TWI649315B - 用於製備作為ｔｒｋａ激酶抑制劑之吡咯啶基脲、吡咯啶基硫脲及吡咯啶基胍化合物之中間物 - Google Patents

用於製備作為ｔｒｋａ激酶抑制劑之吡咯啶基脲、吡咯啶基硫脲及吡咯啶基胍化合物之中間物 Download PDF

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凱文Ｒ 康得羅斯基
茱莉亞 哈斯
黃莉莉
江育童
提姆錫 科雀爾
蓋比爾Ｒ 科拉柯斯基
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Abstract

式I化合物：
或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、B及環C如本文所定義，且其中Y-B部分及NH-C(=X)-NH部分呈反式組態，該化合物為TrkA激酶抑制劑且適用於治療可用TrkA激酶抑制劑治療之疾病，諸如疼痛、癌症、發炎、神經變性疾病及某些感染性疾病。

Description

用於製備作為TRKA激酶抑制劑之吡咯啶基脲、吡咯啶基硫脲及吡咯啶基胍化合物之中間物
本發明係關於新穎化合物、包含該等化合物之醫藥組合物、用於製造該等化合物之方法以及該等化合物於治療中之用途。更特定而言，本發明係關於吡咯啶基脲及吡咯啶基硫脲化合物，該等化合物顯示TrkA激酶抑制作用且適用於治療疼痛、癌症、發炎、神經變性疾病及某些感染性疾病。
疼痛病狀之當前治療方法利用若干種類之化合物。類鴉片(諸如嗎啡)具有若干缺點，包括催吐、便秘及消極之呼吸效應，以及成癮之可能。非類固醇抗發炎止痛劑(NSAIDs，諸如COX-1型或COX-2型)亦具有缺點，包括於治療嚴重疼痛中功效不足。另外，COX-1抑制劑可引起黏膜潰瘍。因此，持續存在對用於緩解疼痛尤其慢性疼痛之新穎及更有效的治療之需要。
Trk's為由稱為神經滋養因子(NT)之一群可溶性生長因子所活化之高親和力受體酪胺酸激酶。Trk受體家族具有三個成員：TrkA、TrkB及TrkC。神經滋養因子中的為(i)活化TrkA之神經生長因子(NGF)，(ii)活化TrkB之腦衍生神經滋養因子(BDNF)及NT-4/5及(iii)活化TrkC之NT3。Trk's在神經元組織中廣泛表現，且牽涉神經元細胞之 維持、信號傳遞及存活(Patapoutian,A.等人，Current Opinion in Neurobiology,2001,11,272-280)。
已證明Trk/神經滋養因子途徑之抑制劑在疼痛的許多臨床前動物模型中有效。舉例而言，已證實諸如RN-624之拮抗性NGF及TrkA抗體在發炎性及神經病性疼痛之動物模型中有效(Woolf,C.J.等人(1994)Neuroscience 62,327-331；Zahn,P.K.等人(2004)J.Pain 5,157-163；McMahon,S.B.等人，(1995)Nat.Med.1,774-780；Ma,Q.P.及Woolf,C.J.(1997)NeuroReport 8,807-810；Shelton,D.L.等人(2005)Pain 116,8-16；Delafoy,L.等人(2003)Pain 105,489-497；Lamb,K.等人(2003)Neurogastroenterol.Motil.15,355-361；Jaggar,S.I.等人(1999)Br.J.Anaesth.83,442-448)且在神經病性疼痛動物模型中有效(Ramer,M.S.及Bisby,M.A.(1999)Eur.J.Neurosci.11,837-846；Ro,L.S.等人(1999)；Herzberg,U.等人，Pain 79,265-274(1997)Neuroreport 8,1613-1618；Theodosiou,M.等人(1999)Pain 81,245-255；Li,L.等人(2003)Mol.Cell.Neurosci.23,232-250；Gwak,Y.S.等人(2003)Neurosci.Lett.336,117-120)。
亦已證實由腫瘤細胞及腫瘤侵入性巨噬細胞所分泌之NGF直接刺激位於周圍疼痛纖維上之TrkA。使用在小鼠及大鼠中之各種腫瘤模型證實，用單株抗體中和NGF將與癌症相關之疼痛抑制至相似或超過嗎啡之最高耐受劑量的程度。因為TrkA激酶可擔當NGF驅動之生物反應的中介者，所以TrkA及/或其他Trk激酶之抑制劑可提供慢性疼痛病況之有效治療。
近期的文獻亦已證實，Trk激酶之過度表現、活化、擴增及/或突變與許多癌症相關，包括神經母細胞瘤(Brodeur,G.M.,Nat.Rev. Cancer 2003,3,203-216)、卵巢癌(Davidson.B.等人，Clin.Cancer Res.2003,9,2248-2259)、結腸直腸癌(Bardelli,A.,Science 2003,300,949)、黑色素瘤(Truzzi,F.等人，Dermato-Endocrinology 2008,3(1)，第32-36頁)、頭頸癌(Yilmaz,T.等人，Cancer Biology and Therapy 2010,10(6)，第644-653頁)、胃癌(Du,J.等人，World Journal of Gastroenterology 2003,9(7)，第1431-1434頁)、肺癌(Ricci A.,等人，American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25(4)，第439-446頁)、乳癌(Jin,W.等人，Carcinogenesis 2010,31(11)，第1939-1947頁)、神經膠母細胞瘤(Wadhwa,S.等人，Journal of Biosciences 2003,28(2)，第181-188頁)、神經管胚細胞瘤(Gruber-Olipitz,M.等人，Journal of Proteome Research 2008,7(5)，第1932-1944頁)、分泌性乳癌(Euthus,D.M.等人，Cancer Cell 2002,2(5)，第347-348頁)、唾液腺癌(Li,Y.-G.等人，Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009,16(6)，第428-430頁)、甲狀腺乳突癌(Greco,A.等人，Molecular and Cellular Endocrinology 2010,321(1)，第44-49頁)及成人骨髓性白血病(Eguchi,M.等人，Blood 1999,93(4)，第1355-1363頁)。在癌症之臨床前模型中，Trk A、B及C之非選擇性小分子抑制劑在抑制腫瘤生長及停止腫瘤轉移中皆有效(Nakagawara,A.(2001)Cancer Letters 169：107-114；Meyer,J.等人(2007)Leukemia,1-10；Pierottia,M.A.及Greco A.,(2006)Cancer Letters 232：90-98；Eric Adriaenssens,E.等人Cancer Res(2008)68：(2)346-351)。
另外，已證實神經滋養因子/Trk途徑之抑制作用在用NGF抗體或Trk A之非選擇性小分子抑制劑的發炎性疾病之臨床前治療模型中有 效。舉例而言，神經滋養因子/Trk途徑之抑制作用已牽涉以下者之臨床前模型：包括氣喘之發炎性肺疾病(Freund-Michel,V；Frossard,N.,Pharmacology & Therapeutics(2008)117(1),52-76)、間質性膀胱炎(Hu Vivian Y等人The Journal of Urology(2005),173(3),1016-21)、包括潰瘍性結腸炎及克隆氏病(Crohn’s disease)之發炎性腸病(Di Mola,F.F等人，Gut(2000)46(5),670-678)及諸如異位性皮炎(Dou,Y.-C.等人Archives of Dermatological Research(2006)298(1),31-37)、濕疹及牛皮癬(Raychaudhuri,S.P.等人，J.Investigative Dermatology(2004)122(3),812-819)之發炎性皮膚疾病。
亦認為TrkA受體對克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)於人類寄主中之寄生蟲感染(Chagas氏病)之疾病感染過程為關鍵的(de Melo-Jorge,M.等人，Cell Host & Microbe(2007)1(4),251-261)。
Trk抑制劑亦可在治療諸如骨質疏鬆症、風溼性關節炎及骨骼轉移的與骨骼重塑調節之不平衡相關的疾病中得到使用。骨骼轉移為常見的癌症併發症，患有晚期乳癌或前列腺癌之患者中高達70%且患有肺癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、子宮癌、直腸癌、甲狀腺癌或腎癌之患者中大致15%至30%會出現該病。溶骨性轉移可引起嚴重疼痛、病理性骨折、致命性高鈣血症、脊髓壓迫及其他神經壓迫症候群。由於該等原因，骨骼轉移為癌症之嚴重及高代價(costly)併發症。因此，可誘導增殖性成骨細胞凋亡之藥劑非常有利。在骨折的小鼠模型中，已於骨形成區中觀察到TrkA受體之表現(K.Asaumi，等人，Bone(2000)26(6)625-633)。另外，在幾乎所有的骨形成細胞中，觀察到NGF之定位(K.Asaumi，等人)。最近，據證明，Trk抑制劑抑制由與人類hFOB成骨細胞中全部三種Trk受體結合之神經滋養因子所活化之酪胺酸信 號傳遞(J.Pinski等人，(2002)62,986-989)。該等資料支持使用Trk抑制劑來治療癌症患者的諸如骨骼轉移之骨骼重塑疾病之基本原理。
已知據稱適用於治療疼痛或癌症之Trk激酶之若干種類的小分子抑制劑(Expert Opin.Ther.Patents(2009)19(3),305-319)。
現已發現吡咯啶基脲、吡咯啶基硫脲及吡咯啶基胍化合物為TrkA之抑制劑，且可適用於治療諸如疼痛(包括慢性疼痛與急性疼痛)之病症及疾病。本發明之化合物可適用於治療多種類型之疼痛，包括發炎性疼痛、神經病性疼痛及與癌症、手術及骨折相關之疼痛。另外，本發明之化合物可適用於治療癌症、發炎、神經變性疾病及某些感染性疾病。
更具體而言，本文提供式I化合物：
或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中Y-B部分及NH-C(=X)-NH部分呈反式組態，且R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y、B及環C如本文所定義。
在一實施例中，本文提供式I'之化合物：
或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環B及NH-C(=X)-NH部分呈反式組態，且R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、X、環B及環C如本文所定義。
本發明之另一態樣提供預防或治療由TrkA調節之疾病或病症之方法，其包括投與需要該治療之哺乳動物有效量之本發明化合物或其立體異構物、溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，該等疾病及病症包括慢性疼痛與急性疼痛，包括但不限於發炎性疼痛、神經病性疼痛及與癌症、手術及骨折相關之疼痛。在另一實施例中，該等疾病及病症包括但不限於癌症、發炎、神經變性疾病及某些感染性疾病。
本發明之另一態樣提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。
本發明之另一態樣提供用於治療之本發明化合物。
本發明之另一態樣提供用於治療慢性疼痛與急性疼痛之疾病及病症之本發明化合物，該等疼痛包括但不限於發炎性疼痛、神經病性疼痛及與癌症、手術及骨折相關之疼痛。本發明之另一態樣提供用於治療選自癌症、發炎、神經變性疾病及某些感染性疾病之疾病及病症之本發明化合物。
本發明之另一態樣提供本發明化合物在製造用於治療諸如慢性疼痛與急性疼痛之疾病及病症之藥劑中的用途，該等疼痛包括但不限於發炎性疼痛、神經病性疼痛及與癌症、手術及骨折相關之疼痛。
本發明之另一態樣提供本發明化合物在製造用於治療選自癌症、發炎、神經變性疾病及某些感染性疾病之疾病及病症之藥劑中的用途。
本發明之另一態樣提供用於製備式I化合物之中間物。
本發明之另一態樣包括本發明化合物之製備方法、分離方法及純化方法。
本文提供潛在適用於治療由TrkA調節之疾病、病狀及/或病症的化合物及其醫藥調配物。
一實施例提供式I化合物：
或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中： Y-B部分及NH-C(=X)-NH部分呈反式組態； Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自H及(1-3C)烷基；X為O、S或NH；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、胺基羰基(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、(1-6C)烷基、(1-3C烷基胺基)(1-3C)烷基、(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷基、胺基(1-6C)烷基、羥基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)三氟(1-6C)烷基、羥基三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基羰基)(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、羥基羰基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、hetAr5(CH2)0-1或Ar5(CH2)0-1；R2為H、F或OH；Y為一鍵、-O-或-OCH2-；B為Ar1、hetAr1、1-6C烷基或(1-6C)烷氧基；Ar1為視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、CF3、CF3O-、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基及CN；hetAr1為5員至6員雜芳基，其具有1至3個獨立地選自N、S及O之環雜原子，且視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、鹵素、OH、CF3、NH2及羥基(1-2C)烷基；環C為式C-1、C-2或C-3；
R3為H、(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、Ar2、hetCyc1、(3-7C)環烷基或hetAr2；Ar2為視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代的苯基：鹵素、(1-6C)烷基及羥甲基；hetCyc1為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的5員至6員飽和或部分不飽和雜環；hetAr2為5員至6員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子，且視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基及鹵素；R4為H、OH、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、胺基(1-6C)烷基、胺基羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基磺醯胺基(1-6C)烷基、磺醯胺基(1-6C)烷基、羥基羰基(1-6C)烷基、hetAr3(1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、單氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、胺基(2-6C)烷氧基、胺基羰基(1-6C)烷氧基、羥基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺醯基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基[視情況經F、OH、(1-6C烷基)、(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]、hetAr4、Ar4、hetCyc2(O)CH2-、(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基、羥基羰基(1-6C)烷氧基、胺基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2C(=O)(1-6C)烷氧基、羥基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基、羥基三 氟(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基磺醯胺基(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基醯胺基(1-6C)烷氧基、二(1-3C烷基)胺基羧基、hetCyc2C(=O)O-、羥基二氟(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、羥基羰基、胺基羰基、(1-3C烷氧基)胺基羰基、hetCyc3、鹵素、CN、三氟甲磺醯基、N-(1-3C烷基)吡啶酮基、N-(1-3C三氟烷基)吡啶酮基、(1-4C烷基矽烷氧基)(1-6C)烷氧基、異吲哚啉-1,3-二酮基(1-6C)烷氧基或N-(1-3C烷基)噁二唑酮基；hetCyc2為4員至6員雜環，其具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基及(1-6C)醯基；hetCyc3為4員至7員雜環，其具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：F、CN、CF3、(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)醯基-、(1-6C)烷基磺醯基、三氟甲磺醯基及(1-4C烷氧基)羰基；hetAr3為5員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O及S之環原子且視情況經(1-6C)烷基取代；Ar3為視情況經(1-4C)烷氧基取代之苯基；hetAr4為5員至6員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、S及O之環雜原子且視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：(1-6C)烷基、鹵素、CN、羥基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、(3-6C環烷基)CH2-、(3-6C環烷基)C(=O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺醯基、NH2、(1-6C烷基)胺基、二(1-6C烷基)胺基、(1-3C三氟烷氧基)、(1-3C)三氟烷基及甲氧基苯甲基；或為具有1至3個環氮原子之9員至10員雙環雜芳基； Ar4為視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代的苯基：(1-6C)烷基、鹵素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(=O)-、胺基羰基、(1-6C)烷硫基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(=O)-及(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(=O)-； R5為H、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、鹵素、CN、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(=O)-、(1-6C)烷硫基、苯基[視情況經一或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基之基團取代]、(3-4C)環烷基、胺基、胺基羰基或三氟(1-3C烷基)醯胺基；或 R4及R5連同其所連接之原子一起形成5員至6員飽和、部分不飽和或不飽和碳環，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代，或 R4及R5連同其所連接之原子一起形成具有選自N、O或S之環雜原子之5員至6員飽和、部分不飽和或不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或兩個獨立地選自(1-6C烷基)C(=O)O-、(1-6)醯基、(1-6C)烷基及側氧基之取代基取代，且該硫環原子視情況氧化成S(=O)或SO2； hetAr5為5員至6員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O或S之環雜原子，其中該環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基及CF3； Ar5為視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代的苯基：鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CF3O-、(1-4C)烷氧基羰基及胺基羰基； R3a為氫、鹵素、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、 視情況經一或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基及羥甲基之取代基取代之苯基，或具有1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基及鹵素之基團取代的5員至6員雜芳基環； R3b為氫、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、視情況經一或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基及羥甲基之取代基取代之苯基，或具有1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基及鹵素之基團取代的5員至6員雜芳基環； R4a為氫、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、苯基[視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、鹵素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(=O)-、胺基羰基、(1-6C)烷硫基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(=O)-及(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(=O)-]；或5員至6員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、S及O之環雜原子且視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、(3-6C環烷基)CH2-、(3-6C環烷基)C(=O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺醯基、NH2、(1-6C烷基)胺基、二(1-6C烷基)胺基、(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基及甲氧基苯甲基；且 R5a為氫、鹵素、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、視情況經一或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基及羥甲基之取代基取代之苯基，或具有1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基及鹵素之基團取代的5員至6員雜芳基環。
在一實施例中，式I化合物具有結構I'：
或其立體異構物、互變異構物或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環B及NH-C(=X)-NH部分呈反式組態；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自H及(1-3C)烷基；X為O或S；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、胺基羰基(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、(1-6C)烷基或(1-3C烷基胺基)(1-3C)烷基；R2為H、F或OH；環B為Ar1或hetAr1；Ar1為視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、CF3、CF3O-、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基及(1-6C)烷基；hetAr1為5員至6員雜芳基，其具有1至3個獨立地選自N、S及O之環雜原子，且視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、鹵素、OH、CF3、NH2及羥基(1-2C)烷基； 環C為
R3為H、(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、Ar2、hetCyc1、(3-7C)環烷基或hetAr2； Ar2為視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代的苯基：鹵素、(1-6C)烷基及羥甲基； hetCyc1為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的5員至6員飽和或部分不飽和雜環； hetAr2為5員至6員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經(1-6C)烷基取代； R4為H、OH、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、胺基(1-6C)烷基、胺基羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基磺醯胺基(1-6C)烷基、磺醯胺基(1-6C)烷基、羥基羰基(1-6C)烷基、hetAr3(1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、單氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、胺基(2-6C)烷氧基、胺基羰基(1-6C)烷氧基、羥基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺醯基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4或Ar4； hetCyc2為4員至6員雜環，其具有1至2個獨立地選自N及O之環雜 原子且視情況經1至2個獨立地選自(1-6C)烷基之基團取代； hetAr3為5員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O及S之環原子且視情況經(1-6C)烷基取代； Ar3為視情況經(1-4C)烷氧基取代之苯基； hetAr4為5員至6員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、S及O之環雜原子且視情況經1至2個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；或為具有1至3個環氮原子之9員至10員雙環雜芳基； Ar4為視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代的苯基：(1-6C)烷基、鹵素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(=O)-、胺基羰基、(1-6C)烷硫基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(=O)-及(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(=O)-；且 R5為H、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、鹵素、CN、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(=O)-、(1-6C)烷硫基，或視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代的苯基：鹵素、(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基；或 R4及R5連同其所連接之原子一起形成5員至6員飽和碳環，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代，或 R4及R5連同其所連接之原子一起形成具有選自N、O或S之環雜原子之5員至6員飽和雜環，其中該環氮原子視情況經(1-6C烷基)C(=O)O-或(1-6)醯基取代且該硫環原子視情況氧化成S(=O)或SO2。
應瞭解在連續使用兩個或兩個以上基團定義連接至結構之取代基的情況下，首先提及之基團係視作末端且最後提及之基團視作連接 至所述結構。因此，舉例而言，基團「烷氧基烷基」藉由烷基連接至所述結構。
如本文所用之術語「(1-6C)烷基」、「(1-4C)烷基」及「(1-3C)烷基」係指分別具有1至6個碳原子、1至4個碳原子及1至3個碳原子之飽和直鏈單價烴基或分別具有3至6個碳原子、3至4個碳原子或3個碳原子之分支鏈飽和單價烴基。實例包括(但不限於)甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2,2-二甲基丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基及3,3-二甲基-2-丁基。
「(1-4C)烷氧基」、「(1-3C)烷氧基」、「(1-6C)烷氧基」及「(2-6C)烷氧基」係指-OR基團，其中R分別為如上文所定義之(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、(1-6C)烷基或(2-6C)烷基。實例包括甲氧基、乙氧基及其類似基團。
「(1-6)醯基」意謂RC(=O)-基團，其中R為具有1至5個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3至5個碳原子之分支鏈飽和單價烴基，例如甲基羰基及其類似基團。
「(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基」及「(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基」意謂分別具有1至6個碳原子或1至4個碳原子之直鏈飽和單價烴基，或分別具有3至6個碳原子或3至4個碳原子之分支鏈飽和單價烴基，其中一個碳原子經一個如本文所定義之(1-3C)烷氧基取代。
「(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基」意謂如本文所定義之(1-6C)烷氧基，其中一個碳原子經一個如本文所定義之(1-3C)烷氧基取代。實例 包括甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基及其類似基團。
「(1-3C烷氧基)胺基羰基」意謂(1-3C烷基)-O-NH-C(=O)-基團。
「(1-6C)烷氧基羰基」及「(1-4C)烷氧基羰基」分別意謂(1-6C)-O-C(=O)-及(1-4C)-O-C(=O)-基團。
(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷基意謂如本文所定義之(1-6C)烷基，其中一個碳經一個如本文所定義之(1-4C烷氧基)羰基取代。
「(1-3C烷氧基)三氟(1-6C)烷基」意謂如本文所定義之(1-6C)烷基，其中一個碳經三個氟取代，且另一個碳經一個如本文所定義之(1-3C)烷氧基取代。
「(1-4C烷氧基羰基)(1-6C烷氧基)」意謂如本文所定義之(1-6C)烷氧基，其中一個碳原子經一個(1-4C)烷氧基羰基(亦即烷基-O-C(=O)-基團)取代。
「(1-4C烷氧基羰基)(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基」意謂如本文所定義之(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，其中一個碳原子經一個(1-4C)烷氧基羰基(亦即烷基-O-C(=O)-基團)取代。
「(1-3C烷氧基)羥基羰基烷基」意謂如本文所定義之羥基羰基烷基，其中一個碳原子經一個(1-3C烷氧基)取代。
「胺基」意謂-NRR'基團，其中R及R'獨立地選自氫或如本文所定義之(1-3C)烷基。實例包括H2N-、CH3NH-、(CH3)2N及其類似基團。
「胺基(1-6C)烷基」意謂具有1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基，其中一個碳原子經一個-NRR'基團取代，其中R及R'獨立地選自氫或如本文所定義之(1-3C)烷基。實例包括胺甲基、甲基胺基乙基、2-乙胺基-2-甲基乙基及其類似 基團。
「胺基(2-6C)烷氧基」意謂如本文所定義之(2-6C)烷氧基，其中一個碳原子經一個-NRR'基團取代，其中R及R'獨立地選自氫或如本文所定義之(1-3C)烷基。
「胺基羰基」意謂RR'NCO-基團，其中R及R'獨立地為氫或如本文所定義之(1-6C)烷基。實例包括H2NCO-、二甲基胺基羰基及其類似基團。
「胺基羰基(1-6C)烷基」意謂具有1至6個碳原子之直鏈飽和烴基或具有3至6個碳之分支鏈飽和單價烴基，其中一個碳原子經一個如本文所定義之胺基羰基取代，例如2-胺基羰基乙基、1-二甲基胺基羰基丙基、2-二甲基胺基羰基丙基或3-二甲基胺基羰基丙基及其類似基團。
「胺基羰基(1-6C)烷氧基」意謂如本文所定義之(1-6C)烷氧基，其中一個碳原子經一個如本文所定義之胺基羰基取代。
「(1-3C)烷基醯胺基(1-6C)烷氧基」意謂如本文所定義之(1-6C)烷氧基，其中一個碳原子經一個烷基胺基取代，亦即經(1-3C)C(=O)NH-基團取代。
「(1-4C烷基)羧基」意謂R'-C(=O)O-基團，其中R'為(1-4C)烷基。
「(1-4C烷基矽烷氧基)(1-6C)烷氧基」意謂如本文所定義之(1-6C)烷氧基，其中一個碳原子經一個(1-4C烷基)矽烷氧基(例如(1-4C烷基)Si-O-基團，諸如第三丁基矽烷氧基)取代。
「(1-3C)烷基磺醯胺基」意謂(1-3C)烷基SO2NH-基團，其中(1-3C)烷基係如本文所定義。
「(1-3C烷基磺醯胺基)(1-6C)烷基」意謂具有1至6個碳原子之直鏈飽和烴基或具有3至6個碳之分支鏈飽和單價烴基，其經一個如本文所定義之(1-3C)烷基磺醯胺基取代。
「(1-3C)烷基磺醯胺基(1-6C)烷氧基」意謂如本文所定義之(1-6C)烷氧基，其中一個碳原子經一個如本文所定義之(1-3C)烷基磺醯胺基取代。
「(1-3C)烷基磺醯基」意謂-SO2R基團，其中R為如上文所定義之(1-3C)烷基，例如甲磺醯基及其類似基團。
「(1-3C烷基磺醯基)(1-6C)烷氧基」意謂如本文所定義之(1-6C)烷氧基，其中一個碳原子經一個(1-3C)烷基磺醯基取代。
「羥基羰基」意謂HOC(=O)-。
「(1-4C烷基)羧基(1-6C)烷基」意謂如本文所定義之(1-6C)烷基，其中一個碳原子經一個如本文所定義之(1-4C烷基)羧基取代。
「氰基(1-6C)烷基」意謂經氰基(CN)取代之具有1至6個碳原子之直鏈飽和烴基或具有3至6個碳之分支鏈飽和單價烴基。
「(3-6C)環烷基」意謂具有3至6個碳原子之環狀飽和單價烴基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
「二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基」意謂如本文所定義之(1-6C)烷基，其中兩個碳各自經一個如本文所定義之(1-3C)烷氧基取代。
「二羥基(2-6C)烷基」意謂經兩個羥基(OH)取代之具有2至6個碳原子之直鏈飽和烴基或具有3至6個碳之分支鏈飽和單價烴基，限制條件為兩個羥基並非皆處於同一碳原子上。
「二羥基(2-6C)烷氧基」意謂如本文所定義之(2-6C)烷氧基，其中兩個碳原子經羥基取代。
如本文所用之「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
「雜環」係指具有一或多個如對於特定雜環基團所述之環雜原子的飽和或部分不飽和環系統，其中雜環視情況經如對於該特定雜環基團所定義之取代基取代。
「雜芳基」係指具有一或多個如對於特定雜芳基所述之環雜原子的5員至6員不飽和環系統，其中雜芳基視情況經如對於該特定雜芳基所定義之取代基取代。
「hetCyc2C(=O)(1-6C)烷氧基」意謂如本文所定義之(1-6C)烷氧基，其中一個碳原子經一個hetCyc2C(=O)基團取代，其中hetCyc2係如本文所定義。
「羥基(1-6C)烷基」及「羥基(1-4C)烷基」意謂分別具有1至6個碳原子或1至4個碳原子之直鏈飽和烴基，或分別具有3至6個碳原子或3至4個碳原子之分支鏈飽和單價烴基，其中一個碳原子經一個羥基(OH)取代。
「羥基(1-6C)烷氧基」意謂如本文所定義之(1-6C)烷氧基，其中一個碳原子經一個羥基取代。
「羥基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基」意謂如本文所定義之(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，其中一個碳經一個羥基取代。
「羥基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基」意謂如本文所定義之(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基，其中一個碳原子經一個羥基取代。
「羥基二氟(1-6C)烷基」意謂如本文所定義之二氟(1-6C)烷基，其中一個碳原子經一個羥基取代。
「羥基三氟(1-6C)烷氧基」意謂如本文所定義之三氟(1-6C)烷氧基，其中一個碳原子經一個羥基取代。
「羥基羰基烷基」意謂經一個-COOH基團取代之具有1至6個碳原子之直鏈飽和烴基或具有3至6個碳之分支鏈飽和單價烴基。實例包括2-羥基羰基乙基、1-羥基羰基丙基、2-羥基羰基丙基或3-羥基羰基丙基及其類似基團。
「異吲哚啉-1,3-二酮基(1-6C)烷氧基」意謂如本文所定義之(1-6C)烷氧基，其中一個碳原子經一個異吲哚啉-1,3-二酮基取代。
「單氟(1-6C)烷基」、「二氟(1-6C)烷基」及「三氟(1-6C)烷基」係指如本文所定義之(1-6C)烷基，其中分別有1至3個氫原子經氟基置換。
「四氟(2-6C)烷基」及「五氟(2-6C)烷基」係指具有2至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基，其中分別有4至5個氫原子經氟基置換。
「(三氟甲氧基)(1-6C)烷基」意謂經一個CF3O-基團取代之具有1至6個碳原子之直鏈飽和烴基或具有3至6個碳之分支鏈飽和單價烴基。
「三氟(1-3C烷基)醯胺基」意謂(1-3C烷基)C(=O)NH-基團，其中一個碳經三個氟取代。
「三氟(1-6C)烷氧基」意謂如本文所定義之(1-6C)烷氧基，其中一個碳原子經三個氟取代。
「磺醯胺基(1-6C)烷基」意謂經一個磺醯胺基(H2NSO2NH-)取代之具有1至6個碳原子之直鏈飽和烴基或具有3至6個碳之分支鏈飽和單價烴基。
應注意，本發明化合物可含有可以互變異構形式存在之基團，諸如經雜原子取代之雜芳基或雜環基團及其類似基團，其在以下一般 及特定實例中得以說明：
其中Y'=O、S或NR，且雖然在本文中命名、描述呈現及/或主張一種形式，但在該命名、描述、呈現及/或主張中意欲固有地包括所有互變異構形式。
在式I一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自H及甲基。在一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫。在一實施例中，Ra為甲基且Rb、Rc及Rd為氫。在一實施例中，Ra及Rb為甲基且Rc及Rd為氫。在一實施例中，Ra、Rb及Rc為氫且Rd為甲基。在一實施例中，Ra及Rb為氫且Rc及Rd為甲基。
在一實施例中，X為O。
在一實施例中，X為S。
在一實施例中，X為NH。
在一實施例中，R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，例如甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基乙基及2-甲氧基丙基。特定實例包括具有以下結構之甲氧基乙基及2-甲氧基丙基：
在一實施例中，R1為(三氟甲氧基)(1-6C)烷基，例如三氟甲氧基乙基、三氟甲氧基丙基及其類似基團。特定實例為三氟甲氧基乙基。
在一實施例中，R1為(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基，例如甲硫烷基乙基、乙硫烷基乙基及其類似基團。特定實例為甲硫烷基乙基。
在一實施例中，R1為單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基。特定實例包括1,3-二氟丙-2-基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基及2,2,2-三氟丙基，其具有以下結構：
在一實施例中，R1為四氟(2-6C)烷基或五氟(2-6C)烷基。特定實例為3,3,4,4,4-五氟丁基。
在一實施例中，R1為氰基(1-6C)烷基。特定實例為2-氰基乙基。
在一實施例中，R1為胺基羰基(1-6C)烷基。特定實例為胺基羰基甲基。另一實例為具有式MeNHC(=O)CH2-之甲基胺基羰基甲基。
在一實施例中，R1為羥基(1-6C)烷基。特定實例為2-羥基乙基。 另一實例為2-羥基丙基。
在一實施例中，R1為二羥基(2-6C)烷基。特定實例為以下結構：
在一實施例中，R1為(1-6C)烷基。實例包括甲基、乙基及丙基。
在一實施例中，R1為(1-3C烷基胺基)(1-3C)烷基，即經(1-3C烷基)胺基取代之(1-3C)烷基，例如(1-3C烷基)NH-基團，諸如甲基胺基。特定實例為(2-甲基胺基)乙基。
在一實施例中，R1為(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷基。特定實例為 甲氧羰基甲基，其具有以下結構：
在一實施例中，R1為胺基(1-6C)烷基，諸如甲基胺基(1-6C)烷基。特定實例為2-甲基胺基乙基。
在一實施例中，R1為羥基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。實例包括羥基甲氧基(1-6C)烷基。特定實例包括以下結構：
在一實施例中，R1為二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。實例包括二甲氧基(1-6C)烷基。特定實例包括1,3-二甲氧基丙-2-基，其具有以下結構：
在一實施例中，R1為(1-3C烷氧基)三氟(1-6C)烷基。實例包括甲氧基三氟(1-6C)烷基。特定實例包括3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基。
在一實施例中，R1為羥基三氟(1-6C)烷基。特定實例包括3,3,3-三氟-2-羥基丙基。
在一實施例中，R1為(1-4C烷氧基羰基)(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。實例包括(甲氧羰基)甲氧基(1-6C)烷基。特定實例包括以下結構：
在一實施例中，R1為羥基羰基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。實例包括(甲氧羰基)羥基(1-6C)烷基。特定實例包括以下結構：
在一實施例中，R1為hetAr5(CH2)0-1。
在一實施例中，R1為hetAr5，其中hetAr5為5員至6員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O或S之環雜原子，其中該環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基及CF3。實例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基及吡嗪基環，其中該環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基及CF3。
在一實施例中，R1為hetAr5，其中herAr5為吡唑基、吡啶基或吡嗪基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基及CF3。在一實施例中，herAr5經該等取代基中之一者取代。在一實施例中，R1為視情況經甲基、三氟甲基、甲氧基或乙氧基取代之吡唑基、吡啶基或吡嗪基。
R1在由hetAr5表示時之特定實例包括以下結構：
在一實施例中，R1為hetAr5(CH2)-，其中hetAr5為5員至6員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O或S之環雜原子，其中該環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基及CF3。實例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基及吡嗪基環，其中該環視情況經一或多個獨立地 選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基及CF3。
在一實施例中，R1為hetAr5(CH2)-，其中hetAr5為咪唑基、噻二唑基或三唑基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基及CF3。在一實施例中，hetAr5經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：甲基、甲氧基、乙氧基及三氟甲基。在一實施例中，hetAr5經該等取代基中之一者取代。
R1在中hetAr5(CH2)-表示時之特定實例句括以下結構：
在一實施例中，R1為Ar5(CH2)0-1。
在一實施例中，R1為Ar5，其中Ar5為視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、CF3O-、(1-4C)烷氧基羰基及胺基羰基。在一實施例中，Ar5為視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：F、Cl、甲基、甲氧基、三氟甲氧基及CH3C(=O)O-。
R1在由Ar5表示時之實例包括苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-氯苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-(甲氧羰基)苯基、4-氟苯基及2,6-二氟苯基。
在一實施例中，R1係選自(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基及三氟(1-6C)烷基。
在一實施例中，R2為H。
在一實施例中，R2為F。
在一實施例中，R2為OH。
在一實施例中，式I中連接吡咯啶基環與B基團之Y基團為一鍵。
在一實施例中，式I中連接吡咯啶基環與B基團之Y基團為-O-。
在一實施例中，式I中連接吡咯啶基環與B基團之Y基團為-OCH2-，其中Y基團之氧連接至吡咯啶基環。
在一實施例中，B由環B表示，其中環B為Ar1，且Ar1為視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、CF3、CF3O-、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基及CN。實例包括苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、氯苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、氯氟苯基、氰基氟苯基及氯氰基苯基。
環B在由Ar1表示時之特定實例包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、2-氰基苯基、4-氰基苯基及3-氰基-4-氟苯基。
在一實施例中，B由環B表示，其中環B為Ar1，其中Ar1為視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、CF3、CF3O-、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基及(1-6C)烷基。實例包括苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、氯苯基、三氟甲基苯基及甲氧基苯基。環B在由Ar1表示時之特定實例包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基苯基及3-甲氧基苯基。
在一實施例中，B由環B表示，其中環B為Ar1，其中Ar1為視情況經一或多個鹵素取代之苯基。
在一實施例中，B由環B表示，其中環B為如對於式I所定義之Ar1 且Y為一鍵。
在一實施例中，B由環B表示，其中環B為如對於式I所定義之Ar1且Y為-O-。特定實例包括具有以下結構之-Y-B基團：
在一實施例中，B由環B表示，其中環B為如對於式I所定義之Ar1且Y為-OCH2-。特定實例包括具有以下結構之-Y-B基團：
在一實施例中，B由環B表示，其中環B為hetAr1，且hetAr1為5員至6員雜芳基，其具有1至3個獨立地選自N、S及O之環雜原子且視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、鹵素、OH、CF3、NH2及羥基(1-2C)烷基。在一實施例中，環B為hetAr1，其中hetAr1為5員至6員雜芳基，其具有1至2個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、鹵素、OH、CF3、NH2及羥基(1-2C)烷基。環B之實例包括吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基及異噁唑基環，其視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、鹵素、OH、CF3、NH2及羥基(1-2C)烷基。在一實施例中，環B為吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基或異噁唑基環，其視情況經1至2個獨立地選自鹵素及(1-6C)烷基之基團取代。
環B在由hetAr1表示時之實例包括吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-氟吡啶-3-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、噁唑-5-基、異噁唑-5-基、噻吩-2-基、5-氯吡啶-3-基、5-氟吡啶-2- 基、3-氟吡啶-4-基、1-甲基吡唑-4-基，其具有以下結構：
在某些實施例中，環B在由hetAr1表示時之實例包括吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、5-氟吡啶-3-基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、噁唑-5-基及異噁唑-5-基，其具有以下結構：
在一實施例中，環B為視情況經1至2個獨立地選自(1-6C)烷基及鹵素之基團取代的吡啶基環。
在一實施例中，B由環B表示，其中環B為如對於式I所定義之hetAr1且Y為一鍵。
在一實施例中，B由環B表示，其中環B為如對於式I所定義之hetAr1且Y為-O-。-Y-B基團之特定實例為以下結構：
在一實施例中，B由環B表示，其中環B為如對於式I所定義之hetAr1且Y為-OCH2-。-Y-B基團之特定實例為以下結構：
在一實施例中，B為(1-6C)烷基。實例包括甲基及乙基、異丙基。
在一實施例中，B為(1-6C)烷氧基。實例為異丙氧基。
現將提及環C。
在一實施例中，環C為式C-1：
其中R3、R4及R5係如對於式I所定義。
在一實施例中，R3為H。
在一實施例中，R3為(1-6C)烷基。R3之實例包括甲基或乙基。
在一實施例中，R3為羥基(1-6C)烷基。R3之實例為2-羥基乙基。
在一實施例中，R3為Ar2，其中Ar2為視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代的苯基：鹵素、(1-6C)烷基及羥基甲基。實例包括苯基、氟苯基、甲基苯基及羥基甲基苯基。
R3在由Ar2表示時之實例包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-(羥基甲基)苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基及3-氯-2-氟苯基。R3在由Ar2表示時之特定實例包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基及3-(羥基甲基)苯基。
在一實施例中，R3為hetCyc1，其中hetCyc1為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的5員至6員飽和或部分不飽和雜環。在一實施例中，R3為吡咯啶基、四氫呋喃基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基或嗎啉基環。R3之實例為四氫-2H-哌喃-4-基。
在一實施例中，R3為(3-7C)環烷基。在一實施例中，R3為環己基。
在一實施例中，R3為hetAr2，其中hetAr2為5員至6員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基及鹵素之取代基取代。。在一實施例中，R3為噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基及鹵素之取代基取代。在一實施例中，R3為吡唑基、吡啶基或噠嗪基，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基及鹵素之基團取代。在一實施例中，R3為視情況經(1-6C)烷基或鹵素取代之吡唑基、吡啶基或噠嗪基。R3在由hetAr2表示時之實例包括1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噠嗪基及3-氯吡啶-5-基。
在一實施例中，R3為hetAr2，其中hetAr2為5員至6員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經(1-6C)烷基取代。在一實施例中，R3為噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其視情況經(1-6C)烷基取代。在一實施例中，R3為視情況經(1-6C)烷基取代之吡唑基、吡啶基或噠嗪基。R3之實例包括1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基及噠嗪基。
在一實施例中，R3係選自H、Ar2、hetAr2及(1-6C)烷基。
在一實施例中，R3係選自H、Ar2及(1-6C)烷基。
在一實施例中，R3係選自Ar2及(1-6C)烷基。
在一實施例中，R3係選自Ar2、hetAr2及(1-6C)烷基。
在一實施例中，R4為H。
在一實施例中，R4為OH。
在一實施例中，R4為(1-6C)烷基。R4之實例包括甲基、乙基、異丙基及第三丁基。
在一實施例中，R4為單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基或五氟(2-6C)烷基。R4之實例包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基及2,2-二氟乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3-四氟丙基及2,2,3,3,3-五氟丙基。
在一實施例中，R4為三氟(1-6C)烷基。R4之實例包括CF3。
在一實施例中，R4為氰基(1-6C)烷基。R4之實例包括氰基甲基及2-氰基丙-2-基。
在一實施例中，R4為羥基(1-6C)烷基。R4之實例包括羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基-2-甲基丙基及1-羥基-2-甲基丙-2-基。
在一實施例中，R4為二羥基(2-6C)烷基。R4之實例包括2,3-二羥基丙基。
在一實施例中，R4為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。R4之實例包括甲氧基甲基、2-甲氧基乙基及3-甲氧基丙基。
在一實施例中，R4為胺基(1-6C)烷基。R4之實例包括胺基甲基、2-胺基乙基及3-胺基丙基。
在一實施例中，R4為胺基羰基(1-6C)烷基。R4之實例包括胺基羰基甲基及2-(胺基羰基)乙基。
在一實施例中，R4為(1-3C)烷基磺醯胺基(1-6C)烷基。實例包括 CH3SO2NHCH2-及CH3SO2NHCH2CH2-。
在一實施例中，R4為羥基羰基(1-6C)烷基。實例包括HOC(=O)CH2-及HOC(=O)CH2CH2-。
在一實施例中，R4為hetAr3(1-6C)烷基，其中hetAr3為5員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、S及O之環原子且視情況經(1-6C)烷基取代。在一實施例中，hetAr3為噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基或噁二唑基環，其視情況經(1-6C)烷基取代。R4在由hetAr3(1-6C)烷基表示時之實例包括(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基及(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基。
在一實施例中，R4為Ar3(1-6C)烷基，其中苯基視情況經(1-4C)烷氧基或羥基(1-4C)烷基取代。在一實施例中，Ar3為苯基或4-甲氧基苯基。R4在由Ar3(1-6C)烷基表示時之實例包括苯甲基及4-甲氧基苯甲基。
在一實施例中，R4為(1-6C)烷氧基。實例包括甲氧基及乙氧基。
在一實施例中，R4為單氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基或五氟(2-6C)烷氧基。R4之實例包括氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及2,2-二氟乙氧基。在一實施例中，R4為2-氟乙氧基。
在一實施例中，R4為氰基(1-6C)烷氧基。R4之實例包括氰基甲氧基及2-氰基乙氧基。
在一實施例中，R4為羥基(1-6C)烷氧基。R4之實例包括2-羥基-2-甲基丙氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基丙氧基、2-羥基-2-甲基丙氧基及2-羥基丁氧基。
在一實施例中，R4為二羥基(2-6C)烷氧基。R4之實例包括2,3-二羥基丙氧基及3-羥基-2-(羥基甲基)丙氧基。
在一實施例中，R4為胺基(2-6C)烷氧基。實例為H2NCH2CH2O-。
在一實施例中，R4為胺基羰基(1-6C)烷氧基。實例包括H2NC(=O)CH2O-及H2NC(=O)CH2CH2O-。
在一實施例中，R4為hetCyc2(1-6C)烷氧基，其中hetCyc2為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4員至6員雜環，其中hetCyc2視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基及(1-6C)醯基。hetCyc2之實例包括氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及1,3-二氧雜環戊基環，其視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基及(1-6C)醯基。R4在由hetCyc2(1-6C)烷氧基表示時之實例包括氧雜環丁-2-基甲氧基、2-(氧雜環丁-2-基)丙氧基、(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基、(1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基、2-(N-嗎啉基)乙氧基、哌嗪基乙氧基及哌啶基乙氧基，其視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基及(1-6C)醯基。特定實例包括以下結構：
在一實施例中，R4為hetCyc2(1-6C)烷氧基，其中hetCyc2為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4員至6員雜環，其中hetCyc2視情 況經1至2個獨立地選自(1-6C)烷基之基團取代。雜環之實例包括氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及1,3-二氧雜環戊基環，其視情況經1至2個獨立地選自(1-6C)烷基之基團取代。R4在由hetCyc2(1-6C)烷氧基表示時之實例包括氧雜環丁-2-基甲氧基、2-(氧雜環丁-2-基)丙氧基、(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基、(1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基及2-(N-嗎啉基)乙氧基、哌嗪基乙氧基環，其視情況經(1-6C)烷基取代，諸如：
在一實施例中，R4在由hetCyc2(1-6C)烷氧基表示時係選自氧雜環丁-2-基甲氧基、2-(氧雜環丁-2-基)丙氧基、(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基、(1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基及2-(N-嗎啉基)乙氧基。
在一實施例中，R4為hetAr3(1-6C)烷氧基，其中hetAr3為5員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、S及O之環原子且視情況經(1-6C)烷基取代。在一實施例中，hetAr3為噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基或噁二唑基環，其視情況經(1-6C)烷基取代。在一實施例中，hetAr3為視情況經(1-6C)烷基(諸如甲基)取代之三唑基或噁二唑基環。R4在由hetAr3(1-6C)烷氧基表示時之實例包括(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基及(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基，其可由以下結構表示：
在一實施例中，R4為Ar3(1-6C)烷氧基，其中Ar3為視情況經(1-4C)烷氧基取代之苯基。實例包括苯基甲氧基及(4-甲氧基苯基)甲氧基，其具有以下結構：
在一實施例中，R4為(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基。實例包括具有以下結構之(2-甲氧基)乙氧基：
在一實施例中，R4為(1-3C烷基磺醯基)(1-6C)烷氧基。實例包括具有以下結構之(2-甲磺醯基)乙氧基：
在一實施例中，R4為(3-6C)環烷基，其視情況經以下基團取代：F、OH、(1-6C烷基)、(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-羥基環丁基。在一實施例中，R4為環丙基或2-羥基環丁基。在一實施例中，R4為環丙基。
在一實施例中，R4為(3-6C)環烷基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-羥基環丁基。在一實施例中，R4為環丙基。
在一實施例中，R4為hetAr4，其中hetAr4為5員至6員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、S及O之環雜原子，且視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：(1-6C)烷基、鹵素、CN、羥基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、(3-6C環烷基)CH2-、(3-6C環烷基)C(=O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺 醯基、NH2、(1-6C烷基)胺基、二(1-6C烷基)胺基、(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基及甲氧基苯甲基；或為具有1至3個環氮原子之9員至10員雙環雜芳基。
實例包括吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基及咪唑并[1,2-a]吡啶基環，其視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、(3-6C環烷基)CH2-、(3-6C環烷基)C(=O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺醯基、NH2、(1-6C烷基)胺基、二(1-6C烷基)胺基、(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基及甲氧基苯甲基。
在一實施例中，R4為hetAr4，其中hetAr4為吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或咪唑并[1,2-a]吡啶基環，其視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：氟、甲基、乙基、異丙基、環丙基甲基、環丙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、甲氧基、H2N-、(CH3)2N-、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、1-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,2,2-三氟乙基、環丙基羰基、甲磺醯基及4-甲氧基苯甲基。
在一實施例中，R4在由hetAr4表示時之實例包括以下結構：
在一實施例中，R4為hetAr4，其中hetAr4為5員至6員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、S及O之環雜原子且視情況經1至2個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；或為具有1至3個環氮原子之9員至10員雙環雜芳基。在一實施例中，hetAr4為5員至6員雜芳基環，其具有1至2個獨立地選自N及S之環雜原子且視情況經1至2個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；或為具有1至2個環氮原子之9員雙環雜芳基。實例包括吡啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基及咪唑并[1,2-a]吡啶 基環，其視情況經1至2個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代。
在一實施例中，R4在由hetAr4表示時之實例包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-甲基噠嗪-2-基、噠嗪-2-基、1-甲基吡唑-4-基、噻吩-2-基及咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基，其具有以下結構：
在一實施例中，R4為Ar4，其中Ar4為視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代的苯基：(1-6C)烷基、鹵素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(=O)-、胺基羰基、(1-6C)烷硫基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(=O)-及(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(=O)-。實例包括視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代的苯基：甲基、F、Cl、CN、甲氧基、CH3OC(=O)-、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲硫基、羥基甲基、CH3SO2-、HOC(=O)-及CH3OCH2CH2OC(=O)-。在某些實施例中，R4為視情況經該等取代基中之一或兩者取代的苯基。特定實例包括以下結構：
在一實施例中，R4為hetCyc2(O)CH2，其中hetCyc2為具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子的4員至6員雜環，其中hetCyc2視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基及(1-6C)醯基。hetCyc2之實例包括氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及1,3-二氧雜環戊基環，其視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基及(1-6C)醯基。R4在由hetCyc2(1-6C)烷氧基表示時之實例包括哌嗪基乙氧基及哌啶基乙氧基，其視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基及(1-6C)醯基。特定實例包括以下結構：
在一實施例中，R4為(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基。實例包括甲氧羰基(1-6C)烷氧基及乙基羰基(1-6C)烷氧基。特定實例為乙氧羰基甲氧基。
在一實施例中，R4為羥基羰基(1-6C)烷氧基。特定實例為羥基羰基甲氧基。
在一實施例中，R4為胺基羰基(1-6C)烷氧基。實例包括H2NC(=O)(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)NHC(=O)(1-6C)烷氧基及二(1-6C烷基)NC(=O)(1-6C)烷氧基。特定實例為CH3CH2NC(=O)CH2O-。
在一實施例中，R4為hetCyc2C(=O)(1-6C)烷氧基，其中hetCyc2為 4員至6員雜環，其具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基及(1-6C)醯基。hetCyc2之實例包括氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及1,3-二氧雜環戊基環，其視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基及(1-6C)醯基。在一實施例中，hetCyc2為嗎啉基。R4在由hetCyc2C(=O)(1-6C)烷氧基表示時之特定實例為以下結構：
在一實施例中，R4為羥基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基。特定實例為具有以下結構之2-羥基-3-甲氧基丙氧基：
在一實施例中，R4為羥基三氟(1-6C)烷氧基。特定實例為具有以下結構之3,3,3-二氟-2-羥基丙氧基：
在一實施例中，R4為(1-3C)烷基磺醯胺基(1-6C)烷氧基。實例包括甲烷磺醯胺基(1-6C)烷氧基。特定實例為具有以下結構之2-甲烷磺醯胺基乙氧基：
在一實施例中，R4為(1-3C)烷基醯胺基(1-6C)烷氧基。特定實例為具有以下結構之2-(甲基醯胺基)乙氧基：
在一實施例中，R4為二(1-3C烷基)胺基羧基。特定實例為具有以下結構之二甲基胺基羧基：
在一實施例中，R4為hetCyc2C(=O)O-，其中hetCyc2為4員至6員雜環，其具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基及(1-6C)醯基。hetCyc2之實例包括氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基及1,3-二氧雜環戊基環，其視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)羰基及(1-6C)醯基。在一實施例中，hetCyc2為嗎啉基。R4在由hetCyc2C(=O)O-表示時之特定實例為以下結構：
在一實施例中，R4為羥基二氟(1-6C)烷基。實例包括2,2-二氟-2-羥基乙基。
在一實施例中，R4為(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基。實例包括甲基羧基(1-6C)烷基。特定實例為2-(甲基羧基)乙基。
在一實施例中，R4為(1-6C)烷氧基羰基。實例包括甲氧羰基及乙氧羰基。
在一實施例中，R4為羥基羰基。
在一實施例中，R4為胺基羰基，即RR'NCO-基團，其中R及R'獨立地為氫或如本文所定義之(1-6C)烷基。實例包括胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、乙基羰基及異丙基胺基羰基。
在一實施例中，R4為(1-3C烷氧基)胺基羰基。實例包括甲氧基胺基羰基。
在一實施例中，R4為hetCyc3，其中hetCyc3為4員至7員雜環，其具有1至2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：F、CN、CF3、(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)醯基-、(1-6C)烷基磺醯基、三氟甲磺醯基及(1-4C烷氧基)羰基。在一實施例中，hetCyc3為四氫哌喃基、哌啶基、吡咯啶基或氮雜環丁基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：F、CN、CF3、(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)醯基-、(1-6C)烷基磺醯基、三氟甲磺醯基及(1-4C烷氧基)羰基。在一實施例中，hetCyc3視情況經該等取代基中之一或兩者取代。在一實施例中，hetCyc3為四氫哌喃基、哌啶基、吡咯啶基或氮雜環丁基，其視情況經以下基團取代：CN、Me、CH3C(=O)-、MeSO2-、CF3SO2-或(CH3)3COC(=O)-。R4在由hetCyc3表示時之特定實例包括以下結構：
在一實施例中，R4為鹵素。在一實施例中，R4為Br。
在一實施例中，R4為CN。
在一實施例中，R4為三氟甲磺醯基。
在一實施例中，R4為N-(1-3C烷基)吡啶酮基。實例包括經N-(1-3C烷基)取代之吡啶-2(1H)-酮-4-基及經N-(1-3C烷基)取代之吡啶-2(1H)-酮-5-基。特定實例包括以下結構：
在一實施例中，R4為N-(1-3C三氟烷基)吡啶酮基。實例包括經N-(1-3C三氟烷基)取代之吡啶-2(1H)-酮-4-基及經N-(1-3C三氟烷基)取代之吡啶-2(1H)-酮-5-基。特定實例包括以下結構：
在一實施例中，R4為(1-4C烷基矽烷氧基)(1-6C)烷氧基。實例包括第三丁基矽烷氧基(1-6C)烷氧基。特定實例為2-(第三丁基矽烷氧基)丙氧基。
在一實施例中，R4為異吲哚啉-1,3-二酮基(1-6C)烷氧基。特定實例包括以下結構：
在一實施例中，R4為N-(1-3C烷基)噁二唑酮基，特定實例包括以下結構：
在一實施例中，R4係選自H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥 基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、單氟(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺醯基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基[視情況經F、(1-6C烷基)、(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]、hetAr4、Ar4、(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基、羥基羰基(1-6C)烷氧基、胺基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2C(=O)(1-6C)烷氧基、羥基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基、羥基三氟(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基磺醯胺基(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基醯胺基(1-6C)烷氧基、二(1-3C烷基)胺基羧基、hetCyc2C(=O)O-、羥基二氟(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-羰基、羥基羰基、胺基羰基、(1-3C烷氧基)胺基羰基、hetCyc3、鹵素、CN、三氟甲磺醯基、N-(1-3C烷基)吡啶酮基、N-(1-3C三氟烷基)吡啶酮基、(1-4C烷基矽烷氧基)(1-6C)烷氧基、異吲哚啉-1,3-二酮基(1-6C)烷氧基及N-(1-3C烷基)噁二唑酮基。
在一實施例中，R4係選自H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、單氟(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺醯基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4及Ar4。
在一實施例中，R4係選自H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、單氟(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、 二羥基(2-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺醯基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4及Ar4。
在一實施例中，R4係選自H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4及Ar4。
在一實施例中，R4係選自(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基及(3-6C)環烷基。
在一實施例中，R4係選自(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基及(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基。
在一實施例中，R4係選自hetAr4及Ar4。
在一實施例中，R5為H。
在一實施例中，R5為(1-6C)烷基。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基及丁基。
在一實施例中，R5為單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基或五氟(2-6C)烷基。實例包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、1,3-二氟丙-2-基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2-四氟丙烷及2,2,3,3,3-五氟丙基。
在一實施例中，R5為鹵素。在一實施例中，R5為F。在一實施例中，R5為Cl。在一實施例中，R5為Br。
在一實施例中，R5為CN。
在一實施例中，R5為(1-4C)烷氧基。實例包括甲氧基及乙氧基。
在一實施例中，R5為羥基(1-4C)烷基。實例包括羥基甲基及3-羥基丙基。
在一實施例中，R5為(1-4C烷基)OC(=O)-。實例包括CH3CH2OC(=O)-。
在一實施例中，R5為(1-6C)烷硫基。實例為甲硫基(MeS-)。
在一實施例中，R5為視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代的苯基：鹵素、(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基。在一實施例中，R5為視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代的苯基：F、Cl、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基。在一實施例中，R5為苯基。
在一實施例中，R5為(3-4C)環烷基。在一實施例中，R5為環丙基。在一實施例中，R5為環丁基。
在一實施例中，R5為胺基。在一實施例中，R5為NH2。
在一實施例中，R5為胺基羰基。在一實施例中，R5為H2NC(=O)-。
在一實施例中，R5為三氟(1-3C烷基)醯胺基。在一實施例中，R5為CF3C(=O)NH-。
在一實施例中，R5係選自H、鹵素、CN、(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基或視情況經一或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基之基團取代之苯基。
在一實施例中，R5係選自H、鹵素或(1-6C)烷基。
在一實施例中，R5係選自H、甲基、Cl或Br。
在式I一實施例中，R4為H、OH、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、(1-3C烷 氧基)(1-6C)烷基、胺基(1-6C)烷基、胺基羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基磺醯胺基(1-6C)烷基、磺醯胺基(1-6C)烷基、羥基羰基(1-6C)烷基、hetAr3(1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、單氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、胺基(2-6C)烷氧基、胺基羰基(1-6C)烷氧基、羥基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺醯基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基[視情況經F、(1-6C烷基)、(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]、hetAr4、Ar4、(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基、羥基羰基(1-6C)烷氧基、胺基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2C(=O)(1-6C)烷氧基、羥基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基、羥基三氟(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基磺醯胺基(1-6C)烷氧基、(1-3C)烷基醯胺基(1-6C)烷氧基、二(1-3C烷基)胺基羧基、hetCyc2C(=O)O-、羥基二氟(1-6C)烷基、(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、羥基羰基、胺基羰基、(1-3C烷氧基)胺基-羰基、hetCyc3、鹵素、CN、三氟甲磺醯基、N-(1-3C烷基)吡啶酮基、N-(1-3C三氟烷基)吡啶酮基、(1-4C烷基矽烷氧基)(1-6C)烷氧基、異吲哚啉-1,3-二酮基(1-6C)烷氧基或N-(1-3C烷基)噁二唑酮基；且R5為H、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、鹵素、CN、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(=O)-、(1-6C)烷硫基、苯基[視情況經一或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基之基團取代]、(3-4C)環烷基、胺基、胺基羰基或三氟(1-3C烷基)醯胺基。
在式I一實施例中，R4為H、OH、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、胺基(1-6C)烷基、胺基羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基磺醯胺基(1-6C)烷基、磺醯胺基(1-6C)烷基、羥基羰基(1-6C)烷基、hetAr3(1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、單氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、胺基(2-6C)烷氧基、胺基羰基(1-6C)烷氧基、羥基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺醯基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4或Ar4；且R5為H、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、鹵素、CN、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(=O)-、(1-6C)烷硫基或視情況經一或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基之基團取代之苯基。
在式I一實施例中，R4係選自H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4及Ar4，且R5係選自H、鹵素、CN、(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-6C)烷硫基或視情況經一或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基之基團取代之苯基。
在一實施例中，R4及R5連同其所連接之原子一起形成5員至6員飽和、部分不飽和或不飽和碳環，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代；或R4及R5連同其所連接之原子一起形成具有選自N、O或S之環雜原子之5員至6員飽和、部分不飽和或不飽和雜環，其中該雜環視情況經一或兩個獨立地選自(1-6C烷基)C(=O)O-、(1-6)醯基、(1-6C)烷基及側氧基之取代基取代，且該硫環原子視情況氧化成S(=O)或SO2。
在一實施例中，R4及R5連同其所連接之原子一起形成5員至6員飽和、部分不飽和或不飽和碳環，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代。在R4及R5連同其所連接之原子一起形成5員至6員飽和或不飽和碳環時環C之實例包括以下結構：
其中R3係如對於式I所定義。
在一實施例中，R4及R5連同其所連接之原子一起形成5員至6員飽和碳環，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代，或R4及R5連同其所連接之原子一起形成具有選自N、O或S之環雜原子之5員至6員飽和雜環，其中該環氮原子視情況經(1-6C烷基)C(=O)O-或(1-6)醯基取代，且該硫環原子視情況氧化成S(=O)或SO2。
在一實施例中，R4及R5連同其所連接之原子一起形成5員至6員飽和碳環，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代。 在R4及R5連同其所連接之原子一起形成5員至6員飽和碳環時環C之實例包括以下結構： 其中R3 係如對於式I所定義。
在一實施例中，R4及R5連同其所連接之原子一起形成具有選自N、O或S之環雜原子之5員至6員飽和、部分不飽和或不飽和雜環，其中該環N原子視情況經(1-6C烷基)C(=O)O-、(1-6C烷基)C(=O)-、(1-6C)烷基或側氧基取代，且該S環原子視情況氧化成S(=O)或SO2。 在R4及R5連同其所連接之原子一起形成5員至6員飽和雜環時環C之實例包括以下結構：
其中R3係如對於式I所定義。
在一實施例中，R4及R5連同其所連接之原子一起形成具有選自N、O或S之環雜原子之5員至6員飽和雜環，其中該環N原子視情況經(1-6C烷基)C(=O)O-或(1-6C烷基)C(=O)-取代，且該S環原子視情況氧化成S(=O)或SO2。在R4及R5連同其所連接之原子一起形成5員至6員飽和雜環時環C之實例包括以下結構：
其中R3係如對於式I所定義。
在一實施例中，環C為式C-2
其中R3a、R4a及R5a係如對於式I所定義。
在一實施例中，R3a為氫。
在一實施例中，R3a為鹵素。
在一實施例中，R3a為(1-6C)烷基。在一實施例中，R3a為甲基。
在一實施例中，R3a為三氟(1-6C)烷基。在一實施例中，R3a為CF3。
在一實施例中，R3a為(3-6C)環烷基。在一實施例中，R3a為環丙基。
在一實施例中，R3a為視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、(1-6C)烷基及羥基甲基。實例包括苯基、氟苯基、甲基苯基及羥基甲基苯基，例如包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-(羥基甲基)苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基及3-氯-2-氟苯基。在一實施例中，R3a為苯基。
在一實施例中，R3a為5員至6員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子，且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基及鹵素之基團取代。在一實施例中，R3a為噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基環，其視情況經 (1-6C)烷基或鹵素取代。在一實施例中，R3a為吡唑基、吡啶基或噠嗪基，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基及鹵素之基團取代。在一實施例中，R3a為視情況經(1-6C)烷基或鹵素取代之吡唑基、吡啶基或噠嗪基。
在一實施例中，R4a為氫。
在一實施例中，R4a為(1-6C)烷基。在一實施例中，R4a為甲基、乙基或異丙基。
在一實施例中，R4a為三氟(1-6C)烷基。在一實施例中，R4a為2,2,2-三氟乙基。
在一實施例中，R4a為視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代的苯基：(1-6C)烷基、鹵素、CN、CF3、CF3O-、(1-6C)烷氧基、(1-6C烷基)OC(=O)-、胺基羰基、(1-6C)烷硫基、羥基(1-6C)烷基、(1-6C烷基)SO2-、HOC(=O)-及(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(=O)-。實例包括視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代的苯基：甲基、F、Cl、CN、甲氧基、CH3OC(=O)-、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、甲硫基、羥基甲基、CH3SO2-、HOC(=O)-及CH3OCH2CH2OC(=O)-。在某些實施例中，R4a為視情況經該等取代基中之一或兩者取代的苯基。在一實施例中，R4a為苯基。
在一實施例中，R4a為5員至6員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、S及O之環雜原子，且視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、(3-6C環烷基)CH2-、(3-6C環烷基)C(=O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺醯基、NH2、(1-6C烷基)胺基、二(1-6C烷基)胺基、(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基及甲氧基苯甲 基。實例包括吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基及咪唑并[1,2-a]吡啶基環，其視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基、(3-6C環烷基)CH2-、(3-6C環烷基)C(=O)-、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺醯基、NH2、(1-6C烷基)胺基、二(1-6C烷基)胺基、(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基及甲氧基苯甲基。在一實施例中，R4a為吡嗪基。
在一實施例中，R5a係如對於式I所定義。
在一實施例中，R5a係選自氫、鹵素、(1-6C)烷基及苯基。
在一實施例中，R5a為氫。
在一實施例中，R5a為鹵素。
在一實施例中，R5a為(1-6C)烷基。在一實施例中，R5a為甲基。
在一實施例中，R5a為苯基。
在一實施例中，環C為式C-2，其中R3a為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基或苯基；R4a為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、苯基或吡嗪基；且R5a為氫、(1-6C)烷基或苯基。
在一實施例中，環C為式C-3
其中R3b係如對於式I所定義。
在一實施例中，R3b為氫。
在一實施例中，R3b為(1-6C)烷基。在一實施例中，R3b為甲基。
在一實施例中，R3b為三氟(1-6C)烷基。在一實施例中，R3b為CF3。
在一實施例中，R3b為(3-6C)環烷基。在一實施例中，R3b為環丙基。
在一實施例中，R3b為視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、(1-6C)烷基及羥基甲基。在一實施例中，R3b為苯基。
在一實施例中，R3b為5員至6員雜芳基環，其具有1至3個獨立地選自N、O及S之環雜原子，且視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基及鹵素之基團取代。在一實施例中，R3b為噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其視情況經(1-6C)烷基或鹵素取代。在一實施例中，R3b為吡唑基、吡啶基或噠嗪基，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基及鹵素之基團取代。 在一實施例中，R3b為視情況經(1-6C)烷基或鹵素取代之吡唑基、吡啶基或噠嗪基。
在一實施例中，環C為式C-3，其中R3b為氫或苯基。
在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其指定為式I-a，其中： X為O； B為Ar1； Y為一鍵； 環C為 R4為H、OH、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、胺基(1-6C)烷基、胺基羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基磺醯胺基(1-6C)烷基、磺醯胺基(1-6C)烷基、羥基羰基(1-6C)烷基、hetAr3(1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、單氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、胺基(2-6C)烷氧基、胺基羰基(1-6C)烷氧基、羥基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺醯基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4或Ar4； R5為H、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、鹵素、CN、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(=O)-或視情況經一或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基之基團取代之苯基；且Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、Ar1、R3、hetCyc2、hetAr3、Ar3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-a之一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫；R2為氫；且R1、Ar1、R3、hetCyc2、hetAr3、Ar3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-a之一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫；R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；且 Ar1、R3、hetCyc2、hetAr3、Ar3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-a之一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫；R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R3為Ar2、hetAr2或(1-6C)烷基；且Ar1、Ar2、hetAr2、hetCyc2、hetAr3、Ar3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-a之一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫；R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R3為Ar2、hetAr2或(1-6C)烷基；R4為H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4或Ar4；且Ar1、Ar2、hetAr2、hetCyc2、hetAr3、Ar3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-a之一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫；R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R3為Ar2、hetAr2或(1-6C)烷基；R4為hetAr4或Ar4；且Ar1、Ar2、hetAr2、hetCyc2、hetAr3、Ar3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-a之一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫；R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R3為Ar2、hetAr2或(1-6C)烷基；R4為H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4或Ar4；R5為H、鹵素、CN、(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基或視情況經一或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基之基團取代之苯基；且Ar1、Ar2、hetAr2、hetCyc2、 hetAr3、Ar3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-a之一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫；R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R3為Ar2、hetAr2或(1-6C)烷基；R4為H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4或Ar4；R5為H、鹵素或(1-6C)烷基；且Ar1、Ar2、hetAr2、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-a之一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫；R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R3為Ar2、hetAr2或(1-6C)烷基；R4為hetAr4或Ar4；R5為H、鹵素或(1-6C)烷基；且Ar1、Ar2、hetAr2、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-a之一實施例中，R4為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4或Ar4；且Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-a之一實施例中，R4為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4或Ar4；R3為H、(1-6C)烷基或Ar2；且Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、hetAr4、Ar4及Ar2係如對於式I所定義。
在式I-a之一實施例中，R4為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷 氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4或Ar4；R3為H、(1-6C)烷基或Ar2；R5為H、(1-6C)烷基或鹵素；且Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、hetAr4、Ar4及Ar2係如對於式I所定義。
在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其指定為式I-b，其中： X為O； B為hetAr1； Y為一鍵； 環C為式C-1： R4為H、OH、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷基、二羥基(2-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、胺基(1-6C)烷基、胺基羰基(1-6C)烷基、(1-3C)烷基磺醯胺基(1-6C)烷基、磺醯胺基(1-6C)烷基、羥基羰基(1-6C)烷基、hetAr3(1-6C)烷基、Ar3(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、單氟(1-6C)烷氧基、二氟(1-6C)烷氧基、三氟(1-6C)烷氧基、四氟(2-6C)烷氧基、五氟(2-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、二羥基(2-6C)烷氧基、胺基(2-6C)烷氧基、胺基羰基(1-6C)烷氧基、羥基羰基(1-6C)烷氧基、hetCyc2(1-6C)烷氧基、hetAr3(1-6C)烷氧基、Ar3(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(1-3C烷基磺醯基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷 基、hetAr4或Ar4； R5為H、(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基、五氟(2-6C)烷基、鹵素、CN、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基、(1-4C烷基)OC(=O)-或視情況經一或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基之基團取代之苯基；且Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、hetAr1、R3、hetCyc2、hetAr3、Ar3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-b之一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫；R2為氫；且R1、hetAr1、R3、hetCyc2、hetAr3、Ar3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-b之一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫；R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；且hetAr1、R3、hetCyc2、hetAr3、Ar3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-b之一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫；R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R3為Ar2、hetAr2或(1-6C)烷基；且hetAr1、Ar2、hetAr2、hetCyc2、hetAr3、Ar3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-b之一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫；R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R3為Ar2、hetAr2或(1-6C)烷基；R4為H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷 基、hetAr4或Ar4；且hetAr1、Ar2、hetAr2、hetCyc2、hetAr3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-b之一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫；R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R3為Ar2、hetAr2或(1-6C)烷基；R4為H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4或Ar4；R5為H、鹵素、CN、(1-6C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基或視情況經一或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基及(1-6C)烷氧基之基團取代之苯基；且hetAr1、Ar2、hetAr2、hetCyc2、hetAr3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-b之一實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd為氫；R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；R3為Ar2、hetAr2或(1-6C)烷基；R4為H、(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4或Ar4；R5為H、鹵素或(1-6C)烷基；且hetAr1、Ar2、hetAr2、hetAr3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-b之一實施例中，R4為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4或Ar4；且Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R3、hetAr4及Ar4係如對於式I所定義。
在式I-b之一實施例中，R4為(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基 (1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氰基(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基、(3-6C)環烷基、hetAr4或Ar4；R3為H、(1-6C)烷基或Ar2；且Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、hetAr4、Ar4及Ar2係如對於式I所定義。
在式I-b之一實施例中，R4為hetAr4或Ar4；R3為H、(1-6C)烷基或Ar2；R5為H、(1-6C)烷基或鹵素；且Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、hetAr4、Ar4及Ar2係如對於式I所定義。
在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其指定為式I-c，其中： X為O； B為Ar1； Y為一鍵； 環C為式C-1： R4及R5連同其所連接之原子一起形成5員至6員飽和、部分不飽和或飽和碳環，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代，或R4及R5連同其所連接之原子一起形成具有選自N、O或S之環雜原子之5員至6員飽和、部分不飽和或飽和雜環，其中該雜環視情況經(1-6C烷基)C(=O)O-或(1-6)醯基取代，且該硫環原子視情況氧化成S(=O)或SO2；其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、Ar1及R3係如對於式I所定義。
在式I-c之一實施例中，R4及R5連同其所連接之原子一起形成5員 至6員飽和碳環，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代，或R4及R5連同其所連接之原子一起形成具有選自N、O或S之環雜原子之5員至6員飽和雜環，其中該環氮原子視情況經(1-6C烷基)C(=O)O-或(1-6)醯基取代，且該硫環原子視情況氧化成S(=O)或SO2；其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、Ar1及R3係如對於式I所定義。
在式I-c之一實施例中，Ra、Rb、Rc、Rd及R2為氫；且R1、Ar1及R3係如對於式I所定義。
在式I-c之一實施例中，Ra、Rb、Rc、Rd及R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基或(1-3C烷基胺基)(1-3C)烷基；且Ar1及R3係如對於式I所定義。
在式I-c之一實施例中，Ra、Rb、Rc、Rd及R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基或(1-3C烷基胺基)(1-3C)烷基；R3為H、(1-6C)烷基或視情況經一或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基及羥甲基之基團取代之苯基；且Ar1係如對於式I所定義。
在式I-c之一實施例中，Ra、Rb、Rc、Rd及R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基或(1-3C烷基胺基)(1-3C)烷基；R3為視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代的苯基：鹵素、(1-6C)烷基及羥甲基；且Ar1係如對於式I所定義。
在本發明之另一實施例中，提供式I化合物，其指定為式I-d，其中：X為O； B為hetAr1； Y為一鍵； 環C為式C-1： R4及R5連同其所連接之原子一起形成5員至6員飽和、部分不飽和或飽和碳環，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代，或R4及R5連同其所連接之原子一起形成具有選自N、O或S之環雜原子之5員至6員飽和、部分不飽和或飽和雜環，其中該雜環視情況經(1-6C烷基)C(=O)O-或(1-6)醯基取代，且該硫環原子視情況氧化成S(=O)或SO2；其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、Ar1及R3係如對於式I所定義。
在式I-d之一實施例中，R4及R5連同其所連接之原子一起形成5員至6員飽和碳環，其視情況經一或多個獨立地選自(1-6C)烷基之取代基取代，或R4及R5連同其所連接之原子一起形成具有選自N、O或S之環雜原子之5員至6員飽和雜環，其中該環氮原子視情況經(1-6C烷基)C(=O)O-或(1-6)醯基取代，且該硫環原子視情況氧化成S(=O)或SO2；其中Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、hetAr1及R3係如對於式I所定義。
在式I-d之一實施例中，Ra、Rb、Rc、Rd及R2為氫；且R1、hetAr1及R3係如對於式I所定義。
在式I-d之一實施例中，Ra、Rb、Rc、Rd及R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C硫烷基)(1-6C)烷 基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基或(1-3C烷基胺基)(1-3C)烷基；且hetAr1及R3係如對於式I所定義。
在式I-d之一實施例中，Ra、Rb、Rc、Rd及R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基或(1-3C烷基胺基)(1-3C)烷基；R3為H、(1-6C)烷基或視情況經一或多個獨立地選自鹵素、(1-6C)烷基及羥甲基之基團取代之苯基；且hetAr1係如對於式I所定義。
在式I-d之一實施例中，Ra、Rb、Rc、Rd及R2為氫；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基或(1-3C烷基胺基)(1-3C)烷基；R3為視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代的苯基；鹵素、(1-6C)烷基及羥甲基；且hetAr1係如對於式I所定義。
如所說明，式IY-B部分及-NH-C(=X)-NH-部分關於吡咯啶環呈反式組態，該相對立體化學可由式A或B說明：
其中粗直條()及虛線直條()指示相對立體化學。在上式A及B之一實施例中，Y為一鍵且B為環B，其中環B為Ar1或hetAr1。
在式I一實施例中，Y-B及-NH-C(=X)-NH-部分之絕對組態呈可由式C及D說明之反式組態：
其中實心楔形物()及虛線楔形物()指示絕對立體化學。在上式C及D之一實施例中，Y為一鍵且B為環B，其中環B為Ar1或hetAr1。
應瞭解，某些本發明化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以異構物混合物(諸如外消旋混合物)形式或以對映異構純形式製備及分離。
應進一步瞭解式I化合物或其鹽可以溶劑合物形式分離，且因此任何該溶劑合物包括於本發明範疇內。舉例而言，式I化合物可以非溶劑合物以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成之溶劑合物形式存在。
式I化合物包括其醫藥學上可接受之鹽。另外，式I化合物亦包括該等化合物之其他鹽，其未必為醫藥學上可接受之鹽而可適用作製備及/或純化式I化合物及/或分離式I化合物之對映異構物的中間物。鹽之特定實例包括鹽酸鹽。
術語「醫藥學上可接受之」指示物質或組合物與構成調配物之其他成分及/或所治療之哺乳動物在化學及/或毒理學上相容。
本發明亦提供製備如本文所定義之式I化合物或其鹽的方法，其包含：
(a)對於X為O之式I化合物，使具有式II之相應化合物
與具有式III之相應化合物
於羰基二咪唑或三光氣及鹼存在下偶合；或(b)對於X為S之式I化合物，使具有式II之相應化合物
與具有式III之相應化合物
於二(1H-咪唑-2-基)甲烷硫酮及鹼存在下偶合；或(c)對於X為O之式I化合物，使具有式II之相應化合物
與具有式IV之相應化合物
其中L1為離去基，於鹼存在下偶合；或(d)對於X為O之式I化合物，使具有式V之相應化合物
其中L2為離去基，與具有式III之相應化合物
於鹼存在下偶合；或(e)對於X為O之式I化合物，用二苯基磷醯基疊氮化物使具有式VI之相應化合物活化
繼而使活化之中間物與具有式III之相應化合物
於鹼存在下偶合；或(f)對於X為O之式I化合物，使具有式II之相應化合物
與具有式VII之相應化合物
於鹼存在下偶合；或 (g)對於R1為(三氟甲氧基)(1-6C)烷基、(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基、單氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、四氟(2-6C)烷基或五氟(2-6C)烷基之式I化合物，使具有式VIII之相應化合物
與具有(三氟甲氧基)(1-6C)烷基-L3、(1-3C硫烷基)(1-6C)烷基-L3、單氟(1-6C)烷基-L3、二氟(1-6C)烷基-L3、三氟(1-6C)烷基-L3、四氟(2-6C)烷基-L3或五氟(2-6C)烷基-L3之相應化合物，其中L3為離去原子或離去基，於鹼存在下反應；或(h)對於X為O，R4為CH3OCH2-且R5為OHCH2-之式I化合物，用無機酸處理具有通式IX之相應化合物 視情況移除保護基及視情況製備其醫藥學上可接受之鹽。
在上述方法中，除非另有說明，否則術語「相應」意謂對於「相應化合物」之定義係如對於式I所定義。
在上述任何方法之一實施例中，Y為一鍵且B為環B，其中環B為如對於式I所定義之Ar1或hetAr1。
關於方法(a)，鹼可為胺鹼，諸如三乙胺或二異丙胺。適合之溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF、DMA及DMF。反應宜在周圍溫度下進行。
關於方法(b)，鹼可為胺鹼，諸如三乙胺或二異丙胺。適合之溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF、DMA及DMF。反應宜在周圍溫度下進行。
關於方法(c)，離去基可為例如苯氧基或4-硝基苯氧基。鹼可為胺鹼，諸如三乙胺或二異丙胺。適合之溶劑包括DMA、DMF及DCE。反應宜在周圍溫度下進行。
關於方法(d)，離去基可為例如苯氧基或4-硝基苯氧基。鹼可為胺鹼，諸如三乙胺或二異丙胺。適合之溶劑包括DCE、DMA及DMF。反應宜在周圍溫度下進行。
關於方法(e)，鹼可為胺鹼，諸如三乙胺或二異丙胺。適合之溶劑包括甲苯及DMF。反應宜在高溫(例如溶劑之回流溫度)下進行。
關於方法(f)，鹼可為胺鹼，諸如三乙胺或二異丙胺。適合之溶劑包括DCM、DCE、DMF及THF。反應宜在約0℃至周圍溫度之溫度下進行。
式VII化合物可藉由使式III化合物與碳酸雙(三氯甲基)酯在鹼(諸如胺鹼)存在下反應來製備。
關於方法(g)，鹼可為胺鹼，諸如三乙胺或二異丙胺。適合之溶劑包括DMF、DMA及THF。反應宜在周圍溫度至60℃之溫度下進行。
關於方法(h)，酸可為例如鹽酸。適合之溶劑包括DCM。反應宜在周圍溫度下進行。
上述任何方法中所述之化合物中之胺基可用任何適當胺保護基保護，例如如Greene及Wuts編，「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第2版New York；John Wiley & Sons,Inc.,1991中所述。 胺保護基之實例包括醯基及烷氧基羰基(諸如第三丁氧羰基(BOC))、苯氧羰基及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)。同樣，羧基可用任何適當羧基保護基保護，例如如Greene及Wuts編，「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第2版New York；John Wiley & Sons,Inc.,1991中所述。羧基保護基之實例包括(1-6C)烷基，諸如甲基、乙基及第三丁基。醇基可用任何適當醇保護基保護，例如如Greene及Wuts編，「Protecting Groups in Organic Synthesis」，第2版New York；John Wiley & Sons,Inc.,1991中所述。醇保護基之實例包括苯甲基、三苯甲基、矽烷基醚及其類似基團。
式II、III、III、IV、V、VI、VII、VIII及IX之化合物亦咸信為新穎化合物且提供作為本發明之其他態樣。
在上述方法(a)、(b)、(c)及(f)之一實施例中，其中B為Ar1且Ra、Rb、Rc、Rd及R2為氫，中間物II之單個對映異構物(即II-A之對映異構物1)係在使用前藉由對掌性結晶來製備。因此，在一實施例中，製備II-A之對映異構物1之方法包括： 製備外消旋反式II-A
其中環B及NH2基團呈反式組態；環B為Ar1或hetAr1；Ar1為視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、CF3、CF3O-、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基及CN；且hetAr1為5員至6員雜芳基，其具有1至3個獨立地選自N、S及O之環雜原子，且視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、鹵素、OH、CF3、NH2及羥基(1-2C)烷基；該方法包括：用二-對甲苯甲醯基-D-酒石酸處理外消旋反式II-A，得到外消旋反式II-A之二-對甲苯甲醯基-D-酒石酸鹽；使反式II-A之二-對甲苯甲醯基-D-酒石酸鹽再結晶，得到反式II-A之對映異構物1之二-對甲苯甲醯基-D-酒石酸鹽；及用無機鹼處理反式II-A之對映異構物1之二-對甲苯甲醯基-D-酒石酸鹽，得到具有如所說明之絕對組態的反式II-A之對映異構物1之遊離鹼：
在外消旋反式II-A之一實施例中，R1為2-甲氧基乙氧基且環B為4-氟苯基，且外消旋反式II-A係藉由包含以下之方法來製備： 使4-氟苯甲醛與硝基甲烷在乙酸及乙酸銨存在下反應，得到(E)-1-氟-4-(2-硝基乙烯基)苯
使(E)-1-氟-4-(2-硝基乙烯基)苯與2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基矽烷基)甲基)乙胺在催化量之酸(諸如TFA)存在下反應，得到反-3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯啶 在氫氣氛圍中用氧化鉑(IV)或阮尼鎳(Raney Nickel)處理反-3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯啶，得到反-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺
其中4-氟苯基及胺基呈反式組態。
在一實施例中，無機鹼為鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉。
可使用與上述相似之方法，利用二-對甲苯甲醯基-L-酒石酸來得到II-A之對映異構物2：
本發明化合物充當TrkA抑制劑之能力可藉由實例A中所述之分析來表明。
式I化合物適用於治療疼痛，包括慢性及急性疼痛。舉例而言，式I化合物可適用於治療多種類型之疼痛，包括發炎性疼痛、神經痛及與癌症、手術及骨折相關之疼痛。
在一實施例中，式I化合物適用於治療急性疼痛。如由國際疼痛研究協會(International Association for the Study of Pain)所定義之急性疼痛由疾病、發炎或組織損傷引起。此類型之疼痛一般例如於創傷或手術後突然出現且可能伴有焦慮或壓力。病因通常可經診斷及治療，且疼痛可局限於一定時段及嚴重度。在有些情況下，其可能變成慢性疼痛。
在一實施例中，式I化合物適用於治療慢性疼痛。如由國際疼痛研究協會所定義之慢性疼痛廣泛地咸信已表明疾病本身。其可因環境及心理因素而變得惡劣得多。慢性疼痛持續之時段比急性疼痛長，且對大部分醫學治療具抗性，一般超過3個月或3個月以上。其可能且常常引起患者之嚴重問題。
式I化合物亦適用於治療癌症。特定實例包括神經母細胞瘤、卵巢癌、胰臟癌、結腸直腸癌及前列腺癌。
式I化合物亦適用於治療發炎及某些感染性疾病。
另外，式I化合物亦可用於治療間質性膀胱炎(IC)、疼痛性膀胱 症候群(PBS)、尿失禁、哮喘、厭食、異位性皮炎及牛皮癬。
式I化合物亦適用於治療哺乳動物之神經變性疾病，包含投與該哺乳動物有效治療或預防該神經變性疾病之量的一或多種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，式I化合物亦可用於治療脫髓鞘及髓鞘形成障礙，其係經由阻斷Sp35-TrkA相互作用以促進髓鞘形成、神經元存活及寡樹突神經膠質細胞分化來達成治療。在一實施例中，神經變性疾病為多發性硬化。在一實施例中，神經變性疾病為帕金森氏病(Parkinson's disease)。在一實施例中，神經變性疾病為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)。
如本文所用之術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」係指治療性或緩解性措施。有益或所需臨床結果包括(但不限於)可偵測或不可偵測地完全或部分減輕與病症或病狀相關之症狀、降低疾病程度、使疾病病況穩定(亦即不惡化)、延遲或減緩疾病進展、改善或緩解疾病病況以及緩和(部分或完全)。「治療」亦可意謂使存活期相較於在不接受治療之情況下的預期存活期有所延長。
在某些實施例中，式I化合物適用於預防如本文所定義之疾病及病症。如本文所用之術語「預防」意謂完全或部分預防如本文所述之疾病或病狀或其症狀發作、復發或播散。
因此，本發明之一實施例提供治療哺乳動物之疼痛的方法，其包含投與該哺乳動物有效治療或預防該疼痛之量的一或多種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一實施例中，疼痛為慢性疼痛。在一實施例中，疼痛為急性疼痛。在一實施例中，疼痛為發炎性疼痛、神經痛及與癌症、手術及骨折相關之疼痛。
本發明之另一實施例提供治療哺乳動物之發炎的方法，其包含 投與該哺乳動物有效治療或預防該發炎之量的一或多種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例提供治療哺乳動物之神經變性疾病的方法，其包含投與該哺乳動物有效治療或預防該神經變性疾病之量的一或多種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例提供治療哺乳動物之克氏錐蟲感染的方法，其包含投與該哺乳動物有效治療或預防該克氏錐蟲感染之量的一或多種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
短語「有效量」意謂化合物在投與需要該治療之哺乳動物時足以達成以下之量：(i)治療或預防可用式I化合物治療之特定疾病、病狀或病症，(ii)削弱、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多個症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多個症狀發作。
式I化合物之對應於該量之量將視諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重度、需要治療之哺乳動物本身特點(例如體重)之因素而變化，但仍可由熟習此項技術者常規確定。
如本文所用之術語「哺乳動物」係指患有本文所述疾病或有產生本文所述疾病之風險的溫血動物，且包括(但不限於)豚鼠、犬、貓、大鼠、小鼠、倉鼠及靈長類動物，包括人類。
本發明化合物可與一或多種藉由相同或不同作用機制起作用之其他藥物組合使用。實例包括消炎化合物、類固醇(例如地塞米松(dexamethasone)、可的松(cortisone)及氟替卡松(fluticasone))、鎮痛劑(諸如NSAID(例如阿司匹靈(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)及酮洛芬(ketoprofen))及類鴉片(諸如嗎啡(morphine))及 化學治療劑。
本發明化合物可藉由任何適當途徑投與，例如投與至胃腸道(例如經直腸或經口)、鼻、肺、肌肉系統或血管結構中，或經皮或真皮投與。化合物可以任何適當之投藥形式投與，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧、栓劑、凝膠劑、乳液、貼片等。該等組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH值調節劑、甜味劑、增積劑及其他活性劑。若需要非經腸投與，則組合物應為無菌的且呈適用於注射或輸注之溶液或懸浮液形式。該等組合物形成本發明之另一態樣。適合之口服劑型之實例為含有以下之錠劑：約25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本發明化合物，其與約90mg至30mg無水乳糖、約5mg至40mg交聯羧甲纖維素鈉、約5mg至30mg聚乙烯吡咯啶酮(「PVP」)K30及約1mg至10mg硬脂酸鎂混配。首先將粉末狀成分混合於一起且接著與PVP溶液混合。可乾燥所得組合物，粒化，與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓製成錠劑形式。氣溶膠調配物可藉由將例如5mg至400mg本發明化合物溶解於適合緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中，必要時添加張力劑(例如鹽，諸如氯化鈉)來製備。通常例如使用0.2微米過濾器過濾溶液以移除雜質及污染物。
另一調配物可藉由混合本文所述化合物與載劑或賦形劑來製備。適合之載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如以下參考文獻中：Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、乳濁劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(亦即本文所述化合物或其醫藥組合物)之優良外觀或有助於製造醫藥產品(亦即藥物)。
因此，本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含如上文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
根據另一實施例，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療哺乳動物之疼痛。在一實施例中，疼痛為慢性疼痛。
在一實施例中，疼痛為急性疼痛。在一實施例中，疼痛為發炎性疼痛、神經痛及與癌症、手術及骨折相關之疼痛。
在另一實施例中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療哺乳動物之發炎。
在另一實施例中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療哺乳動物之感染性疾病(例如克氏錐蟲感染)。
在另一實施例中，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療哺乳動物之神經變性疾病。
根據另一態樣，本發明提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造治療選自疼痛、癌症、發炎、神經變性疾病或克氏錐蟲感染之病狀的藥物。在一實施例中，病狀為慢性疼痛。在一實施例中，病狀為急性疼痛。在一實施例中，疼痛為發炎性疼痛、神經 痛及與癌症、手術及骨折相關之疼痛。在一實施例中，病狀為癌症。在一實施例中，病狀為發炎。在一實施例中，病狀為神經變性疾病。在一實施例中，病狀為克氏錐蟲感染。
本文所用之縮寫具有以下定義：
實例
以下實例說明本發明。在下文所述之實例中，除非另外指示，否則所有溫度係以攝氏度闡述。試劑係購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，且除非另外指示，否則未經進一步純化即供使用。THF、DCM、甲苯、DMF及二噁烷係在Sure/SealTM瓶中購自Aldrich，且原樣使用。
以下所述之反應一般在正氮氣或氬氣壓力下或用乾燥管(除非另有說明)在無水溶劑中進行，且反應燒瓶通常裝有橡膠隔片以經由注射器引入基質及試劑。玻璃器皿經烘乾及/或熱乾燥。
在具有矽膠或C-18逆相管柱之Biotage系統(製造商：Dyax Corporation)上或在二氧化矽SepPak濾筒(Waters)上進行管柱層析。
生物分析 實例A TrkA Omnia分析
使用來自Invitrogen Corp.之OmniaTM激酶分析試劑評定Trk酶選擇性。在384孔白色聚丙烯培養盤(Nunc目錄號267462)中於周圍溫度下培育酶(來自Invitrogen Corp.之TrkA)及測試化合物(各種濃度)10分鐘。接著將Omnia Tyr肽4以及ATP添加至培養盤中。最終濃度如下：20nM酶、500μM ATP、10μM肽受質。分析緩衝液由25mM MOPS(pH 7.5)、0.005%(v/v)Triton X-100及5mM MgCl2組成。使用Molecular Devices FlexStation II384微培養盤讀取器(激發=360nm；發射=485nm)連續監測磷酸化肽之產生70分鐘。初始速率由進度曲線計算。IC50值係使用4參數或5參數邏輯曲線擬合自此等速率來計算。
本發明之化合物在此分析中測試時之平均IC50值低於1000nM。某些化合物在此分析中測試時之平均IC50值低於100nM。
表A提供本發明化合物在實例A之分析中測試時之平均IC50值，其中A表示平均IC50值<100nM；B表示平均IC50值為100nM至1,000nM；且C表示平均IC50值為1,000nM至10,000nM。
製備合成中間物 製備A
反-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯
步驟A：製備反-1-苯甲基-3-硝基-4-苯基吡咯啶：向(E)-(2-硝基乙烯基)苯(149g，1.00mol)之DCM(2L)溶液中添加TFA(19.5mL，0.250mol)，繼而冷卻至-15℃，且接著經3小時緩慢添加N-甲氧基甲基-N-(三甲基矽烷基甲基)苯甲胺(274g，1.00mol)之DCM(500mL)溶液，同時維持反應溫度於-15℃與-10℃之間。使反應物升溫至周圍溫 度且攪拌18小時，接著用2N NaOH(500mL)洗滌且用2N HCl(1L)處理。攪拌所得白色懸浮液1小時，之後過濾且用DCM洗滌。接著將DCM(1L)及2N NaOH(750mL)添加至所收集之白色固體中且攪拌直至所有固體溶解為止。相分離後，用DCM(2×1L)萃取水層。用MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題產物(205g，73%產率)。MS(apci)m/z=283.1(M+H)。
步驟B：製備反-1-苯甲基-4-苯基吡咯啶-3-胺：向反-1-苯甲基-3-硝基-4-苯基-吡咯啶(93.9g，333mmol)於EtOH(1.20L)中之懸浮液中添加濃HCl(450mL)，繼而經1.5小時分數小份添加鋅粉(173g，2.66mol)，同時維持溫度介於55℃-60℃之間。在周圍溫度下攪拌反應混合物18小時，接著在冰/水浴槽中冷卻，繼而添加濃NH4OH(900mL)。過濾混合物(pH值=10-11)且用CHCl3洗滌所收集之鋅。接著對濾液進行相分離，且用CHCl3(2×400mL)萃取水層。用H2O、鹽水洗滌合併之有機物，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈琥珀色油狀之標題化合物(85.0g，100%產率)。MS(apci)m/z=253.2(M+H)。
步驟C：製備反-(1-苯甲基-4-苯基-吡咯啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯：經30分鐘向反-1-苯甲基-4-苯基吡咯啶-3-胺(85.0g，333mmol)、THF(750mL)及三乙胺(69.6mL，500mmol)之混合物中逐份緩慢添加(Boc)2O(72.7g，333mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於CHCl3中且用Na2CO3水溶液及鹽水洗滌。用MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(116g，99%產率)。MS(apci)m/z=353.0(M+H)。
步驟D：製備反-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：向2加侖帕爾(Parr)反應器中饋入反-(1-苯甲基-4-苯基-吡咯啶-3-基)-胺基甲酸 第三丁酯(114g，323mmol)、EtOH(2L)及10% Pd/C(50%濕，11.0g)。用N2吹洗反應器若干次，用H2充填至56psi至57psi且在80℃下攪動。當根據HPLC分析反應完成時，過濾反應混合物且濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之粗產物。將粗物質由甲苯濕磨，得到呈白色固體狀之標題產物(68.4g，78%產率)。MS(apci)m/z=262.9(M+H)。
製備A2
反-3-胺基-4-苯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
步驟A：製備反-N-(1-苯甲基-4-苯基吡咯啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺：向反-1-苯甲基-4-苯基吡咯啶-3-胺(製備A步驟B，61.9g，245mmol)於DCM(400mL)中之溶液中添加DIEA(64.1mL，368mmol)且在冰浴槽中冷卻混合物。在N2氛圍下經30分鐘逐滴添加三氟乙酸酐(38.1mL，270mmol)。添加後，攪拌混合物30分鐘且接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。 用MgSO4乾燥溶液，過濾且在真空中濃縮。用己烷處理粗物質且在周圍溫度下攪拌所得黃色懸浮液1小時。藉由過濾收集固體，用己烷洗滌且在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(78.7g，92%產率)。MS(apci)m/z=349.1(M+H)。
步驟B：製備反-3-苯基-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：用N2吹洗反-N-(1-苯甲基-4-苯基吡咯啶-3-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(78.7g，226mmol)於EtOH(400mL)中之溶液且用20% Pd(OH)2/活性碳(31.7g，45.2mmol)處理。在帕爾反應器中在周圍溫度下於30psi H2下攪動混合物7小時，且接著經GF/F濾紙過濾且在真空中濃 縮。將殘餘物溶解於DCM(250mL)中，繼而添加TEA(49.4mL，355mmol)且在冰浴槽中冷卻。經15分鐘緩慢添加Boc2O(56.8g，260mmol)且使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌1小時。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌混合物，接著用MgSO4乾燥。過濾溶液，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析(用40% EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(63.2g，75%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 7.23-7.39(m,5H),6.36(br s,1H),4.47-4.55(m,1H),3.92-4.00(m,1H),3.78-4.00(m,1H),3.50-3.59(m,1H),3.22-3.45(m,2H),1.49(s,9H)。
步驟C：製備反-3-胺基-4-苯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：在冰浴槽中冷卻反-3-苯基-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(63.2g，176mmol)於MeOH(200mL)中之溶液且添加2N NaOH(220mL，440mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度隔夜，接著濃縮至約200mL且用H2O(200mL)稀釋。用DCM萃取水性混合物且用鹽水洗滌合併之萃取物且經Na2SO4乾燥。過濾溶液且濃縮，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(46.2g，99%產率)。MS(apci)m/z=163.0(M+H-Boc)。
製備B
反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽
步驟A：製備反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：向反-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(製備A，4.82g，17.5mmol)於無水DMF(50mL)中之溶液中依序添加DIEA(9.12mL，52.4mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(1.97mL，20.9mmol)。在周圍溫度 下攪拌混合物46小時且接著傾注於H2O(300mL)中。用EtOAc(3×150mL)萃取混合物且用鹽水洗滌合併之萃取物，經MgSO4/活性碳乾燥，經蓋有封裝之MgSO4的SiO2塞過濾，且用EtOAc溶離。濃縮溶液且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之產物(5.15g，92%產率)。MS(apci)m/z=321.1(M+H)。
步驟B：製備反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽：向反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(5.10g，15.9mmol)於2：1 EtOAc-MeOH(150mL)中之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(59.7mL，239mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物90分鐘且接著在真空中濃縮。用EtOAc(200mL)處理所得泡沫狀物，音波處理5分鐘且劇烈攪拌直至形成精細白色懸浮液為止。過濾懸浮液，用EtOAc洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色粉末狀之標題化合物(5.10g，100%產率)。MS(apci)m/z=221.1(M+H)。
製備C
2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基矽烷基)甲基)乙胺
步驟A：製備2-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)乙胺：在90℃下藉由加料漏斗經40分鐘向2-甲氧基乙胺(14.2mL，163mmol)之DMSO溶液(15mL)中添加(氯甲基)三甲基矽烷(11.4mL，81.5mmol)之DMSO(10mL)溶液。在90℃下加熱混合物3.5小時，接著冷卻至周圍溫度。接著將其用H2O(150mL)稀釋且用EtOAc(2×150mL)萃取。用鹽水(150mL)洗滌合併之有機萃取物，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮， 得到呈黃色油狀之產物(8.14g，62%產率)。MS(apci)m/z=162.0(M+H)。
步驟B：製備2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基矽烷基)甲基)乙胺：將甲醛(37%水溶液，4.91g，60.6mmol)之MeOH(2.45mL)溶液冷卻至0℃，且藉由逐滴添加2-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)乙胺(8.14g，50.5mmol)來處理。在0℃下攪拌兩相混合物3小時，接著添加K2CO3(6.97g，50.5mmol)且在0℃下攪拌混合物1小時。將黃色油狀物傾析至K2CO3(2.00g，14.4mmol)上，且在周圍溫度下攪拌混合物2小時。傾析黃色油狀物後，用Et2O(2×10mL)洗滌固體K2CO3，且將Et2O洗滌液與傾析之黃色油狀物合併且在旋轉蒸發器上濃縮，得到呈黃色油狀之產物(9.92g，96%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 4.00(s,2H),3.37-3.43(m,2H),3.29(s,3H),3.19(s,3H),2.77-2.82(m,2H),2.18(s,2H),0.00(s,9H)。
製備D
(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽
步驟A：製備(R)-3-桂皮醯基-4-苯基噁唑啶-2-酮：將(R)-4-苯基噁唑啶-2-酮(5.90g，36.2mmol)之THF(50mL)溶液冷卻至-78℃且經15分鐘逐滴用雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(36.9mL，36.9mmol，1.0M THF溶液)處理。在-78℃下攪拌15分鐘後，接著引入桂皮醯氯(6.33g，38.0mmol)之THF(10mL)溶液。在-78℃下攪拌混合物1小時且在周圍溫度下攪拌2小時，之後將其用飽和NaHCO3(50mL)淬滅且攪拌1小時。用EtOAc(200mL)稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾 燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之產物(10.6g，99.9%產率)。 MS(apci)m/z=293.9(M+H)。
步驟B：製備(R)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-羰基)-4-苯基噁唑啶-2-酮：首先將(R)-3-桂皮醯基-4-苯基噁唑啶-2-酮(8.00g，27.3mmol)及TFA(0.210mL，2.73mmol)之甲苯(500mL)溶液冷卻至5℃至10℃，繼而逐滴添加2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基矽烷基)甲基)乙胺(製備C，8.40g，40.9mmol)之甲苯(30mL)溶液。使所得混合物升溫至周圍溫度且攪拌3小時，接著用飽和NaHCO3及水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用16%至20% EtOAc/己烷溶離)純化粗物質，得到產物(6.5g，60%產率)。MS(apci)m/z=395.2(M+H)。
步驟C：製備(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-甲酸：在0℃下向1M LiOH水溶液(41.2mL，41.2mmol)中添加H2O2(3.37mL，33.0mmol，30wt%)。接著在0℃下將混合物經10分鐘添加至(R)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-羰基)-4-苯基噁唑啶-2-酮(6.50g，16.5mmol)於THF(100mL)中之溶液中。攪拌1小時後，在0℃下引入2.0M Na2SO3水溶液(33.0mL，65.9mmol)且使反應混合物升溫至周圍溫度。攪拌10分鐘後，用EtOAc(50mL)洗滌混合物。用1N HCl酸化水層直至pH 3-5，接著用NaCl(10g)處理，接著用10% iPrOH/DCM萃取。用MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到產物(4.11g，100%產率)。MS(apci)m/z=250.1(M+H)。
步驟D：製備(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸苯甲酯：向(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-甲酸(4.11g，16.5mmol)於甲苯(70mL)中之溶液中添加TEA(5.74mL，41.2 mmol)，繼而添加二苯基磷醯基疊氮化物(4.99mL，23.1mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物1小時，且接著加熱至回流並維持1小時。接著添加苯甲醇(3.42mL，33.0mmol)且使反應混合物回流15小時。用EtOAc處理反應混合物，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用1% MeOH/DCM溶離)純化粗物質，得到產物(2.5g，43%產率)。MS(apci)m/z=355.2(M+H)。
步驟E：製備(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽：在60℃下加熱(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸苯甲酯(0.257g，0.725mmol)及TFA(3.91mL，50.8mmol)17小時。在真空中使用甲苯將反應混合物濃縮成共沸物，接著用2N HCl之Et2O溶液處理且再次濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.21g，100%產率)。MS(apci)m/z=221.2(M+H)。
製備E
(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺三氟乙酸鹽
步驟A：製備(R,E)-3-(3-(3,5-二氟苯基)丙烯醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮：在0℃下向(E)-3-(3,5-二氟苯基)丙烯酸(10.0g，54.3mmol)於Et2O(150mL)中之溶液中添加DIEA(9.48mL，54.3mmol)，繼而添加特戊醯氯(6.69mL，54.3mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時且冷卻至-78℃。同時將於THF(200mL)中之(R)-4-苯基噁唑啶-2-酮(8.86g，54.3mmol)冷卻至-78℃且緩慢添加丁基鋰(21.7mL，2.5M，54.3mmol)。在-78℃下攪拌混合物20分鐘且藉由套管轉移至混合酐之溶液 中。在-78℃下攪拌組合之混合物15分鐘，使其升溫至0℃且再攪拌30分鐘。用飽和NH4Cl(25mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(600mL)稀釋，用水、NaHCO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且在真空中濃縮。 藉由二氧化矽管柱層析(用10%至20%乙酸乙酯/己烷溶離)純化粗物質，得到產物(11.0g，61.5%產率)。
步驟B：製備(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺三氟乙酸鹽：藉由製備D步驟B至E中所述之方法，用(R,E)-3-(3-(3,5-二氟苯基)丙烯醯基)-4-苯基噁唑啶-2-酮替代(R)-3-桂皮醯基-4-苯基噁唑啶-2-酮來製備，得到標題化合物(1.70g，102%產率)。MS(apci)m/z=257.2(M+H)。
製備F
(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺
根據製備D中所述之方法，用(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯醯氯替代桂皮醯氯來製備。MS(apci)m/z=257.1(M+H)。
製備G
(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽
步驟A：製備(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(三氟甲基)-苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：在周圍溫度下攪拌(3S,4R)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.303mmol，市售可得)、N,N-二乙基丙-2-胺(0.145mL，0.908mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(0.0361mL，0.363mmol)於DMF(1mL)中之溶液2小時，接著加熱至60℃維持4小時，接著冷卻至周圍溫度隔夜。在分配於EtOAc與飽和NaHCO3(各10mL)之間後，用水及鹽水(各2×10mL)洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之粗產物(80mg，68%產率)。LCMS(apci)m/z=389.1(M+H)。
步驟B：製備(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽：在周圍溫度下攪拌(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(80.0mg，0.206mmol)於5N至6N HCl之IPA溶液(4.12mL，20.6mmol)中之溶液1小時，繼而在真空中濃縮且用Et2O濕磨，得到呈米色固體狀之產物(74mg，99.5%產率)。LCMS(apci)m/z=289.1(M+H)。
製備H
(3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽
根據製備G之方法，用(3S,4R)-4-(3-氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯替代(3S,4R)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯來製備，得到標題化合物。LCMS(apci)m/z=239.1(M+H)。
製備I
(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽
根據製備G之方法，用(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯替代(3S,4R)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯來製備，得到標題化合物。LCMS(apci)m/z=257.1(M+H)。
製備J
(3S,4R)-4-(2,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽
根據製備G之方法，用(3S,4R)-4-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯替代(3S,4R)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯來製備，得到標題化合物。LCMS(apci)m/z=257.1(M+H)。
製備K
(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽
根據製備D中所述之方法，用(E)-3-(4-氟苯基)丙烯醯氯替代桂皮醯氯來製備。MS(apci)m/z=239.1(M+H)。
製備L1
(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺
步驟A：製備(E)-1-氟-4-(2-硝基乙烯基)苯：在周圍溫度下攪拌乙酸(2.0L，35.5mol)及乙酸銨(310.5g，4.03mol)1小時，接著添加硝基甲烷(611mL，11.3mol)及4-氟苯甲醛(200g，1.61mol)且將反應混合物加熱至90℃並維持3小時。將反應物冷卻至周圍溫度，接著在機械攪拌下經2小時添加H2O(4L)。攪拌懸浮液1小時，接著過濾且用2：1水/乙酸(500mL)洗滌。在真空烘箱(50℃)中乾燥固體，得到呈淺黃色固體狀之標題產物(238g，1.42mol，88%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 7.98(1H),7.55(3H),7.16(2H)。
步驟B：製備反-3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯啶：經30分鐘向(E)-1-氟-4-(2-硝基乙烯基)苯(201g，1.20mol)於DCM(1.09L)及TFA(9.3mL，120mmol)中之懸浮液中逐滴添加2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基矽烷基)甲基)乙胺(製備C；383g，1.86mol)且藉由在冰浴槽中冷卻將內部反應溫度維持在23℃-36℃。將反應混合物傾注於磷酸鹽緩衝水溶液(pH 7，500mL)中且用DCM(300mL)稀釋。分離各相且用DCM(400mL)萃取水相。合併有機相，用鹽水(300mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用40% EtOAc/庚烷溶離)純化粗油狀物，得到呈黃色油狀 之標題化合物(245g，76%產率)。MS(apci)m/z=269.1(M+H)。
步驟C：製備反-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺：在帕爾容器中向反-3-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯啶(289g，1.08mol)於EtOH(1L)中之溶液中添加氧化鉑(IV)(24.5g，108mmol)且安置於帕爾振盪器中。將容器抽真空且用氮氣(3×)回填，接著抽真空且用氫氣(60psi)回填。必要時向容器中再饋入氫氣直至反應完成為止。經Celite®過濾反應混合物且用MeOH(50mL)沖洗，接著在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(243g，95%產率)。
MS(apci)m/z=239.1(M+H)。
步驟D：製備(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(2S,3S)-2,3-雙(4-甲基苯甲醯氧基)丁二酸鹽：向(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(120g，504mmol)於THF(3.0L)及H2O(333mL)中之溶液中添加二-對甲苯甲醯基-D-酒石酸(195g，504mmol)。在周圍溫度下攪拌1小時，接著在冷凍器(-11℃)中置放18小時。攪拌混合物，得到漿料，過濾且用Et2O(4×100mL)沖洗。在真空烘箱(40℃)中乾燥固體4小時，接著藉由以下程序再結晶兩次：在加熱至45℃下將固體溶解於THF(1.06mL)及H2O(118mL)中，接著經2小時冷卻至周圍溫度，接著在冷凍器(-11℃)中置放18小時；攪拌混合物，得到漿料，過濾且用Et2O(4×100mL)沖洗。兩次再結晶後，在真空烘箱(40℃)中乾燥固體18小時，得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(96g，31%產率)。MS(apci)m/z=239.2(M+H)。
步驟E：製備(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺：將(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(2S,3S)-2,3-雙(4-甲基苯甲醯氧基)丁二酸鹽(20g，32.0mmol)溶解於DCM(300 mL)中且用1M NaOH(2×200mL)洗滌。用DCM(200mL)萃取合併之水相。用鹽水(200mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，接著在真空下乾燥，得到呈黃色油狀之標題化合物(6.17g，81%，>99% ee)。MS(apci)m/z=239.1(M+H)。
根據製備L1之方法，在步驟A中使用適當苯甲醛且在步驟C中分別用MeOH及阮尼鎳(Raney nickel)替代EtOH及氧化鉑(IV)來製備下列吡咯啶中間物。對於製備L3，在步驟D中用85% MeOH/H2O替代90% THF/H2O。
製備L15
4-(反-4-胺基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯甲腈
根據製備L1步驟A至C中所述之方法，在步驟A中用4-甲醯基苯甲腈替代4-氟苯甲醛且在步驟C中分別用MeOH、Zn(粉)及飽和NH4Cl替代EtOH及氧化鉑(IV)來製備。MS(apci)m/z=246.1(M+H)。
製備L16
3-(反-4-胺基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)苯甲腈
根據製備L1步驟A至C中所述之方法，在步驟A中用3-甲醯基苯甲腈替代4-氟苯甲醛且在步驟C中分別用MeOH、Zn(粉)及飽和NH4Cl替代EtOH及氧化鉑(IV)來製備。MS(apci)m/z=246.2(M+H)。
製備M
(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽
根據製備D中所述之方法，用(E)-3-(3,4,5-三氟苯基)丙烯醯氯替代桂皮醯氯來製備。1H NMR(D2O)δ 7.06-7.10(m,2H),4.13-4.20(m,1H),3.92-3.99(m,2H),3.71-3.74(m,1H),3.57-3.63(m,3H),3.41-3.49(m,3H),3.25(s,3H)。
製備N
反-5-(4-胺基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2-氟苯甲腈
步驟A：(E)-2-氟-5-(2-硝基乙烯基)苯甲腈：向2-氟-5-甲醯基苯甲腈(3.84g，25.0mmol)於3：1 CH3NO2/CH3CN(25mL)中之溶液中添加DMAP(0.305g，2.50mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物23小時。在 冰浴槽上冷卻混合物，且添加Ac2O(3.54mL，37.5mmol)。攪拌混合物5分鐘，使其達到周圍溫度且攪拌1小時。將混合物濃縮成黃色固體。將固體懸浮於iPrOH(70mL)中且攪拌10分鐘。經由真空過濾收集懸浮液，用iPrOH洗滌濾餅且在真空中乾燥，得到呈淡棕褐色粉末狀之標題化合物(3.36g，70%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.96(d,1H),7.79-7.88(m,2H),7.57(d,1H),7.36(t,1H)。
步驟B：反-2-氟-5-(1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯啶-3-基)苯甲腈：在製備L1中所述之程序之步驟B中使用(E)-2-氟-5-(2-硝基乙烯基)苯甲腈，製備呈淡金色糖漿狀之標題化合物(1.56g，53%)。MS(apci)m/z=294.1(M+H)。
步驟C：反-5-(4-胺基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2-氟苯甲腈：將反-2-氟-5-(1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯啶-3-基)苯甲腈(450mg，1.53mmol)於MeOH(6.0mL)中之溶液冷卻至0℃。依序添加Zn粉(1.00mg，15.3mmol)及飽和NH4Cl水溶液(1.0mL)且攪拌混合物5分鐘。使混合物達到周圍溫度且攪拌直至完成(藉由LCMS分析測定)為止。經由封裝之Celite®使用MeOH進行沖洗及溶離來過濾混合物，且將濾液濃縮成無色糖漿狀物。用1M K2CO3(15mL)處理糖漿狀物，混合且用CH2Cl2(3×)萃取。經Na2SO4乾燥合併之CH2Cl2萃取物，過濾且濃縮，得到呈無色糖漿狀之標題化合物(412mg，100%)。MS(apci)m/z=264.1(M+H)。
製備O
反-3-(4-胺基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5-氟苯甲腈
步驟A：3-氟-5-甲醯基苯甲腈：將3-溴-5-氟苯甲腈(5.00g，25.0mmol)於無水THF(25mL)中之溶液冷卻至0℃且經5分鐘逐滴添加2M iPrMgCl之THF溶液(15.0mL，30.0mmol)。在0℃下攪拌混合物15分鐘，接著在周圍溫度下攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃且添加無水DMF(5.81mL，75.0mmol)。攪拌混合物17小時，期間溫度在2小時後達到周圍溫度。將混合物添加至冰水(150mL)及Et2O(100mL)中。攪拌兩相混合物且用6M HCl處理以使水相達到pH值=3。移除有機層且用Et2O(2×)萃取水層。用飽和NaCl洗滌合併之Et2O部分且經MgSO4/活性碳乾燥。經SiO2塞(用Et2O溶離)過濾乾燥之溶液。濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物，將其在真空中乾燥(3.68g，99%)。1H NMR(CDCl3)δ 10.0(s,1H),8.00(s,1H),7.81-7.86(m,1H),7.62-7.67(m,1H)。
步驟B：反-3-(4-胺基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-5-氟苯甲腈：在對於製備反-5-(4-胺基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-2-氟苯甲腈(製備N)所述之程序中使用3-氟-5-甲醯基苯甲腈來製備標題化合物。分離呈無色糖漿狀之化合物(542mg，93%)。MS(apci)m/z=264.1(M+H)。
製備P
反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-胺
步驟A：反-3-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯啶：在製備L1中所述之程序之步驟B中使用(E)-1-氯-4-(2-硝基乙烯基)苯，製備 呈黏性無色油狀之標題化合物(5.10g，64%)。MS(apci)m/z=285.0(M+H)。
步驟B：反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-胺：向2800阮尼鎳(50wt%於H2O中，0.873g，5.10mmol)於MeOH(25mL)中之懸浮液中添加於MeOH(25mL)中之反-3-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯啶(2.90g，10.2mmol)。用H2氣體吹拂混合物且在H2氣球氛圍下攪拌16小時。用N2氣體吹洗混合物且經由封裝之Celite®，使用MeOH進行沖洗及溶離來過濾。將濾液濃縮成渾濁油狀物。將油狀物溶解於CH2Cl2中且經Na2SO4/活性碳乾燥。過濾溶液且濃縮，得到呈淡金色油狀之標題化合物，將其在真空中乾燥(2.46g，95%)。MS(apci)m/z=255.1(M+H)。
表1提供用於合成實例中所述之化合物的市售可得之吡唑中間物的清單。
N/A=不可得 中間物P1
3-(5-胺基-3-第三丁基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯
向3-肼基苯甲酸乙酯鹽酸鹽(500mg，2.31mmol)於EtOH(20mL)中之懸浮液中添加4,4-二甲基-3-側氧基戊腈(318mg，2.54mmol)。將反應混合物加熱至回流並維持18小時，接著冷卻至周圍溫度且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用0%至5% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到呈黃色油狀之產物(154mg，23%產率)。MS(apci)m/z=288.2(M+H)。
藉由如對於中間物P1所述之方法，用適當氰基酮替代4,4-二甲基-3-側氧基戊腈且用適當肼替代3-肼基苯甲酸乙酯鹽酸鹽來製備表2中之化合物。
中間物P101
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺
步驟A：製備1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)肼-1,2-二甲酸二第三丁酯：向4-溴-1-甲基-1H-吡唑(1.93mL，18.6mmol)於乙醚(37.3mL)中之冷卻至-78℃之溶液中添加nBuLi(23.3mL，37.3mmol)。在-78℃下 攪拌30分鐘後，逐滴添加偶氮二甲酸二第三丁酯(4.29g，18.6mmol)於Et2O(37.3mL，18.6mmol)中之溶液。1小時後，使反應混合物升溫至-20℃且用冰淬滅。升溫至周圍溫度後，過濾混合物且用Et2O沖洗。將所得固體溶解於DCM與水之混合物中，且對混合物進行相分離。用MgSO4乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之第一批產物(1.64g，28%產率)。藉由二氧化矽管柱層析(用40%至60%己烷/EtOAc溶離)自濾液中回收第二批產物(0.51g，8.8%產率)。 MS(apci)m/z=313.0(M+H)。
步驟B：製備2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺：向1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)肼-1,2-二甲酸二第三丁酯(103mg，0.330mmol)於EtOH(1.65mL，0.330mmol)中之溶液中添加濃HCl(137μL，1.65mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物5分鐘，接著在冰浴槽中冷卻，繼而添加2-側氧基環戊烷甲腈(36.0mg，0.330mmol)。 攪拌5分鐘後，使反應混合物升溫至周圍溫度隔夜。濃縮反應混合物且分配於水與DCM中。相分離後，鹼化水層(pH 10)且接著用DCM(3×10mL)萃取。用MgSO4乾燥合併之有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相管柱層析(用0%至100%乙腈/水溶離)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之產物(4.5mg，6.7%產率)。MS(apci)m/z=204.1(M+H)。
中間物P102
3-第三丁基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺
步驟A：製備(四氫-2H-哌喃-4-基)肼鹽酸鹽：使二氫-2H-哌喃- 4(3H)-酮(2.00g，20.0mmol)及肼甲酸第三丁酯(2.64g，20.0mmol)於己烷(20.0mL)中之懸浮液回流2小時。冷卻後，添加BH3-THF複合物(20.0mL，20.0mmol)且攪拌反應混合物1小時。接著用4N HCl之二噁烷溶液(20.0mL，79.9mmol)處理混合物，繼而用3滴水處理。在周圍溫度下攪拌1小時後，過濾反應混合物且用EtOAc沖洗，得到呈固體狀之產物(2.39g，78.4%產率)。MS(apci)m/z=117.0(M+H)。
步驟B：製備3-第三丁基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺：藉由如對於製備中間物P1所述之方法，用(四氫-2H-哌喃-4-基)肼二鹽酸鹽替代3-肼基苯甲酸乙酯鹽酸鹽來製備，得到呈黃色油狀之產物(0.472g，99.9%產率)。MS(apci)m/z=224.1(M+H)。
中間物P103
2-(吡啶-2-基)-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺
步驟A：製備2-(2-(吡啶-2-基)亞肼基)環戊烷-甲腈：用濃HCl(0.764mL，9.16mmol)處理2-肼基吡啶(0.200g，1.83mmol)及2-側氧基環戊烷甲腈(0.200g，1.83mmol)於MeOH(9.16mL)中之溶液且使其回流16小時。在真空中濃縮反應混合物，且接著分配於水與DCM中。相分離後，用DCM洗滌水層，鹼化(飽和NaHCO3，pH 10)，且用DCM萃取。用MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用100% EtOAc溶離)純化粗物質，得到產物(0.289g，78.6%產率)。MS(apci)m/z=201.2(M+H)。
步驟B：製備2-(吡啶-2-基)-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺：用6M HCl(0.202mL，1.21mmol)處理2-(2-(吡啶-2-基)亞肼基)環 戊烷甲腈(0.243g，1.21mmol)於EtOH(6.06mL，1.21mmol)中之溶液且使其回流3天。移除溶劑後，將粗殘餘物在水中稀釋，鹼化(飽和NaHCO3，pH 10)且用DCM萃取。用MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用50% EtOAc/己烷溶離)純化粗物質，得到產物(0.198g，81.6%產率)。MS(apci)m/z=201.2(M+H)。
中間物P104
2-(吡啶-3-基)-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺
藉由上文對於中間物P103所述之方法，用3-肼基吡啶替代2-肼基吡啶來製備，得到標題產物。MS(apci)m/z=201.1(M+H)。
中間物P105
6,6-二甲基-2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺
步驟A：製備5-氯-2,2-二甲基戊腈：在攪拌同時將異丁腈(1.38g，20.0mmol)及1-溴-3-氯丙烷(3.46g，22.0mmol)依序添加至1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰溶液(20.0mL，20.0mmol)中。在70℃下攪拌16小時後，用水淬滅反應混合物，接著用DCM萃取。用MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到5-氯-2,2-二甲基戊腈(2.91g，100%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 3.57-3.61(m,2H),1.94-2.02(m,2H),1.67-1.72(m,2H),1.37(s,6H)。
步驟B：製備2,2-二甲基己二腈：在100℃下加熱5-氯-2,2-二甲基戊腈(2.91g，20.0mmol)及NaCN(1.57g，32.0mmol)於DMF(20.0mL) 及水(1mL)中之懸浮液16小時。冷卻後，用水稀釋反應混合物且使其回流30分鐘，接著冷卻，將其傾注於水中且攪拌3小時。接著用Et2O萃取溶液。用H2O洗滌合併之Et2O萃取物，用MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到產物(2.20g，80.7%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 2.42-2.47(m,2H),1.83-1.92(m,2H),1.67-1.72(m,2H),1.39(s,6H)。
步驟C：製備3,3-二甲基-2-側氧基環戊烷甲腈：用2,2-二甲基己二腈(1.00g，7.34mmol)之甲苯(2.0mL)溶液處理KOtBu(0.511g，4.55mmol)於甲苯(18.4mL)中之懸浮液且在80℃下加熱2小時。接著將反應混合物冷卻至周圍溫度且用水淬滅。分離混合物且在2N HCl(20mL)中攪拌有機層16小時。分離混合物且用MgSO4乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮成黃白色固體。藉由二氧化矽管柱層析(用10%至40% EtOAc/己烷溶離)純化粗固體，得到產物(0.250g，24.8%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 3.20-3.26(m,1H),2.38-2.47(m,1H),2.14-2.25(m,1H),1.97-2.05(m,1H),1.74-1.83(m,1H),1.14(s,6H)。
步驟D：製備6,6-二甲基-2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺：藉由如對於中間物P1所述之方法，用苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯鹽酸鹽且用3,3-二甲基-2-側氧基環戊烷甲腈替代4,4-二甲基-3-側氧基戊腈來製備，得到呈黃色固體狀之產物(0.192g，46.2%產率)。MS(apci)m/z=228.2(M+H)。
中間物P106
7,7-二甲基-2-苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-胺
步驟A：製備2,2-二甲基庚二腈：藉由如對於中間物P105步驟A 及B所述之方法，用1-溴-4-氯丁烷替代1-溴-3-氯丙烷來製備，得到產物(2.21g，73.7%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 2.37-2.42(m,2H),1.53-1.77(m,6H),1.36(s,6H)。
步驟B：製備3,3-二甲基-2-側氧基環己烷甲腈：用2,2-二甲基庚二腈(1.00g，6.66mmol)於甲苯(2.0mL)中之溶液處理KOtBu(0.463g，4.13mmol)於甲苯(16.6mL)中之懸浮液且在80℃下加熱48小時。 冷卻至周圍溫度後，用水淬滅反應混合物且進行相分離，且將有機層與2N HCl(20mL)一起攪拌16小時。相分離後，用MgSO4乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用10%至20% EtOAc/己烷溶離)純化粗物質，得到產物(0.374g，37.2%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 3.72-3.78(m,1H),2.42-2.50(m.1H),1.78-2.04(m,4H),1.60-1.70(m,1H),1.21(s,3H),1.16(s,3H)。
步驟C：製備7,7-二甲基-2-苯基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-胺：藉由如對於中間物P1所述之方法，用苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯鹽酸鹽且用3,3-二甲基-2-側氧基環己烷甲腈替代4,4-二甲基-3-側氧基戊腈來製備，得到呈灰白色固體狀之產物(0.490g，54.2%產率，66%純度)。MS(apci)m/z=242.2(M+H)。
中間物P107
3-異丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步驟A：製備2,4-二甲基-3-側氧基戊腈：在-78℃下於N2下向丙腈(518mg，9.40mmol)於THF(50mL，7.83mmol)中之溶液中緩慢添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M THF溶液)(7.83mL，7.83mmol)。30分 鐘後，逐滴添加異丁酸甲酯(0.898mL，7.83mmol)，且使反應混合物升溫至0℃。形成黃色沈澱物，攪拌反應混合物1小時，接著用H2O(50mL)稀釋以溶解固體。用Et2O(25mL)萃取混合物，且用2M HCl(5mL)酸化鹼性水相且用Et2O(2×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到產物(421mg，42.9%產率)。
步驟B：製備3-異丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺：藉由如對於中間物P1所述之方法，用苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯鹽酸鹽且用2,4-二甲基-3-側氧基戊腈替代4,4-二甲基-3-側氧基戊腈來製備，得到呈黃色糖漿狀之產物(0.587g，81.1%產率)。MS(apci)m/z=216.2(M+H)。
中間物P108
2-苯基-4,6-二氫-2H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-胺
步驟A：製備4-側氧基四氫呋喃-3-甲腈：向KOtBu(996.6mg，8.881mmol)於THF(640.4mg，8.881mmol)中之冷卻至0℃之懸浮液中逐滴添加2-羥基乙酸甲酯(675.7μL，8.881mmol)且攪拌10分鐘。接著添加丙烯腈(589.1μL，8.881mmol)且在周圍溫度下攪拌反應物。3小時後，用H2O(50mL)稀釋反應物，接著用Et2O(25mL)萃取以移除任何起始酯。用2M HCl(5mL)酸化鹼性水相，接著用Et2O(2×50mL)萃取。用MgSO4乾燥合併之有機相，過濾且濃縮，得到淡棕色油狀物(446mg，45.2%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 4.63(t,1H),4.24(t,1H),4.14(d,1H),4.02(d,1H),3.57(t,1H)。
步驟B：製備2-苯基-4,6-二氫-2H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-胺：藉由如對於中間物P1所述之方法，用苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯鹽酸鹽且用4-側氧基四氫呋喃-3-甲腈替代4,4-二甲基-3-側氧基戊腈來製備，得到呈紅棕色糖漿狀之產物(182mg，22.5%產率)。MS(apci)m/z=202.1(M+H)。
中間物P109
3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步驟A：製備4-甲氧基-3-側氧基丁腈：在-78℃下於N2下向2-甲氧基乙酸甲酯(0.4753mL，4.803mmol)於THF(20mL，4.803mmol)中之溶液中添加乙腈(0.3033mL，5.763mmol)，繼而添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M THF溶液)(4.803mL，4.803mmol)。攪拌1小時後，使反應混合物升溫至0℃且攪拌1小時。接著用H2O(25mL)稀釋反應混合物，用Et2O(25mL)洗滌，接著用2M HCl(1.5mL)中和。用Et2O(2×25mL)萃取此物質，且用鹽水(25mL)洗滌合併之有機相，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到產物(169mg，31.1%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 4.09(s,2H),3.66(s,2H),3.46(s,3H)。
步驟B：製備3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺：藉由如對於中間物P1所述之方法，用苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯鹽酸鹽且用4-甲氧基-3-側氧基丁腈替代4,4-二甲基-3-側氧基戊腈來製備，得到呈淺黃色殘餘物形式之產物(6.0mg，2.0%產率)。MS(apci)m/z=204.0(M+H)。
中間物P110
3-(甲氧基甲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根據如對於中間物P109所述之方法，用丙腈替代乙腈來製備，得到呈橙色殘餘物形式之產物。MS(apci)m/z=218.0(M+H)。
中間物P111
2-(5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇
步驟A：製備3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯：將3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.000g，7.567mmol)、TBDMS-Cl(1.140g，7.567mmol)及咪唑(0.5666g，8.323mmol)溶解於DMF(5mL，7.567mmol)中且在周圍溫度下攪拌隔夜。用H2O(25mL)稀釋反應混合物且用EtOAc(2×25mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機相，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到產物(1.92g，103%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 3.66(s,3H),3.57(s,2H),1.15(s,6H),0.87(s,9H),0.02(s,6H)。
步驟B：製備5-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-4,4-二甲基-3-側氧基戊腈：根據對於中間物P109所述之方法，用3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯替代2-甲氧基乙酸甲酯來製備，得到呈淺黃色殘餘物形式之產物。1H NMR(CDCl3)δ 3.70(s,2H),3.55(s,2H),1.15(s,6H),0.89(s,9H),0.06(s,6H)。
步驟C：製備2-(5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇：藉由如對於中間物P1所述之方法，用苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯鹽酸鹽 且用3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯替代4,4-二甲基-3-側氧基戊腈來製備，得到呈黃色糖漿狀之產物(74mg，66%產率)。MS(apci)m/z=232.2(M+H)。
中間物P112
2-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-1-醇
根據對於中間物P111所述之方法，用丙腈替代乙腈來製備，得到呈黃色殘餘物形式之產物。MS(apci)m/z=246.2(M+H)。
中間物P113
3-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根據對於中間物P109所述之方法，在步驟A中用4-甲氧基丁酸甲酯替代2-甲氧基乙酸甲酯且用丙腈替代乙腈來製備，得到呈橙棕色糖漿狀之產物。MS(apci)m/z=246.1(M+H)。
中間物P114
1,1'-二甲基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-胺
步驟A：製備3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-側氧基丙腈：一次性用KOtBu(1092mg，9.73mmol)處理1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，3.24mmol)、甲苯(7.50mL，70.4mmol)及乙腈(346μL，6.49mmol)之溶液，得到混濁溶液。在周圍溫度下攪拌反應物1小時，且 藉由HPLC分析確定完成。用水(7.5mL)處理混合物且攪拌1分鐘，接著用3M HCl(3027μL，9.08mmol)酸化至pH 5.5至6。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水層且在真空中濃縮合併之有機萃取物，得到黃色黏性油狀物，其在高真空下放置時完全凝固，得到產物(102mg，21.1%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.02(s,1H),7.94(s,1H),3.98(s,3H),3.82(s,2H)。
步驟B：製備1,1'-二甲基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-胺：藉由如對於中間物P1所述之方法，用甲肼替代3-肼基苯甲酸乙酯鹽酸鹽且用3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-側氧基丙腈替代4,4-二甲基-3-側氧基戊腈來製備，得到呈奶白色固體狀之產物(45mg，44.6%產率)。MS(apci)m/z=178.1(M+H)。
中間物P115
4-氯-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-胺
向1,3-二苯基-1H-吡唑-5-胺(表1；0.100g，0.425mmol)於乙腈(2mL)中之溶液中添加N-氯代丁二醯亞胺(0.0568g，0.425mmol)。在周圍溫度下攪拌淺黃色溶液3小時，接著在真空中濃縮且藉由二氧化矽管柱層析(用20% EtOAc/己烷溶離)純化，得到呈淡棕色油狀之產物(0.10g，87%產率)。MS(apci)m/z=270.0(M+H)。
中間物P116
4-溴-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-胺
根據對於中間物P115所述之程序，用N-溴代丁二醯亞胺替代N-氯代丁二醯亞胺來製備。MS(apci)m/z=313.9(M+H)。
中間物P117
4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根據對於中間物P115所述之程序，用3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺替代1,3-二苯基-1H-吡唑-5-胺來製備。MS(apci)m/z=207.9(M+H)。
中間物P118
4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根據對於中間物P117所述之程序，用N-溴代丁二醯亞胺替代N-氯代丁二醯亞胺來製備。MS(apci)m/z=251.9(M+H)。
中間物P119
4-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
根據對於中間物P115所述之程序，用1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(表1)替代1,3-二苯基-1H-吡唑-5-胺來製備。MS(apci)m/z=208.0(M+H)。
中間物P120
4-溴-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺
根據對於中間物P119所述之程序，用N-溴代丁二醯亞胺替代N-氯代丁二醯亞胺來製備。MS(apci)m/z=251.9(M+H)。
中間物P121
1-甲基-3-(4-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-胺
步驟A：製備3-(4-(甲硫基)苯基)-3-側氧基丙腈：向NaH(60%於礦物油中)(154mg，3.84mmol)於二噁烷(25.0mL，2.74mmol)中之懸浮液中添加乙腈(0.217mL，4.12mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘，接著用4-(甲硫基)苯甲酸甲酯(500mg，2.74mmol)處理且加熱至回流並維持15小時。冷卻懸浮液，接著用水(25mL)稀釋且用Et2O(25mL)洗滌。用2M HCl(1.8mL)中和水層且用Et2O(2×25mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機相，用MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用0%至5% MeOH/DCM溶離)純化所得殘餘物，得到產物(317mg，60.4%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 7.82(d,2H),7.30(d,2H),4.02(s,2H),2.54(s,3H)。
步驟B：製備1-甲基-3-(4-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-胺：藉由如中間物P1中所述之方法，用甲肼替代3-肼基苯甲酸乙酯鹽酸鹽且用3-(4-(甲硫基)苯基)-3-側氧基丙腈替代4,4-二甲基-3-側氧基戊腈來製備，得到呈黃色固體狀之產物(0.307g，96.7%產率)。MS(apci)m/z=220.0(M+H)。
中間物P122
2-(5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙腈
根據用於中間物P121之程序，在步驟A中用2-氰基-2-甲基丙酸乙酯替代4-(甲硫基)苯甲酸甲酯且在步驟B中用鹽酸苯肼替代甲肼來製備。MS(apci)m/z=227.1(M+H)。
中間物P123
3-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
步驟A：製備3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-3-側氧基丙腈：根據對於中間物P121所述之程序，在步驟A中用4-(苯甲基氧基)苯甲酸甲酯替代4-(甲硫基)苯甲酸甲酯來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.90(d,2H),7.42(m,4H),7.37(m,1H),7.05(d,2H),5.16(s,2H),4.00(s,2H)。
步驟B：製備3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺：藉由如對於中間物P1所述之方法，用甲肼替代3-肼基苯甲酸乙酯鹽酸鹽且用3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-3-側氧基丙腈替代4,4-二甲基-3-側氧基戊腈來製備，得到呈黃色固體狀之產物。MS(apci)m/z=280.1(M+H)。
步驟C：製備4-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚：向3-(4-(苯甲基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(47mg，0.17mmol)於EtOH(5.0mL)中之溶液中添加5% Pd/C(9.0mg，0.0084mmol)且在H2氣球下攪 拌17小時。經Celite®過濾反應混合物，用EtOH沖洗且在真空中濃縮，得到產物(28mg，88%產率)。MS(apci)m/z=190.1(M+H)。
步驟D：製備3-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺：向4-(5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯酚(14mg，0.074mmol)於DMSO(0.50mL，7.0mmol)中之溶液中添加Cs2CO3(48mg，0.15mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(9.7μL，0.10mmol)。攪拌反應混合物16小時，接著用水(10mL)稀釋且用DCM(3×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機萃取物，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物(22mg，120%產率)。粗產物未經純化即用於後續步驟中。MS(apci)m/z=248.0(M+H)。
中間物P124
1'-甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-胺
根據對於中間物P114所述之程序，在步驟B中用苯肼替代甲肼來製備。MS(apci)m/z=240.0(M+H)。
中間物P125
4-甲氧基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根據用於中間物P121之程序，在步驟A中用乙酸乙酯替代4-(甲硫基)苯甲酸甲酯且用2-甲氧基乙腈替代乙腈且在步驟B中用鹽酸苯肼替代甲肼來製備。MS(apci)m/z=204.0(M+H)。
中間物P126
(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇
根據用於中間物P112之程序，在步驟A中用2-羥基乙酸乙酯替代3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯來製備。MS(apci)m/z=204.1(M+H)。
中間物P127
2-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙醇
根據用於中間物P112之程序，在步驟A中用3-羥基丙酸甲酯替代3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯來製備。MS(apci)m/z=218.0(M+H)。
中間物P128
3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步驟A：製備5-甲氧基-2-甲基-3-側氧基戊腈：在N2下於-78℃下向NaNH2(50wt%於甲苯中之懸浮液)(330mg，4.23mmol)於THF(25mL，4.23mmol)中之懸浮液中添加丙腈(0.448mL，6.35mmol)，且攪拌反應混合物30分鐘。添加3-甲氧基丙酸甲酯(0.495mL，4.23mmol)且在-78℃下攪拌反應混合物1小時，接著在0℃下攪拌2.5小時。用H2O(25mL)稀釋反應混合物且用Et2O(25mL)洗滌。用2M HCl(1.6mL)中和鹼性水相，接著用Et2O(3×25mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機相，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺綠色油狀之粗 產物(171mg)。粗混合物直接用於下一步中。
步驟B：製備3-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺：藉由如對於中間物P1所述之方法，用5-甲氧基-2-甲基-3-側氧基戊腈替代4,4-二甲基-3-側氧基戊腈且用鹽酸苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯鹽酸鹽來製備，得到呈黃色固體狀之產物(56mg，20%產率)。MS(apci)m/z=232.0(M+H)。
中間物P129
(5-氧離子基-2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基甲酸苯酯
用外部乾冰/MeCN浴槽將2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(中間物P130步驟B；50mg，0.15mmol)之THF(4mL)溶液冷卻至-50℃且用3-氯過氧苯甲酸(33mg，0.13mmol)之THF(2mL)溶液處理。攪拌1小時後，用Na2S2O3及水淬滅混合物，用EtOAc萃取，用NaHCO3及鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到產物，其未經進一步純化即直接用於下一步中。MS(apci)m/z=354.1(M+H)。
中間物P130
(5,5-二氧離子基-2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)胺 基甲酸苯酯
步驟A：製備2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺：使4-側氧基四氫噻吩-3-甲腈(1.00g，7.86mmol)及鹽酸苯肼(1.25g，8.65mmol)於絕對EtOH(40mL)中之懸浮液回流2小時。在減壓下移除溶劑後，用1N NaOH(40mL)濕磨白色固體殘餘物。藉由過濾收集固體，用0.1N NaOH、水及己烷(各約10mL)洗滌，接著在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之產物(1.6g，95%產率)。MS(apci正離子)m/z=218.1(M+H)。
步驟B：製備2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯：向2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺(500mg，2.30mmol)於EtOAc(10mL)中之懸浮液中添加NaOH(2M水溶液，2.3mL，4.60mmol)，繼而逐滴添加氯甲酸苯酯(0.400mL，3.22mmol)。 在周圍溫度下攪拌2小時後，再逐滴添加一部分氯甲酸苯酯(0.16mL，1.3mmol)，且在周圍溫度下攪拌反應物15小時。用EtOAc(20mL)稀釋反應混合物且進行相分離。用H2O、鹽水(各25mL)洗滌有機相，接著用Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相管柱層析(用5%至70%乙腈/水溶離)純化粗物質，得到呈白色固體狀之產物(0.5g，64%產率)。MS(apci正離子)m/z=338.1(M+H)。
步驟C：製備(5,5-二氧離子基-2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基甲酸苯酯：在0℃下向2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(50mg，0.15mmol)於DCM(1.5mL)中之混濁溶液中添加MCPBA(91mg，0.37mmol，70%至75%水複合物)，且在周圍溫度下攪拌混合物10分鐘。接著用DCM(3mL)稀釋混合物且用飽和NaHCO3水溶液(3×2mL)及飽和Na2S2O3水溶液(3×2mL)洗滌。用 MgSO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色泡沫狀固體狀之標題產物(31mg，57%產率，95%純)。MS(apci正離子)m/z=371.0(M+H)。
中間物P131
3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
步驟A：咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸甲酯：向6-胺基吡啶甲酸甲酯(1.52g，10.0mmol)於iPrOH(10mL)中之懸浮液中添加2-氯乙醛(2.57mL，20.0mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物30分鐘。在70℃下加熱所得溶液16小時，接著冷卻至周圍溫度且在真空中濃縮。用H2O(40mL)稀釋殘餘物且用1M K2CO3處理直至pH值=10為止。用EtOAc(3×)萃取混合物且用飽和NaCl洗滌合併之萃取物且經MgSO4/活性碳乾燥。經由蓋有MgSO4層之SiO2塞，使用EtOAc進行溶離來溶離乾燥之溶液。 濃縮溶液，得到呈奶白色固體狀之標題化合物(1.73g，98.2%產率)。 MS(apci)m/z=177.0(M+H)。
步驟B：3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-3-側氧基丙腈：將1M LiHMDS之無水THF溶液(3.15mL，3.15mmol)冷卻至-78℃且經1分鐘逐滴添加乙腈(0.172mL，3.30mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時且添加咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸甲酯(0.529g，3.00mmol)於無水THF(2.0mL)中之溶液。使混合物達到周圍溫度且攪拌2.5小時。將混合物傾注於冷卻之H2O(30mL)中且用Et2O(3×)萃取所得水溶液。將水性部分冷卻至0℃且緩慢添加6M HCl直至pH值=6為止。過濾所得黃色懸浮液且用H2O及EtOAc洗滌所收集之固體。在真空中乾燥固體， 得到呈黃色固體狀之標題化合物(317mg，57.1%產率)。MS(apci)m/z=186.0(M+H)。
步驟C：3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺：向3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-3-側氧基丙腈(229mg，1.24mmol)於絕對EtOH(4mL)中之精細懸浮液中添加甲肼(78.1μL，1.45mmol)且在周圍溫度下攪拌所得溶液2小時。在回流下加熱反應混合物5小時且再添加甲肼(200μL)。在回流下加熱混合物15小時，冷卻至周圍溫度且濃縮。將殘餘棕褐色固體溶解於5% MeOH/CH2Cl2中且經由SiO2塞(用5% MeOH/CH2Cl2溶離)溶離。濃縮溶離液且用MTBE洗滌殘餘黃色固體且在真空中乾燥，得到呈淡黃色粉末狀之標題化合物(150mg，56.9%產率)。MS(apci)m/z=214.0(M+H)。
中間物P132
1-甲基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺
步驟A：製備3-側氧基-3-(吡嗪-2-基)丙腈：向NaH(60%於礦物油中，81.1mg，2.03mmol)於二噁烷(15mL)中之懸浮液中添加乙腈(0.114mL，2.17mmol)，繼而添加吡嗪-2-甲酸甲酯(200mg，1.45mmol)且將反應物加熱至回流並維持2.5小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度且用H2O(25mL)稀釋且用Et2O(25mL)萃取。用2M HCl水溶液(0.7mL)中和水相，接著用10% MeOH/DCM(3×25mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機相，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈橙色糖漿狀之粗產物(134mg，62.9%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 9.32(d,1H),8.87(d,1H),8.68(dd,1H),4.34(s,2H)。
步驟B：製備1-甲基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺：向3-側氧基-3-(吡嗪-2-基)丙腈(67.0mg，0.455mmol)於EtOH(5mL)中之懸浮液中添加甲肼(0.024mL，0.455mmol)。使反應混合物回流15小時，接著在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用0%至5% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到呈棕色殘餘物形式之產物(33mg，41%產率)。MS(apci)m/z=176.2(M+H)。
中間物P133
1-甲基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺
藉由如對於中間物P107所述之方法，在步驟A中用5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯替代異丁酸甲酯且用乙腈替代丙腈來製備，得到3-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-側氧基丙腈。在步驟B中，用甲肼替代苯肼，得到標題吡唑。MS(apci)m/z=190.2(M+H)。
中間物P134
1,4-二甲基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺
藉由如對於中間物P107所述之方法，在步驟A中用5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯替代異丁酸甲酯來製備，得到2-甲基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-側氧基丙腈。在步驟B中，用甲肼替代苯肼，得到標題化合物。MS(apci)m/z=204.1(M+H)。
中間物P135
3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步驟A：製備5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮：在110℃下加熱2-氰基丙酸乙酯(5.0g，46mmol)及苯肼(5.9g，46mmol)於二噁烷(10mL)中之混合物17小時。將粗物質冷卻至周圍溫度，濃縮且用冷EtOH及Et2O濕磨。過濾所得固體，用Et2O洗滌，且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之產物(3.4g，39%產率)。MS(apci)m/z=190.0(M-H)。
步驟B：製備3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺：在周圍溫度下向5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(10.0g，52.9mmol)於DMF(100mL)中之懸浮液中添加K2CO3(14.6g，106mmol)及溴乙烷(4.34mL，58.1)。攪拌17小時後，用EtOAc處理反應混合物且用水(3×，以獲得N-烷基化產物)及鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到產物(5.35g，47%產率)。MS(apci)m/z=218.1(M+H)。
藉由如對於中間物P135所述之方法，用適當之烷基鹵化物或甲烷磺酸烷酯替代溴乙烷來製備表3中之化合物。
中間物P136
3-(苯甲基氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
步驟A：製備5-胺基-1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮：向2-氰基-2-苯基乙酸乙酯(2.56g，13.3mmol)於EtOH(10mL)中之懸浮液中逐滴添加甲肼(1.09mL，19.9mmol)。在85℃下加熱反應物15小時。將反應混合物冷卻至0℃且過濾。用冷EtOH(20mL)及Et2O(20mL)洗滌所得固體，得到所需產物(2.10g，83.7%產率)。MS(apci)m/z=190.2(M+H)。
步驟B：製備3-(苯甲基氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺：在70℃下加熱5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3(2H)-酮(0.35g，3.1mmol)、苯甲基氯(0.43g，3.4mmol)及K2CO3(1.3g，9.3mmol)於DMF(4mL)中之懸浮液17小時。冷卻後，用EtOAc處理反應混合物，用水及鹽水洗滌，用MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2%至6% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到標題化合物(0.16g，25%產率)。 MS(apci)m/z=204.0(M+H)。
中間物P137
3-甲氧基-1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
向5-胺基-1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(製備中間物P136之步驟A；208mg，1.10mmol)及K2CO3(456mg，3.30mmol)於DMF(5mL)中之懸浮液中逐滴添加碘代甲烷(172mg，1.21mmol)。攪拌反應混合物15小時。在減壓下移除溶劑且藉由二氧化矽管柱層析(用33% EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物，得到標題吡唑(66.0mg，30.4%產率)。 MS(apci)m/z=204.1(M+H)。
中間物P138
3-乙氧基-1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-胺
如中間物P137中所述，在步驟B中用碘乙烷替代碘代甲烷來製備，得到標題化合物。MS(apci)m/z=218.2(M+H)。
中間物P139
3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根據對於中間物135所述之程序，在步驟A中用2-氰基乙酸乙酯替代2-氰基丙酸乙酯來製備。MS(apci)m/z=204.0(M+H)。
藉由如對於中間物P135所述之方法，用適當之烷基鹵化物、甲烷磺酸烷酯或環氧化物替代溴乙烷來製備下表中之化合物。
中間物151
1'-(2-甲氧基乙基)-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-胺
步驟A：製備1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯：在0℃下於氮氣下向NaH(60%油分散液，0.346g，8.66mmol)於DMF(20mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(1.00g，7.87mmol)於DMF(20mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1小時。逐滴添加MeI(0.982mL，15.7mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜。將反應物傾注於冷水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥且濃縮。藉由管柱層析(3：1己烷/EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.380g，34%產率)。MS(apci)m/z=142.1(M+H)。
步驟B：製備1'-(2-甲氧基乙基)-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-胺：根據對於中間物P109所述之方法，在步驟A中使用1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯作為2-甲氧基乙酸甲酯之替代物且用丙腈替代乙腈來製備。MS(apci)m/z=255.1(M+H)。
中間物152
1'-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-胺
根據對於中間物P109所述之方法，在步驟A中使用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯作為2-甲氧基乙酸甲酯之替代物且用丙腈替代乙腈來製備。
中間物153
5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲腈
在0℃至5℃下向苯胺(2.02g，21.7mmol)於6N HCl(22mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加NaNO2(1.50g，21.7mmol)於水(20mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘。添加乙酸(10mL)。在0℃下將此溶液逐滴添加至2,3-二氰基丁酸乙酯(根據Bioorganic & Medicinal Chemistry,2004,12,3345-3356中所述之程序製備，3.60g，21.7mmol)於乙酸(12mL)及水(18mL)中之經攪拌溶液中。攪拌1小時後，逐滴添加濃氫氧化銨(50mL)，繼而添加THF(50mL)。在周圍溫度下攪拌反應物隔夜。分離有機層。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析(3：1己烷/EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合物(2.95g，69%產率)。MS(apci)m/z=198.9(M+H)。
中間物154
2-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-1'-基)乙醇
步驟A：製備1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：根據對於實例556所述之方法，在步驟A中用(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷替代1-溴-2-甲氧基乙烷來製備。MS(apci)m/z=298.9(M+H)。
步驟B：製備2-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-1'-基)乙醇：根據對於中間物P109所述之方法，在步驟A中使用1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯作為2-甲氧基乙酸甲酯之替代物且用丙腈替代乙腈來製備。MS(apci)m/z=283.9(M+H)。
中間物155
4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步驟A：製備2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯：在50℃下於氮氣下攪拌2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(2.00g，14.2mmol)、K2CO3(3.53g，25.5mmol)及碘代甲烷(3.54mL，56.7mmol)於乙腈(40mL)中之混合物隔夜。冷卻至周圍溫度後，經Celite®過濾混合物。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(4：1己烷/EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合物(0.780g，35%產率)。MS(apci)m/z=156.0(M+H)。
步驟B：製備4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺：根據對於中間物P109所述之方法，在步驟A中使用2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯作為2-甲氧基乙酸甲酯之替代物且用丙腈替代乙腈來製備。MS(apci)m/z=254.9(M+H)。
中間物156
3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
向5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物P135步驟A，1.00g，5.29mmol)於MeCN(20mL)中之經攪拌溶液中添加POBr3(2.27g，7.93mmol)。在回流下加熱反應混合物3小時。在真空中濃縮反應物。將殘餘物溶解於DCM中。小心添加飽和NaHCO3水溶液。用DCM萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析(1：2己烷/EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合物(0.23g，17%產 率)。MS(apci)m/z=251.8(M+H)。
中間物157
3-胺基-5-甲基-2-苯基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮
步驟A：製備5-胺基-4-((甲基胺基)甲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯：向5-胺基-4-甲醯基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(根據J.Heterocyclic Chemistry，2010,47，第287-291頁中所述之程序製備，142mg，0.548mmol)於DCM(3mL)中之經攪拌溶液中添加2.0M MeNH2之THF溶液(0.822mL，1.64mmol)。添加兩滴乙酸。在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜。添加MeOH(0.4mL)，繼而逐份添加NaBH4(31mg，0.82mmol)。藉由緩慢添加水淬滅反應。用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥且濃縮。粗物質未經進一步純化即用於下一步中。MS(apci)m/z=275.0(M+H)。
步驟B：製備3-胺基-5-甲基-2-苯基-4,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-6(2H)-酮：向5-胺基-4-((甲基胺基)甲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(粗，65mg，0.24mmol)於MeOH(0.5mL)及THF(0.5mL)中之經攪拌溶液中添加2N NaOH(0.24mL，0.47mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物4小時且接著在真空中濃縮。向殘餘物中添加水。使用1N HCl將pH值調節至4-5。在減壓下蒸發水。將粗酸(58mg)溶解於DMF(3mL)中。添加Et3N(66μL，0.47mmol)，繼而添加EDCI(90mg，0.47mmol)及HOBt(32mg，0.24mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜且接著分配於EtOAc與水之間。用EtOAc萃取水層。用水及鹽水洗滌合併之有機層，乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析(含2% MeOH之 DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(15mg，28%)。 MS(apci)m/z=228.9(M+H)。
中間物158
3-甲基-4-(甲硫基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根據對於中間物P109所述之方法，在步驟A中用乙酸乙酯替代2-甲氧基乙酸甲酯且用2-(甲硫基)乙腈替代乙腈來製備，得到呈棕色油狀之產物。MS(apci)m/z=220.1(M+H)。
中間物159
2-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙醇
根據對於中間物P111所述之方法，用丙腈替代乙腈且用2,2-二氟-3-羥基丙酸乙酯替代3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯來製備，得到呈淺黃色固體狀之產物。MS(apci)m/z=254.1(M+H)。
中間物160
2-(5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二氟乙醇
根據對於中間物P111所述之方法，用2,2-二氟-3-羥基丙酸乙酯替代3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯來製備，得到呈淺黃色固體狀之產物。 MS(apci)m/z=240.0(M+H)。
中間物161
2-(5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙醇
根據中間物P111中所述之方法，在步驟A中用3-羥基丙酸甲酯替代3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯來製備。MS(apci)m/z=204.1(M+H)。
中間物162
1-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-2-醇
步驟A：製備3-羥基-3-甲基丁酸乙酯：向雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M THF溶液)(100mL，100mmol)於THF(100mL)中之處於N2下且冷卻至-78℃之溶液中添加乙酸乙酯(9.74mL，100mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，且接著添加丙酮(8.81mL，120mmol)。攪拌反應混合物10分鐘，且接著用HCl(2M水溶液，70mL，140mmol)淬滅且使其升溫至周圍溫度。用EtOAc(2×150mL)萃取反應混合物。合併有機相且用飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之產物(12.8g，88%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 4.18(q,3H),2.49(s,2H),1.29(m,9H)。
步驟B：製備5-羥基-5-甲基-3-側氧基己腈：在N2下於-78℃下向丙腈(1.77mL，30.5mmol)於THF(100mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M THF溶液)(27.9mL，27.9mmol)。攪拌1小時，接 著添加3-羥基-3-甲基丁酸乙酯(1.86g，12.7mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，接著在0℃下攪拌1.5小時，接著用H2O(100mL)稀釋且用Et2O(50mL)萃取。分離各相且用HCl(6M水溶液，4.5mL)中和鹼性水相，接著用Et2O(3×75mL)萃取。用鹽水(75mL)洗滌合併之有機相，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到呈淺黃色油狀之產物(1.24g，63%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 3.54(m,1H),2.89(s,2H),1.50(d,3H),1.32(s,3H),1.31(s,3H)。
步驟C：製備1-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基丙-2-醇：向苯肼(0.793mL，7.99mmol)及HCl(5M至6M iPrOH溶液，1.60mL，7.99mmol)於EtOH(25mL)中之懸浮液中添加5-羥基-2,5-二甲基-3-側氧基己腈(1.24g，7.99mmol)於EtOH(25mL)中之溶液。使反應混合物回流17小時，接著冷卻至周圍溫度，用飽和NaHCO3水溶液(10mL)稀釋，用10：90 MeOH/DCM(3×25mL)萃取，且乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用0%至75%丙酮/己烷溶離)純化，得到呈橙色油狀之標題化合物(1.13g，58%產率)。MS(apci)m/z=246.1(M+H)。
根據用於製備中間物162(步驟B及C)之方法，使用適當起始物質製備下列吡唑中間物。為製備中間物168及169，起始物質(購自Oakwood)為順式及反式非對映異構物之混合物。
中間物170
5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
根據對於中間物P109所述之方法，在步驟A中用乙二酸二乙酯替 代2-甲氧基乙酸甲酯且用丙腈替代乙腈來製備，得到呈黃色固體狀之產物。MS(apci)m/z=246.1(M+H)。
中間物171
5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
向5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間物170,1.52mg，6.21mmol)於THF(12mL)及MeOH(6mL)中之溶液中添加LiOH(2M水溶液，9.31mL，18.6mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物19小時，接著在減壓下部分濃縮，接著用6M HCl(3.2mL)中和，用10：90MeOH/DCM(3×25mL)萃取，且用鹽水(50mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.3g，96%產率)。MS(apci)m/z=218.1(M+H)。
中間物172
5-胺基-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(中間物171，223mg，1.02mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加DIEA(0.71mL，4.10mmol)、鹽酸甲胺(138mg，2.05mmol)、DMF(2mL)且接著添加HATU(428mg，1.13mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物19小時且接著在減壓下部分濃縮。藉由逆相管柱層析(用5%至60%乙腈/水溶離)純化混合物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(182mg，77%產 率)。MS(apci)m/z=231.1(M+H)。
中間物173
5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
在周圍溫度下攪拌5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲腈(150mg，0.757mmol)於濃H2SO4(0.5mL)中之溶液17小時。冷卻反應混合物且藉由添加NaOH水溶液(2M，11mL)中和，接著用10% MeOH/DCM(5×10mL)萃取，且用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(151mg，95%產率)。MS(apci)m/z=239.1(M+Na)。
中間物174
5-胺基-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
步驟A：製備2-氰基丙二酸二乙酯：在N2下於0℃下向NaH(60wt%於礦物油中，499mg，12.49mmol)於THF(100mL)中之懸浮液中添加丙二酸二乙酯(1.90mL，12.49mmol)。移除冰浴槽且在周圍溫度下攪拌反應混合物30分鐘，接著冷卻至0℃且添加溴化氰(5M MeCN溶液，2.5mL，12.49mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物19小時，接著用H2O(50mL)稀釋，用Et2O(50mL)萃取。用HCl(2M水溶液，3mL)中和水相，接著用DCM(2×50mL)萃取。乾燥(MgSO4)合併之DCM萃取物，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之產物(837mg，36%產率)。 1H NMR(CDCl3)δ 4.46(s,1H),4.35(q,4H),1.35(t,6H)。
步驟B：製備5-胺基-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：根據對於中間物P135所述之方法，在步驟A中用2-氰基丙二酸二乙酯替代2-氰基丙酸乙酯來製備，得到呈棕色糖漿狀之產物(400mg，32%產率)。MS(apci)m/z=276.1(M+H)。
中間物175
4-甲基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步驟A：製備N'-乙醯基-5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯肼：向5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(中間物171，93mg，0.428mmol)於DCM(5mL)及DIEA(0.149mL，0.856mmol)中之溶液中添加氯甲酸異丁酯(0.061mL，0.471mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時，接著添加乙醯肼(48mg，0.642mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物18小時，接著用H2O(10mL)稀釋，用DCM(2×10mL)萃取，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之產物(119mg，101%產率)。MS(apci)m/z=274.1(M+H)。
步驟B：製備4-甲基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺：在壓力管中將N'-乙醯基-5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯肼(117mg，0.428mmol)及POCl3(0.5mL)之混合物加熱至90℃並維持1小時。用EtOAc(5mL)將反應混合物轉移至分液漏斗中，接著用飽和NaHCO3水溶液(20mL)稀釋，用EtOAc(2×15mL)萃取，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用0%至75%丙酮/己 烷溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(19.6mg，18%產率)。MS(apci)m/z=256.1(M+H)。
中間物176
4-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
在N2下向NaH(60%於礦物油中，36mg，0.897mmol)於THF(5mL)中之懸浮液中添加N-羥基乙脒(66mg，0.897mmol)。將反應混合物加熱至回流並維持1小時，接著冷卻至周圍溫度且添加5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間物170，200mg，0.815mmol)。將反應混合物加熱至回流並維持18小時，接著冷卻至周圍溫度且再添加NaH(60%於礦物油中，18mg，0.449mmol)。將反應混合物加熱至回流並維持4小時，接著用H2O(10mL)稀釋，用DCM(2×15mL)萃取，且乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用0%至50%丙酮/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(84mg，40%產率)。MS(apci)m/z=256.1(M+H)。
中間物177
3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
根據中間物176中所述之方法，用5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(Nanjing Chemlin Chemical Co.)替代5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡 唑-3-甲酸乙酯來製備，得到呈棕褐色固體狀之產物(83mg，53%產率)。MS(apci)m/z=242.1(M+H)。
中間物178
4-甲基-1-苯基-3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-胺
步驟A：製備2,2,2-三氟-N'-羥基乙脒：向鹽酸羥胺(5.45g，78.4mmol)於MeOH(100mL)中之懸浮液中添加NaOMe(25wt% MeOH溶液，17.9mL，78.4mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物10分鐘，接著過濾且用MeOH洗滌固體。將濾液冷卻至0℃且接著使2,2,2-三氟乙腈(7.45g，78.4mmol)氣體經30分鐘鼓泡進入溶液中。接著使反應混合物升溫至周圍溫度並維持19小時。在減壓下將溶液濃縮至50mL且過濾固體。濃縮濾液，將其再懸浮於冷MeOH中且過濾。濃縮濾液，再次將其再懸浮於冷MeOH中且過濾。濃縮濾液，得到呈蠟狀白色固體狀之產物(6.7g，67%產率)。1H NMR(CD3CN)δ 8.32(s,1H),5.25(br s,2H)。19F NMR(CD3CN)δ -71.8(s)。
步驟B：製備4-甲基-1-苯基-3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-胺：在N2下向NaH(60%於礦物油中，356mg，0.897mmol)於THF(5mL，0.815mmol)中之懸浮液中添加2,2,2-三氟-N'-羥基乙脒(115mg，0.897mmol)。將反應混合物加熱至回流並維持1小時，接著冷卻至周圍溫度且添加粉末狀4A分子篩(200mg)及5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中間物170；200mg，0.815mmol)且加熱至回流。將反應混合物加熱至回流並維持18小時，接著過濾，用 H2O(15mL)稀釋，用DCM(2×25mL)萃取，且用鹽水(25mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用0%至50%丙酮/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(44mg，17%產率)。MS(apci)m/z=310.1(M+H)。
中間物179
2-苯基-2H-吲唑-3-胺
步驟A：製備1-(2-碘苯基)-2-苯基二氮烯：向2-碘苯胺(1.00g，4.57mmol)於乙酸(46mL)中之溶液中添加亞硝基苯(0.880g，8.22mmol)且在85℃下加熱混合物16小時。將混合物冷卻至周圍溫度，將其傾注於水中且緩慢地用飽和NaHCO3處理直至呈鹼性為止。用EtOAc(3×)萃取混合物且用水、飽和NaCl洗滌合併之萃取物且經MgSO4乾燥。過濾溶液，濃縮且藉由逆相層析純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(0.880g，63%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 7.23-7.39(m,3H),7.64(d,1H),7.56-7.51(m,3H),7.45(t,1H),7.1(t,1H)。
步驟B：2-(苯基二氮烯基)苯甲腈：向1-(2-碘苯基)-2-苯基二氮烯(0.44g，1.4mmol)於1-丙醇(14mL)中之溶液中添加CuCN(0.900g，10.0mmol)且在回流下加熱反應物16小時。將混合物冷卻至周圍溫度，過濾且用CH2Cl2洗滌所收集之固體。濃縮合併之濾液及洗滌液，得到呈紅橙色固體狀之標題化合物，將其在真空中乾燥(0.280g，95%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 8.03-8.06(m,2H),7.88(dd,2H),7.71(t,1H),7.54-7.58(m,4H)。
步驟C：2-苯基-2H-吲唑-3-胺：在回流下加熱2-(苯基二氮烯基) 苯甲腈(0.28g，1.35mmol)及二水合SnCl2(0.562mL，6.76mmol)於EtOH(14mL)中之混合物16小時。將混合物冷卻至周圍溫度且濃縮。 用EtOAc及水稀釋殘餘物且過濾。移除水層且用水洗滌EtOAc層。用飽和NaHCO3鹼化合併之水性部分且用CH2Cl2(2×)萃取。經MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈淡紫色固體狀之標題化合物，將其在真空中乾燥(0.241g，85%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 7.69(d,2H),7.52-7.58(m,3H),7.47(d,2H),7.26(t,1H),6.90(t,1H),4.28(br s,2H)。
中間物180
3-乙氧基-4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺
步驟A：5-胺基-4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3(2H)-酮：向2-肼基吡嗪(0.551g，5.00mmol)及2-氰基丙酸乙酯(0.669g，5.00mmol)於絕對EtOH(10mL)中之混合物中添加3M NaOEt之EtOH溶液(0.167mL，0.501mmol)且在回流下加熱混合物64小時。濃縮混合物且用EtOAc(30mL)處理殘餘黃棕色固體且進行音波處理。劇烈攪拌所得棕褐色懸浮液8小時。經由真空過濾收集固體，用EtOAc洗滌且在真空中乾燥，得到呈淡棕褐色粉末狀之標題化合物(682mg，71%)。1H NMR(DMSO d6)δ 10.3(br s,1H),8.82(s,1H),8.30(d,2H),6.55(s,2H),1.71(s,3H)。
步驟B：3-乙氧基-4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺：在周圍溫度下攪拌5-胺基-4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3(2H)-酮(382mg， 2.00mmol)及粉末狀K2CO3(552mg，4.00mmol)於無水DMF(3.0mL)中之混合物10分鐘。將混合物冷卻至0℃且添加溴乙烷(229mg，2.10mmol)。使混合物達到周圍溫度且攪拌24小時。將反應混合物傾注於冷H2O(12mL)中，使其達到周圍溫度且用EtOAc(3×)萃取。用飽和NaCl(2×)洗滌合併之萃取物，經MgSO4及活性碳乾燥。用等體積之己烷稀釋乾燥之溶液且經蓋有MgSO4層之SiO2塞(用50% EtOAc-己烷溶離)過濾。濃縮濾液且用己烷(3×)洗滌殘餘黃色固體，且在真空中乾燥，得到呈淡黃色結晶固體狀之標題化合物(195mg，45%)。1H NMR(CDCl3)δ 9.10(s,1H),8.23(s,1H),8.14(s,1H),5.50(br s,2H),4.33(q,2H),1.80(s,3H),1.42(t,3H)。
中間物181
2-(噠嗪-4-基)-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺
用2-側氧基環戊烷甲腈(0.191g，1.75mmol)處理4-肼基噠嗪氫溴酸鹽(0.368g，1.93mmol)於絕對EtOH(5mL)中之懸浮液且在回流下加熱混合物22小時。將混合物冷卻至周圍溫度且濃縮成橙色固體。將固體懸浮於1M NaOH中且攪拌10分鐘。收集固體，用H2O及Et2O充分洗滌且在真空中乾燥，得到呈棕褐色粉末狀之標題化合物(.323g，92%)。MS(apci)m/z=202.1(M+H)。
中間物182
(5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇
步驟A：2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙酸乙酯：在周圍溫度下攪拌2-羥基乙酸乙酯(3.00g，28.8mmol)、TBDMS-Cl(5.21g，34.6mmol)及咪唑(2.55g，37.5mmol)之混合物60小時。濃縮混合物且藉由SiO2層析(用10% EtOAc-己烷溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(4.12g，65%)。1H NMR(CDCl3)δ 4.12(s,2H),4.09(q,2H),1.17(t,3H),0.18(s,9H),0.00(s,6H)。
步驟B：(5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲醇：將乙腈(0.526mL，10.1mmol)於無水THF(20.4mL，9.16mmol)中之溶液冷卻至-78℃且逐滴添加2.5M nBuLi之己烷溶液(4.21mL，10.5mmol)。攪拌反應混合物15分鐘且添加2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙酸乙酯(2.00g，9.16mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌2小時。用冰水稀釋反應混合物且濃縮。將殘餘水性混合物酸化至pH值=5且用EtOAc(3×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘棕色油狀物溶解於MeOH(23mL)中且添加苯肼(0.907mL，9.14mmol)。用濃HCl(3.81mL，45.7mmol)處理混合物且在回流下加熱18小時。冷卻後，濃縮混合物且將殘餘物分配於H2O與CH2Cl2中。過濾混合物且自濾液中移除有機層。用CH2Cl2洗滌水性部分且用飽和NaHCO3處理直至呈鹼性為止。用CH2Cl2(3×)萃取水性混合物且經MgSO4乾燥合併之有機部分，過濾且濃縮。藉由二氧化矽管柱層析使用70%至100% EtOAc/己烷梯度溶離，繼而使用0%至5% MeOH/EtOAc純化殘餘物。合併產物彙集物且濃縮，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(0.760g，44%產率)。MS(apci)m/z=190.1(M+H)。
中間物183
4-甲基-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
藉由如對於中間物P135所述之方法，用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑鹽酸鹽替代溴乙烷來製備標題化合物。分離呈金色糖漿狀之產物(110mg，27%)。MS(apci)m/z=285.1(M+H)。
中間物184
二甲基胺基甲酸5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯
在周圍溫度下攪拌5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物P135步驟A，0.378g，2.00mmol)及粉末狀K2CO3(0.553g，4.00mmol)於無水DMF(4mL)中之混合物5分鐘。添加二甲基胺甲醯氯(0.206mL，2.20mmol)且攪拌混合物6小時。將混合物傾注於冷卻之H2O(40mL)中且用EtOAc(3×)萃取。用飽和NaCl(2×)洗滌合併之萃取物，經MgSO4乾燥且經蓋有MgSO4層之SiO2塞(EtOAc溶離)過濾。濃縮濾液且在真空中乾燥殘餘物，得到呈淡金色糖漿狀之標題化合物(.507g，97%)。MS(apci)m/z=261.1(M+H)。
中間物185
嗎啉-4-甲酸5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯
在對於二甲基胺基甲酸5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯(中間物184)所述之程序中使用嗎啉-4-羰基氯來製備標題化合物。分離呈淡黃色蠟狀之化合物(0.285g，47%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.54(d,2H),7.43(t,2H),7.31(t,1H),3.66-3.78(m,8H),3.57(br s,2H),1.85(s,3H)。
中間物186
(S)-3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
步驟A：(S)-1-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-3-甲氧基丙-2-醇：在周圍溫度下攪拌5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(P135步驟A，1.21g，6.40mmol)及粉末狀K2CO3(1.77g，12.8mmol)於無水DMF(12mL)中之混合物10分鐘。添加(S)-2-(甲氧基甲基)環氧乙烷(0.622mL，6.72mmol)且在80℃下攪拌混合物6小時。將混合物冷卻至周圍溫度，將其傾注於冷卻之H2O(25mL)中且用EtOAc(3×)萃取。用飽和NaCl(2×)洗滌合併之萃取物，經MgSO4乾燥且經蓋有MgSO4層之SiO2塞(用EtOAc溶離)過濾。濃縮濾液，得到呈無色黏性油狀之標題化合物(701mg，40%)。MS(apci)m/z=278.1(M+H)。
步驟B：(S)-3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺：向TBDMS-Cl(725mg，4.81mmol)及咪唑(390mg，5.72mmol)於無水DMF(7.0mL)中之溶液中添加於無水DMF(2mL)中之(S)-1-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-3- 甲氧基丙-2-醇(635mg，2.29mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物2.5小時。將混合物添加至H2O(70mL)中，混合5分鐘且用Et2O(3×)萃取。 用飽和NaCl(2×)洗滌合併之萃取物，且經MgSO4乾燥。經蓋有MgSO4層之SiO2塞(Et2O溶離)過濾乾燥之溶液。濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物，將其在真空中乾燥(940mg，105%)。MS(apci)m/z=392.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 7.50(d,2H),7.40(t,2H),7.23(t,1H),4.09-4.30(m,3H),3.57(br s,2H),3.38-3.44(m,2H),3.32(s,3H),1.83(s,3H),0.88(s,9H),0.11(s,6H)。
中間物187
(R)-3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺
使用對於(S)-3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中間物186)所述之程序，在步驟A中用(R)-2-(甲氧基甲基)環氧乙烷替代(S)-2-(甲氧基甲基)環氧乙烷來製備標題化合物。得到呈無色糖漿狀之產物(921mg，38%(2個步驟))。 MS(apci)m/z=392.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 7.50(d,2H),7.40(t,2H),7.23(t,1H),4.09-4.30(m,3H),3.57(br s,2H),3.38-3.44(m,2H),3.32(s,3H),1.83(s,3H),0.88(s,9H),0.11(s,6H)。
中間物188
4-((5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
步驟A：4-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯：將4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.00g，9.94mmol)於無水THF(25mL)中之溶液冷卻至0℃且添加KOtBu(1.12g，9.94mmol)。使混合物達到周圍溫度且攪拌10分鐘。將混合物冷卻至0℃且逐滴添加2-溴乙酸乙酯(1.65mL，14.9mmol)。使反應物達到周圍溫度且攪拌17小時。將混合物分配於H2O與EtOAc中，混合且移出有機層。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析(使用10%至25% EtOAc/己烷梯度溶離)純化殘餘稠厚黃色油狀物，得到呈無色油狀之標題化合物(0.967g，34%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 4.22(q,2H),4.12(s,2H),3.67-3.84(m,2H),3.52-3.63(m,1H),3.05-3.11(m,2H),1.81-1.90(m,2H),1.53-1.62(m,2H),1.45(s,9H),1.29(t,3H)。
步驟B：4-((5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯：將二異丙胺(1.08mL，7.74mmol)於無水THF(5mL)中之溶液冷卻至0℃且緩慢添加2.5M nBuLi之己烷溶液(2.96mL，7.41mmol)。在0℃下攪拌混合物10分鐘且冷卻至-78℃。添加乙腈(0.404mL，7.74mmol)且攪拌混合物15分鐘。添加4-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.967g，3.37mmol)於THF(2.5mL)中之溶液且在-78℃下攪拌混合物1小時。使混合物達到周圍溫度，用冰水淬滅且濃縮。用2M HCl中和殘餘水性混合物且用CH2Cl2(3×)萃取。 經MgSO4乾燥合併之有機部分，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之粗氰基酮，其直接用於下一步中。
步驟C：4-((5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯：將在步驟B中得到之粗油狀物溶解於EtOH(17mL)中且添加 苯肼(0.396mL，3.99mmol)。在60℃下加熱混合物60小時，冷卻至周圍溫度且濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與水中，混合且移除有機層。 用EtOAc(2×)萃取水層且經MgSO4乾燥合併之EtOAc部分，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析(使用10%至100% EtOAc/己烷梯度溶離)純化殘餘橙色油狀物。濃縮彙集之產物溶離份且藉由逆相HPLC使用0%至100%乙腈/水梯度再純化殘餘黃橙色油狀物，得到呈橙色泡沫狀之標題化合物(0.264g，21%產率)。MS(apci)m/z=373.2(M+H)。
中間物189
1-苯基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺
步驟A：3-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙腈：將1M LHMDS之無水THF溶液(26.3mL，26.3mmol)冷卻至-78℃且經2分鐘逐滴添加乙腈(1.43mL，27.5mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時且添加四氫-2H-哌喃-4-甲酸甲酯(3.41mL，25.0mmol)於無水THF(12mL)中之溶液。攪拌混合物1小時，移除乾冰浴槽且使混合物達到周圍溫度。將混合物傾注於冷卻之H2O(250mL)中且用Et2O(3×)萃取。將水性部分冷卻至0℃且逐滴添加6M HCl達pH值=3(起始pH值=12)。用EtOAc(3×)萃取混合物且經MgSO4乾燥合併之萃取物。經SiO2塞(用EtOAc溶離)溶離溶液。濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(2.52g，66%)。1H NMR(CDCl3)δ 3.99-4.06(m,2H),3.54(s,2H),3.46(t,2H),2.76-2.86(m,1H),1.70-1.86(m,4H)。
步驟B：1-苯基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺：向3-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)丙腈(2.30g，12.8mmol)於絕對EtOH(35 mL)中之溶液中添加鹽酸苯肼(2.21g，15.3mmol)且在回流下加熱混合物直至完成(藉由TLC測定)為止(5小時)。將混合物冷卻至周圍溫度且濃縮。將殘餘物分配於H2O(75mL)與EtOAc(40mL)中。在劇烈混合下添加2M NaOH達pH值=5，移除有機層且用EtOAc(2×)萃取水層。用H2O及飽和NaCl洗滌合併之EtOAc部分。用等體積之己烷稀釋溶液，經MgSO4/活性碳乾燥且經SiO2塞(用50% EtOAc-己烷溶離)溶離。濃縮濾液，得到金色糖漿狀物。用Et2O處理糖漿狀物且攪拌直至形成精細顆粒懸浮液為止。收集固體，用Et2O洗滌且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.01g，65%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.55(d,2H),7.46(t,2H),7.32(t,1H),5.49(s,1H),4.00-4.08(m,2H),3.97(br s,2H),3.52(dt,2H),2.86(m,1H)1.73-1.93(m,4H)。
根據用於製備1-苯基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-胺(中間物189)之方法，在步驟A中使用乙腈或丙腈連同適當酯來製備下列化合物。
中間物199
1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基胺基甲酸苯酯
步驟A：1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：向3000mL三頸燒瓶中添加2-甲醯基-3-側氧基丙酸乙酯(100g，694mmol)，繼而添加無水200 標準強度EtOH(694mL)，得到澄清黃色溶液。將反應物在冰浴槽中冷卻至5℃，且接著逐滴添加甲肼(35.8mL，680mmol)。在添加肼期間觀測到劇烈放熱，且藉由控制添加速率保持溫度低於12℃。在肼添加完成後，移除冰浴槽，且在周圍溫度下攪拌反應物隔夜。在旋轉蒸發器上將反應物濃縮成粗橙色油狀物。將粗物質溶解於DCM中且再濃縮，接著在高真空下濃縮2天，得到棕褐橙色油狀物。LC/MS及1H NMR展示基本上純的1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(106g，99.1%)。
步驟B：2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-側氧基丙腈：向裝有頂置式攪拌器及加料漏斗之四頸5公升圓底燒瓶中饋入LHMDS(1444mL，1444mmol)(1.0M THF溶液)。首先在氮氣下於丙酮/乾冰浴槽中冷卻溶液(-79℃之內部溫度)，繼而經由滴液漏斗緩慢添加丙腈(103mL，1444mmol)。在-80℃下攪拌混合物90分鐘。接著經由加料漏斗逐滴引入1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(106g，688mmol)於無水THF(500mL)中之溶液(添加時間：約45分鐘；在添加期間保持內部溫度低於-76℃)。添加完成後，使反應物緩慢升溫至周圍溫度且攪拌隔夜。橙色玻璃狀物沈積於燒瓶底部。傾析有機物且將玻璃狀物溶解於溫水中。用乙醚(3×1000mL)洗滌混合物。接著使用濃HCl及飽和碳酸氫鈉溶液將水相之pH值調節至5(pH試紙)。用DCM(3×1000mL)萃取水層。經MgSO4乾燥合併之有機萃取物，過濾且濃縮，得到呈琥珀色油狀之2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-側氧基丙腈(92g，82%)。 MS(apci)m/z=162.1(M-H)。
步驟C：1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-胺：在周圍溫度下向3L 3頸圓底燒瓶中饋入2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-側氧基丙腈(60g，368mmol)、絕對無水乙醇(1000mL)及鹽酸苯肼(58g， 404mmol)，形成黃色懸浮液。反應容器裝備有水冷凝器且回流(使用加熱罩)隔夜。濃縮反應物且添加1M NaOH(1L)且破碎固體且收集。 用水及己烷洗滌固體。第二批產物在濾液中析出且收集。壓碎合併之固體且用乙醚(500mL)濕磨。過濾收集固體，用己烷洗滌且在真空下空氣乾燥，得到1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-胺(93g，100%)。
步驟D：1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基胺基甲酸苯酯：在3L圓底燒瓶中饋入1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-胺(50g，197.4mmol)及EtOAc(1000mL)，得到澄清棕色溶液。向其中一次性添加NaOH(2M水溶液)(500mL)，得到混濁混合物(水層及有機層皆澄清，但在兩層之間觀測到沈澱物)。3分鐘後，在周圍溫度下(放熱至33℃)緩慢添加氯甲酸苯酯(74.29mL，592.2mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物2小時。再添加氯甲酸苯酯(10mL)。30分鐘後，分離有機物，用鹽水洗滌且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(用含75%乙酸乙酯之己烷溶離)純化產物，得到1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(60g，81.4%)。
中間物200
1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基胺基甲酸苯酯
向3L圓底燒瓶中饋入1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-胺(50g，197.4mmol)及EtOAc(1000mL)，得到澄清棕色溶液。向其 中一次性添加NaOH(2M水溶液)(500mL)，得到混濁混合物(水層及有機層澄清，但在兩層之間觀測到沈澱物)。3分鐘後，在周圍溫度下緩慢添加氯甲酸苯酯(74.29mL，592.2mmol)(在添加期間反應混合物之溫度升高至33℃)。在周圍溫度下攪拌反應物2小時。再添加氯甲酸苯酯(10mL)。30分鐘後，分離有機層，用鹽水洗滌且在真空中濃縮。 藉由矽膠層析(用含75%乙酸乙酯之己烷溶離)純化殘餘物，得到1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(60g，81.4%)。
中間物201
(4-氯-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯
步驟A：製備(3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯：在0℃下向3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中間物P139，169mg，0.832mmol)於EtOAc(5mL)中之懸浮液中添加2.0M NaOH水溶液(1.25mL，2.50mmol)，繼而逐滴添加氯甲酸苯酯(0.178mL，1.41mmol)。 在周圍溫度下攪拌反應物15小時。用EtOAc稀釋反應混合物且進行相分離。用水及鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析(6：1己烷：EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合物(219mg，81%產率)。MS(apci)m/z=324.1(M+H)。
步驟B：製備(4-氯-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯：在周圍溫度下向3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(92mg，0.28mmol)及4-甲基苯磺酸吡錠(7.2mg，0.028mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加N-氯代丁二醯亞胺(42mg，0.31mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物2天且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(9：1，己烷/EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合物(76mg，75%產率)。 MS(apci)m/z=358.1(M+H)。
中間物202
(3-乙氧基-4-氟-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯
根據實例167步驟B中所述之程序，使用3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯作為3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯之替代物來製備。
中間物203
(4-溴-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯
步驟A：製備5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮：根據對於中間物P1所述之方法，用2-氰基乙酸乙酯替代4,4-二甲基-3-側氧基戊腈且用苯肼替代3-肼基苯甲酸乙酯鹽酸鹽來製備。MS(apci)m/z=176.0(M+H)。
步驟B：製備1-((5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇：在80℃下加熱5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(0.330g，1.88mmol)、2,2-二甲基環氧乙烷(0.143g，1.98mmol)及K2CO3(0.521g，3.77mmol)於DMA(5mL)中之混合物3天。冷卻後，用EtOAc稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。經SiO2墊(用EtOAc溶離)過濾混合物，得到標題化合物。MS(apci)m/z=248.1(M+H)。
步驟C：製備(3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯：根據對於中間物201步驟A所述之方法，使用1-((5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇作為3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺之替代物來製備。MS(apci)m/z=368.1(M+H)。
步驟D：製備(4-溴-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯：根據對於中間物201步驟B所述之方法，使用N-溴代丁二醯亞胺作為N-氯代丁二醯亞胺之替代物且用(3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯替代3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備。MS(apci)m/z=446.1(M+H)。
根據對於製備中間物200所述之方法，使用適當之胺基吡唑中間物來製備下列化合物：
中間物228
4-((4-氯-5-((苯氧羰基)胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向4-((5-(苯氧羰基胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物226，98.5mg，0.200mmol)於DCM(2.0mL)中之懸浮液中添加4-甲基苯磺酸吡錠(PPTS)(5.03mg，0.020mmol)及N-氯代丁二醯亞胺(40.1mg，0.300mmol)。在周圍溫度下攪拌所得溶液8天。用水及CH2Cl2稀釋混合物，分離有機層且用CH2Cl2(2×)萃取水層。經MgSO4乾燥合併之有機部分，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析(使用30%至40% EtOAc/己烷梯度溶離)純化殘餘物，得到呈橙色油狀之標題化合物(73.5mg，70%產率)。MS(apci)m/z=527.2(M+H)。
中間物229
(4-氯-3-(羥基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯
使用對於製備4-((4-氯-5-((苯氧羰基)胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(中間物228)所概述之程序，自3-(羥基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(中間物227)來製備。在此情況下，分離呈白色固體狀之化合物(108mg，28%)。MS(apci)m/z=344.0(M+H)。
中間物230
(4-溴-3-(羥基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯
向3-(羥基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(中間物227，100mg，0.323mmol)於CH2Cl2(1.6mL)中之懸浮液中添加4-甲基苯磺酸吡錠(PPTS)(8.12mg，0.0323mmol)及N-溴代丁二醯亞胺(86.3mg，0.485mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時。過濾所得懸浮液且用CH2Cl2短暫洗滌所收集之固體且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(48.5mg，39%)。MS(apci)m/z=388.0(M+H)。
根據對於製備中間物228、229或230所述之方法製備下列吡唑中間物。
中間物244
2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺
步驟A：2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯：向碘化1-胺基吡錠(2.22g，10.0mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加K2CO3(1.93g，14.0mmol)及3-苯基丙炔酸乙酯(3.30mL，20.0mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物18小時且傾注於冷卻水(100mL)中。攪拌混合物30分鐘且經封裝之Celite®過濾，用EtOAc及H2O沖洗。移出有機層且用H2O(4×)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析使用10%至50% EtOAc/己烷梯度溶離來純化殘餘深紅橙色油狀物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.75g，65.7%產率)。MS(apci)m/z=267.0(M+H)。
步驟B：2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鹽酸鹽：向2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.72g，6.46mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中添加2M NaOH(16.1mL，32.3mmol)且在回流下加熱反應混合物7小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度且在冰浴槽中冷卻。用濃HCl 酸化混合物且經由真空過濾收集所得懸浮液。用水洗滌產物濾餅且在真空中乾燥，得到呈金色固體狀之標題化合物(1.69g，95.2%產率)。 MS(apci)m/z=195.2((M+H)-CO2)。
步驟C：2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶：在80℃下加熱2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸鹽酸鹽(1.00g，3.64mmol)於聚磷酸(41.6m：，364mmol)中之混合物17小時。將所得凝膠狀混合物冷卻至周圍溫度且添加冰水(150mL)。攪拌混合物直至顆粒懸浮液開始形成為止。將懸浮液轉移至水(350mL)中且攪拌混合物直至得到精細顆粒懸浮液為止。 經由真空過濾收集固體，用水洗滌且在真空中乾燥，得到呈橙色固體狀之標題化合物(0.84g，118%)，其直接用於下一步中。MS(apci)m/z=195.2(M+H)。
步驟D：3-亞硝基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶：向2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.84g，2.85mmol)於乙酸(2.85mL，51.4mmol)中之溶液中經10分鐘逐滴添加於水(1.43mL)中之NaNO2(0.295g，4.28mmol)(觀測到劇烈鼓泡)。攪拌混合物20分鐘且用冰淬滅。使所得懸浮液升溫至周圍溫度且經由真空過濾收集固體。用水洗滌所收集之固體且在真空中乾燥，得到呈深綠色固體狀之標題化合物(0.380g，59.6%)。MS(apci)m/z=224.1(M+H)。
步驟E：2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺：向3-亞硝基-2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶(0.380g，1.70mmol)及Zn粉(0.557g，8.51mmol)於EtOH(3.81mL)中之混合物中添加濃HCl(0.156mL，1.87mmol)。在回流下加熱混合物3小時，且冷卻至周圍溫度。用MeOH稀釋混合物，過濾且用MeOH洗滌Zn濾餅。濃縮合併之濾液及洗滌液且將殘餘物分配於水與DCM中。移除有機層且用飽和NaHCO3處理水性部分以達成 pH值=10。用DCM(3×)萃取混合物且用飽和NaCl洗滌合併之萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。在真空中乾燥殘餘物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(0.304g，85.5%產率)。MS(apci)m/z=210.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.31(d,1H),7.91(d,2H),7.49(t,2H),7.38(t,2H),6.96(dd,1H),6.64(t,1H),3.21(br s,2H)。
中間物245
5-甲基-3-苯基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-胺
步驟A：2-(5-甲基-4-亞硝基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡嗪：向2-肼基吡嗪(0.485g，4.40mmol)於HOAc(6mL)中之溶液中經2分鐘分數小份添加(2-(羥基亞胺基)-1-苯基丁烷-1,3-二酮(0.765g，4.00mmol)。 攪拌混合物5分鐘且在60℃下攪拌所得淡橙色懸浮液6小時。添加EtOH(1mL)且在60℃下再加熱混合物6小時。將所得深綠色懸浮液冷卻至周圍溫度且用H2O(30mL)稀釋混合物。攪拌綠色懸浮液1小時且經由真空過濾收集固體。用H2O洗滌所收集之固體且在真空中乾燥。 將固體懸浮於EtOH(25mL)中且添加濃HCl(500μL)。在回流下加熱混合物20小時，冷卻至周圍溫度且用冷卻之H2O(75mL)稀釋。用1M NaOH處理混合物達pH值=7且用Et2O(3×)萃取。用飽和NaCl洗滌合併之萃取物，且經MgSO4乾燥。經封裝之Celite®過濾乾燥之溶液且濃縮。經SiO2管柱使用分步梯度溶離(25% CH2Cl2，50% EtOAc/己烷)純化殘餘綠黃色固體，得到呈青綠色固體狀之標題化合物(325mg，31%)。MS(apci)m/z=266.1(M+H)。
步驟B：5-甲基-3-苯基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-胺：向2-(5-甲 基-4-亞硝基-3-苯基-1H-吡唑-1-基)吡嗪(325mg，1.04mmol)及Zn粉(340mg，5.21mmol)於EtOH(10mL)中之混合物中添加濃HCl(95.5μL，1.15mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物17小時，接著在65℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至周圍溫度且經封裝之Celite®過濾，用MeOH溶離。濃縮溶離液，且用H2O處理殘餘物且混合。用2M HCl處理所得橙色懸浮液達pH值=1且用Et2O(3×)萃取混合物。用2M NaOH處理水性部分達pH值=8且用EtOAc(3×)萃取。用飽和NaCl洗滌合併之EtOAc萃取物且經MgSO4/活性碳乾燥。經SiO2塞(用EtOAc溶離)溶離溶液。濃縮溶離液，得到呈淡黃色蠟狀之標題化合物(33mg，13%)。 MS(esi)m/z=252.2(M+H)。
中間物246
1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-胺
步驟A：1,5-二甲基-4-亞硝基-3-苯基-1H-吡唑：向甲肼(0.484g，10.5mmol)於HOAc(10mL)中之溶液中經5分鐘分數小份添加2-(羥基亞胺基)-1-苯基丁烷-1,3-二酮(2.01g，10.5mmol)。在60℃下加熱反應混合物1小時且冷卻至周圍溫度。將Et2O(50mL)及H2O(10mL)添加至混合物中，繼而緩慢添加飽和Na2CO3直至達到pH值=8為止。移除有機層且用Et2O(2×)萃取水層。經Na2SO4乾燥合併之有機部分，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(1：5 EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈綠色固體狀之標題化合物(1.32g，63%)。MS(apci)m/z=202.1(M+H)。
步驟B：1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-胺：向1,5-二甲基-4-亞硝基-3-苯基-1H-吡唑(1.32g，6.60mmol)於MeOH(50mL)中之溶液中添 加Pd(OH)2/碳(200mg，20wt%，0.286mmol)且在50psi H2下於周圍溫度下振盪反應混合物3小時。將反應混合物抽真空，用N2吹洗，經Celite®墊過濾，用MeOH溶離。濃縮溶離液且在真空中乾燥殘餘物，得到呈棕褐色固體狀之標題化合物(1.23g，100%)。MS(apci)m/z=188.1(M+H)。
中間物247
1-異丙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-胺
根據對於中間物246所述之方法，在步驟A中使用鹽酸異丙基肼替代甲肼來製備標題化合物，經2個步驟得到620mg(57%)標題化合物。MS(apci)m/z=216.1(M+H)。
中間物248
5-甲基-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-胺
步驟A：5-甲基-4-亞硝基-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑：在對於製備1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-胺(中間物246)所述之程序之步驟A中使用(2,2,2-三氟乙基)肼替代甲肼來製備標題化合物。分離呈綠色固體狀之化合物(999mg，71%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.60-7.73(m,5H),4.70(q,2H),2.27(t,3H)。
步驟B：5-甲基-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-胺：向5-甲基-4-亞硝基-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(50mg，0.186mmol)及Zn粉(60.7mg，0.929mmol)於EtOH(0.4mL)中之混合物中添 加濃HCl(17.0μL，0.204mmol)且在回流下加熱混合物3小時。將混合物冷卻至周圍溫度且用MeOH稀釋且過濾。濃縮濾液且在水中稀釋殘餘物。用飽和NaHCO3處理水性混合物直至達到pH值=10為止。用DCM(3×)萃取混合物且經Na2SO4乾燥合併之萃取物，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(47.1mg，99.4%產率)。MS(apci)m/z=256.1(M+H)。
中間物249
1-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-胺
步驟A：1-乙基-5-甲基-4-亞硝基-3-苯基-1H-吡唑：根據對於製備中間物246所述之程序，在步驟A中使用乙二酸乙肼替代甲肼來製備標題化合物。分離呈綠色油狀之1-乙基-5-甲基-4-亞硝基-3-苯基-1H-吡唑(288mg，26%)。1H NMR(CDCl3)δ 8.19(d,2H),7.46-7.50(m,3H),4.15(q,2H),2.43(s,3H),1.50(t,3H)。亦得到呈藍綠色固體狀之次要區位異構物1-乙基-3-甲基-4-亞硝基-5-苯基-1H-吡唑(165mg，15%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.71(dd,2H),7.59(m,3H),4.17(q,2H),2.28(s,3H),1.51(t,3H)。
步驟B：1-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-胺：根據對於製備中間物248所述之程序，在步驟B中使用1-乙基-5-甲基-4-亞硝基-3-苯基-1H-吡唑來製備。分離呈淡紫色固體狀之標題化合物(281mg，104%)。MS(apci)m/z=202.1(M+H)。
中間物250
1-乙基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-胺
根據對於製備中間物249所述之程序，在步驟A中使用1-乙基-3-甲基-4-亞硝基-5-苯基-1H-吡唑來製備。根據步驟B製備標題化合物。 在藉由逆相層析純化後分離呈無色油狀之化合物(82.4mg，52.5%)。 MS(apci)m/z=202.1(M+H)。
中間物251
1-甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺
步驟A：4,4,4-三氟-2-(羥基亞胺基)-1-苯基丁烷-1,3-二酮：將4,4,4-三氟-1-苯基丁烷-1,3-二酮(5.00g，23.1mmol)於HOAc(46.3mL)中之溶液冷卻至10℃且添加於水(6.0mL)中之亞硝酸鈉(1.84g，26.6mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物90分鐘且用H2O(150mL)稀釋。用Et2O(3×)萃取混合物且小心地用飽和NaHCO3洗滌合併之有機部分直至pH值=9為止。用H2O及飽和NaCl洗滌Et2O溶液且經MgSO4乾燥。過濾乾燥之溶液且濃縮，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(4.21g，74.2%產率)。MS(apci)m/z=244.1(M-H)。
步驟B：4-亞硝基-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑：將單水合肼(0.204g，4.08mmol)於EtOH(5mL)中之溶液冷卻至0℃且添加於EtOH(15mL)中之4,4,4-三氟-2-(羥基亞胺基)-1-苯基丁烷-1,3-二酮(1.00g，4.08mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物3小時，添加過 量粉末狀MgSO4且在60℃下加熱混合物16小時。將混合物冷卻至周圍溫度，過濾且濃縮，得到呈綠色固體狀之粗標題化合物(78.7mg，8.0%)，其直接用於下一步。MS(apci)m/z=240.0(M-H)。
步驟C：1-甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺：向4-亞硝基-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(78.7mg，0.326mmol)於DMF(1.6mL)中之溶液中添加NaH(14.4mg，0.359mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物30分鐘。用碘代甲烷(40.6μL，0.653mmol)處理混合物且攪拌17小時。藉由逆相HPLC使用20%至100%乙腈/水梯度溶離直接純化反應混合物，得到淡藍色固體(40.2mg)。將固體溶解於EtOH(0.35mL)中且進行製備5-甲基-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-胺(中間物248)之步驟B中所述之還原程序。得到呈白色固體狀之標題化合物(25.1mg，66.1%)。
中間物252
1-甲基-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺
步驟A：1-甲基-4-亞硝基-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑：向甲肼(0.214mL，4.08mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中添加4,4,4-三氟-2-(羥基亞胺基)-1-苯基丁烷-1,3-二酮(中間物251步驟A；1.00g，4.079mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時且添加過量MgSO4。在60℃下攪拌混合物48小時且冷卻至周圍溫度。過濾混合物且將濾液濃縮成綠色殘餘物。藉由矽膠層析使用10%至30% EtOAc/己烷梯度進行溶離來純化殘餘物，得到呈綠色固體狀之標題化合物(482mg，46%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.89(d,2H),7.45-7.52(m,3H),4.15(s, 3H)。
步驟B：1-甲基-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺：根據對於製備中間物248之步驟B所述之方法，自1-甲基-4-亞硝基-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑來製備。得到呈白色固體狀之標題化合物(309mg，68%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.65(d,2H),7.45(t,2H),7.35(t,1H),3.93(s,3H),3.52(br s,2H)。
製備U-1
1-(3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例1之方法，用(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)替代反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備B)且使用中間物P203來製備。MS(apci)m/z=630.1(M+H)。
製備U-2
1-(3-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例1之方法，用(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)替代反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備B)且使用中間物P211來製備。MS(apci)m/z=644.4(M+H)。
合成實例 實例1
1-(3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)脲
步驟A：製備3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯：向3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(表1；200.0mg，0.9290mmol)於EtOAc(10mL)中之溶液中添加2M NaOH水溶液(0.9290mL，1.858mmol)，繼而添加氯甲酸苯酯(0.1632mL，1.301mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物1小時，且接著分離各相。用H2O(10mL)、鹽水(10mL)洗滌有機相，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色結晶固體狀之產物(320mg，103%產率)。MS(apci)m/z=336.1(M+H)。
步驟B：製備1-(3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)脲：向反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備B，30.0mg，0.102mmol)及DIEA(0.0535mL，0.307mmol)於DMA(1mL)中之溶液中添加3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(34.3mg，0.102mmol)，且在周圍溫度下攪拌反 應混合物1小時。藉由逆相管柱層析(用5%至60%乙腈/水溶離)直接純化反應混合物，得到呈棕褐色固體狀之產物(38mg，81%產率)。MS(apci)m/z=462.2(M+H)。
表4之化合物係根據實例1之方法使用適當起始物質製備。
實例20
1-(反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸4-硝基苯酯：在0℃下向反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備B；0.180g，0.614mmol)於DCM(3mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.428mL，3.07mmol)，繼而逐滴添加氯甲酸4-硝基苯酯(0.136g，0.675mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液。移除冰浴槽，且在周圍溫 度下攪拌反應混合物1小時。在飽和NaHCO3(30mL)中稀釋混合物且用DCM(3×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機層，用MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗中間物，其未經純化即用於下一步中。MS(apci)m/z=386.2(M+H)。
步驟B：製備1-(反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲：向反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸4-硝基苯酯(80mg，0.21mmol)於DCE(1mL)中之溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-5-胺(表1；24mg，0.25mmol)，繼而添加DIEA(0.15mL，0.83mmol)。在55℃下加熱混合物18小時，接著用1mL DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉(2×1mL)洗滌且在真空中濃縮。藉由逆相管柱層析(用5%至45%乙腈/水溶離)純化粗殘餘物，得到標題產物(10mg，14%產率)。MS(apci)m/z=344.2(M+H)。
實例21
1-(反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四 氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)硫脲
向2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺(表1；45.2mg，0.227mmol)之CHCl3(0.5mL)懸浮液中添加二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(40.4mg，0.227mmol)，繼而添加DIEA(0.158mL，0.908mmol)。在周圍溫度下攪拌16小時後，將反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺(製備B，50.0mg，0.227mmol)一次性添加至反應混合物中。2小時 後，藉由逆相管柱層析(用5%至68%乙腈/水溶離)直接純化反應物，得到呈白色固體狀之標題產物(70mg，67%產率)。MS(apci)m/z=462.1(M+H)。
實例22
1-(2-(3-氟苯基)-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)-3-(反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)脲
用1,1'-羰基二咪唑(18.7mg，0.115mmol)及TEA(32.1μL，0.230mmol)處理2-(3-氟苯基)-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺(中間物P3；25.0mg，0.115mmol)於DCM(575μL，0.115mmol)中之溶液。 在周圍溫度下攪拌3小時後，添加反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備B，33.7mg，0.115mmol)，繼而添加TEA(64.2μL，0.460mmol)。在周圍溫度下攪拌30分鐘後，藉由逆相管柱層析(用0%至100%乙腈/水溶離)直接純化粗反應混合物，得到呈澄清油狀之標題化合物(17.6mg，33.0%產率)。MS(apci)m/z=464.1(M+H)。
表5之化合物係根據實例22之方法使用適當起始物質製備。以1,1'-羰基二咪唑向活化中間物轉化之時間不同，且藉由獲取等分試樣且在MeOH中淬滅來監測。使用LCMS分析監測向胺基甲酸甲酯之完全轉化(30分鐘至16小時)。
實例38
1-(反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-甲酸乙酯：向(E)-3-(吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(200mg，1.13mmol)於DCM(10mL)中之冷卻至0℃之溶液中依序一次性添加TFA(0.017mL，0.226mmol)，繼而逐滴添加2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基矽烷基)甲基)乙胺(製備C，278mg，1.35mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物3小時。將其用飽和NaHCO3(10mL)淬滅，分離各相且用DCM(15mL)萃取水層。用MgSO4乾燥合併之有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用0%至5% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到呈無色油狀之產物(276mg，88%產率)。MS(apci)m/z=279.2(M+H)。
步驟B：製備反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-甲酸鋰：向反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(276mg，0.992mmol)於THF(6mL)及MeOH(3mL)中之溶液中添加2M LiOH水溶液(0.496mL，0.992mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時，且藉由真空過濾收集所得白色沈澱物，用Et2O沖洗且空氣乾燥。將濾液濃縮成黃色固體，用MeOH(1mL)濕磨，過濾且用Et2O沖洗白色固體且空氣乾燥。合併兩批固體，得到呈白色固體狀之產物(197mg，88%產率)。1H NMR(d6-DMSO)δ 8.37-8.39(m,2H),7.26-7.28(m,2H),3.36-3.43(m,3H),3.24(s,3H),2.75-2.86(m,1H),2.41- 2.68(m,6H)。
步驟C：製備反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸苯甲酯：向反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-甲酸鋰(25mg，0.098mmol)於甲苯(1.8mL)及DMF(0.2mL)中之懸浮液中依序添加DIEA(0.034mL，0.20mmol)及二苯基磷醯基疊氮化物(0.029mL，0.14mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物20分鐘，接著使其回流10分鐘。引入苯甲醇(100mg，0.98mmol)，且使反應混合物回流17小時。藉由二氧化矽管柱層析(用0%至10% MeOH/DCM溶離)直接純化反應混合物，得到呈黃色油狀之產物(11mg，32%產率)。MS(apci)m/z=356.1(M+H)。
步驟D：製備反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)：在密封管中，於60℃下加熱反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸苯甲酯(11mg，0.031mmol)於TFA(1mL)中之溶液18小時。將反應混合物與EtOH(5mL)一起轉移，且濃縮，得到呈棕色油狀之粗產物，其在假定定量產率下直接用於步驟F中。MS(apci)m/z=222.1(M+H)。
步驟E：製備2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯：逐滴用氯甲酸苯酯(0.088mL，0.70mmol)處理2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺(表1；100mg，0.50mmol)於EtOAc(2.0mL)及2M NaOH水溶液(0.50mL，1.0mmol)中之懸浮液且在周圍溫度下攪拌16小時。接著對反應混合物進行相分離，且用水(5mL)及鹽水(5mL)洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到產物(160mg，100%產率)。MS(apci)m/z=320.1(M+H)。
步驟F：製備1-(反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-基)- 3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：藉由如實例1中所述之方法，在步驟B中用2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯替代3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯且在步驟B中用反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(吡啶-4-基)吡咯啶-3-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)替代反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽來製備，得到呈白色固體狀之最終產物(6.0mg，42%產率)。MS(apci)m/z=447.2(M+H)。
實例39
反-1-(4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備反-3-(3-氟苯基)-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：向反-1-(第三丁氧羰基)-4-(3-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸(購自ChemImpex；100mg，0.32mmol)於無水甲苯(2mL)中之懸浮液中添加三乙胺(180μL，1.29mmol)，繼而添加二苯基磷醯基疊氮化物(98μL，0.45mmol)。在周圍溫度下攪拌所得溶液1小時，且接著在回流下攪拌1小時。冷卻後，用2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺(表1；193mg，0.97mmol)處理反應混合物，且在回流下攪拌15小時。將冷卻之混合物分配於飽和NaHCO3(20mL)與EtOAc(20mL)之間且用EtOAc(2×10mL)萃取水層。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且在真空 中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用1% MeOH/DCM，繼而用5% MeOH/DCM溶離)純化粗物質，得到呈棕色膠狀之產物。LCMS分析膠狀物指示此物質為所需產物與2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺起始物質之對稱脲的約2：1混合物(藉由LCMS測定)。混合物直接用於下一步中。MS(apci)m/z=506.2(M+H)。
步驟B：製備1-(反-4-(3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：向於CH2Cl2(8mL)中之在步驟A中分離之混合物(90mg，0.18mmol)中添加TFA(2mL)。在周圍溫度下攪拌溶液2小時且接著濃縮，且將殘餘物分配於1N NaOH(20mL)與CH2Cl2(20mL)之間。用CH2Cl2(2×10mL)萃取水層，且用鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到棕色膠狀物。藉由二氧化矽管柱層析(用2% MeOH/DCM至10% MeOH/CH2Cl2/0.1% 7N NH3/MeOH溶離)純化，得到呈淺黃色固體狀之產物(31mg，43%產率)。MS(apci)m/z=406.1(M+H)。
步驟C：製備反-1-(4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：向1-(反-4-(3-氟苯基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲(31mg，0.076mmol)於無水DMF(1mL)中之溶液中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(9.1μL，0.09mmol)，繼而添加DIEA(40μL，0.23mmol)。使混合物升溫至60℃且攪拌15小時。將冷卻之混合物分配於飽和NaHCO3(20mL)與EtOAc(10mL)之間且用EtOAc(2×10mL)萃取水層。用水(5×10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2.5% MeOH/CH2Cl2溶離)純化粗物質，得到呈無色玻璃狀之產物(14mg，40%產率)。MS(apci)m/z=464.1 (M+H)。
實例40
反-1-(-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-異丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
使用如對於實例39所述之程序，在步驟A中用3-異丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(表1)替代2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺來製備。MS(apci)m/z=466.2(M+H)。
實例41
反-1-(4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-異丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據對於實例39所述之程序，在步驟A中用反-1-(第三丁氧羰基)-4-(4-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸替代反-1-(第三丁氧羰基)-4-(3-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸來製備。MS(apci)m/z=466.2(M+H)。
實例42
反-1-(4-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-異丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據對於實例40所述之程序，在步驟A中用反-1-(第三丁氧羰基)-4-(3-氯苯基)吡咯啶-3-甲酸替代反-1-(第三丁氧羰基)-4-(3-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸來製備。MS(apci)m/z=482.1(M+H)。
實例43
反-1-(4-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-異丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據對於實例40所述之程序，在步驟A中用反-1-(第三丁氧羰基)-4-(2-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸替代反-1-(第三丁氧羰基)-4-(3-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸來製備。MS(apci)m/z=466.2(M+H)。
實例44
反-1-(3-異丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-4-(噻 吩-2-基)吡咯啶-3-基)脲
根據對於實例40所述之程序，在步驟A中用反-1-(第三丁氧羰基)-4-(噻吩-2-基)吡咯啶-3-甲酸替代反-1-(第三丁氧羰基)-4-(3-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸來製備。MS(apci)m/z=454.1(M+H)。
實例45
1-((3,4-反)-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備(E)-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯：將(三苯基-亞磷烷基)乙酸甲酯(2.61g，7.80mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液冷卻至0℃，且接著經15分鐘時段逐滴添加4-甲基噻唑-4-甲醛(購自Maybridge，1.00g，7.08mmol)於無水CH2Cl2(10mL)中之溶液。使反應物升溫至周圍溫度且攪拌24小時。在減壓下移除溶劑後，將所得黃色固體殘餘物溶解於CH2Cl2中且藉由矽膠急驟層析(用15% EtOAc/己烷溶離)純化，得到呈白色粉末狀之產物(1.32g，94.5%產率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.73(d,J=15.62Hz,1H),6.07(d,J=15.62Hz,1H),3.71(s,3H,OCH3),2.63(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3)。MS(apci)m/z=198(M+H)。
步驟B：製備(3,4-反)-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-甲酸甲酯：在冰浴槽中冷卻(E)-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)丙烯酸甲酯(200mg，1.01mmol)及TFA(7.81μL，0.101mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液，繼而逐滴添加2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基矽烷基)甲基)乙胺(312mg，1.52mmol)於甲苯(5mL)中之溶液。使反應物升溫至周圍溫度且攪拌3天。用飽和NaHCO3(25mL)及水(2×25mL)洗滌反應混合物，用Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相管柱層析(用5%至50%乙腈/水溶離)純化粗物質，得到呈澄清油狀之產物(43mg，14%產率)。MS(apci)m/z=299.1(M+H)。
步驟C：製備(3,4-反)-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-甲酸：向(3,4-反)-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(41mg，0.14mmol)於2：2：1 THF/MeOH/水之混合溶劑系統(0.7mL)中之溶液中添加LiOH-H2O(17mg，0.41mmol)，且在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。移除溶劑後，將固體殘餘物溶解於水(0.2mL)中且用1N HCl酸化直至pH 4至5為止。藉由逆相層析(用5%至33%乙腈/水溶離)直接純化混合物，得到呈澄清油狀之產物(30mg，77%產率)。MS(apci)m/z=285.1(M+H)。
步驟D：製備(3,4-反)-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸苯甲酯：向(3,4-反)-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-甲酸(25.6mg，0.09mmol)於甲苯(0.9mL)中之混濁溶液中添加TEA(31μL，0.22mmol)，繼而添加疊氮基磷酸二苯酯(27μL，0.13mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物1小時，且接著在100℃下攪拌1小時。添加苯甲醇(19μL，0.18mmol)且在100℃下加熱混合物18小時。冷卻後，用EtOAc(2mL)稀釋混合物，用水(2×1mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相管柱層析(用5%至60%乙腈/水溶離)純化粗殘餘物，得到呈黃色油狀之產物(18mg，51%產率)。MS(apci)m/z=390.1(M+H)。
步驟E：製備(3,4-反)-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)：在60℃下加熱(3,4-反)-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸苯甲酯(18.0mg，0.0462mmol)於TFA(178μL，2.31mmol)中之溶液18小時。用甲苯/EtOH稀釋反應混合物且濃縮。藉由逆相管柱層析(用5%至38%乙腈/水溶離)純化粗物質，得到呈無色玻璃狀固體狀之產物(14mg，63%產率)。MS(apci)m/z=256.1(M+H)。
步驟F：製備1-((3,4-反)-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：向(3,4-反)-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(14mg，0.029mmol)於DMA(0.3mL)中之澄清溶液中添加2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(11mg，0.035mmol)。在冰浴槽中冷卻混合物，且添加DIEA(0.020mL，0.12mmol)。使反應物升溫至周圍溫度且攪拌5分鐘，接著藉由逆相層析(用5%至50%乙腈/水溶離)直接純化，得到呈白色固體狀之標題產物(10mg，72%產率)。MS(apci)m/z=481.2(M+H)。
實例46
1-(反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(噁唑-5-基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備(E)-3-(噁唑-5-基)丙烯酸乙酯：在N2下於0℃下向 NaH(60%於礦物油中，227mg，5.67mmol)於THF(40mL)中之懸浮液中逐滴添加2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(1.12mL，5.67mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，且接著添加噁唑-5-甲醛(500mg，5.15mmol)於THF(5mL)中之溶液。移除冰浴槽，且在周圍溫度下攪拌反應物18小時。用H2O(30mL)稀釋反應物且用EtOAc(50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機相，用MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用0%至1% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到呈淺黃色油狀之產物(354mg，41.1%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 7.92(s,1H),7.48(d,1H),7.29(s,1H),6.40(d,1H),4.27(q,2H),1.29(t,3H)。
步驟B：製備反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(噁唑-5-基)吡咯啶-3-甲酸乙酯：在0℃下向(E)-3-(噁唑-5-基)丙烯酸乙酯(354mg，2.12mmol)於DCM(20mL)中之溶液中添加TFA(0.033mL，0.42mmol)，接著逐滴添加2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基矽烷基)甲基)乙胺(製備C，522mg，2.54mmol)。移除冰浴槽且在周圍溫度下攪拌反應物18小時，接著用飽和NaHCO3水溶液(20mL)稀釋反應混合物，分離且用DCM(20mL)萃取水相。用MgSO4乾燥合併之有機相，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用0%至3% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到呈淺黃色油狀之產物(321mg，56.5%產率)。MS(apci)m/z=269.2(M+H)。
步驟C：製備反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(噁唑-5-基)吡咯啶-3-甲酸鋰：向反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(噁唑-5-基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(321mg，1.20mmol)於THF(6mL)及MeOH(3mL)中之溶液中添加2M LiOH水溶液(0.837mL，1.67mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物1.5小 時且接著濃縮成黃色黏性固體。將粗產物溶解於MeOH(10mL)中且濃縮，得到呈黃色泡沫狀之產物(234mg，79.4%產率)。MS(apci負離子)m/z=239.2(M-Li)。
步驟D：製備反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(噁唑-5-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸苯甲酯：向反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(噁唑-5-基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(234mg，0.872mmol)於DMF(0.8mL)中之溶液中添加DIEA(0.304mL，1.74mmol)，接著添加甲苯(10mL)。添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.263mL，1.22mmol)且在周圍溫度下攪拌反應物1小時，接著在回流下攪拌1小時。添加苯甲醇(0.903mL，8.72mmol)且使反應物回流17小時。冷卻混合物且用H2O(25mL)稀釋且用DCM(3×20mL)萃取，且用鹽水(25mL)洗滌合併之有機相，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮。藉由逆相管柱層析(用5%至70%乙腈/水溶離)純化粗產物，得到呈淺黃色糖漿狀之產物(55mg，18%產率)。MS(apci)m/z=346.1(M+H)。
步驟E：製備反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(噁唑-5-基)吡咯啶-3-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)：在密封管中，於60℃下加熱反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(噁唑-5-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸苯甲酯(55mg，0.16mmol)於TFA(2mL)中之溶液16小時。將反應混合物轉移至容納EtOH(10mL)之燒瓶中且在真空中濃縮。將粗產物溶解於甲苯(15mL)中且共沸三次，得到呈棕色糖漿狀之粗產物(130mg，186%產率)。MS(apci)m/z=212.1(M+H)。
步驟F：製備1-(反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(噁唑-5-基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：藉由如實例45步驟F中所述之方法，使用反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(噁唑-5-基)吡咯啶-3- 胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)來製備，得到呈無色殘餘物形式之產物(5.0mg，18%產率)。MS(apci)m/z=437.3(M+H)。
實例47
1-(反-4-(異噁唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
藉由如實例46中所述之方法，在步驟A中用異噁唑-5-甲醛替代噁唑-5-甲醛來製備。MS(apci)m/z=437.0(M+H)。
實例48
1-((3,4-反)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)-3- (2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備(3,4-反)-3-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：向(3,4-反)-3-胺基-4-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(30mg，0.095mmol，購自BroadPharm)及2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(37mg，0.11mmol)之混合物中添加DMA(0.5mL)，在冰浴槽中冷卻，接著添加DIEA(0.050mL，0.29mmol)。移除冰浴槽，且在周圍溫度下攪拌反應物2小時。接著藉由逆相層析(用5%至75%乙腈 /水溶離)直接純化反應混合物，得到呈白色固體狀之產物(15mg，30%產率)。MS(apci)m/z=518.0(M+H)。
步驟B：製備1-((3,4-反)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲鹽酸鹽：在周圍溫度下攪拌(3,4-反)-3-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(15mg，0.029mmol)於5N至6N HCl之IPA溶液(58μL，0.29mmol)中之溶液3小時，接著在真空中濃縮，用乙醚處理，且在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之粗產物。固體未經進一步純化即直接用於下一步中。MS(apci)m/z=418.1(M+H)。
步驟C：製備1-((3,4-反)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：向1-((3,4-反)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲鹽酸鹽(13mg，0.029mmol)之DMF(0.3mL)溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(16μL，0.086mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(4.8mg，0.034mmol)，且在周圍溫度下攪拌反應物3天。藉由逆相管柱層析(用5%至55%乙腈/水溶離)直接純化反應物，得到呈白色固體狀之標題產物(10mg，73%產率)。MS(apci)m/z=476.2(M+H)。
實例49
1-(1-(2-甲氧基乙基)-4-(噻唑-2-基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備反-(1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯啶-3-基)噻唑：將PS-DMAP(3.52g，5.00mmol)分數小份添加至噻唑-2-甲醛(2.83g，25.0mmol)於乙腈(5mL)及硝基甲烷(5mL)中之溶液中。在周圍溫度下攪拌反應物4小時且添加乙腈(50mL)，繼而添加乙酸酐(2.59mL，27.5mmol)。攪拌反應物1小時，過濾且在真空中濃縮，得到(E)-2-(2-硝基乙烯基)噻唑(3.99g)。將一部分(E)-2-(2-硝基乙烯基)噻唑(1.00g，6.40mmol)溶解於DCM(5mL)中，冷卻至0℃且用TFA(0.0987mL，1.28mmol)處理，繼而逐滴用2-甲氧基-N-(甲氧基甲基)-N-((三甲基矽烷基)甲基)乙胺(1.32g，6.40mmol)處理。使反應物升溫至周圍溫度隔夜。添加1N NaOH(5mL)且在相分離過濾器板(phase separator frit)中用數份DCM萃取反應物。濃縮合併之DCM萃取物，得到粗標題化合物(1.61g，94.1%產率)。MS(apci)m/z=258.0(M+H)。
步驟B：製備反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(噻唑-2-基)吡咯啶-3-胺：將反-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基吡咯啶-3-基)噻唑(80mg，0.31mmol)溶解於1mL MeOH中且用10% Pd/C(33mg，0.031mmol)處理。在氫氣球下攪拌反應混合物隔夜，經Celite®過濾且濃縮，得到粗標題化合物(68mg，96%產率)。MS(apci)m/z=228.1(M+H)。
步驟C：製備1-(反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(噻唑-2-基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：將反-1-(2-甲氧基乙基)-4-(噻唑-2-基)吡咯啶-3-胺(15.0mg，0.0660mmol)溶解於1mL DCM中且用DIEA(23.0μL，0.132mmol)處理，繼而用2-(環己-1,3-二烯基)-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(25.4mg，0.0792mmol)處理。在周圍溫度下攪拌反應混合物18小時，濃縮且藉 由逆相管柱層析(用0%至50%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(3.2mg，10.7%產率)。MS(apci)m/z=453.1(M+H)。
實例50
1-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
在0℃下向(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備D；0.10g，0.34mmol)於DCM(5mL)中之溶液中依序添加2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(實例38步驟C；0.13g，0.41mmol)及TEA(0.14mL，1.0mmol)。使所得混合物升溫至周圍溫度且攪拌2小時。接著將其用EtOAc處理，用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌。用MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。 藉由二氧化矽管柱層析(用2%至2.5% MeOH/DCM溶離)純化粗物質，得到產物(0.11g，72%產率)。MS(apci)m/z=446.2(M+H)。
實例51
1-(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)脲
在密封容器中，將1,3-二苯基-1H-吡唑-5-胺(表1；32.0mg，0.136mmol)、DIEA(35.6μL，0.204mmol)與1,1'-羰基二咪唑(19.3mg，0.119mmol)在CHCl3(0.5mL)中組合且在60℃下加熱4小時。將混合物冷卻至周圍溫度且添加(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備D；15.0mg，0.0681mmol)。在100℃下加熱15小時後，濃縮反應混合物且藉由逆相管柱層析(用0%至70%乙腈/水溶離)直接純化，得到標題化合物(5.6mg，17%產率)。MS(apci)m/z=482.2(M+H)。
實例52
1-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
向1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺(表1；49mg，0.28mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加CDI(46mg，0.28mmol)，繼而添加DIEA(200μL，1.1mmol)。在周圍溫度下2小時後，添加(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備D，83mg，0.28mmol)於DCM(0.6mL)中之溶液。攪拌反應物15分鐘，接著藉由逆相管柱層析(用5%至50%乙腈/水溶離)直接純化，得到呈白色固體狀之標題產物(45mg，38%產率)。MS(apci)m/z=420.1(M+H)。
表6之化合物係根據實例52之方法使用適當起始物質製備。以CDI向活化中間物轉化之時間不同，且藉由獲取等分試樣且在MeOH 中淬滅來監測。使用LCMS分析監測向胺基甲酸甲酯之完全轉化(30分鐘至16小時)。
根據實例1之方法，用製備D、E、F、G、H、J或K之化合物替代製備B之化合物且使用適當吡唑中間物來製備表7之化合物。
根據實例1之方法，用製備F或K之化合物替代製備B之化合物且使用適當吡唑中間物來製備表8之化合物。
根據實例1之方法，用製備E、F、H或K之化合物替代製備B之化合物且使用適當吡唑中間物來製備表9之化合物。
實例151
1-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-(吡啶-4- 基)-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備2-(吡啶-4-基)-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺：將2-側氧基環戊烷甲腈(0.4g，3.7mmol，購自AAT Pharmaceutical)及4-肼基吡啶鹽酸鹽(0.53g，3.7mmol)於甲醇(35mL) 中之溶液密封於壓力容器中且在80℃下加熱隔夜。在真空中移除溶劑後，用1N NaOH(20mL)濕磨殘餘物且用DCM(3×25mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之粗產物，其直接用於下一步中。MS(apci)m/z=201.2(M+H)。
步驟B：製備1-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-(吡啶-4-基)-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：在0℃下向2-(吡啶-4-基)-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺(43mg，0.21mmol)於DCM(2mL)中之混合物中添加DIEA(0.075mL，0.43mmol)，繼而一次性添加三光氣(25mg，0.086mmol)。使反應物升溫至周圍溫度且攪拌2小時。移出試樣量(0.5mL)之反應混合物(含有3-異氰醯基-2-(吡啶-4-基)-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑(12.1mg，0.0535mmol))且依序用(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(製備D，20mg，0.0446mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(38.8μL，0.223mmol)處理。攪拌30分鐘後，藉由逆相層析(用5%至50%乙腈/水溶離)直接純化反應混合物，得到呈灰白色固體狀之標題最終產物(5mg，25%產率)。MS(apci正離子)m/z=447.2(M+H)。
根據實例151之方法，用適當類似物替代吡唑輸入物且用製備F之化合物替代製備D之化合物來製備表10之化合物。
實例158
1-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)脲二鹽酸鹽
用4N HCl之二噁烷溶液(2.0mL，0.017mmol)處理3-(3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)脲基)-2-苯基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸第三丁酯(實例79)且在周圍溫度下攪拌30分鐘。過濾所得米色懸浮液且用Et2O沖洗固體，得到呈棕褐色固體狀之產物(6.4mg，74%產率)。MS(apci)m/z=447.1(M+H)。
實例159
1-(5-乙醯基-2-苯基-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3- ((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)脲
向1-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)脲二鹽酸鹽(實例158，2.0mg，0.0039mmol)及DIEA(0.0067mL，0.039mmol)於乙腈(1.0mL，19mmol)中之溶液中添加乙酸(0.0011mL，0.019mmol)，繼而添加HATU(2.9mg，0.0077mmol)。在周圍溫度下攪拌1小時後，藉由二氧化矽管柱層析(用0%至10% MeOH/DCM溶離)直接純化反應混合物， 得到產物(0.7mg，37%產率)。MS(apci)m/z=489.2(M+H)。
實例160
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4- (羥基甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
用4N HCl/二噁烷(5mL)處理1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-4,6-二氫-2H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-基)脲(實例90，250mg，0.517mmol)於DCM(20mL)中之溶液。濃縮至乾燥後，藉由用1N NaOH及DCM分配使殘餘物轉化成遊離鹼，接著藉由二氧化矽管柱層析(用2%至4% MeOH/DCM溶離)純化，得到產物(29mg，11%產率)。MS(apci)m/z=516.2(M+H)。
實例161
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基) 脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸
在0℃下向4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(實例121，79mg，0.15mmol)於THF(4.0mL，0.15mmol)及MeOH(2.0mL，49mmol)中 之溶液中添加LiOH(2M水溶液)(0.15mL，0.31mmol)。在周圍溫度下攪拌此反應物且再添加LiOH直至藉由HPLC分析觀測到完全轉化為止(約2天)。用2M HCl(1mL)酸化後，用水(10mL)稀釋混合物，用DCM(20mL)萃取，接著用10% MeOH/DCM(3×10mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合併之有機相，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之產物(70mg，91%產率)。MS(apci)m/z=500.1(M+H)。
實例162
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基) 脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲醯胺
向4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸(實例161，12mg，0.024mmol)於DMF(0.5mL，0.024mmol)中之溶液中依序添加N-甲基嗎啉(0.0079mL，0.072mmol)、NH3(0.5M二噁烷溶液)(0.096mL，0.048mmol)及HATU(10mg，0.026mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜且藉由逆相管柱層析(用5%至50%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(5.1mg，43%產率)。MS(apci)m/z=499.1(M+H)。
實例163
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基) 脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基苯甲醯胺
根據實例162中所述之方法，用甲胺(2M THF溶液)替代NH3來製備。MS(apci)m/z=513.1(M+H)。
實例164
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)
脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺根據實例162中所述之方法，用二甲胺(2M THF溶液)替代NH3來製備。MS(apci)m/z=5527.1(M+H)。
實例165
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- (4-(羥基甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲
在0℃下於N2下向4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(實例121；20mg，0.039mmol)於THF(2mL，0.081mmol)中之懸浮液中添加氫化鋰鋁(1M於甲苯中之雙-四氫呋喃溶液)(0.078mL，0.078mmol)。 在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著藉由添加3μL H2O及3μL 1M NaOH水溶液，繼而添加9μL H2O淬滅。在周圍溫度下攪拌混合物4小時，接著經針筒過濾器過濾，用THF(2mL)沖洗，且濃縮成白色固體。藉由逆相層析(用5%至50%乙腈/水溶離)純化固體，得到標題化合物(10mg，53%產率)。MS(apci)m/z=486.1(M+H)。
實例166
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1- 甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備1-甲基-3-(4-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯：根據實例1之步驟A，用1-甲基-3-(4-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-胺(中間物P121)替代3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺來製備，得到產物。MS(apci)m/z=340.0(M+H)。
步驟B：製備1-甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯：在0℃下向1-甲基-3-(4-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-5-基胺基甲酸 苯酯(110mg，0.324mmol)於DCM(5mL，0.295mmol)中之溶液中一次性添加MCPBA(70%至75%於H2O中)(72.6mg，0.295mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌2小時，且接著再添加一部分MCPBA(72.6mg，0.295mmol)。在周圍溫度下攪拌5小時後，用DCM(25mL)稀釋混合物且用飽和NaHCO3水溶液(2×10mL)及飽和Na2S2O3水溶液(3×10mL)洗滌。用MgSO4乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物(101mg，92.3%產率)。MS(apci)m/z=372.0(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1-甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲：根據實例1之步驟B，用1-甲基-3-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯且用製備F之化合物替代製備B之化合物來製備。MS(apci)m/z=534.1(M+H)。
實例167
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-
氟-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯：根據實例1步驟A之方法，用3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺替代3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺來製備，得到產物。MS(apci)m/z=294.1(M+H)。
步驟B：製備4-氟-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯：在周圍溫度下向3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(20mg，0.0682mmol)於乙腈(0.5mL)中之溶液中分數小份添加Selectfluor(26.6mg，0.0750mmol)且攪拌反應混合物隔夜。藉由逆相管柱層析(用5%至65%乙腈/水溶離)直接純化反應混合物，得到呈白色泡沫狀固體狀之產物(12.4mg，58.4%產率)。MS(apci)m/z=312.0(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-氟-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：根據實例1步驟B之方法，用4-氟-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯且用製備F之化合物替代製備B之化合物來製備。MS(apci)m/z=474.1(M+H)。
實例168
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4- 氟-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
使用與實例167相同之程序，用1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-胺替代3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺來製備。MS(apci)m/z=474.1(M+H)。
實例169
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-氟-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)脲
使用與實例167相同之程序，用1,3-二-苯基-1H-吡唑-5-胺替代3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺來製備。MS(apci)m/z=536.1(M+H)。
實例170
4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基) 脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸2-甲氧基乙酯
步驟A：製備4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸鋰：在0℃下向4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(實例121；158mg，0.308mmol)於THF(4mL，0.308mmol)及MeOH(2.00mL，49.4mmol)中之溶液中添加LiOH(2M水溶液)(0.308mL，0.615mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌48小時。再添加一部分LiOH(70μL，0.4當量)且再攪拌反應混合物4天。將反應混合物濃縮至乾燥且在假定定量產率下直接用於下一步中。MS(apci)m/z=500.1(M+H)。
步驟B：製備4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸2-甲氧基乙酯：向4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)- 1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸鋰(15mg，0.030mmol)於DMF(0.5mL，0.030mmol)中之溶液中添加DIEA(0.016mL，0.089mmol)及2-甲氧基乙醇(9.0mg，0.12mmol)，繼而添加HATU(17mg，0.045mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物隔夜，接著藉由逆相管柱層析(用5%至65%乙腈/水溶離)直接純化，得到呈白色泡沫狀固體狀之產物(1.8mg，11%產率)。MS(apci)m/z=558.0(M+H)。
實例171
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(5,5-二氧離子基-2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺：使4-側氧基四氫噻吩-3-甲腈(1.00g，7.86mmol)及鹽酸苯肼(1.25g，8.65mmol)於絕對EtOH(40mL，7.86mmol)中之懸浮液回流2小時。濃縮混合物且用1N NaOH水溶液(40mL)濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體，依序用0.1N NaOH水溶液、水及己烷洗滌，接著在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之產物(1.62g，95%產率)。MS(apci)m/z=218.1。
步驟B：製備2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯：在周圍溫度下向2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺(500mg，2.30mmol)於EtOAc(10.0mL，2.30mmol)中之懸浮液中添加NaOH(2.30mL，2M水溶液，4.60mmol)，繼而逐滴添加氯甲酸苯 酯(0.40mL，3.22mmol)。攪拌2小時後，再添加氯甲酸苯酯(0.14mL)。繼續攪拌5分鐘，且接著再添加一部分氯甲酸苯酯(0.081mL)且再攪拌混合物16小時。用EtOAc稀釋反應混合物且分離各相。用水及鹽水(各25mL)洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相管柱層析(用5%至70%乙腈/水溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(0.50g，64%產率)。MS(apci)m/z=338.1。
步驟C：製備(5,5-二氧離子基-2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基甲酸苯酯：在0℃下向2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(100mg，0.29mmol)於DCM(5mL)中之乳狀溶液中添加MCPBA(170mg，70%至75%水複合物，0.74mmol)。自浴槽中移出混合物且在周圍溫度下攪拌10分鐘，接著用DCM(20mL)稀釋且依序用飽和NaHCO3(3×10mL)、飽和Na2S2O3(2×10mL)及鹽水(10mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層且濃縮，得到呈淺橙色泡沫狀之產物(107mg，98%產率)，其未經純化即供使用。MS(apci)m/z=371.4。
步驟D：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(5,5-二氧離子基-2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)脲：向(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺三氟乙酸鹽(製備E；60mg，0.12mmol)及(5,5-二氧離子基-2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基甲酸苯酯(50.3mg，0.14mmol)於無水DMA(2mL)中之溶液中添加DIEA(97μL，0.56mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物15小時。接著將反應混合物分配於飽和NH4Cl(20mL)與EtOAc(10mL)之間。用EtOAc(2×10mL)萃取水層且用水(5×10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到呈淺黃 色泡沫狀之產物(33mg，50%產率)。MS(apci)m/z=532.1。
實例172
1-(5,5-二氧離子基-2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)- 3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)脲
根據用於實例171之程序，在步驟D中用(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備D)替代(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺三氟乙酸鹽(製備E)來製備。MS(apci)m/z=496.0(M+H)。
實例173
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3- (5,5-二氧離子基-2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)脲
使用與實例171相同之程序，用(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺三氟乙酸鹽(製備E)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)來製備。MS(apci)m/z=532.0(M+H)。
實例174
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4- 甲基-3-(2-(甲磺醯基)乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備4-甲基-3-(2-(甲硫基)乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯：根據對於實例171步驟B所述之方法，用4-甲基-3-(2-(甲硫基)乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(中間物P206)替代2-苯基-4,6-二氫-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-胺來製備。MS(apci)m/z=384.0(M+H)。
步驟B：製備4-甲基-3-(2-(甲磺醯基)乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯：用THF(10mL)處理4-甲基-3-(2-(甲硫基)乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(0.217g，0.566mmol)且冷卻至0℃。將3-氯過氧苯甲酸(MCPBA)之THF溶液(4mL)添加至反應混合物中。攪拌1小時後，使混合物升溫至周圍溫度且攪拌2小時。用EtOAc處理反應混合物，用Na2S2O3及水淬滅，用EtOAc萃取，用NaHCO3及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析純化所得粗產物，得到產物(0.207g，88.0%產率)。MS(apci)m/z=416.0(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-(甲磺醯基)乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：在0℃下向於DCM(5mL)中之(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F；50mg，0.15mmol)中添加4-甲基-3-(2- (甲磺醯基)乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(63mg，0.15mmol)，繼而添加TEA(0.064mL，0.46mmol)。使所得混合物升溫至周圍溫度且攪拌17小時。接著用EtOAc處理反應混合物，用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，濃縮，且藉由二氧化矽管柱層析(用3% MeOH/DCM溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題產物(47mg，53%產率)。MS(apci)m/z=578.0(M+H)。
實例175
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-
(羥基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
在0℃下於N2下向5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(實例154；55mg，0.11mmol)於THF(2mL)中之溶液中逐滴添加氫化鋰鋁(1M於甲苯中之雙-四氫呋喃溶液，0.21mL，0.21mmol)。在0℃下攪拌反應物1.5小時，接著在周圍溫度下攪拌3小時。藉由依序添加H2O(0.008mL)、1M NaOH水溶液(0.008mL)及H2O(0.024mL)淬滅反應。在周圍溫度下攪拌2小時後，過濾反應混合物，用THF(2mL)沖洗，且在真空中濃縮。藉由製備型TLC(0.5mm板)(用10% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物(6mg，11%產率)。MS(apci)m/z=472.0(M+H)。
實例176
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- ((R)-2,3-二羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
向1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(實例76；65.0mg，0.111mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加1M HCl水溶液(2mL)。在周圍溫度下攪拌反應混合物75分鐘，且接著濃縮以移除THF。用H2O(2mL)稀釋殘餘水溶液且用2M NaOH處理至pH值=10。用NaCl處理所得乳狀混合物至飽和且用EtOAc(2×)萃取。經MgSO4乾燥合併之有機萃取物，且經封裝之Celite®過濾。 將溶離液濃縮成無色凝膠，用Et2O洗滌且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(53mg，88%產率)。MS(apci)m/z=546.1(M+H)。
實例177
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- ((S)-2,3-二羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據對於實例176所述之程序，自1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1- (2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(實例77；50.0mg，0.0854mmol)來製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(38mg，82%產率)。 MS(apci)m/z=546.2(M+H)。
實例178
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- (2-羥基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲鹽酸鹽
在周圍溫度下向於DCM(2mL)中之1-(3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲(製備U-1；46mg，0.073mmol)中添加2N HCl(22mL，0.44mmol)。攪拌1小時後，在真空中濃縮反應混合物且用Et2O沖洗，得到呈鹽酸鹽形式之產物(45mg，100%產率)。MS(apci)m/z=516.1(M+H)。
實例179
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- ((S)-2-羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲鹽酸鹽
在周圍溫度下向於DCM(2mL)中之1-(3-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲(製備U-2；33mg，0.051mmol)中添加2N HCl(0.15mL，0.31mmol)。攪拌1小時後，在真空中濃縮反應混合物且用Et2O沖洗，得到產物鹽酸鹽(29mg，100%產率)。MS(apci)m/z=530.3(M+H)。
實例180
1-((3R,4S)-4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯 基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備(3R,4R)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：在周圍溫度下於氮氣氛圍下攪拌6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(15.42g，83.25mmol)、氯化(1S,2S)-(-)-[1,2-環己烷二胺基-N,N'-雙(3,5-二-第三丁基亞柳基)]鉻(III)(1.181g，1.665mmol)及疊氮基三甲基矽烷(12.79mL，91.58mmol)18小時。用MeOH(100mL)及K2CO3(13.81g，99.90mmol)處理所得暗紅棕色混合物且在周圍溫度下攪拌反應物5小時。經Celite®墊過濾溶液，濃縮且將其溶解於EtOAc(100mL)及水(50mL)中。分離各層且用EtOAc萃取水層。用飽和NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，用MgSO4乾燥且濃縮，得到棕色油狀物。藉由二氧化矽管柱層析(用20% EtOAc/己烷溶離)純化油狀物，得到標題化合物(ee=93%，3.99g，102%產 率)。MS(apci)m/z=129.0(M+H-Boc)。
步驟B：製備(3R,4R)-4-疊氮基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽：將(3R,4R)-3-疊氮基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(9.0g，39mmol)與4N HCl之二噁烷溶液(15mL，59mmol)在DCM(30mL)中組合且在周圍溫度下攪拌18小時。在真空中濃縮反應物，得到呈黃色油狀之標題化合物(6.5g，100%產率)。MS(apci)m/z=129.0(M+H)。
步驟C：製備(3R,4R)-4-疊氮基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-醇：將(3R,4R)-4-疊氮基吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(6.5g，39.5mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(6.59g，47.4mmol)與DIEA(13.8mL，79.0mmol)在10mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌18小時。添加MP-TsOH(39.5g，158mmol)且振盪反應物1小時，過濾且用DCM洗滌樹脂。藉由與7N NH3之MeOH溶液(113mL，790mmol)及DCM(113mL)一起振盪1小時自樹脂釋放胺。過濾反應物且用DCM洗滌樹脂。濃縮合併之濾液，得到粗標題化合物(7.09g，96.4%產率)。MS(apci)m/z=187.0(M+H)。
步驟D：製備(3R,4R)-4-胺基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-醇：將(3R,4R)-4-疊氮基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-醇(3.0g，16.1mmol)與10% Pd/C(1.71g，1.61mmol)在40mL MeOH中組合且在40psi H2下於帕爾振盪器中振盪反應物三天。經Celite®過濾反應物且濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(2.53g，98.0%產率)。MS(apci)m/z=161.1(M+H)。
步驟E：製備(3R,4R)-4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：將(3R,4R)-4-胺基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-醇(2.50g，15.6mmol)、Boc2O(4.09g，18.7mmol)與PS-DMAP(0.191g，1.56mmol)在50mL DCM中組合且在周圍溫度下振盪18小時。過濾反應 物，濃縮且藉由二氧化矽管柱層析(用5%至20% EtOAc/己烷溶離)純化，得到標題化合物(3.17g，78.0%產率)。MS(apci)m/z=261.0(M+H)。
步驟F：製備(R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：將乙二醯氯(33.51μL，0.3841mmol)於5mL DCM中之溶液冷卻至-78℃且逐滴添加DMSO(54.52μL，0.7683mmol)。攪拌反應物15分鐘且逐滴添加(3R,4R)-4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(50mg，0.1921mmol)於2mL DCM中之溶液。使反應物經1小時升溫至-40℃，且接著冷卻至-78℃。逐滴添加三乙胺(267.7μL，1.921mmol)，且使反應物經1小時升溫至0℃，接著用水淬滅且用乙醚(40mL)萃取。經MgSO4乾燥有機層，過濾且濃縮，得到粗標題化合物(32mg，65%產率)。MS(apci)m/z=259.0(M+H)。
步驟G：製備(3R,4S)-4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：將(R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-側氧基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(17.0mg，0.0658mmol)溶解於THF(2mL)中且將溶液冷卻至-78℃。逐滴添加苯基鋰之二丁醚溶液(395μL，0.197mmol)且在-78℃下攪拌反應物1小時且接著使其經1小時升溫至周圍溫度。 將反應物傾注於鹽水(10mL)中且用數份乙醚萃取。乾燥合併之有機萃取物，濃縮且藉由逆相管柱層析(用0%至50%乙腈/水溶離)純化，得到呈與(3R,4R)-4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯之約4：1混合物形式之標題化合物(8.5mg，38%產率)。MS(apci)m/z=337.1(M+H)。
步驟H：製備(3S,4R)-4-胺基-1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基吡咯啶-3-醇二鹽酸鹽：向來自步驟G之產物(7.0mg，0.0208mmol)於0.1mL異 丙醇中之溶液中添加HCl之異丙醇溶液(29.7μL，0.208mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時，接著濃縮，得到呈與(3R,4R)-4-胺基-1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基吡咯啶-3-醇二鹽酸鹽之約4：1混合物形式之標題化合物(6.5mg，101%產率)。MS(apci)m/z=237.1(M+H)。
步驟I：製備1-((3R,4S)-4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：將來自步驟H之產物(6.5mg，0.021mmol)與DIEA(11μL，0.063mmol)在0.5mL DCM中組合且冷卻至0℃。添加2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(7.4mg，0.023mmol)且使反應物經1小時升溫至周圍溫度。濃縮反應物且藉由逆相管柱層析(用0%至60%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(3.8mg，39%產率)。MS(apci)m/z=462.2(M+H)。
實例181
1-((3R,4S)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
將1-((3R,4S)-4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基-吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲與1-((3R,4R)-4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲之約2：1混合物(5.0mg，0.011mmol)(如實例177步驟I中所述獲得)溶解於DCM(2mL)中且冷卻至-78℃。添加DAST(1.7 mg，0.011mmol)且使反應物緩慢地升溫至周圍溫度隔夜。用MeOH淬滅反應，濃縮且藉由逆相MPLC純化，得到呈與1-((3R,4R)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲之約1：3混合物形式之標題化合物(2.6mg，40%產率)。不分離異構物。MS(apci)m/z=464.1(M+H)。
實例182
1-(反-4-苯基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備反-3-苯基-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：向反-3-胺基-4-苯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(製備A2；40mg，0.15mmol)於DMA(0.5mL，0.15mmol)中之溶液中添加2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(實例38步驟C；58mg，0.18mmol)，繼而在冰浴槽中冷卻。將DIEA(0.080mL，0.46mmol)添加至反應混合物中，接著使其升溫至周圍溫度隔夜。藉由逆相管柱層析(用5%至75%乙腈/水溶離)直接純化反應混合物，得到呈白色固體狀之產物(30mg，41%產率)。 MS(apci)m/z=488.0(M+H)。
步驟B：製備1-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)-3-(反-4-苯基吡咯啶-3-基)脲鹽酸鹽：用4N HCl之二噁烷溶液處理反-3-苯基-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯啶- 1-甲酸第三丁酯(30mg，0.062mmol)且在周圍溫度下攪拌15小時，接著在真空中濃縮且在Et2O中濕磨，得到產物(20mg，83%產率)。MS(apci)m/z=388.1(M+H)。
步驟C：製備1-(反-4-苯基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：向1-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)-3-(反-4-苯基吡咯啶-3-基)脲鹽酸鹽(16mg，0.038mmol)之DMF(0.5mL)溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(21μL，0.11mmol)及1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷(8.7mg，0.045mmol)且在周圍溫度下攪拌3小時，接著加熱至40℃並維持15小時。藉由逆相管柱層析(用5%至75%乙腈/水溶離)直接純化反應混合物，得到標題化合物(10mg，50%產率)。MS(apci)m/z=499.9(M+H)。
實例183
1-(反-1-(2-(甲硫基)乙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
用(2-氯乙基)(甲基)硫烷替代1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷，如實例182中來製備，得到呈米色固體狀之產物(2.6mg，24%產率)。MS(apci)m/z=462.1(M+H)。
實例184
1-((3S,4R)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：甲烷磺酸(S)-2-甲氧基丙酯：將(S)-2-甲氧基丙-1-醇(451mg，5.00mmol)及DIEA(1.74mL，10.0mmol)於無水CH2Cl2(4mL)中之溶液冷卻至0℃且經2分鐘添加MsCl(0.406mL，5.25mmol)。攪拌混合物3小時，期間混合物達到周圍溫度。用冷卻之H2O、飽和NaHCO3洗滌混合物且經Na2SO4乾燥。經封裝之Celite®過濾乾燥之溶液且濃縮，得到呈淡金色油狀之標題產物(821mg，98%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 4.22(m,1H),4.13(m,1H),3.63(m,1H),3.40(s,3H),3.06(s,3H),1.20(d,J=6.4Hz,3H)。
步驟B：(3S,4R)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：向(3S,4R)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(市售可得，262mg，1.00mmol)及DIEA(348μL，2.00mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加甲烷磺酸(S)-2-甲氧基丙酯(252mg，1.50mmol)。在60℃下加熱反應物21小時且再添加甲烷磺酸(S)-2-甲氧基丙酯(84.0mg)。在60℃下加熱反應混合物2小時，冷卻至周圍溫度且添加至H2O(8mL)中。用EtOAc(3×)萃取混合物且用飽和NaCl(2×)洗滌合併之萃取物且用MgSO4乾燥。經SiO2塞過濾乾燥之溶液，用EtOAc溶離。 濃縮溶液，得到呈淡金色糖漿狀之粗標題化合物(462mg，138%產率)，其直接用於下一步中。MS(apci)m/z=335.1(M+H)。
步驟C：(3S,4R)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽：向粗(3S,4R)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯於EtOAc(10mL)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(10.0mL，40.0mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物3小時且接著用MTBE(50mL)稀釋。收集所得沈澱物，用MTBE洗滌且在真空中乾燥，得到呈黏性白色固體狀之標題化合物(276mg，90%產率)。MS(apci)m/z=235.1(M+H)。
步驟D：1-((3S,4R)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：向(3S,4R)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(56.2mg，0.240mmol)於無水DMF(0.8mL)中之溶液中添加DIEA(139μL，0.796mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物5分鐘。添加2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(實例38步驟E；75.1mg，0.200mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物4小時。將混合物添加至H2O(5mL)中且用EtOAc(3×)萃取。用1M NaOH(2×)、H2O及飽和NaCl洗滌合併之萃取物。用MgSO4乾燥溶液，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(用EtOAc溶離)純化殘餘物，得到呈蠟狀白色固體狀之標題化合物(31mg，34%產率)。MS(apci)m/z=460.1(M+H)。
實例185
1-((3,4-反)-4-苯基-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
用4-溴-1,1,1-三氟丁烷替代1-溴-2-(三氟甲氧基)乙烷，如實例182中來製備，得到呈白色固體狀之產物(10mg，57%產率)。MS(apci)m/z=498.2(M+H)。
實例186
1-((3S,4R)-1-(氰基甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備(3S,4R)-1-(氰基甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：向(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(100.0mg，0.3352mmol，購自ACS Scientific)及TEA(51.39μL，0.3687mmol)於THF(1.5mL)中之溶液中逐滴添加2-溴乙腈(25.68μL，0.3687mmol)。在周圍溫度下攪拌兩小時後，過濾反應混合物且濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用33% EtOAc/己烷溶離)純化粗物質，得到呈白色固體狀之產物(98mg，87%產率)。MS(apci正離子)m/z=338.0(M+H)。
步驟B：製備2-((3S,4R)-3-胺基-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-1-基)乙腈鹽酸鹽：在周圍溫度下攪拌(3S,4R)-1-(氰基甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.059mmol)於HCl(150μL，0.59mmol，4N二噁烷)中之混合物15分鐘，接著在真空中濃縮，用乙醚濕磨且在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之產物(16mg，99% 產率)。MS(apci正離子)m/z=238.0(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-1-(氰基甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：在周圍溫度下向2-((3S,4R)-3-胺基-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-1-基)乙腈鹽酸鹽(16mg，0.058mmol)及2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(19mg，0.058mmol)於DMA(0.5mL)中之澄清溶液中逐滴添加DIEA(0.041mL，0.23mmol)。攪拌1小時後，藉由逆相管柱層析(用5%至55%乙腈/水溶離)直接純化反應混合物，得到呈白色固體狀之產物(18mg，65%產率)。MS(apci正離子)m/z=463.0(M+H)。
實例187
1-((3S,4R)-1-(氰基甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(2-甲 氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
在周圍溫度下向2-((3S,4R)-3-胺基-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-1-基)乙腈鹽酸鹽(實例186步驟B，10mg，0.037mmol)及3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(13mg，0.037mmol)於DMA(180μL，0.037mmol)中之澄清溶液中逐滴添加DIEA(32μL，0.18mmol)。將反應物短暫(約1分鐘)加熱至約60℃，接著冷卻至周圍溫度且攪拌20分鐘。藉由逆相管柱層析(用5%至65%乙腈/水溶離)直接純化反應混合物，得到呈白色固體狀之產物(12mg，64%產率)。MS(apci正離子)m/z=511.1(M+H)。
實例188
1-((3,4-反)-1-(氰基甲基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備(3,4-反)-1-(氰基甲基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：向(3,4-反)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(206.0mg，0.7852mmol，製備A)及TEA(120.4μL，0.8637mmol)於THF(3mL)中之溶液中逐滴添加2-溴乙腈(60.16μL，0.8637mmol)。在周圍溫度下攪拌隔夜後，過濾反應混合物且濃縮，得到呈白色固體狀之產物(230mg，97%產率)。MS(apci正離子)m/z=302.1(M+H)。
步驟B：製備2-((3,4-反)-3-胺基-4-苯基吡咯啶-1-基)乙腈鹽酸鹽：在周圍溫度下攪拌(3,4-反)-1-(氰基甲基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(230mg，0.763mmol)及HCl(4770μL，19.1mmol，4N二噁烷)之混合物2小時，接著在真空中濃縮，用乙醚處理且在高真空下乾燥，得到呈淺黃色固體狀之產物(180mg，99%產率)。MS(apci正離子)m/z=202.1(M+H)。
步驟C：製備1-((3,4-反)-1-(氰基甲基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：在周圍溫度下向2-(3,4-反)-3-胺基-4-苯基吡咯啶-1-基)乙腈鹽酸鹽(33mg，0.14mmol)及2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(40mg，0.13mmol)於DMA(630μL)中之澄清溶液中逐滴添加DIEA(110μL，0.63 mmol)。在周圍溫度下攪拌隔夜後，藉由逆相管柱層析(用5%至55%乙腈/水溶離)直接純化反應混合物，得到呈白色固體狀之產物(45mg，84%產率)。MS(apci正離子)m/z=427.1(M+H)。
實例189
1-((3S,4R)-1-(氰基甲基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備(3S,4R)-1-(氰基甲基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：向(3S,4R)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(535mg，2.04mmol，購自ACS Scientific)及TEA(313μL，2.24mmol)於THF(8mL)中之溶液中逐滴添加2-溴乙腈(156μL，2.24mmol)。在周圍溫度下攪拌隔夜後，過濾反應混合物且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用50%己烷/EtOAc溶離)純化粗物質，得到呈白色固體狀之產物(510mg，83%產率)。MS(apci正離子)m/z=302.0(M+H)。
步驟B：製備2-((3S,4R)-3-胺基-4-苯基吡咯啶-1-基)乙腈鹽酸鹽：在周圍溫度下攪拌(3S,4R)-1-(氰基甲基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(490mg，1.63mmol)及HCl(20mL，80mmol，4N二噁烷)之混合物2小時。在真空中濃縮反應物，用乙醚濕磨且在高真空下乾燥，得到淺黃色固體。LCMS展示此固體為以下兩種產物之約1：2比率之混合物：2-((3S,4R)-3-胺基-4-苯基吡咯啶-1-基)乙腈鹽酸鹽與2-((3S,4R)-3-胺基-4-苯基吡咯啶-1-基)乙醯胺鹽酸鹽。MS(apci正離子) m/z分別為202.1及220.1(M+H)。兩種產物之此混合物未經進一步純化即直接用於下一步中。
步驟C：製備1-((3S,4R)-1-(氰基甲基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：在周圍溫度下，向來自步驟B之粗產物(39mg，0.16mmol)於DMA(420μL，0.13mmol)中之澄清溶液中添加2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(40mg，0.13mmol)，繼而添加DIEA(110μL，0.63mmol)且攪拌反應混合物18小時。藉由逆相管柱層析(用5%至54%乙腈/水溶離)直接純化反應混合物，得到呈白色固體狀之標題產物(11mg，21%產率)。MS(apci正離子)m/z=427.1(M+H)。
實例190
2-((3R,4S)-3-苯基-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯啶-1-基)乙醯胺
在周圍溫度下向來自實例189步驟B之含有2-((3S,4R)-3-胺基-4-苯基吡咯啶-1-基)乙醯胺鹽酸鹽之粗產物(39mg，0.16mmol)於DMA(420μL，0.13mmol)中之澄清溶液中添加2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(40mg，0.13mmol)，繼而添加DIEA(110μL，0.63mmol)，且攪拌反應混合物18小時。藉由逆相管柱層析(用5%至54%乙腈/水溶離)直接純化反應混合物，得到呈白色固體狀之標題產物(20mg，36%產率)。MS(apci正離子)m/z=445.1 (M+H)。
實例191
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3,4- 二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：將(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(ACS Scientific，410mg，1.37mmol)、2-溴乙醇(180mg，1.44mmol)與DIEA(533mg，4.12mmol)在1mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌72小時。藉由逆相管柱層析(用0%至50%乙腈/水溶離)直接純化反應混合物，得到標題化合物(290mg，61.6%產率)。MS(apci)m/z=343.0(M+H)。
步驟B：製備2-((3S,4R)-3-胺基-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-1-基)乙醇鹽酸鹽：將(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(230mg，0.672mmol)與氯化氫之異丙醇溶液(480μL，3.36mmol)組合，且在周圍溫度下攪拌5小時。濃縮反應物，得到標題化合物(166mg，102%產率)。MS(apci)m/z=243.0(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-羥基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：將2-((3S,4R)-3-胺基-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-1-基)乙醇鹽酸鹽(160mg，0.574mmol)、3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(168mg，0.547mmol)與 DIEA(286μL，1.64mmol)在0.5mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌1小時。藉由逆相管柱層析(用0%至50%乙腈/水溶離)直接純化反應物，得到標題化合物(127mg，51.0%產率)。MS(apci)m/z=456.0(M+H)。
實例192
1-((反)-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
將1-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)-3-((反)-4-苯基吡咯啶-3-基)脲(實例182步驟B，8.0mg，0.021mmol)、1,1,1,2,2-五氟-4-碘丁烷(5.7mg，0.021mmol)與DIEA(3.6μL，0.021mmol)在0.1mL DMF中組合且在60℃下攪拌2小時。藉由逆相管柱層析(用0%至65%乙腈/水溶離)直接純化反應物，得到標題化合物(3.2mg，29%產率)。 MS(apci)m/z=534.1(M+H)。
實例193
1-((反)-1-乙基-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二 烯并[c]吡唑-3-基)脲
將1-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)-3-((反)-4-苯基吡咯啶-3-基)脲(實例182步驟B，5.0mg，0.012mmol)、溴乙烷(1.3mg，0.012mmol)與DIEA(4.1μL，0.024mmol)在0.1mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌4小時。藉由逆相管柱層析(用0%至65%乙腈/水溶離)直接純化反應物，得到標題化合物(4.3mg，88%產率)。MS(apci)m/z=416.1(M+H)。
實例194
1-((反)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備(反)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：將反-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(1.00g，3.81mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.06g，4.57mmol)與DIEA(1.48g，11.4mmol)在2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌1小時。藉由逆相管柱層析(用0%至75%乙腈/水溶離)直接純化反應物，得到標題化合物(1.19g，90.7%產率)。MS(apci)m/z=345.0(M+H)。
步驟B：製備(反)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽：將(反)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(1.19g，3.46mmol)與HCl(5N異丙醇溶液，1.48mL，10.4mmol)組合且在周圍溫度下攪拌5小時。濃縮反應物，得到標題化合物(0.85 g，101%產率)。MS(apci)m/z=245.0(M+H)。
步驟C：製備1-((反)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：將(反)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(10.0mg，0.0356mmol)、2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(9.48mg，0.0297mmol)與DIEA(15.5μL，0.0891mmol)在0.2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌1小時。藉由逆相管柱層析(用0%至75%乙腈/水溶離)直接純化反應物，得到標題化合物(11.5mg，82.5%產率)。MS(apci)m/z=470.0(M+H)。
實例195
1-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((反)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
藉由如實例194中所述之方法，在步驟C中用3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析(用0%至70%乙腈/H2O溶離)純化物質，得到標題化合物(6.5mg，48%產率)。MS(apci)m/z=458.1(M+H)。
實例196
1-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((反)-4-苯 基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
藉由如實例194中所述之方法，在步驟C中用3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析(用0%至70%乙腈/H2O溶離)純化物質，得到標題化合物(9.3mg，61%產率)。MS(apci)m/z=518.1(M+H)。
實例197
1-((反)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
藉由如實例194步驟A-C中所述之方法，在步驟A中使用(3S,4R)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(購自ACS Scientific，目錄號：3-1005)替代反-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯來製備。藉由逆相管柱層析(用0%至60%乙腈/H2O溶離)純化最終產物，得到標題化合物(7.2mg，52%產率)。MS(apci)m/z=470.0(M+H)。
實例198
1-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
藉由如實例197中所述之方法，在步驟C中用3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代2-苯基-2,4,5,6-四氫-環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析(用0%至60%乙腈/H2O溶離)純化物質，得到標題化合物(10.0mg，脲形成之產率：67.5%)。MS(apci)m/z=458.0(M+H)。
實例199
1-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)- 4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
藉由如實例197中所述之方法，用3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析(用0%至70%乙腈/H2O溶離)純化物質，得到標題化合物(8.9mg，53%產率)。MS(apci)m/z=518.1(M+H)。
實例200
1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯 基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
藉由如實例194步驟A-C中所述之方法，在步驟A中使用(3S,4R)-4-(3-氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(購自ACS Scientific，目錄號：3-1029)替代反-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯來製備。 藉由逆相管柱層析(用0%至75%乙腈/H2O溶離)純化最終產物，得到標題化合物(12mg，92%產率)。MS(apci)m/z=488.1(M+H)。
實例201
1-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
藉由如實例200中所述之方法，在步驟C中用3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代2-苯基-2,4,5,6-四氫-環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析(用5%至80%乙腈/H2O溶離)純化物質，得到標題化合物(5.3mg，48%產率)。MS(apci)m/z=476.0(M+H)。
實例202
1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(2- 甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
藉由如實例200中所述之方法，用3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析(用5%至80%乙腈/H2O溶離)純化物質，得到標題化合物(6.6mg，58%產率)。MS(apci)m/z=536.1(M+H)。
實例203
1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
藉由如實例200中所述之方法，用1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代2-苯基-2,4,5,6-四氫-環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析(用0%至75%乙腈/H2O溶離)純化物質，得到標題化合物(6.3mg，64%產率)。MS(apci)m/z=462.0(M+H)。
實例204
1-((3R,4S)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯 基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備(E)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙烯醯氯：將(E)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙烯酸(28.1g，140mmol)懸浮於氯仿(250mL)中且添加DMF(0.1mL)，繼而添加乙二醯氯(20.0mL，229mmol)。攪拌反應物18小時且接著蒸發至乾燥。添加庚烷且濃縮混合物，得到呈淺黃色固體狀之產物(30.6g，99.7%產率)。
步驟B：製備(R)-4-苯甲基-3-((3R,4S)-1-苯甲基-4-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-羰基)噁唑啶-2-酮：將(R)-4-苯甲基噁唑啶-2-酮(21.8g，123mmol)溶解於THF(600mL)中且冷卻至-78℃。經15分鐘逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之THF溶液(127mL，127mmol)且在-78℃下再攪拌混合物15分鐘。添加(E)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙烯醯氯(28.3g，129mmol)於THF(100mL)中之溶液且在-78℃下攪拌混合物1小時，接著使其升溫至周圍溫度且再攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)且攪拌反應物1小時。接著在真空中移除THF，添加乙酸乙酯(1L)且用水(2×)及鹽水洗滌反應混合物，用MgSO4乾燥，過濾且蒸發，得到呈棕褐色固體狀之(R,E)-4-苯甲基-3-(3-(4-氯-3-氟苯基)丙烯醯基)噁唑啶-2-酮(44.3g，100%產率)。將固體溶解於甲苯(500mL)中且添加2,2,2-三氟乙酸(0.9486mL，12.31mmol)。使溫度升溫至35℃且經20分鐘添加N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(52.50 mL，184.7mmol)，同時用外部水浴槽將溫度保持在25℃至30℃。用飽和碳酸氫鈉水溶液及水洗滌混合物且在真空中濃縮，得到油性殘餘物，將其用己烷濕磨，過濾且用己烷洗滌，得到白色固體(55.7g)。 將此固體(55.7g)懸浮於己烷(200mL)中且加熱至回流。添加苯(220mL)直至固體在回流下溶解為止。將溶液緩慢冷卻至周圍溫度且接著置放於冷凍器中4小時。藉由過濾收集所得固體且用100mL冷1：1己烷/苯洗滌。藉由二氧化矽管柱層析(用20%至40% EtOAc/己烷溶離)純化所得固體(7.6g)。(R)-4-苯甲基-3-((3S,4R)-1-苯甲基-4-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-羰基)噁唑啶-2-酮(3.2g，42%產率)首先溶離，繼而(R)-4-苯甲基-3-((3R,4S)-1-苯甲基-4-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-羰基)噁唑啶-2-酮(3.0g，39%產率)溶離。MS(apci)m/z=493.0(M+H)。
步驟C：製備(3R,4S)-1-苯甲基-4-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸：將過氧化氫(30%水溶液，2.38mL，23.1mmol)逐滴添加至單水合氫氧化鋰(0.638g，15.2mmol)及冰水(50g)之混合物中。攪拌混合物30分鐘且將所得溶液添加至(R)-4-苯甲基-3-((3R,4S)-1-苯甲基-4-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-羰基)噁唑啶-2-酮(3.00g，6.09mmol)於THF(50mL)中之溶液中。在周圍溫度下攪拌反應物5小時，藉由添加2M Na2SO3水溶液(20mL)淬滅且攪動隔夜。用固體KHSO4將pH值調節至6且用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，用MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用10% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(1.80g，88.6%產率)。MS(apci)m/z=334.0(M+H)。
步驟D：製備(3R,4S)-1-苯甲基-4-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：在密封容器中將(3R,4S)-1-苯甲基-4-(4-氯-3-氟苯 基)吡咯啶-3-甲酸(120mg，0.360mmol)、NEt3(150μL，1.08mmol)與二苯基磷醯基疊氮化物(116μL，0.539mmol)在2mL甲苯中組合且在100℃下攪拌30分鐘。將反應物冷卻至周圍溫度且添加2-甲基丙-2-醇鋰之THF溶液(1.44mL，0.719mmol)。在100℃下攪拌反應物5小時，冷卻，濃縮且藉由逆相管柱層析(用20%至90%乙腈/H2O溶離)純化，得到產物(61.0mg，41.9%產率)。MS(apci)m/z=405.0(M+H)。
步驟E：製備(3R,4S)-4-(3-氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：將(3R,4S)-1-苯甲基-4-(4-氯-3-氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(60mg，0.15mmol)溶解於5mL MeOH中且添加10% Pd/C(32mg，0.030mmol)。在充填氫氣之氣球下攪拌反應物18小時，經Celite®過濾且接著濃縮，得到標題化合物(36mg，87%產率)。MS(apci)m/z=281.1(M+H)。
步驟F：製備(3R,4S)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：將(3R,4S)-4-(3-氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(35mg，0.12mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(38mg，0.16mmol)與DIEA(65μL，0.37mmol)在0.5mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌18小時。藉由逆相管柱層析(用0%至80%乙腈/H2O溶離)直接純化反應物，得到產物(30mg，66%產率)。MS(apci)m/z=363.0(M+H)。
步驟G：製備(3R,4S)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽：將(3R,4S)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(30mg，0.083mmol)與氯化氫之異丙醇溶液(50μL，0.25mmol)在1mL異丙醇中組合且在周圍溫度下攪拌4小時。在真空中濃縮反應物，得到產物(21mg，97%產率)。MS(apci)m/z=263.0 (M+H)。
步驟H：製備1-((3R,4S)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：將(3R,4S)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-胺(10.0mg，0.0381mmol)、2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(10.1mg，0.0318mmol)與DIEA(16.6μL，0.0953mmol)在0.2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌18小時。藉由逆相管柱層析(用0%至70%乙腈/H2O溶離)純化反應物，得到標題化合物(12.5mg，80.7%產率)。MS(apci)m/z=488.1(M+H)。
實例205
1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-(3-氟苯 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
藉由如實例204步驟H中所述之方法，用3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析(用0%至80%乙腈/H2O溶離)純化物質，得到標題化合物(9.3mg，58%產率)。MS(apci)m/z=476.0(M+H)。
實例206
1-((反)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備(反)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：將1,3-二氟丙-2-醇(150.0mg，1.561mmol)溶解於DCM(5mL)中且將溶液冷卻至0℃。添加DIEA(339.9μL，1.952mmol)，繼而添加三氟甲烷磺酸酐(197.0μL，1.171mmol)。在0℃下攪拌反應物1小時且添加4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(102.4mg，0.3903mmol)。使反應物經2小時升溫至周圍溫度，濃縮，使用MeOH加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析(用0%至70%乙腈/H2O溶離)純化，得到產物(119.0mg，89.56%產率)。MS(apci)m/z=341.1(M+H)。
步驟B：製備(反)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-苯基吡咯啶-3-胺鹽酸鹽：將(反)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(119mg，0.350mmol)與氯化氫(5N異丙醇溶液，210μL，1.05mmol)在1mL異丙醇中組合且在周圍溫度下攪拌4小時。在真空中濃縮反應混合物，得到產物(85.0mg，101%產率)。MS(apci)m/z=241.1(M+H)。
步驟C：製備1-((反)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：將(反)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-苯基吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(10.0mg，0.0361mmol)、2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(9.62mg，0.0301mmol)與DIEA(15.7μL，0.0903mmol)在0.2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌18小時。藉由逆相管柱層析(用0%至70%乙腈/H2O溶離)純化反應混合物，得到產物(11.3mg，80.6%產率)。MS(apci)m/z=466.1(M+H)。
實例207
(反)-3-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
步驟A：製備(反)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-苯基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：將反-3-胺基-4-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(100.0mg，0.3420mmol)、2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(99.30mg，0.3109mmol)與DIEA(162.5μL，0.9328mmol)在0.2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌1小時。藉由逆相管柱層析(用0%至80%乙腈/H2O溶離)純化反應混合物，得到產物(102.0mg，63.38%產率)。MS(apci)m/z=518.1(M+H)。
步驟B：製備1-((反)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲鹽酸鹽：將(反)-3-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(102mg，0.197mmol)與氯化氫之異丙醇溶液(118μL，0.501mmol)在1mL異丙醇中組合且在周圍溫度下攪拌4小時。在真空 中濃縮反應物，得到產物(80.0mg，97.2%產率)。MS(apci)m/z=418.1(M+H)。
步驟C：製備1-((反)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：將1-((反)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲鹽酸鹽(8.0mg，0.018mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(6.1mg，0.026mmol)與DIEA(9.2μL，0.053mmol)在0.2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌1小時。藉由逆相管柱層析(用0%至80%乙腈/H2O溶離)直接純化反應混合物，得到標題化合物(6.7mg，76%產率)。MS(apci)m/z=.500.1(M+H)。
實例208
1-((反)-4-(3-氯苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備(反)-3-(3-氯苯基)-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：在密封容器中將(反)-1-(第三丁氧羰基)-4-(3-氯苯基)吡咯啶-3-甲酸(150mg，0.460mmol)、NEt3(193μL，1.38mmol)與二苯基磷醯基疊氮化物(149μL，0.691mmol)在2mL甲苯中組合且在100℃下攪拌30分鐘。冷卻反應物且添加2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺(表1；183mg，0.921mmol)。在100℃下攪拌反應混合物16小時，冷卻，濃縮且藉由 逆相管柱層析(用0%至60%乙腈/H2O溶離)純化，得到產物(42mg，18%產率)。MS(apci)m/z=522.1(M+H)。
步驟B：製備1-((反)-4-(3-氯苯基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲鹽酸鹽：將(反)-3-(3-氯苯基)-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(40mg，0.077mmol)與氯化氫之異丙醇溶液(46μL，0.23mmol)在10.1mL IPA中組合且在周圍溫度下攪拌12小時。在真空中濃縮反應混合物，得到產物(32mg，99%產率)。MS(apci)m/z=422.0(M+H)。
步驟C：製備1-((反)-4-(3-氯苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：將1-((反)-4-(3-氯苯基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲鹽酸鹽(15mg，0.033mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(11mg，0.049mmol)與DIEA(17μL，0.098mmol)在0.2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌1小時。藉由逆相管柱層析(用0%至80%乙腈/H2O溶離)直接純化反應混合物，得到標題化合物(8.2mg，50%產率)。MS(apci)m/z=504.0(M+H)。
實例209
1-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)-3-((反)-4-(吡啶- 2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
藉由如實例208中所述之方法，在步驟A中用(反)-1-(第三丁氧羰基)-4-(2-吡啶基)吡咯啶-3-甲酸替代(反)-1-(第三丁氧羰基)-4-(3-氯苯基)吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由逆相管柱層析(用0%至60%乙腈/H2O溶離)純化粗最終產物，得到標題化合物(4.2mg，23%產率(3個步驟))。 MS(apci)m/z=471.1(M+H)。
實例210
1-((反)-4-(4-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
藉由如實例208中所述之方法，在步驟A中用(反)-1-(第三丁氧羰基)-4-(4-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸替代(反)-1-(第三丁氧羰基)-4-(3-氯苯基)吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由逆相管柱層析(用0%至70%乙腈/H2O溶離)純化最終產物，得到標題化合物(10.0mg，65%產率(3個步驟))。 MS(apci)m/z=488.2(M+H)。
實例211
1-((反)-4-(4-氯苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
藉由如實例208中所述之方法，在步驟A中使用(反)-1-(第三丁氧羰基)-4-(4-氯苯基)吡咯啶-3-甲酸替代(反)-1-(第三丁氧羰基)-4-(3-氯苯基)吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由逆相管柱層析(用0%至70%乙腈/H2O溶離)純化最終產物，得到標題化合物(7.3mg，14%產率(3個步驟))。 MS(apci)m/z=504.2(M+H)。
實例212
1-((反)-4-(2-氯苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
藉由如實例208中所述之方法，在步驟A中用(反)-1-(第三丁氧羰基)-4-(2-氯苯基)吡咯啶-3-甲酸替代(反)-1-(第三丁氧羰基)-4-(3-氯苯基)吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由逆相管柱層析(用0%至70%乙腈/H2O溶離)純化最終產物，得到標題化合物(5.2mg，34%產率(3個步驟))。 MS(apci)m/z=504.2(M+H)。
實例213
1-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)-3-((反)-4-(吡啶- 3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
藉由如實例208中所述之方法，在步驟A中用(反)-1-(第三丁氧羰基)-4-(3-吡啶基)吡咯啶-3-甲酸替代(反)-1-(第三丁氧羰基)-4-(3-氯苯基)吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由逆相管柱層析(用0%至60%乙腈/H2O溶離)純化最終產物，得到標題化合物(1.2mg，8%產率(3個步驟))。MS(apci)m/z=471.2(M+H)。
實例214
1-((反)-4-(2-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
藉由如實例208中所述之方法，在步驟A中用(反)-1-(第三丁氧羰基)-4-(2-氟苯基)吡咯啶-3-甲酸替代(反)-1-(第三丁氧羰基)-4-(3-氯苯基)吡咯啶-3-甲酸來製備。藉由逆相管柱層析(用0%至70%乙腈/H2O溶離)純化最終產物，得到標題化合物(7.7mg，57%產率(3個步驟))。 MS(apci)m/z=488.2(M+H)。
實例215
1-((反)-4-(4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
藉由如實例210中所述之方法，用三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯替代三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯來製備。藉由逆相管柱層析(用0%至60%乙腈/H2O溶離)純化最終產物，得到標題化合物(4.9mg，46%產率(烷基化))。MS(apci)m/z=471.2(M+H)。
實例216
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)-3-(3- 乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備4-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑：向4-碘-1H-吡唑(5.54g，28.6mmol)及K2CO3(4.74g，34.3mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(4.67mL，34.3mmol)且在周圍溫度下攪拌2小時。添加乙醚(80mL)及水(30mL)。分離有機相，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑後，藉由二氧化矽管柱層析(用25% EtOAc/己烷溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(8.0g，89%產率)。1H NMR(d6-DMSO)δ 7.97(s,1H),7.52(s,1H),7.21(d,2H),6.89(d,2H),5.24(s,2H),3.73(s,3H)。
步驟B：製備(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)- 1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：在密封容器中將(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(ACS Scientific，522mg，1.75mmol)、4-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑(500mg，1.59mmol)、K2CO3(660mg，4.78mmol)、(S)-吡咯啶-2-甲酸(73.3mg，0.637mmol)之混合物與Cu(I)I(60.6mg，0.318mmol)在DMSO(4mL)中組合且加熱至100℃並維持18小時。用DCM(40mL)稀釋反應混合物，用H2O(2×20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。 藉由二氧化矽管柱層析(用1% MeOH/DCM溶離)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(376mg，49%產率)。MS(apci)m/z=485.2(M+H)。
步驟C：製備(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽：在周圍溫度下攪拌(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(376mg，0.776mmol)於EtOH(2mL)及HCl(5M至6M iPrOH溶液)(3.10mL，15.5mmol)中之溶液19小時。在真空下濃縮，用Et2O(3×20mL)稀釋且濃縮，得到呈綠棕色固體狀之產物(401mg，113%)。MS(apci)m/z=385.2(M+H)。
步驟D：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：向(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(40mg，0.088mmol)於DIEA(0.061mL，0.35mmol)及DMA(1mL)中之溶液中添加3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(以中間物P135為起始物如實例1步驟A中所製備；29.5mg，0.088mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相管柱層析(用5%至70%乙腈/水溶離)直接純化反應混合物，得到呈白 色固體狀之產物(24mg，44%產率)。MS(apci)m/z=628.3(M+H)。
步驟E：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：在壓力管中將1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(22mg，0.035mmol)於TFA(2mL)中之溶液加熱至60℃並維持18小時。將反應混合物轉移至圓底燒瓶中，濃縮且與甲苯(2×10mL)共沸。將粗產物溶解於MeOH(5mL)中，且藉由通過聚合物承載型樹脂(StratoSpheres PL-HCO3 MP)移除殘餘TFA。藉由製備型TLC(0.5mm板，用10% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(13mg，73%產率)。MS(apci)m/z=508.2(M+H)。
實例217
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)-3-(3- 乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例216中所述之方法，在步驟B中用(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯來製備。MS(apci)m/z=508.2(M+H)。
實例218
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)吡咯啶-3-基)-3-(3- 乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例216中所述之方法，在步驟A中用3-碘-1H-吡唑替代4-碘-1H-吡唑且在步驟B中用(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯來製備。MS(apci)m/z=508.2(M+H)。
實例219
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3- 基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例216中所述之方法，在步驟A中用4-碘-3-甲基-1H-吡唑替代4-碘-1H-吡唑來製備。MS(apci)m/z=522.2(M+H)。
實例220
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯 啶-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例216中所述之方法，在步驟A中用4-碘-3-甲基-1H-吡唑替代4-碘-1H-吡唑來製備。MS(apci)m/z=576.2(M+H)。
實例221
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)-3-(3- ((S)-2-羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備1-(3-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)脲：向(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(實例216步驟C，35mg，0.077mmol)於DIEA(0.053mL，0.31mmol)及DMA(1mL)中之溶液中添加(S)-3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙氧基)-4-甲 基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(以中間物P211為起始物如實例1步驟A中所製備；37mg，0.077mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相管柱層析(用5%至95%乙腈/水溶離)直接純化反應混合物，得到呈白色固體狀之產物(40mg，68%產率)。MS(apci)m/z=772.4(M+H)。
步驟B：製備2,2,2-三氟乙酸(S)-1-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)丙-2-基酯：在壓力管中將1-(3-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)脲(39mg，0.051mmol)於TFA(2mL)中之溶液加熱至60℃並維持16小時。將反應混合物轉移至圓底燒瓶中，濃縮且與甲苯(2×10mL)共沸，得到呈棕褐色固體狀之產物(32mg，99%)。MS(apci)m/z=634.2(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)-3-(3-((S)-2-羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：向2,2,2-三氟乙酸(S)-1-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)丙-2-基酯(32mg，0.051mmol)於MeOH(1mL)及THF(2mL)中之溶液中添加2M LiOH水溶液(0.5mL，1.0mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物3小時，用H2O(20mL)稀釋，用10：90 MeOH/DCM(2×20mL)萃取且乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用10% MeOH/DCM溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(19mg，72%產率)。MS(apci)m/z=538.2(M+H)。
實例222
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯啶-3-基)-3-(3- ((R)-2,3-二羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例221中所述之方法，在步驟A中用(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(以中間物P209為起始物如實例1步驟A中所製備)替代(S)-3-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備。MS(apci)m/z=554.2(M+H)。
根據實例216之方法，在步驟A及B中代用適當起始物質且在步驟D中代用適當吡唑中間物來製備下表中之化合物。
實例248
1-((3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備((3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯：將(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.503mmol)、1,2,3-噻二唑-4-甲醛(68.9mg，0.603mmol)與DIEA(186μL，1.01mmol)在1mL DCM中組合且在周圍溫度下攪拌30分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(213mg，1.01mmol)且在周圍溫度下攪拌反應物隔夜且濃縮。藉由逆相管柱層析(用0%至50%乙腈/水溶離)純化粗物質，得到產物(168mg，0.424mmol，84.3%產率)。MS(apci)m/z=397.1(M+H)。
步驟B：製備(3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽：將(3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.378mmol)與5N HCl之IPA溶液(378μl，1.89mmol)在1mL IPA中組合且在周圍溫度下靜置隔夜。濃縮反應物，得到產物(140mg，0.379mmol，100%產率)。MS(apci)m/z=297.0(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：將(3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(20mg，0.054mmol)、2-苯基-2,4,5,6-四氫-環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(16mg，0.049mmol，如對於實例38步驟E所述製備)與DIEA(26μl，0.15mmol)在0.2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌1小時。將反應物加載至加樣裝置(samplet)上且藉由逆相管柱層析(用0%至80%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(24mg，0.046mmol，93%產率)。MS(apci)m/z=522.2(M+H)。
實例249
1-((3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶- 3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
藉由如實例216步驟C中所述之方法，使用3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(根據實例1步驟A之方法以中間物P135 為起始物來製備)替代2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(23mg，0.043mmol，87%產率)。MS(apci)m/z=540.2(M+H)。
實例250
1-((3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(氰基甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
藉由如實例216步驟C中所述之方法，使用3-(氰基甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(3.4mg，0.0062mmol，50%產率)。MS(apci)m/z=551.2(M+H)。
實例251
1-((3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶- 3-基)-3-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)脲
藉由如實例216步驟C中所述之方法，使用1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(9.2mg，0.025mmol)替代2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至70%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(4.2mg，0.0073mmol，30%產率)。MS(apci)m/z=576.2(M+H)。
實例252
1-((3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶- 3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
藉由如實例216步驟C中所述之方法，使用氯化1-甲基-4-(4-甲基-5-(苯氧羰基胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-(苯氧羰基)-1H-咪唑-3-鎓替代2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯且額外添加1當量(3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(6.2mg，0.011mmol，42%產率)。MS(apci)m/z=576.2(M+H)。
實例253
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基) 吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
藉由如實例216中所述之方法，在步驟A中使用1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛替代1,2,3-噻二唑-4-甲醛來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化最終產物，得到標題化合物(17mg，0.033mmol，76%產率(3個步驟))。MS(apci)m/z=519.2(M+H)。
實例254
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1,3-二甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3- 基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
藉由如實例249中所述之方法，在步驟A中使用1,3-二甲氧基丙-2-酮替代1,2,3-噻二唑-4-甲醛來製備。藉由逆相管柱層析使用5%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化最終產物，得到標題化合物(17.3mg，0.0318mmol，57.4%產率(3個步驟))。MS(apci)m/z=544.3(M+H)。
實例255
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-基)-3- (3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
藉由如實例249中所述之方法，在步驟A中使用1-甲氧基丙-2-酮替代1,2,3-噻二唑-4-甲醛來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化最終產物，得到標題化合物(8.2mg，0.016mmol，70.1%產率(3個步驟))。MS(apci)m/z=514.3(M+H)。
實例256
1-((反)-4-(4-氟苯基)-1-(2-(甲基胺基)乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯 基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
將1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫-環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲鹽酸鹽(11mg，0.0249mmol，如實例210所製備)、2-碘-N-甲基-N-三苯甲基乙胺(19.1mg，0.0448mmol)與DIEA(9.65mg，0.0747mmol)在0.2mL od DMF中組合且在周圍溫度 下攪拌隔夜。添加HCl(7N IPA溶液，35.6μL，0.249mmol)且在周圍溫度下攪拌反應物4小時。添加1N NaOH(2mL)且在相分離過濾器板中用數份DCM萃取反應物。濃縮合併之有機萃取物且藉由逆相管柱層析使用0%至60%乙腈/H2O作為溶離劑純化，得到標題化合物(2.2mg，0.00476mmol，19.1%產率)。MS(apci)m/z=463.3(M+H)。
實例257
1-((反)-1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基- 2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
將1-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)-3-((反)-4-苯基-吡咯啶-3-基)脲(15mg，0.039mmol，如實例182步驟B中所述製備)、2-(氯甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽(5.9mg，0.039mmol)與DIEA(14μL，0.077mmol)在0.2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌30分鐘。 將反應物加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析使用0%至70%乙腈/H2O作為溶離劑來純化，得到標題化合物(7.9mg，0.017mmol，44%產率)。MS(apci)m/z=468.2(M+H)。
實例258
3-甲氧基-2-((反)-3-苯基-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c] 吡唑-3-基)脲基)吡咯啶-1-基)丙酸甲酯
將1-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)-3-((反)-4-苯基-吡咯啶-3-基)脲(30mg，0.077mmol，如實例182步驟B中所述來製備)、2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯(15mg，0.077mmol)與DIEA(29μL，0.15mmol)在0.2mL DCM中組合且在周圍溫度下攪拌3天。將反應物加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析使用5%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化，得到呈非對映異構物混合物形式之標題化合物(24mg，0.048mmol，62%產率)。MS(apci)m/z=504.3(M+H)。
實例259
2-((3R,4S)-3-(3,4-二氟苯基)-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯 并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙酸甲酯
藉由如實例194中所述之方法，在步驟A中用2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯替代三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯且攪拌3天而非1小時來製備。 藉由逆相管柱層析使用5%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化最終產 物，得到呈非對映異構物混合物形式之標題化合物(260mg，0.482mmol，83.5%產率(3個步驟))。MS(apci)m/z=540.3(M+H)。
實例260
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶- 3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
將2-((3R,4S)-3-(3,4-二氟苯基)-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫-環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙酸甲酯(200mg，0.371mmol，如實例259中所述來製備)溶解於5mL THF中且將溶液冷卻至0℃。添加LiAlH4(28.1mg，0.741mmol)且使反應物經2小時升溫至周圍溫度。添加十水合硫酸鈉(1194mg，3.71mmol)且在周圍溫度下攪拌反應物2小時，過濾且濃縮。藉由逆相管柱層析使用0%至70%乙腈/H2O作為溶離劑純化粗產物，得到呈非對映異構物混合物形式之標題化合物(20mg，0.0391mmol，10.5%產率)。MS(apci)m/z=512.3(M+H)。
實例261
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(3-羥基-1-甲氧基-3-甲基丁-2-基) 吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
將2-((3R,4S)-3-(3,4-二氟苯基)-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫-環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙酸甲酯(20mg，0.037mmol，如實例12中所述來製備)溶解於1mL THF中且冷卻至0℃。添加溴化甲基鎂(2M THF溶液，93μL，0.19mmol)且使反應物升溫至周圍溫度隔夜。添加H2O(2mL)且在相分離過濾器板中用DCM(2×5mL)萃取反應物。濃縮合併之有機萃取物且藉由逆相管柱層析使用0%至70%乙腈/H2O作為溶離劑來純化，得到呈非對映異構物混合物形式之標題化合物(7.9mg，0.015mmol，39%產率)。MS(apci)m/z=539.6(M+H)。
實例262
2-((3R,4S)-3-(3,4-二氟苯基)-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯 并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙酸鹽酸鹽
將2-((3R,4S)-3-(3,4-二氟苯基)-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫-環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙酸甲酯(300mg，0.556mmol，如實例259中所述來製備)與NaOH(1N水溶液，834μL，0.834mmol)在1mL MeOH中組合且在周圍溫度下攪拌隔夜。將反應物加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析使用0%至50%乙腈/0.01M HCl水溶液作為溶離劑來純化，得到呈非對映異構物混合物形式之標題化合物(298mg，0.530mmol，95.4%產率)。MS(apci)m/z=526.2(M+H)。
實例263
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶- 3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：將2-((3S,4R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙酸甲酯(220mg，0.531mmol，如實例259步驟A中所述來製備)溶解於5mL THF中且分數小份添加NaBH4(100mg，2.65mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物1小時，在40℃下攪拌3小時，且接著在50℃下攪拌隔夜。過濾反應物，濃縮，且藉由逆相管柱層析(用0%至70%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(154mg，0.399mmol，75.1%產率)。MS(apci)m/z=387.2 (M+H)。
步驟B：製備2-((3S,4R)-3-胺基-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙-1-醇二鹽酸鹽：將(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(120mg，0.311mmol)與HCl(5N IPA溶液，186μl，0.932mmol)在5mL DCM中組合，且在周圍溫度下攪拌6小時。濃縮反應物，得到標題化合物(87mg，0.304mmol，97.9%產率)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：將2-((3S,4R)-3-胺基-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙-1-醇二鹽酸鹽(13.0mg，0.0362mmol)、3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(根據實例1步驟A之方法以中間物P135為起始物來製備；10.2mg，0.0302mmol)與DIEA(11.7mg，0.0905mmol)在0.2mL DMF中組合，且在周圍溫度下攪拌1小時。將反應物加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析(用0%至60%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(10.9mg，0.0206mmol，68.3%產率)。MS(apci)m/z=530.2(M+H)。
實例264
1-(4-氯-1'-甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4- (3,4-二氟苯基)-1-(1-羥基-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-基)脲
藉由如實例263中所述之方法，使用4-氯-1'-甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(17.2mg，0.0293mmol，63.3%產率)。MS(apci)m/z=586.2(M+H)。
實例265
1-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
步驟A：分離外消旋(反)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽：藉由使用20mm×250mm對掌性Tech Chiralcell OD-H管柱(零件號14345)進行超臨界流體層析(SFC)來分離(反)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(3.80g，11.0mmol，根據對於實例194步驟B所述之程序來製備)。溶離劑為含0.1% NH4OH作為改質劑之9：1超臨界CO2：MeOH。分離峰1，得到(3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-胺(1.07g，3.81mmol，34.6%產率，98%ee)。MS(apci)m/z=245.1(M+H)。
步驟B：製備1-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲：將(3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2- 三氟-乙基)吡咯啶-3-胺(15.0mg，0.0614mmol)、3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(17.2mg，0.0558mmol)與DIEA(21.6mg，0.167mmol)在0.2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌1小時。 將反應物加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析(用0%至80%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(7.2mg，0.0157mmol，28.2%產率)。 (MS(apci)m/z=458.2(M+H)。
實例266
1-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯 基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
藉由如實例1步驟B中所述之方法，使用3-(2-氟乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(2.2mg，0.0044mmol，26%產率)。MS(apci)m/z=506.2(M+H)。
實例267
1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
藉由如實例1步驟B中所述之方法，使用3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(根據實例1步驟A之方法以中間物P135為起始物來製備)替代3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(7.1mg，0.0146mmol，42.7%產率)。MS(apci)m/z=488.2(M+H)。
實例268
1-(3-(氰基甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
藉由如實例1步驟B中所述之方法，使用3-(氰基甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(11.4mg，0.0229mmol，67.0%產率)。MS(apci)m/z=499.2(M+H)。
實例269
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯 基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
藉由如實例1步驟B中所述之方法，使用1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至70%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(6.1mg，0.012mmol，68%產率)。MS(apci)m/z=524.2(M+H)。
實例270
1-(4-氯-1'-甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯 基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
藉由如實例1步驟B中所述之方法，使用4-氯-1'-甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至70%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(11.3mg，0.0208mmol，60.9%產率)。MS(apci)m/z=488.2(M+H)。
實例271
1-(3-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
藉由如實例1步驟B中所述之方法，使用(S)-3-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(5.6mg，0.00976mmol，28.6%產率)。MS(apci)m/z=574.3(M+H)。
實例272
1-(3-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3- ((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
將1-(3-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3- 基)脲(4.4mg，0.0077mmol，如實例7中所述來製備)與HCl(7N IPA溶液，3.3μL，0.023mmol)在0.2mL IPA中組合且在周圍溫度下攪拌1小時。濃縮反應物且添加DIEA(1.3μL，0.0077mmol)。藉由逆相管柱層析使用0%至60%乙腈/H2O作為溶離劑來純化粗物質，得到標題化合物(3.7mg，0.0069mmol，90%產率)。MS(apci)m/z=534.2(M+H)。
實例273
(R,S)1-((2α,3β,4α)-2-甲基-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3- 基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
步驟A：製備N-苯甲基-1-(三甲基矽烷基)乙胺：在壓力容器中將(1-氯乙基)三甲基矽烷(6.3g，46.1mmol)與苯甲胺(14.8g，138mmol)組合且在180℃下加熱隔夜。將反應物溶解於EtOAc(200mL)中，用1N NaOH(100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。藉由矽膠管柱層析(用10% MeOH/CH2Cl2溶離)純化粗產物，得到標題化合物(8.10g，39.1mmol，84.7%產率)。(MS(apci)m/z=208.1(M+H)。
步驟B：製備N-苯甲基-N-(甲氧基甲基)-1-(三甲基矽烷基)乙胺：在0℃下經10分鐘用N-苯甲基-1-(三甲基矽烷基)乙胺(8.00g，38.6mmol)分數小份處理甲醛(37%水溶液，3.45mL，46.3mmol)與甲醇(1.88mL，46.3mmol)之混合物。再使用MeOH(2mL)沖洗殘餘胺。在0℃下攪拌混合物3小時，添加K2CO3(8.00g，57.9mmol)且使混合物 升溫至周圍溫度隔夜。藉助於少量Et2O將混合物傾析至新燒瓶中且再添加K2CO3(50g)。攪拌混合物30分鐘且過濾，用少量Et2O洗滌且小心地濃縮，得到呈淺黃色液體狀之標題化合物(9.60g，38.2mmol，99.0%產率)。(MS(apci)m/z=208.1(M+2H-CH2OCH3)。
步驟C：製備(R,S)(2α,3β,4α)-1-苯甲基-2-甲基-3-硝基-4-苯基吡咯啶與(R,S)(3β,4α,5α)-1-苯甲基-2-甲基-4-硝基-3-苯基吡咯啶：將(E)-(2-硝基乙烯基)苯(0.500g，3.35mmol)及TFA(0.0258mL，0.335mmol)於10mL CH2Cl2中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加N-苯甲基-N-(甲氧基甲基)-1-(三甲基矽烷基)乙胺(1.01g，4.02mmol)。在0℃下攪拌反應物2小時且接著使其升溫至周圍溫度隔夜。濃縮反應物，使用MeOH(2mL)及DIEA(0.584mL，3.35mmol)將其加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析(用0.1%乙酸銨緩衝之5%至95%乙腈/水溶離)純化，得到呈5：3混合物形式之標題化合物(287mg，0.925mmol，56.5%產率)。(MS(apci)m/z=297.1(M+H)。
步驟D：製備(R,S)-1-((2α,3β,4α)-1-苯甲基-2-甲基-4-苯基-吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲與(R,S)-1-((3β,4α,5α)-1-苯甲基-5-甲基-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：將((2α,3β,4α)-1-苯甲基-2-甲基-3-硝基-4-苯基吡咯啶與(3β,4α,5α)-1-苯甲基-2-甲基-4-硝基-3-苯基吡咯啶(110mg之5：3混合物，0.371mmol)溶解於10mL THF中且添加阮尼鎳(3.18mg，0.0371mmol)。在H2氣球下攪拌反應物3天，經Celite®過濾，濃縮且溶解於0.2mL DMF中。添加2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基胺基甲酸苯酯(149mg，0.467mmol)及DIEA(222μL，1.27mmol)且在周圍溫度下攪拌反應物1小時。將反應物加載至加樣 裝置上且藉由逆相管柱層析(用0%至80%乙腈/水溶離)純化，得到呈約7：3混合物形式之標題化合物(172mg，0.350mmol，82%產率)。(MS(apci)m/z=492.3(M+H)。
步驟E：製備(R,S)-1-((2α,3β,4α)-2-甲基-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲與1-((3β,4α,5α)-5-甲基-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：將1-((2α,3β,4α)-1-苯甲基-2-甲基-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲與1-((3β,4α,5α)-1-苯甲基-5-甲基-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c1吡唑-3-基)脲(170mg之7：3混合物，0.346mmol)溶解於10mL THF中且添加10% Pd/C(36.8mg，0.0346mmol)。在H2氣球下攪拌反應物16小時，經矽藻土過濾且濃縮，得到呈約7：3混合物形式之標題化合物(133mg，0.335mmol，96%產率)。(MS(apci)m/z=402.2(M+H)。
步驟F：製備(R,S)-1-((2α,3β,4α)-2-甲基-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲：將1-((2α,3β,4α)-2-甲基-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲與1-((3β,4α,5α)-5-甲基-4-苯基吡咯啶-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲(20mg之7：3混合物，0.050mmol)與DIEA(8.7μL，0.050mmol)在0.2mL DMF中組合且添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(35mg，0.15mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物1小時，加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析(用0%至80%乙腈/水溶離)分離。分離峰1，得到標題化合物(3.0mg，0.0062mmol，12%產率)。(MS(apci)m/z=484.2(M+H)。
實例274
(R,S)-1-((3β,4α,5α)-5-甲基-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3- 基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲
藉由實例9中所述之方法，在步驟F中分離峰2而非峰1來製備，得到標題化合物(1.9mg，0.0039mmol，7.9%產率)。MS(apci)m/z=484.2(M+H)。
實例275
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)吡 咯啶-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：將(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(900mg，3.017mmol)、(R)-2-(三氟甲基)環氧乙烷(338.0mg，3.017mmol)與DIEA(779.8mg，6.034mmol)在2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌隔夜。將反應物加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析(用0%至80%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(1144mg，2.788mmol，92.40%產率)。(MS(apci)m/z=411.2 (M+H)。
步驟B：製備甲烷磺酸(R)-3-((3S,4R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-1,1,1-三氟丙-2-基酯：將(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羥基丙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(900mg，2.19mmol)溶解於5mL CH2Cl2中且冷卻至0℃。添加DIEA(1146μL，6.58mmol)，繼而添加MsCl(204μL，2.63mmol)。使反應物經1小時升溫至周圍溫度，濃縮且藉由逆相管柱層析(用5%至90%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(805mg，1.65mmol，75.1%產率)。(MS(apci)m/z=489.1(M+H)。
步驟C：製備(S)-2-((3S,4R)-3-胺基-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇：將氯化N,N,N-三甲基十六烷-1-銨(25% H2O溶液，3144mg，2.46mmol)與甲烷磺酸(R)-3-((3S,4R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-1,1,1-三氟丙-2-基酯(800mg，1.64mmol)在0.5mL THF中組合且在150℃下加熱3天。將反應物加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析(用0%至50%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(287mg，0.925mmol，56.5%產率)。(MS(apci)m/z=311.1(M+H)。
步驟D：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)吡咯啶-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：將(S)-2-((3S,4R)-3-胺基-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3,3,3-三氟-丙-1-醇(10mg，0.032mmol)、3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(根據實例1步驟A之方法以中間物P135為起始物來製備；9.1mg，0.027mmol)與DIEA(10mg，0.081mmol)在0.2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌1小時。將反應物加載至加樣裝置上且藉 由逆相管柱層析(用0%至60%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(8.1mg，0.015mmol，54%產率)。(MS(apci)m/z=554.2(M+H)。
實例276
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((S)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基) 吡咯啶-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：將(S)-2-((3S,4R)-3-胺基-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-3,3,3-三氟丙-1-醇(120mg，0.387mmol，如實例11步驟C中所述來製備)、Boc2O(92.9mg，0.425mmol)與PS-DMAP(27.2mg，0.0387mmol)在5mL CH2Cl2中組合且在周圍溫度下靜置隔夜。再添加Boc2O(30mg，0.14mmol)，繼而再添加PS-DMAP(27.2mg，0.0387mmol)。靜置反應物2小時，過濾，濃縮且藉由逆相管柱層析(用5%至95%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(63mg，0.154mmol，39.7%產率)。(MS(apci)m/z=411.2(M+H)。
步驟B：製備(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((S)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯：將(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((S)-1,1,1-三氟-3-羥基丙-2-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(25mg，0.061mmol)與Ag2O(28mg，0.12mmol)在1mL甲苯中組合且在0℃下攪拌。添加碘代甲烷(10mg，0.073mmol)且使反應物升溫至 周圍溫度且攪拌5小時。添加乙腈(0.5mL)且再添加碘代甲烷(10mg，0.073mmol)且在周圍溫度下攪拌反應物隔夜，經Celite®過濾，濃縮且藉由逆相管柱層析(用5%至95%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(22mg，0.052mmol，85%產率)。(MS(apci)m/z=425.2(M+H)。
步驟C：製備(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((S)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽：將(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((S)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(20mg，0.0471mmol)與HCl(5N IPA溶液，37.7μL，0.188mmol)在5mL CH2Cl2中組合且在周圍溫度下攪拌6小時。濃縮反應物，得到標題化合物(15mg，0.0463mmol，98.2%產率)。(MS(apci)m/z=325.1(M+H)。
步驟D：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((S)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：將(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((S)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(7.5mg，0.019mmol)、3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(根據實例1步驟A之方法以中間物P135為起始物來製備；5.8mg，0.017mmol)與DIEA(6.7mg，0.051mmol)在0.2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌1小時。將反應物加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析(用0%至90%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(6.8mg，0.012mmol，70%產率)。(MS(apci)m/z=568.2(M+H)。
實例277
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((S)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-基)-3-(3-((S)-2-羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
藉由如實例12步驟D中所述之方法，使用(S)-3-(2-羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至70%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(7.7mg，0.013mmol，75%產率)。MS(apci)m/z=598.3(M+H)。
實例278
1-(4-氯-1'-甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4- (3,4-二氟苯基)-1-((R)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-基)脲
步驟A：製備甲烷磺酸(S)-3-((3S,4R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-1,1,1-三氟丙-2-基酯：將(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(1000mg，3.352mmol)、(S)-2-(三氟甲基)環氧乙烷(413.2mg，3.687mmol)與DIEA(866.4mg， 6.704mmol)在2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌隔夜。添加甲烷磺醯氯(285.4μL，3.687mmol)且攪拌反應物1小時。再添加甲烷磺醯氯(285.4μL，3.687mmol)兩次，同時各次攪拌20分鐘。將反應物加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析(用0%至80%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(1194mg，2.444mmol，72.92%產率)。(MS(apci)m/z=411.1(M+H)。
步驟B：製備(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((R)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-胺：在壓力容器中將硫酸氫N,N,N-三甲基十六烷-1-銨(281mg，0.737mmol)與甲烷磺酸(S)-3-((3S,4R)-3-(第三丁氧羰基胺基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-1,1,1-三氟丙-2-基酯(180mg，0.368mmol)在10mL MeOH中組合且在170℃下加熱20小時。將反應物加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析(用0%至95%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(67mg，0.207mmol，56.1%產率)。(MS(apci)m/z=425.1(M+H)。
步驟C：1-(4-氯-1'-甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((R)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-基)脲：將4-氯-1'-甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(25mg，0.0635mmol)、(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((R)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(27.7mg，0.069mmol)與DIEA(24.6mg，0.190mmol)在0.2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌1小時。將反應物加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析(用0%至80%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(17.2mg，0.0276mmol，43.4%產率)。(MS(apci)m/z=624.2(M+H)。
實例279
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((R)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)吡咯啶-3-基)-3-(3-((S)-2-羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
藉由如實例14步驟C中所述之方法，使用(S)-3-(2-羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯替代4-氯-1'-甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至75%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(13.0mg，0.0218mmol，95.1%產率)。MS(apci)m/z=598.3(M+H)。
根據實例52之方法使用適當起始物質來製備下列化合物。
根據實例1步驟B之方法使用適當起始物質來製備下列化合物。
根據實例1步驟B之方法使用適當之鹵化吡唑胺基甲酸酯起始物質來製備下列化合物。
實例441
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4- (4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
向(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備L1；40mg，0.13mmol)於DMA(428μL)中之懸浮液中添加DIEA(112μL，0.64mmol)，得到澄清溶液。向此溶液中添加1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(中間物199；53mg，0.14mmol)。攪拌隔夜後，藉由逆相層析(C18，5%至42%乙腈/水)直接純化反應物，得到呈白色固體狀之1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲(42mg，63%)。MS(apci)m/z=518.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(s,1H),7.74(s,1H),7.48-7.5(m,2H),7.34-7.38(m,2H),7.27-7.31(m,1H),7.05-7.1(m,2H),6.81-6.85(m,2H),5.37(br s,1H),4.27(br s,1H),3.96(s,3H),3.33-3.43(m,2H),3.25(br s,3H),3.16-3.19(m,1H),2.98(br s,1H),2.70-2.83(m,2H),2.49-2.65(m,2H),2.27(t,1H),2.09(s,3H)。
實例442
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4- (3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例441中所述之方法，在步驟F中用(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽替代(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽來製備。MS(apci)m/z=536.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(s,1H),7.74(s,1H),7.49-7.52(m,2H),7.36-7.41(m,2H),7.28-7.33(m,1H),6.62-6.70(m,3H),5.33(br s,1H),4.27(br s,1H),3.96(s,3H),3.36-3.45(m,2H),3.27(br s,3H),3.15-3.20(m,1H),2.96(br s,1H),2.72-2.81(m,2H),2.54-2.67(m,2H),2.31(t,1H),2.11(s,3H)。
實例443
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4- (3,4,5-三氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例441中所述之方法，在步驟F中用(3S,4R)-4-(3,4,5-三氟 苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽替代(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽來製備。MS(apci)m/z=554.3(M+H)。
實例444
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例441中所述之方法，在步驟F中用(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽替代(3S,4R)-4-(2,4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽來製備。MS(apci)m/z=554.3(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(s,1H),7.74(s,1H),7.48-7.52(m,2H),7.34-7.39(m,2H),7.28-7.32(m,1H),6.92-7.04(m,2H),6.81-6.85(m,1H),5.32(br s,1H),4.24(br s,1H),3.96(s,3H),3.38-3.40(m,2H),3.26(br s,3H),3.12-3.17(m,1H),2.91(br s,1H),2.72-2.77(m,2H),2.52-2.66(m,2H),2.27(t,1H),2.1(s,3H)。
實例445
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4- (氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例441中所述之方法，在步驟F中用(3S,4R)-4-(苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽替代(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽來製備。MS(apci)m/z=500.3(M+H)。
實例446
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1'- (4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲
根據實例441中所述之方法，在步驟F中用(3S,4R)-4-(3,4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽替代(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽且用(1'-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)胺基甲酸苯酯替代1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備。MS(apci)m/z=642.3(M+H)。
實例447
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲2,2,2-三氟乙酸鹽
在壓力容器中密封1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1'-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)脲(300mg，0.468mmol)與TFA(720μL，9.35mmol)之混合物且在60℃下加熱。加熱反應物18小時，接著冷卻且添加乙醚(30mL)且音波處理所得混合物，得到呈米色固體狀之粗產物。將固體溶解於極少量之MeOH中且藉由逆相層析(C18，5%至35%至50%乙腈/水)純化，得到呈三氟甲磺酸鹽形式之1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲(135mg，38%)。
實例448
乙酸2-(4-氯-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡 咯啶-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酯
步驟A：製備乙酸2-(4-氯-5-((苯氧羰基)胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酯與(3-(2-((苯氧羰基)氧基)乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯：向2-(5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙醇(中間物161，242mg，1.191mmol)於EtOAc(10mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(2M，1.19mL，2.38mmol)，接著添加氯甲酸苯酯(0.179mL，1.43mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物4小時，且接著分離各相。用H2O(5mL)、鹽水(5mL)洗滌有機相，用MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕褐色固體狀之產物(250mg)，其為以下兩種組分之混合物：乙酸2-(4-氯-5-((苯氧羰基)胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酯與(3-(2-((苯氧羰基)氧基)乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯，其未經純化即用於下一步中。
步驟B：製備乙酸2-(4-氯-5-((苯氧羰基)胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酯與(4-氯-3-(2-((苯氧羰基)氧基)乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯：向乙酸2-(4-氯-5-((苯氧羰基)胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酯與(3-(2-((苯氧羰基)氧基)乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(250mg，0.773mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸吡錠(PPTS)(19.4mg，0.077mmol)及n-氯代丁二醯亞胺(155mg，1.16mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物4天，接著用H2O(10mL)稀釋，分離各相且用DCM(2×20mL)萃取水相。乾燥(MgSO4)合併之有機相，過濾且濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用40%丙酮/己烷溶離)純化粗油狀物，得到呈橙色油狀之產物(63mg)，其為以下兩種組分之混合物：乙酸2-(4-氯-5-((苯氧羰基)胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酯，MS(apci)m/z=400.1(M+H)；與(4-氯-3-(2-((苯氧羰基)氧基)乙 基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯，MS(apci)m/z=478.1(M+H)。
步驟C：製備乙酸2-(4-氯-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酯：向(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備F，52mg，0.158mmol)於DMA(0.6mL)中之溶液中添加DIEA(0.110mL，0.630mmol)，且添加乙酸2-(4-氯-5-((苯氧羰基)胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酯與(4-氯-3-(2-((苯氧羰基)氧基)乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯之混合物(63mg)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時，接著藉由逆相管柱層析(用5%至80%乙腈/水溶離且收集峰1)直接純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物(21.8mg)。MS(apci)m/z=562.2(M+H)。
實例449
1-(4-氯-3-(2-羥基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4- 二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
步驟A：製備碳酸2-(4-氯-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酯苯酯：藉由逆相管柱層析(用5%至80%乙腈/水溶離且收集峰2)直接純化來自實例448步驟C之反應混合物，得到呈淺黃色膠狀之標題化合物(28mg)。MS(apci)m/z=640.2(M+H)。
步驟B：製備1-(4-氯-3-(2-羥基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲：向碳酸2-(4-氯-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酯苯酯(28mg，0.044mmol)於THF(2mL)及MeOH(1mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(2M，0.066mL，0.132mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時，接著用HCl水溶液(2M，0.06mL)及H2O(5mL)稀釋，且用DCM(10mL)萃取，接著用10：90 MeOH/DCM(2×10mL)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物，過濾且濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用0%至10% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之產物(14mg，61%產率)。MS(apci)m/z=520.2(M+H)。
實例450
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- (順-3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備順-1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲與反-1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：向(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備F，67mg，0.204 mmol)於DMA(1mL)及DIEA(0.142mL，0.815mmol)中之溶液中添加3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(中間物209；74mg，0.204mmol)且在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相管柱層析(用5%至70%乙腈/水溶離)直接純化反應混合物，得到呈白色固體狀之產物(59mg，55%產率)。MS(apci)m/z=526.3(M+H)。
步驟B：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(順-3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：藉由在苯甲醯胺管柱(Princeton Analytical，4.6mm×250mm，5μm)上進行製備型HPLC(用10% EtOH/己烷溶離)來分離順-1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲與反-1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲之混合物(55mg，0.105mmol)。收集峰1，得到呈白色固體狀之標題化合物(21.1mg，38%產率)。MS(apci)m/z=526.3(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 7.79(br s,1H),7.42(m,4H),7.30(m,3H),7.06(m,1H),6.70(d,1H),5.06(d,1H),4.04(m,2H),3.43(t,2H),3.24(s,3H),3.05(m,2H),2.85(m,2H),2.47-2.66(m,6H),2.08(m,2H),1.77(s,3H)。
實例451
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- (反-3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
藉由在苯甲醯胺管柱(Princeton Analytical，4.6mm×250mm，5μm)上進行製備型HPLC(用10% EtOH/己烷溶離)來分離1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲之順式與反式羥基環丁基非對映異構物之混合物(實例450步驟A，55mg，0.105mmol)。收集峰2，得到呈白色固體狀之標題化合物(27.5mg，50%產率)。MS(apci)m/z=526.3(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 7.80(br s,1H),7.42(m,4H),7.31(m,3H),7.06(m,1H),6.70(d,1H),5.02(d,1H),4.33(m,1H),4.04(m,1H),3.43(t,2H),3.34(m,1H),3.24(s,3H),3.05(m,2H),2.88(t,1H),2.43-2.67(m,6H),2.19(m,2H),1.74(s,3H)。
實例452
1-(4-氯-3-(順-3-羥基環丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4- (3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
步驟A：順-1-(4-氯-3-(3-羥基環丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲與反-1-(4-氯-3-(3-羥基環丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲：根據實例450步驟A中所述之方法，在步驟A中用(4-氯-3-(3-羥基環丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(中間物238)替代3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備，得到呈順式與反式羥基環丁基非對映異構物之混合物形式之產物。MS(apci)m/z=546.2(M+H)。
步驟B：製備1-(4-氯-3-(順-3-羥基環丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲：藉由在DEAP管柱(Princeton Analytical，4.6mm×250mm，5μm)上進行製備型HPLC(用10% EtOH/己烷溶離)來分離1-(4-氯-3-(3-羥基環丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲之順式與反式羥基環丁基非對映異構物之混合物(41mg，0.075mmol)。收集峰1，得到呈白色固體狀之標題化合物(10.2mg，25%產率)。MS(apci)m/z=546.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)7.50(d,2H),7.41(t,2H),7.30(m,1H),7.05(m,1H),6.97(m,1H),6.86(m,1H),5.48(m,1H),4.30(m,1H),3.43(br m,2H),3.33(m,1H),3.25(bｗm,2H),3.10(m,2H),2.96(br m,1H),2.60-2.83(m 5H),2.33(m,3H)。
實例453
1-(4-氯-3-((1r,3S)-3-羥基環丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反-4- (3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
藉由在DEAP管柱(Princeton Analytical，4.6mm×250mm，5μm)上進行製備型HPLC(用10% EtOH/己烷溶離)來分離順-1-(4-氯-3-(3-羥基環丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲與反-1-(4-氯-3-(3-羥基環丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲之混合物(實例452步驟A，41mg，0.075mmol)。收集峰1，得到呈白色固體狀之標題化合物(16.4mg，40%產率)。MS(apci)m/z=546.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)7.51(d,2H),7.41(t,2H),7.33(m,1H),7.04(m,1H),6.96(m,1H),6.85(m,1H),5.53(br d,1H),4.65(m,1H),3.60(m,1H),3.41(br m,2H),3.25(br m,5H),3.08(br m,1H),2.89(br m,1H),2.57-2.77(m,7H),2.37(m,3H)。
實例454
1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(順- 3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備順-1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲與反-1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：根據實例450步驟A中所述之方法，在步驟A中用(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備K)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽來製備，得到呈順式與反式羥基環丁基非對映異構物之混合物形式之產物。MS(apci)m/z=508.3(M+H)。
步驟B：製備1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(順-3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：藉由在氰基管柱(YMC-Pack CN，250×20mm，10μm)上進行超臨界流體層析(SFC)(移動相為95% CO2及5% 80/20/0.1 MeOH/IPA/二乙胺)來分離順-1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲與反-1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲之混合物(49mg，0.096mmol)。收集峰1，得到呈白色固體狀之標題化合物(16.4mg，34%產率)。MS(apci)m/z=508.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 7.85(br s,1H),7.42(m,4H),7.28(m,3H),7.10(t,2H),6.75(br d,1H),5.06(br s,1H),4.04(m,2H),3.42(t,2H),3.24(s,3H),3.06(m,2H),2.84(m,2H),2.46-2.64(m,6H),2.08(m,2H),1.76(s,3H)。
實例455
1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(反- 3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
藉由在氰基管柱(YMC-Pack CN，250×20mm，10μm)上進行超臨界流體層析(SFC)(移動相為95% CO2及5% 80/20/0.1 MeOH/IPA/二乙胺)來分離順-1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲與反-1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲之混合物(實例454步驟A，49mg，0.096mmol)。收集峰2，得到呈白色固體狀之標題化合物(19.0mg，39%產率)。MS(apci)m/z=508.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 7.86(br s,1H),7.42(m,4H),7.28(m,3H),7.10(t,2H),6.75(br d,1H),5.03(br s,1H),4.33(m,1H),4.03(m,1H),3.42(t,2H),3.34(m,1H),3.24(s,3H),3.07(m,2H),2.84(t,1H),2.43-2.64(m,6H),2.19(m,2H),1.73(s,3H)。
實例456
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- (順-3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備順-1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲與反-1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：根據實例450步驟A中所述之方法，在步驟A中用(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備E)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽來製備，得到呈順式與反式羥基環丁基非對映異構物之混合物形式之產物。MS(apci)m/z=526.3(M+H)。
步驟B：製備1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(順-3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：藉由在氰基管柱(YMC-Pack CN，250×20mm，10μm)上進行超臨界流體層析(SFC)(移動相為95% CO2及5% 80/20/0.1 MeOH/IPA/二乙胺)來分離1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲之順式與反式羥基環丁基非對映異構物之混合物(53mg，0.10mmol)。收集峰1，得到呈白色固體狀之標題化合物(17.6mg，33%產率)。MS(apci)m/z=526.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 7.95(br s,1H),7.45(d,2H),7.39(t, 2H),7.28(t,1H),7.05(tt,1H),6.97(m,2H),6.85(m,1H),5.08(br s,1H),4.05(m,2H),3.43(t,2H),3.24(s,3H),3.08(m,1H),3.02(m,1H),2.89(m,1H),2.84(m,1H),2.45-2.65(m,6H),2.08(m,2H),1.77(s,3H)。
實例457
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- (反-3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
藉由在氰基管柱(YMC-Pack CN，250×20mm，10μm)上進行超臨界流體層析(SFC)(移動相為95% CO2及5% 80/20/0.1 MeOH/IPA/二乙胺)來分離1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基環丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲之順式與反式羥基環丁基非對映異構物之混合物(實例456步驟A，53mg，0.10mmol)。收集峰2，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.7mg，39%產率)。MS(apci)m/z=526.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ 7.96(br s,1H),7.46(d,2H),7.40(t,2H),7.28(t,1H),7.05(tt,1H),6.97(m,2H),6.85(m,1H),5.04(br s,1H),4.34(m,1H),4.06(m,1H),3.43(t,2H),3.35(m,1H),3.24(s,3H),3.09(q,1H),3.02(t,1H),2.90(t,1H),2.44-2.66(m,6H),2.19(m,2H),1.74(s,3H)。
實例458
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲 基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
向5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(實例291；333mg，6.21mmol)於THF(4mL)及MeOH(2mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(2M，0.95mL，1.89mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物4小時，接著在減壓下部分濃縮，接著用HCl水溶液(1M，1mL)中和。過濾懸浮液且收集白色沈澱物，得到呈白色固體狀之標題化合物(247mg，78%產率)。MS(apci)m/z=500.2(M+H)。
實例459
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲 基)-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
向5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例458，25mg，0.050mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加DIEA(0.026mL，0.150mmol)、鹽酸 甲胺(6.8mg，0.100mmol)，接著添加HATU(20.9mg，0.055mmol)。 在周圍溫度下攪拌反應混合物19小時。藉由逆相管柱層析(用5%至60%乙腈/水溶離)直接純化反應混合物，得到呈白色固體狀之產物(13.5mg，53%產率)。MS(apci)m/z=513.3(M+H)。
實例460
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲 基)-N,N,4-三甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
根據實例459中所述之方法，用二甲胺(2M THF溶液)替代鹽酸甲胺來製備，得到呈白色固體狀之產物(13.0mg，49%產率)。MS(apci)m/z=527.2(M+H)。
實例461
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲 基)-N-乙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
根據實例459中所述之方法，用乙胺(2M THF溶液)替代鹽酸甲胺來製備，得到呈白色固體狀之產物(11.2mg，48%產率)。MS(apci)m/z=527.2(M+H)。
實例462
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲 基)-N-異丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
根據實例459中所述之方法，用丙-2-胺替代鹽酸甲胺來製備，得到呈白色固體狀之產物(5.6mg，24%產率)。MS(apci)m/z=541.3(M+H)。
實例463
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲 基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
在周圍溫度下攪拌1-(3-氰基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲(實例349，25mg，0.52mmol)於濃H2SO4(0.2mL)中之溶液20小時。將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加NaOH水溶液(15wt%，4mL)中和，接著用10% MeOH/DCM(3×10mL)萃取，且用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相管柱層析(用5%至60%乙腈/水溶離)純化粗產物，得到呈白色固體狀之產物(1.4mg， 5%產率)。MS(apci)m/z=499.2(M+H)。
實例464
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- 乙氧基-4-(羥甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備5-(3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：向5-胺基-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(中間物174，68mg，0.25mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加DIEA(0.086mL，0.49mmol)，接著添加三光氣(26mg，0.086mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物2小時，接著再添加三光氣(26mg，0.086mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物22小時，且接著再添加三光氣(26mg，0.086mmol)。在周圍溫度下再攪拌反應混合物5小時，接著添加(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備E，81mg，0.25mmol)及DIEA(0.13mL，0.74mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時，接著在減壓下濃縮且藉由逆相管柱層析(用5%至70%乙腈/水溶離)純化，得到呈白色固體狀之產物(12mg，9%產率)。MS(apci)m/z=558.3(M+H)。
步驟B：製備1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-乙氧基-4-(羥甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：向5-(3- ((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(18mg，0.032mmol)於THF(2mL)中之在N2下冷卻至0℃之溶液中添加LiAlH4(1M雙-四氫呋喃之甲苯溶液，0.032mL，0.032mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2小時，接著在周圍溫度下攪拌90分鐘，接著冷卻至0℃且藉由添加H2O(0.005mL)、5μL NaOH水溶液(1M，0.005mL)，接著添加H2O(0.015mL)來淬滅，攪拌10分鐘，接著過濾，用THF(2×5mL)沖洗且濃縮。藉由製備型TLC(0.5mm板，用5% MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到呈無色殘餘物形式之產物(1.6mg，10%產率)。MS(apci)m/z=516.3(M+H)。
實例465
1-((3S,4R)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3- (1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)脲
藉由對掌性HPLC(Chiralcel OD管柱)(用10% EtOH/己烷溶離)分離外消旋混合物1-(反-4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)脲(實例293，30mg，0.054mmol)。收集峰1，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.8mg，33%產率)。MS(apci)m/z=552.2(M+H)。
實例466
1-((3S,4R)-4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3- (1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)脲
藉由對掌性HPLC(Chiralcel OD管柱)(用10% EtOH/己烷溶離)分離外消旋混合物1-(反-4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)脲(實例294，42mg，0.076mmol)。收集峰1，得到呈白色固體狀之標題化合物(17.1mg，41%產率)。MS(apci)m/z=552.2(M+H)。
實例467
1-((3S,4R)-4-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3- (1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)脲
藉由對掌性HPLC(Chiralpak IA管柱)(用15% EtOH/己烷溶離)分離外消旋混合物1-(反-4-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)脲(實例295，32mg，0.058mmol)。收集峰2，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.5mg，39%產率)。MS(apci)m/z=552.2(M+H)。
實例468
2-((3R,4S)-3-(3,4-二氟苯基)-4-(3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡 唑-5-基)脲基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯
根據實例191中所述之方法，在步驟A中用2-溴乙酸甲酯替代2-溴乙醇且在步驟C中用3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(根據實例1步驟A以中間物P135為起始物來製備)替代3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備，得到呈白色固體狀之產物(23mg，50%產率)。MS(apci)m/z=514.2(M+H)。
實例469
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)吡咯啶-3- 基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例191中所述之方法，在步驟A中用3-溴-1,1,1-三氟丙-2-醇替代2-溴乙醇且在步驟C中用3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(根據實例1步驟A以中間物P135為起始物來製備)替代3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備，得到呈白色固體狀之產物(38mg，78%產率)。MS(apci)m/z=554.2(M+H)。
實例470
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-羥基丙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-乙 氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例191中所述之方法，在步驟A中用1-氯丙-2-醇(Aldrich，70%純度，含<25%之2-氯丙-1-醇)替代2-溴乙醇且在步驟C中用3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(根據實例1步驟A以中間物P135為起始物來製備)替代3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備，得到呈白色固體狀之產物(10mg，53%產率)。MS(apci)m/z=500.2(M+H)。
實例471
1-((3S,4R)-1-(2-氰基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯啶-3-基)-3-(3-乙 氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例191中所述之方法，在步驟A中用1-氯丙-2-醇替代丙烯腈且在步驟C中用3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(根據實例1步驟A以中間物P135為起始物來製備)替代3,4-二甲基-1-苯 基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備，得到呈白色固體狀之產物(16mg，59%產率)。MS(apci)m/z=459.3(M+H)。
實例472
2-((3R,4S)-3-(3,4-二氟苯基)-4-(3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡 唑-5-基)脲基)吡咯啶-1-基)-N-甲基乙醯胺
步驟A：製備2-((3R,4S)-3-(3,4-二氟苯基)-4-(3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)吡咯啶-1-基)乙酸：向2-((3R,4S)-3-(3,4-二氟苯基)-4-(3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)吡咯啶-1-基)乙酸甲酯(實例468；15mg，0.029mmol)於THF(0.8mL)及MeOH(0.4mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(2M，0.044mL，0.088mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物3小時，接著用HCl水溶液(1M，1mL)及鹽水(2mL)稀釋，且用DCM(2×5mL)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之產物(13.0mg，89%產率)。MS(apci)m/z=500.2(M+H)。
步驟B：製備2-((3R,4S)-3-(3,4-二氟苯基)-4-(3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)吡咯啶-1-基)-N-甲基乙醯胺：向2-((3R,4S)-3-(3,4-二氟苯基)-4-(3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)吡咯啶-1-基)乙酸(7.4mg，0.015mmol)於DMF(0.5mL)中之懸浮液中添加N-甲基嗎啉(0.005mL，0.044mmol)、甲胺(2M THF溶 液，0.009mL，0.018mmol)，接著添加HATU(6.8mg，0.018mmol)。 在周圍溫度下攪拌反應混合物19小時，接著藉由逆相管柱層析(用5%至70%乙腈/水溶離)直接純化，得到呈淺白色固體狀之標題化合物(4.2mg，55%產率)。MS(apci)m/z=513.3(M+H)。
實例473
1-(1-環己基-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
步驟A：製備1-環己基-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺：向鹽酸環己肼(0.465g，3.09mmol)於乙醇(30mL)中之懸浮液中添加2-側氧基環戊烷甲腈(0.30g，3.09mmol)。將混合物加熱至回流並維持18小時，接著冷卻至周圍溫度且在真空中濃縮。將殘餘物分配於飽和NaHCO3(30mL)與EtOAc(30mL)之間。用EtOAc(2×20mL)萃取水層，且用鹽水(20mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈奶白色固體狀之1-環己基-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(0.523g，88%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 3.78-3.93(m,1H),3.13(br s,2H),2.12(s,3H),1.85-1.95(m,6H),1.83(s,3H),1.63-1.73(m,1H),1.18-1.44(m,3H)ppm。
步驟B：製備(1-環己基-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯：向1-環己基-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(200mg，1.04mmol)於EtOAc(5mL)中之溶液中添加2N NaOH(1.04mL，2.1mmol)，繼而添 加氯甲酸苯酯(182μL，1.45mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物5小時，接著用水(30mL)稀釋且用EtOAc(3×20mL)萃取。用飽和NaHCO3(20mL)及鹽水(20mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到呈淺紫色泡沫狀之(1-環己基-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯，其未經純化即在假定定量產率之情況下供使用。
步驟C：製備1-(1-環己基-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲：向(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)(50mg，0.15mmol)及(1-環己基-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(52mg，0.17mmol)於DMA(2mL)中之溶液中添加DIEA(93μL，0.53mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物18小時，接著將其分配於飽和NH4Cl(20mL)與EtOAc(20mL)之間且用EtOAc(2×10mL)萃取水層。用水(5×10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈無色玻璃狀之標題化合物(42mg，58%產率)。MS(apci)m/z=476.3(M+H)。
實例474
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- (3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇：向2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇(5.0g，47.1mmol)於THF(100mL)中之懸浮液中添加單水合對甲苯磺酸(269mg，1.41mmol)，繼而添加2,2-二甲氧基丙烷(6.72mL，54.7mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物3小時，接著再添加200mg單水合對甲苯磺酸且再繼續攪拌60小時。用三乙胺(3mL)處理溶液，接著在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈無色液體狀之(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇(5.04g，73%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 4.02(dd,J=12.0,4.1Hz,2H),3.74-3.80(m,4H),1.90(t,J=5.1Hz,1H),1.80-1.88(m,1H),1.45(s,3H),1.40(s,3H)ppm。
步驟B：製備甲烷磺酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯：在0℃下向(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇(1.0g，6.84mmol)於DCM(30mL)中之溶液中添加三乙胺(1.43mL，10.3mmol)，繼而添加甲磺醯氯(0.58mL，7.52mmol)。使混合物在攪拌下經18小時緩慢升溫至周圍溫度。將混合物分配於0.5M HCl(40mL)與DCM(20mL)之間且用DCM(2×20mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之甲烷磺酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯(1.29g，84%產率)。1H NMR(CDCl3)δ 4.42(d,J=7.3Hz,2H),4.08(dd,J=12.5,3.5Hz,2H),3.77(dd,J=12.5,3.9Hz,2H),3.04(s,3H),1.98-2.03(m,1H),1.46(s,3H),1.39(s,3H)ppm。
步驟C：製備3-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺：向5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物P135步驟A；500mg，2.64mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加 K2CO3(1.10g，7.93mmol)，繼而添加甲烷磺酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯(711mg，3.17mmol)於DMF(2mL)中之溶液。在50℃下攪拌混合物18小時，接著冷卻，用水(30mL)處理且用EtOAc(3×20mL)萃取。用水(5×10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用4：1至2：1己烷/EtOAc溶離)純化殘餘物，得到呈黃色膠狀之3-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(198mg，24%)。MS(apci)m/z=318.1(M+H)。
步驟D：製備(3-(3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯：向3-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(198mg，0.62mmol)於EtOAc(5mL)中之溶液中添加2M NaOH(780μL，1.56mmol)，繼而添加氯甲酸苯酯(117μL，0.94mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物18小時，接著將其分配於水(20mL)與EtOAc(20mL)之間且用EtOAc(2×20mL)萃取水層。用飽和NaHCO3(20mL)及鹽水(20mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2%至4% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈奶白色泡沫狀之(3-(3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(75mg，30%產率)。MS(apci)m/z=398.2(M+H)。
步驟E：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：根據實例473步驟C之方法，用(3-(3-羥基-2-(羥甲基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯替代(1-環己基-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2%至 5% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈無色玻璃狀之標題化合物(26mg，55%產率)。MS(apci)m/z=560.3(M+H)。
實例475
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4- 甲基-1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備4-甲基-1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-胺：根據實例474步驟C之方法，用1,1,1-三氟-2-碘乙烷替代甲烷磺酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯來製備。MS(apci)m/z=272.1(M+H)。
步驟B：製備(4-甲基-1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯：根據實例474步驟D之方法，用4-甲基-1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-胺替代3-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺來製備。MS(apci)m/z=392.1(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基)脲：根據實例473步驟C之方法，用(4-甲基-1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯替代(1-環己基-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用5% MeOH/DCM溶離)純化物質，繼而藉由製備型HPLC(5%至95% ACN/H2O/0.1% TFA，經 20分鐘)純化，在萃取處理(DCM/1N NaOH)後得到呈白色固體狀之標題化合物(16mg，38%產率)。MS(apci)m/z=554.2(M+H)。
實例476
1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基 -1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例475之方法，用(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備K)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(56mg，65%產率)。MS(apci)m/z=536.2(M+H)。
實例477
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4- 甲基-1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例475之方法，用(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺三氟乙酸鹽(製備E)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用 2% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈無色玻璃狀之標題化合物(53mg，63%產率)。MS(apci)m/z=554.2(M+H)。
實例478
1-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)- 4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例475之方法，在步驟A中用1,1-二氟-2-碘乙烷替代1,1,1-三氟-2-碘乙烷來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(55mg，68%產率)。 (MS(apci)m/z=536.2(M+H)。
實例479
1-(4-氯-1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
步驟A：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基)脲：根據實例475之方法，用5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物P136步驟A)替代5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物P135步驟A)來製 備。
步驟B：製備1-(4-氯-1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲：向1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基)脲(50mg，0.09mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加N-氯代丁二醯亞胺(15mg，0.11mmol)，繼而添加4-甲基苯磺酸吡啶-1-鎓(2mg，0.009mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物18小時，接著再用5mg N-氯代丁二醯亞胺處理且攪拌2.5小時。 將混合物分配於飽和NaHCO3(20mL)與DCM(20mL)之間且用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2.5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物(28mg，53%產率)。MS(apci)m/z=574.2(M+H)。
實例480
1-(4-氯-1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二 氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
步驟A：製備1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺：根據實例473步驟A之方法，用鹽酸苯肼替代鹽酸環己肼且用3-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙腈替代2-側氧基環戊烷甲腈來製備。MS(apci)m/z=237.1(M+H)。
步驟B：製備4-氯-1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺：將1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(300mg，1.27mmol)之溶液溶解於DCM(20mL)中且用N-氯代丁二醯亞胺(187mg，1.40mmol)處理，繼而用4-甲基苯磺酸吡啶-1-鎓(32mg，0.13mmol)處理。在周圍溫度下攪拌溶液3小時，接著將其分配於DCM(20mL)與飽和NaHCO3(20mL)之間且用DCM(2×20mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2：1己烷/EtOAc溶離)純化殘餘物，得到呈粉紅色泡沫狀之4-氯-1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(211mg，61%)。MS(apci)m/z=271.0(M+H)。
步驟C：製備1-(4-氯-1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲：向4-氯-1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺(37mg，0.14mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加三光氣(21mg，0.07mmol)，繼而添加DIEA(72μL，0.41mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物1小時，接著用(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)(50mg，0.15mmol)處理，繼而用DIEA(72μL，0.41mmol)處理。再攪拌18小時後，將混合物分配於飽和NH4Cl(20mL)與DCM(20mL)之間且用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2.5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，繼而進行逆相HPLC純化(5%至95% ACN/水/0.5% TFA，經20分鐘)。在水性處理(1N NaOH/DCM)後得到呈白色固體狀之標題化合物(10mg，13%產率)。MS(apci)m/z=553.2(M+)。
實例481
1-(4-氯-1-苯基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二 氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例480之方法，在步驟A中用3-側氧基-3-(吡啶-4-基)丙腈替代3-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙腈來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2% MeOH/DCM溶離)純化物質，繼而進行逆相HPLC純化(5%至95% ACN/水/0.5% TFA，經20分鐘)。在水性處理(1N NaOH/DCM)後得到呈白色固體狀之標題化合物(3mg，4%產率)。MS(apci)m/z=553.2(M+)。
實例482
1-(4-氯-1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二 氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
步驟A：製備1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺：根據實例480步驟A之方法，用3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙腈替代3-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙腈來製備。MS(apci)m/z=237.1(M+H)。
步驟B：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲：向1-苯基-3-(吡啶 -3-基)-1H-吡唑-5-胺(50mg，0.21mmol)及CDI(72mg，0.44mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加DIEA(147μL，0.85mmol)且在50℃下攪拌混合物4小時。向冷卻之混合物中添加(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)(146mg，0.44mmol)及DIEA(147μL，0.85mmol)且在周圍溫度下繼續攪拌18小時。將混合物分配於飽和NH4Cl(20mL)與EtOAc(20mL)之間且用EtOAc(2×10mL)萃取水層。用水(5×10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲(80mg，73%)。MS(apci)m/z=519.3(M+H)。
步驟C：製備1-(4-氯-1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲：向1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲(40mg，0.08mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加N-氯代丁二醯亞胺(12mg，0.09mmol)，繼而添加4-甲基苯磺酸吡啶-1-鎓(2mg，0.008mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物18小時，接著將其分配於飽和NaHCO3(20mL)與DCM(20mL)之間且用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2.5%至5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(16mg，38%產率)。MS(apci)m/z=553.2(M+)。
實例483
1-(4-溴-1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二 氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例482之方法，在步驟C中用N-溴代丁二醯亞胺替代N-氯代丁二醯亞胺來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用3% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈黃色固體狀之標題化合物(31mg，67%產率)。 MS(apci)m/z=597.2(M+H)。
實例484
1-(4-溴-1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
步驟A：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲：根據實例480之方法，在步驟C中用1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺替代4-氯-1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-胺來製備。MS(apci)m/z=519.2(M+H)。
步驟B：製備1-(4-溴-1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲：根據實例483之方法，在步驟C中用1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基 乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲替代1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2.5%至5% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈無色玻璃狀之標題化合物(14mg，40%產率)。MS(apci)m/z=597.2(M+)。
實例485
1-(4-氯-3-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例482之程序，在步驟A中用3-側氧基-3-苯基丙腈替代3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙腈且用3-肼基吡啶鹽酸鹽替代鹽酸苯肼來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2.5% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈米色固體狀之標題化合物(22mg，49%產率)。MS(apci)m/z=553.2(M+)。
實例486
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4- 甲基-1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備2-甲基-3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙腈：將LiHMDS溶液(13.6mL，1.0M/THF，13.6mmol)在N2氛圍下冷卻至-78℃且逐滴用丙腈(991μL，13.9mmol)處理。在此溫度下攪拌所得黃色漿料2小時，接著經10分鐘逐滴用菸鹼酸乙酯(1.0g，6.62mmol)於THF(5mL)中之溶液處理。使混合物經18小時緩慢升溫至周圍溫度，接著傾注於冰冷水(100mL)中且用Et2O(2×30mL)萃取。在冰中冷卻水相，用1N HCl酸化至pH 5且用DCM(3×30mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之DCM萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之2-甲基-3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙腈(1.06g，100%產率)。MS(apci)m/z=161.1(M+H)。
步驟B：製備4-甲基-1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺：在回流下攪拌2-甲基-3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙腈(1.06g，6.62mmol)及鹽酸苯肼(1.05g，7.28mmol)於EtOH(30mL)中之懸浮液18小時，接著冷卻至周圍溫度。濃縮混合物，接著用飽和NaHCO3(50mL)處理且用DCM(3×30mL)萃取。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用1：1至1：2己烷/EtOAc溶離)純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫狀之4-甲基-1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(984mg，59%產率)。MS(apci)m/z=251.1(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲：向4-甲基-1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(100mg，0.40mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加三光氣(59mg，0.20mmol)，繼而添加DIEA(209μL，1.20mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物1小時，接著用(3S,4R)-4- (3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F；145mg，0.44mmol)及DIEA(209μL，1.20mmol)處理。在周圍溫度下攪拌18小時後，將混合物分配於飽和NH4Cl(20mL)與DCM(20mL)之間且用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用3%至4% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(99mg，47%產率)。MS(apci)m/z=533.2(M+H)。
根據實例486，在步驟A中用適當試劑替代菸鹼酸乙酯且對於實例490而言，亦在步驟B中用3-肼基吡啶鹽酸鹽替代鹽酸苯肼來製備下列化合物。
實例492
1-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,3'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4- (4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例491之程序，在步驟C中用(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備K)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)- 1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用3% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物(52mg，51%產率)。MS(apci)m/z=518.2(M+H)。
實例493
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3- (1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,3'-聯吡唑]-5-基)脲
根據實例491之程序，在步驟C中用(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺三氟乙酸鹽(製備E)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用3% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(33mg，31%產率)。MS(apci)m/z=536.2(M+H)。
實例494
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2',4-二甲基-1-苯基-1H,2'H-[3,3'-聯吡唑]-5-基)脲
步驟A：製備2',4-二甲基-1-苯基-1H,2'H-[3,3'-聯吡唑]-5-胺：根據實例486步驟A之方法，用1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯替代菸鹼酸 乙酯來製備。1H NMR(CDCl3)δ 7.55(d,J=2.2Hz,1H),7.01(d,J=2.2Hz,1H),4.19(s,3H),4.12(q,J=7.2Hz,1H),1.65(d,J=7.2Hz,3H)ppm。
步驟B：製備(2',4-二甲基-1-苯基-1H,2'H-[3,3'-聯吡唑]-5-基)胺基甲酸苯酯：向2',4-二甲基-1-苯基-1H,2'H-[3,3'-聯吡唑]-5-胺(100mg，0.39mmol)於EtOAc(2mL)中之溶液中添加2N NaOH(395μL，0.79mmol)，繼而添加氯甲酸苯酯(75μL，0.59mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物4小時，接著再用一部分氯甲酸苯酯(50μL)處理，且攪拌18小時。將混合物分配於水(20mL)與EtOAc(10mL)之間且用EtOAc(2×10mL)萃取水層。用飽和NaHCO3(10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈淺黃色膠狀之(2',4-二甲基-1-苯基-1H,2'H-[3,3'-聯吡唑]-5-基)胺基甲酸苯酯(140mg，95%產率)。MS(apci)m/z=374.2(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(2',4-二甲基-1-苯基-1H,2'H-[3,3'-聯吡唑]-5-基)脲：向(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F；68mg，0.21mmol)及(2',4-二甲基-1-苯基-1H,2'H-[3,3'-聯吡唑]-5-基)胺基甲酸苯酯(70mg，0.19mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加DIEA(114μL，0.66mmol)。在周圍溫度下攪拌3小時後，將混合物分配於飽和NH4Cl(20mL)與DCM(20mL)之間且用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用1%至3% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(68mg，68%產率)。MS(apci)m/z=536.2(M+H)。
實例495
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1- (5-氟吡啶-3-基)-1',4-二甲基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲
步驟A：製備3-(2-(二苯基亞甲基)肼基)-5-氟吡啶：用N2使3-溴-5-氟吡啶(5.0g，28.4mmol)、二苯甲酮腙(6.13g，31.3mmol)及Xantphos(164mg，0.28mmol)之溶液脫氣10分鐘，接著用第三丁醇鈉(3.82g，39.8mmol)及乙酸鈀(II)(64mg，0.28mmol)處理。在密封容器中於85℃下攪拌非均質混合物18小時。將冷卻之混合物分配於水(100mL)與EtOAc(100mL)之間且用EtOAc(2×50mL)萃取水層。用鹽水(50mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。用Et2O濕磨殘餘物，過濾且在真空中乾燥，得到呈米色粉末狀之3-(2-(二苯基亞甲基)肼基)-5-氟吡啶(6.3g，72%產率)。MS(apci)m/z=292.1(M+H)。
步驟B：製備1-(5-氟吡啶-3-基)-1',4-二甲基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-胺：在密封之小瓶中於80℃下攪拌2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-側氧基丙腈(實例491步驟A；100mg，0.61mmol)、3-(2-(二苯基亞甲基)肼基)-5-氟吡啶(162mg，0.56mmol)及單水合對甲苯磺酸(530mg，2.79mmol)於EtOH(3mL)中之溶液18小時。用飽和NaHCO3(30mL)處理冷卻之混合物且用DCM(3×10mL)萃取。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽 管柱層析(用1%至3% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之1-(5-氟吡啶-3-基)-1',4-二甲基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-胺(71mg，47%)。MS(apci)m/z=273.1(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1-(5-氟吡啶-3-基)-1',4-二甲基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲：向1-(5-氟吡啶-3-基)-1',4-二甲基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-胺(35mg，0.13mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加三光氣(19mg，0.06mmol)，繼而添加DIEA(67μL，0.39mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物1小時，接著用(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F；42mg，0.13mmol)及DIEA(67μL，0.39mmol)處理且繼續攪拌18小時。將混合物分配於飽和NH4Cl(20mL)與DCM(20mL)之間且用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2.5%至4% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(33mg，46%)。MS(apci)m/z=555.2(M+H)。
實例496
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3- (1',4-二甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲
根據實例495之程序，在步驟A中用3-溴-5-甲基吡啶替代3-溴-5-氟吡啶來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用5%至10% MeOH/DCM溶 離)純化物質，得到呈奶白色固體狀之標題化合物(41mg，56%產率)。MS(apci)m/z=551.2(M+H)。
實例497
1-(1-(5-氯吡啶-3-基)-1',4-二甲基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例495之程序，在步驟A中用3-溴-5-氯吡啶替代3-溴-5-氟吡啶來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2%至5% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈淺粉紅色固體狀之標題化合物(85mg，86%產率)。MS(apci)m/z=571.2(M+)。
實例498
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-1'-(2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲
步驟A：製備1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：向1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3g，21.4mmol)及K2CO3(3.55g，25.7mmol)於 DMF(10mL)中之混合物中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.50mL，25.7mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物18小時，接著添加乙醚(30mL)及水(10mL)。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用3：1己烷/EtOAc溶離)純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.7g，102%)。1H NMR(CDCl3)δ 7.92(m,1H),7.80(m,1H),7.21(m,2H),6.89(m,2H),5.23(s,2H),4.27(m,2H),3.80(s,3H),1.32(m,3H)ppm。
步驟B：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1'-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲：根據實例494之程序，在步驟A中用1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯替代1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用1：1至1：1.2己烷/丙酮+0.5% NH4OH溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1'-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲(800mg，60%產率)。MS(apci)m/z=642.3(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲：將1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1'-(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲(241mg，0.38mmol)與TFA(2mL)在密封管中組合且在70℃下攪拌18小時。在真空中濃縮冷卻之混合物且將殘餘物分配於1N NaOH(20mL)與DCM(10mL)之間。用DCM(2×10mL)萃取水層且用飽和NaHCO3(10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在 真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2%至5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲(144mg，74%產率)。MS(apci)m/z=522.2(M+)。
步驟D：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-1'-(2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟-乙氧基)乙基)-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲：在-78℃下向1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲(50mg，0.10mmol)於DMF(2.5mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(264μL，1M/THF，0.264mmol)。攪拌混合物10分鐘，接著用三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(13.1μL，0.09mmol)處理。在周圍溫度下攪拌2小時後，將混合物分配於飽和NH4Cl(20mL)與EtOAc(10mL)之間且用EtOAc(2×10mL)萃取水層。用水(2×10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。 藉由二氧化矽管柱層析(用2.5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈無色玻璃狀之標題化合物(29mg，43%產率)。MS(apci)m/z=702.2(M+H)。
實例499
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4- 甲基-1-苯基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲
向1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲(實例498步驟C；20mg，0.04mmol)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加K2CO3(16mg，0.12mmol)，繼而添加三氟甲磺酸三氟乙酯(6μL，0.04mmol)。密封混合物且在周圍溫度下攪拌5小時。再添加一部分三氟甲磺酸三氟乙酯(30μL)且繼續攪拌18小時。將混合物分配於水(10mL)與EtOAc(10mL)之間且用EtOAc(2×10mL)萃取水層。用水(4×10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2%至5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈無色玻璃狀之標題化合物(8mg，35%產率)。MS(apci)m/z=604.2(M+H)。
實例500
1-(1'-(環丙基甲基)-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例499之程序，用(溴甲基)環丙烷替代三氟甲磺酸三氟乙酯來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2.5%至5% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(16mg，31%產率)。MS(apci)m/z=576.3(M+H)。
實例501
1-(1'-(環丙烷羰基)-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
在0℃下向1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲(實例498步驟C；50mg，0.09mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加環丙基羰基氯(13μL，0.14mmol)，繼而添加DIEA(67μL，0.38mmol)。使混合物經18小時緩慢升溫至周圍溫度，接著將其分配於飽和NaHCO3(20mL)與DCM(10mL)之間且用DCM(2×10mL)萃取水層。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2.5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(26mg，46%產率)。MS(apci)m/z=590.2(M+H)。
實例502
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4- 甲基-1'-(甲基磺醯基)-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲
根據實例501之程序，用甲磺醯氯替代環丙基羰基氯來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2%至5% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈 無色玻璃狀之標題化合物(39mg，68%產率)。MS(apci)m/z=600.2(M+H)。
實例503
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1'- 異丙基-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲
步驟A：製備3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺：向5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物P135步驟A；1.60g，8.46mmol)於乙腈(30mL)中之懸浮液中一次性添加氧溴化磷(3.64g，12.7mmol)。在回流下攪拌混合物3小時，接著冷卻且在真空中濃縮。用DCM(50mL)處理殘餘物，接著緩慢添加飽和NaHCO3(50mL)。攪拌混合物30分鐘，接著分離各層且用DCM(2×50mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。 藉由二氧化矽管柱層析(用2：1己烷/EtOAc溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(273mg，13%產率)。 MS(apci)m/z=254.0(M+H)。
步驟B：製備(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯：向3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(339mg，1.34mmol)於EtOAc(10mL)中之溶液中添加2N NaOH(2mL，4.0mmol)，繼而添加氯甲酸苯 酯(337μL，2.69mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物5小時，接著將其分配於水(30mL)與EtOAc(30mL)之間且用EtOAc(2×20mL)萃取水層。用飽和NaHCO3(30mL)及鹽水(30mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯，其在假定定量產率之情況下直接供使用。 MS(apci)m/z=374.0(M+H)。
步驟C：製備1-(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲：向(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F；464mg，1.41mmol)及(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(500mg，1.34mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加DIEA(819μL，4.7mmol)。在周圍溫度下攪拌溶液18小時，接著將其分配於飽和NH4Cl(30mL)與DCM(30mL)之間且用DCM(2×20mL)萃取水層。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲(483mg，67%產率)。MS(apci)m/z=534.1(M+)。
步驟D：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1'-異丙基-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲：將1-(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲(30mg，0.06mmol)、1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(20mg，0.08mmol)、三環己基膦(3mg，0.01mmol)與Pd2(dba)3(5mg，0.006mmol)在密封 管中組合且添加1,4-二噁烷(561μL)。用N2吹洗溶液30秒，接著用K3PO4(130μL，1.3M，0.17mmol)處理，密封且在100℃下攪拌1小時。在真空中濃縮冷卻之混合物且藉由二氧化矽管柱層析(用2.5%至10% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈無色玻璃狀之標題化合物(12mg，38%產率)。MS(apci)m/z=564.2(M+H)。
根據實例503之方法，在步驟D中用適當試劑替代1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備下列化合物。
實例516
1-(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例503步驟C之程序，用(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備K)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2%至3% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈奶白色固體狀之標題化 合物(526mg，63%)。MS(apci)m/z=518.1(M+H)。
實例517
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-3-(6-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例503之程序，在步驟D中用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2(1H)酮替代1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2% MeOH/DCM溶離)純化物質，繼而進行逆相HPLC純化(5%至95% ACN/水/0.5% TFA，經20分鐘)。在水性處理(1N NaOH/DCM)後得到呈白色固體狀之標題化合物(5.5mg，9%產率)。MS(apci)m/z=631.2(M+H)。
實例518
1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1'-異 丙基-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲
根據實例503之程序，在步驟C中用(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備K)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2%至3% MeOH/DCM溶離)純化物質，繼而進行逆相HPLC純化(5%至95% ACN/水/0.5% TFA，經20分鐘)。在水性處理(1N NaOH/DCM)後得到呈無色膠狀之標題化合物(37mg，18%產率)。MS(apci)m/z=546.3(M+H)。
實例519
1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基 -3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例518之程序，在步驟D中用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮替代1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2%至5% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之標題產物(29mg，27%產率)。MS(apci)m/z=545.2(M+H)。
實例520
1-(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例516之程序，用(3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(實例265步驟A)替代(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備K)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2：1己烷/EtOAc溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(173mg，62%產率)。MS(apci)m/z=522.1(M+)。
實例521
1-(4-甲基-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡 唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例519之程序，在步驟C中用(3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(實例265步驟A)替代(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備K)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈淺黃色固體狀之標題產物(28mg，33%產率)。MS(apci)m/z=550.2(M+)。
實例522
1-(3-(2-胺基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)- 4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基)脲雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
根據實例512之程序，在步驟C中用(3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-胺鹽酸鹽(實例265步驟A)替代(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備K)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2%至5% MeOH/DCM溶離)純化物質，繼而進行逆相HPLC純化(5%至95% ACN/水/0.5% TFA，經20分鐘)。得到呈白色固體狀之呈二-三氟乙酸鹽形式之標題化合物(3mg，3%產率)。MS(apci)m/z=537.2(M+H)。
實例523
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1'- 乙基-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲
步驟A：製備1'-乙基-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-胺：將3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(實例503步驟A；100mg，0.39mmol)、1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(176mg，0.79mmol)、K2CO3(219mg，1.59mmol)與Pd(PPh3)4(46mg， 0.039mmol)在甲苯(2mL)、水(1mL)及EtOH(0.5mL)中組合且在密封管中於95℃下攪拌18小時。經GF濾紙過濾冷卻之混合物且將濾液分配於水(10mL)與EtOAc(10mL)之間。用EtOAc(2×10mL)萃取水層且用鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用1.5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之1'-乙基-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-胺(78mg，74%產率)。MS(apci)m/z=268.1(M+H)。
步驟B：製備(1'-乙基-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)胺基甲酸苯酯：向1'-乙基-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-胺(78mg，0.29mmol)於EtOAc(5mL)中之溶液中添加2N NaOH(0.44mL，0.87mmol)，繼而添加氯甲酸苯酯(73μL，0.58mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物18小時，接著將其分配於水(20mL)與EtOAc(20mL)之間且用EtOAc(2×10mL)萃取水層。用飽和NaHCO3(10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈淺黃色油狀之(1'-乙基-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)胺基甲酸苯酯。其在假定定量產率之情況下直接供使用。 MS(apci)m/z=388.2(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1'-乙基-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)脲：向(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F；56mg，0.17mmol)及(1'-乙基-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)胺基甲酸苯酯(66mg，0.17mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加DIEA(150μL，0.85mmol)。在周圍溫度下攪拌18小時後，將混合物分配於飽和NH4Cl(10mL)與DCM(10mL)之間且用DCM(2×10mL)萃取 水層。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2.5%至3.5% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈無色玻璃狀之標題化合物(35mg，37%產率)。MS(apci)m/z=550.2(M+H)。
實例524
1-(1'-乙基-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)- 4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例523之程序，在步驟C中用(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備K)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用3% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之標題產物(29mg，30%產率)。MS(apci)m/z=532.3(M+H)。
實例525
三氟甲烷磺酸5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯
步驟A：製備三氟甲烷磺酸5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基 酯：用DIEA(1.38mL，7.93mmol)處理5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(中間物P135步驟A；0.50g，2.64mmol)及N-苯基雙(三氟甲基磺醯胺)(0.99g，2.77mmol)於DMF(5mL)中之懸浮液且在周圍溫度下攪拌混合物64小時。將混合物分配於飽和NaHCO3(30mL)與EtOAc(30mL)之間且用EtOAc(2×20mL)萃取水層。用水(5×10mL)及鹽水(10mL)洗滌合併之有機相，接著經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用2：1己烷/EtOAc溶離)純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之三氟甲烷磺酸5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯(817mg，92%產率)。MS(apci)m/z=322.0(M+H)。
步驟B：製備三氟甲烷磺酸4-甲基-5-((苯氧羰基)胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯：根據實例503步驟B之程序，用三氟甲烷磺酸5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯替代3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺來製備。MS(apci)m/z=442.0(M+H)。
步驟C：製備三氟甲烷磺酸5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯：根據實例503步驟C之程序，用三氟甲烷磺酸4-甲基-5-((苯氧羰基)胺基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯替代(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用1.5%至4% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(191mg，62%產率)。 MS(apci)m/z=604.2(M+H)。
實例526
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- (2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺：將三氟甲烷磺酸5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯(實例525步驟A；200mg，0.62mmol)、2-甲氧基嘧啶-5-基酸(192mg，1.25mmol)、K2CO3(344mg，2.49mmol)與Pd(PPh3)4(72mg，0.06mmol)在甲苯(2mL)、水(1mL)及EtOH(0.5mL)中組合且在密封管中於95℃下攪拌18小時。經GF濾紙過濾冷卻之混合物且將濾液分配於水(20mL)與EtOAc(20mL)之間。用EtOAc(2×20mL)萃取水層且用鹽水(20mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用1% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈奶白色泡沫狀之3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(138mg，79%產率)。MS(apci)m/z=282.1(M+H)。
步驟B：製備(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯：根據實例503步驟B之程序，用3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺替代3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用1% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈奶白色泡沫狀之(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基- 1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯(92mg，47%產率)。MS(apci)m/z=402.1(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：根據實例503步驟C之程序，用(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯替代(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯酯來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2.5% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(31mg，48%產率)。 MS(apci)m/z=564.2(M+H)。
實例527
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- (2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例526之程序，在步驟A中用N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-胺替代2-甲氧基嘧啶-5-基酸來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用3% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(22mg，32%產率)。MS(apci)m/z=577.3(M+H)。
實例528
1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(2- 甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例526之程序，在步驟C中用(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(2S,3S)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯基)氧基)丁二酸鹽(製備L1步驟A-D)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用3% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(32mg，51%產率)。 MS(apci)m/z=546.2(M+H)。
實例529
1-(3-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例527之程序，在步驟C中用(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備K)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)- 1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用3% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(27mg，40%產率)。MS(apci)m/z=559.3(M+H)。
實例530
1-(1'-乙基-4-甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)- 4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例526之程序，在步驟A中用1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑替代2-甲氧基嘧啶-5-基酸，且在步驟C中用(3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備L11)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用3% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(39mg，57%產率)。MS(apci)m/z=532.3(M+H)。
實例531
1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基 -3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例526之程序，在步驟A中用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮替代2-甲氧基嘧啶-5-基酸，且在步驟C中用(3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備L1)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用3%至8% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(38mg，54%產率)。MS(apci)m/z=545.2(M+H)。
實例532
1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基 -3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例526之程序，在步驟A中用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮替代2-甲氧基嘧啶-5-基酸，且在步驟C中用(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(2S,3S)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯基)氧基)丁二酸鹽(製備L1步驟A-D)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用3%至8% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈白色固體狀之標題化合物(34mg，49%產率)。MS(apci)m/z= 545.3(M+H)。
實例533
1-(3-環丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟 苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
步驟A：製備3-環丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺：用氬氣使密封管中三氟甲烷磺酸5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基酯(實例525步驟A；200mg，0.62mmol)於甲苯：水(10：1，5.5mL)中之懸浮液脫氣5分鐘。接著添加環丙基三氟硼酸鉀(368mg，2.49mmol)、Pd(OAc)2(21mg，0.09mmol)及K3PO4(396mg，1.87mmol)，繼而添加二環己基(2',6'-二異丙基聯苯-2-基)膦(87mg，0.19mmol)。再用氬氣使混合物脫氣5分鐘，接著密封且在110℃下攪拌18小時。用水(30mL)稀釋冷卻之混合物且用EtOAc(3×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽管柱層析(用1% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-環丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(100mg，75%產率)。MS(apci)m/z=214.1(M+H)。
步驟B：製備1-(3-環丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲：根據實例526步驟B及C之程序，在步驟B中用3-環丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺替代3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺來製 備。藉由二氧化矽管柱層析(用1%至3% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈無色玻璃狀之標題產物(29mg，39%產率)。MS(apci)m/z=496.3(M+H)。
實例534
1-(3-環丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據實例533之程序，在步驟C中用(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(2S,3S)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯基)氧基)丁二酸鹽(製備L1步驟A-D)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2%至4% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈無色玻璃狀之標題化合物(11mg，15%產率)。MS(apci)m/z=478.3(M+H)。
實例535
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基) 脲
步驟A：製備1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮：在密封容器中將5-溴-1-異丙基吡啶-2(1H)-酮(500mg，2.31mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(881mg，3.47mmol)與乙酸鉀(681mg，6.94mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中組合且用氬氣吹洗5分鐘。 接著添加PdCl2(dppf)dcm(189mg，0.23mmol)，繼續吹洗1分鐘，接著密封容器且在100℃下加熱18小時。經GF濾紙過濾冷卻之混合物且用EtOAc及DCM沖洗。在真空中濃縮濾液且藉由二氧化矽管柱層析(用1% MeOH/DCM溶離)純化殘餘物，繼而藉由第二管柱(用1：1己烷/EtOAc溶離)純化。用Et2O濕磨所得固體，過濾且在真空中濃縮濾液，得到呈桃紅色固體狀之1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2(1H)-酮(308mg，51%產率)。MS(apci)m/z=264.2(M+H)。
步驟B：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：根據實例526之程序，用1-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2(1H)-酮替代2-甲氧基嘧啶-5-基酸來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用2.5%至4% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈無色玻璃狀之標題化合物(37mg，53%產率)。MS(apci)m/z=591.3(M+H)。
實例536
1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據實例535之程序，在最終步驟中用(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(2S,3S)-2,3-雙((4-甲基苯甲醯基)氧基)丁二酸鹽(製備L1步驟A-D)替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備F)來製備。藉由二氧化矽管柱層析(用3%至5% MeOH/DCM溶離)純化物質，得到呈無色玻璃狀之標題化合物(34mg，50%產率)。MS(apci)m/z=573.3(M+H)。
實例537
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- ((S)-2-羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲二鹽酸鹽
步驟A：製備1-(3-((S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲：根據對於實例1所述之方法，在步驟A中使用中間物P211作為3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺之替代物且在步驟B 中用(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽替代反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備B)來製備。MS(apci)m/z=644.4(M+H)。
步驟B：製備1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-((S)-2-羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲二鹽酸鹽：根據對於實例179所述之程序，使用1-(3-((S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲作為1-(3-((S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲(製備U-2)之替代物來製備。MS(apci)m/z=530.3(M+H)。
實例538
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4- 甲基-1-苯基-3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-吡唑-5-基)脲三鹽酸鹽
向4-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例388，52mg，0.076mmol)於DCM(3mL)中之經攪拌溶液中添加2N HCl之乙醚溶液(0.15mL)。在周圍溫度下攪拌1小時後，在減壓下蒸發溶劑，得到標題化合物(50mg，110%產率)。MS(apci)m/z=584.3(M+H)。
實例539
1-(3-(苯甲基氧基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據對於中間物201步驟B所述之方法，使用1-(3-(苯甲基氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲(實例136)作為3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯之替代物來製備。MS(apci)m/z=520.2(M+H)。
實例540
2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基) 脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸
在周圍溫度下攪拌2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸乙酯(實例361，190mg，0.341mmol)及1.0N LiOH水溶液(0.682mL，0.682mmol)於THF(4mL)及MeOH(2mL)中之混合物1小時。用水稀釋反應混合物。逐滴添加1.0N HCl水溶液(0.8mL)以將pH值調節至4。 用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併之萃取物，經MgSO4乾燥，過 濾且濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(150mg，83%產率)。 MS(apci)m/z=530.2(M+H)。
實例541
2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基) 脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)-N-乙基乙醯胺
向2-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)乙酸(實例540，22mg，0.042mmol)於DMF(2mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI(24mg，0.12mmol)及HOBt(17mg，0.12mmol)。在周圍溫度下攪拌所得混合物10分鐘。添加乙胺(2.0M THF溶液，0.062mL，0.12mmol)，繼而添加TEA(0.017mL，0.12mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物3天。用EtOAc稀釋混合物，依序用飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析(含5% MeOH之DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(16mg，69%產率)。MS(apci)m/z=557.3(M+H)。
實例542
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4- 乙基-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備5-胺基-4-乙基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮：在90℃下加熱2-氰基丁酸乙酯(10.0g，70.8mmol)、苯肼(7.66g，70.8mmol)、二噁烷(20mL)、EtOH(50mL)及NaOEt(3.0M EtOH溶液，2.36mL，7.08mmol)之混合物7天。冷卻後，濃縮反應混合物。用Et2O處理殘餘物。藉由過濾收集固體，用Et2O洗滌且在真空中乾燥，得到標題化合物(7.50g，52%產率)。MS(apci)m/z=204.1(M+H)。
步驟B：製備1-((5-胺基-4-乙基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇：根據對於中間物203所述之程序，使用5-胺基-4-乙基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮作為5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮之替代物來製備。MS(apci)m/z=276.2(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-乙基-3-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：根據對於實例1所述之程序，在步驟A中使用1-((5-胺基-4-乙基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇作為3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺之替代物且在步驟B中用(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽替代反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備B)來製備。MS(apci)m/z=558.3(M+H)。
實例543
1-(3-(2-胺基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4- (3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
在周圍溫度下向1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(實例387，170mg，0.264mmol)於1：1 MeOH：THF(10mL)中之溶液中添加單水合肼(132mg，2.64mmol)。 在50℃下加熱反應物17小時。冷卻後，濃縮混合物。用DCM濕磨殘餘物且藉由過濾移除固體。濃縮濾液，得到標題化合物(106mg，78%產率)。MS(apci)m/z=515.3(M+H)。
實例544
N-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3- 基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙基)甲烷磺醯胺
在周圍溫度下攪拌1-(3-(2-胺基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲(實例543，30mg，0.058mmol)、甲烷磺醯氯(7.3mg，0.064mmol)及TEA(0.016mL，0.12mmol)於DCM(3mL)中之混合物1小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析(含3% MeOH之DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(25mg，72%產率)。MS(apci)m/z=593.2(M+H)。
實例545
N-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3- 基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙基)乙醯胺
根據對於實例544所述之程序，使用乙酸酐作為甲烷磺醯氯之替代物來製備。MS(apci)m/z=557.3(M+H)。
實例546
1-(3-(2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5- 基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據對於實例544所述之程序，使用乙酸酐作為甲烷磺醯氯之替代物，且用1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-吡唑-5-基)脲三鹽酸鹽(實例538)替代1-(3-(2-胺基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲(實例543)來製備。MS(apci)m/z=626.4(M+H)。
實例547
2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基) 脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙醯胺
根據對於實例544所述之程序，使用氯化銨作為乙胺之替代物來製備。MS(apci)m/z=529.2(M+H)。
實例548
N-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基) 脲基)-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟乙醯胺
步驟A：製備(5-胺基-3-側氧基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸苯甲酯：根據對於實例542步驟A所述之方法，使用2-(苯甲基氧基羰基胺基)-2-氰基乙酸乙酯作為2-氰基丁酸乙酯之替代物來製備。MS(apci)m/z=325.1(M+H)。
步驟B：製備(5-胺基-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸苯甲酯：根據對於中間物P135步驟B所述之方法，使用(5-胺基-3-側氧基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸苯甲酯作為5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮之替代物來製備。MS(apci)m/z=353.1(M+H)。
步驟C：製備(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸苯甲酯：根據對於實例151步驟B所述之程序，使用(5-胺基-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸苯甲酯作為2-(吡啶-4-基)-2,4,5,6-四氫環戊二烯并[c]吡唑-3-胺之替代物，且用(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽替代(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)(製備D)來製備。MS(apci)m/z=635.3(M+H)。
步驟D：製備N-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟-乙醯胺：在60℃下加熱(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸苯甲酯(75mg，0.12mmol)於TFA(1mL)中之溶液17小時。在減壓下濃縮反應混合物。將含5% EtOH之甲苯添加至殘餘物中且再次濃縮混合物，得到呈TFA鹽形式之粗產物。將粗物質溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(含2% MeOH之DCM)純化殘餘物，得到呈次要產物形式之標題化合物(9mg，13%產率)。MS(apci)m/z=597.2(M+H)。
實例549
1-(4-胺基-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟 苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據對於實例548步驟C所述之程序來製備。藉由矽膠管柱層析(含5% MeOH之DCM)分離呈主要產物形式之標題化合物。MS(apci)m/z=501.2(M+H)。
實例550
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- 乙氧基-4-(2-羥基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備5-胺基-4-(2,2-二乙氧基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮：根據對於實例542步驟A所述之方法，使用2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯作為2-氰基丁酸乙酯之替代物來製備。MS(apci)m/z=292.1(M+H)。
步驟B：製備4-(2,2-二乙氧基乙基)-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺：根據對於中間物P135步驟B所述之方法，使用5-胺基-4-(2,2-二乙氧基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮作為5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮之替代物來製備。MS(apci)m/z=320.2(M+H)。
步驟C：製備1-(4-(2,2-二乙氧基乙基)-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲：根據對於實例1所述之程序，在步驟A中使用4-(2,2-二乙氧基乙基)-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺作為3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺之替代物，且在步驟B中用(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡 咯啶-3-胺二鹽酸鹽替代反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備B)來製備。MS(apci)m/z=602.3(M+H)。
步驟D：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-乙氧基-4-(2-側氧基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：在周圍溫度下攪拌1-(4-(2,2-二乙氧基乙基)-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲(0.13g，0.22mmol)、乙酸(1mL)及水(0.2mL)之混合物17小時。藉由HPLC測定反應未完成。添加兩滴含30wt.% HBr之AcOH溶液。再攪拌反應混合物17小時。藉由添加飽和NaHCO3水溶液淬滅反應，用EtOAc萃取，用飽和NaHCO3水溶液(2×)及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步中。MS(apci)m/z=528.2(M+H)。
步驟E：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-乙氧基-4-(2-羥基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：在0℃下向1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-乙氧基-4-(2-側氧基乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(40mg，0.076mmol)於THF(1mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加2.0M LiBH4之THF溶液(0.038mL，0.076mmol)。使反應物升溫至周圍溫度且攪拌3小時。 用EtOAc稀釋反應物，用0.1N HCl、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟層析(含4% MeOH之DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(4mg，10%產率)。MS(apci)m/z=530.3(M+H)。
實例551
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲三鹽酸鹽
在0℃下向1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-吡唑-5-基)脲三鹽酸鹽(實例538，50mg，0.086mmol)、NaBH(OAc)3(73mg，0.34mmol)及THF(2mL)之混合物中添加甲醛(37%水溶液，14mg，0.17mmol)。使反應混合物升溫至周圍溫度且攪拌17小時。用H2O(20mL)稀釋混合物且用DCM萃取。經MgSO4乾燥合併之有機層且濃縮。藉由矽膠急驟層析(含3% 7N氨-MeOH之DCM)純化殘餘物，得到遊離鹼，將其用2N HCl之乙醚溶液(3滴)處理。濃縮混合物且用Et2O濕磨，得到標題化合物(22mg，43%產率)。MS(apci)m/z=598.3(M+H)。
實例552
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據對於實例541所述之程序，使用嗎啉作為乙胺之替代物來製 備。MS(apci)m/z=599.3(M+H)。
實例553
4-溴-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸
根據對於實例540所述之程序，使用4-溴-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(實例381)作為2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸乙酯(實例361)之替代物來製備。MS(apci)m/z=564.2(M+H)。
實例554
4-溴-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3- 基)脲基)-N-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
根據對於實例541所述之程序，使用4-溴-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例553)作為2-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)乙酸(實例540)之替 代物且用甲胺替代乙胺來製備。MS(apci)m/z=577.1(M+H)。
實例555
4-溴-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-N-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺
根據對於實例541所述之程序，使用4-溴-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(實例553)作為2-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)乙酸(實例540)之替代物且用鹽酸O-甲基羥胺替代乙胺來製備。MS(apci)m/z=593.1(M+H)。
實例556
1-(4-氯-1'-(2-甲氧基乙基)-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
步驟A：製備1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：在80℃下攪拌1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.00g，35.7mmol)、DMF(120mL)、K2CO3(19.7g，143mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(9.92g，71.4mmol)之 混合物4小時。冷卻後，將反應混合物傾注於水中且用EtOAc萃取。 用水及鹽水洗滌合併之萃取物，乾燥且濃縮。藉由管柱層析(4：1己烷/EtOAc)純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(5.57g，79%產率)。MS(apci)m/z=199.1(M+H)。
步驟B：製備1'-(2-甲氧基乙基)-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-胺：根據對於中間物P109所述之方法，在步驟A中用1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯替代2-甲氧基乙酸甲酯來製備。MS(apci)m/z=284.1(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1'-(2-甲氧基乙基)-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)脲：根據對於實例1所述之程序，在步驟A中使用1'-(2-甲氧基乙基)-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-胺作為3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺之替代物，且在步驟B中用(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽替代反-1-(2-甲氧基乙基)-4-苯基吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備B)來製備。MS(apci)m/z=566.2(M+H)。
步驟D：製備1-(4-氯-1'-(2-甲氧基乙基)-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲：向1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1'-(2-甲氧基乙基)-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)脲(40mg，0.071mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加N-氯代丁二醯亞胺(11mg，0.085mmol)，繼而添加催化量之4-甲基苯磺酸吡錠(PPTS)。在周圍溫度下攪拌混合物隔夜。再添加N-氯代丁二醯亞胺(4mg)。在周圍溫度下再攪拌反應物4小時。將反應混合物分配於DCM與飽和NaHCO3水溶液之間。用DCM萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥且濃縮。 藉由逆相製備型HPLC(含5%至95%乙腈之水)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(15mg，35%產率)。MS(apci)m/z=600.2(M+H)。
實例557
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- ((S)-2,3-二羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據對於實例176所述之程序，自1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(實例392；38.0mg，0.065mmol)來製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(32mg，90%產率)。 MS(apci)m/z=546.2(M+H)。
實例558
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- ((R)-2,3-二羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據對於實例176所述之程序，自1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4- 基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲(實例393；82.0mg，0.130mmol)來製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(67mg，97%產率)。 MS(apci)m/z=546.2(M+H)。
實例559
1-(3-((R)-2,3-二羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3- ((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-基)脲
根據對於實例176所述之程序，自1-(3-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-基)脲(實例398；90.0mg，0.149mmol)來製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(83mg，99%產率)。MS(apci)m/z=564.2(M+H)。
實例560
1-(3-((S)-2,3-二羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-基)脲
根據對於實例176所述之程序，自1-(3-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲 氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-基)脲(實例399；64.0mg，0.096mmol)來製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(44mg，81%產率)。MS(apci)m/z=564.2(M+H)。
實例561
1-(3-((S)-2-羥基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3- ((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-基)脲
根據對於實例176所述之程序，自1-(3-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-基)脲(實例400，64.0mg，0.097mmol)來製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(44mg，83%產率)。 MS(apci)m/z=548.3(M+H)。
實例562
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-((S)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
向1-(3-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙 基)吡咯啶-3-基)脲(實例402，110mg，0.163mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加1M HCl(5mL)且在周圍溫度下攪拌混合物90分鐘。將混合物濃縮至3mL且用1M HCl(3mL)稀釋。用Et2O(2×)洗滌混合物且用50% NaOH漿處理水溶液達pH值=7。添加NaCl達飽和且用EtOAc(3×)萃取混合物。經MgSO4乾燥合併之萃取物，經封裝之Celite®過濾(EtOAc溶離)且濃縮，得到白色固體。粉碎固體且在真空中乾燥，得到呈白色粉末狀之標題化合物(64mg，70%)。MS(apci)m/z=560.3(M+H)。
實例563
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-((R)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據對於實例564所述之程序，自1-(3-((R)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲(根據實例402之方法來製備，104mg，0.154mmol)來製備。得到呈白色固體狀之標題化合物(76mg，88%產率)。MS(apci)m/z=560.3(M+H)。
實例564
1-(3-((S)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-基)脲
步驟A：1-(3-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-基)脲：根據對於實例1所述之程序使用適當起始物質來製備。得到呈無色蠟狀之標題化合物(122mg，88%產率)。MS(apci)m/z=692.3(M+H)。
步驟B：1-(3-((S)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-基)脲：向1-(3-((S)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-基)脲(120mg，0.173mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加1M HCl(5mL)且在周圍溫度下攪拌混合物3.5小時。將混合物濃縮至5mL且用Et2O(3×)洗滌。用50% NaOH漿處理水溶液達pH值=7。 添加NaCl達飽和且用EtOAc(3×)萃取混合物。經MgSO4乾燥合併之萃取物，且經封裝之Celite®過濾，用EtOAc溶離。濃縮濾液且用Et2O(3×)洗滌殘餘白色固體，且在真空中乾燥，得到標題化合物(76mg，76%)。MS(apci)m/z=578.3(M+H)。
實例565
1-(3-((R)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)- 3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-基)脲
步驟A：1-(3-((R)-2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-基)脲：根據對於實例1所述之程序使用適當起始物質來製備。得到呈無色蠟狀之化合物(131mg，95%產率)。 MS(apci)m/z=692.3(M+H)。
步驟B：1-(3-((R)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-基)脲：在對於實例563步驟B所述之程序中使用1-(3-((R)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-基)脲，得到呈白色固體狀之標題化合物(77mg，73%)。MS(apci)m/z=578.3(M+H)。
實例566
1-(4-溴-1,1'-二甲基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4- 二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
步驟A：1,1'-二甲基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基胺基甲酸苯酯：將1,1'-二甲基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-胺(中間物P114，159mg，0.897mmol)於EtOAc(4mL)中之精細懸浮液冷卻至0℃。依序添加NaOH(987μL，1.97mmol)及氯甲酸苯酯(135μL，1.08mmol)且攪拌混合物5分鐘。使混合物達到周圍溫度且攪拌24小時。用H2O(2×)及飽和NaCl洗滌混合物。經MgSO4/活性碳乾燥溶液且經由SiO2塞(用EtOAc溶離)溶離。濃縮濾液且用己烷(3×)洗滌殘餘物，且在真空中乾燥，得到呈無色蠟狀之標題化合物(232mg，87%)。MS(apci)m/z=298.1(M+H)。
步驟B：1-(4-溴-1,1'-二甲基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲：將1,1'-二甲基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(44.6mg，0.150mmol)於無水CH2Cl2(1.0mL)中之溶液冷卻至0℃且一次性添加N-溴代丁二醯亞胺(28.0mg，0.157mmol)。在0℃下攪拌混合物5分鐘，使其達到周圍溫度且攪拌直至藉由TLC分析觀測到起始物質完全耗盡為止(16小時)。向混合物中添加(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備F，59.3mg，0.180mmol)，繼而添加DIEA(78.4μL，0.450mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物3小時。用CH2Cl2(3mL)稀釋混合物且用H2O(3×)洗滌。經Na2SO4乾燥CH2Cl2溶液且經由短SiO2管柱(用CH2Cl2、EtOAc及10%(9：1 MeOH/NH4OH)/EtOAc溶離)溶離乾燥之溶液。合併產物彙集物且濃縮，得到無色玻璃狀物。將玻璃狀物溶解於EtOAc中且經封裝之Celite®過濾渾濁溶液。濃縮濾液且用Et2O洗滌殘餘白色固體，且在真空中乾燥，得到標題化合物(57mg，71%)。MS(apci)m/z=538.2(M+H)。
實例567
1-(4-氯-1,1'-二甲基-1H,1'H-[3,4'-聯吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4- 二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
使用對於實例566所述之程序，在步驟B中用N-氯代丁二醯亞胺替代N-溴代丁二醯亞胺來製備標題化合物。分離呈白色固體狀之化合物(51mg，69%)。MS(apci)m/z=494.1(M+H)。
實例568
1-(4-氯-1-苯基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)- 4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
一次性用N-氯代丁二醯亞胺(37.5mg，0.275mmol)處理1-苯基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(90.9mg，0.250mmol)於無水CH2Cl2(1.0mL)中之溶液且在周圍溫度下攪拌混合物直至完成(藉由TLC分析測定)為止(72小時)。向混合物中添加(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備F，98.8mg，0.300mmol)，繼而添加DIEA(131μL，0.750mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物5小時。用CH2Cl2(3mL)稀釋混合物且用H2O(2×)、1M NaOH(2×)及H2O洗滌。經Na2SO4/活性碳乾燥CH2Cl2溶液且經封裝 之Celite®過濾乾燥之溶液且濃縮。經SiO2管柱使用分步梯度溶離(50% EtOAc-己烷，EtOAc，且接著5% MeOH/EtOAc)純化殘餘物。濃縮合併之產物彙集物，得到無色糖漿狀物。用50% Et2O-己烷處理糖漿狀物且音波處理直至形成顆粒白色懸浮液為止。傾析溶劑，用50% Et2O-己烷(2×)洗滌固體且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(106mg，76%)。MS(apci)m/z=560.3(M+H)。
根據實例568之方法使用適當之胺基甲酸苯酯及胺基吡咯啶中間物來製備下表中之化合物。
實例574
1-(4-溴-1-苯基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)- 4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
一次性用N-溴代丁二醯亞胺(53.4mg，0.300mmol)處理1-苯基-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(90.9mg，0.250mmol)於無水CH2Cl2(1.0mL)中之溶液且在周圍溫度下攪拌混合物直至完成(藉由TLC分析測定)為止(4小時)。向混合物中添加(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備F，98.8mg，0.300mmol)，繼而添加DIEA(131μL，0.750mmol)，且在周圍 溫度下攪拌混合物3小時。用CH2Cl2(3mL)稀釋混合物且用H2O(2×)、1M NaOH(2×)及H2O洗滌。經Na2SO4/活性碳乾燥CH2Cl2溶液且經封裝之Celite®過濾乾燥之溶液且濃縮。經SiO2管柱(用以下分步梯度溶離)純化殘餘物：50% EtOAc-己烷，EtOAc，接著5% MeOH/EtOAc。 濃縮合併之產物彙集物，得到無色玻璃狀物。將玻璃狀物溶解於Et2O中且用己烷處理直至形成懸浮液為止。濃縮懸浮液，得到呈白色固體狀之標題化合物，將其在真空中乾燥(142mg，94%)。MS(apci)m/z=604.2(M+H)。
根據實例574之方法使用適當之胺基甲酸苯酯及胺基吡咯啶中間物來製備下表中之化合物。
實例580
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1-苯基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)脲二鹽酸鹽
向4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3- 基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(根據實例569之方法來製備；73mg，0.12mmol)於2：1 EtOAc/MeOH(4mL)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(3mL)且在周圍溫度下攪拌反應物直至完成(藉由HPLC分析測定)為止(2小時)。濃縮混合物，且用50% EtOAc-己烷處理殘餘物。音波處理混合物直至形成精細顆粒懸浮液為止。收集固體，用50% EtOAc-己烷洗滌且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(70mg，100%)。MS(apci)m/z=525.8(M+H)。
根據實例580之方法使用適當之N-Boc中間物來製備下表中之化合物。
實例592
1-(4-溴-3-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3- ((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
用DIEA(72.1μL，0.414mmol)處理1-(4-溴-1-苯基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲二鹽酸鹽(實例582，70mg，0.103mmol)於無水CH2Cl2(1mL)中之懸浮液且在周圍溫度下攪拌混合物5分鐘。將所得均質溶液冷卻至0℃且添加MsCl(8.41μL，0.109mmol)。攪拌混合物2小時，期間溫度逐漸升高至周圍溫度。用CH2Cl2(3mL)稀釋混合物且用H2O(2×)洗滌。經Na2SO4乾燥CH2Cl2溶液，過濾且濃縮。經SiO2(用50% EtOAc-己烷，接著5% MeOH/EtOAc溶離)純化殘餘物。濃縮合併之產物彙集物且在50% Et2O-己烷下音波處理殘餘無色玻璃狀物直至形成顆粒懸浮液為止。傾析溶劑且在真空中乾燥固體，得到呈淡粉紅色固體狀之標題化合物(54mg，77%)。MS(apci)m/z=681.2(M+H)。
實例593
1-(3-(1-乙醯基哌啶-4-基)-4-溴-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)- 4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
用DIEA(73.3μL，0.420mmol)處理1-(4-溴-1-苯基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲二鹽酸鹽(實例582，71mg，0.105mmol)於無水CH2Cl2(1mL)中之懸浮液且在周圍溫度下攪拌混合物5分鐘。將所得均質溶液冷卻 至0℃且添加Ac2O(10.4μL，0.110mmol)。攪拌混合物1小時，期間溫度逐漸達到10℃。用CH2Cl2(3mL)稀釋混合物且用H2O(2×)洗滌。經Na2SO4乾燥溶液，過濾且濃縮。經SiO2(用以下分步梯度溶離)純化殘餘物：EtOAc，5%，接著10% MeOH/EtOAc。濃縮合併之產物彙集物且將殘餘無色玻璃狀物溶解於50% CH2Cl2/己烷中。濃縮溶液，得到呈奶白色固體狀之標題化合物，將其在真空中乾燥(50mg，74%)。 MS(apci)m/z=645.2(M+H)。
實例594
1-(4-氯-1-苯基-3-(1-(三氟甲磺醯基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲鹽酸鹽
用DIEA(66.3μL，0.380mmol)處理1-(4-氯-1-苯基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲二鹽酸鹽(實例581，60mg，0.0949mmol)於無水CH2Cl2(1.5mL)中之懸浮液且在周圍溫度下攪拌混合物5分鐘。將所得均質溶液冷卻至-40℃(乾冰、CH3CN浴槽)且添加三氟甲烷磺酸酐(17.3μL，0.103mmol)。攪拌混合物1小時，期間溫度達到-5℃。濃縮反應混合物，且用H2O(3×，在音波處理下)洗滌殘餘物且用50% EtOAc-己烷處理。音波處理混合物，用MgSO4處理且攪拌30分鐘。經蓋有MgSO4層之封裝之Celite®過濾混合物，使用50% EtOAc-己烷進行沖洗及溶離。濃縮濾液，得到無色泡沫狀物。將泡沫狀物溶解於EtOAc(3mL) 中且用2M HCl之Et2O溶液(300μL)處理。攪拌所得渾濁白色混合物5分鐘且經封裝之Celite®過濾(EtOAc沖洗)。濃縮濾液，得到呈奶白色固體狀之標題化合物，將其在真空中乾燥(32mg，46%)。MS(apci)m/z=691.2(M+H)。
實例595
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4- 甲基-3-((R)-1-(甲磺醯基)吡咯啶-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
根據對於實例592所述之程序，使用1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-((R)-吡咯啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲二鹽酸鹽(實例583)來製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(84mg，83%)。MS(apci)m/z=603.3(M+H)。
實例596
1-(3-((R)-1-乙醯基吡咯啶-2-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3- ((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據對於實例593所述之程序，使用1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)- 1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-((R)-吡咯啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲二鹽酸鹽(實例583)來製備，得到呈奶白色固體狀之標題化合物(89mg，94%)。MS(apci)m/z=567.3(M+H)。
實例597
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4- 甲基-3-((R)-1-甲基吡咯啶-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲二鹽酸鹽
將1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-((R)-吡咯啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲二鹽酸鹽(實例583，80mg，0.134mmol)及DIEA(93.5μL，0.536mmol)於無水CH2Cl2(2mL)中之溶液冷卻至0℃且添加碘代甲烷(9.26μL，0.147mmol)。攪拌混合物3小時，期間溫度逐漸達到周圍溫度。用CH2Cl2(2mL)及H2O(3mL)稀釋混合物且添加1M NaOH達pH值=11。移除水層且用H2O(2×)洗滌CH2Cl2部分，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由SiO2層析使用分步梯度溶離(EtOAc，10% MeOH/EtOAc及10%(9：1 MeOH/NH4OH)/EtOAc)純化殘餘物。濃縮合併之產物彙集物，得到呈無色蠟狀之遊離鹼產物，將其在真空中乾燥。將產物之遊離鹼溶解於EtOAc(3mL)中且用2M HCl之Et2O溶液(0.4mL)處理。攪拌所得懸浮液10分鐘且濃縮，得到呈淡棕褐色固體狀之標題化合物，將其在真空中乾燥(25mg，31%)。MS(apci)m/z=539.3(M+H)。
實例598
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4- 甲基-3-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲二鹽酸鹽
根據對於實例597所述之程序，使用1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲二鹽酸鹽(實例586)來製備，得到呈奶白色固體狀之標題化合物(31mg，39%)。MS(apci)m/z=539.3(M+H)。
實例599
1-(4-溴-3-((1-(甲磺醯基)哌啶-4-基氧基)甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
在對於合成實例592所述之程序中使用1-(4-溴-1-苯基-3-((哌啶-4-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲二鹽酸鹽(實例591)，得到呈白色固體狀之標題化合物(23mg，88%)。MS(apci)m/z=711.2(M+H)。
實例600
1-(3-((1-乙醯基哌啶-4-基氧基)甲基)-4-溴-1-苯基-1H-吡唑-5-基)- 3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
根據對於實例593所述之程序，使用1-(4-溴-1-苯基-3-((哌啶-4-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲二鹽酸鹽(實例591)來製備，得到呈白色固體狀之標題化合物(24mg，96%)。MS(apci)m/z=675.2(M+H)。
實例601
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(4-異丙基-5-侧氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：5-胺基-N'-異丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯肼：向5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(中間物171，146mg，0.672mmol)及DIEA(468μL，2.69mmol)於無水CH2Cl2(3.0mL)中之溶液中添加氯甲酸異丁酯(98.1μL，0.739mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物1小時且冷卻至0℃。一次性添加鹽酸異丙基肼(149mg，1.34mmol)且 在周圍溫度下攪拌混合物48小時。用H2O(2×)洗滌混合物且經Na2SO4乾燥。經SiO2塞(用50% EtOAc-己烷溶離)溶離乾燥之溶液。將溶離液濃縮成糖漿狀物。用己烷洗滌糖漿狀物且溶解於Et2O中。濃縮溶液，得到呈油性白色固體狀之粗標題化合物(148mg，54%)。MS(apci)m/z=274.1(M+H)。粗產物含有30%之不合需要之區位異構物(5-胺基-N-異丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯肼)且直接用於下一步。
步驟B：5-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-異丙基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮：向粗5-胺基-N'-異丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯肼(148mg，0.379mmol)於無水CH2Cl2(3mL)中之溶液中一次性添加三光氣(57.4mg，0.190mmol)且在周圍溫度下攪拌所得白色懸浮液17小時。緩慢添加DIEA(264μL，1.52mmol)且在周圍溫度下攪拌所得均質溶液4小時。用H2O(3×)洗滌混合物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。經SiO2管柱(使用25% EtOAc-己烷進行溶離)純化殘餘物。得到呈白色泡沫狀之產物，將其在真空中乾燥(35mg，31%)。MS(apci)m/z=300.1(M+H)。
步驟C：3-(4-異丙基-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯：將5-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-異丙基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(30mg，0.100mmol)於EtOAc(1mL)中之溶液冷卻至0℃。依序添加NaOH(251μL，0.501mmol)及氯甲酸苯酯(37.7μL，0.301mmol)且攪拌混合物5分鐘。移除冰浴槽，且在周圍溫度下攪拌混合物16小時。用H2O(2×)、1M HCl、H2O及飽和NaCl洗滌混合物。用1相等體積之己烷稀釋有機層且經MgSO4乾燥。經SiO2塞(用50% EtOAc-己烷溶離)溶離溶液。濃縮溶離液且用己烷(3×，在音波處理下)洗滌殘餘白色固體，且在真空中乾 燥，得到標題化合物(28mg，67%)。MS(apci)m/z=420.1(M+H)。
步驟D：1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-(4-異丙基-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：向3-(4-異丙基-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯(26mg，0.0620mmol)及(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備F，26.5mg，0.0806mmol)於CH2Cl2(1mL)中之混合物中添加DIEA(54.1μL，0.310mmol)。在周圍溫度下攪拌所得均質溶液3小時。用CH2Cl2(2mL)稀釋混合物且用H2O(2×)、1M NaOH(2×)及H2O洗滌。經Na2SO4乾燥CH2Cl2溶液，過濾且濃縮。經SiO2管柱用分步梯度溶離(50% EtOAc/己烷，EtOAc，接著5% MeOH/EtOAc)純化殘餘物。濃縮合併之產物彙集物，得到無色玻璃狀物。將玻璃狀物溶解於1：1 CH2Cl2/己烷中，且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物，將其在真空中乾燥(20mg，56%)。MS(apci)m/z=582.2(M+H)。
實例602
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-5-侧氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：2-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-1-甲肼甲酸第三丁酯：向5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(中間物171，0.434 g，2.00mmol)於無水CH2Cl2(5mL)中之精細懸浮液中添加DIEA(0.766mL，4.40mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物5分鐘。用氯甲酸異丁酯(0.292mL，2.20mmol)處理所得溶液且攪拌混合物2小時。添加1-甲肼甲酸第三丁酯(0.308mL，2.00mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物23小時。用H2O(2×)洗滌混合物，經Na2SO4乾燥，且經由SiO2塞(50% EtOAc-己烷進行溶離)溶離乾燥之CH2Cl2溶液。將溶離液濃縮成無色蠟狀固體。用50% Et2O-己烷處理固體且攪拌直至形成顆粒白色懸浮液為止。傾析溶劑，用50% Et2O-己烷洗滌殘餘固體且在真空中乾燥，得到呈白色粉末狀之標題化合物(550mg，80%)。MS(apci)m/z=346.2(M+H)。
步驟B：5-胺基-N',4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯肼二鹽酸鹽：向2-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-1-甲肼甲酸第三丁酯(540mg，1.56mmol)於EtOAc(10mL)中之溶液中添加4M HCl之二噁烷溶液(7.82mL，31.3mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物17小時。 濃縮所得白色懸浮液且在真空中乾燥殘餘白色固體，得到標題化合物(490mg，99%)。MS(apci)m/z=246.1(M+H)。1H NMR(DMSO d6)δ 11.6(br s,2H),11.3(s,1H),7.63(d,2H),7.54(t,2H),7.44(t,1H),2.82(s,3H),2.13(s,3H)。
步驟C：5-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮：將5-胺基-N',4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲醯肼二鹽酸鹽(484mg，1.52mmol)及DIEA(1.32mL，7.61mmol)於無水CH2Cl2(10mL)中之溶液冷卻至0℃且一次性添加三光氣(230mg，0.761mmol)。攪拌混合物17小時，期間溫度在2小時後達到周圍溫度。再添加DIEA(0.40mL)且攪拌混合物5小時。用H2O(3×)洗滌混合 物，經Na2SO4乾燥，且經由短SiO2管柱(用25% EtOAc-己烷溶離)溶離乾燥之溶液。濃縮溶離液且用50% Et2O-己烷處理殘餘蠟狀固體且攪拌直至形成精細顆粒懸浮液為止。傾析溶劑且用50% Et2O-己烷(2×)洗滌殘餘固體且在真空中乾燥，得到呈奶白色固體狀之標題化合物(197mg，48%)。MS(apci)m/z=272.1(M+H)。
步驟D：4-甲基-3-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯：在對於製備實例601(步驟C)所述之程序中使用5-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮，得到呈白色固體狀之標題化合物(80mg，59%)。MS(apci)m/z=272.1(胺基吡唑片段M+H)。
步驟E：1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：根據實例601步驟D之方法，使用4-甲基-3-(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基胺基甲酸苯酯來製備。分離呈白色固體狀之標題化合物(50mg，60%)。MS(apci)m/z=554.2(M+H)。
實例603
1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(吡嗪-2-基氧基)-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：4-甲基-1-苯基-3-(吡嗪-2-基氧基)-1H-吡唑-5-胺：在密封管中組合5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(製備P135步驟A，300mg，1.59mmol)、2-氯吡嗪(185mg，1.59mmol)、CuCN(14.2mg，0.159mmol)、碳酸銫(620mg，1.90mmol)與無水DMF(3.2mL)。添加乙二胺(23.3μL，0.349mmol)且用N2吹拂容器且密封。在110℃下攪拌混合物18小時且冷卻至周圍溫度。將混合物添加至冰-H2O(30mL)中且攪拌10分鐘。用EtOAc(3×)萃取混合物，且用飽和NaCl(2×)洗滌合併之有機部分，經MgSO4乾燥，經封裝之Celite®過濾。濃縮濾液且經SiO2管柱(用40% EtOAc-己烷溶離)純化殘餘糖漿狀物，得到呈白色固體狀之標題化合物(310mg，73%)。MS(apci)m/z=268.0(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ 8.54(s,1H),8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.58(d,2H),7.44(t,2H),7.31(t,1H),3.74(br s,2H),1.81(s,3H)。
步驟B：1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(吡嗪-2-基氧基)-1H-吡唑-5-基)脲：向4-甲基-1-苯基-3-(吡嗪-2-基氧基)-1H-吡唑-5-胺(50.0mg，0.187mmol)於無水DMF(1.0mL)中之溶液中添加CDI(36.4mg，0.224mmol)及DIEA(49.0μL，0.281mmol)。在周圍溫度下攪拌混合物16小時。再添加CDI(31mg)且攪拌混合物24小時。向混合物中添加(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺(製備L1，98.1mg，0.412mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物5小時。用冷卻之H2O(4mL)稀釋混合物且用2M HCl處理所得乳狀懸浮液達pH值=7(起始pH值=11)。用EtOAc(3×)萃取混合物且用飽和NaCl(3×)洗滌合併之EtOAc部分。經MgSO4乾燥EtOAc溶液，經封裝之Celite®過濾且濃縮。經SiO2管柱用分步梯度溶離 (EtOAc，5% MeOH/EtOAc，10%(9：1 CH3OH/NH4OH)/EtOAc)純化殘餘無色玻璃狀物。使所得白色泡沫狀物自50% EtOAc-己烷中再結晶，得到呈白色球狀之標題化合物，將其壓碎且在真空中乾燥(44mg，44%)。MS(apci)m/z=532.2(M+H)。
實例604
1-((3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
將三光氣(23.1mg，0.074mmol)於無水CH3CN(1mL)中之溶液冷卻至0℃且經45分鐘添加(3S,4R)-1-(2-甲氧基乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(製備M，76.4mg，0.220mmol)及DIEA(115μL，0.660mmol)於無水CH3CN(0.5mL)中之溶液。攪拌混合物1小時，期間溫度達到15℃。一次性添加5-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(56.1mg，0.200mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物7小時，繼而在40℃下攪拌17小時。將混合物冷卻至周圍溫度且用冷卻H2O(4mL)稀釋。用2M NaOH處理冷混合物(pH值=5)達pH值=10。用EtOAc(3×)萃取混合物且用H2O及飽和NaCl(2×)洗滌合併之萃取物。經MgSO4乾燥EtOAc溶液且經由短SiO2管柱(用EtOAc，10% MeOH/EtOAc，接著用10%(9：1/CH3OH-NH4OH)/EtOAc溶離)溶 離。濃縮合併之產物彙集物。用Et2O處理殘餘物且攪動直至形成白色懸浮液為止。傾析溶劑且用Et2O(2×)洗滌殘餘固體且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(34mg，29%)。MS(apci)m/z=581.2(M+H)。
實例605
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- 甲氧基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備5-氟-3-甲氧基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑：將NEt3(0.657mL，4.72mmol)及苯肼(0.561g，5.19mmol)於EtOH(2mL)中之混合物逐滴添加至1,3,3,3-四氟-1-甲氧基-2-(三氟甲基)丙-1-烯(1.00g，4.72mmol)於EtOH(3mL)中之溶液中。添加完成後，在周圍溫度下攪拌反應物隔夜，濃縮且藉由矽膠管柱層析(用0%至10% EtOAc/己烷溶離)純化，得到標題化合物(372mg，1.43mmol，30.3%產率)。MS(apci)m/z=261.1(M+H)。
步驟B：製備3-甲氧基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺：在密封容器中將5-氟-3-甲氧基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(400mg，1.54mmol)、肼(148mg，4.61mmol)與NEt3(643μL，4.61mmol)在DME(3mL)中組合且在90℃砂浴槽中加熱3小時。冷卻反應物且添加阮尼鎳(132mg，1.54mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物3小時，經 Celite®過濾，濃縮且藉由逆相管柱層析(用0%至80%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(322mg，1.25mmol，81.4%產率)。MS(apci)m/z=258.1(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-甲氧基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲：將3-甲氧基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(77mg，0.2994mmol)、CDI(50.97mg，0.3143mmol)與DIEA(521.4μL，2.994mmol)在0.8mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌隔夜。接著將0.6mL所得溶液添加至(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(60mg，0.18mmol)中且在周圍溫度下攪拌混合物2小時，將其加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析(用5%至80%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(40mg，0.074mmol，52%產率)。(MS(apci)m/z=540.2(M+H)。
實例606
1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3- 甲氧基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲
藉由如實例605步驟C中所述之方法，使用(3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽來製備。藉由逆相管柱層 析使用5%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(11mg，0.021mmol，30%產率)。MS(apci)m/z=540.2(M+H)。
實例607
1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-甲氧基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲
藉由如實例605步驟C中所述之方法，使用(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽來製備。藉由逆相管柱層析使用5%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(22mg，0.042mmol，60%產率)。MS(apci)m/z=522.2(M+H)。
實例608
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲
步驟A：製備2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-側氧基丙腈：在- 78℃下將丙腈(0.893g，16.2mmol)逐滴添加至1M LHMDS之THF溶液(13.0mL，13.0mmol)中。攪拌混合物30分鐘且逐滴添加1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(1.00g，6.49mmol)於THF(20mL，加熱以溶解起始物質)中之溶液。使反應物升溫至周圍溫度，攪拌隔夜，傾注於冰水(50mL)中且用EtOAc(100mL)萃取。使用2N HCl將pH值調節至6.5且用EtOAc(100mL)萃取混合物。接著使用2N HCl將pH值調節至6且用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。乾燥(MgSO4)來自pH 6.5及pH 6萃取之合併之萃取物，過濾且濃縮，得到標題化合物(1.02g，6.25mmol，96.4%產率)。MS(apci)m/z=164.2(M+H)。
步驟B：製備4-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺鹽酸鹽：向壓力容器中饋入2-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-側氧基丙腈(1.00g，6.13mmol)、絕對EtOH(12.3mL，6.13mmol)及鹽酸苯肼(0.975g，6.74mmol)。密封反應物，在80℃下加熱隔夜且濃縮，得到標題化合物(1.70g，5.87mmol，95.7%產率)。MS(apci)m/z=254.1(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲：將4-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(20mg，0.07896mmol)溶解於2mL EtOAc中且添加NaOH(789.6μL，0.7896mmol)，繼而添加氯甲酸苯酯(29.72μL，0.2369mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物隔夜，添加10mL EtOAc且用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)，濃縮且溶解於CH2Cl2(1mL)中。添加(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(20mg，0.061mmol)及DIEA(88μL，0.51mmol)且在周圍溫度下攪拌反應物隔夜，濃縮且藉 由逆相管柱層析(用0%至70%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(2.4mg，0.0045mmol，8.9%產率)。(MS(apci)m/z=536.2(M+H)。
實例609
1-((反)-4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲 基-5-側氧基-2-苯基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)脲
將CDI(360mg，2.22mmol)、5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(350mg，1.85mmol)與DIEA(805μL，4.62mmol)在3mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌隔夜。再添加CDI(360mg，2.22mmol)且在周圍溫度下攪拌反應物24小時。將0.2mL所得溶液添加至(反)-4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(67.5mg，0.195mmol)及DIEA(80.9μl，0.465mmol)於DMF(2mL)中之溶液中且在周圍溫度下攪拌3小時。將反應物加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析(用0%至70%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(39mg，0.0799mmol，86.0%產率)。(MS(apci)m/z=488.1(M+H)。
根據實例609之方法，用適當吡咯啶中間物替代(3S,4R)-4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽來製備下列化合物。
實例615
1-(4-氰基-3-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟 苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
步驟A：製備5-胺基-3-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈：在壓力管中向苯肼(0.783g，7.24mmol)於乙醇(5mL)中之溶液中添加2-(二甲氧基亞甲基)丙二腈(1.0g，7.24mmol)。將混合物加熱至100℃並維持18小時。蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析(用5%至35%丙酮/己烷溶離)純化粗產物，得到標題化合物(708mg，45.6%產率)。MS(apci)m/z=215.1(M+H)。
步驟B：製備1-(4-氰基-3-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲：將5-胺基-3-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(160mg，0.747mmol)、CDI(133mg，0.822mmol)與DIEA(650μL，3.73mmol)在5mL DMF中組合且 在周圍溫度下攪拌3天。添加(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(295mg，0.896mmol)且在周圍溫度下攪拌反應物1小時，將其加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析(用0%至70%乙腈/水溶離)純化，得到標題化合物(328mg，0.661mmol，88.4%產率)。MS(apci)m/z=497.2(M+H)。
實例616
1-(4-氰基-3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
如實例615步驟B中所述，用5-胺基-3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈替代5-胺基-3-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至70%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(890mg，1.80mmol，76.4%產率)。MS(apci)m/z=495.2(M+H)。
實例617
1-(4-氰基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4- 二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
如實例615步驟B中所述，用5-胺基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲腈替代5-胺基-3-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈來製備。藉由逆相管柱層析使用0%至70%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(0.81g，1.52mmol，76.4%產率)。MS(apci)m/z=535.2(M+H)。
實例618
1-(4-氰基-5-側氧基-2-苯基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-3-((3S,4R)-4- (3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲
將1-(4-氰基-3-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲(30mg，0.06042mmol，如實例615中所述來製備)溶解於HCl(61.20mg，0.6042mmol)中且在周圍溫度下攪拌兩天。將反應物傾注於2N NaOH(5mL)中且用EtOAc(2×25mL)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物，濃縮且藉由逆相管柱層析使用0%至70%乙腈/H2O作為溶離劑純化。分離峰1，得到標題化合物(11mg，0.02280mmol，37.73%產率)。MS(apci)m/z=483.2(M+H)。
實例619
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲 基)-3-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
如實例618中所述，分離峰2而非峰1來製備，得到標題化合物(1.9mg，0.0037mmol，6.1%產率)。MS(apci)m/z=515.2(M+H)。
根據實例618之方法，用適當甲腈替代5-胺基-3-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈且對於實例623至626，亦用適當吡咯啶中間物替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽來製備下列化合物。
實例627
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
步驟A：活化5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺：將5-胺基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺(500mg，2.47mmol)溶解於2mL CHCl3中且添加吡啶(600μL，7.42mmol)，繼而添加氯甲酸苯酯(682μL，5.44mmol)。在周圍溫度下攪拌反應物2小時且用2mL 2N NaOH淬滅。在相分離過濾器板中用數份CH2Cl2萃取反應物且濃縮合併之有機萃取物。藉由矽膠管柱層析(用5%至40%丙酮/己烷溶離)純化粗物質，得到雙-胺基甲酸苯酯加合物(191mg，0.432mmol，17.5%產率)MS(apci)m/z=443.1(M+H)。
步驟B：製備5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺：將(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(33mg，0.099mmol)、步 驟A之產物(20mg，0.045mmol)與DIEA(39μL，0.23mmol)在0.2mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌隔夜。將混合物加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析使用0%至70%乙腈/H2O作為溶離劑來純化，得到標題化合物(17mg，0.035mmol，78%產率)。MS(apci)m/z=485.2(M+H)。
實例628
5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺
步驟A：製備2-(2,2-二氟-1-羥基亞乙基)丙二腈：向丙二腈(4g，61mmol)於甲醇中之溶液中饋入甲醇鈉(14g，67mmol)，繼而饋入2,2-二氟乙酸甲酯(8.0g，73mmol)。將反應物加熱至60℃並維持4小時且在真空中濃縮，得到標題化合物(8.7g，60mmol，100%產率)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.13(t,J=54Hz,1H)。
步驟B：製備2-(1-氯-2,2-二氟亞乙基)丙二腈：向2-(2,2-二氟-1-羥基亞乙基)丙二腈(1.9g，13mmol)於CH2Cl2中之漿料中添加PCl5(2.7g，13mmol)且在周圍溫度下攪拌反應物16小時。用CH2Cl2稀釋反應物，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮，得到標題化合物(2.3g，14mmol，107%產率)。
步驟C：製備5-胺基-3-(二氟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈：向2- (1-氯-2,2-二氟亞乙基)丙二腈之乙醇溶液中添加鹽酸苯肼(2.3g，16mmol)且將反應物加熱至70℃並維持4小時。在真空中濃縮反應物且將物質分配於EtOAc與水之間。分離各層且用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析使用5% EtOAc/CH2Cl2作為溶離劑來純化粗物質，得到標題化合物(0.25g，1.1mmol，7.5%產率)。MS(apci)m/z=233.1(M-H)。
步驟D：製備3-(二氟甲基)-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺：如實例618中對於5-胺基-3-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈所述製備5-胺基-3-(二氟甲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈。藉由逆相管柱層析使用5%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，繼而藉由Gilson製備型HPLC使用Chiral Technologies OD-H管柱且使用己烷/EtOH(9：1)作為溶離劑來純化，得到標題化合物(1.7mg，0.0032mmol，0.30%產率(兩個步驟))。MS(apci)m/z=533.2(M-H)。
實例629
1-(4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)胍二鹽酸鹽
將1-(4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)硫脲(40mg，0.07267mmol，藉由實例630中所述之方法來製備)與AgOTf(46.68mg，0.1817mmol)在5 mL CH2Cl2中組合且在冰-MeOH浴槽中冷卻。使氨氣鼓泡通過溶液1分鐘且使反應物升溫至周圍溫度。添加HCl(5N IPA溶液，60.7μL，0.303mmol)及MeOH(2mL)且經Celite®過濾反應物。用數份MeOH洗滌固體且濃縮合併之濾液且藉由逆相管柱層析使用0%至70%乙腈/0.1N HCl水溶液作為溶離劑來純化，得到標題化合物(11mg，0.01814mmol，24.97%產率)。MS(apci)m/z=535.1(M+H)。
實例630
1-(4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯 基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)硫脲
將4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺(250mg，0.992mmol)、DIEA(864μL，4.96mmol)與二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(177mg，0.992mmol)在1mL DMF中組合且在周圍溫度下攪拌3天且接著在70℃下攪拌隔夜。添加(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽(326mg，0.992mmol)且在周圍溫度下攪拌反應物24小時。 將混合物加載至加樣裝置上且藉由逆相管柱層析使用5%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化，得到標題化合物(364mg，0.661mmol，66.7%產率)。MS(apci)m/z=550.1(M+H)。
實例631
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)硫脲
如對於實例630所述，用5-(5-胺基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮替代4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺來製備。 藉由逆相管柱層析使用5%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(4.5mg，0.00778mmol，12.5%產率)。MS(apci)m/z=579.2(M+H)。
實例632
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3- (1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)硫脲
如對於實例630所述，用1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-胺替代4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺來製備。藉由逆相管柱層析使用5%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物 (71mg，0.129mmol，75.8%產率)。MS(apci)m/z=552.2(M+H)。
實例633
1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1',4-二 甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-基)硫脲
如對於實例630所述，用1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-3,4'-聯吡唑-5-胺替代4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺且用(3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽替代(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽來製備。藉由逆相管柱層析使用5%至80%乙腈/H2O作為溶離劑來純化物質，得到標題化合物(50mg，0.0937mmol，69.0%產率)。MS(apci)m/z=534.2(M+H)。
根據實例52之方法，使用適當起始物質在適合溶劑(諸如CH2Cl2、DMF、DMA或CH3CN)中來製備以下化合物。
根據實例1之方法，使用適當起始物質在適合溶劑(諸如CH2Cl2、DMF、DMA或CH3CN)中來製備下列化合物。
實例648
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)脲
步驟A：製備3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：在周圍溫度下攪拌3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.600g，3.89mmol)、苯基酸(0.498g，4.09mmol)、Cu(OAc)2(0.530g，2.92mmol)、吡啶(0.630mL，7.78mmol)於無水DMF(39mL)中之混合物3天。將反應混合物分配於EtOAc與水之間且移除有機層。用EtOAc(2×)萃取水層且用水及飽和NaCl洗滌合併之有機層。經MgSO4乾燥EtOAc溶液，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(4：1己烷/EtOAc)純化殘餘物，得到標題化合物(0.428g，48%)。MS(apci)m/z=231.1(M+H)。
步驟B：製備3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸：向3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.428g，1.86mmol)於1：1 MeOH/THF(8.0mL)中之溶液中添加1M LiOH(3.72mL，3.72mmol)且在周圍溫度下攪拌混合物16小時。在真空中移除溶劑，用水稀釋殘餘物且用Et2O(2×)萃取。用1M HCl處理水層達pH 4至5且用EtOAc(3×)萃取。用水及飽和NaCl洗滌合併之有機部分。經MgSO4乾燥EtOAc溶液，過濾且濃縮，得到粗產物(0.280g，75%)，其未經進一步純化即用於下一步中。MS(apci)m/z=203.1(M+H)。
步驟C：製備1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)吡咯啶-3-基)-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)脲：向3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(50mg，0.25mmol)及Et3N(0.039mL，0.30mmol)於甲苯(2mL)中之溶液中添加疊氮基磷酸二苯酯(0.064mL，0.30mmol)。在回流下加熱溶液1小時且冷卻至周圍溫度。用THF(1mL)稀釋混合物且添加(3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽 (98mg，0.30mmol)，繼而添加Et3N(0.108mL，0.90mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物16小時。將混合物分配於EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間。移除有機層且用EtOAc(2×)萃取水層。用飽和NaCl洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(5% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(66mg，59%)。 MS(apci)m/z=456.2(M+H)。
實例649
1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(1- 苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)脲
根據對於實例648步驟C所述之程序，使用1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸作為3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸之替代物來製備。 MS(apci)m/z=510.2(M+H)。

Claims (11)

  1. 一種式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure TWI649315B_C0001
    其中：Y-B部分及NH2部分呈反式組態；Ra、Rb、Rc及Rd獨立地選自H及(1-3C)烷基；R1為(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基；R2為H、F或OH；Y為一鍵；B為Ar1或hetAr1；Ar1為視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、CF3、CF3O-、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷基、(1-6C)烷基及CN；及hetAr1為5員至6員雜芳基，其具有1至3個獨立地選自N、S及O之環雜原子，且視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：(1-6C)烷基、鹵素、OH、CF3、NH2及羥基(1-2C)烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為Ar1或hetAr1。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為Ar1。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar1為視情況經一或多個獨立地選自鹵素、CN及CF3之基團取代之苯基。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ar1為視情況經一或多個鹵素取代之苯基。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為hetAr1。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中hetAr1為視情況經1至2個獨立地選自(1-6C)烷基或鹵素之基團取代之吡啶基。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為H。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra、Rb、Rc及Rd為H。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自：
    Figure TWI649315B_C0002
    Figure TWI649315B_C0003
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該醫藥學上可接受之鹽係二鹽酸鹽。
TW106112291A 2011-05-13 2012-05-11 用於製備作為ｔｒｋａ激酶抑制劑之吡咯啶基脲、吡咯啶基硫脲及吡咯啶基胍化合物之中間物 TWI649315B (zh)

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