TW202016109A

TW202016109A - 作為hpk1抑制劑的吡咯並[2,3-b]吡啶或吡咯並[2,3-b]吡嗪及其用途

Info

Publication number: TW202016109A
Application number: TW108120302A
Authority: TW
Inventors: 李菁; 志偉王; 徐三甲
Original assignee: 英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Priority date: 2018-06-13
Filing date: 2019-06-12
Publication date: 2020-05-01
Also published as: WO2019238067A1; CN112243439A

Abstract

本文公開了一種式(AIII)或(III)的化合物、或其立體異構物、或其醫藥上可接受的鹽，以及包含其的醫藥組合物。還公開了通過使用本文公開的化合物治療HPK1相關障礙或疾病的方法。

Description

作為HPK1抑制劑的吡咯並[2,3-B]吡啶或吡咯並[2,3-B]吡嗪及其用途

【相關申請的交叉引用】

本申請要求2018年6月13日提交的國際專利申請號PCT/CN2018/091009的權益，出於所有目的將其公開內容通過引用以其全文特此併入。

本文的公開文本提供了化合物以及它們的組合物和使用方法。本文公開的化合物調節(例如，抑制)造血祖細胞1(HPK1)活性並且可用於治療包括癌症在內的多種疾病。

HPK1調節各種免疫細胞的多樣功能，並且已顯示其激酶活性在T細胞受體(TCR)[Liou J.，等人，Immunity,2000.12(4)：p.399-408]、B細胞受體(BCR)[Liou J.,等人，Immunity,2000.12(4)：p.399-408]、轉化生長因子受體(TGF-β R)[Wang,W.,等人，J Biol Chem,1997.272(36)：第22771-5頁；Zhou,G.，等人，J Biol Chem,1999.274(19)：第13133-8頁]、或Gs偶聯的PGE2受體(EP2和EP4)[Ikegami,R.，等人，J Immunol,2001.166(7)：第4689-96頁]的激活之後被誘導。HPK1的過表現以激酶依賴性的方式抑制TCR誘導的AP-1依賴性基因轉錄的激活，表明需要HPK1來抑制Erk MAPK路徑[Liou J.，等人，Immunity,2000.12(4)：第399-408頁]並且這種阻斷被認為是負調節TCR誘導的IL-2基因轉錄的抑制機制[S.Sawasdikosol.，等人，Immunol Res,2012.54：262-265]。

體外HPK1-/- T細胞具有較低的TCR激活閾值，穩健地增生、產生增強量的Th1細胞因子，HPK1-/-小鼠經歷更嚴重的自體免疫症狀[S.Sawasdikosol.，等人，Immunol Res,2012.54：262-265]。在人體中，HPK1在銀屑病性關節炎患者的外周血單核細胞或系統性紅斑狼瘡(SLE)患者的T細胞中下調[Batliwalla F.M.，等人，Mol Med,2005 .11(1-12)：第21-9頁]，這表明HPK1活性的減弱可能有助於患者的自體免疫。此外，HPK1還可以經由T細胞依賴性機制控制抗腫瘤免疫。在產生PGE2的Lewis肺癌腫瘤模型中，與野生型小鼠相比，腫瘤在HPK1敲除小鼠中發展得更慢[美國專利申請號2007/0087988]。HPK1缺陷型T細胞在控制腫瘤生長和轉移方面比野生型T細胞更有效[Alzabin,S.，等人，Cancer Immunol Immunother,2010.59(3)：第419-29頁]。類似地，與野生型BMDC相比，來自HPK1敲除小鼠的BMDC更有效地產生T細胞應答以根除Lewis肺癌[Alzabin,S.，等人，J Immunol,2009.182(10)：第6187-94頁]。總之，HPK1可能是用於增強抗腫瘤免疫的良好標靶。

作為HPK1調節劑，WO 2016205942公開了苯並咪唑，WO 2018049152 A1公開了吡唑並嘧啶，WO 2018049191 A1公開了吡唑並吡啶酮，並且WO 2018049200 A1和WO 2018049214 A1公開了吡唑並吡啶。

尚未報道吡咯並[2,3-b]吡啶衍生物作為HPK1調節劑，儘管WO 2008124849公開了吡咯並[2,3-b]吡啶作為Abelson酪胺酸激酶、羅恩受體酪胺酸激酶、Met受體酪胺酸激酶、Fms樣酪胺酸激酶-3、極光激酶、p21激活的激酶-4、或3-磷酸肌醇依賴性激酶-1。

在第一實施例中，本文公開了式(I)的吡咯並[2,3-b]吡啶或吡咯並[2,3-b]吡嗪衍生物。第一實施例包括以下態樣：

態樣1：一種式(I)的化合物

或其醫藥上可接受的鹽、或其立體異構物，其中X¹是C或N；R¹是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^1a、-SO₂R^1a、-COR^1a、-CO₂R^1a、-CONR^1aR^1b、-C(=NR^1a)NR^1bR^1c、-NR^1aR^1b、-NR^1aCOR^1b、-NR^1aCONR^1bR^1c、-NR^1aCO₂R^1b、-NR^1aSONR^1bR^1c、-NR^1aSO₂NR^1bR^1c、或-NR^1aSO₂R^1b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被鹵素、羥基、-C_1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代；前提是在X¹是N的情況下不存在R¹；R^1a、R^1b、和R^1c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^1d取代；或者(R^1a和R^1b)、(R^1b和R^1c)、或(R^1c和R^1a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至9元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^1e取代；其中R^1d和R^1e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^1f、-SO₂R^1f、-COR^1f、-CO₂R^1f、-CONR^1fR^1g、-C(=NR^1f)NR^1gR^1h、-NR^1fR^1g、-NR^1fCOR^1g、-NR^1fCONR^1gR^1h、-NR^1fCO₂R^1g、-NR^1fSONR^1gR^1h、-NR^1fSO₂NR^1gR^1h、或-NR^1fSO₂R^1g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR¹ⁱ、-NR¹ⁱR^1j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^1f、R^1g、R^1h、R¹ⁱ和R^1j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；R²和R³各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^2a、-SO₂R^2a、-COR^2a、-CO₂R^2a、-CONR^2aR^2b、-C(=NR^2a)NR^2bR^2c、-NR^2aR^2b、-NR^2aCOR^2b、-NR^2aCONR^2bR^2c、-NR^2aCO₂R^2b、-NR^2aSONR^2bR^2c、-NR^2aSO₂NR^2bR^2c、或-NR^2aSO₂R^2b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被鹵素、羥基、-C_1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代；R^2c、R^2b、和R^2c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；L¹是單鍵、伸烷基、伸環烷基、*¹-O-伸烷基-**¹、*¹-伸烷基-O-**¹、*¹-NH-伸烷基-**¹、*¹-伸烷基-NH-**¹、*¹-NHC(O)-**¹、*¹-C(O)NH-**¹、伸烯基、或伸炔基；其中*¹是指與Cy1附接的位置，並且**¹是指與主鏈(例如吡咯並[2,3-b]吡啶或吡咯並[2,3-b]吡嗪環)附接的位置；L²是單鍵、伸烷基、伸環烷基、*²-O-伸烷基-**²、*²-伸烷基-O-**²、*²-NH-伸烷基-**²、*²-伸烷基-NH-**²、*²-NHC(O)-**²、*²-C(O)NH-**²、伸烯基、或伸炔基；其中*²是指與Cy2附接的位置，並且**²是指與主鏈(例如吡咯並[2,3-b]吡啶或吡咯並[2,3-b]吡嗪環)附接的位置；Cy1是環烷基、苯基、5或6元雜環基或5或6元雜芳基或者7至12元雙環稠合的雜芳基或雜環基，它們各自被一個R⁴取代並且視情況被R⁵取代；n是0、1或2；R⁴和R⁵，在其每次出現時，獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4a、-SO₂R^4a、-SO₂NR^4aR^4b、-COR^4a、-CO₂R^4a、-CONR^4aR^4b、-C(=NR^4a)NR^4bR^4c、-NR^4aR^4b、-NR^4aCOR^4b、-NR^4aCONR^4bR^4c、-NR^4aCO₂R^4b、-NR^4aSONR^4bR^4c、-NR^4aSO₂NR^4bR^4c、或-NR^4aSO₂R^4b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4d取代；R^4a、R^4b、和R^4c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；或者(R^4a和R^4b)、(R^4b和R^4c)、或(R^4c和R^4a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4d和R^4e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；Cy2是伸環烷基、伸雜環基、伸芳基、或亞雜芳基，它們各自視情況被R⁶取代；R⁶是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6a、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、-C(=NR^6a)NR^6bR^6c、-NR^6aR^6b、-NR^6aCOR^6b、-NR^6aCONR^6bR^6c、-NR^6aCO₂R^6b、-NR^6aSONR^6bR^6c、-NR^6aSO₂NR^6bR^6c、或-NR^6aSO₂R^6b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6d取代；R^6a、R^6b、和R^6c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6e取代；R^6d和R^6e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6f、-SO₂R^6f、-SO₂NR^6fR^6g、-COR^6f、-CO₂R^6f、-CONR^6fR^6g、-C(=NR^6f)NR^6gR^6h、-NR^6fR^6g、-NR^6fCOR^6g、-NR^6fCONR^6gR^6h、-NR^6fCO₂R^6f、-NR^6fSONR^6fR^6g、-NR^6fSO₂NR^6gR^6h、或-NR^6fSO₂R^6g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、-NR⁶ⁱR^6j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^6f、R^6g、R^6h、R⁶ⁱ、和R^6j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；m是0、1、2、3或4，前提是已滿足化合價理論(即，所得化合價在化學上是可能的)；L³是單鍵或C_1-8伸烷基；Cy3是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，它們各自被R⁷取代並且視情況被R⁸取代；R⁷和R⁸各自獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7a、-SO₂R^7a、-SO₂NR^7aR^7b、-COR^7a、-CO₂R^7a、-CONR^7aR^7b、-C(=NR^7a)NR^7bR^7c、-NR^7aR^7b、-NR^7aCOR^7b、-NR^7aCONR^7bR^7c、-NR^7aCO₂R^7b、-NR^7aSONR^7bR^7c、-NR^7aSO₂NR^7bR^7c、或-NR^7aSO₂R^7b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7d取代；R^7a、R^7b、和R^7c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7e取代；R^7d和R^7e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7f、-SO₂R^7f、-SO₂NR^7fR^7g、-COR^7f、-CO₂R^7f、-CONR^7fR^7g、-C(=NR^7f)NR^7gR^7h、-NR^7fR^7g、-NR^7fCOR^7g、-NR^7fCONR^7gR^7h、-NR^7fCO₂R^7f、-NR^7fSONR^7fR^7g、-NR^7fSO₂NR^7gR^7h、或-NR^7fSO₂R^7g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁷ⁱ、-NR⁷ⁱR^7j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^7f、R^7g、R^7h、R⁷ⁱ、和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；p是0、1、2或3，前提是滿足化合價理論。

態樣2：如態樣1的化合物，其中R²和R³各自獨立地是氫、鹵素或氰基。

態樣3：如態樣1的化合物，其中R²和R³是氫。

態樣4：如態樣1-3中任一項的化合物，其中L¹是單鍵、伸烷基、*¹-O-伸烷基-**¹、*¹-NH-伸烷基-**¹、*¹-NHC(O)-**¹、或*¹-C(O)NH-**¹；並且L²是單鍵、伸烷基、伸烯基、或伸炔基。

態樣5：如態樣4的化合物，其中L¹是單鍵、-CH₂-、-(CH₂)₂-、-CH(CH₃)-、-C≡C-、*¹-O-CH(CH₃)-**¹、*¹-O-CH₂-**¹、*¹-NH-CH₂-**¹、*¹-NH-CH(CH₃)-**¹ 或*¹-NHC(O)-**¹，並且L²是單鍵、-C≡C-、或-CH=CH-。

態樣6：如態樣4的化合物，其中L¹和L²各自是單鍵。

態樣7：如態樣1-6中任一項的化合物，其中R¹是氫、-OR^1a或-NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b是如針對式(I)所定義的。

態樣8：如態樣7的化合物，其中R¹是氫。

態樣9：如態樣7的化合物，其中R¹是-OR^1a，其中R^1a是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基。

態樣10：如態樣7的化合物，其中R¹是-NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個取代基R^1d取代。

態樣11：如態樣10的化合物，其中R^1d是雜環基、芳基、或-NR^1fR^1g，其中所述雜環基，或者芳基視情況被鹵素、-C_1-8烷基、-OR¹ⁱ、或-NR¹ⁱR^1j取代，其中R^1f、R^1g、R¹ⁱ和R^1j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基。

態樣12：如態樣11的化合物，其中所述芳基是苯基。

態樣13：如態樣11的化合物，其中所述雜環基是包含一個選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為環成員的4、5、6、或7元環，較佳四氫吡喃基或六氫吡啶基。

態樣14：如態樣7的化合物，其中R¹是-NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b與它們所附接的雜原子一起形成3至6元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^1e取代，其中R^1e是如上所定義的。

態樣15：如態樣14的化合物，其中R¹是-NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b與它們所附接的雜原子一起形成4、5、或6元環，所述環包含0或1個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^1e取代，其中R^1e是如上所定義的。

態樣16：如態樣14或15的化合物，其中R^1e是-OR^1f、-CONR^1fR^1g、或-NR^1fR^1g，其中R^1f和R^1g各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基。

態樣17：如態樣1-16中任一項的化合物，其中Cy1是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的5或6元雜環基，所述雜環基被一個R⁴取代並且視情況被R⁵取代，並且在所述雜環是6元的情況下R⁴相對於附接點L¹在所述雜環基的對位(或4位)上，或者Cy1是包含一或二或三個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的7至10元雙環稠合的雜環基，所述雜環基視情況被R⁵取代，其中R⁵是鹵素、-C_1-8烷基、側氧基、或芳基。

態樣18：如態樣17的化合物，其中所述6元雜環基是六氫吡啶基、四氫吡啶基、或六氫吡嗪基或所述7至10元雙環稠合雜環基是二氫吡啶並噁嗪(較佳2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪)、二氫苯並氧氮呯基(較佳5-側氧基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯基)、異吲哚啉基(較佳1-側氧基-2-甲基異吲哚啉-5-基)、二氫異喹啉基(較佳1-側氧基-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-6-基)、四氫異喹啉基(較佳2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)、苯並氮呯基(較佳2,3,4,5-四氫-1-側氧基-2-苯並氮呯-6-基)、苯並氧氮呯基(較佳5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮呯-8-基)、二氫苯並噁嗪(較佳3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-6-基)。

態樣19：如態樣18的化合物，其中所述6元雜環基是

、

、

或

，並且n是0、1或2。

態樣20：如態樣1-16中任一項的化合物，其中Cy1是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的5或6元雜芳基，所述雜芳基被一個R⁴取代並且視情況被R⁵取代，並且在所述雜芳基是6元的情況下R⁴相對於附接點L¹在所述雜芳基的對位(或4位)上。

態樣21：如態樣20的化合物，其中所述5或6元雜芳基是吡唑基、噁唑基、吡啶基或嘧啶基。

態樣22：如態樣21的化合物，其中所述5元雜芳基是

、

、

、或

，或者所述6元雜芳基是

、

、

、

、

、或

，並且n是0、1或2。

態樣23：如態樣1-16中任一項的化合物，其中Cy1是在相對於與L¹所附接的位置的4位上被一個R⁴取代並且被R⁵取代的苯基，並且n是0、1或2。

態樣24：如態樣17-23中任一項的化合物，其中在Cy1是6元的情況下Cy1在4位上被一個R⁴取代並且n是0。

態樣25：如態樣17-24中任一項的化合物，其中在Cy1是6元的情況下Cy1在4位上被一個R⁴取代並且被R⁵取代，並且n是1；並且所述R⁵是鹵素或-C_1-8烷基。

態樣26：如態樣24或25的化合物，其中R⁴是鹵素。

態樣27：如態樣17-24中任一項的化合物，其中R⁴是-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4d取代。

態樣28：如態樣27的化合物，其中R^4d是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代，其中R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ，並且R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。態樣29：如態樣27或28的化合物，其中R⁴是視情況被環烷基、芳基、雜環基、-OR^4f、-CONR^4fR^4g、-NR^4fR^4g、或-NR^4fSO₂R^4g取代的-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基，其中所述環烷基、芳基或雜環基視情況被鹵素、-C_1-8烷基、或-OR⁴ⁱ取代，其中R^4f、R^4g、和R⁴ⁱ各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣30：如態樣29的化合物，其中所述雜環基是視情況被-C_1-8烷基或-C_1-8烷氧基取代的包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環。

態樣31：如態樣29的化合物，其中R⁴是甲基、乙基、

、

、

、

態樣32：如態樣27或28的化合物，其中R⁴是視情況被鹵素、-C_1-8烷基、-OR^4f、或-NR^4fR^4g取代的芳基，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣33：如態樣32的化合物，其中所述芳基是苯基。

態樣34：如態樣32的化合物，其中R⁴是

、

、或

。

態樣35：如態樣27或28的化合物，其中R⁴是視情況被鹵素、側氧基、-C_1-8烷基、-OR^4f、或-NR^4fR^4g取代的雜芳基，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣36：如態樣35的化合物，其中所述雜芳基是包含一或二或三個獨立地選自氧、氮或硫中的雜原子的5、6或7元雜芳基。

態樣37：如態樣36的化合物，所述雜芳基是吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、或三唑基。

態樣38：如態樣35的化合物，其中R⁴是

、

、

、

、

、

、

態樣39：如態樣27或28的化合物，其中R⁴是視情況被鹵素、側氧基、-C_1-8烷基、-OR^4f、或-NR^4fR^4g取代的雜環基，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣40：如態樣39的化合物，其中所述雜環基是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環。

態樣41：如態樣40的化合物，其中所述雜環基是六氫吡啶基、吡咯啶基、或氮雜環庚烷基。

態樣42：如態樣39-41中任一項的化合物，其中R⁴是

、

、

、

、

態樣43：如態樣27或28的化合物，其中R⁴是視情況被鹵素、側氧基、-C_1-8烷基、-OR^4f、或-NR^4fR^4g取代的環烷基，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣44：如態樣43的化合物，其中R⁴是視情況被-C_1-8烷基(較佳甲基)、-OR^4f、或-NR^4fR^4g取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣45：如態樣43或44的化合物，其中R⁴是

。

態樣46：如態樣17-24中任一項的化合物，其中R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基。

態樣47：如態樣46的化合物，其中R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基；並且R^4b是視情況被至少一個取代基R^4e取代的-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基或丙基；R^4e是氫、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代；並且R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣48：如態樣47的化合物，其中R^4e是視情況被-C_1-8烷基、羥基、或-C_1-8烷氧基，較佳甲基取代的包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環，或包含一個或兩個選自氮和氧中的雜原子作為環成員的4、5、6、或7元雜芳基環。

態樣49：如態樣48的化合物，其中R^4e是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉代、六氫吡嗪基、或吡唑基，它們各自視情況被甲基、乙基、羥基、甲氧基、胺基、或鹵素取代。

態樣50：如態樣47的化合物，其中R^4e是視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代的苯基；其中R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣51：如態樣47的化合物，其中R^4e是-OR^4f，其中R^4f是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣52：如態樣47的化合物，其中R^4e是-NR^4fR^4g，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣53：如態樣46-52中任一項的化合物，其中R⁴是

、

、

、

、

、

、

、

、

態樣54：如態樣46的化合物，其中R⁴是-CONR^4aR^4b，其中 R^4a是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基；並且R^4b是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代；並且R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣55：如態樣54的化合物，其中R^4b是視情況被至少一個取代基R^4e取代的單環C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基)，所述R^4e是鹵素、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j，其中R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣56：如態樣54的化合物，其中R^4b是視情況被至少一個取代基R^4e取代的雜環基，所述R^4e是鹵素、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j，其中R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣57：如態樣56的化合物，其中R^4b是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環。

態樣58：如態樣57的化合物，其中R^4b是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、或嗎啉代。

態樣59：如態樣54的化合物，其中R⁴是

、

、

、

、

態樣60：如態樣17-24中任一項的化合物，其中R⁴是-CONR^4aR^4b，R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成3至12元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；並且R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、或C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-。

態樣61：如態樣60的化合物，其中由R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成的所述環是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員的單環3至8元環，所述環視情況被至少一個取代基R^4e 取代。

態樣62：如態樣61的化合物，其中由R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成的所述環是包含0個另外的雜原子的4、5、6或7元環(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、和氮雜環庚烷基)，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。

態樣63：如態樣61的化合物，其中由R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成的所述環是包含1個另外的氮或氧雜原子作為環成員的4、5、6或7元環(例如，嗎啉代或六氫吡嗪基)，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。

態樣64：如態樣61-63中任一項的化合物，其中R^4e是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)、-OR^4f、-NR^4fR^4g，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個選自鹵素、-NR⁴ⁱR^4j、或環烷基的取代基取代，其中R^4f、R^4g、R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)、或C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-(較佳甲氧基-C_1-6烷基-，更佳甲氧基-乙基-)。

態樣65：如態樣64的化合物，其中R^4e是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、-NH₂、-N(CH₃)₂、NH(CH₃)、羥基、甲基、乙基、N(CH₃)₂-(CH₂)₂-、或環丙基-CH₂-。

態樣66：如態樣61-65中任一項的化合物，其中R⁴是

、

、

、

、

、

、

、

、

態樣67：如態樣60的化合物，其中所述環是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員的雙環7至12元環，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。

態樣68：如態樣60的化合物，其中R^4e是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)或環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基)。

態樣69：如態樣67或68的化合物，其中所述環是雙環螺7至12元環。

態樣70：如態樣69的化合物，其中所述環是氮雜螺[3.3]庚烷、氮雜螺[3.5]壬烷、氮雜螺[3.4]辛烷、氮雜螺[5.5]十一烷、或氮雜螺[4.5]癸烷，它們各自包含0或1個另外的氮或氧原子作為環成員。

態樣71：如態樣67或68的化合物，其中R⁴是

、

、

、

態樣72：如態樣17-24中任一項的化合物，其中R⁴是-SO₂R^4a、-SO₂NR^4aR^4b、-NR^4aSO₂R^4b、-NR^4aCOR^4b、-CO₂R^4a、-COR^4a、-NR^4aR^4b、或-NR^4aCONR^4bR^4c，其中R^4a、R^4b、和R^4c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)、環烷基(較佳單環-C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基或環己基)、雜環基、芳基(較佳苯基)、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代； R^4e是氫、鹵素、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)、環烷基(較佳單環-C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基或環己基)、雜環基、芳基、雜芳基、-OR^4f、或-NR^4fR^4g；R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)。

態樣73：如態樣72的化合物，其中R⁴是-SO₂R^4a，其中R^4a是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)或環烷基(較佳單環-C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，所述-C_1-8烷基和環烷基各自視情況被至少一個如式(I)中所定義的取代基R^4e取代。

態樣74：如態樣73的化合物，其中R⁴是

、

、

、

。

態樣75：如態樣72的化合物，其中R⁴是-SO₂NR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)。

態樣76：如態樣75的化合物，其中R⁴是

。

態樣77：如態樣72的化合物，其中R⁴是-NR^4aSO₂R^4b，其中R^4a和R^4b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)、環烷基(較佳單環-C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基或環己基)、或芳基(較佳苯基)，所述-C_1-8烷基、環烷基、或芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是-OR^4f，並且R^4f是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣78：如態樣77的化合物，其中R⁴是

、

、

、

、

、

態樣79：如態樣72的化合物，其中R⁴是-NR^4aCOR^4b，其中R^4a和R^4b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基)，所述-C_1-8烷基視情況被R^4e取代，所述R^4e是環烷基(較佳單環-C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基或環己基)、雜環基(較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的單環4、5、或6元環)、-OR^4f、或-NR^4fR^4g；其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)。

態樣80：如態樣79的化合物，其中R⁴是

、

、

、

、

態樣81：如態樣72的化合物，其中R⁴是-NR^4aCONR^4bR^4c，其中R^4a、R^4b、和R^4c各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)，所述-C_1-8烷基視情況被R^4e取代；其中R^4e是-NR^4fR^4g；R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)。

態樣82：如態樣81的化合物，其中R⁴是

、

、

、或

。

態樣83：如態樣72的化合物，其中R⁴是-COR^4a，其中R^4a是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)或雜環基(較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的單環4、5、或6元環)，所述雜環基視情況被一個R^4e取代，R^4e是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)。

態樣84：如態樣83的化合物，其中R⁴是

、

、

、

、或

。

態樣85：如態樣17-24中任一項的化合物，其中R⁴是-OR^4a，R^4a是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基或丙基)或雜環基(較佳選自四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基)，所述-C_1-8烷基或雜環基視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、環烷基、芳基、-CONR^4fR^4g、-CO₂R^4f、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、或-NR^4fR^4g；R^4f、R^4g和R^4h各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)。

態樣86：如態樣85的化合物，其中R⁴是甲氧基、乙氧基、

、

、

、

態樣87：如態樣1-16中任一項的化合物，其中Cy1是在4位上被一個R⁴取代的苯基並且n是0，其中R⁴是如態樣46-71中任一項中所定義的-CONR^4aR^4b。

態樣88：如態樣1-87中任一項的化合物，其中Cy2是亞苯基，m是0、1或2，R⁶是如式(I)所定義的。

態樣89：如態樣88的化合物，其中Cy2是亞苯基，m是2，一個R⁶在相對於附接點L²的3位上，另一個R⁶在相對於附接點L²的5位上，並且L³在相對於附接點L²的4位上。

態樣90：如態樣88的化合物，其中Cy2是亞苯基，m是1，R⁶在相對於附接點L²的3或5位上，並且L³在相對於附接點L²的4位上。

態樣91：如態樣1-87中任一項的化合物，其中Cy2是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子的5或6元亞雜芳基，m是0、1或2，並且R⁶是如式(I)所定義的。

態樣92：如態樣91的化合物，其中Cy2是嘧啶、吡啶、或吡唑環。

態樣93：如態樣1-87中任一項的化合物，其中Cy2是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子的4、5、6、或7元伸雜環基。

態樣94：如態樣93的化合物，其中Cy2是包含一個氮原子作為環成員的單環4、5、6、或7元飽和伸雜環基。

態樣95：如態樣88-93中任一項的化合物，其中R⁶是鹵素、-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、-OR^6a、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、或-NR^6aR^6b，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6d取代；R^6a和R^6b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、環烷基、或雜環基，所述-C_1-8烷基、環烷基、或雜環基各自視情況被至少一個取代基R^6e取代；R^6d和R^6e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR^6f、-CONR^6fR^6g、或-NR^6fR^6g，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、或-NR⁶ⁱR^6j的取代基取代；R^6f、R^6g、R⁶ⁱ、和R^6j各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基。

態樣96：如態樣95的化合物，其中R⁶是視情況被鹵素(較佳氟)取代的-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)。

態樣97：如態樣95的化合物，其中R⁶是環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)。

態樣98：如態樣95的化合物，其中R⁶是-OR^6a，其中R^6a是視情況被至少一個取代基R^6e取代的-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，R^6e是環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)、視情況被-OR⁶ⁱ取代的芳基、雜芳基(較佳包含一個或兩個氮原子作為一個或多個環成員的6元雜芳基)、-CONR^6fR^6g、和R^6f，R^6g和R⁶ⁱ各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)。

態樣99：如態樣98的化合物，其中R⁶是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、

、

態樣100：如態樣95的化合物，其中R⁶是-OR^6a，其中R^6a是環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)。

態樣101：如態樣95的化合物，其中R⁶是-NR^6aR^6b，並且R^6a和R^6b各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、雜環基、苄基、環烷基(較佳環丙基)、或烷氧基烷基。

態樣102：如態樣95的化合物，其中R⁶是-COOR^6a，並且R^6a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣103：如態樣95的化合物，其中R⁶是-COR^6a，並且R^6a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)或雜環基(較佳包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子的單環5或6元雜環基，更佳嗎啉代)。

態樣104：如態樣95的化合物，其中R⁶是視情況被至少一個取代基R^6d取代的雜芳基(較佳包含一個或兩個獨立地選自氮或氧中的雜原子的單環5或6元雜芳基)。

態樣105：如態樣104的化合物，其中R^6d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)或苯基，所述苯基視情況被-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、或-NR⁶ⁱR^6j取代，其中R⁶ⁱ和R^6j各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣106：如態樣104或105的化合物，其中R⁶是

、

、或

。

態樣107：如態樣95的化合物，其中R⁶是視情況被至少一個R^6d取代的雜環基。

態樣108：如態樣95的化合物，其中R⁶是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員的單環3至8元雜環基。

態樣109：如態樣95的化合物，其中R⁶是包含一個氮雜原子作為環成員的4、5、6或7元雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、和氮雜環庚烷基)。

態樣110：如態樣95的化合物，其中R⁶是包含一個氮和1個另外的氮或氧雜原子作為環成員的4、5、6或7元雜環基(例如，嗎啉代或六氫吡嗪基)。

態樣111：如態樣95的化合物，其中R⁶是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員的雙環5至12元雜環基。

態樣112：如態樣111的化合物，其中R⁶是雙環螺7至12元雜環基。

態樣113：如態樣112的化合物，其中R⁶是氮雜螺[3.3]庚烷、氮雜螺[3.5]壬烷、氮雜螺[3.4]辛烷、氮雜螺[5.5]十一烷、或氮雜螺[4.5]癸烷，它們各自包含0或1個另外的氮或氧原子。

態樣114：如態樣112的化合物，其中R⁶是2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷。

態樣115：如態樣95的化合物，其中R⁶是-CONR^6aR^6b，其中R^6a和R^6b各自獨立地是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、芳基或雜芳基，它們各自視情況被至少一個R^6e取代，R^6e是-OR^6f、-NR^6fR^6g、芳基、或雜芳基，並且R^6f和R^6g各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣116：如態樣115的化合物，其中R⁶是

、

、

、

、

、

態樣117：如態樣1-116中任一項的化合物，其中L³是單鍵或C_1-3伸烷基(例如，-CH₂-、-CH₂CH₂-或-CH(CH₃)-)。

態樣118：如態樣117的化合物，其中L³是單鍵。

態樣119：如態樣1-118中任一項的化合物，其中Cy3是單環4、5、6、或7元雜環基或雙環5至12元雜環基，它們各自包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員。

態樣120：如態樣119的化合物，其中Cy3是包含一個或兩個氮原子作為一個或多個環成員的單環4、5、6、或7元雜環基。

態樣121：如態樣1-118中任一項的化合物，其中Cy3是單環4、5、6、或7元雜芳基或雙環7至12元雜芳基，它們各自包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子。

態樣122：如態樣119-121中任一項的化合物，其中Cy3被R⁷取代並且視情況被R⁸取代，並且p是0或1。

態樣123：如態樣119-122中任一項的化合物，其中R⁷是-C_1-8烷基、雜環基、-NR^7aR^7b或-OR^7a，所述-C_1-8烷基或雜環基視情況被一個R^7d取代，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基，更佳環丙基)或-OR^7f，所述-C_1-8烷基、或環烷基視情況被至少一個選自鹵素、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代；R^7a或R^7b是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)；其中R^7f、R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣124：如態樣119-123中任一項的化合物，其中p是0，並且R⁷是-OR^7a，其中R^7a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣125：如態樣119-123中任一項的化合物，其中p是0，並且R⁷是視情況被一個R^7d取代的-C_1-8烷基，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基，更佳環丙基)或-OR^7f，其中R^7f是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣126：如態樣125的化合物，其中p是0，並且R⁷是甲基、環丙基甲基、或羥乙基。

態樣127：如態樣119-123中任一項的化合物，其中p是0，並且R⁷是雜環基，所述雜環基視情況被一個R^7d取代，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個選自鹵素、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代，其中R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)。

態樣128：如態樣127的化合物，其中所述雜環基是包含一個或兩個選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的單環5或6元雜環基。

態樣129：如態樣128的化合物，其中所述雜環基是包含一個氮或氧作為環成員的單環6元雜環基。

態樣130：如態樣128的化合物，其中所述雜環基是六氫吡啶基或四氫吡喃基。

態樣131：如態樣119-123中任一項的化合物，其中p是1，並且R⁸是-C_1-8烷基、-CN、-OR^7a、或-CONR^7aR^7b，其中R^7a和R^7b各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個取代基R^7e取代，R^7e是苯基、雜芳基、雜環基，所述雜環基、苯基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代，R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣132：如態樣131的化合物，其中p是1，並且R⁸是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣133：如態樣131的化合物，其中p是1，並且 R⁸是-OR^7a，其中R^7a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣134：如態樣131的化合物，其中p是1，並且R⁸是-CONR^7aR^7b，其中R^7a是氫，並且R^7b是視情況被至少一個取代基R^7e取代的-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，R^7e是苯基、雜芳基(較佳包含一個或兩個氮作為一個或多個環成員的5或6元雜芳基，更佳吡啶基或嘧啶基)、雜環基(較佳單環4、5、6、或7元雜環基或雙環7至12元雜環基，它們各自包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫的雜原子，更佳六氫吡啶基或六氫吡嗪基)，所述雜環基、苯基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代，R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣135：如態樣119-123中任一項的化合物，其中p是1，並且R⁷是-OR^7a，其中R^7a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，並且R⁸是如態樣131-134中任一項所定義的。

態樣136：如態樣119-123中任一項的化合物，其中p是1，並且R⁷是視情況被一個R^7d取代的-C_1-8烷基，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基，更佳環丙基)或-OR^7f，其中R^7f是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，並且R⁸是如態樣131-134中任一項所定義的。

態樣137：如態樣136的化合物，其中p是1，並且R⁷是甲基、環丙基甲基、或羥乙基。

態樣138：如態樣119-123中任一項的化合物，其中p是1，並且R⁷是雜環基，所述雜環基視情況被一個R^7d取代，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個選自鹵素、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代，其中R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)，並且R⁸是如態樣131-134中任一項所定義的。

態樣139：如態樣138的化合物，其中所述雜環基是包含一個或兩個選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的單環5或6元雜環基。

態樣140：如態樣138的化合物，其中所述雜環基是包含一個氮或氧作為環成員的單環6元雜環基。

態樣141：如態樣138的化合物，其中所述雜環基是六氫吡啶基或四氫吡喃基。

在第二實施例中，本文公開了式(II)的吡咯並[2,3-b]吡啶或吡咯並[2,3-b]吡嗪衍生物：

其中式(II)中的每個變量是如式(I)所定義的。

在第三實施例中，本文公開了式(AIII)、(III)、(AIV)或(IV)的吡咯並[2,3-b]吡啶或吡咯並[2,3-b]吡嗪衍生物。第三實施例包括以下態樣：

態樣1：一種式(AIII)的化合物：

或其醫藥上可接受的鹽、或其立體異構物，其中X¹是C或N；R¹是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^1a、-SO₂R^1a、-COR^1a、-CO₂R^1a、-CONR^1aR^1b、-C(=NR^1a)NR^1bR^1c、-NR^1aR^1b、-NR^1aCOR^1b、-NR^1aCONR^1bR^1c、-NR^1aCO₂R^1b、-NR^1aSONR^1bR^1c、-NR^1aSO₂NR^1bR^1c、或-NR^1aSO₂R^1b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被鹵素、羥基、-C_1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代；前提是在X¹是N的情況下不存在R¹；R^1a、R^1b、和R^1c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^1d取代；或者(R^1a和R^1b)、(R^1b和R^1c)、或(R^1c和R^1a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至9元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^1e取代；其中R^1d和R^1e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^1f、-SO₂R^1f、-COR^1f、-CO₂R^1f、-CONR^1fR^1g、-C(=NR^1f)NR^1gR^1h、-NR^1fR^1g、-NR^1fCOR^1g、 -NR^1fCONR^1gR^1h、-NR^1fCO₂R^1g、-NR^1fSONR^1gR^1h、-NR^1fSO₂NR^1gR^1h、或-NR^1fSO₂R^1g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR¹ⁱ、-NR¹ⁱR^1j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^1f、R^1g、R^1h、R¹ⁱ和R^1j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；R²和R³各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^2a、-SO₂R^2a、-COR^2a、-CO₂R^2a、-CONR^2aR^2b、-C(=NR^2a)NR^2bR^2c、-NR^2aR^2b、-NR^2aCOR^2b、-NR^2aCONR^2bR^2c、-NR^2aCO₂R^2b、-NR^2aSONR^2bR^2c、-NR^2aSO₂NR^2bR^2c、或-NR^2aSO₂R^2b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被鹵素、羥基、-C_1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代；R^2a、R^2b、和R^2c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；L¹是單鍵、伸烷基、伸環烷基、*¹-O-伸烷基-**¹、*¹-伸烷基-O-**¹、*¹-NH-伸烷基-**¹、*¹-伸烷基-NH-**¹、*¹-NHC(O)-**¹、*¹-C(O)NH-**¹、伸烯基、或伸炔基；其中*¹是指與Cy1附接的位置，並且**¹是指與主鏈(例如吡咯並[2,3-b]吡啶或吡咯並[2,3-b]吡嗪環)附接的位置；L²是單鍵、伸烷基、伸環烷基、*²-O-伸烷基-**²、*²-伸烷基-O-**²、*²-NH-伸烷基-**²、*²-伸烷基-NH-**²、*²-NHC(O)-**²、*²-C(O)NH-**²、伸烯基、或伸炔基；其中*²是指與苯基附接的位置，並且**²是指與主鏈(例如吡咯並[2,3-b]吡啶或吡咯並[2,3-b]吡嗪環)附接的位置； Cy1是環烷基、苯基、5或6元雜環基、5或6元雜芳基或7至12元雙環稠合雜芳基或雜環基，它們各自被一個R⁴取代並且視情況被R⁵取代；n是0、1或2；R⁴和R⁵，在其每次出現時，獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4a、-SO₂R^4a、-SO₂NR^4aR^4b、-COR^4a、-CO₂R^4a、-CONR^4aR^4b、-C(=NR^4a)NR^4bR^4c、-NR^4aR^4b、-NR^4aCOR^4b、-NR^4aCONR^4bR^4c、-NR^4aCO₂R^4b、-NR^4aSONR^4bR^4c、-NR^4aSO₂NR^4bR^4c、或-NR^4aSO₂R^4b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4d取代；R^4a、R^4b、和R^4c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；或者(R^4a和R^4b)、(R^4b和R^4c)、或(R^4c和R^4a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4d和R^4e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；R⁶是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6a、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、-C(=NR^6a)NR^6bR^6c、-NR^6aR^6b、-NR^6aCOR^6b、-NR^6aCONR^6bR^6c、-NR^6aCO₂R^6b、-NR^6aSONR^6bR^6c、-NR^6aSO₂NR^6bR^6c、或-NR^6aSO₂R^6b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6d取代；R^6a、R^6b、和R^6c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6e取代；R^6d和R^6e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6f、-SO₂R^6f、-SO₂NR^6fR^6g、-COR^6f、-CO₂R^6f、-CONR^6fR^6g、-C(=NR^6f)NR^6gR^6h、-NR^6fR^6g、-NR^6fCOR^6g、-NR^6fCONR^6gR^6h、-NR^6fCO₂R^6f、-NR^6fSONR^6fR^6g、-NR^6fSO₂NR^6gR^6h、或-NR^6fSO₂R^6g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、-NR⁶ⁱR^6j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^6f、R^6g、R^6h、R⁶ⁱ、和R^6j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；m是0、1、2、3或4，前提是滿足化合價理論；L³是單鍵或C_1-8伸烷基；X²和X³各自獨立地是CH或N，前提是X²和X³不都是CH；t是0、1、2、或3；s是0、1、2、或3；R⁷和R⁸各自獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7a、-SO₂R^7a、-SO₂NR^7aR^7b、-COR^7a、-CO₂R^7a、-CONR^7aR^7b、-C(=NR^7a)NR^7bR^7c、-NR^7aR^7b、-NR^7aCOR^7b、-NR^7aCONR^7bR^7c、-NR^7aCO₂R^7b、-NR^7aSONR^7bR^7c、-NR^7aSO₂NR^7bR^7c、或-NR^7aSO₂R^7b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7d取代；R^7a、R^7b、和R^7c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7e取代；R^7d和R^7e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7f、-SO₂R^7f、-SO₂NR^7fR^7g、-COR^7f、-CO₂R^7f、-CONR^7fR^7g、-C(=NR^7f)NR^7gR^7h、-NR^7fR^7g、-NR^7fCOR^7g、-NR^7fCONR^7gR^7h、-NR^7fCO₂R^7f、-NR^7fSONR^7fR^7g、-NR^7fSO₂NR^7gR^7h、或-NR^7fSO₂R^7g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁷ⁱ、-NR⁷ⁱR^7j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^7f、R^7g、R^7h、R⁷ⁱ、和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；p是0、1、2或3，前提是滿足化合價理論，並且條件是所述化合物不是5-(4-(4-羥甲基六氫吡啶-1-基甲基)-3-羥基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基甲基)-3-羥基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-3-氟-5-二甲基胺基甲醯基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶；或5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-氟-5-二甲基胺基甲醯基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。

態樣2：如態樣1的化合物，所述化合物是式(III)的化合物

或其醫藥上可接受的鹽、或其立體異構物，其中X¹是C或N；R¹是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^1a、-SO₂R^1a、-COR^1a、-CO₂R^1a-、CONR^1aR^1b、-C(=NR^1a)NR^1bR^1c、-NR^1aR^1b、-NR^1aCOR^1b、-NR^1aCONR^1bR^1c、-NR^1aCO₂R^1b、 -NR^1aSONR^1bR^1c、-NR^1aSO₂NR^1bR^1c、或-NR^1aSO₂R^1b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被鹵素、羥基、-C_1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代；前提是在X¹是N的情況下不存在R¹；R^1a、R^1b、和R^1c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^1d取代；或者(R^1a和R^1b)、(R^1b和R^1c)、或(R^1c和R^1a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至9元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^1e取代；其中R^1d和R^1e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^1f、-SO₂R^1f、-COR^1f、-CO₂R^1f、-CONR^1fR^1g、-C(=NR^1f)NR^1gR^1h、-NR^1fR^1g、NR^1fCOR^1g、-NR^1fCONR^1gR^1h、-NR^1fCO₂R^1g、-NR^1fSONR^1gR^1h、-NR^1fSO₂NR^1gR^1h、或-NR^1fSO₂R^1g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR¹ⁱ、-NR¹ⁱR^1j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^1f、R^1g、R^1h、R¹ⁱ和R^1j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；R²和R³各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^2a、-SO₂R^2a、-COR^2a、-CO₂R^2a、 -CONR^2aR^2b、-C(=NR^2a)NR^2bR^2c、-NR^2aR^2b、-NR^2aCOR^2b、-NR^2aCONR^2bR^2c、-NR^2aCO₂R^2b、-NR^2aSONR^2bR^2c、-NR^2aSO₂NR^2bR^2c、或-NR^2aSO₂R^2b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被鹵素、羥基、-C_1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代；R^2a、R^2b、和R^2c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；L¹是單鍵、伸烷基、伸環烷基、*¹-O-伸烷基-**¹、*¹-伸烷基-O-**¹、*¹-NH-伸烷基-**¹、*¹-伸烷基-NH-**¹、*¹-NHC(O)-**¹、*¹-C(O)NH-**¹、伸烯基、或伸炔基；其中*¹是指與Cy1附接的位置，並且**¹是指與主鏈附接的位置；L²是單鍵、伸烷基、伸環烷基、*²-O-伸烷基-**²、*²-伸烷基-O-**²、*²-NH-伸烷基-**²、*²-伸烷基-NH-**²、*²-NHC(O)-**²、*²-C(O)NH-**²、伸烯基、或伸炔基；其中*²是指與苯基附接的位置，並且**²是指與主鏈附接的位置；Cy1是環烷基、苯基、5或6元雜環基、5或6元雜芳基或7至12元雙環稠合雜芳基或雜環基，它們各自被一個R⁴取代並且視情況被R⁵取代；n是0、1或2；R⁴和R⁵，在其每次出現時，獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4a、-SO₂R^4a、-SO₂NR^4aR^4b、-COR^4a、-CO₂R^4a、-CONR^4aR^4b、-C(=NR^4a)NR^4bR^4c、-NR^4aR^4b、-NR^4aCOR^4b、-NR^4aCONR^4bR^4c、-NR^4aCO₂R^4b、-NR^4aSONR^4bR^4c、-NR^4aSO₂NR^4bR^4c、或-NR^4aSO₂R^4b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4d取代；R^4a、R^4b、和R^4c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；或者(R^4a和R^4b)、(R^4b和R^4c)、或(R^4c和R^4a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4d和R^4e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；R⁶是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6a、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、-C(=NR^6a)NR^6bR^6c、-NR^6aR^6b、-NR^6aCOR^6b、-NR^6aCONR^6bR^6c、-NR^6aCO₂R^6b、 -NR^6aSONR^6bR^6c、-NR^6aSO₂NR^6bR^6c、或-NR^6aSO₂R^6b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6d取代；R^6a、R^6b、和R^6c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6e取代；R^6d和R^6e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6f、-SO₂R^6f、-SO₂NR^6fR^6g、-COR^6f、-CO₂R^6f、-CONR^6fR^6g、-C(=NR^6f)NR^6gR^6h、-NR^6fR^6g、-NR^6fCOR^6g、-NR^6fCONR^6gR^6h、-NR^6fCO₂R^6f、-NR^6fSONR^6fR^6g、-NR^6fSO₂NR^6gR^6h、或-NR^6fSO₂R^6g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、-NR⁶ⁱR^6j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^6f、R^6g、R^6h、R⁶ⁱ、和R^6j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；m是0、1、2、3或4，前提是滿足化合價理論；L³是單鍵或C_1-8伸烷基；X²和X³各自獨立地是CH或N，前提是X²和X³不都是CH；t是0、1、2、或3；R⁷和R⁸各自獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7a、-SO₂R^7a、-SO₂NR^7aR^7b、-COR^7a、-CO₂R^7a、-CONR^7aR^7b、-C(=NR^7a)NR^7bR^7c、-NR^7aR^7b、-NR^7aCOR^7b、-NR^7aCONR^7bR^7c、-NR^7aCO₂R^7b、-NR^7aSONR^7bR^7c、-NR^7aSO₂NR^7bR^7c、或-NR^7aSO₂R^7b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7d取代；R^7a、R^7b、和R^7c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7e取代；R^7d和R^7e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7f、-SO₂R^7f、-SO₂NR^7fR^7g、-COR^7f、-CO₂R^7f、-CONR^7fR^7g、-C(=NR^7f)NR^7gR^7h、-NR^7fR^7g、-NR^7fCOR^7g、-NR^7fCONR^7gR^7h、-NR^7fCO₂R^7f、-NR^7fSONR^7fR^7g、-NR^7fSO₂NR^7gR^7h、或-NR^7fSO₂R^7g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁷ⁱ、-NR⁷ⁱR^7j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^7f、R^7g、R^7h、R⁷ⁱ、和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；p是0、1、2或3，前提是滿足化合價理論，並且條件是所述化合物不是5-(4-(4-羥甲基六氫吡啶-1-基甲基)-3-羥基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基甲基)-3-羥基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-3-氟-5-二甲基胺基甲醯基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶；或5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-氟-5-二甲基胺基甲醯基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。

態樣3：如態樣1或2的化合物，其中R²和R³各自獨立地是氫、鹵素或氰基。

態樣4：如態樣1或2的化合物，其中R²和R³各自是氫。

態樣5：如態樣1-4中任一項的化合物，其中L¹是單鍵、伸烷基、*¹-O-伸烷基-**¹、*¹-NH-伸烷基-**¹、*¹-NHC(O)-**¹、或*¹-C(O)NH-**¹；並且L²是單鍵、伸烷基、伸烯基、或伸炔基。

態樣6：如態樣5的化合物，其中L¹是單鍵、-CH₂-、-(CH₂)₂-、-CH(CH₃)-、-C≡C-、*¹-O-CH(CH₃)-**¹、*¹-O-CH₂-**¹、*¹-NH-CH₂-**¹、*¹-NH-CH(CH₃)-**¹或*¹-NHC(O)-**¹，並且L²是單鍵、-C≡C-、或-CH=CH-。

態樣7：如態樣5的化合物，其中L¹和L²各自是單鍵。

態樣8：如態樣1-7中任一項的化合物，其中R¹是氫、-OR^1a或-NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b是如針對式(III)所定義的。

態樣9：如態樣8的化合物，其中R¹是氫。

態樣10：如態樣8的化合物，其中R¹是-OR^1a，其中R^1a是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基。

態樣11：如態樣8的化合物，其中R¹是-NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個取代基R^1d取代。

態樣12：如態樣11的化合物，其中R^1d是雜環基、芳基、或-NR^1fR^1g，其中所述雜環基，或者芳基視情況被鹵素、-C_1-8烷基、-OR¹ⁱ、或-NR¹ⁱR^1j取代，其中R^1f、R^1g、R¹ⁱ和R^1j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基。

態樣13：如態樣12的化合物，其中所述芳基是苯基。

態樣14：如態樣12的化合物，其中所述雜環基是包含一個選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為環成員的4、5、6、或7元環，較佳四氫吡喃基或六氫吡啶基。

態樣15：如態樣8的化合物，其中R¹是-NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b與它們所附接的雜原子一起形成3至6元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^1e取代，其中R^1e是如上所定義的。

態樣16：如態樣15的化合物，其中R¹是-NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b與它們所附接的雜原子一起形成4、5、或6元環，所述環包含0或1個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^1e取代，其中R^1e是如上所定義的。

態樣17：如態樣15或16的化合物，其中R^1e是-OR^1f、-CONR^1fR^1g、或-NR^1fR^1g，其中R^1f和R^1g各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基。

態樣18：如態樣1-17中任一項的化合物，其中Cy1是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的5或6元雜環基，所述雜環基被一個R⁴取代並且視情況被R⁵取代，並且在所述雜環是6元的情況下R⁴相對於附接點L¹在所述雜環基的對位(或4位)上，或者Cy1是包含一或二或三個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的7至10元雙環稠合的雜環基，所述雜環基視情況被R⁵取代，其中R⁵是鹵素、-C_1-8烷基、側氧基、或芳基。

態樣19：如態樣18的化合物，其中所述6元雜環基是六氫吡啶基、四氫吡啶基、或六氫吡嗪基或所述7至10元雙環稠合雜環基是二氫吡啶並噁嗪(較佳2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪)、二氫苯並氧氮呯基(較佳5-側氧基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯基)、異吲哚啉基(較佳1-側氧基-2-甲基異吲哚啉-5-基)、二氫異喹啉基(較佳1-側氧基-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-6-基)、四氫異喹啉基(較佳2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)、苯並氮呯基(較佳2,3,4,5-四氫-1-側氧基-2-苯並氮呯-6-基)、苯並氧氮呯基(較佳5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮呯-8-基)、二氫苯並噁嗪(較佳3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-6-基)。

態樣20：如態樣19的化合物，其中所述6元雜環基是

、

、

或

，並且n是0、1或2。

態樣21：如態樣1-17中任一項的化合物，其中Cy1是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的5或6元雜芳基，所述雜芳基被一個R⁴取代並且視情況被R⁵取代，並且在所述雜芳基是6元的情況下R⁴相對於附接點L¹在所述雜芳基的對位(或4位)上。

態樣22：如態樣21的化合物，其中所述5或6元雜芳基是吡唑基、噁唑基、吡啶基或嘧啶基。

態樣23：如態樣22的化合物，其中所述5元雜芳基是

、

、

、或

，或者所述6元雜芳基是

、

、

、

、

、或

，並且n是0、1或2。

態樣24：如態樣1-17中任一項的化合物，其中Cy1是在相對於與L¹所附接的位置的4位上被一個R⁴取代並且被R⁵取代的苯基，並且n是0、1或2。

態樣25：如態樣18-24中任一項的化合物，其中在Cy1是6元的情況下Cy1在4位上被一個R⁴取代並且n是0。

態樣26：如態樣18-25中任一項的化合物，其中在Cy1是6元的情況下Cy1在4位上被一個R⁴取代並且被R⁵取代，並且n是1；並且所述R⁵是鹵素或-C_1-8烷基。

態樣27：如態樣25或26的化合物，其中R⁴是鹵素。

態樣28：如態樣18-25中任一項的化合物，其中R⁴是-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4d取代。

態樣29：如態樣28的化合物，其中R^4d是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR^4jR^4j的取代基取代，其中R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ，並且R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣30：如態樣28或29的化合物，其中R⁴是視情況被環烷基、芳基、雜環基、-OR^4f、-CONR^4fR^4g、-NR^4fR^4g、或-NR^4fSO₂R^4g取代的-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基，其中所述環烷基、芳基或雜環基視情況被鹵素、-C_1-8烷基、或-OR⁴ⁱ取代，其中R^4f、R^4g、和R⁴ⁱ各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣31：如態樣30的化合物，其中所述雜環基是視情況被-C_1-8烷基或-C_1-8烷氧基取代的包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環。

態樣32：如態樣30的化合物，其中R⁴是甲基、乙基、

、

、

、

態樣33：如態樣28或29的化合物，其中R⁴是視情況被鹵素、-C_1-8烷基、-OR^4f、或-NR^4fR^4g取代的芳基，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣34：如態樣33的化合物，其中所述芳基是苯基。

態樣35：如態樣33的化合物，其中R⁴是

、

、或

。

態樣36：如態樣28或29的化合物，其中R⁴是視情況被鹵素、側氧基、-C_1-8烷基、-OR^4f、或-NR^4fR^4g取代的雜芳基，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣37：如態樣36的化合物，其中所述雜芳基是包含一或二或三個獨立地選自氧、氮或硫中的雜原子的5、6或7元雜芳基。

態樣38：如態樣35或37的化合物，所述雜芳基是吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、或三唑基。

態樣39：如態樣36的化合物，其中R⁴是

、

、

、

、

、

、

態樣40：如態樣28或29的化合物，其中R⁴是視情況被鹵素、側氧基、-C_1-8烷基、-OR^4f、或-NR^4fR^4g取代的雜環基，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣41：如態樣40的化合物，其中所述雜環基是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環。

態樣42：如態樣51的化合物，其中所述雜環基是六氫吡啶基、吡咯啶基、或氮雜環庚烷基。

態樣43：如態樣40-42中任一項的化合物，其中R⁴是

、

、

、

、

態樣44：如態樣28或29的化合物，其中R⁴是視情況被鹵素、側氧基、-C_1-8烷基、-OR^4f、或-NR^4fR^4g取代的環烷基，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣45：如態樣44的化合物，其中R⁴是視情況被-C_1-8烷基(較佳甲基)、-OR^4f、或-NR^4fR^4g取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣46：如態樣44或45的化合物，其中R⁴是

。

態樣47：如態樣18-25中任一項的化合物，其中R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基。

態樣48：如態樣47的化合物，其中R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基；並且R^4b是視情況被至少一個取代基R^4e取代的-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基或丙基；R^4e是氫、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、 -NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代；並且R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣49：如態樣48的化合物，其中R^4e是視情況被-C_1-8烷基、羥基、或-C_1-8烷氧基，較佳甲基取代的包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環，或包含一個或兩個選自氮和氧中的雜原子作為環成員的4、5、6、或7元雜芳基環。

態樣50：如態樣49的化合物，其中R^4e是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉代、六氫吡嗪基、或吡唑基，它們各自視情況被甲基、乙基、羥基、甲氧基、胺基、或鹵素取代。

態樣51：如態樣48的化合物，其中R^4e是視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代的苯基；其中R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣52：如態樣48的化合物，其中R^4e是-OR^4f，其中R^4f是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣53：如態樣48的化合物，其中R^4e是-NR^4fR^4g，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣54：如態樣47-53中任一項的化合物，其中R⁴是

、

、

、

、

態樣55：如態樣47的化合物，其中R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基；並且R^4b是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代；並且R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣56：如態樣55的化合物，其中R^4b是視情況被至少一個取代基R^4e取代的單環C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基)，所述R^4e是鹵素、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j，其中R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣57：如態樣55的化合物，其中R^4b是視情況被至少一個取代基R^4e取代的雜環基，所述R^4e是鹵素、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j，其中R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣58：如態樣57的化合物，其中R^4b是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環。

態樣59：如態樣58的化合物，其中R^4b是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、或嗎啉代。

態樣60：如態樣55的化合物，其中R⁴是

、

、

、

、

態樣61：如態樣18-25中任一項的化合物，其中R⁴是-CONR^4aR^4b，R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成3至12元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；並且R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、或C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-。

態樣62：如態樣61的化合物，其中由R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成的所述環是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員的單環3至8元環，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。

態樣63：如態樣62的化合物，其中由R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成的所述環是包含0個另外的雜原子的4、5、6或7元環(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、和氮雜環庚烷基)，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。

態樣64：如態樣62的化合物，其中由R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成的所述環是包含1個另外的氮或氧雜原子作為環成員的4、5、6或7元環(例如，嗎啉代或六氫吡嗪基)，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。

態樣65：如態樣62-64中任一項的化合物，其中R^4e是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)、-OR^4f、-NR^4fR^4g，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個選自鹵素、-NR⁴ⁱR^4j、或環烷基的取代基取代，其中R^4f、R^4g、R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8 烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)、或C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-(較佳甲氧基-C_1-6烷基-，更佳甲氧基-乙基-)。

態樣66：如態樣65的化合物，其中R^4e是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、-NH₂、-N(CH₃)₂、NH(CH₃)、羥基、甲基、乙基、N(CH₃)₂-(CH₂)₂-、或環丙基-CH₂-。

態樣67：如態樣62-66中任一項的化合物，其中R⁴是

、

、

、

態樣68：如態樣61的化合物，其中所述環是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員的雙環7至12元環，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。

態樣69：如態樣61的化合物，其中R^4e是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)或環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基)。

態樣70：如態樣68或69的化合物，其中所述環是雙環螺7至12元環。

態樣71：如態樣70的化合物，其中所述環是氮雜螺[3.3]庚烷、氮雜螺[3.5]壬烷、氮雜螺[3.4]辛烷、氮雜螺[5.5]十一烷、或氮雜螺[4.5]癸烷，它們各自包含0或1個另外的氮或氧原子作為環成員。

態樣72：如態樣68或69的化合物，其中R⁴是

、

、

、

態樣73：如態樣18-25中任一項的化合物，其中R⁴是-SO₂R^4a、-SO₂NR^4aR^4b、-NR^4aSO₂R^4b、-NR^4aCOR^4b、-CO₂R^4a、-COR^4a、-NR^4aR^4b、或-NR^4aCONR^4bR^4c，其中R^4a、R^4b、和R^4c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)、環烷基(較佳單環-C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基或環己基)、雜環基、芳基(較佳苯基)、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)、環烷基(較佳單環-C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基或環己基)、雜環基、芳基、雜芳基、-OR^4f、-CO₂R^4f或-NR^4fR^4g；R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)。

態樣74：如態樣73的化合物，其中R⁴是-SO₂R^4a，其中R^4a是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)或環烷基(較佳單環-C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，所述-C_1-8烷基和環烷基各自視情況被至少一個如態樣1中所定義的取代基R^4e取代。

態樣75：如態樣態樣74的化合物，其中R⁴是

、

、

、

。

態樣76：如態樣73的化合物，其中R⁴是-SO₂NR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)。

態樣77：如態樣76的化合物，其中R⁴是

。

態樣78：如態樣73的化合物，其中R⁴是-NR^4aSO₂R^4b，其中R^4a和R^4b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)、環烷基(較佳單環-C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基或環己基)、或芳基(較佳苯基)，所述-C_1-8烷基、環烷基、或芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是-OR^4f，並且R^4f是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣79：如態樣78的化合物，其中R⁴是

、

、

、

、

、

態樣80：如態樣73的化合物，其中R⁴是-NR^4aCOR^4b，其中R^4a和R^4b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基)，所述-C_1-8烷基視情況被R^4e取代，所述R^4e是環烷基(較佳單環-C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基或環己基)、雜環基(較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的單環4、5、或6元環)、-OR^4f、或-NR^4fR^4g；其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)。

態樣81：如態樣80的化合物，其中R⁴是

、

、

、

、

態樣82：如態樣73的化合物，其中R⁴是-NR^4aCONR^4bR^4c，其中R^4a、R^4b、和 R^4c各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)，所述-C_1-8烷基視情況被R^4e取代；其中R^4e是-NR^4fR^4g；R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)。

態樣83：如態樣82的化合物，其中R⁴是

、

、

、或

。

態樣84：如態樣73的化合物，其中R⁴是-COR^4a，其中R^4a是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)或雜環基(較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的單環4、5、或6元環)，所述雜環基視情況被一個R^4e取代，R^4e是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)。

態樣85：如態樣84的化合物，其中R⁴是

、

、

、

、或

。

態樣86：如態樣18-25中任一項的化合物，其中R⁴是-OR^4a，R^4a是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基或丙基)或雜環基(較佳選自四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基)，所述-C_1-8烷基或雜環基視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、環烷基、芳基、-CONR^4fR^4g、-CO₂R^4f、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、或-NR^4fR^4g；R^4f、R^4g和R^4h各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)。

態樣87：如態樣86的化合物，其中R⁴是甲氧基、乙氧基、

、

、

、

態樣88：如態樣1-17中任一項的化合物，其中Cy1是在4位上被一個R⁴取代的苯基並且n是0，其中R⁴是如態樣46-71中任一項中所定義的-CONR^4aR^4b。

態樣89：如態樣1-88中任一項的化合物，其中m是0、1或2，R⁶是如式(III)所定義的。

態樣90：如態樣89的化合物，其中m是2，一個R⁶在相對於附接點L²的3位上，另一個R⁶在相對於附接點L²的5位上。

態樣91：如態樣89的化合物，其中m是1，R⁶在相對於附接點L²的3或5位上。

態樣92：如態樣89-91中任一項的化合物，其中R⁶是鹵素、-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、硝基、-OR^6a、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6g、或-NR^6aR^6b，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6d取代；R^6a和R^6b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、環烷基、或雜環基，所述-C_1-8烷基、環烷基、或雜環基各自視情況被至少一個取代基R^6e取代；R^6d和R^6e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR^6f、-CONR^6fR^6g、或-NR^6fR^6g，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、或-NR⁶ⁱR^6j的取代基取代；R^6f、R^6g、R⁶ⁱ、和R^6j各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基。

態樣93：如態樣92的化合物，其中R⁶是視情況被鹵素(較佳氟)或雜芳基取代的-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)。

態樣94：如態樣92的化合物，其中R⁶是環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)。

態樣95：如態樣92的化合物，其中R⁶是-OR^6a，其中R^6a是氫或視情況被至少一個取代基R^6e取代的-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，R^6e是環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)、視情況被-OR⁶ⁱ取代的芳基、雜芳基(較佳包含一個或兩個氮原子作為一個或多個環成員的6元雜芳基)、-CONR^6fR^6g，並且R^6f、R^6g、和R⁶ⁱ各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)。

態樣96：如態樣95的化合物，其中R⁶是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、

、

態樣97：如態樣92的化合物，其中R⁶是-OR^6a，其中R^6a是環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)。

態樣98：如態樣92的化合物，其中R⁶是-NR^6aR^6b，並且R^6a和R^6b各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、雜環基、苄基、環烷基(較佳環丙基)、或烷氧基烷基。

態樣99：如態樣92的化合物，其中R⁶是-COOR^6a，並且R^6a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣100：如態樣92的化合物，其中R⁶是-COR^6a，並且R^6a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)或雜環基(較佳包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子的單環5或6元雜環基，更佳嗎啉代)。

態樣101：如態樣92的化合物，其中R⁶是視情況被至少一個取代基R^6d取代的雜芳基(較佳包含一個或兩個獨立地選自氮或氧中的雜原子的單環5或6元雜芳基)。

態樣102：如態樣101的化合物，其中R^6d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)或苯基，所述苯基視情況被-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、或-NR⁶ⁱR^6j取代，其中R⁶ⁱ和R^6j各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣103：如態樣101或102的化合物，其中R⁶是

、

、或

。

態樣104：如態樣92的化合物，其中R⁶是視情況被至少一個R^6d取代的雜環基。

態樣105：如態樣92的化合物，其中R⁶是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的單環3至8元雜環基。

態樣106：如態樣92的化合物，其中R⁶是包含一個氮作為環成員的4、5、6或7元雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、和氮雜環庚烷基)。

態樣107：如態樣93的化合物，其中R⁶是包含一個氮和1個另外的氮或氧雜原子作為環成員的4、5、6或7元雜環基(例如，嗎啉代或六氫吡嗪基)。

態樣108：如態樣92的化合物，其中R⁶是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員的雙環5至12元雜環基。

態樣109：如態樣108的化合物，其中R⁶是雙環螺7至12元雜環基。

態樣110：如態樣109的化合物，其中R⁶是氮雜螺[3.3]庚烷、氮雜螺[3.5]壬烷、氮雜螺[3.4]辛烷、氮雜螺[5.5]十一烷、或氮雜螺[4.5]癸烷，它們各自包含0或1個另外的氮或氧原子。

態樣111：如態樣109的化合物，其中R⁶是2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷。

態樣112：如態樣92的化合物，其中R⁶是-CONR^6aR^6b，其中R^6a和R^6b各自獨立地是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、芳基或雜芳基，它們各自視情況被至少一個R^6e取代，R^6e是-OR^6f、-NR^6fR^6g、芳基、或雜芳基，並且R^6f和R^6g各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣113：如態樣112的化合物，其中R⁶是

、

、

、

、

、

態樣114：如態樣1-113中任一項的化合物，其中L³是單鍵或C_1-3伸烷基(例如，-CH₂-、-CH₂CH₂-或-CH(CH₃)-)。

態樣115：如態樣114的化合物，其中L³是單鍵。

態樣116：如態樣1-115中任一項的化合物，其中

部分是

、

態樣117：如態樣1-116中任一項的化合物，其中

部分是

、

態樣118：如態樣116或117的化合物，其中p是0或1。

態樣119：如態樣117-118中任一項的化合物，其中R⁷是-C_1-8烷基、雜環基、-NR^7aR^7b或-OR^7a，所述-C_1-8烷基或雜環基視情況被一個R^7d取代，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基，更佳環丙基)或-OR^7f，所述-C_1-8烷基、或環烷基視情況被至少一個選自鹵素、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代；R^7a或R7^b是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)；其中R^7f、R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣120：如態樣117-119中任一項的化合物，其中p是0，並且R⁷是-OR^7a，其中R^7a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣121：如態樣117-119中任一項的化合物，其中p是0，並且R⁷是視情況被一個R^7d取代的-C_1-8烷基，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基，更佳環丙基)或-OR^7f，其中R^7f是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣122：如態樣120的化合物，其中p是0，並且R⁷是甲基、環丙基甲基、或羥乙基。

態樣123：如態樣117-119中任一項的化合物，其中p是0，並且R⁷是雜環基，所述雜環基視情況被一個R^7d取代，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個選自鹵素、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代，其中R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)。

態樣124：如態樣123的化合物，其中所述雜環基是包含一個或兩個選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的單環5或6元雜環基。

態樣125：如態樣124的化合物，其中所述雜環基是包含一個氮或氧作為環成員的單環6元雜環基。

態樣126：如態樣124的化合物，其中所述雜環基是六氫吡啶基(較佳六氫吡啶-4-基)或四氫吡喃基。

態樣127：如態樣117-119中任一項的化合物，其中p是1，並且R⁸是-C_1-8烷基、-CN、-OR^7a、或-CONR^7aR^7b，其中R^7a和R^7b各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個取代基R^7e取代，R^7e是苯基、雜芳基、雜環基，所述雜環基、苯基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代，R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣128：如態樣127的化合物，其中p是1，並且R⁸是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣129：如態樣127的化合物，其中p是1，並且R⁸是-OR^7a，其中R^7a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣130：如態樣127的化合物，其中p是1，並且R⁸是-CONR^7aR^7b，其中R^7a是氫，並且R^7b是視情況被至少一個取代基R^7e取代的-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，R^7e是苯基、雜芳基(較佳包含一個或兩個氮作為一個或多個環成員的5或6元雜芳基，更佳吡啶基或嘧啶基)、雜環基(較佳單環4、5、6、或7元雜環基或雙環7至12元雜環基，它們各自包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫的雜原子，更佳六氫吡啶基或六氫吡嗪基)，所述雜環基、苯基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代，R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣131：如態樣117-119中任一項的化合物，其中p是1，並且R⁷是-OR^7a，其中R^7a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，並且R⁸是如態樣125-128中任一項所定義的。

態樣132：如態樣117-119中任一項的化合物，其中p是1，並且R⁷是視情況被一個R^7d取代的-C_1-8烷基，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基，更佳環丙基)或-OR^7f，其中R^7f是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，並且R⁸是如態樣125-128中任一項所定義的。

態樣133：如態樣132的化合物，其中p是1，並且R⁷是甲基、環丙基甲基、或羥乙基。

態樣134：如態樣117-119中任一項的化合物，其中p是1，並且R⁷是雜環基，所述雜環基視情況被一個R^7d取代，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個選自鹵素、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代，其中R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)，並且 R⁸是如態樣125-128中任一項所定義的。

態樣135：如態樣135的化合物，其中所述雜環基是包含一個或兩個選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的單環5或6元雜環基。

態樣136：如態樣135的化合物，其中所述雜環基是包含一個氮或氧作為環成員的單環6元雜環基。

態樣137：如態樣134的化合物，其中所述雜環基是六氫吡啶基或四氫吡喃基。

態樣138：如態樣117-137中任一項的化合物，其中

部分是

。

態樣139：如態樣117-137中任一項的化合物，其中

或

部分是

式(AIV)或(IV)的化合物對應於式(AIII)或(III)的化合物，其中L¹、L²、和L³各自是單鍵，Cy1是苯基環，並且R⁴是在4位上的-CONR^4aR^4b，並且R²和R³是氫。

態樣140：一種式(AIV)的化合物：

或其醫藥上可接受的鹽、或其立體異構物，其中 X¹是C或N；R¹是氫、鹵素、或-C_1-8烷基；前提是在X¹是N的情況下不存在R¹；Cy1是環烷基、苯基、5或6元雜環基、5或6元雜芳基或7至12元雙環稠合雜芳基或雜環基，它們各自被一個R⁴取代並且視情況被R⁵取代；n是0、1或2；R⁵，在其每次出現時，獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4a、-SO₂R^4a、-SO₂NR^4aR^4b、-COR^4a、-CO₂R^4a、-CONR^4aR^4b、-C(=NR^4a)NR^4bR^4c、-NR^4aR^4b、-NR^4aCOR^4b、-NR^4aCONR^4bR^4c、-NR^4aCO₂R^4b、-NR^4aSONR^4bR^4c、-NR^4fSO₂NR^4bR^4c、或-NR^4aSO₂R^4b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4d取代；R^4a、R^4b、和R^4c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；或者(R^4a和R^4b)、(R^4b和R^4c)、或(R^4c和R^4a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4d和R^4e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、 -NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；R⁶是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6a、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、-C(=NR^6a)NR^6bR^6c、-NR^6aR^6b、-NR^6aCOR^6b、-NR^6aCONR^6bR^6c、-NR^6aCO₂R^6b、-NR^6aSONR^6bR^6c、-NR^6aSO₂NR^6bR^6c、或-NR^6aSO₂R^6b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6d取代；R^6a、R^6b、和R^6c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6e取代；R^6d和R^6e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6f、-SO₂R^6f、-SO₂NR^6fR^6g、-COR^6f、-CO₂R^6f、-CONR^6fR^6g、-C(=NR^6f)NR^6gR^6h、-NR^6fR^6g、-NR^6fCOR^6g、-NR^6fCONR^6gR^6h、-NR^6fCO₂R^6f、-NR^6fSONR^6fR^6g、-NR^6fSO₂NR^6gR^6h、或-NR^6fSO₂R^6g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、-NR⁶ⁱR^6j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^6f、R^6g、R^6h、R^6j、和R^6j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；m是0、1、2、3或4，前提是滿足化合價理論；X²和X³各自獨立地是CH或N，前提是X²和X³不都是CH；t是0、1、2、或3；s是0、1、2、或3；R⁷和R⁸各自獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7a、-SO₂R^7a、-SO₂NR^7aR^7b、-COR^7a、-CO₂R^7a、-CONR^7aR^7b、-C(=NR^7a)NR^7bR^7c、-NR^7aR^7b、-NR^7aCOR^7b、-NR^7aCONR^7bR^7c、-NR^7aCO₂R^7b、-NR^7aSONR^7bR^7c、-NR^7aSO₂NR^7bR^7c、或-NR^7aSO₂R^7b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7d取代；R^7a、R^7b、和R^7c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7e取代；R^7d和R^7e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7f、-SO₂R^7f、-SO₂NR^7fR^7g、-COR^7f、-CO₂R^7f、-CONR^7fR^7g、-C(=NR^7f)NR^7gR^7h、 -NR^7fR^7g、-NR^7fCOR^7g、-NR^7fCONR^7gR^7h、-NR^7fCO₂R^7f、-NR^7fSONR^7fR^7g、-NR^7fSO₂NR^7gR^7h、或-NR^7fSO₂R^7g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁷ⁱ、-NR⁷ⁱR^7j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^7f、R^7g、R^7h、R⁷ⁱ、和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；p是0、1、2或3，前提是滿足化合價理論。

態樣141：一種式(IV)的化合物

或其醫藥上可接受的鹽、或其立體異構物，其中X¹是C或N；R¹是氫、鹵素、或-C_1-8烷基；前提是在X¹是N的情況下不存在R¹；Cy1是環烷基、苯基、5或6元雜環基、5或6元雜芳基或7至12元雙環稠合雜芳基或雜環基，它們各自被一個R⁴取代並且視情況被R⁵取代；n是0、1或2；R⁵，在其每次出現時，獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4a、-SO₂R^4a、-SO₂NR^4aR^4b、 -COR^4a、-CO₂R^4a、-CONR^4aR^4b、-C(=NR^4a)NR^4bR^4c、-NR^4aR^4b、-NR^4aCOR^4b、-NR^4aCONR^4bR^4c、-NR^4aCO₂R^4b、-NR^4aSONR^4bR^4c、-NR^4aSO₂NR^4bR^4c、或-NR^4aSO₂R^4b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4d取代；R^4a、R^4b、和R^4c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；或者(R^4a和R^4b)、(R^4b和R^4c)、或(R^4c和R^4a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4d和R^4e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； R⁶是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6a、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、-C(=NR^6a)NR^6bR^6c、-NR^6aR^6b、-NR^6aCOR^6b、-NR^6aCONR^6bR^6c、-NR^6aCO₂R^6b、-NR^6aSONR^6bR^6c、-NR^6aSO₂NR^6bR^6c、或-NR^6aSO₂R^6b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6d取代；R^6a、R^6b、和R^6c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6e取代；R^6d和R^6e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6f、-SO₂R^6f、-SO₂NR^6fR^6g、-COR^6f、-CO₂R^6f、-CONR^6fR^6g、-C(=NR^6f)NR^6gR^6h、-NR^6fR^6g、-NR^6fCOR^6g、-NR^6fCONR^6gR^6h、-NR^6fCO₂R^6f、-NR^6fSONR^6fR^6g、-NR^6fSO₂NR^6gR^6h、或-NR^6fSO₂R^6g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、-NR⁶ⁱR^6j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^6f、R^6g、R^6h、R⁶ⁱ、和R^6j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；m是0、1、2、3或4，前提是滿足化合價理論；X²和X³各自獨立地是CH或N，前提是X²和X³不都是CH； t是0、1、2、或3；R⁷和R⁸各自獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7a、-SO₂R^7a、-SO₂NR^7aR^7b、-COR^7a、-CO₂R^7a、-CONR^7aR^7b、-C(=NR^7a)NR^7bR^7c、-NR^7aR^7b、-NR^7aCOR^7b、-NR^7aCONR^7bR^7c、-NR^7aCO₂R^7b、-NR^7aSONR^7bR^7c、-NR^7aSO₂NR^7bR^7c、或-NR^7aSO₂R^7b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7d取代；R^7a、R^7b、和R^7c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7e取代；R^7d和R^7e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7f、-SO₂R^7f、-SO₂NR^7fR^7g、-COR^7f、-CO₂R^7f、-CONR^7fR^7g、-C(=NR^7f)NR^7gR^7h、-NR^7fR^7g、-NR^7fCOR^7g、-NR^7fCONR^7gR^7h、-NR^7fCO₂R^7f、-NR^7fSONR^7fR^7g、-NR^7fSO₂NR^7gR^7h、或-NR^7fSO₂R^7g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁷ⁱ、-NR⁷ⁱR^7j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^7f、R^7g、R^7h、R⁷ⁱ、和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； p是0、1、2或3，前提是滿足化合價理論。

態樣142：如態樣140-141中任一項的化合物，其中n是1；並且R⁵是鹵素或-C_1-8烷基。

態樣143：如態樣140-142中任一項的化合物，其中在式(AIV)和(IV)中的-CONR^4aR^4b部分中R^4a和R^4b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基。

態樣144：如態樣143的化合物，其中在式(AIV)和(IV)的-CONR^4aR^4b部分中，R^4a是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基；並且R^4b是視情況被至少一個取代基R^4e取代的-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基或丙基； R^4e是氫、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代；並且R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣145：如態樣144的化合物，其中R^4e是視情況被-C_1-8烷基、羥基、或-C_1-8烷氧基，較佳甲基取代的包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環，或包含一個或兩個選自氮和氧中的雜原子作為環成員的4、5、6、或7元雜芳基環。

態樣146：如態樣145的化合物，其中R^4e是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉代、六氫吡嗪基、或吡唑基，它們各自視情況被甲基、乙基、羥基、甲氧基、胺基、或鹵素取代。

態樣147：如態樣144的化合物，其中R^4e是視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代的苯基；其中R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣148：如態樣144的化合物，其中R^4e是-OR^4f，其中R^4f是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣149：如態樣144的化合物，其中R^4e是-NR^4fR^4g，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣150：如態樣143的化合物，其中在式(AIV)和(IV)中的-CONR^4aR^4b部分中，R^4a是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基；並且R^4b是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代；並且R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣151：如態樣150的化合物，其中R^4b是視情況被至少一個取代基R^4e取代的單環C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基)，所述R^4e是鹵素、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j，其中R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣152：如態樣150的化合物，其中R^4b是視情況被至少一個取代基R^4e取代的雜環基，所述R^4e是鹵素、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j，其中R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。

態樣153：如態樣152的化合物，其中R^4b是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環。

態樣154：如態樣153的化合物，其中R^4b是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、或嗎啉代。

態樣155：如態樣140-142中任一項的化合物，其中在式(AIV)和(IV)的-CONR^4aR^4b部分中，R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成3至12元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；並且R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、或C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-。

態樣156：如態樣155的化合物，其中由R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成的所述環是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員的單環3至8元環，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。

態樣157：如態樣156的化合物，其中由R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成的所述環是包含0個另外的雜原子的4、5、6或7元環(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、和氮雜環庚烷基)，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。

態樣158：如態樣156的化合物，其中由R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成的所述環是包含1個另外的氮或氧雜原子作為環成員的4、5、6或7元環(例如，嗎啉代或六氫吡嗪基)，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。

態樣159：如態樣156-158中任一項的化合物，其中R^4e是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)、-OR^4f、-NR^4fR^4g，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個選自鹵素、-NR⁴ⁱR^4j、或環烷基的取代基取代，其中R^4f、R^4g、R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)、或C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-(較佳甲氧基-C_1-6烷基-，更佳甲氧基-乙基-)。

態樣160：如態樣159的化合物，其中R^4e是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、-NH₂、-N(CH₃)₂、NH(CH₃)、羥基、甲基、乙基、N(CH₃)₂-(CH₂)₂-、或環丙基-CH₂-。

態樣161：如態樣155的化合物，其中所述環是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員的雙環7至12元環，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。

態樣162：如態樣155的化合物，其中R^4e是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)或環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基)。

態樣163：如態樣161或162的化合物，其中所述環是雙環螺7至12元環。

態樣164：如態樣163的化合物，其中所述環是氮雜螺[3.3]庚烷、氮雜螺[3.5]壬烷、氮雜螺[3.4]辛烷、氮雜螺[5.5]十一烷、或氮雜螺[4.5]癸烷，它們各自包含0或1個另外的氮或氧原子作為環成員。

態樣165：如態樣143-164中任一項的化合物，其中在式(AIV)和(IV)中的-CONR^4aR^4b部分是a)

、

、

、

、

、

、

、

、

b)

、

、

、

、

、

、

、

、

、

c)

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、或

；或者d)

、

、

、

、

、或

。

態樣166：如態樣140-165的化合物，其中所述化合物具有式

態樣167：如態樣140-166中任一項的化合物，其中R⁶是鹵素、-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、硝基、-OR^6a、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、或-NR^6aR^6b，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6d取代；R^6a和R^6b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、環烷基、或雜環基，所述-C_1-8烷基、環烷基、或雜環基各自視情況被至少一個取代基R^6e取代；R^6d和R^6e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR^6f、-CONR^6fR^6g、或-NR^6fR^6g，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、或-NR⁶ⁱR^6j的取代基取代；R^6f、R^6g、R⁶ⁱ、和R^6j各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基。

態樣168：如態樣167的化合物，其中R⁶是 a)視情況被鹵素(較佳氟)或雜芳基取代的-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)；或者b)環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)；c)-OR^6a，其中R^6a是氫或視情況被至少一個取代基R^6e取代的-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，R^6e是環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)、視情況被-OR⁶ⁱ取代的芳基、雜芳基(較佳包含一個或兩個氮原子作為一個或多個環成員的6元雜芳基)、-CONR^6fR^6g，並且R^6f、R^6g、和R⁶ⁱ各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)；或者d)-OR^6a，其中R^6a是環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)；或者e)-NR^6aR^6b，並且R^6a和R^6b各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、雜環基、苄基、環烷基(較佳環丙基)、或烷氧基烷基；或者f)視情況被至少一個取代基R^6d取代的雜芳基(較佳包含一個或兩個獨立地選自氮或氧中的雜原子的單環5或6元雜芳基)，其中R^6d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)或苯基，所述苯基視情況被-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、或-NR⁶ⁱR^6j取代，其中R⁶ⁱ和R^6j各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)；g)視情況被至少一個R^6d取代的雜環基。

態樣169：如態樣168的化合物，其中R⁶是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的單環3至8元雜環基。

態樣170：如態樣168的化合物，其中R⁶是包含一個氮作為環成員的4、5、6或7元雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、和氮雜環庚烷基)。

態樣171：如態樣168的化合物，其中R⁶是包含一個氮和1個另外的氮或氧雜原子作為環成員的4、5、6或7元雜環基(例如，嗎啉代或六氫吡嗪基)。

態樣172：如態樣112的化合物，其中R⁶是a)鹵素；CN；硝基；b)甲基、三氟甲基；c)甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、羥基、氧雜環丁烷-3-基氧基、

、

、

、

、

、

、

、

、

d)

、

、或

；e)環丙基；f)甲基胺基、乙基胺基、苄基胺基、(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基、異丙基胺基、丙基胺基、環丙基胺基、((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基；或者g)(R)-3-羥基吡咯啶-1-基、(S)-3-羥基吡咯啶-1-基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、1H-吡唑-4-基、5-側氧基吡咯啶-3-基、或四氫呋喃-3-基。

態樣173：如態樣140-172中任一項的化合物，其中

部分是

、

態樣174：如態樣141-172中任一項的化合物，其中

部分是

、

態樣175：如態樣173或174的化合物，其中p是0或1。

態樣176：如態樣173-175中任一項的化合物，其中p是0，並且R⁷是視情況被一個R^7d取代的-C_1-8烷基，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基，更佳環丙基)或-OR^7f，其中R^7f是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣177：如態樣176的化合物，其中p是0，並且R⁷是甲基、環丙基甲基、或羥乙基。

態樣178：如態樣173-175中任一項的化合物，其中p是0，並且R⁷是雜環基，所述雜環基視情況被一個R^7d取代，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個選自鹵素、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代，其中R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)。

態樣179：如態樣178的化合物，其中所述雜環基是包含一個或兩個選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的單環5或6元雜環基。

態樣180：如態樣179的化合物，其中所述雜環基是包含一個氮或氧作為環成員的單環6元雜環基。

態樣181：如態樣179的化合物，其中所述雜環基是六氫吡啶基(較佳六氫吡啶-4-基)或四氫吡喃基。

態樣182：如態樣127的化合物，其中p是1，並且R⁸是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)或R⁸ 是-OR^7a，其中R^7a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。

態樣183：如態樣117-119中任一項的化合物，其中p是1，並且R⁷是視情況被一個R^7d取代的-C_1-8烷基，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基，更佳環丙基)或-OR^7f，其中R^7f是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，並且R⁸是如態樣125-128中任一項所定義的。

態樣184：如態樣183的化合物，其中p是1，並且R⁷是甲基、環丙基甲基、或羥乙基。

態樣185：如態樣173-184中任一項的化合物，其中

或

部分是

態樣186：一種化合物、或其醫藥上可接受的鹽、或其立體異構物，所述化合物選自本文公開的例示化合物。

本發明的發明人已發現，其中Cy1是苯基並且R⁴在苯基環的4位上的式(AIII)或(III)的化合物、尤其是其中R⁴已被限於-CONR^4aR^4b的式(AIV)或(IV)的化合物顯示出抑制HPK1激酶的酶活性。相反，其中R⁴在2位上的化合物不具有抑制HPK1激酶的酶活性。

本發明的發明人已進一步發現，將

部分附接到式(III)中的苯基環的 4位上以及將所述部分上的R⁷取代和/或將所述苯基環的3或5位上的R⁶取代也產生或增加調節(或抑制)HPK1激酶的酶結合或酶活性。

在第四實施例中，本文公開了一種醫藥組合物，其包含本文公開的化合物、或其醫藥上可接受的鹽，和至少一個醫藥上可接受的載劑或賦形劑。

在第五實施例中，本文公開了一種抑制HPK1活性的方法，所述方法包括向個體投予本文公開的化合物、或其醫藥上可接受的鹽，包括式(I)的化合物、式(II)的化合物或式(III)的化合物或本文例示的特定化合物。

在第六實施例中，本文公開了一種治療患者中的疾病或障礙的方法，所述方法包含向所述患者投予治療有效量的本文公開的化合物、或其醫藥上可接受的鹽作為HPK1激酶抑制劑，其中本文公開的化合物包括式(I)的化合物、式(II)的化合物或式(III)的化合物或本文例示的特定化合物。

在第六實施例的一個態樣中，所述疾病或障礙與HPK1相互作用的抑制相關。較佳地，所述疾病或障礙是癌症。

以下術語在整個說明書中具有指示的含義：如本文(包括所附態樣)所用，除非上下文另外清楚地規定，否則單數形式的詞語例如“一個”、“一種”和“所述”包括它們對應的複數指示物。

除非上下文另外清楚地規定，否則術語“或”用於意指術語“和/或”並且可與其互換使用。

術語“烷基”是指選自包含1至18個(諸如1至12個，進一步諸如1至10個，更進一步諸如1至8個、或1至6個、或1至4個)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基中的烴基。包含1至6碳原子的烷基的例子(即，C_1-6烷基)包括但不限於甲基、乙基、1- 丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或異丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或異丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或第二丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或第三丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。

術語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。

術語“鹵代烷基”是指其中一個或多個氫被一個或多個鹵素原子(諸如氟、氯、溴和碘)替代的烷基。鹵代烷基的例子包括鹵代C_1-8烷基、鹵代C_1-6烷基或鹵代C_1-4烷基，但不限於-CF₃、-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CHCl₂、CF₃等。

術語“烯基”是指選自包含至少一個C=C雙鍵和2至18個(諸如2至8個，進一步諸如2至6個)碳原子的直鏈和支鏈烴基中的烴基。烯基(例如，C_2-6烯基)的例子包括但不限於乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。

術語“炔基”是指選自包含至少一個C≡C三鍵和2至18個(諸如2至8個，進一步諸如2至6個)碳原子的直鏈和支鏈烴基中的烴基。炔基(例如，C_2-6炔基)的例子包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。

術語“烷基氧基”或“烷氧基”是指通過氧原子與母體分子部分附接的如上所定義的烷基。烷基氧基(例如，C_1-6烷基氧基或C_1-4烷基氧基)的例子包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、戊氧基和己氧基等。

術語“烷氧基-烷基-”是指進一步被如上所定義的烷氧基取代的如上所定義的烷基。烷氧基-烷基-(例如，C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-)的例子包括但不限於甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丙氧基甲基、或丙氧基甲基等。

術語“環烷基”是指選自飽和環狀烴基中的烴基，所述飽和環狀烴基包括單環和多環(例如，雙環和三環)基團，包括稠合環烷基、橋接環烷基或螺環烷基。

例如，環烷基可以包含3至12個(諸如3至10個，進一步諸如3至8個，進一步諸如3至6個、3至5個或3至4個)碳原子。甚至進一步例如，環烷基可以選自包含3至12個(諸如3至10個，進一步諸如3至8個、3至6個)碳原子的單環基團。單環環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、和環十二烷基。具體地，飽和單環環烷基(例如，C_3-8環烷基)的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。在較佳的實施例中，環烷基是包含3至6個碳原子的單環(縮寫為C_3-6環烷基)，其包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基。雙環環烷基的例子包括具有7至12個環原子的那些，所述環原子排列為選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]環系中的稠合雙環，或排列為選自雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷和雙環[3.2.2]壬烷中的橋接雙環。雙環環烷基的其他例子包括排列為選自[5,6]和[6,6]環系中的雙環的環(諸如

和

)的那些，其中波浪線指示附接點。環可以是飽和的或具有至少一個雙鍵(即，部分不飽和的)，但不是完全共軛的，並且不是芳香族的，因為本文中定義了芳香族。

術語“螺環烷基”是指含有碳原子並且由共用一個原子的至少兩個環形成的環狀結構。術語“7至12元螺環烷基”是指含有7至12個碳原子並且由共用一個原子的至少兩個環形成的環狀結構。

術語“稠合環烷基”是指含有碳原子並且由共用兩個相鄰原子的兩個或更多個環形成的稠合環。術語“4至10元稠合環烷基”是指含有4至10個環碳原子並且由共用兩個相鄰原子的兩個或更多個環形成的稠合環。

例子包括但不限於雙環[1.1.0]丁基、雙環[2.1.0]戊基、雙環[3.1.0]己基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.2.0]辛基、十氫化萘，以及苯並3至8元環烷基、苯並C_4-6環烯基、2,3-二氫-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四唑基、1,4-二氫萘基等。較佳的實施例是8至9元稠合環，所述稠合環是指在以上例子中含有8至9個環原子的環狀結構。

術語“橋接環烷基”是指含有碳原子並且由共用彼此不相鄰的兩個原子的兩個環形成的環狀結構。術語“7至10元橋接環烷基”是指含有7至12個碳原子並且由共用彼此不相鄰的兩個原子的兩個環形成的環狀結構。

術語“環烯基”是指3至10個碳原子的非芳香族環狀烷基，其具有單環或多環並且具有至少一個雙鍵並且較佳1至2個雙鍵。在一個實施例中，環烯基是環戊烯基(1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基)或環己烯基(1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基)，較佳環己烯基。

術語“環炔基”是指5至10個碳原子的非芳香族環烷基，其具有單環或多環並且具有至少一個三鍵。

單獨使用或與其他術語組合使用的術語“芳基”是指選自以下的基團：-5和6元碳環芳香族環，例如苯基；-雙環環系，諸如7至12元雙環環系，其中至少一個環是碳環並且芳香族的，例如萘基和茚滿基；以及-三環環系，諸如10至15元三環環系，其中至少一個環是碳環並且芳香族的，例如茀基。

術語“芳香族烴環”和“芳基”貫穿本文的公開文本可互換使用。在一些實施例中，單環或雙環芳香族烴環具有5至10個成環碳原子(即，C_5-10芳基)。單環或雙環芳香烴環的例子包括但不限於苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些實施例中，芳香族烴環是萘環(萘-1-基或萘-2-基)或苯基環。在一些實施例中，芳香族烴環是苯基環。

術語“雜芳基”是指選自以下的基團：- 5、6或7元芳香族單環的環，其包含至少一個雜原子，例如1至4個雜原子，或在一些實施例中1至3個雜原子，在一些實施例中1至2個雜原子，所述雜原子選自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其餘的環原子是碳；- 7元至12元雙環的環，其包含至少一個雜原子，例如1至4個雜原子，或在一些實施例中1至3個雜原子，或在其他實施例中1或2個雜原子，所述雜原子選自N、O和S，其餘的環原子是碳，並且其中至少一個環是芳香族的並且芳香族環中存在至少一個雜原子；以及- 11至14元三環的環，其包含至少一個雜原子，例如1至4個雜原子，或在一些實施例中1至3個雜原子，或在其他實施例中1或2個雜原子，所述雜原子選自N、O和S，其餘的環原子是碳，並且其中至少一個環是芳香族的並且芳香族環中存在至少一個雜原子。

當雜芳基中的S和O原子的總數超過1時，那些雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中的S和O原子的總數不大於2。在一些實施例中，芳香族雜環中的S和O原子的總數不大於1。當雜芳基含有多於一個雜原子環成員時，所述雜原子可以相同或不同。雜芳基的一個或多個環中的氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。如本文所用的術語“C-連接的雜芳基”意指雜芳基通過來自雜芳基環的C-原子的鍵與核心分子連接。

術語“芳香族雜環的環”和“雜芳基”貫穿本文的公開文本可互換使用。在一些實施例中，單環或雙環芳香族雜環具有5、6、7、8、9或10個成環成員，其中1、2、3或4個雜原子環成員獨立地選自氮(N)、硫(S)和氧(O)，並且其餘的環成員是碳。在一些實施例中，單環或雙環芳香族雜環是包含1或2個獨立地選自氮(N)、硫(S)和氧(O)中的雜原子環成員的單環或雙環。在一些實施例中，單環或雙環芳香族雜環是5至6元雜芳基環，其為單環並且具有1或2個獨立地選自氮(N)、硫(S)和氧(O)中的雜原子環成員。在一些實施例中，單環或雙環芳香族雜環的環是8至10元雜芳基環，其是雙環的並且具有1或2個獨立地選自氮、硫和氧中的雜原子環成員。

雜芳基或者單環或雙環芳香族雜環的環的例子包括但不限於(如從指定優先級1的連接位置編號)吡啶基(諸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑並吡啶基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(諸如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(諸如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯並噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、噁二唑基(諸如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、呔嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、三唑基(諸如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,3,4-三唑基)、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、吡咯並吡啶基(諸如1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑並吡啶基(諸如1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)、苯並噁唑基(諸如苯並[d]噁唑-6-基)、

啶基、嘌呤基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋呫基(諸如呋呫-2-基、呋呫-3-基)、苯並呋呫基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基(諸如苯並[d]噻唑-6-基)、吲唑基(諸如1H-吲唑-5-基)以及5,6,7,8-四氫異喹啉。

“雜環基”、“雜環”或“雜環的”是可互換的並且是指包含一個或多個選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為環成員並且其餘的環成員是碳的非芳香族雜環基，包括單環的環、稠合環、橋接環和螺環，即，含有單環雜環基、橋接雜環基、螺雜環基、和稠合雜環基團。本文所用術語“任選氧化的硫”是指S、SO或SO₂。

術語“單環雜環基”是指其中至少一個環成員是選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子的單環基團。雜環可以是飽和的或部分飽和的。

示例性單環4至9元雜環基包括但不限於(如從指定優先級1的連接位置編號)吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、咪唑啶-2-基、咪唑啶-4-基、吡唑啶-2-基、吡唑啶-3-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡啶-2-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、2,5-六氫吡嗪基、吡喃基、嗎啉基、嗎啉代、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、環氧乙烷基、氮雜環丙烷-1-基、氮雜環丙烷-2-基、氮雜環辛烷-1-基、氮雜環辛烷-2-基、氮雜環辛烷-3-基、氮雜環辛烷-4-基、氮雜環辛烷-5-基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2-二硫雜環丁烷基、1,3-二硫雜環丁烷基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫代嗎啉基、氧雜硫雜環己烷基、六氫吡嗪基、高六氫吡嗪基、高六氫吡啶基、氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-4-基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、1,4-氧雜硫雜環己烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧雜硫雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫雜氮雜環庚烷基和1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環己烷基、1,4-氮雜硫雜環己烷基、氧氮呯基、二氮呯基、硫雜氮呯基、二氫噻吩基、二氫吡喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻烷基、二硫雜環戊烷基、吡唑啶基、咪唑啉基、嘧啶酮基、或1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。

術語“螺雜環基”是指具有通過一個共用碳原子(稱為螺原子)連接的環的5至20元多環雜環基，包含一個或多個選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為環成員，其餘的環成員是碳。螺雜環基的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子體系。較佳地，螺雜環基是6至14元的，並且更佳7至12元的。根據共用螺原子的數量，螺雜環基分為單螺雜環基、二螺雜環基、或多螺雜環基，並且較佳地是指單螺雜環基或二螺雜環基，並且更佳4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元單螺雜環基。螺雜環基的代表性例子包括但不限於以下基團：2,3-二氫螺[茚-1,2’-吡咯啶](例如，2,3-二氫螺[茚-1,2’-吡咯啶]-1’-基)、1,3-二氫螺[茚-2,2’-吡咯啶](例如，1,3-二氫螺[茚-2,2’-吡咯啶]-1’-基)、氮雜螺[2.4]庚烷(例如，5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)、氮雜螺[3.4]辛烷(例如，6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(例如，2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-基)、氮雜螺[3.4]辛烷(例如，6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)、氮雜螺[3.4]辛烷(例如，6-氮雜螺[3.4]辛-6-基)、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷、2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬烷(例如，2-氧雜-7-氮雜-螺[4.4]壬-7-基)、7-氧雜-螺[3.5]壬基和5-氧雜-螺[2.4]庚基。

術語“稠合雜環基團”是指其中體系中的每個環與另一個環共用相鄰的一對原子(碳和碳原子或碳和氮原子)的5至20元多環雜環基團，包含一個或多個選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為環成員，其餘的環成員是碳。稠合雜環基團的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子體系。較佳地，稠合雜環基是6至14元的，較佳7至12元的並且更佳7至10元的。根據成員環的數量，稠合雜環基分為雙環、三環、四環、或多環稠合雜環基，較佳地是指雙環或三環稠合雜環基，並且更佳5元/5元、或5元/6元雙環稠合雜環基。稠合雜環的代表性例子包括但不限於以下基團：八氫環戊二烯並[c]吡咯(例如，八氫環戊二烯並[c]吡咯-2-基)、八氫吡咯並[3,4-c]吡咯基、八氫異吲哚基、異吲哚啉基(例如，異吲哚啉-2-基或異吲哚啉-5-基)、八氫-苯並[b][1,4]二噁英、二氫吡啶並噁嗪基(例如，2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪基)或二氫苯並氧氮呯基(例如，5-側氧基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯基)、苯並氮呯基(例如，2,3,4,5-四氫-1-側氧基-2-苯並氮呯-6-基)、苯並氧氮呯基(例如，5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮呯-8-基)、二氫異喹啉基(例如，1-側氧基-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-6-基)、四氫異喹啉基(例如，2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)、二氫苯並噁嗪(例如，3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-6-基)。

術語“橋接雜環基”是指其中體系中每兩個環共用兩個不相連的原子的5至14元多環雜環烷基，包含一個或多個選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為環成員，其餘的環成員是碳。橋接雜環基的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子體系。較佳地，橋接雜環基是6至14元的，並且更佳7至10元的。根據成員環的數量，橋接雜環基分為雙環、三環、四環或多環橋接雜環基，並且較佳地是指雙環、三環或四環橋接雜環基，並且更佳雙環或三環橋接雜環基。橋接雜環基的代表性例子包括但不限於以下基團：2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基和2-氮雜雙環[3.3.2]癸基。

術語“伸烷基”是指如上所定義的二價烷基。術語“伸烯基”是指如上所定義的二價烯基。術語“伸炔基”是指如上所定義的二價炔基。術語“伸環烷基”是指如上所定義的二價環烷基。術語“伸雜環基”是指如上所定義的二價雜環基。術語“伸芳基”是指如上所定義的二價芳基。術語“亞雜芳基”是指如上所定義的二價亞雜芳基。

本文公開的化合物可以含有不對稱中心，並且因此可以作為對映異構物存在。“對映異構物”是指化合物的兩種立體異構物，它們彼此是不可重疊的鏡像。在本文公開的化合物具有兩個或更多個不對稱中心的情況下，它們可以另外作為非對映異構物存在。對映異構物和非對映異構物屬於更廣泛的立體異構物類別。旨在包括作為基本上純的解析的對映異構物、其外消旋混合物、以及非對映異構物的混合物的所有這些可能的立體異構物。旨在包括本文公開的化合物和/或其醫藥上可接受的鹽的所有立體異構物。除非另外特別提及，否則提及一種異構物適用於任何可能的異構物。每當未指定異構物組成時，包括所有可能的異構物。

如本文所用的術語“基本上純的”意指目標立體異構物含有按重量計不超過35%(諸如不超過30%，進一步諸如不超過25%，甚至進一步諸如不超過20%) 的任何其他一種或多種立體異構物。在一些實施例中，術語“基本上純的”意指目標立體異構物含有按重量計不超過10%(例如不超過5%，諸如不超過1%)的任何其他一種或多種立體異構物。

當本文公開的化合物含有烯屬雙鍵時，除非另有指明，否則此類雙鍵意在包括E和Z幾何異構物兩者。

當本文公開的化合物含有二取代的環己基或環丁基時，在環己基或環丁基環上發現的取代基可以採用順式和反式形成。順式形成意指發現兩個取代基均在碳上的2個取代基位置的上側，而反式意指它們在相對側。

將反應產物彼此分離和/或與起始材料分離可能是有利的。通過本領域常用的技術將每個步驟或一系列步驟的所需產物分離和/或純化(下文中分離)至所需的均勻度。典型地，此類分離涉及多相提取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可涉及任何數量的方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；離子交換；高、中和低壓液相層析和裝置；小規模分析；模擬移動床(“SMB”)和製備型薄層或厚層層析，以及小規模薄層和急驟層析。業內熟習此項技術者將應用最有可能實現所希望的分離的技術。

“非對映異構物”是指具有兩個或更多個對掌性中心的化合物的立體異構物，但它們不是彼此的鏡像。通過業內熟習此項技術者熟知的方法，諸如通過層析和/或分步結晶，可以基於非對映異構物混合物的物理化學差異將它們分離成其單獨的非對映異構物。對映異構物可以通過以下方式分離：通過與適當的光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍醯氯(Mosher’s acid chloride))反應將對映異構物混合物轉化成非對映異構物混合物，分離非對映異構物並且將單獨的非對映異構物轉化(例如水解)成對應的純對映異構物。對映異構物也可以通過使用對掌性HPLC柱來分離。

單一立體異構物，例如基本上純的對映異構物，可以通過使用光學活性解析劑使用諸如非對映異構物形成的方法將外消旋混合物解析來獲得(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley & Sons,Inc.,1994；Lochmuller,C.H.,等人“Chromatographic resolution of enantiomers：Selective review.”J.Chromatogr.,113(3)(1975)：第283-302頁)。本發明的對掌性化合物的外消旋混合物可以通過任何合適的方法分離和分開，所述方法包括：(1)與對掌性化合物形成離子非對映異構物鹽並且通過分級結晶或其他方法分離；(2)用對掌性衍生化試劑形成非對映異構物化合物，分離非對映異構物並且轉化為純立體異構物；以及(3)在對掌性條件下直接分離基本上純的或富集的立體異構物。參見：Wainer,Irving W.，編輯Drug Stereochemistry：Analytical Methods and Pharmacology.New York：Marcel Dekker,Inc.,1993。

“醫藥上可接受的鹽”是指在合理的醫學判斷範圍內適合於與人和低等動物的組織接觸使用而沒有過度毒性、刺激、過敏反應等並與合理的利益/風險比相稱的那些鹽。醫藥上可接受的鹽可以在本文公開的化合物的最終分離和純化期間原位製備，或者通過使游離鹼官能團與合適的有機酸反應或通過使酸性基團與合適的鹼反應而單獨製備。

另外，如果本文公開的化合物作為酸加成鹽獲得，則可以通過將酸式鹽的溶液鹼化來獲得游離鹼。相反，如果產物是游離鹼，則可以按照用於從鹼化合物製備酸加成鹽的常規程序，通過將游離鹼溶解在合適的有機溶劑和/或水中並且用酸處理溶液來產生加成鹽，諸如醫藥上可接受的加成鹽。業內熟習此項技術者將認識到可使用的在無需過度實驗的情況下製備無毒的醫藥上可接受的加成鹽的各種合成方法。

如本文所定義，“其醫藥上可接受的鹽”包括至少一種式(I)的化合物的鹽和式(I)的化合物的立體異構物的鹽，諸如對映異構物的鹽和/或非對映異構物的鹽。

當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物流體時，術語“投予”(administration，administering)、“治療”(treating和treatment)意指外源性藥劑、治療劑、診斷劑或組合物與所述動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物流體的接觸。對細胞的處理涵蓋試劑與細胞的接觸、以及試劑與流體的接觸，其中所述流體與所述細胞接觸。術語“投予”和“治療”還意指通過試劑、診斷劑、結合化合物或者通過另一種細胞對例如細胞的體外和離體治療。本文的術語“受試者”包括任何生物體，較佳動物，更佳哺乳動物(例如大鼠、小鼠、狗、貓、和兔)並且最佳人。

術語“有效量”或“治療有效量”是指活性成分(諸如化合物)的如下量，當所述化合物被投予受試者以治療疾病或者疾病或障礙的至少一種臨床症狀時所述量足以影響對所述疾病、障礙或症狀的這種治療。“治療有效量”可隨以下變化：化合物，疾病，障礙，和/或疾病或障礙的症狀，疾病、障礙和/或疾病或障礙的症狀的嚴重程度，待治療的受試者的年齡，和/或待治療的受試者的體重。在任何給定的例子中，適當的量對於業內熟習此項技術者來說是清楚的，或者可以通過常規實驗來確定。在一些實施例中，“治療有效量”是本文公開的至少一種化合物和/或其至少一種立體異構物和/或其至少一種其醫藥上可接受的鹽有效於“治療”(如上定義)受試者的疾病或障礙的量。在組合療法的情況下，“治療有效量”是指用於有效治療疾病、障礙或病症的組合對象的總量。

包含本文公開的化合物的醫藥組合物可以經由口服、吸入、直腸、腸胃外或局部投予投予至對其有需要的受試者。對於口服投予，醫藥組合物可以是常規固體調配物諸如錠劑、粉劑、顆粒劑、膠囊等，液體調配物諸如水或油懸浮液，或其他液體調配物諸如糖漿、溶液、懸浮液等；對於腸胃外投予，醫藥組合物可以是溶液、水溶液、油懸浮液濃縮物、凍幹粉末等。較佳地，醫藥組合物的調配物選自錠劑、包衣錠劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑，更佳錠劑或膠囊。醫藥組合物可以是具有準確劑量的單個單位投予。此外，醫藥組合物還可包含另外的活性成分。

本文公開的醫藥組合物的所有調配物可以通過製藥領域中的常規方法產生。例如，可以將活性成分與一種或多種賦形劑混合，然後製備所希望的調配物。“醫藥上可接受的賦形劑”是指適用於所希望的醫藥調配物的常規醫藥載劑，例如：稀釋劑，媒劑諸如水、各種有機溶劑等，填料諸如澱粉、蔗糖等，粘合劑諸如纖維素衍生物，藻酸鹽，明膠和聚乙烯吡咯啶酮(PVP)；潤濕劑，諸如甘油；崩解劑諸如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收增強劑，諸如第四銨化合物；表面活性劑，諸如十六烷醇；吸收載劑，諸如高嶺土和皂土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。此外，醫藥組合物還包含其他醫藥上可接受的賦形劑，諸如分散劑、穩定劑、增稠劑、絡合劑、緩衝劑、滲透增強劑、聚合物、芳香劑、甜味劑和染料。

術語“疾病”是指任何疾病、不適、病、症狀或適應症，並且可以與術語“病症”或“障礙”互換。

在整個說明書和隨後的態樣中，除非上下文另有要求，否則術語“包含”和變型諸如“包含”(“comprises”和“comprising”)旨在指明其後的特徵的存在，但不排除存在或添加一個或多個其他功能。當本文所用時，術語“包含”可以用術語“含有”、“包括”代替或有時用“具有”代替。

在整個說明書和隨後的態樣中，術語“C_n-m”指示包括端點的範圍，其中n和m是整數並且指示碳數。例子包括C_1-8、C_1-6等。

除非在本文件的其他地方明確定義，否則本文使用的所有其他技術和科學術語具有業內熟習此項技術者通常理解的含義。

通用合成

本文公開的化合物(包括其鹽)可以使用已知的有機合成技術製備，並且可以根據多種可能的合成途徑中的任何一種來合成。

用於製備本文公開的化合物的反應可以在可由有機合成領域的技術人員容易選擇的合適的溶劑中進行。合適的溶劑可以在進行反應的溫度(例如可以在溶劑的沸點範圍內的溫度)下與起始材料、中間物或產物基本上不反應。給定的反應可以在一種溶劑或多種溶劑的混合物中進行。

業內熟習此項技術者可以容易地確定合適的保護基團的選擇。

可以根據本領域已知的任何合適的方法監測反應，所述方法諸如NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC。化合物可通過多種方法純化，所述方法包括HPLC和正相二氧化矽層析。

對掌性分析型HPLC用於不同對掌性例子的滯留時間分析，根據所用的柱、移動相、溶劑比將條件分為以下方法。

反應圖I

其中Pr₁和Pr₂是有機合成中的常規保護基團，並且其他變量是本文公開的式(I)、(II)、(AIII)、(III)、(AIV)或(IV)中定義的。

例如，式(I)、(II)、(AIII)、(III)、(AIV)或(IV)的化合物可以如反應圖I中所示形成。可在鈀催化反應下使化合物(i)與硼酸反應以給出化合物(ii)，可將化合物(ii)保護以得到化合物(iii)，將化合物(iii)用N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺或N-碘代琥珀醯亞胺鹵化以給出化合物(iv)，化合物(iv)可用於在過渡金屬下並且與可以是芳基、雜環等的Cy1基團進行下一步偶聯以得到化合物(v)，將化合物(v)脫保護以給出化合物(vi)(即，式(I)、(II)、(AIII)、(III)、(AIV)或(IV))。

例如，式(I)、(II)、(AIII)、(III)、(AIV)或(IV)的化合物可以如反應圖I中所示形成。可在鈀催化反應下使化合物(i)與具有雜環的硼酸反應以給出化合物 (ii)，可將化合物(ii)保護以得到化合物(iii)，將化合物(iii)用N-氯代琥珀醯胺、N-溴代琥珀醯胺或N-碘代琥珀醯胺鹵化以給出化合物(iv)，化合物(iv)可用於在過渡金屬下並且與可以是芳基、雜環等的R8基團進行下一步偶聯以得到化合物(v)，將化合物(v)脫保護以給出化合物(vi)(即，式(I)、(II)、(AIII)、(III)、(AIV)或(IV))。

縮寫

BPD 雙(頻那醇合)二硼

DMSO 二甲亞碸

Eq. 當量

r.t. 室溫

THF 四氫呋喃

NBS N-溴代琥珀醯亞胺

NIS N-碘代琥珀醯亞胺

XPhos Pd G2 氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)

TFA 三氟乙酸

TLC 薄層層析

Pd(dppf)Cl₂ [1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)

PhNTf2 N-苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺)

PE 石油醚

T3P 丙基膦酸酐

TEA 三乙胺

TBDMS 第三丁基二甲基甲矽烷基

TBAF 四丁基氟化銨

Tol 甲苯

THP 四氫-2H-吡喃-2-基

TsOH 對甲苯磺酸

SEM (2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基

TBDMS 第三丁基二甲基甲矽烷基

AcOK 乙酸鉀

EA/EtOAc 乙酸乙酯

Pd(OAc)₂ 乙酸鈀

DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯

Et₃N 三乙胺

DMF N,N-二甲基甲醯胺

HATU 六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物

實例A

實例1：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-苯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物1)

步驟1：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物1-1)

向5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(501mg，2.5mmol，1.0當量)和(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)硼酸(560mg，2.5mmol，1.0當量)在二氧六環(25mL)和水(2mL) 中的混合物中添加K₂CO₃(527mg，3.8mmol，1.5當量)和Pd(dppf)Cl₂(93mg，0.13mmol，0.05當量)。將反應混合物在氮氣下在100℃攪拌4h。將混合物冷卻至室溫並且用乙酸乙酯稀釋(50mL)，用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以給出化合物1-1(560mg，75%)，其不經進一步純化而用於下一步驟。

步驟2：3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物1-2)

向5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(0.56g，1.9mmol，1.0當量)在THF(40mL)中的溶液中分批添加NBS(376mg，2.1mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷：MeOH=20：1)純化以給出化合物1-2(360mg，51%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.10(s,1H),8.56(d,J=2.1Hz,1H),7.94(d,J=1.9Hz,1H),7.74(d,J=2.6Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,2H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),3.35(brs,4H),3.03(brs,4H),2.62(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=371.0,373.0。

步驟3：3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(化合物1-3)

向3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(100mg，0.27mmol，1.0當量)和二碳酸二第三丁酯(65mg，0.30mmol，1.1當量)在THF(10mL)中的混合物中添加三乙胺(0.11ml，0.81mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮以給出化合物1-3(110mg，87%)。LC-MS(M+H)⁺=471.1,473.1。

步驟4：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-苯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物1)

向3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(50mg，0.13mmol，1.0當量)和苯基硼酸(18mg，0.15mmol，1.1當量)在二氧六環(10mL)和水(1mL)中的溶液中添加XPhos Pd G2(5mg，0.05當量)和K₂CO₃(28mg，0.20mmol，1.5當量)。將混合物在氮氣下在90℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並且用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷：MeOH=20：1溶離)純化以給出化合物1(2mg，4%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ：8.53(d,J=15.1Hz,2H),7.75(s,1H),7.71(d,J=7.7Hz,2H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.47(t,J=7.4Hz,2H),7.31(t,J=7.3Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),3.94(d,J=13.2Hz,2H),3.64(d,J=10.5Hz,2H),3.30-3.24(m,2H),3.10(t,J=11.4Hz,2H),2.99(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=369.1。

實例2：3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物2)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(4-甲氧基苯基)硼酸製備化合物2(4mg，9%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ：8.52(d,J=10.6Hz,2H),7.68-7.58(m,5H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),7.05(d,J=7.7Hz,2H),3.94(d,J=11.9Hz, 2H),3.84(s,3H),3.64(d,J=10.8Hz,2H),3.30-3.23(m,2H),3.12(d,J=11.3Hz,2H),2.99(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=399.2。

實例3：3-(4-氯苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物3)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(4-氯苯基)硼酸製備化合物3(2mg，8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.07(s,1H),8.54(s,1H),8.17(s,1H),7.80(s,2H),7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.34(d,J=7.4Hz,3H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),3.31-3.19(m,4H),2.83(brs,4H)。LC-MS(M+H)⁺=403.1。

實例4：3-(2-氟苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物4)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(2-氟苯基)硼酸製備化合物4(3mg，8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.03(s,1H),9.72(bs,1H),8.54(s,1H),8.36(s,1H),7.96(s,1H),7.82(d,J=7.8Hz,2H),7.69(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=7.8Hz,2H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),3.91(s,2H),3.55(d,J=11.7Hz,2H),3.20(d,J=10.0Hz,2H),3.00(t,J=12.2Hz,2H),2.88(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=387.1。

實例5：3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物5)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(2-氟-4-甲氧基苯基)硼酸製備化合物5(3mg，4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.98(s,1H),9.64(bs,1H),8.53(d,J=1.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.73-7.60(m,4H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),6.98(dd,J=12.7,2.3Hz,1H),6.91(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),3.92(d,J=13.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.54(s,2H),3.23-3.13(m,2H),2.99(t,J=12.1Hz,2H),2.88(d,J=3.6Hz,3H)。LC-MS(M+H)⁺=417.2。

實例6：3-(4-異丙氧基苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶鹽酸鹽(化合物6)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(4-異丙氧基苯基)硼酸製備化合物6(46mg，46%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.91(s,1H),10.46(s,1H),8.53(s,1H),8.34(s,1H),7.78(s,1H),7.71-7.63(m,3H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),4.64(dt,J=11.9,5.9Hz,1H),3.91(d,J=12.6Hz,2H),3.52 (d,J=11.3Hz,2H),3.14(dt,J=24.6,11.5Hz,4H),2.84(d,J=4.2Hz,3H),1.30(d,J=5.9Hz,2H)。LC-MS(M+H)⁺=427.2。

實例7：3-(3-甲氧基苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶鹽酸鹽(化合物7)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(3-甲氧基苯基)硼酸製備化合物7(28mg，44%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.13(s,1H),10.81(s,1H),8.56(d,J=1.6Hz,1H),8.41(s,1H),7.95(d,J=2.2Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,2H),7.42-7.36(m,2H),7.28(s,1H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),6.86(dd,J=7.4,4.0Hz,1H),3.90(d,J=10.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.50(d,J=9.0Hz,2H),3.21-3.10(m,4H),2.82(d,J=4.6Hz,3H)。LC-MS(M+H)⁺=399.2。

實例8：3-(4-(苄氧基)苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物8)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(4-(苄氧基)苯基)硼酸製備化合物8(25mg，37%)製備。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.20(s,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.45(d,J=15.9Hz,1H),7.84(d,J=2.9Hz,1H),7.71(d,J=6.5Hz, 4H),7.48(d,J=7.3Hz,2H),7.41(t,J=7.4Hz,2H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),7.12(t,J=7.9Hz,4H),5.16(s,2H),3.90(d,J=9.9Hz,2H),3.51(d,J=8.4Hz,2H),3.17(t,J=7.4Hz,4H),2.83(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=475.2。

實例9：3-(4-乙氧基苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶鹽酸鹽(化合物9)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(4-乙氧基苯基)硼酸製備化合物9(33mg，449%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),10.82(s,1H),8.55(d,J=1.5Hz,1H),8.40(s,1H),7.81(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,4H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),7.02(d,J=8.6Hz,2H),4.07(q,J=6.9Hz,2H),3.90(d,J=10.1Hz,2H),3.51(d,J=9.1Hz,2H),3.22-3.10(m,4H),2.83(d,J=4.6Hz,3H),1.36(t,J=6.9Hz,3H)。LC-MS(M+H)⁺=413.2。

實例10：3-(4-(環丙基甲氧基)苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物10)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(4-(環丙基甲氧基)苯基)硼酸製備化合物10(12mg，18%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.83(s,1H),8.49 (s,1H),8.28(s,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),7.01(d,J=8.5Hz,2H),3.85(d,J=6.9Hz,2H),3.25(s,4H),2.66(s,4H),2.37(s,3H),1.22(t,J=9.8Hz,1H),0.59(t,J=6.4Hz,2H),0.34(d,J=4.6Hz,2H)。LC-MS(M+H)⁺=439.2。

實例11：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(對甲苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物11)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和對甲苯基硼酸製備化合物11(6mg，9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86(s,1H),8.50(d,J=1.9Hz,1H),8.31(d,J=1.8Hz,1H),7.82(d,J=2.3Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.26(d,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),3.22(s,4H),2.59(s,4H),2.34(s,3H),2.32(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=383.2。

實例12：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物12)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸製備化合物12(15mg，22%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.03(s,1H), 8.53(s,1H),8.39(s,1H),7.99(d,J=1.9Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),3.22(app s,4H),3.00(s,6H),2.57(app s,4H),2.30(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=440.2。

實例13：4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯胺鹽酸鹽(化合物13)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(4-胺基苯基)硼酸製備化合物13(18mg，26%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(s,1H),10.64(s,1H),8.56(s,1H),8.42(s,1H),7.97(s,1H),7.91(d,J=7.5Hz,2H),7.71(d,J=7.3Hz,2H),7.43(s,2H),7.14(d,J=7.3Hz,2H),3.92(d,J=11.8Hz,2H),3.51(s,2H),3.13(d,J=13.0Hz,4H),2.85(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=384.2。

實例14：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物14)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和吡啶-4-基硼酸製備化合物14(10mg，15%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.26(s,1H),8.56(brs,3H),8.49(s,1H),8.23(s,1H),7.83(s,2H),7.68(d,J=6.1Hz,2H),7.08(d,J=6.2Hz,2H),3.29(s,4H),2.74(s,4H),2.42(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=370.2。

實例15：3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物15)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(3-氯-4-甲氧基苯基)硼酸製備化合物15(10mg，15%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.97-11.89(m,1H),8.53-8.45(m,1H),8.30-8.25(m,1H),7.89-7.84(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.75-7.69(m,1H),7.68-7.62(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.15-7.08(m,2H),3.90-3.87(m,4H),3.54-3.48(m,1H),3.25-3.11(m,2H),3.07-3.04(m,4H),2.91-2.79(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=433.1。

實例16：3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物16)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸製備化合物16(2mg，3%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.92(s,2H),8.49(s,1H),8.33(s,1H),7.79(s,1H),7.59(t,J=9.2Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),4.06(s,3H),3.33(s,4H),2.86(s,4H),2.53(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=401.2。

實例17：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯胺(化合物17)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由(4-(二甲基胺基)苯基)硼酸製備化合物17(2mg，3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.71(s,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.26(d,J=1.8Hz,1H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.61-7.55(m,4H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.8Hz,2H),3.22-3.16(m,4H),2.93(s,6H),2.47(s,4H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=412.2。

實例18：N,N-二甲基-1-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲胺(化合物18)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)硼酸製備化合物18(5mg，7%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.36(d,J=1.6Hz,1H),8.30(d,J=1.9Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.66(d,J=3.4Hz,1H),7.47(t,J=7.4Hz,4H),7.00(d,J=8.6Hz,2H),4.09(s,2H),3.25(s,4H),2.84-2.76(m,4H),2.68(s,6H),2.46(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=426.2。

實例19：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物19)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由(4-(六氫吡啶-1-基)苯基)硼酸製備化合物19(5mg，7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.78(s,1H),8.49(s,1H),8.28(s,1H),7.71(s,1H),7.60(t,J=7.6Hz,4H),7.04(dd,J=20.6,8.4Hz,4H),3.15(d,J=4.9Hz,4H),2.76(s,4H),2.43(s,3H),1.64(d,J=3.1Hz,4H),1.55(d,J=4.4Hz,2H)。LC-MS(M+H)⁺=452.2。

實例20：7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物20)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸和化合物106-5製備化合物20(4mg，6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95(s,1H),8.79(s,1H),8.30(s,1H),8.15-8.03(m,4H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),3.93(s,3H),3.33(s,3H),2.67(s,4H),2.38(s,4H)。LC-MS(M+H)⁺=373.2。

實例21：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物21)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由4,4,5,5-四甲基-2-(4-(2-(氧雜環丁烷-3-基)乙基)苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備化合物21(10mg，4%)。LC-MS(M+H)⁺=453.2。

實例22：N,N-二甲基-1-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙-1-胺(化合物22)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由(4-(1-(二甲基胺基)乙基)苯基)硼酸製備化合物22(10mg，4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.93(s,1H),8.51(d,J=1.9Hz,1H),8.35(d,J=1.7Hz,1H),7.88(d,J=2.2Hz,1H),7.76(d,J=7.9Hz,2H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),7.43(d,J=7.6Hz,2H),7.05(d,J=8.8Hz,2H),3.58(s,1H),3.20(d,J=4.7Hz,4H),2.52(s,4H),2.27(brs,9H),1.40(d,J=5.3Hz,3H)。LC-MS(M+H)⁺=440.2。

實例23：N,N-二甲基-5-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物23)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶醯胺製備化合物23(10mg，5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.19(s,1H),9.04(d,J=1.5Hz,1H),8.56(d,J=1.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.34(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),8.15(d,J=2.5Hz,1H),7.66(dd,J=11.4,8.5Hz,3H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),3.26(s,4H),3.07(s,3H),3.04(s,3H),2.68(s,4H),2.38(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=441.2。

實例24：3-氟-N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物24)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由(4-(二甲基胺基甲醯基)-2-氟苯基)硼酸製備化合物24(70mg，36%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.19(s,1H),8.56(s,1H),8.24(s,1H),7.88(d,J=9.9Hz,2H),7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.41(d,J=11.1Hz,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.05(d,J=7.8Hz,2H),3.23(s,4H),3.01(s,6H),2.59(s,4H),2.32(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=458.2。

實例25：1-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)丙-1-酮(化合物25)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由(4-丙醯基苯基)硼酸製備化合物25(10mg，11%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.14(s,1H),8.54(d,J=2.0Hz,1H),8.44(d,J=1.8Hz,1H),8.10(d,J=2.7Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,2H),7.96(d,J=8.5Hz,2H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),3.23(s,4H),3.07(q,J=7.2Hz,2H),2.58(s,4H),2.31(s,3H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(M+H)⁺=425.2。

實例26：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物26)

步驟1：2-(4-溴苯基)吡咯啶(化合物26-1)

向2-(4-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，1.53mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加CF₃COOH(5mL)。將混合物在室溫下攪拌2h。將混合物在減壓下濃縮以得到2-(4-溴苯基)吡咯啶TFA鹽(800mg，粗品)。

步驟2：2-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯啶(化合物26-2)

向2-(4-溴苯基)吡咯啶(800mg，2.4mmol，1.0當量)和HCHO(0.3mL，3.6mmol，1.5當量)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)₃(480mg，2.4mmol，1.0當量)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，用NaHCO₃溶液(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=20：1)純化以得到化合物26-2(300mg，83%)。

步驟3：1-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡咯啶(化合物26-3)

向2-(4-溴苯基)-1-甲基吡咯啶(300mg，1.25mmol，1.0當量)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(350mg，1.38mmol，1.1當量)在二氧六環(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(65mg，0.088mmol，0.07當量)和AcOK(245mg，2.5mmol，2.0當量)。將混合物在氮氣下回流5h。將混合物冷卻至室溫並且用EA(30mL)稀釋，用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=20：1)純化以給出化合物26-2(120mg，34%)。LC-MS(M+H)⁺=288.2。

步驟4：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(1-甲基吡咯啶-2-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物26)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由1-甲基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡咯啶製備化合物26(40mg，21%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95(s,1H),8.52(s,1H),8.35(s,1H),7.88(s,1H),7.76(d,J=7.1Hz,2H),7.68-7.59(m,2H),7.48(s,2H),7.06(d,J=6.9Hz,2H),3.25(s,6H),2.64(s,4H),2.35(s,3H),2.24(s,4H),1.91(s,4H)。LC-MS(M+H)⁺=452.2。

實例27：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡咯啶-2-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶鹽酸鹽(化合物27)

步驟1：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(化合物27-1)

以與在實例26步驟3中描述的方式類似的方式由2-(4-溴苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備化合物27-1(380mg，100%，作為黑色油狀物)。

步驟2：2-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(化合物27-2)

以與在實例26步驟4中描述的方式類似的方式由2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備化合物27-2的白色固體(200mg，37%)。

步驟3：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡咯啶-2-基)苯基)-1H-吡咯並 [2,3-b]吡啶(化合物27)

將2-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.37mmol)在HCl/乙醇(20mL)中的溶液在室溫下攪拌2h。將混合物在減壓下濃縮以給出化合物27(40mg，9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.32(s,1H),11.15(s,1H),10.28(s,1H),9.08(s,1H),8.60(s,1H),8.51(s,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.64(d,J=8.1Hz,2H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),4.57(s,1H),3.91(d,J=8.4Hz,2H),3.50(d,J=6.7Hz,2H),3.34(d,J=31.6Hz,2H),3.19(t,J=10.0Hz,4H),2.82(d,J=4.4Hz,3H),2.38(t,J=14.7Hz,1H),2.18-1.96(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=438.2。

實例28：4-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)吡咯啶-2-酮(化合物28)

步驟1：3-(4-溴苯基)丙烯酸第三丁酯(化合物28-1)

向1-溴-4-碘苯(2g，7.1mmol，1.0當量)和丙烯酸第三丁酯(2.0mL，14.1mmol，2.0當量)在CH₃CN(50mL)中的溶液中添加Pd(OAc)₂(45mg，0.17mmol，0.025當量)、三鄰甲苯基膦(200mg，0.7mmol，0.1當量)和Et₃N(5.0mL，35.3mmol，5.0當量)。將混合物在氮氣下回流4h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用EA(50mL)稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮以給出化合物28-1(2.2g，粗品)。LC-MS(M+H)⁺=283.0。

步驟2：3-(4-溴苯基)-4-硝基丁酸第三丁酯(化合物28-2)

向3-(4-溴苯基)丙烯酸第三丁酯(2.2g，7.8mmol，1.0當量)在CH₃NO₂中(11mL)的溶液中添加DBU(1.4ml，9.3mmol，1.2當量)。將混合物回流3h。將混合物用水(30mL)稀釋，用EA(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 40mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過柱層析(用石油醚：EA=10：1溶離)純化以給出化合物28-2(2g，99%)。

步驟3：4-(4-溴苯基)吡咯啶-2-酮(化合物28-3)

向3-(4-溴苯基)-4-硝基丁酸第三丁酯(1.5g，4.4mmol，1.0當量)在AcOH(30mL)中的溶液中添加Zn粉(1.4g，21.8mmol，5.0當量)。將混合物回流過夜。將混合物冷卻，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過柱層析(用二氯甲烷：MeOH=20：1溶離)純化以給出化合物28-3(400mg，40%)。LC-MS(M+H)⁺=239.9,241.9。

步驟4：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡咯啶-2-酮(化合物28-4)

以與在實例26步驟3中描述的方式類似的方式由4-(4-溴苯基)吡咯啶-2-酮製備化合物28-4(220mg，46%)。LC-MS(M+H)⁺=288.1。

步驟5：4-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)吡咯啶-2-酮(化合物28)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡咯啶-2-酮製備化合物28(20mg，13%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.91(d,J=2.0Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.33(d,J=1.8Hz,1H),7.85(d,J=2.5Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,3H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),7.39(d,J=8.2Hz,2H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),3.70-3.60(m,2H),3.30-3.19(m, 6H),2.71-2.54(m,4H),2.41-2.27(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=452.2。

實例29：3-(4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物29)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)六氫吡嗪製備化合物29(15mg，15%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.93(s,1H),8.51(s,1H),8.34(s,1H),7.87(s,1H),7.74(d,J=7.8Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=7.8Hz,2H),7.06(d,J=8.5Hz,2H),3.54(s,2H),3.94-3.23(m,8H),2.59(s,8H),2.37(s,3H),2.32(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=481.3。

實例30：3-(4-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物30)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由(4-((3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基)苯基)硼酸製備化合物30(9mg，9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.98(s,1H),8.52(s,1H),8.35(s,1H),7.92(s,1H),7.79(d,J=7.8Hz,2H),7.64(d,J=8.2Hz,2H),7.45(d,J=7.7Hz,2H),7.09(d,J=8.4Hz,2H),4.12(brs,1H),4.01(brs,2H),3.89(brs,2H),3.42(brs,2H),3.42(brs,7H),3.21(s,3H),2.86(s,4H)。LC-MS(M+H)⁺=468.2。

實例31：1-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙-1-酮(化合物31)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由(4-乙醯基苯基)硼酸製備化合物31(9mg，9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.16(s,1H),8.55(d,J=1.6Hz,1H),8.44(d,J=1.6Hz,1H),8.11(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.97(d,J=8.0Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.06(d,J=8.4Hz,2H),3.22(brs,4H),2.60(s,3H),2.55(brs,4H),2.29(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=411.1。

實例32：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(1-(吡咯啶-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物32)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)乙基)吡咯啶製備化合物32(6mg，6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.02(s,1H),8.53(s,1H),8.38(s,1H),7.95(s,1H),7.85(brs,2H),7.66-7.64(m,4H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),4.42(brs,1H),3.33(brs,6H),3.14-2.97(m,4H),2.88(s,4H),1.91-1.82(m,5H),1.67(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=466.2。

實例33：7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪TFA鹽(化合物33)

步驟1：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑(化合物33-1)

在氮氣下向4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑(237mg，1.0mmol，1.0當量)在二氧六環(30mL)中的溶液中添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(260mg，1.05mmol，1.05當量)、Pd(dppf)Cl₂(51mg，0.07mmol，0.07當量)和AcOK(15mg，1.5mmol，1.5當量)。將反應混合物回流過夜。將其冷卻至室溫並且用乙酸乙酯稀釋(40mL)，用鹽水(40mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，在真空下蒸發以給出化合物33-1(370mg，>100%)，所述化合物直接用於下一步驟。

步驟2：7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪TFA鹽(化合物33)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硼酸製備化合物33(25mg，25%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.25(d,J=2.7Hz,1H),9.74(s,1H),8.86(s,1H),8.41(d,J=2.8Hz,1H),8.31(d,J=8.3Hz,2H),8.20-8.10(m,3H),7.92(s,1H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7.19(d,J=8.9Hz,2H),4.01(d,J=13.3Hz,2H),3.56(d,J=12.0Hz,2H),3.21(d,J=10.9Hz,2H),3.06(t,J=12.4Hz,2H),2.90(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=449.2。

實例34：N-甲基-1-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙-1-胺(化合物34)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由(4-(1-(甲基胺基)乙基)苯基)硼酸製備化合物34(28mg，32%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1H),8.53(d,J=1.6Hz,1H),8.37(d,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),4.31-4.26(m,1H),3.21(brs,4H),2.54(s,4H),2.42(s,3H),2.28(s,3H),1.58(d,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(M+H)⁺=426.2。

實例35：3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物35)

步驟1：3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺(化合物35-1)

向1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)六氫吡嗪(3.2g，13.6mmol)在乙醇(260mL)中的溶液中添加Pd/C(32mg)。將混合物在氫氣蒙氣下在室溫下攪拌4h。將混合物過濾並且在減壓下濃縮以給出化合物35-1(2.8g，90%)。LC-MS(M+H)⁺=206.1。

步驟2：1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物35-2)

在0℃下向3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺(1.3g，6.0mmol，1當量)在氫溴酸(在H₂O中61%，9mL)中的混合物中逐滴添加亞硝酸鈉(443mg，6.42mmol，1.1當量)在H₂O(2.3mL)中的溶液。將混合物攪拌1h。然後在0℃下將混合物倒入 CuBr(1.84g，12.5mmol，2.0當量)在HBr(8mL)中的溶液中。將所得混合物在60℃下攪拌過夜。冷卻後，將混合物用NaOH溶液(2M)鹼化，用二氯甲烷(3 x 30mL)萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷：MeOH=50：1)純化以給出化合物35-2(133mg，10%)。LC-MS(M+H)⁺=269.0,271.0。

步驟3：1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪(化合物35-3)

以與在實例26步驟3中描述的方式類似的方式由1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備化合物35-3(70mg，45%)。

步驟4：5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物35-4)

以與在實例1步驟1中描述的方式類似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物35-4(120mg，100%)。LC-MS(M+H)⁺=307.1。

步驟5：3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物35-5)

以與在實例1步驟2中描述的方式類似的方式由5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物35-5(40mg，27%)。LC-MS(M+H)⁺=385.1,387.1。

步驟6：3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物35)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由(4-甲氧基苯基)硼酸製備化合物35(9mg，25%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.87(s,1H),8.51(d,J=1.9Hz,1H),8.31(d,J=1.8Hz,1H),7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,2H),7.59(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.25(s,4H),3.11(s,4H),2.78(s,3H),2.36(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=413.2。

實例36：(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(嗎啉代)甲酮(化合物36)

步驟1：3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(化合物36-1)

與在實例1步驟4中描述的相同方式由3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸製備化合物36-1(430mg，96%)。LC-MS(M+H)⁺=527.2。

步驟2：4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(化合物36-2)

以與在實例27步驟3中描述的方式類似的方式由3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯製備化合物36-2(660mg，粗品)。

步驟3：4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(化合物36-3)

向4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(660mg，1.2mmol，1.0當量)在THF(10mL)、甲醇(10mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中添加LiOH．H₂O(170mg，6.0mmol，5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑。將殘餘物用HCl(4M)酸化至pH=2-3，並且通過過濾收集沈澱物以給出化合物36-3(400mg，63%)。

步驟4：(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(嗎啉代)甲酮

在氮氣下向4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(100mg，0.24mmol，1.0當量)和嗎啉(63mg，0.73mmol，3.0當量)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(92mg，0.24mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水(30mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3 x 30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=8：1)純化以給出化合物36(11mg，10%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.03(s,1H),8.52(d,J=1.5Hz,1H),8.39(d,J=1.2Hz,1H),7.99(d,J=2.2Hz,1H),7.87(d,J=8.1Hz,2H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.05(d,J=8.6Hz,2H),3.62(s,4H),3.55(s,2H),3.33(s,6H),3.20(s,4H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=482.2。

實例37：N-(4-甲氧基苯基)-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物37)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由4-甲氧基苯胺製備化合物37(3mg，27%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(s,1H),10.12(s,1H),8.55(s,1H),8.44(s,1H),8.10-7.99(m,3H),7.95(d,J=8.0Hz,2H),7.70(dd,J=12.0,8.7Hz,4H),7.11(d,J=8.3Hz,2H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),3.76(s,3H),3.30-3.26(m,4H),2.48-2.41(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=518.2。

實例38：N-甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物38)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由甲胺鹽酸鹽製備化合物38(8mg，7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1H),8.53(s,1H),8.43(d,J=4.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.90(q,J=8.4Hz,4H),7.64(d,J=8.6Hz,2H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),3.25(s,4H),2.81(d,J=4.4Hz,3H),2.64(s,4H),2.35(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=426.2。

實例39：(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(六氫吡啶-1-基)甲酮(化合物39)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由六氫吡啶製備化合物39(8mg，13%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),7.99(s,1H),7.86(d,J=7.9Hz,2H),7.68(d,J=8.3Hz,2H),7.45(d,J=7.9Hz,2H),7.11(d,J=8.4Hz,2H),3.40(s,8H),3.13(s,4H),2.69(s,3H),1.58(m,6H)。LC-MS(M+H)⁺=480.2。

實例40：(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(吡咯啶-1-基)甲酮(化合物40)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由吡咯啶製備化合物40(5mg，6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.04(s,1H),8.53(d,J=1.9Hz,1H),8.40(d,J=1.7Hz,1H),7.99(d,J=2.5Hz,1H),7.85(d,J=8.2Hz,2H),7.62(dd,J=12.9,8.5Hz,4H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),3.49(t,J=6.5Hz,4H),3.25(s,4H),2.64(s,4H),2.35(s,3H),1.95-1.78(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=466.2。

實例41：氮雜環丁烷-1-基(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物41)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由氮雜環丁烷製備化合物41(3mg，4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.13-11.99(m,1H),8.58-8.49(m,1H),8.43-8.38(m,1H),8.06-8.00(m,1H),7.91-7.85(m,2H),7.74-7.67(m,2H),7.67-7.60(m,2H),7.10-7.02(m,2H),4.44-4.31(m,2H),4.14-4.00(m,2H),3.31-3.28(m,3H),3.26-3.13(m,4H),2.56(s,2H),2.34-2.27(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=452.2。

實例42：(4-甲基六氫吡嗪-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物42)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由1-甲基六氫吡嗪製備化合物42(5mg，6%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.41-8.28(m,2H),7.77-7.70(m,2H),7.70-7.64(m,1H),7.54-7.46(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.05-6.95(m,2H),3.80-3.41(m,4H),3.31-3.24(m,3H),2.91-2.77(m,4H),2.54-2.40(m,7H),2.31-2.22(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=495.2。

實例43：(4-(2-(二甲基胺基)乙基)六氫吡嗪-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物43)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由N,N-二甲基-2-(六氫吡嗪-1-基)乙-1-胺製備化合物43(8mg，12%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08-12.01(m,1H),8.56-8.49(m,1H),8.44-8.37(m,1H),8.02-7.96(m,1H),7.89-7.81(m,2H),7.69-7.59(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.10-7.03(m,2H),3.71-3.42(m,5H),3.25-3.14(m,5H),2.90-2.74(m,2H),2.64-2.51(m,13H),2.31-2.20(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=552.3。

實例44：N-(3-(二甲基胺基)丙基)-N-甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物44)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由N₁,N₁,N₃-三甲基丙烷-1,3-二胺製備化合物44(10mg，15%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),8.53(d,J=1.8Hz,1H),8.39(d,J=1.7Hz,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.86(d,J=8.1Hz,2H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.50(s,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),3.40-3.60(m,2H),3.19-3.29(m,4H),3.00(s,3H),2.90-2.97(m,2H),2.55-2.76(m,8H),2.24-2.46(m,5H),1.92-1.99(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=511.3。

實例45：(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物45)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由3-甲氧基氮雜環丁烷製備化合物45(30mg，26%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.53(d,J=1.8Hz,1H),8.41(d,J=1.7Hz,1H),8.03(d,J=2.5Hz,1H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.72(d,J=8.3Hz,2H),7.65(d,J=8.6Hz,2H),7.08(d,J=8.7Hz,2H),4.52(s,1H),4.26(d,J=4.7Hz,2H),4.21(s,1H),3.87(s,1H),3.31-3.25(m,4H),3.24(s,3H),2.71(d,J=28.4Hz,4H),2.42(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=482.2。

實例46：4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(3-(六氫吡啶-1-基)丙基)苯甲醯胺(化合物46)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由3-(六氫吡啶-1-基)丙-1-胺製備化合物46(10mg，15%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.13-12.04(m,1H),9.96(s,1H),8.74-8.61(m,1H),8.54(s,1H),8.40(s,1H),8.03(s,1H),7.96(d,J=7.9Hz,2H),7.89(d,J=7.9Hz,2H),7.65(d,J=8.1Hz,2H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),3.31-3.17(m,5H),3.02(s,3H),2.82(s,2H),2.67(s,3H),2.39(s,4H),1.95(s,2H),1.74(s,5H),1.39(s,2H)。LC-MS(M+H)⁺=537.3。

實例47：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物47)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由N₁,N₁-二甲基乙烷-1,2-二胺製備化合物47(15mg，21%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(s,1H),8.81(s,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),8.05(s,1H),8.01(d,J=8.3Hz,2H),7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.66(d,J=8.3Hz,2H),7.10(d,J=8.4Hz,2H),3.63(q,J=5.2Hz,2H),3.34(brs,4H),3.17(s,2H),2.90(brs,4H),2.75(s,6H),2.52(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=483.3。

實例48：N-(2-甲氧基乙基)-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物48)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由2-甲氧基乙-1-胺製備化合物48(20mg，29%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.54(brs,2H),8.41(s,1H),8.04(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,2H),7.89(d,J=6.9Hz,2H),7.66(d,J=7.3Hz,2H),7.09(d,J=7.4Hz,2H),3.48-3.47(m,5H),3.33-3.28(m,6H),2.83(bs,4H),2.48(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=470.3。

實例49：(4-羥基六氫吡啶-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物49)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由六氫吡啶-4-醇製備化合物49(12mg，17%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.04(s,1H),8.53(d,J=1.6Hz,1H),8.40(s,1H),7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.08(d,J=8.6Hz,2H),4.81(d,J=3.7Hz,1H),4.01(brs,1H),3.75(brs,2H),3.30-3.13(m,6H),2.77(brs,4H),2.44(s,3H),1.77(s,2H),1.39(s,2H)。LC-MS(M+H)⁺=496.3。

實例50：4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯甲醯胺(化合物50)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由(四氫呋喃-2-基)甲胺製備化合物50(15mg，21%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1H),8.53(brs,2H),8.41(s,1H),8.03(d,J=2.3Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,2H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.65(d,J=8.6Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),4.08-3.93(m,1H),3.82-3.77(m,1H),3.67-3.61(m,1H),3.41-3.29(m,2H),3.26(brs,4H),2.67(brs,4H),2.37(s,3H),1.97-1.88(m,1H),1.83(dd,J=13.7,6.9Hz,2H),1.69-1.55(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=496.3。

實例51：N-(3-羥基環戊基)-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物51)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由3-胺基環戊-1-醇製備化合物51(14mg，21%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),8.29(d,J=7.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,2H),7.87(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),4.72(d,J=3.2Hz,1H),4.30-4.18(m,1H),4.13(brs,1H),3.25(brs,4H),2.67(brs,4H),2.37(s,3H),2.16(dd,J=13.1,6.7Hz,1H),2.04-1.95(m,1H),1.88(bs,1H),1.72(brs,1H),1.62(brs,1H),1.54(brs,1H)。LC-MS(M+H)⁺=496.3。

實例52：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物52)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由氮雜環丁烷-3-醇製備化合物52(10mg，14%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.53(s,1H),8.41(s,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.88(d,J=8.1Hz,2H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.64(d,J=8.6Hz,2H),7.07(d,J=8.7Hz,2H),5.78(d,J=4.8Hz,1H),4.53(brs,2H),4.27(brs,1H),4.10(brs,1H),3.82(brs,1H),3.26(brs,4H),2.67(brs,4H),2.37(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=468.2。

實例53：(4-(環丙基甲基)六氫吡嗪-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯 基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物53)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由1-(環丙基甲基)六氫吡嗪製備化合物53(18mg，23%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.04(s,1H),8.53(d,J=1.6Hz,1H),8.40(s,1H),7.98(d,J=2.5Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.6Hz,2H),7.47(d,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=8.6Hz,2H),3.54(bs,4H),3.33(s,4H),3.23(s,4H),2.60(bs,4H),2.32(s,3H),2.25(bs,2H),0.84(bs,1H),0.47(d,J=7.7Hz,2H),0.09(d,J=4.4Hz,2H)。LC-MS(M+H)⁺=535.4。

實例54：4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺(化合物54)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由四氫-2H-吡喃-4-胺製備化合物54(8mg，11%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1H),8.54(d,J=1.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.30(d,J=7.6Hz,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.94(d,J=8.2Hz,2H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.65(d,J=8.5Hz,2H),7.08(d,J=8.6Hz,2H),4.03(brs,1H),3.91-3.88(m,2H),3.43-3.29(m,6H),2.76(brs,4H),2.43(s,3H),1.7-1.76(m,2H),1.68-1.52(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=496.3。

實例55：4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-((1-甲基六氫吡啶-4-基)甲基)苯甲醯胺(化合物55)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由(1-甲基六氫吡啶-4-基)甲胺製備化合物55(5mg，7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.09(s,1H),8.62(s,1H),8.54(d,J=1.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.03(d,J=2.5Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.64(d,J=8.6Hz,2H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),3.28(s,4H),3.21(s,2H),2.79(bs,4H),2.67(s,3H),2.64(s,5H),2.37(s,3H),185-1.77(m,2H),1.62-1.34(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=523.3。

實例56：(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物56)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備化合物56(13mg，18%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.14(s,1H),8.59(s,1H),8.46(s,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.94(d,J=8.1Hz,2H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.69(d,J=8.5Hz,2H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),4.76(s,4H),4.60(s,2H),4.29(s,2H),3.29(app s,4H),2.65(app s,4H),2.37(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=494.3。

實例57：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(化合物57)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由N₁,N₁,N₂-三甲基乙烷-1,2-二胺製備化合物57(9mg，13%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),10.06(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),8.00(s,1H),7.86(brs,2H),7.65(brs,2H),7.53(brs,2H),7.08(bs,2H),3.4-3.12(m,8H),3.08-2.93(m,5H),2.76-2.67(m,8H),2.26-2.03(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=497.3。

實例58：(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基)甲酮(化合物58)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷製備化合物58(11mg，14%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(d,J=2.0Hz,1H),8.53(d,J=1.9Hz,1H),8.40(d,J=1.6Hz,1H),8.02(d,J=2.6Hz,1H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.74(d,J=8.3Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),4.13(s,2H),3.81(s,2H),3.56-3.55(m,2H),3.50-3.49(m,2H),3.23(brs,4H),2.60(brs,4H),2.32(s,3H),1.72(t,J=5.0Hz,4H)。LC-MS(M+H)⁺=522.3。

實例59：(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物59)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由N,N-二甲基六氫吡啶-4-胺製備化合物59(20mg，26%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),8.53(s,1H),8.39(s,1H),7.99(d,J=2.3Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.5Hz,2H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.06(d,J=8.6Hz,2H),4.49(brs,1H),3.21(brs,4H),3.02-2.82(m,4H),2.53(brs,4H),2.41(s,6H),2.27(s,3H),1.91(brs,2H),1.49(brs,2H)。LC-MS(M+H)⁺=523.4。

實例60：N-甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(3-(六氫吡啶-1-基)丙基)苯甲醯胺(化合物60)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由N-甲基-3-(六氫吡啶-1-基)丙-1-胺製備化合物60(20mg，22%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1H),8.53(s,1H),8.39(s,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.50(brs,2H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),3.52(brs,2H),3.34(brs,4H),3.26(brs,4H),3.00(brs,3H),2.67(brs,4H),2.36(brs,3H),2.01(brs,2H),1.74-1.23(m,8H)。LC-MS(M+H)⁺=551.2。

實例61：(3-(2-甲氧基乙氧基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物61)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由3-(2-甲氧基乙氧基)氮雜環丁烷製備化合物61(11mg，12%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.53(d,J=1.6Hz,1H),8.41(s,1H),8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),4.52(brs,1H),4.37(brs,1H),4.26(brs,1H),4.20(brs,1H),3.87(brs,1H),3.54-3.51(m,2H),3.47-3.45(m,2H),3.25(brs,7H),2.67(brs,4H),2.38(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=526.2。

實例62：(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物62)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由3,3-二甲基氮雜環丁烷製備化合物62(29mg，36%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(d,J=2.2Hz,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.40(d,J=1.9Hz,1H),8.02(d,J=2.5Hz,1H),7.87(d,J=8.3Hz,2H),7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),4.05(s,2H),3.75(s,2H),3.24(brs,4H),2.60(brs,4H),2.33(s,3H),1.26(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=480.2。

實例63：N-乙基-N-甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物63)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由N-甲基乙胺製備化合物63(30mg，39%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.04(s,1H),8.53(d,J=1.7Hz,1H),8.40(s,1H),7.99(d,J=2.3Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.46(d,J=7.2Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.47(brs,2H),3.23(brs,4H),2.97(s,3H),2.58(brs,4H),2.31(s,3H),1.13(brs,3H)。LC-MS(M+H)⁺=454.3。

實例64：N-甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)苯甲醯胺(化合物64)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由N-甲基-3-(吡咯啶-1-基)丙-1-胺製備化合物64(20mg，22%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),8.53(d,J=1.8Hz,1H),8.39(s,1H),7.99(s,1H),7.86(d,J=8.1Hz,2H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.50(bs,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.53(brs,1H),3.33(brs,4H),3.22(s,4H),3.00(s,6H),2.56(brs,4H),2.29(s,3H),1.90-1.74(m,6H)。LC-MS(M+H)⁺=537.3。

實例65：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物65)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺製備化合物65(22mg，31%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.53(d,J=1.9Hz,1H),8.40(s,1H),8.03(d,J=2.6Hz,1H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),4.37(brs,1H),4.15(brs,1H),4.07(brs,1H),3.86(brs,1H),3.24(s,4H),3.11(brs,1H),2.64(brs,4H),2.35(s,3H),2.11(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=495.3。

實例66：4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)苯甲醯胺(化合物66)

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由3-(吡咯啶-1-基)丙-1-胺製備化合物66(15mg，15%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.65(s,1H),8.54(d,J=1.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.90(d,J=8.2Hz,2H),7.64(d,J=8.6Hz,2H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),3.38-3.33(m,6H),3.25(brs,4H),3.11(brs,2H),2.62(brs,4H),2.34(s,3H),1.92(brs,6H)。LC-MS(M+H)⁺=523.3。

實例67：N-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙醯胺TFA鹽(化合物67)

向化合物13(70mg，0.14mmol，1.0當量)在DMF(3ml)中的溶液中添加乙酸(17mg，0.29mmol，2.0當量)和HATU(66mg，0.17mmol，1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌12h。將混合物用水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=8：1)純化以給出化合物67(8mg，10%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.93(s,1H),10.00(s,1H),9.84(s,1H),8.53(s,1H),8.37(s,1H),7.84(s,1H),7.75-7.63(m,6H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),3.93(d,J=13.1Hz,2H),3.55(d,J=11.5Hz,2H),3.20(d,J=10.2Hz,2H),3.01(t,J=12.3Hz,2H),2.89(s,3H),2.07(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=426.2。

實例68：2-環戊基-N-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙醯胺(化合物68)

以與在實例67中描述的方式類似的方式由2-環戊基乙酸和化合物13製備化合物68(3mg，7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.88(s,1H),9.92(s,1H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),7.81(s,1H),7.72-7.68(m,3H),7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.09(d,J=8.3Hz,2H),3.00(s,4H),2.60(s,2H),2.41-2.18(m,4H),1.76(s,2H),1.62(s,2H),1.53(s,2H),1.23(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=494.2。

實例69：N-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺(化合物69)

以與在實例67中描述的方式類似的方式由2-(吡咯啶-1-基)乙酸和化合物13製備化合物69(11mg，6%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.45(s,1H),9.19(s,1H),8.57(d,J=1.8Hz,1H),8.33(d,J=1.8Hz,1H),7.66(dd,J=22.0,8.6Hz,4H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.50(s,1H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),3.33(s,6H),2.73(s,4H),2.67(s,4H),2.41(s,3H),1.89(s,4H)。LC-MS(M+H)⁺=495.0。

實例70：3-(二甲基胺基)-N-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)丙醯胺(化合物70)

以與在實例67中描述的方式類似的方式由3-(二甲基胺基)丙酸和化合物13製備化合物70(11mg，6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.88(s,1H),10.21(s,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),7.83(s,1H),7.77-7.51(m,6H),7.06(d,J=8.5Hz,2H),3.24(s,4H),3.08(s,2H),2.72(brs,2H),2.64(brs,4H),2.58(s,6H),2.35(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=483.0。

實例71：2-(二甲基胺基)-N-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙醯胺(化合物71)

以與在實例67中描述的方式類似的方式由二甲基甘胺酸和化合物13製備化合物71(12mg，8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.83(s,1H),8.50(s,1H),8.32(d,J=3.9Hz,2H),7.78(s,1H),7.65-7.63(m,4H),7.56(d,J=8.1Hz,2H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),3.33(brs,4H),3.06(brs,4H),2.95(s,6H),2.65(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=455.2。

實例72：N-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺(化合物72)

以與在實例67中描述的方式類似的方式由4-(吡咯啶-1-基)丁酸和化合物13製備化合物72(98mg，45%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.89(s,1H),10.12(s,1H),8.50(d,J=1.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.82(d,J=2.4Hz,1H),7.77-7.67(m,4H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),3.26(s,4H),3.10(s,4H),2.67(s,4H),2.46(t,J=7.2Hz,4H),2.37(s,3H),1.99-1.92(m,6H)。MS(ESI)m/e(M+1)⁺ 523.0。

實例73：N,N-二甲基-4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺(化合物73)

步驟1：2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物73-1)

以與在實例1步驟1中描述的方式類似的方式由2-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪和(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)硼酸製備標題化合物(500mg，粗品)。

步驟2：7-溴-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物73-2)

以與在實例1步驟2中描述的方式類似的方式由2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物(210mg，33%)。LC-MS(M+H)⁺=372.0,374.0。

步驟3：7-溴-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-5-甲酸第三丁酯(化合物73-3)

以與在實例1步驟3中描述的方式類似的方式由7-溴-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物(390mg，粗品)。

步驟4：N,N-二甲基-4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由7-溴-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-5-甲酸第三丁酯和(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸製備化合物73(10mg，36%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.34(s,1H),8.84(s,1H),8.48(d,J=2.2Hz,1H),8.38(d,J=8.1Hz,2H),8.09(d,J=8.6Hz,2H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.11(d,J=8.7Hz,2H),3.30(app s,4H),3.01(s,6H),2.63 (app s,4H),2.32(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=441.2。

實例74：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟-N-甲基-4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺(化合物74)

步驟1：2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物74-1)

以與在實例1步驟1中描述的方式類似的方式由2-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物(900mg，>100%)。

步驟2：7-溴-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物74-2)

以與在實例1步驟2中描述的方式類似的方式由2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物(460mg，40%)。

步驟3：7-溴-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-5-甲酸第三丁酯(化合物74-3)

以與在實例1步驟3中描述的方式類似的方式由7-溴-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物(540mg，93%)。

步驟4：3-氟-4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酸甲酯(化合物74-4)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由7-溴-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-5-甲酸第三丁酯製備標題化合物(40mg，39%)。

步驟5：3-氟-4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酸(化合物74-5)

以與在實例36步驟3中描述的方式類似的方式由3-氟-4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酸甲酯製備標題化合物(90mg，>100%)。

步驟6：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-氟-N-甲基-4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由N₁,N₁,N₂-三甲基乙烷-1,2-二胺製備化合物74(1mg，2%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 9.17(t,J=7.7Hz,1H),8.79(s,1H),8.29(d,J=2.6Hz,1H),8.13(d,J=8.8Hz,2H),7.46(dd,J=19.2,10.1Hz,2H),7.19(d,J=8.9Hz,2H),4.09-3.97(m,2H),3.96-3.90(m,2H),3.65(d,J=17.2Hz,2H),3.48(d,J=6.1Hz,2H),3.30(s,6H),3.17(s,3H),3.13-3.00(m,4H),3.00(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=516.2。

實例75：(4-(2-(二甲基胺基)乙基)六氫吡嗪-1-基)(4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮(化合物75)

步驟1：7-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-5-甲酸第三丁酯(化合物75-1)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由化合物74-3製備標題化合物 (800mg，57%)。

步驟2：4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酸甲酯(化合物75-2)

將化合物75-1(800mg，1.52mmol，1.0當量)溶解在HCl/二氧六環(20ml)中。將其在室溫下攪拌過夜。在真空下除去溶劑以給出粗產物(900mg，粗品)，其不經純化而用於下一步驟。LC-MS(M+H)⁺=428.2。

步驟3：4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酸(化合物75-3)

將化合物75-2(900mg，1.64mmol，1.0當量)溶解在甲醇(50ml)中，然後添加LiOH(100mg，40mmol，24當量)和水(50ml)的混合物。將反應混合物回流12h。添加MTBE(30ml)，將其用水相分離並且通過2N HCl調節至pH 5-6，過濾並且用水洗滌，在真空中乾燥以給出化合物75-3(800mg，>100%)。LC-MS(M+H)⁺=414.2。

步驟4：(4-(2-(二甲基胺基)乙基)六氫吡嗪-1-基)(4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮

以與在實例36步驟4中描述的方式類似的方式由N,N-二甲基-2-(六氫吡嗪-1-基)乙-1-胺製備化合物75(10mg，14%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.65(d,J=3.5Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,2H),8.14(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,2H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),3.90(d,J=12.4Hz,2H),3.90-3.60(m,3H),3.56(d,J=12.7Hz,3H),3.32-3.23(m,2H),3.14-2.97(m,3H),2.90(s,3H),2.84(s,6H),2.90-2.75(m,2H),2.75-2.56(m,5H)。LC-MS(M+H)⁺=553.3。

實例76：(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)(4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯 基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮(化合物76)

由化合物75-3和3-甲氧基氮雜環丁烷製備實例76。7mg，6%，黃色固體。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.39(d,J=2.4Hz,1H),8.85(s,1H),8.52(d,J=2.7Hz,1H),8.42(d,J=8.2Hz,2H),8.10(d,J=8.7Hz,2H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),4.53(s,1H),4.15-4.30(m,3H),3.87(s,1H),3.27-3.32(m,4H),3.24(s,3H),2.50-2.90(m,4H),2.30-2.45(m,3H)。

實例77：N-甲基-4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(3-(吡咯啶-1-基)丙基)苯甲醯胺(化合物77)

由化合物75-3和N-甲基-3-(吡咯啶-1-基)丙-1-胺製備化合物77(9mg，10%)。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.40(d,J=2.7Hz,1H),8.88(s,1H),8.51(d,J=2.7Hz,1H),8.40(d,J=8.3Hz,2H),8.14(d,J=8.8Hz,2H),7.53(brs,2H),7.18(d,J=8.9Hz,2H),3.97(brs,2H),3.55(brs,6H),3.18(brs,5H),3.01(s,6H),2.83(s,3H),2.01(brs,4H),1.91(brs,2H)。LC-MS(M+H)⁺=538.2。

實例78：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺(化合物78)

由化合物75-3和N₁,N₁-二甲基乙烷-1,2-二胺製備化合物78(15mg，18%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.44(s,1H),8.89(s,1H),8.80(s,1H),8.56(d,J=2.9Hz,1H),8.46(d,J=8.4Hz,2H),8.14(d,J=8.8Hz,2H),8.01(d,J=8.3Hz,2H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),3.98(brs,2H),3.66(q,J=5.6Hz,2H),3.45-3.42(m,2H),3.31-3.28(m,2H),3.25-3.08(m,2H),2.85(s,6H),2.83(s,3H),2.78(s,2H)。LC-MS(M+H)⁺=484.3。

實例79：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺(化合物79)

由化合物75-3和N₁,N₁,N₂-三甲基乙烷-1,2-二胺製備化合物79(14mg，19%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.41(s,1H),8.87(s,1H),8.51(d,J=2.7Hz,1H),8.40(d,J=8.1Hz,2H),8.13(d,J=8.4Hz,2H),7.62(bs,2H),7.17(d,J=8.6Hz,2H),3.84(brs,4H),3.28-3.11(m,8H),3.05(s,3H),2.84(s,6H),2.78(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=498.3。

實例80：N-(3-(二甲基胺基)丙基)-N-甲基-4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺(化合物80)

由化合物75-3和N₁,N₁,N₃-三甲基丙烷-1,3-二胺製備化合物80(16mg，18%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.43(s,1H),8.88(s,1H),8.51(s,1H),8.40(d,J=6.9Hz,2H),8.14(d,J=7.3Hz,2H),7.55(bs,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),3.96(brs,2H),3.49(brs,4H),3.20(brs,4H),3.09(brs,2H),3.01(s,3H),2.81(s,3H),2.77(brs,6H),2.03(brs,2H)。LC-MS(M+H)⁺=512.3。

實例81：(4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物81)

由化合物75-3和2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備化合物81(5mg，7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.47(d,J=2.5Hz,1H),8.93(s,1H),8.59(d,J=2.9Hz,1H),8.48(d,J=8.3Hz,2H),8.19(d,J=8.8Hz,2H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.9Hz,2H),4.77(s,4H),4.63(s,2H),4.30(s,2H),3.51(app s,4H),3.13(app s,4H),2.72(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=495.3。

實例82：(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)(4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮(化合物82)

由化合物75-3和N,N-二甲基六氫吡啶-4-胺製備化合物82(5mg，6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.36(s,1H),8.85(s,1H),8.49(d,J=2.4Hz,1H),8.40(d,J=8.0Hz,2H),8.09(d,J=8.6Hz,2H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),4.57(brs,1H),3.12-2.84(m,4H),2.62(brs,10H),2.35(s,3H),2.00-1.99(m,4H),1.61-1.59(m,2H),1.23(brs,2H)。LC-MS(M+H)⁺=524.4。

實例83：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮(化合物83)

由化合物75-3和N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺製備化合物83(9mg，13%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.40(s,1H),8.85(s,1H),8.51(d,J=2.7Hz,1H),8.42(d,J=8.2Hz,2H),8.10(d,J=8.7Hz,2H),7.73(d,J=8.3Hz,2H),7.12(d,J=8.7Hz,2H),4.39(brs,1H),4.19(brs,1H),4.07(brs,1H),3.88(brs,1H),3.35(brs,4H),3.15(brs,1H),2.77(brs,4H),2.44(s,3H),2.14(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=496.3。

實例84：N-(4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)-4-(吡咯啶-1-基)丁醯胺(化合物84)

以與實例122的方式類似的方式由化合物122-1製備化合物84(110mg，40%)。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.16(s,1H),10.12(s,1H),8.81(s,1H),8.52-8.12(m,3H),8.08(d,J=8.3Hz,2H),7.67(d,J=8.2Hz,2H),7.10(d,J=8.1Hz,2H),3.25(s,4H),2.75(s,2H),2.55(s,6H),2.32(s,6H),2.26(s,3H)。MS(ESI)m/e(M+1)⁺484.0。

實例85：3-(二甲基胺基)-N-(4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)丙醯胺(化合物85)

以與實例122中的方式類似的方式由化合物122-1製備化合物85(10mg，8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.16(s,1H),10.12(s,1H),8.81(s,1H),8.52-8.12(m,3H),8.08(d,J=8.3Hz,2H),7.67(d,J=8.2Hz,2H),7.10(d,J=8.1Hz,2H),3.25(s,4H),2.75(s,2H),2.55(s,6H),2.32(s,6H),2.26(s,3H)。MS(ESI)m/e(M+1)⁺ 484.0。

實例86：7-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪TFA鹽(化合物86)

以與實例1步驟4中的方式類似的方式由(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)硼酸製備化合物86(15mg，5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.37(d,J=2.7Hz,1H),9.69(s,1H),8.88(s,1H),8.52(d,J=2.8Hz,1H),8.46(d,J=8.3Hz,2H),8.15 (d,J=8.8Hz,2H),7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.49(d,J=1.7Hz,1H),7.19(d,J=8.9Hz,2H),6.46(d,J=1.7Hz,1H),4.01(d,J=13.6Hz,2H),3.93(s,3H),3.56(d,J=12.1Hz,2H),3.20(d,J=10.8Hz,2H),3.05(t,J=12.2Hz,2H),2.89(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=449.2。

實例87：7-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物87)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由(4-甲氧基苯基)硼酸製備化合物87(28mg，12%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(d,J=2.5Hz,1H),8.80(s,1H),8.28-8.24(m,2H),8.23(s,1H),8.06(d,J=8.8Hz,2H),7.09(d,J=8.9Hz,2H),7.04(d,J=8.8Hz,2H),3.80(s,3H),3.29-3.20(m,4H),2.49-2.43(m,4H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=400.2。

實例88：N,N-二甲基-1-(4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲胺(化合物88)

以與在實例1步驟4中描述的方式類似的方式由(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)硼酸製備化合物88(10mg，14%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.24(s,1H),8.82(s,1H),8.38(d,J=2.5Hz,1H),8.29(d,J=8.0Hz,2H),8.08(d,J=8.7Hz,2H), 7.41(d,J=7.8Hz,2H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),3.62(s,2H),3.27(s,4H),2.52(s,4H),2.31(s,6H),2.27(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=427.2。

實例89：7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物89)

以與實例1步驟4中的方式類似的方式由(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸製備化合物89(26mg，33%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.45(s,1H),8.88(s,1H),8.16(s,1H),8.04(d,J=8.8Hz,2H),7.50(d,J=1.6Hz,1H),7.07(d,J=8.8Hz,2H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),4.03(s,3H),3.26(brs,4H),2.56(brs,4H),2.29(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=374.1。

實例90：3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物90)

步驟1：2-氯-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶(化合物90-1)

向5-溴-2-氯嘧啶(1.5g，7.7mmol，1.0當量)在二氧六環(60mL)中的溶液中添加1-甲基六氫吡嗪(1.56g，15.6mmol，2.0當量)。將混合物回流2h。在減壓下除去溶劑。將殘餘物用乙酸乙酯(60mL)稀釋，用鹽水(40mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮以給出標題化合物(1.7g，100%)。

步驟2：5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2- 基)嘧啶(化合物90-2)

以與實例26步驟3中的方式類似的方式由2-氯-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶製備標題化合物(400mg，24%)。LC-MS(M+H)⁺=305.2。

步驟3：5-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物90-3)

以與實例1步驟1中的方式類似的方式由5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(540mg，100%)。

步驟4：3-溴-5-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物90-4)

以與實例1步驟2中的方式類似的方式由5-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(160mg，23%)。LC-MS(M+H)⁺=373.0,375.0。

步驟5：3-(4-甲氧基苯基)-5-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物90)

以與實例1步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和(4-甲氧基苯基)硼酸製備化合物90(10mg，16%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95-11.88(m,1H),8.87-8.81(m,2H),8.55-8.50(m,1H),8.42-8.35(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.76-7.68(m,2H),7.05-6.98(m,2H),3.80(s,4H),3.80(s,3H),2.72(ds,4H)。LC-MS(M+H)⁺=401.0。

實例91：3-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物91)

步驟1：5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物91-1)

以與實例1步驟1中的方式類似的方式由5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸製備標題化合物(230mg，粗品)。

步驟2：3-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物91-2)

以與實例1步驟2中的方式類似的方式由5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(100mg，31%)。LC-MS(M+H)⁺=277.0,279.0。

步驟3：3-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物91)

以與實例1步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和(4-甲氧基苯基)硼酸製備化合物91(12mg，11%)。¹H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 11.78(s,1H),8.51(d,J=1.9Hz,1H),8.30(d,J=1.7Hz,1H),8.23(s,1H),7.95(s,1H),7.74(d,J=2.5Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.02(d,J=8.7Hz,2H),3.88(s,3H),3.80(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=305.1。

實例92：5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物92)

步驟1：5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物92-1)

以與實例1步驟1中的方式類似的方式由(1-乙基-1H-吡唑-4-基)硼酸製備標題化合物(252mg，粗品)。

步驟2：3-溴-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物92-2)

以與實例1步驟2中的方式類似的方式由5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(300mg，87%)。LC-MS(M+H)⁺=291.0,293.0。

步驟3：5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物92)

以與實例1步驟4中的方式類似的方式由(4-甲氧基苯基)硼酸製備化合物92(10mg，9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(s,1H),8.55(d,J=1.7Hz,1H),8.38(s,1H),8.31(s,1H),7.98(s,1H),7.77(d,J=2.1Hz,1H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),4.17(q,J=7.3Hz,2H),3.81(s,3H),1.43(t,J=7.3Hz,3H)。LC-MS(M+H)⁺=319.1。

實例93：4-(2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物93)

以與實例1步驟4中的方式類似的方式由(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸製備化合物93(10mg，10%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.30(s,1H),8.68(s,1H),8.46(d,J=6.5Hz,2H),8.37(d,J=7.9Hz,2H),8.16(s,1H),7.49(d,J=7.9Hz,2H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),3.01(s,6H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(M+H)⁺=361.1。

實例94：3-(4-甲氧基苯基)-5-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H- 吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物94)

步驟1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物94-1)

以與實例26步驟26-3中的方式類似的方式由5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(9.0g，73%)。

步驟2：4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-1-甲基六氫吡啶(化合物94-2)

向4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)六氫吡啶(390mg，1.7mmol，1.0當量)和碘甲烷(265mg，1.9mmol，1.1當量)在DMF(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.73mL，5.1mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水(25mL)稀釋，用乙酸乙酯(4 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮以給出標題化合物(160mg，38%)。LC-MS(M+H)⁺=230.0,232.0。

步驟3：5-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物94-3)

以與實例1步驟1中的方式類似的方式由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(55mg，30%)。LC-MS(M+H)⁺=282.1。

步驟4：3-溴-5-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物94-4)

以與實例1步驟2中的方式類似的方式由5-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(30mg，43%)。

步驟5：3-(4-甲氧基苯基)-5-(1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物94)

以與實例1步驟4中的方式類似的方式由(4-甲氧基苯基)硼酸製備化合物94(5mg，16%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.82-11.74(m,1H),8.57-8.51(m,1H),8.41-8.36(m,1H),8.36-8.31(m,1H),8.03-7.94(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.71-7.65(m,2H),7.06-6.99(m,2H),4.34-4.19(m,1H),3.83-3.77(m,3H),3.33-3.28(m,3H),3.19-3.04(m,2H),2.46-2.39(m,2H),2.23-2.07(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=388.2。

實例95：(4-(5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物95)

步驟1：1-(4-溴苯乙基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物95-1)

向1-溴-4-(2-溴乙基)苯(5g，18.9mmol，1.0當量)和1-甲基六氫吡嗪(3.6g，36.0mmol，2.0當量)在CH₃CN(50mL)中的溶液中添加K₂CO₃(3.9g，28.3mmol，1.5當量)。將反應混合物回流2h。將混合物冷卻並且用乙酸乙酯稀釋(50mL)，用鹽水(80mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮以給出標題化合物(4.7g，89%)。LC-MS(M+H)⁺=283.0,285.0。

步驟2：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)六氫吡嗪(化合物95-2)

以與實例26步驟26-3中的方式類似的方式由1-(4-溴苯乙基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物(300mg，粗品)。

步驟3：5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物95-3)

以與實例1步驟1中的方式類似的方式由5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(580mg，粗品)。

步驟4：3-溴-5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物95-4)

以與實例1步驟2中的方式類似的方式由5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(260mg，36%)。

步驟5：4-(5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(化合物95-5)

以與實例1步驟4中的方式類似的方式由(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸製備標題化合物(130mg，36%)。LC-MS(M+H)⁺=456.2。

步驟6：4-(5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(化合物95-6)

以與實例36步驟3中的方式類似的方式由4-(5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯製備標題化合物(200mg，粗品)。

步驟7：(4-(5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物95)

以與實例36步驟4中的方式類似的方式由4-(5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸製備化合物95(21mg，9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.15(s,1H),8.57(d,J=1.5Hz,1H),8.46(s,1H),8.06(d,J=2.4Hz,1H),7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,4H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),4.70(s,4H),4.55(s,2H),4.23(s,2H),2.74(s,11H),2.44(s,4H)。LC-MS(M+H)⁺=522.2。

實例96：N-環丙基-N-甲基-4-(5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物96)

以與實例36步驟4中的方式類似的方式由4-(5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸製備化合物96(3mg，3%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.55(s,1H),8.47(s,1H),7.79(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=7.9Hz,2H),7.55(d,J=7.4Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),3.42(s,4H),3.36(s,3H),3.20-3.16(m,3H),3.00(dd,J=16.0,6.6Hz,5H),2.90(s,1H),2.84(s,3H),0.59(s,2H),0.46(s,2H)。LC-MS(M+H)⁺=494.2。

實例97：N,N-二甲基-4-(2-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺(化合物97)

步驟1：2-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物97-1)

以與實例1步驟1中的方式類似的方式由1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)六氫吡嗪和2-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物(800mg，粗品)。LC-MS(M+H)⁺=322.2。

步驟2：7-溴-2-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物97-2)

以與實例1步驟2中的方式類似的方式由2-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物(240mg，24%)。

步驟3：7-溴-2-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-5-甲酸第三丁酯(化合物97-3)

以與實例1步驟3中的方式類似的方式由7-溴-2-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物(240mg，80%)。

步驟4：N,N-二甲基-4-(2-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺(化合物97)

以與實例1步驟4中的方式類似的方式由(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸製備化合物97(42mg，17%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.44(s,1H),8.90(s,1H),8.53(d,J=2.5Hz,1H),8.39(d,J=8.3Hz,2H),8.12(d,J=8.1Hz,2H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),3.01(s,6H),2.84(s,3H),2.67(s,8H),2.36(s,4H)。LC-MS(M+H)⁺=469.2。

實例98：(4-(2-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.31庚-6-基)甲酮(化合物98)

以與實例36步驟4中的方式類似的方式由4-(2-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲酸製備化合物98(7mg，2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.50(s,1H),8.93(s,1H),8.59(d,J=2.5Hz,1H),8.42(d,J=8.3Hz,2H),8.17(d,J=7.8Hz,2H),7.72(d,J=8.3Hz,2H),7.46(d,J=7.9Hz,2H),4.71(s,4H),4.57(s,2H),4.24(s,2H),3.49(ds,4H),3.01(s,4H),2.96(s,4H),2.80(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=523.2。

實例99：N,N-二甲基-4-[4-甲基-5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物99)

步驟1：1-甲基-4-(2-甲基-4-[4-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)六氫吡嗪(化合物99-1)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由5-溴-4-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物(150mg，46.8%)。LC-MS(M+H)⁺=321.2。

步驟2：1-(4-[3-碘-4-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物99-2)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-[4-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)六氫吡嗪製備標題化合物(120mg，44.6%)。LC-MS(M+H)⁺=447.2。

步驟3：N,N-二甲基-4-[4-甲基-5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物99)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸和1-(4-[3-碘-4-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備化合物99(12.4mg，11.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.88(d,J=2.7Hz,1 H),8.07(s,1 H),7.56-7.51(m,3 H),7.44(d,J=7.8Hz,2 H),7.22-7.15(m,2 H),7.08(d,J=8.1Hz,1 H),3.33(s,2 H),2.99(brs,6 H),2.89(br s,4 H),2.49-2.42(m,2 H),2.30(s,3 H),2.25(s,3 H),2.22(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=468.3。

實例100：4-(2-氯-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物100)

步驟1：5-溴-2-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物100-1)

將5-溴-1,3-二氫-2H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-酮(500mg，2.3mmol，1.0當量)在POCl₃(10mL)中的的混合物回流4h。冷卻後，將混合物倒入冰-水中並且用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮以給出標題化合物(560mg，97%)。LC-MS(M+H)⁺=230.9,232.9。

步驟2：2-氯-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物100-2)

以與實例1步驟1中的方式類似的方式由5-溴-2-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(480mg，61%)。

步驟3：3-溴-2-氯-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物100-3)

以與實例1步驟2中的方式類似的方式由2-氯-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(320mg，54%)。

步驟4：3-溴-2-氯-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(化合物100-4)

以與實例1步驟3中的方式類似的方式由3-溴-2-氯-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(400mg，100%)。

步驟5：4-(2-氯-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物100)

以與實例1步驟4中的方式類似的方式由(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸製備化合物100(3mg，2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.85(s,1H),8.54(s,1H),8.11(s,1H),7.75(d,J=6.7Hz,2H),7.60(d,J=6.9Hz,2H),7.55(d,J=6.7Hz,2H),7.05(d,J=7.4Hz,2H),3.30(s,3H),3.22(s,4H),3.01(s,6H),2.33(s,4H)。LC-MS(M+H)⁺=474.2。

實例101：1-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙-1-醇(化合物101)

向在MeOH(20mL)中的化合物31(190mg，0.46mmol)中分批添加NaBH₄(24mg，0.63mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化以得到化合物101(145mg，75.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.91(s,1H),8.51(s,1H),8.34(s,1H),7.84(s,1H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),5.15(d,J=4.0Hz,1H),4.75(t,J=5.2Hz,1H),3.29(brs,4H),2.77(brs,4H),2.44(s,3H),1.36(d,J=6.3Hz,3H)。LC-MS(M+H)⁺=413.1。

實例102：N,N-二甲基-4-(2-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)苯甲醯胺(化合物102)

步驟1：3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物102-1)

以與實例1步驟2中的方式類似的方式由5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和NIS製備標題化合物(3.2g，65.6%)。LC-MS(M+H)⁺=419.2。

步驟2：3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(化合物102-2)

以與實例1步驟3中的方式類似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(1.5g，87%)。LC-MS(M+H)⁺=519.2。

步驟3：4-((5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸甲酯(化合物102-3)

將3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.3g，2.5mmol)、4-乙炔基苯甲酸甲酯(480mg，3mmol)、Pd(pph₃)₂Cl₂(176mg，0.25mmol)、CuI(91mg，0.5mmol)和Et₃N(5mL)在DMF(30mL)中的混合物在N₂下在100℃下攪拌6h。然後將混合物冷卻並且用EA(100mL)稀釋，用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化以得到標題化合物(500mg，46%)。LC-MS(M+H)⁺=451.1。

步驟4：4-((5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸(化合物102-4)

將4-((5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸甲酯(350mg，0.64mmol)和NaOH(127mg，3.18mmol)在MeOH(15mL)和H₂O(15mL)中的混合物在60℃下攪拌4h。將混合物冷卻並且用HCl酸化至pH=5-6。將混合物濃縮，將殘餘物通過矽膠柱層析純化以得到標題化合物(300mg，100%)。LC-MS(M+H)⁺=437.1。

步驟5：N,N-二甲基-4-((5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲醯胺(化合物102-5)

以與實例36步驟4中的方式類似的方式由4-((5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲酸和二甲基胺鹽酸鹽製備化合物(110mg，34%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.23(s,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.98(d,J=2.8Hz,1H),7.65(t,J=8.4Hz,4H),7.45(d, J=8.4Hz,2H),7.08(d,J=8.8Hz,2H),3.26(brs,4H),2.99(s,3H),2.94(s,3H),2.73(brs,4H),2.41(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=464.2。

步驟6：N,N-二甲基-4-(2-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)苯甲醯胺(化合物102)

將N,N-二甲基-4-((5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)乙炔基)苯甲醯胺(200mg，0.43mmol)和PtO₂(100mg)在MeOH(20mL)中的混合物在室溫下在H₂下攪拌過夜。將混合物過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化以得到化合物102(35mg，17.3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.31(s,1H),8.41(d,J=1.6Hz,1H),8.06(d,J=1.6Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),7.34-7.24(m,4H),7.24(s,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),3.18(t,J=4.4Hz,4H),3.03(q,J=12.1Hz,4H),2.95(s,3H),2.86(s,3H),2.49(s,4H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=468.2。

實例103：4-(5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物103)

步驟1：1-(3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物103-1)

向1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(2.8g，12.7mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中逐滴添加Br₂(2.24g，14mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用水(30mL)和飽和NaHCO₃溶液(30mL)稀釋，用EA萃取(100mL)。將有機層分離，用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化以得到標題化合物(3.7g，99%)。LC-MS(M+H)⁺=299.1。

步驟2：5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物103-2)

以與實例1步驟1中的方式類似的方式由1-(3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(1.2g，29%)。LC-MS(M+H)⁺=337.1。

步驟3：3-溴-5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物103-3)

以與實例1步驟2中的方式類似的方式由5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(450mg，30%)。LC-MS(M+H)⁺=415.1。

步驟4：3-溴-5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(化合物103-4)

以與實例1步驟3中的方式類似的方式由3-溴-5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(250mg，45%)。LC-MS(M+H)⁺=515.1。

步驟5：4-(5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物103)

以與實例1步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(4-甲氧基-2-甲基-3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯製備化合物103(15mg，16%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1H),8.19(s,1H),8.15(s,1H), 8.02(s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),3.81(s,3H),3.50-3.30(m,2H),2.98(s,6H),2.70-2.68(m,4H),2.22(s,6H),2.15-2.05(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=484.2。

實例104：5-(3-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈(化合物104)

步驟1：5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈(化合物104-1)

以與實例103步驟1中的方式類似的方式由2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈製備標題化合物(0.95g，68%)。LC-MS(M+H)⁺=280.1。

步驟2：2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈(化合物104-2)

以與實例1步驟1中的方式類似的方式由5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈製備標題化合物(250mg，18%)。LC-MS(M+H)⁺=318.1。

步驟3：5-(3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈(化合物104-3)

以與實例1步驟2中的方式類似的方式由2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈製備標題化合物(160mg，46%)。LC-MS(M+H)⁺=396.1。

步驟4：3-溴-5-(3-氰基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 -1-甲酸第三丁酯(化合物104-4)

以與實例1步驟3中的方式類似的方式由5-(3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈製備標題化合物(100mg，50%)。LC-MS(M+H)⁺=496.1。

步驟5：5-(3-氰基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(化合物104-5)

以與實例1步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(3-氰基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物(60mg，48%)。LC-MS(M+H)⁺=552.1。

步驟6：4-(5-(3-氰基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(化合物104-6)

以與實例36步驟3中的方式類似的方式由5-(3-氰基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物(30mg，62.5%)。LC-MS(M+H)⁺=438.1。

步驟7：5-(3-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈(化合物104)

以與實例36步驟4中的方式類似的方式由4-(5-(3-氰基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸製備化合物104(15mg，41.7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.20(s,1H),8.61(d,J=2.0Hz,1H),8.54(d,J=1.6Hz,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),8.07(dd,J=2.4,2.0Hz,2H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),4.70(s,4H),4.55(s,2H),4.24(s,2H),3.41(app s,4H),3.14(m,4H),2.71(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=519.2。

實例105：5-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯(化合物105)

步驟1：5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸(化合物105-1)

將在NaOH(5M，5mL)和EtOH(5mL)中的化合物104-1(700mg，2.5mmol)在回流下攪拌24h。將混合物冷卻並且用HCl酸化至pH=5-6。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化以得到標題化合物(550mg，73.5%)。

步驟2：5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯(化合物105-2)

向5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸(550mg，1.84mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中添加H₂SO₄(2滴)。將混合物在回流下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮，將殘餘物用EA(100mL)稀釋，用飽和NaHCO₃溶液(50mL)、水(30mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化以得到標題化合物(275mg，46%)。

步驟3：2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酸乙酯(化合物105-3)

以與實例1步驟1中的方式類似的方式由5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯製備標題化合物(250mg，82%)。LC-MS(M+H)⁺=365.1。

步驟4：5-(3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯(化合物105-4)

以與實例1步驟2中的方式類似的方式由2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酸乙酯製備標題化合物(220mg，72%)。LC-MS(M+H)⁺=443.1。

步驟5：3-溴-5-(3-(乙氧基羰基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(化合物105-5)

以與實例1步驟3中的方式類似的方式由5-(3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯製備標題化合物(120mg，44%)。LC-MS(M+H)⁺=543.1。

步驟6：5-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯(化合物105)

以與實例1步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(3-(乙氧基羰基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯製備化合物105(630mg，51%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.50(s,1H),8.32(s,1H),8.12(s,1H),7.70-7.67(m,3H),7.63(s,1H),7.54(d,J=8.0Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),3.69-3.43(m,4H),3.15(s,3H),3.09(s,3H),2.89(s,3H),2.07-1.61(m,4H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(M+H)⁺=512.2。

實例106：N,N-二甲基-5-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]吡啶-2-甲醯胺(化合物106)

步驟1：5-溴吡啶-2-碳醯氯(化合物106-1)

在室溫下向5-溴吡啶-2-甲酸(1g，4.70mmol，1當量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴添加草醯二氯(762mg，5.70mmol，1.21當量)。然後添加DMF(0.2mL，2.56mmol，0.54當量)，將所得混合物在室溫下攪拌3h。將混合物在減壓下濃縮以得到標題化合物(1.0g，88.9%)，其不經進一步純化而用於下一步驟。

步驟2：5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺(化合物106-2)

向二甲基胺鹽酸鹽(345mg，4.02mol，0.96當量)和N,N-二異丙基-乙基胺(1.3g，9.52mol，2.27當量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴添加5-溴吡啶-2-碳醯氯(1g，4.20mol，1當量)在二氯甲烷中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌4h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用石油醚：乙酸乙酯=1：1溶離)純化以得到標題化合物(750mg，74.1%)。LCMS(M+H)⁺=229.1。

步驟3：N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺(化合物106-3)

在室溫下在氮氣蒙氣下向10mL密封管中添加5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺(100mg，0.41mmol，1當量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(146mg，0.55mmol，1.32當量)、KOAc(130mg，1.26mmol，3.03當量)、Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂(37mg，0.04mmol，0.10當量)和二氧六環(3mL)。將所得混合物在100℃下在氮氣蒙氣下攪拌3h。冷卻後，將混合物在減壓下濃縮以得到標題化合物(150mg，69.8%)。LCMS(M-18+H)⁺=195.1。

步驟4：1-甲基-4-(4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)六氫吡嗪(化合物106-4)

在氮氣蒙氣下向30mL密封管中添加2-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(1.5g，7.20mmol，1當量)、1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪(1.8g，5.66mmol，0.79當量)、Cs₂CO₃(4g，11.66mmol，1.62當量)、 Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂(600mg，0.70mmol，0.10當量)、二氧六環(20mL)和H₂O(2mL)。將所得混合物在100℃下在氮氣蒙氣下攪拌16h。允許將混合物冷卻至室溫並且用水(20mL)稀釋。通過過濾收集沈澱出的固體並且用水沖洗。將粗產物用MeOH重結晶以得到標題化合物(900mg，40.5%)。LCMS(M+H)⁺=294.2。

步驟5：1-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物106-5)

向50mL圓底燒瓶中添加1-甲基-4-(4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)六氫吡嗪(900mg，2.91mmol，1當量，95)、KOH(600mg，10.16mmol，3.49當量)和DMF(15mL)。將所得混合物在室溫下攪拌40min，並且然後冷卻至0℃。在0℃下分批添加I₂(800mg，2.99mmol，1.03當量)。將所得混合物在室溫下攪拌另外3h。向混合物中逐滴添加飽和Na₂S₂O₃溶液，通過過濾收集沈澱出的固體並且用水(3 x 5mL)沖洗以得到標題化合物(1.1g，85.5%)。LCMS(M+H)⁺=503.2。

步驟6：N,N-二甲基-5-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]吡啶-2-甲醯胺(化合物106)

在氮氣蒙氣下向25mL密封管中添加1-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪(250mg，0.57mmol，1.49當量)、N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺(150mg，0.38mmol，1當量)、K₃PO₄(115mg，0.51mmol，1.35當量)、Pd AMPHOS(40mg，0.05mmol，0.14當量)、i-PrOH(10mL)和H₂O(2.5mL)。將反應混合物在80℃下在氮氣蒙氣下用微波照射1h。通過過濾濾出不溶固體並且用乙酸乙酯(3 x 10mL)沖洗。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化並且進一步通過製備型HPLC純化以得到化合物106(48mg，27.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.45(s,1 H), 9.58-9.52(m,1 H),8.87(s,1 H),8.79-8.74(m,1 H),8.60(s,1 H),8.13-8.07(m,2 H),7.70-7.65(m,1 H),7.13-7.08(m,2 H),3.29-3.22(m,4 H),3.06(d,J=7.0Hz,6 H),2.50-2.46(m,4 H),2.25(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=442.2。

實例107：N,N-二甲基-5-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)嘧啶-2-甲醯胺(化合物107)

以與在實例106中描述的方式類似的方式由化合物106-5製備化合物107(37mg，18.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 12.63(s,1 H),9.77(s,2 H),8.92(s,1 H),8.72(d,J=2.4Hz,1 H),8.11(d,J=8.6Hz,2 H),7.12(d,J=8.6Hz,2 H),3.38-3.23(m,4 H),3.06(s,3 H),2.89(s,3 H),2.68-2.62(m,4 H),2.36(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=443.3。HPLC：254mm,99.0%。

實例108：1-[4-[7-(4-甲烷磺醯基苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基]-4-甲基六氫吡嗪(化合物108)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物108(28.6mg，31.4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 12.49(s,1 H),8.87(s,1 H),8.64-8.57(m,3 H),8.10(d,J=8.8Hz,2 H),8.02-7.95(m,2 H),7.09(d,J=8.9Hz,2 H),3.29-3.22(m,7 H),2.50-2.47(m,4 H),2.25(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=448.1。HPLC：254nm,99.2%。

實例109：N,N-二乙基-4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺(化合物109)

步驟1：N,N-二乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(化合物109-1)

向100mL密封管中添加4-溴-N,N-二乙基苯甲醯胺(800mg，2.979mmol，1當量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(955.42mg，3.574mmol，1.20當量)、KOAc(876.97mg，8.936mmol，3當量)、Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂(307.25mg，0.357mmol，0.12當量)和二氧六環(40.00mL)。將混合物在80℃下下在氮氣蒙氣下攪拌12h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用乙酸乙酯：石油醚=15：85溶離)純化以得到標題化合物(650mg，61.81%)。LCMS(M+H)⁺=469.3。

步驟2：N,N-二乙基-4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺(化合物109)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物109(20mg，7.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.30(s,1 H),8.83(s,1 H),8.45(s,1 H),8.38(d,J=8.0Hz,2 H),8.08(d,J=8.6Hz,2 H),7.43(d,J=8.0Hz,2 H),7.09(d,J=8.6Hz,2 H),3.35-2.99(m,8 H),2.50-2.44(m,4 H),2.24(s,3 H),1.15(brs,6 H)。LCMS(M+H)⁺=469.3。HPLC：254nm,99.8%。

實例110：N-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)甲烷磺醯胺(化合物110)

步驟1：N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲烷磺醯胺(化合物110-1)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由N-(4-溴苯基)甲烷磺醯胺製備標題化合物(100mg，82.0%)。LCMS(M+H)⁺=296.1。

步驟2：N-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)甲烷磺醯胺(化合物110)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物110(26.3mg，23.9%)。¹H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 12.17(d,J=3.0Hz,1 H),9.69(s,1 H),8.81(s,1 H),8.35-8.24(m,3 H),8.13-8.05(m,2 H),7.34-7.26(m,2 H),7.13-7.07(m,2 H),3.29-3.22(m,4 H),3.01(s,3 H),2.56-2.50(m,4 H),2.27(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=463.1。

實例111：2-(4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)噁唑(化合物111)

步驟1：2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1,3-噁唑

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由2-(4-溴苯基)-1,3-噁唑製備標題產物(1.1g，91.44%)。LCMS(M+H)⁺=272.1。

步驟2：2-(4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)噁唑(化合物111)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物111(8.4mg，5.5%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.85(s,1 H),8.52-8.48(m,3 H),8.20(s,1 H),8.10-8.00(m,4 H),7.40(s,1 H),7.10-7.055(m,2 H),3.30-3.20(m,4 H),2.52-2.47(m,4 H),2.20(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=437.2。HPLC：254nm,97.8%。

實例112：N-環丙基-N-甲基-4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲醯胺(化合物112)

步驟1：4-溴-N-環丙基-N-甲基苯甲醯胺(化合物112-1)

在50mL圓底燒瓶中，將4-溴苯甲酸(500mg，2.36mmol，1當量)、N,N-二異丙基-乙基胺(964.4mg，7.09mmol，3當量)、HATU(1040.3mg，2.60mmol，1.1當量)和N-甲基環丙胺(194.6mg，2.60mmol，1.10當量)在室溫下在DMF(8mL)中混合。將所得混合物在室溫下在氮氣蒙氣下攪拌4h。然後將反應用水淬滅，用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3 x 30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用石油醚：乙酸乙酯=1：1溶離)純化以得到標題化合物(650mg，95.2%)。LCMS(M+H)⁺=253.9。

步驟2：N-環丙基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(化合物112-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由4-溴-N-環丙基-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物(430mg，96.6%)。LCMS(M+H)⁺=302.1。

步驟3：N-環丙基-N-甲基-4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲醯胺(化合物112)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物112(24.6mg，11.5%)。¹H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 12.31(d,J=3.0Hz,1 H),8.83(s,1 H),8.48(d,J=2.9Hz,1 H),8.42-8.35(m,2 H),8.08(d,J=8.8Hz,2 H),7.59(d,J=8.1Hz,2 H),7.10(d,J=8.9Hz,2 H),3.31-3.29(m,4 H),3.01-2.98(m,4 H),2.58-2.55(m,4 H),2.30(s,3 H),0.59(d,J=6.9Hz,2 H),0.47(brs,2 H)。LCMS(M+H)⁺=467.2。HPLC：254nm,98.9%。

實例113：N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-甲基-4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲醯胺(化合物113)

步驟1：4-溴-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-甲基苯甲醯胺(化合物113-1)

以與在實例112步驟1中描述的方式類似的方式由4-溴苯甲酸製備標題化合物(300mg，68.9%)。LCMS(M+H)⁺=299.0。

步驟2：N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(化合物113-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由4-溴-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物(160mg，37.0%)。LCMS(M+H)⁺=347.2。

步驟3：N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-甲基-4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲醯胺(化合物113)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物113(5.7mg，3.2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(s,1 H),8.46(s,1 H),8.38(d,J=8.2Hz,2 H),8.08(d,J=8.9Hz,2 H),7.46(d,J=7.5Hz,2 H),7.09(d,J=8.8Hz,2 H),3.35-3.30(m,2 H),3.28-3.23(m,4 H),2.98(s,3 H),2.51-2.48(m,4 H),2.24(s,3 H),2.18-1.96(m,8 H),1.73-1.68(m,2 H)。LCMS(M+H)⁺=512.3。HPLC：254nm,99.6%。

實例114：N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺(化合物114)

步驟1：4-溴-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物114-1)

以與在實例112步驟1中描述的方式類似的方式由4-溴苯甲酸製備標題化合物(600mg，83.9%)。LCMS(M+H)⁺=286.2。

步驟2：N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(化合物114-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由4-溴-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物(600mg，83.9%)。LCMS(M+H)⁺=334.2。

步驟3：N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺(化合物114)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物114(7.8mg，5%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.32(d,J=2.9Hz,1 H),8.84(s,1 H),8.47(d,J=2.7Hz,1 H),8.38(d,J=8.1Hz,2 H),8.09(d,J=8.7Hz,2 H),7.49-7.40(m,2 H),7.10(d,J=8.7Hz,2 H),3.28-3.12(m,4 H),2.97(s,3 H),2.56-2.50(m,4 H),2.51-2.44(m,7 H),2.28(s,3 H),1.82-1.76(m,2 H)。LCMS(M+H)⁺=499.3。HPLC：254nm,94.3%。

實例115：N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲醯胺(化合物115)

步驟1：4-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物115-1)

以與在實例112步驟1中描述的方式類似的方式由4-溴苯甲酸製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=272.0。

步驟2：N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(化合物115-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由4-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=485.3。

步驟3：N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲醯胺(化合物115)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物115(50mg，17.8%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.33(s,1 H),8.85(s,1 H),8.60-8.29(m,3 H),8.10(d,J=8.3Hz,2 H),7.49(d,J=7.9Hz,2 H),7.11(d,J=8.4Hz,2 H),3.75-3.48(m,4 H),3.38-3.11(m,7 H),3.03(s,3 H),2.57-2.49(m,4 H),2.26(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=485.3。

實例116：7-(2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物116)

步驟1：4’-溴-2-氟-1,1’-聯苯(化合物116-1)

在30mL密封管中，將2-(2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(500mg，2.25mmol，1當量)、1-溴-4-碘苯(637.0mg，2.25mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(39.0mg，0.05mmol，0.12當量)、NaHCO₃(378.3mg，4.50mmol，2當量)在二氧六環(15mL)和H₂O(3mL)中的混合物在油浴中在80℃下在氮氣蒙氣下攪拌16h。將混合物濃縮並且將殘餘物通過矽膠柱層析(用乙酸乙酯：己烷=1：99溶離)純化以得到4’-溴-2-氟-1,1’-聯苯(314mg，55.5%)。

步驟2：2-(2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(化合物116-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由4’-溴-2-氟-1,1’-聯苯製備標題產物(110mg，90.1%)。LCMS(M+H)⁺=299.0。

步驟3：7-(2’-氟-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物116)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物116(6mg，1.8%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.26(s,1 H),8.82(s,1 H),8.48-8.38(m,3 H),8.08(d,J=8.8Hz,2 H),7.68-7.25(m,6 H),7.08(d,J=8.9Hz,2 H),3.28-3.19(m,4 H),2.47-2.41(m,4 H),2.22(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=464.1。

實例117：7-(2’-甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物117)

步驟1：4’-溴-2-甲基-1,1’-聯苯(化合物117-1)

向20mL密封管中添加在甲苯(4mL)和MeOH(1mL)中的(2-甲基苯基)硼酸(100mg，0.699mmol，1當量)、1,4-二溴苯(173.51mg，0.699mmol，1.00當量)、K₂CO₃(203.30mg，1.397mmol，2當量)、Pd(PPh₃)₄(101.99mg，0.084mmol，0.12當量)。將所得混合物在100℃下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷：石油醚=1：3溶離)純化以得到標題化合物(110mg，63.1%)。

步驟2：4,4,5,5-四甲基-2-(2’-甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(化合物117-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由4’-溴-2-甲基-1,1’-聯苯製備標題產物(200mg，40.0%)。

步驟3：7-(2’-甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物117)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物117(20.6mg，15.6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.26(d,J=2.9Hz,1 H),8.84(s,1 H),8.44(d,J=2.7Hz,1 H),8.42-8.35(m,2 H),8.13-8.05(m,2 H),7.47-7.40(m,2 H),7.36-7.24(m,4 H),7.14-7.07(m,2 H),3.29-3.22(m,4 H),2.51-2.45(m,4 H),2.32(s,3 H),2.25(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=460.3。

實例118：7-(2’-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物118)

步驟1：4’-溴-2-甲氧基-1,1’-聯苯(化合物118-1)

以與在實例117步驟1中描述的方式類似的方式由(2-甲氧基苯基)硼酸和1,4-二溴苯製備標題產物(10mg，1.1%)。

步驟2：2-(2’-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(化合物118-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由4’-溴-2-甲氧基-1,1’-聯苯製備標題產物(500mg，69.7%)。

步驟3：7-(2’-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物118)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪和2-(2’-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備化合物118(27.9mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.26(s,1 H),8.84(s,1 H),8.43(s,1H),8.37(d,J=7.9Hz,2 H),8.10(d,J=8.4Hz,2 H),7.58(d,J=8.0Hz,2 H),7.41-7.31(m,2 H),7.17-7.08(m,2 H),7.11-7.02(m,2 H),3.81(s,3 H),3.41-3.18(m,4 H),2.49-2.47(m,4 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=476.2。HPLC：254nm,96.5%。

實例119：N,N-二甲基-4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯-1-磺醯胺(化合物119)

步驟1：N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯-1-磺醯胺(化合物119-1)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由4-溴-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺製備標題化合物(600mg，40.2%)。LCMS(M+H)⁺=312.1。

步驟2：N,N-二甲基-4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯-1-磺醯胺(化合物119)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物119(54mg，12.8%)。¹H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 12.21(s,1 H),8.87(s,1 H),8.66-8.57(m,3 H),8.15-8.07(m,2 H),7.85-7.79(m,2 H),7.13-7.05(m,2 H),3.32-3.21(m,4 H),2.67(s,6 H),2.51-2.45(m, 4 H),2.25(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=477.1。

實例120：N,N-二甲基-2-(4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)乙-1-胺(化合物120)

步驟1：二甲基([2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基])胺(化合物120-1)

在0℃下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚(500mg，2.16mmol，1當量)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(272mg，6.80mmol，3.15當量，在油中60%)。將混合物在0℃下攪拌30min。在0℃下向混合物中添加(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽(360mg，2.37mmol，1.10當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2h，並且然後加熱至80℃並且攪拌另外2h。將反應混合物緩慢地用水(20mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用在CH₂Cl₂中的MeOH溶離，在15min內從0%至15%的梯度)純化以得到標題化合物(480mg，74.8%)。LCMS(M+H)⁺=291.6。

步驟2：N,N-二甲基-2-(4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)乙-1-胺

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物120(20.4mg，17.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.13(d,J=2.9Hz,1 H),8.80(s,1 H),8.31-8.20(m,3 H), 8.16-8.02(m,2 H),7.14-7.04(m,4 H),4.33-4.24(m,2 H),3.34-3.26(m,4 H),2.87-2.61(m,10 H),2.50-2.34(m,5 H)。LCMS(M+H)⁺=457.3。

實例121：2-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)乙-1-胺(化合物121)

步驟1：N-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物121-1)

以與在實例120步驟1中描述的方式類似的方式由N-(2-氯乙基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物(130mg，25.3%)。LCMS(M+H)⁺=364.1。

步驟2：N-[2-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物121-2)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物(80mg，42.2%)。LCMS(M+H)⁺=529.4。

步驟3：2-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)乙-1-胺(化合物121)

在室溫下向N-[2-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(80mg，0.15mmol，1當量)在MeOH(6mL)中的溶液中逐滴添加HCl溶液(4M，2mL，65.82mmol，434.98當量)。將所得混合物在室溫下攪拌4h。將混合物在減壓下濃縮並且將剩餘溶液用飽和NaHCO₃ 溶液調節至pH=8。將所得混合物用二氯甲烷(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化以給出化合物121(10.5mg，15.4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.79(s,1 H),8.27-8.18(m,3 H),8.06(d,J=8.9Hz,2 H),7.12-7.06(m,2 H),7.06-7.00(m,2 H),4.06-3.93(m,2 H),3.29-3.21(m,4 H),2.90(t,J=5.8Hz,2 H),2.50-2.45(m,4 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=429.2。HPLC：254nm,95.3%。

實例122：2-(二甲基胺基)-N-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)乙醯胺(化合物122)

步驟1：4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯胺(化合物122-1)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺製備標題化合物(50mg，13.2%)。LCMS(M+H)⁺=385.2。

步驟2：2-(二甲基胺基)-N-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)乙醯胺(化合物122)

向20mL圓底燒瓶中添加4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯胺(130mg，0.14mmol，1當量)、2-(二甲基胺基)乙酸(17.7mg，0.16mmol，1.20當量)、N,N-二異丙基-乙基胺(27.8mg，0.20mmol，1.5當量)、HATU(65.4mg，0.16mmol，1.2當量)和DMF(8mL)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化並且進一步通過製備型HPLC純化以得到化合物122(32.4mg，50.3%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.16(s,1 H),9.73(s,1 H),8.81(s,1 H),8.32(s,1 H),8.30-8.20(m,2 H),8.13-8.04(m,2 H),7.80-7.71(m,2 H),7.16-7.06(m,2 H),3.31-3.21(m,4 H),3.10(s,2 H),2.51-2.44(m,4 H),2.31(s,6 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=470.2。

實例123：2-(二甲基胺基)-N-甲基-N-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)乙醯胺(化合物123)

步驟1：N-(4-溴苯基)-2-(二甲基胺基)-N-甲基乙醯胺(化合物123-1)

以與在實例112步驟1中描述的方式類似的方式由2-(二甲基胺基)乙酸和4-溴-N-甲基苯胺製備標題化合物(500mg，61.2%)。LCMS(M+H)⁺=273.2。

步驟2：2-(二甲基胺基)-N-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙醯胺(化合物123-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由N-(4-溴苯基)-2-(二甲基胺基)-N-甲基乙醯胺製備標題化合物(250mg，42.3%)。

步驟3：2-(二甲基胺基)-N-甲基-N-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)乙醯胺(化合物123)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備化合物123(26.4mg，22.6%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.30(s,1 H),8.84(s,1 H),8.48-8.34(m,3 H),8.08(d,J= 8.6Hz,2 H),7.40(d,J=8.1Hz,2 H),7.09(d,J=8.7Hz,2 H),3.30-3.16(m,7 H),2.93(s,2 H),2.49-2.43(m,4 H),2.24(s,3 H),2.15-2.05(m,6 H)。LCMS(M+H)⁺=484.2。

實例124：3-甲基-1-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)脲(化合物124)

步驟1：3-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]脲(化合物124-1)

在25mL圓底燒瓶中，將2-(4-異氰酸基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(200mg，0.78mmol，1當量)、甲胺(25.3mg，0.77mmol，1.00當量)在THF(8mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮以得到標題化合物(200mg，54.8%)，其不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS(M+H)⁺=277.4。

步驟2：3-甲基-1-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)脲(化合物124)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物124(14.1mg，14.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(d,J=2.8Hz,1 H),8.79(s,1 H),8.49(s,1 H),8.24(d,J=2.8Hz,1 H),8.19-8.11(m,2 H),8.07(d,J=8.8Hz,2 H),7.50-7.43(m,2 H),7.10(d,J=8.9Hz,2 H),6.02(d,J=4.7Hz,1 H),3.26-3.23(m,4 H),2.66(d,J=4.6Hz,3 H),2.49-2.46(m,4 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=442.2。

實例125：3,3-二甲基-1-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)脲(化合物125)

步驟1：3,3-二甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]脲(化合物125-1)

以與在實例124步驟1中描述的方式類似的方式由2-(4-異氰酸基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備標題化合物(200mg，88.9%)。LCMS(M+H)⁺=291.4。

步驟2：3,3-二甲基-1-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)脲(化合物125)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物125(14.2mg，8.7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.09(d,J=2.9Hz,1 H),8.79(s,1 H),8.31-8.23(m,2 H),8.16(d,J=8.7Hz,2 H),8.07(d,J=8.8Hz,2 H),7.54(d,J=8.8Hz,2 H),7.10(d,J=8.8Hz,2 H),3.25(s,4 H),2.95(s,6 H),2.52-2.50(m,4 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=456.3。

實例126：1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-(4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)脲(化合物126)

步驟1：3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]脲(化合物126-1)

以與在實例124步驟1中描述的方式類似的方式由2-(4-異氰酸基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備標題化合物(200mg，粗品)並且其不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS(M+H)⁺=334.2。

步驟2：1-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-(4-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)脲(化合物126)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物126(14.1mg，14.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1 H),8.80(s,1 H),8.67(s,1 H),8.25(d,J=2.7Hz,1 H),8.17(d,J=8.6Hz,2 H),8.08(d,J=8.8Hz,2 H),7.47(d,J=8.7Hz,2 H),7.10(d,J=8.8Hz,2 H),6.11(s,1 H),3.30-3.17(m,6 H),2.50-2.45(m,4 H),2.43-2.33(m,2 H),2.28-2.19(m,9 H)。LCMS(M+H)⁺=499.2。

實例127：1,3-二甲基-1-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)脲(化合物127)

步驟1：1-(4-溴苯基)-1,3-二甲基脲(化合物127-1)

在0℃下向4-溴-N-甲基苯胺(500mg，2.55mmol，1當量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中分批添加三光氣(321mg，1.03mmol，0.40當量)。將所得混合物在0℃下攪拌3h。向混合物中添加甲胺(90mg，2.75mmol，1.08當量)。將所得混合物在室溫下攪拌另外15h。將反應混合物緩慢地用水(10mL)淬滅並且用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用石油醚/乙酸乙酯=40：60溶離)純化以得到標題化合物(550mg，84.1%)。LCMS(M+H)⁺=292.9。

步驟2：1,3-二甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]脲(化合物127-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由1-(4-溴苯基)-1,3-二甲基脲製備標題化合物(200mg，79.3%)。LCMS(M+H)⁺=291.1。

步驟3：1,3-二甲基-1-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基)脲(化合物127)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物127(38.1mg，22.3%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.83(s,1 H),8.39(s,1 H),8.36-8.30(m,2 H),8.09(d,J=8.7Hz,2 H),7.37-7.31(m,2 H),7.10(d,J=8.7Hz,2 H),5.92(d,J=4.6Hz,1 H),3.34(s,4 H),3.20(s,3 H),2.59(d,J=4.4Hz,3 H),2.50-2.45(m,4 H),2.25(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=456.4。HPLC：254nm,97.7%。

實例128：N,N-二甲基-2-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)乙醯胺(化合物128)

步驟1：N,N-二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]乙醯胺(化合物128-1)

以與在實例120步驟1中描述的方式類似的方式由2-氯-N,N-二甲基乙醯胺製備標題化合物(800mg，47.9%)。LCMS(M+H)⁺=306.0。

步驟2：N,N-二甲基-2-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)乙醯胺(化合物128)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物128(50mg，33.7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.09(s,1 H),8.79(s,1 H),8.26(s,1 H),8.24-8.17(m,2 H),8.10-8.03(m,2 H),7.12-7.06(m,2 H),7.06-6.98(m,2 H),4.84(s,2 H),3.29-3.14(m,4 H),3.04(s,3 H),2.87(s,3 H),2.50-2.44(m,4 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=471.1。

實例129：N,N-二甲基-3-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)丙醯胺(化合物129)

步驟1：3-(4-溴苯氧基)丙酸(化合物129-1)

向3-苯氧基丙酸(500mg，2.86mmol，1當量)和NaOH(240.7mg，5.72mmol，2.00當量)在H₂O(4.7mL)中的混合物中分批添加NBS(535.5mg，2.86mmol，1.00當量)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用HCl(1M)酸化至pH=2。將所得混合物用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮以得到標題化合物(500mg，44.7%)。LCMS(M+H)⁺=244.0。

步驟2：3-(4-溴苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺(化合物129-2)

向3-(4-溴苯氧基)丙酸(500mg，1.28mmol，1當量)、二甲基胺(69.2mg，1.46mmol，1.14當量)和N,N-二異丙基-乙基胺(522.1mg，3.84mmol，3當量)在DMF(20.0mL)中的溶液中添加HATU(614.4mg，1.54mmol，1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌3h。將混合物用H₂O(200mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱(用二氯甲烷：甲醇=20：80溶離)純化以得到標題化合物(300mg，75.4%)。LCMS(M+H)⁺=274.1。

步驟3：N,N-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]丙烯醯胺(化合物129-3)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由3-(4-溴苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺製備標題化合物(590mg，98.5%)。LCMS(M+H)⁺=320.2。

步驟4：N,N-二甲基-3-(4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯氧基)丙醯胺(化合物129)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物129(30mg，11.5%)。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.09(s,1 H),8.80(s,1 H),8.29-8.20(m,3 H),8.07(d,J=8.4Hz,2 H),7.09(d,J=8.5Hz,2 H),7.03(d,J=8.3Hz,2 H),4.25(t,J=6.4Hz,2 H),3.32-3.21(m,4 H),3.02(s,3 H),2.89-2.78(m,5 H),2.51-2.45(m,4 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=485.3。

實例130：二甲基([2-[(5-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]吡啶-2-基)氧基]乙基])胺(化合物130)

步驟1：[2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙基]二甲基胺(化合物130-1)

在0℃下向2-(二甲基胺基)乙-1-醇(400mg，4.26mmol，1.58當量)在DMF(20mL)中的溶液中分批添加氫化鈉(在油中60%，400mg，16.3mmol，6當量)。將混合物攪拌15min。向混合物中添加5-溴-2-氟吡啶(500mg，2.70mmol，1當量)。允許將反應混合物溫熱至室溫並且在室溫下攪拌15h。將反應混合物用水(20mL)淬滅並且用二氯甲烷(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮以得到標題化合物(500mg，粗品)。粗產物不經進一步純化而直接用於下一步驟。LCMS(M+H)⁺=245.0。

步驟2：二甲基(2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基]乙基)胺(化合物130-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由[2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]乙基]二甲基胺製備標題化合物(500mg，粗品)。LCMS(M+H)⁺=293.1。

步驟3：二甲基([2-[(5-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]吡啶-2-基)氧基]乙基])胺(化合物130)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物130(21.2mg，20.8%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.22(s,1 H),9.16(d,J=2.4Hz,1 H),8.83(s,1 H),8.55-8.48(m,1 H),8.37(s,1 H),8.07(d,J=8.8Hz,2 H),7.10(d,J=8.8Hz,2 H),6.92(d,J=8.4Hz,1 H),4.43-4.36(m,2 H),3.30-3.21(m,4 H),2.70-2.61(m,2 H),2.50-2.43(m,4 H),2.24-2.20(m,9 H)。LCMS(M+H)⁺=458.2。

實例131：1-(2-胺基乙基)-5-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物131)

步驟1：N-[2-[2-側氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物131-1)

向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-醇(200mg，0.89mmol，1當量)和N-(2-氯乙基)胺基甲酸第三丁酯(162.5mg，0.89mmol，1當量)在DMF(8mL)中的溶液中添加K₂CO₃(612.7mg，2.66mmol，3當量)。將所得混合物在120℃下攪拌2h。將混合物過濾並且在減壓下濃縮以得到標題化合物(400mg，49.0%)。LCMS(M+H)⁺=365.1

步驟2：N-[2-(5-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(化合物131-2)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由N-[2-[2-側氧基-5-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-1-基]乙基]胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物(230mg，95.6%)。LCMS(M+H)⁺=530.5。

步驟3：1-(2-胺基乙基)-5-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-1,2-二氫吡啶-2-酮(化合物131)

向N-[2-(5-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(200mg，0.15mmol，1當量)在二氧六環(5mL)中的溶液中添加HCl溶液(1M，0.6mL，0.6mmol，4當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。將混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過製備型HPLC純化以給出化合物131(9mg，13.7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(s,1 H),8.63(s,1 H),8.16-7.98(m,4 H),7.05(d,J=8.9Hz,2 H),6.49(d,J=9.4Hz,1 H),4.04-3.93(m,2 H),3.30-3.13(m,4 H),3.02-2.92(m,4 H),2.55-2.47(m,2 H),2.25(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=430.1。

實例132：N,N-二甲基-2-(5-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)乙醯胺(化合物132)

步驟1：N,N-二甲基-2-[2-側氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-1-基]乙醯胺(化合物132-1)

以與在實例131步驟1中描述的方式類似的方式由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-醇和2-氯-N,N-二甲基乙醯胺製備標題化合物(400mg，81.9%)。LCMS(M+H)⁺=307.1。

步驟2：N,N-二甲基-2-(5-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)乙醯胺(化合物132)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物132(16mg，12.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1 H),8.79(s,1 H),8.55-8.48(m,1 H),8.26-8.17(m,1 H),8.15(s,1 H),8.04(d,J=8.7Hz,2 H),7.03(d,J=8.7Hz,2 H),6.52(d,J=9.4Hz,1 H),4.89(s,2 H),3.25-3.17(m,4 H),3.10(s,3 H),2.87(s,3 H),2.48-2.41(m,4 H),2.22(s,3H)。LCMS(M+H)⁺=472.1。

實例133：N,N-二甲基-3-(5-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)丙醯胺(化合物133)

步驟1：N,N-二甲基-3-[2-側氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2-二氫吡啶-1-基]丙烯醯胺(化合物133-1)

在0℃下向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-醇(400mg，1.72mmol，1當量)在DMF(25mL)中的溶液中添加氫化鈉(在油中60%，82.5mg，2.02mmol，1.17當量)。將混合物攪拌15min。將3-氯-N,N-二甲基丙醯胺(245.3mg，1.72mmol，1.00當量)添加至混合物中。允許將所得混合物加熱至80℃並且攪拌16h。將反應混合物用水淬滅並且用二氯甲烷(3 x 25mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷：MeOH=5：1溶離)純化以得到標題化合物(200mg，25.5%)。LCMS(M+H)⁺=321.1。

步驟2：N,N-二甲基-3-(5-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)丙醯胺(化合物133)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物133(23.4mg，15.9%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.80(d,J=3.4Hz,2 H),8.26-8.16(m,2 H),8.12(d,J=8.6Hz,2 H),7.03(d,J=8.6Hz,2 H),6.55(d,J=9.4Hz,1 H),4.21(t,J=6.8Hz,2 H),3.25-3.16(m,4 H),2.95-2.76(m,8 H),2.48-2.39(m,4 H),2.21(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=486.4。HPLC：254nm,99.4%。

實例134：N,N-二甲基-2-((5-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯胺(化合物134)

步驟1：2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙酸甲酯(化合物134-1)

以與在實例130步驟1中描述的方式類似的方式由2-羥基乙酸甲酯和5-溴-2-氟吡啶製備標題化合物(6g，66.2%)。

步驟2：2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙酸(化合物134-2)

向2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙酸甲酯(6g，18.53mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加NaOH(0.9g，22.23mmol)在H₂O(50mL)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3h。將混合物用乙酸乙酯(2 x 50mL)洗滌。將無機層用HCl(1M)中和，用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮以得到標題化合物(4g，87.8%)。LCMS(M+H)⁺=231.9。

步驟3：2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(化合物134-3)

在0℃下向2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙酸(3.9g，15.80mmol)、二甲基胺(1.6g，34.76mmol)和N,N-二異丙基-乙基胺(5.3mL，40.41mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加HATU(9.2g，23.71mmol)。將混合物在室溫下攪拌30min。然後將反應用水(200mL)淬滅，用二氯甲烷(3 x 150mL)萃取。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱(用乙酸乙酯：石油醚=4：1溶離)純化以得到標題化合物(3.73g，86.6%)。LCMS(M+H)⁺=259.0。

步驟4：N,N-二甲基-2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯胺(化合物134-4)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由2-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]-N,N-二甲基乙醯胺製備標題化合物(1g，粗品)。LCMS(M+H)⁺=307.1。

步驟5：N,N-二甲基-2-((5-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙醯胺(化合物134)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物134(21.3mg，5.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.24(s,1 H),9.09(d,J=2.4Hz,1 H),8.83(s,1 H),8.58-8.49(m,1 H),8.37(s,1 H),8.06(d,J=8.4Hz,2 H),7.17-6.88(m,3 H),5.09(s,2 H),3.28-3.19(m,4 H),3.03(s,3 H),2.85(s,3 H),2.51-2.42(m,4 H),2.23(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=472.2。

實例135：2-((5-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙胺(化合物135)

步驟1：(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物135-1)

以與在實例130步驟1中描述的方式類似的方式由5-溴-2-氟吡啶製備標題化合物(7.84g，71.7%)。LCMS(M+H)⁺=317.1。

步驟2：(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物135-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物(1g，粗品)。LCMS(M+H)⁺=365.2。

步驟3：(2-((5-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物135-3)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物(300mg，58.2%)。LCMS(M+H)⁺=530.1。

步驟4：2-((5-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙胺(化合物135)

以與在實例131步驟3中描述的方式類似的方式由(2-((5-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯製備化合物135(100mg，84.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.17(d,J=2.4Hz,1 H),8.82(s,1H),8.56-8.46(m,1 H),8.37(s,1 H),8.06(d,J=8.4Hz,2 H),7.07(d,J=8.5Hz,2 H),6.93(d,J=8.7Hz,1 H),4.31-4.21(m,2 H),3.27-3.18(m,4 H), 2.99-2.87(m,2 H),2.50-2.41(m,4 H),2.22(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=430.1。HPLC：254nm,98.1%。

實例136：1-甲基-4-[4-[7-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基]六氫吡嗪(化合物136)

步驟1：1-甲基-4-[4-[7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基]六氫吡嗪(化合物136-1)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物(200mg，53.1%)。LCMS(M+H)⁺=389.2。

步驟2：1-甲基-4-[4-[7-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基]六氫吡嗪(化合物136)

向1-甲基-4-[4-[7-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基]六氫吡嗪(100mg，0.23mmol，1當量)在MeOH(10.0mL)中的溶液中添加Pd/C(77.2mg，0.69mmol，3.00當量)。將所得混合物在40℃下在氫氣蒙氣(5atm)下攪拌過夜。將混合物過濾並且濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化以得到化合物136(80mg，83.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.65(s,1 H),8.70(s,1 H),8.01-7.93(m,2 H),7.57(s,1 H),7.10-7.03(m,2 H),3.26-3.19(m,4 H),2.95-2.85(m,3 H),2.51-2.44(m,4 H),2.26-2.19(m,6 H),2.09-1.99(m,4 H),1.94-1.80(m,2 H)。LCMS(M+H)⁺=391.2。

實例137：1-(4-[7-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物137)

步驟1：1-溴-4-(環丙基硫烷基)苯(化合物137-1)

在25℃下向(環丙基硫烷基)苯(1.5g，9.98mmol，1當量，100%)在CHCl₃(50mL)中的攪拌溶液中逐滴添加Br₂(1.6g，10.01mmol，1.00當量)。將所得混合物在25℃下攪拌3h。將反應在0℃下用30% NaHCO₃溶液淬滅並且用二氯甲烷(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用乙酸乙酯：石油醚=10：90溶離)純化以得到標題化合物(800mg，33.2%)。

步驟2：1-溴-4-(環丙烷磺醯基)苯(化合物137-2)

將1-溴-4-(環丙基硫烷基)苯(600mg，2.49mmol，1當量)和m-CPBA(1807.4mg，9.95mmol，4當量)在二氯甲烷(100mL)中的混合物在25℃下攪拌過夜。將混合物過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用乙酸乙酯：石油醚=8：92溶離)純化以得到標題化合物(650mg，95.0%)。

步驟3：2-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(化合物137-3)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由1-溴-4-(環丙烷磺醯基)苯製備標題化合物(300mg，35.3%)。LCMS(M+H)⁺=308.9。

步驟4：1-(4-[7-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4- 甲基六氫吡嗪(化合物137)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備化合物137(15mg，5.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.50(s,1 H),8.87(s,1 H),8.61(s,3 H),8.29-7.75(m,4 H),7.09(s,2 H),3.43-3.13(m,4 H),2.90-2.85(m,1 H),2.50-2.37(m,4 H),2.24(s,3 H),1.29-0.92(m,4 H)。LCMS(M+H)⁺=474.0。

實例138：4-(2-(3-氯-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物138)

在室溫下向化合物73(114mg，0.26mmol，1當量)在CHCl₃(4mL)中的溶液中按順序添加過氧化苯甲醯(13.3mg，0.05mmol，0.20當量)和NCS(51.8mg，0.39mmol，1.50當量)。將所得混合物在25℃下攪拌16h。將反應用H₂O(2mL)淬滅，用二氯甲烷(3 x 10mL)萃取。將合併的有機層經MgSO₄乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化以得到化合物138(13mg，10.5%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.41(s,1 H),8.90(s,1 H),8.51(s,1 H),8.34(d,J=8.0Hz,2 H),8.25-8.06(m,2 H),7.49(d,J=8.0Hz,2 H),7.29(d,J=8.4Hz,1 H),3.11-2.98(m,10H),2.56-2.49(m,4 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=475.1。

實例139：3,5-二氟-N,N-二甲基-4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲醯胺(化合物139)

步驟1：3,5-二氟-4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酸(化合物139-1)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物(250mg，78%)。LCMS(M+H)⁺=450.1。

步驟2：3,5-二氟-N,N-二甲基-4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲醯胺(化合物139)

在0℃下向3,5-二氟-4-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酸(250mg，0.56mmol，1當量)、二甲基胺(75.2mg，1.67mmol，3.00當量)、N,N-二異丙基-乙基胺(215.7mg，1.67mmol，3.0當量)在DMF(15mL)中的溶液中添加HATU(317.2mg，0.83mmol，1.5當量)。將所得溶液溫熱至室溫並且攪拌16h。將反應混合物用水(20mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷：甲醇=85：15溶離)純化並且進一步通過製備型HPLC純化以得到化合物139(12.4mg，4.5%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.48(s,1 H),8.82(s,1 H),8.10(s,1 H),7.99-7.90(m,2 H),7.32(d,J=7.3Hz,2 H),7.02(d,J=9.0Hz,2 H),3.24-3.15(m,4 H),3.06-2.96(m,6 H),2.48-2.39(m,4 H),2.20(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=477.2。

實例140：N,N-二甲基-4-[2-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯 並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲醯胺(化合物140)

步驟1：1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)六氫吡嗪(化合物140-1)

在100mL圓底燒瓶中，將1-氟-2-甲基-4-硝基苯(3g，18.952mmol，1當量)、1-甲基六氫吡嗪(3.87g，37.864mmol，2.00當量)、K₂CO₃(8.02g，56.856mmol，3當量)在DMF(30mL)中的混合物在90℃下攪拌5h。冷卻後，將混合物過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用乙酸乙酯：MeOH=95：5溶離)純化以得到標題化合物(4g，88%)。LCMS(M+H)⁺=236.4。

步驟2：3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺(化合物140-2)

向1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)六氫吡嗪(720mg，2.91mmol，1當量)在MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(10%，154.7mg)。將所得混合物在室溫下在30psi氫氣壓力下氫化5h。將混合物通過矽藻土墊過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用乙酸乙酯溶離)純化以得到標題化合物(600mg，40.2%)。LCMS(M+H)⁺=206.4。

步驟3：1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物140-3)

向用氮氣惰性蒙氣吹掃並且保持的100mL圓底燒瓶中放置亞硝酸3-甲基丁基酯(159.3mg，1.33mmol，1.2當量)、CuBr₂(379.7mg，1.67mmol，1.5當量)在MeCN(20mL)中的溶液。將所得混合物在0℃下攪拌5min。在0℃下向混合物中添加3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺(570mg，1.11mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。將混合物過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷：甲醇=30：70溶離)純化以得到標題化合物(250mg，76.5%)。LCMS(M+H)⁺=269.0。

步驟4：1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪(化合物140-4)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物(200mg，80.5%)。LCMS(M+H)⁺=317.0。

步驟5：1-甲基-4-(2-甲基-4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)六氫吡嗪(化合物140-5)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物(180mg，96.6%)。LCMS(M+H)⁺=308.2。

步驟6：1-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物140-6)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)六氫吡嗪製備標題化合物(150mg，78.7%)。LCMS(M+H)⁺=432.1。

步驟7：N,N-二甲基-4-[2-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲醯胺(化合物140)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備化合物140(9mg，6.1%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.35(s,1 H),8.86(s,1 H),8.51(s,1 H),8.39(d,J=8.0Hz,2 H),8.00(d,J=6.8Hz,2 H),7.52(d,J=8.1Hz,2 H),7.18(d,J=8.5Hz,1 H),3.02(s,6 H),2.96-2.90(m,4 H),2.62-2.51(m,4 H),2.38(s,3 H),2.27(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=455.5。

實例141：4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物141)

步驟1：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物141-1)向10mL小瓶中放置在2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-醇(5mL)中的4-溴-2,6-二甲基苯胺(1.038g，4.93mmol，1當量)、雙(2-氯乙基)(甲基)胺鹽酸鹽(1.0g，4.93mmol，1.00當量)。將所得溶液攪拌在130℃下16h。在將反應冷卻至室溫後，通過過濾收集固體並且通過矽膠柱層析(用氯仿：甲醇=80：20溶離)純化以得到標題化合物(1.3g，76.3%)。LCMS(M+H)⁺=282.9。

步驟2：1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪(化合物141-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物(223mg，33.9%)。LCMS(M+H)⁺=331.3。

步驟3：1-(2,6-二甲基-4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物141-3)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物(180mg，94.0%)。LCMS(M+H)⁺=322.1。

步驟4：1-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物141-4)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由1-(2,6-二甲基-4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物(212mg，76.0%)。LCMS(M+H)⁺=447.9。

步驟5：4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物141)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備化合物141(2.9mg，1.6%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.79(s,1 H),8.47(s,1 H),8.35(d,J=8.3Hz,2 H),7.78(s,2 H),7.48(d,J=8.3Hz,2 H),3.09-3.03(m,4 H),2.99(s,6 H),2.48-2.41(m,4 H),2.39(s,6 H),2.23(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=469.2。

實例142：4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲酸(化合物142)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備化合物142(3mg，3.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.5-12.4(m,1H),8.85(s,1 H),8.42(d,J=8.0Hz,2 H),8.02(d,J=7.2Hz,2 H),7.82(s,2 H),3.14-3.09(m,4 H),2.61-2.41(m,10 H),2.08(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=442.2。

實例143：4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b] 吡嗪-7-基]-N-乙基-N-甲基苯甲醯胺(化合物143)

步驟1：4-(乙基(甲基)胺基甲醯基)苯基硼酸(化合物143-1)

以與在實例112步驟1中描述的方式類似的方式由4-(二羥基硼烷基)苯甲酸和乙基(甲基)胺製備標題化合物(5g，84%)。LC-MS(M+H)⁺=208.1。

步驟2：4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-N-乙基-N-甲基苯甲醯胺(化合物143)

以與在實例141步驟5中描述的方式類似的方式製備化合物143(3.5mg，3.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.37(s,1 H),8.84(s,1 H),8.50(s,1 H),8.38(d,J=8.0Hz,2 H),7.81(s,2 H),7.49(d,J=7.9Hz,2 H),3.49-3.44(m,2 H),3.12-3.06(m,4 H),2.98(s,3 H),2.53-2.44(m,4 H),2.41(s,6 H),2.27(s,3 H),1.21-1.00(m,3 H)。LCMS(M+H)⁺=483.4。

實例144：4-(2-[4-[4-(環丙基甲基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物144)

步驟1：1-(4-溴苯基)-4-(環丙基甲基)六氫吡嗪(化合物144-1)

向1-(4-溴苯基)六氫吡嗪(2.38g，9.38mol，1當量)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中添加環丙烷甲醛(1.4g，18.75mol，2.00當量)。將所得混合物在室溫下攪拌 2h。向混合物中分批添加NaBH(AcO)₃(318mg，1.43mmol，1.45當量)。將所得混合物在室溫下攪拌另外12h。然後將反應用H₂O(50mL)淬滅，用二氯甲烷(3 x 40mL)萃取。將合併的有機層經MgSO₄乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用乙酸乙酯：石油醚=3：7溶離)純化以得到標題化合物(2.4g，84.9%)。LCMS(M+H)⁺=295.3。

步驟2：1-(環丙基甲基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪(化合物144-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由1-(4-溴苯基)-4-(環丙基甲基)六氫吡嗪製備標題化合物(3g，76.6%)。LCMS(M+H)⁺=343.0。

步驟3：1-(環丙基甲基)-4-(4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)六氫吡嗪(化合物144-3)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由1-(環丙基甲基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物(2.5g，91.7%)。LCMS(M+H)⁺=334.1。

步驟4：1-(環丙基甲基)-4-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)六氫吡嗪(化合物144-4)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由1-(環丙基甲基)-4-(4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)六氫吡嗪製備標題化合物(600mg，91.4%)。LCMS(M+H)⁺=460.0。

步驟5：4-(2-[4-[4-(環丙基甲基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物144)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-(環丙基甲基)-4-(4-[7-碘 -5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)六氫吡嗪製備化合物144(59mg，41.4%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.34(s,1 H),8.85(s,1H),8.52-8.45(m,1 H),8.44-8.36(m,2 H),8.10(d,J=8.4Hz,2 H),7.56-7.47(m,2 H),7.12(d,J=8.6Hz,2 H),3.05-2.99(m,4 H),2.96(s,6 H),2.69-2.63(m,4 H),2.32-2.26(m,2 H),0.95-0.89(m,1 H),0.57-0.49(m,2 H),0.19-0.13(m,2 H)。LCMS(M+H)⁺=418.2。

實例145：4-(2-[4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物145)

步驟1：(2R,6S)-4-(4-溴苯基)-2,6-二甲基嗎啉(化合物145-1)

在30mL密封管中，將1,4-二溴苯(1.8g，7.25mmol，1.10當量)、(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉(800mg，6.60mmol，1當量)、BINAP(865.0mg，1.32mmol，0.20當量)、Pd₂(dba)₃.CHCl₃(719.0mg，0.66mmol，0.10當量)、t-BuONa(1.35g，13.35mmol，2.02當量)在甲苯(13mL)中的混合物在80℃下在氮氣蒙氣下攪拌16h。允許將混合物冷卻至室溫並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化(用石油醚：乙酸乙酯=10：1溶離)以得到標題化合物(750mg，39.9%)。LCMS(M+H)⁺=270.0。

步驟2：(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]嗎啉(化合物145-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由(2R,6S)-4-(4-溴苯基)-2,6-二甲基嗎啉製備標題化合物(700mg，72.2%)。LCMS(M+H)⁺=318.3。

步驟3：(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)嗎啉(化合物145-3)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]嗎啉製備標題化合物(200mg，59%)。LCMS(M+H)⁺=309.2。

步驟4：(2R,6S)-4-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-2,6-二甲基嗎啉(化合物145-4)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)嗎啉製備標題化合物(180mg，61.5%)。LCMS(M+H)⁺=435.1。

步驟5：4-(2-[4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物145)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由(2R,6S)-4-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-2,6-二甲基嗎啉製備化合物145(32.3mg，23.7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.27(s,1 H),8.85(s,1 H),8.47(s,1 H),8.39(d,J=8.0Hz,2 H),8.10(d,J=8.5Hz,2 H),7.51(d,J=8.0Hz,2 H),7.11(d,J=8.8Hz,2 H),3.73(d,J=10.7Hz,4 H),3.02(s,6 H),2.40-2.31(m,2 H),1.20(d,J=6.1Hz,6 H)。LCMS(M+H)⁺=456.1。

實例146：4-(2-[4-[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物146)

步驟1：(2S,6S)-4-(4-溴苯基)-2,6-二甲基嗎啉(化合物146-1)

以與在實例145步驟1中描述的方式類似的方式由(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉製備標題化合物(470mg，39.3%)。LCMS(M+H)⁺=270.2。

步驟2：(2R,6R)-2,6-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]嗎啉(化合物146-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由(2S,6S)-4-(4-溴苯基)-2,6-二甲基嗎啉製備標題化合物(300mg，83.1%)。LCMS(M+H)⁺=318.4。

步驟3：(2R,6R)-2,6-二甲基-4-(4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)嗎啉(化合物146-3)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由(2R,6R)-2,6-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]嗎啉製備標題化合物(20mg，73.0%)。LCMS(M+H)⁺=309.2。

步驟4：(2R,6R)-4-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-2,6-二甲基嗎啉(化合物146-4)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由(2R,6R)-2,6-二甲基-4-(4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)嗎啉製備標題化合物(134mg，36.4%)。LCMS(M+H)⁺=434.1。

步驟5：4-(2-[4-[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物146)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由(2R,6R)-4-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-2,6-二甲基嗎啉製備化合物146(28.1mg，25.7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.29(s,1 H),8.83(s,1 H),8.46(s,1 H),8.42-8.35(m,2 H),8.12-8.04(m,2 H),7.53-7.46(m,2 H),7.08(d,J=8.9Hz,2 H),4.13-4.03(m,2 H),3.36-3.27(m,2 H),3.03-2.89(m,8 H),1.23(d,J=6.4Hz,6 H)。LCMS(M+H)⁺=456.1。

實例147：N,N-二甲基-4-(2-(4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺(化合物147)

步驟1：1-(4-溴苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(化合物147-1)

將1-(4-溴苯基)六氫吡嗪(2g，7.88mmol，1當量)和1-甲基六氫吡啶-4-酮(1.4g，11.75mmol，1.49當量)在MeCN(10mL)中的溶液在50℃下攪拌5min。在50℃下向以上混合物中按順序添加NaBH(OAc)₃(5.3g，23.76mmol，3.01當量)和CH₃COOH(0.1mL)。將所得混合物在50℃下攪拌另外3h。將反應混合物緩慢地用水(50mL)淬滅並且用二氯甲烷(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷：MeOH=10：1溶離)純化以得到標題化合物(2.5g，90%)。LCMS(M+H)⁺=338.1。

步驟2：1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪(化合物147-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由1-(4-溴苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製備標題化合物(1.1g，44.0%)。LCMS(M+H)⁺=386.3。

步驟3：1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-4-(4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)六氫吡嗪(化合物147-3)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物(520mg，43.0%)。LCMS(M+H)⁺=377.2。

步驟4：1-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(化合物147-4)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-4-(4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)六氫吡嗪製備標題化合物(320mg，61.0%)。LCMS(M+H)⁺=442.2。

步驟5：N,N-二甲基-4-(2-(4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺(化合物147)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製備化合物147(20mg，15.6%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.29(s,1 H),8.82(s,1 H),8.45(s,1 H),8.42-8.33(m,2 H),8.07(d,J=8.7Hz,2 H),7.49(d,J=8.3Hz,2 H),7.07(d,J=8.7Hz,2 H),3.28-3.15(m,4 H),3.00(s,6 H),2.84-2.74(m,2 H),2.67-2.59(m,4 H),2.19-2.10(m,4 H),1.91-1.70(m,4 H),1.52-1.34(m,2 H)。LCMS(M+H)⁺=442.2；HPLC：254nm,97.5%。

實例148：4-(2-[4-[4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物148)

步驟1：1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪(化合物148-1)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由1-(4-溴苯基)六氫吡嗪製備標題化合物(4g，68.4%)。LCMS(M+H)⁺=289.0。

步驟2：2-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪-1-基]乙-1-醇(化合物148-2)

向1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪(1.3g，4.18mmol，1當量)和2-溴乙-1-醇(2.9g，22.05mmol，5.27當量)在CH₃CN(20.0mL)中的溶液中添加K₂CO₃(3.2g，21.99mmol，5.26當量)。將所得混合物在60℃下在氮氣蒙氣下攪拌48h。冷卻後，將混合物過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷：甲醇=10：90溶離)純化以得到標題化合物(1g，47.6%)。LCMS(M+H)⁺=333.1。

步驟3：2-[4-(4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)六氫吡嗪-1-基]乙-1-醇(化合物148-3)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由2-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪-1-基]乙-1-醇製備標題化合物(640mg，93.9%)。LCMS(M+H)⁺=324.0。

步驟4：2-[4-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)六氫吡嗪-1-基]乙-1-醇(化合物148-4)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由2-[4-(4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)六氫吡嗪-1-基]乙-1-醇製備標題化合物(110mg，62.2%)。LCMS(M+H)⁺=449.9。

步驟5：4-(2-[4-[4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物148)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由2-[4-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)六氫吡嗪-1-基]乙-1-醇製備化合物148(25mg，14.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.30(s,1 H),8.83(s,1 H),8.46(d,J=2.6Hz,1 H),8.41-8.35(m,2 H),8.08(d,J=8.8Hz,2 H),7.50(d,J=8.3Hz,2 H),7.09(d,J=8.7Hz,2 H),4.43(s,1 H),3.60-3.51(m,2 H),3.29-3.22(m,4 H),3.01(s,6 H),2.62-2.56(m,4 H),2.48-2.42(m,2 H)。LCMS(M+H)⁺=471.1。

實例149：N,N-二甲基-4-(2-[4-[(4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺(化合物149)

步驟1：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苄基)六氫吡嗪(化合物149-1)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由1-[(4-溴苯基)甲基]-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物(700mg，56.4%)。LCMS(M+H)⁺=317.2。

步驟2：1-甲基-4-[(4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)甲基]六氫吡嗪(化合物149-2)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由2-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物(110mg，92.8%)。LCMS(M+H)⁺=308.1。

步驟3：1-[(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)甲基]-4-甲基六氫吡嗪(化合物149-3)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由1-甲基-4-[(4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)甲基]六氫吡嗪製備標題化合物(140mg，85.4%)。LCMS(M+H)⁺=434.2。

步驟4：N,N-二甲基-4-(2-[4-[(4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯胺(化合物149)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-[(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)甲基]-4-甲基六氫吡嗪製備化合物149(17.3mg，11.7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.43(s,1 H),8.91(s,1 H),8.53(s,1 H),8.43-8.35(m,2 H),8.19-8.12(m,2 H),7.54-7.43(m,4 H),3.54(s,2 H),3.01(s,6 H),2.47-2.26(m,8 H),2.16(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=455.1。

實例150：4-(2-(4-(4-甲氧基苯乙基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物150)

步驟1：1-溴-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]苯(化合物150-1)

在室溫下向[(4-甲氧基苯基)甲基]膦酸二乙酯(200mg，0.736mmol，1當量)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(37.2mg，0.930mmol，1.26當量，在油中60%)。將所得混合物在室溫下在氮氣蒙氣下攪拌30min。在室溫下向以上混合物中添加4-溴苯甲醛(143.2mg，0.735mmol，1.00當量)並且將所得混合物攪拌另外16h。將反應用飽和NH₄Cl溶液淬滅並且用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮以得到標題化合物(150mg，52.1%)。LCMS(M+H)⁺=⁺289.9。

步驟2：2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(化合物150-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由1-溴-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]苯製備標題化合物(90mg，39.2%)。LCMS(M+H)⁺=337.0。

步驟3：2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(化合物150-3)

在室溫下在氮氣蒙氣下向2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1g，2.790mmol，1當量)在EtOH(50mL)中的溶液中添加Pd/C(350mg，0.329mmol，0.12當量)。將反應燒瓶脫氣並且用氫氣再填充。將所得混合物在30℃下在氫氣蒙氣下使用氫氣球氫化16h。濾出固體並且用EtOH(2 x 30mL)沖洗。將濾液在減壓下濃縮以得到標題化合物(800mg，80.5%)。LCMS(M+H)⁺=⁺339.2。

步驟4：2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物150-4)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備標題化合物(450mg，97.2%)。LCMS(M+H)⁺=⁺330.1。

步驟5：7-碘-2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(化合物150-5)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物(380mg，65.9%)。LCMS(M+H)⁺=⁺456.0。

步驟6：4-(2-(4-(4-甲氧基苯乙基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物150)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸製備化合物150(35mg，39.8%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.37(s,1 H),8.90(s,1 H),8.52(s,1 H),8.42-8.35(m,2 H),8.15-8.08(m,2 H),7.55-7.47(m,2 H),7.42-7.36(m,2 H),7.21-7.14(m,2 H),6.89-6.81(m,2 H),3.72(s,3 H),3.01(s,6 H),2.98-2.84(m,4 H)。LCMS(M+H)⁺=477.1。

實例151：N,N-二甲基-4-([2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]甲基)苯甲醯胺(化合物151)

步驟1：4-[羥基([2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基])甲基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物151-1)

在30mL密封管中，將1-甲基-4-(4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)六氫吡嗪(500mg，1.53mmol，1當量)、4-甲醯基-N,N-二甲基苯甲醯胺(360mg，1.93mmol，1.26當量)和KOH(656mg，11.69mmol，7.62當量)在MeOH(27mL)中的混合物在30℃下在氮氣蒙氣下攪拌24h。將所得混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過反相急驟層析(用在水中的乙腈1%至95%的梯度溶離)純化以得到標題化合物(107mg，14.6%)。LCMS(M+H)⁺=471.2。

步驟2：N,N-二甲基-4-([2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]甲基)苯甲醯胺(化合物151)

在25mL密封管中，在室溫下向4-[羥基([2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基])甲基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(25.2mg，0.05mmol，1當量)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加TFA(57.4mg，0.50mmol，9.50當量)和Et₃SiH(57mg，0.49mmol，9.25當量)。將所得混合物在油浴中在85℃下攪拌3h。允許將混合物冷卻至室溫並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過反相急驟層析(用在水中的乙腈1%至80%的梯度溶離)純化以得到化合物151(21.1mg，87.0%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.75(d,J=2.4Hz,1 H),8.73(s,1 H),8.03-7.95(m,2 H),7.64(d,J=2.3Hz,1 H),7.47-7.41(m,2 H),7.34-7.27(m,2 H),7.09-7.01(m,2 H),4.16(s,2 H),3.29-3.17(m,4 H),2.96-2.87(m,6 H),2.50-2.43(m,4 H),2.23(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=455.1。

實例152：N,N-二甲基-4-(1-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)乙基)苯甲醯胺(化合物152)

在50mL圓底燒瓶中，在0℃下將4-[羥基([2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基])甲基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(43.5mg，0.092mmol，1當量)添加到SOCl₂(5mL，65.479mmol，712當量)中。將所得混合物在0℃下攪拌2h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷(15mL)中，將其冷卻至-40℃。向混合物中逐滴添加AlMe₃溶液(在甲苯中2M，0.18ml，0.36mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌3h。將反應用在0℃下的飽和NH₄Cl溶液淬滅，用二氯甲烷(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過反相急驟層析(用在水中的乙腈1%至95%的梯度在40min內溶離)純化以得到化合物152(17.5mg，40%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.73(d,J=2.7Hz,1 H),8.70(s,1 H),7.99-7.91(m,2 H),7.63(d,J=2.7Hz,1 H),7.52-7.46(m,2 H),7.35-7.27(m,2 H),7.08-7.00(m,2 H),4.58-4.48(m,1 H),3.25-3.14(m,4 H),2.95-2.87(m,6 H),2.50-2.43(m,4 H),2.23(s,3 H),1.77(d,J=7.3Hz,3 H)。LCMS(M+H)⁺=469.2。

實例153：3-(2’-甲氧基-[1,1’-聯苯]-4-基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物153)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由化合物1-3製備化合物153(27.5mg，5.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 11.94(d,J=2.7Hz,1 H),8.52(d,J=2.1Hz,1 H),8.39(d,J=2.1Hz,1 H),7.92(d,J=2.5Hz,1 H),7.85-7.79(m,2 H),7.66-7.60(m,2 H),7.60-7.53(m,2 H),7.40-7.31(m,2 H),7.13(dd,J=8.8,1.1Hz,1 H),7.10-7.01(m,3 H),3.80(s,3 H),3.25-3.09(m,4 H),2.51-2.44(m,4 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=475.2。

實例154：3-(2’-甲基-[1,1’-聯苯]-4-基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物154)

以與實例153中的方式類似的方式製備化合物154(43mg，21.2%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.97(d,J=2.7Hz,1 H),8.53(d,J=2.0Hz,1 H),8.41(d,J=2.1Hz,1 H),7.96(d,J=2.6Hz,1 H),7.86(d,J=7.9Hz,2 H),7.64(d,J=8.4Hz,2 H),7.43(d,J=8.0Hz,2 H),7.36-7.25(m,4 H),7.06(d,J=8.5Hz,2 H),3.23-3.16(m,4 H),2.54-2.45(m,4 H),2.32(s,3 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=459.3。

實例155：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(六氫吡啶-2-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物155)

步驟1：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡啶(化合物155-1)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由2-(4-溴苯基)六氫吡啶製備標題化合物(150mg，37.4%)。

步驟2：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(六氫吡啶-2-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物155)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物155(14mg，6.2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.87(s,1 H),8.51(s,1 H),8.32(s,1 H),7.83(s,1 H),7.70(d,J =7.8Hz,2 H),7.61(d,J=8.4Hz,2 H),7.43(d,J=7.9Hz,2 H),7.06(d,J=8.4Hz,2 H),3.60-3.53(m,1 H),3.22-3.16(m,4 H),3.12-3.04(m,1 H),2.74-2.64(m,1 H),2.51-2.45(m,4 H),2.25(s,3 H),1.84-1.80(m,1 H),1.77-1.70(m,1 H),1.62-1.55(m,1 H),1.52-1.32(m,3 H)。LCMS(M+H)⁺=452.1。HPLC：254nm,97.0%。

實例156：N,N-二乙基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物156)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由化合物1-3製備化合物156(4mg，9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.99(s,1 H),8.50(d,J=2.1Hz,1 H),8.37(d,J=2.1Hz,1 H),7.96(d,J=2.5Hz,1 H),7.83(d,J=8.2Hz,2 H),7.61(d,J=8.7Hz,2 H),7.40(d,J=8.1Hz,2 H),7.03(d,J=8.7Hz,2 H),3.22-3.13(m,8 H),2.49-2.42(m,4 H),2.22(s,3 H),1.17-1.07(m,6 H)。LC-MS(M+H)⁺=468.1。HPLC：254nm,98.3%。

實例157：N-環丙基-N-甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物157)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由N-環丙基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺製備化合物157(26.4mg， 16.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1 H),8.52(s,1 H),8.39(s,1 H),7.99(s,1 H),7.87-7.80(m,2 H),7.66-7.55(m,4 H),7.09-7.01(m,2 H),3.12-3.20(m,4 H),3.03-2.97(m,4 H),2.49-2.42(m,4 H),2.24(s,3 H),0.64-0.60(m,2 H),0.44-0.50(m,2 H)。LCMS(M+H)⁺=466.2。

實例158：N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物158)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺製備化合物158(12mg，4.6%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.99(s,1 H),8.51(d,J=2.1Hz,1 H),8.37(d,J=2.1Hz,1 H),7.96(d,J=2.5Hz,1 H),7.83(d,J=8.2Hz,2 H),7.61(d,J=8.7Hz,2 H),7.44(d,J=7.8Hz,2 H),7.04(d,J=8.7Hz,2 H),3.48-3.28(m,5 H),3.26-3.13(m,6 H),2.95(s,3 H),2.50-2.41(m,4 H),2.22(s,3 H),1.83-1.77(m,2 H)。LCMS(M+H)⁺=498.3。

實例159：N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物159)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺製備化合物159(50mg，30.3%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1 H),8.53(d,J=2.0Hz,1 H),8.40(d,J=2.1Hz,1 H),7.99(s,1 H),7.86(d,J=8.0Hz,2 H),7.68-7.60(m,2 H),7.47(d,J=8.2Hz,2 H),7.03(d,J=8.7Hz,2 H),3.70-3.40(m,4 H),3.22-3.19(m,7 H),3.02(s,3 H),2.50-2.46(m,4 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=484.5。

實例160：3,5-二氟-N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物160)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3,5-二氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺製備化合物160(9mg，6.0%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.22(s,1 H),8.53(d,J=2.1Hz,1 H),7.97(d,J=2.2Hz,1 H),7.81(s,1 H),7.54(d,J=8.6Hz,2 H),7.31(d,J=7.8Hz,2 H),7.01(d,J=8.7Hz,2 H),3.20-3.11(m,4 H),3.03-2.93(m,6 H),2.49-2.40(m,4 H),2.21(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=476.5。

實例161：N,N,3-三甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物161)

步驟1：N,N,3-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(化合物161-1)

向3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸(385mg，1.395mmol，1.20當量)、N,N-二異丙基-乙基胺(325mg，2.389mmol，2.05當量)、HATU(700mg，1.749mmol，1.50當量)在DMF(10mL)中的溶液中添加二甲基胺鹽酸鹽(100mg，1.165mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌5h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用乙酸乙酯：MeOH=1：1溶離)純化以得到標題化合物(120mg，34.2%)。LC-MS(M+H)⁺=290.0。

步驟2：N,N,3-三甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物161)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物161(18.5mg，12.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.96(d,J=2.6Hz,1 H),8.52(d,J=2.1Hz,1 H),7.95(d,J=2.1Hz,1 H),7.67(d,J=2.4Hz,1 H),7.55(d,J=8.4Hz,2 H),7.51(d,J=7.8Hz,1 H),7.39(s,1 H),7.33-7.29(m,1 H),7.01(d,J=8.4Hz,2 H),3.21-3.13(m,4 H),3.01(s,6 H),2.49-2.44(m,4 H),2.38(s,3 H),2.23(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=454.4。

實例162：N,N-二甲基-5-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶醯胺(化合物162)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由化合物106-3和化合物1-3製備化合物162(18.5mg，12.5%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.18(d,J=2.8 Hz,1 H),9.04(d,J=2.2Hz,1 H),8.56(d,J=2.1Hz,1 H),8.44(d,J=2.1Hz,1 H),8.36-8.33(m,1 H),8.15(d,J=2.5Hz,1 H),7.68-7.63(m,3 H),7.05(d,J=8.5Hz,2 H),3.22-3.16(m,4 H),3.09(s,3 H),3.06(s,3 H),2.49-2.45(m,4 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=441.3。

實例163：N,N-二甲基-5-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-甲醯胺(化合物163)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶-2-甲醯胺製備化合物163(48.1mg，20.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.30(s,1 H),9.35(s,2 H),8.59(d,J=2.1Hz,1 H),8.52(d,J=2.1Hz,1 H),8.26(s,1 H),7.70(d,J=8.7Hz,2 H),7.06(d,J=8.8Hz,2 H),3.36-3.16(m,4 H),3.06(s,3 H),2.90(s,3 H),2.51-2.44(m,4 H),2.25(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=442.3。

實例164：2-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)噁唑(化合物164)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備化合物164(30mg，20%)。¹H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1 H),8.57-8.50(m,1 H),8.47-8.41(m,1 H),8.22(s,1 H),8.10-8.01(m,3 H),8.01-7.93(m,2 H),7.64(d,J=8.6Hz,2 H),7.39(s,1 H),7.06(d,J=8.6Hz,2 H),3.24-3.13(m,4 H),2.50-2.44(m,4 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=436.2。

實例165：2-(二甲基胺基)-N-甲基-N-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙醯胺(化合物165)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備化合物165(21.9mg，16.9%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.95(s,1 H),8.50(d,J=2.1Hz,1 H),8.35(d,J=2.1Hz,1 H),7.92(s,1 H),7.82(d,J=8.0Hz,2 H),7.60(d,J=8.2Hz,2 H),7.35(d,J=8.0Hz,2 H),7.02(d,J=8.5Hz,2 H),3.23-3.12(m,7 H),2.97-2.85(m,2 H),2.47-2.39(m,4 H),2.21(s,3 H),2.14-2.04(m,6 H)。LCMS(M+H)⁺=483.2。

實例166：2-(二甲基胺基)-N-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙醯胺(化合物166)

由實例13和2-(二甲基胺基)乙酸製備化合物166(39.1mg，28.6%)。¹H NMR (300MHz,DMSO-d6)δ 11.86(d,J=2.6Hz,1 H),9.75(s,1 H),8.50(d,J=2.1Hz,1 H),8.34(d,J=2.2Hz,1 H),7.86-7.58(m,6 H),7.05(d,J=8.8Hz,2 H),3.24-3.15(m,4 H),3.09(s,2 H),2.51-2.44(m,4 H),2.30(s,6 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=469.3。

實例167：3-甲基-1-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)脲(化合物167)

由實例13製備化合物167(2.7mg，8.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.79(s,1 H),8.54-8.44(m,2 H),8.30(d,J=2.1Hz,1 H),7.75(d,J=2.6Hz,1 H),7.67-7.56(m,4 H),7.53-7.43(m,2 H),7.04(d,J=8.8Hz,2 H),5.99(d,J=4.8Hz,1 H),3.19(t,J=5.1Hz,4 H),2.65(d,J=4.6Hz,3 H),2.52-2.40(m,4 H),2.23(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=441.3。

實例168：1,3-二甲基-1-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)脲(化合物168)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1,3-二甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]脲製備化合物168(2.8mg，29.4%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.95(d,J=2.7Hz,1 H),8.52(d,J=2.1Hz,1 H), 8.36(d,J=2.1Hz,1 H),7.89(d,J=2.6Hz,1 H),7.82-7.76(m,2 H),7.65-7.59(m,2 H),7.36-7.29(m,2 H),7.09-7.02(m,2 H),5.96-5.89(m,1 H),3.23-3.16(m,7 H),2.58(d,J=4.4Hz,3 H),2.50-2.45(m,4 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=455.4。

實例169：1,1-二甲基-3-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)脲(化合物169)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3,3-二甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]脲製備化合物169(13.9mg，5.1%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.80(s,1 H),8.48(d,J=2.1Hz,1 H),8.35-8.27(m,2 H),7.77(d,J=2.6Hz,1 H),7.68-7.50(m,6 H),7.04(d,J=8.9Hz,2 H),3.19(t,J=5.0Hz,4 H),2.95(s,6 H),2.46(s,4 H),2.23(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=455.1。

實例170：3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)脲(化合物170)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-[2-(二甲基胺基)乙基]-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]脲製備化合物170(26.8mg，9.2%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.80(s,1 H),8.68(s,1 H),8.49(d,J =2.1Hz,1 H),8.31(d,J=2.1Hz,1 H),7.75(d,J=2.4Hz,1 H),7.63(s,1 H),7.67-7.57(m,3 H),7.47(d,J=8.6Hz,2 H),7.05(d,J=8.8Hz,2 H),6.13-6.03(m,1 H),3.26-3.14(m,6 H),2.50-2.45(m,4 H),2.39-2.29(m,2 H),2.24(s,3 H),2.19(s,6 H)。LCMS(M+H)⁺=498.2。

實例171：N-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲烷磺醯胺(化合物171)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲烷磺醯胺製備化合物171(45mg，28.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.88(d,J=2.7Hz,1 H),9.69(s,1 H),8.50(d,J=2.1Hz,1 H),8.34(d,J=2.1Hz,1 H),7.83(d,J=2.6Hz,1 H),7.79-7.72(m,2 H),7.66-7.59(m,2 H),7.34-7.27(m,2 H),7.08-7.01(m,2 H),3.31(s,3 H),3.22-3.15(m,4 H),2.50-2.44(m,4 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=462.1。

實例172：N-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)環丙烷磺醯胺(化合物172)

步驟1：N-(4-溴苯基)環丙烷磺醯胺(化合物172-1)

在室溫下向4-溴苯胺(240mg，1.40mmol，0.33當量)和吡啶(1.02g，12.90 mmol，3.02當量)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌溶液中逐滴添加環丙烷磺醯氯(600mg，4.27mmol，1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化(用石油醚：乙酸乙酯=1：1溶離)以得到標題化合物(400mg，28.2%)。

步驟2：N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]環丙烷磺醯胺(化合物172-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由N-(4-溴苯基)環丙烷磺醯胺製備標題化合物(320mg，77.6%)。LCMS(M+H)⁺=322.0。

步驟3：N-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)環丙烷磺醯胺(化合物172)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物172(31.6mg，20.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.89(d,J=2.6Hz,1 H),9.70(s,1 H),8.51(d,J=2.1Hz,1 H),8.35(d,J=2.1Hz,1 H),7.84(d,J=2.6Hz,1 H),7.79-7.72(m,2 H),7.66-7.58(m,2 H),7.37-7.30(m,2 H),7.09-7.01(m,2 H),3.25-3.11(m,4 H),2.69-2.58(m,1 H),2.50-2.45(m,4 H),2.24(s,3 H),0.99-0.92(m,4 H)。LCMS(M+H)⁺=488.3。

實例173：N-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)丙烷-1-磺醯胺(化合物173)

步驟1：N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]丙烷-1-磺醯胺 (化合物173-1)

以與實例172步驟1和步驟2中的方式類似的方式製備標題化合物(350mg，61.4%)。

步驟2：N-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)丙烷-1-磺醯胺(化合物173)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物173(57.3mg，24.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.89(d,J=2.8Hz,1 H),9.77(s,1 H),8.51(d,J=2.2Hz,1 H),8.35(d,J=2.2Hz,1 H),7.83(d,J=2.6Hz,1 H),7.75(d,J=8.4Hz,2 H),7.63(d,J=8.4Hz,2 H),7.34-7.27(m,2 H),7.05(d,J=8.7Hz,2 H),3.23-3.16(m,4 H),3.13-3.04(m,2 H),2.50-2.45(m,4 H),2.24(s,3 H),1.79-1.65(m,2 H),0.96(t,J=7.5Hz,3 H)。LCMS(M+H)⁺=409.3。

實例174：N-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)丁烷-1-磺醯胺(化合物174)

步驟1：N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)丁烷-1-磺醯胺(化合物174-1)

以與實例172步驟1和步驟2中的方式類似的方式製備標題化合物(360.0mg，54.7%)。LC-MS(M+H₂O)⁺=357.1。

步驟2：N-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基) 苯基)丁烷-1-磺醯胺(化合物174)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物174(58.4mg，68%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.89(d,J=2.7Hz,1 H),9.76(s,1 H),8.51(d,J=2.2Hz,1 H),8.35(d,J=2.2Hz,1 H),7.83(d,J=2.6Hz,1 H),7.79-7.71(m,2 H),7.66-7.60(m,2 H),7.34-7.27(m,2 H),7.08-7.01(m,2 H),3.23-3.16(m,4 H),3.14-3.06(m,2 H),2.50-2.45(m,4 H),2.24(s,3 H),1.74-1.62(m,2 H),1.44-1.30(m,2 H),0.89-0.81(m,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=504.2。

實例175：N-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)環戊烷磺醯胺(化合物175)

步驟1：N-(4-溴苯基)環戊烷磺醯胺(化合物175-1)

以與在實例172步驟1中描述的方式類似的方式由4-溴苯胺和環戊烷磺醯氯製備標題化合物(110mg，24.5%)。LC-MS(M+H)⁺=304.0。

步驟2：N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]環戊烷磺醯胺(化合物175-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由N-(4-溴苯基)環戊烷磺醯胺製備標題化合物(70mg，73.4%)。LC-MS(M+H)⁺=350.3。

步驟3：N-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)環戊烷磺醯胺(化合物175)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物175(15.7mg，19.5%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.50(d,J=2.1Hz,1 H),8.34(d,J=2.1Hz,1 H),7.82(s,1 H),7.77-7.71(m,2 H),7.61(d,J=8.7Hz,2 H),7.34-7.30(m,2 H),7.06-7.01(m,2 H),3.60-3.52(m,1 H),3.21-3.14(m,4 H),2.49-2.44(m,4 H),2.22(s,3 H),1.98-1.81(m,4 H),1.71-1.61(m,2 H),1.59-1.47(m,2 H)。LC-MS(M+H)⁺=516.3。

實例176：4-甲氧基-N-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)苯磺醯胺(化合物176)

步驟1：N-(4-溴苯基)-4-甲氧基苯磺醯胺(化合物176-1)

以與在實例172步驟1中描述的方式類似的方式由4-溴苯胺和4-甲氧基苯-1-磺醯氯製備標題化合物(1.3g，68.1%)。LC-MS(M+H)⁺=341.9。

步驟2：4-甲氧基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)苯磺醯胺(化合物176-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由N-(4-溴苯基)-4-甲氧基苯-1-磺醯胺製備標題化合物(1.25g，95.4%)。LC-MS(M+H)⁺=389.9。

步驟3：4-甲氧基-N-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)苯磺醯胺(化合物176)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪 -1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物176(12mg，9.9%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.87(d,J=4.3Hz,1 H),10.25(d,J=1.9Hz,1 H),8.52(s,1 H),8.40(d,J=4.2Hz,1 H),7.6-7.8(m,7 H),7.05-7.22(m,6 H),3.80(s,3 H),3.26-3.23(m,4 H),2.52-2.48(m,4 H),2.22-2.18(m,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=554.2。

實例177：N-[1-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)乙基]乙烷-1-磺醯胺(化合物177)

步驟1：N-[1-(4-溴苯基)乙基]乙烷-1-磺醯胺(化合物177-1)

以與在實例172步驟1中描述的方式類似的方式由1-(4-溴苯基)乙-1-胺和乙烷磺醯氯製備標題化合物(1.1g，48.4%)。LC-MS(M+H)⁺=291.0。

步驟2：N-[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙基]乙烷-1-磺醯胺(化合物177-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由N-[1-(4-溴苯基)乙基]乙烷-1-磺醯胺製備標題化合物(600mg，53.8%)。LC-MS(M+H)⁺=296.0。

步驟3：N-[1-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)乙基]乙烷-1-磺醯胺(化合物177)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物177(19.7mg，13.2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.92(d,J=2.7Hz,1 H),8.51(d,J=2.1Hz,1 H),8.35(d,J=2.1 Hz,1 H),7.88(d,J=2.6Hz,1 H),7.77-7.71(m,3 H),7.66-7.59(m,2 H),7.46(d,J=8.1Hz,2 H),7.09-7.02(m,2 H),4.55-4.43(m,1 H),3.23-3.16(m,4 H),2.91-2.77(m,1 H),2.76-2.63(m,1 H),2.52-2.45(m,4 H),2.24(s,3 H),1.45(d,J=6.9Hz,3 H),1.10(t,J=7.3Hz,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=504.2。

實例178：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物178)

步驟1：3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物178-1)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(800mg，53.2%)。LCMS(M+H)⁺=388.2。

步驟2：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物178)

以與在實例136步驟2中描述的方式類似的方式由1-甲基-4-[4-[3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]六氫吡嗪製備化合物178(75mg，60.2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.32(s,1 H),8.41(d,J=2.1Hz,1 H),8.09(d,J=2.1Hz,1 H),7.57(d,J=8.4Hz,2 H),7.22(d,J=2.3Hz,1 H),7.04(d,J=8.5Hz,2 H),3.23-3.14(m,4 H),2.91-2.83(m,2 H),2.83-2.72(m,1 H),2.50-2.44(m,4 H),2.26-2.20(m,6 H),2.10-2.00(m,2 H),1.99-1.91(m,2 H),1.79-1.68(m,2H)。LCMS(M+H)⁺=390.2。

實例179：3-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丙-1-胺(化合物179)

步驟1：2-(3-(4-溴苯氧基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物179-1)

向2-(3-羥基丙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(2.052g，9.499mmol，1當量)、4-溴苯酚(1.73g，9.999mmol，1.05當量)、PPh₃(3.94g，15.009mmol，1.58當量)在THF(25mL)中的溶液中添加DEAD(2.35mL，13.494mmol，1.42當量，95%)。將混合物在室溫下在氮氣蒙氣下攪拌16h。將反應混合物用水(10mL)淬滅並且用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用石油醚：乙酸乙酯=1：1溶離)純化以得到標題化合物(1.5g，27.3%)。LCMS(M+H)⁺=360.1。

步驟2：2-(3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物179-2)

以與實例109步驟1中的方式類似的方式由2-[3-(4-溴苯氧基)丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮製備標題化合物(520mg，93.9%)。LCMS(M+H)⁺=⁺408.2。

步驟3：2-(3-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丙基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物179-3)

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(50mg，10.8%)。LCMS(M+H)⁺=572.4。

步驟4：3-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丙-1-胺(化合物179)

向2-[3-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙基]-2,3-二氫-1H-異吲除-1,3-二酮(38mg，0.06mmol，1當量)在EtOH(9mL)中的溶液中添加水合肼(66.6mg，1.13mmol，17.72當量)。將混合物在80℃下在氮氣蒙氣下攪拌3h。允許將混合物冷卻至室溫並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化以得到化合物179(10mg，35.2%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.81(s,1 H),8.49(d,J=2.1Hz,1 H),8.28(d,J=2.1Hz,1 H),7.76(s,1 H),7.67(d,J=8.8Hz,2 H),7.60(d,J=8.8Hz,2 H),7.06-7.02(m,4 H),4.11-3.99(m,2 H),3.23-3.08(m,4 H),2.74-2.71(m,2 H),2.54-2.45(m,4 H),2.24(s,3 H),1.91-1.76(m,2 H)。LCMS(M+H)⁺=442.4。

實例180：二甲基[2-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)乙基]胺(化合物180)

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由二甲基([2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基])胺製備化合物180(26.8mg，15.6%)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.81(s,1 H),8.49(d,J=2.1Hz,1 H),8.28(d,J=2.1Hz,1 H),7.75(d,J=2.5Hz,1 H),7.72-7.55(m,4 H),7.09-6.98(m,4 H),4.10-4.07(t,J=5.8Hz,2 H),3.20-3.16(m,4 H),2.64(t,J=5.8Hz,2 H),2.48-2.44(m,4 H),2.23(s,9 H)。LCMS(M+H)⁺=456.3。

實例181：N,N-二甲基-2-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙醯胺(化合物181)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由N,N-二甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]乙醯胺製備化合物181(20mg，7.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.80(d,J=2.6Hz,1 H),8.49(d,J=2.1Hz,1 H),8.28(d,J=2.1Hz,1 H),7.75(d,J=2.6Hz,1 H),7.71-7.63(m,2 H),7.67-7.56(m,2 H),7.08-6.97(m,4 H),4.83(s,2 H),3.22-3.15(m,4 H),3.03(s,3 H),2.87(s,3 H),2.51-2.44(m,4 H),2.23(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=470.0。

實例182：N,N-二甲基-3-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丙醯胺(化合物182)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由N,N-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]丙醯胺製備化合物182(22.9mg，5.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.81(s,1 H),8.49(s,1 H),8.29(s,1 H),7.76(d,J=2.4Hz,1 H),7.68(d,J=8.2Hz,2 H),7.60(d,J=8.3Hz,2 H),7.03(t,J=9.4Hz,4 H),4.28-4.20(m,2 H),3.22-3.15(m,4 H),3.02(s,3 H),2.88-2.78(m,5 H), 2.51-2.44(m,4 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=484.3。HPLC：254nm,98.4%。

實例183：2-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙胺(化合物183)

步驟1：(2-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(化合物183-1)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物(180mg，39.3%)。LCMS(M+H)⁺=528.4。

步驟2：2-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙胺(化合物183)

以與在實例121步驟3中描述的方式類似的方式由N-[2-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯製備化合物183(42.2mg，27.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.82(s,1 H),8.49(d,J=2.1Hz,1 H),8.29(d,J=2.2Hz,1 H),7.77(s,1 H),7.70(d,J=8.4Hz,2 H),7.60(d,J=8.4Hz,2 H),7.12-7.00(m,4 H),5.71-5.21(m,2 H),4.11-3.99(m,2 H),3.22-3.15(m,4 H),3.09-3.03(m,2 H),2.50-2.44(m,4 H),2.24(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=428.3。

實例184：N,N-二甲基-2-(5-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基氧基)乙胺(化合物184)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪和二甲基(2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基]乙基)胺製備化合物184(44.5mg，32.9%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.94(d,J=2.7Hz,1 H),8.60-8.51(m,2 H),8.31(d,J=2.1Hz,1 H),8.15-8.09(m,1 H),7.88(d,J=2.6Hz,1 H),7.65(d,J=8.7Hz,2 H),7.05(d,J=8.6Hz,2 H),6.91(d,J=8.5Hz,1 H),4.38(t,J=7.8Hz,2 H),3.23-3.17(m,4 H),2.64(t,J=8.0Hz,2 H),2.50-2.44(m,4 H),2.22(s,9 H)。LCMS(M+H)⁺=457.2。

實例185：3-(4-(乙基磺醯基)苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物185)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備化合物185(4.5mg，2.0%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.21(s,1 H),8.56(s,1 H),8.47(s,1 H),8.15(s,1 H),8.10(d,J=8.0Hz,2 H),7.91(d,J=8.1Hz,2 H),7.65(d,J=8.3Hz,2 H),7.06(d,J=8.4Hz,2 H),3.33-3.28(q,J=7.3Hz,2 H),3.24-3.17(m,4 H),2.52-2.45(m,4 H),2.24(s,3 H),1.15(t,J=7.3Hz,3 H)。LCMS(M+H)⁺=461.2。

實例186：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物186)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由2-(4-甲烷磺醯基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備化合物186(21.2mg，21.2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.18(s,1 H),8.55(d,J=2.1Hz,1 H),8.45(d,J=2.1Hz,1 H),8.13(s,1 H),8.11-8.04(m,2 H),7.99-7.92(m,2 H),7.68-7.61(m,2 H),7.06(d,J=8.8Hz,2 H),3.31(s,3 H),3.22-3.16(m,4 H),2.50-2.44(m,4 H),2.24(s,3 H)。

實例187：3-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物187)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由2-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備化合物187(15mg，7.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.19(s,1 H),8.55(d,J=2.0Hz,1 H),8.46(d,J=2.1Hz,1 H),8.13(s,1 H),8.11-8.04(m,2 H),7.96-7.88(m,2 H),7.69-7.61(m,2 H),7.10-7.01(m,2 H),3.24-3.15(m,4 H),2.93-2.82(m,1 H),2.51-2.44(m,4 H),2.23(s,3 H),1.20-1.03(m,4 H)。LCMS(M+H)⁺=473.0。

實例188：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b] 吡啶-3-基)苯磺醯胺(化合物188)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯磺醯胺製備化合物188(52.9mg，23.6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.20(s,1 H),8.59-8.46(m,2 H),8.19-8.06(m,3 H),7.84-7.75(m,2 H),7.66(d,J=8.7Hz,2 H),7.07(d,J=8.7Hz,2 H),3.25-3.16(m,4 H),2.67(s,6 H),2.52-2.44(m,4 H),2.25(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=476.1。

實例189：N,N-二甲基-4-((5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺(化合物189)

步驟1：4-(羥基(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物189-1)

以與在實例151步驟1中描述的方式類似的方式由4-甲醯基-N,N-二甲基苯甲醯胺和1-甲基-4-(4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)六氫吡嗪製備標題化合物(680mg，84.8%)。LCMS(M+H)⁺=470.2。

步驟2：N,N-二甲基-4-((5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)苯甲醯胺(化合物189)

以與在實例151步驟2中描述的方式類似的方式由4-[羥基([5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基])甲基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備化合物189(15mg，26.2%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.43(s,1 H),8.45-8.39(m,1 H),8.00-7.95(m,1 H),7.53-7.46(m,2 H),7.42-7.34(m,2 H),7.35-7.26(m,3 H),7.05-6.98(m,2 H),4.13(s,2 H),3.21-3.14(m,4 H),3.00-2.79(m,6 H),2.5⁴-2.43(m,4 H),2.23(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=454.4。

實例190：N,N-二甲基-4-(1-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)乙基)苯甲醯胺(化合物190)

以與在實例152步驟1中描述的方式類似的方式由4-[羥基([2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基])甲基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備化合物190(4mg，5.7%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 11.45(s,1 H),8.38(d,J=2.2Hz,1 H),7.74(d,J=2.2Hz,1 H),7.45-7.36(m,5 H),7.31(d,J=8.1Hz,2 H),7.02-6.96(m,2 H),4.48-4.38(m,1 H),3.19-3.12(m,4 H),3.00-2.81(m,6 H),2.50-2.43(m,4 H),2.23(s,3 H),1.67(d,J=7.2Hz,3 H)。LCMS(M+H)⁺=468.5。

實例191：N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物191)

步驟1：5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物191-1)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由1-甲基-4-(2-甲基 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(1.0g，67.7%)。LCMS(M+H)⁺=307.0。

步驟2：3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物191-2)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(600mg，54.2%)。LCMS(M+H)⁺=433.1。

步驟3：N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物191)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物191(18.6mg，14.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1 H),8.53(s,1 H),8.41(s,1 H),8.00(s,1 H),7.85(d,J=7.8Hz,2 H),7.60-7.44(m,4 H),7.12(d,J=8.2Hz,1 H),3.03-2.98(m,6 H),2.92-2.85(m,4 H),2.53-2.45(m,4 H),2.34(s,3 H),2.25(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=454.5。

實例192：(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物192)

步驟1：(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)硼酸(化合物192-1)

以與在實例112步驟1和步驟2中描述的方式類似的方式由2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備標題化合物(550mg,75.4%)。LC-MS(M+H)⁺=248.1。

步驟2：(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物192)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物192(47.3mg，40.8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(s,1 H),8.54(s,1 H),8.42(s,1 H),8.04(s,1 H),7.88(d,J=8.0Hz,2 H),7.70(d,J=8.0Hz,2 H),7.60-7.51(m,2 H),7.13(d,J=8.3Hz,1 H),4.70(s,4 H),4.55(brs,2 H),4.24(s,2 H),3.37-3.33(m,4 H),2.91-2.86(m,4 H),2.34(s,3 H),2.26(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=508.3。

實例193：N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物193)

步驟1：[4-[(3-甲氧基丙基)(甲基)胺基甲醯基]苯基]硼酸(化合物193-1)

以與在實例112步驟1和步驟2中描述的方式類似的方式由3-甲氧基丙基-甲基胺鹽酸鹽製備標題化合物(50mg，81.3%)。LC-MS(M+H)⁺=252.2。

步驟2：N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物193)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物193(15.9mg，10.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(d,J=2.7Hz,1 H),8.53(d,J=2.1Hz,1 H),8.41(d,J=2.1Hz,1 H),8.00(d,J=2.7Hz,1 H),7.88-7.82(m,2 H),7.60-7.50(m,2 H),7.47-7.44(m,2 H),7.13(d,J=8.3Hz,1 H),3.66-3.35(m,5 H),3.31-3.07(m,4 H),2.98(s,3 H),2.91-2.88(m,4 H),2.56-2.53(m,2 H),2.34(s,3 H),2.26(s,3 H),1.82-1.79(m,2 H)。LC-MS(M+H)⁺=512.7。

實例194：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物194)

步驟1：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物194-1)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由1-[2，6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(4.8g，58.8%)。LCMS(M+H)⁺=321.3。

步驟2：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物194-2)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由1-(2,6-二甲基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物(992mg，17.4%)。LCMS(M+H)⁺=447.3

步驟3：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物194)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備化合物194(14.6mg，24%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),8.52(s,1 H),8.40(s,1 H),7.99(d,J=2.6Hz,1 H),7.85(d,J=7.9Hz,2 H),7.49(d,J=7.8Hz,2 H),7.37(s,2 H),3.09-3.04(m,4 H),3.01(s,6 H),2.49-2.44(m,4 H),2.37(s,6 H),2.27(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=468.5。

實例195：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物195)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物195(16.6mg，8.3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),8.52(s,1 H),8.40(s,1 H),7.99(s,1 H),7.84(d,J=7.9Hz,2 H),7.46(d,J=7.7Hz,2 H),7.37(s,2 H),3.54-3.16(m,7 H),3.09-3.02(m,4 H),2.98(s,3 H),2.47-2.40(m,4 H),2.37(s,6 H),2.25(s,3 H),1.84-1.79(m,2 H)。LC-MS(M+H)⁺=526.1。

實例196：4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺(化合物196)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物196(9.6mg，3.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(d,J=2.6Hz,1 H),8.52(s,1 H),8.40(s,1 H),8.00(s,1 H),7.85(d,J=8.0Hz,2 H),7.47(d,J=7.9Hz,2 H),7.37(s,2 H),3.33-3.28(m,4 H),3.10-3.05(m,4 H),3.00(s,3 H),2.39-2.35(m,8 H),2.32-2.27(m,8 H),2.04-2.00(m,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=525.4。

實例197：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-乙基-N-甲基苯甲醯胺(化合物197)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物197(20mg，8.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),8.51(s,1 H),8.40(s,1 H),7.99(s,1 H),7.84(d,J=8.0Hz,2 H),7.46(d,J=7.8Hz,2 H),7.37(s,2 H),3.46-3.30(m,2 H),3.07-3.04(m,4 H),2.97(s,3 H),2.45-2.43(m,4 H),2.26(s,6 H),2.21(s,3 H),1.23(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=482.4；HPLC：254nm,98.7%。

實例198：1-(2,6-二甲基-4-[3-[4-(吡啶-2-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物198)

步驟1：2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]吡啶(化合物198-1)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由2-(4-溴苯基)吡啶(250mg，1.015mmol，1當量)製備標題化合物(317mg，90.5%)。LC-MS(M+H)⁺=282.1。

步驟2：1-(2,6-二甲基-4-[3-[4-(吡啶-2-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物198)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物198(18.6mg，11.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),8.69(d,J=4.7Hz,1 H),8.53(d,J=2.3Hz,1 H),8.43(d,J=2.5Hz,1 H),8.20(d,J=7.9Hz,2 H),8.01(d,J=6.9Hz,2 H),7.95-7.85(m,3 H),7.39-7.36(m,3 H),3.10-3.03(m,4 H),2.47-2.43(m,4 H),2.40-2.35(m,6 H),2.26(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=474.2。

實例199：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物199)

步驟1：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡啶(化合物199-1)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由3-(4-溴苯基)吡啶製備標題化合物(283mg，74.4%)。LC-MS(M+H)⁺=282.2。

步驟2：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物199)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物199(26.7mg，12%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),8.97(s,1 H),8.58(d,J=4.8Hz,1 H),8.53(s,1 H),8.42(s,1 H),8.17-8.11(m,1 H),8.01(d,J=2.5Hz,1 H),7.93(d,J=8.0Hz,2 H),7.83(d,J=7.9Hz,2 H),7.55-7.47(m,1 H),7.38(s,2 H),3.13-3.03(m,4 H),2.47-2.40(m,4 H),2.37(s,6 H),2.25(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=474.3。

實例200：1-(2,6-二甲基-4-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物200)

步驟1：4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]吡啶(化合物200-1)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由4-(4-溴苯基)吡啶製備標題化合物(320mg，77.6%)。LC-MS(M+H)⁺=282.2。

步驟2：1-(2,6-二甲基-4-[3-[4-(吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物200)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物200(15.3mg，8.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1 H),8.68-8.62(m,2 H),8.53(s,1 H),8.43(s,1 H),8.04(s,1 H),7.99-7.88(m,4 H),7.81-7.75(m,2 H),7.39(s,2 H),3.08-3.02 (m,4 H),2.46-2.42(m,4 H),2.37(s,6 H),2.25(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=474.3。

實例201：N-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)環丙烷磺醯胺(化合物201)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物201(12.9mg，7.7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.94(d,J=2.5Hz,1 H),9.72(s,1 H),8.50(s,1 H),8.35(s,1 H),7.85(s,1 H),7.75(d,J=8.2Hz,2 H),7.39-7.31(m,4 H),3.07(br s,4 H),2.68-2.60(m,1 H),2.51-2.45(m,4 H),2.37(s,6 H),2.30-2.26(m,3 H),1.00-0.92(m,4 H)。LC-MS(M+H)⁺=516.2。

實例202：4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物202)

步驟1：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物202-1)

以與在實例141步驟1中描述的方式類似的方式由4-溴-2-甲氧基苯胺和雙(2-氯乙基)(甲基)胺製備標題化合物(1.3g，42.0%)。LC-MS(M+H)⁺=285.0。

步驟2：1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪(化合物202-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物(400mg，61.0%)。LC-MS(M+H)⁺=333.3。

步驟3：1-(2-甲氧基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物202-3)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(320.0mg，76.0%)。LC-MS(M+H)⁺=323.2。

步驟4：3-碘-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物202-4)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由1-(2-甲氧基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物(210.0mg，57.0%)。LC-MS(M+H)⁺=449.1。

步驟5：4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物202)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-碘-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸製備化合物202(26.0mg，13.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1 H),8.60-8.55(m,1 H),8.46-8.41(m,1 H),8.03-7.97(m,1 H),7.86(d,J=8.0Hz,2 H),7.50(d,J=8.0Hz,2 H),7.31-7.23(m,2 H),6.99(d,J=8.0Hz,1 H),3.91(s,3 H),3.05-2.99(m,10 H),2.51-2.45(m,4 H),2.24(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=470.3。

實例203：4-[5-[3-氰基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物203)

步驟1：5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈(化合物203-1)

向20mL密封管中添加5-溴-2-氟苯甲腈(200mg，0.950mmol，1當量)、1-甲基六氫吡嗪(120.19mg，1.140mmol，1.20當量)、Cs₂CO₃(651.61mg，1.900mmol，2.00當量)和DMSO(5mL)。將所得混合物在120℃下攪拌1h。將混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷/MeOH=5：1溶離)純化以得到標題化合物(220mg，67.8%)。LC-MS(M+H)⁺=280.1。

步驟2：2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈(化合物203-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈製備標題化合物(100mg，43.6%)。LC-MS(M+H)⁺=328.2。

步驟3：2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲腈(化合物203-3)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(30mg，62.7%)。LC-MS(M+H)⁺=318.2。

步驟4：5-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈(化合物203-4)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲腈製備標題化合物(200mg，46.6%)。 LC-MS(M+H)⁺=444.0。

步驟5：4-[5-[3-氰基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物203)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸和5-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈製備化合物203(24.7mg，7.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.12(s,1 H),8.59(s,1 H),8.52(s,1 H),8.20(s,1 H),8.03(d,J=7.3Hz,2 H),7.89(d,J=7.8Hz,2 H),7.49(d,J=7.8Hz,2 H),7.27(d,J=8.6Hz,1 H),3.25-3.18(m,4 H),3.01(s,6 H),2.58-2.52(m,4 H),2.27(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=465.2。

實例204：4-(5-(4-(4-(環丙基甲基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物204)

步驟1：5-(4-(4-(環丙基甲基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物204-1)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由1-(環丙基甲基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(300mg，58.2%)。LCMS(M+H)⁺=333.2。

步驟2：5-(4-(4-(環丙基甲基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物204-2)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由5-(4-(4-(環丙基甲基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(200mg，54.7%)。LCMS(M+H)⁺=459.1。

步驟3：4-(5-(4-(4-(環丙基甲基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物204)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-(環丙基甲基)-4-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)六氫吡嗪和[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸製備化合物204(12mg，8.0%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.02(s,1 H),8.53(d,J=2.1Hz,1 H),8.39(d,J=2.2Hz,1 H),7.98(s,1 H),7.89-7.82(m,2 H),7.66-7.58(m,2 H),7.52-7.45(m,2 H),7.05(d,J=8.6Hz,2 H),3.23-3.16(m,4 H),3.00(s,6 H),2.63-2.56(m,4 H),2.23(d,J=6.6Hz,2 H),0.90-0.81(m,1 H),0.53-0.44(m,2 H),0.14-0.06(m,2 H)。LCMS(M+H)⁺=480.2。

實例205：4-(5-[4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物205)

步驟1：(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)嗎啉(化合物205-1)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由(2R,6S)-2,6-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]嗎啉和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(300mg，52.6%)。LCMS(M+H)⁺=308.3。

步驟2：(2R,6S)-4-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-2,6-二甲基嗎啉 (化合物205-2)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)嗎啉製備標題化合物(200mg，43.7%)。LCMS(M+H)⁺=433.8。

步驟3：4-(5-[4-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物205)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由(2R,6S)-4-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-2,6-二甲基嗎啉製備化合物205(21.1mg，13.3%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.02(s,1 H),8.54(d,J=2.0Hz,1 H),8.41(d,J=2.1Hz,1 H),7.99(s,1 H),7.86(d,J=8.0Hz,2 H),7.65(d,J=8.61Hz,2 H),7.50(d,J=8.1Hz,2 H),7.07(d,J=8.6Hz,2 H),3.80-3.59(m,4 H),3.02(s,6 H),2.36-2.25(m,2 H),1.19(d,J=6.2Hz,6 H)。LCMS(M+H)⁺=455.4。

實例206：4-(5-(4-((2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉代)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物206)

步驟1：(2R,6R)-4-(4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-2,6-二甲基嗎啉(化合物206-1)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由(2R,6R)-2,6-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]嗎啉和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(121.4mg，26.9%)。LCMS(M+H)⁺=308.1。

步驟2：(2R,6R)-4-(4-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-2,6-二甲基嗎啉(化合物206-2)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由(2R,6R)-2,6-二甲基-4-(4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)嗎啉製備標題化合物(180mg，97.4%)。LCMS(M+H)⁺=434.0。

步驟3：4-(5-(4-((2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉代)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物206)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由(2R,6R)-4-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-2,6-二甲基嗎啉(230mg，0.53mmol，1當量)和[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸製備化合物206(49.0mg，20.2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1 H),8.52(d,J=2.1Hz,1 H),8.39(d,J=2.1Hz,1 H),7.98(d,J=2.2Hz,1 H),7.88-7.81(m,2 H),7.66-7.60(m,2 H),7.53-7.45(m,2 H),7.08-7.00(m,2 H),4.14-4.04(m,2 H),3.28-3.20(m,2 H),3.01(s,6 H),2.95-2.86(m,2 H),1.26-1.20(m,6 H)。LCMS(M+H)⁺=455.0。

實例207：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物207)

步驟1：1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-4-(4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)六氫吡嗪(化合物207-1)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由1-(1-甲基六氫吡啶-4- 基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(750mg，80.6%)。LCMS(M+H)⁺=376.3。

步驟2：1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(化合物207-2)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-4-(4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)六氫吡嗪製備標題化合物(600mg，90.4%)。LCMS(M+H)⁺=502.2。

步驟3：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物207)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸製備化合物207(20.0mg，12.6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.00(s,1 H),8.53(d,J=2.1Hz,1 H),8.39(d,J=2.2Hz,1 H),7.98(s,1 H),7.85(d,J=8.2Hz,2 H),7.62(d,J=8.6Hz,2 H),7.49(d,J=8.1Hz,2 H),7.04(d,J=8.5Hz,2 H),3.21-3.14(m,4 H),3.00(s,6 H),2.83-2.76(m,2 H),2.67-2.60(m,4 H),2.16-2.12(m,4 H),1.90-1.80(m,2 H),1.80-1.72(m,2 H),1.51-1.37(m,2 H)。LCMS(M+H)⁺=523.5。

實例208：N,N-二甲基-4-(5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物208)

步驟1：4-甲基苯磺酸4-溴苯乙基酯(化合物208-1)

向2-(4-溴苯基)乙-1-醇(4g，18.90mmol，1當量)和吡啶(4.7g，56.70mmol，3當量)在二氯甲烷(100mL)中的攪拌溶液中分批添加TsCl(5.7g，28.35mmol，1.5當量)。將混合物在室溫下在氮氣蒙氣下攪拌12h。將混合物濃縮並且將殘餘物通過矽膠柱層析(用石油醚：乙酸乙酯=10：1溶離)純化以得到標題化合物(5.0g，63.3%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.66(d,J=7.9Hz,2 H),7.42-7.38(dd,J=8.1,4.1Hz,4 H),7.09(d,J=8.0Hz,2 H),4.24(t,J=6.2Hz,2 H),2.87(t,J=6.2Hz,2 H),2.41(s,3 H)。

步驟2：1-(4-溴苯乙基)-4-甲基六氫吡嗪(化合物208-2)

在20mL密封管中，將4-甲基苯-1-磺酸2-(4-溴苯基)乙酯(1.6g，3.83mmol，1當量)和1-甲基六氫吡嗪(1.6g，15.31mmol，4當量)在THF(15mL)中的混合物在90℃下攪拌6h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用石油醚：乙酸乙酯=5：1溶離)純化以得到標題化合物(0.8g，69.3%)。LCMS(M+H)⁺=283.3。

步驟3：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯乙基)六氫吡嗪(化合物208-3)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由1-[2-(4-溴苯基)乙基]-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物(1.2g，67.8%)。LCMS(M+H)⁺=331.3。

步驟4：5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物208-4)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由1-甲基-4-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙基]六氫吡嗪和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(900mg，95.7%)。LCMS(M+H)⁺=321.0。

步驟5：3-碘-5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物208-5)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由1-甲基-4-[2-(4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)乙基]六氫吡嗪製備標題化合物(700mg，63.4%)。LCMS(M+H)⁺=447.0。

步驟6：N,N-二甲基-4-(5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物208)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-碘-5-(4-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物208(20mg，9.4%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1 H),8.59-8.52(m,1 H),8.48-8.41(m,1 H),8.03-7.96(m,1 H),7.90-7.81(m,2 H),7.67(d,J=8.1Hz,2 H),7.52-7.43(m,2 H),7.33(d,J=8.1Hz,2 H),3.01-2.94(m,6 H),2.82-2.71(m,2 H),2.59-2.50(m,2 H),2.48-2.42(m,4 H),2.35-2.29(m,4 H),2.15(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=468.1。

實例209：4-(5-(4-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物209)

步驟1：2-(4-(4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙醇(化合物209-1)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由2-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪-1-基]乙-1-醇和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(450mg，69.9%)。LCMS(M+H)⁺=323.0。

步驟2：2-(4-(4-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙醇(化合物209-2)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由2-[4-(4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)六氫吡嗪-1-基]乙-1-醇製備標題化合物(100mg，28.8%)。LCMS(M+H)⁺=450.0。

步驟3：4-(5-(4-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物209)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸和2-[4-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)六氫吡嗪-1-基]乙-1-醇製備化合物209(14mg，11.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.03(s,1 H),8.53(d,J=2.1Hz,1 H),8.40(d,J=2.1Hz,1 H),7.99(s,1 H),7.89-7.82(m,2 H),7.67-7.59(m,2 H),7.53-7.46(m,2 H),7.10-7.01(m,2 H),4.45(t,J=5.0Hz,1 H),3.60-3.51(m,2 H),3.23-3.16(m,4 H),3.01(s,6 H),2.62-2.55(m,4 H),2.49-2.42(m,2 H)。LCMS(M+H)⁺=470.5。

實例210：N,N-二甲基-4-(5-[4-[(4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物210)

步驟1：1-甲基-4-[(4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]六氫吡嗪(化合物210-1)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和1-甲基-4-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲基]六氫吡嗪製備標題化合物(320mg，95.8%)。LCMS(M+H)⁺=308.1。

步驟2：1-[(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]-4-甲基六氫吡嗪(化合物210-2)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由1-甲基-4-[(4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]六氫吡嗪製備標題化合物(350mg，78.4%)。LCMS(M+H)⁺=434.2。

步驟3：N,N-二甲基-4-(5-[4-[(4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物210)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由1-[(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]-4-甲基六氫吡嗪製備化合物210(38mg，18.3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 12.08(s,1 H),8.57(d,J=2.1Hz,1 H),8.47(d,J=2.1Hz,1 H),8.01(d,J=2.4Hz,1 H),7.90-.82(m,2 H),7.76-7.69(m,2 H),7.52-7.45(m,2 H),7.44-7.37(m,2 H),3.50(s,2 H),3.01(s,6 H),2.42-2.37(m,8 H),2.16(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=455.1。

實例211：4-(5-(3,5-二甲基-4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物211)

步驟1：(4-溴-2,6-二甲基苯基)(4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲酮(化合物211-1)

在室溫下向4-溴-2,6-二甲基苯甲酸(200mg，0.83mmol，1當量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中緩慢添加草醯氯(553.9mg，4.36mmol，5.26當量)。然後將DMF(10mg，0.14mmol，0.16當量，100%)添加至混合物中並且將所得混合物攪拌1h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷(5mL)中，在室溫下向其中按順序添加1-甲基六氫吡嗪(96.2mg，0.91mmol，1.10當量)和N,N-二異丙基-乙基胺(321.6mg，2.49mmol，3.00當量)。將混合物攪拌16h。將混合物用水(10mL)稀釋，用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮以得到標題化合物(120mg，40.4%)。LC-MS(M+H)⁺=311.1。

步驟2：(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)(4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲酮(化合物211-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由1-(4-溴-2,6-二甲基苯甲醯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物(520mg，69.4%)。LC-MS(M+H)⁺=359.3。

步驟3：(2,6-二甲基-4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)(4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲酮(化合物211-3)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物(630mg，粗品)。LC-MS(M+H)⁺=349.3。

步驟4：5-(3,5-二甲基-4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物211-4)

在室溫下向1-(2,6-二甲基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲醯基)-4-甲基六氫吡嗪(200mg，0.514mmol，1當量，89.6%)在THF(15mL)中的溶液中添加LiAlH₄(65mg，1.627mmol，3.16當量)。然後將所得混合物在80℃下攪拌16h。將混合物冷卻至室溫並且緩慢地用水(5mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮以得到標題化合物(140mg，40.2%)。LC-MS(M+H)⁺=335.3。

步驟5：5-(3,5-二甲基-4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物211-5)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由1-[(2,6-二甲基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物(132.4mg，95.4%)。LC-MS(M+H)⁺=461.4。

步驟6：4-(5-(3,5-二甲基-4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物211)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸和1-[(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)甲基]-4-甲基六氫吡嗪製備化合物211(26mg，16.3%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.07(d,J=2.7Hz,1 H),8.55(d,J=2.0Hz,1 H),8.44(d,J=2.1Hz,1 H),8.00(d,J=2.6Hz,1 H),7.90-7.83(m,2 H),7.54-7.46(m,2 H),7.40(s,2 H),3.48(s,2 H),3.01(s,6 H),2.54-2.42(m,10 H),2.30-2.25(m,4 H),2.14(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=482.3。

實例212：4-(5-(4-(4-甲氧基苯乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物212)

步驟1：5-(4-(4-甲氧基苯乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物212-1)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由2-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(200mg，94.4%)。LCMS(M+H)⁺=329.1。

步驟2：3-碘-5-(4-(4-甲氧基苯乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物212-2)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由5-[4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(210mg，67.9%)。LCMS(M+H)⁺=455.0。

步驟3：4-(5-(4-(4-甲氧基苯乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物212)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由3-碘-5-(4-(4-甲氧基苯乙基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備化合物212(19mg，10.2%)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1 H),8.56(d,J=2.1Hz,1 H),8.45(d,J=2.2Hz,1 H),8.01(d,J=2.4Hz,1 H),7.89-7.83(m,2 H),7.72-7.65(m,2 H),7.53-7.45(m,2 H),7.34(d,J=8.1Hz,2 H),7.22-7.14(m,2 H),6.89-6.81(m,2 H),3.72(s,3 H),3.01(s,6 H),2.96-2.82(m,4 H)。LCMS(M+H)⁺=476.1。

實例213：N,N-二甲基-4-[5-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物213)

步驟1：2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶(化合物213-1)

以與在實例106步驟4中描述的方式類似的方式由2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嘧啶和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(180mg，52.5%)。LC-MS(M+H)⁺=295.2。

步驟2：5-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶(化合物213-2)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]嘧啶製備標題化合物(170mg，76.0%)。LC-MS(M+H)⁺=421.0。

步驟3：N,N-二甲基-4-[5-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物213)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由5-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶和[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸製備化合物213(10.2mg，8.4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(s,1 H),8.82(s,2 H),8.55(d,J=2.1Hz,1 H),8.50(d,J=2.1Hz,1 H),8.03(s,1 H),7.89(d,J=8.0Hz,2 H),7.48(d,J=7.9Hz,2 H),3.83-3.76(m,4 H),3.01(s,6 H),2.41-2.36(m,4 H),2.23(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=442.2。

實例214：N,N-二甲基-4-(5-[4-[N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙醯胺基] 苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物214)

步驟1：N-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙醯胺(化合物214-1)

在室溫下向25mL圓底燒瓶中添加在二氯甲烷(3mL)中的4-溴-N-甲基苯胺(50mg，0.26mmol，1當量)、2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸(63.8mg，0.38mmol，1.50當量)、N,N-二異丙基-乙基胺(138.9mg，1.02mmol，4.00當量)和T₃P(487.4mg，0.77mmol，3.00當量)。將所得混合物在30℃下在氮氣蒙氣下攪拌16h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷：MeOH=2：1溶離)純化以得到標題化合物(550mg，61.2%)。LCMS(M+H)⁺=326.2。

步驟2：N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)乙醯胺(化合物214-2)

以與在實例109步驟1中描述的方式類似的方式由N-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙醯胺製備標題化合物(704mg，85.1%)。LCMS(M+H)⁺=374.4。

步驟3：N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-N-(4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)乙醯胺(化合物214-3)

在室溫下向100mL密封管中添加5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(250mg，1.205mmol，1當量)、N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙醯胺(703.07mg，1.205mmol，1.00當量)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(164.06mg，0.181mmol，0.15當量)、Cs₂CO₃(826.81mg，2.411 mmol，2.00當量)、二氧六環(15.00mL)和H₂O(1.50mL)。將所得混合物在80℃下在氬氣蒙氣下攪拌16h。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用CHCl₃：MeOH=8：1溶離)純化以得到標題化合物(200mg，38.0%)。LCMS(M+H)⁺=364.3。

步驟4：N-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙醯胺(化合物214-4)

以與在實例106步驟5中描述的方式類似的方式由N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-N-(4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)乙醯胺製備標題化合物(230mg，94.1%)。LCMS(M+H)⁺=490.1。

步驟5：N,N-二甲基-4-(5-[4-[N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙醯胺基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物214)

以與在實例106步驟6中描述的方式類似的方式由N-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙醯胺和[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸製備化合物214(3mg，2.3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 12.13(s,1 H),8.62(s,1 H),8.53(s,1 H),8.04(s,1 H),7.92-7.82(m,4 H),7.50(d,J=7.9Hz,2 H),7.45(d,J=8.1Hz,2 H),3.28-3.17(m,3 H),3.02-2.99(m,8 H),2.39-2.35(m,4 H),2.27-2.22(m,4 H),2.12(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=511.2。

實例215：N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-N-[4-[3-(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙醯胺(化合物215)

以與實例214中的方式類似的方式由化合物214-4製備化合物215(11mg，9.2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.19(s,1 H),8.62(d,J=2.0Hz,1 H),8.53(d,J=2.1Hz,1 H),8.09(s,1 H),7.92(d,J=8.0Hz,2 H),7.85(d,J=7.9Hz,2 H),7.70(d,J=8.0Hz,2 H),7.45(d,J=8.0Hz,2 H),4.73-4.68(m,4 H),4.58-4.53(m,2 H),4.26-4.22(m,2 H),3.24-3.20(m,3 H),3.00-2.95(m,2 H),2.39-2.34(m,4 H),2.26-2.22(m,4 H),2.11(s,3 H)。LCMS(M+H)⁺=565.3。

實例216：(2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮(化合物216)

步驟1：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

向4-溴-2,6-二甲基苯胺(15g，75mmol)和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽(21.6g，112mmol)在二甲苯(80mL)中的混合物中添加TsOH(0.2g，1.2mmol)。將混合物在氮氣蒙氣下回流17h。將混合物冷卻至室溫。通過過濾收集固體並且溶解在MeOH(100mL)中。將溶液用飽和NaHCO₃溶液鹼化，用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。將有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，然後過濾。向所得溶液中添加活性碳(10g)。將混合物攪拌1h並且過濾。將濾液濃縮，將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷：MeOH=10：1溶離)純化以給出標題化合物(12g，56%)。LC-MS(M+H)⁺=282.8,284.9。

步驟2：1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪

向1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(4.0g，14mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(5.3g，21mmol)在1,4-二氧六環(50mL)中的混合物中添加AcOK(4.1g，42mmol)和Pd(dppf)Cl₂(500mg， 0.7mmol)。將混合物在90℃下在氮氣蒙氣下攪拌過夜。將混合物冷卻並且過濾。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷：MeOH=15：1溶離)純化以給出標題化合物(3.5g，76%)。LC-MS(M+H)⁺=331.0。

步驟3：5-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲醛

在0℃下向5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲醛(10.0g，44.4mmol)在DMF(60mL)中的溶液中分批添加NaH(在油中60%，2.4g，60mmol)。將混合物在0℃下攪拌30min。在0℃下向混合物中逐滴添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(11.1g，66.5mmol)。將混合物在0℃下攪拌3小時。將混合物用水(150mL)淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。將合併的有機層用水(3 x 200mL)、鹽水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，然後過濾並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用石油醚：乙酸乙酯=5：1溶離)純化以給出標題化合物(13.6g，75%)。LC-MS(M+H)⁺=354.8,356.7。

步驟4：2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯

向5-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲醛(5.0g，14mmol)和絲胺酸甲酯鹽酸鹽(2.6g，17mmol)在N,N-二甲基乙醯胺(30mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2.4g，17mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃，然後向混合物中添加CCl₃Br(8.3g，42mmol)和DBU(6.4g，42mmol)。將混合物在0℃下攪拌5小時。將混合物用水(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3 x 200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，然後過濾並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用石油醚：乙酸乙酯=5：1溶離)純化以給出作為黃色固體的標題化合物(1.8g，25%)。LC-MS(M+H)⁺=451.7,453.7。

步驟5：2-(5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯

向2-(5-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯(1.8g，4.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加TFA(10mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空下濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO₃溶液鹼化，用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用石油醚：乙酸乙酯=1：1溶離)純化以給出標題化合物(1.1g，85%)。LC-MS(M+H)⁺=321.7,323.7。

步驟6：2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽

向2-(5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯(700mg，2.2mmol)和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪(870mg，2.6mmol)在1,4-二氧六環(30mL)和水(10mL)中的混合物中添加K₂CO₃(900mg，6.6mmol)和Pd(dppf)Cl₂(150mg，0.20mmol)。將混合物在90℃下在氮氣蒙氣下攪拌過夜。將混合物冷卻並且用水(30mL)稀釋，用乙酸乙酯(30mL)洗滌。將無機層分離，用HCl(2M)酸化至pH=2。將水層在真空下濃縮，將殘餘物用二氯甲烷(50mL)和甲醇(5mL)的混合物稀釋。將所得混合物攪拌10分鐘並且然後過濾。將濾液濃縮以給出標題化合物(800mg，70%)。LC-MS(M+H)⁺=431.9。

步驟7：(2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮

向2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽(100mg，0.21mmol)、N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺二鹽酸鹽(70mg，0.40mmol)和Et₃N(120mg，1.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(150mg，0.40mmol)。將混合物攪拌3小時。將混合物用NaOH溶液(1M，30mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(3 x 30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷：甲醇：25%氫氧化銨=200：20：0.5溶離)純化以給出標題化合物(40mg，36%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.52(s,1H),8.64-8.58(m,3H),8.30(d,J=2.6Hz,1H),7.37(s,2H),4.78-4.70(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.88-3.79(m,1H),3.23-3.09(m,5H),3.03-2.74(m,4H),2.58(s,3H),2.36(s,6H),2.14(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=514.0。HPLC：在214nm處99.7%，在254nm處98.4%。

實例217：2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基噁唑-4-甲醯胺鹽酸鹽(化合物217)

以與實例216步驟7中的方式類似的方式由2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽和二甲基胺鹽酸鹽製備實例217以給出標題化合物(30mg，29%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.53(s,1H),10.39(brs,1H),8.61(d,J=2.2Hz,1H),8.56(d,J=2.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.29(d,J=2.8Hz,1H),7.37(s,2H),3.39(s,3H),3.28-2.88(m,11H),2.71(brs,3H),2.39(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=458.9。HPLC：在214nm處96.3%，在254nm 處98.0%。

實例218：(2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮(化合物218)

以與實例216步驟7中的方式類似的方式由2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽和氮雜環丁烷-3-醇製備實例218以給出標題化合物(25mg，30%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.49(s,1H),8.66-8.63(m,2H),8.61(s,1H),8.27(s,1H),7.36(s,2H),5.79(d,J=6.7Hz,1H),4.96-4.88(m,1H),4.61-4.51(m,1H),4.47-4.39(m,1H),4.30-4.23(m,1H),3.83-3.75(m,1H),3.12-3.03(m,4H),2.47-2.40(m,4H),2.37(s,6H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=486.9。HPLC：在214nm處100%，在254nm處98.9%。

實例219：(2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物219)

以與實例216步驟7中的方式類似的方式由2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽和2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備實例219(15mg，29%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.50(s,1H),8.69(s,1H),8.67(s,1H),8.61(s,1H),8.27(s,1H),7.42(s,2H),4.94(s,2H),4.74(brs, 4H),4.23(s,2H),3.10-3.02(m,4H),2.46-2.41(m,4H),2.39(s,6H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=512.9。HPLC：在214nm處90.0%，在254nm處94.9%。

實例220：2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基噁唑-4-甲醯胺(化合物220)

以與實例216步驟7中的方式類似的方式由2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺製備實例220(30mg，34%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.51(s,1H),8.59(s,1H),8.57(s,1H),8.53(s,1H),8.28(s,1H),7.33(s,2H),3.95(brs,1H),3.56(brs,1H),3.40(brs,1H),3.11-3.03(m,4H),3.01(brs,2H),2.65-2.56(m,1H),2.49-2.43(m,5H),2.37(s,6H),2.27(s,3H),2.23(brs,2H),2.06(brs,4H)。LC-MS(M+H)⁺=515.9。HPLC：在214nm處97.8%，在254nm處98.0%。

實例221：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(2-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-基)甲酮(化合物221)

步驟1：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例216步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-甲氧基苯胺和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽製備步驟1標題化合物(4.9g，86%)。LC-MS(M+H)⁺=285.0,287.0。

步驟2：1-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例216步驟2中的方式類似的方式由1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡嗪和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)製備步驟2的標題化合物(2.5g，56%)。LC-MS(M+H)⁺=333.0。

步驟3：2-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽

以與實例216步驟6中的方式類似的方式由2-(5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯(700mg，2.2mmol)和1-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備步驟3的標題化合物(粗品，550mg)。LC-MS(M+H)⁺=433.8。

步驟4：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(2-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-基)甲酮

以與實例216步驟7中的方式類似的方式由2-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽和N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺二鹽酸鹽製備實例221(20mg，18%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.50(s,1H),8.70-8.60(m,3H),8.28(d,J=2.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),4.81-4.72(m,1H),4.51-4.44(m,1H),4.11-4.02(m,1H),3.90(s,3H),3.86-3.79(m,1H),3.19-3.09(m,1H),3.01(brs,4H),2.51(brs,4H),2.26(s,3H),2.12(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=516.0。HPLC：在214nm處97.8%，在254nm處98.6%。

實例222：(R)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基) 苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物222)

步驟1：(R)-4-溴-N-(2-羥基丙基)苯甲醯胺

將4-溴苯甲酸(25g，124mmol)溶解在DMF(30ml)中。添加DIEA(32.2g，249mmol)並且在室溫下攪拌。添加HATU(56.85g，149mmol)和(R)-1-胺基丙-2-醇(10.28g，137mmol)並且在室溫下攪拌過夜。在真空中除去DMF。添加水(200ml)並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收產物(32g，99%)。LC-MS(M+H)⁺=258.0。

步驟2：(R)-4-溴-N-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)苯甲醯胺

將(R)-4-溴-N-(2-羥基丙基)苯甲醯胺(32g，124mmol)、TBDMSCl(22.42g，149mmol)和TEA(25.05g，247.94mmol)溶解在DCM(300mL)中並且在室溫下攪拌過夜。添加水(200ml)並且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收產物(44.7g，100%)。LC-MS(M+H)⁺=372.0。

步驟3：(R)-4-溴-N-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-N-甲基苯甲醯胺

將(R)-4-溴-N-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)苯甲醯胺(44.7g，120mmol)溶解在DMF(300ml)中。在0℃下在N₂下添加NaH(9.6g，240mmol)並且在0℃下攪拌1h。添加MeI(25.6g，180mmol)並且在室溫下攪拌過夜。添加水 (600mL)並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。在濃縮後接收產物(46.4g，100%)。LC-MS(M+H)⁺=386.0。

步驟4：(R)-4-溴-N-(2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

將TBAF(32g，122.4mmol)溶解在THF(400mL)中。在0℃下添加(R)-4-溴-N-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-N-甲基苯甲醯胺(36.4g，94.2mmol)並且在室溫下攪拌3h。添加水(400ml)並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收產物(24.5g，99.4%)。LC-MS(M+H)⁺=272.0。

步驟5：(R)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

將(R)-4-溴-N-(2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺(24.5g，90mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(45.7g，180mmol)、KOAc(26.5g，270mmol)和Pd(dppf)Cl₂(3.3g，4.502mmol)溶解在1,4-二氧六環(300mL)中並且在N₂下加熱至95℃過夜。在真空中除去溶劑。添加水(200mL)並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收產物(28.5g，99%)。LC-MS(M+H)⁺=320.0。

步驟6：5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

將5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(11.8g，60mmol)、1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪(19g，60mmol)、K₂CO₃(16.6g，120mmol)和Pd(dppf)Cl₂(2.2g，3.0mmol)溶解在1,4-二氧六環(200mL)和H₂O(30mL)中並且在N₂下加熱至100℃過夜。在真空中除去溶劑。通過在矽膠上的層析柱接收產物(11.6g，63%)。LC-MS(M+H)⁺=307.0。

步驟7：3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

將5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(11.6g，37.9mmol)溶解在DMF(150mL)中。在0℃下添加NIS(11.1g，49mmol)並且在室溫下攪拌過夜。添加水(300mL)並且通過過濾接收產物(16.37g，100%)。LC-MS(M+H)⁺=433.0。

步驟8：3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

將3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(16.37g，37.87mmol)、Boc₂O(9.92g，45.44mmol)和TEA(7.65g，75.74mmol)溶解在THF(200mL)中。添加DMAP(92.53mg，0.757mmol)並且在室溫下攪拌過夜。添加水(100mL)並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收產物(14g，70%)。LC-MS(M+H)⁺=533.0。

步驟9：(R)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

將3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(4g，7.5mmol)、(R)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(3.36g，10.5mmol)、K₂CO₃(2.075g，15.0mmol)和Pd(dppf)Cl₂(275mg，0.376mmol)溶解在1,4-二氧六環(60mL)和H₂O(6mL)中並且在N₂下加熱至95℃過夜。在真空中除去溶劑。添加水(20mL)並且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收實例222(300mg，8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.04(s,1H),8.52(d,J=1.9 Hz,1H),8.41(d,J=1.8Hz,1H),7.99(d,J=2.6Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,2H),7.68-7.39(m,4H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),4.87-4.82(m,1H),3.99-3.87(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.34-3.29(m,1H),3.03(s,3H),2.89(s,4H),2.51(s,2H),2.49-2.39(m,2H),2.34(s,3H),2.25(s,3H),1.11-0.89(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=498.0。

實例223：(S)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物223)

步驟1：(S)-4-溴-N-(2-羥基丙基)苯甲醯胺

以與實例222步驟1中的方式類似的方式由4-溴苯甲酸和(S)-1-胺基丙-2-醇製備標題化合物(12.84g，100%)。LC-MS(M+H)⁺=258.0。

步驟2：(S)-4-溴-N-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)苯甲醯胺以與實例222步驟2中的方式類似的方式由(S)-4-溴-N-(2-羥基丙基)苯甲醯胺製備標題化合物(16.4g，88.5%)。LC-MS(M+H)⁺=372.0。

步驟3：(S)-4-溴-N-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例222步驟3中的方式類似的方式由(S)-4-溴-N-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)苯甲醯胺和MeI製備標題化合物(17g，99.8%)。LC-MS(M+H)⁺=386.0。

步驟4：(S)-4-溴-N-(2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例222步驟4中的方式類似的方式由(S)-4-溴-N-(2-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)丙基)-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物(12g，100%)。LC-MS(M+H)⁺=272.0。

步驟5：(S)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例222步驟5中的方式類似的方式由(S)-4-溴-N-(2-羥基丙基)-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物(11.8g，83.7%)。LC-MS(M+H)⁺=320.0。

步驟6：(S)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例222步驟9中的方式類似的方式由(S)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯製備實例223(495mg，10.58%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),8.53(d,J=1.9Hz,1H),8.41(d,J=1.8Hz,1H),8.00(d,J=2.6Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.63-7.36(m,4H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),4.88-4.83(m,1H),3.99-3.87(m,1H),3.49-3.46(m,1H),3.35-3.30(m,1H),3.03(s,3H),2.89(s,4H),2.52(s,2H),2.49-2.37(m,2H),2.34(s,3H),2.26(s,3H),1.11-0.89(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=498.0。

實例224：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基噁唑-4-甲醯胺(化合物224)

以與實例216步驟7中的方式類似的方式由2-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺製備實例224(20mg，16%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.51(s,1H),8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.53(s,1H),8.27(s,1H),7.26-7.20(m,2H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),4.01-3.92(m,1H),3.90(s,3H),3.60-3.51(m,1H),3.43(brs,2H),3.01(s,6H),2.56br(s,2H),2.47(brs,4H),2.23(brs,2H),2.20(s,3H),2.04(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=517.9。HPLC：在214nm處97.1%，在254nm處98.4%。

實例225：5-(3-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)噁唑-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈(化合物225)

步驟1：2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈

向2-氟苯甲腈(10g，82mmol)和1-甲基六氫吡嗪(12g，120mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加K₂CO₃(16.6g，120mmol)。將混合物在80℃下攪拌過夜。將混合物冷卻並且用水(300mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(3 x 200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷：甲醇=20：1溶離)純化以給出標題化合物(8.5g，51%)。LC-MS(M+H)⁺=202.0。

步驟2：5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈

在0℃下向2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈(4.5g，22mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中逐滴添加Br₂(7.0g，44mmol)。在添加後，將混合物在室溫下攪拌2 小時。將混合物用飽和NaHCO₃溶液(50mL)鹼化，用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並且濃縮以給出標題化合物(4.2g，90%)。LC-MS(M+H)⁺=279.8,281.8。

步驟3：2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈

以與實例216步驟2中的方式類似的方式由5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)製備步驟3的標題化合物(2.4g，49%)。LC-MS(M+H)⁺=328.0。

步驟4：2-(5-(3-氰基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽

以與實例216步驟6中的方式類似的方式由2-(5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯和2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈製備標題化合物(280mg，粗品)。LC-MS(M+H)⁺=428.8。

步驟5：5-(3-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)噁唑-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈

以與實例216步驟7中的方式類似的方式由2-(5-(3-氰基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽和N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺二鹽酸鹽製備實例225(30mg，29%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.57(s,1H),8.67(d,J=2.2Hz,1H),8.65-8.60(m,2H),8.31(s,1H),8.09(d,J=2.2Hz,1H),7.97(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.24(d,J=8.7Hz,1H),4.77-4.69(m,1H),4.51-4.44(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.25-3.16(m,4H),3.15-3.07(m,1H),2.57-2.52(m,4H),2.26(s,3H),2.13(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=510.9。 HPLC：在214nm處98.5%，在254nm處99.0%。

實例226：N,N-二甲基-2-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲醯胺(化合物226)

步驟1：1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例216步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-甲基苯胺和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽製備步驟1的標題化合物(8.1g，70%)。LC-MS(M+H)⁺=268.8,270.8。

步驟2：1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪

以與實例216步驟2中的方式類似的方式由1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)製備步驟2的標題化合物(6.2g，55%)。LC-MS(M+H)⁺=317.0。

步驟3：2-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽

以與實例216步驟6中的方式類似的方式由2-(5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯和1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪製備步驟3的標題化合物(2.6g，粗品)。LC-MS(M+H)⁺=417.9。

步驟4：N,N-二甲基-2-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並 [2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲醯胺

以與實例216步驟7中的方式類似的方式由2-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽和二甲基胺鹽酸鹽製備實例226(400mg，40%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.51(s,1H),8.61(d,J=2.1Hz,1H),8.56(d,J=2.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.28(d,J=2.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),3.39(s,3H),3.01(s,3H),2.91(brs,4H),2.53(brs,4H),2.34(s,3H),2.28(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=444.9。HPLC：在214nm處96.2%，在254nm處97.7%。

實例227：2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基噁唑-4-甲醯胺(化合物227)

步驟1：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪

以與實例216步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2,6-二甲基苯胺和雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽製備步驟1的標題化合物(2.5g，37%)。LC-MS(M+H)⁺=268.8,270.8。

步驟2：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪

向1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪(1.2g，4.4mmol)和1-甲基六氫吡啶-4-酮(0.75g，6.6mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中添加NaBH(AcO)₃(2.7g，13mmol)。將混合物攪拌5小時。將混合物用NaHCO₃溶液稀釋，用二氯甲烷(3 x 30mL)萃取。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且濃縮以給出標題化合物(1.8g，粗品)。LC-MS(M+H)⁺=365.9,367.9。

步驟3：1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪

以與實例216步驟2中的方式類似的方式由1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)製備步驟3的標題化合物(200mg，10%)。LC-MS(M+H)⁺=414.0。

步驟4：2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽

以與實例216步驟6中的方式類似的方式由2-(5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製備標題化合物(200mg，粗品)。LC-MS(M+H)⁺=514.9。

步驟5：2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基噁唑-4-甲醯胺

以與實例216步驟7中的方式類似的方式由2-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽和二甲基胺鹽酸鹽製備實例227(60mg，31%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.50(s,1H),8.60(d,J=2.1Hz,1H),8.55(d,J=2.1Hz,1H),8.52(s,1H),8.28(s,1H),7.33(s,2H),3.39(s,3H),3.05(brs,4H),3.01(s,3H),2.90-2.82(m,2H),2.60(brs,4H),2.37(s,6H),2.23-2.18(m,5H),1.96(brs,2H),1.81-1.74(m,2H),1.54-1.42(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=541.9。HPLC：在214nm處94.5%，在254nm處96.7%。

實例228：2-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基噁唑-4-甲醯胺(化合物228)

步驟1：4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶

向1-溴-4-氯-2-甲氧基苯(3.5g，15.8mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(3.5g，15.8mmol)在DMF(30mL)中的混合物中添加K₂CO₃(4.3g，31.1mmol)和Pd(dppf)Cl₂(500mg，0.68mmol)。將混合物在90℃下在氮氣蒙氣下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，用水(80mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用水(950mL)和鹽水(50mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷：MeOH=20：1溶離)純化以給出標題化合物(2.2g，61%)。LC-MS(M+H)⁺=237.9,239.9。

步驟2：4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基六氫吡啶

向4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶(2.2g，7.8mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加AcOH(5mL)和PtO₂(50mg，0.22mmol)。將混合物在氫氣蒙氣(1atm)下攪拌3小時。將混合物過濾並且濃縮。將殘餘物用飽和NaHCO₃溶液(20mL)鹼化，用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷：MeOH=15：1溶離)純化以給出標題化合物(1.3g，69%)。LC-MS(M+H)⁺=239.9,241.9。

步驟3：4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基六氫吡啶

向4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-甲基六氫吡啶(1.3g，4.6mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(1.5g，5.9mmol)在二氧六環(30mL)中的混合物中添加K₂CO₃(1.2g，8.7mmol)、Pd(X-phos)G2(180mg，0.23mmol)和X-Phos(220mg，0.46mmol)。將混合物在90℃下在氮氣蒙氣下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，過濾並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用二氯甲烷：MeOH=20：1溶離)純化以給出標題化合物(0.8g，52%)。LC-MS(M+H)⁺=332.0。

步驟4：2-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽

以與實例216步驟6中的方式類似的方式由2-(5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸甲酯和4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基六氫吡啶製備步驟4的標題化合物(300mg，粗品)。LC-MS(M+H)⁺=432.9。

步驟5：2-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基噁唑-4-甲醯胺

以與實例216步驟7中的方式類似的方式由2-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽和二甲基胺鹽酸鹽製備實例228(20mg，21%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.54(s,1H),8.69(d,J=1.9Hz,1H),8.62(d,J=1.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.30(d,J=1.9Hz,1H),7.31(d,J=7.7Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),3.91(s,3H),3.42(s,3H),3.01(s,3H),2.94-2.86 (m,3H),2.22(s,3H),2.01(brs,2H),1.75-1.62(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=459.9。HPLC：在214nm處94.6%，在254nm處98.6%。

實例229：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基噁唑-4-甲醯胺(化合物229)

以與實例216步驟7中的方式類似的方式由2-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺製備實例229(15mg，14%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.59(s,1H),8.70(s,1H),8.63(s,1H),8.58(s,1H),8.32(s,1H),7.33-7.27(m,3H),3.94(s,3H),3.75(brs,1H),3.50-3.40(m,4H),3.21-3.12(m,2H),3.12-2.99(m,5H),2.74(s,3H),2.65(brs,3H),2.27(brs,2H),2.06-1.90(m,5H)。LC-MS(M+H)⁺=517.0。HPLC：在214nm處95.8%，在254nm處98.8%。

實例230：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-2-(5-(3-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基噁唑-4-甲醯胺(化合物230)

以與實例216步驟7中的方式類似的方式由2-(5-(3-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸鹽酸鹽和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺製備實例230(30mg，13%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.58(s,1H),8.68-8.58(m,2H),8.53(s,1H),8.30(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.49-7.42(m, 1H),3.95(brs,1H),3.56(brs,1H),3.39(brs,1H),3.02(brs,2H),2.93-2.86(m,2H),2.84-2.73(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.23-2.18(m,5H),2.10-1.94(m,6H),1.84-1.69(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=504.9。HPLC：在214nm處95.5%，在254nm處96.8%。

實例231：2-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙-1-胺二鹽酸鹽(化合物231)

步驟1：(2-(4-溴苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯

向2-(4-溴苯氧基)乙-1-胺(580mg，4.6mmol，1.0當量)在THF(30mL)中的溶液中添加(Boc)₂O(60mg，49mmol，1.05當量)和Et₃N(2.0mL，13.9mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後用乙酸乙酯(30mL)稀釋。將有機層用鹽水(40mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在真空中蒸發以給出標題化合物(880mg，定量)。

步驟2：(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯

在氮氣下向(2-(4-溴苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(880mg，2.8mmol，1.0當量)在1,4-二氧六環(30mL)中的溶液中添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(480mg，3.1mmol，1.1當量)、Pd(dppf)Cl₂(120mg，0.21mmol，0.07當量)和AcOK(410mg，4.2mmol，1.5當量)。將反應混合物回流過夜，然後冷卻至室溫。將反應混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用鹽水(30mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且在真空中蒸發以給出標題化合物(600mg，60%)。

步驟3：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

在氮氣下向5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(501mg，2.5mmol，1.0當量)在二氧六環(25ml)和水(2ml)中的溶液中添加(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)硼酸(560mg，2.5mmol，1.0當量)、K₂CO₃(527mg，3.8mmol，1.5當量)和Pd(dppf)Cl₂(93mg，0.13mmol，0.05當量)。將反應混合物加熱至100℃下持續4小時。將其冷卻至室溫並且用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用鹽水(30ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且蒸發以給出作為白色固體的粗產物(560mg，75%)，其不經進一步純化而用於下一步驟。

步驟4：3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

將5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(0.56g，1.9mmol，1.0當量)和NBS(376mg，2.1mmol，1.1當量)添加到THF(40ml)中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑並且通過柱層析(二氯甲烷/MeOH=20/1)純化以給出標題化合物(360mg，51%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ 12.10(s,1H),8.56(d,J=2.1Hz,1H),7.94(d,J=1.9Hz,1H),7.74(d,J=2.6Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,2H),7.10(d,J=8.7Hz,2H),3.35(bs,4H),3.03(bs,4H),2.62(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=371.0,373.0。

步驟5：3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

將3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(100mg，0.27mmol，1.0當量)、二碳酸二第三丁酯(65mg，0.30mmol，1.1當量)和三乙胺(0.11ml，0.81mmol，3.0當量)添加到THF(10ml)中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加20ml乙酸乙酯並且用鹽水(20ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，在真空中蒸發以給出標題化合物(110mg，87%)。LC-MS(M+H)⁺=471.1,473.1。

步驟6：3-(4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

在氮氣下向3-溴-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.42mmol，1.0當量)在1,4-二氧六環(30mL)和水(5mL)中的溶液中添加(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(154mg，0.42mmol，1.0當量)、K₃PO₄(225mg，1.06mmol，2.5當量)和XPhos Pd G2(33mg，0.04mmol，0.1當量)。將反應混合物回流過夜。添加乙酸乙酯(40mL)並且用鹽水(40mL)洗滌，將其通過製備型TLC(二氯甲烷/MeOH=6：1)純化以給出標題化合物(200mg，62%)。LC-MS(M+H)⁺=628.4。

步驟7：2-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙-1-胺

將3-(4-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.031mmol，1.0當量)懸浮於HCl/二氧六環(10mL)中。將其在室溫下攪拌3小時。將反應混合物過濾並且用MTBE(10mL)洗滌，在真空中乾燥以給出標題化合物(24mg，15%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.03(s,1H),10.96(s,1H),8.55(s,1H),8.38(s,1H),8.23(s,3H),7.84(s,1H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.69(d,J=7.7Hz,2H),7.14-7.08(m,4H),4.23(t,J=4.7Hz,2H),3.90(d,J=9.6Hz,2H),3.51(d,J=8.2Hz,2H),3.30-3.20(m,2H),3.23-3.15(m,4H),2.83-2.82(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=428.4。

實例232：5-(3-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲腈(化合物232)

步驟1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

將5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(8.38g，42.53mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(21.6g，85.06mmol)、Pd(dppf)Cl₂(1.55g，2.13mmol)和KOAc(12.56g，127.60mmol)溶解在1,4-二氧六環(120mL)中並且在N₂下加熱至100℃過夜。在真空中除去溶劑。添加水(100mL)並且用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將粗品通過矽膠層析儀純化以提供標題化合物(9.5g，91%)。LC-MS(M+H)⁺=244.0。

步驟2：2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈

將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(2.83g，11.59mmol)、5-溴-2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲腈(3.1g，10.54mmol)、Pd(dppf)Cl₂(385mg，0.53mmol)和K₂CO₃(2.91g，21.08mmol)溶解在1,4-二氧六環(25mL)和H₂O(15mL)中並且在N₂下加熱至90℃過夜。在真空中除去溶劑並且將粗品通過矽膠層析儀純化以提供標題化合物(2.5g，65%)。LC-MS(M+H)⁺=331.0。

步驟3：5-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1- 基)苯甲腈

將2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈(2.5g，7.54mmol)溶解在DMF(20mL)中。添加NIS(2.04g，9.05mmol)並且在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑。添加水(20mL)並且將混合物過濾以給出標題化合物(2.5g，72%)。LC-MS(M+H)⁺=457.0。

步驟4：第三丁基-5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯

將5-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲腈(2.5g，5.47mmol)、Boc₂O(1.55g，7.11mmol)、DIPEA(1.41g，10.94mmol)和DMAP(25mg，0.205mmol)溶解在DMF(30mL)中並且在室溫下攪拌過夜。添加水(50mL)並且用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將粗品通過矽膠層析儀純化以提供標題化合物(2.4g，79%)。LC-MS(M+H)⁺=557.0。

步驟5：(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮

將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸(1.5g，6.03mmol)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(896.7mg，9.045mmol)、HATU(2.52g，6.633mmol)和NMM(2.44g，24.12mmol)溶解在DMF(10mL)中並且在室溫下攪拌過夜。添加水(50mL)並且用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。在真空中除去溶劑以提供標題化合物(750mg，38%)。LC-MS(M+H)⁺=330.0。

步驟6：5-(3-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲腈

將5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，0.897mmol)、(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(443mg，1.35mmol)、Na₂CO₃(332.8mg，3.14mmol)和Pd(dppf)Cl₂(32.8mg,0.045mmol)溶解在1,4-二氧六環(15mL)和H₂O(10mL)中並且在N₂下加熱至90℃過夜。在真空中除去溶劑並且將粗品通過矽膠層析儀純化以提供標題化合物(220mg，49%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.13(d,J=2.5Hz,1H),8.56(d,J=2.1Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.06(d,J=2.6Hz,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.90(m,3H),7.76-7.63(m,2H),7.11(d,J=9.1Hz,1H),4.70(brs,4H),4.55(s,2H),4.24(s,2H),3.74-3.66(m,2H),3.63(t,J=6.0Hz,2H),2.78-2.70(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.29(s,3H),2.04-1.90(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=533.0。

實例233：5-(3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲腈(化合物233)

以與實例232步驟6中的方式類似的方式由5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮製備實例233(60mg，22%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.13(d,J=2.4Hz,1H),8.56(d,J= 2.1Hz,1H),8.48(d,J=2.0Hz,1H),8.05(d,J=2.7Hz,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.96-7.79(m,3H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.11(d,J=9.1Hz,1H),5.77(d,J=6.0Hz,1H),4.53(brs,2H),4.27(brs,1H),4.10(brs,1H),3.82(brs,1H),3.74-3.67(m,2H),3.63(t,J=6.0Hz,2H),2.74(d,J=4.4Hz,2H),2.61-2.53(m,2H),2.30(s,3H),2.04-1.92(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=507.0。

實例234：5-(3-(4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲腈(化合物234)

以與實例232步驟6中的方式類似的方式由(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮和5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯製備實例234(60mg，22%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.14(d,J=2.4Hz,1H),8.57(d,J=2.1Hz,1H),8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.06(d,J=2.7Hz,1H),8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.95-7.87(m,3H),7.73(d,J=8.5Hz,2H),7.12(d,J=9.1Hz,1H),4.38(s,1H),4.15(s,1H),4.12-4.01(m,1H),3.86(s,1H),3.74-3.66(m,2H),3.64(t,J=6.0Hz,2H),3.16-3.05(m,1H),2.79-2.70(m,2H),2.61-2.54(m,2H),2.30(s,3H),2.11(s,6H),2.03-1.92(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=534.0。

實例235：4-(5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物235)

以與實例232步驟6中的方式類似的方式由N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯製備實例235(125mg，26%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.06(s,1H),8.53(s,1H),8.29(s,1H),7.77(d,J=1.9Hz,1H),7.72-7.62(m,3H),7.61-7.47(m,3H),6.98(d,J=8.9Hz,1H),3.86-3.75(m,2H),3.75-3.65(m,2H),3.12(s,3H),2.91(d,J=4.0Hz,2H),2.81-2.69(m,2H),2.46-2.42(m,2H),2.37(s,3H),2.14(s,6H),1.93(s,4H)。LC-MS(M+H)⁺=536.0。

實例236：5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物236)

步驟1：4-溴-2,6-二甲氧基苯胺

向2,6-二甲氧基苯胺(5g，32.6mmol，1.0當量)在DMF(100m1)中的溶液中分批添加NBS(6.1g，34.3mmol，1.05當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷：MeOH=50：1)純化以給出標題化合物(6.96g，92%)。LC-MS(M+H)⁺=231.9,233.9。

步驟2：1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

將4-溴-2,6-二甲氧基苯胺(6.96g，30mmol，1.0當量)和氮芥鹽酸鹽(5.78g，30mmol，1.0當量)在二甲苯(50mL)中的混合物在N₂下在140℃下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷：MeOH=50：1)純化以給出標題化合物(2.2g，23%)。LC-MS(M+H)⁺=314.9,316.9。

步驟3：5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(272mg，1.1mmol，1.0當量)和1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(350mg，1.1mmol，1.0當量)在二氧六環(30mL)和水(5mL)中的混合物中添加K₂CO₃(306mg，2.2mmol，2當量)和Pd(dppf)Cl₂(80mg，0.11mmol，0.1當量)。將反應混合物在氮氣下在100℃攪拌4h。將混合物冷卻至室溫並且用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷：MeOH=50：1)純化以給出標題化合物(180mg，34%)。LC-MS(M+H)⁺=352.9。

步驟4：5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

向5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(180mg，0.51mmol，1.0當量)在THF(40ml)中的溶液中分批添加NIS(127mg，0.56mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷：MeOH=20：1)純化以給出標題化合物(160mg，65%)。LC-MS(M+H)⁺=478.9。

步驟5：5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

向5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(160mg，0.34mmol，1.0當量)和二碳酸二第三丁酯(87mg，0.41mmol，1.2當量)在THF(20mL)中的混合物中添加三乙胺(68mg，0.67mmol，2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮以給出標題化合物(120mg，62%)。LC-MS(M+H)⁺=578.9。

步驟6：1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑

將4-溴苯基疊氮化物(5mmol，1.0當量)、四甲基胍(1.725g，15mmol，3.0當量)和丙酮基膦酸酯(0.83g，5mmol，1.0當量)的混合物在80℃下攪拌16h。通過TLC監測反應直至反應完成。將粗產物在水(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間分配，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化以給出標題化合物(240mg，20%)。LC-MS(M+H)⁺=237.9,239.9。

步驟7：5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑

向1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑(240mg，1mmol，1.0當量)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷(381mg，1.5mmol，1.5當量)在二氧六環(20mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(73mg，0.1mmol，0.1當量)和AcOK(295mg，3mmol，3.0當量)。將混合物在氮氣下回流5h。將混合物冷卻至室溫並且用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷：MeOH=20：1)純化以給出標題化合物(210mg，74%)。LC-MS(M+H)⁺=285.9。

步驟8：5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1H-1，2,3-三唑和5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯製備實例236(25mg，23%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.17(s,1H),8.60(d,J=2.0Hz,1H),8.50(d,J=1.9Hz,1H),8.08(d,J=2.0Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,2H),7.72(d,J=0.5Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,2H),6.94(s,2H),3.86(s,6H),3.06(brs,4H),2.39(brs,7H),2.21(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=509.9。

實例237：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物237)

步驟1：1-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

向2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽(1g，5.2mmol，1.0當量)、2,6-二甲基苯胺(630mg，5.2mmol，1.0當量)和p-TsOH(90mg，0.052mmol，0.1當量)中添加鄰二甲苯(30mL)。將其回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫並且添加水(30mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取，經Na₂SO₄乾燥，將其通過製備型TLC(二氯甲烷/MeOH=8：1)純化以給出標題化合物(200mg，20%)。LC-MS(M+H)⁺= 205.1。

步驟2：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

向1-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(200mg，1.0mmol，1.0當量)在乙醇(10mL)中的溶液中逐滴添加Br₂(0.06mL，1.1mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中除去溶劑並且將殘餘物用水(10mL)稀釋，過濾並且用水洗滌，在真空中乾燥以給出標題化合物(400mg，定量粗品)。LC-MS(M+H)⁺=283.0,285.0。

步驟3：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例236步驟3中的方式類似的方式由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(116mg，28%)。

步驟4：3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例236步驟4中的方式類似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和NBS製備標題化合物(110mg，75%)。

步驟5：第三丁基-3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯

將3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(110mg，0.28mmol，1.0當量)、(Boc)₂O(73mg，0.33mmol，1.2當量)和Et₃N(0.15mL，0.83mmol，3.0當量)添加到THF(20mL)中。將其在室溫下攪拌2小時。添加乙酸乙酯(30mL)並且將混合物用鹽水(30mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，在真空中蒸發以給出所述化合物(135mg，100%)。

步驟6：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡啶-2-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由(4-(吡啶-2-基)苯基)硼酸和3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯製備實例237(2mg，3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),8.68(d,J=5.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.43(s,1H),8.19(d,J=8.3Hz,2H),8.01(d,J=7.2Hz,2H),7.93-7.87(m,3H),7.38(s,2H),7.36-7.31(m,1H),3.07(brs,4H),2.46(brs,4H),2.37(s,6H),2.27(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=474.2。

實例238：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物238)

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(4-(二甲基胺基甲醯基)-3-氟苯基)硼酸製備實例238(60mg，30.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.15(s,1H),8.52(d,J=1.8Hz,1H),8.37(d,J=1.9Hz,1H),8.09(d,J=2.6Hz,1H),7.81-7.62(m,2H),7.47-7.36(m,3H),3.34-3.32(m,4H),3.16-3.12(m,4H),3.03(s,3H),2.92(s,3H),2.51(s,3H),2.37(s,6H)。LCMS(M+H)⁺=486.2。HPLC：254nm,97.7%。

實例239：2-氯-4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物239)

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(3-氯-4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸製備實例239(34mg，17%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.14(s,1H),8.52(d,J=1.9Hz,1H),8.37(d,J=1.9Hz,1H),8.09(d,J=2.6Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.43-7.37(m,3H),3.34-3.32(m,4H),3.16-3.12(m,4H),3.03(s,3H),2.85(s,3H),2.51(s,3H),2.37(s,6H)。LCMS(M+H)⁺=502.1。HPLC：254nm,93.1%。

實例240：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺(化合物240)

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(4-(二甲基胺基甲醯基)-3-甲基苯基)硼酸製備實例240(42mg，21.8%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.60(s,1H),8.56(d,J=1.8Hz,1H),8.31(d,J=1.8Hz,1H),7.57-7.44(m,3H),7.29-7.26(m,3H),3.30-3.26(m,4H),3.17(s,3H),2.94(s,3H),2.76-2.62(m,4H),2.49(s,3H),2.43(s,6H),2.37(s,3H)。LCMS(M+H)⁺=482.1。HPLC：254nm,99.8%。

實例241：3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物241)

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(3-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸製備實例241(7mg，10.9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.03(s,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.33(d,J=2.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.34(s,2H),7.27(d,J=7.6Hz,1H),3.09-3.03(m,4H),3.02-3.27(m,6H),2.46-2.40(m,4H),2.36(s,6H),2.24(s,3H)。LCMS(M+H)⁺=467.9。HPLC：254nm,99.8%。

實例242：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(六氫吡嗪-1-基)甲酮(化合物242)

步驟1：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯

在氮氣蒙氣下向3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(501mg，1.0mmol，1當量)和(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(200mg，1.1mmol，1.1當量)在二氧六環(20mL)和水(4mL)中的溶液中添加 K₃PO₄(318mg，1.5mmol，1.5當量)和氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)(79mg，0.1mmol，0.1當量)。在氮氣蒙氣下在90℃下攪拌15h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(10/1)的矽膠柱上以給出標題化合物(200mg，44%)。LCMS(M+H)⁺=454.9。

步驟2：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸

將4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(200mg，0.44mmol，1當量)、NaOH(74mg,1.32mmol，3當量)在MeOH(20mL)和水(10mL)中的溶液在50℃下攪拌4h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用HCl(4M)酸化至pH=2-3，通過過濾收集沈澱物以給出標題化合物(180mg，93%)。LCMS(M+H)⁺=440.9。

步驟3：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(六氫吡嗪-1-基)甲酮

在氮氣下向4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(130mg，0.295mmol，1.0當量)和六氫吡嗪(51mg，0.59mmol，2.0當量)在DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(168mg，0.44mmol，1.5當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水(30mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3 x 30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=6：1)純化以給出標題化合物(20mg，13.3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.16(s,1H),10.12(s,1H),8.52(d,J=1.9Hz,1H),8.41(s,1H),8.02(d,J=2.5Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.48-7.35(m,2H),3.91-3.70(m 4H),3.32-3.22(m,4H), 3.20-2.98(m,8H),2.68(s,3H),2.38(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=509。HPLC：254nm,96.7%。

實例243：N-環丙基-4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物243)

步驟1：(4-(環丙基(甲基)胺基甲醯基)苯基)硼酸

在氮氣下向4-二羥硼基苯甲酸(1.0g，6mmol，1.0當量)、N-甲基環丙胺鹽酸鹽(0.78g，7.2mmol，1.2當量)和TEA(1.8g，18mmol，3當量)在DMF(20ml)中的溶液中添加HATU(2.18g，6mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水(30mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3 x 30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷：MeOH=20：1)純化以給出標題化合物(0.92g，70%)。

步驟2：N-環丙基-4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(4-(環丙基(甲基)胺基甲醯基)苯基)硼酸製備實例243(10mg，10%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1H),8.51(d,J=1.7Hz,1H),8.40(d,J=1.7Hz,1H),8.01(s,1H),7.83(d,J=8.2Hz,2H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.37(s,2H),3.05(brs,4H),2.99-2.97(m,4H),2.43(brs,4H),2.36(s,6H),2.24(s,3H),0.60(brs,2H),0.48(brs,2H)。LC-MS(M+H) ⁺=494.0。

實例244：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物244)

步驟1：4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯

將4-甲基苯磺醯氯(2.37g，12.5mmol，1.1當量)分批添加到在0℃下經攪拌的四氫呋喃-3-醇(1.0g，11.36mmol，1.0當量)和TEA(2.3g，22.73mmol，2.0當量)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中。然後將混合物在室溫下攪拌4h。將反應混合物用水(40mL)、NaHCO₃(飽和，40mL)、鹽水(40mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化以給出標題化合物(0.9g，42%)。

步驟2：4,4,5,5-四甲基-2-(4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷

將4-甲基苯磺酸四氫呋喃-3-基酯(0.9g，3.72mmol，1.0當量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚(0.818g，3.72mmol，1.0當量)和K₂CO₃(1.03g，7.44mmol，2.0當量)在DMF(30mL)中的混合物在N₂下在60℃下攪拌6h(LC-MS監測反應)。然後將混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯(100mL)，用鹽水(100mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，濃縮，通過矽膠柱層析純化以給出標題化合物(0.8g，74%)。LC-MS(M+H)⁺=290.9。

步驟3：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-((四氫呋喃-3-基) 氧基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和4,4,5,5-四甲基-2-(4-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備實例244(12mg，17%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.89(s,1H),8.49(d,J=1.9Hz,1H),8.31(d,J=1.7Hz,1H),7.79(d,J=2.5Hz,1H),7.68(d,J=8.7Hz,2H),7.44(s,1H),7.35(s,1H),7.01(d,J=8.7Hz,2H),5.07(brs,1H),3.94-3.89(m,1H),3.87-3.81(m,2H),3.79-3.75(m,1H),3.63(brs,2H),3.42-3.39(m,2H),3.24-3.09(m,2H),3.06-3.03(m,2H),2.84(s,3H),2.38(s,6H),2.29-2.20(m,1H),2.04-1.99(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=482.9。

實例245：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物245)

步驟1：3-(甲苯磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

以與實例244步驟1中的方式類似的方式由3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物(1.6g，93%)。LC-MS(M+H)⁺=342.0。

步驟2：第三丁基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸酯

以與實例244步驟2中的方式類似的方式由3-(甲苯磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚製備標題化合物 (0.7g，45%)。LC-MS(M+H)⁺=390.0。

步驟3：3-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物(60mg，71%)。LC-MS(M+H)⁺=582.0。

步驟4：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

將3-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(60mg，0.10mmol)在二氯甲烷(20mL)和TFA(10mL)中的混合物在室溫下攪拌2h，在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化以得到標題化合物(25mg，52%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(s,1H),8.49(d,J=1.9Hz,1H),8.30(d,J=1.8Hz,1H),7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.71(d,J=8.7Hz,2H),7.35(s,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),5.15(brs,1H),3.53-3.16(m,5H),3.07(brs,4H),2.48(brs,4H),2.36(s,6H),2.28(s,3H),2.24-2.04(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=481.9。

實例246：3-(4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物246)

步驟1：3-(甲苯磺醯基氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯

以與實例244步驟1中的方式類似的方式由3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物(1.8g，100%)。LC-MS(M+H)⁺=328.0。

步驟2：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯

以與實例244步驟2中的方式類似的方式由3-(甲苯磺醯基氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚製備標題化合物(1.0g，58%)。LC-MS(M+H)⁺=376.0。

步驟3：3-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物(80mg，48%)。LC-MS(M+H)⁺=567.9。

步驟4：3-(4-(氮雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例245步驟4中的方式類似的方式由3-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯製備實例246(25mg，52%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.99(s,1H),8.50(d,J=1.7Hz,1H),8.30(s,1H),7.82(d,J=2.4Hz,1H),7.71(d,J=8.6Hz,2H),7.39(brs,2H),6.96(d,J=8.6Hz,2H),5.14-5.10(m,1H),4.45-4.40(m,2H),4.00-3.96(m,2H),3.73(brs,2H),3.37(brs,2H),3.18-3.03(m,5H),2.80(s,3H),2.38(s,6H)。 LC-MS(M+H)⁺=467.9。

實例247：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(六氫吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物247)

步驟1：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯

以與實例244步驟2中的方式類似的方式由4-溴六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚製備標題化合物(200mg，10%)。LC-MS(M+H)⁺=403.9。

步驟2：第三丁基-4-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸酯

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物(50mg，28%)。LC-MS(M+H)⁺=596.0。

步驟3：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(六氫吡啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例245步驟4中的方式類似的方式由4-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯製備實例247(7mg，11%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.84(s,1H),8.48(d, J=1.9Hz,1H),8.29(d,J=1.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.65(d,J=8.6Hz,2H),7.34(s,2H),7.03(d,J=8.6Hz,2H),4.41(brs,1H),3.05(brs,4H),2.97-2.94(m,2H),2.57-2.50(m,3H),2.43(brs,4H),2.36(s,6H),2.24(s,3H),1.95-1.93(m,2H),1.50-1.43(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=496.0。

實例248：(3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮(化合物248)

步驟1：3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和3-二羥硼基苯甲酸甲酯製備標題化合物(1.2g，55%)。LC-MS(M+H)⁺=455.2。

步驟2：3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸

將3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(1.2g，2.6mmol，1.0當量)溶解在甲醇(20mL)中，然後添加LiOH.H₂O(560mg，13.2mmol，5.0當量)在水(20mL)中的溶液。將反應混合物加熱至70℃過夜。添加水(20mL)並且將混合物用MTBE(20mL)洗滌，然後將水層酸化至pH 6-7，用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取，經Na₂SO₄乾燥，在真空中蒸發以給出標題化合物(900mg，73%)。

步驟3：(3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮

向3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸(80mg，0.18mmol，1.0當量)、N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽(38mg，0.22mmol，1.2當量)、HATU(76mg，0.20mmol，1.1當量)和Et₃N(0.08mL，0.55mmol，3.0當量)中添加DMF(5mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。添加水(30mL)並且將混合物用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取，將合併的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，在真空中蒸發。將粗品通過製備型TLC純化(二氯甲烷/MeOH=8：1)以給出標題化合物(20mg，21%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.51(s,1H),8.34(s,1H),8.01(d,J=2.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.91(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.38(s,2H),4.43-4.35(m,1H),4.17-4.09(m,2H),3.95-3.80(m,1H),3.51-3.40(m,1H),3.28-2.94(m,8H),2.74(s,3H),2.37(s,6H),2.20-2.00(m,6H)。LC-MS(M+H)⁺=523.3。

實例249：(3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮(化合物249)

以與實例248步驟3中的方式類似的方式由3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和氮雜環丁烷-3-醇製備實例249(37mg，41%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.09(d,J=1.8Hz,1H),10.71 (s,1H),8.52(d,J=1.7Hz,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,2H),7.56-7.49(m,2H),7.39(s,2H),5.81(d,J=5.9Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),4.29(d,J=8.9Hz,1H),4.13(d,J=4.6Hz,1H),3.82(d,J=8.3Hz,1H),3.52-3.38(m,1H),3.30-3.29(m,6H),2.78(s,3H),2.38(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=496.2。

實例250：3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物250)

以與實例248步驟3中的方式類似的方式由3-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺製備實例250(20mg，21%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.52(d,J=1.9Hz,1H),8.35(s,1H),8.00(s,1H),7.87(d,J=7.4Hz,2H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.40-7.35(m,3H),3.83-3.70(m,2H),3.28-2.85(m,12H),2.78-2.55(m,8H),2.38(s,6H),2.20-2.00(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=525.3。

實例251：5-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺(化合物251)

步驟1：5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸

將在NaOH(5M，5mL)和EtOH(5mL)中的5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈(700mg，2.5mmol)在回流下攪拌24h。將混合物冷卻並且用HCl酸化至pH=5-6。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化以給出標題化合物(550mg，73.5%)。

步驟2：5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯

向5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸(550mg，1.84mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中添加H₂SO₄(2滴)。將混合物在回流下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮，將殘餘物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用飽和NaHCO₃溶液(50mL)、水(30mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化以給出作為油狀物的標題化合物(275mg，46%)。

步驟3：2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酸乙酯

以與實例236步驟3中的方式類似的方式由5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(250mg，82%)。LC-MS(M+H)⁺=365.1。

步驟4：乙基-5-(3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸酯

以與實例236步驟4中的方式類似的方式由2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酸乙酯和NBS製備標題化合物(220mg，72%)。LC-MS(M+H)⁺=443.1。

步驟5：3-溴-5-(3-(乙氧基羰基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

以與實例236步驟5中的方式類似的方式由5-(3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯製備標題化合物(120mg，44%)。LC-MS (M+H)⁺=543.1。

步驟6：5-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(3-(乙氧基羰基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物(630mg，51%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.50(s,1H),8.32(s,1H),8.12(s,1H),7.70-7.67(m,3H),7.63(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H),3.54(brs,4H),3.12(s,6H),2.89(s,3H),1.84(brs,4H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS(M+H)⁺=512.2。

步驟7：5-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸

向5-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸乙酯(630mg，1.23mmol，1.0當量)在甲醇(15mL)和水(15mL)的混合物中的溶液中添加NaOH(148mg，3.70mmol，3.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑。將殘餘物用HCl(4M)酸化至pH=2-3，通過過濾收集沈澱物以給出作為白色固體的標題化合物(500mg，84%)。LC-MS(M+H)⁺=484.2。

步驟8：5-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺

在氮氣下向5-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲酸(60mg，0.124mmol，1.0當量)、二甲基胺鹽酸鹽(20mg，0.248mmol，2.0當量)和Et₃N(38mg，0.372mmol，3.0當量)在DMF(5 mL)中的溶液中添加HATU(47mg，0.124mmol，1.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水(30mL)稀釋，用乙酸乙酯(30mL)萃取。將有機層用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型TLC(二氯甲烷：MeOH=8：1)純化以給出標題化合物(30mg，48%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.09(s,1H),8.55(s,1H),8.43(s,1H),8.01(s,1H),7.86(d,J=8.2Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),3.31-3.23(m,6H),3.04(s,3H),3.00-2.89(m,9H),2.83(s,3H),2.58(s,2H)。LC-MS(M+H)⁺=511.2。

實例252：5-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺(化合物252)

以與實例251步驟8中的方式類似的方式由4-甲氧基苯胺製備實例252(30mg，41%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.14(s,1H),11.14(s,1H),8.58(d,J=1.9Hz,1H),8.48(d,J=1.7Hz,1H),8.08(d,J=2.1Hz,1H),8.03(d,J=2.6Hz,1H),7.92-7.84(m,3H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.08(brs,4H),3.00(s,6H),2.56(brs,4H),2.27(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=588.9。

實例253：N,N-二甲基-4-(5-(3-(甲基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物253)

步驟1：5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺

將4-溴-2-氟-1-硝基苯(2.2g，10mmol，1.0當量)、甲胺鹽酸鹽(1.35mg，20mmol，2.0當量)和DIPEA(3.87g，30mmol，3.0當量)在THF(40mL)中的溶液在60℃下攪拌2h。將混合物冷卻至室溫並且用乙酸乙酯稀釋(50mL)，用HCl(50mL，1M)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮以給出標題化合物(2.4g，100%)，其不經進一步純化而用於下一步驟。LC-MS(M+H)⁺=230.9,232.9。

步驟2：5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺

向5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(2.3g，10.43mmol，1.0當量)在AcOH(40ml)中的溶液中分批添加Zn粉(3.39g，52.2mmol，5.0當量)。將反應混合物在60℃下攪拌1h，並且過濾，然後將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=6：1)純化以給出標題化合物(2.0g，99%)。LC-MS(M+H)⁺=200.9,202.9。

步驟3：5-溴-N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺

以與實例236步驟2中的方式類似的方式由5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽製備標題化合物(570mg，33%)。LC-MS(M+H)⁺=283.9,285.9。

步驟4：N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯胺

以與實例236步驟3中的方式類似的方式由5-溴-N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(270mg，42%)。LC-MS (M+H)⁺=321.9。

步驟5：5-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺

以與實例236步驟4中的方式類似的方式由N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯胺製備標題化合物(310mg，83%)。LC-MS(M+H)⁺=447.9。

步驟6：3-碘-5-(3-(甲基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

以與實例236步驟5中的方式類似的方式由5-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺製備標題化合物(260mg，68%)。LC-MS(M-Boc)⁺=447.9。

步驟7：N,N-二甲基-4-(5-(3-(甲基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由3-碘-5-(3-(甲基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸製備實例253(35mg，26%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(d,J=2.2Hz,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.39(d,J=1.8Hz,1H),7.99(d,J=2.6Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),6.94-6.91(m,1H),6.80(d,J=1.8Hz,1H),5.19-4.99(m1H),3.00(s,6H),2.85-2.84(m,7H),2.55(br s,4H),2.27(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=469.0。

實例254：(4-(5-(3-(甲基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物254)

步驟1：(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮

將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸(2.48g，10mmol，1.0當量)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(1.09g，11mmol，1.1當量)、HATU(3.8g，10mmol，1.0當量)和TEA(3.03g，30mmol，3.0當量)在DMF(40mL)中的混合物在氮氣下在室溫下攪拌5h。將混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化以給出標題化合物(1.6g，50%)。LC-MS(M+H)⁺=329.9。

步驟2：(4-(5-(3-(甲基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由3-碘-5-(3-(甲基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮製備實例254(8mg，8.4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(s,1H),8.53(d,J=1.9Hz,1H),8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.03(d,J=2.7Hz,1H),7.87(d,J=8.3Hz,2H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.93(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),6.81(d,J=1.7Hz,1H),5.04(brs,1H),4.70(s,4H),4.55(s,2H),4.23(s,2H),2.85-2.84(m,7H),2.59(brs,4H),2.30(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=522.9。

實例255：(S)-4-(5-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物255)

步驟1：(S)-1-(5-溴-2-硝基苯基)吡咯啶-3-醇

以與實例253步驟1中的方式類似的方式由(S)-吡咯啶-3-醇和4-溴-2-氟-1-硝基苯製備標題化合物(2.85g，100%)。LC-MS(M+H)⁺=286.9,288.9。

步驟2：(S)-1-(2-胺基-5-溴苯基)吡咯啶-3-醇

以與實例253步驟2中的方式類似的方式由(S)-1-(5-溴-2-硝基苯基)吡咯啶-3-醇製備標題化合物(1.8g，87%)。LC-MS(M+H)⁺=256.9,258.9。

步驟3：(S)-1-(5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)吡咯啶-3-醇

以與實例236步驟2中的方式類似的方式由(S)-1-(2-胺基-5-溴苯基)吡咯啶-3-醇和氮芥鹽酸鹽製備標題化合物(520mg，25%)。LC-MS(M+H)⁺=339.9,341.9。

步驟4：5-溴-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

在室溫下向5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(5g，25.4mmol，1當量)在THF(80mL)中的溶液中添加NIS(6.85g，30.4mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌2h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗品施用到用石油醚/乙酸乙酯(15/1)的矽膠柱上以給出標題化合物(8g，97%)。LCMS(M+H)⁺=322.6。

步驟5：5-溴-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

將5-溴-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(8g，24.7mmol，1當量)、Boc₂O(7.5g，34.6mmol，1.4當量)和Et₃N(7.4g，74mmol，3當量)在THF(80mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗品施用到用石油醚/乙酸乙酯(20/1)的矽膠柱上以給出標題化合物(10g，95%)。LCMS(M+H)⁺=422.6。

步驟6：4-(5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

在氮氣蒙氣下向5-溴-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2g，4.71mmol，1當量)和(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸(0.91g，4.71mmol，1當量)在50mL二氧六環和10mL水中的溶液中添加K₂CO₃(1.3g，9.4mmol，2當量)和Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂(345mg，0.47mmol，0.1當量)。在氮氣蒙氣下在90℃下攪拌5h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗品裝載到矽膠柱上並且用二氯甲烷/MeOH(30/1)溶離以給出標題化合物(1.2g，74%)。LCMS(M+H)⁺=343.8。

步驟7：N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

在用氮氣惰性蒙氣吹掃並且保持的100mL密封管中，將4-(5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(200mg，0.58mmol，1當量)、BPD(221mg，0.87mmol，1.5當量)、Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂(25mg，0.035mmol，0.06當量)、KOAc(170mg，1.74mmol，3.00當量)在二氧六環(30mL)中的混合物在油浴中在90℃下攪拌過夜。濾出固體並且將殘餘物施用到用二氯甲烷/MeOH(20/1)的矽膠柱上以給出標題化合物(120mg，53%)。

步驟8：(S)-4-(5-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

向N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(200mg，0.51mmol，1.0當量)和(S)-1-(5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)吡咯啶-3-醇(173mg，0.51mmol，1.0當量)在二氧六環(20mL) 和H₂O(4mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(37mg，0.05mmol，0.1當量)和K₂CO₃(140mg，1.02mmol，2.0當量)。將混合物在氮氣下回流5h。將混合物冷卻至室溫並且用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷：MeOH=20：1)純化以給出標題化合物(23mg，18%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),8.51(d,J=1.7Hz,1H),8.38(s,1H),7.99(d,J=2.5Hz,1H),7.84(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.13(d,J=8.1Hz,1H),7.07-6.95(m,2H),4.88-4.78(m,1H),4.35(s,1H),3.57-3.53(m,1H),351-3.45(m,1H),3.28-3.24(m,1H),3.17-3.15(m,1H),3.00-2.92(m,10H),2.58(brs,4H),2.29(s,3H),2.07-2.02(m,1H),1.78(brs,1H)。LC-MS(M+H)⁺=524.9。

實例256：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物256)

步驟1：5-溴-2-硝基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯胺

以與實例253步驟1中的方式類似的方式由(四氫呋喃-2-基)甲胺和4-溴-2-氟-1-硝基苯製備標題化合物(2.8g，93%)。LC-MS(M+H)⁺=300.9,302.9。

步驟2：5-溴-N1-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯-1,2-二胺

以與實例253步驟2中的方式類似的方式由5-溴-2-硝基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯胺製備標題化合物(2.5g，99%)。LC-MS(M+H)⁺=270.9,272.9。

步驟3：5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯胺

以與實例236步驟2中的方式類似的方式由5-溴-N1-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯-1,2-二胺和氮芥鹽酸鹽製備標題化合物(0.56g，17%)。LC-MS(M+H)⁺=353.9,355.9。

步驟4：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺以與實例255步驟8中的方式類似的方式由5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯胺和(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸製備實例256(58mg，27%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.52(d,J=1.9Hz,1H),8.38(d,J=1.6Hz,1H),8.00(d,J=2.6Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.20(s,1H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),4.90(brs,1H),3.66(brs,3H),3.38-3.17(m,7H),3.00(s,6H),2.79(brs,4H),2.66-2.63(m,1H),2.44(brs,1H),1.91-1.89(m,1H),1.84-1.81(m,1H),1.60-1.57(m,1H),1.38-1.17(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=539.0。

實例257：(R)-4-(5-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物257)

步驟1：(R)-1-(5-溴-2-硝基苯基)吡咯啶-3-醇

以與實例253步驟1中的方式類似的方式由(R)-吡咯啶-3-醇製備標題化合物(2.6g，91%)。LC-MS(M+H)⁺=286.9,288.9。

步驟2：(R)-1-(2-胺基-5-溴苯基)吡咯啶-3-醇

以與實例253步驟2中的方式類似的方式由(R)-1-(5-溴-2-硝基苯基)吡咯啶-3-醇製備標題化合物(2.2g，94%)。LC-MS(M+H)⁺=256.9、258.9。

步驟3：(R)-1-(5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)吡咯啶-3-醇

以與實例236步驟2中的方式類似的方式由(R)-1-(2-胺基-5-溴苯基)吡咯啶-3-醇和氮芥鹽酸鹽製備標題化合物(0.48g，13%)。LC-MS(M+H)⁺=339.9,341.9。

步驟4：(R)-4-(5-(3-(3-羥基吡咯啶-1-基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例255步驟8中的方式類似的方式由(R)-1-(5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)吡咯啶-3-醇和(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸製備實例257(13mg，6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.53(d,J=1.9Hz,1H),8.39(s,1H),8.00(d,J=2.6Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.25-7.12(m,1H),7.08-7.06(m,2H),4.88(brs,1H),4.37(brs,1H),3.59-3.47(m,5H),3.39-3.21(m,5H),3.00(s,6H),2.97-2.85(m,5H),2.11-2.01(m,1H),1.80(brs,1H)。LC-MS(M+H)⁺=525.0。

實例258：N,N-二甲基-6-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)煙醯胺(化合物258)

步驟1：5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

將1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪(13.0g，41.0mmol)、5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(10.4g，41.0mmol)、 Pd(dppf)Cl₂(1.81g，2.46mmol)和Na₂CO₃(8.70g，82.0mmol)在二氧六環(150mL)和H₂O(50mL)中的溶液在氮氣蒙氣下在80℃下攪拌16h。允許將混合物冷卻至室溫。通過過濾除去不溶固體並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷/MeOH=15/1)純化以給出標題化合物(7.2g，57%)。LCMS(M+H)⁺=307.1

步驟2：3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

向5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(7.2g，23.13mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加NBS(4.1g，23.13mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。在真空中濃縮溶劑。將殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷/MeOH=20/1)純化以給出標題化合物(274mg，72%)。LCMS(M+H)⁺=385.0,387.0

步驟3：3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

在0℃下向3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(6.5g，16.75mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加NaH(60%，1.00g，25.12mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1h，添加苯磺醯氯(3.26g，18.42mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h，添加二氯甲烷(200mL)和H₂O(200mL)。將水層用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。將合併的有機層用H₂O(50mL x 4)、鹽水(50mL)洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。在真空中濃縮溶劑。將殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷/MeOH=15/1)純化以得到標題化合物(4.3g，49%)。LCMS(M+H)⁺=525.0,527.0。

步驟4：(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並 [2,3-b]吡啶-3-基)硼酸

將3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(4g，7.63mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(2.18g，8.40mmol)、Pd(dppf)Cl₂(235mg，0.916mmol)和KOAc(1.46g，15.27mmol)在二氧六環(300mL)中的溶液在氮氣蒙氣下在80℃下攪拌16h。允許將混合物冷卻至室溫。通過過濾除去不溶固體並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷/MeOH=15/1)純化以給出標題化合物(0.64g，17%)。LCMS(M+H)⁺=491.1

步驟5：N,N-二甲基-6-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)煙醯胺

將(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)硼酸(200mg，0.404mmol)、6-溴-N,N-二甲基煙醯胺(111mg，0.484mmol)、Pd(dppf)Cl₂(15mg，0.02mmol)和Na₂CO₃(90mg，0.848mmol)在二氧六環(20mL)和H₂O(10mL)中的溶液在氮氣蒙氣下在80℃下攪拌16h。允許將混合物冷卻至室溫。通過過濾除去不溶固體並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷/MeOH=15/1)純化以給出標題化合物(120mg，50%)。LCMS(M+H)⁺=595.2

步驟6：N,N-二甲基-6-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)煙醯胺

向N,N-二甲基-6-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)煙醯胺(110mg，0.186mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(77mg，0.557mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。在真空中濃縮溶劑。將殘餘物通過製備型TLC(二氯甲烷/MeOH=15/1)純化以得到所述產物(35mg，42%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.23(s,1 H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.68(d,J=1.7Hz,1H),8.54(d,J=2.1Hz,1H),8.39(d,J=2.8Hz,1H),7.99(d,J=8.3Hz,1H),7.84(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),3.07-3.04(m,14H),2.69-2.59(m,3H),2.37(s,3H)。LCMS(M+H)⁺=455.2。

實例259：6-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基煙醯胺(化合物259)

步驟1：3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例258步驟3中的方式類似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(4.5g，產率55.5%)。LCMS(M+H)⁺=539.0,541.0。

步驟2：(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)硼酸

以與實例258步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(240mg，產率31.1%)。LCMS(M+H)⁺=505.2。

步驟3：6-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H- 吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基煙醯胺

以與實例258步驟5中的方式類似的方式由6-溴-N,N-二甲基煙醯胺和(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)硼酸製備標題化合物(50mg，產率27.6%)。LCMS(M+H)⁺=609.2。

步驟4：6-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基煙醯胺。

以與實例258步驟6中的方式類似的方式由6-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基煙醯胺製備實例259(21mg，55.3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.20(s,1H),8.90(d,J=2.1Hz,1H),8.68(d,J=1.9Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.37(d,J=2.8Hz,1H),7.99(d,J=8.3Hz,1H),7.84(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.33(s,2H),3.10-3.03(m,10H),2.55-2.50(m,4H),2.37(s,6H),2.27(s,3H)。LCMS(M+H)⁺=469.2。

實例260：5-(3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物260)

步驟1：5-(3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

以與實例236步驟5中的方式類似的方式由5-(3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(460mg，45%)。LC-MS(M+H)⁺=536.9。

步驟2：5-(3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由5-(3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑製備實例260(4mg，4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.15(d,J=1.8Hz,1H),8.59(d,J=1.9Hz,1H),8.51(d,J=1.7Hz,1H),8.09(d,J=2.6Hz,1H),8.05(d,J=8.5Hz,2H),7.72(s,1H),7.67-7.65(m,3H),7.57-7.51(m,1H),7.15-7.11(m,1H),3.07(brs,4H),2.51(brs,4H),2.39(s,3H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=467.9。

實例261：3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物261)

步驟1：3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

以與實例236步驟5中的方式類似的方式由3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物(450mg，90%)。LC-MS(M+H)⁺=484.9。

步驟2：3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑製備實例261(9mg，6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.15(s,1H),8.56(d,J=1.8Hz,1H),8.47(s,1H),8.08(d,J=2.6Hz,1H),8.03(d,J=8.5Hz,2H),7.72(s,1H),7.69-7.62(m,3H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.16(d,J=8.2Hz,1H),3.11(brs,7H),2.75(brs,4H),2.39(s,3H),2.36(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=463.9。

實例262：3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物262)

步驟1：(4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸

向(4-溴苯基)硼酸(500mg，2.3mmol，1.0當量)、1-甲基六氫吡嗪(232mg，2.5mmol，1.1當量)和Et₃N(0.5mL，3.5mmol，1.5當量)中添加THF(20mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時。添加水(30mL)並且將混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。將合併的有機層經Na₂SO₄乾燥，在真空中蒸發以給出標題化合物(200mg，37%)。LC-MS(M+H)⁺=235.1。

步驟2：5-(4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

在氮氣下向5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(170mg，0.85mmol，1.0當量)在1,4-二氧六環(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加(4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸(200mg，0.85mmol，1.0當量)、Pd(dppf)Cl₂(31mg，0.04mmol，0.05當量)和K₂CO₃(180mg，1.27mmol，1.5當量)。將其回流過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並且用乙酸乙酯(40mL)稀釋，經Na₂SO₄乾燥，在真空中蒸發。將粗品通過製備型TLC(二氯甲烷/MeOH=8：1)純化以給出標題化合物(180mg，68%)。LC-MS(M+H)⁺=307.1。

步驟3：3-溴-5-(4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

向5-(4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(180mg，0.59mmol，1.0當量)在THF(20mL)中的溶液中添加NBS(115mg，0.64mmol，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。在真空中除去溶劑並且通過製備型TLC(二氯甲烷/MeOH=8：1)純化以給出標題化合物(185mg，82%)。

步驟4：3-(4-甲氧基苯基)-5-(4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

在氮氣下向3-溴-5-(4-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(185mg，0.50mmol，1.0當量)在1,4-二氧六環(25mL)和水(5mL)中的溶液中添加(4-甲氧基苯基)硼酸(83mg，0.55mmol，1.1當量)、XPhos Pd G2(39mg，0.055mmol，0.1當量)和K₃PO₄(160mg，0.75mmol)。將反應混合物回流過夜。將其冷卻至室溫並且用乙酸乙酯(40mL)稀釋，用鹽水(40mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，並且通過製備型TLC(二氯甲烷/MeOH=6：1)純化以給出標題化合物(3mg，1.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(s,1H),8.54(s,1H),8.37(s,1H),7.80(d,J=1.9Hz,1H),7.76-7.66(m,4H),7.41(d,J=7.8Hz,2H),7.03(d,J=8.5Hz,2H),3.80(s,3H),3.53(s,2H),2.50-2.35(m,9H),2.29(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=412.2。

實例263：4-(5-(3,5-二氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物263)

步驟1：3,5-二氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺

以與實例320步驟3中的方式類似的方式由1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=228.2。

步驟2：1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例320步驟4中的方式類似的方式由3,5-二氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=293.0。

步驟3：1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例109步驟1中的方式類似的方式由1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-4-甲基六氫吡嗪和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=257.1。

步驟4：4-(5-(3,5-二氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由1-(2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪和4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例263。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.15(brs,1H),8.60(s,1H),8.51(s,1H),8.03(s,1H),7.93-7.86(m,2H),7.63-7.52(m,2H),7.52-7.46(m,2H),3.21-3.11(m,4H),3.01(s,6H),2.50-2.42(m,4H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=476.1。

實例264：(R)-4-(5-(4-(2,4-二甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物264)

步驟1：(R)-1-(4-溴苯基)-2,4-二甲基六氫吡嗪

在空氣蒙氣下將(4-溴苯基)硼酸(530mg，2.6mmol，1.0當量)、(R)-1,3-二甲基六氫吡嗪(300mg，2.6mmol，1.0當量)、Cu(OAc)₂(524mg，2.9mmol，1.1當量)和Et₃N(1.8mL，13.2mmol，5.0當量)添加到二氯甲烷(30mL)中。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水(30mL)並且將混合物用二氯甲烷(2*40mL)萃取，經Na₂SO₄乾燥，在真空中蒸發。將其通過製備型TLC(二氯甲烷/MeOH=8：1)純化以給出標題化合物(50mg，7%)。LC-MS(M+H)⁺=269.0,271.0。

步驟2：(R)-5-(4-(2,4-二甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例262步驟2中的方式類似的方式由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和(R)-1-(4-溴苯基)-2,4-二甲基六氫吡嗪製備標題化合物(50mg，89%)。

步驟3：(R)-3-溴-5-(4-(2,4-二甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

將(R)-5-(4-(2,4-二甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(50mg，0.16mmol，1.0當量)和NBS(35mg，0.20mmol，1.2當量)添加到THF(20mL)中。將其在室溫下攪拌1h，然後添加Et₃N(0.1mL，0.64mmol，4.0當量)和二碳酸二第三丁酯(89mg，0.4mmol，2.5當量)。將混合物回流過夜。在真空中除去溶劑並且將混合物通過製備型TLC(二氯甲烷/MeOH=8：1)純化以給出標題化合物(70mg，89%)。LC-MS(M+H)⁺=485.1,487.1。

步驟4：(R)-4-(5-(4-(2,4-二甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例262步驟4中的方式類似的方式由(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸製備實例264(12mg，18%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.86(d,J=8.1Hz,2H),7.66(d,J=7.9Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.06(s,2H),3.45-3.40(m,3H),3.25-3.05(m,2H),3.00(s,6H),2.96-2.56(m,3H),2.45-2.00(m,2H),1.16(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=454.2。

實例265：(S)-4-(5-(4-(2,4-二甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物265)

步驟1：(S)-1-(4-溴苯基)-2,4-二甲基六氫吡嗪

將(4-溴苯基)硼酸(880mg，4.4mmol，1.0當量)、(R)-1,3-二甲基六氫吡嗪(500mg，4.4mmol，1.0當量)、Cu(OAc)₂(873mg，4.8mmol，1.1當量)和Et₃N(1.9mL，13.2mmol，3.0當量)添加到二氯甲烷(100mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑並且將粗品通過柱層析純化，用二氯甲烷/MeOH=20：1溶離以給出標題化合物(240mg，20%)。LC-MS(M+H)⁺=269.0,271.0。

步驟2：(S)-5-(4-(2,4-二甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例262步驟2中的方式類似的方式由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和(S)-1-(4-溴苯基)-2,4-二甲基六氫吡嗪製備標題化合物(150mg，55%)。LC-MS(M+H)⁺=307.1。

步驟3：(S)-3-溴-5-(4-(2,4-二甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

向(S)-5-(4-(2,4-二甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(150mg，0.49mmol，1.0當量)和NBS(105mg，0.59mmol，1.2當量)中添加THF(20mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後添加(Boc)₂O(107mg，0.49mmol，1.0當量)和Et₃N(0.2mL，1.43mmol，3.0當量)。將反應回流過夜。在真空中除去溶劑並且將粗品通過製備型TLC(二氯甲烷/MeOH=20：1)純化以給出標題化合物(160mg，68%)。LC-MS(M+H)⁺=485.1,487.1。

步驟4：(S)-4-(5-(4-(2,4-二甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例262步驟4中的方式類似的方式由(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸和(S)-3-溴-5-(4-(2,4-二甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯製備實例265(56mg，38%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1H),8.54(d,J=1.9Hz,1H),8.41(s,1H),7.99(d,J=2.6Hz,1H),7.86(d,J=8.3Hz,2H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.06(s,2H),3.65-3.40(m,3H),3.30-3.03(m,4H),3.01(s,6H),2.95-2.55(m,3H),1.27-0.94(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=453.3。

實例266：4-(5-(4-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物266)

步驟1：1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基六氫吡啶-4-胺

在室溫下將1-(4-溴苯基)六氫吡啶-4-酮(0.5g，2.0mmol，1.0當量)、二甲基胺(1.2mL，2.4mmol，1.2當量)、NaBH(OAc)₃(500mg，2.4mmol，1.2當量)和AcOH(142mg，2.4mmol，1.2當量)添加到二氯甲烷(30mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加20mL NaHCO₃並且將混合物用乙酸乙酯(20mL)分離。將有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，在真空中蒸發。將粗品通過製備型TLC(二氯甲烷/MeOH=8：1)純化以給出標題化合物(360mg，65%)。LC-MS(M+H)⁺=283.0,285.0。

步驟2：4-(5-(4-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例255步驟8中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和1-(4-溴苯基)-N,N-二甲基六氫吡啶-4-胺製備實例266(10mg，8%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),8.53(d,J=1.9Hz,1H),8.39(d,J=1.8Hz,1H),7.99(d,J=2.6Hz,1H),7.85(d,J=8.2Hz,2H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),3.92(d,J=12.5Hz,2H),3.30-3.21(m,1H),3.01(s,6H),2.82-2.64(m,8H),2.12(d,J=11.5Hz,2H),1.75(q,J=11.7Hz,2H)。LC-MS(M+H)⁺=468.2。

實例267：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並 [2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物267)

步驟1：1-(4-溴苯基)-N-甲基六氫吡啶-4-胺

以與實例266步驟1中的方式類似的方式由1-(4-溴苯基)六氫吡啶-4-酮和甲基胺製備標題化合物(280mg，56%)。

步驟2：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例255步驟8中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和1-(4-溴苯基)-N-甲基六氫吡啶-4-胺製備實例267(16mg，6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),8.53(s,1H),8.39(s,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J=6.7Hz,2H),7.65(d,J=7.2Hz,2H),7.49(d,J=6.6Hz,2H),7.09(d,J=7.6Hz,2H),3.90-3.86(m,2H),3.20-3.10(m,1H),3.01(s,6H),2.78(t,J=12.3Hz,3H),2.57(s,3H),2.10-2.07(m,2H),1.66-1.64(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=454.2。

實例268：4-(5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物268)

步驟1：5-溴-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

將5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(3g，15.23mmol)溶解在DMF(30mL)中。添加NIS(3.77g，16.75mmol)並且在室溫下攪拌4小時。在真空中除去溶劑。添加水(50mL)。通過過濾接收標題化合物(4.77g，97%)。LC-MS(M+H)⁺=323.0。

步驟2：5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

將5-溴-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(4.77g，14.77mmol)溶解在DMF(50mL)中。在0℃下添加NaH(60%，886.4mg，22.16mmol)並且在0℃下攪拌30min。添加SEMCl(3.694g，22.16mmol)並且在室溫下攪拌4小時。添加水(20mL)並且用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且用Na₂SO₄乾燥。將粗品通過製備型TLC純化(二氯甲烷/MeOH=8：1)以給出標題化合物(5.2g，78%)。LC-MS(M+H)⁺=453.0。

步驟3：4-(5-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

將5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(5.2g，11.5mmol)、(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸(2.2g，ll.6mmol)、Na₂CO₃(2.4g，22.9mmol)和Pd(dppf)Cl₂(420mg，0.574mmol)溶解在1,4-二氧六環(50mL)和H₂O(20mL)中，然後在N₂下將反應混合物加熱至90℃過夜。在真空中除去溶劑。通過在矽膠上的層析柱接收標題化合物(5.45g，100%)。LC-MS(M+H)⁺=474.0。

步驟4：N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

將4-(5-溴-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(2.68g，5.65mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二 (1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(2.87g，11.30mmol)、KOAc(1.661g，16.95mmol)和Pd(dppf)Cl₂(207mg，0.2825mmol)溶解在1,4-二氧六環(30mL)中並且在N₂下加熱至90℃過夜。在真空中除去溶劑。通過在矽膠上的層析柱接收標題化合物(3.05g，100%)。LC-MS(M+H)⁺=522.0。

步驟5：2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲腈

將2-氟苯甲腈(5g，41.285mmol)、1,4-二氮雜環庚烷(4.55g，45.413mmol)和K₂CO₃(11.4g，82.57mmol)溶解在DMF(50mL)中並且加熱至110℃過夜。添加水(200mL)並且將反應混合物用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且用Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收標題化合物(6.5g，78.3%)。LC-MS(M+H)⁺=202.0。

步驟6：2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲腈

將2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲腈(3g，14.91mmol)溶解在二氯甲烷中。添加AcOH(0.5mL)。添加35%福爾馬林溶液(13mL)並且在0℃下攪拌5min。在0℃下添加NaHB(AcO)₃(9.48g，44.73mmol)並且在室溫下攪拌過夜。添加碳酸氫鈉飽和水溶液至pH=8-9並且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。接收標題化合物(3.21g，100%)。LC-MS(M+H)⁺=216.0。

步驟7：5-溴-2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲腈

將2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲腈(3.21g，14.91mmol)溶解在EtOH(40mL)中。在0℃下逐滴添加Br2(4.77g，29.82mmol)並且在室溫下攪拌3小時。在真空中除去溶劑。添加水(50mL)並且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用飽和Na₂S₂O₃和鹽水洗滌並且用Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收標題化合物(3.6g，82%)。LC-MS(M+H)⁺=294.0。

步驟8：4-(5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

將N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(500mg，0.959mmol)、5-溴-2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯甲腈(310mg，1.055mmol)、K₂CO₃(264.7mg，1.918mmol)和Pd(dppf)Cl₂(35.1mg，0.048mmol)溶解在1,4-二氧六環(10mL)和H₂O(10mL)中並且在N₂下加熱至90℃過夜。在真空中除去溶劑並且通過在矽膠上的層析柱接收標題化合物(170mg，29.12%)。LC-MS(M+H)⁺=609.0。

步驟9：4-(5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

將4-(5-(3-氰基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(170mg，0.2792mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中。添加TFA(15mL)，在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑。添加MeOH(10mL)並且用K₂CO₃將pH調節至11-12。在真空中除去MeOH。添加水(10mL)並且將混合物用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用Na₂S₂O₃和鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收標題化合物(45mg，33.7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.56(s,1H),8.47(s,1H),8.01(s,2H),7.88(d,J=7.7Hz,3H),7.49(d,J=7.7Hz,2H),7.10(d,J=9.0Hz,1H),3.68(s,2H),3.62(t,J=5.5Hz,2H),3.01(s,6H),2.73(s,2H),2.55(d,J=4.4Hz,2H),2.29(s,3H),1.97(s,2H)。LC-MS(M+H)⁺=479.0。

實例269：N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯 基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物269)

步驟1：1-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷

將1-氟-2-甲基-4-硝基苯(5g，32.23mmol)和1,4-二氮雜環庚烷(4.2g，41.90mmol)溶解在DMF(50mL)中。添加K₂CO₃(8.9g，64mmol)並且加熱至100℃過夜。添加水(100mL)並且將混合物用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收標題化合物(7.58g，100%)。LC-MS(M+H)⁺=236.0。

步驟2：1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷

將1-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷(7.58g，32.224mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中。添加AcOH(1mL)。添加福爾馬林(35%，27.65g，322.24mmol)並且在室溫下攪拌5min。在0℃下添加NaHB(AcO)₃(20.49g，96.672mmol)並且在室溫下攪拌過夜。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收標題化合物(7.7g，95.7%)。LC-MS(M+H)⁺=250.0。

步驟3：3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯胺

將1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷(7.7g，30.89mmol)溶解在MeOH(100mL)中。添加Pd/C 10%(500mg)並且在H₂下在室溫下攪拌過夜。通過過濾除去觸媒並且在濃縮後接收標題化合物(6g，88.5%)。LC-MS(M+H)⁺=220.0。

步驟4：1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷

將3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯胺(1g，4.56mmol)溶解在CH₃CN(50mL)中。在室溫下添加T-BuONO(0.941g，9.12mmol)並且添加CuBr₂(1.22g，5.47mmol)並且在室溫下攪拌過夜。用NaHCO₃(飽和)將pH調節至8並且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收產物(165mg，12.8%)。LC-MS(M+H)⁺=283.0。

步驟5：N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例268步驟8中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和1-(4-溴-2-甲基苯基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷製備標題化合物(77mg，22.9%)。LC-MS(M+H)⁺=598.0。

步驟6：N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例268步驟9中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例269(12mg，19.6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.04(s,1H),8.52(s,1H),8.39(s,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.67-7.39(m,4H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),3.25-3.08(m,4H),3.00(s,6H),2.67(t,J=5.5Hz,4H),2.34(s,3H),2.32(s,3H),1.96-1.76(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=468.0。

實例270：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-硝基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物270)

步驟1：1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷

將4-溴-1-氟-2-硝基苯(800mg，3.64mmol)溶解在DMF(10mL)中。在室溫下添加1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(498.3mg，4.364mmol)並且在室溫下攪拌2h。在真空中除去溶劑。添加水(10mL)並且用Na₂CO₃將pH調節至9。將反應混合物用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收標題化合物(1.142g，100%)。LC-MS(M+H)⁺=314.0。

步驟2：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例268步驟8中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷製備標題化合物(630mg，100%)。LC-MS(M+H)⁺=629.0。

步驟3：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-硝基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例268步驟9中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例270(60mg，12%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(s,1H),8.57(s,1H),8.48(s,1H),8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.94-7.84(m,3H),7.49(d,J=7.9Hz,2H),7.30(d,J=8.9Hz,1H),3.40(d,J=6.8Hz,2H), 3.32-3.24(m,2H),3.01(s,6H),2.68(s,2H),2.51(s,2H),2.26(s,3H),1.90(s,2H)。LC-MS(M+H)⁺=499.0。

實例271：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物271)

步驟1：1-甲基-4-(4-硝基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷

將1-氟-4-硝基苯(3g，21.3mmol)和1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(2.92g，25.52mmol)溶解在DMF(30mL)中，並且添加K₂CO₃(5.88g，42.60mmol)。將反應混合物加熱至100℃持續3小時並且冷卻至室溫。添加水(100mL)並且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。接收標題化合物(5g，99.9%)。LC-MS(M+H)⁺=236.0。

步驟2：4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯胺

將1-甲基-4-(4-硝基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷(5g，21.25mmol)溶解在MeOH(50mL)中。添加Pd/C 10%(100mg)並且在H₂下攪拌過夜。通過過濾除去觸媒。接收標題化合物(4.3g，98.5%)。LC-MS(M+H)⁺=206.0。

步驟3：1-(4-溴苯基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷

將4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯胺(2g，9.741mmol)溶解在CH₃CN(100mL)中。在室溫下添加T-BuONO(2.01g，19.483mmol)。添加CuBr₂(2.01g，19.48mmol)並且在室溫下攪拌過夜。添加NaHCO₃(飽和水溶液，20mL)並且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經 Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收標題化合物(5g，粗品)。LC-MS(M+H)⁺=269.0。

步驟4：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例268步驟8中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和1-(4-溴苯基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷製備標題化合物(508mg，62.85%)。LC-MS(M+H)⁺=584.0。

步驟5：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例268步驟9中的方式類似的方式製備實例271(150mg，38%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.99(s,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),8.36(d,J=1.7Hz,1H),7.97(d,J=2.6Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,2H),7.56(d,J=8.7Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),3.62-3.52(m,2H),3.49(t,J=6.2Hz,2H),3.00(s,6H),2.64(s,2H),2.49-2.39(m,2H),2.28(s,3H),1.98-1.82(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=454.0。

實例272：4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物272)

步驟1：1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷

以與實例271步驟1中的方式類似的方式由1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯和1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷製備標題化合物(4.65g，100%)。LC-MS(M+H)⁺=266.0。

步驟2：3-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯胺

以與實例271步驟2中的方式類似的方式製備標題化合物(4.1g，99.3%)。LC-MS(M+H)⁺=236.0。

步驟3：1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷

以與實例271步驟3中的方式類似的方式製備標題化合物(311mg，12.23%)。LC-MS(M+H)⁺=299.0。

步驟4：4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例268步驟8中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和1-(4-溴-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷製備標題化合物(400mg，69%)。LC-MS(M+H)⁺=614.0。

步驟5：4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例268步驟9中的方式類似的方式由4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例272(60mg，19%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),8.56(d,J=1.9Hz,1H),8.41(d,J=1.8Hz,1H),7.99(d,J=2.6Hz,1H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.26(d,J=1.6Hz,1H),7.25-7.16(m,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.32-3.24(m,4H),3.00(s, 6H),2.79(brs,2H),2.70(brs,2H),2.38(s,3H),1.95(brs,2H)。LC-MS(M+H)⁺=484.0。

實例273：4-(5-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-3-甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物273)

步驟1：N1,N1,N2-三甲基-N2-(2-甲基-4-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺

以與實例271步驟1中的方式類似的方式由1-氟-2-甲基-4-硝基苯和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺製備標題化合物(3.1g，67.54%)。LC-MS(M+H)⁺=238.0。

步驟2：N1-(2-(二甲基胺基)乙基)-N1,2-二甲基苯-1,4-二胺

以與實例271步驟2中的方式類似的方式製備標題化合物(2.69g，99.2%)。LC-MS(M+H)⁺=208.0。

步驟3：N1-(4-溴-2-甲基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺

以與實例271步驟3中的方式類似的方式製備標題化合物(428mg，12%)。LC-MS(M+H)⁺=271.0。

步驟4：4-(5-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-3-甲基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例268步驟8中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和N1-(4-溴-2-甲基苯基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺製備標題化合物(388mg，42%)。LC-MS(M+H)⁺=586.0。

步驟5：4-(5-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-3-甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例268步驟9中的方式類似的方式由4-(5-(4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-3-甲基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例273(85mg，28%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(d,J=2.0Hz,1H),8.53(d,J=1.9Hz,1H),8.41(d,J=1.8Hz,1H),8.00(d,J=2.6Hz,1H),7.85(d,J=8.2Hz,2H),7.76-7.23(m,4H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),3.01(s,6H),2.97(s,2H),2.69(s,3H),2.47-2.37(m,2H),2.34(s,3H),2.16(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=456.0。

實例274：4-(5-(3-氟-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物274)

步驟1：1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷

以與實例271步驟1中的方式類似的方式由1,2-二氟-4-硝基苯和1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷製備標題化合物(4.5g，94%)。LC-MS(M+H)⁺=254.0。

步驟2：3-氟-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯胺

以與實例271步驟2中的方式類似的方式由1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷製備標題化合物(3.97g，100%)。LC-MS(M+H)⁺=224.0。

步驟3：1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷

以與實例271步驟3中的方式類似的方式由3-氟-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯胺製備標題化合物(220.3g，8.54%)。LC-MS(M+H)⁺=287.0。

步驟4：4-(5-(3-氟-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例268步驟8中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷製備標題化合物(97mg，20%)。LC-MS(M+H)⁺=602.0。

步驟5：4-(5-(3-氟-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例268步驟9中的方式類似的方式由4-(5-(3-氟-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例274(35mg，46%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(d,J=1.9Hz,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),8.43(d,J=1.8Hz,1H),8.00(d,J=2.6Hz,1H),7.87(d,J=8.3Hz,2H),7.57(dd,J=15.4,2.0Hz,1H),7.52-7.42(m,3H),7.08-6.92(m,1H),3.49-3.38(m,4H),3.01(s,6H),2.74(brs,2H),2.62(brs,2H),2.34(s,3H),2.04-1.85(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=472.0。

實例275：3-(3-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物275)

步驟1：(4-溴-2-甲基苯基)肼

將4-溴-2-甲基苯胺(3g，16.13mmol)溶解在濃HCl(15mL)中。在0℃下逐滴添加在水(6mL)中的NaNO₂(1.23g，16.13mmol)並且在0℃下攪拌30min。在0℃下逐滴添加在濃HCl(12mL)中的SnCl₂(22.93g，120.94mmol)並且在室溫下攪拌過夜。用40% NaOH溶液使反應混合物變成鹼性並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收標題化合物(1.143g，35.3%)。LC-MS(M+H)⁺=201.0。

步驟2：1,2-雙(2-(4-溴-2-甲基苯基)肼叉)乙烷

將(4-溴-2-甲基苯基)肼(1.143g，5.69mmol)溶解在甲苯(30mL)中。逐滴添加乙二醛(0.423g，39%，2.85mmol)並且在室溫下攪拌過夜。通過過濾接收標題化合物(768mg，31.85%)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.73(s,2H),7.95(s,2H),7.40-6.97(m,6H),2.20(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=425.0。

步驟3：2-(4-溴-2-甲基苯基)-2H-1,2,3-三唑

將1,2-雙(2-(4-溴-2-甲基苯基)肼叉)乙烷(768mg，1.811mmol)溶解在甲苯(30mL)中。添加Cu(CF₃SO₃)₂(65.5mg，0.1811mmol)並且加熱至回流過夜。允許將反應混合物冷卻並且通過矽藻土過濾並且將過濾墊用乙酸乙酯洗滌。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收標題化合物(320mg，74.2%)。LC-MS(M+H)⁺=238.0。

步驟4：2-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2H-1,2,3-三唑

將2-(4-溴-2-甲基苯基)-2H-1,2,3-三唑(320mg，1.344mmol)、雙(頻那醇合)二硼(682.61mg，2.688mmol)、Pd(dppf)Cl₂(98.3mg，0.1344mmol)和KOAc(395mg， 4.032mmol)溶解在1,4-二氧六環(15mL)中並且在N₂下加熱至90℃過夜。在減壓下除去溶劑，並且通過在矽膠上的層析柱接收標題化合物(465mg，100%)。LC-MS(M+H)⁺=286.0。

步驟5：3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

將5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(4.36g，14.92mmol)溶解在DMF(50ml)中。添加NIS(4.03g，17.894mmol)並且在室溫下攪拌過夜。添加水(100ml)並且通過過濾接收標題化合物(6.24g，69.9%)。LC-MS(M+H)⁺=419.0。

步驟6：3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

將3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(6.24g，14.92mmol)、Boc₂O(4.23g，19.39mmol)、DIPEA(3.86g，29.84mmol)和DMAP(150mg，1.228mmol)溶解在THF(100ml)中並且在室溫下攪拌過夜。添加水(50ml)並且將反應混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收標題化合物(5.78g，74.7%)。LC-MS(M+H)⁺=519.0。

步驟7：3-(3-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

將3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(500mg，0.965mmol)、2-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2H-1,2,3-三唑(289mg，1.013mmol)、Na₂CO₃(204.5mg，1.929mmol)和Pd(dppf)Cl₂(35.3mg，0.0483mmol)溶解在1,4-二氧六環/H₂O(15ml/10ml)中並且在N₂下加熱至90℃過夜。在真空中除去溶劑並且通過在矽膠上的層析柱接收標題化合物(140mg，31.56%)(140mg，32%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(d,J=2.1Hz,1H),8.53(d,J=1.9Hz,1H),8.42(d,J=1.8Hz,1H),8.12(brs,2H),8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.89-7.77(m,2H),7.67-7.57(m,3H),7.06(d,J=8.8Hz,2H),3.26-3.10(m,4H),2.49-2.42(m,4H),2.37(s,3H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=450.0。

實例276：4-(4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物276)

步驟1：4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

在氮氣蒙氣下向5-溴-4-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(0.7g，3mmol，1當量)和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪(1.5g，4.5mmol，1.5當量)在二氧六環(40mL)和水(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(1.25g，9mmol，3當量)和Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂(220mg，0.3mmol，0.1當量)。在氮氣蒙氣下在90℃下攪拌15h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(50/1)的矽膠柱上以給出標題化合物(0.8g，74.7%)。LCMS(M+H)⁺=355.1。

步驟2：4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

在室溫下向4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(100mg，0.28mmol，1當量)在THF(10mL)中的溶液中添加NIS(70mg，0.3mmol，1.1當量)，在室溫下攪拌2h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(50/1)的矽膠柱上以給出標題化合物(60mg，44.4%)。LCMS(M+H)⁺=480.7。

步驟3：4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

將4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(60mg，0.124mmol，1當量)、Boc₂O(35.2mg，0.161mmol，1.3當量)和Et₃N(38mg，0.372mmol，3當量)在THF(15mL)中的溶液在室溫下攪拌5h。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(50/1)的矽膠柱上以給出標題化合物(70mg，97.3%)。LCMS(M+H)⁺=580.7。

步驟4：4-(4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

在氮氣蒙氣下向4-氯-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(80mg，0.14mmol，1當量)和(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸(27mg，0.16mmol，1.2當量)在二氧六環(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加K₃PO₄(53mg，0.25mmol，1.8當量)和氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II)(11mg，0.014mmol，0.1當量)。在氮氣蒙氣下在90℃下攪拌15h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(20/1)的矽膠柱上以給出標題化合物(30mg，70%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.33(s,1H),8.18(s,1H),7.72(s,1H),7.61-7.53(m,2H), 7.45-7.39(m,2H),7.15-7.03(m,2H),3.11-3.03(m,4H),2.99(s,6H),2.45-2.38(m,4H),2.32(s,6H),2.24(s,3H)。LCMS(M+H)⁺=501.9。HPLC：254nm,99.7%。

實例277：4-(5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物277)

步驟1：5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-硝基苯胺

以與實例253步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-氟-1-硝基苯和2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺製備標題化合物(2.5g，86.5%)。LC-MS(M+H)⁺=288.9、290.9。

步驟2：5-溴-N1-(2-甲氧基乙基)-N1-甲基苯-1，2-二胺

以與實例253步驟2中的方式類似的方式由5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-硝基苯胺製備標題化合物(2g，89.3%)。LC-MS(M+H)⁺=258.9,260.9。

步驟3：5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺

以與實例236步驟2中的方式類似的方式由5-溴-N1-(2-甲氧基乙基)-N1-甲基苯-1,2-二胺和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽製備標題化合物(200mg，9%)。LC-MS(M+H)⁺=341.9、343.9。

步驟4：4-(5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例255步驟8中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和5-溴-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺製備實例277(5mg，2.5%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(d,J=2.0Hz,1H),8.51(d,J=1.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.99(d,J=2.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.83(s,1H),7.49(s,1H),7.47(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.19(s,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),3.51-3.42(m,4H),3.35-3.33(m,2H),3.33-3.31(m,2H),3.21(s,3H),3.25-3.01(m,4H),3.00(s,6H),2.88(s,3H),2.24(s,3H)。LCMS(M+H)⁺=527。HPLC：254nm,98.4%。

實例278：4-(5-(3-乙醯胺基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物278)

步驟1：1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

將4-溴-1-氟-2-硝基苯(10g，45.5mmol，1當量)、1-甲基六氫吡嗪(6.8g，68.2mmol，1.52當量)、和K₂CO₃(12.6g，91mmol，2當量)在CH₃CN(100mL)中的混合物在50℃下攪拌3小時。將混合物用水(300mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮以給出標題化合物(13.5g，96.5%)。LC-MS(M+H)⁺=299.8,301.8。

步驟2：5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

在氮氣蒙氣下向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(6.7g，27.3mmol，1當量)和1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(10.7g，35.6mmol，1.3當量)在二氧六環(120mL)和水(30mL)中的溶液中添加K₂CO₃(7.6g，54.6mmol，2當量)和Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂(2g，2.73mmol，0.1當量)。在氮氣蒙氣下在90℃下攪拌15h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(50/1)的矽膠柱上以給出標題化合物(8g，87%)。LCMS(M+H)⁺=337.9。

步驟3：3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

在室溫下向5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(8g，23.7mmol，1當量)在THF(300mL)中的溶液中添加NIS(5.87g，26mmol，1.1當量)。攪拌3h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(50/1至20/1)的矽膠柱上以給出標題化合物(10g，99%)。LCMS(M+H)⁺=463.7。

步驟4：3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

在0℃下向3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(2.17g，4.56mmol，1當量)在DMF(100mL)中的溶液中分批添加NaH(1.72g，43.2mmol，60%)。將混合物在室溫下攪拌1h。在0℃下添加苯磺醯氯(5.7g，32.3mmol，1.5當量)在DMF(30mL)中的溶液。將所得混合物攪拌過夜。將反應混合物用EtOH(10mL)和H₂O(10mL)稀釋直至不產生氣體，並且濃縮。將混合物用EtOAc(500mL)萃取，用水(300mL x 2)和鹽水(300mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物施用到用二氯甲烷/甲醇(50/1至30/1)的矽膠柱上以給出標題化合物(8.0g，61.4%)。LCMS(M+H)⁺=603.7。

步驟5：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

在氮氣蒙氣下向3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(5.15g，8.54mmol，1當量)和(4-(二甲基胺基甲醯基) 苯基)硼酸(1.73g，8.97mmol，1.05當量)在二氧六環(100mL)和水(25mL)中的溶液中添加K₂CO₃(1.18g，17mmol，2當量)和Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂(625mg，0.854mmol，0.1當量)。在氮氣蒙氣下在90℃下攪拌15h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(20/1)的矽膠柱上以給出標題化合物(4.5g，84.4%)。LCMS(M+H)⁺=624.9。

步驟6：4-(5-(3-胺基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

向N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(3.5g，5.6mmol，1當量)在MeOH(100mL)中的溶液中添加Pd/C(10%，350mg)。將反應混合物在室溫下在H₂壓力(1atm)下攪拌過夜。LCMS顯示所希望的MS。將反應混合物過濾。將濾液在真空中濃縮以給出標題化合物(3.15g，95%)。LCMS(M+H)⁺=594.9。

步驟7：4-(5-(3-乙醯胺基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

向4-(5-(3-胺基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(500mg，0.84mmol，1當量)、DIPEA(152mmol，1.176mol，1.4當量)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中添加乙醯氯(80mg，1.01mmol，1.2當量)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用NH₄Cl(水溶液，10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機層經Na₂SO₄乾燥並且蒸發至幹以給出標題化合物(500mg，93.5%)。LCMS(M+H)⁺=636.9。

步驟8：4-(5-(3-乙醯胺基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

將4-(5-(3-乙醯胺基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(500mg，0.79mmol，1當量)和K₂CO₃(325mg，2.36mmol，3當量)在MeOH(50mL)中的混合物在室溫下攪拌5h。將溶劑在減壓下濃縮。將粗品施用到用二氯甲烷/甲醇(10/1)的矽膠柱上以給出標題化合物(250mg，64.2%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(s,1H),8.89(s,1H),8.48(d,J=1.7Hz,1H),8.37(s,1H),8.22(s,1H),8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.83(d,J=8.2Hz,2H),7.53-7.43(m,3H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),3.00(s,6H),2.92-2.82(m,4H),2.62-2.53(m,4H),2.27(s,3H),2.14(s,3H)。LCMS(M+H)⁺=496.9。HPLC：254nm,100%。

實例279：4-(5-(3-(異丙基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物279)

步驟1：4-(5-(3-(異丙基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

在室溫下向4-(5-(3-胺基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(150mg，0.25mmol，1當量)在二氯甲烷(10mL)和AcOH(5mL)中的溶液中添加CO(CH₃)₂(88mg，1.5mmol，6當量)和NaBH(OAc)₃(106mg，0.5mmol，2當量)。將混合物攪拌過夜。將反應混合物用NaHCO₃水溶液(20mL)淬滅並且用二氯甲烷(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型 TLC(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化以給出標題化合物(70mg，44%)。LCMS(M+H)⁺=636.9。

步驟2：4-(5-(3-(異丙基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例278步驟8中的方式類似的方式由4-(5-(3-(異丙基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-(苯基磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺和K₂CO₃製備實例279(20mg，36.6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1H),8.50(d,J=1.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.99(d,J=2.2Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.95-6.84(m,2H),4.55(d,J=8.6Hz,1H),3.84-3.72(m,1H),3.00(s,6H),2.85-2.80(m,4H),2.51-2.48(m,4H),2.25(s,3H),1.20(d,J=6.2Hz,6H)。LCMS(M+H)⁺=497。HPLC：254nm,97%。

實例280：3-氯-4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物280)

步驟1：3-溴-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

向3-溴-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(0.6g，1.5mmol)和(Boc)₂O(0.5g，2.3mmol)在THF(30mL)中的混合物中添加DMAP(20mg，0.16mmol)。將混合物攪拌4h。然後將混合物濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(二氯甲烷：MeOH=15：1)純化以給出標題化合物(400mg，53%)。 LC-MS(M+H)⁺=501.0、503.0。

步驟2：3-氯-4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和(2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸製備標題化合物(70mg，71%)。LC-MS(M+H)⁺=491.1。

步驟3：3-氯-4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸

向3-氯-4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(70mg，0.15mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOH溶液(6M，2mL)。將混合物攪拌過夜並且然後用HCl(2M)中和。將所得混合物用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層經Na₂SO₄乾燥，並且濃縮以給出作為黃色固體的標題化合物(70mg，粗品)。LC-MS(M+H)⁺=477.1。

步驟4：3-氯-4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例216步驟7中的方式類似的方式由3-氯-4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸和二甲基胺鹽酸鹽製備實例280(20mg，26%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.15(s,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),7.83(d,J=2.6Hz,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.46(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.07(brs,4H),3.01(s,6H),2.70(brs,4H),2.42(brs,3H)。LC-MS(M+H)⁺=504.1。HPLC：在214nm處96.3%，在254nm處96.3%。

實例281：2,6-二氟-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物281)

步驟1：4-溴-2,6-二氟-N,N-二甲基苯甲醯胺

向4-溴-2,6-二氟苯甲酸(0.53g，2.2mmol)和二甲基胺鹽酸鹽(0.27g，3.4mmol)在無水DMF(1.0mL)中的攪拌溶液中添加HATU(1.06g，2.8mmol)，接著添加DIPEA(1.20mL，0.86g，6.7mmol)。在90min後，將混合物在減壓下濃縮。將粗品通過矽膠層析(EtOAc：石油醚=0：1至2：3)純化以給出標題化合物(0.45g，76%)。LC-MS(M+H)⁺=263.8,265.8。

步驟2：2,6-二氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

在N₂下將4-溴-2,6-二氟-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.45g，1.7mmol)、雙(頻那醇合)二硼(0.65g，2.5mmol)和KOAc(0.33g，3.4mmol)懸浮於二氧六環(5mL)中。將混合物通過冷凍-泵-解凍脫氣1個循環，然後添加Pd(dppf)Cl₂ DCM絡合物(15mg，18mol)。將內容物通過冷凍-泵-解凍再次脫氣2個循環，然後加熱至100℃持續2h、至80℃持續14h。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮並且通過矽膠層析(用EtOAc：石油醚=0：1至2：3溶離)純化以給出標題化合物(0.55g，99%)。LC-MS(M-pin)⁺=230.0。

步驟3：2,6-二氟-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

在N₂下將2,6-二氟-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(100mg，0.32mmol)、3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(188mg，0.35mmol)和K₂CO₃(134mg，0.97mmol)懸浮於二氧六環(5.0mL)中。將混合物通過冷凍-泵-解凍脫氣1個循環，然後添加Pd(dppf)Cl₂(12mg，16mol)。將內容物通過冷凍-泵-解凍再次脫氣2個循環，然後加熱至70℃持續18h。添加另一部分Pd(dppf)Cl₂(24mg，32mol)，然後將混合物保持在70℃下加熱48h。將溶液冷卻至0℃，然後添加濃HCl(1.0mL)。4h後，添加固體Na₂CO₃(3.0g)。在減壓下除去所有揮發物並且將粗品通過矽膠層析(用MeOH：DCM=0：1至1：8溶離)純化。將材料通過製備型HPLC進一步純化以提供作為TFA鹽的標題化合物。將所述鹽用氫氧化銨(25%水溶液)中和並且通過矽膠層析(用MeOH：DCM=0：1至1：8溶離)純化以提供標題化合物(5.5mg，3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.23(s,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),8.16(s,1H),7.69-7.62(m,2H),7.60(s,1H),7.57(d,J=8.5Hz,1H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),3.05(s,3H),2.94(s,3H),2.92-2.84(m,4H),2.37-2.19(m,7H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO)δ -114.24(s,1H),-114.27(s,1H)。LC-MS(M+H)⁺=489.9。HPLC：在214nm處92.8%，在254nm處93.2%。

實例282：N,N-二甲基-4-(5-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺；甲酸(化合物282)

步驟1：5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醛

在密封管中向5-溴-2-氟苯甲醛(4.0g，20mmol)和K₂CO₃(8.2g，60mmol)在無水DMF(15mL)中的攪拌溶液中添加N-甲基六氫吡嗪(3.0g，30mmol)。將容器溫熱至80℃持續1h、然後至100℃持續18h。將溶液冷卻至室溫並且將濾餅用Et₂O(30mL)洗滌。將濾液用水(60mL)洗滌並且將有機層分離。依次將水層用Et₂O(2 x 30mL)洗滌。將有機層濃縮並且與石油醚(30mL)一起研磨。將液體傾析並且將固體用石油醚(2 x 30mL)沖洗。將固體在真空下乾燥以給出標題化合物(2.7g，48%)。LC-MS(M+H)⁺=282.8,284.8。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.24(s,1H),7.90(s,1H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),3.11(s,4H),2.63(s,4H),2.38(s,3H)。

步驟2：(5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇

向在-78℃下在N₂下的4-溴-1-甲基-1H-吡唑(1.36g，8.48mmol)在無水THF(7.0mL)中的攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi(在己烷中2.4M，3.30mL，7.91mmol)。1h後，逐滴添加5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醛(1.60g，5.65mmol)在無水THF(7.0mL)中的溶液。另外1h後，添加水(15mL)並且將溶液溫熱至室溫。將混合物在EtOAc(30mL)與水(20mL)之間分配。將有機層分離並且將水層用EtOAc(30mL)萃取。將合併的有機層濃縮並且通過矽膠層析(用在MeOH中的2% NH₄OH：DCM=0：1至1：4溶離)純化以給出標題化合物(1.09g，53%)。LC-MS(M+H)⁺=365.0,367.0。步驟3：1-(4-溴-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪

在0℃在N₂下向(5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(520mg，1.42mmol)在TFA(5.0mL)中的攪拌溶液中添加NaBH(OAc)₃(1.51g，

7.12mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16h並且然後在減壓下濃縮。將粗品在EtOAc(30mL)與飽和NaHCO₃(100mL)之間分配。將有機層分離並且依次將水層用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na₂SO₄)，過濾並且在減壓下濃縮。將粗品通過矽膠層析(用在MeOH中的2% NH₄OH：DCM=0：1至1：10溶離)純化以給出標題化合物(357mg，72%)。LC-MS(M+H)⁺=348.9,350.9。

步驟4：N,N-二甲基-4-(5-(3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺；甲酸

在N₂下將1-(4-溴-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪(117mg，0.34mmol)、N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(136mg，0.35mmol)和K₂CO₃(93mg，670mmol)懸浮於二氧六環(6.0mL)和水(1.0mL)中。將混合物通過冷凍-泵-解凍脫氣1個循環，然後添加Pd(dppf)Cl₂ DCM絡合物(14mg，17mol)。將內容物通過冷凍-泵-解凍再次脫氣2個循環，然後加熱至90℃持續18h。將溶液冷卻至室溫並且添加水(30.0mL)。濾出沈澱物並且通過製備型HPLC純化。將材料用NH₄OH中和，然後用C18反相層析(用ACN：在水中的0.1% HCOOH=1：10至1：1溶離)再次純化以給出標題化合物(2mg，1.1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.07(d,J=2.0Hz,1H),8.48(d,J=1.9Hz,1H),8.36(d,J=1.9Hz,1H),8.24(s,1H),8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.83(d,J=8.2Hz,2H),7.55(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.49(dd,J=8.7,5.5Hz,4H),7.30(s,1H),7.22(d,J=8.2Hz,1H),3.87(s,2H),3.75(s,3H),3.00(s,6H),2.87(t,J=4.5Hz,4H),2.26(s,3H)。(注意：4個質子在DMSO溶劑峰下)。LC-MS(M+H)⁺=534.0。HPLC：在214nm處98.1%，在254nm處98.2%。

實例283：7-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 -3-基)-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪(化合物283)

步驟1：2-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙酸甲酯

將5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(5g，21mmol，1.0當量)和2-羥基乙酸甲酯(3.78g，42mmol，2.0當量)和K₂CO₃(11.59g，84mmol，4.0當量)在DMF(100mL)中的溶液在80℃下攪拌4h。將反應混合物冷卻至室溫並且過濾。將濾液在減壓下濃縮。將混合物用水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3 x 50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用PE：EA=10：1溶離)純化以給出標題化合物(3.53g，58%)。LC-MS(M+H)⁺=290.9。

步驟2：7-溴-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮

在60℃下向在AcOH(30mL)溶液中的2-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙酸甲酯(3.53g，12.13mmol，1.0當量)溶液中分批添加Zn粉(4.73g，72.78mmol，6.0當量)。然後將反應混合物在100℃下攪拌1h，將冷卻的反應混合物過濾並且在減壓下除去溶劑。將殘餘物通過矽膠柱層析(用DCM：MeOH=20：1溶離)純化以給出標題化合物(1.6g，58%)。LC-MS(M+H)⁺=229.0。

步驟3：7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4噁嗪

將BH₃-THF(7mL，7mmol，4.0當量)逐滴添加至在0℃下經攪拌的7-溴-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(400mg，1.747mmol，1.0當量)在THF(5mL)溶液中的溶液中。然後將反應混合物在80℃下攪拌過夜。添加MeOH(1mL)。在減壓下除去溶劑。將殘餘物通過矽膠柱層析(用DCM：MeOH=20：1溶離)純化以給出標題化合物(170mg，45%)。LC-MS(M+H)⁺=214.9。

步驟4：7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯

在0℃下向7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪(130mg，0.605mmol，1.0當量)在THF(無水)(10mL)中的溶液中添加LiHMDS(1.3mL，1.3mmol，2.0當量)。在0℃下將二碳酸二第三丁酯(395mg，1.814mmol，3.0當量)添加至混合物中。在N₂下將混合物在室溫下攪拌2h。將混合物用在0℃下的水淬滅並且用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用PE：EtOAc=10：1溶離)純化以給出標題化合物(190mg，100%)。LC-MS(M+H)⁺=314.9。

步驟5：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯

向7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯(230mg，0.73mmol，1.0當量)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷(927mg，3.65mmol，5.0當量)在二氧六環(15mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(107mg，0.146mmol，0.2當量)和AcOK(215mg，2.19mmol，3.0當量)。將混合物在氮氣下回流5h。將混合物冷卻至室溫並且用EtOAc(30mL)稀釋，用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(PE：EtOAc=1：1)純化以給出標題化合物(160mg，60%)。LC-MS(M+H)⁺=363.0。

步驟6：7-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物(60mg，41%)。LC-MS(M+H)⁺=541.0。

步驟7：7-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4噁嗪

將7-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酸酯(60mg，0.11mmol)在TFA(2mL)和DCM(4mL)中的溶液在室溫下攪拌2h。將混合物在減壓下濃縮，用DCM(20mL)稀釋，用NaHCO₃(飽和，20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(DCM：MeOH=15：1)純化以給出標題化合物(6mg，12%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(s,1H),8.50(s,1H),8.26(s,1H),7.76(s,2H),7.55-7.50(m,2H),7.28(s,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),6.08(s,1H),4.29(app s,2H),2.93(br s,5H),2.67(br s,4H),2.37-2.34(m,7H)。LC-MS(M+H)⁺=441.0。

實例284：1-甲基-7-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪(化合物284)

步驟1：7-溴-1-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4噁嗪

在0℃下向7-溴-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪(230mg，1.0mmol，1.0當量)在DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(60mg，1.5mmol，1.5當量)。將混合物在室溫下攪拌0.5h，將碘甲烷(212mg，1.5mmol，1.5當量)添加至混合物中。將混合物在室溫下攪拌2h。將混合物用在0℃下的水淬滅並且用EtOAc萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用PE：EtOAc=10：1溶離)純化以給出標題化合物(170mg，69%)。LC-MS(M+H)⁺=229.0。

步驟2：1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪

以與實例283步驟5中的方式類似的方式由7-溴-1-甲基-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4噁嗪製備標題化合物(60mg，29%)。LC-MS(M+H)⁺=276.9。

步驟3：1-甲基-7-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪製備實例284(8mg，6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.91(s,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H),8.28(d,J=1.9Hz,1H),7.95-7.77(m,2H),7.56(s,1H),7.54-7.49(m,1H),7.27(d,J=1.9Hz,1H),7.11(d,J=8.3Hz,1H),4.51-4.20(m,2H),3.31-3.23(m,2H),2.94(s,3H),2.89(br s,4H),2.62-2.52(m,4H),2.33(s,3H),2.27(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=454.9。

實例285：N,N-二甲基-5-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-[1,1’-聯苯]-2-甲醯胺(化合物285)

步驟1：5-溴-[1,1’-聯苯]-2-甲酸

向在NMP(20mL)和H₂O(20mL)中的2,4-二溴苯甲酸(5g，17.86mmol)和苯基硼酸(2.18g，17.86mmol)中添加Pd₂(dba)₃(818mg，0.893mmol)和LiOH(943mg，39.3mmol)。將所得溶液在65℃下在N₂下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並且用H₂O(50mL)洗滌，用EtOAc(50mL x 3)萃取。將合併的EtOAc相用HCl水溶液(0.1N，20mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，濃縮並且通過柱層析(DCM：MeOH=20：1)純化以產生標題化合物(0.9g，18%)。LC-MS(M-H)^-=274.8,276.8。

步驟2：5-溴-N,N-二甲基-[1,1’-聯苯]-2-甲醯胺

向在THF(20mL)中的5-溴-[1,1’-聯苯]-2-甲酸(0.9g，3.24mmol)和二甲基胺鹽酸鹽(396mg，4.86mmol)中添加HATU(2.46g，6.48mmol)和Et₃N(982mg，9.72mmol)，將所得溶液在室溫下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)洗滌並且用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，經Na2SO₄乾燥，過濾並且在真空中蒸發以得到粗產物，將其通過柱層析(DCM：MeOH=200：1)純化以給出標題化合物(440mg，44.7%)。LC-MS(M+H)⁺=303.8,305.8

步驟3：N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-2-甲醯胺

向在1,4-二氧六環(10mL)中的5-溴-N,N-二甲基-[1,1’-聯苯]-2-甲醯胺(440mg，1.37mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(418mg，1.65mmol)中添加KOAc(268.5mg，2.74mmol)和Pd(dppf)Cl₂(100mg，0.137mmol)。將所得溶液在90℃下在N₂下攪拌過夜。完成後，將反應混合物用水(50mL)洗滌並且用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且在真空中蒸發。將殘餘物通過柱層析(DCM/MeOH=40：1)純化以給出標題化合物(126mg，26%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.88-7.80(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.45-7.29(m,4H),2.84(s,3H),2.39(s,3H),1.35(s,12H)。LC-MS(M+H)⁺=351.9。

步驟4：N,N-二甲基-5-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-[1,1’-聯苯]-2-甲醯胺

向3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(191mg，0.36mmol)和N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-[1,1’-聯苯]-2-甲醯胺(126mg，0.36mmol)在1,4-二氧六環(5mL)和H₂O(5mL)中的攪拌溶液中添加XPhos Pd G2(28mg，0.036mmol)和K₃PO₄(152mg，0.72mmol)。將所得溶液在80℃下在N₂下攪拌過夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫並且用H₂O(10mL)洗滌，用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的EtOAc相經Na₂SO₄乾燥，濃縮並且通過製備型HPLC純化以給出標題化合物(12mg，6.3%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.79(s,1H),8.59(s,1H),8.36(s,1H),7.76-7.67(m,2H),7.60(s,1H),7.57-7.50(m,3H),7.49-7.34(m,5H),7.29-7.23(m,2H),7.15(d,J=7.9Hz,1H),3.10-2.96(m,4H),2.88(s,3H),2.80-2.54(m,4H),2.48(s,3H),2.46-2.36(m,6H)。LC-MS(M+H)⁺=530.0。

實例286：5-(3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲腈(化合物286)

步驟1：1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑

將在THF(80mL)中的疊氮基-4-溴苯(5.7g，28.8mmol)、1,1,3,3-四甲基胍(9.95g，86.36mmol)和(2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(4.78g，28.8mmol)在70℃下在N₂下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並且用H₂O(80mL)洗滌，用EtOAc(80mL x 3)萃取。將合併的EtOAc相經Na₂SO₄乾燥，濃縮並且通過柱層析(DCM/MeOH=50：1)純化以給出標題化合物(1.1g，16%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.82(d,J=8.6Hz,2H),7.71(s,1H),7.60(d,J=8.6Hz,2H),2.34(s,2H)。LC-MS(M+H)⁺=237.8,239.8。

步驟2：5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑

向在1,4-二氧六環(50mL)中的1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑(1.1g，4.62mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(1.76g，6.93mmol)中添加KOAc(906mg，9.24mmol)和Pd(dppf)Cl₂(338mg，0.462mmol)。將所得溶液在90℃下在N2下攪拌過夜。完成後，將反應混合物用水(50mL)洗滌並且用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且在真空中蒸發。將殘餘物通過柱層析(DCM/MeOH=50：1)純化以給出標題化合物(1.76g，134%，粗品)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.89(d,J=8.0Hz,2H),7.71(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),2.35(s,3H),1.33(s,12H)。LC-MS(M+H)⁺=285.9。

步驟3：4-(4-氯-2-氰基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯

向在DMF(100mL)中的2-溴-5-氯苯甲腈(2g，9.24mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(2.86g，9.24mmol)中添加K₂CO₃(2.55g，18.48mmol)和Pd(dppf)Cl₂(676mg，0.924mmol)。將所得溶液在90℃下在N₂下攪拌5小時。完成後，將反應混合物用水(200mL)洗滌並且用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且在真空中蒸發。將殘餘物通過柱層析(EtOAc：石油醚=10：1)純化以給出標題化合物(2.3g，78%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02(d,J=2.2Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),6.04(s,1H),4.01(s,2H),3.55(t,J=5.4Hz,2H),2.49-2.42(m,2H),1.44(s,9H)。LC-MS(M+H-56)+=262.8。

步驟4：4-(4-氯-2-氰基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯

向在i-PrOH(30mL)中的4-(4-氯-2-氰基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.8g，5.6mmol)中添加Pd/C(10%，100mg)。將所得溶液在室溫下在H₂(1atm)下攪拌48小時。過濾Pd/C，將濾液濃縮以得到粗產物(1.8g，100%)並且其不經純化而直接使用。LC-MS(M+H-56)+=264.9。

步驟5：5-氯-2-(六氫吡啶-4-基)苯甲腈

將在HCl(g)的1,4-二氧六環溶液(4N，20mL)中的粗4-(4-氯-2-氰基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.8g，5.6mmol)在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮並且用飽和NaHCO₃水溶液(20mL)洗滌並且用EtOAc(20mL x 3)萃取，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且在真空中蒸發以得到粗產物(1g，80%)並且其不經純化而直接使用。LC-MS(M+H)⁺=220.9。

步驟6：5-氯-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲腈

向在DCM(20mL)中的粗5-氯-2-(六氫吡啶-4-基)苯甲腈(1g，4.56mmol)中添加在H₂O(37%)(3.7g，45.6mmol)和NaBH(AcO)₃(1.93g，9.12mmol)中的HCHO溶液，將所得溶液在室溫下攪拌3小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)洗滌並且用DCM(20mL x 3)萃取，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且在真空中蒸發，將殘餘物通過柱層析(DCM：MeOH=30：1)純化以給出標題化合物(200mg，18.7%)。LC-MS(M+H)⁺=234.9。

步驟7：2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈

向在1,4-二氧六環(10mL)中的5-氯-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲腈(200mg，0.85mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(649mg，2.55mmol)中添加KOAc(250mg，2.55mmol)和Pd(PCy₃)₂Cl₂(31.4mg，0.043mmol)。將所得溶液在110℃下在N₂下攪拌過夜。完成後，將反應混合物用水(10mL)洗滌並且用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且在真空中蒸發，將殘餘物通過柱層析(DCM/MeOH=50：1)純化以給出標題化合物(98mg，35%)。LC-MS(M+H)⁺=327.0。

步驟8：5-溴-3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

向5-溴-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(831mg，1.97mmol)和5-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑(800mg，1.97mmol，70%純度)在1,4-二氧六環(10mL)和H₂O(10mL)中的攪拌溶液中添加XPhos Pd G2(155mg，0.197mmol)和K₃PO₄(833mg，3.93mmol)。將所得溶液在80℃下在N₂下攪拌過夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，並且用H₂O(20mL)洗滌，用EtOAc(20mL x 3)萃取。將合併的EtOAc相經Na₂SO₄乾燥，濃縮並且通過製備型TLC純化以給出標題化合物(60mg，8.6%)。LC-MS(M+H)⁺=353.8, 355.8。

步驟9：5-(3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲腈

向5-溴-3-(4-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(60mg，0.169mmol)和2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈(55mg，0.169mmol)在1,4-二氧六環(5mL)和H₂O(5mL)中的攪拌溶液中添加XPhos Pd G2(13mg，0.017mmol)和K₃PO₄(72mg，0.338mmol)。將所得溶液在80℃下在N₂下攪拌過夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，並且用H₂O(20mL)洗滌，用EtOAc(20mL x 3)萃取。將合併的EtOAc相經Na₂SO₄乾燥，濃縮並且通過製備型HPLC純化以給出標題化合物(3.67mg，4.6%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.74(s,1H),8.61(s,1H),8.38(s,1H),8.09(s,1H),7.91(s,1H),7.89-7.79(m,3H),7.68(s,1H),7.66-7.58(m,2H),7.58-7.50(m,1H),3.13-2.98(m,3H),2.44(s,3H),2.39(s,2H),2.30-2.15(m,2H),2.00-1.88(m,3H),1.80-1.55(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=473.9。

實例287：8-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(化合物287)

步驟1：4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯

在0℃下向在MeOH(50mL)中的4-溴-2-羥基苯甲酸(10g，46.1mmol)中逐滴添加濃H₂SO₄(20mL)，將所得溶液在65℃下攪拌過夜。除去MeOH，通過添加飽和NaHCO₃水溶液將殘餘物pH調節至6-7，用EtOAc(100mL x 3)萃取。將合併的EtOAc相經Na₂SO₄乾燥，濃縮並且通過柱層析(EtOAc：石油醚=10：1)純化以給出標題化合物(10.1g，95%)。LC-MS(M+H)⁺=230.9。

步驟2：4-溴-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯

向在甲苯(50mL)中的4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯(2g，8.66mmol)和(2-羥基-1-苯基乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.05g，8.66mmol)中添加DTBAD(2.98g，12.98mmol)和PPh₃(3.4g，12.98mmol)，將所得溶液在60℃下攪拌3小時。在真空中除去甲苯，將殘餘物在EtOAc：石油醚=10：1(100mL)中漿化，沈澱PPh₃O並且將其濾出，將濾液濃縮並且通過柱層析(EtOAc：石油醚=10：1)純化以給出標題化合物(3.66g，94%)。LC-MS(M+H)⁺=449.8,451.8。

步驟3：2-(2-胺基-2-苯基乙氧基)-4-溴苯甲酸甲酯

將在HCl(g)的1,4-二氧六環(4N，30mL)溶液中的4-溴-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯(3.66g，8.13mmol)在室溫下攪拌過夜，通過過濾收集白色固體，在真空中乾燥以給出HCl鹽產物，通過添加NaHCO₃水溶液(50mL)游離，用EtOAc(50mL x 3)萃取。將合併的EtOAc相經Na₂SO₄乾燥，濃縮以給出標題化合物(1.5g，53%)。LC-MS(M+H)⁺=349.8,351.8。

步驟4：8-溴-3-苯基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

將在PhMe(100mL)中的2-(2-胺基-2-苯基乙氧基)-4-溴苯甲酸甲酯(1.5g，4.28mmol)在110℃下攪拌48小時。在真空中除去PhMe，並且將殘餘物通過柱層析(EtOAc：石油醚=5：1)純化以給出標題化合物(1g，73%).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.08(d,J=8.5Hz,1H),7.47-7.17(m,7H),6.45(s,1H),4.84-4.72(m,1H), 4.43(d,J=4.5Hz,2H)。LC-MS(M+H)⁺=317.8,319.8。

步驟5：3-苯基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

向在1,4-二氧六環(25mL)中的8-溴-3-苯基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(500mg，1.57mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(479mg，1.89mmol)中添加KOAc(308mg，3.14mmol)和Pd(dppf)Cl₂(115mg，0.157mmol)。將所得溶液在90℃下在N₂下攪拌過夜。完成後，將反應混合物用水(25mL)洗滌並且用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且在真空中蒸發。將殘餘物通過柱層析(DCM/MeOH=50：1)純化以給出標題化合物(724mg，126%，粗品)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.11(d,J=7.7Hz,1H),7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.44-7.29(m,5H),6.83(s,1H),4.81-4.68(m,1H),4.48-4.33(m,2H),1.35(s,12H)。LC-MS(M+H)⁺=365.9。

步驟6：8-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H向3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(798mg，1.5mmol)和3-苯基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(724mg，1.5mmol)在1,4-二氧六環(30mL)和H₂O(30mL)中的攪拌溶液中添加XPhos Pd G2(118mg，0.15mmol)和K₃PO₄(636mg，3mmol)。將所得溶液在80℃下在N₂下攪拌過夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，並且用H₂O(30mL)洗滌，用EtOAc(30mL x 3)萃取。將合併的EtOAc相經Na₂SO₄乾燥，濃縮並且通過製備型TLC純化以給出標題化合物(17mg，2.1%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.69(s,1H),8.47(s,1H),8.38(s,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.56- 7.30(m,8H),7.26(s,1H),7.18(d,J=7.5Hz,1H),6.63(s,1H),4.88(s,1H),4.50(d,J=3.6Hz,2H),3.60-2.68(m,8H),2.58(s,3H),2.40(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=543.9。

實例288：2-異丙基-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物288)

步驟1：4-溴-2-異丙基-N,N-二甲基苯甲醯胺

將在SOCl₂(5mL)中的4-溴-2-異丙基苯甲酸(0.5g，2.06mmol)在60℃下攪拌3小時，在真空中除去DCM，在真空中在N₂下乾燥，添加DCM(20mL)，接著添加二甲基胺鹽酸鹽(185mg，2.26mmol)，在室溫下攪拌過程中逐滴添加Et₃N(1.4mL)。所得溶液在室溫下在N₂下攪拌1小時。完成後，將反應混合物用H₂O(20mL)洗滌，用EtOAc(20mL x 3)萃取。將合併的EtOAc相經Na₂SO₄乾燥，濃縮以給出粗產物(500mg，85%)，其不經純化而使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.47(s,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),3.13(s,3H),2.97-2.86(m,1H),2.82(s,3H),1.23(d,J=6.2Hz,6H)。LC-MS(M+H)⁺=269.8,271.8。

步驟2：2-異丙基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

向在1,4-二氧六環(20mL)中的4-溴-2-異丙基-N,N-二甲基苯甲醯胺(500mg，1.75mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(533mg，2.1mmol)中添加KOAc(343mg，3.5mmol)和Pd(dppf)Cl₂(128mg，0.175mmol)。將所得溶液在90℃下在N₂下攪拌過夜。完成後，將反應混合物用水(20mL)洗滌並且用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且在真空中蒸發。將殘餘物通過柱層析(DCM/MeOH=50：1)純化以給出標題化合物(690mg，124%，粗品)。LC-MS(M+H)⁺=318.0。

步驟3：2-異丙基-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

向3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(931mg，1.75mmol)和2-異丙基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(690mg，1.75mmol)在1,4-二氧六環(30mL)和H₂O(30mL)中的攪拌溶液中添加XPhos Pd G2(138mg，0.175mmol)和K₃PO₄(742mg，3.5mmol)。

將所得溶液在80℃下在N₂下攪拌過夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，並且用H₂O(30mL)洗滌，用EtOAc(30mL x 3)萃取。將合併的EtOAc相經Na₂SO₄乾燥，濃縮並且通過製備型TLC純化以給出標題化合物(109mg，12.6%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.50(s,1H),8.58(s,1H),8.31(s,1H),7.61(s,1H),7.57-7.40(m,4H),7.25-7.13(m,2H),3.54-3.08(m,8H),3.08-2.84(m,7H),2.65(s,3H),2.39(s,3H),1.32(d,J=5.7Hz,6H)。LC-MS(M+H)⁺=496.0。

實例289：2-氰基-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物289)

步驟1：4-溴-2-氰基-N,N-二甲基苯甲醯胺

向在THF(30mL)中的4-溴-2-氰基苯甲酸(862mg，3.81mmol)和二甲基胺鹽酸鹽(331mg，4.08mmol)中添加HATU(2.06g，5.42mmol)和Et₃N(821mg，8.13mmol)，將所得溶液在室溫下攪拌2小時。完成後，將反應混合物用水(20mL)洗滌並且用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且在真空中蒸發以得到粗產物，將其通過柱層析(DCM：MeOH=200：1)純化以給出標題化合物(475mg，49%)。LC-MS(M+H)⁺=252.8,254.8

步驟2：2-氰基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

向在1,4-二氧六環(20mL)中的4-溴-2-氰基-N,N-二甲基苯甲醯胺(475mg，1.38mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(421mg，1.66mmol)中添加KOAc(270mg，2.76mmol)和Pd(CCy₃)₂Cl₂(101mg，0.138mmol)。將所得溶液在110℃下在N₂下攪拌過夜。完成後，將反應混合物用水(20mL)洗滌並且用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且在真空中蒸發。將殘餘物通過柱層析(DCM/MeOH=50：1)純化以給出標題化合物(416mg，100%)。LC-MS(M+H)⁺=300.9。

步驟3：2-氰基-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

向3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(738mg，1.39mmol)和2-氰基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(416mg，1.39mmol)在1,4-二氧六環(25mL)和H₂O(25mL)中的攪拌溶液中添加XPhos Pd G2(109mg，0.139mmol)和K₃PO₄(589 mg，2.78mmol)。將所得溶液在80℃下在N₂下攪拌過夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，並且用H₂O(30mL)洗滌，用EtOAc(30mL x 3)萃取。將合併的EtOAc相經Na₂SO₄乾燥，濃縮並且通過製備型TLC純化以給出標題化合物(64mg，9.6%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.52(s,1H),8.63(s,1H),8.30(s,1H),8.01-7.90(m,2H),7.66(s,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),3.29-3.16(m,3H),3.15-3.00(m,7H),2.85-2.52(m,4H),2.51-2.36(m,6H)。LC-MS(M+H)⁺=478.9。

實例290：4-甲基-8-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(化合物290)

步驟1：8-溴-4-甲基-3-苯基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

將在DMF(5mL)中的8-溴-3-苯基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(250mg，0.786mmol)在N₂下冷卻至0℃，添加NaH(47mg，60%，1.18mmol)，在0℃下攪拌10min後，逐滴添加在DMF(1mL)中的MeI(134mg，0.943mmol)，將所得溶液在N₂下在室溫下攪拌20min。完成後，將反應混合物用H₂O(10mL)洗滌，用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的EtOAc相經Na₂SO₄乾燥，濃縮以給出粗產物(250mg，96%)，不經過純化。LC-MS(M+H)⁺=331.8,333.8。

步驟2：4-甲基-3-苯基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

向在1,4-二氧六環(10mL)中的8-溴-4-甲基-3-苯基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(250mg，0.75mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(229mg，0.90mmol)中添加KOAc(148mg，1.51mmol)和Pd(dppf)Cl₂(55mg，0.075mmol)。將所得溶液在90℃下在N₂下攪拌過夜。冷卻後，將反應混合物用水(20mL)洗滌並且用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且在真空中蒸發。將殘餘物通過柱層析(DCM/MeOH=50：1)純化以給出標題化合物(200mg，70%)。LC-MS(M+H)⁺=379.9。

步驟3：4-甲基-8-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-苯基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

向3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(320.5mg，0.60mmol)和4-甲基-3-苯基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(200mg，0.60mmol)在1,4-二氧六環(15mL)和H₂O(15mL)中的攪拌溶液中添加XPhos Pd G2(47mg，0.06mmol)和K₃PO₄(255mg，1.20mmol)。將所得溶液在80℃下在N₂下攪拌過夜。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，並且用H₂O(30mL)洗滌，用EtOAc(30mL x 3)萃取。將合併的EtOAc相經Na₂SO₄乾燥，濃縮並且通過製備型HPLC純化以給出標題化合物(40mg，12%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.79(s,1H),8.59-8.51(m,2H),8.36(s,1H),7.62(s,1H),7.48-7.40(m,3H),7.40-7.28(m,3H),7.24-7.19(m,3H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),4.84-4.77(m,1H),4.75-4.66(m,1H),4.55-4.66(m,1H),3.14(s,3H),3.12-3.01(m,4H),2.94-2.58(m,4H),2.49(s,3H),2.39(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=558.0。

實例291：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(丙基胺基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物291)

步驟1：5-溴-2-硝基-正丙基苯胺

向4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.6g，25.5mmol，1.0當量)、丙-1-胺(1.6g，28.0mmol，1.1當量)和TEA(7.1ml，50.9mmol，2.0當量)中添加THF(30ml)。將反應混合物加熱至40℃過夜。添加30ml EtOAc並且用鹽水(30ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，在真空中蒸發以給出標題化合物(6.4g，97%)。

步驟2：5-溴-N1-丙基苯-1,2-二胺

向5-溴-2-硝基-正丙基苯胺(6.4g，24.5mmol，1.0當量)和Zn(8.0g，123.6mmol，5.0當量)中添加AcOH(50ml)。將其加熱至60℃持續30min。除去固體並且在真空中除去溶劑。將其通過柱層析純化，用PE/EtOAc=4：1溶離以給出標題化合物(3.5g，63%)。

步驟3：5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-正丙基苯胺

將5-溴-N1-丙基苯-1,2-二胺(3.5g，15.3mmol，1.0當量)和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙-1-胺鹽酸鹽(4.4g，22.9mmol，1.5當量)添加到二甲苯(30ml)中。將反應混合物加熱至140℃持續6小時。將混合物冷卻至室溫並且將上清液傾析。將固體通過柱層析純化，用DCM/MeOH=20：1溶離以給出標題化合物(3.0g，64%)。LC-MS(M+H)⁺=312.1,313.1。

步驟4：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(丙基胺基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

在氮氣下向N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2- 基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(263mg，0.67mmol，1.5當量)、5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-正丙基苯胺(140mg，0.45mmol，1.0當量)、XPhos Pd G2(35mg，0.05mmol，0.1當量)和K₃PO₄(240mg，1.12mmol，2.5當量)中添加二氧六環(15ml)和水(5ml)的混合物。將反應混合物回流過夜。添加30ml水並且用EtOAc(3*20ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(30ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，在真空中蒸發並且通過製備型TLC(DCM/MeOH=8：1)純化以給出標題化合物(3mg，1%)。¹H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.65-8.61(m,1H),8.54(s,1H),7.89(d,J=4.0Hz,1H),7.83(d,J=7.8Hz,2H),7.55(d,J=7.4Hz,2H),7.25(t,J=8.3Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),3.65-3.62(m,2H),3.43-3.37(m,2H),3.30-3.24(m,4H),3.13-3.09(m,8H),3.00(s,3H),1.77-1.71(m,2H),1.05(t,J=7.4Hz,3H)。LC-MS(M+H)⁺=497.3。

實例292：4-(5-(3-羥基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物292)

步驟1：2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯酚

以與實例291步驟3中的方式類似的方式由2-胺基苯酚和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙-1-胺氯化氫製備標題化合物(22g，粗品)。

步驟2：乙酸2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基酯

在室溫下向2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯酚(500mg，2.6mmol，1.0當量)在THF(20mL)中的溶液中添加Et₃N(0.73mL，5.2mmol，2.0當量)和乙醯氯(305mg， 3.9mmol，1.5當量)。將混合物攪拌2小時。添加20ml NaHCO₃，用DCM(20mL)分離。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，在真空中蒸發。將其通過製備型TLC(DCM/MeOH=20：1)純化以給出標題化合物(480mg，79%)。

步驟3：乙酸5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基酯

將乙酸2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基酯(480mg，2.1mmol，1.0當量)和NBS(438mg，2.5mmol，1.2當量)添加至乙醇(20mL)中。將其在室溫下攪拌2小時。在真空中除去溶劑並且將混合物通過製備型TLC(DCM/MeOH=8：1)純化以給出標題化合物(460mg，72%)。LC-MS(M+H)⁺=313.0、315.0。

步驟4：4-(5-(3-羥基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例291步驟4中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和乙酸5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基酯製備實例292(30mg，4%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1H),9.33(s,1H),8.48(s,1H),8.35(s,1H),8.01(s,1H),7.84(d,J=7.6Hz,2H),7.49(d,J=7.3Hz,2H),7.17-7.15(m,2H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),3.20-3.05(m,4H),3.00(s,6H),2.90-2.75(m,4H),2.47(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=455.9。

實例293：N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物293)

步驟1：4-(4-溴-2-甲基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶

在氮氣下將4-溴-1-碘-2-甲基苯(3.1g，10.5mmol，1.1當量)、(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)硼酸鹽酸鹽(2g，9.6mmol，1.0當量)、Pd(dppf)Cl₂(350mg，0.48mmol，0.05當量)和K₂CO₃(4.6g，33.5mmol，3.0當量)添加到二氧六環(80ml)和水(20ml)的混合物中。將其回流過夜。添加50ml水並且用EtOAc(3*40ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(50ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，在真空中蒸發以給出標題化合物(3.7g，粗品)。

步驟2：4-(4-溴-2-甲基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯

向4-(4-溴-2-甲基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(3.7g，14.7mmol，1.0當量)、(Boc)₂O(3.8g，17.6mmol，1.2當量)和Et₃N(6.2ml，44.0mmol，3.0當量)中添加THF(70ml)。將反應混合物回流過夜。將其冷卻至室溫並且用EA(70ml)稀釋，用鹽水(2*100ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，在真空中蒸發。將其通過柱層析純化，用PE/EA=30：1溶離，以給出灰白色固體(2.8g，55%)。LC-MS(M+H)⁺=352.0。

步驟3：4-(2-甲基-4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯

以與實例222步驟6中的方式類似的方式由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和4-(4-溴-2-甲基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(270mg，49%)製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=390.2。

步驟4：4-(4-(3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯

將4-(2-甲基-4-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(270mg，0.69mmol，1.0當量)和NBS(136mg，0.76mmol，1.1當量)添加到THF(20ml)中。將其在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑並且給出標題化合物(290mg 90%)，其直接用於下一步驟。

步驟5：3-溴-5-(4-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯

以與實例293步驟2中的方式類似的方式由二碳酸二第三丁酯製備標題化合物(210mg，60%，白色固體)。

步驟6：4-(4-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯

以與實例141步驟5中的方式類似的方式由3-溴-5-(4-(1-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-3-甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物(120mg，61%)。

步驟7：N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

將4-(4-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(120mg，0.23mmol)溶解在HCl/二氧六環(10ml)中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中除去溶劑並且給出標題化合物(100mg，95%)，其直接用於下一步驟。

步驟8：N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

將N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(50mg，0.11mmol)和Pd/C(20mg)溶解在AcOH(40ml)中。在60psi氫氣下將其加熱至50℃持續兩天。除去固體並且通過製備型 TLC(DCM/MeOH)純化以給出標題化合物(1mg，2%)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 8.51(s,2H),7.83(d,J=8.1Hz,3H),7.55(d,J=7.8Hz,4H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),3.57-3.52(m,2H),3.25-3.18(m,3H),3.15-3.05(m,6H),2.49(s,3H),2.10-1.90(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=439.2。

實例294：N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物294)

步驟1：1-(4-溴-2-甲基苯基)六氫吡啶-4-酮

將1-(鄰甲苯基)六氫吡啶-4-酮(2.8g，14.8mmol，1.0當量)和NBS(2.8g，15.6mmol，1.05當量)添加到THF(90ml)中。將其在室溫下攪拌3小時。在真空中除去溶劑並且將殘餘物通過柱層析純化，用PE/EtOAc=10：1溶離以給出標題化合物(2.3g，58%)。

步驟2：1-(4-溴-2-甲基苯基)-N-甲基六氫吡啶-4-胺

將1-(4-溴-2-甲基苯基)六氫吡啶-4-酮(2.5g，9.3mmol，1.0當量)、甲胺鹽酸鹽(1.25g，18.7mmol，2.0當量)、TEA(2.6ml，8.7mmol，2.0當量)、NaBH(OAc)₃(3.0g，14.0mmol，1.5當量)和CH₃COOH(1.6ml，28.0mmol，3.0當量)添加到DCM(50ml)中。將其在室溫下攪拌過夜。添加50ml NaHCO₃，用DCM分離，將水層用DCM(2*50ml)萃取。將有機層經Na₂SO₄乾燥，將其通過柱層析純化，用DCM/MeOH=20：1溶離以給出標題化合物(530mg，20%)。

步驟3：N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基)苯基)-1H- 吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例291步驟4中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和1-(4-溴-2-甲基苯基)-N-甲基六氫吡啶-4-胺製備實例294(200mg，22%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),8.52(d,J=1.9Hz,1H),8.40(d,J=1.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.60-7.46(m,4H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),3.15-3.05(m,2H),3.00(s,6H),2.70-2.60(m,2H),2.55-2.40(m,1H),2.33(s,6H),1.98-1.90(m,2H),1.50-1.35(m,2H)。(注意：未示出胺N-H)LC-MS(M+H)⁺=468.0。

實例295：4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基吡啶醯胺(化合物295)

步驟1：4-溴-N,N-二甲基吡啶醯胺

將4-溴吡啶甲酸(1g，5.0mmol，1.0當量)、二甲基胺鹽酸鹽(812mg，10.0mmol，2.0當量)、HATU(2.0g，5.4mmol，1.1當量)和TEA(3.5ml，24.8mmol，5.0當量)添加在DMF(15ml)中。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加60ml水並且用EtOAc(3*40ml)萃取。將合併的有機層用鹽水(3*50ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，在真空中蒸發以給出標題化合物(640mg，57%)。LC-MS(M+H)⁺=228.9,230.9。

步驟2：N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶醯胺

在氮氣下向4-溴-N,N-二甲基吡啶醯胺(640mg，2.8mmol，1.0當量)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(850mg，3.4mmol，1.2 當量)、Pd(dppf)Cl₂(143mg，0.2mmol，0.07當量)和AcOK(550mg，5.6mmol，2.0當量)中添加二氧六環(30ml)。將反應混合物回流過夜。添加40ml EtOAc並且用鹽水(2*30ml)洗滌，將水層用EtOAc(30ml)萃取。將合併的有機層經Na₂SO₄乾燥，通過製備型TLC(DCM/MeOH=15：1)純化以給出標題化合物(360mg，47%)。

步驟3：4-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基吡啶醯胺

以與實例291步驟4中的方式類似的方式由3-溴-5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶醯胺製備實例295(25mg，9%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.37(s,1H),8.62-8.50(m,3H),8.34(s,1H),7.94-7.92(m,2H),7.37-7.25(m,2H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.25-2.90(m,13H),2.70-2.55(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=471.2。

實例296：N-環丙基-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物296)

步驟1：4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯

以與實例293步驟6中的方式類似的方式由(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸製備標題化合物(3.7g，>100%，白色固體)。LC-MS(M+H)⁺=441.2。

步驟2：4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸

向4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(3.7g，8.4mmol，1.0當量)和LiOH.H₂O(1g，25.2mmol，3.0當量)中添加CH₃OH(80ml)和水(50ml)。將其在室溫下攪拌過夜。在真空中除去CH₃OH並且用MTBE(2*50ml)洗滌。將水層酸化調節至pH 2-3，在真空中乾燥。將其通過柱層析純化，用DCM/MeOH=20：1溶離，以給出黃色固體(3.9g，>100%)。

步驟3：N-環丙基-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例295步驟1中的方式類似的方式由N-甲基環丙胺和4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸製備實例296(3mg，3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.53(s,1H),8.42(s,1H),8.02(s,1H),7.84(d,J=7.7Hz,2H),7.64-7.52(m,4H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),3.20-2.90(m,12H),2.36(s,3H),0.65-0.44(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=480.2。

實例297：N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲醯胺(化合物297)

以與實例295步驟1中的方式類似的方式由N,1-二甲基吡咯啶-3-胺和3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯製備實例297(2mg，3%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.12(s,1H),8.69(s, 1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),8.04(s,1H),7.96(d,J=7.4Hz,2H),7.89(d,J=7.5Hz,2H),7.58(s,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),3.32-3.25(m,2H),3.28-3.01(m,4H),3.00-2.85(m,5H),2.75-2.55(m,8H),2.34(s,6H),2.10-2.00(m,1H),1.80-1.65(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=523.3。

實例298：N,N,2-三甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物298)

以與實例295步驟1中的方式類似的方式由二甲基胺和4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸製備實例298(1mg，1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.00(s,1H),8.50(s,1H),8.37(s,1H),7.93(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.60-7.48(m,2H),7.21(d,J=7.5Hz,1H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),3.02(s,3H),2.92-2.80(m,7H),2.47-2.42(m,2H),2.33(s,3H),2.26(d,J=8.1Hz,6H)。LC-MS(M+H)⁺=468.2。

實例299：N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺(化合物299)

以與實例295步驟1中的方式類似的方式由N-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺和4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸製備實例299(2mg，1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),8.02(s,1H),7.86(d,J=7.5Hz,2H),7.62-7.52(m,2H),7.46(d,J=7.2Hz,2H),7.15(d,J=7.8Hz,1H),3.97-3.90(m,2H),3.25-2.27(m,12H),2.35(s,3H),1.91-1.83(m,2H),1.62-1.60(m,2H),1.7-1.20(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=524.2。

實例300：N-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物300)

以與實例295步驟1中的方式類似的方式由N-甲基-1-(1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)甲胺和4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸製備實例300(12mg，6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.53(s,1H),8.42(s,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J=7.6Hz,2H),7.66(s,1H),7.64-7.45(m,4H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),6.18(s,1H),4.63-4.35(m,2H),3.82(s,3H),3.25-2.80(m,12H),2.70-2.55(m,2H),2.35(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=534.2。

實例301：N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基)苯甲醯胺(化合物301)

以與實例295步驟1中的方式類似的方式由N-甲基-1-(1-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-基)甲胺和4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸製備實例301(12mg，6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),8.00(s,1H),7.85(d,J=7.6Hz,2H),7.61-7.50(m,2H),7.47(d,J=7.6Hz,2H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),3.70-3.50(m,1H),3.50-3.30(m,3H),3.10-2.90(m,9H),2.80-2.58(m,10H),2.45-2.30(m,10H)。LC-MS(M+H)⁺=566.3。

實例302：N-((R)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物302)

步驟1：N-((R)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由(R)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和(S)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基吡咯啶-3-胺製備標題化合物(88mg，37%，黃色固體)。LC-MS(M+H)⁺=652.5。

步驟2：N-((R)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-((R)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例302(11mg，40%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1 H),8.52(s,1 H),8.39(s,1 H),7.98(s,1 H),7.87-7.81(m,2 H),7.53-7.43(m,4 H),6.93(d,J=8.3Hz,1 H),4.88-4.83(m,1 H),4.09-3.83(m,1 H),3.51-3.46(m,1 H),3.40-3.17(m,6 H),3.08-2.96(m,4 H),2.38-2.30(m,6 H),2.15-2.02(m,1 H),1.78-1.67(m,1 H),1.17-0.90(m,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=498.3。

實例303：6-(4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物303)

步驟1：(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸

在0℃下向4-(二羥基硼烷基)苯甲酸(1.67g)在DMF(18mL)中的溶液中分批添加HATU(5.74g，15.096mmol，1.50當量)和DIEA(3.90g，30.192mmol，3.00當量)。30min後，添加2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(1.00g)。將所得混合物在室溫下攪拌另外16h。將所得混合物在真空下濃縮。將所得混合物用水(10mL)稀釋。通過過濾收集沈澱的固體並且用水(10mL)洗滌。這產生(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3] 庚烷-6-羰基]苯基)硼酸(1.8g，71.60%)。M+H：248.1。

步驟2：6-(4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

在室溫下向管中添加2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(150mg)、(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸(143.2mg，0.46mmol，1.5當量，80%)、PdAMPHOS(24.3mg，0.03mmol，0.1當量，90%)、K₃PO(69.1mg)、i-PrOH(12mL，159.75mmol)和H₂O(2.0mL)。將所得混合物在55℃下在氮氣蒙氣下攪拌16h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化，用CH₂Cl₂/MeOH(10：1)溶離以得到粗產物。將粗產物(80mg)通過製備型HPLC純化並且產生6-(4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(4.9mg，2.95%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.43(s,1H),8.85(s,1H),8.54(s,1H),8.44-8.37(m,2H),7.81(s,2H),7.76-7.69(m,2H),4.71(s,4H),4.60-4.54(m,2H),4.26-4.21(m,2H),3.14-3.02(m,4H),2.55-2.35(m,10H),2.26(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=523.3。

實例304：4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-甲基苯甲醯胺(化合物304)

步驟1：(4-[[3-(二甲基胺基)丙基](甲基)胺基甲醯基]苯基)硼酸

在室溫下向4-(二羥基硼烷基)苯甲酸(1.1g，6.629mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加[3-(二甲基胺基)丙基](甲基)胺(1.08g，9.294mmol)、DIEA(6.0g，46.424mmol)、HATU(5.3g，13.939mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。當反應完成時，通過添加水(50mL)將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化。這產生(4-[[3-(二甲基胺基)丙基](甲基)胺基甲醯基]苯基)硼酸(900mg，50%)。LCMS(M+H)⁺=265.3。

步驟2：4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-甲基苯甲醯胺

以與實例303步驟2中的方式類似的方式由(4-[[3-(二甲基胺基)丙基](甲基)胺基甲醯基]苯基)硼酸和2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備實例304。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.39(s,1H),8.84(s,1H),8.50(s,1H),8.41-8.33(m,2H),7.81(s,2H),7.53-7.43(m,2H),3.51-3.21(m,2H),3.15-2.95(m,7H),2.60-1.90(m,21H),1.80-1.62(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=540.5。

實例305：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物305)

步驟1：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪

在室溫下向雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(3.42g，19.18mmol)在2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-醇(20mL)中的溶液中添加4-溴-2,6-二甲基苯胺(3.80g，18.99mmol)。將所得混合物在130℃下攪拌36h。當反應完成時，將混合物倒入水(150mL)中。將所得混合物用NaOH溶液(2M)調節至pH 11。通過過濾收集沈澱出的固體並且用EtOAc(200mL)溶解。將所得溶液用鹽水(2 x 50mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥。在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0.1% TEA)(0%至10%的梯度)溶離，以產生標題化合物(1.66g，32%)。LC-MS(M+H)⁺=271.0。

在室溫下向1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪(1.66g，6.18mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加1-甲基六氫吡啶-4-酮(705mg，6.18mmol)和STAB(2.27g，10.74mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌12h。當反應完成時，將其用飽和NaHCO₃溶液淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM(0%至20%的梯度)中的MeOH(0.1% TEA)溶離，以產生1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(1.38g，62%)。LCMS(M+H)⁺=367.3。

步驟3：1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪

在室溫下向1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(1.60g，4.363mmol)在1,4-二氧六環(25mL)中的溶液中添加BPD(1.43g，5.612mmol)、KOAc(1.23g，12.584mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(356mg，0.436mmol)。將所得混合物在95℃下在氮氣蒙氣下攪拌14h。反應完成後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0.1% TEA)(0%至20%的梯度)溶離，以產生1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(1.23g，68%)。LCMS(M+H)⁺=414.3。

步驟4：1-(2,6-二甲基-4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪

在氮氣蒙氣下向1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(186mg，0.450mmol)在二氧六環(8mL)中的溶液中添加2-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(99mg，0.499mmol)、Cs₂CO₃(309mg，0.948mmol)在水(2mL)中的溶液、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(41mg，0.050mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣蒙氣下攪拌15h。反應完成後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0.1% TEA)(0%至20%的梯度)溶離，以產生1-(2,6-二甲基-4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(149mg，82%)。LC-MS(M+H)⁺=405.6。

步驟5：1-(4-[7-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪

在室溫下向1-(2,6-二甲基-4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(125mg，0.309mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加NBS(67mg，0.374mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。反應完成後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0.1% TEA)(0%至15%的梯度)溶離，以產生1-(4-[7-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(141mg，95%)。LCMS(M+H)⁺= 483.3。

步驟6：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例141步驟5中的方式類似的方式由1-(4-[7-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基甲醯基)苯基硼酸製備實例305。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.44-12.34(m,1H),8.84(s,1H),8.50(s,1H),8.38(d,J=8.1Hz,2H),7.79(s,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),3.60-3.50(m,2H),3.07-2.97(m,7H),2.82-2.74(m,2H),2.65-2.31(m,12H),2.29-1.91(m,10H),1.87-1.79(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.48-1.38(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=609.5。

實例306：(4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮鹽酸鹽(化合物306)

步驟1：(4-溴-2-甲基苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮

向4-溴-2-甲基苯甲酸(1.8g，8.4mmol)和2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(830mg，8.4mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加Et₃N(1.7g，16.8mmol)和HATU(4.8g，12.6mmol)。將混合物在室溫下攪拌15h。將混合物用水(100mL)稀釋並且用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用EtOAc溶離)純化以給出標題化合物(1.1g，44%)。LC-MS(M+H)⁺=295.9,297.9。

步驟2：(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮

向(4-溴-2-甲基苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(1.1g，3.7mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(1.2g，4.7mmol)在1,4-二氧六環(30mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(140mg，0.19mmol)和AcOK(1.1g，11.2mmol)。將混合物在100℃下攪拌4小時。將混合物冷卻並且用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀釋。將混合物攪拌5min並且然後過濾。將有機層分離並且用鹽水(30mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用EtOAc：石油醚=1：1溶離)純化以給出標題化合物(800mg，63%)。LC-MS(M+H)⁺=344.1。

步驟3：(4-(2-溴-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮

向(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(400mg，1.2mmol)、2-溴-7-碘-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(690mg，1.4mmol)在1,4-二氧六環(10mL)和水(5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(70mg，0.1mmol)和K₂CO₃(330mg，2.4mmol)。將混合物在50℃下攪拌6小時。將混合物冷卻並且用水(30mL)稀釋，用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析(用EtOAc：石油醚=1：1溶離)純化以給出標題化合物(500mg，73%)。LC-MS(M+H)⁺=566.8,568.8。

步驟4：(4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮鹽酸鹽

向(4-(2-溴-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(100mg，0.18mmol)、1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪(60mg，0.18mmol)、1,4-二氧六環(20mL)和水(10mL)的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(15mg，0.02mmol)和K₂CO₃(75mg，0.54mmol)。將混合物在95℃下攪拌16小時。將混合物冷卻並且用水(30mL)稀釋，用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物通過製備型TLC(用二氯甲烷：甲醇=1：1溶離)純化以給出粗產物。將粗產物懸浮於3：1 MeCN和水(8mL)中，然後添加HCl水溶液(1.0M，1滴)，然後凍幹以給出標題化合物(35mg，34%)。¹H NMR(400MHz,dmso)δ 12.41(d,J=2.6Hz,1H),10.62(brs,1H),8.87(s,1H),8.49(d,J=2.9Hz,1H),8.26(s,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),7.86(s,2H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),4.75-4.65(m,4H),4.22(s,2H),4.16(s,2H),3.50-3.00(brs,8 H),2.83(s,3H),2.42(s,6H),2.39(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=537.0。HPLC：在214nm處95.6%，在254nm處98.5%。

實例307：N,N-二甲基-5-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺(化合物307)

步驟1：N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶醯胺

將5-溴-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺(50mg，0.21mmol，1當量，95%)和 BPD(83.1mg，0.31mmol，95%)和AcOK(42.8mg，0.41mmol，95%)和Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂(26.7mg，0.03mmol，0.15當量，95%)在二氧六環(4mL，95%)中的溶液在120℃下在N₂蒙氣下攪拌16h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化，用EA：MeOH(20：80)溶離，以得到N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺(10mg，17%)。LC-MS(M+H)⁺=277.3。

步驟2：N,N-二甲基-5-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺

以與實例141步驟5中的方式類似的方式由N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶醯胺和3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備實例307。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 12.22-12.14(m,1H),9.08-9.00(m,1H),8.61-8.51(m,1H),8.50-8.40(m,1H),8.39-8.29(m,1H),8.20-8.10(m,1H),7.62-7.50(m,3H),7.10-6.98(m,2H),3.26-3.12(m,4H),3.13-2.99(m,6H),2.54-2.40(m,4H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=441.3。

實例308：3-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙酸(化合物308)

步驟1：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丙酸

在室溫下在氮氣蒙氣下向3-(4-溴苯氧基)丙酸(307mg，1.25mmol)在二氧六環(15mL)中的溶液中添加BPD(380mg，1.50mmol)、KOAc(370mg，3.78mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(103mg，0.13mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣蒙氣下攪拌16h。將混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至65%的梯度)溶離，以產生3-[4-(3,3,4,4-四甲基環戊硼烷-1-基)苯氧基]丙酸(138mg，73%)。

步驟2：3-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙酸

以與實例141步驟5中的方式類似的方式由3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丙酸和3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備實例308。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 11.85-11.80(m,1H),8.54-8.46(m,1H),8.33-8.25(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.73-7.65(m,2H),7.64-7.58(m,2H),7.7.10-6.98(m,4H),4.26-4.18(m,2H),3.25-3.13(m,4H),2.77-2.67(m,2H),2.53-2.45(m,4H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=457.3。

實例309：3-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯磺醯基)丙-1-胺(化合物309)

步驟1：N-[3-[(4-溴苯基)硫烷基]丙基]胺基甲酸第三丁酯

在室溫下向4-溴苯-1-硫醇(950mg，5.03mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)胺基甲酸第三丁酯(1320mg，5.53mmol)和K₂CO₃(2.08g，15.07mmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣蒙氣下攪拌16h。允許將混合物冷卻至室溫。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至8%的梯度)溶離，以產生N-[3-[(4-溴苯基)硫烷基]丙基]胺基甲酸第三丁酯(1.43g，82%)。LCMS(M+H)⁺=290.0。

步驟2：N-[3-(4-溴苯磺醯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯

在室溫下向N-[3-[(4-溴苯基)硫烷基]丙基]胺基甲酸第三丁酯(950mg，2.743mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加MCPBA(1420mg，8.230mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。當反應完成時，在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至12%的梯度)溶離，以產生N-[3-(4-溴苯磺醯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(653mg，63%)。LCMS(M+Na)⁺=395.0。

步驟3：N-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯磺醯基]丙基]胺基甲酸第三丁酯

在室溫下在氮氣蒙氣下向N-[3-(4-溴苯磺醯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(46mg，0.123mmol)在二氧六環(2mL)中的溶液中添加BPD(47mg，0.185mmol)、KOAc(38mg，0.370mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(10mg，0.012mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣蒙氣下攪拌16h。將混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至20%的梯度)溶離，以產生N-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯磺醯基]丙基]胺基甲酸第三丁酯(366mg，54%)。LCMS(M-Boc)⁺=326.2。

步驟4：N-[3-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯磺醯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯

以與實例141步驟5中的方式類似的方式由N-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯磺醯基]丙基]胺基甲酸第三丁酯和3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=590.5。

步驟5：3-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯磺醯基)丙-1-胺

在室溫下向N-[3-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯磺醯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(60mg，0.104mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl水溶液(37%，0.2mL)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC在以下條件下純化：柱：XBridge製備型C18 OBD柱，150 x 19mm，5um；移動相：在水中的乙腈(含10mmol/L NH₄HCO₃)，在7min內15%至55%的梯度；偵測器：UV 254nm。獲得3-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯磺醯基)丙-1-胺(15mg，17%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.60-8.52(m,1H),8.50-8.42(m,1H),8.16(s,1H),8.14-8.06(m,2H),7.94-7.88(m,2H),7.70-7.60(m,2H),7.10-7.02(m,2H),3.40-3.30(m,4H),3.25-3.15(m,4H),2.66-5.58(m,2H),2.55-2.45(m,4H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=490.4。

實例310：N-(4-甲氧基丁基)-N-甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物310)

步驟1：[4-[(4-甲氧基丁基)(甲基)胺基甲醯基]苯基]硼酸

在室溫下向4-(二羥基硼烷基)苯甲酸(190mg，1.145mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(445mg，3.435mmol)、HATU(653mg，1.717mmol)、(4- 甲氧基丁基)(甲基)胺(140mg，1.145mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。當反應完成時，然後通過添加水(10mL)將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至35%的梯度)溶離，以產生[4-[(4-甲氧基丁基)(甲基)胺基甲醯基]苯基]硼酸(174mg，57%)。LCMS(M+H)⁺=266.1

步驟2：N-(4-甲氧基丁基)-N-甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例141步驟5中的方式類似的方式由[4-[(4-甲氧基丁基)(甲基)胺基甲醯基]苯基]硼酸和3-碘-5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備實例310。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06-11.98(m,1H),8.53(s,1H),8.39(s,1H),7.98(s,1H),7.86(d,J=7.9Hz,2H),7.63(d,J=8.3Hz,2H),7.52-7.38(m,2H),7.06(d,J=8.3Hz,2H),3.55-3.10(m,11H),2.97(s,3H),2.50-2.40(m,4H),2.24(s,3H),1.70-1.30(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=512.7。

實例311：N,N-二甲基-4-[5-[6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物311)

步驟1：4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

在氮氣蒙氣下向3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(710mg，3.068mmol)和[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸(600mg，3.109mmol)在1,4-二氧六環(50mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(3.0g，9.208mmol)在H₂O(5mL)中的溶液、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(300mg，0.367mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣蒙氣下攪拌16h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至10%的梯度)溶離，以產生4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(268mg，29%)。LCMS(M+H)⁺=300.2。

步驟2：N,N-二甲基-4-[5-[6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

在室溫下在氮氣蒙氣下向4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(90mg，0.300mmol)在二氧六環(12mL)中的溶液中添加K₂CO₃(110mg，0.796mmol)在H₂O(3mL)中的溶液、Pd(PCy₃)₂Cl₂(40mg，0.054mmol)、1-甲基-4-[5-(3,3,4,4-四甲基環戊硼烷-1-基)吡啶-2-基]六氫吡嗪(140mg，0.468mmol)。將最終反應混合物在140℃下在氮氣蒙氣下用微波照射1h。當反應完成時，通過添加水(10mL)將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物通過製備型HPLC純化以產生N,N-二甲基-4-[5-[6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-3-基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(19mg，15%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.12-12.04(m,1H),8.58-8.50(m,2H),8.49-8.41(m,1H),8.04-7.95(m,2H),7.88(d,J=7.9Hz,2H),7.48(d,J=7.9Hz,2H),6.95(d,J=8.9Hz,1H),3.60-3.50(m,4H),3.01(s,6H),2.47-2.39(m,4H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=441.2。

實例312：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物312)

步驟1：4-溴-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

在燒瓶中，將4-溴苯甲酸(1.93g，9.61mmol)、2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇(1g，9.61mmol)、TEA(1.94g，19.2mmol)、HATU(4.75g，12.5mmol)在DMF(30mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用60mL H₂O稀釋並且用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物施用到用PE/EtOAc=2：1至EtOAc的矽膠柱上。這產生作為淺黃色固體的4-溴-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺(2.5g，90.5%)。LCMS(M+H)⁺=286。步驟2：N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

在用氮氣惰性蒙氣吹掃並且保持的管中，將4-溴-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺(2.5g，8.7mmol)、BPD(2.2g，13mmol)、Pd(dppf)Cl₂(382mg，0.52mmol)、KOAc(1.7g，17.4mmol，2當量)在二氧六環(30mL)中的混合物在油浴中在90℃下攪拌過夜。濾出固體並且將殘餘物施用到用PE/EtOAc=5：1至EtOAc的矽膠柱上。這產生N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(3g，100%)。LCMS(M+H)⁺=334.2。

步驟3：4-(2-溴-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

在氮氣蒙氣下向2-溴-7-碘-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(4.3g，9mmol，1當量)和N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(3g，9mmol)在50mL二氧六環和10mL水中的溶液中添加K₂CO₃(1.6g，11.7mmol)和Pd(dppf)Cl₂(395mg，0.54mmol)。在氮氣蒙氣下在50℃下攪拌5h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗品施用到用EtOAc的矽膠柱上以給出標題化合物(2.5g，50%)。LCMS(M+H)⁺=557。

步驟4：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

在氮氣蒙氣下向4-(2-溴-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺(168mg，0.3mmol)、1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪(100mg，0.3mmol)在20mL二氧六環和5mL水中的溶液中添加K₂CO₃(124mg，0.9mmol)和Pd(dppf)Cl₂(22mg，0.03mmol)。在氮氣蒙氣下在100℃下攪拌15h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗品通過製備型TLC(二氯甲烷/甲醇=8/1)純化以給出標題化合物(70mg，44%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.38(s,1H),8.84(s,1H),8.50(s,1H),8.43-8.34(m,2H),7.81(s,2H),7.57-7.41(m,2H),4.68-4.51(m,1H),3.49(s,2H),3.16-3.05(m,7H),2.48-2.43(m,4H),2.40(s,6H),2.26(s,3H),1.27-0.90(m,6H)。LCMS(M+H)⁺=527。HPLC：254nm,96.91%。

實例313：4-[5-[3-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物313)

步驟1：1-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

在室溫下向4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(0.95g，4.40mmol)在2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-醇(5mL)中的溶液中添加雙(2-氯乙基)(甲基)胺鹽酸鹽(844mg，4.38mmol)。將所得混合物在130℃下攪拌過夜。當反應完成時，將反應混合物用水(20mL)稀釋。將混合物的pH值用NaOH溶液(1M)調節至11。將所得混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至10%的梯度)溶離，以產生1-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(426mg，32%)LCMS(M+H)⁺=299.0。

步驟2：1-[2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪

在室溫下在氮氣蒙氣下向1-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(426mg，1.422mmol)在二氧六環(15mL)中的溶液中添加BPD(469mg，1.755mmol)、KOAc(419mg，4.269mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(140mg，0.171mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣蒙氣下攪拌過夜。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在EtOAc中的MeOH(0%至25%的梯度)溶離，以產生1-[2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪(288mg，58%)。LCMS(M+H)⁺=347.2。

步驟3：5-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例106步驟4中的方式類似的方式由1-[2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=337.1。

步驟4：1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

在室溫下在氮氣蒙氣下向5-(3-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(297mg，0.883mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加NIS(300mg，1.330mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3h。將所得混合物在減壓下濃縮，使粗產物從丙酮中重結晶以產生1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(316mg，77%)。LCMS(M+H)⁺=463.1。

步驟5：4-[5-[3-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪和4-(二甲基胺基甲醯基)苯基硼酸製備實例313。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.12-12.04(m,1H),8.56(s,1H),8.43(s,1H),8.04-7.96(m,1H),7.85(d,J=7.8Hz,2H),7.49(d,J=7.8Hz,2H),7.20-7.10(m,2H),3.88(s,3H),3.30-3.20(m,4H),3.01(s,6H),2.80-2.60(m,4H),2.33(s,3H),2.23(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=484.3。

實例314：4-[5-[3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物314)

步驟1：1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例141步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2,6-二甲氧基苯胺和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=317.2。

步驟2：1-[2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪

以與實例109步驟1中的方式類似的方式由BPD和1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=363.3。

步驟3：1-(2,6-二甲氧基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例106步驟4中的方式類似的方式由1-[2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=353.3。

步驟4：1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例313步驟4中的方式類似的方式由1-(2,6-二甲氧基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪和NIS製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=479.1。

步驟5：4-[5-[3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和4-(二甲基胺基甲醯基)苯基硼酸製備實例314。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.12-12.05(m,1H),8.63-8.55(m,1H),8.49-8.41(m,1H),8.05-7.97(m,1H),7.90-7.83(m,2H),7.53-7.46(m,2H),6.93(s, 2H),3.86(s,6H),3.12-3.02(m,4H),3.01(s,6H),2.46-2.36(m,4H),2.23(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=500.3。

實例315：6-(4-[5-[3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物315)

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由5-(3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸製備實例315。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 12.18-12.10(m,1H),8.63-8.55(m,1H),8.50-8.42(m,1H),8.09-8.01(m,1H),7.93-7.86(m,2H),7.74-7.67(m,2H),6.94(s,2H),4.71(s,4H),4.60-4.50(s,2H),4.29-4.19(s,2H),3.87(s,6H),3.12-3.02(m,4H),2.45-2.35(m,4H),2.23(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=554.3。

實例316：6-(4-[5-[3-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物316)

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸和1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備實例316。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.16-12.10(m, 1H),8.57(s,1H),8.44(s,1H),8.05(s,1H),7.89(d,J=7.9Hz,2H),7.70(d,J=7.9Hz,2H),7.20-7.10(m,2H),4.70(s,4H),4.59-4.51(m,2H),4.28-4.20(m,2H),3.88(s,3H),3.30-3.20(m,3H),2.72-2.60(m,3H),2.37-2.10(m,8H)。LC-MS(M+H)⁺=538.3。

實例317：4-[5-[3-(苄氧基)-5-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物317)

步驟1：1-[2-(苄氧基)-4-溴-6-甲基苯基]-4-甲基六氫吡嗪

以與實例141步驟1中的方式類似的方式由2-(苄氧基)-4-溴-6-甲基苯胺和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=375.1。

步驟2：1-[2-(苄氧基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪

以與實例109步驟1中的方式類似的方式由BPD和1-[2-(苄氧基)-4-溴-6-甲基苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=423.3。

步驟3：1-[2-(苄氧基)-6-甲基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-甲基六氫吡嗪

以與實例106步驟4中的方式類似的方式由1-[2-(苄氧基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=413.2。

步驟4：1-[2-(苄氧基)-4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-6-甲基苯基]-4-甲基六氫吡嗪

以與實例313步驟4中的方式類似的方式由1-[2-(苄氧基)-6-甲基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-甲基六氫吡嗪和NIS製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=539.1。

步驟5：4-[5-[3-(苄氧基)-5-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由5-(3-(苄氧基)-5-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和4-(二甲基胺基甲醯基)苯基硼酸製備實例317。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.13-12.07(m,1H),8.58-8.50(m,1H),8.43-8.35(m,1H),8.04-7.96(m,1H),7.90-7.80(m,2H),7.58-7.46(m,4H),7.44-7.38(m,2H),7.37-7.29(m,1H),7.28-7.22(m,1H),7.21-7.15(m,1H),5.25(s,2H),3.33-3.23(m,4H),3.01(s,6H),2.80-2.48(m,3H),2.34(s,3H),2.25-2.03(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=560.3。

實例318：4-[5-(4-[[4-(環丙基甲基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物318)

步驟1：1-(4-溴-2,6-二甲基苯甲醯基)-4-(環丙基甲基)六氫吡嗪

在室溫下向4-溴-2,6-二甲基苯甲酸(0.95g，4.15mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加DMF(200mg，2.74mmol)和草醯二氯(4.75g，0.04mmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣蒙氣下攪拌2h，並且然後在真空下濃縮。將殘餘物溶解在 DCM(50mL)中，在室溫下向其中添加1-(環丙基甲基)六氫吡嗪(1.26g，0.01mmol)和DIEA(1.02g，0.01mmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣蒙氣下攪拌另外4h。當反應完成時，通過添加飽和NaHCO₃溶液將其淬滅。將所得混合物用DCM(100mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下除去溶劑以產生1-(4-溴-2,6-二甲基苯甲醯基)-4-(環丙基甲基)六氫吡嗪(1.35g，93%)。LCMS(M+H)⁺=351.2。

步驟2：1-(環丙基甲基)-4-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]六氫吡嗪

在室溫下在氮氣蒙氣下向1-(4-溴-2,6-二甲基苯甲醯基)-4-(環丙基甲基)六氫吡嗪(1.25g，3.564mmol)在1,4-二氧六環(60mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(327mg，0.40mmol)、KOAc(827mg，8.34mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.22g，0.005mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣蒙氣下攪拌3h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮以產生1-(環丙基甲基)-4-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]六氫吡嗪(1.68g，粗品)。LCMS(M+H)⁺=399.4。

步驟3：1-(環丙基甲基)-4-(2,6-二甲基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲醯基)六氫吡嗪

在室溫下在氮氣蒙氣下向5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(788mg，4.02mmol)在二氧六環(60mL)中的溶液中添加1-(環丙基甲基)-4-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]六氫吡嗪(1.68g，粗品)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(344mg，0.40mmol)、K₂CO₃(1.16g，8.40mmol)在H₂O(12mL) 中的溶液。將所得混合物在100℃下在氮氣蒙氣下攪拌3h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在EtOAc中的MeOH(0%至10%的梯度)溶離，以產生1-(環丙基甲基)-4-(2,6-二甲基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲醯基)六氫吡嗪(0.76g，對於2個步驟55%)。LCMS(M+H)⁺=389.3。

步驟4：1-(環丙基甲基)-4-[(2,6-二甲基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]六氫吡嗪

在室溫下向1-(環丙基甲基)-4-(2,6-二甲基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲醯基)六氫吡嗪(0.76g，1.96mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加LiAlH₄(236mg，6.22mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣蒙氣下攪拌16h。當反應完成時，通過在室溫下添加水(50mL)將其淬滅。將所得混合物用DCM(100mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至10%的梯度)溶離，以產生1-(環丙基甲基)-4-[(2,6-二甲基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]六氫吡嗪(425mg，58%)。LCMS(M+H)⁺=375.3。

步驟5：1-(環丙基甲基)-4-[(4-[3-碘-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)甲基]六氫吡嗪

以與實例313步驟4中的方式類似的方式由1-(環丙基甲基)-4-[(2,6-二甲基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)甲基]六氫吡嗪和NIS製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=501.2。

步驟6：4-[5-(4-[[4-(環丙基甲基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由1-(環丙基甲基)-4-[(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)甲基]六氫吡嗪和[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸製備實例318。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.02-9.92(m,1H),8.63(s,1H),8.40(s,1H),7.78-7.68(m,2H),7.63-7.54(m,3H),7.33-7.27(m,2H),3.60(s,2H),3.21-3.09(m,6H),2.80-2.55(m,6H),2.50(m,10H),1.03-0.93(m,1H),0.61-0.53(m,2H),0.21-0.13(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=522.6。

實例319：6-[4-[5-(4-[[4-(環丙基甲基)六氫吡嗪-1-基]甲基]-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物319)

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由1-(環丙基甲基)-4-[(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)甲基]六氫吡嗪和(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸製備實例319。¹H NMR(400MHz,CDCl-d3,ppm)δ 9.59-9.51(m,1H),8.63(s,1H),8.40(s,1H),7.81-7.71(m,4H),7.63(s,1H),7.32-7.25(m,2H),4.92-4.80(m,4H),4.65-4.38(m,4H),3.60(s,2H),2.80-2.55(m,4H),2.51(s,6H),2.45-2.30(m,4H),1.80-1.68(m,1H),1.0-0.80(s,2H),0.61-0.51(m,2H),0.21-0.11(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=576.3。

實例320：4-[5-[3-環丙基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物320)

步驟1：1-(2-溴-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

在室溫下向2-溴-1-氟-4-硝基苯(2.19g，9.932mmol)在DMF(12mL)中的溶液中添加1-甲基六氫吡嗪(1.05g，10.433mmol)、K₂CO₃(2.38g，17.185mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌3h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至100%的梯度)溶離，以產生1-(2-溴-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(2.60g，86%)。LCMS(M+H)⁺=300.1。

步驟2：1-(2-環丙基-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

在室溫下向1-(2-溴-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(2.42g，8.071mmol)在二氧六環(50mL)中的溶液中添加環丙基硼酸(760mg，8.847mmol)、水(5mL)、Cs₂CO₃(5.32g，16.328mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(790mg，0.968mmol)。將所得混合物在95℃下攪拌15h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過急驟層析純化，用在EtOAc中的MeOH(0%至15%的梯度)溶離，以產生1-(2-環丙基-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(1.87g，89%)。LCMS(M+H)⁺=262.2。

步驟3：3-環丙基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺

在室溫下向1-(2-環丙基-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(1.78g，6.805mmol)在EtOH(50mL)和H₂O(10mL)中的溶液中添加Fe粉(1.43g，25.517mmol)和NH₄Cl(1.05g，19.536mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌4h。當反應完成時，將反應混合物過濾。將濾餅用EtOAc(50mL x 3)沖洗並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物通過急驟層析純化，用在EtOAc中的MeOH(0%至35%的梯度)溶離，以產生3-環丙基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺(1.40g，88%)。LCMS(M+H)⁺=232.2。

步驟4：1-(4-溴-2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

在0℃下，向在HBr水溶液(8.6M，20mL)中的3-環丙基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺(1.29g，5.580mmol)溶液中經5min的時間段在0℃下逐滴添加NaNO₂(1.90g，27.538mmol)在水(5mL)中的溶液。將所得混合物在0℃下攪拌30min，並且然後在0℃下添加CuBr(1.61g，11.258mmol)添加。將反應混合物在60℃下攪拌1h。反應完成後，將混合物的pH值用NaOH溶液(2M)調節至8-9。將所得混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在EtOAc中的MeOH(0%至75%的梯度)溶離，以產生1-(4-溴-2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(665mg，40%)。LCMS(M+H)⁺=297.0。

步驟5：1-[2-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪

以與實例109步驟1中的方式類似的方式由BPD和1-(4-溴-2-環丙基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=343.2。

步驟6：5-(3-環丙基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例106步驟4中的方式類似的方式由1-[2-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=333.2。

步驟7：5-(3-環丙基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例313步驟4中的方式類似的方式由5-(3-環丙基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和NIS製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=459.2。

步驟8：4-[5-[3-環丙基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由4-(二甲基胺基甲醯基)苯基硼酸和5-(3-環丙基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備實例320。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11-12.03(m,1H),8.50(s,1H),8.37(s,1H),8.00(s,1H),7.90-7.80(m,2H),7.54-7.42(m,3H),7.16-6.95(m,2H),3.20-2.80(m,10H),2.70-2.50(m,4H),2.35-2.20(m,4H),1.05-0.92(m,2H),0.88-0.78(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=480.5。

實例321：4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物321)

步驟1：1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪

以與實例109步驟1中的方式類似的方式由BPD和1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=414.3。

步驟2：1-(2,6-二甲基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪

以與實例106步驟4中的方式類似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=404.3。

步驟3：1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪

以與實例313步驟4中的方式類似的方式由1-(2,6-二甲基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和NIS製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=530.2。

步驟4：4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸製備實例321。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11-12.03(m,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.36(s,2H),3.07-2.95(m,10H),2.85-2.75(m,2H),2.62-2.55(m,4H),2.36(s,6H),2.24-2.16(m,1H),2.14(s,3H),1.90-1.80(m,2H),1.78-1.69(m,2H),1.52-1.42(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=551.5。

實例322：6-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物322)

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸製備實例322。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.15-12.07(m,1H),8.53(s,1H),8.41(s,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.37(s,2H),4.71(s,4H),4.61-4.51(m,2H),4.29-4.19(m,2H),3.11-3.01(m,4H),2.86-2.76(m,2H),2.65-2.57(m,4H),2.38(s,6H),2.24-2.16(m,1H),2.15(s,3H),1.91-1.81(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.52-1.42(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=605.5。

實例323：4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺(化合物323)

步驟1：(4-[[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基甲醯基]苯基)硼酸

在室溫下向4-(二羥基硼烷基)苯甲酸(332mg，1.9mmol，1當量，95%)和DIEA(775mg，5.7mmol，95%)在DMF中的攪拌溶液中分批添加HATU(1140mg，2.848mmol，95%)。將所得混合物在室溫下攪拌30min。向以上混合物中添加 [2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺(204mg，1.897mmol，1.00當量，95%)。將所得混合物在室溫下攪拌另外3h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過反相急驟層析純化。這產生(4-[[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基甲醯基]苯基)硼酸(280mg，58%)。LC-MS(M+H)⁺=251.2

步驟2：4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和(4-[[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基甲醯基]苯基)硼酸製備實例323。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10-12.02(m,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),8.00(s,1H),7.85(d,J=7.8Hz,2H),7.46(d,J=7.9Hz,2H),7.41-7.33(m,2H),3.65-3.35(m,2H),3.03-2.95(m,7H),2.86-2.76(m,2H),2.64-2.58(m,4H),2.43-2.31(m,7H),2.25-1.95(m,11H),1.91-1.81(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.52-1.42(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=608.5。

實例324：2-((5-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺(化合物324)

步驟1：(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯

在0℃下向(2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯(5.5g，33.41mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加氫化鈉(在油中60%，2.2g，53.8mmol)。將混合物在0℃下攪拌15min，然後在0℃下分批添加5-溴-2-氟吡啶(5g，27.84mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應用水(100mL)淬滅並且將所得混合物用DCM(3 x 250mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並且濃縮以給出標題化合物(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(7.84g，71.73%)。LCMS(M+H)⁺=317.1。

步驟2：(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯

在氮氣蒙氣下向(2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1g，2.55mmol)和BPD(792.1mg，3.06mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中添加AcOK(765.3mg，7.64mmol)和Pd(dppf)Cl₂ CH₂Cl₂(424.6mg，0.51mmol)。在100℃下在氮氣蒙氣下攪拌20h後，將反應混合物在減壓下濃縮以給出標題化合物(1g，粗品)。粗產物不經進一步純化而直接用於下一步驟。LCMS(M+H)⁺=365.2。

步驟3：(2-((5-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯

在氮氣蒙氣下向7-碘-2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(900mg，0.93mmol)和(2-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(455.8mg，1.02mmol)在iPrOH(16mL)和H₂O(4mL)中的溶液中添加K₃PO₄(201.2mg，0.93mmol)和Pd-AMPHOS(67.1mg，0.09mmol)。在氮氣蒙氣下在80℃下攪拌3h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化，用EtOAc/MeOH(1：4)溶離，以得到(2-((5-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(300mg，24.6%)。LCMS(M+H)⁺=530.1。

步驟4：2-((5-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基) 吡啶-2-基)氧基)乙-1-胺

在室溫下向N-[2-[(5-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]吡啶-2-基)氧基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.27mmol)在二氧六環(10mL)中的溶液中添加HCl溶液(在二氧六環中4M，0.25mL，1.08mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過製備型HPLC純化以產生2-[(5-[2-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]吡啶-2-基)氧基]乙-1-胺(100mg，84.19%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.17(d,J=2.4Hz,1H),8.82(s,1H),8.56-8.46(m,1H),8.37(s,1H),8.06(d,J=8.4Hz,2H),7.07(d,J=8.5Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),4.31-4.21(m,2H),3.27-3.18(m,4H),2.99-2.87(m,2H),2.50-2.41(m,4H),2.22(s,3H)。LCMS(M+H)⁺=430.1。

實例325：2-[(5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]乙-1-胺(化合物325)

步驟1：N-[2-[(5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]乙基]胺基甲酸第三丁酯

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪和N-(2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基]乙基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=543.3。

步驟2：2-[(5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]乙-1-胺

以與實例309步驟5中的方式類似的方式由N-[2-[(5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]乙基]胺基甲酸第三丁酯和HCl製備實例325。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01-11.93(m,1H),8.58(s,1H),8.52(s,1H),8.32(s,1H),8.15-8.07(m,1H),7.89(s,1H),7.59(s,1H),7.58-7.51(m,1H),7.12(d,J=8.2Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),4.30-4.22(m,2H),3.40-3.25(m,4H),2.95-2.85(m,6H),2.60-2.52(m,2H),2.34(s,3H),2.26(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=443.4。

實例326：4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-甲基苯甲醯胺(化合物326)

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪和4-(二羥基甲基)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-甲基苯甲醯胺製備實例326。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08-12.03(m,1H),8.52(s,1H),8.39(s,1H),7.99(s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.37(s,2H),3.50-3.35(m,2H),3.09-3.02(m,4H),2.98(s,3H),2.53-1.90(m,21H),1.80-1.60(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=539.4。

實例327：1-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)吡咯啶-2-酮(化合物327)

步驟1：1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-酮

以與實例109步驟1中的方式類似的方式由BPD和1-(4-溴苯基)吡咯啶-2-酮製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=288.1。

步驟2：1-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)吡咯啶-2-酮

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]吡咯啶-2-酮製備實例327。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.98-11.92(m,1H),8.50(s,1H),8.36(s,1H),7.88(s,1H),7.85-7.72(m,4H),7.37(s,2H),3.93-3.85(m,2H),3.10-3.02(m,4H),2.57-2.20(m,15H),2.14-2.06(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=480.3。

實例328：N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺(化合物328)

步驟1：5-溴-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺

在室溫下向5-溴吡啶-2-甲酸(323mg，1.599mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加DIEA(475mg，3.675mmol)、HATU(760mg，1.999mmol)、(3-甲氧基丙基)(甲基)胺鹽酸鹽(190mg，1.361mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15h。當反應完成時，通過添加水(20mL)將其淬滅並且將所得混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至35%的梯度)溶離，以產生5-溴-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺(241mg，62%)。LCMS(M+H)⁺=289.0。

步驟2：N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺

以與實例109步驟1中的方式類似的方式由BPD和5-溴-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基吡啶-2-甲醯胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=335.2。

步驟3：N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺

以與實例106步驟6中的方式類似的方式由N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-甲醯胺和1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備實例328。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 12.22-11.96(m,1H),9.03(d,J=9.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.48-8.42(m,1H),8.33(d,J=8.3Hz,1H),8.19-8.11(m,1H),7.67-7.50(m,3H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),3.60-3.40(m,3H),3.29-3.20(m,3H),3.11(s,2H),3.06-3.00(m,3H),2.93-2.85(m,4H),2.50-2.40(m,3H),2.34(s,3H),2.26(s,3H),1.89-1.81(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=513.6。

實例329：6-(4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物329)

步驟1：6-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

在室溫下在氮氣蒙氣下向3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(190mg，0.821mmol，1當量，95%)在二氧六環(10mL)中的溶液中添加(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸(243mg，0.985mmol)、第2代XPhos預觸媒(64mg，0.082mmol)、和在H₂O(1mL)中的K₃PO₄(523mg，2.462mmol)溶液。將所得混合物在90℃下在氮氣蒙氣下攪拌4h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至10%的梯度)溶離，以產生6-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(270mg，93%)。LCMS(M+H)⁺=354.2。

步驟2：6-(4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

在室溫下在氮氣蒙氣下向6-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(118mg，0.334mmol)在二氧六環(12mL)中的溶液中添加1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪(147mg，0.445mmol)、Pd(Cy₃)₂Cl₂(28mg，0.036mmol)、和在H₂O(1mL)中的K₂CO₃(85mg，0.594mmol)溶液。將所得混合物在140℃下在氮氣蒙氣下用微波照射1h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過製備型HPLC純化以產生6-(4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(37mg，21%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.14-12.08(m,1H),8.58(s,1H),8.44(s,1H),8.04(s,1H),7.92-7.86(m,2H),7.74-7.67(m,2H),7.31-7.23(m,2H),7.04-6.96(m,1H),4.71(s,4H),4.55(s,2H),4.24(s,2H),3.91(s,3H),3.07-2.97(s,4H),2.55-2.43(m,4H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=524.4。

實例330：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物330)

步驟1：[4-[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯基]硼酸

在室溫下向4-(二羥基硼烷基)苯甲酸(1.42g，8.587mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(3.32g，25.762mmol)、N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺(855mg，8.536mmol)、HATU(4.90g，12.881mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15h。當反應完成時，通過添加水(20mL)將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物通過製備型HPLC純化。獲得[4-[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯基]硼酸(890mg，42%)。LCMS(M+H)⁺=249.2。

步驟2：(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮

在室溫下在氮氣蒙氣下向[4-[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯基]硼酸(200mg，0.806mmol)在二氧六環(40mL)中的溶液中添加3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(205mg，0.887mmol)、K₃PO₄(342mg，1.612mmol)在H₂O(4mL)中的溶液、2G XPhos預觸媒(65mg，0.081mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣蒙氣下攪拌3h。當反應完成時，通過添加水(20mL)將其淬滅。將所得混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至15%的梯度)溶離，以產生1-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺(83mg，29%)。LCMS(M+H)⁺=355.1。

步驟3：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例329步驟2中的方式類似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪和(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮製備實例330。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.15-12.09(m,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),8.04(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,2H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),7.60-7.50(m,2H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),4.41-4.33(m,1H),4.22-4.02(m,2H),3.90-3.80(m,1H),3.13-3.05(m,1H),2.94-2.84(m,4H),2.60-2.40(m,4H),2.34(s,3H),2.25(s,3H),2.10(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=509.4。

實例331：N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基苯甲醯胺(化合物331)

步驟1：4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基甲醯基)苯基硼酸製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=357.1。

步驟2：N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基苯甲醯胺

以與實例329步驟2中的方式類似的方式由4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺和1-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備實例331。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11-12.05(m,1H),8.57(s,1H),8.43(s,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J=7.9Hz,2H),7.46(d,J=7.9Hz,2H),7.30-7.22(m,2H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.60-3.35(m,2H),3.10-2.90(m,7H),2.50-2.35(m,6H),2.35-1.95(m,9H)。LC-MS(M+H)⁺=527.5。

實例332：2-胺基-5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-N-[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]吡啶-3-甲醯胺(化合物332)

步驟1：4-(2-胺基-5-溴吡啶-3-醯胺基)苯甲酸甲酯

在室溫下向4-胺基苯甲酸甲酯(68mg，0.438mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加2-胺基-5-溴吡啶-3-甲酸(95mg，0.440mmol)、HATU(200mg，0.525mmol)、DIEA(89mg，0.691mmol)。將所得混合物在50℃下在氮氣蒙氣下攪拌4h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過反相急驟層析純化，用在水中的MeCN(含10mmol/L NH₄HCO₃)(在30min內0%至80%的梯度)溶離，以產生4-(2-胺基-5-溴吡啶-3-醯胺基)苯甲酸甲酯(69mg，45%)。LCMS(M+H)⁺=350.1。

步驟2：4-(2-胺基-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)煙醯胺基)苯甲酸甲酯

在室溫下在氮氣蒙氣下向4-(2-胺基-5-溴吡啶-3-醯胺基)苯甲酸甲酯(59mg，0.169mmol)在二氧六環(15mL)中的溶液中添加1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪(81mg，0.245mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(21mg，0.025mmol)、和在H₂O(3mL)中的K₂CO₃(70mg，0.501mmol)溶液。將所得混合物在80℃下在氮氣蒙氣下用微波照射2h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮以產生4-(2-胺基-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)煙醯胺基)苯甲酸甲酯(120mg，粗品)。LCMS(M+H)⁺=474.4。

步驟3：2-胺基-5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-N-[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]吡啶-3-甲醯胺

以與實例B03步驟9中的方式類似的方式由4-(2-胺基-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)煙醯胺基)苯甲酸甲酯和二甲基胺製備實例332。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.69-8.60(m,1H),8.48-8.40(m,1H),8.08-8.02(m,1H), 7.60-7.50(m,2H),7.40-7.32(m,2H),7.20(s,2H),6.36(s,2H),3.25-3.15(m,4H),3.04-2.99(m,6H),2.66-2.56(m,4H),2.48-2.36(m,9H)。LC-MS(M+H)⁺=487.5。

實例333：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-N-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺(化合物333)

步驟1：5-溴-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-碳醯氯

在室溫下向5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲酸(1.00g，4.149mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加草醯二氯(1.92g，15.261mmol)和DMF(0.1mL)。將所得混合物在40℃下攪拌3h。當反應完成時，將混合物在減壓下濃縮以產生5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-碳醯氯(600mg，粗品)。

步驟2：5-溴-N-[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺

在室溫下向4-胺基-N,N-二甲基苯甲醯胺(230mg，1.401mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加吡啶(1.24g，15.676mmol)、5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-碳醯氯(450mg，粗品)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。當反應完成時，將混合物在真空下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至10%的梯度)溶離，以產生5-溴-N-[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺(200mg，17%)。LCMS(M+H)⁺=389.5。

步驟3：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-N-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由5-溴-N-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺和1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪製備實例333。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 12.37(s,1H),10.02(s,1H),8.65(s,1H),8.58(s,1H),8.49(s,1H),7.85(d,J=8.2Hz,2H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),7.34(s,2H),3.09-3.03(m,4H),2.98(s,6H),2.47-2.40(m,4H),2.37(s,6H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=511.3。

實例334：N-甲基-2-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙胺(化合物334)

步驟1：N-[2-(4-溴苯基)乙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

在室溫下向[2-(4-溴苯基)乙基](甲基)胺(627mg，2.928mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中添加Boc₂O(959mg，4.624mmol)和DMAP(71mg，0.617mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。當反應完成時，將混合物濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用DCM溶離，以產生N-[2-(4-溴苯基)乙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(799mg，87%)。LCMS(M+H-56)⁺=258.1。

步驟2：N-甲基-N-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙基]胺基甲酸第三丁酯

在室溫下在氮氣蒙氣下向N-[2-(4-溴苯基)乙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(799mg，2.737mmol)在二氧六環(20mL)中的溶液中添加BPD(990mg，4.105mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(200mg，0.274mmol)、KOAc(765mg，8.211mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣蒙氣下攪拌16h。當反應完成時，濾出固體並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至50%的梯度)溶離，以產生N-甲基-N-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙基]胺基甲酸第三丁酯(534mg，54%)。LCMS(M+H)⁺=306.3。

步驟3：N-[2-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)乙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

以與實例329步驟1中的方式類似的方式由N-甲基-N-[2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙基]胺基甲酸第三丁酯和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=386.2。

步驟4：N-甲基-N-[2-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯

以與實例329步驟2中的方式類似的方式由N-甲基-N-[2-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯和1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=526.5。

步驟5：N-甲基-2-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙胺

在室溫下向N-甲基-N-[2-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(134mg，0.256mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加HCl(0.2mL，1.2mmol，6M)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。當反應完成時，將混合物濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化。獲得N-甲基-2-(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)乙胺(44mg，38%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.89(s,1H),8.51(s,1H),8.32(s,1H),7.83(s,1H),7.68(d,J=7.8Hz,2H),7.61(d,J=8.3Hz,2H),7.29(d,J=7.7Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,2H),3.23-3.16(m,4H),2.76-2.71(m,4H),2.54-2.44(m,4H),2.32(s,3H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=426.3。

實例335：6-(5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-羰基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物335)

步驟1：6-(5-溴吡啶-2-羰基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例333步驟2中的方式類似的方式由2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和5-溴吡啶-2-碳醯氯製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=283.1。

步驟2：6-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-羰基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由6-(5-溴吡啶-2-羰基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=331。

步驟3：6-(5-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-羰基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由6-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-羰基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備實例335。¹H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.28(s,1H),9.09(s,1H),8.57(s,1H),8.46(s,1H),8.39(d,J=8.3Hz,1H),8.22(s,1H),8.01(d,J=8.2Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),483(s,2H),4.75-4.70(m,4H),4.27(s,2H),2.93-2.86(m,4H),2.59-2.46(m,4H),235(s,3H),2.26(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=509.3。

實例336：N,N-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物336)

步驟1：4-[2-(5-溴-2-硝基苯氧基)乙基]嗎啉

在室溫下在氮氣蒙氣下向2-(嗎啉-4-基)乙-1-醇(1.14g，8.691mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加DEAD(1.90g)、PPh₃(3.43g，13.073mmol)和5-溴-2-硝基苯酚(1.90g，8.715mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3h。當反應完成時，將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至14%的梯度)溶離，以產生4-[2-(5-溴-2-硝基苯氧基)乙基]嗎啉(1.43g，50%)。LCMS(M+H)⁺=332.9。

步驟2：4-溴-2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯胺

以與實例320步驟3中的方式類似的方式由Fe粉末和4-[2-(5-溴-2-硝基苯氧基)乙基]嗎啉製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=301.0。

步驟3：4-[2-[5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯氧基]乙基]嗎啉

以與實例141步驟1中的方式類似的方式由雙(2-氯乙基)(甲基)胺鹽酸鹽和4-溴-2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=384.1。

步驟4：4-[2-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基]嗎啉

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由4-[2-[5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯氧基]乙基]嗎啉和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=432.3。

步驟5：N,N-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

在室溫下在氮氣蒙氣下向4-[2-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基]嗎啉(29mg，0.068mmol)在二氧六環(6mL)中的溶液中添加4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(19mg，0.068mmol)、K₃PO₄(38mg，0.191mmol)、Pd(PCy₃)₂Cl₂(4mg，0.006mmol)、H₂O(1.5mL)。將所得混合物在140℃下在氮氣蒙氣下攪拌1h。當反應完成時，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備型HPLC純化。獲得N,N-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(10mg，27%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.13-12.03(m,1H),8.56(s,1H),8.43(s,1H),8.00(d,J=2.7Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.31-7.22(m,2H),7.03-6.93(m,1H),4.27-4.17(m,2H),3.63-3.53(m,4H),3.50-3.35(m,4H),3.15-2.95(m,10H),2.78-2.70(m,2H),2.60-2.50(m,4H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=569.3。

實例337：4-[5-[3-羥基-5-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物337)

在氮氣蒙氣下向4-[5-[3-(苄氧基)-5-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(98mg，0.175mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd/C(5mg，10%)。將反應燒瓶抽真空並且用氫氣沖洗。然後將反應混合物在60℃下在氫氣蒙氣下用氫氣球氫化1h。當反應完成時，將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過製備型HPLC純化。4-[5-[3-羥基-5-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(10mg，11.98%)d。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1H),9.16(s,1H),8.46(s,1H),8.35(s,1H),7.99(s,1H),7.86-7.80(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.03-6.93(m,2H),3.51-3.33(m,4H),3.03-2.98(m,7H),2.50-2.10(m,9H)。LC-MS(M+H)⁺=470.4。

實例338：4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯甲醯胺(化合物338)

步驟1：(4-[[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)胺基甲醯基]苯基)硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-(二羥基硼烷基)苯甲酸和[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=300.2。

步驟2：4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯甲醯胺

以與實例141步驟5中的方式類似的方式由(4-[[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)胺基甲醯基]苯基)硼酸和1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備實例338。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J=7.9Hz,2H),7.53(d,J=7.8Hz,2H),7.37(s,2H),7.30(s,1H),7.16(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,2H),4.68-4.45(m,2H),3.76(s,3H),3.09-3.02(m,4H),2.89(s,3H),2.47-2.40(m,4H),2.39-2.34(m,6H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=574.4。

實例339：N,N-二甲基-4-[5-[5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物339)

步驟1：4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例311步驟1中的方式類似的方式由3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=300.2。

步驟2：N,N-二甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

在室溫下在氮氣蒙氣下向4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(1.00g，3.336mmol)在二氧六環(18mL)中的溶液中添加BPD(2.55g，10.042mmol)、Pd₂(dba)₃.CHCl₃(345mg，0.334mmol)、SPhos(274mg，0.667mmol)、 KOAc(980mg，10.008mmol)。將最終反應混合物在120℃下在氮氣蒙氣下用微波照射1.5h。當反應完成時，將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至10%的梯度)溶離，以產生N,N-二甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(274mg，21%)。LCMS(M+H)⁺=392.2。

步驟3：1-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基六氫吡嗪

在室溫下在氮氣蒙氣下向1-甲基六氫吡嗪(1.00g，9.984mmol)在異丙醇(100mL)中的溶液中添加2-氯-5-碘吡啶(2.39g，9.982mmol)、CuI(2.86g，15.017mmol)、K₃PO₄(6.40g，30.151mmol)、乙二醇(20mL)。將所得混合物在110℃下在氮氣蒙氣下攪拌16h。當反應完成時，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至10%的梯度)溶離，以產生1-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基六氫吡嗪(294mg，14%)。LCMS(M+H)⁺=212.0。

步驟4：N,N-二甲基-4-[5-[5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和1-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基六氫吡嗪製備實例339。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.94(s,1H),8.82(s,1H),8.43(s,1H),8.00(s,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.84(d,J=7.9Hz,2H),7.52(d,J=7.9Hz,2H),7.47-7.40(m,1H),3.30-3.23(m,4H),3.01(s,6H),2.51-2.45(m,4H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=441.5。

實例340：N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物340)

步驟1：4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]苯甲醯胺

向4-溴苯甲酸(11.80g，55.766mmol，1.10當量，95%)在DMF(120mL)中的溶液中添加DIEA(10.50g)、HATU(22.40g)和(2S)-1-胺基丙-2-醇(4.00g)。將所得混合物在室溫下攪拌6h。通過添加水將反應淬滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 600mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1 x 100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化，用PE/EtOAc(30：70)溶離，以得到4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]苯甲醯胺(12g，91.16%)。LS-MS(M+H)258.1

步驟2：4-溴-N-[(2S)-2-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]丙基]苯甲醯胺

在0℃下向4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]苯甲醯胺(12g)和TBDMS-Cl(15.00g)在DCM中的攪拌混合物中逐滴添加Et₃N(15.00g)。將所得混合物在室溫下攪拌15h。通過添加水將反應淬滅。將所得混合物用CH₂Cl₂(3 x 500mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1 x 100mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。這產生4-溴-N-[(2S)-2-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]丙基]苯甲醯胺(19g，91.83%)。粗產物不經進一步純化而直接用於下一步驟。LS-MS(M+H)372.2

步驟3：4-溴-N-[(2S)-2-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲醯胺

在0℃下在氮氣蒙氣下向4-溴-N-[(2S)-2-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]丙基]苯甲醯胺(19g)在DMF中的攪拌溶液中分批添加NaH(5.10g，60%)。將所得混合物在0℃下在氮氣蒙氣下攪拌30min。在0℃下在氮氣蒙氣下逐滴添加CH₃I(9.50g，63.584mmol，1.50當量，95%)。將所得混合物在室溫下在氮氣蒙氣下攪拌3h。將反應用在0℃下的水/冰淬滅。將所得混合物用EtOAc(3 x 700mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(1 x 150mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。這產生4-溴-N-[(2S)-2-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲醯胺(18g，87.34%)。粗產物不經進一步純化而直接用於下一步驟。LS-MS(M+H)=386.3

步驟4：4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺

向燒瓶中添加4-溴-N-[(2S)-2-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲醯胺(18g)、THF(200mL)和TBAF(1M/L，2.00當量，70mL)。將所得混合物在室溫下攪拌15h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化，用EtOAc(100%)溶離，以得到4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺(8.3g，81.30%)。LS-MS(M+H)=272.0.

步驟5：N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

向4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺(8.30g)和BPD(12.00g，44.893mmol)在二氧六環中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.60g，3.025mmol)和KOAc(9.30g，90.022mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣蒙氣下攪拌3h。允許將混合物冷卻至室溫。將所得混合物過濾，將濾餅用二氧六環(3 x 10mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化，用EtOAc(100%)溶離，以得到N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(7.8g，80.44%)。LS-MS(M+H)=320.2

步驟6：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺

向N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(4.90g，14.8mmol)和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶(8.33g，14.8mmol)在二氧六環和水中的溶液中添加K₂CO₃(4.30g，29.5mmol)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(1.28g，1.48mmol)。將所得混合物在70℃下在氫氣蒙氣下攪拌3h。將混合物冷卻至室溫。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶解在DCM(150mL)中。將所得混合物過濾，將濾餅用DCM(3 x 5mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化，用PE/EtOAc(10：90)溶離，以得到作為淺黃色固體的4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺(4.8g，55%)。LC-MS(M+H)+=544.1。

步驟7：N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

向4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡L啶-3-基]-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺(4.70g，8.0mmol)和BPD(3.21g，12mmol)在二氧六環中的溶液中添加KOAc(2.44g，23.6mmol)和Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(689mg，0.801mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣蒙氣下攪拌3h。將混合物冷卻至室溫。將所得混合物過濾，並且將濾餅用二氧六環(3 x 8mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮。這產生作為棕色油狀物的N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(5.8g，97%)。LC-MS(M+H)+=590.2。

步驟8：N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((S)-3-(甲基胺基)吡咯啶 -1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由(S)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和(S)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基吡咯啶-3-胺製備標題化合物(43mg，30%)。LC-MS(M+H)⁺=652.5。

步驟9：N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((S)-3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例340(11mg，30%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1 H),8.52(s,1 H),8.39(s,1 H),7.98(s,1 H),7.87-7.81(m,2 H),7.53-7.46(m,4 H),6.93(d,J=8.3Hz,1 H),4.89-4.80(m,1 H),4.05-3.85(m,1 H),3.54-3.43(m,1 H),3.40-3.18(m,6 H),3.09-2.96(m,4 H),2.38-2.30(m,6 H),2.15-2.02(m,1 H),1.78-1.66(m,1 H),1.18-0.89(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=498.3。

實例341：N,N-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物341)

步驟1：1-(4-溴-2-異丙氧基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例336步驟1中的方式類似的方式由5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯酚和丙-2-醇製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=313.2。

步驟2：N,N-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和1-(4-溴-2-異丙氧基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備實例341。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 8.48(s,1H),8.43(s,1H),7.87-7.81(m,2H),7.79(s,1H),7.58-7.52(m,2H),7.28-7.20(m,2H),7.08(d,J=7.9Hz,1H),4.85-4.75(m,1H),3.36-3.03(m,10H),2.68(br s,4H),2.39(s,3H),1.42-1.35(m,6H)。LC-MS(M+H)⁺=498.4。

實例342：2-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(化合物342)

步驟1：2-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)乙酸

向小瓶中放置K₂CO₃(84.30mg，0.579mmol)、Pd(PCy₃)₂Cl₂(28.52mg，0.035mmol)、二氧六環(4mL，47mmol)、H₂O(1mL)、2-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)乙酸(100mg，0.290mmol)、1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪(236mg，0.579mmol)。將最終反應混合物在120℃下用微波輻射照射1h。將固體過濾並且將濾液濃縮。將殘餘物施用到用氯仿/甲醇(10/90)的矽膠柱上。將粗產物通過製備型HPLC純化。這產生2-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)乙酸(13mg，8%)。LS-MS(M+H)⁺=471.2

步驟2：2-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺

以與實例141步驟1中的方式類似的方式由2-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)乙酸和二甲基胺製備實例342。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86(s,1H),8.49(s,1H),8.30(s,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J=8.2Hz,2H),7.36(s,2H),7.01(d,J=8.2Hz,2H),4.85(s,2H),3.10-3.01(m,7H),2.87(s,3H),2.48-2.40(m,4H),2.36(s,6H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=498.4。

實例343：4-[5-[3-乙氧基-5-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物343)

步驟1：5-溴-3-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯酚

在-30℃下，在氮氣蒙氣下向1-(4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(662mg，2.213mmol)在DCM(50mL)中的溶液中逐滴添加BBr₃(5545mg，22.134mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。當反應完成時，將反應混合物冷卻至0℃並且通過冰水(60mL)淬滅。將所得混合物用DCM(50mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至15%的梯度)溶離，以產生5-溴-3-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯酚(495mg，78%)。LCMS(M+H)⁺=285.0。

步驟2：1-(4-溴-2-乙氧基-6-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例336步驟1中的方式類似的方式由5-溴-3-甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯酚和EtOH製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=315.0。

步驟3：4-[5-[3-乙氧基-5-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和1-(4-溴-2-乙氧基-6-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備實例343。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),8.00(s,1H),7.85(d,J=8.2Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.17-7.09(m,2H),4.12(t,J=6.8Hz,2H),3.39-3.31(m,4H),3.01(s,6H),2.71-2.67(m,4H),2.33(s,3H),2.24(s,3H),1.40(t,J=6.9Hz,4H)。LC-MS(M+H)⁺=498.3。

實例344：3-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基1苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺(化合物344)

步驟1：3-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和N,N-二甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]丙醯胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=344.1。

步驟2：3-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由3-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備實例344。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 11.86(s,1H),8.49(s,1H),8.30(s,1H),7.78(s,1H),7.68(d,J=8.1Hz,2H),7.35(s,2H),7.08-6.99(d,J=8.1Hz,2H),4.29-4.19(m,2H),3.11-2.98(m,7H),2.90-2.75(m,5H),2.50-2.31(m,10H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=512.3。

實例345：1-(4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺(化合物345)

步驟1：[4-[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯基]硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-(二羥基硼烷基)苯甲酸和N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=249.2.

步驟2：1-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由[4-[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯基]硼酸和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS (M+H)⁺=355.1.

步驟3：1-(4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺和1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備實例345。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.13(s,1H),8.58(s,1H),8.44(s,1H),8.05(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.76-7.69(m,2H),7.30-7.22(m,2H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),4.41-4.33(m,1H),4.20-4.02(m,2H),3.90(s,3H),3.88-3.80(m,1H),3.14-2.95(m,5H),2.50-240(m,4H),2.24(s,3H),2.10(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=525.4。

實例346：5-(3-[4-[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈(化合物346)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈和1-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺製備實例346。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.17(s,1H),8.60(s,1H),8.53(s,1H),8.20(s,1H),8.10-8.00(m,2H),7.95-7.90(m,2H),7.75-7.70(m,2H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),4.41-4.33(m,1H),4.20-4.02(m,2H),3.88-3.82(m,1H),3.26-3.18(m,4H),3.14-3.06(m,1H),2.60-2.50(m,4H),2.27(s,3H),2.10(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=520.6。

實例347：4-[5-[3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺(化合物347)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺製備實例347。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.09(s,1H),8.58(s,1H),8.44(s,1H),8.01(s,1H),7.86(d,J=7.9Hz,2H),7.46(d,J=7.8Hz,2H),6.93(s,2H),3.86(s,6H),3.60-3.50(m,1H),3.40-3.30(m,1H),3.11-3.03(m,4H),2.99(s,3H),2.50-2.30(m,6H),2.22(s,6H),2.10-1.96(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=557.4。

實例348：5-(7-[4-[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯基1-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈(化合物348)

步驟1：2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯甲腈

以與實例305步驟4中的方式類似的方式由2-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪和2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=319.1.

步驟2：5-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈

以與實例313步驟4中的方式類似的方式由2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯甲腈和NIS製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=445.0.

步驟3：5-(7-[4-[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基)-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由5-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈和[4-[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯基]硼酸製備實例348。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 12.56(s,1H),8.99(s,1H),8.63-8.57(m,1H),8.56-8.50(m,1H),8.52-8.44(m,1H),8.44-8.38(m,2H),7.77-7.71(m,2H),7.41-7.35(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.28-4.18(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.96-3.88(m,1H),3.50-3.29(m,5H),3.00-2.90(m,4H),2.56(s,3H),2.23(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=521.5。

實例349：2-[(5-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]-N,N-二甲基乙醯胺(化合物349)

步驟1：2-[(5-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]-N,N-二甲基乙醯胺

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氧基]乙醯胺和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=331.0.

步驟2：2-[(5-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]-N,N-二甲基乙醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由2-[(5-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]吡啶-2-基)氧基]-N,N-二甲基乙醯胺和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備實例349。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.02-12.96(m,1H),8.56-8.48(m,2H),8.31(s,1H),8.15-8.09(m,1H),7.89(s,1H),7.39(s,2H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),5.09(s,2H),3.09-2.99(m,7H),2.85(s,3H),2.50-2.30(m,10H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=499.3。

實例350：3-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙-1-胺(化合物350)

步驟1：2-[3-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由2-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基]丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=432.2。

步驟2：2-[3-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和2-[3-(4-[5-氯-1H-吡咯並 [2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=600.4。

步驟3：3-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙-1-胺

在室溫下向2-[3-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(80mg，0.133mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中添加水合肼(140mg，2.797mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌24h。當反應完成時，將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過製備型HPLC純化。獲得3-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)丙-1-胺(15mg，24%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90-11.78(m,1H),8.49(s,1H),8.29(s,1H),7.77(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.35(s,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),4.11-4.00(m,2H),3.10-3.02(m,4H),2.76-2.70(m,2H),2.50-2.41(m,4H),2.36(s,6H),2.25(s,3H),1.90-1.80(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=470.3。

實例351：4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物351)

步驟1：4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲酸甲酯

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由[2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=305.1。

步驟2：4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例B03步驟9中的方式類似的方式由4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲酸甲酯和二甲基胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=318.1。

步驟3：4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例351。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.19(s,1H),8.54(s,1H),8.23(s,1H),7.92-7.82(m,2H),7.45-7.30(m,4H),3.08-2.99(m,10H),2.85-2.79(m,2H),2.64-2.58(m,4H),2.36(s,6H),2.32-2.18(m,1H),2.15(s,3H),1.90-1.82(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.50-1.42(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=569.4。

實例352：3-(4-[5-[3-氰基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺(化合物352)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈和3-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺製備實例352。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.93(s,1H),8.56(s,1H),8.42(s,1H),8.18(s,1H),8.05-7.99(m,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,2H), 4.27-4.21(m,2H),3.27-3.19(m,4H),3.02(s,3H),2.86(s,3H),2.85-2.79(m,2H),2.69-2.59(m,4H),2.34(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=509.3。

實例353：6-[4-(2-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物353)

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由1-(4-[7-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸製備實例353。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.47-12.41(m,1H),8.85(s,1H),8.55(s,1H),8.46-8.38(m,2H),7.80(s,2H),7.76-7.69(m,2H),4.71(s,4H),4.57(s,2H),4.24(s,2H),3.10-3.02(m,4H),2.86-2.76(m,2H),2.64-2.58(m,4H),2.40(s,6H),2.38-2.12(m,4H),1.92-1.82(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.52-1.39(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=606.4。

實例354：2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-[7-(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯甲腈(化合物354)

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由5-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈和(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸製備實例354。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.56(s,1H),8.99(s,1H),8.60 (s,1H),8.53(s,1H),8.51-8.45(m,1H),8.44-8.38(m,2H),7.77-7.71(m,2H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),4.46-4.38(m,1H),4.26-4.20(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.50-3.29(m,5H),3.00-2.90(br s,4H),2.56(s,3H),2.23(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=520.3。

實例355：3-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(化合物355)

步驟1：5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由5-(4-溴苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=371.3。

步驟2：3-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=295.1。

步驟3：3-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由3-(4-(1H-吡唑-5-基)苯基)-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備實例355。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.92-12.84(m,1H),12.04-11.94(m,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.03-7.75(m,6H),7.39(s,2H),6.80-6.70(s,1H),3.10-3.02(m,4H),2.48-2.40(m,4H),2.37(s,6H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=463.3。

實例356：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲酮(化合物356)

步驟1：4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-二羥硼基苯甲酸和3-甲氧基氮雜環丁烷製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=236.2。

步驟2：(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由4-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基硼酸和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=342.1。

步驟3：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲酮和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備實例356。¹H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.12(s,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.04(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,2H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.37(s,2H),4.56-4.48(m,1H),4.30-4.18(m,3H),3.92-3.82(m,1H),3.24(s,3H),3.09-3.01(m,4H),2.47-2.41(m,4H),2.36(s,6H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=510.3。

實例357：3-(4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺(化合物357)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和3-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺製備實例357。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.87(s,1H),8.54(s,1H),8.33(s,1H),7.78(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.27-7.20(m,2H),7.05-6.93(m,3H),4.27-4.19(m,2H),3.90(s,3H),3.07-2.97(m,7H),2.86(s,3H),2.85-2.79(m,2H),2.5(br s,4H),2.23(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=514.4。

實例358：1-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯基]-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺(化合物358)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和1-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺製備實例358。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 12.18-12.10(m,1H),8.53(s,1H),8.41(s,1H),8.06(s,1H),7.93-7385(m,2H),7.76-7.69(m,2H),7.39(s,2H),4.50-3.80(m,5H),3.50-3.35(m,2H),3.25-3.00(m,5H),2.95-2.60(m,11H),2.38(s,6H),2.28-1.94(m,6H),1.87-1.64(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=606.6。

實例359：(4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮(化合物359)

步驟1：(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-二羥硼基苯甲酸和氮雜環丁烷-3-醇製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=222.0。

步驟2：2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪

以與實例305步驟4中的方式類似的方式由2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪和NIS製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=531.2。

步驟3：(4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪和(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)硼酸製備實例359。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.85(s,1H),8.54(s,1H),8.40(d,J=8.2Hz,2H),7.80(s,2H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),6.82-5.63(m,2H),4.64-4.43(m,2H),4.35-4.22(m,1H),4.21-4.09(m,1H),3.89-3.75(m,1H),3.16-2.99(m,4H),2.87-2.74(m,2H),2.65-2.57(m,4H),2.41(s,6H),2.28-2.07(m,4H),1.94-1.68(m,4H),1.52-1.41(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=580.4。

實例360：(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物360)

步驟1：2-溴-7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪

以與實例141步驟4中的方式類似的方式由2-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪和I₂製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=323.9。

步驟2：2-溴-7-碘-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪

在0℃下向2-溴-7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(7.19g，22.198mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加氫化鈉(670mg，28mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌15min，並且然後添加TsCl(5.08g，26.659mmol)並且允許混合物達到室溫並且攪拌3h。當反應完成時，然後通過添加冰水(100mL)將反應淬滅。將所得溶液用DCM(100mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至50%的梯度)溶離，以產生2-溴-7-碘-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪(7.0g，67%)。LCMS(M+H)⁺=479.9。

步驟3：(4-(2-溴-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由2-溴-7-碘-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪和(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)硼酸製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=553.1。

步驟4：(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(4-(2-溴-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮和1-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=679.3.

步驟5：(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮製備實例360。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.42(s,1H),8.92(s,1H),8.54(s,1H),8.43(d,J=7.9Hz,2H),7.77-7.69(m,4 H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),4.70(s,4H),4.56(s,2H),4.23(s,2H),3.95(s,3H),3.07(s,4H),2.52-2.48(m,4 H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=525.3。

實例361：3-(4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺(化合物361)

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由N,N-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丙醯胺和2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備實例361。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.19(d,J=2.9Hz,1H),8.80(s,1H),8.31(d,J=2.8Hz,1H),8.25-8.19(m,2H),7.79(s,2H),7.07-6.99(m,2H),4.27-4.20(m,2H),3.16-3.05(m,7H),3.02(s,3H),2.86(s,3H),2.84-2.78(m,2H),2.70-2.59(m,4H),2.48-2.42(m,4H),2.40(s,6H),1.96-1.82(m,2H),1.74-1.54(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=596.5。

實例362：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮(化合物362)

步驟1：(4-(2-溴-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由2-溴-7-碘-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪和(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=554.5。

步驟2：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮

以與實例332步驟3中的方式類似的方式由(4-(2-溴-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮和1-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=680.6。

步驟3：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)甲酮製備實例362。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.43(brs,1H),8.93(s,1H),8.54(s,1H),8.43(d,J=8.1Hz,2H),7.80-7.70(m,4H),7.04(d,J=8.1Hz,1H),4.38-4.36(m,1H),4.17-4.07(m,2H),3.95(s,3H),3.86-3.85(m,1H),3.08-2.95(m,5H),2.55-2.43(m,4H),2.24(s,3H),2.10(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=526.4。

實例363：3-(4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺(化合物363)

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丙醯胺和2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備實例363。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.17(brs,1H),8.80(s,1H),8.30(d,J=2.6Hz,1H),8.26-8.18(m,2H),7.79(s,2H),7.08-7.00(m,2H),4.26-4.23(m,2H),3.08(brs,4H),3.02(s,3H),2.86(s,3H),2.82-2.80(m,2H),2.49-2.42(m,4H),2.40(s,6H),2.26(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=513.3。

實例364：3-(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺(化合物364)

步驟1：2-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和2-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=324.2。

步驟2：7-碘-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪

以與實例313步驟4中的方式類似的方式由2-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪和NIS製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=450.1。

步驟3：3-(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由N,N-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丙醯胺和3-(4-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺製備實例364。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.15(brs,1H),8.88(s,1H),8.30-8.24(m,4H),7.79-7.71(m,2H),7.04-7.02(m,3H),4.26-4.24(m,2H),3.95(s,3H),3.06-2.92(m,7H),2.86-2.80(m,5H),2.50-2.33(m,4H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=515.3。

實例365：2-(4-[2,6-二甲基-4-[7-(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基]六氫吡嗪-1-基)乙-1-醇(化合物365)

步驟1：2-(4-(4-溴-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪-1-基)乙醇

在室溫下向1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪(600mg，2.229mmol)在(60mL)中的溶液中添加2-溴乙-1-醇(280mg，2.241mmol)、K₂CO₃(930mg，6.729mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌16h。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至10%的梯度)溶離，以產生2-[4-(4-溴-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪-1-基]乙-1-醇(225mg，32%)。LCMS(M+H)⁺=315.2。

步驟2：2-(4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙醇

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由2-(4-(4-溴-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪-1-基)乙醇和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=361.2。

步驟3：2-(4-[2,6-二甲基-4-[7-(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基]六氫吡嗪-1-基)乙-1-醇

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由2-(4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙醇和6-[4-[2-溴-5-(4-甲基苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備實例365。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.44(brs,1H),8.84(s,1H),8.53(s,1H),8.40(d,J=8.1Hz,2H),7.80(s,2H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),4.70(brs,4H),4.56-4.45(m,3H),4.23(brs,2H),3.56-3.55(m,2H),3.08-3.03(m,4H),2.57-2.50(m,4H),2.40(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=553.4。

實例366：4-(2-(4-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3,5-二甲基苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物366)

步驟1：2-(4-(2,6-二甲基-4-(5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙醇

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由2-(4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙醇和2-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=352.2。

步驟2：2-(4-(4-(7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪 -1-基)乙醇

以與實例313步驟4中的方式類似的方式由2-(4-(2,6-二甲基-4-(5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙醇和NIS製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=478.1。

步驟3：4-(2-(4-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3,5-二甲基苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由2-(4-(4-(7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基)-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪-1-基)乙醇和4-(二甲基胺基甲醯基)苯基硼酸製備實例366。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.39(brs,1H),8.84(s,1H),8.51(s,1H),8.38(d,J=7.8Hz,2H),7.80(s,2H),7.51(d,J=7.9Hz,2H),4.45-4.42(m,1H),3.57-3.53(m,2H),3.11-3.04(m,4H),3.01(s,6H),2.57-2.53(m,4H),2.51-2.43(m,2H),2.40(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=499.3。

實例367：4-[2-[3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺(化合物367)

步驟1：1-(2,6-二甲氧基-4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-[2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和2-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=354.2。

步驟2：1-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例313步驟4中的方式類似的方式由1-(2,6-二甲氧基-4-[5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]苯基)-4-甲基六氫吡嗪和NIS製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=480.1。

步驟3：4-[2-[3,5-二甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由1-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡嗪和(4-[[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基甲醯基]苯基)硼酸製備實例367。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.42(brs,1H),8.98(s,1H),8.53(d,J=2.8Hz,1H),8.45-8.39(m,2H),7.52-7.44(m,4H),3.91(s,6H),3.59-3.52(m,1H),3.35-3.32(m,1H),3.11-3.09(m,4H),2.99(s,3H),2.51-2.50(m,3H),2.50-2.42(m,5H),2.27-2.21(m,6H),2.02-1.95(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=558.7。

實例368：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物368)

步驟1：4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基甲醯基)苯基硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺和4-二羥硼基苯甲酸製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=251.2。

步驟2：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基甲醯基)苯基硼酸和2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備實例368。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.37(s,1 H),8.85(s,1 H),8.50(s,1 H),8.41-8.35(m,2 H),7.83-7.79(m,2 H),7.52-7.45(m,2 H),3.62-3.30(m,4 H),3.12-3.05(m,4H),3.00(s,3 H),2.49-2.43(m,4 H),2.41(s,6 H),2.31-2.15(m,6 H),2.06-2.01(m,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=526.4。

實例369：(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮(化合物369)

步驟1：(4-(2-溴-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮和2-溴-7-碘-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=527.2。

步驟2：1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)六氫吡嗪

以與實例305步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2,6-二甲氧基苯胺和雙(2-氯乙基)胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=301.0。

步驟3：1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪

在室溫下在氮氣蒙氣下向1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)六氫吡嗪(1.62g，5.379mmol)在DCM(250mL)中的溶液中分批添加1-甲基六氫吡啶-4-酮(0.92g，8.143mmol)、STAB(1.71g，8.068mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌48h。當反應完成時，然後通過添加水(150mL)將反應淬滅。將所得溶液用DCM(200mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至42%的梯度)溶離，以產生1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(0.90g，42%)。LCMS(M+H)⁺=398.1。

步驟4：1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由1-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=446.0。

步驟5：(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例330步驟3中的方式類似的方式由(4-(2-溴-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮和1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=766.1。

步驟6：(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

在室溫下向1-[4-(2-[3,5-二甲氧基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-5-(4-甲基苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇(108mg，0.141mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(0.3mL，0.6mmol，2M)。將所得混合物在80℃下在氮氣蒙氣下攪拌2h。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過製備型HPLC純化。獲得(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮(18mg，21%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.45(brs,1H),8.97(s,1H),8.55(s,1H),8.44(d,J=8.2Hz,2H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.46(s,2H),5.78-5.75(m,1H),4.53-4.52(m,2H),4.27(brs,1H),4.11(brs,1H),3.91(s,6H),3.82(brs,1H),3.13-3.09(m,4H),2.84-2.82(m,2H),2.58-2.55(m,4H),2.18-2.16(m,4H),1.90-1.87(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.48-1.45(m,,2H)。LC-MS(M+H)⁺=612.2。

實例370：(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮(化合物370)

步驟1：(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例330步驟3中的方式類似的方式由(4-(2-溴-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮和1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=793.5。

步驟2：(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(4-(2-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮製備實例370。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.46(brs,1H),8.97(s,1H),8.56(s,1H),8.47-.40(m,2H),7.77-7.70(m,2H),7.45(s,2H),4.38-4.36(m,1H),4.14-4.07(m,2H),3.91(s,6H),3.88-3.86(m,1H),3.13-3.03(m,5H),2.82-2.79(m,2H),2.58-2.55(m,4H),2.18-2.09(m,10H),1.89-1.86(m,2H),1.77-1.75(m,2H),1.46-1.43(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=639.2。

實例371：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺(化合物371)

步驟1：4-溴-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺和4-溴-2-甲基苯甲酸製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=299.1。

步驟2：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=347.3。

步驟3：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和2-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備實例371。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.33(brs,1H),8.85(s,1H),8.46(s,1H),8.26(s,1H),8.19(d,J=7.9Hz,1H),7.82(s,2H),7.26-7.20(m,1H),3.59(brs,1H),3.23(brs,1H),3.09-3.00(m,6H),2.82-2.79(m,4H),2.61-2.59(m,4H),2.40(s,6H),2.31(s,4H),2.24-2.19(m,7H),1.98(s,3H),1.88-1.86(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.52-1.39(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=623.4。

實例372：6-[4-(2-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物372)

步驟1：6-(4-溴-2-甲基苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-甲基苯甲酸和2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=296.0。

步驟2：6-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由6-(4-溴-2-甲基苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=344.2。

步驟3：6-[4-(2-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-2-甲基苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由1-(4-[7-碘-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-2-基]-2,6-二甲基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和6-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備實例372。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.36(brs,1H),8.85(s,1H),8.48(s,1H),8.27(d,J=1.7Hz,1H),8.19-8.17(m,1H),7.82(s,2H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),4.71-4.68(m,4H),4.22-4.16(m,4H),3.07-3.06(m,4H),2.81-2.79(m,2H),2.63-2.56(m,4H),2.39(s,9H),2.24-2.14(m,4H),1.87-1.85(m,,2H),1.78-1.70(m,2H),1.47-1.44(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=620.4。

實例373：4-(2-[3,5-二氯-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物373)

步驟1：1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪

在室溫下向1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(299mg，1.425mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中添加K₂HPO₄(846mg，4.854mmol)、1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(266mg，1.451mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。當反應完成時，然後通過添加水(30mL)將反應淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(含1% TEA，0%至10%的梯度)溶離，以產生1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(480mg，89%)。LCMS(M+H)⁺=375.1。

步驟2：3,5-二氯-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯胺

以與實例320步驟3中的方式類似的方式由1-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=343.2。

步驟3：1-(4-溴-2,6-二氯苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪

以與實例320步驟4中的方式類似的方式由3,5-二氯-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=408.2。

步驟4：1-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由1-(4-溴-2,6-二氯苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和BPD製備標題化合物。LCMS(M-Pin)⁺=372.1。

步驟5：4-[2-溴-5-(4-甲基苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由2-溴-7-碘-5-(4-甲基苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪和[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸製備標題化合物。 LCMS(M+H)⁺=499.2。

步驟6：4-(2-[3,5-二氯-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[2-溴-5-(4-甲基苯磺醯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺和1-[2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製備實例373。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.54(brs,1H),8.99(s,1H),8.57(s,1H),8.33(d,J=7.9Hz,2H),8.22(s,2H),7.52(d,J=7.8Hz,2H),3.22-3.20(m,4H),3.01(s,6H),2.88-2.81(m,2H),2.64-2.62(m,4H),2.22-2.18(m,4H),1.95-1.91(m,2H),1.77-1.75(m,2H),1.48-1.46(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=592.3。

實例374：4-(2-(3,5-二氯-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物374)

步驟1：4-溴-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺

向燒瓶中添加4-溴苯甲酸(400mg，1.89mmol)、[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺(163mg，1.51mmol)、DIEA(386mg，2.84mmol)、HATU(756.6mg，1.89mmol)和DMF(4mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化，用CH₂Cl₂/MeOH(5：1)溶離，以得到4-溴-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺(430mg，76%)。LCMS(M+H)⁺=285.3。

步驟2：N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

向管中添加4-溴-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺(400mg，1.37mmol)、3,3,3,3,4,4,4,4-八甲基-1,1-bi環戊硼烷(532mg，2.05mmol)、KOAc(424mg，4.11mmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(118mg，0.14mmol)和二氧六環(4mL)。將混合物在90℃下攪拌3h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化，用EtOAc/MeOH(5：95)溶離，以得到N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺(181mg，14%)。LCMS(M+H)⁺=333.1。

步驟3：4-(2-溴-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和2-溴-7-碘-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=558.3。

步驟4：4-(2-(3,5-二氯-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例285步驟4中的方式類似的方式由4-(2-溴-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺和1-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製備實例374。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.52(brs,1H),8.98(s,1H),8.55(s,1H),8.32(d,J=7.8Hz,2H),8.21(s,2H),7.48(d,J=7.8Hz,2H),3.54(brs,2H),3.20-3.18(m,4H),2.99(s,3H),2.80-2.78(m,2H),2.62-2.60(m,4H),2.41(brs, 2H),2.21-2.19(m,4H),2.14(s,3H),2.05-2.02(m,3H),1.87-1.84(m,2H),1.73-1.71(m,2H),1.48-1.43(m,2H),LC-MS(M+H)⁺=651.0。

實例375：(4-(2-(3,5-二氯-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮(化合物375)

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和(4-(2-溴-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮製備實例375。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.56(brs,1H),8.98(s,1H),8.59(s,1H),8.34(d,J=8.0Hz,2H),8.20(s,2H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),5.76(br,1H),4.53(brs,2H),4.27(brs,1H),4.12(brs,1H),3.83-3.81(m,1H),3.20-3.18(m,4H),2.83-2.81(m,2H),2.63-2.61(m,4H),2.19-2.14(m,4H),1.87-1.85(m,2H),1.74-1.72(m,2H),1.51-1.41(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=620.3。

實例376：4-(5-(3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物376)

步驟1：1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例305步驟1中的方式類似的方式由2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙-1-胺和4-溴-2-氟苯胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=273.0。

步驟2：4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)硼酸和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=300.0。

步驟3：N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例339步驟2中的方式類似的方式由4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=392.3。

步驟4：4-(5-(3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和1-(4-溴-2-氟苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備實例376。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(brs,1H),8.57(d,J=2.1Hz,1H),8.46(d,J=2.1Hz,1H),8.01(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.65-7.63(m,1H),7.53-7.49(m,3H),7.13-7.11(m,1H),3.08-.05(m,4H),3.01(s,6H),2.60-2.58(m,2H),2.51-2.49(m,2H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=458.3。

實例377：1-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-醇(化合物377)

步驟1：(E)-1-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮

在室溫下向對溴苯乙酮(1.90g，9.545mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中添加茴香醛(1.28g，9.420mmol)、NaOH(0.76g，19.001mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。當反應完成時，通過過濾收集沈澱的固體並且用水(15mL x 3)洗滌。將所得固體在紅外光下乾燥以產生(E)-1-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(1.86g，61%)。LCMS(M+H)⁺=318.9。

步驟2：(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)丙-2-烯-1-酮

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由(E)-1-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=365.1。

步驟3：(E)-1-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由(E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)丙-2-烯-1-酮和5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=557.3。

步驟4：1-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-醇

在0℃下，在氮氣蒙氣下向(2E)-1-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(60mg，0.108mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中分批添加NiCl₂(29mg，0.227mmol)、NaBH₄(25mg，0.628mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1h。當反應完成時，然後通過添加飽和NH₄Cl(5mL)將反應淬滅。將所得溶液用DCM(30mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過製備型HPLC純化。獲得1-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-醇(4mg，6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.89(d,J=2.7Hz,1H),8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.33(d,J=2.1Hz,1H),7.84(d,J=2.5Hz,1H),7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.40(d,J=7.9Hz,2H),7.33(s,2H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),6.86-6.80(m,2H),5.33-5.31(m,1H),4.55-4.53(m,1H),3.70(s,3H),3.06-3.03(m,4H),2.59-2.55(m,2H),2.48-2.41(m,4H),2.34(s,6H),2.24(s,3H),1.92-1.89(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=561.3。

實例378：2-(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙胺(化合物378)

步驟1：2-(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯和3-碘-5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=542.3。

步驟2：2-(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙胺

以與實例324步驟4中的方式類似的方式由2-(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)乙基胺基甲酸第三丁酯製備實例378。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86(brs,1H),8.50(s,1H),8.31(s,1H),7.78(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.57-7.48(m,2H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),7.09-7.01(m,2H),4.03-4.01(m,2H),3.69-3.50(m,4H),2.98-2.96(m,2H),2.90-2.88(m,4H),2.34(s,3H),2.26(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=442.3。

實例379：6-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物379)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由6-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備實例379。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.12(brs,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.41(d,J=2.1Hz,1H),8.05(d,J=2.6Hz,1H),7.88(d,J=8.1Hz,2H),7.71(d,J=8.1Hz,2H),7.38(s,2H),4.71(s,4H),4.56(s,2H),4.24(s,2H),3.06(brs,4H),2.45(brs,4H),2.38(s,6H),2.26(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=522.1。

實例380：4-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丁-1-胺(化合物380)

步驟1：2-(4-(4-溴苯氧基)丁基)異吲哚啉-1,3-二酮

以與實例336步驟1中的方式類似的方式由2-(4-羥基丁基)異吲哚啉-1,3-二酮和4-溴苯酚製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=374.0。

步驟2：2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丁基)異吲哚啉-1,3-二酮

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由2-(4-(4-溴苯氧基)丁基)異吲哚啉-1,3-二酮和BPD製備標題化合物。LCMS(M+Na)⁺=444.2。

步驟3：2-(4-(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丁基)異吲哚啉-1,3-二酮

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯氧基)丁基)異吲哚啉-1,3-二酮和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=446.2。

步驟4：2-(4-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丁基)異吲哚啉-1,3-二酮

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由2-(4-(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丁基)異吲哚啉-1,3-二酮和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=614.3。

步驟5：4-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b] 吡啶-3-基)苯氧基)丁-1-胺

以與實例350步驟3中的方式類似的方式由2-(4-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)丁基)異吲哚啉-1,3-二酮製備實例380。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05-11.95(m,1H),8.51-8.45(m,2H),8.29(d,J=2.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J=8.6Hz,2H),7.35(s,2H),7.03(d,J=8.6Hz,2H),4.04-4.02(m,2H),3.07-3.04(m,4H),2.79-2.77(m,2H),2.46-2.44(m,4H),2.36(s,6H),2.25(s,3H),1.80-1.78(m,2H),1.67-1.65(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=484.3。

實例381：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮(化合物381)

步驟1：(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=328.1。

步驟2：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備實例381。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.12(brs,1H),8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.41(d,J=2.1Hz,1H),8.04(d,J=2.6Hz,1H),7.91-7.85(m,2H),7.74-7.68(m,2H),7.38(s,2H),5.79-5.77(m,1H),4.55-4.53(m,2H),4.30-4.28(m,1H),4.11-4.09(m,1H),3.82-3.80(m,1H),3.10-3.04(m,4H),2.46-2.43(m,4H),2.37(s,6H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=496.4。

實例382：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮(化合物382)

步驟1：4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯甲酸

在室溫下向4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲酸甲酯(432mg，1.417mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加LiOH(136mg，5.670mmol)、H₂O(4mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。當反應完成時，將混合物用濃HCl酸化至pH 3。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮以產生4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲酸(374mg，91%)。LCMS(M+H)⁺=291.1。

步驟2：(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯甲酸和氮雜環丁烷-3-醇製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=346.1。

步驟3：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮製備實例382。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.23(brs,1H),8.54(s,1H),8.25(s,1H),7.96-7.86(m,2H),7.60-7.52(m,2H),7.34(s,2H),5.79(d,J=5.8Hz,1H),4.60-4.52(m,2H),4.30-4.28(m,1H),4.16-4.13(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.09-3.02(m,4H),2.50-2.41(m,4H),2.36(s,6H),2.26(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=514.3。

實例383：4-(5-(4-(4-羥基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物383)

步驟1：4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶和2-溴-5-氯-1,3-二甲基苯製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=236.2。

步驟2：4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶

在室溫下向4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶(255mg，1.081mmol)在二氧六環(6mL)中的溶液中添加BPD(551mg，2.170mmol)、Pd(PCy₃)₂Cl₂(125mg，0.161mmol，0.15當量，95%)、KOAc(323mg，3.291mmol)。將所得混合物在110℃下在氮氣蒙氣下攪拌3h。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至50%的梯度)溶離，以產生作為棕色固體的4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶(322mg，91%)。LCMS(M+H)⁺=328.2。

步驟3：4-(5-(3,5-二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶和4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=465.3。

步驟4：4-(5-(4-(4-羥基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

在0℃下，向4-[5-[3,5-二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(85mg，0.184mmol)在DCM(1mL)和IPA(4mL)中的溶液中添加三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)錳(III)(12mg，0.019mmol)，將所得混合物在氮氣蒙氣下攪拌15min。允許將反應溫度升高至40℃，添加苯基矽烷(40mg，0.367mmol)。將所得混合物在40℃下在氮氣蒙氣下攪拌2h。當反應完成時，然後通過添加飽和Na₂SO₄(5mL)將反應淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過製備型HPLC在以下條件下純化：柱：XBridge製備型C18 OBD柱，150 x 30mm，5um；移動相：在水中的乙腈(含10mmol/L NH₄HCO₃)，在7min內30%至55%的梯度；偵測器：UV 254nm。獲得4-(5-(4-(4- 羥基-1-甲基六氫吡啶-4-基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(6mg，6%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20(s,1H),7.51-7.43(m,2H),7.41-7.34(m,3H),7.15(s,2H),6.81(s,1H),6.20(s,1H),5.40-5.35(m,1H),3.70-3.66(m,2H),2.97-2.91(m,8H),2.59-2.56(m,2H),2.29(s,3H),2.18(s,6H),2.16-2.13(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=483.3。

實例384：6-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物384)

步驟1：6-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲酸和2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=372.1。

步驟2：6-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由6-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3-氟苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製備實例 384。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.24(brs,1H),8.54(s,1H),8.24(s,1H),7.96-7.87(m,2H),7.60-7.51(m,2H),7.34(s,2H),4.71(s,4H),4.59(s,2H),4.25(s,2H),3.10-3.05(m,4H),2.83-2.80(m,2H),2.62-2.58(m,4H),2.36(s,6H),2.20-2.12(m,4H),1.88-1.85(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.53-1.40(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=623.4。

實例385：4-(5-(4-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-3-甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物385)

步驟1：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=500.0。

步驟2：N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=546.3。

步驟3：8-(4-溴-2-甲基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷

在室溫下向4-溴-1-碘-2-甲基苯(1900mg，6.399mmol)在甲苯(57mL)中的溶液中添加1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(1100mg，7.678mmol)、Cs₂CO₃(4170mg，12.797mmol)、BINAP(398mg，0.640mmol)、和Pd(AcO)₂(143mg，0.640mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣蒙氣下攪拌16h。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至10%的梯度)溶離，以產生作為灰白色固體的8-(4-溴-2-甲基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(392mg，20%)。LCMS(M+H)⁺=312.2。

步驟4：4-[5-(4-[1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-3-甲基苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和8-(4-溴-2-甲基苯基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=651.4。

步驟5：N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

在室溫下在氮氣蒙氣下向4-[5-(4-[1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-3-甲基苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(105mg，0.162mmol)在EtOH(8mL)中的溶液中添加HCl(2mL，2.000mmol，1M)。將所得混合物在70℃下在氮氣蒙氣下攪拌4h。當反應完成時，然後通過添加水(15mL)將反應稀釋。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮以產生作為灰白色固體的N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(74mg，75%)。LCMS(M+H)⁺=607.4。

步驟6：N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=453.4。

步驟7：4-(5-(4-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-3-甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例377步驟4中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例385。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.04(brs,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.87-7.77(m,2H),7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=2.6Hz,1H),6.87-6.85(m,1H),4.70-4.67(m,1H),3.70-3.55(m,3H),2.99(s,6H),2.89-2.86(m,2H),2.24(s,3H),1.86-1.83(m,2H),1.52-1.49(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=455.3。

實例386：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(3-甲氧基環丁基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物386)

步驟1：(4-((3-甲氧基環丁基)(甲基)胺基甲醯基)苯基)硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由3-甲氧基-N-甲基環丁胺和4-(二羥基硼烷基)苯甲酸製備標題化合物。

步驟2：4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(3-甲氧基環丁基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由(4-((3-甲氧基環丁基)(甲基)胺基甲醯基)苯基)硼酸和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=370.1。

步驟3：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(3-甲氧基環丁基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪和4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(3-甲氧基環丁基)-N-甲基苯甲醯胺製備實例386。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(brs,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.01(s,1H),7.88-7.84(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.37(s,2H),3.53(brs,1H),3.32-3.30(m,1H),3.16-3.03(m,7H),2.99-2.96(m,3H),2.50-2.42(m,6H),2.37(s,6H),2.25(s,3H),2.15-2.09(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=538.7。

實例387：4-(5-(3-氰基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物387)

步驟1：5-氯-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲腈

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶和2-溴-5-氯苯甲腈製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=233.1。

步驟2：2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈

以與實例339步驟2中的方式類似的方式由5-氯-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯甲腈和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=325.3。

步驟3：4-(5-(3-氰基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈和4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=616.4。

步驟4：4-(5-(3-氰基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2-，3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例293步驟8中的方式類似的方式由4-(5-(3-氰基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=618.5。

步驟5：4-(5-(3-氰基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-(5-(3-氰基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例387。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.18(brs,1H),8.64(s,1H),8.58(s, 1H),8.28(s,1H),8.12-8.06(m,2H),7.94-7.87(m,2H),7.64-7.60(m,1H),7.53-7.46(m,2H),3.01(s,6H),2.98-2.92(m,3H),2.23(s,3H),2.10-1.97(m,2H),1.89-1.76(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=464.3。

實例388：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮(化合物388)

步驟1：(4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷和4-二羥硼基苯甲酸製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=261.2。

步驟2：(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和(4-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基)硼酸製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=367.2。

步驟3：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備實例388。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 12.11(brs,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),8.04(s,1H),7.87(d,J=8.2Hz,2H),7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.37(s,2H),4.44(s,2H),4.11(s,2H),3.10-3.04(m,4H),2.50-2.42(m,4H),2.37(s,6H),2.25(s,3H),2.16(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=535.6。

實例389：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺(化合物389)

步驟1：(4-(甲基((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基甲醯基)苯基)硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由N-甲基-1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲胺和4-二羥硼基苯甲酸製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=263.2。

步驟2：4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(4-(甲基((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺基甲醯基)苯基)硼酸和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=369.1。

步驟3：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-甲基-N-((1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)苯甲醯胺和1-(2,6-二甲基 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備實例389。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.07(brs,1H),8.52(s,,1H),8.40(s,1H),8.01(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.45(d,J=7.9Hz,2H),7.37(s,2H),3.70-3.54(m,2H),3.28-3.15(m,2H),3.09-3.04(m,4H),2.94(s,3H),2.88-2.85(m,1H),2.68-2.62(m,2H),2.50-2.42(m,4H),2.37(s,6H),2.25(s,3H),2.20-2.10(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=537.3。

實例390：3-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺(化合物390)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和3-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯氧基)-N,N-二甲基丙醯胺製備實例390。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86(brs,1H),8.49(s,1H),8.30(s,1H),7.78(s,1H),7.72-7.64(m,2H),7.35(s,2H),7.06-6.98(m,2H),4.26-4.23(m,2H),3.12-2.76(m,14H),2.65-2.60(m,4H),2.36(s,6H),2.30-2.26(m,4H),2.10-2.06(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.54-1.50(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=595.4。

實例391：2-(4-[2,6-二甲基-4-[3-(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]六氫吡嗪-1-基)乙-1-醇(化合物391)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由2-[4-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪-1-基]乙-1-醇和6-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備實例391。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(brs,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.04(s,1H),7.91-7.85(m,2H),7.74-7.67(m,2H),7.37(s,2H),4.71(s,4H),4.58-4.55(m,2H),4.43-4.41(m,1H),4.25-4.23(m,2H),3.57-3.53(m,2H),3.09-3.03(m,4H),2.55-2.47(m,6H),2.38(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=552.4。

實例392：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物392)

步驟1：(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由4-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基)苯基硼酸和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=357.1。

步驟2：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1- 基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由2-(4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙醇和(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮製備實例392。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.10(brs,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.04(s,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.76-7.70(m,2H),7.37(s,2H),4.46-4.33(m,2H),4.09(dd,J=22.2,13.1Hz,2H),3.87-3.83(m,1H),3.60-3.51(m,2H),3.14-3.03(m,5H),2.61-2.43(m,6H),2.37(s,6H),2.10(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=553.5。

實例393：4-(5-(4-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物393)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由2-[4-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪-1-基]乙-1-醇和4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例393。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.12(brs,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),8.00(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.37(s,2H),4.50-4.43(m,1H),3.58-3.53(m,2H),3.10-3.04(m,4H),3.01(s,6H),2.60-2.53(m,4H),2.50-2.45(m,2H),2.37(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=498.4。

實例394：1-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基環丙胺(化合物394)

步驟1：1-(4-溴苯基)環丙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯

在室溫下向N-[1-(4-溴苯基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯(483mg，1.546mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(55mg，2.319mmol)。將所得混合物在40℃下在氮氣蒙氣下攪拌10min。並且然後在40℃下添加MeI(329mg，2.319mmol)。將所得混合物在40℃下攪拌另外2h。當反應完成時，然後通過添加冰水(20mL)將反應淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至50%的梯度)溶離，以產生作為無色油狀物的N-[1-(4-溴苯基)環丙基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯(244mg，48%)。LCMS(M+H)⁺=226.0。

步驟2：甲基(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由1-(4-溴苯基)環丙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=274.3。

步驟3：1-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)環丙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯

以與實例308步驟8中的方式類似的方式由甲基(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯和5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺= 566.5。

步驟4：1-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基環丙胺

以與實例324步驟4中的方式類似的方式由1-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)環丙基(甲基)胺基甲酸第三丁酯製備實例394。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.92(brs,1H),8.50(s,1H),8.33(s,1H),7.84(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.41-7.33(m,4H),3.10-3.04(m,4H),2.48-2.41(m,4H),2.36(s,6H),2.26(s,3H),2.20(s,3H),0.98-0.87(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=466.4。

實例395：氮雜環丁烷-3-基(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物395)

步驟1：3-(4-溴苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯

在室溫下向3-(4-溴苯甲醯基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(700mg，2.531mmol)在DCM(140mL)中的溶液中添加吡啶(1.00g，12.642mmol)、Boc₂O(1.68g，7.695mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16h。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至10%的梯度)溶離，以產生作為白色固體的3-(4-溴苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(648mg，75%)。LCMS(M+H-100)⁺=240.0。

步驟2：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由3-(4-溴苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H-100)⁺=288.2。

步驟3：第三丁基3-(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=412.0。

步驟4：3-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和3-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=580.3。

步驟5：氮雜環丁烷-3-基(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例309步驟5中的方式類似的方式由3-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯製備實例395。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.21(brs,1H),8.54(s,1H),8.48(s,1H),8.13(s,1H),8.01-7.92(m,4H),7.39(s,2H),4.50-4.44(m,1H),3.80-3.71(m,4H),3.10-3.04(m,4H),2.52-2.43(m,4H),2.38(s,6H),2.26(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=480.3。

實例396：氮雜環丁烷-3-基(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇(化合物396)

以與實例377步驟4中的方式類似的方式由氮雜環丁烷-3-基(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮製備實例396。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 8.44(s,1H),8.36(s,1H),7.75-7.66(m,3H),7.48(d,J=7.8Hz,2H),7.28(s,2H),4.05-4.01(m,1H),3.86-3.80(m,3H),3.20-3.16(m,5H),2.65-2.60(m,4H),2.44-2.39(m,10H)。LC-MS(M+H)⁺=482.4。

實例397：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲酮(化合物397)

在室溫下向1-(4-[3-[4-(氮雜環丁烷-3-羰基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2,6-二甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(260mg，0.542mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加多聚甲醛((CH₂O)_n)(2.45g，55.68mmol)、AcOH(578mg，9.625mmol)、NaBH(AcO)₃(230mg，1.085mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4h。當反應完成時，然後通過添加水(20mL)將反應淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過製備型HPLC在以下條件下純化：柱：XBridge Shield RP18 OBD 柱，150 x 19mm，5um；移動相：在水中的乙腈(含10mmol/L NH₄HCO₃)，在7min內60%至80%的梯度；偵測器：UV 254nm。獲得(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲酮(3mg，1%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.20(brs,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),8.11(s,1H),7.99-7.90(m,4H),7.38(s,2H),4.23-4.20(m,1H),3.65-3.59(m,2H),3.28-3.20(m,2H),3.10-3.04(m,4H),2.50-2.42(m,4H),2.37(s,6H),2.25-2.20(m,6H)。LC-MS(M+H)⁺=494.4。

實例398：(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇(化合物398)

以與實例377步驟4中的方式類似的方式由(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲酮製備實例398。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95(brs,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),7.87(s,1H),7.75-7.68(m,2H),7.42-7.33(m,4H),5.43(brs,1H),4.66(d,J=7.8Hz,1H),3.38-3.24(m,3H),3.10-3.04(m,5H),2.67-2.64(m,1H),2.50-2.40(m,4H),2.37(s,6H),2.31(s,3H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=496.3。

實例399：環丙基(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇(化合物399)

以與實例377步驟4中的方式類似的方式由環丙基(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮製備實例399。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.93(brs,1H),8.50(s,1H),8.35(s,1H),7.85(s,1H),7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.46(d,J=8.0Hz,2H),7.36(s,2H),5.17(d,J=4.4Hz,1H),4.05-3.99(m,1H),3.10-3.04(m,4H),2.50-2.42(m,4H),2.37(s,6H),2.26(s,3H),1.14-1.02(m,1H),0.54-0.31(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=467.3。

實例400：6-[4-(5-[3,5-二甲氧基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物400)

以與實例377步驟3中的方式類似的方式由1-[2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和6-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備實例400。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.17-12.12(m,1H),8.59(s,1H),8.45(s,1H),8.05(s,1H),7.93-7.86(m,2H),7.73-7.67(m,2H),6.93(s,2H),4.71(s,4H),4.60-4.51(m,2H),4.26-4.21(m,2H),3.86(s,6H),3.10-3.04(m,4H),2.85-2.81(m,2H),2.60-2.54(m,4H),2.19-2.16(m,4H),1.91-1.87(m,2H),1.77-1.73(m,2H),1.52-1.39(m,2H)。 LC-MS(M+H)⁺=637.4。

實例401：4-(5-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物401)

步驟1：5-溴-3-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

以與實例360步驟2中的方式類似的方式由5-溴-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和TsCl製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=478.1。

步驟2：4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由5-溴-3-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和(4-[[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基甲醯基]苯基)硼酸製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=557.1。

3：4-(5-(3,5-二甲氧基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺和1-(2,6-二甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製備實例401。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(brs,1H),8.58(s,1H),8.44(s,1H),8.01(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.49-7.42(m,2H),6.92(s,2H),3.85(s, 6H),3.58-3.53(m,1H),3.10-3.04(m,4H),2.99(s,3H),2.82-2.76(m,2H),2.60-2.53(m,4H),2.44-1.95(m,13H),1.89-1.79(m,2H),1.75-1.71(m,2H),1.50-1.37(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=640.4。

實例402：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-4-甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺(化合物402)

步驟1：4-(5-溴-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由5-溴-3-碘-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和4-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基甲醯基)苯基硼酸製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=569.2。

步驟2：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和4-(5-溴-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=776.6。

步驟3：4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-4- 甲基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯基)-4-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺製備實例402。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.89-11.84(m,1H),8.04(s,1H),7.52(d,J=8.2Hz,3H),7.39(d,J=7.7Hz,2H),6.99(s,2H),3.60-3.53(m,1H),3.04-2.97(m,7H),2.82-2.79(m,2H),2.62-2.55(m,4H),2.43(s,3H),2.32(s,6H),2.22-2.05(m,10H),1.98-1.94(m,3H),1.86-1.82(m,2H),1.77-1.72(m,2H),1.51-1.40(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=622.5。

實例403：1-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇(化合物403)

步驟1：(4-溴-2-甲基苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-甲基苯甲酸和氮雜環丁烷-3-醇製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=270.0。

步驟2：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由(4-溴-2-甲基苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=318.3。

步驟3：(4-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=342.1。

步驟4：1-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和1-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-醇製備實例403。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.04(brs,1H),8.50(s,1H),8.37(s,1H),7.96(s,1H),7.68-7.60(m,2H),7.37-7.29(m,3H),5.80-5.75(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.29-4.20(m,1H),4.15-4.09(m,1H),3.82-3.77(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.10-3.04(m,4H),2.88-2.82(m,2H),2.63-2.57(m,4H),2.42-2.35(m,9H),2.21-2.15(m,4H),1.93-1.89(m,2H),1.79-1.75(m,2H),1.53-1.41(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=593.4。

實例404：5-(3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯甲腈(化合物404)

步驟1：(4-溴苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴苯甲酸和氮雜環丁烷-3-醇製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=2561。

步驟2：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2- 基)苯基)甲酮

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由(4-溴苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=304.2。

步驟3：(4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮和5-溴-3-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=526.0。

步驟4：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由(4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=574.4。

步驟5：3-甲基-2-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)-5-硝基苯甲腈

在室溫下向2-氟-3-甲基-5-硝基苯甲腈(342mg，1.899mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(418mg，2.278mmol)、Cs₂CO₃(937.25mg，2.848mmol)。將所得混合物在120℃下在氮氣蒙氣下攪拌2h。當反應完成時，然後通過添加水(10mL)將反應稀釋。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶液在減壓下濃縮並且將殘餘物施用到C18凝膠柱並且通過急驟層析純化，用在水中的MeCN(含10mmol/L NH₄HCO₃)在45min內0%至80%的梯度溶離，以產生作為淺黃色固體的3-甲基-2-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]-5-硝基苯甲腈(241 mg，37%)。LCMS(M+H)⁺=344.2。

步驟6：5-胺基-3-甲基-2-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯甲腈

在室溫下在氮氣蒙氣下向3-甲基-2-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]-5-硝基苯甲腈(208mg，0.606mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(8mg，0.073mmol)、H₂O(5mL)。將反應燒瓶抽真空並且用氫氣沖洗。將所得混合物在室溫下在用氫氣球的氫氣蒙氣下攪拌2h。通過過濾除去固體。將濾液在減壓下濃縮，作為黃色固體的5-胺基-3-甲基-2-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯甲腈(190mg，99%)。LC-MS(M+H)⁺=314.2。

步驟7：5-溴-3-甲基-2-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯甲腈

在0℃下，向CuBr(280mg，1.952mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中添加5-胺基-3-甲基-2-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯甲腈(61mg，0.195mmol)溶液。將所得混合物在0℃下攪拌15min，並且然後在0℃下緩慢添加亞硝酸第三丁酯(400mg，3.900mmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣蒙氣下攪拌3h。當反應完成時，然後通過添加冰水(5mL)將反應淬滅。所得溶液用NH₄OH調節至pH=8並且用DCM(50mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至10%的梯度)溶離，以產生(45mg，61%)作為黃色固體。LC-MS(M+H)⁺=377.3。

步驟8：5-(3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯甲腈

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並 [2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮和5-溴-3-甲基-2-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯甲腈製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=744.4。

步驟9：5-(3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯甲腈

在室溫下向5-[3-[4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-2-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯甲腈(40mg，0.054mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(91mg，2.151mmol)、2-硫烷基乙酸(99mg，1.075mmol)。將所得混合物在40℃下在氮氣蒙氣下攪拌h。當反應完成時，然後通過添加水(10mL)將反應稀釋。將所得溶液用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過製備型HPLC在以下條件下純化：柱：XBridge製備型C18 OBD柱，150 x 19mm，5um；移動相：在水中的乙腈(含10mmol/L NH₄HCO₃和0.1% NH₃.H₂O)，在7min內25%至53%的梯度；偵測器：UV 254nm。獲得5-(3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-2-(4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)苯甲腈(16mg，50%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.18(brs,1H),8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.07(s,1H),8.01-7.99(m,1H),7.96-7.88(m,3H),7.75-7.68(m,2H),5.83-5.80(m,1H),4.55-4.51(m,2H),4.30-4.25(m,1H),4.12-4.08(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.27-3.11(m,4H),2.84-2.75(m,2H),2.66-2.61(m,4H),2.39(s,3H),2.23-2.10(m,4H),1.90-1.79(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.48-1.42(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=590.4。

實例405：2-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇(化合物 405)

步驟1：2-(4-溴-2-甲基苯甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-甲基苯甲酸和2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=310.0。

步驟2：2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由2-(4-溴-2-甲基苯甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=358.2。

步驟3：2-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=382.2。

步驟4：2-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和2-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基苯甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇製備實例 405。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.04(brs,1H),8.50(s,1H),8.36(s,1H),7.95(s,1H),7.67-7.58(m,2H),7.37-7.29(m,3H),5.10-5.04(m,1H),4.04-3.88(m,5H),3.10-3.03(m,4H),2.83-2.78m,2H),2.62-2.54(m,4H),2.47-2.41(m,3H),2.38-2.31(m,9H),2.19-2.15(m,1H),2.14(s,3H),2.04-1.91(m,2H),1.88-1.82(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.52-1.39(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=633.4。

實例406：2-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇(化合物406)

步驟1：(4-[6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]苯基)硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-二羥硼基苯甲酸和2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=262.1。

步驟2：2-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由(4-[6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]苯基)硼酸和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=368.1。

步驟3：2-[4-(5-[3,5-二甲基-4-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和2-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇製備實例406。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(brs,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),8.04(s,1H),7.86(d,J=8.3Hz,2H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.37(s,2H),5.10-5.04(m,1H),4.36-4.28(m,2H),4.30-3.99(m,3H),3.10-3.04(m,4H),2.87-2.83(m,2H),2.68-2.58(m,4H),2.50-2.43(m,2H),2.37(s,6H),2.23-2.11(m,5H),2.18-1.92(m,4H),1.80-1.75(m,2H),1.51-1.45(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=619.8。

實例407：2-(4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇(化合物407)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和2-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇製備實例407。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(brs,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),8.04(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.70(d,J=8.2Hz,2H),7.37(s,2H),5.08-5.05(m,1H),4.36-4.30(m,2H),4.05-3.99(m,3H),3.10-3.04(m,4H),2.52-2.42(m,6H),2.37(s,6H),2.26(s,3H),2.10-1.90(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=536.3。

實例408：2-(4-[5-[3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇(化合物408)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和2-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇製備實例408。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.12(s,1H),8.58(s,1H),8.43(s,1H),8.04(s,1H),7.87(d,J=8.3Hz,2H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.29-7.25(m,2H),7.05-6.95(m,1H),5.10-5.04(m,1H),4.35-4.30(m,2H),4.04-3.99(s,2H),3.91(s,3H),3.12-3.08(m,4H),2.50-2.40(m,7H),2.24(s,3H),2.02-1.97(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=538.3。

實例409：1-[4-[5-(4-[4-[1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇(化合物409)

步驟1：1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪

以與實例385步驟3中的方式類似的方式由2-溴-5-氯-1,3-二甲基苯和六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=225.2。

步驟2：4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯

以與實例369步驟3中的方式類似的方式由1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪和4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=408.2。

步驟3：1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-(六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪

以與實例309步驟5中的方式類似的方式由4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=308.2。

步驟4：2-(4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-基)乙醇

以與實例472步驟1中的方式類似的方式由1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-4-(六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪和2-溴乙醇製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=352.2。

步驟5：2-(4-(4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-基)乙醇

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由2-(4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-基)乙醇和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=444.3。

步驟6：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)-3,5-二甲基苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由2-(4-(4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-基)乙醇和(4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=763.3。

步驟7：1-[4-[5-(4-[4-[1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基]六氫吡嗪-1-基]-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-(1-(2-羥乙基)六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基)-3,5-二甲基苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮製備實例409。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.12(brs,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.04(d,J=2.7Hz,1H),7.91-7.84(m,2H),7.74-7.68(m,2H),,7.37(s,2H),5.82-5.76(m,1H),4.55-4.51(m,3H),4.36-4.02(m,2H),3.84-3.80(m,1H),3.54-3.49(m,3H),3.14-2.85(m,6H),2.64-2.58(m,4H),2.48-2.43(m,1H),2.37(s,6H),2.29-2.24(m,1H),2.15-1.93(m,2H),1.82-1.74(m,2H),1.53-1.45(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=609.4。

實例410：1-[4-(5-[4-[4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基]-3,5-二甲基苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇(化合物410)

步驟1：2-(4-(4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪-1-基)六氫吡啶-1-基)乙醇

以與實例472步驟1中的方式類似的方式由1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪和2-溴乙醇製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=269.1。

步驟2：2-[4-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪-1-基]乙醇

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由2-[4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)六氫吡嗪-1-基]乙醇和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=361.2。

步驟3：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3,5-二甲基苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由2-[4-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪-1-基]乙醇和1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=680.4。

步驟4：1-[4-(5-[4-[4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基]-3,5-二甲基苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由1-[4-(5-[4-[4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基]-3,5-二甲基苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇製備實例410。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(brs,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.04(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.37(s,2H),5.80-5.75(m,1H),4.55-4.35(m,3H),,4.30-4.26(m,1H),4.12-4.08(m,1H),3.90-3.76(m,1H),3.60-3.52(m,2H),3.10-3.04(m,4H),2.60-2.53(m,4H),2.46-2.39(m,4H),2.38(s,6H),2.08(s,1H)。LC-MS(M+H)⁺=526.2。

實例411：5-(3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-甲基苯甲腈(化合物411)

步驟1：2-氟-3-甲基-5-硝基苯甲腈

在0℃下，向2-氟-3-甲基苯甲腈(1.80g，13.186mmol)在H₂SO₄(25mL)中的溶液中添加KNO₃(1.35g，13.186mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2h。當反應完成時，將混合物倒入冰水(100mL)中。通過過濾收集沈澱出的固體並且用水(50mL x 2)洗滌。將粗品通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至65%的梯度)溶離，以產生作為淺黃色固體的2-氟-3-甲基-5-硝基苯甲腈(1.22g，52%)。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 881-8.71(m,1 H),8.66-8.56(m,1 H),3.34(s,3 H)。

步驟2：2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-甲基-5-硝基苯甲腈

在室溫下向2-氟-3-甲基-5-硝基苯甲腈(500mg，2.635mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加2-(六氫吡嗪-1-基)乙-1-醇(513mg，3.955mmol)、DIEA(685mg，1.055mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣蒙氣下攪拌16h。當反應完成時，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至50%的梯度)溶離，以產生作為黃色固體的2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-甲基-5-硝基苯甲腈(523mg，60%)。LCMS(M+H)⁺=291.1。

步驟3：5-胺基-2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-甲基苯甲腈

以與實例404步驟6中的方式類似的方式由2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-甲基-5-硝基苯甲腈製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=261.2。

步驟4：5-溴-2-[4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基]-3-甲基苯甲腈

以與實例330步驟4中的方式類似的方式由5-胺基-2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-甲基苯甲腈製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=324.1。

步驟5：2-[4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基]-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由5-溴-2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-甲基苯甲腈和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=361.3。

步驟6：5-(3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-甲基苯甲腈

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由2-[4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基]-3- 甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈和1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=691.4。

步驟7：5-(3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-甲基苯甲腈

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由5-(3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-甲基苯甲腈製備實例411。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.17(brs,1H),8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.06(s,1H),8.00(s,1H),7.96-7.87(m,3H),7.78-7.67(m,2H),5.82-5.80(m,1H),4.55-4.46(m,3H),4.30-4.25(m,1H),4.12-4.09(m,1H),3.84-3.79(m,1H),3.60-3.50(m,2H),3.25-3.19(m,4H),2.62-2.56(m,4H),2.50-2.45(m,1H),2.40(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=537.3。

實例412：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物412)

步驟1：2-(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)六氫吡嗪-1-基)乙醇

以與實例385步驟3中的方式類似的方式由1-溴-4-氯-2-甲氧基苯和2-(六氫吡嗪-1-基)乙醇製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=271.1。

步驟2：2-(4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪-1-基)乙醇

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由2-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)六氫吡嗪-1-基]乙醇和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=363.1。

步驟3：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由2-[4-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪-1-基]乙醇和1-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-醇製備實例412。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.09(brs,1H),8.56(s,1H),8.44(s,1H),8.02(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,2H),7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.25(d,J=6.7Hz,2H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),5.85-5.82(m,1H),4.55-4.49(m,3H),4.29-4.25(m,1H),4.12-4.07(m,1H),3.89(s,3H),3.85-3.75(m,1H),3.60-3.50(m,2H),3.05-2.95(m,4H),2.62-2.55(m,4H),2.48-2.42(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=528.2。

實例413：5-(3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)苯甲腈(化合物413)

步驟1：5-溴-2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)苯甲腈

以與實例404步驟5中的方式類似的方式由5-溴-2-氟苯甲腈和2-(六氫吡嗪-1-基)乙醇製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=310.1。

步驟2：2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由5-溴-2-[4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基]苯甲腈和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=358.2。

步驟3：2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由2-[4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈和5-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=348.2。

步驟4：2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-5-(3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈

以與實例313步驟4中的方式類似的方式由2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)-5-(1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈和NIS製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=474.2。

步驟5：5-(3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基)苯甲腈

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由2-[4-(2-羥乙基)六氫吡嗪-1-基]-5-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲腈和1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇製備實例413。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.18(brs,1H),8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.20(s,1H),8.08(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.96-7.89(m,2H),7.74-7.68(m,2H),7.29-7.25(m,1H),5.81-5.79(m,1H),4.53-4.43(m,3H),4.30-4.26(m,1H),4.12-4.08(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.66-3.50(m,2H),3.25-3.19(m,4H),2.67-2.60(m,4H),2.48-2.42(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=523.4。

實例414：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯 基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物414)

步驟1：1-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例305步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺和2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=339.0。

步驟2：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)六氫吡嗪

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由1-[4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=387.3。

步驟3：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡嗪和4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例414。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.13(brs,1H),8.56(s,1H),8.46(s,1H),8.03(s,1H),7.91-7.84(m,2H),7.75-7.73(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.53-7.45(m,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),3.10-3.04(m,4H),3.01(s,6H),2.48-2.42(m,4H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=524.2。

實例415：2-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)-5-(3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈(化合物415)

步驟1：5-溴-2-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈

以與實例404步驟5中的方式類似的方式由5-溴-2-氟苯甲腈和1-乙基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=294.0。

步驟2：2-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由5-溴-2-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=342.2。

步驟3：2-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)-5-(3-(4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲腈

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由2-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈和1-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-醇製備實例415。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.17(brs,1H),8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.19(s,1H),8.07-8.02(m,2H),7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.26(d,J=8.7Hz,1H),5.79-5.76(m,1H),4.56-4.46(m,2H),4.29-4.25(m,1H),4.12-4.08(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.27-3.06(m,4H),2.60-2.57(m,4H),2.42-2.30(m,2H),1.10-1.00m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=507.2。

實例416：4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物416)

步驟1：4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶和1-溴-2-甲氧基-4-硝基苯製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=249.1。

步驟2：3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯胺

以與實例293步驟8中的方式類似的方式由4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=221.2。

步驟3：4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-甲基六氫吡啶

以與實例320步驟4中的方式類似的方式由3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=286.1。

步驟4：4-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1-甲基六氫吡啶

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由4-(4-溴-2-甲氧基苯基)-1-甲基六氫吡啶和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=332.2。

步驟5：4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由4-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-甲基六氫吡啶和4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備標題化合物。LCMS (M+H)⁺=623.3。

步驟6：4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例416。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.13-12.08(m,1H),8.60(s,1H),8.47(s,1H),8.02(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=7.9Hz,2H),7.30-7.27(m,3H),3.91(s,3H),3.01(s,6H),2.90-2.80(m,3H),2.20(s,3H),2.02-1.92(m,2H),1.73-1.60(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=469.3。

實例417：5-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮(化合物417)

步驟1：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由5-溴-2-甲基異吲哚啉-1-酮和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=274.1。

步驟2：5-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=298.1。

步驟3：5-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由5-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備實例417。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(s,1H),8.52(s,1H),8.45(s,1H),8.05(s,1H),8.00(s,1H),7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.72(d,J=7.9Hz,1H),7.37(s,2H),4.53(s,2H),3.12-3.02(m,7H),2.50-2.40(m,4H),2.37(s,6H),2.26(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=466.5。

實例418：6-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(化合物418)

步驟1：6-溴-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮

以與實例394步驟1中的方式類似的方式由6-溴-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮和MeI製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=240.0。

步驟2：2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由6-溴-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1-酮和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=288.2。

步驟3：6-(5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮

以與實例330步驟2中的方式類似的方式由2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮和3-溴-5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=312.2。

步驟4：6-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由6-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備實例418。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(brs,1H),8.51(s,1H),8.43(s,1H),8.03(s,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=1.7Hz,1H),7.37(s,2H),3.60-3.57(m,2H),3.11-3.03(m,9H),2.48-2.41(m,4H),2.37(s,6H),2.26(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=480.5。

實例419：8-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(化合物419)

步驟1：4-溴-2-(2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)乙氧基)苯甲酸甲酯

以與實例336步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯和N-(2-羥乙基)-N-甲基胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=388.1。

步驟2：4-溴-2-(2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)乙氧基)苯甲酸

以與實例382步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-(2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]乙氧基)苯甲酸甲酯製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=374.1。

步驟3：4-溴-2-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯甲酸

以與實例324步驟4中的方式類似的方式由4-溴-2-(2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]乙氧基)苯甲酸製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=274.0。

步驟4：8-溴-4-甲基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯甲酸製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=256.0。

步驟5：4-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由8-溴-4-甲基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=304.2。步驟6：8-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由4-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮呯-5-酮和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=528.0。

步驟7：8-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由8-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮呯-5-酮和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=650.2。

步驟8：8-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由8-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮製備實例419。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(brs,1H),8.51(s,1H),8.37(s,1H),8.04(s,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.63-7.50(m,2H),7.40-7.33(m,2H),4.45-4.35(m,2H),3.68-3.60(m,2H),3.11(s,3H),3.10-3.04(m,4H),2.50-2.40(m,4H),2.37(s,6H),2.26(s,3H)。LCMS(M+H)⁺=496.3。

實例420：6-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物420)

步驟1：1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由1-(4-氯-2-氟苯基)-4-甲基六氫吡嗪和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=321.2。

步驟2：6-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(4-[2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基)硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=552.0。

步驟3：6-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由6-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=666.4。

步驟4：6-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由6-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備實例420。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.16(brs,1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),8.07(s,1H),7.91(d,J=7.9Hz,2H),7.73-7.65(m,3H),7.60-7.53(m,1H),7.20-7.16(m,1H),4.70(s,4H),4.55(s,2H),4.23(s,2H),3.30-3.20(m,4H),3.08-2.92(m,4H),2.60(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=512.3。

實例421：(4-(5-(3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮(化合物421)

步驟1：(4-(5-(3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇和1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=640.2。

步驟2：(4-(5-(3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由1-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-醇製備實例421。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.13(brs,1H),8.57(s,1H),8.47(s,1H),8.05(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.66-7.63(m,1H),7.57-7.50(m,1H),7.15-7.11m,1H),5.80-5.75(m,1H),4.55-4.50(m,2H),4.30-4.25(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.10-3.00(m,4H),2.50-2.40(m,4H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=486.3。

實例422：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物422)

步驟1：1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例404步驟5中的方式類似的方式由4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯和1-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=323.1。

步驟2：(4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=528.2。

步驟3：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=574.4。

步驟4：1-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮和1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=690.5。

步驟5：(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由1-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇製備實例422。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.20(brs,1H),8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.11-8.01(m,2H),7.97(d,J=2.2Hz,1H),7.93-7.90(m,2H),7.75-7.65(m,3H),5.83-5.79(m,1H),4.60-4.43(m,2H),4.30-4.25(m,1H),4.15-4.05 (m,1H),3.85-3.80(m,1H),2.98-2.89(m,4H),2.50-2.40(m,3H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=536.2。

實例423：(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮(化合物423)

步驟1：1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)六氫吡嗪

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由1-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=371.3。

步驟2：6-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由6-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=716.3。

步驟3：(4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由6-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-2- 氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備實例423。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.19(brs,1H),8.58(s,1H),8.51(s,1H),8.13-7.82(m,5H),7.72-7.62(m,3H),4.70(s,4H),4.54(s,2H),4.23(s,2H),3.45-3.30(m,4H),2.92-2.82(m,4H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=562.3。

實例424：4-(5-(3-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物424)

步驟1：1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

在室溫下向1,2,3-三氟-5-硝基苯(7.13g，40.236mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中添加K₂HPO₄(10.45g，59.997mmol)、1-甲基六氫吡嗪(4.09g，40.783mmol)。將所得混合物在120℃下攪拌5h。當反應完成時，然後通過添加水(100mL)將反應稀釋。將所得溶液用乙酸乙酯(250mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至50%的梯度)溶離，以產生作為黃色固體的1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(6.43g，91%)。LCMS(M+H)⁺=258.1。

步驟2：1-(2-氟-6-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

在室溫下向1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪(2.30g，8.931mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加KOH(2.00g，35.558mmol)。將所得混合物在85℃下攪拌6h。當反應完成時，然後通過添加水(100mL)將反應稀釋。將所得溶液用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮以產生(1.72g，粗品)。LCMS(M+H)⁺=270.1。

步驟3：3-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺

以與實例320步驟3中的方式類似的方式由1-(2-氟-6-甲氧基-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=240.1。

步驟4：1-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例320步驟4中的方式類似的方式由3-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=303.0。

步驟5：1-[2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪

以與實例339步驟2中的方式類似的方式由1-(4-溴-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-甲基六氫吡嗪和BPD製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=269.1。

步驟6：4-(5-(3-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由1-[2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例424。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.14(brs,1H),8.61(s,1H),8.48(s1H),8.03(d,J=2.7Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.27-7.21(m,1H),7.17(d,J=1.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.20-3.10(m,4H),3.01(s,6H),2.55-2.45(m,4H),2.37(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=488.3。

實例425：6-(4-[5-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物425)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和6-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備實例425。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.31(brs,1H),8.50(s,1H),8.44(s,1H),8.13(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.72-7.66(m,2H),7.65-7.55(m,1H),7.42-7.35(m,1H),4.70(s,4H),4.55(s,2H),4.23(s,2H),3.35-2.90(m,4H),2.48-2.40(m,4H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=542.2。

實例426：1-(4-[5-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-醇(化合物426)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-[2-氟-6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和1-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-醇製備實例426。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.17(brs,1H),8.61(s,1H),8.49(s,1H),8.06(s,1H),7.94-7.87(m,2H),7.74-7.67(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.16(s,1H),5.80-5.76(m,1H),4.58-4.48(m,2H),4.29-4.24(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.92(s,3H),3.85-3.75(m,1H),3.15-3.05(m,4H),2.45-2.35(m,4H),2.23(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=516.2。

實例427：4-[5-[3-氰基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N,2-三甲基苯甲醯胺(化合物427)

步驟1：5-甲氧基-2-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)苯甲腈

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶和2-溴-5-甲氧基苯甲腈製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=229.2。

步驟2：5-甲氧基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲腈

以與實例293步驟8中的方式類似的方式由5-甲氧基-2-(1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)苯甲腈製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=231.2。

步驟3：5-羥基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲腈

在室溫下向5-甲氧基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲腈(125mg，0.541mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加MeSNa(185mg，2.140mmol)。將所得混合物在155℃下在氮氣蒙氣下攪拌2h。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至20%的梯度)溶離，以產生作為棕色固體的5-羥基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲腈(112mg，96%)。LC-MS(M+H)⁺=217.2。

步驟4：三氟甲磺酸3-氰基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基酯

以與實例455步驟3中的方式類似的方式由5-羥基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲腈和PhNTf₂製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=349.2。

步驟5：N,N,2-三甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N,2-三甲基苯甲醯胺和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=560.5。

步驟6：4-[5-[3-氰基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N,2-三甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N,2-三甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和三氟甲磺酸3-氰基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=632.3。

步驟7：4-[5-[3-氰基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N,2-三甲基苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-[5-[3-氰基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N,2-三甲基苯甲醯胺製備實例427。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(d,J=2.8Hz,1 H),8.62(d,J=2.1Hz,1 H),8.55(d,J=2.2Hz,1 H),8.25(d,J=2.1Hz,1 H),8.12-8.05(m,1 H),7.98(d,J=2.6Hz,1 H),7.73-7.66(m,2 H),7.63(d,J=8.3Hz,1 H),7.22(d,J=7.8Hz,1 H),3.03(s,3 H),2.98-2.91(m,2 H),2.84(s,4 H),2.29(s,3 H),2.24(s,3 H),2.0-1.98(m,2 H),1.86-1.76(m,4 H)。LC-MS(M+H)⁺=478.5。

實例428：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物428)

步驟1：1-(2-碘-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例404步驟5中的方式類似的方式由1-氟-2-碘-4-硝基苯和1-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=348.0。

步驟2：1-甲基-4-(4-硝基-2-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)六氫吡嗪

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-(噁烷-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑和1-(2-碘-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=372.1。

步驟3：4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺

以與實例320步驟3中的方式類似的方式由1-甲基-4-[4-硝基-2-[1-(噁烷-2-基)吡唑-4-基]苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=342.1。

步驟4：1-(4-溴-2-(1H-吡唑-4-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例320步驟4中的方式類似的方式由4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-[1-(噁烷-2-基)吡唑-4-基]苯胺製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=323.0。

步驟5：N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和1-[4-溴-2-(1H-吡唑-4-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=660.3。

步驟6：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例428。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.90(brs,1H),12.08(brs,1H),8.61(s,1H),8.48(s,1H),8.34(s,1H),8.20-8.00(m,2H),7.92-7.84(m,2H),7.82-7.72(m,1H),7.62-7..58(m,1H),7.54-7.46(m,2H),7.28-7.18(m,1H),3.01(s,6H),2.90-2.80(m,4H),2.50-2.40(m,4H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=506.2。

實例429：N,N-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物429)

步驟1：5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醛

以與實例404步驟5中的方式類似的方式由5-溴-2-氟苯甲醛和1-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=283.2。

步驟2：3-(5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)丙烯酸乙酯

在室溫下向5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醛(475mg，1.677mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中添加2-(三苯基-λ 5-亞磷基)乙酸乙酯(584mg，1.677mmol)。將所得混合物在120℃下在氮氣蒙氣下攪拌3h。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至15%的梯度)溶離，以產生作為無色液體的3-(5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(600mg，61%)。LCMS(M+H)⁺=353.2。

步驟3：3-(5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-4-硝基丁酸乙酯

在室溫下向乙基3-(5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)丙烯酸乙酯(515mg，1.459mmol)在硝基甲烷(10mL)中的溶液中添加DBU(211mg，1.386mmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣蒙氣下攪拌過夜。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至50%的梯度)溶離，以產生作為淺黃色漿液的3-[5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-4-硝基丁酸乙酯(510mg，85%)。LCMS(M+H)⁺=414.1。

步驟4：4-(5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)吡咯啶-2-酮

在室溫下向3-[5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-4-硝基丁酸乙酯(368mg，0.889mmol)在EtOH(25mL)中的溶液中添加H₂O(20mL)、Fe(1985mg，35.542mmol)、NH₄Cl(1920.37mg，35.542mmol)。將所得混合物在80℃下在氮氣蒙氣下攪拌h。允許將混合物冷卻至室溫。當反應完成時，通過過濾除去固體。將濾液濃縮並且將殘餘物施用到矽膠柱上，用在DCM中的MeOH(0%至50%的梯度)溶離，以產生作為棕色漿液的4-(5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)吡咯啶-2-酮(160mg，53%)。LCMS(M+H)⁺=338.1。

步驟5：N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由[3-[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]硼酸和4-(5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)吡咯啶-2-酮製備標題化合物。LCMS(M+H)⁺=677.3。

步驟6：N,N-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(5-側氧基吡咯啶-3-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例429。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.44-10.39(m,1H),8.56(s,1H),8.34(s,1H),7.76-7.66(m,2H),7.64-7.49(m,5H),7.39-7.31(m,1H),6.42-6.30(m,1H),4.43-4.33(m,1H),3.92.9.84(m,1H),3.58-3.50(m,1H),3.23-2.91(m,10H),2.89-2.53(m,6H),2.44(s,Hz,3H)。LC-MS(M+H)⁺=523.4。

實例430：N,N-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物430)

步驟1：3-(2-溴-5-氯苯氧基)氧雜環丁烷

以與實例404步驟5中的方式類似的方式由2-溴-5-氯苯酚和4-甲基苯-1-磺酸氧雜環丁烷-3-基酯製備標題化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,ppm)δ 7.51(d,J=8.4Hz,1 H),6.92-6.87(m,1 H),6.44(d,J=2.2Hz,1 H),5.28-5.21(m,1 H),5.06-4.99(m,2 H),4.88-4.82(m,2 H)。

步驟2：1-(4-氯-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪

在室溫下向3-(2-溴-5-氯苯氧基)氧雜環丁烷(950mg，3.605mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中添加BINAP(224mg，0.360mmol)、Pd₂(dba)₃(67mg，0.073mmol)、 t-BuONa(694mg，7.216mmol)、和1-甲基六氫吡嗪(570mg，5.691mmol)。將所得混合物在90℃下在氮氣蒙氣下攪拌15h。當反應完成時，然後通過添加水(30mL)將反應淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在EtOAc己烷中的MeOH(0%至20%的梯度)溶離，以產生作為淺黃色油狀物的1-[4-氯-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪(823mg，81%)。LC-MS(M+H)⁺=283.2。

步驟3：1-甲基-4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪

以與實例383步驟2中的方式類似的方式由1-[4-氯-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=375.3。

步驟4：N,N-二甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-甲基-4-[2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪和4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例430。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1H),8.52(s,1H),8.39(s,1H),8.00(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.36-7.26(m,1H),7.09-7.00(m,1H),6.89(s,1H),5.52-5.42(m,1H),5.01-4.93(m,2H),4.67-4.57(m,2H),3.15-2.98(m,10H),2.60-2.55(m,4H),2.26(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=512.2。

實例431：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(四氫呋喃-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物431)

步驟1：1-(2-溴-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例373步驟1中的方式類似的方式由雙(2-溴-1-氟-4-硝基苯)和雙(1-甲基六氫吡嗪)製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=300.0。

步驟2：1-(2-(呋喃-3-基)-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-(2-溴-4-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪和2-(呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=288.1。

步驟3：3-(呋喃-3-基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺

以與實例320步驟3中的方式類似的方式由1-[2-(呋喃-3-基)-4-硝基苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=258.1。

步驟4：4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(氧戊環-3-基)苯胺

以與實例293步驟8中的方式類似的方式由3-(呋喃-3-基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=262.1。

步驟5：1-(4-溴-2-(氧戊環-3-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例320步驟4中的方式類似的方式由4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(氧戊環-3-基)苯胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=325.1。

步驟6：N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(氧戊環-3-基)苯基]吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和1-(4-溴-2-(氧戊環-3-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=664.5。

步驟7：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(四氫呋喃-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(氧戊環-3-基)苯基]吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例431。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.54(s,1H),8.41(s,1H),8.00(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.64(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),4.12-3.99(m,2H),3.94-3.82(m,2H),3.69-3.61(m,1H),3.40-3.30(m,2H),3.01(s,6H),2.97-2.79(m,4H),2.60-2.50(m,2H),2.37-2.30(m,1H),2.27(s,3H),2.09-1.99(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=510.3。

實例432：N,N-二甲基-4-(5-(4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物432)

步驟1：4-[5-(4-溴苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和1-溴-4-碘苯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=574.1。

步驟2：5-(4-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-(5-(4-溴苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=677.8。

步驟3：3-(4-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯

在室溫下向5-(4-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-3,4-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(60mg，0.089mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(22mg，0.200mmol)、HCOONH₄(315mg5.000mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌24h。當反應完成時，通過過濾除去固體。將濾液濃縮以產生作為黃色固體的3-(4-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(30mg，50%)。LCMS(M+H)⁺=679.4。

步驟4：N,N-二甲基-4-(5-(4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

將3-(4-[3-[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2，3-b]吡啶-5-基]苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(200mg，0.250mmol)和多聚甲醛(7.9mg，0.25mmol)在AcOH(6mL)中的溶液在室溫下在氮氣蒙氣下攪拌過夜。通過添加水(10mL)將反應淬滅，然後在真空中濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化，用CH₂Cl₂/MeOH(10：1)溶離，以給出標題化合物(230mg，82%)。LCMS(M+H)⁺= 593.4。

步驟5：N,N-二甲基-4-(5-(4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例432。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(s,1H),8.56(s,1H),8.46(s,1H),8.02(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.73-7.67(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.42-7.34(m,2H),3.01(s,6H),2.91-2.80(m,3H),2.22(s,3H),2.10-1.55(m,5H),1.67-1.59(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=439.3。

實例433：N,N-二甲基-4-[5-[4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物433)

步驟1：4-(4-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-2,3-二氫吡咯-1-甲酸第三丁酯

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-(5-(4-溴苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫吡咯-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=663.5。

步驟2：3-(4-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

以與實例293步驟8中的方式類似的方式由4-(4-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-2,3-二氫吡咯-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=665.3。

步驟3：N,N-二甲基-4-(5-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例432步驟4中的方式類似的方式由3-(4-(3-(4-(二甲基胺基甲醯基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯和福爾馬林製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=579.4。

步驟4：N,N-二甲基-4-[5-[4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例433。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.09(s,1H),8.56(s,1H),8.45(s,1H),8.02(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.73-7.66(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.45-7.37(m,2H),3.45-3.32(m,1H),3.01(s,6H),2.95-2.90(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.55-2.50(m,1H),2.40-2.20(m,4H),1.86-1.76(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=425.3。

實例434：1-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺(化合物434)

步驟1：1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由[3-[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-羰基]苯基]硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=553.1。

步驟2：1-(4-[5-[2-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺和1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=667.4。

步驟3：1-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由1-(4-[5-[3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺製備實例434。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.15(s,1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),8.06(s,1H),7.94-7.87(m,2H),7.76-7.69(m,2H),7.70-7.60(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.17-7.69(m,1H),4.43-4.33(m,1H),4.20-4.04(m,2H),3.89-3.81 9m,1H),3.15-3.04(m,5H),2.55-2.45(m,4H),2.25(s,3H),2.10(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=513.5。

實例435：5-[3-(2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲腈(化合物435)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由6-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮和2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲腈製備實例435。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.17(s,1H),8.61-8.53(m,2H),8.19(s,1H),8.09-7.99(m,2H),7.97-7.89(m,1H),7.85-7.77(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.34-7.26(m,1H),3.63-3.55(m,2H),3.25-3.16(m,4H),3.11-3.01(m,5H),2.60-2.50(m,4H),2.28(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=477.4。

實例436：6-(5-(3-甲氧基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(化合物436)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由6-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮和1-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備實例436。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1H),8.54(s,1H),8.44(s,1H),7.99(s,1H),7.96-7.88(m,1H),7.81-7.71(m,1H),7.72-7.64(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.03-6.95(m,1H),3.88(s,3H),3.62-3.50(m,3H),3.14-2.90(m,9H),2.54-2.42(s,4H),2.22(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=482.2。

實例437：6-(5-(3-氟-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(化合物437)

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪和6-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮製備實例437。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.13(s,1H),8.57(s,1H),8.49(s,1H),8.05(s,1H),7.97-7.89(m,1H),7.84-7.76(m,1H),7.76-7.68(m,1H),7.70-7.60(m,1H),7.59-7.49(m,1H),7.18-7.08(m,1H),3.64-3.54(m,2H),3.12-3.03(m,9H),2.55-2.45(m,4H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=470.2。

實例438：2-甲基-6-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮(化合物438)

步驟1：N-[(1E)-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-亞基]羥基胺

以與實例B03步驟4中的方式類似的方式由6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-酮和NH₂OH.HCl製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=242.2。

步驟2：7-溴-2,3,4,5-四氫苯並[c]氮呯-1-酮

在室溫下將N-[(1E)-6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-亞基]羥基胺(855mg，3.561mmol) 添加到SOCl₂(6mL)中。將所得混合物在50℃下攪拌4h。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至50%的梯度)溶離，以產生作為綠色固體的7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮(581mg，68%)。LC-MS(M+H)⁺=240.0。

步驟3：7-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮

以與實例394步驟1中的方式類似的方式由7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮和MeI製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=254.1。

步驟4：2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氫苯並[c]氮呯-1-酮

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由7-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=302.2。

步驟5：7-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[c]氮呯-1-酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=525.0。

步驟6：2-甲基-7-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氫苯並[c]氮呯-1-酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由6-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=623.0。

步驟7：2-甲基-6-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮

以與實例404步驟9中的方式類似的方式由2-甲基-6-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2,3,4,5-四氫-1H-2-苯並氮呯-1-酮製備實例438。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.02(s,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),7.98(s,1H),7.80-7.82(m,1H),7.67-7.60(m,3H),7.59-7.52(m,1H),7.10-7.02(m,2H),3.26-3.16(m,6H),3.08(s,3H),2.84-2.74(m,2H),2.50-2.42(m,4H),2.24(s,3H),2.09-1.99(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=466.4。

實例439：2-甲基-6-[5-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮(化合物439)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由6-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡啶製備實例439。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.14(s,1H),8.56(s,1H),8.49(s,1H),8.05(s,1H),7.96-7.88(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.74-7.66(m,3H),7.41-7.33(m,2H),3.64-3.54(m,2H),3.12-3.00(m,5H),2.93-2.83(m,2H),2.50-2.43(m,1H),2.21(s,3H),2.04-1.94(m,2H),1.81-1.65(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=451.4。

實例440：1-(4-[5-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-醇(化合物440)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡啶和1-(4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-醇製備實例440。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(brs,1H),8.55(s,1H),8.46(s,1H),8.02(s,1H),7.93-7.83(m,2H),7.75-7.63(m,4H),7.41-7.31(m,2H),5.95-5.87(m,1H),4.57-4.47(m,2H),4.32-4.22(m,1H),4.15-4.05(m,1H),3.85-3.75(m,2H),2.92-2.82(m,2H),2.19(s,3H),2.04-1.94(m,2H),1.82-1.62(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=467.2。

實例441：N,N-二甲基-1-(4-[5-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-胺(化合物441)

步驟1：N,N-二甲基-1-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=648.2。

步驟2：N,N-二甲基-1-(4-[5-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-1-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-胺製備實例441。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.15(s,1H),8.57(s,1H),8.47(s,1H),8.07(s,1H),7.95-7.85(m,2H),7.75-7.66(m,4H),7.41-7.33(m,2H),4.41-4.33(m,1H),422-4.04(m,2H),3.88-3.80(m,1H),3.13-3.05(m,1H),2.93-2.83(m,2H),2.60-2.50(m,1H),2.21(s,3H),2.10(s,6H),2.05-1.91(m,2H),1.81-1.63(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=494.2。

實例442：N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-4-[5-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物442)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由4-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡啶製備實例442。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.09(s,1H),8.56(s,1H),8.46(s,1H),8.02(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.73-7.66(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.40-7.33(m,2H),3.60-3.40(m,3H),2.99(s,3H),2.95-2.85(m,2H),2.60-2.40(m,2H),2.22(s,6H),2.07-1.96(m,5H),1.82-1.64(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=496.3。

實例443：N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯 並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物443)

步驟1：1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-溴-2-甲基-4-硝基苯和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=233.2。

步驟2：3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯胺

以與實例293步驟8中的方式類似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=205.2。

步驟3：4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基六氫吡啶

以與實例320步驟4中的方式類似的方式由3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=268.0。

步驟4：N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=607.4。

步驟5：N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例404步驟9中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例443。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1H),8.55(s,1H),8.44(s,1H),8.01(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.58-7.46(m,4H),7.36-7.28(m,1H),3.09-2.95(s,8H),2.80-2.71(m,1H),2.40(s,3H),2.29(s,3H),2.20-2.08(m,2H),1.77-1.67(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=453.3。

實例444：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物444)

步驟1：1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡啶

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基六氫吡啶和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=316.3。

步驟2：N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=664.4。

步驟3：N-(2-(二甲基胺基)乙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4- 基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例404步驟9中的方式類似的方式由N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例444。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.08(s,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),8.44(d,J=2.1Hz,1H),8.01(d,J=2.3Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.54-7.44(m,2H),7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.36-7.28(m,1H),3.55(brs,2H),2.99(s,3H),2.92-2.89(m,2H),2.74-2.65(m,1H),2.39-2.36(m,4H),2.23(s,5H),2.22(s,6H),2.02(m,5H),1.72-1.68(m,5H)。LC-MS(M+H)⁺=511.2。

實例445：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物445)

步驟1：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由(4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)甲酮和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=601.1。

步驟2：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-1-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-胺和4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=662.2。

步驟3：(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮製備實例445。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.14(s,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),8.45(d,J=2.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.54(d,J=5.7Hz,2H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),4.37-4.35(m,1H),4.15-4.05(m,2H),3.85-3.82(m,1H),3.11-3.08(m,1H),2.91-2.88(m,2H),2.73-2.65(m,1H),2.39(s,3H),2.32(s,3H),2.28-2.09(m,8H),1.76-1.67(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=508.4。

實例446：4-(5-(3-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物446)

步驟1：4-(2-氟-4-硝基苯基)吡啶

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-溴-2-氟-4-硝基苯和吡啶-4-基硼酸製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=219.0。

步驟2：4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物

在室溫下向4-(2-氟-4-硝基苯基)吡啶(5.00g，22.893mmol)在丙酮(35mL)中的溶液中添加MeI(9.75g，68.737mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過1夜。當反應完成時，通過過濾收集沈澱的固體並且用丙酮(10mL x 3)洗滌。將所得固體在紅外光下乾燥以產生作為黃色固體的4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(4.50g，55%)。LC-MS(M+H)⁺=233.1。

步驟3：4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶

在0℃下，向4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-甲基吡啶-1-鎓(1.30g，5.557mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中分批添加NaBH₄(627mg，16.573mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4h。當反應完成時，通過添加飽和NH₄Cl(30mL)將反應淬滅，並且然後添加H₂O(30mL)。將所得溶液用DCM(30mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮以產生作為淺黃色固體的4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-甲基-3,6-二氫-2H-吡啶(1.13g，86%)。LC-MS(M+H)⁺=237.1。

步驟4：3-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯胺

在壓力罐中向4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶(1.12g，4.775mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(0.25g，10%)。將混合物在室溫下在30psi氫氣壓力下氫化過夜。當反應完成時，通過過濾除去固體。將濾液濃縮以產生作為黃色固體的3-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯胺(936mg，94%)。LC-MS(M+H)⁺=209.1。

步驟5：4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基六氫吡啶

以與實例320步驟4中的方式類似的方式由3-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=272.1。

步驟6：4-(5-(3-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和4-(4-溴-2-氟苯基)-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=611.3。

步驟7：4-(5-(3-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-[5-[3-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例446。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.14(d,J=2.5Hz,1H),8.60(d,J=2.1Hz,1H),8.51(d,J=2.1Hz,1H),8.04(d,J=2.2Hz,1H),7.89(d,J=8.1Hz,2H),7.64-7.57(m,2H),7.50-7.41(m,3H),3.00(s,6H),2.89(d,J=11.3Hz,2H),2.80-2.74(m,1H),2.20(s,3H),2.03-1.96(m,2H),1.82-1.75(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=457.3。

實例447：6-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(化合物447)

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由4-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-甲基六氫吡啶和6-[5-氯-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮製備實例447。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.17-12.12(m,1H),8.59(d,J=2.1Hz,1H),8.50(d,J=2.1Hz,1H),8.05(d,J=2.6Hz,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.29(s,3H),3.92(s,3H),3.60-3.52(m,2H),3.09-3.04(m,5H),2.91(d,J=11.5Hz,4H),2.23(s,3H),2.08(s,1H),2.03(brs,3H),1.71(s,4H),1.24(s,2H)。LC-MS(M+H)⁺=481.2。

實例448：2-甲基-6-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(化合物448)

步驟1：6-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=510.1。

步驟2：2-甲基-6-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由6-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-酮和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=558.2。

步驟3：2-甲基-6-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由2-甲基-6-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮和4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=619.5。

步驟4：2-甲基-6-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮

以與實例404步驟9中的方式類似的方式由2-甲基-6-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮製備實例448。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.11(s,1H),8.54(d,J=2.1Hz,1H),8.47(d,J=2.1Hz,1H),8.03(d,J=2.6Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.79-7.76(m,1H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.55-7.55(m,2H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),3.60-3.57(m,2H),3.06(d,J=11.1Hz,5H),2.92(d,J=11.0Hz,2H),2.74-2.66(m,1H),2.40(s,3H),2.23(s,3H),2.04(s,2H),1.78-1.66(m,4H)。LC-MS(M+H)+=465.5。

實例449：8-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮呯-5-酮(化合物449)

步驟1：8-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由8-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-4-甲基-2,3-二氫-1,4-苯並氧氮呯-5-酮和4-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=651.4。

步驟2：8-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮呯-5-酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由8-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮呯-5-酮製備實例449。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.15(d,J=2.8Hz,1H),8.59(d,J=2.1Hz,1H),8.45(d,J=2.1Hz,1H),8.07(d,J=2.6Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.64-7.62(m,1H),7.41(d,J=1.7Hz,1H),7.30-7.24(m,3H),4.42-4.40(m,2H),3.91(s,3H),3.61-3.59(m,2H),3.11(s,3H),2.89(d,J=11.3Hz,3H),2.21(s,3H),2.02-1.94(m,2H),1.71-1.66(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=497.2。

實例450：4-甲基-8-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮(化合物450)

步驟1：4-甲基-8-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由8-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H- 吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-4-甲基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮呯-5-酮和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=574.3。

步驟2：4-甲基-8-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮呯-5-酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-甲基-8-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮呯-5-酮和4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=635.4。

步驟3：4-甲基-8-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯-5(2H)-酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-甲基-8-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮呯-5-酮製備實例450。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.13(s,1H),8.54(d,J=2.1Hz,1H),8.41(d,J=2.1Hz,1H),8.06(d,J=2.7Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.63-7.61(m,1H),7.54-7.51(m,2H),7.40(d,J=1.7Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),4.43-4.04(m,2H),3.59-3.61(m,2H),3.12(s,3H),2.94(s,2H),2.55(s,1H),2.40(s,3H),2.26(s,2H),1.71(s,4H)。LC-MS(M+H)⁺=481.4。

實例451：(4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲酮(化合物451)

步驟1：3-(4-溴苯甲醯基)-1-甲基氮雜環丁烷

以與實例397步驟1中的方式類似的方式由氮雜環丁烷-3-基(4-溴苯基)甲酮和福爾馬林製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=254.0。

步驟2：(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由3-(4-溴苯甲醯基)-1-甲基氮雜環丁烷和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=302.2。

步驟3：(4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶和1-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]氮雜環丁烷製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=524.1。

步驟4：(4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-1-甲基氮雜環丁烷和4-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=649.4。

步驟5：(4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲酮製備實例451。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.24(s,1H),8.61(d,J=2.1Hz,1H),8.52(d,J=2.1Hz,1H),8.14(d,J=2.2Hz,1H),8.01-7.90(m,4H),7.29(s,3H),4.24-4.16(m,1H),3.92(s,3H),3.60-3.56(m,2H),3.23-3.20(m,2H),2.89(d,J=10.5Hz,3H),2.21(d,J=3.8Hz,6H),2.03-1.91(m,2H),1.71(s,4H)。LC-MS(M+H)⁺=495.3。

實例452：(4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲酮(化合物452)

步驟1：(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-1-甲基氮雜環丁烷和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=572.3。

步驟2：(4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-甲基-3-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷和4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=633.2。

步驟3：(4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 -3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-[3-[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)六氫吡啶製備實例452。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.22(s,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.14(d,J=2.7Hz,1H),8.05-7.95(m,4H),7.56(d,J=5.4Hz,2H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),3.63-3.59(m,2H),3.27-3.24(m,2H),2.97(d,J=11.0Hz,2H),2.73(s,1H),2.41(s,3H),2.28(s,3H),2.23(s,3H),2.13(s,3H),1.78-1.68(m,4H),1.24(s,2H)。LC-MS(M+H)⁺=479.4。

實例453：N,N-二甲基-4-(5-(4-(六氫吡啶-2-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物453)

步驟1：N,N-二甲基-4-(5-(4-(六氫吡啶-2-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和2-(4-溴苯基)六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=579.3。

步驟2：N,N-二甲基-4-(5-(4-(六氫吡啶-2-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(六氫吡啶-2-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例 453。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.11(s,1H),8.57(s,1H),8.46(s,1H),8.02(s,1H),7.90-7.83(m,2H),7.74-7.67(m,2H),7.53-7.43(m,4H),3.63-3.55(m,1H),307(d,J=11.5Hz,1H),3.01(s,5H),2.73-2.63(m,1H),1.82(d,J=9.2Hz,1H),1.76-1.68(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.48-1.32(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=425.2。

實例454：N,N-二甲基-4-[5-(3-甲基-4-[5-甲基-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物454)

步驟1：2-(4-氯-2-甲基苯基)-5-甲基-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯

以與實例469步驟2中的方式類似的方式由1-溴-4-氯-2-甲基苯和2-甲基-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡咯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=251.1。

步驟2：2-甲基-5-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由2-(4-氯-2-甲基苯基)-5-甲基-八氫吡咯並[3,4-c]吡咯和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=343.3。

步驟3：N,N-二甲基-4-[5-(3-甲基-4-[5-甲基-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由2-甲基-5-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯和4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=634.3。

步驟4：N,N-二甲基-4-[5-(3-甲基-4-[5-甲基-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[5-(3-甲基-4-[5-甲基-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例454。¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.52-8.42(m,2H),7.90-7.75(m,3H),7.60-7.53(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.18-7.10(m,1H),3.20-2.90(m,14H),2.50-2.35(m,8H)。LC-MS(M+H)⁺=480.3。

實例455：4-(5-(4-(2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物455)

步驟1：3-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-2,5-二酮

在室溫下向苯甲醚(5.41g，50.00mmol)在DCE(60mL)中的溶液中添加馬來醯亞胺(4.85g，50.00mmol)、BF₃醚(14.20g，0.100mol)。將所得混合物在回流下攪拌8h。當反應完成時，將反應溶液添加到HCl(50mL，2N)中並且攪拌10min，然後抽濾，用水洗滌，將所得固體從EtOH中重結晶以產生作為白色固體的3-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-2,5-二酮(5.01g，49%)。LC-MS(M+H)⁺=206.3。

步驟2：3-(4-羥基苯基)吡咯啶-2,5-二酮

以與實例343步驟1中的方式類似的方式由3-(4-甲氧基苯基)吡咯啶-2,5-二酮製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=192.1。

步驟3：三氟甲磺酸4-(2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯基酯

在室溫下向3-(4-羥基苯基)吡咯啶-2,5-二酮(77mg，0.403mmol)在CHCl₃(20mL)中的溶液中添加PhNTf₂(431g，1.209mmol)、TEA(122mg，1.209mmol)。將所得混合物在55℃下攪拌16h。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至5%的梯度)溶離，以產生作為棕色固體的三氟甲磺酸4-(2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯基酯(50mg，38%)。LC-MS(M+H)⁺=322.1。

步驟4：4-[5-[4-(2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

在室溫下向三氟甲磺酸4-(2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯基酯(152mg，0.470mmol)在二氧六環(15mL)中的溶液中添加H₂O(1.5mL)、K₂CO₃(190mg，1.375mmol)、Pd(PPh₃)₄(95mg，0.082mmol)、和N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(467mg，0.857mmol)。將所得混合物在100℃下用微波輻射照射1h，當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至5%的梯度)溶離，以產生作為淺棕色固體的4-[5-[4-(2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(110mg，39%)。LC-MS(M+H)⁺=593.3。

步驟5：N,N-二甲基-4-(5-(4-(1-甲基-6-側氧基六氫吡啶-2-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-[5-[4-(2,5-二側氧基吡咯啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例455。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(s,1H),11.35(s,1H),8.58(s,1H), 8.48(s,1H),8.02(s,1H),7.91-7.84(m,2H),7.80-7.73(m,2H),7.53-7.47(m,2H),7.47-7.39(m,2H),4.23-4.19(m,1H),3.20-3.14(m,1H),3.01(s,6H),2.82-2.76(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=439.2。

實例456：(4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇(化合物456)

步驟1：4-(2-甲氧基-4-[3-[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-1-甲基六氫吡啶

步驟2：4-(2-甲氧基-4-[3-[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-1-甲基六氫吡啶

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-(2-甲氧基-4-[3-[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=495.5。

步驟3：(4-(5-(3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇

以與實例377步驟4中的方式類似的方式由4-(2-甲氧基-4-[3-[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-1-甲基六氫吡啶製備實例456。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.97(s,1H),8.57(s,1H),8.41(s,1H),7.87(s,1H),7.76-7.69(m,2H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.27(d,J=1.8Hz,3H),5.32(s,1H),4.63(d,J=8.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.28-3.25(m,1H),3.11-3.05(m,2H),2.89-2.85(m,4H),2.59-2.50(m,1H),2.20(s,6H),1.98-1.95(m,2H),1.71-1.61(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=497.5。

實例457：[1-[2-(二甲基胺基)乙基]氮雜環丁烷-3-基](4-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)甲醇(化合物457)

步驟1：[2-[3-(4-溴苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-基]乙基]二甲基胺

在室溫下向(2-溴乙基)二甲基胺(577mg，3.605mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(973mg，9.614mmol)、3-(4-溴苯甲醯基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(665mg，2.405mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4h。當反應完成時，然後通過添加水(30mL)將反應稀釋。將所得溶液用DCM(50mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮以產生作為淺黃色油狀物的[2-[3-(4-溴苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-基]乙基]二甲基胺(600mg，粗品)。LC-MS(M+H)⁺=311.0。

步驟2：二甲基(2-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]氮雜環丁烷-1-基]乙基)胺

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由[2-[3-(4-溴苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-基]乙基]二甲基胺和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=359.2。

步驟3：[2-(3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-1-基)乙基]二甲基胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由二甲基(2-[3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]氮雜環丁烷-1-基]乙基)胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=583.2。

步驟4：[2-[3-(4-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-基]乙基]二甲基胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由[2-(3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-1-基)乙基]二甲基胺和4-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=706.4。

步驟5：[2-[3-(4-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-基]乙基]二甲基胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由[2-[3-(4-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-基]乙基]二甲基胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=552.3。

步驟6：[1-[2-(二甲基胺基)乙基]氮雜環丁烷-3-基](4-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)甲醇

以與實例377步驟4中的方式類似的方式由[2-[3-(4-[5-[3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-基]乙基]二甲基胺製備實例457。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.96(s,1H),8.57(s,1H),8.41(s,1H),7.87(s,1H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.37(d,J=7.9Hz,2H),7.27(d,J=1.9Hz,3H),5.28(s,1H),4.61(d,J=8.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.26-3.23(m,1H),3.09-3.01(m,2H),2.92-2.79(m,4H),2.62-2.51(m,1H),2.50-2.42(m,2H),2.20(s,3H),2.20-2.10(m,8H),2.03-1.92(m,2H),1.73-1.61(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=554.4。

實例458：1-(4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-醇(化合物458)

步驟1：1-(4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-醇

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-醇和4-(4-溴-2-甲基苯基)-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=635.5。

步驟2：1-(4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-醇

以與實例404步驟9中的方式類似的方式由1-(4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-醇製備實例458。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.12(s,1H),8.60(s,1H),8.54(s,1H),8.04(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,2H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.55(s,2H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),5.81(s,1H),4.53(s,2H),4.28(s,1H),4.10(s,1H),3.82(s,1H),2.90(d,J=10.9Hz,2H),2.69(brs,1H),2.40(s,3H),2.22(s,3H),2.14-2.01(m,2H),1.69(brs,4H)。LC-MS(M+H)⁺=481.2。

實例459：(4-[5-[3-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇(化合物459)

步驟1：4-(2-氟-4-[3-[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-1-甲基六氫吡啶

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-1-甲基氮雜環丁烷和4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=637.3。

步驟2：4-(2-氟-4-[3-[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-1-甲基六氫吡啶

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-(2-氟-4-[3-[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=483.3。

步驟3：(4-[5-[3-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇

以與實例377步驟4中的方式類似的方式由4-(2-氟-4-[3-[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-1-甲基六氫吡啶製備實例459。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.00(s,1H),8.58(s,1H),8.44(s,1H),7.89(s,1H),7.74(d,J=8.1Hz,2H),7.65-7.53(m,2H),7.44-7.36(m,3H),5.30(s,1H),4.63(d,J=8.2Hz,1H),3.28-3.24(m,1H),3.10-3.05(m,2H),2.94-2.84(m,3H),2.81-2.79(m,1H),2.60-5.51(m,1H),2.21(s,6H),2.03-1.97(m,2H),1.84-1.73(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=485.2。

實例460：6-(4-[5-[3-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物460)

步驟1：6-(4-[5-[3-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由6-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和4-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=665.3。

步驟2：6-(4-[5-[3-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3- 基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由6-(4-[5-[3-氟-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備實例460。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.18(s,1H),8.61(s,1H),8.52(s,1H),8.08(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H),7.67-7.56(m,2H),7.46-7.42(m,1H),4.71(s,4H),4.55(s,2H),4.24(s,2H),2.91(d,J=10.7Hz,2H),2.89-2.70(m,1H),2.22(s,3H),2.02-2.00(m,2H),1.98-1.75(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=511.2。

實例461：6-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(化合物461)

步驟1：1-甲基-4-[4-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡嗪

以與實例404步驟5中的方式類似的方式由1-氟-4-硝基-2-(三氟甲氧基)苯和1-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=306.1。

步驟2：4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯胺

以與實例446步驟4中的方式類似的方式由1-甲基-4-[4-硝基-2-(三氟甲氧基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=276.1。

步驟3：[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸

在0℃下，向4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯胺(2.20g，7.992mmol) 在MeOH(80mL)中的溶液中添加HCl(3mL，9.000mmol，3N)。將所得混合物攪拌10min，並且然後添加在H₂O中的NaNO₂(2.5mL，8.75mmol，3.5N)。將混合物攪拌0.5h，並且然後添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(8.14g，32.048mmol)。將所得反應在室溫下攪拌8h。當反應完成時，將溶液在減壓下濃縮並且將殘餘物施用到C18凝膠柱上並且通過急驟層析純化，用在水中的MeCN(含10mmol/L NH4HCO3)在30min內30%至70%的梯度溶離，以產生作為白色固體的[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(578mg，24%)。LC-MS(M+H)⁺=305.1。

步驟4：6-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由6-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=732.2。

步驟5：6-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由6-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷製備實例461。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.16(d,J=2.7Hz,1H),8.56(s,1H),8.47(s,1H),8.07(s,1H),7.94-7.87(m,2H),7.75-7.68(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),4.71(s,4H),4.55(s,2H),4.24(s,2H),3.08-3.06(m,4H),2.48(s,4H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=578.2。

實例462：N,N-二甲基-1-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-胺(化合物462)

步驟1：N,N-二甲基-1-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺和[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=733.3。

步驟2：N,N-二甲基-1-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-1-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲氧基)苯基]吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-胺製備實例462。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.16(s,1H),8.56(s,1H),8.47(s,1H),8.06(s,1H),7.94-7.87(m,2H),7.74-7.68(m,4H),7.70-7.66(m,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),4.37(s,1H),4.14-4.05(m,2H),3.86(s,1H),3.15-3.04(m,5H),2.48(d,J=4.9Hz,4H),2.25(s,3H),2.11(s,6H)。LC-MS(M+H)⁺=579.5。

實例463：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H- 吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物463)

步驟1：N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]六氫吡嗪和4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=662.4。

步驟2：N,N-二甲基-4-(5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例404步驟9中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例463。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.16(d,J=2.5Hz,1H),8.73(s,1H),8.65(s,1H),8.12-8.06(m,2H),8.09(s,1H),7.88-7.86(m,2H),7.51-7.47(m,2H),3.01(s,6H),2.95-2.91(m,4H),2.51-2.50(m,4H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=508.3。

實例464：N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物464)

步驟1：N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]六氫吡嗪和4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=719.3。

步驟2：N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例464。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.16(s,1H),8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.04(s,2H),7.97(s,1H),7.88(d,J=7.9Hz,2H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.46(d,J=7.9Hz,2H),3.34(s,10H),2.99(s,2H),2.93(s,6H),2.25(s,5H),2.02(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=565.2。

實例465：N,N-二甲基-1-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-胺(化合物465)

步驟1：N,N-二甲基-1-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]六氫吡嗪和1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=717.4。

步驟2：N,N-二甲基-1-(4-[5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)氮雜環丁烷-3-胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-1-[4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]氮雜環丁烷-3-胺製備實例465。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.21(s,1H),8.59(s,1H),8.53(s,1H),8.09(d,J=2.6Hz,2H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.91(d,J=8.3Hz,2H),7.72-7.67(m,3H),4.37(s,1H),4.14-4.07(m,2H),3.85(s,1H),3.13-3.05(m,1H),2.95-2.91(m,4H),2.25(s,3H),2.10(s,6H),1.23(s,1H)。LC-MS(M+H)⁺=563.4。

實例466：4-[5-[3-(乙基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物466)

步驟1：1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例404步驟5中的方式類似的方式由4-溴-1-氟-2-硝基苯和1-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=300.0。

步驟2：5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺

以與實例320步驟3中的方式類似的方式由1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=270.1。

步驟3：5-溴-N-乙基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺

以與實例397步驟1中的方式類似的方式由5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺和乙醛製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=270.1。

步驟4：4-[5-[3-(乙基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和5-溴-N-乙基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=637.5。

步驟5：4-[5-[3-(乙基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-[5-[3-(乙基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例466。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(d,J=2.7Hz,1H),8.52(s,1H),8.39(s,1H),8.00(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.52-7.46(m,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.94-6.92(m,1H),6.86(s,1H),4.76-4.72(m,1H),3.26-3.19(m,2H),3.01(s,6H),2.84(s,4H),2.26(s,4H),1.25-1.18(m,3H)。LC-MS(M+H)⁺=483.2。

實例467：4-[5-[3-(環丙基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物467)

步驟1：5-溴-N-環丙基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺

以與實例397步驟1中的方式類似的方式由5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺和(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=310.1。

步驟2：4-[5-[3-(環丙基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和5-溴-N-環丙基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=649.3。

步驟3：4-[5-[3-(環丙基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-[5-[3-(環丙基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例467。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1H),8.53(s,1H),8.39(s,1H),8.00(s,1H),7.88-7.81(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.21(d,J=2.1Hz,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),7.00-6.98(m,1H),5.18(s,1H),3.01(s,6H),2.82-2.78(m,4H),2.48(s,2H),2.25(s,3H),0.81-0.73(m,2H),0.56-0.47(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=495.4。

實例468：4-[5-[3-(苄基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物468)

步驟1：N-苄基-5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺

以與實例397步驟1中的方式類似的方式由5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺和苯甲醛製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=360.2。

步驟2：4-[5-[3-(苄基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和N-苄基-5-溴-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=699.3。

步驟3：4-[5-[3-(苄基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-[5-[3-(苄基胺基)-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例468。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.03(s,1H),8.39(s,1H),8.21(s,1H),7.98(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.42(d,J=7.2Hz,2H),7.39-7.27(m,2H),7.28-7.16(m,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),5.65-5.57(m,1H),4.48(d,J=5.9Hz,2H),3.02(s,6H),2.55(brs,4H),2.26(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=545.2。

實例469：N,N-二甲基-4-[5-(4-[7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物469)

步驟1：4-[5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和1-溴-4-氯苯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=531.1。

步驟2：N,N-二甲基-4-[5-(4-[7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

在室溫下向4-[5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(123mg，0.232mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中添加7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(76mg，0.357mmol)、t-BuONa(68mg，0.712mmol)、RuPhos(30mg，0.065mmol)、和Pd₂(dba)₃(62mg，0.067mmol)。將所得混合物在100℃下在氮氣蒙氣下攪拌16h。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至10%的梯度)溶離，以產生作為棕色固體的N,N-二甲基-4-[5-(4-[7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(500mg，粗品)。LC-MS(M+H)⁺=634.3。

步驟3：N,N-二甲基-4-[5-(4-[7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[5-(4-[7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例469。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1H),8.50(s,1H),8.36(d,J=2.1Hz,1H),7.98(d,J=2.3Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),7.62-7.55(m,2H),7.52-7.46(m,2H),6.58-6.51(m,2H),3.57(s,4H),3.01(s,6H),2.27(s,4H),2.15(s,3H),1.76-1.73(m,4H)。LC-MS(M+H)⁺=480.3。

實例470：N,N-二甲基-4-[5-(4-[6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物470)

步驟1：2-(4-[3-[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁酯

在室溫下向4-[5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(50mg，0.094mmol)在二氧六環(4mL)中的溶液中添加 2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁酯半草酸鹽(31mg，0.057mmol)、Pd(AcO)₂(6mg，0.028mmol)、t-BuOK(32mg，0.283mmol)、RuPhos(13mg，0.028mmol)。將所得混合物在100℃下用微波輻射照射2h。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至10%的梯度)溶離，以產生作為黃色固體的2-(4-[3-[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁酯(135mg，50%)。LC-MS(M+H)⁺=720.2。

步驟2：4-[5-(4-[2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例309步驟5中的方式類似的方式由2-(4-[3-[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)-2,6-二氮雜螺[3.5]壬烷-6-甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=620.2。

步驟3：N,N-二甲基-4-[5-(4-[6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例397步驟1中的方式類似的方式由4-[5-(4-[2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺和福爾馬林製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=634.2。

步驟4：N,N-二甲基-4-[5-(4-[6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[5-(4-[6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例470。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.00(s,1H),8.50(s,1H),8.36(s, 1H),7.97(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),6.54(d,J=8.5Hz,2H),3.60(d,J=7.2Hz,2H),3.53(d,J=7.1Hz,2H),3.01(s,6H),2.46-2.32(m,2H),2.28-2.19(m,5H),1.61-1.54(s,4H)。LC-MS(M+H)⁺=480.3。

實例471：N,N-二甲基-4-[5-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物471)

步驟1：1-甲基-4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶和1-溴-4-硝基-2-(三氟甲基)苯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=287.1。

步驟2：4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯胺

以與實例430步驟1中的方式類似的方式由1-甲基-4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=259.1。

步驟3：4-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基六氫吡啶

以與實例320步驟4中的方式類似的方式由4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=322.1。

步驟4：N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和4-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=661.3。

步驟5：N,N-二甲基-4-[5-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例471。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.18(s,1H),8.61(s,1H),8.55(s,1H),8.05-8.05(m,2H),7.98(d,J=2.0Hz,1H),7.92-7.85(m,2H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),3.01-2.96(m,8H),2.87-2.81(m,1H),2.28(s,3H),2.08(brs,2H),1.92-1.84(m,2H),1.71(d,J=12.5Hz,2H)。LC-MS(M+H)⁺=507.4。

實例472：4-[5-[4-(1,4-二甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物472)

步驟1：4-(4-溴苯基)-1,4-二甲基六氫吡啶

以與實例397步驟1中的方式類似的方式由4-(4-溴苯基)-4-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=269.9。

步驟2：4-[5-[4-(1,4-二甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和4-(4-溴苯基)-1,4-二甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=607.3。

步驟3：4-[5-[4-(1,4-二甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-[5-[4-(1,4-二甲基六氫吡啶-4-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例472。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(s,1H),8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.02(s,1H),7.87(d,J=7.9Hz,2H),7.72(d,J=7.9Hz,2H),7.49(d,J=7.9Hz,4H),3.01(s,6H),2.50-2.38(m,4H),2.15(s,3H),2.07(brs,2H),1.98-1.77(m,2H),1.22(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=453.3。

實例473：N,N-二甲基-4-[5-(4-[5-甲基-八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-基]苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物473)

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-[5-(4-氯苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺和2-甲基-八氫吡咯並[3,4-c]吡咯製備實例473。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.00(s,1H),8.52(s,1H),8.38(s,1H),7.97(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),6.75(d,J=8.3Hz,2H),3.44-3.32(m,2H),3.13-3.10(m,2H),3.01(s,6H),2.95-2.91(m,2H),2.59-2.55(m,2H),2.44-2.42(m,2H),2.24(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=466.2。

實例474：N,N-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3R)-3-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]苯 基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物474)

步驟1：N-[(3R)-1-(4-氯-2-甲基苯基)六氫吡啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

以與實例430步驟2中的方式類似的方式由N-甲基-N-[(3R)-六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯和1-溴-4-氯-2-甲基苯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=339.2。

步驟2：(3R)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基六氫吡啶-3-胺

以與實例309步驟5中的方式類似的方式由N-[(3R)-1-(4-氯-2-甲基苯基)六氫吡啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=239.1。

步驟3：N,N-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3R)-3-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和(3R)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基六氫吡啶-3-胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=622.4。

步驟4：N,N-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3R)-3-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3R)-3-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶 -3-基)苯甲醯胺製備實例474。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),8.53(s,1H),8.41(s,1H),8.00(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.57-7.46(m,4H),7.10(d,J=8.2Hz,1H),3.21-3.19(m,1H),3.01-2.97(m,7H),2.61-2.51(m,2H),2.36-2.30(m,7H),1.96-1.88(m,1H),1.81-1.73(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.22-1.15(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=468.4。

實例475：N,N-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3S)-3-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物475)

步驟1：N-[(35)-1-(4-氯-2-甲基苯基)六氫吡啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

以與實例430步驟2中的方式類似的方式由N-甲基-N-[(3S)-六氫吡啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯和1-溴-4-氯-2-甲基苯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=339.2。

步驟2：(3S)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基六氫吡啶-3-胺

以與實例309步驟5中的方式類似的方式由N-[(3S)-1-(4-氯-2-甲基苯基)六氫吡啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=239.1。

步驟3：N,N-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3S)-3-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和(3S)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基六氫吡啶-3-胺製備標題化合物。LC-MS (M+H)⁺=622.4。

步驟4：N,N-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3S)-3-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-[3-甲基-4-[(3S)-3-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例475。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1H),8.53(s,1H),8.41(s,1H),8.00(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.57(s,1H),7.56-7.46(m,3H),7.10(d,J=8.2Hz,1H),3.21-3.19(m,1H),3.01-2.97(m,7H),2.61-2.51(m,2H),2.36-2.30(m,7H),1.96-1.88(m,1H),1.81-1.73(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.22-1.15(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=468.4。

實例476：(R)-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物476)

步驟1：N-[(3R)-1-(4-氯-2-甲基苯基)吡咯啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

以與實例430步驟2中的方式類似的方式由N-甲基-N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯和1-溴-4-氯-2-甲基苯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=325.1。

步驟2：(3R)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基吡咯啶-3-胺

以與實例309步驟5中的方式類似的方式由N-[(3R)-1-(4-氯-2-甲基苯基)吡咯啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=225.1。

步驟3：(R)-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1- 甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和(3R)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基吡咯啶-3-胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=608.3。

步驟4：(R)-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(R)-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例476。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1H),8.53(s,1H),8.39(s,1H),7.98(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.51-7.45(m,4H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),3.38-3.36(m,1H),3.30-3.19(m,4H),3.02-2.98(m,7H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),2.11-2.05(m,1H),1.74-1.71(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=454.2。

實例477：(S)-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物477)

步驟1：N-[(3S)-1-(4-氯-2-甲基苯基)吡咯啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

以與實例430步驟2中的方式類似的方式由N-甲基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯和1-溴-4-氯-2-甲基苯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=325.1。

步驟2：(3S)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基吡咯啶-3-胺

以與實例309步驟5中的方式類似的方式由N-[(3S)-1-(4-氯-2-甲基苯基)吡咯啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=225.1。

步驟3：(R)-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和(3S)-1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基吡咯啶-3-胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=608.3。

步驟4：(S)-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(R)-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(3-(甲基胺基)吡咯啶-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例477。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1H),8.53(s,1H),8.39(s,1H),7.98(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.51-7.45(m,4H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),3.38-3.36(m,1H),3.30-3.19(m,4H),3.02-2.98(m,7H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),2.11-2.05(m,1H),1.74-1.71(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=454.2。

實例478：(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基吡咯啶-3-基)甲醇(化合物478)

步驟1：3-(4-溴苯甲醯基)-1-甲基吡咯啶

以與實例397步驟1中的方式類似的方式由3-(4-溴苯甲醯基)吡咯啶和福爾馬林製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=268.3。

步驟2：1-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由3-(4-溴苯甲醯基)-1-甲基吡咯啶和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=316.2。

步驟3：3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-1-甲基吡咯啶

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-甲基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯基]吡咯啶和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=538.5。

步驟4：1-甲基-4-[2-甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-3-[4-(1-甲基吡咯啶-3-羰基)苯基]吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]六氫吡嗪

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-1-甲基吡咯啶和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=648.2。

步驟5：(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基吡咯啶-3-基)甲醇

以與實例377步驟4中的方式類似的方式由1-甲基-4-[2-甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-3-[4-(1-甲基吡咯啶-3-羰基)苯基]吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=650.5。

步驟6：(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基吡咯啶-3-基)甲醇

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基吡咯啶-3-基)甲醇製備實例478。¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.52-8.36(m,2H),7.76-7.65(m,3H),7.49-7.47(m,4H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),4.54(d,J=7.9Hz,1H),3.03-3.00(m,4H),2.85-2.81(m,1H),2.70-2.56(m,7H),2.48(s,1H),2.40(s,9H),2.20-1.90(m,2H),1.76-1.63(m,1H)。LC-MS(M+H)⁺=496.4。

實例479：N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物479)

步驟1：4-[5-(4-溴-3-甲基苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和1-溴-4-碘-2-甲基苯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=588.0。

步驟2：3-(4-[3-[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-5,6-二氫-4H-吡啶-1-甲酸第三丁酯

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-(4-溴-3-甲基苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺和3-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=691.7。

步驟3：3-(4-[3-[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯

在氮氣蒙氣下向3-(4-[3-[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-5,6-二氫-4H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.434mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加Pd(OH)₂/C(300mg，2.136mmol)。將反應燒瓶抽真空並且用氫氣沖洗。然後在壓力罐中將反應混合物在40℃下在5atm氫氣蒙氣下氫化48h。當反應完成時，通過過濾除去固體。將濾液濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至10%的梯度)溶離，以產生作為黃色油狀物的3-(4-[3-[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(254mg，85%)。LC-MS(M+H)⁺=693.3。

步驟4：N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(六氫吡啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例309步驟5中的方式類似的方式由3-(4-[3-[4-(二甲基胺基甲醯基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=593.2。

步驟5：N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例397步驟1中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(六氫吡啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和福爾馬林製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=607.4。

步驟6：N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例479。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(s,1 H),8.61-8.28(m,2 H),8.06-7.78(m,3 H),7.60-7.38(m,4 H),7.34(d,J=7.9Hz,1 H),3.41-2.89(m,7 H),2.86-2.74(m,2 H),2.41(s,3 H),2.20(s,3 H),1.98-1.88(m,2 H),1.80-1.60(m,3 H),1.50-1.37(m,1 H)。LC-MS(M+H)⁺=453.2。

實例480：2-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷(化合物480)

步驟1：2-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由2-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=676.6。

步驟2：2-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶 -3-基]苯甲醯基)-6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由1-甲基-4-[2-甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-3-(4-[6-氧雜螺[3.4]辛烷-2-羰基]苯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]六氫吡嗪製備實例480。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(s,1 H),8.54(s,1 H),8.42(s,1 H),8.04(s,1 H),7.91-7.85(m,2 H),7.77-7.71(m,2 H),7.60-7.50(m,2 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),4.37(s,2 H),4.05(s,2 H),3.84-3.79(m,2 H),3.77-3.68(m,2 H),2.93-2.86(m,4 H),2.58-2.48(m,4 H),2.35(s,3 H),2.26(s,3 H),2.20-2.11(m,2 H)。LC-MS(M+H)⁺=522.4。

實例481：N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-甲醯胺(化合物481)

步驟1：1-(4-[3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪

以與實例305步驟5中的方式類似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-[1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)六氫吡嗪和NBS製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=385.2。

步驟2：1-[4-[3-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基]-4-甲基六氫吡嗪

以與實例360步驟2中的方式類似的方式由1-(4-[3-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪和TsCl製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=539.0。

步驟3：5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基硼酸

在室溫下向1-[4-[3-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基]-4-甲基六氫吡嗪(372mg，0.690mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加BPD(209mg，0.823mmol)、KOAc(200mg，2.033mmol)、和Pd(PPh₃)₂Cl₂(19mg，0.027mmol)。將所得混合物在125℃下用微波輻射照射3h。將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物施用到C18凝膠柱上並且通過急驟層析純化，用在水中的MeCN(含10mmol/L NH₄HCO₃)在30min內40%至80%的梯度溶離，以產生5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基硼酸(166mg，48%)。LC-MS(M+H)⁺=505.2。

步驟4：4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-甲腈

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基硼酸和4-氯嘧啶-2-甲腈製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=564.4。

步驟5：4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-甲酸

將4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-甲腈(70mg，0.124mmol)添加到HCl(1.00mL，12N)中。將所得混合物在80℃下攪拌5h。當反應完成時，將溶液在減壓下濃縮並且將殘餘物施用到C18凝膠柱中並且通過急驟層析純化，用在水中的MeCN(含10mmol/L NH₄HCO₃)在30min內30%至50%的梯度溶離，以產生作為淺黃色固體的 4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-甲酸(20mg，37%)。LC-MS(M+H)⁺=429.2。

步驟6：N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-甲醯胺

在室溫下在氮氣蒙氣下向4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-甲酸(19mg，0.046mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加T₃P(18mg，0.057mmol)、DIEA(12mg，0.088mmol)、和二甲基胺(12mg，0.252mmol)。將所得混合物在室溫下在氮氣蒙氣下攪拌15h。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過製備型HPLC在以下條件下純化：柱：XBridge製備型C18 OBD柱，150 x 30mm，5um；移動相：在水中的乙腈(含10mmol/L NH₄HCO₃)，在7min內25%至42%的梯度；偵測器：UV 254nm。獲得N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-甲醯胺(10mg，47%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.54(s,1 H),8.85(s,1 H),8.74(d,J=5.5Hz,1 H),8.65-8.56(m,2 H),8.01(d,J=5.5Hz,1 H),7.54-7.45(m,2 H),7.16(d,J=8.2Hz,1 H),3.07(s,3 H),2.94-2.87(m,7 H),2.57-2.46(m,4 H),2.35(s,3 H),2.26(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=456.3。

實例482：2-甲基-6-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮(化合物482)

步驟1：2-甲基-6-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由6-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-1-酮和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=620.3。

步驟2：2-甲基-6-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由2-甲基-6-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮製備實例482。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.09(s,1 H),8.53(s,1 H),8.44(s,1 H),8.02(s,1 H),7.93(d,J=8.1Hz,1 H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.70(s,1 H),7.59-7.50(m,2 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),3.59(t,J=6.6Hz,2 H),3.11-3.03(m,5 H),2.93-2.86(m,4 H),2.53-2.47(m,4 H),2.34(s,3 H),2.26(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=466.2。

實例483：2-甲基-6-(5-[3-甲基-4-[4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮(化合物483)

步驟1：N-[1-(4-氯-2-甲基苯基)六氫吡啶-4-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

以與實例469步驟2中的方式類似的方式由1-溴-4-氯-2-甲基苯和N-甲基-N-(六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=339.8。

步驟2：1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基六氫吡啶-4-胺

以與實例309步驟5中的方式類似的方式由N-[1-(4-氯-2-甲基苯基)六氫吡啶-4-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=239.7。

步驟3：2-甲基-6-(5-[3-甲基-4-[4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮

以與實例311步驟2中的方式類似的方式由2-甲基-6-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氫異喹啉-1-酮和1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基六氫吡啶-4-胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=634.8。

步驟4：2-甲基-6-(5-[3-甲基-4-[4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由2-甲基-6-(5-[3-甲基-4-[4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基]苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-3,4-二氫異喹啉-1-酮製備實例483。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.10(s,1 H),8.60-8.38(m,2 H),8.02(s,1 H),7.93(d,J=8.1Hz,1 H),7.78(d,J=8.1Hz,1 H),7.70(s,1 H),7.58-7.48(m,2 H),7.13(d,J=8.3Hz,1 H),3.59(t,J=6.6Hz,2 H),3.32(s,1 H),3.13-2.99(m,6 H),2.65(t,J=10.9Hz,2 H),2.46-2.24(m,6 H),1.97-1.75(m,3 H),1.48-1.36(m,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=480.6。

實例484：4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺(化合物484)

步驟1：4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]苯甲醯胺

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴苯甲酸和(2S)-1-胺基丙-2-醇製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=260.1。

步驟2：3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氫吡啶

以與實例490步驟2中的方式類似的方式由4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]苯甲醯胺和TBDMS-Cl製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=426.5。

以與實例394步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-[(2S)-2-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]丙基]苯甲醯胺和MeI製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=388.2。

步驟4：4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺

以與實例492步驟4中的方式類似的方式由4-溴-N-[(2S)-2-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]丙基]-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=272.0。

以與實例383步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=320.2。

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=544.1。

步驟7：4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺和1-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=666.3。

步驟8：4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(2S)-2-羥基丙基]-N-甲基苯甲醯胺製備實例484。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),8.52(d,J=2.1Hz,1 H),8.41(d,J=2.1Hz,1 H),8.00(d,J=2.2Hz,1 H),7.85(d,J=7.8Hz,2 H),7.50(d,J=7.9Hz,2 H),7.38(s,2 H),4.86(d,J=19.0Hz,1 H),3.95(d,J=41.6Hz,1 H),3.49(s,1 H),3.38-3.28(m,1 H),3.19(s,1 H),3.10-3.03(m,6 H),2.48-2.41(m,4 H),2.38(s,6 H),2.26(s,3 H),1.25(s,1 H),1.13(s,2 H),0.94(s,2 H)。LC-MS(M+H)⁺=512.4。

實例485：4-(5-(3,5-二甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺(化合物485)

步驟1：5-甲氧基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯-1,3-二醇

在室溫下向5-甲氧基苯-1,3-二醇(14.00g，0.1mol)在AcOH(30mL)中的溶液中添加1-甲基六氫吡啶-4-酮(11.3g，0.1mol)。鼓泡通入HCl(g)持續15min並且將所得混合物在室溫下攪拌3h。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮以產生(24.00g，粗品)。LC-MS(M+H)+=236.1。

步驟2：5-甲氧基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯-1,3-二醇

以與實例430步驟1中的方式類似的方式由5-甲氧基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯-1,3-二醇製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=238.1。

步驟3：5-甲氧基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1,3-亞苯基雙(三氟甲磺酸酯)

以與實例455步驟3中的方式類似的方式由5-甲氧基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯-1,3-二醇和PhNTf₂製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=520.0。¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.02(s,2H),3.88(s,3H),3.08-2.91(m,3H),2.35-2.17(m,5H),2.14-2.04(m,2H),1.76-1.66(m,2H)。

步驟4：4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1-甲基六氫吡啶

以與實例455步驟4中的方式類似的方式由5-甲氧基-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1,3-亞苯基雙(三氟甲磺酸酯)和甲基硼酸製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=234.2。

步驟5：3,5-二甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯酚

以與實例343步驟1中的方式類似的方式由4-(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=220.2。

步驟6：三氟甲磺酸3,5-二甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基酯

以與實例455步驟3中的方式類似的方式由3,5-二甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯酚和PhNTf₂製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=352.2。

步驟7：4-(5-(3,5-二甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例455步驟4中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和三氟甲磺酸3,5-二甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=621.3。

步驟8：4-(5-(3,5-二甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由4-(5-(3,5-二甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺製備實例485。¹H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.97(s,1H),8.71(s,1H),8.04-7.88(m,3H),7.63-7.58(m,2H),7.49-7.44(m,2H),3.78-3.43(m,4H),3.32-3.10(m,7H),2.98-2.94(m,3H),2.62-2.58(m,8H),2.02-1.93(m,2H)。LC-MS(M+H)⁺=467.3。

實例486：N-異丙基-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物486)

步驟1：4-[異丙基(甲基)胺基甲醯基]苯基硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-羧基苯基硼酸和N-甲基丙-2-胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=222.0。

步驟2：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶和4-[異丙基(甲基)胺基甲醯基]苯基硼酸製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=526.1。

步驟3：N-異丙基-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-異丙基-N-甲基苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=636.3。

步驟4：N-異丙基-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-異丙基-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例486。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),8.57-8.37(m,2 H),7.99(d,J=2.7Hz,1 H),7.89-7.82(m,2 H),7.59-7.50(m,2 H),7.47-7.41(m,2 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),4.80-3.90(m,1 H),2.95-2.79(m,7 H),2.51-2.44(m,4 H),2.34(s,3 H),2.26(s,3 H),1.19-1.12(m,6 H)。LC-MS(M+H)⁺=482.5。

實例487：N-環丙基-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物487)

步驟1：4-[環丙基(甲基)胺基甲醯基]苯基硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-羧基苯基硼酸和N-甲基環丙胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=222.1。

步驟2：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-環丙基-N-甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶和4-[環丙基(甲基)胺基甲醯基]苯基硼酸製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=524.0。

步驟3：N-環丙基-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-環丙基-N-甲基苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=634.3。

步驟4：N-環丙基-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-環丙基-N-甲基-4-[5-[3-甲基 -4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例487。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1 H),8.55-8.40(m,2 H),8.04-7.99(m,1 H),7.88-7.81(m,2 H),7.63-7.50(m,4 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),3.01-2.95(m,4 H),2.93-2.86(m,4 H),2.53-2.47(m,4 H),2.34(s,3 H),2.26(s,3H),0.68-0.46(m,4 H)。LC-MS(M+H)⁺=480.0。

實例488：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲醯胺(化合物488)

步驟1：4-[甲基(1-甲基吡咯啶-3-基)胺基甲醯基]苯基硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-羧基苯基硼酸和N,1-二甲基吡咯啶-3-胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=263.2。

步驟2：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶和4-[甲基(1-甲基吡咯啶-3-基)胺基甲醯基]苯基硼酸製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=567.3。

步驟3：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=677.4。

步驟4：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲醯胺製備實例488。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),8.53(s,1 H),8.42(s,1 H),8.00(s,1 H),7.89-7.83(m,2 H),7.60-7.50(m,2 H),7.47-7.41(m,2 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),5.01-4.32(m,1 H),2.99-2.84(m,7 H),2.74-2.66(m,2H),2.46-2.38(m,2H),2.38-2.36(m,2 H),2.36-2.25(m,7 H),2.25-2.14(m,4 H),2.12-1.79(m,2 H)。LC-MS(M+H)⁺=523.5。

實例489：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺(化合物489)

步驟1：4-[甲基(1-甲基六氫吡啶-4-基)胺基甲醯基]苯基硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-羧基苯基硼酸和N,1-二甲基六氫吡啶-4-胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=277.1。

步驟2：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶和4-[甲基(1-甲基六氫吡啶-4-基)胺基甲醯基]苯基硼酸製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=582.5。

步驟3：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=691.3。

步驟4：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(1-甲基六氫吡啶-4-基)苯甲醯胺製備實例489。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),8.53(s,1 H),8.42(s,1 H),8.01(s,1 H),7.89-7.83(m,2 H),7.60-7.50(m,2 H),7.48-7.41(m,2 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),3.35-3.28(m,4H),2.94-2.77(m,9 H),2.51-2.46(m,2 H),2.34(s,3 H),2.26(s,3 H),2.15-2.11(m,3 H),1.85-1.81(m,3 H),1.64-1.57(m,2 H)。LC-MS(M+H)⁺=537.3。

實例490：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺(化合物490)

步驟1：4-溴-N-((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基)苯甲醯胺

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴苯甲酸和(1r,4r)-4-胺基-1-甲基環己-1-醇製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=314.5。

步驟2：4-溴-N-[(1r,4r)-4-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]-4-甲基環己基]苯甲醯胺

在室溫下在氮氣蒙氣下向4-溴-N-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺(784mg，2.511mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TBDMSCl(568mg，3.767mmol)、2,6-二甲基吡啶(538mg，5.022mmol)。將所得混合物在50℃下在氮氣蒙氣下攪拌過夜。當反應完成時，將溶劑在減壓下濃縮以產生作為淺黃色固體的4-溴-N-[(1r,4r)-4-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]-4-甲基環己基]苯甲醯胺(1.20g，粗品)。LC-MS(M+H)⁺=426.5。

步驟3：4-溴-N-甲基-N-[(1r,4r)-4-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]-4-甲基環己基]苯甲醯胺

以與實例394步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-[(1r,4r)-4-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]-4-甲基環己基]苯甲醯胺和MeI製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=440.1。

步驟4：4-溴-N-甲基-N-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺

在室溫下在氮氣蒙氣下向4-溴-N-甲基-N-[(1r,4r)-4-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]-4-甲基環己基]苯甲醯胺(451mg，1.025mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(293mg，1.180mmol)。將所得混合物在50℃下在氮氣蒙氣下攪拌過夜。當反應完成時，將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。將溶劑在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在DCM中的MeOH(0%至10%的梯度)溶離，以產生作為淺黃色固體的4-溴-N-甲基-N-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺(315mg，94%)。LC-MS(M+H)⁺=326.1。

步驟5：N-甲基-N-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-甲基-N-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=374.3。

步驟6：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺。以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N-甲基-N-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=596.2。

步驟7：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=706.4。

步驟8：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(1r,4r)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺製備實例490。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.04(s, 1 H),8.53(s,1 H),8.42(s,1 H),8.00(s,1 H),7.89-7.83(m,2 H),7.60-7.50(m,2 H),7.47-7.40(m,2 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),4.28(s,1 H),3.58-3.38(m,2 H),2.89-2.86(m,7 H),2.54-2.48(m,2 H),2.35(s,3 H),2.26(s,3 H),1.79-1.49(m,7 H),1.26-1.10(m,4 H)。LC-MS(M+H)⁺=552.4。

實例491：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺(化合物491)

步驟1：4-溴-N-((1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基)苯甲醯胺

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴苯甲酸和(1s,4s)-4-胺基-1-甲基環己-1-醇製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=314.5。

步驟2：4-溴-N-[(1s,4s)-4-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]-4-甲基環己基]苯甲醯胺

以與實例490步驟2中的方式類似的方式由4-溴-N-[(1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺和TBDMS-Cl製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=426.5。

步驟3：4-溴-N-甲基-N-[(1s,4s)-4-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]-4-甲基環己基]苯甲醯胺

以與實例394步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-[(1s,4s)-4-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]-4-甲基環己基]苯甲醯胺和MeI製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=440.1。

步驟4：4-溴-N-甲基-N-[(1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺

以與實例490步驟4中的方式類似的方式由4-溴-N-甲基-N-[(1s,4s)-4-[(第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基]-4-甲基環己基]苯甲醯胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=326.1。

步驟5：N-甲基-N-[(1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-甲基-N-[(1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=374.3。

步驟6：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-[(1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N-甲基-N-[(1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=596.2。

步驟7：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-[(1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=706.4。

步驟8：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(1s,4s)-4-羥基-4-甲基環己基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(1s,4s)-4-羥基 -4-甲基環己基]苯甲醯胺製備實例491。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.04(s,1 H),8.53(s,1 H),8.41(s,1 H),8.00(s,1 H),7.88-7.82(m,2 H),7.60-7.50(m,2 H),7.46-7.40(m,2 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),4.12(s,1 H),3.32(s,1 H),2.93-2.84(m,8 H),2.36-2.32(m,4 H),2.28-2.24(m,4 H),1.99-1.94(m,3 H),1.59-1.55(m,2 H),1.45-1.38(m,3 H),1.20-0.95(m,4 H)。LC-MS(M+H)⁺=552.4。

實例492：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基]苯甲醯胺(化合物492)

步驟1：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=487.2。

步驟2：4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪和4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=495.4。

步驟3：4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸

以與實例382步驟1中的方式類似的方式由4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪 -1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸甲酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=581.4。

步驟4：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基]苯甲醯胺

以與實例481步驟6中的方式類似的方式由4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲酸和甲基[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基]胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=720.4。

步驟5：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙基]苯甲醯胺製備實例492。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1 H),8.54(s,1 H),8.41(s,1 H),8.00(s,1 H),7.89-7.82(m,2 H),7.60-7.49(m,2 H),7.49-7.44(m,2 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),3.57(s,1 H),3.00(s,3 H),2.94-2.87(m,4 H),2.58-2.52(m,6 H),2.40-2.32(m,11 H),2.28(s,3 H),2.19-2.14(m,4 H)。LC-MS(M+H)⁺=566.4。

實例493：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(氧戊環-3-基甲基)苯甲醯胺(化合物493)

步驟1：4-[(氧戊環-3-基甲基)胺基甲醯基]苯基硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-羧基苯基硼酸和1-(氧戊環-3-基)甲胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=250.2。

步驟2：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(氧戊環-3-基甲基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[(氧戊環-3-基甲基)胺基甲醯基]苯基硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=556.1。

步驟3：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(氧戊環-3-基甲基)苯甲醯胺

以與實例394步驟1中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(氧戊環-3-基甲基)苯甲醯胺和MeI製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=570.1。

步驟4：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(氧戊環-3-基甲基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(氧戊環-3-基甲基)苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=678.5。

步驟5：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(氧戊環-3-基甲基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(氧戊環-3-基甲基)苯甲醯胺製備實例493。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1 H),8.53(s,1 H),8.41(s,1 H),8.01(s,1 H),7.89-7.83(m,2 H),7.60-7.50(m,2 H),7.50-7.43(m,2 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),3.86-3.36(m,5 H),3.33(s,2 H),3.00(s,3 H),2.93-2.86(m,4 H),2.65-2.61(m,1 H),2.52-2.45(m,2 H),2.34(s,3 H),2.26(s,3 H),2.00-1.95(m,1 H),1.65-1.60(m,1 H)。LC-MS(M+H)⁺=524.5。

實例494：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-苯基苯甲醯胺(化合物494)

步驟1：4-[甲基(苯基)胺基甲醯基]苯基硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-羧基苯基硼酸和Me₂NH製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=256.2。

步驟2：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-苯基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[甲基(苯基)胺基甲醯基]苯基硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=560.1。

步驟3：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-苯基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-苯基苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=670.5。

步驟4：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-苯基苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-苯基苯甲醯胺製備實例494。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.02(s,1 H),8.50(s,1 H),8.33(s,1 H),7.94(s,1 H),7.70-7.63(m,2 H),7.57-7.48(m,2 H),7.39-7.26(m,4 H),7.27-7.14(m,3 H),7.12(d,J=8.2Hz,1 H),3.41(s,3 H),2.93-2.86(m,4 H),2.56-2.50(m,4 H),2.34(s,3 H),2.26(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=516.4。

實例495：N-(4-氟苯基)-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物495)

步驟1：4-[(4-氟苯基)(甲基)胺基甲醯基]苯基硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-羧基苯基硼酸和4-氟-N-甲基苯胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=274.1。

步驟2：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[(4-氟苯基)(甲基)胺基甲醯基] 苯基硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=580.0。

步驟3：N-(4-氟苯基)-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(4-氟苯基)-N-甲基苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=688.4。

步驟4：N-(4-氟苯基)-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-(4-氟苯基)-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例495。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.02(s,1 H),8.50(s,1 H),8.34(s,1 H),7.95(s,1 H),7.72-7.65(m,2 H),7.57-7.48(m,2 H),7.37-7.25(m,4 H),7.19-7.09(m,3 H),3.42-3.28(m,3 H),2.92-2.86(m,4H),2.59-2.48(m,4 H),2.34(s,3 H),2.26(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=534.4。

實例496：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲醯胺(化合物496)

步驟1：4-溴-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲醯胺

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴苯甲酸和1-(1-甲基吡唑-3-基)甲胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=295.8。

步驟2：4-溴-N-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲醯胺

以與實例394步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲醯胺和MeI製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=308.2。

步驟3：N-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲醯胺和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=356.3。

步驟4：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=580.1。

步驟5：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=688.5。

步驟6：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]苯甲醯胺製備實例496。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),8.53(s,1 H),8.41(s,1 H),8.00(s,1 H),7.89-7.83(m,2 H),7.68-7.63(m,1 H),7.61-7.42(m,4 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),6.18(s,1 H),4.70-4.33(m,2 H),3.82(s,3 H),2.96-2.86(m,7 H),2.52-2.46(m,4 H),2.34(s,3 H),2.26(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=534.6。

實例497：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲醯胺(化合物497)

步驟1：4-溴-N-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲醯胺

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴苯甲酸和1-甲基吡唑-3-胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=280.1。

步驟2：4-溴-N-甲基-N-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲醯胺

以與實例394步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲醯胺和MeI製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=293.0。

3：N-甲基-N-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-甲基-N-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲醯胺和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=342.2。

步驟4：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N-甲基-N-(1-甲基吡唑-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=564.5。

步驟5：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=674.3。

步驟6：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲醯胺製備實例497。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),8.52(s,1 H),8.39(s,1 H),7.99(s,1 H),7.79-7.73(m,2 H),7.59-7.50(m,3 H),7.44(d,J=7.9Hz,2 H),7.12(d,J=8.2Hz,1 H),5.97(s,1 H),3.74(s,3 H),3.35(s,3 H),2.92-2.85(m,4 H),2.56-2.47(m,4 H),2.34(s,3 H),2.26(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=520.4。

實例498：N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物498)

步驟1：4-溴-N-(2-氯-6-甲基苯基)苯甲醯胺

以與實例333步驟2中的方式類似的方式由2-氯-6-甲基-苯胺和4-溴苯甲醯氯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=326.0。

步驟2：4-溴-N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例394步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-(2-氯-6-甲基苯基)苯甲醯胺和MeI製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=338.0。

步驟3：1-[4-[3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基]-4-甲基六氫吡嗪

以與實例360步驟2中的方式類似的方式由1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪和TsCl製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=587.1。

步驟4：N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-甲基苯甲醯胺和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=386.3。

步驟5：N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-甲基 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和1-[4-[3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基]-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=718.4。

步驟6：N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-(2-氯-6-甲基苯基)-N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例498。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.01(s,1 H),8.49(s,1 H),8.34(s,1 H),7.94(s,1 H),7.71-7.63(m,2 H),7.62-7.43(m,2 H),7.39-7.30(m,3 H),7.26-7.17(m,2 H),7.12(d,J=8.1Hz,1 H),3.22(s,3 H),2.93-2.86(m,4 H),2.54-2.47(m,4 H),2.34(s,3 H),2.30-2.24(m,6 H)。LC-MS(M+H)⁺=564.4。

實例499：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(氧戊環-3-基)苯甲醯胺(化合物499)

步驟1：4-溴-N-(1-甲基吡唑-3-基)苯甲醯胺

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-羧基苯基硼酸和N-甲基氧戊環-3-胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=250.2。

步驟2：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(氧戊環-3-基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[甲基(氧戊環-3-基)胺基甲醯基]苯基硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=556.0。

步驟3：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(氧戊環-3-基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(氧戊環-3-基)苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=664.3。

步驟4：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(氧戊環-3-基)苯甲醯胺

以與實例404步驟9中的方式類似的方式由N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(氧戊環-3-基)苯甲醯胺製備實例499。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.05(s,1 H),8.53(s,1 H),8.42(s,1 H),8.00(s,1 H),7.90-7.83(m,2 H),7.60-7.50(m,2 H),7.50-7.44(m,2 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),4.01-3.91(m,1 H),3.86-3.78(m,1 H),3.71-3.66(m,1 H),3.59-3.54(m,1 H),3.32-3.21(m,3 H),2.94-2.86(m,7 H),2.52-2.47(m,4 H),2.34(s,3 H),2.26(s,3 H),2.20-2.16(m,1 H),2.06-1.95(m,1 H)。LC-MS(M+H)⁺=510.4。

實例500：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物500)

步驟1：4-溴-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴苯甲酸和6-甲基吡啶-3-胺製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=291.1。

步驟2：4-溴-N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例394步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺和MeI製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=293.0。

步驟3：N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=353.2。

步驟4：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=577.0。

步驟5：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-甲基-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=685.4。

步驟6：N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-N-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例500。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.04(s,1 H),8.51(s,1 H),8.35(s,1 H),8.25(s,1 H),7.97(d,J=2.7Hz,1 H),7.74-7.67(m,2 H),7.67-7.60(m,1 H),7.58-7.48(m,2 H),7.38-7.31(m,2 H),7.22(d,J=8.3Hz,1 H),7.12(d,J=8.3Hz,1 H),3.40(s,3 H),2.93-2.86(m,4 H),2.53-2.48(m,4 H),2.39(s,3 H),2.34(s,3 H),2.27(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=530.6。

實例501：(3S)-N-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)吡咯啶-3-胺(化合物501)

步驟1：4-[(3S)-3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]吡咯啶-1-羰基]苯基硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-羧基苯基硼酸和N-甲基-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=349.2。

步驟2：N-[(3S)-1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[(3S)-3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]吡咯啶-1-羰基]苯基硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=655.1。

步驟3：(S)-第三丁基甲基(1-(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N-[(3S)-1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=763.6。

步驟4：(3S)-N-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)吡咯啶-3-胺

以與實例309步驟5中的方式類似的方式由(S)-第三丁基甲基(1-(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=663.4。

步驟5：(3S)-N-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)吡咯啶-3-胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(3S)-N-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)吡咯啶-3-胺製備實例501。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1 H),8.53(s,1 H),8.42(s,1 H),8.01(s,1 H),7.89-7.82(m,2 H),7.65-7.44(m,4 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),3.68-3.55(m,2 H),3.58-3.43(m,1 H),3.34-3.17(m,1 H),3.15-3.08(m,1 H),2.92-2.86(m,4 H),2.58-2.47(m,4 H),2.39-2.28(m,5 H),2.29-2.18(m,5 H), 2.05-1.90(m,1 H),1.75-1.71(m,1 H)。LC-MS(M+H)⁺=509.5。

實例502：(3R)-N-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)吡咯啶-3-胺(化合物502)

步驟1：4-[(3R)-3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]吡咯啶-1-羰基]苯基硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-羧基苯基硼酸和N-甲基-N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=349.3。

步驟2：N-[(3R)-1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[(3R)-3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]吡咯啶-1-羰基]苯基硼酸和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=655.1。

步驟3：(R)-第三丁基甲基(1-(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N-[(3R)-1-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]吡咯啶-3-基]-N-甲基胺基甲酸第三丁酯和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=763.9。

步驟4：(3R)-N-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)吡咯啶-3-胺

以與實例309步驟5中的方式類似的方式由(R)-第三丁基甲基(1-(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=663.7。

步驟5：(3R)-N-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)吡咯啶-3-胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(3R)-N-甲基-1-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基)吡咯啶-3-胺製備實例502。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1 H),8.53(s,1 H),8.41(s,1 H),8.00(s,1 H),7.89-7.82(m,2 H),7.65-7.49(m,4 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),3.63-3.59(m,2 H),3.52-3.46(m,1 H),3.31-3.25(m,1 H),3.23-3.09(m,1 H),2.93-2.86(m,4 H),2.57-2.50(m,4 H),2.34(s,3 H),2.32-2.18(m,6 H),1.99-1.94(m,2 H),1.76-1.72(m,1 H)。LC-MS(M+H)⁺=509.6。

實例503：6-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪(化合物503)

步驟1：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由6-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=262.2。

步驟2：第三丁基6-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=486.0。

步驟3：6-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由6-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=594.3。

步驟4：6-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由6-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪製備實例503。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.75(d,J=2.6Hz,1 H),8.48(d,J=2.1Hz,1H),8.28(d,J=2.1Hz,1H),7.64(d,J=2.5Hz,1H),7.55-7.46(m,2H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),6.98(d,J=2.1Hz,1H),6.87-6.79(m,1H),6.72(d,J=8.2Hz,1H),5.83(d,J=2.6Hz,1H),4.18-4.12(m,2H),3.34(s,1 H),3.31(s,1 H),2.89(t,J=4.7Hz,4 H),2.58-2.52(m,2 H),2.51-2.44(m,2 H),2.34(s,3 H),2.26(s,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=440.2。

實例504：(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯 基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物504)

步驟1：(S)-(4-溴苯基)(3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴苯甲酸和(S)-吡咯啶-3-醇製備標題化合物。550mg，81%，棕色固體。LC-MS(M+H)⁺=270.1。

步驟2：(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮

以與實例308步驟2中的方式類似的方式由(S)-(4-溴苯基)(3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮和BPD製備標題化合物。570mg，88%，棕色固體。LC-MS(M+H)⁺=318.1。

步驟3：(S)-(4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮和5-溴-3-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。577mg，68%，棕色固體。LC-MS(M+H)⁺=540.3。

步驟4：(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(S)-(4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮和1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪製備標題化合物。 67mg，18%，棕色固體。LC-MS(M+H)⁺=650.5。

步驟5：(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(S)-(3-羥基吡咯啶-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮製備實例504，以給出標題產物(9mg，11%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1 H),8.53(s,1 H),8.42(s,1 H),8.01(s,1 H),7.89-7.83(m,2 H),7.64-7.51(m,4 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),5.06-4.87(m,1 H),4.41-4.19(m,1 H),3.74-3.51(m,3 H),2.92-2.87(m,4 H),2.49-2.44(m,4 H),2.34(s,3 H),2.27(s,3 H),2.05-1.77(m,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=496.4。

實例505：N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物505)

步驟1：4-溴-N-(2-羥基-2-甲基丙基)苯甲醯胺

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴苯甲酸和1-胺基-2-甲基丙-2-醇製備標題化合物(1.10g，85%)。LC-MS(M+H)⁺=272.1。

步驟2：4-溴-N-(2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-2-甲基丙基)

以與實例490步驟2中的方式類似的方式由4-溴-N-(2-羥基-2-甲基丙基)苯甲醯胺和TBDMS-Cl製備標題化合物。1.36g，38%，白色固體。LC-MS(M+H)⁺=388.1。

步驟3：4-溴-N-(2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例394步驟1中的方式類似的方式由4-溴-N-(2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-2-甲基丙基)苯甲醯胺和MeI製備標題化合物。1.40g，96%，白色固體。LC-MS(M+H)⁺=400.3。

步驟4：4-溴-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例490步驟4中的方式類似的方式由4-溴-N-(2-(第三丁基二甲基甲矽烷基氧基)-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺製備標題化合物。494mg，49%。LC-MS(M+H)⁺=287.2。

步驟5：N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例308步驟2中的方式類似的方式由4-溴-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺和BPD製備標題化合物。461mg，80%。LC-MS(M+H)⁺=334.2。

步驟6：4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和5-溴-3-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。432mg，62%，棕色固體。LC-MS(M+H)⁺=557.5。

步驟7：N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並 [2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基苯甲醯胺和1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪製備標題化合物。331mg，64%，棕色固體。LC-MS(M+H)⁺=666.3。

步驟8：N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例505，以給出標題產物(20mg，7%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.04(s,1 H),8.53(s,1 H),8.41(s,1 H),7.99(s,1 H),7.89-7.82(m,2 H),7.60-7.47(m,4 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),4.64-4.60(m,1 H),3.51-3.47(m,2 H),3.10(s,3 H),2.93-2.86(m,4 H),2.54-2.47(m,4 H),2.34(s,3 H),2.26(s,3 H),1.23-0.91(m,6 H)。LC-MS(M+H)⁺=512.5。

實例506：2-甲氧基-N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物506)

步驟1：4-溴-2-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-甲氧基苯甲酸和Me₂NH製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=258.5。

步驟2：2-甲氧基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=306.2。

步驟3：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由2-甲氧基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=528.1。

步驟4：2-甲氧基-N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=638.4。

步驟5：2-甲氧基-N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由2-甲氧基-N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例506。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.04(s,1 H),8.54(d,J=1.8Hz,1 H),8.40(d,J=1.8Hz,1 H),8.02(d,J=1.2Hz,1 H),7.59-7.50(m,2 H),7.43(d,J=7.9Hz,1 H),7.38(s,1 H),7.24(d,J=7.7,1.3Hz,1 H),7.13(d,J=8.2,2.1Hz,1 H),3.92(d,J=1.3Hz,3 H),3.00(d,J=1.4Hz,3 H),2.90(d,J=5.0Hz,4 H),2.84(d,J=1.4Hz,3 H),2.51-2.45(m,2 H),2.34(s,3 H),2.26(d,J=1.9Hz,3 H)。LC-MS (M+H)⁺=484.4。

實例507：2-乙氧基-N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物507)

步驟1：4-溴-2-乙氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-乙氧基苯甲酸和Me₂NH製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=272.0。

步驟2：2-乙氧基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-乙氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=320.2。

步驟3：4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由2-乙氧基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和5-溴-3-碘-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=542.0。

步驟4：2-乙氧基-N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺和1-甲基-4-[2-甲基 -4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=652.4。

步驟5：2-乙氧基-N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由2-乙氧基-N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例507。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.03(d,1 H),8.53(d,J=2.0Hz,1 H),8.38(d,J=2.1Hz,1 H),8.00(d,J=2.6Hz,1 H),7.59-7.50(m,2 H),7.41(d,J=7.8Hz,1 H),7.35(s,1 H),7.24(d,J=7.7Hz,1 H),7.13(d,J=8.3Hz,1 H),4.22(q,J=6.9Hz,2 H),3.00(s,3 H),2.93-2.87(m,4 H),2.85(s,3 H),2.50(d,J=1.8Hz,3 H),2.34(s,3 H),2.26(s,3 H),1.36(t,J=6.9Hz,3H)。LC-MS(M+H)⁺=498.4。

實例508：2-環丙基-N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺(化合物508)

步驟1：4-溴-2-環丙基苯甲酸

在0℃下，向4-溴-2-氟苯甲酸(713mg，3.253mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴添加在THF中的溴(環丙基)鎂(5mL，10mmol，2M)。將所得混合物在0℃下在氮氣蒙氣下攪拌3h。當反應完成時，然後通過添加HCl(6N)將反應淬滅。將所得溶液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經 Na₂SO₄乾燥。將溶液在減壓下濃縮並且將殘餘物施用到C18凝膠柱上並且通過急驟層析純化，用在水中的MeCN(含10mmol/L NH₄HCO₃)在30min內30%至60%的梯度溶離，以產生作為淺棕色固體的4-溴-2-環丙基苯甲酸(128mg，16%)。LC-MS(M+H)⁺=241.0。

步驟2：4-溴-2-環丙基-N,N-二甲基苯甲醯胺

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-環丙基苯甲酸和Me₂NH製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=268.1。

步驟3：2-環丙基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺

以與實例308步驟1中的方式類似的方式由4-溴-2-環丙基-N,N-二甲基苯甲醯胺和BPD製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=316.2。

步驟4：2-環丙基-N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例B03步驟8中的方式類似的方式由2-環丙基-N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和1-(4-[3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]-2-甲基苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備實例508。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.00(d,J=2.7Hz,1 H),8.52(d,J=2.1Hz,1 H),8.30(d,J=2.1Hz,1 H),7.96(d,J=2.6Hz,1 H),7.62(dd,J=7.8,1.7Hz,1 H),7.55(d,J=2.3Hz,1 H),7.51(dd,J=8.1,2.4Hz,1 H),7.20(d,J=7.9Hz,2 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),3.05(s,3 H),2.88(d,J=5.5Hz,7 H),2.51-2.48(m,4 H),2.33(s,3 H),2.25(s,3 H),1.89-1.78(m,1 H),0.96(d,J=8.4Hz,2 H),0.84(s,2 H)。LC-MS(M+H)⁺=494.5。

實例509：(R)-4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並 [2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基丙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺(化合物509)

步驟1：(R)-4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基丙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(R)-4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基丙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備標題化合物。86mg，47%，黃色固體。LC-MS(M+H)⁺=680.4。

步驟2：(R)-4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基丙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(R)-4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(2-羥基丙基)-N,2-二甲基苯甲醯胺製備實例509，以給出標題產物(21mg，22%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.00(s,1 H),8.50(s,1 H),8.37(s,1 H),7.97-7.90(m,1 H),7.68-7.60(m,2 H),7.36(s,2 H),7.23(d,J=8.4Hz,1 H),4.85-4.77(m,1 H),4.03-3.77(m,1 H),3.56-3.35(m,1 H),3.14-3.01(m,6 H),2.91-2.86(m,2 H),2.47-2.40(m,4 H),2.37(s,6 H),2.33-2.23(m,6 H),1.17-0.88(m,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=526.3。

實例510：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺(化合物510)

步驟1：4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N,2-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醯胺和2-溴-7-碘-5-甲苯磺醯基-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪製備標題化合物。600mg，60%，黃色固體。LCMS(M+H)⁺=513.2。

步驟2：4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺

以與實例291步驟4中的方式類似的方式由4-(2-溴-5H-吡咯並[2,3-b]吡嗪-7-基)-N,N,2-三甲基苯甲醯胺和1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-4-甲基六氫吡嗪製備實例510，以給出標題產物(60mg，63%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.00(s,1H),8.50(d,J=1.9Hz,1H),8.36(d,J=1.9Hz,1H),7.92(d,J=2.6Hz,1H),7.65-7.61(m,2H),7.35(s,2H),7.23(s,1H),7.21(s,1H),3.08-3.03(m,4H),3.02(s,3H),2.83(s,3H),2.47-3.41(m,4H),2.36(s,6H),2.27(s,3H),2.25(s,3H)。LCMS(M+H)⁺=483.0 HPLC：254nm，98.9%。

實例511：(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物511)

步驟1：(R)-(4-溴苯基)(3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由4-溴苯甲酸和(R)-吡咯啶-3-醇製備標題化合物。611mg，91%，棕色固體。LC-MS(M+H)⁺=270.0。

步驟2：(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮

按與實例308步驟1類似的方法由(R)-(4-溴苯基)(3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮和BPD製備化合物2。230mg，97%，黃色固體。LC-MS(M+H)⁺=318.2。

步驟3：(R)-(4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)甲酮和5-溴-3-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。109mg，96%，棕色固體。LC-MS(M+H)⁺=540.0。

步驟4：(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(R)-(4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮和1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪製備標題化合物。111mg，61%，灰色固體。LC-MS(M+H)⁺=650.4。

步驟5：(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(R)-(3-羥基吡咯啶-1-基)(4-(5-(3- 甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮製備實例511，並且作為白色固體獲得(15mg，27%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.52(s,1 H),8.41(s,1 H),7.98(s,1 H),7.88-7.82(m,2 H),7.66-7.48(m,4 H),7.12(d,J=8.2Hz,1 H),4.37-4.21(m,1 H),3.72-3.51(m,3 H),3.44-3.26(m,1 H),2.92-2.85(m,4 H),2.59-2.44(m,4 H),2.33(s,3 H),2.26(s,3 H),2.01-1.78(m,2 H)。LC-MS(M+H)⁺=496.3。

實例512A/512B：N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((R)-1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((S)-1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物512A/512B)

步驟1：N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(S)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和三氟甲磺酸3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基酯製備標題化合物。82mg，32%，黃色固體。LC-MS(M+H)⁺=651.7。

步驟2：N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((R)-1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((S)-1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-((S)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例512A/512B。通過在對掌性-HPLC上在以下條件下分離獲得2種異構物產物：柱：CHIRALPAK IG-3，0.46 x 50cm，3um。移動相：在(EtOH：DCM=1：1)中的Hex(0.1% IPAmine)，在15min內70%等度；偵測器：UV 254nm。

實例512A：(12mg，33%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.09(s,1 H),8.55(s,1 H),8.44(s,1 H),8.01(s,1 H),7.88-7.82(m,2 H),7.59-7.46(m,4 H),7.33(d,J=8.0Hz,1 H),4.95-4.80(m,1 H),4.05-3.82(m,1 H),3.51-3.46(m,1 H),3.20-3.16(m,1 H),3.08-2.96(m,4 H),2.87-2.76(m,2 H),2.40(s,3 H),2.22(s,3 H),1.98-1.93(m,2 H),1.81-1.60(m,3 H),1.52-1.36(m,1 H),1.18-0.87(m,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=497.3。對掌性-HPLC，tR：3.472m。

實例512B：(11mg，30%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.09(s,1 H),8.55(s,1 H),8.44(s,1 H),8.01(s,1 H),7.88-7.82(m,2 H),7.59-7.46(m,4 H),7.33(d,J=8.0Hz,1 H),4.95-4.80(m,1 H),4.05-3.82(m,1 H),3.51-3.46(m,1 H),3.20-3.16(m,1 H),3.08-2.96(m,4 H),2.87-2.76(m,2 H),2.40(s,3 H),2.22(s,3 H),1.98-1.93(m,2 H),1.81-1.60(m,3 H),1.52-1.36(m,1 H),1.18-0.87(m,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=497.3。對掌性-HPLC，tR：4.844m。

實例513A/513B：(R)-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇和(S)-(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜 環丁烷-3-基)甲醇(化合物513A/513B)

以與實例377步驟4中的方式類似的方式由(4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲酮製備實例513A/513B。通過在對掌性-HPLC上在以下條件下分離獲得2種異構物產物：柱：Lux纖維素-4，0.46 x 10cm，3um。移動相：在EtOH中的己烷(含0.2%異丙胺)，在15min內70%等度；偵測器：UV 254nm。

實例513A：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95(brs,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),7.87(s,1H),7.75-7.68(m,2H),7.42-7.33(m,4H),5.43(brs,1H),4.66(d,J=7.8Hz,1H),3.38-3.24(m,3H),3.10-3.04(m,5H),2.67-2.64(m,1H),2.50-2.40(m,4H),2.37(s,6H),2.31(s,3H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=496.3。對掌性-HPLC，tR：4.389m。

實例513B：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.95(brs,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),7.87(s,1H),7.75-7.68(m,2H),7.42-7.33(m,4H),5.43(brs,1H),4.66(d,J=7.8Hz,1H),3.38-3.24(m,3H),3.10-3.04(m,5H),2.67-2.64(m,1H),2.50-2.40(m,4H),2.37(s,6H),2.31(s,3H),2.25(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=496.3。對掌性-HPLC，tR：3.357m。

實例514A/514B：(S)-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇和(R)-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3- 基)甲醇(化合物514A/514B)

步驟1：1-甲基-4-(2-甲基-4-[3-[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)六氫吡嗪

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由3-[4-[5-溴-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯基]-1-甲基氮雜環丁烷和1-甲基-4-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=634.3。

步驟2：(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇

以與實例377步驟4中的方式類似的方式由1-甲基-4-(2-甲基-4-[3-[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-羰基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)六氫吡嗪製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=636.7。

步驟3：(S)-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇和(R)-(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(4-[5-[3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇製備實例514A/514B。通過在對掌性-HPLC上在以下條件下分離獲得2種異構物產物：柱：CHIRALPAK IG-3，0.46 x 10cm，3um。移動相：在EtOH 中的己烷(含0.1%異丙胺)，在15min內70%等度；偵測器：UV 254nm。

實例514A：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.92(s,1H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),7.86(s,1H),7.75-7.68(m,2H),7.58-7.49(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),5.30(s,1H),4.63(d,J=8.2Hz,1H),3.28-3.25(m,1H),3.11-3.06(m,2H),2.90-2.85(m,5H),2.61-2.51(m,1H),2.50-2.37(m,4H),2.34(s,3H),2.26(s,3H),2.21(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=482.3。對掌性-HPLC，tR：4.404m。

實例514B：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.92(s,1H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),7.86(s,1H),7.75-7.68(m,2H),7.58-7.48(m,2H),7.41-7.34(m,2H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),5.32(s,1H),4.63(d,J=8.1Hz,1H),3.30-3.27(m,1H),3.13-3.08(m,2H),2.92-2.88(m,5H),2.62-2.57(m,1H),2.52-2.50(m,4H),2.34(s,3H),2.26(s,3H),2.22(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=482.3。對掌性-HPLC，tR：3.180m。

實例515A/515B：(R)-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮和(S)-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮(化合物515A/515B)

步驟1：4-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-羰基)苯基硼酸

以與實例304步驟1中的方式類似的方式由3-甲基吡咯啶-3-醇和4-二羥硼基苯甲酸製備標題化合物。864mg，46%，黃色固體。LC-MS(M+H)⁺=250.2。

步驟2：(4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基-3- 甲基吡咯啶-1-基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由4-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-羰基)苯基硼酸和5-溴-3-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶製備標題化合物。656mg，51%，棕色固體。LC-MS(M+H)⁺=555.3。

步驟3：(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(4-(5-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲酮和1-甲基-4-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)六氫吡嗪製備標題化合物。365mg，45%，棕色固體。LC-MS(M+H)⁺=664.4。

步驟4：(R)-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮和(S)-(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由(3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)(4-(5-(3-甲基-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮製備實例515A/515B。通過在對掌性-HPLC上在以下條件下分離獲得2種異構物產物：柱：CHIRALPAK AD-3，4.6 x 10mm，3um。移動相：在IPA中的己烷(含0.2% IPAmine)，在15min內80%等度；偵測器：UV 254nm。

實例515A：(22mg，8%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1 H),8.53(s,1 H),8.42(s,1 H),8.00(s,1 H),7.85(d,J=8.1Hz,2 H),7.66-7.46(m,4 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),4.89-4.70(m,1 H),3.75-3.60(m,1 H),3.60-3.42(m,2 H), 3.40-3.25(m,5 H),2.93-2.86(m,4 H),2.34(s,3 H),2.27(s,3 H),1.89-1.77(m,2 H),1.39-1.20(m,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=510.4。對掌性-HPLC，tR[在IPA中的己烷(含0.2% IPAmine)，85%等度]：8.781m。

實例515B：(17mg，6%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1 H),8.53(s,1 H),8.42(s,1 H),8.03-7.98(m,1 H),7.86(d,J=7.9Hz,2 H),7.65-7.49(m,4 H),7.13(d,J=8.2Hz,1 H),4.89-4.74(m,1 H),3.76-3.61(m,1 H),3.59-3.39(m,2 H),3.38-3.25(m,5 H),2.93-2.86(m,4 H),2.34(s,3 H),2.27(s,3 H),1.89-1.77(m,2 H),1.38-1.20(m,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=510.5。對掌性-HPLC，tR[在IPA中的己烷(含0.2% IPAmine)，85%等度]：11.546m。

實例516A/516B：(S)-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和(R)-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物516A/516B)

步驟1：3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯和吡啶-3-基硼酸製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=200.3。

步驟2：3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氫吡啶

在氮氣蒙氣下向3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶(588mg，2.951mmol)在AcOH(10mL)中的溶液中添加PtO₂(134mg，0.590mmol)。將反應燒瓶抽真空並且用氫氣沖洗。然後在壓力罐中將反應混合物在40℃下在60atm氫氣蒙氣下氫化 72h。當反應完成時，通過過濾除去固體。將濾液濃縮以產生3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氫吡啶(140mg，23%)，作為黃色固體獲得。LC-MS(M+H)⁺=206.3。

步驟3：3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基六氫吡啶

以與實例397步驟1中的方式類似的方式由3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=220.1。

步驟4：3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯酚

以與實例343步驟1中的方式類似的方式由3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基六氫吡啶製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=206.1。

步驟5：三氟甲磺酸3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基酯

以與實例455步驟3中的方式類似的方式由3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯酚和PhNTf₂製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=338.0。

步驟6：N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和三氟甲磺酸3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=607.4。

步驟7：(S)-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和(R)-N,N-二甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N-二甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例516A/516B。通過在對掌性-HPLC上在以下條件下分離獲得2種異構物產物：柱：CHIRALPAK IE-3，0.46 x 50cm，3um。移動相：在EtOH中的己烷(含0.1% NH₃)，在15min內50%等度；偵測器：UV 254nm。

實例516A：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(d,J=2.7Hz,1 H),8.55(d,J=2.1Hz,1 H),8.44(d,J=2.1Hz,1 H),8.01(d,J=2.7Hz,1 H),7.89-7.83(m,2 H),7.59-7.52(m,2 H),7.52-7.46(m,2 H),7.35(d,J=8.0Hz,1 H),3.01(s,7H),2.88-2.76(m,2 H),2.41(s,3 H),2.23(s,3 H),1.99-1.95(m,2 H),1.78-1.74(m,2 H),1.70-1.62(m,1 H),1.52-1.37(m,1 H)。LC-MS(M+H)⁺=453.2。對掌性-HPLC，tR[在EtOH中的己烷(含0.2% IPAmine)，50%等度]：5.340m。

實例516B：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.08(d,J=2.7Hz,1 H),8.55(d,J=2.1Hz,1 H),8.44(d,J=2.1Hz,1 H),8.01(d,J=2.7Hz,1 H),7.89-7.83(m,2 H),7.59-7.46(m,4 H),7.34(d,J=7.9Hz,1 H),3.01(s,7 H),2.87-2.75(m,2 H),2.41(s,3 H),2.22(s,3 H),2.01-1.89(m,2 H),1.81-1.69(m,2 H),1.69-1.62(m,1 H),1.51-1.36(m,1 H)。LC-MS(M+H)⁺=453.2。對掌性-HPLC，tR[在EtOH中的己烷(含0.2% IPAmine)，50%等度]：7.631m。

實例517A/517B：(R)-N,N,2-三甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和(S)-N,N,2-三甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物517A/517B)

步驟1：N,N,2-三甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由N,N,2-三甲基-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺和三氟甲磺酸3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基酯製備標題化合物。LC-MS(M+H)⁺=621.3。

步驟2：(R)-N,N,2-三甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和(S)-N,N,2-三甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N,N,2-三甲基-4-[5-[3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基]-1-(4-甲基苯磺醯基)吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基]苯甲醯胺製備實例517A/517B。通過在對掌性-HPLC上在以下條件下分離獲得2種異構物產物：柱：CHIRALPAK IE-3，0.46 x 50cm，3um。移動相：在EtOH中的己烷(含0.1% NH₃)，在15min內50%等度；偵測器：UV 254nm。

實例517A：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.02(d,J=2.7Hz,1 H),8.53(d,J=2.0Hz,1 H),8.41(d,J=2.1Hz,1 H),7.94(d,J=2.6Hz,1 H),7.68-7.61(m,2 H),7.57-7.49(m,2 H),7.34(d,J=7.9Hz,1 H),7.22(d,J=7.8Hz,1 H),3.03(s,4 H),2.84(s,5 H),2.40(s,3 H),2.28(s,3 H),2.21(s,3 H),1.99-1.87(m,2 H),1.80-1.58(m,3 H),1.48-1.36(m,1 H)。LC-MS(M+H)⁺=467.2。對掌性-HPLC，tR[在EtOH中的己烷(含0.2% IPAmine)，50%等度]：4.438m。

實例517B：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.02(d,J=2.7Hz,1 H),8.53(d,J=2.0Hz,1 H),8.41(d,J=2.1Hz,1 H),7.94(d,J=2.6Hz,1 H),7.68-7.61(m,2 H),7.58-7.49(m,2 H),7.34(d,J=7.9Hz,1 H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),3.03(s,3 H), 2.99(t,J=11.2Hz,1 H),2.86-2.74(m,5 H),2.41(s,3 H),2.28(s,3 H),2.21(s,3 H),2.00-1.88(m,2 H),1.81-1.70(m,2 H),1.69-1.61(m,1 H),1.51-1.36(m,1 H)。LC-MS(M+H)⁺=467.2。對掌性-HPLC，tR[在EtOH中的己烷(含0.2% IPAmine)，50%等度]：5.422m。

實例518A/518B：N-((R)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((R)-1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和N-((R)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((S)-1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺(化合物518A/518B)

步驟1：N-((R)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例332步驟2中的方式類似的方式由(R)-N-(2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和三氟甲磺酸3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基酯製備標題化合物，並且作為棕色固體獲得(211mg，84%)。LC-MS(M+H)⁺=651.4。

步驟2：N-((R)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((R)-1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺和N-((R)-2-羥基丙基)-N-甲基-4-(5-(3-甲基-4-((S)-1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺

以與實例369步驟6中的方式類似的方式由N-((R)-2-羥基丙基)-N-甲基 -4-(5-(3-甲基-4-(1-甲基六氫吡啶-3-基)苯基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲醯胺製備實例518A/518B。通過在對掌性-HPLC上在以下條件下分離獲得2種異構物產物：柱：CHIRALPAK IG-3，0.46 x 50cm，3um。移動相：在EtOH中的(Hex：DCM=3：1)(0.2% IPAmine)，在15min內85%等度；偵測器：UV 254nm。

實例518A：(19mg，23%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1 H),8.55(s,1 H),8.44(s,1 H),8.00(s,1 H),7.90-7.81(m,2 H),7.59-7.46(m,4 H),7.34(d,J=8.0Hz,1 H),4.89-4.80(m,1 H),4.06-3.83(m,1 H),3.51-3.46(m,1 H),3.21-3.16(m,1 H),3.10-2.93(m,4 H),2.87-2.75(m,2 H),2.41(s,3 H),2.22(s,3 H),2.03-1.85(m,2 H),1.83-1.61(m,3 H),1.51-1.37(m,1 H),1.19-0.85(m,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=497.3。對掌性-HPLC，tR[在(EtOH：DCM=1：1)中的Hex(0.2% IPAmine)，70%等度]：3.742m。

實例518B：(18mg，22%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.06(s,1 H),8.55(s,1 H),8.44(s,1 H),8.00(s,1 H),7.90-7.81(m,2 H),7.59-7.46(m,4 H),7.34(d,J=8.0Hz,1 H),4.89-4.80(m,1 H),4.06-3.83(m,1 H),3.51-3.46(m,1 H),3.21-3.16(m,1 H),3.10-2.93(m,4 H),2.87-2.75(m,2 H),2.41(s,3 H),2.22(s,3 H),2.03-1.85(m,2 H),1.83-1.61(m,3 H),1.51-1.37(m,1 H),1.19-0.85(m,3 H)。LC-MS(M+H)⁺=497.3。對掌性-HPLC，tR[在(EtOH：DCM=1：1)中的Hex(0.2% IPAmine)，70%等度]：4.844m。

實例B

實例B01：5-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡 唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮

步驟1：5-(4-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮

在100mL圓底燒瓶中，在室溫下向1H,4H,5H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(1g，6.98mmol，1當量)、4-甲氧基苯胺(1.4g，10.47mmol，1.5當量)、HATU(5.5g，13.74mmol，1.97當量)在甲苯(30mL)中的混合物中緩慢添加DBU(1.4g，8.74mmol，1.25當量)。將所得混合物在80℃下攪拌48h，並且然後冷卻至室溫並且在真空下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化，用EtOAc/MeOH(10：1)溶離，以得到500mg粗產物，將其通過製備型HPLC用以下條件純化：柱：XBridge製備型C18 OBD柱，19 x 150mm，5um；移動相：水(含10mmol/L NH₄HCO₃和0.1% NH₃.H₂O)和ACN(10%相B，在8min內最高達30%)；偵測器：UV。這產生作為白色固體的5-(4-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(130mg，7.30%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.88(s,1 H),8.25(d,J=3.3Hz,2 H),7.48-7.35(m,2 H),7.14-7.03(m,2 H),3.83(s,3 H)。

步驟2：3-碘-5-(4-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮

在50mL圓底燒瓶中，在室溫下向5-(4-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(120mg，0.47mmol，1當量)在DMF(10mL)中的混合物添加NIS(200mg，0.84mmol，1.79當量)。將所得混合物在60℃下攪拌24h。允許將混合物冷卻至室溫並且用EtOAc(3 x 40mL)萃取。將合併的有機層用水洗滌，經無水Na₂SO₄ 乾燥並且在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化，用PE/EtOAc(2：3)溶離，以得到作為淺黃色固體的3-碘-5-(4-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(100mg，54.83%)。LCMS(M+H)⁺=369.0。

步驟3：5-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮

在氮氣蒙氣下向3-碘-5-(4-甲氧基苯基)-1H,4H,5H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(80mg，0.21mmol，1.31當量)和1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪(50mg，0.16mmol，1當量)在2-丙醇(4mL)和水(1mL)中的溶液中添加K₃PO₄(40mg，0.18mmol，1.14當量)和Pd AMPHOS(15mg，0.02mmol，0.13當量)。將反應混合物在80℃下在氮氣蒙氣下用微波照射1h。通過過濾除去不溶固體並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠柱層析純化，用EtOAc/MeOH(1：2)溶離。將獲得的粗產物(20mg)通過製備型HPLC用以下條件純化：柱：XBridge製備型OBD C18柱，30 x 150mm，5um；移動相：水(含10mmol/L NH₄HCO₃和0.1% NH₃.H₂O)和ACN(21%相B，在8min內最高達51%)；偵測器：UV。這產生5-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-1H,4H,5H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-酮(1.6mg，2.33%)。HPLC：254nm，99.9%；Rt 1.049min。LCMS(M+H)⁺=337.0.0；¹H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.24(s,1 H),8.7(d,J=8.7Hz,2 H),7.41(d,J=6.6Hz,2 H),7.08(d J=6.9Hz,2 H),6.98(d,J=9.0Hz,2 H),3.83(s,3 H),3.44-3.20(m,4 H),2.51-2.44(m,4 H),2.27(s,3 H)。

實例B02：3-氟-5-(3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺

步驟1：5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

將5-溴-3-碘-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(4.8g,14.86mmol)溶解在DMF(50mL)中。在0℃下添加NaH(892mg，22.30mmol)並且在0℃下攪拌30分鐘。逐滴添加SEMCl(3.72g，22.30mmol)並且在室溫下攪拌4小時。在0℃下添加水(100mL)並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收產物(4.05g，60%)。LCMS(M+H)⁺=453.0。

步驟2：5-溴-3-(2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

將5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(4.05g，8.94mmol)、(2-甲氧基苯基)硼酸(1.358g，8.94mmol)、Pd(dppf)Cl₂(327mg，0.447mmol)和Na₂CO₃(3.32g，31.3mmol)溶解在1,4-二氧六環(40mL)和水(20mL)中並且在N₂下加熱至60℃過夜。通過在矽膠上的層析柱接收產物(3.27g，84%)。LCMS(M+H)⁺=433.0。

步驟3：3-(2-甲氧基苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶

將5-溴-3-(2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(3.27g，7.545mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(3.83g，15.1mmol)、KOAc(2.22g，22.6mmol)和Pd(dppf)Cl₂(2 76mg， 0.377mmol)溶解在1,4-二氧六環(60mL)中並且在N₂下加熱至90℃過夜。在真空下除去溶劑並且通過在矽膠上的層析柱接收產物(3.5g，97%)。LCMS(M+H)⁺=481.0。

步驟4：2,3-二氟-5-碘-N,N-二甲基苯甲醯胺

將2,3-二氟-5-碘苯甲酸(6.79g，23.9mmol)、HATU(10.9g，28.7mmol)、DIPEA(10.8g，83.7mmol)和二甲基胺鹽酸鹽(2.92g，35.85mmol)溶解在DMF(100mL)中並且在室溫下攪拌過夜。添加水(200mL)並且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。

通過在矽膠上的層析柱接收產物(7.4g，99%)。LCMS(M+H)⁺=312.0。

步驟5：3-氟-5-碘-N,N-二甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺

將2,3-二氟-5-碘-N,N-二甲基苯甲醯胺(7.4g，23.9mmol)溶解在1-甲基六氫吡嗪(25ml)中並且加熱至110℃持續4h。在真空中除去1-甲基六氫吡嗪。添加水(50mL)並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。接收產物(9.31g，100%)。LCMS(M+H)⁺=392.0。

步驟6：3-氟-5-(3-(2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺

將3-(2-甲氧基苯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶(1g，2.08mmol)、3-氟-5-碘-N,N-二甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺(0.977g，2.50mmol)、Na₂CO₃(441.2mg，4.162mmol)和Pd(dppf)Cl₂(327mg，0.447mmol)溶解在1,4-二氧六環(15mL)和水(10mL)中，然後在N₂下加熱至85℃過夜。在真空下除去溶劑並且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收產物(792mg，62%)。LCMS(M+H)⁺=618.0。

步驟7：3-氟-5-(3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺

將3-氟-5-(3-(2-甲氧基苯基)-1-((2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯甲醯胺(792mg，1.28mmol)溶解在DCM(10mL)中。添加TFA(10mL)並且在室溫下攪拌15h。在真空下除去溶劑並且添加水(10mL)。用Na₂CO₃(水溶液)將pH調節至8-9並且用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。通過在矽膠上的層析柱接收產物(150mg，24%)。LCMS(M+H)⁺=488.0。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.93(s,1H),8.55(s,1H),8.19(s,1H),7.74(s,1H),7.62(t,J=8.5Hz,2H),7.33(s,1H),7.29(d,J=7.5Hz,1H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),7.06(t,J=7.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.14(s,2H),3.01(s,5H),2.82(s,3H),2.36(s,4H),2.20(s,3H)。

實例B03：N,N-二甲基-4-[3-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-4-側氧基-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲醯胺

步驟1：4-(3-側氧基丁醯胺基)苯甲酸甲酯

在室溫下向4-胺基苯甲酸甲酯(5.70g，37.71mmol)在甲苯(24mL)中的溶液中添加4-亞甲基氧雜環丁烷-2-酮(3.42g，40.72mmol)。將所得混合物在65℃下攪拌3h。當反應完成時，通過過濾收集反應混合物中沈澱出的固體，用甲苯(6mL x 3)沖洗並且然後在高真空下乾燥以產生作為灰白色固體的4-(3-側氧基丁醯胺基)苯甲酸甲酯(5.91g，67%)。LCMS(M+H)⁺=236.0。

步驟2：4-[2-[(二甲基胺基)亞甲基]-3-側氧基丁醯胺基]苯甲酸酯

在室溫下向4-(3-側氧基丁醯胺基)苯甲酸甲酯(5.91g，25.14mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(3.61g，26.14mmol)、DMF-DMA(6.27g，52.29mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌15h。反應完成後，將反應混合物過濾並且將獲得的固體再溶解在DCM(500mL)中。將所得混合物用鹽水(500mL x 2)洗滌並且經無水Na₂SO₄乾燥。在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的EtOAc(0%至100%的梯度)溶離，以產生作為紅色固體的4-[2-[(二甲基胺基)亞甲基]-3-側氧基丁醯胺基]苯甲酸酯(4.20g，58%)。LCMS(M+H)⁺=291.0。

步驟3：4-(4-氯-3-甲醯基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯甲酸甲酯

在0℃下，向4-[2-[(二甲基胺基)亞甲基]-3-側氧基丁醯胺基]苯甲酸甲酯(4.20g，14.47mmol)在DMF(50mL)中的溶液中在室溫下逐滴添加POCl₃(7.98g，51.79mmol)。將所得混合物在80℃下攪拌額外0.5h。當反應完成時，將其用冰水(50mL)淬滅並且將所得混合物用NaOH溶液(2M)調節至pH=8。通過過濾除去沈澱出的固體並且用水(50mL x 2)沖洗。將濾液濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在己烷中的DCM(0%至20%的梯度)溶離，以產生作為淺黃色固體的4-(4-氯-3-甲醯基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(2.98g，70%)。LCMS(M+H)⁺=291.9。

步驟4：4-[4-氯-3-[(羥基亞胺基)甲基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]苯甲酸甲酯

在室溫下向4-(4-氯-3-甲醯基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(1.96g，6.70mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中添加NH₂OH.HCl(760mg，10.94mmol) 和NaOAc(1.90g，23.16mmol)。將所得混合物在70℃下攪拌2h。當反應完成時，通過過濾收集反應混合物中沈澱出的固體，用乙醇(15mL x 2)沖洗並且然後在高真空下乾燥以產生作為黃色固體的4-[4-氯-3-[(羥基亞胺基)甲基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]苯甲酸甲酯(1.64g，80%)。LCMS(M+H)⁺=306.9。

步驟5：4-[4-氯-3-[(1E)-(羥基亞胺基)甲基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]苯甲酸甲酯

在0℃下，在室溫下向4-[4-氯-3-[(羥基亞胺基)甲基]-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基]苯甲酸甲酯(1.64g，5.34mmol)在乙腈中的溶液中逐滴添加POCl₃(1.71g，11.15mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌2h。當反應完成時，通過過濾收集沈澱出的固體，用乙腈(8mL x 3)沖洗並且然後在高真空下乾燥以產生作為黃色固體的4-(4-氯-3-氰基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(0.95g，62%)。LCMS(M+H)⁺=289.0。

步驟6：4-[3-胺基-4-側氧基-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯

在室溫下向4-(4-氯-3-氰基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(850mg，2.944mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中添加NH₂NH₂.H₂O(440mg，8.789mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌15h。允許將混合物冷卻至室溫。通過過濾收集沈澱出的固體，用乙醇(3 x 3mL)沖洗並且然後在高真空下乾燥以產生作為黃色固體的4-[3-胺基-4-側氧基-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯(755mg，90%)。LCMS(M+H)⁺=285.1。

步驟7：4-[3-碘-4-側氧基-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯

在0℃下，經30min的時間段向4-[3-胺基-4-側氧基-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯(695mg，2.435mmol)在H₂SO₄(30mL)中的溶液中逐滴添加NaNO₂(1.14g，16.523mmol)在H₂O(30mL)中的溶液。將所得混合物攪拌3h並且然後在0℃下經15min的時間段逐滴添加到KI(4.75g，28.614mmol)和CuI(565mg，2.968mmol)在H₂O(10mL)中的混合物中。然後將反應混合物在55℃下攪拌2h。允許將混合物冷卻至室溫並且用飽和Na₂CO₃溶液將基pH值調節至約8。將所得混合物用乙酸乙酯(350mL x 3)萃取。將有機相合併，用鹽水洗滌並且經Na₂SO₄乾燥。在減壓下除去溶劑，並且將殘餘物通過製備型HPLC在以下條件下純化：柱：XBridge製備型C18 OBD柱，150 x 19mm，5um；移動相：在水中的乙腈(含10mmol/L NH₄HCO₃)，在7min內25%至42%的梯度；偵測器：UV 254nm。獲得作為白色固體的4-[3-碘-4-側氧基-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯(123mg，13%)。LCMS(M+H)⁺=396.1。

步驟8：4-[3-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-4-側氧基-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯

在50mL微波管中，在氮氣蒙氣下向4-[3-碘-4-側氧基-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯(123mg，0.313mmol)在i-PrOH(10mL)中的溶液中添加1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]六氫吡嗪(105mg，0.346mmol)、K₃PO₄(81mg，0.380mmol)在H₂O(2mL)中的溶液、和Pd AMPhos(30mg，0.043mmol)。將反應混合物在80℃下在氮氣蒙氣下用微波照射3h。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過急驟層析純化，用在EtOAc中的MeOH(0%至50%的梯度)溶離，以產生作為淺黃色固體的4-[3-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-4-側氧基-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯(28mg，20%)。LCMS(M+H)⁺=444.3。

步驟9：N,N-二甲基-4-[3-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-4-側氧基 -1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲醯胺

在25mL微波管中，向4-[3-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-4-側氧基-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲酸甲酯(23mg，0.052mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加二甲基胺氯化氫(48mg，0.583mmol)、AlMe₃溶液(在甲苯中2M，0.15mL，0.3mmol)。將反應混合物在140℃下在氮氣蒙氣下用微波照射30min。反應完成後，將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物通過製備型HPLC在以下條件下純化：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，150 x 30mm，5um；移動相：在水中的乙腈(含10mmol/L NH₄HCO₃)，在7min內10%至50%的梯度；偵測器：UV 254nm。作為白色固體的N,N-二甲基-4-[3-[4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯基]-4-側氧基-1H,4H,5H-吡唑並[4,3-c]吡啶-5-基]苯甲醯胺(7mg，30%)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.51-13.48(m,1H),8.12(d,J=8.4Hz,2H),7.57-7.44(m,5H),7.01-6.91(m,2H),6.61(d,J=7.4Hz,1H),3.25-3.15(m,4H),3.05-2.95(m,6H),2.50-2.40(m,4H),2.23(s,3H)。LC-MS(M+H)⁺=457.2。

生物學測定

I.HPK1激酶結合測定

在基於時間分辨螢光共振能量轉移方法的結合測定中，測試本文公開的化合物對HPK1激酶(aa1-346，Life Technologies)的抑制。將重組HPK1(5nM)與本文公開的化合物或DMSO一起在室溫下在含有50mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl₂、1mM EGTA、0.01% Brij-35的測定緩衝液中預孵育1小時。並且然後將Tracer222(Life Technologies)和Eu-Anti-GST抗體(cisbio)添加到板中，並且在室溫下進一步孵育1h。在BMG PHERAstar FS儀器上讀取TR-FRET信號(ex337nm，em 620nm/665nm)。基於在665nm處的螢光與在620nm處的螢光的比率計算在遞增濃度的化合物的存在下對HPK1的抑制。通過Graphpad Prism軟體將數據擬合到四參數邏輯方程得出每種化合物的IC₅₀。本文公開的化合物顯示酶結合值，如表1所示。

II.在1mM ATP的HPK激酶活性測定

在基於時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)方法的測定中，測試本文公開的化合物對HPK1激酶(aa1-346，Life Technologies)活性的抑制。在384孔低容量黑色板中在含有50mM HEPES、0.01% BSA、0.1mM原釩酸鹽、10mM MgCl₂、1mM DTT，pH=7.0，0.005% Tween-20的緩衝液中的含有HPK1激酶(40nM)、1mM ATP、0.5μM STK1底物和0-10μM化合物的反應混合物中進行測定。將激酶與本文公開的化合物或DMSO一起在室溫下孵育60分鐘，並且通過添加ATP和STK1底物引發反應。在室溫下反應120分鐘之後，根據製造商的說明書(CisBio)添加等體積的終止/偵測溶液。所述終止/偵測溶液含有在偵測緩衝液中的STK抗體-穴狀化合物(Cryptate)和XL665-綴合的鏈黴親和素。在PHERAstar FS讀板器(BMG Labtech)上記錄TR-FRET信號(在337nm波長處的激勵的情況下在665nm處的螢光發射與在620nm處的發射的比率)。STK1底物的磷酸化導致STK抗體-穴狀化合物與生物素化的STK1底物結合，這將螢光供體(Eu³⁺穴狀化合物)置於與受體(鏈黴親和素-XL665)密切接近，從而導致高的螢光共振能量轉移程度。基於在665nm處的螢光與在620nm處的螢光的比率計算在遞增濃度的化合物的存在下對HPK1的抑制。通過Graphpad Prism軟體將數據擬合到四參數邏輯方程得出每種化合物的IC₅₀。本文公開的化合物顯示酶活性值，如表1所示。

*-指示無可用數據。

應當理解，如果在本文提到了任何現有技術公開案，則這種提及並不構成承認所述公開案構成任何國家的本領域的一般常識的一部分。

通過標識引用而在本文提到的所有公開案、專利、專利申請和公開的專利申請的公開內容特此通過引用以其整體併入本文。

儘管為了理解清楚的目的，已經通過說明和實例詳細地描述了前述發明，但是對於業內熟習此項技術者清楚的是，可以實施某些較小的改變和修改。因此，描述和實例不應被解釋為限制本發明的範圍。

Claims

一種式(AIII)的化合物：
或其醫藥上可接受的鹽、或其立體異構物，其中X¹是C或N；R¹是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^1a、-SO₂R^1a、-COR^1a、-CO₂R^1a、-CONR^1aR^1b、-C(=NR^1a)NR^1bR^1c、-NR^1aR^1b、-NR^1aCOR^1b、-NR^1aCONR^1bR^1c、-NR^1aCO₂R^1b、-NR^1aSONR^1bR^1c、-NR^1aSO₂NR^1bR^1c、或-NR^1aSO₂R^1b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被鹵素、羥基、-C_1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代；前提是在X¹是N的情況下不存在R¹；R^1a、R^1b、和R^1c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^1d取代；或者(R^1a和R^1b)、(R^1b和R^1c)、或(R^1c和R^1a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至9元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^1e取代；其中R^1d和R^1e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^1f、-SO₂R^1f、-COR^1f、-CO₂R^1f、-CONR^1fR^1g、-C(=NR^1f)NR^1gR^1h、-NR^1fR^1g、-NR^1fCOR^1g、-NR^1fCONR^1gR^1h、-NR^1fCO₂R^1g、-NR^1fSONR^1gR^1h、-NR^1fSO₂NR^1gR^1h、或-NR^1fSO₂R^1g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR¹ⁱ、-NR¹ⁱR^1j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^1f、R^1g、R^1h、R¹ⁱ和R^1j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；R²和R³各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^2a、-SO₂R^2a、-COR^2a、-CO₂R^2a、-CONR^2aR^2b、-C(=NR^2a)NR^2bR^2c、-NR^2aR^2b、-NR^2aCOR^2b、-NR^2aCONR^2bR^2c、-NR^2aCO₂R^2b、-NR^2aSONR^2bR^2c、-NR^2aSO₂NR^2bR^2c、或-NR^2aSO₂R^2b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被鹵素、羥基、-C_1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代；R^2a、R^2b、和R^2c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； L¹是單鍵、伸烷基、伸環烷基、*¹-O-伸烷基-**¹、*¹-伸烷基-O-**¹、*¹-NH-伸烷基-**¹、*¹-伸烷基-NH-**¹、*¹-NHC(O)-**¹、*¹-C(O)NH-**¹、伸烯基、或伸炔基；其中*¹是指與Cy1附接的位置，並且**¹是指與主鏈附接的位置；L²是單鍵、伸烷基、伸環烷基、*²-O-伸烷基-**²、*²-伸烷基-O-**²、*²-NH-伸烷基-**²、*²-伸烷基-NH-**²、*²-NHC(O)-**²、*²-C(O)NH-**²、伸烯基、或伸炔基；其中*²是指與苯基附接的位置，並且**²是指與主鏈附接的位置；Cy1是環烷基、苯基、5或6元雜環基、5或6元雜芳基或7至12元雙環稠合雜芳基或雜環基，它們各自被一個R⁴取代並且視情況被R⁵取代；n是0、1或2；R⁴和R⁵，在其每次出現時，獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4a、-SO₂R^4a、-SO₂NR^4aR^4b、-COR^4a、-CO₂R^4a、-CONR^4aR^4b、-C(=NR^4a)NR^4bR^4c、-NR^4aR^4b、-NR^4aCOR^4b、-NR^4aCONR^4bR^4c、-NR^4aCO₂R^4b、-NR^4aSONR^4bR^4c、-NR^4aSO₂NR^4bR^4c、或-NR^4aSO₂R^4b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4d取代；R^4a、R^4b、和R^4c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；或者 (R^4a和R^4b)、(R^4b和R^4c)、或(R^4c和R^4a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4d和R^4e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；R⁶是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6a、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、-C(=NR^6a)NR^6bR^6c、-NR^6aR^6b、-NR^6aCOR^6b、-NR^6aCONR^6bR^6c、-NR^6aCO₂R^6b、-NR^6aSONR^6bR^6c、-NR^6aSO₂NR^6bR^6c、或-NR^6aSO₂R^6b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6d取代； R^6a、R^6b、和R^6c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6e取代；R^6d和R^6e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6f、-SO₂R^6f、-SO₂NR^6fR^6g、-COR^6f、-CO₂R^6f、-CONR^6fR^6g、-C(=NR^6f)NR^6gR^6h、-NR^6fR^6g、-NR^6fCOR^6g、-NR^6fCONR^6gR^6h、-NR^6fCO₂R^6f、-NR^6fSONR^6fR^6g、-NR^6fSO₂NR^6gR^6h、或-NR^6fSO₂R^6g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、-NR⁶ⁱR^6j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^6f、R^6g、R^6h、R⁶ⁱ、和R^6j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；m是0、1、2、3或4，前提是滿足化合價理論；L³是單鍵或C_1-8伸烷基；X²和X³各自獨立地是CH或N，前提是X²和X³不都是CH；t是0、1、2、或3；s是0、1、2、或3；R⁷和R⁸各自獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7a、-SO₂R^7a、-SO₂NR^7aR^7b、 -COR^7a、-CO₂R^7a、-CONR^7aR^7b、-C(=NR^7a)NR^7bR^7c、-NR^7aR^7b、-NR^7aCOR^7b、-NR^7aCONR^7bR^7c、-NR^7aCO₂R^7b、-NR^7aSONR^7bR^7c、-NR^7aSO₂NR^7bR^7c、或-NR^7aSO₂R^7b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7d取代；R^7a、R^7b、和R^7c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7e取代；R^7d和R^7e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7f、-SO₂R^7f、-SO₂NR^7fR^7g、-COR^7f、-CO₂R^7f、-CONR^7fR^7g、-C(=NR^7f)NR^7gR^7h、-NR^7fR^7g、-NR^7fCOR^7g、-NR^7fCONR^7gR^7h、-NR^7fCO₂R^7f、-NR^7fSONR^7fR^7g、-NR^7fSO₂NR^7gR^7h、或-NR^7fSO₂R^7g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁷ⁱ、-NR⁷ⁱR^7j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^7f、R^7g、R^7h、R⁷ⁱ、和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；p是0、1、2或3，前提是滿足化合價理論，並且條件是所述化合物不是5-(4-(4-羥甲基六氫吡啶-1-基甲基)-3-羥基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基甲基)-3-羥基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-3-氟-5-二甲基胺基甲醯基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶；或5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-氟-5-二甲基胺基甲醯基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。
如請求項1的化合物，其是式(III)的化合物
或其醫藥上可接受的鹽、或其立體異構物，其中X¹是C或N；R¹是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^1a、-SO₂R^1a、-COR^1a、-CO₂R^1a、-CONR^1aR^1b、-C(=NR^1a)NR^1bR^1c、-NR^1aR^1b、-NR^1aCOR^1b、-NR^1aCONR^1bR^1c、-NR^1aCO₂R^1b、-NR^1aSONR^1bR^1c、-NR^1aSO₂NR^1bR^1c、或-NR^1aSO₂R^1b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被鹵素、羥基、-C_1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代；前提是在X¹是N的情況下不存在R¹；R^1a、R^1b、和R^1c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8 炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^1d取代；或者(R^1a和R^1b)、(R^1b和R^1c)、或(R^1c和R^1a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至9元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^1e取代；其中R^1d和R^1e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^1f、-SO₂R^1f、-COR^1f、-CO₂R^1f、-CONR^1fR^1g、-C(=NR^1f)NR^1gR^1h、-NR^1fR^1g、-NR^1fCOR^1g、-NR^1fCONR^1gR^1h、-NR^1fCO₂R^1g、-NR^1fSONR^1gR^1h、-NR^1fSO₂NR^1gR^1h、或-NR^1fSO₂R^1g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR¹ⁱ、-NR¹ⁱR^1j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^1f、R^1g、R^1h、R¹ⁱ和R^1j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；R²和R³各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^2a、-SO₂R^2a、-COR^2a、-CO₂R^2a、-CONR^2aR^2b、-C(=NR^2a)NR^2bR^2c、-NR^2aR^2b、-NR^2aCOR^2b、-NR^2aCONR^2bR^2c、-NR^2aCO₂R^2b、-NR^2aSONR^2bR^2c、-NR^2aSO₂NR^2bR^2c、或-NR^2aSO₂R^2b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被鹵素、羥基、-C_1-8烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基取代；R^2a、R^2b、和R^2c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；L¹是單鍵、伸烷基、伸環烷基、*¹-O-伸烷基-**¹、*¹-伸烷基-O-**¹、*¹-NH-伸烷基-**¹、*¹-伸烷基-NH-**¹、*¹-NHC(O)-**¹、*¹-C(O)NH-**¹、伸烯基、或伸炔基；其中*¹是指與Cy1附接的位置，並且**¹是指與主鏈附接的位置；L²是單鍵、伸烷基、伸環烷基、*²-O-伸烷基-**²、*²-伸烷基-O-**²、*²-NH-伸烷基-**²、*²-伸烷基-NH-**²、*²-NHC(O)-**²、*²-C(O)NH-**²、伸烯基、或伸炔基；其中*²是指與苯基附接的位置，並且**²是指與主鏈附接的位置；Cy1是環烷基、苯基、5或6元雜環基、5或6元雜芳基或7至12元雙環稠合雜芳基或雜環基，它們各自被一個R⁴取代並且視情況被R⁵取代；n是0、1或2；R⁴和R⁵，在其每次出現時，獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4a、-SO₂R^4a、-SO₂NR^4aR^4b、-COR^4a、-CO₂R^4a、-CONR^4aR^4b、-C(=NR^4a)NR^4bR^4c、-NR^4aR^4b、-NR^4aCOR^4b、-NR^4aCONR^4bR^4c、-NR^4aCO₂R^4b、-NR^4aSONR^4bR^4c、-NR^4aSO₂NR^4bR^4c、或-NR^4aSO₂R^4b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4d取代； R^4a、R^4b、和R^4c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；或者(R^4a和R^4b)、(R^4b和R^4c)、或(R^4c和R^4a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4d和R^4e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；R⁶是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6a、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、-C(=NR^6a)NR^6bR^6c、-NR^6aR^6b、-NR^6aCOR^6b、-NR^6aCONR^6bR^6c、 -NR^6aCO₂R^6b、-NR^6aSONR^6bR^6c、-NR^6aSO₂NR^6bR^6c、或-NR^6aSO₂R^6b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6d取代；R^6a、R^6b、和R^6c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6e取代；R^6d和R^6e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6f、-SO₂R^6f、-SO₂NR^6fR^6g、-COR^6f、-CO₂R^6f、-CONR^6fR^4g、-C(=NR^6f)NR^6gR^6h、-NR^6fR^6g、-NR^6fCOR^6g、-NR^6fCONR^6gR^6h、-NR^6fCO₂R^6f、-NR^6fSONR^6fR^6g、-NR^6fSO₂NR^6gR^6h、或-NR^6fSO₂R^6g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、-NR⁶ⁱR^6j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^6f、R^6g、R^6h、R⁶ⁱ、和R^6j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；m是0、1、2、3或4，前提是滿足化合價理論；L³是單鍵或C_1-8伸烷基；X²和X³各自獨立地是CH或N，前提是X²和X³不都是CH；t是0、1、2、或3； R⁷和R⁸各自獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7a、-SO₂R^7a、-SO₂NR^7aR^7b、-COR^7a、-CO₂R^7a、-CONR^7aR^7b、-C(=NR^7a)NR^7bR^7c、-NR^7aR^7b、-NR^7aCOR^7b、-NR^7aCONR^7bR^7c、-NR^7aCO₂R^7b、-NR^7aSONR^7bR^7c、-NR^7aSO₂NR^7bR^7c、或-NR^7aSO₂R^7b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7d取代；R^7a、R^7b、和R^7c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7e取代；R^7d和R^7e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7f、-SO₂R^7f、-SO₂NR^7fR^7g、-COR^7f、-CO₂R^7f、-CONR^7fR^7g、-C(=NR^7f)NR^7gR^7h、-NR^7fR^7g、-NR^7fCOR^7g、-NR^7fCONR^7gR^7h、-NR^7fCO₂R^7f、-NR^7fSONR^7fR^7g、-NR^7fSO₂NR^7gR^7h、或-NR^7fSO₂R^7g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁷ⁱ、-NR⁷ⁱR^7j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^7f、R^7g、R^7h、R⁷ⁱ、和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基； p是0、1、2或3，前提是滿足化合價理論，並且條件是所述化合物不是5-(4-(4-羥甲基六氫吡啶-1-基甲基)-3-羥基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基甲基)-3-羥基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶；5-(4-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-3-氟-5-二甲基胺基甲醯基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶；或5-(4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-3-氟-5-二甲基胺基甲醯基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶。
如請求項1或2的化合物，其中R²和R³各自獨立地是氫、鹵素或氰基。
如請求項1或2的化合物，其中R²和R³各自是氫。
如請求項1-4中任一項的化合物，其中L¹是單鍵、伸烷基、*¹-O-伸烷基-**¹、*¹-NH-伸烷基-**¹、*¹-NHC(O)-**¹、或*¹-C(O)NH-**¹；並且L²是單鍵、伸烷基、伸烯基、或伸炔基。
如請求項5的化合物，其中L¹是單鍵、-CH₂-、-(CH₂)₂-、-CH(CH₃)-、-C≡C-、*¹-O-CH(CH₃)-**¹、*¹-O-CH₂-**¹、*¹-NH-CH₂-**¹、*¹-NH-CH(CH₃)-**¹或*¹-NHC(O)-**¹，並且L²是單鍵、-C≡C-、或-CH=CH-。
如請求項5的化合物，其中L¹和L²各自是單鍵。
如請求項1-7中任一項的化合物，其中R¹是氫、-OR^1a或-NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b是如針對式(III)所定義的。
如請求項8的化合物，其中R¹是氫。
如請求項8的化合物，其中R¹是-OR^1a，其中R^1a是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基。
如請求項8的化合物，其中R¹是-NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個取代基R^1d取代。
如請求項11的化合物，其中R^1d是雜環基、芳基、或-NR^1fR^1g，其中所述雜環基或芳基視情況被鹵素、-C_1-8烷基、-OR¹ⁱ、或-NR¹ⁱR^1j取代，其中R^1f、R^1g、R¹ⁱ和R^1j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基。
如請求項12的化合物，其中所述芳基是苯基。
如請求項12的化合物，其中所述雜環基是包含一個選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為環成員的4、5、6、或7元環，較佳四氫吡喃基或六氫吡啶基。
如請求項8的化合物，其中R¹是-NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b與它們所附接的雜原子一起形成3至6元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^1e取代，其中R^1e是如針對式(III)所定義的。
如請求項15的化合物，其中R¹是-NR^1aR^1b，其中R^1a和R^1b與它們所附接的雜原子一起形成4、5、或6元環，所述環包含0或1個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^1e取代。
如請求項15或16的化合物，其中R^1e是-OR^1f、-CONR^1fR^1g、或-NR^1fR^1g，其中R^1f和R^1g各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基。
如請求項1-17中任一項的化合物，其中Cy1是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的5或6元雜環基，所述雜環基被一個R⁴取代並且視情況被R⁵取代，並且在所述雜環是6元的情況下R⁴相對於附接點L¹在所述雜環基的對位(或4位)處，或者Cy1是包含一或二或三個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的7至10元雙環稠合的雜環基，所述雜環基視情況被R⁵取代，其中R⁵是鹵素、-C_1-8烷基、側氧基、或芳基。
如請求項18的化合物，其中所述6元雜環基是六氫吡啶基、四氫吡啶基、或六氫吡嗪基或所述7至10元雙環稠合雜環基是二氫吡啶並噁嗪(較佳2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]噁嗪)、二氫苯並氧氮呯基(較佳5-側氧基-3,4-二氫苯並[f][1,4]氧氮呯基)、異吲哚啉基(較佳1-側氧基-2-甲基異吲哚啉-5-基)、二氫異喹啉基(較佳1-側氧基-2-甲基-3,4-二氫異喹啉-6-基)、四氫異喹啉基(較佳2-甲基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)、苯並氮呯基(較佳2,3,4,5-四氫-1-側氧基-2-苯並氮呯-6-基)、苯並氧氮呯基(較佳5-側氧基-2,3,4,5-四氫-1,4-苯並氧氮呯-8-基)、二氫苯並噁嗪(較佳3,4-二氫-2H-1,4-苯並噁嗪-6-基)。
如請求項19的化合物，其中所述6元雜環基是
、
、
或
，並且n是0、1或2。
如請求項1-17中任一項的化合物，其中Cy1是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的5或6元雜芳基，所述雜芳基被一個R⁴取代並且視情況被R⁵取代，並且在所述雜芳基是6元的情況下R⁴相對於附接點L¹在所述雜芳基的對位(或4位)處。
如請求項21的化合物，其中所述5或6元雜芳基是吡唑基、噁唑基、吡啶基或嘧啶基。
如請求項22的化合物，其中所述5元雜芳基是
、
、
、或
，或者所述6元雜芳基是
、
、
、
、
、或
，並且n是0、1或2。
如請求項1-17中任一項的化合物，其中Cy1是在相對於與L¹所附接的位置的4位上被一個R⁴取代並且被R⁵取代的苯基，並且n是0、1或2。
如請求項18-24中任一項的化合物，其中在Cy1是6元的情況下Cy1在4位上被一個R⁴取代並且n是0。
如請求項18-25中任一項的化合物，其中在Cy1是6元的情況下Cy1在4位上被一個R⁴取代並且被R⁵取代，並且n是1；並且所述R⁵是鹵素或-C_1-8烷基。
如請求項25或26的化合物，其中R⁴是鹵素。
如請求項18-25中任一項的化合物，其中R⁴是-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4d取代。
如請求項28的化合物，其中R^4d是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代，其中R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項28或29的化合物，其中R⁴是視情況被環烷基、芳基、雜環基、-OR^4f、-CONR^4fR^4g、-NR^4fR^4g、或-NR^4fSO₂R^4g取代的-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基，其中所述環烷基、芳基或雜環基視情況被鹵素、-C_1-8烷基、或-OR⁴ⁱ取代，其中R^4f、R^4g、和R⁴ⁱ各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項30的化合物，其中所述雜環基是視情況被-C_1-8烷基或-C_1-8烷氧基取代的包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環。
如請求項30的化合物，其中R⁴是甲基、乙基、
、
、
如請求項28或29的化合物，其中R⁴是視情況被鹵素、-C_1-8烷基、-OR^4f、或-NR^4fR^4g取代的芳基，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項33的化合物，其中所述芳基是苯基。
如請求項33的化合物，其中R⁴是
、
、或
。
如請求項28或29的化合物，其中R⁴是視情況被鹵素、側氧基、-C_1-8烷基、-OR^4f、或-NR^4fR^4g取代的雜芳基，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項36的化合物，其中所述雜芳基是包含一或二或三個獨立地選自氧、氮或硫中的雜原子的5、6或7元雜芳基。
如請求項35或37的化合物，所述雜芳基是吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、或三唑基。
如請求項36的化合物，其中R⁴是
、
、
、
、
、
如請求項28或29的化合物，其中R⁴是視情況被鹵素、側氧基、-C_1-8烷基、-OR^4f、或-NR^4fR^4g取代的雜環基，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項40的化合物，其中所述雜環基是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環。
如請求項51的化合物，其中所述雜環基是六氫吡啶基、吡咯啶基、或氮雜環庚烷基。
如請求項40-42中任一項的化合物，其中R⁴是
、
、
、
如請求項28或29的化合物，其中R⁴是視情況被鹵素、側氧基、-C_1-8 烷基、-OR^4f、或-NR^4fR^4g取代的環烷基，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項44的化合物，其中R⁴是視情況被-C_1-8烷基(較佳甲基)、-OR^4f、或-NR^4fR^4g取代的環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項44或45的化合物，其中R⁴是
。
如請求項18-25中任一項的化合物，其中R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基。
如請求項47的化合物，其中 R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基；並且R^4b是視情況被至少一個取代基R^4e取代的-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基或丙基；R^4e是氫、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代；並且R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項48的化合物，其中R^4e是視情況被-C_1-8烷基、羥基、或-C_1-8烷氧基，較佳甲基取代的包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環，或包含一個或兩個選自氮和氧中的雜原子作為環成員的4、5、6、或7元雜芳基環。
如請求項49的化合物，其中R^4e是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉代、六氫吡嗪基、或吡唑基，它們各自視情況被甲基、乙基、羥基、甲氧基、胺基、或鹵素取代。
如請求項48的化合物，其中R^4e是視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代的苯基；其中R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項48的化合物，其中R^4e是-OR^4f，其中R^4f是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項48的化合物，其中R^4e是-NR^4fR^4g，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項47-53中任一項的化合物，其中R⁴是
、
、
、
如請求項47的化合物，其中R⁴是-CONR^4aR^4b，其中R^4a是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基；並且R^4b是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、 -C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代；並且R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項55的化合物，其中R^4b是視情況被至少一個取代基R^4e取代的單環C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基)，所述R^4e是鹵素、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j，其中R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項55的化合物，其中R^4b是視情況被至少一個取代基R^4e取代的雜環基，所述R^4e是鹵素、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j，其中R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項57的化合物，其中R^4b是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環。
如請求項58的化合物，其中R^4b是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、或嗎啉代。
如請求項55的化合物，其中R⁴是
、
、
、
如請求項18-25中任一項的化合物，其中R⁴是-CONR^4aR^4b，R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成3至12元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；並且R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、或C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-。
如請求項61的化合物，其中由R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成的所述環是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員的單環3至8元環，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。
如請求項62的化合物，其中由R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成的所述環是包含0個另外的雜原子的4、5、6或7元環(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、和氮雜環庚烷基)，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。
如請求項62的化合物，其中由R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成的所述環是包含1個另外的氮或氧雜原子作為環成員的4、5、6或7元環(例如，嗎啉代或六氫吡嗪基)，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。
如請求項62-64中任一項的化合物，其中R^4e是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)、-OR^4f、-NR^4fR^4g，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個選自鹵素、-NR⁴ⁱR^4j、或環烷基的取代基取代，其中R^4f、R^4g、R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)、或C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-(較佳甲氧基-C_1-6烷基-，更佳甲氧基-乙基-)。
如請求項65的化合物，其中R^4e是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、-NH₂、-N(CH₃)₂、NH(CH₃)、羥基、甲基、乙基、N(CH₃)₂-(CH₂)₂-、或環丙基-CH₂-。
如請求項62-66中任一項的化合物，其中R⁴是
、
、
如請求項61的化合物，其中所述環是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員的雙環7至12元環，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。
如請求項61的化合物，其中R^4e是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)或環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基)。
如請求項68或69的化合物，其中所述環是雙環螺7至12元環。
如請求項70的化合物，其中所述環是氮雜螺[3.3]庚烷、氮雜螺[3.5]壬烷、氮雜螺[3.4]辛烷、氮雜螺[5.5]十一烷、或氮雜螺[4.5]癸烷，它們各自包含0或1個另外的氮或氧原子作為環成員。
如請求項68或69的化合物，其中R⁴是
、
、
、
如請求項18-25中任一項的化合物，其中R⁴是-SO₂R^4a、-SO₂NR^4aR^4b、-NR^4aSO₂R^4b、-NR^4aCOR^4b、-CO₂R^4a、-COR^4a、-NR^4aR^4b、或-NR^4aCONR^4bR^4c，其中R^4a、R^4b、和R^4c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)、環烷基(較佳單環-C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基或環己基)、雜環基、芳基(較佳苯基)、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)、環烷基(較佳單環-C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基或環己基)、雜環基、芳基、雜芳基、-OR^4f、-CO₂R^4f或-NR^4fR^4g； R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)。
如請求項73的化合物，其中R⁴是-SO₂R^4a，其中R^4a是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)或環烷基(較佳單環-C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基或環己基)，所述-C_1-8烷基和環烷基各自視情況被至少一個如權利要求1中所定義的取代基R^4e取代。
如請求項74的化合物，其中R⁴是
、
、
、
。
如請求項73的化合物，其中R⁴是-SO₂NR^4aR^4b，其中R^4a和R^4b各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)。
如請求項76的化合物，其中R⁴是
。
如請求項73的化合物，其中R⁴是-NR^4aSO₂R^4b，其中R^4a和R^4b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)、環烷基(較佳單環-C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基或環己基)、或芳基(較佳苯基)，所述-C_1-8烷基、環烷基、或芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是-OR^4f，並且R^4f是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項78的化合物，其中R⁴是
、
、
、
、
如請求項73的化合物，其中R⁴是-NR^4aCOR^4b，其中R^4a和R^4b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基)，所述-C_1-8烷基視情況被R^4e取代，所述R^4e是環烷基(較佳單環-C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基或環己基)、雜環基(較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的單環4、5、或6元環)、-OR^4f、或-NR^4fR^4g；其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)。
如請求項80的化合物，其中R⁴是
、
、
、
、
如請求項73的化合物，其中R⁴是-NR^4aCONR^4bR^4c，其中R^4a、R^4b、和R^4c各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)，所述-C_1-8烷基視情況被R^4e取代；其中R^4e是-NR^4fR^4g；R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)。
如請求項82的化合物，其中R⁴是
、
、
、或
如請求項73的化合物，其中R⁴是-COR^4a，其中R^4a是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)或雜環基(較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的單環4、5、或6元環)，所述雜環基視情況被一個R^4e取代，R^4e是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)。
如請求項84的化合物，其中R⁴是
、
、
、
、或
如請求項18-25中任一項的化合物，其中R⁴是-OR^4a，R^4a是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基或丙基)或雜環基(較佳選自四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基)，所述-C_1-8烷基或雜環基視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、環烷基、芳基、-CONR^4fR^4g、-CO₂R^4f、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、或-NR^4fR^4g；R^4f、R^4g和R^4h各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)。
如請求項86的化合物，其中R⁴是甲氧基、乙氧基、
、
、
如請求項1-17中任一項的化合物，其中Cy1是在4位上被一個R⁴取代的苯基並且n是0，其中R⁴是如權利要求46-71中任一項中所定義的-CONR^4aR^4b。
如請求項1-88中任一項的化合物，其中m是0、1或2，R⁶是如式(III)所定義的。
如請求項89的化合物，其中m是2，一個R⁶在相對於附接點L²的3位上，另一個R⁶在相對於附接點L²的5位上。
如請求項89的化合物，其中m是1，R⁶在相對於附接點L²的3或5位上。
如請求項89-91中任一項的化合物，其中 R⁶是鹵素、-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、硝基、-OR^6a、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、或-NR^6aR^6b，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6d取代；R^6a和R^6b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、環烷基、或雜環基，所述-C_1-8烷基、環烷基、或雜環基各自視情況被至少一個取代基R^6e取代；R^6d和R^6e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR^6f、-CONR^6fR^6g、或-NR^6fR^6g，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、或-NR⁶ⁱR^6j的取代基取代；R^6f、R^6g、R⁶ⁱ、和R^6j各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基。
如請求項92的化合物，其中R⁶是視情況被鹵素(較佳氟)或雜芳基取代的-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)。
如請求項92的化合物，其中R⁶是環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)。
如請求項92的化合物，其中R⁶是-OR^6a，其中R^6a是氫或視情況被至少一個取代基R^6e取代的-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，R^6e是環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)、視情況被-OR⁶ⁱ取代的芳基、雜芳基(較佳包含一個或兩個氮原子作為一個或多個環成員的6元雜芳基)、-CONR^6fR^6g，並且R^6f、R^6g、和R⁶ⁱ各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)。
如請求項95的化合物，其中R⁶是甲氧基、乙氧基、異丙氧基、
、
如請求項92的化合物，其中R⁶是-OR^6a，其中R^6a是環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)。
如請求項92的化合物，其中R⁶是-NR^6aR^6b，並且R^6a和R^6b各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、雜環基、苄基、環烷基(較佳環丙基)、或烷氧基烷基。
如請求項92的化合物，其中R⁶是-COOR^6a，並且R^6a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。
如請求項92的化合物，其中R⁶是-COR^6a，並且R^6a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)或雜環基(較佳包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子的單環5或6元雜環基，更佳嗎啉代)。
如請求項92的化合物，其中R⁶是視情況被至少一個取代基R^6d取代的雜芳基(較佳包含一個或兩個獨立地選自氮或氧中的雜原子的單環5或6元雜芳基)。
如請求項101的化合物，其中R^6d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)或苯基，所述苯基視情況被-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、或-NR⁶ⁱR^6j取代，其中R⁶ⁱ和R^6j各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。
如請求項101或102的化合物，其中R⁶是
、
、或
。
如請求項92的化合物，其中R⁶是視情況被至少一個R^6d取代的雜環基。
如請求項92的化合物，其中R⁶是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的單環3至8元雜環基。
如請求項92的化合物，其中R⁶是包含一個氮作為環成員的4、5、6或7元雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、和氮雜環庚烷基)。
如請求項93的化合物，其中R⁶是包含一個氮和1個另外的氮或氧雜原子作為環成員的4、5、6或7元雜環基(例如，嗎啉代或六氫吡嗪基)。
如請求項92的化合物，其中R⁶是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員的雙環5至12元雜環基。
如請求項108的化合物，其中R⁶是雙環螺7至12元雜環基。
如請求項109的化合物，其中R⁶是氮雜螺[3.3]庚烷、氮雜螺[3.5]壬烷、氮雜螺[3.4]辛烷、氮雜螺[5.5]十一烷、或氮雜螺[4.5]癸烷，它們各自包含0或1個另外的氮或氧原子。
如請求項109的化合物，其中R⁶是2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷。
如請求項92的化合物，其中R⁶是-CONR^6aR^6b，其中R^6a和R^6b各自獨立地是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、芳基或雜芳基，它們各自視情況被至少一個R^6e取代，R^6e是-OR^6f、-NR^6fR^6g、芳基、或雜芳基，並且R^6f和R^6g各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。
如請求項112的化合物，其中R⁶是
、
、
、
、
如請求項1-113中任一項的化合物，其中L³是單鍵或C_1-3伸烷基(例如，-CH₂-、-CH₂CH₂-或-CH(CH₃)-)。
如請求項114的化合物，其中L³是單鍵。
如請求項1-115中任一項的化合物，其中所述
部分是
如請求項1-116中任一項的化合物，其中所適
部分是
如請求項116或117的化合物，其中p是0或1。
如請求項117-118中任一項的化合物，其中R⁷是-C_1-8烷基、雜環基、-NR^7aR^7b或-OR^7a，所述-C_1-8烷基或雜環基視情況被一個R^7d取代，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基，更佳環丙基)或-OR^7f，所述-C_1-8烷基、或環烷基視情況被至少一個選自鹵素、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代；R^7a或R^7b是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)；其中R^7f、R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。
如請求項117-119中任一項的化合物，其中p是0，並且R⁷是-OR^7a，其中R^7a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。
如請求項117-119中任一項的化合物，其中p是0，並且R⁷是視情況被一個R^7d取代的-C_1-8烷基，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基，更佳環丙基)或-OR^7f，其中R^7f是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。
如請求項120的化合物，其中p是0，並且R⁷是甲基、環丙基甲基、或羥乙基。
如請求項117-119中任一項的化合物，其中p是0，並且R⁷是雜環基、所述雜環基視情況被一個R^7d取代，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個選自鹵素、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代，其中R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)。
如請求項123的化合物，其中所述雜環基是包含一個或兩個選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的單環5或6元雜環基。
如請求項124的化合物，其中所述雜環基是包含一個氮或氧作為環成員的單環6元雜環基。
如請求項124的化合物，其中所述雜環基是六氫吡啶基(較佳六氫吡啶-4-基)或四氫吡喃基。
如請求項117-119中任一項的化合物，其中p是1，並且R⁸是-C_1-8烷基、-CN、-OR^7a、或-CONR^7aR^7b，其中R^7a和R^7b各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個取代基R^7e取代，R^7e是苯基、雜芳基、雜環基，所述雜環基、苯基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代，R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。
如請求項127的化合物，其中p是1，並且R⁸是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。
如請求項127的化合物，其中p是1，並且R⁸是-OR^7a，其中R^7a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。
如請求項127的化合物，其中p是1，並且R⁸是-CONR^7aR^7b，其中R^7a是氫，並且R^7b是視情況被至少一個取代基R^7e取代的-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。R^7e是苯基、雜芳基(較佳包含一個或兩個氮作為一個或多個環成員的5或6元雜芳基，更佳吡啶基或嘧啶基)、雜環基(較佳單環4、5、 6、或7元雜環基或雙環7至12元雜環基，它們各自包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫的雜原子，更佳六氫吡啶基或六氫吡嗪基)，所述雜環基、苯基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代，R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。
如請求項117-119中任一項的化合物，其中p是1，並且R⁷是-OR^7a，其中R^7a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，並且R⁸是如權利要求125-128中任一項所定義的。
如請求項117-119中任一項的化合物，其中p是1，並且R⁷是視情況被一個R^7d取代的-C_1-8烷基，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基，更佳環丙基)或-OR^7f，其中R^7f是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，並且R⁸是如權利要求125-128中任一項所定義的。
如請求項132的化合物，其中p是1，並且R⁷是甲基、環丙基甲基、或羥乙基。
如請求項117-119中任一項的化合物，其中p是1，並且R⁷是雜環基、所述雜環基視情況被一個R^7d取代，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個選自鹵素、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代，其中R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)，並且 R⁸是如權利要求125-128中任一項所定義的。
如請求項135的化合物，其中所述雜環基是包含一個或兩個選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的單環5或6元雜環基。
如請求項135的化合物，其中所述雜環基是包含一個氮或氧作為環成員的單環6元雜環基。
如請求項134的化合物，其中所述雜環基是六氫吡啶基或四氫吡喃基。
如請求項117-137中任一項的化合物，其中所述
部分是
如請求項117-137中任一項的化合物，其中所述
或
部分是
、
、
、
、
、
、
、
、
一種式(AIV)的化合物：
或其醫藥上可接受的鹽、或其立體異構物，其中X¹是C或N； R¹是氫、鹵素、或-C_1-8烷基；前提是在X¹是N的情況下不存在R¹；Cy1是環烷基、苯基、5或6元雜環基、5或6元雜芳基或7至12元雙環稠合雜芳基或雜環基，它們各自被一個R⁴取代並且視情況被R⁵取代；n是0、1或2；R⁵，在其每次出現時，獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4a、-SO₂R^4a、-SO₂NR^4aR^4b、-COR^4a、-CO₂R^4a、-CONR^4aR^4b、-C(=NR^4a)NR^4bR^4c、-NR^4aR^4b、-NR^4aCOR^4b、-NR^4aCONR^4bR^4c、-NR^4aCO₂R^4b、-NR^4aSONR^4bR^4c、-NR^4aSO₂NR^4bR^4c、或-NR^4aSO₂R^4b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4d取代；R^4a、R^4b、和R^4c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；或者(R^4a和R^4b)、(R^4b和R^4c)、或(R^4c和R^4a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4d和R^4e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、 -NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；R⁶是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6a、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、-C(=NR^6a)NR^6bR^6c、-NR^6aR^6b、-NR^6aCOR^6b、-NR^6aCONR^6bR^6c、-NR^6aCO₂R^6b、-NR^6aSONR^6bR^6c、-NR^6aSO₂NR^6bR^6c、或-NR^6aSO₂R^6b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6d取代；R^6a、R^6b、和R^6c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6e取代；R^6d和R^6e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6f、-SO₂R^6f、-SO₂NR^6fR^6g、-COR^6f、-CO₂R^6f、-CONR^6fR^4g、-C(=NR^6f)NR^6gR^6h、-NR^6fR^6g、-NR^6fCOR^6g、-NR^6fCONR^6gR^6h、-NR^6fCO₂R^6f、-NR^6fSONR^6fR^6g、-NR^6fSO₂NR^6gR^6h、或-NR^6fSO₂R^6g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、-NR⁶ⁱR^6j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^6f、R^6g、R^6h、R⁶ⁱ、和R^6j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；m是0、1、2、3或4，前提是滿足化合價理論；X²和X³各自獨立地是CH或N，前提是X²和X³不都是CH；t是0、1、2、或3；s是0、1、2、或3；R⁷和R⁸各自獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7a、-SO₂R^7a、-SO₂NR^7aR^7b、-COR^7a、-CO₂R^7a、-CONR^7aR^7b、-C(=NR^7a)NR^7bR^7c、-NR^7aR^7b、-NR^7aCOR^7b、-NR^7aCONR^7bR^7c、-NR^7aCO₂R^7b、-NR^7aSONR^7bR^7c、-NR^7aSO₂NR^7bR^7c、或-NR^7aSO₂R^7b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7d取代；R^7a、R^7b、和R^7c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7e取代；R^7d和R^7e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7f、 -SO₂R^7f、-SO₂NR^7fR^7g、-COR^7f、-CO₂R^7f、-CONR^7fR^7g、-C(=NR^7f)NR^7gR^7h、-NR^7fR^7g、-NR^7fCOR^7g、-NR^7fCONR^7gR^7h、-NR^7fCO₂R^7f、-NR^7fSONR^7fR^7g、-NR^7fSO₂NR^7gR^7h、或-NR^7fSO₂R^7g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁷ⁱ、-NR⁷ⁱR^7j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^7f、R^7g、R^7h、R⁷ⁱ、和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；p是0、1、2或3，前提是滿足化合價理論。
一種式(IV)的化合物
或其醫藥上可接受的鹽、或其立體異構物，其中X¹是C或N；R¹是氫、鹵素、或-C_1-8烷基；前提是在X¹是N的情況下不存在R¹；Cy1是環烷基、苯基、5或6元雜環基、5或6元雜芳基或7至12元雙環稠合雜芳基或雜環基，它們各自被一個R⁴取代並且視情況被R⁵取代；n是0、1或2； R⁵，在其每次出現時，獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4a、-SO₂R^4a、-SO₂NR^4aR^4b、-COR^4a、-CO₂R^4a、-CONR^4aR^4b、-C(=NR^4a)NR^4bR^4c、-NR^4aR^4b、-NR^4aCOR^4b、-NR^4aCONR^4bR^4c、-NR^4aCO₂R^4b、-NR^4aSONR^4bR^4c、-NR^4aSO₂NR^4bR^4c、或-NR^4aSO₂R^4b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4d取代；R^4a、R^4b、和R^4c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；或者(R^4a和R^4b)、(R^4b和R^4c)、或(R^4c和R^4a)與它們所附接的一個或多個原子一起形成3至12元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4d和R^4e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代； R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；R⁶是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6a、-SO₂R^6a、-SO₂NR^6aR^6b、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、-C(=NR^6a)NR^6bR^6c、-NR^6aR^6b、-NR^6aCOR^6b、-NR^6aCONR^6bR^6c、-NR^6aCO₂R^6b、-NR^6aSONR^6bR^6c、-NR^6aSO₂NR^6bR^6c、或-NR^6aSO₂R^6b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6d取代；R^6a、R^6b、和R^6c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6e取代；R^6d和R^6e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^6f、-SO₂R^6f、-SO₂NR^6fR^6g、-COR^6f、-CO₂R^6f、-CONR^6fR^6g、-C(=NR^6f)NR^6gR^6h、-NR^6fR^6g、-NR^6fCOR^6g、-NR^6fCONR^6gR^6h、-NR^6fCO₂R^6f、-NR^6fSONR^6fR^6g、-NR^6fSO₂NR^6gR^6h、或-NR^6fSO₂R^6g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、-NR⁶ⁱR^6j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代； R^6f、R^6g、R^6h、R⁶ⁱ、和R^6j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；m是0、1、2、3或4，前提是滿足化合價理論；X²和X³各自獨立地是CH或N，前提是X²和X³不都是CH；t是0、1、2、或3；R⁷和R⁸各自獨立地是鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7a、-SO₂R^7a、-SO₂NR^7aR^7b、-COR^7a、-CO₂R^7a、-CONR^7aR^7b、-C(=NR^7a)NR^7bR^7c、-NR^7aR^7b、-NR^7aCOR^7b、-NR^7aCONR^7bR^7c、-NR^7aCO₂R^7b、-NR^7aSONR^7bR^7c、-NR^7aSO₂NR^7bR^7c、或-NR^7aSO₂R^7b，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7d取代；R^7a、R^7b、和R^7c各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^7e取代；R^7d和R^7e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^7f、-SO₂R^7f、-SO₂NR^7fR^7g、-COR^7f、-CO₂R^7f、-CONR^7fR^7g、-C(=NR^7f)NR^7gR^7h、-NR^7fR^7g、-NR^7fCOR^7g、-NR^7fCONR^7gR^7h、-NR^7fCO₂R^7f、-NR^7fSONR^7fR^7g、-NR^7fSO₂NR^7gR^7h、或-NR^7fSO₂R^7g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁷ⁱ、-NR⁷ⁱR^7j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；R^7f、R^7g、R^7h、R⁷ⁱ、和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；p是0、1、2或3，前提是滿足化合價理論。
如請求項140-141中任一項的化合物，其中n是1；並且R⁵是鹵素或-C_1-8烷基。
如請求項140-142中任一項的化合物，其中在式(AIV)和(IV)中的-CONR^4aR^4b部分中，R^4a和R^4b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代； R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基。
如請求項143的化合物，其中在式(AIV)和(IV)中的-CONR^4aR^4b部分中，R^4a是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基；並且R^4b是視情況被至少一個取代基R^4e取代的-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基或丙基；R^4e是氫、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代；並且R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項144的化合物，其中R^4e是視情況被-C_1-8烷基、羥基、或-C_1-8烷氧基，較佳甲基取代的包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環，或包含一個或兩個選自氮和氧中的雜原子作為環成員的4、5、6、或7元雜芳基環。
如請求項145的化合物，其中R^4e是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉代、六氫吡嗪基、或吡唑基，它們各自視情況被甲基、乙基、羥基、甲氧基、胺基、或鹵素取代。
如請求項144的化合物，其中R^4e是視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代的苯基；其中R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項144的化合物，其中R^4e是-OR^4f，其中R^4f是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項144的化合物，其中R^4e是-NR^4fR^4g，其中R^4f和R^4g各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項143的化合物，其中在式(AIV)和(IV)中的-CONR^4aR^4b部分中，R^4a是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基；並且R^4b是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基，所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j的取代基取代；並且R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項150的化合物，其中R^4b是視情況被至少一個取代基R^4e取代的單環C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基)，所述R^4e是鹵素、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j，其中R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項150的化合物，其中R^4b是視情況被至少一個取代基R^4e取代的雜環基，所述R^4e是鹵素、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)、-OR⁴ⁱ、或-NR⁴ⁱR^4j，其中R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫或-C_1-8烷基，較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基。
如請求項152的化合物，其中R^4b是包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫中的雜原子的4至7元環，較佳包含一個氮或氧原子作為環成員的4、5、6、或7元飽和環。
如請求項153的化合物，其中R^4b是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、或嗎啉代。
如請求項140-142中任一項的化合物，其中在式(AIV)和(IV)中的-CONR^4aR^4b部分中，R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成3至12元環，所述環包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代；R^4e是氫、鹵素、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、側氧基、-CN、-NO₂、-OR^4f、-SO₂R^4f、-SO₂NR^4fR^4g、-COR^4f、-CO₂R^4f、-CONR^4fR^4g、-C(=NR^4f)NR^4gR^4h、-NR^4fR^4g、-NR^4fCOR^4g、-NR^4fCONR^4gR^4h、-NR^4fCO₂R^4f、-NR^4fSONR^4fR^4g、-NR^4fSO₂NR^4gR^4h、或-NR^4fSO₂R^4g，所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁴ⁱ、-NR⁴ⁱR^4j、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基的取代基取代；並且R^4f、R^4g、R^4h、R⁴ⁱ、和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、或C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-。
如請求項155的化合物，其中由R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成的所述環是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員的單環3至8元環，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。
如請求項156的化合物，其中由R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成的所述環是包含0個另外的雜原子的4、5、6或7元環(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、和氮雜環庚烷基)，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。
如請求項156的化合物，其中由R^4a和R^4b與它們所附接的氮原子一起形成的所述環是包含1個另外的氮或氧雜原子作為環成員的4、5、6或7元環(例如，嗎啉代或六氫吡嗪基)，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。
如請求項156-158中任一項的化合物，其中R^4e是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)、-OR^4f、-NR^4fR^4g，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個選自鹵素、-NR⁴ⁱR^4j、或環烷基的取代基取代，其中R^4f、R^4g、R⁴ⁱ和R^4j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)、或C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-(較佳甲氧基-C_1-6烷基-，更佳甲氧基-乙基-)。
如請求項159的化合物，其中R^4e是甲氧基、甲氧基-乙氧基-、 -NH₂、-N(CH₃)₂、NH(CH₃)、羥基、甲基、乙基、N(CH₃)₂-(CH₂)₂-、或環丙基-CH₂-。
如請求項155的化合物，其中所述環是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的另外的雜原子作為一個或多個環成員的雙環7至12元環，所述環視情況被至少一個取代基R^4e取代。
如請求項155的化合物，其中R^4e是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基或乙基)或環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基)。
如請求項161或162的化合物，其中所述環是雙環螺7至12元環。
如請求項163的化合物，其中所述環是氮雜螺[3.3]庚烷、氮雜螺[3.5]壬烷、氮雜螺[3.4]辛烷、氮雜螺[5.5]十一烷、或氮雜螺[4.5]癸烷，它們各自包含0或1個另外的氮或氧原子作為環成員。
如請求項143-164中任一項的化合物，其中式(AIV)和(IV)中的-CONR^4aR^4b部分是e)
、
、
、
、
、
、
、
、

f)
、
、
、
、
、
、
、
、
、
g)
、
、
、
、
、
、
、
、

、或
；或者h)
、
、
、
、
、或
。
如請求項140-165的化合物，其中所述化合物具有式
如請求項140-166中任一項的化合物，其中R⁶是鹵素、-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-CN、硝基、-OR^6a、-COR^6a、-CO₂R^6a、-CONR^6aR^6b、或-NR^6aR^6b，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個取代基R^6d取代；R^6a和R^6b各自獨立地是氫、-C_1-8烷基、環烷基、或雜環基，所述-C_1-8烷基、環烷基、或雜環基各自視情況被至少一個取代基R^6e取代；R^6d和R^6e各自獨立地是氫、鹵素、-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR^6f、-CONR^6fR^6g、或-NR^6fR^6g，所述-C_1-8烷基、環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基各自視情況被至少一個選自鹵素、-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、或-NR⁶ⁱR^6j的取代基取代；R^6f、R^6g、R⁶ⁱ、和R^6j各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基。
如請求項167的化合物，其中R⁶是h)視情況被鹵素(較佳氟)或雜芳基取代的-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)；或者i)環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)；j)-OR^6a，其中R^6a是氫或視情況被至少一個取代基R^6e取代的-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，R^6e是環烷基(較佳C_3-8 環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)、視情況被-OR⁶ⁱ取代的芳基、雜芳基(較佳包含一個或兩個氮原子作為一個或多個環成員的6元雜芳基)、-CONR^6fR^6g，並且R^6f、R^6g、和R⁶ⁱ各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)；或者k)-OR^6a，其中R^6a是環烷基(較佳C_3-8環烷基，更佳環丙基、環丁基、環戊基、或環己基)；或者l)-NR^6aR^6b，並且R^6a和R^6b各自獨立地是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、雜環基、苄基、環烷基(較佳環丙基)、或烷氧基烷基；或者m)視情況被至少一個取代基R^6d取代的雜芳基(較佳包含一個或兩個獨立地選自氮或氧中的雜原子的單環5或6元雜芳基)，其中R^6d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)或苯基，所述苯基視情況被-C_1-8烷基、-OR⁶ⁱ、或-NR⁶ⁱR^6j取代，其中R⁶ⁱ和R^6j各自獨立地是氫、或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)；n)視情況被至少一個R^6d取代的雜環基。
如請求項168的化合物，其中R⁶是包含0、1或2個獨立地選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的單環3至8元雜環基。
如請求項168的化合物，其中R⁶是包含一個氮作為環成員的4、5、6或7元雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫吡啶基、和氮雜環庚烷基)。
如請求項168的化合物，其中R⁶是包含一個氮和1個另外的氮或氧雜原子作為環成員的4、5、6或7元雜環基(例如，嗎啉代或六氫吡嗪基)。
如請求項112的化合物，其中R⁶是h)鹵素；CN；硝基；i)甲基、三氟甲基；j)甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基、羥基、氧雜環丁烷-3-基氧基、
k)
、
、或
；l)環丙基；m)甲基胺基、乙基胺基、苄基胺基、(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基、異丙基胺基、丙基胺基、環丙基胺基、((四氫呋喃-2-基)甲基)胺基；或者n)(R)-3-羥基吡咯啶-1-基、(S)-3-羥基吡咯啶-1-基、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基、1H-吡唑-4-基、5-側氧基吡咯啶-3-基、或四氫呋喃-3-基。
如請求項140-172中任一項的化合物，其中所述
部分是
如請求項141-172中任一項的化合物，其中所述
部分是
如請求項173或174的化合物，其中p是0或1。
如請求項173-175中任一項的化合物，其中p是0，並且R⁷是視情況被一個R^7d取代的-C_1-8烷基，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基，更佳環丙基)或-OR^7f，其中R^7f 是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。
如請求項176的化合物，其中p是0，並且R⁷是甲基、環丙基甲基、或羥乙基。
如請求項173-175中任一項的化合物，其中p是0，並且R⁷是雜環基、所述雜環基視情況被一個R^7d取代，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，所述-C_1-8烷基視情況被至少一個選自鹵素、-OR⁷ⁱ、或-NR⁷ⁱR^7j的取代基取代，其中R⁷ⁱ和R^7j各自獨立地是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基)。
如請求項178的化合物，其中所述雜環基是包含一個或兩個選自氮、氧或任選氧化的硫中的雜原子作為一個或多個環成員的單環5或6元雜環基。
如請求項179的化合物，其中所述雜環基是包含一個氮或氧作為環成員的單環6元雜環基。
如請求項179的化合物，其中所述雜環基是六氫吡啶基(較佳六氫吡啶-4-基)或四氫吡喃基。
如請求項127的化合物，其中p是1，並且R⁸是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)或R⁸是-OR^7a，其中R^7a是氫或-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)。
如請求項117-119中任一項的化合物，其中p是1，並且R⁷是視情況被一個R^7d取代的-C_1-8烷基，其中R^7d是-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基，更佳環丙基)或-OR^7f，其中R^7f 是氫、-C_1-8烷基(較佳-C_1-6烷基，更佳甲基、乙基、異丙基或正丙基)，並且R⁸是如權利要求125-128中任一項所定義的。
如請求項183的化合物，其中p是1，並且R⁷是甲基、環丙基甲基、或羥乙基。
如請求項173-184中任一項的化合物，其中所述
或
部分是
、
、
、
、
、
、
、
、
一種化合物、或其醫藥上可接受的鹽、或其立體異構物，所述化合物選自
一種醫藥組合物，其包含治療有效量的如請求項1-186中任一項的化合物、其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接受的賦形劑。
一種用於治療或預防在受試者中的對HPK1活性的抑制有反應的障礙或疾病的方法，其包括向所述受試者投予作為HPK1激酶抑制劑的如請求項1至188中任一項的化合物或其立體異構物或其醫藥上可接受的鹽。