. 이어서, 시스템을 3 시간 동안 0℃로 냉각시키고, 백색-갈색 침전물을 거친 유리 프릿 상에서 수거하였다. 필터 케이크를 헥산 (2 x 50 mL)으로 세척하고, 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜, 원하는 생성물 BK (14.1 g, 2 단계에 걸쳐 50% 수율)를 수득하였다. 이어서, 중화된 수성 상을 CH2Cl2로 추출하였다 (3 x 50 mL). 추출물을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 갈색 오일로 농축시켰다. 밤새 23℃에서의 정치 후, 오일이 고체화되었다. 쫄깃한 고체를 헥산 (50 mL)으로 연화처리하고, 여과하였다. 수거된 고체는 추가의 순수한 생성물 (1.17 g, 4% 수율)로 확인되었다.
반응식 30
방법 XXV: 4-아미노-2-부톡시-5-니트로-6-히드록시피리미딘, BL (니트레이트 염 및 유리 염기). 50 mL 플라스크에 담겨 있는 발연 수성 HNO3 (18 mL)을 0℃에서 N2 하에 고체 적하 깔때기를 통해 4-아미노-2-부톡시-6-히드록시피리미딘 BK (8.00 g)로 처리하였다. 피리미딘을 30 분에 걸쳐 매 분마다 약 266 mg의 속도로 첨가하였다. 반응물이 황색으로부터 짙은 적색으로 변하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응물을 0℃에서 또 다른 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 서서히 CH2Cl2 및 H2O (각각 100 mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 희석된 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 분홍색 침전물이 형성되었고, 이를 진공 여과를 통해 수거하였다. LCMS 분석 및 DMSO 중 1H NMR (하기 값과 동일함)은 화합물이 생성물의 모노니트레이트 염 (6.63 g, 52% 수율)임을 나타냈다. 유기 층을 수거하였다. 수성 층에서 어떠한 생성물도 보이지 않을 때까지 수성 층을 CH2Cl2 (100 mL 분량)로 철처히 추출하였다. 모든 유기 상을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래싱 (용리액: CH2Cl2:MeOH 100/0 → 80/20, 선형 구배)에 의해 정제하여 원하는 생성물 BL을 유리 염기 (2.02 g, 20% 수율)(황색 분말)로서 수득하였다.
반응식 31
방법 XXVI: 4-아미노-2-부톡시-5-니트로-6-(파라-톨루엔술포닐옥시)피리미딘 (BM). 아세토니트릴 (80.0 ml) 중 4-아미노-2-부톡시-5-니트로-6-히드록시피리미딘 BL (니트레이트 염 형태, 8.00 g, 27.5 mmol, 1.00 당량, 하기 표시 참조)의 용액을 2,4,6-콜리딘 (진공 하에 NaH로부터 증류됨, 10.90 ml, 82.4 mmol, 3.00 당량) 및 이어서 TsCl (26.21 g, 0.138 mol, 5.00 당량)로 처리하였다. 반응물을 4 시간 동안 60℃에서 교반하였다. LC-MS를 분석 방법 (C-18 제미니 칼럼 상에서의 물/아세토니트릴 (미량의 AcOH 함유) 95:5-2:98)으로 사용했을 때, 이 시점에서, 생성물로의 95% 전환이 관찰되었다. 반응물을 H2O (400 mL) 및 CH2Cl2 (200 mL)의 0℃ 혼합물로 적가하였다. 10 분 후, 혼합물을 추출하였다 (3 x 200 mL CH2Cl2). 모든 유기 층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 총 부피 50 mL로 농축시켰다. 생성물의 조 용액을 실리카 겔의 330 g 칼럼 상에 직접 로딩한 후 크로마토그래피 (용리액 헥산/EtOAc 9:1 → 0:100)에 의해 정제하여, 2,4,6-콜리딘으로 오염된 반순수 BM을 수득하였다. 유성 고체를 헥산 (50 mL)에 녹이고, 진탕한 후, 유리 프릿 상에서 여과하였다. 콜리딘이 존재하지 않을 때까지 필터 케이크를 여러번 30 mL 분량의 헥산으로 세척하여, 순수한 생성물 BM (5.44 g, 52% 수율)을 수득하였다. LCMS 분석과 함께 CDCl3 중 1H NMR을 관찰하였다.
반응식 32
방법 XXVII: 에틸-Nα-[4-아미노-2-메탄술포닐-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[3'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트 (BN). EtOH (2.0 mL) 중 황화물 D (100 mg, 0.217 mmol)의 현탁액에 빙초산 (124 μL, 2.17 mmol) 및 나트륨 텅스텐 이수화물 (21.5 mg, 65.1 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 30% 수성 과산화수소 (245 μL, 2.17 mmol)를 2 분에 걸쳐 적가하였다. 9 시간 후, 반응물을 10% w/v 수성 Na2S2O3의 0℃ 용액 (6 mL)에 첨가하였다. 5 분 후, 반응물을 CH2Cl2로 추출하였다 (7 x 10 mL). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 분말 (술폰 BN 및 상응하는 술폭시드를 1:1 혼합물로서 함유함)(45.5mg, 술폰의 질량 기준으로 43% 수율)을 수득하였다. 모든 후속 화학에서, 술폭시드 및 술폰 둘 다가 유사하게 반응하였다.
반응식 33
방법 XXVIII: 에틸-Nβ-[3-(피롤리딘-1'-일메틸)-벤질]-β-알라니노에이트 (BO). 에틸 β-알라니노에이트 히드로클로라이드 (890 mg, 6.39 mmol, 1.1 당량), 3-(피롤리딘-1'-일메틸)-벤즈알데히드 (1.10 g, 5.81 mmol, 1.0 당량), NaBH(OAc)3 (2.46 g, 11.6 mmol, (2.0 당량) 및 1,2-디클로로에탄 (7.0 mL)의 현탁액에 빙초산 (830 μL, 5.81 mmol, 1.0 당량)을 23℃에서 첨가하였다. 유동성을 보조하기 위해, 추가의 1,2-디클로로에탄 (500 μL)을 첨가하였다. 75 분 후, 반응물을 조심스럽게 0.1 M 수성 HCl로 켄칭시키고, pH ~3으로 조정하였다. 이어서, pH ~8이 되도록 포화 수성 Na2CO3을 첨가하였다. 반응물을 CH2Cl2로 추출하였다 (3 x 150 mL). 모든 유기 층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 미황색 오일 BO (740 mg, 44% 수율)을 수득하였다.
반응식 34
방법 XXIX: 4-아미노-6-클로로-2-메틸티오-5-니트로피리미딘 (B). THF (15 mL) 중 4,6-디클로로-2-(메틸티오)-5-니트로피리미딘 (3.53 g, 14.7 mmol)의 용액에 -78℃에서 Et3N (3.75 mL, 27.0 mmol) 및 이어서 NH3 (MeOH 중 7 N, 1.80 mL, 12.86 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 생성물 B의 조 용액을 다음 반응 (반응식 35)에서 바로 사용하였다.
반응식 35
방법 XXX: 화합물 BP. (상기 이전 단계로부터의) 4-아미노-6-클로로-2-(메틸티오)-5-니트로피리미딘의 용액에 -78℃에서 Et3N (3.75 mL, 27.0 mmol) 및 에틸-Nβ-[3-(피롤리딘-1'-일메틸)-벤질]-β-알라니노에이트 (3.56 g, 12.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃로 밤새 가온하였다. 반응물을 수성 포화 NH4Cl (과량)으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다 (2x). 모든 유기 층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 20% MeOH/CH2Cl2 (등용매)를 용리액으로서 사용해 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 생성물 BP (6.5 g, 일부 용매가 존재하였기 때문에 수율을 측정하지 않았음)를 수득하였다.
반응식 36
방법 XXXI: 화합물 BP. 무수 EtOH (20 mL) 중 황화물 BP (869 mg, 1.83 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 텅스텐 이수화물 (180 mg, 0.550 mmol) 및 이어서 빙초산 (590 μL, 18.3 mmol)을 첨가하였다. 최종적으로, 30% w/v 수성 H2O2 (2.77 mL, 18.3 mmol)를 적가하였다. 반응이 완료되었을 때, 이를 10% w/v 수성 Na2S2O3 (H2O2에 대하여 과량) 및 CH2Cl2의 혼합물에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 반복적으로 추출하였다. 모든 유기 추출물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 황색 고체 (3.0 g, 일부 빙초산 및 CH2Cl2가 여전히 존재했기 때문에 수율이 얻어지지 않았음)를 수득하였다. 조 고체 BQ를 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.
반응식 37
방법 XXXII: 화합물 BR. n-부탄올 (15 mL) 중 술폰 BQ (상기로부터의 조 물질, 927 mg 순 질량)의 용액을 TFA (420 μL)로 처리하고, 95℃에서 교반하였다. 추가의 TFA (280 μL)를 2.5 시간 후에 첨가하고, 반응물을 100℃로 가열하였다. 3 시간 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 케칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 (8x), 모든 유기 층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 CH2Cl2 중 20% MeOH (등용매)를 용리액으로서 이용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획 (반순수하였음)을 합하고, C-18 역상 칼럼 상에서 정제하여 (제1 용리액: H2O/CH3CN 100:0 → 0:100; 제2 용리액 CH3CN/MeOH 100:0 → 0:100), 순수한 생성물 BR (59 mg, 수율을 측정하지 않았음)을 수득하였다.
반응식 38: 실시예 50
방법 XXXIII: 실시예 50. 빙초산 (500 μL) 중 니트로 화합물 BR (5.0 mg) 및 아연 분말 (6.5 mg)의 현탁액을 60℃로 가열하였다. 1 시간 후, 추가의 아연 분말 (6.5 mg)을 첨가하고, 가열을 계속하였다. 2 시간 후, 반응물을 H2O (500 μL)로 희석시키고, 4.3 g C-18 역상 셉-팩 칼럼 (0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 100:0 → 0:100) 상에서 직접 정제하여 실시예 50 (3.9 mg, 78% 수율)을 디-HCl 염으로서 수득하였다.
반응식 39
방법 XXXIV, 파트 1: 6-아미노-2,4-디클로로-5-니트로피리미딘. THF (5 mL) 중 2,4,6-트리클로로-5-니트로피리미딘 (94 mg, 0.413 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, Et3N (110 μL, 0.757 mmol) 및 이어서 NH3 (MeOH 중 7 N, 50 μL, 0.344 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 0℃로 가온하였다. TLC가 출발 물질의 완전한 소진을 나타내었을 때, 조 생성물 용액을 하기 반응 (반응식 40)에 즉시 사용하였다.
반응식 40
방법 XXXIV, 파트 2: 화합물 BS. (상기 반응으로부터의) 6-아미노-2,4-디클로로-5-니트로피리미딘의 조 용액을 -78℃로 냉각시키고, Et3N (110 μL, 0.757 mmol)을 첨가한 후, THF (1.0 mL) 중 에틸-Nβ-[3-(피롤리딘-1'-일메틸)-벤질]-β-알라니노에이트 (100 mg, 0.344 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 가온하였다. 80 분 후, 반응은 BS로의 완전한 전환을 나타냈다. 분취량을 LCMS를 통해 분석하였다. 용액의 나머지를 하기 다음 반응에서 즉시 사용하였다.
반응식 41
방법 XXXIV, 파트 3: 화합물 BT. THF 중 (상기 반응으로부터의) 조 클로로피리미딘 BS의 용액을 n-부틸아민 (170 μL)으로 처리하고, 80℃로 가열하였다. 2.5 시간 후, H2O (100 μL)를 첨가하여 유동성을 개선시키고, 가열을 계속하였다. 완료된 반응물을 C-18 역상 칼럼 상에 직접 로딩하고, 크로마토그래피하여 (용리액: 0.1% w/v 수성 TFA/CH3CN 100:0 → 0:100), 순수한 생성물 BT (23.5 mg, 3 단계에 걸쳐 14% 수율)를 수득하였다.
반응식 42
방법 XXXV: 화합물 BU. (2-모르폴리노피리딘-4-일)메틸아민 (900 mg, 4.657 mmol)을 아세토니트릴 중에 용해시키고, 고체 탄산칼륨 (2.52 g, 18.23 mmol)과 합한 후, 70℃로 가열하였다. 이어서, 에틸-2-브로모아세테이트 (566 μL, 5.114 mmol)를 10-15 분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 45 분 동안 계속 교반하였고, 여기서 SM의 소모를 HPLC에 의해 분석에 의해 관찰하였다. 혼합물을 열 공급원으로부터 제거하고, RT로 냉각시키고, EtOAc (100 mL) 및 H2O로 희석하였다. 반응물을 염수 (3x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 원하는 생성물 BU를 84.4% 수율로 수득하였고, 정제 없이 사용하였다.
반응식 43
방법 XXXVI: 화합물 BV. 디클로로피리미딘 A (1.0715 g, 4.502 mmol)를 25 mL THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NH3을 첨가하고 (3.5 당량), 혼합물을 1 시간 동안 저온에서 교반하였다. 이어서, 아미노에스테르 (1.22 g, 4.37 mmol)를 10 mL THF 중의 용액으로서 10-15 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 실온이 되도록 가온하였다. 3 시간 후, 물을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 고체 K2CO3을 이용해 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 염수로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 실리카 상에서 CH2Cl2 및 20% MeOH/CH2Cl2 구배로 10-15 칼럼 부피에 걸쳐 크로마토그래피하여 BV를 수득하였다.
반응식 44
방법 XXXVII: 화합물 BX. 화합물 BW (500 mg, 3.16 mmol)를 THF (15 mL)에 첨가하였다. 여기에, 트리에틸아민 (659 μL, 4.74 mmol)을 첨가하였다. THF 중 Boc 무수물 (759 mg, 3.48 mmol)의 용액을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (2X) 및 이어서 5% 시트르산(수성) 및 이어서 포화 NaCl(수성)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 0-20% EtOAc), BX (751 mg, 2.9 mmol)를 수득하였다.
반응식 45
방법 XXXVIII: 화합물 BY. 화합물 BX (751 mg, 2.9 mmol)를 MeOH에 용해시켰다. 여기에, HOAc (300 μL) 및 10% Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 1 atm H2 하에 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3(수성) (2X) 및 이어서 포화 NaCl(수성)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 BY (474 mg, 1.47 mmol)를 수득하였다.
반응식 46
방법 XXXIX: 화합물 BZ. 화합물 BY (474 mg, 1.47 mmol)를 무수 THF (15 mL)에 첨가하였다. 여기에, 탄산칼륨을 첨가하고, 반응물을 N2 하에 빙조에서 교반하였다. 무수 THF 중 에틸 브로모아세테이트의 용액을 적가하였다. 여기에, 무수 CH2Cl2 (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (2X) 및 이어서 포화 NaCl(수성)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 BZ (180 mg, 0.52 mmol)를 수득하였다.
반응식 47: 실시예 51
방법 XL: 실시예 51. 화합물 CA를 HOAc (6 mL) 중에 용해시켰다. 여기에, 철 분말을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, HOAc로 세척하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. Boc 보호된 락탐 중간체를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2Cl2 중 0-5% MeOH). 이어서, 물질을 MeOH에 용해시키고, 여기에 디옥산 중 4N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 30-60 분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 이어서 정제용 HPLC 페노메넥스 제미니 5u C18 칼럼 상에서 정제하고 5-100% 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)의 선형 구배로 용리시켜, 실시예 51 (109 mg, 0.28 mmol)을 수득하였다.
반응식 48: 실시예 52
방법 XLI: 실시예 52. 실시예 51 (20 mg, 0.0417 mmol)을 무수 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 여기에, 요오도에탄 (3.7 μL, 0.0459 mmol) 및 DIPEA (16 μL, 0.0917 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 생성물을 정제용 HPLC 페노메넥스 제미니 5u C18 칼럼으로 정제하고, 5-100% 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)의 선형 구배로 용리시켜 실시예 52 (6.4 mg, 0.0156 mmol)를 수득하였다.
반응식 49
방법 XLII: 화합물 CB. THF (3 ml) 중 2,4,6-트리클로로-5-니트로피리미딘 (200 mg, 0.88 mmol)의 용액에 0℃에서 Cs2CO3 (286 mg, 0.88 mmol) 및 EtOH 중 NH3 (2 M, 540 μL, 1.08 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 2,4,6-트리클로로-5-니트로피리미딘이 소진된 후, THF (2ml) 중 3-((2-에톡시-2-옥소에틸아미노)메틸)벤조니트릴 (190 mg, 0.88 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하고, CH2Cl2로 추출하였다 (x3). 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (헥산 중 0-50% EtOAc), CB를 수득하였다.
반응식 50
방법 XLIII: 화합물 CC. 톨루엔 중 CB의 용액에 펜트-1-에닐보론산 (420 mg, 3.04 mmol), K2CO3 (350 mg, 3.07 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (353 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (수성)으로 세척하고, CH2Cl2로 추출하였다 (x3). 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (헥산 중 0-50% EtOAc), CC를 수득하였다.
반응식 51
방법 XLIV: 화합물 CD. EtOH (5ml) 중 CC (200 mg, 0.47 mmol)의 용액에 Pd/C (100mg)를 첨가하였다. 반응 용기를 H2로 플러싱하고, 이어서, H2 분위기 하에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 Pd/C (30 mg)를 첨가하고, 또 다른 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 CD를 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.
반응식 52
방법 XLV: 화합물 CE. 빙초산 (3ml) 중 CD (120 mg, 0.28 mmol)의 용액에 아연 분말 (370 mg, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 건조시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (수성) 용액으로 세척하고, CH2Cl2로 추출하였다 (x3). 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (헥산 중 0-100% EtOAc), CE를 수득하였다.
반응식 53: 실시예 53
방법 XLVI: 실시예 53. CH2Cl2 (2ml) 중 CE (50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 0℃에서 DIBAL-H (톨루엔 중 1M, 710 μL, 0.71 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응물을 물에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다 (x3). 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (1:1, 2ml) 중에 용해시키고, 여기에, 피롤리딘 (60 μL, 0.72 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (75 mg, 0.35 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1N HCl의 액적을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 (H2O 중 5-100% 아세토니트릴), 실시예 53을 수득하였다.
반응식 54: 실시예 54
방법 XLVII: 실시예 54. MeOH/CH2Cl2 (1:1, 3ml) 중 알데히드 BG (20 mg, 0.056 mmol)의 용액에 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (40 mg, 0.28 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (30 mg, 0.14 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 1N HCl의 액적을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 (H2O 중 5-100% 아세토니트릴), 실시예 54를 수득하였다.
화합물 CF, 방법 XI을 이용하여 제조:
실시예 55, 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 BI, 방법 XI을 이용하여 제조:
실시예 56, 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 CG, 방법 XV 파트 1 및 2를 이용하여 제조:
화합물 CH, 방법 VIII을 이용하여 제조:
에틸-Nα-[4-아미노-2-메탄술포닐-5-니트로피리미딘-6-일],Nα-[2'-(피롤리딘-1''-일메틸)-벤질]-글리시네이트:
화합물 CI, 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 57, 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 CJ, 방법 XI을 이용하여 제조:
실시예 58, 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 CK, 방법 XI을 이용하여 제조:
실시예 59, 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 CL, 방법 XI을 이용하여 제조:
실시예 60, 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 CM, 방법 XI을 이용하여 제조:
실시예 61, 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 CN, 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 62, 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 CM, 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 63, 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 CN, 방법 IV 및 방법 VII 파트 1 및 2를 이용하여 제조:
화합물 CO, 방법 VIII을 이용하여 제조:
화합물 CP, 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 64, 방법 XII를 이용하여 제조:
화합물 CQ: 방법 IV를 통해 제조:
화합물 CR, 방법 VII 파트 1 및 2를 이용하여 제조:
화합물 CS, 방법 VIII을 이용하여 제조:
화합물 CT, 방법 X을 이용하여 제조:
실시예 65, 방법 XII를 이용하여 제조:
반응식 55: 실시예 66, 방법 VIII 및 이어서 방법 X 및 이어서 방법 XII
D의 제조와 동일한 절차에 따라 BU로부터 제조한 화합물 CU를 방법 VIII을 이용해 CV로 전환시키고, 이어서 방법 X을 따라 부톡시 기를 붙이고, CW를 수득하였다. 최종적으로, 최종 생성물 실시예 66을 하기 방법 XII에 의해 제조하였다.
실시예 67, 방법 X 및 이어서 방법 XII
상응하는 술폰/술폭시드로부터, 방법 X에 따라 알콜로서 테트라히드로푸르푸롤을 이용하여 상기 화합물을 제조하였다. 이어서, 방법 XII를 이용하여 최종 생성물을 수득하였다.
반응식 56: 방법 XI을 통해 제조
방법 XI에 따라 상응하는 술폰 BN (125 mg) 및 (1S, 3R, 5R)-비시클로 [3.1.0]헥산-3-올 (440 mg)과 공용매로서의 2.5 mL의 DMF 및 4 방울의 TFA를 이용하여 102℃에서 2 시간에 걸쳐 화합물 CX를 제조하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 고체 K2CO3을 이용하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 분배하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 CH2Cl2 및 MeOH/CH2Cl2를 용리액으로서 이용하여 크로마토그래피하여 23 mg의 원하는 화합물 CX를 수득하였다.
반응식 57: 실시예 68, 방법 XII
전 단계로부터의 미정제 CX를 방법 XII에 따라 MeOH 중에서 이후에 사용하여, 출발 물질의 소모가 HPLC/LCMS에 의해 확인될 때까지 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 짧은 플러그의 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 다량의 메탄올:CH2Cl2 (50-50)로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에 재용해시키고, 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과하여 모든 잔류 셀라이트를 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 결빙시키고, 동결건조시켰다. 4.7 mg의 실시예 68을 수득하였다.
반응식 58: 실시예 69, 방법 X 및 이어서 방법 XII
CV로부터 출발하여, 방법 X을 이용해 피리미딘 고리 상에 시클로펜톡시 관능기를 부착시키고, CY를 수득하였다. 이어서, 이 중간체를 방법 XII로 진행시켜 실시예 69를 수득하였다.
반응식 59: 방법 XVII를 통해 제조:
화합물 A (224 mg, 0.844 mmol)를 무수 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 N2(기체) 하에 빙조에서 교반하였다. THF (1 mL) 중 MeOH 중 7N NH3 용액 (131 μL, 0.92 mmol)을 3 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반하였고, 이후 MeOH 중 7N NH3 용액 (40 μL, 0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 더 교반하였다. 무수 THF (2 mL) 중 BZ (267 mg, 0.767 mmol)의 용액을 반응에 첨가한 후, DIPEA (267 μL, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO3(수성) 용액 (2X) 및 이어서 포화 NaCl(수성)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 0-30% EtOAc), CZ (353 mg, 0.663 mmol)를 수득하였다.
반응식 60: 화합물 CA, 방법 XVIII을 통해 제조:
화합물 CZ (353 mg, 0.663 mmol)를 무수 아세토니트릴 (13 mL) 중에 용해시키고, N2(기체) 하에 빙조에서 교반하였다. 32% 퍼아세트산 용액 (700 μL, 3.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4-5 시간 동안 교반하였다. 여기에, 포화 Na2S2O3(수성) 용액 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 유기 추출물을 NaHCO3(수성) 용액 및 이어서 포화 NaCl(수성)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 중간체를 n-BuOH (10 mL) 및 TFA (204 μL, 2.65 mmol)에 첨가한 후, 100℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 화합물 CA를 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.
반응식 61: 실시예 70, 방법 XLVIII
실시예 51 (20 mg, 0.0417 mmol)을 무수 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 여기에, 브로모메틸시클로프로판 (4.5 μL, 0.0459 mmol) 및 DIPEA (16 μL, 0.0917 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC 페노메넥스 제미니 5u C18 칼럼으로 정제하고, 5-100% 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)의 선형 구배로 용리시켜 실시예 70 (8.2mg, 0.0188 mmol)을 수득하였다.
반응식 62: 실시예 71, 방법 XLVIII:
실시예 51 (20 mg, 0.0417 mmol)을 무수 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 여기에, 2-요오도프로판 (4.6 μL, 0.0459 mmol) 및 DIPEA (16 μL, 0.0917 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC 페노메넥스 제미니 5u C18 칼럼으로 정제하고, 5-100% 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)의 선형 구배로 용리시켜 실시예 71 (5.5 mg, 0.0130 mmol)을 수득하였다.
반응식 63: 실시예 72, 방법 XLVIII:
실시예 51 (20 mg, 0.0417 mmol)을 무수 DMF (1 mL) 중에 용해시켰다. 여기에, 브로모메틸부탄 (5.2 μL, 0.0459 mmol) 및 DIPEA (16 μL, 0.0917 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC 페노메넥스 제미니 5u C18 칼럼으로 정제하고, 5-100% 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)의 선형 구배로 용리시켜 실시예 72 (8.4 mg, 0.0186 mmol)를 수득하였다.
화합물 DC, 방법 VII 및 이어서 방법 VIII 및 이어서 방법 X
방법 VII의 이용으로 제조된 화합물 DA:
방법 VIII 이후: 화합물 DB:
방법 X 이후: 화합물 DC:
반응식 64: 화합물 DD, 방법 XXXIII을 통해 제조:
화합물 DD를 화합물 CE의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
반응식 65: 실시예 73, 방법 XLIX:
실시예 74, 방법 XXXIII 및 이어서 방법 XLIX:
반응식 66: 실시예 75, 방법 L:
MeOH/CH2Cl2 (1:1, 3 mL) 중 BG (20 mg, 0.056 mmol)의 용액에 피페리딘-4-카르복실산 (33 mg, 0.25 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (30 mg, 0.14 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 DMF (2 mL)에 재용해시켰다. 혼합물에 나트륨 시아노보로히드라이드 (15mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 1N HCl로 반응물을 켄칭시키고, 혼합물을 MeOH에 의해 희석시키고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 (H2O 중 5-100% 아세토니트릴), 실시예 75를 수득하였다.
반응식 67: 실시예 76, 방법 XIV을 이용하여 제조:
실시예 76. 플라스크에 담겨 있는 MeOH (4.0 mL) 중 BT (23.0 mg)의 용액을 50% w/v 수성 라니 니켈의 슬러리 (1 mL)로 처리하였다. 시스템을 H2/진공으로 수 회 퍼징/재충전한 후, H2의 풍선 하에 23℃에서 4 일 동안 격렬히 교반하였다. MeOH/CH2Cl2의 보조로 반응물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 농축시켜, 실시예 76을 황색 고체 (20 mg, 99% 수율)로서 수득하였다.
반응식 68: 화합물 DE, 방법 XIII을 통해 제조
술폰 BN (74.3 mg)을 1.5 mL THF 중에 용해시키고, 300 μL의 테트라히드로푸르푸릴 아민을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 1 시간 동안 가열한 후, 물을 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 이어서 염수로 세척한 후, 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물 DE를 MeOH/CH2Cl2로 용리시키며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 35.3 mg를 수득하였다.
반응식 69: 실시예 77, 방법 XII
화합물 DE를 방법 XII에 의해 진행시켜 실시예 77를 수득하였다.
반응식 70: 화합물 DF, 방법 XIII을 통해 제조
CV로부터 출발하여, 부틸아민과 방법 XIII을 이용하였다. 실리카 겔 상에서 CH2Cl2 및 20% MeOH/CH2Cl2 구배로 용리시키며 정제한 후, 화합물 DF를 수득하였다.
반응식 71: 실시예 78, 방법 XII
화합물 DF에 방법 XII를 적용하여 실시예 78을 수득하였다.
반응식 72: 실시예 79, 방법 XXI을 이용하여 제조:
화합물 BG (23 mg, 0.066 mmol)를 무수 NMP (1 mL)에 첨가하였다. 여기에, 메틸 피페라진 (73 μL, 0.66 mmol) 및 HOAc (19 μL, 0.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 여기에, NaBH(OAc)3 (140 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC 페노메넥스 제미니 5u C18 칼럼으로 정제하고 5-100% 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)의 선형 구배로 용리시켜 실시예 79 (16 mg, 0.036 mmol)를 수득하였다.
반응식 73: 실시예 80, 방법 XXI을 이용하여 제조:
화합물 BG (23 mg, 0.066 mmol)를 무수 NMP (1 mL)에 첨가하였다. 여기에, 2-아미노 피리딘 (62mg, 0.66 mmol) 및 HOAc (19 μL, 0.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 여기에, 이어서 NaBH(OAc)3 (140 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC 페노메넥스 제미니 5u C18 칼럼으로 정제하고, 5-100% 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)의 선형 구배로 용리시켜 실시예 80 (6 mg, 0.014 mmol)을 수득하였다.
반응식 74
방법 LI: N-시아노아세틸-(2-메톡시에톡실)-이소우로늄 클로라이드 (화합물 DG). 2-메톡시에탄올 (100 mL) 중 시아노아세틸시안아미드, 모노나트륨 염 BI (20.0 g, 153 mmol)의 현탁액을 HCl (디옥산 중 4.0 M, 100 mL, 400 mmol)로 처리하였다. 첨가 동안 현탁액이 더욱 콜로이드성이 되었고, 52℃의 내부 온도로 약간의 발열이 있었다. 3 시간 후, 수성 상의 pH가 8.0에 도달될 때까지 10% w/v 수성 NaHCO3 (140 mL)을 조심스럽게 첨가하였다 (비등). 유기 층을 수거하고, 수성 상을 추출하였다 (2 x 100 mL EtOAc). 모든 유기 층을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 유리 프릿 상에서 여과하고, ~10 mL의 부피로 농축시켰다. 진한 시럽형 잔류물은 조 N-시아노아세틸-(2-메톡시에톡실)-이소우로늄 클로라이드, DG를 함유하였고, 이는 불안정해서, 다음 반응에서 즉시 사용하였다.
반응식 75
방법 LII: 4-아미노-2-(2'-메톡시에톡실)-6-히드록시피리미딘 (화합물 DH). 디옥산 및 2-메톡시에탄올의 혼합물 (~10 mL) 중 모든 조 N-시아노아세틸-부틸이소우로늄 클로라이드 DG (28.4 g, 153 mmol)의 에멀젼을 10% w/v 수성 Na2CO3 (120 mL)로 처리하고, 90℃에서 18 시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 반응물을 다음 한 시간에 걸쳐 23℃로 냉각시켰다. 반응물을 여러 분량의 EtOAc로 추출하였다. 진한 수성 HCl을 이용해 수성 층을 pH = 7.0으로 중화시키고, 반고체로 농축시켰다. 유기 층 및 수성-유래 반고체를 합하고, 고온 MeOH/EtOAc로 연화처리하였다. 시스템을 23℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 (용리액: DCM/MeOH 100:0 → 80:20), 반순수 생성물 화합물 DH를 유성 고체로서 수득하였다. 고체를 DCM으로 연화처리하고, 순수한 화합물 DH의 백색 결정을 여과를 통해 수득하였다 (584 mg, 2 단계에 걸쳐 2% 수율).
반응식 76
방법 LIII: 4-아미노-2-(2'-메톡시에톡실)-5-니트로-6-히드록시피리미딘, DJ. 플라스크에 담겨 있는 발연 수성 HNO3 (1.0 mL)을 0℃에서 조금씩의 4-아미노-2-(2'-메톡시에톡시)-6-히드록시피리미딘 DH (500 mg)로 10 분에 걸쳐 처리하였다. 고동색 반응물을 추가의 발연 HNO3 (200 μL)으로 처리하였다. 2 시간 후, 반응물을 H2O (10 mL)에 0℃에서 적가하였다. 고체 Na2CO3을 0℃에서 조금씩 첨가하여 pH를 11.0까지 조정하였다. 이어서, pH가 3.0에 도달될 때까지 1.0 M 수성 HCl을 적가하였다. 침전된 분홍색 고체를 여과를 통해 제거하고, 여과물을 밤새 공기 중에 개방하여 정치시켰다. 용액이 보라색으로부터 황색으로 변하였다. 이어서, 여과물을 C18 텔레다인 이스코(Teledyne Isco) '골드' 50 그램 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래싱하여 (용리액: 0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 95:5 → 0:100), DI 및 DJ의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 최소량의 DMSO 중에 용해시키고, 텔레다인 이스코 '골드' 15 그램 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래싱하여 (용리액: 0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 95:5 → 0:100), 분리된 생성물 DI (고 극성 생성물)(175 mg, 28% 수율) 및 DJ (저 극성 생성물)(44.2 mg, 7% 수율)를 수득하였다. DI (고 극성 생성물)에 대한 데이터:
DJ (고 극성 생성물)에 대한 데이터:
DI의 분석적으로 순수한 샘플 (36.3 mg)을 발연 HNO3 (500 μL)로 0℃에서 처리하였다. 이어서, 진한 수성 H2SO4 (500 μL)를 3 분에 걸쳐 적가하여 도입하였다. 5 분 후, 반응물을 H2O (10 mL) 중 NaHCO3 (2.52 g)의 빙랭 현탁액에 적가 방식으로 첨가하였다. 반응물을 23℃로 가온하였다. 균일 용액을 텔레다인 이스코 '골드' 15 그램 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래싱하여 (용리액: 0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 95:5 → 0:100), 상기된 바와 같은 분석 데이터를 갖는 DJ (16.2 mg, 45% 수율)를 제공하였다.
반응식 77
방법 LIV: 에틸 Nα-(4'-요오도벤질)-글리시네이트, 히드로클로라이드, 화합물 DK. DMF (6.0 mL) 중 에틸 글리시네이트 히드로클로라이드 (944 mg)의 현탁액을 5 분 동안 교반하였다. p-요오도벤질 브로마이드 (2.00 g)를 첨가하였다. 불균일 시스템을 50℃로 가온하고, 5 분 동안 교반하였고, 그 시간 동안, 대부분의 고체가 용해되었다. K2CO3 (2.80 g, 과립)을 5 분에 걸쳐 지속적으로 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 23℃로 냉각시켰다. 진한 수성 HCl (3.3 mL) 및 이어서 H2O (7.0 mL)를 첨가하였다. 불균일 믹스를 15 분 동안 교반하고, 여과하고 (케이크를 CH3CN으로 세정하였음 (4 x 5 mL)). 순 여과물을 CH3CN이 남지 않을 때까지 농축시켰다. 조 생성물 용액을 0.45 ㎛ 테플론 필터를 통해 여과하고, 텔레다인 이스코 '골드' 100 그램 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래싱하여 (용리액: 0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 95:5 → 0:100), DK (688 mg, 29% 수율)를 HCl 염으로서 수득하였다.
반응식 78
방법 LV: 화합물 DL. 에틸 Nα-(4'-요오도벤질)-글리시네이트, 히드로클로라이드 (DK)(200 mg), 3-(피롤리딘-1'-일메틸) 벤젠보론산 피나콜레이트 디에스테르 (162 mg), KOAc (166 mg), H2O (1.0 mL), 무수 EtOH (1.0 mL) 및 PhMe (2.0 mL)의 현탁액을 니들을 통해 5 분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. PdCl2(dppf) (12 mg)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하였다. 12 시간 후, 전환이 달성되지 않았고, 그래서 K2CO3 (233 mg)을 첨가하고, 이어서 2 시간 후, 추가의 PdCl2(dppf) (12 mg)을 첨가하였다. 반응이 완료된 후에, 이를 23℃로 냉각시키고, 10% Na2CO3 및 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기 상을 수거하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1.0 M 수성 HCl 및 CH3CN (용액을 얻기 위한 최소량)으로 처리하고, 텔레다인 이스코 '골드' 50 그램 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래싱하여 (용리액: 0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 95:5 → 0:100), DL (185.2 mg, 77% 수율)을 백색 고체 (디히드로클로라이드 형태)로서 수득하였다.
반응식 79
방법 LVI: 화합물 DM. PhMe (2.0 mL), 무수 EtOH (1.0 mL) 및 H2O (1.0 mL) 중 에틸 Nα-(4'-요오도벤질)-글리시네이트, 히드로클로라이드 (DK)(200 mg), 4-(피롤리딘-1'-일메틸) 벤젠보론산 피나콜레이트 디에스테르 (162 mg), PdCl2(dppf) (24 mg) 및 K2CO3 (233 mg)의 현탁액을 니들로부터의 아르곤으로 2 분 동안 탈기시켰다. 이어서, 반응물을 80℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 23℃로 냉각시키고, 1.0 M 수성 HCl (~4.0 mL)을 이용해 pH를 1.0으로 조정하였다. 반응물을 농축시켜 PhMe 및 EtOH를 제거하고, H2O를 CH3CN (용매화에 필요한 최소량)과 함께 첨가하였다. 용액을 텔레다인 이스코 '골드' 50 그램 칼럼 상에 로딩하고, 플래싱하여 (용리액: 0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 95:5 → 0:100), DM (187 mg, 78% 수율)을 백색 고체 (디히드로클로라이드 형태)로서 수득하였다.
반응식 80
방법 LVII: 화합물 DN. NMP (10 mL) 중 2-카르복시-4,6-디클로로피리미딘 (1.00 g)의 용액을 23℃에서 진한 수성 NH4OH (2.0 mL)로 처리하였다. 비등이 멈추었을 때, 반응물을 서서히 60℃로 가온하고, 이 온도에서 4 시간 동안 유지하였다. 반응물을 23℃로 냉각시키고, H2O (10 mL)를 첨가하여, 우윳빛 현탁액을 수득하였다. 진한 수성 HCl (2.0 mL)을 적가하였다. 30 분 후, 현탁물을 여과하고, 필터 케이크를 진공 오븐에서 45℃에서 건조시켜, DN (537 mg, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS-ESI: 화합물이 이온화되지 않았다.
반응식 81:
방법 LVIII: 화합물 DO: 4-아미노-2-카르복시-6-클로로피리미딘 (535 mg), DMF (3.0 mL) 및 N-메틸 모르폴린 (1.72 mL)의 현탁액을 60℃로 가열하였다. N-메틸-프로필아민 (642 μL)을 추가의 DMF (1.0 mL, 유동성을 보조하기 위함)와 함께 첨가하였다. 이어서, HATU (1.19 g)를 도입하였다. 반응이 완료된 후에, 이를 60℃에서 농축시켜 휘발성 아민을 제거하였다. 반응물을 23℃로 냉각시키고, 1.0 M 수성 HCl (2.0 mL)을 첨가하였다. 용액을 텔레다인 이스코 '골드' 50 그램 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래싱하여 (용리액: 0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 95:5 → 0:100), DO (618 mg, 87%)를 오렌지색 오일로서 수득하였고, 이는 정치시 고체화되었다.
반응식 82
방법 LIX: 화합물 DP. 플라스크에 담겨 있는 피리미딘 DO (538 mg)를 0℃로 냉각시켰다. 발연 HNO3 (1.0 mL)을 첨가하였다. 초기 발열이 진정된 후, 진한 수성 H2SO4 (1.0 mL)를 3 분에 걸쳐 도입하였다. 이어서, 반응물을 23℃로 가온하였다. 45 시간 후, 반응물을 H2O (20 mL) 중 NaHCO3 (5.0 g)의 빙랭 현탁액에 적가하였다. 황색 침전물이 형성되었다. 이어서, 켄칭된 반응물을 CH3CN (4.5 mL) 및 DMF (1.5 mL)로 처리하였다. 이때 균일 용액을 텔레다인 이스코 '골드' 50 그램 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래싱하여 (용리액: 0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 95:5 → 0:100), DP (180.4 mg, 28% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
반응식 83:
방법 LX: 화합물 DQ. DMF (500 μL) 중 E (30 mg)의 용액을 피리미딘 DP (30 mg)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 최종적으로, Et3N (31 μL)을 23℃에서 첨가하였다. 2 시간 후, 반응이 완료되었다. 1.0 M 수성 HCl (300 μL) 및 CH3CN (50 μL). 반응물을 텔레다인 이스코 '골드' 5.5 그램 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래싱하여 (용리액: 0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 95:5 → 0:100), DQ (16.4 mg, 27% 수율)를 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
반응식 84: 실시예 81
방법 LXI: 실시예 81. 빙초산 (1.64 mL) 중 아미드 DQ (16.4 mg)의 용액을 아연 분말 (48 mg)로 23℃에서 처리하였다. 반응이 완료된 후 (3 시간), 이를 H2O (300 μL)로 희석하고, 텔레다인 이스코 '골드' 5.5 그램 칼럼 상에 로딩하고, 플래싱하여 (용리액: 0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 95:5 → 0:100), 실시예 81 (1.8 mg, 14% 수율)을 백색 고체로서 모노히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
반응식 85
방법 LXII: 화합물 ZZ. 술폰 (BN)(15.8 mg), (R)-1-메톡시-2-프로판올 (300 μL) 및 TFA (10 μL)의 현탁액을 100℃로 17.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 23℃로 냉각시키고, H2O (600 μL)로 희석하고, 텔레다인 이스코 '골드' 5.5 그램 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래싱하여 (용리액: 0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 95:5 → 0:100), DR (13 mg, 76% 수율)을 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
반응식 86
방법 LXIII: 화합물 DS. 니트로피리미딘 (DI)(15.3 mg), 아미노 산 에스테르 (DL)(31.4 mg) 및 DMF (589 μL)의 현탁액을 Et3N (37 μL)으로 처리하였다. HATU (33 mg)를 도입한 후, 유동성 보조를 위해 추가의 DMF (589 μL)를 도입하였다. 1 시간 후, 완료된 반응물을 1.0 M 수성 HCl (300 μL) 및 이어서 CH3CN (100 μL)으로 처리하였다. 반응물을 텔레다인 이스코 '골드' 15 그램 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래싱하여 (용리액: 0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 95:5 → 0:100), DS (31.1 mg, 78% 수율)를 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
반응식 87
방법 LXIV: 실시예 82 및 83: DMSO (800 μL) 및 H2O (200 μL) 중 실시예 49 (유리 염기, 10.2 mg)의 용액을 80℃로 가열하고, MnO2 (85%, 활성화, 시그마-알드리치(Sigma Aldrich), 21 mg)로 처리하였다. 45 분 후, 반응물을 신속히 23℃로 냉각시키고, 0.45 ㎛ 테플론 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 텔레다인 이스코 '골드' 5.5 그램 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래싱하여 (용리액: 0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 95:5 → 0:100), 실시예 82 (1.0 mg, 8.7% 수율, 고 극성 생성물)를 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
또한, 실시예 83 (5.7 mg, 50% 수율, 저 극성 생성물)을 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
반응식 88:
방법 LXV: 실시예 84: DMSO (2.4 mL) 중 실시예 4 (유리 염기 형태, 9.9 mg)의 용액을 H2O (600 μL) 및 이어서 MnO2 (85%, 활성화, 시그마-알드리치, 104 mg)로 23℃에서 처리하였다. 반응이 완료되었을 때, 이를 0.45 ㎛ 테플론 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 텔레다인 이스코 '골드' 5.5 그램 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래싱하여 (용리액: 0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 95:5 → 0:100), 실시예 84 (3.0 mg, 27% 수율)를 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
반응식 89:
방법 LXVI: 화합물 DT: THF 중 화합물 BM (220 mg, 0.57 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (160 μL, 1.14 mmol), tert-부틸 6-((2-에톡시-2-옥소에틸아미노)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (200 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다 (3 x). 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 (용리액: 헥산 중 0 → 100% EtOAc), 화합물 DT를 수득하였다.
화합물 DU: 방법 I에 의해 제조:
화합물 DU를 방법 I에 따라 제조하였다: (DU의 유리 염기 형태를 따뜻한 무수 EtOH 중 2.0 당량의 옥살산과의 슬러리화에 의해 디옥살산 염으로 전환시켰음. 여과 후에 침전물을 진공 오븐에서 건조시켰음).
화합물 DV, 방법 LX
화합물 DV를 방법 LX에 따라 화합물 DU 및 화합물 DP로부터 제조하였다: 11% 수율; 화합물은 모노히드로클로라이드 염이다.
실시예 85: 방법 LXI에 의해 제조:
실시예 85를 20% 수율로 모노히드로클로라이드 염 형태의 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 86: 방법 LXII에 의해 제조:
화합물 DW를 38% 수율로 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 87: 방법 LXI에 의해 제조:
실시예 87을 43% 수율로 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 88: 방법 LXI에 의해 제조:
실시예 88을 18% 수율로 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
화합물 DX: 방법 LXIII에 의해 제조:
화합물 DX를 54% 수율로 모노히드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
화합물 DY: 방법 LXIII에 의해 제조:
화합물 DY를 75% 수율로 모노히드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
화합물 DZ: 방법 LXIII에 의해 제조:
화합물 DZ를 54% 수율로 모노히드로클로라이드 염으로서 제조하였다.
실시예 89: 방법 LXV에 의해 제조:
실시예 89를 35% 수율로 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 90: 방법 LXV에 의해 제조:
실시예 90을 14% 수율로 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 91: 방법 LXV에 의해 제조:
실시예 91를 80% 수율로 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 92: 방법 LXV에 의해 제조
실시예 92를 9% 수율로 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 완전한 전환을 달성하기 위해, 추가의 100 당량의 MnO2를 사용하였다.
실시예 93: 방법 LXV에 의해 제조
실시예 93을 16% 수율로 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 완전한 전환을 달성하기 위해, 추가의 100 당량의 MnO2를 사용하였다.
실시예 94: 방법 LXI에 의해 제조
실시예 94를 87% 수율로 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 95: 방법 LXV에 의해 제조
실시예 95를 97% 수율로 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 96: 방법 LXI에 의해 제조
실시예 96을 87% 수율로 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 97: 방법 LXV에 의해 제조
실시예 97을 21% 수율로 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 98: 방법 LXI에 의해 제조
실시예 98을 정량적 수율로 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 99: 방법 LXV에 의해 제조
실시예 99를 20% 수율로 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 100: 방법 LXI에 의해 제조
실시예 100을 86% 수율로 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
실시예 101: 방법 LXV에 의해 제조
실시예 101을 23% 수율로 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
화합물 EA: 방법 I에 의해 제조
THF를 이용하여 23℃에서 2 시간의 반응 시간으로 화합물 EA를 제조하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, ISCO 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 0 → 40%B A=DCM B= MeOH/DCM 1:4). 생성물 EA를 유리 염기로서 수득하였다.
화합물 EB: 방법 III에 의해 제조
화합물 EB를 THF 중에서 100 시간의 반응 시간 프레임에 걸쳐 합성하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 이후 사용하여, 유리 염기로서 수득하였다.
화합물 EC: 방법 IV에 의해 제조
화합물 EC를 3 시간의 반응 시간 프레임에 걸쳐 합성하였고, 물로 켄칭시켰다. ISCO 실리카 칼럼 상에서의 크로마토그래피 후 (용리액: 15 분에 걸쳐 0 → 40% B; A=DCM, B=MeOH/DCM 1:4), EC를 유리 염기로서 수득하였다.
화합물 ED: 방법 LXVI에 의해 제조
화합물 ED를 3.5 시간의 반응 시간 프레임을 이용하여 제조하였다. 생성물을 12 그램 ISCO 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다 (용리액: 5 분에 걸쳐 0 → 30% B 구배. A= DCM B= MeOH/DCM 1:4). ED를 유리 염기로서 수득하였다.
실시예 102: 방법 XIV에 의해 제조
실시예 102를 2 시간의 반응 시간 프레임에 걸쳐 합성하였다. 실시예 102를 유리 염기로서 수득하였다.
화합물 EE: 방법 XXXVII에 의해 제조
화합물 EF: 방법 XXXVIII에 의해 제조
화합물 EG: 방법 XXXIX에 의해 제조
화합물 EH: 방법 LXVI에 의해 제조
실시예 103: 방법 XL에 의해 제조
실시예 103을 방법 XL에 따라 제조하였다.
실시예 104: 방법 XLI에 의해 제조
실시예 104를 방법 XLI에 따라 제조하였다.
실시예 105: 방법 XLVIII에 의해 제조
실시예 105를 방법 XLVIII에 따라 제조하였다.
실시예 106: 방법 XLVIII에 의해 제조
실시예 106을 방법 XLVIII에 따라 제조하였다.
반응식 90
방법 XLIX: 화합물 FB. 2-(피페리딘-4-일)-에탄올 (520 mg, 4 mmol)을 무수 DMF (8 mL) 중에 용해시키고, 여기에, K2CO3을 첨가하고, 혼합물을 N2 분위기 하에 빙조에서 교반하였다. 여기에, 벤질 클로로포르메이트 (623 μL, 4.4 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온이 되도록 하고, 이어서 추가의 90 분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (2X) 및 이어서 포화 NaCl(수성)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 20-80% EtOAc), 화합물 FB (0.99 g, 3.76 mmol)를 수득하였다.
반응식 91
방법 XLX: 화합물 FC. 화합물 FB (989 mg, 3.76 mmol)를 무수 DMSO (12 mL) 중에 용해시키고, N2 하에 5℃에서 교반하였다. 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.4 mmol) 및 이어서 황 트리옥시드 피리딘 착체 (1.5 g, 9.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0-5℃에서 90 분 동안 교반하였다. 얼음 및 EtOAc를 반응물에 첨가한 후, 수 분 동안 교반하였다. 유기 층을 수거하고, 포화 NaHCO3(수성) (2X) 및 이어서 포화 NaCl(수성)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 무수 아세토니트릴 (10 mL) 및 NMP (3 mL) 중에 용해시켰다. 여기에, 글리신 메틸 에스테르 염산 염 (708 mg, 5.64 mmol)을 첨가한 후, 15 분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (1.59 g, 7.52 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, MeOH를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) (2X) 및 이어서 포화 NaCl(수성)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (CH2Cl2 중 0-10% MeOH), 화합물 FC (142mg, 0.43 mmol)를 수득하였다.
반응식 92
방법 XLXI: 화합물 FD. 4,6-디클로로-5-니트로-2-메틸티오피리미딘 (124 mg, 0.468 mmol)을 무수 THF (5 mL) 중에 용해시키고, N2(기체) 하에 빙조에서 교반하였다. THF (500 μL) 중 MeOH 중 7N NH3 (73 μL, 0.51 mmol)의 용액을 2 내지 3 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 60 분 동안 교반하였다. 추가의 MeOH 중 7N NH3 용액 (73 μL, 0.51 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 60 분 동안 교반하였다. 무수 THF (0.5 mL) 중 FC (142mg, 0.42 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하였다. DIPEA (89 μL, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성) 용액 (2X) 및 이어서 포화 NaCl(수성)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 20-50% EtOAc), 화합물 FD (150 mg, 0.29 mmol)를 수득하였다.
반응식 93
방법 XLXII: 화합물 FE. 화합물 FD (150 mg, 0.29 mmol)를 무수 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, N2(기체) 하에 빙조에서 교반하였다. 수성 32% 퍼아세트산 용액 (244 μL, 1.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 포화 Na2S2O3(수성) 용액을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 NaHCO3(수성) 용액 및 이어서 포화 NaCl(수성)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 n-BuOH (5 mL) 및 TFA (90 μL, 1.16 mmol)에 첨가하고, 이어서 100℃에서 2-3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3(수성) 용액 (2X) 및 이어서 포화 NaCl(수성)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 20-50% EtOAc), 화합물 FE (108 mg, 0.20 mmol)를 수득하였다.
반응식 94
방법 XLXIII: 실시예 107. 화합물 FE (108 mg, 0.20 mmol)를 THF (4 mL) 및 MeOH (15 mL) 중에 용해시켰다. 여기에, 10% Pd/C를 첨가하고, 반응물을 1 대기 H2(기체) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 감압 하에 농축시켜 실시예 107 (60 mg, 0.17 mmol)을 수득하였다.
반응식 95: 실시예 108
방법 XLXIV: 실시예 108: 실시예 107 (20 mg, 0.057 mmol)을 무수 DMF (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 여기에, 디이소프로필에틸아민, DIPEA, (15 μL, 0.086 mmol) 및 벤질 브로마이드 (8 μL, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 정제용 HPLC 페노메넥스 제미니 5u C18 칼럼으로 직접 정제하고, 5-100% 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)의 선형 구배로 용리시켜 실시예 108 (11.2mg, 0.025 mmol)을 수득하였다.
반응식 96:
방법 XLXV: 화합물 FG: CH2Cl2 (50.0 mL) 중 (2-메틸피리딘-5-일)-메탄올 (5.07 g)로 출발하고, 4 당량의 SOCl2 (12.0 mL)를 23℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 진공 하에 농축시켜, 화합물 FG를 모노히드로클로라이드 염으로서 수득하였고, 이를 정제 없이 사용하였다.
반응식 97
방법 XLXVI: 화합물 FH. 에틸 글리시네이트 히드로클로라이드 (113 mg)를 DMF (3.0 mL) 중에서 K2CO3 (270 mg) 및 조 피리디닐 클로라이드 (FG)(110 mg)와 함께 슬러리화하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 LiCl의 5% 용액으로 세척하여 (3 x 5 ml), DMF를 제거한 후, 염수로 세척하고, 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 CH2Cl2 및 20% MeOH/CH2Cl2를 용리액으로서 이용해 크로마토그래피하여 원하는 피리딜 아미노에스테르 생성물 (55 mg)을 수득하였다.
반응식 98
방법 XLXVII: 화합물 FJ. 4,6-디클로로-5-니트로-2-메틸메르캅토퓨린 (1.0715 g, 4.502 mmol)을 25 mL THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NH3 / MeOH를 첨가하고 (3.5 당량), 혼합물을 저온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 아미노에스테르 (1.22 g, 4.37 mmol)를 10 mL THF 중 용액으로서 10-15 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 실온이 되도록 가온하였다. 3 시간 후, 물을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, 고체 K2CO3을 이용해 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서 조 생성물을 실리카 상에서 CH2Cl2 및 20% MeOH/CH2Cl2 구배로 10-15 칼럼 부피에 걸쳐 크로마토그래피하였다. 때때로 6-클로로피리미딘 및 6-아미노피리미딘 생성물의 혼합물 (1.02 g)이 얻어졌고, 이후 THF 중 MeOH 중 과량의 NH3으로 45 분에 걸쳐 실온에서 처리하고, 상기와 같이 재크로마토그래피하여 순수한 6-아미노피리미딘 생성물 (716 mg)를 수득하였다.
반응식 99:
방법 XLXVIII: 화합물 FK. EtOH (40 mL) 중 황화물 FJ (3.68 g, 8.00 mmol)의 현탁액 용액에 0℃에서 나트륨 텅스텐 이수화물 (792 mg, 2.40 mmol), 아세트산 (4.6 mL, 80 mmol) 및 과산화수소 (3.4 mL, ~40 mmol, H2O 중 35% w/w)를 순차적으로 첨가하였다. 3 시간 후, 추가의 아세트산 (4.6 mL) 및 과산화수소 (3.4 mL)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 16 시간 동안 유지하였다. Na2SO3의 포화 용액 (50 mL)을 0℃에서 조심스럽게 첨가한 후 CH2Cl2 (75 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다 (4 x 50 mL). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 FK를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
반응식 100:
방법 XLXIX: 화합물 FL. 라세미체 2-펜탄올 (10 mL) 중 술폰 FK (1.0 g, 2.0 mmol)의 용액에 TFA (470 μL, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 용액 (20 mL) 및 CH2Cl2 (30 mL) 상에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (1 g 기질/10 g SiO2) (2-15% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제를 수행하였다.
반응식 101:
방법 XLXX: 실시예 109. MeOH (10 mL) 중 니트로 화합물 (730 mg, 1.5 mmol)의 용액에 라니 니켈 (~200 μL, H2O 중 슬러리)을 첨가하였다. 반응 용기를 H2로 플러싱하고, 이어서 H2 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 MeOH (1:1)를 이용해 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 밤새 동결건조기 상에 두었다. 표제 생성물을 유리 염기로서 수득하였다.
반응식 102: 방법 XLXV를 통해 제조:
반응식 103: 방법 XLXVI를 통해 제조:
반응식 104:
방법 XLXXI: 화합물 FM. 화합물 FT (6.5 mg, 0.025 mmol)를 THF (1 mL) 중에 용해시키고, 여기에, BM (9.6 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 (10 μL, 0.075 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 첨가하고, 포화 NaHCO3(수성) 용액 및 이어서 포화 NaCl(수성)로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 생성물을 정제용 HPLC 페노메넥스 제미니 5u C18 칼럼으로 정제하고, 25-100% 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)의 선형 구배로 용리시켰다.
화합물 FAB: 방법 XLXXI에 의해 제조
화합물 FAB를 방법 XLXXI에 따라 시판되는 N-[3-(tert-부톡실카르보닐아미노)프로필] 글리신 에틸 에스테르로부터 제조하였다. 30 mL의 THF 중 토실레이트 (BM)(648.6 mg)의 교반 용액에 N-[3-(tert-부톡실카르보닐아미노)프로필] 글리신 에틸 에스테르 (475 mg)를 첨가하였고, 생성된 용액은 몇 초 내에 황색이 되었다. Et3N (500 μL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 23℃에서 교반하였다. 물로 켄칭시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 100% 희석시키고, 포화 염수 용액으로 분배하였다. 유기 층을 수거하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 (용리액: DCM → MeOH/DCM 1:4), 순수한 FAB를 유리 염기 (852 mg)로서 98% 수율로 수득하였다.
반응식 105:
방법 XLXXII: 화합물 FO. 기질 FAB (400 mg)를 DCM (25 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. TFA (2 mL)를 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 후, 반응의 진행이 느린 것으로 관찰되었다; 추가의 TFA (1 mL)를 첨가하였고, 어떠한 추가의 얼음도 첨가하지 않고서 저온 조에서 혼합물을 계속 교반하였다. 2 시간에서, 온도가 6.8℃인 것으로 관찰되었고, 혼합물은 60:40 (생성물:출발 물질)인 것으로 관찰되었다. 저온 조를 제거하고, 혼합물을 점차적으로 23℃로 가온하였다. HPLC에 따르면, 약 7.5 시간 후, 반응이 95% 완료로 진행되었다. 물을 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3을 이용해 혼합물을 pH = 8로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 시럽을 수득하였다. 조 물질을 정제하지 않았다.
반응식 106:
방법 XLXXIII: 화합물 FP. 화합물 FO (유리 염기 형태)(200 mg)를 EtOH 중에 용해시키고, 벤즈알데히드 (65 μL), DIPEA (100 μL) 및 1 방울의 HOAc로 처리하여, 혼합물이 대략 pH = 5.8이었다. 수 분의 교반 후, NaHB(OAc)3 (344 mg, 순수한 FO 기준으로 3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 이미 사용한 EtOH에 대하여 1 부피의 EtOAc로 희석한 후, 혼합물을 물 및 이어서 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 일관적으로 플래쉬 크로마토그래피하여, 반응하지 않은 출발 물질, 원하는 생성물 및 이중 환원성 아미노화 생성물의 혼합물을 수득하였다. 따라서, 실리카 겔 상에서 DCM 중 5% MeOH를 사용하여 중력 칼럼 크로마토그래피를 수회 수행하여, 소량의 정제된 원하는 생성물 FP를 유리 염기 (77.1 mg)로 수득하였다.
반응식 107:
방법 XLXXIV: 화합물 FQ. DMF (3 mL) 중 벤질 아민 FP (47 mg)의 교반 용액에 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산 (21 mg) 및 이어서 HATU (51.3 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수 분 동안 교반하였다. 이어서 DIPEA (100 μL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 23℃에서 교반하였다. HPLC 분석에 따라, 45 분 후, 출발 물질의 소진이 관찰되었고, 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 5% w/v 수성 LiCl (3 x 20mL)로 세척한 후, 포화 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 조 생성물을 ISCO 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 (용리액: 2O 분에 걸쳐 0 → 20% B 구배: A = DCM 및 용매 B = MeOH/DCM 1:4), 원하는 생성물 FQ (60 mg)를 유리 염기로서 수득하였다.
반응식 108: 실시예 110: 방법 XLXX:
실시예 110을 방법 XLXX에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC를 이용하여 원하는 실시예 110을 유리 염기로서 단리시켰다 (용리액: CH3CN / H2O 구배).
반응식 109: 방법 XLXIX를 통해 제조
방법 XLXIX에 따라 술폭시드/술폰 혼합물 (FK)이 (S)-(+)-2-펜탄올 측쇄를 갖도록 하였다.
반응식 110: 실시예 111, 방법 XLXX
방법 XLXX를 사용하여 최종 생성물을 생성하였다.
반응식 111
방법 XLXXV: 실시예 112. DMSO (2.9 mL) 중 실시예 111 (10.0 mg)의 용액을 H2O (750 μL) 및 이어서 MnO2 (85%, 활성화, 시그마 알드리치)(126 mg)로 23℃에서 처리하였다. 5 시간 후, 반응물을 0.45 ㎛ 테프론 필터 카트리지를 통해 여과하였다. 여과물을 텔레다인 이스코 '골드' 5.5 그램 칼럼 상에 직접 로딩하고, 플래싱하여 (용리액: 0.05% w/v 수성 HCl/CH3CN 95:5 → 0:100), 실시예 112 (4.7 mg, 41% 수율)를 백색 고체로서 모노히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
실시예 113: 방법 XLXIV에 의해 제조
실시예 113을 방법 XLXIV에 따라 제조하였다:
반응식 112: 방법 XLXIX를 통해 제조
화합물 FU. 테트라히드로푸르푸롤을 사용해 방법 XLXIX에 따라 술폭시드/술폰 혼합물 (FK)이 테트라히드로푸르푸릴 측쇄를 갖도록 하였다.
반응식 113: 실시예 114, 방법 XLXX
방법 XLXX를 사용해 최종 생성물을 생성하였다.
반응식 114: 방법 XLXIX를 통해 제조
테트라히드로푸란-3-메탄올을 사용해 방법 XLXIX에 따라 술폭시드/술폰 혼합물 (FK)이 알콕시 측쇄를 갖도록 하였다.
반응식 115: 실시예 115, 방법 XLXX
방법 XLXX를 사용해 최종 생성물을 생성하였다.
반응식 116: 방법 XLXIX를 통해 제조
술폰/술폭시드 혼합물 (FK)로부터 출발하여, 방법 XLXIX를 사용해 키랄 2-펜톡시 측쇄를 갖도록 하였다.
반응식 117: 실시예 116, 방법 XLXX
방법 XLXX를 사용해 최종 생성물을 생성하였다.
반응식 118: 실시예 117, 방법 XLXX
최종 화합물을 방법 XLXX를 사용하여 합성하였다.
화합물 FY: 방법 XLXVII에 의해 제조
화합물 FY를 FT로부터 제조하였고, 유리 염기로서 단리시켰다.
화합물 FZ: 방법 XLXVIII에 의해 제조
화합물 FZ를 FY로부터 방법 XLXVIII에 따라 제조하였다.
반응식 119: 화합물 FAA: 방법 XLXIX를 통해 제조
테트라히드로피란-4-메탄올을 사용해 방법 XLXIX에 따라 술폭시드/술폰 혼합물 (FZ)이 화합물 FAA의 알콕시 측쇄를 갖도록 하였다.
반응식 120: 실시예 118, 방법 XLXX
방법 XLXX를 사용하여 최종 생성물을 생성하였다.
예시적 실시예
본원에 기재된 실시예에서와 마찬가지로, 유사한 합성 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조할 수 있었다:
반응식 피리미디노디아제피논 유도체
예시적 실시예
유사한 합성 방법을 이용하여 하기 화합물을 제조할 수 있었다:
생물학적
실시예
PBMC
검정 프로토콜
검정은 본 발명의 화합물을 이용하여 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PMBC)로부터 24 시간에 시토카인 자극을 측정하기 위해 수행하였다. 상기 검정은 이벌식, 8-점, 반로그 희석 곡선에 의해 작업하였다. 본 발명의 화합물을 10 mM DMSO 용액으로부터 희석하였다. 세포 상청액을 IFNα의 경우 바로 검정하고, TNFα의 경우 1:10 희석하여 검정하였다. 상기 검정을 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 4559, (2006)]에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다. 구체적으로, 냉동-보존된 PBMC를 해동시키고, 96 웰 플레이트에 190 ㎕/웰 세포 배지 중 750,000 세포/웰로 시딩하였다. 이어서, PBMC를 37℃에서 5% CO2에서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 본 발명의 화합물을 10 ㎕ 세포 배지에 8-점, 반로그 희석 적정으로 첨가하였다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 24 시간 동안 인큐베이션한 다음, 1200 rpm에서 10 분 동안 회전시킨 후, 상청액을 수집하여 이를 -80℃에서 저장하였다. 시토카인 분비를 루미넥스(Luminex) 분석 기기를 사용하여 루미넥스 및 업스테이트(Upstate) 멀티플렉스 키트에 의해 검정하였다. 화합물에 대한 IFN-α MEC 값은, 상기 검정 방법을 이용하여 측정된 바와 같이 화합물이 IFN-α 생성을 백그라운드에 비해 3배 이상 자극하는 최저 농도이었다.
본 발명의 화합물은 > 0.03 μM 또는 = 0.03 μM 범위의 IFN-α MEC 값 (μM)을 가졌다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 0.01 μM의 IFN MEC 값을 가졌다. 표 1은 본 출원의 실시예 1-118에 개시된 화합물에 대한 IFN MEC 값을 도시한다.
<표 1>
관찰된 특이적 약리 반응은 선택된 특정한 활성 화합물 또는 존재하는 경우 제약 담체, 뿐만 아니라 제제의 유형 및 이용된 투여 방식에 따라 및 그에 좌우되어 달라질 수 있으며, 결과에서 예상된 이러한 변이 또는 차이는 본 발명의 실시에 따라 고려된다.
이어서, 이들 화합물로 처리된 1차 백혈구의 삼출물에 의한 HCV 레플리콘의 억제를 문헌 [Thomas, et al., Antimicrob . Agents Chemother . 2007, 51, 2969-2978] (본원에 참고로 포함됨)의 절차에 의해 측정할 수 있다. 대안적으로, PBMC 및 pDC의 존재 하에서 HCV 레플리콘의 억제에 대한 이들 화합물의 유효성은 문헌 [Goldchild, et al., J. Biomol . Screen. 2009, 14, 723-730] (본원에 참고로 포함됨)의 절차에 의해 측정될 수 있다.
화학식 Ia, II 또는 IIa의 화합물을 또한 면역조절 시토카인 시노몰구스 원숭이 (실시예 B3), 마우스 (실시예 B4) 및 건강한 우드척 (실시예 B5)의 발현을 유도하는 그들의 능력에 대해 시험할 수 있다. 게다가, 실시예 B6에 기재된 바와 같이, 화학식 Ia, II 또는 IIa의 화합물을 또한 인간에서의 HBV 감염에 대해 당업계에 인식된 모델인 만성적으로 감염된 동부 우드척 (북아메리카 마못(Marmota monax))에서 우드척 간염 바이러스 (WHV)에 대한 혈청전환을 초래하는 그들의 능력에 대해 시험할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Tennant, B. C., Animal models of hepatitis B virus infection, Clin . Liver Dis . 3:241-266 (1999)]; [Menne, S., and P. J. Cote, The woodchuck as an animal model for pathogenesis and therapy of chronic hepatitis B virus infection, World J. Gastroenterol. 13:104-124 (2007)]; 및 [Korba BE, et al., Treatment of chronic WHV infection in the Eastern woodchuck (M. monax) with nucleoside analogues is predictive of therapy for chronic hepatitis B virus infection in man, Hepatology, 31: 1165-1175 (2000)] 참조).
실시예
B3:
시노몰구스
원숭이에서
화합물에 의한 인터페론 알파의 유도
소정 용량의 화학식 II의 화합물을 시노몰구스 원숭이 (투여군 당 3 마리 이상의 동물)에게 경구로 또는 정맥내로 투여하고, 혈청을 투여 4 시간 및 8 시간 후에 수집하였다. 혈청 샘플을 ELISA에 의해 인터페론-알파의 수준에 대해 분석하였다. 투여하기 전에, 혈청 인터페론-알파 수준은 일반적으로 각각의 동물에서 검출 수준과 유사하거나 그 미만이었다. 시노몰구스 원숭이 IFN-α 표준을 기준으로 하는 IFN-α에 대한 정량화 한계 (LOQ)는 약 625 pg/mL이었다.
추가로, 다중 용량의 화합물을 시노몰구스 원숭이에게 투여할 수 있으며, 인터페론 알파의 농도를 측정하였다.
실시예
B4: 마우스에서 화합물에 의한
시토카인의
유도
화학식 II의 화합물을 CD-1 마우스에서 일반적으로 경구 가비지에 의해 1일 1회 이상 14 일 동안 0.5 mg/kg 또는 2.5 mg/kg으로 투여할 수 있다. 마우스 혈청 샘플을 제1일 및 제14일에 수집하고, 혈청 시토카인 수준을 하기 방법을 이용하여 측정하였다. 샘플을 얼음 상에서 해동시키고, 검정 희석제 중에서 2배 희석하였다. 인터페론-α에 대한 검정을 ELISA (베리킨(VeriKine™) 마우스 인터페론 알파 (Mu-IFN-α) ELISA 키트, 제품 번호: 42100-1, 피비엘 바이오메디컬 래버러토리즈(PBL Biomedical Laboratories), 뉴저지주 뉴 브런즈윅 소재)에 의해 수행하고, 다른 혈청 시토카인을 루미넥스 및 멀티플렉스 비드 키트에 의해 검정하였다. 시토카인 수준을 식 = (A+((B-A)/(1+(((B-E)/(E-A))*((x/C)^D)))))을 사용하여 데이터 보간법에 대한 비선형 5점 파라미터 곡선을 이용하여 측정하였다.
실시예
B5: 건강한
우드척에서
화합물에 의한
시토카인의
유도
화학식 II의 화합물을 하나 이상의 상이한 용량으로 성숙한 WHV-음성 우드척에게 경구로 투여할 수 있다. 3마리의 수컷 우드척에게 약 0.1 내지 약 0.05 mg/kg의 화학식 II의 화합물을 제공하고, 3마리의 다른 수컷 우드척에게 더 높은 용량으로 제공하였다. 투여하기 전에 T0에서, 이어서 투여후 4, 8, 12, 및 24 시간에서 EDTA-함유 수집 튜브를 사용하여 전혈 샘플 (4 ml)을 각각의 우드척으로부터 수집하였다.
화합물의 투여후 우드척에서 면역 반응의 유도를 상이한 시점에서 수집한 전혈 샘플에서 시토카인 및 인터페론-유도가능한 유전자의 mRNA 발현을 측정함으로써 결정하였다. 전체 RNA를 퀴아앰프(QIAamp) RNA 혈액 미니 키트 (퀴아젠(Qiagen))를 사용하여 제조업체의 지시에 따라 단리하였다. RNA를 40 ㎕의 뉴클레아제-무함유 물로 용리시키고, -70℃에서 저장하였다. RNA의 농도를 OD 260 nm에서 분광광도법에 의해 측정하였다. 2 ㎍의 RNA를 DNase I (인비트로젠(Invitrogen))로 처리하고, 랜덤 육량체를 사용하여 멀티스크라이브(MultiScribe) 역전사효소 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))에 의해 cDNA로 역전사시켰다. 2 ㎕의 cDNA를 SYBR GREEN 마스터 믹스 (어플라이드 바이오시스템즈) 및 우드척-특이적 프라이머를 사용하여 ABI PRISM 7000 서열 검출 기기 (어플라이드 바이오시스템즈) 상에서 실시간 PCR에 의해 삼벌식으로 증폭시켰다. 증폭된 표적 유전자는 IFN-α, IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, 2'5'-OAS, IDO, 및 MxA를 포함하였다. 우드척 β-액틴 mRNA 발현을 이용하여 표적 유전자 발현을 정규화하였다. 우드척 시토카인 및 인터페론-유도가능한 유전자의 전사 수준을 식 2ΔCt (여기서, ΔCt는 β-액틴과 표적 유전자 발현 사이의 역가 주기의 차이를 나타냄)에 의해 나타내었다. 추가로, 결과를 T0에서의 전사 수준으로부터의 변화 배수로 나타낼 수 있다.
실시예 B6: 우드척 간염 바이러스 ( WHV )로 만성적으로 감염된 우드척에서의 혈청전환
화학식 II의 화합물 또는 위약을 우드척 간염 바이러스 (WHV)의 만성 보균자인 군당 5마리의 우드척에게 경구로 투여하였다. 화합물을 28일 동안 약 1 내지 약 0.5 mg/kg/일의 용량으로 투여할 수 있다. 투여하기 전에 및 28일 투여 기간 동안 수회 및 상기 투여 기간 후에 혈액 샘플을 수집하였다. 화합물의 항바이러스 활성을, 처리된 WHV 보균자 우드척의 혈청 WHV DNA와 비히클 제공된 대조군 WHV 보균자 우드척을 비교함으로써 평가하였다. 만성적으로 감염된 동물에서 혈청전환을 초래하는 화합물의 능력을, 감염된 동물에서 우드척 간염 바이러스 표면 항원 (항-WHsAg)에 대한 혈청 항체 수준과 위약 처리된 동물에서 항-WHsAg 항체 수준을 비교함으로써 평가하였다.
이 연구에 사용된 우드척은 WHV-음성 암컷으로 태어났고, 환경적으로 제어된 실험실 동물 설비에서 사육되었다. 태어난지 3일된 우드척에게 5백만 우드척 감염 용량의 표준화된 WHV 접종물 (cWHV7P1 또는 WHV7P2)을 접종하였다. 사용을 위해 선택된 우드척은 WHV 표면 항원 (WHsAg) 혈청 항원혈을 나타내었고, 만성 WHV 보균자가 되었다. 이들 우드척의 만성 보균자 상태를 약물 처리를 개시하기 전에 확인하였다.
혈청 WHV DNA 농도를 처리하기 전에, 처리하는 동안, 처리후 추적조사 기간 동안 빈번한 간격으로 측정하였다. 혈청 샘플에서의 WHV 바이러스혈증을 희석되지 않은 혈청 (감도, 1.0 x 107 WHV 게놈 등가성/ml [WHVge/ml])의 3가지 복제 부피 (10 ㎕)를 사용하여 도트 블롯 혼성화에 의해 WHV 재조합 DNA 플라스미드 (pWHV8)의 표준 희석 시리즈와 비교하여 평가하였다.
우드척 간염 바이러스 표면 항원 (WHsAg) 및 WHsAg에 대한 항체 (항-WHs)의 수준을 처리하기 전에, 처리하는 동안, 처리후 추적조사 기간 동안 빈번한 간격으로 WHV-특이적 효소 면역검정을 이용하여 측정하였다.
화학식 II의 화합물의 항바이러스 활성을, 처리된 WHV 보균자 우드척의 혈청 WHV DNA 및 간 WHV 핵산과 비히클 제공된 대조군 WHV 보균자 우드척을 비교함으로써 펑가하였다.
혈청전환을 초래하는데 필요한 화합물의 면역 자극 활성을 WHsAg 및 WHsAg에 대한 항체 (항-WHsAg)의 혈청 수준을 비교함으로써 평가하였다.
본 발명의 특정 실시양태가 본원에 예시되고 상세히 기재됨에도 불구하고, 본 발명은 그로 한정되지 않는다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되며, 어떻게든 본 발명을 제한하는 구성으로서 해석되어서는 안 된다. 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부된 청구범위의 범위에 포함되도록 의도된다.
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