WO2023040996A1 - 氮杂吲唑大环化合物及其用途 - Google Patents

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张兴民
李敏
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Definitions

  • the present invention relates to macrocyclic azaindazole derivatives, specifically a macrocyclic azaindazole derivative with multi-target kinase inhibitory activity and a pharmaceutical composition, and also relates to the use of such compounds and their pharmaceutical combinations in improving or treating Use in diseases mediated by protein kinases, such as cancer.
  • Cancer that is, malignant tumor, is a serious disease that threatens human health and life.
  • the incidence and mortality of cancer are still showing a clear upward trend.
  • the proliferation, metastasis and apoptosis of tumor cells are closely related to the abnormality of a series of signal transduction pathways.
  • Hematopoietic progenitor kinase 1 is a serine/threonine kinase originally cloned from hematopoietic progenitor cells (Hu, M.C. et al., Genes Dev. 1996; 10:2251-2264; Keifer, F. et al., The EMBO Journal 1996; 15:7013-7025), belonging to the mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase kinase-4 (MAP4K) family.
  • MAP4K mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase-4
  • HPK1 is concentrated in lymphoid organs or tissues, such as bone marrow, lymph nodes, thymus, etc., and is mainly expressed in immune cells (T cells, B cells, dendritic cells) (Hu, M.C. et al., Genes Dev.1996; 10:2251 -2264).
  • HPK1 is a negative regulator of the T cell receptor (TCR) signaling pathway.
  • TCR signal activates HPK1, and the activated HPK1 phosphorylates the Ser376 residue of SLP-76, which promotes the binding of SLP-76 to 14-3-3 protein (Di Bartolo, V. et al., J. Exp. Med. 2007; 204:681- 691; Shui, J. et al., Nature Immuno. 2007; 8:84-91).
  • the SLP-76/14-3-3 interaction down-regulates ERK signaling and calcium ion flux, and triggers the ubiquitination of SLP-76 and the degradation of the SLP-76 complex, blocking the TCR activation pathway, thereby inhibiting T cell function (Lasserre, R. et al., J. Cell Biol. 2011; 195:839-853).
  • HPK1 knockout mice have enhanced T cell function and produced more cytokines, such as IL-2 and IFN- ⁇ (Shui, J. et al., Nature Immuno.2007; 8:84- 91; Alzabin, S. et al., J. Immunol. 2009; 182:6187-6194; Alzabin, S. et al., Cancer Immunol. Immunother. 2010; 59:419-429). Further studies have shown that the negative regulation of immune cells by HPK1 depends on its kinase activity.
  • HPK1 kinase activity Compared with wild-type mice, blocking HPK1 kinase activity has enhanced CD8 + T cell function, can clear chronic lymphocytic meningitis virus faster, and better inhibit tumor growth (Hernandez, S. et al., Cell Reports 2018;25:80-94).
  • LLC Lewis lung cancer
  • mice transfected with HPK1 -/- T cells showed stronger anti-tumor immune response than wild type (Sawasdikosol, S. et al., Immunol. Res. 2012; 54:262-265 ).
  • Studies have revealed that HPK1 affects B cells (Sauer, K. et al., J. Biol. Chem. 2001; 276:45207-45216; Tsuji, S.
  • NK cells and Treg cells are derived from the immunosuppressive effect of Kinase activity (Liu, J. et al., PLos One, 2019; 14:e0212670).
  • HPK1 is a promising potential target for the treatment of tumors and viral diseases, and the development of small-molecule inhibitors of HPK1 kinase has important clinical prospects.
  • FMS-like tyrosine kinase 3 is a receptor tyrosine kinase expressed in hematopoietic progenitor cells and stem cells, and plays an important role in the survival, proliferation and differentiation of hematopoietic cells.
  • FLT3 FMS-like tyrosine kinase 3
  • AML acute myelocytic leukemia
  • Vascular Endothelial Growth Factor Receptor belongs to the class III receptor tyrosine kinase family. Among them, VEGFR2 (KDR), also known as Kinase Insert Domain Receptor (KDR), is widely distributed in vascular endothelial cells and plays a very important role in inducing the growth, proliferation and migration of neonatal endothelial cells around tumors. role.
  • KDR Kinase Insert Domain Receptor
  • VEGFR2 inhibitors have been approved for the treatment of related tumors.
  • Sunitinib a VEGFRs inhibitor small molecule drug developed by Pfizer of the United States, was approved for marketing for the treatment of gastrointestinal stromal tumors and metastatic renal cell carcinoma.
  • As a multi-target inhibitor Sunitinib can not only effectively inhibit the activity of VEGFRs, but also inhibit PDGFR, c-Kit and other kinases.
  • the multi-target inhibitory effect makes the drug not only applicable to multiple indications, but also can reduce the drug resistance caused by the activation of bypass signals. Since then, several multi-target small molecule inhibitors have been approved and achieved great success, such as Sorafenib, Cabozantininb, Lenvatininb, etc.
  • X is selected from CR x or N; wherein, R x is each independently selected from H or halogen;
  • R1 is selected from:
  • R a1 , R b1 and R e1 are each independently selected from:
  • R a1 and R b1 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom they are connected to form a 4-6 membered aliphatic heterocyclic group substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 11 ;
  • R 11 is selected from oxo, halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylamino, C 3-6 cycloalkyl and C 3-6 cycloalkoxy;
  • L 1 is selected from:
  • aryl or heteroaryl is connected to the 3-position of the azaindazole ring and the A ring respectively through a single bond; the aryl or heteroaryl In addition to being connected to the 3-position of the azaindazole ring and the A ring, optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R 4 ;
  • Ring A is selected from monocyclic or bicyclic 3-12-membered ring hydrocarbon groups or 3-12-membered heterocyclic groups, and is connected to L 1 and L 2 through two different atoms; and, A ring removes the connection with L 1 In addition to being connected to L 2 , it is also optionally substituted with m R 2 ;
  • Ring B is selected from monocyclic or bicyclic 6-12-membered ring hydrocarbon groups or 5-12-membered heterocyclic groups, and is connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different atoms, wherein,
  • the B ring is a monocyclic ring hydrocarbon group or a monocyclic heterocyclic group
  • the shortest distance between the two atoms connected to the 5-position of L2 and the azaindazole ring on the B ring is 1, 2 or 3 chemical bond
  • the B ring is a bicyclic ring hydrocarbon group or a bicyclic heterocyclic group
  • the shortest distance between the two atoms connected to the L2 and the 5-position of the azaindazole ring on the B ring is 1, 2, 3, 4 or 5 chemical bonds
  • ring B is optionally substituted with n R 3 in addition to being connected to L 2 and the 5-position of the azaindazole ring;
  • R 2 are each independently selected from:
  • two R 2 respectively connected to one or two ring-forming atoms on the A ring form together with said one or two ring-forming atoms optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 C 5-12 alicyclic hydrocarbon group or 5-12 membered alicyclic heterocyclic group of R 22 ;
  • R a2 , R b2 and R e2 are each independently selected from:
  • R a2 and R b2 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-12 membered aliphatic heterocyclic group substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 22 ;
  • R c2 and R f2 are each independently selected from C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-12 cycloalkyl and 3-12 membered aliphatic heterocyclic group, which is optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 22 ; alternatively, R c2 and R f2 connected to the same phosphorus atom are formed together with said phosphorus atom 3-12 membered aliphatic heterocyclic groups optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 22 ;
  • R d2 is selected from:
  • R 22 is selected from:
  • R a22 , R b22 and Re22 are each independently selected from:
  • R a22 and R b22 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-10 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 23 ;
  • R c22 and R f22 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl and a 3- to 10-membered aliphatic heterocyclic group, which is optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 23 ; or, R c22 and R f22 connected to the same phosphorus atom are together with the phosphorus atom Forming a 3-10 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 23 ;
  • R d22 is selected from:
  • R 23 is selected from:
  • R a23 , R b23 and Re23 are each independently selected from:
  • R a23 and R b23 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-8 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R c23 and R f23 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl and 3-8 membered aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R c23 and R f23 connected to the same phosphorus atom form together with the phosphorus atom a 3-8 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R d23 is selected from:
  • R 3 are each independently selected from:
  • two R3 substituents respectively attached to one or two ring-forming atoms on the B ring form together with said one or two ring-forming atoms optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 C 5-12 alicyclic hydrocarbon groups of R 32 or 5-12 membered alicyclic heterocyclic groups;
  • R a3 , R b3 and R e3 are each independently selected from:
  • R a3 and R b3 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-12 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 32 ;
  • R c3 and R f3 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-12 cycloalkyl And 3-12 member aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 32 ;
  • R C3 and R F3 connected to the same phosphorus atom form together with the phosphorus atom a 3-12 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 32 ;
  • R d3 is selected from:
  • R 32 is selected from:
  • R a32 , R b32 and Re32 are each independently selected from:
  • R a32 and R b32 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-10 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 33 ;
  • R c32 and R f32 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl and 3-10 membered aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 33 ;
  • R c32 and R f32 connected to the same phosphorus atom form together with the phosphorus atom a 3-10 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 33 ;
  • R d32 is selected from:
  • R 33 is selected from:
  • R a33 , R b33 and Re33 are each independently selected from:
  • R a33 and R b33 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-8 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R c33 and R f33 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl and 3-8 membered aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R c33 and R f33 connected to the same phosphorus atom form together with the phosphorus atom a 3-8 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R d33 is selected from:
  • R is independently selected from:
  • two R 4 respectively connected to two ring-forming atoms on the L ring form together with the two ring-forming atoms on the L ring optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C 5-12 alicyclic hydrocarbon groups of R 42 or 5-12 membered alicyclic heterocyclic groups;
  • R a4 , R b4 and R e4 are each independently selected from:
  • R a4 and R b4 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-12 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 42 ;
  • R c4 and R f4 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-12 cycloalkyl And 3-12 member aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 42 ;
  • R d4 is selected from:
  • R 42 is selected from:
  • R a42 , R b42 and Re42 are each independently selected from:
  • R a42 and R b42 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-10 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 43 ;
  • R c42 and R f42 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl and 3-10 membered aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 43 ;
  • R d42 is selected from:
  • R 43 is selected from:
  • R a43 , R b43 and Re43 are each independently selected from:
  • R a43 and R b43 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-8 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R c43 and R f43 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl and 3-8 membered aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R d43 is selected from:
  • L 2 are each independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O-, -S-, wherein each L 2 is independently substituted with 0, 1 or 2 R 5 ; under the premise of satisfying the valence, Two adjacent L 2 are connected by a single bond, double bond or triple bond, and p L 2 connected to each other form a linker connecting the A ring and the B ring; the L 2 at both ends are respectively connected to the A ring and the B ring through a single bond ring connection;
  • R is independently selected from:
  • R 5 connected to the same L 2 or adjacent two L 2 together form the one or two L 2 atoms optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 C 3-6 alicyclic hydrocarbon group or 3-6 membered alicyclic heterocyclic group; or
  • the two R substituents that are respectively connected to two non-adjacent L 2 form together with the two L 2 atoms and other L 2 atoms between the two L 2 and are optionally substituted with O , 1, 2, 3 or 4 C 3-6 alicyclic hydrocarbon groups of R 52 or 3-6 membered alicyclic heterocyclic groups;
  • R a5 , R b5 and R e5 are each independently selected from:
  • R a5 and R b5 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-6 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R c5 and R f5 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R c5 and R f5 connected to the same phosphorus atom form together with the phosphorus atom a 3-6 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R d5 is selected from:
  • R 52 is selected from:
  • R G selected from:
  • R G1 is selected from -OR G2 and -N(R G2 ) 2 ;
  • R G2 is selected from:
  • R G2 connected to the same nitrogen atom form a 3-6 membered aliphatic heterocyclic group together with the nitrogen atom, and the 3-6 membered aliphatic heterocyclic group is optionally substituted with 0, 1, 2 or 3
  • p is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • One embodiment of the present invention also provides a pharmaceutical composition, comprising the compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph, isotope label, Isomers or prodrugs, and pharmaceutically acceptable carriers.
  • One embodiment of the present invention further provides a compound of formula (I) of the present application or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph, isotope label, isomer or precursor Medicine, or the use of the above-mentioned pharmaceutical composition in the prevention or treatment of diseases mediated by protein kinases.
  • One embodiment of the present invention further provides a compound of formula (I) of the present application or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph, isotope label, isomer or precursor A medicine, or the use of the above pharmaceutical composition in the preparation of medicines for preventing or treating diseases mediated by protein kinases, the diseases including one or more tumors.
  • One embodiment of the present invention further provides a compound of formula (I) of the present application or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph, isotope label, isomer or precursor medicine, or the use of the above-mentioned pharmaceutical composition in treating or improving diseases, and the diseases include one or more tumors.
  • One embodiment of the present invention further provides a method for inhibiting HPK1 kinase activity, which comprises administering the compound of formula (I) of the present application or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph Forms, isotope labels, isomers or prodrugs;
  • One embodiment of the present invention further provides a method for simultaneously inhibiting the activity of multiple protein kinases, which comprises administering the compound of formula (I) of the present application or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, and active metabolite to an individual , polymorphs, isotope labels, isomers or prodrugs; said protein kinases include HPK1, FLT3 and KDR.
  • One embodiment of the present invention further provides a method for treating a patient's disease or condition, which comprises administering to the patient a therapeutically effective amount of the compound of formula (I) of the present application or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, Active metabolites, polymorphs, isotopically labeled, isomers or prodrugs.
  • the compound of formula (I) according to one embodiment of the present invention has the effect of inhibiting the activity of various protein kinases; said protein kinases include HPK1, FLT3 and KDR.
  • the types of these substituents can be the same or different; for example, the B ring group contains R3 substituents, and these two R3 can be Both are methoxy, and one may be methoxy and the other may be methyl.
  • halogen atom or halogen includes fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • C mn group (where m and n are integers) indicates an inclusive range, indicating that the corresponding group contains mn carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl represents an alkyl group containing 1-6 carbon atoms
  • C 2-6 alkenyl represents an alkenyl group containing 2-6 carbon atoms.
  • n-membered ring structure (where n is an integer) generally describes the number of ring-forming atoms in a moiety, where the number of ring-forming atoms is n.
  • M-n member indicates the range including the terminal point, and means that the corresponding ring structure contains m-n ring-forming atoms.
  • piperidinyl is an example of a 6-membered heterocyclic group
  • pyrazolyl is an example of a 5-membered heteroaryl ring group.
  • substituted means that an atom or group of atoms formally replaces a hydrogen as a "substituent" attached to another group. Unless otherwise stated, the term “substituted” refers to any degree of substitution as long as the substitution is permitted. The choice of substituents is independent, and substitution can be at any chemically accessible position. It should be understood that substitution at a given atom is limited by valency. It is understood that substitutions at a given atom result in chemically stable molecules. A single divalent substituent (eg, oxo) can replace two hydrogen atoms.
  • the rest of the compound refers to the part of the complete molecular structure excluding the aforementioned "substituent”. The remainder of the compound is linked to the substituent through one or more unsaturated valencies.
  • the rest of the compound may contain one or more "connection points", and two or more connection points may be on the same atom or on different atoms.
  • alkyl refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbyl group. Alkyl is the group formed by the loss of a hydrogen atom of an alkane. Examples of alkyl groups are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl , Neopentyl, 1-ethyl C grade, n-hexyl, 1,2,2-Trimethyl C grade, etc.
  • alkenyl refers to a straight or branched chain hydrocarbon group having one or more carbon-carbon double bonds.
  • An alkenyl is a group formed by the loss of a hydrogen atom from an alkene.
  • alkenyl groups are: vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, allyl, 1-butenyl, 2-butenyl, (E)-but-2-en-1-yl, ( Z)-but-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, 1,3-butadiene-1-yl, 1,3-butadiene-2- Base etc.
  • alkynyl refers to a straight or branched chain hydrocarbon group having one or more carbon-carbon triple bonds.
  • An alkynyl group is a group formed by the loss of a hydrogen atom of an alkyne. Examples of alkynyl groups are: ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 1-butynyl, but-2-yn-1-yl, but-3-yn-1-yl, but-3-ene -1-ynyl, 3-methylpent-2-en-4-yn-1-yl, etc.
  • alkylene refers to a divalent group formed by losing two hydrogen atoms at the same time on the carbon atom of an alkane. on atoms.
  • the two connecting valences mentioned above can be on the same atom in the rest of the compound, or on two atoms in the rest of the compound respectively.
  • n-membered oxaalkylene refers to a divalent group formed by replacing one or more carbon atoms in the main chain of an n-membered alkylene group with an oxygen atom. On the same atom in the remaining part, it can also be on two atoms in the rest of the compound; for example, 2-oxa-1,3-propylene (-CH 2 OCH 2 -) is a 3-membered oxa-ethylene
  • An example of an alkyl group, a 2-oxa-1,4-butylene group (—CH 2 OCH 2 CH 2 —) is an example of a 4-membered oxaalkylene group, and the like.
  • alkylene group in which only branched carbon atoms are replaced by oxygen atoms should not be considered as "oxaalkylene”; for example, 2-methyl-1,3-propylene in which the branched methyl group is replaced by oxygen
  • the group ( -CH2CH (OH) CH2- ) should be considered as 2-hydroxyl substituted 1,3-propylene.
  • n-membered azaalkylene refers to a divalent group formed by replacing one or more carbon atoms in the main chain of an n-membered alkylene group with a nitrogen atom, and the two connecting valences can be in the compound On the same atom of the rest of the compound, it can also be on two atoms of the rest of the compound; for example, 2-aza-1,3-propylene (-CH 2 NHCH 2 -) is a 3-membered aza
  • An example of an alkyl group, aza-1,2-ethylene (-CH 2 NH-) is an example of a 2-membered azaalkylene group, and the like.
  • alkylene group in which only branched carbon atoms are replaced by nitrogen atoms should not be regarded as "azaalkylene”; for example, the branched methyl group obtained by replacing the branched methyl group with nitrogen in 2-methyl-1,3-propylene
  • the group (—CH 2 CH(NH 2 )CH 2 —) should be considered as 2-amino substituted 1,3-propylene.
  • alkoxy refers to a group of formula "-O-alkyl", wherein alkyl is as defined above. For example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-hexyloxy and the like.
  • alkylthio refers to a group of formula "-S-alkyl", wherein alkyl is as defined above. For example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, tert-butylthio, n-hexylthio and the like.
  • alkylamino includes groups of formula "-NH-alkyl” and groups of formula "-N(alkyl)2", wherein alkyl is as defined above.
  • the group of formula "-NH-alkyl” can be, for example, methylamino, ethylamino, isopropylamino and n-hexylamino, etc.
  • the group of formula "-N(alkyl)2" can be, for example, dimethylamino, diethylamino Amino, methyl ethyl amino, methyl isopropyl amino and ethyl n-hexyl amino, etc.
  • alkyl is as defined above.
  • the base is as defined above.
  • cyano refers to a group of formula -C ⁇ N, which can also be written as -CN.
  • hydroxymethyl refers to a group of formula -CH2OH.
  • oxo refers to an oxygen atom as a divalent substituent, forming a carbonyl when attached to a carbon atom, or a sulfoxide or sulfone when attached to a heteroatom, or an N-oxide group, and the like.
  • cycloalkyl and heterocyclyl groups can be optionally substituted with 1 or 2 oxo groups.
  • the nitrogen atom thereof forms an imine, amidine, guanidine, etc. when attached to a carbon atom, or forms sulfoximine, etc., when attached to a heteroatom.
  • cyclic hydrocarbon group includes monocyclic or polycyclic alicyclic hydrocarbon groups and aromatic hydrocarbon groups.
  • Monocyclic alicyclic hydrocarbon groups contain one hydrocarbon ring and include cyclized alkyl and alkenyl groups.
  • Polycyclic alicyclic hydrocarbon groups contain two or more hydrocarbon rings, at least one of which contains alicyclic hydrocarbon rings (including cyclized alkyl and alkenyl groups), and other rings can be alicyclic hydrocarbon rings and/or aromatic hydrocarbon rings ; wherein any ring is connected to at least one other ring through a spiro ring (two rings share one ring-forming atom) or a bridging ring (two rings share two or more ring-forming atoms).
  • a polycyclic cyclohydrocarbyl group is attached to the rest of the compound through the ring-forming carbon atoms of the hydrocarbon ring.
  • the cyclic hydrocarbon group is a saturated cyclic hydrocarbon group, also called "cycloalkyl”.
  • Cycloalkyl includes "cycloalkylene", that is, cycloalkyl is connected to two connection points of the rest of the compound through two valences, and the two valences can be on the same carbon atom of the cycloalkylene, or They can be respectively located on two carbon atoms of the cycloalkylene group; the two connection points can be located on the same atom of the rest of the compound, or can be respectively located on two atoms of the rest of the compound.
  • cycloalkylene that is, cycloalkyl is connected to two connection points of the rest of the compound through two valences, and the two valences can be on the same carbon atom of the cycloalkylene, or They can be respectively located on two carbon atoms of the cycloalkylene group; the two connection points can be located on the same atom of the rest of the compound, or can be respectively located on two atoms of the rest of the compound.
  • aryl refers to a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group. For example: phenyl, naphthyl, etc.
  • heterocyclyl refers to a monocyclic or polycyclic group having at least one heteroatom ring member selected from oxygen, nitrogen, sulfur and phosphorus.
  • Polycyclic heterocyclyl contains two or more ring structures, at least one of which has at least one heteroatom ring member selected from oxygen, nitrogen, sulfur and phosphorus, and other ring structures may have ring-forming heteroatoms or not Ring-forming heteroatoms; any ring is connected to at least one other ring through a spiro ring (two rings share one ring-forming atom) or a bridging ring (two rings share two or more ring-forming atoms).
  • a heterocyclyl group may be attached to the remainder of the compound through an optional ring-forming carbon atom, or may be attached to the remainder of the compound through an optional ring-forming heteroatom.
  • any ring-forming carbon atom in the heterocyclic group can be substituted by an oxo group to form a carbonyl group.
  • any ring-forming nitrogen atom in the heterocyclyl group may be an N-oxide.
  • any ring-forming nitrogen atom in the heterocyclic group may be a quaternary ammonium ion.
  • Heterocyclic groups include aromatic heterocyclic groups (ie “heteroaryl”) and "aliphatic heterocyclic groups”.
  • Heteroaryl means a monocyclic or polycyclic aromatic heterocycle having at least one heteroatom ring member selected from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • a heteroaryl group can be attached to the remainder of the compound through an optional carbon atom or through an optional heteroatom, provided the valence of the carbon or heteroatom so permits.
  • any ring-forming carbon atom in the heteroaryl moiety can be substituted with an oxo group to form a carbonyl group.
  • any ring-forming nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be an N-oxide.
  • any ring-forming nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be a quaternary ammonium ion.
  • pyrrolyl (including pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl and pyrrol-3-yl), pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazole Base, tetrazolyl, pyridyl, pyridin-2(1H)-on-1-yl, pyridin-4(1H)-on-1-yl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazin-3 (2H)-keto-2-yl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, indolyl, benzofuryl, benzothienyl, indazolyl, benzo imidazolyl, benzisothiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, imidazo[1,2-azol
  • Aliphatic heterocyclic group includes monocyclic or polycyclic aliphatic heterocyclic groups.
  • a monocyclic aliphatic heterocyclic group may contain no ring-forming double bonds, or one or more ring-forming double bonds.
  • the polycyclic alicyclic heterocyclic group contains at least one alicyclic structure, and other rings can be alicyclic or aromatic rings; any ring structure in the polycyclic aliphatic heterocyclic group may not contain ring-forming double bonds, or contain one or more a ring-forming double bond.
  • azetidinyl oxetanyl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydrofuranyl, 2-oxooxazolidinyl, piperidinyl, 3-oxopiperidinyl, piperazinyl, morpholinyl , azepanyl, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, etc.
  • the heterocyclic group includes the heterocyclic group, that is, the heterocyclic group is connected to the two connection points of the rest of the compound through two valences, and the two valences can be in the same ring atom of the heterocyclic group It can also be located on the two ring atoms of the heterocyclylene; the two connection points can be located on the same atom in the rest of the compound, or they can be located on two atoms in the rest of the compound superior. For example, 1,1-(3-oxetylene), 1,3-(2-azacyclopentylene) and the like.
  • isomers refers to isomers resulting from differences in the arrangement of atoms in a molecule in space.
  • Stepoisomers of the compounds described herein refer to all stereoisomers. For example, when the compound has an asymmetric carbon atom, enantiomers and diastereomers will be produced; when the compound has a carbon-carbon double bond, a carbon-nitrogen double bond or a ring structure, cis anti isomer.
  • the compounds of the present invention include all isomers thereof, such as optically active isomers, geometric isomers, rotational isomers, tautomers, conformational isomers that can exist stably, etc.; and It may exist as a mixture of isomers or as isolated isomers.
  • Resolution of racemic mixtures of compounds can be carried out by any of a number of methods known in the art.
  • One method involves fractional recrystallization using a chiral resolving acid as an optically active salt-forming organic acid.
  • Suitable resolving agents for fractional recrystallization can be optically active acids, such as D-tartaric acid, L-tartaric acid, diacetyl tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, malic acid, L-camphorsulfonic acid, etc.;
  • Suitable resolving agents for fractional recrystallization include, for example, -methylbenzylamine, 2-phenylglycinol, cyclohexylethylamine, and the like in stereoisomerically pure form.
  • Resolution of racemic mixtures also includes separation of diastereoisomers, for example by conversion to diastereoisomers by reaction with appropriate optically active substances such as chiral alcohols or Mosher's acid chlorides And conversion (such as hydrolysis) to the corresponding single optical isomer is carried out. For example, by elution on a chromatographic column packed with an optically active resolving agent. Appropriate column and eluting solvent compositions can be determined by those skilled in the art.
  • isotopic label refers to a compound of the present invention in which one or more constituent atoms are replaced by its specified isotopic atom.
  • the isotopes in the compounds of the present invention may include various isotopes of elements such as H, C, N, O, F, P, S, Cl and I, such as 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N , 17 O, 18 O, 18 F, 30 P, 32 P, 35 S, 36 S, 123 I, 124 I and 125 I, etc.
  • the invention includes each isotopically labeled compound as defined.
  • radioactive isotopes such as3H and14C are present, or those compounds in which non-radioactive isotopes such as2H and13C are present.
  • isotopically labeled compounds are suitable for metabolic studies (using 14 C); reaction kinetics studies (using eg 2 H or 3 H); detection or imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or single photon emission Computed tomography (SPECT), including drug or substrate tissue distribution analysis; or radiation therapy for patients, etc.
  • PET positron emission tomography
  • SPECT single photon emission Computed tomography
  • 18F compounds may be especially desirable for PET or SPECT studies.
  • Isotopically labeled compounds of formula (I) can generally be prepared by conventional techniques known to those skilled in the art or by methods analogous to those described in the appended examples and preparations, using an appropriate isotopically labeled reagent in place of the previous Prepared using unlabeled reagents.
  • substitution with heavier isotopes may yield certain therapeutic advantages resulting from greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements or improved therapeutic index, and thus in some case may be preferable.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without excessive Toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt that retains the biological utility and properties of the compounds of this invention and generally has no undesired effects, biological or otherwise.
  • the compounds of the present invention are capable of forming acid addition salts and/or base addition salts by virtue of the presence of amino and/or carboxyl groups or similar groups thereof.
  • Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be formed with inorganic and organic acids.
  • Inorganic acids include, for example, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like.
  • Organic acids include, for example, but are not limited to, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, Methanesulfonic acid, ethylsulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, sulfosalicylic acid, aspartic acid, glutamic acid, etc.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts can be formed with inorganic and organic bases.
  • Inorganic bases include basic compounds such as, but not limited to, sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, silver, zinc, and copper; particularly suitable salts include ammonium, potassium, sodium, calcium, and magnesium salts .
  • Organic bases include primary, secondary and tertiary amines, substituted amines include naturally occurring substituted amines, cyclic amines, base ion exchange resins, etc.; such as (but not limited to) isopropylamine, benzylamine, choline, diethanolamine , diethylamine, dicyclohexylamine, lysine, arginine, meglumine, piperazine and tromethamine, etc.
  • All compounds and their pharmaceutically acceptable salts can be found with other substances (eg, solvents, including water and other solvents, etc.) (eg, hydrates and solvates) or can be isolated.
  • the compounds described herein and their salts may exist in various forms, including hydrates and solvates. Hydrates and solvates of the compounds described herein and their salts include those wherein the water and the solvent may be isotopically substituted, such as D 2 O, methanol-d 3 , methanol-d 4 , acetone-d 4 , d 6 , DMSO-d 6 .
  • the presence of hydrates and solvates can be identified by those skilled in the art using means such as nuclear magnetic resonance (NMR).
  • polymorph refers to compounds of the invention that exist in different crystal lattice forms, as well as in amorphous form. Polymorphs of the compounds of the present invention and their salts also include mixtures of various lattice forms, as well as mixtures of one or several lattice forms with an amorphous form. The presence of polymorphs can be identified by those skilled in the art using means such as X-ray diffraction.
  • references to compounds and salts thereof in this specification should be understood to cover any solid state form of the compounds.
  • active metabolite refers to an active derivative of a compound that is formed when the compound is metabolized.
  • “Pharmaceutically acceptable prodrug” refers to any pharmaceutically acceptable ester, salt of an ester, amide or other derivative of a compound of the present invention which, upon administration to a recipient, is capable of providing, directly or indirectly, a compound of the present invention or its Pharmaceutically active metabolites or residues.
  • Particularly preferred derivatives or prodrugs are those compounds which, when administered to a patient, increase the bioavailability of the compounds of the present application (e.g., allow an orally administered compound to be more readily absorbed into the blood), or promote the delivery of the parent compound to a biological organ or Those compounds delivered at the site of action.
  • composition refers to a biologically active compound optionally in admixture with at least one pharmaceutically acceptable chemical ingredient or agent, known as a "carrier,” which facilitates For introducing compounds into cells or tissues, including but not limited to stabilizers, diluents, suspending agents, thickeners and/or excipients.
  • compositions include, but are not limited to, the following forms: tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (solid or dissolved liquid vehicles), ointments, soft and hard gelatin capsules, suppositories, transdermal patches, sterile injectable solutions and sterile packaged powders, etc.
  • pharmaceutically acceptable carrier includes any and all solvents, dispersion media, coatings, surfactants, antioxidants, preservatives (e.g., antibacterial, antifungal), isotonic, Agents, absorption delaying agents, salts, preservatives, drug stabilizers, binders, excipients, disintegrants, lubricants, sweeteners, flavoring agents, dyes, etc., and combinations thereof. Unless any conventional carrier is incompatible with the active ingredient, its use in therapeutic or pharmaceutical compositions is contemplated.
  • administration includes the means by which the compound and its pharmaceutical composition are introduced into a subject to achieve its intended function.
  • the route of administration will depend upon whether the treatment is local or systemic and the area to be treated. Examples of routes of administration that may be used include injection (including subcutaneous, intravenous, intraarterial, parenteral, intraperitoneal, intrathecal and other local injections), topical (including transdermal, epidermal, ocular and mucosal, including intranasal, vaginal and rectal delivery), oral, inhalation or insufflation (intratracheal or intranasal, e.g. by inhalation or insufflation of powder or aerosol, including by nebulizer), injection administration may be by bolus dose, or may be ( For example) by infusion via a continuous infusion pump.
  • “Therapeutically effective amount” refers to the amount of a compound of the invention that induces a biological or medical response in an individual, such as reducing or inhibiting enzyme or protein activity or improving symptoms, alleviating symptoms, slowing or delaying disease progression, or preventing disease, etc. .
  • “Individual” or “patient” refers to an individual suffering from a disease, disorder or condition, etc., including mammals and non-mammals.
  • mammals include, but are not limited to, any member of the class Mammalia: humans; non-human primates (such as chimpanzees and other apes and monkeys); livestock such as cattle, horses, sheep, goats, pigs; other domesticated Animals, such as rabbits, dogs, and cats; laboratory animals, including rodents, such as rats, mice, and guinea pigs.
  • non-mammals include, but are not limited to, birds, fish, and the like.
  • X is selected from CR x or N; wherein, R x is each independently selected from H or halogen;
  • R1 is selected from:
  • R a1 , R b1 and R e1 are each independently selected from:
  • R a1 and R b1 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom they are connected to form a 4-6 membered aliphatic heterocyclic group substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 11 ;
  • R 11 is selected from oxo, halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylamino, C 3-6 cycloalkyl and C 3-6 cycloalkoxy;
  • L 1 is selected from:
  • aryl or heteroaryl is connected to the 3-position of the azaindazole ring and the A ring respectively through a single bond; the aryl or heteroaryl In addition to being connected to the 3-position of the azaindazole ring and the A ring, optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R 4 ;
  • Ring A is selected from monocyclic or bicyclic 3-12-membered ring hydrocarbon groups or 3-12-membered heterocyclic groups, and is connected to L 1 and L 2 through two different atoms; and, A ring removes the connection with L 1 In addition to being connected to L 2 , it is also optionally substituted with m R 2 ;
  • Ring B is selected from monocyclic or bicyclic 6-12-membered ring hydrocarbon groups or 5-12-membered heterocyclic groups, and is connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different atoms, wherein,
  • the B ring is a monocyclic ring hydrocarbon group or a monocyclic heterocyclic group
  • the shortest distance between the two atoms connected to the 5-position of L2 and the azaindazole ring on the B ring is 1, 2 or 3 chemical bond
  • the B ring is a bicyclic ring hydrocarbon group or a bicyclic heterocyclic group
  • the shortest distance between the two atoms connected to the L2 and the 5-position of the azaindazole ring on the B ring is 1, 2, 3, 4 or 5 chemical bonds
  • ring B is optionally substituted with n R 3 in addition to being connected to L 2 and the 5-position of the azaindazole ring;
  • R 2 are each independently selected from:
  • two R 2 respectively connected to one or two ring-forming atoms on the A ring form together with said one or two ring-forming atoms optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 C 5-12 alicyclic hydrocarbon group or 5-12 membered alicyclic heterocyclic group of R 22 ;
  • R a2 , R b2 and R e2 are each independently selected from:
  • R a2 and R b2 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-12 membered aliphatic heterocyclic group substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 22 ;
  • R c2 and R f2 are each independently selected from C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-12 cycloalkyl and 3-12 membered aliphatic heterocyclic group, which is optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 22 ; alternatively, R c2 and R f2 connected to the same phosphorus atom are formed together with said phosphorus atom 3-12 membered aliphatic heterocyclic groups optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 22 ;
  • R d2 is selected from:
  • R 22 is selected from:
  • R a22 , R b22 and Re22 are each independently selected from:
  • R a22 and R b22 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-10 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 23 ;
  • R c22 and R f22 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl and a 3- to 10-membered aliphatic heterocyclic group, which is optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 23 ; or, R c22 and R f22 connected to the same phosphorus atom are together with the phosphorus atom Forming a 3-10 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 23 ;
  • R d22 is selected from:
  • R 23 is selected from:
  • R a23 , R b23 and Re23 are each independently selected from:
  • R a23 and R b23 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-8 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R c23 and R f23 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl and 3-8 membered aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R c23 and R f23 connected to the same phosphorus atom form together with the phosphorus atom a 3-8 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R d23 is selected from:
  • R 3 are each independently selected from:
  • two R3 substituents respectively attached to one or two ring-forming atoms on the B ring form together with said one or two ring-forming atoms optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 C 5-12 alicyclic hydrocarbon groups of R 32 or 5-12 membered alicyclic heterocyclic groups;
  • R a3 , R b3 and R e3 are each independently selected from:
  • R a3 and R b3 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-12 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 32 ;
  • R c3 and R f3 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-12 cycloalkyl And 3-12 member aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 32 ;
  • R C3 and R F3 connected to the same phosphorus atom form together with the phosphorus atom a 3-12 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 32 ;
  • R d3 is selected from:
  • R 32 is selected from:
  • R a32 , R b32 and Re32 are each independently selected from:
  • R a32 and R b32 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-10 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 33 ;
  • R c32 and R f32 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl and 3-10 membered aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 33 ;
  • R c32 and R f32 connected to the same phosphorus atom form together with the phosphorus atom a 3-10 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 33 ;
  • R d32 is selected from:
  • R 33 is selected from:
  • R a33 , R b33 and Re33 are each independently selected from:
  • R a33 and R b33 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-8 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R c33 and R f33 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl and 3-8 membered aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R c33 and R f33 connected to the same phosphorus atom form together with the phosphorus atom a 3-8 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R d33 is selected from:
  • R is independently selected from:
  • two R 4 respectively connected to two ring-forming atoms on the L ring form together with the two ring-forming atoms on the L ring optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C 5-12 alicyclic hydrocarbon groups of R 42 or 5-12 membered alicyclic heterocyclic groups;
  • R a4 , R b4 and R e4 are each independently selected from:
  • R a4 and R b4 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-12 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 42 ;
  • R c4 and R f4 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-12 cycloalkyl And 3-12 member aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 42 ;
  • R d4 is selected from:
  • R 42 is selected from:
  • R a42 , R b42 and Re42 are each independently selected from:
  • R a42 and R b42 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-10 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 43 ;
  • R c42 and R f42 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl and 3-10 membered aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R 43 ;
  • R d42 is selected from:
  • R 43 is selected from:
  • R a43 , R b43 and Re43 are each independently selected from:
  • R a43 and R b43 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-8 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R c43 and R f43 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl and 3-8 membered aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R d43 is selected from:
  • L 2 are each independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O-, -S-, wherein each L 2 is independently substituted with 0, 1 or 2 R 5 ; under the premise of satisfying the valence, Two adjacent L 2 are connected by a single bond, double bond or triple bond, and p L 2 connected to each other form a linker connecting the A ring and the B ring; the L 2 at both ends are respectively connected to the A ring and the B ring through a single bond ring connection;
  • R is independently selected from:
  • R 5 connected to the same L 2 or adjacent two L 2 together form the one or two L 2 atoms optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 C 3-6 alicyclic hydrocarbon group or 3-6 membered alicyclic heterocyclic group; or
  • the two R substituents connected to two non-adjacent L2s are formed together with the two L2 atoms and other L2 atoms between the two L2 and are optionally substituted with O , 1, 2, 3 or 4 C 3-6 alicyclic hydrocarbon groups of R 52 or 3-6 membered alicyclic heterocyclic groups;
  • R a5 , R b5 and R e5 are each independently selected from:
  • R a5 and R b5 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-6 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R c5 and R f5 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R c5 and R f5 connected to the same phosphorus atom form together with the phosphorus atom a 3-6 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R d5 is selected from:
  • R 52 is selected from:
  • R G selected from:
  • R G1 is selected from -OR G2 and -N(R G2 ) 2 ;
  • R G2 is selected from:
  • R G2 connected to the same nitrogen atom form a 3-6 membered aliphatic heterocyclic group together with the nitrogen atom, and the 3-6 membered aliphatic heterocyclic group is optionally substituted with 0, 1, 2 or 3
  • p is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • X is selected from CH or N.
  • X is selected from CH.
  • X is selected from C-F.
  • X is selected from N.
  • R is selected from:
  • R is selected from:
  • R 1 is selected from hydrogen, fluorine, cyano, C 1-4 alkyl, C 3-4 cycloalkyl, 3-4 membered aliphatic heterocyclic group and -OR a1 .
  • R is selected from hydrogen, fluorine, cyano, methyl, ethyl, 1-propyl, isopropyl, cyclopropyl, methoxy, ethoxy, cyclopropoxy and iso Propoxy.
  • R 1 is hydrogen
  • R a1 , R b1 and R e1 are each independently selected from hydrogen, C 1-3 alkyl and C 3-4 cycloalkyl;
  • R a1 and R b1 bonded to the same nitrogen atom form an unsubstituted 4- to 6-membered aliphatic heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded.
  • R a1 , R b1 and R e1 are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl and cyclopropyl.
  • R 11 is selected from oxo, halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylamino, C 3-6 Cycloalkyl and C 3-6 cycloalkoxy.
  • R 11 is selected from halogen atoms, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkoxy, cyclopropoxy, C 1-3 alkyl and cyclopropyl.
  • R 11 is selected from fluorine, hydroxyl, cyano, methoxy, ethoxy, cyclopropoxy, methyl, ethyl and cyclopropyl.
  • L 1 is a single bond.
  • L is selected from 6-10 membered aryl groups or 5-10 membered heteroaryl groups, and the aryl group or heteroaryl group is connected to the 3-position of the azaindazole ring and the A ring at the same time;
  • a group or a heteroaryl group is optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R 4 , except for connection to the azaindazole ring and the A ring.
  • L is selected from phenyl, 5-6 membered heteroaryl or 9-10 membered bicyclic heteroaryl, and the aryl or heteroaryl is simultaneously connected to The 3-position of the azaindazole ring is connected to the A ring; the aryl or heteroaryl is optionally substituted with 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6 R 4 .
  • L is selected from phenyl or 5-6 membered heteroaryl, and the aryl or heteroaryl is connected to the 3-position of the azaindazole ring and the A ring at the same time; the aryl or heteroaryl The group is optionally substituted with 0, 1, 2 or 3 R 4 , except for attachment to the azaindazole ring and the A ring.
  • L 1 is not a single bond
  • ring A is selected from monocyclic or bicyclic C 3-12 cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclic groups, and L 1 is connected to L 1 through two different ring-forming atoms.
  • the monocyclic or bicyclic structure does not contain an aromatic ring
  • the monocyclic or bicyclic cycloalkyl or heterocyclic group contains at least one aromatic ring.
  • L 1 is not a single bond
  • ring A is selected from monocyclic or bicyclic C 5-11 cycloalkyl or 5-11 membered heterocyclic groups, respectively, through two different ring-forming atoms and L 1 Connect with L2 :
  • the monocyclic or bicyclic structure does not contain an aromatic ring
  • the monocyclic or bicyclic cycloalkyl or heterocyclic group contains at least one aromatic ring.
  • L 1 is not a single bond
  • ring A is selected from monocyclic or bicyclic C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 cycloalkyl or 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered 9-membered and 9-membered heterocyclic groups are connected to L 1 and L 2 through two different ring-forming atoms:
  • the monocyclic or bicyclic structure does not contain an aromatic ring
  • the monocyclic or bicyclic cycloalkyl or heterocyclic group contains at least one aromatic ring.
  • L 1 is not a single bond
  • ring A is selected from monocyclic or bicyclic C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 alicyclic hydrocarbon groups or 5-membered, 6-membered, 7-membered
  • the 8-membered and 9-membered aliphatic heterocyclic groups are respectively connected to L1 and L2 through two different ring-forming atoms, and the monocyclic or bicyclic structure does not contain an aromatic ring.
  • L 1 is not a single bond
  • ring A is selected from a benzene ring or a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group, and is connected to L 1 and L 2 through two different ring-forming atoms.
  • L is not a single bond
  • ring A is selected from C 6-11 bicyclic cycloalkyl or 6-11 membered bicyclic heterocyclyl
  • L 1 and L2 is connected
  • the bicyclic structure contains at least one aromatic ring.
  • ring B is selected from phenyl, naphthyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl or 9-10 membered bicyclic heteroaryl, and is connected to L2 and The 5-position of the azaindazole ring is linked:
  • the shortest distance between the above two ring-forming atoms is 1, 2 or 3 chemical bonds; preferably the shortest distance between the above-mentioned two ring-forming atoms a distance of 1 or 2 chemical bonds;
  • the shortest distance between the above two ring-forming atoms is 1, 2, 3, 4 or 5 chemical bonds; preferably the above-mentioned two ring-forming atoms
  • the shortest distance between atoms is 1, 2, 3 or 4 chemical bonds.
  • ring B is selected from phenyl or 5-6 membered monocyclic heteroaryl, and is connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring-forming atoms, the above two
  • the shortest distance between ring-forming atoms is 1, 2 or 3 chemical bonds; preferably, the shortest distance between the above two ring-forming atoms is 1 or 2 chemical bonds.
  • ring B is selected from naphthyl or 9-10 membered bicyclic heteroaryl, and is connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring-forming atoms, the above two
  • the shortest distance between ring-forming atoms is 1, 2, 3, 4 or 5 chemical bonds; preferably, the shortest distance between the above two ring-forming atoms is 1, 2, 3 or 4 chemical bonds.
  • ring B is selected from naphthyl or 9-10 membered bicyclic heteroaryl, and is connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring-forming atoms, wherein L
  • the ring atoms connected by 1 and L2 all belong to the same monocyclic aryl group, and the shortest distance between the above two ring atoms is 1, 2 or 3 chemical bonds; preferably the shortest distance between the above two ring atoms for 1 or 2 chemical bonds.
  • ring B is selected from naphthyl or 9-10 membered bicyclic heteroaryl, and is connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring-forming atoms, wherein L
  • the ring atoms connected by 1 and L2 respectively belong to two monocyclic aryl groups, and the shortest distance between the above two ring atoms is 3, 4 or 5 chemical bonds; preferably the shortest distance between the above two ring atoms for 3 or 4 chemical bonds.
  • ring B is selected from a ring-connected C 9-12 bicyclic cyclohydrocarbyl group or a ring-connected 8-12 membered bicyclic heterocyclic group consisting of a monocyclic aryl group and a monocyclic alicyclic group, and is passed through Two different ring-forming atoms are connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring;
  • the monocyclic aryl group is selected from phenyl or 5-6 membered heteroaryl groups, and the monocyclic alicyclic group is selected from C 5-7 monocyclic cyclohydrocarbon group or 5-7 membered monocyclic heteroalicyclic group;
  • the ring-forming atom connected to the 5-position of the azaindazole ring belongs to the above-mentioned monocyclic aryl group, and the ring-forming atom connected to L2
  • the shortest distance between the above two ring-forming atoms the shortest distance between the above two ring-forming
  • ring B is selected from phenyl or pyridyl, and is connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring atoms, the above two ring atoms are in the ortho position, Meta-position or para-position relationship; preferably, the two ring-forming atoms are in the ortho-position or meta-position relationship.
  • the B ring is selected from phenyl or pyridyl, and is connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring atoms, and the above two ring atoms are in an ortho position relationship .
  • the B ring is selected from phenyl, and is connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring atoms, and the above two ring atoms are in the ortho position, meta position or Para-position relationship; preferably, the above-mentioned two ring-forming atoms are in the ortho-position or meta-position relationship.
  • ring B is selected from phenyl, and is connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring-forming atoms, and the above-mentioned two ring-forming atoms are in an ortho-position relationship.
  • the A ring is selected from a monocyclic or bicyclic 3-12 membered ring hydrocarbon group or a 3-12 membered heterocyclic group, and is connected to the 3-position of the azaindazole ring and L2 through two different atoms;
  • ring A is optionally substituted with m R 2 in addition to being connected to the 3-position of the azaindazole ring and L 2 ;
  • X, ring B, R 2 , R 3 , L 2 , p, m, n are as defined above.
  • ring A is selected from monocyclic or bicyclic C 6-12 cycloalkyl or 5-12 membered heterocyclic groups, respectively through two different ring-forming atoms and the 3-position of the azaindazole ring and L2 is connected, and the monocyclic ring directly connected to the 3-position of the azaindazole ring is an aromatic ring, wherein,
  • the shortest distance between the above two atoms connected to the 3-position of the azaindazole ring and L2 on the A ring is 1, 2 or 3 chemical bond; preferably the shortest distance between two atoms is 1 or 2 chemical bonds;
  • the A ring is a bicyclic cycloalkyl or a bicyclic heterocyclic group
  • the shortest distance between the above two atoms connected to the 3-position of the azaindazole ring and L2 on the A ring is 1, 2, 3, 4 or 5 bonds; preferably the shortest distance between two atoms is 1, 2, 3 or 4 bonds.
  • ring B is selected from phenyl, naphthyl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl or 9-10 membered bicyclic heteroaryl, and is connected to L2 and The 5-position of the azaindazole ring is connected, wherein,
  • the shortest distance between the above two ring-forming atoms on the B ring that are respectively connected to the 5-position of the azaindazole ring and L2 is 1, 2 or 3 chemical bonds;
  • the B ring is selected from naphthyl or 9-10 membered bicyclic heteroaryl
  • ring B is selected from phenyl or 5-6 membered monocyclic heteroaryl, and is connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring-forming atoms, the above two The shortest distance between ring atoms is 1, 2 or 3 chemical bonds.
  • R 2 is independently selected from:
  • R22 is independently selected from:
  • C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-8 membered aliphatic heterocyclic groups, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 are independently selected from oxo, halogen, hydroxyl, hydroxy-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl, cyano, C 1-3 alkane Substituents of oxy, amino, C 1-3 alkylamino, amino-C 1-3 alkyl or C 1-3 alkylamino-C 1-3 alkyl;
  • R3 is independently selected from:
  • R a3 and R b3 are each independently selected from:
  • R a3 and R b3 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 4-6 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 32 ;
  • R 32 is independently selected from:
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- or -S-, wherein each L 2 is independently substituted with 0, 1 or 2 R 5 ; any Two adjacent L 2 are connected by a single bond, and p L 2 connected to each other form a linker connecting the A ring and the B ring;
  • R substituents connected to the same L together with said L atom form a cyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 selected from the following: 1,1-cyclopropyl, 1,1-cyclobutyl, 1,1-cyclopentyl, 1,1-cyclohexyl, 3,3-oxetanyl, 3,3-azetidinyl , 3,3-tetrahydrofuranyl, 3,3-tetrahydropyrrolyl, 3,3-tetrahydropyranyl, 4,4-tetrahydropyranyl, 3,3-piperidinyl and 4,4-piperidinyl pyridyl;
  • R 52 optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 selected from the following Cyclic group: 1,2-cyclopropyl, 1,2-cyclobutyl, 1,2-cyclopentyl, 1,2-cyclohexyl, 3,4-tetrahydrofuranyl, 3,4-tetrahydropyrrole Base, 3,4-tetrahydropyranyl and 3,4-piperidinyl;
  • R 5 is independently selected from:
  • R 5 is independently selected from oxo
  • R a5 , R b5 and R e5 are each independently selected from:
  • R a5 and R b5 attached to the same nitrogen atom form 1-azetidinyl, 1-tetrahydropyrrolyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl and morpholinyl together with said nitrogen atom , which is optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R c5 is independently selected from: C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-oxetanyl, 3-azetidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydropyran and piperidinyl, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R d5 is selected from:
  • R is selected from: oxo, fluorine, cyano, hydroxyl, C 1-3 alkoxy, cyclopropoxy, C 1-3 alkyl, cyclopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, Hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, amino and C 1-3 alkylamino;
  • R G1 is selected from -OR G2 and -N(R G2 ) 2 ;
  • R G2 is selected from:
  • R G2 connected to the same nitrogen atom form a 3-6 membered aliphatic heterocyclic group together with the nitrogen atom, and the 3-6 membered aliphatic heterocyclic group is optionally substituted with 0, 1, 2 or 3
  • L is a single bond
  • the compound has the structural formula of formula IIa
  • X is CH or N
  • the A ring is selected from a benzene ring or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle, and is connected to the 3-position of the azaindazole ring and L2 through two different ring atoms;
  • the - position is connected to L 2 , optionally substituted with m R 2 ;
  • Ring B is connected to L 2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring-forming atoms, and the shortest distance between the two ring-forming atoms is 1, 2 or 3 chemical bonds; wherein, Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently selected from CR 3 or N, and no more than two of Y 1 , Y 2 and Y 3 are N;
  • n is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R 2 , R 3 , L 2 , and p are as defined above.
  • the compound has the structural formula of formula IIb
  • X is CH or N
  • a 2 ring and A 3 ring form a combined ring system, wherein: A 2 ring is selected from a benzene ring or a 5-6 membered aromatic heterocycle, and is connected to the 3-position of the azaindazole ring through a ring-forming atom, and A 3 ring It is selected from C 5 , C 6 or C 7 monocyclic hydrocarbon group or 5-membered, 6-membered or 7-membered monocyclic heterocyclic group, and is connected to L 2 through a ring-forming atom; A 2 ring is removed from the azaindazole ring 3 - outside the link, optionally substituted by m1 R2 , the A3 ring is not substituted except linking with L2 or optionally substituted by m2 R2 ;
  • Ring B is connected to L 2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring-forming atoms, and the shortest distance between the two ring-forming atoms is 1, 2 or 3 chemical bonds; wherein, Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently selected from CR 3 or N, and no more than two of Y 1 , Y 2 and Y 3 are N;
  • n1 and m2 are integers of 0-4, the sum is m, and m is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R 2 , R 3 , L 2 , and p are as defined above.
  • the compound has the structural formula of formula IIc
  • ring A, R 2 , R 3 , L 2 , p, m, and n are as defined above.
  • ring A is selected from phenyl or 5-6 membered monocyclic heteroaryl, and is connected to the 3-position of the azaindazole ring through two different ring-forming atoms. Connected with L2 , the shortest distance between the above two ring-forming atoms is 1 or 2 chemical bonds; preferably 2 chemical bonds.
  • ring A is selected from naphthyl or 9-10 membered bicyclic heteroaryl, and is connected to L1 and L2 through two different ring-forming atoms respectively,
  • the shortest distance between the above two ring-forming atoms is 1, 2, 3, 4 or 5 chemical bonds; preferably the shortest distance between two ring-forming atoms is 1, 2, 3 or 4 chemical bonds.
  • ring A is selected from naphthyl or 9-10 membered bicyclic heteroaryl, and is connected to L1 and L2 through two different ring-forming atoms respectively, wherein the ring-forming atoms connected with L1 and L2 all belong to the same monocyclic aryl group, and the shortest distance between the above-mentioned two ring-forming atoms is 1, 2 or 3 chemical bonds; preferably between the above-mentioned two ring-forming atoms The shortest distance is 1 or 2 chemical bonds.
  • ring A is selected from a ring-connected C 9-12 bicyclic cyclohydrocarbon group consisting of a monocyclic aryl group and a monocyclic alicyclic group or a ring-connected 8-12-membered bicyclic ring heterocyclic group, and are respectively connected to L1 and L2 through two different ring-forming atoms;
  • the monocyclic aryl group is selected from phenyl or 5-6 membered heteroaryl groups, and the monocyclic alicyclic group Selected from C 5-7 monocyclic cyclohydrocarbon groups or 5-7 membered monocyclic heteroalicyclic groups; wherein the ring atoms connected to L1 and L2 belong to the above-mentioned monocyclic aryl groups, and the space between the two ring-forming atoms
  • the shortest distance is 1, 2 or 3 chemical bonds; preferably the shortest distance between the two ring-forming atoms is 1 or 2 chemical
  • ring A is selected from phenyl or 5-6 membered monocyclic heteroaryl, and is connected to the 3-position of the azaindazole ring through two different ring-forming atoms.
  • the shortest distance between the above two ring-forming atoms is 1 or 2 chemical bonds; preferably 2 chemical bonds.
  • Ring B is a benzene ring, Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently selected from CR 3 ; and Ring B is connected to L 2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring-forming atoms, the above two The ring atoms are in the ortho, meta or para position.
  • a 2 ring and A 3 ring form and the ring system is selected from naphthyl or 9-10 membered bicyclic heteroaryl, wherein, A 2 ring connects with nitrogen through a ring-forming atom
  • the 3-position of the heteroindazole ring is connected, and the A 3 ring is connected to L 2 through a ring-forming atom;
  • the A 2 ring is optionally connected to the 3-position of the azaindazole ring, optionally replaced by m1 independent R 2
  • a 3 ring is not substituted except for connection with L 2 or is optionally substituted by m2 independent R 2 ;
  • the shortest distance between the above two ring-forming atoms is 3, 4 or 5 chemical bonds; preferably The shortest distance between the above two ring-forming atoms is 3 or 4 chemical bonds.
  • ring A2 is selected from a benzene ring or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle, and is connected to the 3-position of the azaindazole ring through a ring-forming atom;
  • ring A3 is selected from C 5 , C 6 or C 7 monocyclic hydrocarbon group or 5-membered, 6-membered or 7-membered monoheterocyclic group, which is connected to L 2 through a ring-forming atom; the shortest distance between the two ring-forming atoms is 3, 4 or 5 chemical bonds; preferably the shortest distance between the above two ring-forming atoms is 3 or 4 chemical bonds.
  • ring A2 is selected from a benzene ring or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle, and is connected to the 3-position of the azaindazole ring through a ring-forming atom;
  • ring A3 is selected from C 5 , C 6 or C 7 monocyclic hydrocarbon group or 5-membered, 6-membered or 7-membered monoheterocyclic group, and connected to L 2 through a ring-forming atom;
  • a 2 ring is removed from the 3-position of the azaindazole ring In addition to the connection, it is optionally substituted by m1 independent R 2 , and the A 3 ring is not substituted except for the connection with L 2 or is optionally substituted by m2 independent R 2 .
  • ring B is a benzene ring, Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently selected from CR 3 ; and ring B is connected to L through two different ring-forming atoms. 2 is connected to the 5-position of the azaindazole ring, and the two ring-forming atoms are in the ortho, meta or para position.
  • the A ring is selected from one of the following structures:
  • the "*" at the end of the chemical bond in these structural formulas means that it is connected to the 3-position of the azaindazole ring through the bond, and the "**" at the end of the chemical bond in the structural formulas means that it is connected with L2 through the bond;
  • W 1 and W 2 are each independently selected from CH and N;
  • ring-forming carbon atoms and/or ring-forming nitrogen atoms in these formulas are optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 2 .
  • ring A is a monocyclic ring selected from one of the following structures:
  • the "*" at the end of the chemical bond in these structural formulas means that it is connected to the 3-position of the azaindazole ring through the bond, and the "**" at the end of the chemical bond in the structural formulas means that it is connected with L2 through the bond;
  • the ring-forming carbon atoms in these formulas are optionally substituted with 0, 1 or 2 R2 .
  • the ring system composed of A2 ring and A3 ring is selected from one of the following structures:
  • the "*" at the end of the chemical bond in these structural formulas means that it is connected to the 3-position of the azaindazole ring through the bond, and the "**" at the end of the chemical bond in the structural formulas means that it is connected with L2 through the bond;
  • W 1 and W 2 are each independently selected from CH and N;
  • ring-forming carbon atoms and/or ring-forming nitrogen atoms in these formulas are optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 2 .
  • Ring B is a benzene ring or a 6-membered heteroaryl.
  • the compound has the structural formula of formula IIIb
  • X is selected from N and CH;
  • the A ring is selected from phenyl or pyridyl, and the A ring is connected to the 3-position of the azaindazole ring and L2 through two different ring-forming atoms, and the shortest distance between the above-mentioned two ring-forming atoms is 1 or 2 chemical bonds; preferably 2 chemical bonds;
  • the B ring is a benzene ring, and the B ring is connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring atoms, and the above two ring atoms are in the ortho or meta position, preferably in the ortho bit relationship;
  • R 2 , L 2 , p, m are as defined above.
  • each R2 is independently selected from:
  • R 221 independently selected from the group consisting of oxo, Fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 fluoroalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 Aminoalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 oxetane;
  • n 0, 1 or 2.
  • each R is independently selected from:
  • R 221 independently selected from the following: oxo, fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, C 1 -C 6 alkane Oxygen, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 al
  • R 221 are each independently selected from: oxo, fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclopropoxy , dimethylamino, methyl, ethyl, 1-propyl, isopropyl, cyclopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoroethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2 -Hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, 2-amino-2-propyl, N-methyl-2-amino-2-propyl, N,N-dimethyl-2-amino-2 -Propyl, oxetanyl or tetrahydropyranyl.
  • the compound has the general formula (IIIa)
  • X is CH or N
  • L 1 is selected from phenyl, 5-6 membered heteroaryl or 9-10 membered bicyclic heteroaryl, the aryl or heteroaryl is connected to the azaindazole ring 3 through two non-adjacent ring atoms The - position is connected to the A ring; the aryl or heteroaryl is optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 4 except for the connection with the azaindazole ring and the A ring;
  • Ring A is selected from monocyclic or bicyclic C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 alicyclic hydrocarbon groups or 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, 9-membered aliphatic heterocyclic groups, through two different ring-forming atoms are connected to L1 and L2 , and the monocyclic or bicyclic structure does not contain an aromatic ring;
  • Ring B is connected to L 2 and the 5-position of the azaindazole ring respectively through two different ring atoms, and the shortest distance between the above two ring atoms is 1, 2 or 3 chemical bonds; where Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently selected from CR 3 or N, and no more than two of Y 1 , Y 2 and Y 3 are N;
  • R is independently selected from:
  • R is independently selected from:
  • R 42 is independently selected from:
  • Each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- or -S-, wherein each L 2 is independently substituted with 0, 1 or 2 R 5 ; any adjacent two L 2 are connected by a single bond, and p L 2 connected to each other form a linker connecting the A ring and the B ring;
  • R substituents connected to the same L together with said L atom form a cyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 selected from the following: 1,1-cyclopropyl, 1,1-cyclobutyl, 1,1-cyclopentyl, 1,1-cyclohexyl, 3,3-oxetanyl, 3,3-azetidinyl , 3,3-tetrahydrofuranyl, 3,3-tetrahydropyrrolyl, 3,3-tetrahydropyranyl, 4,4-tetrahydropyranyl, 3,3-piperidinyl and 4,4-piperidinyl pyridyl;
  • R 52 optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 selected from the following Cyclic group: 1,2-cyclopropyl, 1,2-cyclobutyl, 1,2-cyclopentyl, 1,2-cyclohexyl, 3,4-tetrahydrofuranyl, 3,4-tetrahydropyrrole Base, 3,4-tetrahydropyranyl and 3,4-piperidinyl;
  • R 5 is independently selected from:
  • R 5 is independently selected from oxo
  • R a5 , R b5 and R e5 are each independently selected from:
  • R a5 and R b5 attached to the same nitrogen atom form 1-azetidinyl, 1-tetrahydropyrrolyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl and morpholinyl together with said nitrogen atom , which is optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R c5 is independently selected from: C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-oxetanyl, 3-azetidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydropyran and piperidinyl, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R d5 is selected from:
  • R is selected from: oxo, fluorine, cyano, hydroxyl, C 1-3 alkoxy, cyclopropoxy, C 1-3 alkyl, cyclopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, Hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, amino and C 1-3 alkylamino;
  • R G1 is selected from -OR G2 and -N(R G2 ) 2 ;
  • R G2 is selected from:
  • R G2 connected to the same nitrogen atom form a 3-6 membered aliphatic heterocyclic group together with the nitrogen atom, and the 3-6 membered aliphatic heterocyclic group is optionally substituted with 0, 1, 2 or 3
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • p is selected from 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9;
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • R3 is as defined above.
  • the compound is the compound of the above general formula (IIIa), or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, polymorph, isotope label, active metabolite or prodrug, wherein:
  • L 1 is selected from:
  • a five-membered or six-membered monocyclic heteroaryl group comprising two ring-forming heteroatoms, wherein one ring-forming heteroatom is a nitrogen atom, and the other ring-forming heteroatom is selected from nitrogen, oxygen and sulfur; wherein, wherein, L 1 is connected to the 3-position of the azaindazole ring and the A ring through two non-adjacent ring atoms; , 2 or 3 R 4 .
  • L 1 is selected from:
  • a five-membered or six-membered monocyclic heteroaryl group comprising two ring-forming heteroatoms, wherein one ring-forming heteroatom is a nitrogen atom, and the other ring-forming heteroatom is optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur; wherein, L 1 Linked to the 3-position of the azaindazole ring and the A ring through two non-adjacent ring atoms; L 1 is optionally substituted with 0, 1 except for the connection with the azaindazole ring and the A ring or 2 independent R 4 ;
  • L is selected from:
  • a five-membered or six-membered monocyclic heteroaryl group comprising two ring-forming heteroatoms, wherein one ring-forming heteroatom is a nitrogen atom, and the other ring-forming heteroatom is optionally selected from nitrogen, oxygen and sulfur; wherein, L 1 Linked to the 3-position of the azaindazole ring and the A ring through two adjacent ring atoms; L 1 is optionally substituted with 0, 1 or 2 R 4 .
  • the compound is the compound of general formula (IIIa) above, or its isomer, pharmaceutically acceptable salt, polymorph, isotope label, active metabolite or prodrug, wherein,
  • L is selected from naphthyl or 9-10 membered heteroaryl, the naphthyl or heteroaryl is respectively connected to the 3-position of the azaindazole ring and the A ring through two non-adjacent ring atoms;
  • the heteroaryl group contains at least one ring-forming nitrogen atom, and in addition does not contain other ring-forming heteroatoms or contains 1 or 2 ring-forming heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur;
  • the azole ring is connected to the A ring, and is optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 4 .
  • L1 is selected from naphthyl or 9-10 membered heteroaryl, and said 9-10 membered heteroaryl contains at least one benzene ring; the naphthyl or heteroaryl is connected to nitrogen through two non-adjacent ring-forming atoms.
  • the 3-position of the heteroindazole ring is connected to the A ring, and the two ring-forming atoms are all on the benzene ring;
  • the heteroaryl group contains at least one ring-forming nitrogen atom, and does not contain other ring-forming heteroatoms or Contains 1 or 2 ring-forming heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur; the naphthyl or heteroaryl is optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 4 .
  • L is selected from quinolinyl, isoquinolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl or benzisothiazolyl; said L is formed by two non-adjacent rings Atoms are respectively connected to the 3-position of the azaindazole ring and the A ring, and the two ring-forming atoms are all on the benzene ring; the L 1 is not connected to the azaindazole ring and the A ring. is substituted, or substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from R 4 ;
  • L is selected from quinolinyl, isoquinolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl or benzisothiazole base; said L is connected to the 3-position of the azaindazole ring and the A ring respectively through two non-adjacent ring atoms, and said two ring atoms are all on the benzene ring; said L 1 is optionally substituted with 0, 1 or 2 R 4 , except for attachment to the azaindazole ring and the A ring.
  • L is selected from one of the following structures, the "*" at the end of the chemical bond in the structural formula indicates that it is connected to the 3-position of the azaindazole ring through the bond, and the structural formula The "**" at the end of the chemical bond in means that it is connected to the A ring through this bond:
  • L 1 is optionally substituted with 0, 1 or 2 R 4 , except for the connection with the azaindazole ring and the A ring.
  • ring B is selected from phenyl or 6-membered heteroaryl, wherein Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently selected from CR 3 or N, and Y 1 No more than two of , Y 2 and Y 3 are N.
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently selected from CR 3 .
  • Y 1 is selected from N, and Y 2 and Y 3 are each independently selected from CR 3 .
  • Y 2 is selected from N, and Y 1 and Y 3 are each independently selected from CR 3 .
  • Y 3 is selected from N, and Y 1 and Y 2 are each independently selected from CR 3 .
  • Y 1 and Y 2 are selected from N, and Y 3 is selected from CR 3 .
  • Y 2 and Y 3 are selected from N, and Y 1 is selected from CR 3 .
  • ring A is selected from monocyclic or bicyclic C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 alicyclic hydrocarbon groups or 5-membered, 6-membered, 7-membered, 8-membered, 9-membered aliphatic
  • the ring group is connected to L1 and L2 respectively through two different ring-forming atoms, and the monocyclic or bicyclic structure does not contain an aromatic ring.
  • the A ring is selected from one of the following structures, the "*" at the end of the chemical bond in the structural formula means that it is connected to L through this bond, and the " ** " at the end of the chemical bond in the structural formula means that it is connected to L through this bond 2- phase connection:
  • a ring is optionally substituted with 0, 1 or 2 R 2 , except for linkages to L 1 and L 2 .
  • each R2 is independently selected from:
  • n 0, 1 or 2.
  • each R221 is independently selected from: oxo, fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, dimethylamino, methyl Base, ethyl, 1-propyl, isopropyl, cyclopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoroethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2 -Hydroxy-2-propyl, 2-amino-2-propyl, N-methyl-2-amino-2-propyl, N,N-dimethyl-2-amino-2-propyl, oxa Cyclobutyl, tetrahydropyranyl.
  • R3 is independently selected from fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, cyclopropoxy, C 1-3 alkyl , difluoromethyl, trifluoromethyl and cyclopropyl, and at least one R 3 is in the ortho position of the ring-forming atom connected to the 5-position of the azaindazole ring on the B ring, and the B ring is in the position adjacent to the nitrogen
  • the R of the ortho position of the ring-forming atom connected to the 5-position of the heteroindazole ring is selected from fluorine, chlorine, methoxy, methyl or ethyl;
  • n 1, 2 or 3.
  • R3 is independently selected from fluorine, chlorine, cyano, methoxy, methyl and ethyl, and at least one R3 is on the B ring and is connected to the 5-position of the azaindazole ring
  • the ortho position of the ring atom , the R on the B ring that is in the ortho position of the ring atom connected to the 5-position of the azaindazole ring is selected from fluorine, chlorine, methoxy, methyl or ethyl;
  • n 1 or 2.
  • R3 is independently selected from fluorine, chlorine, cyano and methoxy; and at least one R3 is in the ortho position of the ring-forming atom connected to the 5-position of the azaindazole ring on the B ring , the R on the B ring that is in the ortho position of the ring-forming atom connected to the 5-position of the azaindazole ring is selected from fluorine, chlorine or methoxy; and is preferably selected from fluorine;
  • n is selected from 1 or 2; and is preferably 1.
  • R 3 is independently selected from fluorine and methoxy; and at least one R 3 is in the ortho position of the ring-forming atom connected to the 5-position of the azaindazole ring on the B ring, and the R 3 is preferably Since fluorine;
  • n is selected from 1 or 2; and is preferably 1.
  • the B ring is selected from phenyl or 6-membered heteroaryl, and is connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring-forming atoms respectively, between the above-mentioned two ring-forming atoms
  • the shortest distance of is 1, 2 or 3 chemical bonds; wherein Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently selected from CR 3 or N, and no more than two of Y 1 , Y 2 and Y 3 are N.
  • ring B is a benzene ring, Y 1 , Y 2 and Y 3 are each independently selected from CR 3 ; and ring B is connected to L 2 and azaindazole ring 5 through two different ring-forming atoms. - connected in phase, the two ring-forming atoms are in the ortho, meta or para position relationship.
  • R 2 is independently selected from:
  • R a2 , R b2 and R e2 are each independently selected from:
  • R a2 and R b2 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 4-6 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 22 ;
  • R c2 is selected from C 1-4 alkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl and 4-6 membered aliphatic heterocyclic group, which is optionally substituted with 0, 1, 2 , 3 or 4 R 22 ;
  • R22 is independently selected from:
  • R 2 is independently selected from:
  • R a2 , R b2 and R e2 are each independently selected from:
  • R a2 and R b2 connected to the same nitrogen atom form together with said nitrogen atom a 4-6 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R c2 is selected from C 1-4 alkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl and 4-6 membered aliphatic heterocyclic group, which is optionally substituted with 0, 1, 2 , 3 or 4 R G .
  • R 2 is independently selected from:
  • Two R2 substituents respectively attached to two ring-forming atoms of the A ring form together with said two ring-forming atoms a C5-6 optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R22 Alicyclic hydrocarbon group or 5-6 membered aliphatic heterocyclic group.
  • R 2 is independently selected from:
  • C 1-4 alkyl C 1-5 alkylene, 3-6-membered oxaalkylene, 2-6-membered azaalkylene, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl , C 3-6 cycloalkyl group and 3-8 membered aliphatic heterocyclic group, which are optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the following: oxo group, halogen atom , hydroxy, hydroxy-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl, cyano, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino, amino- C 1-3 alkyl or C 1-3 alkylamino-C 1-3 alkyl.
  • R 2 is independently selected from:
  • R2 is independently selected from 3-8 membered aliphatic heterocyclic groups, and the aliphatic heterocyclic groups contain 1 or 2 ring-forming heteroatoms, and the ring-forming heteroatoms are selected from N, O, and S, so
  • the aliphatic heterocyclic group is optionally substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the following: oxo group, halogen atom, hydroxyl, hydroxyl-C 1-3 alkyl, C 1-3 Alkoxy-C 1-3 alkyl, cyano, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino, amino-C 1-3 alkyl or C 1-3 alkylamino-C 1-3 alkyl.
  • each R is independently selected from: ethylene, propylene, butylene, pentylene, oxapropylene, oxabutylene, oxapentylene, azapropylene radical, azabutylene or azapentylidene, which is optionally substituted with 0, 1 or 2 substituents selected from fluorine, hydroxyl or methyl.
  • each R221 is independently selected from: oxo, fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, dimethylamino, methyl Base, ethyl, 1-propyl, isopropyl, cyclopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoroethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2 -Hydroxy-2-propyl, 2-amino-2-propyl, N-methyl-2-amino-2-propyl, N,N-dimethyl-2-amino-2-propyl, oxa Cyclobutyl or tetrahydropyranyl.
  • R3 is independently selected from:
  • R a3 , R b3 and R e3 are each independently selected from:
  • R a3 and R b3 connected to the same nitrogen atom form together with said nitrogen atom a 4-6 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 32 ;
  • R c3 is selected from C 1-4 alkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl and 4-6 membered aliphatic heterocyclic group, which is optionally substituted with 0, 1, 2 , 3 or 4 R 32 ;
  • R32 is independently selected from:
  • R3 is independently selected from:
  • R a3 and R b3 are each independently selected from:
  • R a3 and R b3 connected to the same nitrogen atom form together with said nitrogen atom a 4-6 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 32 ;
  • R 32 is independently selected from:
  • R3 is independently selected from:
  • Two R3 substituents respectively attached to two ring-forming atoms of the B ring form together with said two ring-forming atoms a C5-6 optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R32 Alicyclic hydrocarbon group or 5-6 membered aliphatic heterocyclic group.
  • R 32 is independently selected from:
  • R3 is independently selected from fluorine, chlorine, cyano, C 1-3 alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, cyclopropoxy, C 1-3 alkyl , difluoromethyl, trifluoromethyl and cyclopropyl; and at least one R 3 is in the ortho position of the ring-forming atom connected to the 5-position of the azaindazole ring on the B ring, and this R 3 is optionally selected from fluorine , chlorine, methoxy, methyl or ethyl.
  • R 3 is independently selected from fluorine, chlorine, cyano, methoxy, methyl and ethyl; and at least one R 3 is on the B ring and is connected to the 5-position of the azaindazole ring Ortho to the ring atom, this R is selected from fluorine, chlorine, methoxy, methyl or ethyl.
  • R3 is independently selected from fluorine, chlorine, cyano and methoxy; and at least one R3 is in the ortho position of the ring-forming atom connected to the 5-position of the azaindazole ring on the B ring , this R 3 is selected from fluorine, chlorine or methoxy.
  • R 3 is independently selected from fluorine and methoxy; and at least one R 3 is in the ortho position of the ring-forming atom connected to the 5-position of the azaindazole ring on the B ring.
  • R 3 is selected from fluorine, and the fluorine atom is in the ortho position of the ring-forming atom connected to the 5-position of the azaindazole ring on the B ring.
  • R 4 is independently selected from:
  • R a4 , R b4 and R e4 are each independently selected from:
  • R a4 and R b4 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 4-6 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 42 ;
  • R c4 is selected from C 1-4 alkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl and 4-6 membered aliphatic heterocyclic group, which is optionally substituted with 0, 1, 2 , 3 or 4 R 42 ;
  • R 42 is independently selected from:
  • R 4 is independently selected from:
  • R a4 , R b4 and R e4 are each independently selected from:
  • R a4 and R b4 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 4-6 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R G ;
  • R c4 is selected from C 1-4 alkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl and 4-6 membered aliphatic heterocyclic group, which is optionally substituted with 0, 1, 2 , 3 or 4 R G ;
  • R 4 is independently selected from:
  • Two R substituents respectively attached to two ring-forming atoms of the L ring together with said two ring-forming atoms form a C 5- optionally substituted with 0, 1 , 2, 3 or 4 R 6 alicyclic hydrocarbon groups or 5-6 membered aliphatic heterocyclic groups.
  • R 4 is independently selected from:
  • R 4 is independently selected from phenyl or 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with 0, 1, 2 or 3 R 42 :
  • R 42 is independently selected from:
  • R is independently selected from: fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, methyl, ethyl, 1-propyl , isopropyl, cyclopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, 2-amino-2- Propyl, N-methyl-2-amino-2-propyl and N,N-dimethyl-2-amino-2-propyl.
  • R 4 is selected from a 3-8 membered aliphatic heterocyclic group, the aliphatic heterocyclic group contains 1 or 2 ring-forming heteroatoms, and the ring-forming heteroatoms are selected from N, O, S, and are not Substituted or optionally 1, 2 or 3 independently selected from oxo, halogen atoms, hydroxyl, hydroxy-C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy-C 1-3 alkyl, Cyano, C 1-3 alkoxy, amino, C 1-3 alkylamino, amino-C 1-3 alkyl or C 1-3 alkylamino-C 1-3 alkyl substituted.
  • R is selected from one of the following aliphatic heterocyclic groups, and the "*" at the end of the chemical bond in the structural formula indicates that it is connected to the L ring through this bond:
  • the above-mentioned aliphatic heterocyclic group is optionally substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents independently selected from the following substituents: oxo, fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, methoxy, ethoxy, Isopropoxy, cyclopropoxy, methyl, ethyl, 1-propyl, isopropyl, cyclopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2 -Hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, 2-amino-2-propyl, N-methyl-2-amino-2-propyl and N,N-dimethyl-2-amino-2 -Propyl.
  • substituents independently selected from the following substituents: oxo, fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, methoxy, ethoxy, Isopropoxy, cyclopropoxy, methyl, ethy
  • R 4 is independently selected from phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, pyrazolyl or thiazolyl, optionally substituted with 0, 1 or 2 R 42 :
  • R is independently selected from: fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, cyclopropoxy, methyl, ethyl, 1-propyl, isopropyl, cyclo Propyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, amino, methylamino, dimethylamino and diethylamino.
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- or -S-, and each L 2 is independently optionally substituted with 0, 1 or 2 R 5 .
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH- or -O-.
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 - or -O-.
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- or -S-, and each L 2 is independently optionally substituted with 0, 1 or 2 R 5 ; When two adjacent L 2 are both carbon, the two L 2 are connected by a triple bond.
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- or -S-, and each L 2 is independently optionally substituted with 0, 1 or 2 R 5 ;
  • one of the two adjacent L 2 is carbon and the other is nitrogen, the two L 2 are connected by a double bond, and the double bond forms a Z-form or E-form.
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- or -S-, and each L 2 is independently optionally substituted with 0, 1 or 2 R 5 ;
  • the two L 2 are connected by a double bond, and the double bond forms a Z-form or E-form.
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH, -O- or -S-, each L 2 is independently optionally substituted with 0, 1 or 2 R 5 ; any adjacent Both L2 of are connected by a single bond.
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH- or -O-, and each L 2 is independently optionally substituted with 0, 1 or 2 R 5 ; any adjacent two Both L 2 are connected by a single bond.
  • each occurrence of L 2 is optionally substituted with 0, 1 or 2 R 5 .
  • each occurrence of L 2 is optionally substituted with 0 or 1 R 5 .
  • each occurrence of L2 is optionally substituted with 0, 1 or 2 oxo groups.
  • the substituent R 5 of L 2 is independently selected from:
  • the two R substituents that are respectively connected to two non-adjacent L 2 form together with the two L 2 atoms and other L 2 atoms between the two L 2 and are optionally substituted with O , 1, 2, 3 or 4 C 3-6 alicyclic hydrocarbon groups or 3-6 membered alicyclic heterocyclic groups of R 52 .
  • the substituent R 5 of L 2 is independently selected from:
  • the two R substituents that are respectively connected to two non-adjacent L 2 form together with the two L 2 atoms and other L 2 atoms between the two L 2 and are optionally substituted with O , 1, 2, 3 or 4 3-6 membered aliphatic heterocyclic groups of R 52 ;
  • R a5 , R b5 and R e5 are each independently selected from:
  • R a5 and R b5 connected to the same nitrogen atom form together with the nitrogen atom a 3-6 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R c5 and R f5 are each independently selected from: C 1-4 alkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 membered aliphatic heterocyclic group, which optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R c5 and R f5 connected to the same phosphorus atom form together with the nitrogen atom a 3-6 membered aliphatic heterocyclic group optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R d5 is selected from:
  • R 52 is selected from:
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- or -S-, and each L 2 is independently optionally substituted with 0, 1 or 2 R 5 ;
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- or -S-, each L 2 is independently optionally substituted with 0, 1 or 2 R 5 ; R 5 independently selected from:
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH- or -O-, each L 2 is independently optionally substituted with 0, 1 or 2 R 5 , and R 5 is independently selected from :
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- or -S-:
  • L 2 is -CH 2 - or -NH-
  • the substituent R 5 of L 2 is independently selected from: C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and 3-6 lipids Heterocyclyl optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R 5 is independently selected from oxo
  • R a5 , R b5 and R e5 are each independently selected from:
  • R a5 and R b5 attached to the same nitrogen atom form 1-azetidinyl, 1-tetrahydropyrrolyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl and morpholinyl together with said nitrogen atom , which is optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R c5 is independently selected from: C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-oxetanyl, 3-azetidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyrrolyl, tetrahydropyran and piperidinyl, optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R d5 is selected from:
  • R is selected from: oxo, fluorine, cyano, hydroxyl, C 1-3 alkoxy, cyclopropoxy, C 1-3 alkyl, cyclopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, Hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, amino and C 1-3 alkylamino.
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- or -S-, each L 2 is independently optionally substituted with 0, 1 or 2 R 5 , R 5 independently selected from:
  • the two R substituents connected to the two non-adjacent L2s are formed together with the two L2 atoms and the other L2 atoms between the two L2 and are optionally substituted with O , 1, 2, 3 or 4 C 3-6 alicyclic hydrocarbon groups or 3-6 membered aliphatic heterocyclic groups of R 52 .
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- or -S-, each L 2 is independently optionally substituted with 0, 1 or 2 R 5 ,
  • R 5 is independently selected from:
  • R substituents connected to the same L 2 form 1,1-cyclopropyl, 1,1-cyclobutyl, 1,1-cyclopentyl, 1,1 -Cyclohexyl, 3,3-oxetanyl, 3,3-azetidinyl, 3,3-tetrahydrofuryl, 3,3-tetrahydropyrrolyl, 3,3-tetrahydropyranyl, 4,4-tetrahydropyranyl, 3,3-piperidinyl and 4,4-piperidinyl optionally substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • R 5 substituents connected to adjacent two L 2 form 1,2-cyclopropyl, 1,2-cyclobutyl, 1,2-cyclopentyl together with the two L 2 atoms Base, 1,2-cyclohexyl, 3,4-tetrahydrofuranyl, 3,4-tetrahydropyrrolyl, 3,4-tetrahydropyranyl and 3,4-piperidinyl, which are optionally substituted with 0 , 1, 2, 3 or 4 R 52 ;
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- or -S-, each L 2 is independently optionally substituted with 0, 1 or 2 R 5 ,
  • R 5 is independently selected from:
  • R 52 is selected from: oxo, fluorine, cyano, hydroxyl, C 1-3 alkoxy, cyclopropoxy, C 1-3 alkyl, cyclopropyl, difluoromethyl , trifluoromethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-propyl, amino and C 1-3 alkylamino.
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O- or -S-, each L 2 is independently optionally substituted with 0, 1 or 2 R 5 , R 5 independently selected from:
  • R 52 is selected from: a halogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a C 1-3 alkoxy group or a C 1-3 alkyl group.
  • each L2 is independently selected from:
  • two adjacent L2 are carbon at the same time, and are connected by a methylene group and are carbon at the same time, and are connected by a methylene group to form 1,2-cyclopropylene (each independently optionally substituted with 0, 1, 2 or 3 substituents selected from fluorine, hydroxyl, cyano or methoxy);
  • R G is selected from:
  • ring B is selected from phenyl or 5-6 membered monocyclic heteroaryl, and is connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring-forming atoms, the above two The shortest distance between ring atoms is 1, 2 or 3 chemical bonds.
  • the B ring is a benzene ring
  • the B ring is connected to L2 and the 5-position of the azaindazole ring through two different ring atoms, and the above two ring atoms are in the ortho or meta position or a counterpoint relationship.
  • each L 2 is independently selected from -CH 2 -, -NH-, -O-, -S-, wherein each L 2 is independently substituted with 0, 1 or 2 R 5 ;
  • two adjacent L 2 are connected by a single bond, a double bond or a triple bond, and p L 2 connected to each other form a linker connecting the A ring and the B ring; the L 2 at both ends are respectively connected by a single bond The bond is connected to the A ring and the B ring;
  • R is independently selected from:
  • R 52 is selected from: halogen, cyano, hydroxyl, C 1-3 alkoxy or C 1-3 alkyl.
  • p is selected from 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9.
  • p is selected from 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8.
  • p is selected from 4, 5, 6, 7 or 8.
  • p is selected from 5, 6 or 7.
  • p is selected from 1, 2, 3 or 4.
  • p is selected from 2, 3 or 4.
  • the sum of m1 and m2 is m.
  • m is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • m is selected from 0, 1, 2, 3 or 4.
  • m is selected from 0, 1 or 2.
  • m is selected from 0 or 1.
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • n is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • n is selected from 1 or 2.
  • n is selected from 0 or 1.
  • n is selected from 1.
  • the compound is selected from the following compounds:
  • the compound is selected from the following compounds:
  • the compound is selected from the following compounds:
  • the compound is selected from the following compounds:
  • One embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition, comprising the above-mentioned compound of the present application or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph, isotope label, isomer or Prodrug, and pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical combination can be prepared in a manner well known in the art of pharmacy and can be administered by various routes.
  • the mode of administration can be topical (including transdermal, epidermal, ocular, topical injection and mucosal, including intranasal, vaginal and rectal delivery), pulmonary (intratracheal or intranasal, e.g. by inhalation or insufflation of powder or aerosol, including by nebulizer), oral or parenteral.
  • the composition is suitable for parenteral administration.
  • parenteral administration include intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, and other local injections or infusions; or intracranial, eg, intrathecal or intracerebroventricular administration.
  • Parenteral administration can be in the form of a single bolus dose, or can be administered by, for example, a continuous infusion pump.
  • compositions and formulations for topical administration may include transdermal patches, ointments, lotions, creams, gels, drops, suppositories, sprays, liquids and powders.
  • Conventional pharmaceutical carriers, aqueous, powder or oily bases, thickeners and the like may be necessary or desired.
  • One embodiment of the present invention provides the above-mentioned compound of the present application or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph, isotope label, isomer or prodrug, and the above-mentioned drug combination Use in the prevention or treatment of diseases mediated by protein kinases.
  • One embodiment of the present invention provides the above-mentioned compound of the present application or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph, isotope label, isomer or prodrug, and the above-mentioned drug combination Use in preventing or treating diseases mediated by HPK1.
  • One embodiment of the present invention provides a method for regulating (for example, inhibiting) the activity of HPK1, comprising administering the above-mentioned compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorphic form thereof to a patient Substances, isotope labels, isomers or prodrugs, and combinations thereof, for stimulating and/or enhancing immune response in cancer.
  • One embodiment of the present invention provides a method for simultaneously regulating (for example, inhibiting) the activity of multiple kinase targets (such as FLT3, KDR, etc.), comprising administering the above-mentioned compounds of the present application or pharmaceutically acceptable salts, hydrates, Solvates, active metabolites, polymorphs, isotope labels, isomers or prodrugs, and combinations thereof are used to inhibit the growth of tumor cells.
  • multiple kinase targets such as FLT3, KDR, etc.
  • One embodiment of the present invention provides a method for simultaneously regulating (for example, inhibiting) the activity of HPK1 and other multiple kinase targets (such as FLT3, KDR, etc.), comprising administering the above-mentioned compound of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Hydrates, solvates, active metabolites, polymorphs, isotope labels, isomers or prodrugs, and combinations of the above drugs are used to stimulate and/or enhance the immune response in cancer and inhibit the growth of tumor cells.
  • multiple kinase targets such as FLT3, KDR, etc.
  • One embodiment of the present invention provides a method for preventing, improving or treating a disease mediated by HPK1, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound of the present application or a pharmaceutically acceptable dose thereof to a patient suffering from a disease mediated by HPK1 Salts, hydrates, solvates, active metabolites, polymorphs, isotope labels, isomers or prodrugs, and combinations thereof.
  • One embodiment of the present invention provides a method for preventing, improving or treating tumors (including benign tumors and malignant tumors), comprising administering a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof, Hydrates, solvates, active metabolites, polymorphs, isotope labels, isomers or prodrugs, and combinations thereof.
  • One embodiment of the present invention provides a method for preventing, improving or treating diseases caused by viruses, comprising administering a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound of the present application or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof to a patient suffering from a tumor , active metabolites, polymorphs, isotope labels, isomers or prodrugs, and combinations thereof.
  • One embodiment of the present invention provides a method for preventing, improving or treating myelodysplastic syndrome, comprising administering a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound of the present application or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvent thereof to a patient suffering from tumor Compounds, active metabolites, polymorphs, isotope labels, isomers or prodrugs, and combinations of the above drugs.
  • One embodiment of the present invention provides the above-mentioned compound of the present application or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph, isotope label, isomer or prodrug, and the above-mentioned drug combination
  • the diseases include one or more of tumors, myelodysplastic syndromes and diseases caused by viruses.
  • One embodiment of the present invention provides the above-mentioned compound of the present application or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph, isotope label, isomer or prodrug, and the above-mentioned drug combination Use in treating or improving tumors.
  • One embodiment of the present invention provides the above-mentioned compound of the present application or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph, isotope label, isomer or prodrug, and the above-mentioned drug combination Use in treating or improving diseases caused by viruses.
  • One embodiment of the present invention provides a compound of the present application or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph, isotope label, isomer or prodrug, or the above-mentioned Use of the pharmaceutical composition in the preparation of medicines for treating or improving specific diseases, and the diseases include one or more of tumors, myelodysplastic syndromes and diseases caused by viruses.
  • One embodiment of the present invention provides a compound of the present application or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph, isotope label, isomer or prodrug, or the above-mentioned Use of the pharmaceutical composition in the preparation of medicines for treating or improving tumors.
  • One embodiment of the present invention provides a compound of the present application or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, active metabolite, polymorph, isotope label, isomer or prodrug, or the above-mentioned Use of the pharmaceutical composition in the preparation of medicines for treating or improving diseases caused by viruses.
  • the tumor comprises chronic or acute leukemia, lymphoma, primary CNS lymphoma, multiple myeloma, lung cancer, hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, gallbladder cancer, gastric cancer, colorectal cancer, small bowel leiomyosarcoma, Breast cancer, triple negative breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, fallopian tube cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, malignant teratoma, pancreatic cancer, pancreatic ductal adenocarcinoma, nasopharyngeal cancer, oral cancer, laryngeal cancer , hypopharyngeal carcinoma, squamous cell carcinoma of the esophagus, adenocarcinoma of the esophagus, thyroid carcinoma, renal carcinoma, bladder carcinoma, malignant brain tumor, rhabdomyosarcoma, osteosarcoma, chondrosarcoma, fibrosarcoma
  • the disease-causing virus includes hepatitis virus, human immunodeficiency virus, human papilloma virus, herpes simplex virus, measles virus, norovirus, boca virus, coxsackie virus, ebola virus, enterovirus, One or more of virus, lymphocytic meningitis virus, influenza virus, SARS virus and novel coronavirus.
  • the reactions used to prepare the compounds of the present invention can be carried out in a suitable solvent.
  • suitable solvents can be substantially nonreactive with the starting materials (reactants), intermediates or products at the temperatures at which the reactions are carried out (eg, temperatures that can range from the solvent's freezing temperature to the solvent's boiling temperature).
  • a given reaction can be carried out in one solvent or a mixture of solvents.
  • one skilled in the art can select an appropriate solvent for a particular reaction step.
  • the preparation of the compounds of the present invention may involve the protection and deprotection of various chemical groups.
  • One skilled in the art can readily determine the need for protection and deprotection and the selection of appropriate protecting groups.
  • the reaction can be monitored according to any suitable method known in the art, for example, nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR), infrared spectroscopy (IR), spectrophotometry (eg, UV-visible spectroscopy), liquid chromatography-mass chromatography (LC-MS), mass spectrometry , high performance liquid chromatography, thin-layer chromatography (or thin-layer chromatography), etc.
  • the product can be purified by any suitable method known in the art, such as column chromatography (normal phase or reverse phase), preparative thin layer chromatography, beating, recrystallization and the like. Normal phase column chromatography usually uses Qingdao Haiyang 100-200 mesh silica gel as the carrier.
  • Silica gel 60 F254 silica gel plate from Merck Company was used for thin-layer chromatography (TLC), and silica gel plate prepared by Anhui Liangchen silicon source GF254 was used for pre-TLC.
  • the structures of the compounds in the examples of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass chromatography (LC-MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • LC-MS liquid chromatography-mass chromatography
  • the nuclear magnetic resonance spectrum is measured by a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic resonance instrument, and the measurement solvent is usually deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ) or deuterated chloroform (CDCl 3 ).
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • NMR chemical shifts ([delta]) are given in parts per million (ppm) with tetramethylsilane (TMS) as the internal standard.
  • Liquid chromatography-mass chromatography was determined by Agilent 1100 series liquid chromatography and Bruker HCT-Ultra ion trap mass spectrometer.
  • Step 4 1-(3-(3-(Benzyloxy)propoxy)-5-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborin-2- Base) the preparation of pyridin-2-yl)-4-methylpiperazine
  • Step 5 3-(5-(3-(Benzyloxy)propoxy)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-5-bromo-1-(( Preparation of 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine
  • reaction solution is concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue is subjected to column chromatography (dichloromethane /anhydrous methanol/triethylamine: 150/1/0.3) to obtain the title product (503 mg, brown oil) with a yield of 42.8%.
  • reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was diluted with water (10 mL) and saturated sodium carbonate solution (5 mL), extracted with dichloromethane (20 mL ⁇ 4), the organic phases were combined, concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was passed through column layer Purification by chromatography (dichloromethane/anhydrous methanol/triethylamine: 100/1/0.2 to 30/1/0.1) gave the title product (180 mg, yellow oil) with a yield of 44.7%.
  • Step 7 3-(5-(3-(Benzyloxy)propoxy)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-5-bromo-1-toluenesulfonate Preparation of Acyl-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine
  • reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (dichloromethane/anhydrous methanol/triethylamine: 1000/5/3 to 800/10/3) to obtain the title product (180mg, yellow solid), yield 86.3%.
  • Step 8 3-((5-(5-Bromo-1-tosyl-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-3-yl)-2-(4-methylpiperazine-1 Preparation of -yl)pyridin-3-yl)oxypropanol
  • Step 9 3-Fluoro-2-(3-(5-(3-(hydroxypropoxy))-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-1-toluene Preparation of sulfonyl-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-5-yl)phenol
  • reaction solution was cooled to room temperature, and added 5% aqueous sodium chloride solution (30mL) was diluted, extracted with dichloromethane (50mL ⁇ 4), the organic phases were combined, concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (dichloromethane/anhydrous methanol/triethylamine: 40 /1/0.1 to 30/1/0.1) was purified to obtain a crude product solid. This solid was dissolved in dichloromethane (200mL), washed with saturated sodium carbonate (50mL), washed with purified water (50mL ⁇ 2), anhydrous sodium sulfate Dry, filter, and concentrate the filtrate to dryness under reduced pressure to obtain the title product (133 mg, yellow solid), yield 63.2%.
  • Step 10 1 2 -(4-Methylpiperazin-1-yl)-2 1 -benzenesulfonyl-3 6 -fluoro-4,8-dioxa-1(3,5)-pyridina-2 Preparation of (3,5)-(6-azaindazole)hetero-3(1,2)-benzocyclooctane
  • reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (dichloromethane/anhydrous methanol/triethylamine: 50/1/0.1) to obtain a crude product, which was purified by thin-layer chromatography (dichloromethane/anhydrous Water methanol: 10/1) was purified to obtain the title product (49 mg, yellow solid) with a yield of 63.0%.
  • Step 11 1 2 -(4-Methylpiperazin-1-yl)-2 1 H-3 6 -fluoro-4,8-dioxa-1(3,5)-pyridina-2(3, 5) Preparation of -(6-azaindazole)hetero-3(1,2)-benzocyclooctane

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Abstract

本申请涉及氮杂吲唑大环化合物及其用途，该氮杂吲唑大环化合物具有式I的结构，该化合物具有抑制多种蛋白激酶活性的作用，所述蛋白激酶包括例如HPK1、FLT3和KDR。

Description

氮杂吲唑大环化合物及其用途 技术领域
本发明涉及大环氮杂吲唑衍生物，具体为一种具有多靶点激酶抑制活性的大环氮杂吲唑衍生物以及药物组合物，还涉及此类化合物及其药物组合在改善或治疗由蛋白激酶介导的疾病例如癌症的用途。
背景技术
癌症，即恶性肿瘤，是威胁人类健康和生命的一类重大疾病，癌症的发病率和死亡率仍呈现明显上升趋势。肿瘤细胞的增殖、转移和凋亡与一系列信号传导通路的异常密切相关，肿瘤细胞的免疫逃逸和机体免疫功能的耗竭或受抑制也是癌症发生与发展的重要因素。因此，抑制肿瘤细胞信号通路中关键激酶的活性，同时通过激活免疫细胞，提高自身抗肿瘤的免疫力，可以有效抑制肿瘤细胞的生长与转移，治疗癌症病人，具有广阔的前景。
造血祖细胞激酶(hematopoietic progenitor kinase 1，HPK1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，最初由造血祖细胞克隆得到(Hu,M.C.等,Genes Dev.1996；10:2251-2264；Keifer,F.等,The EMBO Journal 1996；15:7013-7025)，属于丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase-4，MAP4K)家族。HPK1集中分布于淋巴器官或淋巴组织，如骨髓、淋巴结、胸腺等，且主要在免疫细胞(T细胞、B细胞、树突细胞)中表达(Hu,M.C.等,Genes Dev.1996；10:2251-2264)。
研究表明，HPK1是T细胞受体(TCR)信号通路的负调节蛋白。TCR信号激活HPK1，激活的HPK1磷酸化SLP-76的Ser376残基，促进SLP-76与14-3-3蛋白结合(Di Bartolo,V.等,J.Exp.Med.2007；204:681-691；Shui,J.等,Nature Immuno.2007；8:84-91)。SLP-76/14-3-3相互作用下调ERK信号和钙离子流，并引发SLP-76的泛素化和SLP-76复合物降解，阻断TCR激活通路，从而抑制T细胞功能(Lasserre,R.等,J.Cell Biol.2011；195:839-853)。
在体内实验中，HPK1敲除小鼠在抗原刺激下，T细胞功能增强，产生更多细胞因子，如IL-2和IFN-γ(Shui,J.等,Nature Immuno.2007；8:84-91；Alzabin,S.等,J.Immunol.2009；182:6187-6194；Alzabin,S.等,Cancer Immunol.Immunother.2010；59:419-429)。进一步研究表明，HPK1对免疫细 胞的负调控依赖于其激酶活性。与野生型相比，阻断HPK1激酶活性小鼠的CD8 +T细胞功能增强，可以更快的清除慢性淋巴细胞性脑膜炎病毒，以及更好地抑制肿瘤生长(Hernandez,S.等,Cell Reports 2018；25:80-94)。在路易斯肺癌(LLC)模型中，转染HPK1 -/-T细胞的小鼠表现出比野生型更强的抗肿瘤免疫反应(Sawasdikosol,S.等,Immunol.Res.2012；54:262-265)。研究揭示HPK1对B细胞(Sauer,K.等,J.Biol.Chem.2001；276:45207-45216；Tsuji,S.等,J.Exp.Med.2001；194:529-539；Wang,X.等,J.Biol.Chem.2012；287:34091-34100；
Figure PCTCN2022119179-appb-000001
S.等,PLos One,2010；5:e12468)、树突细胞(Alzabin,S.等,J.Immunol.2009；182:6187-6194)、NK细胞和Treg细胞的免疫抑制作用源于也其激酶活性(Liu,J.等,PLos One,2019；14:e0212670)。
临床研究发现，与健康对照组相比，系统性红斑狼疮(Zhang,Q.等,J.Autoimmun.,2011；37:180-189)和银屑病性关节炎(Stoeckman,A.K.等,Genes Immun.2006；7:583-591；Baltiwalla,F.M.等,Mol.Med.2005；11:21-29)病人的组织中HPK1水平显著下调，表明HPK1下调有助于增强自身免疫性反应。另一方面，在多种癌症中都观察到HPK1水平上调，例如急性粒细胞白血病(Chen-Deutsch,X.等,Leuk.Res.2012；36:884-888；Chen-Deutsch,X.等,Cell Cycle 2012；11:1364-1373)，膀胱尿路上皮癌(Wang.Y等,Mol.Med.Rep.2012；5:260-265)，乳腺外佩吉特氏病(Qian,Y等,Am J.Dermatopathol.2011；33:681-686)和结肠癌(Yang,H.S.等,Mol.Cell Biol.2006；26:1297-1306)。
因此，HPK1是治疗肿瘤和病毒性疾病的很有希望的潜在靶标，开发HPK1激酶小分子抑制剂具有重要的临床前景。
FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3,FLT3)是一种受体酪氨酸激酶，在造血祖细胞和干细胞中表达，对造血细胞的存活、增殖和分化发挥重要作用。FLT3的突变和异常表达导致白血病等血液疾病(Gilliland,D.G.等，Blood,2002；100:1532-1542；Stirewalt,D.L.等，Nat.Rev.Cancer,2003；3:650-665)。约30％成人急性髓性白血病(Acute Myelocytic Leukemia,AML)患者体内存在FLT3基因突变(Nakao,M.S.等，Leukemia,1996；10:1911-1918；Kottaridis P.D.,Blood,2001；98:1742-1759)，是患者中最常见的基因突变和预后不良因素(Abu-Duhier F.M.等,British Journal of Haematology,2000；111:190-195；Meshinchi S.等,Clin.Cancer Res.,2009；15:4263-4269)，使得FLT3 成为开发治疗此类肿瘤的小分子药物的重要靶点。
2017年，美国诺华公司开发的首个FLT3抑制剂小分子药物Midostaurin获批上市，用于联合治疗初次用药的FLT3阳性AML患者。此后，由安斯泰来开发的Gilteritinib，以及第一三共开发Quizartinib先后上市，用于单药或联合治疗与FLT3异常表达或突变有关的AML。尽管已有几款药物上市，但小分子FLT3抑制剂作为AML的治疗方案仍存在较多问题，比如临床效果短暂，以及继发的耐药性。同时，临床数据表明FLT3抑制剂药物能有效清除患者外周血原始细胞，但对骨髓效果较弱(Bortheakur,G.等，Haematologica,Jan.2011；96:62-68)。以上问题的一个可能原因是存在替代的信号通路。因此仍需开发新一代FLT3抑制剂，特别是能同时抑制多个信号通路的小分子化合物，用于未满足的临床需求。
血管内皮细胞生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor,VEGFR)，属于III类受体酪氨酸激酶家族。其中VEGFR2(KDR)，也称激酶插入区受体(Kinase insert Domain Receptor,KDR)，广泛分布于血管内皮细胞中，在诱导肿瘤周围新生内皮细胞的生长、增殖和迁移过程中，起到非常重要的作用。
目前，已有多种VEGFR2抑制剂获批，用于治疗相关肿瘤。2006年，美国辉瑞公司开发的VEGFRs抑制剂小分子药物Sunitinib获批上市，用于治疗胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。作为一种多靶点抑制剂，Sunitinib除能有效抑制VEGFRs活性外，还对PDGFR、c-Kit等多种激酶有抑制作用。多靶点的抑制作用使得药物不但有可能适用于多种适应症，而且可以降低因旁路信号激活引发的耐药性。此后有多款多靶点小分子抑制剂获批并取得了巨大成功，例如Sorafenib、Cabozantininb、Lenvatininb等。
尽管目前已经公开了一些HPK1小分子抑制剂的专利申请，例如WO2018049191、WO2018049200、WO2018102366、WO2018183964、WO2019090198、WO2019206049、WO2019238067和WO2020092528等，但目前仍没有针对HPK1靶点的药物上市。特别的，同时抑制HPK1和其他激酶靶点的小分子药物仍属罕见。此类小分子化合物具有直接抑制肿瘤细胞生长同时激发自身免疫功能，从而消灭肿瘤细胞的作用。因此，开发上述这类具有高活性的新型小分子HPK1抑制剂是临床急需。
发明内容
本申请提供式I结构的氮杂吲唑大环化合物，
Figure PCTCN2022119179-appb-000002
或其异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、同位素标记物、活性代谢物或前药，
其中，氮杂吲唑环的结构及原子编号如式(Ia)所示：
Figure PCTCN2022119179-appb-000003
在式I结构中，X选自CR x或N；其中，R x各自独立地选自H或卤素；
R 1选自：
1)氢、卤素、氰基、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-OR a1、-NR a1R b1、-NR e1C(＝O)R a1、-NR e1C(＝O)NR a1R b1、-SR a1、-S(＝O)R a1和-S(＝O) 2R a1；或者
2)C 1-6烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 11；
其中，R a1、R b1和R e1各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C 1-6烷基、C 3-6单环环烷基和3～6元单环脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 11；
或者，连接于同一氮原子的R a1和R b1与它们所连接的氮原子一起形成取代有0、1、2、3或4个R 11的4～6元脂杂环基；
其中，R 11选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基氨基、C 3-6环烷基和C 3-6环烷氧基；
L 1选自：
1)单键；或者
2)6～10元芳基或5～10元杂芳基，该芳基或杂芳基通过单键分别与氮 杂吲唑环3-位和A环相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲唑环3-位和A环相连接外，任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 4；
A环选自单环或二环的3～12元环烃基或3～12元杂环基，且分别通过两个不同的原子与L 1和L 2相连接；并且，A环除去与L 1和L 2相连接外，还任选地取代有m个R 2；
B环选自单环或二环的6～12元环烃基或5～12元杂环基，且分别通过两个不同的原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，其中，
1)当B环为单环环烃基或单环杂环基时，B环上分别与L 2和氮杂吲唑环5-位连接的两个原子间的最短距离为1、2或3个化学键；
2)当B环为二环环烃基或二环杂环基时，B环上分别与L 2和氮杂吲唑环5-位连接的两个原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键；
并且，B环除去与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接外，还任选地取代有n个R 3；
R 2各自独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝NR d2)NR a2R b2、-OR a2、-OC(＝O)R a2、-OC(＝O)OR c2、-OC(＝O)NR a2R b2、-SR a2、-S(＝O)R c2、-S(＝O) 2R c2、磺酸基、-S(＝O)NR a2R b2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)(＝NR d2)R c2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR a2C(＝O)OR c2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR e2C(＝NR d2)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2、-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2、硝基、-PR c2R f2、-P(＝O)R c2R f2和膦酸基；或者
2)C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～10元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 22；
3)连接A环上两个不同成环原子的二价桥联C 1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 22；
或者，分别与A环上的一个或两个成环原子相连的两个R 2与所述一个或两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 22的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
其中，R a2、R b2和R e2各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 22；
或者，连接于同一氮原子的R a2和R b2与所述氮原子一起形成取代有0、1、2、3、4或5个R 22的3～12元脂杂环基；
R c2和R f2各自独立地选自C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 22；或者，连接于同一磷原子的R c2和R f2与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 22的3～12元脂杂环基；
R d2选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；或者
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 22；
R 22选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a22、-C(＝O)OR a22、-C(＝O)NR a22R b22、-C(＝NR d22)NR a22R b22、-OR a22、-OC(＝O)R a22、-OC(＝O)OR c22、-OC(＝O)NR a22R b22、-SR a22、-S(＝O)R c22、-S(＝O) 2R c22、磺酸基、-S(＝O)NR a22R b22、-S(＝O) 2NR a22R b22、-S(＝O)(＝NR d22)R c22、-NR a22R b22、-NR a22C(＝O)R b22、-NR a22C(＝O)OR c22、-NR e22C(＝O)NR a22R b22、-NR e22C(＝NR d22)NR a22R b22、-NR a22S(＝O) 2R c22、-NR e22S(＝O) 2NR a22R b22、硝基、-PR c22R f22、-P(＝O)R c22R f22、膦酸基和＝N-R d22；或者
2)C 1-6烷基、C 1-6亚烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23；
R a22、R b22和R e22各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23；
或者，连接于同一氮原子的R a22和R b22与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23的3～10元脂杂环基；
R c22和R f22各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23；或者，连接于同一磷原子的R c22和R f22与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23的3～10元脂杂环基；
R d22选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；或者
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23；
R 23选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a23、-C(＝O)OR a23、-C(＝O)NR a23R b23、-C(＝NR d23)NR a23R b23、-OR a23、-OC(＝O)R a23、-OC(＝O)OR c23、-OC(＝O)NR a23R b23、-SR a23、-S(＝O)R c23、-S(＝O) 2R c23、磺酸基、-S(＝O)NR a23R b23、-S(＝O) 2NR a23R b23、-S(＝O)(＝NR d23)R c23、-NR a23R b23、-NR a23C(＝O)R b23、-NR a23C(＝O)OR c23、-NR e23C(＝O)NR a23R b23、-NR e23C(＝NR d23)NR a23R b23、-NR a23S(＝O) 2R c23、-NR e23S(＝O) 2NR a23R b23、硝基、-PR c23R f23、-P(＝O)R c23R f23、膦酸基和＝N-R d23；或者
2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
R a23、R b23和R e23各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
或者，连接于同一氮原子的R a23和R b23与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的3～8元脂杂环基；
R c23和R f23各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
或者，连接于同一磷原子的R c23和R f23与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的3～8元脂杂环基；
R d23选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；或者
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基、3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
R 3各自独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a3、-C(＝O)OR a3、-C(＝O)NR a3R b3、 -C(＝NR d3)NR a3R b3、-OR a3、-OC(＝O)R a3、-OC(＝O)OR c3、-OC(＝O)NR a3R b3、-SR a3、-S(＝O)R c3、-S(＝O) 2R c3、磺酸基、-S(＝O)NR a3R b3、-S(＝O) 2NR a3R b3、-S(＝O)(＝NR d3)R c3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR a3C(＝O)OR c3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3、-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3、-NR a3S(＝O) 2R c3、-NR e3S(＝O) 2NR a3R b3、硝基、-PR c3R f3、-P(＝O)R c3R f3和膦酸基；或者
2)C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 32；
3)连接B环上两个不同成环原子的二价桥联C 1-6亚烷基；
或者，分别与B环上的一个或两个成环原子相连的两个R 3取代基与所述一个或两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 32的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
其中，R a3、R b3和R e3各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 32；
或者，连接于同一氮原子的R a3和R b3与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 32的3～12元脂杂环基；
R c3和R f3各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 32；
或者，连接于同一磷原子的R c3和R f3与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 32的3～12元脂杂环基；
R d3选自：
1)氢、氰基、硝基和S(＝O) 2R G；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 32；
R 32选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a32、-C(＝O)OR a32、-C(＝O)NR a32R b32、-C(＝NR d32)NR a32R b32、-OR a32、-OC(＝O)R a32、-OC(＝O)OR c32、-OC(＝O)NR a32R b32、-SR a32、-S(＝O)R c32、-S(＝O) 2R c32、磺酸基、-S(＝O)NR a32R b32、 -S(＝O) 2NR a32R b32、-S(＝O)(＝NR d32)R c32、-NR a32R b32、-NR a32C(＝O)R b32、-NR a32C(＝O)OR c32、-NR e32C(＝O)NR a32R b32、-NR e32C(＝NR d32)NR a32R b32、-NR a32S(＝O) 2R c32、-NR e32S(＝O) 2NR a32R b32、硝基、-PR c32R f32、-P(＝O)R c32R f32、膦酸基和＝N-R d32；
2)C 1-6烷基、C 1-6亚烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33；
R a32、R b32和R e32各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33；
或者，连接于同一氮原子的R a32和R b32与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33的3～10元脂杂环基；
R c32和R f32各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33；
或者，连接于同一磷原子的R c32和R f32与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33的3～10元脂杂环基；
R d32选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33；
R 33选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a33、-C(＝O)OR a33、-C(＝O)NR a33R b33、-C(＝NR d33)NR a33R b33、-OR a33、-OC(＝O)R a33、-OC(＝O)OR c33、-OC(＝O)NR a33R b33、-SR a33、-S(＝O)R c33、-S(＝O) 2R c33、磺酸基、-S(＝O)NR a33R b33、-S(＝O) 2NR a33R b33、-S(＝O)(＝NR d33)R c33、-NR a33R b33、-NR a33C(＝O)R b33、-NR a33C(＝O)OR c33、-NR e33C(＝O)NR a33R b33、-NR e33C(＝NR d33)NR a33R b33、-NR a33S(＝O) 2R c33、-NR e33S(＝O) 2NR a33R b33、硝基、-PR c33R f33、-P(＝O)R c33R f33、膦酸基和＝N-R d33；
2)任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的 C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
R a33、R b33和R e33各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
或者，连接于同一氮原子的R a33和R b33与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的3～8元脂杂环基；
R c33和R f33各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
或者，连接于同一磷原子的R c33和R f33与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的3～8元脂杂环基；
R d33选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
R 4独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a4、-C(＝O)OR a4、-C(＝O)NR a4R b4、-C(＝NR d4)NR a4R b4、-OR a4、-OC(＝O)R a4、-OC(＝O)OR c4、-OC(＝O)NR a4R b4、-SR a4、-S(＝O)R c4、-S(＝O) 2R c4、-S(＝O)NR a4R b4、-S(＝O) 2NR a4R b4、-S(＝O)(＝NR d4)R c4、-NR a4R b4、-NR a4C(＝O)R b4、-NR a4C(＝O)OR c4、-NR e4C(＝O)NR a4R b4、-NR e4C(＝NR d4)NR a4R b4、-NR a4S(＝O) 2R c4和-NR e4S(＝O) 2NR a4R b4；
2)C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～10元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 42；
或者，分别与L 1环上的两个成环原子相连的两个R 4与所述L 1环上的两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 42的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
R a4、R b4和R e4各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 42；
或者，连接于同一氮原子的R a4和R b4与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 42的3～12元脂杂环基；
R c4和R f4各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 42；
R d4选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 42；
R 42选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a42、-C(＝O)OR a42、-C(＝O)NR a42R b42、-C(＝NR d42)NR a42R b42、-OR a42、-OC(＝O)R a42、-OC(＝O)OR c42、-OC(＝O)NR a42R b42、-SR a42、-S(＝O)R c42、-S(＝O) 2R c42、-S(＝O)NR a42R b42、-S(＝O) 2NR a42R b42、-S(＝O)(＝NR d42)R c42、-NR a42R b42、-NR a42C(＝O)R b42、-NR a42C(＝O)OR c42、-NR e42C(＝O)NR a42R b42、-NR e42C(＝NR d42)NR a42R b42、-NR a42S(＝O) 2R c42、-NR e42S(＝O) 2NR a42R b42和＝N-R d42；
2)C 1-6烷基、C 1-6亚烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 43；
R a42、R b42和R e42各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 43；
或者，连接于同一氮原子的R a42和R b42与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 43的3～10元脂杂环基；
R c42和R f42各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 43；
R d42选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 43；
R 43选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a43、-C(＝O)OR a43、-C(＝O)NR a43R b43、-C(＝NR d43)NR a43R b43、-OR a43、-OC(＝O)R a43、-OC(＝O)OR c43、-OC(＝O)NR a43R b43、-SR a43、-S(＝O)R c43、-S(＝O) 2R c43、-S(＝O)NR a43R b43、-S(＝O) 2NR a43R b43、-S(＝O)(＝NR d43)R c43、-NR a43R b43、-NR a43C(＝O)R b43、-NR a43C(＝O)OR c43、-NR e43C(＝O)NR a43R b43、-NR e43C(＝NR d43)NR a43R b43、-NR a43S(＝O) 2R c43、-NR e43S(＝O) 2NR a43R b43和＝N-R d43；
2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
R a43、R b43和R e43各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
或者，连接于同一氮原子的R a43和R b43与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的3～8元脂杂环基；
R c43和R f43各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
R d43选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基、3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-、-S-，其中，每个L 2独立地取代有0、1或2个R 5；在满足化合价的前提下，相邻的两个L 2通过单键、双键或叁键相连接，p个相互连接的L 2构成连接A环和B环的连接基；两端的L 2分别通过单键与A环和B环相连接；
R 5独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a5、-C(＝O)OR a5、-C(＝O)NR a5R b5、 -C(＝NR d5)NR a5R b5、-OR a5、-OC(＝O)R a5、-OC(＝O)OR c5、-OC(＝O)NR a5R b5、-OP(＝O)(R G1) 2、-SR a5、-S(＝O)R c5、-S(＝O) 2R c5、磺酸基、-S(＝O)NR a5R b5、-S(＝O) 2NR a5R b5、-S(＝O)(＝NR d5)R c5、-NR a5R b5、-NR a5C(＝O)R b5、-NR a5C(＝O)OR c5、-NR e5C(＝O)NR a5R b5、-NR e5C(＝NR d5)NR a5R b5、-NR a5S(＝O) 2R c5、-NR e5S(＝O) 2NR a5R b5、-NR G2P(＝O)(R G1) 2、-P(＝O)R c5R f5、-P(＝O)(R G1) 2和＝N-R d5；
2)C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
3)与同一个L 2或相邻的两个L 2相连的两个R 5与所述一个或两个L 2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的C 3-6脂环烃基或3～6元脂杂环基；或者
4)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他L 2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的C 3-6脂环烃基或3～6元脂杂环基；
R a5、R b5和R e5各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
或者，连接于同一氮原子的R a5和R b5与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的3～6元脂杂环基；
R c5和R f5各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
或者，连接于同一磷原子的R c5和R f5与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的3～6元脂杂环基；
R d5选自：
1)氢、羟基、C 1-4烷氧基、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
R 52选自：
1)氧代基、卤素、氰基；
2)-C(＝O)R G1、-C(＝O)R G2、-C(＝NR G3)N(R G2) 2、-OC(＝O)R G2、-OP(＝O)(R G1) 2、-S(＝O)R G2、-S(＝O) 2R G2、磺酸基、-S(＝O)N(R G2) 2、-S(＝O) 2N(R G2) 2、-S(＝O)(＝NR G3)R G2、-N(R G2)C(＝O)R G1、-N(R G2)C(＝O)R G2、-N(R G2)C(＝NR G3)N(R G2) 2、-N(R G2)S(＝O) 2R G2、-N(R G2)S(＝O) 2N(R G2) 2、-N(R G2)P(＝O)(R G1) 2、-P(＝O)(R G2) 2、-P(＝O)(R G1) 2、＝N-R G3和R G1；
3)R G2；
R G选自：
1)卤素、氧代基、氰基、羧基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷基氨基、C 1-4烷基亚砜基、C 1-4烷基砜基和C 1-4烷基氨基磺酰基；
2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基或C 1-3烷基氨基的取代基；
R G1选自-OR G2和-N(R G2) 2；
R G2选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 3-6环烷基、3～6元脂杂环基和苯基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基的取代基；
3)连接于同一氮原子的两个R G2与所述氮原子一起形成3～6元脂杂环基，所述3～6元脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基的取代基；
R G3选自：氢、氰基、硝基、-OR G2、-S(＝O) 2R G2和R G2；
p为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4、5或6。
本发明一实施方式还提供了一种药物组合物，包含本申请式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
本发明一实施方式进一步提供了一种本申请式(I)化合物或其药学上可 接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病中的用途。
本发明一实施方式进一步提供了一种本申请式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在制备预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途，所述疾病包括一种或多种肿瘤。
本发明一实施方式进一步提供了一种本申请式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在治疗或改善疾病中的用途，所述疾病包括一种或多种肿瘤。
本发明一实施方式进一步提供了一种抑制HPK1激酶活性的方法，其包括向个体施用本申请式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药；
本发明一实施方式进一步提供了一种同时抑制多种蛋白激酶活性的方法，其包括向个体施用本申请式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药；所述蛋白激酶包括HPK1、FLT3和KDR。
本发明一实施方式进一步提供了一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本申请式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药。
本发明一实施方式的本申请式(I)化合物，具有抑制多种蛋白激酶活性的作用；所述蛋白激酶包括HPK1、FLT3和KDR。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进一步详细说明。通过这些说明，本申请的特点和优点将变得更为清楚明确。
在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
此外，下面所描述的本申请不同实施方式中涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
术语定义与说明
本发明中，如无特别说明，对于某一基团所做的说明或描述适用于包含这一基团的所有基团，无论单独使用或与其他术语组合使用。例如，对于烷基的说明适用于C 1-6烷基、C 1-3烷基等；对于C 1-6烷基的说明或描述适用于“C 1-6烷氧基”等，且下述的定义适用于权利要求书及说明书。
其中，当某一结构中包含多个以同一符号表示的取代基时，这些取代基的种类可以相同，也可以不相同；例如B环基团包含个R 3取代基，这2个R 3可以均为甲氧基，也可以一个是甲氧基，另一个是甲基。
术语“卤族原子或卤素”包括氟、氯、溴、碘。
术语“C m-n”基团(其中m和n是整数)指示包括终点的范围，表示相应的基团中含m-n个碳原子。例如，C 1-6烷基表示含1-6个碳原子的烷基，C 2-6烯基表示含2-6个碳原子的烯基。
术语“n元环结构”(其中n是整数)通常描述部分中成环原子的数目，其中成环原子的数目是n。“m-n元”指示包括终点的范围，表示相应的环结构中含m-n个成环原子。例如，哌啶基是6元杂环基的实例，吡唑基是5元杂芳环基的实例。
术语“被取代”是指原子或原子的群组形式上置换氢作为连接至另一基团的“取代基”。除非另有说明，否则术语“被取代”是指任何程度的取代，只要允许所述取代。取代基的选择是独立的，并且取代可以在任何化学上可接近的位置。应当理解，在给定原子上的取代受化合价的限制。应当理解，在给定原子上的取代产生化学稳定的分子。单个二价取代基(例如氧代基)可以置换两个氢原子。
“化合物其余部分”是指完整分子结构中除去所述的“取代基”以外的部分。化合物其余部分通过一个或多个未饱和化合价与取代基连接。化合物其余部分可以包含一个或多个“连接点”，两个及两个以上连接点可以处在同一个原子上，也可以处在不同原子上。
术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基基团。烷基为烷烃失去一个氢原子所形成的基团。烷基的实例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙级、正己基、1,2,2-三甲基丙级等。
术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的烃基。烯基为 烯烃失去一个氢原子所形成的基团。烯基的实例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、(E)-丁-2-烯-1-基、(Z)-丁-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的烃基。炔基为炔烃失去一个氢原子所形成的基团。炔基的实例如：乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、1-丁炔基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、丁-3-烯-1-炔基、3-甲基戊-2-烯-4-炔-1-基等。
术语“亚烷基”是指烷烃的碳原子上同时失去两个氢原子形成的二价基团，其可以是两个连接价集中在同一个原子上，也可以是两个连接价分别位于两个原子上。其所述的两个连接价可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分的两个原子上。例如，亚甲基(-CH2-或＝CH2)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-或＝CH-CH3)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、2,2-二甲基-丙-1,3-二基等。
术语“n元氧杂亚烷基”是指n元亚烷基主链中的一个或多个碳原子被氧原子取代形成的二价基团，其所述的两个连接价可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分的两个原子上；例如，2-氧杂-1,3-亚丙基(-CH 2OCH 2-)是3元氧杂亚烷基的实例、2-氧杂-1,4-亚丁基(-CH 2OCH 2CH 2-)是4元氧杂亚烷基的实例等。仅有支链碳原子被氧原子取代的亚烷基不应被视为“氧杂亚烷基”；例如2-甲基-1,3-亚丙基中支链甲基被氧取代得到的基团(-CH 2CH(OH)CH 2-)应视为2-羟基取代的1,3-亚丙基。
术语“n元氮杂亚烷基”是指n元亚烷基主链中的一个或多个碳原子被氮原子取代形成的二价基团，其所述的两个连接价可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分的两个原子上；例如，2-氮杂-1,3-亚丙基(-CH 2NHCH 2-)是3元氮杂亚烷基的实例、氮杂-1,2-亚乙基(-CH 2NH-)是2元氮杂亚烷基的实例等。仅有支链碳原子被氮原子取代的亚烷基不应被视为“氮杂亚烷基”；例如2-甲基-1,3-亚丙基中支链甲基被氮取代得到的基团(-CH 2CH(NH 2)CH 2-)应视为2-氨基取代的1,3-亚丙基。
术语“烷氧基”是指式“-O-烷基”的基团，其中烷基如上文所定义。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基及正己氧基等。
术语“烷硫基”是指式“-S-烷基”的基团，其中烷基如上文所定义。例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基及正己硫基等。
术语“烷基氨基”包括式“-NH-烷基”的基团和式“-N(烷基)2”的基团，其中 烷基如上文所定义。式“-NH-烷基”的基团例如可以是甲氨基、乙氨基、异丙氨基及正己氨基等；式“-N(烷基)2”的基团例如可以是二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、甲基异丙基氨基及乙基正己基氨基等。
术语“烷基亚砜基”是指式“-S(＝O)-烷基”的基团，其中烷基如上文所定义。例如，甲基亚砜基、乙基亚砜基、异丙基亚砜基等。
术语“烷基砜基”是指式“-S(＝O)2-烷基”的基团，其中烷基如上文所定义。例如，甲基砜基、乙基砜基、异丙基砜基等。
术语“烷基氨基亚磺酰基”包括式“-S(＝O)-NH-烷基”的基团和式“-S(＝O)-N(烷基)2”的基团，其中烷基如上文所定义。式“-S(＝O)-NH-烷基”的基团例如可以是甲基氨基亚磺酰基、乙基氨基亚磺酰基、异丙基氨基亚磺酰基、叔丁基氨基亚磺酰基等。式“-S(＝O)-N(烷基)2”的基团例如可以是二甲基氨基亚磺酰基、二乙基氨基亚磺酰基、甲乙基氨基亚磺酰基、乙基异丁基氨基亚磺酰基等。
术语“烷基氨基磺酰基”包括式“-S(＝O)2-NH-烷基”的基团和式“-S(＝O)2-N(烷基)2”的基团，其中烷基如上文所定义。式“-S(＝O)2-NH-烷基”的基团例如可以是甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基等。式“-S(＝O)2-NH-烷基”的基团例如可以是二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、甲基异丙基氨基磺酰基、乙基叔丁基氨基磺酰基等。
术语“羰基”是指式-(C＝O)-的基团，其还可以写为-C(O)-。
术语“氰基”是指式-C≡N的基团，其还可以写为-CN。
术语“羟甲基”是指式-CH2OH的基团。
术语“氧代基”是指作为二价取代基的氧原子，当连接至碳原子上时形成羰基，或连接至杂原子时形成亚砜或砜，或N-氧化物基团等。在一些实施例中，环烷基和杂环基可任选地由1或2个氧代基取代。
术语“亚胺基”或写作“＝N-R”，是指作为二价取代基的氨基基团，其中同一个氮原子的两个化合价连接至任选自化合物其余部分的一个原子形成双键，所述氮原子的第三个化合价连接至由上下文定义的R基团。其所述氮原子当连接至碳原子上时形成亚胺、脒或胍等，或连接至杂原子时形成亚砜亚胺等。
术语“环烃基”包括单环或多环的脂环烃基和芳香烃基。单环脂环烃基含 有一个烃环，包括环化的烷基和烯基。多环脂环环烃基含有两个或两个以上烃环，其中至少含有一个脂环烃环(包括环化的烷基和烯基)，其他环可以是脂环烃环和/或芳香烃环；其中任一环通过螺环(两个环共用一个成环原子)或桥环(两个环共用两个或两个以上成环原子)方式与至少一个其他环相连接。多环环烃基通过烃环上的成环碳原子与化合物其余部分连接。例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、二环[3.1.0]己烷基、降冰片基、降蒎烷基、二环[1.1.1]戊基、1H-茚-1-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基等。当环烃基包含的任一环都是饱和环时，该环烃基就是饱和环烃基，也称为“环烷基”。
环烃基包括“亚环烃基”，即环烃基通过两个化合价分别和化合物其余部分的两个连接点相连接，其所述的两个化合价可以处在亚环烃基的同一个碳原子上，也可以分别处在亚环烃基的两个碳原子上；其所述的两个连接点可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分的两个原子上。例如，1,1-亚环丁基、1,3-亚环丁基等。
术语“芳基”是指单环或多环的芳香族烃基团。例如：苯基、萘基等。
术语“杂环基”是指具有至少一个选自氧、氮、硫和磷的杂原子环成员的单环或多环基团。多环杂环基含有两个或两个以上环结构，其中至少一个环结构具有至少一个选自氧、氮、硫和磷的杂原子环成员，其他环结构可以具有成环杂原子或不具有成环杂原子；其中任一环通过螺环(两个环共用一个成环原子)或桥环(两个环共用两个或两个以上成环原子)方式与至少一个其他环相连接。杂环基可以通过任选的一个成环碳原子与化合物其余部分连接，也可以通过任选的一个成环杂原子与化合物其余部分连接。在一实施方式中，杂环基中的任一成环碳原子可以被氧代基取代形成羰基。在一实施方式中，杂环基中的任一成环氮原子可以是N-氧化物。在一实施方式中，杂环基中的任一成环氮原子可以是季铵离子。
杂环基包括芳香杂环基(即“杂芳基”)和“脂杂环基”。
“杂芳基”是指具有至少一个选自氧、氮和硫的杂原子环成员的单环或多环芳香族杂环。杂芳基可以通过任选的一个碳原子与化合物其余部分连接，也可以通过任选的一个杂原子与化合物其余部分连接，条件是所述碳原子或杂原子的化合价允许。在一实施方式中，杂芳基部分中的任一成环碳原子可以被氧代基取代形成羰基。在一实施方式中，杂芳基部分中的任一成环氮原 子可以是N-氧化物。在一实施方式中，杂芳基部分中的任一成环氮原子可以是季铵离子。例如，吡咯基(包括吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡啶-2(1H)-酮-1-基、吡啶-4(1H)-酮-1-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪-3(2H)-酮-2-基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基等等。
“脂杂环基”包括单环或多环脂杂环基。单环脂杂环基可以不包含成环双键，或者含有一个或多个成环双键。多环脂杂环基中至少含有一个脂环结构，其他环可以是脂环或芳香族环；多环脂杂环基中的任一环结构可以不包含成环双键，或含有一个或多个成环双键。例如：氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、2-氧代噁唑烷基、哌啶基、3-氧代哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂环庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。
杂环基包括亚杂环基，即杂环基通过两个化合价分别和化合物其余部分的两个连接点相连接，其所述的两个化合价可以处在亚杂环基的同一个成环原子上，也可以分别处在亚杂环基的两个成环原子上；其所述的两个连接点可以处在化合物其余部分的同一个原子上，也可以分别处在化合物其余部分两个原子上。例如，1,1-(3-氧杂亚环丁烷基)、1,3-(2-氮杂亚环戊烷基)等。
术语“异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。本发明所述化合物的“立体异构体”是指所有立体异构体。例如，当所述化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体和非对映异构体；当所述化合物存在碳碳双键、碳氮双键或环结构时，会产生顺反异构体。除非另外指明，本发明所述化合物包括其所有异构体，如光学活性异构体、几何异构体、旋转异构体、互变异构体、能稳定存在的构象异构体等；并且可以以异构体的混合物或分离的异构体形式存在。
从无光学活性的起始材料制备光学活性的产物的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的许多方法中的任何一种实施。一种方法包括使用作为光学活性的成盐有机酸的手性拆分酸的分级重结晶。用于分级重结晶的适宜拆分剂可以是光学活性酸，例如D-酒 石酸、L-酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、L-樟脑磺酸等；其他用于分级重结晶的适宜拆分剂包括，例如立体异构纯形式的-甲基苄基胺、2-苯基甘氨醇、环己基乙胺等。
外消旋混合物的拆分方法还包括，例如可通过与适当的光学活性物质(例如手性醇或莫氏(Mosher’s)酰氯)反应转换为非对映异构体，分离非对映异构体并转化(如水解)为相对应的单一的光学异构体来实施。例如，通过在填充有光学活性拆分剂的色谱柱上洗脱来实施。适宜的色谱柱和洗脱溶剂组成可由本领域技术人员确定。
术语“同位素标记物”是指一个或多个组成原子被其特定同位素原子取代的本发明化合物。例如，本发明的化合物中的同位素可包括H、C、N、O、F、P、S、Cl及I等元素的各种同位素，如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 18F、 30P、 32P、 35S、 36S、 123I、 124I和 125I等。本发明包括所定义的各种被同位素标记的化合物。例如其中存在放射性同位素(诸如 3H及 14C)的那些化合物，或其中存在非放射性同位素(诸如 2H及 13C)的那些化合物。此类被同位素标记的化合物适用于代谢研究(使用 14C)；反应动力学研究(使用例如 2H或 3H)；检测或成像技术，诸如正电子发射断层摄影法(PET)或单光子放射计算机断层摄影法(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析；或适用于患者的放射性治疗等。
具体而言， 18F化合物可能尤其合乎PET或SPECT研究的需要。被同位素标记的式(I)化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例及制备中所描述的那些方法类似的方法，使用适当的被同位素标记的试剂替代先前所采用的未被标记的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，尤其氘(即 2H或D)取代可得到由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改良，并且因此在一些情况下可能是优选的。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物学效用及特性且通常在生物学上或其他方面没有不希望的作用的盐。在许多情况下，本发明的 化合物能够借助氨基和/或羧基或其类似基团的存在而形成酸加成盐和/或碱加成盐。
可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成。无机酸包括例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有机酸包括例如(但不限于)乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙二磺酸、磺基水杨酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
可药用的碱加成盐可以用无机碱及有机碱来形成。无机碱包括例如(但不限于)钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌及铜的碱性化合物；尤其适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐及镁盐。有机碱包括伯胺、仲胺及叔胺，被取代的胺包括天然存在的被取代胺，环胺，碱离子交换树脂等；例如(但不限于)异丙胺、苄胺、胆碱、二乙醇胺、二乙胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、葡甲胺、哌嗪及氨基丁三醇等。
所有化合物和其药学上可接受的盐可以与其他物质(例如溶剂，包括水和其他溶剂等)一起发现(例如水合物和溶剂化物)或者可以被分离。当呈固体状态时，本文所述的化合物和其盐可以以各种形式存在，包括水合物和溶剂化物。本文所述的化合物和其盐的水合物和溶剂化物包括其中的水和溶剂可被同位素取代的那些水合物和溶剂合物，例如D 2O、甲醇-d 3、甲醇-d 4、丙酮-d 6、DMSO-d 6。水合物和溶剂化物的存在可由本领域技术人员使用诸如核磁共振(NMR)等手段鉴别。
术语“多晶型物”是指以不同的晶格形式存在的，和以无定形形式存在的本发明化合物。本发明化合物和其盐的多晶型物还包括各种晶格形式的混合物，以及一种或若干种晶格形式与无定形形式的混合物。多晶型物的存在可由本领域技术人员使用诸如X-射线衍射等手段鉴别。
因此除非另有明确说明，否则本说明书中提到的化合物和其盐应理解为涵盖化合物的任何固态形式。
术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有活性的衍生物。
“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受酯、酯的盐、酰胺或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本发明化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用 于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点递送的那些化合物。
术语“药物组合物”是指任选的混合有至少一种药学上可接受的化学成分或试剂的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分或试剂即为“载体”，其有助于将化合物引入到细胞或组织中，包括但不限于稳定剂、稀释剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物包括但不限于以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体或溶于液体溶媒)、软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、透皮贴剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末等。
术语“药学上可接受的载体”包括如本领域技术人员已知的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延缓剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合。除非任何常规载体与活性成分不兼容，否则涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
术语“给药”或“给予”包括将所述化合物及其药物组合物引入受试者以实现其预期功能的途径。给药途径取决于是否局部或全身治疗以及待治疗的区域。可使用的给药途径的实例包括注射(包括皮下、静脉内、动脉内、肠胃外、腹膜内、鞘内和其他局部注射)、局部(包括透皮、表皮、眼睛和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、口服、吸入或吹入(气管内或鼻内，例如吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器)，注射给药可以通过单次推注剂量的方式，或者可以(例如)通过连续灌注泵输注的方式。
“治疗有效量”是指诱发个体的生物学或医学响应的本发明的化合物的量，所述响应例如降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病状、减缓或延缓疾病进展或预防疾病等。
“个体”或“患者”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实施例包括但不限于哺乳纲的任何成员：人；非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；其他家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实施例包括但不限于鸟类和鱼类等。
化合物
一方面，本申请提供式I结构的氮杂吲唑大环化合物，
Figure PCTCN2022119179-appb-000004
或其异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、同位素标记物、活性代谢物或前药，
其中，氮杂吲唑环的结构及原子编号如式(Ia)所示：
Figure PCTCN2022119179-appb-000005
在式I结构中，X选自CR x或N；其中，R x各自独立地选自H或卤素；
R 1选自：
1)氢、卤素、氰基、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-OR a1、-NR a1R b1、-NR e1C(＝O)R a1、-NR e1C(＝O)NR a1R b1、-SR a1、-S(＝O)R a1和-S(＝O) 2R a1；或者
2)C 1-6烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 11；
其中，R a1、R b1和R e1各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C 1-6烷基、C 3-6单环环烷基和3～6元单环脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 11；
或者，连接于同一氮原子的R a1和R b1与它们所连接的氮原子一起形成取代有0、1、2、3或4个R 11的4～6元脂杂环基；
其中，R 11选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基氨基、C 3-6环烷基和C 3-6环烷氧基；
L 1选自：
1)单键；或者
2)6～10元芳基或5～10元杂芳基，该芳基或杂芳基通过单键分别与氮 杂吲唑环3-位和A环相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲唑环3-位和A环相连接外，任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 4；
A环选自单环或二环的3～12元环烃基或3～12元杂环基，且分别通过两个不同的原子与L 1和L 2相连接；并且，A环除去与L 1和L 2相连接外，还任选地取代有m个R 2；
B环选自单环或二环的6～12元环烃基或5～12元杂环基，且分别通过两个不同的原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，其中，
1)当B环为单环环烃基或单环杂环基时，B环上分别与L 2和氮杂吲唑环5-位连接的两个原子间的最短距离为1、2或3个化学键；
2)当B环为二环环烃基或二环杂环基时，B环上分别与L 2和氮杂吲唑环5-位连接的两个原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键；
并且，B环除去与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接外，还任选地取代有n个R 3；
R 2各自独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝NR d2)NR a2R b2、-OR a2、-OC(＝O)R a2、-OC(＝O)OR c2、-OC(＝O)NR a2R b2、-SR a2、-S(＝O)R c2、-S(＝O) 2R c2、磺酸基、-S(＝O)NR a2R b2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)(＝NR d2)R c2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR a2C(＝O)OR c2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR e2C(＝NR d2)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2、-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2、硝基、-PR c2R f2、-P(＝O)R c2R f2和膦酸基；或者
2)C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～10元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 22；
3)连接A环上两个不同成环原子的二价桥联C 1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 22；
或者，分别与A环上的一个或两个成环原子相连的两个R 2与所述一个或两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 22的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
其中，R a2、R b2和R e2各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 22；
或者，连接于同一氮原子的R a2和R b2与所述氮原子一起形成取代有0、1、2、3、4或5个R 22的3～12元脂杂环基；
R c2和R f2各自独立地选自C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 22；或者，连接于同一磷原子的R c2和R f2与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 22的3～12元脂杂环基；
R d2选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；或者
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 22；
R 22选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a22、-C(＝O)OR a22、-C(＝O)NR a22R b22、-C(＝NR d22)NR a22R b22、-OR a22、-OC(＝O)R a22、-OC(＝O)OR c22、-OC(＝O)NR a22R b22、-SR a22、-S(＝O)R c22、-S(＝O) 2R c22、磺酸基、-S(＝O)NR a22R b22、-S(＝O) 2NR a22R b22、-S(＝O)(＝NR d22)R c22、-NR a22R b22、-NR a22C(＝O)R b22、-NR a22C(＝O)OR c22、-NR e22C(＝O)NR a22R b22、-NR e22C(＝NR d22)NR a22R b22、-NR a22S(＝O) 2R c22、-NR e22S(＝O) 2NR a22R b22、硝基、-PR c22R f22、-P(＝O)R c22R f22、膦酸基和＝N-R d22；或者
2)C 1-6烷基、C 1-6亚烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23；
R a22、R b22和R e22各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23；
或者，连接于同一氮原子的R a22和R b22与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23的3～10元脂杂环基；
R c22和R f22各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23；或者，连接于同一磷原子的R c22和R f22与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23的3～10元脂杂环基；
R d22选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；或者
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23；
R 23选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a23、-C(＝O)OR a23、-C(＝O)NR a23R b23、-C(＝NR d23)NR a23R b23、-OR a23、-OC(＝O)R a23、-OC(＝O)OR c23、-OC(＝O)NR a23R b23、-SR a23、-S(＝O)R c23、-S(＝O) 2R c23、磺酸基、-S(＝O)NR a23R b23、-S(＝O) 2NR a23R b23、-S(＝O)(＝NR d23)R c23、-NR a23R b23、-NR a23C(＝O)R b23、-NR a23C(＝O)OR c23、-NR e23C(＝O)NR a23R b23、-NR e23C(＝NR d23)NR a23R b23、-NR a23S(＝O) 2R c23、-NR e23S(＝O) 2NR a23R b23、硝基、-PR c23R f23、-P(＝O)R c23R f23、膦酸基和＝N-R d23；或者
2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
R a23、R b23和R e23各自独立地选自：
1)氢；或者
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
或者，连接于同一氮原子的R a23和R b23与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的3～8元脂杂环基；
R c23和R f23各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
或者，连接于同一磷原子的R c23和R f23与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的3～8元脂杂环基；
R d23选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；或者
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基、3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
R 3各自独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a3、-C(＝O)OR a3、-C(＝O)NR a3R b3、 -C(＝NR d3)NR a3R b3、-OR a3、-OC(＝O)R a3、-OC(＝O)OR c3、-OC(＝O)NR a3R b3、-SR a3、-S(＝O)R c3、-S(＝O) 2R c3、磺酸基、-S(＝O)NR a3R b3、-S(＝O) 2NR a3R b3、-S(＝O)(＝NR d3)R c3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR a3C(＝O)OR c3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3、-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3、-NR a3S(＝O) 2R c3、-NR e3S(＝O) 2NR a3R b3、硝基、-PR c3R f3、-P(＝O)R c3R f3和膦酸基；或者
2)C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 32；
3)连接B环上两个不同成环原子的二价桥联C 1-6亚烷基；
或者，分别与B环上的一个或两个成环原子相连的两个R 3取代基与所述一个或两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 32的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
其中，R a3、R b3和R e3各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 32；
或者，连接于同一氮原子的R a3和R b3与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 32的3～12元脂杂环基；
R c3和R f3各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 32；
或者，连接于同一磷原子的R c3和R f3与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 32的3～12元脂杂环基；
R d3选自：
1)氢、氰基、硝基和S(＝O) 2R G；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 32；
R 32选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a32、-C(＝O)OR a32、-C(＝O)NR a32R b32、-C(＝NR d32)NR a32R b32、-OR a32、-OC(＝O)R a32、-OC(＝O)OR c32、-OC(＝O)NR a32R b32、-SR a32、-S(＝O)R c32、-S(＝O) 2R c32、磺酸基、-S(＝O)NR a32R b32、 -S(＝O) 2NR a32R b32、-S(＝O)(＝NR d32)R c32、-NR a32R b32、-NR a32C(＝O)R b32、-NR a32C(＝O)OR c32、-NR e32C(＝O)NR a32R b32、-NR e32C(＝NR d32)NR a32R b32、-NR a32S(＝O) 2R c32、-NR e32S(＝O) 2NR a32R b32、硝基、-PR c32R f32、-P(＝O)R c32R f32、膦酸基和＝N-R d32；
2)C 1-6烷基、C 1-6亚烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33；
R a32、R b32和R e32各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33；
或者，连接于同一氮原子的R a32和R b32与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33的3～10元脂杂环基；
R c32和R f32各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33；
或者，连接于同一磷原子的R c32和R f32与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33的3～10元脂杂环基；
R d32选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33；
R 33选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a33、-C(＝O)OR a33、-C(＝O)NR a33R b33、-C(＝NR d33)NR a33R b33、-OR a33、-OC(＝O)R a33、-OC(＝O)OR c33、-OC(＝O)NR a33R b33、-SR a33、-S(＝O)R c33、-S(＝O) 2R c33、磺酸基、-S(＝O)NR a33R b33、-S(＝O) 2NR a33R b33、-S(＝O)(＝NR d33)R c33、-NR a33R b33、-NR a33C(＝O)R b33、-NR a33C(＝O)OR c33、-NR e33C(＝O)NR a33R b33、-NR e33C(＝NR d33)NR a33R b33、-NR a33S(＝O) 2R c33、-NR e33S(＝O) 2NR a33R b33、硝基、-PR c33R f33、-P(＝O)R c33R f33、膦酸基和＝N-R d33；
2)任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的 C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
R a33、R b33和R e33各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
或者，连接于同一氮原子的R a33和R b33与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的3～8元脂杂环基；
R c33和R f33各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
或者，连接于同一磷原子的R c33和R f33与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的3～8元脂杂环基；
R d33选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
R 4独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a4、-C(＝O)OR a4、-C(＝O)NR a4R b4、-C(＝NR d4)NR a4R b4、-OR a4、-OC(＝O)R a4、-OC(＝O)OR c4、-OC(＝O)NR a4R b4、-SR a4、-S(＝O)R c4、-S(＝O) 2R c4、-S(＝O)NR a4R b4、-S(＝O) 2NR a4R b4、-S(＝O)(＝NR d4)R c4、-NR a4R b4、-NR a4C(＝O)R b4、-NR a4C(＝O)OR c4、-NR e4C(＝O)NR a4R b4、-NR e4C(＝NR d4)NR a4R b4、-NR a4S(＝O) 2R c4和-NR e4S(＝O) 2NR a4R b4；
2)C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～10元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 42；
或者，分别与L 1环上的两个成环原子相连的两个R 4与所述L 1环上的两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 42的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
R a4、R b4和R e4各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 42；
或者，连接于同一氮原子的R a4和R b4与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 42的3～12元脂杂环基；
R c4和R f4各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 42；
R d4选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 42；
R 42选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a42、-C(＝O)OR a42、-C(＝O)NR a42R b42、-C(＝NR d42)NR a42R b42、-OR a42、-OC(＝O)R a42、-OC(＝O)OR c42、-OC(＝O)NR a42R b42、-SR a42、-S(＝O)R c42、-S(＝O) 2R c42、-S(＝O)NR a42R b42、-S(＝O) 2NR a42R b42、-S(＝O)(＝NR d42)R c42、-NR a42R b42、-NR a42C(＝O)R b42、-NR a42C(＝O)OR c42、-NR e42C(＝O)NR a42R b42、-NR e42C(＝NR d42)NR a42R b42、-NR a42S(＝O) 2R c42、-NR e42S(＝O) 2NR a42R b42和＝N-R d42；
2)C 1-6烷基、C 1-6亚烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 43；
R a42、R b42和R e42各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 43；
或者，连接于同一氮原子的R a42和R b42与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 43的3～10元脂杂环基；
R c42和R f42各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 43；
R d42选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 43；
R 43选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a43、-C(＝O)OR a43、-C(＝O)NR a43R b43、-C(＝NR d43)NR a43R b43、-OR a43、-OC(＝O)R a43、-OC(＝O)OR c43、-OC(＝O)NR a43R b43、-SR a43、-S(＝O)R c43、-S(＝O) 2R c43、-S(＝O)NR a43R b43、-S(＝O) 2NR a43R b43、-S(＝O)(＝NR d43)R c43、-NR a43R b43、-NR a43C(＝O)R b43、-NR a43C(＝O)OR c43、-NR e43C(＝O)NR a43R b43、-NR e43C(＝NR d43)NR a43R b43、-NR a43S(＝O) 2R c43、-NR e43S(＝O) 2NR a43R b43和＝N-R d43；
2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
R a43、R b43和R e43各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
或者，连接于同一氮原子的R a43和R b43与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的3～8元脂杂环基；
R c43和R f43各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
R d43选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基、3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-、-S-，其中，每个L 2独立地取代有0、1或2个R 5；在满足化合价的前提下，相邻的两个L 2通过单键、双键或叁键相连接，p个相互连接的L 2构成连接A环和B环的连接基；两端的L 2分别通过单键与A环和B环相连接；
R 5独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a5、-C(＝O)OR a5、-C(＝O)NR a5R b5、 -C(＝NR d5)NR a5R b5、-OR a5、-OC(＝O)R a5、-OC(＝O)OR c5、-OC(＝O)NR a5R b5、-OP(＝O)(R G1) 2、-SR a5、-S(＝O)R c5、-S(＝O) 2R c5、磺酸基、-S(＝O)NR a5R b5、-S(＝O) 2NR a5R b5、-S(＝O)(＝NR d5)R c5、-NR a5R b5、-NR a5C(＝O)R b5、-NR a5C(＝O)OR c5、-NR e5C(＝O)NR a5R b5、-NR e5C(＝NR d5)NR a5R b5、-NR a5S(＝O) 2R c5、-NR e5S(＝O) 2NR a5R b5、-NR G2P(＝O)(R G1) 2、-P(＝O)R c5R f5、-P(＝O)(R G1) 2和＝N-R d5；
2)C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
3)与同一个L 2或相邻的两个L 2相连的两个R 5与所述一个或两个L 2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的C 3-6脂环烃基或3～6元脂杂环基；或者
4)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他L 2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的C 3-6脂环烃基或3～6元脂杂环基；
R a5、R b5和R e5各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
或者，连接于同一氮原子的R a5和R b5与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的3～6元脂杂环基；
R c5和R f5各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
或者，连接于同一磷原子的R c5和R f5与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的3～6元脂杂环基；
R d5选自：
1)氢、羟基、C 1-4烷氧基、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
R 52选自：
1)氧代基、卤素、氰基；
2)-C(＝O)R G1、-C(＝O)R G2、-C(＝NR G3)N(R G2) 2、-OC(＝O)R G2、-OP(＝O)(R G1) 2、-S(＝O)R G2、-S(＝O) 2R G2、磺酸基、-S(＝O)N(R G2) 2、-S(＝O) 2N(R G2) 2、-S(＝O)(＝NR G3)R G2、-N(R G2)C(＝O)R G1、-N(R G2)C(＝O)R G2、-N(R G2)C(＝NR G3)N(R G2) 2、-N(R G2)S(＝O) 2R G2、-N(R G2)S(＝O) 2N(R G2) 2、-N(R G2)P(＝O)(R G1) 2、-P(＝O)(R G2) 2、-P(＝O)(R G1) 2、＝N-R G3和R G1；
3)R G2；
R G选自：
1)卤素、氧代基、氰基、羧基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷基氨基、C 1-4烷基亚砜基、C 1-4烷基砜基和C 1-4烷基氨基磺酰基；
2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基或C 1-3烷基氨基的取代基；
R G1选自-OR G2和-N(R G2) 2；
R G2选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 3-6环烷基、3～6元脂杂环基和苯基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基的取代基；
3)连接于同一氮原子的两个R G2与所述氮原子一起形成3～6元脂杂环基，所述3～6元脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基的取代基；
R G3选自：氢、氰基、硝基、-OR G2、-S(＝O) 2R G2和R G2；
p为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2、3、4、5或6。
于一实施方式中，X选自CH或N。
于一实施方式中，X选自CH。
于一实施方式中，X选自C-F。
于一实施方式中，X选自N。
于一实施方式中，R 1选自：
1)氢、卤族原子、氰基、-C(＝O)NR a1R b1、-OR a1和-NR a1R b1；
2)C 1-6烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 11。
于一实施方式中，R 1选自：
1)氢、卤族原子、氰基、乙炔基和-OR a1和-NR a1R b1；
2)C 1-4烷基、C 3-5单环环烷基和4～5元单环脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 11。
于一实施方式中，R 1选自氢、氟、氰基、C 1-4烷基、C 3-4环烷基、3～4元脂杂环基和-OR a1。
于一实施方式中，R 1选自氢、氟、氰基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基和异丙氧基。
于一实施方式中，R 1为氢。
于一实施方式中，R a1、R b1和R e1各自独立地选自氢、C 1-3烷基和C 3-4环烷基；
或者，连接于同一氮原子的R a1和R b1与它们所连接的氮原子一起形成未被取代的4～6元脂杂环基。
于一实施方式中，R a1、R b1和R e1各自独立地选自氢、甲基、乙基和环丙基。
于一实施方式中，R 11选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基氨基、C 3-6环烷基和C 3-6环烷氧基。
于一实施方式中，R 11选自卤族原子、羟基、氰基、C 1-3烷氧基、环丙氧基、C 1-3烷基和环丙基。
于一实施方式中，R 11选自氟、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、甲基、乙基和环丙基。
于一实施方式中，L 1为单键。
于一实施方式中，L 1选自6～10元芳基或5～10元杂芳基，该芳基或杂芳基同时与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲唑环和A环相连接外，任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 4。
于一实施方式中，L 1选自苯基、5～6元杂芳基或9～10元二环杂芳基，该芳基或杂芳基通过两个不相邻的成环原子同时与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲唑环和A环相连接外，任选地取代有 0、1、2、3、4、5或6个R 4。
于一实施方式中，L 1选自苯基或5～6元杂芳基，该芳基或杂芳基同时与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲唑环和A环相连接外，任选地取代有0、1、2或3个R 4。
于一实施方式中，L 1不为单键，A环选自单环或二环的C 3-12环烃基或3～12元杂环基，分别通过两个不同的成环原子与L 1和L 2相连接：
1)所述单环或二环结构中不包含芳香环；
2)所述单环或二环的环烃基或杂环基中至少包含一个芳香环。
于一实施方式中，L 1不为单键，A环选自单环或二环的C 5-11环烃基或5～11元杂环基，分别通过两个不同的成环原子与L 1和L 2相连接：
1)所述单环或二环结构中不包含芳香环；
2)所述单环或二环的环烃基或杂环基中至少包含一个芳香环。
于一实施方式中，L 1不为单键，A环选自单环或二环的C 5、C 6、C 7、C 8、C 9环烃基或5元、6元、7元、8元、9元杂环基，分别通过两个不同的成环原子与L 1和L 2相连接：
1)所述单环或二环结构中不包含芳香环；
2)所述单环或二环的环烃基或杂环基中至少包含一个芳香环。
于一实施方式中，L 1不为单键，A环选自单环或二环的C 5、C 6、C 7、C 8、C 9脂环烃基或5元、6元、7元、8元、9元脂杂环基，分别通过两个不同的成环原子与L 1和L 2相连接，所述单环或二环结构中不包含芳香环。
于一实施方式中，L 1不为单键，A环选自苯环或5～6元单环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L 1和L 2相连接。
于一实施方式中，L 1不为单键，A环选自C 6-11二环环烃基或6～11元二环杂环基，且分别通过两个不同的成环原子与L 1和L 2相连接，所述二环结构中至少包含一个芳香环。
于一实施方式中，B环选自苯基、萘基、5～6元单环杂芳基或9～10元二环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接：
1)B环选自苯基或5～6元单环杂芳基时，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为1或2个化学键；
2)B环选自萘基或9～10元二环杂芳基时，上述两个成环原子间的最短 距离为1、2、3、4或5个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为1、2、3或4个化学键。
于一实施方式中，B环选自苯基或5～6元单环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为1或2个化学键。
于一实施方式中，B环选自萘基或9～10元二环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为1、2、3或4个化学键。
于一实施方式中，B环选自萘基或9～10元二环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，其中与L 1和L 2相连接的成环原子都属于同一个单环芳基，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为1或2个化学键。
于一实施方式中，B环选自萘基或9～10元二环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，其中与L 1和L 2相连接的成环原子分别属于两个单环芳基，上述两个成环原子间的最短距离为3、4或5个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为3或4个化学键。
于一实施方式中，B环选自由一个单环芳基和一个单环脂环基组成的并环C 9-12二环环烃基或并环8～12元二环杂环基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接；所述单环芳基选自苯基或5～6元杂芳基，所述单环脂环基选自C 5-7单环环烃基或5～7元单环杂脂环基；其中与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子属于上述单环芳基，与L 2相连接的成环原子属于上述单环脂环基，上述两个成环原子间的最短距离为3、4或5个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为3或4个化学键。
于一实施方式中，B环选自苯基或吡啶基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位、间位或对位关系；优选为上述两个成环原子处于邻位或间位关系。
于一实施方式中，B环选自苯基或吡啶基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位关系。
于一实施方式中，B环选自苯基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2 和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位、间位或对位关系；优选为上述两个成环原子处于邻位或间位关系。
于一实施方式中，B环选自苯基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位关系。
于一实施方式中，L 1为单键，由此，本申请化合物具有式II的结构式
Figure PCTCN2022119179-appb-000006
其中，A环选自单环或二环的3～12元环烃基或3～12元杂环基，且分别通过两个不同的原子与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接；并且，A环除去与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接外，还任选地取代有m个R 2；
X、B环、R 2、R 3、L 2、p、m、n定义如前。
于一实施方式中，A环选自单环或二环的C 6-12环烃基或5～12元杂环基，分别通过两个不同的成环原子与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接，并且，与氮杂吲唑环3-位直接相连接的单环为芳环，其中，
1)当A环为苯基或单环杂芳基时，A环上分别与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接的上述两个原子间的最短距离为1、2或3个化学键；优选为两个原子间的最短距离为1或2个化学键；
2)当A环为二环环烃基或二环杂环基时，A环上分别与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接的上述两个原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键；优选为两个原子间的最短距离为1、2、3或4个化学键。
于一实施方式中，B环选自苯基、萘基、5～6元单环杂芳基或9～10元二环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，其中，
1)当B环选自苯基或5～6元单环杂芳基时，B环上分别与氮杂吲唑环5-位和L 2相连接的上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；
2)当B环选自萘基或9～10元二环杂芳基时，B环上分别与氮杂吲唑环5-位和L 2相连接的上述两个成环原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键。
于一实施方式中，B环选自苯基或5～6元单环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键。
于一实施方式中，R 2独立地选自：
1)卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷胺基或C 1-3烷基砜基；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5-6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 22；
3)C 1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 22。
R 22独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷胺基、C 1-3烷基砜基或羧基；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基、氨基-C 1-3烷基或C 1-3烷基氨基-C 1-3烷基的取代基；
3)C 1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基、氨基-C 1-3烷基或C 1-3烷基氨基-C 1-3烷基的取代基。
于一实施方式中，R 3独立地选自：
1)卤素、氰基、-C(＝O)NR a3R b3和-OR a3；
2)C 1-3烷基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 32；
其中，R a3和R b3各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 32；
或者，连接于同一氮原子的R a3和R b3与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 32的4～6元脂杂环基；
R 32独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基和C 1-4烷氨基；
2)C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1或2个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基或C 1-3烷基氨基的取代基。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-或-S-，其中，每个L 2独立地取代有0、1或2个R 5；任何相邻的两个L 2都通过单键相连接，p个相互连接的L 2构成连接A环和B环的连接基；
当L 2为-CH 2-时，其取代基R 5独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a5、羧基、-C(＝O)NR a5R b5、-OR a5、-NR a5R b5、-NR a5C(＝O)R b5、-NR e5C(＝O)NR a5R b5、-NR a5S(＝O) 2R c5、-NR e5S(＝O) 2NR a5R b5、-NR G2P(＝O)(R G1) 2；
2)C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
3)与同一个L 2相连的两个R 5取代基与所述L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,1-环丙基、1,1-环丁基、1,1-环戊基、1,1-环己基、3,3-氧杂环丁基、3,3-氮杂环丁基、3,3-四氢呋喃基、3,3-四氢吡咯基、3,3-四氢吡喃基、4,4-四氢吡喃基、3,3-哌啶基和4,4-哌啶基；
4)与相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,2-环丙基、1,2-环丁基、1,2-环戊基、1,2-环己基、3,4-四氢呋喃基、3,4-四氢吡咯基，3,4-四氢吡喃基和3,4-哌啶基；
5)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,3-环丁基、1,3-环戊基、1,3-环己基、1,4-环己基、2,5-四氢呋喃基、2,5-四氢吡咯基，2,6-四氢吡喃基、3,5-四氢吡喃基、2,6-哌啶基、3,5-哌啶基、2,6-吗啉基、2,5-吗啉基、3,5-吗啉基、2,6-哌嗪基和2,5-哌嗪基；
当L 2为-NH-时，其取代基R 5独立地选自：
1)-C(＝O)R a5、-C(＝O)NR a5R b5、-C(＝NR d5)NR a5R b5、-S(＝O) 2R c5、-S(＝O) 2NR a5R b5、-S(＝O)(＝NR d5)R c5和-P(＝O)(R G1) 2；
2)C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
3)与相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,2-氮杂环丙基、1,2-氮杂环丁基、1,2-四氢吡咯基、1,2-哌啶基、3,4-吗啉基和1,2-哌啶基；
4)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,3-氮杂环丁基、1,3-四氢吡咯基、1,3-哌啶基、1,4-哌啶基和1,4-哌嗪基；
当L 2为-S-时，R 5独立地选自氧代基；
其中，R a5、R b5和R e5各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
或者，连接于同一氮原子的R a5和R b5与所述氮原子一起形成1-氮杂环丁基、1-四氢吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基和吗啉基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
R c5独立地选自：C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
R d5选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2-(C 1-3烷基)；
2)C 1-3烷基和环丙基；
R 52选自：氧代基、氟、氰基、羟基、C 1-3烷氧基、环丙氧基、C 1-3烷基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、氨基和C 1-3烷基氨基；
R G1选自-OR G2和-N(R G2) 2；
R G2选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 3-6环烷基、3～6元脂杂环基和苯基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、 羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基的取代基；
3)连接于同一氮原子的两个R G2与所述氮原子一起形成3～6元脂杂环基，所述3～6元脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基的取代基；
R G3选自：氢、氰基、硝基、-OR G2、-S(＝O) 2R G2和R G2。
于一实施方式中，L 1为单键，所述化合物具有式IIa的结构式
Figure PCTCN2022119179-appb-000007
X为CH或N；
A环选自苯环或5～6元芳杂环，且分别通过两个不同的成环原子与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接；A环除去与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接外，任选地取代有m个R 2；
B环分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；其中，Y 1、Y 2和Y 3各自独立地选自CR 3或N，且Y 1、Y 2和Y 3中不超过两个为N；
m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2或3；
R 2、R 3、L 2、p定义如前。
于一实施方式中，所述化合物具有式IIb的结构式
Figure PCTCN2022119179-appb-000008
其中，
X为CH或N；
A 2环和A 3环组成并环体系，其中：A 2环选自苯环或5～6元芳杂环，且通过一个成环原子与氮杂吲唑环3-位相连接，A 3环选自C 5、C 6或C 7单环烃基或5元、6元或7元单杂环基，且通过一个成环原子与L 2相连接；A 2环除去与氮杂吲唑环3-位相连接外，任选地被m1个R 2所取代，A 3环除去与L 2相连接外未被取代或任选地被m2个R 2所取代；
B环分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；其中，Y 1、Y 2和Y 3各自独立地选自CR 3或N，且Y 1、Y 2和Y 3中不超过两个为N；
m1和m2为0-4的整数，之和为m，且m选自0、1、2、3或4；
n选自0、1、2或3；
R 2、R 3、L 2、p定义如前。
于一实施方式中，所述化合物具有式IIc的结构式
Figure PCTCN2022119179-appb-000009
其中，A环、R 2、R 3、L 2、p、m、n定义如前。
于一实施方式中，式IIa和IIc的结构式中，A环选自苯基或5～6元单环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1或2个化学键；优选为2个化学键。
于一实施方式中，式IIa和IIc的结构式中，A环选自萘基或9～10元二环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L 1和L 2相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键；优选为两个成环原子间的最短距离为1、2、3或4个化学键。
于一实施方式中，式IIa和IIc的结构式中，A环选自萘基或9～10元二环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L 1和L 2相连接，其中与L 1和L 2相连接的成环原子都属于同一个单环芳基，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为1或2个化学键。
于一实施方式中，式IIa和IIc的结构式中，A环选自由一个单环芳基和一个单环脂环基组成的并环C 9-12二环环烃基或并环8～12元二环杂环基，且 分别通过两个不同的成环原子与L 1和L 2相连接；所述单环芳基选自苯基或5～6元杂芳基，所述单环脂环基选自C 5-7单环环烃基或5～7元单环杂脂环基；其中与L 1和L 2相连接的成环原子都属于上述单环芳基，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为1或2个化学键。
于一些实施方式中，式IIa和IIc的结构式中，A环选自苯基或5～6元单环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1或2个化学键；优选地为2个化学键。
B环为苯环，Y 1、Y 2和Y 3各自独立地选自CR 3；且B环分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位、间位或对位关系。
于一些实施方式中，式IIb的结构式中，A 2环和A 3环组成并环体系选自萘基或9～10元二环杂芳基，其中，A 2环通过一个成环原子与氮杂吲唑环3-位相连接，A 3环通过一个成环原子与L 2相连接；A 2环除去与氮杂吲唑环3-位相连接外，任选地被m1个独立的R 2所取代，A 3环除去与L 2相连接外未被取代或任选地被m2个独立的R 2所取代；上述两个成环原子间的最短距离为3、4或5个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为3或4个化学键。
于一些实施方式中，式IIb的结构式中，A 2环选自苯环或5～6元芳杂环，且通过一个成环原子与氮杂吲唑环3-位相连接；A 3环选自C 5、C 6或C 7单环烃基或5元、6元或7元单杂环基，且通过一个成环原子与L 2相连接；上述两个成环原子间的最短距离为3、4或5个化学键；优选为上述两个成环原子间的最短距离为3或4个化学键。
于一些实施方式中，式IIb的结构式中，A 2环选自苯环或5～6元芳杂环，且通过一个成环原子与氮杂吲唑环3-位相连接；A 3环选自C 5、C 6或C 7单环烃基或5元、6元或7元单杂环基，且通过一个成环原子与L 2相连接；A 2环除去与氮杂吲唑环3-位相连接外，任选地被m1个独立的R 2所取代，A 3环除去与L 2相连接外未被取代或任选地被m2个独立的R 2所取代。
于一些实施方式中，式IIa和IIb的结构式中，B环为苯环，Y 1、Y 2和Y 3各自独立地选自CR 3；且B环分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位、间位或对位关系。
于一些实施方式中，A环选自下列结构中的一种：
Figure PCTCN2022119179-appb-000010
其中，这些结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与L 2相连接；
W 1和W 2各自独立地选自CH和N；
这些结构式中的成环碳原子和/或成环氮原子任选地取代有0、1、2、3或4个R 2。
于一些实施方式中，A环为选自下列结构中的一种的单环：
Figure PCTCN2022119179-appb-000011
其中，这些结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与L 2相连接；
这些结构式中的成环碳原子任选地取代有0、1或2个R 2。
于一些实施方式中，A 2环和A 3环组成的并环体系选自下列结构中的一种：
Figure PCTCN2022119179-appb-000012
其中，这些结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与L 2相连接；
W 1和W 2各自独立地选自CH和N；
这些结构式中的成环碳原子和/或成环氮原子任选地取代有0、1、2、3或4个R 2。
于一些实施方式中，B环为苯环或6元杂芳基。
于一实施方式中，所述化合物具有式IIIb的结构式
Figure PCTCN2022119179-appb-000013
其中，
X选自N和CH；
A环选自苯基或吡啶基，且A环分别通过两个不同的成环原子与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1或2个化学键；优选地为2个化学键；
B环为苯环，且B环分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位或间位关系，优选地处于邻位关系；
R 2、L 2、p、m定义如前。
于一些实施方式中，R 2各自独立地选自：
1)氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基、N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基、羧基；
2)下列脂杂环基中的一种，结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与A环相连接：
Figure PCTCN2022119179-appb-000014
其中，上述脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基R 221：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟代烷基、C 1-C 6羟基烷基、C 1-C 6氨基烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧杂环烷基、-C(＝O)-C 1-C 6烷基、-S(＝O) 2-C 1-C 6烷基；
3)亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、氧杂亚丙基、氧杂亚丁基、氧杂亚戊基、氮杂亚丙基、氮杂亚丁基或氮杂亚戊基，其任选地取代有0、1或2个选自氟、羟基或甲基的取代基；
4)苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基或噻唑基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基R 221：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟代烷基、C 1-C 6羟基烷基、C 1-C 6氨基烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧杂环烷基；
m为0、1或2。
于一实施方式中，式IIIb的结构式中，R 2各自独立地选自：
1)氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基、N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基；
2)下列脂杂环基中的一种，结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与A环相连接：
Figure PCTCN2022119179-appb-000015
其中，上述脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基R 221：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟代烷基、C 1-C 6羟基烷基、C 1-C 6氨基烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧杂环烷基、-C(＝O)-C 1-C 6烷基、-S(＝O) 2-C 1-C 6烷基。
于一实施方式中，式IIIb的结构式中，R 221各自独立地选自：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲氨基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基、N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基、氧杂环丁基或四氢吡喃基。
于一实施方式中，所述化合物具有具有通式(IIIa)的结构式
Figure PCTCN2022119179-appb-000016
其中：
X为CH或N；
L 1选自苯基、5～6元杂芳基或9～10元二环杂芳基，该芳基或杂芳基通过两个不相邻的成环原子同时与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲唑环和A环相连接外任选地取代有0、1、2、3或4个R 4；
A环选自单环或二环的C 5、C 6、C 7、C 8、C 9脂环烃基或5元、6元、7元、8元、9元脂杂环基，分别通过两个不同的成环原子与L 1和L 2相连接， 所述单环或二环结构中不包含芳香环；
B环分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；其中Y 1、Y 2和Y 3各自独立地选自CR 3或N，且Y 1、Y 2和Y 3中不超过两个为N；
R 2独立地选自：
1)卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷胺基或C 1-3烷基砜基；
2)C 1-4烷基、C 1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤素、羟基、羟基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基、氨基-C 1-3烷基或C 1-3烷基氨基-C 1-3烷基；
R 4独立地选自：
1)卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷胺基或C 1-3烷基砜基；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自下列的取代基：氧代基、卤素、羟基、羟基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基、氨基-C 1-3烷基或C 1-3烷基氨基-C 1-3烷基；
3)苯基或5～6元杂芳基，其任选地取代有0、1、2或3个R 42：
其中，R 42独立地选自：
1)卤素、氰基、羟基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷胺基和C 1-3烷基砜基；
2)C 1-3烷基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自卤素、羟基、羟甲基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基或C 1-3烷基氨基的取代基；
L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-或-S-，其中，每个L 2独立地取代有0、1或2个R 5；任何相邻的两个L 2都通过单键相连接，p个相互连接的L 2构成连接A环和B环的连接基；
当L 2为-CH 2-时，其取代基R 5独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a5、羧基、-C(＝O)NR a5R b5、-OR a5、-NR a5R b5、-NR a5C(＝O)R b5、-NR e5C(＝O)NR a5R b5、-NR a5S(＝O) 2R c5、-NR e5S(＝O) 2NR a5R b5、-NR G2P(＝O)(R G1) 2；
2)C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、 3或4个R 52；
3)与同一个L 2相连的两个R 5取代基与所述L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,1-环丙基、1,1-环丁基、1,1-环戊基、1,1-环己基、3,3-氧杂环丁基、3,3-氮杂环丁基、3,3-四氢呋喃基、3,3-四氢吡咯基、3,3-四氢吡喃基、4,4-四氢吡喃基、3,3-哌啶基和4,4-哌啶基；
4)与相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,2-环丙基、1,2-环丁基、1,2-环戊基、1,2-环己基、3,4-四氢呋喃基、3,4-四氢吡咯基，3,4-四氢吡喃基和3,4-哌啶基；
5)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,3-环丁基、1,3-环戊基、1,3-环己基、1,4-环己基、2,5-四氢呋喃基、2,5-四氢吡咯基，2,6-四氢吡喃基、3,5-四氢吡喃基、2,6-哌啶基、3,5-哌啶基、2,6-吗啉基、2,5-吗啉基、3,5-吗啉基、2,6-哌嗪基和2,5-哌嗪基；
当L 2为-NH-时，其取代基R 5独立地选自：
1)-C(＝O)R a5、-C(＝O)NR a5R b5、-C(＝NR d5)NR a5R b5、-S(＝O) 2R c5、-S(＝O) 2NR a5R b5、-S(＝O)(＝NR d5)R c5和-P(＝O)(R G1) 2；
2)C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
3)与相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,2-氮杂环丙基、1,2-氮杂环丁基、1,2-四氢吡咯基、1,2-哌啶基、3,4-吗啉基和1,2-哌啶基；
4)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,3-氮杂环丁基、1,3-四氢吡咯基、1,3-哌啶基、1,4-哌啶基和1,4-哌嗪基；
当L 2为-S-时，R 5独立地选自氧代基；
其中，R a5、R b5和R e5各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
或者，连接于同一氮原子的R a5和R b5与所述氮原子一起形成1-氮杂环丁基、1-四氢吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基和吗啉基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
R c5独立地选自：C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
R d5选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2-(C 1-3烷基)；
2)C 1-3烷基和环丙基；
R 52选自：氧代基、氟、氰基、羟基、C 1-3烷氧基、环丙氧基、C 1-3烷基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、氨基和C 1-3烷基氨基；
R G1选自-OR G2和-N(R G2) 2；
R G2选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 3-6环烷基、3～6元脂杂环基和苯基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基的取代基；
3)连接于同一氮原子的两个R G2与所述氮原子一起形成3～6元脂杂环基，所述3～6元脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基的取代基；
R G3选自：氢、氰基、硝基、-OR G2、-S(＝O) 2R G2和R G2；
m为0、1、2、3、4、5或6；
p选自2、3、4、5、6、7、8或9；
n选自0、1、2或3；
R 3的定义如前。
于一些实施方式中，所述化合物为上述通式(IIIa)化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、同位素标记物、活性代谢物或前药，其 中：
L 1选自：
1)苯基、噻吩基或吡啶基；
2)包含两个成环杂原子的五元或六元单环杂芳基，其中一个成环杂原子为氮原子，另一个成环杂原子选自氮、氧和硫；其中，其中，L 1通过两个不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；L 1除去与氮杂吲唑环和A环相连接外任选地取代有0、1、2或3个R 4。
于一些实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，
L 1选自：
1)苯基、噻吩基或吡啶基；
2)包含两个成环杂原子的五元或六元单环杂芳基，其中一个成环杂原子为氮原子，另一个成环杂原子任选自氮、氧和硫；其中，L 1通过两个不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；L 1除去与氮杂吲唑环和A环相连接外，任选地取代有0、1或2个独R 4；
3)喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基；其中，L 1通过两个不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接，所述的两个成环原子都处于苯环上；L 1除去与氮杂吲唑环和A环相连接外任选地取代有0、1、2或3个R 4。
于一些实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，L 1选自：
1)苯基、噻吩基或吡啶基；
2)包含两个成环杂原子的五元或六元单环杂芳基，其中一个成环杂原子为氮原子，另一个成环杂原子任选自氮、氧和硫；其中，L 1通过两个相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；L 1除去与氮杂吲唑环和A环相连接外，任选地取代有0、1或2个R 4。
于一些实施方式中，所述化合物为上述通式(IIIa)化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、同位素标记物、活性代谢物或前药，其中，
L 1选自萘基或9～10元杂芳基，该萘基或杂芳基通过两个不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；所述杂芳基至少包含一个成环氮原子，此外不含其它成环杂原子或者包含1或2个选自氮、氧和硫的成环杂原子；该萘基或杂芳基除去与氮杂吲唑环和A环相连接外，任选地取代有 0、1、2、3或4个R 4。
于一些实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，
L 1选自萘基或9～10元杂芳基，所述9～10元杂芳基至少含有一个苯环；该萘基或杂芳基通过两个不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接，且所述的两个成环原子都处于苯环上；所述杂芳基至少包含一个成环氮原子，此外不含其它成环杂原子或者包含1或2个选自氮、氧和硫的成环杂原子；该萘基或杂芳基除去与氮杂吲唑环和A环相连接外，任选地取代有0、1、2、3或4个R 4。
于一些实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，
L 1选自喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基；所述L 1通过两个不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接，且所述的两个成环原子都处于苯环上；所述L 1除去与氮杂吲唑环和A环相连接外未被取代，或被1、2或3个独立地选自R 4的取代基取代；
于一些实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，L 1选自喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基；所述L 1通过两个不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接，且所述的两个成环原子都处于苯环上；所述L 1除去与氮杂吲唑环和A环相连接外，任选地取代有0、1或2个R 4。
于一些实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，L 1选自下列结构中的一种，结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与A环相连接：
Figure PCTCN2022119179-appb-000017
而且，L 1除去与氮杂吲唑环和A环相连接外任选地取代有0、1或2个R 4。
于一实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，B环选自苯基或6元杂芳基，其中Y 1、Y 2和Y 3各自独立地选自CR 3或N，且Y 1、Y 2和Y 3中不超过两个为N。
于一实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，Y 1、Y 2和Y 3各自独立地选自CR 3。
于一实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，Y 1选自N，Y 2和Y 3各自独立地选自CR 3。
于一实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，Y 2选自N，Y 1和Y 3各自独立地选自CR 3。
于一实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，Y 3选自N，Y 1和Y 2各自独立地选自CR 3。
于一实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，Y 1和Y 2选自N，Y 3选自CR 3。
于一实施方式中，上述通式(IIIa)化合物中，Y 2和Y 3选自N，Y 1选自CR 3。
于一实施方式中，A环选自单环或二环的C 5、C 6、C 7、C 8、C 9脂环烃基或5元、6元、7元、8元、9元脂杂环基，分别通过两个不同的成环原子与L 1和L 2相连接，所述单环或二环结构中不包含芳香环。
于一实施方式中，A环选自下列结构中的一种，结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与L 1相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与L 2相连接：
Figure PCTCN2022119179-appb-000018
而且，A环除去与L 1和L 2相连接外任选地取代有0、1或2个R 2。
于一实施方式中，R 2各自独立地选自：
1)氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基和N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基、羧基；
2)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基R 221：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟代烷基、C 1-C 6羟基烷基、C 1-C 6氨基烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧杂环烷基；
3)亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、氧杂亚丙基、氧杂亚丁基、氧杂亚戊基、氮杂亚丙基、氮杂亚丁基或氮杂亚戊基，其任选地取代有0、1或2个选自氟、羟基或甲基的取代基；
m为0、1或2。
于一实施方式中，R 221各自独立地选自：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲氨基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、2- 羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基、N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基、氧杂环丁基、四氢吡喃基。
于一实施方式中，R 3独立地选自氟、氯、氰基、C 1-3烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙氧基、C 1-3烷基、二氟甲基、三氟甲基和环丙基，且至少有一个R 3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，该B环上处于与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位的R 3选自氟、氯、甲氧基、甲基或乙基；
n为1、2或3。
于一实施方式中，R 3独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、甲基和乙基，且至少有一个R 3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，该B环上处于与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位的R 3选自氟、氯、甲氧基、甲基或乙基；
n为1或2。
于一实施方式中，R 3独立地选自氟、氯、氰基和甲氧基；且至少有一个R 3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，该B环上处于与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位的R 3选自氟、氯或甲氧基；并且优选自氟；
n选自1或2；并且优选为1。
于一实施方式中，R 3独立地选自氟和甲氧基；且至少有一个R 3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，该R 3优选自氟；
n选自1或2；并且优选为1。
于一实施方式中，B环选自苯基或6元杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；其中Y 1、Y 2和Y 3各自独立地选自CR 3或N，且Y 1、Y 2和Y 3中不超过两个为N。
于一实施方式中，B环为苯环，Y 1、Y 2和Y 3各自独立地选自CR 3；且B环分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位、间位或对位关系。
于一实施方式中，R 2独立地选自：
1)卤族原子、氰基、-C(＝O)NR a2R b2、-OR a2、-S(＝O)R c2、-S(＝O) 2R c2、 -S(＝O) 2NR a2R b2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2和-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2；
2)C 1-4烷基、C 1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 22；
其中，R a2、R b2和R e2各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 22；
或者，连接于同一氮原子的R a2和R b2与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 22的4～6元脂杂环基；
R c2选自C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 22；
R 22的独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基和C 1-4烷胺基；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤族原子、羟基、羟甲基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基或C 1-3烷基氨基。
于一实施方式中，R 2独立地选自：
1)卤族原子、氰基、-C(＝O)NR a2R b2、-OR a2、-S(＝O)R c2、-S(＝O) 2R c2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2和-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2；
2)C 1-4烷基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
其中，R a2、R b2和R e2各自独立地选自：
1)氢；
2)未被取代或任选地被1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和4～6元脂杂环基；
或者，
连接于同一氮原子的R a2和R b2与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的4～6元脂杂环基；
R c2选自C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G。
于一实施方式中，R 2独立地选自：
分别与A环的两个成环原子相连的两个R 2取代基与所述两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 22的C 5-6脂环烃基或5～6元脂杂环基。
于一实施方式中，R 2独立地选自：
1)卤族原子、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷胺基或C 1-3烷基砜基；
2)C 1-4烷基、C 1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤族原子、羟基、羟基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基、氨基-C 1-3烷基或C 1-3烷基氨基-C 1-3烷基。
于一实施方式中，R 2独立地选自：
氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基、N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基、羧基。
于一实施方式中，R 2独立地选自3～8元脂杂环基，所述脂杂环基包含1或2个成环杂原子，成环杂原子选自N、O、S，所述脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤族原子、羟基、羟基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基、氨基-C 1-3烷基或C 1-3烷基氨基-C 1-3烷基。
于一实施方式中，R 2各自独立地选自：亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、氧杂亚丙基、氧杂亚丁基、氧杂亚戊基、氮杂亚丙基、氮杂亚丁基或氮杂亚戊基，其任选地取代有0、1或2个选自氟、羟基或甲基的取代基。
于一实施方式中，R 221各自独立地选自：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲氨基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基、N,N-二甲基 -2-氨基-2-丙基、氧杂环丁基或四氢吡喃基。
于一实施方式中，R 3独立地选自：
1)卤族原子、氰基、-C(＝O)NR a3R b3、-OR a3、-S(＝O)R c3、-S(＝O) 2R c3、-S(＝O) 2NR a3R b3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3、-NR a3S(＝O) 2R c3和-NR e3S(＝O) 2NR a3R b3；
2)C 1-4烷基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 32；
3)分别与A环的两个成环原子相连的两个R 3取代基与所述两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 32的C 5-6脂环烃基或5～6元脂杂环基；
其中，R a3、R b3和R e3各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 32；
或者，
连接于同一氮原子的R a3和R b3与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 32的4～6元脂杂环基；
R c3选自C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 32；
R 32的独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基和C 1-4烷氨基；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自下列的取代基：氧代基、卤族原子、羟基、羟甲基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基或C 1-3烷基氨基。
于一实施方式中，R 3独立地选自：
1)卤族原子、氰基、-C(＝O)NR a3R b3和-OR a3；
2)C 1-3烷基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 32；
其中，
R a3和R b3各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、C 3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 32；
或者，
连接于同一氮原子的R a3和R b3与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 32的4～6元脂杂环基；
R 32独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基和C 1-4烷氨基；
2)C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤族原子、羟基、羟甲基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基或C 1-3烷基氨基。
于一实施方式中，R 3独立地选自：
分别与B环的两个成环原子相连的两个R 3取代基与所述两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 32的C 5-6脂环烃基或5～6元脂杂环基。
于一实施方式中，R 32独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基和C 1-4烷氨基；
2)C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤族原子、羟基、羟甲基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基或C 1-3烷基氨基。
于一实施方式中，R 3独立地选自氟、氯、氰基、C 1-3烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙氧基、C 1-3烷基、二氟甲基、三氟甲基和环丙基；且至少有一个R 3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，此R 3任选自氟、氯、甲氧基、甲基或乙基。
于一实施方式中，R 3独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、甲基和乙基；且至少有一个R 3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，此R 3选自氟、氯、甲氧基、甲基或乙基。
于一实施方式中，R 3独立地选自氟、氯、氰基和甲氧基；且至少有一个R 3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，此R 3选自氟、氯或甲氧基。
于一实施方式中，R 3独立地选自氟和甲氧基；且至少有一个R 3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位。
于一实施方式中，R 3选自氟，且所述氟原子处于B环上与氮杂吲唑环 5-位相连接的成环原子的邻位。
于一实施方式中，R 4独立地选自：
1)卤族原子、氰基、-C(＝O)NR a4R b4、-OR a4、-S(＝O)R c4、-S(＝O) 2R c4、-S(＝O) 2NR a4R b4、-NR a4R b4、-NR a4C(＝O)R b4、-NR e4C(＝O)NR a4R b4、-NR a4S(＝O) 2R c4和-NR e4S(＝O) 2NR a4R b4；
2)C 1-4烷基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 42；
3)分别与L 1环的两个成环原子相连的两个R 4取代基与所述两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 42的C 5-6脂环烃基或5～6元脂杂环基；
其中，R a4、R b4和R e4各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 42；
或者，连接于同一氮原子的R a4和R b4与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 42的4～6元脂杂环基；
R c4选自C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 42；
其中，
R 42独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基和C 1-4烷胺基；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤族原子、羟基、羟甲基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基或C 1-3烷基氨基。
于一实施方式中，R 4独立地选自：
1)卤族原子、氰基、-C(＝O)NR a4R b4、-OR a4、-S(＝O)R c4、-S(＝O) 2R c4、-S(＝O) 2NR a4R b4、-NR a4R b4、-NR a4C(＝O)R b4、-NR e4C(＝O)NR a4R b4、-NR a4S(＝O) 2R c4和-NR e4S(＝O) 2NR a4R b4；
2)C 1-4烷基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
其中，
R a4、R b4和R e4各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
或者，
连接于同一氮原子的R a4和R b4与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的4～6元脂杂环基；
R c4选自C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
于一实施方式中，R 4独立地选自：
分别与L 1环的两个成环原子相连的两个R 4取代基与所述两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 42的C 5-6脂环烃基或5～6元脂杂环基。
于一实施方式中，R 4独立地选自：
1)卤族原子、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷胺基或C 1-3烷基砜基；
2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤族原子、羟基、羟基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基、氨基-C 1-3烷基或C 1-3烷基氨基-C 1-3烷基。
于一实施方式中，R 4独立地选自任选地取代有0、1、2或3个R 42的苯基或5～6元杂芳基：
其中，
R 42独立地选自：
1)卤族原子、氰基、羟基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷胺基和C 1-3烷基砜基；
2)C 1-3烷基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤族原子、羟基、羟甲基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基或C 1-3烷基氨基。
于一实施方式中，R 4独立地选自：氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲 基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基和N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基。
于一实施方式中，R 4选自的3～8元脂杂环基，所述脂杂环基包含1或2个成环杂原子，成环杂原子选自N、O、S，未被取代或任选的被1、2或3个独立地选自氧代基、卤族原子、羟基、羟基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基、氨基-C 1-3烷基或C 1-3烷基氨基-C 1-3烷基取代。
于一实施方式中，R 4选自下列脂杂环基中的一种，结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与L 1环相连接：
Figure PCTCN2022119179-appb-000019
其中，上述脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自以下的取代基：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基和N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基。
于一实施方式中，R 4独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基或噻唑基，其任选地取代有0、1或2个R 42：
其中，
R 42独立地选自：氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、氨基、甲氨基、二甲氨基和二乙胺基。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-或-S-，L 2各自独立地任选取代有0、1或2个R 5。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-或-O-。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-或-O-。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-或-S-，L 2各自独立地任选取代有0、1或2个R 5；当相邻的两个L 2都为碳时，所述两个L 2通过叁键相连接。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-或-S-，L 2各自独立地任选取代有0、1或2个R 5；当相邻的两个L 2一个为碳，另一个为氮时，所述两个L 2通过双键相连接，双键形成Z-式或E-式。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-或-S-，L 2各自独立地任选取代有0、1或2个R 5；当相邻的两个L 2都为氮时，所述两个L 2通过双键相连接，双键形成Z-式或E-式。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH、-O-或-S-，L 2各自独立地任选取代有0、1或2个R 5；任何相邻的两个L 2都通过单键相连接。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-或-O-，L 2各自独立地任选取代有0、1或2个R 5；任何相邻的两个L 2都通过单键相连接。
于一实施方式中，L 2为-CH 2-时，每次出现的L 2任选地取代有0、1或2个R 5。
于一实施方式中，L 2为-NH-时，每次出现的L 2任选地取代有0或1个R 5。
于一实施方式中，L 2为-S-时，每次出现的L 2任选地取代有0、1或2个氧代基。
于一实施方式中，当L 2为-CH 2-时，所述L 2的取代基R 5独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a5、羧基、-C(＝O)NR a5R b5、-C(＝NR d5)NR a5R b5、-OR a5、-OP(＝O)(R G1) 2、-S(＝O) 2R c5、-S(＝O) 2NR a5R b5、-S(＝O)(＝NR d5)R c5、-NR a5R b5、-NR a5C(＝O)R b5、-NR e5C(＝O)NR a5R b5、-NR e5C(＝NR d5)NR a5R b5、-NR a5S(＝O) 2R c5、-NR e5S(＝O) 2NR a5R b5、-NR G2P(＝O)(R G1) 2、-P(＝O)R c5R f5、-P(＝O)(R G1) 2和＝N-R d5；
2)C 1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
3)与同一个L 2或相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述一个或两个L 2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的C 3-6脂环烃基或3～6元脂杂环基；
4)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他L 2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的C 3-6脂环烃基或3～6元脂杂环基。
于一实施方式中，当L 2为-NH-时，所述L 2的取代基R 5独立地选自：
1)-C(＝O)R a5、-C(＝O)NR a5R b5、-C(＝NR d5)NR a5R b5、-S(＝O) 2R c5、-S(＝O) 2NR a5R b5、-S(＝O)(＝NR d5)R c5、-P(＝O)R c5R f5和-P(＝O)(R G1) 2；
2)C 1-6烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
3)与相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的3～6元脂杂环基；
4)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他L 2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的3～6元脂杂环基；
R a5、R b5和R e5各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
或者，
连接于同一氮原子的R a5和R b5与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的3～6元脂杂环基；
R c5和R f5各自独立地选自：C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
或者，
连接于同一磷原子的R c5和R f5与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的3～6元脂杂环基；
R d5选自：
1)氢、羟基、C 1-4烷氧基、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
2)C 1-4烷基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
R 52选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基；
2)R G2；
3)R G1、-C(＝O)R G1、-C(＝O)R G2、-OP(＝O)(R G1) 2、-S(＝O) 2R G2、-S(＝O) 2N(R G2) 2、-S(＝O)(＝NR G3)R G2、-N(R G2)C(＝O)R G1、-N(R G2)C(＝O)R G2、-N(R G2)S(＝O) 2R G2、-N(R G2)S(＝O) 2N(R G2) 2、-N(R G2)P(＝O)(R G1) 2、-P(＝O)(R G2) 2、-P(＝O)(R G1) 2和＝N-R G3。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-或-S-，L 2各自独立地任选取代有0、1或2个R 5；
当L 2为-S-时，所述L 2的取代基R 5独立地选自：氧代基和＝N-R d5；
R d5选自：氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-或-S-，L 2各自独立地任选取代有0、1或2个R 5；R 5独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a5、羧基、-C(＝O)NR a5R b5、-C(＝NR d5)NR a5R b5、-OR a5、-NR a5R b5、-NR a5C(＝O)R b5、-NR e5C(＝O)NR a5R b5、-NR a5S(＝O) 2R c5、-NR e5S(＝O) 2NR a5R b5、-NR G2P(＝O)(R G1) 2、-S(＝O) 2R c5、-S(＝O) 2NR a5R b5、-S(＝O)(＝NR d5)R c5和-P(＝O)(R G1) 2；
2)C 1-4烷基、C 2-5亚烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-或-O-，L 2各自独立地任选取代有0、1或2个R 5，R 5独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a5、羧基、-C(＝O)NR a5R b5、-C(＝NR d5)NR a5R b5、-OR a5、-NR a5R b5、-NR a5C(＝O)R b5、-NR e5C(＝O)NR a5R b5、-NR a5S(＝O) 2R c5、-NR e5S(＝O) 2NR a5R b5、-NR G2P(＝O)(R G1) 2、-S(＝O) 2R c5、-S(＝O) 2NR a5R b5、-S(＝O)(＝NR d5)R c5和-P(＝O)(R G1) 2；
2)C 1-4烷基、C 2-5亚烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-或-S-：
1)当L 2为-CH 2-时，所述L 2的取代基R 5独立地选自：氧代基、卤族原子、氰基、-C(＝O)R a5、羧基、-C(＝O)NR a5R b5、-OR a5、-NR a5R b5、-NR a5C(＝O)R b5、-NR e5C(＝O)NR a5R b5、-NR a5S(＝O) 2R c5、-NR e5S(＝O) 2NR a5R b5、-NR G2P(＝O)(R G1) 2；
2)当L 2为-NH-时，所述L 2的取代基R 5独立地选自：-C(＝O)R a5、-C(＝O)NR a5R b5、-C(＝NR d5)NR a5R b5、-S(＝O) 2R c5、-S(＝O) 2NR a5R b5、 -S(＝O)(＝NR d5)R c5和-P(＝O)(R G1) 2；
3)当L 2为-CH 2-或-NH-时，所述L 2的取代基R 5独立地选自：C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
4)当L 2为-S-时，R 5独立地选自氧代基；
其中，
R a5、R b5和R e5各自独立地选自：
1)氢；
2)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
或者，连接于同一氮原子的R a5和R b5与所述氮原子一起形成1-氮杂环丁基、1-四氢吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基和吗啉基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
R c5独立地选自：C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
R d5选自：
1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2-(C 1-3烷基)；
2)C 1-3烷基和环丙基；
R 52选自：氧代基、氟、氰基、羟基、C 1-3烷氧基、环丙氧基、C 1-3烷基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、氨基和C 1-3烷基氨基。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-或-S-，L 2各自独立地任选取代有0、1或2个R 5，R 5独立地选自：
1)与同一个L 2或相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述一个或两个L 2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的C 3-6亚脂环烃基或3～6元亚脂杂环基；
2)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他L 2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的C 3-6亚脂环烃基或3～6元亚脂杂环基。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-或-S-，L 2各自独立地任选取代有0、1或2个R 5，
当L 2为-CH 2-时，R 5独立地选自：
1)与同一个L 2相连的两个R 5取代基与所述L 2原子一起形成1,1-环丙基、1,1-环丁基、1,1-环戊基、1,1-环己基、3,3-氧杂环丁基、3,3-氮杂环丁基、3,3-四氢呋喃基、3,3-四氢吡咯基、3,3-四氢吡喃基、4,4-四氢吡喃基、3,3-哌啶基和4,4-哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
2)与相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子一起形成1,2-环丙基、1,2-环丁基、1,2-环戊基、1,2-环己基、3,4-四氢呋喃基、3,4-四氢吡咯基，3,4-四氢吡喃基和3,4-哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
3)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他全部L 2原子一起形成1,3-环丁基、1,3-环戊基、1,3-环己基、1,4-环己基、2,5-四氢呋喃基、2,5-四氢吡咯基，2,6-四氢吡喃基、3,5-四氢吡喃基、2,6-哌啶基、3,5-哌啶基、2,6-吗啉基、2,5-吗啉基、3,5-吗啉基、2,6-哌嗪基和2,5-哌嗪基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-或-S-，L 2各自独立地任选取代有0、1或2个R 5，
当L 2为-NH-时，R 5独立地选自：
1)与相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子一起形成1,2-氮杂环丙基、1,2-氮杂环丁基、1,2-四氢吡咯基、1,2-哌啶基、3,4-吗啉基和1,2-哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
2)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他L 2原子一起形成1,3-氮杂环丁基、1,3-四氢吡咯基、1,3-哌啶基、1,4-哌啶基和1,4-哌嗪基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52。
于一实施方式中，R 52选自：氧代基、氟、氰基、羟基、C 1-3烷氧基、环丙氧基、C 1-3烷基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、氨基和C 1-3烷基氨基。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-或-S-，L 2各自独立地任选取代有0、1或2个R 5，R 5独立地选自：
1)氧代基、卤族原子、氰基、羟基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷氨基或C 1-3烷基；
2)当L 2为碳时，与同一个L 2相连的两个R 5取代基与所述L 2原子一起形成C 3、C 4或C 5亚环烷基，所述亚环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
3)当相邻的两个L 2为碳或氮时，与所述两个L 2分别相连的两个R 5取代基与所述的两个L 2原子一起形成C 4、C 5、C 6亚环烷基或C 4、C 5、C 6亚杂环烷基，所述亚环烷基和杂环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
4)当不相邻的两个L 2为碳或氮时，与所述两个L 2分别相连的两个R 5取代基与所述的两个L 2原子，以及所述的两个L 2原子之间的全部其他L 2原子一起形成C 4、C 5、C 6亚环烷基或C 4、C 5、C 6亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
其中，
R 52选自：卤族原子、氰基、羟基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自：
1)-CH 2-、-CF 2-、-CH(C 1-3烷基)-、-C(1,1-环丙基)-、-C(C 1-3烷基) 2-、-CH(OH)-、-CH(C 1-3烷氧基)-、-CH(CN)-、-C(＝O)-、-CH(NH 2)-、-CH(NHC 1-3烷基)-、-CH(N(C 1-3烷基) 2)-、-NH-、-N(C 1-3烷基)-、-N(环丙基)-、-N(CH 2CH 2OH)-、-N(C(＝O)C 1-3烷基)-、-N(C(＝O)环丙基)-、-N(C(＝O)CH 2OH)-、-N(C(＝O)CH 2N(C 1-3烷基) 2)-、-N(S(＝O) 2C 1-3烷基)-、-N(S(＝O) 2环丙基)-、-O-、-S(＝O)-或-S(＝O) 2-；
2)-CH(C 1-3烷基)-、-C(C 1-3烷基) 2-、-C(1,1-亚环丙基)-或-C(1,1-亚环丁基)-，其各自独立地任选取代有0、1、2或3个选自氟、羟基、氰基或甲氧基的取代基；
3)相邻的两个L 2同时为碳，且由一个亚甲基连接同时为碳，且由一个亚甲基连接形成1,2-亚环丙基(各自独立地任选取代有0、1、2或3个选自氟、羟基、氰基或甲氧基的取代基)；
4)连续的三个L 2同时为碳，且两端的碳原子由一个亚甲基连接形成1,3-亚环丁基(各自独立地任选取代有0、1、2或3个选自氟、羟基、氰基或甲氧基的取代基)。
于一实施方式中，R G选自：
1)卤族原子、氰基、羟基、C 1-3烷氧基、氨基或C 1-3烷基氨基；
2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～8元脂 杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤族原子、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基或C 1-3烷基氨基的取代基。
于一实施方式中，B环选自苯基或5～6元单环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键。
于一实施方式中，B环为苯环，且B环分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位、间位或对位关系。
于一实施方式中，L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-、-S-，其中，每个L 2独立地取代有0、1或2个R 5；在满足化合价的前提下，相邻的两个L 2通过单键、双键或叁键相连接，p个相互连接的L 2构成连接A环和B环的连接基；两端的L 2分别通过单键与A环和B环相连接；
R 5独立地选自：
1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷氨基或C 1-3烷基；
2)当L 2为碳时，与同一个L 2相连的两个R 5取代基与所述L 2原子一起形成C 3、C 4或C 5亚环烷基，所述C 3、C 4或C 5亚环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
3)当相邻的两个L 2为碳或氮时，与所述两个L 2分别相连的两个R 5取代基与所述的两个L 2原子一起形成C 4、C 5、C 6亚环烷基或C 4、C 5、C 6亚杂环烷基，所述亚环烷基和杂环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
4)当不相邻的两个L 2为碳或氮时，与所述两个L 2分别相连的两个R 5取代基与所述的两个L 2原子，以及所述的两个L 2原子之间的全部其他L 2原子一起形成C 4、C 5、C 6亚环烷基或C 4、C 5、C 6亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
其中，R 52选自：卤素、氰基、羟基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基。
于一实施方式中，p选自2、3、4、5、6、7、8或9。
于一实施方式中，p选自2、3、4、5、6、7或8。
于一实施方式中，p选自4、5、6、7或8。
于一实施方式中，p选自5、6或7。
于一实施方式中，p选自1、2、3或4。
于一实施方式中，p选自2、3或4。
于一实施方式中，m1与m2之和为m。
于一实施方式中，m为0、1、2、3、4、5或6。
于一实施方式中，m选自0、1、2、3或4。
于一实施方式中，m选自0、1或2。
于一实施方式中，m选自0或1。
于一实施方式中，n为0、1、2、3、4、5或6。
于一实施方式中，n选自0、1、2或3。
于一实施方式中，n选自1或2。
于一实施方式中，n选自0或1。
于一实施方式中，n选自1。
于一实施方式中，所述化合物选自下列化合物：
Figure PCTCN2022119179-appb-000020
Figure PCTCN2022119179-appb-000021
Figure PCTCN2022119179-appb-000022
Figure PCTCN2022119179-appb-000023
Figure PCTCN2022119179-appb-000024
Figure PCTCN2022119179-appb-000025
Figure PCTCN2022119179-appb-000026
Figure PCTCN2022119179-appb-000027
Figure PCTCN2022119179-appb-000028
于一实施方式中，所述化合物选自下列化合物：
Figure PCTCN2022119179-appb-000029
Figure PCTCN2022119179-appb-000030
Figure PCTCN2022119179-appb-000031
Figure PCTCN2022119179-appb-000032
Figure PCTCN2022119179-appb-000033
于一实施方式中，所述化合物选自下列化合物：
Figure PCTCN2022119179-appb-000034
Figure PCTCN2022119179-appb-000035
Figure PCTCN2022119179-appb-000036
Figure PCTCN2022119179-appb-000037
于一实施方式中，所述化合物选自下列化合物：
Figure PCTCN2022119179-appb-000038
Figure PCTCN2022119179-appb-000039
Figure PCTCN2022119179-appb-000040
组合物与应用
本发明一实施方式提供了一种药物组合物，包含上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
所述药物组合可以以制药领域众所周知的方式制备，并且可以通过各种途径施用。施用方式可以是局部的(包括透皮、表皮、眼睛、局部注射和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部的(气管内或鼻内，例如吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器)、口服或非经肠的。
于一实施方式中，组合物适合于非经肠的施用方式。其中包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内、以及其他局部的注射或输注；或颅内，例如鞘内或脑室内施用。非经肠施用可以是单次推注剂量的形式，或者可以是通过(例如)连续灌注泵施用。
于一实施方式中，组合物适合于局部施用。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。常规的药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必需或所需的。
本发明一实施方式提供了上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合在预防或治疗由蛋白激酶介导的疾病中的用途。
本发明一实施方式提供了上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合在预防或治疗由HPK1介导的疾病中的用途。
本发明一实施方式提供了调节(例如，抑制)HPK1活性的方法，包括向患者施用上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合，用以刺激和/或增强癌症中的免疫反应。
本发明一实施方式提供了同时调节(例如，抑制)多个激酶靶点(例如FLT3、KDR等)活性的方法，包括向患者施用上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合，用以抑制肿瘤细胞的生长。
本发明一实施方式提供了同时调节(例如，抑制)HPK1和其他多个激酶靶点(例如FLT3、KDR等)活性的方法，包括向患者施用上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合，用以刺激和/或增强癌症中的免疫反应,抑制肿瘤细胞的生长。
本发明一实施方式提供了一种预防、改善或治疗由HPK1介导的疾病的方法，包括向罹患由HPK1介导的疾病的患者施用治疗有效量的上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合。
本发明一实施方式提供了一种预防、改善或治疗肿瘤(包括良性肿瘤和恶性肿瘤)的方法，包括向罹患肿瘤的患者施用治疗有效量的上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合。
本发明一实施方式提供了一种预防、改善或治疗病毒引发的疾病的方法，包括向罹患肿瘤的患者施用治疗有效量的上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合。
本发明一实施方式提供了一种预防、改善或治疗骨髓增生异常综合征的方法，包括向罹患肿瘤的患者施用治疗有效量的上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、 异构体或前药，以及上述药物组合。
本发明一实施方式提供了上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合在治疗或改善特定疾病中的用途，所述疾病包括肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多种。
本发明一实施方式提供了上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合在治疗或改善肿瘤中的用途。
本发明一实施方式提供了上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及上述药物组合在治疗或改善病毒引发的疾病中的用途。
本发明一实施方式提供了一种上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在制备用于治疗或改善特定疾病的药物中的用途，所述疾病包括肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多种。
本发明一实施方式提供了一种上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在制备用于治疗或改善肿瘤的药物中的用途。
本发明一实施方式提供了一种上述本申请化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或上述药物组合物在制备用于治疗或改善病毒引发的疾病的药物中的用途。
于一实施方案中，肿瘤包括慢性或急性白血病、淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌、肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌、结直肠癌、小肠平滑肌肉瘤、乳腺癌、三阴乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、阴道癌、外阴癌、恶性畸胎瘤、胰腺癌、胰腺导管腺癌、鼻咽癌、口腔癌、喉癌、下咽癌、食管鳞状细胞癌、食管腺癌、甲状腺癌、肾癌、膀胱癌、恶性脑瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、骨纤维肉瘤、尤文氏肉瘤、粘液瘤、恶性胸腺瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌，尿道癌以及皮肤恶性肿瘤(包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、恶性黑色素 瘤等)的一种或多种。
于一实施方案中，引发疾病的病毒包括肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、诺如病毒、博卡病毒、柯萨奇病毒、埃博拉病毒、肠道病毒、淋巴细胞性脑膜炎病毒、流行性感冒病毒、SARS病毒和新型冠状病毒中的一种或多种。
合成
本发明化合物及其盐可以使用已知的有机合成技术制备并且可以根据许多可能的合成途径(例如下文方案中的那些)中的任一种制备。
用于制备本发明化合物的反应可以在适宜溶剂中实施。适宜溶剂可以在实施反应的温度(例如可以从溶剂的冷冻温度至溶剂的沸点温度范围内的温度)下与起始材料(反应物)、中间体或产物大体上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或多种溶剂的混合物中实施。根据特定反应步骤，所属领域技术人员可以选择用于特定反应步骤的适宜溶剂。
本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。所属领域技术人员可以容易地确定对保护和去保护的需要以及适当的保护基团的选择。
下文方案提供了与制备本发明化合物有关的一般指导。所属领域技术人员将理解，可以使用有机化学的一般知识来修改或优化方案中所示的方法以制备本发明的各种化合物。
本申请上述化合物可以根据如下文方案中所阐释的方法制备。
除非另外指明或明显与上下文矛盾，否则本说明书中所描述的所有方法皆可以任何适合的顺序进行。使用本说明书所提供的任何及所有实例或示例性语言(例如“诸如”)仅用于更好地阐明本发明，且并不对另外所主张的本发明的范围造成限制。
以下，结合具体实施例对本发明一实施方式的式(I)化合物的制备及性能做进一步说明。其中，所使用的起始原料为已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，实施例的所有反应均在连续的磁力搅拌下进行，反应温度单位为摄氏度。
可以根据本领域已知的任何适宜方法监测反应，例如核磁共振谱(NMR)、 红外光谱(IR)、分光光度法(如紫外-可见光谱)、液质联用(LC-MS)、质谱法、高效液相色谱法、薄层色谱法(或称薄层层析法)等。产物可以通过本领域已知的任何适宜方法纯化，例如柱层析(正相或反相)、制备型薄层层析、打浆、重结晶等。正相柱层析通常使用青岛海洋100～200目硅胶为载体。薄层层析(TLC)使用Merck公司的Silica gel 60 F254硅胶板，制备型薄层层析(pre-TLC)使用安徽良臣硅源GF254制备硅胶板。
本发明实施例的化合物结构是通过核磁共振谱(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。核磁共振谱通过Bruker AVANCE-400核磁共振仪测定，测定溶剂通常为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)或氘代氯仿(CDCl 3)。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，内标物为四甲基硅烷(TMS)。液质联用色谱通过Agilent 1100系列液相色谱仪和Bruker HCT-Ultra离子阱质谱仪测定。
缩写表
Figure PCTCN2022119179-appb-000041
实施例1.
化合物3：1 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000042
步骤1：3-(3-(苄氧基)丙氧基)-2-溴吡啶的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000043
向2-溴-3-羟基吡啶(7.50g，43.1mmol)和3-苄氧基-1-溴丙烷(11.85g， 51.72mmol)中加入DMF(45mL)，随后加入碘化钾(716mg，4.31mmol)和碳酸钾(11.92g，86.21mmol)，置于80℃油浴中搅拌2小时。反应完毕后，降至室温，过滤，滤饼加乙酸乙酯(20mL×4)洗涤，合并滤液减压浓缩至干，残渣经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1)纯化得到标题产物(13.08g，黄色固体)，产率94.2％。
ESI-MS：322.1，[M+H] +。
步骤2：1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000044
向3-(3-(苄氧基)丙氧基)-2-溴吡啶(4.50g，13.97mmol)、1-甲基哌嗪(7.35mL，69.8mmol)、BINAP(1.30g，2.09mmol)和叔丁醇钾(3.41g，27.9mmol)中加入甲苯(45mL)，氮气保护后于室温下搅拌，随后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.28g，1.40mmol)，于110℃油浴中搅拌12小时。反应完毕后，降温至室温，反应液浓缩至干，残渣经柱层析(二氯甲烷/无水甲醇：20/1)纯化得到标题产物(4.660g，橙红色油状物)，产率97.7％。
ESI-MS：342.2，[M+H] +。
步骤3：1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000045
将1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(4.460g，13.06mmol)加入二氯甲烷(27mL)，氮气保护后置于0℃搅拌，随后滴加N-溴代丁二酰亚胺(2.560g，14.37mmol)的干燥乙腈(27mL)溶液，滴加完毕后保温反应2小时。反应完毕后加饱和亚硫酸氢钠(2mL)水溶液淬灭，加5％碳酸钠水溶液(100mL)稀释，二氯甲烷(100mL×4)萃取，合并有机相，减压浓缩至干，残渣经柱层析(二氯甲烷/无水甲醇：300/1至200/1)纯化得到标题产物(5.090g，橙红色固体)，产率92.7％。
ESI-MS：420.2，[M+H] +。
步骤4：1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000046
向1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(1.000g，2.38mmol)、双联频哪醇硼酸酯(1.21g，4.76mmol)和醋酸钾(0.700g，7.14mmol)中加入二氧六环(12mL)，氮气保护后置于室温下搅拌，随后加入Pd(dppf)Cl 2(174mg，0.24mmol)，置于90℃油浴中搅拌22小时。反应完毕后降至室温，过滤，滤饼加二氧六环(5mL×4)洗涤，合并滤液，减压浓缩至干得标题产物粗品(2.000g，棕色油状物)，直接用于下一步反应。
ESI-MS：468.3，[M+H] +。
步骤5：3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000047
5-溴-3-碘-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(800mg，1.76mmol)、1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(1.070g，2.29mmol)和碳酸钾(730mg，5.28mmol)中加入二氧六环(8mL)和水(2mL)，氮气保护后置于室温下搅拌，随后加入Pd(dppf)Cl 2(129mg，0.18mmol)，置于80℃油浴中搅拌4小时。反应完毕后反应液减压浓缩至干，残渣经柱层析(二氯甲烷/无水甲醇/三乙胺：150/1/0.3)纯化得到标题产物(503mg，棕色油状物)，产率42.8％。
ESI-MS：667.2，[M+H] +。
步骤6：3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000048
将3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(500mg，0.75mmol)加入四氢呋喃(5mL)和四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，3.74mL，3.74mmol)，氮气保护后60℃搅拌16小时。反应完毕后反应液减压浓缩至干，残渣加水(10mL)、饱和碳酸钠溶液(5mL)稀释，二氯甲烷(20mL×4)萃取，合并有机相，减压浓缩至干，残渣经柱层析(二氯甲烷/无水甲醇/三乙胺：100/1/0.2至30/1/0.1)纯化得到标题产物(180mg，黄色油状物)，产率44.7％。
ESI-MS：537.2，[M+H] +。
步骤7：3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000049
向3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(180mg，0.34mmol)的1,2-二氯乙烷(9mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(166μL，1.01mmol)和对甲苯磺酰氯(128mg，0.67mmol)，氮气保护后置于45℃油浴中搅拌15小时。反应完毕后，反应液减压浓缩至干，残渣经柱层析(二氯甲烷/无水甲醇/三乙胺：1000/5/3至800/10/3)纯化得标题产物(180mg，黄色固体)，产率86.3％。
ESI-MS：691.1，[M+H] +。
步骤8：3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基丙醇的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000050
在装有氯化钙干燥管的反应瓶中加入3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(200mg，0.29mmol)和二氯甲烷(6mL)，于0℃下搅拌，随后加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，0.87mL，0.87mmol)，室温搅拌5小时，有固体析出。反应完毕后加入甲基叔丁基醚(10mL)，过滤，滤饼真空干燥得标题产物盐酸盐粗品(219mg，棕色固体)。
ESI-MS：601.1，[M+H] +。
步骤9：3-氟-2-(3-(5-(3-(羟基丙氧基))-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000051
向3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基丙醇(200mg，0.33mmol)、2-氟-6-羟基苯硼酸(78mg，0.50mmol)和磷酸钾(212mg，1.00mmol)中加入二氧六环(8mL)和水(2mL)，氮气保护后置于室温下搅拌，随后加入XPhos-Pd-G2(13mg，0.02mmol)置于90℃油浴中搅拌40分钟。反应完毕后反应液降至室温，加5％氯化钠水溶液(30mL)稀释，二氯甲烷(50mL×4)萃取，合并有机相，减压浓缩至干，残渣经柱层析(二氯甲烷/无水甲醇/三乙胺：40/1/0.1至30/1/0.1)纯化得到粗产物固体。将此固体加二氯甲烷(200mL)溶解，饱和碳酸钠(50mL)洗涤，纯化水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液减压浓缩至干得标题产物(133mg，黄色固体)，产率63.2％。
ESI-MS：633.2，[M+H] +。
步骤10：1 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1-苯磺酰基-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000052
向3-氟-2-(3-(5-(3-(羟基丙氧基))-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚(80mg，0.13mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液中加入三苯基膦(166mg，0.63mmol)，氮气保护后置于40℃油浴中搅拌，随后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(125μL，0.63mmol)的干燥四氢呋喃(2mL)溶液，滴加完毕后40℃搅拌3小时。反应完毕后反应液减压浓缩至干，残渣经柱层析(二氯甲烷/无水甲醇/三乙胺：50/1/0.1)纯化得到粗品，粗品经薄层色谱(二氯甲烷/无水甲醇：10/1)纯化得标题产物(49mg，黄色固体)，产率63.0％。
ESI-MS：615.2，[M+H] +。
步骤11：1 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000053
1 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1-苯磺酰基-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷(49mg，0.08mmol)溶于甲醇(3mL)，随后加入氢氧化钠的甲醇溶液(1M，1.5mL)，室温搅拌20分钟。反应完毕后薄层色谱(二氯甲烷/无水甲醇：10/1)纯化得标题产物(31mg，淡黄色固体)，产率84.5％。
ESI-MS：461.2，[M+H] +。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ13.70(s,1H),9.11(s,1H),8.71(s,1H),8.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.44-7.36(m,1H),7.02-6.93(m,2H), 4.62-4.51(m,2H),4.17-4.04(m,2H),3.56-3.37(m,4H),2.49-2.41(m,4H),2.39-2.31(m,2H),2.24(s,3H)。
实施例4.
化合物4：1 2-(4-吗啉基)-2 1H-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000054
步骤1：4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)吡啶-2-基)吗啉的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000055
向3-(3-(苄氧基)丙氧基)-2-溴吡啶(4.50g，14.0mmol)、吗啉(6.08mL，69.8mmol)、BINAP(1.30g，2.09mmol)和叔丁醇钾(3.41g，27.9mmol)中加入甲苯(45mL)，氮气保护后于室温下搅拌，随后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.28g，1.40mmol)，于110℃油浴中搅拌12小时。反应完毕后，降温至0℃，加饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，饱和食盐水(200mL)洗涤，有机相减压浓缩至干，残渣柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1至3/1)纯化得到标题产物(3.730g，棕色油状物)，产率81.3％。
ESI-MS：329.2，[M+H] +。
步骤2：4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-溴吡啶-2-基)吗啉的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000056
4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)吡啶-2-基)吗啉(3.53g，10.8mmol)溶于二氯甲烷(21mL)，氮气保护后置于0℃搅拌，随后滴加N-溴代丁二酰亚胺(1.91g，10.75mmol)的干燥乙腈(21mL)溶液，滴加完毕后保温反应0.5小时。 反应完毕后加饱和亚硫酸氢钠(1mL)淬灭，反应液减压浓缩至干，残渣加5％碳酸钠水溶液(100mL)稀释，二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩至干，残渣柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1)纯化得到标题产物(3.60g，黄色油状液体)，产率82.3％。
ESI-MS：407.3/409.3，[M+H] +。
步骤3：4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000057
此化合物根据实施例1(步骤4)中所述程序，使用4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-溴吡啶-2-基)吗啉替代1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪作为起始原料制备。粗品直接用于下一步反应。
ESI-MS：455.3，[M+H] +。
步骤4：4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基吡啶-2-基吗啉的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000058
此化合物根据实施例1(步骤5)中所述程序，使用4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉替代1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪作为起始原料制备。产率56.0％。
ESI-MS：654.2，[M+H] +。
步骤5：4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000059
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基吡啶-2-基吗啉替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料制备。产率62.6％。
ESI-MS：524.1，[M+H] +。
步骤6：4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000060
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料制备。产率91.3％。
ESI-MS：678.1，[M+H] +。
步骤7：3-((5-(5-(5-溴-1-甲苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]-2-吗啉并吡啶-3-基)氧基)丙醇的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000061
此化合物根据实施例1(步骤8)中所述程序，使用4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吗啉替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料制备。反应完毕后30℃减压浓缩至干， 残渣加水(20mL)、饱和碳酸钠水溶液(10mL)稀释，二氯甲烷(50mL)萃取两次，合并有机相，减压浓缩至干，残渣柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯)纯化得黄色固体标题产物，产率83.0％。
ESI-MS：588.1，[M+H] +。
步骤8：3-氟-2-(3-(5-(3-(羟基丙氧基))-6-吗啉并吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000062
此化合物根据实施例1(步骤9)中所述程序，使用3-((5-(5-(5-溴-1-甲苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基]-2-吗啉并吡啶-3-基)氧基)丙醇替代3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基丙醇作为起始原料制备。产率74.5％。
ESI-MS：620.2，[M+H] +。
步骤9：1 2-(4-吗啉基)-2 1-苯磺酰基-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000063
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用3-氟-2-(3-(5-(3-(羟基丙氧基))-6-吗啉并吡啶-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚替代3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基丙醇作为起始原料制备。产率28.2％。
ESI-MS：602.1，[M+H] +。
步骤10：1 2-(4-吗啉基)-2 1H-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000064
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用1 2-(4-吗啉基)-2 1-苯磺酰基-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷替代1 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1-苯磺酰基-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷作为起始原料制备。产率80.6％。
ESI-MS：448.2，[M+H] +。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ13.74(s,1H),9.11(s,1H),8.71(s,1H),8.38(d,J＝1.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.45–7.31(m,1H),7.06–6.84(m,2H),4.67–4.50(m,2H),4.19–4.03(m,2H),3.82–3.67(m,4H),3.52–3.40(m,4H),2.39–2.28(m,2H)。
实施例5.
化合物5：1 6-(4-吗啉基)-2 1H-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000065
步骤1：1-(3-(苄氧基)丙氧基)-2-溴苯的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000066
此化合物根据实施例1(步骤1)中所述程序，使用2-溴苯酚替代2-溴-3-羟基吡啶作为起始原料制备。所得化合物粗品不经过纯化直接用于下一步的反应。
ESI-MS：321.0，[M+H] +。
步骤2：4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)苯基)吗啉的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000067
此化合物根据实施例1(步骤2)中所述程序，使用1-(3-(苄氧基)丙氧基)-2-溴苯替代3-(3-(苄氧基)丙氧基)-2-溴吡啶作为起始原料制备。所得化合物粗品不经过纯化直接用于下一步的反应。两步产率72.8％。
ESI-MS：328.2，[M+H] +。
步骤3：4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-溴苯基)吗啉的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000068
此化合物根据实施例1(步骤3)中所述程序，使用4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)苯基)吗啉替代1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪作为起始原料制备。所得化合物粗品不经过纯化直接用于下一步反应。
ESI-MS：406.1，[M+H] +。
步骤4：4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)吗啉的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000069
此化合物根据实施例1(步骤4)中所述程序，使用4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-溴苯基)吗啉替代1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪作为起始原料制备。所得化合物粗品不经过纯化直接用于下一步反应。
ESI-MS：454.3，[M+H] +。
步骤5：4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)吗啉的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000070
此化合物根据实施例1(步骤5)中所述程序，使用4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)吗啉替代1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪作为起始原料制备。三步反应产率41.4％。
ESI-MS：653.2，[M+H] +。
步骤6：4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(5-溴-1H-吲唑-3-基)苯基)吗啉的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000071
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基吡啶-2-基吗啉替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料制备。产率91.1％。
ESI-MS：523.1，[M+H] +。
步骤7：4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)吗啉的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000072
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(5-溴-1H-吲唑-3-基)苯基)吗啉替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料制备。产率90.6％。
ESI-MS：677.1，[M+H] +。
步骤8：3-(5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-吗啉苯氧基)-1-丙醇的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000073
此化合物根据实施例2(步骤7)中所述程序，使用4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)吗啉替代4-(2-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)吗啉作为起始原料制备。产率53.6％。
ESI-MS：587.1，[M+H] +。
步骤9：3-氟-2-(3-(3-(3-羟基丙氧基)-4-吗啉代苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000074
此化合物根据实施例1(步骤9)中所述程序，使用3-(5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-吗啉苯氧基)-1-丙醇替代3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基丙醇作为起始原料制备。产率93.9％。
ESI-MS：619.2，[M+H] +。
步骤10：1 6-(4-吗啉基)-2 1-苯磺酰基-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000075
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用3-氟-2-(3-(3-(3-羟基丙氧基)-4-吗啉代苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚替代3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基丙醇作为起始原料制备。得化合物粗品用于下一步。
ESI-MS：601.2，[M+H] +。
步骤11：1 6-(4-吗啉基)-2 1H-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000076
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用1 6-(4-吗啉基)-2 1-苯磺酰基-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷替代1 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1-苯磺酰基-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷作为起始原料制备。两步产率28.6％。
ESI-MS：447.2，[M+H] +。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ13.62(s,1H),9.09(s,1H),8.76(s,1H),7.87(d,J＝0.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.44-7.36(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-6.95(m,2H),4.60-4.52(m,2H),4.15-4.07(m,2H),3.79-3.72(m,4H),3.10-3.03(m,4H),3.38-3.28(m,2H)。
实施例6.
化合物6：1 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000077
步骤1：3-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000078
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用3-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-1H-吲唑替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料制备。产率97％。
ESI-MS：690.1，[M+H] +。
步骤2：3-(5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)-1-丙醇的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000079
此化合物根据实施例1(步骤8)中所述程序，使用3-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料制备。得到标题分子的盐酸盐。产率99％。
ESI-MS：600.1，[M+H] +。
步骤3：3-氟-2-(3-(3-(3-羟基丙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000080
此化合物根据实施例1(步骤9)中所述程序，使用3-(5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)-1-丙醇替代3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基丙醇作为起始原料制备。产率36.8％。
ESI-MS：632.2，[M+H] +。
步骤4：1 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1-苯磺酰基-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000081
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用3-氟-2-(3-(3-(3-羟基丙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚替代3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基丙醇作为起始原料制备。产率39％。
ESI-MS：614.2，[M+H] +。
步骤5：1 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000082
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用1 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1-苯磺酰基-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷替代1 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1-苯磺酰基-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷作为起始原料制备。两步产率62％。
ESI-MS：460.2，[M+H] +。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ13.62(s,1H),9.09(s,1H),8.75(s,1H),7.85(d,J＝0.8Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.44-7.36(m,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.00–6.93(m,2H),4.62–4.51(m,2H),4.17–4.04(m,2H),3.14-3.00(m,4H),2.49-2.41(m,4H),2.39–2.31(m,2H),2.24(s,3H)。
实施例7.
化合物7：1 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-4,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000083
步骤1：1-(4-(苄氧基)丁氧基)-2-溴苯的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000084
室温下，将(4-溴丁氧基)甲基苯(5.218g，21.46mmol)和2-溴苯酚(3.898g，23.61mmol)溶于DMF(50mL)，加入无水碳酸钾(8.156g，59.0mmol)，室温搅拌过夜。反应液倒入半饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)中猝灭反应，并用乙酸乙酯(200mL*2)萃取，有机相用水(400mL)饱和食盐水(400mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且旋蒸至干。所得标题化合物粗品经过纯化直接用于下一步的反应。
ESI-MS：335.0，[M+H] +。
步骤2：1-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)苯基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000085
此化合物根据实施例1(步骤2)中所述程序，使用1-(4-(苄氧基)丁氧基)-2-溴苯替代3-(3-(苄氧基)丙氧基)-2-溴吡啶作为起始原料，使用叔戊醇钾的甲苯溶液替代叔丁醇钾制备。两步产率79.7％。
ESI-MS：355.2，[M+H] +。
步骤3：1-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)-4-溴苯基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000086
将化合物1-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)苯基)-4-甲基哌嗪(6.064g，17.11mmol)溶于乙酸(78mL)，室温下滴加液溴(967μL，17.62mmol)的乙酸溶液(20mL)缓慢逐滴加入其中，并继续在室温搅拌2个小时。反应完毕，反应液在真空中浓缩，所得残留物用水(200mL)稀释，用2N NaOH水溶液调节pH＝12，并用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且旋蒸至干。所得标题化合物粗品不经过纯化直接用于下一步的反应。
ESI-MS：433.1，[M+H] +。
步骤4：1-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000087
此化合物根据实施例1(步骤4)中所述程序，使用1-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)-4-溴苯基)-4-甲基哌嗪替代1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪作为起始原料制备。所得化合物粗品不经过纯化直接用于下一步反应。
ESI-MS：481.3，[M+H] +。
步骤5：3-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000088
此化合物根据实施例1(步骤5)中所述程序，使用1-(2-(4-(苄氧基)丁氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪替代1-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪作为起始原料制备。三步反应产率28％。
ESI-MS：680.2，[M+H] +。
步骤6：3-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-1H-吲唑的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000089
此化合物根据实施例1(步骤6)中所述程序，使用4-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)-5-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基吡啶-2-基吗啉替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料制备。产率50.7％。
ESI-MS：550.1，[M+H] +。
步骤7：3-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000090
此化合物根据实施例1(步骤7)中所述程序，使用3-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-1H-吲唑替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料 制备。
ESI-MS：704.2，[M+H] +。
步骤8：4-(5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)-1-丁醇的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000091
此化合物根据实施例1(步骤8)中所述程序，使用3-(3-(4-(苄氧基)丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶替代3-(5-(3-(苄氧基)丙氧基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶作为起始原料制备。两步产率79.7％。
ESI-MS：614.1，[M+H] +。
步骤9：3-氟-2-(3-(3-(4-羟基丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000092
此化合物根据实施例1(步骤9)中所述程序，使用4-(5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)-1-丁醇替代3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基丙醇作为起始原料制备。
ESI-MS：646.2，[M+H] +。
步骤10：1 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1-苯磺酰基-3 6-氟-4,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000093
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用3-氟-2-(3-(3-(4-羟基丁氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚替代3-((5-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基丙醇作为起始原料制备。得化合物粗品用于下一步反应。
ESI-MS：628.2，[M+H] +。
步骤11：1 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-4,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000094
此化合物根据实施例1(步骤10)中所述程序，使用1 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1-苯磺酰基-3 6-氟-4,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂壬烷替代1 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1-苯磺酰基-3 6-氟-4,8-二氧杂-1(3,5)-吡啶杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷作为起始原料制备。两步产率61.5％。
ESI-MS：474.2，[M+H] +。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ13.76(s,1H),9.14(s,1H),8.13(s,1H),7.40-7.35(m,1H),7.28(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.22(d,J＝0.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(dd,J＝10.0,8.7Hz,1H),4.30-4.22(m,2H),4.15–4.07(m,2H),3.50-2.80(m,8H),2.65(br,3H),2.28-2.14(m,4H),1.84–1.72(m,2H)。
通过适当的中间体，采用与实施例1相似的方法，合成了实施例中的以 下化合物：
Figure PCTCN2022119179-appb-000095
Figure PCTCN2022119179-appb-000096
Figure PCTCN2022119179-appb-000097
Figure PCTCN2022119179-appb-000098
Figure PCTCN2022119179-appb-000099
实施例9.
化合物9：1 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000100
步骤1：2-(2-溴-3-氟苄氧基)乙醇的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000101
氮气保护及0℃下，向氢化钠(82mg，2.05mmol)的干燥四氢呋喃(5mL)悬浊液中滴加乙二醇(1.758g，28.37mmol)，在此温度下搅拌30分钟，然后升至室温，并加入2-溴-3-氟苄溴(500mg，1.87mmol)。室温搅拌2小时，然后升温至50℃搅拌2小时。体系降至0℃，然后用水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用水(50mL)，饱和食盐水(50mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到标题产物(417mg，无色油状物)，产率90％。
ESI-MS：250.2，[M+H] +。
步骤2：2-(2-(2-溴-3-氟苄基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000102
向2-(2-溴-3-氟苄氧基)乙醇(417mg，1.67mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入3,4-二氢-2H-吡喃(169mg，2.01mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶盐(84mg，0.34mmol)，室温搅拌14小时。然后加入碳酸钠溶液(40mL)，并用二氯甲烷(40mL)萃取，有机相用水(40mL)，饱和食盐水(40mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：10/1)纯化得到标题产物(506mg，无色油状物)，产率90.8％。
ESI-MS：334.2，[M+H] +。
步骤3：2-(2-氟-6-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000103
氮气保护下及干冰乙醇浴下，将2-(2-(2-溴-3-氟苄基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃(386mg，1.16mmol)的干燥四氢呋喃(4mL)溶液降温至-70℃，然后向其中缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M，0.56mL，1.39mmol)，保持内温低于-60℃，滴加完毕后在-65℃下搅拌1小时，然后向体系中缓慢 滴加异丙醇频哪醇硼酸酯(259mg，1.39mmol)，-65℃搅拌1小时，然后升至0℃搅拌1小时。降至-10℃，用氯化铵溶液(40mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有机相用水(50mL)，饱和食盐水(50mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到标题化合物(352mg，淡黄色油状物)，产率80％。
ESI-MS：398.2，[M+NH 4] +。
步骤4：4-(2-乙酰氧基-4-(5-(2-氟-6-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000104
氮气保护下，将2-(2-氟-6-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷(300mg，0.46mmol)，4-(2-乙酰氧基-4-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(352mg，0.93mmol)，碳酸钠(148mg，1.39mmol)和Xphos-Pd-G2(37mg，0.05mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)溶液升温至80℃搅拌4小时。降至室温，加水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1至2/1)纯化得到标题产物(322mg，黄色固体)，产率84％。
ESI-MS：820.4，[M+H] +。
步骤5：4-(4-(5-(2-氟-6-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000105
在0℃下，向4-(2-乙酰氧基-4-(5-(2-氟-6-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(322mg，0.39mmol)的甲醇(5mL)溶液中滴加氢氧化锂水溶液(3M，1.0mL)，然后在此温度下搅拌1小时，反应结束后，用5％的柠檬酸溶液调节pH＝7，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干得粗品(286mg)。将所得粗品(286mg，0.37mmol)溶于无水甲醇(5mL),并于室温下向其中加入对甲苯磺酸一水合物(70mg，0.37mmol)，然后升温至40℃搅拌14小时。将体系旋蒸至干，残留物溶于二氯甲烷(50mL)，然后依次用碳酸氢钠溶液(30mL)，用水(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干，残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇：15/1)纯化得到标题化合物(250mg，淡黄色固体)，产率92％。
ESI-MS：694.4，[M+H] +。
步骤6：1 6-(4-叔丁基氧羰基哌嗪-1-基)-2 1-((2-三甲基硅基乙基)氧甲基)-3 6-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000106
氮气保护下，室温下向TMAD(159mg，0.92mmol)的干燥四氢呋喃(20mL)溶液中滴加三丁基膦(186mg，0.92mmol)，搅拌5分钟后，滴加4-(4-(5-(2-氟-6-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(160mg，0.23mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。滴加完毕后室温搅拌1小时。加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5/1至1/1)纯化得到标题化合物(64mg，白色固体)，产率48％。
ESI-MS：676.3，[M+H] +。
步骤7：1 6-(1-哌嗪基)-2 1H-3 6-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000107
在0℃下，向1 6-(4-叔丁基氧羰基哌嗪-1-基)-2 1-((2-三甲基硅基乙基)氧甲基)-3 6-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷(50mg，0.07mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三氟乙酸(1.0mL)，然后室温搅拌14小时。体系旋蒸至干，再溶于二氯甲烷(20mL)，加入碳酸钠溶液(20mL)，用二氯甲烷/异丙醇混合溶剂(4/1，20mL×3)萃取，萃取液合并后旋蒸至干得粗品。粗品再溶于乙腈(5mL)，再向其中加入氨水(0.5mL)搅拌30分钟。加水(30mL)，用二氯甲烷/异丙醇混合溶剂(4/1，20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到标题化合物(33mg，白色固体)，产率100％。
ESI-MS：446.2，[M+H] +。
步骤8：1 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000108
室温下，向1 6-(1-哌嗪基)-2 1H-3 6-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷(33mg，0.07mmol)的二氯甲烷/甲醇混合溶剂(1/1，4mL)体系中加入1H-苯并三唑-1-甲醇(14mg，0.09mmol)，醋酸钠(12mg，0.14mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(31mg，0.14mmol)，室温搅拌12小时。用碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷/异丙醇混合溶剂(4/1，20mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物经薄层层析(二氯甲烷/甲醇：7/1)纯化得到标题产物(18mg，白色固体)，产率53％。
ESI-MS：460.2，[M+H] +。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ13.76(s,1H),9.15(s,1H),9.00(s,1H),7.96(d,J＝1.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.38-7.33(m,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),4.51(br,2H),4.41(s,2H),4.08(s,2H),3.05(s,4H),2.55-2.45(m,4H),2.24(m,3H)。
实施例10.
化合物10：1 6-(1-哌嗪基)-2 1H-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000109
步骤1：2-(2-溴-3-氟苄氧基)-1-丙醇的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000110
此化合物根据实施例9(步骤1)中所述程序，使用1,3-丙二醇替代乙二醇作为起始原料制备。产率100％。
ESI-MS：262.9，[M+H] +。
步骤2：2-(3-((2-溴-3-氟苄基)氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000111
此化合物根据实施例9(步骤2)中所述程序，使用2-(2-溴-3-氟苄氧基)-1-丙醇替代2-(2-溴-3-氟苄氧基)乙醇作为起始原料制备。产率93.1％。
ESI-MS：346.9，[M+H] +。
步骤3：2-(2-氟-6-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000112
此化合物根据实施例9(步骤3)中所述程序，使用2-(3-((2-溴-3-氟苄基)氧基)丙氧基)四氢-2H-吡喃替代2-(2-(2-溴-3-氟苄基)氧基)乙氧基)四氢-2H-吡喃作为起始原料制备。产率93.1％。
ESI-MS：412.2，[M+H] +。
步骤4：4-(2-乙酰氧基-4-(5-(2-氟-6-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000113
此化合物根据实施例9(步骤4)中所述程序，使用2-(2-氟-6-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷替代2-(2-氟-6-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷作为起始原料制备。产率95％。
ESI-MS：834.4，[M+H] +。
步骤5：4-(4-(5-(2-氟-6-((3-羟基丙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000114
此化合物根据实施例9(步骤5)中所述程序，使用4-(2-乙酰氧基-4-(5-(2-氟-6-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代4-(2-乙酰氧基-4-(5-(2-氟-6-((2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为起始原料制备。产率88％。
ESI-MS：708.3，[M+H] +。
步骤6：1 6-(4-叔丁基氧羰基哌嗪-1-基)-2 1-((2-三甲基硅基乙基)氧甲基)-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000115
此化合物根据实施例9(步骤6)中所述程序，使用4-(4-(5-(2-氟-6-((3-羟基丙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替代4-(4-(5-(2-氟-6-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为起始原料制备。产率77％。
ESI-MS：690.3，[M+H] +。
步骤7：1 6-(1-哌嗪基)-2 1H-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000116
此化合物根据实施例9(步骤7)中所述程序，使用1 6-(4-叔丁基氧羰基哌嗪-1-基)-2 1-((2-三甲基硅基乙基)氧甲基)-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂壬烷替代1 6-(4-叔丁基氧羰基哌嗪-1-基)-2 1-((2-三甲基硅基乙基)氧甲基)-3 6-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷作为起始原料制备。产率100％。
ESI-MS：460.3，[M+H] +。
实施例11.
化合物11：1 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000117
此化合物根据实施例9(步骤8)中所述程序，使用1 6-(1-哌嗪基)-2 1H-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂壬烷替代1 6-(1-哌嗪基)-2 1H-3 6-氟-5,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂辛烷作为起始原料制备。产率54％。
ESI-MS：474.2，[M+H] +。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ13.76(s,1H),9.14(d,J＝0.8Hz,1H),8.47(s,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.43-7.38(m,1H),7.36-7.29(m,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),4.40(t,J＝6.4Hz,2H),4.33(s,2H),3.76-3.66(m,2H),3.05(s,4H),2.54-2.44(m,4H),2.24(s,3H),2.12-2.02(m,2H)。
实施例12.
化合物12：1 6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000118
步骤1：1 6-(4-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000119
室温下，向1 6-(1-哌嗪基)-2 1H-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮 杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷(20mg，0.04mmol)的二氯甲烷(1mL)和无水甲醇(1mL)的混合体系中加入(叔丁基二甲基硅氧基)乙醛(16mg，0.09mmol)，搅拌1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(28mg，0.13mmol)，然后室温搅拌12小时。用碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷/异丙醇混合溶剂(4/1，20mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物经薄层色谱(二氯甲烷/甲醇：10/1)纯化得到标题化合物(12mg，白色固体)，产率44％。
ESI-MS：618.5，[M+H] +。
步骤2：1 6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000120
在0℃下，向1 6-(4-(2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷(12mg，0.02mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中滴加1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(60μL，0.06mmol)，然后室温搅拌14小时。加水(10mL)淬灭反应，并用二氯甲烷/异丙醇混合溶剂(4/1，10mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干，残留物通过薄层色谱(二氯甲烷/甲醇：7/1)纯化得到标题产物(5mg，白色固体)，产率51％。
ESI-MS：504.3，[M+H] +。
通过适当的中间体，采用与实施例9相似的方法，合成了实施例中的以下化合物：
Figure PCTCN2022119179-appb-000121
Figure PCTCN2022119179-appb-000122
Figure PCTCN2022119179-appb-000123
Figure PCTCN2022119179-appb-000124
实施例17.
化合物17：1 6-(3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000125
步骤1：(4-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备(中间体17-1)
Figure PCTCN2022119179-appb-000126
氮气保护下，将5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(454mg，1.00mmol)，(2-((叔丁氧基羰基)氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(435mg，1.00mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg，0.10mmol)，磷酸钾(637mg，3.0mmol)，1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)的混合物在80℃下搅拌14小时。降至室温，加水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5：1至3：1梯度洗脱，得到标题化合物(227mg，白色固体)，产率42.4％。
ESI-MS：635.2，[M+H] +。
步骤2：(4-(5-(2-氟-6-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)))乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备(中间体17-2)
Figure PCTCN2022119179-appb-000127
氮气保护下，将2-(2-氟-6-((3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(1.450g，2.62mmol)，中间体17-1(2.062g，5.23mmol)，碳酸钠(831mg，7.85mmol)和Xphos-Pd-G2(206mg，0.26mmol)的1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)溶液升温至80℃搅拌2小时。降至室温，加水(120mL)稀释，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10：1至2：1梯度洗脱，得到标题化合物(1.576g，棕色油状物)，产率80.5％。
ESI-MS：723.4，[M+H] +。
步骤3：(4-(5-(2-氟-6-((3-羟基丙氧基)甲基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c))]吡啶-3-基)-2-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备(中间体17-3)
Figure PCTCN2022119179-appb-000128
向中间体17-3(1.576g，2.18mmol)的无水甲醇(25mL)溶液加入对甲苯磺酸一水合物(435mg，2.29mmol)，升温至40℃搅拌1.5小时。旋蒸除去大部分甲醇，残留物溶于二氯甲烷(100mL)，依次用碳酸氢钠溶液(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干，残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5：1至1：1梯度洗脱，得到标题化合物(1.055g，白色固体)，产率75.9％。
ESI-MS：639.3，[M+H] +。
步骤4：1 6-(叔丁氧羰基氨基)-2 1H-2 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体17-4)
Figure PCTCN2022119179-appb-000129
氮气保护下，室温下向TMAD(1.419g，8.26mmol)的干燥四氢呋喃(25mL)溶液中滴加三丁基膦(1.668g，8.26mmol)，搅拌5分钟后，加入干燥四氢呋喃(50mL)，然后升温至50℃，滴加中间体17-3(1.055mg，1.65mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。滴加完毕后搅拌0.5小时。加水(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝10：1至1：1梯度洗脱，得到标题化合物(880mg，白色固体)，产率85.8％。
ESI-MS：621.3，[M+H] +。
步骤5：1 6-氨基-2 1H-2 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体17-5)
Figure PCTCN2022119179-appb-000130
室温下，向中间体17-4(823mg，1.33mmol)的无水甲醇(15mL)溶液加入对甲苯磺酸一水合物(630mg，3.31mmol)，然后升温至60℃搅拌6小时。将体系旋蒸掉大部分甲醇，残留物溶于二氯甲烷(80mL)，然后依次用碳酸氢钠溶液(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干，残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝5：1至2：1梯度洗脱，得到标题化合物(640mg，白色固体)，产率93.6％。
ESI-MS：521.3，[M+H] +。
步骤6：1 6-溴-2 1H-2 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体17-6)
Figure PCTCN2022119179-appb-000131
氮气保护下，向中间体17-5(568mg，1.09mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(415mg，2.18mmol)和亚硝酸叔丁酯(146mg，1.42mmol)，室温搅拌20分钟，加入溴化铜(61mg，0.27mmol)和四丁基溴化铵(1.406g，4.36mmol)，氮气保护下升温至70℃，搅拌2小时。降温至室温，加水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝7：1至2：1梯度洗脱，得到标题化合物(425mg，白色固体)，产率66％。
ESI-MS：584.3，[M+H] +。
步骤7：1 6-(4-叔丁氧羰酰基-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2 1H-2 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体17-7)
Figure PCTCN2022119179-appb-000132
氮气保护下，将中间体17-6(50mg，0.09mmol)，1-叔丁氧羰酰基-2,2-二甲基哌嗪(55mg，0.26mmol)，醋酸钯(2mg，0.009mmol)和BINAP(11mg，0.017mmol)，碳酸铯(84mg，0.26mmol)的甲苯(2mL)溶液升温至100℃搅拌14小时。降至室温，向反应体系中加水(20mL)用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相并用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝10：1洗脱，得到标题化合物(33mg，无色油状物)，产率54％。
ESI-MS：717.4，[M+H] +。
步骤8：1 6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-5,9-二氧杂-1(1,3)-苯杂 -2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体17-8)
Figure PCTCN2022119179-appb-000133
在0℃下，向中间体17-7(33mg，0.05mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.5mL)，然后室温搅拌14小时。反应液旋蒸至干，残渣溶于乙腈(2mL)，向其中加入氨水(0.1mL)搅拌30分钟，再蒸发至干。加水(30mL)，用二氯甲烷：异丙醇＝4：1(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。得到标题化合物(27mg，黄色固体)粗品，产率100％。
ESI-MS：488.3，[M+H] +。
步骤9：化合物17的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000134
室温下，向中间体17-8(27mg，0.05mmol)的二氯甲烷：甲醇＝1：1(3mL)体系中加入1H-苯并三唑-1-甲醇(12mg，0.08mmol)、醋酸钠(14mg，0.17mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.17mmol)，室温搅拌5小时。用碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷：异丙醇＝4：1(20mL×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，并且蒸发至干。残留物通过制备色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇＝7：1洗脱，得到标题产物(14mg，白色固体)，产率50％。
ESI-MS：502.3，[M+H] +。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ13.81(s,1H),9.15(s,1H),8.48(s,1H),7.72(s,1H),7.54(m,1H),7.45-7.51(m,1H),7.41(m,1H),7.30-7.35(m,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),4.39(t,J＝6.4Hz,2H),4.34(s,2H),3.72(d,J＝4.8Hz,2H),3.15(m,4H),2.86(m,2H),2.6(m,3H),2.07(dd,J＝7.0,3.1Hz,2H),1.24(m,6H)。
通过适当的中间体，采用与实施例17相似的方法，合成了实施例中的以 下化合物：
Figure PCTCN2022119179-appb-000135
Figure PCTCN2022119179-appb-000136
Figure PCTCN2022119179-appb-000137
Figure PCTCN2022119179-appb-000138
实施例94.
化合物94：1 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-4-氧杂-8-氮杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000139
步骤1：4-(4-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(((叔丁氧羰基))(3-羟丙基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备(中间体94-1)
Figure PCTCN2022119179-appb-000140
氮气保护下，将4-(2-(((叔丁氧羰基)(3-羟丙基)氨基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸苄酯(1.32g，2.17mmol)溶于二氧六环/水(20/2mL)，加入5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(984mg，2.17mmol)，Pd(dppf)Cl2(161mg，0.22mmol)，磷酸钾(1.38g，6.51mmol)，加热至80℃反应18h。加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到1.45g黄色油状物的标题化合物，收率：82.6％。
ESI-MS：809.3，[M+H] +。
步骤2：4-(2-(((叔丁氧基羰基)(3-羟丙基)氨基)甲基)-4-(5-(2-氟-6-羟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备(中间体94-2)
Figure PCTCN2022119179-appb-000141
氮气保护下，将中间体94-1(1.45g，1.79mmol)溶于二氧六环/水(20/2mL)，加入2-氟-6-羟基苯硼酸(335mg，2.15mmol)，Xphos-Pd-G2(704mg，0.89mmol)，磷酸钾(1.14g，5.37mmol)，加热至100℃反应3h。加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到1.42g黄色油状物的标题化合物，收率：94.3％。
ESI-MS：841.1，[M+H] +。
步骤3：4-(2-(((叔丁氧基羰基)(3-溴丙基)氨基)甲基)-4-(5-(2-氟-6-羟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基))-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-羧酸苄酯的制备(中间体94-3)
Figure PCTCN2022119179-appb-000142
氮气保护下，将中间体94-2(1.20g，1.43mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三苯基膦(487mg，1.86mmol),0℃下加入N-溴代丁二酰亚胺(330mg，1.86mmol),常温反应18小时。加水(50mL)淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)，得到1.13g黄色油状物的标题化合物，收率：87.5％。
ESI-MS：903.3，[M+H] +。
步骤4：1 6-(4-苄氧羰酰基哌嗪-1-基)-2 1H-2 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3 6-氟-8-叔丁氧羰酰基-4-氧杂-8-氮杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体94-4)
Figure PCTCN2022119179-appb-000143
氮气保护下，将中间体94-3(1.10g，1.22mmol)溶于DMF(80mL)，加入碳酸铯(1.19g，3.66mmol)，碘化钠(183mg，1.22mmol)，加热至 100℃反应3h。加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得到796mg黄色油状物的标题化合物，收率：79.6％。
ESI-MS：823.4，[M+H] +。
步骤5：1 6-(哌嗪-1-基)-2 1H-2 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3 6-氟-8-叔丁氧羰酰基-4-氧杂-8-氮杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体94-5)
Figure PCTCN2022119179-appb-000144
将中间体94-4(796mg，1.22mmol)溶于甲醇(20mL)，加入Pd/C(80mg),氢气氛围下常温反应18h。过滤浓缩，得到712mg黄色油状物的标题化合物粗品。
ESI-MS：689.4，[M+H] +。
步骤6：1 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1H-2 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3 6-氟-8-叔丁氧羰酰基-4-氧杂-8-氮杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备(中间体94-6)
Figure PCTCN2022119179-appb-000145
氮气保护下，将中间体94-5(712mg，1.03mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入1H-苯并三唑-1-甲醇(230mg，1.55mmol)，0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(437mg，2.06mmol)，常温反应3h。加水(50mL)淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到715mg黄色油状物的标题化合物，收率：98.7％。
ESI-MS：703.4，[M+H] +。
步骤7：化合物94的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000146
氮气保护下，将中间体94-6(49mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃加入三氟乙酸(1mL)，常温反应18h。减压浓缩，加乙腈(5mL)，氨水(1mL)，常温搅拌30min，(二氯甲烷：异丙醇＝5：1)萃取(10mL×3)合并有机相，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，薄层制备色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝5：1)，得到15.47mg白色固体的标题化合物，收率：46.9％。
ESI-MS：473.3，[M+H] +。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ13.70(s,1H),9.12(d,J＝1.2Hz,1H),8.16(d,J＝1.3Hz,1H),7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.62(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.38–7.32(m,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(dd,J＝10.2,8.3Hz,1H),4.15(t,J＝4.9Hz,2H),3.93(s,2H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),2.90(t,J＝4.7Hz,4H),2.56–2.51(m,4H),2.25(s,3H),2.00(s,2H)。
实施例95.
化合物95：1 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 1H-3 6-氟-8-甲基-4-氧杂-8-氮杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环壬烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000147
步骤1：化合物95的制备
氮气保护下，将化合物94(51mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入1H-苯并三唑-1-甲醇(33mg，0.22mmol)，0℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(70mg，0.33mmol)，常温反应3h。体系倒入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，薄层制备色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝5：1)，得到19mg 白色固体物的标题化合物，收率：36.5％。
ESI-MS：487.3，[M+H] +。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ13.66(s,1H),9.12(d,J＝1.1Hz,1H),8.17(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.38–7.32(m,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(dd,J＝10.5,8.3Hz,1H),4.11(t,J＝4.9Hz,2H),3.67(s,2H),2.98–2.84(m,6H),2.60–2.52(m,4H),2.39(s,3H),2.26(s,3H),2.04(s,2H)。
通过选择适当的原料，从化合物94合成了实施例中的以下化合物：
Figure PCTCN2022119179-appb-000148
Figure PCTCN2022119179-appb-000149
实施例119.
化合物119：(R)-1 6-((R)-六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2 1H-3 6-氟-6-羟基-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000150
步骤1：(R)-8-(4-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-((R)-环氧乙烷-2-基甲氧基)苯基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪的制备(中间体119-1)
Figure PCTCN2022119179-appb-000151
氮气保护下，将(R)-5-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-(六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)苯酚(200mg，0.36mmol)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸钾(148mg，1.08mmol),(R)-对甲苯磺酸缩水甘油酯(164mg，0.72mmol)，碘化钠(52mg，0.36mmol)，加热至75℃反应18h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1：20)，得到112mg黄色油状物的标题化合物，收率：50％。
ESI-MS：616.2，[M+H] +。
步骤2：3-氟-2-(3-(4-((R)-六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-3-((R)-环氧乙烷-2-基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)苯酚的制备(中间体119-2)
Figure PCTCN2022119179-appb-000152
氮气保护下，将中间体119-1(112mg，0.18mmol)溶于二氧六环/水(10/2mL)，加入2-氟-6-羟基苯硼酸(34mg，0.22mmol)，Xphos-Pd-G2(15mg，0.02mmol)，磷酸钾(115mg，0.54mmol)，加热至85℃反应3h。加水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(甲醇：乙酸乙酯＝1：50)，得到43mg黄色油状物的标题化合物，收率：37％。
ESI-MS：648.2，[M+H] +。
步骤3：(R)-1 6-((R)-六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2 1H-2 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3 6-氟-6-羟基-4,8-二氧杂-1(1,3)-苯杂-2(3,5)-(6-氮杂吲唑)杂-3(1,2)-苯杂环辛烷的制备(中间体119-3)
Figure PCTCN2022119179-appb-000153
氮气保护下，将中间体119-2(43mg，0.07mmol)溶于乙腈(5mL)，加入碳酸铯(65mg，0.20mmol)，加热至80℃反应3h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品经薄层制备色谱纯化(甲醇：乙酸乙酯＝1：50)，得到17mg白色固体物的标题化合物，收率：39.5％。
ESI-MS：648.2，[M+H] +。
步骤4：化合物119的制备
Figure PCTCN2022119179-appb-000154
氮气保护下，将中间体119-3(17mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃加入三氟乙酸(1mL)，常温反应18h。减压浓缩，加乙腈(5mL)，氨水(1mL)，常温搅拌30min，(二氯甲烷：异丙醇＝5：1)萃取(10mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经薄层制备色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)，得到5.34mg白色固体的标题化合物，收率：39％。
ESI-MS：518.2，[M+H] +。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ13.62(s,1H),9.09(s,1H),8.68(s,1H),7.74(s,1H),7.59–7.24(m,2H),7.24–6.83(m,3H),5.78–5.47(m,1H),4.74–4.70(m,1H),4.35–4.26(m,2H),4.04(t,J＝9.4Hz,1H),3.92–3.86(m,1H),3.82–3.75(m,1H),3.75–3.43(m,3H),3.38–3.35(m,1H),3.21–3.15(m,1H),2.83–2.74(m,2H),2.72–2.64(m,1H),2.46–2.20(m,4H)。
通过适当的中间体，采用与实施例119相似的方法，合成了实施例中的以下化合物：
Figure PCTCN2022119179-appb-000155
Figure PCTCN2022119179-appb-000156
生物活性检测方法及结果：
1.HPK1激酶活性测试
HPK1激酶活性表现为自身磷酸化活性和磷酸化下游底物，在自磷酸化过程中不需要额外的底物，消耗ATP产生ADP，利用ADP-Glo试剂和发光的方法检测产物的量用以反映激酶的活性。
测试物：本发明实施例所制备的化合物。
制备化合物储液：将待测化合物溶解于100％DMSO制成10mM储液；
制备4×激酶反应缓冲液：
名称 储液浓度 体积 终浓度
Tris 1M(25X) 240μL 40mM
MgCl 2 1M(50X) 120μL 20mM
BSA 7.5％(75X) 80μL 0.1％
DTT 1M(500X) 3μL 0.5mM
ddH 2O   5557μL  
制备2×HPK1激酶溶液：
Figure PCTCN2022119179-appb-000157
Figure PCTCN2022119179-appb-000158
制备4×ATP混合物：
Figure PCTCN2022119179-appb-000159
测试步骤：
用100％DMSO将待测化合物储液稀释5倍，在96孔稀释板中进行4倍等比稀释，取1μL的化合物加入49μL的激酶反应缓冲液中，在微孔板振荡器上震荡20分钟。转移2μL的2×HPK1激酶溶液到384反应板中,加入1μL的待测化合物(步骤(1)中准备)到384反应板中(Greiner,Cat#784075)，离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育10分钟。转移1μL 4×ATP混合物到384反应板中，离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育60分钟。在反应体系中，DMSO终浓度均为0.5％。转移4μL ADP-Glo到384反应板中离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育40分钟。转移8μL Detection溶液到384反应板中离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育40分钟。使用Biotek多功能读板机读取荧光信号，利用四系数非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
如实施例中所示的化合物显示IC50值在以下范围内：++++＝IC50≤5nM，+++＝5nM<IC50≤50nM，++＝50nM<IC50≤500nM，+＝IC50>500nM。
表1化合物对HPK1激酶活性的抑制作用
化合物 IC50 化合物 IC50
3 ++++ 116 ++++
4 +++ 117 ++++
5 +++ 119 +++
6 ++++ 120 ++++
7 +++ 121 ++++
9 ++++ 122 ++++
10 ++++ 123 ++++
化合物 IC50 化合物 IC50
11 ++++ 124 ++++
12 ++++ 127 ++++
17 ++++ 128 ++++
18 ++++ 130 ++++
100 +++ 131 ++++
101 ++++ 134 ++++
102 ++++ 135 ++++
103 ++++ 137 ++++
104 ++++ 138 ++++
105 ++++ 140 ++++
106 +++ 141 ++++
107 ++++ 142 +++
108 ++++ 143 ++++
109 ++++ 144 ++++
110 ++++ 145 ++++
111 ++++ 146 ++++
112 ++++ 147 ++++
113 +++ 151 ++++
114 ++++ 152 ++++
115 +++ 153 ++++
表1的数据表明，本发明实施例的化合物对HPK1激酶活性具有强烈的抑制作用。
2.FLT3激酶活性测试
测试物：本发明实施例所制备的化合物。
制备化合物储液：将待测化合物溶解于100％DMSO制成10mM储液；用100％DMSO将待测化合物储液稀释5倍，在96孔稀释板中进行4倍等比稀释，取1μL的化合物加入39μL的激酶反应缓冲液(1×kinase buffer，5mM MgCl2，1mM DTT)中，在微孔板振荡器上震荡20分钟。4×阳性对照 (4μL阳性药第一个浓度点加入196μL的激酶缓冲液)和4×阴性对照(4μL 100％DMSO加入196μL的激酶缓冲液)。
测试步骤：
(1)用1×酶反应缓冲液配制2.5×FLT3激酶溶液(160pM)，转移2μL激酶溶液到384反应板中，加入1μL的梯度浓度的待测化合物到384反应板中(Greiner,784075)，离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育10分钟。
(2)用1×酶反应缓冲液配制2.5×TK-substrate-biotin(2.5μM)和2.5×ATP(2.5μM)，混匀，向384反应板中加入2μL TK-substrate-biotin/ATP混合液，离心30秒(1000rpm)，25℃孵育40分钟。
(3)用HTRF检测缓冲液配制2×Sa-XL 665(125nM)和1×TK-antibady-Cryptate。每孔加入5μL Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate的混合液，离心30秒(1000rpm)，室温反应1小时。
(4)使用Biotek多功能读板机读取荧光信号，利用四系数非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
如实施例中所示的化合物显示IC50值在以下范围内：++++＝IC50≤5nM，+++＝5nM<IC50≤50nM，++＝50nM<IC50≤500nM，+＝IC50>500nM。
表2化合物对FLT3激酶活性的抑制作用
化合物 IC50 化合物 IC50
3 +++ 102 ++++
6 ++++ 103 ++++
9 ++++ 119 ++++
10 ++++ 122 ++++
11 ++++ 144 ++++
12 ++++ 151 ++++
表2的数据表明，本发明实施例的化合物对FLT3激酶活性具有强烈的抑制作用。
3.KDR激酶活性测试
测试物：本发明实施例所制备的化合物。
制备化合物储液：将待测化合物溶解于100％DMSO制成10mM储液； 用100％DMSO将待测化合物储液稀释5倍，在96孔稀释板中进行4倍等比稀释，取1μL的化合物加入39μL的激酶反应缓冲液(1×kinase buffer，5mM MgCl2，1mM DTT)中，在微孔板振荡器上震荡20分钟。4×阳性对照(4μL阳性药第一个浓度点加入196μL的激酶缓冲液)和4×阴性对照(4μL 100％DMSO加入196μL的激酶缓冲液)。
测试步骤：
(1)用1×酶反应缓冲液配制2.5×KDR激酶溶液(250pM)，转移2μL激酶溶液到384反应板中，加入1μL的梯度浓度的待测化合物到384反应板中(Greiner,Cat#784075)，离心1分钟(1000rpm)，25℃孵育10分钟。
(2)用1×酶反应缓冲液配制2.5×TK-substrate-biotin(2.5μM)和2.5×ATP(12.5μM)，混匀，向384反应板中加入2μL TK-substrate-biotin/ATP混合液，离心30秒(1000rpm)，25℃孵育40分钟。
(3)用HTRF检测缓冲液配制2×Sa-XL 665(125nM)和1×TK-antibady-Cryptate。每孔加入5μL Sa-XL 665和TK-antibody-Cryptate的混合液，离心30秒(1000rpm)，室温反应1小时。
(4)使用Biotek多功能读板机读取荧光信号，利用四系数非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
如实施例中所示的化合物显示IC50值在以下范围内：++++＝IC50≤5nM，+++＝5nM<IC50≤50nM，++＝50nM<IC50≤500nM，+＝IC50>500nM。
表3化合物对KDR激酶活性的抑制作用
化合物 IC50 化合物 IC50
3 +++ 102 ++++
6 ++++ 103 ++++
9 ++++ 119 ++++
10 +++ 122 ++++
11 ++++ 144 ++++
12 +++ 151 ++++
4.ELISA检测Jurkat细胞分泌IL-2
测试物：本发明实施例所制备的化合物。
测试步骤：
用不同浓度的测试化合物与人Jurkat-E6-1细胞在37℃和5％CO 2的加湿培养箱中温育30分钟。将细胞转移到预先包被有抗人CD3抗体的细胞培养板上，然后加入可溶性抗人CD28抗体，在37℃和5％CO 2的加湿培养箱中刺激细胞24小时。离心收集细胞培养液，将细胞培养样液转移至预先包被抗人IL-2抗体的96孔透明酶标板中(Thermo)，在室温温育2小时，并轻轻振荡，用洗涤缓冲液洗涤酶标板4次，然后遵循ELISA MAX Deluxe Set Human IL-2(BioLegend，Cat#431804)试剂盒操作流程，使用酶标仪(Molecular Device,i3X)读取OD值。通过酶标仪应用软件选取最佳标准曲线，根据标准品的OD值计算出相应浓度。结果以化合物处理/DMSO处理的细胞分泌IL-2量的百分率(％)表示。
表4化合物对人Jurkat细胞分泌IL-2的作用
Figure PCTCN2022119179-appb-000160
Figure PCTCN2022119179-appb-000161
表4的数据表明，以经过DMSO处理的Jurkat细胞作为空白对照组，与之相比，本发明实施例的化合物对Jurkat细胞分泌细胞因子IL-2具有明显的促进作用。
5.MV-4-11细胞活性测试
采用CellTiter-Glo(CTG)发光法检测化合物对MV-4-11细胞活性的影响。
测试物：本发明实施例所制备的化合物。
测试步骤：
在96孔平底板透明底的细胞板(Corning，Cat#3603)中每孔加入100μL含有20,000个MV-4-11(人髓性单核细胞白血病细胞，来自中国科学院细胞 库，目录号：SCSP-5031)的细胞悬液，再加入含有系列浓度待测化合物的100μL细胞培养液，总体积为200μL。化合物最终梯度浓度分别为500nM、125nM、31.25nM、7.813nM、1.953nM、0.488nM、0.122nM、0.031nM、0.008nM，DMSO最终含量为0.5％。设置含0.5％DMSO以及细胞，但不含化合物的细胞培养液为100％细胞对照；设置不含细胞的培养液孔为培养液对照。将细胞板在37℃和5％CO2的加湿培养箱中孵育5天，5天后取出细胞板，离心(1000rpm)5分钟，取出并弃掉100μL上清，每孔加入100μL CTG试剂(Promega，Cat#G7572)，室温震荡10分钟以促进细胞裂解，室温孵育30分钟使发光信号趋于稳定。使用酶标仪(Molecular Device，i3X)读取Luminescent荧光值，用GraphPad Prism 5.0软件分析原始数据，利用非线性S曲线回归拟合数据得出剂量-效应曲线(细胞存活率％)，计算EC50值。
表5化合物对MV-4-11细胞活性的抑制作用
化合物 EC50(nM)
3 32.0
5 50.0
6 3.8
9 7.0
11 6.1
除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims (33)

  1. 式I结构的氮杂吲唑大环化合物，
    Figure PCTCN2022119179-appb-100001
    或其异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、同位素标记物、活性代谢物或前药，
    其中，氮杂吲唑环的结构及原子编号如式(Ia)所示：
    Figure PCTCN2022119179-appb-100002
    在式I结构中，X选自CR x或N；其中，R x各自独立地选自H或卤素；
    R 1选自：
    1)氢、卤素、氰基、-C(＝O)OR a1、-C(＝O)NR a1R b1、-OR a1、-NR a1R b1、-NR e1C(＝O)R a1、-NR e1C(＝O)NR a1R b1、-SR a1、-S(＝O)R a1和-S(＝O) 2R a1；或者
    2)C 1-6烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 11；
    其中，R a1、R b1和R e1各自独立地选自：
    1)氢；或者
    2)C 1-6烷基、C 3-6单环环烷基和3～6元单环脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 11；
    或者，连接于同一氮原子的R a1和R b1与它们所连接的氮原子一起形成取代有0、1、2、3或4个R 11的4～6元脂杂环基；
    其中，R 11选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷基氨基、C 3-6环烷基和C 3-6环烷氧基；
    L 1选自：
    1)单键；或者
    2)6～10元芳基或5～10元杂芳基，该芳基或杂芳基通过单键分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲唑环3-位和A环相连接外，任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 4；
    A环选自单环或二环的3～12元环烃基或3～12元杂环基，且分别通过两个不同的原子与L 1和L 2相连接；并且，A环除去与L 1和L 2相连接外，还任选地取代有m个R 2；
    B环选自单环或二环的6～12元环烃基或5～12元杂环基，且分别通过两个不同的原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，其中，
    1)当B环为单环环烃基或单环杂环基时，B环上分别与L 2和氮杂吲唑环5-位连接的两个原子间的最短距离为1、2或3个化学键；
    2)当B环为二环环烃基或二环杂环基时，B环上分别与L 2和氮杂吲唑环5-位连接的两个原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键；
    并且，B环除去与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接外，还任选地取代有n个R 3；
    R 2各自独立地选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a2、-C(＝O)OR a2、-C(＝O)NR a2R b2、-C(＝NR d2)NR a2R b2、-OR a2、-OC(＝O)R a2、-OC(＝O)OR c2、-OC(＝O)NR a2R b2、-SR a2、-S(＝O)R c2、-S(＝O) 2R c2、磺酸基、-S(＝O)NR a2R b2、-S(＝O) 2NR a2R b2、-S(＝O)(＝NR d2)R c2、-NR a2R b2、-NR a2C(＝O)R b2、-NR a2C(＝O)OR c2、-NR e2C(＝O)NR a2R b2、-NR e2C(＝NR d2)NR a2R b2、-NR a2S(＝O) 2R c2、-NR e2S(＝O) 2NR a2R b2、硝基、-PR c2R f2、-P(＝O)R c2R f2和膦酸基；或者
    2)C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～10元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 22；
    3)连接A环上两个不同成环原子的二价桥联C 1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 22；
    或者，分别与A环上的一个或两个成环原子相连的两个R 2与所述一个或两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 22的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
    其中，R a2、R b2和R e2各自独立地选自：
    1)氢；或者
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷 基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 22；
    或者，连接于同一氮原子的R a2和R b2与所述氮原子一起形成取代有0、1、2、3、4或5个R 22的3～12元脂杂环基；
    R c2和R f2各自独立地选自C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 22；或者，连接于同一磷原子的R c2和R f2与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 22的3～12元脂杂环基；
    R d2选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；或者
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 22；
    R 22选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a22、-C(＝O)OR a22、-C(＝O)NR a22R b22、-C(＝NR d22)NR a22R b22、-OR a22、-OC(＝O)R a22、-OC(＝O)OR c22、-OC(＝O)NR a22R b22、-SR a22、-S(＝O)R c22、-S(＝O) 2R c22、磺酸基、-S(＝O)NR a22R b22、-S(＝O) 2NR a22R b22、-S(＝O)(＝NR d22)R c22、-NR a22R b22、-NR a22C(＝O)R b22、-NR a22C(＝O)OR c22、-NR e22C(＝O)NR a22R b22、-NR e22C(＝NR d22)NR a22R b22、-NR a22S(＝O) 2R c22、-NR e22S(＝O) 2NR a22R b22、硝基、-PR c22R f22、-P(＝O)R c22R f22、膦酸基和＝N-R d22；或者
    2)C 1-6烷基、C 1-6亚烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个
    R 23；
    R a22、R b22和R e22各自独立地选自：
    1)氢；或者
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23；
    或者，连接于同一氮原子的R a22和R b22与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23的3～10元脂杂环基；
    R c22和R f22各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23；或者，连接于同一磷原子的R c22和R f22与所述磷原子一 起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23的3～10元脂杂环基；
    R d22选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；或者
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 23；
    R 23选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a23、-C(＝O)OR a23、-C(＝O)NR a23R b23、-C(＝NR d23)NR a23R b23、-OR a23、-OC(＝O)R a23、-OC(＝O)OR c23、-OC(＝O)NR a23R b23、-SR a23、-S(＝O)R c23、-S(＝O) 2R c23、磺酸基、-S(＝O)NR a23R b23、-S(＝O) 2NR a23R b23、-S(＝O)(＝NR d23)R c23、-NR a23R b23、-NR a23C(＝O)R b23、-NR a23C(＝O)OR c23、-NR e23C(＝O)NR a23R b23、-NR e23C(＝NR d23)NR a23R b23、-NR a23S(＝O) 2R c23、-NR e23S(＝O) 2NR a23R b23、硝基、-PR c23R f23、-P(＝O)R c23R f23、膦酸基和＝N-R d23；或者
    2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
    R a23、R b23和R e23各自独立地选自：
    1)氢；或者
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
    或者，连接于同一氮原子的R a23和R b23与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的3～8元脂杂环基；
    R c23和R f23各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
    或者，连接于同一磷原子的R c23和R f23与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的3～8元脂杂环基；
    R d23选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；或者
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基、3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
    R 3各自独立地选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a3、-C(＝O)OR a3、-C(＝O)NR a3R b3、-C(＝NR d3)NR a3R b3、-OR a3、-OC(＝O)R a3、-OC(＝O)OR c3、-OC(＝O)NR a3R b3、-SR a3、-S(＝O)R c3、-S(＝O) 2R c3、磺酸基、-S(＝O)NR a3R b3、-S(＝O) 2NR a3R b3、-S(＝O)(＝NR d3)R c3、-NR a3R b3、-NR a3C(＝O)R b3、-NR a3C(＝O)OR c3、-NR e3C(＝O)NR a3R b3、-NR e3C(＝NR d3)NR a3R b3、-NR a3S(＝O) 2R c3、-NR e3S(＝O) 2NR a3R b3、硝基、-PR c3R f3、-P(＝O)R c3R f3和膦酸基；或者
    2)C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 32；
    3)连接B环上两个不同成环原子的二价桥联C 1-6亚烷基；
    或者，分别与B环上的一个或两个成环原子相连的两个R 3取代基与所述一个或两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 32的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
    其中，R a3、R b3和R e3各自独立地选自：
    1)氢；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 32；
    或者，连接于同一氮原子的R a3和R b3与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 32的3～12元脂杂环基；
    R c3和R f3各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 32；
    或者，连接于同一磷原子的R c3和R f3与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 32的3～12元脂杂环基；
    R d3选自：
    1)氢、氰基、硝基和S(＝O) 2R G；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 32；
    R 32选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a32、-C(＝O)OR a32、-C(＝O)NR a32R b32、-C(＝NR d32)NR a32R b32、-OR a32、-OC(＝O)R a32、-OC(＝O)OR c32、 -OC(＝O)NR a32R b32、-SR a32、-S(＝O)R c32、-S(＝O) 2R c32、磺酸基、-S(＝O)NR a32R b32、-S(＝O) 2NR a32R b32、-S(＝O)(＝NR d32)R c32、-NR a32R b32、-NR a32C(＝O)R b32、-NR a32C(＝O)OR c32、-NR e32C(＝O)NR a32R b32、-NR e32C(＝NR d32)NR a32R b32、-NR a32S(＝O) 2R c32、-NR e32S(＝O) 2NR a32R b32、硝基、-PR c32R f32、-P(＝O)R c32R f32、膦酸基和＝N-R d32；
    2)C 1-6烷基、C 1-6亚烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个
    R 33；
    R a32、R b32和R e32各自独立地选自：
    1)氢；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33；
    或者，连接于同一氮原子的R a32和R b32与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33的3～10元脂杂环基；
    R c32和R f32各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33；
    或者，连接于同一磷原子的R c32和R f32与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33的3～10元脂杂环基；
    R d32选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 33；
    R 33选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a33、-C(＝O)OR a33、-C(＝O)NR a33R b33、-C(＝NR d33)NR a33R b33、-OR a33、-OC(＝O)R a33、-OC(＝O)OR c33、-OC(＝O)NR a33R b33、-SR a33、-S(＝O)R c33、-S(＝O) 2R c33、磺酸基、-S(＝O)NR a33R b33、-S(＝O) 2NR a33R b33、-S(＝O)(＝NR d33)R c33、-NR a33R b33、-NR a33C(＝O)R b33、-NR a33C(＝O)OR c33、-NR e33C(＝O)NR a33R b33、-NR e33C(＝NR d33)NR a33R b33、-NR a33S(＝O) 2R c33、-NR e33S(＝O) 2NR a33R b33、硝基、-PR c33R f33、-P(＝O)R c33R f33、膦酸基和＝N-R d33；
    2)任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自R G的取代基取代的C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基；
    R a33、R b33和R e33各自独立地选自：
    1)氢；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
    或者，连接于同一氮原子的R a33和R b33与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的3～8元脂杂环基；
    R c33和R f33各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
    或者，连接于同一磷原子的R c33和R f33与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的3～8元脂杂环基；
    R d33选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
    R 4独立地选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a4、-C(＝O)OR a4、-C(＝O)NR a4R b4、-C(＝NR d4)NR a4R b4、-OR a4、-OC(＝O)R a4、-OC(＝O)OR c4、-OC(＝O)NR a4R b4、-SR a4、-S(＝O)R c4、-S(＝O) 2R c4、-S(＝O)NR a4R b4、-S(＝O) 2NR a4R b4、-S(＝O)(＝NR d4)R c4、-NR a4R b4、-NR a4C(＝O)R b4、-NR a4C(＝O)OR c4、-NR e4C(＝O)NR a4R b4、-NR e4C(＝NR d4)NR a4R b4、-NR a4S(＝O) 2R c4和-NR e4S(＝O) 2NR a4R b4；
    2)C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～10元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 42；
    或者，分别与L 1环上的两个成环原子相连的两个R 4与所述L 1环上的两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 42的C 5-12脂环烃基或5～12元脂杂环基；
    R a4、R b4和R e4各自独立地选自：
    1)氢；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R 42；
    或者，连接于同一氮原子的R a4和R b4与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 42的3～12元脂杂环基；
    R c4和R f4各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 42；
    R d4选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-12环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 42；
    R 42选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a42、-C(＝O)OR a42、-C(＝O)NR a42R b42、-C(＝NR d42)NR a42R b42、-OR a42、-OC(＝O)R a42、-OC(＝O)OR c42、-OC(＝O)NR a42R b42、-SR a42、-S(＝O)R c42、-S(＝O) 2R c42、-S(＝O)NR a42R b42、-S(＝O) 2NR a42R b42、-S(＝O)(＝NR d42)R c42、-NR a42R b42、-NR a42C(＝O)R b42、-NR a42C(＝O)OR c42、-NR e42C(＝O)NR a42R b42、-NR e42C(＝NR d42)NR a42R b42、-NR a42S(＝O) 2R c42、-NR e42S(＝O) 2NR a42R b42和＝N-R d42；
    2)C 1-6烷基、C 1-6亚烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个
    R 43；
    R a42、R b42和R e42各自独立地选自：
    1)氢；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 43；
    或者，连接于同一氮原子的R a42和R b42与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 43的3～10元脂杂环基；
    R c42和R f42各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 43；
    R d42选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-10环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R 43；
    R 43选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a43、-C(＝O)OR a43、-C(＝O)NR a43R b43、
    -C(＝NR d43)NR a43R b43、-OR a43、-OC(＝O)R a43、-OC(＝O)OR c43、
    -OC(＝O)NR a43R b43、-SR a43、-S(＝O)R c43、-S(＝O) 2R c43、-S(＝O)NR a43R b43、
    -S(＝O) 2NR a43R b43、-S(＝O)(＝NR d43)R c43、-NR a43R b43、-NR a43C(＝O)R b43、
    -NR a43C(＝O)OR c43、-NR e43C(＝O)NR a43R b43、-NR e43C(＝NR d43)NR a43R b43、
    -NR a43S(＝O) 2R c43、-NR e43S(＝O) 2NR a43R b43和＝N-R d43；
    2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
    R a43、R b43和R e43各自独立地选自：
    1)氢；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
    或者，连接于同一氮原子的R a43和R b43与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R G的3～8元脂杂环基；
    R c43和R f43各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
    R d43选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-8环烷基、
    3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R G；
    L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-、-S-，其中，每个L 2独立地取代有0、1或2个R 5；在满足化合价的前提下，相邻的两个L 2通过单键、双键或叁键相连接，p个相互连接的L 2构成连接A环和B环的连接基；两端的L 2分别通过单键与A环和B环相连接；
    R 5独立地选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a5、-C(＝O)OR a5、-C(＝O)NR a5R b5、-C(＝NR d5)NR a5R b5、-OR a5、-OC(＝O)R a5、-OC(＝O)OR c5、-OC(＝O)NR a5R b5、-OP(＝O)(R G1) 2、-SR a5、-S(＝O)R c5、-S(＝O) 2R c5、磺酸基、-S(＝O)NR a5R b5、-S(＝O) 2NR a5R b5、-S(＝O)(＝NR d5)R c5、-NR a5R b5、-NR a5C(＝O)R b5、-NR a5C(＝O)OR c5、-NR e5C(＝O)NR a5R b5、-NR e5C(＝NR d5)NR a5R b5、-NR a5S(＝O) 2R c5、-NR e5S(＝O) 2NR a5R b5、-NR G2P(＝O)(R G1) 2、-P(＝O)R c5R f5、-P(＝O)(R G1) 2和＝N-R d5；
    2)C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    3)与同一个L 2或相邻的两个L 2相连的两个R 5与所述一个或两个L 2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的C 3-6脂环烃基或3～6元脂杂环基；或者
    4)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他L 2原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的C 3-6脂环烃基或3～6元脂杂环基；
    R a5、R b5和R e5各自独立地选自：
    1)氢；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    或者，连接于同一氮原子的R a5和R b5与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的3～6元脂杂环基；
    R c5和R f5各自独立地选自：C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    或者，连接于同一磷原子的R c5和R f5与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的3～6元脂杂环基；
    R d5选自：
    1)氢、羟基、C 1-4烷氧基、氰基、硝基和-S(＝O) 2R G；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    R 52选自：
    1)氧代基、卤素、氰基；
    2)-C(＝O)R G1、-C(＝O)R G2、-C(＝NR G3)N(R G2) 2、-OC(＝O)R G2、-OP(＝O)(R G1) 2、-S(＝O)R G2、-S(＝O) 2R G2、磺酸基、-S(＝O)N(R G2) 2、-S(＝O) 2N(R G2) 2、-S(＝O)(＝NR G3)R G2、-N(R G2)C(＝O)R G1、-N(R G2)C(＝O)R G2、-N(R G2)C(＝NR G3)N(R G2) 2、-N(R G2)S(＝O) 2R G2、-N(R G2)S(＝O) 2N(R G2) 2、-N(R G2)P(＝O)(R G1) 2、-P(＝O)(R G2) 2、-P(＝O)(R G1) 2、＝N-R G3和R G1；
    3)R G2；
    R G选自：
    1)卤素、氧代基、氰基、羧基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷基氨基、C 1-4烷基亚砜基、C 1-4烷基砜基和C 1-4烷基氨基磺酰基；
    2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基或C 1-3烷基氨基的取代基；
    R G1选自-OR G2和-N(R G2) 2；
    R G2选自：
    1)氢；
    2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 3-6环烷基、3～6元脂杂环基和苯基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基的取代基；
    3)连接于同一氮原子的两个R G2与所述氮原子一起形成3～6元脂杂环基，所述3～6元脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基的取代基；
    R G3选自：氢、氰基、硝基、-OR G2、-S(＝O) 2R G2和R G2；
    p为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    m为0、1、2、3、4、5或6；
    n为0、1、2、3、4、5或6。
  2. 根据权利要求1所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    X为CH；或者X为CF；或者X为N；
    R 1为氢。
  3. 根据权利要求1所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    所述化合物具有式II的结构式
    Figure PCTCN2022119179-appb-100003
    其中，
    A环选自单环或二环的3～12元环烃基或3～12元杂环基，且分别通过两个不同的原子与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接；并且，A环除去与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接外，还任选地取代有m个R 2；
    X、B环、R 2、R 3、L 2、p、m、n定义如权利要求1。
  4. 根据权利要求3所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    X选自CH或N；
    A环选自单环或二环的C 6-12环烃基或5～12元杂环基，分别通过两个不同的成环原子与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接，并且，与氮杂吲唑环3-位直接相连接的单环为芳环，其中，
    1)当A环为苯基或单环杂芳基时，A环上分别与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接的上述两个原子间的最短距离为1、2或3个化学键；
    2)当A环为二环环烃基或二环杂环基时，A环上分别与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接的上述两个原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键；
    B环选自苯基、萘基、5～6元单环杂芳基或9～10元二环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，其中，
    1)当B环选自苯基或5～6元单环杂芳基时，B环上分别与氮杂吲唑环5-位和L 2相连接的上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；
    2)当B环选自萘基或9～10元二环杂芳基时，B环上分别与氮杂吲唑环5-位和L 2相连接的上述两个成环原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键；
    R 2独立地选自：
    1)卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷胺基或C 1-3烷基砜基；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、苯基、5-6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 22；
    3)C 1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 22；
    R 22独立地选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷胺基、C 1-3烷基砜基或羧基；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基、氨基-C 1-3烷基或C 1-3烷基氨基-C 1-3烷基的取代基；
    3)C 1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基、氨基-C 1-3烷基或C 1-3烷基氨基-C 1-3烷基的取代基；
    R 3独立地选自：
    1)卤素、氰基、-C(＝O)NR a3R b3和-OR a3；
    2)C 1-3烷基、C 2-4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 32；
    其中，R a3和R b3各自独立地选自：
    1)氢；
    2)C 1-4烷基、C 3-6环烷基和4～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 32；
    或者，连接于同一氮原子的R a3和R b3与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R 32的4～6元脂杂环基；
    R 32独立地选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基和C 1-4烷氨基；
    2)C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1或2个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基或C 1-3烷基氨基的取代基；
    L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-或-S-，其中，每个L 2独立地取代有0、1或2个R 5；任何相邻的两个L 2都通过单键相连接，p个相互连接的L 2构成连接A环和B环的连接基；
    当L 2为-CH 2-时，其取代基R 5独立地选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a5、羧基、-C(＝O)NR a5R b5、-OR a5、-NR a5R b5、-NR a5C(＝O)R b5、-NR e5C(＝O)NR a5R b5、-NR a5S(＝O) 2R c5、-NR e5S(＝O) 2NR a5R b5、-NR G2P(＝O)(R G1) 2；
    2)C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    3)与同一个L 2相连的两个R 5取代基与所述L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,1-环丙基、1,1-环丁基、1,1-环戊基、1,1-环己基、3,3-氧杂环丁基、3,3-氮杂环丁基、3,3-四氢呋喃基、3,3-四氢吡咯基、3,3-四氢吡喃基、4,4-四氢吡喃基、3,3-哌啶基和4,4-哌啶基；
    4)与相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,2-环丙基、1,2-环丁基、1,2-环戊基、1,2-环己基、3,4-四氢呋喃基、3,4-四氢吡咯基，3,4-四氢吡喃基和3,4-哌啶基；
    5)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,3-环丁基、1,3-环戊基、1,3-环己基、1,4-环己基、2,5-四氢呋喃基、2,5-四氢吡咯基，2,6-四氢吡喃基、3,5-四氢吡喃基、2,6-哌啶基、3,5-哌啶基、2,6-吗啉基、2,5-吗啉基、3,5-吗啉基、2,6-哌嗪基和2,5-哌嗪基；
    当L 2为-NH-时，其取代基R 5独立地选自：
    1)-C(＝O)R a5、-C(＝O)NR a5R b5、-C(＝NR d5)NR a5R b5、-S(＝O) 2R c5、-S(＝O) 2NR a5R b5、-S(＝O)(＝NR d5)R c5和-P(＝O)(R G1) 2；
    2)C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    3)与相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,2-氮杂环丙基、1,2-氮杂环丁基、1,2-四氢吡咯基、1,2-哌啶基、3,4-吗啉基和1,2-哌啶基；
    4)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、 2、3或4个R 52的环状基团：1,3-氮杂环丁基、1,3-四氢吡咯基、1,3-哌啶基、1,4-哌啶基和1,4-哌嗪基；
    当L 2为-S-时，R 5独立地选自氧代基；
    其中，R a5、R b5和R e5各自独立地选自：
    1)氢；
    2)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    或者，连接于同一氮原子的R a5和R b5与所述氮原子一起形成1-氮杂环丁基、1-四氢吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基和吗啉基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    R c5独立地选自：C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    R d5选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2-(C 1-3烷基)；
    2)C 1-3烷基和环丙基；
    R 52选自：氧代基、氟、氰基、羟基、C 1-3烷氧基、环丙氧基、C 1-3烷基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、氨基和C 1-3烷基氨基；
    R G1选自-OR G2和-N(R G2) 2；
    R G2选自：
    1)氢；
    2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 3-6环烷基、3～6元脂杂环基和苯基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基的取代基；
    3)连接于同一氮原子的两个R G2与所述氮原子一起形成3～6元脂杂环基，所述3～6元脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基的取代基；
    R G3选自：氢、氰基、硝基、-OR G2、-S(＝O) 2R G2和R G2；
    m为0、1、2、3、4、5或6；
    n为0、1、2、3、4、5或6；
    p选自2、3、4、5、6、7、8或9。
  5. 根据权利要求4所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，所述化合物具有式IIa的结构式
    Figure PCTCN2022119179-appb-100004
    X为CH或N；
    A环选自苯环或5～6元芳杂环，且分别通过两个不同的成环原子与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接；A环除去与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接外，任选地取代有m个R 2；
    B环分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；其中，Y 1、Y 2和Y 3各自独立地选自CR 3或N，且Y 1、Y 2和Y 3中不超过两个为N；
    m选自0、1、2、3或4；
    n选自0、1、2或3；
    R 2、R 3、L 2、p定义如权利要求4。
  6. 根据权利要求4所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，所述化合物具有式IIb的结构式
    Figure PCTCN2022119179-appb-100005
    其中，
    X为CH或N；
    A 2环和A 3环组成并环体系，其中：A 2环选自苯环或5～6元芳杂环，且通过一个成环原子与氮杂吲唑环3-位相连接，A 3环选自C 5、C 6或C 7单环 烃基或5元、6元或7元单杂环基，且通过一个成环原子与L 2相连接；A 2环除去与氮杂吲唑环3-位相连接外，任选地被m1个R 2所取代，A 3环除去与L 2相连接外未被取代或任选地被m2个R 2所取代；
    B环分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；其中，Y 1、Y 2和Y 3各自独立地选自CR 3或N，且Y 1、Y 2和Y 3中不超过两个为N；
    m1和m2为0-4的整数，其之和为m，且m选自0、1、2、3或4；
    n选自0、1、2或3；
    R 2、R 3、L 2、p定义如权利要求4。
  7. 根据权利要求4所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，所述化合物具有式IIc的结构式
    Figure PCTCN2022119179-appb-100006
    其中，A环、R 2、R 3、L 2、p、m、n定义如权利要求4。
  8. 根据权利要求3-5或者7中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，A环选自下列结构中的一种：
    Figure PCTCN2022119179-appb-100007
    Figure PCTCN2022119179-appb-100008
    其中，这些结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与L 2相连接；
    W 1和W 2各自独立地选自CH和N；
    这些结构式中的成环碳原子和/或成环氮原子任选地取代有0、1、2、3或4个R 2。
  9. 根据权利要求3-5或者7中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，A环为选自下列结构中的一种的单环：
    Figure PCTCN2022119179-appb-100009
    其中，这些结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与L 2相连接；
    这些结构式中的成环碳原子任选地取代有0、1或2个R 2。
  10. 根据权利要求6所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，A 2环和A 3环组成的并环体系选自下列结构中的一种：
    Figure PCTCN2022119179-appb-100010
    其中，这些结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与L 2相连接；
    W 1和W 2各自独立地选自CH和N；
    这些结构式中的成环碳原子和/或成环氮原子任选地取代有0、1、2、3或4个R 2。
  11. 根据权利要求1-10中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    B环为苯环或6元杂芳基。
  12. 根据权利要求1-10中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    R 2各自独立地选自：
    1)氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基、N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基、羧基；
    2)下列脂杂环基中的一种，结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与A环相连接：
    Figure PCTCN2022119179-appb-100011
    其中，上述脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基R 221：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟代烷基、C 1-C 6羟基烷基、C 1-C 6氨基烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧杂环烷基、-C(＝O)-C 1-C 6烷基、-S(＝O) 2-C 1-C 6烷基；
    3)亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、氧杂亚丙基、氧杂亚丁基、氧杂亚戊基、氮杂亚丙基、氮杂亚丁基或氮杂亚戊基，其任选地取代有0、1或2个选自氟、羟基或甲基的取代基；
    4)苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基或噻唑基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基R 221：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟代烷基、C 1-C 6羟基烷基、C 1-C 6氨基烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧杂环烷基；
    m为0、1或2。
  13. 根据权利要求1所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，所述化合物具有具有通式(IIIa)的结构式
    Figure PCTCN2022119179-appb-100012
    其中：
    X为CH或N；
    L 1选自苯基、5～6元杂芳基或9～10元二环杂芳基，该芳基或杂芳基通过两个不相邻的成环原子同时与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲唑环和A环相连接外任选地取代有0、1、2、3或4个R 4；
    A环选自单环或二环的C 5、C 6、C 7、C 8、C 9脂环烃基或5元、6元、7元、8元、9元脂杂环基，分别通过两个不同的成环原子与L 1和L 2相连接，所述单环或二环结构中不包含芳香环；
    B环分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键；其中Y 1、Y 2和Y 3各自独立地选自CR 3或N，且Y 1、Y 2和Y 3中不超过两个为N；
    R 2独立地选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷胺基、C 1-3烷基砜基或羧基；
    2)C 1-4烷基、C 1-5亚烷基、3-6元氧杂亚烷基、2-6元氮杂亚烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基：氧代基、卤素、羟基、羟基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基、氨基-C 1-3烷基或C 1-3烷基氨基-C 1-3烷基；
    R 4独立地选自：
    1)卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、氨基、C 1-4烷胺基或C 1-3烷基砜基；
    2)C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 42；
    3)苯基或5～6元杂芳基，其任选地取代有0、1、2或3个R 42：
    其中，R 42独立地选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷胺基、C 1-3烷基砜基或羧基；
    2)C 1-3烷基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基、氨基-C 1-3烷基或C 1-3烷基氨基-C 1-3烷基的取代基；
    L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-或-S-，其中，每个L 2独立地取代有0、1或2个R 5；任何相邻的两个L 2都通过单键相连接，p个相互连接的L 2构成连接A环和B环的连接基；
    当L 2为-CH 2-时，其取代基R 5独立地选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、-C(＝O)R a5、羧基、-C(＝O)NR a5R b5、-OR a5、-NR a5R b5、-NR a5C(＝O)R b5、-NR e5C(＝O)NR a5R b5、-NR a5S(＝O) 2R c5、-NR e5S(＝O) 2NR a5R b5、-NR G2P(＝O)(R G1) 2；
    2)C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    3)与同一个L 2相连的两个R 5取代基与所述L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,1-环丙基、1,1-环丁基、1,1-环戊基、1,1-环己基、3,3-氧杂环丁基、3,3-氮杂环丁基、3,3-四氢呋喃基、3,3-四氢吡咯基、3,3-四氢吡喃基、4,4-四氢吡喃基、3,3-哌啶基和4,4-哌啶基；
    4)与相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,2-环丙基、1,2-环丁基、1,2-环戊基、1,2-环己基、3,4-四氢呋喃基、3,4-四氢吡咯基，3,4-四氢吡喃基和3,4-哌啶基；
    5)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,3-环丁基、1,3-环戊基、1,3-环己基、1,4-环己基、2,5-四氢呋喃基、2,5-四氢吡咯基，2,6-四氢吡喃基、3,5-四氢吡喃基、2,6-哌啶基、3,5-哌啶基、2,6-吗啉基、2,5-吗啉基、3,5-吗啉基、2,6-哌嗪基和2,5-哌嗪基；
    当L 2为-NH-时，其取代基R 5独立地选自：
    1)-C(＝O)R a5、-C(＝O)NR a5R b5、-C(＝NR d5)NR a5R b5、-S(＝O) 2R c5、-S(＝O) 2NR a5R b5、-S(＝O)(＝NR d5)R c5和-P(＝O)(R G1) 2；
    2)C 1-4烷基、C 3-6环烷基和3～6元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    3)与相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,2-氮杂环丙 基、1,2-氮杂环丁基、1,2-四氢吡咯基、1,2-哌啶基、3,4-吗啉基和1,2-哌啶基；
    4)分别与不相邻的两个L 2相连的两个R 5取代基与所述两个L 2原子以及所述两个L 2之间的其他L 2原子一起形成选自下列的任选地取代有0、1、2、3或4个R 52的环状基团：1,3-氮杂环丁基、1,3-四氢吡咯基、1,3-哌啶基、1,4-哌啶基和1,4-哌嗪基；
    当L 2为-S-时，R 5独立地选自氧代基；
    其中，R a5、R b5和R e5各自独立地选自：
    1)氢；
    2)C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    或者，连接于同一氮原子的R a5和R b5与所述氮原子一起形成1-氮杂环丁基、1-四氢吡咯基、1-哌啶基、1-哌嗪基和吗啉基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    R c5独立地选自：C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-氧杂环丁基、3-氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基和哌啶基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    R d5选自：
    1)氢、氰基、硝基和-S(＝O) 2-(C 1-3烷基)；
    2)C 1-3烷基和环丙基；
    R 52选自：氧代基、氟、氰基、羟基、C 1-3烷氧基、环丙氧基、C 1-3烷基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、氨基和C 1-3烷基氨基；
    R G1选自-OR G2和-N(R G2) 2；
    R G2选自：
    1)氢；
    2)C 1-4烷基、C 1-4亚烷基、C 3-6环烷基、3～6元脂杂环基和苯基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基的取代基；
    3)连接于同一氮原子的两个R G2与所述氮原子一起形成3～6元脂杂环基，所述3～6元脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自氧代基、卤素、羟基、羟甲基、羧基、氰基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基 氨基的取代基；
    R G3选自：氢、氰基、硝基、-OR G2、-S(＝O) 2R G2和R G2；
    m为0、1、2、3、4、5或6；
    p选自2、3、4、5、6、7、8或9；
    n选自0、1、2或3；
    R 3的定义如前述权利要求1中所述。
  14. 根据权利要求1或13中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，L 1选自：
    1)苯基、噻吩基或吡啶基；
    2)包含两个成环杂原子的五元或六元单环杂芳基，其中一个成环杂原子为氮原子，另一个成环杂原子选自氮、氧和硫；其中，其中，L 1通过两个不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接；L 1除去与氮杂吲唑环和A环相连接外任选地取代有0、1、2或3个R 4；或者，
    3)喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基；其中，L 1通过两个不相邻的成环原子分别与氮杂吲唑环3-位和A环相连接，所述的两个成环原子都处于苯环上；L 1除去与氮杂吲唑环和A环相连接外任选地取代有0、1、2或3个R 4。
  15. 根据权利要求14所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    L 1选自下列结构中的一种，结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与氮杂吲唑环3-位相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与A环相连接：
    Figure PCTCN2022119179-appb-100013
    而且，L 1除去与氮杂吲唑环和A环相连接外任选地取代有0、1或2个 R 4。
  16. 根据权利要求14或15所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    A环选自下列结构中的一种，结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与L 1相连接，结构式中化学键末端的“**”表示通过该键与L 2相连接：
    Figure PCTCN2022119179-appb-100014
    而且，A环除去与L 1和L 2相连接外任选地取代有0、1或2个R 2。
  17. 根据权利要求1或者13-16中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    R 2各自独立地选自：
    1)氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基和N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基、羧基；
    2)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其任选地取代有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基R 221：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氟代烷基、C 1-C 6羟基烷基、C 1-C 6氨基烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6氧杂环烷基；
    3)亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、氧杂亚丙基、氧杂亚丁基、氧 杂亚戊基、氮杂亚丙基、氮杂亚丁基或氮杂亚戊基，其任选地取代有0、1或2个选自氟、羟基或甲基的取代基；
    m为0、1或2。
  18. 根据权利要求17所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    R 221各自独立地选自：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲氨基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基、N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基、氧杂环丁基或四氢吡喃基。
  19. 根据权利要求1-18中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    R 3独立地选自氟、氯、氰基、C 1-3烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙氧基、C 1-3烷基、二氟甲基、三氟甲基和环丙基，且至少有一个R 3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，该B环上处于与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位的R 3选自氟、氯、甲氧基、甲基或乙基；
    n为1、2或3。
  20. 根据权利要求19所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    R 3独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、甲基和乙基，且至少有一个R 3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，该B环上处于与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位的R 3选自氟、氯、甲氧基、甲基或乙基；
    n为1或2。
  21. 根据权利要求20所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    R 3独立地选自氟、氯、氰基和甲氧基；且至少有一个R 3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位，该B环上处于与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位的R 3选自氟、氯或甲氧基；并且优选自氟；
    n选自1或2；并且优选为1。
  22. 根据权利要求21所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    R 3独立地选自氟和甲氧基；且至少有一个R 3处于B环上与氮杂吲唑环5-位相连接的成环原子的邻位；
    n选自1或2；并且优选为1。
  23. 根据权利要求1-22中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    B环选自苯基或5～6元单环杂芳基，且分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1、2或3个化学键。
  24. 根据权利要求1-22中任一项所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    B环为苯环，且B环分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位、间位或对位关系。
  25. 根据权利要求4所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，所述化合物具有式IIIb的结构式
    Figure PCTCN2022119179-appb-100015
    其中，
    X选自N和CH；
    A环选自苯基或吡啶基，且A环分别通过两个不同的成环原子与氮杂吲唑环3-位和L 2相连接，上述两个成环原子间的最短距离为1或2个化学键；优选地为2个化学键；
    B环为苯环，且B环分别通过两个不同的成环原子与L 2和氮杂吲唑环5-位相连接，上述两个成环原子处于邻位或间位关系，优选地处于邻位关系；
    R 2各自独立地选自：
    1)氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基、N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基；
    2)下列脂杂环基中的一种，结构式中化学键末端的“*”表示通过该键与A环相连接：
    Figure PCTCN2022119179-appb-100016
    其中，上述脂杂环基任选地取代有0、1、2或3个独立地选自下列的取代基R 221：氧代基、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、二甲氨基、甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、二氟甲基、三氟甲基、二氟乙基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2-羟基-2-丙基、2-氨基-2-丙基、N-甲基-2-氨基-2-丙基、N,N-二甲基-2-氨基-2-丙基、氧杂环丁基或四氢吡喃基；
    L 2、p、m定义如权利要求4。
  26. 根据权利要求1-25所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    L 2各自独立地选自-CH 2-、-NH-、-O-、-S-，其中，每个L 2独立地取代有0、1或2个R 5；在满足化合价的前提下，相邻的两个L 2通过单键、双键或叁键相连接，p个相互连接的L 2构成连接A环和B环的连接基；两端的L 2分别通过单键与A环和B环相连接；
    R 5独立地选自：
    1)氧代基、卤素、氰基、羟基、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷氨基或C 1-3烷基；
    2)当L 2为碳时，与同一个L 2相连的两个R 5取代基与所述L 2原子一起形成C 3、C 4或C 5亚环烷基，所述C 3、C 4或C 5亚环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    3)当相邻的两个L 2为碳或氮时，与所述两个L 2分别相连的两个R 5取代基与所述的两个L 2原子一起形成C 4、C 5、C 6亚环烷基或C 4、C 5、C 6亚杂环烷基，所述亚环烷基和杂环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    4)当不相邻的两个L 2为碳或氮时，与所述两个L 2分别相连的两个R 5取代基与所述的两个L 2原子，以及所述的两个L 2原子之间的全部其他L 2原子一起形成C 4、C 5、C 6亚环烷基或C 4、C 5、C 6亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选地取代有0、1、2、3或4个R 52；
    其中，R 52选自：卤素、氰基、羟基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基；
    p选自2、3、4、5、6、7、8或9。
  27. 根据权利要求1-26所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，
    X为CH。
  28. 根据权利要求1所述的氮杂吲唑大环化合物，其中，所述化合物选自下列化合物：
    Figure PCTCN2022119179-appb-100017
    Figure PCTCN2022119179-appb-100018
    Figure PCTCN2022119179-appb-100019
    Figure PCTCN2022119179-appb-100020
    Figure PCTCN2022119179-appb-100021
    Figure PCTCN2022119179-appb-100022
    Figure PCTCN2022119179-appb-100023
    Figure PCTCN2022119179-appb-100024
    Figure PCTCN2022119179-appb-100025
    Figure PCTCN2022119179-appb-100026
    Figure PCTCN2022119179-appb-100027
    Figure PCTCN2022119179-appb-100028
    Figure PCTCN2022119179-appb-100029
    Figure PCTCN2022119179-appb-100030
    Figure PCTCN2022119179-appb-100031
    Figure PCTCN2022119179-appb-100032
    Figure PCTCN2022119179-appb-100033
    Figure PCTCN2022119179-appb-100034
  29. 一种药物组合物，包含权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
  30. 权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或权利要求29所述的药物组合物在制备预防、改善或治疗由HPK1或其他蛋白激酶介导的疾病的药物中的用途，所述疾病包括肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多种。
  31. 根据权利要求30所述的用途，其中所述肿瘤包括慢性或急性白血病、淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增殖性肿瘤、肺癌、肝细胞癌、肝内胆管细胞癌、胆囊癌、胆管癌、胃癌、结直肠癌、小肠平滑肌肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、阴道癌、外阴癌、恶性畸胎瘤、胰腺癌、神经内分泌肿瘤、鼻咽癌、口腔癌、喉癌、下咽癌、食管癌、食管贲门癌、甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、内分泌胰腺瘤、肾癌、膀胱癌、恶性脑瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、骨纤维肉瘤、尤文氏肉瘤、粘液瘤、恶性胸腺瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌，尿道癌以及皮肤良性与恶性肿瘤(包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、恶性黑色素瘤等)的一种或多种。
  32. 根据权利要求30所述的用途，其中所述病毒包括肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒、麻疹病毒、诺如病毒、博卡病毒、柯萨奇病毒、埃博拉病毒、肠道病毒、淋巴细胞性脑膜炎病毒、流行性 感冒病毒、SARS病毒和新型冠状病毒中的一种或多种。
  33. 一种预防、改善或治疗由HPK1或其他蛋白激酶介导的疾病的方法，包括向需要的患者给药治疗有效量的权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、活性代谢物、多晶型物、同位素标记物、异构体或前药，或权利要求29所述的药物组合物，所述疾病包括肿瘤、骨髓增生异常综合征以及病毒引发的疾病中的一种或多种。
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Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018049200A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018102366A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Anilinopyrimidines as haematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) inhibitors
WO2018183964A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Genentech, Inc. Isoquinolines as inhibitors of hpk1
WO2019090198A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Isofuranone compounds useful as hpk1 inhibitors
WO2019206049A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Zhuhai Yufan Biotechnologies Co., Ltd Hpk1 inhibitors, preparation method and application thereof
US20190382402A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Samumed, Llc Indazole containing macrocycles and therapeutic uses thereof
WO2019238067A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Beigene, Ltd. Pyrrolo [2, 3-b] pyridines or pyrrolo [2, 3-b] pyrazines as hpk1 inhibitor and the use thereof
WO2020006115A1 (en) * 2018-06-26 2020-01-02 Betty Tam Methods of treating cancer using a clk inhibitor
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
WO2021168074A1 (en) * 2020-02-18 2021-08-26 Theseus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018049200A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018102366A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Anilinopyrimidines as haematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) inhibitors
WO2018183964A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Genentech, Inc. Isoquinolines as inhibitors of hpk1
WO2019090198A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Isofuranone compounds useful as hpk1 inhibitors
WO2019206049A1 (en) 2018-04-25 2019-10-31 Zhuhai Yufan Biotechnologies Co., Ltd Hpk1 inhibitors, preparation method and application thereof
WO2019238067A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Beigene, Ltd. Pyrrolo [2, 3-b] pyridines or pyrrolo [2, 3-b] pyrazines as hpk1 inhibitor and the use thereof
CN112243439A (zh) * 2018-06-13 2021-01-19 百济神州有限公司 作为hpk1抑制剂的吡咯并[2,3-b]吡啶或吡咯并[2,3-b]吡嗪及其用途
US20190382402A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Samumed, Llc Indazole containing macrocycles and therapeutic uses thereof
WO2020006115A1 (en) * 2018-06-26 2020-01-02 Betty Tam Methods of treating cancer using a clk inhibitor
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
WO2021168074A1 (en) * 2020-02-18 2021-08-26 Theseus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof

Non-Patent Citations (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALZABIN, S ET AL., CANCER IMMUNOL. IMMUNOTHER, vol. 59, 2010, pages 419 - 429
ALZABIN, S ET AL., J. IMMUNOL, vol. 182, 2009, pages 6187 - 6194
ALZABIN, S ET AL., J. IMMUNOL., vol. 182, 2009, pages 6187 - 6194
BALTIWALLA, F. M ET AL., MOL. MED., vol. 11, 2005, pages 21 - 29
BORTHEAKUR, G ET AL., HAEMATOLOGICA, vol. 96, January 2011 (2011-01-01), pages 62 - 68
CHEN-DEUTSCH, X ET AL., CELL CYCLE, vol. 11, 2012, pages 1364 - 1373
CHEN-DEUTSCH, X ET AL., LEUK. RES, vol. 36, 2012, pages 884 - 888
DI BARTOLO, V ET AL., J. EXP. MED, vol. 204, 2007, pages 681 - 691
GILLILAND, D.G ET AL., BLOOD, vol. 100, 2002, pages 1532 - 1542
HERNANDEZ, S ET AL., CELL REPORTS, vol. 25, 2018, pages 80 - 94
HU, M. C ET AL., GENES DEV, vol. 10, 1996, pages 2251 - 2264
KEIFER, F ET AL., THE EMBO JOURNAL, vol. 15, 1996, pages 7013 - 7025
KONIGSBERGER, S ET AL., PLOS ONE, vol. 5, 2010, pages e12468
KOTTARIDIS P.D., BLOOD, vol. 98, 2001, pages 1742 - 1759
LASSERRE, R ET AL., J. CELL BIOL., vol. 195, 2011, pages 839 - 853
LIU, J ET AL., PLOS ONE, vol. 14, 2019, pages e0212670
NAKAO, M.S ET AL., LEUKEMIA, vol. 10, 1996, pages 1911 - 1918
QIAN, Y ET AL., AM J. DERMATOPATHOL, vol. 33, 2011, pages 681 - 686
SAUER, K ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 276, 2001, pages 45207 - 45216
SAWASDIKOSOL, S ET AL., IMMUNOL. RES, vol. 54, 2012, pages 262 - 265
SHUI, J ET AL., NATURE IMMUNO, vol. 8, 2007, pages 84 - 91
STIREWALT, D.L ET AL., NAT. REV. CANCER, vol. 3, 2003, pages 650 - 665
STOECKMAN, A. K ET AL., GENES IMMUN, vol. 7, 2006, pages 583 - 591
TSUJI, S ET AL., J. EXP. MED., vol. 194, 2001, pages 529 - 539
WANG, X ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 287, 2012, pages 34091 - 34100
WANG. Y ET AL., MOL. MED. REP, vol. 5, 2012, pages 260 - 265
YANG, H.S ET AL., MOL. CELL BIOL, vol. 26, 2006, pages 1297 - 1306
ZHANG, Q ET AL., J. AUTOIMMUN, vol. 37, 2011, pages 180 - 189

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