CN116848113A - 作为hpk1抑制剂的双环类化合物及其应用 - Google Patents

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CN116848113A CN202280014246.7A CN202280014246A CN116848113A CN 116848113 A CN116848113 A CN 116848113A CN 202280014246 A CN202280014246 A CN 202280014246A CN 116848113 A CN116848113 A CN 116848113A
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其制备方法，以及作为HPK1抑制剂的用途。

Description

作为HPK1抑制剂的双环类化合物及其应用
本发明要求2021年2月10日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110181617.8，发明名称为“作为HPK1抑制剂的双环类化合物及其应用”以及2021年7月23日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110833820.9，发明名称为“作为HPK1抑制剂的双环类化合物及其应用”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本发明涉及一种新型的双环类化合物或其药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为HPK1抑制剂在预防或治疗相关疾病中的用途。
背景技术
癌症的一个主要特征是具有免疫逃避能力。肿瘤细胞通过多种复杂机制抑制机体免疫系统对其识别和攻击。为解除这种免疫抑制设计了多项肿瘤免疫治疗的策略，包括干扰负调控效应T细胞功能的机制，例如PD1/PDL1免疫检查点抑制剂，通过阻断PD1和PDL1相互作用，在高表达PDL1的癌症细胞中解除对T淋巴细胞的免疫抑制，针对PD1或PDL1抑制剂抗体开发，在多种癌症类型中临床获益亦已得到证实。另外，阻断CD80/CD86同T细胞共抑制受体(CTLA-4)间相互作用的治疗性抗体，能够促进各级淋巴组织内T细胞扩增。除了这些细胞表面相关蛋白，研究发现细胞内信号也参与免疫负调控，其中造血细胞内特异表达的HPK1(造血祖细胞激酶1，又称MAP4K1)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要参与细胞内免疫负调控。
研究发现人和小鼠细胞内HPK1失活常常伴随自身免疫疾病的发生，表明HPK1调控机体免疫耐受。比如，银屑病关节炎患者的外周单个核细胞(PBMC)以及系统性红斑狼疮患者的T细胞均发现HPK1表达下调(J Autoimmun 2011,37(3),180-9)；小鼠模型实验发现HPK1缺失的小鼠更易发生自体免疫性脑膜炎(Nat Immunol 2007,8(1),84-91)。体外研究证实，以抗原刺激来源于HPK1缺失的T和B淋巴细胞，有更强的激活效果(Cancer Immunol.Immunother.2010,59(3),419-429)，表明HPK1负调控T和B淋巴细胞功能。此外，HPK1缺失的树突状细胞(DC细胞)表现出更有效的抗原递呈和T细胞激活特性，表明HPK1同样参与DC细胞的免疫调控。
T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)活化后，胞质HPK1被募集到细胞膜附近被激活,活化的HPK1磷酸化衔接蛋白SLP76或LAT，以此激活SLP76作为负调节蛋白14-3-3π的停靠位点，介导SLP76泛素化降解，最终导致TCR信号复合物的不稳定，从而下调TCR信号(J.Cell Biol.2011,195(5),839-853)。研究还发现，HPK1可以被PGE2(前列腺素E2)以PKA依赖的方式激活，甚至也可能由肿瘤细胞表达的免疫抑制因子激活(Blood 2003,101(9),3687-3689)。
同野生型相比，HPK1 -/-小鼠对接种的同基因型肺癌肿瘤生长表现出较强的抑制生长作用。通过对T细胞移植小鼠模型的抗肿瘤免疫反应研究证实HPK -/-敲除的强抗肿瘤效应至少部分是T细胞依赖性的。而树突细胞在抗肿瘤活性上的贡献也通过来源于HPK1 -/-缺陷的小鼠骨髓的DC细胞移植实验得以证实(J.Immunol.2009,182(10),6187-61)。近来，研究发现同野生型HPK转基因小鼠相比，催化酶失活的HPK1转基因小鼠同样能有效抑制胶质母细胞瘤GL261生长，以及能够增强抗PD1治疗MC38肿瘤的药效。因此，HPK1是一个潜在的抗肿瘤治疗靶点，开发针对HPK1激酶的小分子抑制剂无论作为单药还是联合其它免疫调控治疗策略在抗肿瘤治疗上的效果值得期待。
发明内容
本发明提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
环Q选自苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环基；
R 1、R 2选自任选被R a1取代的以下基团：C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 2-C 6烯基、NH 2、4-10元杂环基，或者R 1、R 2与其连接的S原子共同形成任选被R a1取代的5-7元杂环基，任选地，所述5-7元杂环基上的一个环原子进一步与R 3及其各自相连的原子一起形成5元杂环基；
L 1选自化学键、C 1-C 6亚烷基、C 3-C 6亚环烷基、C 1-C 3亚烷基-O、C 3-C 6亚环烷基-O、C 1-C 3亚烷基-NH或C 3-C 6亚环烷基-NH；
R 3不存在，或者，R 3选自H或任选被R a3取代的以下基团：OH、NH 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基，或者R 1、R 3及其相连的原子一起形成5-7元杂环基，所述5-7元杂环基任选被R a3取代；
R 4选自卤素、CN或任选被R a4取代的以下基团：OH、NH 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基；
Y选自CR 5或N；
R 5、R 6独立地选自H、卤素、CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选被F、Cl、Br、I、CN取代；
环A选自
R 7选自H、NH 2或任选被R a7取代的以下基团：C 1-C 3烷氧基、NH(C 1-C 3烷基)、4-14元杂环基；
X 1、X 4独立地选自CR 9或N；
X 2、X 3独立地选自C(R 10)(R 11)或NR 12；
R 8、R 9、R 10、R 11独立地选自H、卤素、CN或任选被R a8取代的以下基团：OH、NH 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基；
R 12选自H或任选被R a12取代的以下基团：C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基；
p、q独立地选自0、1、2、3或4；
m、n独立地选自0、1或2；
每一个R a1、R a3、R a4、R a7、R a8、R a12独立地选自卤素、CN、＝O或任选被R b取代的以下基团：OH、NH 2、C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基；
每一个R b独立地选自氘原子、卤素、CN、＝O、C 1-C 3烷基、OH、O(C 1-C 3烷基)、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)、N(C 1-C 3烷基) 2或环丙基。
在一些实施方案中，本发明提供一种式(Ia)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
环Q选自苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环基；
R 1、R 2选自任选被R a1取代的以下基团：C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、NH 2或4-10元杂环基，或者R 1、R 2与其连接的S原子共同形成任选被R a1取代的5-7元杂环基，任选地，所述5-7元杂环基上的一个环原子进一步与R 3及其各自相连的原子一起形成5元杂环基；
L 1选自化学键、C 1-C 6亚烷基、C 3-C 6亚环烷基、C 1-C 3亚烷基-O、C 3-C 6亚环烷基-O、C 1-C 3亚烷基-NH或C 3-C 6亚环烷基-NH；
R 3不存在，或者，R 3选自H或任选被R a3取代的以下基团：OH、NH 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基，或者R 1、R 3及其相连的原子一起形成5-7元杂环基，所述5-7元杂环基任选被R a3取代；
R 4选自卤素、CN或任选被R a4取代的以下基团：OH、NH 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基；
R 5、R 6独立地选自H、卤素、CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选被F、Cl、Br、I、CN取代；
环A选自
R 7选自任选被R a7取代的4-14元杂环基；
X 1、X 4独立地选自CR 9或N；
X 2、X 3独立地选自C(R 10)(R 11)或NR 12；
R 8、R 9、R 10、R 11独立地选自H、卤素、CN或任选被R a8取代的以下基团：OH、NH 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基；
R 12选自H或任选被R a12取代的以下基团：C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基；
p、q独立地选自0、1、2、3或4；
m、n独立地选自0、1或2；
每一个R a1、R a3、R a4、R a7、R a8、R a12独立地选自卤素、CN、＝O或任选被R b取代的以下基团：OH、NH 2、C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基；
每一个R b独立地选自卤素、CN、＝O、C 1-C 3烷基、OH、O(C 1-C 3烷基)、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)、N(C 1-C 3烷基) 2。
在一些实施方案中，R 1、R 2独立地选自任选被R a1取代的以下基团：C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 2-C 4烯基、4-7元杂环基。
在一些实施方案中，R 1、R 2独立地选自任选被R a1取代的以下基团：C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基。
在一些实施方案中，R 1、R 2独立地选自任选被R a1取代的以下基团：C 1-C 4烷基、环丙基、氮杂环丁基、
在一些实施方案中，每一个R a1选自卤素、CN、OH、NH 2、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基，所述C 1-C 3烷氧基或4-7元杂环基任选被C 1-C 3烷基或环丙基取代。
在一些实施方案中，R a1选自卤素、CN、OH、NH 2、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基。
在一些实施方案中，R a1选自CN、OH、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、异丙基氧基、环丙基、 四氢呋喃基或四氢吡咯基。
在一些实施方案中，R a1选自CN、OH、NH 2、甲基、甲氧基、四氢呋喃基或四氢吡咯基。
在一些实施方案中，R 1、R 2独立地选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、CH 2CH 2NH 2、CH 2CH 2CN、CH 2CH 2OCH 3、
在一些实施方案中，R 1、R 2独立地选自甲基、环丙基、CH 2CH 2NH 2、CH 2CH 2CN、CH 2CH 2OCH 3、
在一些实施方案中，R 1、R 2独立地选自甲基、环丙基、CH 2CH 2NH 2、CH 2CH 2CN、CH 2CH 2OCH 3、
在一些实施方案中，R 1、R 2与其连接的S原子共同形成5-6元杂环基。
在一些实施方案中，R 1、R 2与其连接的S原子共同形成四氢噻吩环。
在一些实施方案中，L 1选自化学键或C 1-C 3亚烷基。
在一些实施方案中，L 1选自化学键或CH 2。
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，环Q选自苯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，环Q选自苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基或
在一些实施方案中，环Q选自苯基或
在一些实施方案中，R 3不存在，或者R 3选自H。
在一些实施方案中，R 4选自卤素或CN。
在一些实施方案中，R 4选自卤素。
在一些实施方案中，R 4选自F或CN。
在一些实施方案中，R 4选自F。
在一些实施方案中，p选自0或1。
在一些实施方案中，p选自0。
在一些实施方案中，R 1、R 3及其各自相连的原子一起形成5-6元杂环基。
在一些实施方案中，当R 1、R 2与其连接的S原子共同形成5-6元杂环基时，所述5-6元杂环基上的一个环原子进一步与R 3及其各自相连的原子一起形成5元杂环基。
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，R 5、R 6独立地选自H、卤素、CN或C 1-C 3烷基。
在一些实施方案中，R 5、R 6独立地选自H。
在一些实施方案中，Y选自CH或N。
在一些实施方案中，X 1选自CH或N。
在一些实施方案中，R 7选自H、NH 2或任选被R a7取代的以下基团：C 1-C 3烷氧基、NH(C 1-C 3烷基)、4-8元杂环基。
在一些实施方案中，R 7选自任选被R a7取代的6-8元杂环基。
在一些实施方案中，R 7选自H、NH 2或任选被R a7取代的下列基团：C 1-C 3烷氧基、NH(C 1-C 3烷基)、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、
在一些实施方案中，R 7选自任选被R a7取代的哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基或
在一些实施方案中，R 7选自任选被R a7取代的哌嗪基、四氢吡喃基或
在一些实施方案中，R a7选自C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、N(C 1-C 3烷基) 2或5-6元杂环基，所述C 1-C 3烷基任选被氘原子取代，所述5-6元杂环基被C 1-C 3烷基取代。
在一些实施方案中，R a7选自CH 3、CD 3、CH 3O、N(CH 3) 2、
在一些实施方案中，R a7选自C 1-C 3烷基。
在一些实施方案中，R a7选自甲基。
在一些实施方案中，R 7选自H、CH 3O、NH 2、
在一些实施方案中，R 7选自
在一些实施方案中，R 7选自
在一些实施方案中，R 8选自任选被R a8取代的以下基团：C 1-C 3烷基、4-7元杂环基。
在一些实施方案中，R 8选自任选被R a8取代的以下基团：甲基、5元杂环基。
在一些实施方案中，R a8选自卤素、CN、＝O或任选被R b取代的以下基团：NH 2、C 1-C 3烷基、4-7元杂环基。
在一些实施方案中，R a8选自＝O或任选被C 1-C 3烷基取代的以下基团：NH 2、5-6元杂环基。
在一些实施方案中，R a8选自卤素、CN或任选被R b取代的以下基团：NH 2、C 1-C 3烷基。
在一些实施方案中，R a8选自＝O、N(CH 3) 2、吡咯烷基、吗啉基或N-甲基哌嗪基。
在一些实施方案中，R a8选自N(CH 3) 2。
在一些实施方案中，R 8选自甲基、CH 2N(CH 3) 2、
在一些实施方案中，R 8选自甲基、CH 2N(CH 3) 2或
在一些实施方案中，q选自1或2。
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，X 4选自CH、C-OCH 3、C-CF 3、C-CH 3、C-NHCH 3、C-OCH 2CH 3或C-OCH 2CHF 2。在一些实施方案中，X 4选自CH或C-OCH 3。
在一些实施方案中，X 2、X 3独立地选自CH 2或NCH 3。
在一些实施方案中，X 2、X 3中的一个选自CH 2，另一个选自NCH 3。
在一些实施方案中，m、n独立地选自1。
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，结构单元 选自
在一些实施方案中，环A选自
在一些实施方案中，环A选自
在一些实施方案中，环A选自
在一些实施方案中，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐本选自式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，环A、L 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、X 1、p如上文定义。
本发明提供了以下化合物或其药学可接受的盐：
本发明还提供药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学可接受的盐和药学上可接受的辅料。
进一步，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备预防或者治疗HPK1相关疾病的药物中的用途。
进一步，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或者治疗HPK1相关疾病中的用途。
进一步，本发明涉及预防或者治疗HPK1相关疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还涉及治疗HPK1相关疾病的方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本发明所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
进一步，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在抗肿瘤中的用途。
进一步，本发明涉及抗肿瘤的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还涉及治疗肿瘤的方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本发明所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
在一些实施方案中，HPK1相关疾病选自肿瘤。
术语定义和说明
除非另有说明，本发明说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本发明说明书记载的范围内。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中 表示连接位点。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。
本发明的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子(光学中心)或不对称双键。外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚楔键 表示一个立体中心的绝对构型，用黑实键和虚键 表示脂环化合物的顺反构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括 E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。本发明的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH 2CH 3)、单取代的(如CH 2CH 2F)、多取代的(如CHFCH 2F、CH 2CHF 2等)或完全被取代的(CF 2CF 3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
当任何变量(例如R a、R b)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被2个R b所取代，则每个R b都有独立的选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH 2) 0-，表示该连接基团为键。
当其中一个变量选自化学键或不存在时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表键时表示该结构实际上是A-Z。
当本文中涉及到的连接基团若没有指明其连接方向，则其连接方向是任意的。例如当结构单元 中的L 1选自“C 1-C 3亚烷基-O”时，此时L 1既可以按照与从左到右的方向连接环Q和R 1构成“环Q-C 1-C 3亚烷基-O-R 1”，也可以按照从右到左的方向连接环Q和R 1构成“环Q-O-C 1-C 3亚烷基-R 1”。
当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元 表示R 5可在苯环上的任意一个位置发生取代。
本文中的C m-C n是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C 1-C 10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指通式为C nH 2n+1的烃基，该烷基可以是直链或支链的。术语“C 1-C 6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；优选地，“C 1-C 6烷基”可以包含“C 1-C 4烷基”和“C 1-C 3烷基”，“C 1-C 4烷基”应理解为表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，“C 1-C 3烷基”应理解为表示具有1、2或3个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。
术语“C 1-C 6烷氧基”可理解为“C 1-C 6烷基氧基”或“C 1-C 6烷基-O”，优选地，“C 1-C 6烷氧基”可以包含“C 1-C 3烷氧基”。
术语“亚烷基”应理解为表示具有直链或支链饱和二价烃基。“C 1-C 6亚烷基”应理解为表示具有直链或支链饱和二价烃基，其具有1-6个碳原子。优选地，“C 1-C 6亚烷基”可以包含“C 1-C 3亚烷基”。
术语“C 3-C 6亚环烷基”应理解为表示饱和的二价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基。
术语“C 3-C 6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的且具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。术语“C 2-C 6烯基”可理解为表示直链或支链的不饱和烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，“C 2-C 6烯基”可以包含“C 2-C 4烯基”。在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或共轭。所述烯基的具体实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基或(Z)-1-甲基丙-1-烯基等。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的(整体上不是具有芳香性的杂芳族)单环、并环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1-5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)、-S(＝O) 2-、-S(＝O)-、-P(＝O) 2-、-P(＝O)-、-NH-、-S(＝O)(＝NH)-、-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)NH-等。术语“4-14元杂环基”是指环原子数目为4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的杂环基，且其环原子中含有1-5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团，优选1-3个选自N、O、S、S(O)或S(O) 2的杂原子或杂原子团。本发明“4-14元杂环基”可以包含“4-10元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“6-8元杂环基”等。其中，4元杂环基的具体实例包括但不限于氮杂环丁烷基或氧杂环丁烷基；5元杂环基的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4,5-二氢噁唑基或2,5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的具体实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基或4H-[1,3,4]噻二嗪基；7元杂环基的具体实例包括但不限于二氮杂环庚烷基。所述杂环基还可以是双环基，其中，5,5元双环基的具体实例包括但不限于六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基；5,6元双环基的具体实例包括但不限于六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基或5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪基。任选地，所述杂环基可以是上述4-7元杂环基的苯并稠合环基，具体实例包括但不限于二氢异喹啉基等。“4-10元杂环基”可以包含“5-10元杂环基”、“4-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“4-10元杂环烷基”、“5-10元杂环烷基”、“4-7元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”、“6-8元杂环烷基”等范围，“4-7元杂环基”进一步可以包含“4-6元杂环基”、“5-6元杂环基”、“4-7元杂环烷基”、“4-6元杂环烷基”、“5-6元杂环烷基”等范围。本发明中尽管有些双环类杂环基部分地含有一个苯环或一个杂芳环，但所述杂环基整体上仍是无芳香性的。
术语“5-6元杂芳基”应理解为具有5或6个环原子的一价芳族环系，且其包含1-3个独立选自N、O和S的杂原子。特别地选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
术语“治疗”意为将本发明所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本发明化合物的用量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公 开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸或碱的盐，包括化合物与无机酸或有机酸形成的盐，以及化合物与无机碱或有机碱形成的盐。
术语“药物组合物”是指一种或多种本发明的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本发明的化合物。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”、“含有(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本发明化合物。可结合到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素标记的本发明化合物(例如用 3H及 14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即 3H)和碳-14(即 14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如 15O、 13N、 11C和 18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到100mg/kg体重，优选为0.05到50mg/kg体重，更优选0.1到30mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
附图说明
图1为本发明化合物对正常小鼠CD3刺激后脾脏中p-SLP76表达的影响。
具体实施方式
下面通过实施例对发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种改变和改进将是显而易见的。本发明所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
除非另作说明，混合溶剂表示的比例是体积混合比例。
除非另作说明，否则，％是指wt％。
化合物经手工或 软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10 -6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC 50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
实施例1、[4-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]苯基]亚氨基-二甲基-氧代-λ 6-硫烷(化合物1)的合成
步骤1：(4-溴苯基)亚氨基-二甲基-氧代-λ 6-硫烷(中间体1-2)的合成
将二甲基亚磺酰亚胺(1g)和4-溴苯基硼酸(4.96g)溶于甲醇(20mL)中，在25℃下加入乙酸铜(194.99mg)，反应液30℃搅拌反应24h。LCMS监测反应完成。将反应液冷却至25℃，过滤后，滤液用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取3次，收集到的有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩干得中间体1-2(480mg)。
LCMS m/z(ESI):248.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.33(d,J＝4.8Hz,2H),6.95(d,J＝2.4Hz,2H),3.14(s,6H).
步骤2：(4-((二甲基(氧代)-λ 6--亚硫基)氨基)苯基)硼酸(中间体1-3)的合成
将化合物1-2(380mg)和二硼酸(233.40mg)溶于乙醇(5mL)中，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(11.21mg)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(21.90mg)，乙酸钾(450.87mg)。氮气置换三次后反应液80℃搅拌反应18h。LCMS监测反应完成。反应液过滤后，滤液用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释,水相用乙酸乙酯(10mL)萃取，收集到的有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩干。经prep-TLC纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到中间体1-3(70mg)。
LCMS m/z(ESI):214.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),3.25(s,6H).
步骤3：(4-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基-二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体1-4)的合成
将化合物1-3(70mg)和5-溴-3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(156.75mg)溶于乙腈(0.8mL)和水(0.2mL)中，加入二氯双(三苯基膦)钯(23.06mg)和碳酸钠(104.47mg)，氮气置换三次后反应液60℃搅拌反应3h。LCMS监测反应完成。反应液过滤后，滤液用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取，收集到的有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩干。经prep-TLC纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1)，得到中间体1-4(40mg)。
LCMS m/z(ESI):518.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.16-8.04(m,3H),7.92(s,1H),7.51(d,J＝13.8Hz,3H),7.44-7.38(m,1H),7.32(d,J＝6.1Hz,3H),3.27(s,6H),2.41(s,3H).
步骤4：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-甲基哌嗪(中间体1-5)的合成
将4-溴-2,6-二甲基苯胺(15g)溶于二甲苯(74mL)中，在氮气的保护下，加入2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺盐酸盐(21.65g)和对甲苯磺酸(285.22mg)。反应液升温至140℃搅拌17h后，LCMS监测反应完成。向反应液中加水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，并用乙酸乙酯(200mL)萃取，水相用饱和碳酸钠溶液调节pH＝8，并向水相加入乙酸乙酯(300mL)萃取，合并乙酸乙酯有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1)，得到中间体1-5(3.8g)。
LCMS m/z(ESI):283.1[M+H] +.
步骤5：1-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-4-甲基哌嗪(中间体1-6)的合成
将中间体1-5(1.78g)溶入1,4-二氧六环(20mL)中，加入双联频那醇硼酸酯(2.39g)，乙酸钾(229.94mg)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(229.94mg)，并用氮气置换三次，反应液升高温度至90℃搅拌16h。LCMS监测反应完成后，减压浓缩至干，残留物经硅胶柱层析(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1)纯化，得到中间体1-6(1.75g)。
LCMS m/z(ESI):331.3[M+H] +.
步骤6：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体1-7)的合成
将中间体1-4(40mg)和中间体1-6(50.96mg)溶于二氧六环(0.8mL)和水(0.2mL)中，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(5.65mg)和磷酸钾(49.13mg)，氮气置换三次后反应液100℃搅拌反应16h。LCMS监测反应完成。将反应液减压浓缩至干后，得到中间体1-7，直接用于下一步。
LCMS m/z(ESI):642.6[M+H] +.
步骤7：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物1)的合成
将中间体1-7(50mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)和水(0.2mL)中，加入氢氧化钠(62.32mg)，氮气置换三次后反应液80℃搅拌反应2.5h。LCMS监测反应完成。反应液过滤后，滤液用二氯甲烷(20mL)和水(20mL)稀释，水相用二氯甲烷(30mL)萃取，收集到的有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干。制备液相色谱纯化(Phenomenex Gemini-NX柱，3μm二氧化硅，40mm直径，80mm长度；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化，得到化合物1(26.8mg)。
LCMS m/z(ESI):488.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.81(s,1H),8.47(s,1H),8.30(s,1H),7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(s,2H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),3.23(s,6H),3.05(s,4H),2.43(s,4H),2.35(s,6H),2.24(s,3H).
实施例2、[4-[2-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基]亚氨基-二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物2)的合成
步骤1：[4-[2-溴-5-(对甲苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基]苯基]亚氨基-二甲基-氧代-λ 6-硫烷(中间体2-3)的合成
将2-溴-7-碘-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(100mg)和中间体1-3(67.92mg)溶于水(1mL)和乙腈(4mL)中，加入碳酸钠(66.51mg)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(14.68mg)。氮气置换三次后反应液60℃搅拌反应16h。LCMS检测反应完毕。向反应液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(15mL)萃取，有机相用水(15mL)洗涤三次，并加入无水硫酸钠干燥。过滤后，有机相减压浓缩至干，经制备薄层色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到中间体2-3(53.5mg)。
LCMS m/z(ESI):519.1[M+H] +；
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.44(s,1H),8.19(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.94-7.87(m,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.22-7.16(m,2H),3.20(s,6H),2.40(s,3H).
步骤2：((4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体2-4)的合成
将中间体2-3(50mg)和中间体1-6(63.58mg)溶于水(0.2mL)和二氧六环(0.8mL)中，加入磷酸钾(61.30mg)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(7.04mg)。氮气置换三次后反应液100℃搅拌反应12h。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干，得到中间体2-4(62mg)，直接用于下一步反应。
LCMS m/z(ESI):643.2[M+H] +.
步骤3：((4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物2)的合成
将中间体2-4(62mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化钠(54.32mg)。氮气置换三次后反应液80℃搅拌反应2h。LCMS检测反应完毕。向反应液中加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL)。然后用二氯甲烷(10mL)萃取，有机相用水(10mL)洗涤三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤减压浓缩至干，残留物经和制备液相色谱(Phenomenex Gemini-NX柱，3μm二氧化硅，40mm直径，80mm长度；使用水(含有0.05％氢氧化铵)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化，得到化合物2(9mg)。
LCMS m/z(ESI):489.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),8.78(s,1H),8.25(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,2H),7.77(s,2H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),3.24(s,6H),3.10-3.04(m,4H),2.46-2.42(m,4H),2.39(s,6H),2.25(s,3H).
实施例3、1-((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)四氢-1H-1λ 6-噻吩1-氧化物(化合物3)的合成
步骤1：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体3-2)的合成
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.45g)和中间体1-5(6.00g)溶于二氧六环(60mL)和水(6mL)中，依次加入碳酸铯(20.79g)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯二氯甲烷络合物(0.87g)。氮气保护下，反应于100℃搅拌16h，TLC检测反应完毕，反应液冷至30℃，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得中间体3-2(5.00g)。
步骤2：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体3-3)的合成
将中间体3-2(3.00g)溶于DMF(30mL)中，加入氢氧化钾(2.00g)，反应于25℃搅拌15min，然后加入碘(2.85g)，反应于25℃搅拌3h，LCMS检测反应完毕。0℃将反应液倒入100mL饱和亚硫酸钠水溶液中，1N盐酸溶液调pH至8-9，过滤，滤饼烘干得中间体3-3(4.00g)。
LCMS(ESI):m/z＝447.1[M+H] +.
步骤3：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体3-4)的合成
将中间体3-3(500mg)溶于四氢呋喃(15mL)中，氮气保护，0℃加入氢化钠(53.77mg)搅拌0.5h，加入对甲苯磺酰氯(256.29mg)搅拌5h。LCMS检测反应完全。加水(20mL)，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，水洗(15mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得中间体3-4(500mg)。
LCMS(ESI):m/z＝601.1[M+H] +.
步骤4：1-亚氨基四氢-1H-1λ 6-噻吩-1-氧化物(中间体3-5)的合成
将四氢噻吩(2.00g)和碘苯二乙酸(18.27g)溶于甲醇(6mL)中，滴加氨甲醇溶液(3mL)。反应液于室温搅拌15h。TLC检测反应完毕。反应液减压蒸出溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得中间体3-5(2.10g)。
步骤5：1-((4-溴苯基)亚氨基)四氢-1H-1λ 6-噻吩-1-氧化物(中间体3-6)的合成
将中间体3-5(2.00g)溶于甲醇(15mL)中，20℃加入乙酸铜(304.79mg)和4-溴苯硼酸频哪醇酯(7.75g)搅拌15h。LCMS检测反应完毕。反应液减压蒸出溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得中间体3-6(1.60g)。
LCMS(ESI):m/z＝274.0[M+H] +.
步骤6：1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)四氢-1H-1λ 6-噻吩-1-氧化物(中间体3-7)的合成
将中间体3-6(500mg)溶于1,4-二氧六环(7mL)中，加入联硼酸频那醇酯(694.64mg)、乙酸钾(536.93 mg)和Pd(dppf)Cl 2(133.44mg)。氮气保护，反应于90℃搅拌15h。LCMS检测反应完毕。反应液冷却至25℃，加入乙酸乙酯(40mL)稀释，水洗(20mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得中间体3-7(550mg)。
LCMS(ESI):m/z＝322.1[M+H] +.
步骤5：1-((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)四氢-1H-1λ 6-噻吩-1-氧化物(中间体3-8)的合成
将中间体3-7(128.39mg)和中间体3-4(200mg)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(24.37mg)和碳酸钾(138.09mg)。氮气保护，反应于90℃搅拌15h。LCMS检测反应完毕。反应液冷却至25℃，加入乙酸乙酯(40mL)稀释，水洗(20mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得中间体3-8(170mg)。
LCMS(ESI):m/z＝668.1[M+H] +.
步骤6：1-((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)四氢-1H-1λ 6-噻吩-1-氧化物(化合物3)的合成
20℃下将中间体3-8(140mg)溶于甲醇(3mL)中，依次加入碳酸铯(204.9mg)和氢氧化钾(70.6mg)。反应于65℃搅拌1h。LCMS检测反应完毕。反应液冷却至25℃，加入二氯甲烷(20mL)稀释，无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，减压蒸出溶剂，采用Prep-HPLC(Gemini NX-C18柱；使用水(含0.1％NH 4HCO 3)和乙腈的极性递减的混合液作为洗脱液)制备，得化合物3(31.1mg)。
LCMS(ESI):m/z＝514.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.83(s,1H),8.47(d,J＝1.84Hz,1H),8.30(d,J＝1.76Hz,1H),7.75(d,J＝2.36Hz,1H),7.61(s,1H),7.59(s,1H),7.34(s,2H),7.02(s,1H),7.00(s,1H),3.41–3.36(m,2H),3.37-3.21(m,2H),3.06-3.04(m,4H),2.44-2.42(m,4H),2.35(s,6H),2.24–2.18(m,5H),2.15–2.08(m,2H).
实施例4、环丙基((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物4)的合成
步骤1：(甲基亚磺酰基)环丙烷(中间体4-2)的合成
将化合物1-溴-4-(甲基亚磺酰基)苯(1.00g)溶于四氢呋喃(10mL)中，降温至0℃，氮气保护，滴加环丙基溴化镁(5.93mL)，反应液于0℃搅拌16h。向反应液加入(30mL)饱和氯化铵溶液，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得中间体4-2粗品(476.00mg)。
步骤2：环丙基(亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体4-3)的合成
将中间体4-2(475.45mg)溶于甲醇(10mL)中，加入氨的甲醇溶液(2.61mL)，反应液降温至0℃，分批加入碘苯二乙酸(4.41g)，反应在25℃搅拌16h。反应液旋干，饱和碳酸钠水溶液调pH至8，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，减压浓缩，得中间体4-3(375.00mg)。
步骤3：((4-溴苯基)亚氨基)(环丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体4-4)的合成
将中间体4-3(375.00mg)，4-溴苯硼酸频哪醇酯(1.45g)溶于甲醇(5mL)中，加入醋酸铜(57.15mg)，反应在25℃搅拌16h。TLC检测反应完毕。反应液直接减压浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得中间体4-4(150.00mg)。
步骤4：环丙基(甲基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体4-5)的合成
将中间体4-4(130.00mg)，联硼酸频那醇酯(240.81mg)溶于二氧六环(5mL)中，加入乙酸钾(139.60 mg)，Pd(dppf)Cl 2(34.69mg)，氮气保护下反应在100℃搅拌16h。LCMS检测反应完毕。过滤，收集滤液，减压浓缩溶剂，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得中间体4-5(130.00mg)。
LCMS(ESI):m/z＝322.2[M+H] +.
步骤5：环丙基((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体4-6)的合成
将中间体3-4(186.94mg)，中间体4-5(120.00mg)溶于二氧六环/水(5mL/0.5mL)混合溶液中，加入碳酸钾(129.07mg)，Pd(dppf)Cl 2(22.78mg)，氮气保护下在100℃搅拌16h。TLC检测反应完毕。过滤，收集滤液，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得中间体4-6(180.00mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝668.1[M+H] +.
步骤6：环丙基((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物4)的合成
将中间体4-6(160.00mg)溶于DMSO(3mL)中，加入叔丁醇钠(69.07mg)，反应在25℃搅拌1h。LCMS检测反应完毕，反应液用1N HCl调pH至8-9后直接采用Prep-HPLC(Gemini NX-C18柱；流动相:A：水(含0.1％NH 4HCO 3)；B:乙腈0％-40％))制备，得化合物4(68.00mg)。
LCMS(ESI):m/z＝514.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(d,J＝2.6Hz,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(d,J＝2.5Hz,1H),7.60–7.55(m,2H),7.34(s,2H),7.06–7.00(m,2H),3.19(s,3H),3.05(t,J＝4.6Hz,4H),2.86–2.80(m,1H),2.43(t,J＝4.6Hz,4H),2.36(s,6H),2.24(s,3H),1.22–0.99(m,4H).
实施例4-1和实施例4-2:(R)-环丙基((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物4-1)和(S)-环丙基((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物4-2)的制备
将化合物4经过手性分离(DAICEL CHIRALPAK AD柱，10μm二氧化硅，30mm直径，250mm长度； 使用45％二氧化碳的乙醇(含有0.1％氨水)为洗脱液)得到两个化合物。其中峰1(化合物4-1)，R t＝0.671min；峰2(化合物4-2)，R t＝1.021min。
化合物4-1：
LCMS m/z(ESI):514.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.83(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝2.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(s,2H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),3.20(s,3H),3.08-3.06(m,4H),2.46-2.43(m,4H),2.36(s,6H),2.25(s,3H),1.25-0.98(m,5H).
化合物4-2：
LCMS m/z(ESI):514.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝2.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(s,2H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),3.19(s,3H),3.05-3.02(m,4H),2.45-2.43(m,4H),2.36(s,6H),2.24(s,3H),1.25-0.96(m,5H).
实施例5、二甲基(4-(5-(3-甲基-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物5)的合成
步骤1：5-(4-溴-2-甲基苯基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(中间体5-2)的合成
将六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.14g)溶于二甲亚砜(30mL)中并加入4-溴-1-碘-2-甲基苯(3g)，碘化亚铜(384.84mg)，L-脯氨酸(232.64mg)和碳酸钾(2.79g)。反应液升温至90℃，搅拌4h，LCMS监测反应完成。反应液浓缩得到浓缩残液。浓缩液经硅胶柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝3/1)得到中间体5-2(200mg)。
LCMS m/z(ESI):381.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ7.24(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),3.62(br dd,J＝7.3,10.5Hz,2H),3.38-3.33(m,2H),3.19-3.13(m,2H),3.02(br d,J＝9.5Hz,2H),2.97(br s,2H),2.27(s,3H),1.46(s,9H).
步骤2：2-(4-溴-2-甲基苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(中间体5-3)盐酸盐的合成
将中间体5-2(200mg)溶于二氧六环(10mL)中，加入盐酸的二氧六环溶液(4M,2.62mL)，反应液在25℃下搅拌反应16h。LCMS监测反应完成。反应液过滤浓缩后得到中间体5-3的盐酸盐(280mg)。
LCMS m/z(ESI):281.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),3.66-3.58(m,4H),3.41-3.35(m,2H),3.27(br s,4H),2.40(s,3H).
步骤3：2-(4-溴-2-甲基苯基)-5-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(中间体5-4)的合成
将中间体5-3的盐酸盐(280mg)溶于甲醇(3mL)中，并加入甲醛溶液(741.35μL，37％)，乙酸(11.39μL)和2-甲基吡啶硼烷络合物(213.02mg)。反应液在65℃下搅拌2h，LCMS监测反应完成后。反应液过滤浓缩后，经薄层色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到中间体5-4(190mg)。
LCMS m/z(ESI):294.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),3.70-3.51(m,4H),3.14-3.02(m,4H),2.93-2.91(m,2H),2.85(s,3H),2.33(s,3H).
步骤4：2-甲基-5-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(中间体5-5)的合成
将中间体5-4(190mg)溶于二氧六环(2mL)，在氮气氛围下，将双联频那醇硼酸酯(326.87mg)，乙酸钾(189.49mg)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(52.56mg)加入反应体系中，并用氮气置换三次。反应液升高温度至90℃，并搅拌16h。LCMS监测反应完成后，反应液过滤浓缩后，经薄层色谱纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/2)得到中间体5-5(100mg)。
LCMS m/z(ESI):343.1[M+H] +.
步骤5：二甲基((4-(5-(3-甲基-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体5-6)的合成
将中间体1-4(80mg)溶于二氧六环(4mL)和水(1mL)，在氮气氛围下，将中间体5-5(73.94mg)，磷酸钾(98.26mg)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(12.60mg)加入反应体系中，并用氮气置换三次。反应液升高温度至100℃，并搅拌16h。LCMS监测反应完成后，反应液过滤浓缩后，得到中间体5-6(100mg)
LCMS m/z(ESI):654.2[M+H] +.
步骤6：二甲基(4-(5-(3-甲基-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物5)的合成
将中间体5-6(100mg)溶于DMF(2mL)和水(0.5mL)中，加入氢氧化钠(152.93mg)。反应液升高温度至100℃反应16h。LCMS检测反应完成后，向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，收集有机相，并用无水硫酸镁干燥，真空浓缩干后，残留物经薄层色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝10/1)和制备液相色谱(Phenomenex Gemini-NX柱，3μm二氧化硅，40mm直径，80mm长度；使用水(含有0.05％氢氧化铵)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化，得到化合物5(3.06mg)。
LCMS m/z(ESI):500.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.64-7.58(m,3H),7.50-7.41(m,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),3.27(s,6H),3.16-3.07(m,4H),3.04-2.91(m,4H),2.46-2.38(m,8H).
实施例6、(2-氨基乙基)((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物6)的合成
步骤1：5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体6-2)的合成
将中间体3-3(200.0mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(195.60mg)和三乙胺(136.03mg)，20℃搅拌2h。TLC显示原料反应完全。反应液减压蒸出溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到中间体6-2(200.0mg)。
LCMS(ESI):m/z＝547.2[M+H] +.
步骤2：(2-(S-甲基磺酰亚胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体6-3)的合成
将化合物(2-(甲硫基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)溶于氨甲醇(5mL)中，0℃加入碘苯二乙酸(420.95mg)，17℃搅拌16h。TLC显示原料反应完全，反应液减压蒸出溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1；二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到中间体6-3(110.0mg)。
步骤3：(2-(N-(4-溴苯基)-S-甲基磺酰亚胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体6-4)的合成
将中间体6-3(110.0mg)溶于甲醇(2mL)，加入对溴苯硼酸(248.4mg)和乙酸铜(18.0mg)，23℃搅拌16h。LCMS显示原料反应完全，反应液减压蒸出溶剂，用Prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到中间体6-4(92.0mg)。
LCMS(ESI):m/z＝377.1[M+H] +.
步骤4：(2-(S-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)磺酰亚胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体6-5)的合成
将中间体6-4(92.0mg)溶于二氧六环(2mL)，依次加入联硼酸频那醇酯(92.9mg)，乙酸钾(71.8mg)和Pd(dppf)Cl 2(17.8mg)，氮气保护，90℃搅拌16h。LCMS显示原料反应完全。反应液过滤，滤液减压蒸出溶剂，Prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到中间体6-5(80.0mg)。
LCMS(ESI):m/z＝425.2[M+H] +.
步骤5：中间体6-6的合成
将中间体6-5(65.0mg)和中间体6-2(65.6mg)溶于二氧六环(1.5mL)和水(0.5mL)，加入碳酸钾(49.32mg)和Pd(dppf)Cl 2(8.7mg)，90℃搅拌16h。LCMS显示原料反应完全，反应液加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼二氯甲烷(10mL)洗涤，滤液减压蒸出溶剂，Prep-TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到中间体6-6(40.0mg)。
LCMS(ESI):m/z＝717.1[M+H] +.
步骤6：(2-氨基乙基)((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物6)的合成
将中间体6-6(40.00mg)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(2mL)，18℃搅拌2h。反应液减压蒸出溶剂，采用Prep-HPLC制备(YMCC18柱；流动相:A：水(含0.1％HCOOH)；B：乙腈；B％:15％-45％)，得到化合物6(3.00mg)。
LCMS(ESI):m/z＝517.2[M+H] +.
1HNMR:(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.84(brs,1H),8.47(d,J＝1.72Hz,1H),8.30(s,1H),8.28(s,2H),7.75(s,1H),7.58(d,J＝8.32Hz,2H),7.34(s,2H),7.04(d,J＝8.28Hz,2H),3.22(s,3H),3.08～3.04(m,8H),2.46～2.42(m,4H),2.35(s,6H),2.25(s,3H).
实施例7、[3-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基亚氨基-二甲基-氧代-λ 6-硫烷(化合物7)的合成
步骤1：(E)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟(中间体7-2)的合成
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(2g)溶于乙醇(32mL)和水(8mL)中，加入羟胺盐酸盐(926.37mg)和碳酸钠(1.7g)。反应液升温至80℃下，搅拌16h后，LCMS监测反应完成。将反应液真空过滤，收集滤饼得到中间体7-2(2.05g)。
LCMS m/z(ESI):240.0,242.0[M+H] +.
步骤2：1-乙酰基5-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(中间体7-3)的合成
将中间体7-2(2.05g)溶于乙酸酐(30mL)中，反应液被加热至140℃，并搅拌16h。LCMS监测反应完成。反应液过滤浓缩干，得到中间体7-3(2.3g)。
LCMS m/z(ESI):263.9,265.9[M+H] +.
步骤3：5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(中间体7-4)的合成
将中间体7-3(2.3g)溶于四氢呋喃(10mL)和氢氧化钠水溶液(10mL，1M)中，反应液在25℃下搅拌16h，LCMS监测反应完成。将反应液过滤，收集滤饼，得中间体7-4(1.87g)。
LCMS m/z(ESI):222.0,224.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.00(s,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(d,J＝2.3Hz,1H).
步骤4：5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(中间体7-5)的合成
将中间体7-4(600mg)溶于二氧六环(6mL)和水(1.5mL)中，在氮气氛围下，将中间体1-6(740mg)，磷酸钾(401.51mg)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(154.47mg)加入反应体系中，并用氮气置换三次。反应液升高温度至100℃，搅拌16h。LCMS监测反应完成，反应液过滤浓缩，经制备薄层色谱纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/2)，得到中间体7-5(360mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.50-8.44(m,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(s,2H),3.08-3.02(m,4H),2.46-2.43(m,4H),2.39-2.33(m,6H),2.25(s,3H).
步骤5：中间体7-6的合成
将中间体7-5(100mg)溶于乙醇(3mL)中，加入羟胺水溶液(191.23mg，50％纯度)，反应液升高温度至80℃搅拌13h。LCMS监测反应完成。反应液过滤浓缩后，得到粗产品中间体7-6(100mg)。
LCMS m/z(ESI):379.2[M+H] +.
步骤6：[3-[5-[3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基亚氨基-二甲基-氧代-λ 6-硫烷(化合物7)的合成
将中间体7-6(50mg)溶于DMF(1.5mL)中，加入2-[[二甲基(氧代)-λ 6-亚磺酰基]氨基]乙酸(143.81mg)，2-羟基吡啶N-氧化物(HOPO)(52.84mg)，N,N-二异丙基乙胺(122.93mg)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(45.59mg)。反应液在25℃下搅拌8h，升高温度至80℃下搅拌8h。LCMS监测反应完成，反应液过滤浓缩，将粗产物残液经过制备液相色谱(Phenomenex Gemini-NX柱，3μm二氧化硅，40mm直径，80mm长度；使用水(含有0.05％氢氧化铵)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化，得化合物7(1.6mg)。
LCMS m/z(ESI):494.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝2.3Hz,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.33(s,2H),4.49(s,2H),3.14(s,6H),3.07-3.05(m,4H),2.46-2.42(br s,4H),2.38(s,6H),2.25(s,3H).
实施例8、二甲基((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物8)的合成
步骤1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体8-2)的合成
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5g)，联硼酸频那醇酯(7.73g)和乙酸钾(7.98g)溶于二氧六环(100mL)中，氮气保护下加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(414.47mg)。反应液在80℃搅拌反应16h。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干。加入水(200mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。经硅胶硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得中间体8-2(5.12g)。
LCMS m/z(ESI):245.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(br s,1H),8.46(d,J＝1.5Hz,1H),8.27-8.16(m,1H),7.51-7.43(m,1H),6.52-6.39(m,1H),1.31(s,12H).
步骤2：7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体8-3)的合成
将化合物7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(3.0g)和甲醛水溶液(36％水溶液,12.0mL)溶于甲酸(6mL)中。反应于90℃搅拌2h。TLC检测反应完毕。减压蒸出溶剂，加水(20mL)，以碳酸氢钠饱和溶液调节pH＝8～9，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，水洗(15mL×3)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，收集滤液，减压蒸出溶剂，得粗品中间体8-3(3.20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.24(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.53(s,2H),2.85(t,J＝6.0Hz,2H),2.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.44(s,3H).
步骤3：2-甲基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体8-4)的合成
将中间体8-2(3.24g，13.27mmol)，中间体8-3(2g)和磷酸钾(3.76g)溶于无水二氧六环(80mL)和水(20mL)中，氮气保护下加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(722.33mg， 884.52μmol)。反应液在100℃搅拌反应4h。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干。加入水(300mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。经硅胶柱层析色谱纯化(石油醚：四氢呋喃＝1：2)得中间体8-4(17g)。
LCMS m/z(ESI):264.1[M+H] +.
步骤4：7-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体8-5)的合成
将中间体8-4(1.4g，5.32mmol)溶于乙腈(30mL)中，加N-碘代琥珀酰亚胺(1.2g，5.32mmol)。反应液在25℃搅拌反应2h。LCMS检测反应完毕。反应液减压浓缩至干。加入水(60mL)，用乙酸乙酯(180mL)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干得粗品中间体(8-5)(1.7g)。
LCMS m/z(ESI):390.1[M+H] +.
步骤5：3-碘-5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体8-6)的合成
将中间体8-5(200.51mg)溶于四氢呋喃(2mL)，加入Boc 2O(337.28mg)和三乙胺(260.63mg)，20℃反应2h。TLC显示原料反应完全。反应液浓缩至干，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝1:0～20:1)，得到中间体8-6(140.0mg)。
LCMS(ESI):m/z＝490.1[M+H] +.
步骤6：3-(4-((二甲基(氧代)-16-亚硫基)氨基)苯基)-5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(中间体8-7)的合成
将中间体8-6(130.26mg)和中间体2-2(102.16mg)溶于水(1mL)和二氧六环(4mL)中，依次加入碳酸钾(110.37mg)和Pd(dppf)Cl 2(19.48mg)，100℃反应10h。LCMS显示原料反应完全。反应液分液，有机相干燥浓缩，用Prep-TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得中间体8-7(80.0mg)。
LCMS(ESI):m/z＝531.1[M+H] +.
步骤7：二甲基((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物8)的合成
将中间体8-7(80.0mg)溶于二氯甲烷(1mL)，加入三氟乙酸(0.5mL)，20℃反应2h。LCMS显示原料反应完全。反应液浓缩，加水(5mL)，碳酸氢钠调节pH＝8，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相合并后干燥，浓缩得到的粗品用Prep-HPLC(YMCC18柱；流动相A：水(含0.1％碳酸氢铵)；B：乙腈；B％：15％-45％)制备，得到化合物8(6.6mg)。
LCMS(ESI):m/z＝431.1[M+H] +.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.77(brs,1H),8.44(d,J＝2.1Hz,1H),8.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(d,J＝2.6Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.44(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.00–6.94(m,2H),3.51(s,2H),3.17(s,6H),2.79(t,J＝6.0Hz,2H),2.56(t,J＝5.9Hz,2H),2.30(s,3H).
实施例9、8-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,2,3,9b-四氢苯并[c]噻吩并[2,1-e]异噻唑-4-氧化物(化合物9)的合成
步骤1：4-碘-2-(四氢噻吩-2-基)苯胺(中间体9-2)的合成
将反应物对碘苯胺(1.0g)溶于二氯甲烷(15mL)，N 2置换后冷却至-78℃，分三批注入N-氯代丁二酰亚胺(609.7mg)的二氯甲烷悬浊液(5mL)，-78℃搅拌5min后注入四氢噻吩(1.2g)，-78℃反应4h后注入三乙胺(1.3mL)，自然升至20℃后，将反应液减压浓缩至干，以乙腈(10mL)复溶，加入三乙胺(1.3mL)，N 2置换后于100℃反应16h。LCMS检测反应完毕。将反应液减压浓缩至干，以二氯甲烷(20mL)溶解，10％NaOH水溶液洗有机层三次(10mL×3)，饱和氯化钠水溶液洗有机层三次(10mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(SiO 2,石油醚/乙酸乙酯＝250/1)，得中间体9-2(1.2g)。
LCMS(ESI):m/z＝305.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.44(d,J＝8.3Hz,1H),4.42(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),4.10(s,2H),3.16–3.00(m,2H),2.33–2.17(m,3H),2.03–1.90(m,1H).
步骤2：8-碘-1,2,3,9b-四氢苯并[c]噻吩并[2,1-e]异噻唑-4-氧化物(中间体9-3)的合成
将中间体9-2(1.2g)溶于二氯甲烷(15mL)中，N 2置换后冷却至-40℃，缓慢注入N-氯代丁二酰亚胺(542.6mg)的二氯甲烷(5mL)溶液，-40℃反应1h后注入10％NaOH水溶液(4mL)，反应液自然升至20℃，加水(15mL)，反应液分层后收集有机层，冷却至-40℃，分三批加入间氯过氧苯甲酸(824.9mg)，-40℃反应15min后自然升温至20℃。反应液以二氯甲烷(10mL)稀释后，饱和亚硫酸钠水溶液洗有机层三次(10mL×3)，饱和碳酸氢钠水溶液洗有机层三次(10mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(SiO 2,石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得中间体9-3(420.0mg)。
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δppm 7.48(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.43–7.41(m,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),4.64(d,J＝8.8Hz,1H),3.69–3.61(m,1H),3.48(td,J＝12.7,5.8Hz,1H),2.76–2.64(m,1H),2.34–2.24(m,2H),1.92(ddt,J＝19.2,12.8,6.2Hz,1H).
步骤3：8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,2,3,9b-四氢苯并[c]噻吩并[2,1-e]异噻唑-4-氧化物(中间体9-4)的合成
将中间体9-3(100.0mg)，Pd(dppf)Cl 2(22.9mg)，联硼酸频那醇酯(119.4mg)，乙酸钾(92.3mg)溶于二甲亚砜(4mL)，N 2置换后50℃反应12h。LCMS监测反应完毕。待反应液冷至20℃，以乙酸乙酯(15mL)稀释，水洗有机层三次(10mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(SiO 2,石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得中间体9-4(92.0mg)。
LCMS(ESI):m/z＝320.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δppm 7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(s,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),4.62(d,J＝8.6Hz,1H),3.66–3.59(m,1H),3.44(td,J＝12.7,6.0Hz,1H),2.66(tdd,J＝13.4,8.7,5.3Hz,1H),2.38–2.30(m,1H),2.27–2.18(m,1H),1.85(dtd,J＝18.7,12.7,5.9Hz,1H),1.24(s,12H).
步骤4：8-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)-1,2,3,9b-四氢苯并[c]噻吩并[2,1-e]异噻唑-4-氧化物(中间体9-5)的合成
将中间体9-4(50.0mg)及中间体3-4(78.4mg)溶于二氧六环(2mL)，依次加入Pd(dppf)Cl 2(9.6mg),碳酸钾(54.1mg)及水(0.4mL)，N 2置换后60℃反应12h。LCMS监测反应完毕。待反应液冷至20℃，以二氯甲烷(15mL)稀释，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(SiO 2,二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得中间体9-5(75.4mg)。
LCMS(ESI):m/z＝666.2[M+H] +.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.09–8.03(m,3H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.57(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(s,2H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),4.95(d,J＝8.8Hz,1H),3.76(dd,J＝13.1,5.7Hz,1H),3.58(td,J＝12.6,5.8Hz,1H),3.05(t,J＝4.7Hz,4H),2.74(dt,J＝12.8,8.0Hz,1H),2.45(t,J＝4.7Hz,4H),2.37–2.33(m,9H),2.25(s,3H),2.24–2.17(m,1H),1.60(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),0.86(dt,J＝7.6,2.3Hz,1H).
步骤5：8-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1,2,3,9b-四氢苯并[c]噻吩并[2,1-e]异噻唑-4-氧化物(化合物9)的合成
将中间体9-5(126.5mg)溶于叔丁醇(4mL)，加入氢氧化钾(32.0mg)，30℃反应2h。LCMS监测反应完毕。于0℃缓慢加入冰醋酸(22.8mg)调节pH＝8，减压浓缩至干，以色谱甲醇(32mL)复溶，用Prep-HPLC制备得到化合物9(15.3mg)。
LCMS(ESI):m/z＝512.2[M+H] +.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.79(d,J＝2.6Hz,1H),8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.50(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.35(s,2H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),4.95(d,J＝8.8Hz,1H),3.74(dd,J＝13.1,5.7Hz,1H),3.57(td,J＝12.6,5.8Hz,1H),3.06(t,J＝4.7Hz,4H),2.81–2.67(m,1H),2.48–2.42(m,4H),2.37(s,6H),2.28–2.16(m,5H),1.70–1.56(m,1H).
实施例10、((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物10)的合成
步骤1：8-甲氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体10-2)的合成
将反应物6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(合成方法参考WO2020103896A1)(1g)及联硼酸频那醇酯(1.19g)溶于二氧六环(15mL)中，加入KOAc(1.15g)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl 2)(285.67mg)。反应液于氮气保护下100℃搅拌反应15h。反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，用水(20mL)稀释滤液，再加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得中间体10-2(600mg)。
步骤2：((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体10-3)的合成
将中间体2-3(200mg)及中间体10-2(116.74mg)溶于二氧六环(15mL)和水(5mL)中，加入碳酸钾(159.64mg)及Pd(dppf)Cl 2(28.17mg)。反应液于氮气保护下在100℃搅拌反应15h。反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，用水(20mL)稀释滤液，再加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得中间体(10-3)(100mg)。
步骤3：((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体10-3)的合成
将中间体10-3(100mg)溶于甲醇(5mL)中，加入碳酸铯(158.74mg)。反应液在80℃搅拌反应1h。待反应液冷却至室温，反应液用水(20mL)稀释，再加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，滤液减压浓缩至干，再经pre-HPLC(YMC C18柱；流动相:水(含0.1％碳酸氢铵)和乙腈的极性递减(乙腈比例：45％-75％)的混合液)制备，得化合物10(24.9mg)。
LCMS(ESI):m/z＝462.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm：δ12.17(s,1H),8.89(s,1H),8.27(s,1H),8.16–8.10(m,2H),7.59–7.52(m,2H),7.05–6.97(m,2H),3.93(s,3H),3.44(s,2H),3.33(s,6H),2.92(t,J＝5.8Hz,2H),2.60(t,J＝5.7Hz,2H),2.39(s,3H).
实施例11、二甲基((4-(2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物11)的合成
步骤1：中间体11-2的合成
将化合物7-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(3.0g)和甲醛水溶液(36％的水溶液,12.0mL)溶于甲酸(6mL)中。反应于90℃搅拌2h。TLC检测反应完毕。减压蒸出溶剂，加水(20mL)，以碳酸氢钠饱和溶液调节pH至8～9,加入乙酸乙酯(30mL)稀释，收集有机相，有机相经水洗(15mL×3)、无水硫酸钠干燥后抽滤，收集滤液，减压蒸出溶剂，得粗品中间体11-2(3.20g)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.24(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.53(s,2H),2.85(t,J＝6.0Hz,2H),2.66(t,J＝6.0Hz,2H),2.44(s,3H).
步骤2：2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体11-3)的合成
25℃下将中间体11-2(3.18g)溶于二氧六环(50mL)中，依次加入联硼酸频那醇酯(7.1g)、乙酸钾(4.1g)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.0g)。氮气保护下，反应于90℃搅拌3h。TLC检测反应完毕。反应液冷却至25℃，加入二氯甲烷(50mL)稀释，经硅藻土抽滤，收集滤液，减压蒸出溶剂，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得中间体11-3(1.4g)。
LCMS(ESI):m/z＝274.2[M+H] +；
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(s,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),3.62(s,2H),2.95(t,J＝6.0Hz,2H),2.72(t,J＝6.0Hz,2H),2.46(s,3H),1.34(s,12H).
步骤3：2-甲基-7-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体11-4)的合成
将中间体11-3(1.2g)及2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(720.0mg)溶于二氧六环(12mL)中，加入碳酸钾(1.5g)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(266.1mg)和水(4mL)。反应液于氮气保护下90℃搅拌反应3h。反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(40mL)稀释，用水洗涤(20mL×3)，收集有机相，经无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(SiO 2,二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得中间体11-4(925.0mg)。
LCMS(ESI):m/z＝265.1[M+H] +.
步骤3：7-(7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体11-5)的合成
将氢氧化钾(746.2mg)置于DMF(15mL)中，冰浴下加入中间体11-4(925.0mg)，15℃下搅拌30min，再于冰浴下分三批加入碘(1.1g)，自然升温至15℃后搅拌7h。于冰浴下加入30mL饱和亚硫酸钠水溶液，以1M HCl水溶液调pH＝7，抽滤，滤饼水洗两次，得中间体11-5(1.4g)，粗品直接用于下一步反应。
LCMS(ESI):m/z＝391.0[M+H] +.
步骤4：7-(7-碘-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体11-6)的合成
将中间体11-5(100.0mg)溶于THF(2mL)，加入NaH(12.30mg，60％)，0℃反应10min，再加入对甲基苯磺酰氯(25.30mg)，20℃反应3h。反应液用水(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到中间体11-6(60mg)。
步骤5：二甲基((4-(2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体11-7)的合成
将中间体11-6(60.0mg)和中间体2-2(39.04mg)溶于二氧六环(2.0mL)和水(0.3mL)中，加入Pd(dppf)Cl 2(8.06mg)和碳酸钾(45.70mg)，氮气置换后反应液在95℃下反应4h。反应液静置分层，分液，有机相干燥，减压浓缩后硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到中间体11-7(60mg)。
LCMS(ESI):m/z＝586.2[M+H] +.
步骤6：二甲基((4-(2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物11)的合成
将中间体11-7(60mg)溶于DMSO(1mL)中，加入叔丁醇钠(29.53mg)，28℃反应1h。向反应液中加水(20mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相干燥，浓缩后经Prep-HPLC(YMCC18柱；流动相:水(含0.1％碳酸氢铵)和乙腈的极性递减(乙腈比例：15％-45％)的混合液)制备，得到化合物11(10.9mg)。
LCMS(ESI)：m/z＝432.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.83(s,1H),8.28(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,2H),7.96(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),3.62(s,2H),3.25(s,6H),2.89(t,J＝5.9Hz,2H),2.65(t,J＝5.9Hz,2H),2.39(s,3H).
实施例12、(3-(环丙基甲氧基)丙基)((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物12)的合成
步骤1：叔丁基二甲基-(3-(甲硫基)丙氧基)硅烷(中间体12-2)的合成
将12-1(3.0g)溶入到二氯甲烷(100.0mL)中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBS-Cl)(6.4g)和咪唑(2.9g)，在室温下反应16小时，将反应液用二氯甲烷(100mL×3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到6.0g中间体12-2。
步骤2：(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体12-3)的合成
将中间体12-2(6.0g)加入到甲醇(80.0mL)中，加入醋酸碘苯(11.5g)和7M氨甲醇(7.0mL)，在30℃下反应16小时。将反应液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到3.0g中间体12-3。
LC-MS(ESI):m/z:252.1[M+H] +.
步骤3：((4-溴苯基)亚氨基)(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体12-4)的合成
室温下将中间体12-3(3.0g)溶于到甲醇(70.0mL)中，加入4-二甲氨基吡(DMAP)(1.5g)和碘化亚铜(227.2mg)，敞口搅拌30分钟，加入(4-溴苯基)硼酸(3.6g)，在30℃下敞口反应16小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离，得到1.5g中间体12-4。
LC-MS(ESI):m/z:406.1[M+H] +.
步骤4：((4-溴苯基)亚氨基)(3-羟丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体12-5)的合成
0℃下将中间体12-4(1.5g)加入到四氢呋喃(15.0mL)中，加入四丁基氟化铵(TBAF)(3.9g)，在0℃下反应1小时，LC-MS检测有目标产物生成，反应完全。将反应液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝25:1)分离，得到中间体12-5。
LC-MS(ESI):m/z:291.9[M+H] +.
步骤5：((4-溴苯基)亚氨基)(3-(环丙基甲氧基)丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体12-6)的合成
将12-5(200.0mg)加入到四氢呋喃(6.0mL)中，氮气保护于0℃下加入氢化钠(82.1mg)，在0℃下搅拌30分钟后，加入溴甲基环丙烷(924.1mg)，在50℃下反应20小时，LC-MS检测有目标产物生成，未反应完全。将反应液用水淬灭，二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到150.0mg中间体12-6。
LC-MS(ESI):m/z:346.1[M+H] +.
步骤6：(3-(环丙基甲氧基)丙基)(甲基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)- λ 6-氧代硫烷(中间体12-7)的合成
将中间体12-6(150.0mg)，双联频那醇硼酸酯(549.1mg)和乙酸钾(127.3mg)加入到1,4-二氧六环(8.0mL)中，氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(31.4mg)，在100℃下反应5小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到150.0mg中间体12-7。
LC-MS(ESI):m/z:394.21[M+H] +.
步骤7：(3-(环丙基甲氧基)丙基)((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b])吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体12-8)的合成
将中间体12-7(140.0mg)，中间体3-4(213.8mg)和碳酸钾(147.6mg)加入到1,4-二氧六环(7.0mL)和水(0.7mL)中，氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26.3mg)，在100℃下反应5小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1)分离，得到150.0mg中间体12-8。
LC-MS(ESI):m/z:740.32[M+H] +.
步骤8：(3-(环丙基甲氧基)丙基)((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物12)的合成
将中间体12-8(150.0mg)溶于叔丁醇(3.0mL)和甲醇(1.0mL)中，加入碳酸铯(198.4mg)，在50℃下反应1小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩。通过高效液相制备色谱法(柱子：Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm；流动相：0.1％氨水水溶液；B％：40％-56％，20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到20.0mg目标产物12。
LC-MS(ESI)：m/z:586.20[M+H] +.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.61-7.55(m,3H),7.27(s,2H),7.20-7.15(m,2H),3.61–3.54(m,2H),3.52–3.44(m,2H),3.25-3.21(m,2H),3.21–3.14(m,7H),2.62-2.56(m,4H),2.40(s,6H),2.36(s,3H),2.17-2.08(m,2H),1.06–0.93(m,1H),0.49–0.42(m,2H),0.19–0.11(m,2H).
实施例13、((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(乙基)((R)-2-甲氧基丙基)-λ 6-氧代硫烷(化合物13)的合成
步骤1：(R)-1-(乙硫基)丙-2-醇(中间体13-2)的合成
将中间体13-1(5.0g)溶于乙腈(5.0mL)中，再加入乙硫醇钠(12.31g),反应液升温至80℃搅拌反应5小时。经过TLC检测反应完全。加入200mL水，将反应液用二氯甲烷(200mL×3)萃取，饱和氯化钠水溶 液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离纯化得到4.95g中间体13-2。
步骤2：(R)-乙基(2-甲氧基丙基)硫烷(中间体13-3)的合成
将中间体13-2(4.95g)加入四氢呋喃(20mL)，冰浴中搅拌，再加入氢化钠(3.3g)后搅拌30分钟，再加入碘甲烷(17.53g)室温反应16h。经过TLC检测反应完全。加入100mL水，将反应液用二氯甲烷(150mL×3)萃取饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离纯化得到1.3g中间体13-3。
步骤3：乙基(亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体13-4)的合成
将中间体13-3(1.3g)溶于甲醇(10.0mL)中，再加入二乙酰氧基碘笨(7.835g)和醋酸铵(1.3g)，加完后室温反应16小时。经过LCMS检测反应完全。加入50mL水，将反应液用二氯甲烷(100mL×3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，反应液直接旋干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)分离纯化得到0.8g中间体13-4。
LC-MS(ESI):m/z＝166.08[M+H] +.
步骤4：((4-溴苯基)亚氨基)(乙基)((R)-2-甲氧基丙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体13-5)的合成
将中间体13-4(0.8g)溶于甲醇(10.0mL)中，再加入4-二甲氨基吡啶(0.589g)和碘化亚铜(0.08g)，敞口搅拌30分钟后再加入(4-溴苯基)硼酸(1.2g)，室温反应16小时。经过LCMS检测反应完全。加入50mL水，将反应液用二氯甲烷(100mL×3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，将反应液直接旋干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离纯化得到0.31g中间体13-5。
LC-MS(ESI):m/z＝320.02[M+H] +
步骤5：乙基((R)-2-甲氧基丙基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体13-6)的合成
将中间体13-5(0.31g)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，再将双联频那醇硼酸酯(0.99g)和乙酸钾(0.285g)加入到反应液中。在氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(46.12mg)，100℃下反应5小时。经过LCMS检测反应完全。将反应液浓缩，加入100mL二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，滤液浓缩，将反应液直接旋干，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)分离，得到0.24g中间体13-6。
LC-MS(ESI):m/z＝368.20[M+H] +.
步骤6：((4-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(乙基)((S)-2-甲氧基丙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体13-7)的合成
将中间体13-6(0.24g)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，再将5-溴-3-碘-1-对甲苯磺酰基-3H-1l4-吡咯并[2,3-b]吡啶(44-8)(0.2923g)和碳酸钾(0.27g)加入反应液中。在氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.02g)，升温至70℃反应5小时。经过LCMS检测反应完全。滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)分离得到0.205g中间体13-7。
LC-MS(ESI):m/z＝590.07[M+H] +.
步骤7：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(乙基)((S)-2-甲氧基丙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体13-8)的合成
将中间体13-7(0.205g)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，再将中间体1-6(0.137g)和碳酸钠(0.110g)加入溶液中。在氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.025g)，升温80℃反应5小时。经过LCMS检测反应完全。滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离得到0.145g中间体13-8。
LC-MS(ESI):m/z＝714.31[M+H] +.
步骤8：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(乙基)((R)-2-甲氧基丙基)-λ 6-氧代硫烷(化合物13)的合成
将中间体13-8(0.145g)加入叔丁醇(6mL)和甲醇(2mL)中，再加入碳酸铯(0.445g)，升温至50℃反应1小时，经过LCMS检测反应完全。反应液过滤，滤液通过高效液相制备色谱法分离纯化(柱子：C18 OBD 10μm,19*250mm；流动相A：0.1％甲酸水溶液，B％：15％-40％,20mL/min，B为乙腈))得到化合物13(1.31mg)。
LC-MS ESI:m/z＝560.23[M+H] +.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.65–7.50(m,3H),7.29(s,2H),7.20-7.14(m,2H),3.97–3.88(m,1H),3.49-3.35(m,7H),3.30–3.22(m,4H),2.87–2.80(m,4H),2.55(s,3H),2.42(s,6H),1.40(t,J＝7.6Hz,3H),1.27–1.24(m,3H).
实施例14、((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物14)的合成
步骤1：(2-甲氧基乙基)(甲基)硫醚(中间体14-2)的合成
将甲硫醇钠(8.77g)溶于THF(200mL)中，氮气保护下加入2-氯乙基甲基醚(10.00g)，氮气保护下反应液于60℃搅拌16h。反应液冷却至25℃，向反应液加入水(100mL)，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液30℃减压浓缩得中间体14-2(5.8g)，直接用于下一步反应。
步骤2：亚氨基(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体14-3)的合成
将化合物14-2(5.50g)溶于7M氨甲醇(100mL)，反应液降温至0℃，分批加入碘苯二乙酸(36.70g)，反应在25℃搅拌16h。反应液直接减压浓缩后经硅胶硅胶柱层析纯化(先采用体积比为石油醚:乙酸乙酯＝1/1的洗脱剂洗脱，；后采用体积比为二氯甲烷:甲醇＝20/1的洗脱剂洗脱)，得中间体14-3(2.80g)。
步骤3：((4-溴苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体14-4)的合成
将化合物14-3(0.53g)，4-溴苯硼酸(1.55g)溶于甲醇(10mL)中，加入醋酸铜(70.16mg)，反应在25℃搅拌6h。反应液直接减压浓缩，硅胶硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得中间体14-4(380.00mg)。
步骤4：(2-甲氧基乙基)(甲基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体14-5)的合成
将化合物14-4(320.00mg)，联硼酸频那醇酯(834.32mg)溶于二氧六环(5mL)中，加入乙酸钾(322.44mg)，Pd(dppf)Cl 2(80.13mg)，氮气保护下反应在90℃搅拌16h。将反应液过滤，收集滤液，减压浓缩溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得中间体14-5(350.0mg)。
LCMS(ESI):m/z＝340.2[M+H].
步骤5：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体14-6)的合成
将中间体3-4(150.00mg)，中间体14-5(127.11mg)溶于二氧六环/水(2/0.2mL)中，加入碳酸钾(103.57mg)，Pd(dppf)Cl 2(18.28mg)，氮气保护下反应在90℃搅拌16h。将反应液过滤，收集滤液，减压浓缩溶剂，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得中间体14-6(100.00mg)。
LCMS(ESI):m/z＝686.2[M+H].
步骤6：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物14)的合成
将中间体14-6(30.00mg)溶于叔丁醇/甲醇(2.0/1.0mL)中，加入碳酸铯(42.75mg)，反应在25℃搅拌16h。反应液直接采用Prep-HPLC(Gemini NX-C18柱；使用水(含0.1％氨水)和乙腈的极性递减(乙腈比例：0％-40％)的混合溶液作为洗脱液)制备，得化合物14(11.20mg)。
LCMS(ESI):m/z＝532.2[M+H].
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):11.84(s,1H),8.47(s,1H),8.30(s,1H),7.75(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(s,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),3.79–3.73(m,2H),3.64–3.56(m,2H),3.30(s,3H),3.18(s,3H),3.07-3.04(m,4H),2.45-2.42(m,4H),2.36(s,6H),2.24(s,3H).
实施例14-1和实施例14-2、(R)-((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物14-1)和(S)-((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1- 基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物14-2)的制备
将化合物14经过手性分离(DAICEL CHIRALPAK AD柱，10μm二氧化硅，30mm直径，250mm长度；使用45％二氧化碳的乙醇(含有0.1％氨水)溶液为洗脱液)，得到两个化合物。其中峰1(化合物14-1)，R t＝2.482min；峰2(化合物14-2)，R t＝2.687min。
化合物14-1：
LCMS m/z(ESI):532.2[M+H].
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.43(s,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-7.57(m,3H),7.30(s,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),3.86(t,J＝5.3Hz,2H),3.62(t,J＝5.0Hz,2H),3.42(s,3H),3.25-3.18(m,7H),2.65-2.62(m,4H),2.43(s,6H),2.40(s,3H).
化合物14-2：
LCMS m/z(ESI):532.2[M+H].
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.43(s,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.62-7.58(m,3H),7.30(s,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),3.86(t,J＝5.3Hz,2H),3.62(t,J＝5.3Hz,2H),3.42(s,3H),3.24-3.18(m,7H),2.66-2.60(m,4H),2.43(s,6H),2.40(s,3H).
实施例15、环丙基((4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物15)的合成
步骤1：8-甲氧基-2-甲基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体15-2)的合成
将化合物6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(350.0mg，合成方法参见WO2020103896)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(366.90mg)溶于二氧六环(1mL)和水(0.3mL)中，加入碳酸钾(566.55mg)和Pd(dppf)Cl 2(99.98mg)，氮气置换后，升至100℃反应4h。 反应液静置，分液，有机相干燥，浓缩后过硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得中间体15-2(390.0mg)。
LCMS(ESI):m/z＝294.2[M+H].
步骤2：6-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体15-3)的合成
将中间体15-2(390.0mg)溶于DMF(5mL)，加入KOH(333.45mg)，再加入I 2(404.90mg)，反应液在20℃反应2h。反应液倒入亚硫酸钠水溶液(30mL)中，有固体析出。过滤，滤饼烘干得到中间体15-3(374.0mg，粗品)。
LCMS(ESI):m/z＝420.1[M+H].
步骤3：6-(3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体15-4)的合成
将中间体15-3(470.00mg)溶于四氢呋喃(5mL)，加入NaH(67.26mg，60％)，0℃反应10min，再加入对甲苯磺酰氯(94.88mg)，20℃反应3h。反应液加水(10mL)淬灭，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相干燥后过滤，滤液减压浓缩，经硅胶硅胶柱层析(二氯甲烷～二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到中间体15-4(350.0mg粗品)。
步骤4：环丙基((4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体15-5)的合成
将中间体4-5(100.00mg)，中间体15-4(67.22mg)溶于二氧六环/水(3/0.3mL)中，加入碳酸钾(72.31mg)，Pd(dppf)Cl 2(12.76mg)，氮气保护下反应在90℃搅拌16h。将反应液过滤，收集滤液，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得中间体15-5(50.00mg)。
步骤5：环丙基((4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物15)的合成
将中间体15-5(50.00mg)溶于DMSO(3mL)中，加入叔丁醇钠(22.49mg)，反应液在25℃下搅拌0.5h。反应液直接采用Prep-HPLC(Gemini NX-C18柱；使用水(含0.1％氨水)和乙腈的极性递减(0％-40％)的混合溶液作为洗脱液)制备，得化合物15(2.70mg)。
LCMS(ESI):m/z＝487.2[M+H].
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.22(s,1H),8.57(d,J＝1.7Hz,1H),8.36(d,J＝1.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.95(s,1H),3.93(s,3H),3.86(s,2H),3.18(m,5H),2.98(s,2H),2.71(s,3H),2.68–2.60(m,1H),1.56–1.43(m,1H),1.28(m,1H),1.18(m,1H),1.14–1.04(m,1H).
实施例16、环丙基((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物16)的合成
步骤1：8-甲氧基-2-甲基-6-(5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体16-2)的合成
将2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(443.6mg)及化合物10-2(679.2mg)溶于二氧六环(15mL)中，加入Pd(dppf)Cl 2(163.9mg)及K 2CO 3(928.7mg)，加入水(5mL)。反应液于氮气保护下90℃搅拌反应5h。反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(30mL)稀释，水洗有机层(20mL×2)，收集有机相，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得中间体16-2(237.0mg)。
步骤2：6-(7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体16-3)的合成
将中间体16-2(237.0mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，于0℃下加入KOH(171.7mg)，20℃搅拌20min，反应液重新冷却至0℃，加入碘(245.2mg)，缓慢升至20℃，反应7h。向反应液中加入30mL饱和亚硫酸钠水溶液，以1M HCl水溶液调pH＝7，抽滤，滤饼水洗两次，得中间体16-3(300.0mg)。
步骤3：6-(7-碘-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体16-4)的合成
将中间体16-3(100.00mg)溶于THF(5mL)，加入NaH(12.37mg，60％)，反应液0℃下反应10min，再加入对甲苯磺酰氯(72.59mg)，20℃下继续反应3h。反应液用水(10mL)淬灭，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相干燥后过滤，滤液减压浓缩，经硅胶硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到中间体16-4(100.0mg)。
步骤4：环丙基((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体16-5)的合成
将中间体16-4(45.00mg)，中间体4-5(37.75mg)溶于二氧六环/水(2/0.2mL)中，加入碳酸钾(32.48mg)和Pd(dppf)Cl 2(11.46mg)，氮气保护下反应液在90℃搅拌4h。将反应液过滤，收集滤液，减压浓缩溶剂，经硅胶硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得中间体16-5(50.00mg)。
步骤5：环丙基((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物16)的合成
将中间体16-5(45.00mg)溶于DMSO(3mL)中，加入叔丁醇钠(20.21mg)，反应于25℃搅拌0.5h。反应液直接采用Prep-HPLC(Gemini NX-C18柱；采用水(含0.1％氨水)和乙腈(0％-40％)的极性递减的混合物作为洗脱液)制备，得化合物16(11.0mg)。
LCMS(ESI):m/z＝488.2[M+H].
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6)δ(ppm):12.17(s,1H),8.89(s,1H),8.28(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝12.0Hz,2H),7.03(d,J＝12.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),3.93(s,3H),3.44(s,2H),3.20(s,3H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),2.80-2.83(m,1H),2.60(t,J＝8.0Hz,1H),2.39(s,3H),1.12-1.23(m,4H).
实施例17、环丙基(甲基)((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物17)的合成
步骤1：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体17-2)的合成
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5g)，联硼酸频哪醇酯(7.73g)和乙酸钾(7.98g)溶于二氧六环(100mL)中，氮气保护下加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(414.47mg)。反应液在80℃搅拌反应16h。反应液减压浓缩至干。加入水(200mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得中间体17-2(5.12g)。
LCMS m/z(ESI):245.2[M+H].
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.75(br s,1H),8.46(d,J＝1.5Hz,1H),8.27-8.16(m,1H),7.51-7.43(m,1H),6.52-6.39(m,1H),1.31(s,12H).
步骤2：2-甲基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体17-3)的合成
将中间体17-2(3.24g)，7-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(2g)和磷酸钾(3.76g)溶于无水二氧六环(80mL)和水(20mL)中，氮气保护下加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(722.33mg)。反应液在100℃搅拌反应4h。反应液减压浓缩至干。加入水(300mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干。经硅胶硅胶柱层析纯化(石油醚：四氢呋喃＝1：2)得中间体17-3(17g)。
LCMS m/z(ESI):264.1[M+H].
步骤3：7-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体17-4)的合成
将中间体17-3(1.4g)溶于乙腈(30mL)中，加N-碘代琥珀酰亚胺(1.2g)。反应液在25℃搅拌反应2h。反应液减压浓缩至干。加入水(60mL)，用乙酸乙酯(180mL)萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干得粗品中间体17-4(1.7g)。
LCMS m/z(ESI):390.1[M+H].
步骤4：7-(3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体17-5)的合成
将中间体17-4(500mg)溶于四氢呋喃(7mL)，在0℃冰水浴中加入钠氢(102.76mg,含量60％)，在0℃下搅拌反应1h。然后将对甲苯磺酰氯(367.35mg)加入该反应液中，室温搅拌反应5h。反应液在0℃下慢慢滴加水(7mL)淬灭，然后水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤三次。收集到的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩。浓缩液经过硅胶硅胶柱层析纯化(石油醚/四氢呋喃＝100/40，0.5％氨甲醇)得到中间体17-5(270.00mg)。
LCMS m/z(ESI):543.9[M+H].
1H NMR(400MHz,MeOD-d 4)δ8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.07-8.00(m,3H),7.81(d,J＝2.3Hz,1H),7.43-7.31(m,4H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),3.68(s,2H),2.98(t,J＝5.9Hz,2H),2.81-2.73(m,2H),2.47(s,3H),2.36(s,3H).
步骤5：环丙基(甲基)((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体17-6)的合成
将中间体17-5(85.00mg)，化合物4-5(60.30mg)溶于二氧六环/水(2/0.2mL)中，加入碳酸钾(64.86mg)和Pd(dppf)Cl 2(11.45mg)，氮气保护下反应在90℃搅拌16h。将反应液过滤，滤液减压浓缩，经硅胶硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得中间体17-6(45.00mg)。
LCMS m/z(ESI):611.2[M+H].
步骤6：环丙基(甲基)((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物17)的合成
将中间体17-6(45.00mg)溶于DMSO(3mL)中，加入叔丁醇钠(21.24mg)，反应在25℃搅拌0.5h。反应液直接采用Prep-HPLC(Gemini NX-C18柱；使用水(含0.1％氨水)和乙腈的极性递减(0％-40％)的混合溶液作为洗脱液)制备，得化合物17(5.00mg)。
LCMS m/z(ESI):457.1[M+H].
1H NMR:(400MHz,CDCl 3)δ(ppm):8.99(s,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.54–7.45(m,4H),7.31(s,1H),7.27-7.26(m,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),3.94(s,2H),3.17–3.09(m,5H),3.02(s,2H),2.67(s,3H),2.64-2.58(m,1H),1.50–1.43(m,1H),1.29-1.22(m,1H),1.11–1.03(m,1H),1.10–1.03(m,1H).
实施例18、((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物18)的合成
步骤1：((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体18-2)的合成
将中间体1-4(59.46mg)和N,N-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)甲胺(120mg，合成方法参考WO2020193511)溶于二氧六环(2mL)和水(0.5mL)，在氮气氛围下将1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(8.39mg)和无水磷酸钾(73.03mg)加入该反应体系，用氮气置换三次。反应液在100℃下搅拌反应16h。反应液减压浓缩干，然后经薄层色谱纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/2)得到中间体18-2(6.00mg)。
LCMS m/z(ESI):657.1[M+H].
步骤2：((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物18)的合成
将中间体18-2(6mg)溶于叔丁醇(1mL)中，然后加入氢氧化钾(1.12mg)，反应在25℃下搅拌反应1h。用醋酸调节反应溶液pH值为7。然后减压浓缩，残留物经过制备液相色谱经制备液相色谱纯化(Phenomenex Gemini-NX柱；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的混合物(乙腈比例：30％-70％)作为洗脱液)纯化，得到化合物18(1.12mg)。
LCMS m/z(ESI):503.2[M+H].
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.61(m,5H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),4.11-4.07(m,2H),3.73-3.58(m,4H),3.32-3.31(m,1H),3.27(s,6H),2.38(s,6H),1.97-1.84(m,2H),1.79-1.70(m,2H).
实施例19、(S)-二甲基((4-(5-(3-(吡咯烷-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物19)的合成
步骤1：中间体19-2的合成
将(S)-2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(154.40mg，合成方法参考WO2020193511)和化合物1-4(140mg)溶于1,4-二氧六环(6mL)和水(1.5mL)中，在25℃下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(22.05mg)和磷酸钾(171.96mg)。反应液100℃搅拌反应2h。将反应液冷却至25℃并浓缩至干。向该残余物中加入水(10mL)并搅拌10分钟。反应液用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后经薄层色谱纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1)得到中间体19-2(150mg)。
LCMS m/z(ESI):769.5[M+H].
步骤2：(S)-2-(5-(3-(4-((二甲基(氧代)-16-亚硫基)氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(中间体19-3)的合成
将中间体19-2(140mg)溶于叔丁醇(6mL)中，在25℃下加入氢氧化钾(30.64mg)。反应液25℃搅拌反应2h。向反应液中加入水(15mL)并用1M盐酸水溶液调pH值为7。该混合液用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得粗产物中间体19-3(140mg)。
LCMS m/z(ESI):615.4[M+H].
步骤3：(S)-二甲基((4-(5-(3-(吡咯烷-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物19)的合成
将中间体19-3(140mg)溶于二氯甲烷(6mL)中，在0℃下加入三氟乙酸(2.57g)。反应液25℃搅拌反应3h。向反应液中加入水(10mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液调pH值为8。该混合液用二氯甲烷(20mL)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，经制备液相色谱纯化(Phenomenex Gemini-NX柱；使用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减(乙腈比例：2％-42％)的混合物作为洗脱液)纯化，得到化合物19(54.44mg)。
LCMS m/z(ESI):515.1[M+H].
1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ8.53(s,1H),8.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(dd,J＝1.8,8.2Hz,1H),7.65-7.57(m,4H),7.21-7.18(m,2H),5.09-5.05(m,1H),4.11-4.07(m,2H),3.71-3.65(m,2H),3.57-3.49(m,2H),3.26-3.22(m,7H),2.62-2.47(m,1H),2.34-2.25(m,3H),2.06-1.84(m,2H),1.82-1.70(m,2H).
实施例20、甲基((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物20)的合成
步骤1：5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体20-2)的合成
将起始原料20-1(5g)溶解在DMF(50mL)里，冰浴条件下，将氢氧化钾(2.8g)和碘单质(9.5g)依次加入到反应液里，然后保持在室温下搅拌反应2h。TLC检测原料反应完全。将反应液滴加到水(500mL)中，有固体析出。混悬液过滤，滤饼烘干得到7.5g中间体20-2，可直接用于下步反应。
步骤2：5-溴-3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体20-3)的合成
在冰浴条件下将中间体20-2(7.5g)溶解在DMF(50mL)溶液里，分批加入60％钠氢(1.8g)，0℃下保持搅拌30分钟。再分批加入4-甲基苯磺酰氯(6.6g)，然后搅拌1h。LCMS检测原料反应完全。向反应液里滴加饱和氯化铵水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)纯化得到中间体20-3(10.5g)。
LC-MS(ESI):m/z＝476.9[M+H] +.
步骤3：((4-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体20-4)的合成
将中间体20-3(500mg)，中间体28-6(400mg)，Pd(dppf)Cl 2(80mg)，碳酸钾(420mg)，1,4-二氧六环(10mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换三次，升温至70℃反应3h。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化得到中间体20-4(380mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝588.1[M+H] +.
步骤4：甲基((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体20-5)的合成
将中间体20-4(250mg),中间体11-3(150mg)，Pd(dppf)Cl 2(25mg),碳酸钾(200mg)，1,4-二氧六环(10mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换3次，升温至90℃反应2小时。LCMS检测原料反应完全。反应直接旋干得粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得到中间体20-5(200mg)。
LC-MS:m/z＝655.2[M+H] +.
步骤5：甲基((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物20)的合成
将中间体20-2(200mg)溶解在叔丁醇(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂里，再加入碳酸铯(200mg)并保持在50℃下搅拌2小时。LCMS检测原料反应完全。将水(20mL)加入到反应液里，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压旋干。采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)制备，得化合物90mg化合物20。
LC-MS:m/z＝501.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.64–7.56(m,2H),7.50(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.06–7.01(m,2H),3.94-3.89(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.67–3.60(m,1H),3.57(s,2H),3.55–3.38(m,3H),3.20(s,3H),2.86(t,J＝6.0Hz,2H),2.81–2.73(m,1H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.20–2.09(m,1H),1.76–1.65(m,1H).
实施例21、2-氨基-5-(3-(4-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物21)的合成
步骤1：2-氨基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(中间体21-2)的合成
将起始物料21-1(200mg)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，依次加入醋酸钾(242.23mg)，双联频哪醇硼酸酯(BPD)(417.83mg)和Pd(dppf)Cl 2(60.20mg)，氮气保护下，90℃反应16h。LCMS显示原料反应完全，反应液过滤，滤液旋干，制砂过柱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1～1:2)得到200mg中间体21-2。
LC-MS(ESI):m/z＝291.2[M+H] +.
步骤2：2-氨基-5-(3-(4-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(中间体21-3)的合成
将中间体1-4(110.0mg)和中间体21-2(73.88mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl 2(15.52mg)和碳酸钾(87.97mg)，95℃反应4h。LCMS显示原料反应完全，反应液静置，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩硅胶柱层析(DCM～DCM:MeOH＝10:1)得到中间体21-3(120.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝602.2[M+H] +.
步骤3：2-氨基-5-(3-(4-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N,N-二甲基苯甲 酰胺(化合物21)的合成
将中间体21-3(100.0mg)溶于叔丁醇(4mL)，加入氢氧化钾(32.91mg)，25℃反应1h。LCMS显示原料反应完全，产物生成。加水(20mL)，然后用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后Prep-HPLC(柱子:YMCC18；流动相:0.1％碳酸氢铵水溶液；B为乙腈；B％:15％-45％,40mL/min)得到化合物21(28.1mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝448.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.77(s,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.37(d,J＝2.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),5.27(s,2H),3.24(s,6H),2.98(s,6H).
实施例22、((4-(5-(3,5-二甲基-4-吗啉代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-硫烷(化合物22)的合成
步骤1：4-(4-溴-2,6-二甲基苯基)吗啉(中间体22-3)的合成
将起始物料22-1(10.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，依次加入起始物料22-2(13.4g)、碳酸钾(17.6g)和碘化钠(19.2g)，100℃搅拌反应48h。将反应液冷却至室温，倒入200mL水中，乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)得中间体22-3(2.2g)。
步骤2：4-(2,6-二甲基-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)吗啉(中间体22-5)的合成
将中间体22-3(600mg)与中间体22-4(650mg)溶于1,4-二氧六环(20mL)与水(2mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl 2(162mg)和碳酸钾(920mg)，氮气氛围下90℃搅拌反应3h。LCMS检测反应完毕，待反应液冷却至室温，用无水硫酸钠干燥，经硅藻土抽滤，收集滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)，得中间体22-5(780mg)。
LC-MS:m/z＝308.1[M+H] +.
步骤3：4-(4-(3-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基苯基)吗啉(中间体22-6)的合成
将中间体22-5(780mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，加入氢氧化钾(427mg)，室温搅拌15min，然后加入碘(773mg)，室温继续搅拌3h，TLC监测反应完毕。0℃条件下，将反应液倒入饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)中，用盐酸水溶液(1M)调节pH至8-9，过滤，收集滤饼并烘干得中间体22-6(586mg)。
步骤4：4-(4-(3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基苯基)吗啉(中间体22-7)的合成
将中间体22-6(200mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，反应液冷却至0℃，依次加入氢化钠(37mg，60％氢化钠分散在煤油上)和对甲基苯磺酰氯(114mg)，缓慢升温至室温搅拌12h。TLC检测反应完成。加入饱和氯化铵溶液(20mL)到反应液中，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩有机相得中间体22-7(198mg)，可以直接用于下步反应。
步骤5：((4-(5-(3,5-二甲基-4-吗啉基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-硫烷(中间体22-9)的合成
将中间体22-7(198mg)与中间体22-8(120mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)与水(1mL)混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl 2(25mg)和碳酸钾(142mg)，氮气氛围下90℃反应3h。LCMS检测反应完毕，待反应液冷却至室温，无水硫酸钠干燥反应液，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)，得中间体22-9(144mg)。
LC-MS:m/z＝629.2[M+H] +.
步骤6：((4-(5-(3,5-二甲基-4-吗啉代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-硫烷(化合物22)的合成
将中间体22-9(60mg)溶于二甲基亚砜(4mL)中，加入叔丁醇钠(180mg)，25℃反应10min，LCMS监测反应完成，反应液减压浓缩后粗品采用制备高效液相色谱(硅胶柱层析:YMC C18；0.1％氨水；B％:40％-60％，B为乙腈，40mL/min)制备，得化合物22(4mg)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(s,1H),8.41(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(d,J＝1.9Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.30(s,2H),7.00–6.93(m,2H),3.64(t,J＝4.4Hz,4H),3.17(s,6H),2.98(t,J＝4.4Hz,4H),2.32(s,6H).
LC-MS:m/z＝475.1[M+H] +.
实施例23、((4-(5-(6-((二甲基氨基)甲基)-5-吗啉基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物23)的合成
步骤1：二甲基((4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体23-1)的合成
将中间体1-4(100.00mg)，联硼酸频那醇酯(97.96mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(14.11mg)，乙酸钾(56.79mg)，氮气保护下90℃反应16h，TLC检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(纯乙酸乙酯)得100.00mg中间体23-1。
步骤2：((4-(5-(6-((二甲基氨基)甲基)-5-吗啉基吡啶-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体23-2)的合成
将中间体23-1(60.00mg)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)，加入中间体23-5(135.63mg)，[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(14.62mg)，碳酸钾(82.87mg)，氮气保护下80℃反应16h，LCMS检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得71.00mg中间体23-2.
LC-MS(ESI):m/z＝659.2[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(6-((二甲基氨基)甲基)-5-吗啉基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物23)的合成
将中间体23-2(60.00mg)溶于二甲基亚砜(1mL)，加入叔丁醇钠(26.26mg)，25℃反应15min，反应液。采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)制备，得11.00mg化合物23。
LC-MS(ESI):m/z＝505.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.89(d,J＝2.6Hz,1H),8.94(d,J＝2.1Hz,1H),8.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝2.5Hz,1H),7.65–7.44(m,3H),7.11–6.89(m,2H),3.87–3.71(t,J＝4.6Hz,4H),3.61(s,2H),3.24(s,6H),3.08(t,J＝4.6Hz,4H),2.35(s,6H).
实施例24、5-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)-2-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苄腈(化合物24)的合成
步骤1：2-溴-5-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)苄腈(中间体24-2)的合成
将起始物料24-1(2.0g)溶于二甲基亚砜(10mL)中，再依次加入二甲基亚磺酰亚胺(726.0mg)，醋酸铜(119.3mg)，3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉(253.6mg)以及磷酸钾(2.8g)，氮气保护下80℃反应10h，TLC检测反应完全。待反应液冷却至室温，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL*2)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到1.5g中间体24-2。
LC-MS(ESI):m/z＝272.9[M+H] +.
步骤2：5-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄腈(中间体24-3)的合成
将中间体24-2(530.0mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，再依次加入Xphos Pd G2(152.7mg)，Xphos(92.5mg)，联硼酸频哪醇酯(985.5mg)以及醋酸钾(571.3mg)，氮气保护下80℃反应3h。TLC检测反应完全。待反应液冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)，经硅藻土过滤，滤液旋干经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到505.6mg中间体24-3。
LC-MS(ESI):m/z＝321.1[M+H] +.
步骤3：5-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)-2-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苄腈(中间体24-4)的合成
将中间体24-3(505.6mg)和17-5(286.0mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)，依次加入Pd(dppf)Cl 2(38.5mg)，碳酸钾(218.2mg)和水(0.5mL)，氮气保护下70℃反应10h，TLC检测反应完全，待反应液冷却至室温，向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(20mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到270.0mg中间体24-4。
LC-MS(ESI):m/z＝610.2[M+H] +.
步骤4：5-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)-2-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苄腈(化合物24)的合成
将中间体24-4(270.0mg)溶解在四氢呋喃(2mL)中，依次加入叔丁醇(8mL)，氢氧化钾(74.5mg)，30℃反应4h。TLC检测反应完全。以冰醋酸调节反应液pH＝7～8，减压浓缩至干得粗品，采用制备高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；流动相:0.1％碳酸氢铵水溶液；B％:30％-60％,B为乙腈,40mL/min)制备，得化合物24(57.2mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝456.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.49(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.49–7.41(m,3H),7.38(s,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),3.70(s,2H),3.29(s,6H),2.99(t,J＝6.1Hz,2H),2.79(t,J＝6.1Hz,2H),2.48(s,3H).
实施例25、((4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物25)的合成
步骤1：((4-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体25-2)的合成
将中间体14-5(600mg)与中间体25-1(840mg)溶于1,4-二氧六环(20mL)与水(2mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl 2(252mg)和碳酸钾(780mg)，氮气氛围下70℃反应12h。TLC检测反应完毕，待反应液冷却至室温，无水硫酸钠干燥反应液，经硅藻土抽滤，收集滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)，得中间体25-2(534mg)。
步骤2：((4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基))苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体25-3)的合成
将中间体25-2(250mg)与中间体10-2(220mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)与水(1mL)混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl 2(65mg)和碳酸钾(185mg)，氮气氛围下90℃反应6h。LCMS检测反应完毕，待反应液冷却至室温，无水硫酸钠干燥反应液，经硅藻土抽滤，收集滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝92:8)，得中间体25-3(180mg)。
LC-MS:m/z＝659.2[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物25)的合成
将中间体25-3(180mg)溶于甲醇(4mL)与叔丁醇(8mL)混合溶剂中，加入碳酸铯(250mg)，50℃反应1h，LCMS监测反应完成，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，浓缩有机相得粗品，粗品采用制备高效液相色谱(柱子:YMC C18；0.1％氨水；B％:48％-68％，B为乙腈，40mL/min)制备，得化合物25(30mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.85(s,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.64–7.56(m,2H),7.10–7.00(m,4H),3.88(s,3H),3.76(t,J＝5.6Hz,2H),3.65–3.54(m,2H),3.41(s,2H),3.30(s,3H),3.17(s,3H),2.88(t,J＝5.9Hz,2H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.38(s,3H).
LC-MS:m/z＝505.2[M+H] +.
实施例26、((4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物26)的合成
步骤1：((4-(2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体26-2)的合成
将中间体14-5(500mg)与中间体26-1(705mg)溶于二氧六环(20mL)与水(2mL)混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl 2(215mg)和碳酸钾(610mg)，氮气氛围下70℃反应12h。TLC检测反应完毕，待反应液冷却至室温，无水硫酸钠干燥反应液，经硅藻土抽滤，收集滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)，得中间体26-2(462mg)。
步骤2：((4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体26-3)的合成
将中间体26-2(200mg)与中间体1-6(176mg)溶于二氧六环(10mL)与水(1mL)的混合溶剂 中，加入Pd(dppf)Cl 2(52mg)和碳酸钾(147mg)，氮气氛围下90℃反应6h。LCMS检测反应完毕，待反应液冷却至室温，无水硫酸钠干燥反应液，经硅藻土抽滤，收集滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝92:8)，得中间体26-3(185mg)。
LC-MS:m/z＝687.2[M+H] +.
步骤3：((4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物26)的合成
将中间体26-3(185mg)溶于甲醇(4mL)与叔丁醇(8mL)混合溶剂中，加入碳酸铯(249mg)，50℃反应1h，LCMS监测反应完成，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，浓缩有机相得粗品，粗品采用制备高效液相色谱(柱子:YMC C18；0.1％氨水；B％:50％-65％，B为乙腈，40mL/min)制备，得化合物26(40mg)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d 6:2.50)δ12.13(s,1H),8.78(s,1H),8.26(s,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,2H),7.77(s,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),3.76(t,J＝5.6Hz,2H),3.62(t,J＝6.0Hz,2H),3.30(s,3H),3.18(s,3H),3.07(d,J＝4.8Hz,4H),2.46–2.42(m,4H),2.39(s,6H),2.25(s,3H).
LC-MS:m/z＝533.2[M+H] +.
实施例27、((4-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物27)的合成
步骤1：(R)-1-(甲硫基)丙-2-醇(中间体27-2)的合成
封管中依次加入原料27-1(9g)、乙腈(60mL)、甲硫醇钠(16.3g)，封口后80℃下反应3h。反应液浓缩后加冰水(50mL)稀释，用二氯甲烷萃取(40mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，将滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离纯化得到5.14g中间体27-2。
步骤2：(R)-叔丁基((1-(甲硫基)丙-2-基)氧基)二苯基硅烷(中间体27-3)的合成
干燥的烧瓶中依次加入中间体27-2(4.76g)、咪唑(4.6g)、4-二甲氨基吡啶(273mg)、二氯甲烷(50mL)，冰浴中搅拌，滴加叔丁基二苯基氯硅烷(18.45g)，加完后室温下反应过夜。反应液加水(40mL)，分层后用二氯甲烷(30mL*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得到15.2g中间体27-3。
步骤3：((R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)(亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体27-4)的合成
干燥的烧瓶中依次加入中间体27-3(15.2g)、乙酸铵(6.8g)、甲醇(200mL)，冰浴中搅拌，慢慢加入醋酸碘苯(35.56g)，加完后移至室温下反应过夜。反应液减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40:1)纯化得到14.5g中间体27-4。
LCMS(ESI):m/z＝376.2[M+H] +.
步骤4：((4-溴苯基)亚氨基)((R)-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体27-5)的合成
干燥的三口烧瓶中依次加入中间体27-4(14.5g)、4-二甲氨基吡啶(4.71g)、碘化亚铜(733mg)、甲醇(200mL)，冰浴中搅拌10min，慢慢加入对溴苯硼酸(11.6g)，加完后室温下敞口反应过夜。反应液减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化得到3.1g中间体27-5。
LCMS(ESI):m/z＝530.1[M+H] +.
步骤5：((4-溴苯基)亚氨基)((R)-2-羟基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体27-6)的合成
烧瓶中加入中间体27-5(3.1g)、四氢呋喃(40mL)，冰浴中搅拌，慢慢滴加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(18mL，1mol/L)，加完后室温下反应2h。反应液加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到1.47g中间体27-6。
步骤6：((4-溴苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体27-7)的合成
烧瓶中加入中间体27-6(1.37g)、无水四氢呋喃(25mL)，冰浴中搅拌，慢慢加入钠氢(282mg)，加完后氩气保护下继续搅拌30min，滴加碘甲烷(2g)，加完后继续反应1.5h。反应液加冰水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得到298mg中间体27-7。
LCMS(ESI):m/z＝306.1[M+H] +.
步骤7：((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体27-8)的合成
烧瓶中依次加入中间体27-7(284mg)、联硼酸频那醇酯(942mg)、醋酸钾(273mg)、二氧六环(6mL)、Pd(dppf)Cl 2(65mg)，加完后氩气保护下100℃反应5h。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗，合并滤液减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化得到400mg中间体27-8。
LCMS(ESI):m/z＝354.2[M+H] +.
步骤8：((4-(2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体27-9)的合成
烧瓶中依次加入中间体27-8(338mg)、59-2(416mg)、碳酸钾(360mg)、二氧六环(6mL)、水(0.6mL)，氩气保护下加入Pd(dppf)Cl 2(61mg)，加完后70℃反应5h。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(8mL)洗，合并滤液减压浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40:1)纯化得到250mg中间体27-9。
LCMS(ESI):m/z＝577.1[M+H] +.
步骤9：((4-(2-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基))亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体27-10)的合成
干燥的烧瓶中依次加入中间体27-9(79mg)、27-16(54mg)、碳酸钠(44mg)、二氧六环(3mL)、水(0.3mL)、Pd(dppf)Cl 2(10mg)，氩气保护下100℃反应5h。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(6mL)洗，合并滤液减压浓缩，通过制备板(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得到40mg中间体27-10。
LCMS(ESI):m/z＝702.2[M+H] +.
步骤10：1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯(中间体27-12)的合成
将起始物料27-11(1.36mL)溶解于四氯化碳(30mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(2.10g)升温到76℃搅拌反应1小时，然后加入偶氮二异丁腈(AIBN)(112mg)，76℃搅拌反应4小时。TLC检测反应完全，将反应液冷却至室温，直接减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得到2.0g中间体27-12.
步骤11：1-(2-溴-5-氯苯基)-N,N-二甲基甲胺(中间体27-13)的合成
将中间体27-12(1.5g)溶解于二氯甲烷(20mL)中，0℃下加入三乙胺(2.2mL)和二甲胺(1.8mL)，在室温下反应16小时。LC-MS检测反应完全，直接反旋干，通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化得到1.2g中间体27-13。
LC-MS(ESI):m/z＝247.9[M+H] +.
步骤12：1-(2-溴-5-(2,5-二氢呋喃-3-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(中间体27-14)的合成
将中间体27-13(500mg)，2-(2,5-二氢呋喃-3-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(400mg)和碳酸钾(555mg)分别加入到1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，氩气置换三次，加入Pd(dppf)Cl 2(295mg)，氩气再置换三次，升温到80℃搅拌反应16小时。LC-MS检测反应完全，将反应液冷却至室温过滤，旋干。通过硅胶柱层析(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝40/1)纯化得411mg中间体27-14。
LC-MS(ESI):m/z＝282.1[M+H] +.
步骤13：1-(5-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(中间体27-15)的合成
将中间体27-14(200mg)，联硼酸频那醇酯(855mg)，乙酸钾248mg)分别加入到二氧六环(6mL)中，氩气置换三次，加入Xphos-PdG 2(66mg)，氩气再置换三次，升温到90℃搅拌反应4小时。LC-MS检测反应完全，直接旋干，通过制备板(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得200mg中间体27-15。
LC-MS(ESI):m/z＝330.2[M+H] +.
步骤14：N,N-二甲基-1-(5-(四氢呋喃-3-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(中间体27-16)的合成
将中间体27-15(100mg)溶解于乙酸乙酯(2.0mL)中，加入钯碳(20％，20mg)，在氢气氛围下，升温到30℃搅拌反应16小时。LC-MS检测反应完全，将反应液冷却至室温过滤，将滤液减压旋干，得87mg中间体27-16。
LC-MS(ESI):m/z＝332.2[M+H] +.
步骤15：((4-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物27)的合成
干燥的烧瓶中依次加入中间体27-10(40mg)、叔丁醇(2mL)、甲醇(1mL)、碳酸铯(74mg)，加完后50℃反应1.5h，反应液过滤，通过制备液相(柱子：SunFire Prep C18 OBD 10μm 19*250mm Colμmn；流动相：0.1％甲酸水溶液；B％：20％-25％，20mL/min，B为乙腈)纯化得到1.88mg化合物27。
LCMS(ESI):m/z＝548.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.76(s,1H),8.17-8.11(m,3H),8.09–8.05(m,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.20–7.13(m,2H),4.18–4.11(m,2H),3.98–3.89(m,3H),3.83–3.76(m,2H),3.74–3.67(m,1H),3.59–3.52(m,1H),3.44–3.38(m,4H),3.22(s,3H),2.40(s,6H),2.22–2.16(m,1H),2.09–1.99(m,1H),1.29–1.18(m,3H).
实施例28、((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(甲基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物28)的合成
步骤1：(四氢呋喃-3-基)甲基乙磺酸盐(中间体28-2)的合成
将化合物(四氢呋喃-3-基)甲醇(1.5g)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三乙胺(2.2g)，待反应液冷却至0℃，加入乙基磺酰氯(EsCl)(2.3g)。反应液于20℃搅拌反应12h。向反应液中加入二氯甲烷(30mL)稀释，有机层用水洗(20mL×2)，收集有机相，减压浓缩至干，得粗品中间体28-2(3.5g)，不经进一步纯化，直接参与下一步反应。
步骤2：3-((甲硫基)甲基)四氢呋喃(中间体28-3)的合成
将中间体28-2(3.5g)溶于甲醇(25mL)，加入甲硫醇钠(2.5g)后反应液在80℃条件下搅拌12h。待反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，水洗有机层(50mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，得粗品中间体28-3(2.7g)。
步骤3：亚氨基(甲基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体28-4)的合成
将中间体28-3(2.7g)溶于甲醇(30mL)中，加入氨基甲酸铵(4.78g)，反应液冷却至0℃，加入醋酸碘苯(16.4g)，缓慢升至20℃下搅拌12h。反应液减压浓缩至干，经硅胶硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得中间体28-4(1.9g)。
步骤4：((4-溴苯基)亚氨基)(甲基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体28-5)的合成
将中间体28-4(1.0g)溶于甲醇(10mL)中，依次加入4-溴苯硼酸(1.5g)和醋酸铜(111.6mg)，反应液在20℃下搅拌反应12h。反应液减压浓缩至干，经硅胶硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得中间体28-5(600.0mg)。
步骤5：甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体28-6)的合成
将中间体28-5(600.0mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入联硼酸频哪醇酯(957.6mg)，Pd(dppf)Cl 2(138.0mg)和乙酸钾(555.1mg)，反应液于N 2保护下90℃搅拌反应3h。待反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，经硅胶硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得中间体28-6(388.0mg)。
步骤6：((4-(2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(甲基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体28-7)的合成
将中间体28-6(388.0mg)、2-溴-7-碘-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(609.4mg)溶于1,4-二氧六环(12mL)中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(77.7mg)和碳酸钾(440.4mg)，加入水(4mL)，反应液于N 2保护下80℃搅拌反应6h。待反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(20mL)稀释，水洗有机相(15mL)，收集有机相，减压浓缩至干，经硅胶硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得中间体28-7(250.0mg)。
步骤7：((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(甲基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体28-8)的合成
将中间体28-7(250.0mg)、中间体10-2(257.2mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(31.0mg)和碳酸钾(175.8mg)，加入水(1mL)，反应液于N 2保护下90℃搅拌反应6h。待反应液冷却至室温，加入二氯甲烷(10mL)稀释，水洗有机相(10mL)，收集有机相，减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得中间体28-8(291.0mg)。
步骤8：((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(甲基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物28)的合成
将中间体28-8(291.0mg)溶于叔丁醇(15mL)中，加入氢氧化钾(71.4mg)，反应液在30℃下搅拌反应2h。以冰醋酸调节反应液pH＝7，减压浓缩至干，再经pre-HPLC(YMC C18柱；使用水(含有0.05％氨水)和乙腈的极性递减的混合物(乙腈比例：49％-51％)作为洗脱液)纯化，得(化合物28)(51.6mg)。
LCMS:m/z＝532.1[M+H] +.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.10(s,1H),8.85(s,1H),8.27(s,1H),8.18–8.10(m,2H),7.56(d,J＝11.1Hz,2H),7.05–6.98(m,2H),3.96–3.88(m,4H),3.77–3.69(m,1H),3.68–3.60(m,1H),3.56–3.48(m,2H),3.44(s,2H),3.43–3.38(m,1H),3.20(s,3H),2.92(t,J＝5.8Hz,2H),2.82–2.73(m,1H),2.60(t,J＝5.8Hz,2H),2.39(s,3H),2.20–2.09(m,1H),1.75–1.64(m,1H).
实施例29、((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物29)的合成
合成方法参考实施例28，将中间体28-6替换为中间体14-5，得到目标产物化合物29。
LCMS(ESI):m/z＝506.2[M+H] +.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6)δppm 12.17(d,J＝2.8Hz,1H),8.89(s,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),8.17–8.10(m,2H),7.60–7.53(m,2H),7.07–7.00(m,2H),3.93(s,3H),3.76(t,J＝5.5Hz,2H),3.61(t,J＝5.5Hz,2H),3.45(s,2H),3.30(s,3H),3.18(s,3H),2.93(t,J＝5.8Hz,2H),2.61(t,J＝5.8Hz,2H),2.40(s,3H).
实施例30、(2-甲氧基乙基)(甲基)((4-(2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物30)的合成
合成方法参考实施例11，将中间体2-2替换为14-5，得到目标产物化合物30。
LCMS(ESI):m/z＝476.1[M+H] +.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.77(s,1H),8.27(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,2H),7.94(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),3.76(t,J＝5.6Hz,2H),3.61-3.60(m,4H)，3.30(s,3H),3.17(s,3H),2.88(t,J＝5.9Hz,2H),2.64(t,J＝5.9Hz,2H),2.38(s,3H).
实施例31、(2-甲氧基乙基)(甲基)((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物31)的合成
合成方法参考实施例17，将中间体4-5替换为14-5，得到化合物31。
LCMS(ESI):m/z＝475.2[M+H] +.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.84(s,1H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.64–7.56(m,2H),7.50(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),3.76(t,J＝5.6Hz,2H),3.65–3.55(m,4H),3.30(s,3H),3.18(s,3H),2.86(t,J＝5.8Hz,2H),2.62(t,J＝5.8Hz,2H),2.36(s,3H).
实施例32、((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物32)的合成
步骤1：((4-溴-3-氟苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体32-2)的合成
将中间体32-1(600.00mg)和4-溴-3-氟苯硼酸(1.69g)溶于甲醇(10mL)，加入无水醋酸铜(116.99mg)，25℃反应16h，TLC检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得970.00mg中间体32-2。
步骤2：((3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体32-3)的合成
将中间体32-2(970.00mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入联硼酸频那醇酯(1.85g)，[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(298.38mg)，乙酸钾(1.07g)，氮气保护下90度反应16h，TLC检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得845.00mg中间体32-3。
步骤3：((4-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体32-5)的合成
将中间体32-3(800.00mg)，中间体32-4(750.21mg)溶于水(0.5mL)/1,4-二氧六环(5mL)中，加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(137.27mg)，碳酸钾(695.23mg)，氮气保护下70℃反应16h，LCMS检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得780.00mg中间体32-5。
LC-MS(ESI):m/z＝536.0[M+H] +.
步骤4：((3-氟-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体32-6)的合成
将中间体32-5(380.00mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入联硼酸频那醇酯(366.71mg)，[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(51.83mg)，乙酸钾(208.56mg)，氮气保护下90℃反应16h，TLC检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得350.00mg中间体32-6。
步骤5：((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3)-基)-3-氟苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体32-8)的合成
将中间体32-6(469.59mg)，中间体32-7(200.00mg)溶于水(0.5mL)/1,4-二氧六环(5mL)中，加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(49.07mg)，碳酸钾(278.07mg)，氮气保护下90℃反应16h，LCMS检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得308.00mg中间体32-8。
LC-MS(ESI):m/z＝675.2[M+H] +.
步骤6：((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物32)的合成
将中间体32-8(120.00mg)溶于二甲基亚砜(3mL)，加入叔丁醇钠(51.27mg)，25℃反应15min，反应液采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)制备，得25.00mg化合物32.
LC-MS(ESI):m/z＝521.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.99(d,J＝2.7Hz,1H),8.53(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(t,J＝2.0Hz,1H),7.69(t,J＝2.0Hz,1H),7.62–7.48(m,3H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),6.95–6.71(m,2H),4.05–3.89(m,2H),3.57–3.39(m,4H),3.28(s,6H),3.27-3.16(m,1H),2.19(s,6H),1.81–1.59(m,4H).
实施例33、((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((S)-2-羟基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物33)的合成
步骤1：(S)-1-(甲硫基)丙-2-醇(中间体33-2)的合成
将起始物料33-1(500.0mg)溶于甲醇(4mL)，加入甲硫醇钠(663.74mg)，25℃反应10h。反应液直接用水淬灭(10mL),DCM(10mL*3)萃取，有机相干燥，浓缩得到中间体33-2(900.0mg)。
步骤2：(S)-叔丁基二甲基((1-(甲硫基)丙-2-基)氧基)硅烷(中间体33-3)的合成
将中间体33-2(100.0mg)溶于二氯甲烷(1mL)，加入咪唑(96.17mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl，166.07mg)，20℃反应4h。反应液过滤，滤液旋干得到中间体33-3(200.0mg)。
步骤3：((S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体33-4)的合成
将中间体33-3(200.0mg)溶于2M氨甲醇(5mL)，加入碘苯二乙酸(730.55mg)，25℃反应10h。LCMS显示原料反应完全，反应液旋干硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1～0:1)得到中间体33-4(200.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝252.1[M+H] +.
步骤4：((4-溴苯基)亚氨基)((S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体33-5)的合成
将中间体33-4(200.0mg)溶于甲醇(5mL)，加入对溴苯硼酸(367.37mg)和醋酸铜(28.89mg)，25℃反应10h。LCMS显示原料反应完全，反应液旋干，硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～1：1)得到中间体33-5(63.7mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝406.1[M+H] +.
步骤5：((S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体33-6)的合成
将中间体33-5(63.7mg)溶于1,4-二氧六环(1mL)中，依次加入双联频哪醇硼酸酯(79.60mg)，醋酸钾(46.14mg)和Pd(dppf)Cl 2(11.47mg)，氮气保护下，90℃反应16h。LCMS显示原料反应完全，反应液过滤，旋干硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～1：2)得到中间体33-6(65.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝454.2[M+H] +.
步骤6：((S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H)-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体33-7)的合成
将中间体3-4(70.00mg)与中间体33-6(63.44mg)溶于二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，加入碳酸钾(48.33mg)和Pd(dppf)Cl 2(8.53mg)，氮气保护下升温至95℃反应4h。LCMS显示原料反应完全，反应液静置分层，有机相干燥，浓缩硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到中间体33-7(90.00mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝800.3[M+H] +.
步骤7：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((S)-2-羟基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物33)的合成
将中间体33-7(80.0mg)溶于四氢呋喃(2mL)，加入四丁基氟化铵(TBAF)的四氢呋喃溶液(1M,299.94μL)，加毕，25℃反应3h。LCMS显示原料反应完全，反应液旋干硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10：1)得到的粗品30.0mg，粗品经Prep-HPLC(柱子:YMCC18；流动相:0.1％碳酸氢铵水溶液；B为乙腈；B％:15％-45％,40mL/min)纯化、制备得到化合物33(2.2mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝532.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(s,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.56–7.48(m,2H),7.28(s,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),5.24(s,1H),4.14(s,1H),3.30–3.27(m,2H),3.15(s,3H),2.98(t,J＝4.6Hz,4H),2.36(t,J＝4.7Hz,4H),2.29(s,6H),2.18(s,3H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例34、(R)-((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-羟基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物34)
实施例35、(S)-((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-羟基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物35)的合成
步骤1：(R)-1-(甲硫基)丙-2-醇(中间体34-2)的合成
将起始物料34-1(2.0g)溶于甲醇(30mL)中，加入甲硫醇钠(2.8g)，25℃搅拌12h。TLC检测反应 完毕。将反应液倒入100ml水中，二氯甲烷(30ml x 3)萃取，饱和食盐水(20ml)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩至干得中间体34-2(3.6g)。
步骤2：(R)-叔丁基二甲基((1-(甲硫基)丙-2-基)氧基)硅烷(中间体34-3)的合成
将中间体34-2(3.6g)溶于干燥的二氯甲烷(50mL)中，依次加入咪唑(2.6g)、叔丁基二甲基氯硅烷(5.7g)，室温搅拌4h，TLC监测反应完毕。加入二氯甲烷(50ml)稀释反应液，依次用水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相得中间体34-3(7.6g)。
步骤三：((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体34-4)的合成
将中间体34-3(7.6g)溶于氨甲醇溶液(50mL，4mol/L)中，反应液冷却至0℃，分批加入醋酸碘苯(27.7g)，室温搅拌12h。反应完成，浓缩反应液，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，得中间体34-4(4.5g)。
步骤四：(R)-((4-溴苯基)亚氨基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体34-5)和(S)-((4-溴苯基)亚氨基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体35-1)的合成
将中间体34-4(3.0g)、4-溴苯硼酸(2.9g)溶于甲醇(40mL)中，加入醋酸铜(210mg)，室温搅拌反应24h，TLC检测反应完成。浓缩反应液，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝97:3)，得1.0g极性小的中间体，指定为化学结构34-5；继续用(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到极性大的中间体830.0mg，指定为化学结构35-1。
步骤五：(R)-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)(甲基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基))苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体34-6)的合成
将中间体34-5(900.0mg)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入联硼酸频哪醇酯(1.1g)，Pd(dppf)Cl 2(162.0mg)和乙酸钾(651.9mg)，氮气保护下90℃反应3h。TLC检测反应完全。待反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液旋干经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到830.0mg中间体34-6。LC-MS(ESI):m/z＝454.2[M+H] +
步骤六：(R)-((R)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)丙基)((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体34-7)的合成
将中间体34-6(272.0mg)和5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300.1mg)溶解在1,4-二氧六环(9mL)中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(36.6mg)，碳酸钾(207.2mg)和水(3mL)，氮气保护下90℃反应10h。TLC检测反应完全。待反应液冷却至室温，旋干经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化得到399.9mg中间体34-7。LC-MS(ESI):m/z＝800.3[M+H] +
步骤七：(R)-((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-羟基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物34)的合成
将中间体34-7(399.9mg)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化铵(2.56mL,1M)，20℃反应3h。TLC检测反应完全。反应液旋干经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化得粗品，采用制备高效液相色谱(色谱柱:NX C18；流动相:0.1％碳酸氢铵水溶液；B％:35％-65％,B为乙腈,18mL/min)制备，得化合物034(45.9mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝532.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.62–7.55(m,2H),7.34(s,2H),7.06–6.99(m,2H),5.32(s,1H),4.26–4.16(m,1H),3.44–3.37(m,1H),3.32–3.25(m,1H),3.22(s,3H),3.05(t,J＝4.6Hz,4H),2.43(t,J＝4.6Hz,4H),2.36(s,6H),2.24(s,3H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤八：中间体35-2的合成
将起始物料35-1(900.0mg)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入联硼酸频哪醇酯(1.1g)，Pd(dppf)Cl 2(162.0mg)和乙酸钾(651.9mg)，氮气保护下90℃反应3h。TLC检测反应完全。待反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液旋干经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到830.0mg中间体35-2。
LC-MS(ESI):m/z＝454.2[M+H] +
步骤九：(S)-((R)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)丙基)((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯 基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体35-3)的合成
将中间体35-2(272.0mg)和5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(300.1mg)溶解在1,4-二氧六环(9mL)中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(36.6mg)，碳酸钾(207.2mg)和水(3mL)，氮气保护下90℃反应10h。TLC检测反应完全。待反应液冷却至室温，旋干经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化得到399.9mg中间体35-3。LC-MS(ESI):m/z＝800.3[M+H] +
步骤10：(S)-((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-羟基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物35)的合成
将中间体35-3(399.9mg)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化铵(2.56mL,1mol/L)，20℃反应3h。TLC检测反应完全。反应液旋干经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化得粗品，采用制备高效液相色谱(色谱柱:NX C18；流动相:0.1％碳酸氢铵水溶液；B％:35％-65％,B为乙腈,18mL/min)制备，得化合物35(13.0mg)。LC-MS(ESI):m/z＝532.2[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(d,J＝2.7Hz,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(d,J＝2.6Hz,1H),7.66–7.48(m,2H),7.34(s,2H),7.15–6.89(m,2H),5.19(d,J＝5.0Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),3.44(d,J＝5.9Hz,2H),3.21(s,3H),3.05(t,J＝4.7Hz,4H),2.47–2.40(m,5H),2.36(s,6H),2.25(s,3H),1.18(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例36、((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(3-羟基-3-甲基丁基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物036)的合成
步骤1：3-羟基-3-甲基丁基4-甲基苯磺酸酯(中间体36-2)的合成
将起始物料36-1(20.00g)溶于吡啶(20mL)中，加入4-甲基苯磺酰氯(43.93g)，25℃反应16h，TLC检测反应完毕。反应液浓缩后经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得30.00g的中间体36-2。
步骤2：2-甲基-4-(甲硫基)丁-2-醇(中间体36-3)的合成
将中间体36-2(5.00g)溶于甲醇(50mL)，加入甲硫醇钠(1.75g)，55℃反应16h，TLC检测反应完。反应液浓缩，残留物加入水(50mL)，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得2.50g中间体36-3。
步骤3：叔丁基二甲基((2-甲基-4-(甲硫基)丁-2-基)氧基)硅烷(中间体36-4)的合成
将中间体36-3(900.00mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(2.71g)，叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(2.13g)，25℃反应6h，TLC检测反应完毕。反应液过滤，滤液浓缩得1.67g中间体36-4。
步骤4：(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁基)(亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体36-5)的合成
将中间体36-4(1.67g)溶于氨甲醇溶液(7M,30mL)，加入二乙酸碘苯(4.33g)，25℃反应16h，TLC检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得1.25g中间体36-5。
步骤5：((4-溴苯基)亚氨基)(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体36-6)的合成
将中间体36-5(1.10g)和4-溴苯硼酸(1.74g)溶于甲醇(20mL)，加入无水醋酸铜(71.48mg)，25℃反应16h，TLC检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得740.00mg中间体36-6。
步骤6：(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁基)(甲基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体36-7)的合成
将中间体36-6(650.00mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入联硼酸频那醇酯(1.14g)，[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(109.46mg)，乙酸钾(440.44mg)，氮气保护下85℃反应8h，TLC检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得545.00mg中间体36-7。
步骤7：(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基丁基)((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体36-9)的合成
将中间体36-7(173.22mg)，中间体36-8(180.00mg)溶于水(0.4mL)/1,4-二氧六环(4mL)中，加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(21.93mg)，碳酸钾(124.28mg)，氮气保护下90℃反应16h，LCMS检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得170.00mg中间体36-9。
LC-MS(ESI):m/z＝828.3[M+H] +.
步骤8：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(3-羟基-3-甲基丁基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物36)的合成
将中间体36-9(150.00mg)溶于四氢呋喃(5mL)，加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,0.9mL)，25℃反应16h，反应液旋干，加入氨甲醇溶液(7M,20mL)，25℃反应3h，LCMS检测反应完。反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得61.00mg化合物36粗品。采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)制备，得23.00mg化合物36。
LC-MS(ESI):m/z＝560.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.66–7.50(m,2H),7.34(s,2H),7.10–6.88(m,2H),4.51(s,1H),3.49-3.35(m,2H),3.15(s,3H),3.05(t,J＝4.6Hz,4H),2.43(t,J＝4.6Hz,4H),2.36(s,6H),2.24(s,3H),1.92–1.82(m,2H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例37、((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物37)的合成
步骤1：((4-溴-3-氟苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体37-3)的合成
将起始物料37-1(200.0mg)和中间体37-2(1.08g)溶于甲醇(10mL)，加入醋酸铜(78.00mg,429.43μmol，0.2eq)，室温反应16h。LCMS显示原料反应完全，反应液旋干制砂过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1～3:1)得到中间体37-3(500.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝265.9[M+H] +.
步骤2：((3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体37-4)的合成
将中间体37-3(200.0mg)溶于二氧六环(10mL)中，依次加入醋酸钾(221.27)，双联频哪醇硼酸酯(381.67mg)和Pd(dppf)Cl 2(54.99mg)，氮气保护下，90℃反应3h。LCMS显示原料反应完全，反应液过滤，旋干，制砂过柱(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到中间体37-4(210.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝314.1[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体37-5)的合成
将中间体3-4(90.00mg)和中间体37-4(61.02mg)溶于二氧六环(2.0mL)和水(0.3mL)中，加入Pd(dppf)Cl 2(10.97mg)和碳酸钾(62.14mg)，氮气置换后，95℃反应4h。LCMS显示原料反应完全，反应液静置分层，有机相干燥，浓缩制砂过硅胶柱层析(DCM～DCM：MeOH＝20:1)得到中间体37-5(70.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝660.2[M+H] +.
步骤4：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-3-氟苯基)亚氨基)二甲基 -λ 6-氧代硫烷(化合物37)的合成
将中间体37-5(70.0mg)溶于二甲基亚砜(2mL)中，加入叔丁醇钠(30.59mg)，28℃反应1h。LCMS显示原料反应完全，产物生成。加水(20mL)，然后用二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后Prep-HPLC(柱子:YMCC18；流动相:0.1％碳酸氢铵水溶液；B为乙腈；B％:15％-45％,40mL/min)得到化合物37(8.2mg)。
LC-MS(ESI)：m/z＝506.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.96(s,1H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.57(t,J＝8.7Hz,1H),7.32(s,2H),6.91–6.87(m,1H),6.86–6.82(m,1H),3.29(s,6H),3.05(t,J＝4.5Hz,4H),2.43(t,J＝4.7Hz,4H),2.35(s,6H),2.25(s,3H).
实施例38、((4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物38)的合成
步骤1：((4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基))苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体38-1)的合成
将中间体15-4(100.0mg)和中间体1-3(61.78mg)溶于二氧六环(2.0mL)和水(0.3mL)中，加入Pd(dppf)Cl 2(12.76mg)和碳酸钾(72.30mg)，氮气置换后，95℃反应4h。LCMS显示原料反应完全，反应液静置分层，有机相干燥，浓缩制砂过硅胶柱层析(DCM～DCM：MeOH＝20:1)得到中间体38-1(100.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝615.2[M+H] +.
步骤2：((4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物38)的合成
将中间体38-1(100.0mg)溶于二甲基亚砜(2mL)中，加入叔丁醇钠(46.90mg)，28℃反应1h。LCMS显示原料反应完全。加水(20mL)，二氯甲烷萃取(10mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后Prep-HPLC(柱子:YMCC18；流动相:0.1％碳酸氢铵水溶液；B为乙腈；B％:15％-45％,40mL/min)得到化合物38(20.2mg)为白色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝461.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.88(s,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(s,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.42(s,2H),3.25(s,6H),2.89(t,J＝5.9Hz,2H),2.59(t,J＝5.8Hz,2H),2.39(s,3H).
实施例39、((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)(((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物39)的合成
步骤1：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体39-1)的合成
将中间20-4(200mg)，中间体1-6(150mg)，Pd(dppf)Cl 2(30mg)，碳酸钾(150mg)，1,4-二氧六环(10mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换3次，升温至90℃反应3h。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化得到中间体39-1(150mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝712.2[M+H] +.
步骤2：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)(((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物39)的合成
将中间体39-1(150mg)溶解在叔丁醇(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂里，再将碳酸铯(200mg)加入到反应液里，保持在50℃下搅拌2h。LCMS检测原料反应完全。将水(20mL)加入到反应液里，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干。采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)制备，得化合物40mg化合物39。
LC-MS(ESI):m/z＝558.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84–11.80(m,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(s,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),3.95-3.87(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.66-3.58(m,1H),3.52-3.38(m,3H),3.20(s,3H),3.05(t,J＝4.5Hz,4H),2.84–2.72(m,1H),2.44(t,J＝4.7Hz,4H),2.36(s,6H),2.24(s,3H),2.20–2.07(m,1H),1.76-1.64(m,1H).
实施例40、((4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物40)的合成
步骤1：((4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基))苯基)亚氨基)(甲基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体40-1)的合成
将中间体20-4(200mg)，中间体10-2(150mg)，Pd(dppf)Cl 2(30mg)，碳酸钾(150mg)，二氧六环(10mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换3次，升温至90℃反应3h。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化得到中间体40-1(150mg)。LC-MS(ESI):m/z＝685.2[M+H] +.
步骤2：((4-(5-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物40)的合成
将中间体40-1(150mg)溶解在叔丁醇(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂里，再将碳酸铯(200mg)加入到反应液里，保持在50℃下搅拌2h。LCMS检测原料反应完全。将水(20mL)加入到反应液里，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干。采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)制备，得化合物58mg化合物40。
LC-MS(ESI):m/z＝531.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.85(s,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.64–7.55(m,2H),7.09–7.05(m,2H),7.03(d,J＝8.2Hz,2H),3.94–3.90(m,1H),3.88(s,3H),3.76-3.70(m,1H),3.69–3.54(m,2H),3.53–3.44(m,2H),3.41(s,2H),3.20(s,3H),2.88(t,J＝5.8Hz,2H),2.82–2.72(m,1H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),2.38(s,3H),2.20-2.09(m,1H),1.76-1.64(m,1H).
实施例41、甲基((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物41)的合成
步骤1：甲基((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体41-1)的合成
将中间体11-3(200mg)和中间体20-4(250mg)，Pd(dppf)Cl 2(300mg),碳酸钾(300mg)，二氧六环(50mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换3次，升温至90℃反应2小时。LCMS检测原料反应完全。反应直接旋干，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化得到中间体41-1(200mg)。
LC-MS:m/z＝655.2[M+H] +.
步骤2：甲基((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物41)的合成
将中间体41-1(200mg)溶解在叔丁醇(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂里，再将碳酸铯(200mg)加入到反应液里，保持在50℃下搅拌2小时。LCMS检测原料反应完全。将水(20mL)加入到反应液里，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干。采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)制备，得化合物78mg化合物41。
LC-MS:m/z＝501.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.64–7.57(m,2H),7.51–7.47(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.07–6.99(m,2H),3.94-3.89(m,1H),3.76-3.70(m,1H),3.68–3.59(m,1H),3.59–3.38(m,5H),3.20(s,3H),2.92(t,J＝5.9Hz,2H),2.83–2.73(m,1H),2.62(t,J＝5.9Hz,2H),2.36(s,3H),2.16-2.12(m,1H),1.73-1.66(m,1H).
实施例42、((4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(甲基)(((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物42)的合成
步骤1：((4-(2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(甲基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体42-1)的合成
将中间体39-9(2g)，中间体28-6(1.5g)，Pd(dppf)Cl 2(150mg),碳酸钾(1.7g)，二氧六环(20mL)以及水(2mL)依次加入到反应瓶，氮气置换3次后升温至70℃反应3h。LCMS检测原料反应完全。反应液直接浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化得到中间体42-1(1.7g)。
LC-MS(ESI):m/z＝589.0[M+H] +.
步骤2：((4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(甲基)((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体42-2)的合成
将中间体42-2(200mg)，中间体1-6(130mg)，碳酸钾(140mg)，Pd(dppf)Cl 2(25mg)，1,4-二氧六环(5mL)以及水(1mL)加入到反应体系，置换氮气3次，升温至90℃搅拌3h。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)纯化得到中间体42-2(150mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝713.2[M+H] +.
步骤3：((4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(甲基)(((四氢呋喃-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物42)的合成
将中间体42-2(150mg)溶解在叔丁醇(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂里，再将碳酸铯(200mg)加入到反应液里，保持在50℃下搅拌2h。LCMS检测原料反应完全。将水(20mL)加入到反应液里，用二氯甲烷萃取(30mL*3)，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干。采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)制备，得化合物50mg化合物42。
LC-MS(ESI):m/z＝559.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.13(s,1H),8.78(s,1H),8.26(s,1H),8.15–8.05(m,2H),7.78(s,2H),7.06–6.99(m,2H),3.94-3.88(m,1H),3.76–3.69(m,1H),3.67–3.38(m,4H),3.20(s,3H),3.07(t,J＝4.7Hz,4H),2.83–2.73(m,1H),2.48–2.42(m,4H),2.40(s,6H),2.25(s,3H),2.18-2.10(m,1H)1.73-1.63(m,1H).
实施例43、化合物43的合成
步骤1：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体43-1)的合成
将中间体34-6(160mg)与中间体3-4(230mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)与水(1mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl 2(28mg)和碳酸钾(160mg)，80℃反应6h。LCMS检测反应完毕，待反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)，得中间体43-1(150mg)。
LC-MS:m/z＝700.3[M+H] +.
步骤2：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物43)的合成
将中间体43-1(150mg)溶于甲醇(4mL)与叔丁醇(8mL)混合溶剂中，加入碳酸铯(180mg)，40℃反应2h，LCMS监测反应完成，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，浓缩有机相得粗品，粗品采用制备高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；0.1％氨水；B％:48％-78％，B为乙腈，40mL/min)制备，得化合物43(36mg)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.81(s,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(d,J＝2.5Hz,1H),7.61–7.56(m,2H),7.34(s,2H),7.05–7.00(m,2H),3.91–3.82(m,1H),3.53–3.40(m,2H),3.30(s,3H),3.18(s,3H),3.04(t,J＝4.3Hz,4H),2.43(t,J＝4.3Hz,4H),2.36(s,6H),2.24(s,3H),1.22(d,J＝6.2Hz,3H).
LC-MS:m/z＝546.2[M+H] +.
实施例44、((4-(2-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物44)的合成
步骤1：N-(3-溴-5-甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(中间体44-3)的合成
将起始物料44-1(5.0g)和中间体44-2(2.7g)溶于甲苯(50mL)中，反应液升温至120℃回流反应15h，旋干甲苯溶剂。加入甲醇(50mL)，0℃下分批加入硼氢化钠(8.8g),移至室温反应5h,LCMS检测反应完全。加入冰水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×4)萃取，饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到6.3g中间体44-3。
LC-MS(ESI):m/z＝304.0[M+H] +.
步骤2：7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-醇(中间体44-4)的合成
将中间体44-3(6.3g)溶于盐酸水溶液(6M,75mL)中，40℃反应16h。加入饱和碳酸钠溶液调节PH至9，二氯甲烷(70mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到4.9g中间体44-4。
LC-MS(ESI):m/z＝258.0[M+H] +.
步骤3：7-溴-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体44-5)的合成
将中间体44-4(4.9g)溶于二氯甲烷(50mL)，依次加入三乙基硅烷(49.9g)，三氟乙酸(32.5g)，40℃回流反应48h，LCMS检测反应完，反应液加水淬灭，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至9，二氯甲烷(60mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得3.8g中间体44-5。
LC-MS(ESI):m/z＝242.0[M+H] +.
步骤4：7-溴-5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体44-6)的合成
将中间体44-5(3.8g)溶解在甲醇(50mL)中，依次加入甲醛溶液(1.7g,40％)，氰基硼氢化钠(1.5g)。氮气保护下室温反应0.5h。LCMS检测反应完全。反应液直接旋干,加入二氯甲烷(50mL×4)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得3.2g中间体44-6。
LC-MS(ESI):m/z＝256.0[M+H] +.
步骤5：5-甲氧基-2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体44-7)的合成
将中间体44-6(3.2g)溶于1,4-二氧六环(50mL)，依次加入联硼酸频那醇酯(9.5g)，乙酸钾(3.7g)，Pd(dppf)Cl 2(914mg)，氮气保护下升温至90℃反应过夜。LCMS检测原料反应完全。反应液经硅藻土过滤，滤液经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30:1～10：1)分离得到2.9g中间体44-7。
LC-MS ESI:m/z＝304.2[M+H] +.
步骤6：((4-(2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体44-10)的合成
将中间体44-8(335mg)和中间体14-5(238mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL),依次加入碳酸钾(291mg)，Pd(dppf)Cl 2(51mg)，氮气保护下升温至70℃反应过夜。LCMS检测原料反应完全。反应液经硅藻土过滤，滤液经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1～EA)分离得到288mg中间体44-10。
LC-MS ESI:m/z＝563.0[M+H] +.
步骤7：((4-(2-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基))苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体44-11)的合成
将中间体44-7(81mg)和中间体44-10(100mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL),依次加入碳酸钾 (74mg)，Pd(dppf)Cl 2(13mg)，氮气保护下升温至90℃反应3h。LCMS检测原料反应完全。反应液经硅藻土过滤，滤液经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1～10:1)分离得到81mg中间体44-11。
LC-MS ESI:m/z＝660.2[M+H] +.
步骤8：((4-(2-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物44)的合成
将中间体44-11(81mg)溶于甲醇(1mL)和叔丁醇(3mL)，加入碳酸铯(120mg),室温反应过夜。LCMS检测原料反应完全。加入10mL二氯甲烷和20mL水稀释，二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗品70mg。采用高效液相色谱分离制备(柱子:YMCC18；流动相:0.05％氨水in H2O；B％:30％-60％,25mL/min,B相为乙腈)得到11mg化合物44。
LC-MS ESI:m/z＝506.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.09(s,1H),8.37(s,1H),8.03–7.96(m,2H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.13(m,2H),6.97(d,J＝2.7Hz,1H),6.68(d,J＝2.7Hz,1H),3.90-3.78(m,7H),3.54-3.41(m,2H),3.40(s,3H),3.17(s,3H),3.06(t,J＝6.0Hz,2H),2.82(s,2H),2.59(s,3H).
实施例45、((4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物45)的合成
步骤1：((4-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体45-1)的合成
将起始物料39-9(315mg)和中间体14-10(318mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)，依次加入碳酸钾(388mg)，Pd(dppf)Cl 2(68mg)，氮气保护下升温至70℃反应过夜。LCMS检测原料反应完全。反应液经硅藻土过滤，滤液经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1～0:1)分离得到335mg中间体45-1。
LC-MS ESI:m/z＝562.0[M+H] +.
步骤2：((4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基))苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体45-2)的合成
将中间体45-1(100mg)和中间体10-2(81mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL),依次加入碳酸钾(74mg)，Pd(dppf)Cl 2(13mg)，氮气保护下升温至90℃反应3h。LCMS检测原料反应完全。反应液经硅藻土过滤，滤液经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1～10:1)分离得到117mg中间体45-2。
LC-MS ESI:m/z＝659.2[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(5-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物45)的合成
将中间体45-2(117mg)溶于甲醇(1mL)和叔丁醇(3mL)，加入碳酸铯(173mg),室温反应过夜。LCMS检测原料反应完全。加入10mL二氯甲烷和20mL水稀释，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得到粗品95mg。采用高效液相色谱分离制备(柱子:YMCC18；流动相:0.05％氨水in H2O；B％:30％-60％,30mL/min，B相为乙腈)得到17mg化合物45。
LC-MS ESI：m/z＝505.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.31(s,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.53–7.45(m,3H),7.19–7.13(m,2H),6.77(d,J＝2.7Hz,1H),6.63(d,J＝2.7Hz,1H),3.86-3.83(m,2H),3.81(s,3H),3.79–3.74(m,2H),3.54-3.42(m,2H),3.41(s,3H),3.18(s,3H),2.82–2.67(m,4H),2.54(s,3H).
实施例46、((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物46)的合成
步骤1：((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基))苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体46-1)的合成
将中间体27-9(200.0mg)与10-2(100.0mg)溶于二氧六环(10mL)与水(1mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl 2(24.1mg)和碳酸钾(136.7mg)，氮气氛围下90℃反应3h。TLC监测反应完毕，待反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝96:4)，得中间体46-1(167.0mg)。
步骤2：((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物46)的合成
将中间体46-1(150mg)溶于甲醇(4mL)与叔丁醇(8mL)混合溶剂中，加入碳酸铯(217.6mg)，40℃反应2h，LCMS监测反应完成，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，浓缩有机相得粗品，粗品采用制备高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；0.1％氨水；B％:25％-65％，B为乙腈，18mL/min)制备，得化合物46(32.1mg)。
LC-MS::m/z＝520.2[M+H] +.
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.16(s,1H),8.88(s,1H),8.27(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),3.93(s,3H),3.91–3.84(m,1H),3.54–3.40(m,4H),3.29(s,3H),3.18(s,3H),2.92(t,J＝5.5Hz,2H),2.60(t,J＝5.7Hz,2H),2.39(s,3H),1.22(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例47、异丙基((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(化合物47)的合成
步骤1：异丙基(2-甲氧基乙基)硫烷(中间体47-2)的合成
将甲醇钠的甲醇溶液(17.2g,质量分数30％)置于甲醇(100mL)中，冷却至0℃，加入异丙硫醇(7.0g)，0℃搅拌30min后，加入起始物料47-1(20.0g)，自然升温至25℃反应10h，TLC检测反应完全。向反应液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到11.7g中间体47-2。
步骤2：亚氨基(异丙基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体47-3)的合成
将中间体47-2(11.7g)溶于甲醇(100mL)中，加入氨基甲酸铵(20.3g)，冷却至0℃后分三批加入碘苯二乙酸(69.9g)，自然升温至25℃反应10h。TLC检测反应完全。反应液旋干经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到14.4g中间体47-3。
步骤3：((4-溴苯基)亚氨基)(异丙基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体47-4)的合成
将中间体47-3(14.4g)溶于甲醇(120mL)，依次加入对溴苯硼酸(22.3g)和醋酸铜(1.7g)，敞口25℃反应16h，TLC检测反应完全，反应液旋干经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到20.8g中间体47-4。
LC-MS(ESI):m/z＝320.0[M+H] +.
步骤4：异丙基(2-甲氧基乙基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体47-5)的合成
将中间体47-4(2.5g)溶解在1,4-二氧六环(20mL)中，依次加入联硼酸频哪醇酯(4.0g)，Pd(dppf)Cl 2(571.2mg)，乙酸钾(2.3g)，氮气保护下90℃反应3h。TLC检测反应完全。待反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液旋干经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到2.6g中间体47-5。
LC-MS(ESI):m/z＝368.2[M+H] +.
步骤5：((4-(2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(异丙基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体47-6)的合成
将中间体47-5(500.0mg)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入2-溴-7-碘-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(781.0mg)，Pd(dppf)Cl 2(99.6mg)，碳酸钾(564.4mg)和水(2mL)，氮气保护下80℃反应10h。TLC检测反应完全。待反应液冷却至室温，向反应液中加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(30mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到260.0mg中间体47-6。
LC-MS(ESI):m/z＝591.0[M+H] +.
步骤6：异丙基((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体47-7)的合成
将中间体47-6(260.0mg)和中间体10-2(133.3mg)溶解在1,4-二氧六环(6mL)中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(32.2mg)，碳酸钾(182.2mg)和水(2mL)，氮气保护下90℃反应10h。TLC检测反应完全。待反应液冷却至室温，旋干经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到302.3mg中间体47-7。
LC-MS(ESI):m/z＝688.2[M+H] +.
步骤7：异丙基((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(化合物47)的合成
将中间体47-7(270.0mg)溶解在叔丁醇(9mL)中，依次加入碳酸铯(454.7mg)，甲醇(3mL)，40℃反应3h。TLC检测反应完全。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(20mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品，采用制备高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；流动相:0.1％碳酸氢铵水溶液；B％:45％-75％,B为乙腈,25mL/min)制备，得化合物47(49.8mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝534.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.88(s,1H),8.27(s,1H),8.16–8.08(m,2H),7.59–7.54(m,2H),7.09–7.02(m,2H),3.93(s,3H),3.74–3.68(m,2H),3.54–3.49(m,3H),3.44(s,2H),3.26(s,3H),2.92(t,J＝5.6Hz,2H),2.60(t,J＝5.6Hz,2H),2.39(s,3H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例48、乙基((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(化合物48)的合成
步骤1：乙基(2-甲氧基乙基)硫烷(中间体48-2)的合成
将起始物料48-1(10.0g)溶于四氢呋喃(80mL)中，加入乙硫醇钠(9.8g)，70℃搅拌反应12h。TLC检测反应完毕。反应液冷却至室温，倒入150mL水中，二氯甲烷(60mL x 3)萃取，饱和食盐水(150mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩至干得中间体48-2(9.6g)。
步骤2：乙基(亚氨基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体48-3)的合成
将中间体48-2(9.6g)溶于氨甲醇溶液(100mL，7M)中，冷却至0℃，分批加入醋酸碘苯(70.2g)，缓慢升温至室温并搅拌反应12h。LCMS监测反应完成，浓缩反应液，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝8:1)，得中间体48-3(5.2g)。
LC-MS:m/z＝152.0[M+H] +.
步骤3：((4-溴苯基)亚氨基)(乙基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体48-5)的合成
将中间体48-3(800mg)和4-溴苯硼酸(2.9g)溶于甲醇(20mL)中，加入醋酸铜(527mg)，室温搅拌反应24h，TLC检测反应完成。浓缩反应液，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)，得中间体48-5(1.3g)。
步骤4：乙基(2-甲氧基乙基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体48-6)的合成
将中间体48-5(1.3g)溶于干燥二氧六环(40mL)中，依次加入联硼酸频哪醇酯(3.7g)，Pd(dppf)Cl 2(716mg)和乙酸钾(1.7g)，氮气氛围下90℃反应6h。LCMS监测反应完毕，待反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得中间体48-6(1.1g)。
LC-MS:m/z＝354.1[M+H] +.
步骤5：((4-(2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)基)亚氨基)(乙基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体48-8)的合成
将中间体48-6(600mg)与中间体48-7(800mg)溶于二氧六环(20mL)与水(2mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl 2(250mg)和碳酸钾(750mg)，氮气氛围下70℃反应12h。TLC检测反应完毕，待反应液冷却至室温，无水硫酸钠干燥反应液，经硅藻土抽滤，收集滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)，得中间体48-8(500mg)。
步骤6：乙基((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体48-9)的合成
将中间体48-8(500mg)与中间体10-2(130mg)溶于二氧六环(10mL)与水(1mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl 2(62mg)和碳酸钾(175mg)，氮气氛围下90℃反应6h。LCMS检测反应完毕，待反应液冷却至室温，无水硫酸钠干燥反应液，经硅藻土抽滤，收集滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝92:8)，得中间体48-9(185mg)。
LC-MS:m/z＝674.2[M+H] +.
步骤7：乙基((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(化合物48)的合成
将中间体48-9(180mg)溶于甲醇(4mL)与叔丁醇(8mL)混合溶剂中，加入碳酸铯(250mg)，50℃反应1h，LCMS监测反应完成，加入饱和氯化铵溶液(40mL)，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得粗品，粗品采用制备高效液相色谱(硅胶柱层析:YMC C18；0.1％氨水；B％:40％-70％，B为乙腈，40mL/min)制备，得化合物48(16mg)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d 6:2.50)δ12.16(s,1H),8.88(s,1H),8.27(s,1H),8.16–8.09(m,2H),7.57(s,1H),7.55(s,1H),7.08–7.01(m,2H),3.93(s,3H),3.72(t,J＝5.6Hz,2H),3.57–3.52(m,2H),3.44(s,2H),3.37–3.30(m,2H),3.28(s,3H),2.92(t,J＝5.8Hz,2H),2.60(t,J＝5.7Hz,2H),2.39(s,3H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H).
LC-MS:m/z＝520.3[M+H] +.
实施例49、((4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物49)的合成
步骤1：((4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基))亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体49-2)的合成
将中间体45-1(120mg)，中间体50-8(91.74mg)，碳酸钾(58.86mg)和Pd(dppf)Cl 2(23.37mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，氮气氛围下，升温至90℃反应2h，LCMS监测反应完毕。反应液冷却至室温后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩制砂经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得中间体49-2(90mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝643.2[M+H] +.
步骤2：((4-(5-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物49)的合成
将中间体49-2(90mg)和碳酸铯(80.97mg)溶于叔丁醇(2mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中，升温至50℃反应2h，LCMS监测反应完毕。反应液冷却至室温后，加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩后经制备(色谱柱:YMC C18；流动相:0.5％氨水；B％:39％-69％,B为乙腈,25mL/min)得化合物49(14.26mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝489.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.36(s,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.58–7.50(m,2H),7.46(s,1H),7.31(s,1H),7.24–7.18(m,2H),7.16(s,1H),3.89-3.83(m,2H),3.74(s,2H),3.54-3.43(m,2H),3.42(s,3H),3.20(s,3H),2.90-2.79(m,4H),2.54(s,3H),2.32(s,3H).
实施例50、((4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物50)的合成
步骤1：(4-溴-2-甲基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体50-2)的合成
将起始物料50-1(10g)，六水合二氯化镍(1.13g)和Boc 2O(20.76g)溶于甲醇(100mL)中，置于0℃冰浴下，分批加入硼氢化钠(21.60g)，反应30min，反应液恢复到25℃反应4h，TLC监测反应完毕。将反应液倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取后，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩得中间体50-2粗品(12g)。
步骤2：2-(4-溴-2-甲基苯基)乙烷-1-胺(中间体50-3)的合成
将中间体50-2(12g)溶于二氯甲烷(120mL)中，置于0℃冰浴下，滴加盐酸的二氧六环溶液(76.42mL，4Mol/L)，逐渐恢复到25℃反应3h，TLC监测反应完毕。反应液直接浓缩得中间体50-3粗品(9g)。
步骤3：N-(4-溴-2-甲基苯乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(中间体50-4)的合成
将中间体50-3(9g)溶于二氯甲烷(90mL)中，置于0℃冰浴下，加入三乙胺(8.87g)和三氟乙酸酐(TFAA)(9.15g)，25℃反应12h，TLC监测反应完毕。反应液加入水(100mL)后，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩得中间体50-4粗品(12g)。
步骤4：1-(7-溴-5-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(中间体50-5)的合成
将中间体50-4(3g)溶于冰醋酸(30mL)和浓硫酸(30mL)的混合溶剂中，加入多聚甲醛(1.95g)，25℃反应12h，TLC监测反应完毕。反应液滴加到冰水(500mL)中，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取后，浓缩制砂经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，15：1)纯化得中间体50-5(1.5g)。
步骤5：7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体50-6)的合成
将中间体50-5(1.5g)溶于乙醇(50mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入碳酸钾(1.74g)，25℃下搅拌30min后，升高温度至80℃反应2h，LCMS监测反应完毕。反应液冷却至室温后，加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩得中间体50-6粗品(1.2g)。LC-MS(ESI):m/z＝226.0[M+H] +。
步骤6：7-溴-2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体50-7)的合成
将中间体50-6(1.2g)和甲醛水溶液(0.54g)溶于甲醇(12mL)中，置于0℃冰浴下，加入氰基硼氢化钠(0.47g)反应3h，LCMS监测反应完毕。反应液倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，浓缩制砂经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得中间体50-7(0.80g)。
LC-MS(ESI):m/z＝240.0[M+H] +.
步骤7：2,5-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体50-8)的合成
将中间体50-7(0.80g)，醋酸钾(0.64g)，Pd(dppf)Cl 2(146.24mg)和联硼酸频哪醇酯(1.27g)溶于二氧六环(10mL)中，氮气氛围下，升温至100℃反应12h，LCMS监测反应完毕。反应液冷却至室 温后，硅藻土过滤，滤液浓缩制砂经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，15：1)纯化得中间体50-8(600mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝288.2[M+H] +.
步骤8：((4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基))亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体50-9)的合成
将中间体44-10(120mg)，中间体50-8(91.74mg)，碳酸钾(58.86mg)和Pd(dppf)Cl 2(23.37mg)溶于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合溶剂中，氮气氛围下，升温至90℃反应2h，LCMS监测反应完毕。反应液冷却至室温后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩制砂经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇，10：1)纯化得中间体50-9(80mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝644.2[M+H] +.
步骤9：((4-(2-(2,5-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物50)的合成
将中间体50-9(80mg)和碳酸铯(80.97mg)溶于叔丁醇(2mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中，升温至50℃反应2h，LCMS监测反应完毕。反应液冷却至室温后，加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩后经制备(色谱柱:YMC C18；流动相:0.5％氨水；B％:39％-69％,B为乙腈,25mL/min)得化合物50(4.50mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝490.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.10(s,1H),8.70(s,1H),8.11–8.03(m,2H),7.80(s,1H),7.76(s,1H),7.65(s,1H),7.24–7.19(m,2H),3.89-3.77(m,4H),3.58-3.41(m,2H),3.41(s,3H),3.20(s,3H),2.90(s,4H),2.59(s,3H),2.34(s,3H).
实施例51、环丙基((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(化合物51)的合成
步骤1：中间体51-2的合成
将起始物料51-1(500.00mg)溶于DMF(5mL)中，加入硫代乙酸钾(724.84mg)，碳酸钾(877.15mg)，25℃反应16h，TLC检测反应完毕。反应液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得700.00mg的中间体51-2。
步骤2：2-甲氧基乙烷-1-硫醇(中间体51-3)的合成
将中间体51-2(700.00mg)溶于丙酮(5mL)和水(5mL)中，加入氢氧化钠(250.36mg)，25℃反应16h，TLC检测反应完。反应液浓缩，残留物加入水(50mL)，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得480.00mg中间体51-3。
步骤3：环丙基(2-甲氧基乙基)硫烷(中间体51-4)的合成
将中间体51-3(480.00mg)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入叔丁醇钾(701.31g)，溴代环丙烷(756.13mg)，100℃反应16h，TLC检测反应完毕。反应液倒入水(50mL)中，甲基叔丁基醚(100mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得400.00mg的中间体51-4。
步骤4：环丙基(亚氨基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体51-5)的合成
将中间体51-4(400.00mg)溶于氨甲醇溶液(7mol/L,10mL)，加入二乙酸碘苯(2.14g)，25℃反应16h，TLC检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得300.00mg中间体51-5。
步骤5：((4-溴苯基)亚氨基)(环丙基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体51-6)的合成
将中间体51-5(300.00mg)和4-溴苯硼酸(738.16mg)溶于甲醇(5mL)，加入无水醋酸铜(33.38mg)，25℃反应16h，TLC检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得161.00mg中间体51-6。
步骤6：环丙基(2-甲氧基乙基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体51-7)的合成
将中间体51-6(160.00mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)，加入联硼酸频那醇酯(383.03mg)，[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(36.79mg)，乙酸钾(148.03mg)，氮气保护下90℃反应16h，TLC检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得164.00mg中间体51-7。
步骤7：((4-(2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(环丙基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体51-9)的合成
将中间体51-7(160.45mg)，中间体51-8(210.00mg)溶于水(0.4mL)和1,4-二氧六环(4mL)中，加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(20.48mg)，碳酸钾(116.05mg)，氮气保护下90℃反应16h，LCMS检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得175.00mg中间体51-9。
LC-MS(ESI):m/z＝589.0[M+H] +.
步骤8：环丙基((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(中间体51-11)的合成
将中间体51-9(165.00mg)，中间体51-10(110.32mg)溶于水(0.4mL)/1,4-二氧六环(4mL)中，加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(32.14mg)，碳酸钾(182.12mg)，氮气保护下70℃反应16h，LCMS检测反应完，反应液浓缩后经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得168.00mg中间体51-11。
LC-MS(ESI):m/z＝686.2[M+H] +.
步骤9：环丙基((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)-λ 6-氧代硫烷(化合物51)的合成
将中间体51-11(80.00mg)溶于叔丁醇(3mL)和甲醇(1mL)中，加入碳酸铯(114.01mg)，40℃反应1h，反应液旋干，LCMS检测反应完。反应液浓缩，残留物加入水(10mL)，二氯甲烷(30mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)制备，得8.80mg化合物51。
LC-MS(ESI):m/z＝532.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.16(s,1H),8.88(s,1H),8.27(s,1H),8.20–8.06(m,2H),7.65–7.44(m,2H),7.15–6.92(m,2H),3.93(s,3H),3.84–3.71(m,2H),3.58(t,J＝6.0Hz,2H),3.44(s,2H),3.29(s,3H),2.92(t,J＝5.8Hz,2H),2.79–2.72(m,1H),2.60(t,J＝5.8Hz,2H),2.39(s,3H),1.28–1.17(m,2H),1.08-1.05(m,2H).
实施例52、((3-氟-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基))苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物52)的合成
步骤1：((4-溴-3-氟苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体52-3)的合成
将起始物料52-1(544mg)和中间体52-2(1.3g)溶于甲醇(20mL)，加入醋酸铜(72mg)，室温反应过夜。LCMS检测原料反应完全。反应液经硅藻土过滤，滤液经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)分离得到1.0g中间体52-3。
LC-MS ESI:m/z＝309.9[M+H] +.
步骤2：((3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体52-4)的合成
将中间体52-3(500mg)溶于1,4-二氧六环(10mL),依次加入乙酸钾(475mg)，联硼酸频那醇酯(1.2g)，PddppfCl 2(118mg)，氮气保护下升温至90℃反应过夜。LCMS检测原料反应完全。反应液经硅藻土过滤，滤液经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1～0:1)分离得到500mg中间体52-4。
LC-MS ESI:m/z＝358.1[M+H] +.
步骤3：((4-(2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-3-氟苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体52-6)的合成
将中间体52-4(200mg)和中间体52-5(215mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL),依次加入碳酸钾(187mg)，PddppfCl 2(33mg)，氮气保护下升温至75℃反应过夜。LCMS检测原料反应完全。反应液经硅藻土过滤，滤液经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离得到98mg中间体52-6。
LC-MS ESI:m/z＝581.0[M+H] +.
步骤4：((3-氟-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪)-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体52-8)的合成
将中间体52-6(98mg)和中间体52-7(61mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)，依次加入碳酸钾(70mg)，PddppfCl 2(12mg)，氮气保护下升温至90℃反应过夜。LCMS检测原料反应完全。反应液经硅藻土过滤，滤液经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1～10:1)分离得到107mg中间体52-8。
LC-MS ESI:m/z＝678.2[M+H] +.
步骤5：((3-氟-4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基))苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物52)的合成
将中间体52-8(107mg)溶于甲醇(1mL)和叔丁醇(3mL)，加入碳酸铯(154mg),室温反应过夜。LCMS检测原料反应完全。加入10mL二氯甲烷和20mL水稀释，有机相用二氯甲烷(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，粗品采用高效液相色谱分离制备柱子:YMCC18；流动相:0.05％氨水in H 2O；B％:30％-60％,45mL/min，B相为乙腈)得到17mg化合物52。
LC-MS(ESI)：m/z＝524.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.27(s,1H),8.92(s,1H),8.64(t,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.85(dd,J＝13.6,2.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.76(t, J＝5.5Hz,2H),3.67(t,J＝5.6Hz,2H),3.44(s,2H),3.30(s,3H),3.22(s,3H),2.92(t,J＝6.0Hz,2H),2.60(t,J＝5.6Hz,2H),2.39(s,3H).
实施例53、((4-(2-(8-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪)-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物53)的合成
步骤1：6-溴-8-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(中间体53-2)的合成
将起始物料53-1(11.82g)和甲醇钠(5.2g)溶于甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL).升温到50℃后反应16小时，通过LCMS检测，原料已基本反应，并检测到目标产物。减压旋干，所得粗品经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)分离纯化，得到12.0g中间体53-2。
LCMS(ESI):m/z＝255.9[M+H] +.
步骤2：6-溴-8-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体53-3)的合成
将中间体53-2(2.0g)溶于四氢呋喃(4mL)，再加入硼烷二甲硫醚(10M,40mL)，升温到70℃后反应4小时，通过LCMS检测，原料已基本反应，并检测到目标产物。0℃下缓慢滴加甲醇(50mL)淬灭，减压旋干，所得2.0g粗品中间体53-3，直接用于下一步。
LCMS(ESI):m/z＝242.0[M+H] +.
步骤3：6-溴-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体53-4)的合成
将中间体53-3(2.0g)溶于30％甲醛水溶液(30mL)和甲酸(30mL)。升温到70℃后反应16小时，通过LCMS检测，原料已基本反应，并检测到目标产物。加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭，后用二氯甲烷(200mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，所得粗品经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝10：1，分离纯化，得到1.5g中间体53-4。
LCMS(ESI):m/z＝256.0[M+H] +.
步骤4：6-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-醇(中间体53-5)的合成
将中间体53-4(300mg)溶解于二氯甲烷(15mL)中，在0℃下加入三溴化硼(2.0mL)，在0℃下反应30分钟，然后升至室温反应1小时。LC-MS检测反应完全，向反应液中加甲醇淬灭，减压旋干。通过硅胶柱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得230mg目标中间体53-5。
LCMS(ESI):m/z＝242.0[M+H] +.
步骤5：6-溴-8-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体53-6)的合成
将中间体53-5(230mg)，1,1-二氟-2-碘乙烷(0.4mL)和碳酸钾(394mg)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(5.0mL)置于密封管中，在氩气保护下，80℃下反应3小时。LC-MS检测反应完全，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干，通过TLC层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得90mg目标中间体53-6。
LCMS(ESI):m/z＝306.0[M+H] +.
步骤6：8-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体53-7)的合成
将中间体53-6(90mg)，联硼酸频那醇酯(135mg)，醋酸钾(69mg)分别加入到二氧六环(9.0mL)中，氩气置换三次，加入Pd(dppf)Cl 2(78mg)，氩气再置换三次，升温到100℃搅拌反应4小时。LC-MS检测反应完全，将反应液冷却至室温直接旋干，通过制备TLC制备(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化得82mg目标中间体53-7。
LCMS(ESI):m/z＝354.2[M+H] +.
步骤7：((4-(2-(8-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体53-8)的合成
将中间体53-7(19mg)，中间体59-14(30mg)和碳酸钠(17mg)溶解于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，氩气保护下加入Pd(dppf)Cl 2(4mg)，氩气保护下110℃反应5h。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL*2)洗，合并滤液减压浓缩，通过制备板(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到33mg中间体53-8。
LCMS(ESI):m/z＝710.2[M+H] +.
步骤8：((4-(2-(8-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪)-7基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物53)的合成
将中间体53-8(33mg)溶解于叔丁醇(2mL)和甲醇(1mL)中，加入碳酸铯(45mg)，加完后室温下反应30min，反应液过滤，滤液通过高效液相(柱子：Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm；流动相：0.1％碳酸氢铵水溶液；B％：35％-50％，20mL/min，B为乙腈)纯化得到2.4mg目标化合物53。
LCMS(ESI):m/z＝556.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.76(s,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,2H),8.05(s,1H),7.63(s,1H),7.61(s,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H),6.45–6.10(m,1H),4.47–4.38(m,2H),3.83(d,J＝5.3Hz,2H),3.68(s,2H),3.60(d,J＝5.4Hz,2H),3.39(s,3H),3.21(s,3H),3.08(s,2H),2.81(s,2H),2.54(s,3H).
实施例54、甲基((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物54)的合成
步骤1：((4-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体54-3)的合成
将起始原料54-1(250mg)，中间体55-5(190mg)，Pd(dppf)Cl 2(30mg),碳酸钾(200mg),二氧六环(20mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换3次，反应液升温至70℃搅拌3小时。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得到中间体54-3(200mg)。
LC-MS:m/z＝588.0[M+H] +.
步骤2：甲基((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体54-5)的合成
将中间体54-3(200mg),中间体54-4(150mg)，Pd(dppf)Cl 2(30mg),碳酸钾(200mg),二氧六环(20mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换3次，反应液升温至90℃搅拌3小时。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得到中间体54-5(150mg)。
LC-MS:m/z＝655.2[M+H] +.
步骤3：甲基((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((3-甲基氧杂 环丁烷-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物54)的合成
将中间体54-5(150mg)溶解在叔丁醇(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂里，再将碳酸铯(200mg)加入到反应液里，保持在50℃下搅拌2小时。LCMS检测原料反应完全。将水(20mL)加入到反应液里，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干。采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)制备，得化合物40mg化合物54。
LC-MS:m/z＝501.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.66–7.58(m,2H),7.50(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.05–6.97(m,2H),4.74(d,J＝5.9Hz,1H),4.58(d,J＝5.9Hz,1H),4.26–4.20(m,2H),3.94–3.89(m,1H),3.77–3.71(m,1H),3.57(s,2H),3.20(s,3H),2.86(t,J＝5.9Hz,2H),2.62(t,J＝5.9Hz,2H),2.36(s,3H),1.62(s,3H).
实施例55、((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(甲基)((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物55)的合成
步骤1：3-甲基-3-((甲硫基)甲基)氧杂环丁烷(中间体55-2)的合成
将起始原料55-1(6.0g)溶解在无水DMF(50mL)里，甲硫醇钠(2.0g)分批加入到反应液里，保持室温下搅拌过夜。TLC检测原料反应完全。向反应液里加入水(500mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到中间体55-2(4.5g)。
步骤2：亚氨基(甲基)((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体55-3)的合成
将中间体55-2(4.5g)溶解在氨甲醇溶液(7.0M,200mL)里，冰浴下，将醋酸碘苯(30g)分批加入到反应液里，保持在室温下搅拌过夜。TLC检测原料反应完全。反应液直接旋干，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到中间体55-3(3.0g)。
步骤3：((4-溴苯基)亚氨基)(甲基)((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体55-4)的合成
将中间体55-3(3g)，4-溴碘苯(5.2g)，Pd 2(dba) 3(800mg)，xantphos(500mg)，碳酸铯(12g)，二氧六环(50mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换3次，升温至100℃反应过夜。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得到中间体55-4(2.9g)。
LC-MS:m/z＝318.0[M+H] +.
步骤4：甲基((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体55-5)的合成
将中间体55-4(2.9g)，联硼酸频那醇酯(4.5g)，Pd(dppf)Cl 2(300mg)，醋酸钾(2.7g)，二氧六环(50mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换3次，升温至90℃反应3小时。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到中间体55-5(2.7g)。
LC-MS:m/z＝366.1[M+H] +.
步骤5：((4-(2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(甲基)((3-甲基氧杂环丁烷-3-基) 甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体55-7)的合成
将中间体55-5(200mg)，中间体55-6(250mg)，Pd(dppf)Cl 2(30mg)，碳酸钾(250mg)，二氧六环(20mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换3次，反应液升温至70℃搅拌3小时。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得到中间体55-7(200mg)。
LC-MS:m/z＝589.0[M+H] +.
步骤6：((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基))苯基)亚氨基)(甲基)((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体55-8)的合成
将中间体55-7(200mg),中间体10-2(150mg)，Pd(dppf)Cl 2(30mg)，碳酸钾(200mg)，二氧六环(20mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换3次，反应液升温至90℃搅拌3小时。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得到中间体55-8(150mg)。
LC-MS:m/z＝686.2[M+H] +.
步骤7：((4-(2-(8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(甲基)((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物55)的合成
将中间体55-9(150mg)溶解在叔丁醇(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂里，再将碳酸铯(200mg)加入到反应液里，保持在50℃下搅拌2小时。LCMS检测原料反应完全。将水(20mL)加入到反应液里，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干。采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)制备，得化合物40mg化合物55。
LC-MS:m/z＝532.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.16(s,1H),8.89(s,1H),8.28(s,1H),8.17–8.11(m,2H),7.61–7.53(m,2H),7.04–6.99(m,2H),4.73(d,J＝5.9Hz,1H),4.57(d,J＝5.9Hz,1H),4.27-4.20(m,2H),3.94–3.87(m,4H),3.78–3.72(m,1H),3.44(s,2H),3.20(s,3H),2.92(t,J＝5.8Hz,2H),2.60(t,J＝5.8Hz,2H),2.39(s,3H),1.62(s,3H).
实施例56、甲基((4-(2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物56)的合成
步骤1：甲基((4-(2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体56-1)的合成
将起始原料55-7(200mg)，中间体11-3(150mg)，Pd(dppf)Cl 2(30mg)，碳酸钾(200mg)，二氧六环(20mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换3次，反应液升温至90℃搅拌3小时。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干，经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得到中间体56-1(150mg)。
LC-MS:m/z＝656.2[M+H] +.
步骤2：甲基((4-(2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物56)的合成
将中间体56-1(150mg)溶解在叔丁醇(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂里，再将碳酸铯(200mg)加入到反应液里，保持在50℃下搅拌2小时。LCMS检测原料反应完全。将水(20mL)加入到反应液里，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干。采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)制备，得化合物25mg化合物56。
LC-MS:m/z＝502.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),8.83(s,1H),8.28(s,1H),8.16–8.12(m,2H),7.96(dd,J＝8.0Hz,1.8Hz,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.04–7.00(m,2H),4.73(d,J＝5.9Hz,1H),4.57(d,J＝5.9Hz,1H),4.27–4.19(m,2H),3.94–3.88(m,1H),3.78–3.72(m,1H),3.61(s,2H),3.21(s,3H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.38(s,3H),1.63(s,3H).
实施例57、(2-甲氧基乙基)(甲基)((4-(2-(2-甲基-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物57)的合成
步骤1：(4-溴-2-(三氟甲基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体57-2)的合成
将起始物料57-1(5g)，六水合二氯化镍(450mg)和二碳酸二叔丁酯(8.26g)溶于甲醇(100mL)中，置于0℃冰浴下，分批加入硼氢化钠(7.16g)，反应30min，反应液自然升温至25℃反应4h，TLC监测反应完毕。将反应液倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品中间体57-2(6.5g)。
步骤2：2-(4-溴-2-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(中间体57-3)的合成
将中间体57-2(6.5g)溶于二氯甲烷(30mL)中，置于0℃冰浴下，滴加盐酸的二氧六环溶液(76.42mL，4M/L)，自然升温到25℃反应3h，LCMS监测反应完毕。反应液直接浓缩得粗品中间体57-3(4.5g)。
LC-MS(ESI):m/z＝267.9[M+H] +.
步骤3：N-(4-溴-2-(三氟甲基)苯乙基)-2,2,2-三氟乙酰胺(中间体57-4)的合成
将中间体57-3(4.5g)溶于二氯甲烷(90mL)中，冰浴下，加入三乙胺(3.20g)和三氟乙酸酐(3.60g)，25℃反应12h，TLC监测反应完毕。反应液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗品中间体57-4(5.7g)。
步骤4：1-(7-溴-5-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(中间体57-5)的合成
将中间体57-4(2g)溶于冰醋酸(10mL)和浓硫酸(10mL)中，加入多聚甲醛(1.47g)，50℃反应6h，TLC监测反应完毕。氢氧化钠溶液调节pH至中性，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化得中间体57-5(1.46g)。
步骤5：7-溴-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体57-6)的合成
取中间体57-5(1.46g)溶于乙醇(10mL)中，加入碳酸钾(2.15g)，25℃下搅拌30min后，升高温度至80℃反应2h，LCMS监测反应完毕。反应液冷却至室温后，加入水(20mL)，二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干得粗品中间体57-6(1.06g)。
LC-MS(ESI):m/z＝279.99[M+H] +.
步骤6：7-溴-2-甲基-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体57-7)的合成
取中间体57-6(1.06g)和甲醛水溶液(1.09g)溶于甲醇(10mL)中，冰水浴下，加入氰基硼氢化钠(439mg)反应3h，LCMS监测反应完毕。加入氯化铵溶液(10mL)淬灭，二氯甲烷(50mL*3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗品中间体57-7(1.14g)。
步骤7：2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体57-8)的合成
取中间体57-7(1.14g)，醋酸钾(1.04g)，Pd(dppf)Cl 2(258.7mg)和联硼酸频哪醇酯(1.8g)，二氧六环(15mL)加入瓶中，氩气保护，升温至100℃反应12h，LCMS监测反应完毕。反应液冷却至室温后，硅藻土过滤，滤液旋干，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化得中间体57-8(700mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝342.1[M+H] +.
步骤8：(2-甲氧基乙基)(甲基)((4-(2-(2-甲基-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体57-10)的合成
取中间体44-10(142mg)，中间体57-8(200mg)，碳酸钾(115.6mg)和Pd(dppf)Cl 2(30.6mg)溶于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合液中，氩气保护，升温至90℃反应2h，LCMS监测反应完毕。反应液冷却至室温后，旋干，硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得中间体57-10(205mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝698.2[M+H] +.
步骤9：(2-甲氧基乙基)(甲基)((4-(2-(2-甲基-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b)]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物57)的合成
取中间体57-10(100mg)，碳酸铯(94mg)，叔丁醇(2mL)，甲醇(1mL)的混合液，升温至50℃反应2h，LCMS监测反应完毕。反应液冷却至室温后，加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，旋干后经制备(色谱柱:YMC C18；流动相:0.5％氨水；B％:39％-69％,B为乙腈,25mL/min)得目标化合物57(12mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝544.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.78(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),8.13–8.05(m,3H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),4.06(s,2H),3.84(t,J＝5.3Hz,2H),3.60(t,J＝5.3Hz,2H),3.40(s,3H),3.26–3.19(m,5H),3.08(t,J＝6.1Hz,2H),2.70(s,3H).
实施例58、((3-氟-4-(2-(2-甲基-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7))-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物58)的合成
步骤1：((4-(2-溴-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)-3-氟苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体58-3)的合成
取中间体58-1(158mg)，中间体58-2(180mg)，碳酸钾(104mg)和Pd(dppf)Cl 2(28mg)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合液中，氩气保护，升温至70℃反应2h，LCMS监测反应完毕。反应液冷却至室温后，旋干，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得中间体58-3(170mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝581.0[M+H] +.
步骤2：((3-氟-4-(2-(2-甲基-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体58-4)的合成
取中间体58-3(170mg)，中间体57-8(101mg)，Pd(dppf)Cl 2(22mg)，碳酸钾(82mg)，溶于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合液中，氩气保护，升温至90℃反应2h，LCMS监测反应完毕。反应液冷却至室温后，旋干，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得中间体58-4(150mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝716.1[M+H] +.
步骤3：((3-氟-4-(2-(2-甲基-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7))-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物58)的合成
将中间体58-4(150mg)，碳酸铯(140mg)，叔丁醇(6mL)，甲醇(3mL)的混合液，升温至50℃反应2h，LCMS监测反应完毕。反应液冷却至室温后，加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后，旋干后经制备色谱(色谱柱:YMC C18；流动相:0.5％氨水；B％:39％-69％,B为乙腈,25mL/min)纯化得目标化合物58(60mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝562.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.82(s,1H),8.71(s,1H),8.36(s,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,2H),7.02(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.92(dd,J＝13.5,2.2Hz,1H),3.89(s,2H),3.85(t,J＝5.2Hz,2H),3.66–3.60(m,2H),3.40(s,3H),3.23(s,3H),3.21–3.15(m,2H),2.93–2.87(m,2H),2.57(s,3H).
实施例59、((4-(2-(8-乙氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物59)的合成
步骤1：6-溴-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(中间体59-2)的合成
将中间体59-1(11g)和甲烷磺酸(28mL)溶于二氯甲烷(220mL)并冷却到0℃，分批加入叠氮化钠(6.3g)。在0℃下反应30分钟，自然升温到室温后反应16小时，通过LCMS检测，原料已基本反应，并检测到目标产物。加入20％氢氧化钠溶液(400mL)，用二氯甲烷(200mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干，所得粗品经硅胶柱层析(120g，石油醚：乙酸乙酯＝3：2，分离纯化，得到中间体59-2(9.0g)。
LCMS(ESI):m/z＝243.9[M+H] +.
步骤2：6-溴-8-乙氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(中间体59-3)的合成
将59-2(1.2g)和乙醇钠(0.5g)溶于乙醇(15mL)和四氢呋喃(5mL)，升温到50℃后反应16小时，通过LCMS检测，原料已基本反应，并检测到目标产物。减压旋干，所得粗品经硅胶柱(二氯甲烷：甲醇:5:1，分离纯化，得到1.2g中间体59-3。
LCMS(ESI):m/z＝270.0[M+H] +.
步骤3：6-溴-8-乙氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体59-4)的合成
将59-3(1.0g)溶于四氢呋喃(4mL)加入硼烷二甲硫醚(10M,20mL).升温到70℃后反应4小时，通过LCMS检测，原料已基本反应，并检测到目标产物。缓慢滴加50mL甲醇淬灭，减压旋干，所得2.0g粗品中间体59-4(2.0g)，直接用于下一步。
LCMS(ESI):m/z＝256.0[M+H] +.
步骤4：6-溴-8-乙氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体59-5)的合成
将59-4(2.0g)溶于30％甲醛水溶液(30mL)和甲酸(30mL)，升温到70℃后反应16小时，通过LCMS检测，原料已基本反应，并检测到目标产物。加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭，后用二氯甲烷(200mL*3)萃取，减压旋干，所得粗品经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝5:1，分离纯化，得到1.0g中间体59-5。
LCMS(ESI):m/z＝270.0[M+H] +.
步骤5：8-乙氧基-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(中间体59-6)的合成
将59-5(0.5g)，联硼酸频那醇酯(0.7g)和醋酸钾(383mg)分别加入到二氧六环(10mL)中，氩气置换三次，加入Pd(dppf)Cl 2(318mg)，氩气再置换三次，升温到100℃搅拌反应4小时。通过LCMS检测，原料已基本反应，并检测到目标产物。加入二氯甲烷(100mL)过滤，减压旋干，所得粗品经硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝5:1)，分离纯化，得到350mg中间体59-6。
LCMS(ESI):m/z＝318.2[M+H] +.
步骤6：((4-(2-(8-乙氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基))苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体59-7)的合成
将中间体59-6(60mg)，中间体44-10(50mg)和碳酸钠(34mg)加入1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)中，氩气保护下加入Pd(dppf)Cl 2(8mg)，氩气保护下110℃反应5h。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL*2)洗，合并滤液减压浓缩，通过制备板(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到70mg中间体59-7。
LCMS(ESI):m/z＝674.2[M+H] +.
步骤7：((4-(2-(8-乙氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)(2-甲氧基乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物59)的合成
将中间体59-7(70mg)溶解于叔丁醇(2mL)和甲醇(1mL)中，加入碳酸铯(101mg)，加完后50℃反应30min，反应液过滤，滤液通过高效液相制备(柱子：Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm；流动相：0.1％碳酸氢铵水溶液；B％：42％-57％，20mL/min，B为乙腈)纯化得到13.8mg目标化合物059。
LCMS(ESI):m/z＝520.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.72(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,2H),8.04(s,1H),7.58(s,1H),7.50(s,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,2H),4.22(q,J＝6.9Hz,2H),3.84(t,J＝5.2Hz,2H),3.65(s,2H),3.59(t,J＝5.2Hz,2H),3.39(s,3H),3.20(s,3H),3.06(t,J＝5.6Hz,2H),2.80(t,J＝5.8Hz,2H),2.54(s,3H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例60、((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物60)的合成
步骤1：((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体60-1)的合成
将中间体27-8(150.0mg)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，依次加入中间体7-(3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉17-5(209.8mg)，Pd(dppf)Cl 2(28.2mg)，碳酸钾(160.0mg)和水(2mL)，氮气保护下90℃反应10h。TLC检测反应完全。待反应液冷却至室温，旋干经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到204.5mg中间体60-1。
LC-MS(ESI):m/z＝643.2[M+H] +.
步骤2：((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)((4-(5-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物60)的合成
将中间体60-1(200.0mg)溶解在叔丁醇(6mL)中，依次加入碳酸铯(304.1mg)，甲醇(2mL)，40℃反应3h。TLC检测反应完全。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(20mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品，采用制备高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；流动相:0.5％氨水；B％:39％-69％,B为乙腈,25mL/min)制备，得化合物60(16.6mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝489.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(d,J＝2.6Hz,1H),7.63–7.56(m,2H),7.53–7.48(m,1H),7.43(s,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.06–7.00(m,2H),3.90–3.84(m,1H),3.57(s,2H),3.53–3.39(m,2H),3.30(s,3H),3.18(s,3H),2.86(t,J＝5.9Hz,2H),2.62(t,J＝5.9Hz,2H),2.36(s,3H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例61、((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基))亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物61)的合成
步骤1：1-(5-(3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(中间体61-2)的合成
将起始物料61-1(200.0mg)溶于干燥DMF(5mL)中，冰浴下缓慢滴加到氢化钠(38.0mg)的干燥DMF(5mL)溶液中。0℃搅拌30min，加入对甲苯磺酰氯(110.0mg)，25℃搅拌8h，TLC监测。反应完成，将反应液倾入水(30mL)中，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝9：1)，得中间体61-2(150.0mg)。
步骤2：((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3)-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体61-3)的合成
将中间体61-2(80.0mg)与中间体27-8(50.0mg)溶于二氧六环(5mL)与水(0.5mL)混合溶液中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(9.5mg)和碳酸钾(53.4mg)，氮气氛围下80℃反应6h，TLC监测。反应完成，待反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝97：3)，得中间体61-3(50.0mg)。
步骤3：((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基))亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物61)的合成
将中间体61-3(50.0mg)溶于甲醇(2mL)与叔丁醇(4mL)混合溶剂中，加入碳酸铯(68.0mg)，40℃反应2h，LCMS监测。反应完成，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，浓缩有机相得粗品，粗品采用制备高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；0.5％氨水；B％:43％-73％，B为乙腈，25mL/min)制备，得化合物61(10.0mg)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6:2.50)δppm 11.88(s,1H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.64–7.53(m,4H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.05–6.99(m,2H),4.03–3.94(m,2H),3.91–3.82(m,1H),3.53–3.40(m,6H),3.30(s,3H),3.26–3.22(m,1H),3.18(s,3H),2.19(s,6H),1.79–1.63(m,4H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H).
LC-MS:m/z＝561.0[M+H] +.
实施例62、(2-甲氧基乙基)(甲基)((4-(2-(2-甲基-8-(甲基氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物62)的合成
步骤1：6-溴-N,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-胺(中间体62-2)的合成
室温下将起始物料62-1(300mg)溶解于甲醇(12mL)中,然后加入氰基硼氢化钠(120mg)和甲醛(0.2mL)，在室温下反应3小时。LC-MS检测反应完全，向反应液中加水稀释，用二氯甲烷萃取，合并有机相， 用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到67mg目标中间体62-2。
LC-MS(ESI):m/z＝255.0[M+H] +.
步骤2：N,2-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-胺(中间体62-3)的合成
室温下将中间体62-2(100mg)，双联频那醇硼酸酯(150mg)，乙酸钾(80mg)溶解于二氧六环(7.0mL)中，氩气置换三次，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(90mg)，氩气再置换三次，升温到90℃搅拌反应18小时。LC-MS检测反应完全，将反应液冷却至室温，减压旋干，通过TLC层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化得到20mg目标中间体62-3。
LC-MS(ESI):m/z＝303.22[M+H] +.
步骤3：(2-甲氧基乙基)(甲基)((4-(2-(2-甲基-8-(甲基氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体62-4)的合成
室温下将中间体62-3(20mg)，44-10(39mg)和碳酸钠(23mg)溶解于1,4-二氧六环(3.0mL)和水(0.3mL)中，氩气置换三次，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5.0mg)，氩气再置换三次，升温到110℃搅拌反应5小时。LC-MS检测反应完全，将反应液冷却至室温，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干通过TLC层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝30/1)得21mg目标中间体62-4。
LC-MS(ESI):m/z＝659.2[M+H] +.
步骤4：(2-甲氧基乙基)(甲基)((4-(2-(2-甲基-8-(甲基氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物62)的合成
室温下将中间体62-4(21mg)，碳酸铯(30mg)溶解于叔丁醇(4mL)和甲醇(2mL)中，在室温下搅拌反应2小时。LC-MS检测反应完全，先将反应液冷却后浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(柱子：Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：0.1％甲酸水溶液；B％：10％-35％，20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到2.36mg目标化合物62。
LC-MS(ESI):m/z＝505.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.75(s,1H),8.48(s,1H),8.22–8.02(m,3H),7.93(s,1H),7.74(s,1H),7.19–7.14(m,2H),4.58(s,2H),4.30(s,2H),4.06-4.01(m,2H),3.55–3.51(m,2H),3.43-3.39(m,2H),3.25–3.23(m,3H),2.95(s,3H),2.79(s,6H).
实施例63、二甲基((4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物63)的合成
步骤1：二甲基((4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体63-1)的合成
将中间体1-4(150.0mg)，1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪和碳酸钠(92.0mg)加入到1,4-二氧六环(5.0mL)和水(1.0mL)中，氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(21.2mg)，在110℃下反应5h，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1)分离，得到100.0mg中间体63-1。
LC-MS(ESI):m/z＝614.2[M+H] +.
步骤2：二甲基((4-(5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物63)的合成
室温下将63-1(100.0mg)溶于叔丁醇(5.0mL)中，加入氢氧化钾(27.3mg)，在50℃下反应2h。将反应液减压浓缩后通过高效液相制备色谱法(柱子：Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：0.1％NH 4HCO 3水溶液；B％：30％-50％，20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到25.0mg目标化合物63。
LC-MS(ESI)m/z:460.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.90(s,1H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.60–7.53(m,4H),7.45(s,1H),7.22–7.15(m,2H),7.06-7.02(m,2H),3.44(s,4H),3.22(s,6H),2.95(brs,4H),2.56(s,3H).
实施例64、((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物64)的合成
步骤1：((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体64-1)的合成
将中间体1-4(100mg)，N,N-二甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺(50mg)和碳酸钠(61mg)溶解于二氧六环(4.0mL)和水(0.5mL)中、氩气保护加入Pd(dppf)Cl 2(13mg)，氩气保护下110℃反应6h。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL*2)洗，合并滤液减压浓缩，通过制备板(DCM：MeOH＝15：1)纯化得到80mg中间体64-1。
LCMS(ESI):m/z＝573.1[M+H] +.
步骤2：((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物64)的合成
将中间体64-1(80mg)溶解于叔丁醇(3mL)和甲醇(1mL)中，加入碳酸铯(226mg)，加完后50℃反应1h，反应液过滤，滤液通过高效液相制备(柱子：Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：0.1％碳酸氢铵水溶液；B％：30％-45％，20mL/min，B为乙腈)纯化得到20mg目标化合物64。
LCMS(ESI):m/z＝419.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.50(d,J＝1.9Hz,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.62–7.59(m,4H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.19–7.16(m,2H),3.59(s,2H),3.24(s,6H),2.31(s,6H).
实施例65、二甲基((4-(5-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物65)的合成
步骤1：1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)吡咯烷(中间体65-2)的合成
室温下将起始物料65-1(200mg)溶解于乙腈(5mL)中，然后加入吡咯烷(0.07mL)，碘化钾(5.60mg)和碳酸钾(279mg)，升温到50℃搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全，反应液直接过滤，滤液减压璇干得到150mg目标中间体65-2，直接用于下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝288.2[M+H] +.
步骤2：二甲基((4-(5-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)- λ 6-氧代硫烷(中间体65-3)的合成
室温下将中间体65-2(150mg)，中间体1-4(100mg)和碳酸钠(92mg)溶解于二氧六环(5.0mL)和水(1.0mL)中，氩气置换三次，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(21mg),氩气再置换三次，升温到110℃搅拌反应5h。LC-MS检测反应完全，将反应液冷却至室温，向反应液中加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取(100mL*2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干通过TLC层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得40mg目标中间体65-3。
LC-MS(ESI):m/z＝599.2[M+H] +.
步骤3：二甲基((4-(5-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物65)的合成
室温下将中间体65-3(40mg)，氢氧化钾(12mg)溶解于叔丁醇(4.0mL)中，在50℃下搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全，先将反应液冷却后浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(柱子：C18 Waters Xbridge C18 19*250mm 10μm；流动相A：0.1％碳酸氢铵水溶液，B％：10％-50％,20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到7.51mg目标化合物65。
LC-MS(ESI):m/z＝445.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.51-8.46(m,2H),7.70(s,1H),7.64–7.54(m,4H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.20-7.15(m,2H),3.75(s,2H),3.24(s,6H),2.65-2.59(m,4H),1.87-1.82(m,4H).
实施例66、二甲基((4-(5-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物66)的合成
步骤1：二甲基((4-(5-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体66-1)的合成
室温下将中间体1-4(150mg)，1-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌嗪(111mg)和碳酸钠(92mg)溶解于1,4-二氧六环(5.0mL)和水(1.0mL)中，氩气置换三次，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(21mg)，氩气再置换三次，升温到110℃搅拌反应5小时。LC-MS检测反应完全，将反应液冷却至室温，向反应液中加入水(20mL)，用二氯甲烷萃取(50mL*2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得到粗品，通过TLC层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得113mg目标中间体66-1。
LC-MS(ESI):m/z＝628.2[M+H] +.
步骤2：二甲基((4-(5-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物66)的合成
室温下将中间体66-1(113mg)和氢氧化钾(30mg)溶解于叔丁醇(4.0mL)中，在50℃下搅拌反应2小时。LC-MS检测反应完全，先将反应液冷却后浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(柱子：C18 Waters Xbridge C18 19*250mm 10μm；流动相A：0.1％碳酸氢铵水溶液，B％：10％-50％,20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到27.9mg目标化合物66。
LC-MS(ESI):m/z＝474.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.51–8.36(m,2H),7.67(s,1H),7.63–7.55(m,4H),7.46-7.40(m,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),3.58(br 2H),3.37–3.27(m,4H),3.24(s,6H),2.52(s,4H),2.28(s,3H).
实施例67、二甲基((4-(5-(3-(吗啉甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合 物67)的合成
步骤1：二甲基((4-(5-(3-(吗啉甲基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体67-1)的合成
将中间体1-4(150.0mg)，4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苄基)吗啉(105.0mg)和碳酸钠(92.0mg)加入到1,4-二氧六环(5.0mL)和水(1.0mL)中，氮气保护，加入Pd(dppf)Cl 2(21.2mg)，在100℃下反应5h，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1)分离，得130.0mg中间体67-1。
LC-MS(ESI):m/z:615.2[M+H] +.
步骤2：二甲基((4-(5-(3-(吗啉甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物67)的合成
将中间体67-1(130.0mg)溶于叔丁醇(5.0mL)中，加入氢氧化钾(35.5mg)，在50℃下反应2h，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩。通过高效液相制备色谱法(柱子：Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：0.1％甲酸水溶液；B％：10％-25％，20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到45.0mg目标化合物67。
LC-MS(ESI)：m/z:461.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.00(s,1H),8.55(s,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.58-7.52(m,3H),7.50(s,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.23–7.17(m,2H),3.81–3.72(m,4H),3.67(s,2H),3.21(s,6H),2.57(brs,4H).
实施例68、二甲基((4-(5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物68)的合成
步骤1：1-(5-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(中间体68-5)的合成
室温下将68-4(2.01g)溶解于10mL N-甲基哌嗪中，在100℃下反应16h，LC-MS检测有目标产物生成。冷却至室温，倒入100mL的冰水中，有固体析出，过滤，真空干燥得到1.1g中间体68-5。
LC-MS(ESI):m/z＝256.0[M+H] +.
步骤2：二甲基((4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体68-2)的合成
室温下将1-4(300mg)，双联频那醇硼酸酯(440.8mg)和乙酸钾(170mg)加入到1,4-二氧六环(6mL)中，氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(42.5mg)，在100℃下反应6h，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1)分离，得到300mg中间体68-2。
LC-MS(ESI):m/z＝566.1[M+H] +.
步骤3：二甲基((4-(5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体68-3)的合成
室温下将68-2(60.0mg)，1-(5-溴吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪(56.2g)和碳酸钠(18.92mg)加入到1,4-二氧六环(5.0mL)和水(1.0mL)中，氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.04mg,)，在110℃下反应5h，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，Prep-TLC(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30:1)分离，得到40.0mg中间体68-3。
LC-MS(ESI):m/z＝615.2[M+H] +.
步骤4：二甲基((4-(5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物68)的合成
室温下将中间体68-3(40mg)，氢氧化钾(9.6mg)溶解于叔丁醇(3mL)中，在50℃下搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全，先将反应液冷却后浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(柱子：C18 Waters Xbridge C18 19*250mm 10μm；流动相A：0.1％氨水水溶液，B％：10％-60％,20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到3.86mg目标化合物68。
LC-MS(ESI):m/z＝461.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.42(d,J＝2.0Hz,2H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.62–7.53(m,3H),7.22–7.12(m,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),3.69–3.54(m,4H),3.24(s,6H),2.66–2.50(m,4H),2.36(s,3H).
实施例69、((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物69)的合成
步骤1：1-(5-溴-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基甲胺(中间体69-2)的合成
将中间体69-1(1.0g)加入到1,2-二氯乙烷(DCE)(12.0mL)中，加入乙酸(2.0mL)，密闭加入二甲胺的四氢呋喃溶液(32.0mL)，在0℃下搅拌30分钟，再将醋酸硼氢化钠(9.9g)分批加入其中，在室温下反应16h，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，加入100mL水，用二氯甲烷萃取(100mL*5)，饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离，得到1.0g中间体69-2。
LC-MS(ESI):MS m/z:244.0[M+H] +.
步骤2：1-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(中间体69-3)的合成
将中间体69-2(1.0g)，双联频那醇硼酸酯(3.1g)和乙酸钾(1.2g)加入到1,4-二氧六环(20.0mL)中，氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(300.1mg)，在80℃下反应16h，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15:1)分离，得到300.0mg中间体69-3。
LC-MS(ESI):m/z:292.2[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体69-4)的合成
将中间体69-3(100.0mg)，中间体1-4(178.1mg)和碳酸钠(109.1mg)加入到1,4-二氧六环(5.0mL)和水(1.0mL)中，氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(24.9mg)，在110℃下反应5h，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1)分离，得到70.0mg中间体69-4。
LC-MS m/z(ESI):603.2[M+H] +.
步骤4：((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物69)的合成
将中间体69-4(60.0mg)溶于叔丁醇(2.0mL)和甲醇(1.0mL)中，加入氢氧化钾(27.9mg)，在50℃下反应2h，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩。通过高效液相制备色谱法(柱子：Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：0.1％碳酸氢铵水溶液；B％：35％-45％，20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到5.0mg目标产物69。
LC-MS(ESI)：m/z:449.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.32(s,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.59–7.53(m,3H),7.51(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.22–7.16(m,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.54(s,2H),3.21(s,6H),2.30(s,6H).
实施例70、((4-(5-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物70)的合成
步骤1：1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(中间体70-3)的合成
将起始物料70-1(1.0g)溶于二甲基亚砜(20mL)中，依次加入中间体70-2(1.0g)和碳酸铯(7.7g)，100℃搅拌12h。将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷(50mL x 3)萃取，饱和食盐水(60mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝97:3)，减压浓缩至干得中间体70-3(760mg)。
步骤2：1-(4-氨基-2,6-二甲基苯基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(中间体70-4)的合成
将中间体70-3(700mg)溶于甲醇(20mL)中，加入钯碳(70mg)，氢气氛围下室温搅拌12h。LCMS检测反应完成。反应液经硅藻土过滤，收集滤液并浓缩得中间体70-4(640mg)。
LC-MS:m/z＝220.1[M+H] +.
步骤3：中间体70-5的合成
将中间体70-4(580mg)溶于乙腈(15mL)中，加入联硼酸频哪醇酯(805mg)和亚硝酸叔丁酯(409mg)，60℃反应2h。TLC检测反应完毕，待反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝92:8)，得中间体70-5(450mg)。
步骤4：((4-(5-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二甲基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体70-6)的合成
将中间体70-5(450mg)与中间体1-4(282mg)溶于二氧六环(10mL)与水(1mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl 2(40mg)和碳酸钾(226mg)，氮气氛围下90℃反应6h。LCMS检测反应完毕，待反应液冷却至室温，无水硫酸钠干燥反应液，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)，得中间体70-6(252mg)。
LC-MS:m/z＝642.2[M+H] +.
步骤5：((4-(5-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物70)的合成
将中间体70-6(250mg)溶于甲醇(4mL)与叔丁醇(8mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(370mg)，50℃反应1h，LCMS监测反应完成，加入饱和氯化铵溶液(40mL)，二氯甲烷(40mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品采用制备高效液相色谱(柱子:YMC C18；0.1％氨水；B％:45％-65％，B为乙腈，40mL/min)制备，得化合物70(56mg)。
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d 6:2.50)δ11.75(s,1H),8.45(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.61–7.54(m,2H),7.20(s,2H),7.07–7.00(m,2H),4.21(t,J＝7.0Hz,2H),3.86(dd,J＝7.2,6.0Hz,2H),3.23(s,6H),2.98–2.90(m,1H),2.33(s,6H),2.08(s,6H).
LC-MS:m/z＝488.1[M+H] +.
实施例71、5-(3-(4-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基))吡啶-2(1H)-酮(化合物71)的合成
步骤1：5-溴-1-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(中间体71-3)的合成
将起始原料71-1(1.5g),中间体71-2(1.4g),碳酸铯(10g)，无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)依次加入反应瓶里，保持在60℃下搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全。粗品核磁显示有部分氯代物和氧发生取代反应。向反应液中加入水(500mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到中间体71-3(1.5g)。
LC-MS:m/z＝245.0[M+H] +.
步骤2：1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中间体71-4)的合成
将中间体71-3(1.5g)，联硼酸频那醇酯(2.3g)，Pd(dppf)Cl 2(200mg)，醋酸钾(1.8g)，二氧六环(100mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换3次，升温至90℃搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全。反应液经硅藻土过滤，滤液直接旋干得到71-4直接用于下一步反应。
LC-MS:m/z＝293.2[M+H] +.
步骤3：5-(3-(4-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(二甲氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(中间体71-5)的合成
将中间体71-4(600mg),中间体1-4(1.0g)，Pd(dppf)Cl 2(70mg)，碳酸钾(800mg)，二氧六环(50mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换3次，升温至90℃反应3h。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到中间体71-5(1.0g)。
LC-MS:m/z＝604.2[M+H] +.
步骤4：5-(3-(4-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基))吡啶-2(1H)-酮(化合物71)的合成
将中间体71-5(500mg)溶解在叔丁醇(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂里，再将碳酸铯(200mg)加入到反应液里，保持在50℃下搅拌2h。LCMS检测原料反应完全。将水(20mL)加入到反应液里，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干。粗品采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流 动相:0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)制备，得化合物71(24mg)。
LC-MS:m/z＝450.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90–11.81(m,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(d,J＝2.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.10(d,J＝2.7Hz,1H),7.93(dd,J＝9.4,2.6Hz,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.51(d,J＝9.4Hz,1H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),3.24(s,6H),2.64(t,J＝6.4Hz,2H),2.26(s,6H).
实施例72、((4-(5-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物72)的合成
步骤1：2-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺(中间体72-3)的合成
将起始原料72-1(1.5g),72-2(1.4g),碳酸铯(10g)，无水DMF(50mL)依次加入反应瓶里，保持在60℃下搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全。向反应液中加入水(500mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品中间体72-3(1.5g)。
LC-MS:m/z＝245.02[M+H] +.
步骤2：1-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中间体72-4)的合成
将中间体72-3(1.5g)，联硼酸频那醇酯(2.3g)，Pd(dppf)Cl 2(200mg)，醋酸钾(1.8g)，二氧六环(100mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换3次，升温至90℃搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全。反应液经硅藻土过滤，滤液直接旋干得到72-4直接用于下一步反应。
LC-MS:m/z＝293.2[M+H] +.
步骤3：5-(3-(4-((二甲基(氧代)-λ 6-亚硫基)氨基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(二甲氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(中间体72-5)的合成
将中间体72-4(600mg),中间体1-4(1.0g)，Pd(dppf)Cl 2(70mg)，碳酸钾(800mg)，二氧六环(50mL)依次加入到反应瓶里，氮气置换3次，升温至90℃反应3h。LCMS检测原料反应完全。反应液直接旋干，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到中间体72-5(1.0g)。
LC-MS:m/z＝604.2[M+H] +.
步骤4：((4-(5-(6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物72)的合成
将中间体72-5(500mg)溶解在叔丁醇(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂里，再将碳酸铯(200mg)加入到反应液里，保持在50℃下搅拌2h。LCMS检测原料反应完全。将水(20mL)加入到反应液里，用二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干。粗品采用制备高效液相色谱(色谱柱:Gemini NX-C18；流动相:0.1％氨水溶液；B为乙腈，B％:0％-40％,18mL/min)制备，得化合物72(10mg)。
LC-MS:m/z＝450.0[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(d,J＝2.6Hz,1H),8.53(dd,J＝8.8,2.4Hz,2H),8.40(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.78(d,J＝2.6Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.07–7.00(m,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),4.40(t,J＝5.9Hz,2H),3.23(s,6H),2.65(t,J＝5.9Hz,2H),2.23(s,6H).
实施例73、二甲基((4-(5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物73)的合成
步骤1：1-(6-溴吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪(中间体73-2)的合成
室温下将起始物料73-1(1.71g)，N-甲基哌嗪(0.6mL)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(145mg)，叔丁醇钠(1.44g)溶解于甲苯(25mL)中，氩气置换三次，加入Pd 2(dba) 3(115mg)，氩气再置换三次，升温到60℃搅拌反应16h。LC-MS检测反应完全，将反应液冷却至室温，减压旋干，通过硅胶柱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得1.18g目标中间体73-2。
LC-MS(ESI):m/z＝256.0[M+H] +.
步骤2：二甲基((4-(5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体73-3)的合成
室温下将中间体73-2(43mg)，68-2(80mg)和磷酸钾(75mg)溶解于二氧六环(4.0mL)和水(1.0mL)中，氩气置换三次，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg)，氩气再置换三次，升温到100℃搅拌反应16h。LC-MS检测反应完全，将反应液冷却至室温，减压旋干，通过TLC层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得30mg目标中间体73-3。
LC-MS(ESI):m/z＝615.21[M+H] +.
步骤3：二甲基((4-(5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(化合物73)的合成
室温下将中间体73-3(30mg)，氢氧化钾(8mg)溶解于叔丁醇(3mL)中，在50℃下搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全，先将反应液冷却后浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(柱子：Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm；流动相：A：0.1％甲酸水溶液；B％：5％-35％，20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到7.54mg目标产物化合物73。
LC-MS(ESI):m/z＝461.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76-8.71(m,2H),8.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.66–7.56(m,3H),7.48(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.19-7.15(m,2H),3.44(s,4H),3.25(s,6H),3.10–3.02(m,4H),2.68(s,3H).
实施例74、((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物74)的合成
步骤1：5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(中间体74-2)的合成
将中间体74-1(946mg)，1-溴-2-甲氧基乙烷(784mg)和碳酸钾(1.3g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺 (8.0mL)中，80℃下反应1h。反应液加冰水(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到1.2g中间体74-2。
LCMS(ESI):m/z＝258.9[M+H] +.
步骤2：1-(5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(中间体74-3)的合成
将中间体74-2(1.2g)溶解于二氯甲烷(20mL)中，氩气保护下冰浴中搅拌，加入醋酸(0.6mL)，再滴加二甲胺四氢呋喃溶液(3.3mL)，加完后室温下反应30min，反应液移至冰浴下搅拌，慢慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.14g)，加完后室温下反应3h。反应液加甲醇(5mL)淬灭，浓缩，硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到1.3g中间体74-3。
LCMS(ESI):m/z＝288.0[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体74-4)的合成
将中间体74-3(46mg)，中间体68-2(108mg)和碳酸钠(51mg)溶解于二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，氩气保护下加入Pd(dppf)Cl 2(11mg)，氩气保护下100℃反应5h。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(200mL*2)洗，合并滤液减压浓缩，通过制备TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得到54mg中间体74-4。
LCMS(ESI):m/z＝647.2[M+H] +.
步骤4：((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物74)的合成
将中间体74-4(54mg)溶解于叔丁醇(3mL)和甲醇(1mL)中，加入碳酸铯(108mg)，加完后50℃反应1h，反应液过滤，通过制备液相柱子：SunFire Prep C18 OBD 10μm 19*250mm；流动相：A：0.1％甲酸水溶液；B％：10％-35％，20mL/min，B为乙腈)纯化得到11.6mg目标化合物74。
LCMS(ESI):m/z＝493.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(d,J＝2.2Hz,2H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.64–7.60(m,2H),7.21–7.18(m,2H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),4.26–4.23(m,2H),3.85–3.81(m,4H),3.48(s,3H),3.27(s,6H),2.45(s,6H).
实施例75、((4-(5-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物75)的合成
步骤1：2-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺(中间体75-2)的合成
室温下将起始物料75-1(1g)，溶解于DMF(10mL)中，在0℃下加入氢化钠(358mg)，在室温下反应30分钟，然后加入2-溴-N，N-二甲基乙烷-1-胺(3.48g)和碘化钾(413mg)，升温到80℃搅拌反应16小时。LC-MS检测反应完全，将反应液冷却至室温，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干，通过硅胶柱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝30/1)得82mg目标中间体75-2。
LC-MS(ESI):m/z＝272.0[M+H] +.
步骤2：((4-(5-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体75-3)的合成
室温下将中间体75-2(72mg)，68-2(180mg)，磷酸钾(138mg)溶解于二氧六环(8mL)和水(2mL)中，氩气置换三次，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(38mg)，氩气再置换三次，升温到 100℃搅拌反应16小时。LC-MS检测反应完全，将反应液冷却至室温，减压旋干，通过TLC层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得73.0mg目标中间体75-3。
LC-MS(ESI):m/z＝631.2[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物75)的合成
室温下将中间体75-3(73mg)，氢氧化钾(20mg)溶解于叔丁醇(3.0mL)中，在50℃下搅拌反应2小时。LC-MS检测反应完全，先将反应液冷却后浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(柱子：C18 SunFire Prep C18 19*250mm 10μm；流动相A：0.1％甲酸水溶液，B％：10％-25％,20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到10.1mg目标化合物75。
LC-MS m/z(ESI):477.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.82(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝2.5Hz,1H),7.62-7.56(m,2H),7.40(s,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),3.89-3.82(m,2H),3.24(s,6H),2.70-2.64(m,2H),2.33(s,6H),2.27(s,6H).
实施例76、((4-(5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物76)的合成
步骤1：N 1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-N 2,N 2-二甲基乙烷-1,2-二胺(中间体76-2)的合成
室温下将起始物料76-1(1g)、(2-溴乙基)二甲胺溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃下加入氢化钠(360mg)，温度升高到室温反应30分钟，然后加入碘化钾(415mg)，在80℃下反应16h。LC-MS检测反应完全，将反应液冷却至室温，加100mL水，用二氯甲烷(100mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干，通过硅胶柱层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝30/1)得198mg目标中间体76-2。
LC-MS(ESI):m/z＝271.0[M+H] +.
步骤2：((4-(5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3,5-二甲基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基))亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体76-3)的合成
室温下将中间体76-2(102mg)，68-2(102mg)，磷酸钾(96mg)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(14mg)溶解于二氧六环(4.0mL)和水(0.8mL)中，在氩气保护下，将反应液置于用微波120℃下反应20分钟。LC-MS检测反应完全，将反应液冷却至室温，减压旋干，通过TLC层析法(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得44mg目标中间体76-3。
LC-MS(ESI):m/z＝630.2[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物76)的合成
室温下将中间体76-3(44mg)，氢氧化钾(12mg)溶解于叔丁醇(3.0mL)中，在50℃下搅拌反应2h。LC-MS检测反应完全，先将反应液冷却后浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(柱子：C18 SunFire Prep C18 19*250mm 10μm；流动相A：0.1％甲酸水溶液，B％：10％-25％,20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到12.19mg目标产物76。
LC-MS(ESI):m/z＝476.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.77(s,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.31-8.25(m,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.32(s,2H),7.06-7.01(m,2H),3.24(s,6H),3.08-3.02(m,2H),2.46–2.41(m,2H),2.32(s,6H),2.22(s,6H).
实施例77、((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物77)的合成
步骤1：1-(5-溴-2-(2,5-二氢呋喃-3-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(中间体77-2)的合成
将中间体77-1(0.5g)，2,5-二氢呋喃-3-频哪醇硼酸酯(0.3g)，磷酸钾(0.94g)，Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(120.1mg)加入到1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，氮气保护40℃反应4h。LCMS监测反应完全。将反应液直接旋干，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得到220mg中间体77-2。
LC-MS(ESI):m/z＝282.0[M+H] +.
步骤2：((4-(5-(4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3)-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体77-3)的合成
将中间体77-2(99.8mg)，中间体68-2(200mg)，Pd(dppf)Cl 2(25.9mg),碳酸钾(146.6mg)加入到1，4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，氮气保护90℃反应6h。LCMS监测反应完全。将反应液直接旋干，硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化得到100mg中间体77-3。
LC-MS(ESI):m/z＝641.2[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基))亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体77-4)的合成
将中间体77-3(100mg)溶于甲醇(2mL)，乙酸乙酯(2mL)中，向其中加入二氧化铂(10mg)，氢气氛围下反应6h。LCMS监测反应完全。反应液用硅藻土抽滤，滤液旋干得87mg中间体77-4。
LC-MS(ESI):m/z＝643.2[M+H] +.
步骤4：((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物77)的合成
将中间体77-4(80mg)溶于叔丁醇(1mL)和甲醇(0.5mL)中，向其中加入碳酸铯(121.6mg)，50℃反应2h。LCMS监测反应完全。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL),分液。水相用二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干，粗品制备得10mg 77。
LCMS：m/z＝489.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.66–7.62(m,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),4.06–3.95(m,2H),3.91–3.78(m,2H),3.62–3.53(m,2H),3.49–3.43(m,1H),3.23(s,6H),2.36–2.26(m,1H),2.18(s,6H),2.00–1.89(m,1H).
实施例78、((4-(5-(3,5-二甲基-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物78)的合成
步骤1：二甲基((4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体78-2)的合成
室温下将起始物料78-1(517mg)溶解于四氢呋喃(10.0mL)中，在N 2保护下在0℃下加入三苯基磷(1.01g)和(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(361mg)，然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.57mL)，在0℃搅拌反应4小时。LC-MS检测反应完全，减压旋干，通过硅胶柱层析(洗脱剂梯度：石油醚/乙酸乙酯＝15/1)纯化得500mg目标中间体78-2。
LC-MS(ESI):m/z＝298.0[M+H] +.
步骤2：((4-(5-(3,5-二甲基-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基))苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体78-3)的合成
室温下将中间体78-2(100mg)，中间体68-2(228mg),磷酸钾(180mg)溶解于1,4-二氧六环(8.0mL)和水(2.0mL)中，氩气置换三次，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(38mg)，氩气再置换三次，升温到100℃搅拌反应16小时。LC-MS检测反应完全，将反应液冷却至室温，减压旋干，通过硅胶层析纯化(洗脱剂梯度：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得75mg中间体78-3。
LC-MS(ESI):m/z＝657.2[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(3,5-二甲基-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物78)的合成
室温下将中间体78-3(75mg)，氢氧化钾(20mg)溶解于叔丁醇(3.0mL)中，在50℃下搅拌反应2小时。LC-MS检测反应完全，先将反应液冷却后浓缩，残余物通过高效液相制备色谱法(柱子：Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：A：0.1％甲酸水溶液；B％：10％-45％，20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到8.91mg目标化合物78。
LC-MS(ESI):m/z＝503.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.81(s,1H),8.49-8.46(m,1H),8.32-8.29(m,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(s,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),3.97–3.59(m,2H),3.23(s,6H),3.06-2.80(m,1H),2.69–2.60(m,1H),2.41(s,1H),2.32(s,3H),2.31(s,3H),2.19(s,3H),2.05–1.88(m,2H),1.79–1.68(m,1H),1.51–1.41(m,1H)
实施例79、((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物79)的合成
步骤1：((4-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体79-1)的合成
将中间体27-8(250.0mg)与5-溴-3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(340.0mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)与水(1mL)的混合溶剂中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(51.8mg)和碳酸钾(293.4mg)，氮气氛围下80℃反应6h，TLC监测。反应完成，待反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得中间体79-1(320.0mg)。
步骤2：((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)((4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体79-2)的合成
将中间体79-1(90.0mg)，联硼酸频哪醇酯(79.3mg)，醋酸钾(46.0mg)，Pd(dppf)Cl 2(11.4mg)加入到1,4-二氧六环(1mL)中，氮气保护90℃反应2h。LCMS监测反应完全。粗品反应液直接投下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝624.2[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3)-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体79-4)的合成
将中间体79-2(97.3mg)，中间体77-2(52.9mg)，Pd(dppf)Cl 2(11.4mg)，碳酸钾(64.7mg)加入到1,4-二氧六环(1mL)和水(0.1mL)中，氮气保护90℃反应6h。将反应液直接旋干经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1-10:1)分离纯化得到80mg中间体79-4。
LC-MS(ESI):m/z＝699.2[M+H] +.
步骤4：((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基))亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体79-5)的合成
将中间体79-4(80mg)溶于甲醇(5mL)，乙酸乙酯(5mL)中，向其中加入二氧化铂(8mg)，氢气氛围下室温反应6h。将反应液用硅藻土抽滤，滤液减压旋干得53mg中间体79-5。
LC-MS(ESI):m/z＝701.2[M+H] +.
步骤5：((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物79)的合成
将中间体79-5(50mg)溶于叔丁醇(2mL)和甲醇(1mL)中，向其中加入碳酸铯(69.73mg)，50℃反应2h。LCMS监测反应完全。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL),分液，用二氯甲烷萃取(20mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干，粗品制备得5mg化合物79。
LC-MS(ESI):m/z＝547.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.66–7.62(m,1H),7.61-7.57(m,2H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.45–7.41(m,1H),7.04–7.00(m,2H),4.06–3.96(m,2H),3.90–3.76(m,3H),3.64–3.54(m,2H),3.50–3.45(m,2H),3.29(s,3H),3.18(s,3H),2.33(s,1H),2.18(s,6H),1.98–1.90(m,1H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例80、((4-(5-(3,5-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物80)的合成
步骤1：4-(4-氯-2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体80-2)的合成
将起始物料80-1(1.5g)和1-叔丁氧羰基哌嗪(1.3g)溶于甲苯(15mL)中，加入醋酸钯(153.4mg)，BINAP(851.0mg)和碳酸铯(6.7g)，氮气保护下100℃反应6h。待反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液旋干经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到100.0mg中间体80-2。
步骤2：4-(4-(3-(4-((((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)(氧基)-λ 6-亚硫基)氨基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体80-3)的合成
将中间体80-2(93.8mg)和79-2(180.0mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，依次加入Xphos Pd G2(22.7mg)，Xphos(13.8mg)，磷酸钾(183.8mg)和水(0.5mL)，氮气保护下100℃反应10h。TLC检测反应完全。待反应液冷却至室温，旋干经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化得到97.0mg中间体80-3。
LC-MS(ESI):m/z＝786.3[M+H] +.
步骤3：4-(4-(3-(4-((((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)(氧基)-λ 6-亚硫基)氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,6-二甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体80-4)的合成
将中间体80-3(92.0mg)溶解在叔丁醇(9mL)中，依次加入碳酸铯(114.4mg)，甲醇(3mL)，40℃反应3h。TLC检测反应完全。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(20mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到74.0mg中间体80-4。
LC-MS(ESI):m/z＝632.3[M+H] +.
步骤4：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物80)的合成
将中间体80-4(74.0mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，25℃反应2h。TLC检测反应完全。以饱和碳酸氢钠水溶液调节反应液pH＝8，用二氯甲烷萃取(20mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品，采用制备高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；流动相:A：0.5％氨水；B％:38％-68％,B为乙腈,25mL/min)制备，得化合物80(14.5mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝532.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.74(d,J＝2.2Hz,1H),7.62–7.56(m,2H),7.33(s,2H),7.05–7.00(m,2H),3.90–3.82(m,1H),3.53–3.43(m,2H),3.30(s,3H),3.18(s,3H),2.99–2.93(m,4H),2.83–2.78(m,4H),2.37(s,6H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例81、((4-(5-(3,5-二甲基-4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物81)的合成
步骤1：6-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(中间体81-3)的合成
将起始物料81-1(1.0g)溶于二甲基亚砜(20mL)中，依次加入81-2(1.2g)和碳酸铯(7.7g)，100℃搅拌12h。将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷(100mL x 3)萃取，饱和食盐水(60mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩至干得中间体81-3(1.2g)。
步骤2：2-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(中间体81-4)的合成
将中间体81-3(600mg)溶于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)的混合溶剂中，室温反应12h。TLC检测反应完毕，待反应液倒入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)，得中间体81-4(480mg)。
步骤3：2-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(中间体81-5)的合成
将中间体81-4(480mg)溶于乙醇(15mL)中，加入30％甲醛水溶液(550mg)，室温搅拌2h，然后加入氰基硼氢化钠(110mg)，室温继续搅拌12h。将反应液倒入40mL二氯甲烷中，依次用水(30mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩有机相得中间体81-5(410mg)。
步骤4：3,5-二甲基-4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯胺(中间体81-6)的合成
将中间体81-5(410mg)溶于甲醇(15mL)中，加入10％钯碳(40mg)，氢气氛围下室温搅拌12h。LCMS检测反应完成。反应液经硅藻土过滤，收集滤液并浓缩得中间体81-6(390mg)。
LC-MS:m/z＝232.1[M+H] +.
步骤5：中间体81-7的合成
将中间体81-6(300mg)溶于乙腈(10mL)中，加入联硼酸频哪醇酯(75mg)和亚硝酸叔丁酯(200mg)，60℃反应2h。TLC检测反应完毕，待反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝94:6)，得中间体81-7(240mg)。
步骤6：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体81-9)的合成
将中间体81-7(66mg)与中间体1-4(100mg)溶于二氧六环(5mL)与水(0.5mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl 2(15mg)和碳酸钾(80mg)，氮气氛围下90℃反应3h。LCMS检测反应完毕，待反应液冷却至室温，无水硫酸钠干燥反应液，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)，得中间体81-9(45mg)。
LC-MS:m/z＝654.2[M+H] +.
步骤6：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物81)的合成
将中间体81-9(45mg)溶于甲醇(2mL)与叔丁醇(4mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(55mg)，50℃反应1h，LCMS监测反应完成，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，浓缩有机相得粗品，粗品采用制备高效液相色谱(柱子:YMC C18；流动相：A:0.1％氨水；B％:45％-65％，B为乙腈，40mL/min)制备，得化合物81(6mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝500.3[M+H] +.
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6:2.50)δ 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(d,J＝2.6Hz,1H),8.43(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝2.6Hz,1H),7.61–7.54(m,2H),7.19(s,2H),7.07–6.98(m,2H),4.22(s,4H),3.66–3.52(m,4H),3.23(s,6H),2.40(s,3H),2.31(s,6H).
实施例82、((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲 氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物82)的合成
步骤1：1-(5-溴-2-碘苯基)-N,N-二甲基甲胺(中间体82-2)的合成
将起始物料82-1(1.0g)溶于干燥二氯甲烷(15mL)中，加入二甲胺的四氢呋喃溶液(2M,3.0mL)，25℃搅拌1h，加入冰醋酸(180.0mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g)，25℃搅拌3h。反应完成加入二氯甲烷(30mL)稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠(10mL)、饱和食盐水(20mL)洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩后得中间体82-2(1.0g)。
步骤2：1-(5-溴-2-吗啉代苯基)-N,N-二甲基甲胺(中间体82-3)的合成
将中间体82-2(250.0mg)、吗啉(66.7mg)溶于干燥1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入XantPhos(88.5mg)、Pd 2(dba) 3(44.0mg)、叔丁醇钠(147.0mg)，氮气氛围下50℃搅拌8h，TLC监测。反应完成，抽滤，浓缩滤液，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得中间体82-3(120.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝299.0[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体82-4)的合成
将中间体79-2(100.0mg)与中间体82-3(49.0mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)与水(0.5mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl 2(11.0mg)和碳酸钾(60.0mg)，氮气氛围下80℃反应3h，TLC监测。反应完成，待反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得中间体82-4(90.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝716.2[M+H] +.
步骤4：((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-吗啉代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物82)的合成
将中间体82-4(90.0mg)溶于甲醇(3mL)与叔丁醇(6mL)混合溶剂中，加入碳酸铯(125.0mg)，40℃反应2h，LCMS监测。反应完成，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，然后浓缩得粗品，粗品采用制备高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；流动相：A:0.1％氨水；B％:25％-70％，B为乙腈，18mL/min)制备，得化合物82(10.9mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝562.2[M+H] +.
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.86(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝2.1Hz,1H),7.63–7.56(m,3H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),3.91–3.81(m,1H),3.80–3.73(m,4H),3.51(s,2H),3.49–3.40(m,2H),3.29(s,3H),3.18(s,3H),3.00–2.92(m,4H),2.22(s,6H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例83、((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物83)的合成
步骤1：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨 基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体83-1)的合成
将中间体27-8(150.0mg)和中间体3-4(212.5mg)溶于1,4-二氧六环(9mL)中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(25.9mg)，碳酸钾(146.7mg)和水(3mL)，氮气保护下90℃反应10h。将反应液冷却至室温，减压旋干后粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到247.7mg中间体83-1。
LC-MS(ESI):m/z＝700.2[M+H] +.
步骤2：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物83)的合成
将中间体83-1(247.7mg)溶解在叔丁醇(9mL)中，依次加入碳酸铯(345.9mg)，甲醇(3mL)，40℃反应3h。TLC检测反应完全。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(20mL)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品，采用制备高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；流动相:A:0.5％氨水；B％:48％-78％,B为乙腈,25mL/min)制备，得化合物83(49.9mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝546.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),8.48(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(s,1H),7.62–7.57(m,2H),7.35(s,2H),7.08–7.01(m,2H),3.92–3.81(m,1H),3.66–3.47(m,2H),3.31(s,3H),3.19(s,3H),3.06(t,J＝4.5Hz,4H),2.44(t,J＝4.5Hz,4H),2.37(s,6H),2.25(s,3H),1.19(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例84、((4-(5-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物84)的合成
步骤1：1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(中间体84-3)的合成
将起始物料84-1(1.0g)溶于二甲基亚砜(20mL)中，依次加入84-2(1.0g)和碳酸铯(7.7g)，100℃搅拌12h。将反应液倒入100mL水中，二氯甲烷(50mL x 3)萃取，饱和食盐水(60mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩后粗品硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝97:3)，减压浓缩至干得中间体84-3(760mg)。
步骤2：1-(4-氨基-2,6-二甲基苯基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(中间体84-4)的合成
将中间体84-3(500mg)溶于甲醇(20mL)中，加入10％钯碳(50mg)，氢气氛围下室温搅拌12h。LCMS检测反应完成。反应液经硅藻土过滤，收集滤液并浓缩得中间体84-4(400mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝220.1[M+H] +.
步骤3：中间体84-5的合成
将中间体84-4(400mg)溶于乙腈(10mL)中，加入联硼酸频哪醇酯(556mg)和亚硝酸叔丁酯(276mg)，60℃反应2h。TLC检测反应完毕，待反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝92:8)，得中间体84-5(320mg)。
步骤4：((4-(5-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二甲基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体84-7)的合成
将中间体84-5(100mg)与中间体79-1(176mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)与水(1mL)的混合溶剂中，加入Pd(dppf)Cl 2(40mg)和碳酸钾(226mg)，氮气氛围下90℃反应6h。LCMS检测反应完毕，待反应液冷却至室温，无水硫酸钠干燥反应液，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)，得中间体84-7(150mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝700.2[M+H] +.
步骤5：((4-(5-(4-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物84)的合成
将中间体84-7(150mg)溶于甲醇(4mL)与叔丁醇(8mL)混合溶剂中，加入碳酸铯(200mg)，50℃反应1h，LCMS监测反应完成，加入饱和氯化铵溶液(40mL)，二氯甲烷(40mL x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，粗品采用制备高效液相色谱(柱子:YMC C18；流动相：A:0.1％氨水；B％:45％-65％，B为乙腈，40mL/min)制备，得19mg化合物84。
LC-MS(ESI):m/z＝546.2[M+H] +.
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d 6) 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(s,1H),8.45(d,J＝2.1Hz,1H),8.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.20(s,2H),7.07–6.99(m,2H),4.22(t,J＝7.0Hz,2H),3.91–3.82(m,3H),3.54–3.40(m,2H),3.30(s,3H),3.19(s,3H),2.99–2.90(m,1H),2.34(s,6H),2.09(s,6H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例85、((4-(5-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物85)的合成
步骤1：2-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺(中间体85-2)的合成
将起始原料85-1(500.0mg)、2-氯乙基二甲胺(110.0mg)溶于干燥DMF(15mL)中，加入碳酸铯(2.4g)，60℃搅拌5h。将反应液倒入水中，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥有机相，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝7:3)，得中间体85-2(600.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝272.0[M+H] +.
步骤2：2-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺(中间体85-3)的合成
将中间体85-2(300mg)溶于干燥1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入双联硼酸频哪醇酯(560mg)，Pd(dppf)Cl 2(80.1mg)和乙酸钾(243.2mg)，反应液于N 2保护下90℃反应3h。TLC监测反应完毕，待反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)，得中间体85-3(264.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝319.2[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体85-5)的合成
混合溶液中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(12.7mg)和碳酸钾(71.5mg)，氮气氛围下90℃反应3h，TLC监测。反应完成，待反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝9:1)，得中间体85-5(110.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝689.2[M+H] +.
步骤4：((4-(5-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲 氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物85)的合成
将中间体85-5(110.0mg)溶于甲醇(3mL)与叔丁醇(6mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(156.0mg)，40℃反应2h，LCMS监测。反应完成，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，浓缩有机相得粗品，粗品采用制备高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；流动相：A：0.1％氨水；B％:25％-65％，B为乙腈，18mL/min)制备，得化合物85(23.1mg)。
LC-MS(ESI):m/z:＝535.2[M+H] +.
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d 6:2.50)δppm 11.84(s,1H),8.48(s,1H),8.32(s,1H),7.76(s,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(s,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),3.86(t,J＝5.8Hz,3H),3.55–3.45(m,2H),3.30(s,3H),3.19(s,3H),2.66(t,J＝5.8Hz,2H),2.33(s,6H),2.26(s,6H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例86、((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丁基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物86)的合成
步骤1：(R)-1-(甲硫基)丁-2-醇(中间体86-2)的合成
将中间体86-1(5.0g)溶入到乙腈(100.0mL)中，加入甲硫醇钠(7.3g)，密闭在80℃下反应4h，TLC检测有产物生成，加入200mL水，将反应液用二氯甲烷(200mL*3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离，得到5.0g中间体86-2。
步骤2：(R)-叔丁基二甲基((1-(甲硫基)丁-2-基)氧基)硅烷(中间体86-3)的合成
将中间体86-2(5.5g)溶解于二氯甲烷(150.0mL)中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(10.4g)和咪唑(4.7g)，在室温下反应16h，加入200mL水，将反应液用二氯甲烷(200mL*3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30:1)分离得到8.8g中间体86-3。
步骤3：((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)(亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体86-4)的合成
将中间体86-3(9.0g)加入到甲醇(200mL)中，加入醋酸碘苯(18.6g)和7M氨甲醇(10.0mL)，在30℃下反应16h。将反应液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到6.0g中间体86-4。
LC-MS(ESI):m/z:266.1[M+H] +.
步骤4：((4-溴苯基)亚氨基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体86-5)的合成
将中间体86-4(6.0g)溶于到甲醇(150.0mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(2.8g)和碘化亚铜(430.0mg)，敞口搅拌30分钟，加入(4-溴苯基)硼酸(6.8g)，在30℃下敞口反应16h，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷(200mL*3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离，得到2.0g中间体86-5。
LC-MS(ESI):MS m/z:420.0[M+H] +.
步骤4：((4-溴苯基)亚氨基)((R)-2-羟丁基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体86-6)的合成
0℃下将中间体86-5(1.0g)加入到四氢呋喃(10.0mL)中，加入四丁基氟化铵(2.8g)，在0℃下反应1h，LC-MS检测反应完全。将反应液浓缩，二氯甲烷(80mL*3)萃取，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)分离，得到700.0mg中间体86-6。
LC-MS(ESI):MS m/z:306.0[M+H] +.
步骤5：((4-溴苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丁基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体86-7)的合成
将中间体86-6(700.0mg)加入到四氢呋喃(15.0mL)中，氮气保护于0℃下加入60％氢化钠(137.2mg)，在0℃下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(973.4mg)，在50℃下反应2h，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液用水淬灭，二氯甲烷(70mL*3)萃取，饱和氯化钠水溶液(90mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)分离，得到200.0mg中间体86-7。
LC-MS(ESI):m/z:320.0[M+H] +.
步骤6：((R)-2-甲氧基丁基)(甲基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体86-8)的合成
将中间体86-7(634.3mg)和乙酸钾(183.9mg)加入到1,4-二氧六环(50mL)中，氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(46.1mg)，在100℃下反应5h，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，滤液浓缩经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)分离，得到40.0mg中间体86-8。
LC-MS(ESI):m/z:368.2[M+H] +.
步骤7：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丁基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体86-9)的合成
将中间体86-8(40.0mg)，12-8(65.5mg)和碳酸钾(45.15mg)加入到1,4-二氧六环(5.0mL)和水(1.0mL)中，氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.0mg)，在100℃下反应5h。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离，得到30.0mg中间体86-9。
LC-MS(ESI):m/z:714.3[M+H] +.
步骤8：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丁基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物86)的合成
将中间体86-9(30.0mg)溶于叔丁醇(2.0mL)和甲醇(1.0mL)中，加入碳酸铯(41.1mg)，在50℃下反应1h。将反应液浓缩。通过高效液相制备色谱法(柱子：Waters Xbridge C18 10um OBD 19*250mm；流动相：A：0.1％氨水水溶液；B％：40％-65％，20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到3.0mg目标化合物86。
LC-MS(ESI)：m/z:560.1[M+H] +.
实施例87、((4-(5-(3,5-二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物87)的合成
步骤1：4-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体87-2)的合成
将起始物料87-1(1g)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(0.6g)和碳酸钾(0.74g)加入到1,4-二氧六环(10.0mL)和水(2.0mL)的混合溶剂中，用氩气置换三次以上，再加入Pd(dppf)Cl 2(0.40g)后，用氩气置换三次以上。在80℃中加热反应5h，将反应液冷却至室温，减压旋干后通过硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝30:1)得到300mg中间体87-2。
LCMS(ESI):m/z＝280.0[M+H] +.
步骤2：4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶(中间体87-3)的合成
将中间体87-2(300mg)，联硼酸频那醇酯(408.9mg)和碳酸钾(210.02mg)加入到1,4-二氧六环(8mL)和水(2.0mL)的混合溶液中，用氩气置换三次以上，再加入Pd(dppf)Cl 2(161.04mg)后，用氩气置换三次以上。在100℃中加热反应5h，反应液冷却至室温，减压旋干，通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到100mg中间体87-3。
LCMS(ESI):m/z＝328.2[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体87-4)的合成
干燥的烧瓶中依次加入中间体79-1(90mg)、中间体87-3(77mg)、碳酸钠(49mg)、1,4-二氧六环(4mL)、水(0.4mL)、Pd(dppf)Cl 2(11mg)，氩气保护下100℃反应5h。反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤，合并滤液减压浓缩，通过制备板(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化得到65mg中间体87-4。
LCMS(ESI):m/z＝697.2[M+H] +.
步骤4：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物87)的合成
干燥的烧瓶中依次加入中间体87-4(65mg)、叔丁醇(3mL)、甲醇(1mL)、碳酸铯(121mg)，加完后50℃反应1h，反应液过滤，滤液用高效液相制备(柱子：SunFire Prep C18 OBD 10μm 19*250mm；流动相：A：0.1％甲酸水溶液；B％：20％-35％，20mL/min，B为乙腈)纯化得到7.5mg化合物87。
LCMS(ESI):m/z＝543.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.52(s,1H),8.44(s,1H),8.38(t,J＝2.2Hz,1H),7.61-7.57(m,3H),7.34(s,2H),7.21-7.15(m,2H),5.55-5.51(m,1H),3.97–3.92(m,1H),3.62–3.53(m,1H),3.50–3.40(m,3H),3.40(d,J＝2.1Hz,3H),3.22(s,3H),3.05(s,2H),2.65(s,3H),2.44(s,2H),2.34(s,6H),1.28–1.21(m,3H).
实施例88、((4-(3-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)亚氨基)(3-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物88)的合成
步骤1：(3-甲氧基丙基)(甲基)硫烷(中间体88-2)的合成
将起始物料88-1(1g)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中，冰浴N 2保护下向其中加入60％氢化钠(753.39mg)，冰浴下搅拌半小时。然后，向反应液中加入硫酸二甲酯(1.78g)，升温到室温反应3h。TLC监测反应完全后，向反应液中加入水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL)萃取。有机相水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液旋干，粗品(1.1g)直接投下一步。
步骤2：亚氨基(3-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体88-3)的合成
将中间体88-2(1g)溶于甲醇(10mL)中，向其中加7M氨甲醇溶液(2.55g)。冰浴下向其中加入醋酸碘苯(6.74g)，升温到室温反应4h。LCMS监测反应完全，将反应液浓缩硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到中间体88-3(1.03g)。
LC-MS(ESI):m/z＝152.0[M+H] +.
步骤3：((4-溴苯基)亚氨基)(3-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体88-4)的合成
将中间体88-3(1.0g)，对溴苯硼酸(1.33g)溶于甲醇(10mL)中，向其中加入醋酸铜(120.10mg)，室温反应过夜。LCMS监测反应完全。反应液直接旋干，粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1-10:1)得到中间体88-4(140mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝306.0[M+H] +.
步骤4：(3-甲氧基丙基)(甲基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体88-5)的合成
将中间体88-4(125mg)，双联频哪醇硼酸酯(207.32mg)，醋酸钾(120.20mg)，Pd(dppf)Cl 2(29.87mg)加入到1，4-二氧六环(2mL)中，氮气保护90℃反应4h。LCMS监测反应完全。反应液减压浓缩后可直接投下一步。
LC-MS(ESI):m/z＝354.1[M+H] +.
步骤5：((4-(3-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)亚氨基)(3-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体88-7)的合成
将中间体88-5(144.21mg)，中间体3-4(318.68mg)，碳酸钾(169.26mg)，Pd(dppf)Cl 2(29.87mg)加入到1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)中，氮气保护80℃反应6h。LCMS监测反应完全。反应液旋干后粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得到中间体88-7(250mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝700.2[M+H] +.
步骤6：((4-(3-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)亚氨基)(3-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物88)的合成
将中间体88-7(250mg)加入叔丁醇(5mL)和甲醇(2mL)中，向其中加入碳酸铯(349.13mg)，50℃反应2h。LCMS监测反应完全。向反应液中加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL),分液。水相二氯甲烷(20mL*2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品采用高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；流动相：A:0.1％氨水；B％:25％-55％，B为乙腈，20mL/min)制备88.
LCMS:m/z＝546.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.82(s,1H),8.48(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(s,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,2H),3.46–3.37(m,4H),3.23(s,3H),3.17(s,3H),3.08–3.03(m,4H),2.46–2.43(m,4H),2.37(s,6H),2.25(s,3H),2.06–1.98(m,2H).
实施例89、((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物89)的合成
步骤1：1-(5-溴-2-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚-6-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(中间体89-3)的合成
将起始原料89-1(300.0mg)、89-2(90.0mg)溶于干燥1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入XantPhos(102.1mg)、Pd 2(dba) 3(50.7mg)、叔丁醇钠(254.3mg)，氮气氛围下50℃搅拌3h。TLC监测原料反应完成，将反应液抽滤，浓缩滤液，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:2)，得中间体89-3(210.0mg)。
LC-MS:m/z＝313.2[M+H] +.
步骤2：((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体89-5)的合成
将中间体89-3(50.0mg)与中间体79-2(100.0mg)溶于1,4-二氧六环(5mL)与水(1mL)混合溶剂中，依次加入XPhos-Pd-G2(12.6mg)和碳酸钾(66.5mg)，氮气氛围下80℃反应6h。TLC监测原料反应完成，待反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝9:1)，得中间体89-5(50.0mg)。
LC-MS:m/z＝728.2[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物89)的合成
将中间体89-5(50.0mg)溶于甲醇(2mL)与叔丁醇(4mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(67.0mg)，40℃反应2h。TLC监测原料反应完成，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，浓缩有机相得粗品，粗品采用制备高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；流动相：A：0.1％氨水；B％:25％-55％，B为乙腈，20mL/min)制备，得5.3mg化合物89。
LC-MS:m/z＝574.2[M+H] +.
1H-NMR:(400MHz,DMSO-d 6)δppm 11.78(s,1H),8.44(s,1H),8.24(s,1H),7.73(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),6.53(d,J＝8.3Hz,1H),4.74(s,4H),4.13(s,4H),3.89–3.83(m,1H),3.54–3.40(m,2H),3.35(s,2H),3.30(s,3H),3.19(s,3H),2.17(s,6H),1.22(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例90、((4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物90)的合成
步骤1：((4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5-对甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体90-1)的合成
将中间体27-9(170.0mg)与中间体1-6(100.0mg)溶于1,4-二氧六环(10mL)与水(1mL)的混合溶液中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(21.5mg)和碳酸钾(122.1mg)，氮气氛围下90℃反应5h。TLC监测原料反应完全，待反应液冷却至室温，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)，得中间体90-1(190.0mg)。
LC-MS:m/z＝701.2[M+H] +.
步骤2：((4-(2-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物90)的合成
将中间体90-1(190.0mg)溶于甲醇(5mL)与叔丁醇(10mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(265.0mg)，40℃反应2h，LCMS监测。反应完成，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，二氯甲烷(20mL x 3)萃取，浓缩有机相得粗品，粗品采用制备高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；流动相：A:0.1％氨水；B％:35％-80％，B为乙腈，20mL/min)制备，得化合物90(23.1mg)。
LC-MS:m/z＝547.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.76(s,1H),8.25(s,1H),8.13–8.08(m,2H),7.77(s,2H),7.05–6.99(m,2H),3.92–2.82(m,1H),3.52–3.41(m,2H),3.30(s,3H),3.18(s,3H),3.07(t,J＝4.6Hz,4H),2.47–2.41(m,4H),2.39(s,6H),2.25(s,3H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例91、((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基))亚氨 基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物91)的合成
步骤1：1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-4-(甲基-d 3)哌嗪(中间体91-2)的合成
将起始物料91-1(230.0mg)溶于DMF(10mL)中，冷却至0℃，加入60％氢化钠(51.3mg)，25℃搅拌30min，重新冷却至0℃，加入对甲苯磺酰甲酯-D3(153.6mg)，自然升温至25℃反应10h。TLC检测反应完全。加入2mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到184.0mg中间体91-2。
步骤2：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3)-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体91-3)的合成
将中间体91-2(82.6mg)和中间体79-2(180.0mg)溶于1,4-二氧六环(9mL)中，依次加入Pd(dppf)Cl 2(21.1mg)，碳酸钾(120.0mg)和水(3mL)，氮气保护下80℃反应10h。TLC检测反应完全。待反应液冷却至室温，减压旋干经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化得到202.9mg中间体91-3。
LC-MS(ESI):m/z＝703.3[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基))亚氨基)((R)-2-甲氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物91)的合成
将中间体91-3(200.0mg)溶解在叔丁醇(9mL)中，依次加入碳酸铯(278.1mg)，甲醇(3mL)，40℃反应3h。TLC检测反应完全。向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(20mL*3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干后采用制备高效液相色谱(色谱柱:YMC C18；流动相:A：0.5％氨水；B％:52％-82％,B为乙腈,40mL/min)制备，得化合物91(48.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝549.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.47(d,J＝2.1Hz,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.62–7.56(m,2H),7.34(s,2H),7.06–6.99(m,2H),3.91–3.82(m,1H),3.54–3.40(m,2H),3.30(s,3H),3.18(s,3H),3.05(t,J＝4.6Hz,4H),2.43(t,J＝4.6Hz,4H),2.36(s,6H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例92、((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(3-异丙氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物92)的合成
步骤1：((4-溴苯基)亚氨基)(3-异丙氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体92-1)的合成
将中间体12-5(200.0mg)加入到四氢呋喃(6.0mL)中，氮气保护于0℃下加入氢化钠(82.1mg)，在0℃下搅拌30分钟后，加入2-碘丙烷(1.2g)，在50℃下反应20小时，LC-MS检测有目标产物生成，未反应完全。将反应液用水淬灭，二氯甲烷(50mL*3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到50.0mg中间体92-1。
LC-MS(ESI):m/z:334.0[M+H] +.
步骤2：(3-异丙氧基丙基)(甲基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体92-2)的合成
将中间体92-1(50.0mg)，双联频那醇硼酸酯(189.2mg)和乙酸钾(44.2mg)加入到1,4-二氧六环(5.0mL)中，氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(11.0mg)，在100℃下反应5小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到50.0mg中间体92-2。
LC-MS(ESI):m/z:382.2[M+H] +.
步骤3：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(3-异丙氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体92-3)的合成
将中间体92-2(45.0mg)，中间体3-4(70.9mg)和碳酸钾(48.9mg)加入到1,4-二氧六环(5.0mL)和水(1.0mL)中，氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.8mg)，在100℃下反应5小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1)分离，得到15.0mg中间体92-3。
LC-MS(ESI):m/z:728.3[M+H] +.
步骤4：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(3-异丙氧基丙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物92)的合成
将中间体92-3(15.0mg)溶于叔丁醇(2.0mL)和甲醇(1.0mL)中，加入碳酸铯(20.5mg)，在50℃下反应1小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩。通过高效液相制备色谱法(柱子：Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：A:0.1％氨水水溶液；B％：40％-65％，20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到1.3mg目标产物92。
LC-MS(ESI)：m/z:574.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.60-7.55(m,3H),7.28(s,2H),7.20-7.15(m,2H),3.59-3.53(m,3H),3.50–3.43(m,2H),3.22–3.17(m,4H),3.14(s,3H),2.64–2.56(m,4H),2.41(s,6H),2.37(s,3H),2.15-1.95(m,2H),1.15–1.04(m,6H).
实施例93、((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丁基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物93)的合成
步骤1：(R)-1-(甲硫基)丁-2-醇(中间体93-2)的合成
将93-1(5.0g)溶入到乙腈(100.0mL)中，加入甲硫醇钠(7.3g)，密闭在80℃下反应4小时，TLC检测有产物生成，加入200mL水，将反应液用二氯甲烷(200mL*3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离，得到5.0g中间体93-2。
步骤2：(R)-叔丁基二甲基((1-(甲硫基)丁-2-基)氧基)硅烷(中间体93-3)的合成
将中间体93-2(5.5g)溶解于二氯甲烷(150.0mL)中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(10.4g)和咪唑(4.7g)，在室温下反应16小时，加入200mL水，将反应液用二氯甲烷(200mL*3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝30:1)分离，得到8.8g中间体93-3。
步骤3：((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)(亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体93-4)的合成
将中间体93-3(9.0g)加入到甲醇(200mL)中，加入醋酸碘苯(18.6g)和7M氨甲醇(10.0mL)，在30℃下反应16小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到6.0g中间体93-4。
LC-MS(ESI):m/z:266.1[M+H] +.
步骤4：((4-溴苯基)亚氨基)((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体93-5)的合成
将中间体93-4(6.0g)溶于到甲醇(150.0mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(2.8g)和碘化亚铜(430.0mg)，敞口搅拌30分钟，加入(4-溴苯基)硼酸(6.8g)，在30℃下敞口反应16小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷(200mL*3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)分离，得到2.0g中间体93-5。
LC-MS(ESI):MS m/z:420.1[M+H] +.
步骤5：((4-溴苯基)亚氨基)((R)-2-羟基丁基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体93-6)的合成
0℃下将中间体93-5(1.0g)加入到四氢呋喃(10.0mL)中，加入四丁基氟化铵(2.8g)，在0℃下反应1小时。将反应液浓缩，二氯甲烷(80mL*3)萃取，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)分离，得到700.0mg中间体93-6。
LC-MS(ESI):MS m/z:306.01[M+H] +.
步骤6：((4-溴苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丁基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体93-7)的合成
将中间体93-6(700.0mg)加入到四氢呋喃(15.0mL)中，氮气保护于0℃下加入60％氢化钠(137.2mg)，在0℃下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(973.4mg)，在50℃下反应2小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液用水淬灭，二氯甲烷(70mL*3)萃取，饱和氯化钠水溶液(90mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)分离，得到200.0mg中间体93-7。
LC-MS(ESI):m/z:320.0[M+H] +.
步骤7：((R)-2-甲氧基丁基)(甲基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体93-8)的合成
将中间体93-7(634.3mg)、双联频那醇硼酸酯和乙酸钾(183.9mg)加入到1,4-二氧六环(5.0mL)中，氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(46.1mg)，在100℃下反应5小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)分离，得到40.0mg中间体93-8。
LC-MS(ESI):m/z:368.2[M+H] +.
步骤8：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丁基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体93-9)的合成
将中间体93-8(40.0mg)，中间体3-4(65.5mg)和碳酸钾(45.15mg)加入到1,4-二氧六环(5.0mL)和水(1.0mL)的混合溶剂中，氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8.0mg)，在100℃下反应5小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离，得到30.0mg中间体93-9。
LC-MS(ESI):m/z:714.3[M+H] +.
步骤9：((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)((R)-2-甲氧基丁基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物93)的合成
将中间体93-9(30.0mg)溶于叔丁醇(2.0mL)和甲醇(1.0mL)中，加入碳酸铯(41.1mg)，在50℃下反应1小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩。通过高效液相制备色谱法(柱子：Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：A：0.1％氨水水溶液；B％：40％-65％，20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到3.0mg目标化合物93。
LC-MS(ESI)：m/z:560.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.41(s,1H),8.33(s,1H),7.63–7.52(m,3H),7.27(s,2H),7.22–7.22–7.11(m,2H),3.55(s,1H),3.43-3.40(m,5H),3.23–3.14(m,7H),2.60(brs,4H),2.41(s,6H),2.36(s,3H),1.75–1.57(m,2H),0.96–0.80(m,3H).
实施例94、(E)-丁基-1-烯基-1-基((4-(5-(3,5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物94)的合成
将中间体86-9(30.0mg)溶于叔丁醇(2.0mL)和甲醇(1.0mL)的混合溶剂中，加入碳酸铯(41.1mg)，在50℃下反应1h，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩。通过高效液相制备色谱法(柱子：Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：A:0.1％氨水水溶液；B％：40％-65％，20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到2.0mg目标产物94。
LC-MS(ESI)：m/z:528.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.42-8.37(m,1H),8.35-8.31(m,1H),7.60-7.54(m,3H),7.27(s,2H),7.21-7.14(m,2H),6.02-5.95(m,1H),5.66-5.53(m,1H),4.20-4.00(m,2H),3.21-3.14(m,4H),3.10-3.05(m,3H),2.64-2.54(m,4H),2.41(s,6H),2.35(s,3H),1.80-1.70(m,3H).
实施例95、((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基))亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物95)的合成
步骤1：1-溴-2-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯(中间体95-2)的合成
室温下将起始物料95-1(10.0g)溶解于甲醇(210.0mL)中，加入三甲氧基甲烷(7.2mL)和对甲苯磺酸(823.0mg)，升温到80℃搅拌反应8小时。TLC检测反应完全，将反应液冷却至室温，旋干，加入200mL碳酸钾水溶液，用二氯甲烷(500mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体95-2(12.0g)。
步骤2：4-(2-(二甲氧基甲基)-4-硝基苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃(中间体95-3)的合成
将中间体95-2(12.0g)，3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(11.1g)，磷酸钾(27.9g)加入到二氧六环(130.0mL)和水(43.0mL)中，氩气置换三次，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3.6g)，氩气再置换三次，升温到80℃搅拌反应16小时。TLC检测反应完全，将反应液倒入300mL碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩到中间体95-3(10.8g)。
步骤3：2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基苯甲醛(中间体95-4)的合成
将中间体95-3(10.0g)溶于二氧六环(150.0mL)中，然后加入盐酸(48.0mL，4mol/L)，在室温下搅拌反应2小时。TLC检测反应完全，加水淬灭，用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到中间体95-4(8g)。
步骤4：1-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-硝基苯基)-N,N-二甲基甲胺(中间体95-5)的合成
将中间体95-4(10.7g)溶解乙腈(250.0mL)中，在0℃下加入二甲胺(11.4mL)，在室温下反应0.5小时，加入醋酸硼氢化钠(19.5g)，在室温下反应15小时。LC-MS检测反应完全，将反应液倒入碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过硅胶 柱色谱层析法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30:1)纯化，得到中间体95-5(2.5g)。
LC-MS(ESI):m/z:263.1[M+H] +.
步骤5：3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺(中间体95-6)的合成
将中间体95-5(1.2g)溶于甲醇(15.0mL)和乙酸(15.0mL)中，加入二氧化铂(117.0mg)，在氢气作用下，升温到25℃搅拌反应16小时。LC-MS检测反应完全，将反应液过滤，用饱和碳酸钠调PH至9～10，用二氯甲烷(80mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间体95-6(854.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z:235.1[M+H] +.
步骤6：1-(5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺(中间体95-7)的合成
在冰浴条件下，将氢溴酸(0.9mL)，亚硝酸钠水溶液(255.0mg，5.5mL)滴加到中间体95-6(850.0mg)中，在0℃下反应0.5小时，滴加溴化铜(263.0mg)的氢溴酸溶液(2.6mL)，在100℃下反应2小时。LC-MS检测反应完全，将反应液冷却至室温，倒入氢氧化钠溶液(10mL,10mol/L)，用乙酸乙酯(60mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，残余物通过硅胶柱色谱层析法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到中间体95-7(330.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z:298.0[M+H] +.
步骤7：5-溴-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体95-9)的合成
将中间体95-8(1.0g)加入到N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，氮气保护于0℃下加入氢化钠(247.0mg)，在0℃下搅拌30分钟后，加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEM-Cl)(772.0mg)，在室温下反应5小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液用水淬灭，乙酸乙酯(100mL*3)萃取三次，饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20:1)分离，得到中间体95-9(1.0g)。
LC-MS(ESI):m/z:453.9[M+H] +.
步骤8：((4-(5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(中间体95-10)的合成
将中间体95-9(200.0mg)，中间体63-3(129.9mg)和碳酸钠(140.0mg)加入到1,4-二氧六环(5.0mL)和水(1.0mL)中，氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(32.2mg)，在110℃下反应5小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到中间体95-10(180.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z:495.0[M+H] +.
步骤9：中间体95-11的合成
将中间体95-10(180.0g)，双联频哪醇硼酸酯(276.9mg)和乙酸钾(107.0mg)加入到1,4-二氧六环(5.0mL)中，氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26.4mg)，在100℃下反应6小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离，得到中间体95-11(50.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z:543.2[M+H] +.
步骤10：中间体95-12的合成
将中间体95-11(50.0mg)，中间体95-7(27.4mg)和碳酸钠(29.3mg)加入到1,4-二氧六环(4.0mL)和水(0.8mL)中，氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(6.6mg)，在100℃下反应5小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离，得到中间体95-12(30.0mg)。
LC-MS:m/z(ESI):634.3[M+H] +.
步骤11：((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)苯基))亚氨基)二甲基-λ 6-氧代硫烷(化合物95)的合成
将中间体95-12(30.0mg)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)，在室温下反应2小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩。粗品通过高效液相制备色谱法分离纯化(柱子：Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：A：0.1％碳酸氢铵水溶液；B％：30％-50％，20mL/min，B为乙腈)得到目标产物95(5.0mg)。
LC-MS(ESI)：m/z＝504.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.68–7.64(m,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),4.11–4.04(m,2H),3.66–3.58(m,4H),3.50–3.46(m,1H),3.27(s,6H),2.32(s,6H),1.93–1.82(m,2H),1.77–1.70(m,2H).
实施例96、(环丙基甲基)((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物96)的合成
步骤1：(环丙基甲基)(甲基)硫烷(中间体96-2)的合成
将起始原料96-1(2.0g)加入到乙腈(40.0mL)中，加入甲硫醇钠(1.6g)，在80℃下密闭反应5小时，TLC检测有产物生成。加入100mL水，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，30℃以下浓缩有机相，得到中间体96-2(1.5g)。
步骤2：(环丙基甲基)(亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体96-3)的合成
将中间体96-2(1.5g)，醋酸碘苯(7.1g)和氨甲醇(5.0mL)溶于甲醇(40.0mL)中，30℃下反应16小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1)分离，得到中间体96-3(1.8g)。
LC-MS(ESI):m/z:134.0[M+H] +.
步骤3：((4-溴苯基)亚氨基)(环丙基甲基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体96-4)的合成
将中间体96-3(1.8g),4-二甲氨基吡啶(1.7g)和碘化亚铜(257.3mg)溶于到甲醇(50.0mL)中，敞口搅拌30分钟，加入(4-溴苯基)硼酸(4.1g)，在30℃下敞口反应16小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离，得到中间体96-4(1.6g)。
LC-MS(ESI):m/z＝288.0[M+H] +.
步骤4：(环丙基甲基)(甲基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体96-5)的合成
将中间体96-4(1.6g)，双联频哪醇硼酸酯(7.1g)和乙酸钾(1.6g)加入到1,4-二氧六环(30.0mL)中，氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(405.7mg)，在100℃下反应6小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)分离，得到中间体96-5(1.8g)。
LC-MS(ESI):m/z＝336.1[M+H] +.
步骤5：((4-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(环丙基甲基)(甲基)-λ 6-氧代硫 烷(中间体96-6)的合成
将中间体96-5(700.0mg)，5-溴-3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(87-13)(996.2mg)和碳酸钠(663.9mg)加入到1,4-二氧六环(10.0mL)和水(2.0mL)中，氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(153.0mg)，在110℃下反应5小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1)分离，得到中间体96-6(300.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝558.0[M+H] +.
步骤7：(环丙基甲基)(甲基)((4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体96-7)的合成
将中间体96-6(280.0g)，双联频哪醇硼酸酯(381.9mg)和乙酸钾(147.6mg)加入到1,4-二氧六环(6.0mL)中，氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(36.6mg)，在100℃下反应6小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，滤液浓缩，柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离，得到中间体96-7(200.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝606.2[M+H] +.
步骤8：(环丙基甲基)((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体96-8)的合成
将中间体96-7(100.0mg)，中间体95-7(49.2mg)和碳酸钠(52.5mg)加入到1,4-二氧六环(5.0mL)和水(1.0mL)中，氮气保护，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(11.7mg)，在100℃下反应5小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，将滤液浓缩，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20:1)分离，得到中间体96-8(50.0mg)。
LC-MS(ESI):m/z:697.2[M+H] +.
步骤9：(环丙基甲基)((4-(5-(3-((二甲基氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物96)的合成
将中间体96-8(50.0mg)溶于叔丁醇(3.0mL)和甲醇(1.0mL)中，加入碳酸铯(70.1mg)，在50℃下反应2小时，LC-MS检测有目标产物生成。将反应液浓缩。通过高效液相制备色谱法(柱子：Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：A：0.1％碳酸氢铵水溶液；B％：25％-45％，20mL/min，B为乙腈)分离纯化得到目标产物96(20.87mg)。
LC-MS(ESI)：m/z＝543.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.51(s,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.76–7.71(m,2H),7.63–7.58(m,3H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),4.14–4.04(m,4H),3.69–3.60(m,2H),3.42–3.35(m,2H),3.27–3.22(m,1H),3.19(s,3H),2.65(s,6H),1.96–1.84(m,2H),1.76–1.69(m,2H),1.26–1.18(m,1H),0.77–0.72(m,2H),0.47–0.42(m,2H).
实施例97、((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基))亚氨基)(乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物97)的合成
步骤1：乙基(亚氨基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体97-2)的合成
将起始物料(97-1)(1.0g)溶于甲醇(5ml)中，再加入CH 3COONH 2(2.024g)和二乙酰氧基碘苯(10.57g),室温搅拌反应16小时。经过LCMS检测反应完全。将反应液直接旋干,硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得到中间体97-2(0.45g)。
LC-MS(ESI):m/z＝108.1[M+H] +.
步骤2：((4-溴苯基)亚氨基)(乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体97-3)的合成
将中间体97-2(0.45g)溶于甲醇(10ml)中，再加入4-二甲氨基吡啶(0.516g)和碘化亚铜(0.057g)，敞口搅拌30分钟后再加入(4-溴苯基)硼酸(1.117,g)，室温反应16小时。经过LCMS检测反应完全。将反应液直接旋干，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离纯化得到中间体97-3(0.4g)。
LC-MS(ESI):m/z＝261.98[M+H] +.
步骤3：乙基(甲基)((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体97-4)的合成
将中间体97-3(0.4g)溶于1,4-二氧六环(5ml)中，再将双联频哪醇硼酸酯(0.676g)和乙酸钾(0.44g)加入到反应液中。在氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(46.12mg)，100℃下反应6小时。经过LCMS检测反应完全。将反应液浓缩，用20mL二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，滤液浓缩，将反应液直接旋干，柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离，得到中间体97-4(0.4g)。
LC-MS(ESI):m/z＝310.1[M+H] +.
步骤4：((4-(5-溴-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)亚氨基)(乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体97-5)的合成
将中间体96-4(0.4g)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，再将5-溴-3-碘-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶(87-13)(0.715g)和碳酸钾(0.56g)加入反应液中。在氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.096g)，升温100℃反应5小时。经过LCMS检测反应完全。滤液浓缩，柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离得到中间体96-5(0.4g)。
LC-MS(ESI):m/z＝532.1[M+H] +.
步骤5：乙基(甲基)((4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)-3-基)苯基)亚氨基)-λ 6-氧代硫烷(中间体97-6)的合成
将中间体97-5(0.32g)溶于1,4-二氧六环(5ml)中，再将双联频哪醇硼酸酯(0.31g)和乙酸钾(0.122 g)加入到反应液中。在氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30.12mg)，100℃下反应6小时。经过LCMS检测反应完全。将反应液浓缩，二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，滤液浓缩，将反应液直接旋干，柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝15:1)分离，得到中间体97-6(0.2g)。
LC-MS(ESI):m/z＝580.2[M+H] +.
步骤6：((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3)-基)苯基)亚氨基)(乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(中间体97-7)的合成
将中间体97-6(0.2g)溶于1,4-二氧六环(6ml)和水(1ml)中，再将95-7(100mg)和碳酸钾(0.11g)加入反应液中。在氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.02g)，升温100℃反应6小时。经过LCMS检测反应完全。滤液浓缩，柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离得到中间体97-7(0.1g)。
LC-MS(ESI):m/z＝671.2[M+H] +.
步骤7：((4-(5-(3-((二甲氨基)甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基))亚氨基)(乙基)(甲基)-λ 6-氧代硫烷(化合物97)的合成
将中间体97-7(0.1g)加入叔丁醇(6ml)和甲醇(2ml)中，再加入碳酸铯(0.445g)，升温至50℃反应2小时，经过LCMS检测反应完全。反应液过滤，滤液通过高效液相制备色谱法分离纯化(柱子：Waters Xbridge C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：A：0.1％碳酸氢铵水溶液；B％：25％-40％，20mL/min，B为乙腈)得到目标产物97(10.1mg)。
LC-MS ESI:m/z＝517.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ8.50(s,1H),8.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,2H),7.62–7.57(m,3H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),4.10–4.04(m,2H),3.93(s,2H),3.67–3.59(m,2H),3.40(q,J＝7.4Hz,2H),3.27–3.21(m,1H),3.12(s,3H),2.53(s,6H),1.95–1.82(m,2H),1.76–1.69(m,2H),1.44(t,J＝7.4Hz,3H).
测试例1：HPK1激酶活性测定
实验材料:
HPK1(MAP4K1)35948购于Signalchem，#M23-11G
MBP 35951购于Signalchem，#M42-51N
ADP-GLO购于Promega，#V9102
DMSO购于Sigma
384-well assay plate购于Perkin Elmer#6007290
384-well assay plate购于LABCYTE
MgCl 2,MnCl 2,DTT,Tween-20,HEPES,BSA购于Sigma
实验仪器:
纳升级声波移液系统： HANDLERS(LABCYTE,USA)
多标记检测分析仪：Envision Multilabel Reader(PerkinElmer,USA)
实验方法：
本实验采用Promega公司开发的一种发光法激酶检测方式(ADP-Glo TM)检测所合成的化合物对HPK1激酶的抑制活性。具体方法：化合物用ECHO650进行梯度稀释，并以50nL/孔转移至反应板内(384孔白板，Perkin Elmer#6007290)，最终化合物起始浓度为100nM，3倍梯度稀释，10个浓度点；HPK1用激酶反应缓冲液(50mM HEPES(pH 7.5),0.01％Tween-20,5mM mgCl 2,0.01％BSA和0.05mM DTT)稀释至合适浓度，各反应孔加入3μl酶(终浓度50nM)或酶反应缓冲液，将反应板置于离心机内，1000转/分钟离心30秒，冰上孵育30分钟。加入2μl/孔2.5X ATP(62.5μM)/底物混合物(250μg/mL)，1000转/分钟离心30秒，室温孵育60分钟。加入5μL/孔ADP-Glo混合均匀，室温反应40分钟。加入检测底物，10μL/孔，再室温孵育30分钟。置于酶标仪内(Envision，Perkin Elmer)读取化学发光信号。按公式计算受试化合物抑制率(n＝2)：抑制率％＝(最大信号值-各孔信号值)/(最大信号值-最小信号值)*100％。最大信号值为只含DMSO的酶反应活性最强孔读值；最小信号值为不含酶的反应孔读值。将数据导入MS Excel并使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8进行曲线拟合：Y＝Bottom+ (Top-Bottom)/(1+(IC 50/X)^HillSlope)，根据拟合曲线计算IC 50。
测试结果见表1。
表1、HPK1酶学抑制活性
实施例编号 HPK1 IC 50(nM) 实施例编号 HPK1 IC 50(nM)
1 0.80 48 1.67
2 1.51 49 1.85
3 1.54 50 1.76
4 0.44 51 1.97
5 1.61 52 2.56
6 0.64 53 6.7
7 19.36 54 1.82
8 7.23 55 10.47
9 0.53 56 14.37
10 1.21 57 2.69
11 5.66 58 7.61
12 0.8 59 2.31
13 0.77 60 3.22
14 0.75 61 1.32
14-1 1.23 62 4.51
14-2 0.29 63 10.14
4-1 0.76 64 75.98
4-2 0.57 65 87.16
15 2.01 66 95.25
16 0.62 67 >100
17 4.94 68 19.93
18 1.97 69 22.95
19 0.66 70 2.4
20 7.12 71 >100
21 8.34 72 32.46
22 37.61 73 31.86
23 6.95 74 14.4
24 17.22 75 1.57
25 3.05 76 3.31
26 2.03 77 7.75
27 21.81 78 3.76
28 2.07 79 10.07
29 0.76 80 0.78
30 6.25 81 2.6
31 5.02 82 5.84
32 1.64 83 1.21
33 0.59 84 3.33
34 0.94 85 0.75
35 1.98 86 0.29
36 1.21 87 0.61
37 0.97 88 0.34
38 1.65 89 4.04
39 2.63 90 0.64
40 3.34 91 0.35
41 12.13 92 2.22
42 4.63 93 1.38
43 0.47 94 1.07
44 >100 95 >100
45 >100 96 2.44
46 1.22 97 2.37
47 5.02
测试例2：GLK激酶活性测定
丝裂原活化蛋白激酶(MAP4Ks)家族包括MAP4K1/HPK1,MAP4K2/GCK,MAP4K3/GLK,MAP4K4/HGK,MAP4K5/KHS,以及MAP4K6/MINK，各成员蛋白具有高度相似的蛋白结构，包括一个n端激酶结构域、几个脯氨酸丰富区域和一个c端香橼同源结构。MAP4Ks通过非JNK通路依赖参与调节免疫细胞反应。研究表明HPK1和HGK在T细胞活化和炎症反应中起负面作用；而GLK则在T细胞活化和自身免疫反应中发挥积极作用。因此，特异性抑制HPK1活性，同时对MAP4K其他家族成员家族尤其是GLK无抑制作用，可以更有效性实现T细胞最大程度激活。本测试例检测了HPK1抑制剂对GLK酶的抑制活性，表征HPK1抑制剂的靶点选择性。
实验材料:
GLK(MAP4K3)35949购于Signalchem，#M25-11G
MBP 35951购于Signalchem，#M42-51N
ADP-GLO购于Promega，#V9102
DMSO购于Sigma
384-well assay plate购于Perkin Elmer#6007290
384-well assay plate购于LABCYTE
MgCl 2,MnCl 2,DTT,Tween-20,HEPES,BSA购于Sigma
实验仪器:
纳升级声波移液系统： HANDLERS(LABCYTE,USA)
多标记检测分析仪：Envision Multilabel Reader(PerkinElmer,USA)
实验方法：
本实验采用Promega公司开发的一种发光法激酶检测方式(ADP-Glo TM)检测所合成的化合物对GLK激酶的抑制活性。具体方法：化合物用ECHO650进行梯度稀释，并以50nL/孔转移至反应板内(384孔白板，Perkin Elmer#6007290)，3倍梯度稀释，10个浓度点，最终化合物起始浓度为1000nM-0.061nM，GLK用激酶反应缓冲液(50mM HEPES(pH 7.5),0.01％Tween-20,5mM MgCl 2,0.01％BSA和0.05mM DTT)稀释至合适浓度，各反应孔加入3μl酶(终浓度10nM)或酶反应缓冲液，将反应板置于离心机内，1000转/分钟离心30秒，冰上孵育30分钟。加入2μl/孔2.5X ATP(62.5μM)/底物混合物(250μg/mL)，1000转/分钟离心30秒，室温孵育60分钟。加入5μL/孔ADP-Glo混合均匀，室温反应40分钟。加入检测底物，10μL/孔，再室温孵育30分钟。置于酶标仪内(Envision，Perkin Elmer)读取化学发光信号。按公式计算受试化合物抑制率(n＝2)：抑制率％＝(最大信号值-各孔信号值)/(最大信号值-最小信号值)*100％。最大信号值为只含DMSO的酶反应活性最强孔读值；最小信号值为不含酶的反应孔读值。将数据导入MS Excel并使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8进行曲线拟合：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC 50/X)^HillSlope)，根据拟合曲线计算IC 50。测试结果见表2。HPK1/GLK选择性表示GLK酶学抑制活性与HPK1酶学抑制活性的比值。
表2、HPK1/GLK选择性
“N/A”表示：未测试或未计算。
测试例3：T细胞pSLP76磷酸化抑制活性实验
HPK1是对T细胞功能具有关键调控作用的激酶,通过使受体蛋白SLP-76磷酸化，促使其通过E3泛素化降解，从而阻断T细胞受体(Tcell receptor，TCR)信号途径对T细胞的激活。因此可以通过检测靶点下游作用蛋白SLP-76的磷酸化水平，来评估化合物对靶点的特异性抑制作用活性。
实验材料:
Jurkat T细胞购于ATCC
RPMI1640购于Gibco(ThermoFisher，USA)
FBS购于Gibco(ThermoFisher，USA)
抗CD3单克隆抗体(OKT3)购于BD Biosciences#566685
抗CD28单克隆抗体(CD28.2)购于BD Biosciences#555725
FastScan TM Phospho-SLP-76(Ser376)ELISA Kit购于Cell Signaling Technology#30794
96孔细胞培养板购于Corning
实验仪器:
CO 2细胞培养箱：ThermoFisher(USA)
多标记检测分析仪：Envision Multilabel Reader(PerkinElmer,USA)
细胞计数仪：Vi-CELL(Beckman，USA)
实验方法：
抗CD3抗体用PBS稀释至10μg/mL,每孔加入60μL，37℃孵育4小时，然后用PBS洗涤1～2次，甩干待用；收集Jurkat T细胞，采用细胞计数仪计数，调整细胞密度，以每孔50μL,含7.5x10 5细胞数种板。所合成化合物用DMSO溶解并做梯度稀释，加入细胞培养板各对应孔，使DMSO终浓度控制在0.5％以下，3倍梯度稀释，8个浓度点，最终化合物处理起始浓度为10μM-0.0046μM，T细胞同化合物在37℃下30分钟预孵育。然后将孵育完成的T细胞转移至CD3抗体包被的细胞培养板，50μL/孔，细胞数6.25x10 5；加入抗CD28抗体，终浓度5μg/mL；细胞培养板置于二氧化碳培养箱培养30分钟。细胞沉淀中加40μL裂解液，然后按FastScan TM Phospho-SLP-76(Ser376)ELISA Kit进行后续处理，得到细胞裂解液，采用ELISA的方法检测其中Phospho-SLP-76(Ser376)的含量。按公式计算受试化合物抑制率(n＝2)：抑制率％＝(最大信号值-各孔信号值)/(最大信号值-最小信号值)*100％。最小信号值为含DMSO的且不含CD3和CD28的反应孔读值；最大信号值为含DMSO且含CD3和CD28的反应孔读值。将数据导入MS Excel并使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8进行曲线拟合：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)，根据拟合曲线计算IC 50。
测试结果见表3。
表3、T细胞pSLP76磷酸化抑制活性实验结果
测试例4：T细胞激活实验
HPK1是TCR信号的关键负反馈调节因子，抑制HPK1可以增强TCR信号对T细胞激活水平，比如T细胞激活的重要标志细胞因子IL-2分泌水平增加。因此，通过检测T细胞分泌的IL-2水平，表征T细胞的激活强度，从而来评价化合物对T细胞内HPK1抑制活性。
实验材料:
Jurkat T细胞购于ATCC
RPMI1640购于Gibco(ThermoFisher，USA)
FBS购于Gibco(ThermoFisher，USA)
抗CD3单克隆抗体(OKT3)购于BD Biosciences#566685
抗CD28单克隆抗体(CD28.2)购于BD Biosciences#555725
人IL-2 ELISA检测试剂盒购于BD Biosciences#555190
96孔细胞培养板购于Corning
实验仪器:
CO 2细胞培养箱：ThermoFisher(USA)
多标记检测分析仪：Envision Multilabel Reader(PerkinElmer,USA)
细胞计数仪：Vi-CELL(Beckman，USA)
实验方法：
抗CD3抗体包被96孔细胞培养板预处理，抗CD3抗体用PBS稀释至2μg/mL,每孔加入100μL，37℃孵育4h，然后用PBS洗涤1～2次，甩干待用；收集Jurkat T细胞，采用细胞计数仪计数，调整细胞密度，以每孔1x10 5细胞数种板。所合成化合物用DMSO溶解并做梯度稀释，加入细胞培养板各对应孔，使DMSO终浓度控制在0.1％以下，最终化合物处理起始浓度为10μM，3倍梯度稀释，8个浓度点；T细胞同化合物预孵育在37℃下1h。然后将孵育完成的T细胞转移至CD3抗体包被的细胞培养板，100μL/孔，细胞数1x10 5；加入抗CD28抗体，终浓度1μg/mL；细胞培养板置于二氧化碳培养箱培养48h。取细胞培养上清，进行适量稀释，采用ELISA的方法检测其中人IL-2的含量。根据标准品的量进行定量换算。IL-2产生的倍数计数：倍数＝IL-2产生量/最小IL-2产生量(DMSO空白处理孔)。
测试结果见表4。
表4：IL-2最大激活倍数
测试例5：T细胞杀伤实验
化合物可能会对靶细胞产生非特异性细胞毒副作用，本试验通过检测化合物处理后T细胞的活力来评估该类化合物的细胞毒作用。
实验材料:
Jurkat T细胞购于ATCC
RPMI1640购于Gibco(ThermoFisher，USA)
FBS购于Gibco(ThermoFisher，USA)
抗CD3单克隆抗体(OKT3)购于BD Biosciences#566685
抗CD28单克隆抗体(CD28.2)购于BD Biosciences#555725
Luminescent Cell Viability Assay购于Promega#G7573
96孔细胞培养板购于Corning
实验仪器:
CO 2细胞培养箱：ThermoFisher(USA)
多标记检测分析仪：Envision Multilabel Reader(PerkinElmer,USA)
细胞计数仪：Vi-CELL(Beckman，USA)
实验方法：
抗CD3抗体用PBS稀释至2μg/mL,每孔加入100μL，37℃孵育4小时，然后用PBS洗涤1～2次，甩干待用；收集Jurkat T细胞，采用细胞计数仪计数，调整细胞密度，以每孔1x10 5细胞数种板。所合成化合物用DMSO溶解并做梯度稀释，加入细胞培养板各对应孔，使DMSO终浓度控制在0.5％以下，3倍梯度稀释，8个浓度点，最终化合物处理起始浓度为10μM-0.0046μM；T细胞同化合物预孵育在37℃下1小时。然后将孵育完成的T细胞转移至CD3抗体包被的细胞培养板，100μL/孔，细胞数1x10 5；加入抗CD28抗体，终浓度1μg/mL；细胞培养板置于二氧化碳培养箱培养48小时。取细胞培养上清。加50μL的 到细胞培养板中。置于酶标仪内(Envision，Perkin Elmer)读取化学发光信号。按公式计算受试化合物抑制率(n＝2)：抑制率％＝(最大信号值-各孔信号值)/(最大信号值-最小信号值)*100％。最大信号值为只含DMSO的细胞孔读值；最小信号值为不含细胞孔读值。将数据导入MS Excel并使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8进行曲线拟合：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC 50/X)^HillSlope)，根据拟合曲线计算IC 50。
测试结果见表5。
表5、T细胞杀伤实验结果
测试例6：正常小鼠体内药效实验
实验试剂：
Anti-CD3：Biolegend，cat:100359
实验方法：
动物信息：BALB/c小鼠，雌性，5-6周，体重约16-20克，动物购自北京维通利华生物技术有限公司，将小鼠饲养在SPF级的环境中，每个笼位单独送排风，所有动物都可以自由获取标准认证的商业实验室饮食和自由饮水。
分组：按体重挑选9只随机分组，每组3只，共3组，分别为：vehicle(0.5％MC/0.25％Tween80 in water)、vehicle-CD3(0.5％MC/0.25％Tween80 in water)、化合物18(75mg/kg)。
给药：化合物18的给药剂量为75mg/kg，口服给药(PO)，每天一次给药(QD)。每组3只小鼠。
实验指标：
各组动物单次口服给药(0h)之后1h尾静脉注射50μg/mouse anti-CD3抗体(Vehicle组不给予anti-CD3)，6h后处死小鼠取脾脏通过western bloting方法检测p-SLP76表达。
实验结果：
见图1。与vehicle相比，CD3刺激5h后小鼠脾脏中p-SLP76表达显著上升；口服给予化合物18 6h后显著的抑制CD3刺激p-SLP76上升，且有统计学差异(p<0.01)，抑制率达到97.6％。实验过程中无小鼠发病或死亡。
本实验可知，BALB/c小鼠经CD3刺激后脾脏中p-SLP76表达明显增高，一次单药口服给予化合物186h后可以显著降低BALB/c小鼠经CD3刺激后脾脏中p-SLP76表达。

Claims (20)

  1. 一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，
    环Q选自苯基、5-6元杂芳基或4-7元杂环基；
    R 1、R 2选自任选被R a1取代的以下基团：C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 2-C 6烯基、NH 2、4-10元杂环基，或者R 1、R 2与其连接的S原子共同形成任选被R a1取代的5-7元杂环基，任选地，所述5-7元杂环基上的一个环原子进一步与R 3及其各自相连的原子一起形成5元杂环基；
    L 1选自化学键、C 1-C 6亚烷基、C 3-C 6亚环烷基、C 1-C 3亚烷基-O、C 3-C 6亚环烷基-O、C 1-C 3亚烷基-NH或C 3-C 6亚环烷基-NH；
    R 3不存在，或者，R 3选自H或任选被R a3取代的以下基团：OH、NH 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基，或者R 1、R 3及其相连的原子一起形成5-7元杂环基，所述5-7元杂环基任选被R a3取代；
    R 4选自卤素、CN或任选被R a4取代的以下基团：OH、NH 2、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基；
    Y选自CR 5或N；
    R 5、R 6独立地选自H、卤素、CN、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基，所述C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基任选被F、Cl、Br、I、CN取代；
    环A选自
    R 7选自H、NH 2或任选被R a7取代的以下基团：C 1-C 3烷氧基、NH(C 1-C 3烷基)、4-14元杂环基；
    X 1、X 4独立地选自CR 9或N；
    X 2、X 3独立地选自C(R 10)(R 11)或NR 12；
    R 8、R 9、R 10、R 11独立地选自H、卤素、CN或任选被R a8取代的以下基团：OH、NH 2、 C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基；
    R 12选自H或任选被R a12取代的以下基团：C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基；
    p、q独立地选自0、1、2、3或4；
    m、n独立地选自0、1或2；
    每一个R a1、R a3、R a4、R a7、R a8、R a12独立地选自卤素、CN、＝O或任选被R b取代的以下基团：OH、NH 2、C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基、4-7元杂环基；
    每一个R b独立地选自氘原子、卤素、CN、＝O、C 1-C 3烷基、OH、O(C 1-C 3烷基)、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)、N(C 1-C 3烷基) 2或环丙基。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1、R 2独立地选自任选被R a1取代的以下基团：C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 2-C 4烯基、4-7元杂环基；
    优选地，R a1选自卤素、CN、OH、NH 2、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6环烷基或4-7元杂环基，所述C 1-C 3烷氧基或4-7元杂环基任选被C 1-C 3烷基或环丙基取代；更为优选地，R a1选自CN、OH、NH 2、甲基、乙基、甲氧基、异丙基氧基、环丙基、 四氢呋喃基或四氢吡咯基；
    或者，
    R 1、R 2独立地选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、CH 2CH 2NH 2、CH 2CH 2CN、CH 2CH 2OCH 3、
  3. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L 1选自化学键或C 1-C 3亚烷基。
  4. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，结 构单元 选自
  5. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环Q选自苯基或5-6元杂芳基。
  6. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 3不存在，或者R 3选自H。
  7. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 4选自卤素或CN。
  8. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，结 构单元 选自
  9. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 5、R 6独立地选自H、卤素、CN或C 1-C 3烷基。
  10. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X 1选自CH或N。
  11. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 7选自H、NH 2或任选被R a7取代的以下基团：C 1-C 3烷氧基、NH(C 1-C 3烷基)、4-8元杂环基；
    或者，
    R 7选自H、NH 2或任选被R a7取代的下列基团：C 1-C 3烷氧基、NH(C 1-C 3烷基)、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、
    优选地，R a7选自C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、N(C 1-C 3烷基) 2或5-6元杂环基，所述C 1-C 3烷基任选被氘原子取代，所述5-6元杂环基被C 1-C 3烷基取代；更为优选地，R a7选自CH 3、CD 3、CH 3O、N(CH 3) 2、
  12. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 7选自H、CH 3O、NH 2、
  13. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 8选自任选被R a8取代的以下基团：C 1-C 3烷基、4-7元杂环基；
    优选地，R a8选自卤素、CN、＝O或任选被R b取代的以下基团：NH 2、C 1-C 3烷基、4-7 元杂环基；更为优选地，R a8选自＝O、N(CH 3) 2、吡咯烷基、吗啉基或N-甲基哌嗪基；
    或者，
    R 8选自甲基、CH 2N(CH 3) 2、
  14. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X 4选自CH、C-OCH 3、C-CF 3、C-CH 3、C-NHCH 3、C-OCH 2CH 3或C-OCH 2CHF 2。
  15. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X 2、X 3中的一个选自CH 2，另一个选自NCH 3。
  16. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A选自
  17. 根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐：
    其中，环A、L 1、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、X 1、p如权利要求1定义。
  18. 以下化合物或其药学上可接受的盐：
  19. 一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1至18任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
  20. 权利要求1至18任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求19所述的药物组合物在制备预防或者治疗HPK1相关疾病的药物中的用途。
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