WO2020182018A1 - 氮杂环化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

氮杂环化合物、其制备方法及用途 Download PDF

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WO2020182018A1
WO2020182018A1 PCT/CN2020/077581 CN2020077581W WO2020182018A1 WO 2020182018 A1 WO2020182018 A1 WO 2020182018A1 CN 2020077581 W CN2020077581 W CN 2020077581W WO 2020182018 A1 WO2020182018 A1 WO 2020182018A1
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cancer
membered
alkyl
aryl
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PCT/CN2020/077581
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李桂英
陈忠辉
冉茂盛
梅小波
韩晓军
蔡家强
田强
宋宏梅
薛彤彤
王晶翼
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四川科伦博泰生物医药股份有限公司
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to a compound represented by formula I, stereoisomers, tautomers or mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts, co-crystals, and polymorphs of the compounds Or solvates, or stable isotope derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds.
  • the compounds of the present invention can be used as PRMT5 modulators (such as inhibitors) for the treatment of diseases (such as tumor diseases) related to PRMT5 activity.
  • PRMT5 Protein Arginine Methyltransferase 5
  • PRMT5 is an epigenetic enzyme and one of the members of the PRMT family (the human body has PRMT1-11). It can catalyze the methylation modification of arginine residues of histones and certain non-histone substrates.
  • PRMT5 is widely present in the nucleus and cytoplasm of human cells, including tissues such as heart, muscle and testis. According to the different ways of catalyzing arginine methylation, it is divided into types I, II, and III.
  • PRMT5 belongs to type II symmetric dimethylation (sDMA) PRMT, and its methyl donor is S-adenosylmethionine (SAM).
  • sDMA symmetric dimethylation
  • SAM S-adenosylmethionine
  • PRMT5 catalyzes the arginine methylation of the substrate, regulates the expression of a variety of target proteins, participates in a variety of physiological functions, and plays an important role in tumor cell proliferation, metastasis, and malignant transformation.
  • the methylation modification of histones by PRMT5 leads to the silence of tumor suppressor genes such as p53, ST7, NM23 and Rb, which in turn promotes the occurrence and development of tumors.
  • PRMT5's regulation of non-histone proteins is mainly reflected in the influence of transcription factors (NF- ⁇ B/P65, E2F1, HoxA ⁇ GATA4), programmed cell death protein 4 (PDCD4), cell cycle and survival-related regulatory proteins E2F1, hypoxia-inducible factors 1 (HIF-1), the location and expression of cyclin-dependent kinases (CDKs), PI3K/Akt, etc. (Koh CM, Bezzi M, Guccione E. Curr Mol Bio Rep, 2015, 1(1): 19-28) .
  • PRMT5 can inhibit miR-99 family transcription, increase FGFR3 expression, activate Erk1/2 and Ak pathways, and cause tumor cell growth and metastasis (Pengyu Jing, Nan Zhao, et al. Cancer Letters, 2018, 427, 38- 48).
  • PRMT5 in colon cancer can methylate Eif4e and FGFR3, and promote tumor cell growth (ZHANG B, DONG S, ZHU R, et al. Oncotarget, 2015, 6(26): 22799-22811.).
  • PRMT5 target regulating tumor proliferation and metastasis is relatively clear, and it is a promising target for tumor therapy.
  • PRMT5 target inhibitor on the market. Therefore, it is necessary to develop new, high-efficiency and low-toxicity PRMT5 inhibitors to meet clinical needs.
  • the purpose of the present invention is to provide a compound represented by formula I, a preparation method thereof, and its use in preventing/or treating diseases related to PRMT5 activity, such as tumor diseases.
  • the present invention relates to a compound represented by formula I, a stereoisomer, a tautomer or a mixture of the compound, a pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, polymorph or Solvates, or stable isotope derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds:
  • Ring A is selected from C 6-12 aryl groups and 5-10 membered heteroaryl groups.
  • the C 6-12 aryl groups and 5-10 membered heteroaryl groups may be optionally substituted by one or more of the following substituents : Halogen, OH, CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy;
  • Ring B is selected from C 6-12 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, 9-12 membered aryl and heterocyclyl, 9-12 membered Aryl and heteroaryl and 9-12 membered aryl and cycloalkyl;
  • R a and R b are independently selected from H, halogen, OH, CN, NH 2 , NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, C 1-4 alkane alkoxy, C 1-4 haloalkoxy and C 3-8 cycloalkyl group, or two R a attached to form a 3-8 membered cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group; and when a plurality of R a simultaneously occur , Each R a can be connected to the same or different carbon atom and can be the same or different; when multiple R b appear at the same time, each R b can be connected to the same or different carbon atom and can be the same or different;
  • R c is selected from halogen, OH, CN, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 heteroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, 4-10 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl, 5-10 membered heteroaryl, 9-12 membered aryl and heteroaryl, 9-12 membered aryl and heterocyclic group, 9-12 membered aryl and cycloalkyl, CO 2 R 20 , C(O)SR 20 , C(O)R 20 , C(O)NR 21 R 22 , NR 23 C(O)R 24 , NR 21 R 22 , S(O) 2 R 25 , OS(O) 2 R 25 , NR 21 SO 2 R 25 , S(O)NR 21 R 22 , S(O) 2 NR 21 R 22 , C(O)NR 21 SO 2
  • R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are each independently selected from: H, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 heteroalkyl , C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl and 5-10 membered heteroaryl; the C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl, 5-10 member Heteroaryl groups may be optionally substituted with one or more of the following substituents: halogen, OH, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 1- 6 heteroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 hydroxyal
  • R 30 , R 31 , R 32 , R 33 , R 34 and R 35 are each independently selected from: H, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 1 -6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl and 5-10 membered heteroaryl; the C 1-6 alkyl, C 1-6 Hydroxyalkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 5-10 membered heteroaryl May be optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, OH, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 heteroalkyl Group, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, 4
  • n 0, 1 and 2;
  • n is selected from 0, 1 and 2, and m+n ⁇ 3;
  • p is selected from 0 and 1;
  • q is selected from 0, 1, 2, 3 and 4;
  • t is selected from 0, 1, 2, 3 and 4;
  • s is selected from 0, 1, 2, 3, 4, and 5.
  • ring A is C 6-12 aryl
  • a C 6-12 aryl group may be optionally substituted with a group substituted with one or more of: halo, OH, CN, C 1- 4 alkyl, C 1-4 alkoxy; preferably, A is phenyl.
  • ring B is selected from C 6-12 aryl and 5-10 membered heteroaryl; preferably, ring B is selected from phenyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl.
  • R a is selected from H, halogen, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy; when multiple R a appear at the same time, each R a may be connected to the same or different
  • the carbon atoms can be the same or different.
  • R a is H.
  • R b is selected from H, halogen, OH, CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, C 1-4 alkoxy and C 1-4 haloalkoxy; when multiple R b are present at the same time, each R b can be attached to the same or different carbon atom and can be the same or different.
  • R b is H.
  • R c is selected from halogen, OH, CN, NO 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl , C 1-6 hydroxyalkyl, 4-10 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl, 5-10 membered heteroaryl, CO 2 R 20 , C(O)R 20 , C(O)NR 21 R 22 , NR 23 C(O)R 24 , NR 21 R 22 , S(O) 2 R 25 , NR 21 SO 2 R 25 , S(O)NR 21 R 22 , S(O) 2 NR 21 R 22 , OR 26 , SR 26 , OC(O)R 20 and NR 23 C(O)NR 21 R 22 ; the C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, 4-10 membered heterocyclic group, C 6
  • R c is selected from halogen, OH, CN, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl , C 1-4 hydroxyalkyl, 4-10 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl, 5-10 membered heteroaryl, CO 2 R 20 , C(O)R 20 , C(O)NR 21 R 22 , NR 23 C(O)R 24 , NR 21 R 22 , S(O) 2 R 25 , NR 21 SO 2 R 25 , S(O)NR 21 R 22 , S(O) 2 NR 21 R 22 , OR 26 , SR 26 , OC(O)R 20 and NR 23 C(O)NR 21 R 22 ; the C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, 4-10 membered heterocyclic group, C 6
  • R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 are each independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl and 5-10 membered heteroaryl; the C 1 -4 alkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclic group, C 6-12 aromatic
  • the 5-10 membered heteroaryl group may be optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, OH, CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 haloalkyl Oxy, C 1-4 heteroalkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C
  • R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , and R 26 are each independently selected from H, C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 heteroalkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-6 membered heteroaryl; the C 1 -3 alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 heteroalkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclic group, C 6-10 aromatic Group, 5-6 membered heteroaryl group may be optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, OH, CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkyl Oxy, C 1-3 heteroalkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl
  • R 30 , R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 are each independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, C 1-4 Heteroalkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl and 5-6 membered heteroaryl; the C 1-4 alkane Group, C 1-4 hydroxyalkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5
  • the -6 membered heteroaryl group may be optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, OH, CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 haloalkoxy, C 1-4 heteroalkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C
  • R 30 , R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 are each independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, and C 1-4 Alkoxy.
  • R 30 , R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 are each independently selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethyl Oxy, cyclopropyl and propoxy.
  • R c is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, 6-membered heterocyclyl, NR 21 R 22 , OR 26 and SR 26 , wherein R 21 , R 22 , and R 26 are each independently selected from: H, C 1-6 alkyl, 4-6 membered heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl and C 3-8 ring Alkyl, the C 1-6 alkyl group, 4-6 membered heterocyclyl group, 5-6 membered heteroaryl group and C 3-8 cycloalkyl group are optionally substituted by one or more of the following substituents: C 1-6 alkyl, 4-6 membered heterocyclyl, 5-6 membered heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 alkyl-C(O)-, C 3-6 cycloalkane Group-C(O)-, C 1-4 alkyl-S(O) 2
  • R c is independently selected from halogen, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-4 alkoxy, morpholinyl, NR 21 R 22 , OR 26 and SR 26 , wherein R 21 , R 22 , and R 26 are each independently selected from: H, optionally substituted piperidinyl, optionally substituted pyrrolidinyl, optionally substituted azetidinyl, optionally substituted Oxetanyl, optionally substituted tetrahydrofuranyl, optionally substituted tetrahydropyranyl, optionally substituted pyridylmethyl, optionally substituted cyclohexyl, optionally substituted cyclobutyl and any Optional substituted cyclopropylmethyl, wherein the optionally substituted group is optionally substituted by one or more of the following substituents: C 1-4 alkyl-C(O)-, C 3-6 ring Alkyl-C(O)-
  • R c is independently selected from halogen (e.g. chlorine), methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, methoxy, morpholino,
  • R c is in the meta and/or para position of the carbonyl group attached to ring B.
  • n 1
  • n is selected from 1 and 2.
  • p is 1.
  • q is zero.
  • t is zero.
  • s is selected from 1 and 2.
  • the compound has the structure of formula II-A:
  • Ring A, R a, R b, R c, m, n, p, q, s, t as defined above in formula I.
  • the compound has the structure of formula II-B:
  • Ring A, R a, R b, R c, m, n, p, q, s, t as defined above in formula I.
  • the compound has the structure of formula II-C:
  • Ring A, R a, R b, R c, m, n, p, q, s, t as defined above in formula I.
  • Ring A is a C 6-12 aryl group, and the C 6-12 aryl group may be optionally substituted by one or more of the following substituents: halogen, OH, CN, C 1-4 alkyl, C 1- 4 alkoxy;
  • R a is selected from H, halo, C 1-4 alkyl and C 1-4 alkoxy; and when a plurality of R a occur simultaneously, each of R a may be attached to the same or different carbon atoms and may be the same or different;
  • R b is selected from H, halogen, OH, CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, C 1-4 alkoxy and C 1-4 haloalkoxy; When multiple R b appear at the same time, each R b can be attached to the same or different carbon atom and can be the same or different;
  • R c is selected from halogen, OH, CN, NO 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 heteroalkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, C 1-4 hydroxyalkane Group, 4-10 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, CO 2 R 20 , C(O)R 20 , C(O)NR 21 R 22 , NR 23 C( O) R 24 , NR 21 R 22 , S(O) 2 R 25 , NR 21 SO 2 R 25 , S(O)NR 21 R 22 , S(O) 2 NR 21 R 22 , OR 26 , SR 26 , OC(O)R 20 and NR 23 C(O)NR 21 R 22 ;
  • R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , and R 26 are each independently selected from H, C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 heteroalkyl, C 1-3 alkoxy group, C 3-6 cycloalkyl group, 4-6 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group and 5-6 membered heteroaryl group; the C 1-3 alkyl group, C 1 -3 hydroxyalkyl, C 1-3 heteroalkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl, 5-6 membered hetero
  • the aryl group may be optionally substituted with one or more of the following substituents: halogen, OH, CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 Heteroalkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6
  • R 30 , R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 are each independently selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl and Propoxy
  • n 0, 1 and 2;
  • n is selected from 0, 1 and 2, and m+n ⁇ 3;
  • p is selected from 0 and 1;
  • q is selected from 0, 1, 2, 3 and 4;
  • s is selected from 0, 1, 2, 3, 4, and 5;
  • t is selected from 0, 1, 2, 3, and 4.
  • Ring A is phenyl; R a is H; R b is H;
  • R c is selected from halogen (e.g. chlorine), methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, methoxy, morpholino,
  • n 1 and 2;
  • n is selected from 1 and 2, and m+n ⁇ 3;
  • p 1;
  • s is selected from 1 and 2; and t is 1.
  • Ring A is phenyl; R a is H; R b is H;
  • R c is selected from
  • n 1;
  • n 1;
  • p 1;
  • Ring A is phenyl; R a is H; R b is H;
  • R c is selected from
  • n 1;
  • n 1;
  • p 1;
  • Ring A is phenyl; R a is H; R b is H;
  • R c is selected from
  • n 1 and 2;
  • n is selected from 1 and 2, and m+n ⁇ 3;
  • p 1;
  • the compound of the present invention is selected from but not limited to:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound as described above, a stereoisomer, a tautomer of the compound, or a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt of the compound , Co-crystals, polymorphs or solvates, or stable isotope derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds.
  • the pharmaceutical composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical composition is used to prevent and/or treat diseases related to PRMT5 activity (eg, tumor diseases).
  • diseases related to PRMT5 activity eg, tumor diseases.
  • the present invention provides a pharmaceutical preparation comprising the compound as described above, a stereoisomer, a tautomer of the compound, or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, Co-crystals, polymorphs or solvates, or stable isotope derivatives, metabolites or prodrugs of said compounds, or pharmaceutical compositions as described above.
  • the present invention provides a compound as described above, a stereoisomer, a tautomer, or a mixture of the compound, a pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, or polymorph of the compound Or a solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of the compound, or a pharmaceutical composition as described above, or the use of a pharmaceutical formulation as described above for the preparation of a medicine, and the medicine is used for prevention And/or treat diseases related to PRMT5 activity (such as tumor diseases).
  • diseases related to PRMT5 activity such as tumor diseases.
  • the present invention provides a compound as described above, a stereoisomer, a tautomer, or a mixture of the compound, a pharmaceutically acceptable salt, co-crystal, or polymorph of the compound Or a solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of the compound, or the use of a pharmaceutical composition as described above for preparing a preparation for modulating (for example, reducing) the activity of PRMT5.
  • the present invention provides a method for preparing the pharmaceutical composition of the present invention, which method comprises combining the compound of the present invention or its stereoisomers, tautomers or mixtures thereof, or pharmaceutically Acceptable salts, polymorphs, co-crystals, solvates, metabolites or prodrugs are combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the present invention provides a method for treating diseases (such as tumor diseases) associated with PRMT5 activity, which comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of the present invention.
  • diseases such as tumor diseases
  • a compound of the present invention Stereoisomers, tautomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable salts, co-crystals, polymorphs or solvates of said compounds, or stable isotopic derivatives, metabolites or Prodrugs, or pharmaceutical compositions as described above, or pharmaceutical formulations as described above.
  • the diseases related to PRMT5 activity are tumor diseases, including but not limited to: brain tumor, lung cancer, squamous cell carcinoma, bladder cancer, gastric cancer, ovarian cancer, peritoneal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, head and neck cancer , Cervical cancer, endometrial cancer, rectal cancer, liver cancer, kidney cancer, esophageal adenocarcinoma, esophageal squamous cell carcinoma, prostate cancer, female reproductive tract cancer, carcinoma in situ, leukemia, lymphoma, neurofibromas, thyroid Cancer, bone cancer, skin cancer, brain cancer, colon cancer, testicular cancer, gastrointestinal stromal tumor, prostate tumor, mast cell tumor, multiple myeloma, melanoma, glioma or sarcoma.
  • tumor diseases including but not limited to: brain tumor, lung cancer, squamous cell carcinoma, bladder cancer, gastric cancer, ovarian cancer, peritoneal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, head and neck cancer
  • halo refers to a halogen substituent, and the "halogen” includes F, Cl, Br, or I. It should be understood that when referred to as a group, the term “halogen” refers to a halogen substituent, including F, Cl, Br, or I.
  • alkyl is a linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon group.
  • C 1-6 alkyl and C 1-4 alkyl respectively refer to linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and 1-4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, N-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n-hexyl.
  • heteroalkyl refers to an alkyl group having one or more backbone chain atoms selected from atoms other than carbon (for example, oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, or combinations thereof), wherein heteroatoms are not in the heteroalkyl group The end.
  • the numerical range refers to the number of carbons in the chain
  • C 1-6 heteroalkyl refers to the inclusion of 1-6 carbon atoms, such as 2, 3, 4, 5, or 6 carbon atoms.
  • the -CH 2 OCH 2 CH 3 group is called a C 3 heteroalkyl group.
  • the heteroalkyl group contains 1-3, such as 1-2, preferably 1 heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur.
  • alkoxy refers to an "alkyl -O-" group having a structure in which alkyl is as defined above, preferably C 1 - 6 alkoxy, C 1-4 alkoxy or C 1 - alkoxy.
  • C 1 - 6 alkoxy groups Representative examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, n-propoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy Group, hexyloxy, etc.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more (such as 1 to 3) identical or different halogens
  • C 1-6 haloalkyl and C 1-4 haloalkyl respectively refer to having Haloalkyl groups of 1 to 6 carbon atoms and 1-4 carbon atoms, such as -CF 3 , -C 2 F 5 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CH 2 CF 3 , -CH 2 Cl or -CH 2 CH 2 CF 3 and so on.
  • hydroxyalkyl refers to a group formed by replacing the hydrogen atom of an alkyl group with one or more, for example, a hydroxy group, such as C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-4 hydroxyalkyl or C 1-3 hydroxy
  • alkyl groups include, but are not limited to, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, -CH(OH)CH 3 and the like.
  • alkynyl refers to a monovalent linear or branched hydrocarbon group having one or more carbon-carbon triple bonds, including but not limited to C 2-6 alkynyl, C 2-4 alkynyl, such as ethynyl, 2- Propynyl, 2-butynyl and 1,3-butadiynyl, etc.
  • cycloalkyl refers to a saturated or unsaturated non-aromatic monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon ring group, including but not limited to monocyclic cycloalkyl (such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl) , Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl) and bicyclic alkyl, including spiro ring, fused ring (fused ring) or bridged ring system (ie, spirocycloalkyl, fused ring (fused) alkane And bridged cycloalkyl groups, such as bicyclo[1.1.1]pentyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, etc.).
  • 3-8 membered cycloalkyl or "C 3-8 cycloalkyl” are used interchangeably and refer to a cycloalkyl group having 3 to 8 ring-forming carbon atoms, which may be a monocyclic alkyl group, such as C 3-6 cycloalkyl, C 3-5 cycloalkyl, C 3-4 cycloalkyl, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, or Bicyclic alkyl, such as C 3-8 spirocycloalkyl, C 3-8 bridged cycloalkyl, C 3-8 fused cycloalkyl, C 5-7 spirocycloalkyl, C 5-7 bridged cycloalkyl, C 4-7 fused cycloalkyl.
  • a monocyclic alkyl group such as C 3-6 cycloalkyl, C
  • fused ring or “fused ring” refers to a ring system formed by two or more ring structures sharing two adjacent atoms with each other.
  • spirocyclic ring refers to a ring system formed by two or more ring structures sharing one ring atom with each other.
  • bridged ring refers to a ring system formed by two or more ring structures sharing two atoms that are not directly connected to each other.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic aromatic group having a conjugated ⁇ -electron system.
  • C 6-12 aryl means an aryl group containing 6 to 12 carbon atoms, such as a C 6-10 aryl group, such as a phenyl group or a naphthyl group.
  • aryl and cycloalkyl refers to a fused ring group formed by an aryl group and a cycloalkyl group (such as a monocyclic cycloalkyl group) sharing two adjacent atoms with each other, wherein the point of connection with other groups can be On the aryl group or on the cycloalkyl group.
  • aryl and cycloalkyl refers to an aryl and cycloalkyl containing 9-12 ring atoms in total, such as phenyl and cyclopentyl, phenyl and cyclohexyl, for example,
  • oxo oxo
  • the terms "4-10 membered heterocyclic group” and “3-8 membered heterocyclic group” respectively refer to heterocyclic groups containing 4-10 or 3-8 ring atoms, including but not limited to 4-8 membered heterocyclic groups Group, 4-7 membered heterocyclic group, 4-6 membered heterocyclic group, 5-6 membered heterocyclic group, 3-7 membered heterocyclic group, 4-membered heterocyclic group, 5-membered heterocyclic group, 6-membered heterocyclic group
  • the heterocyclic group contains one or more (for example, 1, 2 or 3, more for example 1 or 2) heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, such as 4-7 membered nitrogen-containing heterocyclic group , 4-7 membered oxygen-containing heterocyclic group, 4-7 membered sulfur-containing heterocyclic group, 5-6 membered nitrogen-containing heterocyclic group, 5-6 membered oxygen-containing heterocyclic group, 5-6 membered sulfur-containing heterocyclic group .
  • nitrogen-containing heterocyclic group optionally further contain one or more other heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • 4-10 membered heterocyclic groups or 3-8 membered heterocyclic groups include, but are not limited to, oxiranyl, aziridinyl, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl , Pyrrolidone, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithiayl (dithianyl), thiomorpholinyl, piperazinyl, trithianyl (trithianyl) ), Wait.
  • a heterocyclic group can form a conjugated ring structure with a heterocyclic group or a cycloalkyl group, and the connection point of the conjugated ring structure and other groups can be on any heterocyclic group or cycloalkyl group.
  • the heterocyclic group also includes (but is not limited to) heterocyclyl and heterocyclyl, heterocyclyl and cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl and monocyclic heterocyclyl, monocyclic heterocyclyl and monocyclic cycloalkyl , Such as 3-7 membered (mono) heterocyclyl and 3-7 membered (mono) heterocyclyl, 3-7 membered (mono) heterocyclyl and (mono) cycloalkyl, 3-7 membered (mono) hetero Cyclic and C 4-6 (mono)cycloalkyl groups, examples of which include, but are not limited to, pyrrolidinocyclopropyl, cyclopentylazacyclopropyl, pyrrolidinocyclobutyl, pyrrolidino Pyrrolidinyl, pyrrolidinopiperidinyl, pyrrolidinopiperazinyl, piperidinomorpholinyl,
  • heterocyclic groups also include bridged heterocyclic groups and spiro heterocyclic groups.
  • bridged heterocycle refers to two saturated rings that share two ring atoms that are not directly connected and contain one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) heteroatoms (e.g., oxygen, nitrogen, etc.).
  • Sulfur atom including but not limited to 7-10 membered heterocyclic ring, 8-10 membered heterocyclic ring, 7-10 membered nitrogen-containing bridged heterocyclic ring, 7-10 membered oxygen-containing bridged heterocyclic ring, 7 -10 member sulfur-containing bridged heterocyclic ring, etc., for example Wait.
  • the "nitrogen-containing bridged heterocycle", “oxygen-containing bridged heterocycle”, and "sulfur-containing bridged heterocycle” optionally further contain one or more other heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • spiro heterocycle refers to two or more saturated rings that share one ring atom and contain one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) heteroatoms (e.g., oxygen, nitrogen, etc.).
  • Atom, sulfur atom including but not limited to 5-10 membered spiro heterocyclic ring, 6-10 membered spiro heterocyclic ring, 6-10 membered nitrogen-containing spiro heterocyclic ring, 6-10 membered oxygen-containing spiro heterocyclic ring, 6-10 membered sulfur-containing spiro heterocyclic ring, etc., for example
  • the "nitrogen-containing spiro heterocyclic ring", “oxygen-containing spiro heterocyclic ring”, and “sulfur-containing spiro heterocyclic ring” optionally further contain one or more other heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • the term "6-10 membered nitrogen-containing spiroheterocyclic group” refers to a
  • aryl and heterocyclic group refers to a cyclic group formed by an aryl group and a heterocyclic group sharing two adjacent carbon atoms with each other. The point of attachment to other groups may be at the aryl or heterocyclic group. on. Wherein, the aryl group and heterocyclic group are as defined above.
  • the term "9-12 membered aryl and heterocyclyl” means an aryl and heterocyclyl group containing a total of 9-12 ring atoms, including but not limited to 9-10 membered Benzoheterocyclic group, such as phenyl and 5-8 membered heterocyclic group, such as phenyl and 5-6 membered heterocyclic group, such as benzo5-6 membered monocyclic heterocyclic group, benzo5-6 membered heterocyclic group Nitrogen monocyclic heterocyclic group, benzo 5-6 membered oxygen-containing monocyclic heterocyclic group, benzo 5-6 membered sulfur-containing heterocyclic group, the "nitrogen-containing heterocyclic group” and “oxygen-containing heterocyclic group”"Sulfur-containing heterocyclic group” optionally further contains one or more other heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • the carbon atoms and sulfur heteroatoms on the heterocyclic group are optionally oxo (for example,
  • Examples include but are not limited to: indazolyl,
  • heteroaryl refers to a monocyclic or polycyclic aromatic group containing one or more identical or different heteroatoms, including monocyclic heteroaryl and at least one heteroaromatic ring (an aromatic containing at least one heteroatom Group ring system), which can have 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 ring atoms, such as 5, 6, 7, 8, 9 Or 10 ring atoms.
  • the heteroatom may be oxygen, nitrogen or sulfur.
  • 5-10 membered heteroaryl means a heteroaryl group containing 5 to 10 ring atoms, including 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, and 5 membered monocyclic heteroaryl , 6-membered monocyclic heteroaryl group, etc.
  • the heteroaryl group contains one or more (for example, 1, 2, or 3, more such as 1 or 2) heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, such as 5- 10-membered nitrogen-containing heteroaryl, 5-10 membered oxygen-containing heteroaryl, 5-10 member sulfur-containing heteroaryl, 5-6 member nitrogen-containing heteroaryl, 5-6 member oxygen-containing heteroaryl, 5- 6-membered sulfur-containing heteroaryl, 5-6 membered nitrogen-containing monocyclic heteroaryl, 5-6 membered oxygen-containing monocyclic heteroaryl, 5-6 membered sulfur-containing monocyclic heteroaryl.
  • the "cycloheteroaryl group” optionally further contains one or more other heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur.
  • Examples include, but are not limited to, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl , Thiadiazolyl, etc., or pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc., and 5-10 membered cyclic groups containing these groups.
  • heteroaryl e.g. monocyclic heteroaryl
  • aryl e.g. monocyclic aryl, e.g. phenyl
  • heterocyclic group e.g. monocyclic heterocyclic group
  • cycloalkyl e.g. monocyclic heterocyclic group
  • heteroaryl for example, another monocyclic heteroaryl
  • the point of connection can be on any heteroaromatic ring or other rings, including but not limited to (Mono)heteroaryl and (mono)heteroaryl, (mono)heteroaryl and (monocyclic)aryl, (mono)heteroaryl and (mono)heterocyclyl, and (mono)heteroaryl (Mono)cycloalkyl, such as 5-6 membered (mono)heteroaryl and 5-6 membered (mono)heteroaryl, 5-6 membered (mono)heteroarylphenyl, 5-6 membered (mono) ) Heteroaryl and 5-6 membered (mono) heterocyclyl, or 5-6 membered (mono) heteroaryl and C 4-6 (mono) cycloalkyl (for example, 5-6 membered heteroaryl and cyclobutyl Group, 5-6 membered heteroaryl and cyclopentyl, 5-6 membered hetero
  • aryl and heteroaryl refers to a combination of an aryl group (for example, a monocyclic aryl group, such as phenyl) and a heteroaryl group (for example, a monocyclic heteroaryl group, such as a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group).
  • aryl and heteroaryl includes, but is not limited to, monocyclic aryl and monocyclic heteroaryl.
  • 9-12 membered aryl and heteroaryl group refers to an aryl and heteroaryl group containing a total of 9 to 12 ring atoms, such as a benzo 5-6 membered nitrogen-containing monocyclic heteroaryl group.
  • heteroaryl and cycloalkyl refers to the formation of a heteroaryl group (for example, a monocyclic heteroaryl group, such as a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group) and a cycloalkyl group (for example, a C 4-6 cycloalkyl group)
  • a heteroaryl group for example, a monocyclic heteroaryl group, such as a 5-6 membered monocyclic heteroaryl group
  • a cycloalkyl group for example, a C 4-6 cycloalkyl group
  • the "heteroaryl and cycloalkyl” includes, but is not limited to, monocyclic heteroaryl and monocyclic cycloalkyl.
  • 9-10 membered heteroaryl and cycloalkyl refers to a heteroaryl and cycloalkyl group containing a total of 9-10 ring atoms, such as 4-6 membered nitrogen-containing monocyclic heteroaryl and C 4-6 Monocyclic cycloalkyl.
  • substituted means that one or more (for example, 1, 2, 3, or 4) hydrogens on the specified group are replaced by the selected group of the specified group, provided that no more than the specified atom is The normal valence in the current situation and the substitution forms a stable compound. Combinations of substituents and/or variables are only allowed when such combinations form stable compounds.
  • substituent can be (1) unsubstituted or (2) substituted. If the carbon of a substituent is described as being optionally substituted by one or more of the list of substituents, then one or more hydrogens on the carbon (to the extent of any hydrogens present) can each be independently selected optionally Substituent replacement. If the nitrogen of a substituent is described as being optionally substituted with one or more of the list of substituents, then one or more hydrogens on the nitrogen (to the extent of any hydrogens present) may each be independently selected optionally Substituent replacement.
  • each substituent is selected independently of the other. Therefore, each substituent may be the same or different from another (other) substituent.
  • one or more means one or more than one under reasonable conditions, such as two, three, four, five, six, seven, eight, nine Or 10.
  • the point of attachment of a substituent can be from any suitable position of the substituent.
  • the present invention also includes all pharmaceutically acceptable isotopic compounds of the compounds of the present invention, which are the same as the compounds of the present invention, except that one or more atoms have the same atomic number but the atomic mass or mass number is different from the one that is dominant in nature. Atomic substitution of atomic mass or mass number.
  • isotopes suitable for inclusion in the compounds of the present invention include, but are not limited to, hydrogen isotopes (such as 2 H, 3 H); carbon isotopes (such as 11 C, 13 C, and 14 C); chlorine isotopes (such as 36 Cl); fluorine isotopes (such as 18 F); iodine isotopes (such as 123 I and 125 I); nitrogen isotopes (such as 13 N and 15 N); oxygen isotopes (such as 15 O, 17 O and 18 O ); Isotopes of phosphorus (for example 32 P); and isotopes of sulfur (for example 35 S).
  • hydrogen isotopes such as 2 H, 3 H
  • carbon isotopes such as 11 C, 13 C, and 14 C
  • chlorine isotopes such as 36 Cl
  • fluorine isotopes such as 18 F
  • iodine isotopes such as 123 I and 125 I
  • stable isotope derivative means that one or more atoms in the compound of the present invention are replaced by atoms having the same atomic number but whose atomic mass or mass number is different from the predominant atomic mass or mass number in nature. Stable compound.
  • stereoisomer refers to an isomer formed by a compound containing at least one asymmetric center. In compounds with one or more (for example, 1, 2, 3, or 4) asymmetric centers, it can produce racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and Individual diastereomers. Certain individual molecules can also exist as geometric isomers (cis/trans).
  • the compounds of the present invention may exist in a mixture of two or more different structural forms (commonly referred to as tautomers) in rapid equilibrium. Representative examples of tautomers include keto-enol tautomers, phenol-ketone tautomers, nitroso-oxime tautomers, imine-enamine tautomers Wait. For example, nitroso-oximes can exist in equilibrium in the following tautomeric forms in solution:
  • the compounds of the present invention can be stereoisomers (including cis and trans isomers), optical isomers (such as R and S enantiomers), diastereomers, Geometric isomers, rotamers, conformational isomers, atropisomers or mixtures thereof exist.
  • the compounds of the present invention can exhibit more than one type of isomerism, and are composed of mixtures thereof (for example, racemic mixtures and diastereomeric pairs).
  • the present invention covers all possible crystalline forms or polymorphs of the compounds of the present invention, which can be a single polymorph or a mixture of more than one polymorph in any ratio. It should also be understood that certain compounds of the present invention may exist in free form for treatment, or, when appropriate, in the form of pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
  • pharmaceutically acceptable derivatives include, but are not limited to: pharmaceutically acceptable salts, solvates, metabolites or prodrugs, which can be directly or indirectly administered to patients in need thereof.
  • the compound of the present invention or its metabolite or residue is provided. Therefore, when "the compound of the present invention" is referred to herein, it is also intended to cover the above-mentioned various derivative forms of the compound.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include their pharmaceutically acceptable acid addition salts and base addition salts.
  • acid addition salts for example, hexafluorophosphate, meglumine salt, etc.
  • base addition salts for example, hexafluorophosphate, meglumine salt, etc.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to a diluent, adjuvant, excipient or vehicle administered with the therapeutic agent, and it is suitable for contact with humans and/or within the scope of reasonable medical judgment Tissues of other animals without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications corresponding to a reasonable benefit/risk ratio.
  • the pharmaceutically acceptable carriers that can be used in the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to, sterile liquids, such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable, or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, and minerals. Oil, sesame oil, etc.
  • water is an exemplary carrier. It is also possible to use physiological saline and aqueous glucose and glycerol solutions as liquid carriers, especially for injection.
  • Suitable pharmaceutical excipients include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, maltose, chalk, silica gel, sodium stearate, glyceryl monostearate, talc, sodium chloride, skimmed milk powder, glycerin, propylene glycol, water, Ethanol etc.
  • the composition may also contain small amounts of wetting agents, emulsifiers or pH buffering agents as needed.
  • Oral preparations may contain standard carriers, such as pharmaceutical grades of mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, cellulose, magnesium carbonate and the like. Examples of suitable pharmaceutically acceptable carriers are described in Remington's Pharmaceutical Sciences (1990).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can act systemically and/or locally.
  • they can be administered by suitable routes, such as by injection, intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular or transdermal administration; or by oral, buccal, transnasal, transmucosal, topical, It is administered in the form of ophthalmic preparations or by inhalation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in a suitable dosage form.
  • the dosage form includes but not limited to tablet, capsule, lozenge, hard candy, powder, spray, cream, ointment, suppository, gel, paste, lotion, ointment, aqueous suspension , Injectable solutions, elixirs, syrups.
  • an effective dose refers to the amount of a compound that will relieve one or more symptoms of the condition being treated to a certain extent after being administered.
  • the dosage regimen can be adjusted to provide the best desired response. For example, a single bolus can be administered, several divided doses can be administered over time, or the dose can be proportionally reduced or increased as indicated by the urgent need for the treatment situation. It should be noted that the dose value may vary with the type and severity of the condition to be alleviated, and may include single or multiple doses. It should be further understood that for any particular individual, the specific dosing regimen should be adjusted over time according to the needs of the individual and the professional judgment of the person administering the composition or supervising the administration of the composition.
  • the amount of the compound of the present invention administered will depend on the individual being treated, the severity of the disorder or condition, the rate of administration, the treatment of the compound, and the judgment of the prescribing physician.
  • the effective dose is about 0.0001 to about 50 mg per kg body weight per day, for example, about 0.01 to about 10 mg/kg/day (single or divided administration). For a 70 kg person, this would add up to about 0.007 mg/day to about 3500 mg/day, for example, about 0.7 mg/day to about 700 mg/day.
  • a dose level not higher than the lower limit of the aforementioned range may be sufficient, while in other cases, a larger dose can still be used without causing any harmful side effects, provided that the larger The dose is divided into several smaller doses to be administered throughout the day.
  • the content or amount of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition may be about 0.01 mg to about 1000 mg.
  • treating means reversing, alleviating, or inhibiting the disorder or condition to which the term is applied, or the progression of one or more symptoms of such a disorder or condition, or Preventing such a disorder or condition, or one or more symptoms of such a disorder or condition.
  • “Individual” as used herein includes human or non-human animals.
  • Exemplary human individuals include human individuals (referred to as patients) or normal individuals suffering from diseases such as the diseases described herein.
  • “non-human animals” include all vertebrates, such as non-mammals (such as birds, amphibians, reptiles) and mammals, such as non-human primates, livestock and/or domesticated animals (such as sheep, dogs). , Cats, cows, pigs, etc.).
  • the compound of the present invention may exist in the form of a solvate (preferably a hydrate), wherein the compound of the present invention contains a polar solvent as a structural element of the crystal lattice of the compound, particularly, for example, water, methanol or ethanol.
  • a polar solvent as a structural element of the crystal lattice of the compound, particularly, for example, water, methanol or ethanol.
  • the amount of polar solvent, especially water can be present in a stoichiometric or non-stoichiometric ratio.
  • metabolites of the compounds of the present invention that is, substances formed in the body when the compounds of the present invention are administered.
  • Such products can be produced by, for example, oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, delipidation, enzymatic hydrolysis, etc. of the administered compound. Therefore, the present invention includes metabolites of the compounds of the present invention, including compounds obtained by contacting the compound of the present invention with a mammal for a time sufficient to produce its metabolites.
  • the present invention further includes within its scope the prodrugs of the compounds of the present invention, which are certain derivatives of the compounds of the present invention that may themselves have little or no pharmacological activity, when administered to the body or The above can be converted into the compound of the present invention having the desired activity by, for example, hydrolytic cracking.
  • prodrugs will be functional group derivatives of the compound, which are easily converted into the desired therapeutically active compound in vivo.
  • prodrugs please refer to "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Volume 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella) and "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 ( Edited by EBRoche, American Pharmaceutical Association).
  • prodrugs of the present invention can be used, for example, by using certain parts known to those skilled in the art as “pro-moiety (e.g., “Design of Prodrugs", described in H. Bundgaard (Elsevier, 1985))" It is prepared by substituting appropriate functional groups present in the compounds of the present invention.
  • the present invention also encompasses compounds of the present invention containing protecting groups.
  • protecting groups In any process of preparing the compounds of the present invention, protection of sensitive groups or reactive groups on any relevant molecule may be necessary and/or desirable, thereby forming a chemically protected form of the compounds of the present invention. This can be achieved by conventional protecting groups, such as those described in Protective Groups in Organic Chemistry, ed. JFW McOmie, Plenum Press, 1973; and TW Greene & P. GMWuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 Protecting groups, these references are incorporated herein by reference. Using methods known in the art, the protecting group can be removed at an appropriate subsequent stage.
  • the first step compound I-1 and compound I-2 undergo reductive amination reaction to produce intermediate I-3.
  • the solvent used is methanol, ethanol, acetic acid, THF, 1,2-dichloroethane or DCM, etc.
  • the reducing agent used is sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, etc., and the temperature is 0°C To 80°C.
  • the solvent used is THF, CH 3 CN, DCM or dioxane, etc.
  • the acid used is HCl or TFA, etc.
  • the temperature is 0°C to 110°C.
  • the third step the compound I-4 and the acid chloride of the compound I-5 or I-5 undergo condensation reaction to generate the intermediate I-6.
  • the solvent used is DMF, DCM, 1,2-dichloroethane or THF, etc.
  • the condensing agent used is HATU, HBTU, TBTU, DCC/HOBt, EDCI/HOBt, etc.
  • the alkali used is TEA, DIPEA, Cs 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , AcOK, NaHCO 3 or K 2 CO 3, etc., the temperature is 0°C to 60°C.
  • the fourth step Compound I-6 undergoes substitution reaction with R c -H under the action of a base or undergoes a coupling reaction (such as Buchwald-Hartwig reaction) to produce compound Ia.
  • the base used is t-BuONa, t-BuOK, t-BuOLi, Cs 2 CO 3 , LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS, K 3 PO 4 , Na 2 CO 3 , AcOK, NaHCO 3 or K 2 CO 3, etc.
  • the solvent is methanol, ethanol, iPrOH, toluene, xylene, THF, DME, dioxane, DMF, DMSO or NMP, etc.
  • the temperature is 20°C to 140°C;
  • the catalysts used in the coupling reaction under catalytic conditions are Pd(OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd(dba) 2 , PdCl 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(dppf)Cl 2 , Pd(acac) 2 or Pd(allyl) 2, etc.
  • the ligands used are PPh 3 , XPhos, SPhos, RuPhos, XantPhos, Dppf, BINOL, BINAP or Pcy 3, etc.
  • the base is t-BuONa, t-BuOK, t-BuOLi, Cs 2 CO 3 , LiHMDS, LDA, NaHMDS, KHMDS, K 3 PO 4 , Na 2 CO 3 , AcOK, NaHCO 3 or K 2 CO 3, etc.
  • the solvent is toluene, xylene, THF, DME, dioxane, DMF, DMSO or NMP, etc., the temperature is 60°C to 140°C.
  • the first step compound II-1 and compound II-2 are ring closed under the action of a base to generate intermediate II-3.
  • Second step Compound II-3 generates intermediate II-4 under the action of chlorinating reagent.
  • the solvent used is DCM, chloroform or 1,2-dichloroethane
  • the chlorinating reagent used is phosphorus oxychloride, thionyl chloride, etc.
  • the temperature is 25°C to 110°C.
  • the solvent used is DCM, chloroform, 1,2-dichloroethane, DMF, etc.
  • the base used is TEA, DIPEA, Cs 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , AcOK, NaHCO 3 or K 2 CO 3, etc., and the temperature is 0 °C to 60°C.
  • the compound of the present invention has obvious inhibitory activity on PRMT5 and its signal pathway, has no obvious toxic and side effects, and can be used for the treatment of diseases (such as tumors) related to PRMT5 activity.
  • the structure of the compound of the present invention is identified by nuclear magnetic resonance ( 1 HNMR) and/or mass spectrometry (MS).
  • MS was measured with Agilent 6120B mass spectrometer.
  • the reaction monitoring adopts thin layer chromatography (TLC) or LC-MS.
  • the compound of the present invention can be separated and purified by chromatography silica gel thick preparation plate, silica gel column chromatography, preparative high performance liquid chromatography (Prep-HPLC), and flash column chromatography (Flash column chromatography).
  • the chromatography silica gel thick preparation plate adopts Yantai Huanghai HSGF254 preparation plate.
  • the eluent system includes: A: dichloromethane and methanol; B: petroleum ether and ethyl acetate. The volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound.
  • Preparative high performance liquid chromatograph adopts Agilent 1260 chromatograph.
  • Flash column chromatography uses the Agela medium pressure rapid purification preparation system (MP-200).
  • the microwave reaction uses a BiotageInitiator+ (400W, RT ⁇ 300°C) microwave reactor.
  • reaction temperature is room temperature (20°C to 30°C).
  • the reagents used in this application are purchased from companies such as Acros Organics, Aldrich Chemical Company, or Terbo Chemical.
  • the first step 4-((6-(4-(3,4-Dihydroisoquinoline-2(1H)-yl)piperidin-1-carbonyl)pyrimidin-4-yl)amino)piperidine-1 -Tert-butyl formate (19b)
  • the third step (6-((1-(cyclopropylcarbonyl)piperidin-4-yl)amino)pyrimidin-4-yl)(4-(3,4-dihydroisoquinoline-2(1H) -Yl)piperidin-1-yl)methanone (19)
  • the first step 6-((1-acetylpiperidin-4-yl)amino)-2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid (22b)
  • Example 28 (2-((1-(cyclopropylcarbonyl)piperidin-4-yl)amino)pyridin-4-yl)(4-(3,4-dihydroisoquinoline-2(1H) -Yl)piperidin-1-yl)methanone (compound 28)
  • the third step (6-chloro-2-ethylpyrimidin-4-yl)-(4-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)piperidin-1-yl)methanone (31d)
  • the compounds 1-31 (except compounds 15-19) in the present invention are all separated and purified by Aglient 1260 HPLC, the column temperature is 25°C, and the separation conditions are shown in the following table:
  • TR-FRET time-resolved fluorescence
  • kits add 4 x fluorescent dye-labeled receptors to the reaction system (4 x fluorescent dye-labeled receptor concentration is 4 times the final detection system concentration, provided by TR-FRET Assay Kit, BPSbioscience Cat# 52120) Solution, 5 ⁇ L/well, shake slowly, and react for 30min at room temperature in the dark;
  • test compounds of the present invention adopt four concentration gradients (1000, 100, 10, 0 nM) to test the inhibitory effect on PRMT5/MEP50 enzyme, and the results of the inhibitory effect are shown in Table 1.

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Abstract

本发明涉及氮杂环化合物、其制备方法及用途，具体涉及式I所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其制备方法和用于治疗肿瘤相关疾病的用途。

Description

氮杂环化合物、其制备方法及用途 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及式I所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。本发明的化合物可用作PRMT5调节剂(例如抑制剂)，用于与PRMT5活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)的治疗。
Figure PCTCN2020077581-appb-000001
背景技术
PRMT5(Protein Arginine Methyltransferase 5)属于表观遗传酶，是PRMT家族(人体具有PRMT1-11)成员之一，可催化组蛋白和某些非组蛋白底物的精氨酸残基甲基化修饰。PRMT5广泛存在于人体细胞的细胞核和细胞质中，包括心脏、肌肉和睾丸等组织。根据催化精氨酸甲基化方式的不同分为I、II、III型，PRMT5属于II型对称双甲基化(sDMA)PRMT，其甲基供体为S-腺苷蛋氨酸(SAM)。
PRMT5通过催化底物的精氨酸甲基化，调控多种靶蛋白的表达程度，参与多种生理功能，对肿瘤细胞增殖、转移、恶性转化具有重要作用。PRMT5对组蛋白的甲基化修饰导致p53、ST7、NM23及Rb等抑癌基因的沉默，进而促进肿瘤的发生发展。PRMT5对非组蛋白的调节主要体现在影响转录因子(NF-κB/P65、E2F1、HoxA\GATA4)、程序性细胞死亡蛋白4(PDCD4)、细胞周期及存活相关调节蛋白E2F1、缺氧诱导因子1(HIF-1)、周期蛋白依赖性激酶(CDKs)、PI3K/Akt等的定位及表达(Koh CM，Bezzi M，Guccione E.Curr Mol Bio Rep,2015,1(1):19-28)。肺癌细胞中，PRMT5可抑制miR-99家族转录，增加FGFR3表达，活化Erk1/2和Ak通路，导致肿瘤细胞生长和转移(Pengyu Jing,Nan Zhao,et al.Cancer Letters,2018,427,38-48)。结肠癌中PRMT5可甲基化Eif4e和FGFR3，促进 肿瘤细胞生长(ZHANG B,DONG S,ZHU R,et al.Oncotarget,2015,6(26):22799-22811.)。
综上所述，PRMT5靶点调控肿瘤增殖、转移的机理较为明确，是一个有前景的肿瘤治疗靶点。目前尚未有PRMT5靶点的抑制剂上市。因此，需要开发新的、高效低毒的PRMT5抑制剂来满足临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式I所示的化合物及其制备方法和其在预防/或治疗与PRMT5活性相关疾病，例如肿瘤疾病的用途。
在一个方面，本发明涉及式I所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2020077581-appb-000002
其中:
环A选自C 6-12芳基和5-10元杂芳基，所述C 6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基；
环B选自C 6-12芳基、5-10元杂芳基、C 3-8环烷基、4-10元杂环基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基和9-12元芳基并环烷基；
R a和R b独立地选自H、卤素、OH、CN、NH 2、NO 2、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基和C 3-8环烷基，或两个R a相连形成3-8元环烷基或3-8元杂环基；当多个R a同时出现时，每个R a可以连接在相同或不同的碳原子上并且可以相同或不同；当多个R b同时出现时，每个R b可以连接在相同或不同的碳原子上并且可以相同或不同；
R c选自卤素、OH、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并环烷基、CO 2R 20、 C(O)SR 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、OS(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、C(O)NR 21SO 2R 25、OR 26、SR 26、OC(O)R 20、OCO 2R 20、OC(O)NR 21R 22、NR 23C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)OR 20、C(＝NR 21)R 22、C(＝NR 21)OR 20、OC(＝NR 23)R 21、OC(＝NR 23)OR 20、C(＝NR 23)NR 21R 22、OC(＝NR 23)NR 21R 22、C(＝NOR 20)R 24和＝NNR 21R 22；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并环烷基、CO 2R 20、C(O)SR 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、OS(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、C(O)NR 21SO 2R 25、OR 26、SR 26、OC(O)R 20、OCO 2R 20、OC(O)NR 21R 22、NR 23C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)OR 20、C(＝NR 21)R 22、C(＝NR 21)OR 20、OC(＝NR 23)R 21、OC(＝NR 23)OR 20、C(＝NR 23)NR 21R 22、OC(＝NR 23)NR 21R 22、C(＝NOR 20)R 24、＝NNR 21R 22；当多个R c同时出现时，每个R c可以相同或不同；
R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26各自独立地选自：H、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基和5-10元杂芳基；所述C 1-6烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-C 1-4烷基-、CO 2R 30、C(O)R 30、C(O)NR 31R 32、NR 33C(O)R 34、NR 31R 32、S(O) 2R 35、NR 31SO 2R 35、S(O)NR 31R 32、S(O) 2NR 31R 32；或者R 21和R 22连接在一起形成3-8元杂环基；
R 30、R 31、R 32、R 33、R 34和R 35各自独立地选自：H、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基和5-10元杂芳基；所述C 1-6烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6杂烷基、C 1-6 烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基；或者R 31和R 32连接在一起形成3-8元杂环基；
m选自0、1和2；
n选自0、1和2，且m+n≤3；
p选自0和1；
q选自0、1、2、3和4；
t选自0、1、2、3和4；
s选自0、1、2、3、4和5。
在优选的实施方案中，环A为C 6-12芳基，所述C 6-12芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基；优选地，A为苯基。
在优选的实施方案中，环B选自C 6-12芳基和5-10元杂芳基；优选地，环B选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
在优选的实施方案中，R a选自H、卤素、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基；当多个R a同时出现时，每个R a可以连接在相同或不同的碳原子上并且可以相同或不同。
在更优选的实施方案中，R a为H。
在优选的实施方案中，R b选自H、卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基；当多个R b同时出现时，每个R b可以连接在相同或不同的碳原子上并且可以相同或不同。
在更优选的实施方案中，R b为H。
在优选的实施方案中，R c选自卤素、OH、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、CO 2R 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、OR 26、SR 26、OC(O)R 20和NR 23C(O)NR 21R 22；所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、OH、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并环烷基、CO 2R 20、C(O)SR 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、OS(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、 S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、C(O)NR 21SO 2R 25、OR 26、SR 26、OC(O)R 20、OCO 2R 20、OC(O)NR 21R 22、NR 23C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)OR 20、C(＝NR 21)R 22、C(＝NR 21)OR 20、OC(＝NR 23)R 21、OC(＝NR 23)OR 20、C(＝NR 23)NR 21R 22、OC(＝NR 23)NR 21R 22、C(＝NOR 20)R 24、＝NNR 21R 22；当多个R c同时出现时，每个R c可以相同或不同。
在优选的实施方案中，R c选自卤素、OH、CN、NO 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-4羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、CO 2R 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、OR 26、SR 26、OC(O)R 20和NR 23C(O)NR 21R 22；所述C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-4羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、CO 2R 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、OR 26、SR 26、OC(O)R 20、NR 23C(O)NR 21R 22；当多个R c同时出现时，每个R c可以相同或不同。
在优选的实施方案中，R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26各自独立地选自H、C 1-4烷基、C 1-4羟烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基和5-10元杂芳基；所述C 1-4烷基、C 1-4羟烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-4羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-C 1-4烷基-、CO 2R 30、C(O)R 30、C(O)NR 31R 32、NR 33C(O)R 34、NR 31R 32、S(O) 2R 35、NR 31SO 2R 35、S(O)NR 31R 32、S(O) 2NR 31R 32；或者R 21和R 22连接在一起形成3-8元杂环基。
在优选的实施方案中，R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26各自独立地选自H、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3杂烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 6-10芳基和5-6元杂芳基；所述C 1-3烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3杂烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 6-10芳基、5-6元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3杂烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-3羟烷基、4-6元杂环基、C 6-10芳基、 5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C 1-4烷基-、CO 2R 30、C(O)R 30、C(O)NR 31R 32、NR 33C(O)R 34、NR 31R 32、S(O) 2R 35、NR 31SO 2R 35、S(O)NR 31R 32、S(O) 2NR 31R 32；或者R 21和R 22连接在一起形成3-8元杂环基。
在优选的实施方案中，R 30、R 31、R 32、R 33、R 34、R 35各自独立地选自H、C 1-4烷基、C 1-4羟烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 6-10芳基和5-6元杂芳基；所述C 1-4烷基、C 1-4羟烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 6-10芳基、5-6元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-4羟烷基、4-6元杂环基、C 6-10芳基、5-6元杂芳基；或者R 31和R 32连接在一起形成3-8元杂环基。
在优选的实施方案中，R 30、R 31、R 32、R 33、R 34、R 35各自独立地选自H、C 1-4烷基、C 3-6环烷基和C 1-4烷氧基。
在优选的实施方案中，R 30、R 31、R 32、R 33、R 34、R 35各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基和丙氧基。
在优选的实施方案中，R c独立地选自卤素、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 1-6烷氧基、6元杂环基、NR 21R 22、OR 26和SR 26，其中R 21、R 22、R 26各自独立地选自：H、C 1-6烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基和C 3-8环烷基任选地被下列取代基中的一个或多个取代：C 1-6烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基-C(O)-、C 3-6环烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-和6元杂芳基-C 1-4烷基-。
在优选的实施方案中，R c独立地选自卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 1-4烷氧基、吗啉基、NR 21R 22、OR 26和SR 26，其中R 21、R 22、R 26各自独立地选自：H、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的氧杂环丁烷基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的四氢吡喃基、任选取代的吡啶基甲基、任选取代的环己基、任选取代的环丁基和任选取代的环丙基甲基，其中所述任选取代的基团任选被下列取代基中的一个或多个取代：C 1-4烷基-C(O)-、C 3-6环烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-和6元杂芳基甲基(优选吡嗪基甲基)；优选地，所述取代基位于所述哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基的氮原子上。
在更优选的实施方案中，R c独立地选自卤素(例如氯)、甲基、乙基、异丙 基、环丙基、甲氧基、吗啉代、
Figure PCTCN2020077581-appb-000003
Figure PCTCN2020077581-appb-000004
在优选的实施方案中，R c在与环B连接的羰基的间位和/或对位。
在优选的实施方案中，m为1。
在优选的实施方案中，n选自1和2。
在优选的实施方案中，p为1。
在优选的实施方案中，q为0。
在优选的实施方案中，t为0。
在优选的实施方案中，s选自1和2。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式II-A的结构：
Figure PCTCN2020077581-appb-000005
其中，环A、R a、R b、R c、m、n、p、q、s、t如上述式I所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式II-B的结构:
Figure PCTCN2020077581-appb-000006
其中，环A、R a、R b、R c、m、n、p、q、s、t如上述式I所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述的化合物具有式II-C的结构:
Figure PCTCN2020077581-appb-000007
其中，环A、R a、R b、R c、m、n、p、q、s、t如上述式I所定义。
在本发明的一些实施方案，所述的式II-A、II-B或II-C化合物中：
环A为C 6-12芳基，所述C 6-12芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基；
R a选自H、卤素、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基；当多个R a同时出现时，每个R a可以连接在相同或不同的碳原子上并且可以相同或不同；
R b选自H、卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基；当多个R b同时出现时，每个R b可以连接在相同或不同的碳原子上并且可以相同或不同；
R c选自卤素、OH、CN、NO 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-4羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、CO 2R 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、OR 26、SR 26、OC(O)R 20和NR 23C(O)NR 21R 22；所述C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-4羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、CO 2R 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、OR 26、SR 26、OC(O)R 20、NR 23C(O)NR 21R 22；当多个R c同时出现时，每个R c可以相同或不同；
R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26各自独立地选自H、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3杂烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 6-10芳基和5-6元杂芳基；所述C 1-3烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3杂烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 6-10芳基、5-6元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3杂烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-3羟烷基、4-6元杂环基、C 6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6 元杂芳基-C 1-4烷基-、CO 2R 30、C(O)R 30、C(O)NR 31R 32、NR 33C(O)R 34、NR 31R 32、S(O) 2R 35、NR 31SO 2R 35、S(O)NR 31R 32、S(O) 2NR 31R 32；或者R 21和R 22连接在一起形成3-8元杂环基；
R 30、R 31、R 32、R 33、R 34、R 35各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基和丙氧基；
m选自0、1和2；
n选自0、1和2，且m+n≤3；
p选自0和1；
q选自0、1、2、3和4；
s选自0、1、2、3、4和5；且
t选自0、1、2、3和4。
在本发明的一些实施方案，所述的式II-A化合物中：
环A为苯基；R a为H；R b为H；
R c选自卤素(例如氯)、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、吗啉代、
Figure PCTCN2020077581-appb-000008
m选自1和2；
n选自1和2，且m+n≤3；
p为1；
q为1；
s选自1和2；且t为1。
在本发明的一些实施方案，所述的式II-B化合物中：
环A为苯基；R a为H；R b为H；
R c选自
Figure PCTCN2020077581-appb-000009
m为1；
n为1；
p为1；
q为1；
s为1；且t为1。
在本发明的一些实施方案，所述的式II-C化合物中：
环A为苯基；R a为H；R b为H；
R c选自
Figure PCTCN2020077581-appb-000010
m为1；
n为1；
p为1；
q为1；
s为1；且t为1。
在本发明的一些实施方案，所述的式II-C化合物中：
环A为苯基；R a为H；R b为H；
R c选自
Figure PCTCN2020077581-appb-000011
m选自1和2；
n选自1和2，且m+n≤3；
p为1；
q为1；
s为1；且t为1。
本发明的一些实施方案中，本发明的化合物选自但不限于：
Figure PCTCN2020077581-appb-000012
Figure PCTCN2020077581-appb-000013
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药。任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于预防和/或治疗与PRMT5活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)。
在另一方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物，或者如上所述的药物制剂用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗与PRMT5活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)。
在另一方面，本发明提供了如上所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者如上所述的药物组合物用于制备制剂的用途，所述制剂用于调节(例如减少)PRMT5的活性。
另一方面，本发明提供了一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体或其混和物、或其药学上可接受的盐、多晶型物、共晶物、溶剂合物、代谢物或前药与一种或多种药学上可接受的载体组合。
另一方面，本发明提供了治疗与PRMT5活性相关的疾病(例如肿瘤疾病)的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物 或前药，或如上所述的药物组合物，或如上所述的药物制剂。
本发明中，所述PRMT5活性相关的疾病是肿瘤疾病，包括但不限于：脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、白血病、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
术语定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
术语“卤代”是指卤素取代基，所述“卤素”包括F、Cl、Br或I。应当理解，当作为基团提及时，术语“卤素”是指卤素取代基，包括F、Cl、Br或I。
术语“烷基”为直链或支链的饱和脂肪烃基。术语“C 1-6烷基”和“C 1-4烷基”分别指具有1至6个碳原子和1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
术语“杂烷基”指具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子(例如氧、氮、硫、磷或其组合)的烷基，其中杂原子不在该杂烷基基团的末端。数值范围是指链中的碳数目，C 1-6杂烷基是指包括1-6个碳原子，例如含有2、3、4、5或6个碳原子。例如，-CH 2OCH 2CH 3基团被称为C 3杂烷基。例如杂烷基包含1-3个、例如1-2个、优选1个选自氧、氮和硫的杂原子。
术语“烷氧基”指具有“烷基-O-”结构的基团，其中的烷基如上面所定义，优选为C 1- 6烷氧基、C 1-4烷氧基或C 1- 3烷氧基。C 1- 6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素取代的 烷基，术语“C 1-6卤代烷基”和“C 1-4卤代烷基”分别指具有1至6个碳原子和1-4个碳原子的卤代烷基，例如-CF 3、-C 2F 5、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CF 3、-CH 2Cl或-CH 2CH 2CF 3等。
术语“羟烷基”是指烷基的氢原子被一个或多个例如一个羟基取代所形成的基团，例如C 1-6羟烷基、C 1-4羟烷基或C 1-3羟烷基，其实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、-CH(OH)CH 3等。
术语“烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的单价直链或支链烃基，包括但不限于C 2-6烯基、C 2-4烯基，例如-CH＝CH 2、-CH 2CH＝CH 2、-C(CH 3)＝CH 2、-CH 2-CH＝CH-CH 3等。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳叁键的单价直链或支链烃基，包括但不限于C 2-6炔基、C 2-4炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。
术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环基，包括但不限于单环环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基)和双环烷基，包括螺环、并环(稠环)或桥环系统(即，螺环烷基、并环(稠环)烷基和桥环烷基，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基等)。
术语“3-8元环烷基”或“C 3-8环烷基”可互换使用，指具有3至8个成环碳原子的环烷基，其可以是单环烷基，例如C 3-6环烷基，C 3-5环烷基，C 3-4环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，也可以是双环烷基，例如C 3-8螺环烷基、C 3-8桥环烷基、C 3-8稠环烷基、C 5-7螺环烷基、C 5-7桥环烷基、C 4-7稠环烷基。
术语“并环”或“稠环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的环系。
术语“螺环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的环系。
术语“桥环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个不直接相连的原子所形成的环系。
术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合多环芳族基团。如本文中所使用，术语“C 6-12芳基”意指含有6至12个碳原子的芳基，例如为C 6-10芳基，例如为苯基或萘基。
术语“芳基并环烷基”是指芳基与环烷基(例如单环环烷基)彼此共用两个相邻的原子形成的并环基团，其中，与其他基团的连接点可以在芳基上或在环烷基上。术语“9-12元芳基并环烷基”是指共计包含9-12个环原子的芳基并环烷基，例如苯基并环戊基、苯基并环己基，例如，
Figure PCTCN2020077581-appb-000014
术语“杂环基”指具有2个或2个以上(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)碳原子，以及一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)基团，所述杂原子包括但不限于氧原子、氮原子、硫原子，所述杂环基上的碳原子和硫杂原子任选地被氧代(oxo)取代(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O) 2)。
术语“4-10元杂环基”、“3-8元杂环基”分别意指含有4-10个或3-8个环原子的杂环基，包括但不限于4-8元杂环基、4-7元杂环基、4-6元杂环基、5-6元杂环基、3-7元杂环基、4元杂环基、5元杂环基、6元杂环基等，所述杂环基含有一个或多个(例如1、2或3个，更例如1或2个)选自氧、氮和硫的杂原子，例如4-7元含氮杂环基、4-7元含氧杂环基、4-7元含硫杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含硫杂环基。所述“含氮杂环基”、“含氧杂环基”、“含硫杂环基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。4-10元杂环基或3-8元杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)、
Figure PCTCN2020077581-appb-000015
等。
本发明中，杂环基可以与杂环基或环烷基形成并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在任一杂环基上或环烷基上，因此，本发明的杂环基还包括(但不限于)杂环基并杂环基、杂环基并环烷基、单环杂环基并单环杂环基、单环杂环基并单环环烷基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C 4-6(单)环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基、
Figure PCTCN2020077581-appb-000016
Figure PCTCN2020077581-appb-000017
本发明中，杂环基还包括桥杂环基和螺杂环基。
术语“桥杂环”是指两个饱和环共用两不直接相连的环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于7-10元桥杂环、8-10元桥杂环、7-10元含氮桥杂环、7-10元含氧桥杂环、7-10元含硫桥杂环等，例如
Figure PCTCN2020077581-appb-000018
Figure PCTCN2020077581-appb-000019
Figure PCTCN2020077581-appb-000020
等。所述“含氮桥杂环”、“含氧桥杂环”、“含硫桥杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。
术语“螺杂环”是指由两个或两个以上饱和环共用一个环原子形成的含有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧原子、氮原子、硫原子)的环状结构，包括但不限于5-10元螺杂环、6-10元螺杂环、6-10元含氮螺杂环、6-10元含氧螺杂环、6-10元含硫螺杂环等，例如
Figure PCTCN2020077581-appb-000021
Figure PCTCN2020077581-appb-000022
Figure PCTCN2020077581-appb-000023
所述“含氮螺杂环”、“含氧螺杂环”、“含硫螺杂环”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。术语“6-10元含氮螺杂环基”是指含有共计6-10个环原子并且其中至少一个环原子为氮原子的螺杂环基。
术语“芳基并杂环基”指芳基与杂环基彼此共用两个相邻的碳原子所形成的环状基团，其与其他基团的连接点在可以在芳基或杂环基上。其中，芳基和杂环 基如上文所定义。例如，如本文中所使用，术语“9-12元芳基并杂环基”意指含有共计9-12个环原子的芳基并杂环基的基团，包括但不限于9-10元苯并杂环基，例如苯基并5-8元杂环基，例如苯基并5-6元杂环基，例如苯并5-6元单环杂环基、苯并5-6元含氮单环杂环基、苯并5-6元含氧单环杂环基、苯并5-6元含硫杂环基，所述“含氮杂环基”、“含氧杂环基”、“含硫杂环基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。所述杂环基上的碳原子和硫杂原子任选地被氧代(oxo)(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O) 2)。
其实例包括但不限于：吲唑基、
Figure PCTCN2020077581-appb-000024
Figure PCTCN2020077581-appb-000025
术语“杂芳基”指含有一个或多个相同或不同杂原子的单环或多环芳族基团，包括单环的杂芳基和含有至少一个杂芳环(至少含有一个杂原子的芳族环系)的双环或多环环系，其可以具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个环原子，例如5、6、7、8、9或10个环原子。所述杂原子可以是氧、氮或硫。
术语“5-10元杂芳基”意指含有5至10个环原子的杂芳基，包括5-6元杂芳基，5-6元单环杂芳基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基等，所述杂芳基含有一个或多个(例如1、2或3个，更例如1或2个)选自氧、氮和硫的杂原子，例如5-10元含氮杂芳基、5-10元含氧杂芳基、5-10元含硫杂芳基、5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基、5-6元含氮单环杂芳基、5-6元含氧单环杂芳基、5-6元含硫单环杂芳基。所述“含氮杂芳基”、“含氧杂芳基”、“含硫杂芳基”、“含氮单环杂芳基”、“含氧单环杂芳基”、“含硫单环杂芳基”任选地还含有一个或多个选自氧、氮、硫的其他杂原子。其实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基等，或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及包含这些基团的5-10元并环基团。
本发明中，杂芳基(例如单环杂芳基)可以与芳基(例如单环芳基，例如苯基)、 杂环基(例如单环杂环基)、环烷基(例如单环环烷基)、杂芳基(例如另一单环杂芳基)彼此共用两个相邻的原子形成并环结构，其连接点可以在任一杂芳环上或其它环上，包括但不限于(单)杂芳基并(单)杂芳基、(单)杂芳基并(单环)芳基，(单)杂芳基并(单)杂环基，和(单)杂芳基并(单)环烷基，例如5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂芳基、5-6元(单)杂芳基并苯基，5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂环基，或5-6元(单)杂芳基并C 4-6(单)环烷基(例如5-6元杂芳基并环丁基、5-6元杂芳基并环戊基、5-6元杂芳基并环己基)，其实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑、喹啉基、异喹啉基、
Figure PCTCN2020077581-appb-000026
Figure PCTCN2020077581-appb-000027
等。
术语“芳基并杂芳基”是指芳基(例如单环芳基，例如苯基)与杂芳基(例如单环杂芳基，例如5-6元单环杂芳基)形成的并环基团，其与其他基团的连接点可以在芳环上，也可以在杂芳环上。所述“芳基并杂芳基”包括但不限于单环芳基并单环杂芳基。术语“9-12元芳基并杂芳基”是指含有共计9-12个环原子的芳基并杂芳基，例如苯并5-6元含氮单环杂芳基。
术语“杂芳基并环烷基”是指杂芳基(例如单环杂芳基，例如5-6元单环杂芳基)与环烷基(例如C 4-6环烷基)形成的并环基团，其与其他基团的连接点可以在杂芳环上，也可以在环烷基上。所述“杂芳基并环烷基”包括但不限于单环杂芳基并单环环烷基。术语“9-10元杂芳基并环烷基”是指含有共计9-10个环原子的杂芳基并环烷基，例如4-6元含氮单环杂芳基并C 4-6单环环烷基。
术语“取代”指所指定的基团上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代 基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自……”，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本发明还包括本发明化合物的所有药学上可接受的同位素化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如 2H、 3H)；碳的同位素(例如 11C、 13C及 14C)；氯的同位素(例如 36Cl)；氟的同位素(例如 18F)；碘的同位素(例如 123I及 125I)；氮的同位素(例如 13N及 15N)；氧的同位素(例如 15O、 17O及 18O)；磷的同位素(例如 32P)；及硫的同位素(例如 35S)。术语“稳定同位素衍生物”是指本发明的化合物中的一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代所形成的稳定的化合物。
术语“立体异构体”表示化合物由于含有至少一个不对称中心而形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的不同结构形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，亚硝基-肟在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在：
Figure PCTCN2020077581-appb-000028
要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、 75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％)的异构体或其混合物。
除非另外指明，否则本发明的化合物可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体)、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体或其混合物的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其药学上可接受的酸加成盐及碱加成盐。例如六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s  Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效剂量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制该术语所应用的病症或病况、或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况、或者这样的病症或病况的一或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所 有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法得到的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物，当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers in Drug Design,”Pergamon Press,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
制备方法
式I-a的化合物的合成
Figure PCTCN2020077581-appb-000029
环A、环B、R a、R b、R c、m、n、p、q、s、t如上述式I所定义；
第一步：化合物I-1与化合物I-2经还原胺化反应生成中间体I-3。
所用溶剂为甲醇、乙醇、乙酸、THF、1,2-二氯乙烷或DCM等，所用还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，温度为0℃至80℃。
第二步：化合物I-3在酸性条件下脱保护基生成中间体I-4。
所用溶剂为THF、CH 3CN、DCM或二氧六环等，所用酸为HCl或TFA等，温度为0℃至110℃。
第三步：化合物I-4与化合物I-5或I-5的酰氯经缩合反应生成中间体I-6。
所用溶剂为DMF、DCM、1,2-二氯乙烷或THF等，所用缩合剂为HATU、HBTU、TBTU、DCC/HOBt、EDCI/HOBt等，所用碱为TEA、DIPEA、Cs 2CO 3、Na 2CO 3、AcOK、NaHCO 3或K 2CO 3等，温度为0℃至60℃。
第四步：化合物I-6在碱作用下与R c-H发生取代反应或经偶联反应(例如Buchwald-Hartwig反应)生成化合物I-a。
在非催化条件下，所用碱为t-BuONa、t-BuOK、t-BuOLi、Cs 2CO 3、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、K 3PO 4、Na 2CO 3、AcOK、NaHCO 3或K 2CO 3等，溶剂为甲醇、乙醇、iPrOH、甲苯、二甲苯、THF、DME、二氧六环、DMF、DMSO或NMP等，温度为20℃至140℃；
催化条件下的偶联反应所用催化剂为Pd(OAc) 2、Pd 2(dba) 3、Pd(dba) 2、PdCl 2、Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf)Cl 2、Pd(acac) 2或Pd(allyl) 2等，所用配体为PPh 3、XPhos、SPhos、RuPhos、XantPhos、Dppf、BINOL、BINAP或Pcy 3等，碱为t-BuONa、t-BuOK、t-BuOLi、Cs 2CO 3、LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS、K 3PO 4、Na 2CO 3、 AcOK、NaHCO 3或K 2CO 3等，溶剂为甲苯、二甲苯、THF、DME、二氧六环、DMF、DMSO或NMP等，温度为60℃至140℃。
式I-b的化合物的合成
Figure PCTCN2020077581-appb-000030
环A、R a、R b、R c、m、n、p、q、t如上述式I所定义；
第一步：化合物II-1与化合物II-2在碱作用下关环生成中间体II-3。
所用溶剂为水，所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾等，温度为0℃至100℃。第二步：化合物II-3在氯化试剂作用下生成中间体II-4。
所用溶剂为DCM、氯仿或1,2-二氯乙烷，所用氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜等，温度为25℃至110℃。
第三步：化合物II-4与化合物I-4在碱作用下缩合生成中间体I-b。
所用溶剂为DCM、氯仿、1,2-二氯乙烷、DMF等，所用碱为TEA、DIPEA、Cs 2CO 3、Na 2CO 3、AcOK、NaHCO 3或K 2CO 3等，温度为0℃至60℃。
有益效果
本发明化合物对PRMT5及其信号通路有明显的抑制活性，无明显毒副作用，可用于与PRMT5活性相关的疾病(例如肿瘤)的治疗。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。
在本申请中，当化学名称和结构式不一致时，应当以结构式所示为准，除非根据上下文可以推断化学名称而非结构式是正确的。
本发明中的缩写具有以下含义：
Figure PCTCN2020077581-appb-000031
Figure PCTCN2020077581-appb-000032
本发明化合物的结构通过核磁共振( 1HNMR)和/或质谱(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)记录。 1H NMR通过JEOL Eclipse400核磁仪测定，溶剂为氘代甲醇(CD 3OD)、氘代氯仿(CDCl 3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、dd：双二重峰、qd：四二重峰、ddd：双双二重峰、ddt：双双三重峰、dddd：双双双二重峰、m：多重峰、br：宽峰(broad)、J：偶合常数、Hz：赫兹
MS用Agilent 6120B质谱仪测定。
反应监测采用薄层色谱法(TLC)或LC-MS。
LC-MS仪器：Agilent 6125B。
本发明化合物可通过层析硅胶厚制备板、硅胶柱层析、制备高效液相色谱仪(Prep-HPLC)、快速柱层析(Flash柱层析)分离纯化。
层析硅胶厚制备板采用烟台黄海HSGF254型制备板。
柱层析一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体。洗脱剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇；B：石油醚和乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同 而进行调节。
制备高效液相色谱仪(Prep-HPLC)采用Agilent 1260色谱仪。
Flash柱层析使用Agela中压快速纯化制备系统(MP-200)。
微波反应使用BiotageInitiator+(400W,RT～300℃)微波反应器。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)。
本申请中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。
实施例1：1-(4-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物1)
Figure PCTCN2020077581-appb-000033
第一步：4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1c)
将化合物1a(1.80g,9.01mmol)和1b(1.00g，7.51mmol)依次加至二氯甲烷(20mL)和冰乙酸(20mL)的混合溶液中，室温搅拌30min，向反应体系中分批加入三乙酰氧基硼氰化钠(3.18g,15.02mmol)，继续室温搅拌3h。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，萃取，浓缩有机相，残留物经快速柱层析纯化(洗脱剂体系B)得到化合物1c(600mg)。MS(ESI,m/z):317.3[M+H] +。
第二步：2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1d)
化合物1c(360mg，1.14mmol)加入浓盐酸(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中，室温搅拌2h。减压浓缩溶剂，残留物无需进一步纯化，得到化合物1d的盐酸盐(286mg)。MS(ESI,m/z):217.2[M+H] +。
第三步：(6-氯嘧啶-4-基)(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲酮(1f)
将化合物1d的盐酸盐(286mg,1.11mmol)、1e(160mg，1.01mmol)、DIPEA(522mg，4.04mmol)和HATU(383mg，1.01mmol)加入DMF(4mL)中，室温搅 拌2h。反应液倾倒入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，残留物用快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物1f(220mg)。MS(ESI,m/z):357.2[M+H] +。
第四步：1-(4-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(1)
化合物1f(30mg,84.07μmol)、1g(30mg，168.14μmol)和TEA(60mg,588.49μmol)加至iPrOH(1.5mL)中，加热至90℃搅拌2h。浓缩溶剂，残留物经制备型高效液相色谱分离得到化合物1(21mg)。
MS(ESI,m/z):463.3[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ8.54(s,1H),7.13-7.11(m,3H),7.04-7.02(m,1H),6.61(s,1H),5.32(t,J＝6.8Hz,1H),4.75(d,J＝12.8Hz,1H),4.55(d,J＝14Hz,1H),4.08(d,J＝13.2Hz,1H),3.95-3.79(m,3H),3.22-3.18(m,1H),3.16-3.07(m,1H),2.86-2.79(m,7H),2.12(s,3H),2.11-1.95(m,4H),1.81-1.70(m,2H),1.47-1.36(m,2H).
实施例2：(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)(6-(氧杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-4-基)甲酮(化合物2)
Figure PCTCN2020077581-appb-000034
化合物1f(50mg,140.12μmol)、2a(20mg，280.23μmol)和TEA(43mg,420.35μmol)加至iPrOH(2mL)中，加热至90℃搅拌2h。浓缩溶剂，残留物通过制备型高效液相色谱分离得到化合物2(35mg)。
MS(ESI,m/z):394.2[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ8.60(s,1H),7.20-7.12(m,3H),7.08-7.04(m,1H),6.67(s,1H),5.92(d,J＝6.4Hz,1H),5.17-5.07(m,3H),4.82-4.75(m,1H),4.62(t,J＝6.0Hz,2H),4.12-4.05(m,1H),3.94-3.84(m,2H),3.20-3.10(m,1H),3.01-2.84(m,6H),2.15-2.08(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.83-1.70(m,2H).
实施例3：(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)(6-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-基)甲酮(化合物3)
Figure PCTCN2020077581-appb-000035
化合物1f(30mg,84.07μmol)、3a(21mg，168.14μmol)和TEA(60mg,588.49μmol)加至iPrOH(1.5mL)中，加热至90℃搅拌2h。浓缩反应液，残留物通过制备型高效液相色谱分离得到化合物3(21mg)。
MS(ESI,m/z):408.3[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ8.57(s,1H),7.16-7.09(m,3H),7.06-7.02(m,1H),6.61(s,1H),5.46(d,J＝5.2Hz,1H),4.75(d,J＝12.8Hz,1H),4.55(s,1H),4.07(d,J＝13.6Hz,1H),4.02-3.83(m,5H),3.77-3.72(m,1H),3.15-3.05(m,1H),3.01-2.77(m,6H),2.39-2.28(m,1H),2.13-1.85(m,3H),1.80-1.67(m,2H).
实施例4：1-(3-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮(化合物4)
Figure PCTCN2020077581-appb-000036
化合物1f(100mg,280.23μmol)、4a(64mg，424.48μmol)和TEA(142mg,1.4mmol)加至iPrOH(5mL)中，加热至90℃搅拌2h。浓缩溶剂，残留物通过制备型高效液相色谱分离得到化合物4(45mg)。
MS(ESI,m/z):435.2[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ8.55(s,1H),7.17-7.08(m,3H),7.06-6.99(m,1H),6.69(s,1H),4.72-4.70(m,2H),4.48(t,J＝8.0Hz,1H),4.41-4.33(m,1H),4.05-4.02(m,1H),3.98-3.88(m,2H),3.84(s,2H),3.17-3.05(m,1H),2.96-2.78(m,6H),2.08-2.05(m,1H),1.98-1.85(m,4H),1.77-1.68(m,2H).
实施例5：1-(4-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮(化合物5)
Figure PCTCN2020077581-appb-000037
化合物1f(300mg,840.69μmol)、5a(286mg，1.68mmol)和TEA(425mg,4.2mmol)加至iPrOH(5mL)中，加热至90℃搅拌2h。浓缩溶剂，残留物通过制备型高效液相色谱分离得到化合物5(100mg)。
MS(ESI,m/z):491.2[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ8.54(s,1H),7.13-7.11(m,3H),7.06-7.00(m,1H),6.60(s,1H),5.36(d,J＝7.0Hz,1H),4.73(d,J＝13.5Hz,1H),4.58(d,J＝12.9Hz,1H),4.07(d,J＝13.6Hz,1H),3.94(d,J＝13.4Hz,1H),3.85(s,2H),3.21-3.09(m,2H),2.92-2.75(m,8H),2.21-2.07(m,3H),1.96-1.93(m,1H),1.73-1.70(m,2H),1.48-1.35(m,2H),1.14(d,J＝6.1Hz,6H).
实施例6：(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)(6-((吡啶-2-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)甲酮(化合物6)
Figure PCTCN2020077581-appb-000038
化合物1f(100mg,280.23μmol)、6a(61mg，560.46μmol)和TEA(142mg,1.4mmol)加至iPrOH(5mL)中，加热至90℃搅拌2h。浓缩溶剂，残留物通过制备型高效液相色谱分离得到化合物6(75mg)。
MS(ESI,m/z):429.2[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ8.61(s,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),7.69(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.21(m,1H),7.13-7.08(m,3H),7.05-7.01(m,1H),6.69(s,1H),6.49(s,1H),4.77-4.71(m,3H),4.03-4.00(m,1H),3.81(s,2H),3.13-3.05(m,1H),2.92-2.75(m,6H),2.05-2.00(m,1H),1.92-1.88(m,1H),1.75-1.65(m,2H).
实施例7：(S)-1-(3-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)乙酮(化合物7)
Figure PCTCN2020077581-appb-000039
将化合物1f(0.1g,280.23μmol)、7a(33.56mg,261.80μmol)和DIPEA(90.54mg,700.58μmol)加至iPrOH(2mL)中，微波加热至90℃搅拌2h。浓缩溶剂，残留物经制备型高效液相色谱分离得到化合物7(20mg)。
MS(ESI,m/z):449.3[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ8.57(s,0.5H),8.56(s,0.5H)7.15-7.09(m,3H),7.04-7.02(m,1H),6.66(s,0.5H),6.64(s,0.5H),5.98-5.88(br,1H),4.72(d,J＝13.6Hz,1H),4.60-4.50(br,1H),4.04(d,J＝10.0Hz 1H),3.88-3.77(m,3H),3.65-3.50(m,2.5H),3.38-3.33(m,0.5H),3.14-3.08(m,1H),2.95-2.81(m,6H),2.33-2.21(m,1H),2.08-2.04(m,4H),1.97-1.91(m,2H),1.77-1.70(m,2H).
实施例8：(R)-1-(3-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-基)乙酮(化合物8)
Figure PCTCN2020077581-appb-000040
将化合物1f(0.1g,280.23μmol)、8a(55.36mg,336.28μmol)和DIPEA(90.54mg,700.58μmol)加至iPrOH(2mL)中，微波加热至90℃反应2h。浓缩溶剂，残留物经制备型高效液相色谱分离得到化合物8(20mg)。
MS(ESI,m/z):449.3[M+H] +。
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ8.57(s,0.5H),8.56(s,0.5H)7.15-7.09(m,3H),7.04-7.02(m,1H),6.67(s,0.5H),6.65(s,0.5H),5.98-5.88(br,1H),4.73(d,J＝13.2Hz,1H),4.60-4.50(br,1H),4.04(d,J＝13.6Hz 1H),3.88-3.77(m,3H),3.65-3.50(m,2.5H),3.38-3.34(m,0.5H),3.14-3.07(m,1H),2.95-2.81(m,6H),2.37-2.20(m,1H),2.08-2.04(m,4H),1.97-1.91(m,2H),1.77-1.70(m,2H).
实施例9：(6-((环丙基甲基)氨基)嘧啶-4-基)(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物9)
Figure PCTCN2020077581-appb-000041
将化合物1f(0.1g,280.23μmol)、9a(25.91mg,364.30μmol)和DIPEA(90.54mg,700.58μmol)加至iPrOH(2mL)中，微波加热至90℃反应2h。浓缩溶剂，残留物经制备型高效液相色谱分离得到化合物9(70mg)。
MS(ESI,m/z):392.2[M+H] +
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ8.53(s,1H)7.14-7.08(m,3H),7.03-7.00(m,1H),6.57(s,1H),5.33(s,1H),4.76-4.72(m,1H),4.06-4.02(m,1H),3.85-3.77(m,2H),3.19-3.06(m,3H),2.89-2.76(m,6H),2.05-2.00(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.76-1.63(m,2H),1.11-1.04(m,1H),0.66-0.56(m,2H),0.28-0.25(m,2H).
实施例10：(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)(6-((吡啶-3-甲基)氨基)嘧啶-4-基)甲酮(化合物10)
Figure PCTCN2020077581-appb-000042
化合物1f(100mg,280.23μmol)、10a(45.46mg，420.35μmol)和TEA(198.50mg,1.96mmol)加至iPrOH(5mL)中，加热至90℃搅拌2h。浓缩溶剂，残留物通过制备型高效液相色谱分离得到化合物10(80mg)。
MS(ESI,m/z):429.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.57(s,1H),8.53(d,J＝4.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.15-7.08(m,3H),7.04-7.00(m,1H),6.67(s,1H),6.12(s,1H),4.70-4.62(m,3H),4.03(d,J＝13.5Hz,1H),3.84(s,2H),3.13-3.04(m,1H),2.96-2.89(m,4H),2.84-2.76(m,2H),2.04(d,J＝12.8Hz,1H),1.93(d,J＝12.8Hz,1H),1.75-1.65(m,2H).
实施例11：(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)(6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)甲酮(化合物11)
Figure PCTCN2020077581-appb-000043
化合物1f(100mg,280.23μmol)、11a(74.93mg，420.35μmol)和TEA(198.50mg,1.96mmol)加至iPrOH(5mL)中，加热至90℃搅拌2h。浓缩溶剂，残留物通过制备型高效液相色谱分离得到化合物11(30mg)。
MS(ESI,m/z):499.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52(s,1H),7.15-7.08(m,3H),7.05-7.00(m,1H),6.62(s,1H),5.91(s,1H),4.71(d,J＝13.1Hz,1H),4.02(d,J＝13.0Hz,1H),3.82-3.73(m,4H),3.11(t,J＝11.7Hz,1H),2.94-2.75(m,12H),2.07-2.04(m,3H),1.93-1.90(m,1H),1.74-1.58(m,4H).
实施例12：(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)(6-((吡啶-4-基甲基)氨基)嘧啶-4-基)甲酮(化合物12)
Figure PCTCN2020077581-appb-000044
化合物1f(100mg,280.23μmol)、12a(45.46mg，420.35μmol)和TEA(198.50mg,1.96mmol)加至iPrOH(5mL)中，加热至90℃搅拌2h。浓缩溶剂，残留物通过制备型高效液相色谱分离得到化合物12(60mg)。
MS(ESI,m/z):429.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.55(s,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,2H),7.19(d,J＝4.9Hz,2H),7.15-7.07(m,3H),7.05-6.99(m,1H),6.70(s,1H),6.41(s,1H),4.64(t,J＝11.1Hz,3H),4.02(d,J＝13.1Hz,1H),3.85-3.75(m,2H),3.09(t,J＝11.7Hz,1H),2.89-2.77(m,6H),2.01(d,J＝12.0Hz,1H),1.90(d,J＝12.0Hz,1H),1.74-1.59(m,2H).
实施例13：1-(4-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物13)
Figure PCTCN2020077581-appb-000045
第一步：6-羟基-2-甲基嘧啶-4-甲酸(13c)
13a(5g,23.79mmol)溶于水(16mL)中，室温滴加NaOH水溶液(3.8mL,6.25mol/L)，25℃搅拌1h，将13b(4.95g,52.34mmol)溶于水(5mL)中后加至反应体系，冰浴下用NaOH水溶液(6.25mol/L)调节pH＝11，该温度下继续搅拌40min，盐酸水溶液(12mol/L)调节pH＝1，减压抽滤，盐酸水溶液(2×10mL,0.1mol/L)洗涤滤饼，干燥，得到化合物13c(1.8g)MS(ESI,m/z):155.2[M+H] +.
第二步：6-氯-2-甲基嘧啶-4-羰基氯(13d)
将13c(500mg,3.24mmol)加至POCl 3(3mL)中，升温至110℃搅拌30min至固体全部溶解，冷至室温，减压浓缩溶剂，残留物直接用于下一步反应。
第三步：(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-(4–(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲酮(13e)
将1d(794mg,2.75mmol)、DIPEA(3.25g,25.13mmol)加至二氯甲烷(10mL)，将13d(600mg,3.14mmol)溶于二氯甲烷(5mL)后滴入反应体系，25℃搅拌1h，加入水(20mL)至反应体系中，萃取，分液，浓缩有机相，残留物用快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物13e(300mg)MS(ESI,m/z):371.2[M+H] +.
第四步：1-(4-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(13)
化合物13e(100mg,269.63μmol),1g(96mg，539.27μmol)和TEA(191mg,1.89mmol)加至iPrOH(1.5mL)中，加热至90℃搅拌2h。浓缩溶剂，残留物经制备型高效液相色谱分离得到化合物13(40mg)。
MS(ESI,m/z):477.2[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ7.16-7.07(m,3H),7.05-6.99(m,1H),6.37(s, 1H),5.34(s,1H),4.72(d,J＝13.2Hz,1H),4.51(d,J＝13.7Hz,1H),4.03-3.96(m,2H),3.83-3.77(m,3H),3.29-3.17(m,1H),3.14-3.09(m,1H),2.97-2.72(m,7H),2.50(s,3H),2.11(s,3H),2.09-1.96(m,3H),1.95-1.84(m,1H),1.76-1.59(m,2H),1.48-1.33(m,2H).
实施例14：(6-(环丁基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基)(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物14)
Figure PCTCN2020077581-appb-000046
化合物13e(60mg,161.78μmol)和14a(57mg，808.90μmol)加至iPrOH(2mL)中，加热至90℃搅拌3h。浓缩溶剂，残留物通过制备型高效液相色谱分离得到化合物14(15mg)。
MS(ESI,m/z):406.3[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ7.24-7.14(m,3H),7.09-7.07(m,1H),6.33(s,1H),5.38(s,1H),4.85-4.81(d,J＝13.6Hz,1H),5.17-5.07(m,3H),4.11(m,1H),3.20-3.06(m,6H),2.82-2.76(m,1H),2.51-2.40(m,5H),2.19(m,2H),1.94-1.78(m,6H).
实施例15：1-(4-((3-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物15)
Figure PCTCN2020077581-appb-000047
第一步：3-溴苯甲酰氯(15b)
将化合物15a(0.5g,2.49mmol)、草酰氯(379.07mg,2.98mmol)加入至二氯甲烷(10mL)中，滴加DMF(0.1mL)至反应液，室温搅拌2h，浓缩溶剂，残留物直接投下一步反应。
第二步：(3-溴苯基)(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲酮(15c)
将化合物1d的盐酸盐(630mg，2.49mmol)、DIPEA(963mg，7.47mmol)加入至二氯甲烷(5mL)中，将含有化合物15b(2.49mmol)的二氯甲烷(5mL)滴加至反应液，室温搅拌2h，加入水(10mL)至反应体系中，萃取，减压浓缩有机层，残留物使用快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物15c(500mg)。MS(ESI,m/z):399.1[M+H] +。
第三步：1-(4-((3-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(15)
将化合物15c(150.00mg,375.64μmol)、Ruphos(35.01mg,75.13μmol)、1g(100.67mg,563.45μmol)、Pd 2(dba) 3(34.37mg,37.56μmol)、叔丁醇钠(108.30mg,1.13mmol)依次加入甲苯(10mL)中，90℃搅拌6h。反应液冷至室温，过滤、水洗、乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，残留物使用制备TLC板纯化(展开剂为二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到化合物15(5mg)。
MS(ESI,m/z):461.3[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ7.18-7.10(m,4H),7.06-7.03(m,1H),6.69-6.61(m,3H),4.79(s,1H),4.52-4.48(d,J＝13.6Hz,1H),3.91-3.79(m,4H),3.55-3.50(m,1H),3.22-3.17(m,1H),2.98-2.81(m,8H),2.14-2.05(m,6H),1.36-1.25(m,6H).
实施例16：1-(4-((2-(4-(3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物16)
Figure PCTCN2020077581-appb-000048
第一步：4-溴吡啶甲酰氯(16b)
将化合物16a(0.65g,3.22mmol)、草酰氯(490.38mg,3.86mmol)和DMF(0.1mL)加入至二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌2h，浓缩溶剂，残留物直接投下一步反应。
第二步：(4-溴吡啶-2-基)(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲酮(16c)
将化合物1d的盐酸盐(811mg，3.22mmol)、DIPEA(1.25g，9.66mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，室温滴加含有16b(3.22mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，室温搅拌2h，水洗，萃取，浓缩有机层，残留物经过快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物16c(600mg)。MS(ESI,m/z):400.1[M+H] +。
第三步：1-(4-((2-(4-(3,4-二氢异喹啉-2-(1H)-基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(16)
将化合物16c(300mg,749.42μmol)、Ruphos(69.85mg,149.88μmol)、1g(200.84mg,1.12mmol)、Pd 2(dba) 3(68.57mg,74.94μmol)、叔丁醇钠(216.06mg,2.25mmol)依次加入甲苯(5mL)中，90℃反应6h。反应液冷至室温，过滤、水洗、萃取，浓缩有机层，残留物使用制备TLC板纯化(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物16(20mg)。
MS(ESI,m/z):462.3[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ8.16-8.14(m,1H),7.13-7.09(m,3H),7.04-7.00(m,1H),6.78-6.77(m,1H),6.46-6.44(m,1H),4.81-4.78(m,1H),4.54-4.51(m,1H),4.40-4.39(m,1H),4.14-4.11(m,1H),3.89-3.81(m,3H),3.60-3.58(m,1H),3.24-3.17(m,1H),3.13-3.07(m,1H),2.96-2.79(m,6H),2.19-1.93(m,7H),1.76-1.74(m,2H),1.44-1.37(m,2H).
实施例17：1-(4-((4-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物17)
Figure PCTCN2020077581-appb-000049
第一步：2-溴异烟酰氯(17b)
将化合物17a(0.5g,2.48mmol)、草酰氯(377.22mg,2.97mmol)加入至二氯甲烷(10mL)中，滴加DMF(0.1mL)至反应液，室温搅拌2h，残留物直接投下 一步反应。
第二步：(2-溴吡啶-4-基)(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲酮(17c)
将化合物1d的盐酸盐(625mg，2.48mmol)、DIPEA(1.1g，8.68mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，室温下滴加含有化合物17b(2.48mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，室温搅拌2h，水洗，萃取，浓缩有机层，残留物经过快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物17c(300mg)。MS(ESI,m/z):400.1[M+H] +。
第三步：1-(4-((4-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(17)
将化合物17c(0.2g,499.61μmol)、Ruphos(46.56mg,99.92μmol)、1g(133.89mg,749.42μmol)、Pd 2(dba) 3(45.71mg,49.96μmol)、叔丁醇钠(144.04mg,1.50mmol)依次加入甲苯(5mL)中，90℃搅拌6h。反应液冷至室温，过滤、水洗、萃取，浓缩有机层，残留物使用制备TLC板纯化(展开剂为二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到化合物17(10mg)。MS(ESI,m/z):462.3[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ8.05(s,1H),7.08-7.03(m,3H),6.97-6.95(m,1H),6.46-6.44(m,1H),6.31(s,1H),4.69-4.57(m,2H),4.45-4.41(m,1H),3.87-3.72(m,5H),3.19-3.12(m,1H),3.01-2.94(m,1H),2.88-2.76(m,6H),2.08-1.88(m,7H),1.66-1.54(m,2H),1.36-1.27(m,2H).
实施例18：1-(4-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)嘧啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)乙酮(化合物18)
Figure PCTCN2020077581-appb-000050
将18a(642mg,4.48mmol)，叔丁醇钠(539mg,5.6mmol)加入THF(15mL)中，25℃搅拌1h，加入1f(800mg，2.24mmol)，25℃搅拌5h，浓缩溶剂，残留物经过快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物18(180mg)。
MS(ESI,m/z):464.3[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ8.75(s,1H),7.15-7.09(m,3H),7.04-7.02(m,1H),6.95(s,1H),5.44-5.40(m,1H),4.77(d,J＝13.4Hz,1H),3.99-3.86(m,4H),3.70-3.68(m,1H),3.56-3.48(m,1H),3.46-3.37(m,1H),3.13-3.01(m,1H), 2.94-2.84(m,6H),2.13(s,3H),2.11-1.92(m,4H),1.87-1.69(m,4H).
实施例19：(6-((1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物19)
Figure PCTCN2020077581-appb-000051
第一步：4-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(19b)
化合物1f(300mg,840.69μmol)、19a(337mg，1.68mmol)和TEA(595.48mg,5.88mmol)加至iPrOH(10mL)中，加热至90℃搅拌2h。浓缩溶剂，残留物经过快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物19b(430mg)。MS(ESI,m/z):521.3[M+H] +。
第二步：(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)(6-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)甲酮(19c)
将化合物19b(430mg，825.87μmol)加入至盐酸二氧六环(4mol/L,10mL)溶液中，室温搅拌2h。浓缩溶剂，残留物无需进一步纯化，得到化合物19c的盐酸盐(360mg)。MS(ESI,m/z):421.3[M+H] +。
第三步：(6-((1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲酮(19)
将化合物19c的盐酸盐(360mg,679.33μmol)、19d(58.48mg，679.33μmol)、DIPEA(526.78mg，4.08mmol)和HATU(310mg，815.2ummol)加入二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌2h。水洗，二氯甲烷萃取，浓缩有机相，残留物经过快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)得到化合物19(150mg)。
MS(ESI,m/z):489.3[M+H] +。
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ8.53(s,1H),7.20-7.09(m,3H),7.08-7.02(m,1H),6.66(d,J＝0.9Hz,1H),5.69(s,1H),4.76(d,J＝13.5Hz,1H),4.54-4.52(m, 1H),4.27-3.92(m,5H),3.36-3.30(m,1H),3.16-2.97(m,6H),2.91-2.76(m,2H),2.13-2.03(m,4H),1.90-1.71(m,3H),1.57-1.36(m,2H),1.02-0.94(m,2H),0.80-0.73(m,2H).
实施例20：1-(4-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)-2-异丙基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物20)
Figure PCTCN2020077581-appb-000052
第一步：6-羟基-2-异丙基嘧啶-4-甲酸(20b)
将13a(3g,14.27mmol)溶于水(10mL)中，滴入NaOH水溶液(3.8ml,6.25mol/L)，25℃搅拌1h，加入含有20a(2.71g,31.4mmol)水溶液(5mL)，冰浴下用NaOH水溶液(6.25mol/L)调至pH＝11-12，保持冰浴下搅拌40min，用盐酸水溶液(12mol/L)调至pH＝1，过滤，滤饼用水溶液(2×10mL,0.1mol/L HCl)洗涤，干燥,得到化合物20b(1.2g)MS(ESI,m/z):183.2[M+H] +。
第二步：6-氯-2-异丙基嘧啶-4-羰基氯(20c)
将20b(500mg,2.74mmol)加入POCl 3(5mL)中，氮气保护下升温至110℃搅拌30min，浓缩溶剂，得到化合物20c(0.5g)。残留物无需纯化，直接用于下步反应。
第三步：(6-氯-2-异丙基嘧啶-4-基)-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲酮(20d)
将1d的盐酸盐(792mg,2.74mmol)和DIPEA(2.48g,19.17mmol)加入二氯甲烷(15mL)中，滴加含有20d(600mg,2.74mmol)的二氯甲烷(5mL)至反应体系中，25℃搅拌1h，向反应体系加入水(20mL)，水洗，萃取，浓缩有机相，残留物经过快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)得到化合物20d(700mg).MS(ESI,m/z):399.2[M+H] +.
第四步：1-(4-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)-2-异丙基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(20)
化合物20d(100mg,250.67μmol)、1g(89.57mg，501.34μmol)和TEA(177.56mg,1.75mmol)加至iPrOH(5mL)中，加热至90℃搅拌16h。浓缩溶剂，残留物经制备型高效液相色谱分离得到化合物20(50mg)。
MS(ESI,m/z):505.2[M+H] +。
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ7.23-7.17(m,2H),7.16-7.10(m,1H),7.08-7.04(m,1H),6.46(s,1H),5.20-5.18(m,1H),4.81(d,J＝12.2Hz,1H),4.54-4.49(m,1H),4.29-3.87(m,4H),3.84-3.80(m,1H),3.33-2.98(m,7H),2.97-2.92(m,1H),2.86-2.82(m,2H),2.19-2.14(m,6H),2.07-2.04(m,1H),1.92-1.88(m,2H),1.47-1.41(m,2H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例21：1-(4-((2-环丙基-6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物21)
Figure PCTCN2020077581-appb-000053
第一步：2-环丙基-6-羟基嘧啶-4-甲酸(21b)
将13e(5g,23.79mmol,)溶于水(16mL)中，滴入NaOH(3.8mL,6.25mol/L)水溶液，25℃搅拌1h，加入含有21a(6.6g,54.72mmol)的水溶液(5mL)，冰浴下用NaOH水溶液(6.25mol/L)调至pH＝11-12，保持冰浴下搅拌40min，用盐酸水溶液(8mol/L)调至pH＝1，过滤，滤饼用盐酸水溶液(2×10mL,0.1mol/L)洗涤，减压浓缩，干燥，得到化合物21b(2g)。MS(ESI,m/z):181.1[M+H] +.
第二步：6-氯-2-环丙基基嘧啶-4-羰基氯(21c)
将21b(200mg,1.1mmol)加入POCl 3(2mL)中，于110℃搅拌30min，浓缩溶剂，残留物直接用于下一步反应。
第三步：(6-氯-2-环丙基嘧啶-4-基)-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基) 甲酮(21d)
将1d的盐酸盐(308mg,1.2mmol)和DIPEA(358mg,2.8mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，滴加含有21c(1.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，室温搅拌1h，向反应体系加入水(20mL)，水洗，萃取，浓缩有机相，残留物经过快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物21d(100mg)MS(ESI,m/z):397.2[M+H] +.
第四步：1-(4-((2-环丙基-6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(21)
化合物21d(100mg,252.63μmol)、1g(90mg,503.4μmol)和DIPEA(98mg,755.8μmol)加至NMP(2mL)中，微波加热至90℃搅拌3h，浓缩溶剂，残留物经制备型高效液相色谱分离得到化合物21(15mg)。
MS(ESI,m/z):503.3[M+H] +。
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ7.10-7.04(m,3H),6.99-6.97(m,1H),6.29(s,1H),4.99(s,1H),4.69(d,J＝13.6Hz,1H),4.44(d,J＝14.0Hz,1H),4.06-4.02(m,1H),3.89(s,2H),3.74(d,J＝14.0Hz,1H),3.17-3.10(m,1H),3.03-2.96(m,5H),2.75(q,J＝12.4Hz,2H),2.04-1.93(m,8H),1.72-1.69(m,2H),1.37-1.17(m,4H),0.97-0.87(m,4H).
实施例22：1-(4-((2-氯-6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物22)
Figure PCTCN2020077581-appb-000054
第一步：6-((1-乙酰哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-4-甲酸(22b)
化合物22a(300mg,1.55mmol)、1g(555mg，3.11mmol)和TEA(1.10g,10.88mmol)加至iPrOH(10mL)中，加热至90℃搅拌2h。浓缩溶剂，残留物经过快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)，得到化合物22b(250mg)。MS(ESI,m/z):299.2[M+H] +。
第二步：1-(4-((2-氯-6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(22)
将化合物22b(127mg,425.14μmol)、1d的盐酸盐(129mg，445.86μmol)、DIPEA(220mg，1.70mmol)和HATU(162mg，425.14μmol)加入DMF(3mL)中，室温搅拌2h。反应液倾倒入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，残留物经制备型高效液相色谱分离得到化合物22(170mg)。
MS(ESI,m/z):497.1[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)7.17-7.09(m,3H),7.06-7.02(m,1H),6.53(s,1H),6.04(s,1H),4.68(d,J＝13.2Hz,1H),4.52(d,J＝14Hz,1H),4.20(s,1H),4.02(d,J＝13.2Hz,1H),3.89(s,2H),3.82(d,J＝14Hz,1H),3.27-3.10(m,2H),2.99-2.78(m,7H),2.12(s,3H),2.11-1.95(m,4H),1.80-1.66(m,2H),1.48-1.36(m,2H).
实施例23：1-(4-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物23)
Figure PCTCN2020077581-appb-000055
化合物22(50mg,100.60μmol)、甲醇钠(14mg，251.49μmol)加至MeOH(3mL)中，加热至60℃搅拌3h。冷至室温，加入饱和氯化铵溶液(1mL)淬灭反应，浓缩溶剂，残留物通过制备型高效液相色谱分离得到化合物23(15mg)。
MS(ESI,m/z):493.2[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ7.23-7.13(m,3H),7.10-7.05(m,1H),6.31(s,1H),5.38(m,1H),4.79(d,J＝13.5Hz,1H),4.52(d,J＝13.7Hz,1H),4.19(d,J＝14.0Hz,1H),4.09(s,2H),3.92(s,3H),3.81(d,J＝14.0Hz,1H),3.29-2.98(m,7H),2.81(q,J＝11.6Hz,2H),2.20(d,J＝13.6Hz,2H),2.11(s,3H),2.03(d,J＝12.8Hz,2H),1.95-1.80(m,2H),1.46-1.33(m,2H).
实施例24：1-(4-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)-2-吗啉代嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物24)
Figure PCTCN2020077581-appb-000056
化合物22(50mg,100.60μmol)、吗啉(35mg，402.39μmol)和DIPEA(52mg， 402.39μmol)加至iPrOH(3mL)中，微波反应加热至120℃搅拌3h。浓缩反应液，残留物通过制备型高效液相色谱分离得到化合物24(23mg)。
MS(ESI,m/z):548.2[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)7.21-7.11(m,3H),7.07-7.03(m,1H),5.93(s,1H),4.86(t,J＝6.8Hz,1H),4.76(d,J＝13.5Hz,1H),4.49(d,J＝13.6Hz,1H),4.18(d,J＝13.6Hz,1H),3.97(s,2H),3.81(d,J＝14.0Hz,1H),3.73(s,8H),3.20(td,J＝13.9,2.9Hz,1H),3.11-2.91(m,6H),2.81-2.79(m,2H),2.12(s,3H),2.10-1.98(m,4H),1.84-1.71(m,2H),1.47-1.34(m,2H).
实施例25：1-(4-(4-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯氧基)哌啶-1-基)乙酮(化合物25)
Figure PCTCN2020077581-appb-000057
第一步：4-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)乙酸苯酯(25b)
将化合物1d(1g,3.96mmol)、25a(855.24mg，4.75mmol)、DIPEA(1.28g，9.89mmol)和HATU(2.26g，5.93mmol)加入DMF(10mL)中，室温搅拌2h。反应液倾倒入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，残留物用快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物25b(1.2g)。MS(ESI,m/z):379.2[M+H] +。
第二步：(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)(4-羟基苯基)甲酮(25c)
将化合物25b(1g,2.64mmol)和NaOH(2mL,2mol/L)加入甲醇(30mL)中， 室温搅拌1h，盐酸调节pH＝6-7，萃取(DCM:异丙醇＝3:1)，浓缩有机相，残留物用快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物25c(0.56g)。MS(ESI,m/z):337.2[M+H] +。
第三步：4-羟基-N-叔丁氧羰基-哌啶(25e)
将25d(1.00g，5.02mmol)加入到乙醇(20mL)中，冰浴下向反应体系中分批次加入硼氢化钠(284.82mg,7.53mmol)，室温搅拌4h。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，减压浓缩有机相，残留物用快速柱层析纯化(洗脱剂体系B)得到化合物25e(1.01g)。MS(ESI,m/z):302.3[M+H] +。
第四步：4-(4-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(25f)
氮气保护下将25c(300mg,891.73μmol)、25e(358.94mg,1.78mmol)和PPh 3(467.77mg,1.78mmol)加入到干燥THF(10mL)中，冰浴下加入DIAD(360.63mg,1.78mmol)，室温搅拌5h。反应液倾倒入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，残留物用快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物25f(0.46g)。MS(ESI,m/z):520.2[M+H] +。
第五步：(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)(4-哌啶-4-基氧基)苯基)甲酮(25g)
化合物25f(0.4g,769.71μmol)加入盐酸二氧六环(5mL,4mol/L)溶液中，室温搅拌2h。向反应液中加水溶液(10mL)，乙酸乙酯萃取，分液，浓缩有机相，残留物无需进一步纯化，得到化合物25g(280mg)。MS(ESI,m/z):420.2[M+H] +。
第六步：1-(4-(4-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)苯氧基)哌啶-1-基)乙酮(25)
将25g(30mg,60.92μmol)加入DCM(3mL)中，冰浴下加入三乙胺(30.82mg,304.58μmol)和乙酰氯(9.56mg,121.83μmol)，室温搅拌2h。反应液倾倒入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，残留物经制备型高效液相色谱分离得到化合物25(8mg)。
MS(ESI,m/z):462.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.42-7.37(m,2H),7.14(m,3H),7.06-7.03(m,1H),6.95-6.90(m,2H),4.63-4.57(m,1H),3.92(s,1H),3.80-3.63(m,4H),3.43(m,1H),2.95(m,5H),2.13(s,3H),2.05(s,2H),2.00-1.77(m,6H),1.71(d,J＝9.2Hz, 2H),1.26(t,J＝6.5Hz,2H).
实施例26：(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)(4-((1-吡嗪-2-基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)甲酮(化合物26)
Figure PCTCN2020077581-appb-000058
25g(100mg,238.35μmol)、K 2CO 3(98.82mg,715.04μmol)加入DMF(3mL)中，冰浴下加入26a(66.57mg,262.18μmol)，室温搅拌15h。反应液倾倒入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，残留物经制备型高效液相色谱分离得到化合物26(35mg)。
MS(ESI,m/z):512.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(d,J＝1.2Hz,1H),8.54(dd,J＝2.4,1.6Hz,1H),8.48(d,J＝2.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.15-7.08(m,3H),7.04-7.01(m,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),4.70(s,1H),4.45-4.37(m,1H),3.82(s,2H),3.73(s,2H),2.90(m,5H),2.82-2.73(m,3H),2.43(m,2H),2.21(s,1H),2.09-1.83(m,7H),1.64(d,J＝7.8Hz,2H).
实施例27：1-(4-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环庚烷-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物27)
Figure PCTCN2020077581-appb-000059
第一步：4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(27b)
将化合物27a(1.00g,4.69mmol)和1b(749.41mg，5.63mmol)依次加至四氢呋喃(20mL)和冰乙酸(1mL)的混合溶液中，室温搅拌30min，向反应体系中分批加入氰基硼氢化钠(1.18g,18.76mmol)，继续室温搅拌3h。饱和氯化铵水溶 液淬灭反应，二氯甲烷萃取，减压浓缩溶剂，残留物经快速柱层析纯化(洗脱剂体系B)得到化合物27b(500mg)。MS(ESI,m/z):331.3[M+H] +。
第二步：2-(氮杂环庚烷-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉二盐酸盐(27c)
化合物27b(450.00mg,1.36mmol)加入至4mol/L盐酸二氧六环(15mL)溶液中，室温搅拌2h。减压浓缩得到化合物27c的盐酸盐(363.32mg)。MS(ESI,m/z):231.2[M+H]+。
第三步：(6-氯嘧啶-4-基)(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环庚烷-1-基)甲酮(27d)
将化合物27c的盐酸盐(400mg,1.50mmol)、1e(261.46mg，1.65mmol)、DIPEA(775.03mg，6.00mmol)和HATU(684.07mg，1.80mmol)加入DMF(4mL)中，室温搅拌2h。反应液倾倒入水中，乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，残留物用快速柱层析(洗脱剂体系A)得到化合物27d(130mg)。MS(ESI,m/z):371.2[M+H] +。
第四步：1-(4-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)氮杂环庚烷-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(27)
化合物27d(40mg,107.85μmol)、1g(38.54mg，215.71μmol)和TEA(76.4mg,754.97μmol)加至iPrOH(2mL)中，加热至90℃搅拌5h。浓缩溶剂，残留物经制备型高效液相色谱分离得到化合物27(15mg)。
MS(ESI,m/z):477.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.43(s,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.08-7.03(m,4H),6.49(s,1H),4.25(d,J＝13.0Hz,1H),4.08(s,1H),3.79(d,J＝13.5Hz,1H),3.72-3.61(m,3H),3.46-3.43(m,2H),3.29-3.13(m,2H),2.79-2.63(m,6H),2.01(s,3H),1.94-1.77(m,6H),1.58-1.55(m,2H),1.43-1.22(m,2H).
实施例28：(2-((1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-4-基)(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物28)
Figure PCTCN2020077581-appb-000060
将化合物17c(0.1g,249.81μmol)、Ruphos(23.33mg,49.96μmol)、28a(84.05 mg,499.61μmol)、Pd 2(dba) 3(22.88mg,24.98μmol)、叔丁醇钠(72.02mg,749.42mmol)依次加入甲苯(5mL)中，95℃搅拌20h。反应液冷至室温，过滤、水洗、萃取，浓缩有机层，残留物经制备型高效液相色谱分离得到化合物28(13mg)。MS(ESI,m/z):488.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO- d6)δ8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.10-7.02(m,4H),6.70(d,J＝7.6Hz,1H),6.43-6.42(dd,J＝5.2Hz,1.2Hz,1H),6.40(s,1H),4.46(d,J＝13.2Hz,1H),4.25-4.17(m,2H),3.99-3.98(m,1H),3.69(s,2H),3.61(d,J＝13.6Hz,1H),3.29-3.23(m,3H),3.03(t,J＝12.4Hz,1H),2.81-2.69(m,6H),2.02-1.78(m,4H),1.46-1.23(m,4H),0.72-0.67(m,4H).
实施例29：(2-(环己基氨基)吡啶-4-基)(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物29)
Figure PCTCN2020077581-appb-000061
将化合物17c(0.1g,249.81μmol)、Ruphos(23.33mg,49.96μmol)、29a(49.55mg,499.61μmol)、Pd 2(dba) 3(22.88mg,24.98μmol)、叔丁醇钠(72.02mg,749.42mmol)依次加入甲苯(5mL)中，95℃搅拌20h。反应液冷至室温，过滤、水洗、萃取，浓缩有机层，残留物经制备型高效液相色谱分离得到化合物29(15mg)。MS(ESI,m/z):419.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO- d6)δ7.98(d,J＝5.6Hz,1H),7.10-7.02(m,4H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),6.38-6.36(m,2H),4.45(d,J＝13.2Hz,1H),3.69-3.58(m,4H),3.02(t,J＝12.8Hz,1H),2.76-2.65(m,5H),1.91-1.68(m,6H),1.48-1.42(m,3H),1.32-1.12(m,6H).
实施例30：(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)(2-甲基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)嘧啶-4-基)甲酮(化合物30)
Figure PCTCN2020077581-appb-000062
30a(55mg,539.27μmol)、叔丁醇钠(65mg，674.08μmol)加至四氢呋喃(3mL) 中，室温搅拌1h，将化合物13e(100mg,269.63μmol)的四氢呋喃溶液(1mL)加入至反应体系中，室温搅拌3h。加入饱和氯化铵(1mL)淬灭反应，浓缩溶剂，残留物经过制备型高效液相色谱分离得到化合物30(20mg)。
MS(ESI,m/z):437.2[M+H] +.
1H NMR(CDCl 3,400MHz)δ7.26-7.15(m,3H),7.12-7.06(m,1H),6.74(s,1H),5.38(tt,J＝8.3,4.1Hz,1H),4.87(d,J＝13.6Hz,1H),4.18(s,2H),4.06(d,J＝14.0Hz,1H),3.98(dt,J＝11.7,4.6Hz,2H),3.67-3.59(m,2H),3.42-3.07(m,6H),2.82(t,J＝12.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.36-2.19(m,2H),2.11-2.02(m,2H),1.98-1.76(m,4H).
实施例31：1-(4-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)-2-乙基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物31)
Figure PCTCN2020077581-appb-000063
第一步：6-羟基-2-乙基嘧啶-4-甲酸(31b)
将13a(2g,9.52mmol)溶于水(15mL)中，滴入NaOH水溶液(1.6mL,6.25mol/L)，25℃搅拌1h，31a(2.27g,20.94mmol)溶于水(5mL)加入至反应体系中，冰浴下用NaOH水溶液(6.25mol/L)调节pH＝11-12，保持冰浴下搅拌40min，用盐酸水溶液(12mol/L)调节pH＝1，过滤，滤饼用盐酸水溶液(2×10mL,0.1mol/L HCl)洗涤，减压浓缩溶剂，干燥，得到化合物31b(0.75g)MS(ESI,m/z):169.2[M+H] +.
第二步：6-氯-2-乙基嘧啶-4-羰基氯(31c)
将31b(700mg,4.16mmol)加入SOCl 2(10mL)中，加入DMF(304.27mg，4.16mmol)，85℃搅拌4h，反应液冷至室温，减压浓缩溶剂，得到31c的粗品，直接用于下步反应。
第三步：(6-氯-2-乙基嘧啶-4-基)-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基)甲酮(31d)
将1d的盐酸盐(1.12g,3.87mmol)、DIPEA(3.50g,27.11mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，31c(793.95mg,3.87mmol)溶于二氯甲烷(5mL)滴入反应体系中，25℃搅拌1h，向反应液中加入水(20mL)，二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，过滤，减压浓缩溶剂，残留物经快速柱层析纯化(洗脱剂体系A)得到化合物31d(800mg)MS(ESI,m/z):385.2[M+H] +.
第四步：1-(4-((6-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-羰基)-2-乙基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)乙酮(31)
化合物31d(70mg,181.86μmol)、1g(65mg，363.73μmol)和TEA(74mg,727.46μmol)加至iPrOH(2mL)中，加热至90℃搅拌2h。浓缩溶剂，残留物经制备型高效液相色谱分离得到化合物31(15mg)。
MS(ESI,m/z):491.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.22-7.16(m,3H),7.08(d,J＝6.6Hz,1H),6.48(s,1H),5.35(s,1H),4.81(d,J＝13.0Hz,1H),4.51(d,J＝13.5Hz,1H),4.17-4.12(m,3H),3.82(d,J＝13.5Hz,1H),3.30-3.04(m,7H),2.89-2.71(m,4H),2.25-1.80(m,10H),1.49-1.37(m,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H).
本发明中化合物1-31(除化合物15-19外)均采用Aglient 1260型HPLC分离纯化，柱温均为25℃，其分离条件如下表所示：
Figure PCTCN2020077581-appb-000064
Figure PCTCN2020077581-appb-000065
Figure PCTCN2020077581-appb-000066
药效筛选方法及数据
实验例1.本发明化合物对PRMT5/MEP50酶活性抑制作用的检测
实验采用TR-FRET(时间分辨荧光)检测方法，测试本发明化合物对PRMT5/MEP50酶活性的影响，以评估化合物在酶分子水平上对组蛋白和非组蛋白的精氨酸残基甲基化等信号通路途径的抑制作用。
所用试剂盒：PRMT5TR-FRET Assay Kit(BPSbioscience)
实验步骤：
1)取适量的10mM待测化合物的DMSO溶液，先使用DMSO按比例稀释待测化合物，再用assay buffer将待测化合物稀释成含有1％DMSO浓度的5×待测化合物溶液；采用白色浅孔384微量滴定板进行检测，加入不同浓度5×待测化合物溶液，2μL/孔；
2)加入4×PRMT5/MEP50(4倍PRMT5/MEP50最终反应体系浓度，即30ng/μL)，2.5μL/孔(反应体系最终为10μL，PRMT5/MEP50的最终反应体系浓度为7.5ng/μL，与待测化合物孵育30min；
3)加入1.82×底物混合物(S-腺苷甲硫氨酸,生物素化的组蛋白H4肽底物，最终反应体系浓度分别为3μM，0.5rxns/μL)，5.5μL/孔，混匀，室温反应2h；
4)根据试剂盒中的说明，在反应体系中加入4×Eu 3+标记的抗体(4×Eu 3+标记的抗体浓度即4倍最终检测体系浓度，TR-FRET Assay Kit提供，BPSbioscience Cat#52120)溶液，5μL/孔，缓慢振荡，避光室温反应30min；
5)根据试剂盒中的说明，在反应体系中加入4×荧光染料标记的受体(4×荧光染料标记的受体浓度即4倍最终检测体系浓度，TR-FRET Assay Kit提供，BPSbioscience Cat#52120)溶液，5μL/孔，缓慢振荡，避光室温反应30min；
6)TR-FRET模式检测数据，IC 50值使用简化公式进行估算IC 50＝剩余活性％/(1-剩余活性％)*x(x＝化合物浓度)。
本发明的待测化合物均采用四个浓度梯度(1000、100、10、0nM)测试对PRMT5/MEP50酶的抑制作用，其抑制作用的结果见表1。
表1本发明化合物对PRMT5/MEP50酶的活性抑制
化合物 PRMT5/MEP50IC 50(μM)
1 0.07±0.01
2 0.54±0.01
3 0.43±0.05
4 0.31±0.03
5 0.19±0.01
6 0.86±0.09
7 0.58±0.01
8 1.00±0.15
9 0.78±0.10
10 0.90±0.09
11 0.21±0.03
12 0.34±0.11
13 0.05±0.02
14 0.60±0.02
15 0.56±0.04
16 0.12±0.04
17 0.26±0.01
18 0.95±0.17
19 0.19±0.12
20 0.40±0.08
21 0.23±0.04
22 0.11±0.02
23 0.19±0.02
24 0.40±0.05
25 1.10±0.06
26 0.90±0.04
27 0.09±0.03
28 0.38±0.07
29 0.70±0.26
30 0.15±0.04
31 0.40±0.03
结果表明，本发明化合物对PRMT5/MEP50酶活性有明显的抑制作用。

Claims (24)

  1. 式I所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
    Figure PCTCN2020077581-appb-100001
    其中:
    环A选自C 6-12芳基和5-10元杂芳基，所述C 6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基；
    环B选自C 6-12芳基、5-10元杂芳基、C 3-8环烷基、4-10元杂环基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并杂芳基和9-12元芳基并环烷基；
    R a和R b独立地选自H、卤素、OH、CN、NH 2、NO 2、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷氧基和C 3-8环烷基，或两个R a相连形成3-8元环烷基或3-8元杂环基；当多个R a同时出现时，每个R a可以连接在相同或不同的碳原子上并且可以相同或不同；当多个R b同时出现时，每个R b可以连接在相同或不同的碳原子上并且可以相同或不同；
    R c选自卤素、OH、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并环烷基、CO 2R 20、C(O)SR 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、OS(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、C(O)NR 21SO 2R 25、OR 26、SR 26、OC(O)R 20、OCO 2R 20、OC(O)NR 21R 22、NR 23C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)OR 20、C(＝NR 21)R 22、C(＝NR 21)OR 20、OC(＝NR 23)R 21、OC(＝NR 23)OR 20、C(＝NR 23)NR 21R 22、OC(＝NR 23)NR 21R 22、C(＝NOR 20)R 24和＝NNR 21R 22；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳 基并环烷基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、OH、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并环烷基、CO 2R 20、C(O)SR 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、OS(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、C(O)NR 21SO 2R 25、OR 26、SR 26、OC(O)R 20、OCO 2R 20、OC(O)NR 21R 22、NR 23C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)OR 20、C(＝NR 21)R 22、C(＝NR 21)OR 20、OC(＝NR 23)R 21、OC(＝NR 23)OR 20、C(＝NR 23)NR 21R 22、OC(＝NR 23)NR 21R 22、C(＝NOR 20)R 24、＝NNR 21R 22；当多个R c同时出现时，每个R c可以相同或不同；
    R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26各自独立地选自：H、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基和5-10元杂芳基；所述C 1-6烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基-C 1-4烷基-、CO 2R 30、C(O)R 30、C(O)NR 31R 32、NR 33C(O)R 34、NR 31R 32、S(O) 2R 35、NR 31SO 2R 35、S(O)NR 31R 32、S(O) 2NR 31R 32；或者R 21和R 22连接在一起形成3-8元杂环基；
    R 30、R 31、R 32、R 33、R 34和R 35各自独立地选自：H、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基和5-10元杂芳基；所述C 1-6烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基；或者R 31和R 32连接在一起形成3-8元杂环基；
    m选自0、1和2；
    n选自0、1和2，且m+n≤3；
    p选自0和1；
    q选自0、1、2、3和4；
    t选自0、1、2、3和4；
    s选自0、1、2、3、4和5。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中环A为C 6-12芳基，所述C 6-12芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基；优选地，A为苯基。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中环B选自C 6-12芳基和5-10元杂芳基；优选地，环B选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
  4. 根据权利要求1-3中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中R a选自:H、卤素、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基；当多个R a同时出现时，每个R a可以连接在相同或不同的碳原子上并且可以相同或不同；
    更优选地，R a为H。
  5. 根据权利要求1-4中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，R b选自:H、卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基；当多个R b同时出现时，每个R b可以连接在相同或不同的碳原子上并且可以相同或不同；
    更优选地，R b为H。
  6. 根据权利要求1-5中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中R c选自卤素、OH、CN、NO 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、CO 2R 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、OR 26、SR 26、OC(O)R 20和NR 23C(O)NR 21R 22；所述C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6 烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、OH、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6杂烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元芳基并环烷基、CO 2R 20、C(O)SR 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、OS(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、C(O)NR 21SO 2R 25、OR 26、SR 26、OC(O)R 20、OCO 2R 20、OC(O)NR 21R 22、NR 23C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)OR 20、C(＝NR 21)R 22、C(＝NR 21)OR 20、OC(＝NR 23)R 21、OC(＝NR 23)OR 20、C(＝NR 23)NR 21R 22、OC(＝NR 23)NR 21R 22、C(＝NOR 20)R 24、＝NNR 21R 22；当多个R c同时出现时，每个R c可以相同或不同；
    优选地，R c选自卤素、OH、CN、NO 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-4羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、CO 2R 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、OR 26、SR 26、OC(O)R 20和NR 23C(O)NR 21R 22；所述C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、、C 3-8环烷基、C 1-4羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、CO 2R 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、OR 26、SR 26、OC(O)R 20、NR 23C(O)NR 21R 22；当多个R c同时出现时，每个R c可以相同或不同。
  7. 根据权利要求1-6中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，R c独立地选自：卤素、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、C 1-6烷氧基、6元杂环基、NR 21R 22、OR 26和SR 26，其中R 21、R 22、R 26各自独立地选自：H、C 1-6烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基和C 3-8环烷基，所述C 1-6烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基和C 3-8环烷基任选地被下列取代基中的一个或多个取代：C 1-6烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、C 3-8环烷基、C 1-6烷基-C(O)-、C 3-6环烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-和6元杂芳基-C 1-4烷基-；
    优选地，R c独立地选自：卤素、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、C 1-4烷氧基、吗啉基、NR 21R 22、OR 26和SR 26，其中R 21、R 22、R 26各自独立地选自：H、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的氮杂环丁烷基、任选取代的氧杂环丁烷基、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的四氢吡喃基、任选取代的吡啶基甲基、任选取代的环己基、任选取代的环丁基和任选取代的环丙基甲基，其中所述任选取代的基团任选被下列取代基中的一个或多个取代：C 1-4烷基-C(O)-、C 3-6环烷基-C(O)-、C 1-4烷基-S(O) 2-和6元杂芳基甲基(优选吡嗪基甲基)；优选地，所述取代基位于所述哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基的氮原子上；
    更优选地，R c独立地选自：卤素(例如氯)、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、吗啉代、
    Figure PCTCN2020077581-appb-100002
    Figure PCTCN2020077581-appb-100003
  8. 根据权利要求1-7中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中R c在与环B连接的羰基的间位和/或对位。
  9. 根据权利要求1-8中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中m为1；和/或
    n选自1和2；和/或
    p为1；和/或
    q为0；和/或
    t为0；和/或
    s选自1和2。
  10. 根据权利要求1-9中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、 互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中所述的化合物具有式II-A的结构：
    Figure PCTCN2020077581-appb-100004
    其中，环A、R a、R b、R c、m、n、p、q、s、t如权利要求1-9之一中所定义。
  11. 根据权利要求1-9中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中所述的化合物具有式II-B的结构:
    Figure PCTCN2020077581-appb-100005
    其中，环A、R a、R b、R c、m、n、p、q、s、t如权利要求1-9之一中所定义。
  12. 根据权利要求1-9中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中所述的化合物具有式II-C的结构:
    Figure PCTCN2020077581-appb-100006
    其中，环A、R a、R b、R c、m、n、p、q、s、t如权利要求1-9之一中所定义。
  13. 根据权利要求10-12任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂 合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中：
    环A为C 6-12芳基，所述C 6-12芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代:卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基；
    R a选自H、卤素、C 1-4烷基和C 1-4烷氧基；当多个R a同时出现时，每个R a可以连接在相同或不同的碳原子上并且可以相同或不同；
    R b选自H、卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟烷基、C 1-4烷氧基和C 1-4卤代烷氧基；当多个R b同时出现时，每个R b可以连接在相同或不同的碳原子上并且可以相同或不同；
    R c选自卤素、OH、CN、NO 2、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-4羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、CO 2R 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、OR 26、SR 26、OC(O)R 20和NR 23C(O)NR 21R 22；所述C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-4羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C 1-4烷基、C 1-4杂烷基、C 1-4烷氧基、C 3-8环烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4羟烷基、4-10元杂环基、C 6-12芳基、5-10元杂芳基、CO 2R 20、C(O)R 20、C(O)NR 21R 22、NR 23C(O)R 24、NR 21R 22、S(O) 2R 25、NR 21SO 2R 25、S(O)NR 21R 22、S(O) 2NR 21R 22、OR 26、SR 26、OC(O)R 20、NR 23C(O)NR 21R 22；当多个R c同时出现时，每个R c可以相同或不同；
    R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26各自独立地选自H、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3杂烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 6-10芳基和5-6元杂芳基；所述C 1-3烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3杂烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、C 6-10芳基、5-6元杂芳基可任选地被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、OH、CN、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基、C 1-3杂烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、C 1-3羟烷基、4-6元杂环基、C 6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基-C 1-4烷基-、CO 2R 30、C(O)R 30、C(O)NR 31R 32、NR 33C(O)R 34、NR 31R 32、S(O) 2R 35、NR 31SO 2R 35、S(O)NR 31R 32、S(O) 2NR 31R 32；或者R 21和R 22连接在一起形成3-8元杂环基；
    R 30、R 31、R 32、R 33、R 34、R 35各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基和丙氧基；
    m选自0、1和2；
    n选自0、1和2，且m+n≤3；
    p选自0和1；
    q选自0、1、2、3和4；
    s选自0、1、2、3、4和5；且
    t选自0、1、2、3和4。
  14. 根据权利要求13所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中：
    环A为苯基；R a为H；R b为H；
    R c选自卤素(例如氯)、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、吗啉代、
    Figure PCTCN2020077581-appb-100007
    m选自1和2；
    n选自1和2，且m+n≤3；
    p为1；
    q为1；
    s选自1和2；且t为1。
  15. 根据权利要求13所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中：
    环A为苯基；R a为H；R b为H；
    R c选自
    Figure PCTCN2020077581-appb-100008
    m为1；
    n为1；
    p为1；
    q为1；
    s为1；且t为1。
  16. 根据权利要求13所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中：
    环A为苯基；R a为H；R b为H；
    R c选自
    Figure PCTCN2020077581-appb-100009
    m为1；
    n为1；
    p为1；
    q为1；
    s为1；且t为1。
  17. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2020077581-appb-100010
    Figure PCTCN2020077581-appb-100011
  18. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-17中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药；任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
  19. 一种药物制剂，其包含根据权利要求1-17中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者根据权利要求18所述的药物组合物。
  20. 根据权利要求1-17中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂 合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者根据权利要求18所述的药物组合物，或者如权利要求19所述的药物制剂用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗与PRMT5活性相关的疾病，例如肿瘤疾病；
    优选地，肿瘤疾病选自：脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、白血病、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
  21. 根据权利要求1-17中任何一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或者根据权利要求18所述的药物组合物，或者如权利要求19所述的药物制剂用于预防和/或治疗与PRMT5活性相关的疾病，例如肿瘤疾病；
    优选地，肿瘤疾病选自：脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、白血病、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
  22. 一种治疗与PRMT5活性相关的疾病的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的如权利要求1-17任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，或如权利要求18任一项所述的药物组合物，或如权利要求19所述的药物制剂；
    优选地，与PRMT5活性相关的疾病为肿瘤疾病；更优选地，肿瘤疾病选自：脑瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、白血病、淋巴瘤、神经纤维瘤、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、 肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
  23. 合成式I-a的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
    Figure PCTCN2020077581-appb-100012
    环A、环B、R a、R b、R c、m、n、p、q、s、t如权利要求1-9之一中所定义；
    第一步：化合物I-1与化合物I-2经还原胺化反应生成中间体I-3；
    第二步：化合物I-3在酸性条件下脱保护基生成中间体I-4；
    第三步：化合物I-4与化合物I-5或I-5的酰氯经缩合反应生成中间体I-6；
    第四步：化合物I-6在碱作用下与R c-H发生取代反应或经偶联反应例如Buchwald-Hartwig反应生成化合物I-a。
  24. 合成式I-b的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
    Figure PCTCN2020077581-appb-100013
    环A、R a、R b、R c、m、n、p、q、t如权利要求1-9之一中所定义；
    第一步：化合物II-1与化合物II-2在碱作用下关环生成中间体II-3；
    第二步：化合物II-3在氯化试剂作用下生成中间体II-4；
    第三步：化合物II-4与化合物I-4在碱作用下缩合生成中间体I-b。
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