CN108785309A - 化合物在制备治疗慢性肺病的药物中的用途 - Google Patents

化合物在制备治疗慢性肺病的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开化合物在制备治疗慢性肺病的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：

Description

化合物在制备治疗慢性肺病的药物中的用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及化合物在制备治疗慢性肺病的药物中的用途。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以持续气流受限为主要表现的肺部疾病，其特征性病理变化为慢性持续性气道炎症。既往研究证实，支气管上皮细胞STATl的持续激活及过度表达可明显加重气道炎症反应。
发明内容
本发明的目的在于提供化合物在制备治疗慢性肺病的药物中的用途。
为了实现本发明的目的，本发明提供化合物在制备治疗慢性肺病的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：
优选地，化合物可以制成任何一种药学上可接受的剂型，如片剂、散剂、颗粒剂、溶液剂或混悬剂。
优选地，所述药物的成分中还可以包含有药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。
所述药物组合物具有改善肺组织的功能，促进免疫细胞的吞噬作用；增加气管、支气管上皮纤毛摆动，扩张支气管平滑肌。药理上在于抑制肺泡中IL-6的升高，使气道炎症细胞聚集，趋化减轻，可以减少肺泡中白细胞总数，中性粒细胞绝对数与百分比，从而抑制慢性肺病的急性发作与加重。
附图说明
图1是各组大鼠肺组织病理形态学变化(HE，×200)。
图2是各组大鼠肺组织IL-6表达(免疫组化，×400)。
图3是各组大鼠肺组织STAT1表达(免疫组化，×400)。
图4是各组大鼠肺组织STAT3表达(免疫组化，×400)。
A.正常组；B.模型组；C.罗红霉素组；D.本发明药物低剂量组；E.本发明药物高剂量组。
具体实施方式
为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，以下通过实施例来详细说明本发明药物在治疗慢性肺病方面的作用。
实验例1本发明药物的合成
路线：
步骤A：3,6-二氯哒嗪-4-甲酰胺
0℃下，向3,6-二氯哒嗪-4-甲酸(5.00g，0.026mol)滴加氯化亚砜(50mL)，加完滴加5ml DMF。加热至50℃反应1小时。冷却，减压浓缩，余物溶于四氢呋喃(5mL)，慢慢滴加到冰水冷却的浓氨水(20mL)中，加完继续搅拌30分钟。过滤收集固体得到产物(4.00g,80％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.19-8.22(m,2H),8.27(s,1H)。
步骤B：3,6-二氯哒嗪-4-甲腈
0℃下，向3,6-二氯哒嗪-4-甲酰胺(4.00g，0.021mol)中滴加三氯氧磷(40mL)，加完加热回流反应2小时。反应完毕，减压浓缩，余物倒入冰水中，搅拌15分钟，过滤收集固体得到黄色产物(3.30g,91％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.77(s,1H)。
步骤C：5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-胺
室温下，向3,6-二氯哒嗪-4-甲腈(3.30g，0.019mol)的乙醇(50mL)中滴加85％水合肼(4mL)，加完反应液加热升温至90℃反应2小时。反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入水中，过滤，水洗得到产物(3.00g,93％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ5.95(br,2H),8.24(s,1H),8.40(br,1H)。
步骤D：6H-吡唑并[4,3-e]四唑并[1,5-b]哒嗪-8-胺
0℃下，向5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-胺(3.00g，0.018mol)的DMF(50mL)中分批加入NaN3(2.30g，0.035mol)，加完反应液慢慢加热升温至120℃反应过夜。反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。余物经硅胶柱进行色谱纯化得到产物(1.20g,38％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ6.15(br,2H),8.55(br,1H),8.94(s,1H)。
实验例2本发明药物对于慢性肺病的治疗效果
慢性肺病大鼠模型的建立
大鼠第1、14天，将脂多糖(LPS)按质量浓度2g·mL-1配制，先采用4％戊巴比妥钠(40mg·kg-1)ip麻醉大鼠，然后将麻醉后的大鼠固定在鼠板上，予细绳圈套固定大鼠门牙，颈部备皮消毒后，行颈部正中小切口，切开皮肤约1.5cm，逐层剥离组织，直至暴露气管，抬高头部鼠板使其与桌面成45度，采用1mL无死腔连体注射器穿刺气管，经气管注入LPS(1g·L-1)200μL，注射后立即将动物直立并轻轻晃动约2min使药液均匀分布于双肺，然后缝合颈部皮肤，局部消毒，整个手术过程严格执行无菌操作。第2～30天(第14天除外)将大鼠置入50cm×40cm×40cm玻璃熏烟染毒箱内，置锯末适量加20支香烟烟丝混合点燃烟熏，每天上、下午各30min，每周休息2d。实验第26天气管加滴LPS1次，模型成功标准依据组织形态学改变及生物学体征变化。
分组及给药
造模28d后将大鼠随机分为正常组、模型组、罗红霉素组(阳性对照组)、本发明药物低剂量组、本发明药物高剂量组，每组10只。阳性对照组给药剂量为罗红霉素30mg·kg- 1ig，本发明药物低、高剂量分别按10mg·kg-1ig、20mg·kg-1ig，正常组、模型组ig 20ml·kg-1生理盐水，每天ig给药1次，连续给药2周。
观察指标
一般情况及生命体征观察
每天观察大鼠的皮毛的光泽、进食、精神、活动、大小便、死亡等情况，同时观察大鼠呼吸快慢，节律是否整齐，咳嗽、气喘及痰鸣音等是否加重，呼吸道分泌物颜色变化等体征。
大鼠体重变化情况
每2周测量1次各组大鼠的体重，并记录相关数据。
大鼠肺功能检测
采用大鼠肺功能检测仪测定各组大鼠相关肺功能指标，包括0.3s用力肺活量(FEV0.3)、用力肺活量(FVC)、FEV0.3/FVC、肺活量(VC)。
大鼠肺组织形态学观察
末次用药1d后，取大鼠右肺组织经4％甲醛固定，将肺组织进行常规石蜡包埋、切片；然后切片进行二甲苯脱蜡、乙醇脱水、HE染色、中性树胶封片，光镜观察支气管与肺组织形态学变化并摄片。
Real-time PCR方法测定肺组织IL-6、STAT1及STAT3mRNA表达
称取肺组织50mg按照说明书提取RNA，利用紫外可见分光光度计对RNA定性及定量分析，按照RT-PCR试剂盒说明书将RNA反转录成cDNA，SYBR Green Real-time PCR法检测肺组织IL-6、STAT1及STAT3mRNA表达。引物设计如下：STAT1上游5’-AGACCACCTCTCTTCCTGTCGT-3’；下游5’-AAACTGCCAACTCAACACCTCT-3’；STAT3上游5’-GAGGAGGCATTCGGAAAG-3’；下游5’-TCGTTGGTGTCACACAGAT-3’；IL-6上游5’-GAGGATACCACTCCCAACAGCC-3’；下游5’-AAGTGCATCATCGTTGTTCATACA-3’；GAPDH上游5’-GTGTTCCTACCCCCAATGT-3’；下游5’–TGTCATACTTGGCAGGTTTCT-3’。反应条件：95℃30s，95℃5s，60℃34s，共40个循环。提取循环结束后的ΔCt值，然后利用Excel表格进行相关数据分析。
肺组织中IL-6、STAT1及STAT3蛋白表达的检测及结果判定
采集标本后立即使用4％甲醛固定，石蜡包埋，切片厚度为5μm，然后进行SP法免疫组化染色，具体步骤参照说明书。阳性染色为棕黄色，特异性主要集中于胞浆和胞质。采用病理图像分析仪对切片进行拍照，在相同视野下对每张切片随机选取5个高倍镜视野，然后利用Image Pro plus6.0软件测定每个视野下平均积分吸光度IA，以每片5个视野的平均IA值作为该片测量值。
统计学分析
采用SPSS 19.0统计软件分析，计数资料采用表示，对所有数据做正态性分布检验，两样本间均数比较采用独立样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
对慢性肺病大鼠生物学特性及体重(g)变化的影响
模型大鼠逐渐出现急躁易怒、多动、毛暗淡无光泽、发黄、脱毛、食量减少、大便质硬；呼吸急促、节律不齐、可闻及咳嗽、气喘及痰鸣音、呼吸道有分泌物浓稠色黄，上述情况随着造模时间的延长逐渐加重，罗红霉素组、本发明药物高剂量组及低剂量组症状较模型组明显减轻；从第3周起，与正常组比较，模型组大鼠体重增明显降低，各给药组大鼠体重也明显降低(P<0.01)，第7周与模型组比较，各给药组大鼠体重明显升高(P<0.01)，结果见下表。
组别 第1周 第3周 第5周 第7周
正常组 212±7.50 261±4.70 286±3.65 309±5.92
模型组 209±6.42 226±3.751) 233±5.251) 247±3.661)
罗红霉素组 210±6.51 227±5.761) 235±4.441) 263±4.321,2)
低剂量组 209±7.06 231±6.931) 236±5.251) 257±5.511,2)
高剂量组 210±6.53 224±5.521) 238±5.001) 259±4.951,2)
注：与正常组比较1)P<0.01；与模型组比较1,2)P<0.01。
对慢性肺病大鼠肺功能的影响
与正常组比较模型组大鼠肺功能参数FEV0.3、FVC、FEV0.3/FVC、VC均显著降低(P<0.01)；与模型组比较，各给药组肺功能参数FEV0.3、FVC、VC均有升高(P<0.05、P<0.01)；与罗红霉素组比较，本发明药物低剂量组FEV0.3、FVC、VC均降低(P<0.01)；与本发明药物低剂量组比较，本发明药物高剂量组肺功能参数FEV0.3、FVC、VC均有升高(P<0.01)，详细数据见下表。
组别 FEV0.3/mL FVC/mL FEV0.3/FVC/％ VC/mL
正常组 5.16±0.34 5.78±0.21 89.19±5.16 2.92±0.40
模型组 3.14±0.121) 3.90±0.081) 80.91±3.121) 1.80±0.101)
罗红霉素组 4.36±0.233) 5.09±0.323) 85.59±2.493) 2.52±0.663)
低剂量组 3.83±0.063,4) 4.61±0.313,4) 82.72±3.16 2.25±0.093,4)
高剂量组 4.34±0.163,6) 5.14±0.163,6) 84.33±2.752) 2.55±0.073,6)
注：与正常组比较1)P<0.01；与模型组比较2)P<0.05，3)P<0.01；与罗红霉素组比较4)P<0.01；与本发明药物低剂量组比较5)P<0.05。
各组大鼠肺脏组织病理学观察
正常组大鼠肺脏可见少许炎性细胞浸润，支气管壁基本完整，黏膜未见充血水肿，肺泡未见明显破坏扩大。模型组大鼠肺组织可见支气管壁增厚，周围有大量炎症细胞浸润，肺泡壁变薄断裂，肺大泡形成。罗红霉素组、本发明药物方高、低剂量组大鼠肺组织病理表现明显改善，支气管壁变薄、充血水肿减轻，炎症细胞浸润减少，且肺泡腔破坏扩大有所减轻。表明本发明药物可以改善慢性肺病大鼠气道炎症反应情况。结果见图1。
对慢性肺病大鼠肺组织IL-6、STAT1、STAT3mRNA表达的影响
与正常组比较，大鼠肺组织中的IL-6、STAT1、STAT3mRNA表达显著升高(P<0.01)；与模型组比较，罗红霉素组、本发明药物低、高剂量组均能显著降低大鼠肺组织IL-6、STAT1、STAT3mRNA表达(P<0.01)；与罗红霉素组比较，本发明药物低剂量组IL-6、STAT1、STAT3mRNA表达具有显著差异性(P<0.01)；与本发明药物低剂量组比较，本发明药物高剂量组IL-6、STAT1、STAT3mRNA表达具有差异性(P<0.05)。结果见下表。
组别 IL-6 STAT1 STAT3
正常组 0.24±0.01 0.24±0.02 0.32±0.01
模型组 2.33±0.121) 1.49±0.181) 1.36±0.291)
罗红霉素组 0.51±0.023) 0.55±0.023) 0.42±0.013)
低剂量组 0.59±0.053,4) 0.67±0.053,4) 0.47±0.013,4)
高剂量组 0.53±0.053,5) 0.61±0.023,5) 0.43±0.023,5)
注：与正常组比较1)P<0.01；与模型组比较2)P<0.05，3)P<0.01；与罗红霉素组比较4)P<0.01；与本发明药物低剂量组比较5)P<0.05。
对慢性肺病大鼠肺组织IL-6、STAT1、STAT3蛋白表达的影响
与正常组比较，大鼠肺组织中的IL-6、STAT1、STAT3蛋白显著升高(P<0.01)；与模型组比较，罗红霉素组、本发明药物低、高剂量组均能明显降低大鼠肺组织IL-6、STAT1、STAT3蛋白表达(P<0.01)；与罗红霉素组比较，本发明药物低剂量组IL-6、STAT1、STAT3蛋白具有显著差异性(P<0.01)，本发明药物高剂量组IL-6、STAT1、STAT3蛋白无显著差异；与本发明药物低剂量组比较，本发明药物高剂量组IL-6、STAT1、STAT3蛋白具有差异性(P<0.05)。结果见下表和图2～4。
组别 IL-6 STAT1 STAT3
正常组 0.12±0.04 0.10±0.01 0.11±0.03
模型组 0.69±0.081) 0.49±0.021) 0.84±0.091)
罗红霉素组 0.30±0.013) 0.23±0.023) 0.20±0.013)
低剂量组 0.34±0.013,4) 0.27±0.013,4) 0.23±0.023,4)
高剂量组 0.31±0.023,5) 0.24±0.023,5) 0.20±0.013,5)
注：与正常组比较1)P<0.01；与模型组比较2)P<0.05，3)P<0.01；与罗红霉素组比较4)P<0.01；与本发明药物低剂量组比较5)P<0.05。

Claims (3)

1.化合物在制备治疗慢性肺病的药物中的用途，其特征在于，所述化合物具有下列结构：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，化合物可以制成任何一种药学上可接受的剂型，如片剂、散剂、颗粒剂、溶液剂或混悬剂。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物的成分中还可以包含有药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。
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