TW201512173A - 炔基醇及其使用方法 - Google Patents

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Jason Burch
Georgette Castanedo
Jianwen A Feng
Baihua Hu
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Po-Wai Yuen
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Hoffmann La Roche
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Abstract

本發明係關於式(0)化合物： □其中Q、A1-A8、R4及R5及各自具有如本文所述之含義。式(0)化合物及其醫藥組合物適用於治療觀測到不期望或過度活化NF-kB信號傳導之疾病及病症。

Description

炔基醇及其使用方法 相關申請案之交叉引用
本申請案主張2014年7月22日提交的國際申請案第PCT/CN2014/082687號之優先權，PCT/CN2014/082687主張2014年5月28日提交之國際申請案第PCT/CN2014/078680號的權益，PCT/CN2014/078680主張2013年8月22日提交之國際申請案第PCT/CN2013/000993號之優先權，其各自以全文引用的方式併入本文中。
本發明係關於適用於哺乳動物中之療法或防治的有機化合物，且尤其係關於適用於治療尤其癌症及發炎病狀之NF-kB誘導激酶(NIK)之抑制劑。
NF-kB誘導激酶(NIK)亦稱為MAPK激酶激酶14(MAP3K14)且為絲胺酸/蘇胺酸激酶及MAPK家族之一員。其最初在雙雜交篩選中鑑別為TNF受體(TNFR)相關因子2(TRAF2)的結合搭配物[參見Malinin,NL等人，Nature,1997,385：540-4]。NIK之過度表現導致NF-kB活化且缺乏激酶活性之NIK顯性陰性形式能夠回應於TNF及IL-1治療抑制NF-kB活化。因此，NIK已鑑別為NF-kB信號傳導路徑之重要組分。科學研究已顯示阻斷癌細胞中NF-kB信號傳導路徑可使此類細胞停止增殖、死亡或對其他抗癌療法之作用變得較敏感。此外，研究已顯示NF-kB控制發炎中涉及的許多基因之表現且發現NF-kB信號傳導在許 多發炎病狀中長期活化，尤其諸如狼瘡(包括全身性紅斑性狼瘡症)、類風濕性關節炎、發炎性腸病、關節炎、敗血症、胃炎及哮喘。因此，能夠抑制NIK且藉此抑制、減弱或減輕不期望或過度活化之NF-kB信號傳導路徑的有機化合物對治療觀測到此類不期望或過度活化NF-kB信號傳導之疾病及病症可具有治療效益。
本文提供式(0)代合物：
或其立體異構體或鹽，其中：環A為單環或稠合雙環；Q為N或C，其中當Q為N時，則A1與Q之間的鍵不為雙鍵且Q與A4之間的鍵不為雙鍵；A1為NR1、S或CR1；A2為NR2、S或CR2；A3為N或C；A4為N；及A1-A4中之一者、兩者或三者為N，其中：R1係選自由以下組成之群：H、鹵素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7環烷基、C1-C3烷氧基及3-11員雜環基，其中R1視情況經F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；R2係選自由以下組成之群：H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7環烷 基、C1-C6烷氧基、苯基及3-11員雜環基，其中R2視情況經Rc取代；或R1與R2一起形成選自由以下組成之群的環基團：C3-C7環烷基、苯基及3-11員雜環基，其中該環基團視情況經Rd取代；R4係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、CH2F及CH2OH；R5為視情況經Re或-C(=O)N(C1-C6烷基)2取代之3-11員雜環基；或R4與R5一起形成視情況經Re取代之C3-C11環烷基或視情況經Re取代之3-11員雜環基；A5-A8中之一者為N且其餘為CR6或全部為CR6；R6每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2及N3；Ra係選自由以下組成之群：H及視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代之C1-C6烷基；Rb係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C(O)Rg、苯基及3-11員雜環基，其中Rb可視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；Rc及Rd各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、側氧基(oxo)、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10環烷基、-O-C3-C10環烷基、-(X1)0-1-3-11員雜環基、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(=O)(X1)1-C3-C10環烷基、-C(=O)(X1)1-3-11員雜環基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、- (X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1係選自由以下組成之群：C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C1-C6伸烷氧基、C3-C7伸環烷基、3-11員伸雜環基及伸苯基；R1a及R1b各自獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C3-C7環烷基、(C3-C7伸環烷基)C1-C6烷基、3-11員雜環基、(3-11員伸雜環基)C1-C6烷基、C6芳基及(C6-C10伸芳基)C1-C6烷基，或R1a與R1b連接於同一氮原子時視情況組合形成包含0-3個選自N、O及S之額外雜原子的3-11員雜環基；Y1為O、NR1c或S，其中R1c為H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基之任何部分(包括R1a、R1b及R1c)每次出現時各自獨立地經0至4個選自由以下組成之群的Rf取代基進一步取代：鹵素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、側氧基、C1-C6烷基、-(C2-C6伸炔基)-(3-11員雜環基，其中該雜環基視情況經Re取代)、C1-C6羥基烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7環烷基、3-11員雜環基、-C(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(=O)N(C1-C6烷基)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-C6烷基、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(=O)(C1-C6烷基)、- N(H)C(=O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(=O)OC1-C6(鹵)烷基、-S(O)1-2C1-C6烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-C6烷基、-C(=O)C3-C7環烷基、-C(=NOH)C1-C6烷基、-C(=NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(=O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-C6烷基、-OC(=O)OC1-C6烷基、-OP(=O)(OC1-C6烷基)2、-SC(=O)OC1-C6烷基及-SC(=O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf之任何烷基部分視情況經鹵素取代；Re係選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-C6烷基及側氧基；及Rg係選自由以下組成之群：C1-C6烷基及C3-C6環烷基。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含式(0)化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供用於療法中之式(0)化合物或其醫藥組合物。在另一實施例中，本發明提供化合物或醫藥組合物之用途，其用於製備用以治療發炎病狀之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供式(0)化合物及其醫藥組合物，其用於治療尤其包括癌症、發炎病狀及自體免疫疾病之疾病及病症。
在另一態樣中，本發明提供式(0)化合物或其醫藥組合物用於治療尤其諸如癌症、發炎病狀或自體免疫疾病之疾病及病症的方法(或用途)。
在另一態樣中，本發明提供式(0)化合物，其用於製備用以治療尤其癌症、發炎病狀或自體免疫疾病之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供化合物中間物，其適用於合成式(0)化合物。
本發明提供式(0)化合物、包含式(0)化合物之醫藥組合物及使用此類化合物及組合物治療與不期望或過度活化NF-kB信號傳導路徑有關之疾病及病症的方法，該等疾病及病症諸如某些癌症及發炎病狀。
定義
術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈單價烴基，其中烷基可視情況獨立地經一或多個本文所述之取代基取代。在一個實例中，烷基為1至18個碳原子的(C1-C18)。在其他實例中，烷基為C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0烷基係指一鍵。烷基之實例包括甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、第二丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、第三丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基及1-辛基。在一些實施例 中，「視情況經取代之烷基」的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NO2、N3、COOH、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、側氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺醯基胺基、甲烷磺醯基胺基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基或嘧啶基中之1至6種情形，其中烷基、芳基及其雜環部分可視情況經取代。
術語「伸烷基」本身或作為另一取代基之部分意謂自烷烴衍生之二價基團，如-CH2CH2CH2CH2-所例示。通常，烷基(或伸烷基)將具有1至12個碳原子，諸如1-8個、1-6個或1-3個碳原子。「伸烯基」及「伸炔基」分別係指具有雙鍵或參鍵的「伸烷基」的不飽和形式，且通常具有2至12個碳原子，諸如2-8個、2-6個或2-3個碳原子。「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」可視情況經取代。
術語「雜烷基」係指由規定數目之碳原子或若未規定則至多18個碳原子以及1至5個選自由O、N、Si及S組成之群的雜原子組成的直鏈或分支鏈單價烴基，且其中氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜原子係選自O、N及S，其中氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子可置於雜烷基內的任何位置，包括烷基連接至分子其餘部分(例如-O-CH2-CH3)之位置。實例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3及-OCF3。至多兩個雜原子可為連續的，諸如-CH2-NH-OCH3及-CH2-O-Si(CH3)3。雜烷基可視情況經取代。在一些實施例中，「視情況經取代之雜烷基」的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NO2、N3、COOH、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、側氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺 醯基胺基、甲烷磺醯基胺基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基及嘧啶基中之1至4種情形，其中烷基、芳基及其雜環部分可視情況經取代。
術語「伸雜烷基」意謂自雜烷基衍生之二價基團，如-CH2CH2SCH2CH2、-CH2SCH2CH2NHCH3及-OCH2CH3所例示。對於伸雜烷基，雜原子亦可佔據一個或兩個鏈末端(例如伸烷氧基、伸烷二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及其類似基團)。伸雜烷基可視情況經取代。
「環烷基」係指環烷基可視情況經一或多個本文所述之取代基取代的非芳族飽和或部分不飽和烴環基。在一個實例中，環烷基為3至12個碳原子的(C3-C12)。在其他實例中，環烷基為C3-C6、C3-C8、C3-C10或C5-C10。在其他實例中，環烷基(如單環)為C3-C8、C3-C6或C5-C6。在另一實例中，環烷基(如雙環)為C7-C12。在另一實例中，環烷基(如螺系統)為C5-C12。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、全氘化環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基及環十二烷基。具有7至12個環原子之雙環環烷基的例示性排列包括(但不限於)[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]環系統。例示性橋接雙環環烷基包括(但不限於)雙環[4.1.0]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[4.1.0]庚烷及雙環[3.2.2]壬烷。螺環烷基之實例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷及螺[4.5]癸烷。在一些實施例中，「視情況經取代之環烷基」的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NO2、N3、COOH、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、側氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺醯基胺基、甲烷磺醯基胺基、 SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基及嘧啶基中之1至4種情形，其中烷基、芳基及其雜環部分可視情況經取代。
術語「伸環烷基」意謂自環烷基衍生之二價基團。伸環烷基可視情況經取代。
「雜環基」或「雜環」可互換使用且係指任何單環、雙環或螺環飽和或不飽和芳族(雜芳基)或非芳族(例如雜環烷基)環系統，其中環原子為碳，且環或環系統中之至少一個原子為選自氮、硫或氧之雜原子。若環系統之任何環原子為雜原子，則彼系統為雜環，與環系統與分子其餘部分之連接點無關。在一個實例中，雜環基包括3-11個環原子(「成員」，亦即3-11員雜環)且包括單環、雙環及螺環環系統，其中環原子為碳且環或環系統中之至少一個原子為選自氮、硫或氧之雜原子。在一個實例中，雜環基包括1至4個雜原子。在另一實例中，雜環基包括具有一或多個選自氮、硫或氧之雜原子的3至7員單環。在另一實例中，雜環基包括具有一或多個選自氮、硫或氧之雜原子的4至6員單環。在另一實例中，雜環基包括3員單環。在另一實例中，雜環基包括4員單環。在另一實例中，雜環基包括5-6員單環。在一個實例中，雜環基包括0至3個雙鍵。任何氮或硫雜原子可視情況經氧化(例如NO、SO、SO2)，且任何氮雜原子可視情況經四級銨化(例如[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。在另一實例中，雜環基包括具有一或多個選自氮、硫或氧之雜原子的3至9員螺環。實例雜環為環氧乙烷基、氮丙啶基、硫雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2-二硫雜環丁烷基、1,3-二硫雜環丁烷基、吡咯啶基、二氫-1H-吡咯基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、異喹啉基、四氫異喹啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、六氫硫代哌喃基、六氫嘧啶基、氧氮雜環己烷基、噻嗪烷基、硫雜氧雜 環己基、高哌嗪基、高哌啶基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、噁氮呯基、氧雜氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、氮雜卓基、噻氮呯基、硫雜氮雜環庚烷基、四氫硫代哌喃基、噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、1,1-二側氧基異噻唑啶酮基、噁唑啶酮基、咪唑啶酮基、4,5,6,7-四氫[2H]吲唑基、四氫苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并[d]咪唑基、1,6-二氫咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻哌喃基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻烷基、二硫基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑啶基咪唑啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、氮雜雙環[2.2.2]己烷基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、8-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、氮雜螺[3.5]壬烷基、氮雜螺[2.5]辛烷基、氮雜螺[4.5]癸烷基、1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮基、氮雜螺[5.5]十一烷基、四氫吲哚基、八氫吲哚基、四氫異吲哚基、四氫吲唑基、1,1-二側氧基六氫硫代哌喃基。含有硫或氧原子及1至3個氮原子之5員雜環之實例為噻唑基，包括噻唑-2-基及噻唑-2-基N-氧化物；噻二唑基，包括1,3,4-噻二唑-5-基及1,2,4-噻二唑-5-基；噁唑基，例如噁唑-2-基；及噁二唑基，諸如1,3,4-噁二唑-5-基及1,2,4-噁二唑-5-基。含有2至4個氮原子之實例5員環雜環包括咪唑基，諸如咪唑-2-基；三唑基，諸如1,3,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基；及四唑基，諸如1H-四唑-5-基。實例苯并稠合5員雜環為苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2- 基及苯并咪唑-2-基。實例6員雜環含有1至3個氮原子及視情況存在的一個硫或氧原子，例如吡啶基，諸如吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；嘧啶基，諸如嘧啶-2-基及嘧啶-4-基；三嗪基，諸如1,3,4-三嗪-2-基及1,3,5-三嗪-4-基；噠嗪基，詳言之噠嗪-3-基，及吡嗪基。吡啶N-氧化物及噠嗪N-氧化物及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噠嗪基及1,3,4-三嗪-2-基為雜環基的其他實例。雜環可視情況經取代。舉例而言，「視情況經取代之雜環」的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NO2、N3、COOH、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、側氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺醯基胺基、甲烷磺醯基胺基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基及嘧啶基中的1至6種情形，其中烷基、芳基及其雜環部分可視情況經取代。
術語「伸雜環基」意謂自雜環基衍生之二價基團。伸雜環基可視情況經取代。
「雜芳基」係指任何單雙、雙環或三環環系統，其中至少一個環為含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子的5或6員芳族環，且在一實例實施例中，至少一個雜原子為氮。參見例如Lang's Handbook of Chemistry(Dean,J.A.編)第13版表7-2[1985]。定義中包括上述雜芳基環中之任一者稠合於芳基環的任何雙環基團，其中芳基環或雜芳基環與分子的其餘部分接合。在一個實施例中，雜芳基包括一或多個環原子為氮、硫或氧之4-6員單環芳族基團。在另一實施例中，雜芳基包括一或多個環原子為氮、硫或氧之5-6員單環芳族基團。實例雜芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]噠嗪基、咪唑[1,2-a]嘧啶基及嘌呤基，以及苯并稠 合衍生物，例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基及吲哚基。雜烷基可視情況經取代。在一些實施例中，「視情況經取代之雜芳基」的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NO2、N3、COOH、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、側氧基、三氟甲基、二氟甲基、磺醯基胺基、甲烷磺醯基胺基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基及嘧啶基中之1至6種情形，其中其烷基、芳基及雜環部分可視情況經取代。
在特定實施例中，雜環基在雜環基之碳原子處連接。舉例而言，碳鍵結之雜環基包括在吡啶環之位置2、3、4、5或6處、噠嗪之位置3、4、5或6處、嘧啶環之位置2、4、5或6處、吡嗪環之位置2、3、5或6處、呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯環之位置2、3、4或5處、噁唑、咪唑或噻唑環之位置2、4或5處、異噁唑、吡唑或異噻唑環之位置3、4或5處、氮丙啶環之位置2或3處、氮雜環丁烷環之位置2、3或4處、喹啉環之位置2、3、4、5、6、7或8處或異喹啉環之位置1、3、4、5、6、7或8處的鍵結排列。
在某些實施例中，雜環基為N-連接的。舉例而言，氮鍵結之雜環基或雜芳基包括在氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之位置1處、異吲哚或異吲哚啉之位置2處、嗎啉之位置4處及咔唑或β-咔啉之位置9處的鍵結排列。
術語「烷氧基」係指經氧原子與分子其餘部分連接的彼等烷基。非限制性實例包括甲氧基、乙氧基及丙氧基。烷氧基可視情況經取代，諸如經鹵素取代。
術語「烷硫基」係指經硫原子與分子其餘部分連接的彼等烷 基。非限制性實例包括-SCH3、-SCH2CH3及-SCH2CH2CH3。烷硫基可視情況經取代，諸如經鹵素取代。
除非另外規定，否則術語「鹵基」或「鹵素」本身或作為另一取代基之部分意謂氟、氯、溴或碘原子。術語「鹵烷基」欲包括「烷基」及「鹵烷基」取代基。此外，術語「鹵烷基」欲包括單鹵烷基及聚鹵烷基。
術語「側氧基」係指=O或(=O)2。
除非另外規定，否則術語「芳基」意謂多元不飽和(通常芳族)烴環基團，其可為稠合在一起且具有規定芳基環原子數的單環或多環(高達三環)。芳基可視情況經取代。
「伸苯基」係指自苯基衍生之二價基團。伸苯基可視情況經取代。
除非另外規定，否則「視情況經取代」意謂基團可未經取代或經一或多個(例如0、1、2、3、4或5個或5個以上)針對彼基團所列之取代基取代，其中該等取代基可相同或不同。亦即，視情況經取代之取代基在每次出現時獨立。在一實施例中，視情況經取代之基團具有1個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有2個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有3個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有4個取代基。
烷基及環烷基之視情況存在之取代基可為多種基團，包括(但不限於)鹵素、側氧基、CN、NO2、N3、OR'、全氟-C1-4烷氧基、未經取代之環烷基、未經取代之芳基(例如苯基)、未經取代之雜環基、NR'R"、SR'、SiR'R"R'''、OC(O)R'、C(O)R'、CO2R'、CONR'R"、OC(O)NR'R"、NR"C(O)R'、NR'''C(O)NR'R"、NR"C(O)2R'、S(O)2R'、S(O)2NR'R"、NR'S(O)2R"、NR'''S(O)2NR'R"、甲脒基、胍基、(CH2)1-4OR'、(CH2)1-4NR'R"、(CH2)1-4SR'、(CH2)1-4SiR'R"R'''、(CH2)1-4OC(O)R'、 (CH2)1-4C(O)R'、(CH2)1-4CO2R'及(CH2)1-4CONR'R"或其組合，取代基數目在零至(2m'+1)範圍內，其中m'為此類基團中的碳原子總數。R'、R"及R'''各自獨立地係指包括例如以下基團：氫、未經取代之C1-6烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之芳基、經1-3個鹵素取代之芳基、未經取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6硫代烷氧基、未經取代之芳基-C1-C4烷基及未經取代之雜芳基。當R'與R"連接於同一氮原子時，其可與氮原子組合形成3、4、5、6或7員環，其中環原子視情況經N、O或S取代。舉例而言，NR'R"欲包括1-吡咯啶基及4-嗎啉基。
類似地，芳基及雜環基的視情況存在之取代基不同。在一些實施例中，芳基及雜環基之取代基係選自包括(但不限於)以下之基團：鹵素、OR'、OC(O)R'、NR'R"、SR'、R'、CN、NO2、CO2R'、CONR'R"、C(O)R'、OC(O)NR'R"、NR"C(O)R'、NR"C(O)2R'、NR'C(O)NR"R'''、S(O)R'、S(O)2R'、S(O)2NR'R"、NR'S(O)2R"、N3、全氟-C1-C4烷氧基、全氟-C1-C4烷氧基、(CH2)1-4OR'、(CH2)1-4NR'R"、(CH2)1-4SR'、(CH2)1-4SiR'R"R'''、(CH2)1-4OC(O)R'、(CH2)1-4C(O)R'、(CH2)1-4CO2R'、(CH2)1-4CONR'R"或其組合，取代基數目在零至芳族環系統上開放化合價總數的範圍內；且其中R'、R"及R'''係獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、未經取代之芳基及未經取代之雜芳基。其他適合取代基包括藉由具有1-4個碳原子之伸烷基繫栓連接至環原子的上述各芳基取代基。
如本文所用，術語「雜原子」欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。在一些實施例中，雜原子係指O、N或S。在一些實施例中，雜原子係指O或N。
如本文所用，術語「對掌性」係指對其鏡像搭配物具有不重疊性之特性的分子，而術語「非對掌性」係指可重疊其鏡像搭配物之分 子。
如本文所用，術語「立體異構體」係指具有相同化學構成，但原子或基團的空間排列不同之化合物。
「非對映異構體」係指具有兩個或兩個以上對掌性中心且其分子彼此不為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。非對映異構體之混合物可在諸如電泳及層析之高解析度分析程序下分離。
「對映異構體」係指化合物的兩種立體異構體，其彼此為不可重疊鏡像。
本文所用之立體化學定義及約定一般遵循S.P.Parker編，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.及Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。希望包括(但不限於)非對映異構體、對映異構體及滯轉異構體以及其混合物(諸如外消旋混合物)的本發明化合物之所有立體異構形式形成本發明之部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其能夠使平面偏振光之平面旋轉。在描述光學活性化合物時，使用前綴D及L或R及S表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。前綴d及l或(+)及(-)用於表示平面偏振光由化合物引起旋轉之跡象，其中(-)或l意謂化合物為左旋的。具有前綴(+)或d之化合物為右旋的。對於既定化學結構，此等立體異構體相同，但其彼此為鏡像的。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且此類異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可在化學反應或製程中不具有立體選擇或立體特異性的情況下出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種對映異構物質之等莫耳混 合物，其缺乏光學活性。
如本文所用，術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指具有不同能量之結構異構體，其可經低能量障壁相互轉化。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子轉移互變異構體)包括經質子遷移相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。化合價互變異構體包括藉由一些鍵結電子之重組相互轉化。
在本文所示之結構中，若未規定任何特定對掌性原子之立體化學性，則本發明化合物涵蓋及包括所有立體異構體。若藉由實心楔形或虛線表示特定組態來規定立體化學性，則彼立體異構體如此規定及定義。除非另外規定，否則若使用實心楔形或虛線，則預期相對立體化學性。若結構與其名稱之間存在不一致，則以結構為準。
如本文所用，術語「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之締合物或複合物。形式溶劑合物之溶劑的實例包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。
如本文所用，術語「保護基」係指通常用於阻斷或保護化合物上之特定官能基的取代基。舉例而言，「胺基保護基」為連接至胺基且阻斷或保護化合物中之胺基官能基的取代基。適合胺基保護基包括乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧羰基(BOC)、苯甲氧羰基(CBZ)及9-茀基甲基乙氧羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基」係指阻斷或保護羥基官能基之羥基的取代基。適合保護基包括乙醯基及矽烷基。「羧基保護基」係指阻斷或保護羧基官能基的羧基之取代基。常見羧基保護基包括苯基磺醯基乙基、氰基乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基次磺醯基)乙基、2-(二苯膦基)-乙基、硝基乙基及其類似基團。保護基及其用途之一般描述參見P.G.M.Wuts及T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience,New York,2006。
如本文所用，術語「哺乳動物」包括(但不限於)人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、猴、犬、貓、馬、牛、豬及綿羊。
「個體(subject或individual)」或「患者」為脊椎動物。在某些實施例中，脊椎動物為哺乳動物。個體或患者可能需要本發明之化合物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」欲包括用相對無毒之酸或鹼製備的活性化合物之鹽，取決於在本文所述之化合物上發現的特定取代基。當本發明之化合物含有相對酸性的官能基時，鹼加成鹽可藉由使此類結合物的中性形式與足夠量之所需鹼在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。自醫藥學上可接受之無機鹼衍生的鹽之實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。自醫藥學上可接受之有機鹼衍生之鹽包括一級、二級及三級胺，包括經取代之胺、環胺、天然存在之胺及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物之鹽。當本發明之化合物含有相對鹼性的官能基時，酸加成鹽可藉由使此類結合物的中性形式與足夠量之所需酸在無溶劑下或在適合惰性溶劑中接觸來獲得。醫藥學上可接受之酸加成鹽的實例包括自無機酸衍生之酸加成鹽，該等無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及其類似物；以及自相 對無毒之有機酸衍生的鹽，該等有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、軟木酸、反丁烯二酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及其類似物。亦包括胺基酸之鹽，例如精氨酸鹽及其類似物，以及有機酸之鹽，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物(參見例如Berge,S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19)。本發明之某些特定化合物含有允許化合物轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基兩者。
化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而再生。化合物之母體形式與各種鹽形式的不同之處在於某些物理特性，例如在極性溶劑中之溶解性，但對本發明而言，在其他方面，鹽等同於化合物之母體形式。
除鹽形式之外，本發明提供前藥形式之化合物。如本文所用，術語「前藥」係指容易在生理學條件下發生化學改變以提供本發明之化合物的彼等化合物。此外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明之化合物。舉例而言，當與適合酵素或化學試劑一起置於皮膚貼儲集層中時，前藥可緩慢轉化成本發明之化合物。
本發明之前藥包括胺基酸殘基或具有兩個或兩個以上(例如兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經醯胺鍵或酯鍵共價接合至本發明之化合物的游離胺基、羥基或羧基的化合物。胺基酸殘基包括(但不限於)20種天然存在之胺基酸，其通常由三個字母符號表示且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈離胺酸、異鎖鏈離胺酸、γ-羧基麩胺酸、馬尿酸、八羥吲哚-2-甲酸、他汀、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、青黴胺(penicillamine)、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基-丙胺酸、對苯甲醯 基苯基丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。
亦包涵額外類型之前藥。舉例而言，本發明化合物之游離羧基可以醯胺或烷基酯形式衍生。作為另一實例，可藉由將羥基轉化成諸如(但不限於)磷酸酯、半丁二酸酯、二甲基胺基乙酸酯或磷醯氧基甲氧羰基，使包含游離羥基之本發明化合物衍生為前藥，如Fleisher,D.等人，(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews,19：115中所述。與羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯一樣，亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲基醚及(醯氧基)乙基醚，其中醯基可為視情況經包括(但不限於)以下之基團取代的烷基酯：醚、胺及羧酸官能基，或其中醯基為如上文所述之胺基酸酯。此類型之前藥描述於J.Med.Chem.,(1996),39：10中。更特定實例包括用諸如以下之基團置換醇基之氫原子：(C1-C6)烷醯氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-4)烷醯基、芳基醯基及α-胺基醯基，或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(自碳水化合物之半縮醛形式移除羥基產生之基團)。
前藥衍生物之額外實例參見例如a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard編，(Elsevier,1985)及Methods in Enzymology，第42卷，第309頁-第396頁，K.Widder等人編，(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard編，第5章「Design and Application of Prodrugs,」H.Bundgaard第113頁-第191頁(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77：285(1988)；及e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)，其各自以引用之方式明確併入本文中。
此外，本發明提供本發明化合物之代謝物。如本文所用，「代謝物」係指指定化合物或其鹽在體內經代謝產生之產物。此類產物可例如由所投與化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、脫醯胺化、酯化、脫酯化、酵素裂解及其類似反應產生。
代謝物產物通常藉由以下方式鑑別：製備本發明化合物之放射性標記(例如14C或3H)同位素，將其以可偵測劑量(例如大於約0.5mg/kg)向諸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴之動物或向人類投與，允許發生代謝之足夠時間(通常約30秒至30小時)及自尿液、血液或其他生物樣品分離其轉化產物。此等產物因為其經標記而容易分離(其他藉由使用能夠結合代謝物中繼續存在之抗原決定基的抗體來分離)。代謝物結構以習知方式測定，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析測定。一般而言，代謝物之分析以與熟習此項技術者熟知之習知藥物代謝研究相同的方式進行。代謝物產物只要未另外在活體內發現，均適用於本發明化合物之治療劑量的診斷分析中。
本發明之某些化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合形式存在。本發明之化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式均欲在本發明之範疇內。
本發明之化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，本發明亦涵蓋經同位素標記的本發明之變體，其與本文中所述者相同，但一或多個原子置換為原子質量或質量數與自然界中一般發現的該原子之主要原子質量或質量數不同的原子。指定之任何特定原子或元素之所有同位素均涵蓋於本發 明化合物之範疇及其用途內。可併入本發明化合物中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如2H(「D」)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、3 2P、33P、35S、18F、36Cl、123I及125I。某些同位素標記之本發明化合物(例如用3H或14C標記者)適用於化合物或受質組織分佈分析中。氚化(3H)及碳-14(14C)同位素因為其容易製備及可偵測性而適用。經諸如氘(亦即2H)之較重同位素進一步取代可提供由較大代謝穩定性引起之某些治療優勢(例如活體內半衰期延長或劑量需求降低)，且因此在一些情況下可能較佳。諸如15O、13N、11C及18F之正電子發射同位素適用於正電子發射斷層攝影法(PET)研究以檢驗受質受體佔有率。同位素標記之本發明化合物一般可藉由遵循與本文流程及實例中所揭示之程序類似的程序，藉由用同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。經同位素取代之部分的一個非限制性實例如下：
除非另外指示，否則術語「本發明化合物」及其類似術語包括式(0)化合物及其立體異構體(包括滯轉異構體)、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)及前藥。在一些實施例中，溶劑合物、代謝物、同位素或前藥或其任何組合排除在外。
「治療(Treatment)(及諸如「treat」或「treating」之變化)」係指嘗試改變所治療之個體或細胞之天然病程的臨床干預，且可以防治方式進行或在臨床病理學病程期間進行。所要治療作用包括預防疾病出現或復發、緩解症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理學後果、穩定疾病狀態(亦即不惡化)、降低疾病進展速率、改善或緩和疾病狀態、 相較於未接受治療之預期存活延長存活以及緩解或改良預後。在一些實施例中，本發明化合物用於延遲疾病或病症產生或用於減緩疾病或病症進展。需要治療者包括已患有該病狀或病症者以及容易罹患該病狀或病症者(例如經遺傳突變)或待預防該病狀或病症者。在一些實施例中，「治療」之定義中將防治排除在外。
短語「治療有效量」或「有效量」意謂本發明化合物實現以下作用之量：(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作。關於癌症療法，可例如藉由評定疾病進展時間(TTP)及測定反應率(RR)來量測功效。在免疫疾病之情形中，治療有效量為足以減輕或緩解過敏性病症、自體免疫或發炎病狀(例如牛皮癬或發炎性腸病)之症狀或急性發炎反應(例如哮喘)之症狀的量。在一些實施例中，治療有效量為本文所述之化學實體足以顯著降低B細胞活性或減少其數目之量。
術語「抑制」及「減少」或此等術語之任何變化形式包括實現所需結果之任何可量測減輕或完全抑制。舉例而言，相較於正常狀況可存在約、至多約或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或99%以上，或可自其中推導之任何範圍的減輕，即活性降低(例如NIK活性)。
術語「生物可用性」係指向患者投與之既定量之藥物的全身可用性(亦即血液/血漿含量)。生物可用性為指示所投與劑型達到全身循環的藥物的時間(速率)及總量(程度)的量度。
如本文所用之「發炎病狀」係指過度或不受調控發炎反應引起過度發炎症狀、宿主組織損傷或組織功能損失之任何疾病、病症或症候群。
如本文所用之「發炎」係指組織損傷或損壞引起的局部保護性反應，其用於破壞、稀釋或杜絕(隔絕)有害因素及受傷組織。發炎明顯與白細胞流入或嗜中性白血球趨化性有關。發炎可由感染病原生物及病毒以及非傳染性方式(諸如外傷或心肌梗塞或中風後再灌注、對外來抗原之免疫反應及自體免疫反應)引起。
術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物中通常以不受調控細胞生長或增殖為特徵的生理學病狀。「腫瘤」包含一或多種癌細胞。癌症之實例包括(但不限於)癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴性惡性病。
如本文所用之「自體免疫疾病」係指組織損傷伴隨有體液或細胞介導的對身體自身組成之反應的任何病症群。
特定預期關於本發明之一個實施例所述的任何限制可應用於本發明之任何其他實施例。此外，本發明之任何化合物或組合物可用於本發明之任何方法中，且本發明之任何方法可用於製造或利用本發明之任何化合物或組合物。
儘管本發明支持涉及僅替代及「及/或」之定義，但除非明確指示為僅替代或替代相互排斥，否則術語「或」之使用用於意謂「及/或」。
在本申請案全文中，術語「約」用於指示值包括用於測定該值之裝置或方法之誤差的標準差。
如本文所用，除非另外明確指示，否則「一個/種」意謂一或多個/種。如本文所用，「另一」意謂至少一個第二選擇或更多。
本文所用之標題預僅用於組織目的。
NIK之抑制劑
本發明之一個態樣提供式(0)化合物：
或其立體異構體或鹽，其中：環A為單環或稠合雙環；Q為N或C，其中當Q為N時，則A1與Q之間的鍵不為雙鍵且Q與A4之間的鍵不為雙鍵；A1為NR1、S或CR1；A2為NR2、S或CR2；A3為N或C；A4為N；及A1-A4中之一者、兩者或三者為N，其中：R1係選自由以下組成之群：H、鹵素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7環烷基、C1-C3烷氧基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中R1視情況經F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；R2係選自由以下組成之群：H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、苯基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中R2視情況經Rc取代；或R1與R2一起形成選自由以下組成之群的環基團：C3-C7環烷基、苯基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中該環基團視情況經Rd取代；R4係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、CH2F及CH2OH；R5為視情況經Re或-C(=O)N(C1-C6烷基)2取代之3-11員雜環基(例 如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)；或R4與R5一起形成視情況經Re取代之C3-C11環烷基或視情況經Re取代之3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)；A5-A8中之一者為N且其餘為CR6或全部為CR6；R6每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2及N3；Ra係選自由以下組成之群：H及視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代之C1-C6烷基；Rb係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C(O)Rg、苯基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中Rb可視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；Rc及Rd各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、側氧基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10環烷基、-O-C3-C10環烷基、-(X1)0-1-3-11員雜環基(例如例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(=O)(X1)1-C3-C10環烷基、-C(=O)(X1)1-3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、- (X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1係選自由以下組成之群：C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C1-C6伸烷氧基、C3-C7伸環烷基、3-11員伸雜環基(例如4-7員伸雜環烷基或5-6員伸雜芳基)及伸苯基；R1a及R1b各自獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C3-C7環烷基、(C3-C7伸環烷基)C1-C6烷基、3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)、(3-11員伸雜環基(例如4-7員伸雜環烷基或5-6員伸雜芳基))C1-C6烷基、C6芳基及(C6-C10伸芳基)C1-C6烷基，或R1a及R1b連接於同一氮原子時視情況組合形成包含0-3個選自N、O及S之額外雜原子的3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)；Y1為O、NR1c或S，其中R1c為H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基之任何部分(包括R1a、R1b及R1c)每次出現時各自獨立地經0至4個選自由以下組成之群的Rf取代基進一步取代：鹵素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、側氧基、C1-C6烷基、-(C2-C6伸炔基)-(3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中該雜環基視情況經Re取代)、C1-C6羥基烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7環烷基、3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)、-C(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(=O)N(C1-C6烷基)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-C6烷基、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-C6烷 基)、-N(C1-C6烷基)C(=O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(=O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(=O)OC1-C6(鹵)烷基、-S(O)1-2C1-C6烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-C6烷基、-C(=O)C3-C7環烷基、-C(=NOH)C1-C6烷基、-C(=NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(=O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-C6烷基、-OC(=O)OC1-C6烷基、-OP(=O)(OC1-C6烷基)2、-SC(=O)OC1-C6烷基及-SC(=O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf之任何烷基部分視情況經鹵素取代；Re係選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-C6烷基及側氧基；及Rg係選自由以下組成之群：C1-C6烷基及C3-C6環烷基。
在一些實施例中，式(0)化合物進一步定義為式(0a)化合物：
或其立體異構體或鹽，其中：環A為單環或稠合雙環；Q為N或C，其中當Q為N時，則A1與Q之間的鍵不為雙鍵且Q與A4之間的鍵不為雙鍵；A1為NR1、S或CR1；A2為NR2或CR2；A3為N或C； A4為N；及A1-A4中之一者、兩者或三者為N，其中：R1係選自由以下組成之群：H、鹵素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7環烷基、C1-C3烷氧基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中R1視情況經F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；R2係選自由以下組成之群：H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、苯基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中R2視情況經Rc取代；或R1與R2一起形成選自由以下組成之群的環基團：C3-C7環烷基、苯基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中該環基團視情況經Rd取代；R4係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、CH2F及CH2OH；R5為視情況經Re或-C(=O)N(C1-C6烷基)2取代之3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)；或R4與R5一起形成視情況經Re取代之C3-C11環烷基或視情況經Re取代之3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)；A5-A8中之一者為N且其餘為CR6或全部為CR6；R6每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2及N3；Ra係選自由以下組成之群：H及視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代之C1-C6烷基；Rb係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C(O)Rg、苯基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中Rb可視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或 CF3取代；Rc及Rd各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、側氧基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10環烷基、-O-C3-C10環烷基、-(X1)0-1-3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(=O)(X1)1-C3-C10環烷基、-C(=O)(X1)1-3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1係選自由以下組成之群：C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C1-C6伸烷氧基、C3-C7伸環烷基、3-11員伸雜環基(例如4-7員伸雜環烷基或5-6員伸雜芳基)及伸苯基；R1a及R1b各自獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C3-C7環烷基、(C3-C7伸環烷基)C1-C6烷基、3-11員雜環基(例如 4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)、(3-11員伸雜環基(例如4-7員伸雜環烷基或5-6員伸雜芳基))C1-C6烷基、C6芳基及(C6-C10伸芳基)C1-C6烷基，或R1a與R1b連接於同一氮原子時視情況組合形成包含0-3選自N、O及S之額外雜原子的3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)；Y1為O、NR1c或S，其中R1c為H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基之任何部分(包括R1a、R1b及R1c)每次出現時各自獨立地經0至4個選自由以下組成之群的Rf取代基進一步取代：鹵素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、側氧基、C1-C6烷基、-(C2-C6伸炔基)-(3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中該雜環基視情況經Re取代)、C1-C6羥基烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7環烷基、3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)、-C(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(=O)N(C1-C6烷基)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-C6烷基、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(=O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(=O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(=O)OC1-C6(鹵)烷基、-S(O)1-2C1-C6烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-C6烷基、-C(=O)C3-C7環烷基、-C(=NOH)C1-C6烷基、-C(=NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(=O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-C6烷基、-OC(=O)OC1-C6烷基、-OP(=O)(OC1-C6烷基)2、-SC(=O)OC1-C6烷基及-SC(=O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf之任何烷基部分視情況經鹵素取代；Re係選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-C6烷基及側氧基；及Rg係選自由以下組成之群：C1-C6烷基及C3-C6環烷基。
在一些實施例中，式(0)化合物進一步定義為式(0-0)化合物：
或其立體異構體或鹽，其中：環A為單環或稠合雙環；Q為C；A1為NR1、S或CR1；A2為NR2或CR2；A3為N或C；A4為N；及A1-A4中之一者、兩者或三者為N，其中：R1係選自由以下組成之群：H、鹵素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7環烷基、C1-C3烷氧基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中R1視情況經F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；R2係選自由以下組成之群：H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、苯基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中R2視情況經Rc取代；或R1與R2一起形成選自由以下組成之群的環基團：C3-C7環烷基、苯基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中該環基團視情況經Rd取代；R4係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、CH2F及CH2OH；R5為視情況經Re取代之3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)；或 R4與R5一起形成視情況經Re取代之C3-C11環烷基或視情況經Re取代之3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)；A5-A8中之一者為N且其餘為CR6或全部為CR6；R6每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2及N3；Ra係選自由以下組成之群：H及視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代之C1-C6烷基；Rb係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C(O)Rg、苯基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中Rb可視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；Rc及Rd各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、側氧基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10環烷基、-(X1)0-1-3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(=O)(X1)1-C3-C10環烷基、-C(=O)(X1)1-3-11員雜環基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、- (X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1係選自由以下組成之群：C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C1-C6伸烷氧基、C3-C7伸環烷基、3-11員伸雜環基(例如4-7員伸雜環烷基或5-6員伸雜芳基)及伸苯基；R1a及R1b各自獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C3-C7環烷基、(C3-C7伸環烷基)C1-C6烷基、3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)、(3-11員伸雜環基(例如4-7員伸雜環烷基或5-6員伸雜芳基))C1-C6烷基、C6芳基及(C6-C10伸芳基)C1-C6烷基，或R1a及R1b連接於同一氮原子時視情況組合形成包含0-3個選自N、O及S之額外雜原子的3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)；Y1為O、NR1c或S，其中R1c為H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基之任何部分(包括R1a、R1b及R1c)每次出現時各自獨立地經0至4個選自由以下組成之群的Rf取代基進一步取代：鹵素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、側氧基、C1-C6烷基、-(C2-C6伸炔基)-(3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中雜環基視情況經Re取代)、C1-C6羥基烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7環烷基、3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)、-C(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(=O)N(C1-C6烷基)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-C6烷基、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(=O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(=O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(=O)OC1-C6(鹵)烷基、-S(O)1-2C1- C6烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-C6烷基、-C(=O)C3-C7環烷基、-C(=NOH)C1-C6烷基、-C(=NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(=O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-C6烷基、-OC(=O)OC1-C6烷基、-OP(=O)(OC1-C6烷基)2、-SC(=O)OC1-C6烷基及-SC(=O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf之任何烷基部分視情況經鹵素取代；Re係選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-C6烷基及側氧基；及Rg係選自由以下組成之群：C1-C6烷基及C3-C6環烷基。
在一些實施例中，式(0)化合物進一步定義為式(I)化合物：
或其立體異構體或鹽，其中：環A為單環或稠合雙環；A1為N、S或CR1；A2為N或CR2；A3為N或C；A4為N；及A1-A4中之一者、兩者或三者為N，其中：R1係選自由以下組成之群：H、鹵素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7環烷基、C1-C3烷氧基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜 芳基)，其中R1視情況經F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；R2係選自由以下組成之群：H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、苯基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中R2視情況經Rc取代；或R1與R2一起形成選自由以下組成之群的環基團：C3-C7環烷基、苯基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中該環基團視情況經Rd取代；R4係選自由以下組成之群：C1-C6烷基、CH2F及CH2OH；R5為視情況經Re取代之3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)；或R4與R5一起形成視情況經Re取代之C3-C11環烷基或視情況經Re取代之3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)；A5-A8中之一者為N且其餘為CR6或全部為CR6；R6每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2及N3；Ra係選自由以下組成之群：H及視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代之C1-C6烷基；Rb係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C(O)Rg、苯基及3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)，其中Rb可視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；Rc及Rd各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷 基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、側氧基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10環烷基、-(X1)0-1-3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(=O)(X1)1-C3-C10環烷基、-C(=O)(X1)1-3-11員雜環基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1係選自由以下組成之群：C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C1-C6伸烷氧基、C3-C7伸環烷基、3-11員伸雜環基及伸苯基；R1a及R1b各自獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C3-C7環烷基、(C3-C7伸環烷基)C1-C6烷基、3-11員雜環基、(3-11員伸雜環基)C1-C6烷基、C6芳基及(C6-C10伸芳基)C1-C6烷基，或R1a及R1b連接於同一氮原子時視情況組合形成包含0-3個選自N、O及S之額外雜原子的3-11員雜環基；Y1為O、NR1c或S，其中R1c為H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基之任何部分(包括R1a、R1b及R1c)每次出現時各自獨立地經0至4個選自由以下組成之群的Rf取代基進一步取代：鹵素、CN、NO2、 SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7環烷基、3-11員雜環基、-C(=O)N(H)(C1-C6(鹵)烷基)、-C(=O)N(C1-C6(鹵)烷基)2、-C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6(鹵)烷基、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-C6(鹵)烷基)、-N(C1-C6(鹵)烷基)C(=O)(C1-C6(鹵)烷基)、-N(H)C(=O)OC1-C6(鹵)烷基、-N(C1-C6(鹵)烷基)C(=O)OC1-C6(鹵)烷基、-S(O)1-2C1-C6(鹵)烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6(鹵)烷基、-N(C1-C6(鹵)烷基)S(O)1-2C1-C6(鹵)烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6(鹵)烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6(鹵)烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-C6(鹵)烷基、-C(=O)C3-C7環烷基、-C(=NOH)C1-C6(鹵)烷基、-C(=NOC1-C6烷基)C1-C6(鹵)烷基、-NHC(=O)N(H)(C1-C6(鹵)烷基)、-NHC(=O)N(C1-C6(鹵)烷基)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-C6(鹵)烷基)C(=O)N(H)(C1-C6(鹵)烷基)、-N(C1-C6(鹵)烷基)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-C6(鹵)烷基、-OC(=O)OC1-C6(鹵)烷基、-OP(=O)(OC1-C6(鹵)烷基)2、-SC(=O)OC1-C6(鹵)烷基及-SC(=O)N(C1-C6(鹵)烷基)2；Re係選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-C6烷基及側氧基；及Rg係選自由以下組成之群：C1-C6烷基及C3-C6環烷基，其中Rg可視情況經諸如鹵素或側氧基取代。
在一些實施例中，式(0)化合物進一步定義為式(II)化合物：
或其立體異構體或鹽，其中：環A為單環或稠合雙環； A1為N或CR1；A2為N或CR2；A3為N或C；A4為N；及A1-A4中之一者或兩者為N，其中：R1係選自由以下組成之群：H、鹵素及C1-C3烷基或3-6員雜環基，其中R1視情況經F或OH取代；R2係選自由以下組成之群：H、NH2、C1-C3烷基、C3-C6環烷基及3-6員雜環基，其中R2視情況經Rc取代；或R1與R2一起形成選自由以下組成之群的環基團：C3-C7環烷基、苯基及3-6員雜環基，其中該環基團視情況經Rd取代；A5為CR6或N；A6為CR6或N；其中A5及A6中僅一者為N；R4為C1-C3烷基；R5為視情況經Re取代之5-6員雜環基；或R4與R5一起形成視情況經Re取代之5-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)；R6每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CF3及OCH3；Ra係選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基；Rb係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及C(O)Rg；Rc及Rd各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)2(C1-C6烷基)、苯基及3-6員雜環基，其中Rc及Rd中之每一者各自獨立地視情況經鹵素、OH、C1-C3鹵烷基、C1- C3烷氧基、5-6員雜環基或側氧基取代；Re係選自由以下組成之群：OH、C1-C6烷基及側氧基；及Rg每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基及C3-C6環烷基。
在一些實施例中，式(0)化合物進一步定義為式(III)化合物：
或其立體異構體或鹽，其中：環A為單環或稠合雙環；A1為N或CR1；A2為N或CR2；A3為N或C；A4為N；及A1-A4中之一者或兩者為N，其中：R1係選自由以下組成之群：H及鹵素；R2係選自由以下組成之群：H、NH2、C1-C3烷基及C3-C6環烷基；或R1與R2一起形成選自由以下組成之群的環基團：C3-C7環烷基、苯基及3-6員雜環基，其中該環基團視情況經Rd取代；R4為C1-C6烷基，諸如甲基；R5為視情況經Re取代之5-6員雜環基；或R4與R5一起形成視情況經Re取代之5-11員雜環基(例如4-7員雜環 烷基或5-6員雜芳基)；A6為CH、CR6或N；R6每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2及N3，諸如由F、Cl、CF3及OCH3組成之群；N為0、1或2，諸如0或1；Ra係選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基；Rb係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及C(O)Rg；Rd係選自由以下組成之群：OH、CN、鹵素、C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-苯基、NRaRb、4-6員雜環基、C(O)Rg、C(O)2Rg及視情況經OH、CN或4-6員雜環基取代之C1-C6烷基；Re係選自由以下組成之群：甲基及側氧基；及Rg每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1-C4烷基及C3-C6環烷基。
在一些實施例中，R4為CH3。在一些實施例中，R5為視情況經Re取代之5-6員雜環基。
在一些實施例中，諸如在式(0)、(0a)、(0-0)、(I)、(II)或(III)化合物中，以下部分 定義為
其中：A9為O、NR11或CR11R12，其中R11及R12各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、OH及C1-C3烷基；R7及R8各自獨立地選自鹵素、OH、C1-C6烷基，或R7與R8一起形成=O，及R9及R10各自獨立地選自Re，或R9與R10一起形成C5-C6環烷基或5-6員雜環基，其中該環烷基及該雜環基各自視情況經Re取代。
在一些實施例中，R4與R5一起形成視情況經Re取代之C8-C10環烷基。在一些實施例中，R4與R5一起形成視情況經Re取代之4-9員雜環基。
在一些實施例中，以下部分 係選自由以下組成之群
在一些實施例中，A1-A4中之一者為N。在一些實施例中，A4為N。在一些實施例中，A1-A4中之兩者為N。舉例而言，在一些實施例中，A1及A4各自為N。在其他實施例中，A3及A4各自為N。在任何此類實施例中，環B可為苯基或獨立地經一個或兩個R6取代之苯基。
在一些實施例中，R1係選自由以下組成之群：H、F及Cl。在一些實施例中，R2係選自由以下組成之群：H、NH2、CH3及環丙基。在其他實施例中，R2為C3-C11雜環烷基。在一些實施例中，R1與R2一起形成以下環基團，其中星號表示環與環A稠合之點，且各環基團視情況經Rd取代：
在一些實施例中，R1與R2一起形成未經取代之環基團。
在一些實施例中，Rd係選自由以下組成之群：OH、CN、F、C1-C3烷氧基、-O-C1-C3烷基-苯基、NRaRb、4-6員雜環基、C(O)Rg、C(O)2Rg及視情況經OH、CN或4-6員雜環基取代之C1-C6烷基。
在一些實施例中，環B為苯基。
在一些實施例中，A1為CR1，A2為CR2，A3為N且A4為N。
在一些實施例中，R4與R5一起形成以下部分：
在一些實施例中，Rc及Rd各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、側氧基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C7環烷基、-(X1)0-1-3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(=O)(X1)1-C3-C7環烷基、-C(=O)(X1)1-3-11員雜環基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、- (X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a及-(X1)0-1-C(=Y1)H，其中X1係選自由以下組成之群：C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C1-C6伸烷氧基、C3-C7伸環烷基、3-11員伸雜環基及伸苯基；R1a及R1b各自獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C3-C7環烷基、3-11員雜環基及苯基，或R1a及R1b連接於同一氮原子時視情況組合形成包含0-3個選自N、O及S之額外雜原子的3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)；Y1為O、NR1c或S，其中R1c為H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基之任何部分(包括R1a、R1b及R1c)每次出現時各自獨立地經0至4個選自由以下組成之群的Rf取代基進一步取代：鹵素、CN、NO2、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7環烷基或3-11員雜環基(例如4-7員雜環烷基或5-6員雜芳基)。
在一些實施例中，雜環基含有1至3個氮原子、1個氧原子或1個硫原子或其任何組合。
在一些實施例中，Q為C。
在一些實施例中，本發明之化合物定義為以下中任何一或多者：
一些實施例提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。本文所述之化合物或醫藥組合物可用於療法中，諸如治療發炎病狀(例如狼瘡，諸如全身性紅斑性狼瘡症、腎外型狼瘡或狼瘡性腎炎、COPD、鼻炎、多發性硬化症、IBD、關節炎、類風濕性關節炎、皮炎、子宮內膜異位及移植排斥)。亦提供本文所述之化合物或醫藥組合物用於製備用以治療發炎病狀(例如狼瘡，諸如全身性紅斑性狼瘡症、腎外狼瘡或狼瘡性腎炎、COPD、鼻炎、多發性硬化症、IBD、關節炎、類風濕性關節炎、皮炎、子宮內膜異位及移植排斥)之藥劑的用途。
亦提供一種治療患者之發炎病狀的方法，其包含向患者投與有 效量的如本文所述之化合物或醫藥組合物。發炎病狀可選自由以下組成之群：狼瘡，諸如全身性紅斑性狼瘡症、腎外型狼瘡或狼瘡性腎炎、COPD、鼻炎、多發性硬化症、IBD、關節炎、類風濕性關節炎、皮炎、子宮內膜異位及移植排斥。
另外提供一種製備式(0)化合物之方法，
其中Q、A1-A8、R4及R5如上文所定義，其包含：使式(A)化合物：
其中X為Cl、Br或I，與式(B)化合物
其中[M]為酸、酸酯或三氟硼酸鹽，在(a)(i)鈀(0)催化劑或(a)(ii)銅催化劑及(b)鹼存在下，在鈴木反應條件(Suzuki reaction conditions)下接觸產生式(0)化合物。熟習此項技術者熟悉鈴木反應及此類反應中採用之試劑。參見例如Suzuki,J.Organometallic Chem.,576：147-168(1999)。鈀催化劑之非限制性實例包括Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2及Pd(PPh3)2Cl2。銅催化劑之非限制性實例為乙酸銅(II)。鹼 之非限制性實例包括碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫或其混合物。在一些實施例中，如此項技術中已知，在陳-林偶合條件(Chan-Lam coupling condition)下採用乙酸銅(II)及吡啶作為鹼。舉例而言，可使用陳-林偶合條件形成吲唑或氮雜吲唑中之碳-氮鍵。可採用多種有機溶劑，包括甲苯、THF、二噁烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO及乙腈。反應溫度視條件而變化，但通常在室溫至150℃範圍內。
在一些實施例中，本發明提供表1之化合物：
在一些實施例中，本發明提供以下實例A-R8之化合物。
合成NIK抑制劑
下文實例部分提出製備本發明之中間物及化合物之方法。熟習 此項技術者將瞭解，其他合成途徑亦可用於合成本發明化合物。儘管特定起始物質及試劑描述於流程中且在下文論述，但其他起始物質及試劑容易經取代以提供多種衍生物或反應條件。另外，藉由下文所述之方法製備的許多化合物可根據本發明使用熟習此項技術者熟知的習知化學方法進一步改質。
起始物質一般可獲自商業來源，諸如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)，或容易使用熟習此項技術者熟知的方法製備((例如藉由Louis F.Fieser及Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis，第1卷-第23卷，Wiley,N.Y.(1967-2006版)，或Beilstein's Handbuch der organishcen chemie,4,Aufl.Ed.Springer-Verlag中一般描述之方法製備，包括Berlin之補充內容亦包括於Beilstein線上資料庫中。
製備式(0)化合物時，可能必須保護中間物之遠端官能基(例如一級或二級胺)。對此類保護之需要將視遠端官能基之性質及製備方法之條件而不同。熟習此項技術者容易確定對此類保護之需要。本文提供例示性保護基。關於保護基及其用途之一般描述參見T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
非對映異構混合物可基於其物理化學差異藉由熟習此項技術者所熟知之方法(諸如藉由層析或分步結晶)分離成其個別非對映異構體。對映異構體可如下分離：藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏酸氯化物(Mosher's acid chloride))反應將對映異構混合物轉化為非對映異構混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如水解)為相應之純對映異構體。另外，一些本發明化合物可為滯轉異構體(例如經取代之聯芳基)且視為本發明之部分。對映異構體亦可藉由使用對掌性HPLC管柱或超臨界流體層析分離。
實質上不含其立體異構體之單一立體異構體(例如對映異構體)可藉由使用諸如形成非對映異構體之方法使用光學活性解析劑對外消旋混合物進行解析來獲得(Eliel,E.及Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994；Lochmuller,C.H.,J.Chromatogr.,113(3)：283-302(1975))。本發明之對掌性化合物的外消旋混合物可藉由任何適合方法分離(separated及isolated)，包括：(1)與對掌性化合物形成離子性非對映異構鹽且藉由分步結晶或其他方法分離，(2)與對掌性衍生試劑形成非對映異構化合物，分離非對映異構體且轉化為純立體異構體，及(3)在對掌性條件下直接分離實質上純或增濃之立體異構體。參見：Drug Stereochemistry,Analytical Methods and Pharmacology,Irving W.Wainer編，Marcel Dekker,Inc.,New York(1993)。
可藉由使對映異構純對掌性鹼(諸如馬錢子鹼(brucine)、奎寧、麻黃素、番木鼈鹼、α-甲基-β-苯基乙基胺(安非他明(amphetamine))機器類似鹼)與攜帶酸性官能基之不對稱化合物(諸如羧酸及磺酸)反應形成非對映異構鹽。可藉由分步結晶或離子性層析誘導非對映異構鹽分離。為了分離胺基化合物之光學異構體，添加對掌性羧酸或磺酸(諸如樟腦磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸)可導致形成非對映異構鹽。
或者，待解析之受質與對掌性化合物之一種對映異構體反應形成非對映異構對(Eliel,E.及Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994，第322頁)。可藉由使不對稱化合物與對映異構純對掌性衍生試劑(諸如薄荷基衍生物)反應形成非對映異構化合物，隨後分離非對映異構體且水解獲得純或增濃對映異構體。測定光學純度之方法涉及製備外消旋混合物之對掌性酯，諸如在鹼存在下製備薄荷基酯，例如(-)氯甲酸薄荷基酯，或莫舍氏酯乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯(Jacob,J.Org.Chem. 47：4165(1982))，且針對兩種滯轉異構對映異構體或非對映異構體之存在對NMR光譜進行分析。滯轉異構化合物之穩定非對映異構體可藉由正相層析及逆相層析遵照分離滯轉異構萘基-異喹啉之方法(WO 96/15111)分離。藉由方法(3)，兩種對映異構體之外消旋混合物可藉由層析法使用對掌性固定相分離(Chiral Liquid Chromatography W.J.Lough編，Chapman and Hall,New York,(1989)；Okamoto,J.of Chromatogr.513：375-378(1990))。可藉由用於辨別其他具有不對稱碳原子之對掌性分子的方法(諸如旋光及圓形二色性)來辨別增濃或純化對映異構體。可藉由x射線晶體學測定對掌性中心及對映異構體之絕對立體化學性。
可藉由諸如NMR及分析型HPLC之表徵方法觀測式I化合物及用於其合成之中間物的位置異構體(例如E及Z形式)。對於相互轉化之能量障壁足夠高的某些化合物，E及Z異構體可例如藉由製備型HPLC分離。
醫藥組合物及投與
本發明關注之化合物為NIK激酶抑制劑，且適用於治療若干疾病，例如癌症或發炎病狀。
本發明亦提供包含式(0)化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的組合物及藥劑。本發明之組合物可用於藉由例如抑制NIK活性來抑制哺乳動物(例如人類患者)體內之NF-kB信號傳導活性。
「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必需與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。
在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物(或藥劑)，其包含式(0)化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在另一實施例中，本發明提供包含本發明化合物之組合物(或藥劑)的製備。在另一 實施例中，本發明提供式(0)化合物及包含式(0)化合物之組合物向有需要之哺乳動物(例如人類患者)的投與。
以與良好醫學實踐相符之方式調配、給藥及投與組合物。在此情形中考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症起因、藥劑傳遞部位、投與方法、投與時程及醫學從業者已知的其他因素。待投與之化合物的有效量將由此類考慮因素決定，且為預防或治療不期望疾病或病症所需抑制NIK活性必需的最小量，該等疾病或病症諸如神經退化、澱粉樣變性、神經原纖維纏結形成或不期望細胞生長(例如癌細胞生長)。舉例而言，此類量可低於對正常細胞或哺乳動物全身有毒的量。
在一個實例中，每次給藥非經腸投與之本發明化合物的治療有效量將在每天每公斤患者體重約0.01-100mg，或者每天每公斤患者體重約例如0.1至20mg，諸如0.3至15mg/kg/天範圍內。在某些實施例中，每日劑量以單次每日劑量或每天2至6次分次劑量或持續釋放形式提供。在70kg成年人類之情形中，每日總劑量一般將為約7mg至約1,400mg。可調整此給藥方案以提供最佳治療性反應。該等化合物可按每天1至4次、較佳每天一次或兩次之方案投與。
本發明化合物可以任何適宜投與形式投與，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糊漿、噴霧、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。此類組合物可含有醫藥製劑中習用之組分，例如稀釋劑、載劑、pH調節劑、甜味劑、膨化劑及其他活性劑。
本發明化合物可藉由任何適合方式投與，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內及硬膜外及鼻內，且若局部治療需要，則病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。
包含式(0)化合物之組合物通常根據標準醫藥實踐調配成醫藥組 合物。藉由混合本發明之化合物與稀釋劑、載劑或賦形劑來製備典型調配物。適合稀釋劑、載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel,Howard C.等人，Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及提供藥物(亦即本發明之化合物或其醫藥組合物)之精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥劑)的其他已知添加劑。
適合載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且包括以下材料，諸如碳水化合物、蠟、水溶性或膨脹性聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水及其類似物。所用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將取決於施用本發明之化合物的方式及目的。溶劑一般基於待向哺乳動物投與的熟習此項技術者公認為安全(GRAS)之溶劑選擇。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及在水中可溶或可與水互溶的其他無毒溶劑。適合水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及提供藥物(亦即本發明之化合物或其醫藥組合物)之精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥劑)的其他已知添加劑。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有 機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六羥季銨；苯紮氯銨；苄索氯銨；苯酚；丁醇或苯甲醇；對羥苯甲酸烷基酯，諸如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；形成鹽之相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；或非離子界面活性劑，諸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。亦可將本發明之活性醫藥成分(例如式(0)化合物)包覆在所製備的微膠囊中，例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合，例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊，分別在膠狀藥物傳遞系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或在巨乳液中。此類技術揭示於Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA中。
可製備本發明化合物之持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有式(0)化合物之固體疏水性聚合物的半透性基質，該等基質為成型物品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物，諸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物及亮丙立德乙酸鹽構成之可注射微球)及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
調配物包括適於本文詳述之投與途徑者。調配物宜以單位劑型呈現且可藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。技術及調配物一般見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins,Philidelphia,PA中。此類方法包括使活性成分與構成一或多種附屬成分之載劑締合的步驟。
一般而言，藉由使活性成分與液體載劑、稀釋劑或賦形劑或細粉狀固體載劑、稀釋劑或賦形劑或兩者均勻且緊密締合，必要時隨後使產物成型來製備調配物。藉由混合本發明之化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑來製備典型調配物。調配物可使用習知溶解及混合程序製備。舉例而言，在一或多種上述賦形劑存在下，將主體原料藥(亦即本發明之化合物或化合物之穩定形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))溶解於適合溶劑中。本發明之化合物通常調配成醫藥劑型以提供容易控制劑量之藥物且使患者能夠順應處方方案。
在一個實例中，式(0)化合物可藉由在環境溫度下，在適當pH下且在所要純度下與生理學上可接受之載劑混合來調配。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但通常為約3至約8範圍內的任何數值。在一個實例中，式(0)化合物在乙酸鹽緩衝液，pH 5中調配。在另一實施例中，式(0)化合物為無菌的。化合物可例如以固體或非晶形組合物形式、以凍乾調配物或水溶液形式儲存。
適於經口投與之本發明化合物之調配物可製備為離散單元，諸如丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑，其各自含有預定量之本發明化合物。
壓縮錠劑可藉由在適合機器中壓縮視情況與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分來製備。可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀活性成分之混合物來製造模製錠劑。錠劑可 視情況經包覆包衣或刻痕且視情況經調配，從而提供活性成分自其緩慢或控制釋放。
可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水溶液或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糊漿或酏劑用於口服用途。可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法製備欲用於口服用途的本發明化合物之調配物，且此類組合物可含有一或多種試劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供可口製劑。含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合的活性成分之錠劑為可接受的，其中該賦形劑適於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化及崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣或可藉由已知技術(包括微囊封裝)包覆包衣以延遲在胃腸道中崩解及吸收，且藉此提供較長時期的持久作用。舉例而言，可單獨或與蠟一起採用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時間延遲材料。
適合經口投與形式之實例為含有約1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg及500mg或可自其推導出之任何範圍的本發明化合物之錠劑，其中本發明化合物與約5-30mg無水乳糖、約5-40mg交聯羧甲纖維素鈉、約5-30mg聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K30及約1-10mg硬脂酸鎂混合。粉末狀成分首先混合在一起，接著與PVP溶液混合。將所得組合物乾燥、粒化、與硬脂酸鎂混合且使用習知設備壓縮成錠劑形式。可藉由將例如5-400mg本發明化合物溶解於適合緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝液)中，必要時添加張力調節劑(例如鹽，諸如氯化鈉)，來製備氣溶膠調配物之實例。溶液可例如使用0.2微米過濾器過濾以移除雜質及污染物。
為了治療眼睛或其他外部組織(例如口及皮膚)，調配物較佳以含 有例如0.075重量%至20重量%之量的活性成分之局部軟膏或乳霜形式塗覆。當調配為軟膏時，活性成分可與石蠟或水可混溶性軟膏基劑一起使用。或者，活性成分可與水包油乳霜基劑一起調配為乳霜。
若需要，則乳霜基劑之水相可包括多元醇，亦即具有兩個或連個以上羥基之醇，諸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物可合意地包括提高活性成分通過皮膚或其他受影響區域吸收或穿透之化合物。此類真皮穿透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
本發明之乳液的油相可由已知成分以已知方式構成。儘管該相可僅包含乳化劑，但其宜包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪及油兩者之混合物。較佳地，親水性乳化劑與充當穩定劑之親脂性乳化劑一起包括在內。亦較佳為包括油及脂肪兩者。乳化劑與穩定劑一起或不與穩定劑一起構成所謂乳化蠟，且蠟與油及脂肪一起構成所謂乳化軟膏基劑，其形成乳霜調配物之油性分散相。適用於本發明之調配物的乳化劑及乳液穩定劑包括Tween® 60、Span® 80、鯨蠟硬脂醇、苯甲醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。
本發明化合物之水性懸浮液含有與適於製造水性懸浮液之賦形劑混合的活性材料。此類賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠(gum tragacanth)及阿拉伯膠(gum acacia)；及分散劑或濕潤劑，諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧鯨蠟醇)、環氧乙烷與自脂肪酸及己糖醇酐衍生之偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，諸如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑及一或多 種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
本發明化合物之調配物可呈無菌可注射製劑形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。懸浮液可根據已知技術使用上文已描述的彼等適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如1,3-丁二醇中之溶液，或製備為凍乾粉末。可以採用的可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。
可與載劑材料組合產生單一劑型的活性成分之量將視所治療主體及特定投與模式而變化。舉例而言，欲用於向人類經口投與之時間釋放調配物可含有與適當及適宜量之載劑材料混合的約1至1000mg活性材料，載劑材料之量可自約5%至約95%全部組合物(重量：重量)變化。醫藥組合物可製備成提供容易量測之量以供投與。舉例而言，欲用於靜脈內輸注之水溶液可含有每毫升溶液約3至500μg活性成分以在約30mL/h之速率下輸注適合體積。
適於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液等滲之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；以及可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。
適於對眼睛局部投與之調配物亦包括滴眼劑，其中活性成分溶解或懸浮於適合載劑中，尤其活性成分之水性溶劑中。活性成分較佳以約0.5重量%至20重量%，例如約0.5重量%至10重量%，例如約1.5重量%之濃度存在於此類調配物中。
適於在口中局部投與之調配物包括在調味基劑(一般蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)中包含活性成分的口含錠；在惰性基劑(諸如明膠及甘 油、或蔗糖及阿拉伯膠)中包含活性成分之片劑；以及在適合液體載劑中包含活性成分的漱口劑。
用於經直腸投與之調配物可呈具有適合基劑之栓劑，包含例如可可脂或水楊酸酯。
適於肺內或經鼻投與之調配物的粒徑例如在0.1至500微米範圍內(包括0.1至500微米範圍內諸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等之增量微米數之粒徑)，其藉由經鼻腔快速吸入或藉由經口吸入從而到達肺泡小囊來投與。適合調配物包括活性成分之水性或油性溶液。適於氣溶膠或乾燥粉末投與之調配物可根據習知方法製備且可與其他治療劑一起傳遞，諸如迄今為止用於治療如下所述之病症的化合物。
適於經陰道投與之調配物可呈子宮托、棉塞、乳霜、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧調配物形式呈現，其中除了含有活性成分以外，亦含有諸如此項技術中已知為適當之載劑。
調配物可封裝於單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿及小瓶中，且可儲存在冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅需要在即將使用之前添加無菌液體載劑，例如水。可自上文所述種類之無菌散劑、顆粒及錠劑製備即用型注射溶液及懸浮液。較佳單位劑量調配物為含有如上文所述之日劑量或單位每天子劑量或其適當分數比例之活性成分者。
適應症及治療方法
式(0)化合物會抑制NIK之活性。因此，在本發明之另一態樣中，本發明化合物可用於治療哺乳動物，例如人類患者之疾病及病症，其中抑制患者體內NIK將具有治療有效性。舉例而言，本發明化合物適用於治療哺乳動物(例如人類患者)體內與經例如NIK之過度活化引起的過度活性或不期望NF-kB信號傳導有關的疾病或病症。在一個實施例中，本發明化合物用於抑制NIK之活性，例如在活體外分析法設定中，藉由使該式(0)化合物與NIK接觸。舉例而言，式(0)化合物可用 作活體外分析法設定中之對照化合物。
在另一實施例中，本發明化合物用於抑制不期望NF-kB信號傳導，例如在細胞增殖分析法中，藉由將式(0)化合物引入至細胞中。在另一實施例中，本發明提供治療哺乳動物(例如人類患者)體內與過度活性或不期望NF-kB信號傳導有關之疾病或病症(尤其例如癌症、發炎疾病)，該方法包括向有此需要之哺乳動物(例如人類患者)投與治療有效量之本發明化合物。
可根據本發明方法治療之疾病及病症包括癌症、發炎病狀、自體免疫疾病及醫療程序後誘發之增殖(尤其例如關節炎、移植排斥反應、發炎性腸病、血管成形術後誘發之細胞增殖)。在一個實施例中，哺乳動物(例如人類患者)經本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑治療，其中本發明之該化合物之存在量可以藉由例如(但不限於)抑制NIK來抑制NF-kB信號傳導。
在一個實施例中，本發明化合物可用於治療細胞增殖性病症。
在本發明之一個實施例中，可藉由式(0)化合物治療之癌症係選自由以下組成之群：肺癌(支氣管癌(非小細胞肺癌))；胃腸道-直腸癌、結腸直腸癌及結腸癌；泌尿生殖道-腎癌(乳頭狀腎細胞癌)；及皮膚-頭部及頸部鱗狀細胞癌。
在一個實施例中，式(0)化合物可用於治療選自由以下組成之群的癌症：頭部及頸部鱗狀細胞癌、組織細胞淋巴瘤、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胰臟癌、乳頭狀腎細胞癌、肝癌、胃癌、結腸癌、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經膠母細胞瘤及乳癌。
在一個實施例中，式(0)化合物可用於治療選自由以下組成之群的癌症：組織細胞淋巴瘤、肺腺癌、小細胞肺癌、胰臟癌、肝癌、胃癌、結腸癌、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經膠母細胞瘤及乳癌。
在一個實施例中，式(0)化合物可用於治療選自由以下組成之群的癌症：淋巴瘤、白血病及多發性骨髓瘤。
在一個實施例中，本發明提供包含式(0)化合物之藥劑的製備，其用於治療淋巴瘤、白血病或多發性骨髓瘤。
在一個實施例中，本發明提供淋巴瘤、白血病或多發性骨髓瘤之治療，該方法包含投與有效量之式(0)化合物。
在一個實施例中，本發明化合物適用於治療發炎疾病及病狀，包括(但不限於)狼瘡(包括全身性紅斑性狼瘡症、腎外型狼瘡及狼瘡性腎炎)、哮喘、COPD、鼻炎、多發性硬化症、IBD、關節炎、胃炎、類風濕性關節炎、皮炎、子宮內膜異位、移植排斥、心肌梗塞、阿茲海默氏病(Alzheimer's diseases)、II型糖尿病、發炎性腸病、敗血症及動脈粥樣硬化。
在一個實施例中，本發明提供式(0)化合物之用途，其用於治療發炎病狀。
在一個實施例中，本發明提供式(0)化合物之用途，其用於製備用以治療發炎病狀之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供式(0)化合物，其用於治療發炎病狀。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療發炎病狀之方法，該方法包含向有需要之患者投與有效量之式(0)化合物。
在一個實施例中，本發明提供選自由以下組成之群的發炎病狀之治療：狼瘡(包括全身性紅斑性狼瘡症、腎外型狼瘡及狼瘡性腎炎)、COPD、鼻炎、多發性硬化症、IBD、關節炎、類風濕性關節炎、皮炎、子宮內膜異位及移植排斥，該方法包含投與有效量之式(0)化合物。
組合
式(0)化合物可單獨或與其他治療劑組合用於治療。在一個實施例中，本發明化合物可單獨使用或與化學治療劑組合使用。在一個實施例中，本發明化合物可單獨使用或與消炎劑組合使用。本發明化合物可與一或多種藉由不同作用機制起作用的額外藥物組合使用，例如消炎化合物或抗癌化合物。醫藥組合調配物或給藥方案之第二化合物較佳具有本發明化合物之補充活性，使得其不會對彼此產生不利影響。此類分子適合地以對預期目的有效之量存在於組合中。化合物可與整體醫藥組合物一起投與或各別地投與，且當各別地投與時，此可同時或以任何順序依序進行。此類依序投與可時間上接近或時間上很遠。
在某些實施例中，式(0)化合物與第二治療化合物在醫藥組合調配物或給藥方案中組合成組合療法，該第二治療化合物具有消炎或抗癌特性或適用於治療發炎、免疫反應病症或過度增生病症(例如癌症)。第二治療劑可為NSAID(非類固醇消炎藥物)或其他消炎劑。第二治療劑可為化學治療劑。在一個實施例中，本發明之醫藥組合物包含式(0)化合物與諸如NSAID之治療劑的組合。
實例
參考以下實例將更充分理解本發明。然而，其不應解釋為限制本發明之範疇。此等實例不欲限制本發明之範疇，而是為熟習此項技術者製備及用途本發明之化合物、組合物及方法提供指導。儘管描述了本發明之特定實施例，但熟習此項技術者將瞭解可作出多種變化及修正而不悖離本發明之精神及範疇。
所述實例中之化學反應容易改適以製備本發明之許多其他化合物，且認為製備本發明化合物之替代方法在本發明範疇內。舉例而言，本發明之非例示性化合物之合成可藉由熟習此項技術者顯而易知的修正成功地進行，例如藉由適當保護干擾基團，利用此項技術中已 知的其他適合試劑而非所述之試劑，或對反應條件作出常規修正。或者，本文揭示或此項技術中已知之其他反應將認為是具有製備本發明之其他化合物的適用性。
本發明之中間物及化合物可根據下文提供之流程A-AA合成，其中R、R'、R"、R1及R2每次出現時一般獨立地表示非干擾取代基(除非流程描述中另外規定特定取代基)；符號Ar每次出現時獨立地表示芳族基；符號Het每次出現時獨立地表示雜芳基；且符號X每次出現時獨立地表示任何鹵素(除非流程描述中另外規定特定鹵素)。
通用程序A：SNAr
向含氮親核試劑(1當量)及碳酸銫(3.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL/mmol)中之溶液中添加2-鹵基雜環(1.1當量)。將反應物加熱至100℃且在此溫度下攪拌2小時。接著使反應物冷卻至室溫且若產物含有羧酸，則使用10% HCl水溶液酸化至pH=1，或若中性，則用水稀釋。溶液用二氯甲烷萃取兩次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗物質直接用於隨後反應中或藉由急驟層析純化。
通用程序B：自雜環羧酸之醯胺合成
稱重芳族或非芳族雜環酸(1當量)及HATU(1.2當量)且轉移至小瓶中，隨後向其中添加DMF及DIPEA(3-5當量)。短時間後向反應混合物中添加游離鹼或鹽酸鹽形式之胺(HNRR)，且在室溫下或在50℃下攪拌反應物2-18小時。藉由LCMS監測反應物轉化。完成後，冷卻反應物且經由添加水濕磨粗產物且藉由過濾收集或用飽和氯化銨及 DCM萃取。濕磨或藉由層析法純化獲得醯胺。
通用程序C：陳-林交聯偶合
向小瓶中添加含有含氮親核試劑(1當量)、芳基酸(1.5當量)、單水合乙酸銅(II)(0.3當量)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL/mmol)及吡啶(3.0當量)。在氧氣氛圍下，在90℃下，攪拌反應物6小時。接著使反應物冷卻至室溫且用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋，且水相用二氯甲烷萃取3次。合併有機相，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析純化粗物質。
通用程序D：腈水解成一級胺.
向芳基腈(1當量)於乙醇(0.8mL/mmol)及水(0.04mL/mmol)中之溶液中添加氫(二甲基膦酸-kp)[氫雙(二甲基亞膦酸根基-kp)]鉑(II)(0.05當量)。在90℃下，在空氣下攪拌反應物2小時。接著使溶液冷卻至室溫且用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取兩次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗物質直接用於隨後反應中或藉由急驟層析純化。
芳基-鹵化物(ArX)至末端炔烴交聯偶合之通用程序：
通用程序E稱重芳基鹵化物，轉移至密封試管且使其進入乙腈(3mL/mmol)及三乙胺(3mL/mmol)。用氮氣使溶液脫氣且添加碘化銅(I)(0.05當量)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.1當量)。接著添加DMF(3mL/mmol)，隨後逐滴添加炔烴(2-3當量)。在80℃下加熱反應混合物3-18小時，且藉由LCMS監測起始物質之消耗。完成後，使反應物冷 卻且粗產物經由添加水濕磨且藉由過濾收集或用飽和氯化銨及DCM萃取，屆時乾燥有機層，過濾且濃縮至乾燥。粗產物進行逆相HPLC純化。
通用程序F：稱重芳基鹵化物(其中X溴化物)(1當量)、碘化銅(I)(0.06當量)、四氟硼酸三-第三丁基鏻(0.2當量)及二氯雙(苯基氰)鈀(0.1當量)且轉移至微波容器。添加DMSO(3mL/mmol)後，反應混合物隨後脫氣，屆時逐滴添加炔烴(3當量)於二異丙胺(3當量)中之溶液。將反應混合物封端且在80℃下加熱，且藉由LCMS監測起始物質之消耗。處理與程序E中相同。
通用程序G：稱重芳基鹵化物(其中X=溴化物)，轉移至密封試管中且使其進入DMSO或DMF(3mL/mmol)及三乙胺(3mL/mmol)。用氮氣使溶液脫氣且添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.2當量)及炔烴(2-3當量)(「無銅」條件)。在80℃下加熱反應混合物2-18小時，且藉由LCMS監測起始物質之消耗。處理與上述程序E中相同。
通用程序H：使用甲醇鈉/甲醯胺之酯至醯胺轉化：
向雜環酯於N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加甲醯胺(10當量)，隨後逐滴添加甲醇鈉(3當量)。混合物在室溫下攪拌或加熱至40℃且藉由LC-MS監測完成情況。粗反應混合物經由添加飽和氯化銨濕磨或在產物未析出的情況下用二氯甲烷萃取。在此為中間物的情況中，粗物質直接用於隨後反應中。
通用程序I：使用含氫氧化銨之二噁烷的酯至醯胺轉化：
向雜環酯於二噁烷(10mL/mmol)中之溶液中添加含氨水(25質量%)之水(50當量，14mmol)。在40℃下攪拌反應混合物且藉由LC-MS監測完成情況。粗反應混合物濃縮至乾燥且藉由逆相HPLC純化獲得產物。
通用程序J：酯皂化：
向雜環酯於1：1四氫呋喃/水中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(3-10當量)。反應物在室溫下攪拌或加熱至50℃且藉由LC-MS監測完成情況。接著蒸發四氫呋喃且將粗反應混合物水溶液之pH調整至3，屆時產物析出且分離，或在產物未析出的情況下用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水層。在此為中間物的情況中，粗物質直接用於隨後反應中。
通用程序K：酮/醛還原：
向雜環酮/醛於甲醇中之溶液中添加硼氫化鈉(1-3當量)。在0℃下或室溫下攪拌反應物，直至鼓泡平息且藉由LC-MS監測完成情況。反應混合物用二氯甲烷及飽和氯化銨萃取，屆時乾燥有機層，過濾且濃縮獲得粗雜環醇中間物且直接用於隨後反應中。
通用程序L：氟化.
向醇、醛或酮於二氯甲烷或二氯乙烷中之溶液中添加4當量三氟化二乙基胺基硫(DAST)或三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(脫氧加氟物(Deoxo-Fluor))。反應物在室溫下攪拌或加熱至45℃且藉由LC-MS監測完成情況。將反應混合物濃縮至乾燥且經由添加水濕磨粗中間 物，其未經進一步純化即用於隨後反應中。
通用程序M：酸或酸酯與芳基鹵化物之鈴木偶合(Suzuki coupling).
將芳基鹵化物、肆(三苯基膦)鈀或雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.05當量)及酸或頻哪醇酯(1.2當量)稱重至微波容器或密封試管中。添加乙腈(3mL/mmol)及1M碳酸鈉水溶液(3當量)。將容器蓋上蓋子且在100℃下加熱3-18小時。完成後，冷卻反應物且經由添加水濕磨粗產物且藉由過濾收集或用飽和氯化銨及DCM萃取。若粗產物為中間物，則其在多數情況下未經進一步純化即用於下一步驟，或者當其為最終產物時進行逆相HPLC純化。
通用程序N：芳基醛之還原性胺化.
向含有含芳基醛(1當量)之10%含乙酸之DMF(6mL/mmol)的小瓶中添加分子篩(以重量計1當量)、胺(HNRR，4當量)，接著氰基硼氫化鈉(1.2當量)。反應物在45℃下加熱或在室溫下攪拌。完成後，反應物用DCM及飽和氯化銨萃取。有機層經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮獲得粗產物，其未經純化即用於下一步驟中。
通用程序O：芳基碘之羰化甲醇分解.
向芳基碘於TEA(3mL/mmol)、DMF(3mL/mmol)及MeOH(3mL/mmol)中經氮氣吹掃之溶液中添加乙酸鈀(II)(0.03當量)及 Xantphos(0.06當量)。反應混合物用一氧化碳氣體吹掃若干分鐘，接著用所連接之CO氣球密封且加熱至60℃持續3小時。完成後，使反應物冷卻至室溫，且經由添加水濕磨粗產物且藉由過濾收集。粗中間物未經進一步純化即用於下一步驟中。
通用程序P：使用HMDS羰化醯胺化.
向通用類芳基碘(Ar-I)於DMF(170當量)中之經氮氣脫氣之溶液中添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.05當量)及六甲基二矽氮烷(6當量)。反應混合物用一氧化碳氣體吹掃若干分鐘，接著用所連接之CO氣球密封且加熱至70℃持續18小時。完成後，使反應物冷卻至室溫，且經由添加水濕磨粗產物且藉由過濾收集。粗中間物未經進一步純化即用於下一步驟中。
通用程序S：使用含氨之甲醇的酯至醯胺
用含飽和氨(>20當量)之甲醇處理酯(1當量)於甲醇中之攪拌溶液。混合物在室溫下攪拌或加熱至40℃且藉由LC-MS監測反應物。濃縮粗反應混合物且藉由逆相HPLC純化。
通用程序T：使用HCl之SEM脫除保護基
在乙醇(4.0mL/mmol)中組合SEM保護之胺或醇與4.0M含鹽酸之二噁烷(17.0當量)且在50℃下攪拌2小時。接著將樣品真空濃縮且直接用於隨後反應或藉由急驟層析純化。
與三氟硼酸芳基酯鈴木偶合之通用程序：
通用程序U：用氮氣吹掃含有芳基氯/溴(1當量)及三氟硼酸芳基酯(1當量)於乙醇中之溶液的試管，隨後添加Pd(OAc)2(0.06當量)、RuPhos(0.12當量)及碳酸鈉(2當量)。用襯有拋棄式鐵氟龍隔膜之蓋子密封試管，在85℃下加熱12-20小時。使反應混合物冷卻至室溫，且經矽藻土過濾且直接進行逆相HPLC純化，或用二氯甲烷及氯化銨飽和溶液萃取，隨後乾燥、蒸發及進行逆相純化或未經純化即用於下一步驟中。
通用程序V：將芳基氯/溴(1當量)及三氟硼酸芳基酯(1當量)於20%二噁烷水溶液(0.28M)中之溶液脫氣，隨後添加碳酸銫(3當量)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.05當量)。在100℃下加熱反應混合物1小時，接著冷卻到室溫。處理與通用程序U一樣。
通用程序W：將芳基氯/溴(1當量)及三氟硼酸芳基酯(1當量)於乙腈(0.25M)中之溶液脫氣，隨後添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.05當量)及1M碳酸鈉(2當量)與1M乙酸鉀(2當量)之1：1混合物。在5mL biotage微波管中進行反應且加熱至140℃持續20-40分鐘，接著冷卻至室溫。處理與通用程序U一樣。
通用程序X：合成SEM保護之四氫吲唑吲唑
步驟1：使二異丙胺(1.7當量)於THF(4.6mL/mmol)中之溶液冷卻至-78℃，接著逐滴添加正丁基鋰於己烷中之溶液(1.6M，1.5當量)。攪拌5分鐘後，將此混合物經導管添加至重氮乙酸乙酯(1.6當量)及環烷基酮(1.0當量)於THF(4.6mL/mmol)中之-78℃溶液中。在-78℃下攪拌混合物1小時，接著藉由添加飽和NH4Cl(水溶液)淬滅。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(2次)。將經合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由CombiFlash(庚烷：EtOAc)純化獲得所要產物。
步驟2：向前述步驟之產物(1.0當量)於吡啶(4.6mL/mmol)中之溶液中添加POCl3(4.35當量)且在室溫下攪拌混合物隔夜。真空濃縮後，將混合物倒至冰上，接著用EtOAc萃取(3次)。將經合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且真空濃縮。將此殘餘物用辛烷(2.1mL/mmol)稀釋且加熱至110℃持續2小時。真空濃縮後，藉由CombiFlash(庚烷：EtOAc)純化獲得所要產物。
步驟3：使前述步驟之產物(1.0當量)於THF(20mL/mmol)中之溶液冷卻至0℃，接著添加氫化鈉(60%，3.0當量)。攪拌1小時後，添加SEMCl(1.2當量)且使混合物升溫至室溫隔夜。藉由添加0℃之水淬滅過量氫化物後，用EtOAc萃取混合物(3次)，乾燥有機萃取物(MgSO4)且真空濃縮。藉由CombiFlash(庚烷：EtOAc)純化獲得含有所要酯之產物。此酯用THF(5.4mL/mmol)、乙腈(5.4mL/mmol)及水(5.4 mL/mmol)稀釋且添加單水合氫氧化鋰(7.0當量)，且攪拌混合物隔夜。混合物用水稀釋，用1N HCl(水溶液)酸化至pH 3且用Et2O(一次)及10%MeOH/CH2Cl2(3次)萃取。將經合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且真空濃縮獲得純度足以直接使用之所要羧酸。
通用程序Y：SEM保護之四氫吲唑的替代合成
步驟1：使環烷基酮(1.0當量)於EtOH(0.5mL/mmol)中之溶液冷卻至0℃，接著添加乙醇鈉(21重量%EtOH溶液，1.1當量)。向此混合物添加二乙氧化物(1.0當量)且使混合物升溫至室溫隔夜。真空濃縮獲得純度足以直接使用之所要產物(假定產量為定量)。
步驟2：前述步驟之產物(1.0當量)於冰乙酸(0.5mL/mmol)中之溶液冷卻至0℃，接著添加水合肼(1.1當量)。升溫至室溫後，攪拌混合物1小時，接著用飽和NaHCO3(水溶液)稀釋且用10% MeOH/CH2Cl2萃取。將有機萃取物乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由CombiFlash(庚烷：EtOAc)純化獲得所要四氫吲唑-3-羧酸酯。
步驟3：以與步驟3，通用程序X類似之方式進行。
通用程序Z：2,3-二氫-1H-吲哚-2,3-二酮至1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在25℃下攪拌2,3-二氫-1H-吲哚-2,3-二酮(1當量)及氫氧化鈉(1.1當量)於水中之溶液5至30分鐘。接著，在0至10℃下在攪拌下逐滴添加亞硝酸鈉(1.1當量)於水及濃硫酸(2當量)中之溶液。5至30分鐘後，緩慢添加SnCl2(2.5當量)於濃鹽酸(15至30當量)中之溶液。在25℃下攪拌1至5小時後，過濾反應混合物且將固體溶解於甲醇中。向溶液中添加硫酸(0.5至1當量)且將溶液加熱至回流隔夜。將所得混合物真空濃縮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮獲得酯，其可能需要進一步純化，諸如急驟層析(fresh chromatography)。
合成3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮
向100L桶內置入4-胺基-2-羥基丁酸(5kg，41.97mol，1.00當量)於水(25L)、碳酸鉀(16.6kg，3.00當量)中之溶液，隨後在0-10℃下在攪拌下逐滴添加Boc2O(10.08kg，1.10當量)於二噁烷(16L)中之溶液。在20-25℃下攪拌所得溶液隔夜，接著用2×7L乙醚洗滌移除剩餘Boc2O。用6N鹽酸將水層之pH值調整至4-5，且用4×10L乙酸乙酯萃 取所得溶液。合併有機層且真空濃縮獲得9.1kg(99%)呈黃色油狀之4-((第三丁氧羰基)胺基)-2-羥基丁酸。
LC-MS(ES,m/z)：218(M-1)
向100L桶中置入4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-2-羥基丁酸(9.11kg，41.55mol，1.00當量)於甲醇(90L)、EDCI(11.9kg，1.50當量)、HOBT(8.43kg，1.50當量)中之溶液，隨後在0-10℃下在攪拌下逐滴添加DIEA(10.6kg，2.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液2小時且真空濃縮移除MeOH。將殘餘物溶解於45L EA中。所得混合物用3×30L H2O洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮獲得6.885kg(71%)呈黃色油狀之4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-2-羥基丁酸甲酯。
LC-MS(ES,m/z)：234(M+1)；134(M-100+1)
向100L桶中置入4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-2-羥基丁酸甲酯(6.885kg，29.52mol，1.00當量)於二氯甲烷(50L)、咪唑(4.02kg，2.00當量)中之溶液，隨後在0-5℃下在攪拌下逐滴添加TBDMSCl(8.85kg，2.00當量)於二氯甲烷(10L)中之溶液。在20-25℃下攪拌所得溶液隔夜。濾出固體且真空濃縮濾液。將殘餘物施加至矽膠管柱上，用乙酸乙酯：石油醚(1：50)溶離獲得8.8kg(86%)呈黃色油狀之4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丁酸甲酯。
LC-MS(ES,m/z)：348(M+1)；248(M-100+1)
向用氮氣惰性氛圍吹掃且維持氮氣惰性氛圍之10L 4頸圓底燒瓶中置入4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丁酸甲酯(1.1kg，3.17mol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5L)中之溶液，隨後在0-10℃下分部分添加氫化鈉(250g，2.00當量，60%)，接著在0-10℃下逐滴添加MeI(4.5kg，10.00當量)。在20-25℃下攪拌所得溶液2小時，用20L H2O稀釋且用3×10L乙酸乙酯萃取。合併有機層且真空濃縮。總共5批。合併產物獲得8kg(粗產物)呈黃色油狀之4-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丁酸甲酯。
LC-MS(ES,m/z)：362(M+1)；262(M-100+1)
向100L桶中置入4-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丁酸甲酯(8kg，22.13mol，1.00當量)於四氫呋喃(30L)中之溶液，隨後在0-10℃下在攪拌下逐滴添加TBAF(6kg，1.40當量)於四氫呋喃(10L)中之溶液。在20-25℃下攪拌所得溶液2小時，用40L H2O稀釋且用3×25L乙酸乙酯萃取。合併有機層且真空濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱，用乙酸乙酯：石油醚(1：20)溶離獲得3.053kg呈黃色油狀之4-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-2-羥基丁酸甲酯。
LC-MS(ES,m/z)：248(M+1)；148(M-100+1)
向100L桶中置入4-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-2-羥基丁酸 甲酯(3.053kg，12.35mol，1.00當量)於二氯甲烷(40L)中之溶液，隨後在0-10℃下分部分添加戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin reagent)(7.33kg，1.40當量)。在20-25℃下攪拌所得溶液1.5小時且用40L飽和NaHCO3稀釋。將有機層用2×40L飽和NaHCO3洗滌且真空濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱，用乙酸乙酯：石油醚(1：5)溶離獲得2.435kg(80%)呈黃色油狀之4-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-2-側氧基丁酸甲酯。
LC-MS(ES,m/z)：246(M+1)；146(M-100+1)
向用氮氣惰性氛圍吹掃且維持氮氣惰性氛圍之10L 4頸圓底燒瓶中置入4-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-2-側氧基丁酸甲酯(120g，489.25mmol，1.00當量)於四氫呋喃(5L)中之溶液，隨後在-70℃下在攪拌下逐滴添加溴化乙炔鎂/THF(1L，1.03當量)。在-70℃下攪拌所得溶液10分鐘，藉由添加5L NH4Cl飽和水溶液淬滅且用3×5L乙酸乙酯萃取。合併有機層且真空濃縮。將殘餘物施加至矽膠管柱，用乙酸乙酯：石油醚(1：5)溶離。進行此反應16次。合併產物獲得1.563kg(74%)呈黃色油狀之2-(2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]乙基)-2-羥基丁-3-炔酸甲酯。
LC-MS(ES,m/z)：272(M+1)；172(M-100+1)
向100L桶中置入2-(2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]乙基)-2-羥基丁-3-炔酸甲酯(1.563kg，5.76mol，1.00當量)於二氯甲烷(20L)中之溶液，隨後在攪拌下逐滴添加三氟乙酸(3L)。真空濃縮所得混合物 移除TFA且將殘餘物溶解於中20L二氯甲烷中。在0-5℃下，在攪拌下，向此溶液中逐滴添加TEA(5.83kg，10.00當量)。在20-25℃下攪拌所得溶液2小時且在20-25℃下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物且將殘餘物施加至矽膠管柱上，用乙酸乙酯：石油醚(1：1)溶離獲得220g(27%)呈褐色固體狀之3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮。藉由對掌性製備型SFC分離對映異構體。藉由具有以下條件之製備型SFC(製備型SFC 350)分離外消旋物(502g)：管柱，CHIRALPAK IC SFC，5×25cm，5μm；移動相，CO2(65%)，IPA(0.2%DEA)(35%)；偵測器，UV 220nm。此產生172.3g(28.4%)呈褐色固體狀之(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮。
LC-MS(ES,m/z)：140(M+1)
合成1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸
步驟1：使二異丙胺(2.6mL，18.4mmol)於THF(50mL)中之溶液冷卻至-78℃，接著逐滴添加正丁基鋰於己烷中之溶液(1.6M，10.0mL，16.20mmol)。攪拌5分鐘後，將此混合物經導管添加至重氮乙酸乙酯(1.83mL，17.3mmol)及四氫哌喃-4-酮(1.08g，10.8mmol；市售)於THF(50mL)中之-78℃溶液中。在-78℃下攪拌混合物1小時，接著藉由添加飽和NH4Cl(水溶液)淬滅。將混合物用水稀釋且用EtOAc萃取(2次)。將經合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由CombiFlash(100：0至60：40庚烷：EtOAc)純化獲得2.3g(10.8mmol)2-重氮基-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸乙酯。
步驟2：向2-重氮基-2-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸乙酯(2.3 g，10.8mmol)於吡啶(50mL)中之溶液中添加POCl3(4.4mL，47mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。真空濃縮後，將混合物倒至冰上，接著用EtOAc萃取(3次)。將經合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且真空濃縮。將此殘餘物用辛烷(23mL)稀釋且加熱至110℃持續2小時。真空濃縮後，藉由CombiFlash(100：0至0：100庚烷：EtOAc)純化獲得1.09g(5.56mmol)1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯。
步驟3：使1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(1.09g，5.56mmol)於THF(110mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加氫化鈉(60%，667mg，16.7mmol)。攪拌1小時後，添加SEMCl(1.18mL，6.67mmol)且使混合物升溫至室溫隔夜。藉由添加0℃之水淬滅過量氫化物後，用EtOAc萃取混合物(3次)，乾燥有機萃取物(MgSO4)且真空濃縮。藉由CombiFlash(40g；100：0至70：30庚烷：EtOAc)純化獲得1.58g(4.84mmol)1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯。將此酯用THF(30mL)、乙腈(30mL)及水(30mL)稀釋且添加單水合氫氧化鋰(1.64g，38.7mmol)，且攪拌混合物隔夜。混合物用水稀釋，用1N HCl(水溶液)酸化至pH 3且用Et2O(一次)及10%MeOH/CH2Cl2(3次)萃取。將經合併之有機萃取物乾燥(MgSO4)且真空濃縮獲得純度足以直接使用之1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(1.44g，4.84mmol)。
合成5,5-二甲基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
步驟1：使4,4-二甲基環己酮(2.00g，15.8mmol；市售)於EtOH (7mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加乙醇鈉(EtOH中21重量%溶液，6.51mL，17.4mmol)。向此混合物添加乙二酸二乙酯(2.2mL，15.8mmol)且使混合物升溫至室溫隔夜。真空濃縮獲得純度足以直接使用之2-(5,5-二甲基-2-側氧基-環己基)-2-側氧基-乙酸乙酯(假定產量為定量)。
步驟2：使2-(5,5-二甲基-2-側氧基-環己基)-2-側氧基-乙酸乙酯(3.6g，未純化)於冰乙酸(7mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加水合肼(1.33mL，17.4mmol)。升溫至室溫後，攪拌混合物1小時，接著用飽和NaHCO3(水溶液)稀釋且用10% MeOH/CH2Cl2萃取。將有機萃取物乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由CombiFlash(12g；100：0至60：40庚烷：EtOAc)純化獲得1.76g(7.92mmol)5,5-二甲基-1,4,6,7-四氫吲唑-3-甲酸乙酯。
步驟3：以與針對1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(實例1)之步驟3類似的方式，用5,5-二甲基-1,4,6,7-四氫吲唑-3-甲酸乙酯置換1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯進行。
合成1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氫硫代哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸6,6-二氧化物
以與通用程序X類似之方式製備，換為二氫-2H-硫代哌喃-4(3H)-酮1,1-二氧化物(市售)。
合成4,5,6,7-四氫-1H-4,6-甲橋吲唑-3-甲酸乙酯
以與通用程序Y類似之方式製備，用雙環[3.1.1]庚-2-酮置換4,4-二甲基環己酮(參見J.Am.Chem.Soc.1980,102,1404)且不進行步驟3。
合成4,5,6,7-四氫-1H-5,7-甲橋吲唑-3-甲酸乙酯
以與通用程序X類似之方式製備，用雙環[3.1.1]庚-2-酮置換四氫哌喃-4-酮(參見J.Am.Chem.Soc.1980,102,1404)，且不進行步驟3。
合成6-羥基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
以與通用程序X類似之方式製備，用4-羥基環己酮(市售)置換四氫哌喃-4-酮，且不進行步驟3。
合成1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A，向4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(50mg，0.30mmol)及碳酸銫(3.0當量，294mg，0.902mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.60mL)中之溶液中添加2-氟-4-碘-吡啶(1.1當量，73.8mg，0.331mmol)。將反應物加熱至100℃且在此溫度下攪拌2小時。接著使反應 物冷卻至室溫且使用10% HCl水溶液酸化至pH=1。用二氯甲烷萃取溶液兩次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B，向1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(70mg，0.190mmol)於四氫呋喃(1.23mL)中之溶液中添加氯化銨(6.0當量，61.2mg，1.138mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6.0當量，0.20mL，1.138mmol)，隨後添加HATU(2.0當量，145.6mg，0.379mmol)。在室溫下攪拌反應反應物隔夜。添加碳酸氫鈉飽和溶液且將混合物用二氯甲烷萃取3次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析純化粗物質(Silicycle HP，含1-10%甲醇之二氯甲烷)獲得淡黃色固體。
合成1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈
類似於通用程序C中所述，向小瓶中添加1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(45mg，0.312mmol)、(3-溴苯基)酸(1.5當量，94.0mg，0.468mmol)、單水合乙酸銅(II)(0.3當量，19.7mg，0.093mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.62mL)及吡啶(3.0當量，0.076mL，0.936mmol)。在氧氣氛圍下，在90℃下，攪拌反應物6小時。接著使反應物冷卻至室溫且用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋，且水相用二氯甲烷萃取 3次。將有機相合併，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(含5-80% iPrOAc之庚烷)純化粗物質獲得40mg(43%產率)淡黃色固體。
合成1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使1H-吲唑-3-甲酸甲酯與2-氟-4-碘-吡啶反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得標題化合物(60%產率)。
合成1-(3-溴苯基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(3-溴苯基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使1H-吡唑-3-甲酸乙酯與2-氟-4-碘-吡啶反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得標題化合物(43%產率)。
合成1-(4-碘-2-吡啶基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯與2-氟-4-碘-吡啶反應獲得標題化合物，以及一些剩餘酯。添加含氫氧化鋰(1.0當量)之水(1.0M)且在50℃下攪拌反應物1小時獲得至所要酸之完全轉化。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(4-碘-2-吡啶基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(4-碘-2-吡啶基)-5,6-二氫-4H-環 戊并[c]吡唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得標題化合物(28%產率)。
合成1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-5,7-甲橋吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使4,5,6,7-四氫-1H-5,7-甲橋吲唑-3-甲酸乙酯與2-氟-4-碘-吡啶反應獲得標題化合物，以及一些剩餘酯。添加含氫氧化鋰(1.0當量)之水(1.0M)且在50℃下攪拌反應物1小時獲得至所要酸之完全轉化。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-5,7-甲橋吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-5,7-甲橋吲唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得標題化合物(71%產率)。
合成1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-4,6-甲橋吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使4,5,6,7-四氫-1H-4,6-甲橋吲唑-3-甲酸乙酯與2-氟-4-碘-吡啶反應獲得標題化合物，以及一些剩餘酯。添加含氫氧化鋰(1.0當量)之水(1M)且在50℃下攪拌反應物1小時獲得至所要酸之完全轉化。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-4,6-甲橋吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-4,6-甲橋吲唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得標題化合物(50%產率)。
合成6-羥基-1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使6-羥基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯與2-氟-4-碘-吡啶反應獲得標題化合物，以及一些剩餘酯。添加含氫氧化鋰(1.0當量)之水(1M)且在50℃下攪拌反應物1小時獲得至所要酸之完全轉化。粗物質直接用於隨後反應中。
合成6-羥基-1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使6-羥基-1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得標題化合物(78%產率)。
合成5,5-二甲基-1,4,6,7-四氫吲唑-3-甲酸
類似於通用程序T中所述，使5,5-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧 基甲基)-6,7-二氫-4H-吲唑-3-甲酸(200mg，0.616mmol)及4.0M含鹽酸之二噁烷(17.0當量，10.5mmol，2.6mL)在乙醇(2.5mL)中組合且在50℃下攪拌2小時。接著真空濃縮樣品且直接用於隨後反應中。
合成1-(4-碘-2-吡啶基)-5,5-二甲基-6,7-二氫-4H-吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使5,5-二甲基-1,4,6,7-四氫吲唑-3-甲酸與2-氟-4-碘-吡啶反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(4-碘-2-吡啶基)-5,5-二甲基-6,7-二氫-4H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(4-碘-2-吡啶基)-5,5-二甲基-6,7-二氫-4H-吲唑-3-甲酸與氯化銨在2-甲基四氫呋喃中反應獲得149mg標題化合物(61%產率)。
合成6-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使6-氟-1H-吲唑-3-甲酸與2-氟-4-碘-吡啶反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成6-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使6-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得308mg標題化合物(63%產率)。
合成5-溴-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使5-溴-1H-吲唑-3-甲酸與2-氟-4-碘-吡啶反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成5-溴-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使6-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得167mg標題化合物(30%產率)。
合成1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲氧基-吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸與2-氟-4-碘-吡啶反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲氧基-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲氧基-吲唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得72mg標題化合物(35%產率)。
合成5-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸與2-氟-4-碘-吡啶反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成5-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使5-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得500mg標題化合物(99%產率)。
合成1-(3-溴苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
類似於通用程序C中所述，使1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈與(3-溴苯基)酸反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(3-溴苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序D中所述，向1-(3-溴苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(104mg，0.349mmol)於乙醇(0.3mL)及水(0.14mL)中之溶液中添加氫(二甲基膦酸-kp)[氫雙(二甲基亞膦酸根基-kp)]鉑(II)(0.05當量，7.5mg，0.017mmol)。在80℃下攪拌反應物2小時。LC/MS指示緩慢轉化。添加甲醇(0.2mL)且使反應物在此溫度下攪拌隔夜。使溶液冷卻至室溫且用二氯甲烷萃取兩次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(5-溴-3-吡啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸與3-溴-5-氟-吡啶反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(5-溴-3-吡啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(5-溴-3-吡啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸與氯化銨反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成2-(2-氟-3-吡啶基)-2-側氧基-乙酸乙酯
在氮氣氛圍下，在-78℃下，向2-氟吡啶(0.44mL，500mg，5.150mmol)於四氫呋喃(13.4mL)中之溶液中添加二異丙基胺基鋰(2.0mol/L)於thf/庚烷/乙基苯中之溶液(1.2當量，3.1mL，6.180mmol)。在此溫度下攪拌反應物1.5小時，接著經注射器逐滴添加乙二酸二乙酯(1.2當量，0.84mL，6.180mmol)且攪拌30分鐘。將反應物用氯化銨飽和水溶液淬滅且用iPrOAc萃取3次。合併有機物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯
向2-(2-氟-3-吡啶基)-2-側氧基-乙酸乙酯(43mg，0.218mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(0.44mL)中之溶液中添加3-溴苯基肼鹽酸鹽(1.0當量，48.7mg，0.218mmol)。將反應物在密封試管中加熱至120℃隔夜。將反應物用水稀釋且用二氯甲烷萃取2次。合併有機物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且真空乾燥。藉由急驟層析(含5-100% iPrOAc之庚烷)純化粗物質獲得黃色油狀物。
合成1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序H中所述，在氮氣氛圍下向1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯(75mg，0.217mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.1 mL)中之溶液中添加甲醯胺(10.0當量，0.086mL，2.166mmol)，隨後逐滴添加甲醇鈉(3.0當量，0.15mL，0.649mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。接著將反應物用氯化銨飽和水溶液淬滅且用二氯甲烷萃取3次。合併有機相，用硫酸鈉乾燥且濃縮獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈
在惰性氛圍下，將3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(200mg，1.010mmol)、氫化鋅(1.0當量，121.0mg，1.010mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.04當量，38.1mg，0.040mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.08當量，46.6mg，0.081mmol)及鋅(0.24當量，15.8mg，0.242mmol)之溶液溶解於脫氣N,N-二甲基乙醯胺(5.0mL)中。將反應物加熱至120℃持續5小時。接著將反應物用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋且用二氯甲烷萃取2次。合併有機物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗物質在乙醚中析出獲得93mg標題化合物(64%)。
合成1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈
類似於通用程序C中所述，使1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈與(3-溴苯基)酸反應，在藉由急驟層析純化後獲得40mg標題化合物(43%)。
合成1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序D中所述，向1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(40mg，0.134mmol)於乙醇(0.11mL)及水(0.05mL)中之溶液添加氫(二甲基膦酸-kp)[氫雙(二甲基亞膦酸根基-kp)]鉑(II)(0.05當量，2.9mg，0.007mmol)。在空氣下在90℃下攪拌反應物2小時。使溶液冷卻至室溫且用二氯甲烷萃取兩次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗物質直接用於隨後反應中。
合成6,6-二側氧基-1,4,5,7-四氫硫代哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序T中所述，使6,6-二側氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-硫代哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸與鹽酸反應，在藉由急驟層析純化後獲得47.2mg標題化合物(77%)。
合成2-(3-溴苯基)-6,6-二側氧基-5,7-二氫-4H-硫代哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序C中所述，使6,6-二側氧基-1,4,5,7-四氫硫代哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯與(3-溴苯基)酸反應獲得區位異構體之混 合物，藉由急驟層析純化獲得12mg標題化合物(第二溶離峰，16%產率)。
合成1-(3-溴苯基)-6,6-二側氧基-5,7-二氫-4H-硫代哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序H中所述，使1-(3-溴苯基)-6,6-二側氧基-5,7-二氫-4H-硫代哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯與甲醯胺及甲醇鈉反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序T中所述，使1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-5,7-二氫-4H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸與鹽酸反應，藉由急驟層析純化後獲得86mg標題化合物(90%)。
合成1-(3-溴苯基)-5,7-二氫-4H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序C中所述，使1,4,5,7-四氫哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯與(3-溴苯基)酸反應獲得區位異構體之混合物，其藉由急驟層析純化獲得22.7mg標題化合物(第二溶離峰，15%產率)。
合成1-(3-溴苯基)-5,7-二氫-4H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序H中所述，使1-(3-溴苯基)-5,7-二氫-4H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯與甲醯胺及甲醇鈉反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1,4,6,7-四氫哌喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯
向1,4,6,7-四氫哌喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酸(200mg，1.189mmol)於乙醇(4.8mL)中之溶液中添加4.0M含鹽酸之二噁烷(12.0當量，14.273mmol，4.0mol/L)。在60℃下攪拌反應物24小時。使溶液冷卻至室溫且真空濃縮。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(3-溴苯基)-6,7-二氫-4H-哌喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序C中所述，使1,4,6,7-四氫哌喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯與(3-溴苯基)酸反應獲得區位異構體之混合物，其藉由急驟層析純化獲得79mg標題化合物(第二峰，19%產率)。
合成1-(3-溴苯基)-6,7-二氫-4H-哌喃并[4,3-c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序H中所述，使1-(3-溴苯基)-6,7-二氫-4H-哌喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯與甲醯胺及甲醇鈉反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(3-溴-5-(N-嗎啉基)-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴-5-(N-嗎啉基)-苯基)酸反應且藉由急驟層析純化獲得171mg標題化合物(73%產率)。
合成1-(3-溴-5-(N-嗎啉基)-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序H中所述，使1-(3-溴-5-(N-嗎啉基)-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與甲醯胺及甲醇鈉反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應且藉由急驟層析純化獲得838mg標題化合物(50%產率)。
合成5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1000mg，5.05mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25.2mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(3.0當量，859mg，15.1mmol)，隨後添加碘(1.8當量，2310mg，9.09mmol)。將反應物加熱至50℃持續1.5小時。接著使反應物冷卻至室溫且用硫代硫酸鈉水溶液淬滅直至深色消失。將溶液用水稀釋且用iPrOAc萃取2次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且濃縮獲得黃色固體。粗物質直接用於隨後反應中。
合成2-[(5-溴-3-碘-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
向5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1640mg，5.05mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10.1mL)中冷卻至0℃之溶液中緩慢添加氫化鈉(礦物油中60%，1.33當量，269mg，6.73mmol)且在此溫度下攪拌反應物20分鐘。添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(1.33當量，1.19mL，6.73 mmol)且使反應物升溫至室溫且攪拌3小時。接著用氯化銨飽和水溶液淬滅反應物。用iPrOAc萃取溶液2次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(含5-30% iPrOAc之庚烷)純化粗物質獲得1.0123g淡黃色固體(44%)。
合成1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序H中所述，使1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與甲醯胺及甲醇鈉反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(3-溴-5-甲氧基-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴-5-甲氧基-苯基)酸反應且藉由急驟層析純化獲得153.6mg標題化合物(75%產率)。
合成1-(3-溴-5-甲氧基-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序H中所述，使1-(3-溴-5-甲氧基-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與甲醯胺及甲醇鈉反應獲得標題化合物。粗物質直 接用於隨後反應中。
合成2-(3-溴-5-甲基磺醯基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
在惰性氛圍下，將1-溴-3-甲基磺醯基-苯(300mg，1.276mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.878當量，287.4mg)、雙(1,5-環戊二烯)二-mu-甲氧基二銥(I)(0.005當量，4.2mg)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(0.0105當量，3.6mg)溶解於脫氣四氫呋喃(1.3mL)中。將反應物在密封小瓶中在80℃下加熱16小時。使溶液冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，經矽藻土過濾且濃縮獲得米黃色固體。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(3-溴-5-甲基磺醯基-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與2-(3-溴-5-甲基磺醯基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼反應且藉由急驟層析純化獲得163.5mg標題化合物(70%產率)。
合成1-(3-溴-5-甲基磺醯基-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序H中所述，使1-(3-溴-5-甲基磺醯基-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與甲醯胺及甲醇鈉反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，2.822mmol)及乙酸鈉(6.0當量，1417.5mg，16.934mmol)於乙酸(11.3mL)中之溶液中添加溴(3.0當量，0.43mL，8.467mmol)。將反應物在密封試管中在115℃下加熱隔夜。接著使反應物冷卻至室溫，用乙酸異丙酯稀釋且真空濃縮。藉由急驟層析(含5-100% iPrOAc之庚烷)純化粗物質獲得339.5mg白色固體(47%)。
合成5-溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯及5-溴-2-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在惰性氛圍下，向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(339.5mg，1.326mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.7mL)中冷卻至0℃的溶液中緩慢添加氫化鈉(礦物油中60%，1.33當量，70.1mg，1.767mmol)且在此溫度下攪拌反應物30分鐘。添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(1.33當量，0.31mL，1.767mmol)且使反應物升溫至室溫，且攪拌隔夜。接著將反應物用氯化銨飽和水溶液淬滅。將溶液用iPrOAc萃取2次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(含5-30% iPrOAc之庚烷)純化粗物質獲得337.3mg及130.3mg呈淡黃色油狀之各區位異構體(90%)。
合成1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在惰性氛圍下，向1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1000mg，5.645mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(11.3mL)中冷卻至0℃的溶液中緩慢添加氫化鈉(礦物油中60%，1.33當量，300.9mg，7.524mmol)且在此溫度下攪拌反應物30分鐘。添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(1.33當量，1.33mL，7.524mmol)且使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。接著將反應物用氯化銨飽和水溶液淬滅。溶液用iPrOAc萃取2次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(含5-30% iPrOAc之庚烷)純化粗物質獲得995mg呈白色固體狀之標題化合物(57%)。
合成5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在惰性氛圍下，將1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(117mg，0.381mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.878當量，85.7mg)、雙(1,5-環辛二烯)二-mu-甲氧基二銥(I)(0.02當量，5.0mg)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(0.045當量，4.6mg)溶解於經脫氣 2-甲基四氫呋喃(0.38mL)中。將反應物在密封小瓶中在80℃下加熱2小時。使溶液冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，經矽藻土過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(含5-80% 3：1 iPrOAc：MeOH之庚烷)純化粗物質獲得98mg淡黃色固體(60%)。
合成5-羥基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯及5-羥基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸
在室溫下，向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，1.154mmol)於四氫呋喃(11.5mL)及氫氧化鈉水溶液(2質量%)(11.5mL)中之溶液中添加含過氧化氫(35質量%)之水(10.0當量，1.16mL，11.54mmol)中。在室溫下攪拌反應物3小時，接著用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機相用硫酸鈉乾燥。真空濃縮溶液獲得144.5mg呈無色固體狀之標題化合物5-羥基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(39%)。粗物質直接用於隨後反應中。
將水層用1N HCl酸化且用二氯甲烷萃取兩次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且濃縮獲得呈白色固體狀之酸5-羥基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸。粗物質直接用於隨後反應中。
合成5-羥基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序T，使含5-羥基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(200mg，0.646mmol)之甲醇(6.5mL)及鹽酸(二噁烷中4.0M，12.5當量，2.02mL，8.080mmol)回流4小時。冷卻至室溫後，添加碳酸氫鈉飽和水溶液且將產物用EtOAc萃取兩次。將經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮獲得72呈黃色固體狀之標題化合物(58%)。
合成5-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向小瓶中添加含5-羥基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.309mmol)、碳酸鉀(1.5當量，64.1mg，0.464mmol)、碘甲烷(1.2當量，0.023mL，0.371mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.9mL)。將反應物在室溫下攪拌2小時。添加水及iPrOAc且將混合物用乙酸異丙酯萃取2次。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮獲得黃色油狀物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序T中所述，使5-甲氧基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與鹽酸反應獲得59mg標題化合物(92%)。
合成1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C，使5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應且藉由急驟層析純化獲得36mg標題化合物(35%產率)。
合成1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序H中所述，使1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與甲醯胺及甲醇鈉反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成5-氟-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向小瓶中添加CsF且在200℃下在高度真空下乾燥1小時。在氮氣下，在室溫下，向含有含5-羥基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.309mmol)之無水甲苯(3.1mL)的烘乾小瓶中添加氟化銫(3.0當量，142.3mg，0.927mmol)及phenofluor(TM)(1.2當量，166.6mg，0.371mmol)。反應物在室溫下攪拌30分鐘，接著在110℃下攪拌20小時。反應物接著冷卻至室溫，經矽藻土過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(含5-50% iPrOAc之庚烷)純化粗產物獲得43.5mg標題化合物(43%)。
合成5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序T中所述，使5-氟-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與鹽酸反應獲得標題化合物。
合成1-(3-溴苯基)-5-氟-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C，使5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應且藉由急驟層析純化獲得33mg標題化合物(45% 產率)。
合成1-(3-溴苯基)-5-氟-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序H中所述，使1-(3-溴苯基)-5-氟-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與甲醯胺及甲醇鈉反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(300mg，1.953mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9.8mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(3.0當量，332mg，5.861mmol)，隨後添加碘(1.8當量，892.4mg，3.516mmol)。將反應物加熱至50℃持續1.5小時。接著使反應物冷卻至室溫且用硫代硫酸鈉水溶液淬滅直至深色消失。溶液用水稀釋，且用iPrOAc萃取2次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且濃縮獲得475mg黃色固體作為標題化合物(87%產率)。粗物質直接用於隨後反應中。
合成6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
用氮氣吹掃6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(475mg，1.699mmol)於三基胺(8.0mL)及甲醇(20.0當量，1.38mL，33.993mmol)中之溶液。添加乙酸鈀(II)(0.02當量，22.9mg，0.034mmol)及xantphos(0.04當量，40.14mg，0.068mmol)且將一氧化碳氣球固定至小瓶。 將反應物加熱至50℃持續6小時。將反應物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋且經矽藻土過濾。藉由急驟層析(含5-100% iPrOAc之庚烷)純化粗物質獲得186.3mg標題化合物(52%)。
合成1-(3-溴苯基)-6-氯-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C，使6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應且藉由急驟層析純化獲得59mg標題化合物(43%產率)。
合成1-(3-溴苯基)-6-氯-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序H中所述，使1-(3-溴苯基)-6-氯-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與甲醯胺及甲醇鈉反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸
向1-(3-溴苯基)-6-氯-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(63mg，0.172mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.86mL)中之溶液中添加甲醇鈉(3.0當量，0.12mL，0.515mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。1小時 後，LCMS分析顯示起始物質皂化產生少量皂化產物。添加甲醇鈉(1.0當量，0.04mL)且將反應物加熱至50℃持續4小時。使反應物冷卻至室溫。添加1N氫氧化鈉水溶液且用iPrOAc萃取混合物2次移除不期望副產物。接著將水相用1N HCl酸化至pH=1且用二氯甲烷萃取兩次。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮。粗物質直接用於隨後反應中。
合成1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸與氯化銨反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
合成5-環丙基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向微波小瓶裝入5-溴-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg，0.388mmol)及磷酸鉀(3.0當量，247mg，1.165mmol)於四氫呋喃(1.9mL)及水(1.9mL)中之溶液。溶液用氮氣澈底吹掃。添加環丙基酸頻哪醇酯(3.0當量，0.21mL，1.165mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.10當量，44.9mg，0.039mmol)且立即密封小瓶。在微波中在120℃下加熱反應物20分鐘。使反應物冷卻至室 溫，用二氯甲烷稀釋且經矽藻土過濾。添加水且將混合物用二氯甲烷萃取3次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(含5-100% iPrOAc之庚烷)純化粗物質獲得53.1mg澄清油狀物作為標題化合物(39%)。
合成5-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序T中所述，使5-環丙基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與鹽酸反應獲得標題化合物。
合成1-(3-溴苯基)-5-環丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C，使5-環丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應且藉由急驟層析純化獲得36mg標題化合物(57%產率)。
合成1-(3-溴苯基)-5-環丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序H中所述，使1-(3-溴苯基)-5-環丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與甲醯胺及甲醇鈉反應獲得標題化合物。粗物質直接用於隨後反應中。
實例A：合成1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得41mg標題化合物(67%)。M+H=376.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83-8.75(m,1H),8.63-8.58(m,1H),8.35-8.24(m,3H),7.68-7.57(m,2H),7.43(ddd,J=8.0,7.1,0.9Hz,1H),7.38(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),6.65(s,1H),3.45-3.35(m,2H),2.83(s,3H),2.54-2.46(m,1H),2.24(dt,J=12.9,7.1Hz,1H)。
實例B：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得27mg標題化合物(34%)。M+H=376.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.77(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.67(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),8.54-8.45(m,2H),8.23(br s,1H),7.70(br s,1H),7.66-7.60(m,1H),7.51(dd,J=8.1,4.5Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),6.52(s,1H),3.44-3.34(m,2H), 2.82(s,3H),2.50-2.42(m,1H),2.22(dt,J=12.9,7.0Hz,1H)。
實例C：合成5-氟-1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使5-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得41mg標題化合物(37%)。M+H=394.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(dd,J=9.4,4.5Hz,1H),8.61(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),8.34(br s,1H),8.27(d,J=1.1Hz,1H),7.94(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.67(br s,1H),7.54(td,J=9.2,2.6Hz,1H),7.40(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),6.65(s,1H),3.45-3.34(m,2H),2.82(s,3H),2.53-2.45(m,1H),2.24(dt,J=13.5,7.1Hz,1H)。
實例D：合成1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得44mg標題化合物(66%)。M+H=380.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54-8.40(m,1H),8.06(d,J=1.3Hz,1H),7.76(br s,1H),7.34(dd,J=5.3,1.4Hz,1H),7.23(br s,1H),6.62(s,1H),3.43-3.34(m,2H), 3.10(t,J=6.0Hz,2H),2.81(s,3H),2.70(t,J=5.8Hz,2H),2.48-2.41(m,1H),2.28-2.15(m,1H),1.83-1.59(m,4H)。
實例E：合成1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得49mg標題化合物(67%)。M+H=326.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.64(d,J=2.5Hz,1H),8.52(dd,J=5.0,0.8Hz,1H),8.07(d,J=1.2Hz,1H),7.95(br s,1H),7.43(br s,1H),7.42(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),6.89(d,J=2.5Hz,1H),6.65(s,1H),3.43-3.34(m,2H),2.82(s,3H),2.49-2.43(m,1H),2.27-2.18(m,1H)。
實例F：合成1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-5,6-二氫-4H-環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(4-碘-2-吡啶基)-5,6-二氫-4H-環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得6mg標題化合物(11%)。M+H=365.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49-8.42(m,1H),8.03(d,J=1.3Hz,1H),7.75(br s,1H),7.33(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.30(br s,1H),6.63(s,1H),3.40- 3.35(m,2H),3.12(t,J=7.3Hz,2H),2.81(s,3H),2.69(t,J=7.2Hz,2H),2.58-2.51(m,2H),2.50-2.42(m,1H),2.22(dt,J=12.9,7.1Hz,1H)。
實例G：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得30mg標題化合物(53%)。M+H=379.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.70-7.61(m,2H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.49(br s,1H),7.46-7.43(m,1H),7.15(br s,1H),6.48(s,1H),3.40-3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.77-2.68(m,4H),2.44(ddd,J=12.7,6.4,5.0Hz,1H),2.18(dt,J=13.0,7.1Hz,1H),1.78-1.65(m,4H)。
實例H：合成(R)-1-(4-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-5,7-甲橋吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-5,7-甲橋吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得23mg標題化合物(28%)。M+H=392.0；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.46(d,J=5.0Hz,1H),8.03(d,J=1.5Hz,1H),7.76(br s,1H),7.36(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.28(br s,1H),6.63(s,1H),4.28(dd,J=5.4,5.4Hz,1H),3.43-3.33(m,2H),2.94(d,J=2.7Hz,2H),2.85-2.78(m,1H),2.81(s,3H),2.57-2.51(m,2H),2.50-2.42(m,1H),2.28-2.17(m,1H),1.56-1.44(m,2H)。
實例I：合成(R)-1-(4-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-4,6-甲橋吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-4,6-甲橋吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得36mg標題化合物(58%)。M+H=392.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48(d,J=4.9Hz,1H),8.13(d,J=1.2Hz,1H),7.79(br s,1H),7.35(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.27(br s,1H),6.63(s,1H),3.57(dd,J=5.3,5.3Hz,1H),3.41(d,J=2.8Hz,2H),3.42-3.31(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.81(s,3H),2.49-2.37(m,3H),2.27-2.16(m,1H),1.40(dt,J=8.0,4.0Hz,2H)。
實例J：合成1-[4-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吲唑 -3-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應獲得43mg標題化合物(67%)。M+H=392.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46(dd,J=5.1,0.7Hz,1H),8.06(d,J=1.2Hz,1H),7.77(br s,1H),7.35(dd,J=5.0,1.4Hz,1H),7.23(br s,1H),6.68(s,1H),6.38(d,J=0.9Hz,1H),3.11(t,J=5.9Hz,2H),2.70(t,J=5.6Hz,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.79-1.62(m,4H)。
實例K及實例L：合成(6R)-6-羥基-1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺及(6S)-6-羥基-1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使6-羥基-1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應且藉由對掌性SFC純化分離對映異構體分別獲得7.3mg及7mg各標題化合物(23%)。
M+H=396.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48(d,J=4.9Hz,1H),8.06(d,J=1.3Hz,1H),7.77(br s,1H),7.35(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),7.24(br s,1H),6.63(s,1H),4.85(d,J=3.9Hz,1H),4.05-3.96(m,1H),3.41-3.35(m,3H),2.98(dd,J=17.5,6.3Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.81(s,3H),2.73-2.60(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.75-1.61(m,1H)。
M+H=396.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.48(d,J=4.9 Hz,1H),8.06(d,J=1.2Hz,1H),7.77(br s,1H),7.35(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.24(br s,1H),6.63(s,1H),4.85(d,J=3.9Hz,1H),4.07-3.94(m,1H),3.42-3.35(m,3H),2.98(dd,J=17.6,6.4Hz,1H),2.87-2.77(m,1H),2.81(s,3H),2.73-2.61(m,1H),2.51-2.42(m,1H),2.27-2.16(m,1H),1.85-1.73(m,1H),1.75-1.62(m,1H)。
實例M：合成6-氟-1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使6-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得48mg標題化合物(47%)。M+H=394.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65-8.60(m,1H),8.51(dd,J=10.1,2.2Hz,1H),8.34(br s,1H),8.33-8.28(m,1H),8.28-8.24(m,1H),7.67(br s,1H),7.39(dd,J=5.0,1.4Hz,1H),7.34(td,J=9.1,2.2Hz,1H),6.64(br s,1H),3.44-3.35(m,2H),2.82(s,3H),2.51-2.40(m,1H),2.24(dt,J=13.7,7.0Hz,1H)。
實例N：合成1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-5,5-二甲基-6,7-二氫-4H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(4-碘-2-吡啶基)-5,5-二甲基-6,7-二氫-4H-吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮 反應獲得55mg標題化合物(66%)。M+H=408.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.47(d,J=5.0Hz,1H),8.07(d,J=1.3Hz,1H),7.77(br s,1H),7.34(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),7.24(br s,1H),6.62(s,1H),3.43-3.33(m,2H),3.11(t,J=6.2Hz,2H),2.81(s,3H),2.52(s,2H),2.49-2.43(m,1H),2.29-2.16(m,1H),1.55(t,J=6.4Hz,2H),0.97(s,6H)。
實例O：合成1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-5-甲氧基-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲氧基-吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得標題化合物(1%)。M+H=406.0
實例P：合成5-溴-1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使5-溴-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得10mg標題化合物(24%)。M+H=454.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(d,J=9.1Hz,1H),8.61(d,J=5.1Hz,1H),8.44(d,J=1.8Hz,1H),8.37(br s,1H),8.27(s,1H),7.77(dd,J=9.1,2.0Hz,1H),7.71(br s,1H), 7.44-7.36(m,1H),6.65(s,1H),3.39(td,J=6.7,5.9,1.8Hz,2H),2.82(s,3H),2.49-2.44(m,1H),2.24(dt,J=13.4,7.0Hz,1H)。
實例Q：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1-炔基]苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反應獲得19mg標題化合物(37%)。M+H=389.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.77(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.67(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),8.55-8.48(m,2H),8.23(br s,1H),7.70(br s,1H),7.68-7.61(m,1H),7.55-7.45(m,2H),7.07(s,1H),2.56(s,3H),1.94(s,3H)。
實例R：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-6,6-二側氧基-5,7-二氫-4H-硫代哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-6,6-二側氧基-5,7-二氫-4H-硫代哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得3mg標題化合物(20%)。M+H=429.0
實例S：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-5,7-二氫-4H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5,7-二氫-4H-哌喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得6mg標題化合物(24%)。M+H=381.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.70-7.67(m,1H),7.63(br s,1H),7.57-7.49(m,2H),7.48-7.41(m,1H),7.27(br s,1H),6.49(br s,1H),4.88(s,2H),3.83(t,J=5.6Hz,2H),3.35(td,J=6.3,5.5,4.2Hz,2H),2.87-2.74(m,5H),2.48-2.39(m,1H),2.19(dt,J=12.8,7.1Hz,1H)。
實例T：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-6,7-二氫-4H-哌喃并[4,3-c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-6,7-二氫-4H-哌喃并[4,3-c]吡唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得32mg標題化合物(38%)。M+H=381.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.75-7.72(m,1H),7.72-7.61(m,2H),7.56(t,J=7.9Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.31(br s,1H),6.48(s,1H),4.76(s,2H),3.81(t,J=5.4Hz,2H),3.40-3.33(m,2H),2.91(t,J=5.4Hz,2H),2.80(s,3H),2.44(ddd,J=12.8,6.6,5.0Hz,1H),2.19(dt,J=12.9,7.1Hz,1H)。
實例U：合成6-氟-1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔 基]-2-吡啶基]吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使6-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-吡咯啶-2-酮反應獲得18mg標題化合物(30%)。M+H=380.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62(d,J=5.1Hz,1H),8.51(dd,J=10.4,2.4Hz,1H),8.40-8.29(m,2H),8.26(s,1H),8.09(br s,1H),7.66(brs,1H),7.40(dd,J=5.1,1.1Hz,1H),7.33(ddd,J=9.1,9.1,2.5Hz,1H),6.53(s,1H),3.28-3.18(m,2H),2.55-2.51(m,1H),2.27(dt,J=13.4,7.2Hz,1H)。
實例V：合成6-氟-1-[4-[2-[(7R)-7-羥基-5,6-二氫環戊并[b]吡啶-7-基]乙炔基]-2-吡啶基]吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使6-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲醯胺與(7R)-7-乙炔基-5,6-二氫環戊并[b]吡啶-7-醇反應獲得41mg標題化合物(63%)。M+H=414.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.60(d,J=5.3Hz,1H),8.51(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),8.48(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),8.36-8.29(m,2H),8.24(d,J=1.2Hz,1H),7.76(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.65(br s,1H),7.37(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),6.37(br s,1H),3.13-3.00(m,1H),2.95(ddd,J=16.2,8.2,4.6Hz,1H),2.62(ddd,J=13.1,8.3,6.6Hz,1H),2.44(ddd,J=12.9,7.8, 4.6Hz,1H)。
實例W：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-5-甲氧基-苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴-5-甲氧基-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得93mg標題化合物(54%)。M+H=406.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.78(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.66(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),8.26(br s,1H),8.21-8.16(m,1H),8.13-8.10(m,1H),7.69(br s,1H),7.51(dd,J=8.1,4.6Hz,1H),7.03-6.95(m,1H),6.50(s,1H),3.90(s,3H),3.37(t,J=6.4Hz,2H),2.82(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.21(dt,J=13.5,7.0Hz,1H)。
實例X：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-5-甲氧基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得18mg標題化合物(44%)。M+H=406.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53(d,J=3.0Hz,1H),8.48-8.46(m,1H),8.46-8.41(m,1H),8.16(br s,1H),8.02(d,J=2.8Hz,1H),7.65(br s,1H),7.64-7.59(m, 1H),7.46-7.41(m,1H),6.51(br s,1H),3.94(s,3H),3.41-3.34(m,2H),2.81(s,3H),2.50-2.41(m,1H),2.27-2.16(m,1H)。
實例Y：合成5-氟-1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-氟-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得12mg標題化合物(31%)。M+H=394.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.84(dd,J=2.9,1.5Hz,1H),8.44-8.36(m,3H),8.26(br s,1H),7.74(br s,1H),7.64(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.51-7.42(m,1H),6.53(s,1H),3.42-3.34(m,2H),2.81(s,3H),2.49-2.41(m,1H),2.21(dt,J=13.0,7.1Hz,1H)。
實例Z：合成6-氯-1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-6-氯-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得26mg標題化合物(45%)。M+H=410.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.30(s,1H),8.27(br s,1H),8.00(d,J=0.8Hz,1H),7.97-7.89(m,2H),7.81(br s,1H),7.65(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.58-7.52(m,1H), 6.51(br s,1H),3.41-3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.41(m,1H),2.20(dt,J=12.5,7.0Hz,1H)。
實例AA：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-6-甲氧基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得13mg標題化合物(22%)。M+H=406.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.15(s,1H),8.15(br s,1H),7.95-7.84(m,2H),7.70(br s,1H),7.63(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.50(br s,1H),3.98(s,3H),3.42-3.31(m,2H),2.80(s,3H),2.50-2.41(m,1H),2.20(dt,J=13.3,7.1Hz,1H)。
實例BB：合成5-環丙基-1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-環丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得9mg標題化合物(37%)。M+H=416.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62(d,J=2.3Hz,1H),8.50-8.48(m,1H),8.47-8.43(m,1H),8.24(d,J=2.1Hz,1H),8.18(br s,1H),7.67(br s,1H),7.64-7.57(m,1H), 7.48-7.39(m,1H),6.52(s,1H),3.44-3.33(m,2H),2.82(s,3H),2.49-2.41(m,1H),2.28-2.14(m,2H),1.15-1.02(m,2H),0.87-0.77(m,2H)。
實例CC：合成1-(3-氯-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺 步驟1：合成2-(3-溴-5-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
在氮氣下，向1-溴-3-氯苯(1.0g，5.22mmol，1.00當量)於四氫呋喃(5mL)中之經攪拌溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3,2-二氧硼(800mg，3.15mmol，0.60當量)、4-第三丁基-2-(4-第三丁基吡啶-2-基)吡啶(43mg，0.16mmol，0.03當量)、雙((1Z,5Z)-環辛-1,5-二烯)二甲基-2,4-二氧雜-1,3-二銥雙環[1.1.0]丁-2,4-二鎓-1,3-二負離子化合物(bis((1Z,5Z)-cycloocta-1,5-diene)dimethyl-2,4-dioxa-1,3-diiridabicyclo[1.1.0]butane-2,4-diium-1,3-diuide)(33mg，0.05mmol，0.01當量)。在80℃下攪拌混合物隔夜。濾出固體且真空濃縮濾液。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱純化粗產物獲得1.29g(78%)呈無色油狀之標題化合物。
步驟2：合成1-(3-溴-5-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與2-(3-溴-5-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼反應獲得呈白色固 體狀之標題化合物(110mg，19%)。LC-MS(ES,m/z)：366,368[M+1]+,407,409[M+CH3CN+H]+。
步驟3：合成1-(3-氯-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴-5-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(150mg與PPh3O混合之粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：425[M+1]+。
步驟4：合成1-(3-氯-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-氯-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(19mg，13%)。LC-MS：(ES,m/z)：410[M+1]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.77-8.72(m,2H),8.66-8.62(m,2H),7.53-7.49(m,2H),3.56-3.49(m,2H),2.97(s,3H),2.69-2.61(m,1H),2.41-2.31(m,1H)。
實例DD：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲 唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(2R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應獲得呈微黃色油狀之標題化合物(100mg，31%)。LC-MS(ES,m/z)：399[M+H]+。
步驟2：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(34.3mg，35%)。LC-MS(ES,m/z)：384[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.89(d,J=5.1Hz,2H),8.31(d,J=8.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.92-7.84(m,3H),7.65-7.47(m,5H),7.46-7.37(m,1H),6.26(s,1H),1.89(s,3H)。
實例EE：合成6-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基哌啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序Z中所述，將6-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-2,3-二酮轉化成呈黃色固體狀之標題化合物(1g，15%)。LC-MS(ES,m/z)：195[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(600mg，83%)。LC-MS(ES,m/z)：349,351[M+H]+。
步驟3：合成6-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基哌啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基哌啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(200mg，75%)。LC-MS(ES,m/z)：422[M+H]+。
步驟4：合成6-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基哌啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使6-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基哌啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇獲得呈白色固體狀之標題化合物(30.9mg，31%)。LC-MS(ES,m/z)：407[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.33-8.28(m,1H),8.08(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.72-7.60(m,3H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),6.18(s,1H),3.36-3.31(m,2H),2.86(s,3H),2.21-2.16(m,1H),2.04-1.92(m,3H)。
實例FF：合成1-(3-氟-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺 步驟1：合成(3-溴-5-氟苯基)酸
在氮氣下，在-78℃下，在攪拌下向1,3-二溴-5-氟苯(1g，3.94mmol，1.00當量)於四氫呋喃(20mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.58mL，2.5M)。1小時後，向經攪拌之混合物中緩慢添加硼酸三異丙酯(1.1g，1.50當量)且反應物保持於室溫下隔夜。將所得混合物用10mL稀鹽酸洗滌且藉由過濾收集固體獲得120mg(14%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：217,219[M-H]+。
步驟2：合成1-(3-溴-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴-5-氟苯基)酸反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(100mg，31%)。LC-MS(ES,m/z)：350,352[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-氟-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(80mg，76%)。LC-MS(ES,m/z)：409 [M+H]+。
步驟4：合成1-(3-氟-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-氟-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：394[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ 8.38(d,J=5.2Hz,1H),8.15(d,J=1.6Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.27(,J=8.4,1.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.97(d,J=5.2Hz,1H),6.44(s,1H),6.38(s,1H),4.67-4.62(m,2H),2.41(s,3H),1.81(s,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。
實例GG：合成1-(4-氟-3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺 步驟1：合成1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序O中所述，使3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶與一氧化碳反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(418mg，62%)。LC-MS(ES,m/z)：178[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(200.00mg，1.13mmol， 1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(10ml，121.20當量)中之攪拌溶液中添加2-溴-1-氟-4-碘苯(407.62mg，1.35mmol，1.20當量)、碘化銅(I)(21.50mg，0.11mmol，0.10當量)、碳酸銫(735.65mg，2.26mmol，2.00當量)及1,10-啡啉(40.69mg，0.23mmol，0.20當量)。在110℃下攪拌所得溶液10小時，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：4)之矽膠管柱純化粗產物獲得20mg(30%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：350,352[M+H]+。
步驟3：合成1-(4-氟-3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(80mg，57%)。LC-MS(ES,m/z)：409[M+H]+。
步驟4：合成1-(4-氟-3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(4-氟-3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(13.6mg,18%)。LC-MS(ES,m/z)：394[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ 8.60(d,J=6.0Hz,2H),8.49-8.46(m,1H),8.38-8.33(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.24(t,J =9.0Hz,1H),3.46-3.38(m,2H),2.85(s,1H),2.57-2.49(m,1H),2.29-2.20(m,1H)。
實例HH：合成4,4-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-4,4-二氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序L中所述，使1-(3-溴苯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯與DAST反應獲得呈紅色油狀之標題化合物(110mg，80%)。LC-MS(ES,m/z)：385,387[M+1]+；
步驟2
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-4,4-二氟-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈紅色油狀之標題化合物(165mg，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：444[M+1]+。
步驟3：合成4,4-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使4,4-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯與含氨之甲醇反應獲得呈微黃色固體狀之標題化合物(25.3mg， 21%)。LC-MS(ES,m/z)：415[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.75(s,1H),7.75-7.56(m,3H),3.49(dd,J=7.2,6.0Hz,1H),2.94(s,3H),2.88-2.84(m,2H),2.64-2.56(m,1H),2.37-2.24(m,3H),2.08-2.06(m,2H)。
實例II：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序Z中所述，使7-甲氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-2,3-二酮轉化成成黃色固體狀之標題化合物(產量700mg，12%)。LC-MS(ES,m/z)：207[M+H]+；
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(200mg，29%)。LC-MS(ES,m/z)：361,363[M+H]+；
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-3- 甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(100mg，77%)。LC-MS(ES,m/z)：420[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(55.9mg，58%)。LC-MS(ES,m/z)：405[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.88-7.84(m,2H),7.67-7.62(m,2H),7.56-7.47(m,3H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),7.03(d,J=7.5Hz,1H),6.49(s,1H),3.78(s,3H),3.37-3.33(m,2H),2.80(s,3H),2.46-2.42(m,1H),2.20-2.18(m,1H)。
實例JJ：合成4-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成4-氯-1H-吲唑
將2-氯-6-氟苯甲醛(10g，63.07mmol，1.00當量)及水合肼(80%，20g，399.52mmol，6.30當量)於乙二醇二甲醚(20mL，206.63mmol，3.30當量)中之溶液加熱至回流隔夜。藉由水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。在使用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離之矽膠管柱上純化殘餘物獲得6g(62%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：153[M+H]+。
步驟2：合成4-氯-3-碘-1H-吲唑
將碘(21g，82.74mmol，2.00當量)逐滴添加至4-氯-1H-吲唑(6.3g，41.29mmol，1.00當量)及氫氧化鉀(8.4g，149.72mmol，3.60當量)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，用200mL Na2S2O3飽和水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱純化殘餘物獲得5g(43%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：279[M+H]+。
步驟3：合成4-氯-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序O中所述，使4-氯-3-碘-1H-吲唑與一氧化碳反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(440mg，70%)。LC-MS(ES,m/z)：211[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-溴苯基)-4-氯-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使4-氯-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(100mg，12%)。LC-MS(ES,m/z)：365,367[M+H]+。
步驟5：合成4-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-4-氯-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(100mg，37%)。LC-MS(ES,m/z)：424[M+H]+。
步驟6：合成4-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使4-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(29.1mg)。LC-MS(ES,m/z)：409[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.14(br s,1H),7.87-7.80(m,3H),7.74(br s,1H),7.65(t,J=7.8Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.26(d,J=7.2Hz,1H),6.54(s,1H),3.38-3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.46-2.43(m,1H),2.24-2.15(m,1H)。
實例KK：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲醯胺 實例1：合成6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序Z中所述，將6-甲氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-2,3-二酮轉化成呈黃色固體狀之標題化合物(600mg，10%)。LC-MS(ES,m/z)：207[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(200mg，29%)。LC-MS(ES,m/z)：361,363[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(100mg，86%)。LC-MS(ES,m/z)：420[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(40.8mg，42%)。LC-MS(ES,m/z)：405[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=9.0Hz,1H),7.70(br s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.48-7.46(m,1H),6.99- 6.91(m,3H),6.05(br s,1H),4.15(br s,1H),3.87(s,3H),3.51-3.41(m,2H),2.97(s,3H),2.65-2.62(m,1H),2.46-2.39(m,1H)。
實例LL及MM：合成(5R)-5-羥基-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(5S)-5-羥基-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成5-羥基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
在氫氣(1atm)氛圍下，在室溫下攪拌5-(苯甲氧基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(230mg，0.77mmol，1.00當量)及Pd(OH)2/C(107mg，0.76mmol，1.00當量)於乙酸(40mL)中之懸浮液隔夜。濾出固體且真空濃縮濾液獲得150mg(93%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：211[M+H]+。
步驟2：合成5-羥基-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使5-羥基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸與2-氟-4-碘吡啶反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(300mg，57%)。LC-MS(ES,m/z)：414[M+H]+。
步驟3：合成5-羥基-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使5-羥基-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸與胺鹽酸鹽反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(100mg，29%)。LC-MS(ES,m/z)：413[M+H]+。
步驟4：合成(5R)-5-羥基-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(5S)-5-羥基-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使5-羥基-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得標題化合物，其藉由具有以下條件之對掌性製備型HPLC分離：管柱，Chiralpak IA,2×25cm,5μm；移動相，己烷及乙醇(在75min內保持45.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220nm。任意指定兩種化合物之立體化學性。
異構體A(5R)：白色固體；tR=0.823min(Chiralpak IA-3,25℃,UV-254nm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,2.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z)：424[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.35(d,J=5.2Hz,1H),7.99(d,J=1.2Hz,1H),7.23(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),3.57-3.56(m,1H),3.41-3.37(m,2H),3.04-2.87(m,3H),2.83(s,3H),2.72-2.71(m,1H),2.53-2.47(m,1H),2.27-2.20(m,1H),1.17(s,3H),0.94(s,3H)。
異構體B(5S)：白色固體，tR=2.872min(Chiralpak IA-3,25℃, UV-254nm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,2.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z)424[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.35(d,J=5.2Hz,1H),7.99(d,J=1.2Hz,1H),7.23(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),3.57-3.56(m,1H),3.41-3.37(m,2H),3.04-2.87(m,3H),2.83(s,3H),2.72-2.71(m,1H),2.53-2.47(m,1H),2.27-2.20(m,1H),1.17(s,3H),0.94(s,3H)。
實例NN：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺 步驟1：合成4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在75℃下攪拌4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2g，13.02mmol，1.00當量)、碘(6.6g，26.00mmol，2.00當量)、氫氧化鉀(2.69g，47.95mmol，3.70當量)於1,4-二噁烷(32mL)中之溶液4小時。冷卻之後，用3mL飽和硫代硫酸鈉稀釋反應混合物。藉由過濾收集沈澱物且水用洗滌獲得2g(55%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：280[M+H]+
步驟2：合成3-碘-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
在160℃下用微波輻射加熱4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(250mg，0.89mmol，1.00當量)、甲胺(2mL)於正丁醇(3mL)中之溶液1小時。真空濃縮混合物且藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離之矽膠層析純化殘餘物獲得80mg(33%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：275[M+H]+。
步驟3：合成4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序O中所述，使3-碘-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺與一氧化碳反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(596mg，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：207[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-溴苯基)-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(180mg，21%)。LC-MS(ES,m/z)：362[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序M中所述，使1-(3-溴苯基)-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(100mg，48%)。LC-MS(ES,m/z)：420[M+H]+。
步驟6：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧 基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(30.4mg，32%)。LC-MS：(ES,m/z)：405[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.78-7.70(m,2H),7.70-7.68(m,1H),7.53-7.46(m,2H),6.77(d,J=6.0Hz,1H),3.40-3.35(m,2H),3.03-2.98(m,3H),2.83(s,3H),2.53-2.47(m,1H),2.26-2.19(m,1H)。
實例OO：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲醯胺 步驟1：合成5-胺基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將(3-溴苯基)肼鹽酸鹽(8.86g，39.64mmol，1.00當量)、(Z)-1-氰基-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-2-酸鉀(7.1g，39.62mmol，1.00當量)於乙醇(100mL)中之懸浮液加熱至回流持續12小時。完成後，真空濃縮混合物且藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物獲得9.5g(77%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：310,312[M+H]+。
步驟2：合成5-胺基-1-(3-溴苯基)-4-(氰基硫基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃下，將溴(2.88g，18.02mmol，2.00當量)於乙醇(5mL)中之溶液逐滴添加至5-胺基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.79g，9.00mmol，1.00當量)、硫氰酸鉀(2.62g，27.01mmol，3.00當量)於乙醇(30mL)中之經攪拌混合物中。在0℃下攪拌12小時後，用水稀釋 反應混合物且使用碳酸鈉溶液將溶液pH調整至9。藉由過濾收集沈澱之固體且在高度真空下乾燥獲得2.8g(85%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：367,369[M+H]+。
步驟3：合成5-胺基-4-[[5-胺基-1-(3-溴苯基)-3-(乙氧羰基)-1H-吡唑-4-基]二硫基]-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將硼氫化鈉(114mg，2.94mmol，1.00當量)添加至5-胺基-1-(3-溴苯基)-4-(氰基硫基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.1g，3.00mmol，1.0當量)於乙醇(10mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物1小時，用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離之矽膠層析純化殘餘物獲得880mg(43%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：683,685[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯
在100℃下攪拌5-胺基-4-[[5-胺基-1-(3-溴苯基)-3-(乙氧羰基)-1H-吡唑-4-基]二硫基]-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(800mg，1.17mmol，1.00當量)、乙硫醯胺(176mg，2.34mmol，1.00當量)、鹽酸(0.1mL)於乙二醇(10mL)中之混合物3小時。將反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離之矽膠層析純化殘餘物獲得75mg(17%)呈灰白色 固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：366,368[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(100mg，86%)。LC-MS(ES,m/z)：425[M+H]+。
步驟6：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯與含氨之甲醇反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(27mg，29%)。LC-MS(ES,m/z)：396[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.33(s,1H),8.31(d,J=7.5Hz,1H),7.59-7.43(m,2H),3.51-3.48(m,2H),2.95(s,3H),2.87(s,3H),2.66-2.59(m,1H),2.39-2.30(m,1H)。
實例PP：合成(4aS,5aR)-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成(4aS,5aS)-5a-甲基-1H,3aH,4H,4aH,5H,5aH,6H,6aH-環丙[f]吲唑-3-甲酸
類似於通用程序J中所述，使(4aS,5aS)-5a-甲基-1H,3aH,4H,4aH,5H,5aH,6H,6aH-環丙[f]吲唑-3-甲酸乙酯與氫氧化鈉反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(1.6g，83%)。LC-MS(ES,m/z)：195[M+H]+。
步驟2：合成(4aS,5aR)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使(4aR,5aR)-5a-甲基-1H,3aH,4H,4aH,5H,5aH,6H,6aH-環丙[f]吲唑-3-甲酸與2-氟-4-碘吡啶反應獲得呈褐色固體狀之標題化合物(366mg)。LC-MS(ES,m/z)：396[M+H]+。
步驟3：合成(4aS,5aR)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使(4aS,5aR)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(260mg，72%)。LC-MS(ES,m/z)：395[M+H]+。
步驟4：合成(4aS,5aR)-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3- 甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使(4aS,5aR)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(53.7mg)。任意指定環丙基之立體化學性。LC-MS(ES,m/z)：406[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(d,J=4.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.32(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),3.72(d,J=18.0Hz,1H),3.50-3.46(m,2H),3.33-3.28(m,1H),3.06(d,J=18.0Hz,1H),3.01-2.95(m,1H),2.92(s,3H),2.61-2.56(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.26(s,3H),1.11-1.09(m,1H),0.39(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),0.21(t,J=5.2Hz,1H)。
實例QQ：合成(4aR,5aS)-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成(4aR,5aS)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使(4aS,5aS)-5a-甲基-1H,3aH,4H,4aH,5H,5aH,6H,6aH-環丙[f]吲唑-3-甲酸與2-氟-4-碘吡啶反應獲得呈深紅色粗油狀之標題化合物(320mg)，其未經純化即用於下一步驟中。LC-MS-(ES,m/z)：396[M+H]+。
步驟2：合成(4aR,5aS)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使(4aR,5aS)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(150mg)。LC-MS(ES,m/z)：395[M+H]+。
步驟3：合成(4aR,5aS)-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使(4aR,5aS)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(14.6mg，14%)。任意指定環丙基之立體化學性。LC-MS(ES,m/z)：406[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(dd,J=4.8,0.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.32(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),3.72(d,J=18.0Hz,1H),3.50-3.46(m,2H),3.33-3.28(m,1H),3.06(d,J=18.0Hz,1H),3.01-2.95(m,1H),2.92(s,3H),2.61-2.56(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.26(s,3H),1.11-1.09(m,1H),0.39(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),0.21(t,J=5.2Hz,1H)。
實例RR：合成1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使6,6-二甲基-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-吲唑-3-甲酸與2-氟-4-碘吡啶反應獲得呈灰白色粗固體狀之標題化合物(340mg)。LC-MS(ES,m/z)：398[M+H]+。
步驟2：合成1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(157mg，46%)。LC-MS(ES,m/z)：397[M+H]+。
步驟3：合成1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(49.9mg，49%)。LC-MS(ES,m/z)：408[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.43(dd,J=5.1,0.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.33(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),3.49(dd,J =7.2,5.7Hz,2H),2.96-2.94(m,5H),2.82(t,J=6.3Hz,2H),2.65-2.57(m,1H),2.33-2.29(m,1H),1.57(t,J=6.3Hz,2H),1.04(s,6H)。
實例SS：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-吲唑-3-甲醯胺及1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(1S)-1-羥基乙基]-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在氮氣下，在0℃下，將溴化甲基鎂(Et2O中3M，0.64mL，1.91mmol，2.90當量)逐滴添加至1-(3-溴苯基)-5-甲醯基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(240mg，0.67mmol，1.00當量)於四氫呋喃(20mL)中的經攪拌溶液中。在0℃下攪拌40分鐘後，將反應物藉由氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1：3)溶離之矽膠管柱純化殘餘物獲得160mg(64%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：375[M+H]+
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(200mg，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：434[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(1R)-1-羥基乙基]-1H-吲唑-3-甲醯胺及1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(1S)-1-羥基乙基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酯與含氨之甲醇反應獲得標題化合物，其藉由具有以下條件之對掌性製備型HPLC分離：管柱，CHIRALPAK OJ-H,2×25cm；移動相，己烷及乙醇(在19min內保持40.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220nm。任意指定兩種異構體之立體化學性。
異構體A(5R)：47.1mg(24%)，灰白色固體。t R=7.21min(Chiralcel OJ-3,25℃,UV-254nm,Hex(0.1%TEA)：EtOH 60：40,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z)：419[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.36(s,1H),7.96(t,J=1.8Hz,1H),7.87-7.83(m,2H),7.66-7.58(m,3H),5.03-4.96(m,1H),3.53-3.49(m,2H),2.96(s,3H),2.80-2.65(m,1H),2.37-2.29(m,1H),1.55(d,J=6.6Hz,3H)。
異構體B(5S)：51.1mg(26%)，灰白色固體。t R=10.10min(Chiralcel OJ-3,25℃,UV-254nm,Hex(0.1%TEA)：EtOH 60：40,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z)：419[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.32(s,1H),7.92(t,J=1.8Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),7.62-7.55(m,3H),5.03-4.96(m,1H),3.50-3.45(m,2H),2.92(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.36-2.27(m,1H),1.54(d,J=6.6Hz,3H)。
實例TT：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔 基]苯基)-5-(羥基甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(羥基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(羥基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(100mg，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：420[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(羥基甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(羥基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(10.3mg，11%)。LC-MS(ES,m/z)：405[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.35(s,1H),7.96(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.65-7.56(m,3H),4.78(s,2H),3.55-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.37-2.31(m,1H)。
實例UU：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃下，將氰基硼氫化鈉(540mg，8.59mmol，3.30當量)分部分添加至1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(TFA鹽，1.2g，2.58mmol，1.00當量)、氧雜環丁烷-3-酮(1.2g，16.65mmol，6.40當量)、乙酸(5mL)於四氫呋喃(40mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，用飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。此產生1.2g(粗產物)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：392[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)-1H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)-1H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(400mg，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：451[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(氧雜環丁烷-3-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(50.8mg，11%)。LC-MS(ES,m/z)：436[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.78(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.56-7.54(m,2H),4.82(t,J=6.6Hz,2H),4.72(t,J=6.3Hz,2H),3.88-3.84(m,1H),3.71(s,2H),3.50(t,J=5.7Hz,2H),2.99-2.97(m,2H),2.95(s,3H),2.71(t,J=5.7Hz,2H),2.61-2.59(m,1H),2.39-2.32(m,1H)。
實例VV：合成4-氟-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成4-氟-3-碘-1H-吲唑
在室溫下攪拌4-氟-1H-吲唑(500mg，3.67mmol，1.00當量)、碘(1.87g，2.00當量)及氫氧化鉀(741mg，13.21mmol，3.60當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之懸浮液隔夜。將反應物藉由10% NaHSO3水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。所得固體用石油醚洗滌獲得800mg(83%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：263[M+H]+。
步驟2：合成4-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序O中所述，使4-氟-3-碘-1H-吲唑與一氧化碳反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(210mg，71%)。LC-MS(ES,m/z)：195[M+H]+。
步驟3：合成4-氟-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序A中所述，使4-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與2-氟-4-碘吡啶反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(120mg，27%)。LC-MS(ES,m/z)：398[M+H]+。
步驟4：合成4-氟-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使4-氟-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(85mg，75%)。LC-MS(ES,m/z)：409[M+H]+。
步驟5：合成4-氟-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使4-氟-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(28.1mg，34%)。LC-MS(ES,m/z)：394[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.70(d,J=8.7Hz,1H),8.57(dd,J=5.1,0.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.61-7.54(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.14-7.08(m,1H),3.53-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.68-2.60(m,1H),2.40-2.31(m,1H)。
實例WW及實例XX：合成(4R)-4-C-環丙烷-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑- 3,4-二醯胺基及(4S)-4-C-環丙烷-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3,4-二醯胺基 步驟1：合成1-(4-碘吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序A中所述，使4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯與2-氟-4-碘吡啶反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(420mg，71%)。LC-MS(ES,m/z)：412[M+H]+。
步驟2：合成4-胺基-1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
在室溫下攪拌1-(4-碘吡啶-2-基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(420mg，1.02mmol，1.00當量)、Ti(i-PrO)4(579mg，2.00當量)於甲醇(用氨氣飽和，5mL)中之溶液持續3小時。添加硼氫化鈉(58mg，1.53mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌所得溶液3小時。藉由水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。在具有二氯甲烷/甲醇(10：1)之矽膠管柱上純化殘餘物，獲得320mg(82%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：384[M+H]+。
步驟3：合成4-C-環丙烷-1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3,4-二醯胺
在室溫下，將環丙烷羰基氯(255mg，2.44mmol，3.00當量)添加至4-胺基-1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(310mg，0.81mmol，1.00當量)及碳酸銫(1.06g，3.25mmol，4.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之懸浮液中。6小時後，將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。在具有二氯甲烷/甲醇(10：1)之矽膠管柱上純化殘餘物，獲得200mg(55%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：452[M+H]+。
步驟4：(4R)-4-C-環丙烷-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3,4-二醯胺及(4S)-4-C-環丙烷-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3,4-二醯胺
類似於通用程序E中所述，使4-C-環丙烷-1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3,4-二醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得標題化合物之混合物，其藉由具有以下條件之對掌性製備型HPLC(製備型HPLC-032)分離：管柱，Chiralpak AD-H,2×25cm；移動相，己烷及乙醇(在55min內保持50.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220nm。任意指定兩種異構體在位置4處之立體化學性。
異構體A(5R)：25.2mg(27%)淡黃色固體。t R=1.39min(CHIRALPAK IA-3,25℃ 254nm,Hex(0.1%TEA)：EtOH 50：50,1.2mL/min)。LC-MS(ES,m/z)：463[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.45(d,J=5.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.36(d,J=5.1Hz,1H),5.35-5.34(m,1H),3.52-3.43(m,3H),3.05-3.02(m,1H),2.94(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.90-1.81(m,2H),1.77-1.73(m,1H),1.55-1.50(m,1H),0.96-0.82(m,2H),0.72-0.69(m,2H)。
異構體B(5S)：18.6mg(20%)白色固體。t R=2.20min(CHIRALPAK IA-3,25℃,254nm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,1.2mL/min)。LC-MS(ES,m/z)：463[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.45(d,J=5.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.36(d,J=5.1Hz,1H),5.35-5.34(m,1H),3.52-3.43(m,3H),3.05-3.02(m,1H),2.94(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.90-1.81(m,2H),1.77-1.73(m,1H),1.55-1.50(m,1H),0.96-0.82(m,2H),0.72-0.69(m,2H)。
實例YY及實例ZZ：合成(4S)-4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯及(4R)-4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序C中所述，使4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3- 甲酸乙酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1g，19%)。LC-MS(ES,m/z)：363,365[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-4-羥基-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
在氮氣惰性氛圍下，在0℃下，將三甲基鋁(甲苯中2.0M，1.54mL，1.2當量)添加至1-(3-溴苯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(930mg，2.56mmol，1.00當量)於二氯甲烷(25mL)中之溶液中。攪拌2小時後，將反應物藉由水淬滅，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。在具有乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱上純化殘餘物獲得700mg(71%)呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：379,381[M+H]+。
步驟3：合成4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-4-羥基-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(230mg)。LC-MS(ES,m/z)：438[M+H]+。
步驟4：合成(4S)-4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸酯及(4R)-4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)- 4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸酯
類似於通用程序S中所述，使4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯與含氨之甲醇反應獲得兩種標題化合物，其藉由具有以下條件之對掌性製備型HPLC分離：管柱，Chiralpak IC,2×25cm,5μm；移動相，甲醇；偵測器，UV 254/220nm。任意指定位置4處之立體異構性。
異構體A(4S)：32.2mg(21%)，白色固體。tR=5.98min(Chiralpak IC,25℃,UV-254nm,MeOH,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z)：391[M-18+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,1H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),6.51(s,1H),6.30(s,1H),3.37-3.30(m,2H),2.84-2.80(m,4H),2.67-2.61(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.22-2.17(m,1H),2.15-1.95(m,1H),1.93-1.73(m,3H),1.42(s,3H)。
異構體B(4R)：32.9mg(21%)，白色固體。tR=7.21min(Chiralpak IC,25℃,UV-254nm,MeOH,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z)：391[M-18+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.11(s,1H),7.74(s,1H),7.70(s,1H),7.66(t,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),6.49(s,1H),6.28(s,1H),3.37-3.30(m,2H),2.84-2.80(m,4H),2.67-2.61(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.22-2.17(m,1H),2.15-1.95(m,1H),1.93-1.73(m,3H),1.42(s,3H)。
實例AAA：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(2R)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(140mg，77%)。LC-MS(ES,m/z)：403[M+H]+。
步驟2：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(82.7mg，61%)。LC-MS(ES,m/z)：388[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(d,J=8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.91-7.85(m,2H),7.67-7.55(m,3H),7.41(t,J=7.2Hz,1H),2.60(s,3H),2.02(s,3H)。
實例BBB：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(噠嗪-3-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(900mg，89%)。LC-MS(ES,m/z)：364[M+H]+。
步驟2：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(噠嗪-3-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺與(2R)-2-(噠嗪-3-基)丁-3-炔-2-醇反應獲得標呈綠色固體狀之題化合物(49.4mg，31%)。LC-MS(ES,m/z)：384[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.06-9.05(m,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.07-8.04(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.76-7.68(m,3H),7.53-7.43(m,3H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),1.91(s,3H)。
實例CCC及實例DDD：合成(4R)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(4S)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-4-氯-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向1-(3-溴苯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(300mg，0.82mmol，1.00當量)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加亞硫醯二氯(2mL，27.57mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮所得混合物獲得280mg(89%)呈白色固體狀之標題化合物。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
向1-(3-溴苯基)-4-氯-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(280mg，0.73mmol，1.00當量)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加1H-吡唑(99mg，1.45mmol，2.00當量)、碳酸銫(714mg，2.19mmol，3.00當量)，且在室溫下攪拌反應物隔夜。將反應混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，用鹽水(20mL)洗滌，真空濃縮且藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：2)之矽膠管柱純化粗產物獲得240mg(79%)呈無色油狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：415,417[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈紅色固體狀之標題化合物(240mg，92%)。LC-MS(ES,m/z)：474[M+H]+。
步驟4：合成(4R)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(4S)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧 基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯與含氨之甲醇反應獲得兩種標題化合物，其藉由具有以下條件之對掌性製備型HPLC分離：管柱，Chiralpak AD-H,2×25cm；移動相，己烷-HPLC及乙醇-HPLC(在38min內保持40%乙醇-HPLC)；偵測器，UV 254/220nm。任意指定位置4處之立體化學性。
異構體A(4R)：16.4mg，7%)，白色固體。t R=7.8min(CHIRALPAK AD-H,25℃,UV-254nm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z)：445[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.82(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.59-7.57(m,2H),7.48-7.46(m,2H),6.23(t,J=2.1Hz,1H),5.99(t,J=4.2Hz,1H),3.53-3.49(m,2H),2.96(s,3H),2.91-2.86(m,2H),2.66-2.58(m,1H),2.39-2.24(m,3H),1.98-1.72(m,2H)。
異構體B(4S)：30.3mg(13%)，白色固體。t R=13.1min(CHIRALPAK AD-H,25℃,UV-254nm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z)：445[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.58(d,J=5.2Hz,2H),7.46,(d,J=2,8Hz,2H),6.22(t,J=2.0Hz,1H),5.98(t,J=4.0Hz,1H),3.51-3.48(m,2H),2.95(s,3H),2.90-2.86(m,2H),2.64-2.58(m,1H),2.37-2.24(m,3H),1.91-1.88(m,1H),1.79-1.77(m,1H)。
實例EEE：合成3-胺甲醯基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯 步驟1：合成3-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯
類似於通用程序Y步驟1中所述，使4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯與乙二酸二乙酯反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(13.0g，43%)。LC-MS(ES,m/z)：300[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯
類似於通用程序Y步驟2中所述，使3-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)-4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯與(3-溴苯基)肼鹽酸鹽反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(500mg，11%)。LC-MS(ES,m/z)：450,452[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(310mg，91%)。LC-MS(ES,m/z)：509[M+H]+。
步驟4：合成3-胺甲醯基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁 酯
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(150mg，50%)。LC-MS(ES,m/z)：424[M-56]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.75(s,1H),7.67-7.61(m,1H),7.57-7.51(m,2H),4.72(s,2H),3.72(t,J=5.4Hz,2H),3.51-3.47(m,2H),2.95-2.88(m,5H),2.65-2.57(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.52(s,9H)。
實例FFF：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
將HCl(氣體)引入至3-胺甲醯基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(100mg，0.21mmol，1.00當量)於乙醚(5mL)中之懸浮液中且在25℃下攪拌1小時。真空濃縮所得混合物且藉由具有以下條件之製備型HPLC純化粗產物(90mg)：管柱，Xbridge RP18 19×150；移動相，具有0.05% NH3之水及MeCN(在8min內10.0% MeCN至高達30.0%)；偵測器，254/220nm獲得24mg(30%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：380[M+1]+,759[2M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.63(s,1H),7.54-7.51(m,1H),7.44-7.39(m,2H),3.97(s,2H),3.39-3.36(m,2H),2.95(t,J=5.6Hz,2H),2.83(s,3H), 2.76-2.69(m,2H),2.51-2.45(m,1H),2.25-2.18(m,1H)。
實例GGG：合成5-乙醯基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將三氟乙酸(2.5mL，33.66mmol，30.30當量)逐滴添加至1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-第三丁酯3-乙酯(500mg，1.11mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10mL，157.30mmol，141.70當量)中之溶液中且在25℃下攪拌反應混合物1小時。真空濃縮所得混合物獲得450mg(87%)呈黃色固體狀之粗產物1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸鹽。LC-MS(ES,m/z)：350,352[M+H]+。
步驟2：合成5-乙醯基-1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將乙醯氯(32mg，0.41mmol，1.20當量)添加至1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸鹽(150mg，0.32mmol，1.00當量)及三乙胺(102mg，1.01mmol，3.00當量)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中且在0℃下攪拌反應物1小時。接著將反應物藉由3mL鹽水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。在具有乙酸乙酯/石油醚(3：2)之矽膠管柱上純化殘餘物獲得70mg (55%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：392,394[M+H]+。
步驟3：合成5-乙醯基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序E中所述，使5-乙醯基-1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得65mg呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：451[M+H]+。
步驟4：合成5-乙醯基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使5-乙醯基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(19.3mg，32%)。LC-MS(ES,m/z)：422[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.64(s,1H),7.55-7.51(m,1H),7.45-7.41(m,2H),4.73(d,J=10.4Hz,2H),3.77(t,J=6.0Hz,1H),3.68(t,J=5.6Hz,1H),3.38(t,J=5.6Hz,2H),2.90(t,J=5.6Hz,1H),2.83-2.78(m,4H),2.51-2.45(m,1H),2.25-2.18(m,1H),2.13(s,3H)。
實例HHH：合成5-環丙烷羰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-環丙烷羰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
將環丙烷羰氯(42mg，0.40mmol，1.20當量)添加至1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸鹽(150mg，0.32mmol，1.00當量)及三乙胺(102mg，1.01mmol，3.00當量)於THF(5mL)中之溶液中，且在0℃下攪拌反應物。1小時後，將反應物用3mL鹽水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。在具有乙酸乙酯/石油醚(1：2)之矽膠管柱上純化殘餘物獲得70mg(52%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：418,420[M+H]+。
步驟2：合成5-環丙烷羰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-環丙烷羰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得50mg呈黃色固體狀之標題化合物(粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：477[M+H]+。
步驟3：合成5-環丙烷羰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使5-環丙烷羰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(9.1mg，19%)。LC-MS(ES,m/z)：448[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：7.73-7.68(m,3H),7.58-7.46(m,2H),7.39-7.35(m,1H),6.50(s,1H),4.91(br s,1H),4.68(m,1H),3.92(m,1H),3.75(m,1H),3.37-3.29(m,2H),3.09-2.97(m,2H),2.80(s,3H),2.46-2.40(m,1H),2.27-2.17(m,1H),0.80-0.71(m,4H)。
實例III：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
在80℃下攪拌1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸鹽(500mg，1.08mmol，1.00當量)、三乙胺(327mg，3.23mmol，3.00當量)及2,2-二甲基環氧乙烷(116.5mg，1.62mmol，1.50當量)於CH3CN(20mL)中之溶液2天。真空濃縮所得混合物且在具有乙酸乙酯/石油醚(3：7)之矽膠管柱上純化殘餘物獲得100mg(22%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：422,424[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(85mg，83%)。LC-MS(ES,m/z)：481[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(15.6mg，20%)。LC-MS(ES,m/z)：452[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.65(s,1H),7.57-7.54(m,1H),7.44-7.39(m,2H),4.51(s,1H),3.81(s,2H),3.39-3.36(m,2H),2.85-2.81(m,6H),2.52-2.46(m,3H),2.25-2.18(m,1H),1.19(s,6H)。
實例JJJ及KKK：合成(4R)-4-C-環丙烷-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3,4-二醯胺及(4S)-4-C-環丙烷-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙 炔基]苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3,4-二醯胺 步驟1：合成4-胺基-1-(3-溴苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
向1-(3-溴苯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(300mg，0.83mmol，1.00當量)於甲醇(用氨氣飽和，10mL)中之溶液中添加Ti(i-PrO)4(470mg，1.65mmol，2.00當量)且攪拌反應物隔夜。添加硼氫化鈉(47mg，1.24mmol，1.50當量)且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。接著將混合物用1mL氯化銨飽和水溶液淬滅，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由具有二氯甲烷/甲醇(20：1)之矽膠管柱純化粗產物獲得265mg(96%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：335,337[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-4-C-環丙烷-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3,4-二醯胺
向4-胺基-1-(3-溴苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺(265mg，0.79mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加碳酸銫(1000mg，3.07mmol，3.90當量)及環丙烷羰氯(165mg，1.58mmol，2.00當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。將所得混合物用10mL水淬滅，用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。在具有二氯甲烷/甲醇(20：1)之矽膠管柱上純化粗產物獲得220mg(69%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：403,405[M+H]+。
步驟3：合成(4R)-4-C-環丙烷-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡 咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3,4-二醯胺及(4S)-4-C-環丙烷-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3,4-二醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-4-C-環丙烷-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3,4-二醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得兩種標題化合物，將其藉由管柱，Chiralpak IC,2×25cm，5μm；移動相，MTBE及乙醇(在18min內保持40.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220nm分離。隨意指定位置4處之立體化學性。
異構體A(4R)：灰白色固體，12mg(7%).t R=12.6min(CHIRALPAK IC,25℃,UV-254nm MTBE(0.1%TEA)：EtOH=60：40,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z)：462[M+1]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.72(s,1H),7.55(m,1H),7.53(m,2H),5.34(s,1H),3.48(dd,J=7.5,5.4Hz,2H),2.94(s,3H),2.79(m,2H),2.64-2.58(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.91-1.70(m,3H),1.55-1.51(m,1H),0.95-0.85(m,2H),0.74-0.70(m,2H)。
異構體B(4S)：灰白色固體，22.9mg(13%).t R=16.8min(CHIRALPAK IC,25℃,UV-254nm MTBE(0.1%TEA)：EtOH=60：40,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z)：462[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.73(s,1H),7.65-7.62(m,1H),7.56-7.35(m,2H),5.36-5.35(m,1H),3.49(dd,J=6.8,5.6Hz,2H),2.95(s,3H),2.81-2.79(m,2H),2.64-2.58(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.91-1.70(m,3H),1.55-1.51(m,1H),0.95-0.85(m,2H),0.74-0.70(m,2H)。
實例LLL及MMM：合成(4R)-4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(4S)- 4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序C中所述，使4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(650mg，37%)。LC-MS(ES,m/z)：363,365[M+1]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序K中所述，使1-(3-溴苯基)-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯與硼氫化鈉反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(200mg，50%)。LC-MS(ES,m/z)：347,349[M-H2O+1]+。
步驟3：合成4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈褐色固體狀之標題化合物(45mg，70%)。LC-MS(ES,m/z)：424[M+1]+。
步驟4：合成(4R)-4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(4S)-4-羥基-1- (3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯與含氨之甲醇反應獲得兩種標題化合物，其藉由管柱，CHIRALPAK OJ-H,2×25cm；移動相，己烷及乙醇(在13min內保持35.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220nm分離。隨意指定位置4處之立體化學性。
異構體A(4R)：6.8mg(16%)，白色固體。t R=8.4min(CHIRALCEL OJ-3,25℃,UV-254nm Hex：EtOH=65：35,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z)：395[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.62(s,1H),7.53-7.52(m,1H),7.42(d,J=6.0Hz,2H),4.88-4.85(m,1H),3.39-3.36(m,2H),2.83(s,3H),2.70-2.68(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.51-2.45(m,1H),2.24-2.18(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.94-1.93(m,1H),1.69-1.63(m,2H)。
異構體B(4S)：6.7mg(16%)，白色固體。t R=11.1min(CHIRALCEL OJ-3,25℃,UV-254nm Hex：EtOH=65：35,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z)：395[M+1]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.75(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.55(d,J=3.9Hz,2H),4.99(t,J=6.0Hz,1H),3.52-3.48(m,2H),2.95(s,3H),2.82-2.57(m,3H),2.38-2.29(m,1H),2.18-2.05(m,2H),1.80-1.75(m,2H)。
實例NNN：合成2-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺 步驟1：合成2-(3-溴苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
類似於通用程序M中所述，使2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(180mg，68%)。LC-MS(ES,m/z)：312,314[M+H]+。
步驟2：合成2-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
類似於通用程序E中所述，使2-(3-溴苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(150mg，68%)。LC-MS(ES,m/z)：371[M+H]+。
步驟3：合成2-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使2-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(56.9mg，41%)。LC-MS(ES,m/z)：342[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),3.53-3.47(m,2H),2.96(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.38-2.31(m,1H)。
實例OOO：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙 炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-哌喃并[2,3-c]吡唑-3-甲醯胺 步驟1：合成2-側氧基-2-(2-側氧基環氧乙烷-3-基)乙酸乙酯
類似於通用程序Y步驟1中所述，使乙二酸二乙酯與環氧乙烷-2-酮反應獲得呈淡黃色液體狀之標題化合物(3.8g，79%)。LC-MS(ES,m/z)：201[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-5-羥基-4-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序Y步驟2中所述，使2-側氧基-2-(2-側氧基環氧乙烷-3-基)乙酸乙酯與(3-溴苯基)肼鹽酸鹽反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(463mg，63%)。LC-MS(ES,m/z)：369,371[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H-哌喃并[2,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃下，將DEAD(656mg，3.77mmol，3.00當量)緩慢添加至1-(3-溴苯基)-5-羥基-4-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(463mg，1.25mmol，1.00當量)及PPh3(986mg，3.76mmol，3.00當量)於四氫呋喃(20mL)中之懸浮液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著將反應物用5mL飽和鹽水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：9)之矽膠管柱純化殘餘物獲得330mg(75%)呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：351,353[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-哌喃并[2,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H-哌喃并[2,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(90mg，77%)。LC-MS(ES,m/z)：410[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-哌喃并[2,3-c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-哌喃并[2,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(11.5mg，14%)。LC-MS(ES,m/z)：381[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.94(d,J=1.5Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.46-7.41(m,2H),4.43(t,J=5.1Hz,2H),3.49(m,2H),2.94(s,3H),2.83(t,J=6.3Hz,2H),2.63-2.56(m,1H),2.37-2.27(m,1H),2.08-2.03(m,2H)。
實例PPP：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(400mg，43%)。LC-MS(ES,m/z)：331,333[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(130mg，74%)。LC-MS(ES,m/z)：390[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(49.6mg，40%)。LC-MS(ES,m/z)：375[M+H]+,749[2M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.37(d,J=8.4Hz,1H),7.96-7.94(m,1H),7.90-7.84(m,2H),7.64-7.55(m,3H),7.44(t,J=7.5Hz,1H),3.54-3.49(m,2H),2.96(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.39-2.29(m,1H)。
實例QQQ：合成1-(6-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使1H-吲唑-3-甲酸與4,6-二氯嘧啶反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(140mg，55%)。LC-MS(ES,m/z)：275[M+H]+。
步驟2：合成1-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(88mg，59%)。LC-MS(ES,m/z)：274[M+H]+。
步驟3：合成1-(6-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(4.6mg，4%)。LC-MS(ES,m/z)：377[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.09(s,1H),8.75(d,J=8.7Hz,1H),8.38(s,1H),8.28-8.25(m,2H),7.69(s,1H),7.60(t,J=7.4Hz,1H),7.43(t,J=7.4Hz,1H),6.70(s,1H),3.48-3.31(m,2H),2.76(s,3H),2.57-2.47(m,1H),2.23-2.14(m,1H)。
實例RRR及SSS：合成(5S)-5-(苯甲氧基)-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(5R)-5-(苯甲氧基)-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側 氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成5-(苯甲氧基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使5-(苯甲氧基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸與2-氟-4-碘吡啶反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(200mg，83%)。LC-MS(ES,m/z)：504[M+H]+。
步驟2：合成5-(苯甲氧基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使5-(苯甲氧基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸與乙酸銨反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(210mg，63%)。LC-MS(ES,m/z)：503[M+H]+。
步驟3：合成(5S)-5-(苯甲氧基)-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺及(5R)-5-(苯甲氧基)-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使5-(苯甲氧基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得兩種標題化合物，其藉由Phenomenex Lux 5u纖維素-4,2.12×25,5μm；移動相，己烷及乙醇(在28min內保持30.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220nm分離。任意指定位置5處之立體化學性。
異構體A(5S)：21.5mg(11%)，白色固體。t R=16.29min(Lux纖維素-4,25℃,UV-254nm,Hex：EtOH 70：30,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z)：514[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.39(d,J=4.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.29-7.26(m,6H),4.65(d,J=11.6Hz,1H),4.45(d,J=11.6Hz,1H),3.46-3.42(m,3H),3.05-2.97(m,4H),2.89(s,3H),2.60-2.54(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.05(s,3H),0.96(s,3H)。
異構體B(5R)：22.6mg(11%)，白色固體。t R=20.27min(Lux纖維素-4,25℃,UV-254nm,Hex：EtOH 70：30,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z)：514[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.39(d,J=4.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.29-7.26(m,6H),4.65(d,J=11.6Hz,1H),4.45(d,J=11.6Hz,1H),3.46-3.42(m,3H),3.05-2.97(m,4H),2.89(s,3H),2.60-2.54(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.05(s,3H),0.96(s,3H)。
實例TTT及UUU：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(1,3-噁唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺及1-[3-[(3S)-3-羥基-3-(1,3-噁唑-2-基) 丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1：合成1-[3-[3-羥基-3-(1,3-噁唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與2-(1,3-噁唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(170mg，93%)。LC-MS(ES,m/z)：388[M+H]+。
步驟2：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(1,3-噁唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺及1-[3-[(3S)-3-羥基-3-(1,3-噁唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-[3-[3-羥基-3-(1,3-噁唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得標題化合物，其藉由具有以下條件之對掌性製備型HPLC分離：管柱，Chiralpak IC(SFC),2×25cm,5μm；移動相，己烷及乙醇(在15min內保持50.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220nm。任意指定位置3處之立體化學性。
異構體A(3R)：白色固體。t R=1.52min(Chiralpak IC-3,25℃,254nm,Hex：EtOH 50：50,1mL/min)。LC-MS(ES,m/z)：373[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.37(d,J=8.0Hz,1H),7.98(s,2H),7.90-7.85(m,2H),7.66-7.55(m,3H),7.41(t,J=7.2Hz,1H),7.22(s,1H),1.99(s,3H)。
異構體B(3S)：白色固體。t R=2.06min(Chiralpak IC-3,25℃, 254nm,Hex：EtOH 50：50,1mL/min)。LC-MS(ES,m/z)：373[M+H]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(d,J=8.0Hz,1H),7.98(s,2H),7.89-7.85(m,2H),7.65-7.55(m,3H),7.40(t,J=7.2Hz,1H),7.22(s,1H),1.99(s,3H)。
實例VVV：合成1-[3-[(3S)-3-羥基-3-(1,3-噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成2-(1,3-噻唑-2-基)-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-醇
在氮氣惰性氛圍中，在-76℃下，將n-BuLi(己烷中2.5N，18.9mL，47.25mmol，1.20當量)逐滴添加至乙炔基三甲基矽烷(4.63g，47.14mmol，1.20當量)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中。在-76℃下攪拌3小時後，向所得混合物中添加1-(1,3-噻唑-2-基)乙-1-酮(5g，39.32mmol，1.00當量)於四氫呋喃(15mL)中之溶液。使反應物緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌2小時。接著將反應物用10mL氯化銨飽和水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。在具有乙酸乙酯/石油醚(1：20)之矽膠管柱上純化殘餘物獲得4g(45%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：226[M+H]+。
步驟2：合成(2S)-2-(1,3-噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇及(2R)-2-(1,3-噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇.
在50℃下攪拌2-(1,3-噻唑-2-基)-4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-醇(4g，17.75mmol，1.00當量)及氟化鉀(3.342g，35.55mmol，2.00當量)於甲醇(20mL)中之溶液2小時。將所得混合物真空濃縮，用5mL水稀釋，用乙酸乙酯萃取且真空濃縮。在具有乙酸乙酯/石油醚(1：9)之矽 膠管柱上純化殘餘物。藉由具有以下條件之對掌性製備型HPLC分離對映異構體：管柱，Chiralpak IC,2×25cm,5μm；移動相，己烷及乙醇(在8min內保持5.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220nm，獲得320mg(24%)對映異構體A及320mg(24%)對映異構體B。任意指定任一對映異構體之立體化學性。對映異構體A或B之LC-MS(ES,m/z)：154[M+H]+。
步驟3：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(1,3-噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺與(2R)-2-(1,3-噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(58.8mg，46%)。LC-MS(ES,m/z)：389[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.35(d,J=8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.87-7.79(m,3H),7.64-7.53(m,4H),7.39(t,J=8.4Hz,1H),1.98(s,3H)。
步驟4：合成1-[3-[(3S)-3-羥基-3-(1,3-噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺與(2S)-2-(1,3-噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(66.7mg，52%)。LC-MS(ES,m/z)：389[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.35(d,J=8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.87-7.79(m,3H),7.64-7.53(m,4H),7.39(t,J=8.4Hz,1H),1.98(s,3H)。
實例WWW：合成5-(乙醯胺基甲基)-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側 氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成5-(羥基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使5-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與2-氟-4-碘吡啶反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1g，51%)。LC-MS(ES,m/z)：396[M+H]+。
步驟2：合成5-(羥基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使5-(羥基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(600mg，54%)。LC-MS(ES,m/z)：395[M+H]+。
步驟3：合成5-(氯甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
在室溫下，將亞硫醯二氯(2mL，27.57mmol，1.00當量)逐滴添加至5-(羥基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(1g，2.54mmol，1.00當量)於二氯甲烷(15mL)中之懸浮液中。在室溫下攪拌1小時後，真空濃縮所得混合物獲得1g(81%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：413[M+H]+。
步驟4：合成5-(疊氮基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
在室溫下，將疊氮化鈉(0.36g，2.00當量)分部分添加至5-(氯甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(1.13g，2.74mmol，1.00當量)於DMSO(5mL，70.39mmol，25.70當量)中之溶液中。在室溫下攪拌2小時後，將反應物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。此產生1.2g(75%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：420[M+H]+。
步驟5：合成5-(胺基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
在40℃下攪拌5-(疊氮基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(1.20g，2.86mmol，1.00當量)，三苯基膦(830mg，3.16mmol，1.10當量)及水(80mg，4.44mmol，1.50當量)於四氫呋喃(0.23mL，2.84mmol，1.00當量)中之溶液4小時。將混合物經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮獲得2.0g呈黃色固體狀之標題化合物(粗產物)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(ES,m/z)：394[M+H]+。
步驟6：合成5-(乙醯胺基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
在室溫下，將乙酸酐(62.32mg，0.61mmol，1.20當量)添加至5-(胺基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(粗產物，200.00mg，0.51mmol，1.00當量)及三乙胺(77.21mg，0.76mmol，1.50當量)於二氯甲烷(5mL，78.65mmol，1.00當量)中之溶液中。在室溫下 攪拌1小時後，真空濃縮反應混合物且用Et2O洗滌殘餘物獲得80mg(29%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：436[M+H]+。
步驟7：合成5-(乙醯胺基甲基)-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使5-(乙醯胺基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(13.5mg，9%)。LC-MS(ES,m/z)：447[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.64(d,J=8.7Hz,1H),8.54(d,J=5.4Hz,1H),8.42(t,J=6.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.58(s,1H),7.45(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.30(dd,J=8.7,1.2Hz,1H),6.62(s,1H),4.34(d,J=6.0Hz,2H),2.76(s,3H),2.44-2.41(m,1H),2.19-2.15(m,1H),1.82(s,3H)。
實例XXX及實例YYY：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-[[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基]-1H-吲唑-3-甲醯胺及1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-[[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基]-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-[(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在室溫下攪拌吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(196mg，1.59mmol，4.00當量)、1-(3-溴苯基)-5-(氯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(150mg，0.40 mmol，1.00當量)及三乙胺(160mg，1.58mmol，4.00當量)於二氯甲烷(10mL)中之懸浮液隔夜。真空濃縮所得混合物且在具有二氯甲烷/甲醇(20：1)之矽膠管柱上純化殘餘物獲得120mg(71%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：430,432[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-[(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(100mg，73%)。LC-MS(ES,m/z)：489[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-[[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基]-1H-吲唑-3-甲醯胺及1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-[[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得標題化合物，其藉由具有以下條件之對掌性製備型HPLC(製備型HPLC-009)分離：管柱，Chiralpak AD-H,2×25cm；移動相，己烷(0.1%DEA)及乙醇(0.1%DEA)(在13min內保持50.0%乙醇(0.1%DEA))；偵測器，UV 254/220nm。任意指定任一異構體之立體化學性。
異構體A(3R)：7.2mg(15%)，白色固體。t R=9.65min(Chiralpak AD-3,25℃,254nm,Hex(0.1%TEA)：EtOH 50：50,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z)：474[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.33(s,1H),7.95(s,1H),7.90-7.80(m,2H),7.69-7.54(m,3H),4.42-4.36(m,1H),3.97-3.84(m,2H),3.52-3.48(m,2H),2.94-2.85(m,5H),2.71-2.57(m,3H),2.38-2.29(m,1H),2.22-2.15(m,1H),1.78-1.68(m,1H)。
異構體B(3S)：11.9mg(25%)，白色固體。t R=12.62min(Chiralpak AD-3,25℃,254nm,Hex(0.1%TEA)：EtOH 50：50,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z)：474[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.33(s,1H),7.95(s,1H),7.90-7.80(m,2H),7.69-7.54(m,3H),4.42-4.36(m,1H),3.97-3.84(m,2H),3.52-3.48(m,2H),2.94-2.85(m,5H),2.71-2.57(m,3H),2.38-2.29(m,1H),2.22-2.15(m,1H),1.78-1.68(m,1H)。
實例ZZZ：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在室溫下攪拌1-(3-溴苯基)-5-(氯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.26mmol，1.00當量)、吡咯啶(75mg，1.05mmol，4.00當量)於二氯甲烷(10mL，157.30mmol，597.20當量)中之懸浮液隔夜。真空濃縮所得混合物獲得95mg(78%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)414,416[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔 基]苯基)-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(95mg，83%)。LC-MS(ES,m/z)：473[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(吡咯啶-1-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸酯與含氨之甲醇反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(32.8mg，36%)。LC-MS(ES,m/z)：458[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.28(s,1H),7.90(s,1H),7.84-7.74(m,2H),7.61-7.51(m,3H),3.79(s,2H),3.51-3.46(m,2H),2.94(s,3H),2.64-2.59(m,5H),2.38-2.28(m,1H),1.87-1.84(m,4H)。
實例AAAA：合成5-(氰基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-(氯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在0℃下將二氯亞碸(5mL)添加至1-(3-溴苯基)-5-(羥基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(300mg，0.83mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10mL， 157.30mmol，189.40當量)中之懸浮液中。在室溫下攪拌反應物3小時且真空濃縮獲得290mg(92%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：379,381[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-5-(氰基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在室溫下，攪拌1-(3-溴苯基)-5-(氯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.53mmol，1.00當量)、碘化四-第三丁基銨(292mg，0.79mmol，1.50當量)及氰化鈉(39mg，0.80mmol，1.50當量)於二氯甲烷(10mL)/水(1mL)中之懸浮液5小時。將反應混合物用5mL水稀釋，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。在具有乙酸乙酯/石油醚(1：4)之矽膠管柱上純化殘餘物獲得190mg(97%)呈白色固體狀之1-(3-溴苯基)-5-(氰基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯。LC-MS(ES,m/z)：370,372[M+H]+。
步驟3：合成5-(氰基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使5-(氰基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(160mg，77%)。LC-MS(ES,m/z)：429[M+H]+。
步驟4：合成5-(氰基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使5-(氰基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(60.5mg，39%)。LC-MS(ES,m/z)：414[M+H]+,827[2M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(br s,1H),7.94-7.85(m,3H),7.64-7.55(m,3H),4.10(s,2H),3.55-3.47(m,2H),2.95(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.38-2.31(m,1H)。
實例BBBB：合成1-(3-[2-[(3S)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-[2-[(3S)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3S)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(160mg，91%)。LC-MS(ES,m/z)：390[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3S)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3S)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(33.8mg，22%)。LC-MS(ES,m/z)：375[M+H]+,392[M+NH4]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(d,J=8.4 Hz,1H),7.96(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.65-7.56(m,3H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),3.55-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.66-2.60(m,1H),2.38-2.31(m,1H)。
實例CCCC：合成1-[3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-[3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸酯與2-甲基丁-3-炔-2-醇反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(140mg，92%)。LC-MS(ES,m/z)：335[M+H]+。
步驟2：合成1-[3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-[3-(3-羥基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(29.6mg，22%)。LC-MS(ES,m/z)：320[M+H]+,639[2M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(d,J=8.0Hz,1H),7.87-7.79(m,3H),7.63-7.51(m,3H),7.41(t,J=7.2Hz,1H),1.61(s,6H)。
實例DDDD及實例EEEE：合成1-[3-[(3R)-3-(二甲基胺甲醯基)-3-羥基-3-甲基丙-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺及1-[3-[(3S)-3-(二甲基胺甲醯基)-3-羥基-3-甲基丙-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序M中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺與2-羥基-N,N,2-三甲基丁-3-炔醯胺反應獲得標題化合物，其藉由具有以下條件之對掌性製備型HPLC分離：管柱，Chiralpak AD-H,2×25cm；移動相，己烷基及乙醇(在10min內保持40.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220nm。任意指定任一異構體之立體化學性。
異構體A(3R)：32.4mg(41%)，白色固體。t R=7.28min(ADH,25℃,254nm,Hex(0.1% TEA)：EtOH 50：50,1.0mL/min。LC-MS(ES,m/z)：377[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.35(d,J=8.1Hz,1H),7.90-7.81(m,3H),7.65-7.52(m,3H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),3.46(s,3H),3.02(s,3H),1.77(s,3H)。
異構體B(3S)：33.4mg(42%)，白色固體。t R=9.62min(ADH,25℃,254nm,Hex(0.1% TEA)：EtOH 50：50,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z)：377[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.35(d,J=8.1Hz,1H),7.90-7.81(m,3H),7.65-7.52(m,3H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),3.46(s,3H),3.02(s,3H),1.77(s,3H)。
實例FFFF：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸酯與(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(150mg，82%)。LC-MS：(ES,m/z)：403[M+H]+。
步驟2：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(39.7mg，27%)。LC-MS(ES,m/z)：388[M+H]+,429[M+CH3CN+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.35(d,J=8.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.89-7.84(m,2H),7.65-7.54(m,3H),7.40(t,J=7.2Hz,1H),2.64(s,3H),1.95(s,3H)。
實例GGGG：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序Z中所述，自5-甲氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-2,3-二酮製備標題化合物。產量(2.15g，37%，褐色固體)。LC-MS(ES,m/z)：207[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(135mg，39%)。LC-MS(ES,m/z)：361,363[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(60mg，45%)。LC-MS(ES,m/z)：420[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(13.2mg，23%)。LC-MS(ES,m/z)：405[M+H]+,427[M+Na]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.92(s,1H),7.85(d,J=7.8Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.63-7.53(m,2H),7.9(d,J=9.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.54-3.47(m,2H),2.94(s,3H),2.67-2.57(m,1H),2.38-2.28(m,1H)。
實例HHHH：合成5-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶- 3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成基5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序Z中所述，自5-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-2,3-二酮製備標題化合物。產量(5g，43%，褐色固體)。LC-MS(ES,m/z)：195[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(50mg，14%)。LC-MS(ES,m/z)：349,351[M+H]+。
步驟3：合成5-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-氟-1H-吲唑-3-甲酸酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(35mg，60%)。LC-MS(ES,m/z)：408[M+H]+,449[M+CH3CN+H]+。
步驟4：合成5-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使5-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物15.7mg，47%)。LC-MS(ES,m/z)：393[M+H]+,785[2M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00-7.93(m,2H),7.89-7.83(m,2H),7.66-7.58(m,2H),7.41-7.37(m,1H),3.52-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.38-2.31(m,1H)。
實例IIII及實例JJJJ：合成(5aS)-5,5-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲酸乙酯及(5aR)-5,5-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲酸酯 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序C中所述，使5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-甲酸乙酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(500mg，30%)。LC-MS(ES,m/z)：411,413[M+H]+。
步驟2：合成5,5-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(200mg，88%)。LC-MS(ES,m/z)：470[M+H]+。
步驟3：合成(5aS)-5,5-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲酸乙酯及(5aR)-5,5-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲酸酯
類似於通用程序S中所述，使5,5-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-環丙[f]吲唑-3-甲酸乙酯與含氨之甲醇反應獲得標題化合物，其藉由具有以下條件之對掌性製備型HPLC分離：管柱，Chiralpak IC,2×25cm,5μm；移動相，己烷及乙醇(在17min內保持50.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220nm。任意指定任一異構體之立體化學性。
異構體A(5aS)：21.7mg(11%)，白色固體。t R=5.72min(Chiralpak IC-3,25℃,UV-254nm,Hex：EtOH 50：50,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z)：441[M+H]+,463[M+Na]+。1H NMR：(300MHz,CD3OD)δ 7.70(s,1H),7.66-7.52(m,3H),3.56-3.47(m,2H),3.34-2.98 (m,4H),2.95(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.76-1.69(m,1H),1.41(s,3H)。
異構體B(5aR)：34.4mg(17%)，白色固體。t R=7.76min(Chiralpak IC-3,25℃,UV-254nm,Hex：EtOH 50：50,1.0mL/min.)。LC-MS(ES,m/z)：441[M+H]+,463[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.70(s,1H),7.66-7.52(m,3H),3.56-3.47(m,2H),3.34-2.98(m,4H),2.95(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.76-1.69(m,1H),1.41(s,3H)。
實例KKKK：合成5-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成(3-碘-1H-吲唑-5-基)甲醇
在氮氣下，在-76℃下，將氫化二異丁基鋁(正己烷中1M，mL，45.00mmol，2.83當量)逐滴添加至3-碘-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(4.8g，15.89mmol，1.00當量)於二氯甲烷(300mL)中之溶液中。在室溫下攪拌1小時後，使用若歇耳鹽(Rochelle salt)飽和水溶液淬滅反應物。真空濃縮所得混合物獲得14g(粗產物)呈灰白色固體狀之(3-碘-1H-吲唑-5-基)甲醇，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS(ES,m/z)：275[M+H]+。
步驟2：合成5-(羥基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
向(3-碘-1H-吲唑-5-基)甲醇(14.00g，51.08mmol，1.00當量)、三乙胺(30mL)於甲醇(250mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8.34g，10.21mmol，0.20當量)。混合物用一氧化碳氣體吹掃若干分 鐘，接著用一氧化碳氣球密封且加熱至50℃持續6小時。真空濃縮混合物且在使用二氯甲烷/甲醇(19：1)溶離之矽膠管柱層析上純化殘餘物獲得3.0g(28%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：207[M+H]+。
步驟3：合成5-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在室溫下攪拌5-(羥基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(2.00g，9.70mmol，1.00當量)、第三丁基二甲基矽烷基氯(2.19g，14.53mmol，1.50當量)、咪唑(1.32g，19.39mmol，2.00當量)於二氯甲烷(200mL)中之溶液隔夜。真空濃縮反應混合物且藉由使用二氯甲烷/甲醇(19：1)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之標題化合物(2g，粗產物)。LC-MS：(ES,m/z)：321[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-溴苯基)-5-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使5-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(2.0g，56%)。LC-MS(ES,m/z)：475[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-溴苯基)-5-(羥基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在室溫下攪拌1-(3-溴苯基)-5-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(2.00g，4.21mmol，1.00當量)及氟化四丁基銨(2.20g，8.41mmol，2.00當量)於四氫呋喃(100mL)中之溶液1小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由使用二氯甲烷/甲醇(19：1)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(1.5g，99%)。LC-MS(ES,m/z)：361[M+H]+。
步驟6：合成1-(3-溴苯基)-5-甲醯基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在室溫下攪拌1-(3-溴苯基)-5-(羥基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.80g,2.21mmol，1.00當量)、乙酸1,1-雙(乙醯氧基)-3-側氧基-3H-11^[5],2-苯并碘氧雜環戊-1-基酯(1.41g，3.32mmol，1.50當量)於二氯甲烷(100mL)中之溶液2小時。真空濃縮反應混合物且藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：9)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(800mg，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：359[M+H]+。
步驟7：合成1-(3-溴苯基)-5-氰基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在120℃下攪拌1-(3-溴苯基)-5-甲醯基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(126.00mg，0.35mmol，1.00當量)、羥胺鹽酸鹽(48.76mg，0.70mmol，2.00當量)、乙酸鈉(57.56mg，0.70mmol，2.00當量)於乙酸(4mL)中之溶液隔夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。有機 層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮獲得呈黃色固體狀之標題化合物(150mg，粗產物)。LC-MS：(ES,m/z)：356[M+H]+。
步驟8：合成5-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-氰基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(200mg，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：415[M+H]+。
步驟9：合成5-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使5-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：400[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H),8.02-7.96(m,2H),7.89-7.80(m,2H),7.67-7.63(m,2H),3.53-3.49(m,2H),2.96(s,3H),2.70-2.60(m,1H),2.37-2.32(m,1H)。
實例LLLL：合成6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1H-吲唑-6-甲腈
在160℃下用微波輻射照射6-溴-1H-吲唑(1.00g，5.08mmol，1.00當量)、氰化鋅(1.19g，10.13mmol，2.00當量)、XantPhos(880mg，1.52mmol，0.30當量)、Pd2(dba)3.CHCl3(530mg，0.51mmol，0.10當量)及[2-(二甲基胺基)乙基]二甲基胺(2mL，13.25mmol，2.60當量)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL，20.40當量)中之懸浮液5分鐘。接著藉由20mL水淬滅反應物。收集固體且用3×20mL乙醚洗滌獲得呈褐色固體狀之標題化合物(1.2g，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：144[M+H]+,185[M+CH3CN]+。
步驟2：合成3-碘-1H-吲唑-6-甲腈
在室溫下，向1H-吲唑-6-甲腈(450.00mg，3.14mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(10.00mL，129.22mmol，41.10當量)中之溶液中添加碘(1595.78mg，6.29mmol，2.00當量)及氫氧化鉀(440.94mg，7.86mmol，2.50當量)。在室溫下攪拌2.5小時後，將反應物藉由10mL鹽水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用硫代硫酸鈉飽和水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。此產生500mg(59%)呈褐色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：270[M+H]+。
步驟3：合成6-氰基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序O中所述，使3-碘-1H-吲唑-6-甲腈與一氧化碳反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(200mg，61%)。LC-MS(ES, m/z)：202[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-溴苯基)-6-氰基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使6-氰基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(220mg，62%)。LC-MS(ES,m/z)：356,358[M+H]+。
步驟5：合成6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-6-氰基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(200mg，78%)。LC-MS(ES,m/z)：415[M+H]+。
步驟6：合成6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(55.2mg，19%)。LC-MS(ES,m/z)：400[M+H]+。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.53(d,J=5.4Hz, 1H),8.30(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.68-7.60(m,3H),3.55-3.47(m,2H),2.94(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.36-2.29(m,1H)。
實例MMMM：合成1-[3-[(3R)-3-羥基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺與(2R)-2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(10.5mg，10%)。LC-MS(ES,m/z)：383[M+H]+。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.57-8.53(m,1H),8.35(d,J=8.4Hz,1H),7.95-7.82(m,5H),7.64-7.54(m,3H),7.42-7.35(m,2H),1.90(s,3H)。
實例NNNN及實例OOOO：合成(4R)-4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺及(4S)-4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-4-羥基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序K中所述，使1-(3-溴苯基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯與硼氫化鈉反應獲得呈褐色油狀之標題化合物(84mg，66%)。LC-MS(ES,m/z)：351,353[M+H]+。
步驟2：合成4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-4-羥基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈褐色油狀之標題化合物(10mg，135%)。LC-MS(ES,m/z)：410[M+H]+。
步驟3：合成(4R)-4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺及(4S)-4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使4-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯與含氨之甲醇反應獲得標題化合物，其藉由具有以下條件之對掌性製備型HPLC分離：管柱，Chiralpak IC,2×25cm,5μm；移動相，MTBE及乙醇(在18min內保持40.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220nm。任意指定任一異構體之位置4處的立體化學性。
異構體A(4R)：13.7mg(13%)，淡黃色固體。t R=6.27min(CHIRALPAK IC,25℃,UV-254nm DCM：EtOH=70：30,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z)：403[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.78(s,1H),7.77-7.64(m,1H),7.40(t,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=4.2HZ, 1H),5.17(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),3.40-3.39(m,2H),3.13-3.11(m,1H),2.93-2.89(m,2H),2.83(s,3H),2.52-2.46(m,1H),2.40-2.39(m,1H),2.25-2.20(m,1H)。
異構體B(4S)：12.3mg(12%)，淡黃色固體。t R=7.22min(CHIRALPAK IC,25℃,UV-254nm DCM：EtOH=70：30,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z)：381[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.89(s,1H),7.88-7.75(m,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=4.2Hz,1H),5.28(dd,J=6.6,2.0Hz,1H),3.55-3.49(m,2H),3.07-2.99(m,1H),2.93-2.89(m,2H),2.94(s,3H),2.62-2.56(m,1H),2.52-2.32(m,1H),2.34-2.30(m,1H)。
實例PPPP：合成1-(3-氰基-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺 步驟1：合成(3-溴-5-氰基苯基)酸
在室溫下將3-溴-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基腈(1.5g，4.87mmol，1.00當量)添加至鹽酸(15mL，493.68mmol，101.40當量)中，且在該溫度下攪拌10小時。藉由過濾收集固體獲得750mg(68%)呈白色固體狀之標題化合物。
步驟2：合成1-(3-溴-5-胺甲醯基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴-5-氰基苯基)酸反應獲得呈綠色固體狀之標題化合物(170mg，47%)。LC-MS(ES,m/z)：375,377[M+1]+。
步驟3：合成1-(3-溴-5-氰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在室溫下，向1-(3-溴-5-胺甲醯基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(120.00mg，0.32mmol，1.00當量)於二氯甲烷(20mL)中之經攪拌溶液中添加N-[(三乙基銨基)磺醯基]胺基甲酸甲酯氧烷化物(152.44mg，0.64mmol，2.00當量)。在彼溫度下攪拌反應混合物12小時，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由使用乙酸乙酯/石油醚(2：3)溶離之矽膠管柱純化殘餘物獲得70mg(61%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：357,359[M+1]+。
步驟4：合成1-(3-氰基-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴-5-氰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(60mg，37%)。LC-MS(ES,m/z)：416[M+1]+。
步驟5：合成1-(3-氰基-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3- 基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-氰基-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(28.8mg，33%)。LC-MS(ES,m/z)：401[M+1]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.99(dd,J=6.6,3.6Hz,1H),8.80-8.74(m,2H),7.85(s,1H),7.53(dd,J=8.1,4.5Hz,2H),3.57-3.51(m,2H),2.97(s,3H),2.70-2.64(m,1H),2.42-2.33(m,1H)。
實例QQQQ：合成1-[3-(氰基甲基)-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺 步驟1：合成[(3-溴苯基)甲氧基](第三丁基)二甲基矽烷
在0℃下，向(3-溴苯基)甲醇(5g，26.73mmol，1.00當量)及1H-咪唑(3.7g，54.35mmol，2.00當量)於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加TBSCl(6g，39.81mmol，1.50當量)於二氯甲烷(25mL)中之溶液。所得混合物在室溫下攪拌2小時，用水稀釋，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮。此產生7.5g(93%)呈無色油狀之標題化合物。
步驟2：合成[[3-溴-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]甲氧基](第三丁基)二甲基矽烷
在氮氣下，向[(3-溴苯基)甲氧基](第三丁基)二甲基矽烷(7.4g，24.56mmol，1.00當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3,2-二氧硼(5.0g，19.69mmol，0.80當量)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加雙((1Z,5Z)-環辛-1,5-二烯)二甲基-2,4-二氧雜-1,3-二銥雙環[1.1.0]丁-2,4-二鎓-1,3-二負離子化合物(166mg，0.25mmol)及4-第三丁基-2-(4-第三丁基吡啶-2-基)吡啶(200mg，0.75mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。真空濃縮反應物且藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：4)溶離之矽膠管柱純化粗產物獲得9.0g(86%)呈無色油狀之標題化合物。
步驟3：合成1-(3-溴-5-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與[[3-溴-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]甲氧基](第三丁基)二甲基矽烷反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.2g，49%)。LC-MS(ES,m/z)：476,478[M+1]+。
步驟4：合成1-[3-溴-5-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在室溫下攪拌1-(3-溴-5-[[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]甲基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(600mg，1.26mmol，1.00當量)及氟化四丁基銨(415mg，1.59mmol，1.30當量)於四氫呋喃(10mL)中之溶液隔夜。將懸浮液用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。此產生480mg(79%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：362,364[M+1]+。
步驟5：合成1-[3-溴-5-(氯甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向1-[3-溴-5-(羥基甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸酯(460mg，1.27mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯二氯(5mL，68.92mmol，54.30當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜且真空濃縮獲得500mg(粗產物)呈白色固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟6：合成1-[3-溴-5-(氰基甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向1-[3-溴-5-(氯甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，1.31mmol，1.00當量)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液中添加甲腈鈉(150mg，3.06mmol，2.30當量)。所得溶液在室溫下攪拌2小時，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機層合併且用飽和氯化鈉洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且真空濃縮獲得390mg(56%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：371,373[M+1]+。
步驟7：合成1-[3-(氰基甲基)-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-[3-溴-5-(氰基甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(260mg，80%)。LC-MS(ES,m/z)：430[M+1]+。
步驟8：合成1-[3-(氰基甲基)-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-[3-(氰基甲基)-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(40mg，16%)。LC-MS(ES,m/z)：415[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),8.66(dd,J=4.4,1.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.39(s,1H),7.42(s,1H),7.37(dd,J=8.1,4.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.57-3.51(m,1H),3.45-3.39(m,1H),2.99(s,3H),2.72-2.66(m,1H),2.45-2.38(m,1H)。
實例RRRR：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]-5-(1-羥基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺 步驟1：合成[1-(3-溴苯基)乙氧基](第三丁基)二甲基矽烷
在室溫下攪拌1-(3-溴苯基)乙-1-醇(2.00g，9.95mmol，1.00當量)、二氯甲烷(100mL，1.57mol,158.10當量)、1H-咪唑(1.35g，19.83mmol，2.00當量)、第三丁基(氯)二甲基矽烷(2.24g，14.93mmol，1.50當量)之溶液隔夜。反應物藉由水淬滅，用二氯甲烷萃取，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮獲得2g(64%)呈固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：317,315[M+H]+。
步驟3：合成[1-[3-溴-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]乙氧基](第三丁基)二甲基矽烷
向[1-(3-溴苯基)乙氧基](第三丁基)二甲基矽烷(2.00g，6.34mmol，1.00當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3,2-二氧硼(970mg，3.81mmol，0.60當量)於四氫呋喃(8mL)中之經攪拌溶液中添加雙((1Z,5Z)-環辛-1,5-二烯)二甲基-2,4-二氧雜-1,3-二銥雙環[1.1.0]丁-2,4-二鎓-1,3-二負離子化合物(43mg，0.06mmol，0.01當量)及4-第三丁基-2-(4-第三丁基吡啶-2-基)吡啶(34mg，0.13mmol，0.02當量)。在80℃下攪拌所得溶液隔夜。濾出沈澱之固體且真空濃縮濾液獲得3g(粗產物)呈褐色油狀之標題化合物。
步驟4：合成1-(3-溴-5-[1-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使[1-[3-溴-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基]乙氧基](第三丁基)二甲基矽烷與1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯反應獲得呈褐色油狀之標題化合物(0.5g，36%)。LC-MS(m/z)：490,492[M+H]+。
步驟5：合成1-[3-溴-5-(1-羥基乙基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在室溫下，向1-(3-溴-5-[1-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，1.02mmol，1.00當量)於四氫呋喃(10mL)中之經攪拌溶液中添加氟化四丁基銨(400mg，1.53mmol，1.50當量)。攪拌反應物隔夜，藉由水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離之矽膠管柱純化殘餘物獲得250mg(65%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(m/z)：376,378[M+H]+。
步驟6：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]-5-(1-羥基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-[3-溴-5-(1-羥基乙基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈褐色油狀之標題化合物(200mg，72%)。LC-MS(m/z)：435[M+H]+。
步驟7：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]-5-(1-羥基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]-5-(1-羥基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(43mg，22%)。LC-MS(ES,m/z)：420[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.74(s,1H),8.73-8.14(m,1H),8.46(s,1H),7.53(s,1H),7.50-7.47(m,1H),4.99-4.94(m,1H),3.62-3.47(m,2H),2.96(s,3H),2.67-2.39(m,1H),2.39-2.32(m,1H),1.55(m,3H)。
實例SSSS：合成1-[3-(二氟甲氧基)-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺 步驟1：合成2-[3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
在氮氣下，向1-溴-3-(二氟甲氧基)苯(1000.00mg，4.48mmol，1.00當量)於四氫呋喃(1.5mL)中之經攪拌溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3,2-二氧硼(797.06mg，3.14mmol，0.70當量)、4-第三丁基-2-(4-第三丁基吡啶-2-基)吡啶(24.07mg，0.09mmol，0.02當量)及雙((1Z,5Z)-環辛-1,5-二烯)二甲基-2,4-二氧雜-1,3-二銥雙環[1.1.0]丁-2,4-二鎓-1,3-二負離子化合物(30mg，0.05mmol，0.01當量)。所得溶液在80℃下攪拌14小時，用乙酸乙酯 稀釋，用水洗滌，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：20)溶離之矽膠管柱純化殘餘物獲得703mg(45%)呈黃色油狀之標題化合物。
步驟2：合成1-[3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使2-[3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼與1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(66mg，55%)。LC-MS(ES,m/z)：398,400[M+1]+。
步驟3：合成1-[3-(二氟甲氧基)-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-[3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(350mg，57%)。LC-MS(ES,m/z)：457[M+1]+。
步驟4：合成1-[3-(二氟甲氧基)-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-[3-(二氟甲氧基)-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(7.3mg，11%)。LC-MS(ES,m/z)：442[M+1]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.76(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),8.68(dd,J=4.5,1.8Hz,1H),8.34-8.31(m,2H),7.38(dd,J=8.1,4.5Hz,1H),7.18(br s,1H),7.05(br s,1H),6.61(t,J=73.2Hz,1H),5.73(br s,1H),3.57-3.42(m,2H),3.41-3.77(m,1H),2.99(s,3H),2.73-2.65(m,1H),2.49-2.36(m,1H)。
實例TTTT：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺 步驟1：合成1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使2-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼與1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(100mg，21%)。LC-MS(ES,m/z)：400,402[M+1]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔 基]-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈淡褐色固體狀之標題化合物(110mg)。LC-MS(ES,m/z)：459[M+1]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(12.3mg，12%)。LC-MS(ES,m/z)：444[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.94(s,2H),8.78-8.75(m,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.53-7.49(m,1H),3.54-3.50(m,2H),2.96(s,3H),2.69-2.61(m,1H),2.40-2.34(m,1H)。
實例UUUU：合成5-(乙醯胺基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-(氯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在0℃下，在攪拌下，向1-(3-溴苯基)-5-(羥基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(500mg，1.38mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯二氯(2mL，27.57mmol，19.90當量)，接著在室溫下攪拌30分鐘。真空濃縮反應物獲得600mg呈黃色固體狀之1-(3-溴苯基)-5-(氯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：合成5-(疊氮基甲基)-1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在室溫下攪拌1-(3-溴苯基)-5-(氯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(300.00mg，0.79mmol，1.00當量)、疊氮化鈉(102.73mg，1.58mmol，2.00當量)於DMSO(4.00mL)中之懸浮液90分鐘。反應混合物用100mL四氫呋喃稀釋且用3×60mL鹽水洗滌。此產生約100mL標題化合物溶液，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(ES,m/z)：386,388[M+H]+。
步驟3：合成5-(胺基甲基)-1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
向上一步驟中獲得之5-(疊氮基甲基)-1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯於四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加三苯基膦(224.12mg，0.85mmol，1.10當量)及水(0.1mL)。所得混合物在40℃下攪拌3小時 且真空濃縮，獲得500mg(粗產物)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：360,362[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-溴苯基)-5-(乙醯胺基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在室溫下攪拌5-(胺基甲基)-1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(200.00mg，0.56mmol，1.00當量)、乙酸酐(85.03mg，0.83mmol，1.50當量)及三乙胺(112.37mg，1.11mmol，2.00當量)於二氯甲烷(20mL)中之溶液2小時。真空濃縮所得混合物獲得200mg呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：402,404[M+H]+。
步驟5：合成5-(乙醯胺基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(乙醯胺基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(100mg，49%)。LC-MS(ES,m/z)：461,462[M+H]+。
步驟6：合成5-(乙醯胺基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使5-(乙醯胺基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(25.7mg，27%)。LC-MS(ES,m/z)：446[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.16(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.78-7.70(m,2H),7.54-7.40(m,3H),4.44(s,2H),3.46-3.37(m,2H),2.84(s,3H),2.55-2.47(m,1H),2.28-2.18(m,1H),1.93(s,3H)。
實例VVVV：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-N-甲基-1H-吲唑-3,5-二甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-3-(甲氧羰基)-1H-吲唑-5-甲酸
在室溫下攪拌1-(3-溴苯基)-5-(羥基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(144.00mg，0.40mmol，1.00當量)、PCC(17.19mg，0.08mmol，0.20當量)及過碘酸(199.93mg，0.88mmol，2.20當量)於乙腈(10mL)中之懸浮液30分鐘。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮獲得150mg(粗產物，褐色固體)標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS(ES,m/z)：375,377[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-5-(甲基胺甲醯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序B中所述，使1-(3-溴苯基)-3-(甲氧羰基)-1H-吲唑-5-甲酸與甲胺鹽酸鹽反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(140mg， 75%)。LC-MS(ES,m/z)：388,390[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(甲基胺甲醯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(甲基胺甲醯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(140mg，94%)。LC-MS(ES,m/z)：447[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-N-甲基-1H-吲唑-3,5-二甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(甲基胺甲醯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與含氨之甲醇反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(34.3mg，25%)。LC-MS(ES,m/z)：432[M+H]+。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ 8.85(s,1H),8.04-7.86(m,4H),7.67-7.58(m,2H),3.53-3.48(m,2H),2.99(s,3H),2.95(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.39-2.30(m,1H)。
實例WWWW：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲烷磺醯基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺 步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-甲烷磺醯基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃下，將甲烷磺醯氯(37.01mg，0.32mmol，1.00當量)添加至1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(150.00mg，0.32mmol，1.00當量)及三乙胺(98.09mg，0.97mmol，3.00當量)於二氯甲烷(2mL)中之經攪拌溶液中。混合物在室溫下攪拌3小時且真空濃縮。藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物獲得70mg(51%)呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：428,430[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲烷磺醯基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-甲烷磺醯基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(40mg，59%)。LC-MS(ES,m/z)：487[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲烷磺醯基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲烷磺醯基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與含氨之甲醇反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(10.7mg，28%)。LC-MS(ES,m/z)：458[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.66(s,1H),7.57-7.53(m,1H),7.46-7.42(m,2H),4.50(s,2H),3.51-3.47(m,2H),3.40-3.35(m,2H),2.94-2.91(m,2H),2.86(s,1H),2.83(s,1H),2.52-2.46(m,1H),2.25-2.22(m,1H)。
在100℃下加熱含2-[(3-溴苯甲醯基)胺基]乙酸(1g，1當量)及N,N'-二環己基碳化二亞胺(1當量)之甲苯(0.25M)持續4小時。使反應物冷卻至室溫且藉由過濾移除白色固體(脲)且將所得反應混合物濃縮至乾燥獲得定量產量之呈橙色固體狀粗產物之標題化合物。
合成2-(3-溴苯基)-4-(3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)噁唑-5(4H)-酮
將2-(3-溴苯基)噁唑-5(4H)-酮(0.93g)懸浮於四氫呋喃(16mL)中，屆時向溶液添加6-甲氧基-2,3,4,5-四氫吡啶(1當量)。在80℃下加熱反應物16小時且真空移除溶劑。將粗物質懸浮於二氯甲烷中且用水萃取，且水層用二氯甲烷反萃取一次。將經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮獲得橙色半固體。使用庚烷：乙酸乙酯梯度純化粗產物獲得630mg標題化合物。
合成3-(3-溴苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺
將2-(3-溴苯基)-4-(3,4,5,6-四氫吡啶-2-基)噁唑-5(4H)-酮(630mg)溶解於甲醇(15mL)中且添加單水合氫氧化鋰(1.5mL水中3當量)。將反應物加熱至90℃持續3小時，接著濃縮移除甲醇。向反應混合物添加額外水(約10mL)且使水層達到中性pH，且用DCM萃取3次獲得粗產物3-(3-溴苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸。類似於通用程序B，粗產物3-(3-溴苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(40mg)與氯化銨反應，在自氯化銨飽和溶液濕磨後獲得粗產物3-(3-溴苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺(40mg)。
實例XXXX：合成3-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使3-(3-溴苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得22mg標題化合物(12%)。M+H=379.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.77-7.70(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.19(s,1H),6.89(s,1H),6.45(s,1H),4.08(t,J=5.9Hz,2H),3.38-3.34(m,2H),3.05(t,J=6.4Hz,2H),2.80(s,3H),2.48-2.40(m,1H),2.23-2.14(m,1H),1.90-1.82(m,2H),1.82-1.73(m,2H)。
合成5-胺基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
在0℃下，向硫代草胺酸乙酯(1g，1當量)於二氯甲烷(40mL)中之溶液中緩慢添加四氟硼酸三甲基氧鎓(1.18當量)。10分鐘後，移除冰浴，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。移除溶劑獲得假定定量產量之四氟硼酸鹽形式之2-亞胺基-2-(甲硫基)乙酸乙酯，其未經進一步純化即使用。在25℃下在氮氣氣球下攪拌2-胺基-2-(3-溴苯基)乙腈(1g，1當量)及四氟硼酸2-乙氧基-1-(甲基硫基)-2-側氧基乙亞銨(1.2當量)於無水1,4-二噁烷(15mL)中之溶液2天。真空濃縮溶液。藉由使用乙酸乙酯/庚烷梯度之矽膠層析純化所得殘餘物獲得440mg呈黃色半固體狀之5-胺基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。
合成8-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
將5-胺基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(0.25g)懸浮於EtOH(0.25M)中且添加1,1,3,3-四甲氧基丙烷(2當量)。將反應物加熱至150℃持續1小時且濃縮至乾燥獲得粗產物8-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.18g)。
實例YYYY：合成8-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺
類似於通用程序I中所述，使粗產物8-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.13g)反應形成假定定量產量之8-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺。類似於通用程序E中所述，使8-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲醯胺(70mg)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得27mg標題化合物(31%)。M+H=376.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.64(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),8.58(dd,J=3.8,1.8Hz,1H),8.52-8.44(m,2H),8.15(s,1H),7.75-7.67(m,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.13(dd,J=7.3,3.8Hz,1H),6.46(s,1H),3.40-3.34(m,2H),2.82(s,3H),2.49-2.42(m,1H),2.26-2.16(m,1H)。
合成7-(3-溴苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲醯胺
5-胺基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(117mg)與二溴乙烷(3當量)及碳酸銫(3當量)於DMF(52當量)一起在80℃下攪拌2小時，接著冷卻至室溫。使反應混合物濃縮至乾燥，懸浮於DCM中且過濾移除任何固體，接著濃縮至乾燥形成100mg(79%)粗產物7-(3-溴苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲酸乙酯。類似於通用程序J中所述，使粗產物7-(3-溴苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲酸乙酯(100mg)反應，經biotage scx-2濾芯溶離後形成7-(3-溴苯基)-2,3-二 氫-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲酸(40mg)。類似於通用程序B中所述，使粗產物7-(3-溴苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲酸(40mg)與氯化銨反應，經biotage scx-2濾芯溶離後形成粗產物7-(3-溴苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲醯胺(40mg)。
實例ZZZZ：合成7-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使7-(3-溴苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲醯胺(40mg)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得2mg標題化合物(4%)。M+H=366.0
合成(2E)-2-羥基亞胺基-2-噠嗪-3-基-乙酸乙酯
1g 2-噠嗪-3-基乙酸乙酯於1.5ml冰乙酸中之溶液在冰浴中冷卻至0℃，且經30分鐘之時段添加含亞硝酸鈉(1.15當量)之4.8ml水，接著在0℃下再攪拌混合物30分鐘，屆時使反應混合物隨後升溫至室溫。添加額外水(3.6mL)，接著在室溫下再攪拌反應物2小時。所得濃稠漿料用水(10mL)、碳酸氫鈉溶液(10mL)接著再次水(10mL)洗滌獲得528mg(47%)標題化合物。
合成2-胺基-2-噠嗪-3-基-乙酸甲酯鹽酸鹽
向(2E)-2-羥基亞胺基-2-噠嗪-3-基-乙酸乙酯(528mg)及10%鈀/碳 (0.1當量)於EtOH(10mL)中之混合物添加HCl於甲醇中之溶液(約1.25M，10mL)。混合物在帕爾震盪器(parr shaker)上在50psi下反應4小時，接著回到常壓。反應物經矽藻土過濾移除鈀且濃縮至乾燥獲得呈橙色油狀之標題化合物。此中間物未經純化即用於下一步驟。
合成2-[(3-溴苯甲醯基)胺基]-2-噠嗪-3-基-乙酸甲酯
類似於通用程序B中所述，使粗產物2-胺基-2-噠嗪-3-基-乙酸甲酯鹽酸鹽與3-溴苯甲酸反應，在用具有1%三乙胺之庚烷/乙酸乙酯純化後形成588mg(57%)標題化合物。
合成7-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-b]噠嗪-5-甲酸甲酯
向2-[(3-溴苯甲醯基)胺基]-2-噠嗪-3-基-乙酸甲酯於乙腈中之溶液(11mL)中添加磷醯氯(20當量)。在85℃下加熱反應物2.5小時，接著濃縮至最小體積，隨後用DCM稀釋。將溶液經玻璃移液管逐滴添加至攪拌冰水混合物(50mL)中。藉由向攪拌冰水溶液中添加固體碳酸氫鹽來中和溶液，且用DCM萃取形成350mg(63%)標題化合物，其未經進一步純化即使用。
合成7-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-b]噠嗪-5-甲醯胺
類似於通用程序J中所述，使7-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-b]噠嗪-5-甲酸甲酯(185mg)反應形成172mg(97%)7-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-b]噠嗪-5-甲醯胺。
實例A5：合成7-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-b]噠嗪-5-甲醯胺
類似於通用程序F中所述，使7-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-b]噠嗪-5-甲醯胺(80mg)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得20mg標題化合物(22%)。M+H=376；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65-8.57(m,2H),8.54-8.48(m,2H),7.81(s,1H),7.62-7.56(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.39(s,1H),7.13(dd,J=9.2,4.4Hz,1H),6.49(s,1H),3.40-3.34(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.26-2.16(m,1H)。
合成1-溴-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(152mg)於乙酸(0.25M)中之溶液中添加溴(1當量)。反應物在室溫下攪拌5分鐘，接著濃縮至乾燥獲得205標題化合物。此中間物未經純化即用於下一步驟。
合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序U中所述，使1-溴-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(75mg)與(S)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀反應形成標題化合物。此中間物未經純化即用於下一步驟。
實例B5：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序J中所述，使1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反應形成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(98mg)。此中間物未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序B中所述，使1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(98mg)與氯化銨反應獲得12mg標題化合物(11%)。M+H=375.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.49(dt,J=7.2,1.2Hz,1H),8.15-7.97(m,4H),7.65-7.58(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.26-7.19(m,1H),7.08-7.02(m,1H),6.50(s,1H),3.41-3.36(m,2H),2.81(s,3H),2.47-2.42(m,1H),2.24-2.16(m,1H)。
合成3-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
向咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(150mg)於乙酸(0.25M)中之溶液中添加溴(1當量)。反應物在室溫下攪拌5分鐘，接著濃縮至乾燥獲得204標題化合物。使固體進入水(20mL)中且用DCM(20mL)萃取。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮獲得呈綠色固體狀之標題化合物。此中間物未經純化即用於下一步驟。
合成3-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
類似於通用程序U中所述，使3-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(71mg)與(S)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀反應形成標題化合物，其未經純化即用於下一步驟。
實例C5：合成3-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺
類似於通用程序J中所述，使3-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧 基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯反應形成3-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(99mg)。此中間物未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序B中所述，使3-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(98mg)與氯化銨反應獲得12mg標題化合物(12%)。M+H=375.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53(dt,J=7.2,1.1Hz,1H),8.21(dt,J=9.1,1.2Hz,1H),7.93-7.89(m,2H),7.64-7.54(m,3H),7.21-7.15(m,2H),6.96-6.91(m,1H),6.52(s,1H),3.39-3.34(m,2H),2.80(s,3H),2.49-2.41(m,1H),2.23-2.15(m,1H)。
合成(S)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀
使三氟-(3-碘苯基)硼氫化鉀(1當量)進入三乙胺(14當量)及N,N-二甲基甲醯胺(26當量)之1：1溶液中。溶液用氮氣吹掃，隨後一次性添加碘化亞銅(0.05當量)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.05當量)及(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮(1.05當量)。在40℃下攪拌反應混合物隔夜(18小時)，屆時真空濃縮反應混合物獲得深褐色油狀物。添加水且對溶液進行超音波處理直至自溶液析出橙色-褐色固體。濾出固體且在高度真空下濃縮水層獲得深紅色泥狀沈積物。使泥狀沈積物與己烷共沸3次，進入甲醇中，超音波處理且接著過濾及收集隨後之淡褐色固體獲得(S)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀，產率80%。
實例D5：合成4-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙 炔基]苯基]噻唑-2-甲醯胺
類似於通用程序U中所述，使4-溴噻唑-2-甲酸乙酯(75mg)與(S)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸酯反應形成4-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]噻唑-2-甲酸乙酯。此中間物未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序I中所述，4-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]噻唑-2-甲酸乙酯反應獲得6mg標題化合物(6%)。M+H=342.0。
實例E5：合成1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序A中所述，使5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(250mg)與2-氟-4-碘-吡啶反應獲得1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯。粗物質直接用於隨後反應中。對1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(230mg)進行通用程序I獲得140mg 1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲醯胺，其未經進一步純化即用於下一步驟中。類似於通用程序E中所述，使1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲醯胺(70mg)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得29mg標題化合物(40%)。M+H=340；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.52(dd,J=5.1,1.0Hz,1H),8.07-7.96(m,1H),7.82(s,1H),7.40(dd,J=5.1, 1.4Hz,1H),7.33(s,1H),6.68-6.60(m,2H),3.41-3.35(m,2H),2.81(s,3H),2.63(d,J=0.9Hz,3H),2.49-2.43(m,1H),2.27-2.18(m,1H)。
實例F5：合成1-[4-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲醯胺(70mg)與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應獲得10mg標題化合物(13%)。M+H=352；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.52(dd,J=5.1,0.9Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.82(s,1H),7.41(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),7.33(s,1H),6.72-6.63(m,2H),6.38(d,J=1.0Hz,1H),2.64(d,J=0.9Hz,3H),2.41(d,J=0.9Hz,3H),1.82(s,3H)。
實例G5：合成4-氯-1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲醯胺
向1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(230mg)於DMF中之溶液中一次性添加N-氯丁二醯亞胺(1當量)，接著在50℃下加熱反應物2小時。藉由添加水使粗產物自反應混合物濕磨出來且隨後過濾收集193mg白色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟中。類似於通用程序J中所述，使4-氯-1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯反應獲得167mg 4-氯-1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸，其未經純化即用於下一反應中。類似於通用程序B中所述，使4-氯-1-(4-碘- 2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得140mg 4-氯-1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲醯胺，其未經純化即用於下一反應中。類似於通用程序E中所述，使4-氯-1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得55mg標題化合物(76%)。M+H=374.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),8.04(d,J=1.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.51-7.43(m,2H),6.64(s,1H),3.40-3.34(m,2H),2.81(s,3H),2.61(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.27-2.17(m,1H)。
實例H5：合成4-氯-1-[4-[(3R)-3-羥基-3-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-1-炔基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使4-氯-1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲醯胺與(2R)-2-(5-甲基異噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反應獲得17mg標題化合物(23%)。M+H=386.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54(dd,J=5.1,0.8Hz,1H),8.08-7.99(m,1H),7.93(s,1H),7.51-7.42(m,2H),6.70(s,1H),6.38(d,J=1.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.41(d,J=0.9Hz,3H),1.82(s,3H)。
實例I5：合成5-環丙基-1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序A中所述，使5-環丙基-1H-吡唑-3-甲酸(200mg)與2-氟-4-碘-吡啶反應獲得240mg 5-環丙基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸。粗物質直接用於隨後反應中。類似於通用程序B中所述，使5-環丙基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得100mg 5-環丙基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲醯胺，其未經純化即用於下一反應中。類似於通用程序E中所述，使5-環丙基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲醯胺(70mg)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得65mg標題化合物(90%)。M+H=366.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.54(dd,J=5.2,0.9Hz,1H),7.98-7.94(m,1H),7.78(s,1H),7.44(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),7.31(s,1H),6.64(s,1H),6.48(s,1H),3.41-3.35(m,2H),2.81(s,3H),2.49-2.42(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.12(t,J=7.3Hz,1H),1.01-0.94(m,2H),0.77-0.69(m,2H)。
實例J5：合成5-胺基-1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲醯胺
向3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(500mg)於乙醇(0.25M)中之溶液中添加10%鈀/碳(0.1當量)及甲酸銨(8當量)，且在70℃下加熱反應物1小時，接著冷卻至室溫，經矽藻土過濾，用甲醇沖洗且濃縮至乾燥。將粗中間物懸浮於DCM中且用水萃取。向有機層添加3當量MP-TsOH捕捉及釋放樹脂，屆時將混合物攪拌1小時，過濾收集樹脂，接著用7N含氨之MeOH溶離且濃縮至乾燥獲得100mg 3-胺基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯。向含3-胺基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯於二噁烷中之溶液中添加二碳酸酯二-第三丁酯(1.5當量)且在120℃下加熱反應物隔夜，接著在室 溫下攪拌6小時，隨後添加咪唑(4.5當量)。反應混合物隨後在130℃下回流2小時，接著在室溫下攪拌隔夜，濃縮至乾燥，懸浮於乙酸乙酯中且用0.25N HCl溶液萃取3次，乾燥，過濾且濃縮獲得427mg呈淡粉紅色固體狀之3-(第三丁氧羰基胺基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯。類似於通用程序A中所述，使3-(第三丁氧羰基胺基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(200mg)與2-氟-4-碘-吡啶反應獲得5-(第三丁氧羰基胺基)-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸甲酯。粗物質直接用於隨後反應中。向5-(第三丁氧羰基胺基)-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸酯於DCM中之溶液中添加4N含HCl之二噁烷(10當量)。在室溫下攪拌反應物30分鐘，接著濃縮至乾燥獲得呈鹽酸鹽形式之粗產物5-胺基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸甲酯。類似於通用程序J中所述，使5-胺基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸甲酯反應獲得90mg 5-胺基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸，其未經純化即用於下一步驟中。類似於通用程序B中所述，使5-胺基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸與氯化銨反應獲得90mg 5-胺基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲醯胺，其未經純化即用於下一反應中。
類似於通用程序E中所述，使5-胺基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲醯胺(90mg)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮反應獲得14mg標題化合物(15%)。M+H=341.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.44(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),8.03-8.00(m,1H),7.68(s,1H),7.29,(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),7.21(s,1H),6.89(s,2H),6.63(s,1H),5.72(s,1H),3.41-3.34(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.43(m,1H),2.26-2.17(m,1H)。
通用程序AA：咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪合成：
步驟1：向胺基甲基吡啶/吡嗪(1當量)於二氯甲烷(0.25M)中之溶液中逐滴添加二異丙基乙胺(3當量)，接著氯側氧基乙酸乙酯(1當量)。在室溫下攪拌反應物直至完成，接著濃縮至乾燥且再懸浮於最小量之DCM中，以供注入預平衡預裝填之二氧化矽急驟管柱上。經ISCO自動急驟管柱層析純化化合物，且將溶離份濃縮至乾燥且用於下一步驟中。
步驟2：將前述步驟之產物(1.0當量)懸浮於磷醯氯；純(50當量)或以5當量懸浮於二氯乙烷中，且在回流或110℃下攪拌隔夜。真空濃縮後，使用碳酸氫鈉飽和溶液緩慢淬滅混合物。淬滅之溶液用DCM萃取，且將有機層乾燥(MgSO4)且真空濃縮。將此殘餘物懸浮於最小量DCM中以供注入預平衡急驟管柱上。經ISCO自動急驟管柱層析純化化合物，且將溶離份濃縮至乾燥且用於下一步驟中。
步驟3：將前述步驟之產物懸浮於乙酸(0.5M)中，屆時逐滴添加溴(1當量)。藉由LCMS檢驗反應物以確認完成，接著濃縮至乾燥。將反應物再懸浮於DCM中且用最小量之三乙胺淬滅，接著再次濃縮至乾燥。再一次將粗反應混合物再懸浮於DCM中以供注入至預平衡二氧化矽急驟管柱上。經ISCO自動急驟管柱層析純化化合物，且將溶離份濃縮至乾燥且用於隨後驟中。替代溴化程序(在咪唑并吡嗪衍生物之情況下)涉及使用N-溴丁二醯亞胺代替溴且使用乙腈代替乙酸。處理及純化仍相同。
合成2-(胺基甲基)異菸鹼腈二鹽酸鹽：
步驟1：向2-(胺基甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(1g)於二氯甲烷(0.15M)中之溶液中添加三乙胺(3當量)，隨後二碳酸二-第三丁酯(1.05當量)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著藉由LCMS檢驗，此時認為完成。反應混合物用NH4Cl飽和溶液萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮獲得呈油狀之粗產物2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]吡啶-4-甲酸甲酯。
步驟2：將前述步驟之中間物懸浮於1,4-二噁烷(70當量)中且添加氫氧化銨水溶液(25質量%)(50當量)，且在室溫下攪拌反應物若干小時直至完成。接著將反應混合物濃縮至乾燥獲得680mg呈淡黃色油狀之N-[(4-胺甲醯基-2-吡啶基)甲基]胺基甲酸第三丁酯。
步驟3：在0℃下向N-[(4-胺甲醯基-2-吡啶基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(580mg)於DCM(0.25M)中之溶液中添加Et3N(2當量)及TFAA(1.2當量)。在0℃下攪拌所得溶液1小時，接著升溫至室溫且攪拌隔夜。用水萃取反應混合物，且將有機層乾燥、過濾且濃縮成油狀物。藉由使用經15分鐘0-50% iPrOAc/庚烷梯度之急驟層析純化化合物。濃縮清潔溶離份獲得440mg呈澄清油狀之N-[(4-氰基-2-吡啶基)甲基]胺基甲酸第三丁酯。
步驟4：向前述反應之中間物添加鹽酸(1,4-二噁烷中4mol/L，10當量)且在環境溫度下攪拌反應物30分鐘直至混合物變成濃稠白色漿料。藉由LC-MS檢驗反應且認為完成，屆時將其濃縮至乾燥獲得388mg 2-(胺基甲基)吡啶-4-甲腈二鹽酸鹽。
實例K5：合成7-氰基-1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
對2-(胺基甲基)吡啶-4-甲腈二鹽酸鹽(388mg)進行通用程序AA，在純化後獲得呈固體狀之1-溴-7-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(288mg)。類似於通用程序U中所述，使1-溴-7-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200mg)與(S)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀反應獲得(R)-7-氰基-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序J中所述，使(R)-7-氰基-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反應形成(R)-7-氰基-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(260mg)。此中間物未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序B中所述，使(R)-7-氰基-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸與氯化銨反應獲得83.3mg標題化合物(32.1%)。M+H=400.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.48(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),8.87-8.85(m,1H),8.29(s,1H),8.12-8.07(m,2H),7.83(s,1H),7.55-7.50(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.21(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),6.46(s,1H),3.40-3.35(m,2H),2.81(s,3H),2.49-2.41(m,1H),2.25-2.17(m,1H)。
實例L5：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
對[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲烷胺二鹽酸鹽)(1g)進行通用程序AA，在純化後獲得875mg 1-溴-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(288mg)。類似於通用程序U中所述，使1-溴-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(135mg)與(S)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀反應形成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序J中所述，使(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反應形成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(177mg)。此中間物未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序B中所述，使(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸與氯化銨反應獲得16.6mg標題化合物(9.2%)。M+H=443.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.60-9.57(m,1H),8.37(q,J=1.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.80(s,1H),7.55(t,J=7.7Hz,1H),7.44(dt,J=7.7,1.3Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),6.47(s,1H),3.39-3.34(m,3H),2.81(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.24-2.16(m,1H)。
實例M5：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲醯胺
對2-胺基甲基吡嗪(2g)進行通用程序AA，在純化後獲得1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(680mg)。類似於通用程序U中所述，使1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(75mg)與(S)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀反應形成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序J中所述，使(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯反應形成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(40mg)。此中間物未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序B中所述，使(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸與氯化銨反應獲得6.3mg標題化合物(15.8%)。M+H=376.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.56(d,J=1.6Hz,1H),9.22(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.17-8.08(m,2H),7.88(d,J=5.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(t,J=7.8Hz,1H),7.46(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),6.47(s,1H),3.37(dd,J=7.3,5.6Hz,2H),2.81(s,3H),2.72(d,J=2.5Hz,1H),2.48-2.41(m,1H),2.25-2.16(m,1H)。
實例N5：合成6-氯-1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
對(5-氯吡啶-2-基)甲烷胺(1.52g)進行通用程序AA獲得6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.03g)，其中250mg經受溴化條件(通用程序AA之步驟3)，在純化後獲得1-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(191mg)。類似於通用程序U中所述，使1-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(75mg)與(S)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀反應形成(R)-6-氯-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序J中所述，使(R)-6-氯-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反應形成(R)-6-氯-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(101mg)。此中間物未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序B中所述，使(R)-6-氯-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸與氯化銨反應獲得10.9mg標題化合物(11%)。M+H=409.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.57(dd,J=1.9,0.9Hz,1H),8.18-8.13(m,2H),8.03(t,J=1.7Hz,1H),7.98(dt,J=7.9,1.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),7.40(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.24(dd,J=9.7,1.8Hz,1H),6.45(s,1H),3.40-3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.24-2.16(m,1H)。
實例O5及實例P5：合成7-氯-1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺及合成1,7-雙 [3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
對(4-溴吡啶-2-基)甲烷胺(1g)進行通用程序AA，在純化後獲得1-溴-7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg)。類似於通用程序U中所述，使1-溴-7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(75mg)與(S)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀反應形成(R)-7-氯-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯與1,7-雙(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯之混合物，其未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序J中所述，使(R)-7-氯-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯與1,7-雙(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯之混合物反應形成(R)-7-氯-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸與1,7-雙(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之混合物(101mg)。此等中間物未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序B中所述，使 (R)-7-氯-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸及1,7-雙(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸與氯化銨反應，在逆相純化後獲得3.7mg(3.6%)7-氯-1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺及1.8mg(1.1%)1,7-雙[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺。M+H=409.2及M+H=588.2
實例Q5：合成7-(環丁氧基)-1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
對[4-(環丁氧基)-2-吡啶基]甲烷胺(1g)進行通用程序AA，在純化後獲得1-溴-7-環丁氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(346mg)。類似於通用程序U中所述，使1-溴-7-環丁氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg)與(S)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀反應獲得(R)-7-環丁氧基-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序J中所述，使(R)-7-環丁氧基-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反應形成(R)-7-環丁氧基-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(130.8mg)。此中間物未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序B中所述，使(R)-7-環丁氧基-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯 基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸與氯化銨反應獲得13.6mg標題化合物(10.2%)。
M+H=445.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.38(d,J=7.8Hz,1H),7.98(t,J=1.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.89(dt,J=8.0,1.4Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),7.32(dt,J=7.5,1.4Hz,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),6.77(dd,J=7.8,2.4Hz,1H),4.95(p,J=7.0Hz,1H),3.39-3.34(m,3H),2.81(s,3H),2.47-2.39(m,2H),2.25-2.08(m,3H),1.91-1.79(m,1H),1.79-1.68(m,1H)。
實例R5：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-7-甲氧基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
對(4-甲氧基吡啶-2-基)甲烷胺(2g)進行通用程序AA，在純化後獲得1-溴-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.1g)。類似於通用程序U中所述，使1-溴-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.4g)與(S)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀反應形成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序J中所述，使(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反應形成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(406mg)。此中間物未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序B中所述，使(R)-1-(3-((3-羥基-1- 甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸與氯化銨反應獲得83.8mg標題化合物(20.5%)。M+H=405.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.38(dd,J=7.8,0.7Hz,1H),8.03(t,J=1.6Hz,1H),8.00-7.91(m,2H),7.52-7.45(m,2H),7.36-7.30(m,1H),7.23(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),6.79(dd,J=7.8,2.5Hz,1H),6.43(s,1H),3.93(s,3H),3.40-3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.49-2.41(m,1H),2.24-2.16(m,1H)。
實例S5：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-6-甲氧基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
對(5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷胺(1g)進行通用程序AA，在純化後獲得1-溴-6-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(894mg)。類似於通用程序U中所述，使1-溴-6-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.1g)與(S)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀反應形成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序J中所述，使(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反應形成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(101.7mg)。此中間物未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序B中所述，使(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶- 3-甲酸與氯化銨反應獲得10mg標題化合物(10%)。M+H=405.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.14(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),8.04(dd,J=9.9,0.8Hz,1H),8.02(td,J=1.8,0.6Hz,1H),7.99-7.95(m,2H),7.49(td,J=7.8,0.6Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.03(dd,J=9.9,2.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.40-3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.42(m,1H),2.25-2.16(m,1H)。
合成[4-((N-嗎啉基)甲基)-2-吡啶基]甲烷胺
步驟1：向4-(溴甲基)-2-氰基吡啶(1g)於甲醇中之溶液中添加嗎啉(2.5當量)且攪拌反應物15分鐘，屆時LCMS確認其完成。隨後將反應混合物濃縮呈油狀物且再懸浮於最小量DCM中。將粗混合物注入預平衡二氧化矽急驟層析管柱上且經15分鐘操作3：1 iPrOAc-MeOH至庚烷的0-90%梯度。濃縮清潔溶離份獲得965mg呈澄清油狀之4-((N-嗎啉基)甲基)-2-氰基吡啶。
步驟2：在室溫下，向4-((N-嗎啉基)甲基)-2-氰基吡啶於乙酸中之溶液(18mL)中添加10%鈀/碳(48mg)且在氫氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。所得溶液經矽藻土過濾且蒸發溶劑獲得油狀物。接著將粗物質再懸浮於DCM中，屆時添加MP-TsOH離子交換樹脂(2當量)且在環境溫度下攪拌混合物1小時。藉由過濾收集樹脂且用DCM沖洗，且經添加20mL(×2)7N氨之甲醇溶液溶離產物。將所得溶液濃縮至乾燥且粗產物[4((N-嗎啉基)甲基)-2-吡啶基]甲烷胺(938mg)未經純化即用於下一反應。
實例T5：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-7-((N-嗎啉基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
對[4-((N-嗎啉基)甲基)-2-吡啶基]甲烷胺(938mg)進行通用程序AA，在純化後獲得1-溴-7-((N-嗎啉基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg)。類似於通用程序U中所述，使1-溴-7-((N-嗎啉基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg)與(S)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀反應形成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-7-((N-嗎啉基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序J中所述，使(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-7-((N-嗎啉基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反應形成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-7-((N-嗎啉基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(322mg)。此中間物未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序B中所述，使(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-7-((N-嗎啉基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸與氯化銨反應獲得36.5mg標題化合物(11.1%)。M+H=474.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.43(dd,J=7.3,1.0Hz,1H),8.06-7.92(m,4H),7.56(s,1H),7.54-7.48(m,1H),7.37(ddd,J=7.7,1.7,1.1Hz,1H),7.04(dd,J=7.4,1.5Hz,1H),6.45(s,1H),3.63-3.58(m,4H),3.56(s,2H),3.39-3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.40(m,5H),2.25-2.16(m,1H)。
合成[5-((N-嗎啉基)甲基)-2-吡啶基]甲烷胺
步驟1：向5-(溴甲基)吡啶-2-甲腈(1.16g)於甲醇中之溶液中添加 嗎啉(3.5當量)且攪拌反應物15分鐘，屆時LCMS確認其完成。隨後將反應混合物濃縮呈油狀物且再懸浮於最小量DCM中。將粗混合物注入預平衡二氧化矽急驟層析管柱上且經15分鐘操作3：1 iPrOAc-MeOH至庚烷的0-90%梯度。濃縮清潔溶離份獲得400mg呈澄清油狀之5-((N-嗎啉基)甲基)-2-氰基吡啶。
步驟2：在室溫下，向5-((N-嗎啉基)甲基)-2-氰基吡啶(400mg)於乙酸中之溶液(7mL)中添加10%鈀/碳(19mg)且在氫氣氛圍下攪拌所得混合物2小時。所得溶液經矽藻土過濾且蒸發溶劑獲得油狀物。接著將粗物質再懸浮於DCM中，屆時添加MP-TsOH離子交換樹脂(2當量)且在環境溫度下攪拌混合物1小時。藉由過濾收集樹脂且用DCM沖洗，且經添加20mL(×2)7N氨之甲醇溶液溶離產物。將所得溶液濃縮至乾燥且粗產物[5-((N-嗎啉基)甲基)-2-吡啶基]甲烷胺(370mg)未經純化即用於下一反應。
實例U5：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-6-((N-嗎啉基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
對[5-((N-嗎啉基)甲基)-2-吡啶基]甲烷胺(370mg)進行通用程序AA，在純化後獲得1-溴-6-((N-嗎啉基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg)。類似於通用程序U中所述，使1-溴-6-((N-嗎啉基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg)與(S)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀反應形成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-((N-嗎啉基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，其未經純化即用於下一步驟。類似於通用程 序J中所述，使(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-((N-嗎啉基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反應形成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-((N-嗎啉基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(321mg)。此中間物未經純化即用於下一步驟。類似於通用程序B中所述，使(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-((N-嗎啉基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸與氯化銨反應獲得28.2mg標題化合物(8.8%)。M+H=474.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.41-9.39(m,1H),8.08(dd,J=9.4,1.0Hz,1H),8.04-8.00(m,1H),7.97(ddd,J=7.9,1.8,1.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.53-7.47(m,1H),7.37(ddd,J=7.7,1.7,1.1Hz,1H),7.21(dd,J=9.4,1.4Hz,1H),6.45(s,1H),3.62-3.57(m,4H),3.51(s,2H),3.40-3.34(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.38(m,5H),2.25-2.16(m,1H)。
實例V5：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-3-甲酸甲酯
在氮氣下，向1-(3-溴苯基)-5-碘-吲唑-3-甲酸甲酯(300mg， 0.6563mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(54.4mmol)及水(99.82mmol)中之經攪拌溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1h-吡唑(0.7876mmol，1.2當量)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.03282mmol，0.05當量)、氯化鋰(2.297mmol，3.5當量)及碳酸鈉(3.610mmol，5.5當量)。在60℃下攪拌所得溶液18小時。將反應混合物減壓濃縮，接著藉由具有庚烷/乙酸異丙酯(3：2)之矽膠管柱純化。此產生120mg(44%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：411,413[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序H，使1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-3-甲酸甲酯(250mg，0.61mmol)與甲醯胺(0.24mL，6.08mmol，10當量)反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(235mg，97%)。LC-MS(ES,m/z)：396,398[M+H]+。
步驟3：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-3-甲醯胺(235mg，0.59mmol)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮(99.04mg，0.71mmol，1.2當量)反應獲得褐色油狀物。藉 由製備型HPLC純化粗產物且此產生(4.9mg，2%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：455[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.673(m,1H),8.022-7.996(m,2H),7.951-7.873(m,3H),7.766(d,J=2.4Hz,1H),7.677-7.638(m,1H),7.529-7.507(m,1H),7.079(bs,2H),6.738-6.732(m,1H),3.922(s,3H),3.382-3.350(m,2H),2.808(s,3H),2.471-2.439(m,1H),2.238-2.171(m,1H)。
實例W5：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在氮氣下，向1-(3-溴苯基)-5-碘-吲唑-3-甲酸甲酯(250mg，0.5469mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4.7mL)及水(1.5mL)中之經攪拌溶液中添加1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1h-吡唑(143.7mg，0.6563mmol，1.2當量)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(22.8mg，0.02735mmol，0.05當量)、氯化鋰(81.2mg，1.914mmol，3.5當量)及碳酸鈉(318.8mg，3.008mmol，5.5當量)。在60℃下攪拌所得溶液18小時。將反應混合物減壓濃縮， 接著藉由具有庚烷/乙酸異丙酯(3：2)之矽膠管柱純化。此產生124mg(38%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：411,413[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序H中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(90mg，0.22mmol)與甲醯胺(0.09mL，2.19mmol，10當量)反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(85mg，98%)。LC-MS(ES,m/z)：396,398[M+H]+。
步驟3：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(85mg，0.21mmol)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮(35.82mg，0.26mmol，1.2當量)反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(76mg，78%)。LC-MS(ES,m/z)：455[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.379-8.376(m,1H),8.23(s,1H),8.00(br s,1H),7.948-7.920(m,1H),7.904-7.862(m,3H),7.791-7.764(m,1H),7.671-7.631(m,1H),7.540(br s,1H),7.524-7.502(m,1H),6.501(s,1H),3.893(s,3H),3.382-3.350(m,2H),2.808(s,3H),2.485-2.438 (m,1H),(dt,J1=12Hz,J2=4Hz,1H)。
實例X5：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
使1-(3-溴苯基)-5-碘-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.2074mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(1.78mL)及水(0.56mL)中之溶液與1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1h-吡唑(136.3mg，0.62mmol，3當量)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(8.64mg，0.01037mmol，0.05當量)、氯化鋰(30.78mg，0.7260mmol，3.5當量)及碳酸鈉(120.9mg，1.141mmol，5.5當量)組合。反應容器以氮氣吹掃，接著加熱至90℃且保持18小時。將反應混合物減壓濃縮，接著藉由具有庚烷/乙酸異丙酯(3：1)之矽膠管柱純化。此產生74mg(86%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：412,414[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸
類似於通用程序J，使1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(643mg，1.56mmol)與單水合氫氧化鋰(267.2mg，6.24mmol，4當量)反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(295mg，48%)。LCMS(ES,m/z)：399,401[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序B，使1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(295mg，0.74mmol)與氯化銨(2.24mL，4.44mmol，6當量)反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(135mg，46%)。LCMS(ES,m/z)：398,400[M+H]+。
步驟4：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序E，使1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(63mg，0.16mmol)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮(26.48mg，0.19mmol，1.2當量)反應獲得呈褐 色固體狀之標題化合物(0.8mg，1%)。LC-MS(ES,m/z)：456[M+H]+。
實例Y5：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在氮氣下，向1-(3-溴苯基)-5-碘-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，0.6223mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5.3mL)及水(1.7mL)中之經攪拌溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1h-吡唑(272.6mg，1.245mmol，2當量)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(25.9mg，0.03111mmol，0.05當量)、氯化鋰(92.3mg，2.178mmol，3.5當量)及碳酸鈉(362.7mg，3.422mmol，5.5當量)。在60℃下攪拌所得溶液18小時。用氯化銨飽和水溶液稀釋反應物且用乙酸乙酯萃取水相3次。將有機相合併，用硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。此產生98mg(38%)呈褐色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：413,415[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸
類似於通用程序J中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(98mg，0.24mmol)與單水合氫氧化鋰(40.3mg，0.74mmol，4當量)反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(96mg，95%)。LCMS(ES,m/z)：399[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B，使1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸(96mg，0.24mmol)與氯化銨(0.05mL，1.44mmol，6當量)反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(91mg，96%)。LCMS(ES,m/z)：398,400[M+H]+。
步驟4：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序E，使1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(96mg，0.24mmol)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮(39.7mg，0.4mmol，1.2當量)反應獲得呈褐色固體狀之標題化合物(99mg，91%)。LC-MS(ES,m/z)：456[M+H]+。1H NMR (400MHz,DMSO-d 6)δ 9.06(s,1H),8.68(d,J=2.0Hz,1H),8.55-8.43(m,2H),8.39(s,1H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.72(s,1H),7.68-7.59(m,1H),7.45(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),6.54(s,1H),3.91(s,3H),3.43-3.33(m,2H),3.33-3.24(m,1H),2.82(s,3H),2.46(dd,J=6.7,5.3Hz,1H),2.22(dt,J=12.8,7.1Hz,1H)。
實例Z5：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
步驟1：合成1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
使1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(990mg，5.60mmol)於DMF(2mL/mmol,64.9mmol)中之經攪拌溶液冷卻至0℃，接著添加氫化鈉(1.33當量，7.43mmol)。在0℃下攪拌30分鐘後，接著逐滴添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(1.33當量，7.43mmol)且使溶液升溫至室溫。藉由添加0℃之水淬滅過量氫化物後，用EtOAc(3次)萃取混合物。接著合併有機萃取物且用硫酸鈉乾燥，接著真空濃縮。藉由急驟層析(庚烷：乙酸異丙酯)純化獲得呈白色固體狀之標題化合物(771mg，46%)。LC-MS(ES,m/z)：308[M+H]+。
步驟2：合成5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在惰性氛圍下，將1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(771mg，2.51mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.878當量，2.20mmol)、雙(1,5-環辛二烯)二-mu-甲氧基二銥(I)(0.02當量，0.05mmol)及4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(0.045當量，0.11mmol)溶解於脫氣四氫呋喃(2.51mL)中。在80℃下在密封小瓶中加熱反應物18小時。使溶液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，經矽藻土過濾且濃縮獲得紅色固體。藉由CombiFlash(庚烷：乙酸異丙酯)純化獲得呈白色固體狀之標題化合物(800mg，71%)。LC-MS(ES,m/z)：434[M+H]+。
步驟3：合成(3-(甲氧羰基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)酸
在惰性氛圍下，組合5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，0.6922mmol)、乙酸銨(267mg，3.46mmol，5.00當量)、過碘酸鈉(752mg，3.461mmol，5.00當量)且溶解於丙酮(3.11mL)及水(3.11mL)中。攪拌反應物2小時，接著真空移除丙酮且剩餘水層用乙酸乙酯(3次)萃取。將經合併之有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮獲得呈白色固體狀之標題產物(180mg，74%)。LC-MS(ES,m/z)：352[M+H]+。
步驟4：合成5-(N-嗎啉基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
將小瓶中所含之[3-甲氧羰基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]酸(250mg，0.712mmol)、單水合乙酸銅(II)(30.00mg，0.1424mmol，0.2當量)及嗎啉(1.24mL，14.24mmol，20當量)溶解於DMF(1.42mL)中。反應容器用氧氣吹掃且抽真空(3次)，接著逐滴添加吡啶(0.17mL，2.13mmol，3.0當量)。在80℃下攪拌反應物6小時。接著使反應物冷卻至室溫且用氯化銨飽和溶液稀釋。水相用乙酸乙酯(3次)萃取，用硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮獲得呈黃色油狀之粗混合物。接著藉由急驟層析(庚烷：乙酸異丙酯)純化粗物質獲得呈白色固體狀之標題化合物(8mg，3%)。LC-MS(ES,m/z)：393[M+H]+。
步驟5：合成5-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序T，使5-(N-嗎啉基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(43mg，0.11mmol)與鹽酸(1.40mmol，12.5當量)反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(8mg，27%)。LC-MS(ES,m/z)：263[M+H]+。
步驟6：合成1-(3-溴苯基)-5-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使5-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg，0.19mmol)與(3-溴苯基)酸(57.43mg，0.29mmol，1.5當量)反應獲得呈褐色固體狀之標題化合物(18.3mg，80%)。LC-MS(ES,m/z)：417,419[M+H]+。
步驟7：合成1-(3-溴苯基)-5-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序H中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(18.3mg，0.04mmol)與甲醯胺(0.017mL，0.44mmol，10當量)反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：402,404[M+H]+。
步驟8：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(N-嗎啉基)-1H-吡唑 并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(17.6mg，0.04mmol)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮(7.32mg，0.05mmol，1.2當量)反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(1mg，5%)。LC-MS(ES,m/z)：461[M+H]+。
實例A6：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在小瓶中組合1-(3-溴苯基)-5-碘-吲唑-3-甲酸甲酯(327mg，0.716153mmol，1.2當量)、4-甲基咪唑(50mg，0.596794mmol)、碘化亞銅(113mg，0.596794mmol，1當量)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(0.097mL，0.596794mmol，1當量)及碳酸銫(388mg，1.19359mmol，2當量)且溶解於DMF(0.30mL，3.86mmol)中。在60℃下在氮氣下攪拌反應物2小時。接著使反應物冷卻至室溫，經矽藻土過濾且濃縮獲得褐色油狀物。藉由急驟層析純化粗物質獲得標題化合物(51mg，21%)。LC-MS(ES,m/z)：411,413[M+H]+.
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序H中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(67mg，0.16mmol)與甲醯胺(0.065mL，1.63mmol，10當量)反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(64mg，99%)。LC-MS(ES,m/z)：396,398[M+H]+。
步驟3：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(64mg，0.14mmol)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮(27.21mg，0.20mmol，1.2當量)反應獲得呈褐色固體狀之標題化合物(65mg，74%)。LC-MS(ES,m/z)：454,456[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(d,J=2.0Hz,1H),8.14(d,1H),8.10(br s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.97-7.93(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.81(dd,1H),7.71-7.59(m,2H),7.58-7.51(m,1H),7.50-7.45(m,1H),6.53(br s,1H),3.42-3.32(m,2H),2.81(s,3H),2.58-2.51(m,2H),2.51-2.41(m,1H),2.27-2.13(m,4H)。
實例B6：5-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
合成5-溴-1-(對甲苯磺醯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
在氮氣氛圍下在0℃下向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0當量，400mg，1.562mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9.53mL)中之溶液中緩慢添加氫化鈉(1.3當量，81.2mg，2.031mmol)。在0℃下攪拌反應物30分鐘，接著添加對甲苯磺醯氯(1.4當量，425.4mg，2.187mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。添加水且過濾混合物。將固體再溶解甲醇及二氯甲烷中且真空移除過量水獲得643mg(100%產率)白色固體，其未經進一步純化即向下一步推進。
合成5-(1-第三丁氧羰基氮雜環丁烷-3-基)-1-(對甲苯磺醯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
步驟1：在氮氣氛圍下，向乾燥圓底燒瓶中添加鋅(1.40當量，323mg)，在脫氣N,N-二甲基乙醯胺(1.77mL)中攪拌。添加氯三甲基矽烷(0.12當量，0.054mL)及1,2-二溴乙烷(0.10當量，0.030mL)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。緩慢添加含3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.0 當量，0.613mL，1000mg)之脫氣N,N-二甲基乙醯胺(7.06mL)且在室溫下攪拌混濁反應物1.5小時。所得0.38M溶液原樣用於其他反應(密封且儲存於冰箱中)。
步驟2：將5-溴-1-(對甲苯磺醯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0當量，640mg，1.560mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(3.9mL)中且用氮氣吹掃。添加[1,1'-雙((二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1：1)(0.05當量，63.7mg)及碘化銅(I)(0.10當量，29.7mg)且再對反應物吹掃10分鐘。添加碘化(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)鋅(II)(1.2當量，4.93mL，1.872mmol)。將反應物加熱至80℃隔夜。藉由LCMS觀測到完成轉化成產物。使反應物冷卻至室溫。添加水且用乙酸異丙酯萃取混合物兩次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(含5-100% iPrOAc之庚烷)純化粗混合物獲得363.6mg(48%產率)所要產物。
合成5-(1-第三丁氧羰基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
將5-(1-第三丁氧羰基氮雜環丁烷-3-基)-1-(對甲苯磺醯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0當量，363.6mg，0.747mmol)溶解於四氫呋喃(1.5mL)/甲醇(1.5mL)/水(1.5mL)中。添加氫氧化鋰(5.0當量，91.32mg，3.737mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。藉由急驟層析純化粗物質獲得88.4mg(35.6%產率)灰白色固體。
合成1-(3-溴苯基)-5-(1-第三丁氧羰基氮雜環丁烷-3-基)吡唑并[3,4-b] 吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，向小瓶中添加含5-(1-第三丁氧羰基氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0當量，88.4mg，0.266mmol)、(3-溴苯基)酸(1.50當量，80.1mg，0.399mmol)、單水合乙酸銅(II)(0.30當量，16.8mg，0.0798mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.532mL)及吡啶(5.0當量，0.108mL，1.33mmol)。在氧氣氛圍下在90℃下攪拌反應物3小時。反應物用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋，且水相用二氯甲烷萃取3次。將有機相合併，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由急驟層析(含5-100% iPrOAc之庚烷)純化粗物質獲得淡黃色油狀物。
合成5-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
將1-(3-溴苯基)-5-(1-第三丁氧羰基氮雜環丁烷-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0當量，0.266mmol)溶解於二氯甲烷(1.33mL)中。逐滴添加三氟乙酸(10.0當量，0.206mL，2.66mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。將溶液真空濃縮，用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋且用二氯甲烷萃取2次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且濃縮。粗物質未經進一步純化即向下一步推進。
合成5-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 甲酸甲酯
向5-(氮雜環丁烷-3-基)-1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0當量，36mg，0.093mmol)於二氯甲烷(0.56mL)中之溶液中添加三乙胺(3.0當量，0.039mL，0.279mmol)，隨後添加乙酸酐(1.2當量，0.0106mL，0.112mmol)。在室溫下攪拌反應物2.5小時。混合物用水稀釋且攪拌10分鐘，接著用二氯甲烷萃取2次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且濃縮。粗物質未經進一步純化即向下一步推進。
合成5-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序H，向5-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0當量，40mg，0.0932mmol)於二甲基甲醯胺(0.5mL)中之溶液中添加甲醯胺(10.0當量，0.0372mL，0.932mmol)，隨後添加甲醇鈉(甲醇中25%，3.0當量，0.0639mL，0.28mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。反應混合物用氯化銨飽和溶液淬滅且過濾獲得白色固體。粗物質未經進一步純化即向下一步推進。
合成5-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序E，向5-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺(1.0當量，38.6mg，0.0932mmol)於DMF(0.242mL，229mg，3.10mmol)及三乙胺(0.242mL)中之脫氣溶液中添加雙(三苯膦)氯化鈀(II)(0.05當量，3.34mg，0.0047mmol)、碘化銅(I)(0.05當量，0.9mg，0.0047mmol)及(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮(1.20當量，15.6mg，0.112mmol)。在惰性氛圍下將反應物加熱至80℃持續1小時。使反應物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋且經矽藻土過濾。藉由逆相HPLC純化粗物質獲得17.5mg(2個步驟後40%產率)所要最終產物。M+H=473.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.86-8.76(m,1H),8.69-8.59(m,1H),8.55-8.43(m,2H),8.24(br s,1H),7.73(br s,1H),7.69-7.58(m,1H),7.45(d,J=7.5Hz,1H),6.52(s,1H),4.66-4.55(m,1H),4.39-4.23(m,2H),4.19-4.07(m,1H),3.97-3.91(m,1H),3.40-3.34(m,2H),2.82(s,3H),2.47-2.41(m,1H),2.22(dt,J=13.2,6.9Hz,1H),1.84(s,3H)。
實例C6：1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-5-側氧基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
合成3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0當量，300mg，2.011mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10.1mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(3.0當量，342mg，6.034mmol)，隨後添加碘(1.8當量，918.9mg，3.620mmol)。將反應物加熱至50℃持續1.5小時。接著使反應物冷卻至室溫且用硫代硫酸鈉水溶液淬滅直至深色消失。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取2次。合併有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮獲得528.3mg(95%產率)所要產物。
合成5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈
向微波小瓶中之3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0當量，528mg，1.919mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(4.8mL)中之溶液中添加氰化銅(I)(1.5當量，263.2mg，2.8795mmol)。在微波中將反應物加熱至220℃持續20分鐘。使反應物冷卻至室溫且用二氯甲烷稀釋。溶液經矽藻土過濾且濃縮，接著用氯化銨飽和水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取3次。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(含乙酸異丙酯之庚烷)純化粗物質獲得142mg(42.5%產率)所要產物。
合成1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈
類似於通用程序C中所述，向小瓶中添加含5-甲氧基-1H-吡唑并 [4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.00當量，142mg，0.815mmol)、(3-溴苯基)酸(1.5當量，245.6mg，1.223mmol)、單水合乙酸銅(II)(0.30當量，51.4mg，0.244mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1.63mL)及吡啶(5.0當量，0.330mL，4.077mmol)。在氧氣氛圍下，在90℃下，攪拌反應物3小時。用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋反應物且用二氯甲烷(3次)萃取混合物。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(含5-100%乙酸異丙酯之庚烷)純化粗產物獲得107.7mg(40.1%產率)淡黃色固體。
合成1-(3-溴苯基)-5-側氧基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈
向1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.0當量，50mg，0.152mmol)於乙腈(0.30mL)中之溶液中添加碘化鈉(3.0當量，68.3mg，0.456mmol)及氯三甲基矽烷(3.0當量，0.058mL，0.456mmol)。將反應物加熱至85℃持續2小時。接著用甲醇(1mL)處理反應混合物，且所得混合物在環境溫度下攪拌2小時，接著過濾。所得固體在水中濕磨，過濾且原樣用於隨後步驟。
合成1-(3-溴苯基)-5-側氧基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序D，將1-(3-溴苯基)-5-側氧基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.0當量，47.8mg，0.152mmol)溶解於乙醇(0.24mL)及 水(0.12mL)中。添加氫(二甲基膦酸-kp)[氫雙(二甲基亞膦酸根基-kp)]鉑(II)(0.05當量，3.24mg，0.0076mmol)且在空氣下將反應物加熱至90℃持續7小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取2次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且濃縮。所得產物以粗產物形式用於隨後反應。
合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-5-側氧基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序E，含1-(3-溴苯基)-5-側氧基-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(1.0當量，45mg，0.135mmol)之三乙胺(0.35mL)及DMF(0.35mL)用氮氣脫氣。在惰性氛圍下添加雙(三苯膦)氯化鈀(II)(0.05當量，4.8mg，0.0067mmol)及碘化銅(I)(0.05當量，1.3mg，0.0067mmol)，隨後添加(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮(1.2當量，22.6mg，0.162mmol)。將反應物加熱至80℃持續1小時。使反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋且經矽藻土過濾。粗物質藉由逆相HPLC純化獲得9.8mg(18.5%產率)所要產物。M+H=392.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.54(br s,1H),8.08(br s,1H),8.03(d,J=9.8Hz,1H),7.85-7.77(m,2H),7.68(br s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.57-7.49(m,1H),6.57(d,J=9.8Hz,1H),6.51(s,1H),3.42-3.34(m,2H),2.80(s,3H),2.47-2.41(m,1H),2.20(dt,J=13.0,7.1Hz,1H)。
實例D6及實例E6：合成(R)-1-(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-4-甲基-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺及(S)-1-(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-4-甲基- 1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-4-甲基-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯
在室溫下攪拌1-(3-溴苯基)-4-羥基-4-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯(180.0mg，0.49mmol，1.00當量)、三乙基矽烷(573.1mg，4.93mmol，10.00當量)及醚合三氟化硼(139.9mg，0.99mmol，2.00當量)於二氯甲烷(40mL)中之溶液12小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(2：3)之矽膠管柱上。此產生43.0mg(25%)呈微紅色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：349[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-4-甲基-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-4-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(45.0mg，55%)。LC-MS(ES, m/z)：408[M+H]+。
步驟3：合成(R)-1-(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-4-甲基-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺及(S)-1-(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-4-甲基-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-甲基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得2.3mg(2%)呈白色固體狀之4S-異構體及3.0mg(6%)呈白色固體狀之4R-異構體。任意指定兩種異構體之立體化學性。4S-異構體：tR=15.45min(Chiralcel AD-H,0.46*15cm,Hex：IPA=75：25,1ml/min)；4R-異構體：tR=18.92min(Chiralcel AD-H,0.46*15cm,Hex：IPA=75：25,1ml/min)；兩種異構體皆顯示相同LC-MS及1H NMR，如下所示。
LC-MS(ES,m/z)：379[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.89(s,1H),7.76-7.755(m,1H),7.51-7.41(m,2H),3.57-3.52(m,2H),3.12-3.09(m,1H),2.95(s,3H),2.62-2.57(m,1H),2.38-2.22(m,2H),1.41-1.29(m,6H)。
實例F6：合成(R)-1-(3-氰基-5-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成3-溴-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈
在氮氣下，向3-溴苯甲腈(2.00g，10.99mmol，1.00當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,3,2-二氧硼(1.40g，5.51mmol，0.50當量)於四氫呋喃(5mL，61.71mmol，5.60當量)中之經攪拌溶液中添加(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚物二-間甲氧基雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)(150mg，0.23mmol)及4-第三丁基-2-(4-第三丁基吡啶-2-基)吡啶(90mg，0.34mmol)。在80℃下攪拌所得溶液14小時。真空濃縮反應混合物。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱純化粗產物獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.5g，44%)。
步驟2：合成(3-溴-5-氰基苯基)酸
在室溫下攪拌3-溴-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯甲腈(1.5g，4.87mmol，1.00當量)於鹽酸(15mL，493.68mmol，101.40當量)中之溶液10小時。藉由過濾收集固體，獲得呈白色固體狀之標題化合物(750mg，68%)。LC-MS(ES,m/z)：223,225[M-H]-。
步驟3：合成1-(3-溴-5-氰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸酯(360.00mg，2.03mmol，1.00當量)與(3-溴-5-氰基苯基)酸反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(350mg，48%)。LC-MS(ES,m/z)：371, 373[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-氰基-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴-5-氰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(80mg，40%)。LC-MS(ES,m/z)：430[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-氰基-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-氰基-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(90.00mg，0.22mmol，1.00當量)與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(28.8mg，33%)。LC-MS(ES,m/z)：401[M+H]+。1H NMR(CD3OD)δ 9.01-8.98(m,2H),8.80-8.73(m,2H),7.85(t,J=1.5Hz,1H),7.53(dd,J=8.1,4.5Hz,1H),3.57-3.51(m,2H),2.97(s,3H),2.70-2.62(m,1H),2.42-2.33(m,1H)。
實例G6：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-N5-甲基-1H-吲唑-3,5-二甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-3-(甲氧羰基)-1H-吲唑-5-甲酸
在室溫下攪拌1-(3-溴苯基)-5-(羥基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(144.00mg，0.40mmol，1.00當量)、PCC(17.19mg，0.08mmol，0.20當量)、過碘酸(199.93mg，0.88mmol，2.20當量)於乙腈(10mL)中之懸浮液30分鐘。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。此產生150mg(粗產物)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：375[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-5-(甲基胺甲醯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序B中所述，使1-(3-溴苯基)-3-(甲氧羰基)-1H-吲唑-5-甲酸與甲胺反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(140mg，75%)。LC-MS(ES,m/z)：388[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(甲基胺甲醯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(甲基胺甲醯基)-1H- 吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(140mg，94%)。LC-MS(ES,m/z)：447[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-N-甲基-1H-吲唑-3,5-二甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(甲基胺甲醯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(34.3mg，25%)。LC-MS(ES,m/z)：432[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.85(s,1H),8.04-7.90(m,2H),7.89-7.86(m,2H),7.67-7.58(m,2H),3.53-3.48(m,2H),2.99(s,3H),2.95(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.39-2.30(m,1H)。
實例H6：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑
在0℃下，將氫化鈉(148.5mg，6.19mmol，1.20當量)分部分添加至4-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(1g，5.15mmol，1.00 當量)及(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.84g，7.69mmol，1.50當量)於DMF(5mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得溶液6小時，藉由氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(10/1)之矽膠管柱上。此產生400mg呈淡黃色油狀之標題化合物。
步驟2：合成5-溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在0℃下，將氫化鈉(23.5mg，0.98mmol，2.50當量)添加至[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(97.6mg，0.59mmol，1.50當量)及5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1.00當量)於THF(3mL)中之溶液中。2小時後，反應物藉由水淬滅，用鹽水洗滌，用乙酸乙酯萃取且真空濃縮。此產生呈淡黃色油狀之標題化合物(150mg)。LC-MS(ES,m/z)：385[M+H]+。
步驟3：合成5-(1-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序M中所述，使1-[2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-4-(四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑與5-溴-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯反應獲得呈淡黃色油狀之標題化合物(400mg)。LC-MS(ES,m/z)：531[M+H]+。
步驟4：合成5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
在室溫下攪拌5-(1-[2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-1H-吡唑-4-基)-1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(400mg，0.75mmol，1.00當量)及三氟乙酸(1.2mL)於二氯甲烷(3mL)中之溶液3小時。藉由10%氫氧化鈉淬滅反應物且使用氯化銨將溶液pH值調整至7。所得混合物用二氯甲烷萃取且真空濃縮。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(20/1)之矽膠管柱上。此產生呈白色固體狀之標題化合物(45mg)。LC-MS(ES,m/z)：287[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-溴苯基)-5-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使5-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(45mg，0.16mmol，1.00當量)與(3-溴苯基)酸反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(38mg，55%)。LC-MS(ES,m/z)：443[M+H]+。
步驟6：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-5-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶 -2-酮反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(30mg，70%)。LC-MS(ES,m/z)：500[M+H]+。
步驟7：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(13.1mg，45%)。LC-MS(ES,m/z)：485[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),8.13(s,1H),7.98(s,2H),7.97-7.79(m,3H),7.56-7.67(m,2H),4.30-4.33(t,J=10.8Hz,2H),3.95-3.98(t,J=5.4Hz,2H),3.49-3.54(t,J=13.8Hz,2H),2.96(s,3H),2.59-2.67(m,1H),2.31-2.40(m,1H)。
實例I6：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯
向5-胺基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(500.00mg，1.61mmol，1.00當量)於甲醯胺(10mL)中之溶液中逐滴添加三氯氧磷(1 mL，10.73mmol，6.70當量)。在80℃下攪拌混合物隔夜且在冰-水浴中藉由NaHCO3淬滅。所得混合物用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1：4)之矽膠管柱上。此產生60mg(11%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：347,349[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序g中所述，使1-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(80mg，62%)。LC-MS(ES,m/z)：406[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(35.8mg，48%)。LC-MS(ES,m/z)：377[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.70(s,1H),9.18(s,1H),8.51(s,1H),8.44-8.40(m,1H),7.63-7.52(m,2H),3.53-3.48(m,2H),2.95(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.39-2.30(m,1H)。
實例J6及實例K6：合成(R)-1-(3-((1-羥基-2-側氧基環戊基)乙炔基)苯 基)-1H-吲唑-3-甲醯胺及(S)-1-(3-((1-羥基-2-側氧基環戊基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1：合成乙酸2-側氧基環戊酯
在90℃下攪拌環戊酮(10g，118.88mmol，1.00當量)及四乙酸鉛(57.6g，129.91mmol，1.1當量)於環己烷(100mL)中之混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫其添加100mL 1N氯化氫。攪拌1小時後，濾出固體。水層用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱純化粗產物獲得呈黃色油狀之標題化合物(1.6g，9%)。
步驟2：合成乙酸2-乙炔基-2-羥基環戊酯
在0℃下，向乙酸2-側氧基環戊酯(800mg，5.63mmol，1.00當量)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加溴(乙炔基)鎂(13.5mL，1.00當量，THF中0.5M)。在室溫下攪拌2小時後，反應物用氯化銨飽和水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。此產生呈褐色固體狀之標題化合物(680mg，72%)。
步驟3：合成1-乙炔基環戊-1,2-二醇
向乙酸2-乙炔基-2-羥基環戊酯(680mg，4.04mmol，1.00當量)於甲醇(10mL)中之溶液中添加含氫氧化鈉(1.079g，26.98mmol，6.70當量)之水(5mL)。1小時後，使用鹽酸(1M)將溶液pH值調整至7。真空濃縮所得混合物。用乙酸乙酯萃取水層且將有機層合併其經無水硫酸鈉乾燥。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱純化經濃縮之殘餘物獲得呈黃色油狀之標題化合物(400mg，78%)。
步驟4：合成2-乙炔基-2-羥基環戊-1-酮
-78℃下，向二甲亞碸(278.71mg，3.57mmol，1.50當量)於二氯甲烷(24mL)中之溶液中添加乙二醯氯(150.92mg，1.19mmol，1.50當量)。一小時後，添加1-乙炔基環戊-1,2-二醇(300.00mg，2.38mmol，1.00當量)。再過2小時後，將三乙胺(1203.18mg，11.89mmol，5.0當量)添加至經攪拌混合物且使反應物緩慢升溫至室溫。所得溶液用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：4)之矽膠管柱純化粗產物獲得呈微紅色液體之標題化合物(110mg，37%)。
步驟5：合成(R)-1-(3-((1-羥基-2-側氧基環戊基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺及(S)-1-(3-((1-羥基-2-側氧基環戊基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序G中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺與2-乙炔基-2-羥基環戊-1-酮反應獲得R/S混合物。對掌性分離後，分離出 呈白色固體狀的12.4mg(15%)R-異構體及14.4mg(17%)S-異構體。任意指定兩種異構體之立體化學性。R-異構體：tR=12.41min(Chiralcel OJ-3,0.46*15cm,Hex：EtOH=70：30,1.0ml/min)；S-異構體B：tR=16.43min(Chiralcel OJ-3,0.46*15cm,Hex：EtOH=70：30,1.0ml/min)。兩種異構體顯示相同LC-MS及1H NMR，如下所示。LC-MS(ES,m/z)：360[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(s,1H),7.85(s,1H),7.80-7.70(m,2H),7.53-7.42(m,3H),7.29(t,J=7.2Hz,1H),2.45-2.07(m,3H),2.03-1.94(m,2H)。
實例L6及實例M6：合成(S)-1-(3-(3-羥基-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺及(R)-1-(3-(3-羥基-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1：合成1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑
在0℃下，在氮氣下，將氫化鈉(5.3g，220.85mmol，1.50當量)分部分添加至1H-1,2,3-三唑(10g，144.79mmol，1.00當量)於THF(500mL)中之經攪拌混合物中。1小時後，添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(36g，235.76mmol，1.60當量)且在室溫下攪拌所得溶液12小時。藉由水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生10g(28%)呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：200[M+H]+。
步驟2：合成4-(三甲基矽烷基)-2-(1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-3-炔-2-醇
在-78℃下，在氮氣下，將正丁基鋰(己烷中2.5M)(12g，187.34mmol，1.20當量)逐滴添加至1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑(5g，25.08mmol，1.00當量)於THF(100mL)中之經攪拌溶液中。1小時後，添加4-(三甲基矽烷基)丁-3-炔-2-酮(4.6g，32.80mmol，1.30當量)且在室溫下攪拌所得溶液12小時。反應物藉由氯化銨飽和水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：20)之矽膠管柱上。此產生2.3g(22%)呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：340[M+H]+。
步驟3：合成2-(1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-3-炔-2-醇
在室溫下，攪拌4-(三甲基矽烷基)-2-(1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-3-炔-2-醇(1.97g，5.80mmol，1.00當量)及碳酸鉀(370mg，2.68mmol，1.00當量)於二氯甲烷(5mL)/甲醇(5mL)中之混合物1小時。用1N鹽酸將溶液的pH值調整至6。所得溶液用乙酸乙酯萃取且經無水硫酸鈉乾燥。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：1)之矽膠管柱上。此產生1.4g呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：268[M+H]+。
步驟4：合成1-[3-[3-羥基-3-(1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與2-(1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-3-炔-2-醇反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(200mg，56%)。LC-MS(ES,m/z)：518[M+H]+。
步驟5：合成1-[3-[3-羥基-3-(1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-[3-[3-羥基-3-(1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(130mg，64%)。LC-MS(ES,m/z)：503[M+H]+。
步驟6：合成(S)-1-(3-(3-羥基-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺及(R)-1-(3-(3-羥基-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
在室溫下攪拌1-[3-[3-羥基-3-(1-[[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺(150.00mg，0.30mmol，1.00當量)、CsF(180mg，1.18mmol，4.00當量)及 氟化四丁基銨(78mg，1.00當量)於THF(30mL)之混合物隔夜。真空濃縮所得混合物且粗產物(500mg)藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性製備型HPLC分離。此產生30.5mg(26%)呈白色固體狀之3S-異構體及35.6mg(31%)呈白色固體狀之3R-異構體。任意指定兩種異構體之立體化學性。3S-異構體：tR=9.64min(Chiralcel OJ-3,0.46*15cm,Hex：EtOH=70：30,1.0ml/min)：3R-異構體：tR=12.64min(Chiralcel OJ-3,0.46*15cm,Hex：EtOH=70：30,1.0ml/min)。兩種異構體顯示相同LC-MS及1H NMR，如下所示。LC-MS(ES,m/z)：373[M+H]+。1H NMR(300Hz,DMSO-d6)δ 8.32-8.29(d,J=8.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.93-7.87(m,4H),7.67-7.52(m,4H),7.42-7.37(m,1H),6.38(s,1H),1.86(s,1H)。
實例N6：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺
步驟1：合成2-側氧基-2-(2-側氧基環戊基)乙酸乙酯
類似於通用程序Y步驟1中所述，使乙二酸二乙酯與環戊酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(25g，76%)。LC-MS(ES,m/z)：185[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序Y步驟2中所述，使2-側氧基-2-(2-側氧基環戊基)乙酸乙酯與(3-溴苯基)肼鹽酸鹽反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(6g，66%)。LC-MS(ES,m/z)：335,337[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.1g，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：394[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(541.8mg，53%)。LC-MS(ES,m/z)：365[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.87(s,1H),7.76-7.72(m,1H),7.51-7.40(m,2H),3.49(t,J=6.0Hz,2H),3.07(t,J=6.9Hz,2H),2.94(s,3H),2.84(t,J=6.9Hz,2H),2.72-2.56(m,3H),2.37-2.24(m,1H)。
實例O6：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-(嘧啶-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸酯
在80℃下，在氮氣下，在密封試管中攪拌1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(200.00mg，0.43mmol，1.00當量)於DMF(4.00mL),4-氯嘧啶鹽酸鹽(65.05mg，0.43mmol，1.00當量)及碳酸鉀(238.17mg，1.72mmol，4.00當量)中之混合物4小時。反應物藉由水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(2：1)之矽膠管柱上。此產生160mg(87%)呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：428,430[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(嘧啶-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(嘧啶-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(120mg， 70%)。LC-MS(ES,m/z)：487[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(嘧啶-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(嘧啶-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(15.3mg，14%)。LC-MS(ES,m/z)：458[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.53(s,1H),8.20(d,J=6.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.67-7.62(m,1H),7.57-7.52(m,2H),6.92(d,J=6.3Hz,1H),4.97(s,2H),4.10(t,J=5.7Hz,2H),3.55-3.46(m,2H),3.08-3.01(m,2H),2.99(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.37-2.32(m,1H)。
實例P6：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
在氮氣下，在80℃下，在密封試管中，攪拌2-氯嘧啶(37.01 mg，0.32mmol，1.00當量)於DMF(2.00mL)、1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(150.00mg，0.32mmol，1.00當量)及乙基二異丙胺(847.73mg，6.56mmol，20.30當量)中之混合物12小時。將反應物藉由水淬滅，用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌。濾出固體且真空濃縮液體。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：3)之矽膠管柱上。此產生80mg(58%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：428,430[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(80mg，88%)。LC-MS(ES,m/z)：487[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物 (10.2mg，14%)。LC-MS(ES,m/z)：458[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(s,1H),7.64(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.45-7.40(m,2H),6.53(t,J=4.8Hz,1H),4.95(s,2H),4.04(t,J=5.6Hz,2H),3.39-3.36(m,2H),2.87-2.84(m,2H),2.83(s,3H),2.51-2.47(m,1H),2.24-2.18(m,1H)。
實例Q6：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
在氮氣下，在100℃下，攪拌1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(200.00mg，0.43mmol，1.00當量)、2-溴-1,3-噻唑(2.00mL，22.19mmol，51.50當量)及碳酸鉀(297.71mg，2.15mmol，5.00當量)於密封試管中之混合物12小時。藉由水淬滅反應物，用乙基萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生117mg(63%)呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：433,45[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(100mg，80%)。LC-MS(ES,m/z)：492[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(17.1mg，18%)。LC-MS(ES,m/z)：463[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.75(s,1H),7.67-7.62(m,1H),7.57-7.52(m,2H),7.18(d,J=3.6Hz,1H),6.76(d,J=3.6Hz,1H),4.76(s,2H),3.91(t,J=5.4Hz,2H),3.55-3.50(m,2H),3.09-3.03(m,2H),2.93(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.36-2.27(m,1H)。
實例R6及實例S6：合成1-(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-((S)-甲基亞磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺及1-(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-((R)-甲基亞磺醯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-甲烷亞磺醯基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
向250mL圓底燒瓶中置入含1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸鹽(1.00g，2.15mmol，1.00當量)、甲烷亞磺醯基氯(420mg，4.26mmol，2.00當量)及三乙胺(870mg，8.60mmol，4.00當量)之二氯甲烷(100mL)。在室溫下攪拌所得混合物5分鐘且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(9：11)之矽膠管柱上。此產生300mg(34%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：412,414[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲烷亞磺醯基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-5-甲烷亞磺醯基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(100mg，35%)。LC-MS(ES,m/z)：471[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲烷亞磺醯基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲烷亞磺醯基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得R/S混合物，其藉由對掌性製備型HPLC分離。此產生7.8mg(8%)呈白色固體狀之5S-異構體及7.4mg(8%)呈白色固體狀之5R-異構體。任意指定兩種異構體之立體化學性。5S-異構體：tR=5.59min(Chiralcel OJ-3,0.46*15cm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,1.2ml/min)；5R-異構體：tR=11.19min(Chiralcel OJ-3,0.46*15cm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,1.2ml/min)。兩種異構體顯示相同LC-MS及1H NMR，如下所示。LC-MS(ES,m/z)：442[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.71-7.66(m,2H),7.60-7.56(m,1H),7.51-7.49(m,1H),4.34(s,2H),3.41-3.37(m,4H),3.05-2.90(m,2H),2.81(s,3H),2.69(s,3H),2.53-2.52(m,1H),2.22-2.19(m,1H)。
實例T6、實例U6、實例V6及實例W6：合成1-(3-[2-[(3S,4S)-3,4-二羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺、1-(3-[2-[(3S,4R)-3,4-二羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺、1-(3-[2-[(3R,4R)-3,4-二羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺及1-(3-[2-[(3R,4S)-3,4-二羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1：合成4-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-羥基-2-亞甲基丁酸甲酯
向用氮氣惰性氛圍吹掃且維持氮氣惰性氛圍之250mL圓底燒瓶中置入N-甲基-N-(2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(8.00g，46.19mmol，1.00當量)、丙-2-烯酸甲酯(39.76g，461.85mmol，10.00當量)及1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷(20.72g，184.71mmol，4.00當量)。在室溫下攪拌3天後，反應物藉由水淬滅，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱純化殘餘物獲得11g(92%)呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：260[M+H]+。
步驟2：合成4-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-2-亞甲基丁酸甲酯
在0℃下，將第三丁基(氯)二甲基矽烷(15.35g，101.84mmol，2.40當量)於二氯甲烷(20mL)中之溶液逐滴添加至4-[[(第三丁氧基)羰 基](甲基)胺基]-3-羥基-2-亞甲基丁酸甲酯(11.00g，42.42mmol，1.00當量)及咪唑(8.7g，3.00當量)於二氯甲烷(100mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。濾出固體且真空濃縮液體。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱純化殘餘物獲得17g(92%)呈無色油狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：374[M+H]+。
步驟3：合成4-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-2-側氧基丁酸甲酯
在用O3氣體惰性氛圍吹掃且維持O3氣體惰性氛圍之250mL 4頸圓底燒瓶中，在-78℃下，攪拌4-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-2-亞甲基丁酸甲酯(8g，21.42mmol，1.00當量)於二氯甲烷(100mL)中之懸浮液1小時。反應物接著藉由10mL二乙基硫烷淬滅且真空濃縮。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱純化殘餘物獲得呈無色油狀之標題化合物(7.314g，82%)。LC-MS(ES,m/z)：376[M+H]+。
步驟4：合成2-(2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-1-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基)-2-羥基丁-3-炔酸甲酯
在0℃下，在氮氣下，將溴(乙炔基)鎂(47mL，181.84mmol，1.20當量)逐滴添加至4-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-2-側氧基丁酸甲酯(7.314g，19.48mmol，1.00當量)於THF(10mL)中之經攪拌溶液中。在0℃下攪拌2小時後，反應物藉由NH4Cl飽和水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱純化殘餘物獲 得呈黃色油狀之標題化合物(6.4g，74%)。LC-MS(ES,m/z)：402[M+H]+。
步驟5：合成4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮
在室溫下，將三氟乙酸(800mg，7.02mmol，2.00當量)添加至2-(2-[[(第三丁氧基)羰基](甲基)胺基]-1-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基)-2-羥基丁-3-炔酸甲酯(1.40g，3.49mmol，1.00當量)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌溶液中。2小時後，添加含三乙胺(1.41g，13.93mmol，4.00當量)之二氯甲烷(15mL)且攪拌反應物隔夜。真空濃縮所得混合物且藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：3)之矽膠管柱純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之標題化合物(780mg，75%)。LC-MS(ES,m/z)：270[M+H]+。
步驟6：合成1-[3-(2-[4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基)苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序G中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺與4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(540mg)。LC-MS(ES,m/z)：505[M+H]+。
步驟7：合成1-(3-[2-[(3S,4S)-3,4-二羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺、1-(3-[2-[(3S,4R)-3,4-二羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺、1-(3-[2- [(3R,4R)-3,4-二羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺及1-(3-[2-[(3R,4S)-3,4-二羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
在0℃下，將TBAF(1.3g，4.97mmol，2.00當量)逐滴添加至1-[3-(2-[4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基)苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺(1.25g，2.48mmol，1.00當量)於THF(50mL)中之溶液中。在室溫下攪拌隔夜後，真空濃縮所得混合物且藉由對掌性製備型HPLC純化粗產物(200mg)。此產生2.5mg 3S,4S-異構體，1.7mg 3S,4R-異構體，12.8mg(1%)3R,4R-異構體及13.7mg(1%)3R,4S-異構體。所有四種異構體均為白色固體。任意指定所有異構體之立體化學性。3R,4R-異構體：tR=1.91min(Chiralcel IA-3,0.46*5cm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)；3S,4S-異構體tR=3.32min(Chiralcel IA-3,0.46*5cm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。3R,4S-異構體：tR=7.84min(Chiralcel IC-3,0.46*15cm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)；3S,4R-異構體：tR=9.99min(Chiralcel IC-3,0.46*15cm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。所有四種異構體LC-MS(ES,m/z)：391[M+H]+。3R,4R-異構體或3S,4S-異構體之質子NMR：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.36(d,J=8.0Hz,1H),7.98-7.85(m,3H),7.67-7.56(m,3H),7.42(t,J=7.2Hz,1H),4.42-4.39(m,1H), 3.83-3.78(m,1H),3.34-3.29(m,1H),2.95(s,3H)。3R,4R-異構體或3S,4S-異構體之質子NMR：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(d,J=8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.93-7.86(m,3H),7.66(t,J=7.6Hz,1H),7.59-7.52(m,3H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),6.56(s,1H),5.80(d,J=5.6Hz,1H),4.09-4.05(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.14-3.10(m,1H),2.79(s,3H)。
實例X6：合成(R)-4-(乙基胺基)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成N-乙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
類似於通用程序A中所述，使4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶與乙胺反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(850mg，82%)。LC-MS(ES,m/z)：289[M+H]+。
步驟2：合成4-(乙基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序O中所述，使N-乙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺與一氧化碳反應獲得呈褐色固體狀之標題化合物(300mg，46%)。LC-MS(ES,m/z)：221[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-溴苯基)-4-(乙基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使4-(乙基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈褐色固體狀之標題化合物(160mg，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：375[M+H]+。
步驟4：合成4-(乙基胺基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-4-(乙基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(100mg，54%)。LC-MS(ES,m/z)：434[M+H]+。
步驟5：合成4-(乙基胺基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使4-(乙基胺基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(33.2mg，43%)。LC-MS(ES,m/z)：419[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.77-7.67(m,3H),7.52-7.45(m,2H),6.75(d,J=6.4Hz,1H),3.45-3.35(m,4H),2.83(s,3H),2.52-2.48(m,1H),2.25-2.18(m,1H),1.24 (t,J=7.2Hz,3H)。
實例Y6：合成(R)-4-(環丙基胺基)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在75℃下攪拌4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(5g，32.56mmol，1.00當量)、I2(16.39g，64.58mmol，1.00當量)、氫氧化鉀(6.9g，122.98mmol，1.00當量)於1,4-二噁烷(150mL)中之溶液4小時。藉由飽和Na2S2O3淬滅反應物且藉由過濾收集固體。此產生3.7g(41%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：280[M+H]+。
步驟2：合成N-環丙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
類似於通用程序A中所述，使4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶與環丙胺(1.45g，25.40mmol，10.00當量)反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(767mg，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：301[M+H]+。
步驟3：合成4-(環丙基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序O中所述，使N-環丙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-4-胺與一氧化碳反應獲得呈粗固體形式之標題化合物(180mg)。LC-MS(ES,m/z)：233[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-溴苯基)-4-(環丙基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使4-(環丙基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(124mg，41%)。LC-MS(ES,m/z)：387[M+H]+。
步驟5：合成4-(環丙基胺基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-4-(環丙基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(90mg，63%)。LC-MS(ES,m/z)：446[M+H]+。
步驟6：合成4-(環丙基胺基)-1-(3-[2-[(3S)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使4-(環丙基胺基)-1-(3-[2-[(3S)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(11.7mg，13%)。LC-MS(ES,m/z)：431[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.89-7.88(m,2H),7.81-7.77(m,1H),7.63-7.58(m,2H),6.94(d,J=6.3Hz,1H),3.51-3.30(m,2H),2.93(s,3H),2.89-2.84(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.37-2.28(m,1H),0.93-0.87(m,2H),0.64-0.59(m,2H)。
實例Z6：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲醇
在-76℃下，在氮氣下，將氫化二異丁基鋁(100mL，492.91mmol，5.00當量)逐滴添加至4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(6.67g，35.94mmol，1.0當量)於二氯甲烷(120mL)中之經攪拌懸浮液中。將反應物在室溫下攪拌2小時，藉由酒石酸鉀鈉水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取且真空濃縮。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱純化殘餘物。此產生3.5g(62%)呈淡紅色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：158[M+H]+。
步驟2：合成4-氯-6-甲基吡啶-3-甲醛
在室溫下攪拌(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(2.17g，13.77mmol， 1.00當量)及戴斯-馬丁高碘烷(8.74g，20.61mmol，1.50當量)於二氯甲烷(120mL)中之懸浮液2小時。真空濃縮所得混合物且藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：10)之矽膠管柱純化殘餘物獲得1.61g(75%)呈淡黃色固體狀之4-氯-6-甲基吡啶-3-甲醛。LC-MS(ES,m/z)：156[M+H]+。
步驟3：合成6-甲基-1H-吡唑并[4.3-c]吡啶
在具有氮氣惰性氛圍之30mL密封試管中，在110℃下用微波輻射照射4-氯-6-甲基吡啶-3-甲醛(797mg，5.12mmol，1.00當量)於乙二醇二甲醚(36mL)及水合肼(98%)(9mL，184.64mmol，35.00當量)中之懸浮液3小時。真空濃縮所得混合物且藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱純化殘餘物獲得290mg(43%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：134[M+H]+。
步驟4：合成3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在室溫下攪拌6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(270mg，2.03mmol，1.00當量)、I2(1.04g，4.10mmol，2.00當量)及氫氧化鉀(410mg，7.31mmol，3.60當量)於DMF(6mL)中之懸浮液12小時。將反應物使用Na2S2O3飽和水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取且經無水硫酸鈉乾燥。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：4)之矽膠管柱純化殘餘物獲得360mg(69%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：260[M+H]+。
步驟5：合成6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序O中所述，使3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶與CO反應獲得標題化合物(200mg)。LC-MS(ES,m/z)：192[M+H]+。
步驟6：合成1-(3-溴苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈灰色固體狀之標題化合物(150mg，41%)。LC-MS(ES,m/z)：346,348[M+H]+。
步驟7：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈褐色固體狀之標題化合物(160mg，91%)。LC-MS(ES,m/z)：405[M+H]+。
步驟8：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(63mg，41%)。LC-MS(ES,m/z)：390[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.47(s,1H),7.96(s,1H),7.89-7.83(m,1H),7.65-7.62(m,3H),3.49(t,J=7.5Hz,2H),2.96(s,3H),2.72(s,3H),2.70-2.68(m,1H),2.29-2.37(m,1H)。
實例A7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在75℃下攪拌4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.5g，9.77mmol，1.00當量)、1,4-二噁烷(25mL)、氫氧化鉀(2.0g，35.65mmol，3.60當量)及碘(4.95g，19.50mmol，2.00當量)中之溶液4小時。藉由五水合硫代硫酸鈉飽和水溶液淬滅反應物且藉由過濾收集固體。此產生2.5g(92%)呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：280[M+H]+。
步驟2：合成4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序O中所述，使4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶與CO反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(700mg，66%)。LC-MS(ES,m/z)：212[M+H]+。
步驟3：合成1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
在室溫下攪拌4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(600.0mg，2.84mmol，1.00當量)、鋅粉(920.0mg，14.07mmol，5.00當量)與乙酸(15.0mL)之混合物12小時。用水稀釋所得溶液且濾出固體。使用碳酸氫鈉水溶液將溶液的pH值調整至7。濾出固體且液體用乙酸乙酯萃取。有機物用鹽水洗滌且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：1)之矽膠管柱上。此產生130.0mg(26%)呈灰白色固體狀之1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯。LC-MS(ES,m/z)：187[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-碘苯基)酸反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(90.0mg，42%)。LC-MS(ES,m/z)：332[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(30.0mg，58%)。LC-MS(ES,m/z)：391[M+H]+。
步驟6：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(9.4mg，33%)。LC-MS(ES,m/z)：376[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.60(d,J=0.9Hz,1H),8.53(d,J=6Hz,1H),7.98(d,J=1.8Hz,1H),7.89(dd,J=6.0,0.9Hz,2H),7.65-7.61(m,2H),3.51-3.47(m,2H),2.94(s,3H),2.65-2.55(m,1H),2.35-2.25(m,1H)。
實例B7：合成(R)-6-氰基-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成6-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基] 乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(60mg，35%)。LC-MS(ES,m/z)：425[M+H]+。
步驟2：合成6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
在90℃下，用微波輻射照射6-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(70mg，0.16mmol，1.00當量)、Pd(PPh3)4(38mg，0.03mmol，0.20當量)及氰化鋅(97mg，0.83mmol，5.00當量)於DMF(3mL)中之懸浮液1小時。將所得混合物真空濃縮，用鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取且經無水硫酸鈉乾燥。藉由具有二氯甲烷/甲醇(40：1)之矽膠管柱純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之標題化合物(60mg，88%)。LC-MS(ES,m/z)：416[M+H]+。
步驟3：合成6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(5.2mg，27%)。LC-MS(ES,m/z)：401[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.58(s,1H),8.75(s,1H),8.00-7.96(m,2H),7.70-7.59(m,2H),3.40-3.37(m,2H),2.81(s,3H),2.50-2.43(m,1H),2.24-2.19(m,1H)。
實例C7及實例D7：合成(R)-6-氰基-1-(3-((7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺及(S)-6-氰基-1-(3-((7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成7-乙炔基-5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-醇
在0℃下，將5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-酮(200mg，1.50mmol，1.00當量)於THF(2mL)中之溶液逐滴添加至溴(乙炔基)鎂(3.6mL，THF中0.5M)於氧雜環戊烷(8mL)中之懸浮液中，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。反應物藉由氯化銨飽和水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由具有乙酸乙酯/石油醚 (1：3)之矽膠管柱純化殘餘物獲得呈褐色固體狀之標題化合物(180mg，75%)。LC-MS(ES,m/z)：160[M+H]+。
步驟2：合成6-氯-1-[3-(2-[7-羥基-5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基]乙炔基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使7-乙炔基-5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-醇與1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯反應獲得呈褐色固體狀之標題化合物(450mg，74%)。LC-MS(ES,m/z)：445[M+H]+。
步驟3：合成6-氰基-1-[3-(2-[7-羥基-5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基]乙炔基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
在90℃下用微波照射6-氯-1-[3-(2-[7-羥基-5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基]乙炔基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(450mg，1.01mmol，1.00當量)、氰化鋅(1.183g，10.07mmol，10.00當量)、Pd(PPh3)4(234mg，0.20mmol，0.20當量)於DMF(5mL)中之懸浮液2小時。將所得混合物真空濃縮，用稀釋，用乙酸乙酯萃取且經無水硫酸鈉乾燥。藉由具有二氯甲烷/甲醇(40：1)之矽膠管柱純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之標題化合物(200mg，45)。LC-MS(ES,m/z)：436[M+H]+。
步驟4：合成6-氰基-1-(3-[2-[(7R)-7-羥基-5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7- 基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺及6-氰基-1-(3-[2-[(7S)-7-羥基-5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4.3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使6-氰基-1-[3-(2-[7-羥基-5H,6H,7H-環戊并[b]吡啶-7-基]乙炔基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得粗產物，其藉由製備型HPLC純化且藉由對掌性製備型HPLC分離。此產生23.9mg(25%)呈白色固體狀之7R-異構體及28.3mg(29%)呈白色固體狀之7S-異構體。任意指定兩種化合物之立體化學性。7R-異構體：tR=2.40min(Chiralcel IC-3,0.46*5cm,Hex：EtOH=50：50,2.0ml/min)；7S-異構體：tR=4.92min(Chiralcel IC-3,0.46*5cm,Hex：EtOH=50：50,2.0ml/min)。兩種異構體顯示相同LC-MS及1H NMR，如下所示。LC-MS(ES,m/z)：421[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.55(s,1H),8.35(s,2H),7.90(s,1H),7.78-7.77(m,2H),7.76(d,J=3.2Hz,2H),7.27-7.24(m,1H),3.08-2.88(m,2H),2.67-2.60(m,1H),2.45-2.39(m,1H)。
實例E7：合成(R)-6-乙氧基-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-6-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸
在110℃下用微波照射1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，0.82mmol，1.00當量)及乙醇鈉(555.8mg，8.17mmol，10.00當量)於乙醇(2mL)/DMF(3mL)中之懸浮液2.5小時。用鹽酸(1M)將溶液的pH值調整至5。真空濃縮所得混合物。藉由具有二氯甲烷/甲醇(20：1)之矽膠管柱純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之標題化合物(220mg，74%)。LC-MS(ES,m/z)：362,364[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-6-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(3-溴苯基)-6-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸與氯化銨反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(200mg，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：361,363[M+H]+。
步驟3：合成6-乙氧基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-6-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(60.4mg，26%)。LC-MS(ES,m/z)： 420[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.20(s,1H),7.94(s,1H),7.88-7.82(m,1H),7.63-7.58(m,2H),7.02(s,1H),4.45-4.42(m,2H),3.52(t,J=7.2Hz,2H),2.96(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.35-2.28(m,1H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。
實例F7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序A中所述，使1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺與吡咯啶(2mL)反應獲得呈褐色固體狀之標題化合物(200mg，46%)。LC-MS(ES,m/z)：386,388[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-6-(吡咯啶-1-基)-1H-吡 唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得標題呈淡黃色固體狀之化合物(52.7mg，23%)。LC-MS(ES,m/z)：445[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.08(s,1H),7.89(s,1H),7.83-7.80(m,1H),7.61-7.49(m,2H),6.38(s,1H),3.55-3.45(m,6H),2.94(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.38-2.28(m,1H).2.09-2.05(m,4H)。
實例G7及實例H7：合成1-(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺及1-(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(250mg，52%)。LC-MS(ES,m/z)：351,353[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-6-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序A中所述，使1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺與(3R)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(70mg，61%)。LC-MS(ES,m/z)：402,404[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-6-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(43.1mg，54%)。LC-MS(ES,m/z)：461[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.99(s,1H),7.79(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.51-7.40(m,2H),6.30(s,1H),4.45(s,1H),3.58-3.49(m,3H),3.40-3.37(m,3H),2.83(s,3H),2.53-2.47(m,1H),2.26-2.19(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.99-1.96(m,1H)。
步驟4：(S)-OH異構體，即1-(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺遵循與針對(R)-OH異構體所述完全相同之程序，自1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺及(3S)-吡咯啶-3-醇鹽酸鹽製備。LC-MS(ES,m/z)：461[M+H]+。1H NMR(300MHz, CD3OD)δ 9.01(s,1H),7.80(s,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),6.31(s,1H),4.46(s,1H),3.60-3.51(m,3H),3.49-3.36(m,3H),2.83(s,3H),2.54-2.46(m,1H),2.27-2.18(m,1H),2.14-1.98(m,2H)。
實例I7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在50℃下攪拌6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(7g，45.58mmol，1.00當量)於DMF(100mL)、氫氧化鉀(7.67g，136.71mmol，3.00當量)及I2(20.82g，82.03mmol，1.80當量)中之懸浮液5小時。反應物藉由硫代硫酸鈉飽和水溶液淬滅且用水稀釋。所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由具有乙酸乙酯/二氯甲烷(1：15)之矽膠管柱純化殘餘物獲得呈橙色固體狀之標題化合物(6g，47%)。LC-MS(ES,m/z)：280[M+H]+。
步驟2：合成6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序O中所述，使一氧化碳與6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(1.3g，86%)。LC-MS(ES,m/z)：212[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(320mg，62%)。LC-MS(ES,m/z)：366,368[M+H]+。
步驟4：合成-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸
在110℃下用微波照射1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(400mg，1.09mmol，1.00當量)、甲醇鈉(589mg，10.90mmol，10.00當量)於DMF(5mL)/甲醇(1mL)中之懸浮液3小時。用鹽酸(1M)將溶液的pH值調整至5。將所得混合物真空濃縮，接著用水稀釋。溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(300mg，39%)。LC-MS(ES,m/z)：348,350[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸與氯化銨反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(480mg，96%)。LC-MS(ES,m/z)：347,349[M+H]+。
步驟6：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序g中所述，使1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(36mg，12%)。LC-MS(ES,m/z)：406[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.15(s,1H),7.93-7.89(m,2H),7.65(t,J=7.8Hz,1H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.10(s,1H),3.98(s,3H),3.37(t,J=7.2Hz,2H),2.81(s,3H),2.47-2.43(m,1H),2.28-2.18(m,1H)。
實例J7：合成(R)-5-((4-胺基-N-甲基丁醯胺基)甲基)-1-(4-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1：合成5-(氯甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
將亞硫醯二氯(6mL，82.71mmol，21.70當量)逐滴添加至5-(羥基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(1.50g，3.81mmol，1.00當量)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液30 分鐘且真空濃縮。此產生1.7g(粗產物)呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：413[M+H]+。
步驟2：合成1-(4-碘吡啶-2-基)-5-[(甲基胺基)甲基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
在室溫下攪拌5-(氯甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(1.7g，4.12mmol，1.00當量)、三乙胺(1.96g，19.37mmol，4.70當量)及甲胺(5mL，2.00當量)於二氯甲烷(100mL)中之溶液12小時。移除溶劑獲得呈黃色油狀之標題化合物(2.0g，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：408[M+H]+。
步驟3：合成N-[3-([[3-胺甲醯基-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]甲基](甲基)胺甲醯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌1-(4-碘吡啶-2-基)-5-[(甲基胺基)甲基]-1H-吲唑-3-甲醯胺(2.00g，4.91mmol，1.00當量)、4-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丁酸(2.00g，9.84mmol，2.00當量)、乙基二異丙胺(2.54g，19.65mmol，4.00當量)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)(2.80g，7.36mmol，1.50當量)於二氯甲烷(100mL)中之混合物12小時。真空濃縮所得混合物且將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(7：3)之矽膠管柱上。此產生600mg(粗產物)呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：593[M+H]+。
步驟4：合成N-[3-([[3-胺甲醯基-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基 吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]甲基](甲基)胺甲醯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯
類似於通用程序G中所述，使N-[3-([[3-胺甲醯基-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]甲基](甲基)胺甲醯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(360mg，61%)。LC-MS(ES,m/z)：604[M+H]+。
步驟5：合成5-[(4-胺基-N-甲基丁醯胺基)甲基]-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基-1H-吲唑-3-甲醯胺
向用HCl惰性氛圍吹掃且維持HCl惰性氛圍之100mL圓底燒瓶中置入含N-[3-([[3-胺甲醯基-1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]甲基](甲基)胺甲醯基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(360mg，0.60mmol，1.00當量)之乙酸乙酯(10mL)。在室溫下攪拌所得溶液10分鐘。藉由過濾收集固體且藉由製備型HPLC純化粗產物獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(52.7mg，18%)。LC-MS(ES,m/z)：504[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.77-8.70(m,1H),8.60(d,J=4.5Hz,1H),8.32(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J=10.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J=8.7Hz,1H),7.37(d,J= 8.1Hz,1H),6.68(s,1H),4.76-4.67(m,2H),3.41-3.33(m,2H),3.00-2.91(m,3H),2.83-2.80(m,4H),2.63-2.53(m,1H),2.50(s,3H),2.47-2.39(m,3H),2.28-2.19(m,1H),1.70-1.67(m,2H)。
實例K7：合成(R)-1-(4-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-((N-甲基丁醯胺基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(4-碘吡啶-2-基)-5-[(N-甲基丁醯胺基)甲基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
在室溫下攪拌1-(4-碘吡啶-2-基)-5-[(甲基胺基)甲基]-1H-吲唑-3-甲醯胺(2.00g，4.91mmol，1.00當量)、三乙胺(2.98g，29.45mmol，6.00當量)及丁酸丁醯基酯(2.33g，14.73mmol，3.00當量)於二氯甲烷(100mL)中之懸浮液2小時。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(2：3)之矽膠管柱上。此產生200mg(9%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：478[M+H]+。
步驟2：合成1-(4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-5-[(N-甲基丁醯胺基)甲基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序G中所述，使1-(4-碘吡啶-2-基)-5-[(N-甲基丁醯胺基)甲基]-1H-吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(24.5mg，13%)。LC-MS(ES,m/z)：489[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.83-8.79(m,1H),8.57(d,J=5.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.49(s,1H),7.36(t,J=1.5Hz,1H),7.35(d,J=1.5Hz,1H),4.87-4.78(m,2H),3.55-3.49(m,2H),3.10-3.06(m,2H),2.99-2.96(m,4H),2.66-2.62(m,1H),2.53-2.41(m,2H),2.38-2.34(m,1H),1.77-1.68(m,2H),1.06-0.95(m,3H)。
實例L7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-側氧基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-側氧基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-6-側氧基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈褐色固體狀之標題化合物(130mg，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：409[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-側氧基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-側氧基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(9.7mg，8%)。LC-MS(ES,m/z)：380[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.43-8.40(m,1H),7.54-7.45(m,2H),4.48(s,2H),3.55-3.45(m,2H),2.94(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.37-2.28(m,1H)。
實例M7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯
在室溫下攪拌5-胺基-1-(3-溴苯基)-4-硫基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol，1.00當量)、(二乙氧基甲氧基)乙烷(215mg，1.45mmol，5.00當量)及醚合三氟化硼(206mg，1.45mmol，5.00當量)於二氯甲烷(10mL)中之混合物2小時。反應物藉由飽和碳酸氫鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1：4)之矽膠管柱上。此產生70mg(68%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：352[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(18mg，22%)。LC-MS(ES,m/z)：411[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯與NH3反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(14mg，84%)。LC-MS(ES,m/z)：382[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.28(s,1H),8.49-8.48(t,1H),8.42-8.38(m,1H),7.61-7.47(m,2H),3.57-3.43(m,2H),3.97(s,3H),2.68-2.60(m,1H),2.40-2.31(m,1H)。
實例N7：合成(R)-1-(2-氟-5-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(5-溴-2-氟苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序Y步驟2中所述，使2-側氧基-2-(2-側氧基環戊基)乙酸乙酯與(5-溴-2-氟苯基)肼反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(130mg，68%)。LC-MS(ES,m/z)：353,355[M+H]+。
步驟2：合成3-(2-氟-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,3aH,4H,5H,6H,6aH-環戊并[c]吡唑-1-甲酸乙酯
類似於通用程序g中所述，使3-(5-溴-2-氟苯基)-1H,3aH,4H,5H,6H,6aH-環戊并[c]吡唑-1-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(120mg，86%)。LC-MS(ES,m/z)：412[M+H]+。
步驟3：合成1-(2-氟-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(2-氟-5-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(20.8mg，20%)。 LC-MS(ES,m/z)：383[M+H]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.85(d,J=9.6Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.38-7.35(m,1H),3.50-3.47(m,2H),2.94(s,2H),2.88-2.84(m,4H),2.66-2.64(m,3H),2.35-2.28(m,1H)。
實例O7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-4,6-二氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
步驟1：合成2-側氧基-2-(4-側氧基氧雜環戊烷-3-基)乙酸酯
類似於通用程序Y步驟1中所述，使乙二酸二乙酯與氧雜環戊烷-3-酮反應獲得400mg(5%)呈黃色油狀之2-側氧基-2-(4-側氧基氧雜環戊烷-3-基)乙酸乙酯。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-1H,3aH,4H,6H,6aH-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序Y步驟2中所述，使2-側氧基-2-(4-側氧基氧雜環戊烷-3-基)乙酸乙酯與(3-溴苯基)肼鹽酸鹽反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(80mg，11%)。LC-MS(ES,m/z)：337[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,6H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序g中所述，使1-(3-溴苯基)-1H,4H,6H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(70mg，85%)。LC-MS(ES,m/z)：396[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,6H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,6H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(17.5mg，27%)。LC-MS(ES,m/z)：367[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.82(t,J=1.5Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.55-7.44(m,2H),5.22(t,J=2.7Hz,2H),5.05(t,J=2.7Hz,2H),3.53-3.48(m,2H),2.96(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.39-2.29(m,1H)。
實例P7：合成(R)-3-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-1-甲醯胺
步驟1：合成3-碘-1H-吲唑
在室溫下攪拌1H-吲唑(1.00g，8.46mmol，1.00當量)、碘(4.30g，16.94mmol，2.00當量)及氫氧化鉀(1.19g，21.21mmol，2.50當量)於DMF(49.98mL)中之混合物2小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用水及五水合硫代硫酸鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。此產生呈灰白色固體狀之標題化合物(2g，97%)。LC-MS(ES,m/z)：245[M+H]+。
步驟2：合成N-第三丁基-3-碘-1H-吲唑-1-甲醯胺
在室溫下攪拌3-碘-1H-吲唑(1.00g，4.10mmol，1.00當量)及2-異氰酸酯基-2-甲基丙烷(610mg，6.15mmol，1.50當量)於DMF(30.00mL)中之溶液3天。反應物藉由水淬滅，用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：15)之矽膠管柱上。此產生890mg(63%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：344[M+H]+。
步驟3：合成3-碘-1H-吲唑-1-甲醯胺
在室溫下攪拌N-第三丁基-3-碘-1H-吲唑-1-甲醯胺(400mg，1.17mmol，1.00當量)及三氟乙酸(10mL)於二氯甲烷(10mL)中之溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：10)之矽膠管柱上。此產生呈白色固體狀之標題化合物(150mg， 45%)。LC-MS(ES,m/z)：288[M+H]+。
步驟4：合成3-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-1-甲醯胺
類似於通用程序U中所述，使3-碘-1H-吲唑-1-甲醯胺與(R)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(6mg，3%)。LC-MS(ES,m/z)：375[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43(d,J=8.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J=8.4Hz,2H),7.64-7.57(m,3H),7.47-7.43(m,1H),3.56-3.47(m,2H),2.96(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.39-2.32(m,1H)。
實例Q7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在室溫下攪拌1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(300mg，2.52mmol，1.00當量)、KOH(500mg，8.91mmol，3.50當量)及二碘(1.28g，5.04mmol，2.00當量)於DMF(10mL)中之懸浮液隔夜。藉由水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：1)之矽膠管柱純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之標題化 合物(577mg，84%)。LC-MS(ES,m/z)：246[M+H]+。
步驟2：合成1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酯
類似於通用程序O中所述，使3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶與CO反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(300mg，65%)。LC-MS(ES,m/z)：178[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-碘苯基)酸反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(161mg，34%)。LC-MS(ES,m/z)：380[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(100mg，57%)。LC-MS(ES,m/z)：391[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(25.1mg，26%)。LC-MS(ES,m/z)：376[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.38(s,1H),8.49(d,J=5.4Hz,1H),8.21-8.18(m,2H),8.07-8.03(m,1H),7.99(s,1H),7.67(t,J=7.8Hz,2H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),6.54(s,1H),3.37(t,J=6.9Hz,2H),2.81(s,3H),2.51-2.43(m,1H),2.25-2.18(m,1H)。
實例R7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在室溫下攪拌5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(500.00mg，3.76mmol，1.00當量)、碘(953.09mg，3.76mmol，1.00當量)及氫氧化鉀(526.71mg，9.39mmol，2.50當量)於DMF(10.00mL)中之混合物4小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用五水合硫代硫酸鈉及鹽水洗滌、經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：1)之矽膠管柱上。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(540mg，56%)。LC-MS(ES,m/z)：260[M+H]+。
步驟2：合成5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序O中所述，使3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶與CO反應獲得呈褐色固體狀之標題化合物(170mg，77%)。LC-MS(ES,m/z)：192[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-碘苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-碘苯基)酸反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(140mg，45%)。LC-MS(ES,m/z)：394[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-碘苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(140mg，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：405[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(37.9mg，28%)。LC-MS(ES,m/z)：390[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 9.18(s,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),8.03(d,J=30.9MHz,1H),7.69-7.59(m,2H),3.53-3.50(m,2H),2.95-2.93(s,3H),2.72(s,3H),2.63-2.58(m,1H),2.36-2.30(m,1H)。
實例S7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
在室溫下攪拌5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(500.00mg，3.35mmol，1.00當量)、氫6化鉀(677.10mg，12.07mmol，3.60當量)及I2(1701.70mg，6.70mmol，2.00當量)於DMF(5mL)中之混合物1.5小時。所得溶液用乙酸乙酯稀釋、用NaHSO3飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。此產生780mg(85%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：276[M+H]+。
步驟2：合成5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序O中所述，使3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡 啶與CO反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(260mg，48%)。LC-MS(ES,m/z)：208[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-碘苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-碘苯基)酸反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(30mg，8%)。LC-MS(ES,m/z)：410[M+H]+。
步驟4：合成3-(3-碘苯基)-6-甲氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使3-(3-碘苯基)-6-甲氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(40mg，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：395[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序G中所述，使1-(3-碘苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(20.3mg，66%)。LC-MS(ES,m/z)：406[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ 8.98(s,1H),8.03(s,1H),7.96-7.93(m,1H),7.68-7.58(m,3H),4.04(s,3H),3.54-3.49(m,2H), 2.96(s,3H),2.66-2.59(m,1H),2.40-2.33(m,1H)。
實例T7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
在25℃下攪拌1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(10g，83.95mmol，1.00當量)、氫氧化鉀(16.9g，301.22mmol，3.60當量)及碘(42.7g，168.24mmol，2.00當量)於DMF(150mL)中之混合物16小時。所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用硫酸氫鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：5-1：3)之矽膠管柱上。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(11.7g，57%)。LC-MS(ES,m/z)：246[M+H]+。
步驟2：合成1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸酯
類似於通用程序O中所述，使3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(10g，40.81mmol，1.00當量)與CO反應獲得呈褐色固體狀之標題化合物(3g，41%)。LC-MS(ES,m/z)：178[M+H]+。
步驟3：合成1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置入1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(2g，11.29mmol，1.00當量)、氧化鉑水合物(770mg，3.39mmol，0.30當量)、乙酸(30mL)。在室溫下，在氫氣下，攪拌上述混合物4小時。濾出固體且真空濃縮所得混合物。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1/1)之矽膠管柱上。此產生400mg呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：182[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-碘苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-碘苯基)酸反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(210mg，28%)。LC-MS(ES,m/z)：384[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-碘苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(160mg)。LC-MS(ES,m/z)：395[M+H]+。
步驟6：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得標題化合物(29.9mg)。LC-MS(ES,m/z)：380[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.73(t,J=1.2Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),7.50-7.47(m,2H),3.50-3.45(m,2H),3.23(t,J=5.4Hz,2H),2.93(s,1H),2.88(t,J=6.3Hz,2H),2.57-2.55(m,1H),2.33-2.29(m,1H),1.96(t,J=5.4Hz,2H)。
實例U7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴-5-甲基苯基)酸反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(335mg，57%)。LC-MS(ES,m/z)：346,348[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(220mg，58%)。LC-MS(ES,m/z)：405[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(30mg，14%)。LC-MS(ES,m/z)：390[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.73(d,J=6.4MHz,2H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),7.49-7.46(m,1H),7.35(s,1H),3.52-3.49(m,2H),2.96(s,3H),2.67-2.59(m,1H),2.49(s,3H),2.36-2.30(m,1H)。
實例V7：合成(R)-6-氯-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成6-氯-1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸
在室溫下攪拌6-氯-1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(80mg，0.19mmol，1.00當量)、氫氧化鋰(9mg，0.38mmol，1.90當量)於THF(5mL)及水(5mL)中之懸浮液1小時。用鹽酸(1M)將溶液的pH值調整至5。所得溶液用乙酸乙酯萃取且經無水硫酸鈉乾燥。藉由具有二氯甲烷/甲醇(20：1)之矽膠管柱純化殘餘物獲得呈白色固體狀之標題化合物(40mg，52%)。LC-MS(ES,m/z)：400[M+H]+。
步驟2：合成6-氯-1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使6-氯-1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸與氯化銨反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(38mg，95%)。LC-MS(ES,m/z)：399[M+H]+。
步驟3：合成6-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使6-氯-1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(6.6mg，16%)。LC-MS(ES,m/z)：819[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.69(d,J=8.4Hz,1H),8.42(t, J=8.4Hz,2 H),7.63-7.50(m,3H),3.56-3.50(m,2H),2.97(s,3H),2.69-2.61(m,1H),2.41-2.06(m,1H)。
實例W7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-溴苯基)酸反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(110mg，63%)。LC-MS(ES,m/z)：366,368[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸
在110℃下用微波照射1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.27mmol，1.00當量)及甲醇鈉(149mg，2.76mmol，10.10當量)於DMF(3mL)/甲醇(1mL)中之懸浮液1小時。用鹽酸(1M)將溶液的pH值調整至5。所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由具有二氯甲烷/甲醇(40：1)之矽膠管柱純化殘餘物獲得呈白色固體狀之標題化合物(50mg，53%)。LC-MS(ES,m/z)：348,350[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸與氯化銨反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(60mg，86%)。LC-MS(ES,m/z)：347,349[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(21.9mg，38%)。LC-MS(ES,m/z)：406[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.56(s,1H),8.48(d,J=3.0Hz,2H),7.58(t,J=8.1Hz,1H),7.47(d,J=6.3Hz,1H),6.89(d,J=8.7Hz,1H),4.11(s,3H),3.51(t,J=7.8Hz,2H),3.09(s,3H),2.67-2.59(m,1H),2.40-2.31(m,1H)。
實例X7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成4-[3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]嗎啉
類似於通用程序A中所述，使6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶與嗎啉反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(500mg)。LC-MS(ES,m/z)：331[M+H]+。
步驟2：合成6-(嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序O中所述，使一氧化碳與4-[3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]嗎啉反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(300mg，94%)。LC-MS(ES,m/z)：263[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-碘苯基)-6-(嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使6-(嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-碘苯基)酸反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(200mg，40%)。LC-MS(ES,m/z)：465[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-(嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-碘苯基)-6-(嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(150mg，81%)。LC-MS(ES,m/z)：476[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-(嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-(嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(59.7mg，41%)。LC-MS(ES,m/z)：461[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.58(s,1H),8.44(d,J=2.1Hz,1H),8.35(s,1H),7.55(t,1H),7.43-7.40(m,1H),6.99-6.96(d,2H),3.89-3.86(m,4H),3.75-3.72(m,4H),3.53-3.49(m,2H),2.97(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.40-2.31(m,1H)。
實例Y7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序M中所述，使6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，1.42mmol，1.00當量)與(1-甲基-1H-吡唑-4-基)酸反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(220mg，60%)。LC-MS(ES,m/z)：258[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-碘苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3-碘苯基)酸反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(60mg，25%)。LC-MS(ES,m/z)：460[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-碘苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈紅色固體狀之標題化合物(90mg)。LC-MS(ES,m/z)：471[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(28.7mg，30%)。LC-MS(ES,m/z)：456[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.58-8.55(m,2H),8.5-8.52(m,1H),8.49(s,1H),8.22-8.19(m,2H),7.82-7.80(m,1H),7.77-7.75(m,2H),7.45-7.43(m,1H),6.56(s,1H),3.97(s,1H),3.38-3.29(m,2H),2.83(s,3H),2.51-2.50(m,1H),2.33-2.30(m,1H)。
實例Z7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：合成5-胺基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在90℃下攪拌(3-溴苯基)肼鹽酸鹽(5.00g，22.37mmol，1.00當量)及3-氰基-2-(鉀氧基)丙-2-烯酸乙酯(4.01g，22.38mmol，1.00當量)於乙醇(50mL)中之溶液隔夜。將反應殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1：2)之矽膠管柱上獲得呈黃色固體狀之標題化合物(3.5g，50%)。LC-MS(ES,m/z)：310,312[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-5-[(E)-[(二甲基胺基)亞甲基]胺基]-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在氮氣氛圍下，在0℃下，將氧氯化磷(1.68g，10.96mmol，2.00當量)逐滴添加至5-胺基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.70g，5.48mmol，1.00當量)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜且藉由水淬滅。所得溶液用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生呈黃色固體狀之標題化合物(1.9g，88%)。LC-MS(ES,m/z)：393,395[M+H]+。
步驟3：合成5-胺基-1-(3-溴苯基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
用濃鹽酸(2mL)，繼之以水(5mL)處理1-(3-溴苯基)-5-[(E)-[(二甲基胺基)亞甲基]胺基]-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(900mg，2.29mmol，1.00當量)於THF(5mL)中之溶液。在40℃下，在油浴中攪拌所得溶液隔夜。濾出固體且在真空烘箱中乾燥。此產生410mg(53%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：340[M+H]+。
步驟4：合成5-(N-乙醯基乙醯胺基)-1-(3-溴苯基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將5-胺基-1-(3-溴苯基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(200mg，0.59mmol，1.00當量)於吡啶(1mL)中之溶液置入10mL密封試管中，接著添加乙酸酐(1mL，10.58mmol，17.90當量)且在40℃攪拌所得溶液48小時。反應物藉由水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：1)之矽膠管柱上。此產生120mg(48%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：422,424[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-溴苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯
將甲酸銨(100mg，1.59mmol，5.60當量)添加至5-(N-乙醯基乙醯胺基)-1-(3-溴苯基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(120mg，0.28mmol，1.00當量)於第三丁醇(5mL)中之經攪拌溶液中且在110℃攪拌所得溶液1小時。用乙酸乙酯稀釋反應物且濾出固體。真空濃縮液體。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：7)之矽膠管柱上。此產生100mg(97%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：361,363[M+H]+。
步驟6：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(80mg，77%)。LC-MS(ES,m/z)：420[M+H]+。
步驟7：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(13.5mg，18%)。LC-MS(ES,m/z)：391[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.58(s,1H),8.47-8.42(m,2H),7.62-7.52(m,2H),3.54-3.48(m,2H),2.96(s,3H),2.89(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.39-2.32(m,1H)。
實例A8：合成(R)-6-環丙基-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-5-(N-環丙烷羰基環丙烷醯胺基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃下，將環丙烷羰基氯(247.31mg，2.37mmol，4.00當量)逐滴添加至三乙胺(1.00mL，7.19mmol，12.20當量)及5-胺基-1-(3-溴苯基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(200.00mg，0.59mmol，1.00當量)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中。1小時後，所得溶液用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生200mg(71%)呈無色油狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：474,476[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯
將甲酸銨(158.86mg，2.52mmol，6.00當量)添加至1-(3-溴苯基)-5-(N-環丙烷羰基環丙烷醯胺基)-4-甲醯基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(200.00mg，0.42mmol，1.00當量)於第三丁醇(10.00mL)中之經攪拌溶液中。所得溶液在110℃下攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋且濾出固體。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：5)之矽膠管柱上。此產生80mg(49%)呈無色油狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：387,389[M+H]+。
步驟3：合成6-環丙基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-6-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(80mg，87%)。LC-MS(ES,m/z)：446[M+H]+。
步驟4：合成6-環丙基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使6-環丙基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(12.0mg)。LC-MS(ES,m/z)：417[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.51(s,1H),8.49(s,1H),8.44(d,J=10.8Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),3.54-3.50(m,2H),2.97(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.47-2.44(m,1H),2.39-2.34(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.26-1.22(m,2H)。
實例B8：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-4-甲醯基-5-(三氟乙醯胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將三氟乙酸酐(248.44mg，1.18mmol，2.00當量)添加至5-胺基- 1-(3-溴苯基)-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(200.00mg，0.59mmol，1.00當量)於二氯甲烷(5.00mL)及三乙胺(1.00mL，7.19mmol，12.20當量)中之經攪拌溶液中且在室溫下攪拌所得溶液3小時。反應物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將反應殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1：2)之矽膠管柱上獲得呈黃色固體狀之標題化合物(140mg，55%)。LC-MS(ES,m/z)：434,436[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-溴苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯
將甲酸銨(104.57mg，1.66mmol，6.00當量)添加至1-(3-溴苯基)-4-甲醯基-5-(三氟乙醯胺基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(120.00mg，0.28mmol，1.00當量)於第三丁醇(10.00mL)中之經攪拌溶液中且在110℃下攪拌所得溶液1.5小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將反應殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1：7)之矽膠管柱上獲得呈白色固體狀之標題化合物(90mg，78%)。LC-MS(ES,m/z)：415,417[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序S中所述，使1-(3-溴苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(80mg，88%)。LC-MS(ES,m/z)：474[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(45.6mg，61%)。LC-MS(ES,m/z)：445[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：9.51(s,1H),8.49(s,1H),8.44(d,J=10.8Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),3.54-3.50(m,2H),2.97(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.47-2.44(m,1H),2.39-2.34(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.26-1.22(m,2H)。
實例C8：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1：合成6-(甲基硫基)-1H,2H,3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮
在室溫下攪拌4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5g，21.49mmol，1.00當量)及水合肼(80%)(2.8g，55.93mmol，2.60當量)於乙醇(100mL)中之懸浮液1小時。添加100mL水且濾出固體。真空蒸發液體。添加氫氧化鈉(5g，125.01mmol，5.80當量)於水(50mL)中之溶液。使所得溶液再反應20分鐘，同時將溫度保持為100℃。用乙酸(25%)將溶液的pH值調整至6。藉由過濾收集固體。此產生2g(粗產物)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：183[M+H]+。
步驟2：合成3-溴-6-(甲基硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在室溫下，對6-(甲基硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-醇(2g，10.98mmol，1.00當量)及氧溴化磷(6.3g，21.98mmol，2.00當量)於乙腈(50mL)中之懸浮液進行超音波處理30分鐘。使所得溶液再反應16小時，同時將溫度保持為100℃。用氫氧化銨(25%)將溶液的pH值調整至8。將所得混合物真空濃縮，用稀釋乙酸乙酯且濾出固體。所得溶液用乙酸乙酯萃取且合併有機層。藉由具有二氯甲烷/石油醚(100：0)之矽膠管柱純化殘餘物獲得430mg(16%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：245,247[M+H]+。
步驟3：合成3-溴-6-甲烷磺醯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在30℃下攪拌3-溴-6-(甲基硫基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(430mg，1.75mmol，1.00當量)、3-氯過氧苯甲酸(909mg，5.27mmol，3.00當 量)於甲醇(15mL)/二氯甲烷(10mL)中之懸浮液3小時。真空濃縮所得混合物。此產生485mg(粗產物)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：277,279[M+H]+。
步驟4：合成3-溴-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在70℃下攪拌3-溴-6-甲烷磺醯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(485mg，1.75mmol，1.00當量)、甲醇鈉(1.89g，34.98mmol，20.00當量)於甲醇(15mL)中之混合物4小時。濾出固體且真空濃縮液體。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1：5)之矽膠管柱純化殘餘物獲得呈白色固體狀之標題化合物(240mg)。LC-MS(ES,m/z)：229,231[M+H]+。
步驟5：合成6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序O中所述，使一氧化碳與3-溴-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(40mg，17%)。LC-MS(ES,m/z)：223[M+H]+。
步驟6：合成1-(3-碘苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序C中所述，使6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯與(3-碘苯基)酸反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(60mg，79%)。LC-MS(ES,m/z)：425[M+H]+。
步驟7：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-碘苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色油狀之標題化合物(70mg，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：436[M+H]+。
步驟8：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(20.3mg，31%)。LC-MS(ES,m/z)：407[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ：9.44(s,1H),8.47-8.40(m,2 H),7.63-7.50(m,2H),4.18(s,3H),3.51(t,J=5.4Hz,2H),2.96(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.40-2.30(m,1H)。
實例D8：合成(R)-5-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙氧基)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1：合成5-(2-溴乙氧基)-1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
在130℃下攪拌5-羥基-1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(100mg，0.26mmol，1.00當量)及碳酸鉀(100mg，0.72mmol，2.70當量)於1,2-二溴乙烷(10mL)中之混合物隔夜。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：3)之矽膠管柱上。此產生50mg(39%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：486[M+H]+。
步驟2：合成5-[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙氧基]-1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
在40℃下攪拌5-(2-溴乙氧基)-1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(40.00mg，0.08mmol，1.00當量)、N,N-二異丙基乙胺(43mg，0.33mmol，4.00當量)及氮雜環丁烷(24mg，0.42mmol，5.10當量)於乙腈(5mL)中之混合物4小時。真空濃縮所得混合物且將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(10：1)之矽膠管柱上。此產生15mg(39%)呈黃色固 體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：463[M+H]+。
步驟3：合成(R)-5-(2-(氮雜環丁烷-1-基)乙氧基)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序G中所述，使5-[2-(氮雜環丁烷-1-基)乙氧基]-1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(9.7mg，63%)。LC-MS(ES,m/z)：474[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.97(s,1H),7.91-7.87(m,2H),7.80-7.77(d,J=9.3Hz,1H),7.65-7.63(t,2H),7.50-7.48(d,J=7.8Hz,2H),7.19-7.15(m,1H),6.52(m,1H),3.99-3.96(t,2H),3.38-3.32(m,2H),3.22-3.18(t,4H),2.80(s,3H),2.75(t,2H),2.51-2.49(m,1H),2.32-2.13(m,1H),1.97(m,2H)。
實例E8：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-碘苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1.00g，4.85mmol，1.00當量)與(3-碘苯基)酸反應獲得呈深紅色固體狀之標題化合物(700mg，35%)。LC-MS(ES,m/z)：409[M+H]+。
步驟2：合成1-(3-碘苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-碘苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(185mg，96%)。LC-MS(ES,m/z)：394[M+H]+。
步驟3：合成5-羥基-1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
在40℃下攪拌1-(3-碘苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲醯胺(400mg，1.02mmol，1.00當量)及BBr3(2.04g，8.14mmol，8.00當量)於二氯甲烷(5mL)中之混合物12小時。使所得溶液反應隔夜，同時將溫度保持為40℃。反應物藉由水淬滅，用乙酸乙酯稀釋，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯：石油醚(1：2)之矽膠管柱上。此產生260mg(67%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：380[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-碘苯基)-5-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
在60℃下攪拌5-羥基-1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺(100.00mg，0.26mmol，1.00當量)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(245mg，1.32mmol，5.00當量)、碳酸鉀(365mg，2.64mmol，10.00當量)及KI(88mg，0.53mmol，2.00當量)於丙酮(5mL)中之混合物隔夜。所得溶液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至具有二氯甲烷/甲醇(20：1)之矽膠管柱上。此產生50mg(39%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：493[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基]苯基]-5-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序G中所述，使1-(3-碘苯基)-5-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-3-甲醯胺與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(18mg，35%)。LC-MS(ES,m/z)：504[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 7.89(d,J=9.3Hz,2H),7.79(d,J=9.3Hz,1H),7.69-7.61(m,2H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),4.18-4.15(m,2H),3.61-3.44(m,4H),3.58(s,2H),2.80- 2.23(s,3H),2.77-2.73(m,2H),2.60-2.58(m,2H),2.51-2.44(m,1H),2.30-2.13(m,1H)。
實例F8：合成1-(3-(4-(二甲基胺基)-3-羥基-4-側氧基丁-1-炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(1.35g，粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：364[M+H]+。
步驟2：合成4-[3-(3-胺甲醯基-1H-吲唑-1-基)苯基]-2-羥基丁-3-炔酸乙酯
類似於通用程序E中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺與2-羥基丁-3-炔酸乙酯反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(140mg，23%)。LC-MS(ES,m/z)：364[M+H]+。
步驟3：合成1-[3-[3-(二甲基胺甲醯基)-3-羥基丙-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使4-[3-(3-胺甲醯基-1H-吲唑-1-基)苯基]-2-羥基丁-3-炔酸乙酯與二甲胺反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(15mg，10%)。LC-MS(ES,m/z)：363[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.36(d,J=8.4Hz 1H),8.20(s,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.89(d,J=8.7Hz,1H),7.84-7.80(m,2H),7.72(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.41(t,J=8.1Hz,1H),7.11(d,J=16.5Hz,1H),3.07(d,J=11.4Hz,1H)。
實例G8：合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
合成1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈
在微波小瓶中，向3-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0當量，100mg，0.505mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(1.3mL)中之溶液中添加氰化銅(I)(1.5當量，69.2mg，0.757mmol)。在微波中將反應物加熱至220℃持續20分鐘。接著使溶液冷卻至室溫，用氯化銨飽和水溶液稀釋且用DCM萃取兩次。合併有機層，用硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(含5-100% iPrOAc之庚烷)純化獲得70mg(96%)具有少量雜質之所 要產物。
合成1-(3-溴苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈
類似於通用程序C中所述，使1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(70mg，0.485mmol)與(3-溴苯基)酸(1.5當量，146.3mg，0.728mmol)反應獲得呈淡黃色固體狀之31.4mg(21.6%產率)。
合成1-(3-溴苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序D中所述，使1-(3-溴苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(31.4mg，0.105mmol)反應獲得所要產物，其未經進一步純化即向下一步驟推進。
合成1-[3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺(32.6mg，0.103mmol)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮(17.2mg，0.123mmol)反應獲得16.5mg(42.8%產率)呈白色固體狀之標題化合物。M+H=376.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.85 -8.75(m,1H),8.50-8.42(m,1H),8.31(br s,1H),8.03(br s,1H),7.96-7.89(m,1H),7.91-7.85(m,1H),7.70-7.60(m,2H),7.58-7.48(m,1H),6.54(s,1H),3.41-3.32(m,2H),2.81(s,3H),2.50-2.40(m,1H),2.19(dt,J=12.8,7.2Hz,1H)。
實例H8：2-胺甲醯基-1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸乙酯
合成1-(4-碘-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸O5-第三丁酯O3-乙酯
類似於通用程序A中所述，使1,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸O5-第三丁酯O3-乙酯(2.734g，9.258mmol)與2-氟-4-碘吡啶(2.265g，10.16mmol)反應獲得淡黃色固體，其未經進一步純化即向隨後步驟推進。
合成3-胺甲醯基-1-(4-碘-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯
類似於通用程序H中所述，使1-(4-碘-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡 唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸O5-第三丁酯O3-乙酯(4.613g，9.257mmol)反應獲得呈白色粉末狀之標題化合物(2.629g，60.51%)。
合成3-胺甲醯基-1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯
類似於通用程序E中所述，使3-胺甲醯基-1-(4-碘-2-吡啶基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(100.8mg，0.215mmol)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮(34.8mg，0.250mmol)反應獲得標題化合物。
合成1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
向3-胺甲醯基-1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(1當量)於無水DCM(0.3M)中之溶液中添加三氟乙酸(4-6當量)。接著在室溫下攪拌反應物直至LC/MS顯示完全轉化。接著真空濃縮反應物獲得標題化合物之TFA鹽。
合成2-胺甲醯基-1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸乙酯
向1-[4-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(1當量)於THF中之溶液中添加DIPEA(6當量)。在0℃下，向此溶液中添加含氯甲酸乙酯(1.2當量)之THF。反應在30分鐘內完成。溶液用氯化銨及DCM萃取，用硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由HPLC純化粗物質獲得標題化合物。M+H=453.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 8.52-8.45(m,1H),8.08(t,J=1.1Hz,1H),7.98-7.93(m,1H),7.45(s,1H),7.38(dd,J=5.1,1.5Hz,1H),6.66(s,1H),4.60(s,2H),4.09(q,J=7.1Hz,2H),3.66(t,J=5.8Hz,2H),3.37(ddt,J=10.1,6.6,3.0Hz,2H),3.21(t,J=5.7Hz,2H),2.81(s,3H),2.51-2.42(m,1H),2.22(ddd,J=12.7,7.6,6.4Hz,1H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)。
實例I8：1-[2-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-4-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
合成1-(2-溴-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(75.4mg，0.454mmol)與2-溴-4-氟-吡啶(76.0mg，0.430mmol)反應獲得標題化合物，其未經進一步純化即向隨後步驟推進。
合成1-(2-溴-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(2-溴-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(140mg，0.43mmol)與氯化銨(140mg，2.62mmol)反應獲得標題化合物。
合成1-[2-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]-4-吡啶基]-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(2-溴-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺(138mg，0.43mmol)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮(59mg，0.424mmol)反應獲得標題化合物。M+H=380.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 8.64(d,J=5.5Hz,1H),7.86(d,J=2.1Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.27(s,1H),6.58(d,J=2.1Hz,1H),3.36(ddt,J=10.0,6.5,2.8Hz,2H),2.91(t,J=6.0Hz,2H),2.81(s,3H),2.75-2.66(m,2H),2.50-2.42(m,1H),2.21(ddd,J=14.5,7.4,5.9Hz,1H),1.73(dq,J=17.5,4.4Hz,4H)。
實例J8：1-[4-氰基-3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基] 乙炔基]苯基]-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
合成1-(3-溴-4-氰基-苯基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸
類似於通用程序A中所述，使4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-甲酸(200mg，1.2mmol)與2-溴-4-氟-苯甲腈(260mg，1.3mmol)反應獲得標題化合物(350.8mg，84%)。
合成1-(3-溴-4-氰基-苯基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序B中所述，使1-(3-碘-4-氰基-苯基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲酸(350.8mg，1.103mmol)與氯化銨(326.1mg，6.10mmol)反應獲得呈白色粉末狀之標題化合物(246.6mg，70.5%)。
合成1-[4-氰基-3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基]-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序E中所述，使1-(3-溴-4-氰基-苯基)-4,5,6,7-四氫吲唑-3-甲醯胺(80mg，0.232mmol)與(3R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮(32.3mg，0.232mmol)反應獲得標題化合物。M+H=404.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ 8.06(dd,J=8.5,0.5Hz,1H),7.97(dd,J=2.2,0.5Hz,1H),7.87(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.25(s,1H),6.63(s,1H),3.47-3.23(m,5H),2.81(s,5H),2.71(t,J=5.8Hz,2H),2.56-2.44(m,1H),2.23(dt,J=12.7,7.5Hz,1H),1.78-1.67(m,4H)。
實例K8及實例L8：合成(S)-6-羥基-1-(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺及(R)-6-羥基-1-(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺
步驟1：合成1-(3-溴苯基)-6-羥基-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯
向1-(3-溴苯基)-6-側氧基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯(150.00mg，0.43mmol，1.00當量)於乙醇(20mL)中之經攪拌溶液中添加硼氫化鈉(32.50mg，0.86mmol，2.00當量)且所得溶液在0℃下攪拌1小時。完成後，將溶液用乙酸乙酯稀釋，用1M鹽酸洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(2：3)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈白色固體狀之標題化合物(100mg，66%)。LC-MS(ES,m/z)：351,352[M+H]+。
步驟2：合成6-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-6-羥基-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(70mg，67%)。LC-MS(ES,m/z)：410[M+H]+。
步驟3：合成(S)-6-羥基-1-(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺及(R)-6-羥基-1-(3-(((R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-1,4,5,6-四氫環戊并[c]吡唑-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使6-羥基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-環戊并[c]吡唑-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得R/S混合物形式之標題化合物。對掌性分離 後，分理出9.8mg(12%)6R-異構體(黃色固體)及12.4mg(15%)6S-異構體(黃色固體)。6R-異構體：tR=3.58min(CHIRLPAK IC3,0.46*5cm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)；6S-異構體：tR=4.93min(CHIRLPAK IC3,0.46*5cm,Hex(0.1%TEA)：EtOH=50：50,1.0ml/min)。兩種異構體顯示相同LC-MS及1H NMR，如下所示。LC-MS(ES,m/z)：381[M+H]+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.09(s,1H),8.01-8.00(m,1H),7.49-7.44(m,2H),5.28(s,1H),3.32-3.31(m,2H),3.13-2.94(m,2H),2.93(s,3H),2.77-2.62(m,1H),2.61-2.57(m,2H),2.36-2.30(m,1H)。
實例M8：合成(R)-1-(3-(3-羥基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1：合成(R)-1-(3-(3-羥基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序G中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺與(R)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(58.8mg，46%)。LC-MS(ES,m/z)：389[M+H]+。1HNM(300MHz,CD3OD)δ 8.35(d,J=8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.87-7.79(m,3H),7.64-7.53(m,4H),7.39(t,J=8.4Hz,1H),1.98(s,3H)。
實例N8：合成(R)-6-氰基-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成2,4,6-三氯吡啶-3-甲醛
在-78℃下，在氮氣下，將n-BuLi(2M，16.8mL)逐滴添加至2,4,6-三氯吡啶(8g，43.85mmol，1.00當量)於THF(80mL)中之經攪拌溶液中。在-78℃下攪拌30分鐘後，向反應混合物添加甲酸乙酯(4.88g，65.88mmol，1.50當量)且所得溶液在-78℃下再攪拌30分鐘。完成後，溶液用NH4Cl溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈白色固體狀之標題化合物(5g，54%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 10.42(s,1H),7.45(s,1H)。
步驟2：合成4,6-二氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在45℃下攪拌2,4,6-三氯吡啶-3-甲醛(5g，23.76mmol，1.00當量)及水合肼(3.6g，57.53mmol，3.00當量，80%)於乙二醇二甲醚(25mL)中之懸浮液12小時。完成後，溶液用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1：10)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(1g，22%)。LC-MS(ES,m/z)：188[M+H]+。
步驟3：合成4,6-二氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
在70℃下攪拌4,6-二氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1g，5.32mmol，1.00當量)、碘(2.64g，10.40mmol，2.00當量)及氫氧化鉀(1.16g，20.68mmol，4.00當量)於1,4-二噁烷(100mL)中之溶液12小時。藉由飽和Na2S2O3淬滅反應物且藉由過濾收集所得固體。此產生1g(60%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：314[M+H]+。
步驟4：合成6-氯-3-碘-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺
類似於通用程序A中所述，使4,6-二氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶與甲胺反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(700mg，71%)。LC-MS(ES,m/z)：309[M+H]+。
步驟5：合成6-氯-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序O中所述，使6-氯-3-碘-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺與一氧化碳反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(210mg，38%)。LC-MS(ES,m/z)：241[M+H]+。
步驟6：合成1-(3-溴苯基)-6-氯-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序C中所述，使6-氯-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與3-溴苯基酸反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(190mg，55%)。LC-MS(ES,m/z)：395,397[M+H]+。
步驟7：合成6-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-6-氯-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(190mg，87%)。LC-MS(ES,m/z)：454[M+H]+。
步驟8：合成6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯
在100℃下，在氮氣下，攪拌6-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.22mmol，1.00當量)、氰化鋅(100mg，0.85mmol，3.90當量)、雙(二苯膦基)二茂鐵(190mg，0.34mmol，1.60當量)及雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(80mg，0.09mmol，0.40當量)於1,4-二噁烷(5mL)中之懸浮液2小時。完成後，濾出沈澱物且真空濃縮濾液。藉由用二氯甲烷/乙酸乙酯(5：1)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(20mg，20%)。LC-MS(ES,m/z)：445 [M+H]+。
步驟9：合成6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(4.5mg，12%)。LC-MS(ES,m/z)：430[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(s,1H),7.82-7.79(m,1H),7.66-7.61(m,2H),7.37(s,1H),3.52-3.47(m,2H),3.12(s,3H),2.95(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.37-2.30(m,1H)。
實例O8及實例P8：合成(R)-1-(3-((3-羥基-2-側氧基-四氫呋喃-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺及(S)-1-(3-((3-羥基-2-側氧基-四氫呋喃-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
步驟1：合成3-羥基-4-甲氧基-4-側氧基丁酸
在室溫下攪拌2-羥基丁二酸(7.08g，52.80mmol，1.00當量)於三氟乙酸酐(29.6mL，212.81mmol，4.00當量)中之溶液1.5小時。接著，添加甲醇(30mL，739.66mmol，14.00當量)且使所得溶液在室溫 下反應隔夜。真空濃縮所得混合物且使產物自乙醚/己烷(1：10)再結晶獲得呈白色固體狀之標題化合物(5.7g，73%)。
步驟2：合成2,4-二羥基丁酸甲酯
在0℃下攪拌3-羥基-4-甲氧基-4-側氧基丁酸(1.42g，9.59mmol，1.00當量)及BH3-Me2S(3.7mL，39.01mmol，4.10當量)於THF(15mL)中之溶液3小時。反應物藉由甲醇淬滅且真空濃縮所得混合物。此產生呈無色油狀之標題化合物(0.98g，76%)。
步驟3：合成
在室溫下攪拌2,4-二羥基丁酸甲酯(2.4g，17.89mmol，1.00當量)、第三丁基二甲基矽烷基氯(2.89g，19.17mmol，1.10當量)及咪唑(1.5g，22.03mmol，1.20當量)於DMF(15mL)中之溶液隔夜。溶液用水淬滅，且用乙酸乙酯萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1：4)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈無色油狀之標題化合物(2g，45%)。
步驟4：合成4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-2-側氧基丁酸甲酯
在室溫下攪拌4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-2-羥基丁酸甲酯(2.0g，8.05mmol，1.00當量)及戴斯-馬丁高碘烷(4.15g，9.79mmol，1.20當量)於二氯甲烷(40mL)中之溶液3小時。濾出固體且真空濃縮濾液。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1：7)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈無色油狀之標題化合物(1.2g，60%)。1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.99-3.95(m,2H),3.86(s,3H),3.06-3.02(m,2H),0.86(s,9H),0.05(s,6H)。
步驟5：合成2-[2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-2-羥基丁-3-炔酸甲酯
在氮氣下，將溴(乙炔基)鎂(0.5M,1.95mL，1.20當量)逐滴添加至4-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-2-側氧基丁酸甲酯(200.00mg，0.81mmol，1.00當量)於THF(2.00mL)中之經攪拌溶液中。在0℃下攪拌所得溶液2小時，藉由氯化銨飽和度溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈黃色油狀之標題化合物(0.17g，77%)。
步驟6：合成3-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-酮
在室溫下攪拌2-[2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基]-2-羥基丁-3-炔酸甲酯(1.0g，3.67mmol，1.00當量)及氟化四丁基銨(1.93g，7.38mmol，2.00當量)於THF(30mL)中之溶液2小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物。此產生呈黃色油狀之標題化合物(146mg，32%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ 4.49-4.30(m,2H),3.41(s,1H),2.73-2.67(m,2H),2.60-2.50(m,1H)。
步驟7：合成(R)-1-(3-((3-羥基-2-側氧基-四氫呋喃-3-基)乙炔基)苯基)- 1H-吲唑-3-甲醯胺及(S)-1-(3-((3-羥基-2-側氧基-四氫呋喃-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺
類似於通用程序G中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺與3-乙炔基-3-羥基氧雜環戊烷-2-酮反應獲得R/S混合物形式之標題化合物。對掌性分離後，分理出26.2mg(14%)R-異構體(灰白色固體)及28.1mg(15%)S-異構體(灰白色固體)。R-異構體：tR=6.79min(Lux 3u Cellulose-2,0.46*10cm,Hex：IPA=55：45,1.0ml/min)；S-異構體：tR=9.26min(Lux 3u Cellulose-2,0.46*10cm,Hex：IPA=55：45,1.0ml/min)。兩種異構體顯示相同LC-MS及1H NMR，如下所示。LC-MS(ES,m/z)：362[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(m,1H),7.79(s,1H),7.75-7.72(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.55-7.45(s,3H),7.38-7.34(t,1H),7.01-6.99(m,1H),5.71(s,1H),4.55-4.43(m,2H),2.84-2.78(m,1H),2.70-2.63(m,1H)。
實例Q8：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲醯胺
步驟1：合成5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪
在0℃下，將醚合三氟化硼(2.5mL，19.73mmol，2.00當量)逐滴 添加至5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-胺(1.7g，10.03mmol，1.00當量)於THF(20mL)中之經攪拌溶液中。冷卻至-15℃之後，將亞硝酸3-甲基丁酯(1.4g，11.95mmol，1.20當量)逐滴添加至反應混合物中。在-15℃下攪拌所得混合物30分鐘，用冷乙醚(20mL)稀釋，且藉由過濾收集固體。在0℃下，接著將固體(重氮鹽)分部分添加至碘化鈉(1.8g，12.01mmol，1.20當量)於丙酮(20mL)中之冷溶液中。使所得溶液在室溫下再反應1小時。真空濃縮溶液且藉由用二氯甲烷/甲醇(20：1)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物。此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.3g，46%)。LC-MS(ES,m/z)：281[M+H]+。
步驟2：合成5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸乙酯
類似於通用程序O中所述，使5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪與一氧化碳反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(450mg，40%)。LC-MS(ES,m/z)：227[M+H]+。
步驟3：合成1-(3-溴苯基)-5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸乙酯
類似於通用程序C中所述，使5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸酯與3-溴苯基酸反應獲得呈黃色固體狀之標題化合物(67mg，40%)。LC-MS(ES,m/z)：381,383[M+H]+。
步驟4：合成1-(3-溴苯基)-5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-溴苯基)-5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(280mg，97%)。LC-MS(ES,m/z)：352,354[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲醯胺
類似於通用程序A中所述，使1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸甲酯與甲醇鈉反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(100mg)。LC-MS(ES,m/z)：348,350[M+H]+。
步驟6：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲醯胺
類似於通用程序G中所述，使1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲醯胺與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(15.0mg，16%)。LC-MS(ES,m/z)：407[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 8.60(d,J=1.8Hz,1H),8.47(m,1H),7.86(s,1H),7.61-7.56(m,1H),7.50-7.48(m,1H),4.22(s,3H),3.52-3.45(m,2H),2.94(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.37-2.28(m,1H)。
實例R8：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔 基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲醯胺
步驟1：合成3,6-二氯噠嗪-4-甲醯胺
在室溫下攪拌3,6-二氯噠嗪-4-甲酸(5.0g，0.026mol)於亞硫醯二氯(30mL)中之溶液。5分鐘後，添加幾滴無水吡啶且在室溫下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應物且將粗中間物溶解於中20mL二氯甲烷中，接著在0℃下添加氫氧化銨溶液。所得溶液在0℃下攪拌30分鐘且真空濃縮。藉由過濾收集固體，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(3.5g，77%)。LC-MS(ES,m/z)：192[M+H]+。
步驟2：合成3,6-二氯噠嗪-4-甲腈
將3,6-二氯噠嗪-4-甲醯胺(5.7g，29.69mmol，1.00當量)與氧氯化磷(50mL)之混合物加熱至回流1小時。真空濃縮所得混合物且將殘餘物溶解於二氯甲烷中。所得溶液用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：5)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物。此產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(5.1g，99%)。
步驟3：合成5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-胺
在室溫下，向3,6-二氯噠嗪-4-甲腈(2.00g，11.50mmol，1.00當量)於甲醇(20mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加水合肼(1.15g，22.97 mmol，2.00當量)。在60℃下加熱所得溶液1小時。完成後，真空濃縮混合物且將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。藉由過濾收集沈澱物，獲得呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.8g，92%)。LC-MS(ES,m/z)：170[M+H]+。
步驟4：合成1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-胺
在50℃下攪拌5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-胺(1.7g，10.03mmol，1.00當量)、氫氧化鈉(0.8g，20.06mmol，2當量)、鈀/碳(1.0g，9.40mmol，0.90當量)於甲醇(100mL)中之溶液1小時。完成後，濾出沈澱物且真空濃縮濾液。藉由用二氯甲烷/甲醇(10：1)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物獲得呈黃色固體狀之標題化合物(850mg，33%)。LC-MS(ES,m/z)：136[M+H]+。
步驟5：合成3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪
在0℃下，在氮氣下，將醚合三氟化硼(1.79g，12.58mmol，2.00當量)逐滴添加至1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-胺(850.00mg，6.29mmol，1.00當量)於THF(10mL)中之溶液中。冷卻至-15℃後，將亞硝酸3-甲基丁酯(884.28mg，7.55mmol，1.20當量)逐滴添加至反應混合物中。在-15℃下攪拌所得混合物30分鐘且用冷乙醚(20mL)稀釋。藉由過濾收集所得固體獲得重氮鹽，在0℃下降其分部分添加至碘化鈉(1.13g，7.55mmol，1.20當量)於丙酮(10mL)中之冷溶液中。使所得溶液在室溫下再反應1小時。接著真空濃縮溶液且藉由用二氯甲烷/甲醇(20：1)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物。此產生呈灰白色固體狀 之標題化合物(900mg)。LC-MS(ES,m/z)：247[M+H]+。
步驟6：合成1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸酯
類似於通用程序O中所述，使3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪與一氧化碳反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(400mg，69%)。LC-MS(ES,m/z)：179[M+H]+。
步驟7：合成1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸酯
類似於通用程序C中所述，使1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸甲酯與(3-碘苯基)酸反應獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(100mg，22%)。LC-MS(ES,m/z)：381[M+H]+。
步驟8：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸甲酯
類似於通用程序G中所述，使1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸甲酯與(R)-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基吡咯啶-2-酮反應獲得呈褐色固體狀之標題化合物(50mg，49%)。LC-MS(ES,m/z)：392[M+H]+。
步驟9：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]噠嗪-3-甲酸甲酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(10.4mg，22%)。LC-MS(ES,m/z)：377[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ 9.35(d,J=5.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.62(d,J=1.5Hz,1H),8.58-8.56(m,1H),7.63-7.56(m,2H),3.53-3.48(m,2H),2.95(s,3H),2.69-2.61(m,1H),2.39-2.32(m,1H)。
實例S8：合成化合物177：(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：合成2-側氧基-2-(吡啶-2-基甲基胺基)乙酸乙酯
向吡啶-2-基甲胺(1.00g，9.25mmol，1.00當量)及N,N-二異丙基乙胺(2.39g，18.49mmol，2.00當量)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(1.26g，9.23mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液1.5小時。完成後，真空濃縮混合物且藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物。此產生1.2g(62%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：209[M+H]+。
步驟2：合成咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在110℃下攪拌[(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基]甲酸乙酯(1.00g，4.80mmol，1.00當量)及五氧化磷(3.41g，24.02mmol，5.00當量)於氧氯化磷(30mL)中之溶液5小時。真空濃縮所得混合物。藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：1)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物。此產生635mg(70%)呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：191[M+H]+。
步驟3：合成5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在氫氣下，在室溫下攪拌咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg，1.58mmol，1.00當量)及Pd/C(10wt%,30mg)於甲醇(20mL)中之溶液30小時。過濾後，收集濾液且真空濃縮。此產生325mg呈白色固體狀之標題化合物(粗產物)。LC-MS(ES,m/z)：195[M+H]+。
步驟4：合成1-溴-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在0℃下攪拌5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg，1.54mmol，1.00當量)及NBS(330mg，1.85mmol，1.20當量)於乙腈(20mL)中之溶液3小時。真空濃縮所得混合物。藉由使用乙酸乙酯/石油醚(1：2)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物。此產生100mg(24%)呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：273[M+H]+。
步驟5：合成1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔 基]苯基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在80℃下，在氮氣下攪拌1-溴-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70.0mg，0.26mmol，1.00當量)、RuPhos-PdCl-2nd G(39.9mg，0.05mmol，0.20當量)、(R)-三氟(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)硼酸鉀(98.77mg，0.31mmol，1.20當量)及碳酸鈉(54.3mg，0.51mmol，2.00當量)於乙醇(8.0mL)及水(0.50mL)中之溶液3小時。完成後，真空濃縮所得混合物。藉由使用二氯甲烷/甲醇(10：1)溶離之矽膠管柱層析純化殘餘物。此產生80mg(77%)呈紅色固體狀之標題化合物。LC-MS(ES,m/z)：408[M+H]+。
步驟6：合成(R)-1-(3-((3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基)乙炔基)苯基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
類似於通用程序S中所述，使1-(3-[2-[(3R)-3-羥基-1-甲基-2-側氧基吡咯啶-3-基]乙炔基]苯基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯與氨水反應獲得呈白色固體狀之標題化合物(16.9mg，26%)。LC-MS(ES,m/z)：379[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm)δ 7.83(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.45-7.37(m,2H),4.52-4.48(m,2H),3.52-3.47(m,2H),3.17-3.03(m,2H),2.96(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.38-2.33(m,1H),2.04-2.03(m,2H),1.95-1.91(m,2H)。
芳基取代反應
在下文流程中，Q、A1-A8及R4-R6如申請案中別處所定義。
C型化合物可經3-炔基芳基或雜芳基酸、酯(B1)或三氟硼酸鹽(B2)與鹵基雜環A之鈴木型偶合製備(Molander等人Acc.Chem.Res. 2007)。B型化合物可藉由多種途徑製備，包括含有空間上可接近C-H 鍵之芳烴(D)的直接硼基化(Hartwig,J.F.等人Chem.Rev. 2010)或芳基或雜芳基酸酯或三氟酸酯之薗頭偶合(Sonogashira coupling)。
製備與炔基部分相鄰之部分
諸如下文所示之部分可如2013年2月15日提交且題為「Tricyclic Compounds and Methods of Use Therefor」之美國專利申請案第13/768,873號中所述製備，該案以引用的方式併入本文中。
下文亦描述接近此等類型之部分的視情況選用之方法。
用於與鹵基芳烴發生薗頭偶合反應之末端炔烴(F)可藉由許多方法產生，包括上述流程中所述者。溴化乙炔基鎂與經取代之酮(G)的加成或三甲基矽烷基乙炔鋰加成，隨後蛋白分解移除三甲基矽烷基將產生經取代之炔丙基醇。或者，醛(H)可經康里-福斯製程(Corey-Fuchs process)(步驟1-3 Corey Tetrahedron Lett. 1972)或經吉伯-賽弗特製程(Gilbert-Seyferth process)之貝斯曼-歐里改質(Bestmann-Ohira modification)的條件(Bestmann Synthesis,2004)轉化成末端炔烴。
以下化合物使用與上文呈現者類似之方法製備：
NIK酶抑制分析：使用Transcreener ADP(腺苷-5'-二磷酸酯)分析法(BellBrook Labs)監測核因子-κB(NF-kB)誘導激酶(NIK)催化腺苷-5'-三磷酸酯(ATP)水解之能力。源自桿狀病毒感染之昆蟲細胞表現系統的經純化NIK(0.5nM)與測試化合物一起在含有10mM MgCl2、2mM二硫蘇糖醇、10μM ATP、0.01% Triton X-100、0.1%來自牛血液之γ-球蛋白、1%二甲亞碸(DMSO)、7μg/mL ADP抗體及5nM ADP-MR121 633示蹤劑之50mM 2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙烷磺酸緩衝液(pH 7.2)中培育1-3.5小時。藉由添加20mM 2,2',2",2'''-(乙烷-1,2-二基二氮基)四乙酸及0.01% Brij 35淬滅反應。與抗體結合之示蹤劑置換 為NIK反應期間產生之ADP，此使得使用Fluorescence Correlation Spectroscopy Plus讀取器(Evotec AG)藉由633nm處之雷射激發量測的螢光偏振降低。NIK抑制劑之平衡解離常數(K i)值是使用解釋緊密結合可能性之莫里森二次等式(Morrison's quadratic equation)，且亦藉由應用解釋競爭性抑制之轉化因子及分析法中所用之受質濃度相對於其米氏常數(Michaelis constant)(K m)自活性相對於抑制劑濃度之曲線計算。表1中所列之化合物具有下表2中所述之對應NIK抑制值(NIK ADP-FP，Ki以微莫耳為單位)。
細胞分析法：開發若干分析法來剖析NIK抑制劑之細胞活性。
(1)第一分析法，用於剖析測試化合物是否可藉由NIK抑制來抑制NF-kB信號而不影響細胞活力。在此分析法中，用含有巨細胞病毒啟動子之四環素誘導性NIK DNA構築體加兩個報導體DNA構築體穩定轉染人胚腎293細胞。一個報導體在來自ELAM-1基因之三個NF-kB反應要素重複單元控制下編碼螢火蟲螢光素酶且反映細胞中之NIK活性程度，而另一報導體在單純性疱疹病毒胸苷激酶啟動子控制下組成性表現海腎螢光素酶且用作細胞活力之通用量度。細胞與不同濃度之化合物(0.2% DMSO最終)一起在含有1μg/mL多西環素(doxycycline)及10% tet-系統批准之胎牛血清(Clontech)之培養基中培育24小時，此後使用Dual Glo螢光素酶偵測系統(Promega)根據供應商方案偵測報導體信號。
(2)第二組細胞分析法用於定義NIK抑制劑對經典NF-kB信號傳導之抑制相對於非經典NF-kB信號傳導之抑制且依賴於使用高含量細胞成像定量p52(NF-kB2)及REL-A(p65)核易位。對於p52(非經典NF-kB信號傳導)核易位分析法，在含有10%胎牛血清之培養基中使用不同濃度之化合物(0.2%DMSO最終)處理HeLa細胞，接著使用100ng/mL抗淋巴毒素β受體抗體(R&D Systems)刺激5小時。在REL-A核易位分 析法中，HeLa細胞與化合物(0.2% DMSO最終)一起在含有10%胎牛血清之培養基中培育4.5小時，隨後用10ng/mL腫瘤壞死因子(TNF)-α(R&D Systems)刺激30分鐘。細胞用4%三聚甲醛固定，藉由添加含0.1% Triton X-100之磷酸鹽緩衝鹽水滲透，接著與2μg/mL抗-p52抗體(Millipore)或400ng/mL抗REL-A(p65)抗體(Santa Cruz Biotechnology)一起培育。最終，細胞與Alexa488標記之二次抗體(Invitrogen)及DRAQ5 DNA染色液(Biostatus)一起培育。使用Opera讀取器(Perkin Elmer)進行成像，且藉助於Acapella軟體(Perkin Elmer)分析資料。藉由核比細胞質信號強度之比率定量p52或REL-A至細胞核中之易位。自信號相對於抑制劑濃度之曲線推導此等細胞分析法中50%抑制所需之抑制劑濃度(IC50值)。表1中所列之化合物具有表2中所述之NIK p52易位分析法之對應抑制值(IC50以微莫耳為單位)。
表1中所列之化合物具有如表2中所述之易位分析的對應抑制值(IC50以微莫耳為單位)。
空白=未測得

Claims (34)

  1. 一種式(0)化合物， 或其立體異構體或鹽，其中：環A為單環或稠合雙環；Q為N或C，其中當Q為N時，則A1與Q之間的鍵不為雙鍵且Q與A4之間的鍵不為雙鍵；A1為NR1、S或CR1；A2為NR2、S或CR2；A3為N或C；A4為N；及A1-A4中之一者、兩者或三者為N，其中：R1係選自由以下組成之群：H、鹵素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7環烷基、C1-C3烷氧基及3-11員雜環基，其中R1視情況經F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；R2係選自由以下組成之群：H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、苯基及3-11員雜環基，其中R2視情況經Rc取代；或R1與R2一起形成選自由以下組成之群的環基團：C3-C7環烷基、苯基及3-11員雜環基，其中該環基團視情況經Rd取代； R4係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、CH2F及CH2OH；R5為視情況經Re或-C(=O)N(C1-C6烷基)2取代之3-11員雜環基；或R4與R5一起形成視情況經Re取代之C3-C11環烷基或視情況經Re取代之3-11員雜環基；A5-A8中之一者為N且其餘為CR6或全部為CR6；R6每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2及N3；Ra係選自由以下組成之群：H及視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代之C1-C6烷基；Rb係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C(O)Rg、苯基及3-11員雜環基，其中Rb可視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；Rc及Rd各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、側氧基(oxo)、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10環烷基、-O-C3-C10環烷基、-(X1)0-1-3-11員雜環基、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(=O)(X1)1-C3-C10環烷基、-C(=O)(X1)1-3-11員雜環基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1- N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1係選自由以下組成之群：C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C1-C6伸烷氧基、C3-C7伸環烷基、3-11員伸雜環基及伸苯基；R1a及R1b各自彼此獨立地選自由以下組成之群C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C3-C7環烷基、(C3-C7伸環烷基)C1-C6烷基、3-11員雜環基、(3-11員伸雜環基)C1-C6烷基、C6芳基及(C6-C10伸芳基)C1-C6烷基，或R1a及R1b連接於同一氮原子時視情況組合形成包含0-3個選自N、O及S之額外雜原子的3-11員雜環基；Y1為O、NR1c或S，其中R1c為H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基之任何部分(包括R1a、R1b及R1c)每次出現時各自獨立地經0至4個選自由以下組成之群的Rf取代基進一步取代：鹵素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、側氧基、C1-C6烷基、-(C2-C6伸炔基)-(3-11員雜環基，其中該雜環基視情況經Re取代)、C1-C6羥基烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7環烷基、3-11員雜環 基、-C(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(=O)N(C1-C6烷基)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-C6烷基、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(=O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(=O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(=O)OC1-C6(鹵)烷基、-S(O)1-2C1-C6烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-C6烷基、-C(=O)C3-C7環烷基、-C(=NOH)C1-C6烷基、-C(=NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(=O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-C6烷基、-OC(=O)OC1-C6烷基、-OP(=O)(OC1-C6烷基)2、-SC(=O)OC1-C6烷基及-SC(=O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf之任何烷基部分視情況經鹵素取代；Re係選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-C6烷基及側氧基；及Rg係選自由以下組成之群：C1-C6烷基及C3-C6環烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其進一步定義為式(0-0)化合物： 或其立體異構體或鹽，其中：環A為單環或稠合雙環；Q為C； A1為NR1、S或CR1；A2為NR2或CR2；A3為N或C；A4為N；及A1-A4中之一者、兩者或三者為N，其中：R1係選自由以下組成之群：H、鹵素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7環烷基、C1-C3烷氧基及3-11員雜環基，其中R1視情況經F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；R2係選自由以下組成之群：H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、苯基及3-11員雜環基，其中R2視情況經Rc取代；或R1與R2一起形成選自由以下組成之群的環基團：C3-C7環烷基、苯基及3-11員雜環基，其中該環基團視情況經Rd取代；R4係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、CH2F及CH2OH；R5為視情況經Re取代之3-11員雜環基；或R4與R5一起形成視情況經Re取代之C3-C11環烷基或視情況經Re取代之3-11員雜環基；A5-A8中之一者為N且其餘為CR6或全部為CR6；R6每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2及N3；Ra係選自由以下組成之群：H及視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代之C1-C6烷基； Rb係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C(O)Rg、苯基及3-11員雜環基，其中Rb可視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；Rc及Rd各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、側氧基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10環烷基、-(X1)0-1-3-11員雜環基、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(=O)(X1)1-C3-C10環烷基、-C(=O)(X1)1-3-11員雜環基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1係選自由以下組成之群：C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C1-C6伸 烷氧基、C3-C7伸環烷基、3-11員伸雜環基及伸苯基；R1a及R1b各自獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C3-C7環烷基、(C3-C7伸環烷基)C1-C6烷基、3-11員雜環基、(3-11員伸雜環基)C1-C6烷基、C6芳基及(C6-C10伸芳基)C1-C6烷基，或R1a及R1b連接於同一氮原子時視情況組合形成包含0-3個選自N、O或S之額外雜原子的3-11員雜環基；Y1為O、NR1c或S，其中R1c為H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基之任何部分(包括R1a、R1b及R1c)每次出現時各自獨立地經0至4個選自由以下組成之群的Rf取代基進一步取代：鹵素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、側氧基、C1-C6烷基、-(C2-C6伸炔基)-(3-11員雜環基，其中該雜環基視情況經Re取代)、C1-C6羥基烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7環烷基、3-11員雜環基、-C(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(=O)N(C1-C6烷基)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-C6烷基、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(=O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(=O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(=O)OC1-C6(鹵)烷基、-S(O)1-2C1-C6烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-C6烷基、-C(=O)C3-C7環烷基、-C(=NOH)C1-C6烷基、-C(=NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(=O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(=O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-C6烷基、-OC(=O)OC1-C6烷基、-OP(=O)(OC1-C6烷基)2、-SC(=O)OC1-C6烷基及-SC(=O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf之任何烷基部分視情況經鹵素取代； Re係選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-C6烷基及側氧基；及Rg係選自由以下組成之群：C1-C6烷基及C3-C6環烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其進一步定義為式(I)化合物： 或其立體異構體或鹽，其中：環A為單環或稠合雙環；A1為N、S或CR1；A2為N或CR2；A3為N或C；A4為N；及A1-A4中之一者、兩者或三者為N，其中：R1係選自由以下組成之群：H、鹵素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7環烷基、C1-C3烷氧基及3-11員雜環基，其中R1視情況經F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；R2係選自由以下組成之群：H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、苯基及3-11員雜環基，其中R2視情況經Rc取代；或R1與R2一起形成選自由以下組成之群的環基團：C3-C7環烷基、苯基及3-11員雜環基，其中該環基團視情況經Rd取代； R4係選自由以下組成之群：C1-C6烷基、CH2F及CH2OH；R5為視情況經Re取代之3-11員雜環基；或R4與R5一起形成視情況經Re取代之C3-C11環烷基或視情況經Re取代之3-11員雜環基；A5-A8中之一者為N且其餘為CR6或全部為CR6；R6每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2及N3；Ra係選自由以下組成之群：H及視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代之C1-C6烷基；Rb係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、C(O)Rg、苯基及3-11員雜環基，其中Rb可視情況經C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；Rc及Rd各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、側氧基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10環烷基、-(X1)0-1-3-11員雜環基、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(=O)(X1)1-C3-C10環烷基、-C(=O)(X1)1-3-11員雜環基、-(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(=Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、 -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)R1a、-(X1)0-1-C(=Y1)H、-(X1)0-1-C(=NOH)R1a、-(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(=Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(=Y1)H、-(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(=Y1)OR1a及-(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1係選自由以下組成之群：C1-C6伸烷基、C1-C6伸雜烷基、C2-C6伸烯基、C2-C6伸炔基、C1-C6伸烷氧基、C3-C7伸環烷基、3-11員伸雜環基及伸苯基；R1a及R1b各自獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C3-C7環烷基、(C3-C7伸環烷基)C1-C6烷基、3-11員雜環基、(3-11員伸雜環基)C1-C6烷基、C6芳基及(C6-C10伸芳基)C1-C6烷基，或R1a及R1b連接於同一氮原子時視情況組合形成包含0-3個選自N、O或S之額外雜原子的3-11員雜環基；Y1為O、NR1c或S，其中R1c為H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基之任何部分(包括R1a、R1b及R1c)每次出現時各自獨立地經0至4個選自由以下組成之群的Rf取代基進一步取代：鹵素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、側氧基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7環烷基、3-11員雜環基、-C(=O)N(H)(C1-C6(鹵)烷基)、-C(=O)N(C1-C6(鹵)烷基)2、-C(=O)NH2、-C(=O)OC1-C6(鹵)烷基、-C(=O)OH、-N(H)C(=O)(C1-C6(鹵)烷基)、-N(C1-C6(鹵)烷基)C(=O)(C1- C6(鹵)烷基)、-N(H)C(=O)OC1-C6(鹵)烷基、-N(C1-C6(鹵)烷基)C(=O)OC1-C6(鹵)烷基、-S(O)1-2C1-C6(鹵)烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6(鹵)烷基、-N(C1-C6(鹵)烷基)S(O)1-2C1-C6(鹵)烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6(鹵)烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6(鹵)烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(=O)C1-C6(鹵)烷基、-C(=O)C3-C7環烷基、-C(=NOH)C1-C6(鹵)烷基、-C(=NOC1-C6烷基)C1-C6(鹵)烷基、-NHC(=O)N(H)(C1-C6(鹵)烷基)、-NHC(=O)N(C1-C6(鹵)烷基)2、-NHC(=O)NH2、-N(C1-C6(鹵)烷基)C(=O)N(H)(C1-C6(鹵)烷基)、-N(C1-C6(鹵)烷基)C(=O)NH2、-OC(=O)C1-C6(鹵)烷基、-OC(=O)OC1-C6(鹵)烷基、-OP(=O)(OC1-C6(鹵)烷基)2、-SC(=O)OC1-C6(鹵)烷基及-SC(=O)N(C1-C6(鹵)烷基)2；Re係選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-C6烷基及側氧基；及Rg係選自由以下組成之群：C1-C6烷基及C3-C6環烷基。
  4. 如請求項1至2中任一項之化合物，其進一步定義為式(II)化合物： 或其立體異構體或鹽，其中：環A為單環或稠合雙環；A1為N或CR1；A2為N或CR2；A3為N或C； A4為N；及A1-A4中之一者或兩者為N，其中：R1係選自由以下組成之群：H、鹵素及C1-C3烷基或3-6員雜環基，其中R1視情況經F或OH取代；R2係選自由以下組成之群：H、NH2、C1-C3烷基、C3-C6環烷基及3-6員雜環基，其中R2視情況經Rc取代；或R1及R2一起形成選自由以下組成之群的環基團：C3-C7環烷基、苯基及3-6員雜環基，其中該環基團視情況經Rd取代；A5為CR6或N；A6為CR6或N；其中A5及A6中僅一者為N；R4為C1-C3烷基；R5為視情況經Re取代之5-6員雜環基；或R4與R5一起形成視情況經Re取代之5-11員雜環基；R6每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、CF3及OCH3；Ra係選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基；Rb係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及C(O)Rg；Rc及Rd各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、C1-C6二烷基胺基、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)2(C1-C6烷基)、苯基及3-6員雜環基，其中Rc及Rd中之每一者各自獨立地視情況經鹵素、OH、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、5-6員雜環基或側氧基取代；Re係選自由以下組成之群：OH、C1-C6烷基及側氧基；及 Rg每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基及C3-C6環烷基。
  5. 如請求項1至2中任一項之化合物，其進一步定義為式(III)化合物： 或其立體異構體或鹽，其中：環A為單環或稠合雙環；A1為N或CR1；A2為N或CR2；A3為N或C；A4為N；及A1-A4中之一者或兩者為N，其中：R1係選自由以下組成之群：H及鹵素；R2係選自由以下組成之群：H、NH2、C1-C3烷基及C3-C6環烷基；或R1與R2一起形成選自由以下組成之群的環基團：C3-C7環烷基、苯基及3-6員雜環基，其中該環基團視情況經Rd取代；R4為甲基；R5為視情況經Re取代之5-6員雜環基；或R4與R5一起形成視情況經Re取代之5-11員雜環基； A6為CH、CR6或N；R6每次出現時獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、CF3及OCH3；n為0或1；Ra係選自由以下組成之群：H及C1-C6烷基；Rb係選自由以下組成之群：H、C1-C6烷基及C(O)Rg；Rd係選自由以下組成之群：OH、CN、鹵素、C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-苯基、NRaRb、4-6員雜環基、C(O)Rg、C(O)2Rg及視情況經OH、CN或4-6員雜環基取代之C1-C6烷基；Re係選自由以下組成之群：甲基及側氧基；及Rg每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C1-C4烷基及C3-C6環烷基。
  6. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R4為CH3。
  7. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R5為視情況經Re取代之5-6員雜環基。
  8. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中以下部分 定義為 其中：A9為O、NR11或CR11R12，其中R11及R12各自獨立地選自由以 下組成之群：H、鹵素、OH及C1-C3烷基；R7及R8各自獨立地選自鹵素、OH、C1-C6烷基，或R7與R8一起形成=O，及R9與R10各自獨立地選自Re，或R9與R10一起形成C5-C6環烷基或5-6員雜環基，其中該環烷基及該雜環基各自視情況經Re取代。
  9. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R4與R5一起形成視情況經Re取代之C8-C10環烷基。
  10. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R4與R5一起形成視情況經Re取代之4-9員雜環基。
  11. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中以下部分 係選自由以下組成之群：
  12. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中A1-A4中之一者為N。
  13. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中A4為N。
  14. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中A1-A4中之兩者為N。
  15. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中A1及A4各自為N。
  16. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中A3及A4各自為N。
  17. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1係選自由以下組成之群：H、F及Cl。
  18. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R2係選自由以下組成之群：H、NH2、CH3及環丙基。
  19. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R2為C3-C11雜環烷基。
  20. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1與R2一起形成以下環基團，其中星號表示環與環A稠合之點，且各環基團視情況經Rd取代：
  21. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1與R2一起形成以下環基團，其中星號表示環與環A稠合之點，且各環基團視情況經Rd取代：
  22. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R1與R2一起形成未經取代之環基團。
  23. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中Rd係選自由以下組成之群：OH、CN、F、C1-C3烷氧基、-O-C1-C3烷基-苯基、NRaRb、4-6員雜環基、C(O)Rg、C(O)2Rg及視情況經OH、CN或4-6員雜環基取代之C1-C6烷基。
  24. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中環B為苯基。
  25. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中A1為CR1，A2為CR2，A3為N且A4為N。
  26. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R4與R5一起形成以下部分：
  27. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中Q為C。
  28. 一種化合物，其選自以下：
  29. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至28中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。
  30. 如請求項1至2中任一項之化合物，其用於療法中。
  31. 如請求項29之醫藥組合物，其用於療法中。
  32. 一種如請求項1至29中任一項之化合物或醫藥組合物的用途，其用於製備用於治療發炎病狀之藥劑。
  33. 如請求項32之用途，其中該發炎病狀係選自由以下組成之群：狼瘡、全身性紅斑性狼瘡症、COPD、鼻炎、多發性硬化症、IBD、關節炎、類風濕性關節炎、皮炎、子宮內膜異位及移植排斥。
  34. 一種製備如請求項1之式(0)化合物之方法， 其中Q、A1-A8、R4及R5如請求項1所定義，其包含：使式(A)化合物： 其中X為Cl、Br或I，與式(B)化合物 其中[M]為酸、酸酯或三氟硼酸鹽，在(a)(i)鈀(0)催化劑或(a)(ii)銅催化劑及(b)鹼存在下，在鈴木反應(Suzuki reaction)條件下接觸獲得式(0)化合物。
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