CN115838373A - 氮杂吲唑大环化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及氮杂吲唑大环化合物及其用途，该氮杂吲唑大环化合物具有式I的结构，该化合物具有抑制多种蛋白激酶活性的作用，所述蛋白激酶包括例如HPK1、FLT3和KDR。

Description

氮杂吲唑大环化合物及其用途
技术领域
本发明涉及大环氮杂吲唑衍生物，具体为一种具有多靶点激酶抑制活性 的大环氮杂吲唑衍生物以及药物组合物，还涉及此类化合物及其药物组合在 改善或治疗由蛋白激酶介导的疾病例如癌症的用途。
背景技术
癌症，即恶性肿瘤，是威胁人类健康和生命的一类重大疾病，癌症的发 病率和死亡率仍呈现明显上升趋势。肿瘤细胞的增殖、转移和凋亡与一系列 信号传导通路的异常密切相关，肿瘤细胞的免疫逃逸和机体免疫功能的耗竭 或受抑制也是癌症发生与发展的重要因素。因此，抑制肿瘤细胞信号通路中 关键激酶的活性，同时通过激活免疫细胞，提高自身抗肿瘤的免疫力，可以 有效抑制肿瘤细胞的生长与转移，治疗癌症病人，具有广阔的前景。
造血祖细胞激酶(hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1)是一种丝氨 酸/苏氨酸激酶，最初由造血祖细胞克隆得到(Hu,M.C.等,Genes Dev.1996； 10:2251-2264；Keifer,F.等,The EMBO Journal 1996；15:7013-7025)，属于丝 裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase-4， MAP4K)家族。HPK1集中分布于淋巴器官或淋巴组织，如骨髓、淋巴结、 胸腺等，且主要在免疫细胞(T细胞、B细胞、树突细胞)中表达(Hu,M.C. 等,Genes Dev.1996；10:2251-2264)。
研究表明，HPK1是T细胞受体(TCR)信号通路的负调节蛋白。TCR 信号激活HPK1，激活的HPK1磷酸化SLP-76的Ser376残基，促进SLP-76 与14-3-3蛋白结合(Di Bartolo,V.等,J.Exp.Med.2007；204:681-691；Shui,J. 等,Nature Immuno.2007；8:84-91)。SLP-76/14-3-3相互作用下调ERK信号 和钙离子流，并引发SLP-76的泛素化和SLP-76复合物降解，阻断TCR激 活通路，从而抑制T细胞功能(Lasserre,R.等,J.Cell Biol.2011；195:839-853)。
在体内实验中，HPK1敲除小鼠在抗原刺激下，T细胞功能增强，产生 更多细胞因子，如IL-2和IFN-γ(Shui,J.等,Nature Immuno.2007；8:84-91；Alzabin,S.等,J.Immunol.2009；182:6187-6194；Alzabin,S.等,Cancer Immunol.Immunother.2010；59:419-429)。进一步研究表明，HPK1对免疫细 胞的负调控依赖于其激酶活性。与野生型相比，阻断HPK1激酶活性小鼠的 CD8+T细胞功能增强，可以更快的清除慢性淋巴细胞性脑膜炎病毒，以及 更好地抑制肿瘤生长(Hernandez,S.等,Cell Reports 2018；25:80-94)。在路易斯肺癌(LLC)模型中，转染HPK1-/-T细胞的小鼠表现出比野生型更强的 抗肿瘤免疫反应(Sawasdikosol,S.等,Immunol.Res.2012；54:262-265)。研 究揭示HPK1对B细胞(Sauer,K.等,J.Biol.Chem.2001；276:45207-45216； Tsuji,S.等,J.Exp.Med.2001；194:529-539；Wang,X.等,J.Biol.Chem.2012； 287:34091-34100；
Figure BDA0003270024000000021
S.等,PLos One,2010；5:e12468)、树突细胞 (Alzabin,S.等,J.Immunol.2009；182:6187-6194)、NK细胞和Treg细胞的 免疫抑制作用源于也其激酶活性(Liu,J.等,PLos One,2019；14:e0212670)。
临床研究发现，与健康对照组相比，系统性红斑狼疮(Zhang,Q.等,J.Autoimmun.,2011；37:180-189)和银屑病性关节炎(Stoeckman,A.K.等, GenesImmun.2006；7:583-591；Baltiwalla,F.M.等,Mol.Med.2005；11:21-29) 病人的组织中HPK1水平显著下调，表明HPK1下调有助于增强自身免疫性 反应。另一方面，在多种癌症中都观察到HPK1水平上调，例如急性粒细胞 白血病(Chen-Deutsch,X.等,Leuk.Res.2012；36:884-888；Chen-Deutsch,X. 等,Cell Cycle 2012；11:1364-1373)，膀胱尿路上皮癌(Wang.Y等,Mol.Med. Rep.2012；5:260-265)，乳腺外佩吉特氏病(Qian,Y等,AmJ.Dermatopathol. 2011；33:681-686)和结肠癌(Yang,H.S.等,Mol.Cell Biol.2006；26:1297-1306)。
因此，HPK1是治疗肿瘤和病毒性疾病的很有希望的潜在靶标，开发 HPK1激酶小分子抑制剂具有重要的临床前景。
FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3,FLT3)是一种受体酪 氨酸激酶，在造血祖细胞和干细胞中表达，对造血细胞的存活、增殖和分化 发挥重要作用。FLT3的突变和异常表达导致白血病等血液疾病(Gilliland, D.G.等，Blood,2002；100:1532-1542；Stirewalt,D.L.等，Nat.Rev.Cancer,2003； 3:650-665)。约30％成人急性髓性白血病(Acute Myelocytic Leukemia,AML) 患者体内存在FLT3基因突变(Nakao,M.S.等，Leukemia,1996；10:1911-1918； Kottaridis P.D.,Blood,2001；98:1742-1759)，是患者中最常见的基因突变和预 后不良因素(Abu-Duhier F.M.等,British Journal ofHaematology,2000；111: 190-195；Meshinchi S.等,Clin.Cancer Res.,2009；15:4263-4269)，使得FLT3 成为开发治疗此类肿瘤的小分子药物的重要靶点。
2017年，美国诺华公司开发的首个FLT3抑制剂小分子药物Midostaurin 获批上市，用于联合治疗初次用药的FLT3阳性AML患者。此后，由安斯 泰来开发的Gilteritinib，以及第一三共开发Quizartinib先后上市，用于单药 或联合治疗与FLT3异常表达或突变有关的AML。尽管已有几款药物上市， 但小分子FLT3抑制剂作为AML的治疗方案仍存在较多问题，比如临床效 果短暂，以及继发的耐药性。同时，临床数据表明FLT3抑制剂药物能有效清除患者外周血原始细胞，但对骨髓效果较弱(Bortheakur,G.等， Haematologica,Jan.2011；96:62-68)。以上问题的一个可能原因是存在替代的 信号通路。因此仍需开发新一代FLT3抑制剂，特别是能同时抑制多个信号 通路的小分子化合物，用于未满足的临床需求。
血管内皮细胞生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor,VEGFR)，属于III类受体酪氨酸激酶家族。其中VEGFR2(KDR)，也称激 酶插入区受体(Kinaseinsert Domain Receptor,KDR)，广泛分布于血管内皮 细胞中，在诱导肿瘤周围新生内皮细胞的生长、增殖和迁移过程中，起到非 常重要的作用。
目前，已有多种VEGFR2抑制剂获批，用于治疗相关肿瘤。2006年， 美国辉瑞公司开发的VEGFRs抑制剂小分子药物Sunitinib获批上市，用于 治疗胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。作为一种多靶点抑制剂，Sunitinib 除能有效抑制VEGFRs活性外，还对PDGFR、c-Kit等多种激酶有抑制作用。 多靶点的抑制作用使得药物不但有可能适用于多种适应症，而且可以降低因 旁路信号激活引发的耐药性。此后有多款多靶点小分子抑制剂获批并取得了 巨大成功，例如Sorafenib、Cabozantininb、Lenvatininb等。
尽管目前已经公开了一些HPK1小分子抑制剂的专利申请，例如 WO2018049191、WO2018049200、WO2018102366、WO2018183964、 WO2019090198、WO2019206049、WO2019238067和WO2020092528等， 但目前仍没有针对HPK1靶点的药物上市。特别的，同时抑制HPK1和其他 激酶靶点的小分子药物仍属罕见。此类小分子化合物具有直接抑制肿瘤细胞 生长同时激发自身免疫功能，从而消灭肿瘤细胞的作用。因此，开发上述这 类具有高活性的新型小分子HPK1抑制剂是临床急需。
发明内容
本申请提供式I结构的氮杂吲唑大环化合物，
Figure BDA0003270024000000041
或其异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、同位素标记物、活性代谢 物或前药，
其中，氮杂吲唑环的结构及原子编号如式(Ia)所示：
Figure BDA0003270024000000042
在式I结构中，X选自CRx或N；其中，Rx各自独立地选自H或卤素；
R1选自：
1)氢、卤素、氰基、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1、-ORa1、-NRa1Rb1、 -NRe1C(＝O)Ra1、-NRe1C(＝O)NRa1Rb1、-SRa1、-S(＝O)Ra1和-S(＝O)2Ra1；或者
2)C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个R11；
其中，Ra1、Rb1和Re1各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C1-6烷基、C3-6单环环烷基和3～6元单环脂杂环基，其任选地取代 有0、1、2、3或4个R11；
或者，连接于同一氮原子的Ra1和Rb1与它们所连接的氮原子一起形 成取代有0、1、2、3或4个R11的4～6元脂杂环基；
其中，R11选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷 氧基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基和C3-6环烷氧基；
L1选自：
1)单键；或者
2)6～10元芳基或5～10元杂芳基，该芳基或杂芳基通过单键分别与氮 杂吲唑环3-位和A环相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲唑环3-位和A 环相连接外，任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R4；
A环选自单环或二环的3～12元环烃基或3～12元杂环基，且分别通过 两个不同的原子与L1和L2相连接；并且，A环除去与L1和L2相连接外， 还任选地取代有m个R2；
B环选自单环或二环的6～12元环烃基或5～12元杂环基，且分别通过 两个不同的原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，其中，
1)当B环为单环环烃基或单环杂环基时，B环上分别与L2和氮杂吲唑 环5-位连接的两个原子间的最短距离为1、2或3个化学键；
2)当B环为二环环烃基或二环杂环基时，B环上分别与L2和氮杂吲唑 环5-位连接的两个原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键；
并且，B环除去与L2和氮杂吲唑环5-位相连接外，还任选地取代有n 个R3；
R2各自独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、 -C(＝NRd2)NRa2Rb2、-ORa2、-OC(＝O)Ra2、-OC(＝O)ORc2、-OC(＝O)NRa2Rb2、 -SRa2、-S(＝O)Rc2、-S(＝O)2Rc2、磺酸基、-S(＝O)NRa2Rb2、-S(＝O)2NRa2Rb2、 -S(＝O)(＝NRd2)Rc2、-NRa2Rb2、-NRa2C(＝O)Rb2、-NRa2C(＝O)ORc2、 -NRe2C(＝O)NRa2Rb2、-NRe2C(＝NRd2)NRa2Rb2、-NRa2S(＝O)2Rc2、 -NRe2S(＝O)2NRa2Rb2、硝基、-PRc2Rf2、-P(＝O)Rc2Rf2和膦酸基；或者
2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～10元杂芳基、C3-12环烷基 和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R22；
3)连接A环上两个不同成环原子的二价桥联C1-5亚烷基、3-6元氧杂亚 烷基、2-6元氮杂亚烷基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R22；
或者，分别与A环上的一个或两个成环原子相连的两个R2与所述一个 或两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R22的C5-12脂 环烃基或5～12元脂杂环基；
其中，Ra2、Rb2和Re2各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷 基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R22；
或者，连接于同一氮原子的Ra2和Rb2与所述氮原子一起形成取代有0、 1、2、3、4或5个R22的3～12元脂杂环基；
Rc2和Rf2各自独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3、4或5个R22；或者，连接于同一磷原子的Rc2和Rf2与所述磷原子一起 形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R22的3～12元脂杂环基；
Rd2选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷 基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R22；
R22选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra22、-C(＝O)ORa22、-C(＝O)NRa22Rb22、 -C(＝NRd22)NRa22Rb22、-ORa22、-OC(＝O)Ra22、-OC(＝O)ORc22、 -OC(＝O)NRa22Rb22、-SRa22、-S(＝O)Rc22、-S(＝O)2Rc22、磺酸基、-S(＝O)NRa22Rb22、 -S(＝O)2NRa22Rb22、-S(＝O)(＝NRd22)Rc22、-NRa22Rb22、-NRa22C(＝O)Rb22、 -NRa22C(＝O)ORc22、-NRe22C(＝O)NRa22Rb22、-NRe22C(＝NRd22)NRa22Rb22、 -NRa22S(＝O)2Rc22、-NRe22S(＝O)2NRa22Rb22、硝基、-PRc22Rf22、-P(＝O)Rc22Rf22、 膦酸基和＝N-Rd22；或者
2)C1-6烷基、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、 C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个 R23；
Ra22、Rb22和Re22各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷 基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R23；
或者，连接于同一氮原子的Ra22和Rb22与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3、4或5个R23的3～10元脂杂环基；
Rc22和Rf22各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3、4或5个R23；或者，连接于同一磷原子的Rc22和Rf22与所述磷原子一 起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R23的3～10元脂杂环基；
Rd22选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷 基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R23；
R23选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra23、-C(＝O)ORa23、-C(＝O)NRa23Rb23、 -C(＝NRd23)NRa23Rb23、-ORa23、-OC(＝O)Ra23、-OC(＝O)ORc23、 -OC(＝O)NRa23Rb23、-SRa23、-S(＝O)Rc23、-S(＝O)2Rc23、磺酸基、-S(＝O)NRa23Rb23、 -S(＝O)2NRa23Rb23、-S(＝O)(＝NRd23)Rc23、-NRa23Rb23、-NRa23C(＝O)Rb23、 -NRa23C(＝O)ORc23、-NRe23C(＝O)NRa23Rb23、-NRe23C(＝NRd23)NRa23Rb23、 -NRa23S(＝O)2Rc23、-NRe23S(＝O)2NRa23Rb23、硝基、-PRc23Rf23、-P(＝O)Rc23Rf23、 膦酸基和＝N-Rd23；或者
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、 C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
Ra23、Rb23和Re23各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基 和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
或者，连接于同一氮原子的Ra23和Rb23与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3或4个RG的3～8元脂杂环基；
Rc23和Rf23各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3 或4个RG；
或者，连接于同一磷原子的Rc23和Rf23与所述磷原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3或4个RG的3～8元脂杂环基；
Rd23选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基、 3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
R3各自独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra3、-C(＝O)ORa3、-C(＝O)NRa3Rb3、 -C(＝NRd3)NRa3Rb3、-ORa3、-OC(＝O)Ra3、-OC(＝O)ORc3、-OC(＝O)NRa3Rb3、 -SRa3、-S(＝O)Rc3、-S(＝O)2Rc3、磺酸基、-S(＝O)NRa3Rb3、-S(＝O)2NRa3Rb3、 -S(＝O)(＝NRd3)Rc3、-NRa3Rb3、-NRa3C(＝O)Rb3、-NRa3C(＝O)ORc3、 -NRe3C(＝O)NRa3Rb3、-NRe3C(＝NRd3)NRa3Rb3、-NRa3S(＝O)2Rc3、 -NRe3S(＝O)2NRa3Rb3、硝基、-PRc3Rf3、-P(＝O)Rc3Rf3和膦酸基；或者
2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、 C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6 个R32；
3)连接B环上两个不同成环原子的二价桥联C1-6亚烷基；
或者，分别与B环上的一个或两个成环原子相连的两个R3取代基与 所述一个或两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个 R32的C5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
其中，Ra3、Rb3和Re3各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷 基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R32；
或者，连接于同一氮原子的Ra3和Rb3与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3、4或5个R32的3～12元脂杂环基；
Rc3和Rf3各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3、4或5个R32；
或者，连接于同一磷原子的Rc3和Rf3与所述磷原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3、4或5个R32的3～12元脂杂环基；
Rd3选自：
1)氢、氰基、硝基和S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷 基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R32；
R32选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra32、-C(＝O)ORa32、-C(＝O)NRa32Rb32、 -C(＝NRd32)NRa32Rb32、-ORa32、-OC(＝O)Ra32、-OC(＝O)ORc32、-OC(＝O)NRa32Rb32、-SRa32、-S(＝O)Rc32、-S(＝O)2Rc32、磺酸基、-S(＝O)NRa32Rb32、 -S(＝O)2NRa32Rb32、-S(＝O)(＝NRd32)Rc32、-NRa32Rb32、-NRa32C(＝O)Rb32、 -NRa32C(＝O)ORc32、-NRe32C(＝O)NRa32Rb32、-NRe32C(＝NRd32)NRa32Rb32、 -NRa32S(＝O)2Rc32、-NRe32S(＝O)2NRa32Rb32、硝基、-PRc32Rf32、-P(＝O)Rc32Rf32、 膦酸基和＝N-Rd32；
2)C1-6烷基、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、 C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个 R33；
Ra32、Rb32和Re32各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷 基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R33；
或者，连接于同一氮原子的Ra32和Rb32与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3、4或5个R33的3～10元脂杂环基；
Rc32和Rf32各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3、4或5个R33；
或者，连接于同一磷原子的Rc32和Rf32与所述磷原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3、4或5个R33的3～10元脂杂环基；
Rd32选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷 基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R33；
R33选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra33、-C(＝O)ORa33、-C(＝O)NRa33Rb33、 -C(＝NRd33)NRa33Rb33、-ORa33、-OC(＝O)Ra33、-OC(＝O)ORc33、 -OC(＝O)NRa33Rb33、-SRa33、-S(＝O)Rc33、-S(＝O)2Rc33、磺酸基、-S(＝O)NRa33Rb33、 -S(＝O)2NRa33Rb33、-S(＝O)(＝NRd33)Rc33、-NRa33Rb33、-NRa33C(＝O)Rb33、 -NRa33C(＝O)ORc33、-NRe33C(＝O)NRa33Rb33、-NRe33C(＝NRd33)NRa33Rb33、 -NRa33S(＝O)2Rc33、-NRe33S(＝O)2NRa33Rb33、硝基、-PRc33Rf33、-P(＝O)Rc33Rf33、 膦酸基和＝N-Rd33；
2)任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自RG的取代基取代的 C1-4烷基、C1-4亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
Ra33、Rb33和Re33各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基 和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
或者，连接于同一氮原子的Ra33和Rb33与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3或4个RG的3～8元脂杂环基；
Rc33和Rf33各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3 或4个RG；
或者，连接于同一磷原子的Rc33和Rf33与所述磷原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3或4个RG的3～8元脂杂环基；
Rd33选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基 和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
R4独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra4、-C(＝O)ORa4、-C(＝O)NRa4Rb4、 -C(＝NRd4)NRa4Rb4、-ORa4、-OC(＝O)Ra4、-OC(＝O)ORc4、-OC(＝O)NRa4Rb4、 -SRa4、-S(＝O)Rc4、-S(＝O)2Rc4、-S(＝O)NRa4Rb4、-S(＝O)2NRa4Rb4、 -S(＝O)(＝NRd4)Rc4、-NRa4Rb4、-NRa4C(＝O)Rb4、-NRa4C(＝O)ORc4、 -NRe4C(＝O)NRa4Rb4、-NRe4C(＝NRd4)NRa4Rb4、-NRa4S(＝O)2Rc4和 -NRe4S(＝O)2NRa4Rb4；
2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～10元杂芳基、C3-12环烷 基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R42；
或者，分别与L1环上的两个成环原子相连的两个R4与所述L1环上的 两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R42的C5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
Ra4、Rb4和Re4各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷 基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R42；
或者，连接于同一氮原子的Ra4和Rb4与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3、4或5个R42的3～12元脂杂环基；
Rc4和Rf4各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3、4或5个R42；
Rd4选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷 基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R42；
R42选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra42、-C(＝O)ORa42、-C(＝O)NRa42Rb42、 -C(＝NRd42)NRa42Rb42、-ORa42、-OC(＝O)Ra42、-OC(＝O)ORc42、 -OC(＝O)NRa42Rb42、-SRa42、-S(＝O)Rc42、-S(＝O)2Rc42、-S(＝O)NRa42Rb42、 -S(＝O)2NRa42Rb42、-S(＝O)(＝NRd42)Rc42、-NRa42Rb42、-NRa42C(＝O)Rb42、 -NRa42C(＝O)ORc42、-NRe42C(＝O)NRa42Rb42、-NRe42C(＝NRd42)NRa42Rb42、 -NRa42S(＝O)2Rc42、-NRe42S(＝O)2NRa42Rb42和＝N-Rd42；
2)C1-6烷基、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、 C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个 R43；
Ra42、Rb42和Re42各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷 基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R43；
或者，连接于同一氮原子的Ra42和Rb42与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3、4或5个R43的3～10元脂杂环基；
Rc42和Rf42各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、 5～6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、 2、3、4或5个R43；
Rd42选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷 基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R43；
R43选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra43、-C(＝O)ORa43、-C(＝O)NRa43Rb43、 -C(＝NRd43)NRa43Rb43、-ORa43、-OC(＝O)Ra43、-OC(＝O)ORc43、 -OC(＝O)NRa43Rb43、-SRa43、-S(＝O)Rc43、-S(＝O)2Rc43、-S(＝O)NRa43Rb43、 -S(＝O)2NRa43Rb43、-S(＝O)(＝NRd43)Rc43、-NRa43Rb43、-NRa43C(＝O)Rb43、 -NRa43C(＝O)ORc43、-NRe43C(＝O)NRa43Rb43、-NRe43C(＝NRd43)NRa43Rb43、 -NRa43S(＝O)2Rc43、-NRe43S(＝O)2NRa43Rb43和＝N-Rd43；
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、 C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
Ra43、Rb43和Re43各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基 和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
或者，连接于同一氮原子的Ra43和Rb43与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3或4个RG的3～8元脂杂环基；
Rc43和Rf43各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3 或4个RG；
Rd43选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基、 3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-、-S-，其中，每个L2独立地取代 有0、1或2个R5；在满足化合价的前提下，相邻的两个L2通过单键、双键 或叁键相连接，p个相互连接的L2构成连接A环和B环的连接基；两端的 L2分别通过单键与A环和B环相连接；
R5独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra5、-C(＝O)ORa5、-C(＝O)NRa5Rb5、 -C(＝NRd5)NRa5Rb5、-ORa5、-OC(＝O)Ra5、-OC(＝O)ORc5、-OC(＝O)NRa5Rb5、 -OP(＝O)(RG1)2、-SRa5、-S(＝O)Rc5、-S(＝O)2Rc5、磺酸基、-S(＝O)NRa5Rb5、 -S(＝O)2NRa5Rb5、-S(＝O)(＝NRd5)Rc5、-NRa5Rb5、-NRa5C(＝O)Rb5、 -NRa5C(＝O)ORc5、-NRe5C(＝O)NRa5Rb5、-NRe5C(＝NRd5)NRa5Rb5、 -NRa5S(＝O)2Rc5、-NRe5S(＝O)2NRa5Rb5、-NRG2P(＝O)(RG1)2、-P(＝O)Rc5Rf5、 -P(＝O)(RG1)2和＝N-Rd5；
2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基 和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
3)与同一个L2或相邻的两个L2相连的两个R5与所述一个或两个L2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R52的C3-6脂环烃基或3～6 元脂杂环基；或者
4)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子 以及所述两个L2之间的其他L2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3 或4个R52的C3-6脂环烃基或3～6元脂杂环基；
Ra5、Rb5和Re5各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基 和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
或者，连接于同一氮原子的Ra5和Rb5与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3或4个R52的3～6元脂杂环基；
Rc5和Rf5各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3 或4个R52；
或者，连接于同一磷原子的Rc5和Rf5与所述磷原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3或4个R52的3～6元脂杂环基；
Rd5选自：
1)氢、羟基、C1-4烷氧基、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷 基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
R52选自：
1)氧代基、卤素、氰基；
2)-C(＝O)RG1、-C(＝O)RG2、-C(＝NRG3)N(RG2)2、-OC(＝O)RG2、 -OP(＝O)(RG1)2、-S(＝O)RG2、-S(＝O)2RG2、磺酸基、-S(＝O)N(RG2)2、 -S(＝O)2N(RG2)2、-S(＝O)(＝NRG3)RG2、-N(RG2)C(＝O)RG1、-N(RG2)C(＝O)RG2、 -N(RG2)C(＝NRG3)N(RG2)2、-N(RG2)S(＝O)2RG2、-N(RG2)S(＝O)2N(RG2)2、 -N(RG2)P(＝O)(RG1)2、-P(＝O)(RG2)2、-P(＝O)(RG1)2、＝N-RG3和RG1；
3)RG2；
RG选自：
1)卤素、氧代基、氰基、羧基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基 氨基、C1-4烷基亚砜基、C1-4烷基砜基和C1-4烷基氨基磺酰基；
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～8元 脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤素、 羟基、羟甲基、羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基或C1-3烷基氨基的取代基；
RG1选自-ORG2和-N(RG2)2；
RG2选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C3-6环烷基、3～6元脂杂环基和苯基，其 任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、 羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基的取代基；
3)连接于同一氮原子的两个RG2与所述氮原子一起形成3～6元脂杂 环基，所述3～6元脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧 代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基 氨基的取代基；
RG3选自：氢、氰基、硝基、-ORG2、-S(＝O)2RG2和RG2；
p为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4、5或6。
本发明一实施方式还提供了一种药物组合物，包含本申请式(I)化合物或 其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素 标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
本发明一实施方式进一步提供了一种本申请式(I)化合物或其药学上可 接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异 构体或前药，或上述药物组合物在预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病中的用 途。
本发明一实施方式进一步提供了一种本申请式(I)化合物或其药学上可 接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异 构体或前药，或上述药物组合物在制备预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病的 药物中的用途，所述疾病包括一种或多种肿瘤。
本发明一实施方式进一步提供了一种本申请式(I)化合物或其药学上可 接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异 构体或前药，或上述药物组合物在治疗或改善疾病中的用途，所述疾病包括 一种或多种肿瘤。
本发明一实施方式进一步提供了一种抑制HPK1激酶活性的方法，其包 括向个体施用本申请式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、 活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药；
本发明一实施方式进一步提供了一种同时抑制多种蛋白激酶活性的方 法，其包括向个体施用本申请式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、 溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药；所述蛋 白激酶包括HPK1、FLT3和KDR。
本发明一实施方式进一步提供了一种治疗患者的疾病或病症的方法，其 包括向患者施用治疗有效量的本申请式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水 合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药。
本发明一实施方式的本申请式(I)化合物，具有抑制多种蛋白激酶活性的 作用；所述蛋白激酶包括HPK1、FLT3和KDR。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进一步详细说明。通过这些说明，本申请的特 点和优点将变得更为清楚明确。
在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为 “示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
此外，下面所描述的本申请不同实施方式中涉及的技术特征只要彼此之 间未构成冲突就可以相互结合。
术语定义与说明
本发明中，如无特别说明，对于某一基团所做的说明或描述适用于包含 这一基团的所有基团，无论单独使用或与其他术语组合使用。例如，对于烷 基的说明适用于C1-6烷基、C1-3烷基等；对于C1-6烷基的说明或描述适用于 “C1-6烷氧基”等，且下述的定义适用于权利要求书及说明书。
其中，当某一结构中包含多个以同一符号表示的取代基时，这些取代基 的种类可以相同，也可以不相同；例如B环基团包含个R3取代基，这2个 R3可以均为甲氧基，也可以一个是甲氧基，另一个是甲基。
术语“卤族原子或卤素”包括氟、氯、溴、碘。
术语“Cm-n”基团(其中m和n是整数)指示包括终点的范围，表示相应 的基团中含m-n个碳原子。例如，C1-6烷基表示含1-6个碳原子的烷基，C2-6烯基表示含2-6个碳原子的烯基。
术语“n元环结构”(其中n是整数)通常描述部分中成环原子的数目， 其中成环原子的数目是n。“m-n元”指示包括终点的范围，表示相应的环结 构中含m-n个成环原子。例如，哌啶基是6元杂环基的实例，吡唑基是5元 杂芳环基的实例。
术语“被取代”是指原子或原子的群组形式上置换氢作为连接至另一基 团的“取代基”。除非另有说明，否则术语“被取代”是指任何程度的取代，只 要允许所述取代。取代基的选择是独立的，并且取代可以在任何化学上可接 近的位置。应当理解，在给定原子上的取代受化合价的限制。应当理解，在 给定原子上的取代产生化学稳定的分子。单个二价取代基(例如氧代基)可 以置换两个氢原子。
“化合物其余部分”是指完整分子结构中除去所述的“取代基”以外的部分。 化合物其余部分通过一个或多个未饱和化合价与取代基连接。化合物其余部 分可以包含一个或多个“连接点”，两个及两个以上连接点可以处在同一个原 子上，也可以处在不同原子上。
术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基基团。烷基为烷烃失去一个氢原 子所形成的基团。烷基的实例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基 丙级、正己基、1,2,2-三甲基丙级等。
术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的烃基。烯基为 烯烃失去一个氢原子所形成的基团。烯基的实例如：乙烯基、1-丙烯基、2- 丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、(E)-丁-2-烯-1-基、(Z)-丁-2-烯-1-基、 2-甲基-丙-1-烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的烃基。炔基为 炔烃失去一个氢原子所形成的基团。炔基的实例如：乙炔基、1-丙炔基、炔 丙基、1-丁炔基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、丁-3-烯-1-炔基、3-甲基戊-2- 烯-4-炔-1-基等。
术语“亚烷基”是指烷烃的碳原子上同时失去两个氢原子形成的二价基 团，其可以是两个连接价集中在同一个原子上，也可以是两个连接价分别位 于两个原子上。其所述的两个连接价可以处在化合物其余部分的同一个原子 上，也可以分别处在化合物其余部分的两个原子上。例如，亚甲基(-CH2- 或＝CH2)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-或＝CH-CH3)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、 丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、2,2-二甲基-丙-1,3-二基等。
术语“n元氧杂亚烷基”是指n元亚烷基主链中的一个或多个碳原子被氧 原子取代形成的二价基团，其所述的两个连接价可以处在化合物其余部分的 同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分的两个原子上；例如，2-氧 杂-1,3-亚丙基(-CH2OCH2-)是3元氧杂亚烷基的实例、2-氧杂-1,4-亚丁基 (-CH2OCH2CH2-)是4元氧杂亚烷基的实例等。仅有支链碳原子被氧原子 取代的亚烷基不应被视为“氧杂亚烷基”；例如2-甲基-1,3-亚丙基中支链甲基 被氧取代得到的基团(-CH2CH(OH)CH2-)应视为2-羟基取代的1,3-亚丙基。
术语“n元氮杂亚烷基”是指n元亚烷基主链中的一个或多个碳原子被氮 原子取代形成的二价基团，其所述的两个连接价可以处在化合物其余部分的 同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分的两个原子上；例如，2-氮 杂-1,3-亚丙基(-CH2NHCH2-)是3元氮杂亚烷基的实例、氮杂-1,2-亚乙基 (-CH2NH-)是2元氮杂亚烷基的实例等。仅有支链碳原子被氮原子取代的 亚烷基不应被视为“氮杂亚烷基”；例如2-甲基-1,3-亚丙基中支链甲基被氮取 代得到的基团(-CH2CH(NH2)CH2-)应视为2-氨基取代的1,3-亚丙基。
术语“烷氧基”是指式“-O-烷基”的基团，其中烷基如上文所定义。例如， 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基及正己氧基等。
术语“烷硫基”是指式“-S-烷基”的基团，其中烷基如上文所定义。例如， 甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基及正己硫基等。
术语“烷基氨基”包括式“-NH-烷基”的基团和式“-N(烷基)2”的基团，其中 烷基如上文所定义。式“-NH-烷基”的基团例如可以是甲氨基、乙氨基、异丙 氨基及正己氨基等；式“-N(烷基)2”的基团例如可以是二甲氨基、二乙氨基、 甲乙氨基、甲基异丙基氨基及乙基正己基氨基等。
术语“烷基亚砜基”是指式“-S(＝O)-烷基”的基团，其中烷基如上文所定义。 例如，甲基亚砜基、乙基亚砜基、异丙基亚砜基等。
术语“烷基砜基”是指式“-S(＝O)2-烷基”的基团，其中烷基如上文所定义。 例如，甲基砜基、乙基砜基、异丙基砜基等。
术语“烷基氨基亚磺酰基”包括式“-S(＝O)-NH-烷基”的基团和式 “-S(＝O)-N(烷基)2”的基团，其中烷基如上文所定义。式“-S(＝O)-NH-烷基”的 基团例如可以是甲基氨基亚磺酰基、乙基氨基亚磺酰基、异丙基氨基亚磺酰 基、叔丁基氨基亚磺酰基等。式“-S(＝O)-N(烷基)2”的基团例如可以是二甲基 氨基亚磺酰基、二乙基氨基亚磺酰基、甲乙基氨基亚磺酰基、乙基异丁基氨 基亚磺酰基等。
术语“烷基氨基磺酰基”包括式“-S(＝O)2-NH-烷基”的基团和式 “-S(＝O)2-N(烷基)2”的基团，其中烷基如上文所定义。式“-S(＝O)2-NH-烷基” 的基团例如可以是甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、 叔丁基氨基磺酰基等。式“-S(＝O)2-NH-烷基”的基团例如可以是二甲基氨基 磺酰基、二乙基氨基磺酰基、甲基异丙基氨基磺酰基、乙基叔丁基氨基磺酰 基等。
术语“羰基”是指式-(C＝O)-的基团，其还可以写为-C(O)-。
术语“氰基”是指式-C≡N的基团，其还可以写为-CN。
术语“羟甲基”是指式-CH2OH的基团。
术语“氧代基”是指作为二价取代基的氧原子，当连接至碳原子上时形成 羰基，或连接至杂原子时形成亚砜或砜，或N-氧化物基团等。在一些实施 例中，环烷基和杂环基可任选地由1或2个氧代基取代。
术语“亚胺基”或写作“＝N-R”，是指作为二价取代基的氨基基团，其中同 一个氮原子的两个化合价连接至任选自化合物其余部分的一个原子形成双 键，所述氮原子的第三个化合价连接至由上下文定义的R基团。其所述氮原 子当连接至碳原子上时形成亚胺、脒或胍等，或连接至杂原子时形成亚砜亚 胺等。
术语“环烃基”包括单环或多环的脂环烃基和芳香烃基。单环脂环烃基含 有一个烃环，包括环化的烷基和烯基。多环脂环环烃基含有两个或两个以上 烃环，其中至少含有一个脂环烃环(包括环化的烷基和烯基)，其他环可以 是脂环烃环和/或芳香烃环；其中任一环通过螺环(两个环共用一个成环原子) 或桥环(两个环共用两个或两个以上成环原子)方式与至少一个其他环相连 接。多环环烃基通过烃环上的成环碳原子与化合物其余部分连接。例如，环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、二环[3.1.0]己烷基、降冰片基、降蒎烷基、二环[1.1.1]戊基、1H-茚-1-基、2,3-二氢-1H-茚-2- 基等。当环烃基包含的任一环都是饱和环时，该环烃基就是饱和环烃基，也 称为“环烷基”。
环烃基包括“亚环烃基”，即环烃基通过两个化合价分别和化合物其余部 分的两个连接点相连接，其所述的两个化合价可以处在亚环烃基的同一个碳 原子上，也可以分别处在亚环烃基的两个碳原子上；其所述的两个连接点可 以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分的 两个原子上。例如，1,1-亚环丁基、1,3-亚环丁基等。
术语“芳基”是指单环或多环的芳香族烃基团。例如：苯基、萘基等。
术语“杂环基”是指具有至少一个选自氧、氮、硫和磷的杂原子环成员的 单环或多环基团。多环杂环基含有两个或两个以上环结构，其中至少一个环 结构具有至少一个选自氧、氮、硫和磷的杂原子环成员，其他环结构可以具 有成环杂原子或不具有成环杂原子；其中任一环通过螺环(两个环共用一个 成环原子)或桥环(两个环共用两个或两个以上成环原子)方式与至少一个 其他环相连接。杂环基可以通过任选的一个成环碳原子与化合物其余部分连 接，也可以通过任选的一个成环杂原子与化合物其余部分连接。在一实施方 式中，杂环基中的任一成环碳原子可以被氧代基取代形成羰基。在一实施方 式中，杂环基中的任一成环氮原子可以是N-氧化物。在一实施方式中，杂 环基中的任一成环氮原子可以是季铵离子。
杂环基包括芳香杂环基(即“杂芳基”)和“脂杂环基”。
“杂芳基”是指具有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子环成员的单环或多 环芳香族杂环。杂芳基可以通过任选的一个碳原子与化合物其余部分连接， 也可以通过任选的一个杂原子与化合物其余部分连接，条件是所述碳原子或 杂原子的化合价允许。在一实施方式中，杂芳基部分中的任一成环碳原子可 以被氧代基取代形成羰基。在一实施方式中，杂芳基部分中的任一成环氮原 子可以是N-氧化物。在一实施方式中，杂芳基部分中的任一成环氮原子可 以是季铵离子。例如，吡咯基(包括吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、吡 唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、吡啶-2(1H)-酮-1-基、吡啶-4(1H)-酮-1-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪 基、吡嗪-3(2H)-酮-2-基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、萘 啶基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基等等。
“脂杂环基”包括单环或多环脂杂环基。单环脂杂环基可以不包含成环双 键，或者含有一个或多个成环双键。多环脂杂环基中至少含有一个脂环结构， 其他环可以是脂环或芳香族环；多环脂杂环基中的任一环结构可以不包含成 环双键，或含有一个或多个成环双键。例如：氮杂环丁基、氧杂环丁基、四 氢吡咯基、四氢呋喃基、2-氧代噁唑烷基、哌啶基、3-氧代哌啶基、哌嗪基、 吗啉基、氮杂环庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。
杂环基包括亚杂环基，即杂环基通过两个化合价分别和化合物其余部分 的两个连接点相连接，其所述的两个化合价可以处在亚杂环基的同一个成环 原子上，也可以分别处在亚杂环基的两个成环原子上；其所述的两个连接点 可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分 两个原子上。例如，1,1-(3-氧杂亚环丁烷基)、1,3-(2-氮杂亚环戊烷基) 等。
术语“异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构 体。本发明所述化合物的“立体异构体”是指所有立体异构体。例如，当所述 化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体和非对映异构体；当所述化 合物存在碳碳双键、碳氮双键或环结构时，会产生顺反异构体。除非另外指 明，本发明所述化合物包括其所有异构体，如光学活性异构体、几何异构体、 旋转异构体、互变异构体、能稳定存在的构象异构体等；并且可以以异构体 的混合物或分离的异构体形式存在。
从无光学活性的起始材料制备光学活性的产物的方法是本领域已知的， 例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任 何一种实施。一种方法包括使用作为光学活性的成盐有机酸的手性拆分酸的 分级重结晶。用于分级重结晶的适宜拆分剂可以是光学活性酸，例如D-酒 石酸、L-酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、 L-樟脑磺酸等；其他用于分级重结晶的适宜拆分剂包括，例如立体异构纯形 式的-甲基苄基胺、2-苯基甘氨醇、环己基乙胺等。
外消旋混合物的拆分方法还包括，例如可通过与适当的光学活性物质 (例如手性醇或莫氏(Mosher’s)酰氯)反应转换为非对映异构体，分离非 对映异构体并转化(如水解)为相对应的单一的光学异构体来实施。例如， 通过在填充有光学活性拆分剂的色谱柱上洗脱来实施。适宜的色谱柱和洗脱 溶剂组成可由本领域技术人员确定。
术语“同位素标记物”是指一个或多个组成原子被其特定同位素原子取 代的本发明化合物。例如，本发明的化合物中的同位素可包括H、C、N、O、 F、P、S、Cl及I等元素的各种同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、 18F、30P、32P、35S、36S、123I、124I和125I等。本发明包括所定义的各种被同 位素标记的化合物。例如其中存在放射性同位素(诸如3H及14C)的那些化合物，或其中存在非放射性同位素(诸如2H及13C)的那些化合物。此类被 同位素标记的化合物适用于代谢研究(使用14C)；反应动力学研究(使用例 如2H或3H)；检测或成像技术，诸如正电子发射断层摄影法(PET)或单光 子放射计算机断层摄影法(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析；或适 用于患者的放射性治疗等。
具体而言，18F化合物可能尤其合乎PET或SPECT研究的需要。被同位 素标记的式(I)化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与 所附实施例及制备中所描述的那些方法类似的方法，使用适当的被同位素标 记的试剂替代先前所采用的未被标记的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，尤其氘(即2H或D)取代可得到由较大代谢 稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指 数改良，并且因此在一些情况下可能是优选的。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言， 它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用， 而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利 益/风险比相称。
“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物学效用及特性且通 常在生物学上或其他方面没有不希望的作用的盐。在许多情况下，本发明的 化合物能够借助氨基和/或羧基或其类似基团的存在而形成酸加成盐和/或碱 加成盐。
可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成。无机酸包括例如(但 不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有机酸包括例如(但不限于) 乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、 酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯 磺酸、乙二磺酸、磺基水杨酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
可药用的碱加成盐可以用无机碱及有机碱来形成。无机碱包括例如(但 不限于)钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌及铜的碱性化合物；尤其适合的 盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐及镁盐。有机碱包括伯胺、仲胺及叔胺，被 取代的胺包括天然存在的被取代胺，环胺，碱离子交换树脂等；例如(但不 限于)异丙胺、苄胺、胆碱、二乙醇胺、二乙胺、二环己胺、赖氨酸、精氨 酸、葡甲胺、哌嗪及氨基丁三醇等。
所有化合物和其药学上可接受的盐可以与其他物质(例如溶剂，包括水 和其他溶剂等)一起发现(例如水合物和溶剂化物)或者可以被分离。当呈 固体状态时，本文所述的化合物和其盐可以以各种形式存在，包括水合物和 溶剂化物。本文所述的化合物和其盐的水合物和溶剂化物包括其中的水和溶 剂可被同位素取代的那些水合物和溶剂合物，例如D2O、甲醇-d3、甲醇-d4、 丙酮-d6、DMSO-d6。水合物和溶剂化物的存在可由本领域技术人员使用诸如 核磁共振(NMR)等手段鉴别。
术语“多晶型物”是指以不同的晶格形式存在的，和以无定形形式存在的 本发明化合物。本发明化合物和其盐的多晶型物还包括各种晶格形式的混合 物，以及一种或若干种晶格形式与无定形形式的混合物。多晶型物的存在可 由本领域技术人员使用诸如X-射线衍射等手段鉴别。
因此除非另有明确说明，否则本说明书中提到的化合物和其盐应理解为 涵盖化合物的任何固态形式。
术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的 衍生物。
“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受酯、酯的 盐、酰胺或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本发明化 合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用 于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口 服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作 用位点递送的那些化合物。
术语“药物组合物”是指任选的混合有至少一种药学上可接受的化学成 分或试剂的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分或试剂即为“载 体”，其有助于将化合物引入到细胞或组织中，包括但不限于稳定剂、稀释 剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物包括但不限于以下形式：片剂、 丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆 剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)、软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、透 皮贴剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末等。
术语“药学上可接受的载体”包括如本领域技术人员已知的任何及所有 溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗 真菌剂)、等渗剂、吸收延缓剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形 剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合。除非任何常规载 体与活性成分不兼容，否则涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
术语“给药”或“给予”包括将所述化合物及其药物组合物引入受试者以实 现其预期功能的途径。给药途径取决于是否局部或全身治疗以及待治疗的区 域。可使用的给药途径的实例包括注射(包括皮下、静脉内、动脉内、肠胃 外、腹膜内、鞘内和其他局部注射)、局部(包括透皮、表皮、眼睛和粘膜， 包括鼻内、阴道和直肠递送)、口服、吸入或吹入(气管内或鼻内，例如吸 入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器)，注射给药可以通过单次推注剂量的方式，或者可以(例如)通过连续灌注泵输注的方式。
“治疗有效量”是指诱发个体的生物学或医学响应的本发明的化合物的 量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病状、减缓 或延缓疾病进展或预防疾病等。
“个体”或“患者”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和 非哺乳动物。哺乳动物的实施例包括但不限于哺乳纲的任何成员：人；非人 的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、 山羊、猪；其他家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物， 例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实施例包括但不限于鸟类和鱼类等。
化合物
一方面，本申请提供式I结构的氮杂吲唑大环化合物，
Figure BDA0003270024000000241
或其异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、同位素标记物、活性代谢 物或前药，
其中，氮杂吲唑环的结构及原子编号如式(Ia)所示：
Figure BDA0003270024000000242
在式I结构中，X选自CRx或N；其中，Rx各自独立地选自H或卤素；
R1选自：
1)氢、卤素、氰基、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1、-ORa1、-NRa1Rb1、 -NRe1C(＝O)Ra1、-NRe1C(＝O)NRa1Rb1、-SRa1、-S(＝O)Ra1和-S(＝O)2Ra1；或者
2)C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个R11；
其中，Ra1、Rb1和Re1各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C1-6烷基、C3-6单环环烷基和3～6元单环脂杂环基，其任选地取代 有0、1、2、3或4个R11；
或者，连接于同一氮原子的Ra1和Rb1与它们所连接的氮原子一起形 成取代有0、1、2、3或4个R11的4～6元脂杂环基；
其中，R11选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷 氧基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基和C3-6环烷氧基；
L1选自：
1)单键；或者
2)6～10元芳基或5～10元杂芳基，该芳基或杂芳基通过单键分别与氮 杂吲唑环3-位和A环相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲唑环3-位和A 环相连接外，任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R4；
A环选自单环或二环的3～12元环烃基或3～12元杂环基，且分别通过 两个不同的原子与L1和L2相连接；并且，A环除去与L1和L2相连接外， 还任选地取代有m个R2；
B环选自单环或二环的6～12元环烃基或5～12元杂环基，且分别通过 两个不同的原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，其中，
1)当B环为单环环烃基或单环杂环基时，B环上分别与L2和氮杂吲唑 环5-位连接的两个原子间的最短距离为1、2或3个化学键；
2)当B环为二环环烃基或二环杂环基时，B环上分别与L2和氮杂吲唑 环5-位连接的两个原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键；
并且，B环除去与L2和氮杂吲唑环5-位相连接外，还任选地取代有n 个R3；
R2各自独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、 -C(＝NRd2)NRa2Rb2、-ORa2、-OC(＝O)Ra2、-OC(＝O)ORc2、-OC(＝O)NRa2Rb2、 -SRa2、-S(＝O)Rc2、-S(＝O)2Rc2、磺酸基、-S(＝O)NRa2Rb2、-S(＝O)2NRa2Rb2、 -S(＝O)(＝NRd2)Rc2、-NRa2Rb2、-NRa2C(＝O)Rb2、-NRa2C(＝O)ORc2、 -NRe2C(＝O)NRa2Rb2、-NRe2C(＝NRd2)NRa2Rb2、-NRa2S(＝O)2Rc2、 -NRe2S(＝O)2NRa2Rb2、硝基、-PRc2Rf2、-P(＝O)Rc2Rf2和膦酸基；或者
2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～10元杂芳基、C3-12环烷基 和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R22；
3)连接A环上两个不同成环原子的二价桥联C1-5亚烷基、3-6元氧杂亚 烷基、2-6元氮杂亚烷基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R22；
或者，分别与A环上的一个或两个成环原子相连的两个R2与所述一个 或两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R22的C5-12脂 环烃基或5～12元脂杂环基；
其中，Ra2、Rb2和Re2各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷 基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R22；
或者，连接于同一氮原子的Ra2和Rb2与所述氮原子一起形成取代有0、 1、2、3、4或5个R22的3～12元脂杂环基；
Rc2和Rf2各自独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3、4或5个R22；或者，连接于同一磷原子的Rc2和Rf2与所述磷原子一起 形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R22的3～12元脂杂环基；
Rd2选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷 基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R22；
R22选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra22、-C(＝O)ORa22、-C(＝O)NRa22Rb22、 -C(＝NRd22)NRa22Rb22、-ORa22、-OC(＝O)Ra22、-OC(＝O)ORc22、 -OC(＝O)NRa22Rb22、-SRa22、-S(＝O)Rc22、-S(＝O)2Rc22、磺酸基、-S(＝O)NRa22Rb22、 -S(＝O)2NRa22Rb22、-S(＝O)(＝NRd22)Rc22、-NRa22Rb22、-NRa22C(＝O)Rb22、 -NRa22C(＝O)ORc22、-NRe22C(＝O)NRa22Rb22、-NRe22C(＝NRd22)NRa22Rb22、 -NRa22S(＝O)2Rc22、-NRe22S(＝O)2NRa22Rb22、硝基、-PRc22Rf22、-P(＝O)Rc22Rf22、 膦酸基和＝N-Rd22；或者
2)C1-6烷基、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、 C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个 R23；
Ra22、Rb22和Re22各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷 基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R23；
或者，连接于同一氮原子的Ra22和Rb22与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3、4或5个R23的3～10元脂杂环基；
Rc22和Rf22各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3、4或5个R23；或者，连接于同一磷原子的Rc22和Rf22与所述磷原子一 起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R23的3～10元脂杂环基；
Rd22选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷 基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R23；
R23选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra23、-C(＝O)ORa23、-C(＝O)NRa23Rb23、 -C(＝NRd23)NRa23Rb23、-ORa23、-OC(＝O)Ra23、-OC(＝O)ORc23、 -OC(＝O)NRa23Rb23、-SRa23、-S(＝O)Rc23、-S(＝O)2Rc23、磺酸基、-S(＝O)NRa23Rb23、 -S(＝O)2NRa23Rb23、-S(＝O)(＝NRd23)Rc23、-NRa23Rb23、-NRa23C(＝O)Rb23、 -NRa23C(＝O)ORc23、-NRe23C(＝O)NRa23Rb23、-NRe23C(＝NRd23)NRa23Rb23、 -NRa23S(＝O)2Rc23、-NRe23S(＝O)2NRa23Rb23、硝基、-PRc23Rf23、-P(＝O)Rc23Rf23、 膦酸基和＝N-Rd23；或者
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、 C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
Ra23、Rb23和Re23各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基 和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
或者，连接于同一氮原子的Ra23和Rb23与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3或4个RG的3～8元脂杂环基；
Rc23和Rf23各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3 或4个RG；
或者，连接于同一磷原子的Rc23和Rf23与所述磷原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3或4个RG的3～8元脂杂环基；
Rd23选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基、 3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
R3各自独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra3、-C(＝O)ORa3、-C(＝O)NRa3Rb3、 -C(＝NRd3)NRa3Rb3、-ORa3、-OC(＝O)Ra3、-OC(＝O)ORc3、-OC(＝O)NRa3Rb3、 -SRa3、-S(＝O)Rc3、-S(＝O)2Rc3、磺酸基、-S(＝O)NRa3Rb3、-S(＝O)2NRa3Rb3、 -S(＝O)(＝NRd3)Rc3、-NRa3Rb3、-NRa3C(＝O)Rb3、-NRa3C(＝O)ORc3、 -NRe3C(＝O)NRa3Rb3、-NRe3C(＝NRd3)NRa3Rb3、-NRa3S(＝O)2Rc3、 -NRe3S(＝O)2NRa3Rb3、硝基、-PRc3Rf3、-P(＝O)Rc3Rf3和膦酸基；或者
2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、 C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6 个R32；
3)连接B环上两个不同成环原子的二价桥联C1-6亚烷基；
或者，分别与B环上的一个或两个成环原子相连的两个R3取代基与 所述一个或两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个 R32的C5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
其中，Ra3、Rb3和Re3各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷 基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R32；
或者，连接于同一氮原子的Ra3和Rb3与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3、4或5个R32的3～12元脂杂环基；
Rc3和Rf3各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3、4或5个R32；
或者，连接于同一磷原子的Rc3和Rf3与所述磷原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3、4或5个R32的3～12元脂杂环基；
Rd3选自：
1)氢、氰基、硝基和S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷 基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R32；
R32选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra32、-C(＝O)ORa32、-C(＝O)NRa32Rb32、 -C(＝NRd32)NRa32Rb32、-ORa32、-OC(＝O)Ra32、-OC(＝O)ORc32、-OC(＝O)NRa32Rb32、-SRa32、-S(＝O)Rc32、-S(＝O)2Rc32、磺酸基、-S(＝O)NRa32Rb32、 -S(＝O)2NRa32Rb32、-S(＝O)(＝NRd32)Rc32、-NRa32Rb32、-NRa32C(＝O)Rb32、 -NRa32C(＝O)ORc32、-NRe32C(＝O)NRa32Rb32、-NRe32C(＝NRd32)NRa32Rb32、 -NRa32S(＝O)2Rc32、-NRe32S(＝O)2NRa32Rb32、硝基、-PRc32Rf32、-P(＝O)Rc32Rf32、 膦酸基和＝N-Rd32；
2)C1-6烷基、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、 C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个 R33；
Ra32、Rb32和Re32各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷 基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R33；
或者，连接于同一氮原子的Ra32和Rb32与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3、4或5个R33的3～10元脂杂环基；
Rc32和Rf32各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3、4或5个R33；
或者，连接于同一磷原子的Rc32和Rf32与所述磷原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3、4或5个R33的3～10元脂杂环基；
Rd32选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷 基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R33；
R33选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra33、-C(＝O)ORa33、-C(＝O)NRa33Rb33、 -C(＝NRd33)NRa33Rb33、-ORa33、-OC(＝O)Ra33、-OC(＝O)ORc33、 -OC(＝O)NRa33Rb33、-SRa33、-S(＝O)Rc33、-S(＝O)2Rc33、磺酸基、-S(＝O)NRa33Rb33、 -S(＝O)2NRa33Rb33、-S(＝O)(＝NRd33)Rc33、-NRa33Rb33、-NRa33C(＝O)Rb33、 -NRa33C(＝O)ORc33、-NRe33C(＝O)NRa33Rb33、-NRe33C(＝NRd33)NRa33Rb33、 -NRa33S(＝O)2Rc33、-NRe33S(＝O)2NRa33Rb33、硝基、-PRc33Rf33、-P(＝O)Rc33Rf33、 膦酸基和＝N-Rd33；
2)任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自RG的取代基取代的 C1-4烷基、C1-4亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
Ra33、Rb33和Re33各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基 和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
或者，连接于同一氮原子的Ra33和Rb33与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3或4个RG的3～8元脂杂环基；
Rc33和Rf33各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3 或4个RG；
或者，连接于同一磷原子的Rc33和Rf33与所述磷原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3或4个RG的3～8元脂杂环基；
Rd33选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基 和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
R4独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra4、-C(＝O)ORa4、-C(＝O)NRa4Rb4、 -C(＝NRd4)NRa4Rb4、-ORa4、-OC(＝O)Ra4、-OC(＝O)ORc4、-OC(＝O)NRa4Rb4、 -SRa4、-S(＝O)Rc4、-S(＝O)2Rc4、-S(＝O)NRa4Rb4、-S(＝O)2NRa4Rb4、 -S(＝O)(＝NRd4)Rc4、-NRa4Rb4、-NRa4C(＝O)Rb4、-NRa4C(＝O)ORc4、 -NRe4C(＝O)NRa4Rb4、-NRe4C(＝NRd4)NRa4Rb4、-NRa4S(＝O)2Rc4和 -NRe4S(＝O)2NRa4Rb4；
2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～10元杂芳基、C3-12环烷 基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R42；
或者，分别与L1环上的两个成环原子相连的两个R4与所述L1环上的 两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R42的C5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
Ra4、Rb4和Re4各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷 基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R42；
或者，连接于同一氮原子的Ra4和Rb4与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3、4或5个R42的3～12元脂杂环基；
Rc4和Rf4各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3、4或5个R42；
Rd4选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷 基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R42；
R42选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra42、-C(＝O)ORa42、-C(＝O)NRa42Rb42、 -C(＝NRd42)NRa42Rb42、-ORa42、-OC(＝O)Ra42、-OC(＝O)ORc42、 -OC(＝O)NRa42Rb42、-SRa42、-S(＝O)Rc42、-S(＝O)2Rc42、-S(＝O)NRa42Rb42、 -S(＝O)2NRa42Rb42、-S(＝O)(＝NRd42)Rc42、-NRa42Rb42、-NRa42C(＝O)Rb42、 -NRa42C(＝O)ORc42、-NRe42C(＝O)NRa42Rb42、-NRe42C(＝NRd42)NRa42Rb42、 -NRa42S(＝O)2Rc42、-NRe42S(＝O)2NRa42Rb42和＝N-Rd42；
2)C1-6烷基、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、 C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个 R43；
Ra42、Rb42和Re42各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷 基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R43；
或者，连接于同一氮原子的Ra42和Rb42与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3、4或5个R43的3～10元脂杂环基；
Rc42和Rf42各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、 5～6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、 2、3、4或5个R43；
Rd42选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷 基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R43；
R43选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra43、-C(＝O)ORa43、-C(＝O)NRa43Rb43、 -C(＝NRd43)NRa43Rb43、-ORa43、-OC(＝O)Ra43、-OC(＝O)ORc43、 -OC(＝O)NRa43Rb43、-SRa43、-S(＝O)Rc43、-S(＝O)2Rc43、-S(＝O)NRa43Rb43、 -S(＝O)2NRa43Rb43、-S(＝O)(＝NRd43)Rc43、-NRa43Rb43、-NRa43C(＝O)Rb43、 -NRa43C(＝O)ORc43、-NRe43C(＝O)NRa43Rb43、-NRe43C(＝NRd43)NRa43Rb43、 -NRa43S(＝O)2Rc43、-NRe43S(＝O)2NRa43Rb43和＝N-Rd43；
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、 C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
Ra43、Rb43和Re43各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基 和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
或者，连接于同一氮原子的Ra43和Rb43与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3或4个RG的3～8元脂杂环基；
Rc43和Rf43各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3 或4个RG；
Rd43选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基、 3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-、-S-，其中，每个L2独立地取代 有0、1或2个R5；在满足化合价的前提下，相邻的两个L2通过单键、双键 或叁键相连接，p个相互连接的L2构成连接A环和B环的连接基；两端的 L2分别通过单键与A环和B环相连接；
R5独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra5、-C(＝O)ORa5、-C(＝O)NRa5Rb5、 -C(＝NRd5)NRa5Rb5、-ORa5、-OC(＝O)Ra5、-OC(＝O)ORc5、-OC(＝O)NRa5Rb5、 -OP(＝O)(RG1)2、-SRa5、-S(＝O)Rc5、-S(＝O)2Rc5、磺酸基、-S(＝O)NRa5Rb5、 -S(＝O)2NRa5Rb5、-S(＝O)(＝NRd5)Rc5、-NRa5Rb5、-NRa5C(＝O)Rb5、 -NRa5C(＝O)ORc5、-NRe5C(＝O)NRa5Rb5、-NRe5C(＝NRd5)NRa5Rb5、 -NRa5S(＝O)2Rc5、-NRe5S(＝O)2NRa5Rb5、-NRG2P(＝O)(RG1)2、-P(＝O)Rc5Rf5、 -P(＝O)(RG1)2和＝N-Rd5；
2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基 和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
3)与同一个L2或相邻的两个L2相连的两个R5与所述一个或两个L2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R52的C3-6脂环烃基或3～6 元脂杂环基；或者
4)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子 以及所述两个L2之间的其他L2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3 或4个R52的C3-6脂环烃基或3～6元脂杂环基；
Ra5、Rb5和Re5各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基 和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
或者，连接于同一氮原子的Ra5和Rb5与所述氮原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3或4个R52的3～6元脂杂环基；
Rc5和Rf5各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～ 6元杂芳基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3 或4个R52；
或者，连接于同一磷原子的Rc5和Rf5与所述磷原子一起形成任选地 取代有0、1、2、3或4个R52的3～6元脂杂环基；
Rd5选自：
1)氢、羟基、C1-4烷氧基、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷 基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
R52选自：
1)氧代基、卤素、氰基；
2)-C(＝O)RG1、-C(＝O)RG2、-C(＝NRG3)N(RG2)2、-OC(＝O)RG2、 -OP(＝O)(RG1)2、-S(＝O)RG2、-S(＝O)2RG2、磺酸基、-S(＝O)N(RG2)2、 -S(＝O)2N(RG2)2、-S(＝O)(＝NRG3)RG2、-N(RG2)C(＝O)RG1、-N(RG2)C(＝O)RG2、 -N(RG2)C(＝NRG3)N(RG2)2、-N(RG2)S(＝O)2RG2、-N(RG2)S(＝O)2N(RG2)2、 -N(RG2)P(＝O)(RG1)2、-P(＝O)(RG2)2、-P(＝O)(RG1)2、＝N-RG3和RG1；
3)RG2；
RG选自：
1)卤素、氧代基、氰基、羧基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基 氨基、C1-4烷基亚砜基、C1-4烷基砜基和C1-4烷基氨基磺酰基；
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～8元 脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤素、 羟基、羟甲基、羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基或C1-3烷基氨基的取代基；
RG1选自-ORG2和-N(RG2)2；
RG2选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C3-6环烷基、3～6元脂杂环基和苯基，其 任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、 羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基的取代基；
3)连接于同一氮原子的两个RG2与所述氮原子一起形成3～6元脂杂 环基，所述3～6元脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧 代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基 氨基的取代基；
RG3选自：氢、氰基、硝基、-ORG2、-S(＝O)2RG2和RG2；
p为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4、5或6。
于一实施方式中，X选自CH或N。
于一实施方式中，X选自CH。
于一实施方式中，X选自C-F。
于一实施方式中，X选自N。
于一实施方式中，R1选自：
1)氢、卤族原子、氰基、-C(＝O)NRa1Rb1、-ORa1和-NRa1Rb1；
2)C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个R11。
于一实施方式中，R1选自：
1)氢、卤族原子、氰基、乙炔基和-ORa1和-NRa1Rb1；
2)C1-4烷基、C3-5单环环烷基和4～5元单环脂杂环基，其任选地取代有 0、1、2、3或4个R11。
于一实施方式中，R1选自氢、氟、氰基、C1-4烷基、C3-4环烷基、3～4 元脂杂环基和-ORa1。
于一实施方式中，R1选自氢、氟、氰基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、 环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基和异丙氧基。
于一实施方式中，R1为氢。
于一实施方式中，Ra1、Rb1和Re1各自独立地选自氢、C1-3烷基和C3-4环烷基；
或者，连接于同一氮原子的Ra1和Rb1与它们所连接的氮原子一起形成 未被取代的4～6元脂杂环基。
于一实施方式中，Ra1、Rb1和Re1各自独立地选自氢、甲基、乙基和环 丙基。
于一实施方式中，R11选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-3烷基、 C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基和C3-6环烷氧基。
于一实施方式中，R11选自卤族原子、羟基、氰基、C1-3烷氧基、环丙氧 基、C1-3烷基和环丙基。
于一实施方式中，R11选自氟、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、环丙氧 基、甲基、乙基和环丙基。
于一实施方式中，L1为单键。
于一实施方式中，L1选自6～10元芳基或5～10元杂芳基，该芳基或杂 芳基同时与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲 唑环和A环相连接外，任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R4。
于一实施方式中，L1选自苯基、5～6元杂芳基或9～10元二环杂芳基， 该芳基或杂芳基通过两个不相邻的成环原子同时与氮杂吲唑环3-位和A环 相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲唑环和A环相连接外，任选地取代有 0、1、2、3、4、5或6个R4。
于一实施方式中，L1选自苯基或5～6元杂芳基，该芳基或杂芳基同时 与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲唑环和A 环相连接外，任选地取代有0、1、2或3个R4。
于一实施方式中，L1不为单键，A环选自单环或二环的C3-12环烃基或3～ 12元杂环基，分别通过两个不同的成环原子与L1和L2相连接：
1)所述单环或二环结构中不包含芳香环；
2)所述单环或二环的环烃基或杂环基中至少包含一个芳香环。
于一实施方式中，L1不为单键，A环选自单环或二环的C5-11环烃基或5～ 11元杂环基，分别通过两个不同的成环原子与L1和L2相连接：
1)所述单环或二环结构中不包含芳香环；
2)所述单环或二环的环烃基或杂环基中至少包含一个芳香环。
于一实施方式中，L1不为单键，A环选自单环或二环的C5、C6、C7、 C8、C9环烃基或5元、6元、7元、8元、9元杂环基，分别通过两个不同的 成环原子与L1和L2相连接：
1)所述单环或二环结构中不包含芳香环；
2)所述单环或二环的环烃基或杂环基中至少包含一个芳香环。
于一实施方式中，L1不为单键，A环选自单环或二环的C5、C6、C7、 C8、C9脂环烃基或5元、6元、7元、8元、9元脂杂环基，分别通过两个不 同的成环原子与L1和L2相连接，所述单环或二环结构中不包含芳香环。
于一实施方式中，L1不为单键，A环选自苯环或5～6元单环杂芳基， 且分别通过两个不同的成环原子与L1和L2相连接。
于一实施方式中，L1不为单键，A环选自C6-11二环环烃基或6～11元 二环杂环基，且分别通过两个不同的成环原子与L1和L2相连接，所述二环 结构中至少包含一个芳香环。
于一实施方式中，B环选自苯基、萘基、5～6元单环杂芳基或9～10元二 环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接：
1)B环选自苯基或5～6元单环杂芳基时，上述两个成环原子间的最短 距离为1、2或3个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为1或2 个化学键；
2)B环选自萘基或9～10元二环杂芳基时，上述两个成环原子间的最短 距离为1、2、3、4或5个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离 为1、2、3或4个化学键。
于一实施方式中，B环选自苯基或5～6元单环杂芳基，且分别通过两个 不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最 短距离为1、2或3个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为1 或2个化学键。
于一实施方式中，B环选自萘基或9～10元二环杂芳基，且分别通过两 个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的 最短距离为1、2、3、4或5个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短 距离为1、2、3或4个化学键。
于一实施方式中，B环选自萘基或9～10元二环杂芳基，且分别通过两 个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，其中与L1和L2相连接的 成环原子都属于同一个单环芳基，上述两个成环原子间的最短距离为1、2 或3个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为1或2个化学键。
于一实施方式中，B环选自萘基或9～10元二环杂芳基，且分别通过两 个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，其中与L1和L2相连接的 成环原子分别属于两个单环芳基，上述两个成环原子间的最短距离为3、4 或5个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为3或4个化学键。
于一实施方式中，B环选自由一个单环芳基和一个单环脂环基组成的并 环C9-12二环环烃基或并环8～12元二环杂环基，且分别通过两个不同的成环 原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接；所述单环芳基选自苯基或5～6元杂芳 基，所述单环脂环基选自C5-7单环环烃基或5～7元单环杂脂环基；其中与氮 杂吲唑环5-位相连接的成环原子属于上述单环芳基，与L2相连接的成环原 子属于上述单环脂环基，上述两个成环原子间的最短距离为3、4或5个化 学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为3或4个化学键。
于一实施方式中，B环选自苯基或吡啶基，且分别通过两个不同的成环 原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位、间位或 对位关系；优选为上述两个成环原子处于邻位或间位关系。
于一实施方式中，B环选自苯基或吡啶基，且分别通过两个不同的成环 原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位关系。
于一实施方式中，B环选自苯基，且分别通过两个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位、间位或对位关系； 优选为上述两个成环原子处于邻位或间位关系。
于一实施方式中，B环选自苯基，且分别通过两个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位关系。
于一实施方式中，L1为单键，由此，本申请化合物具有式II的结构式
Figure BDA0003270024000000381
其中，X、A环、B环、R2、R3、L2、p、m、n定义如前。
于一实施方式中，A环选自单环或二环的C6-12环烃基或5～12元杂环基， 分别通过两个不同的成环原子与氮杂吲唑环3-位和L2相连接，并且，与氮 杂吲唑环3-位直接相连接的单环为芳环，其中，
1)当A环为苯基或单环杂芳基时，A环上分别与氮杂吲唑环3-位和L2相连接的上述两个原子间的最短距离为1、2或3个化学键；优选为两个原 子间的最短距离为1或2个化学键；
2)当A环为二环环烃基或二环杂环基时，A环上分别与氮杂吲唑环3- 位和L2相连接的上述两个原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键； 优选为两个原子间的最短距离为1、2、3或4个化学键。
于一实施方式中，B环选自苯基、萘基、5～6元单环杂芳基或9～10元二 环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接， 其中，
1)当B环选自苯基或5～6元单环杂芳基时，B环上分别与氮杂吲唑环 5-位和L2相连接的上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；
2)当B环选自萘基或9～10元二环杂芳基时，B环上分别与氮杂吲唑环 5-位和L2相连接的上述两个成环原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化 学键。
于一实施方式中，B环选自苯基或5～6元单环杂芳基，且分别通过两个 不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最 短距离为1、2或3个化学键。
于一实施方式中，R2独立地选自：
1)卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷胺基或C1-3烷基砜基；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和3～ 8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R22；
3)C1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基，其任选地取代有 0、1、2、3或4个R22。
R22独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷胺基、C1-3烷基砜基或羧基；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、氨基 -C1-3烷基或C1-3烷基氨基-C1-3烷基的取代基；
3)C1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基，其任选地取代有 0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷 氧基-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、氨基-C1-3烷基或 C1-3烷基氨基-C1-3烷基的取代基。
于一实施方式中，R3独立地选自：
1)卤素、氰基、-C(＝O)NRa3Rb3和-ORa3；
2)C1-3烷基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～6元脂 杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R32；
其中，Ra3和Rb3各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3或4个R32；
或者，连接于同一氮原子的Ra3和Rb3与所述氮原子一起形成任选地取 代有0、1、2、3或4个R32的4～6元脂杂环基；
R32独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基和C1-4烷氨基；
2)C1-4烷基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1或2 个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、氰基、C1-3烷氧基、氨基或C1-3烷基氨基的取代基。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-，其中，每 个L2独立地取代有0、1或2个R5；任何相邻的两个L2都通过单键相连接， p个相互连接的L2构成连接A环和B环的连接基；
当L2为-CH2-时，其取代基R5独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra5、羧基、-C(＝O)NRa5Rb5、-ORa5、-NRa5Rb5、 -NRa5C(＝O)Rb5、-NRe5C(＝O)NRa5Rb5、-NRa5S(＝O)2Rc5、-NRe5S(＝O)2NRa5Rb5、 -NRG2P(＝O)(RG1)2；
2)C1-4烷基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3或4个R52；
3)与同一个L2相连的两个R5取代基与所述L2原子一起形成选自下列 的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,1-环丙基、1,1-环丁 基、1,1-环戊基、1,1-环己基、3,3-氧杂环丁基、3,3-氮杂环丁基、3,3-四氢呋 喃基、3,3-四氢吡咯基、3,3-四氢吡喃基、4,4-四氢吡喃基、3,3-哌啶基和4,4- 哌啶基；
4)与相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子一起形成 选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,2-环丙基、 1,2-环丁基、1,2-环戊基、1,2-环己基、3,4-四氢呋喃基、3,4-四氢吡咯基，3,4- 四氢吡喃基和3,4-哌啶基；
5)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子以 及所述两个L2之间的其他L2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、 2、3或4个R52的环状基团：1,3-环丁基、1,3-环戊基、1,3-环己基、1,4-环己 基、2,5-四氢呋喃基、2,5-四氢吡咯基，2,6-四氢吡喃基、3,5-四氢吡喃基、 2,6-哌啶基、3,5-哌啶基、2,6-吗啉基、2,5-吗啉基、3,5-吗啉基、2,6-哌嗪基 和2,5-哌嗪基；
当L2为-NH-时，其取代基R5独立地选自：
1)-C(＝O)Ra5、-C(＝O)NRa5Rb5、-C(＝NRd5)NRa5Rb5、-S(＝O)2Rc5、 -S(＝O)2NRa5Rb5、-S(＝O)(＝NRd5)Rc5和-P(＝O)(RG1)2；
2)C1-4烷基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3或4个R52；
3)与相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子一起形成 选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,2-氮杂环丙 基、1,2-氮杂环丁基、1,2-四氢吡咯基、1,2-哌啶基、3,4-吗啉基和1,2-哌啶基；
4)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子以 及所述两个L2之间的其他L2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、 2、3或4个R52的环状基团：1,3-氮杂环丁基、1,3-四氢吡咯基、1,3-哌啶基、 1,4-哌啶基和1,4-哌嗪基；
当L2为-S-时，R5独立地选自氧代基；
其中，Ra5、Rb5和Re5各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-3烷基、C3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、 四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
或者，连接于同一氮原子的Ra5和Rb5与所述氮原子一起形成1-氮杂环 丁基、1-四氢吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基和吗啉基，其任选地取代有0、1、 2、3或4个R52；
Rc5独立地选自：C1-3烷基、C3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、 四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、 3或4个R52；
Rd5选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2-(C1-3烷基)；
2)C1-3烷基和环丙基；
R52选自：氧代基、氟、氰基、羟基、C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、 环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙 基、氨基和C1-3烷基氨基；
RG1选自-ORG2和-N(RG2)2；
RG2选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C3-6环烷基、3～6元脂杂环基和苯基，其 任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、 羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基的取代基；
3)连接于同一氮原子的两个RG2与所述氮原子一起形成3～6元脂杂 环基，所述3～6元脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧 代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基 氨基的取代基；
RG3选自：氢、氰基、硝基、-ORG2、-S(＝O)2RG2和RG2。
于一实施方式中，L1为单键，所述化合物具有式IIa的结构式
Figure BDA0003270024000000421
X为CH或N；
A环选自苯环或5～6元芳杂环，且分别通过两个不同的成环原子与氮 杂吲唑环3-位和L2相连接；A环除去与氮杂吲唑环3-位和L2相连接外，任 选地取代有m个R2；
B环分别通过两个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上 述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；其中，Y1、Y2和Y3各自独立地选自CR3或N，且Y1、Y2和Y3中不超过两个为N；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2或3；
R2、R3、L2、p定义如前。
于一实施方式中，所述化合物具有式IIb的结构式
Figure BDA0003270024000000422
/>
其中，
X为CH或N；
A2环和A3环组成并环体系，其中：A2环选自苯环或5～6元芳杂环， 且通过一个成环原子与氮杂吲唑环3-位相连接，A3环选自C5、C6或C7单环 烃基或5元、6元或7元单杂环基，且通过一个成环原子与L2相连接；A2环除去与氮杂吲唑环3-位相连接外，任选地被m1个R2所取代，A3环除去 与L2相连接外未被取代或任选地被m2个R2所取代；
B环分别通过两个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上 述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；其中，Y1、Y2和Y3各自独立地选自CR3或N，且Y1、Y2和Y3中不超过两个为N；
m1和m2为0-4的整数，之和为m，且m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2或3；
R2、R3、L2、p定义如前。
于一实施方式中，所述化合物具有式IIc的结构式
Figure BDA0003270024000000431
其中，A环、R2、R3、L2、p、m、n定义如前。
于一实施方式中，式IIa和IIc的结构式中，A环选自苯基或5～6元单环 杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与氮杂吲唑环3-位和L2相连接， 上述两个成环原子间的最短距离为1或2个化学键；优选为2个化学键。
于一实施方式中，式IIa和IIc的结构式中，A环选自萘基或9～10元二 环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L1和L2相连接，上述两个成 环原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键；优选为两个成环原子间 的最短距离为1、2、3或4个化学键。
于一实施方式中，式IIa和IIc的结构式中，A环选自萘基或9～10元二 环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L1和L2相连接，其中与L1和 L2相连接的成环原子都属于同一个单环芳基，上述两个成环原子间的最短距 离为1、2或3个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为1或2 个化学键。
于一实施方式中，式IIa和IIc的结构式中，A环选自由一个单环芳基和 一个单环脂环基组成的并环C9-12二环环烃基或并环8～12元二环杂环基，且 分别通过两个不同的成环原子与L1和L2相连接；所述单环芳基选自苯基或 5～6元杂芳基，所述单环脂环基选自C5-7单环环烃基或5～7元单环杂脂环基； 其中与L1和L2相连接的成环原子都属于上述单环芳基，上述两个成环原子 间的最短距离为1、2或3个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距 离为1或2个化学键。
于一些实施方式中，式IIa和IIc的结构式中，A环选自苯基或5～6元单 环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与氮杂吲唑环3-位和L2相连接， 上述两个成环原子间的最短距离为1或2个化学键；优选地为2个化学键。
B环为苯环，Y1、Y2和Y3各自独立地选自CR3；且B环分别通过两个 不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻 位、间位或对位关系。
于一些实施方式中，式IIb的结构式中，A2环和A3环组成并环体系选 自萘基或9～10元二环杂芳基，其中，A2环通过一个成环原子与氮杂吲唑环 3-位相连接，A3环通过一个成环原子与L2相连接；A2环除去与氮杂吲唑环 3-位相连接外，任选地被m1个独立的R2所取代，A3环除去与L2相连接外 未被取代或任选地被m2个独立的R2所取代；上述两个成环原子间的最短距 离为3、4或5个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为3或4 个化学键。
于一些实施方式中，式IIb的结构式中，A2环选自苯环或5～6元芳杂 环，且通过一个成环原子与氮杂吲唑环3-位相连接；A3环选自C5、C6或C7单环烃基或5元、6元或7元单杂环基，且通过一个成环原子与L2相连接； 上述两个成环原子间的最短距离为3、4或5个化学键；优选为上述两个成 环原子间的最短距离为3或4个化学键。
于一些实施方式中，式IIb的结构式中，A2环选自苯环或5～6元芳杂 环，且通过一个成环原子与氮杂吲唑环3-位相连接；A3环选自C5、C6或C7单环烃基或5元、6元或7元单杂环基，且通过一个成环原子与L2相连接； A2环除去与氮杂吲唑环3-位相连接外，任选地被m1个独立的R2所取代， A3环除去与L2相连接外未被取代或任选地被m2个独立的R2所取代。
于一些实施方式中，式IIa和IIb的结构式中，B环为苯环，Y1、Y2和 Y3各自独立地选自CR3；且B环分别通过两个不同的成环原子与L2和氮杂 吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位、间位或对位关系。
于一些实施方式中，A环选自下列结构中的一种：
Figure BDA0003270024000000451
其中，这些结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位 相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与L2相连接；
W1和W2各自独立地选自CH和N；
这些结构式中的成环碳原子和/或成环氮原子任选地取代有0、1、2、3 或4个R2。
于一些实施方式中，A环为选自下列结构中的一种的单环：
Figure BDA0003270024000000461
其中，这些结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位 相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与L2相连接；
这些结构式中的成环碳原子任选地取代有0、1或2个R2。
于一些实施方式中，A2环和A3环组成的并环体系选自下列结构中的一 种：
Figure BDA0003270024000000462
其中，这些结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位 相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与L2相连接；
W1和W2各自独立地选自CH和N；
这些结构式中的成环碳原子和/或成环氮原子任选地取代有0、1、2、3 或4个R2。
于一些实施方式中，B环为苯环或6元杂芳基。
于一些实施方式中，R2各自独立地选自：
1)氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙 氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲 基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2- 丙基、N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基、羧基；
2)下列脂杂环基中的一种，结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与 A环相连接：
Figure BDA0003270024000000471
其中，上述脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自下列的取 代基R221：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧杂环烷 基、-C(＝O)-C1-C6烷基、-S(＝O)2-C1-C6烷基；
3)亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、氧杂亚丙基、氧杂亚丁基、氧 杂亚戊基、氮杂亚丙基、氮杂亚丁基或氮杂亚戊基，其任选地取代有0、1 或2个选自氟、羟基或甲基的取代基；
4)苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基或噻唑基，其任选地取代 有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基R221：氧代基、氟、氯、氰基、 羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧杂环烷基；
m为0、1或2。
于一实施方式中，所述化合物具有具有通式(IIIa)的结构式
Figure BDA0003270024000000481
其中：
X为CH或N；
L1选自苯基、5～6元杂芳基或9～10元二环杂芳基，该芳基或杂芳基通 过两个不相邻的成环原子同时与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；该芳基或 杂芳基除去与氮杂吲唑环和A环相连接外任选地取代有0、1、2、3或4个 R4；
A环选自单环或二环的C5、C6、C7、C8、C9脂环烃基或5元、6元、7 元、8元、9元脂杂环基，分别通过两个不同的成环原子与L1和L2相连接， 所述单环或二环结构中不包含芳香环；
B环分别通过两个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上 述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；其中Y1、Y2和Y3各 自独立地选自CR3或N，且Y1、Y2和Y3中不超过两个为N；
R2独立地选自：
1)卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷胺基或C1-3烷基砜基；
2)C1-4烷基、C1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤素、羟基、羟基-C1-3烷基、 C1-3烷氧基-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、氨基-C1-3烷基或C1-3烷基氨基-C1-3烷基；
R4独立地选自：
1)卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷胺基或C1-3烷基砜基；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自下列的取代基：氧代基、卤素、 羟基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、氨基-C1-3烷基或C1-3烷基氨基-C1-3烷基；
3)苯基或5～6元杂芳基，其任选地取代有0、1、2或3个R42：
其中，R42独立地选自：
1)卤素、氰基、羟基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷胺基和C1-3烷基砜基；
2)C1-3烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代 有0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、羟甲基、氰基、C1-3烷氧基、氨 基或C1-3烷基氨基的取代基；
L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-，其中，每个L2独立地取代 有0、1或2个R5；任何相邻的两个L2都通过单键相连接，p个相互连接的 L2构成连接A环和B环的连接基；
当L2为-CH2-时，其取代基R5独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra5、羧基、-C(＝O)NRa5Rb5、-ORa5、-NRa5Rb5、 -NRa5C(＝O)Rb5、-NRe5C(＝O)NRa5Rb5、-NRa5S(＝O)2Rc5、-NRe5S(＝O)2NRa5Rb5、 -NRG2P(＝O)(RG1)2；
2)C1-4烷基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3或4个R52；
3)与同一个L2相连的两个R5取代基与所述L2原子一起形成选自下列 的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,1-环丙基、1,1-环丁 基、1,1-环戊基、1,1-环己基、3,3-氧杂环丁基、3,3-氮杂环丁基、3,3-四氢呋 喃基、3,3-四氢吡咯基、3,3-四氢吡喃基、4,4-四氢吡喃基、3,3-哌啶基和4,4- 哌啶基；
4)与相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子一起形成 选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,2-环丙基、 1,2-环丁基、1,2-环戊基、1,2-环己基、3,4-四氢呋喃基、3,4-四氢吡咯基，3,4- 四氢吡喃基和3,4-哌啶基；
5)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子以 及所述两个L2之间的其他L2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、 2、3或4个R52的环状基团：1,3-环丁基、1,3-环戊基、1,3-环己基、1,4-环己 基、2,5-四氢呋喃基、2,5-四氢吡咯基，2,6-四氢吡喃基、3,5-四氢吡喃基、 2,6-哌啶基、3,5-哌啶基、2,6-吗啉基、2,5-吗啉基、3,5-吗啉基、2,6-哌嗪基 和2,5-哌嗪基；
当L2为-NH-时，其取代基R5独立地选自：
1)-C(＝O)Ra5、-C(＝O)NRa5Rb5、-C(＝NRd5)NRa5Rb5、-S(＝O)2Rc5、-S(＝O)2NRa5Rb5、-S(＝O)(＝NRd5)Rc5和-P(＝O)(RG1)2；
2)C1-4烷基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3或4个R52；
3)与相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子一起形成 选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,2-氮杂环丙 基、1,2-氮杂环丁基、1,2-四氢吡咯基、1,2-哌啶基、3,4-吗啉基和1,2-哌啶基；
4)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子以 及所述两个L2之间的其他L2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、 2、3或4个R52的环状基团：1,3-氮杂环丁基、1,3-四氢吡咯基、1,3-哌啶基、 1,4-哌啶基和1,4-哌嗪基；
当L2为-S-时，R5独立地选自氧代基；
其中，Ra5、Rb5和Re5各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-3烷基、C3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、 四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
或者，连接于同一氮原子的Ra5和Rb5与所述氮原子一起形成1-氮杂环 丁基、1-四氢吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基和吗啉基，其任选地取代有0、1、 2、3或4个R52；
Rc5独立地选自：C1-3烷基、C3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、 四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、 3或4个R52；
Rd5选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2-(C1-3烷基)；
2)C1-3烷基和环丙基；
R52选自：氧代基、氟、氰基、羟基、C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、 环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙 基、氨基和C1-3烷基氨基；
RG1选自-ORG2和-N(RG2)2；
RG2选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C3-6环烷基、3～6元脂杂环基和苯基，其 任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、 羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基的取代基；
3)连接于同一氮原子的两个RG2与所述氮原子一起形成3～6元脂杂 环基，所述3～6元脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧 代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基 氨基的取代基；
RG3选自：氢、氰基、硝基、-ORG2、-S(＝O)2RG2和RG2；
m为0、1、2、3、4、5或6；
p选自2、3、4、5、6、7、8或9；
n选自0、1、2或3；
R3的定义如前。
于一些实施方式中，所述化合物为上述通式(IIIa)化合物，或其异构 体、药学上可接受的盐、多晶型物、同位素标记物、活性代谢物或前药，其 中：
L1选自：
1)苯基、噻吩基或吡啶基；
2)包含两个成环杂原子的五元或六元单环杂芳基，其中一个成环杂原 子为氮原子，另一个成环杂原子选自氮、氧和硫；其中，其中，L1通过两个 不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；L1除去与氮杂吲 唑环和A环相连接外任选地取代有0、1、2或3个R4。
于一些实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，
L1选自：
1)苯基、噻吩基或吡啶基；
2)包含两个成环杂原子的五元或六元单环杂芳基，其中一个成环杂原 子为氮原子，另一个成环杂原子任选自氮、氧和硫；其中，L1通过两个不相 邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；L1除去与氮杂吲唑环 和A环相连接外，任选地取代有0、1或2个独R4；
3)喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或 苯并异噻唑基；其中，L1通过两个不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3- 位和A环相连接，所述的两个成环原子都处于苯环上；L1除去与氮杂吲唑 环和A环相连接外任选地取代有0、1、2或3个R4。
于一些实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，L1选自：
1)苯基、噻吩基或吡啶基；
2)包含两个成环杂原子的五元或六元单环杂芳基，其中一个成环杂原 子为氮原子，另一个成环杂原子任选自氮、氧和硫；其中，L1通过两个相邻 的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；L1除去与氮杂吲唑环和A 环相连接外，任选地取代有0、1或2个R4。
于一些实施方式中，所述化合物为上述通式(IIIa)化合物，或其异构 体、药学上可接受的盐、多晶型物、同位素标记物、活性代谢物或前药，其 中，
L1选自萘基或9～10元杂芳基，该萘基或杂芳基通过两个不相邻的成环 原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；所述杂芳基至少包含一个成环 氮原子，此外不含其它成环杂原子或者包含1或2个选自氮、氧和硫的成环 杂原子；该萘基或杂芳基除去与氮杂吲唑环和A环相连接外，任选地取代有 0、1、2、3或4个R4。
于一些实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，
L1选自萘基或9～10元杂芳基，所述9～10元杂芳基至少含有一个苯环； 该萘基或杂芳基通过两个不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环 相连接，且所述的两个成环原子都处于苯环上；所述杂芳基至少包含一个成 环氮原子，此外不含其它成环杂原子或者包含1或2个选自氮、氧和硫的成 环杂原子；该萘基或杂芳基除去与氮杂吲唑环和A环相连接外，任选地取代 有0、1、2、3或4个R4。
于一些实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，
L1选自喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基 或苯并异噻唑基；所述L1通过两个不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3- 位和A环相连接，且所述的两个成环原子都处于苯环上；所述L1除去与氮 杂吲唑环和A环相连接外未被取代，或被1、2或3个独立地选自R4的取代 基取代；
于一些实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，L1选自喹啉基、异喹 啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基；所述 L1通过两个不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接，且所 述的两个成环原子都处于苯环上；所述L1除去与氮杂吲唑环和A环相连接 外，任选地取代有0、1或2个R4。
于一些实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，L1选自下列结构中的 一种，结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位相连接， 结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与A环相连接：
Figure BDA0003270024000000531
而且，L1除去与氮杂吲唑环和A环相连接外任选地取代有0、1或2个 R4。
于一实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，B环选自苯基或6元杂 芳基，其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自CR3或N，且Y1、Y2和Y3中不超 过两个为N。
于一实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，Y1、Y2和Y3各自独立地 选自CR3。
于一实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，Y1选自N，Y2和Y3各自 独立地选自CR3。
于一实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，Y2选自N，Y1和Y3各自 独立地选自CR3。
于一实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，Y3选自N，Y1和Y2各自 独立地选自CR3。
于一实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，Y1和Y2选自N，Y3选自 CR3。
于一实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，Y2和Y3选自N，Y1选自 CR3。
于一实施方式中，A环选自单环或二环的C5、C6、C7、C8、C9脂环烃 基或5元、6元、7元、8元、9元脂杂环基，分别通过两个不同的成环原子 与L1和L2相连接，所述单环或二环结构中不包含芳香环。
于一实施方式中，A环选自下列结构中的一种，结构式中化学键末端的 “*”表示通过该键与L1相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与 L2相连接：
Figure BDA0003270024000000541
而且，A环除去与L1和L2相连接外任选地取代有0、1或2个R2。
于一实施方式中，R2各自独立地选自：
1)氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙 氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲 基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2- 丙基和N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基、羧基；
2)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四 氢吡喃基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其任选地 取代有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基R221：氧代基、氟、氯、氰 基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧杂环烷基；
3)亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、氧杂亚丙基、氧杂亚丁基、氧 杂亚戊基、氮杂亚丙基、氮杂亚丁基或氮杂亚戊基，其任选地取代有0、1 或2个选自氟、羟基或甲基的取代基；
m为0、1或2。
于一实施方式中，R221各自独立地选自：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环 丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2- 羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基、N,N-二甲基-2-氨基-2- 丙基、氧杂环丁基。
于一实施方式中，R3独立地选自氟、氯、氰基、C1-3烷氧基、二氟甲氧 基、三氟甲氧基、环丙氧基、C1-3烷基、二氟甲基、三氟甲基和环丙基，且 至少有一个R3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，该 B环上处于与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位的R3选自氟、氯、 甲氧基、甲基或乙基；
n为1、2或3。
于一实施方式中，R3独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、甲基和乙基， 且至少有一个R3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位， 该B环上处于与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位的R3选自氟、氯、 甲氧基、甲基或乙基；
n为1或2。
于一实施方式中，R3独立地选自氟、氯、氰基和甲氧基；且至少有一个 R3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，该B环上处于 与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位的R3选自氟、氯或甲氧基；并 且优选自氟；
n选自1或2；并且优选为1。
于一实施方式中，B环选自苯基或6元杂芳基，且分别通过两个不同的 成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离 为1、2或3个化学键；其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自CR3或N，且Y1、 Y2和Y3中不超过两个为N。
于一实施方式中，B环为苯环，Y1、Y2和Y3各自独立地选自CR3；且 B环分别通过两个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两 个成环原子处于邻位、间位或对位关系。
于一实施方式中，R2独立地选自：
1)卤族原子、氰基、-C(＝O)NRa2Rb2、-ORa2、-S(＝O)Rc2、-S(＝O)2Rc2、 -S(＝O)2NRa2Rb2、-NRa2Rb2、-NRa2C(＝O)Rb2、-NRe2C(＝O)NRa2Rb2、 -NRa2S(＝O)2Rc2和-NRe2S(＝O)2NRa2Rb2；
2)C1-4烷基、C1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取 代有0、1、2、3或4个R22；
其中，Ra2、Rb2和Re2各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个R22；
或者，连接于同一氮原子的Ra2和Rb2与所述氮原子一起形成任选地取 代有0、1、2、3或4个R22的4～6元脂杂环基；
Rc2选自C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环 基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R22；
R22的独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基和C1-4烷胺基；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤族 原子、羟基、羟甲基、氰基、C1-3烷氧基、氨基或C1-3烷基氨基。
于一实施方式中，R2独立地选自：
1)卤族原子、氰基、-C(＝O)NRa2Rb2、-ORa2、-S(＝O)Rc2、-S(＝O)2Rc2、 -S(＝O)2NRa2Rb2、-NRa2Rb2、-NRa2C(＝O)Rb2、-NRe2C(＝O)NRa2Rb2、 -NRa2S(＝O)2Rc2和-NRe2S(＝O)2NRa2Rb2；
2)C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～8元脂 杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
其中，Ra2、Rb2和Re2各自独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自RG的取代基取代的 C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环基；
或者，
连接于同一氮原子的Ra2和Rb2与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个RG的4～6元脂杂环基；
Rc2选自C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环 基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG。
于一实施方式中，R2独立地选自：
分别与A环的两个成环原子相连的两个R2取代基与所述两个成环原子 一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R22的C5-6脂环烃基或5～6元脂 杂环基。
于一实施方式中，R2独立地选自：
1)卤族原子、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷胺基或C1-3烷基 砜基；
2)C1-4烷基、C1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤族原子、羟基、羟基-C1-3烷 基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、氨基-C1-3烷基或C1-3烷基氨基-C1-3烷基。
于一实施方式中，R2独立地选自：
氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、 乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、 2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基、N,N-二甲 基-2-氨基-2-丙基、羧基。
于一实施方式中，R2独立地选自3～8元脂杂环基，所述脂杂环基包含 1或2个成环杂原子，成环杂原子选自N、O、S，所述脂杂环基任选地取代 有0、1、2或3个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤族原子、羟基、羟 基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、 氨基-C1-3烷基或C1-3烷基氨基-C1-3烷基。
于一实施方式中，R2各自独立地选自：亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊 基、氧杂亚丙基、氧杂亚丁基、氧杂亚戊基、氮杂亚丙基、氮杂亚丁基或氮 杂亚戊基，其任选地取代有0、1或2个选自氟、羟基或甲基的取代基。
于一实施方式中，R221各自独立地选自：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环 丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2- 羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基、N,N-二甲基-2-氨基-2- 丙基、氧杂环丁基。
于一实施方式中，R3独立地选自：
1)卤族原子、氰基、-C(＝O)NRa3Rb3、-ORa3、-S(＝O)Rc3、-S(＝O)2Rc3、 -S(＝O)2NRa3Rb3、-NRa3Rb3、-NRa3C(＝O)Rb3、-NRe3C(＝O)NRa3Rb3、 -NRa3S(＝O)2Rc3和-NRe3S(＝O)2NRa3Rb3；
2)C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～8元脂 杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R32；
3)分别与A环的两个成环原子相连的两个R3取代基与所述两个成环原 子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R32的C5-6脂环烃基或5～6元 脂杂环基；
其中，Ra3、Rb3和Re3各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个R32；
或者，
连接于同一氮原子的Ra3和Rb3与所述氮原子一起形成任选地取代有0、 1、2、3或4个R32的4～6元脂杂环基；
Rc3选自C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环 基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R32；
R32的独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基和C1-4烷氨基；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自下列的取代基：氧代基、卤族 原子、羟基、羟甲基、氰基、C1-3烷氧基、氨基或C1-3烷基氨基。
于一实施方式中，R3独立地选自：
1)卤族原子、氰基、-C(＝O)NRa3Rb3和-ORa3；
2)C1-3烷基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～6元脂 杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R32；
其中，
Ra3和Rb3各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3或4个R32；
或者，
连接于同一氮原子的Ra3和Rb3与所述氮原子一起形成任选地取代有0、 1、2、3或4个R32的4～6元脂杂环基；
R32独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基和C1-4烷氨基；
2)C1-4烷基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤族原子、羟基、羟甲基、氰 基、C1-3烷氧基、氨基或C1-3烷基氨基。
于一实施方式中，R3独立地选自：
分别与B环的两个成环原子相连的两个R3取代基与所述两个成环原子 一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R32的C5-6脂环烃基或5～6元脂 杂环基。
于一实施方式中，R32独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基和C1-4烷氨基；
2)C1-4烷基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤族原子、羟基、羟甲基、氰 基、C1-3烷氧基、氨基或C1-3烷基氨基。
于一实施方式中，R3独立地选自氟、氯、氰基、C1-3烷氧基、二氟甲氧 基、三氟甲氧基、环丙氧基、C1-3烷基、二氟甲基、三氟甲基和环丙基；且 至少有一个R3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，此 R3任选自氟、氯、甲氧基、甲基或乙基。
于一实施方式中，R3独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、甲基和乙基； 且至少有一个R3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位， 此R3选自氟、氯、甲氧基、甲基或乙基。
于一实施方式中，R3独立地选自氟、氯、氰基和甲氧基；且至少有一个 R3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，此R3选自氟、 氯或甲氧基。
于一实施方式中，R3选自氟，且所述氟原子处于B环上与氮杂吲唑环 5-位相连接的成环原子的邻位。
于一实施方式中，R4独立地选自：
1)卤族原子、氰基、-C(＝O)NRa4Rb4、-ORa4、-S(＝O)Rc4、-S(＝O)2Rc4、 -S(＝O)2NRa4Rb4、-NRa4Rb4、-NRa4C(＝O)Rb4、-NRe4C(＝O)NRa4Rb4、 -NRa4S(＝O)2Rc4和-NRe4S(＝O)2NRa4Rb4；
2)C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～8元脂 杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R42；
3)分别与L1环的两个成环原子相连的两个R4取代基与所述两个成环原 子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R42的C5-6脂环烃基或5～6元 脂杂环基；
其中，Ra4、Rb4和Re4各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个R42；
或者，连接于同一氮原子的Ra4和Rb4与所述氮原子一起形成任选地取 代有0、1、2、3或4个R42的4～6元脂杂环基；
Rc4选自C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环 基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R42；
其中，
R42独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基和C1-4烷胺基；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤族 原子、羟基、羟甲基、氰基、C1-3烷氧基、氨基或C1-3烷基氨基。
于一实施方式中，R4独立地选自：
1)卤族原子、氰基、-C(＝O)NRa4Rb4、-ORa4、-S(＝O)Rc4、-S(＝O)2Rc4、 -S(＝O)2NRa4Rb4、-NRa4Rb4、-NRa4C(＝O)Rb4、-NRe4C(＝O)NRa4Rb4、 -NRa4S(＝O)2Rc4和-NRe4S(＝O)2NRa4Rb4；
2)C1-4烷基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～8元脂 杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
其中，
Ra4、Rb4和Re4各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
或者，
连接于同一氮原子的Ra4和Rb4与所述氮原子一起形成任选地取代有0、 1、2、3或4个RG的4～6元脂杂环基；
Rc4选自C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环 基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
于一实施方式中，R4独立地选自：
分别与L1环的两个成环原子相连的两个R4取代基与所述两个成环原子 一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R42的C5-6脂环烃基或5～6元脂 杂环基。
于一实施方式中，R4独立地选自：
1)卤族原子、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷胺基或C1-3烷基 砜基；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤族 原子、羟基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、氨 基、C1-3烷基氨基、氨基-C1-3烷基或C1-3烷基氨基-C1-3烷基。
于一实施方式中，R4独立地选自任选地取代有0、1、2或3个R42的苯 基或5～6元杂芳基：
其中，
R42独立地选自：
1)卤族原子、氰基、羟基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷胺基和C1-3烷基 砜基；
2)C1-3烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代 有0、1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤族原子、羟基、羟甲基、氰 基、C1-3烷氧基、氨基或C1-3烷基氨基。
于一实施方式中，R4独立地选自：氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧 基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲 基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙 基、N-甲基-2-氨基-2-丙基和N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基。
于一实施方式中，R4选自的3～8元脂杂环基，所述脂杂环基包含1或 2个成环杂原子，成环杂原子选自N、O、S，未被取代或任选的被1、2或3 个独立地选自氧代基、卤族原子、羟基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷 基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、氨基-C1-3烷基或C1-3烷基氨 基-C1-3烷基取代。
于一实施方式中，R4选自下列脂杂环基中的一种，结构式中化学键末端 的“*”表示通过该键与L1环相连接：
Figure BDA0003270024000000621
其中，上述脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自以下的取 代基：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧 基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、 1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基 和N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基。
于一实施方式中，R4独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑 基、吡唑基或噻唑基，其任选地取代有0、1或2个R42：
其中，
R42独立地选自：氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、 环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、 羟甲基、1-羟乙基、氨基、甲氨基、二甲氨基和二乙胺基。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-，L2各自独 立地任选取代有0、1或2个R5。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-或-O-。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-或-O-。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-，L2各自独 立地任选取代有0、1或2个R5；当相邻的两个L2都为碳时，所述两个L2通过叁键相连接。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-，L2各自独 立地任选取代有0、1或2个R5；当相邻的两个L2一个为碳，另一个为氮时， 所述两个L2通过双键相连接，双键形成Z-式或E-式。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-，L2各自独 立地任选取代有0、1或2个R5；当相邻的两个L2都为氮时，所述两个L2通过双键相连接，双键形成Z-式或E-式。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH、-O-或-S-，L2各自独 立地任选取代有0、1或2个R5；任何相邻的两个L2都通过单键相连接。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-或-O-，L2各自独立地 任选取代有0、1或2个R5；任何相邻的两个L2都通过单键相连接。
于一实施方式中，L2为-CH2-时，每次出现的L2任选地取代有0、1或2 个R5。
于一实施方式中，L2为-NH-时，每次出现的L2任选地取代有0或1个 R5。
于一实施方式中，L2为-S-时，每次出现的L2任选地取代有0、1或2个 氧代基。
于一实施方式中，当L2为-CH2-时，所述L2的取代基R5独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)Ra5、羧基、-C(＝O)NRa5Rb5、 -C(＝NRd5)NRa5Rb5、-ORa5、-OP(＝O)(RG1)2、-S(＝O)2Rc5、-S(＝O)2NRa5Rb5、 -S(＝O)(＝NRd5)Rc5、-NRa5Rb5、-NRa5C(＝O)Rb5、-NRe5C(＝O)NRa5Rb5、 -NRe5C(＝NRd5)NRa5Rb5、-NRa5S(＝O)2Rc5、-NRe5S(＝O)2NRa5Rb5、 -NRG2P(＝O)(RG1)2、-P(＝O)Rc5Rf5、-P(＝O)(RG1)2和＝N-Rd5；
2)C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
3)与同一个L2或相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述一个或两 个L2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R52的C3-6脂环烃基或 3～6元脂杂环基；
4)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子以 及所述两个L2之间的其他L2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4 个R52的C3-6脂环烃基或3～6元脂杂环基。
于一实施方式中，当L2为-NH-时，所述L2的取代基R5独立地选自：
1)-C(＝O)Ra5、-C(＝O)NRa5Rb5、-C(＝NRd5)NRa5Rb5、-S(＝O)2Rc5、 -S(＝O)2NRa5Rb5、-S(＝O)(＝NRd5)Rc5、-P(＝O)Rc5Rf5和-P(＝O)(RG1)2；
2)C1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
3)与相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子一起形成 任选地取代有0、1、2、3或4个R52的3～6元脂杂环基；
4)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子以 及所述两个L2之间的其他L2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4 个R52的3～6元脂杂环基；
Ra5、Rb5和Re5各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
或者，
连接于同一氮原子的Ra5和Rb5与所述氮原子一起形成任选地取代有0、 1、2、3或4个R52的3～6元脂杂环基；
Rc5和Rf5各自独立地选自：C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷 基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
或者，
连接于同一磷原子的Rc5和Rf5与所述氮原子一起形成任选地取代有0、 1、2、3或4个R52的3～6元脂杂环基；
Rd5选自：
1)氢、羟基、C1-4烷氧基、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基， 其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
R52选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基；
2)RG2；
3)RG1、-C(＝O)RG1、-C(＝O)RG2、-OP(＝O)(RG1)2、-S(＝O)2RG2、-S(＝O)2N(RG2)2、 -S(＝O)(＝NRG3)RG2、-N(RG2)C(＝O)RG1、-N(RG2)C(＝O)RG2、-N(RG2)S(＝O)2RG2、 -N(RG2)S(＝O)2N(RG2)2、-N(RG2)P(＝O)(RG1)2、-P(＝O)(RG2)2、-P(＝O)(RG1)2和 ＝N-RG3。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-，L2各自独 立地任选取代有0、1或2个R5；
当L2为-S-时，所述L2的取代基R5独立地选自：氧代基和＝N-Rd5；
Rd5选自：氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-，L2各自独 立地任选取代有0、1或2个R5；R5独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)Ra5、羧基、-C(＝O)NRa5Rb5、 -C(＝NRd5)NRa5Rb5、-ORa5、-NRa5Rb5、-NRa5C(＝O)Rb5、-NRe5C(＝O)NRa5Rb5、 -NRa5S(＝O)2Rc5、-NRe5S(＝O)2NRa5Rb5、-NRG2P(＝O)(RG1)2、-S(＝O)2Rc5、 -S(＝O)2NRa5Rb5、-S(＝O)(＝NRd5)Rc5和-P(＝O)(RG1)2；
2)C1-4烷基、C2-5亚烷基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取 代有0、1、2、3或4个R52。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-或-O-，L2各自独立地 任选取代有0、1或2个R5，R5独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)Ra5、羧基、-C(＝O)NRa5Rb5、 -C(＝NRd5)NRa5Rb5、-ORa5、-NRa5Rb5、-NRa5C(＝O)Rb5、-NRe5C(＝O)NRa5Rb5、 -NRa5S(＝O)2Rc5、-NRe5S(＝O)2NRa5Rb5、-NRG2P(＝O)(RG1)2、-S(＝O)2Rc5、 -S(＝O)2NRa5Rb5、-S(＝O)(＝NRd5)Rc5和-P(＝O)(RG1)2；
2)C1-4烷基、C2-5亚烷基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取 代有0、1、2、3或4个R52。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-：
1)当L2为-CH2-时，所述L2的取代基R5独立地选自：氧代基、卤族原 子、氰基、-C(＝O)Ra5、羧基、-C(＝O)NRa5Rb5、-ORa5、-NRa5Rb5、-NRa5C(＝O)Rb5、 -NRe5C(＝O)NRa5Rb5、-NRa5S(＝O)2Rc5、-NRe5S(＝O)2NRa5Rb5、-NRG2P(＝O)(RG1)2；
2)当L2为-NH-时，所述L2的取代基R5独立地选自：-C(＝O)Ra5、 -C(＝O)NRa5Rb5、-C(＝NRd5)NRa5Rb5、-S(＝O)2Rc5、-S(＝O)2NRa5Rb5、 -S(＝O)(＝NRd5)Rc5和-P(＝O)(RG1)2；
3)当L2为-CH2-或-NH-时，所述L2的取代基R5独立地选自：C1-4烷基、 C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
4)当L2为-S-时，R5独立地选自氧代基；
其中，
Ra5、Rb5和Re5各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-3烷基、C3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、 四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
或者，连接于同一氮原子的Ra5和Rb5与所述氮原子一起形成1-氮杂环 丁基、1-四氢吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基和吗啉基，其任选地取代有0、1、 2、3或4个R52；
Rc5独立地选自：C1-3烷基、C3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、 四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，任选地取代有0、1、2、3 或4个R52；
Rd5选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2-(C1-3烷基)；
2)C1-3烷基和环丙基；
R52选自：氧代基、氟、氰基、羟基、C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、 环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙 基、氨基和C1-3烷基氨基。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-，L2各自独 立地任选取代有0、1或2个R5，R5独立地选自：
1)与同一个L2或相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述一个或两 个L2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R52的C3-6亚脂环烃基 或3～6元亚脂杂环基；
2)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子以 及所述两个L2之间的其他L2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4 个R52的C3-6亚脂环烃基或3～6元亚脂杂环基。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-，L2各自独 立地任选取代有0、1或2个R5，
当L2为-CH2-时，R5独立地选自：
1)与同一个L2相连的两个R5取代基与所述L2原子一起形成1,1-环丙基、 1,1-环丁基、1,1-环戊基、1,1-环己基、3,3-氧杂环丁基、3,3-氮杂环丁基、3,3- 四氢呋喃基、3,3-四氢吡咯基、3,3-四氢吡喃基、4,4-四氢吡喃基、3,3-哌啶 基和4,4-哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
2)与相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子一起形成 1,2-环丙基、1,2-环丁基、1,2-环戊基、1,2-环己基、3,4-四氢呋喃基、3,4-四 氢吡咯基，3,4-四氢吡喃基和3,4-哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4 个R52；
3)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子以 及所述两个L2之间的其他全部L2原子一起形成1,3-环丁基、1,3-环戊基、1,3- 环己基、1,4-环己基、2,5-四氢呋喃基、2,5-四氢吡咯基，2,6-四氢吡喃基、 3,5-四氢吡喃基、2,6-哌啶基、3,5-哌啶基、2,6-吗啉基、2,5-吗啉基、3,5-吗 啉基、2,6-哌嗪基和2,5-哌嗪基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-，L2各自独 立地任选取代有0、1或2个R5，
当L2为-NH-时，R5独立地选自：
1)与相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子一起形成 1,2-氮杂环丙基、1,2-氮杂环丁基、1,2-四氢吡咯基、1,2-哌啶基、3,4-吗啉基 和1,2-哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
2)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子以 及所述两个L2之间的其他L2原子一起形成1,3-氮杂环丁基、1,3-四氢吡咯基、 1,3-哌啶基、1,4-哌啶基和1,4-哌嗪基，其任选地取代有0、1、2、3或4个 R52。
于一实施方式中，R52选自：氧代基、氟、氰基、羟基、C1-3烷氧基、环 丙氧基、C1-3烷基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2- 羟乙基、2-羟基-2-丙基、氨基和C1-3烷基氨基。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-，L2各自独 立地任选取代有0、1或2个R5，R5独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、羟基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷氨基或 C1-3烷基；
2)当L2为碳时，与同一个L2相连的两个R5取代基与所述L2原子一 起形成C3、C4或C5亚环烷基，所述亚环烷基任选地取代有0、1、2、3或4 个R52；
3)当相邻的两个L2为碳或氮时，与所述两个L2分别相连的两个R5取 代基与所述的两个L2原子一起形成C4、C5、C6亚环烷基或C4、C5、C6亚杂 环烷基，所述亚环烷基和杂环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
4)当不相邻的两个L2为碳或氮时，与所述两个L2分别相连的两个R5取代基与所述的两个L2原子，以及所述的两个L2原子之间的全部其他L2原 子一起形成C4、C5、C6亚环烷基或C4、C5、C6亚杂环烷基，所述亚环烷基 和亚杂环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
其中，
R52选自：卤族原子、氰基、羟基、C1-3烷氧基或C1-3烷基。
于一实施方式中，L2各自独立地选自：
1)-CH2-、-CF2-、-CH(C1-3烷基)-、-C(1,1-环丙基)-、-C(C1-3烷基)2-、 -CH(OH)-、-CH(C1-3烷氧基)-、-CH(CN)-、-C(＝O)-、-CH(NH2)-、-CH(NHC1-3烷基)-、-CH(N(C1-3烷基)2)-、-NH-、-N(C1-3烷基)-、-N(环丙基)-、 -N(CH2CH2OH)-、-N(C(＝O)C1-3烷基)-、-N(C(＝O)环丙基)-、-N(C(＝O)CH2OH)-、 -N(C(＝O)CH2N(C1-3烷基)2)-、-N(S(＝O)2C1-3烷基)-、-N(S(＝O)2环丙基)-、-O-、 -S(＝O)-或-S(＝O)2-；
2)-CH(C1-3烷基)-、-C(C1-3烷基)2-、-C(1,1-亚环丙基)-或-C(1,1-亚环丁 基)-，其各自独立地任选取代有0、1、2或3个选自氟、羟基、氰基或甲氧 基的取代基；
3)相邻的两个L2同时为碳，且由一个亚甲基连接同时为碳，且由一个 亚甲基连接形成1,2-亚环丙基(各自独立地任选取代有0、1、2或3个选自 氟、羟基、氰基或甲氧基的取代基)；
4)连续的三个L2同时为碳，且两端的碳原子由一个亚甲基连接形成1,3- 亚环丁基(各自独立地任选取代有0、1、2或3个选自氟、羟基、氰基或甲 氧基的取代基)。
于一实施方式中，RG选自：
1)卤族原子、氰基、羟基、C1-3烷氧基、氨基或C1-3烷基氨基；
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～8元脂 杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤族原子、 羟基、羟甲基、羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基或C1-3烷基氨基的取代基。
于一实施方式中，B环选自苯基或5～6元单环杂芳基，且分别通过两个 不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最 短距离为1、2或3个化学键。
于一实施方式中，B环为苯环，且B环分别通过两个不同的成环原子与 L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位、间位或对位关系。
于一实施方式中，L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-、-S-，其中，每 个L2独立地取代有0、1或2个R5；在满足化合价的前提下，相邻的两个 L2通过单键、双键或叁键相连接，p个相互连接的L2构成连接A环和B环 的连接基；两端的L2分别通过单键与A环和B环相连接；
R5独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷氨基或C1-3烷基；
2)当L2为碳时，与同一个L2相连的两个R5取代基与所述L2原子一起 形成C3、C4或C5亚环烷基，所述C3、C4或C5亚环烷基任选地取代有0、1、 2、3或4个R52；
3)当相邻的两个L2为碳或氮时，与所述两个L2分别相连的两个R5取 代基与所述的两个L2原子一起形成C4、C5、C6亚环烷基或C4、C5、C6亚杂 环烷基，所述亚环烷基和杂环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
4)当不相邻的两个L2为碳或氮时，与所述两个L2分别相连的两个R5取代基与所述的两个L2原子，以及所述的两个L2原子之间的全部其他L2原 子一起形成C4、C5、C6亚环烷基或C4、C5、C6亚杂环烷基，所述亚环烷基 和亚杂环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
其中，R52选自：卤素、氰基、羟基、C1-3烷氧基或C1-3烷基。
于一实施方式中，p选自2、3、4、5、6、7、8或9。
于一实施方式中，p选自2、3、4、5、6、7或8。
于一实施方式中，p选自4、5、6、7或8。
于一实施方式中，p选自5、6或7。
于一实施方式中，p选自1、2、3或4。
于一实施方式中，p选自2、3或4。
于一实施方式中，m1与m2之和为m。
于一实施方式中，m为0、1、2、3、4、5或6。
于一实施方式中，m选自0、1、2、3或4。
于一实施方式中，m选自0、1或2。
于一实施方式中，m选自0或1。
于一实施方式中，n为0、1、2、3、4、5或6。
于一实施方式中，n选自0、1、2或3。
于一实施方式中，n选自1或2。
于一实施方式中，n选自0或1。
于一实施方式中，n选自1。
于一实施方式中，所述化合物选自下列化合物：
Figure BDA0003270024000000701
/>
Figure BDA0003270024000000711
/>
Figure BDA0003270024000000721
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Figure BDA0003270024000000731
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Figure BDA0003270024000000741
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Figure BDA0003270024000000751
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Figure BDA0003270024000000761
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Figure BDA0003270024000000771
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Figure BDA0003270024000000781
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Figure BDA0003270024000000791
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Figure BDA0003270024000000801
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Figure BDA0003270024000000811
组合物与应用
本发明一实施方式提供了一种药物组合物，包含上述本申请化合物或其 药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标 记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
所述药物组合可以以制药领域众所周知的方式制备，并且可以通过各种 途径施用。施用方式可以是局部的(包括透皮、表皮、眼睛、局部注射和粘 膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部的(气管内或鼻内，例如吸入或吹 入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器)、口服或非经肠的。
于一实施方式中，组合物适合于非经肠的施用方式。其中包括静脉内、 动脉内、皮下、腹膜内、肌内、以及其他局部的注射或输注；或颅内，例如 鞘内或脑室内施用。非经肠施用可以是单次推注剂量的形式，或者可以是通 过(例如)连续灌注泵施用。
于一实施方式中，组合物适合于局部施用。用于局部施用的药物组合物 和制剂可以包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷 雾剂、液体和粉剂。常规的药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可 能是必需或所需的。
本发明一实施方式提供了上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水 合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药， 以及上述药物组合在预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病中的用途。
本发明一实施方式提供了上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水 合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药， 以及上述药物组合在预防或治疗由HPK1介导的疾病中的用途。
本发明一实施方式提供了调节(例如，抑制)HPK1活性的方法，包括 向患者施用上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活 性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合， 用以刺激和/或增强癌症中的免疫反应。
本发明一实施方式提供了同时调节(例如，抑制)多个激酶靶点(例如 FLT3、KDR等)活性的方法，包括向患者施用上述本申请化合物或其药学 上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、 异构体或前药，以及上述药物组合，用以抑制肿瘤细胞的生长。
本发明一实施方式提供了同时调节(例如，抑制)HPK1和其他多个激 酶靶点(例如FLT3、KDR等)活性的方法，包括向患者施用上述本申请化 合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、 同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合，用以刺激和/或增强癌症 中的免疫反应,抑制肿瘤细胞的生长。
本发明一实施方式提供了一种预防、改善或治疗由HPK1介导的疾病的 方法，包括向罹患由HPK1介导的疾病的患者施用治疗有效量的上述本申请 化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、 同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合。
本发明一实施方式提供了一种预防、改善或治疗肿瘤(包括良性肿瘤和 恶性肿瘤)的方法，包括向罹患肿瘤的患者施用治疗有效量的上述本申请化 合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、 同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合。
本发明一实施方式提供了一种预防、改善或治疗病毒引发的疾病的方法， 包括向罹患肿瘤的患者施用治疗有效量的上述本申请化合物或其药学上可 接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异 构体或前药，以及上述药物组合。
本发明一实施方式提供了一种预防、改善或治疗骨髓增生异常综合征的 方法，包括向罹患肿瘤的患者施用治疗有效量的上述本申请化合物或其药学 上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、 异构体或前药，以及上述药物组合。
本发明一实施方式提供了上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水 合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药， 以及上述药物组合在治疗或改善特定疾病中的用途，所述疾病包括肿瘤、骨 髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多种。
本发明一实施方式提供了上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水 合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药， 以及上述药物组合在治疗或改善肿瘤中的用途。
本发明一实施方式提供了上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水 合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药， 以及上述药物组合在治疗或改善病毒引发的疾病中的用途。
本发明一实施方式提供了一种上述本申请化合物或其药学上可接受的 盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或 前药，或上述药物组合物在制备用于治疗或改善特定疾病的药物中的用途， 所述疾病包括肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多 种。
本发明一实施方式提供了一种上述本申请化合物或其药学上可接受的 盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或 前药，或上述药物组合物在制备用于治疗或改善肿瘤的药物中的用途。
本发明一实施方式提供了一种上述本申请化合物或其药学上可接受的 盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或 前药，或上述药物组合物在制备用于治疗或改善病毒引发的疾病的药物中的 用途。
于一实施方案中，肿瘤包括慢性或急性白血病、淋巴瘤、原发性CNS 淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌、结直肠 癌、小肠平滑肌肉瘤、乳腺癌、三阴乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、 输卵管癌、阴道癌、外阴癌、恶性畸胎瘤、胰腺癌、胰腺导管腺癌、鼻咽癌、 口腔癌、喉癌、下咽癌、食管鳞状细胞癌、食管腺癌、甲状腺癌、肾癌、膀 胱癌、恶性脑瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、骨纤维肉瘤、尤文氏肉 瘤、粘液瘤、恶性胸腺瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、前列腺癌、睾丸癌、阴茎 癌，尿道癌以及皮肤恶性肿瘤(包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、恶性黑色素 瘤等)的一种或多种。
于一实施方案中，引发疾病的病毒包括肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、 人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、诺如病毒、博卡病毒、柯萨奇病 毒、埃博拉病毒、肠道病毒、淋巴细胞性脑膜炎病毒、流行性感冒病毒、SARS 病毒和新型冠状病毒中的一种或多种。
合成
本发明化合物及其盐可以使用已知的有机合成技术制备并且可以根据 许多可能的合成途径(例如下文方案中的那些)中的任一种制备。
用于制备本发明化合物的反应可以在适宜溶剂中实施。适宜溶剂可以在 实施反应的温度(例如可以从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸点温度范围内的温 度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物大体上不反应。给定的反应可 以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中实施。根据特定反应步骤，所属领域技 术人员可以选择用于特定反应步骤的适宜溶剂。
本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。所属领域技 术人员可以容易地确定对保护和去保护的需要以及适当的保护基团的选择。
下文方案提供了与制备本发明化合物有关的一般指导。所属领域技术人 员将理解，可以使用有机化学的一般知识来修改或优化方案中所示的方法以 制备本发明的各种化合物。
本申请上述化合物可以根据如下文方案中所阐释的方法制备。
除非另外指明或明显与上下文矛盾，否则本说明书中所描述的所有方法 皆可以任何适合的顺序进行。使用本说明书所提供的任何及所有实例或示例 性语言(例如“诸如”)仅用于更好地阐明本发明，且并不对另外所主张的本 发明的范围造成限制。
以下，结合具体实施例对本发明一实施方式的式(I)化合物的制备及性能 做进一步说明。其中，所使用的起始原料为已知的并且可以在市场上买到， 或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，实施例的所有反应均在连续的磁力搅拌下进行， 反应温度单位为摄氏度。
可以根据本领域已知的任何适宜方法监测反应，例如核磁共振谱(NMR)、 红外光谱(IR)、分光光度法(如紫外-可见光谱)、液质联用(LC-MS)、质 谱法、高效液相色谱法、薄层色谱法(或称薄层层析法)等。产物可以通过 本领域已知的任何适宜方法纯化，例如柱层析(正相或反相)、制备型薄层 层析、打浆、重结晶等。正相柱层析通常使用青岛海洋100～200目硅胶为 载体。薄层层析(TLC)使用Merck公司的Silica gel 60F254硅胶板，制备 型薄层层析(pre-TLC)使用安徽良臣硅源GF254制备硅胶板。
本发明实施例的化合物结构是通过核磁共振谱(NMR)或/和液质联用 色谱(LC-MS)来确定的。核磁共振谱通过Bruker AVANCE-400核磁共振仪 测定，测定溶剂通常为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)。 NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，内标物为四甲基硅 烷(TMS)。液质联用色谱通过Agilent 1100系列液相色谱仪和Bruker HCT-Ultra离子阱质谱仪测定。
缩写表
Figure BDA0003270024000000851
实施例1.
化合物3：12-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-36-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure BDA0003270024000000861
步骤1：3-(3-(苄氧基)丙氧基)-2-溴吡啶的制备
Figure BDA0003270024000000862
向2-溴-3-羟基吡啶(7.50g，43.1mmol)和3-苄氧基-1-溴丙烷(11.85g，51.72mmol)中加入DMF(45mL)，随后加入碘化钾(716mg，4.31mmol) 和碳酸钾(11.92g，86.21mmol)，置于80℃油浴中搅拌2小时。反应完毕 后，降至室温，过滤，滤饼加乙酸乙酯(20mL×4)洗涤，合并滤液减压浓 缩至干，残渣经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1)纯化得到标题产物(13.08g，黄 色固体)，产率94.2％。
ESI-MS：322.1[M+H]+
步骤2：1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure BDA0003270024000000863
向3-(3-(苄氧基)丙氧基)-2-溴吡啶(4.50g，13.97mmol)、1-甲基哌嗪(7.35 mL，69.8mmol)、BINAP(1.30g，2.09mmol)和叔丁醇钾(3.41g，27.9mmol) 中加入甲苯(45mL)，氮气保护后于室温下搅拌，随后加入三(二亚苄基丙 酮)二钯(1.28g，1.40mmol)，于110℃油浴中搅拌12小时。反应完毕后， 降温至室温，反应液浓缩至干，残渣经柱层析(二氯甲烷/无水甲醇：20/1)纯 化得到标题产物(4.660g，橙红色油状物)，产率97.7％。
ESI-MS：342.2[M+H]+
步骤3：1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure BDA0003270024000000864
将1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(4.460g，13.06mmol) 加入二氯甲烷(27mL)，氮气保护后置于0℃搅拌，随后滴加N-溴代丁二酰 亚胺(2.560g，14.37mmol)的干燥乙腈(27mL)溶液，滴加完毕后保温 反应2小时。反应完毕后加饱和亚硫酸氢钠(2mL)水溶液淬灭，加5％碳 酸钠水溶液(100mL)稀释，二氯甲烷(100mL×4)萃取，合并有机相， 减压浓缩至干，残渣经柱层析(二氯甲烷/无水甲醇：300/1至200/1)纯化得到标题产物(5.090g，橙红色固体)，产率92.7％。
ESI-MS：420.2[M+H]+
步骤4：1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure BDA0003270024000000871
向1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(1.000g，2.38mmol)、双联频哪醇硼酸酯(1.21g，4.76mmol)和醋酸钾(0.700g，7.14mmol) 中加入二氧六环(12mL)，氮气保护后置于室温下搅拌，随后加入Pd(dppf)Cl2 (174mg，0.24mmol)，置于90℃油浴中搅拌22小时。反应完毕后降至室 温，过滤，滤饼加二氧六环(5mL×4)洗涤，合并滤液，减压浓缩至干得标 题产物粗品(2.000g，棕色油状物)，直接用于下一步反应。
ESI-MS：468.3[M+H]+
步骤5：3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure BDA0003270024000000872
5-溴-3-碘-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(800mg，1.76mmol)、1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 杂硼硼烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(1.070g，2.29mmol)和碳酸钾(730 mg，5.28mmol)中加入二氧六环(8mL)和水(2mL)，氮气保护后置于 室温下搅拌，随后加入Pd(dppf)Cl2(129mg，0.18mmol)，置于80℃油浴中 搅拌4小时。反应完毕后反应液减压浓缩至干，残渣经柱层析(二氯甲烷/无 水甲醇/三乙胺：150/1/0.3)纯化得到标题产物(503mg，棕色油状物)，产率42.8％。
ESI-MS：667.2[M+H]+
步骤6：3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴 -1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure BDA0003270024000000881
将3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(500mg，0.75mmol) 加入四氢呋喃(5mL)和四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，3.74mL， 3.74mmol)，氮气保护后60℃搅拌16小时。反应完毕后反应液减压浓缩至 干，残渣加水(10mL)、饱和碳酸钠溶液(5mL)稀释，二氯甲烷(20mL×4) 萃取，合并有机相，减压浓缩至干，残渣经柱层析(二氯甲烷/无水甲醇/三乙 胺：100/1/0.2至30/1/0.1)纯化得到标题产物(180mg，黄色油状物)，产率 44.7％。
ESI-MS：537.2/539.2[M+H]+
步骤7：3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure BDA0003270024000000882
向3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(180mg，0.34mmol)的1,2-二氯乙烷(9mL)溶液中加入 N,N-二异丙基乙胺(166μL，1.01mmol)和对甲苯磺酰氯(128mg,0.67mmol)， 氮气保护后置于45℃油浴中搅拌15小时。反应完毕后，反应液减压浓缩至 干，残渣经柱层析(二氯甲烷/无水甲醇/三乙胺：1000/5/3至800/10/3)纯化得 标题产物(180mg，黄色固体)，产率86.3％。
ESI-MS：691.1/693.1[M+H]+
步骤8：3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基丙醇的制备
Figure BDA0003270024000000891
在装有氯化钙干燥管的反应瓶中加入3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基 哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(200mg，0.29 mmol)和二氯甲烷(6mL)，于0℃下搅拌，随后加入三氯化硼的二氯甲烷 溶液(1M,0.87mL,0.87mmol)，室温搅拌5小时，有固体析出。反应完毕 后加入甲基叔丁基醚(10mL)，过滤，滤饼真空干燥得标题产物盐酸盐粗品 (219mg，棕色固体)。
ESI-MS：601.1/603.1[M+H]+
步骤9：3-氟-2-(3-(5-(3-(羟基丙氧基))-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚的制备
Figure BDA0003270024000000892
向3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪 -1-基)吡啶-3-基)氧基丙醇(200mg，0.33mmol)、2-氟-6-羟基苯硼酸(78mg， 0.50mmol)和磷酸钾(212mg，1.00mmol)中加入二氧六环(8mL)和水 (2mL)，氮气保护后置于室温下搅拌，随后加入XPhos-Pd-G2(13mg，0.02 mmol)置于90℃油浴中搅拌40分钟。反应完毕后反应液降至室温，加5％ 氯化钠水溶液(30mL)稀释，二氯甲烷(50mL×4)萃取，合并有机相， 减压浓缩至干，残渣经柱层析(二氯甲烷/无水甲醇/三乙胺：40/1/0.1至30/1/0.1) 纯化得到粗产物固体。将此固体加二氯甲烷(200mL)溶解，饱和碳酸钠(50mL) 洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩至 干得标题产物(133mg，黄色固体)，产率63.2％。
ESI-MS：633.2[M+H]+
步骤10：12-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-苯磺酰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure BDA0003270024000000901
向3-氟-2-(3-(5-(3-(羟基丙氧基))-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚(80mg，0.13mmol)的干燥四氢呋 喃(10mL)溶液中加入三苯基膦(166mg，0.63mmol)，氮气保护后置于 40℃油浴中搅拌，随后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(125μL，0.63mmol)的干 燥四氢呋喃(2mL)溶液，滴加完毕后40℃搅拌3小时。反应完毕后反应 液减压浓缩至干，残渣经柱层析(二氯甲烷/无水甲醇/三乙胺：50/1/0.1)纯化得到粗品，粗品经薄层色谱(二氯甲烷/无水甲醇：10/1)纯化得标题产物 (49mg，黄色固体)，产率63.0％。
ESI-MS：615.2[M+H]+
步骤11：12-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-36-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure BDA0003270024000000902
12-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-苯磺酰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷(49mg，0.08mmol)溶于甲醇(3mL)， 随后加入氢氧化钠的甲醇溶液(1M,1.5mL)，室温搅拌20分钟。反应完毕 后薄层色谱(二氯甲烷/无水甲醇：10/1)纯化得标题产物(31mg，淡黄色固 体)，产率84.5％。
ESI-MS：461.2[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ13.70(s,1H),9.11(s,1H),8.71(s,1H), 8.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.44-7.36(m,1H),7.02–6.93(m,2H), 4.62–4.51(m,2H),4.17–4.04(m,2H),3.56–3.37(m,4H),2.49-2.41(m,4H), 2.39–2.31(m,2H),2.24(s,3H).
实施例2.
化合物4：12-(4-吗啉基)-21H-36-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6- 氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure BDA0003270024000000911
步骤1：4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)吡啶-2-基)吗啉的制备
Figure BDA0003270024000000912
向3-(3-(苄氧基)丙氧基)-2-溴吡啶(4.50g，14.0mmol)、吗啉(6.08mL，69.8mmol)、BINAP(1.30g，2.09mmol)和叔丁醇钾(3.41g，27.9mmol) 中加入甲苯(45mL)，氮气保护后于室温下搅拌，随后加入三(二亚苄基丙 酮)二钯(1.28g，1.40mmol)，于110℃油浴中搅拌12小时。反应完毕后， 降温至0℃，加饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，乙酸乙酯(200mL×2) 萃取，饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相减压浓缩至干，残渣柱层析(石 油醚/乙酸乙酯：5/1至3/1)纯化得到标题产物(3.730g，棕色油状物)，产 率81.3％。
ESI-MS：329.2[M+H]+
步骤2：4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-溴吡啶-2-基)吗啉的制备
Figure BDA0003270024000000913
4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)吡啶-2-基)吗啉(3.53g，10.8mmol)溶于二氯 甲烷(21mL)，氮气保护后置于0℃搅拌，随后滴加N-溴代丁二酰亚胺(1.91 g，10.75mmol)的干燥乙腈(21mL)溶液，滴加完毕后保温反应0.5小时。反 应完毕后加饱和亚硫酸氢钠(1mL)淬灭，反应液减压浓缩至干，残渣加5％ 碳酸钠水溶液(100mL)稀释，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，减压 浓缩至干，残渣柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1)纯化得到标题产物(3.60g，黄 色油状液体)，产率82.3％。
ESI-MS：407.3/409.3[M+H]+
步骤3：4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉的制备
Figure BDA0003270024000000921
/>
此化合物根据实施例1(步骤4)中所述程序，使用4-(3-(3-(苄氧基)丙 氧基)-5-溴吡啶-2-基)吗啉替代1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-溴吡啶-2-基)-4-甲 基哌嗪作为起始原料制备。粗品直接用于下一步反应。
ESI-MS：455.3[M+H]+
步骤4：4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基吡啶-2-基吗啉的制备
Figure BDA0003270024000000922
此化合物根据实施例1(步骤5)中所述程序，使用4-(3-(3-(苄氧基)丙 氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉替代 1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)吡啶-2- 基)-4-甲基哌嗪作为起始原料制备。产率56.0％。
ESI-MS：654.2/656.2[M+H]+
步骤5：4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉的制备
Figure BDA0003270024000000931
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用4-(3-(3-(苄氧基)丙 氧基)-5-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3- 基吡啶-2-基吗啉替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3- 基)-5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起 始原料制备。产率62.6％。
ESI-MS：524.1/526.1[M+H]+
步骤6：4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉的制备
Figure BDA0003270024000000932
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用4-(3-(3-(苄氧基)丙 氧基)-5-(5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉替代3-(5-(3-(苄氧 基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起 始原料制备。产率91.3％。
ESI-MS：678.1/680.1[M+H]+
步骤7：3-((5-(5-(5-溴-1-甲苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]-2-吗啉并吡啶-3-基)氧基)丙醇的制备
Figure BDA0003270024000000933
此化合物根据实施例1(步骤8)中所述程序，使用4-(3-(3-(苄氧基)丙 氧基)-5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉替代 3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料制备。反应完毕后30℃减压浓缩至干， 残渣加水(20mL)、饱和碳酸钠水溶液(10mL)稀释，二氯甲烷(50mL) 萃取两次，合并有机相，减压浓缩至干，残渣柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯) 纯化得黄色固体标题产物，产率83.0％。
ESI-MS：588.1/590.1[M+H]+
步骤8：3-氟-2-(3-(5-(3-(羟基丙氧基))-6-吗啉并吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基 -1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚的制备
Figure BDA0003270024000000941
此化合物根据实施例1(步骤9)中所述程序，使用3-((5-(5-(5-溴-1-甲 苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]-2-吗啉并吡啶-3-基)氧基)丙醇替代 3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡 啶-3-基)氧基丙醇作为起始原料制备。产率74.5％。
ESI-MS：620.2[M+H]+
步骤9：12-(4-吗啉基)-21-苯磺酰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure BDA0003270024000000942
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用3-氟-2-(3-(5-(3-(羟 基丙氧基))-6-吗啉并吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯 酚替代3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪 -1-基)吡啶-3-基)氧基丙醇作为起始原料制备。产率28.2％。
ESI-MS：602.1[M+H]+
步骤10：12-(4-吗啉基)-21H-36-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure BDA0003270024000000951
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用12-(4-吗啉基)-21- 苯磺酰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂 辛烷替代12-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-苯磺酰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷作为起始原料制备。产率80.6％。
ESI-MS：448.2[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ13.74(s,1H),9.11(s,1H),8.71(s,1H), 8.38(d,J＝1.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.45–7.31(m,1H),7.06–6.84(m,2H), 4.67–4.50(m,2H),4.19–4.03(m,2H),3.82–3.67(m,4H),3.52–3.40(m,4H), 2.39–2.28(m,2H).
实施例3.
化合物5：16-(4-吗啉基)-21H-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure BDA0003270024000000952
步骤1：1-(3-(苄氧基)丙氧基)-2-溴苯的制备
Figure BDA0003270024000000953
此化合物根据实施例1(步骤1)中所述程序，使用2-溴苯酚替代2-溴 -3-羟基吡啶作为起始原料制备。所得化合物粗品不经过纯化直接用于下一步 的反应。
ESI-MS：321.0/323.0[M+H]+
步骤2：4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)苯基)吗啉的制备
Figure BDA0003270024000000961
此化合物根据实施例1(步骤2)中所述程序，使用1-(3-(苄氧基)丙氧 基)-2-溴苯替代3-(3-(苄氧基)丙氧基)-2-溴吡啶作为起始原料制备。所得化合 物粗品不经过纯化直接用于下一步的反应。两步产率72.8％。
ESI-MS：328.2[M+H]+
步骤3：4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-溴苯基)吗啉的制备
Figure BDA0003270024000000962
此化合物根据实施例1(步骤3)中所述程序，使用4-(2-(3-(苄氧基)丙 氧基)苯基)吗啉替代1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪作为起始 原料制备。所得化合物粗品不经过纯化直接用于下一步反应。
ESI-MS：406.1/408.1[M+H]+
步骤4：4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)吗啉的制备
Figure BDA0003270024000000963
此化合物根据实施例1(步骤4)中所述程序，使用4-(2-(3-(苄氧基)丙 氧基)-4-溴苯基)吗啉替代1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌 嗪作为起始原料制备。所得化合物粗品不经过纯化直接用于下一步反应。
ESI-MS：454.3[M+H]+
步骤5：4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)吗啉的制备
Figure BDA0003270024000000971
此化合物根据实施例1(步骤5)中所述程序，使用4-(2-(3-(苄氧基)丙 氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)吗啉替代1-(3-(3-(苄氧 基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌 嗪作为起始原料制备。三步反应产率41.4％。
ESI-MS：653.2/655.2[M+H]+
步骤6：4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(5-溴-1H-吲唑-3-基)苯基)吗啉的制 备
Figure BDA0003270024000000972
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用4-(3-(3-(苄氧基)丙 氧基)-5-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3- 基吡啶-2-基吗啉替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3- 基)-5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起 始原料制备。产率91.1％。
ESI-MS：523.1/525.1[M+H]+
步骤7：4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)吗啉的制备
Figure BDA0003270024000000973
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用4-(2-(3-(苄氧基)丙 氧基)-4-(5-溴-1H-吲唑-3-基)苯基)吗啉替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲 基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料制备。产率90.6％。
ESI-MS：677.1/679.1[M+H]+
步骤8：3-(5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-吗啉苯 氧基)-1-丙醇的制备
Figure BDA0003270024000000981
此化合物根据实施例2(步骤7)中所述程序，使用4-(2-(3-(苄氧基)丙 氧基)-4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)吗啉替代 4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯 基)吗啉作为起始原料制备。产率53.6％。
ESI-MS：587.1/589.1[M+H]+
步骤9：3-氟-2-(3-(3-(3-羟基丙氧基)-4-吗啉代苯基)-1-甲苯磺酰基-1H- 吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚的制备
Figure BDA0003270024000000982
此化合物根据实施例1(步骤9)中所述程序，使用3-(5-(5-溴-1-甲苯磺 酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-吗啉苯氧基)-1-丙醇替代3-((5-(5-溴-1-甲 苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基丙 醇作为起始原料制备。产率93.9％。
ESI-MS：619.2[M+H]+
步骤10：16-(4-吗啉基)-21-苯磺酰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure BDA0003270024000000991
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用3-氟-2-(3-(3-(3-羟 基丙氧基)-4-吗啉代苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚替 代3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基) 吡啶-3-基)氧基丙醇作为起始原料制备。得化合物粗品用于下一步。
ESI-MS：601.2[M+H]+
步骤11：16-(4-吗啉基)-21H-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure BDA0003270024000000992
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用16-(4-吗啉基)-21- 苯磺酰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛 烷替代12-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-苯磺酰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷作为起始原料制备。两步产率28.6％。
ESI-MS：447.2[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ13.62(s,1H),9.09(s,1H),8.76(s,1H), 7.87(d,J＝0.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.44-7.36(m,1H),7.04 (d,J＝8.4Hz,1H),7.01-6.95(m,2H),4.60-4.52(m,2H),4.15-4.07(m,2H), 3.79-3.72(m,4H),3.10-3.03(m,4H),3.38-3.28(m,2H).
实施例4.
化合物6：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure BDA0003270024000001001
步骤1：3-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-1-甲苯 磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure BDA0003270024000001002
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用3-(3-(3-(苄氧基)丙 氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-1H-吲唑替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧 基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料 制备。产率97％。
ESI-MS：690.1/692.1[M+H]+
步骤8：3-(5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基 哌嗪-1-基)苯氧基)-1-丙醇的制备
Figure BDA0003270024000001003
此化合物根据实施例1(步骤8)中所述程序，使用3-(3-(3-(苄氧基)丙 氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶替 代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-甲苯磺酰 基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料制备。得到标题分子的盐酸盐。产率 99％。
ESI-MS：600.1/602.1[M+H]+
步骤9：3-氟-2-(3-(3-(3-羟基丙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚的制备
Figure BDA0003270024000001011
此化合物根据实施例1(步骤9)中所述程序，使用3-(5-(5-溴-1-甲苯磺 酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)-1-丙醇替代 3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡 啶-3-基)氧基丙醇作为起始原料制备。产率36.8％。
ESI-MS：632.2[M+H]+
步骤10：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-苯磺酰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure BDA0003270024000001012
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用3-氟-2-(3-(3-(3-羟 基丙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5- 基)苯酚替代3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基 哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基丙醇作为起始原料制备。产率39％。
ESI-MS：614.2[M+H]+
步骤11：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure BDA0003270024000001013
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用16-(4-甲基哌嗪-1- 基)-21-苯磺酰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)- 苯杂辛烷替代12-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-苯磺酰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡 啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷作为起始原料制备。两步产率62 ％。
ESI-MS：460.2[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ13.62(s,1H),9.09(s,1H),8.75(s,1H), 7.85(d,J＝0.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.44-7.36(m,1H),7.02 (d,J＝8.0Hz,1H),7.00–6.93(m,2H),4.62–4.51(m,2H),4.17–4.04(m,2H), 3.14-3.00(m,4H),2.49-2.41(m,4H),2.39–2.31(m,2H),2.24(s,3H).
实施例5.
化合物7：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-36-氟-4,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure BDA0003270024000001021
/>
步骤1：1-(4-(苄氧基)丁氧基)-2-溴苯的制备
Figure BDA0003270024000001022
室温下，将((4-溴丁氧基)甲基苯(5.218g，21.46mmol)和2-溴苯酚(3.898 g，23.61mmol)溶于DMF(50mL)，加入无水碳酸钾(8.156g,59.0mmol), 室温搅拌过夜。反应液倒入半饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中猝灭反应，并 用乙酸乙酯(200mL*2)萃取，有机相用水(400mL)饱和食盐水(400mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且旋蒸至干。所得标题化合物粗品经过纯 化直接用于下一步的反应。
ESI-MS：335.0/337.0[M+H]+
步骤2：1-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)苯基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure BDA0003270024000001023
此化合物根据实施例1(步骤2)中所述程序，使用1-(4-(苄氧基)丁氧 基)-2-溴苯替代3-(3-(苄氧基)丙氧基)-2-溴吡啶作为起始原料，使用叔戊醇钾 的甲苯溶液替代叔丁醇钾制备。两步产率79.7％。
ESI-MS：355.2[M+H]+
步骤3：1-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)-4-溴苯基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure BDA0003270024000001031
将化合物1-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)苯基)-4-甲基哌嗪(6.064g,17.11mmol) 溶于乙酸(78mL)，室温下滴加液溴(967μL,17.62mmol)的乙酸溶液(20 mL)缓慢逐滴加入其中，并继续在室温搅拌2个小时。反应完毕，反应液 在真空中浓缩，所得残留物用水(200mL)稀释，用2N NaOH水溶液调节 pH＝12，并用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(200mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且旋蒸至干。所得标题化合物粗品不经过 纯化直接用于下一步的反应。
ESI-MS：433.1/435.1[M+H]+
步骤4：1-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure BDA0003270024000001032
此化合物根据实施例1(步骤4)中所述程序，使用1-(2-(4-(苄氧基)丁 氧基)-4-溴苯基)-4-甲基哌嗪替代1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-溴吡啶-2-基)-4- 甲基哌嗪作为起始原料制备。所得化合物粗品不经过纯化直接用于下一步反 应。
ESI-MS：481.3[M+H]+
步骤5：3-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴 -1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure BDA0003270024000001041
此化合物根据实施例1(步骤5)中所述程序，使用1-(2-(4-(苄氧基)丁 氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪替代 1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)吡啶-2- 基)-4-甲基哌嗪作为起始原料制备。三步反应产率28％。
ESI-MS：680.2/682.2[M+H]+
步骤6：3-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-1H-吲 唑的制备
Figure BDA0003270024000001042
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用4-(3-(3-(苄氧基)丙 氧基)-5-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3- 基吡啶-2-基吗啉替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3- 基)-5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起 始原料制备。产率50.7％。
ESI-MS：550.1/552.1[M+H]+
步骤7：3-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-1-甲苯 磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure BDA0003270024000001043
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用3-(3-(4-(苄氧基)丁 氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-1H-吲唑替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧 基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料 制备。
ESI-MS：704.2/706.2[M+H]+
步骤8：4-(5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基 哌嗪-1-基)苯氧基)-1-丁醇的制备
Figure BDA0003270024000001051
此化合物根据实施例1(步骤8)中所述程序，使用3-(3-(4-(苄氧基)丁 氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶替 代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-甲苯磺酰 基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料制备。两步产率79.7％。
ESI-MS：614.1/616.1[M+H]+
步骤9：3-氟-2-(3-(3-(4-羟基丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚的制备
Figure BDA0003270024000001052
此化合物根据实施例1(步骤9)中所述程序，使用4-(5-(5-溴-1-甲苯磺 酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)-1-丁醇替代 3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡 啶-3-基)氧基丙醇作为起始原料制备。
ESI-MS：646.2[M+H]+
步骤10：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-苯磺酰基-36-氟-4,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure BDA0003270024000001061
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用3-氟-2-(3-(3-(4-羟 基丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5- 基)苯酚替代3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基 哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基丙醇作为起始原料制备。得化合物粗品用于下一步 反应。
ESI-MS：628.2[M+H]+
步骤11：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-36-氟-4,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure BDA0003270024000001062
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用16-(4-甲基哌嗪-1- 基)-21-苯磺酰基-36-氟-4,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)- 苯杂壬烷替代12-(4-甲基哌嗪-1-基)-21-苯磺酰基-36-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡 啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷作为起始原料制备。两步产率 61.5％。
ESI-MS：474.2[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ13.76(s,1H),9.14(s,1H),8.13(s,1H), 7.40-7.35(m,1H),7.28(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.22(d,J＝0.8Hz,1H),7.09 (d,J＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(dd,J＝10.0,8.7Hz,1H), 4.30-4.22(m,2H),4.15–4.07(m,2H),2.65(br,3H),3.5.-2.80(m,8H), 2.28-2.14(m,4H),1.84–1.72(m,2H).
实施例6.
化合物9：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-36-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure BDA0003270024000001071
步骤1：2-(2-溴-3-氟苄氧基)乙醇的制备
Figure BDA0003270024000001072
氮气保护及0℃下，向氢化钠(82mg,2.05mmol)的干燥四氢呋喃(5mL) 悬浊液中滴加乙二醇(1.758g，28.37mmol)，在此温度下搅拌30分钟，然 后升至室温，并加入2-溴-3-氟苄溴(500mg，1.87mmol)。室温搅拌2小时， 然后升温至50℃搅拌2小时。体系降至0℃，然后用水(50mL)淬灭，并 用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用水(50mL)，饱和食盐水(50mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到标题产物(417mg， 无色油状物)，产率90％。
ESI-MS：250.2[M+H]+
步骤2：2-(2-(2-溴-3-氟苄基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃的制备
Figure BDA0003270024000001073
向2-(2-溴-3-氟苄氧基)乙醇(417mg,1.67mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加 入3,4-二氢-2H-吡喃(169mg,2.01mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶盐(84mg,0.34 mmol)，室温搅拌14小时。然后加入碳酸钠溶液(40mL),并用二氯甲烷(40 mL)萃取，有机相用水(40mL),饱和食盐水(40mL)各洗涤一次，用无水硫酸 钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：10/1) 纯化得到标题产物(506mg，无色油状物)，产率90.8％。
ESI-MS：334.2[M+H]+
步骤3：2-(2-氟-6-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯 基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷的制备
Figure BDA0003270024000001081
氮气保护下及干冰乙醇浴下，将2-(2-(2-溴-3-氟苄基)氧基)乙氧基)四氢 -2H-吡喃(386mg，1.16mmol)的干燥四氢呋喃(4mL)溶液降温至-70℃， 然后向其中缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M，0.56mL，1.39mmol)， 保持内温低于-60℃，滴加完毕后在-65℃下搅拌1小时，然后向体系中缓慢 滴加异丙醇频哪醇硼酸酯(259mg，1.39mmol)，-65℃搅拌1小时，然后升 至0℃搅拌1小时。降至-10℃，用氯化铵溶液(40mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有机相用水(50mL)，饱和食盐水(50mL)各洗涤一次， 用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到标题化合物(352mg，淡黄 色油状物)，产率80％。
ESI-MS：398.2[M+NH4]+
步骤4：叔丁基4-(2-乙酰氧基-4-(5-(2-氟-6-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧 基)乙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0003270024000001082
氮气保护下，将2-(2-氟-6-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基) 苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷(300mg，0.46mmol)，叔丁基4-(2-乙 酰氧基-4-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶 -3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯(352mg，0.93mmol)，碳酸钠(148mg，1.39mmol) 和Xphos Pd G2(37mg,0.05mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)溶液升 温至80℃搅拌4小时。降至室温，加水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2) 萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发 至干。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1至2/1)纯化得到标题产物(322 mg，黄色固体)，产率84％。
ESI-MS：820.4[M+H]+
步骤5：叔丁基4-(4-(5-(2-氟-6-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1- 羧酸酯的制备
Figure BDA0003270024000001091
在0℃下，向叔丁基4-(2-乙酰氧基-4-(5-(2-氟-6-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯(322mg，0.39mmol)的甲醇(5mL)溶 液中滴加氢氧化锂水溶液(3M，1.0mL)，然后在此温度下搅拌1小时，反 应结束后，用5％的柠檬酸溶液调节pH＝7，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有 机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干 得粗品(286mg)。将所得粗品(286mg，0.37mmol)溶于无水甲醇(5mL), 并于室温下向其中加入对甲苯磺酸一水合物(70mg,0.37mmol),然后升温 至40℃搅拌14小时。将体系旋蒸至干，残留物溶于二氯甲烷(50mL)，然 后依次用碳酸氢钠溶液(30mL)，用水(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇： 15/1)纯化得到标题化合物(250mg，淡黄色固体)，产率92％。
ESI-MS：694.4[M+H]+
步骤6：16-(4-叔丁基氧羰基哌嗪-1-基)-21-((2-三甲基硅基乙基)氧甲 基)-36-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的 制备
Figure BDA0003270024000001101
氮气保护下，室温下向TMAD(159mg,0.92mmol)的干燥四氢呋喃(20 mL)溶液中滴加三丁基膦(186mg,0.92mmol)，搅拌5分钟后，滴加叔丁基 4-(4-(5-(2-氟-6-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸酯(160mg,0.23 mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。滴加完毕后室温搅拌1小时。加水(50mL) 淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水 硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1 至1/1)纯化得到标题化合物(64mg，白色固体)，产率48％。
ESI-MS：676.3[M+H]+
步骤7：16-(1-哌嗪基)-21H-36-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure BDA0003270024000001102
在0℃下，向16-(4-叔丁基氧羰基哌嗪-1-基)-21-((2-三甲基硅基乙基)氧甲 基)-36-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷(50 mg，0.07mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三氟乙酸(1.0mL)，然后 室温搅拌14小时。体系旋蒸至干，再溶于二氯甲烷(20mL),在加入碳酸 钠溶液(20mL)，用二氯甲烷/异丙醇混合溶剂(4/1，20mL×3)萃取，萃 取液合并后旋蒸至干得粗品。粗品再溶于乙腈(5mL)，再向其中加入氨水 (0.5mL)搅拌30分钟。加水(30mL)，用二氯甲烷/异丙醇混合溶剂(4/1， 20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫 酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到标题化合物(33mg，白色固体)，产率100％。
ESI-MS：446.2[M+H]+
步骤8：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-36-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure BDA0003270024000001111
室温下，向16-(1-哌嗪基)-21H-36-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷(33mg，0.07mmol)的二氯甲烷/甲醇混合溶剂(1/1， 4mL)体系中加入1H-苯并三唑-1-甲醇(14mg，0.09mmol)，醋酸钠(12mg， 0.14mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(31mg，0.14mmol)，室温搅拌12小时。 用碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷/异丙醇混合溶剂(4/1，20 mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠 干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物经薄层层析(二氯甲烷/甲醇：7/1)纯 化得到标题产物(18mg，白色固体)，产率53％。
ESI-MS：460.2[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ13.76(s,1H),9.15(s,1H),9.00(s,1H), 7.96(d,J＝1.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.49-7.44(m,2H), 7.38-7.33(m,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.51(br,2H),4.41(s,2H),4.08(s, 2H),3.05(s,4H),2.55-2.45(m,4H),2.24(m,3H).
实施例7.
化合物10：16-(1-哌嗪基)-21H-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure BDA0003270024000001112
步骤1：2-(2-溴-3-氟苄氧基)-1-丙醇的制备
Figure BDA0003270024000001121
此化合物根据实施例6(步骤1)中所述程序，使用1,3-丙二醇替代乙 二醇作为起始原料制备。产率100％。
ESI-MS：262.9/264.9[M+H]+
步骤2：2-(3-((2-溴-3-氟苄基)氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃的制备
Figure BDA0003270024000001122
此化合物根据实施例6(步骤2)中所述程序，使用2-(2-溴-3-氟苄氧基)-1- 丙醇替代2-(2-溴-3-氟苄氧基)乙醇作为起始原料制备。产率93.1％。
ESI-MS：346.9/348.9[M+H]+
步骤3：2-(2-氟-6-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)苯 基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷的制备
Figure BDA0003270024000001123
此化合物根据实施例6(步骤3)中所述程序，使用2-(3-((2-溴-3-氟苄 基)氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃替代2-(2-(2-溴-3-氟苄基)氧基)乙氧基)四氢 -2H-吡喃作为起始原料制备。产率93.1％。
ESI-MS：412.2[M+H]+
步骤4：叔丁基4-(2-乙酰氧基-4-(5-(2-氟-6-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧 基)丙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c] 吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure BDA0003270024000001131
此化合物根据实施例6(步骤4)中所述程序，使用2-(2-氟-6-((3-((四氢 -2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷替代 2-(2-氟-6-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二恶硼烷作为起始原料制备。产率95％。
ESI-MS：834.4[M+H]+
步骤5：叔丁基4-(4-(5-(2-氟-6-((3-羟基丙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1- 羧酸酯的制备
Figure BDA0003270024000001132
此化合物根据实施例6(步骤5)中所述程序，使用叔丁基4-(2-乙酰氧 基-4-(5-(2-氟-6-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲 基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯替 代叔丁基4-(2-乙酰氧基-4-(5-(2-氟-6-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基) 甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基) 苯基)哌嗪-1-羧酸酯作为起始原料制备。产率88％。
ESI-MS：708.3[M+H]+
步骤6：16-(4-叔丁基氧羰基哌嗪-1-基)-21-((2-三甲基硅基乙基)氧甲 基)-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的 制备
Figure BDA0003270024000001141
此化合物根据实施例6(步骤6)中所述程序，使用叔丁基4-(4-(5-(2- 氟-6-((3-羟基丙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡 唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸酯替代叔丁基4-(4-(5-(2-氟 -6-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑 并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸酯作为起始原料制备。产率77 ％。
ESI-MS：690.3[M+H]+
步骤7：16-(1-哌嗪基)-21H-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂 吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure BDA0003270024000001142
此化合物根据实施例6(步骤7)中所述程序，使用16-(4-叔丁基氧羰基 哌嗪-1-基)-21-((2-三甲基硅基乙基)氧甲基)-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂壬烷替代16-(4-叔丁基氧羰基哌嗪-1- 基)-21-((2-三甲基硅基乙基)氧甲基)-36-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮 杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷作为起始原料制备。产率100％。
ESI-MS：460.3[M+H]+
实施例8.
化合物11：16-(4-甲基哌嗪-1-基)-21H-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure BDA0003270024000001151
此化合物根据实施例6(步骤8)中所述程序，使用16-(1-哌嗪基)-21H-36- 氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂壬烷替代16-(1- 哌嗪基)-21H-36-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂 辛烷作为起始原料制备。产率54％。
ESI-MS：474.2[M+H]+
1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ13.76(s,1H),9.14(d,J＝0.8Hz,1H), 8.47(s,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.50-7.45(m,1H), 7.43-7.38(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.40(t,J＝6.4Hz, 2H),4.33(s,2H),3.76-3.66(m,2H),3.05(s,4H),2.54-2.44(m,4H),2.24(s, 3H),2.12-2.02(m,2H).
实施例9.
化合物12：16-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-21H-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)- 苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure BDA0003270024000001152
/>
步骤1：16-(4-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)哌嗪-1-基)-21H-36-氟-5,9- 二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure BDA0003270024000001153
室温下，向16-(1-哌嗪基)-21H-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷(20mg，0.04mmol)的二氯甲烷(1mL)和 无水甲醇(1mL)的混合体系中加入(叔丁基二甲基硅氧基)乙醛(16mg， 0.09mmol)，搅拌1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(28mg，0.13mmol)， 然后室温搅拌12小时。用碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷/ 异丙醇混合溶剂(4/1，20mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL) 洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物经薄层色谱(二 氯甲烷/甲醇：10/1)纯化得到标题化合物(12mg，白色固体)，产率44％。
ESI-MS：618.5[M+H]+
步骤2：16-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-21H-36-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure BDA0003270024000001161
在0℃下，向16-(4-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)哌嗪-1-基)-21H-36-氟 -5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷(12mg， 0.02mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中滴加1M四丁基氟化铵的四氢呋喃 溶液(60μL，0.06mmol)，然后室温搅拌14小时。加水(10mL)淬灭反应， 并用二氯甲烷/异丙醇混合溶剂(4/1，10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和 食盐水(10mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干，残留物通过薄层色谱(二氯甲烷/甲醇：7/1)纯化得到标题产物(5mg，白色固体)， 产率51％。
ESI-MS：504.3[M+H]+
生物活性检测方法及结果：
1.HPK1激酶活性测试
HPK1激酶活性表现为自身磷酸化活性和磷酸化下游底物，在自磷酸化 过程中不需要额外的底物，消耗ATP产生ADP，利用ADP-Glo试剂和发光 的方法检测产物的量用以反映激酶的活性。
测试物：本发明实施例所制备的化合物。
制备化合物储液：将待测化合物溶解于100％DMSO制成10mM储液；
制备4×激酶反应缓冲液：
名称 储液浓度 体积 终浓度
Tris 1M(25X) 240μL 40mM
MgCl<sub>2</sub> 1M(50X) 120μL 20mM
BSA 7.5％(75X) 80μL 0.1％
DTT 1M(500X) 3μL 0.5mM
ddH<sub>2</sub>O 5557μL
制备2×HPK1激酶溶液：
Figure BDA0003270024000001171
制备4×ATP混合物：
Figure BDA0003270024000001172
测试步骤：
用100％DMSO将待测化合物储液稀释5倍，在96孔稀释板中进行4 倍等比稀释，取1μL的化合物加入49μL的激酶反应缓冲液中，在微孔板振 荡器上震荡20分钟。转移2μL的2×HPK1激酶溶液到384反应板中,加入1μL 的待测化合物(步骤(1)中准备)到384反应板中(Greiner,Cat#784075)， 离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育10分钟。转移1μL 4×ATP混合物到384 反应板中，离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育60分钟。在反应体系中， DMSO终浓度均为0.5％。转移4μL ADP-Glo到384反应板中离心1分钟 (1000rpm)，25℃孵育40分钟。转移8μLDetection溶液到384反应板中 离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育40分钟。使用Biotek多功能读板机读取 荧光信号，利用四系数非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
如实施例中所示的化合物显示IC50值在以下范围内：++++＝IC50≤5 nM，+++＝5nM<IC50≤50nM，++＝50nM<IC50≤500nM，+＝IC50> 500nM。
表1化合物对HPK1激酶活性的抑制作用
化合物 IC50
3 ++++
4 +++
5 +++
6 ++++
7 +++
9 ++++
10 ++++
11 ++++
12 ++++
表1的数据表明，本发明实施例的化合物对HPK1激酶活性具有强烈的 抑制作用。
2.FLT3激酶活性测试
测试物：本发明实施例所制备的化合物。
制备化合物储液：将待测化合物溶解于100％DMSO制成10mM储液； 用100％DMSO将待测化合物储液稀释5倍，在96孔稀释板中进行4倍等 比稀释，取1μL的化合物加入39μL的激酶反应缓冲液(1×kinase buffer，5 mM MgCl2，1mM DTT)中，在微孔板振荡器上震荡20分钟。4×阳性对照 (4μL阳性药第一个浓度点加入196μL的激酶缓冲液)和4×阴性对照(4μL 100％DMSO加入196μL的激酶缓冲液)。
测试步骤：
(1)用1×酶反应缓冲液配制2.5×FLT3激酶溶液(160pM)，转移2μL 激酶溶液到384反应板中，加入1μL的梯度浓度的待测化合物到384反应 板中(Greiner,784075)，离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育10分钟。
(2)用1×酶反应缓冲液配制2.5×TK-substrate-biotin(2.5μM)和 2.5×ATP(2.5μM)，混匀，向384反应板中加入2μL TK-substrate-biotin/ATP 混合液，离心30秒(1000rpm)，25℃孵育40分钟。
(3)用HTRF检测缓冲液配制2×Sa-XL 665(125nM)和1×TK-antibady-Cryptate。每孔加入5μL Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate的 混合液，离心30秒(1000rpm)，室温反应1小时。
(4)使用Biotek多功能读板机读取荧光信号，利用四系数非线性拟合 公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
如实施例中所示的化合物显示IC50值在以下范围内：++++＝IC50≤5 nM，+++＝5nM<IC50≤50nM，++＝50nM<IC50≤500nM，+＝IC50> 500nM。
表2化合物对FLT3激酶活性的抑制作用
化合物 IC50
3 +++
6 ++++
9 ++++
10 ++++
11 ++++
12 ++++
表2的数据表明，本发明实施例的化合物对FLT3激酶活性具有强烈的 抑制作用。
3.KDR激酶活性测试
测试物：本发明实施例所制备的化合物。
制备化合物储液：将待测化合物溶解于100％DMSO制成10mM储液； 用100％DMSO将待测化合物储液稀释5倍，在96孔稀释板中进行4倍等 比稀释，取1μL的化合物加入39μL的激酶反应缓冲液(1×kinase buffer， 5mM MgCl2，1mM DTT)中，在微孔板振荡器上震荡20分钟。4×阳性对照 (4μL阳性药第一个浓度点加入196μL的激酶缓冲液)和4×阴性对照(4μL 100％DMSO加入196μL的激酶缓冲液)。
测试步骤：
(1)用1×酶反应缓冲液配制2.5×KDR激酶溶液(250pM)，转移2μL 激酶溶液到384反应板中，加入1μL的梯度浓度的待测化合物到384反应板 中(Greiner,Cat#784075)，离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育10分钟。
(2)用1×酶反应缓冲液配制2.5×TK-substrate-biotin(2.5μM)和2.5×ATP(12.5μM)，混匀，向384反应板中加入2μL TK-substrate-biotin/ATP 混合液，离心30秒(1000rpm)，25℃孵育40分钟。
(3)用HTRF检测缓冲液配制2×Sa-XL 665(125nM)和1× TK-antibady-Cryptate。每孔加入5μL Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate的 混合液，离心30秒(1000rpm)，室温反应1小时。
(4)使用Biotek多功能读板机读取荧光信号，利用四系数非线性拟合 公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
如实施例中所示的化合物显示IC50值在以下范围内：++++＝IC50≤5 nM，+++＝5nM<IC50≤50nM，++＝50nM<IC50≤500nM，+＝IC50> 500nM。
表3化合物对KDR激酶活性的抑制作用
化合物 IC50
3 +++
6 ++++
9 ++++
10 +++
11 ++++
12 +++
4.ELISA检测Jurkat细胞分泌IL-2
测试物：本发明实施例所制备的化合物。
测试步骤：
用不同浓度的测试化合物与人Jurkat-E6-1细胞在37℃和5％CO2的加湿 培养箱中温育30分钟。将细胞转移到预先包被有抗人CD3抗体的细胞培养 板上，然后加入可溶性抗人CD28抗体，在37℃和5％CO2的加湿培养箱中 刺激细胞24小时。离心收集细胞培养液，将细胞培养样液转移至预先包被 抗人IL-2抗体的96孔透明酶标板中(Thermo)，在室温温育2小时，并轻 轻振荡，用洗涤缓冲液洗涤酶标板4次，然后遵循ELISA MAX Deluxe SetHuman IL-2(BioLegend，Cat#431804)试剂盒操作流程，使用酶标仪 (Molecular Device,i3X)读取OD值。通过酶标仪应用软件选取最佳标准曲 线，根据标准品的OD值计算出相应浓度。结果以化合物处理/DMSO处理 的细胞分泌IL-2量的百分率(％)表示。
表4化合物对人Jurkat细胞分泌IL-2的作用
Figure BDA0003270024000001211
表4的数据表明，以经过DMSO处理的Jurkat细胞作为空白对照组， 与之相比，本发明实施例的化合物对Jurkat细胞分泌细胞因子IL-2具有明显 的促进作用。
5.MV-4-11细胞活性测试
采用CellTiter-Glo(CTG)发光法检测化合物对MV-4-11细胞活性的影响。
测试物：本发明实施例所制备的化合物。
测试步骤：
在96孔平底板透明底的细胞板(Corning，Cat#3603)中每孔加入100μL 含有20,000个MV-4-11(人髓性单核细胞白血病细胞，来自中国科学院细胞 库，目录号：SCSP-5031)的细胞悬液，再加入含有系列浓度待测化合物的 100μL细胞培养液，总体积为200μL。化合物最终梯度浓度分别为500nM、 125nM、31.25nM、7.813nM、1.953nM、0.488nM、0.122nM、0.031nM、0.008nM， DMSO最终含量为0.5％。设置含0.5％DMSO以及细胞，但不含化合物的细胞培养液为100％细胞对照；设置不含细胞的培养液孔为培养液对照。将细 胞板在37℃和5％CO2的加湿培养箱中孵育5天，5天后取出细胞板，离心 (1000rpm)5分钟，取出并弃掉100μL上清，每孔加入100μL CTG试剂 (Promega，Cat#G7572)，室温震荡10分钟以促进细胞裂解，室温孵育30 分钟使发光信号趋于稳定。使用酶标仪(Molecular Device，i3X)读取Luminescent荧光值，用GraphPad Prism 5.0软件分析原始数据，利用非线性 S曲线回归拟合数据得出剂量-效应曲线(细胞存活率％)，计算EC50值。
表5化合物对MV-4-11细胞活性的抑制作用
化合物 EC50(nM)
3 32.0
5 50.0
6 3.8
9 7.0
11 6.1
除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保 护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改 进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims (31)

1.式I结构的氮杂吲唑大环化合物，
Figure FDA0003270023990000011
或其异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、同位素标记物、活性代谢物或前药，
其中，氮杂吲唑环的结构及原子编号如式(Ia)所示：
Figure FDA0003270023990000012
在式I结构中，X选自CRx或N；其中，Rx各自独立地选自H或卤素；
R1选自：
1)氢、卤素、氰基、-C(＝O)ORa1、-C(＝O)NRa1Rb1、-ORa1、-NRa1Rb1、-NRe1C(＝O)Ra1、-NRe1C(＝O)NRa1Rb1、-SRa1、-S(＝O)Ra1和-S(＝O)2Ra1；或者
2)C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R11；
其中，Ra1、Rb1和Re1各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C1-6烷基、C3-6单环环烷基和3～6元单环脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R11；
或者，连接于同一氮原子的Ra1和Rb1与它们所连接的氮原子一起形成取代有0、1、2、3或4个R11的4～6元脂杂环基；
其中，R11选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基和C3-6环烷氧基；
L1选自：
1)单键；或者
2)6～10元芳基或5～10元杂芳基，该芳基或杂芳基通过单键分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲唑环3-位和A环相连接外，任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R4；
A环选自单环或二环的3～12元环烃基或3～12元杂环基，且分别通过两个不同的原子与L1和L2相连接；并且，A环除去与L1和L2相连接外，还任选地取代有m个R2；
B环选自单环或二环的6～12元环烃基或5～12元杂环基，且分别通过两个不同的原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，其中，
1)当B环为单环环烃基或单环杂环基时，B环上分别与L2和氮杂吲唑环5-位连接的两个原子间的最短距离为1、2或3个化学键；
2)当B环为二环环烃基或二环杂环基时，B环上分别与L2和氮杂吲唑环5-位连接的两个原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键；
并且，B环除去与L2和氮杂吲唑环5-位相连接外，还任选地取代有n个R3；
R2各自独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra2、-C(＝O)ORa2、-C(＝O)NRa2Rb2、-C(＝NRd2)NRa2Rb2、-ORa2、-OC(＝O)Ra2、-OC(＝O)ORc2、-OC(＝O)NRa2Rb2、-SRa2、-S(＝O)Rc2、-S(＝O)2Rc2、磺酸基、-S(＝O)NRa2Rb2、-S(＝O)2NRa2Rb2、-S(＝O)(＝NRd2)Rc2、-NRa2Rb2、-NRa2C(＝O)Rb2、-NRa2C(＝O)ORc2、-NRe2C(＝O)NRa2Rb2、-NRe2C(＝NRd2)NRa2Rb2、-NRa2S(＝O)2Rc2、-NRe2S(＝O)2NRa2Rb2、硝基、-PRc2Rf2、-P(＝O)Rc2Rf2和膦酸基；或者
2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～10元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R22；
3)连接A环上两个不同成环原子的二价桥联C1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R22；
或者，分别与A环上的一个或两个成环原子相连的两个R2与所述一个或两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R22的C5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
其中，Ra2、Rb2和Re2各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R22；
或者，连接于同一氮原子的Ra2和Rb2与所述氮原子一起形成取代有0、1、2、3、4或5个R22的3～12元脂杂环基；
Rc2和Rf2各自独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R22；或者，连接于同一磷原子的Rc2和Rf2与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R22的3～12元脂杂环基；
Rd2选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R22；
R22选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra22、-C(＝O)ORa22、-C(＝O)NRa22Rb22、-C(＝NRd22)NRa22Rb22、-ORa22、-OC(＝O)Ra22、-OC(＝O)ORc22、-OC(＝O)NRa22Rb22、-SRa22、-S(＝O)Rc22、-S(＝O)2Rc22、磺酸基、-S(＝O)NRa22Rb22、-S(＝O)2NRa22Rb22、-S(＝O)(＝NRd22)Rc22、-NRa22Rb22、-NRa22C(＝O)Rb22、-NRa22C(＝O)ORc22、-NRe22C(＝O)NRa22Rb22、-NRe22C(＝NRd22)NRa22Rb22、-NRa22S(＝O)2Rc22、-NRe22S(＝O)2NRa22Rb22、硝基、-PRc22Rf22、-P(＝O)Rc22Rf22、膦酸基和＝N-Rd22；或者
2)C1-6烷基、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R23；
Ra22、Rb22和Re22各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R23；
或者，连接于同一氮原子的Ra22和Rb22与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R23的3～10元脂杂环基；
Rc22和Rf22各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R23；或者，连接于同一磷原子的Rc22和Rf22与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R23的3～10元脂杂环基；
Rd22选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R23；
R23选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra23、-C(＝O)ORa23、-C(＝O)NRa23Rb23、-C(＝NRd23)NRa23Rb23、-ORa23、-OC(＝O)Ra23、-OC(＝O)ORc23、-OC(＝O)NRa23Rb23、-SRa23、-S(＝O)Rc23、-S(＝O)2Rc23、磺酸基、-S(＝O)NRa23Rb23、-S(＝O)2NRa23Rb23、-S(＝O)(＝NRd23)Rc23、-NRa23Rb23、-NRa23C(＝O)Rb23、-NRa23C(＝O)ORc23、-NRe23C(＝O)NRa23Rb23、-NRe23C(＝NRd23)NRa23Rb23、-NRa23S(＝O)2Rc23、-NRe23S(＝O)2NRa23Rb23、硝基、-PRc23Rf23、-P(＝O)Rc23Rf23、膦酸基和＝N-Rd23；或者
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
Ra23、Rb23和Re23各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
或者，连接于同一氮原子的Ra23和Rb23与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个RG的3～8元脂杂环基；
Rc23和Rf23各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
或者，连接于同一磷原子的Rc23和Rf23与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个RG的3～8元脂杂环基；
Rd23选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；或者
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基、3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
R3各自独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra3、-C(＝O)ORa3、-C(＝O)NRa3Rb3、-C(＝NRd3)NRa3Rb3、-ORa3、-OC(＝O)Ra3、-OC(＝O)ORc3、-OC(＝O)NRa3Rb3、-SRa3、-S(＝O)Rc3、-S(＝O)2Rc3、磺酸基、-S(＝O)NRa3Rb3、-S(＝O)2NRa3Rb3、-S(＝O)(＝NRd3)Rc3、-NRa3Rb3、-NRa3C(＝O)Rb3、-NRa3C(＝O)ORc3、-NRe3C(＝O)NRa3Rb3、-NRe3C(＝NRd3)NRa3Rb3、-NRa3S(＝O)2Rc3、-NRe3S(＝O)2NRa3Rb3、硝基、-PRc3Rf3、-P(＝O)Rc3Rf3和膦酸基；或者
2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R32；
3)连接B环上两个不同成环原子的二价桥联C1-6亚烷基；
或者，分别与B环上的一个或两个成环原子相连的两个R3取代基与所述一个或两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R32的C5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
其中，Ra3、Rb3和Re3各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R32；
或者，连接于同一氮原子的Ra3和Rb3与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R32的3～12元脂杂环基；
Rc3和Rf3各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R32；
或者，连接于同一磷原子的Rc3和Rf3与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R32的3～12元脂杂环基；
Rd3选自：
1)氢、氰基、硝基和S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R32；
R32选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra32、-C(＝O)ORa32、-C(＝O)NRa32Rb32、-C(＝NRd32)NRa32Rb32、-ORa32、-OC(＝O)Ra32、-OC(＝O)ORc32、-OC(＝O)NRa32Rb32、-SRa32、-S(＝O)Rc32、-S(＝O)2Rc32、磺酸基、-S(＝O)NRa32Rb32、-S(＝O)2NRa32Rb32、-S(＝O)(＝NRd32)Rc32、-NRa32Rb32、-NRa32C(＝O)Rb32、-NRa32C(＝O)ORc32、-NRe32C(＝O)NRa32Rb32、-NRe32C(＝NRd32)NRa32Rb32、-NRa32S(＝O)2Rc32、-NRe32S(＝O)2NRa32Rb32、硝基、-PRc32Rf32、-P(＝O)Rc32Rf32、膦酸基和＝N-Rd32；
2)C1-6烷基、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R33；
Ra32、Rb32和Re32各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R33；
或者，连接于同一氮原子的Ra32和Rb32与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R33的3～10元脂杂环基；
Rc32和Rf32各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R33；
或者，连接于同一磷原子的Rc32和Rf32与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R33的3～10元脂杂环基；
Rd32选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R33；
R33选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra33、-C(＝O)ORa33、-C(＝O)NRa33Rb33、-C(＝NRd33)NRa33Rb33、-ORa33、-OC(＝O)Ra33、-OC(＝O)ORc33、-OC(＝O)NRa33Rb33、-SRa33、-S(＝O)Rc33、-S(＝O)2Rc33、磺酸基、-S(＝O)NRa33Rb33、-S(＝O)2NRa33Rb33、-S(＝O)(＝NRd33)Rc33、-NRa33Rb33、-NRa33C(＝O)Rb33、-NRa33C(＝O)ORc33、-NRe33C(＝O)NRa33Rb33、-NRe33C(＝NRd33)NRa33Rb33、-NRa33S(＝O)2Rc33、-NRe33S(＝O)2NRa33Rb33、硝基、-PRc33Rf33、-P(＝O)Rc33Rf33、膦酸基和＝N-Rd33；
2)任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自RG的取代基取代的C1-4烷基、C1-4亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
Ra33、Rb33和Re33各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
或者，连接于同一氮原子的Ra33和Rb33与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个RG的3～8元脂杂环基；
Rc33和Rf33各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
或者，连接于同一磷原子的Rc33和Rf33与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个RG的3～8元脂杂环基；
Rd33选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
R4独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra4、-C(＝O)ORa4、-C(＝O)NRa4Rb4、-C(＝NRd4)NRa4Rb4、-ORa4、-OC(＝O)Ra4、-OC(＝O)ORc4、-OC(＝O)NRa4Rb4、-SRa4、-S(＝O)Rc4、-S(＝O)2Rc4、-S(＝O)NRa4Rb4、-S(＝O)2NRa4Rb4、-S(＝O)(＝NRd4)Rc4、-NRa4Rb4、-NRa4C(＝O)Rb4、-NRa4C(＝O)ORc4、-NRe4C(＝O)NRa4Rb4、-NRe4C(＝NRd4)NRa4Rb4、-NRa4S(＝O)2Rc4和-NRe4S(＝O)2NRa4Rb4；
2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～10元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R42；
或者，分别与L1环上的两个成环原子相连的两个R4与所述L1环上的两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R42的C5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
Ra4、Rb4和Re4各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R42；
或者，连接于同一氮原子的Ra4和Rb4与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R42的3～12元脂杂环基；
Rc4和Rf4各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R42；
Rd4选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R42；
R42选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra42、-C(＝O)ORa42、-C(＝O)NRa42Rb42、-C(＝NRd42)NRa42Rb42、-ORa42、-OC(＝O)Ra42、-OC(＝O)ORc42、-OC(＝O)NRa42Rb42、-SRa42、-S(＝O)Rc42、-S(＝O)2Rc42、-S(＝O)NRa42Rb42、-S(＝O)2NRa42Rb42、-S(＝O)(＝NRd42)Rc42、-NRa42Rb42、-NRa42C(＝O)Rb42、-NRa42C(＝O)ORc42、-NRe42C(＝O)NRa42Rb42、-NRe42C(＝NRd42)NRa42Rb42、-NRa42S(＝O)2Rc42、-NRe42S(＝O)2NRa42Rb42和＝N-Rd42；
2)C1-6烷基、C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R43；
Ra42、Rb42和Re42各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R43；
或者，连接于同一氮原子的Ra42和Rb42与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R43的3～10元脂杂环基；
Rc42和Rf42各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R43；
Rd42选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R43；
R43选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra43、-C(＝O)ORa43、-C(＝O)NRa43Rb43、-C(＝NRd43)NRa43Rb43、-ORa43、-OC(＝O)Ra43、-OC(＝O)ORc43、-OC(＝O)NRa43Rb43、-SRa43、-S(＝O)Rc43、-S(＝O)2Rc43、-S(＝O)NRa43Rb43、-S(＝O)2NRa43Rb43、-S(＝O)(＝NRd43)Rc43、-NRa43Rb43、-NRa43C(＝O)Rb43、-NRa43C(＝O)ORc43、-NRe43C(＝O)NRa43Rb43、-NRe43C(＝NRd43)NRa43Rb43、-NRa43S(＝O)2Rc43、-NRe43S(＝O)2NRa43Rb43和＝N-Rd43；
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
Ra43、Rb43和Re43各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
或者，连接于同一氮原子的Ra43和Rb43与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个RG的3～8元脂杂环基；
Rc43和Rf43各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
Rd43选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-8环烷基、3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个RG；
L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-、-S-，其中，每个L2独立地取代有0、1或2个R5；在满足化合价的前提下，相邻的两个L2通过单键、双键或叁键相连接，p个相互连接的L2构成连接A环和B环的连接基；两端的L2分别通过单键与A环和B环相连接；
R5独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra5、-C(＝O)ORa5、-C(＝O)NRa5Rb5、-C(＝NRd5)NRa5Rb5、-ORa5、-OC(＝O)Ra5、-OC(＝O)ORc5、-OC(＝O)NRa5Rb5、-OP(＝O)(RG1)2、-SRa5、-S(＝O)Rc5、-S(＝O)2Rc5、磺酸基、-S(＝O)NRa5Rb5、-S(＝O)2NRa5Rb5、-S(＝O)(＝NRd5)Rc5、-NRa5Rb5、-NRa5C(＝O)Rb5、-NRa5C(＝O)ORc5、-NRe5C(＝O)NRa5Rb5、-NRe5C(＝NRd5)NRa5Rb5、-NRa5S(＝O)2Rc5、-NRe5S(＝O)2NRa5Rb5、-NRG2P(＝O)(RG1)2、-P(＝O)Rc5Rf5、-P(＝O)(RG1)2和＝N-Rd5；
2)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
3)与同一个L2或相邻的两个L2相连的两个R5与所述一个或两个L2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R52的C3-6脂环烃基或3～6元脂杂环基；或者
4)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子以及所述两个L2之间的其他L2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R52的C3-6脂环烃基或3～6元脂杂环基；
Ra5、Rb5和Re5各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
或者，连接于同一氮原子的Ra5和Rb5与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R52的3～6元脂杂环基；
Rc5和Rf5各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
或者，连接于同一磷原子的Rc5和Rf5与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R52的3～6元脂杂环基；
Rd5选自：
1)氢、羟基、C1-4烷氧基、氰基、硝基和-S(＝O)2RG；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
R52选自：
1)氧代基、卤素、氰基；
2)-C(＝O)RG1、-C(＝O)RG2、-C(＝NRG3)N(RG2)2、-OC(＝O)RG2、-OP(＝O)(RG1)2、-S(＝O)RG2、-S(＝O)2RG2、磺酸基、-S(＝O)N(RG2)2、-S(＝O)2N(RG2)2、-S(＝O)(＝NRG3)RG2、-N(RG2)C(＝O)RG1、-N(RG2)C(＝O)RG2、-N(RG2)C(＝NRG3)N(RG2)2、-N(RG2)S(＝O)2RG2、-N(RG2)S(＝O)2N(RG2)2、-N(RG2)P(＝O)(RG1)2、-P(＝O)(RG2)2、-P(＝O)(RG1)2、＝N-RG3和RG1；
3)RG2；
RG选自：
1)卤素、氧代基、氰基、羧基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基亚砜基、C1-4烷基砜基和C1-4烷基氨基磺酰基；
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基或C1-3烷基氨基的取代基；
RG1选自-ORG2和-N(RG2)2；
RG2选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C3-6环烷基、3～6元脂杂环基和苯基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基的取代基；
3)连接于同一氮原子的两个RG2与所述氮原子一起形成3～6元脂杂环基，所述3～6元脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基的取代基；
RG3选自：氢、氰基、硝基、-ORG2、-S(＝O)2RG2和RG2；
p为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
X为CH；或者X为CF；或者X为N；
R1为氢。
3.根据权利要求1所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，所述化合物具有式II的结构式
Figure FDA0003270023990000121
其中，X、A环、B环、R2、R3、L2、p、m、n定义如权利要求1。
4.根据权利要求3所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
X选自CH或N；
A环选自单环或二环的C6-12环烃基或5～12元杂环基，分别通过两个不同的成环原子与氮杂吲唑环3-位和L2相连接，并且，与氮杂吲唑环3-位直接相连接的单环为芳环，其中，
1)当A环为苯基或单环杂芳基时，A环上分别与氮杂吲唑环3-位和L2相连接的上述两个原子间的最短距离为1、2或3个化学键；
2)当A环为二环环烃基或二环杂环基时，A环上分别与氮杂吲唑环3-位和L2相连接的上述两个原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键；
B环选自苯基、萘基、5～6元单环杂芳基或9～10元二环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，其中，
1)当B环选自苯基或5～6元单环杂芳基时，B环上分别与氮杂吲唑环5-位和L2相连接的上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；
2)当B环选自萘基或9～10元二环杂芳基时，B环上分别与氮杂吲唑环5-位和L2相连接的上述两个成环原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键；
R2独立地选自：
1)卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷胺基或C1-3烷基砜基；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、苯基、5-6元杂芳基、C3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R22；
3)C1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R22；
R22独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷胺基、C1-3烷基砜基或羧基；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、氨基-C1-3烷基或C1-3烷基氨基-C1-3烷基的取代基；
3)C1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、氨基-C1-3烷基或C1-3烷基氨基-C1-3烷基的取代基；
R3独立地选自：
1)卤素、氰基、-C(＝O)NRa3Rb3和-ORa3；
2)C1-3烷基、C2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R32；
其中，Ra3和Rb3各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R32；
或者，连接于同一氮原子的Ra3和Rb3与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R32的4～6元脂杂环基；
R32独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基和C1-4烷氨基；
2)C1-4烷基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1或2个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、氰基、C1-3烷氧基、氨基或C1-3烷基氨基的取代基；
L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-，其中，每个L2独立地取代有0、1或2个R5；任何相邻的两个L2都通过单键相连接，p个相互连接的L2构成连接A环和B环的连接基；
当L2为-CH2-时，其取代基R5独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra5、羧基、-C(＝O)NRa5Rb5、-ORa5、-NRa5Rb5、-NRa5C(＝O)Rb5、-NRe5C(＝O)NRa5Rb5、-NRa5S(＝O)2Rc5、-NRe5S(＝O)2NRa5Rb5、-NRG2P(＝O)(RG1)2；
2)C1-4烷基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
3)与同一个L2相连的两个R5取代基与所述L2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,1-环丙基、1,1-环丁基、1,1-环戊基、1,1-环己基、3,3-氧杂环丁基、3,3-氮杂环丁基、3,3-四氢呋喃基、3,3-四氢吡咯基、3,3-四氢吡喃基、4,4-四氢吡喃基、3,3-哌啶基和4,4-哌啶基；
4)与相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,2-环丙基、1,2-环丁基、1,2-环戊基、1,2-环己基、3,4-四氢呋喃基、3,4-四氢吡咯基，3,4-四氢吡喃基和3,4-哌啶基；
5)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子以及所述两个L2之间的其他L2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,3-环丁基、1,3-环戊基、1,3-环己基、1,4-环己基、2,5-四氢呋喃基、2,5-四氢吡咯基，2,6-四氢吡喃基、3,5-四氢吡喃基、2,6-哌啶基、3,5-哌啶基、2,6-吗啉基、2,5-吗啉基、3,5-吗啉基、2,6-哌嗪基和2,5-哌嗪基；
当L2为-NH-时，其取代基R5独立地选自：
1)-C(＝O)Ra5、-C(＝O)NRa5Rb5、-C(＝NRd5)NRa5Rb5、-S(＝O)2Rc5、-S(＝O)2NRa5Rb5、-S(＝O)(＝NRd5)Rc5和-P(＝O)(RG1)2；
2)C1-4烷基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
3)与相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,2-氮杂环丙基、1,2-氮杂环丁基、1,2-四氢吡咯基、1,2-哌啶基、3,4-吗啉基和1,2-哌啶基；
4)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子以及所述两个L2之间的其他L2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,3-氮杂环丁基、1,3-四氢吡咯基、1,3-哌啶基、1,4-哌啶基和1,4-哌嗪基；
当L2为-S-时，R5独立地选自氧代基；
其中，Ra5、Rb5和Re5各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-3烷基、C3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
或者，连接于同一氮原子的Ra5和Rb5与所述氮原子一起形成1-氮杂环丁基、1-四氢吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基和吗啉基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
Rc5独立地选自：C1-3烷基、C3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
Rd5选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2-(C1-3烷基)；
2)C1-3烷基和环丙基；
R52选自：氧代基、氟、氰基、羟基、C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、氨基和C1-3烷基氨基；
RG1选自-ORG2和-N(RG2)2；
RG2选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C3-6环烷基、3～6元脂杂环基和苯基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基的取代基；
3)连接于同一氮原子的两个RG2与所述氮原子一起形成3～6元脂杂环基，所述3～6元脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基的取代基；
RG3选自：氢、氰基、硝基、-ORG2、-S(＝O)2RG2和RG2；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4、5或6；
p选自2、3、4、5、6、7、8或9。
5.根据权利要求4所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，所述化合物具有式IIa的结构式
Figure FDA0003270023990000161
X为CH或N；
A环选自苯环或5～6元芳杂环，且分别通过两个不同的成环原子与氮杂吲唑环3-位和L2相连接；A环除去与氮杂吲唑环3-位和L2相连接外，任选地取代有m个R2；
B环分别通过两个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；其中，Y1、Y2和Y3各自独立地选自CR3或N，且Y1、Y2和Y3中不超过两个为N；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2或3；
R2、R3、L2、p定义如权利要求4。
6.根据权利要求4所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，所述化合物具有式IIb的结构式
Figure FDA0003270023990000162
其中，
X为CH或N；
A2环和A3环组成并环体系，其中：A2环选自苯环或5～6元芳杂环，且通过一个成环原子与氮杂吲唑环3-位相连接，A3环选自C5、C6或C7单环烃基或5元、6元或7元单杂环基，且通过一个成环原子与L2相连接；A2环除去与氮杂吲唑环3-位相连接外，任选地被m1个R2所取代，A3环除去与L2相连接外未被取代或任选地被m2个R2所取代；
B环分别通过两个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；其中，Y1、Y2和Y3各自独立地选自CR3或N，且Y1、Y2和Y3中不超过两个为N；
m1和m2为0-4的整数，其之和为m，且m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2或3；
R2、R3、L2、p定义如权利要求4。
7.根据权利要求4所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，所述化合物具有式IIc的结构式
Figure FDA0003270023990000171
其中，A环、R2、R3、L2、p、m、n定义如权利要求4。
8.根据权利要求3-5或者7中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，A环选自下列结构中的一种：
Figure FDA0003270023990000172
Figure FDA0003270023990000181
其中，这些结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与L2相连接；
W1和W2各自独立地选自CH和N；
这些结构式中的成环碳原子和/或成环氮原子任选地取代有0、1、2、3或4个R2。
9.根据权利要求3-5或者7中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，A环为选自下列结构中的一种的单环：
Figure FDA0003270023990000182
其中，这些结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与L2相连接；
这些结构式中的成环碳原子任选地取代有0、1或2个R2。
10.根据权利要求6所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，A2环和A3环组成的并环体系选自下列结构中的一种：
Figure FDA0003270023990000191
其中，这些结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与L2相连接；
W1和W2各自独立地选自CH和N；
这些结构式中的成环碳原子和/或成环氮原子任选地取代有0、1、2、3或4个R2。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
B环为苯环或6元杂芳基。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
R2各自独立地选自：
1)氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基、N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基、羧基；
2)下列脂杂环基中的一种，结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与A环相连接：
Figure FDA0003270023990000201
其中，上述脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基R221：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧杂环烷基、-C(＝O)-C1-C6烷基、-S(＝O)2-C1-C6烷基；
3)亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、氧杂亚丙基、氧杂亚丁基、氧杂亚戊基、氮杂亚丙基、氮杂亚丁基或氮杂亚戊基，其任选地取代有0、1或2个选自氟、羟基或甲基的取代基；
4)苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基或噻唑基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基R221：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧杂环烷基；
m为0、1或2。
13.根据权利要求1所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，所述化合物具有具有通式(IIIa)的结构式
Figure FDA0003270023990000202
其中：
X为CH或N；
L1选自苯基、5～6元杂芳基或9～10元二环杂芳基，该芳基或杂芳基通过两个不相邻的成环原子同时与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲唑环和A环相连接外任选地取代有0、1、2、3或4个R4；
A环选自单环或二环的C5、C6、C7、C8、C9脂环烃基或5元、6元、7元、8元、9元脂杂环基，分别通过两个不同的成环原子与L1和L2相连接，所述单环或二环结构中不包含芳香环；
B环分别通过两个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；其中Y1、Y2和Y3各自独立地选自CR3或N，且Y1、Y2和Y3中不超过两个为N；
R2独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷胺基、C1-3烷基砜基或羧基；
2)C1-4烷基、C1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤素、羟基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、氨基-C1-3烷基或C1-3烷基氨基-C1-3烷基；
R4独立地选自：
1)卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷胺基或C1-3烷基砜基；
2)C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R42；
3)苯基或5～6元杂芳基，其任选地取代有0、1、2或3个R42：
其中，R42独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷胺基、C1-3烷基砜基或羧基；
2)C1-3烷基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、氨基-C1-3烷基或C1-3烷基氨基-C1-3烷基的取代基；
L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-或-S-，其中，每个L2独立地取代有0、1或2个R5；任何相邻的两个L2都通过单键相连接，p个相互连接的L2构成连接A环和B环的连接基；
当L2为-CH2-时，其取代基R5独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)Ra5、羧基、-C(＝O)NRa5Rb5、-ORa5、-NRa5Rb5、-NRa5C(＝O)Rb5、-NRe5C(＝O)NRa5Rb5、-NRa5S(＝O)2Rc5、-NRe5S(＝O)2NRa5Rb5、-NRG2P(＝O)(RG1)2；
2)C1-4烷基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
3)与同一个L2相连的两个R5取代基与所述L2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,1-环丙基、1,1-环丁基、1,1-环戊基、1,1-环己基、3,3-氧杂环丁基、3,3-氮杂环丁基、3,3-四氢呋喃基、3,3-四氢吡咯基、3,3-四氢吡喃基、4,4-四氢吡喃基、3,3-哌啶基和4,4-哌啶基；
4)与相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,2-环丙基、1,2-环丁基、1,2-环戊基、1,2-环己基、3,4-四氢呋喃基、3,4-四氢吡咯基，3,4-四氢吡喃基和3,4-哌啶基；
5)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子以及所述两个L2之间的其他L2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,3-环丁基、1,3-环戊基、1,3-环己基、1,4-环己基、2,5-四氢呋喃基、2,5-四氢吡咯基，2,6-四氢吡喃基、3,5-四氢吡喃基、2,6-哌啶基、3,5-哌啶基、2,6-吗啉基、2,5-吗啉基、3,5-吗啉基、2,6-哌嗪基和2,5-哌嗪基；
当L2为-NH-时，其取代基R5独立地选自：
1)-C(＝O)Ra5、-C(＝O)NRa5Rb5、-C(＝NRd5)NRa5Rb5、-S(＝O)2Rc5、-S(＝O)2NRa5Rb5、-S(＝O)(＝NRd5)Rc5和-P(＝O)(RG1)2；
2)C1-4烷基、C3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
3)与相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,2-氮杂环丙基、1,2-氮杂环丁基、1,2-四氢吡咯基、1,2-哌啶基、3,4-吗啉基和1,2-哌啶基；
4)分别与不相邻的两个L2相连的两个R5取代基与所述两个L2原子以及所述两个L2之间的其他L2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R52的环状基团：1,3-氮杂环丁基、1,3-四氢吡咯基、1,3-哌啶基、1,4-哌啶基和1,4-哌嗪基；
当L2为-S-时，R5独立地选自氧代基；
其中，Ra5、Rb5和Re5各自独立地选自：
1)氢；
2)C1-3烷基、C3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
或者，连接于同一氮原子的Ra5和Rb5与所述氮原子一起形成1-氮杂环丁基、1-四氢吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基和吗啉基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
Rc5独立地选自：C1-3烷基、C3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
Rd5选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O)2-(C1-3烷基)；
2)C1-3烷基和环丙基；
R52选自：氧代基、氟、氰基、羟基、C1-3烷氧基、环丙氧基、C1-3烷基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、氨基和C1-3烷基氨基；
RG1选自-ORG2和-N(RG2)2；
RG2选自：
1)氢；
2)C1-4烷基、C1-4亚烷基、C3-6环烷基、3～6元脂杂环基和苯基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基的取代基；
3)连接于同一氮原子的两个RG2与所述氮原子一起形成3～6元脂杂环基，所述3～6元脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基的取代基；
RG3选自：氢、氰基、硝基、-ORG2、-S(＝O)2RG2和RG2；
m为0、1、2、3、4、5或6；
p选自2、3、4、5、6、7、8或9；
n选自0、1、2或3；
R3的定义如前述权利要求1中所述。
14.根据权利要求1或13中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
L1选自：
1)苯基、噻吩基或吡啶基；
2)包含两个成环杂原子的五元或六元单环杂芳基，其中一个成环杂原子为氮原子，另一个成环杂原子选自氮、氧和硫；其中，其中，L1通过两个不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；L1除去与氮杂吲唑环和A环相连接外任选地取代有0、1、2或3个R4；或者，
3)喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基；其中，L1通过两个不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接，所述的两个成环原子都处于苯环上；L1除去与氮杂吲唑环和A环相连接外任选地取代有0、1、2或3个R4。
15.根据权利要求14所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
L1选自下列结构中的一种，结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与A环相连接：
Figure FDA0003270023990000241
而且，L1除去与氮杂吲唑环和A环相连接外任选地取代有0、1或2个R4。
16.根据权利要求14或15所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
A环选自下列结构中的一种，结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与L1相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与L2相连接：
Figure FDA0003270023990000251
而且，A环除去与L1和L2相连接外任选地取代有0、1或2个R2。
17.根据权利要求1或者13-16中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
R2各自独立地选自：
1)氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基和N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基、羧基；
2)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基R221：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C3-C6环烷基、C3-C6氧杂环烷基；
3)亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、氧杂亚丙基、氧杂亚丁基、氧杂亚戊基、氮杂亚丙基、氮杂亚丁基或氮杂亚戊基，其任选地取代有0、1或2个选自氟、羟基或甲基的取代基；
m为0、1或2。
18.根据权利要求17所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
R221各自独立地选自：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基、N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基、氧杂环丁基。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
R3独立地选自氟、氯、氰基、C1-3烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙氧基、C1-3烷基、二氟甲基、三氟甲基和环丙基，且至少有一个R3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，该B环上处于与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位的R3选自氟、氯、甲氧基、甲基或乙基；
n为1、2或3。
20.根据权利要求19所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
R3独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、甲基和乙基，且至少有一个R3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，该B环上处于与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位的R3选自氟、氯、甲氧基、甲基或乙基；
n为1或2。
21.根据权利要求20所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
R3独立地选自氟、氯、氰基和甲氧基；且至少有一个R3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，该B环上处于与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位的R3选自氟、氯或甲氧基；并且优选自氟；
n选自1或2；并且优选为1。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
B环选自苯基或5～6元单环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
B环为苯环，且B环分别通过两个不同的成环原子与L2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位、间位或对位关系。
24.根据权利要求1-23所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
L2各自独立地选自-CH2-、-NH-、-O-、-S-，其中，每个L2独立地取代有0、1或2个R5；在满足化合价的前提下，相邻的两个L2通过单键、双键或叁键相连接，p个相互连接的L2构成连接A环和B环的连接基；两端的L2分别通过单键与A环和B环相连接；
R5独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷氨基或C1-3烷基；
2)当L2为碳时，与同一个L2相连的两个R5取代基与所述L2原子一起形成C3、C4或C5亚环烷基，所述C3、C4或C5亚环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
3)当相邻的两个L2为碳或氮时，与所述两个L2分别相连的两个R5取代基与所述的两个L2原子一起形成C4、C5、C6亚环烷基或C4、C5、C6亚杂环烷基，所述亚环烷基和杂环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
4)当不相邻的两个L2为碳或氮时，与所述两个L2分别相连的两个R5取代基与所述的两个L2原子，以及所述的两个L2原子之间的全部其他L2原子一起形成C4、C5、C6亚环烷基或C4、C5、C6亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R52；
其中，R52选自：卤素、氰基、羟基、C1-3烷氧基或C1-3烷基；
p选自2、3、4、5、6、7、8或9。
25.根据权利要求1-24所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
X为CH。
26.根据权利要求1所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，所述化合物选自下列化合物：
Figure FDA0003270023990000271
Figure FDA0003270023990000281
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27.一种药物组合物，包含权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
28.权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或权利要求27所述的药物组合物在制备预防、改善或治疗由HPK1或其他蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途，所述疾病包括肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多种。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述肿瘤包括慢性或急性白血病、淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性肿瘤、肺癌、肝细胞癌、肝内胆管细胞癌、胆囊癌、胆管癌、胃癌、结直肠癌、小肠平滑肌肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、阴道癌、外阴癌、恶性畸胎瘤、胰腺癌、神经内分泌肿瘤、鼻咽癌、口腔癌、喉癌、下咽癌、食管癌、食管贲门癌、甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、内分泌胰腺瘤、肾癌、膀胱癌、恶性脑瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、骨纤维肉瘤、尤文氏肉瘤、粘液瘤、恶性胸腺瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌，尿道癌以及皮肤良性与恶性肿瘤(包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、恶性黑色素瘤等)的一种或多种。
30.根据权利要求28所述的用途，其中所述病毒包括肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、诺如病毒、博卡病毒、柯萨奇病毒、埃博拉病毒、肠道病毒、淋巴细胞性脑膜炎病毒、流行性感冒病毒、SARS病毒和新型冠状病毒中的一种或多种。
31.一种预防、改善或治疗由HPK1或其他蛋白激酶介导的疾病的方法，包括向需要的患者给药治疗有效量的权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或权利要求27所述的药物组合物，所述疾病包括肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多种。
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