TWI721624B - 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明大體上係關於某些6-氮雜苯并咪唑化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及製造且使用該等化合物及醫藥組合物之方法。本文所揭示之該等化合物及組合物可用於治療或預防可藉由造血祖細胞激酶1 (HPK1)抑制劑緩解之疾病、病症或感染，諸如HBV、HIV、癌症及/或過度增生性疾病。

Description

經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物
本發明大體上係關於某些6-氮雜苯并咪唑化合物、包含該等化合物之醫藥組合物及製造且使用該等化合物及醫藥組合物之方法。
免疫腫瘤學為亮點在於針對免疫檢查點受體CTLA4、PD-1及PD-L1之抑制劑抗體之癌症研究之新興區域。此等檢查點途徑之靶向破壞自關鍵調節途徑釋放免疫細胞，使抗癌細胞免疫反應增強。利用此等抗體之現行療法之亮點在於針對多種不同癌症之有效且持久之反應，且亦在於低總體反應率(＜25%)。理解且改善此等反應率為難以實現之目標，且檢查點阻斷與基於其他免疫活化劑或細胞之療法之組合可為患者反應後之擴增提供進展。
造血祖細胞激酶1 (HPK1)為來自生發中心激酶家族(germinal center family of kinase)之STE20 ser/thr激酶，調節包括T細胞、B細胞及樹突狀細胞之多樣免疫群之功能(Hu等人, Gens Dev, 1996；Alzabin等人, J Immunol 2009)。在T細胞中，HPK1藉由磷酸化絲胺酸376上之SLP76而充當T細胞受體(TCR)信號傳導之負調節劑(Liou等人, Immunity 2000；Sauer等人, JBC 2001)，此誘導SLP76與14-3-3蛋白締合，且引起信號傳導複合物解離(Di Bartolo等人, JEM 2007)。鼠HPK1缺乏T細胞或HPK1激酶非活性突變T細胞相較於其野生型對應體而言在TCR活化後具有經增強之ERK 1/2活化及效應細胞介素分泌，進一步支持HPK1作為TCR信號傳導之負調節劑之作用(Shui等人, Nat Immunol 2007；Hernandez等人, Cell Reports 2018)。因此，HPK1小分子抑制劑可提供增強抗腫瘤免疫之新穎方式且亦提供增大針對檢查點受體阻斷之反應之方式。
在一個態樣中，本文提供式I化合物，
Figure 02_image003
式I 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R1 及R2 中之一者為H、-CN、-OH、鹵素或C1-6 烷基，且R1 及R2 中之另一者為H、鹵素或C1-6 烷基，其中各C1-6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代，或 R1 及R2 連同其所連接之碳一起形成C3 - 7 單環環烷基或具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該C3-7 單環環烷基及該4-6員單環雜環基各自視情況經一個R11 取代且各自視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代，或 R1 及R2 一起形成=O； R11 為 i)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代， ii)   -S(O)2 C1-6 烷基， iii) -S(O)2 C3-7 單環環烷基， iv)  視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基，或 v)   -C(O)R21 ； R21 為 i)    H， ii)   視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環或橋聯雙環環烷基，其中該C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代， iii) 具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代， iv)  具有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜芳基，其中該5-6員單環雜芳基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代， v)   -NH2 ， vi)  -NH(C1 - 6 烷基)，其中該C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代， vii)     -N(C1 - 6 烷基)2 ，其中各C1 - 6 烷基可相同或不同，且其中各C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代， viii)   視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷氧基，或 ix)  視情況經1-3個獨立地選自以下之基團取代之C1 - 6 烷基： a)    -CN， b)   -OH， c)    鹵素， d)   C1-3 烷氧基， e)    視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基， f)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代，及 g)   視情況經一個-OH取代之-OC(O)C1 - 6 烷基； R3 及R13 各自為H，或 R3 及R13 一起形成=O； L1 為視情況經1-6個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之伸環丁基； X為-NR15 R16 ，其中R15 及R16 獨立地為 i)    H， ii)   視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基， iii) 具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-7員單環雜環基，其中該4-7員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代， iv)  -C(O)C1 - 6 烷基，其中該C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代，或 v)   視情況經1-6個獨立地選自以下之基團取代之C1 - 6 烷基： a)    -CN， b)   -OH， c)    鹵素， d)   C1-3 烷氧基， e)    視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基，及 f)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜環基，其中該5-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代；或 X為具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-10員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基，其中該4-10員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基視情況經1-5個R18 取代； 各R18 獨立地為 i)    -CN， ii)   鹵素， iii) -OH， iv)  視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷氧基， v)   視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基， vi)  -COOH，或 vii)     -C(O)N(R22 )2 ，其中各R22 獨立地為H或C1 - 6 烷基； X1 為N或CR17 ； R4 、R5 、R6 、R10 及R17 各自獨立地為H、鹵素、C1 - 3 烷基或C1 - 3 烷氧基； R7 為 i)    H， ii)   視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基，或 iii) 視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基； Z為-O-、-C(R8 )2 -或-NR8 -； 各R8 獨立地為H或C1 - 3 烷基； A為吡啶基、吡啶酮基、喹啉基或異喹啉基，其中之各者視情況經1-4個R9 取代； 各R9 獨立地為 i)    鹵素， ii)   視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷氧基， iii) -NH2 ， iv)  -NH(C1 - 6 烷基)，其中該C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代， v)   -N(C1 - 6 烷基)2 ，其中各C1 - 6 烷基可相同或不同，且其中各C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代， vi)  -P(O)(C1 - 6 烷基)2 ，其中各C1 - 6 烷基可相同或不同，且其中各C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代， vii)     -S(O)2 C1-6 烷基， viii)   -S(O)2 N(R23 )2 ，其中各R23 獨立地為H或C1 - 6 烷基， ix)  視情況經1-3個獨立地選自以下之基團取代之C1 - 6 烷基： a)    -OH， b)   鹵素， c)    C1-3 烷氧基， d)   C3-7 單環環烷基， e)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜環基，其中該5-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自側氧基及C1 - 3 烷基之基團取代，及 f)    -NR20 C(O)OC1 - 3 烷基，其中R20 為H或C1 - 3 烷基， x)   視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基， xi)  具有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜芳基，其中該5-6員單環雜芳基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代， xii)     具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代， xiii)    -COOH， xiv)    -C(O)N(R19 )2 ，或 xv)    -C1 - 3 烷基C(O)N(R19 )2 ；且 各R19 獨立地為 i)    H， ii)   -S(O)2 C1-6 烷基， iii) 視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基， iv)  視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 6 烷基及C1 - 6 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基，其中該C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代，或 v)   具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。
在一個態樣中，本文提供包含本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物進一步包含一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明提供抑制有需要之個體中之HPK1活性之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或本文所提供之醫藥組合物。
在一個態樣中，本發明提供治療有需要之個體之與HPK1活性增加相關之疾病或病症之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所提供之醫藥組合物。
在一個態樣中，本發明提供增加有需要之個體中之T細胞活化之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或本文所提供之醫藥組合物。
在一個態樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或本文所提供之醫藥組合物。
在一個態樣中，本發明提供抑制有需要之個體中之癌細胞生長或增殖之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或本文所提供之醫藥組合物。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2018年10月31日申請之美國臨時申請案第62/753,355號之優先權，該案出於所有目的全文併入本文中。I. 定義
在理解本發明視為所主張之主題之例證且不意欲將所附申請專利範圍限於所說明之特定實施例之情況下作出以下描述。本發明通篇使用之標題係為方便起見而提供且不解釋為以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下說明之實施例可與在任何其他標題下說明之實施例組合。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常所理解之含義相同之含義。必須注意，除非上下文另外清楚地指示，否則如本文及所附申請專利範圍所使用之單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個提及物。因此，舉例而言，提及「該化合物」包括複數個該等化合物，且提及「該分析」包括提及熟習此項技術者已知之一或多個分析及其等效方案，以此類推。
如本發明所使用，以下字語、片語及符號一般意欲具有如在下文所闡述之含義，但其中使用其之上下文另外指示之情況除外。
不介於兩個字母或符號之間之短劃線(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH2 經由碳原子連接。化學基團前端或末端處之短劃線係為方便起見；可在存在或不存在一或多個短劃線之情況下描繪化學基團而不丟失其普通含義。穿過結構中之線所畫之波浪線指示基團之連接點。除非化學上或結構上需要，否則書寫或命名化學基團之次序不指示或暗示方向性。出自環中心之實線指示環上之取代基之連接點可處於任何環原子處。舉例而言，以下結構中之Ra 可與五個碳環原子中之任一者連接，或Ra 可置換與氮環原子連接之氫：
Figure 02_image005
。
前綴「Cu-v 」指示以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1 - 6 烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。同樣地，術語「x-y員」環(其中x及y為數值範圍，諸如「3至12員雜環基」)係指含有x-y個(例如3-12個)原子之環，該等原子之至多80%可為諸如N、O、S、P之雜原子，且剩餘原子為碳。
此外，可使用或可不使用某些常用替代化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等之二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene/alkylenyl)」或烷二基(alkylyl)、「伸芳基(arylene/arylenyl)」或芳二基(arylyl)。
「本文所揭示之化合物」或「本發明之化合物」或「本文所提供之化合物」或「本文所描述之化合物」係指式I、II、IIa、III、IV及/或V化合物。亦包括實例1至195之特定化合物。
本文中提及「約」一值或參數包括(且描述)針對彼值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括所指示之量± 10%。在其他實施例中，術語「約」包括所指示之量± 5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括所指示之量± 1%。此外，術語「約X」包括「X」之描述。
「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。如本文所使用，烷基具有1至20個碳原子(亦即C1 - 20 烷基)、1至8個碳原子(亦即C1 - 8 烷基)、1至6個碳原子(亦即C1 - 6 烷基)或1至4個碳原子(亦即C1 - 4 烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲戊基。當具有特定碳數之烷基殘基係由化學名稱命名或由分子式標識時，可涵蓋具有彼碳數之所有位置異構體；因此，舉例而言，「丁基」包括正丁基(亦即-(CH2 )3 CH3 )、第二丁基(亦即-CH(CH3 )CH2 CH3 )、異丁基(亦即-CH2 CH(CH3 )2 )及第三丁基(亦即-C(CH3 )3 )；且「丙基」包括正丙基(亦即-(CH2 )2 CH3 )及異丙基(亦即-CH(CH3 )2 )。
「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子之脂族基(亦即C2 - 20 烯基)、具有2至8個碳原子之脂族基(亦即C2 - 8 烯基)、具有2至6個碳原子之脂族基(亦即C2 - 6 烯基)或具有2至4個碳原子之脂族基(亦即C2 - 4 烯基)。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
「炔基」係指含有至少一個碳-碳三鍵且具有2至20個碳原子之脂族基(亦即C2 - 20 炔基)、具有2至8個碳原子之脂族基(亦即C2 - 8 炔基)、具有2至6個碳原子之脂族基(亦即C2 - 6 炔基)或具有2至4個碳原子之脂族基(亦即C2 - 4 炔基)。術語「炔基」亦包括具有一個三鍵及一個雙鍵之彼等基團。
「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲丁氧基。「鹵烷氧基」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。
「醯基」係指基團-C(=O)R，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；如本文所定義，其中之各者可視情況經取代。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己羰基、環己甲基-羰基及苯甲醯基。
「醯胺基」係指指代基團-C(=O)NRy Rz 之「C-醯胺基」及指代基團-NRy C(=O)Rz 之「N-醯胺基」兩者，其中Ry 及Rz 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、芳基、鹵烷基、雜芳基、環烷基或雜環基；其中之各者可視情況經取代。
「胺基」係指基團-NRy Rz ，其中Ry 及Rz 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環基；其中之各者可視情況經取代。
「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)之芳族碳環基，該環包括稠合系統。如本文所使用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即C6 - 20 芳基)、6至12個碳環原子(亦即C6 - 12 芳基)或6至10個碳環原子(亦即C6 - 10 芳基)。芳基之實例包括苯基、萘基、芴基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則所得環系統為雜芳基。
「氰基」或「甲腈」係指基團-CN。
「環烷基」係指具有單個環或多個環之飽和或部分飽和環烷基，該環包括稠合、橋聯及螺環系統。術語「環烷基」包括環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之環基)。如本文所使用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即C3 - 20 環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C3 - 12 環烷基)、3至10個環碳原子(亦即C3 - 10 環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C3 - 8 環烷基)或3至6個環碳原子(亦即C3 - 6 環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「橋聯」係指其中環上之非相鄰原子係藉由諸如伸烷基、含有一或兩個雜原子或單個雜原子之伸烷基之二價取代基接合之環稠合。
Figure 108139348-A0304-12-01
啶基及金剛烷基為橋聯環系統之實例。
術語「稠合」係指結合至相鄰環之環。
「螺」係指藉由同一碳原子處之兩個鍵接合之環取代基。螺基之實例包括1,1-二乙基環戊烷、二甲基-二氧雜環戊烷及4-苄基-4-甲基哌啶，其中環戊烷及哌啶分別為螺取代基。
「鹵素」或「鹵基」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」係指如上文所定義之非分支鏈或分支鏈烷基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。舉例而言，在殘基經超過一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目之前綴來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可但並非必須為相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF2 )及三氟甲基(-CF3 )。
「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠環、具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之芳族基團。如本文所使用，雜芳基包括1至20個碳環原子(亦即C1 - 20 雜芳基)、3至12個碳環原子(亦即C3 - 12 雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即C3 - 8 雜芳基)；及獨立地選自氮、氧及硫之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基及吡唑基。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。
「雜環基」或「雜環(heterocyclic ring/heterocycle)」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之非芳族環烷基。如本文所使用，除非另外指示，否則「雜環基」或「雜環」係指飽和或部分飽和環，例如在一些實施例中，「雜環基」或「雜環」係指在規定情況下部分飽和之環。術語「雜環基」或「雜環」包括雜環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之雜環基)。雜環基可為單個環或多個環，其中多個環可為稠合、橋聯或螺的。如本文所使用，雜環基具有2至20個碳環原子(亦即C2 - 20 雜環基)、2至12個碳環原子(亦即C2 - 12 雜環基)、2至10個碳環原子(亦即C2 - 10 雜環基)、2至8個碳環原子(亦即C2 - 8 雜環基)、3至12個碳環原子(亦即C3 - 12 雜環基)、3至8個碳環原子(亦即C3 - 8 雜環基)或3至6個碳環原子(亦即C3 - 6 雜環基)；具有獨立地選自氮、硫或氧之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、氮雜環丁烷基及嗎啉基。如本文所使用之術語「橋聯雜環基」係指連接在具有一或多個(例如1或2個)具有至少一個雜原子之四至十員環狀部分之雜環基的兩個非相鄰原子處的四至十員環狀部分，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文所使用，「橋連雜環基」包括雙環環系統及三環環系統。此外，如本文所使用之術語「螺雜環基」係指其中三至十員雜環基具有一或多個額外環之環系統，其中一或多個額外環為三至十員環烷基或三至十員雜環基，其中一或多個額外環之單個原子亦為三至十員雜環基之原子。螺雜環基之實例包括諸如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基之雙環環系統及三環環系統。如本文所使用之術語「雜環(heterocycle/heterocyclic ring)」及「雜環基」可互換使用。在一些實施例中，雜環基經側氧基取代。
「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。
「側氧基」係指基團(=O)或(O)。
「磺醯基」係指基團-S(O)2 Rc ，其中Rc 為烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、雜芳基或芳基。磺醯基之實例為甲磺醯基、乙磺醯基、苯磺醯基及甲苯磺醯基。
除非另外指示，否則每當基團之圖形表示以單鍵結氮原子結束時，彼基團代表-NH基團。類似地，除非另外表示，否則鑒於熟習此項技術者之知識，氫原子在必要時暗示為且視為存在以使價數完整或提供穩定性。
術語「視情況選用之」或「視情況」意謂後續描述之事件或情形可發生或可不發生，且彼描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。此外，術語「視情況經取代之」意謂指定原子或基團上之任一或多個氫原子可經或可不經除氫以外之部分置換。
術語「經取代之」意謂指定原子或基團上之任一或多個氫原子經除氫以外之一或多個取代基置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其組合。藉由用無限地附加之另外取代基(例如具有經取代烷基之經取代芳基，該經取代烷基自身經經取代芳基取代，該經取代芳基進一步經經取代雜烷基取代等)定義取代基而獲得之聚合物或類似不定結構不意欲包括在本文中。除非另外指出，否則本文所描述之化合物中之連續置換之最多次數為三次。舉例而言，用兩個其他經取代芳基連續取代經取代芳基限於經(經(經取代芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代模式(例如經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。該等不允許之取代模式為熟習此項技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代之」可描述本文所定義之其他化學基團。舉例而言，術語「經取代芳基」包括但不限於「烷芳基」。除非另外規定，否則在基團描述為視情況經取代之情況下，基團之任何取代基本身未經取代。
在一些實施例中，術語「經取代烷基」係指具有包括羥基、鹵基、胺基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基之一或多個取代基之烷基。在額外實施例中，「經取代環烷基」係指具有包括烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、胺基、烷氧基、鹵基、側氧基及羥基之一或多個取代基之環烷基；「經取代雜環基」係指具有包括烷基、胺基、鹵烷基、雜環基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、側氧基及羥基之一或多個取代基之雜環基；「經取代芳基」係指具有包括鹵基、烷基、胺基、鹵烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、烷氧基及氰基之一或多個取代基之芳基；「經取代雜芳基」係指具有包括鹵基、胺基、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基、烷氧基及氰基之一或多個取代基之雜芳基，且「經取代磺醯基」係指基團-S(O)2 R，其中R經包括烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基之一或多個取代基取代。在其他實施例中，一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之各者均經取代。在其他實施例中，取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之各者均未經取代。
在一些實施例中，經取代環烷基、經取代雜環基、經取代芳基及/或經取代雜芳基包括具有於環原子上之取代基之環烷基、雜環基、芳基及/或雜芳基，該於環原子上之取代基使環烷基、雜環基、芳基及/或雜芳基與化合物之其餘部分連接。舉例而言，在以下部分中，環丙基經甲基取代：
Figure 02_image007
。
本文所揭示之實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，且可因此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，該等其他立體異構形式可就絕對立體化學而言針對胺基酸定義為(R )-或(S )-或定義為(D)-或(L)-。本發明意在包括所有該等可能性異構體以及其外消旋及光學純形式。具光學活性之(+)及(-)、(R )-及(S )-或(D)-及(L)-異構體可使用手性合成組元或手性試劑來製備，或使用例如層析法及分步結晶法之習知技術來分解。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括由合適之光學純前驅體進行之手性合成或使用例如手性高壓液相層析法(HPLC)進行之外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)分解。當本文所描述之化合物含有雙烯鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外規定，否則希望化合物包括E型幾何異構體及Z型幾何異構體兩者。同樣地，亦意欲包括所有互變異構形式。在化合物以其手性形式表示之情況下，應理解，實施例涵蓋但不限於特定非對映異構性或對映異構性增濃形式。在未規定但存在手性之情況下，應理解，實施例係關於特定非對映異構性或對映異構性增濃形式；或該(等)化合物之外消旋或非外消旋(scalemic)混合物。如本文所使用之「非外消旋混合物」為呈非1:1比率之立體異構體混合物。
「立體異構體」係指由藉由相同鍵鍵結之相同原子構成但具有不可互換之不同三維結構之化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，該等「對映異構體」係指其分子彼此間為不重疊鏡像之兩種立體異構體。
「對映異構體」為作為彼此之不重疊鏡像之一對立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。呈非1:1比率之對映異構體混合物為「非外消旋」混合物。
「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。
「互變異構體」係指自分子之一個原子向同一分子之另一原子之質子移位。本發明包括本文所提供之任何化合物之互變異構體。
本文所提供之化合物中之一些係以互變異構體之形式存在。互變異構體彼此處於平衡。舉例而言，含醯胺化合物可與醯亞胺酸互變異構體平衡存在。不論顯示何種互變異構體且不論互變異構體之間之平衡性質如何，一般熟習此項技術者將化合物均理解為包含醯胺及醯亞胺酸互變異構體兩者。因此，含醯胺化合物應理解為包括其醯亞胺酸互變異構體。同樣地，含醯亞胺酸化合物應理解為包括其醯胺互變異構體。
「溶劑合物」係藉由溶劑與化合物之相互相用形成。亦提供本文所提供之化合物之鹽之溶劑合物。亦提供本文所提供之化合物之水合物。
本文所提供之任何化學式或結構亦意欲代表化合物之未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出之化學式所描繪之結構，其例外之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明之化合物中之同位素之實例包括諸如但不限於2 H (氘，D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I之氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素。本文亦提供各種本發明之經同位素標記之化合物，例如其中併入有諸如2 H、3 H、13 C及14 C之放射性同位素之本發明之經同位素標記之化合物。該等經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)，或適用於患者放射性治療。
本發明亦包括式I、II、IIa、III、IV或V化合物，其中與碳原子連接之1至n個氫經氘置換，其中n為分子中之氫之數目。該等化合物在投與至哺乳動物(特定言之，人)時展現經增加之抗代謝性，且因此適用於延長任何式I、II、IIa、III、IV或V化合物之半衰期。參見例如, Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。該等化合物係藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由採用其中一或多個氫已經氘置換之起始物質來合成。
本發明之經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改善之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與吸收、分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用諸如氘之較重同位素進行之取代可得到由更高代謝穩定性引起之某些治療性優點，例如經延長之活體內半衰期、經減少之劑量需求及/或治療指數改善。經18 F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明之經同位素標記之化合物及其前驅藥一般可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之程序，藉由用易於獲得之經同位素標記之試劑代替非經同位素標記之試劑來製備。應理解，在此情形下，氘視為式I、II、IIa、III、IV或V化合物中之取代基。
此類較重同位素(尤其氘)之濃度可由同位素增濃因子界定。在本發明之化合物中，未明確指定為特定同位素之任何原子意在代表彼原子之任何穩定同位素。除非另外說明，否則當位置明確指定為「H」或「氫」時，應理解位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，明確指定為氘(D)之任何原子意在代表氘。
在許多情況下，本發明之化合物能夠藉助於存在胺基及/或羧基或與其類似之基團而形成酸鹽及/或鹼鹽。
術語給定化合物之「醫藥學上可接受之鹽」係指保留給定化合物之生物學有效性及特性且在生物學上或其他方面並非不合需要之鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。僅舉例而言，衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代之烷基胺、二(經取代之烷基)胺、三(經取代之烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代之烯基胺、二(經取代之烯基)胺、三(經取代之烯基)胺、單環烷基胺、二環烷基胺或三環烷基胺、單芳基胺、二芳基胺或三芳基胺或混合胺及其類似胺之一級胺、二級胺及三級胺之鹽。僅舉例而言，合適胺之特定實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙)胺、三(正丙)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及其類似胺。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似無機酸之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及其類似有機酸之鹽。
如本文所使用之「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似試劑。該等介質及試劑用於醫藥活性物質之用途在此項技術中眾所周知。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療性組合物中。補充活性成分亦可併入組合物中。
「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。有益或所需臨床結果可包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病況(例如減少由疾病或病況導致之一或多種症狀及/或減弱疾病或病況之程度)；b)減緩或遏制與疾病或病況相關之一或多種臨床症狀之發展(例如使疾病或病況穩定、預防或延緩疾病或病況之惡化或發展及/或預防或延緩疾病或病況之擴散(例如轉移))；及/或c)緩解疾病，亦即使臨床症狀消退(例如改善疾病狀態、提供疾病或病況之部分或總體緩解、增強另一藥物治療之效果、延緩疾病發展、提高生命品質及/或延長存活期)。
「預防(prevention/preventing)」意謂使疾病或病況之臨床症狀不發展之疾病或病況之任何治療。在一些實施例中，化合物可投與至處於疾病或病況風險下或具有疾病或病況家族史之個體(包括人類)。
「個體」係指已成為或將成為治療、觀測或實驗之對象之動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文所描述之方法可適用於人類療法及/或獸醫應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一個實施例中，個體為人類。
術語本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之「治療有效量」或「有效量」意謂當向個體投與時足以實現治療以得到諸如症狀改善或疾病進展減緩之治療益處的量。舉例而言，治療有效量可為足以減少對造血祖細胞激酶1 (HPK1)活性抑制起反應之疾病或病況之症狀之量。治療有效量可視待治療之個體及疾病或病況、個體之體重及年齡、疾病或病況之嚴重程度及投與方式而改變，該投與方式可容易地由一般技術者確定。
術語「抑制」指示生物活性或過程之基線活性減少。「HPK1活性抑制」或其變異型係指相對於在不存在本發明之化合物之情況下之HPK1活性而言呈對本發明之化合物之存在之直接或間接反應形式之HPK1活性降低。「HPK1抑制」係指相對於在不存在本文所提供之化合物之情況下之HPK1活性而言呈對本文所提供之化合物之存在之直接或間接反應形式的HPK1活性降低。在一些實施例中，可在治療前之同一個體或不接受治療之其他個體中比較HPK1活性抑制。II. 化合物
在一個態樣中，本文提供式I化合物，
Figure 02_image009
式I 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R1 及R2 中之一者為H、-CN、-OH、鹵素或C1-6 烷基，且R1 及R2 中之另一者為H、鹵素或C1-6 烷基，其中各C1-6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代，或 R1 及R2 連同其所連接之碳一起形成C3 - 7 單環環烷基或具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該C3-7 單環環烷基及該4-6員單環雜環基各自視情況經一個R11 取代且各自視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代，或 R1 及R2 一起形成=O； R11 為 i)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代， ii)   -S(O)2 C1-6 烷基， iii) -S(O)2 C3-7 單環環烷基， iv)  視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 -7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基，或 v)   -C(O)R21 ； R21 為 i)    H， ii)   視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環或橋聯雙環環烷基，其中該C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代， iii) 具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代， iv)  具有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜芳基，其中該5-6員單環雜芳基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代， v)   -NH2 ， vi)  -NH(C1 - 6 烷基)，其中該C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代， vii)     -N(C1 - 6 烷基)2 ，其中各C1 - 6 烷基可相同或不同，且其中各C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代， viii)   視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷氧基，或 ix)  視情況經1-3個獨立地選自以下之基團取代之C1 - 6 烷基： a)    -CN， b)   -OH， c)    鹵素， d)   C1-3 烷氧基， e)    視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基， f)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代，及 g)   視情況經一個-OH取代之-OC(O)C1 - 6 烷基； R3 及R13 各自為H，或 R3 及R13 一起形成=O； L1 為視情況經1-6個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之伸環丁基； X為-NR15 R16 ，其中R15 及R16 獨立地為 i)    H， ii)   視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基， iii) 具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-7員單環雜環基，其中該4-7員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代， iv)  -C(O)C1 - 6 烷基，其中該C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代，或 v)   視情況經1-6個獨立地選自以下之基團取代之C1 - 6 烷基： a)    -CN， b)   -OH， c)    鹵素， d)   C1-3 烷氧基， e)    視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基，及 f)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜環基，其中該5-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代；或 X為具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-10員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基，其中該4-10員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基視情況經1-5個R18 取代； 各R18 獨立地為 i)    -CN， ii)   鹵素， iii) -OH， iv)  視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷氧基， v)   視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基， vi)  -COOH，或 vii)     -C(O)N(R22 )2 ，其中各R22 獨立地為H或C1 - 6 烷基； X1 為N或CR17 ； R4 、R5 、R6 、R10 及R17 各自獨立地為H、鹵素、C1 - 3 烷基或C1 - 3 烷氧基； R7 為 i)    H， ii)   視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基，或 iii) 視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基； Z為-O-、-C(R8 )2 -或-NR8 -； 各R8 獨立地為H或C1 - 3 烷基； A為吡啶基、吡啶酮基、喹啉基或異喹啉基，其中之各者視情況經1-4個R9 取代； 各R9 獨立地為 i)    鹵素， ii)   視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷氧基， iii) -NH2 ， iv)  -NH(C1 - 6 烷基)，其中該C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代， v)   -N(C1 - 6 烷基)2 ，其中各C1 - 6 烷基可相同或不同，且其中各C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代， vi)  -P(O)(C1 - 6 烷基)2 ，其中各C1 - 6 烷基可相同或不同，且其中各C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代， vii)     -S(O)2 C1-6 烷基， viii)   -S(O)2 N(R23 )2 ，其中各R23 獨立地為H或C1 - 6 烷基， ix)  視情況經1-3個獨立地選自以下之基團取代之C1 - 6 烷基： a)    -OH， b)   鹵素， c)    C1-3 烷氧基， d)   C3-7 單環環烷基， e)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜環基，其中該5-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自側氧基及C1 - 3 烷基之基團取代，及 f)    -NR20 C(O)OC1 - 3 烷基，其中R20 為H或C1 - 3 烷基， x)   視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基， xi)  具有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜芳基，其中該5-6員單環雜芳基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代， xii)     具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代， xiii)    -COOH， xiv)    -C(O)N(R19 )2 ，或 xv)    -C1 - 3 烷基C(O)N(R19 )2 ；且 各R19 獨立地為 i)    H， ii)   -S(O)2 C1-6 烷基， iii) 視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基， iv)  視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 -6 烷基及C1 -6 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基，其中該C1 -6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代，或 v)   具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。
在一些實施例中，式I化合物具有式II，
Figure 02_image011
式II 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 各R12 獨立地為-OH、鹵素、C1 - 3 烷基或C1 - 3 烷氧基；且 n為0、1、2、3或4； 且剩餘變數如式I中所定義。
在一些實施例中，式I或II化合物具有式IIa，
Figure 02_image013
式IIa 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如式I中所定義。
在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R3 及R13 一起形成=O。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R3 及R13 各自為H。
在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X1 為CR17 。
在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R17 為H。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R17 為鹵素。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R17 為C1-3 烷基。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R17 為C1-3 烷氧基。
在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X1 為CH。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X1 為N。
在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為-NR8 -。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為-C(R8 )2 -。
在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R8 為H。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R8 為C1-3 烷基。
在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為-NH-。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為-CH2 -。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，Z為-O-。
在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R4 為H。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R4 為鹵素。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R4 為C1-3 烷基。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R4 為C1-3 烷氧基。
在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R5 為H。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R5 為鹵素。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R5 為C1-3 烷基。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R5 為C1-3 烷氧基。
在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R6 為H。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R6 為鹵素。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R6 為C1-3 烷基。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R6 為C1-3 烷氧基。
在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R10 為H。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R10 為鹵素。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R10 為C1-3 烷基。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R10 為C1-3 烷氧基。
在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R4 、R5 、R6 及R10 為H。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R4 、R5 、R6 、R10 及R17 為H。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R4 、R5 、R6 及R10 為H；X1 為CH；且Z為NH。在式I、II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R4 、R5 、R6 及R10 為H；X1 為N；且Z為NH。
在式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，L1 為視情況經1、2、3、4、5或6個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之伸環丁基。在式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，L1 為伸環丁基。在式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，L1 為經一個C1 - 3 烷基取代之伸環丁基。在式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，L1 為經一個甲基取代之伸環丁基。
在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R12 為OH。在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R12 為鹵素。在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R12 為C1 - 3 烷基。在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R12 為C1 - 3 烷氧基。在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R12 為甲基。
在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為0、1、2、3或4。在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為0、1、2或3。在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為0、1或2。在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為0或1。在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為0。在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為1。在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為2。在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為3。在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為4。
在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為1且R12 為C1 - 3 烷基。在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為1且R12 為甲基。在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為1且R12 為C1-3 烷基。在式II或IIa化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為1且R12 為甲基。
在一些實施例中，式I、II或IIa化合物具有式III，
Figure 02_image015
式III 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如式I中所定義。
在一些實施例中，式I、II或IIa化合物具有式III，
Figure 02_image017
式III 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R1 及R2 中之一者為-OH或C1 - 3 烷基，且R1 及R2 中之另一者為C1 - 3 烷基，或 R1 及R2 連同其所連接之碳一起形成具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經一個R11 取代且視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代； R11 為 i)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代，或 ii)   -C(O)R21 ； R21 為 i)    視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環或橋聯雙環環烷基，其中該C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代， ii)   具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代， iii) 具有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜芳基，其中該5-6員單環雜芳基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代，或 iv)  視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷氧基， v)   視情況經1-3個獨立地選自以下之基團取代之C1 - 6 烷基： a)    -CN， b)   -OH， c)    鹵素， d)   C1-3 烷氧基， e)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代，且 X為-NR15 R16 ，其中R15 及R16 獨立地為 i)    H，或 ii)   視情況經1-6個獨立地選自以下之基團取代之C1 - 6 烷基： a)    -OH， b)   鹵素，及 c)    C1-3 烷氧基；或 X為具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-10員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基，其中該4-10員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基視情況經1-5個R18 取代； 各R18 獨立地為 i)    鹵素， ii)   -OH，或 iii) 視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基； R7 為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基； A為吡啶基、吡啶酮基或異喹啉基，其中之各者視情況經1-4個R9 取代； 各R9 獨立地為 i)    鹵素， ii)   視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷氧基， iii) -NH2 ， iv)   -NH(C1 - 3 烷基)，其中該C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代， v)    -N(C1 - 3 烷基)2 ，其中各C1 - 3 烷基可相同或不同，且其中各C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代， vi)  視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基，或 vii)     -C(O)N(R19 )2 ；且 各R19 獨立地為 i)    H， ii)   視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基，或 iii) 視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基，其中該C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代。
在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中， R1 及R2 中之一者為H、-CN、-OH、鹵素或C1-6 烷基，且R1 及R2 中之另一者為H、鹵素或C1-6 烷基，其中各C1-6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代，或 R1 及R2 連同其所連接之碳一起形成C3 - 7 單環環烷基或具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該C3-7 單環環烷基及該4-6員單環雜環基各自視情況經一個R11 取代且各自視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代，或 R1 及R2 一起形成=O。
在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中， R1 及R2 中之一者為-OH或C1 - 3 烷基，且R1 及R2 中之另一者為C1 - 3 烷基，或 R1 及R2 連同其所連接之碳一起形成具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經一個R11 取代且視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。
在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 一起形成=O。
在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為H、-CN、-OH、鹵素或C1-6 烷基，且R1 及R2 中之另一者為H、鹵素或C1-6 烷基，其中C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為H，且R1 及R2 中之另一者為H、鹵素或C1-6 烷基，其中C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為-CN，且R1 及R2 中之另一者為H、鹵素或C1-6 烷基，其中C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為-OH，且R1 及R2 中之另一者為H、鹵素或C1-6 烷基，其中C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為鹵素，且R1 及R2 中之另一者為H、鹵素或C1-6 烷基，其中C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為C1-6 烷基，且R1 及R2 中之另一者為H、鹵素或C1-6 烷基，其中各C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為C1-3 烷基，且R1 及R2 中之另一者為H、鹵素或C1-6 烷基，其中C1-3 烷基及C1-6 烷基各自視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為C1-3 烷基，且R1 及R2 中之另一者為H、鹵素或C1-6 烷基，其中C1-3 烷基經1-3個OH基團取代。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為甲基、乙基或丙基，且R1 及R2 中之另一者為H、鹵素或C1-6 烷基，其中甲基、乙基或丙基各自經一個OH基團取代。
在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為-OH或C1-3 烷基，且R1 及R2 中之另一者為C1-3 烷基。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為-OH，且R1 及R2 中之另一者為C1-3 烷基。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 各自為C1-3 烷基。
在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為-OH、甲基或乙基，且R1 及R2 中之另一者為甲基或乙基。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為-OH，且R1 及R2 中之另一者為甲基或乙基。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為甲基，且R1 及R2 中之另一者為甲基或乙基。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為乙基，且R1 及R2 中之另一者為甲基或乙基。
在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為甲基或-OH，且R1 及R2 中之另一者為甲基。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 兩者均為甲基。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 中之一者為-OH，且R1 及R2 中之另一者為甲基。
在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之碳一起形成C3 - 7 單環環烷基或具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中C3 - 7 單環環烷基及4-6員單環雜環基各自視情況經一個R11 取代且各自視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之碳一起形成視情況經一個R11 取代且視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之碳一起形成經一個R11 取代之C3 - 7 單環環烷基。
在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之碳一起形成具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中4-6員單環雜環基視情況經一個R11 取代且視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之碳一起形成具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中4-6員單環雜環基經一個R11 取代。
在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之碳一起形成視情況經一個R11 取代且視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之哌啶基。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之碳一起形成經一個R11 取代之哌啶基。
在一些實施例中，式I、II、IIa或III化合物具有式IV，
Figure 02_image019
式IV 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之碳一起形成視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之四氫哌喃基。在式I、II、IIa或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R1 及R2 連同其所連接之碳一起形成四氫哌喃基。
在一些實施例中，式I、II、IIa或III化合物具有式V，
Figure 02_image021
式V 或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數如本文所定義。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R11 為i)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代；ii) -S(O)2 C1 - 6 烷基；iii) -S(O)2 C3 - 7 單環環烷基；iv)視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基；或v) -C(O)R21 。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R11 為i)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代；或ii) -C(O)R21 。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R11 為-S(O)2 C1 - 6 烷基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R11 為-S(O)2 CH3 。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R11 為-S(O)2 C3-7 單環環烷基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R11 為-S(O)2 (環丙基)。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R11 為視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R11 為具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R11 為具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4員單環雜環基，其中4員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R11 為視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之氧雜環丁烷基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R11 為氧雜環丁烷基。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R11 為-C(O)R21 。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為i) H；ii)視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環或橋聯雙環環烷基，其中C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代；iii)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代；iv)具有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜芳基，其中5-6員單環雜芳基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代；v) -NH2 ；vi) -NH(C1-6 烷基)，其中C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代；vii) -N(C1-6 烷基)2 ，其中各C1 - 6 烷基可相同或不同，且其中各C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代；viii)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷氧基；或ix)視情況經1-3個獨立地選自以下之基團取代之C1 - 6 烷基： a)    -CN， b)   -OH， c)    鹵素， d)   C1-3 烷氧基， e)    視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基， f)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代，及 g)   視情況經一個-OH取代之-OC(O)C1 - 6 烷基。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為i)視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環或橋聯雙環環烷基，其中C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代；ii)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代；iii)具有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜芳基，其中該5-6員單環雜芳基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代；iv)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷氧基；或v)視情況經1-3個獨立地選自以下之基團取代之C1 - 6 烷基： a)    -CN， b)   -OH， c)    鹵素， d)   C1-3 烷氧基，及 e)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為H。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為-NH2 。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為-NH(C1-6 烷基)，其中C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為-N(C1-6 烷基)2 ，其中各C1 - 6 烷基可相同或不同，且其中各C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環或橋聯雙環環烷基，其中C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為環丙基、環丁基、環戊基或C5 橋聯雙環環烷基，其中之各者視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代，其中C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為環丙基、環丁基、環戊基或C5 橋聯雙環環烷基，其中之各者視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、甲基及-OCH3 之基團取代。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經一個選自-CN、-OH、氟、甲基、-CH2 OH及-OCH3 之基團取代之環丙基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經一個選自氟、甲基及-OCH3 之基團取代之環丁基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經一個-OH取代之環戊基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經一個選自-OH及氟之基團取代之C5 橋聯雙環環烷基。如本文所使用，C5 橋聯雙環環烷基包括但不限於：
Figure 02_image023
， 其與以下相同：
Figure 02_image025
。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其中之各者視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經一個選自甲基、乙基及異丙基之基團取代之氧雜環丁烷基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經一個甲基取代之四氫呋喃基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經一個甲基取代之四氫哌喃基。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為具有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜芳基，其中5-6員單環雜芳基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為具有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5員雜芳基，其中5員雜芳基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、甲基及-OCH3 之基團取代。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噁二唑基或三唑基，其中之各者視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為噁唑基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為噻唑基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為異噁唑基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為噁二唑基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經一個甲基取代之三唑基。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷氧基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 3 烷氧基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為C1-3 烷氧基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為-OCH3 。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經1-3個獨立地選自以下之基團取代之C1 - 6 烷基：-CN；-OH；鹵素；C1-3 烷氧基；視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基；具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代；及視情況經一個-OH取代之-OC(O)C1 - 6 烷基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經1-3個獨立地選自以下之基團取代之C1 - 6 烷基：-CN；-OH；鹵素；C1-3 烷氧基；及具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、氧雜環丁烷基及C1-3 烷氧基之基團取代之C1 - 6 烷基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基，其中之各者視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、氧雜環丁烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經一個選自-CN、-OH及氧雜環丁烷基之基團取代之甲基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經一個選自-OH、氟及-OCH3 之基團取代之乙基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經一個-OH取代之正丙基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經一個選自-CN、-OH及-OCH3 之基團取代之異丙基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經一個-OH取代之異丁基。在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經一個選自-OH、氟及-OCH3 之基團取代之第三丁基。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為視情況經一個選自-CN、-OH及氧雜環丁烷基之基團取代之甲基；視情況經一個選自-OH、氟及-OCH3 之基團取代之乙基；視情況經一個-OH取代之正丙基；視情況經一個選自-CN、-OH及-OCH3 之基團取代之異丙基；視情況經一個-OH取代之異丁基；視情況經一個選自-OH、氟及-OCH3 之基團取代之第三丁基；-OCH3 ；視情況經一個選自-CN、-OH、氟、甲基、-CH2 OH及-OCH3 之基團取代之環丙基；視情況經一個選自氟、甲基及-OCH3 之基團取代之環丁基；視情況經一個-OH取代之環戊基；視情況經一個選自-OH及氟之基團取代之C5 橋聯雙環環烷基；視情況經一個選自甲基、乙基及異丙基之基團取代之氧雜環丁烷基；視情況經一個甲基取代之四氫呋喃基；視情況經一個甲基取代之四氫哌喃基；噁唑基；噻唑基；異噁唑基；噁二唑基；或視情況經一個甲基取代之三唑基。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為甲基；經一個氧雜環丁烷基取代之甲基；-CH2 OH；-CH2 (CN)；乙基；-CH(CH3 )OH；-CH(CH3 )CH2 OH；-CH(CH3 )OCH3 ；-CH(OH)CH2 CH3 ；異丙基；-C(CH3 )2 OH；-C(CH3 )2 OCH3 ；-C(CH3 )2 CN；第三丁基；-C(CH3 )2 CH2 OH；-C(CH3 )2 CH2 OCH3 ；-C(CH3 )2 CH2 F；-CH(OH)CH(CH3 )2 ；-OCH3 ；環丙基；經一個甲基取代之環丙基；經一個氟取代之環丙基；經一個-OCH3 取代之環丙基；經一個-OH取代之環丙基；經一個-CH2 OH取代之環丙基；經一個-CN取代之環丙基；環丁基；經一個-OCH3 取代之環丁基；經一個甲基取代之環丁基；經一個氟取代之環丁基；經一個-OH取代之環戊基；C5 橋聯雙環環烷基；經一個氟取代之C5 橋聯雙環環烷基；經一個-OH取代之C5 橋聯雙環環烷基；氧雜環丁烷基；經一個甲基取代之氧雜環丁烷基；經一個乙基取代之氧雜環丁烷基；經一個異丙基取代之氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；經一個甲基取代之四氫呋喃基；四氫哌喃基；經一個甲基取代之四氫哌喃基；噁唑基；噻唑基；異噁唑基；噁二唑基；或經一個甲基取代之三唑基。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為甲基；經一個氧雜環丁烷基取代之甲基；乙基；-CH(CH3 )OH；-CH(CH3 )OCH3 ；-CH(OH)CH2 CH3 ；異丙基；-C(CH3 )2 OH；-C(CH3 )2 OCH3 ；-C(CH3 )2 CN；第三丁基；-C(CH3 )2 CH2 OH；-C(CH3 )2 CH2 OCH3 ；-C(CH3 )2 CH2 F；-CH(OH)CH(CH3 )2 ；-OCH3 ；環丙基；經一個甲基取代之環丙基；經一個氟取代之環丙基；經一個-OCH3 取代之環丙基；經一個-CN取代之環丙基；經一個-OCH3 取代之環丁基；經一個氟取代之環丁基；經一個-OH取代之環戊基；經一個氟取代之C5 橋聯雙環環烷基；經一個甲基取代之氧雜環丁烷基；經一個乙基取代之氧雜環丁烷基；經一個異丙基取代之氧雜環丁烷基；四氫呋喃基；經一個甲基取代之四氫呋喃基；四氫哌喃基；經一個甲基取代之四氫哌喃基；噁唑基；噻唑基；異噁唑基；噁二唑基；或經一個甲基取代之三唑基。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R21 為甲基。
在式I、II、IIa、III或IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R11 為：
Figure 02_image027
Figure 02_image029
Figure 02_image031
。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為吡啶基、吡啶酮基、喹啉基或異喹啉基，其中之各者視情況經1-4個R9 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為吡啶基、吡啶酮基或異喹啉基，其中之各者視情況經1-4個R9 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為視情況經1-4個R9 取代之吡啶基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為視情況經1-4個R9 取代之吡啶酮基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為視情況經1-3個R9 取代之吡啶酮基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為視情況經1-4個R9 取代之喹啉基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為視情況經1-4個R9 取代之異喹啉基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為視情況經1-4個R9 取代之吡啶基，或A為視情況經1-3個R9 取代之吡啶酮基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為吡啶基或吡啶酮基，其中之各者經1-3個R9 取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為經1-3個R9 取代之吡啶基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為經1-3個R9 取代之吡啶酮基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A係選自由以下組成之群：
Figure 02_image033
， 其中之各者視情況經1-3個R9 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為
Figure 02_image035
， 其視情況經1-4個R9 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為
Figure 02_image037
， 其視情況經1-3個R9 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為
Figure 02_image039
， 其視情況經1-3個R9 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為
Figure 02_image041
， 其視情況經1-3個R9 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為
Figure 02_image043
， 其視情況經1-3個R9 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為
Figure 02_image045
， 其視情況經1-3個R9 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為
Figure 02_image047
， 其中之各者視情況經1-2個R9 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為
Figure 02_image049
， 其視情況經1-2個R9 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為
Figure 02_image051
， 其視情況經1-2個R9 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為
Figure 02_image053
， 其視情況經1-2個R9 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R9 獨立地為i)鹵素；ii)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷氧基；iii) -NH2 ；iv) -NH(C1-6 烷基)，其中C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代；v) -N(C1-6 烷基)2 ，其中各C1 - 6 烷基可相同或不同，且其中各C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代；vi) -P(O)(C1-6 烷基)2 ，其中各C1 - 6 烷基可相同或不同，且其中各C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代；vii) -S(O)2 C1-6 烷基；viii) -S(O)2 N(R23 )2 ，其中各R23 獨立地為H或C1 - 6 烷基；ix)視情況經1-3個獨立地選自以下之基團取代之C1 - 6 烷基： a)    -OH， b)   鹵素， c)    C1-3 烷氧基， d)   C3-7 單環環烷基， e)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜環基，其中該5-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自側氧基及C1 - 3 烷基之基團取代，及 f)    -NR20 C(O)OC1 - 3 烷基，其中R20 為H或C1 - 3 烷基； x)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基；xi)具有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜芳基，其中5-6員單環雜芳基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代；xii)具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代；xiii) -COOH；xiv) -C(O)N(R19 )2 ；或xv) -C1-3 烷基C(O)N(R19 )2 。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R9 獨立地為i)鹵素；ii)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷氧基；iii) -NH2 ；iv) -NH(C1-3 烷基)，其中C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代；v) -N(C1-3 烷基)2 ，其中各C1 - 3 烷基可相同或不同，且其中各C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代；vi)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3 烷氧基及C3-7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基；或vii) -C(O)N(R19 )2 。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R9 獨立地為i)鹵素；ii) -NH2 ；iii) -NH(C1-3 烷基)；iv) -N(C1-3 烷基)2 ，其中各C1 - 3 烷基相同或不同；v)視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代之C1 - 3 烷基；vi)視情況經1-3個鹵素基團取代之-OCH3 ；或vii) -C(O)N(R19 )2 。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為鹵素。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為氟或氯。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為氟。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為氯。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3 烷基及C3-7 單環環烷基之基團取代之C1-6 烷氧基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為視情況經1-3個氟基團取代之-OCH3 。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-OCH3 或-OCF3 。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-OCH3 。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-NH2 。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-NH(C1-6 烷基)，其中C1-6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1-3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-NH(C1-3 烷基)，其中C1-3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1-3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-NH(C1-3 烷基)。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-N(C1-6 烷基)2 ，其中各C1-6 烷基可相同或不同，且其中各C1-6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1-3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-N(C1-3 烷基)2 ，其中各C1-3 烷基可相同或不同，且其中各C1-3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1-3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-N(C1-3 烷基)2 ，其中各C1-3 烷基相同或不同。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-N(CH3 )2 。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-P(O)(C1-6 烷基)2 ，其中各C1-6 烷基可相同或不同，且其中各C1-6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1-3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-P(O)(C1-3 烷基)2 ，其中各C1-3 烷基可相同或不同，且其中各C1-3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1-3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-P(O)(C1-3 烷基)2 。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-P(O)(CH3 )2 。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-S(O)2 C1-6 烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-S(O)2 N(R23 )2 ，其中各R23 獨立地為H或C1-6 烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3 烷基及C1-3 烷氧基之基團取代之C3-7 單環環烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為具有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜芳基，其中5-6員單環雜芳基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3 烷基及C1-3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1-3 烷基及C1-3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-COOH。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為視情況經1-3個獨立地選自以下之基團取代之C1-6 烷基： a)    -OH， b)   鹵素， c)    C1-3 烷氧基， d)   C3-7 單環環烷基， e)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜環基，其中該5-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自側氧基及C1 - 3 烷基之基團取代，及 f)    -NR20 C(O)OC1 - 3 烷基，其中R20 為H或C1 - 3 烷基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3 烷氧基及C3-7 單環環烷基之基團取代之C1-6 烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代之C1-3 烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為視情況經1-3個獨立地選自-OH及氟之基團取代之甲基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為視情況經一個-OH取代之乙基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為甲基、乙基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 OH或-CH(CH3 )OH。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為甲基或-CH2 OH。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-C1-3 烷基C(O)N(R19 )2 。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一、二、三或四個R9 為-C(O)N(R19 )2 。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R9 獨立地為i)氟；ii)氯；iii)視情況經1-3個獨立地選自-OH及氟之基團取代之甲基；iv)視情況經一個-OH取代之乙基；v)視情況經1-3個氟基團取代之-OCH3 ；vi) -N(CH3 )2 ；或vii) -C(O)N(R19 )2 。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R9 獨立地為氟、氯、甲基、乙基、-OCH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 OH、-CH(CH3 )OH、-OCF3 、-N(CH3 )2 或-C(O)N(R19 )2 。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R9 獨立地為氟、氯、甲基、-CH2 OH、-OCH3 、-N(CH3 )2 或-C(O)N(R19 )2 。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R19 獨立地為i) H；ii) -S(O)2 C1-6 烷基；iii)視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基；iv)視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 6 烷基及C1 - 6 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基，其中C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代；或v)具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中4-6員單環雜環基視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R19 獨立地為i) H；ii)視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基；或iii)視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基，其中C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一或兩個R19 為H。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一個R19 為H。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，兩個R19 均為H。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一或兩個R19 為視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一或兩個R19 為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C1 - 4 烷基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一或兩個R19 為視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 6 烷基及C1 - 6 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基，其中C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一或兩個R19 為視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基，其中C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一或兩個R19 為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 -5 單環環烷基，其中C1 - 3 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一或兩個R19 為-S(O)2 C1-6 烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一或兩個R19 為具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中4-6員單環雜環基視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R19 獨立地為i) H；ii)甲基；iii)視情況經1或2個獨立地選自-OH、氟及-OCH3 之基團取代之乙基；iv)視情況經1或2個獨立地選自氟及-OCH3 之基團取代之正丙基；v)視情況經1或2個氟基團取代之異丙基；vi)正丁基；vii)視情況經1或2個氟基團取代之異丁基；viii)第二丁基；ix)第三丁基；x)視情況經一個甲基取代之環丙基，其中甲基視情況經1-3個獨立地選自氟及-OCH3 之基團取代；或xi)環丁基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R19 獨立地為i) H；ii)甲基；iii)乙基；iv) -CH2 CH2 OH；v) -CH2 CH2 OCH3 ；vi) -CH2 CHF2 ；vii) -CH2 C(CH3 )F2 ；viii)正丙基；ix)異丙基；x) -CH(CH3 )CHF2 ；xi) -CH(CH3 )CH2 F；xii) -CH(CH2 F)2 ；xiii) -CH2 CH2 CHF2 ；xiv)異丁基；xv)第二丁基；xvi)第三丁基；xvii) -CH2 CH2 CH2 OCH3 ；xviii)經一個選自-CH2 F、-CHF2 及-CH2 OCH3 之基團取代之環丙基；或xix)環丁基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R19 獨立地為H、甲基、異丙基或環丙基，其中環丙基視情況經-CH2 F取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A經1-3個R9 取代，且其中各R9 獨立地為氟、氯、甲基、-OCH3 、-CH2 OH、-N(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NH(CH3 )、-C(O)NH(異丙基)、
Figure 02_image055
。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A經1-2個R9 取代，且其中各R9 獨立地為氟、氯、甲基、-OCH3 、-CH2 OH、-N(CH3 )2 、-C(O)NH2 、-C(O)NH(CH3 )、-C(O)NH(異丙基)、
Figure 02_image057
。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R7 為i) H；ii)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3 烷氧基及C3-7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基；或iii)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R7 為H。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R7 為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3 烷氧基及C3-7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R7 為甲基、乙基、異丙基或第二丁基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R7 為乙基、異丙基或第二丁基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R7 為異丙基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R7 為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R7 為環丙基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R7 為甲基、乙基、異丙基、第二丁基或環丙基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為NR15 R16 ，其中R15 及R16 獨立地為i) H；ii)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基；iii)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-7員單環雜環基，其中4-7員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代；iv) -C(O)C1-6 烷基，其中C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代；或v)視情況經1-6個獨立地選自以下之基團取代之C1 - 6 烷基： a)    -CN， b)   -OH， c)    鹵素， d)   C1-3 烷氧基， e)    視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基，及 f)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜環基，其中該5-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為NR15 R16 ，其中R15 及R16 獨立地為i) H；或ii)視情況經1-6個獨立地選自-OH、鹵素及C1-3 烷氧基之基團取代之C1 - 6 烷基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R15 及R16 中之一或兩者為H。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R15 及R16 中之一者為H。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R15 及R16 中之一或兩者為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R15 及R16 中之一或兩者為具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-7員單環雜環基，其中4-7員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R15 及R16 中之一或兩者為-C(O)C1-6 烷基，其中C1 - 6 烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1 - 3 烷氧基之基團取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R15 及R16 中之一或兩者為視情況經1-6個獨立地選自以下之基團取代之C1 - 6 烷基： a)    -CN， b)   -OH， c)    鹵素， d)   C1-3 烷氧基， e)    視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代之C3 - 7 單環環烷基，及 f)    具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜環基，其中該5-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1 - 3 烷基及C1 - 3 烷氧基之基團取代。 在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R15 及R16 中之一或兩者為視情況經1-6個獨立地選自-OH、鹵素及C1-3 烷氧基之基團取代之C1 - 6 烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R15 及R16 中之一或兩者為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及-OCH3 之基團取代之C1 - 6 烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R15 及R16 中之一或兩者為i)甲基；ii)異丙基；iii)視情況經一個選自-OH、氟及-OCH3 之基團取代之異丁基；iv)第二丁基；或v)視情況經-OCH3 取代之C5 烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R15 及R16 中之一或兩者為i)甲基；ii)異丙基；iii)異丁基；iv) -CH2 C(CH3 )2 F；v) -CH2 C(CH3 )2 OCH3 ；vi) -CH2 C(CH3 )2 OH；vii)第二丁基；或viii) -CH2 C(CH3 )2 CH2 OCH3 。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R15 及R16 獨立地為i) H；ii)甲基；iii)異丙基；iv)視情況經一個選自-OH、氟及-OCH3 之基團取代之異丁基；v)第二丁基；或vi)視情況經-OCH3 取代之C5 烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R15 及R16 獨立地為i) H；ii)甲基；iii)異丙基；iv)異丁基；v) -CH2 C(CH3 )2 F；vi) -CH2 C(CH3 )2 OCH3 ；vii) -CH2 C(CH3 )2 OH；viii)第二丁基；或ix) -CH2 C(CH3 )2 CH2 OCH3 。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R15 及R16 獨立地為H、甲基或異丁基，其中異丁基視情況經一個選自-OH、氟及-OCH3 之基團取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R15 及R16 中之一者為H或甲基，且R15 及R16 中之另一者為視情況經一個選自-OH、氟及-OCH3 之基團取代之異丁基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R15 及R16 獨立地為H、甲基、異丁基、-CH2 C(CH3 )2 OCH3 、CH2 C(CH3 )2 OH或CH2 C(CH3 )2 F。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-10員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基，其中4-10員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基視情況經1-5個R18 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-9員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基，其中4-9員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基視情況經1-5個R18 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為
Figure 02_image059
， 其視情況經1-5個R18 取代。如本文所使用，
Figure 02_image061
為具有至少一個氮環原子之4-10員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基，其中氮環原子為4-10員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基之連接點。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為
Figure 02_image063
， 其中之各者視情況經1-5個R18 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為
Figure 02_image065
Figure 02_image067
， 其中之各者視情況經1-5個R18 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為
Figure 02_image069
， 其中之各者視情況經1-5個R18 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基，其中之各者視情況經1-5個R18 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為視情況經1-4個R18 取代之氮雜環丁烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為視情況經1-3個R18 取代之氮雜環丁烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為視情況經1-2個R18 取代之氮雜環丁烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為視情況經1-5個R18 取代之吡咯啶基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為視情況經1-5個R18 取代之哌啶基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為視情況經1-5個R18 取代之嗎啉基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為
Figure 02_image071
， 其中之各者視情況經1-5個R18 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為
Figure 02_image073
， 其中之各者視情況經1-4個R18 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為
Figure 02_image075
， 其中之各者視情況經1-3個R18 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為
Figure 02_image077
， 其視情況經1-4個R18 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為
Figure 02_image079
， 其視情況經1-3個R18 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為
Figure 02_image081
， 其視情況經1-4個R18 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為
Figure 02_image083
， 其視情況經1-3個R18 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X未經取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X經1-5個R18 取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X經1-4個R18 取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X經1-3個R18 取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X經1-2個R18 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X經一個R18 取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X經兩個R18 取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X經三個R18 取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X經四個R18 取代。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X經五個R18 取代。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，兩個R18 與同一碳連接。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R18 獨立地為i) -CN；ii)鹵素；iii) -OH；iv)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷氧基；v)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3 烷氧基及C3-7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基；vi) -COOH；或vii) -C(O)N(R22 )2 ，其中各R22 獨立地為H或C1 - 6 烷基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R18 獨立地為i)鹵素；ii) -OH；或iii)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3 烷氧基及C3-7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R18 獨立地為-OH、氟或視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代之C1 - 3 烷基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，各R18 獨立地為-OH、氟或視情況經1-3個獨立地選自-OH及氟之基團取代之甲基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個R18 為-CN。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個R18 為鹵素。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個R18 為氟。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個R18 為-OH。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個R18 為-COOH。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個R18 為-C(O)N(R22 )2 ，其中各R22 獨立地為H或C1 - 6 烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個R18 為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1 - 3 烷氧基及C3 - 7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷氧基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個R18 為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3 烷氧基及C3-7 單環環烷基之基團取代之C1 - 6 烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個R18 為視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代之C1 - 3 烷基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個R18 為視情況經1-3個獨立地選自-OH及氟之基團取代之甲基。在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個R18 為甲基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個R18 為氟或甲基。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為
Figure 02_image085
Figure 02_image087
。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為
Figure 02_image089
。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為
Figure 02_image091
。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，X為
Figure 02_image093
。
在式I、II、IIa或III化合物之一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image095
Figure 02_image097
Figure 02_image099
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa或III化合物之一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image101
Figure 02_image103
Figure 02_image105
Figure 02_image107
Figure 02_image109
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa或III化合物之一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image111
Figure 02_image113
Figure 02_image115
Figure 02_image117
Figure 02_image119
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa或III化合物之一些實施例中，化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image121
Figure 02_image123
Figure 02_image125
Figure 02_image127
Figure 02_image129
Figure 02_image131
Figure 02_image133
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa、III或IV化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image135
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa、III或IV化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image137
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa、III或IV化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image139
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa或III化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image141
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa、III或IV化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image143
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa、III或IV化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image145
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa或III化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image147
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa、III或IV化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image149
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa、III或IV化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image151
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa、III或IV化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image153
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa、III或IV化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image155
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa、III、IV或V化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image157
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa、III或IV化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image159
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa或III化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image161
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa、III或IV化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image163
， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在式I、II、IIa或III化合物之一些實施例中，化合物為：
Figure 02_image165
， 或其醫藥學上可接受之鹽。III. 組合物及套組
本文所提供之化合物通常以醫藥組合物之形式投與。因此，本文亦提供包含本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物中之一或多種及一或多種醫藥學上可接受之媒劑之醫藥組合物，該等醫藥學上可接受之媒劑係選自載劑、佐劑及賦形劑。本文所提供之化合物可為醫藥組合物之唯一活性成分或活性成分中之一者。合適之醫藥學上可接受之媒劑可包括例如惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。該等組合物係以醫藥領域中眾所周知之方式來製備。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 第3版(G.S. Banker及C.T. Rhodes編)。
在一個態樣中，本文提供包含本文所提供之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含治療有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物進一步包含一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥組合物進一步包含治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括對B型肝炎病毒(HBV)感染、人類免疫缺乏病毒(HIV)感染、癌症或過度增生性疾病具有治療性之藥劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括PD1抑制劑及/或PDL1抑制劑。在一些實施例中，對HBV感染具有治療性之一或多種額外治療劑包括PDL1抑制劑及/或PDL1抑制劑。在一些實施例中，對癌症或過度增生性疾病具有治療性之一或多種額外治療劑包括PD1抑制劑及/或PDL1抑制劑。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括對HBV感染具有治療性之藥劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：阿丹弗(adefovir) (Hepsera®)、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯(tenofovir disoproxil fumarate) +安卓西他賓(emtricitabine) (Truvada®)、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯(Viread®)、因提弗(entecavir) (Baraclude®)、拉米夫定(lamivudine) (Epivir-HBV®)、田諾弗艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、田諾弗(tenofovir)、田諾弗地索普西(tenofovir disoproxil)、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)、替比夫定(telbivudine) (Tyzeka®)、Clevudine®、安卓西他賓(Emtriva®)、聚乙二醇化干擾素α-2b (PEG-Intron®)、Multiferon®、干擾素α 1b (Hapgen®)、干擾素α-2b(Intron A®)、聚乙二醇化干擾素α-2a (Pegasys®)、干擾素α-n1 (Humoferon®)、利巴韋林(ribavirin)、干擾素β-1a (Avonex®)、拜氟隆(Bioferon)、因加容(Ingaron)、因木塔(Inmutag) (因氟隆(Inferon))、艾爾吉隆(Algeron)、羅飛龍-A (Roferon-A)、奧肝肽(Oligotide)、努特徹(Zutectra)、沙氟隆(Shaferon)、干擾素α-2b (Axxo)、阿法菲酮(Alfaferone)、干擾素α-2b、氟隆(Feron)、干擾素-α 2 (CJ)、Bevac、拉氟隆(Laferonum)、Vipeg、布勞氟隆-B (Blauferon-B)、布勞氟隆-A (Blauferon-A)、因特瑪斯α (Intermax Alpha)、瑞爾迪隆(Realdiron)、蘭斯嗪(Lanstion)、匹伽氟隆(Pegaferon)、PD氟隆-B (PDferon-B)、α干擾素2b (alfainterferona 2b)、卡爾氟隆(Kalferon)、匹格納咯(Pegnano)、氟隆雪(Feronsure)、PegiHep、Optipeg A、Realfa 2B、瑞力氟隆(Reliferon)、聚乙二醇化干擾素α-2b、瑞氟隆-EC (Reaferon-EC)、普羅喹氟(Proquiferon)、優尼氟隆(Uniferon)、優瑞福(Urifron)、干擾素α-2b、安特氟隆(Anterferon)、山氟隆(Shanferon)、MOR-22、介白素-2 (IL-2)、重組人類介白素-2 (Shenzhen Neptunus)、雷氟隆(Layfferon)、卡舒寧(Ka Shu Ning)、上生雷泰(Shang Sheng Lei Tai)、因特芬(Intefen)、賽諾金(Sinogen)、福康泰(Fukangtai)、阿洛氟隆(Alloferon)及西莫介白素(celmoleukin)或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括對HIV感染具有治療性之藥劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷、比替拉韋(bictegravir)或其醫藥學上可接受之鹽、硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、半反丁烯二酸田諾弗地索普西酯(tenofovir disoproxil hemifumarate)、田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓及拉米夫定或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括PD1抑制劑及/或PDL1抑制劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：納武單抗(nivolumab)、蘭利珠單抗(lambrolizumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、PDR001、TSR-001、阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)或阿維魯單抗(avelumab)或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑包括對癌症或過度增生性疾病具有治療性之藥劑。在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：美羅華(rituxan)、小紅莓(doxorubicin)、吉西他濱(gemcitabine)、皮立珠單抗、TSR-042、BMS-986016、盧佐替尼(ruxolitinib)、N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-嗎啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲醯胺、XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235及GDC-0980、渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、PI3K II、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕昔布(buparlisib)、BYL719、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、IPI-549、INCB050465、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-3-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-4-胺基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈及伊匹單抗(ipilimumab)或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：艾代拉里斯(idelalisib)、替拉替尼(tirabrutinib)、莫羅替尼(momelotinib)及恩妥替尼(entospletinib)或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
醫藥組合物可以單次劑量或多次劑量形式投與。醫藥組合物可藉由包括例如經直腸、頰內、鼻內及經皮路徑之各種方法來投與。在一些實施例中，醫藥組合物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部或以吸入劑形式來投與。
一種投與模式為非經腸，例如藉由注射。可併入本文所描述之醫藥組合物以藉由注射進行投與之形式包括例如具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑之水性或油性懸浮液或乳液。
經口投與可為用於投與本文所提供之化合物之另一路徑。舉例而言，投與可經由膠囊或腸衣錠進行。在製造包括本文所提供之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之醫藥組合物方面，活性成分(諸如本文所提供之化合物)通常係藉由賦形劑來稀釋且/或密封於可呈膠囊、藥囊、紙或其他容器之形式之此類載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可呈充當活性成分之媒劑、載劑或介質之固體、半固體或液體物質之形式。因此，醫藥組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、噴霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑。
合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素或其任何組合。醫藥組合物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑；或其任何組合。
可調配包括本文所描述之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之醫藥組合物以便在藉由採用此項技術中已知之程序投與至個體之後提供活性成分(諸如本文所提供之化合物)之快速、持續或延遲釋放。用於經口投與之受控釋放藥物遞送系統包括含有聚合物包覆儲集囊或藥物-聚合物基質調配物之滲透泵系統及溶解系統。受控釋放系統之實例在美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902,514號及第5,616,345號中給出。用於本發明之方法中之另一調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。該等經皮貼片可用於提供以受控量進行之本文所提供之化合物之連續或不連續輸注。用於遞送醫藥劑之經皮貼片之構造及用途在此項技術中眾所周知。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。該等貼片可經構造以連續、脈衝式或按需求遞送醫藥劑。
對於製備諸如錠劑之固體組合物，可使主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之均質混合物的固體預調配組合物。當提及呈均質組合物形式之此等預調配組合物時，可使活性成分均勻分散在整個組合物中以使得可將組合物容易地再分成諸如錠劑、丸劑及膠囊之同等有效之單位劑型。
具有本文所描述之化合物之錠劑或丸劑可經包覆或以其他方式混配以得到提供長作用時間之優勢之劑型或保護免受胃酸性條件。舉例而言，錠劑或丸劑可包括內部劑量及外部劑量組分，後者呈前者上之包膜之形式。兩種組分可藉由腸溶層隔開，該腸溶層用以防止在胃中崩解且准許內部組分完整進入十二指腸中或延遲釋放。各種材料可用於該等腸溶層或腸衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料之混合物。
用於吸入或吹入之醫藥組合物可包括於醫藥學上可接受之水性溶劑或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所描述之合適之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物係藉由經口或經鼻呼吸道路徑來投與以獲得局部或全身性效果。在其他實施例中，於醫藥學上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用惰性氣體進行霧化。經霧化之溶液可直接由霧化裝置吸入，或霧化裝置可連接至面罩吸入器或間歇性正壓呼吸機。可以適當方式由遞送調配物之裝置較佳地經口或經鼻投與溶液、懸浮液或散劑組合物。
在一個態樣中，本文提供包含本文所提供之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、前驅藥或溶劑合物及合適封裝之套組。在一些實施例中，套組進一步包含使用說明書。在一些實施例中，套組包含本文所提供之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、前驅藥或溶劑合物及標籤及/或化合物在治療適應症(包括本文所描述之疾病或病況)中之使用說明書。
在一些實施例中，套組進一步包含一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文提供於合適容器中之包含本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之製品。在一些實施例中，容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預裝載注射器或靜脈袋。 IV. 方法
本文所提供之方法可應用於活體內或離體細胞群。「活體內」意謂在活個體內，如在動物或人類內。在此情形下，本文所提供之方法可以治療方式用於個體中。「離體」意謂在活個體外部。離體細胞群之實例包括活體外細胞培養物及包括自個體獲得之流體或組織樣品之生物樣品。該等樣品可藉由此項技術中眾所周知之方法獲得。例示性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。例示性組織樣品包括腫瘤及其生物檢體。在此情形下，本發明可用於各種目的，包括治療目的及實驗目的。舉例而言，可離體使用本發明以確定針對給定適應症、細胞類型、個體及其他參數之HPK1抑制劑投與之最佳時程及/或劑量。自該用途搜集之資訊可用於實驗目的或在臨床中用以設定活體內治療方案。本發明可適用之其他離體用途描述於下文中或對熟習此項技術者而言變得顯而易見。所選化合物可進一步經表徵以檢驗在人類或非人類個體中之安全性或耐受劑量。該等特性可使用熟習此項技術者通常已知之方法來檢驗。
在一個態樣中，本發明提供抑制有需要之個體中之HPK1活性之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或本文所提供之醫藥組合物。
在一個態樣中，本發明提供治療有需要之個體之與HPK1活性增加相關之疾病或病症之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本文所提供之醫藥組合物。
在一個態樣中，本發明提供增加有需要之個體中之T細胞活化之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或本文所提供之醫藥組合物。
在一個態樣中，本發明提供治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或本文所提供之醫藥組合物。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：膀胱癌、乳癌、大腸直腸癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、麥克爾細胞癌(Merkel-cell carcinoma)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、移行細胞癌、尿道上皮癌。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。
在一個態樣中，本發明提供抑制有需要之個體中之癌細胞生長或增殖之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或本文所提供之醫藥組合物。
在一些實施例中，以上方法進一步包含投與治療有效量之一或多種額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：可誘導T細胞共激分子(ICOS)促效劑、細胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)-阻斷抗體、PD1及/或PD-L1抑制劑、分化簇47 (CD47)抑制劑、OX40促效劑、GITR促效劑、CD27促效劑、CD28促效劑、CD40促效劑、CD137促效劑、類鐸受體8 (TLR8)促效劑、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (TIM-3)抑制劑、淋巴球活化基因3 (LAG-3)抑制劑、CEACAM1抑制劑、具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)抑制劑、T細胞活化含V域免疫球蛋白(Ig)抑制因子(VISTA)抑制劑、抗類殺手IgG受體(KIR)抑制劑、STING促效劑、C-X-C趨化因子受體第4型(CXCR-4)抑制劑、B7-H3 抑制劑、CD73抑制劑、抑制型RNA、IL2/15/17融合蛋白、MKNK1/2抑制劑、JAK抑制劑及PI3K抑制劑或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：美羅華、小紅莓、吉西他濱、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、PDR001、TSR-001、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、皮立珠單抗、TSR-042、BMS-986016、盧佐替尼、N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-嗎啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲醯胺、XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235及GDC-0980、渥曼青黴素、LY294002、PI3K II、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕昔布、BYL719、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、IPI-549、INCB050465、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-3-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-4-胺基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈及伊匹單抗或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：艾代拉里斯、替拉替尼、莫羅替尼及恩妥替尼或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一個態樣中，本發明提供治療或預防有需要之個體之B型肝炎病毒(HBV)感染之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或本文所提供之醫藥組合物。
在一些實施例中，治療或預防HBV感染之方法進一步包含投與治療有效量之一或多種額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配位體、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)及ddRNAi核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、類法尼醇X受體促效劑(farnesoid X receptor agonist)、HBV抗體、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2, 3-二氧酶(IDO)途徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1促效劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑及其他HBV藥物或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：阿丹弗(Hepsera®)、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯+安卓西他賓(Truvada®)、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯(Viread®)、因提弗(Baraclude®)、拉米夫定(Epivir-HBV®)、田諾弗艾拉酚胺、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)、Clevudine®、安卓西他賓(Emtriva®)、聚乙二醇化干擾素α-2b (PEG-Intron®)、Multiferon®、干擾素α 1b (Hapgen®)、干擾素α-2b (Intron A®)、聚乙二醇化干擾素α-2a (Pegasys®)、干擾素α-n1 (Humoferon®)、利巴韋林、干擾素β-1a (Avonex®)、拜氟隆、因加容、因木塔(因氟隆)、艾爾吉隆、羅飛龍-A、奧肝肽(Oligotide)、努特徹、沙氟隆、干擾素α-2b (Axxo)、阿法菲酮、干擾素α-2b、氟隆、干擾素-α 2 (CJ)、Bevac、拉氟隆、Vipeg、布勞氟隆-B、布勞氟隆-A、因特瑪斯α、瑞爾迪隆、蘭斯嗪、匹伽氟隆、PD氟隆-B、α干擾素2b、卡爾氟隆、匹格納咯、氟隆雪、PegiHep、Optipeg A、Realfa 2B、瑞力氟隆、聚乙二醇化干擾素α-2b、瑞氟隆-EC、普羅喹氟、優尼氟隆、優瑞福、干擾素α-2b、安特氟隆、山氟隆、MOR-22、介白素-2 (IL-2)、重組人類介白素-2 (Shenzhen Neptunus)、雷氟隆、卡舒寧、上生雷泰、因特芬、賽諾金、福康泰、阿洛氟隆及西莫介白素或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：因提弗、阿丹弗、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、田諾弗艾拉酚胺、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、替比夫定及拉米夫定或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：田諾弗艾拉酚胺、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺及半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一個態樣中，本發明提供治療或預防有需要之個體之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或本文所提供之醫藥組合物。
在一些實施例中，治療或預防HIV感染之方法進一步包含投與治療有效量之一或多種額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、反週期素調節劑、CDK-9抑制劑、捕獲樹突狀ICAM-3之非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期素依賴型激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴型RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合抑制劑、G6PD-氧化酶及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷、比替拉韋、硫酸阿巴卡韋、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、半反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、田諾弗艾拉酚胺及半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷、比替拉韋、田諾弗艾拉酚胺、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺及半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷、比替拉韋、田諾弗地索普西、半反丁烯二酸田諾弗地索普西酯及反丁烯二酸田諾弗地索普西酯或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：安卓西他賓及拉米夫定或其各者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，一或多種額外治療劑為安卓西他賓或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，治療或預防HIV感染之方法進一步包含投與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑：4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷、比替拉韋、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、半反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、田諾弗艾拉酚胺及半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合，且進一步包含投與選自由以下組成之群之另一治療劑：安卓西他賓及拉米夫定或其各者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，治療或預防HIV感染之方法進一步包含投與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑：4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷、比替拉韋、田諾弗艾拉酚胺及半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合，且進一步包含投與選自由以下組成之群之另一治療劑：安卓西他賓及拉米夫定或其各者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，治療或預防HIV感染之方法進一步包含投與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑：4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷、比替拉韋、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯及半反丁烯二酸田諾弗地索普西酯或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合，且進一步包含投與選自由以下組成之群之另一治療劑：安卓西他賓及拉米夫定或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所描述之方法包含投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所描述之方法包含投與治療有效量之本文所提供之醫藥組合物。
在一個態樣中，本文提供本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以用於療法中。
在一個態樣中，本文提供用於抑制有需要之個體中之造血祖細胞激酶1 (HPK1)活性之方法中的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文提供用於治療有需要之個體之與造血祖細胞激酶1 (HPK1)活性增加相關之疾病或病症之方法中的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文提供用於增加有需要之個體中之T細胞活化之方法中的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本文提供用於治療有需要之個體之癌症之方法中的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：膀胱癌、乳癌、大腸直腸癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌、霍奇金淋巴瘤、麥克爾細胞癌、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、移行細胞癌及尿道上皮癌。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。
在一個態樣中，本文提供用於抑制有需要之個體中之癌細胞生長或增殖之方法中的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在抑制有需要之個體中之癌細胞生長或增殖之方法中之使用進一步包含投與治療有效量之一或多種額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在抑制有需要之個體中之癌細胞生長或增殖之方法中之使用進一步包含投與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑：可誘導T細胞共激分子(ICOS)促效劑、細胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)-阻斷抗體、PD1及/或PD-L1抑制劑、分化簇47 (CD47)抑制劑、OX40促效劑、GITR促效劑、CD27促效劑、CD28促效劑、CD40促效劑、CD137促效劑、類鐸受體8 (TLR8)促效劑、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (TIM-3)抑制劑、淋巴球活化基因3 (LAG-3)抑制劑、CEACAM1抑制劑、具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)抑制劑、T細胞活化含V域免疫球蛋白(Ig)抑制因子(VISTA)抑制劑、抗類殺手IgG受體(KIR)抑制劑、STING促效劑、C-X-C趨化因子受體第4型(CXCR-4)抑制劑、B7-H3抑制劑、CD73抑制劑、抑制型RNA、IL2/15/17融合蛋白、MKNK1/2抑制劑、JAK抑制劑及PI3K抑制劑或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，在抑制有需要之個體中之癌細胞生長或增殖之方法中之使用進一步包含投與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑：美羅華、小紅莓、吉西他濱、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、PDR001、TSR-001、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、皮立珠單抗、TSR-042、BMS-986016、盧佐替尼、N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-嗎啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲醯胺、XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235及GDC-0980、渥曼青黴素、LY294002、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕昔布、BYL719、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、IPI-549、INCB050465、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-3-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-4-胺基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈及伊匹單抗或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，在抑制有需要之個體中之癌細胞生長或增殖之方法中之使用進一步包含投與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑：艾代拉里斯、替拉替尼、莫羅替尼及恩妥替尼或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一個態樣中，本文提供用於治療或預防有需要之個體之B型肝炎病毒(HBV)感染之方法中的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在治療或預防有需要之個體之B型肝炎病毒(HBV)感染之方法中之使用進一步包含投與治療有效量之一或多種額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在治療或預防有需要之個體之B型肝炎病毒(HBV)感染之方法中之使用進一步包含投與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑：HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配位體、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA (siRNA)及ddRNAi核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、類法尼醇X受體促效劑、HBV抗體、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2, 3-二氧酶(IDO)途徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1促效劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑及其他HBV藥物或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，在治療或預防有需要之個體之B型肝炎病毒(HBV)感染之方法中之使用進一步包含投與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑：阿丹弗(Hepsera®)、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯+安卓西他賓(Truvada®)、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯(Viread®)、因提弗(Baraclude®)、拉米夫定(Epivir-HBV®)、田諾弗艾拉酚胺、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)、Clevudine®、安卓西他賓(Emtriva®)、聚乙二醇化干擾素α-2b (PEG-Intron®)、Multiferon®、干擾素α 1b (Hapgen®)、干擾素α-2b (Intron A®)、聚乙二醇化干擾素α-2a (Pegasys®)、干擾素α-n1 (Humoferon®)、利巴韋林、干擾素β-1a (Avonex®)、拜氟隆、因加容、因木塔(因氟隆)、艾爾吉隆、羅飛龍-A、奧肝肽(Oligotide)、努特徹、沙氟隆、干擾素α-2b (Axxo)、阿法菲酮、干擾素α-2b、氟隆、干擾素-α 2 (CJ)、Bevac、拉氟隆、Vipeg、布勞氟隆-B、布勞氟隆-A、因特瑪斯α、瑞爾迪隆、蘭斯嗪、匹伽氟隆、PD氟隆-B、α干擾素2b、卡爾氟隆、匹格納咯、氟隆雪、PegiHep、Optipeg A、Realfa 2B、瑞力氟隆、聚乙二醇化干擾素α-2b、瑞氟隆-EC、普羅喹氟、優尼氟隆、優瑞福、干擾素α-2b、安特氟隆、山氟隆、MOR-22、介白素-2 (IL-2)、重組人類介白素-2 (Shenzhen Neptunus)、雷氟隆、卡舒寧、上生雷泰、因特芬、賽諾金、福康泰、阿洛氟隆及西莫介白素或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，在治療或預防有需要之個體之B型肝炎病毒(HBV)感染之方法中之使用進一步包含投與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑：因提弗、阿丹弗、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、田諾弗艾拉酚胺、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、替比夫定及拉米夫定或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，在治療或預防有需要之個體之B型肝炎病毒(HBV)感染之方法中之使用進一步包含投與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑：田諾弗艾拉酚胺、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺及半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一個態樣中，本文提供用於治療或預防有需要之個體之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之方法中的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在治療或預防有需要之個體之B型肝炎病毒(HBV)感染之方法中之使用進一步包含投與一或多種額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，在治療或預防有需要之個體之B型肝炎病毒(HBV)感染之方法中之使用進一步包含投與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、反週期素調節劑、CDK-9抑制劑、捕獲樹突狀ICAM-3之非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期素依賴型激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴型RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合抑制劑、G6PD-氧化酶及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，在治療或預防有需要之個體之B型肝炎病毒(HBV)感染之方法中之使用進一步包含投與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，在治療或預防有需要之個體之B型肝炎病毒(HBV)感染之方法中之使用進一步包含投與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑：4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷、比替拉韋、硫酸阿巴卡韋、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、半反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、田諾弗艾拉酚胺及半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，在治療或預防有需要之個體之B型肝炎病毒(HBV)感染之方法中之使用進一步包含投與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑：4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷、比替拉韋、田諾弗艾拉酚胺、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，在治療或預防有需要之個體之B型肝炎病毒(HBV)感染之方法中之使用進一步包含投與選自由以下組成之群之一或多種額外治療劑：4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷、比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、田諾弗地索普西、半反丁烯二酸田諾弗地索普西酯或反丁烯二酸田諾弗地索普西酯或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，本文所描述之使用包含投與治療有效量之本文所提供之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。V. 投與
本發明之化合物(在本文中亦稱為活性成分)可藉由適於待治療之病況之任何路徑來投與。合適路徑包括經口、經直腸、經鼻、局部(包括頰內及舌下)、經皮、經陰道及非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜上)及其類似路徑。應瞭解，較佳路徑可隨例如受體之病況而變化。本文所揭示之某些化合物之優點在於其為經口生物可用的且可經口給藥。
本發明之化合物可根據有效給藥方案投與至個體達所需時間段或持續時間，諸如至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月或至少約12個月或更長時間。在一些實施例中，每天或按間歇性時程投與化合物達個體生命之持續時間。
針對任何特定個體之本發明之化合物之特異劑量水準應視各種因素而定，該等因素包括所用特異化合物之活性、經受療法之個體之年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投與時間、投與路徑及排泄速率、藥物組合及特定疾病之嚴重程度。舉例而言，劑量可表示為本文所描述之化合物之毫克數/公斤個體體重(mg/kg)。介於約0.1 mg/kg與150 mg/kg之間之劑量可為適當的。在一些實施例中，介於約0.1 mg/kg與100 mg/kg之間之劑量可為適當的。在其他實施例中，介於0.5 mg/kg與60 mg/kg之間之劑量可為適當的。根據個體體重進行之標準化在於體型廣泛不同之個體之間調整劑量時尤其適用，諸如當在兒童及成人兩者中使用藥物時或當將諸如犬之非人類個體中之有效劑量轉換成適合於人類個體之劑量時發生。
日劑量亦可描述為每次劑量或每天投與之本文所描述之化合物之總量。式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥學上可接受之互變異構體之日劑量可介於約1毫克/天與4,000毫克/天之間、介於約2,000毫克/天至4,000毫克/天之間、介於約1毫克/天至2,000毫克/天之間、介於約1毫克/天至1,000毫克/天之間、介於約10毫克/天至500毫克/天之間、介於約20毫克/天至500毫克/天之間、介於約50毫克/天至300毫克/天之間、介於約75毫克/天至200毫克/天之間或介於約15毫克/天至150毫克/天之間。
本發明之化合物之劑量或給藥頻率可在治療療程內基於投與醫師之判斷來調整。
本發明之化合物可以治療有效量投與至個體(例如人類)。在一些實施例中，化合物每天投與一次。
本文所提供之化合物可藉由任何適用路徑及手段，諸如藉由經口或非經腸(例如靜脈內)投與來投與。化合物之治療有效量可包括約0.00001毫克/公斤體重/天至約10毫克/公斤體重/天，諸如約0.0001毫克/公斤體重/天至約10毫克/公斤體重/天，或諸如約0.001毫克/公斤體重/天至約1毫克/公斤體重/天，或諸如約0.01毫克/公斤體重/天至約1毫克/公斤體重/天，或諸如約0.05毫克/公斤體重/天至約0.5毫克/公斤體重/天。在一些實施例中，本文所提供之化合物之治療有效量包括約0.3毫克/天至約30毫克/天或約30毫克/天至約300毫克/天或約0.3微克/天至約30毫克/天或約30微克/天至約300微克/天。
本發明之化合物可與呈本發明之化合物之任何劑量(例如化合物之1 mg至1000 mg)的一或多種額外治療劑組合。治療有效量可包括約0.1毫克/次劑量至約1000毫克/次劑量，諸如約50毫克/次劑量至約500毫克/次劑量，或諸如約100毫克/次劑量至約400毫克/次劑量，或諸如約150毫克/次劑量至約350毫克/次劑量，或諸如約200毫克/次劑量至約300毫克/次劑量，或諸如約0.01毫克/次劑量至約1000毫克/次劑量，或諸如約0.01毫克/次劑量至約100毫克/次劑量，或諸如約0.1毫克/次劑量至約100毫克/次劑量，或諸如約1毫克/次劑量至約100毫克/次劑量，或諸如約1毫克/次劑量至約10毫克/次劑量，或諸如約1毫克/次劑量至約1000毫克/次劑量。式I、II、IIa、III、IV或V化合物之其他治療有效量為約1毫克/次劑量，或約2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或約100毫克/次劑量。本發明之化合物之其他治療有效量為約100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975或約1000毫克/次劑量。
在一些實施例中，本文所描述之方法包含向個體投與約1 mg至500 mg之初始日劑量之本文所提供之化合物且增量增加劑量直至達成臨床功效為止。可使用約5、10、25、50或100 mg之增量來增加劑量。劑量可每天、每隔一天、每週兩次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每月一次增加。
當經口投與時，人類個體之總日劑量可介於1毫克/天與1,000毫克/天之間、介於約10毫克/天-500毫克/天之間、介於約50毫克/天- 300毫克/天之間、介於約75毫克/天-200毫克/天之間或介於約100毫克/天-150毫克/天之間。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約200、300、400、500、600、700或800毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約300、400、500或600毫克/天。
在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約100毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約150毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約200毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約250毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約300毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約350毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約400毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約450毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約500毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約550毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約600毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約650毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約700毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約750毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約800毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約850毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約900毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約950毫克/天。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之總日劑量可為約1000毫克/天。
單次劑量可每小時、每天、每週或每月投與。舉例而言，單次劑量可每1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、16小時投與一次或每24小時投與一次。單次劑量亦可每1天、2天、3天、4天、5天、6天投與一次或每7天投與一次。單次劑量亦可每1週、2週、3週投與一次或每4週投與一次。在某些實施例中，單次劑量可每週投與一次。單次劑量亦可每月投與一次。在一些實施例中，在本文所揭示之方法中每天投與一次本文所揭示之化合物。在一些實施例中，在本文所揭示之方法中每天投與兩次本文所揭示之化合物。
本發明之化合物之給藥頻率將由個別患者之需要確定，且可為例如每天一次或每天兩次或更多次。化合物投與持續治療HBV感染、HIV感染、癌症、過度增生性疾病或本文所描述之任何其他適應症所必需之時長。舉例而言，可向感染有HBV之人類投與化合物達20天至180天之時段，或例如達20天至90天之時段，或例如達30天至60天之時段。
投與可為間歇性的，其中在數天或更多天之時段期間患者接受日劑量之本發明之化合物，接著在數天或更多天之時段期間患者不接受日劑量之化合物。舉例而言，患者可每隔一天或每週三次接受一劑化合物。再次作為舉例，患者可每天接受一劑化合物達1天至14天之時段，接著在7天至21天之時段期間患者不接受一劑化合物，接著在後續時段(例如1天至14天)期間患者再次接受日劑量之化合物。可視治療患者之臨床需要來重複交替時段之化合物投與，接著為化合物不投與。
本發明之化合物或其醫藥組合物可使用上文所描述之任何合適模式每天投與一次、兩次、三次或四次。此外，用化合物進行之投與或治療可持續多天；舉例而言，對於一個治療週期，治療通常將持續至少7天、14天或28天。治療週期在癌症化學療法中為眾所周知的，且常常在週期之間與約1天至28天、通常約7天或約14天之休息期交替。在其他實施例中，治療週期亦可為連續的。VI. 組合療法
在一些實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一種、兩種、三種、四種或更多種額外治療劑組合。在一些實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種額外治療劑組合。在一些實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與三種額外治療劑組合。在一些實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與四種額外治療劑組合。一種、兩種、三種、四種或更多種額外治療劑可為選自相同類別之治療劑之不同治療劑，且/或其可選自不同類別之治療劑。
在一些實施例中，當本發明之化合物與如本文所描述之一或多種額外治療劑組合時，組合物之組分作為同時或依序方案投與。當依序投與時，組合可在兩次或更多次投與中投與。
在一些實施例中，本發明之化合物以單位劑型與一或多種額外治療劑組合以同時投與至患者，例如呈固體劑型形式以進行經口投與。
在一些實施例中，本發明之化合物與一或多種額外治療劑共投與。
共投與包括在投與單位劑量之一或多種額外治療劑之前或之後投與單位劑量之本文所揭示之化合物。本文所揭示之化合物可在投與一或多種額外治療劑數秒、數分鐘或數小時內投與。舉例而言，在一些實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之化合物，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之一或多種額外治療劑。可替代地，在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，接著在數秒或數分鐘內投與單位劑量之本文所揭示之化合物。在一些實施例中，首先投與單位劑量之本文所揭示之化合物，接著在數小時(例如1-12小時)之時段之後投與單位劑量之一或多種額外治療劑。在其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，接著在數小時(例如1-12小時)之時段之後投與單位劑量之本文所揭示之化合物。
在一些實施例中，將式I、II、IIa、III、IV或V化合物以錠劑形式調配，該錠劑可視情況含有適用於治療所治療之疾病之一或多種其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有用於治療HBV感染、HIV感染、癌症或過度增生性疾病之另一活性成分。在一些實施例中，該等錠劑適用於每天給藥一次。
本文亦提供其中向患者給與式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽與一或多種額外治療劑或療法之組合的治療方法。在一些實施例中，在單次劑量中投與之人類個體之式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其互變異構體或醫藥學上可接受之鹽之總日劑量可為約300毫克/天。HBV 組合療法
在某些實施例中，提供用於治療或預防患有感染或處於患有感染之風險下之人類之HBV感染之方法，其包含向人類投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)額外治療劑的組合。在一個實施例中，提供用於治療患有感染或處於患有感染之風險下之人類之HBV感染之方法，其包含向人類投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)額外治療劑的組合。
在某些實施例中，本發明提供用於治療HBV感染之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)適用於治療HBV感染之額外治療劑的組合。
本文所描述之化合物可與以下中之一或多者一起使用或組合：化學治療劑、免疫調節劑、免疫治療劑、治療性抗體、治療性疫苗、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物)、抗體-藥物結合物(ADC)、基因修飾劑或基因編輯劑(諸如CRISPR Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸內切酶、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(諸如CAR-T (嵌合抗原受體T細胞)及TCR-T (經工程改造之T細胞受體)藥劑)或其任何組合。
在某些實施例中，將式(J)化合物以錠劑形式調配，該錠劑可視情況含有適用於治療HBV之一或多種其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有用於治療HBV之另一活性成分，諸如3-二氧酶(IDO)抑制劑、脂蛋白元A1調節劑、精胺酸酶抑制劑、B及T淋巴球衰減因子抑制劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑、CCR2趨化因子拮抗劑、CD137抑制劑、CD160抑制劑、CD305抑制劑、CD4促效劑及調節劑、靶向HBcAg之化合物、靶向B型肝炎核心抗原(HBcAg)之化合物、核心蛋白異位調節劑、共價閉合環狀DNA (cccDNA)抑制劑、親環蛋白抑制劑、細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、核酸內切酶調節劑、表觀遺傳修飾劑、類法尼醇X受體促效劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或裝配抑制劑、HBV DNA聚合酶抑制劑、HBV複製抑制劑、HBV RNA酶抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、HBx抑制劑、B型肝炎大包膜蛋白調節劑、B型肝炎大包膜蛋白刺激劑、B型肝炎結構蛋白調節劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或裝配抑制劑、B型肝炎病毒E抗原抑制劑、B型肝炎病毒複製抑制劑、肝炎病毒結構蛋白抑制劑、HIV-1逆轉錄酶抑制劑、玻尿酸酶抑制劑、IAP抑制劑、IL-2促效劑、IL-7促效劑、免疫調節劑、吲哚胺-2抑制劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、介白素-2配位體、ipi4抑制劑、離胺酸去甲基酶抑制劑、組織蛋白去甲基酶抑制劑、KDM1抑制劑、KDM5抑制劑、類殺手細胞凝集素受體子族G成員1抑制劑、淋巴球活化基因3抑制劑、淋巴毒素β受體活化劑、Axl調節劑、B7-H3調節劑、B7-H4調節劑、CD160調節劑、CD161調節劑、CD27調節劑、CD47調節劑、CD70調節劑、GITR調節劑、HEVEM調節劑、ICOS調節劑、Mer調節劑、NKG2A調節劑、NKG2D調節劑、OX40調節劑、SIRPα調節劑、TIGIT調節劑、Tim-4調節劑、Tyro調節劑、牛膽酸Na+共轉運多肽(NTCP)抑制劑、自然殺手細胞受體2B4抑制劑、NOD2基因刺激劑、核蛋白抑制劑、核蛋白調節劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、肽基脯胺醯異構酶抑制劑、磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、逆轉錄酶抑制劑、核糖核酸酶抑制劑、RNA DNA聚合酶抑制劑、SLC10A1基因抑制劑、SMAC模擬物、Src酪胺酸激酶抑制劑、干擾素基因刺激劑(STING)促效劑、NOD1刺激劑、T細胞表面醣蛋白CD28抑制劑、T細胞表面醣蛋白CD8調節劑、胸腺素促效劑、胸腺素α1配位體、Tim-3抑制劑、TLR-3促效劑、TLR-7促效劑、TLR-9促效劑、TLR9基因刺激劑、類鐸受體(TLR)調節劑、病毒核糖核苷酸還原酶抑制劑及其組合。HBV 組合藥物
用於治療HBV之組合藥物之實例包括TRUVADA® (反丁烯二酸田諾弗地索普西酯及安卓西他賓)；ABX-203、拉米夫定及PEG-IFN-α；ABX-203阿丹弗及PEG-IFNα；及INO-1800 (INO-9112及RG7944)。其他 HBV 藥物
用於治療HBV之其他藥物之實例包括α-羥基䓬酚酮、安多索韋(amdoxovir)、β-羥基胞嘧啶核苷、AL-034、CCC-0975、艾夫他濱(elvucitabine)、依澤替米貝(ezetimibe)、環孢素A、龍膽苦苷(gentiopicrin/gentiopicroside)、JNJ-56136379、硝唑尼特(nitazoxanide)、比林納潘特(birinapant)、NJK14047、NOV-205 (莫里克桑(molixan)，BAM-205)、奧肝肽(oligotide)、米沃替酯(mivotilate)、氟隆、GST-HG-131、左旋咪唑(levamisole)、卡舒甯、阿洛氟隆、WS-007、Y-101 (替芬泰(Ti Fen Tai))、rSIFN-co、PEG-IIFNm、KW-3、BP-Inter-014、齊墩果酸、HepB-nRNA、cTP-5 (rTP-5)、HSK-II-2、HEISCO-106-1、HEISCO-106、赫普巴納(Hepbarna)、IBPB-006IA、和普印芬(Hepuyinfen)、DasKloster 0014-01、ISA-204、江安泰(Jiangantai) (甘喜康(Ganxikang))、MIV-210、OB-AI-004、PF-06、胡黃連苷(picroside)、DasKloster-0039、荷普蘭太(hepulantai)、IMB-2613、TCM-800B、還原麩胱甘肽、RO-6864018、RG-7834、UB-551及ZH-2N，以及以下中所揭示之化合物：US20150210682、(Roche)、US 2016/0122344 (Roche)、WO2015173164、WO2016023877、US2015252057A (Roche)、WO16128335A1 (Roche)、WO16120186A1 (Roche)、US2016237090A (Roche)、WO16107833A1 (Roche)、WO16107832A1 (Roche)、US2016176899A (Roche)、WO16102438A1 (Roche)、WO16012470A1 (Roche)、US2016220586A (Roche)及US2015031687A (Roche)。HBV 疫苗
HBV疫苗包括預防性疫苗及治療性疫苗兩者。HBV預防性疫苗之實例包括威克西里斯(Vaxelis)、海克塞西姆(Hexaxim)、海普莉薩(Heplisav)、莫斯奎瑞克斯(Mosquirix)、DTwP-HBV疫苗、Bio-Hep-B、D/T/P/HBV/M (LBVP-0101；LBVW-0101)、DTwP-Hepb-Hib-IPV疫苗、赫伯塔達L (Heberpenta L)、DTwP-HepB-Hib、V-419、CVI-HBV-001、泰特貝(Tetrabhay)、B型肝炎預防性疫苗(Advax Super D)、海派澈- 07 (Hepatrol-07)、GSK-223192A、ENGERIX B® 、重組B型肝炎疫苗(肌內，Kangtai Biological Products)、重組B型肝炎疫苗(漢遜多形酵母(Hansenual polymorpha yeast)，肌內，Hualan Biological Engineering)、重組B型肝炎表面抗原疫苗、必牧根(Bimmugen)、優佛拉瓦奇(Euforavac)、優特拉瓦奇(Eutravac)、安立適-DTaP-IPV-Hep B (anrix-DTaP-IPV-Hep B)、HBAI-20、英芬立適-DTaP-IPV-Hep B-Hib (Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib)、潘特拜瓦克斯恩DTP-HB-Hib (Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib)、Comvac 4、雙肝克(Twinrix)、Euvax-B、特瑞坦立適HB (Tritanrix HB)、英芬立適Hep B (Infanrix Hep B)、Comvax、DTP-Hib-HBV疫苗、DTP-HBV疫苗、益泰(Yi Tai)、Heberbiovac HB、Trivac HB、GerVax、DTwP-Hep B-Hib疫苗、必立夫(Bilive)、益可欣(Hepavax-Gene)、SUPERVAX、Comvac5、Shanvac-B、赫蘇林(Hebsulin)、Recombivax HB、Revac B mcf、Revac B+、芬得立適(Fendrix)、DTwP-HepB-Hib、DNA-001、Shan5、Shan6、rhHBsAG疫苗、HBI五價疫苗、LBVD、英芬立適HeXa (Infanrix HeXa)及DTaP-rHB-Hib疫苗。
HBV治療性疫苗之實例包括HBsAG-HBIG複合物、ARB-1598、Bio-Hep-B、NASVAC、abi-HB (靜脈內)、ABX-203、泰特貝、GX-110E、GS-4774、肽疫苗(εPA-44)、海派澈-07、NASVAC (NASTERAP)、IMP-321、BEVAC、Revac B mcf、Revac B+、MGN-1333、KW-2、CVI-HBV-002、AltraHepB、VGX-6200、FP-02、FP-02.2、TG-1050、NU-500、HBVax、im/TriGrid/抗原疫苗、有Mega-CD40L佐劑之疫苗、HepB-v、RG7944 (INO-1800)、基於重組VLP之治療性疫苗(HBV感染，VLP Biotech)、AdTG-17909、AdTG-17910、AdTG-18202、ChronVac-B、TG-1050及Lm HBV。HBV DNA 聚合酶抑制劑
HBV DNA聚合酶抑制劑之實例包括阿丹弗(HEPSERA® )、安卓西他賓(EMTRIVA® )、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯(VIREAD® )、田諾弗艾拉酚胺、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、田諾弗迪皮夕(tenofovir dipivoxil)、反丁烯二酸田諾弗迪皮夕、田諾弗十八烷氧基乙酯、CMX-157、拜斯福韋(besifovir)、因提弗(BARACLUDE® )、順丁烯二酸因提弗、替比夫定(TYZEKA® )、非洛西韋(filocilovir)、帕拉德福韋(pradefovir)、克來夫定(clevudine)、利巴韋林、拉米夫定(EPIVIR-HBV® )、疊氮膦、泛昔洛韋(famciclovir)、弗索林(fusolin)、美他卡韋(metacavir)、SNC-019754、FMCA、AGX-1009、AR-II-04-26、HIP-1302、天冬胺酸田諾弗地索普西、乳清酸田諾弗地索普西及HS-10234。免疫調節劑
免疫調節劑之實例包括瑞他立德(rintatolimod)、鹽酸艾咪朵爾(imidol hydrochloride)、因加容、德瑪韋(dermaVir)、必賴克瘺(plaquenil) (羥氯奎)、普留淨(proleukin)、羥基脲、黴酚酸(MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、JNJ-440、WF-10、AB-452、利巴韋林、IL-12、INO-9112、聚合物聚乙亞胺(PEI)、吉朋(Gepon)、VGV-1、MOR-22、CRV-431、JNJ-0535、TG-1050、ABI-H2158、BMS-936559、GS-9688、RO-7011785、RG-7854、AB-506、RO-6871765、AIC-649及IR-103。類鐸受體 (TLR) 調節劑
TLR調節劑包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13調節劑。TLR3調節劑之實例包括瑞他立德、聚ICLC、RIBOXXON® 、阿伯辛(Apoxxim)、RIBOXXIM® 、IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。
TLR7調節劑之實例包括GS-9620 (威沙立德(vesatolimod))、GSK-2245035、咪喹莫特(imiquimod)、雷西莫特(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、D、特拉立德(telratolimod)、SP-0509、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795、LHC-165、RG-7854，以及以下中所揭示之化合物：US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)及US20090047249 (Gilead Sciences)。
TLR8調節劑之實例包括莫托莫特(motolimod)、雷西莫特、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463、GS-9688，以及以下中所揭示之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、美國專利第9670205號、US20160289229、美國專利申請案第15/692161號及美國專利申請案第15/692093號。
TLR9調節劑之實例包括BB-001、BB-006、CYT-003、IMO-2055、IMO-2125、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、利福莫特(leftolimod) (MGN-1703)、利騰莫特(litenimod)及CYT-003-QbG10。
TLR7、TLR8及TLR9調節劑之實例包括以下中所揭示之化合物：WO2017047769 (Teika Seiyaku)、WO2015014815 (Janssen)、WO2018045150 (Gilead Sciences Inc.)、WO2018045144 (Gilead Sciences Inc.)、WO2015162075 (Roche)、WO2017034986 (University of Kansas)、WO2018095426 (Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd)、WO2016091698 (Roche)、WO2016075661 (GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2016180743 (Roche)、WO2018089695 (Dynavax Technologies)、WO2016055553 (Roche)、WO2015168279 (Novartis)、WO2016107536 (Medshine Discovery)、WO2018086593 (Livo (Shanghai) Pharmaceutical)、WO2017106607 (Merck)、WO2017061532 (Sumitomo Dainippon Pharma)、WO2016023511 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017076346 (Chia Tai Tianqing Pharmaceutical)、WO2017046112 (Roche)、WO2018078149 (Roche)、WO2017040233 (3M Co)、WO2016141092 (Gilead Sciences)、WO2018049089 (BristolMyers Squibb)、WO2015057655 (Eisai Co Ltd)、WO2017001307 (Roche)、WO2018005586 (BristolMyers Squibb)、WO201704023 (3M Co)、WO2017163264 (Council of Scientific and Industrial Research (India))、WO2018046460 (GlaxoSmithKline Biologicals)、WO2018047081 (Novartis)、WO2016142250 (Roche)、WO2015168269 (Novartis)、WO201804163 (Roche)、WO2018038877 (3M Co)、WO2015057659 (Eisai Co Ltd)、WO2017202704 (Roche)、WO2018026620 (BristolMyers Squibb)、WO2016029077 (Janus Biotherapeutics)、WO201803143 (Merck)、WO2016096778 (Roche)、WO2017190669 (Shanghai De Novo Pharmatech)、US09884866 (University of Minnesota)、WO2017219931 (Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical)、WO2018002319 (Janssen Sciences)、WO2017216054 (Roche)、WO2017202703 (Roche)、WO2017184735 (IFM Therapeutics)、WO2017184746 (IFM Therapeutics)、WO2015088045 (Takeda Pharmaceutical)、WO2017038909 (Takeda Pharmaceutical)、WO2015095780 (University of Kansas)、WO2015023958 (University of Kansas)。干擾素 α 受體配位體
干擾素α受體配位體之實例包括干擾素α-2b (INTRON A® )、聚乙二醇化干擾素α-2a (PEGASYS® )、聚乙二醇化干擾素α-1b、干擾素α 1b (HAPGEN® )、維爾多納(Veldona)、因氟拉度(Infradure)、羅飛龍-A、YPEG-干擾素α-2a (YPEG-rhIFNα-2a)、P-1101、艾爾吉隆、阿爾法隆(Alfarona)、因加容(干擾素γ)、rSIFN-co (重組超化合物干擾素)、Y聚乙二醇化干擾素α-2b (YPEG-rhIFNα-2b)、MOR-22、聚乙二醇化干擾素α-2b (PEG-INTRON® )、拜氟隆、樂複能(Novaferon)、因木塔(因氟隆)、MULTIFERON®、干擾素α-n1 (HUMOFERON® )、干擾素β-1a (AVONEX® )、沙氟隆、干擾素α-2b (Axxo)、阿法菲酮、干擾素α-2b (BioGeneric Pharma)、干擾素-α 2 (CJ)、拉氟隆、VIPEG、布勞氟隆-A、布勞氟隆-B、因特瑪斯α、瑞爾迪隆、蘭斯嗪、匹伽氟隆、PD氟隆-B、干擾素α-2b (IFN，Laboratorios Bioprofarma)、α干擾素2b、卡爾氟隆、匹格納咯、氟隆雪、PegiHep、干擾素α 2b (Zydus-Cadila)、干擾素α 2a、Optipeg A、Realfa 2B、瑞力氟隆、干擾素α-2b (Amega)、干擾素α-2b (Virchow)、羅培干擾素α-2b、rHSA-IFN α-2a (重組人類血清白蛋白干擾素α 2a融合蛋白)、rHSA-IFN α 2b、重組人類干擾素α-(1b、2a、2b)、聚乙二醇化干擾素α-2b (Amega)、聚乙二醇化干擾素α-2a、瑞氟隆-EC (Reaferon-EC)、普羅喹氟、優尼氟隆、優瑞福、干擾素α-2b (Changchun Institute of Biological Products)、安特氟隆、山氟隆、雷氟隆、上生雷泰、因特芬、賽諾金、福康泰、匹格斯塔(Pegstat)、rHSA-IFN α-2b、SFR-9216及因特阿頗(Interapo) (Interapa)。玻尿酸酶抑制劑
玻尿酸酶抑制劑之實例包括阿斯君默(astodrimer)。B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 抑制劑
HBsAg抑制劑之實例包括HBF-0259、PBHBV-001、PBHBV-2-15、PBHBV-2-1、REP-9AC、REP-9C、REP-9、REP-2139、REP-2139-Ca、REP-2165、REP-2055、REP-2163、REP-2165、REP-2053、REP-2031及REP-006以及REP-9AC'。
HBsAg分泌抑制劑之實例包括BM601。細胞毒性 T 淋巴球相關蛋白 4 (ipi4) 抑制劑
細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (ipi4)抑制劑之實例包括AGEN-2041、AGEN-1884、伊匹魯密單抗(ipilumimab)、貝拉西普(belatacept)、PSI-001、PRS-010、Probody mAb、曲美木單抗(tremelimumab)及JHL-1155。親環蛋白抑制劑
親環蛋白抑制劑之實例包括CPI-431-32、EDP-494、OCB-030、SCY-635、NVP-015、NVP-018、NVP-019、STG-175，以及以下中所揭示之化合物：US8513184 (Gilead Sciences)、US20140030221 (Gilead Sciences)、US20130344030 (Gilead Sciences)及US20130344029 (Gilead Sciences)。HBV 病毒進入抑制劑
HBV病毒進入抑制劑之實例包括米魯德西B (Myrcludex B)。靶向病毒 mRNA 之反義寡核苷酸
靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸之實例包括ISIS-HBVRx、IONIS-HBVRx、IONIS-GSK6-LRx、GSK-3389404、RG-6004。短干擾 RNA ( siRNA ) 及 ddRNAi
siRNA之實例包括TKM-HBV (TKM-HepB)、ALN-HBV、SR-008、HepB-nRNA及ARC-520、ARC-521、ARB-1740、ARB-1467。
DNA定向RNA干擾(ddRNAi)之實例包括BB-HB-331。核酸內切酶調節劑
核酸內切酶調節劑之實例包括PGN-514。核糖核苷酸還原酶抑制劑
核糖核苷酸還原酶抑制劑之實例包括曲美多斯(Trimidox)。HBV E 抗原抑制劑
HBV E抗原抑制劑之實例包括漢黃芩素(wogonin)。共價閉合環狀 DNA (cccDNA) 抑制劑
cccDNA抑制劑之實例包括BSBI-25及CHR-101。類法尼醇 X 受體促效劑
類法尼醇X受體促效劑之實例諸如EYP-001、GS-9674、EDP-305、MET-409、曲匹氟索(Tropifexor)、AKN-083、RDX-023、BWD-100、LMB-763、INV-3、NTX-023-1、EP-024297及GS-8670。HBV 抗體
靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體之實例包括GC-1102、XTL-17、XTL-19、KN-003、IV哈珀布林SN (IV Hepabulin SN)及全人類單株抗體療法(B型肝炎病毒感染，Humabs BioMed)。
包括單株抗體及多株抗體之HBV抗體之實例包括努特徹、上生甘迪(Shang Sheng Gan Di)、優門比格(Uman Big) (B型肝炎高免疫)、Omri-Hep-B、Nabi-HB、立保B型肝炎抗體(Hepatect CP)、HepaGam B、艾甘替布(igantibe)、紐利瓦(Niuliva)、CT-P24、B型肝炎免疫球蛋白(靜脈內，pH4，HBV感染，Shanghai RAAS Blood Products)及佛物他(Fovepta) (BT-088)。
全人類單株抗體包括HBC-34。CCR2 趨化因子拮抗劑
CCR2趨化因子拮抗劑之實例包括丙帕鍺(propagermanium)。胸腺素促效劑
胸腺素促效劑之實例包括胸腺法新(Thymalfasin)，亦即重組胸腺素α 1 (GeneScience)。細胞介素
細胞介素之實例包括重組IL-7、CYT-107、介白素-2 (IL-2，Immunex)、重組人類介白素-2 (Shenzhen Neptunus)、IL-15、IL-21、IL-24及西莫介白素。核蛋白調節劑
核蛋白調節劑可為HBV核心或衣殼蛋白抑制劑。核蛋白調節劑之實例包括GS-4882、AB-423、AT-130、GLS4、NVR-1221、NVR-3778、AL-3778、BAY 41-4109、甲磺酸莫非賽定(morphothiadine mesilate)、ARB-168786、ARB-880、JNJ-379、RG-7907、HEC-72702、AB-506、ABI-H0731、JNJ-440、ABI-H2158及DVR-23。
衣殼抑制劑之實例包括以下中所揭示之化合物：US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、US20140343032 (Roche)、WO2014037480 (Roche)、US20130267517 (Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、WO2015/059212 (Janssen)、WO2015118057 (Janssen)、WO2015011281 (Janssen)、WO2014184365 (Janssen)、WO2014184350 (Janssen)、WO2014161888 (Janssen)、WO2013096744 (Novira)、US20150225355 (Novira)、US20140178337 (Novira)、US20150315159 (Novira)、US20150197533 (Novira)、US20150274652 (Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258 (Novira)、US9181288 (Novira)、WO2014184350 (Janssen)、WO2013144129 (Roche)、WO2017198744 (Roche)、US 20170334882 (Novira)、US 20170334898 (Roche)、WO2017202798 (Roche)、WO2017214395 (Enanta)、WO2018001944 (Roche)、WO2018001952 (Roche)、WO2018005881 (Novira)、WO2018005883 (Novira)、WO2018011100 (Roche)、WO2018011160 (Roche)、WO2018011162 (Roche)、WO2018011163 (Roche)、WO2018036941 (Roche)、WO2018043747 (Kyoto Univ)、US20180065929 (Janssen)、WO2016168619 (Indiana University)、WO2016195982 (The Penn State Foundation)、WO2017001655 (Janssen)、WO2017048950 (Assembly Biosciences)、WO2017048954 (Assembly Biosciences)、WO2017048962 (Assembly Biosciences)、US20170121328 (Novira)、US20170121329 (Novira)。
轉錄抑制劑之實例包括以下中所揭示之化合物：WO2017013046 (Roche)、WO2017016960 (Roche)、WO2017017042 (Roche)、WO2017017043 (Roche)、WO2017061466 (Toyoma chemicals)、WO2016177655 (Roche)、WO2016161268 (Enanta)、WO2017001853 (Redex Pharma)、WO2017211791 (Roche)、WO2017216685 (Novartis)、WO2017216686 (Novartis)、WO2018019297 (Ginkgo Pharma)、WO2018022282 (Newave Pharma)、US20180030053 (Novartis)、WO2018045911 (Zhejiang Pharma)。視黃酸可誘導基因 1 刺激劑
視黃酸可誘導基因1刺激劑之實例包括SB-9200、SB-40、SB-44、ORI-7246、ORI-9350、ORI-7537、ORI-9020、ORI-9198及ORI-7170、RGT-100。NOD2 刺激劑
NOD2刺激劑之實例包括SB-9200。磷脂醯肌醇 3 - 激酶 ( PI3K ) 抑制劑
PI3K抑制劑之實例包括艾代拉里斯、ACP-319、AZD-8186、AZD-8835、布帕昔布、CDZ-173、CLR-457、皮克立西(pictilisib)、來那替尼(neratinib)、瑞戈替布(rigosertib)、瑞戈替布鈉、EN-3342、TGR-1202、艾培昔布(alpelisib)、杜維昔布(duvelisib)、IPI-549、UCB-5857、泰尼西布(taselisib)、XL-765、吉達昔布(gedatolisib)、ME-401、VS-5584、考班昔布(copanlisib)、乳清酸CAI、哌立福新(perifosine)、RG-7666、GSK-2636771、DS-7423、帕努昔布(panulisib)、GSK-2269557、GSK-2126458、CUDC-907、PQR-309、INCB-40093、皮拉昔布(pilaralisib)、BAY-1082439、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate)、SAR-245409、AMG-319、RP-6530、ZSTK-474、MLN-1117、SF-1126、RV-1729、索諾昔布(sonolisib)、LY-3023414、SAR-260301、TAK-117、HMPL-689、特納昔布(tenalisib)、沃塔昔布(voxtalisib)及CLR-1401。吲哚胺 -2, 3- 二氧酶 (IDO) 途徑抑制劑
IDO抑制劑之實例包括艾帕斯塔(epacadostat) (INCB24360)、雷米諾他(resminostat) (4SC-201)、吲哚莫德(indoximod)、F-001287、SN-35837、NLG-919、GDC-0919、GBV-1028、GBV-1012、NKTR-218，以及以下中所揭示之化合物：US20100015178 (Incyte)、US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.)及WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.)。PD-1 抑制劑
PD-1抑制劑之實例包括賽咪單抗(cemiplimab)、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、BGB-108、STI-A1014、SHR-1210、PDR-001、PF-06801591、IBI-308、GB-226、STI-1110、JNJ-63723283、CA-170、德瓦魯單抗、阿特珠單抗及mDX-400、JS-001、坎立珠單抗(Camrelizumab)、斯迪利單抗(Sintilimab)、斯迪利單抗、緹勒珠單抗(tislelizumab)、BCD-100、BGB-A333、JNJ-63723283、GLS-010 (WBP-3055)、CX-072、AGEN-2034、GNS-1480 (表皮生長因子受體拮抗劑；計劃性細胞死亡配位體1抑制劑)、CS-1001、M-7824 (PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白)、傑諾珠單抗(Genolimzumab)、BMS-936559。PD-L1 抑制劑
PD-L1抑制劑之實例包括阿特珠單抗、阿維魯單抗、AMP-224、MEDI-0680、RG-7446、GX-P2、德瓦魯單抗、KY-1003、KD-033、MSB-0010718C、TSR-042、ALN-PDL、STI-A1014、GS-4224、CX-072及BMS-936559。
PD-1抑制劑之實例包括以下中所揭示之化合物：WO2017112730 (Incyte Corp)、WO2017087777 (Incyte Corp)、WO2017017624、WO2014151634 (BristolMyers Squibb Co)、WO201317322 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018119286 (Incyte Corp)、WO2018119266 (Incyte Corp)、WO2018119263 (Incyte Corp)、WO2018119236 (Incyte Corp)、WO2018119221 (Incyte Corp)、WO2018118848 (BristolMyers Squibb Co)、WO20161266460 (BristolMyers Squibb Co)、WO2017087678 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016149351 (BristolMyers Squibb Co)、WO2015033299 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015179615 (Eisai Co Ltd; Eisai Research Institute)、WO2017066227 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016142886 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142852 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016142835 (Aurigene Discovery Technologies Ltd；個別)、WO2016142833 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018085750 (BristolMyers Squibb Co)、WO2015033303 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017205464 (Incyte Corp)、WO2016019232 (3M Co；個別；Texas A&M University System)、WO2015160641 (BristolMyers Squibb Co)、WO2017079669 (Incyte Corp)、WO2015033301 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015034820 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018073754 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2016077518 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016057624 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018044783 (Incyte Corp)、WO2016100608 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016100285 (BristolMyers Squibb Co)、WO2016039749 (BristolMyers Squibb Co)、WO2015019284 (Cambridge Enterprise Ltd)、WO2016142894 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015134605 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018051255 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018051254 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2017222976 (Incyte Corp)、WO2017070089 (Incyte Corp)、WO2018044963 (BristolMyers Squibb Co)、WO2013144704 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018013789 (Incyte Corp)、WO2017176608 (BristolMyers Squibb Co)、WO2018009505 (BristolMyers Squibb Co)、WO2011161699 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015119944 (Incyte Corp; Merck Sharp & Dohme Corp)、WO2017192961 (Incyte Corp)、WO2017106634 (Incyte Corp)、WO2013132317 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2012168944 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015036927 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2015044900 (Aurigene Discovery Technologies Ltd)、WO2018026971 (Arising International)。
PD-1抑制劑及/或PDL-1抑制劑之其他實例包括以下中所揭示之化合物：美國臨時序列號62/630187、62/640534、62/736116及62/747029。重組胸腺素 α-1
重組胸腺素α-1之實例包括NL-004及聚乙二醇化胸腺素α-1。布魯頓氏酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑
BTK抑制劑之實例包括ABBV-105、阿卡拉布魯替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、ARQ-531、BMS-986142、達沙替尼(dasatinib)、依魯替尼(ibrutinib)、GDC-0853、PRN-1008、SNS-062、ONO-4059、BGB-3111、ML-319、MSC-2364447、RDX-022、X-022、AC-058、RG-7845、司培替尼(spebrutinib)、TAS-5315、TP-0158、TP-4207、HM-71224、KBP-7536、M-2951、TAK-020、AC-0025，以及以下中所揭示之化合物：US20140330015 (Ono Pharmaceutical)、US20130079327 (Ono Pharmaceutical)及US20130217880 (Ono Pharmaceutical)。KDM 抑制劑
KDM5抑制劑之實例包括以下中所揭示之化合物：WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195 (Epitherapeutics)及US20140371214 (Epitherapeutics)、US20160102096 (Epitherapeutics)、US20140194469 (Quanticel)、US20140171432、US20140213591 (Quanticel)、US20160039808 (Quanticel)、US20140275084 (Quanticel)、WO2014164708 (Quanticel)。
KDM1抑制劑之實例包括以下中所揭示之化合物：US9186337B2 (Oryzon Genomics)、GSK-2879552及RG-6016。STING 促效劑
STING促效劑之實例包括SB-11285、AdVCA0848、STINGVAX及以下中所揭示之化合物：WO 2018065360 (Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH, Germany)、WO 2018009466 (Aduro Biotech)、WO 2017186711 (InvivoGen)、WO 2017161349 (Immune Sensor)、WO 2017106740 (Aduro Biotech)、US 20170158724 (Glaxo Smithkiline)、WO 2017075477 (Aduro Biotech)、US 20170044206 (Merck)、WO 2014179760 (University of California)、WO2018098203 (Janssn)、WO2018118665 (Merck)、WO2018118664 (Merck)、WO2018100558 (Takeda)、WO2018067423 (Merck)、WO2018060323 (Boehringer)。非核苷逆轉錄酶抑制劑 (NNRTI)
NNRTI之實例包括以下中所揭示之化合物：WO2018118826 (Merck)、WO2018080903 (Merck)、WO2018119013 (Merck)、WO2017100108 (Idenix)、WO2017027434 (Merck)、WO2017007701 (Merck)、WO2008005555 (Gilead)。HBV 複製抑制劑
B型肝炎病毒複製抑制劑之實例包括異噻氟定(isothiafludine)、IQP-HBV、RM-5038及新甘帖(Xingantie)。精胺酸酶抑制劑
精胺酸酶抑制劑之實例包括CB-1158、C-201及雷米諾他。基因療法及細胞療法
基因療法及細胞療法包括用於使基因沉默之基因修飾；用於直接殺滅經感染之細胞之基因方法；設計成置換患者自身免疫系統之大部分以增強對經感染之細胞之免疫反應或活化患者自身免疫系統以殺滅經感染之細胞或尋找且殺滅經感染之細胞的免疫細胞輸注；及用於修改細胞活性以進一步更改針對感染之內源性免疫反應性之基因方法。基因編輯劑
基因組編輯系統之實例包括CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、歸巢核酸內切酶系統及巨核酸酶系統；例如經由靶向裂解進行之cccDNA消除及更改B型肝炎病毒(HBV)病毒基因中之一或多者。更改(例如基因剔除及/或基因減弱)PreC 、C、X 、 PreSI 、 PreS2 、S、P 或 SP 基因係指(1)減少或消除PreC 、C、X 、 PreSI 、 PreS2 、S、P 或 SP 基因表現，(2)干擾前核心蛋白(Precore)、核心蛋白(Core)、X蛋白、長表面蛋白、中表面蛋白、S蛋白(亦稱為HBs抗原及HBsAg)、聚合酶蛋白及/或B型肝炎剪接蛋白質功能(HBe、HBc、HBx、PreS1、PreS2、S、Pol及/或HBSP)，或(3)減少或消除HBe、HBc、HBx、LHBs、MHBs、SHBs、Pol及/或HBSP蛋白之胞內、血清及/或實質內含量。PreC 、C、X 、 PreSI 、 PreS2 、S、P 及/或SP 基因中之一或多者之基因減弱係藉由靶向HBV cccDNA及/或整合式HBV DNA內之基因來執行。CAR - T 細胞療法
CAR T細胞療法包括經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)之免疫效應細胞群，其中CAR包含HBV抗原結合域。免疫效應細胞為T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞為CD4+ T細胞、CD8+ T細胞或其組合。細胞可為自體的或同種異體的。TCR-T 細胞療法
TCR T細胞療法包括表現HBV特異性T細胞受體之T細胞。TCR-T細胞經工程改造以靶向呈現於經病毒感染之細胞之表面上之HBV源性肽。在一些實施例中，T細胞表現HBV表面抗原(HBsAg)特異性TCR。針對HBV治療之TCR-T療法之實例包括LTCR-H2-1。
在另一具體實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：HBV DNA聚合酶抑制劑；選自由以下組成之群之一或兩種額外治療劑：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBsAg分泌或裝配抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體以及「類抗體」治療蛋白(諸如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或類TCR抗體)、親環蛋白抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、類RIG-I受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑；及選自由以下組成之群之一或兩種額外治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白調節劑)。
在另一具體實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：HBV DNA聚合酶抑制劑及選自由以下組成之群之至少一種第二額外治療劑：免疫調節劑、TLR調節劑、HBsAg抑制劑、HBV治療性疫苗、HBV抗體(包括靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體)及雙特異性抗體以及「類抗體」治療蛋白(諸如DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物或類TCR抗體)、親環蛋白抑制劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、類RIG-I受體刺激劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、精胺酸酶抑制劑、PI3K抑制劑、IDO抑制劑及NOD2刺激劑。
在另一具體實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：HBV DNA聚合酶抑制劑及選自由以下組成之群之至少一種第二額外治療劑：HBV病毒進入抑制劑、NTCP抑制劑、HBx抑制劑、cccDNA抑制劑、靶向B型肝炎病毒表面抗原之HBV抗體、siRNA、miRNA基因療法藥劑、sshRNA、KDM5抑制劑及核蛋白調節劑(HBV核心或衣殼蛋白抑制劑)。
在一特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：諸如以下中所揭示之化合物之化合物：美國公開案第2010/0143301號(Gilead Sciences)、美國公開案第2011/0098248號(Gilead Sciences)、美國公開案第2009/0047249號(Gilead Sciences)、美國專利第8722054號(Gilead Sciences)、美國公開案第2014/0045849號(Janssen)、美國公開案第2014/0073642號(Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、美國公開案第2014/0350031號(Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、美國公開案第2008/0234251號(Array Biopharma)、美國公開案第2008/0306050號(Array Biopharma)、美國公開案第2010/0029585號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2011/0092485號(Ventirx Pharma)、US2011/0118235 (Ventirx Pharma)、美國公開案第2012/0082658號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2012/0219615號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0066432號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0088085號(Ventirx Pharma)、美國公開案第2014/0275167號(Novira Therapeutics)、美國公開案第2013/0251673號(Novira Therapeutics)、美國專利第8513184號(Gilead Sciences)、美國公開案第2014/0030221號(Gilead Sciences)、美國公開案第2013/0344030號(Gilead Sciences)、美國公開案第2013/0344029號(Gilead Sciences)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、美國公開案第2014/0343032號(Roche)、WO2014037480 (Roche)、美國公開案第2013/0267517號(Roche)、WO2014131847 (Janssen)、WO2014033176 (Janssen)、WO2014033170 (Janssen)、WO2014033167 (Janssen)、WO2015/059212 (Janssen)、WO2015118057 (Janssen)、WO2015011281 (Janssen)、WO2014184365 (Janssen)、WO2014184350 (Janssen)、WO2014161888 (Janssen)、WO2013096744 (Novira)、US20150225355 (Novira)、US20140178337 (Novira)、US20150315159 (Novira)、US20150197533 (Novira)、US20150274652 (Novira)、US20150259324、(Novira)、US20150132258 (Novira)、US9181288 (Novira)、WO2014184350 (Janssen)、WO2013144129 (Roche)、US20100015178 (Incyte)、US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.)、WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.)、美國公開案第2014/0330015號(Ono Pharmaceutical)、美國公開案第2013/0079327號(Ono Pharmaceutical)、美國公開案第2013/0217880號(Ono pharmaceutical)、WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals)、US20140371195 (Epitherapeutics)及US20140371214 (Epitherapeutics)、US20160102096 (Epitherapeutics)、US20140194469 (Quanticel)、US20140171432、US20140213591 (Quanticel)、US20160039808 (Quanticel)、US20140275084 (Quanticel)、WO2014164708 (Quanticel)、US9186337B2 (Oryzon Genomics)；及用於治療HBV之其他藥物；以及其組合。HIV 組合療法
在某些實施例中，提供用於治療或預防患有感染或處於患有感染之風險下之人類或動物之HIV感染之方法，其包含向人類或動物投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑的組合。在一個實施例中，提供用於治療患有感染或處於患有感染之風險下之人類或動物之HIV感染之方法，其包含向人類或動物投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑的組合。
在一個實施例中，提供包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之組合的醫藥組合物。
在某些實施例中，本發明提供用於治療HIV感染之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之適用於治療HIV感染之一或多種額外治療劑的組合。
在某些實施例中，將本文所揭示之化合物以錠劑形式調配，該錠劑可視情況含有適用於治療HIV之一或多種其他化合物。在某些實施例中，錠劑可含有用於治療HIV之另一活性成分，諸如HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑或其任何組合。
在某些實施例中，該等錠劑適用於每天一次給藥。
在一些實施例中，額外治療劑可為抗HIV劑。在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV組合藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、免疫調節劑、免疫治療劑、抗體-藥物結合物、基因修飾劑、基因編輯劑(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸酶、合成核酸酶、TALEN)、細胞療法(諸如嵌合抗原受體T細胞，CAR-T及經工程改造之T細胞受體，TCR-T)、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物(包括衣殼抑制劑)、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、α-4/β-7拮抗劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、反週期素調節劑、CDK-9抑制劑、捕獲樹突狀ICAM-3之非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期素依賴型激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴型RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合抑制劑、G6PD-氧化酶及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗及其他HIV治療劑或其任何組合。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入(融合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、衣殼抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體以及「類抗體」治療蛋白或其任何組合。HIV 組合藥物
組合藥物之實例包括ATRIPLA® (依法韋侖(efavirenz)、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯及安卓西他賓)；COMPLERA® (EVIPLERA® ；利匹韋林(rilpivirine)、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯及安卓西他賓)；STRIBILD® (埃替格韋(elvitegravir)、考比西他(cobicistat)、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯及安卓西他賓)；TRUVADA® (反丁烯二酸田諾弗地索普西酯及安卓西他賓；TDF+FTC)；DESCOVY® (田諾弗艾拉酚胺及安卓西他賓)；ODEFSEY® (田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林)；GENVOYA® (田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋)；BIKTARVY® (比替拉韋(bictegravir)、安卓西他賓、田諾弗艾拉酚胺)；地瑞那韋(darunavir)、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓及考比西他；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西酯；拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西酯；田諾弗及拉米夫定；田諾弗艾拉酚胺及安卓西他賓；半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺及安卓西他賓；半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林；半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋；COMBIVIR® (齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA®；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；KALETRA® (ALUVIA®；洛匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir))；TRIUMEQ® (都魯拉韋(dolutegravir)、阿巴卡韋及拉米夫定)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿紮那韋(atazanavir)及考比西他；硫酸阿紮那韋及考比西他；硫酸阿紮那韋及利托那韋；地瑞那韋及考比西他；都魯拉韋及利匹韋林；都魯拉韋及鹽酸利匹韋林；都魯拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平(nevirapine)及齊多夫定；雷特格韋(raltegravir)及拉米夫定；多拉韋林(doravirine)、拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西酯；多拉韋林、拉米夫定及田諾弗地索普西；都魯拉韋+拉米夫定、拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定、拉米夫定+阿巴卡韋、拉米夫定+反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平、洛匹那韋+利托那韋；洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定、洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定、田諾弗+拉米夫定；及反丁烯二酸田諾弗地索普西酯+安卓西他賓+鹽酸利匹韋林；洛匹那韋、利托那韋、齊多夫定及拉米夫定；Vacc-4x及羅米地辛(romidepsin)；以及APH-0812或其任何組合。HIV 蛋白酶抑制劑
HIV蛋白酶抑制劑之實例包括安普那韋(amprenavir)、阿紮那韋、布雷卡那韋(brecanavir)、達蘆那韋(darunavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、福沙那韋鈣、茚地那韋(indinavir)、硫酸茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋(nelfinavir)、甲磺酸奈非那韋、沙喹那韋(saquinavir)、甲磺酸沙喹那韋、替拉那韋(tipranavir)、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008及TMC-310911。HIV 逆轉錄酶抑制劑
HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括達匹韋林(dapivirine)、地拉韋啶(delavirdine)、甲磺酸地拉韋啶、多拉韋林、依法韋侖、依曲韋林(etravirine)、蘑菇多糖(lentinan)、奈韋拉平、利匹韋林、ACC-007、AIC-292、KM-023、PC-1005及VM-1500。
HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括阿丹弗、阿丹弗迪皮夕(adefovir dipivoxil)、阿茲夫定(azvudine)、安卓西他賓、田諾弗、田諾弗艾拉酚胺、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、半反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、VIDEX® 及VIDEX EC® (地達諾新(didanosine)，ddl)、阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、阿洛夫定(alovudine)、阿普瑞西他濱(apricitabine)、森沙戊定(censavudine)、地達諾新、艾夫西他濱(elvucitabine)、非斯替那韋(festinavir)、磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、多拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、乳清酸田諾弗地索普西、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、福斯非茲(phosphazid)、司他夫定、紮西他濱、齊多夫定、GS-9131、GS-9148、MK-8504及KP-1461。HIV 整合酶抑制劑
HIV整合酶抑制劑之實例包括埃替格韋、薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡奎寧酸、3,5-二咖啡奎寧酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑、酪胺酸磷酸化抑制劑衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、雷特格韋、都魯拉韋、JTK-351、比替拉韋、AVX-15567、卡伯拉韋(cabotegravir) (長效可注射)、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、萊德金(ledgin)、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169及卡伯拉韋。
HIV非催化位點或異位整合酶抑制劑(NCINI)之實例包括CX-05045、CX-05168及CX-14442。HIV 進入抑制劑
HIV進入(融合)抑制劑之實例包括森尼韋若(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4連接抑制劑、gp120抑制劑及CXCR4抑制劑。
CCR5抑制劑之實例包括阿普納維(aplaviroc)、維克維若(vicriviroc)、馬拉維若(maraviroc)、森尼韋若、PRO-140、艾達他韋(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (海米普(Haimipu))。
gp41抑制劑之實例包括艾博韋他(albuvirtide)、恩夫韋他(enfuvirtide)、BMS-986197、恩夫韋他生物改良藥、恩夫韋他生物類似藥、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚體及西夫韋他(sifuvirtide)。
CD4連接抑制劑之實例包括伊利祖單抗(ibalizumab)及CADA類似物。
gp120抑制劑之實例包括Radha-108 (瑞西普托(receptol)) 3B3-PE38、BanLec、基於膨潤土之奈米藥品、福斯薩維緩血酸胺(fostemsavir tromethamine)、IQP-0831及BMS-663068。
CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽及vMIP (海米普)。HIV 成熟抑制劑
HIV成熟抑制劑之實例包括BMS-955176及GSK-2838232。潛伏逆轉劑
潛伏逆轉劑之實例包括組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、諸如萬珂(velcade)之蛋白酶體抑制劑、蛋白質激酶C (PKC)活化劑、Smyd2抑制劑、BET-溴域4 (BRD4)抑制劑、離子黴素、PMA、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸或辛二醯基化物、苯胺及異羥肟酸)、AM-0015、ALT-803、NIZ-985、NKTR-255、IL-15調節抗體、JQ1、二硫龍(disulfiram)、雙性黴素B及諸如拉格唑拉類似物(largazole analog)之泛蛋白抑制劑以及GSK-343。
HDAC抑制劑之實例包括羅米地辛、伏立諾他(vorinostat)及帕比諾他(panobinostat)。
PKC活化劑之實例包括吲哚內醯胺(indolactam)、普羅斯坦(prostratin)、巨大戟二萜醇B (ingenol B)及DAG-內酯。衣殼抑制劑
衣殼抑制劑之實例包括衣殼聚合抑制劑或衣殼分裂合物、諸如偶氮二甲醯胺之HIV核衣殼p7 (NCp7)抑制劑、HIV p24衣殼蛋白抑制劑、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301及AVI-CAN1-15系列。基於免疫之療法
基於免疫之療法之實例包括類鐸受體調節劑，諸如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TLR12及TLR13；計劃性細胞死亡蛋白1 (Pd-1)調節劑；計劃性死亡配位體1 (Pd-L1)調節劑；IL-15調節劑；德瑪韋；介白素-7；必賴克瘺(羥氯奎)；普留淨(阿地白介素(aldesleukin)，IL-2)；干擾素α；干擾素α-2b；干擾素α-n3；聚乙二醇化干擾素α；干擾素γ；羥基脲；黴酚酸(MPA)及其酯衍生物黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)；利巴韋林；瑞他立德、聚合物聚乙二亞胺(PEI)；吉朋；瑞他立德；IL-12；WF-10；VGV-1；MOR-22；BMS-936559；CYT-107；介白素-15/Fc融合蛋白；諾姆福隆(normferon)；聚乙二醇化干擾素α-2a；聚乙二醇化干擾素α-2b；重組介白素-15；RPI-MN；GS-9620；STING調節劑；RIG-I調節劑；NOD2調節劑；及IR-103。
TLR8調節劑之實例包括莫托莫特(motolimod)、雷西莫特、3M-051、3M-052、MCT-465、IMO-4200、VTX-763、VTX-1463，以及以下中所揭示之調節劑：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (VentirxPharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)、US20130251673 (Novira Therapeutics)、美國專利第9670205號(Gilead Sciences Inc.)、US20160289229 (Gilead Sciences Inc.)、美國專利申請案第15/692161號(Gilead Sciences Inc.)及美國專利申請案第15/692093號(Gilead Sciences Inc.)。磷脂醯肌醇 3 - 激酶 ( PI3K ) 抑制劑
PI3K抑制劑之實例包括艾代拉里斯、艾培昔布、布帕昔布、乳清酸CAI、考班昔布、杜維昔布、吉達昔布、來那替尼、帕努昔布、哌立福新、皮克立西、皮拉昔布、甲磺酸普喹替尼、瑞戈替布、瑞戈替布鈉、索諾昔布、泰尼西布、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765及ZSTK-474。α - 4 / β - 7 拮抗劑
整合素α-4/β-7拮抗劑之實例包括PTG-100、TRK-170、阿布里單抗(abrilumab)、艾托珠單抗(etrolizumab)、甲基卡洛斯特(carotegrast methyl)及維多珠單抗(vedolizumab)。HIV 抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白
HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白之實例包括DARTs® 、DUOBODIES® 、BITES® 、XmAbs® 、TandAbs® 、Fab衍生物、bnABs (廣譜中和HIV-1抗體)、BMS-936559、TMB-360及靶向HIV gp120或HIV gp41之抗體、靶向HIV之抗體募集分子、抗CD63單株抗體、抗GB病毒C抗體、抗GP120/CD4、CCR5雙特異性抗體、抗nef單域抗體、抗Rev抗體、駱駝源性抗CD18抗體、駱駝源性抗ICAM-1抗體、DCVax-001、靶向gp140之抗體、基於gp41之HIV治療性抗體、人類重組mAb (PGT-121)、伊利祖單抗、免疫球蛋白及MB-66。
另外實例包括巴維昔單抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、8ANC195、3BNC117、3BNC60、10-1074、PGT145、PGT121、PGT-151、PGT-133、MDX010 (伊匹單抗)、DH511、N6、VRC01 PGDM1400、A32、7B2、10E8、10E8v4、CAP256-VRC26.25、DRVIA7、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、VRC-HIVMAB060-00-AB、MGD-014及VRC07。
HIV雙特異性抗體之額外實例包括MGD014。藥物動力學增強劑
藥物動力學增強劑之實例包括考比西他及利托那韋。HIV 疫苗
HIV疫苗之實例包括肽疫苗、重組亞單元蛋白疫苗、活載體疫苗、DNA疫苗、CD4源性肽疫苗、疫苗組合、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單體gp120 HIV-1亞型C疫苗、萊目因(Remune)、ITV-1、康特韋(Contre Vir)、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分枝系DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、有聚ICLC佐劑之疫苗、Tat免疫(TatImmune)、GTU-多HIV (FIT-06)、gp140[δ]V2.TV1+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAV1-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env分枝系C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOS1.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001及類病毒顆粒疫苗(諸如假病毒顆粒疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、結合多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐劑)、I i-key/MHC II類抗原決定基雜交肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多分枝系Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺乏型HCMV載體HIV gag疫苗、重組肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgp160 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治療性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x+羅米地辛、變異gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗、DNA.HTI及MVA.HTI。額外 HIV 治療劑
額外HIV治療劑之實例包括以下中所揭示之化合物：WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2012/003497 (Gilead Sciences)、WO 2012/003498 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2014/100323 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、US 2014/0221378 (Japan Tobacco)、US 2014/0221380 (Japan Tobacco)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、US 20140221356 (Gilead Sciences)、US 20100143301 (Gilead Sciences)及WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim)。
用於治療HIV之其他藥物之實例包括醋孟南(acemannan)、阿拉泊韋(alisporivir)、BanLec、去鐵酮、格瑪木因(Gamimune)、米特法林(metenkefalin)、納曲酮(naltrexone)、普拉斯汀(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1病毒、SB-728-T、1,5-二咖啡奎寧酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因療法、MazF基因療法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040 (PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、免疫球蛋白及VIR-576。基因療法及細胞療法
基因療法及細胞療法包括用於使基因沉默之基因修飾；用於直接殺滅經感染之細胞之基因方法；設計成置換患者自身免疫系統之大部分以增強對經感染之細胞之免疫反應或活化患者自身免疫系統以殺滅經感染之細胞或尋找且殺滅經感染之細胞的免疫細胞輸注；及用於修改細胞活性以進一步更改針對感染之內源性免疫反應性之基因方法。
樹突狀細胞療法之實例包括AGS-004。基因編輯劑
基因編輯系統之實例包括CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、歸巢核酸內切酶系統及巨核酸酶系統。
靶向HIV之CRISPR/Cas9系統之實例包括EBT101。CAR-T 細胞療法
CAR-T細胞療法包括經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)之免疫效應細胞群，其中CAR包含HIV抗原結合域。HIV抗原包括HIV包膜蛋白或其一部分、gp120或其一部分、gp120上之CD4結合位點、gp120上之CD4誘導結合位點、gp120上之N聚糖、gp120之V2及gp41上之近膜區域。在一些實施例中，免疫效應細胞為T細胞或NK細胞。在一些實施例中，T細胞為CD4+ T細胞、CD8+ T細胞或其組合。
HIV CAR-T細胞療法之實例包括VC-CAR-T。TCR-T 細胞療法
TCR-T細胞療法包括經工程改造以靶向存在於經病毒感染之細胞之表面上之HIV源性肽的T細胞。
熟習此項技術者應瞭解，上文所列舉之額外治療劑可包括於上文所列舉之類別中之超過一者中。特定類別不意欲限制彼等類別中所列之彼等化合物之功能。
在一具體實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑組合。在另一具體實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。在另一實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。在另一實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。
在一特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與選自以下之一種、兩種、三種、四種或更多種額外治療劑組合：ATRIPLA® (依法韋侖、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯及安卓西他賓)；COMPLERA® (EVIPLERA® ；利匹韋林、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯及安卓西他賓)；STRIBILD® (埃替格韋、考比西他、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯及安卓西他賓)；TRUVADA® (反丁烯二酸田諾弗地索普西酯及安卓西他賓；TDF +FTC)；DESCOVY® (田諾弗艾拉酚胺及安卓西他賓)；ODEFSEY® (田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓及利匹韋林)；GENVOYA® (田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓、考比西他及埃替格韋)；BIKTARVY® (比替拉韋、安卓西他賓、田諾弗艾拉酚胺)；阿丹弗；阿丹弗迪皮夕；考比西他；安卓西他賓；田諾弗；田諾弗地索普西；反丁烯二酸田諾弗地索普西酯；田諾弗艾拉酚胺；半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺；TRIUMEQ® (都魯拉韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；都魯拉韋、硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉維若；恩夫韋地；ALUVIA® (KALETRA® ；咯匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA® ；硫酸阿巴卡韋及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (硫酸阿巴卡韋、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；鹽酸利匹韋林；硫酸阿紮那韋及考比西他；阿紮那韋及考比西他；地瑞那韋及考比西他；阿紮那韋；硫酸阿紮那韋；都魯拉韋；埃替格韋；利托那韋；硫酸阿紮那韋及利托那韋；地瑞那韋；拉米夫定；普拉斯汀；福沙那韋；福沙那韋鈣、依法韋侖；依曲韋林；奈非那韋；甲磺酸奈非那韋；干擾素；地達諾新；司他夫定；茚地那韋；硫酸茚地那韋；田諾弗及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙喹那韋；甲磺酸沙喹那韋；阿地白介素；紮西他濱；替拉那韋；安普那韋；地拉韋定；甲磺酸地拉韋定；Radha-108 (瑞西普托)；拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西酯；依法韋侖、拉米夫定及反丁烯二酸田諾弗地索普西酯；福斯非茲；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；以及硫酸阿巴卡韋。
在一特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：硫酸阿巴卡韋、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、半反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或比替拉韋。
在一特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或比替拉韋。
在一特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：選自由硫酸阿巴卡韋、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺及比替拉韋組成之群之第一額外治療劑；及選自由安卓西他賓及拉米夫定組成之群之第二額外治療劑。
在一特定實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與以下組合：選自由田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺及比替拉韋組成之群之第一額外治療劑；及第二額外治療劑，其中第二額外治療劑為安卓西他賓。
如本文所揭示之化合物可與呈化合物之任何劑量(例如化合物之1 mg至500 mg)的一或多種額外治療劑組合。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與5-30 mg反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或田諾弗艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與5-10 mg、5-15 mg、5-20 mg、5-25 mg、25-30 mg、20-30 mg、15-30 mg或10-30 mg反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或田諾弗艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與10 mg反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或田諾弗艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與25 mg反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或田諾弗艾拉酚胺及200 mg安卓西他賓組合。如本文所揭示之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)可與呈化合物之任何劑量(例如化合物之1 mg至500 mg)的本文所提供之藥劑組合，如同特定且個別地列舉各劑量組合一般。
在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與200-400 mg反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、半反丁烯二酸田諾弗地索普西酯或田諾弗地索普西及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與200-250 mg、200-300 mg、200-350 mg、250-350 mg、250-400 mg、350-400 mg、300-400 mg或250-400 mg反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、半反丁烯二酸田諾弗地索普西酯或田諾弗地索普西及200 mg安卓西他賓組合。在某些實施例中，本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與300 mg反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、半反丁烯二酸田諾弗地索普西酯或田諾弗地索普西及200 mg安卓西他賓組合。如本文所揭示之化合物(例如式I、II、IIa、III、IV或V化合物)可與呈化合物之任何劑量(例如化合物之1 mg至500 mg)的本文所提供之藥劑組合，如同特定且個別地列舉各劑量組合一般。癌症及 / 或過度增生性疾病組合療法
在一個實施例中，本文所提供之化合物可與癌症治療之其他治療方法一起採用。較佳地，涵蓋具有化學治療劑、激素、抗體、手術及/或輻射治療之組合療法。
在一些實施例中，另外抗癌療法為手術及/或放射線療法。在一些實施例中，另外抗癌療法為至少一種額外癌症藥物。
在一些實施例中，提供包含式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少另一種癌症藥物之組合。
在一些實施例中，提供用於療法中之包含式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少另一種癌症藥物之組合。
在一些實施例中，提供包含式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種癌症藥物之組合在製造用於治療癌症之藥物中的用途。
另外癌症藥物之實例包括嵌入物質，諸如蒽環黴素(anthracycline)、小紅莓、艾達黴素(idarubicin)、表阿黴素(epirubicin)及道諾黴素(daunorubicin)；拓樸異構酶抑制劑，諸如伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、喜樹鹼(camptothecin)、片螺素D (lamellarin D)、依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、安吖啶(amsacrine)、玫瑰樹鹼(ellipticine)及金精三羧酸；亞硝基脲化合物，諸如卡莫司汀(carmustine) (BCNU)、洛莫司汀(lomustine) (CCNU)及鏈脲黴素(streptozocin)；氮芥，諸如環磷醯胺、甲基二(氯乙基)胺、烏拉莫司汀(uramustine)、苯達莫司汀(bendamustine)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥、馬磷醯胺、曲洛磷胺(trofosfamid)及異環磷醯胺；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)及曲奧舒凡(treosulfan)；烷基化劑，諸如普卡巴嗪(procarbazin)、達卡巴嗪(dacarbazin)、替莫唑胺(temozolomid)及噻替派(thiotepa)；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、賽特鉑(satraplatin)及四硝酸三鉑(triplatin tetranitrate)；微管破壞性藥物，諸如長春花鹼(vinblastine)、秋水仙醯胺(colcemid)及諾考達唑(nocodazole)；抗葉酸劑，如甲胺喋呤、胺基喋呤、二氯甲胺喋呤、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)及普拉曲沙(pralatrexate)：嘌呤類似物，如硫唑嘌呤、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、氟達拉濱(fludarabine)、磷酸氟達拉濱、噴司他汀(pentostatin)及克拉屈濱(cladribine)；嘧啶類似物，如5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-氮尿嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)；類固醇，諸如吉西他津(gestagene)、安德羅津(androgene)、糖皮質激素、地塞米松(dexamethasone)、普賴蘇穠(prednisolone)及普賴蘇(prednisone)；抗癌抗體，諸如單株抗體，例如阿侖單抗(alemtuzumab)、阿泊珠單抗(apolizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、加利昔單抗(galiximab)、吉妥單抗(gemtuzumab)、伊匹單抗、拉貝珠單抗(labetuzumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、rhMab ICR62及帕妥珠單抗(pertuzumab)、放射性標記抗體及抗體-藥物結合物；抗癌肽，諸如放射性標記肽及肽-藥物結合物；以及紫杉烷及紫杉烷類似物，諸如太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇。
在某些實施例中，提供用於治療或預防患有癌症或過度增生性疾病或處於患有癌症或過度增生性疾病之風險下之人類或動物之癌症或過度增生性疾病之方法，其包含向人類或動物投與治療有效量之如本文所揭示之式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑的組合。在一個實施例中，提供用於治療患有癌症或過度增生性疾病或處於患有癌症或過度增生性疾病之風險下之人類或動物之癌症或過度增生性疾病之方法，其包含向人類或動物投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑的組合。
在某些實施例中，本發明提供用於治療癌症或過度增生性疾病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之適用於治療癌症或過度增生性疾病之一或多種額外治療劑的組合。
本文所描述之化合物可與以下中之一或多者一起使用或組合：化學治療劑、抗癌劑、抗血管生成劑、抗纖維化劑、免疫治療劑、治療性抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白(諸如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物)、抗體-藥物結合物(ADC)、放射性治療劑、抗贅生劑、抗增生劑、溶瘤病毒、基因修飾劑或編輯劑(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶或合成核酸酶、TALEN)、CAR (嵌合抗原受體) T細胞免疫治療劑、經工程改造之T細胞受體(TCR-T)或其任何組合。此等治療劑可呈化合物、抗體、多肽或多核苷酸之形式。在一個實施例中，本文提供包含用於同時、分開或依序用於療法中之呈組合製劑形式之本文所描述之化合物及額外治療劑的產品。
一或多種額外治療劑包括但不限於基因、配位體、受體、蛋白質或因子之抑制劑、促效劑、拮抗劑、配位體、調節劑、刺激劑、阻斷劑、活化劑或遏制劑。額外治療劑之非限制性實例包括： 阿貝爾森鼠(Abelson murine)白血病病毒致癌基因同源物1基因(ABL，諸如ABL1)、乙醯基-CoA羧基酶(諸如ACC1/2)、經活化之CDC激酶(ACK，諸如ACK1)、腺苷去胺酶、腺苷受體(諸如A2B、A2a、A3)、腺苷酸環化酶、ADP核糖基環化酶-1、促腎上腺皮質激素受體(ACTH)、氣單胞菌溶素、AKT1基因、Alk-5蛋白激酶、鹼性磷酸酶、α 1腎上腺素受體、α 2腎上腺素受體、α-酮戊二酸去氫酶(KGDH)、胺基肽酶N、AMP活化蛋白激酶、退行性變化淋巴瘤激酶(ALK，諸如ALK1)、雄激素受體、血管生成素(諸如配位體-1、配位體-2)、血管收縮素原(AGT)基因、鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物1 (AKT)蛋白激酶(諸如AKT1、AKT2、AKT3)、脂蛋白元A-I (APOA1)基因、細胞凋亡誘導因子、細胞凋亡蛋白(諸如1、2)、細胞凋亡信號調節激酶(ASK，諸如ASK1)、精胺酸酶(I)、精胺酸去亞胺酶、芳香酶、星形同源物1 (ASTE1)基因、毛細血管擴張性失調及Rad 3相關(ATR)絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶、極光蛋白激酶(Aurora protein kinase) (諸如1、2)、Axl酪胺酸激酶受體、含桿狀病毒IAP重複序列5 (BIRC5)基因、基礎免疫球蛋白(Basigin)、B細胞淋巴瘤2 (BCL2)基因、Bcl2結合組分3、Bcl2蛋白、BCL2L11基因、BCR (斷裂點群集區)蛋白及基因、β腎上腺素受體、β-連環蛋白、B-淋巴球抗原CD19、B-淋巴球抗原CD20、B-淋巴球細胞黏附分子、B-淋巴球刺激因子配位體、骨形態生成蛋白-10配位體、骨形態生成蛋白-9配位體調節劑、短尾畸型蛋白(Brachyury protein)、緩激肽受體、B-Raf原癌基因(BRAF)、Brc-Abl酪胺酸激酶、含溴域及外域(BET)溴域蛋白(諸如BRD2、BRD3、BRD4)、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)、調鈣蛋白、調鈣蛋白依賴型蛋白激酶(CaMK，諸如CAMKII)、癌睾丸抗原2、癌睾丸抗原NY-ESO-1、癌/睾丸抗原1B (CTAG1)基因、大麻受體(諸如CB1、CB2)、碳酸酐酶、酪蛋白激酶(CK，諸如CKI、CKII)、卡斯蛋白酶(諸如卡斯蛋白酶-3、卡斯蛋白酶-7、卡斯蛋白酶-9)、卡斯蛋白酶8細胞凋亡相關半胱胺酸肽酶類CASP8-FADD調節劑、卡斯蛋白酶募集域蛋白-15、組織蛋白酶G、CCR5基因、CDK活化激酶(CAK)、檢查點激酶(諸如CHK1、CHK2)、趨化因子(C-C基元)受體(諸如CCR2、CCR4、CCR5)、趨化因子(C-X-C基元)受體(諸如CXCR4、CXCR1及CXCR2)、趨化因子CC21配位體、膽囊收縮素CCK2受體、絨毛膜促性腺激素、c-Kit (酪胺酸蛋白激酶Kit或CD117)、密連蛋白(諸如6、18)、分化簇(CD) (諸如CD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40配位體受體、CD40配位體、CD40LG基因、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e、CD70基因、CD74、CD79、CD79b、CD79B基因、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原)；群集素(CLU)基因、群集素、c-Met (肝細胞生長因子受體(HGFR))、補體C3、結締組織生長因子、COP9信號體亞單元5、CSF-1 (群落刺激因子1受體)、CSF2基因、CTLA-4 (細胞毒性T淋巴球蛋白4)受體、週期蛋白D1、週期蛋白G1、週期素依賴型激酶(CDK，諸如CDK1、CDK1B、CDK2-9)、環加氧酶(諸如1、2)、CYP2B1基因、豪豬半胱胺酸棕櫚醯基轉移酶、細胞色素P450 11B2、細胞色素P450 17、細胞色素P450 17A1、細胞色素P450 2D6、細胞色素P450 3A4、細胞色素P450還原酶、細胞介素信號傳導-1、細胞介素信號傳導-3、細胞質異檸檬酸去氫酶、胞嘧啶去胺酶、胞嘧啶DNA甲基轉移酶、細胞毒性T淋巴球蛋白-4、DDR2基因、類δ蛋白配位體(諸如3、4)、去氧核糖核酸酶、Dickkopf-1配位體、二氫葉酸還原酶(DHFR)、二氫嘧啶去氫酶、二肽基肽酶IV、盤狀域受體(DDR，諸如DDR1)、DNA結合蛋白(諸如HU-β)、DNA依賴型蛋白激酶、DNA旋轉酶、DNA甲基轉移酶、DNA聚合酶(諸如α)、DNA引物酶、dUTP焦磷酸酶、L-多巴色素互變異構酶、類棘皮動物微管蛋白4、EGFR酪胺酸激酶受體、彈性蛋白酶(Elastase)、延長因子1 α 2、延長因子2、內皮因子、核酸內切酶、內質網素、內皮唾酸蛋白、內皮抑制素、內皮素(諸如ET-A、ET-B)、果蠅同源物2增強劑(EZH2)、蝶素(Ephrin，EPH)酪胺酸激酶(諸如Epha3、Ephb4)、蝶素B2配位體、表皮生長因子、表皮生長因子受體(EGFR)、表皮生長因子受體(EGFR)基因、後生因子(Epigen)、上皮細胞黏附分子(EpCAM)、Erb-b2 (v-erb-b2禽類有核赤血球白血病病毒致癌基因同源物2)酪胺酸激酶受體、Erb-b3酪胺酸激酶受體、Erb-b4酪胺酸激酶受體、E-選滯蛋白、雌二醇17 β去氫酶、雌激素受體(諸如α、β)、雌激素相關受體、真核轉譯始動因子5A (EIF5A)基因、外輸蛋白1、胞外信號相關激酶(諸如1、2)、胞外信號調節激酶(ERK)、因子(諸如Xa、VIIa)、類法尼醇x受體(FXR)、Fas配位體、脂肪酸合成酶(FASN)、鐵蛋白、FGF-2配位體、FGF-5配位體、纖維母細胞生長因子(FGF，諸如FGF1、FGF2、FGF4)、纖維結合蛋白、Fms相關酪胺酸激酶3 (Flt3)、局部黏附斑激酶(FAK，諸如FAK2)、葉酸水解酶前列腺特異性膜抗原1 (FOLH1)、葉酸受體(諸如α)、葉酸鹽、葉酸轉運體1、FYN酪胺酸激酶、配對鹼性胺基酸裂解酶(FURIN)、β-葡萄糖醛酸酶、半乳糖苷基轉移酶、半乳糖凝集素-3、神經節苷脂GD2、糖皮質素、糖皮質素誘導之TNFR相關蛋白GITR受體、麩胺酸羧肽酶II、麩醯胺酸酶、谷胱甘肽S-轉移酶P、肝糖合成酶激酶(GSK，諸如3-β)、磷脂肌醇蛋白聚醣3 (GPC3)、釋放促性腺激素之激素(GNRH)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)受體、顆粒球群落刺激因子(GCSF)配位體、生長因子受體結合蛋白2 (GRB2)、Grp78 (78 kDa葡萄糖調節蛋白)鈣結合蛋白、分子伴隨蛋白groEL2基因、熱休克蛋白(Heat shock protein) (諸如27、70、90 α、β)、熱休克蛋白基因、熱穩定腸毒素受體、刺蝟蛋白、肝素酶、肝細胞生長因子、HERV-H LTR相關蛋白2、己糖激酶、組織胺H2受體、組織蛋白甲基轉移酶(DOT1L)、組織蛋白去乙醯酶(HDAC，諸如1、2、3、6、10、11)、組織蛋白H1、組織蛋白H3、HLA I類抗原(A-2 α)、HLA II類抗原、同源盒蛋白NANOG、HSPB1基因、人類白血球抗原(HLA)、人類乳突狀瘤病毒(諸如E6、E7)蛋白、玻尿酸、玻尿酸酶、低氧可誘導因子-1 α (HIF1α)、經壓印之母系表現之轉錄(H19)基因、促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1 (MAP4K1)、酪胺酸蛋白激酶HCK、I-κ-B激酶(IKK，諸如IKKbe)、IL-1 α、IL-1 β、IL-12、IL-12基因、IL-15、IL-17、IL-2基因、IL-2受體α亞單元、IL-2、IL-3受體、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、免疫球蛋白(諸如G、G1、G2、K、M)、免疫球蛋白Fc受體、免疫球蛋白γ Fc受體(諸如I、III、IIIA)、吲哚胺2,3-二氧酶(IDO，諸如IDO1)、吲哚胺吡咯2,3-二氧酶1抑制劑、胰島素受體、類胰島素生長因子(諸如1、2)、整合素α-4/β-1、整合素α-4/β-7、整合素α-5/β-1、整合素α-V/β-3、整合素α-V/β-5、整合素α-V/β-6、細胞間黏附分子1 (ICAM-1)、干擾素(諸如α、α 2、β、γ)、不存在於黑素瘤中之干擾素可誘導蛋白2 (AIM2)、干擾素第I型受體、介白素1配位體、介白素13受體α 2、介白素2配位體、介白素-1受體相關激酶4 (IRAK4)、介白素-2、介白素-29配位體、異檸檬酸去氫酶(諸如IDH1、IDH2)、Janus激酶(JAK，諸如JAK1、JAK2)、Jun N端激酶、激肽釋放素相關肽酶3 (KLK3)基因、類殺手細胞Ig受體、激酶插入域受體(KDR)、類驅動蛋白之蛋白KIF11、基爾斯滕大鼠(Kirsten rat)肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)基因、吻素(KiSS-1)受體、KIT基因、v-kit哈迪-朱克曼4 (v-kit Hardy-Zuckerman 4)貓肉瘤病毒致癌基因同源物(KIT)酪胺酸激酶、乳鐵蛋白、羊毛甾醇-14去甲基酶、LDL受體相關蛋白-1、白三烯A4水解酶、李斯特菌溶胞素(Listeriolysin)、L-選滯蛋白、黃體激素受體、解離酶、淋巴球活化基因3蛋白(LAG-3)、淋巴球抗原75、淋巴球功能抗原-3受體、淋巴球特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)、淋巴球趨化因子(Lymphotactin)、Lyn (Lck/Yes新穎)酪胺酸激酶、離胺酸去甲基酶(諸如KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/D)、溶血磷脂酸-1受體、溶酶體相關膜蛋白家族(LAMP)基因、離胺醯氧化酶同源物2、離胺醯氧化酶蛋白(LOX)、類離胺醯氧化酶蛋白(LOXL，諸如LOXL2)、造血祖細胞激酶1 (HPK1)、肝細胞生長因子受體(MET)基因、巨噬細胞群落刺激因子(MCSF)配位體、巨噬細胞遷移抑制因子、MAGEC1基因、MAGEC2基因、穹窿體主蛋白(Major vault protein)、MAPK活化蛋白激酶(諸如MK2)、Mas相關G蛋白偶合受體、基質金屬蛋白酶(MMP，諸如MMP2、MMP9)、Mcl-1分化蛋白、Mdm2 p53結合蛋白、Mdm4蛋白、Melan-A (MART-1)黑素瘤抗原、黑素細胞蛋白Pmel 17、黑素細胞刺激激素配位體、黑素瘤抗原家族A3 (MAGEA3)基因、黑素瘤相關抗原(諸如1、2、3、6)、膜銅胺氧化酶、間皮素、MET酪胺酸激酶、代謝型麩胺酸受體1、金屬還原酶STEAP1 (前列腺六跨膜上皮抗原1)、轉移抑素、甲硫胺酸胺基肽酶-2、甲基轉移酶、粒線體3酮脂醯CoA硫解酶、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、促分裂原活化蛋白激酶(MEK，諸如MEK1、MEK2)、mTOR (雷帕黴素機理目標(絲胺酸/蘇胺酸激酶)、mTOR複合物(諸如1、2)、黏蛋白(諸如1、5A、16)、mut T同源物(MTH，諸如MTH1)、Myc原癌基因蛋白、骨髓細胞白血病1 (MCL1)基因、富肉豆蔻醯基化丙胺酸蛋白激酶C受質(MARCKS)蛋白、NAD ADP核糖基轉移酶、利尿鈉肽受體C、神經細胞黏附分子1、神經激肽1 (NK1)受體、神經激肽受體、神經纖毛蛋白2、NF κ B活化蛋白、NIMA相關激酶9 (NEK9)、氧化氮合成酶、NK細胞受體、NK3受體、NKG2 A B活化NK受體、去甲腎上腺素轉運子、Notch (諸如Notch-2受體、Notch-3受體、Notch-4受體)、核紅血球2相關因子2、核因子(NF) κ B、核仁素、核仁磷酸蛋白、核仁磷酸蛋白退行性變化淋巴瘤激酶(NPM-ALK)、2側氧基戊二酸去氫酶、2,5-寡腺苷酸合成酶、O-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶、類鴉片受體(諸如δ)、鳥胺酸去羧酶、乳清酸磷酸核糖轉移酶、孤兒核激素受體NR4A1、骨鈣化素、破骨細胞分化因子、骨橋蛋白、OX-40 (腫瘤壞死因子受體超家族成員4 TNFRSF4或CD134)受體、P3蛋白、p38激酶、p38 MAP激酶、p53腫瘤抑制因子蛋白、副甲狀腺激素配位體、過氧化體增殖物活化受體(PPAR，諸如α、δ、γ)、P-醣蛋白(諸如1)、磷酸酶及張力蛋白同源物(PTEN)、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)、磷酸肌醇-3激酶(PI3K，諸如α、δ、γ)、磷酸化酶激酶(PK)、PKN3基因、胎盤生長因子、血小板源生長因子(PDGF，諸如α、β)、血小板源生長因子(PDGF，諸如α、β)、多效性耐藥性轉運子、叢蛋白B1、PLK1基因、類polo激酶(PLK)、類Polo激酶1、聚ADP核糖聚合酶(PARP，諸如PARP1、2及3)、黑素瘤中之經較佳表現之抗原(PRAME)基因、異戊二烯基結合蛋白(PrPB)、可能性轉錄因子PML、孕酮受體、計劃性細胞死亡1 (PD-1)、計劃性細胞死亡配位體1抑制劑(PD-L1)、saposin前體(Prosaposin) (PSAP)基因、前列腺素受體(EP4)、前列腺特異性抗原、前列腺酸磷酸酶、蛋白酶體、蛋白E7、蛋白法呢基轉移酶、蛋白激酶(PK，諸如A、B、C)、蛋白酪胺酸激酶、蛋白酪胺酸磷酸酶β、原癌基因絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶(PIM，諸如PIM-1、PIM-2、PIM-3)、P-選滯蛋白、嘌呤核苷磷酸化酶、嘌呤受體P2X配位體門控離子通道7 (P2X7)、丙酮酸去氫酶(PDH)、丙酮酸去氫酶激酶、丙酮酸激酶(PYK)、5-α-還原酶、Raf蛋白激酶(諸如1、B)、RAF1基因、Ras基因、Ras GTP酶、RET基因、Ret酪胺酸激酶受體、視網膜胚細胞瘤相關蛋白、視黃酸受體(諸如γ)、類視黃素X受體、Rheb (腦中增濃之Ras同源物) GTP酶、Rho (Ras同源物)相關蛋白激酶2、核糖核酸酶、核糖核苷酸還原酶(諸如M2亞單元)、核糖體蛋白S6激酶、RNA聚合酶(諸如I、II)、Ron (受體酪胺酸激酶(Recepteur d'Origine Nantais))酪胺酸激酶、ROS1 (ROS原癌基因1、受體酪胺酸激酶)基因、Ros1酪胺酸激酶、Runt相關轉錄因子3、γ-分泌酵素、S100鈣結合蛋白A9、肌漿網內質網鈣ATP酶、第二粒線體源性凋亡蛋白酶活化劑(SMAC)蛋白、經分泌之捲曲相關蛋白-2、信號蛋白-4D、絲胺酸蛋白酶、絲胺酸/蘇胺酸激酶(STK)、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶(TBK，諸如TBK1)、信號轉導及轉錄(STAT，諸如STAT-1、STAT-3、STAT-5)、信號傳導淋巴球性活化分子(SLAM)家族成員7、前列腺六跨膜上皮抗原(STEAP)基因、SL細胞介素配位體、平滑(SMO)受體、碘化鈉共轉運子、磷酸鈉共轉運子2B、生長抑素受體(諸如1、2、3、4、5)、音蝟因子蛋白、非七激酶子(Son of sevenless，SOS)、特異性蛋白1 (Sp1)轉錄因子、神經鞘磷脂合成酶、神經鞘胺醇激酶(諸如1、2)、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1、脾酪胺酸激酶(SYK)、SRC基因、Src酪胺酸激酶、STAT3基因、類固醇硫酸酯酶、干擾素基因刺激因子(STING)受體、干擾素基因蛋白刺激劑、基質細胞源性因子1配位體、SUMO (類小泛蛋白修飾劑)、超氧化歧化酶、存活素蛋白、突觸蛋白3、多配體蛋白聚糖-1、共核蛋白α、T細胞表面醣蛋白CD28、tank結合激酶(TBK)、TATA盒結合蛋白相關因子RNA聚合酶I亞單元B (TAF1B)基因、T細胞CD3醣蛋白ζ鏈、T細胞分化抗原CD6、含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (TIM-3)、T細胞表面醣蛋白CD8、Tec蛋白酪胺酸激酶、Tek酪胺酸激酶受體、端粒酶、端粒酶逆轉錄酶(TERT)基因、肌腱蛋白、TGF β 2配位體、血小板生成素受體、胸苷激酶、胸苷磷酸化酶、胸苷酸合成酶、胸腺素(諸如α 1)、甲狀腺激素受體、促甲狀腺激素受體、組織因子、TNF相關之誘導細胞凋亡之配位體、TNFR1相關死亡域蛋白、TNF相關之誘導細胞凋亡之配位體(TRAIL)受體、TNFSF11基因、TNFSF9基因、類鐸受體(TLR，諸如1-13)、拓樸異構酶(諸如I、II、III)、轉錄因子、轉移酶、運鐵蛋白、轉型生長因子(TGF，諸如β)激酶、轉型生長因子TGF-β受體激酶、轉麩醯胺酸酶、易位相關蛋白、跨膜醣蛋白NMB、Trop-2鈣信號轉導子、滋胚層醣蛋白(TPBG)基因、滋胚層醣蛋白、肌旋蛋白受體激酶(Trk)受體(諸如TrkA、TrkB、TrkC)、色胺酸5-羥化酶、微管蛋白、腫瘤壞死因子(TNF，諸如α、β)、腫瘤壞死因子13C受體、腫瘤進展基因座2 (TPL2)、腫瘤蛋白53 (TP53)基因、腫瘤抑制因子候選物2 (TUSC2)基因、酪胺酸酶、酪胺酸羥化酶、酪胺酸激酶(TK)、酪胺酸激酶受體、具有類免疫球蛋白域及類EGF域之酪胺酸激酶(TIE)受體、酪胺酸蛋白激酶ABL1抑制劑、泛蛋白、泛蛋白羧基水解酶同功酶L5、泛蛋白硫酯酶-14、泛蛋白結合酶E2I (UBE2I、UBC9)、尿素酶、尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑、子宮球蛋白、香草素VR1、血管細胞黏附蛋白1、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、T細胞活化V域Ig抑制因子(VISTA)、VEGF-1受體、VEGF-2受體、VEGF-3受體、VEGF-A、VEGF-B、波形蛋白、維生素D3受體、原癌基因酪胺酸-蛋白激酶Yes、Wee-1蛋白激酶、威爾姆斯氏腫瘤抗原1 (Wilms' tumor antigen 1)、威爾姆斯氏腫瘤蛋白(Wilms' tumor protein)、細胞凋亡蛋白之X性聯抑制劑、鋅指蛋白轉錄因子或其任何組合。
額外治療劑之非限制性實例可藉由其作用機制分類成例如以下各群組： - 抗代謝物/抗癌劑，諸如嘧啶類似物氟尿苷、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷、CPX-351 (脂質阿糖胞苷、道諾黴素)及TAS-118； - 嘌呤類似物、葉酸拮抗劑(諸如普拉曲沙)及相關抑制劑； - 抗增生劑/抗有絲分裂劑，包括諸如長春花屬生物鹼(vinca alkaloid) (長春花鹼、長春花新鹼(vincristine))之天然產物及諸如紫杉烷(太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇)、長春花鹼、諾考達唑、埃博黴素(epothilone)、長春瑞濱(vinorelbine) (NAVELBINE® )及表鬼臼毒素(依託泊苷、替尼泊苷)之微管破裂劑； - DNA損傷劑，諸如放射菌素、安吖啶、白消安、卡鉑、苯丁酸氮芥、順鉑、環磷醯胺(CYTOXAN® )、放線菌素D、道諾黴素、小紅莓、表阿黴素、異環磷醯胺、美法侖、甲基二(氯乙基)胺、絲裂黴素C、米托蒽醌、亞硝基脲、甲基苄肼、紫杉醇、克癌易(Taxotere)、替尼泊苷、依託泊苷及三伸乙基硫代磷醯胺； - DNA低甲基化劑，諸如瓜達西汀(guadecitabine) (SGI-110)及ASTX727； - 抗生素，諸如放線菌素D、道諾黴素、小紅莓、艾達黴素、蒽環黴素、米托蒽醌、博萊黴素(bleomycin)及普卡黴素(plicamycin) (光神黴素(mithramycin))； - 酶，諸如系統地代謝L-天冬醯胺且剝奪不具有合成其自身天冬醯胺之能力之細胞之L-天冬醯胺酶； - 抗血小板劑； - 靶向Bcl-2之DNAi寡核苷酸，諸如PNT2258； - 活化或再活化潛伏人類免疫缺乏病毒(HIV)之藥劑，諸如帕比諾他及羅米地辛； - 天冬醯胺酶刺激劑，諸如克立他酶(crisantaspase) (Erwinase®)及GRASPA (ERY-001、ERY-ASP)及聚乙二醇化卡拉斯酶(calaspargase pegol)； - 泛Trk、ROS1及ALK抑制劑，諸如恩曲替尼(entrectinib)及TPX-0005； - 退行性變化淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，諸如艾樂替尼(alectinib)及色瑞替尼(ceritinib)； - 抗增生烷基化劑/抗有絲分裂烷基化劑，諸如氮芥環磷醯胺及類似物(美法侖、苯丁酸氮芥、六甲蜜胺及噻替派)、烷基亞硝基脲(卡莫司汀)及類似物、鏈脲黴素及三氮烯(達卡巴嗪(dacarbazine))； - 抗增生抗代謝物/抗有絲分裂抗代謝物，諸如葉酸類似物(甲胺喋呤)； - 鉑配位複合物(順鉑、奧羅鉑(oxiloplatinim)及卡鉑)、甲基苄肼、羥基脲、米托坦(mitotane)及胺麩精(aminoglutethimide)； - 激素、激素類似物(雌激素、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)及尼魯胺(nilutamide))及芳香酶抑制劑(來曲唑(letrozole)及阿那曲唑(anastrozole))； - 抗凝劑，諸如肝素、合成肝素鹽及其他凝血酶抑制劑； - 纖維蛋白溶解劑，諸如組織纖維蛋白溶酶原活化劑、鏈球菌激酶、尿激酶、阿司匹林(aspirin)、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)及克羅匹多(clopidogrel)； - 抗遷移劑； - 抗分泌劑(布瑞汀(breveldin))； - 免疫抑制劑，諸如他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、硫唑嘌呤及黴酚酸酯； - 生長因子抑制劑及血管內皮生長因子抑制劑； - 纖維母細胞生長因子抑制劑，諸如FPA14； - 抗VEGFR抗體，諸如IMC-3C5、GNR-011及塔尼比單抗(tanibirumab)； - 抗VEGF/DDL4抗體，諸如ABT-165； - 抗鈣黏素抗體，諸如HKT-288； - 抗CD70抗體，諸如AMG-172；含有抗富白胺酸重複序列之15 (LRRC15)抗體，諸如ABBV-085及ARGX-110； - 血管收縮素受體阻斷劑及氧化氮供體； - 反義寡核苷酸，諸如AEG35156、IONIS-KRAS-2.5Rx、EZN-3042、RX-0201、IONIS-AR-2.5Rx、BP-100 (普瑞博森(prexigebersen))及IONIS-STAT3-2.5Rx； - DNA干擾寡核苷酸，諸如PNT2258及AZD-9150； - 抗ANG-2抗體，諸如MEDI3617及LY3127804； - 抗ANG-1/ANG-2抗體，諸如AMG-780； - 抗MET/EGFR抗體，諸如LY3164530； - 抗EGFR抗體，諸如ABT-414、AMG-595、萊西單抗(necitumumab)、ABBV-221、馬佛多坦德帕土西珠單抗(depatuxizumab mafodotin) (ABT-414)、托木妥昔單抗(tomuzotuximab)、ABT-806、維必施(vectibix)、莫多西單抗(modotuximab)及RM-1929； - 抗CSF1R抗體，諸如艾瑪圖單抗(emactuzumab)、LY3022855、AMG-820及FPA-008 (卡比拉單抗(cabiralizumab))； - 抗CD40抗體，諸如RG7876、SEA-CD40、APX-005M及ABBV-428； - 抗內皮因子抗體，諸如TRC105 (卡妥昔單抗(carotuximab))； - 抗CD45抗體，諸如131I-BC8 (lomab-B)； - 抗HER3抗體，諸如LJM716及GSK2849330； - 抗HER2抗體，諸如馬妥昔單抗(margetuximab)、MEDI4276及BAT-8001； - 抗HLA-DR抗體，諸如IMMU-114； - 抗IL-3抗體，諸如JNJ-56022473； - 抗OX40抗體，諸如MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562 (塔沃西單抗(tavolixizumab))、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383及ABBV-368； - 抗EphA3抗體，諸如KB-004； - 抗CD20抗體，諸如奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、IGN-002； - 抗CD20/CD3抗體，諸如RG7828； - 抗CD37抗體，諸如AGS67E及奧特勒土珠單抗(otlertuzumab) (TRU-016)； - 抗ENPP3抗體，諸如AGS-16C3F； - 抗FGFR-3抗體，諸如LY3076226及B-701； - 抗FGFR-2抗體，諸如GAL-F2； - 抗C5抗體，諸如ALXN-1210； - 抗CD27抗體，諸如瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)； - 抗TROP-2抗體，諸如IMMU-132 - 抗NKG2a抗體，諸如莫納珠單抗(monalizumab)； - 抗VISTA抗體，諸如HMBD-002； - 抗PVRIG抗體，諸如COM-701； - 抗EpCAM抗體，諸如VB4-845； - 抗BCMA抗體，諸如GSK-2857916 - 抗CEA抗體，諸如RG-7813； - 抗分化簇3 (CD3)抗體，諸如MGD015； - 抗葉酸受體α抗體，諸如IMGN853； - MCL-1抑制劑，諸如AMG-176、S-64315、AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77及JKY-5-037； - epha2抑制劑，諸如MM-310； - 抗LAG-3抗體，諸如瑞拉單抗(relatlimab) (ONO-4482)、LAG-525、MK-4280及REGN-3767； - raf激酶/VEGFR抑制劑，諸如RAF-265； - 多蜂房蛋白(EED)抑制劑，諸如MAK683； - 抗纖維母細胞活化蛋白(FAP)/IL-2R抗體，諸如RG7461； - 抗纖維母細胞活化蛋白(FAP)/TRAIL-R2抗體，諸如RG7386； - 抗岩藻糖基-GM1抗體，諸如BMS-986012； - p38 MAP激酶抑制劑，諸如那力替尼(ralimetinib)； - PRMT1抑制劑，諸如MS203； - 神經鞘胺醇激酶2 (SK2)抑制劑，諸如奧帕尼布(opaganib)； - FLT3‐ITD抑制劑，諸如BCI-332； - 核紅血球2相關因子2刺激劑，諸如奧瑪韋隆(omaveloxolone) (RTA-408)； - 肌旋蛋白受體激酶(TRK)抑制劑，諸如LOXO-195及ONO-7579； - 抗ICOS抗體，諸如JTX-2011及GSK3359609； - 抗DR5 (TRAIL2)抗體，諸如DS-8273； - 抗GD2抗體，諸如APN-301； - 抗介白素-17 (IL-17)抗體，諸如CJM-112； - 抗碳酸酐酶IX抗體，諸如TX-250； - 抗CD38阿騰金(attenukine)，諸如TAK573； - 抗黏蛋白1抗體，諸如加迪珠單抗(gatipotuzumab)； - 黏蛋白1抑制劑，諸如GO-203-2C； - MARCKS蛋白抑制劑，諸如BIO-11006； - 葉酸拮抗劑，諸如阿弗地林(arfolitixorin)； - 半乳糖凝集素-3抑制劑，諸如GR-MD-02； - 磷酸化P68抑制劑，諸如RX-5902； - CD95/TNF調節劑，諸如奧弗沃巴(ofranergene obadenovec)； - PI3K/Akt/mTOR抑制劑，諸如ABTL-0812； - 泛PIM激酶抑制劑，諸如INCB-053914； - IL-12基因刺激劑，諸如EGEN-001及塔沃特德(tavokinogene telseplasmid)； - 熱休克蛋白HSP90抑制劑，諸如TAS-116及PEN-866； - VEGF/HGF拮抗劑，諸如MP-0250； - SYK酪胺酸激酶/FLT3酪胺酸激酶抑制劑，諸如TAK-659； - SYK酪胺酸激酶/JAK酪胺酸激酶抑制劑，諸如ASN-002； - FLT3酪胺酸激酶抑制劑，諸如FF-10101； - FLT3酪胺酸激酶促效劑，諸如CDX-301； - FLT3/MEK1抑制劑，諸如E-6201； - IL-24拮抗劑，諸如AD-IL24； - RIG-I促效劑，諸如RGT-100； - 氣單胞菌溶素刺激劑，諸如托普欣(topsalysin)； - P-醣蛋白1抑制劑，諸如HM-30181A； - CSF-1拮抗劑，諸如ARRY-382及BLZ-945； - 抗間皮素抗體，諸如SEL-403； - 胸苷激酶刺激劑，諸如阿格比德(aglatimagene besadenovec)； - 類Polo激酶1抑制劑，諸如PCM-075； - TLR-7促效劑，諸如TMX-101 (咪喹莫特)； - NEDD8抑制劑，諸如佩沃塔特(pevonedistat) (MLN-4924)及TAS-4464； - 多效性途徑調節劑，諸如阿多米德(avadomide) (CC-122)； - FoxM1抑制劑，諸如硫鏈絲菌素(thiostrepton)； - 抗MUC1抗體，諸如Mab-AR-20.5； - 抗CD38抗體，諸如伊薩土西單抗(isatuximab)及MOR-202； - UBA1抑制劑，諸如TAK-243； - Src酪胺酸激酶抑制劑，諸如VAL-201； - VDAC/HK抑制劑，諸如VDA-1102； - BRAF/PI3K抑制劑，諸如ASN-003； - Elf4a抑制劑，諸如羅西替布(rohinitib)、eFT226； - TP53基因刺激劑，諸如ad-p53； - PD-L1/EGFR抑制劑，諸如GNS-1480； - 視黃酸受體α (RARα)抑制劑，諸如SY-1425； - SIRT3抑制劑，諸如YC8-02； - 基質細胞源性因子1配位體抑制劑，諸如聚乙二醇化奧拉希德(olaptesed pegol) (NOX-A12)； - IL-4受體調節劑，諸如MDNA-55； - 精胺酸酶-I刺激劑，諸如佩拉酶(pegzilarginase)； - 拓樸異構酶I抑制劑/低氧可誘導因子-1 α抑制劑，諸如PEG-SN38 (聚乙二醇化非特坎(firtecan pegol))； - 低氧可誘導因子-1 α抑制劑，諸如PT-2977及PT-2385； - CD122促效劑，諸如NKTR-214； - p53腫瘤抑制因子蛋白刺激劑，諸如克維林(kevetrin)； - Mdm4/Mdm2 p53結合蛋白抑制劑，諸如ALRN-6924； - 紡錘體驅動蛋白(KSP)抑制劑，諸如非那西布(filanesib) (ARRY-520)； - CD80-fc融合蛋白抑制劑，諸如FPT-155； - 多發性內分泌腺瘤蛋白(menin)及混合譜系白血病(MLL)抑制劑，諸如KO-539； - 肝x受體促效劑，諸如RGX-104； - IL-10促效劑，諸如AM-0010； - EGFR/ErbB-2抑制劑，諸如瓦尼替尼(varlitinib)； - VEGFR/PDGFR抑制劑，諸如沃羅拉尼(vorolanib)； - IRAK4抑制劑，諸如CA-4948； - 抗TLR-2抗體，諸如OPN-305； - 鈣調蛋白調節劑，諸如CBP-501； - 糖皮質素受體拮抗劑，諸如瑞拉蘭特(relacorilant) (CORT-125134)； - 半胱天冬酶第二粒線體源性活化因子(SMAC)蛋白抑制劑，諸如BI-891065； - 乳鐵蛋白調節劑，諸如LTX-315； - Kit酪胺酸激酶/PDGF受體α拮抗劑，諸如DCC-2618； - KIT抑制劑，諸如PLX-9486； - 外輸蛋白1抑制劑，諸如艾塔尼西(eltanexor)； - EGFR/ErbB2/Ephb4抑制劑，諸如特伐替尼(tesevatinib)； - 抗CD33抗體，諸如IMGN-779； - 抗KMA抗體，諸如MDX-1097； - 抗TIM-3抗體，諸如TSR-022、LY-3321367及MBG-453； - 抗CD55抗體，諸如PAT-SC1； - 抗PSMA抗體，諸如ATL-101； - 抗CD100抗體，諸如VX-15； - 抗EPHA3抗體，諸如菲巴珠單抗(fibatuzumab)； - 抗Erbb抗體，諸如CDX-3379、HLX-02及塞里班土單抗(seribantumab)； - 抗APRIL抗體，諸如BION-1301； - 抗Tigit抗體，諸如BMS-986207及RG-6058； - CHST15基因抑制劑，諸如STNM-01； - RAS抑制劑，諸如NEO-100； - 生長抑素受體拮抗劑，諸如OPS-201； - CEBPA基因刺激劑，諸如MTL-501； - DKK3基因調節劑，諸如MTG-201； - p70s6k抑制劑，諸如MSC2363318A； - 甲硫胺酸胺基肽酶2 (MetAP2)抑制劑，諸如M8891及APL-1202； - 精胺酸N-甲基轉移酶5抑制劑，諸如GSK-3326595； - 抗計劃性細胞死亡蛋白1 (抗PD-1)抗體，諸如納武單抗(OPDIVO®、BMS-936558、MDX-1106)、派姆單抗(KEYTRUDA®、MK-3477、SCH-900475、蘭利珠單抗，CAS登記號1374853-91-4)、皮立珠單抗、PF-06801591、BGB-A317、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、MGA-012、BI-754091、REGN-2810 (賽咪單抗)、AGEN-2034、JS-001、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、BAT-1306；及抗計劃性死亡配位體1 (抗PD-L1)抗體，諸如BMS-936559、阿特珠單抗(MPDL3280A)、德瓦魯單抗(MEDI4736)、阿維魯單抗、CK-301 (MSB0010718C)、MEDI0680、CX-072、CBT-502、PDR-001 (斯帕塔利單抗(spartalizumab))、TSR-042 (多斯利單抗(dostarlimab))、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155)、KN-035、IBI-308、FAZ-053及MDX1105-01； - PD-L1/VISTA拮抗劑，諸如CA-170； - 抗PD-L1/TGFβ抗體，諸如M7824； - 抗運鐵蛋白抗體，諸如CX-2029； - 抗IL-8 (介白素-8)抗體，諸如HuMax-Inflam； - ATM (毛細血管擴張性失調)抑制劑，諸如AZD0156； - CHK1抑制劑，諸如GDC-0575、LY2606368 (普瑞替布(prexasertib))、SRA737及RG7741 (CHK1/2)； - CXCR4拮抗劑，諸如BL-8040、LY2510924、布利沙福(burixafor) (TG-0054)、X4P-002及X4P-001-IO； - EXH2抑制劑，諸如GSK2816126； - HER2抑制劑，諸如來那替尼及圖卡替尼(tucatinib) (ONT-380)； - KDM1抑制劑，諸如ORY-1001、IMG-7289、INCB-59872及GSK-2879552； - CXCR2拮抗劑，諸如AZD-5069； - GM-CSF抗體，諸如朗齊魯單抗(lenzilumab)； - DNA依賴型蛋白激酶抑制劑，諸如MSC2490484A (尼瑟替布(nedisertib))、VX-984及AsiDNA (DT-01)； - 蛋白激酶C (PKC)抑制劑，諸如LXS-196及索塔妥林(sotrastaurin)； - 選擇性雌激素受體下調劑(SERD)，諸如氟維司群(fulvestrant) (Faslodex®)、RG6046、RG6047、艾拉司群(elacestrant) (RAD-1901)及AZD9496； - 選擇性雌激素受體共價拮抗劑(SERCA)，諸如H3B-6545； - 選擇性雄激素受體調節劑(SARM)，諸如GTX-024及達諾米德(darolutamide)； - 轉型生長因子-β (TGF-β)激酶拮抗劑，諸如高倫替布(galunisertib)； - 抗轉型生長因子-β (TGF-β)抗體，諸如LY3022859、NIS793及XOMA 089； - 雙特異性抗體，諸如MM-141 (IGF-1/ErbB3)、MM-111 (Erb2/Erb3)、JNJ-64052781 (CD19/CD3)、PRS-343 (CD-137/HER2)、AFM26 (BCMA/CD16A)、JNJ-61186372 (EGFR/cMET)、AMG-211 (CEA/CD3)、RG7802 (CEA/CD3)、ERY-974 (CD3/GPC3)范茨珠單抗(vancizumab) (血管生成素/VEGF)、PF-06671008 (鈣黏素/CD3)、AFM-13 (CD16/CD30)、APVO436 (CD123/CD3)、弗圖珠單抗(flotetuzumab) (CD123/CD3)、REGN-1979 (CD20/CD3)、MCLA-117 (CD3/CLEC12A)、MCLA-128 (HER2/HER3)、JNJ-0819、JNJ-7564 (CD3/血基質)、AMG-757 (DLL3-CD3)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、AK-104 (CTLA-4/PD-1)、AMG-330 (CD33/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、BI-836880 (VEFG/ANG2)、JNJ-63709178 (CD123/CD3)、MGD-007 (CD3/gpA33)及MGD-009 (CD3/B7H3)； - 突變型選擇性EGFR抑制劑，諸如PF-06747775、EGF816 (納紮替尼(nazartinib))、ASP8273、ACEA-0010及BI-1482694； - 抗GITR (糖皮質素誘導之腫瘤壞死因子受體相關蛋白)抗體，諸如MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248及GWN-323； - 抗類δ蛋白配位體3 (DDL3)抗體，諸如羅武匹妥珠單抗-特西林(rovalpituzumab tesirine)； - 抗群集素抗體，諸如AB-16B5； - 抗蝶素-A4 (EFNA4)抗體，諸如PF-06647263； - 抗RANKL抗體，諸如地諾單抗(denosumab)； - 抗間皮素抗體，諸如BMS-986148及抗MSLN-MMAE； - 抗磷酸鈉共轉運子2B (NaP2B)抗體，諸如立伐土珠單抗(lifastuzumab)； - 抗c-Met抗體，諸如ABBV-399； - 腺苷A2A受體拮抗劑，諸如CPI-444、AZD-4635、普雷迪南(preladenant)及PBF-509； - α-酮戊二酸去氫酶(KGDH)抑制劑，諸如CPI-613； - XPO1抑制劑，諸如西林俄(selinexor) (KPT-330)； - 異檸檬酸去氫酶2 (IDH2)抑制劑，諸如艾那尼布(enasidenib) (AG-221)； - IDH1抑制劑，諸如AG-120及AG-881 (IDH1及IDH2)、IDH-305及BAY-1436032； - 介白素-3受體 (IL-3R)調節劑，諸如SL-401； - 精胺酸去亞胺酶刺激劑，諸如聚乙二醇精胺酸酶(ADI-PEG-20)； - 抗體-藥物結合物，諸如MLN0264 (抗GCC (鳥苷酸環化酶C))、T-DM1 (曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)、賀癌寧(Kadcycla))、米拉珠單抗-小紅莓(milatuzumab-doxorubicin) (hCD74-DOX)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、DCDT2980S、保納珠單抗維多汀(polatuzumab vedotin)、SGN-CD70A、SGN-CD19A、英妥珠單抗奧米欣(inotuzumab ozogamicin)、洛瓦土珠單抗美登素(lorvotuzumab mertansine)、SAR3419、尹薩珠單抗戈維特坎(isactuzumab govitecan)、因福土單抗維多汀(enfortumab vedotin) (ASG-22ME)、ASG-15ME、DS-8201 (曲妥珠單抗德魯特坎(trastuzumab deruxtecan))、225Ac-林妥珠單抗(225Ac-lintuzumab)、U3-1402、177Lu-特特拉克斯坦-特圖瑪(177Lu-tetraxetan-tetuloma)、替索圖單抗維多汀(tisotumab vedotin)、阿內圖單抗拉夫坦辛(anetumab ravtansine)、CX-2009、SAR-566658、W-0101、保納珠單抗維多汀(polatuzumab vedotin)及ABBV-085； - 密連蛋白-18抑制劑，諸如克迪西單抗(claudiximab)； - β-連環蛋白抑制劑，諸如CWP-291； - 抗CD73抗體，諸如MEDI-9447 (奧勒魯單抗(oleclumab))、CPX-006、IPH-53及BMS-986179； - CD73拮抗劑，諸如AB-680、PSB-12379、PSB-12441及PSB-12425； - CD39/CD73拮抗劑，諸如PBF-1662； - 趨化因子受體2 (CCR)抑制劑，諸如PF-04136309、CCX-872及BMS-813160 (CCR2/CCR5)； - 胸苷酸合成酶抑制劑，諸如ONX-0801； - ALK/ROS1抑制劑，諸如勞拉替尼(lorlatinib)； - 端粒酶抑制劑，諸如G007-LK； - Mdm2 p53-結合蛋白抑制劑，諸如CMG-097及HDM-201； - c-PIM抑制劑，諸如PIM447； - BRAF抑制劑，諸如達拉非尼(dabrafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、恩拉菲尼(encorafenib) (LGX818)及PLX8394； - 神經鞘胺醇激酶-2 (SK2)抑制劑，諸如Yeliva® (ABC294640)； - 細胞週期抑制劑，諸如司美替尼(selumetinib) (MEK1/2)及沙帕他濱(sapacitabine)； - AKT抑制劑，諸如MK-2206、伊巴替布(ipatasertib)、阿弗替布(afuresertib)、AZD5363、ARQ-092、卡瓦替布(capivasertib)及曲西立濱(triciribine)； - 抗CTLA-4 (細胞毒性T淋巴球蛋白-4)抑制劑，諸如曲美木單抗、AGEN-1884及BMS-986218； - c-MET抑制劑，諸如AMG-337、薩沃替尼(savolitinib)、提瓦替尼(tivantinib) (ARQ-197)、卡普替尼(capmatinib)及特潑替尼(tepotinib)、ABT-700、AG213、AMG-208、JNJ-38877618 (OMO-1)、默萊替尼(merestinib)及HQP-8361； - c-Met/VEGFR抑制劑，諸如BMS-817378及TAS-115； - c-Met/RON抑制劑，諸如BMS-777607； - BRAF/EGFR抑制劑，諸如BGB-283； - bcr/abl抑制劑，諸如瑞把替尼(rebastinib)及阿西尼布(asciminib)； - MNK1/MNK2抑制劑，諸如eFT-508； - mTOR抑制劑/細胞色素P450 3A4刺激劑，諸如TYME-88； - 離胺酸特異性去甲基酶-1 (LSD1)抑制劑，諸如CC-90011； - 泛RAF抑制劑，諸如LY3009120、LXH254及TAK-580； - Raf/MEK抑制劑，諸如RG7304； - CSF1R/KIT及FLT3抑制劑，諸如派西尼布(pexidartinib) (PLX3397)； - 激酶抑制劑，諸如凡德他尼(vandetanib)； - E選滯蛋白拮抗劑，諸如GMI-1271； - 分化誘導劑，諸如維甲酸； - 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，諸如奧希替尼(osimertinib) (AZD-9291)； - 拓樸異構酶抑制劑，諸如小紅莓、道諾黴素、放線菌素D、京尼平苷(eniposide)、表阿黴素、依託泊苷、艾達黴素、伊立替康、米托蒽醌、匹蒽醌(pixantrone)、索布佐生(sobuzoxane)、拓朴替康、伊立替康、MM-398 (伊立替康脂質體)、沃薩洛辛(vosaroxin)及GPX-150、阿多比星(aldoxorubicin)、AR-67、瑪韋替尼(mavelertinib)、AST-2818、阿維替尼(avitinib) (ACEA-0010)及伊洛福芬(irofulven) (MGI-114)； - 皮質類固醇，諸如皮質酮、地塞米松、氫皮質酮、甲普賴蘇穠(methylprednisolone)、普賴蘇及普賴蘇穠； - 生長因子信號轉導激酶抑制劑； - 核苷類似物，諸如DFP-10917； - Axl抑制劑，諸如BGB-324 (貝西替尼(bemcentinib))及SLC-0211； - BET抑制劑，諸如INCB-054329、INCB057643、TEN-010、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、GSK525762 (莫尼西布(molibresib))、NHWD-870、ODM-207、GSK-2820151、GSK-1210151A、ZBC246、ZBC260、ZEN3694、FT-1101、RG-6146、CC-90010、米韋西布(mivebresib)、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610及GS-5829； - PARP抑制劑，諸如奧拉帕尼(olaparib)、如卡帕瑞(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)、他拉帕瑞(talazoparib)、ABT-767及BGB-290； - 蛋白酶體抑制劑，諸如依薩佐米(ixazomib)、卡非佐米(carfilzomib) (Kyprolis®)及馬利鄒密(marizomi)； - 麩醯胺酸酶抑制劑，諸如CB-839； - 疫苗，諸如肽疫苗TG-01 (RAS)、GALE-301、GALE-302、萊尼哌嗎-s (nelipepimut-s)、SurVaxM、DSP-7888、TPIV-200、PVX-410、VXL-100、DPX-E7、ISA-101、6MHP、OSE-2101、加利哌嗎-S (galinpepimut-S)、SVN53-67/M57-KLH、IMU-131；細菌載體疫苗，諸如CRS-207/GVAX、阿利莫金非洛巴克(axalimogene filolisbac) (ADXS11-001)；腺病毒載體疫苗，諸如那多拉金非拉維克(nadofaragene firadenovec)；自體Gp96疫苗；樹突狀細胞疫苗，諸如CVactm、斯塔賽爾-T (stapuldencel-T)、艾他賽爾-T (eltrapuldencel-T)、SL-701、BSK01TM、洛卡賽爾-T (rocapuldencel-T) (AGS-003)、DCVAC、CVactm 、斯塔賽爾-T、艾他賽爾-T、SL-701、BSK01TM 、ADXS31-142；溶瘤疫苗，諸如塔里穆尼拉赫韋克(talimogene laherparepvec)、派替莫金德瓦維克(pexastimogene devacirepvec)、GL-ONC1、MG1-MA3、小病毒H-1、ProstAtak、恩那希瑞(enadenotucirev)、MG1MA3、ASN-002 (TG-1042)；治療性疫苗，諸如CVAC-301、CMP-001、PF-06753512、VBI-1901、TG-4010、ProscaVax™；腫瘤細胞疫苗，諸如Vigil® (IND-14205)、Oncoquest-L疫苗；減毒活重組血清型1脊髓灰白質炎病毒疫苗，諸如PVS-RIPO；阿達洛德西莫林(Adagloxad simolenin)；MEDI-0457；DPV-001，亦即腫瘤源性自噬小體增濃型癌症疫苗；RNA疫苗，諸如CV-9209、LV-305；DNA疫苗，諸如MEDI-0457、MVI-816、INO-5401；表現p53之經修飾之牛痘病毒安卡拉疫苗(Ankara vaccine)，諸如MVA-p53；DPX-Survivac；BriaVax™；GI-6301；GI-6207；及GI-4000； - 抗DLL4 (類δ配位體4)抗體，諸如登西珠單抗(demcizumab)； - STAT-3抑制劑，諸如那帕布新(napabucasin) (BBI-608)； - ATP酶p97抑制劑，諸如CB-5083； - 平滑(SMO)受體抑制劑，諸如Odomzo® (索尼德吉(sonidegib)，以前為LDE-225)、LEQ506、維莫德吉(vismodegib) (GDC-0449)、BMS-833923、格萊德吉(glasdegib) (PF-04449913)、LY2940680及伊曲康唑(itraconazole)； - 干擾素α配位體調節劑，諸如干擾素α-2b、干擾素α-2a生物類似物(Biogenomics)、羅派干擾素α-2b (ropeginterferon alfa-2b) (AOP-2014、P-1101、PEG IFN α-2b)、穆提氟隆(Multiferon) (阿法耐提(Alfanative)、維拉金(Viragen))、干擾素α 1b、羅飛龍-A (坎氟隆(Canferon)、Ro-25-3036)、干擾素α-2a後續生物製劑(Biosidus) (Inmutag、Inter 2A)、干擾素α-2b後續生物製劑(Biosidus-拜氟隆、斯托氟隆(Citopheron)、嘎納帕(Ganapar)，Beijing Kawin Technology-卡氟隆(Kaferon))、阿法菲酮(Alfaferone)、聚乙二醇化干擾素α-1b、聚乙二醇化干擾素α-2b後續生物製劑(Amega)、重組人類干擾素α-1b、重組人類干擾素α-2a、重組人類干擾素α-2b、維托珠單抗-IFN α 2b結合物、Dynavax (SD-101)及干擾素α-n1 (霍莫氟隆(Humoferon)、SM-10500、蘇米氟隆(Sumiferon))； - 干擾素γ配位體調節劑，諸如干擾素γ (OH-6000、奧格瑪100 (Ogamma 100))； - IL-6受體調節劑，諸如托珠單抗(tocilizumab)、司妥昔單抗(siltuximab)及AS-101 (CB-06-02、IVX-Q-101)； - 端粒酶調節劑，諸如特托莫肽(tertomotide) (GV-1001、HR-2802、Riavax)及伊美司他(imetelstat) (GRN-163、JNJ-63935937)； - DNA甲基轉移酶抑制劑，諸如替莫唑胺(temozolomide) (CCRG-81045)、地西他濱(decitabine)、瓜達西汀(S-110、SGI-110)、KRX-0402、RX-3117、RRx-001及阿紮胞苷(azacitidine)； - DNA旋轉酶抑制劑，諸如匹蒽醌及索布佐生； - Bcl-2家族蛋白抑制劑，諸如ABT-263、維奈托克(venetoclax) (ABT-199)、ABT-737及AT-101； - Notch抑制劑，諸如LY3039478 (克尼斯塔(crenigacestat))、他瑞妥單抗(tarextumab) (抗Notch2/3)及BMS-906024； - 抗肌肉抑制素抑制劑，諸如蘭多單抗(landogrozumab)； - 玻尿酸酶刺激劑，諸如PEGPH-20； - Wnt途徑抑制劑，諸如SM-04755、PRI-724及WNT-974； - γ-分泌酵素抑制劑，諸如PF-03084014、MK-0752及RO-4929097； - Grb-2 (生長因子受體結合蛋白-2)抑制劑，諸如BP1001； - TRAIL途徑誘導化合物，諸如ONC201及ABBV-621； - 局部黏附斑激酶抑制劑，諸如VS-4718、迪法替尼(defactinib)及GSK2256098； - 刺蝟抑制劑，諸如薩瑞德吉(saridegib)、索尼德吉(sonidegib) (LDE225)、格拉德吉(glasdegib)及維莫德吉(vismodegib)； - 極光激酶抑制劑，諸如阿立塞替(alisertib) (MLN-8237)及AZD-2811、AMG-900、巴塞替尼(barasertib)及ENMD-2076； - HSPB1調節劑(熱休克蛋白27，HSP27)，諸如溴夫定(brivudine)及阿帕托森(apatorsen)； - ATR抑制劑，諸如BAY-937、AZD6738、AZD6783、VX-803、VX-970 (貝佐替布(berzosertib))及VX-970； - mTOR抑制劑，諸如賽泮替布(sapanisertib)及維塞替布(vistusertib) (AZD2014)及ME-344； - mTOR/PI3K抑制劑，諸如吉達昔布、GSK2141795、奧米昔布(omipalisib)及RG6114； - Hsp90抑制劑，諸如AUY922、奧那勒斯(onalespib) (AT13387)、SNX-2112及SNX5422； - 鼠雙微(mdm2)致癌基因抑制劑，諸如DS-3032b、RG7775、AMG-232、HDM201及伊達努素(idasanutlin) (RG7388)； - CD137促效劑，諸如烏瑞魯單抗(urelumab)及烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)； - STING促效劑，諸如ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1及SR-8291； - FGFR抑制劑，諸如FGF-401、INCB-054828、BAY-1163877、AZD4547、JNJ-42756493、LY2874455及Debio-1347； - 脂肪酸合成酶(FASN)抑制劑，諸如TVB-2640； - 抗KIR單株抗體，諸如利瑞路單抗(lirilumab) (IPH-2102)及IPH-4102； - 抗原CD19抑制劑，諸如MOR208、MEDI-551、AFM-11及因厄比利珠單抗(inebilizumab)； - CD44結合劑，諸如A6； - 蛋白磷酸酶2A (PP2A)抑制劑，諸如LB-100； - CYP17抑制劑，諸如西維諾尼(seviteronel) (VT-464)、ASN-001、ODM-204、CFG920及乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)； - RXR促效劑，諸如IRX4204； - 刺蝟/平滑(hh/Smo)拮抗劑，諸如塔拉吉伯(taladegib)及帕替吉伯(patidegib)； - 補體C3調節劑，諸如因普拉姆PGG (Imprime PGG)； - IL-15促效劑，諸如ALT-803、NKTR-255及hetIL-15； - EZH2 (果蠅同源物2增強劑)抑制劑，諸如塔澤斯塔(tazemetostat)、CPI-1205及GSK-2816126； - 溶瘤病毒，諸如派拉瑞普(pelareorep)、CG-0070、MV-NIS療法、HSV-1716、DS-1647、VCN-01、ONCOS-102、TBI-1401、塔沙圖瑞(tasadenoturev) (DNX-2401)、沃西金阿米維克(vocimagene amiretrorepvec)、RP-1、CVA21、塞利韋(Celyvir)、LOAd-703及OBP-301； - DOT1L (組織蛋白甲基轉移酶)抑制劑，諸如皮諾斯塔(pinometostat) (EPZ-5676)； - 毒素，諸如霍亂毒素(Cholera toxin)、蓖麻毒素、綠膿桿菌外毒素(Pseudomonas exotoxin)、百日咳嗜血桿菌(Bordetella pertussis)腺苷酸環化酶毒素、白喉毒素及凋亡蛋白酶活化劑； - DNA質體，諸如BC-819 - PLK 1、2及3之PLK抑制劑，諸如沃納塞替(volasertib) (PLK1)； - WEE1抑制劑，諸如AZD1775 (阿達替布(adavosertib))； - Rho激酶(ROCK)抑制劑，諸如AT13148及KD025； - ERK抑制劑，諸如GDC-0994、LY3214996及MK-8353； - IAP抑制劑，諸如ASTX660、debio-1143、比林納潘特(birinapant)、APG-1387及LCL-161； - RNA聚合酶抑制劑，諸如魯尼特丁(lurbinectedin) (PM-1183)及CX-5461； - 微管蛋白抑制劑，諸如PM-184、BAL-101553 (利沙布林(lisavanbulin))、OXI-4503、弗拉帕欣(fluorapacin) (AC-0001)及普拉布林(plinabulin)； - 類鐸受體4 (TL4)促效劑，諸如G100、GSK1795091及PEPA-10； - 延長因子1 α 2抑制劑，諸如普替德新(plitidepsin)； - CD95抑制劑，諸如APG-101、APO-010及阿蘇賽普(asunercept)； - WT1抑制劑，諸如DSP-7888； - 剪接因子3B亞單元1 (SF3B1)抑制劑，諸如H3B-8800； - PDGFR α/KIT突變體特異性抑制劑，諸如BLU-285； - SHP-2抑制劑，諸如TNO155 (SHP-099)及RMC-4550；以及 - 類視黃素Z受體γ (RORγ)促效劑，諸如LYC-55716；
在一些實施例中，本文提供治療或預防患有癌症或過度增生性疾病或處於患有癌症或過度增生性疾病之風險下之人類或動物之癌症或過度增生性疾病之方法，其包含向人類或動物投與治療有效量之如本文所揭示之式I、II、IIa、III、IV或V化合物或其醫藥學上可接受之鹽與治療有效量之一或多種(例如一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑的組合，該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：細胞凋亡信號調節激酶(ASK)抑制劑；布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑；分化簇47 (CD47)抑制劑；週期素依賴型激酶(CDK)抑制劑；盤狀域受體(DDR)抑制劑；組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑；吲哚胺-吡咯-2,3-二氧酶(IDO1)抑制劑；Janus激酶(JAK)抑制劑；類離胺醯氧化酶蛋白(LOXL)抑制劑；基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑；磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑；脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑；類鐸受體8 (TLR8)抑制劑；類鐸受體9 (TLR9)抑制劑；酪胺酸-激酶抑制劑(TKI)或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。非限制性實例包括： -細胞凋亡信號調節激酶 (ASK ) 抑制劑： ASK抑制劑包括ASK1抑制劑。ASK1抑制劑之實例包括但不限於以下中所描述之ASK1抑制劑：WO 2011/008709 (Gilead Sciences)及WO 2013/112741 (Gilead Sciences)； -布魯頓氏酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑： BTK抑制劑之實例包括但不限於(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡拉布魯替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依魯替尼、M-2951 (伊沃替尼(evobrutinib))、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(CC-292)、TAK-020、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12及TAS-5315； -分化簇 47 ( CD47 ) 抑制劑： CD47抑制劑之實例包括但不限於抗CD47 mAb (Vx-1004)、抗人類CD47 mAb (CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人類化抗CD47抗體(Hu5F9-G4)、NI-1701、NI-1801、RCT-1938及TTI-621； -週期素依賴型激酶 ( CDK ) 抑制劑 ： CDK抑制劑包括CDK 1、CDK 2、CDK 3、CDK 4、CDK 6、CDK 7及CDK 9抑制劑，諸如阿貝力布(abemaciclib)、阿昔迪布(alvocidib) (HMR-1275、夫拉平度(flavopiridol))、AT-7519、戴那西里(dinaciclib)、艾博蘭斯(ibrance)、FLX-925、LEE001、帕博昔布(palbociclib)、瑞博昔布(ribociclib)、瑞戈替布、西林俄、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、米西西尼(milciclib)、曲拉西利(trilaciclib)及TG-02； -盤狀域受體 (DDR) 抑制劑： DDR抑制劑包括DDR1及/或DDR2抑制劑。DDR抑制劑之實例包括但不限於以下中所揭示之抑制劑：WO 2014/047624 (Gilead Sciences)、US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical)、US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical)及WO 2013/034933 (Imperial Innovations)； -組織蛋白去乙醯酶 (HDAC) 抑制劑： HDAC抑制劑之實例包括但不限於阿貝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林諾他(belinostat)、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CUDC-907 (非米斯他(fimepinostat))、恩替諾特(entinostat)、吉韋諾他(givinostat)、莫塞諾他(mocetinostat)、帕比諾他(panobinostat)、普拉諾他(pracinostat)、奎西諾他(quisinostat) (JNJ-26481585)、雷米諾他、瑞科諾他(ricolinostat)、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立諾他、替諾斯汀(tinostamustine)、雷米斯特(remetinostat)及恩替諾特； -吲哚胺 - 吡咯 -2,3- 二氧酶 (IDO1) 抑制劑： IDO1抑制劑之實例包括但不限於BLV-0801、艾帕斯塔、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、吲哚莫德、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃并萘醌衍生物(SN-35837)、雷米諾他、SBLK-200802、BMS-986205及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455及LY-3381916； -Janus 激酶 (JAK) 抑制劑： JAK抑制劑抑制JAK1、JAK2及/或JAK3。JAK抑制劑之實例包括但不限於AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、非達替尼(fedratinib)、非戈替尼(filgotinib) (GLPG0634)、甘多替尼(gandotinib) (LY2784544)、INCB039110 (伊他替尼(itacitinib))、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib) (CYT0387)、NS-018、帕瑞替尼(pacritinib) (SB1518)、皮非替尼(peficitinib) (ASP015K)、盧佐替尼、托法替尼(tofacitinib) (以前為塔索替尼(tasocitinib))、INCB052793及XL019； -類離胺醯氧化酶蛋白 ( LOXL ) 抑制劑 ： LOXL抑制劑包括LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4及/或LOXL5抑制劑。LOXL抑制劑之實例包括但不限於WO 2009/017833中所描述之抗體(Arresto Biosciences)。LOXL2抑制劑之實例包括但不限於以下中所描述之抗體：WO 2009/017833 (Arresto Biosciences)、WO 2009/035791 (Arresto Biosciences)及WO 2011/097513 (Gilead Biologics)； -基質金屬蛋白酶 (MMP) 抑制劑： MMP抑制劑包括MMP1至MMP10抑制劑。MMP9抑制劑之實例包括但不限於馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、西馬司他(cipemastat) (Ro 32-3555)、GS-5745 (安德西單抗(andecaliximab))及WO 2012/027721中所描述之MMP9抑制劑(Gilead Biologics)； -有絲分裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制劑： MEK抑制劑包括安奎諾爾(antroquinonol)、畢尼替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib) (GDC-0973、XL-518)、MT-144、司美替尼(AZD6244)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib) (GSK1120212)、阿瑟替布(uprosertib) +曲美替尼、PD-0325901、皮馬瑟替(pimasertib)、LTT462、AS703988、CC-90003及瑞法美替尼(refametinib)； -磷脂醯肌醇 3- 激酶 (PI3K) 抑制劑： PI3K抑制劑包括PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3Kα及/或泛PI3K抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括但不限於ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 10824391、BEZ235、布帕昔布(BKM120)、BYL719 (艾培昔布)、CH5132799、考班昔布(BAY 80-6946)、杜維昔布、GDC-0032、GDC-0077、GDC-0941、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269557、艾代拉里斯(Zydelig®)、INCB50465、IPI-145、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、MLN1117、OXY111A、PA799、PX-866、RG7604、瑞戈替布、RP5090、RP6530、SRX3177、泰尼西布、TG100115、TGR-1202 (溫布昔布(umbralisib))、TGX221、WX-037、X-339、X-414、XL147 (SAR245408)、XL499、XL756、渥曼青黴素、ZSTK474，以及以下中所描述之化合物：WO 2005/113556 (ICOS)、WO 2013/052699 (Gilead Calistoga)、WO 2013/116562 (Gilead Calistoga)、WO 2014/100765 (Gilead Calistoga)、WO 2014/100767 (Gilead Calistoga)及WO 2014/201409 (Gilead Sciences)； -脾酪胺酸激酶 (SYK) 抑制劑： SYK抑制劑之實例包括但不限於6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-N-嗎啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺、BAY-61-3606、瑟杜替尼(cerdulatinib) (PRT-062607)、恩妥替尼、福他替尼(fostamatinib) (R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205 AA、R112、R343、塔馬替尼(tamatinib) (R406)、GS-9876以及US 8450321中所描述之SYK抑制劑(Gilead Connecticut)及U.S. 2015/0175616中所描述之SYK抑制劑； -類鐸受體 8 (TLR8) 抑制劑： TLR8抑制劑之實例包括但不限於E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫特、雷西莫特、VTX-1463及VTX-763； -類鐸受體 9 (TLR9) 抑制劑： TLR9抑制劑之實例包括但不限於AST-008、IMO-2055、IMO-2125、勒菲妥莫特(lefitolimod)、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601及PUL-042；以及 -酪胺酸 - 激酶抑制劑 (TKI) ： TKI可靶向表皮生長因子受體(EGFR)以及纖維母細胞生長因子(FGF)受體、血小板源生長因子(PDGF)受體及血管內皮生長因子(VEGF)受體。TKI之實例包括但不限於阿法替尼(afatinib)、ARQ-087 (德贊替尼(derazantinib))、asp5878、AZD3759、AZD4547、伯舒替尼(bosutinib)、布加替尼(brigatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、西地尼布(cediranib)、克諾拉尼(crenolanib)、達可替尼(dacomitinib)、達沙替尼、多韋替尼(dovitinib)、E-6201、厄達替尼(erdafitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、吉列替尼(gilteritinib) (ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼(icotinib)、伊馬替尼(imatinib)、KX2-391 (Src)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼、樂伐替尼(lenvatinib)、米哚妥林(midostaurin)、尼達尼布(nintedanib)、ODM-203、奧希替尼(AZD-9291)、普納替尼(ponatinib)、波齊奧替尼(poziotinib)、喹雜替尼(quizartinib)、拉多替尼(radotinib)、羅西替尼(rociletinib)、索凡替尼(sulfatinib) (HMPL-012)、舒尼替尼(sunitinib)、替沃尼布(tivoanib)、TH-4000及MEDI-575 (抗PDGFR抗體)。
如本文所使用之術語「化學治療劑(chemotherapeutic agent/chemotherapeutic)」(或在用化學治療劑治療之情況下之「化學療法」)意在涵蓋適用於治療癌症之任何非蛋白質(亦即非肽)化合物。化學治療劑之實例包括但不限於： 烷基化劑，諸如噻替派及環磷醯胺(CYTOXAN® )；磺酸烷基酯，諸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedepa)及烏瑞替派(uredepa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三米蜜胺；乙醯精寧(acetogenin)，尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone)；喜樹鹼，包括合成類似物拓朴替康；苔蘚蟲素、卡利他汀(callystatin)；CC-1065，包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物；念珠藻素，特定言之念珠藻素1及念珠藻素8；尾海兔素；倍癌黴素(duocarmycin)，包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI；艾榴塞洛素(eleutherobin)；5-氮胞苷；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；沙考的汀(sarcodictyin)；海綿抑制素；氮芥，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、環磷醯胺、葡磷醯胺、伊沃醯胺(evofosfamide)、苯達莫司汀(bendamustine)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺、甲基二(氯乙基)胺、氧化甲基二(氯乙基)胺鹽酸鹽、美法侖、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺及尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀、氯脲黴素、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γII及卡奇黴素φI1)、達內黴素(dynemicin) (包括達內黴素A)、雙膦酸鹽(諸如氯屈膦酸鹽)、埃斯培拉黴素(esperamicin)、新抑癌蛋白發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素色素體、阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博萊黴素、放線菌素C、卡拉比辛(carabicin)、卡尼米辛(carrninomycin)、嗜癌素、色黴素、放線菌素D、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(包括N-嗎啉基-小紅莓、氰基-N-嗎啉基-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及去氧小紅莓)、表阿黴素、依索比星(esorubicin)、艾達黴素、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非羅黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)及佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪莫林(demopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤及硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、雙去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)及氟尿苷；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇、美雄烷及睾內酯；抗腎上腺，諸如胺麩精、米托坦及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；放射性治療劑，諸如鐳-223；新月毒素，尤其T-2毒素、弗納庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A及蛇形菌素；類紫杉醇，諸如太平洋紫杉醇(TAXOL® )、阿布拉生(abraxane)、多烯紫杉醇(TAXOTERE® )、卡巴他賽(cabazitaxel)、BIND-014、替司他賽(tesetaxel)；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑、NC-6004奈鉑；乙醯葡醛酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；赫布西爾(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗欣(elformthine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；磨菇多糖；甲醯四氫葉酸；氯尼達明(lonidamine)；類美登素，諸如美登素及安絲菌素；丙脒腙；米托蒽醌；莫哌達醇(mopidamol)；二胺硝吖啶；噴司他汀；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；醛葉酸；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；多醣-K (PSK)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素；西佐糖(sizofiran)；鍺螺胺；細交鏈孢菌酮酸；曲貝替定(trabectedin)、三亞胺醌；2,2',2''-特洛米安(2,2',2''-tricUorotriemylamine)；胺基甲酸酯；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；賽派塔(thiopeta)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(GEMZAR® )；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；長春花鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱(vinorelbine) (NAVELBINE® )；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊苷；依達曲沙；道諾黴素；胺基喋呤；希羅達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DFMO)；類視黃素，諸如視黃酸；卡培他濱；NUC-1031；FOLFIRI (氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸及伊立替康)；以及以上物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
「化學治療劑」之定義亦包括抗激素劑，諸如用以調節或抑制對腫瘤之激素作用之抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)、芳香酶抑制劑、抗雄激素及以上物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。抗激素劑
抗雌激素及SERM之實例包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEXTM )、雷諾昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (FARESTON® )。
芳香酶抑制劑調節腎上腺中之雌激素產生。實例包括4(5)-咪唑、胺麩精、乙酸甲地孕酮(MEGACE® )、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、法屈唑(fadrozole)、伏羅唑(vorozole) (RIVISOR® )、來曲唑(FEMARA® )及阿那曲唑(ARIMIDEX® )。
抗雄激素之實例包括阿帕魯胺(apalutamide)、阿比特龍、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、加利特隆(galeterone)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100及ODM-204。
孕酮受體拮抗劑之實例包括奧那司酮。抗血管生成劑
抗血管生成劑包括但不限於類視黃素酸及其衍生物、2-甲氧雌二醇、ANGIOSTATIN® 、ENDOSTATIN® 、瑞戈非尼(regorafenib)、尼庫拉布(necuparanib)、蘇拉明(suramin)、角鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶-1之組織抑制劑、金屬蛋白酶-2之組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-2、軟骨源抑制劑、太平洋紫杉醇(白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel))、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸鹽化幾丁質衍生物(由雪蟹殼製備)、硫酸鹽化多醣肽聚糖複合物(sp-pg)、星形孢菌素、基質代謝調節劑(包括脯胺酸類似物，諸如l-氮雜環丁烷-2-甲酸(LACA)、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-去氫脯胺酸、硫脯胺酸)、α,α'-二吡啶基、反丁烯二酸β-胺基丙腈、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-噁唑酮、甲胺喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、金屬蛋白酶-3之雞抑制劑(ChIMP-3)、胰凝乳蛋白酶抑制劑(chymostatin)、十四硫酸β-環糊精、艾尼米欣(eponemycin)、煙黴素(fumagillin)、硫代蘋果酸金鈉、d-青黴胺、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群、氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧苯基-4-氯蒽酮酸二鈉或「CCA」、沙立度胺(thalidomide)、血管生成抑制性類固醇、羧胺基咪唑、金屬蛋白酶抑制劑(諸如BB-94)及S100A9抑制劑(諸如他喹莫德(tasquinimod))。其他抗血管生成劑包括抗體，較佳地針對以下此等血管生成生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同功異型物、VEGF-C、HGF/SF及Ang-1/Ang-2。抗纖維化劑
抗纖維化劑包括但不限於諸如β-胺基丙腈(BAPN)之化合物，以及以下中所揭示之化合物：涉及離胺醯氧化酶抑制劑及其在治療與膠原蛋白異常沈積相關之疾病及病況中之用途的US 4965288及涉及抑制LOX以治療各種病理性纖維化狀態之化合物的US 4997854，該等案以引用之方式併入本文中。另外例示性抑制劑描述於涉及諸如2-異丁基-3-氟-烯丙胺、2-異丁基-3-氯-烯丙胺或2-異丁基-3-溴-烯丙胺之化合物的US 4943593；涉及2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙胺之US 5021456、US 5059714、US 5120764、US 5182297、US 5252608；及US 2004-0248871中，該等案以引用之方式併入本文中。
例示性抗纖維化劑亦包括與離胺醯氧化酶之活性位點之羰基反應之一級胺，且更特定言之在與羰基結合之後產生共振穩定化產物之一級胺，諸如以下一級胺：烯丙醇胺(emylenemamine)、肼、苯肼及其衍生物；半卡肼及脲衍生物；胺基腈，諸如BAPN或2-硝基乙胺；不飽和鹵胺或飽和鹵胺，諸如2-溴-乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺及對鹵苄胺；及硒代高半胱胺酸內酯(selenohomocysteine lactone)。
其他抗纖維化劑為滲透或不滲透細胞之銅螯合劑。例示性化合物包括阻斷來源於藉由離胺醯氧化酶進行之離胺醯基及羥離胺醯基殘基之氧化去胺之醛衍生物的間接抑制劑。實例包括硫醇胺(特定言之D-青黴胺)及其類似物，該等類似物諸如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺乙基)二硫基)丁酸、對2-胺基-3-甲基-3-((2-胺乙基)二硫基)丁酸、硫化鈉-4-((對1-二甲基-2-胺基-2-羧乙基)二硫基)丁烷、2-乙醯胺乙基-2-乙醯胺基乙硫醇磺酸鹽及三水合鈉-4-巰基丁烷亞磺酸鹽。免疫治療劑
免疫治療劑之實例包括且不限於適用於治療患者之治療性抗體。治療性抗體之一些實例包括阿巴伏單抗(abagovomab)、ABP-980、阿達木單抗(adecatumumab)、阿夫妥珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗、阿妥莫單抗(altumomab)、阿瑪西單抗(amatuximab)、麻安莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐單抗(bevacizumab)、比伐珠單抗(bivatuzumab)、博納吐單抗(blinatumomab)、本妥昔單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、CC49、西妥昔單抗、西他土珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、昔瓦土單抗(clivatuzumab)、康納木單抗(conatumumab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛圖單抗(dalotuzumab)、達雷木單抗(daratumumab)、地莫單抗(detumomab)、迪奴圖單抗(dinutuximab)、德珠單抗(drozitumab)、杜里土單抗(duligotumab)、杜西吉土單抗(dusigitumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾米貝珠單抗(emibetuzumab)、恩斯土昔單抗(ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、伐吐珠單抗(farletuzumab)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、加尼圖單抗(ganitumab)、吉妥單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴土木單抗(glembatumumab)、異貝莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、英加妥珠單抗(imgatuzumab)、因達西單抗(indatuximab)、伊諾妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(YERVOY®、MDX-010、BMS-734016及MDX-101)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦妥珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬帕木單抗(mapatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、那莫單抗(naptumomab)、納納土單抗(narnatumab)、萊西單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾非單抗(nofetumomab)、OBI-833、奧比珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕蘇多托克斯(pasudotox)、帕特里土單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza®)、里樂木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、索利托單抗(solitomab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、土庫珠單抗(tucotuzumab)、烏妥昔單抗(ublituximab)、維托珠單抗(veltuzumab)、沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)及3F8。利妥昔單抗可用於治療包括邊緣區淋巴瘤、WM、CLL及小淋巴球性淋巴瘤之惰性B細胞癌。在一些實施例中，利妥昔單抗與化學療法劑之組合尤其有效。
例示性治療性抗體可進一步用諸如銦-111、釔-90 (90Y-昔瓦土單抗(90Y-clivatuzumab))或碘-131之放射性同位素顆粒標記或與其組合。癌症基因療法及細胞療法
癌症基因療法及細胞療法包括用以置換經突變或經更改之基因之癌細胞中之正常基因插入；用於使經突變之基因沉默之基因修飾；用於直接殺滅癌細胞之基因方法；包括設計成置換患者自身免疫系統之大部分以增強對癌細胞之免疫反應或活化患者自身免疫系統(T細胞或自然殺手細胞)以殺滅癌細胞或尋找且殺滅癌細胞的免疫細胞輸注；及用於修改細胞活性以進一步更改針對癌症之內源性免疫反應性之基因方法。基因編輯劑
基因組編輯系統之實例包括CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、歸巢核酸內切酶系統及巨核酸酶系統。CAR-T 細胞療法及 TCR-T 細胞療法
CAR-T細胞療法包括經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)之免疫效應細胞群，其中CAR包含腫瘤抗原結合域。免疫效應細胞為T細胞或NK細胞。TCR-T細胞療法包括經工程改造以靶向存在於腫瘤細胞表面上之腫瘤源性肽之TCR-T細胞。細胞可為自體的或同種異體的。
在一些實施例中，CAR包含抗原結合域、跨膜域及胞內信號傳導域。
在一些實施例中，胞內域包含一級信號傳導域、共刺激域或一級信號傳導域及共刺激域兩者。
在一些實施例中，一級信號傳導域包含選自由以下組成之群之一或多種蛋白質之功能信號傳導域：CD3 ζ、CD3 γ、CD3 δ、CD3 ε、共同FcR γ (FCERIG)、FcR β (Fc ε Rlb)、CD79a、CD79b、FcγRIIa、DAP10及DAP12。
在一些實施例中，共刺激域包含選自由以下組成之群之一或多種蛋白質之功能域：CD27、CD28、4-1BB (CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、淋巴球功能相關抗原-1 (LFA-1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、與CD83特異性結合之配位體、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRF1)、CD160、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD 1 ld、ITGAE、CD103、ITGAL、CD 1 la、LFA-1、ITGAM、CD1 lb、ITGAX、CD1 lc、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244、2B4)、CD84、CD96 (塔克替勒(Tactile))、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、CD69、SLAMF6 (NTB-A、Ly108)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46及NKG2D。
在一些實施例中，跨膜域包含選自由以下組成之群之蛋白質之跨膜域：T細胞受體之α鏈、β鏈或ζ鏈、CD28、CD3 ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA-1 (CD1 la、CD18)、ICOS (CD278)、4-1BB (CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRF1)、CD160、CD19、IL2R β、IL2R γ、IL7R u、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1 ld、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1 la、LFA-1、ITGAM、CD1 lb、ITGAX、CD1 lc、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA-1、ITGB7、TNFR2、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244、2B4)、CD84、CD96 (塔克替勒)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、SLAMF6 (NTB-A、Ly108)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D及NKG2C。
在一些實施例中，抗原結合域結合腫瘤抗原。
在一些實施例中，腫瘤抗原係選自由以下組成之群：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1 (亦稱為CD2子集1、CRACC、SLAMF7、CD319及19A24)；類C型凝集素分子-1 (CLL-1或CLECLI)；CD33；表皮生長因子受體變異體III (EGFRvlll)；神經節苷脂G2 (GD2)；神經節苷脂GD3 (aNeuSAc(2-8)aNeuSAc(2-3)bDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；TNF受體家族成員B細胞成熟抗原(BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GaINAcu-Ser/Thr))；前列腺特異性膜抗原(PSMA)；類受體酪胺酸激酶孤兒受體1 (RORI)；類Fms酪胺酸激酶3 (FLT3)；腫瘤相關醣蛋白72 (TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮細胞黏附分子(EPCAM)；B7H3 (CD276)；KIT (CD117)；介白素-13受體亞單元α-2 (IL-13Ra2或CD213A2)；間皮素；介白素11受體α (IL-11Ra)；前列腺幹細胞抗原(PSCA)；蛋白酶絲胺酸21 (睾蛋白或PRSS21)；血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)；路易斯(Lewis，Y)抗原；CD24；血小板源生長因子受體β (PDGFR-β)；階段特異性胚抗原-4 (SSEA-4)；CD20；類δ 3 (DLL3)；葉酸受體α；受體酪胺酸-蛋白激酶、ERBB2 (Her2/neu)；細胞表面相關黏蛋白1 (MUC1)；表皮生長因子受體(EGFR)；神經細胞黏附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸磷酸酶(PAP)；經突變之延長因子2 (ELF2M)；蝶素B2；纖維母細胞活化蛋白α (FAP)；類胰島素生長因子1受體(IGF-I受體)、碳酸酐酶IX (CAIX)；蛋白酶體(前體、巨蛋白因子)亞單元，β型，9 (LMP2)；醣蛋白100 (gp100)；由斷裂點群集區(BCR)及阿貝爾森鼠白血病病毒致癌基因同源物1 (Abl) (bcr-abl)組成之致癌基因融合蛋白；酪胺酸酶；蝶素A型受體2 (EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸基路易斯黏附分子(sLe)；神經節苷脂GM3 (aNeuSAc(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer)；轉麩醯胺酸酶5 (TGS5)；高分子量黑素瘤相關抗原(HMWMAA)；o-乙醯基-GD2神經節苷脂(OAcGD2)；葉酸受體β；腫瘤內皮標記物1 (TEM1/CD248)；腫瘤內皮標記物7相關(TEM7R)；前列腺六跨膜上皮抗原I (STEAP1)；密連蛋白6 (CLDN6)；促甲狀腺激素受體(TSHR)；G蛋白偶合受體C類第5組、成員D (GPRCSD)；X染色體開放閱讀框架61 (CXORF61)；CD97；CD179a；退行性變化淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盤特異性1 (PLAC1)；globoH糖基神經醯胺之六醣部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿溶蛋白2 (UPK2)；A型肝炎病毒細胞受體1 (HAVCR1)；腎上腺素受體β 3 (ADRB3)；泛連接蛋白3 (PANX3)；G蛋白偶合受體20 (GPR20)；淋巴球抗原6複合物、基因座K 9 (LY6K)；嗅覺受體51E2 (ORS IE2)；TCR γ替代閱讀框架蛋白(TARP)；威爾姆斯腫瘤蛋白(Wilms tumor protein，WT1)；癌/睾丸抗原1 (NY-ESO-1)；癌/睾丸抗原2 (LAGE-la)；黑素瘤相關抗原1 (MAGE-A1)；位於染色體12p上之ETS易位變異基因6 (ETV6-AML)；精子蛋白17 (SPA17)；X抗原家族、成員1A (XAGE1)；血管生成素結合細胞表面受體2 (Tie 2)；黑素瘤癌睾丸抗原-1 (MADCT-1)；黑素瘤癌睾丸抗原-2 (MAD-CT-2)；Fos相關抗原1；腫瘤蛋白p53、(p53)；p53突變體；前列腺蛋白；存活素；端粒酶；前列腺癌腫瘤抗原-1 (PCTA-1或半乳糖凝集素8)、T細胞識別之黑素瘤抗原1 (MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突變體；人類端粒酶逆轉錄酶(hTERT)；肉瘤易位斷裂點；細胞凋亡黑素瘤抑制劑(ML-IAP)；ERG (跨膜蛋白酶絲胺酸2 (TMPRSS2) ETS融合基因)；N-乙醯基葡糖胺基-轉移酶V (NA17)；配對盒蛋白Pax-3 (PAX3)；雄激素受體；週期蛋白B1；v-myc禽類髓細胞組織增生病毒致癌基因神經母細胞瘤源性同源物(MYCN)；Ras同源物家族成員C (RhoC)；酪胺酸酶相關蛋白2 (TRP-2)；細胞色素P450 1B1 (CYP IBI)；類CCCTC結合因子(鋅指蛋白) (BORIS或經壓印位點調節因子兄弟)、T細胞識別之鱗狀細胞癌抗原3 (SART3)；配對盒蛋白Pax-5 (PAX5)；前頂體素結合蛋白sp32 (OY-TES I)；淋巴球特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)；激酶錨定蛋白4 (AKAP-4)；滑液肉瘤、X斷裂點2 (SSX2)；晚期糖化最終產物受體(RAGE-I)；普遍存在腎臟1 (RUI)；普遍存在腎臟2 (RU2)；豆莢蛋白；人類乳突狀瘤病毒E6 (HPV E6)；人類乳突狀瘤病毒E7 (HPV E7)；腸羧酯酶；經突變之熱休克蛋白70-2 (mut hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；類白血球相關免疫球蛋白受體1 (LAIRI)；IgA受體之Fc片段(FCAR或CD89)；類白血球免疫球蛋白受體亞族A成員2 (LILRA2)；類CD300分子家族成員f (CD300LF)；C型凝集素域家族12成員A (CLEC12A)；骨髓基質細胞抗原2 (BST2)；含類EGF分子之類黏蛋白之類激素受體2 (EMR2)；淋巴球抗原75 (LY75)；磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3 (GPC3)；類Fc受體5 (FCRL5)；及類免疫球蛋白λ多肽1 (IGLL1)。
在一些實施例中，腫瘤抗原係選自CD150、5T4、ActRIIA、B7、BMCA、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纖維結合蛋白、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、GD2、GD3、HER1-HER2組合、HER2-HER3組合、HERV-K、HIV-1包膜醣蛋白gp120、HIV-1包膜醣蛋白gp41、HLA-DR、HM1.24、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1-細胞黏附分子、路易斯Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配位體、NKG2D配位體、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-Rl (DR4)、TRAIL-R2 (DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-I、G蛋白偶合受體、α胎蛋白(AFP)、血管生成因子、外源性同源結合分子(ExoCBM)、致癌基因產物、抗葉酸受體、c-Met、癌胚抗原(CEA)、週期蛋白(D 1)、蝶素B2、上皮腫瘤抗原、雌激素受體、胎兒乙醯膽鹼e受體、葉酸結合蛋白、gp100、B型肝炎表面抗原、κ鏈、κ輕鏈、kdr、λ鏈、活素(livin)、黑素瘤相關抗原、間皮素、小鼠雙微2同源物(MDM2)、黏蛋白16 (MUC16)、經突變之p53、經突變之ras、壞死抗原、致癌胎兒抗原、ROR2、孕酮受體、前列腺特異性抗原、tEGFR、肌腱蛋白、P2-微球蛋白及類Fc受體5 (FcRL5)。
細胞療法之非限制性實例包括艾普塞爾-L (Algenpantucel-L)、西普塞爾-T (Sipuleucel-T)、(BPX-501)瑞沃賽爾(rivogenlecleucel) US9089520、WO2016100236、AU-105、ACTR-087、經活化之同種異體自然殺手細胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血幹細胞、伊米塞爾-T (Imilecleucel-T)、巴塔賽爾-T (baltaleucel-T)、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、ProHema、經FT-1050治療之骨髓幹細胞療法、CD4CARNK-92細胞、CryoStim、AlloStim、慢病毒轉導之huCART-內消旋細胞、CART-22細胞、EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T細胞、自體4H11-28z/fIL-12/EFGRt T細胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502、CMD-601、CMD-602及CSG-005。
在一些實施例中，靶向腫瘤之抗原包括：α-胎蛋白，諸如ET-1402及AFP-TCR；炭疽毒素受體1，諸如抗TEM8 CAR T細胞療法；B細胞成熟抗原(BCMA)，諸如bb-2121、UCART-BCMA、ET-140、KITE-585、MCM-998、LCAR-B38M、CART-BCMA、SEA-BCMA、BB212、UCART-BCMA、ET-140、P-BCMA-101及AUTO-2 (APRIL-CAR)；抗CLL-1抗體，諸如KITE-796；B7同源物6，諸如CAR-NKp30及CAR-B7H6；B淋巴球抗原CD19，諸如TBI-1501、CTL-119 huCART-19 T細胞、JCAR-015 US7446190、JCAR-014、JCAR-017、(WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel) (KTE-C19)、US7741465、US6319494、UCART-19、EBV-CTL、T替沙塞爾-T (T tisagenlecleucel-T) (CTL019)、WO2012079000、WO2017049166、表現CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt之T細胞、CD19/4-1BBL鎧裝CAR T細胞療法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζ T細胞、PCAR-019、MatchCART、DSCAR-01及IM19 CAR-T；B淋巴球抗原CD20，諸如ATTCK-20；B淋巴球細胞黏附，諸如UCART-22及JCAR-018 (WO2016090190)；NY-ESO-1，諸如GSK-3377794及TBI-1301；碳酸酐酶，諸如DC-Ad-GMCAIX；卡斯蛋白酶9自殺基因，諸如CaspaCIDe DLI及BPX-501；CCR5，諸如SB-728；CDw123，諸如MB-102及UCART-123；CD20m，諸如CBM-C20.1；CD4，諸如ICG-122；CD30，諸如CART30 (CBM-C30.1)；CD33，諸如CIK-CAR.CD33；CD38，諸如T-007及UCART-38；CD40配位體，諸如BPX-201；CEACAM蛋白4調節劑，諸如MG7-CART；密連蛋白6，諸如CSG-002；靶向EBV，諸如CMD-003；EGFR，諸如自體4H11-28z/fIL-12/EFGRt T細胞；核酸內切酶，諸如PGN-514及PGN-201；艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)特異性T淋巴球，諸如TT-10；Erbb2，諸如CST-102及CIDeCAR；神經節苷脂(GD2)，諸如4SCAR-GD2；麩胺酸羧肽酶II，諸如CIK-CAR.PSMA、CART-PSMA-TGFßRDN及P-PSMA-101；磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3 (GPC3)，諸如TT-16及GLYCAR；血紅素，諸如PGN-236；肝細胞生長因子受體，諸如抗cMet RNA CAR T；人類乳突狀瘤病毒E7蛋白，諸如KITE-439；免疫球蛋白γ Fc受體III，諸如ACTR087；IL-12，諸如DC-RTS-IL-12；IL-12促效劑/黏蛋白16，諸如JCAR-020；IL-13 α 2，諸如MB-101；IL-2，諸如CST-101；K-Ras GTP酶，諸如抗KRAS G12V mTCR細胞療法；神經細胞黏附分子L1 L1CAM (CD171)，諸如JCAR-023；潛伏膜蛋白1/潛伏膜蛋白2，諸如經Ad5f35-LMPd1-2轉導之自體樹突狀細胞；黑素瘤相關抗原10，諸如MAGE-A10C796T及MAGE-A10 TCR；黑素瘤相關抗原3/黑素瘤相關抗原6 (MAGE A3/A6)，諸如KITE-718；間皮素，諸如CSG-MESO及TC-210；NKG2D，諸如NKR-2；Ntrkr1酪胺酸激酶受體，諸如JCAR-024；T細胞受體，諸如BPX-701及IMCgp100；T淋巴球，諸如TT-12；腫瘤浸潤性淋巴球，諸如LN-144及LN-145；及威爾姆斯腫瘤蛋白，諸如JTCR-016、WT1-CTL。淋巴瘤或白血病組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療淋巴瘤或白血病。此等藥劑包括阿地白介素、阿昔迪布、三水合阿米福汀(amifostine trihydrate)、胺基喜樹鹼、抗新普拉通A10 (antineoplaston A10)、抗新普拉通AS2-1 (antineoplaston AS2-1)、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、β阿立辛(beta alethine)、BMS-345541、硼替佐米(bortezomib) (VELCADE® )、硼替佐米(VELCADE® ，PS-341)、苔蘚蟲素1、布舒凡、坎帕斯-1H (campath-1H)、卡鉑、卡非佐米(Kyprolis®)、卡莫司汀、乙酸卡泊芬淨(caspofungin acetate)、CC-5103、苯丁酸氮芥、CHOP (環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及普賴蘇)、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱(clofarabine)、薑黃素、CVP (環磷醯胺、長春新鹼及普賴蘇)、環磷醯胺、環孢靈、阿糖胞苷、地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)、地塞米松、多烯紫杉醇、尾海兔素10、小紅莓、鹽酸小紅莓、DT-PACE (地塞米松、沙立度胺、順鉑、小紅莓、環磷醯胺及依託泊苷)、恩紮妥林(enzastaurin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、依託泊苷、依維莫司(everolimus) (RAD001)、FCM (氟達拉濱、環磷醯胺及米托蒽醌)、FCR (氟達拉濱、環磷醯胺及利妥昔單抗)、非瑞替尼(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、夫拉平度、氟達拉濱、FR (氟達拉濱及利妥昔單抗)、格爾德黴素(geldanamycin) (17-AAG)、高CVAD (高分次環磷醯胺、長春新鹼、小紅莓、地塞米松、甲胺喋呤及阿糖胞苷)、ICE (異環磷醯胺、卡鉑及依託泊苷)、異環磷醯胺、鹽酸伊立替康、干擾素α-2b、伊沙匹隆(ixabepilone)、來那度胺(REVLIMID® ，CC-5013)、經淋巴激素活化之殺手細胞、MCP (米托蒽醌、苯丁酸氮芥及普賴蘇穠)、美法侖、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、黴酚酸嗎啉乙酯、奈拉濱(nelarabine)、奧巴克拉(obatoclax) (GX15-070)、奧利默森(oblimersen)、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am (WNIG、Omrix)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕博昔布(PD0332991)、派非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化脂質體鹽酸小紅莓、派瑞弗辛(perifosin)、普賴蘇穠、普賴蘇、重組flt3配位體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素-11、重組介白素-12、利妥昔單抗、R-CHOP (利妥昔單抗及CHOP)、R-CVP (利妥昔單抗及CVP)、R-FCM (利妥昔單抗及FCM)、R-ICE (利妥昔單抗及ICE)及R-MCP (利妥昔單抗及MCP)、R-羅斯維汀 (R-roscovitine) (塞利希布(seliciclib)、CYC202)、沙格司亭(sargramostim)、檸檬酸西地那非(sildenafil citrate)、辛伐他汀(simvastatin)、西羅莫司(sirolimus)、苯乙烯碸、他克莫司(tacrolimus)、坦螺旋黴素(tanespimycin)、替西羅莫司(temsirolimus) (CCl-779)、沙立度胺、治療性同種異體淋巴球、噻替派、替吡法尼(tipifarnib)、長春新鹼、硫酸長春新鹼、二酒石酸長春瑞濱、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸或辛二醯基化物、苯胺及氧肟酸)、維羅非尼(vemurafenib) (Zelboraf®)及維納妥拉(venetoclax) (ABT-199)。
一種改良方法為放射免疫療法，其中單株抗體與諸如銦-111、釔-90及碘-131之放射性同位素顆粒組合。組合療法之實例包括但不限於碘-131托西莫單抗(BEXXAR® )、釔-90異貝莫單抗泰澤坦(ibritumomab tiuxetan) (ZEVALIN® )以及BEXXAR® 及CHOP。
上文所提及之療法可補充有幹細胞移植或治療或與其組合。治療性程序包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、幹細胞輸注、在幹細胞支持下之骨髓剝蝕、經活體外治療之周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博萊黴素、習知手術、輻射療法及非清髓性同種異體造血幹細胞移植。非霍奇金氏淋巴瘤 ( Non - Hodgkin ' s Lymphomas ) 組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，尤其B細胞起源之非霍奇金氏淋巴瘤，該等額外治療劑包括單株抗體、標準化學療法方法(例如CHOP、CVP、FCM、MCP及其類似方法)、放射免疫療法及其組合，尤其抗體療法與化學療法之集成。
用於治療NHL/B細胞癌之未結合單株抗體之實例包括利妥昔單抗、阿侖單抗、人類或人類化抗CD20抗體、盧米西單抗(lumiliximab)、抗TNF相關之誘導細胞凋亡之配位體(抗TRAIL)、貝伐單抗、加利昔單抗、依帕珠單抗、SGN-40及抗CD74。
用於治療NHL/B細胞癌之實驗抗體藥劑之實例包括：奧伐木單抗、ha20、PRO131921、阿侖單抗、加利昔單抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠單抗、盧米西單抗、阿泊珠單抗、米拉珠單抗及貝伐單抗。
用於NHL/B細胞癌之標準化學療法方案之實例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP、R-FCM、R-CVP及R-MCP。
用於NHL/B細胞癌之放射免疫療法之實例包括釔-90異貝莫單抗泰澤坦(ZEVALIN® )及碘-131托西莫單抗(BEXXAR® )。套細胞淋巴瘤組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療套細胞淋巴瘤(MCL)，該等額外治療劑包括諸如CHOP、高CVAD及FCM之組合化學療法。此等方案亦可補充有單株抗體利妥昔單抗以形成組合療法R-CHOP、高CVAD-R及R-FCM。上文所提及之療法中之任一者可與幹細胞移植或ICE組合以便治療MCL。
適用於治療MCL之治療劑之其他實例包括： - 免疫療法，諸如單株抗體(如利妥昔單抗)及癌症疫苗(諸如GTOP-99)，其係基於個別患者之腫瘤之基因組成； - 放射免疫療法，其中單株抗體與諸如碘-131托西莫單抗(BEXXAR® )、釔-90異貝莫單抗泰澤坦(ZEVALIN® )及與用CHOP進行之治療依序之BEXXAR® 之放射性同位素顆粒組合； - 與高劑量化學療法、投與諸如硼替佐米(VELCADE® 或PS-341)之蛋白酶體抑制劑或投與諸如沙立度胺(尤其與利妥昔單抗組合)之抗血管生成劑偶合之自體幹細胞移植； - 與其他化學治療劑組合之引起Bcl-2蛋白降解且提高對化學療法之癌細胞敏感性之藥物(諸如奧利默森)； - mTOR抑制劑，其可引起細胞生長抑制及甚至細胞死亡。非限制性實例為西羅莫司、替西羅莫司(TORISEL® ，CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309 (必米昔布(bimiralisib))、沃塔昔布(voxtalisib)、GSK-2126458以及替西羅莫司與RITUXAN® 、VELCADE® 或其他化學治療劑之組合。 - 其他藥劑，諸如夫拉平度、帕博昔布(PD0332991)、R-羅斯維汀(塞利希布，CYC202)、苯乙烯碸、奧巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受體DR4及DR5抗體、替西羅莫司(TORISEL® ，CCl-779)、依維莫司(RAD001)、BMS-345541、薑黃素、SAHA、沙立度胺、來那度胺(REVLIMID® ，CC-5013)及格爾德黴素(17-AAG)。瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症 (Waldenstrom ' s Macroglobulinemia) 組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)，該等額外治療劑包括阿地白介素、阿侖單抗、阿昔迪布、三水合阿米福汀、胺基喜樹鹼、抗新普拉通A10、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、自體人類腫瘤源性HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、β阿立辛、硼替佐米(VELCADE® )、苔蘚蟲素1、白消安、坎帕斯-1H、卡鉑、卡莫司汀、乙酸卡泊芬淨、CC-5103、順鉑、氯法拉濱、環磷醯胺、環孢靈、阿糖胞苷、地尼介白素迪夫托斯、地塞米松、多烯紫杉醇、尾海兔素10、鹽酸小紅莓、DT-PACE、恩紮妥林、阿法依泊汀、依帕珠單抗(hLL2-抗CD22人類化抗體)、依託泊苷、依維莫司、非瑞替尼、非格司亭、氟達拉濱、異環磷醯胺、銦-111單株抗體MN-14、碘-131托西莫單抗、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆、經淋巴激素活化之殺手細胞、美法侖、美司鈉、甲胺喋呤、鹽酸米托蒽醌、單株抗體CD19 (諸如替沙塞爾-T、CART-19、CTL-019)、單株抗體CD20、莫特沙芬釓、黴酚酸嗎啉乙酯、奈拉濱、奧利默森、乙酸奧曲肽、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、派非格司亭、聚乙二醇化脂質體鹽酸小紅莓、噴司他汀、哌立福新、普賴蘇、重組flt3配位體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素-11、重組介白素-12、利妥昔單抗、沙格司亭、檸檬酸西地那非(VIAGRA® )、辛伐他汀、西羅莫司、他克莫司、坦螺旋黴素、沙立度胺、治療性同種異體淋巴球、噻替派、替吡法尼、托西莫單抗、維托珠單抗、硫酸長春新鹼、二酒石酸長春瑞濱、伏立諾他、WT1 126-134肽疫苗、WT-1類似物肽疫苗、釔-90異貝莫單抗泰澤坦、釔-90人類化依帕珠單抗及其任何組合。
用於治療WM之治療性程序之其他實例包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、幹細胞輸注、在幹細胞支持下之骨髓剝蝕、經活體外治療之周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博萊黴素、習知手術、輻射療法及非清髓性同種異體造血幹細胞移植。瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，該等額外治療劑包括環磷醯胺、小紅莓、長春花新鹼、普賴蘇、抗CD20單株抗體、依託泊苷、博萊黴素、關於WM所列出之許多藥劑及其任何組合(諸如ICE及R-ICE)。慢性淋巴球性白血病組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療慢性淋巴球性白血病(CLL)，該等額外治療劑包括苯丁酸氮芥、環磷醯胺、氟達拉濱、噴司他汀、克拉屈濱、小紅莓、長春花新鹼、普賴蘇、普賴蘇穠、阿侖單抗、關於WM所列出之許多藥劑以及包括以下常用組合方案之組合化學療法及化學免疫療法：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR及FR。骨髓纖維化組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適合於治療骨髓纖維化，該等額外治療劑包括刺蝟抑制劑、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑及酪胺酸激酶抑制劑。刺蝟抑制劑之非限制性實例為薩瑞德吉及維莫德吉。
HDAC抑制劑之實例包括但不限於普拉諾他及帕比諾他。
酪胺酸激酶抑制劑之非限制性實例包括來他替尼、伯舒替尼、伊馬替尼、吉列替尼、拉多替尼及卡博替尼。過度增生性疾病組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療過度增生性疾病，該等額外治療劑包括吉西他濱、白蛋白結合型太平洋紫杉醇及吉西他濱/白蛋白結合型太平洋紫杉醇與JAK抑制劑及/或PI3Kδ抑制劑。膀胱癌組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療膀胱癌，該等額外治療劑包括阿特珠單抗、卡鉑、順鉑、多烯紫杉醇、小紅莓、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他濱、伊多米德(idosfamide)、干擾素α-2b、甲胺喋呤、絲裂黴素、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇、培美曲塞、噻替派、長春花鹼及其任何組合。乳癌組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適合於治療乳癌，該等額外治療劑包括白蛋白結合型太平洋紫杉醇、阿那曲唑、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多烯紫杉醇、小紅莓、表阿黴素、依維莫司、依西美坦、氟尿嘧啶、氟維司群、吉西他濱、伊沙匹隆、拉帕替尼、來曲唑、甲胺喋呤、米托蒽醌、太平洋紫杉醇、聚乙二醇化脂質體小紅莓、帕妥珠單抗、他莫昔芬、托瑞米芬、曲妥珠單抗、長春瑞濱及其任何組合。三陰性乳癌組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療三陰性乳癌，該等額外治療劑包括環磷醯胺、多烯紫杉醇、小紅莓、表阿黴素、氟尿嘧啶、太平洋紫杉醇及其組合。結直腸癌組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療大腸直腸癌，該等額外治療劑包括貝伐單抗、卡培他濱、西妥昔單抗、氟尿嘧啶、伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑、帕尼單抗、阿柏西普(ziv-aflibercept)及其任何組合。去勢抵抗性前列腺癌組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適合於治療去勢抵抗性前列腺癌，該等額外治療劑包括阿比特龍、卡巴他賽、多烯紫杉醇、恩雜魯胺、普賴蘇、西普塞爾-T及其任何組合。食道及食道胃接合處癌症組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療食道及食道胃接合處癌症，該等額外治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多烯紫杉醇、表阿黴素、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗及其任何組合。胃癌組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療胃癌，該等額外治療劑包括卡培他濱、卡鉑、順鉑、多烯紫杉醇、表阿黴素、氟嘧啶、氟尿嘧啶、伊立替康、甲醯四氫葉酸、絲裂黴素、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、雷莫蘆單抗、曲妥珠單抗及其任何組合。頭頸癌組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適合於治療頭頸癌，該等額外治療劑包括阿法替尼、博萊黴素、卡培他濱、卡鉑、西妥昔單抗、順鉑、多烯紫杉醇、氟尿嘧啶、吉西他濱、羥基脲、甲胺喋呤、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、長春瑞濱及其任何組合。肝膽癌組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適合於治療肝膽癌，該等額外治療劑包括卡培他濱、順鉑、氟嘧啶、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、奧沙利鉑、索拉非尼及其任何組合。肝細胞癌組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適合於治療肝細胞癌，該等額外治療劑包括卡培他濱、小紅莓、吉西他濱、索拉非尼及其任何組合。非小細胞肺癌組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)，該等額外治療劑包括阿法替尼、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、艾樂替尼、貝伐單抗、貝伐單抗、卡博替尼、卡鉑、順鉑、克卓替尼(crizotinib)、達拉非尼、多烯紫杉醇、埃羅替尼、依託泊苷、吉西他濱、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、培美曲塞、雷莫蘆單抗、曲美替尼、曲妥珠單抗、凡德他尼、維羅非尼、長春花鹼、長春瑞濱及其任何組合。小細胞肺癌組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療小細胞肺癌(SCLC)，該等額外治療劑包括苯達莫司汀(bendamustime)、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多烯紫杉醇、小紅莓、依託泊苷、吉西他濱、伊匹單抗、伊立替康、納武單抗、太平洋紫杉醇、替莫唑胺、拓朴替康、長春花新鹼、長春瑞濱及其任何組合。黑素瘤組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療黑素瘤，該等額外治療劑包括白蛋白結合型太平洋紫杉醇、卡鉑、順鉑、克比替尼(cobiemtinib)、達拉非尼、達拉巴嗪、IL-2、伊馬替尼、干擾素α-2b、伊匹單抗、亞硝基脲、納武單抗、太平洋紫杉醇、派姆單抗、皮利木單抗(pilimumab)、替莫唑胺、曲美替尼、維羅非尼、長春花鹼及其任何組合。卵巢癌組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療卵巢癌，該等額外治療劑包括5-氟尿嘧啶、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、貝伐單抗、卡培他濱、卡鉑、順鉑、環磷醯胺、多烯紫杉醇、小紅莓、依託泊苷、依西美坦、吉西他濱、異環磷醯胺、伊立替康、來曲唑、乙酸亮丙立德、脂質體小紅莓、乙酸甲地孕酮、美法侖、奧拉帕尼、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕佐泮尼(Pazopanib)、培美曲塞、他莫昔芬、拓朴替康、長春瑞濱及其任何組合。胰臟癌組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療胰臟癌，該等額外治療劑包括5-氟尿嘧啶、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、卡培他濱、順鉑、多烯紫杉醇、埃羅替尼、氟嘧啶、吉西他濱、伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇及其任何組合。腎細胞癌組合療法
在一些實施例中，額外治療劑適用於治療腎細胞癌，該等額外治療劑包括阿西替尼、貝伐單抗、卡博替尼、埃羅替尼、依維莫司、樂瓦替尼(levantinib)、納武單抗、帕佐泮尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫司及其任何組合。VII. 化合物製備
本發明之一些實施例係關於適用於製備本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法及中間物。
本文所描述之化合物可藉由此項技術中已知之手段中之任一種來純化，該等手段包括諸如高效液相層析法(HPLC)、製備型薄層層析法、急驟管柱層析法及離子交換層析法之層析手段。可使用包括正相及逆相之任何合適固定相以及離子樹脂。所揭示之化合物最通常經由矽膠及/或氧化鋁層析法來純化。
在用於製備本文所提供之化合物之方法中之任一種期間，可能需要及/或期望保護所關注分子中之任一者上之敏感性或反應性基團。此可藉助於如諸如T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第4版, Wiley, New York 2006之標準著作中所描述之習知保護基團來達成。保護基團可在適宜後續階段使用此項技術中已知之方法來移除。
適用於實施例之方法中之例示性化學實體現將藉由參考說明性合成流程關於本文中之其通用製備及後續具體實例來描述。業內人士應認識到，為獲得本文中之各種化合物，可適當地選定起始材料以使得適當時在具有或不具有保護之情況下經由反應流程攜帶最終所需取代基，得到所需產物。可替代地，可能需要或期望採用可經由反應流程攜帶且適當時經所需取代基置換之合適基團代替最終所需取代基。此外，熟習此項技術者應認識到，以下流程中所示之轉換可按與特定側基之官能性相容之任何次序來執行。通用流程中所描繪之反應中之各者較佳在約0℃至所用有機溶劑之回流溫度之溫度下運行。
本發明之方法一般提供特定對映異構體或非對映異構體作為所需產物，但對映異構體或非對映異構體之立體化學在所有情況下均未得到確定。當未確定對映異構體或非對映異構體中特定立體中心之立體化學時，在不在彼特定立體中心處顯示任何立體化學之情況下繪製化合物，即使該化合物可為實質上對映異構性純或非對映異構性純亦如此。
本發明之化合物之代表性合成描述於以下流程及後續特定實例中。縮寫及頭字語清單 縮寫                                含義 ℃                                    攝氏溫度 Ac                                   乙醯基 ACN或MeCN                    乙腈 AcOH                              乙酸 aq.                                  水溶液 Ar                                   氬 ATP                                 三磷酸腺苷 Boc                                 第三丁氧基羰基 br                                    寬峰 CH2 Cl2 二氯甲烷 CH(OCH3 )3 原甲酸三甲酯 c-Pr或c-丙基                     環丙基 d                                     雙峰或氘代 DCE                                二氯乙烯 DCM或CH2 Cl2 二氯甲烷 dd                                   雙重雙峰 DIEA或DIPEA                  二異丙基乙胺 DMAc或DMA                   二甲基乙醯胺 DMF                                二甲基甲醯胺 DMSO                             二甲亞碸 DME                                二甲氧乙烷 dt                                    雙重三重峰 eq                                   當量 ES/MS                             電噴質譜法 Et                                    乙基 EA或EtOAc                      乙酸乙酯 g                                     公克 HATU                              1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b ]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯 HCOOH                           甲酸 Hex                                 己烷 HPLC                              高壓液相層析法 hr或h或hrs                       小時 Hz                                   赫 IPA                                 異丙醇 i-Pr                                 異丙基 J                                     耦合常數(MHz) K2 CO3 碳酸鉀 Kg或kg                            公斤 L                                     公升 LCMS或LC-MS                 液相層析法-質譜法 M                                    莫耳 m                                    多重峰 M+                                  質量峰 M+H+                              質量峰加氫 Me                                  甲基 MeOH                              甲醇 mg                                  毫克 MHz                                百萬赫 ml或mL                            毫升 mM                                 毫莫耳 mmol                               毫莫耳 mol                                 莫耳 MS                                  質譜法 Ms                                   甲磺醯基 N                                    正 NaH                                氫化鈉 n-Bu或Bu                         丁基 NH4 Cl                              氯化銨 NMR                               核磁共振 NMP                                N-甲基吡咯啶酮 Pd-C/ Pd/C                       鈀/碳 Pd2 (dba)3 參(二亞苄基丙酮)二鈀 PE                                   石油醚 Ph                                   苯基 q                                     四重峰 RP                                   逆相 RT或rt                             室溫 s                                     單峰 sat.或satd.                        飽和的 sec-Bu                             第二丁基 t                                      三重峰 T3P                                 丙膦酸酐溶液 TEA                                三乙胺 t-Bu或tert-Bu或t-丁基        第三丁基 TFA                                 三氟乙酸 THF                                四氫呋喃 TR-FRET                         時間解析螢光能量轉移 δ                                     化學位移(ppm) μL或μl                             微升 μM                                  微莫耳通用合成流程
通用反應流程I、II、III、IV及V係作為本發明之另外實施例來提供，且說明用於製備本發明之某些化合物且可用於製備本發明之額外化合物之通用方法。式(1)至(20)之變數(例如R1 、R2 、R3 、R4 )中之各者係如本文所定義。
本發明之化合物可使用本文所揭示之方法及鑒於本文揭示內容及此項技術中熟知之方法而為熟習此項技術者顯而易見之其常規修改來加以製備。除本文中之教示內容之外，亦可使用習知且熟知之合成方法。本文所描述之典型化合物之合成可如以下實例中所描述來實現。若可獲得，則試劑可例如自Sigma Aldrich或其他化學供應商商購。一般而言，本文所描述之化合物在室溫及室壓下通常為穩定且可分離的。
本文所揭示之化合物之典型實施例可使用下文所描述之通用反應流程來合成。鑒於本文中之描述而為熟習此項技術者顯而易見的為，通用流程可藉由用具有類似結構之其他材料取代起始材料以產生相對應地不同之產物來加以更改。描述合成之後，提供可如何改變起始材料來得到對應產物之數個實例。鑒於已限定取代基之所需產物，必需起始材料一般可藉由檢查來確定。起始材料通常自商業來源獲得或使用公開方法來合成。為合成作為本發明中所揭示之實施例之化合物，待合成之化合物之結構之檢查將提供各取代基之標識。鑒於本文中之實例，最終產物之標識一般將使得必需起始材料之標識藉由簡單檢查過程而變得顯而易見。
術語「溶劑」、「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」係指在結合其一起描述之反應條件下具有惰性之溶劑(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、二乙醚、甲醇及其類似物質)。除非相反地說明，否則本發明之反應中所使用之溶劑為惰性有機溶劑，且反應在惰性氣體(較佳地氮氣或氬氣)下進行。反應流程 I
式I化合物可使用與下文所示之反應流程I類似之方法來製備。 反應流程I
Figure 02_image167
步驟1-製備式(3)化合物
可藉由組合化合物(1)與(2)來製造式(3)化合物。化合物(1)及(2)為可商購的或可藉由此項技術中已知之方法來製造。可在諸如THF之合適溶劑中使化合物(1)與(2)混合。在於介於0℃與100℃之間之溫度下攪拌達介於10 min與24 h之間之時間或直至反應完成為止之後，使反應物冷卻至室溫。可藉由過濾或沈澱獲得式(3)化合物。 步驟2-製備式(4)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法氯化式(3)化合物來製備式(4)化合物。可在諸如甲苯之合適溶劑中使式(3)化合物與POCl3 混合。在於介於0℃與100℃之間之溫度下攪拌達介於10 min與24 h之間之時間或直至反應完成為止之後，使反應物冷卻至室溫。隨後，可在減壓下移除溶劑。為萃取式(4)化合物，可添加諸如乙酸乙酯之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可使有機相濃縮以獲得式(4)化合物。可藉由諸如矽膠層析法、研磨、沈澱或結晶之此項技術中已知之任何合適方法來純化式(4)化合物。 步驟3 -製備式(5)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法還原式(4)化合物來製備式(5)化合物。可在諸如THF、MeOH或水之合適溶劑或由THF、MeOH及水組成之溶劑混合物中使式(4)化合物與鋅粉及氯化銨混合。在於介於0℃與100℃之間之溫度下攪拌達介於1 h與24 h之間之時間或直至反應完成為止之後，使反應物冷卻至室溫且經由矽藻土床過濾。為萃取式(5)化合物，可添加諸如乙酸乙酯之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可使有機相濃縮以獲得式(5)化合物。可藉由諸如矽膠層析法、研磨、沈澱或結晶之此項技術中已知之任何合適方法來純化式(5)化合物。 步驟4 -製備式(6)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法環化式(5)化合物來製備式(6)化合物。可使式(5)化合物與原甲酸三甲酯及甲酸混合。在於介於0℃與100℃之間之溫度下攪拌達介於1 h與24 h之間之時間或直至反應完成為止之後，經由蒸餾來移除剩餘溶劑。為萃取式(6)化合物，可添加諸如二氯甲烷之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可使有機相濃縮以獲得式(6)化合物。可藉由諸如矽膠層析法、研磨、沈澱、結晶之此項技術中已知之任何合適方法來純化或用諸如醚(包括但不限於甲基第三丁醚)之有機溶劑來洗滌式(6)化合物。 步驟5 -製備式(7)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法氟化式(6)化合物來製備式(7)化合物。可在諸如DMF之溶劑中使式(6)化合物與氟化銫混合。在於介於室溫與110℃之間之溫度下攪拌達介於1 h與24 h之間之時間或直至反應完成為止之後，藉由添加冰水或藉由將反應混合物添加至冰水中來使反應物冷卻至0℃與室溫之間。為萃取式(7)化合物，可添加諸如乙酸乙酯之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可使有機相濃縮以獲得式(7)化合物。可藉由諸如矽膠層析法、研磨、沈澱或結晶之此項技術中已知之任何合適方法來純化式(7)化合物。 步驟6 -製備式(9)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法組合式(6)與(8)化合物或組合式(7)與(8)化合物來製造式(9)化合物。式(8)化合物為可商購的或可藉由此項技術中已知之方法來製造。可在存在諸如氫化鈉之鹼之情況下在諸如NMP或DMA之合適溶劑中使式(8)化合物與式(6)或(7)化合物混合。在於介於室溫與100℃之間之溫度下攪拌達介於1 h與24 h之間之時間或直至反應完成為止之後，可將反應物添加至水中且用諸如10%檸檬酸之酸處理。可藉由過濾或沈澱獲得式(7)化合物。 步驟7 -製備式(12)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法組合式(10)與(11)化合物來製造式(12)化合物。式(10)及(11)化合物為可商購的或可藉由此項技術中已知之方法來製造。可在存在諸如碳酸鉀之鹼之情況下在諸如DMF之合適溶劑中混合式(10)與(11)化合物。在於介於室溫與50℃之間之溫度下攪拌達介於1 h與24 h之間之時間或直至反應完成為止之後，使反應物冷卻至室溫。為萃取式(12)化合物，可添加諸如乙酸乙酯之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可使有機相濃縮以獲得式(12)化合物。可藉由諸如矽膠層析法、研磨、沈澱或結晶之此項技術中已知之任何合適方法來純化式(12)化合物。 步驟8 -製備式(13)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法還原性胺化式(12)化合物來製備式(13)化合物。可在存在諸如乙酸或路易斯酸(Lewis acid) (諸如氯化鋅)之酸之情況下在諸如二氯乙烷或甲醇之合適溶劑中使式(12)化合物及可商購或藉由此項技術中已知之方法合成之胺與諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之還原劑混合。在於介於0℃與室溫之間之溫度下攪拌達介於1 h與24 h之間之時間或直至反應完成為止之後，可將反應物添加至諸如飽和碳酸氫鈉水溶液之水溶液中。為萃取式(13)化合物，可添加諸如二氯甲烷之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可使有機相濃縮以獲得式(13)化合物。可藉由諸如矽膠層析法、研磨、沈澱或結晶之此項技術中已知之任何合適方法來純化式(13)化合物。 步驟9 -製備式(I)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法組合式(9)化合物與式(13)化合物來製造式(I)化合物。可在存在諸如肆(三苯基膦)鈀之催化劑及諸如碳酸銫、碳酸鈉或磷酸三鉀之鹼之情況下在諸如二甲氧基乙烷與水混合物或DMAc與水混合物之合適溶劑中使式(9)與(13)化合物混合。在於介於50℃與150℃之間之溫度下攪拌達介於1小時與24小時之間之時間之後，使反應物冷卻至室溫。可過濾且在減壓下濃縮式(I)化合物。為萃取式(I)化合物，可添加諸如二氯甲烷之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可使有機相濃縮以獲得式(I)化合物。可藉由諸如矽膠層析法、逆相層析法、研磨、沈澱或結晶之此項技術中已知之任何合適方法來純化式(I)化合物。反應流程 II
可使用與下文所示之反應流程II類似之替代方法來製備式(I)化合物。 反應流程II
Figure 02_image169
步驟1 -製備式(14)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法組合式(6)與(13)化合物來製造式(14)化合物。可在存在諸如肆(三苯基膦)鈀之催化劑及諸如碳酸銫、碳酸鈉或磷酸三鉀之鹼之情況下在諸如二甲氧基乙烷與水混合物或DMAc與水混合物之合適溶劑中使式(6)與(13)化合物混合。在於介於50℃與150℃之間之溫度下攪拌達介於1小時與24小時之間之時間之後，使反應物冷卻至室溫。可過濾且在減壓下濃縮式(14)化合物。為萃取式(14)化合物，可添加諸如二氯甲烷之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可使有機相濃縮以獲得式(14)化合物。可藉由諸如矽膠層析法、逆相層析法、研磨、沈澱或結晶之此項技術中已知之任何合適方法來純化式(14)化合物。 步驟2 -製備式(I)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法組合式(8)與(14)化合物來製造式(I)化合物。可在存在諸如參(二亞苄基丙酮)二鈀之催化劑、諸如4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)之配位體及諸如碳酸銫之鹼之情況下在諸如二噁烷之合適溶劑中使式(8)與(14)化合物混合。在於介於50℃與150℃之間之溫度下攪拌達介於1小時與24小時之間之時間之後，使反應物冷卻至室溫。可過濾且在減壓下濃縮式(I)化合物。為萃取式(I)化合物，可添加諸如二氯甲烷之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可使有機相濃縮以獲得式(I)化合物。可藉由諸如矽膠層析法、逆相層析法、研磨、沈澱或結晶之此項技術中已知之任何合適方法來純化式(I)化合物。反應流程 III
可使用與下文所示之反應流程III類似之替代方法來製備式(I)化合物。 反應流程III
Figure 02_image171
步驟1 -製備式(15)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法胺化式(6)化合物來製造式(15)化合物。可在諸如N-甲基吡咯啶酮之合適溶劑中使式(6)化合物與氫氧化銨溶液混合。在於介於50℃與150℃之間之溫度下攪拌達介於1小時與48小時之間之時間之後，使反應物冷卻至室溫。可將式(15)化合物添加至水中且進一步冷卻至0℃，同時攪拌。可藉由諸如過濾或沈澱之此項技術中已知之任何合適方法來分離式(15)化合物。 步驟2 -製備式(16)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法組合式(13)與(15)化合物來製造式(16)化合物。可在存在諸如肆(三苯基膦)鈀之催化劑及諸如碳酸銫、碳酸鈉或磷酸三鉀之鹼之情況下在諸如二甲氧基乙烷與水混合物、二甲基乙醯胺與水混合物或二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷與水混合物之合適溶劑中使式(13)與(15)化合物混合。在於介於50℃與150℃之間之溫度下攪拌達介於1小時與24小時之間之時間之後，使反應物冷卻至室溫。可過濾且在減壓下濃縮式(16)化合物。為萃取式(16)化合物，可添加諸如二氯甲烷之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可使有機相濃縮以獲得式(16)化合物。可藉由諸如矽膠層析法、逆相層析法、研磨、沈澱或結晶之此項技術中已知之任何合適方法來純化式(16)化合物。 步驟3 -製備式(I)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法組合式(16)與(20)化合物來製造式(I)化合物。可在存在諸如參(二亞苄基丙酮)二鈀之催化劑、諸如4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽之配位體及諸如碳酸銫之鹼之情況下在諸如二噁烷之合適溶劑中使式(16)與(20)化合物混合。在於介於50℃與150℃之間之溫度下攪拌達介於1小時與24小時之間之時間之後，使反應物冷卻至室溫。可過濾且在減壓下濃縮式(I)化合物。為萃取式(I)化合物，可添加諸如二氯甲烷之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可使有機相濃縮以獲得式(I)化合物。可藉由諸如矽膠層析法、逆相層析法、研磨、沈澱或結晶之此項技術中已知之任何合適方法來純化式(I)化合物。反應流程 IV
可使用與下文所示之反應流程IV類似之方法來製備式(I-B)化合物。 反應流程IV
Figure 02_image173
步驟1 -製備式(18)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法移除式(17)化合物之第三丁氧基羰基保護基團來製造式(18)化合物。可在諸如二氯甲烷或二噁烷之合適溶劑中使式(17)化合物與諸如4M鹽酸溶液之酸性溶液混合。在於室溫下攪拌達介於10分鐘與24小時之間之時間之後，在真空中蒸發溶劑。可藉由諸如過濾、研磨或沈澱之此項技術中已知之任何合適方法來分離式(18)化合物。 步驟2 -製備式(I-B)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法還原性胺化或醯胺合成式(18)化合物來製造式(I-B)化合物。可在存在諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之還原劑及諸如乙酸或路易斯酸(諸如氯化鋅)之酸之情況下在諸如二氯乙烷或甲醇之合適溶劑中，或在存在諸如HATU或丙基膦酸酐溶液之偶合劑之情況下在諸如乙腈、二甲基甲醯胺及二氯乙烷之合適溶劑中，使式(18)化合物與可商購或藉由此項技術中已知之方法合成之胺、或可商購或藉由此項技術中已知之方法合成之酸氯化物、或可商購或藉由此項技術中已知之方法合成之羧酸混合。在於介於0℃與100℃之間之溫度下攪拌達介於1 h與24 h之間之時間之後，可將反應物添加至諸如飽和碳酸氫鈉水溶液之水溶液中。為萃取式(I-B)化合物，可添加諸如乙酸乙酯或二氯甲烷之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可使有機相濃縮以獲得式(I-B)化合物。可藉由諸如矽膠層析法、研磨、沈澱或結晶之此項技術中已知之任何合適方法來純化式(I-B)化合物。
可使用與下文所示之反應流程V類似之替代方法來製備式(I)化合物。反應流程 V 反應流程V
Figure 02_image175
步驟1 -製備式(19)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法組合式(9)與(12)化合物來製造式(19)化合物。可在存在諸如肆(三苯基膦)鈀之催化劑及諸如碳酸銫、碳酸鈉或磷酸三鉀之鹼之情況下在諸如二甲氧基乙烷與水混合物、二甲基乙醯胺與水混合物或二甲基甲醯胺、二甲氧基乙烷與水混合物之合適溶劑中使式(9)與(12)化合物混合。在於介於50℃與150℃之間之溫度下攪拌達介於1小時與24小時之間之時間之後，使反應物冷卻至室溫。可過濾且在減壓下濃縮式(19)化合物。為萃取式(19)化合物，可添加諸如二氯甲烷之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可使有機相濃縮以獲得式(19)化合物。可藉由諸如矽膠層析法、逆相層析法、研磨、沈澱或結晶之此項技術中已知之任何合適方法來純化式(19)化合物。 步驟2 -製備式(I)化合物
可藉由經此項技術中已知之方法還原性胺化式(19)化合物來製備式(I)化合物。可在存在諸如乙酸或路易斯酸(諸如氯化鋅)之酸之情況下在諸如二氯乙烷或甲醇之合適溶劑中使式(19)化合物及可商購或藉由此項技術中已知之方法合成之胺與諸如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉之還原劑混合。在於介於0℃與室溫之間之溫度下攪拌達介於1 h與24 h之間之時間或直至反應完成為止之後，可將反應物添加至諸如飽和碳酸氫鈉水溶液之水溶液中。為萃取式(I)化合物，可添加諸如乙酸乙酯及二氯甲烷之有機溶劑，接著用水及鹽水洗滌。可使有機相濃縮以獲得式(I)化合物。可藉由諸如矽膠層析法、研磨、沈澱或結晶之此項技術中已知之任何合適方法來純化式(I)化合物。VIII. 實例
本發明之例示性化學實體提供於後續特定實例中。熟習此項技術者應認識到，為獲得本文中之各種化合物，可適當地選定起始材料以使得適當時在具有或不具有保護之情況下經由反應流程攜帶最終所需取代基以產生所需產物。可替代地，可能需要或期望採用可經由反應流程攜帶且適當時經所需取代基置換之合適基團代替最終所需取代基。此外，熟習此項技術者應認識到，以下流程中所示之轉換可按與特定側基之官能性相容之任何次序來執行。
本文所提供之實例描述本文所揭示之化合物之合成以及用於製備化合物之中間物。應理解，本文所描述之個別步驟可組合。亦應理解，獨立批次之化合物可組合且隨後繼續用於下一合成步驟中。
在以下實例描述中，描述特定實施例。足夠詳細地描述此等實施例以使熟習此項技術者能夠實踐本發明之某些實施例。可利用其他實施例，且可在不脫離本發明之範疇之情況下作出邏輯改變及其他改變。因此，以下描述並不意欲限制本發明之範疇。程序 1 ：根據反應流程 I 製備式 (6) 化合物
Figure 02_image177
A. 製備1-氧化2-溴-5-(異丙胺基)-4-硝基吡啶
Figure 02_image179
在多頸圓底燒瓶中置放於THF (1.5 L)中之1-氧化2-溴-5-氟-4-硝基吡啶(1500.0 g，6.3 mol)且冷卻至0℃。在0℃下經30 min之時段向此中逐滴添加異丙胺(600.0 mL，7.0 mol)。使反應混合物緩慢地升溫至室溫且攪拌24 h。隨後，將反應混合物過濾，用THF洗滌，得到1-氧化2-溴-5-(異丙胺基)-4-硝基吡啶，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 B. 製備6-溴-2-氯-N-異丙基-4-硝基吡啶-3-胺
Figure 02_image181
在甲苯(21 L)中置放1-氧化2-溴-5-(異丙胺基)-4-硝基吡啶(1400.0 g，5.1 mol)。在室溫下經30 min之時段向此中緩慢地逐滴添加三乙胺(4.2 L)且攪拌10 min。隨後，使反應混合物冷卻至0℃，接著經30 min之時段逐滴添加POCl3 (1.4 L)。使反應混合物緩慢地升溫至室溫且加熱至65℃達4 h。隨後，使其冷卻至室溫，傾入冰水中且用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和NaHCO3 溶液洗滌，接著用鹽水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法使用100 - 200目矽膠純化粗混合物，且用於石油醚中之10%乙酸乙酯逐漸溶離管柱，得到6-溴-2-氯-N-異丙基-4-硝基吡啶-3-胺。 C. 製備6-溴-2-氯-N3-異丙基吡啶-3,4-二胺
Figure 02_image183
在室溫下向於THF/MeOH (20 L/20 L)中之6-溴-2-氯-N-異丙基-4-硝基吡啶-3-胺(1000.0 g，3.4 mol)之溶液中添加鋅粉(1775.0 g，27.2 mol)，接著逐滴添加於水(20 L)中之NH4 Cl (1816.0 g，34.0 mol)之溶液，且將所得反應混合物在室溫下攪拌1 h。隨後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土床過濾。用乙酸乙酯萃取濾液，且將有機層用無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由用甲基第三丁醚進行洗滌來純化粗化合物，得到6-溴-2-氯-N3-異丙基吡啶-3,4-二胺。 D. 製備6-溴-4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure 02_image185
向於CH(OCH3 )3 (5.2 L)中之6-溴-2-氯-N3-異丙基吡啶-3,4-二胺(800.0 g，3.0 mol)之溶液中添加HCOOH (65 mL)。在於70℃下將反應混合物攪拌3 h之後，經由蒸餾移除剩餘溶劑。隨後，添加水，且用CH2 Cl2 萃取所得混合物。使合併有機層經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮，且藉由用甲基第三丁醚進行洗滌來純化，得到6-溴-4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
以下化合物係使用類似程序來製備，不同之處在於使用包括乙胺、環丙胺及(S)-丁胺之可商購胺來代替異丙胺：
Figure 02_image187
6-溴-4-氯-3-乙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure 02_image189
6-溴-4-氯-3-環丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure 02_image191
(S)-6-溴-3-(第二丁基)-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶程序 2 ： 根據反應流程 I 製備式 (7) 化合物
Figure 02_image193
A. 製備6-溴-4-氟-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure 02_image195
將於DMF (1.2 L)中之6-溴-3-異丙基-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(148 g，0.54 mol)及氟化銫(819 g，5.40 mol)之混合物在110℃下加熱24 h。將反應混合物傾入冰水(1 L)中。用乙酸乙酯(3 × 1 L)萃取水層。使有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮，且使用管柱層析法(EA/己烷= 2:3 - 1:1)進一步純化粗混合物，得到6-溴-4-氟-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
以下化合物係使用類似程序來製備，不同之處在於使用在程序1下所列舉之化合物來代替6-溴-3-異丙基-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序1之化合物以製備以下化合物)：
Figure 02_image197
6-溴-3-乙基-4-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure 02_image199
6-溴-3-環丙基-4-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶
Figure 02_image201
(S)-6-溴-3-(第二丁基)-4-氟-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶程序 3 ：根據反應流程 I 製備式 (9) 化合物
Figure 02_image203
A.              由6-溴-4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶製備6-溴-N-(3-氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image205
在0℃下向於NMP (300 mL)中之6-溴-4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(50.0 g，182.0 mmol)及3-氟吡啶-4-胺(22.5 g，200.0 mmol)之溶液中緩慢地添加氫化鈉(11.7 g，291.0 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30 min且在60℃下加熱16 h。隨後，使其冷卻至RT，用水淬滅，且用10%檸檬酸酸化至pH 5。將所得沈澱物過濾且乾燥，得到6-溴-N-(3-氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺。程序 4 ：根據反應流程 I 之用於製備式 (9) 化合物之替代方法
Figure 02_image207
A.    由6-溴-4-氟-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶製備6-溴-N-(3-氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image209
經5分鐘之時段向於DMA (40 mL)中之3-氟吡啶-4-胺(2.0 g，18 mmol)之溶液中添加氫化鈉(1.4 g，36 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著添加6-溴-4-氟-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(5.5 g，21 mmol)。在於室溫下攪拌16小時之後，用水(200 mL)淬滅反應混合物。將漿液攪拌1小時，過濾，且用水洗滌，得到6-溴-N-(3-氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用包括4-胺基-5-氟-2-甲基吡啶、3,5-二氟吡啶-4-胺及2-氯-5-氟吡啶-4-胺之可商購胺來代替3-氟吡啶-4-胺；及/或 •    使用在程序1下所列舉之化合物來代替6-溴-4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶或使用在程序2下所列舉之化合物來代替6-溴-4-氟-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序2之化合物以製備以下化合物)：
Figure 02_image211
6-溴-N-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image213
6-溴-N-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image215
6-溴-3-乙基-N-(3-氟吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image217
6-溴-N-(3,5-二氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image219
(S)-6-溴-3-(第二丁基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺程序 5 ：根據反應流程 I 製備式 (13) 化合物
Figure 02_image221
A.    製備3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image223
將於二甲亞碸(2000 mL)中之6-溴-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(150 g，625 mmol，可商購)、雙(頻哪醇根基)二硼(206 g，812 mmol)、Pd(dppf)Cl2 /CH2 Cl2 (45 g，62.5 mmol)及乙酸鉀(184 g，1875 mmol)之混合物在100℃下在Ar下攪拌3h。將反應物用H2 O (10 L)稀釋且用乙酸乙酯(4 L)萃取。將有機相用水、接著鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且藉由矽膠管柱(PE/EA= 10:1)純化，得到3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮。 B.              製備3,3-二甲基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image225
向於DMF (2 L)中之3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮(200 g，696 mmol)及K2 CO3 (240 g，1740 mmol)之混合物中添加3-溴環丁酮(160 g，1356 mmol)。在將混合物於50℃下Ar下攪拌2.5 h之後，使其冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且過濾以移除固體。將濾液用額外EtOAc及水稀釋。將水層用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠急驟層析法(PE/EA= 20:1)純化，得到3,3-二甲基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮。 C.              製備3,3-二甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image227
向於二氯乙烷(130 mL)中之3,3-二甲基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮(7.0 g，19.7 mmol)之溶液中添加哌啶(3.4 g，39.4 mmol)及乙酸(3.6 g，59.1 mmol)。使反應物在冰浴中冷卻至0℃，且逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.26 g，29.56 mmol)。在添加完成之後，將反應物自冰浴中取出且在室溫下攪拌2 h。隨後，將反應混合物用飽和水溶液碳酸氫鈉溶液淬滅且用二氯甲烷(3 × 200 mL)萃取。將合併有機層用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到3,3-二甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮，其不經純化即用於下一步驟中。
以下化合物係使用類似程序來製備，不同之處在於使用下文所指示之胺來代替哌啶：
Figure 02_image229
使用5-氮螺[2.4]庚烷以製備1-((1s,3s)-3-(5-氮螺[2.4]庚-5-基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image231
使用(3S,4R)-3,4-二甲基吡咯啶以製備1-((1S,3s)-3-((3R,4S)-3,4-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image233
使用2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷以製備1-((1s,3s)-3-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image235
使用氮雜環庚烷以製備1-((1s,3s)-3-(氮雜環庚烷-1-基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image237
使用6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷以製備1-((1s,3s)-3-(6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image239
3-氮雜雙環[3.1.0]己烷用於1-((1s,3s)-3-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image241
使用3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷以製備1-((1s,3s)-3-(3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image243
使用哌啶-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-d10以製備3,3-二甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基-d10)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image245
使用2-氟-2-甲基丙-1-胺以製備1-((1s,3s)-3-((2-氟-2-甲丙基)胺基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image247
使用(1S,4R)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷以製備1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image247
使用(1R,4S)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷以製備1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image250
使用1-胺基-2-甲基丙-2-醇以製備1-((1s,3s)-3-((2-羥基-2-甲丙基)胺基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image252
使用3,3-二甲基哌啶以製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基哌啶-1-基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image254
使用2-甲基丙-1-胺以製備1-((1s,3s)-3-(異丁胺基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image256
使用3,3-二甲基氮雜環丁烷以製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮程序 6 ：根據反應流程 I 製備式 (13) 化合物
Figure 02_image258
A. 製備3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
Figure 02_image260
向於二噁烷(100 ml)中之6-溴-3,3-二甲基-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(4 g，16.59 mmol)之攪拌溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(12.64 g，49.77 mmol)、乙酸鉀(4.88 g，49.77 mmol)及Pd(dppf)Cl2 /DCM (1354.92 mg，1.66 mmol)。將反應混合物用N2 脫氣5 min，密封，且在100℃下加熱15 h。使反應混合物冷卻至室溫，且隨後經由矽藻土墊過濾。將濾液用EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且隨後濃縮，得到3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 B. 製備(3,3-二甲基-2-側氧基-1-(3-側氧基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)硼酸
Figure 02_image262
向於NMP (20 ml)中之3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮(1.1 g，3.82 mmol)之攪拌溶液中添加3-溴環丁酮(1354.15 µl，15.27 mmol)及K2 CO3 (2.64 g，19.09 mmol)。將所得混合物在50℃下加熱15 h。使反應混合物冷卻至室溫且隨後用EtOAc稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，隨後濃縮，得到(3,3-二甲基-2-側氧基-1-(3-側氧基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)硼酸，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 C. 製備(3,3-二甲基-2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)硼酸
Figure 02_image264
在室溫下向於DCE (30 ml)中之(3,3-二甲基-2-側氧基-1-(3-側氧基環丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)硼酸(2 g，5.61 mmol)之攪拌溶液中添加哌啶(1.11 ml，11.2 mmol)、Na(OAc)3 BH (1.78 g，8.42 mmol)及AcOH (0.97 ml，16.8 mmol)。將所得混合物攪拌2 h，隨後用飽和NaHCO3 淬滅。用DCM萃取水層，且使合併有機層經Na2 SO4 乾燥，隨後濃縮，得到(3,3-二甲基-2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)硼酸，其不經進一步純化即用於下一步驟中。程序 7 ：根據反應流程 I 製備式 (13) 化合物
Figure 02_image266
A. 製備3-羥基-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
Figure 02_image268
向於二噁烷(80 ml)中之6-溴-3-羥基-3-甲基吲哚啉-2-酮(4 g，16.5 mmol)之攪拌溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(8.4 g，33 mmol)、乙酸鉀(3.2 g，33 mmol)及Pd(dppf)Cl2 -DCM (1.4 g，1.65 mmol)。使氮氣鼓泡通過所得懸浮液達3 min，隨後在90℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫之後，過濾反應混合物，且將濾餅用EtOAc洗滌，隨後在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(己烷/EtOAc)純化粗產物，得到3-羥基-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮。 B. 製備3-羥基-3-甲基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image270
向於NMP (100 mL)中之3-羥基-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮之攪拌溶液中添加3-溴環丁酮(5.53 ml，62.4 mmol)及碳酸鉀(325目，10.8 g，78 mmol)。將所得懸浮液在50℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，用EtOAc (100 ml)稀釋反應混合物，且將有機層用水(100 ml)、鹽水(100 ml)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮，且藉由急驟層析法(己烷/EtOAc)純化，得到3-羥基-3-甲基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮。 C. 製備3-羥基-3-甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image272
向於二氯乙烷(60 mL)中之3-羥基-3-甲基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮(3.0 g，8.4 mmol)之溶液中添加哌啶(1.4 g，16.8 mmol)、乙酸(1.5 mL，25.2 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.7 g，12.6 mmol)。在於室溫下攪拌5 h之後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用二氯甲烷(3 × 200 mL)萃取。將合併有機層用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到3-羥基-3-甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮，其不經純化即用於下一步驟中。程序 8 ：根據反應流程 IV 製備式 (17) 化合物
Figure 02_image274
A. 製備2-側氧基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image276
向於DMF (7.5 mL)中之2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(0.81 g，1.89 mmol) (其可遵循文獻程序來製備(WO2015017610A1中之中間物7.33，該文獻亦公開為US20150038488A1))及粉末碳酸鉀(0.65 g之325目，4.73 mmol)之混合物中添加3-溴環丁酮(0.21 mL，2.53 mmol)。在將混合物加熱至50℃達1 h之後，使其冷卻至室溫且過濾以移除碳酸鉀。將濾液用EtOAc及水稀釋，且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮，且經由矽膠急驟層析法及梯度溶離(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到2-側氧基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯。 B. 製備2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image278
向於DCE (10 mL)中之2-側氧基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(0.5 g，1.0 mmol)之混合物中添加哌啶(0.3 mL，3.0 mmol)、AcOH (0.2 mL，3.0 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(320 mg，1.5 mmol)。在於室溫下攪拌16 h之後，將反應混合物用飽和NaHCO3 及DCM稀釋且劇烈地攪拌5 min。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥，且在減壓下濃縮，得到2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯。
以下化合物係使用類似程序來製備，不同之處在於使用下文所指示之胺來代替哌啶：
Figure 02_image280
使用3,3-二甲基吡咯啶以製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image282
使用5-氮螺[2.4]庚烷以製備1-((1s,3s)-3-(5-氮螺[2.4]庚-5-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image284
使用3,3-二甲基哌啶以製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基哌啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image286
使用5-氮螺[2.5]辛烷以製備1-((1s,3s)-3-(5-氮螺[2.5]辛-5-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image288
使用(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷以製備1-((1S,3s)-3-((1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image290
使用(3R,4S)-3,4-二甲基吡咯啶以製備1-((1S,3s)-3-((3R,4S)-3,4-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image292
使用(1R,4S)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷以製備1-((1R,3s)-3-((2S,5R)-2,5-二甲基哌啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image294
使用3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷以製備1-((1s,3s)-3-(3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image296
使用3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷以製備1-((1s,3s)-3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image298
使用3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷以製備1-((1s,3s)-3-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image300
使用(R)-3-甲基哌啶以製備1-((1S,3s)-3-((R)-3-甲基哌啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image302
使用8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷以製備1-((1s,3s)-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image304
使用(S)-(4,4-二甲基吡咯啶-2-基)甲醇以製備1-((1R,3s)-3-((S)-2-(羥甲基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image306
使用(R)-(4,4-二甲基吡咯啶-2-基)甲醇以製備1-((1S,3s)-3-((R)-2-(羥甲基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image308
使用(S)-4,4-二甲基吡咯啶-3-醇以製備1-((1R,3s)-3-((S)-4-羥基-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image310
使用4,4-二甲基吡咯啶-3-醇以製備1-((1s,3s)-3-(4-羥基-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image312
使用(R)-3-氟吡咯啶以製備1-((1S,3s)-3-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image314
使用(R)-3-甲基吡咯啶以製備1-((1S,3s)-3-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image316
使用(S)-3-氟吡咯啶以製備1-((1R,3s)-3-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image318
使用(S)-3-甲基吡咯啶以製備1-((1R,3s)-3-((S)-3-甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image320
使用3-(二氟甲基)吡咯啶以製備1-((1s,3s)-3-(3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image322
使用7-氟-5-氮螺[2.4]庚烷以製備1-((1s,3s)-3-(7-氟-5-氮螺[2.4]庚-5-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image324
使用4-氟哌啶以製備1-((1s,3s)-3-(4-氟哌啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image326
使用3,3-二甲基氮雜環丁烷以製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯 C. 製備1-((1S,3s)-3-((R)-3-氟哌啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image328
向於MeOH (6 mL)中之2-側氧基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(250 mg，0.5 mmol)之溶液中添加(R)-3-氟哌啶鹽酸鹽(211 mg，1.5 mmol)、氯化鋅(103 mg，0.76 mmol)及氰基硼氫化鈉(95 mg，1.5 mmol)。在於室溫下攪拌隔夜之後，將反應物用飽和NaHCO3 及DCM稀釋且劇烈地攪拌五分鐘。隨後，將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )，且濃縮，得到1-((1S,3s)-3-((R)-3-氟哌啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯。
以下化合物係使用類似程序來製備，不同之處在於使用下文所指示之胺來代替(R)-3-氟哌啶鹽酸鹽：
Figure 02_image330
使用3-氟-3-甲基哌啶以製備1-((1s,3s)-3-(3-氟-3-甲基哌啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image332
使用3-氟-3-甲基吡咯啶以製備1-((1s,3s)-3-(3-氟-3-甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯程序 9 ：根據反應流程 IV 製備式 (18) 化合物
Figure 02_image334
A. 製備1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image336
向於二噁烷(20 mL)中之2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(2.27 g，4.01 mmol)之溶液中添加4M鹽酸溶液(19.07 ml)。將混合物在室溫下攪拌10 min，此時LC-MS指示完全轉化。濃縮混合物，且在旋轉蒸發器上使用甲醇三次將痕量酸沖洗掉。將殘餘物溶解於最少DCM中，且隨後用醚及己烷碰撞掉。將沈澱物過濾且用己烷洗滌，得到1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，不同之處在於使用在程序8下所列舉之化合物來代替2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序8之化合物以製備以下化合物)：
Figure 02_image338
1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image340
1-((1s,3s)-3-(5-氮螺[2.4]庚-5-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image342
1-((1s,3s)-3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image344
1-((1s,3s)-3-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image346
1-((1S,3s)-3-((3S,4R)-3,4-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image348
1-((1S,3s)-3-((R)-3-甲基哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image350
1-((1s,3s)-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image352
1-((1S,3r)-3-((S)-2-(羥甲基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image354
1-((1S,3s)-3-((R)-2-(羥甲基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image356
1-((1R,3s)-3-((S)-4-羥基-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image358
1-((1s,3s)-3-(4-羥基-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image360
1-((1S,3s)-3-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image362
1-((1S,3s)-3-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image364
1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image366
1-((1s,3s)-3-(5-氮螺[2.5]辛-5-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image368
1-((1R,3s)-3-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image370
1-((1s,3s)-3-(4-氟哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image372
1-((1R,3s)-3-((S)-3-甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image374
1-((1s,3s)-3-(3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image376
1-((1s,3s)-3-(7-氟-5-氮螺[2.4]庚-5-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image378
1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮程序 10 ：根據反應流程 I 製備式 (13) 化合物
Figure 02_image380
A. 製備6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-2-酮
Figure 02_image382
向於DMSO (1160 ml)中之6-溴-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-2-酮(4 g，16.5 mmol)之攪拌溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(20.1 g，24.7 mmol)、乙酸鉀(80.7 g，822 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (20.1 g，24.7 mmol)。使氮氣鼓泡通過所得懸浮液達5 min，且隨後將懸浮液在90℃下加熱6 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。將有機層乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮，用石油醚/EtOAc研磨，且過濾，得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-2-酮。 B. 製備1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-2-酮
Figure 02_image384
向於DMF (500 mL)中之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-2-酮(67.0 g，203 mmol)之攪拌溶液中添加碳酸鉀(70.3 g，509 mmol)。在於50℃下攪拌4 h之後，將3-溴環丁酮(60.6 g，407 mmol)添加至混合物中。將所得懸浮液在50℃下攪拌1 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物過濾，濃縮，且藉由急驟層析法(石油醚/EtOAc)純化，得到1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-2-酮。 C. 製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-2-酮
Figure 02_image386
向於二氯乙烷(30 mL)中之1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-2-酮(3.0 g，8.4 mmol)之溶液中添加3,3-二甲基吡咯啶(1.5 g，15.1 mmol)、乙酸(1.4 mL，22.7 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.4 g，11.3 mmol)。在於室溫下攪拌48 h之後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。將合併有機層用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-2-酮，其不經純化即用於下一步驟中。程序 11 ：根據反應流程 IV 製備式 (I-B) 化合物
Figure 02_image388
A. 製備1'-乙醯基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image390
向於二氯甲烷(8 ml)中之1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(1810 mg，3.89 mmol)及三乙胺(5.42 ml，38.89 mmol)之懸浮液中添加乙酸酐(0.55 ml，5.83 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h，隨後用DCM及水稀釋，且用DCM萃取。將合併有機層用鹽水洗滌且濃縮，得到1'-乙醯基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，不同之處在於使用在程序9下所列舉之化合物來代替1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮：
Figure 02_image392
1'-乙醯基-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image394
1'-乙醯基-1-((1S,3s)-3-(®-3-甲基哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image396
1'-乙醯基-1-((1S,3s)-3-((3R,4S)-3,4-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image398
1-((1s,3s)-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)環丁基)-1'-乙醯基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮 B.製備1'-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image400
在20 mL小瓶中置放於ACN (5 ml)中之1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(300 mg，0.6 mmol)、4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸(0.25 ml，1.2 mmol)、HATU (454.27 mg，0.8 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.21 ml，1.2 mmol)。將混合物在RT下攪拌16 h，隨後用飽和NaHCO3 淬滅，且用DCM萃取。將合併有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，得到1'-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮，其不經純化即用於下一步驟中。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用下文所指示之羧酸來代替4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸；及/或 •    使用在程序9下所列舉之化合物來代替1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序9之化合物以製備以下化合物)：
Figure 02_image402
使用(S)-2-羥丙酸以製備1'-((R)-2-羥丙醯基)-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image404
使用(R)-2-羥丙酸以製備1'-((S)-2-羥丙醯基)-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image406
使用3-羥基-2,2-二甲丙酸以製備1'-(3-羥基-2,2-二甲丙醯基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image408
使用2-羥基-2-甲丙酸以製備1'-(2-羥基-2-甲丙醯基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image410
使用3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸以製備1'-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image412
使用2-羥基-2-甲丙酸以製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(2-羥基-2-甲丙醯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image414
使用3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸以製備1-((1s,3s)-3-(5-氮螺[2.4]庚-5-基)環丁基)-1'-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image416
使用3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸以製備1-((1s,3s)-3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)環丁基)-1'-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image418
使用3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸以製備1-((1s,3s)-3-(3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)環丁基)-1'-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image420
使用3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸以製備11-((1S,3s)-3-((3R,4S)-3,4-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image422
使用3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸以製備1-((1s,3s)-3-(5-氮螺[2.5]辛-5-基)環丁基)-1'-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image424
使用(S)-四氫呋喃-2-甲酸以製備1-((1S,3R)-3-((3R,4S)-3,4-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-((S)-四氫呋喃-2-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image426
使用3-羥基-2,2-二甲丙酸以製備1-((1S,3s)-3-((3R,4S)-3,4-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(3-羥基-2,2-二甲丙醯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image428
使用(S)-2-羥丙酸以製備1-((1s,3S)-3-(5-氮螺[2.5]辛-5-基)環丁基)-1'-((R)-2-羥丙醯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image430
使用2-甲基氧雜環丁烷-2-甲酸以製備1'-(2-甲基氧雜環丁烷-2-羰基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image432
使用2-甲基氧雜環丁烷-2-甲酸以製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(2-甲基氧雜環丁烷-2-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image434
使用(S)-四氫呋喃-2-甲酸以製備1-((1s,3R)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-((S)-四氫呋喃-2-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image436
使用(R)-四氫呋喃-2-甲酸以製備1-((1s,3S)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-((R)-四氫呋喃-2-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image438
使用2-甲基四氫呋喃-2-甲酸以製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(2-甲基四氫呋喃-2-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image440
使用(S)-四氫呋喃-3-甲酸以製備1-((1s,3R)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-((S)-四氫呋喃-3-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image442
(R)-四氫呋喃-3-甲酸1-((1s,3S)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-((R)-四氫呋喃-3-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image444
使用3-甲基四氫呋喃-3-甲酸以製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(3-甲基四氫呋喃-3-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image446
使用(+)-順-3-甲基四氫呋喃-2-甲酸以製備1-((1s,3S)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-((2R,3S)-3-甲基四氫呋喃-2-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮及1-((1s,3R)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-((2S,3R)-3-甲基四氫呋喃-2-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮之混合物
Figure 02_image448
使用(+ )-順-5-甲基四氫呋喃-2-甲酸以製備1-((1s,3S)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-((2R,5R)-5-甲基四氫呋喃-2-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮及1-((1s,3R)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-((2S,5S)-5-甲基四氫呋喃-2-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮之混合物
Figure 02_image450
使用2-(氧雜環丁烷-3-基)乙酸以製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙醯基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image452
使用氧雜環丁烷-2-甲酸以製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-2-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image454
使用氧雜環丁烷-2-甲酸以製備1'-(氧雜環丁烷-2-羰基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image456
使用四氫-2H-哌喃-4-甲酸以製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image458
使用四氫-2H-哌喃-2-甲酸以製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(四氫-2H-哌喃-2-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image460
使用四氫-2H-哌喃-3-甲酸以製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(四氫-2H-哌喃-3-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image462
使用4-甲基四氫-2H-哌喃-4-甲酸以製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮 C. 製備1'-(1-甲基環丙烷-1-羰基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image464
向於DMF (3 mL)中之1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(0.3 g，0.6 mmol)之懸浮液中添加1-甲基環丙烷-1-甲酸(0.12 g，1.2 mmol)、DIEA (1.04 mL，5.97 mmol)，接著添加於EtOAc (0.31 mL，0.53 mmol)中之50%丙基膦酸酐溶液(T3P)，且將混合物在室溫下攪拌72 h。隨後，將混合物用水淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，得到1'-(1-甲基環丙烷-1-羰基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮，其不經純化即用於下一步驟中。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用下文所指示之羧酸來代替1-甲基環丙烷-1-甲酸；及/或 •    使用在程序9下所列舉之化合物來代替1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序9之化合物以製備以下化合物)：
Figure 02_image466
使用3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸以製備1'-(3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-羰基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮 D. 製備2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯
Figure 02_image468
向於DCM (5 mL)中之1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(0.3 g，0.6 mmol)之懸浮液中添加DIEA (1.0 mL，5.6 mmol)及氯甲酸甲酯(0.1 g，1.1 mmol)。在將混合物在室溫下攪拌2 h之後，將其用水淬滅且用EtOAc萃取。將合併有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，且濃縮，得到2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸甲酯，其不經純化即用於下一步驟中。 E. 製備1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image470
向於甲醇(28 mL)中之1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮鹽酸鹽(1.50 g，2.79 mmol)及3-氧雜環丁酮(0.49 mL，0.60 g，8.4 mmol)之懸浮液中添加氯化鋅(570 mg，4.18 mmol)，接著添加氰基硼氫化鈉(525 mg，8.36 mmol)。將混合物密封且在攪拌2 h之情況下加熱至40℃。在使反應混合物冷卻之後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且用乙酸乙酯萃取所得混合物三次。使合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和碳酸氫鈉水溶液再洗滌一次，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮，得到1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮，其不經純化即用於下一步驟中。
以下化合物係使用類似程序來製備，不同之處在於使用在程序9下所列舉之化合物來代替1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮：
Figure 02_image472
1-((1R,3s)-3-((S)-2-(羥甲基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image474
1-((1S,3s)-3-((R)-2-(羥甲基)-4,4-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image476
1-((1R,3s)-3-((S)-4-羥基-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image478
1-((1S,3s)-3-((R)-3-甲基哌啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image480
1-((1S,3s)-3-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image482
1-((1s,3s)-3-(4-氟哌啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image484
1-((1S,3s)-3-((R)-3-甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image486
1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基哌啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image488
1-((1R,3s)-3-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image490
1-((1R,3s)-3-((S)-3-甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image492
1-((1s,3s)-3-(3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image494
1-((1s,3s)-3-(7-氟-5-氮螺[2.4]庚-5-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image496
1-((1s,3s)-3-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image498
1-((1s,3s)-3-(4-羥基-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image500
1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮程序 12 ：根據反應流程 I 製備式 I 化合物
Figure 02_image502
A.  製備6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(實例1)
Figure 02_image504
在微波反應小瓶中置放於DME/H2 O (3 mL/1 mL)中之6-溴-N-(3-氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(350.0 mg，1.0 mmol)、1'-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(591.3 mg，1.0 mmol)、Pd(PPh3 )4 (57.7 mg，0.05 mmol)及碳酸銫99.95% (976.9 mg，3.0 mmol)。對混合物進行音波處理且脫氣15秒，置放於微波反應器中，且在125℃下加熱15 min。隨後，藉由急驟層析法(100% DCM至於DCM中之50% MeOH)及逆相層析法純化混合物，得到6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(167 mg，產率23%)。ES/MS m/z = 735.5 [M+H]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.05 - 8.65 (m, 2H), 8.50 - 8.24 (m, 2H), 7.87 - 7.38 (m, 4H), 5.14 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.13 (m, 1H), 3.92 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.75 - 3.23 (m, 8H), 3.03 - 2.69 (m, 6H), 2.21 - 0.97 (m, 23H)。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用在程序3及4下所列舉之化合物來代替6-溴-N-(3-氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序3及4之化合物以製備以下化合物)；及/或 •    使用在程序11下所列舉之化合物來代替1'-(4-甲基四氫-2H-哌喃-4-羰基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序11之化合物以製備以下化合物)：
Figure 02_image506
Figure 02_image508
Figure 02_image510
Figure 02_image512
Figure 02_image514
Figure 02_image516
Figure 02_image518
Figure 02_image520
Figure 02_image522
Figure 02_image524
B.     製備6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(4-羥基-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(實例37)
Figure 02_image526
將於1:1 DME/DMF混合物(6 mL)中之6-溴-N-(3-氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(190.0 mg，0.5 mmol)、1-((1s,3s)-3-(4-羥基-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(300.0 mg，0.5 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(63.0 mg，0.05 mmol)之懸浮液用2M Na2 CO3 水溶液(0.42 mL，0.8 mmol)處理。將混合物用N2 充氣30秒，隨後密封且在130℃下在微波照射下攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用3:1 DCM/MeOH萃取三次。在真空下濃縮合併有機層，且經由矽膠急驟層析法及梯度溶離(0-100% EtOAc/己烷、接著為0-100% MeOH/DCM)純化所得粗殘餘物。將含產物溶離份合併，在真空下濃縮，且經由逆相製備型HPLC進一步純化，得到6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(4-羥基-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用在程序3及4下所列舉之化合物來代替6-溴-N-(3-氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序3及4之化合物以製備以下化合物)；及/或 •    使用在程序6及11下所列舉之化合物來代替1-((1s,3s)-3-(4-羥基-3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序11之化合物以製備以下化合物)：
Figure 02_image528
Figure 02_image530
Figure 02_image532
Figure 02_image534
C.     製備6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-((2-羥基-2-甲丙基)胺基)環丁基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(實例52)
Figure 02_image536
向6-溴-N-(3-氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(98 mg，0.28 mmol，1.2當量)、1-((1s,3s)-3-((2-羥基-2-甲丙基)胺基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮(100 mg，0.23 mmol，1.0當量)、Pd(PPh3 )4 (27 mg，0.023 mmol，10 mol%)及K3 PO4 (149 mg，0.70 mmol，3當量)之混合物中添加經脫氣之DMAc (2.0 mL)及水(0.4 mL)。將反應物在密封容器中在90℃下攪拌3小時。隨後，將反應混合物用EtOAc及水稀釋，用EtOAc萃取兩次，且使合併有機物經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮，且藉由逆相HPLC (10-65% ACN/H2 O)純化，得到6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-((2-羥基-2-甲丙基)胺基)環丁基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用在程序3及4下所列舉之化合物來代替6-溴-N-(3-氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序3及4之化合物以製備以下化合物)；及/或 •    使用在程序5及7下所列舉之化合物來代替1-((1s,3s)-3-((2-羥基-2-甲丙基)胺基)環丁基)-3,3-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序5及7之化合物以製備以下化合物)：
Figure 02_image538
Figure 02_image540
Figure 02_image542
程序 13 ：根據反應流程 II 製備式 (14) 化合物
Figure 02_image544
A.    製備6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,3-二甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image546
向於DME (100 ml)中之3,3-二甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮(1.0 g，0.305 mmol)之溶液中添加6-溴-4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.97 g，3.53 mmol)、Pd(PPh3 )4 (55 mg，0.047 mmol)及2M Na2 CO3 (1.77 ml，3.53 mmol)。藉由鼓泡通過氬氣使所得混合物脫氣3 min，且隨後密封反應容器。在於90℃下加熱1 h之後，使反應混合物冷卻，隨後用EtOAc稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮，且藉由急驟層析法(DCM/MeOH 50%)純化，得到6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,3-二甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用在程序1下所列舉之化合物來代替6-溴-4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序1之化合物以製備以下化合物)；及/或 •    使用在程序5、8及10下所列舉之化合物來代替3,3-二甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序5、8及10之化合物以製備以下化合物)：
Figure 02_image548
6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基哌啶-1-基)環丁基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
Figure 02_image550
6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(異丁胺基)環丁基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
Figure 02_image552
6-(4-氯-3-乙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
Figure 02_image554
6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-2-酮
Figure 02_image556
6-(3-((S)-第二丁基)-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3R)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image558
6-(3-((S)-第二丁基)-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-側氧基-1-((1s,3R)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯程序 14 ：根據反應流程 II 製備式 (14) 化合物
Figure 02_image560
A. 製備1'-乙醯基-6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image562
在圓底燒瓶中置放1'-乙醯基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(0.8 g，1.6 mmol)、6-溴-4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(866 mg，3.2 mmol)、Pd(PPh3 )4 (91 mg，0.08 mmol)及碳酸銫(668 mg，6.3 mmol)。向此混合物中添加DME (10 mL)及水(3 mL)，且將所得混合物在氮氣氛圍下加熱至120℃達1 h。隨後，將其用EtOAc及水稀釋，且用EtOAc萃取。將合併有機層在減壓下濃縮且藉由管柱層析法(0-10% DCM/MeOH)純化，得到1'-乙醯基-6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用在程序1下所列舉之化合物來代替6-溴-4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶； •    使用在程序11下所列舉之化合物來代替1'-乙醯基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮：
Figure 02_image564
6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((R)-2-羥丙醯基)-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image566
6-(4-氯-3-乙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((R)-2-羥丙醯基)-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image568
1'-乙醯基-6-(3-((S)-第二丁基)-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3R)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image570
6-(4-氯-3-乙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮程序 15 ：根據反應流程 IV 製備式 (I-B) 化合物
Figure 02_image572
A. 製備6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image574
向燒瓶中裝填1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(1.0 g，1.7 mmol)、6-溴-4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.9 g，3.4 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.2 g，0.17 mmol)及碳酸銫(2.0 g，6.8 mmol)。添加DME (10 mL)及水(3 mL)，且將反應物在氮氣氛圍下加熱至120℃達1 h。將反應物用EtOAc及水稀釋，且用EtOAc萃取。將合併有機層在減壓下濃縮且藉由管柱層析法(100% DCM至10% MeOH/DCM)純化，得到6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯。 B. 製備6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image576
向於二氯甲烷(5 mL)中之6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(550 mg，0.85 mmol)之懸浮液中添加於二噁烷(1 mL)中之4N HCl。在於室溫下攪拌隔夜之後，在減壓下濃縮反應混合物，得到6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。 C. 製備6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image578
在燒瓶中置放於DMF (1 mL)中之6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(82 mg，0.14 mmol)、氧雜環丁烷-3-甲酸(17 mg，0.17 mmol)及DIPEA (0.70 ml，0.12 mmol)。向此混合物中添加HATU (80 mg，0.21 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h，隨後用水淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，且藉由逆相HPLC純化，得到6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，不同之處在於使用下文所指示之羧酸來代替氧雜環丁烷-3-甲酸：
Figure 02_image580
使用3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸以製備6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image582
使用氧雜環丁烷-2-甲酸以製備6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮 D. 製備6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image584
向裝填有於甲醇(3 mL)中之6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(460 mg，0.84 mmol)及3-氧雜環丁酮(182 mg，2.5 mmol)之燒瓶中添加氯化鋅(172 mg，1.3 mmol)，接著添加氰基硼氫化鈉(159 mg，2.5 mmol)。將混合物密封且加熱至40℃，攪拌2 h.，冷卻，且隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。用二氯甲烷萃取水層三次。使合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下濃縮，且藉由逆相HPLC純化，得到6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用在程序8及13下所列舉之化合物來代替1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序8及13之化合物以製備以下化合物)：
Figure 02_image586
6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1S,3s)-3-((R)-3-氟哌啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image588
6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3-氟-3-甲基哌啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image590
6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3-氟-3-甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image592
6-(3-((S)-第二丁基)-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3R)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image594
6-(3-((S)-第二丁基)-4-氯-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1-((1s,3R)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮程序 16 ：根據反應流程 II 製備式 I 化合物
Figure 02_image596
A.  製備1'-乙醯基-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(實例67)
Figure 02_image598
在微波小瓶中置放於二噁烷(3 mL)中之1'-乙醯基-6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(90 mg，0.16 mmol)、3-氟吡啶-4-胺(35 mg，0.31 mmol)、Pd2 (dba)3 (8 mg，0.02 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(8 mg，0.02 mmol)及碳酸銫(127 mg，0.39 mmol)。對小瓶進行音波處理，用氮氣吹掃，且加熱至150℃達30分鐘。將反應物經由矽藻土墊與MeOH一起過濾且濃縮。藉由正相層析法(0-20% MeOH/DCM)及逆相層析法純化所得粗產物，得到1'-乙醯基-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用在程序13、14及15下所列舉之化合物來代替1'-乙醯基-6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序13、14及15之化合物以製備以下化合物)；及/或 •    使用可商購或可藉由此項技術中已知之方法來製造之視情況經取代之胺基吡啶(諸如2,6-二氟吡啶-3-胺、3,5-二氟吡啶-2-胺、4-胺基-5-氟-N-異丙基吡啶-2-硫代醯胺及4-胺基-5-氟-N-甲基吡啶-2-硫代醯胺)來代替3-氟吡啉-4-胺；或 •    使用可商購或可藉由此項技術中已知之方法來製造之視情況經取代之胺基吡啶酮(諸如5-胺基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮及5-胺基吡啶-2(1H)-酮)來代替3-氟吡啶-4-胺；或 •    使用在程序28下所列舉之化合物來代替3-氟吡啶-4-胺(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序28之化合物以製備以下化合物)：
Figure 02_image600
Figure 02_image602
Figure 02_image604
Figure 02_image606
Figure 02_image608
程序 17 ：根據反應流程 III 製備式 (16) 化合物
Figure 02_image610
A.  製備6-溴-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
Figure 02_image612
使配備有磁攪拌棒之500 mL壓力容器裝填有6-溴-4-氟-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(10.0 g，38.8 mmol)、接著N-甲基吡咯啶酮(100 mL)。用氫氧化銨溶液(28% NH3 ，54 mL，390.0 mmol)處理所得溶液。密封容器，且將混合物在80℃下在加熱套中攪拌48 h。隨後，使反應混合物冷卻至室溫，謹慎地打開，且傾入900 mL水中。使混合物在攪拌之情況下在冰浴中進一步冷卻，隨後將粗產物藉由真空過濾來分離且在空氣流下乾燥，得到6-溴-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺。 B.     製備6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image614
將於1:1 DMF/DME (12 mL)中之1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(736 mg，1.41 mmol)、6-溴-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(300 mg，1.18 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(136 mg，118 umol)之懸浮液用2M Na2 CO3 水溶液(4.1 mL，8.2 mmol)處理。將混合物用N2 充氣1 min，隨後密封且在120℃下劇烈地攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用EtOAc萃取三次。使合併有機層在真空下濃縮且經由矽膠急驟層析法及梯度溶離(0-100% EtOAc/己烷、接著為0-100% MeOH/DCM)純化，得到6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，不同之處在於使用在程序5、7及11下所列舉之化合物來代替1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序5、7及11之化合物以製備以下化合物)：
Figure 02_image616
6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image618
6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,3-二甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image620
6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,3-二甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮
Figure 02_image622
6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image624
6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3-羥基-3-甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-2-酮
Figure 02_image626
6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮
Figure 02_image628
1'-乙醯基-6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image630
C.     製備6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((R)-2-羥丙醯基)-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
在微波小瓶中置放於DMAc (2 mL)及水(0.4 mL)中之1'-((R)-2-羥丙醯基)-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(130 mg，0.242 mmol)、6-溴-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(62 mg，0.242 mmol)、鈀肆(28 mg，0.024 mmol)及碳酸銫(154 mg，0.726 mmol)。將混合物用N2 脫氣，密封，且加熱至90℃達2 h.，分配於EtOAc與水之間，且隨後用EtOAc萃取。使合併有機層經MgSO4 乾燥，過濾，在真空中濃縮，且藉由急驟層析法(DCM/MeOH/NEt3 )純化，得到6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((R)-2-羥丙醯基)-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，不同之處在於使用在程序11下所列舉之1'-(3-羥基-2,2-二甲丙醯基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮來代替1'-((R)-2-羥丙醯基)-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮：
Figure 02_image632
6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(3-羥基-2,2-二甲丙醯基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮程序 18 ：根據反應流程 III 製備式 I 化合物
Figure 02_image634
A.  製備6-(4-((2,3-二氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(實例91)
Figure 02_image636
將於1,4-二噁烷(3 mL)中之6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(100 mg，176 umol)、4-溴-2,3-二氟吡啶(68 mg，351 umol)、Pd2 (dba)3 (16 mg，18 umol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(18 mg，35 umol)及Cs2 CO3 (286 mg，878 umol)之懸浮液用氬氣充氣30秒。隨後，密封反應小瓶，且將混合物在100℃下劇烈地攪拌2 h。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，且經由矽藻土過濾。在真空下濃縮濾液，且經由矽膠急驟層析法及梯度溶離(0-100% EtOAc/己烷、接著為0-100% MeOH/DCM)純化所得粗殘餘物。將含產物溶離份合併，在真空下濃縮，且經由逆相製備型HPLC進一步純化，得到6-(4-((2,3-二氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用在程序17下所列舉之化合物來代替6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序17之化合物以製備以下化合物)；及/或 •    使用可商購或可藉由此項技術中已知之方法來製造之視情況經取代之氟吡啶(諸如4-溴-2,5-二氟吡啶、4-溴-2,3-二氟吡啶、5-溴-4-氟-2-甲氧基吡啶、(4-溴-5-氟吡啶-2-基)甲醇、3-溴-2,6-二氟吡啶及4-溴-5-氟-N,N-二甲基吡啶-2-胺)來代替4-溴-2,3-二氟吡啶；或 •    使用在程序29下所列舉之化合物來代替4-溴-2,3-二氟吡啶(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序29之化合物以製備以下化合物)：
Figure 02_image638
Figure 02_image640
Figure 02_image642
B.   製備1'-乙醯基-6-(4-((7-氟異喹啉-6-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(實例105)
Figure 02_image644
將於1,4-二噁烷(4 mL)中之1'-乙醯基-6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(201 mg，0.36 mmol)、6-溴-7-氟-異喹啉(163.52 mg，0.72 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(Xanthphos) Pd G3 (68.6 mg，0.07 mmol)及99.9%碳酸銫(589.23 mg，1.81 mmol)之混合物用氮氣充氣。將反應小瓶置放於微波反應器中且在120℃下加熱1 h。隨後，使反應混合物冷卻至室溫，懸浮於1 M K2 CO3 中，用DCM/MeOH萃取，經Na2 SO4 乾燥，經由矽藻土過濾，且濃縮。藉由閃式層析儀(100% DCM至100% MeOH)、接著製備型HPLC純化粗混合物，得到1'-乙醯基-6-(4-((7-氟異喹啉-6-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。程序 19 ：根據反應流程 IV 製備式 (18) 化合物
Figure 02_image646
A.  製備6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image648
向6-溴-N-(3-氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(1.5 g，4.8 mmol)及2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(2.5g, 4.5 mmol)之混合物中添加DME (45 mL)及2M Cs2 CO3 (10.7 mL，21.4 mmol)。隨後，使反應混合物脫氣數分鐘，接著添加肆三苯基膦鈀(0.5 g，0.43 mmol)。使混合物再次脫氣~1 min，隨後在油浴中在95℃下加熱2 h。在冷卻至室溫之後，將反應混合物在矽藻土墊上與Na2 SO4 一起過濾，濃縮，且藉由矽膠急驟層析法及梯度溶離(於MeOH / EtOAc/己烷中之10% NH4 OH)純化，得到6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯。 B.   製備6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image650
向於DCM (28 mL)中之6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(2.3 g，3.3 mmol)之懸浮液中逐滴添加4M HCl/二噁烷(16 mL，65 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。在真空中蒸發溶劑，且用己烷研磨所得殘餘物。在傾析上清液之後，再次濃縮殘餘溶劑，得到6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮，其不經進一步純化即按原樣用於下一步驟中。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用在程序3及4下所列舉之化合物來代替6-溴-N-(3-氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序3及4之化合物以製備以下化合物)；及/或 •    使用在程序8下所列舉之化合物來代替2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序8之化合物以製備以下化合物)：
Figure 02_image652
1-((1S,3s)-3-((1R,5S)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image654
1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基哌啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image656
1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image658
1-((1s,3s)-3-(3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image660
1-((1s,3s)-3-(5-氮螺[2.5]辛-5-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image662
1-((1S,3s)-3-((1R,4S)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image664
6-(3-乙基-4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image666
6-(4-((5-氟-2-甲基吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image668
1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((5-氟-2-甲基吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image670
6-(4-((2-氯-5-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image672
1-((1s,3s)-3-(3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)環丁基)-6-(4-((5-氟-2-甲基吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮程序 20 ：根據反應流程 IV 製備式 (18) 化合物
Figure 02_image674
A.  製備6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image676
在圓底燒瓶中置放於DME (6 mL)及水(2 mL)中之1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(400 mg，0.86 mmol)、6-溴-N-(3-氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(250 mg，0.71 mmol)、Pd(PPh3 )4 (57 mg，0.05 mmol)及碳酸鈉(303 mg，2.9 mmol)。將混合物用氮氣吹掃，且加熱至100℃隔夜。使反應物經由矽藻土墊過濾且用MeOH洗滌，濃縮，且藉由逆相HPLC純化，得到6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。程序 21 ：根據反應流程 IV 製備式 (18) 化合物
Figure 02_image678
A.  製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image680
在微波小瓶中置放於二噁烷(3 mL)中之6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(96 mg，0.18 mmol)、3-氟吡啶-4-胺(59 mg，0.53 mmol)、Pd2 (dba)3 (16 mg，0.02 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(20 mg，0.04 mmol)及碳酸銫(172 mg，0.53 mmol)。對混合物進行音波處理，用氮氣吹掃，且加熱至140℃達30分鐘。隨後，使混合物經由矽藻土墊過濾且用MeOH洗滌，濃縮，且藉由逆相HPLC純化，得到1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。程序 22 ：根據反應流程 IV 製備式 (18) 化合物
Figure 02_image682
A.  製備6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image684
在圓底燒瓶中置放於DME (3 mL)及水(1 mL)中之1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(200 mg，0.35 mmol)、6-溴-4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶(195 mg，0.71 mmol)、Pd(PPh3 )4 (20 mg，0.02 mmol)及碳酸銫(68 mg，0.35 mmol)。將反應混合物用氮氣吹掃，且加熱至70℃達2 h。隨後，使反應混合物經由矽藻土墊過濾且用MeOH洗滌，濃縮，且藉由正相層析法用5%-20% MeOH/DCM溶離來純化，得到6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯。 B.   製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image686
在微波小瓶中置放於二噁烷(3 mL)中之6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(64 mg，0.10 mmol)、3-氟吡啶-4-胺(34 mg，0.30 mmol)、Pd2 (dba)3 (9.2 mg，0.01 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(12 mg，0.02 mmol)及碳酸銫(99 mg，0.30 mmol)。對反應混合物進行音波處理，用氮氣吹掃，且在140℃下加熱30分鐘。隨後，使反應混合物經由矽藻土墊過濾且用MeOH洗滌，濃縮，且藉由逆相HPLC純化，得到1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯。 C.   製備1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮鹽酸鹽
Figure 02_image688
向於二氯甲烷(2 mL)中之1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(70 mg，0.10 mmol)之溶液中添加於二噁烷中之4N HCl (0.5 mL)。在於室溫下攪拌隔夜之後，在減壓下濃縮反應混合物，得到1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。程序 23 ：根據反應流程 IV 製備式 (18) 化合物
Figure 02_image690
A.  製備6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image692
在微波小瓶中置放於DME (10 mL)及2M Cs2 CO3 (4.9 mL，9.8 mmol)中之6-溴-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(0.5 g，1.96 mmol)及1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(1.2 g，2.06 mmol)。在將混合物用氮氣吹掃5分鐘之後，將其在微波中在120℃下加熱1 h。隨後，使混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用EtOAc萃取。將合併有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，藉由二氧化矽層析法(於MeOH / EtOAc/己烷中之10% NH4 OH)純化，得到6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯。 B.   製備6-(4-((2,6-二氟吡啶-3-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
Figure 02_image694
在微波小瓶中置放於二噁烷(10 mL)中之6-(4-胺基-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(0.45 g，0.72 mmol)、3-溴-2,6-二氟吡啶(0.28 g，1.44 mmol)、Pd2 (dba)3 (0.065 g，0.072 mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.074 g，0.14 mmol)及Cs2 CO3 (1.17 g，3.6 mmol)。在用氮氣吹掃5分鐘之後，將混合物在微波中在120℃下加熱30分鐘。隨後，將其用EtOAc稀釋，經矽藻土床過濾，濃縮，且藉由二氧化矽層析法(於MeOH / EtOAc/己烷中之10% NH4 OH)純化，得到6-(4-((2,6-二氟吡啶-3-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯。 C.   製備6-(4-((2,6-二氟吡啶-3-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image696
向於DCM (3.3 mL)中之6-(4-((2,6-二氟吡啶-3-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-2-側氧基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(0.24 g，0.33 mmol)之懸浮液中逐滴添加4M HCl/二噁烷(1.6 mL，6.5 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h。隨後，在真空中蒸發溶劑，且用己烷研磨殘餘物。隨後，濃縮混合物，得到6-(4-((2,6-二氟吡啶-3-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮，其不經進一步純化即按原樣用於下一步驟中。程序 24 ：根據反應流程 IV 製備式 (I-B) 化合物
Figure 02_image698
A.  製備6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(3-羥基-2,2-二甲丙醯基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(實例106)
Figure 02_image700
向於DMF (4 mL)中之6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(0.18g, 0.26 mmol)之溶液中添加3-羥基-2,2-二甲丙酸(0.062 g，0.53 mmol)、DIEA (0.46 mL，2.6 mmol)及HATU (0.2 g，0.53 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。隨後，將其用水淬滅且用EtOAc萃取兩次。將合併有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，且藉由逆相層析法(於ACN中之0.01% TFA /於水中之0.01% TFA)純化，得到6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(3-羥基-2,2-二甲丙醯基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用在程序19、20及21下所列舉之化合物來代替6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序19、20及21之化合物以製備以下化合物)；及/或 •    使用可商購或可藉由此項技術中已知之方法來製造之甲酸(諸如1-甲氧基環丁烷-1-甲酸、氧雜環丁烷-2-甲酸、(1R,2S)-2-羥基環戊烷-1-甲酸、3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸、(S)-四氫呋喃-2-甲酸、(S)-2-羥丙酸、(R)-2-羥丙酸、(R)-2-羥丁酸、(S)-2-羥丁酸、(R)-2-羥基-3-甲丁酸、(S)-2-羥基-3-甲丁酸、2-羥乙酸及氧雜環丁烷-3-甲酸以及1-(羥甲基)環丙烷-1-甲酸)來代替3-羥基-2,2-二甲丙酸：
Figure 02_image702
Figure 02_image704
Figure 02_image706
Figure 02_image708
Figure 02_image710
Figure 02_image712
Figure 02_image714
Figure 02_image716
B.   製備6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((1s,3S)-3-甲氧基環丁烷-1-羰基)-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(實例136)
Figure 02_image718
向於DMF (3 mL)中之6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(400 mg，0.66 mmol)之溶液中添加(1s,3s)-3-甲氧基環丁烷-1-甲酸(171，1.3 mmol)、DIEA (1.1 mL，6.6 mmol)及於EtOAc中之50%丙基膦酸酐溶液(T3P) (0.78 mL，1.3 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，且隨後將其用水淬滅且用二氯甲烷萃取兩次。將合併有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，濃縮，且藉由二氧化矽層析法用5%-10% MeOH/DCM溶離、接著逆相HPLC純化，得到6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((1s,3S)-3-甲氧基環丁烷-1-羰基)-1-((1s,3S)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用在程序19、20及21下所列舉之化合物來代替6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序19、20及21之化合物以製備以下化合物)；及 •    使用可商購或可藉由此項技術中已知之方法來製造之甲酸(諸如3-異丙基氧雜環丁烷-3-甲酸、3-乙基氧雜環丁烷-3-甲酸、3-氟-2,2-二甲丙酸、3-甲氧基-2,2-二甲丙酸、2-氰基-2-甲丙酸、1-氰基環丙烷-1-甲酸、環丙烷甲酸、氧雜環丁烷-3-甲酸、2-甲氧基-2-甲丙酸、1-甲氧基環丙烷-1-甲酸、3-甲基氧雜環丁烷-3-甲酸、異丁酸、1-氟環丁烷-1-甲酸、1-氟環丙烷-1-甲酸、3-氟雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸、(S)-2-甲氧基丙酸、(R)-2-甲氧基丙酸、噁唑-4-甲酸、異噁唑-3-甲酸、(1r,3r)-3-甲氧基環丁烷-1-甲酸、噁唑-5-甲酸、噁唑-2-甲酸、1,2,4-噁二唑-3-甲酸、1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸、噻唑-2-甲酸、乙酸及3-羥基-2,2-二甲丙酸)來代替(1s,3s)-3-甲氧基環丁烷-1-甲酸：
Figure 02_image720
Figure 02_image722
Figure 02_image724
Figure 02_image726
Figure 02_image728
Figure 02_image730
Figure 02_image732
C.   製備6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-1'-丙醯基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(實例167)
Figure 02_image734
向於DCM (2 mL)中之6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(0.13 g，0.19 mmol)及三乙胺(0.26 mL，1.86 mmol)之混合物中添加丙醯氯(0.026 g，0.23 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，且隨後直接負載於二氧化矽濾筒上且藉由二氧化矽層析法(於MeOH/EtOAc/己烷中之10% NH4 OH)、接著逆相層析法(於ACN中之0.01% TFA /於H2 O中之0.01% TFA)純化，得到6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)-1'-丙醯基螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用在程序19及20下所列舉之化合物來代替6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序19及20之化合物以製備以下化合物)；及/或 •    使用可商購或可藉由此項技術中已知之方法來製造之酸酐或酸氯化物(諸如特戊醯氯及異丁醯氯)來代替丙醯氯：
Figure 02_image736
Figure 02_image738
D.  製備6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(實例174)
Figure 02_image740
向於MeOH (1 mL)中之6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(100 mg，0.164 mmol)及氧雜環丁酮(36 mg，0.493 mmol)之溶液中添加氯化鋅(34 mg，2.46 mmol)及氰基硼氫化鈉(19 mg，4.93 mmol)。將混合物在40℃下加熱6 h.，隨後濃縮且藉由正向急驟層析法(100% DCM至於DCM中之50% MeOH)、接著逆相層析法純化，得到6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(氧雜環丁烷-3-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，不同之處在於使用在程序19、20及22下所列舉之化合物來代替6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序19、20及22之化合物以製備以下化合物)：
Figure 02_image742
程序 25 ：根據反應流程 V 製備式 (19) 化合物
Figure 02_image744
A.  製備1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image746
向於二噁烷(10 mL)中之第三丁基-2-側氧基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸酯(2 g，4.03 mmol)之溶液中添加於二噁烷中之4M HCl (10 ml，40 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1 h.，且隨後在減壓下濃縮，得到1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。 B.   製備1'-乙醯基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image748
向於DCM (50 mL)中之1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮鹽酸鹽(1.74 g，4.03 mmol)之懸浮液中添加乙酸酐(3.8 mL，40 mmol)、接著為N, N-二異丙基乙胺(14.4 mL，80 mmol)。在於室溫下攪拌1 h之後，將反應物用飽和NaHCO3 淬滅且用DCM萃取。將合併有機層用水及鹽水洗滌，且在減壓下濃縮，得到1'-乙醯基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。 C.   製備1'-乙醯基-6-[4-[(3-氟-4-吡啶基)胺基]-3-異丙基-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-(3-側氧基環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮
Figure 02_image750
在密封管中置放於DME (30 mL)中之1'-乙醯基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(1.5 g，3.4 mmol)、6-溴-N-(3-氟吡啶-4-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(1.44 g，4.1 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.40 g，0.34 mmol)及2 M碳酸鈉溶液(8.6 mL)。將混合物在90℃下加熱1 h.，隨後冷卻至室溫，用EtOAc (50 mL)及水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL)萃取。使合併有機層濃縮且藉由管柱層析法(0-20% DCM/MeOH)純化，得到1'-乙醯基-6-[4-[(3-氟-4-吡啶基)胺基]-3-異丙基-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-(3-側氧基環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，不同之處在於使用3,3-二甲基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚啉-2-酮來代替1'-乙醯基-1-(3-側氧基環丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮：
Figure 02_image752
6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,3-二甲基-1-(3-側氧基環丁基)吲哚啉-2-酮程序 26 ：根據反應流程 V 製備式 I 化合物
Figure 02_image754
A.  製備1-((1s,3s)-3-(5-氮螺[2.5]辛-5-基)環丁基)-1'-乙醯基-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(實例177)
Figure 02_image756
向於DCM (1.5 mL)中之1'-乙醯基-6-[4-[(3-氟-4-吡啶基)胺基]-3-異丙基-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-(3-側氧基環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(0.12 g，0.21 mmol)之溶液中添加5-氮螺[2.5]辛烷(0.12 g，0.83 mmol)、AcOH (0.074 mL，1.2 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(131 mg，0.62 mmol)。在於室溫下攪拌2 h之後，將混合物用飽和NaHCO3 (5 mL)及DCM (5 mL)稀釋。將有機層分離，用水洗滌，濃縮，且藉由正相層析法(0-50% MeOH/DCM)及逆相層析法純化，得到1-((1s,3s)-3-(5-氮螺[2.5]辛-5-基)環丁基)-1'-乙醯基-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮。
以下化合物係使用類似程序來製備，且存在以下修改： •    使用在程序25下所列舉之化合物來代替1'-乙醯基-6-[4-[(3-氟-4-吡啶基)胺基]-3-異丙基-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基]-1-(3-側氧基環丁基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(熟習此項技術者應容易地認識到，在無不當實驗之情況下，使用何種程序25之化合物以製備以下化合物)；及/或 •    使用可商購或可藉由此項技術中已知之方法來製造之胺(諸如5-氮螺[2.4]庚烷、2-甲氧基-N,2-二甲基丙-1-胺、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、6-氮螺[3.5]壬烷、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷、(S)-2-甲基哌啶、氮雜環庚烷、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、1-甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、吡咯啶、3,3-二甲基吡咯啶、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、(R)-3-甲基哌啶、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷及(R)-3-甲基吡咯啶)來代替5-氮螺[2.5]辛烷：
Figure 02_image758
Figure 02_image760
Figure 02_image762
Figure 02_image764
程序 27 ：根據反應流程 II 製備式 I 化合物
Figure 02_image766
A.  製備2-((6-(3,3-二甲基-2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-6-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)胺基)-5-甲基異菸鹼酸甲酯
Figure 02_image768
向於二噁烷(10 ml)中之6-(4-氯-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3,3-二甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-2-酮(500 mg，1.01 mmol)之溶液中添加2-胺基-5-甲基異菸鹼酸甲酯(338 mg，2.03 mmol)、Pd2 (dba)3 (93 mg，0.102 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(105 mg，0.203 mmol)及Cs2 CO3 (1.6 g，0.9 mmol)。藉由鼓泡通過氬氣使所得混合物脫氣3 min，且隨後密封反應容器。在於微波反應器中於130℃下加熱30分鐘之後，將反應混合物過濾，濃縮，且藉由急驟層析法(己烷/EtOAc)純化，得到2-((6-(3,3-二甲基-2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-6-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)胺基)-5-甲基異菸鹼酸甲酯。 B.   製備2-((6-(3,3-二甲基-2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-6-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)胺基)-5-甲基異菸鹼酸
Figure 02_image770
向於THF (20 ml)及MeOH (10 ml)中之2-((6-(3,3-二甲基-2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-6-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)胺基)-5-甲基異菸鹼酸甲酯(560 mg，0.901 mmol)之攪拌溶液中添加LiOH. H2 O (43 mg，1.8 mmol)。使所得混合物升溫至40℃，隨後攪拌15 h。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物，得到2-((6-(3,3-二甲基-2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-6-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)胺基)-5-甲基異菸鹼酸，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 C.   製備2-((6-(3,3-二甲基-2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-6-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)胺基)-N,5-二甲基異菸鹼醯胺(實例194)
Figure 02_image772
向於DMF (5 ml)中之2-((6-(3,3-二甲基-2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-6-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)胺基)-5-甲基異菸鹼酸(400 mg，0.461 mmol)之攪拌溶液中添加甲胺鹽酸鹽(62 mg，0.92 mmol)、HATU (351 mg，0.92 mmol)及DIEA (0.48 ml, 2.76 mmol)。攪拌所得混合物直至起始材料充分消耗掉為止。用水淬滅反應溶液且用EtOAc萃取水層。將合併有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮，且藉由逆向急驟層析法純化，得到2-((6-(3,3-二甲基-2-側氧基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-6-基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)胺基)-N,5-二甲基異菸鹼醯胺。
以下化合物係使用類似程序來製備，不同之處在於使用1-(氟甲基)環丙-1-胺來代替甲胺鹽酸鹽：
結構 實例編號
Figure 02_image774
 		 195
程序 28 ：製備反應流程 I 中所示之式 (8) 化合物
Figure 02_image776
A.  製備4-胺基-5-氟-N-甲基吡啶-2-硫代醯胺
Figure 02_image778
向4-胺基-5-氟吡啶甲酸、DIEA (1.0 ml，5.8 mmol)及HATU (439.6 mg，1.2 mmol)之混合物中添加於ACN (4 mL)中之含甲胺之2 M THF (1.4 mL，2.9 mmol)。在於60℃下攪拌隔夜之後，使混合物濃縮且用DCM及飽和NaHCO3 稀釋。丟棄水層且濃縮有機層，得到4-胺基-5-氟-N-甲基吡啶-2-硫代醯胺，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
以下化合物係使用類似程序來製備，不同之處在於使用異丙胺來代替甲胺：
Figure 02_image780
4-胺基-5-氟-N-異丙基吡啶-2-硫代醯胺程序 29 ：製備反應流程 III 中所示之式 (20) 化合物
Figure 02_image782
A.  製備6-溴-5-氟-N-甲基吡啶-2-硫代醯胺
Figure 02_image784
向6-溴-5-氟吡啶甲酸、DIEA (1.0 ml，5.8 mmol)及HATU (416.6 mg，1.2 mmol)之混合物中添加於ACN (5 mL)中之含甲胺之2 M THF (1.4 mL，2.9 mmol)。在於60℃下攪拌隔夜之後，使混合物濃縮且用DCM及飽和NaHCO3 稀釋。丟棄水層且濃縮有機層，得到6-溴-5-氟-N-甲基吡啶-2-硫代醯胺，其不經進一步純化即用於下一步驟中。對掌性離析 1.    分離6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3-羥基-3-甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-2-酮之異構體。
Figure 02_image786
在CHIRALPAK IA SFC 5 μm 21 × 250 mm管柱上在35% MeOH (經10 mM NH3 改質)/CO2 中以60 mL/min分離6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3-羥基-3-甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-2-酮(實例55)，得到兩個單獨異構體：
Figure 02_image788
名稱 分離方法 峰編號 實例編號
6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-3-羥基-3-甲基-1-((1s,3s)-3-(哌啶-1-基)環丁基)吲哚啉-2-酮 CHIRALPAK IA SFC 5 μm 21 × 250 mm管柱，在35% MeOH (經10 mM NH3 改質)/CO2 中，以60 mL/min 第1溶離峰 55A
第2溶離峰 55B
2.    分離1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(氧雜環丁烷-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮之異構體
Figure 02_image790
在SFC上使用CHIRALPAK IB-管柱(5 μm 21 mm × 250 ml)分離1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(氧雜環丁烷-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(實例78)，得到兩個單獨異構體：
Figure 02_image792
名稱 分離方法 峰編號 實例編號
1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(氧雜環丁烷-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮 SFC CHIRALPAK IB 5 μm 21 × 250 mm管柱，在35% EtOH (經10 mM NH3 改質)/CO2 中，以60 mL/min 第1溶離峰 78A   
第2溶離峰 78B
3.    分離1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(2-甲基四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮之異構體
Figure 02_image794
在CHIRALPAK IB 4.6 × 100 mm 5mic管柱上在35% MeOH-NH3 中以3.0 mL/min分離1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(2-甲基四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(實例15)，得到兩個單獨異構體：
Figure 02_image796
名稱 分離方法 峰編號 實例編號
1-((1s,3s)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-(2-甲基四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮 CHIRALPAK IB 4.6 × 100mm 5mic管柱，在35% MeOH-NH3 中，以3.0 mL/min 第1溶離峰 15A
第2溶離峰 15B
4.    分離1-((1s,3S)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((2R,3S)-3-甲基四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮及1-((1s,3R)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((2S,3R)-3-甲基四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮之混合物
Figure 02_image798
在CHIRALPAK IB 4.6 × 100 mm 5mic管柱上在35% MeOH-NH3 中以3.0 mL/min分離1-((1s,3S)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((2R,3S)-3-甲基四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮及1-((1s,3R)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((2S,3R)-3-甲基四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(實例19A及19B)之混合物，得到兩個單獨異構體。
名稱 分離方法 峰編號 實例 編號
1-((1s,3S)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((2R,3S)-3-甲基四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮 及 1-((1s,3R)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((2S,3R)-3-甲基四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮 CHIRALPAK IB 4.6 × 100 mm 5mic管柱，在35% MeOH-NH3 中，以3.0 mL/min 第1溶離峰 19A
第2溶離峰 19B
5.    分離1-((1s,3S)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((2R,5R)-5-甲基四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮及1-((1s,3R)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((2S,5S)-5-甲基四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮之混合物
Figure 02_image800
在CHIRALPAK IB 4.6 × 100 mm 5mic管柱上在50% IPA-NH3 中以3.0 mL/min分離1-((1s,3S)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((2R,5R)-5-甲基四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮及1-((1s,3R)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((2S,5S)-5-甲基四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮(實例20A及20B)之混合物，得到兩個單獨異構體。
名稱 分離方法 峰編號 實例編號
1-((1s,3S)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((2R,5R)-5-甲基四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮 及 1-((1s,3R)-3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)環丁基)-6-(4-((3-氟吡啶-4-基)胺基)-3-異丙基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1'-((2S,5S)-5-甲基四氫呋喃-2-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-2-酮 CHIRALPAK IB 4.6 × 100 mm 5mic管柱，在50% IPA-NH3 中，以3.0 mL/min 第1溶離峰 20A
第2溶離峰 20B
實例1至195之分析資料闡述於表1中。HPK1 IC50 分析
在存在或不存在化合物之情況下在生物化學分析中使用合成肽受質監測人類HPK1 (MAP4K1)之酶活性。藉由HPK1進行之肽磷酸化之增加指示其激酶活性。
自Proteros (Proteros Biostructures，編號PR-0322)獲得經由昆蟲細胞桿狀病毒感染產生之重組HPK1激酶域，且在存在2 mM ATP (Sigma-Aldrich，目錄號GE27-2056-01)及2 mM氯化鎂之情況下在4℃下預活化16小時。隨後，使蛋白反應混合物負載至去鹽管柱(Thermo Fisher Scientific，目錄號89889)以移除過量ATP。將HPK1用含有20 mM參(2-胺基-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇) pH 8.0、150 mM NaCl、2 mM二硫蘇糖醇及5%甘油之緩衝液溶離，且冷凍於-80℃下以便後續使用。藉由質譜法確認HPK1雙重磷酸化。
將溶解於各種濃度之DMSO中之十奈升測試化合物分配至384孔ProxiPlate (PerkinElmer，編號6008289)中。向含有化合物之盤中添加五微升稀釋於HPK1激酶分析緩衝液(50 mM BES [N,N-雙(2-羥乙基)-2-胺基乙磺酸]，pH 7.0；10 mM氯化鎂；0.01% Triton X-100；1 mM二硫蘇糖醇；0.01%牛血清白蛋白；0.1 mM原釩酸鈉)中之重組HPK1溶液，且在25℃下培育15分鐘。隨後，添加五微升稀釋於HPK1激酶分析緩衝液中之ATP (Sigma-Aldrich，編號A6559)與肽受質STK S1 (Cisbio編號61ST1BLC)之混合物以開始反應。最終濃度為：對於HPK1，0.15 nM；對於ATP，10 μM；且對於STK S1肽受質，1 μM。將反應混合物在25℃下培育3小時，且在添加10 μl補充有銪穴狀合物標記之抗磷絲胺酸/蘇胺酸抗體(Cisbio，編號62ST1PEJ)及XL665標記之抗生蛋白鏈菌素(Cisbio，編號610SAXLG)的含EDTA (乙二胺四乙酸)偵測緩衝液(Cisbio，編號62SDBRDF)的情況下停止。將混合物在室溫下培育16小時，且藉由時間解析螢光能量轉移(665 nm/620 nm)在Envision盤讀取器(PerkinElmer)上量測肽磷酸化。
基於陽性對照(星形孢菌素)及陰性對照(DMSO)使表1中之資料標準化。使用四參數可變斜率非線性回歸模型執行最小平方曲線擬合。IC50 定義為抑制最大磷酸化之50%所需之化合物的濃度。藉由幾何平均值使多項實驗之IC50 值平均化，且計算標準差。表 1.
實例 編號 ES/MS m/z 1 H-NMR HPK1 IC50 (nM)
1 735.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (d, J = 56.3 Hz, 2H), 8.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.47 - 8.14 (m, 2H), 7.84 - 7.43 (m, 4H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.48 (m, 6H), 3.34 (dddd, J = 34.6, 25.8, 15.6, 10.9 Hz, 4H), 3.09 - 2.66 (m, 6H), 2.56 - 2.36 (m, 4H), 2.03 - 1.32 (m, 15H), 1.26 - 1.00 (m, 6H)。 0.6
2 681.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.56 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 1H), 4.07 - 3.76 (m, 4H), 3.77 - 3.63 (m, 0H), 3.56 - 3.43 (m, 1H), 3.38 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 17.3, 9.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.66 (m, 3H), 1.70 (ddt, J = 52.1, 42.1, 13.5 Hz, 10H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (dd, J = 23.8, 11.2 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 4H)。 0.5
3 695.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 5.60 - 3.70 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.05 (m, 3H), 3.48 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 4H), 1.91 - 1.56 (m, 9H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.47 - 1.34 (m, 7H)。 0.6
4 709.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 10.24 (S, 1H), 8.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 2H), 5.62 - 3.74 (m, 5H), 5.12 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 5H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.18 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。 0.4
5 719.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 2H), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 17.8, 5.9 Hz, 2H), 4.39 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.83 - 3.59 (m, 3H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.81 - 0.68 (m, 3H), 0.65 (s, 1H)。 0.5
6 753.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 - 9.53 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 53.7 Hz, 2H), 5.32 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.28 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.54 - 3.30 (m, 5H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.26 - 1.89 (m, 4H), 1.84 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.48 - 1.35 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 0.5
7 719.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 - 9.85 (m, 2H), 8.91 - 8.69 (m, 2H), 8.90 - 8.70 (m, 2H), 8.40 - 8.26 (m, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 3H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 4H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 5H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.34 - 3.12 (m, 3H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.31 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (d, J = 21.0 Hz, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 7H)。 0.2
8 721.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 - 10.08 (m, 2H), 8.84 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 1H), 8.40 - 8.25 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 3H), 5.19 - 5.06 (m, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 3H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.72 - 3.56 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.30 - 3.13 (m, 3H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 3H), 2.55 - 2.34 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.13 - 0.82 (m, 6H)。 0.2
9 721.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 10.38 - 10.15 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 5.12 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.00 - 3.71 (m, 6H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 3.32 - 3.15 (m, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 2H), 2.85 - 2.71 (m, 3H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.21 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 4H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.95 (dd, J = 18.5, 6.1 Hz, 6H)。 0.2
10 723.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 5.19 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.47 (bs, 1H), 3.98 - 3.83 (m, 4H), 3.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.84 - 2.60 (m, 3H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.21 (s, 6H), 0.88 (d, J = 5.9 Hz, 6H)。 0.05
11 707.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 - 10.01 (m, 1H), 9.46 - 9.30 (m, 1H), 8.86 - 8.67 (m, 2H), 8.38 - 8.23 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 3H), 5.14 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 8.4, 8.0, 5.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.01 - 3.65 (m, 4H), 3.53 - 3.32 (m, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 3.03 - 2.74 (m, 7H), 1.93 - 1.34 (m, 19H)。 0.2
12 721.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 - 10.04 (m, 2H), 8.82 - 8.76 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 3H), 5.20 - 5.07 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 4.00 - 3.54 (m, 6H), 3.39 - 3.18 (m, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 3H), 1.97 - 1.66 (m, 7H), 1.63 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 24.5 Hz, 6H)。 0.1
13 721.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 7.7, 5.7 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.53 (m, 6H), 3.39 - 3.16 (m, 2H), 2.97 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.22 - 1.96 (m, 2H), 1.97 - 1.59 (m, 8H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.15 (d, J = 24.8 Hz, 6H)。 0.2
14 721.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.92 (dd, J = 5.5, 1.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.36 (h, J = 8.5, 7.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.55 (m, 6H), 3.39 - 3.15 (m, 2H), 2.99 (dq, J = 22.4, 9.4 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 2.22 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.64 (m, 8H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 25.2 Hz, 7H)。 0.2
15 735.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 2H), 8.88 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.14 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 23.0, 11.5 Hz, 2H), 3.91 (td, J = 7.9, 5.9 Hz, 2H), 3.85 - 3.56 (m, 3H), 3.40 - 3.17 (m, 2H), 2.97 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 1.97 - 1.56 (m, 9H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.44 (s, 4H), 1.15 (d, J = 25.3 Hz, 7H)。 0.2
15A (第1溶離峰) 735.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.40 - 8.33 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 27.2, 13.5 Hz, 2H), 4.15 - 3.86 (m, 4H), 3.67 (tt, J = 17.0, 10.5 Hz, 2H), 3.39 - 3.14 (m, 2H), 2.98 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 4H), 1.98 - 1.36 (m, 20H), 1.15 (d, J = 25.2 Hz, 6H)。 0.2
15B (第2溶離峰) 735.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 26.4, 13.1 Hz, 2H), 4.15 - 3.52 (m, 5H), 3.42 - 3.13 (m, 2H), 2.98 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.62 (m, 4H), 1.98 - 1.36 (m, 21H), 1.15 (d, J = 25.4 Hz, 7H)。 0.2
16 721.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 2H), 8.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.50 (m, 3H), 5.15 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 4.03 - 3.54 (m, 7H), 3.51 - 3.18 (m, 3H), 2.97 (ddd, J = 20.3, 13.6, 6.1 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 8.0, 7.6 Hz, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 3H), 1.97 - 1.67 (m, 7H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 25.7 Hz, 6H)。 0.3
17 721.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.56 (m, 8H), 3.49 - 3.17 (m, 3H), 2.99 (dp, J = 18.6, 9.3 Hz, 2H), 2.89 - 2.73 (m, 3H), 2.07 (dddd, J = 18.9, 12.4, 9.3, 5.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.76 (dt, J = 24.8, 6.2 Hz, 6H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 25.1 Hz, 6H)。 0.3
18 735.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 2H), 8.93 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 3H), 5.14 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.52 (m, 8H), 3.40 - 3.19 (m, 2H), 2.98 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 4H), 2.37 (dt, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 52.4, 6.6 Hz, 7H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.15 (d, J = 25.6 Hz, 6H)。 0.3
19A及19B 735.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (d, J = 66.3 Hz, 2H), 8.92 (td, J = 5.5, 5.1, 2.4 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.13 (ddt, J = 12.3, 8.3, 5.4 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.52 (m, 7H), 3.39 - 3.16 (m, 2H), 2.99 (tt, J = 18.9, 9.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.57 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.58 (m, 7H), 1.56 - 1.48 (m, 6H), 1.15 (d, J = 25.1 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H) 0.3
19A (第1溶離峰) 735.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.93 - 8.87 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (ddd, J = 7.9, 3.5, 1.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 3H), 5.13 (td, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 10.0, 7.0 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.52 (m, 6H), 3.40 - 3.12 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 18.2, 9.4 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.58 (m, 6H), 1.52 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 25.1 Hz, 7H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H)。 0.2
19B (第2溶離峰) 735.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (d, J = 73.1 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.76 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 2H), 7.79 (dt, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 4.83 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.50 (m, 7H), 3.39 - 3.13 (m, 2H), 3.00 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.57 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.58 (m, 7H), 1.52 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 6H), 1.15 (d, J = 25.0 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H)。 0.1
20A及20B 735.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 2H), 10.51 (s, 2H), 8.92 (p, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.49 (m, 3H), 5.14 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.57 (m, 5H), 3.37 - 3.18 (m, 2H), 2.99 (h, J = 10.8, 9.8 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 2.27 (dh, J = 18.5, 4.9, 4.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.62 (m, 7H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.25 - 1.07 (m, 9H)。 0.2
20A (第1溶離峰) 735.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 2H), 10.51 (s, 2H), 8.92 (p, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.49 (m, 3H), 5.14 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.57 (m, 5H), 3.37 - 3.18 (m, 2H), 2.99 (h, J = 10.8, 9.8 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 2.27 (dh, J = 18.5, 4.9, 4.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.62 (m, 7H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.25 - 1.07 (m, 9H)。 0.1
20B (第2溶離峰) 735.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 2H), 10.51 (s, 2H), 8.92 (p, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.49 (m, 3H), 5.14 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.57 (m, 5H), 3.37 - 3.18 (m, 2H), 2.99 (h, J = 10.8, 9.8 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 2.27 (dh, J = 18.5, 4.9, 4.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.62 (m, 7H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.25 - 1.07 (m, 9H)。 0.05
21 721 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.29 - 5.14 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.05 - 3.84 (m, 2H), 3.70 - 3.44 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.09 - 2.93 (m, 7H), 2.93 - 2.82 m, 1H), 2.78 - 2.54 (m, 5H), 2.37 (s, 2H), 2.20 - 1.88 (m, 4H), 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.08 (s, 6H)。 0.4
22 693 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 24.7, 7.9 Hz, 1H), 5.51 (td, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 5.27 - 5.14 (m, 1H), 4.74 - 4.49 (m, 2H), 4.24 - 3.49 (m, 6H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.67 - 2.21 (m, 8H), 1.96 - 1.34 (m, 16H)。 0.3
23 735.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (d, J = 31.1 Hz, 2H), 8.87 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.46 - 8.18 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.61 - 3.53 (m, 12H), 3.48 - 3.11 (m, 4H), 3.06 - 2.72 (m, 5H), 2.01 - 1.41 (m, 15H), 1.15 (d, J = 24.4 Hz, 6H)。 0.2
24 735.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (d, J = 32.3 Hz, 2H), 8.92 - 8.62 (m, 2H), 8.43 - 8.23 (m, 2H), 7.87 - 7.43 (m, 4H), 5.12 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.13 (m, 2H), 4.06 - 3.02 (m, 9H), 3.09 - 2.72 (m, 6H), 1.94 - 1.35 (m, 19H), 1.15 (d, J = 22.3 Hz, 6H)。 0.09
25 735.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (d, J = 56.3 Hz, 2H), 8.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.47 - 8.14 (m, 2H), 7.84 - 7.43 (m, 4H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.48 (m, 6H), 3.34 (dddd, J = 34.6, 25.8, 15.6, 10.9 Hz, 4H), 3.09 - 2.66 (m, 6H), 2.56 - 2.36 (m, 4H), 2.03 - 1.32 (m, 15H), 1.26 - 1.00 (m, 6H)。 0.2
26 735.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (d, J = 56.3 Hz, 2H), 8.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.47 - 8.14 (m, 2H), 7.84 - 7.43 (m, 4H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.05 (m, 1H), 4.02 - 3.48 (m, 6H), 3.34 (dddd, J = 34.6, 25.8, 15.6, 10.9 Hz, 4H), 3.09 - 2.66 (m, 6H), 2.56 - 2.36 (m, 4H), 2.03 - 1.32 (m, 15H), 1.26 - 1.00 (m, 6H)。 0.2
27 691.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.44 (dd, J = 34.0, 9.9 Hz, 3H), 2.96 (q, J = 9.7 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 10.0 Hz, 5H), 1.92 - 1.56 (m, 8H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.42 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.86 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.57 (d, J = 1.9 Hz, 2H)。 0.5
28 721.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.39 - 8.29 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 5.11 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 33.4, 9.9 Hz, 4H), 3.03 - 2.68 (m, 7H), 2.42 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.83 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 4H), 1.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.40 (t, J = 12.5 Hz, 1H)。 0.1
29 665.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (p, J = 6.7, 5.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.34 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.53 (m, 2H), 3.33 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.96 (dq, J = 18.6, 9.7 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.88 (q, J = 7.5, 6.3 Hz, 1H), 1.77 (dq, J = 13.3, 6.7, 5.6 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.12 (d, J = 25.7 Hz, 6H)。 0.4
30 667.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 5.28 - 5.13 (m, 1H), 4.50 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 5H), 3.65 (s, 3H), 2.58 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 5H), 1.71 (t, J = 6.4 Hz, 5H), 1.55 (dd, J = 15.6, 6.1 Hz, 11H), 1.44 (s, 2H)。 0.6
31 665.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.77 - 9.65 (m, 1H), 8.86 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.07 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.49 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.06 - 2.75 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.88 - 1.57 (m, 10H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.46 - 1.33 (m, 1H)。 1.1
32 665.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.66 (m, 3H), 3.39 (m, 3H), 3.07 - 2.80 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.93 - 1.58 (m, 8H), 1.52 (dt, J = 6.8, 2.0 Hz, 6H), 1.09 (q, J = 14.9, 13.2 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 0.6
33 665.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 10.33 - 10.13 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 5.20 - 5.03 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 3.79 - 3.55 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.87 - 2.71 (m, 3H), 2.55 - 2.34 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.02 - 0.83 (m, 6H)。 0.3
34 679.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 2H), 4.24 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 3.11 - 2.87 (m, 4H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 4H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 0.2
35 733.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 3H), 5.14 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 18.9, 5.9 Hz, 2H), 4.28 (dt, J = 26.8, 7.3 Hz, 3H), 3.93 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.62 - 3.34 (m, 3H), 3.18 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.11 - 2.63 (m, 6H), 1.99 - 1.66 (m, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 0.73 - 0.34 (m, 4H)。 0.2
36 707.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.49 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.27 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.64 (m, 5H), 3.49 (dt, J = 29.7, 10.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.01 (dq, J = 18.2, 9.5 Hz, 1H), 2.86 (m, 4H), 2.75 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.62 (m, 6H), 1.53 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 0.71 - 0.32 (m, 4H)。 0.3
37 695.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.80 - 8.77 (m, 2H), 8.31 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7, 6.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.15 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 4H), 4.60 (s, 1H), 4.50 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.76 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.56 - 3.32 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.66 (q, J = 0.5 Hz, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.16 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.18 (s, 4H), 1.14 (s, 3H)。 0.2
38 709.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 - 10.83 (m, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 5.15 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.80 - 4.75 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.80 - 3.59 (m, 5H), 3.44 (s, 4H), 3.27 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 10.3, 9.7 Hz, 3H), 2.89 (dq, J = 13.0, 7.1, 6.6 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.40 - 1.73 (m, 6H), 1.53 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。 1.4
39 709.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 - 10.87 (m, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 5.14 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 2H), 4.81 - 4.75 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.30 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.59 (m, 5H), 3.44 (s, 4H), 3.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 11.2, 10.0 Hz, 3H), 2.90 (td, J = 12.3, 6.3 Hz, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.43 - 1.73 (m, 6H), 1.53 (dd, J = 6.6, 3.7 Hz, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。 0.6
40 695.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.15 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.93 (p, J = 8.0 Hz, 4H), 4.60 (s, 1H), 4.49 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.89 - 3.70 (m, 4H), 3.50 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.12 (m, 5H), 2.90 (dt, J = 11.6, 6.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 2H), 2.16 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。 0.6
41 679.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.5 - 1.08 (m, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 - 8.29 (m, 2H), 8.05 - 7.20 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 5.15 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 24.3, 7.2 Hz, 4H), 4.34 - 4.17 (m, 3H), 3.56 - 3.25 (m, 7H), 3.03 - 2.80 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.40 - 1.98 (m, 3H), 1.92 - 1.70 (m, 4H), 1.65 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 6H), 1.16 - 1.02 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 3H)。 0.6
42 669.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 - 10.75 (m, 2H), 10.39 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 2H), 8.04 - 7.25 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 52.9 Hz, 1H), 5.20 - 5.07 (m, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 4H), 4.35 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.08 (m, 9H), 2.98 (p, J = 9.9 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.54 - 2.78 (m, 1H, 覆有溶劑), 2.45 - 1.78 (m, 5H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 0.6
43 683.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 - 10.80 (m, 1H), 10.58 - 10.04 (m, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 2H), 8.03 - 7.24 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 5.20 - 4.89 (m, 2H), 4.90 - 4.44 (m, 5H), 4.29 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.16 (m, 7H), 3.10 - 2.92 (m, 4H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.40 - 1.78 (m, 8H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 1.1
44 665.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 - 10.80 (m, 1H), 10.65 - 10.20 (m, 2H), 8.88 - 8.82 (m, 1H), 8.77 - 8.73 (m, 1H), 8.42 - 8.29 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.72 - 7.59 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 5.21 - 5.06 (m, 1H), 4.90 - 4.45 (m, 5H), 4.40 - 4.27 (m, J = 10.5 Hz, 1H), 3.73 - 2.88 (m, 10H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 1.98 (m, 7H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.12 - 1.03 (m, 3H)。 1.1
45 693.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 - 10.82 (m, 1H), 10.39 (s, 1H), 9.40 - 9.10 (m, 1H), 8.88 - 8.82 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 - 7.25 (m, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 5.23 - 5.08 (m, 1H), 4.90 - 4.45 (m, 5H), 4.25 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.15 (m, 5H), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.76 (m, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.40 - 1.96 (m, 4H), 1.90 - 1.65 (m, 3H), 1.57 - 1.43 (m, 7H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。 0.2
46 669.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 - 9.90 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 2H), 8.04 - 7.25 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 5.52 (d, J = 52.9 Hz, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 4.86 - 4.45 (m, 5H), 4.35 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.90 - 3.08 (m, 9H), 2.98 (p, J = 9.9 Hz, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.45 - 1.78 (m, 6H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 1.1
47 665.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 - 10.85 (m, 1H), 10.60 - 10.30 (m, 1H), 10.30 - 10.00 (m, 1H), 8.81 - 8.75 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.21 (m, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.23 - 5.06 (m, 1H), 4.90 - 4.45 (m, 5H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 3.71 - 3.00 (m, 8H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.38 - 1.98 (m, 5H), 1.95 - 1.45 (m, 8H), 1.12 - 1.03 (m, 3H)。 1.6
48 701.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 - 10.70 (m, 2H), 10.44 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 2H), 8.05 - 7.23 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 2H), 6.20 (t, J = 56.3 Hz, 1H), 5.14 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 5.05 - 4.44 (m, 5H), 4.35 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.77 - 2.90 (m, 12H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.43 - 1.77 (m, 6H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 1.5
49 695.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.43 - 8.30 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 5.14 (p, J = 6.7 H, 1H), 5.02 - 4.45 (m, 6H), 4.37 (p, J = 8.3 Hz, 1H),4.20 - 3.10 (m, 9H), 2.99 (p, J = 9.9 Hz, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 2H), 2.43 - 1.75 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.10 - 0.76 (m, 4H)。 0.5
50 693.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 - 10.70 (m, 1H), 10.55 - 10.19 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 2H), 8.04 - 7.26 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 5.21 - 5.05 (m, 1H), 4.94 - 4.40 (m, 5H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 4H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.67 - 3.08 (m, 5H), 3.02 - 2.86 (m, 4H), 2.43 - 1.76 (m. 8H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 0.5
51 569.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 2H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.40 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.75 (m, 4H), 1.85 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 1.76 - 1.57 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.31 (s, 6H)。 13.2
52 572.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.78 - 8.71 (m, 2H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 8.9, 6.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 4H), 2.98 (s, 2H), 1.62 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 6H), 1.40 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 1.34 (d, J = 2.0 Hz, 6H)。 1.6
53 586.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.81 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 2.96 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 3H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 1.31 (s, 4H), 1.22 (s, 4H)。 2.1
54 582.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.8, 6.5 Hz, 2H), 5.08 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.33 (tt, J = 9.2, 7.3 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 2.98 (qd, J = 9.1, 2.4 Hz, 3H), 2.93 - 2.75 (m, 5H), 1.86 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.56 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 6H)。 1.5
55 570.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.51 - 9.39 (m, 1H), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.26 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 3.03 - 2.75 (m, 6H), 1.85 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 1.52 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 6H), 1.47 - 1.34 (m, 4H)。 0.9
55A (第1溶離峰) 570.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 1滴所添加之TFA) δ 9.55 - 9.44 (m, 1H), 8.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 6.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.28 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 3.04 - 2.75 (m, 6H), 1.85 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.63 (q, J = 12.2, 11.1 Hz, 2H), 1.52 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 6H), 1.42 (s, 4H)。 1.2
55B (第2溶離峰) 570.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.53 - 9.42 (m, 1H), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.26 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 3.02 - 2.75 (m, 6H), 1.85 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 1.52 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 6H), 1.42 (s, 4H)。 2.2
56 580.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.37 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 2H), 3.37 - 3.20 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H), 0.79 - 0.68 (m, 3H), 0.68 - 0.55 (m, 1H)。 0.8
57 582.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 - 10.08 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 3.32 - 3.16 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 3H), 2.54 - 2.31 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.01 - 0.82 (m, 6H)。 0.4
58 594.4 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 11.21 (s, 1H), 8.54 - 8.42 (m, 2H), 8.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.18 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.59 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 21.8, 14.0 Hz, 4H), 3.39 - 3.23 (m, 2H), 3.11 (q, J = 9.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.59 (m, 4H), 2.28 - 1.99 (m, 4H), 1.83 - 1.61 (m, 13H), 1.32 (d, J = 62.2 Hz, 7H)。 0.7
59 582.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.24 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.62 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.79 (m, 4H), 2.01 - 1.56 (m, 9H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H)。 0.09
60 594.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (d, J = 301.0 Hz, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 - 8.20 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.75 (d, J = 74.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.98 - 2.62 (m, 6H), 1.79 (d, J = 19.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.11 (d, J = 32.3 Hz, 5H)。 0.3
61 566.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 - 10.20 (m, 1H), 9.85 - 9.67 (m, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.40 - 3.23 (m, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H), 0.78 - 0.68 (m, 1H), 0.69 - 0.60 (m, 1H)。 0.8
62 594.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 - 10.40 (m, 1H), 9.05 - 8.91 (m, 1H), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.22 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.04 - 2.89 (m, 4H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 5H), 1.57 - 1.45 (m, 7H), 1.31 (s, 6H)。 0.05
63 578.6 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H)。 0.3
64 574.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.75 (dd, J = 5.5, 1.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.33 - 8.26 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 3.76 (td, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.04 (td, J = 7.8, 2.2 Hz, 4H), 1.62 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 6H), 1.56 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 2.4 Hz, 6H)。 1.3
65 586.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 5.45 - 5.30 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 1H), 3.38 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 3H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 1.27 (s, 6H) 0.7
66 580 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.81 - 8.70 (m, 2H), 8.31 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 6.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.16 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.41 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.16 - 2.93 (m, 4H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.13 - 1.74 (m, 6H), 1.64 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.42 (s, 6H)。 0.7
67 651.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.28 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.64 (m, 4H), 3.42 (dd, J = 33.4, 9.9 Hz, 3H), 3.02 - 2.71 (m, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.88 - 1.29 (m, 15H)。 0.5
68 699.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (dt, J = 9.6, 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.27 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.62 (m, 4H), 3.44 (dd, J = 26.8, 10.1 Hz, 3H), 3.03 - 2.70 (m, 7H), 1.92 - 1.62 (m, 9H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 7H), 1.42 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.22 (t, J = 6.5 Hz, 3H)。 0.1
69 669.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.83 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.24 (t, J = 8.1 Hz, 0H), 3.79 (dtd, J = 56.7, 14.2, 13.7, 6.7 Hz, 3H), 3.54 - 3.27 (m, 3H), 3.02 - 2.71 (m, 7H), 2.06 (s, 3H), 1.91 - 1.33 (m, 14H)。 5.6
70 669.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (ddd, J = 9.6, 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 5.27 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.70 (dq, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 26.4, 10.0 Hz, 3H), 3.03 - 2.68 (m, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 4H), 1.89 - 1.52 (m, 12H), 1.41 (d, J = 12.2 Hz, 1H)。 0.1
71 624.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (d, J = 82.7 Hz, 2H), 8.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 3H), 5.11 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.34 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 11.6, 5.6 Hz, 2H), 3.83 (dt, J = 10.8, 5.1 Hz, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.38 - 3.15 (m, 2H), 2.96 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.76 (q, J = 7.3, 6.2 Hz, 5H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.13 (d, J = 25.4 Hz, 7H)。 0.2
72 665.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.89 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.78 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 12.9, 6.3 Hz, 2H), 3.55 - 3.31 (m, 3H), 3.03 - 2.72 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.89 - 1.48 (m, 13H), 1.39 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 0.69 - 0.62 (m, 3H)。 0.7
73 685.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 8.68 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 8.23 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 4.66 (tt, J = 9.8, 4.7 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 3.80 (td, J = 38.8, 37.0, 14.5 Hz, 5H), 3.44 (dd, J = 29.4, 10.1 Hz, 3H), 3.01 - 2.69 (m, 6H), 1.90 - 1.52 (m, 10H), 1.46 (td, J = 7.1, 1.9 Hz, 4H), 1.22 (t, J = 6.7 Hz, 3H)。 0.2
74 736.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 2H), 8.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.51 - 8.48 (m, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.13 (m, 1H), 4.24 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.85 (td, J = 13.8, 5.3 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 13.3, 7.1 Hz, 2H), 3.37 (dd, J = 23.6, 10.4 Hz, 3H), 2.99 - 2.69 (m, 7H), 2.06 (s, 4H), 1.86 - 1.55 (m, 10H), 1.55 - 1.47 (m, 6H), 1.39 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 6.6
75 679 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 - 7.68 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.74 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.01 - 2.54 (m, 10H), 2.40 (s, 2H), 2.01 - 1.80 (m, 4H), 1.70 - 1.56 (m, 8H), 1.08 (s, 6H)。 0.4
76 707 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 - 8.73 (m, 2H), 8.35 - 8.25 (m, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 7.87 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 4H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.30 - 4.07 (m, 2H), 3.97 - 3.59 (m, 5H), 3.58 - 3.36 (m, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.08 - 1.79 (m, 6H), 1.62 (d, J = 6.7, 6H), 1.24 (s, 6H)。 0.5
77 721 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 - 8.72 (m, 2H), 8.31 -  8.26 (m, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 5.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.93 - 3.68 (m, 4H), 3.27 - 3.11 (m, 4H), 2.91 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 2.04 - 1.86 (m, 6H), 1.72 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.24 (s, 6H)。 0.4
78 707 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 - 8.67 (m, 2H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 5.60 - 5.52 (m, 1H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.25 - 3.53 (m, 9H), 3.25 - 3.10 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 4H), 2.02 - 1.79 (m, 6H), 1.61 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.24 (s, 6H)。 0.7
78A (第1溶離峰) 707 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 1H), 7.86 - 7.67 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 24.2, 7.8 Hz, 1H), 5.57 - 5.47 (m, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.16 - 3.70 (m, 4H), 3.65 - 3.50 (m, 1H), 3.05 - 2.84 (m, 3H), 2.80 - 2.55 (m, 5H), 2.43 (s, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 6H), 1.64 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 6H), 1.08 (s, 6H)。 0.3
78B (第2溶離峰) 707 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.34 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.94 (n, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 24.6, 7.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.47 (m, 1H), 5.28 - 5.11 (m, 1H), 4.75 - 4.62 (m, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.16 - 3.75 (m, 4H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.79 - 2.52 (m, 5H), 2.41 (s, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 6H), 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.08 (s, 6H)。 0.3
79 683 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.75 - 8.68 (m, 2H), 8.27 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 -7.87 (m, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 5.02 - 4.85 (m, 4H), 4.63 -4.54 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.25 - 2.89 (m, 8H), 2.37 - 1.91 (m, 8H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。 0.4
80 697 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.83 - 8.72 (m, 2H), 8.33 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.23 - 5.04 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 4H), 4.67 - 4.40 (m, 2H), 3.78 - 3.45 (m, 6H), 3.26 - 2.81 (m, 6H), 2.50 - 1.87 (m, 8H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 6.6, 1.3 Hz, 6H), 1.48 (dd, J = 21.3, 1.9 Hz, 3H)。 0.4
81 608.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 - 8.86 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 4H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 1H), 5.34 - 5.20 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.2, 7.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 24.0, 11.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.61 (m, 6H), 1.87 - 1.67 (m, 3H), 1.61 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 6H), 1.54 - 1.33 (m, 2H), 1.29 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 27.8 Hz, 7H)。 0.2
82 594.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 4H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.31 - 5.20 (m, 1H), 4.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 9.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.60 (m, 3H), 1.74 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.27 (s, 8H), 1.02 (d, J = 28.8 Hz, 6H)。 0.1
83 568.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.01 - 2.77 (m, 3H), 1.85 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.64 (ddd, J = 36.1, 25.6, 10.0 Hz, 4H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.47 - 1.30 (m, 2H), 1.30 (s, 6H)。 0.8
84 556.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 2H), 8.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 2.99 - 2.69 (m, 6H), 2.01 - 1.86 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.31 (s, 6H), 0.97 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 6H)。 1.7
85 554 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.76 (dd, J = 5.6, 1.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.49 (m, 3H), 3.97 (s, 4H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 1.52 - 1.29 (m, 15H)。 2.5
86 683 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 - 8.68 (m, 2H), 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.92 (p, J = 8.0 Hz, 4H), 4.63 - 4.44 (m, 2H), 3.92 - 3.38 (m, 9H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.54 - 2.08 (m, 6H), 1.72 - 1.55 (m, 9H)。 0.6
87 665 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 (dd, J = 5.6, 1.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.00 - 4.87 (m, 4H), 4.58 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 3H), 3.55 - 2.45 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 3H), 2.44 - 1.91 (m, 7H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 2.6 Hz, 6H)。 0.7
88 625.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 29.9 Hz, 2H), 8.72 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.21 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.24 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 25.2, 10.1 Hz, 3H), 2.95 - 2.66 (m, 9H), 1.90 - 1.21 (m, 20H)。 8.2
89 679.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 25.6 Hz, 2H), 4.96 - 4.70 (m, 6H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.41 (d, J = 38.6 Hz, 9H), 3.04 - 2.65 (m, 7H), 2.39 - 1.26 (m, 20H), 0.67 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 0.5
90 693.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 2H), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.69 (m, 5H), 4.31 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.07 (m, 9H), 2.94 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 2.39 - 1.68 (m, 7H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 26.7 Hz, 6H), 0.67 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 0.3
91 683.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 - 10.87 (m, 1H), 9.94 - 9.67 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.22 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 25.3, 7.3 Hz, 4H), 4.53 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.63 - 3.16 (m, 7H), 2.92 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 10.4, 9.4 Hz, 4H), 2.39 - 1.96 (m, 3H), 1.85 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.76 - 1.57 (m, 3H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.48 - 1.36 (m, 1H)。 0.2
92 683.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.99 (d, J = 44.4 Hz, 1H), 9.70 (d, J = 34.0 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 1H), 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.19 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 21.1, 7.6 Hz, 4H), 4.52 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.65 - 3.19 (m, 7H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 4H), 2.39 - 1.97 (m, 3H), 1.84 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.57 (m, 3H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.48 - 1.36 (m, 1H)。 1.9
93 697.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 - 10.90 (m, 1H), 10.78 - 10.47 (m, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26 - 8.14 (m, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.22 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.74 - 3.52 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.35 - 3.18 (m, 3H), 2.99 - 2.72 (m, 5H), 2.39 - 1.97 (m, 3H), 1.92 (dt, J = 14.5, 7.8 Hz, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。 0.2
94 586.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 - 9.55 (m, 1H), 9.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 5.6, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 5.28 - 5.16 (m, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 3.38 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.76 (m, 5H), 1.85 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 3H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.49 - 1.35 (m, 1H), 1.29 (s, 6H)。 0.3
95 587.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.29 - 5.17 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 5H), 1.85 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 3H), 1.55 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.31 (s, 6H)。 2.5
96 725.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.18 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 22.5, 5.9 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.77 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 3.47 (dt, J = 30.1, 10.0 Hz, 5H), 3.25 - 3.11 (m, 1H), 3.06 - 2.75 (m, 6H), 1.90 - 1.63 (m, 8H), 1.63 - 1.55 (m, 9H), 1.50 - 1.35 (m, 1H) 0.2
97 681.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 - 9.39 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 8.26 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.30 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.14 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.50 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.91 - 1.64 (m, 9H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.51 - 1.35 (m, 1H)。 0.2
98 681.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 9.59 - 9.48 (m, 1H), 8.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.12 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.32 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 3H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.89 - 1.56 (m, 10H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.47 - 1.34 (m, 1H)。 1.0
99 694.5 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 2H), 6.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.04 (m, 1H), 4.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.64 (m, 4H), 3.51 - 3.26 (m, 4H), 3.20 - 2.65 (m, 12H), 2.08 (s, 4H), 1.95 - 1.30 (m, 15H)。 1.6
100 598.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.78 - 8.74 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.46 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 6H), 2.94 (dt, J = 12.0, 9.0 Hz, 2H), 2.69 (qd, J = 9.7, 8.6, 5.1 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.25 (s, 3H)。 3.1
101 588.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.26 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.30 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 23.7, 10.4 Hz, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.77 (m, 4H), 2.04 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.77 (q, J = 13.0 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.56 (s, 4H)。 0.3
102 699.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 26.1, 7.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.27 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 4.24 - 3.83 (m, 4H), 3.66 - 3.44 (m, 3H), 3.07 (dt, J = 25.1, 12.6 Hz, 2H), 3.01 - 2.83 (m, 4H), 2.11 - 1.70 (m, 9H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 3H)。 0.1
103 727.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.72 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.26 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.34 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.08 (s, 4H), 3.69 - 3.47 (m, 5H), 3.08 (dt, J = 11.9, 9.1 Hz, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 4H), 2.04 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.91 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 1.78 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.58 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H)。 0.2
104 625.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 - 7.97 (m, 2H), 7.94 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.28 (m, 3H), 5.25 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.34 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 2.96 - 2.63 (m, 3H), 1.85 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 9.4 Hz, 10H), 1.48 - 1.10 (m, 10H)。 1.4
105 701.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.50 - 9.38 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.18 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.28 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.66 (m , 2H), 3.40 - 3.27 (m, 3H), 2.96 (dq, J = 20.3, 9.8, 9.3 Hz, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.88 - 1.55 (m, 9H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.46 - 1.32 (m, 1H)。 0.4
106 709.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 5.75 (s, 0H), 5.27 - 5.11 (m, 1H), 4.62 - 4.43 (m, 3H), 3.89 (d, J = 6.2 Hz, 5H), 3.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.26 (s, 5H), 1.72 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 1.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.43 (s, 2H), 1.20 (s, 6H)。 0.3
107 721.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.58 - 9.47 (m, 1H), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.32 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.75 (m, 4H), 3.48 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.97 (h, J = 9.6, 8.5 Hz, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 4H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.12 (p, J = 9.2 Hz, 2H), 1.89 - 1.55 (m, 12H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.46 - 1.34 (m, 1H)。 0.3
108 721.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 5.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 (td, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.27 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.67 (m, 3H), 3.60 - 3.33 (m, 3H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.61 (m, 7H), 1.83 - 1.67 (m, 6H), 1.57 - 1.44 (m, 7H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)。 0.2
109 721.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.80 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.55 (dd, J = 22.8, 7.8 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.03 - 3.69 (m, 4H), 3.48 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.04 - 2.75 (m, 7H), 2.04 (dt, J = 19.9, 9.2 Hz, 1H), 1.93 - 1.34 (m, 23H)。 0.3
110 719.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 5.19 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 14.6, 5.8 Hz, 2H), 4.38 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.81 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 3H), 2.67 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 4H), 1.85 - 1.68 (m, 4H), 1.66 - 1.68 (m, 5H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 0.2
111 719.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 7.4, 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 4.01 - 3.51 (m, 9H), 3.21 - 2.95 (m, 6H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.29 - 1.95 (m, 4H), 1.95 - 1.77 (m, 6H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 0.08
112 721.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 - 10.10 (m, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 5.15 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.34 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 5H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 6H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 6H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.22 (s, 6H)。 0.08
113 693.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.56 (m, 3H), 3.20 - 2.92 (m, 6H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 1.96 - 1.65 (m, 6H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.25 (t, J = 6.2 Hz, 3H)。 0.07
114 695.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 3H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.06 - 3.72 (m, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 4H), 1.93 - 1.58 (m, 11H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 0.91 (q, J = 7.3 Hz, 3H)。 0.4
115 695.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 2H), 4.05 - 3.78 (m, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 5H), 1.89 - 1.58 (m, 9H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.40 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 0.91 (q, J = 7.4 Hz, 3H)。 0.4
116 709.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 3H), 3.82 (ddt, J = 69.9, 62.5, 19.9 Hz, 5H), 3.42 - 3.18 (m, 2H), 2.96 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 1.97 - 1.58 (m, 6H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.49 - 1.44 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 7H), 0.96 - 0.86 (m, 3H)。 0.4
117 709.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.08 - 3.73 (m, 3H), 3.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.19 (m, 2H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.84 - 2.79 (m, 3H), 1.99 - 1.60 (m, 8H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.50 - 1.46 (m, 1H), 1.21 - 1.10 (m, 7H), 0.97 - 0.86 (m, 3H)。 0.2
118 723.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 2H), 10.25 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.53 (m, 3H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.99 - 3.59 (m, 3H), 3.24 (s, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.98 - 1.67 (m, 9H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.20 - 1.09 (m, 7H), 0.96 - 0.79 (m, 7H)。 0.2
119 723.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 - 8.30 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.49 (m, 3H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.43 - 3.16 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 5H), 2.01 - 1.70 (m, 9H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.96 - 0.81 (m, 6H)。 0.2
120 695 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.78 - 8.71 (m, 2H), 8.29 (dd, J = 6.8, 1.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.22 - 3.73 (m, 7H), 3.25 - 3.15 (m, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 3H), 2.06 - 1.80 (m, 6H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.42 - 1.33 (m, 3H), 1.24 (s, 6H)。 0.5
121 693.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.27 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 2H), 3.62 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.17 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.99 (dt, J = 18.8, 9.4 Hz, 1H), 2.87 (m, 4H), 2.75 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.81 (m, 7H), 1.52 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 6H), 1.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 0.70 - 0.31 (m, 3H)。 0.2
122 735.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 13.9, 10.1, 7.2 Hz, 3H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 3.92 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.58 - 3.36 (m, 3H), 3.17 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 5H), 2.74 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.96 - 1.63 (m, 7H), 1.53 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 0.72 - 0.34 (m, 3H)。 0.2
123 733.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.54 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 17.8, 5.9 Hz, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 4.23 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 1H), 2.97 (m, 3H), 2.78 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.72 (d, J = 29.6 Hz, 9H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 7H)。 0.1
124 719.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (dt, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.65 (m, 3H), 4.20 (tq, J = 8.5, 6.7 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.77 (td, J = 8.3, 7.8, 4.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.29 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.08 - 2.84 (m, 4H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 1.87 - 1.60 (m, 10H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 0.07
125 719.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 7.7, 6.4, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 5.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.56 (td, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 4.43 (dtd, J = 8.3, 5.7, 2.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 4.02 - 3.64 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.30 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.09 - 2.84 (m, 3H), 2.84 - 2.69 (m, 3H), 2.40 (s, 2H), 1.72 (d, J = 30.3 Hz, 10H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 7H)。 0.04
126 707.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 3H), 5.14 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.23 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 4.10 - 3.42 (m, 6H), 3.30 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.07 - 2.87 (m, 4H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.72 (d, J = 28.2 Hz, 9H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 6.2 Hz, 3H)。 0.1
127 735.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 6.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 4.7, 3.1 Hz, 2H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.12 (m, 1H), 3.91 (q, J = 7.5, 5.6 Hz, 4H), 3.48 (s, 3H), 3.29 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.09 - 2.89 (m, 4H), 2.89 - 2.72 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.72 (d, J = 28.2 Hz, 9H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.22 (s, 5H)。 0.07
128 693.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.50 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.11 (m, 3H), 4.09 - 3.37 (m, 5H), 3.30 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.10 - 2.87 (m, 5H), 2.86 - 2.72 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 1.72 (d, J = 28.6 Hz, 9H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 7H)。 0.07
129 721.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.14 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.64 - 4.49 (m, 1H), 4.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 17.1, 9.7 Hz, 3H), 3.24 (dd, J = 19.8, 10.2 Hz, 2H), 3.08 - 2.80 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.04 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.82 (s, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 0.6
130 755.3 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.86 (s, 1H), 8.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.29 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 10.4, 5.9 Hz, 3H), 4.44 (q, J = 6.4, 4.8 Hz, 3H), 4.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 18.0, 10.3 Hz, 3H), 3.43 (dd, J = 19.5, 10.6 Hz, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.08 - 2.82 (m, 3H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 1.93 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.76 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.73 - 1.66 (m, 6H), 1.29 (d, J = 22.3 Hz, 6H)。 1.0
131 737.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.45 (m, 1H), 4.23 - 3.95 (m, 5H), 3.89 - 3.68 (m, 2H), 3.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.57 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.94 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.92 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.25 (d, J = 12.2 Hz, 8H)。 0.6
132 723.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.21 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.37 - 4.18 (m, 1H), 4.15 - 3.95 (m, 5H), 3.61 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 1.86 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 8H), 1.56 - 1.43 (m, 3H), 1.33 (d, J = 8.0 Hz, 8H), 1.16 (d, J = 4.0 Hz, 2H)。 0.8
133 721.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.74 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 2H), 5.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.69 - 4.53 (m, 2H), 4.34 - 4.05 (m, 1H), 4.04 - 3.59 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.07 - 2.87 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.16 - 1.77 (m, 8H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.28 (s, 7H)。 0.2
134 707.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 - 8.27 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 3H), 5.12 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.55 - 3.32 (m, 5H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 4H), 2.69 (s, 2H), 1.91 - 1.58 (m, 8H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.76 (d, J = 32.3 Hz, 4H)。 0.3
135 721.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.43 - 8.28 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 3H), 5.12 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.65 (d, J = 28.1 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 1.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.77 (dt, J = 11.7, 6.8 Hz, 6H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.15 (d, J = 24.5 Hz, 7H), 0.76 (d, J = 32.5 Hz, 5H)。 0.4
136 721 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 - 8.72 (m, 2H), 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9, 1H), 5.19 - 5.08 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.12 - 3.74 (m, 6H), 3.64 - 3.48 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 2H), 3.06 - 2.80 (m, 5H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.99 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.93 - 1.69 (m, 7H), 1.62 (d, J = 6.5, 6H)。 0.5
137 735.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.33 - 8.25 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.22 - 5.07 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 20.9, 6.4 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 4H), 3.39 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.07 - 2.72 (m, 6H), 2.09 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.58 (m, 9H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.19 - 0.84 (m, 6H)。 0.08
138 721.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.43 - 8.30 (m, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 4.83 (dd, J = 16.0, 6.0 Hz, 2H), 4.34 (ddd, J = 19.3, 12.3, 7.1 Hz, 3H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.80 (dt, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 1H), 3.05 - 2.88 (m, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 5H), 1.98 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.75 (q, J = 7.5, 6.5 Hz, 5H), 1.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 0.2
139 711.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.41 - 8.29 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 5.22 - 5.05 (m, 1H), 4.44 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (q, J = 4.8, 3.9 Hz, 4H), 3.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.97 (dt, J = 11.9, 9.0 Hz, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 4H), 1.85 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 5H), 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.40 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 1.7 Hz, 6H)。 0.5
140 723.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 - 8.29 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 3H), 5.21 - 5.06 (m, 1H), 4.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.40 (d, J = 15.4 Hz, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 5H), 1.96 - 1.59 (m, 9H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.41 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.24 (s, 6H)。 0.3
141 704.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 3H), 5.14 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 4.00 (s, 6H), 3.44 (dd, J = 37.7, 10.0 Hz, 3H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.92 - 2.73 (m, 5H), 1.84 (s, 6H), 1.76 - 1.32 (m, 13H)。 0.3
142 702.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.39 - 8.29 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 5.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.45 (dd, J = 37.6, 10.0 Hz, 3H), 3.06 - 2.74 (m, 6H), 1.85 (d, J = 14.4 Hz, 7H), 1.78 - 1.56 (m, 6H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.48 - 1.33 (m, 1H)。 0.3
143 677.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 6.5, 2.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 5.21 - 5.09 (m, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.80 (d, J = 6.9 Hz, 0H), 3.44 (dd, J = 33.8, 9.9 Hz, 3H), 3.07 - 2.77 (m, 5H), 2.04 (td, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.59 (m, 9H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.48 - 1.33 (m, 0H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 1H), 0.77 (ddd, J = 20.5, 7.5, 3.9 Hz, 4H)。 0.3
144 693.4 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 2.7 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 4H), 4.49 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.62 (td, J = 8.6, 8.0, 4.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.50 (p, J = 1.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 4H), 1.70 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.61 - 1.56 (m, 4H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.43 (s, 2H)。 0.3
145 709.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 - 8.27 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 5.13 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.14 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.43 (dd, J = 35.5, 9.7 Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.82 (s, 4H), 1.94 - 1.56 (m, 8H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.38 (s, 7H) 0.4
146 707.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 3H), 5.21 - 5.03 (m, 1H), 4.40 - 4.19 (m, 1H), 4.06 (s, 7H), 3.57 - 3.34 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.96 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.83 (s, 4H), 1.92 - 1.56 (m, 7H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 0.97 (d, J = 41.3 Hz, 4H)。 0.3
147 707.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 3H), 5.21 - 5.05 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 18.8, 5.8 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 3H), 3.38 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 29.9, 10.0 Hz, 2H), 2.82 (s, 4H), 1.78 (d, J = 35.2 Hz, 8H), 1.64 - 1.32 (m, 9H)。 0.4
148 665.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.7, 6.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.70 (m, 4H), 3.42 (dd, J = 34.8, 9.9 Hz, 4H), 3.02 - 2.70 (m, 5H), 1.90 - 1.51 (m, 9H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 6H)。 1.3
149 709.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.71 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.40 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.06 - 2.63 (m, 9H), 2.42 (d, J = 18.5 Hz, 3H), 1.97 - 1.57 (m, 9H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 12.7 Hz, 1H)。 0.5
150 695.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 32.7, 10.1 Hz, 3H), 2.97 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 9.7 Hz, 5H), 1.74 (d, J = 74.3 Hz, 8H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.47 - 1.18 (m, 5H)。 0.5
151 707.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 2H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.71 (m, 4H), 3.45 (dd, J = 38.4, 9.6 Hz, 3H), 3.05 - 2.70 (m, 6H), 2.45 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 1.91 - 1.60 (m, 10H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 - 0.88 (m, 1H)。 0.3
152 695.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.39 - 8.28 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.54 (m, 3H), 5.14 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 7.1, 6.5 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 29.8 Hz, 4H), 3.44 (dd, J = 34.8, 9.8 Hz, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.05 - 2.76 (m, 7H), 1.92 - 1.56 (m, 8H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.49 - 1.33 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 3H)。 0.5
153 695.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 2H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 3H), 5.12 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 16.2, 7.9 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 29.2 Hz, 5H), 3.44 (dd, J = 32.7, 10.0 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 21.7, 10.3 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 10.3 Hz, 5H), 1.74 (ddd, J = 49.3, 34.8, 13.7 Hz, 9H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.40 (d, J = 12.6 Hz, 0H), 1.28 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 3H)。 0.3
154 718 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.93 (s, 1H), 8.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.19 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57 - 3.68 (m, 7H), 3.34 (s,2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.10 - 1.85 (m, 6H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.24 (s, 6H)。 0.3
155 718 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.84 - 8.81 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 5.26 - 5.14 (m, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 4.22 - 4.02 (m, 4H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 3.08 - 2.73 (m, 6H), 2.07 - 1.84 (m, 6H), 1.63 (d, J = 6.7, 6H), 1.20 (s, 6H)。 0.3
156 734 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.37 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.09 - 3.74 (m, 5H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.17 - 2.73 (m, 8H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 2.26 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.74 (m, 6H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.20 (s, 6H)。 0.2
157 715 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 4H), 3.76 - 3.59 (m, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.15 - 2.95 (, 4H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.65 - 2.46 (m, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.05 - 1.74 (m, 6H), 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.22 (s, 6H)。 0.3
158 718 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 2H), 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 - 7.64 (m, 4H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.16 (m, 1H), 4.36 - 3.95 (m, 5H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.53 (m, 6H), 2.41 (s, 2H), 2.07 - 1.75 (m, 4H), 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.18 - 0.99 (s, 6H)。 0.4
159 718 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.64 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.30 - 5.11 (m, 1H), 4.55 - 3.99 (m, 6H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.85 - 2.54 (m, 6H), 2.47 (s, 2H), 2.07 - 1.83 (m, 4H), 1.74 - 1.55 (m, 7H), 1.09 (d, J = 2.2 Hz, 6H)。 0.4
160 719 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.47(s, 1H), 8.79 - 8.68 (m, 2H), 8.29 (dd, J = 6.8, 1.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.42 - 4.03 (m, 5H), 4.00 - 3.70 (m, 4H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 3.00 - 2.84 (m,  2H), 2.13 - 1.87 (m, 6H), 1.62 (d, J = 6.6, 6H), 1.25 (s, 6H)。 0.4
161 732 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 - 8.70 (m, 2H), 8.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.16 - 4.35 (m, 8H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.10 - 1.86 (m, 6H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.25 (s, 6H)。 0.4
162 734 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.76 (s, 2H), 8.39 - 815 (m, 2H), 7.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.64 (m, 4H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.65 - 4.45 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.90  3.35 (m, 4H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 3.02 - 3.86 (m, 2H), 2.15 - 1.85 (m, 6H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.24 (s, 6H)。 0.1
163 715 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.83 - 8.70 (m, 2H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.21 - 5.11 (m, 1H), 5.04 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.43 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.21 - 3.65 (m, 6H), 3.21 - 2.76 (m, 6H), 2.18 - 1.46 (m, 18H)。 0.3
164 741.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.19 (dt, J = 9.5, 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.28 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 4.7 Hz, 0H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.77 - 3.57 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 2.98 (dq, J = 26.1, 9.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.73 (m, 3H), 1.94 (ddd, J = 13.0, 8.5, 6.3 Hz, 1H), 1.75 (dt, J = 21.8, 7.2 Hz, 5H), 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.21 (s, 6H), 1.16 (d, J = 27.3 Hz, 7H)。 0.08
165 739.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.28 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 21.3, 5.9 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.84 - 3.54 (m, 3H), 3.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 28.3, 13.1, 7.3 Hz, 1H), 2.96 (dt, J = 24.4, 11.7 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 15.8, 9.6, 5.8 Hz, 3H), 1.93 (ddd, J = 14.2, 8.4, 6.2 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 5H), 1.66 - 1.52 (m, 10H), 1.15 (d, J = 27.5 Hz, 7H)。 0.06
166 691.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 2H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.63 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 13.4, 4.8 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 13.5, 9.3, 4.1 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 20.6, 13.4, 5.9 Hz, 2H), 3.68 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.26 - 3.07 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 13.3, 9.7 Hz, 4H), 2.54 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 4H), 1.91 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 1.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.38 - 1.26 (m, 1H)。 0.1
167 665.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42 - 8.31 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 5.12 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.67 (m, 3H), 3.44 (dd, J = 31.4, 10.0 Hz, 3H), 2.90 (dt, J = 60.4, 13.5 Hz, 7H), 2.41 (qd, J = 7.7, 2.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.58 (m, 8H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.42 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 0.4
168 651.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 3.95 - 3.64 (m, 6H), 2.60 (s, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.81 - 1.52 (m, 10H), 1.43 (s, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 2.6
169 679.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.41 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.45 (dd, J = 36.9, 9.9 Hz, 3H), 2.97 (dt, J = 11.3, 8.6 Hz, 3H), 2.92 - 2.72 (m, 4H), 1.92 - 1.55 (m, 9H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.26 (s, 9H)。 0.8
170 693.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.42 - 8.30 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 3H), 5.12 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.44 (dd, J = 34.2, 10.0 Hz, 3H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 5H), 1.85 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.56 (m, 6H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.40 (q, J = 12.7, 11.9 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H)。 0.3
171 679.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 5.19 - 5.07 (m, 1H), 4.33 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.73 (m, 4H), 3.44 (dd, J = 31.5, 9.9 Hz, 3H), 2.96 (td, J = 14.3, 13.1, 7.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 12.2 Hz, 5H), 1.91 - 1.56 (m, 9H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 1.05 (dd, J = 9.1, 6.5 Hz, 6H)。 0.5
172 663.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 - 10.20 (s, 2H), 8.84 - 8.79 (m, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.40 - 8.25 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.14 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.54 (m, 5H), 3.20 - 3.12 (m, 3H), 3.11 - 3.01 (m, 3H), 2.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 4H), 1.74 - 1.69 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 0.1
173 679.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 11.1, 7.7 Hz, 2H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 - 3.97 (m, 2H), 3.98 - 3.67 (m, 4H), 3.56 - 3.39 (m, 2H), 3.24 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 4H), 1.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 6H), 1.26 (s, 6H)。 0.4
174 665.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.42 - 8.27 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 2H), 7.38 - 7.17 (m, 1H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 25.9, 7.3 Hz, 4H), 4.34 - 4.11 (m, 1H), 3.70 - 3.08 (m, 7H), 3.08 - 2.67 (m, 6H), 2.31 (s, 1H), 2.01 (d, J = 34.6 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 36.8, 13.3 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.38 (d, J = 12.7 Hz, 1H)。 0.5
175 651.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (s, 1H), 9.88 (d, J = 34.1 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.79 (dt, J = 26.3, 7.4 Hz, 4H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 42.2, 13.6 Hz, 8H), 3.03 - 2.70 (m, 7H), 2.44 - 1.91 (m, 3H), 1.83 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.66 (dd, J = 37.4, 13.8 Hz, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 4H)。 0.8
176 665 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 - 8.70 (m, 2H), 8.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 5.00 - 4.86 (m, 4H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.91 - 3.69 (m, 3H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.44 - 2.10 (m, 4H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.39 (s, 6H)。 0.8
177 677.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 9.62 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 5.11 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.25 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.86 (td, J = 16.0, 14.7, 7.5 Hz, 1H), 3.72 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.31 (m, 2H), 3.15 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.10 - 2.66 (m, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.94 - 1.73 (m, 6H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.50 (t, J = 4.3 Hz, 6H), 1.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 0.72 - 0.30 (m, 4H)。 0.3
178 663.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.44 - 8.30 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 6.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.37 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.78 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 13.8, 6.5 Hz, 4H), 3.41 - 3.18 (m, 2H), 3.12 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 19.3, 9.7 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.95 - 1.62 (m, 4H), 1.50 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 6H), 0.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H)。 0.8
179 683.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 14.2, 7.9 Hz, 2H), 5.11 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.26 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.85 (td, J = 12.9, 12.0, 7.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.54 (m, 3H), 3.17 (s, 5H), 2.88 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 2.81 (s, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 2H), 1.57 - 1.39 (m, 6H), 1.24 (s, 6H)。 4.5
180 649.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.30 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.50 (m, 4H), 3.27 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.09 - 2.78 (m, 2H), 2.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 5H), 1.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.79 - 0.56 (m, 2H)。 1.3
181 677.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.83 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 5.28 - 4.99 (m, 1H), 4.23 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.88 (q, J = 11.4, 8.0 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.96 (dt, J = 20.3, 10.3 Hz, 4H), 2.79 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.09 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.74 (q, J = 14.0, 9.3 Hz, 9H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 7H)。 0.1
182 691.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41 - 8.26 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 4H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.32 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.11 - 2.78 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.96 - 1.57 (m, 6H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 12.9 Hz, 1H)。 0.3
183 663.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 3H), 3.75 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.84 (s, 5H), 2.21 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.99 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 15.4, 7.4 Hz, 2H), 1.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.19 (s, 2H), 0.81 (td, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 0.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。 0.4
184 665.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ~1:1非對映異構體質子化狀態混合物) δ 10.59 (s, 1H), 9.67 (t, J = 7.2 Hz, 0.5H), 9.44 - 9.35 (m, 0.5H), 8.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 3H), 5.12 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.27 (dp, J = 23.7, 7.7, 7.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 3H), 3.55 (td, J = 16.5, 8.4 Hz, 0.5H), 3.44 (d, J = 12.2 Hz, 0.5H), 3.31 - 3.11 (m, 1.5H), 3.07 - 2.77 (m, 4.5H), 2.08 (s, 3H), 1.89 - 1.44 (m, 17H), 1.29 (d, J = 5.2 Hz, 1.5H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H)。 0.7
185 665.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.44 - 8.22 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.51 (m, 3H), 5.14 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.25 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.88 (ddt, J = 22.3, 12.8, 4.6 Hz, 2H), 3.73 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 3.63 (hept, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42 - 3.28 (m, 2H), 3.13 - 2.82 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 1.92 - 1.58 (m, 14H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 0.1
186 677.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (d, J = 44.0 Hz, 1H), 9.50 (dd, J = 69.9, 9.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 - 8.24 (m, 2H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.16 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 10.2, 6.1 Hz, 5H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 3.44 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 3.19 - 2.84 (m, 4H), 2.83 - 2.59 (m, 0H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (dt, J = 13.8, 7.1 Hz, 3H), 1.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 4H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 8H)。 0.3
187 663.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 - 8.23 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.48 (m, 3H), 5.13 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 3.88 (td, J = 14.8, 14.2, 7.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 3H), 3.58 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.80 (h, J = 9.0 Hz, 2H), 1.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 7H), 1.29 (s, 3H), 0.86 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 0.70 - 0.61 (m, 1H)。 0.2
188 554.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 6.6, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 4H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H)。 3.2
189 582.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 6.5, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 4H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.18 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。 0.6
190 582.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 8.86 - 8.81 (m, 1H), 8.78 - 8.70 (m, 1H), 8.39 - 8.24 (m, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 12.9, 7.8 Hz, 1H), 5.17 - 5.05 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.41 - 4.19 (m, 4H), 4.19 - 3.98 (m, 3H), 3.24 - 3.05 (m, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.50 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 5.8 Hz, 6H)。 2.1
191 582.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.17 - 5.05 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 4H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 1.90 - 1.57 (m, 4H), 1.50 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 6H), 1.28 (s, 6H), 1.12 - 1.04 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 0.9
192 568.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 6.5, 0.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.12 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 2H), 2.35 - 2.06 (m, 3H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.07 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 3H)。 1.1
193 677.4 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 11.37 (s, 1H), 8.52 - 8.39 (m, 2H), 8.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 0H), 5.16 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.26 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.82 - 3.52 (m, 4H), 3.45 - 3.09 (m, 3H), 2.88 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 0H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.58 (m, 17H), 1.25 (s, 1H)。 0.3
194 621.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.45 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.39 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 2H), 2.91 - 2.78 (m, 3H), 2.76 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.84 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 4H), 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.48 - 1.35 (m, 1H), 1.31 (s, 6H)。 9.6
195    679.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.40 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.92 - 2.73 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.84 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.48 - 1.34 (m, 1H), 1.31 (s, 6H), 0.93 - 0.88 (m, 2H), 0.88 - 0.77 (m, 2H)。 6.0
包括公開案、專利及專利文獻之所有參考文獻均以引用之方式併入本文中，如同單獨地以引用之方式併入一般。本發明提供對各種實施例及技術之提及。然而，應理解，可作出許多改變及修改，同時將該等改變及修改保持在本發明之精神及範疇內。在理解描述視為所主張主題之例證說明且不意欲將隨附申請專利範圍限於所說明之具體實施例之情況下作出描述。
Figure 108139348-A0101-11-0002-1

Claims (114)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 108139348-A0305-02-0473-1
     其中：R1及R2中之一者為H、-CN、-OH、鹵素或C1-6烷基，且R1及R2中之另一者為H、鹵素或C1-6烷基，其中各C1-6烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代，或R1及R2連同其所連接之碳一起形成C3-7單環環烷基或具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該C3-7單環環烷基及該4-6員單環雜環基各自視情況經一個R11取代且各自視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代，或R1及R2一起形成=O；R11為i)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代， ii)-S(O)2C1-6烷基，iii)-S(O)2C3-7單環環烷基，iv)視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1-3烷氧基及C3-7單環環烷基之基團取代之C1-6烷基，或v)-C(O)R21；R21為i)H，ii)視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代之C3-7單環或橋聯雙環環烷基，其中該C1-3烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1-3烷氧基之基團取代，iii)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代，iv)具有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜芳基，其中該5-6員單環雜芳基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代，v)-NH2，vi)-NH(C1-6烷基)，其中該C1-6烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1-3烷氧基之基團取代，vii)-N(C1-6烷基)2，其中各C1-6烷基可相同或不同，且其中各C1-6烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1-3烷氧基之基團取代， viii)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷基及C3-7單環環烷基之基團取代之C1-6烷氧基，或ix)視情況經1-3個獨立地選自以下之基團取代之C1-6烷基：a)-CN，b)-OH，c)鹵素，d)C1-3烷氧基，e)視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代之C3-7單環環烷基，f)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代，及g)視情況經一個-OH取代之-OC(O)C1-6烷基；R3及R13各自為H，或R3及R13一起形成=O；L1為視情況經1-6個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代之伸環丁基；X為-NR15R16，其中R15及R16獨立地為i)H，ii)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代之C3-7單環環烷基，iii)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-7員單環雜環 基，其中該4-7員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代，iv)-C(O)C1-6烷基，其中該C1-6烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1-3烷氧基之基團取代，或v)視情況經1-6個獨立地選自以下之基團取代之C1-6烷基：a)-CN，b)-OH，c)鹵素，d)C1-3烷氧基，e)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代之C3-7單環環烷基，及f)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜環基，其中該5-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代；或X為具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-10員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基，其中該4-10員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基視情況經1-5個R18取代；各R18獨立地為i)-CN，ii)鹵素，iii)-OH，iv)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷氧基及C3-7單環環烷基之基團取代之C1-6烷氧基， v)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷氧基及C3-7單環環烷基之基團取代之C1-6烷基，vi)-COOH，或vii)-C(O)N(R22)2，其中各R22獨立地為H或C1-6烷基；X1為N或CR17；R4、R5、R6、R10及R17各自獨立地為H、鹵素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R7為i)H，ii)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷氧基及C3-7單環環烷基之基團取代之C1-6烷基，或iii)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代之C3-7單環環烷基；Z為-O-、-C(R8)2-或-NR8-；各R8獨立地為H或C1-3烷基；A為吡啶基、吡啶酮基、喹啉基或異喹啉基，其中之各者視情況經1-4個R9取代；各R9獨立地為i)鹵素，ii)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷基及C3-7單環環烷基之基團取代之C1-6烷氧基，iii)-NH2，iv)-NH(C1-6烷基)，其中該C1-6烷基視情況經1-3個獨立地選自 -OH、鹵素及C1-3烷氧基之基團取代，v)-N(C1-6烷基)2，其中各C1-6烷基可相同或不同，且其中各C1-6烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1-3烷氧基之基團取代，vi)-P(O)(C1-6烷基)2，其中各C1-6烷基可相同或不同，且其中各C1-6烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1-3烷氧基之基團取代，vii)-S(O)2C1-6烷基，viii)-S(O)2N(R23)2，其中各R23獨立地為H或C1-6烷基，ix)視情況經1-3個獨立地選自以下之基團取代之C1-6烷基：a)-OH，b)鹵素，c)C1-3烷氧基，d)C3-7單環環烷基，e)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜環基，其中該5-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自側氧基及C1-3烷基之基團取代，及f)-NR20C(O)OC1-3烷基，其中R20為H或C1-3烷基，x)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代之C3-7單環環烷基，xi)具有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜芳基，其中該5-6員單環雜芳基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代， xii)具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代，xiii)-COOH，xiv)-C(O)N(R19)2，或xv)-C1-3烷基C(O)N(R19)2；且各R19獨立地為i)H，ii)-S(O)2C1-6烷基，iii)視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1-3烷氧基及C3-7單環環烷基之基團取代之C1-6烷基，iv)視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1-6烷基及C1-6烷氧基之基團取代之C3-7單環環烷基，其中該C1-6烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1-3烷氧基之基團取代，或v)具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式II：
    Figure 108139348-A0305-02-0480-2
     其中各R12獨立地為-OH、鹵素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；且n為0、1、2、3或4。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式IIa：
    Figure 108139348-A0305-02-0480-4
     其中各R12獨立地為-OH、鹵素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；且n為0、1、2、3或4。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3及R13一起形成=O。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1為CR17。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R17為H。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為NR8。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為H。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4、R5、R6及R10為H。
  10. 如請求項2或3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0、1或2。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式III：
    Figure 108139348-A0305-02-0482-5
     其中：R1及R2中之一者為-OH或C1-3烷基，且R1及R2中之另一者為C1-3烷基，或R1及R2連同其所連接之碳一起形成具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經一個R11取代且視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代；R11為i)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代，或ii)-C(O)R21；R21為i)視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代之C3-7單環或橋聯雙環環烷基，其中該C1-3烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1-3烷氧基之基團取代，ii)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環 基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代，iii)具有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員單環雜芳基，其中該5-6員單環雜芳基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代，或iv)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷基及C3-7單環環烷基之基團取代之C1-6烷氧基，v)視情況經1-3個獨立地選自以下之基團取代之C1-6烷基：a)-CN，b)-OH，c)鹵素，d)C1-3烷氧基，及e)具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-6員單環雜環基，其中該4-6員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、側氧基、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代；X為-NR15R16，其中R15及R16獨立地為i)H，或ii)視情況經1-6個獨立地選自以下之基團取代之C1-6烷基：a)-OH，b)鹵素，及c)C1-3烷氧基；或X為具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子之4-10員單環、稠合 雙環、橋聯雙環或螺環雜環基，其中該4-10員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基視情況經1-5個R18取代；各R18獨立地為i)鹵素，ii)-OH，或iii)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷氧基及C3-7單環環烷基之基團取代之C1-6烷基；R7為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷氧基及C3-7單環環烷基之基團取代之C1-6烷基；A為吡啶基、吡啶酮基或異喹啉基，其中之各者視情況經1-4個R9取代；各R9獨立地為i)鹵素，ii)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷基及C3-7單環環烷基之基團取代之C1-6烷氧基，iii)-NH2，iv)-NH(C1-3烷基)，其中該C1-3烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1-3烷氧基之基團取代，v)-N(C1-3烷基)2，其中各C1-3烷基可相同或不同，且其中各C1-3烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1-3烷氧基之基團取代，vi)視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷氧基及C3-7單環環烷基之基團取代之C1-6烷基，或 vii)-C(O)N(R19)2；且各R19獨立地為i)H，ii)視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1-3烷氧基及C3-7單環環烷基之基團取代之C1-6烷基，或iii)視情況經1-6個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代之C3-7單環環烷基，其中該C1-3烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1-3烷氧基之基團取代。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2連同其所連接之碳一起形成視情況經一個R11取代且視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代之哌啶基。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式IV：
    Figure 108139348-A0305-02-0485-6
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為具有1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之4員單環雜環基，其中該4員單環雜環基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代之氧雜環丁烷基。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R11為-C(O)R21。
  17. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R21為視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、氧雜環丁烷基、C1-3烷氧基及-OC(O)CH(CH3)OH之基團取代之C1-6烷基。
  18. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R21為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基，其中之各者視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、氧雜環丁烷基及C1-3烷氧基之基團取代。
  19. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R21為環丙基、環丁基、環戊基或C5橋聯雙環環烷基，其中之各者視情況經1- 3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代，其中該C1-3烷基視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代。
  20. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R21為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基，其中之各者視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代。
  21. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R21為具有1-4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5員雜芳基，其中該5員雜芳基視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、甲基及-OCH3之基團取代。
  22. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R21為噁唑基、噻唑基、異噁唑基、噁二唑基或三唑基，其中之各者視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代。
  23. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R21為：i)視情況經一個選自-CN、-OH及氧雜環丁烷基之基團取代之甲基，ii)視情況經一個選自-OH、氟及-OCH3之基團取代之乙基，iii)視情況經一個-OH取代之正丙基，iv)視情況經一個選自-CN、-OH及-OCH3之基團取代之異丙基，v)視情況經一個-OH取代之異丁基， vi)視情況經一個選自-OH、氟及-OCH3之基團取代之第三丁基，vii)-OCH3，viii)視情況經一個選自-CN、-OH、氟、甲基、-CH2OH及-OCH3之基團取代之環丙基，ix)視情況經一個選自氟、甲基及-OCH3之基團取代之環丁基，x)視情況經一個-OH取代之環戊基，xi)視情況經一個選自-OH及氟之基團取代之C5橋聯雙環環烷基，xii)視情況經一個選自甲基、乙基及異丙基之基團取代之氧雜環丁烷基，xiii)視情況經一個甲基取代之四氫呋喃基，xiv)視情況經一個甲基取代之四氫哌喃基，xv)噁唑基，xvi)噻唑基，xvii)異噁唑基，xviii)噁二唑基，或xix)視情況經一個甲基取代之三唑基。
  24. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R21為i)甲基，ii)經一個氧雜環丁烷基取代之甲基，iii)-CH2OH，iv)-CH2(CN)， v)乙基，vi)-CH(CH3)OH，vii)-CH(CH3)CH2OH，viii)-CH(CH3)OCH3，ix)-CH(OH)CH2CH3，x)異丙基，xi)-C(CH3)2OH，xii)-C(CH3)2OCH3，xiii)-C(CH3)2CN，xiv)第三丁基，xv)-C(CH3)2CH2OH，xvi)-C(CH3)2CH2OCH3，xvii)-C(CH3)2CH2F，xviii)-CH(OH)CH(CH3)2，xix)-OCH3，xx)環丙基，xxi)經一個甲基取代之環丙基，xxii)經一個氟取代之環丙基，xxiii)經一個-OCH3取代之環丙基，xxiv)經一個-OH取代之環丙基，xxv)經一個-CH2OH取代之環丙基，xxvi)經一個-CN取代之環丙基，xxvii)環丁基， xxviii)經一個-OCH3取代之環丁基，xxix)經一個甲基取代之環丁基，xxx)經一個氟取代之環丁基，xxxi)經一個-OH取代之環戊基，xxxii)C5橋聯雙環環烷基，xxxiii)經一個氟取代之C5橋聯雙環環烷基，xxxiv)經一個-OH取代之C5橋聯雙環環烷基，xxxv)氧雜環丁烷基，xxxvi)經一個甲基取代之氧雜環丁烷基，xxxvii)經一個乙基取代之氧雜環丁烷基，xxxviii)經一個異丙基取代之氧雜環丁烷基，xxxix)四氫呋喃基，xl)經一個甲基取代之四氫呋喃基，xli)四氫哌喃基，xlii)經一個甲基取代之四氫哌喃基，xliii)噁唑基，xliv)噻唑基，xlv)異噁唑基，xlvi)噁二唑基，或xlvii)經一個甲基取代之三唑基。
  25. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R21為 i)甲基，ii)經一個氧雜環丁烷基取代之甲基，iii)乙基，iv)-CH(CH3)OH，v)-CH(CH3)OCH3，vi)-CH(OH)CH2CH3，vii)異丙基，viii)-C(CH3)2OH，ix)-C(CH3)2OCH3，x)-C(CH3)2CN，xi)第三丁基，xii)-C(CH3)2CH2OH，xiii)-C(CH3)2CH2OCH3，xiv)-C(CH3)2CH2F，xv)-CH(OH)CH(CH3)2，xvi)-OCH3，xvii)環丙基，xviii)經一個甲基取代之環丙基，xix)經一個氟取代之環丙基，xx)經一個-OCH3取代之環丙基，xxi)經一個-CN取代之環丙基，xxii)經一個-OCH3取代之環丁基，xxiii)經一個氟取代之環丁基， xxiv)經一個-OH取代之環戊基，xxv)經一個氟取代之C5橋聯雙環環烷基，xxvi)氧雜環丁烷基，xxvii)經一個甲基取代之氧雜環丁烷基，xxviii)經一個乙基取代之氧雜環丁烷基，xxix)經一個異丙基取代之氧雜環丁烷基，xxx)四氫呋喃基，xxxi)經一個甲基取代之四氫呋喃基，xxxii)四氫哌喃基，xxxiii)經一個甲基取代之四氫哌喃基，xxxiv)噁唑基，xxxv)噻唑基，xxxvi)異噁唑基，xxxvii)噁二唑基，或xxxviii)經一個甲基取代之三唑基。
  26. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R21為甲基。
  27. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2連同其所連接之碳一起形成視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、側氧基、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代之四氫哌喃基。
  28. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式V：
    Figure 108139348-A0305-02-0493-7
  29. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2中之一者為-OH、甲基或乙基，且R1及R2中之另一者為甲基或乙基。
  30. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2中之一者為甲基或-OH，且R1及R2中之另一者為甲基。
  31. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1及R2兩者均為甲基。
  32. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經1-4個R9取代之吡啶基，或A為視情況經1-3個R9取代之吡啶酮基。
  33. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經1-4個R9取代之吡啶基。
  34. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自由以下組成之群：
    Figure 108139348-A0305-02-0494-8
     其中之各者視情況經1-3個R9取代。
  35. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為：
    Figure 108139348-A0305-02-0494-9
     其視情況經1-4個R9取代。
  36. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為：
    Figure 108139348-A0305-02-0494-10
     其中之各者視情況經1-2個R9取代。
  37. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為吡啶基或吡啶酮基，其中之各者經1-3個R9取代。
  38. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R9獨立地為： i)鹵素，ii)-NH2，iii)-NH(C1-3烷基)，iv)-N(C1-3烷基)2，其中各C1-3烷基相同或不同，v)視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代之C1-3烷基，vi)視情況經1-3個鹵素基團取代之-OCH3，或vii)-C(O)N(R19)2。
  39. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個R9為氟。
  40. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R9獨立地為：i)氟，ii)氯，iii)視情況經1-3個獨立地選自-OH及氟之基團取代之甲基，iv)視情況經一個-OH取代之乙基，v)視情況經1-3個氟基團取代之-OCH3，vi)-N(CH3)2，或vii)-C(O)N(R19)2。
  41. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R9獨立地為氟、氯、甲基、乙基、-OCH3、-CF3、-CHF2、-CH2OH、- CH(CH3)OH、-OCF3、-N(CH3)2或-C(O)N(R19)2。
  42. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R9獨立地為氟、氯、甲基、-CH2OH、-OCH3、-N(CH3)2或-C(O)N(R19)2。
  43. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個R9為-C(O)N(R19)2。
  44. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或兩個R19為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及C1-3烷氧基之基團取代之C1-4烷基。
  45. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或兩個R19為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素、C1-3烷基及C1-3烷氧基之基團取代之C3-5單環環烷基，其中該C1-3烷基視情況經1-3個獨立地選自-CN、-OH、鹵素及C1-3烷氧基之基團取代。
  46. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R19獨立地為：i)H，ii)甲基，iii)視情況經1或2個獨立地選自-OH、氟及-OCH3之基團取代之乙 基，iv)視情況經1或2個獨立地選自氟及-OCH3之基團取代之正丙基，v)視情況經1或2個氟基團取代之異丙基，vi)正丁基，vii)視情況經1或2個氟基團取代之異丁基，viii)第二丁基，ix)第三丁基，x)視情況經一個甲基取代之環丙基，其中該甲基視情況經1-3個獨立地選自氟及-OCH3之基團取代，或xi)環丁基。
  47. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R19獨立地為：i)H，ii)甲基，iii)乙基，iv)-CH2CH2OH，v)-CH2CH2OCH3，vi)-CH2CHF2，vii)-CH2C(CH3)F2，viii)正丙基，ix)異丙基，x)-CH(CH3)CHF2， xi)-CH(CH3)CH2F，xii)-CH(CH2F)2，xiii)-CH2CH2CHF2，xiv)異丁基，xv)第二丁基，xvi)第三丁基，xvii)-CH2CH2CH2OCH3，xviii)經一個選自-CH2F、-CHF2及-CH2OCH3之基團取代之環丙基，或xix)環丁基。
  48. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R19獨立地為H、甲基、異丙基或環丙基，其中該環丙基視情況經-CH2F取代。
  49. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個R19為H。
  50. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A經1-3個R9取代，且其中各R9獨立地為氟、氯、甲基、-OCH3、-CH2OH、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(異丙基)、
    Figure 108139348-A0305-02-0498-11
  51. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A經1-2個R9取代，且其中各R9獨立地為氟、氯、甲基、-OCH3、-CH2OH、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(異丙基)、
    Figure 108139348-A0305-02-0499-12
  52. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為甲基、乙基、異丙基或第二丁基。
  53. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為乙基、異丙基或第二丁基。
  54. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為異丙基。
  55. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為NR15R16。
  56. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R15及R16中之一或兩者為視情況經1-3個獨立地選自-OH、鹵素及-OCH3之基團取代之C1-6烷基。
  57. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R15及R16獨立地為：i)H，ii)甲基，iii)異丙基，iv)視情況經一個選自-OH、氟及-OCH3之基團取代之異丁基，v)第二丁基，或vi)視情況經-OCH3取代之C5烷基。
  58. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R15及R16獨立地為：i)H，ii)甲基，iii)異丙基，iv)異丁基，v)-CH2C(CH3)2F，vi)-CH2C(CH3)2OCH3，vii)-CH2C(CH3)2OH，viii)第二丁基，或ix)-CH2C(CH3)2CH2OCH3。
  59. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R15及R16獨立地為H、甲基或異丁基，其中該異丁基視情況經一個選自-OH、 氟及-OCH3之基團取代。
  60. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R15及R16中之一者為H或甲基，且R15及R16中之另一者為視情況經一個選自-OH、氟及-OCH3之基團取代之異丁基。
  61. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R15及R16獨立地為H、甲基、異丁基、-CH2C(CH3)2OCH3、CH2C(CH3)2OH或CH2C(CH3)2F。
  62. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R15及R16中之一者為H。
  63. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為具有1或2個獨立地選自N及O之雜原子之4-9員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基，其中該4-9員單環、稠合雙環、橋聯雙環或螺環雜環基視情況經1-5個R18取代。
  64. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為：
    Figure 108139348-A0305-02-0501-13
     其視情況經1-5個R18取代。
  65. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基或嗎啉基，其中之各者視情況經1-5個R18取代。
  66. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為視情況經1-4個R18取代之氮雜環丁烷基。
  67. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為視情況經1-5個R18取代之吡咯啶基。
  68. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為視情況經1-5個R18取代之哌啶基。
  69. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為：
    Figure 108139348-A0305-02-0503-14
     其中之各者視情況經1-5個R18取代。
  70. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為：
    Figure 108139348-A0305-02-0503-15
     其中之各者視情況經1-5個R18取代。
  71. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為：
    Figure 108139348-A0305-02-0503-16
     其中之各者視情況經1-4個R18取代。
  72. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為
    Figure 108139348-A0305-02-0504-17
     其視情況經1-3個R18取代。
  73. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為
    Figure 108139348-A0305-02-0504-18
     其視情況經1-3個R18取代。
  74. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R18獨立地為i)-OH，ii)氟，或iii)視情況經1-3個獨立地選自-OH及鹵素之基團取代之C1-3烷基。
  75. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R18獨立地為：i)-OH，ii)氟，或iii)視情況經1-3個獨立地選自-OH及氟之基團取代之甲基。
  76. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中兩個R18與同一碳連接。
  77. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中一或多個R18為氟或甲基。
  78. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為
    Figure 108139348-A0305-02-0505-19
  79. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為
    Figure 108139348-A0305-02-0505-20
  80. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為
    Figure 108139348-A0305-02-0505-22
  81. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 108139348-A0305-02-0506-23
    Figure 108139348-A0305-02-0507-24
    Figure 108139348-A0305-02-0508-26
  82. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 108139348-A0305-02-0508-28
    Figure 108139348-A0305-02-0509-29
    Figure 108139348-A0305-02-0510-30
    Figure 108139348-A0305-02-0511-31
  83. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 108139348-A0305-02-0511-32
    Figure 108139348-A0305-02-0512-33
    Figure 108139348-A0305-02-0513-34
    Figure 108139348-A0305-02-0514-36
    Figure 108139348-A0305-02-0515-37
  84. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 108139348-A0305-02-0515-38
    Figure 108139348-A0305-02-0516-39
    Figure 108139348-A0305-02-0517-40
    Figure 108139348-A0305-02-0518-41
    Figure 108139348-A0305-02-0519-42
    Figure 108139348-A0305-02-0520-43
    Figure 108139348-A0305-02-0521-44
    Figure 108139348-A0305-02-0522-45
  85. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
  86. 如請求項85之醫藥組合物，其進一步包含一或多種額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽。
  87. 如請求項86之醫藥組合物，其中該一或多種額外治療劑係選自由以 下組成之群：阿丹弗(adefovir)(Hepsera®)、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯(tenofovir disoproxil fumarate)+安卓西他賓(emtricitabine)(Truvada®)、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯(Viread®)、因提弗(entecavir)(Baraclude®)、拉米夫定(lamivudine)(Epivir-HBV®)、田諾弗艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、田諾弗(tenofovir)、田諾弗地索普西(tenofovir disoproxil)、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)、替比夫定(telbivudine)(Tyzeka®)、Clevudine®、安卓西他賓(Emtriva®)、聚乙二醇化干擾素α-2b(PEG-Intron®)、Multiferon®、干擾素α 1b(Hapgen®)、干擾素α-2b(Intron A®)、聚乙二醇化干擾素α-2a(Pegasys®)、干擾素α-n1(Humoferon®)、利巴韋林(ribavirin)、干擾素β-1a(Avonex®)、拜氟隆(Bioferon)、因加容(Ingaron)、因木塔(Inmutag)(因氟隆(Inferon))、艾爾吉隆(Algeron)、羅飛龍-A(Roferon-A)、奧肝肽(Oligotide)、努特徹(Zutectra)、沙氟隆(Shaferon)、干擾素α-2b(Axxo)、阿法菲酮(Alfaferone)、干擾素α-2b、氟隆(Feron)、干擾素-α 2(CJ)、Bevac、拉氟隆(Laferonum)、Vipeg、布勞氟隆-B(Blauferon-B)、布勞氟隆-A(Blauferon-A)、因特瑪斯α(Intermax Alpha)、瑞爾迪隆(Realdiron)、蘭斯嗪(Lanstion)、匹伽氟隆(Pegaferon)、PD氟隆-B(PDferon-B)、α干擾素2b(alfainterferona 2b)、卡爾氟隆(Kalferon)、匹格納咯(Pegnano)、氟隆雪(Feronsure)、PegiHep、Optipeg A、Realfa 2B、瑞力氟隆(Reliferon)、聚乙二醇化干擾素α-2b、瑞氟隆-EC(Reaferon-EC)、普羅喹氟(Proquiferon)、優尼氟隆(Uniferon)、優瑞福(Urifron)、干擾素α-2b、安特氟隆(Anterferon)、 山氟隆(Shanferon)、MOR-22、介白素-2(IL-2)、重組人類介白素-2(Shenzhen Neptunus)、雷氟隆(Layfferon)、卡舒寧(Ka Shu Ning)、上生雷泰(Shang Sheng Lei Tai)、因特芬(Intefen)、賽諾金(Sinogen)、福康泰(Fukangtai)、阿洛氟隆(Alloferon)及西莫介白素(celmoleukin)或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  88. 如請求項86之醫藥組合物，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷、比替拉韋(bictegravir)、硫酸阿巴卡韋(abacavir sulfate)、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、半反丁烯二酸田諾弗地索普西酯(tenofovir disoproxil hemifumarate)、田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、安卓西他賓及拉米夫定或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  89. 如請求項86之醫藥組合物，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：納武單抗(nivolumab)、蘭利珠單抗(lambrolizumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、PDR001、TSR-001、阿特珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)或阿維魯單抗(avelumab)或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  90. 如請求項86之醫藥組合物，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：美羅華(rituxan)、小紅莓(doxorubicin)、吉西他濱(gemcitabine)、皮立珠單抗、TSR-042、BMS-986016、盧佐替尼 (ruxolitinib)、N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-嗎啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲醯胺、XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235及GDC-0980、渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕昔布(buparlisib)、BYL719、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、IPI-549、INCB050465、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-3-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-4-胺基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈及伊匹單抗(ipilimumab)或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  91. 如請求項86之醫藥組合物，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：艾代拉里斯(idelalisib)、替拉替尼(tirabrutinib)、莫羅替尼(momelotinib)及恩妥替尼(entospletinib)或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  92. 一種如請求項1至84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項85至86中任一項之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於抑制造血祖細胞激酶1(HPK1)活性之醫藥品。
  93. 一種如請求項1至84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項85至86中任一項之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於治療與造血祖細胞激酶1(HPK1)活性增加相關之疾病或病症之醫藥品。
  94. 一種如請求項1至84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項85至86中任一項之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於增加T細胞活化之醫藥品。
  95. 一種如請求項1至84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項85至86中任一項之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於治療癌症之醫藥品。
  96. 如請求項95之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：膀胱癌、乳癌、大腸直腸癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、麥克爾細胞癌(Merkel-cell carcinoma)、間皮瘤、黑素瘤、非小細胞肺癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、移行細胞癌及尿道上皮癌。
  97. 一種如請求項1至84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項85至86中任一項之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於抑制癌細胞生長或增殖之醫藥品。
  98. 如請求項92至97中任一項之用途，其中該醫藥品進一步包含一或多種額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽或與一或多種額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽併用。
  99. 如請求項98之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：可誘導T細胞共激分子(ICOS)促效劑、細胞毒性T淋巴球抗原4(CTLA-4)-阻斷抗體、PD1及/或PD-L1抑制劑、分化簇47(CD47)抑制劑、OX40促效劑、GITR促效劑、CD27促效劑、CD28促效劑、CD40促效劑、CD137促效劑、類鐸受體8(TLR8)促效劑、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3(TIM-3)抑制劑、淋巴球活化基因3(LAG-3)抑制劑、CEACAM1抑制劑、具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)抑制劑、T細胞活化含V域免疫球蛋白(Ig)抑制因子(VISTA)抑制劑、抗類殺手IgG受體(KIR)抑制劑、STING促效劑、C-X-C趨化因子受體第4型(CXCR-4)抑制劑、B7-H3抑制劑、CD73抑制劑、抑制型RNA、IL2/15/17融合蛋白、MKNK1/2抑制劑、JAK抑制劑及PI3K抑制劑或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  100. 如請求項98之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：美羅華、小紅莓、吉西他濱、納武單抗、派姆單抗、皮立珠單抗、PDR001、TSR-001、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、皮立珠單抗、TSR-042、BMS-986016、盧佐替尼、N-(氰甲基)-4-[2-(4-N-嗎啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲醯胺、XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235及GDC-0980、渥曼青黴 素、LY294002、TGR-1202、AMG-319、GSK2269557、X-339、X-414、RP5090、KAR4141、XL499、OXY111A、IPI-145、IPI-443、GSK2636771、BAY 10824391、布帕昔布、BYL719、RG7604、MLN1117、WX-037、AEZS-129、PA799、ZSTK474、AS252424、TGX221、TG100115、IC87114、IPI-549、INCB050465、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)丙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)胺基)乙基)-3-(2,6-二氟苯基)喹唑啉-4(3H)-酮、(S)-4-胺基-6-((1-(5-氯-4-側氧基-3-苯基-3,4-二氫喹唑啉-2-基)乙基)胺基)嘧啶-5-甲腈及伊匹單抗或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  101. 如請求項98之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：艾代拉里斯、替拉替尼、莫羅替尼及恩妥替尼或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  102. 一種如請求項1至84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項85至86中任一項之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於治療或預防B型肝炎病毒(HBV)感染之醫藥品。
  103. 如請求項102之用途，其中該醫藥品進一步包含一或多種額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽或與一或多種額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽併用。
  104. 如請求項103之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：HBV組合藥物、HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制劑、免疫調節劑、類鐸受體(TLR)調節劑、干擾素α受體配位體、玻尿酸酶抑制劑、B型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制劑、細胞毒性T淋巴球相關蛋白4(ipi4)抑制劑、親環蛋白抑制劑、HBV病毒進入抑制劑、靶向病毒mRNA之反義寡核苷酸、短干擾RNA(siRNA)及ddRNAi核酸內切酶調節劑、核糖核苷酸還原酶抑制劑、HBV E抗原抑制劑、共價閉合環狀DNA(cccDNA)抑制劑、類法尼醇X受體促效劑(farnesoid X receptor agonist)、HBV抗體、CCR2趨化因子拮抗劑、胸腺素促效劑、細胞介素、核蛋白調節劑、視黃酸可誘導基因1刺激劑、NOD2刺激劑、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、吲哚胺-2,3-二氧酶(IDO)途徑抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、重組胸腺素α-1促效劑、布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)抑制劑、KDM抑制劑、HBV複製抑制劑、精胺酸酶抑制劑及其他HBV藥物或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  105. 如請求項103或104之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：阿丹弗(Hepsera®)、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯+安卓西他賓(Truvada®)、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯(Viread®)、因提弗(Baraclude®)、拉米夫定(Epivir-HBV®)、田諾弗艾拉酚胺、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、替比夫定(Tyzeka®)、Clevudine®、安卓西他賓(Emtriva®)、聚乙二醇化干擾素α-2b(PEG-Intron®)、Multiferon®、干擾素α 1b (Hapgen®)、干擾素α-2b(Intron A®)、聚乙二醇化干擾素α-2a(Pegasys®)、干擾素α-n1(Humoferon®)、利巴韋林、干擾素β-1a(Avonex®)、拜氟隆、因加容、因木塔(因氟隆)、艾爾吉隆、羅飛龍-A、奧肝肽(Oligotide)、努特徹、沙氟隆、干擾素α-2b(Axxo)、阿法菲酮、干擾素α-2b、氟隆、干擾素-α 2(CJ)、Bevac、拉氟隆、Vipeg、布勞氟隆-B、布勞氟隆-A、因特瑪斯α、瑞爾迪隆、蘭斯嗪、匹伽氟隆、PD氟隆-B、α干擾素2b、卡爾氟隆、匹格納咯、氟隆雪、PegiHep、Optipeg A、Realfa 2B、瑞力氟隆、聚乙二醇化干擾素α-2b、瑞氟隆-EC、普羅喹氟、優尼氟隆、優瑞福、干擾素α-2b、安特氟隆、山氟隆、MOR-22、介白素-2(IL-2)、重組人類介白素-2(Shenzhen Neptunus)、雷氟隆、卡舒寧、上生雷泰、因特芬、賽諾金、福康泰、阿洛氟隆及西莫介白素或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  106. 如請求項103或104之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：因提弗、阿丹弗、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、田諾弗艾拉酚胺、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺、替比夫定及拉米夫定或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  107. 如請求項103或104之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：田諾弗艾拉酚胺、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺及半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  108. 一種如請求項1至84中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項85至86中任一項之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於治療或預防人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之醫藥品。
  109. 如請求項108之用途，其中該醫藥品進一步包含一或多種額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽或與一或多種額外治療劑或其醫藥學上可接受之鹽併用。
  110. 如請求項109之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑、靶向HIV衣殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質雙硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3(MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、反週期素調節劑、CDK-9抑制劑、捕獲樹突狀ICAM-3之非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期素依賴型激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴型RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合抑制劑、G6PD-氧化酶及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  111. 如請求項109或110之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑且用於治療HIV之其他藥物或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  112. 如請求項109或110之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷、比替拉韋、硫酸阿巴卡韋、田諾弗、田諾弗地索普西、反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、半反丁烯二酸田諾弗地索普西酯、田諾弗艾拉酚胺及半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  113. 如請求項109或110之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷、比替拉韋、田諾弗艾拉酚胺、反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或半反丁烯二酸田諾弗艾拉酚胺或前述物質中 之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
  114. 如請求項109或110之用途，其中該一或多種額外治療劑係選自由以下組成之群：4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷、比替拉韋或其醫藥學上可接受之鹽、田諾弗地索普西、半反丁烯二酸田諾弗地索普西酯或反丁烯二酸田諾弗地索普西酯或前述物質中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
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