CN105658640A - 炔基醇和应用方法 - Google Patents

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G·吴
P·源
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Abstract

本发明涉及式(0)的化合物，其中Q、A1-A8、R4和R5及各自具有如本文所述的含义。式(0)的化合物及其药物组合物可用于治疗其中观测到不希望的或过度活化的NF-kB信号传导的疾病和障碍。

Description

炔基醇和应用方法
相关申请的交叉参考
本申请要求2014年7月22日提交的国际专利申请编号PCT/CN2014/082687的优先权权益，其要求2014年5月28日提交的国际专利申请编号PCT/CN2014/078680的权益，其要求2013年8月22日提交的国际专利申请编号PCT/CN2013/000993的优先权，将其各自以其全文引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及用于治疗或预防哺乳动物疾病的有机化合物，并且尤其涉及用于治疗癌症和炎性病症等的NF-kB-诱导激酶(NIK)的抑制剂。
NF-kB诱导激酶(NIK)也被称为MAPK激酶14(MAP3K14)并且是丝氨酸/苏氨酸激酶和MAPK家族的成员。其最初是在双杂交筛选中作为TNF受体(TNFR)相关因子2(TRAF2)的结合伴侣被发现的[参见Malinin,NL等,Nature,1997,385:540-4]。NIK的过度表达导致NF-kB的活化，并且缺乏激酶活性的NIK的显性阴性形式能够抑制响应于TNF和IL-1处理的NF-kB活化。因此，NIK已被认定是NF-kB信号通路的重要组成部分。科学研究已表明在癌症细胞中阻断NF-kB信号通路可造成该细胞停止增殖、死亡，或对其它抗癌治疗的作用更加敏感。另外，研究还表明NF-kB控制炎症所涉及的许多基因的表达，并且发现NF-kB信号在许多炎性病症例如狼疮(包括系统性红斑狼疮)、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、关节炎、脓毒病、胃炎和哮喘等中是长期活化的。因此，能抑制NIK并且由此抑制、减弱或减轻NF-kB信号通路的不希望的或过度活化的有机化合物对于其中可观察到NF-kB信号的所述不希望的或过度活化的疾病和病症的治疗具有治疗益处。
发明概述
本文提供了式(0)的化合物:
或其立体异构体或盐，其中:
环A是单环或稠合的二环；
Q是N或C，其中当Q是N时，则A1和Q之间的键不是双键，且Q和A4之间的键不是双键；
A1是NR1、S或CR1；
A2是NR2、S或CR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个、两个或三个是N，其中:
R1选自H、卤素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和3-11元的杂环基，其中R1任选地被F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
R2选自H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、苯基和3-11元的杂环基，其中R2任选地被Rc取代；或
R1和R2一起形成选自C3-C7环烷基、苯基和3-11元的杂环基的环基团，其中所述环基团任选地被Rd取代；
R4选自H、C1-C6烷基、CH2F和CH2OH；
R5是任选地被Re或–C(＝O)N(C1-C6烷基)2取代的3-11元的杂环基；或
R4和R5一起形成任选地被Re取代的C3-C11环烷基或者任选地被Re取代的3-11元的杂环基；
A5-A8之一是N，且其他的是CR6，或者均是CR6；
R6每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2和N3；
Ra选自H和C1-C6烷基，其任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rb选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C(O)Rg、苯基和3-11元的杂环基，其中Rb可任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rc和Rd各自独立地选自卤素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氧代基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10环烷基、-O-C3-C10环烷基、-(X1)0-1-3-11元的杂环基、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-C10环烷基、-C(＝O)(X1)1-3-11元的杂环基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0- 1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C3-C7亚环烷基、3-11元的亚杂环基和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7亚环烷基)C1-C6烷基、3-11元的杂环基、(3-11元的亚杂环基)C1-C6烷基、C6芳基和(C6-C10亚芳基)C1-C6烷基，或者R1a和R1b当连接于同一氮原子时，任选地组合形成含0-3个另外的选自N、O和S的杂原子的3-11元的杂环基；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基的任何位置，包括R1a、R1b和R1c，在每次出现时各自独立地被0至4个Rf取代基进一步取代，所述Rf取代基选自卤素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代基、C1-C6烷基、-(C2-C6亚炔基)-(3-11元的杂环基，其中所述杂环基任选地被Re取代)、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、3-11元的杂环基、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-C6烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C7环烷基、-C(＝NOH)C1-C6烷基、-C(＝NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-C6烷基、-OC(＝O)OC1-C6烷基、-OP(＝O)(OC1-C6烷基)2、-SC(＝O)OC1-C6烷基和-SC(＝O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf的任何烷基位置任选地被卤素取代；
Re选自卤素、OH、C1-C6烷基和氧代基；且
Rg选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在另一个方面，本发明提供了包含式(0)的化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了用于疗法的式(0)的化合物或其药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了化合物或药物组合物在制备用于治疗炎性病症的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗疾病和障碍的式(0)的化合物及其药物组合物，所述疾病和障碍包括癌症、炎性病症和自身免疫疾病等。
在另一个方面，本发明提供了式(0)的化合物或其药物组合物在治疗疾病和障碍、例如癌症、炎性病症或自身免疫疾病等中的方法(或用途)。
在另一个方面，本发明提供了式(0)的化合物，其用于制备用于治疗癌症、炎性病症或自身免疫疾病等的药物。
在另一个方面，本发明提供了可用于合成式(0)的化合物的化合物中间体。
发明详述
本发明提供了式(0)的化合物、包含式(0)的化合物的药物组合物和使用所述化合物和组合物治疗涉及NF-kB信号通路的不希望的或过度活化的疾病和障碍、例如某些癌症和炎性病症的方法。
定义
术语“烷基”指饱和的直链或支链的一价烃基，其中所述烷基可任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。在一个实例中，烷基是1至18个碳原子(C1-C18)。在其它的实例中，烷基是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0烷基指键。烷基的实例包括甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基和1-辛基。在一些实施方案中，用于“任选地被取代的烷基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NO2、N3、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基或嘧啶基中的1至6个实例，其中其烷基、芳基及其杂环部分可任选地被取代。
术语“亚烷基”独立或作为另一个取代基的一部分意指源自烷烃的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)具有1至12个碳原子，诸如1-8、1-6或1-3个碳原子。“亚烯基”和“亚炔基”是指分别具有双键或三键的“亚烷基”的不饱和形式，且通常具有2至12个碳原子，诸如2-8、2-6或2-3个碳原子。“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”可任选地被取代。
术语“杂烷基”指直链或支链的一价烃基，其由规定数量的碳原子、或如果没有规定、至多18个碳原子和1至5个选自O、N、Si和S的杂原子组成，且其中所述氮原子和硫原子可以任选地被氧化，且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂原子选自O、N和S，其中所述氮原子和硫原子可以任选地被氧化，且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。所述一个或多个杂原子可以位于杂烷基的任何内部位置，包括烷基与分子的剩余部分相连接的位置(例如，-O-CH2-CH3)。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-OCF3。至多两个杂原子可连续连接，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基可以任选地被取代。在一些实施方案中，用于“任选地被取代的杂烷基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NO2、N3、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基中的1至4个实例，其中其烷基、芳基及其杂环部分可任选地被取代。
术语“亚杂烷基”意指源自杂烷基的二价基团，例如-CH2CH2SCH2CH2、-CH2SCH2CH2NHCH3和-OCH2CH3。对于亚杂烷基，杂原子还可以占据所述链的任一个或两个末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。亚杂烷基可任选地被取代。
“环烷基”指非芳族的、饱和的或部分不饱和的烃环基团，其中所述环烷基可任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。在一个实例中，环烷基是3至12个碳原子(C3-C12)。在其它的实例中，环烷基是C3-C6、C3-C8、C3-C10或C5-C10。在其它的实例中，作为单环的环烷基是C3-C8、C3-C6或C5-C6。在另一个实例中，作为二环的环烷基是C7-C12。在另一个实例中，，作为螺系统的环烷基是C5-C12。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘代环己基(perdeuteriocyclohexyl)、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。示例性的具有7至12个环原子的二环环烷基的排列包括但不限于[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系统。示例性的桥连二环环烷基包括但不限于二环[4.1.0]庚烷、二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[4.1.0]庚烷和二环[3.2.2]壬烷。螺环烷基的实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]葵烷。在一些实施方案中，用于“任选地被取代的环烷基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NO2、N3、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基中的1至4个实例，其中其烷基、芳基及其杂环部分可任选地被取代。
术语“亚环烷基”意指源自环烷基的二价基团。亚环烷基可任选地被取代。
“杂环基团”、“杂环的”、“杂环”、“杂环基”或“杂环”可互换使用，且是指任何单环、二环或螺、饱和的或不饱和的、芳族的(杂芳基)或非芳族的(例如，杂环烷基)环系统，其中环原子是碳，且环或环系统中至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。如果环状系统的任意环原子是杂原子，则该系统是杂环，与所述环状系统与分子剩余部分的连接点无关。在一个实例中，杂环基包括3-11个环原子(“成员”，即，3-11元的杂环)，且包括单环、二环和螺环系统，其中所述环原子为碳，且所述环或环系统中至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括1至4个杂原子。在另一个实例中，杂环基包括3-至7-元的单环，其包含一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子。在另一个实例中，杂环基包括4-至6-元的单环，其具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子。在另一个实例中，杂环基包括3-元的单环。在另一个实例中，杂环基包括4-元的单环。在另一个实例中，杂环基包括5-6-元的单环。在一个实例中，杂环基包括0至3个双键。任何氮或硫杂原子可任选地被氧化(例如，NO、SO、SO2)，且任何氮杂原子可任选地被季铵化(例如，[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。在另一个实例中，杂环基包括3-至9-元的螺环，其具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子。杂环的实例为氧杂环丙基、吖丙啶基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、氧杂氮杂环己烷基、噻嗪烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、噁庚烷基、硫杂环庚基、氧氮杂环庚三烯基、氧杂氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂基、硫杂氮杂基、硫杂氮杂环庚烷基(thiazepanyl)、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-二氧代异噻唑啉酮基、噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、4,5,6,7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、1,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基(thiatriazinyl)、噁三嗪基(oxatriazinyl)、二噻二嗪基(dithiadiazinyl)、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫戊环基、嘧啶酮基(pyrimidinonyl)、嘧啶二酮基(pyrimidindionyl)、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基(piperazinonyl)、哌嗪二酮基(piperazindionyl)、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、2-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1,1-二氧代六氢噻喃基。含一个硫原子或氧原子和1至3个氮原子的5-元的杂环的实例为噻唑基(包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物)、噻二唑基(包括1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基)、噁唑基、例如噁唑-2-基和噁二唑基，诸如1,3,4-噁二唑-5-基和1,2,4-噁二唑-5-基。含2至4个氮原子的5-元的环杂环的实例包括咪唑基，诸如咪唑-2-基；三唑基，诸如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基和四唑基，诸如1H-四唑-5-基。苯并-稠合的5-元的杂环的实例为苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。6-元的杂环的实例包含1至3个氮原子且任选地包含硫原子或氧原子、例如吡啶基，诸如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，诸如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，诸如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；哒嗪基、特别是哒嗪-3-基和吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物和吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基类为杂环基团的其他实例。杂环可任选地被取代。例如，用于“任选地被取代的杂环”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NO2、N3、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基中的1-6个实例，其中其烷基、芳基及其杂环部分可任选地被取代。
术语“亚杂环基”意指源自杂环基的二价基团。亚杂环基可任选地被取代。
“杂芳基”指任何单-、二-或三环的环系统，其中至少一个环是5-或6-元的芳族环，其包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，在一个作为实例的实施方案中，至少一个杂原子是氮。参见，例如，Lang’sHandbookofChemistry(Dean,J.A.编撰)第13版.表7-2[1985]。所述定义中包括任何二环基团，其中任意以上杂芳基环稠合于芳基环，其中所述芳基环或杂芳基环与分子的剩余部分连接。在一个实施方案中，杂芳基包括4-6元的单环的芳族基团，其中一个或多个环原子是氮、硫或氧。在另一个实施方案中，杂芳基包括5-6元的单环芳族基团，其中一个或多个环原子是氮、硫或氧。杂芳基的实例包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基和嘌呤基、以及苯并-稠合的衍生物、例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。杂芳基可以任选地被取代。在一些实施方案中，用于“任选地被取代的杂芳基”的取代基包括F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH2、NO2、N3、COOH、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代基、三氟甲基、二氟甲基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、SO、SO2、苯基、哌啶基、哌嗪基和嘧啶基中的1-6个实例，其中其烷基、芳基及其杂环部分可任选地被取代。
在具体的实施方案中，杂环基在杂环基的碳原子上被连接。例如，碳连接的杂环基包括在吡啶环的2、3、4、5或6位、哒嗪的3、4、5或6位、嘧啶环的2、4、5或6位、吡嗪环的2、3、5或6位、呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran)、噻吩(thiophene)、吡咯或四氢吡咯环的2、3、4或5位、噁唑、咪唑或噻唑环的2、4或5位、异噁唑、吡唑或异噻唑环的3、4或5位、氮丙啶环的2或3位、氮杂环丁烷环的2、3或4位、喹啉环的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉环的1、3、4、5、6、7或8位的键合安排。
在某些实施方案中，杂环基是N-连接的。例如，氮键合的杂环基或杂芳基包括在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位、异吲哚或异二氢吲哚的2位、吗啉的4位和咔唑或β-咔啉的9位的键合安排。
术语"烷氧基”指那些通过氧原子连接于分子的剩余部分的烷基。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。烷氧基可任选地被取代，诸如被卤素取代。
术语"烷硫基”指那些通过硫原子连接于分子的剩余部分的烷基。非限制性实例包括–SCH3、-SCH2CH3和–SCH2CH2CH3。烷硫基可任选地被取代，诸如被卤素取代。
除非另外规定，术语"卤代"或"卤素"自身或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。术语“卤代烷基”意指包括“烷基”和“卤代烷基”取代基二者。此外，术语"卤代烷基"意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。
术语“氧代基”指＝O或(＝O)2。
除非另外规定，术语"芳基"意指具有规定数目的芳基环原子的多不饱和的、通常是芳族的、烃环基团，其可以是单环或稠合在一起的多环(至多三个环)。芳基可以任选地被取代。
“亚苯基”指源自苯基的二价基团。亚苯基可任选地被取代。
除非另外说明，“任选地被取代的”意指基团可以未被取代或被一个或多个(例如，0、1、2、3、4或5或更多)为所述基团列出的取代基取代，其中所述取代基可以是相同的或不同的。即，任选地被取代的取代基每次出现时是独立的。在一个实施方案中，任选地被取代的基团具有1个取代基。在另一个实施方案中，任选地被取代的基团具有2个取代基。在另一个实施方案中，任选地被取代的基团具有3个取代基。在另一个实施方案中，任选地被取代的基团具有4个取代基。
用于烷基和环烷基的任选的取代基可以是多种基团，其包括但不限于卤素、氧代基、CN、NO2、N3、OR'、全氟代-C1-4烷氧基、未被取代的环烷基、未被取代的芳基(例如，苯基)、未被取代的杂环基、NR'R”、SR'、SiR'R”R”'、OC(O)R'、C(O)R'、CO2R'、CONR'R”、OC(O)NR'R”、NR”C(O)R'、NR”'C(O)NR'R”、NR”C(O)2R'、S(O)2R'、S(O)2NR'R”、NR'S(O)2R”、NR”'S(O)2NR'R”、脒基、胍、(CH2)1-4OR'、(CH2)1-4NR'R”、(CH2)1-4SR'、(CH2)1-4SiR'R”R”'、(CH2)1-4OC(O)R'、(CH2)1-4C(O)R'、(CH2)1-4CO2R'和(CH2)1-4CONR'R”，或其组合，其数量在0至(2m'+1)的范围，其中m'是该基团中碳原子的总数。R'、R”和R”'各自独立地是指基团，其包括例如，氢；未被取代的C1-6烷基；未被取代的杂烷基；未被取代的芳基；被1-3个卤素取代的芳基、未被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6硫代烷氧基、未被取代的芳基-C1-C4烷基和未被取代的杂芳基。当R'和R”连接于同一氮原子时，它们可以与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-或7-元的环，其中环原子任选地被N、O或S取代。例如，NR'R”意指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。
类似地，用于芳基和杂环基的任选的取代基是可变的。在一些实施方案中，用于芳基和杂环基的取代基选自以下的组，其包括但不限于卤素、OR'、OC(O)R'、NR'R”、SR'、R'、CN、NO2、CO2R'、CONR'R”、C(O)R'、OC(O)NR'R”、NR”C(O)R'、NR”C(O)2R'、NR'C(O)NR”R”'、S(O)R'、S(O)2R'、S(O)2NR'R”、NR'S(O)2R”、N3、全氟代-C1-C4烷氧基、全氟代-C1-C4烷氧基、(CH2)1-4OR'、(CH2)1-4NR'R”、(CH2)1-4SR'、(CH2)1-4SiR'R”R”'、(CH2)1-4OC(O)R'、(CH2)1-4C(O)R'、(CH2)1-4CO2R'、(CH2)1-4CONR'R”或其组合，取代基的数目为零到芳族环系统上开放化合价的总数；且其中R'、R”和R”'独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、未被取代的芳基和未被取代的杂芳基。其它合适的取代基包括通过1-4碳原子的亚烃基链与环原子连接的每个上述芳基取代基。
如本文使用的术语"杂原子"意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。在一些实施方案中，杂原子指O、N或S。在一些实施方案中，杂原子指O或N。
本文所用的术语“手性的”是指与其镜像不能重叠的分子，而术语“非手性的”是指能够与其镜像重叠的分子。
本文所用的术语“立体异构体”是指具有相同的化学构成、但原子或基团在空间的排列不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性能，例如熔点、沸点、波谱特性和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析方法例如电泳和色谱进行分离。
“对映异构体”是指化合物的互为不可重叠的镜像的两个立体异构体。
本文所用的立体化学的定义和惯例通常遵循S.P.Parker编,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,纽约；和Eliel,E.和Wilen,S.,“有机化合物的立体化学(StereochemistryofOrganicCompounds)”，JohnWiley&Sons,Inc.,纽约,1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式、包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及其混合物例如外消旋混合物均构成本发明的一部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，将前缀D和L或R和S用于表示分子关于其手性中心的绝对构型。使用前缀d和l或(+)和(-)来指定该化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋性的。带有前缀(+)或d的化合物是右旋性的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，所不同的是它们互为镜像。特定的立体异构体也被称作对映异构体，并且，该异构体的混合物通常被称作对映异构体混合物。将对映异构体的50:50混合物称作外消旋混合物或外消旋物，它们出现在化学反应或过程中不存在立体选择性或立体特异性的情况下。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指全无光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
本文所用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过较低的能垒可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也被称作质子转移互变异构体)包括通过质子的迁移的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过键合电子的结构重构所产生的相互转化。
在如本文中所示的结构中，当任何特定手性原子的立体化学没有指定时，那么包括所有立体同分异构体且其作为本发明化合物包括在内。当通过实形楔或虚线代表特定构型来指定立体化学时，那么该立体同分异构体是特定和如此定义的。除非另有说明外，如果使用实形楔或虚线，则表示相对立体化学。如果结构和其名称之间出现差异，则以结构为准。
本文所用的术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子和本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指其中的溶剂分子是水的复合物。
本文所用的术语“保护基”是指通常用于阻挡或保护化合物上的特定官能团的取代基。例如“氨基保护基”是连接到氨基上的阻挡或保护化合物中的氨基官能团的取代基。适当的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指阻挡或保护羟基官能团的羟基的取代基。适当的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指阻挡或保护羧基官能团的羧基的取代基。常用的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(对-硝基苯基磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。对于保护基及其应用的一般描述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第4版，Wiley-Interscience,纽约,2006。
本文所用的术语“哺乳动物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、狗、猫、马、牛、猪和绵羊。
“受试者”、“个体”或“患者”是脊椎动物。在某些实施方案中，所述脊椎动物是哺乳动物。受试者、个体或患者可能需要本发明的化合物。
本文所用的术语“可药用盐”包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述的化合物上的特定取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可通过将该化合物的中性形式与足量的所需碱直接或在适当的惰性溶剂中接触来得到。衍生自可药用无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁(ferric)、亚铁(ferrous)、锂、镁、锰(manganic)、二价锰(manganous)、钾、钠、锌的盐等。衍生自可药用有机碱的盐的实例包括下述化合物的盐：伯、仲和叔胺，包括取代的胺、环状胺、天然胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、哈胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可通过将该化合物的中性形式与足量的所需酸直接或在适当的惰性溶剂中接触来得到。可药用酸加成盐的实例包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括的是氨基酸的盐例如精氨酸盐等以及有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。(参见例如Berge,S.M.等，“PharmaceuticalSalts”，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物同时含有可使得该化合物转化成碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团。
化合物的中性形式可通过将盐与碱或酸接触、然后按照常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度方面，但对于本发明的目的来说，盐与化合物的母体形式是等价的。
除了盐的形式外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所用的术语“前药”是指在生理学条件下易于发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可以在离体环境下通过化学或生物化学方法转化成本发明化合物。例如，当与适当的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂储库中时，前药可缓慢转化成本发明化合物。
本发明的前药包括其中的氨基酸残基或两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团上的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的通常用三个字母符号指定的氨基酸，并且还包括磷酸化丝氨酸、磷酸化苏氨酸、磷酸化酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(statine)、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸、同型丝氨酸、甲基-丙氨酸、对-苯甲酰基苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
还包括其它类型的前药。例如，本发明化合物的游离羧基可以被衍生化成酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明化合物可以通过将羟基转化成例如不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧羰基来衍生化成前药的形式，如Fleisher,D.等，(1996)，改进的口服药物传递:通过使用前药克服溶解度的限制(Improvedoraldrugdelivery:solubilitylimitationsovercomebytheuseofprodrugs)，AdvancedDrugDeliveryReviews,19:115所述的那样。与羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯一样，羟基和氨基的氨基甲酸酯前药也包括在内。还包括将羟基衍生化为(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚，其中酰基可以是任选地被基团(包括但不限于)醚、胺和羧酸官能团取代的烷基酯，或其中酰基是上述的氨基酸酯。该类型的前药记载于J.Med.Chem.,(1996),39:10。更具体的实例包括将醇基团的氢原子用基团例如(C1-6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基代替，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由碳水化合物的半缩醛形式除去羟基所产生的基团)。
关于前药衍生物的其它实例，可参见例如a)前药的设计(DesignofProdrugs)，H.Bundgaard编辑(Elsevier,1985)和MethodsinEnzymology,Vol.42,p.309-396,K.Widder等编(AcademicPress,1985)；b)药物设计和开发手册(ATextbookofDrugDesignandDevelopment)，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章“前药的设计和应用(DesignandApplicationofProdrugs)”，H.Bundgaardp.113-191(1991)；c)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard等,JournalofPharmaceuticalSciences,77:285(1988)；和e)N.Kakeya等,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)，在此将它们均具体地加入作为参考。
另外，本发明还提供了本发明化合物的代谢物。本文所用的“代谢物”是指特定化合物或其盐通过在体内代谢所产生的产物。该产物可以例如由给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶分解等所产生。
代谢产物通常通过以下方法确定：制备本发明化合物的放射性标记(例如14C或3H)的同位素，将其以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)施用给动物例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，给予足够的时间发生代谢(通常是约30秒至30小时)，然后将其转化产物与尿、血液或其它生物样本分离。这些产物易于分离，因为它们是标记的(其它的通过使用能结合代谢物中存在的抗原表位的抗体来分离)。代谢物的结构按照常规的方式确定，例如通过MS、LC/MS或NMR分析。一般地，代谢物的分析按照与本领域技术人员已知的常规的药物代谢研究相同的方法来完成。代谢产物(只要它们在其它情况下不会在体内发现即可)可用于本发明化合物的治疗给药的诊断试验。
某些本发明的化合物可以以非溶剂化物形式以及溶剂化物(包括水合物形式)存在。本发明的化合物可以以多种结晶或无定形的形式存在。一般地，所有的物理形式都预期在本发明的范围内。
本发明化合物在构成该化合物的一个或多个原子上还可含有原子同位素的非天然比例。例如，本发明还包括本发明的同位素标记的变体，它们与本文所述的化合物相同，但有一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的该原子的主要的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子所代替。所指定的任何特定原子或元素的所有同位素及其应用都预期包括在本发明的范围内。可加入本发明化合物的示例性的同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的某些同位素标记的化合物(例如用3H或14C标记的化合物)可用于化合物或底物组织分布试验。氚(3H)和碳-14(14C)同位素因其易于制备和检测是有用的。其它的用较重同位素例如氘(即2H)的取代可提供某些由更大的代谢稳定性产生的治疗优势(例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)，因此在一些情况下是优选的。发射正电子的同位素例如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的本发明化合物一般通过与本文在流程和实施例中所公开的那些相类似的以下方法、通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。同位素取代的结构部分的一个非限制性实例如下:
除非另外指出，术语“该发明的化合物”和“本发明的化合物”等包括式(0)的化合物及其立体异构体(包括阻转异构体)、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素、盐(例如，可药用盐)和前药。在一些实施方案中，排除溶剂化物、代谢产物、同位素或前药，或其任意组合。
“治疗”指在试图改变治疗的个体或细胞的自然进程中的临床干预，且可用于预防或在临床病理的过程中使用。治疗的预期效果包括预防疾病的发生或复发/缓解症状、减少疾病的任何直接或间接病理后果、稳定(即不恶化)疾病状态、减缓疾病进展速度、改善或减轻所述疾病状态、与不接受治疗的预期存活率相比延长存活率和缓解或改善预后。在一些实施方案中，本发明化合物用于延迟疾病或病症发展或延缓疾病或病症的进展。需要治疗的对象包括已经患有疾病或病症的患者以及那些倾向于患上疾病或病症的患者，(例如通过遗传突变)或预防疾病或病症的患者。在一些实施方案中，将预防从“治疗”的定义中排除。
短语“治疗有效量”或“有效量”是指可(i)治疗或预防特定的疾病、状况或病症，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、状况或病症的一种或多种症状或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、状况或病症的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。对于癌症的治疗，药效可以例如通过评估疾病进展的时间(TTP)或确定响应率(RR)来测量。在免疫性疾病的情况下，治疗有效量是足以减少或减轻过敏性病症、自身免疫性或炎性病症(例如银屑病或炎性肠疾病)的症状或急性炎症反应(例如哮喘)的症状的量。在某些实施方案中，治疗有效量是足以显著降低B-细胞的活性或数量的本文所述的化学实体的量。
“抑制”和“减少”或此类术语的任何变化形式包括任何可测量的减少或完全抑制以实现预期的结果。例如，有可能是与正常相比减少了约、至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多，或可衍生自其中的任何范围的活性降低(例如，NIK活性)。
术语“生物利用度”是指施用给患者的给定量药物的全身可利用率(即血液/血浆水平)。生物利用度是绝对术语，其表示从给药剂型到达总循环的药物的时间(速率)和总量(程度)的量度。
本文所用的“炎性病症”是指其中过度的或失调的炎症反应导致过度的炎性症状、宿主组织损伤或组织功能丧失的任何疾病、病症或综合症。
本文所用的“炎症”是指由组织的损伤或破坏所引起的局部的、保护性的反应，其用于破坏、稀释或隔离(隔绝)损害性物质以及受伤的组织。炎症明显与白细胞的涌入或中性粒细胞的趋化有关。炎症可由致病性生物和病毒的感染以及由非感染性手段例如外伤或心肌梗死或中风后的再灌注、外源抗原的免疫应答和自身免疫反应所引起。
术语“癌症”和“癌的”是指或描述其特征通常在于失控的细胞生长或增殖的哺乳动物的生理学状况。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤，以及白血病或淋巴系统恶性肿瘤。
本文所用的“自身免疫性疾病”是指其中的组织损伤与体液或细胞介导的对人体自身成分的响应有关的任何病症。
特别提及的是就本发明的一个实施方案讨论的任何限制可适用于本发明的任何其它的实施方案。此外，本发明的任何化合物或组合物可用于本发明的任何方法，并且本发明的任何方法可用于制备或利用本发明的任何化合物或组合物。
除非明确表明仅指可选项或者可选项为相互排斥的，术语“或”的使用是用于表明“和/或”，尽管本公开内容支持指仅仅是可选的和“和/或”的定义。
在整个本申请中，术语“约”用于表明一个值包括用于测定该值的装置或方法的误差的标准偏差。
除非另外清楚表明，单数形式的术语意指一个或多于一个。如在本文使用的“另外的”可能意为至少第二个或更多个。
本文使用的标题仅计划用于结构排布的目的。
NIK抑制剂
本发明的一个方面提供了式(0)的化合物:
或其立体异构体或盐，其中:
环A是单环或稠合的二环；
Q是N或C，其中当Q是N时，则A1和Q之间的键不是双键，且Q和A4之间的键不是双键；
A1是NR1、S或CR1；
A2是NR2、S或CR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个、两个或三个是N，其中:
R1选自H、卤素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中R1任选地被F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
R2选自H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、苯基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中R2任选地被Rc取代；或
R1和R2一起形成环基团，其选自C3-C7环烷基、苯基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中所述环基团任选地被Rd取代；
R4选自H、C1-C6烷基、CH2F和CH2OH；
R5是3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其任选地被Re或–C(＝O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R4和R5一起形成任选地被Re取代的C3-C11环烷基，或3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其任选地被Re取代；
A5-A8之一是N，且其他的是CR6，或者均是CR6；
R6每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2和N3；
Ra选自H和C1-C6烷基，其任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rb选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C(O)Rg、苯基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中Rb可任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rc和Rd各自独立地选自卤素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氧代基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10环烷基、-O-C3-C10环烷基、-(X1)0-1-3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-C10环烷基、-C(＝O)(X1)1-3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0- 1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C3-C7亚环烷基、3-11元的亚杂环基(例如，4-7元的亚杂环烷基或5-6元的亚杂芳基)和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7亚环烷基)C1-C6烷基、3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)、(3-11元的亚杂环基(例如，4-7元的亚杂环烷基或5-6元的亚杂芳基))C1-C6烷基、C6芳基和(C6-C10亚芳基)C1-C6烷基，或者R1a和R1b当连接于同一氮原子时，任选地组合形成3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其包含0-3个另外的选自N、O和S的杂原子；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基的任何位置，包括R1a、R1b和R1c，在每次出现时各自独立地被0至4个Rf取代基进一步取代，所述Rf取代基选自卤素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代基、C1-C6烷基、-(C2-C6亚炔基)-(3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中所述杂环基任选地被Re取代)、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-C6烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C7环烷基、-C(＝NOH)C1-C6烷基、-C(＝NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-C6烷基、-OC(＝O)OC1-C6烷基、-OP(＝O)(OC1-C6烷基)2、-SC(＝O)OC1-C6烷基和-SC(＝O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf的任何烷基位置任选地被卤素取代；
Re选自卤素、OH、C1-C6烷基和氧代基；且
Rg选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，式(0)的化合物被进一步定义为式(0a)的化合物:
或其立体异构体或盐，其中:
环A是单环或稠合的二环；
Q是N或C，其中当Q是N时，则A1和Q之间的键不是双键，且Q和A4之间的键不是双键；
A1是NR1、S或CR1；
A2是NR2或CR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个、两个或三个是N，其中:
R1选自H、卤素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中R1任选地被F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
R2选自H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、苯基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中R2任选地被Rc取代；或
R1和R2一起形成环基团，其选自C3-C7环烷基、苯基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中所述环基团任选地被Rd取代；
R4选自H、C1-C6烷基、CH2F和CH2OH；
R5是3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其任选地被Re或–C(＝O)N(C1-C6烷基)2取代；或
R4和R5一起形成任选地被Re取代的C3-C11环烷基，或3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其任选地被Re取代；
A5-A8之一是N，且其他的是CR6，或者均是CR6；
R6每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2和N3；
Ra选自H和C1-C6烷基，其任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rb选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C(O)Rg、苯基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中Rb可任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rc和Rd各自独立地选自卤素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氧代基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10环烷基、-O-C3-C10环烷基、-(X1)0-1-3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-C10环烷基、-C(＝O)(X1)1-3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0- 1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C3-C7亚环烷基、3-11元的亚杂环基(例如，4-7元的亚杂环烷基或5-6元的亚杂芳基)和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7亚环烷基)C1-C6烷基、3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)、(3-11元的亚杂环基(例如，4-7元的亚杂环烷基或5-6元的亚杂芳基))C1-C6烷基、C6芳基和(C6-C10亚芳基)C1-C6烷基，或者R1a和R1b当连接于同一氮原子时，任选地组合形成3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其包含0-3个另外的选自N、O和S的杂原子；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基的任何位置，包括R1a、R1b和R1c，在每次出现时各自独立地被0至4个Rf取代基进一步取代，所述Rf取代基选自卤素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代基、C1-C6烷基、-(C2-C6亚炔基)-(3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中所述杂环基任选地被Re取代)、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-C6烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C7环烷基、-C(＝NOH)C1-C6烷基、-C(＝NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-C6烷基、-OC(＝O)OC1-C6烷基、-OP(＝O)(OC1-C6烷基)2、-SC(＝O)OC1-C6烷基和-SC(＝O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf的任何烷基位置任选地被卤素取代；
Re选自卤素、OH、C1-C6烷基和氧代基；和
Rg选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，式(0)的化合物被进一步定义为式(0-0)的化合物:
或其立体异构体或盐，其中:
环A是单环或稠合的二环；
Q是C；
A1是NR1、S或CR1；
A2是NR2或CR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个、两个或三个是N，其中:
R1选自H、卤素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中R1任选地被F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
R2选自H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、苯基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中R2任选地被Rc取代；或
R1和R2一起形成环基团，其选自C3-C7环烷基、苯基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中所述环基团任选地被Rd取代；
R4选自H、C1-C6烷基、CH2F和CH2OH；
R5是3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其任选地被Re取代；或
R4和R5一起形成任选地被Re取代的C3-C11环烷基，或3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其任选地被Re取代；
A5-A8之一是N，且其他的是CR6，或者均是CR6；
R6每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2和N3；
Ra选自H和C1-C6烷基，其任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rb选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C(O)Rg、苯基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中Rb可任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rc和Rd各自独立地选自卤素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氧代基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10环烷基、-(X1)0-1-3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-C10环烷基、-C(＝O)(X1)1-3-11元的杂环基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C3-C7亚环烷基、3-11元的亚杂环基(例如，4-7元的亚杂环烷基或5-6元的亚杂芳基)和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7亚环烷基)C1-C6烷基、3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)、(3-11元的亚杂环基(例如，4-7元的亚杂环烷基或5-6元的亚杂芳基))C1-C6烷基、C6芳基和(C6-C10亚芳基)C1-C6烷基，或者R1a和R1b当连接于同一氮原子时，任选地组合形成3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其包含0-3个另外的选自N、O和S的杂原子；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基的任何位置，包括R1a、R1b和R1c，在每次出现时各自独立地被0至4个Rf取代基进一步取代，所述Rf取代基选自卤素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代基、C1-C6烷基、-(C2-C6亚炔基)-(3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中所述杂环基任选地被Re取代)、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-C6烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C7环烷基、-C(＝NOH)C1-C6烷基、-C(＝NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-C6烷基、-OC(＝O)OC1-C6烷基、-OP(＝O)(OC1-C6烷基)2、-SC(＝O)OC1-C6烷基和-SC(＝O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf的任何烷基位置任选地被卤素取代；
Re选自卤素、OH、C1-C6烷基和氧代基；且
Rg选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，式(0)的化合物被进一步定义为式(I)的化合物:
或其立体异构体或盐，其中:
环A是单环或稠合的二环；
A1是N、S或CR1；
A2是N或CR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个、两个或三个是N，其中:
R1选自H、卤素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中R1任选地被F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
R2选自H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、苯基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中R2任选地被Rc取代；或
R1和R2一起形成环基团，其选自C3-C7环烷基、苯基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中所述环基团任选地被Rd取代；
R4选自C1-C6烷基、CH2F和CH2OH；
R5是3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其任选地被Re取代；或
R4和R5一起形成任选地被Re取代的C3-C11环烷基，或3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其任选地被Re取代；
A5-A8之一是N，且其他的是CR6，或者均是CR6；
R6每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2和N3；
Ra选自H和C1-C6烷基，其任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rb选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C(O)Rg、苯基和3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其中Rb可任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rc和Rd各自独立地选自卤素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氧代基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10环烷基、-(X1)0-1-3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-C10环烷基、-C(＝O)(X1)1-3-11元的杂环基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C3-C7亚环烷基、3-11元的亚杂环基和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7亚环烷基)C1-C6烷基、3-11元的杂环基、(3-11元的亚杂环基)C1-C6烷基、C6芳基和(C6-C10亚芳基)C1-C6烷基，或者R1a和R1b当连接于同一氮原子时，任选地组合形成含0-3个另外的选自N、O和S的杂原子的3-11元的杂环基；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基的任何位置，包括R1a、R1b和R1c，在每次出现时各自独立地被0至4个Rf取代基进一步取代，所述Rf取代基选自卤素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、3-11元的杂环基、-C(＝O)N(H)(C1-C6(卤代)烷基)、-C(＝O)N(C1-C6(卤代)烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-C6(卤代)烷基)、-N(C1-C6(卤代)烷基)C(＝O)(C1-C6(卤代)烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-N(C1-C6(卤代)烷基)C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-C6(卤代)烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6(卤代)烷基、-N(C1-C6(卤代)烷基)S(O)1-2C1-C6(卤代)烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6(卤代)烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6(卤代)烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(＝O)C1-C6(卤代)烷基、-C(＝O)C3-C7环烷基、-C(＝NOH)C1-C6(卤代)烷基、-C(＝NOC1-C6烷基)C1-C6(卤代)烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-C6(卤代)烷基)、-NHC(＝O)N(C1-C6(卤代)烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-C6(卤代)烷基)C(＝O)N(H)(C1-C6(卤代)烷基)、-N(C1-C6(卤代)烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-C6(卤代)烷基、-OC(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-OP(＝O)(OC1-C6(卤代)烷基)2、-SC(＝O)OC1-C6(卤代)烷基和-SC(＝O)N(C1-C6(卤代)烷基)2；
Re选自卤素、OH、C1-C6烷基和氧代基；且
Rg选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基，其中Rg可任选地被取代，诸如被卤素或氧代基取代。
在一些实施方案中，式(0)的化合物被进一步定义为式(II)的化合物:
或其立体异构体或盐，其中:
环A是单环或稠合的二环；
A1是N或CR1；
A2是N或CR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个或两个是N，其中:
R1选自H、卤素和C1-C3烷基或3-6元的杂环基，其中R1任选地被F或OH取代；
R2选自H、NH2、C1-C3烷基、C3-C6环烷基和3-6元的杂环基，其中R2任选地被Rc取代；或
R1和R2一起形成环基团，其选自C3-C7环烷基、苯基和3-6元的杂环基，其中所述环基团任选地被Rd取代；
A5是CR6或N；
A6是CR6或N；
其中A5和A6中仅一个是N；
R4是C1-C3烷基；
R5是任选地被Re取代的5-6元的杂环基；或
R4和R5一起形成5-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其任选地被Re取代；
R6每次出现时独立地选自H、F、Cl、CF3和OCH3；
Ra选自H和C1-C6烷基；
Rb选自H、C1-C6烷基和C(O)Rg；
Rc和Rd各自独立地选自卤素、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)2(C1-C6烷基)、苯基和3-6元的杂环基，其中Rc和Rd中的每一个各自独立地任选地被卤素、OH、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、5-6元的杂环基或氧代基取代；
Re选自OH、C1-C6烷基和氧代基；且
Rg每次出现时独立地选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，式(0)的化合物被进一步定义为式(III)的化合物:
或其立体异构体或盐，其中:
环A是单环或稠合的二环；
A1是N或CR1；
A2是N或CR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个或两个是N，其中:
R1选自H和卤素；
R2选自H、NH2、C1-C3烷基和C3-C6环烷基；或
R1和R2一起形成环基团，其选自C3-C7环烷基、苯基和3-6元的杂环基，其中所述环基团任选地被Rd取代；
R4是C1-C6烷基，诸如甲基；
R5是任选地被Re取代的5-6元的杂环基；或
R4和R5一起形成5-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其任选地被Re取代；
A6是CH、CR6或N；
R6每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2和N3，诸如选自F、Cl、CF3和OCH3；
n是0、1或2，诸如0或1；
Ra选自H和C1-C6烷基；
Rb选自H、C1-C6烷基和C(O)Rg；
Rd选自OH、CN、卤素、C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-苯基、NRaRb、4-6元的杂环基、C(O)Rg、C(O)2Rg和C1-C6烷基，其任选地被OH、CN或4-6元的杂环基取代；
Re选自甲基和氧代基；且
Rg每次出现时独立地选自C1-C4烷基和C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，R4是CH3。在一些实施方案中，R5是任选地被Re取代的5-6元的杂环基。
在一些实施方案中，诸如在式(0)、(0a)、(0-0)、(I)、(II)或(III)的化合物中，以下结构部分
被定义为
其中:
A9是O、NR11或CR11R12，其中R11和R12各自独立地选自H、卤素、OH和C1-C3烷基；
R7和R8各自独立地选自卤素、OH、C1-C6烷基，或R7和R8一起形成＝O，且
R9和R10各自独立地选自Re，或R9和R10形成C5-C6环烷基或5-6元的杂环基，其中所述环烷基和所述杂环基各自任选地被Re取代。
在一些实施方案中，R4和R5一起形成任选地被Re取代的C8-C10环烷基。在一些实施方案中，R4和R5一起形成任选地被Re取代的4-9元的杂环基。
在一些实施方案中，以下结构部分
选自
在一些实施方案中，A1-A4中的一个是N。在一些实施方案中，A4是N。在一些实施方案中，A1-A4中的两个是N。例如，在一些实施方案中，A1和A4各自是N。在其他的实施方案中，A3和A4各自是N。在任何所述实施方案中，环B可以是苯基或独立地被一个或两个R6取代的苯基。
在一些实施方案中，R1选自H、F和Cl。在一些实施方案中，R2选自H、NH2、CH3和环丙基。在其他的实施方案中，R2是C3-C11杂环烷基。在一些实施方案中，R1和R2一起形成以下环基团，其中所述星号表示环稠合于环A的点，且环基团各自任选地被Rd取代:
在一些实施方案中，R1和R2一起形成未被取代的环基团。
在一些实施方案中，Rd选自OH、CN、F、C1-C3烷氧基、-O-C1-C3烷基-苯基、NRaRb、4-6元的杂环基、C(O)Rg、C(O)2Rg和C1-C6烷基，其任选地被OH、CN或4-6元的杂环基取代。
在一些实施方案中，环B是苯基。
在一些实施方案中，A1是CR1、A2是CR2、A3是N，且A4是N。
在一些实施方案中，R4和R5一起形成以下结构部分:
在一些实施方案中，Rc和Rd各自独立地选自卤素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氧代基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C7环烷基、-(X1)0-1-3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-C7环烷基、-C(＝O)(X1)1-3-11元的杂环基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a和-(X1)0-1-C(＝Y1)H，其中X1选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C3-C7亚环烷基、3-11元的亚杂环基和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、3-11元的杂环基和苯基，或者R1a和R1b当连接于同一氮原子时，任选地组合形成3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)，其包含0-3个另外的选自N、O和S的杂原子；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基的任何位置，包括R1a、R1b和R1c，在每次出现时各自独立地被0至4个Rf取代基进一步取代，所述Rf取代基选自卤素、CN、NO2、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基或3-11元的杂环基(例如，4-7元的杂环烷基或5-6元的杂芳基)。
在一些实施方案中，杂环基包括1至3个氮原子、一个氧原子或一个硫原子或其任意组合。
在一些实施方案中，Q是C。
在一些实施方案中，将本发明的化合物定义为以下中的任意一个或多个:
一些实施方案提供了包含本发明的化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本文描述的化合物或药物组合物可以用于治疗法，诸如治疗炎性病症(例如，狼疮，诸如系统性红斑狼疮、肾外狼疮或狼疮肾炎、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症和移植排斥)。还提供了本文描述的化合物或药物组合物在制备用于治疗炎性病症(例如，狼疮，诸如系统性红斑狼疮、肾外狼疮或狼疮肾炎、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症和移植排斥)的药物中的用途。
还提供了在患者中治疗炎性病症的方法，其包括向患者施用有效量的如本文所述的化合物或药物组合物。所述炎性病症可以选自狼疮，诸如系统性红斑狼疮、肾外狼疮或狼疮肾炎、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症和移植排斥。
还提供了制备式(0)的化合物的方法，
其中Q、A1-A8、R4和R5如上文所定义，所述方法包括:在(a)(i)钯(0)催化剂或(a)(ii)铜催化剂和(b)碱的存在下、在铃木反应条件下，将式(A)的化合物，其中X是Cl、Br或I:
与式(B)的化合物接触
其中[M]是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐，得到式(0)的化合物。本领域技术人员熟悉铃木反应和该类反应中使用的试剂。参见，例如，Suzuki、J.OrganometallicChem.、576:147-168(1999)。钯催化剂的非限制性实例包括Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)2Cl2。铜催化剂的非限制性实例为醋酸铜(II)。碱的非限制性实例包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯或其混合物。在一些实施方案中，如本领域已知，在Chan-Lam偶联反应条件下使用醋酸铜(II)和吡啶(作为碱)。例如，使用Chan-Lam偶联反应条件可以形成吲唑或氮杂-吲唑中的碳-氮键。可使用多种有机溶剂，包括甲苯、THF、二噁烷、1,2-二氯乙烷、DMF、DMSO和乙腈。反应温度根据条件变化，但通常范围为室温至150℃。
在一些实施方案中，本发明提供了表1的化合物:
表1
在一些实施方案中，本发明提供了下文实施例A-R8的化合物。
NIK抑制剂的合成
制备本发明的中间体和化合物的方法在下文实施例部分中呈现。本领域技术人员将会意识到其它合成路线也可用于合成本发明的化合物。尽管以下在流程中描述了具体的原料和试剂并且进行了讨论，但也可以容易地用其它原料和试剂代替以提供各种衍生物或反应条件。另外，还可将通过以下描述的方法制备的许多化合物根据该公开内容利用本领域技术人员已知的常规化学方法进一步进行修饰。
原料通常可获自商业来源例如AldrichChemicals(Milwaukee,WI)或采用本领域技术人员已知的方法容易地制备(例如通过LouisF.Fieser和MaryFieser,ReagentsforOrganicSynthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006ed.)或Beilstein’sHandbuchderorganishcenchemie,4,Aufl.Ed.Springer-Verlag,Berlin包括经Beilstein在线数据库包含的增刊中一般描述的方法制备)。
在制备式(0)化合物时，可能需要对中间体的远程官能团(例如伯或仲胺)进行保护。进行该保护的必要性取决于远程官能团的性质和制备方法的条件。本领域技术人员很容易确定进行该保护的必要性。示例性的保护基团在本文中提供。对于保护基及其应用的一般性描述可参见T.W.Greene,有机合成中的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),JohnWiley&Sons,纽约,1991。
根据其物理化学差异，利用本领域技术人员熟知的方法如色谱法或分步结晶，可将非对映异构体混合物拆分成其单独的非对映异构体。通过与适当的旋光活性化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应而将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物、分离非对映异构体并将单独的非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯的对映异构体，从而分离出对映异构体。而且，本发明的一些化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基化合物)，它们被认为是本发明的一部分。还可利用手性HPLC柱或超临界流体色谱法分离出对映异构体。
通过利用例如用旋光活性拆分剂形成非对映异构体的方法来拆分外消旋混合物，可得到基本上不含其立体异构体的单一立体异构体如对映异构体(Eliel,E.和Wilen,S.,StereochemistryofOrganicCompounds,JohnWiley&Sons,Inc.,纽约,1994；Lochmuller,C.H.,J.Chromatogr.,113(3)：283-302(1975))。可通过任意适宜的方法分离和拆分本发明的手性化合物的外消旋混合物，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子化的非对映异构体盐，并通过分步结晶或其它方法进行分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体，并转化成纯的立体异构体；和(3)直接在手性条件下分离基本纯的或富集的立体异构体。参见：DrugStereochemistry,AnalyticalMethods和Pharmacology,IrvingW.Wainer编辑，MarcelDekker,Inc.,纽约(1993)。
通过使对映异构体纯的手性碱如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、士的宁、α-甲基-β-苯基乙基胺(苯丙胺)等与带有酸性官能团如羧酸和磺酸的不对称化合物反应可形成非对映异构体盐。可引入非对映异构体盐，以通过分步结晶或离子色谱法进行分离。对于氨基化合物的旋光异构体的分离而言，手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸的加入可导致形成非对映异构体盐。
或者，使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应，形成非对映异构体对(Eliel,E.和Wilen,S.,StereochemistryofOrganicCompounds,JohnWiley&Sons,Inc.,纽约，1994，第322页)。通过使不对称化合物与对映异构体纯的手性衍生化试剂如薄荷基衍生物反应可以形成非对映异构体化合物，然后分离非对映异构体和水解以产生纯的或富集的对映异构体。测定旋光纯度的方法涉及：制备外消旋混合物的手性酯，例如薄荷基酯，例如在碱存在下的(-)氯甲酸薄荷基酯，或者Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(Jacob，J.Org.Chem.47：4165(1982))；和就两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在分析NMR谱。按照分离阻转异构的萘基-异喹啉化合物的方法(WO96/15111)，可以通过正-和反-相色谱法分离和分开阻转异构化合物的稳定的非对映异构体。通过方法(3)，通过利用手性固定相的色谱法可以分离两种对映异构体的外消旋混合物(ChiralLiquidChromatographyW.J.Lough编，Chapman和Hall，纽约，(1989)；Okamoto，J.ofChromatogr.513：375-378(1990))。可以通过用于区别其它具有不对称碳原子的手性分子的方法如旋光和圆二色性来区别富集的或纯化的对映异构体。可以通过x射线晶体学测定手性中心和对映异构体的绝对立体化学。
式I化合物的位置异构体，例如E和Z形式，及用于其合成的中间体，可通过表征方法如NMR和分析型HPLC来观测。对于某些化合物，当其相互转化的能垒足够高时，可例如通过制备型HPLC分离其E和Z异构体。
药物组合物和施用
本发明涉及的化合物是NIK激酶抑制剂，且可用于治疗若干疾病，例如，癌症或炎性病症。
本发明还提供了包含式(0)化合物和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合物和药物。本发明的组合物可用于通过例如抑制NIK活性来抑制哺乳动物(例如人类患者)的NF-kB信号活性。
“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者必须是无害的。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(0)化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物(或药物)。在另一个实施方案中，本发明提供了包含本发明化合物的组合物(或药物)的制备。在另一个实施方案中，本发明提供了将式(0)化合物和包含式(0)化合物的组合物施用给有其需要的哺乳动物(例如人类患者)。
组合物按照与良好的医学实践相一致的方式配制、给药和施用。在该上下文中所考虑的因素包括正在治疗的特定病症、正在治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的原因、活性剂投递的位置、给药的方法、给药方案和医师已知的其它因素。待给药的化合物的有效量将根据所述的考虑进行调节，并且是抑制NIK活性所需的最小量，而抑制NIK活性是预防或治疗不希望的疾病或病症、例如神经退行性病变、淀粉样变性、神经原纤维缠结的形成或不希望的细胞生长(例如癌细胞生长)所需的。例如，该量可低于对正常细胞或对哺乳动物整体产生毒性的量。
在一个实例中，每剂胃肠外给药的本发明化合物的治疗有效量是约0.01-100mg/kg，还可以是约例如0.1至20mg/kg患者体重/天，诸如0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中，日剂量以单一日剂量的形式或以每天2至6次的分开的剂量形式或以持续释放的形式给药。在70kg成年人的情况下，总日剂量通常是约7mg至约1,400mg。可以调节该给药方案以提供最佳的治疗响应。将化合物以每天1至4次，优选每天1次或两次的方案给药。
本发明化合物可以任何方便的给药形式给药，例如片剂、散剂、胶囊、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。该组合物可包含药物制剂中的常规成分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、膨胀剂和其它的活性试剂。
本发明化合物可通过任何适当的方式给药，包括口服、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内、硬膜外和鼻内，并且，如果需要局部治疗，还可以病灶内给药。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
包含式(0)的化合物的组合物通常根据标准制药实践以药物组合物的形式配制。常用的制剂通过将本发明化合物和稀释剂、载体或赋形剂混合来制备。适当的稀释剂、载体和赋形剂是本领域技术人员已知的，并且详细记载于例如Ansel,HowardC.等，Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,AlfonsoR.等，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe、RaymondC.HandbookofPharmaceuticalExcipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优雅外观或有助于药物产品(即药物)的生产。
适当的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员已知的，并且包括物质诸如碳水化合物、蜡、水溶性或水溶胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油类、溶剂、水等。所用的特定载体、稀释剂或赋形剂取决于本发明化合物的应用方法和目的。通常基于本领域技术人员认为对于施用给哺乳动物是安全的溶剂(GRAS)进行溶剂选择。一般地，安全的溶剂是无毒的水性溶剂例如水和其它无毒的可溶于水或与水混溶的溶剂。适当的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。该制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂和其它已知的添加剂以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优雅外观或有助于药物产品(即药物)的生产。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所用的剂量和浓度下对接受者是无毒的，并且包括缓冲剂例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁基或苄基醇；对羟基苯甲酸烷基酯例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间-甲酚)；低分子量(小于约10个残基)的多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂例如EDTA；糖类例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子例如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白复合物)；或非离子型表面活性剂例如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。本发明的活性制药成分(例如式(0)的化合物)还可例如通过凝聚技术或通过界面聚合包埋在所制备的微胶囊中，例如位于胶态药物投递系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米-粒子和纳米胶囊)或宏乳液中的羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基异丁烯酸)微胶囊。该技术公开于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy:RemingtontheScienceandPracticeofPharmacy(2005)，第21版，LippincottWilliams&Wilkins,Philidelphia,PA。
可以制备本发明化合物的持续释放的制剂。持续释放制剂的适当实例包括含式(0)的化合物的固体疏水性聚合物的半透性骨架，该骨架是成型制品的形式，例如薄膜或微胶囊。持续释放的骨架的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(US专利号3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物例如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射的微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
该制剂包括适于本文详细描述的给药途径的那些制剂。该制剂可方便地以单位剂型的形式呈现并且可通过制药领域已知的任何方法制备。技术和制剂通常可参见Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy:RemingtontheScienceandPracticeofPharmacy(2005)，第21版,LippincottWilliams&Wilkins,Philidelphia,PA。该方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相混合的步骤。
一般地，制剂通过将活性成分与液体载体、稀释剂或赋形剂或细碎的固体载体、稀释剂或赋形剂或两者均匀地且密切地混合然后，如果需要的话，将产物成型来制备。常用的制剂通过将本发明化合物和载体、稀释剂或赋形剂相混合来制备。该制剂可利用常规的溶解和混合的方法制备。例如，将原料药(即本发明化合物或化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其它已知的复合剂复合))在以上所述的一种或多种赋形剂的存在下溶于适当的溶剂。通常将本发明化合物配制成药物剂型以提供易于控制的药物剂量，并且能使患者遵从给药处方。
在一个实例中，将式(0)的化合物通过在环境温度下、在适当的pH下以及在所需的纯度下与生理学上可接受的载体相混合来配制。制剂的pH主要取决于特定的用途和化合物的浓度，但通常范围为约3至约8。在一个实例中，将式(0)的化合物在乙酸盐缓冲液中在pH5下配制。在另一个实施方案中，式(0)的化合物是无菌的。将化合物例如以固体或无定形组合物的形式、以冻干制剂的形式或以水溶液的形式存储。
适于口服给药的本发明化合物的制剂可以制成各自包含预定量的本发明化合物的离散单位例如丸剂、胶囊、扁囊或片剂的形式。
压制片剂可通过在适当的机器中压制自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒来制备，其中任选地混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。模制片剂可通过在适当的机器中模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。还可将片剂任选地包衣或刻痕，并任选地配制成能够提供活性成分的缓慢或可控释放的形式。
对于口服应用，可制备片剂、锭剂、含片、水性或油性混悬液、可分散的粉剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊例如明胶胶囊、糖浆剂或酏剂。旨在用于口服应用的本发明化合物的制剂可按照制备药物组合物的领域已知的任何方法制备，并且，该组合物可含有一种或多种包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂在内的物质以提供适口的制剂。包含与适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂相混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或通过已知的技术包括微封装包衣，以延迟在胃肠道内的崩解和吸收，由此在较长的时间内提供持续的作用。例如，可单独使用延时物质例如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯或与蜡组合使用。
适当的口服给药形式的实例是包含与约5-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲基纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁混合的约1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg或可由此衍生的任何范围的本发明化合物的片剂。将粉末状成分首先混合在一起，然后与PVP的溶液相混合。将形成的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁相混合，然后利用常规设备压缩成片剂形式。气溶胶制剂的实例可通过将例如5-400mg本发明化合物溶于适当的缓冲溶液、例如磷酸盐缓冲液、加入张力调节剂、例如盐如氯化钠(如果需要的话)来制备。将溶液过滤、例如利用0.2微米过滤器过滤以除去杂质和污染物。
对于眼睛或其它外部组织、例如嘴和皮肤的治疗，优选将制剂以例如0.075至20％w/w的量含有活性成分的局部软膏或霜剂的形式涂敷。当以软膏的形式配制时，可将活性成分与石蜡或可与水混溶的软膏基质一起使用。或者，还可用水包油霜剂基质将活性成分配制成霜剂。
如果需要的话，霜剂基质的水相可包含多元醇、即具有两个或更多个羟基的醇例如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂优选包含能提高活性成分吸收或渗透通过皮肤或其它患病区域的化合物。该皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。
本发明的乳剂的油相可按照已知的方式由已知的成分构成。尽管该相可以仅包含乳化剂，但其优选包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油的混合物。优选同时包含亲水性乳化剂和充当稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选同时包含油和脂肪。含或不含稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成霜剂的油性分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括60、80、鲸蜡硬脂醇、苄基醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
本发明化合物的含水混悬液含有与适于制备含水混悬液的赋形剂混合的活性物质。该赋形剂包括助悬剂例如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，分散剂或润湿剂例如天然磷脂(例如卵磷脂)、亚烷基环氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷基乙烯氧基鲸腊醇heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。含水混悬液还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂以及一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。
本发明化合物的制剂可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射的水性或油性混悬液。该混悬液可按照已知的技术利用以上所述的适当的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或者以冻干粉末的形式制备。可使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常也用作溶剂或悬浮介质。对于该目的，任何温和的不挥发性油均可使用，包括合成的单-或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸同样可用于制备可注射制剂。
可与载体物质相混合以制得单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和给药的特定方式而变化。例如，旨在口服施用给人的延时释放制剂可包含与适当和方便量的载体物质相混合的约1至1000mg活性物质，所述载体物质的量可以在总组合物的约5至约95％(重量:重量)之间变化。可以制备药物组合物以提供易于度量的给药量。例如，旨在用于静脉内输注的水溶液可含有约3至500μg活性成分/毫升溶液，以便以约30mL/hr的速率进行适当体积的输注。
适于胃肠外给药的制剂包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及能使制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射溶液；和含有助悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。
适于眼睛局部给药的制剂还包括眼药水，其中将活性成分溶解或悬浮在适当的载体中，特别是活性成分的水性溶剂中。活性成分在该制剂中优选以约0.5至20％w/w、例如约0.5至10％w/w、例如约1.5％w/w的浓度存在。
适于口腔内局部给药的制剂包括在矫味基质、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中包含活性成分的糖锭；在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的锭剂；以及在适当的液体载体中包含活性物质的漱口水。
用于直肠给药的制剂可以以包含适当基质例如可可脂或水杨酸酯的栓剂的形式呈现。
适于肺内或鼻内给药的制剂具有例如0.1至500微米范围内的粒径(包括0.1至500微米范围内的以增量微米表示的粒径，例如0.5、1、30微米、35微米等)，其通过鼻道快速吸入或通过口腔吸入给药，从而到达肺泡囊。适当的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气溶胶或干粉给药的制剂可按照常规方法制备，并且可与其它治疗剂例如目前用于治疗以下所述病症的化合物一起投递。
适于阴道给药的制剂可以是阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式，除了活性成分之外，其还含有适当的本领域已知的载体。
可将制剂包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可保存下冷冻干燥(冻干)条件下，在临用前仅需要加入无菌液体载体例如注射用水即可。现场配制的注射溶液和混悬液从前面所述种类的无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有活性成分的日剂量或单位日剂量的亚剂量(如上文所述)或其适当的分数的制剂。
适应证和治疗方法
式(0)的化合物抑制NIK的活性。因此，在本发明的另一方面，本发明化合物可用于治疗其中在患者中抑制NIK将会是治疗有效的哺乳动物例如人类患者的疾病和病症。例如，本发明化合物可用于治疗哺乳动物(例如人类患者)中与通过例如NIK的过度活化而引起的过度活化或不希望的NF-kB信号有关的疾病或病症。在一个实施方案中，本发明化合物可用于抑制NIK的活性，例如在体外试验设置中，通过将所述的式(0)的化合物与NIK相接触。例如，式(0)的化合物在体外试验设置中可用作对照化合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物可用于通过将式(0)的化合物加入细胞中来抑制不希望的NF-kB信号，例如在细胞增殖试验中。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物(例如人类患者)中与过度活化的或不希望的NF-kB信号有关的疾病或病症(例如癌症、炎性疾病等)的方法，所述方法包括向需要治疗的哺乳动物(例如人类患者)施用治疗有效量的本发明化合物。
可根据本发明的方法进行治疗的疾病和病症包括癌症、炎性病症、自身免疫性疾病和医疗处置后诱导的增殖(例如关节炎、移植排斥、炎性肠疾病、外科血管成形术后诱导的细胞增殖等)。在一个实施方案中，将哺乳动物(例如人类患者)用本发明化合物和可药用载体、辅助剂或媒介物治疗，其中所述的本发明化合物以通过(例如但不限于)抑制NIK而抑制NF-kB信号的量存在。
在一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗细胞增殖性障碍。
在本发明的一个实施方案中，可通过式(0)的化合物治疗的癌症选自：肺(支气管癌(非小细胞肺癌)；胃肠道–直肠癌、结肠直肠癌和结肠癌；泌尿生殖道-肾(乳头状肾细胞癌)；和皮肤–头部和颈部鳞状细胞癌。
在一个实施方案中，式(0)的化合物可用于治疗选自下列的癌症：头部和颈部鳞状细胞癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳头状肾细胞癌、肝癌、胃癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤和乳腺癌。
在一个实施方案中，式(0)的化合物可用于治疗选自下列的癌症：组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胶质母细胞瘤和乳腺癌。
在一个实施方案中，式(0)的化合物可用于治疗选自下列的癌症：淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(0)的化合物的用于治疗淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤的药物的制备。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括施用有效量的式(0)的化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物可用于治疗炎性疾病和病症，其包括但不限于狼疮(包括系统性红斑狼疮、肾外狼疮和狼疮肾炎)、哮喘、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、胃炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症、移植排斥、心肌梗死、阿尔茨海默氏病、II型糖尿病、炎性肠疾病、脓毒病和动脉粥样硬化。
在一个实施方案中，本发明提供了式(0)的化合物用于治疗炎性病症的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(0)的化合物在制备用于治疗炎性病症的药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗炎性病症的式(0)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗炎性病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(0)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗选自狼疮(包括系统性红斑狼疮、肾外狼疮和狼疮肾炎)、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症和移植排斥的炎性病症的方法，所述方法包括施用有效量的式(0)的化合物。
组合
式(0)的化合物可单独使用或与其它用于治疗的治疗剂组合使用。在一个实施方案中，本发明化合物可单独使用或与化疗剂组合使用。在一个实施方案中，本发明化合物可单独使用或与抗炎剂组合使用。本发明化合物可以与一种或多种另外的药物组合使用，例如通过不同的作用机理起作用的抗炎化合物或抗癌化合物。该药物组合制剂或给药方案的第二种化合物优选对本发明化合物具有互补的活性，从而它们不会不利地相互影响。该分子适当地以对期望的目的有效的量存在于组合中。可将化合物在单一的药物组合物中一起给药或分别给药，并且当分别给药时，可以任何顺序同时或依次进行。所述依次给药可以在时间上接近或在时间上相隔较远。
在某些实施方案中，在药物组合制剂中或在联合治疗的给药方案中，将式(0)的化合物与具有消炎或抗癌性能或用于治疗炎症、免疫应答障碍或过度增殖性疾病(例如癌症)的第二种治疗性化合物相组合。第二种治疗剂可以是NSAID(非甾体抗炎药)或其它抗炎剂。第二种治疗剂可以是化学治疗剂。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含与治疗剂例如NSAID相组合的式(0)的化合物。
实施例
通过参考以下实施例可更充分地理解本发明。然而，它们不应该被解释成对本发明范围的限制。这些实施例的目的不是限制本发明的范围，而是为熟练技术人员提供指导以制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。虽然描述了本发明的特定实施方案，但熟练技术人员将会意识到可进行各种改变和修饰而不偏离本发明的精神实质和范围。
在所述实施例中的化学反应可以容易地进行修改以制备本发明的许多其它化合物，并且，制备本发明化合物的替代方法也被认为是在本发明的范围内。例如，未给出实施例的本发明化合物的合成可成功地通过本领域技术人员显而易见的修饰来进行，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用除本文所述试剂之外的其它适当的本领域已知的试剂，或通过进行反应条件的常规修饰。另外，本文公开的或本领域已知的其它反应也被认为适用于制备本发明的其它化合物。
本发明的中间体和化合物可以根据下文呈现的流程A-AA来合成，其中R、R’、R”、R1和R2每次出现时独立地通常代表非干扰(non-interferring)取代基(除非在流程的描述中另外地指明具体的取代基)；符号Ar每次出现时独立地表示芳族基团；符号Het每次出现时独立地表示杂芳基；且符号X每次出现时独立地表示任何卤素(除非在流程的描述中另外地指明具体的卤素)。
通用程序A:SNAr
向含氮亲核试剂(1当量)和碳酸铯(3.0当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL/mmol)中的溶液中加入2-卤代杂环(1.1当量)。将该反应混合液加热至100℃，并在该温度搅拌2小时。然后将该反应混合液冷却至室温，并用10％HCl水溶液酸化至pH＝1(如果产物包含羧酸)，或用水稀释(如果产物中性)。将该溶液用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的物质直接用于之后的反应或经快速色谱纯化。
通用程序B:从杂环羧酸合成酰胺
称量芳族的或非芳族的杂环酸(1当量)和HATU(1.2当量)，并转移至小瓶中，随后向其中加入DMF和DIPEA(3-5当量)。一段短的时间后将胺(HNRR)作为游离碱或HCl盐加入该反应混合液中，并将该反应混合液在室温或在50℃搅拌2-18小时。通过LCMS监测反应转化。完成后，将该反应冷却，通过加入水将粗制的产物研磨，并通过过滤收集，或用饱和的氯化铵和DCM萃取。研磨或经色谱纯化，得到酰胺。
通用程序C:Chan-Lam交叉偶联
向小瓶中加入含氮亲核试剂(1当量)、芳基硼酸(1.5当量)、在N,N-二甲基甲酰胺(2mL/mmol)中的醋酸铜(II)一水合物(0.3当量)和吡啶(3.0当量)。将该反应混合液在氧气气氛下在90℃搅拌6小时。然后将该反应混合液冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并将水相用二氯甲烷萃取3次。将有机相合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的物质经快速色谱纯化。
通用程序D:腈水解为伯酰胺。
向芳基腈(1当量)在乙醇(0.8mL/mmol)和水(0.04mL/mmol)中的溶液中加入氢化(二甲基三价膦酸-kp)[氢双(二甲基phosphinito-kp)]铂(II)(0.05当量)。将该反应混合液在90℃在空气下搅拌2h。然后将该溶液冷却至室温，并用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的物质直接用于之后的反应或经快速色谱纯化。
芳基-卤化物(ArX)对末端炔烃交叉偶联的通用程序:
通用程序E:称量芳基卤化物，转移至密封管中，并放入乙腈(3mL/mmol)和三乙胺(3mL/mmol)中。将该溶液用氮气脱气，并加入碘化铜(I)(0.05当量)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.1当量)。然后加入DMF(3mL/mmol)，随后滴加炔烃(2-3当量)。该反应混合液在80℃加热3-18h，并通过LCMS检测原料的消耗。完成后，将该反应冷却，将粗制的产物通过加入水研磨，并通过过滤收集或用饱和的氯化铵和DCM萃取，随后将有机层干燥，过滤，并浓缩至干燥。将粗制产物进行反相HPLC纯化。
通用程序F:称量芳基卤化物(其中X＝溴化物)(1当量)、碘化铜(I)(0.06当量)、三-叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.2当量)和二氯双(苯基氰化物)钯(0.1当量)，并转移至微波容器。加入DMSO(3mL/mmol)后，随后将该反应混合液脱气，随后滴加炔烃(3当量)在二异丙基胺(3当量)中的溶液。将该反应混合液加盖，并在80℃用热的方法加热，并通过LCMS检测原料的消耗。后处理与程序E中相同。
通用程序G:称量芳基卤化物(其中X＝溴化物)，转移至密封管中，并放入DMSO或DMF(3mL/mmol)和三乙胺(3mL/mmol)中。将该溶液用氮气脱气，并加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.2当量)和炔烃(2-3当量)(“无铜”条件)。将该反应混合液在80℃加热2-18小时，并通过LCMS检测原料的消耗。后处理与以上程序E相同。
通用程序H:用甲醇钠/甲酰胺将酯转化为酰胺:
向杂环酯在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入甲酰胺(10当量)，随后滴加甲醇钠(3当量)。将该混合液在室温搅拌或加热至40℃，并通过LC-MS监测消耗。通过加入饱和的氯化铵将该粗制的反应混合液研磨或用二氯甲烷萃取(在其中产物不析出的情况中)。在这是中间体的情况中，将粗制的物质直接用于之后的反应中。
通用程序I:用在二噁烷中的氢氧化铵将酯转化为酰胺:
向杂环酯在二噁烷(10mL/mmol)中的溶液中加入在水中的氢氧化铵(25％质量)(50当量，14mmol)。将该反应混合液在40℃搅拌，并通过LC-MS监测消耗。将粗制的反应混合液浓缩至干燥，并经反相HPLC纯化，得到产物。
通用程序J:酯皂化反应:
向杂环酯在1:1四氢呋喃/水中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(3-10当量)。将该反应混合液在室温搅拌或加热至50℃，并通过LC-MS监测消耗。然后将四氢呋喃蒸发，并将水性粗反应混合液的pH调节至3，随后产物析出并被分离，或将水层用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取(在其中产物未析出的情况中)。在其中这是中间体的情况中，将粗制的物质直接用于之后的反应中。
通用程序K:酮/醛还原:
向杂环酮/醛在甲醇中的溶液中加入硼氢化钠(1-3当量)。将该反应混合液在0℃或室温搅拌直至冒泡平息，并通过LC-MS监测消耗。将该反应混合液用二氯甲烷和饱和的氯化铵萃取，随后将有机层干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的杂环醇中间体，并直接用于之后的反应中。
通用程序L:氟化。
R1-OH→R1-F或R1-CHO→R-CH2F或
向醇、醛或酮在二氯甲烷或二氯乙烷中的溶液中加入4当量的二乙基氨基三氟化硫(DAST)或双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)。将该反应混合液在室温搅拌或加热至45℃，并通过LC-MS监测消耗。将该反应混合液浓缩至干燥，并通过加入水将粗制的中间体研磨，将其未经进一步纯化地用于之后的反应中。
通用程序M:烃基硼酸或烃基硼酸酯与芳基卤化物的铃木偶联反应。
将芳基卤化物、四(三苯基膦)钯或双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05当量)和硼酸或频哪醇酯(1.2当量)称量至微波容器或密封管中。加入乙腈(3mL/mmol)和1M碳酸钠(3当量)的水溶液。将容器加盖，并在100℃用热的方法加热3-18小时。完成后，将该反应冷却，将粗制产物通过加入水研磨，并通过过滤收集，或用饱和的氯化铵和DCM萃取。如果粗制的产物为中间体，则将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中，或者当其为最终产物时，进行反相HPLC纯化。
通用程序N:芳基醛的还原性胺化反应。
向含在DMF(6mL/mmol)中的10％乙酸中的芳基醛(1当量)的小瓶中加入分子筛(以重量计1当量)、胺(HNRR，4当量)，然后加入氰基硼氢化钠(1.2当量)。将该反应混合液在45℃加热或在室温搅拌。完成后，将该反应混合液用DCM和饱和的氯化铵萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到粗制产物将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
通用程序O:芳基碘化物的羰基化甲醇分解。
向芳基碘化物在TEA(3mL/mmol)、DMF(3mL/mmol)和MeOH(3mL/mmol)中的氮气-净化的溶液中加入醋酸钯(II)(0.03当量)和Xantphos(0.06当量)。将该反应混合液用一氧化碳气体冲洗若干分钟，然后用附着的气球密封，并加热至60℃达3小时。完成后，将该反应混合液冷却至室温，并将粗制的产物通过加入水研磨，并通过过滤收集。将粗制的中间体未经进一步纯化地用于下一个步骤。
通用程序P:用HMDS羰基化酰胺化。
向普通的(generic)芳基碘化物(Ar-I)在DMF(170当量)中的氮气-脱气的溶液中加入(II)双(三苯基膦)二氯化钯(0.05当量)和六甲基二硅氮烷(6当量)。将该反应混合液用一氧化碳气体冲洗若干分钟，然用附着的气球密封，并加热至70℃达18小时。完成后，将该反应混合液冷却至室温，通过加入水研磨粗品，并通过过滤收集。将粗制的中间体未经进一步纯化地用于下一个步骤。
通用程序S:使用在甲醇中的氨将酯转化为酰胺
将酯(1当量)在甲醇中搅拌的溶液用在甲醇中的饱和的氨(>20当量)处理。将该混合液在室温搅拌或加热至40℃，并通过LC-MS监测反应。将粗制的反应混合液浓缩，并经反相HPLC纯化。
通用程序T:用HCl进行SEM脱保护
将SEM-保护的胺或醇和4.0M在二噁烷中的盐酸(17.0当量)在乙醇(4.0mL/mmol)中合并，并在50℃搅拌2h。然后将样品减压浓缩，并直接用于之后的反应中或经快速色谱纯化。
与芳基三氟硼酸盐进行铃木偶联反应的通用程序:
通用程序U:将含芳基氯/芳基溴(1当量)和芳基三氟硼酸盐(aryltrifluoroborate)(1当量)在乙醇中的溶液的管用氮气净化，随后加入Pd(OAc)2(0.06当量)、RuPhos(0.12当量)和碳酸钠(2当量)。将该管用内衬有一次性特氟隆隔膜的盖子密封，在85℃加热12-20小时。将该反应混合液冷却至室温，经celite过滤，并直接经反相HPLC纯化或用二氯甲烷和饱和的氯化铵溶液萃取，随后干燥、蒸发，并进行反相纯化，或未经纯化地用于下一个步骤。
通用程序V:将芳基氯/芳基溴(1当量)和芳基三氟硼酸盐(1当量)在20％二噁烷水溶液(0.28M)中的溶液脱气，随后加入碳酸铯(3当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.05当量)。将该反应混合液在100℃加热1小时，然后冷却至室温。后处理与通用程序U相同。
通用程序W:将芳基氯/芳基溴(1当量)和芳基三氟硼酸盐(1当量)在乙腈(0.25M)中的溶液脱气，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.05当量)和1M碳酸钠(2当量)和1M醋酸钾(2当量)的1:1的混合物。在5mL百特基公司微波管进行该反应，并加热至140℃达20–40分钟，然后冷却至室温。后处理与通用程序U相同。
通用程序X:SEM-保护的四氢吲唑的合成
步骤1:将二异丙基胺(1.7当量)在THF(4.6mL/mmol)中的溶液冷却至-78℃，然后滴加正丁基锂在己烷中的溶液(1.6M，1.5当量)。搅拌5分钟后，将该混合液通过导管加入重氮乙酸乙酯(1.6当量)和环烷基酮(1.0当量)在THF(4.6mL/mmol)中的-78℃溶液中。将该混合液在-78℃搅拌1小时，然后通过加入饱和的NH4Cl(水溶液)淬灭。将该混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(2次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。经CombiFlash纯化(庚烷:EtOAc)，得到所需产物。
步骤2:向来自上步骤的产物(1.0当量)在吡啶(4.6mL/mmol)中的溶液中加入POCl3(4.35当量)，并将该混合液在室温搅拌过夜。在真空下浓缩后，将该混合液倾至冰上，然后用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。将该残余物用辛烷(2.1mL/mmol)稀释，并加热至110℃达2小时。在真空下浓缩后，经CombiFlash纯化(庚烷:EtOAc)，得到所需产物。
步骤3:将来自上步骤的产物(1.0当量)在THF(20mL/mmol)中的溶液冷却至0℃，然后加入氢化钠(60％，3.0当量)。搅拌1小时后，加入SEMCl(1.2当量)，并将该混合液温至室温过夜。在将过量的氢化物在0℃通过加入水淬灭后，将该混合液用EtOAc萃取(3次)，将有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。经CombiFlash纯化(庚烷:EtOAc)，得到期望的含酯产物。将该酯用THF(5.4mL/mmol)、乙腈(5.4mL/mmol)和水(5.4mL/mmol)稀释，加入氢氧化锂一水合物(7.0当量)，并将该混合液搅拌过夜。将该混合液用水稀释，用1NHCl(水溶液)酸化至pH3，并用Et2O萃取(1次)和10％MeOH/CH2Cl2萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩，得到直接使用的期望的足够纯度的羧酸。
通用程序Y:SEM-保护的四氢吲唑的供选择的合成
步骤1:将环烷基酮(1.0当量)在EtOH(0.5mL/mmol)中的溶液冷却至0℃，然后加入乙醇钠(21％wt在EtOH中的溶液，1.1当量)。向该混合液中加入草酸二乙酯(1.0当量)，并将该混合液温至室温过夜。在真空下浓缩，得到纯度足够直接使用的所需产物(假定为定量收率)。
步骤2:将来自上步骤的产物(1.0当量)在冰醋酸(0.5mL/mmol)中的溶液冷却至0℃，然后加入水合肼(1.1当量)。在温至室温后，将该混合液搅拌1小时，然后用饱和的NaHCO3(水溶液)稀释，并用10％MeOH/CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。经CombiFlash纯化(庚烷:EtOAc)，得到期望的四氢吲唑-3-甲酸酯。
步骤3:以与通用程序X步骤3类似的方式进行。
通用程序Z:2,3-二氢-1H-吲哚-2,3-二酮至1H-吲唑-3-甲酸甲酯
将2,3-二氢-1H-吲哚-2,3-二酮(1当量)和氢氧化钠(1.1当量)在水中的溶液在25℃搅拌5～30min。然后在搅拌下在0～10℃滴加亚硝酸钠(1.1当量)在水和浓硫酸(2当量)中的溶液。5～30min后，缓慢加入SnCl2(2.5当量)在浓盐酸(15～30当量)中的溶液。在25℃搅拌1～5h后，将该反应混合液过滤，并将固体溶于甲醇中。将硫酸(0.5～1当量)加入该溶液中，并将该溶液加热至回流过夜。将得到的混合液在真空下浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到酯，其可能需要进一步纯化、诸如经快速色谱纯化。
3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮的合成
向100-L桶中加入4-氨基-2-羟基丁酸(5kg，41.97mol，1.00当量)在水(25L)中的溶液、碳酸钾(16.6kg，3.00当量)，随后在搅拌下在0-10℃滴加Boc2O(10.08kg，1.10当量)在二噁烷(16L)中的溶液。将得到的溶液在20-25℃搅拌过夜，然后用2x7L醚洗涤以除去剩余的Boc2O。将水层的pH值用6N盐酸调节至4-5，并将得到的溶液用4x10L乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并减压浓缩，得到9.1kg(99％)4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基丁酸，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):218(M-1)
向100-L桶中加入4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-羟基丁酸(9.11kg，41.55mol，1.00当量)在甲醇(90L)中的溶液、EDCI(11.9kg，1.50当量)、HOBT(8.43kg，1.50当量)，随后在搅拌下在0-10℃滴加DIEA(10.6kg，2.00当量)。将得到的溶液在室温搅拌2h，并减压浓缩以除去MeOH。将残余物溶于45L的EA中。将得到的混合液用3x30L的H2O洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到6.885kg(71％)4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-羟基丁酸甲酯，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):234(M+1)；134(M-100+1)
向100-L桶中加入4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-羟基丁酸甲酯(6.885kg，29.52mol，1.00当量)在二氯甲烷(50L)中的溶液、咪唑(4.02kg，2.00当量)，随后在搅拌下在0-5℃滴加TBDMSCl(8.85kg，2.00当量)在二氯甲烷(10L)中的溶液。将得到的溶液在20-25℃搅拌过夜。将固体过滤掉，并将滤液在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯:石油醚(1:50)洗脱纯化，得到8.8kg(86％)4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丁酸甲酯，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):348(M+1)；248(M-100+1)
向用氮气惰性气氛净化并保持的10-L4-颈圆底烧瓶中加入4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丁酸甲酯(1.1kg，3.17mol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5L)中的溶液，随后在0-10℃分批加入氢化钠(250g，2.00当量，60％)，然后在0-10℃滴加MeI(4.5kg，10.00当量)。将得到的溶液在20-25℃搅拌2h，用20LH2O稀释，并用3x10L乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并减压浓缩。总共有5批次。将产物合并，得到8kg(粗品)4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丁酸甲酯，为黄色油状物。
LC-MS(ES,m/z):362(M+1)；262(M-100+1)
向100-L桶中加入4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]丁酸甲酯(8kg，22.13mol，1.00当量)在四氢呋喃(30L)中的溶液，随后在搅拌下在0-10℃滴加TBAF(6kg，1.40当量)在四氢呋喃(10L)中的溶液。将得到的溶液在20-25℃搅拌2h，用40L的H2O稀释，并用3x25L的乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯:石油醚(1:20)洗脱纯化，得到3.053kg4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-2-羟基丁酸甲酯，为黄色油状物。
LC-MS(ES,m/z):248(M+1)；148(M-100+1)
向100-L桶中加入4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-2-羟基丁酸甲酯(3.053kg，12.35mol，1.00当量)在二氯甲烷(40L)中的溶液，随后在0-10℃分批加入戴斯-马丁试剂(7.33kg，1.40当量)。将得到的溶液在20-25℃搅拌1.5h，并用40L的饱和的NaHCO3稀释。将有机层用2x40L的饱和的NaHCO3洗涤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯:石油醚(1:5)洗脱纯化，得到2.435kg(80％)4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-2-氧代丁酸甲酯，为黄色油状物。
LC-MS(ES,m/z):246(M+1)；146(M-100+1)
向用氮气惰性气氛净化并保持的10-L4-颈圆底烧瓶中加入4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-2-氧代丁酸甲酯(120g，489.25mmol，1.00当量)在四氢呋喃(5L)中的溶液，随后在搅拌下在-70℃滴加乙炔基溴化镁/THF(1L，1.03当量)。将得到的溶液在-70℃搅拌10min，通过加入5L的饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用3x5L的乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯:石油醚(1:5)洗脱纯化。将该反应进行16次。将产物合并，得到1.563kg(74％)2-(2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]乙基)-2-羟基丁-3-炔酸甲酯，为黄色油状物。
LC-MS(ES,m/z):272(M+1)；172(M-100+1)
向100-L桶中加入2-(2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]乙基)-2-羟基丁-3-炔酸甲酯(1.563kg，5.76mol，1.00当量)在二氯甲烷(20L)中的溶液，随后在搅拌下滴加三氟乙酸(3L)。将得到的混合液在真空下浓缩以除去TFA，并将残余物溶于20L二氯甲烷中。在搅拌下在0-5℃向该溶液滴加入TEA(5.83kg，10.00当量)。将得到的溶液在20-25℃搅拌2h，并在20-25℃过夜。将得到的混合液在真空下浓缩，并将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯:石油醚(1:1)洗脱纯化，得到220g(27％)3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮，为棕色固体。通过手性制备型SFC分离对映异构体。通过Prep-SFC分离外消旋物(502g)，使用以下条件(prepSFC350):柱，CHIRALPAKICSFC,5x25cm,5μm；流动相,CO2(65％),IPA(0.2％DEA)(35％)；检测器，UV220nm。这生成172.3g(28.4％)(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮，为棕色固体。
LC-MS(ES,m/z):140(M+1)
1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸的合成
步骤1:将二异丙基胺(2.6mL，18.4mmol)在THF(50mL)中的溶液冷却至-78℃，然后滴加正丁基锂己烷中的溶液(1.6M，10.0mL，16.20mmol)。搅拌5分钟后，将该混合液通过导管加入重氮乙酸乙酯(1.83mL，17.3mmol)和四氢吡喃-4-酮(1.08g，10.8mmol；商购)在THF(50mL)中的-78℃的溶液。将该混合液在-78℃搅拌1小时，然后通过加入饱和的NH4Cl(水溶液)淬灭。将该混合液用水稀释，并用EtOAc萃取(2次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。经CombiFlash纯化(100:0至60:40庚烷:EtOAc)，得到2.3g(10.8mmol)2-重氮基-2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯。
步骤2:向2-重氮基-2-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸乙酯(2.3g，10.8mmol)在吡啶(50mL)中的溶液中加入POCl3(4.4mL47mmol)，并将该混合液在室温搅拌过夜。在真空下浓缩后，将该混合液倾至冰上，然后用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。将该残余物用辛烷(23mL)稀释，并加热至110℃达2小时。在真空下浓缩后，经CombiFlash纯化(100:0至0:100庚烷:EtOAc)，得到1.09g(5.56mmol)1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯。
步骤3:将1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯(1.09g，5.56mmol)在THF(110mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入氢化钠(60％,667mg，16.7mmol)。搅拌1小时后，加入SEMCl(1.18mL，6.67mmol)，并将该混合液温至室温过夜。通过在0℃加入水淬灭过量的氢化物后，将该混合液用EtOAc萃取(3次)，将有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。经CombiFlash纯化(40g；100:0至70:30庚烷:EtOAc)，得到1.58g(4.84mmol)1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯。将该酯用THF(30mL),乙腈(30mL)和水(30mL)稀释，加入氢氧化锂一水合物(1.64g，38.7mmol)，并将该混合液搅拌过夜。将该混合液用水稀释，用1NHCl(水溶液)酸化至pH3，并用Et2O萃取(一次)和10％MeOH/CH2Cl2萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩，得到纯度足够直接使用的1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(1.44g，4.84mmol)。
5,5-二甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸的合成
步骤1:将4,4-二甲基环己酮(2.00g，15.8mmol；商购)在EtOH(7mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入乙醇钠(21％wt在EtOH中的溶液，6.51mL，17.4mmol)。向该混合液中加入草酸二乙酯(2.2mL，15.8mmol)，并将该混合液温至室温过夜。在真空下浓缩，得到纯度足够直接使用的2-(5,5-二甲基-2-氧代-环己基)-2-氧代-乙酸乙酯(假定为定量收率)。
步骤2:将2-(5,5-二甲基-2-氧代-环己基)-2-氧代-乙酸乙酯(3.6g，未纯化的)在冰醋酸(7mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入水合肼(1.33mL，17.4mmol)。在温至室温后，将该混合液搅拌1小时，然后用饱和的NaHCO3(水溶液)稀释，并用10％MeOH/CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。经CombiFlash纯化(12g；100:0至60:40庚烷:EtOAc)，得到1.76g(7.92mmol)5,5-二甲基-1,4,6,7-四氢吲唑-3-甲酸乙酯。
步骤3:以与用于1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸(实施例1)的步骤3类似的方式进行，用5,5-二甲基-1,4,6,7-四氢吲唑-3-甲酸乙酯替换1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯。
1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,7-四氢噻喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸6,6-二氧化物的合成
以与通用程序X类似的方式制备，其中替换二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮1,1-二氧化物(商购)。
4,5,6,7-四氢-1H-4,6-亚甲基吲唑-3-甲酸乙酯的合成
以与通用程序Y类似的方式制备，用二环[3.1.1]庚-2-酮替换4,4-二甲基环己酮(参见J.Am.Chem.Soc.1980,102,1404)，且不进行步骤3。
4,5,6,7-四氢-1H-5,7-亚甲基吲唑-3-甲酸乙酯的合成
以与通用程序X类似的方式制备，用二环[3.1.1]庚-2-酮替换四氢吡喃-4-酮(参见J.Am.Chem.Soc.1980,102,1404)，且不进行步骤3。
6-羟基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成
以通用程序X与类似的方式制备，用4-羟基环己酮(商购)替换四氢吡喃-4-酮，且不进行步骤3。
1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A，向4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(50mg，0.30mmol)和碳酸铯(3.0当量，294mg，0.902mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.60mL)中的溶液中加入2-氟-4-碘-吡啶(1.1当量，73.8mg，0.331mmol)。将该反应混合液加热至100℃，并在该温度搅拌2小时。然后将该反应混合液冷却至室温，并用10％HCl水溶液酸化至pH＝1。将该溶液用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B，向1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(70mg，0.190mmol)在四氢呋喃(1.23mL)中的溶液中加入氯化铵(6.0当量，61.2mg，1.138mmol)和N,N-二异丙基乙胺(6.0当量，0.20mL，1.138mmol)，随后加入HATU(2.0当量，145.6mg，0.379mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液，并将该混合液用二氯甲烷萃取3次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的物质经快速色谱纯化(SilicycleHP,1–10％在二氯甲烷中的甲醇)，得到淡黄色固体。
1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈的合成
类似于通用程序C，向小瓶中加入1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(45mg，0.312mmol)、(3-溴苯基)硼酸(1.5当量，94.0mg，0.468mmol)、在N,N-二甲基甲酰胺(0.62mL)中的醋酸铜(II)一水合物(0.3当量，19.7mg，0.093mmol)和吡啶(3.0当量，0.076mL，0.936mmol)。将该反应混合液在氧气气氛下在90℃搅拌6小时。然后将该反应混合液冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并将水相用二氯甲烷萃取3次。将有机相合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的物质经快速色谱纯化(5-80％在庚烷中的iPrOAc)，得到40mg(43％收率)的淡黄色固体。
1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将1H-吲唑-3-甲酸甲酯与2-氟-4-碘-吡啶反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(60％收率)。
1-(3-溴苯基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(3-溴苯基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将1H-吡唑-3-甲酸乙酯与2-氟-4-碘-吡啶反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(43％收率)。
1-(4-碘-2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯与2-氟-4-碘-吡啶反应，得到标题化合物，以及一些剩余的酯。加入在水中的氢氧化锂(1.0当量)(1.0M)，并将该反应混合液在50℃搅拌1h，完全转化为期望的酸。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(4-碘-2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(4-碘-2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(28％收率)。
1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-5,7-亚甲基吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将4,5,6,7-四氢-1H-5,7-亚甲基吲唑-3-甲酸乙酯与2-氟-4-碘-吡啶反应，得到标题化合物，以及一些剩余的酯。加入在水中的氢氧化锂(1.0当量)(1.0M)，并将该反应混合液在50℃搅拌1h，完全转化为期望的酸。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-5,7-亚甲基吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-5,7-亚甲基吲唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(71％收率)。
1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-4,6-亚甲基吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将4,5,6,7-四氢-1H-4,6-亚甲基吲唑-3-甲酸乙酯与2-氟-4-碘-吡啶反应，得到标题化合物，以及一些剩余的酯。加入在水中的氢氧化锂(1.0当量)(1M)，并将该反应混合液在50℃搅拌1h，完全转化为期望的酸。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-4,6-亚甲基吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-4,6-亚甲基吲唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(50％收率)。
6-羟基-1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将6-羟基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯与2-氟-4-碘-吡啶反应，得到标题化合物，以及一些剩余的酯。加入在水中的氢氧化锂(1.0当量)(1M)，并将该反应混合液在50℃搅拌1h，完全转化为期望的酸。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
6-羟基-1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将6-羟基-1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(78％收率)。
5,5-二甲基-1,4,6,7-四氢吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序T中所述，将5,5-二甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-6,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酸(200mg，0.616mmol)和4.0M在二噁烷中的盐酸(17.0当量，10.5mmol，2.6mL)在乙醇(2.5mL)中合并，并在50℃搅拌2h。然后将样品减压浓缩，并直接用于之后的反应中。
1-(4-碘-2-吡啶基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将5,5-二甲基-1,4,6,7-四氢吲唑-3-甲酸与2-氟-4-碘-吡啶反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(4-碘-2-吡啶基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(4-碘-2-吡啶基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酸与在2-甲基四氢呋喃中的氯化铵反应，得到149mg标题化合物(61％收率)。
6-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将6-氟-1H-吲唑-3-甲酸与2-氟-4-碘-吡啶反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
6-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将6-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到308mg标题化合物(63％收率)。
5-溴-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将5-溴-1H-吲唑-3-甲酸与2-氟-4-碘-吡啶反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
5-溴-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将6-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到167mg标题化合物(30％收率)。
1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲氧基-吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸与2-氟-4-碘-吡啶反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲氧基-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲氧基-吲唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到72mg标题化合物(35％收率)。
5-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸与2-氟-4-碘-吡啶反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
5-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将5-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到500mg标题化合物(99％收率)。
1-(3-溴苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈的合成
类似于通用程序C，将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(3-溴苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序D，向1-(3-溴苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(104mg，0.349mmol)在乙醇(0.3mL)和水(0.14mL)中的溶液中加入氢化(二甲基三价膦酸-kp)[氢双(二甲基phosphinito-kp)]铂(II)(0.05当量，7.5mg，0.017mmol)。将该反应混合液在80℃搅拌2h。LC/MS显示缓慢转化。加入甲醇(0.2mL)，并将该反应混合液在该温度搅拌过夜。将该溶液冷却至室温，并用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(5-溴-3-吡啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸与3-溴-5-氟-吡啶反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(5-溴-3-吡啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(5-溴-3-吡啶基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
2-(2-氟-3-吡啶基)-2-氧代-乙酸乙酯的合成
在氮气气氛下、在-78℃向2-氟吡啶(0.44mL，500mg，5.150mmol)在四氢呋喃(13.4mL)中的溶液中加入二异丙基氨基锂在thf/庚烷/乙苯(1.2当量，3.1mL，6.180mmol)中的溶液(2.0mol/L)。将该反应混合液在该温度搅拌1.5小时，然后通过注射器滴加草酸二乙酯(1.2当量，0.84mL，6.180mmol)，并搅拌30分钟。将该反应用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用iPrOAc萃取3次。将有机物合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
向2-(2-氟-3-吡啶基)-2-氧代-乙酸乙酯(43mg，0.218mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(0.44mL)中的溶液中加入3-溴苯基盐酸肼(1.0当量，48.7mg，0.218mmol)。将该反应混合液在密封管中加热至120℃过夜。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取2次。将有机物合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的物质经快速色谱纯化(5–100％在庚烷中的iPrOAc)，得到黄色油状物。
1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H中所述，在氮气气氛下向1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸乙酯(75mg，0.217mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.1mL)中的溶液中加入甲酰胺(10.0当量，0.086mL，2.166mmol)，随后滴加甲醇钠(3.0当量，0.15mL，0.649mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1h。然后将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取3次。将有机相合并，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈的合成
在惰性气氛下将3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(200mg，1.010mmol)、氰化锌(1.0当量，121.0mg，1.010mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.04当量，38.1mg，0.040mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.08当量，46.6mg，0.081mmol)和锌(0.24当量，15.8mg，0.242mmol)的溶液溶于脱气的N,N-二甲基乙酰胺(5.0mL)中。将该反应混合液加热至120℃达5小时。然后将该反应混合液用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取2次。将有机物合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。使粗制的物质在乙醚中析出，得到93mg标题化合物(64％)。
1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈的合成
类似于通用程序C，将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈与(3-溴苯基)硼酸反应，经快速色谱纯化(43％)后得到40mg标题化合物。
1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序D，向1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(40mg，0.134mmol)在乙醇(0.11mL)和水(0.05mL)中的溶液中加入氢化(二甲基三价膦酸-kp)[氢双(二甲基phosphinito-kp)]铂(II)(0.05当量，2.9mg，0.007mmol)。将该反应混合液在90℃在空气下搅拌2h。将该溶液冷却至室温，并用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
6,6-二氧代-1,4,5,7-四氢噻喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序T中所述，将6,6-二氧代-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5,7-二氢-4H-噻喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸与盐酸反应，经快速色谱纯化(77％)后得到47.2mg标题化合物。
2-(3-溴苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氢-4H-噻喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序C，将6,6-二氧代-1,4,5,7-四氢噻喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到位置异构体的混合物，将其经快速色谱纯化，得到12mg标题化合物(第二个洗脱的峰，16％收率)。
1-(3-溴苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氢-4H-噻喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H中所述，将1-(3-溴苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氢-4H-噻喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯与甲酰胺和甲醇钠反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序T中所述，将1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸与盐酸反应，经快速色谱纯化(90％)后得到86mg标题化合物。
1-(3-溴苯基)-5,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序C，将1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到位置异构体的混合物，将其经快速色谱纯化，得到22.7mg标题化合物(第二个洗脱的峰，15％收率)。
1-(3-溴苯基)-5,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H中所述，将1-(3-溴苯基)-5,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯与甲酰胺和甲醇钠反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
向1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酸(200mg，1.189mmol)在乙醇(4.8mL)中的溶液中加入4.0M在二噁烷中的盐酸(12.0当量，14.273mmol，4.0mol/L)。将该反应混合液在60℃搅拌24h。将该溶液冷却至室温，并减压浓缩。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(3-溴苯基)-6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序C，将1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到位置异构体的混合物，将其经快速色谱纯化，得到79mg标题化合物(第二个峰，19％收率)。
1-(3-溴苯基)-6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H中所述，将1-(3-溴苯基)-6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯与甲酰胺和甲醇钠反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(3-溴-5-吗啉代-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C，将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴-5-吗啉代-苯基)硼酸反应，并经快速色谱纯化，得到171mg标题化合物(73％收率)。
1-(3-溴-5-吗啉代-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H中所述，将1-(3-溴-5-吗啉代-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与甲酰胺和甲醇钠反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C，将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，并经快速色谱纯化，得到838mg标题化合物(50％收率)。
5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1000mg，5.05mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25.2mL)中的溶液中加入氢氧化钾(3.0当量，859mg，15.1mmol)，随后加入碘(1.8当量，2310mg，9.09mmol)。将该反应混合液加热至50℃达1.5小时。然后将该反应混合液冷却至室温，并用硫代硫酸钠水溶液淬灭直至深色消失。将该溶液用水稀释，并用iPrOAc萃取2次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄色固体。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
2-[(5-溴-3-碘-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷的合成
向5-溴-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1640mg，5.05mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10.1mL)中冷却至0℃的溶液中缓慢加入氢化钠(60％在矿物油中，1.33当量，269mg，6.73mmol)，并将该反应混合液在该温度搅拌20分钟。加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(1.33当量，1.19mL，6.73mmol)，将该反应混合液温至室温，并搅拌3h。然后将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭。将该溶液用iPrOAc萃取2次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的物质经快速色谱纯化(5–30％在庚烷中的iPrOAc)，得到1.0123g淡黄色固体(44％)。
1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H中所述，将1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与甲酰胺和甲醇钠反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(3-溴-5-甲氧基-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C，将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴-5-甲氧基-苯基)硼酸反应，并经快速色谱纯化，得到153.6mg标题化合物(75％收率)。
1-(3-溴-5-甲氧基-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H中所述，将1-(3-溴-5-甲氧基-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与甲酰胺和甲醇钠反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
2-(3-溴-5-甲磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的合成
在惰性气氛下，将1-溴-3-甲磺酰基-苯(300mg，1.276mmol)、联硼酸频哪醇酯(0.878当量，287.4mg)、双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(0.005当量，4.2mg)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(0.0105当量，3.6mg)溶于脱气的四氢呋喃(1.3mL)中。将该反应混合液在密封的小瓶中在80℃加热16h。将该溶液冷却至室温，用二氯甲烷稀释，经celite过滤，并浓缩，得到米黄色固体。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(3-溴-5-甲磺酰基-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C，将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与2-(3-溴-5-甲磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷反应，并经快速色谱纯化，得到163.5mg标题化合物(70％收率)。
1-(3-溴-5-甲磺酰基-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H中所述，将1-(3-溴-5-甲磺酰基-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与甲酰胺和甲醇钠反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
向1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(5000mg，2.822mmol)和醋酸钠(6.0当量，1417.5mg，16.934mmol)在乙酸(11.3mL)中的溶液中加入溴(3.0当量，0.43mL，8.467mmol)。将该反应混合液在密封管中在115℃加热过夜。然后将该反应混合液冷却至室温，用醋酸异丙酯稀释，并减压浓缩。将粗制的物质经快速色谱纯化(5–100％在庚烷中的iPrOAc)，得到339.5mg白色固体(47％)。
5-溴-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯和5-溴-2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
在惰性气氛下向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(339.5mg，1.326mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.7mL)中的冷却至0℃的溶液中缓慢加入氢化钠(60％在矿物油中，1.33当量，70.1mg，1.767mmol)，并将该反应混合液在该温度搅拌30分钟。加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(1.33当量，0.31mL，1.767mmol)，将该反应混合液温至室温，并搅拌过夜。然后将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭。将该溶液用iPrOAc萃取2次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的物质经快速色谱纯化(5–30％在庚烷中的iPrOAc)，得到337.3mg和130.3mg的各位置异构体，为淡黄色油状物(90％)。
1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
在惰性气氛下向1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1000mg，5.645mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(11.3mL)中的冷却至0℃的溶液中缓慢加入氢化钠(60％在矿物油中，1.33当量，300.9mg，7.524mmol)，并将该反应混合液在该温度搅拌30分钟。加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(1.33当量，1.33mL，7.524mmol)，并将该反应混合液温至室温，并搅拌过夜。然后将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液淬灭。将该溶液用iPrOAc萃取2次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的物质经快速色谱纯化(5–30％在庚烷中的iPrOAc)，得到995mg标题化合物，为白色固体(57％)。
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
在惰性气氛下，将1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(117mg，0.381mmol)、联硼酸频哪醇酯(0.878当量，85.7mg)、双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(0.02当量，5.0mg)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(0.045当量，4.6mg)溶于脱气的2-甲基四氢呋喃(0.38mL)中。将该反应混合液在密封的小瓶中在80℃加热2h。将该溶液冷却至室温，用二氯甲烷稀释，经celite过滤，并减压浓缩。将粗制的物质经快速色谱纯化(5–80％3:1iPrOAc:在庚烷中的MeOH)，得到98mg淡黄色固体(60％)。
5-羟基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯和5-羟基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸的合成
在室温向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，1.154mmol)在四氢呋喃(11.5mL)和氢氧化钠水溶液(2质量％)(11.5mL)中的溶液中加入在水中的过氧化氢(35质量％)(10.0当量，1.16mL，11.54mmol)。将该反应混合液在室温搅拌3h，然后用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥。将该溶液减压浓缩，得到144.5mg标题化合物5-羟基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯，为无色固体(39％)。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
将水层用1NHCl酸化，并用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到酸：5-羟基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸，为白色固体。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
5-羟基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序T，将5-羟基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(200mg，0.646mmol)在甲醇(6.5mL)和盐酸(4.0M在二噁烷中，12.5当量，2.02mL，8.080mmol)中回流4小时。冷却至室温后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并将产物用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到72mg标题化合物，为黄色固体(58％)。
5-甲氧基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
向小瓶中加入5-羟基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.309mmol)、碳酸钾(1.5当量，64.1mg，0.464mmol)、碘代甲烷(1.2当量，0.023mL，0.371mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.9mL)。将该反应混合液在室温搅拌2h。加入水和iPrOAc，并将该混合液用醋酸异丙酯萃取2次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到黄色油状物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序T中所述，将5-甲氧基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与盐酸反应，得到59mg标题化合物(92％)。
1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C，将5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，并经快速色谱纯化，得到36mg标题化合物(35％收率)。
1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H中所述，将1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与甲酰胺和甲醇钠反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
5-氟-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
将CsF加入小瓶中，并在200℃在高真空下干燥1h。在氮气下在室温向包含在干燥的甲苯(3.1mL)中的5-羟基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.309mmol)的烘干的小瓶中加入氟化铯(3.0当量，142.3mg，0.927mmol)和phenofluor(TM)(1.2当量，166.6mg，0.371mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后在110℃搅拌20h。然后将该反应混合液冷却至室温，经celite过滤，并减压浓缩。将粗品经快速色谱纯化(5-50％在庚烷中的iPrOAc)，得到43.5mg标题化合物(43％)。
5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序T中所述，将5-氟-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与盐酸反应，得到标题化合物。
1-(3-溴苯基)-5-氟-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C，将5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，并经快速色谱纯化，得到33mg标题化合物(45％收率)。
1-(3-溴苯基)-5-氟-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H中所述，将1-(3-溴苯基)-5-氟-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与甲酰胺和甲醇钠反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
向6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(300mg，1.953mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(9.8mL)中的溶液中加入氢氧化钾(3.0当量，332mg，5.861mmol)，随后加入碘(1.8当量，892.4mg，3.516mmol)。将该反应混合液加热至50℃达1.5小时。然后将该反应混合液冷却至室温，并用硫代硫酸钠水溶液淬灭直至深色消失。将该溶液用水稀释，并用iPrOAc萃取2次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到475mg黄色固体，为标题化合物(87％收率)。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
向6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(475mg，1.699mmol)在三乙胺(8.0mL)和甲醇(20.0当量，1.38mL，33.993mmol)中的溶液中喷氮气。加入醋酸钯(II)(0.02当量，22.9mg，0.034mmol)和xantphos(0.04当量，40.14mg，0.068mmol)，并将一氧化碳气球附于小瓶。将该反应混合液加热至50℃达6h。将该反应混合液冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并经celite过滤。将粗制的物质经快速色谱纯化(5-100％在庚烷中的iPrOAc)，得到186.3mg标题化合物(52％)。
1-(3-溴苯基)-6-氯-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C将6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，并经快速色谱纯化，得到59mg标题化合物(43％收率)。
1-(3-溴苯基)-6-氯-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H中所述，将1-(3-溴苯基)-6-氯-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与甲酰胺和甲醇钠反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸的合成
向1-(3-溴苯基)-6-氯-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(63mg，0.172mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.86mL)中的溶液中加入甲醇钠(3.0当量，0.12mL，0.515mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1h。1h后，LCMS分析显示原料与少量皂化产物的皂化反应。加入甲醇钠(1.0当量，0.04mL)，并将该反应混合液加热至50℃达4h。将该反应混合液冷却至室温。加入1N氢氧化钠水溶液，并将该混合液用iPrOAc萃取2次以除去不期望的副产物。然后将水相用1NHCl酸化至pH＝1，并用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
5-环丙基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
将微波瓶装入5-溴-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(150mg，0.388mmol)和磷酸钾(3.0当量，247mg，1.165mmol)在四氢呋喃(1.9mL)和水(1.9mL)中的溶液。将该溶液用氮气彻底冲洗。加入环丙基硼酸频哪醇酯(3.0当量，0.21mL，1.165mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.10当量，44.9mg，0.039mmol)，并立即将小瓶密封。将该反应混合液在微波下在120℃加热20分钟。将该反应混合液冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并经celite过滤。加入水，并将该混合液用二氯甲烷萃取3次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的物质经快速色谱纯化(5-100％在庚烷中的iPrOAc)，得到53.1mg澄清的油状物，为标题化合物(39％)。
5-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序T中所述，将5-环丙基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与盐酸反应，得到标题化合物。
1-(3-溴苯基)-5-环丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C将5-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，并经快速色谱纯化，得到36mg标题化合物(57％收率)。
1-(3-溴苯基)-5-环丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H中所述，将1-(3-溴苯基)-5-环丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与甲酰胺和甲醇钠反应，得到标题化合物。将粗制的物质直接用于之后的反应中。
实施例A:1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到41mg标题化合物(67％)。M+H＝376.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83–8.75(m,1H),8.63–8.58(m,1H),8.35–8.24(m,3H),7.68–7.57(m,2H),7.43(ddd,J＝8.0,7.1,0.9Hz,1H),7.38(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),6.65(s,1H),3.45–3.35(m,2H),2.83(s,3H),2.54–2.46(m,1H),2.24(dt,J＝12.9,7.1Hz,1H)。
实施例B:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到27mg标题化合物(34％)。M+H＝376.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.67(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),8.54–8.45(m,2H),8.23(brs,1H),7.70(brs,1H),7.66-7.60(m,1H),7.51(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),6.52(s,1H),3.44–3.34(m,2H),2.82(s,3H),2.50–2.42(m,1H),2.22(dt,J＝12.9,7.0Hz,1H)。
实施例C:5-氟-1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将5-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到41mg标题化合物(37％)。M+H＝394.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(dd,J＝9.4,4.5Hz,1H),8.61(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),8.34(brs,1H),8.27(d,J＝1.1Hz,1H),7.94(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.67(brs,1H),7.54(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.40(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),6.65(s,1H),3.45–3.34(m,2H),2.82(s,3H),2.53–2.45(m,1H),2.24(dt,J＝13.5,7.1Hz,1H)。
实施例D:1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到44mg标题化合物(66％)。M+H＝380.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54–8.40(m,1H),8.06(d,J＝1.3Hz,1H),7.76(brs,1H),7.34(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.23(brs,1H),6.62(s,1H),3.43–3.34(m,2H),3.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.81(s,3H),2.70(t,J＝5.8Hz,2H),2.48–2.41(m,1H),2.28–2.15(m,1H),1.83–1.59(m,4H)。
实施例E:1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到49mg标题化合物(67％)。M+H＝326.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝2.5Hz,1H),8.52(dd,J＝5.0,0.8Hz,1H),8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(brs,1H),7.43(brs,1H),7.42(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.5Hz,1H),6.65(s,1H),3.43–3.34(m,2H),2.82(s,3H),2.49–2.43(m,1H),2.27–2.18(m,1H)。
实施例F:1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(4-碘-2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到6mg标题化合物(11％)。M+H＝365.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49–8.42(m,1H),8.03(d,J＝1.3Hz,1H),7.75(brs,1H),7.33(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.30(brs,1H),6.63(s,1H),3.40–3.35(m,2H),3.12(t,J＝7.3Hz,2H),2.81(s,3H),2.69(t,J＝7.2Hz,2H),2.58–2.51(m,2H),2.50–2.42(m,1H),2.22(dt,J＝12.9,7.1Hz,1H)。
实施例G:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到30mg标题化合物(53％)。M+H＝379.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70–7.61(m,2H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(brs,1H),7.46-7.43(m,1H),7.15(brs,1H),6.48(s,1H),3.40–3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.77-2.68(m,4H),2.44(ddd,J＝12.7,6.4,5.0Hz,1H),2.18(dt,J＝13.0,7.1Hz,1H),1.78-1.65(m,4H)。
实施例H:(R)-1-(4-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-5,7-亚甲基吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-5,7-亚甲基吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到23mg标题化合物(28％)。M+H＝392.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.76(brs,1H),7.36(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.28(brs,1H),6.63(s,1H),4.28(dd,J＝5.4,5.4Hz,1H),3.43–3.33(m,2H),2.94(d,J＝2.7Hz,2H),2.85-2.78(m,1H),2.81(s,3H),2.57–2.51(m,2H),2.50–2.42(m,1H),2.28–2.17(m,1H),1.56–1.44(m,2H)。
实施例I:(R)-1-(4-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-4,6-亚甲基吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-4,6-亚甲基吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到36mg标题化合物(58％)。M+H＝392.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝4.9Hz,1H),8.13(d,J＝1.2Hz,1H),7.79(brs,1H),7.35(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.27(brs,1H),6.63(s,1H),3.57(dd,J＝5.3,5.3Hz,1H),3.41(d,J＝2.8Hz,2H),3.42–3.31(m,2H),2.90–2.80(m,1H),2.81(s,3H),2.49–2.37(m,3H),2.27–2.16(m,1H),1.40(dt,J＝8.0,4.0Hz,2H)。
实施例J:1-[4-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丁-1-炔基]-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基异噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到43mg标题化合物(67％)。M+H＝392.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),8.06(d,J＝1.2Hz,1H),7.77(brs,1H),7.35(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),7.23(brs,1H),6.68(s,1H),6.38(d,J＝0.9Hz,1H),3.11(t,J＝5.9Hz,2H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.41(s,3H),1.82(s,3H),1.79–1.62(m,4H)。
实施例K和实施例L:(6R)-6-羟基-1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺和(6S)-6-羟基-1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将6-羟基-1-(4-碘-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，并将对映异构体通过手性SFC纯化分离，分别得到7.3mg和7mg的各标题化合物(23％)。
M+H＝396.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝4.9Hz,1H),8.06(d,J＝1.3Hz,1H),7.77(brs,1H),7.35(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),7.24(brs,1H),6.63(s,1H),4.85(d,J＝3.9Hz,1H),4.05-3.96(m,1H),3.41–3.35(m,3H),2.98(dd,J＝17.5,6.3Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.81(s,3H),2.73–2.60(m,1H),2.50–2.42(m,1H),2.27–2.17(m,1H),1.84–1.74(m,1H),1.75–1.61(m,1H)。
M+H＝396.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝4.9Hz,1H),8.06(d,J＝1.2Hz,1H),7.77(brs,1H),7.35(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.24(brs,1H),6.63(s,1H),4.85(d,J＝3.9Hz,1H),4.07–3.94(m,1H),3.42–3.35(m,3H),2.98(dd,J＝17.6,6.4Hz,1H),2.87-2.77(m,1H),2.81(s,3H),2.73–2.61(m,1H),2.51–2.42(m,1H),2.27–2.16(m,1H),1.85–1.73(m,1H),1.75–1.62(m,1H)。
实施例M:6-氟-1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将6-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到48mg标题化合物(47％)。M+H＝394.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65–8.60(m,1H),8.51(dd,J＝10.1,2.2Hz,1H),8.34(brs,1H),8.33–8.28(m,1H),8.28–8.24(m,1H),7.67(brs,1H),7.39(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),7.34(td,J＝9.1,2.2Hz,1H),6.64(brs,1H),3.44–3.35(m,2H),2.82(s,3H),2.51–2.40(m,1H),2.24(dt,J＝13.7,7.0Hz,1H)。
实施例N:1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(4-碘-2-吡啶基)-5,5-二甲基-6,7-二氢-4H-吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到55mg标题化合物(66％)。M+H＝408.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝5.0Hz,1H),8.07(d,J＝1.3Hz,1H),7.77(brs,1H),7.34(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.24(brs,1H),6.62(s,1H),3.43–3.33(m,2H),3.11(t,J＝6.2Hz,2H),2.81(s,3H),2.52(s,2H),2.49-2.43(m,1H),2.29–2.16(m,1H),1.55(t,J＝6.4Hz,2H),0.97(s,6H)。
实施例O:1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-5-甲氧基-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲氧基-吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到1mg标题化合物(1％)。M+H＝406.0
实施例P:5-溴-1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将5-溴-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到10mg标题化合物(24％)。M+H＝454.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝9.1Hz,1H),8.61(d,J＝5.1Hz,1H),8.44(d,J＝1.8Hz,1H),8.37(brs,1H),8.27(s,1H),7.77(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),7.71(brs,1H),7.44–7.36(m,1H),6.65(s,1H),3.39(td,J＝6.7,5.9,1.8Hz,2H),2.82(s,3H),2.49–2.44(m,1H),2.24(dt,J＝13.4,7.0Hz,1H)。
实施例Q:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1-炔基]苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺与(2R)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到19mg标题化合物(37％)。M+H＝389.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.67(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),8.55–8.48(m,2H),8.23(brs,1H),7.70(brs,1H),7.68–7.61(m,1H),7.55–7.45(m,2H),7.07(s,1H),2.56(s,3H),1.94(s,3H)。
实施例R:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-6,6-二氧代-5,7-二氢-4H-噻喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氢-4H-噻喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到3mg标题化合物(20％)。M+H＝429.0
实施例S:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-5,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5,7-二氢-4H-吡喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到6mg标题化合物(24％)。M+H＝381.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.67(m,1H),7.63(brs,1H),7.57–7.49(m,2H),7.48-7.41(m,1H),7.27(brs,1H),6.49(brs,1H),4.88(s,2H),3.83(t,J＝5.6Hz,2H),3.35(td,J＝6.3,5.5,4.2Hz,2H),2.87–2.74(m,5H),2.48–2.39(m,1H),2.19(dt,J＝12.8,7.1Hz,1H)。
实施例T:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-6,7-二氢-4H-吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到32mg标题化合物(38％)。M+H＝381.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75-7.72(m,1H),7.72–7.61(m,2H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.50–7.43(m,1H),7.31(brs,1H),6.48(s,1H),4.76(s,2H),3.81(t,J＝5.4Hz,2H),3.40–3.33(m,2H),2.91(t,J＝5.4Hz,2H),2.80(s,3H),2.44(ddd,J＝12.8,6.6,5.0Hz,1H),2.19(dt,J＝12.9,7.1Hz,1H)。
实施例U:6-氟-1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将6-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-吡咯烷-2-酮反应，得到18mg标题化合物(30％)。M+H＝380.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝5.1Hz,1H),8.51(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),8.40–8.29(m,2H),8.26(s,1H),8.09(brs,1H),7.66(brs,1H),7.40(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.33(ddd,J＝9.1,9.1,2.5Hz,1H),6.53(s,1H),3.28–3.18(m,2H),2.55–2.51(m,1H),2.27(dt,J＝13.4,7.2Hz,1H)。
实施例V:6-氟-1-[4-[2-[(7R)-7-羟基-5,6-二氢环戊二烯并[b]吡啶-7-基]乙炔基]-2-吡啶基]吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将6-氟-1-(4-碘-2-吡啶基)吲唑-3-甲酰胺与(7R)-7-乙炔基-5,6-二氢环戊二烯并[b]吡啶-7-醇反应，得到41mg标题化合物(63％)。M+H＝414.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝5.3Hz,1H),8.51(dd,J＝10.2,2.4Hz,1H),8.48(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.36-8.29(m,2H),8.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.76(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.65(brs,1H),7.37(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),6.37(brs,1H),3.13–3.00(m,1H),2.95(ddd,J＝16.2,8.2,4.6Hz,1H),2.62(ddd,J＝13.1,8.3,6.6Hz,1H),2.44(ddd,J＝12.9,7.8,4.6Hz,1H)。
实施例W:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-5-甲氧基-苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴-5-甲氧基-苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到93mg标题化合物(54％)。M+H＝406.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.66(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),8.26(brs,1H),8.21–8.16(m,1H),8.13-8.10(m,1H),7.69(brs,1H),7.51(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),7.03–6.95(m,1H),6.50(s,1H),3.90(s,3H),3.37(t,J＝6.4Hz,2H),2.82(s,3H),2.48–2.42(m,1H),2.21(dt,J＝13.5,7.0Hz,1H)。
实施例X:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-5-甲氧基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到18mg标题化合物(44％)。M+H＝406.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝3.0Hz,1H),8.48–8.46(m,1H),8.46–8.41(m,1H),8.16(brs,1H),8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(brs,1H),7.64-7.59(m,1H),7.46–7.41(m,1H),6.51(brs,1H),3.94(s,3H),3.41–3.34(m,2H),2.81(s,3H),2.50–2.41(m,1H),2.27–2.16(m,1H)。
实施例Y:5-氟-1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-氟-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到12mg标题化合物(31％)。M+H＝394.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),8.44–8.36(m,3H),8.26(brs,1H),7.74(brs,1H),7.64(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),7.51–7.42(m,1H),6.53(s,1H),3.42–3.34(m,2H),2.81(s,3H),2.49–2.41(m,1H),2.21(dt,J＝13.0,7.1Hz,1H)。
实施例Z:6-氯-1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-6-氯-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到26mg标题化合物(45％)。M+H＝410.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.27(brs,1H),8.00(d,J＝0.8Hz,1H),7.97–7.89(m,2H),7.81(brs,1H),7.65(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),7.58–7.52(m,1H),6.51(brs,1H),3.41–3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.48–2.41(m,1H),2.20(dt,J＝12.5,7.0Hz,1H)。
实施例AA:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-6-甲氧基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到13mg标题化合物(22％)。M+H＝406.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.15(brs,1H),7.95–7.84(m,2H),7.70(brs,1H),7.63(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.50(brs,1H),3.98(s,3H),3.42–3.31(m,2H),2.80(s,3H),2.50–2.41(m,1H),2.20(dt,J＝13.3,7.1Hz,1H)。
实施例BB:5-环丙基-1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-环丙基-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到9mg标题化合物(37％)。M+H＝416.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.50-8.48(m,1H),8.47–8.43(m,1H),8.24(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(brs,1H),7.67(brs,1H),7.64–7.57(m,1H),7.48–7.39(m,1H),6.52(s,1H),3.44–3.33(m,2H),2.82(s,3H),2.49–2.41(m,1H),2.28–2.14(m,2H),1.15–1.02(m,2H),0.87–0.77(m,2H)。
实施例CC:1-(3-氯-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:2-(3-溴-5-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的合成
在氮气下向1-溴-3-氯苯(1.0g，5.22mmol，1.00当量)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(800mg，3.15mmol，0.60当量)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基吡啶-2-基)吡啶(43mg，0.16mmol，0.03当量)、双((1Z,5Z)-环辛-1,5-二烯)二甲基-2,4-二氧杂-1,3-diirida二环[1.1.0]丁烷-2,4-二鎓-1,3-diuide(bis((1Z,5Z)-cycloocta-1,5-diene)dimethyl-2,4-dioxa-1,3-diiridabicyclo[1.1.0]butane-2,4-diium-1,3-diuide)(33mg，0.05mmol，0.01当量)。将该混合液在80℃搅拌过夜。将固体过滤掉，并将滤液在真空下浓缩。将粗制产物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化，得到1.29g(78％)标题化合物，为无色油状物。
步骤2:1-(3-溴-5-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与2-(3-溴-5-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷反应，得到标题化合物(110mg，19％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):366,368[M+1]+,407,409[M+CH3CN+H]+。
步骤3:1-(3-氯-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴-5-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(150mg与PPh3O混合的粗制产物)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):425[M+1]+。
步骤4:1-(3-氯-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-氯-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(19mg，13％)，为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):410[M+1]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.77-8.72(m,2H),8.66-8.62(m,2H),7.53-7.49(m,2H),3.56-3.49(m,2H),2.97(s,3H),2.69-2.61(m,1H),2.41-2.31(m,1H)。
实施例DD:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(2R)-2-(嘧啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到标题化合物(100mg，31％)，为微黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):399[M+H]+。
步骤2:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(嘧啶-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(34.3mg，35％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):384[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝5.1Hz,2H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.02(s,1H),7.92-7.84(m,3H),7.65-7.47(m,5H),7.46-7.37(m,1H),6.26(s,1H),1.89(s,3H)。
实施例EE:6-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序Z中所述，将6-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-2,3-二酮转化为标题化合物，为黄色固体(1g,15％)。LC-MS(ES,m/z):195[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(600mg，83％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):349,351[M+H]+。
步骤3:6-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基哌啶-2-酮反应，得到标题化合物(200mg，75％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):422[M+H]+。
步骤4:6-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将6-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代哌啶-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(30.9mg，31％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):407[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33-8.28(m,1H),8.08(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.72-7.60(m,3H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),6.18(s,1H),3.36-3.31(m,2H),2.86(s,3H),2.21-2.16(m,1H),2.04-1.92(m,3H)。
实施例FF:1-(3-氟-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:(3-溴-5-氟苯基)硼酸的合成
在氮气下在搅拌下在-78℃向1,3-二溴-5-氟苯(1g，3.94mmol，1.00当量)在四氢呋喃(20mL)中搅拌的溶液中滴加正丁基锂(1.58mL，2.5M)。1小时后，将硼酸三异丙酯(1.1g，1.50当量)缓慢加入该搅拌的混合液中，并将该反应在室温保持过夜。将得到的混合液用10mL稀盐酸洗涤，并通过过滤收集固体，得到120mg(14％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):217,219[M-H]+。
步骤2:1-(3-溴-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴-5-氟苯基)硼酸反应，得到标题化合物(100mg，31％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):350,352[M+H]+。
步骤3:1-(3-氟-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴-5-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(80mg，76％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):409[M+H]+。
步骤4:1-(3-氟-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-氟-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):394[M+H]+。1HNMR(CD3OD)δ8.38(d,J＝5.2Hz,1H),8.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.97(d,J＝5.2Hz,1H),6.44(s,1H),6.38(s,1H),4.67-4.62(m,2H),2.41(s,3H),1.81(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例GG:1-(4-氟-3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序O中所述，将3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶与一氧化碳反应，得到标题化合物(418mg，62％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):178[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
向1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(200.00mg，1.13mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml，121.20当量)中的搅拌的溶液中加入2-溴-1-氟-4-碘苯(407.62mg，1.35mmol，1.20当量)、碘化铜(I)(21.50mg，0.11mmol，0.10当量)、碳酸铯(735.65mg，2.26mmol，2.00当量)和1,10-菲咯啉(40.69mg，0.23mmol，0.20当量)。将得到的溶液在110℃搅拌10小时，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗制的产物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱纯化，得到20mg(30％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):350,352[M+H]+。
步骤3:1-(4-氟-3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴-4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(80mg，57％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):409[M+H]+。
步骤4:1-(4-氟-3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(4-氟-3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(13.6mg,18％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):394[M+H]+。1HNMR(CD3OD)δ8.60(d,J＝6.0Hz,2H),8.49-8.46(m,1H),8.38-8.33(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),3.46-3.38(m,2H),2.85(s,1H),2.57-2.49(m,1H),2.29-2.20(m,1H)。
实施例HH:4,4-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-4,4-二氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序L中所述，将1-(3-溴苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯与DAST反应，得到标题化合物(110mg，80％)，为红色油状物。LC-MS(ES,m/z):385,387[M+1]+；
步骤2
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-4,4-二氟-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(165mg，粗品)，为红色固体。LC-MS(ES,m/z):444[M+1]+。
步骤3:4,4-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将4,4-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(25.3mg，21％)，为微黄色固体。LC-MS(ES,m/z):415[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.75(s,1H),7.75-7.56(m,3H),3.49(dd,J＝7.2,6.0Hz,1H),2.94(s,3H),2.88-2.84(m,2H),2.64-2.56(m,1H),2.37-2.24(m,3H),2.08-2.06(m,2H)。
实施例II:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序Z中所述，将7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吲哚-2,3-二酮转化为标题化合物，为黄色固体(收率700mg，12％)。LC-MS(ES,m/z):207[M+H]+；
步骤2:1-(3-溴苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(200mg，29％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):361,363[M+H]+；
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(100mg,77％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):420[M+H]+。
步骤4:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(55.9mg，58％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):405[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.88-7.84(m,2H),7.67-7.62(m,2H),7.56-7.47(m,3H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.49(s,1H),3.78(s,3H),3.37-3.33(m,2H),2.80(s,3H),2.46-2.42(m,1H),2.20-2.18(m,1H)。
实施例JJ:4-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:4-氯-1H-吲唑的合成
将2-氯-6-氟苯甲醛(10g，63.07mmol，1.00当量)和水合肼(80％,20g，399.52mmol，6.30当量)在乙二醇二甲醚(20mL，206.63mmol，3.30当量)中的溶液加热至回流过夜。将该反应通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化，得到6g(62％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):153[M+H]+。
步骤2:4-氯-3-碘-1H-吲唑的合成
将碘(21g，82.74mmol，2.00当量)滴加至4-氯-1H-吲唑(6.3g，41.29mmol，1.00当量)和氢氧化钾(8.4g，149.72mmol，3.60当量)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌过夜，用200mL饱和的Na2S2O3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱纯化，得到5g(43％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):279[M+H]+。
步骤3:4-氯-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序O中所述，将4-氯-3-碘-1H-吲唑与一氧化碳反应，得到标题化合物(440mg，70％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):211[M+H]+。
步骤4:1-(3-溴苯基)-4-氯-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将4-氯-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(100mg，12％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):365,367[M+H]+。
步骤5:4-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-4-氯-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(100mg，37％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):424[M+H]+。
步骤6:4-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将4-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(29.1mg)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):409[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.14(brs,1H),7.87-7.80(m,3H),7.74(brs,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),6.54(s,1H),3.38-3.32(m,2H),2.80(s,3H),2.46-2.43(m,1H),2.24-2.15(m,1H)。
实施例KK:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序Z中所述，将6-甲氧基-2,3-二氢-1H-吲哚-2,3-二酮转化为标题化合物，为黄色固体(600mg，10％)。LC-MS(ES,m/z):207[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(200mg，29％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):361,363[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(100mg，86％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):420[M+H]+。
步骤4:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(40.8mg，42％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):405[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(brs,1H),7.65-7.57(m,1H),7.48-7.46(m,1H),6.99-6.91(m,3H),6.05(brs,1H),4.15(brs,1H),3.87(s,3H),3.51-3.41(m,2H),2.97(s,3H),2.65-2.62(m,1H),2.46-2.39(m,1H)。
实施例LL和MM:(5R)-5-羟基-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和(5S)-5-羟基-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:5-羟基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸的合成
在氢气(1大气压)气氛下，将5-(苄氧基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(230mg，0.77mmol，1.00当量)和Pd(OH)2/C(107mg，0.76mmol，1.00当量)在乙酸(40mL)中的混悬液在室温搅拌过夜。将固体过滤掉，并将滤液在真空下浓缩，得到150mg(93％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):211[M+H]+。
步骤2:5-羟基-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将5-羟基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸与2-氟-4-碘吡啶反应，得到标题化合物(300mg，57％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):414[M+H]+。
步骤3:5-羟基-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将5-羟基-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸与胺盐酸盐反应，得到标题化合物(100mg，29％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):413[M+H]+。
步骤4:(5R)-5-羟基-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和(5S)-5-羟基-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将5-羟基-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物，使用以下条件将其经手性-制备型-HPLC分离:柱，ChiralpakIA,2x25cm,5um；流动相,Hex和乙醇(保持45.0％乙醇，75min)；检测器，UV254/220nm。任意指定两个化合物的立体化学。
异构体A(5R):白色固体；tR＝0.823min(ChiralpakIA-3,25℃,UV-254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,2.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z):424[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(d,J＝1.2Hz,1H),7.23(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),3.57-3.56(m,1H),3.41-3.37(m,2H),3.04-2.87(m,3H),2.83(s,3H),2.72-2.71(m,1H),2.53-2.47(m,1H),2.27-2.20(m,1H),1.17(s,3H),0.94(s,3H)。
异构体B(5S):白色固体,tR＝2.872min(ChiralpakIA-3,25℃,UV-254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,2.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z)424[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(d,J＝1.2Hz,1H),7.23(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),3.57-3.56(m,1H),3.41-3.37(m,2H),3.04-2.87(m,3H),2.83(s,3H),2.72-2.71(m,1H),2.53-2.47(m,1H),2.27-2.20(m,1H),1.17(s,3H),0.94(s,3H)。
实施例NN:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
将4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2g，13.02mmol，1.00当量)、碘(6.6g，26.00mmol，2.00当量)、氢氧化钾(2.69g，47.95mmol，3.70当量)在1,4-二噁烷(32mL)中的溶液在75℃搅拌4h。冷却后，将该反应混合液用3mL饱和的硫代硫酸钠稀释。通过过滤收集沉淀，并用水洗涤，得到2g(55％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):280[M+H]+
步骤2:3-碘-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的合成
将4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(250mg，0.89mmol，1.00当量)、甲胺(2mL)在正丁醇(3mL)中的溶液用微波辐照在160℃加热1h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱纯化，得到80mg(33％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):275[M+H]+。
步骤3:4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序O中所述，将3-碘-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺与一氧化碳反应，得到标题化合物(596mg，粗品)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):207[M+H]+。
步骤4:1-(3-溴苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(180mg，21％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):362[M+H]+。
步骤5:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序M中所述，将1-(3-溴苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(100mg，48％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):420[M+H]+。
步骤6:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(30.4mg，32％)，为白色固体。LC-MS:(ES,m/z):405[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.78-7.70(m,2H),7.70-7.68(m,1H),7.53-7.46(m,2H),6.77(d,J＝6.0Hz,1H),3.40-3.35(m,2H),3.03-2.98(m,3H),2.83(s,3H),2.53-2.47(m,1H),2.26-2.19(m,1H)。
实施例OO:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:5-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成
将(3-溴苯基)盐酸肼(8.86g，39.64mmol，1.00当量)、(Z)-1-氰基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-2-醇钾(7.1g，39.62mmol，1.00当量)在乙醇(100mL)中的混悬液加热至回流达12h。完成后，将该混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱纯化，得到9.5g(77％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):310,312[M+H]+。
步骤2:5-氨基-1-(3-溴苯基)-4-(氰基硫烷基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成
在0℃将溴(2.88g，18.02mmol，2.00当量)在乙醇(5mL)中的溶液滴加至5-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.79g，9.00mmol，1.00当量)、硫氰酸钾(2.62g，27.01mmol，3.00当量)在乙醇(30mL)中的搅拌的混合液中。在0℃搅拌12h后，将该反应混合液用水稀释，并用碳酸钠溶液将溶液pH调节至9。通过过滤收集沉淀的固体，并在高真空下干燥，得到2.8g(85％)标题化合物，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):367,369[M+H]+。
步骤3:5-氨基-4-[[5-氨基-1-(3-溴苯基)-3-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-4-基]二硫烷基]-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成
将硼氢化钠(114mg，2.94mmol，1.00当量)加入5-氨基-1-(3-溴苯基)-4-(氰基硫烷基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.1g，3.00mmol，1.0当量)在乙醇(10mL)中的溶液中。将得到的混合液在室温搅拌1h，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱纯化，得到880mg(43％)标题化合物，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):683,685[M+H]+。
步骤4:1-(3-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯的合成
将5-氨基-4-[[5-氨基-1-(3-溴苯基)-3-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-4-基]二硫烷基]-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(800mg，1.17mmol，1.00当量)、硫代乙酰胺(176mg，2.34mmol，1.00当量)、盐酸(0.1mL)在乙二醇(10mL)中的混合液在100℃搅拌3h。将该反应混合液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱纯化，得到75mg(17％)标题化合物，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):366,368[M+H]+。
步骤5:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(100mg，86％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):425[M+H]+。
步骤6:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(27mg，29％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):396[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),8.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.59-7.43(m,2H),3.51-3.48(m,2H),2.95(s,3H),2.87(s,3H),2.66-2.59(m,1H),2.39-2.30(m,1H)。
实施例PP:(4aS,5aR)-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:(4aS,5aS)-5a-甲基-1H,3aH,4H,4aH,5H,5aH,6H,6aH-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序J中所述，将(4aS,5aS)-5a-甲基-1H,3aH,4H,4aH,5H,5aH,6H,6aH-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯与氢氧化钠反应，得到标题化合物(1.6g，83％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):195[M+H]+。
步骤2:(4aS,5aR)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将(4aR,5aR)-5a-甲基-1H,3aH,4H,4aH,5H,5aH,6H,6aH-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸与2-氟-4-碘吡啶反应，得到标题化合物(366mg)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):396[M+H]+。
步骤3:(4aS,5aR)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将(4aS,5aR)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(260mg，72％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):395[M+H]+。
步骤4:(4aS,5aR)-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将(4aS,5aR)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(53.7mg)，为淡黄色固体。任意指定环丙基的立体化学。LC-MS(ES,m/z):406[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(d,J＝4.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.32(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),3.72(d,J＝18.0Hz,1H),3.50-3.46(m,2H),3.33-3.28(m,1H),3.06(d,J＝18.0Hz,1H),3.01-2.95(m,1H),2.92(s,3H),2.61-2.56(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.26(s,3H),1.11-1.09(m,1H),0.39(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),0.21(t,J＝5.2Hz,1H)。
实施例QQ:(4aR,5aS)-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:(4aR,5aS)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将(4aS,5aS)-5a-甲基-1H,3aH,4H,4aH,5H,5aH,6H,6aH-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸与2-氟-4-碘吡啶反应，得到标题化合物(320mg)，为暗红色粗制的油状物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC-MS-(ES,m/z):396[M+H]+。
步骤2:(4aR,5aS)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将(4aR,5aS)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(150mg)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):395[M+H]+。
步骤3:(4aR,5aS)-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将(4aR,5aS)-1-(4-碘吡啶-2-基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(14.6mg,14％)，为淡黄色固体。任意指定环丙基的立体化学。LC-MS(ES,m/z):406[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(dd,J＝4.8,0.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.32(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),3.72(d,J＝18.0Hz,1H),3.50-3.46(m,2H),3.33-3.28(m,1H),3.06(d,J＝18.0Hz,1H),3.01-2.95(m,1H),2.92(s,3H),2.61-2.56(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.26(s,3H),1.11-1.09(m,1H),0.39(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),0.21(t,J＝5.2Hz,1H)。
实施例RR:1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将6,6-二甲基-3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲唑-3-甲酸与2-氟-4-碘吡啶反应，得到标题化合物(340mg)，为类白色粗制的固体。LC-MS(ES,m/z):398[M+H]+。
步骤2:1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(157mg，46％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):397[M+H]+。
步骤3:1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(49.9mg，49％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):408[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.43(dd,J＝5.1,0.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.33(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),3.49(dd,J＝7.2,5.7Hz,2H),2.96-2.94(m,5H),2.82(t,J＝6.3Hz,2H),2.65-2.57(m,1H),2.33-2.29(m,1H),1.57(t,J＝6.3Hz,2H),1.04(s,6H)。
实施例SS:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(1R)-1-羟基乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺和1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
在0℃在氮气下将甲基溴化镁(3M在Et2O中，0.64mL，1.91mmol，2.90当量)滴加至1-(3-溴苯基)-5-甲酰基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(240mg，0.67mmol，1.00当量)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌的溶液中。在0℃搅拌40min后将该反应用氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱纯化，得到160mg(64％)标题化合物，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):375[M+H]+
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(200mg，粗品)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):434[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(1R)-1-羟基乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺和1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(1S)-1-羟基乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吲唑-3-甲酸酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物，使用以下条件将其经手性-制备型-HPLC分离:柱，CHIRALPAKOJ-H,2x25cm；流动相,Hex和乙醇(保持40.0％乙醇，19min)；检测器，UV254/220nm。任意指定两个异构体的立体化学。
异构体A(5R):47.1mg(24％),类白色固体。tR＝7.21min(ChiralcelOJ-3,25℃,UV-254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH60:40,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z):419[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.36(s,1H),7.96(t,J＝1.8Hz,1H),7.87-7.83(m,2H),7.66-7.58(m,3H),5.03-4.96(m,1H),3.53-3.49(m,2H),2.96(s,3H),2.80-2.65(m,1H),2.37-2.29(m,1H),1.55(d,J＝6.6Hz,3H)。
异构体B(5S):51.1mg(26％),类白色固体。tR＝10.10min(ChiralcelOJ-3,25℃,UV-254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH60:40,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z):419[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),7.92(t,J＝1.8Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),7.62-7.55(m,3H),5.03-4.96(m,1H),3.50-3.45(m,2H),2.92(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.36-2.27(m,1H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例TT:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(100mg，粗品)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):420[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(10.3mg，11％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):405[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.96(s,1H),7.89-7.83(m,2H),7.65-7.56(m,3H),4.78(s,2H),3.55-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.37-2.31(m,1H)。
实施例UU:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(氧杂环丁-3-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-(氧杂环丁-3-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
在0℃将氰基硼氢化钠(540mg，8.59mmol，3.30当量)分批加入1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(TFA盐，1.2g，2.58mmol，1.00当量)、氧杂环丁-3-酮(1.2g，16.65mmol，6.40当量)、乙酸(5mL)在四氢呋喃(40mL)中搅拌的溶液中。将该反应混合液在室温搅拌30min，用饱和的氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这生成1.2g(粗品)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):392[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(氧杂环丁-3-基)-1H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(氧杂环丁-3-基)-1H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(400mg，粗品)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):451[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(氧杂环丁-3-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(氧杂环丁-3-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(50.8mg，11％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):436[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.78(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.56-7.54(m,2H),4.82(t,J＝6.6Hz,2H),4.72(t,J＝6.3Hz,2H),3.88-3.84(m,1H),3.71(s,2H),3.50(t,J＝5.7Hz,2H),2.99-2.97(m,2H),2.95(s,3H),2.71(t,J＝5.7Hz,2H),2.61-2.59(m,1H),2.39-2.32(m,1H)。
实施例VV:4-氟-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:4-氟-3-碘-1H-吲唑的合成
将4-氟-1H-吲唑(500mg，3.67mmol，1.00当量)、碘(1.87g，2.00当量)和氢氧化钾(741mg，13.21mmol，3.60当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混悬液在室温搅拌过夜。将该反应通过10％NaHSO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将得到的固体用石油醚洗涤，得到800mg(83％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):263[M+H]+。
步骤2:4-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序O中所述，将4-氟-3-碘-1H-吲唑与一氧化碳反应，得到标题化合物(210mg，71％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):195[M+H]+。
步骤3:4-氟-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序A中所述，将4-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与2-氟-4-碘吡啶反应，得到标题化合物(120mg，27％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):398[M+H]+。
步骤4:4-氟-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将4-氟-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(85mg，75％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):409[M+H]+。
步骤5:4-氟-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将4-氟-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(28.1mg，34％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):394[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝8.7Hz,1H),8.57(dd,J＝5.1,0.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.61-7.54(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.14-7.08(m,1H),3.53-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.68-2.60(m,1H),2.40-2.31(m,1H)。
实施例WW和实施例XX:(4R)-4-C-环丙烷-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3,4-二酰氨基(diamido)和(4S)-4-C-环丙烷-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3,4-二酰氨基(diamido)的合成
步骤1:1-(4-碘吡啶-2-基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序A中所述，将4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯与2-氟-4-碘吡啶反应，得到标题化合物(420mg，71％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):412[M+H]+。
步骤2:4-氨基-1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
将1-(4-碘吡啶-2-基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(420mg，1.02mmol，1.00当量)、Ti(i-PrO)4(579mg，2.00当量)在甲醇(用氨饱和，5mL)中的溶液在室温搅拌3h。加入硼氢化钠(58mg，1.53mmol，1.5当量)，并将得到的溶液在室温搅拌3h。将该反应通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱纯化，得到320mg(82％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):384[M+H]+。
步骤3:4-C-环丙烷-1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3,4-二酰氨基的合成
在室温将环丙烷羰基氯(255mg，2.44mmol，3.00当量)加入4-氨基-1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(310mg，0.81mmol，1.00当量)和碳酸铯(1.06g，3.25mmol，4.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬液中。6h后将该混合液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(10:1)纯化，得到200mg(55％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):452[M+H]+。
步骤4:(4R)-4-C-环丙烷-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3,4-二酰氨基和(4S)-4-C-环丙烷-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3,4-二酰氨基
类似于通用程序E中所述，将4-C-环丙烷-1-(4-碘吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3,4-二酰氨基与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物的混合物，将其用以下条件(制备型-HPLC-032)通过手性-制备型-HPLC分离:柱，ChiralpakAD-H,2x25cm；流动相,Hex和乙醇(保持50.0％乙醇，55min)；检测器，UV254/220nm。任意指定两个异构体的4位的立体化学。
异构体A(5R):25.2mg(27％)，为淡黄色固体。tR＝1.39min(CHIRALPAKIA-3,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH50:50,1.2mL/min)。LC-MS(ES,m/z):463[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝5.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.36(d,J＝5.1Hz,1H),5.35-5.34(m,1H),3.52-3.43(m,3H),3.05-3.02(m,1H),2.94(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.90-1.81(m,2H),1.77-1.73(m,1H),1.55-1.50(m,1H),0.96-0.82(m,2H),0.72-0.69(m,2H)。
异构体B(5S):18.6mg(20％)，为白色固体。tR＝2.20min(CHIRALPAKIA-3,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,1.2mL/min)。LC-MS(ES,m/z):463[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝5.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.36(d,J＝5.1Hz,1H),5.35-5.34(m,1H),3.52-3.43(m,3H),3.05-3.02(m,1H),2.94(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.90-1.81(m,2H),1.77-1.73(m,1H),1.55-1.50(m,1H),0.96-0.82(m,2H),0.72-0.69(m,2H)。
实施例YY和实施例ZZ:(4S)-4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯和(4R)-4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序C中所述，将4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(1g，19％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):363,365[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-4-羟基-4-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成
在0℃在氮气惰性气氛下将三甲基铝(2.0M在甲苯中，1.54mL，1.2当量)加入1-(3-溴苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(930mg，2.56mmol，1.00当量)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中。搅拌2h后将该反应通过水淬灭，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化，得到700mg(71％)标题化合物，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):379,381[M+H]+。
步骤3:4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-4-羟基-4-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(230mg)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):438[M+H]+。
步骤4:(4S)-4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸酯和(4R)-4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸酯的合成
类似于通用程序S中所述，将4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯与在甲醇中的氨反应，得到两个标题化合物，使用以下条件将其经手性-制备型-HPLC分离:柱，ChiralpakIC,2x25cm,5um；流动相,甲醇；检测器，UV254/220nm。任意指定4位的立体化学。
异构体A(4S):32.2mg(21％)，白色固体。tR＝5.98min(ChiralpakIC,25℃,UV-254nm,MeOH,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z):391[M-18+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(s,1H),6.30(s,1H),3.37-3.30(m,2H),2.84-2.80(m,4H),2.67-2.61(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.22-2.17(m,1H),2.15-1.95(m,1H),1.93-1.73(m,3H),1.42(s,3H)。
异构体B(4R):32.9mg(21％)，白色固体。tR＝7.21min(ChiralpakIC,25℃,UV-254nm,MeOH,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z):391[M-18+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.74(s,1H),7.70(s,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(s,1H),6.28(s,1H),3.37-3.30(m,2H),2.84-2.80(m,4H),2.67-2.61(m,1H),2.51-2.41(m,1H),2.22-2.17(m,1H),2.15-1.95(m,1H),1.93-1.73(m,3H),1.42(s,3H)。
实施例AAA:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(2R)-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到标题化合物(140mg，77％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):403[M+H]+。
步骤2:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(82.7mg，61％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):388[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.91-7.85(m,2H),7.67-7.55(m,3H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),2.60(s,3H),2.02(s,3H)。
实施例BBB:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(哒嗪-3-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(900mg，89％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):364[M+H]+。
步骤2:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(哒嗪-3-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺与(2R)-2-(哒嗪-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到标题化合物(49.4mg，31％)，为绿色固体。LC-MS(ES,m/z):384[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.06-9.05(m,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.07-8.04(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.76-7.68(m,3H),7.53-7.43(m,3H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),1.91(s,3H)。
实施例CCC和实施例DDD:(4R)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和(4S)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-4-氯-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成
向1-(3-溴苯基)-4-羟基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(300mg，0.82mmol，1.00当量)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(2mL，27.57mmol)，并在室温搅拌过夜。将得到的混合液在真空下浓缩，得到280mg(89％)标题化合物，为白色固体。
步骤2:1-(3-溴苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成
向1-(3-溴苯基)-4-氯-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(280mg，0.73mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入1H-吡唑(99mg，1.45mmol，2.00当量)、碳酸铯(714mg，2.19mmol，3.00当量)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用二氯甲烷(20mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，减压浓缩，并将粗制的产物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱纯化，得到240mg(79％)标题化合物，为无色油状物。LC-MS(ES,m/z):415,417[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(240mg，92％)，为红色固体。LC-MS(ES,m/z):474[M+H]+。
步骤4:(4R)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和(4S)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯与在甲醇中的氨反应，得到两个标题化合物，使用以下条件将其经手性-制备型-HPLC分离:柱，ChiralpakAD-H,2x25cm；流动相,Hex-HPLC和乙醇-HPLC(保持40％乙醇-HPLC，38min)；检测器，UV254/220nm。任意指定4位的立体化学。
异构体A(4R):16.4mg，7％)，白色固体。tR＝7.8min(CHIRALPAKAD-H,25℃,UV-254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z):445[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.73-7.69(m,1H),7.59-7.57(m,2H),7.48-7.46(m,2H),6.23(t,J＝2.1Hz,1H),5.99(t,J＝4.2Hz,1H),3.53-3.49(m,2H),2.96(s,3H),2.91-2.86(m,2H),2.66-2.58(m,1H),2.39-2.24(m,3H),1.98-1.72(m,2H)。
异构体B(4S):30.3mg(13％)，白色固体。tR＝13.1min(CHIRALPAKAD-H,25℃,UV-254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z):445[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.58(d,J＝5.2Hz,2H),7.46,(d,J＝2,8Hz,2H),6.22(t,J＝2.0Hz,1H),5.98(t,J＝4.0Hz,1H),3.51-3.48(m,2H),2.95(s,3H),2.90-2.86(m,2H),2.64-2.58(m,1H),2.37-2.24(m,3H),1.91-1.88(m,1H),1.79-1.77(m,1H)。
实施例EEE:3-氨基甲酰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成
步骤1:3-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
类似于通用程序Y步骤1中所述，将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯与草酸二乙酯反应，得到标题化合物(13.0g，43％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):300[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯的合成
类似于通用程序Y步骤2中所述，将3-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯与(3-溴苯基)肼盐酸盐反应，得到标题化合物(500mg，11％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):450,452[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(310mg，91％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):509[M+H]+。
步骤4:3-氨基甲酰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(150mg，50％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):424[M-56]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.75(s,1H),7.67-7.61(m,1H),7.57-7.51(m,2H),4.72(s,2H),3.72(t,J＝5.4Hz,2H),3.51-3.47(m,2H),2.95-2.88(m,5H),2.65-2.57(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.52(s,9H)。
实施例FFF:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
将HCl(气)引入3-氨基甲酰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol，1.00当量)在乙醚(5mL)中的混悬液中，并在25℃搅拌1h。将得到的混合液在真空下浓缩，并使用以下条件将粗制的产物(90mg)经Prep-HPLC纯化:柱，XbridgeRP1819x150；流动相，带有0.05％NH3和MeCN的水(在8min内10.0％MeCN增至30.0％)；检测器，254/220nm，得到24mg(30％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):380[M+1]+,759[2M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(s,1H),7.54-7.51(m,1H),7.44-7.39(m,2H),3.97(s,2H),3.39-3.36(m,2H),2.95(t,J＝5.6Hz,2H),2.83(s,3H),2.76-2.69(m,2H),2.51-2.45(m,1H),2.25-2.18(m,1H)。
实施例GGG:5-乙酰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
将三氟乙酸(2.5mL，33.66mmol，30.30当量)滴加至1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁酯3-乙酯(500mg，1.11mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL，157.30mmol，141.70当量)中的溶液中，并将该反应混合液在25℃搅拌1h。将得到的混合液在真空下浓缩，得到450mg(87％)粗制的1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):350,352[M+H]+。
步骤2:5-乙酰基-1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
将乙酰基氯(32mg，0.41mmol，1.20当量)加入1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐(150mg，0.32mmol，1.00当量)和三乙胺(102mg，1.01mmol，3.00当量)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中，并将该反应混合液在0℃搅拌1h。然后通过3mL盐水将该反应混合液淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(3:2)洗脱纯化，得到70mg(55％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):392,394[M+H]+。
步骤3:5-乙酰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序E中所述，将5-乙酰基-1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到65mg标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):451[M+H]+。
步骤4:5-乙酰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将5-乙酰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(19.3mg，32％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):422[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(s,1H),7.55-7.51(m,1H),7.45-7.41(m,2H),4.73(d,J＝10.4Hz,2H),3.77(t,J＝6.0Hz,1H),3.68(t,J＝5.6Hz,1H),3.38(t,J＝5.6Hz,2H),2.90(t,J＝5.6Hz,1H),2.83-2.78(m,4H),2.51-2.45(m,1H),2.25-2.18(m,1H),2.13(s,3H)。
实施例HHH:5-环丙烷羰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-环丙烷羰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
将环丙烷羰基氯(42mg，0.40mmol，1.20当量)加入1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐(150mg，0.32mmol，1.00当量)和三乙胺(102mg，1.01mmol，3.00当量)在THF(5mL)中的溶液中，并将该反应混合液在0℃搅拌。1h后将该反应用3mL盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱纯化，得到70mg(52％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):418,420[M+H]+。
步骤2:5-环丙烷羰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-环丙烷羰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到50mg标题化合物(粗品)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):477[M+H]+。
步骤3:5-环丙烷羰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将5-环丙烷羰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(9.1mg，19％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):448[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.73-7.68(m,3H),7.58-7.46(m,2H),7.39-7.35(m,1H),6.50(s,1H),4.91(brs,1H),4.68(m,1H),3.92(m,1H),3.75(m,1H),3.37-3.29(m,2H),3.09-2.97(m,2H),2.80(s,3H),2.46-2.40(m,1H),2.27-2.17(m,1H),0.80-0.71(m,4H)。
实施例III:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
将1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐(500mg，1.08mmol，1.00当量)、三乙胺(327mg，3.23mmol，3.00当量)和2,2-二甲基环氧乙烷(116.5mg，1.62mmol，1.50当量)在CH3CN(20mL)中的溶液在80℃搅拌2天。将得到的混合液在真空下浓缩，并将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(3:7)洗脱纯化，得到100mg(22％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):422,424[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(85mg，83％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):481[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(15.6mg，20％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):452[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(s,1H),7.57-7.54(m,1H),7.44-7.39(m,2H),4.51(s,1H),3.81(s,2H),3.39-3.36(m,2H),2.85-2.81(m,6H),2.52-2.46(m,3H),2.25-2.18(m,1H),1.19(s,6H)。
实施例JJJ和KKK:(4R)-4-C-环丙烷-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3,4-二酰氨基(diamido)和(4S)-4-C-环丙烷-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3,4-二酰氨基(diamido)的合成
步骤1:4-氨基-1-(3-溴苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
向1-(3-溴苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(300mg，0.83mmol，1.00当量)在甲醇(用氨饱和,10mL)中的溶液中加入Ti(i-PrO)4(470mg，1.65mmol，2.00当量)，并将该反应混合液搅拌过夜。加入硼氢化钠(47mg，1.24mmol，1.50当量)，并将该反应混合液在室温搅拌30分钟。然后将该反应混合液用1mL饱和的氯化铵水溶液淬灭，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗制的产物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱纯化，得到265mg(96％)标题化合物，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):335,337[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-4-C-环丙烷-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3,4-二酰氨基的合成
向4-氨基-1-(3-溴苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(265mg，0.79mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入碳酸铯(1000mg，3.07mmol，3.90当量)和环丙烷羰基氯(165mg，1.58mmol，2.00当量)。将该反应混合液在室温搅拌过夜。将得到的混合液用10mL水淬灭，用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的产物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱纯化，得到220mg(69％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):403,405[M+H]+。
步骤3:(4R)-4-C-环丙烷-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3,4-二酰氨基和(4S)-4-C-环丙烷-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3,4-二酰氨基的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-4-C-环丙烷-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3,4-二酰氨基与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到两个标题化合物，将其通过柱分离：ChiralpakIC,2x25cm,5um；流动相,MTBE和乙醇(保持40.0％乙醇，18min)；检测器，UV254/220nm。任意指定4位的立体化学。
异构体A(4R):类白色固体,12mg(7％)。tR＝12.6min(CHIRALPAKIC,25℃,UV-254nmMTBE(0.1％TEA):EtOH＝60:40,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z):462[M+1]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.72(s,1H),7.55(m,1H),7.53(m,2H),5.34(s,1H),3.48(dd,J＝7.5,5.4Hz,2H),2.94(s,3H),2.79(m,2H),2.64-2.58(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.91-1.70(m,3H),1.55-1.51(m,1H),0.95-0.85(m,2H),0.74-0.70(m,2H)。
异构体B(4S):类白色固体,22.9mg(13％)。tR＝16.8min(CHIRALPAKIC,25℃,UV-254nmMTBE(0.1％TEA):EtOH＝60:40,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z):462[M+1]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(s,1H),7.65-7.62(m,1H),7.56-7.35(m,2H),5.36-5.35(m,1H),3.49(dd,J＝6.8,5.6Hz,2H),2.95(s,3H),2.81-2.79(m,2H),2.64-2.58(m,1H),2.37-2.31(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.91-1.70(m,3H),1.55-1.51(m,1H),0.95-0.85(m,2H),0.74-0.70(m,2H)。
实施例LLL和MMM:(4R)-4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和(4S)-4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序C中所述，将4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(650mg，37％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):363,365[M+1]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-4-羟基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序K中所述，将1-(3-溴苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯与硼氢化钠反应，得到标题化合物(200mg，50％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):347,349[M-H2O+1]+。
步骤3:4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-4-羟基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(45mg，70％)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):424[M+1]+。
步骤4:(4R)-4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和(4S)-4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸乙酯与在甲醇中的氨反应，得到两个标题化合物，将其通过柱分离：CHIRALPAKOJ-H,2x25cm；流动相,Hex和乙醇(保持35.0％乙醇，13min)；检测器，UV254/220nm。任意指定4位的立体化学。
异构体A(4R):6.8mg(16％)，白色固体。tR＝8.4min(CHIRALCELOJ-3,25℃,UV-254nmHex:EtOH＝65:35,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z):395[M+1]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(s,1H),7.53-7.52(m,1H),7.42(d,J＝6.0Hz,2H),4.88-4.85(m,1H),3.39-3.36(m,2H),2.83(s,3H),2.70-2.68(m,1H),2.62-2.57(m,1H),2.51-2.45(m,1H),2.24-2.18(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.94-1.93(m,1H),1.69-1.63(m,2H)。
异构体B(4S):6.7mg(16％)，白色固体。tR＝11.1min(CHIRALCELOJ-3,25℃,UV-254nmHex:EtOH＝65:35,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z):395[M+1]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.75(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.55(d,J＝3.9Hz,2H),4.99(t,J＝6.0Hz,1H),3.52-3.48(m,2H),2.95(s,3H),2.82-2.57(m,3H),2.38-2.29(m,1H),2.18-2.05(m,2H),1.80-1.75(m,2H)。
实施例NNN:2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺的合成
步骤1:2-(3-溴苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序M中所述，将2-溴-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(180mg，68％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):312,314[M+H]+。
步骤2:2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序E中所述，将2-(3-溴苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(150mg，68％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):371[M+H]+。
步骤3:2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将2-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(56.9mg，41％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):342[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),3.53-3.47(m,2H),2.96(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.38-2.31(m,1H)。
实施例OOO:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-吡喃并[2,3-c]吡唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:2-氧代-2-(2-氧代氧杂环己烷-3-基)乙酸乙酯的合成
类似于通用程序Y步骤1中所述，将草酸二乙酯与氧杂环己烷-2-酮反应，得到标题化合物(3.8g，79％)，为淡黄色液体。LC-MS(ES,m/z):201[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-5-羟基-4-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序Y步骤2中所述，将2-氧代-2-(2-氧代氧杂环己烷-3-基)乙酸乙酯与(3-溴苯基)肼盐酸盐反应，得到标题化合物(463mg，63％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):369,371[M+H]+。
步骤3:1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H-吡喃并[2,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
在0℃将DEAD(656mg，3.77mmol，3.00当量)缓慢加入1-(3-溴苯基)-5-羟基-4-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(463mg，1.25mmol，1.00当量)和PPh3(986mg，3.76mmol，3.00当量)在四氢呋喃(20mL)中的混悬液中，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。然后用5mL饱和的盐水将该反应混合液淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:9)洗脱纯化，得到330mg(75％)标题化合物，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):351,353[M+H]+。
步骤4:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-吡喃并[2,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H-吡喃并[2,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(90mg，77％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):410[M+H]+。
步骤5:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-吡喃并[2,3-c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-吡喃并[2,3-c]吡唑-3-甲酸乙酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(11.5mg,14％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):381[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.46-7.41(m,2H),4.43(t,J＝5.1Hz,2H),3.49(m,2H),2.94(s,3H),2.83(t,J＝6.3Hz,2H),2.63-2.56(m,1H),2.37-2.27(m,1H),2.08-2.03(m,2H)。
实施例PPP:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(400mg，43％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):331,333[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(130mg，74％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):390[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(49.6mg，40％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):375[M+H]+,749[2M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.96-7.94(m,1H),7.90-7.84(m,2H),7.64-7.55(m,3H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),3.54-3.49(m,2H),2.96(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.39-2.29(m,1H)。
实施例QQQ:1-(6-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将1H-吲唑-3-甲酸与4,6-二氯嘧啶反应，得到标题化合物(140mg，55％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):275[M+H]+。
步骤2:1-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(88mg，59％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):274[M+H]+。
步骤3:1-(6-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(4.6mg，4％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):377[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.75(d,J＝8.7Hz,1H),8.38(s,1H),8.28-8.25(m,2H),7.69(s,1H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),6.70(s,1H),3.48-3.31(m,2H),2.76(s,3H),2.57-2.47(m,1H),2.23-2.14(m,1H)。
实施例RRR和SSS:(5S)-5-(苄氧基)-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和(5R)-5-(苄氧基)-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:5-(苄氧基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将5-(苄氧基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸与2-氟-4-碘吡啶反应，得到标题化合物(200mg，83％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):504[M+H]+。
步骤2:5-(苄氧基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将5-(苄氧基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸与醋酸铵反应，得到标题化合物(210mg，63％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):503[M+H]+。
步骤3:(5S)-5-(苄氧基)-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺和(5R)-5-(苄氧基)-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将5-(苄氧基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到两个标题化合物，将其分离，所述分离通过：PhenomenexLux5uCellulose-4,2.12x25,5um；流动相,Hex和乙醇(保持30.0％乙醇，28min)；检测器，UV254/220nm。随意指定5位的立体化学。
异构体A(5S):21.5mg(11％)，白色固体。tR＝16.29min(LuxCellulose-4,25℃,UV-254nm,Hex:EtOH70:30,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z):514[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(d,J＝4.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.29-7.26(m,6H),4.65(d,J＝11.6Hz,1H),4.45(d,J＝11.6Hz,1H),3.46-3.42(m,3H),3.05-2.97(m,4H),2.89(s,3H),2.60-2.54(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.05(s,3H),0.96(s,3H)。
异构体B(5R):22.6mg(11％)，白色固体。tR＝20.27min(LuxCellulose-4,25℃,UV-254nm,Hex:EtOH70:30,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z):514[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(d,J＝4.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.29-7.26(m,6H),4.65(d,J＝11.6Hz,1H),4.45(d,J＝11.6Hz,1H),3.46-3.42(m,3H),3.05-2.97(m,4H),2.89(s,3H),2.60-2.54(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.05(s,3H),0.96(s,3H)。
实施例TTT和UUU:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(1,3-噁唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺和1-[3-[(3S)-3-羟基-3-(1,3-噁唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-[3-[3-羟基-3-(1,3-噁唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与2-(1,3-噁唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到标题化合物(170mg，93％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):388[M+H]+。
步骤2:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(1,3-噁唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺和1-[3-[(3S)-3-羟基-3-(1,3-噁唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-[3-[3-羟基-3-(1,3-噁唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到两个标题化合物，使用以下条件将其经手性-制备型-HPLC分离:柱，ChiralpakIC(SFC),2x25cm,5um；流动相,hex和乙醇(保持50.0％乙醇in15min)；检测器，UV254/220nm。随意指定3位的立体化学
异构体A(3R):白色固体。tR＝1.52min(ChiralpakIC-3,25℃,254nm,Hex:EtOH50:50,1mL/min)。LC-MS(ES,m/z):373[M+H]。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(s,2H),7.90-7.85(m,2H),7.66-7.55(m,3H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.22(s,1H),1.99(s,3H)。
异构体B(3S):白色固体。tR＝2.06min(ChiralpakIC-3,25℃,254nm,Hex:EtOH50:50,1mL/min)。LC-MS(ES,m/z):373[M+H]。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(s,2H),7.89-7.85(m,2H),7.65-7.55(m,3H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.22(s,1H),1.99(s,3H)。
实施例VVV:1-[3-[(3S)-3-羟基-3-(1,3-噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:2-(1,3-噻唑-2-基)-4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔-2-醇的合成
在氮气惰性气氛下，在-76℃以下将n-BuLi(2.5N在己烷中，18.9mL，47.25mmol，1.20当量)滴加至乙炔基三甲基硅烷(4.63g，47.14mmol，1.20当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中。在-76℃以下搅拌3h后，将1-(1,3-噻唑-2-基)乙-1-酮(5g，39.32mmol，1.00当量)在四氢呋喃(15mL)中的溶液加入得到的混合液中。将该反应混合液缓慢温至室温，并在室温搅拌2h。然后将该反应混合液用10mL饱和的氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱纯化，得到4g(45％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):226[M+H]+。
步骤2:(2S)-2-(1,3-噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇和(2R)-2-(1,3-噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇的合成。
将2-(1,3-噻唑-2-基)-4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔-2-醇(4g，17.75mmol，1.00当量)和氟化钾(3.342g，35.55mmol，2.00当量)在甲醇(20mL)中的溶液在50℃搅拌2h。将得到的混合液在真空下浓缩，用5mL水稀释，用乙酸乙酯萃取，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:9)纯化。使用以下条件通过手性-制备型-HPLC分离对映异构体:柱，ChiralpakIC,2x25cm,5um；流动相,Hex和乙醇(保持5.0％乙醇，8min)；检测器，UV254/220nm，得到320mg(24％)对映异构体A和320mg(24％)对映异构体B。每个对映异构体的立体化学是任意指定。LC-MS(ES,m/z):154[M+H]+，对于对映异构体A或B而言。
步骤3:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(1,3-噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺与(2R)-2-(1,3-噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到标题化合物(58.8mg，46％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):389[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.87-7.79(m,3H),7.64-7.53(m,4H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),1.98(s,3H)。
步骤4:1-[3-[(3S)-3-羟基-3-(1,3-噻唑-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺与(2S)-2-(1,3-噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到标题化合物(66.7mg，52％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):389[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.87-7.79(m,3H),7.64-7.53(m,4H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),1.98(s,3H)。
实施例WWW:5-(乙酰氨基甲基)-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:5-(羟基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将5-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与2-氟-4-碘吡啶反应，得到标题化合物(1g，51％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):396[M+H]+。
步骤2:5-(羟基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将5-(羟基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(600mg，54％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):395[M+H]+。
步骤3:5-(氯甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
在室温将亚硫酰氯(2mL，27.57mmol，1.00当量)滴加至5-(羟基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(1g，2.54mmol，1.00当量)在二氯甲烷(15mL)中的混悬液中。在室温搅拌1h后，将得到的混合液在真空下浓缩，得到1g(81％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):413[M+H]+。
步骤4:5-(叠氮基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
在室温将叠氮化钠(0.36g，2.00当量)分批加入5-(氯甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(1.13g，2.74mmol，1.00当量)在DMSO(5mL，70.39mmol，25.70当量)中的溶液中。在室温搅拌2h后，将该反应混合液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这生成1.2g(75％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):420[M+H]+。
步骤5:5-(氨基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
将5-(叠氮基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(1.20g，2.86mmol，1.00当量)、三苯基膦(830mg，3.16mmol，1.10当量)和水(80mg，4.44mmol，1.50当量)在四氢呋喃(0.23mL，2.84mmol，1.00当量)中的溶液在40℃搅拌4h。将该混合液经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到2.0g标题化合物(粗品)，为黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC-MS(ES,m/z):394[M+H]+。
步骤6:5-(乙酰氨基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
在室温将醋酸酐(62.32mg，0.61mmol，1.20当量)加入5-(氨基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(粗品，200.00mg，0.51mmol，1.00当量)和三乙胺(77.21mg，0.76mmol，1.50当量)在二氯甲烷(5mL，78.65mmol，1.00当量)中的溶液中。在室温搅拌1h后，将该反应混合液减压浓缩，并将残余物用Et2O洗涤，得到80mg(29％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):436[M+H]+。
步骤7:5-(乙酰氨基甲基)-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将5-(乙酰氨基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(13.5mg，9％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):447[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝8.7Hz,1H),8.54(d,J＝5.4Hz,1H),8.42(t,J＝6.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.58(s,1H),7.45(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.30(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),6.62(s,1H),4.34(d,J＝6.0Hz,2H),2.76(s,3H),2.44-2.41(m,1H),2.19-2.15(m,1H),1.82(s,3H)。
实施例XXX和实施例YYY:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺和1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
将吡咯烷-3-醇盐酸盐(196mg，1.59mmol，4.00当量)、1-(3-溴苯基)-5-(氯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(150mg，0.40mmol，1.00当量)和三乙胺(160mg，1.58mmol，4.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液在室温搅拌过夜。将得到的混合液在真空下浓缩，并将残余物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱纯化，得到120mg(71％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):430,432[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(100mg，73％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):489[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺和1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物，使用以下条件(Prep-HPLC-009)将其通过手性-制备型-HPLC分离:柱，ChiralpakAD-H,2x25cm；流动相,Hex(0.1％DEA)和乙醇(0.1％DEA)(保持50.0％乙醇(0.1％DEA)，13min)；检测器，UV254/220nm。任意指定每个异构体的立体化学。
异构体A(3R):7.2mg(15％)，白色固体。tR＝9.65min(ChiralpakAD-3,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH50:50,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z):474[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.95(s,1H),7.90-7.80(m,2H),7.69-7.54(m,3H),4.42-4.36(m,1H),3.97-3.84(m,2H),3.52-3.48(m,2H),2.94-2.85(m,5H),2.71-2.57(m,3H),2.38-2.29(m,1H),2.22-2.15(m,1H),1.78-1.68(m,1H)。
异构体B(3S):11.9mg(25％)，白色固体。tR＝12.62min(ChiralpakAD-3,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH50:50,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z):474[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.95(s,1H),7.90-7.80(m,2H),7.69-7.54(m,3H),4.42-4.36(m,1H),3.97-3.84(m,2H),3.52-3.48(m,2H),2.94-2.85(m,5H),2.71-2.57(m,3H),2.38-2.29(m,1H),2.22-2.15(m,1H),1.78-1.68(m,1H)。
实施例ZZZ:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
将1-(3-溴苯基)-5-(氯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.26mmol，1.00当量)、吡咯烷(75mg，1.05mmol，4.00当量)在二氯甲烷(10mL，157.30mmol，597.20当量)中的混悬液在室温搅拌过夜。将得到的混合液在真空下浓缩，得到95mg(78％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z)414,416[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(95mg，83％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):473[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(32.8mg，36％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):458[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.28(s,1H),7.90(s,1H),7.84-7.74(m,2H),7.61-7.51(m,3H),3.79(s,2H),3.51-3.46(m,2H),2.94(s,3H),2.64-2.59(m,5H),2.38-2.28(m,1H),1.87-1.84(m,4H)。
实施例AAAA:5-(氰基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-(氯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
在0℃将亚硫酰氯(5mL)加入1-(3-溴苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(300mg，0.83mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL，157.30mmol，189.40当量)中的混悬液中。将该反应混合液在室温搅拌3h，并减压浓缩，得到290mg(92％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):379,381[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-5-(氰基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
将1-(3-溴苯基)-5-(氯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.53mmol，1.00当量)、四-正丁基碘化铵(292mg，0.79mmol，1.50当量)和氰化钠(39mg，0.80mmol，1.50当量)在二氯甲烷(10mL)/水(1mL)中的混悬液在室温搅拌5h。将该反应混合液用5mL水稀释，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱纯化，得到190mg(97％)1-(3-溴苯基)-5-(氰基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):370,372[M+H]+。
步骤3:5-(氰基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将5-(氰基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(160mg，77％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):429[M+H]+。
步骤4:5-(氰基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将5-(氰基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(60.5mg，39％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):414[M+H]+,827[2M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(brs,1H),7.94-7.85(m,3H),7.64-7.55(m,3H),4.10(s,2H),3.55-3.47(m,2H),2.95(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.38-2.31(m,1H)。
实施例BBBB:1-(3-[2-[(3S)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-[2-[(3S)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3S)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(160mg，91％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):390[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3S)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3S)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(33.8mg，22％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):375[M+H]+,392[M+NH4]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.89-7.82(m,2H),7.65-7.56(m,3H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),3.55-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.66-2.60(m,1H),2.38-2.31(m,1H)。
实施例CCCC:1-[3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-[3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸酯与2-甲基丁-3-炔-2-醇反应，得到标题化合物(140mg，92％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):335[M+H]+。
步骤2:1-[3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-[3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(29.6mg，22％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):320[M+H]+,639[2M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.87-7.79(m,3H),7.63-7.51(m,3H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),1.61(s,6H)。
实施例DDDD和实施例EEEE:1-[3-[(3R)-3-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-3-甲基丙-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺和1-[3-[(3S)-3-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-3-甲基丙-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序M中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺与2-羟基-N,N,2-三甲基丁-3-炔酰胺反应，得到标题化合物，使用以下条件将其经手性-制备型-HPLC分离:柱，ChiralpakAD-H,2x25cm；流动相,Hex和乙醇(保持40.0％乙醇in10min)；检测器，UV254/220nm。任意指定每个异构体的立体化学。
异构体A(3R):32.4mg(41％)，白色固体。tR＝7.28min(ADH,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH50:50,1.0mL/min。LC-MS(ES,m/z):377[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.90-7.81(m,3H),7.65-7.52(m,3H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),3.46(s,3H),3.02(s,3H),1.77(s,3H)。
异构体B(3S):33.4mg(42％)，白色固体。tR＝9.62min(ADH,25℃,254nm,Hex(0.1％TEA):EtOH50:50,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z):377[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.90-7.81(m,3H),7.65-7.52(m,3H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),3.46(s,3H),3.02(s,3H),1.77(s,3H)。
实施例FFFF:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸酯与(2R)-2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到标题化合物(150mg，82％)，为黄色油状物。LC-MS:(ES,m/z):403[M+H]+。
步骤2:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(39.7mg，27％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):388[M+H]+,429[M+CH3CN+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(s,1H),7.89-7.84(m,2H),7.65-7.54(m,3H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),2.64(s,3H),1.95(s,3H)。
实施例GGGG:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序Z中所述，从5-甲氧基-2,3-二氢-1H-吲哚-2,3-二酮制备标题化合物。收率(2.15g，37％，棕色固体)。LC-MS(ES,m/z):207[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(135mg，39％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):361,363[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(60mg，45％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):420[M+H]+。
步骤4:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(13.2mg，23％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):405[M+H]+,427[M+Na]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.92(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.63-7.53(m,2H),7.9(d,J＝9.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.54-3.47(m,2H),2.94(s,3H),2.67-2.57(m,1H),2.38-2.28(m,1H)。
实施例HHHH:5-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序Z中所述，从5-氟-2,3-二氢-1H-吲哚-2,3-二酮制备标题化合物。收率(5g，43％,棕色固体)。LC-MS(ES,m/z):195[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(50mg，14％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):349,351[M+H]+。
步骤3:5-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-氟-1H-吲唑-3-甲酸酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(35mg，60％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):408[M+H]+,449[M+CH3CN+H]+。
步骤4:5-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将5-氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(15.7mg，47％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):393[M+H]+,785[2M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.00-7.93(m,2H),7.89-7.83(m,2H),7.66-7.58(m,2H),7.41-7.37(m,1H),3.52-3.46(m,2H),2.95(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.38-2.31(m,1H)。
实施例IIII和实施例JJJJ:(5aS)-5,5-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯和(5aR)-5,5-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序C中所述，将5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(500mg，30％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):411,413[M+H]+。
步骤2:5,5-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5,5-二氟-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(200mg，88％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):470[M+H]+。
步骤3:(5aS)-5,5-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯和(5aR)-5,5-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序S中所述，将5,5-二氟-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5a-甲基-1H,4H,4aH,5H,5aH,6H-环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物，使用以下条件将其经手性-制备型-HPLC分离:柱，ChiralpakIC,2x25cm,5um；流动相,Hex和乙醇(保持50.0％乙醇，17min)；检测器，UV254/220nm。任意指定每个异构体的立体化学。
异构体A(5aS):21.7mg(11％)，白色固体。tR＝5.72min(ChiralpakIC-3,25℃,UV-254nm,Hex:EtOH50:50,1.0mL/min)。LC-MS(ES,m/z):441[M+H]+,463[M+Na]+。1HNMR:(300MHz,CD3OD)δ7.70(s,1H),7.66-7.52(m,3H),3.56-3.47(m,2H),3.34-2.98(m,4H),2.95(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.76-1.69(m,1H),1.41(s,3H)。
异构体B(5aR):34.4mg(17％)，白色固体。tR＝7.76min(ChiralpakIC-3,25℃,UV-254nm,Hex:EtOH50:50,1.0mL/min.)。LC-MS(ES,m/z):441[M+H]+,463[M+Na]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.70(s,1H),7.66-7.52(m,3H),3.56-3.47(m,2H),3.34-2.98(m,4H),2.95(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.76-1.69(m,1H),1.41(s,3H)。
实施例KKKK:5-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:(3-碘-1H-吲唑-5-基)甲醇的合成
在氮气下在-76℃将二异丁基氢化铝(1M在正己烷中，mL，45.00mmol，2.83当量)滴加至3-碘-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(4.8g，15.89mmol，1.00当量)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中。在室温搅拌1h后，将该反应用饱和的罗谢尔盐水溶液淬灭。将得到的混合液在真空下浓缩，得到14g(粗品)(3-碘-1H-吲唑-5-基)甲醇，为类白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。LC-MS(ES,m/z):275[M+H]+。
步骤2:5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
向(3-碘-1H-吲唑-5-基)甲醇(14.00g，51.08mmol，1.00当量)、三乙胺(30mL)在甲醇(250mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(8.34g，10.21mmol，0.20当量)。将该混合液用一氧化碳气体冲洗若干分钟，然后用一氧化碳气球密封，并加热至50℃达6h。将该混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱用二氯甲烷/甲醇(19:1)洗脱纯化，得到3.0g(28％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):207[M+H]+。
步骤3:5-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
将5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(2.00g，9.70mmol，1.00当量)、叔丁基二甲基硅烷基氯(2.19g，14.53mmol，1.50当量)、咪唑(1.32g，19.39mmol，2.00当量)在二氯甲烷(200mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱用二氯甲烷/甲醇(19:1)洗脱纯化，得到标题化合物(2g，粗品)，为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):321[M+H]+。
步骤4:1-(3-溴苯基)-5-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将5-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(2.0g，56％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):475[M+H]+。
步骤5:1-(3-溴苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
将1-(3-溴苯基)-5-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(2.00g，4.21mmol，1.00当量)和四丁基氟化铵(2.20g，8.41mmol，2.00当量)在四氢呋喃(100mL)中的溶液在室温搅拌1h。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用二氯甲烷/甲醇(19:1)洗脱纯化，得到标题化合物(1.5g，99％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):361[M+H]+。
步骤6:1-(3-溴苯基)-5-甲酰基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
将1-(3-溴苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.80g,2.21mmol，1.00当量)、乙酸1,1-二(乙酰基氧基)-3-氧代-3H-1l^[5],2-苯并碘杂氧杂环戊-1-基酯(1.41g，3.32mmol，1.50当量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液在室温搅拌2h。将该反应混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:9)洗脱纯化，得到标题化合物(800mg，粗品)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):359[M+H]+。
步骤7:1-(3-溴苯基)-5-氰基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
将1-(3-溴苯基)-5-甲酰基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(126.00mg，0.35mmol，1.00当量)、盐酸羟胺(48.76mg，0.70mmol，2.00当量)、醋酸钠(57.56mg，0.70mmol，2.00当量)在乙酸(4mL)中的溶液在120℃搅拌过夜。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，并用盐水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(150mg，粗品)，为黄色固体。LC-MS:(ES,m/z):356[M+H]+。
步骤8:5-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-氰基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(200mg，粗品)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):415[M+H]+。
步骤9:5-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将5-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):400[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),8.02-7.96(m,2H),7.89-7.80(m,2H),7.67-7.63(m,2H),3.53-3.49(m,2H),2.96(s,3H),2.70-2.60(m,1H),2.37-2.32(m,1H)。
实施例LLLL:6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1H-吲唑-6-甲腈的合成
将6-溴-1H-吲唑(1.00g，5.08mmol，1.00当量)、氰化锌(1.19g，10.13mmol，2.00当量)、XantPhos(880mg，1.52mmol，0.30当量)、Pd2(dba)3.CHCl3(530mg，0.51mmol，0.10当量)和[2-(二甲基氨基)乙基]二甲胺(2mL，13.25mmol，2.60当量)在N,N-二甲基甲酰胺(8mL，20.40当量)中的混悬液在160℃用微波辐照5min。然后将该反应混合液用20mL水淬灭。收集固体，并用3x20mL乙醚洗涤，得到标题化合物(1.2g，粗品)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):144[M+H]+,185[M+CH3CN]+。
步骤2:3-碘-1H-吲唑-6-甲腈的合成
在室温向1H-吲唑-6-甲腈(450.00mg，3.14mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10.00mL，129.22mmol，41.10当量)中的溶液中加入碘(1595.78mg，6.29mmol，2.00当量)和氢氧化钾(440.94mg，7.86mmol，2.50当量)。在室温搅拌2.5h后，将该反应通过10mL盐水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用饱和的硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这生成500mg(59％)标题化合物，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):270[M+H]+。
步骤3:6-氰基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序O中所述，将3-碘-1H-吲唑-6-甲腈与一氧化碳反应，得到标题化合物(200mg，61％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):202[M+H]+。
步骤4:1-(3-溴苯基)-6-氰基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将6-氰基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(220mg，62％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):356,358[M+H]+。
步骤5:6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-6-氰基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(200mg，78％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):415[M+H]+。
步骤6:6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(55.2mg，19％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):400[M+H]+。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ8.53(d,J＝5.4Hz,1H),8.30(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.90-7.86(m,1H),7.68-7.60(m,3H),3.55-3.47(m,2H),2.94(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.36-2.29(m,1H)。
实施例MMMM:1-[3-[(3R)-3-羟基-3-(吡啶-2-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺与(2R)-2-(吡啶-2-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到标题化合物(10.5mg，10％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):383[M+H]+。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ8.57-8.53(m,1H),8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.95-7.82(m,5H),7.64-7.54(m,3H),7.42-7.35(m,2H),1.90(s,3H)。
实施例NNNN和实施例OOOO:(4R)-4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺和(4S)-4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-4-羟基-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序K中所述，将1-(3-溴苯基)-4-氧代-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯与硼氢化钠反应，得到标题化合物(84mg，66％)，为棕色油状物。LC-MS(ES,m/z):351,353[M+H]+。
步骤2:4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-4-羟基-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(10mg，135％)，为棕色油状物。LC-MS(ES,m/z):410[M+H]+。
步骤3:(4R)-4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺和(4S)-4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将4-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物，使用以下条件将其经手性-制备型-HPLC分离:柱，ChiralpakIC,2x25cm,5um；流动相,MTBE和乙醇(保持40.0％乙醇in18min)；检测器，UV254/220nm。任意指定每个异构体在4位的立体化学。
异构体A(4R):13.7mg(13％)，淡黄色固体。tR＝6.27min(CHIRALPAKIC,25℃,UV-254nmDCM:EtOH＝70:30,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z):403[M+Na]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(s,1H),7.77-7.64(m,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝4.2HZ,1H),5.17(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),3.40-3.39(m,2H),3.13-3.11(m,1H),2.93-2.89(m,2H),2.83(s,3H),2.52-2.46(m,1H),2.40-2.39(m,1H),2.25-2.20(m,1H)。
异构体B(4S):12.3mg(12％)，淡黄色固体。tR＝7.22min(CHIRALPAKIC,25℃,UV-254nmDCM:EtOH＝70:30,1.0ml/min)。LC-MS(ES,m/z):381[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.89(s,1H),7.88-7.75(m,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝4.2Hz,1H),5.28(dd,J＝6.6,2.0Hz,1H),3.55-3.49(m,2H),3.07-2.99(m,1H),2.93-2.89(m,2H),2.94(s,3H),2.62-2.56(m,1H),2.52-2.32(m,1H),2.34-2.30(m,1H)。
实施例PPPP:1-(3-氰基-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:(3-溴-5-氰基苯基)硼酸的合成
将3-溴-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(1.5g，4.87mmol，1.00当量)加入中氯化氢(15mL，493.68mmol，101.40当量)，并将其在该温度搅拌10小时。通过过滤收集固体，得到750mg(68％)标题化合物，为白色固体。
步骤2:1-(3-溴-5-氨基甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴-5-氰基苯基)硼酸反应，得到标题化合物(170mg，47％)，为绿色固体。LC-MS(ES,m/z):375,377[M+1]+。
步骤3:1-(3-溴-5-氰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
在室温向1-(3-溴-5-氨基甲酰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(120.00mg，0.32mmol，1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌的溶液中加入N-[(三乙基铵基)磺酰基]氨基甲酸甲酯oxidanide(152.44mg，0.64mmol，2.00当量)。将该反应混合液在该温度搅拌12小时，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(2:3)洗脱纯化，得到70mg(61％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):357,359[M+1]+。
步骤4:1-(3-氰基-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴-5-氰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(60mg，37％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):416[M+1]+。
步骤5:1-(3-氰基-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-氰基-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(28.8mg，33％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):401[M+1]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.99(dd,J＝6.6,3.6Hz,1H),8.80-8.74(m,2H),7.85(s,1H),7.53(dd,J＝8.1,4.5Hz,2H),3.57-3.51(m,2H),2.97(s,3H),2.70-2.64(m,1H),2.42-2.33(m,1H)。
实施例QQQQ:1-[3-(氰基甲基)-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:[(3-溴苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷的合成
在0℃向(3-溴苯基)甲醇(5g，26.73mmol，1.00当量)和1H-咪唑(3.7g，54.35mmol，2.00当量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入TBSCl(6g，39.81mmol，1.50当量)在二氯甲烷(25mL)中的溶液。将得到的混合液在室温搅拌2小时，用水稀释，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。这生成7.5g(93％)标题化合物，为无色油状物。
步骤2:[[3-溴-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷的合成
在氮气下向[(3-溴苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷(7.4g，24.56mmol，1.00当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.0g，19.69mmol，0.80当量)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入双((1Z,5Z)-环辛-1,5-二烯)二甲基-2,4-二氧杂-1,3-diirida二环[1.1.0]丁烷-2,4-二鎓-1,3-diuide(bis((1Z,5Z)-cycloocta-1,5-diene)dimethyl-2,4-dioxa-1,3-diiridabicyclo[1.1.0]butane-2,4-diium-1,3-diuide)(166mg，0.25mmol)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基吡啶-2-基)吡啶(200mg，0.75mmol)。将该混合液在80℃搅拌过夜。将该反应混合液在真空下浓缩，并将粗制的产物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱纯化，得到9.0g(86％)标题化合物，为无色油状物。
步骤3:1-(3-溴-5-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与[[3-溴-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷反应，得到标题化合物(1.2g，49％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):476,478[M+1]+。
步骤4:1-[3-溴-5-(羟基甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
将1-(3-溴-5-[[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]甲基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(600mg，1.26mmol，1.00当量)和四丁基氟化铵(415mg，1.59mmol，1.30当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将该混悬液用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这生成480mg(79％)标题化合物，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):362,364[M+1]+。
步骤5:1-[3-溴-5-(氯甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
向1-[3-溴-5-(羟基甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸酯(460mg，1.27mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(5mL，68.92mmol，54.30当量)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，并减压浓缩，得到500mg(粗品)标题化合物，为白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
步骤6:1-[3-溴-5-(氰基甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
向1-[3-溴-5-(氯甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，1.31mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入氰化钠(150mg，3.06mmol，2.30当量)。将得到的溶液在室温搅拌2小时，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和的氯化钠洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，得到390mg(56％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):371,373[M+1]+。
步骤7:1-[3-(氰基甲基)-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-[3-溴-5-(氰基甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(260mg，80％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):430[M+1]+。
步骤8:1-[3-(氰基甲基)-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-[3-(氰基甲基)-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(40mg，16％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):415[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.66(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.39(s,1H),7.42(s,1H),7.37(dd,J＝8.1,4.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.57-3.51(m,1H),3.45-3.39(m,1H),2.99(s,3H),2.72-2.66(m,1H),2.45-2.38(m,1H)。
实施例RRRR:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]-5-(1-羟基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:[1-(3-溴苯基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷的合成
将1-(3-溴苯基)乙-1-醇(2.00g，9.95mmol，1.00当量)、二氯甲烷(100mL，1.57mol，158.10当量)、1H-咪唑(1.35g，19.83mmol，2.00当量)、叔丁基(氯)二甲基硅烷(2.24g，14.93mmol，1.50当量)的溶液在室温搅拌过夜。将该反应通过水淬灭，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到2g(64％)标题化合物，为固体。LC-MS(ES,m/z):317,315[M+H]+。
步骤3:[1-[3-溴-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷的合成
向[1-(3-溴苯基)乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷(2.00g，6.34mmol，1.00当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(970mg，3.81mmol，0.60当量)在四氢呋喃(8mL)中搅拌的溶液中加入双((1Z,5Z)-环辛-1,5-二烯)二甲基-2,4-二氧杂-1,3-diirida二环[1.1.0]丁烷-2,4-二鎓-1,3-diuide(bis((1Z,5Z)-cycloocta-1,5-diene)dimethyl-2,4-dioxa-1,3-diiridabicyclo[1.1.0]butane-2,4-diium-1,3-diuide)(43mg，0.06mmol，0.01当量)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基吡啶-2-基)吡啶(34mg，0.13mmol，0.02当量)。将得到的溶液在80℃搅拌过夜。将沉淀的固体过滤掉，并将滤液在真空下浓缩，得到3g(粗品)标题化合物，为棕色油状物。
步骤4:1-(3-溴-5-[1-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将[1-[3-溴-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]乙氧基](叔丁基)二甲基硅烷与1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯反应，得到标题化合物(0.5g，36％)，为棕色油状物。LC-MS(m/z):490,492[M+H]+。
步骤5:1-[3-溴-5-(1-羟基乙基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
在室温向1-(3-溴-5-[1-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(500mg，1.02mmol，1.00当量)在四氢呋喃(10mL)中搅拌的溶液中加入四丁基氟化铵(400mg，1.53mmol，1.50当量)。将该反应混合液搅拌过夜，通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱纯化，得到250mg(65％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(m/z):376,378[M+H]+。
步骤6:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]-5-(1-羟基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-[3-溴-5-(1-羟基乙基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(200mg，72％)，为棕色油状物。LC-MS(m/z):435[M+H]+。
步骤7:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]-5-(1-羟基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]-5-(1-羟基乙基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(43mg，22％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):420[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.73-8.14(m,1H),8.46(s,1H),7.53(s,1H),7.50-7.47(m,1H),4.99-4.94(m,1H),3.62-3.47(m,2H),2.96(s,3H),2.67-2.39(m,1H),2.39-2.32(m,1H),1.55(m,3H)。
实施例SSSS:1-[3-(二氟甲氧基)-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:2-[3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的合成
在氮气下向1-溴-3-(二氟甲氧基)苯(1000.00mg，4.48mmol，1.00当量)在四氢呋喃(1.5mL)中搅拌的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(797.06mg，3.14mmol，0.70当量)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基吡啶-2-基)吡啶(24.07mg，0.09mmol，0.02当量)和双((1Z,5Z)-环辛-1,5-二烯)二甲基-2,4-二氧杂-1,3-diirida二环[1.1.0]丁烷-2,4-二鎓-1,3-diuide(bis((1Z,5Z)-cycloocta-1,5-diene)dimethyl-2,4-dioxa-1,3-diiridabicyclo[1.1.0]butane-2,4-diium-1,3-diuide)(30mg，0.05mmol，0.01当量)。将得到的溶液在80℃搅拌14小时，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱纯化，得到703mg(45％)标题化合物，为黄色油状物。
步骤2:1-[3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将2-[3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷与1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯反应，得到标题化合物(66mg，55％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):398,400[M+1]+。
步骤3:1-[3-(二氟甲氧基)-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-[3-溴-5-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(350mg，57％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):457[M+1]+。
步骤4:1-[3-(二氟甲氧基)-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-[3-(二氟甲氧基)-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(7.3mg，11％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):442[M+1]+.。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),8.68(dd,J＝4.5,1.8Hz,1H),8.34-8.31(m,2H),7.38(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.18(brs,1H),7.05(brs,1H),6.61(t,J＝73.2Hz,1H),5.73(brs,1H),3.57-3.42(m,2H),3.41-3.77(m,1H),2.99(s,3H),2.73-2.65(m,1H),2.49-2.36(m,1H)。
实施例TTTT:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将2-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷与1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯反应，得到标题化合物(100mg，21％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):400,402[M+1]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(110mg)，为淡棕色固体。LC-MS(ES,m/z):459[M+1]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]-5-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(12.3mg,12％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):444[M+1]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.94(s,2H),8.78-8.75(m,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.53-7.49(m,1H),3.54-3.50(m,2H),2.96(s,3H),2.69-2.61(m,1H),2.40-2.34(m,1H)。
实施例UUUU:5-(乙酰氨基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-(氯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
在搅拌下在0℃向1-(3-溴苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(500mg，1.38mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加亚硫酰氯(2mL，27.57mmol，19.90当量)，然后在室温搅拌30min。将该反应混合液在真空下浓缩，得到600mg1-(3-溴苯基)-5-(氯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯，为黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。
步骤2:5-(叠氮基甲基)-1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
将1-(3-溴苯基)-5-(氯甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(300.00mg，0.79mmol，1.00当量)、叠氮化钠(102.73mg，1.58mmol，2.00当量)在DMSO(4.00mL)中的混悬液在室温搅拌90min。将该反应混合液用100mL四氢呋喃稀释，并用3x60mL盐水洗涤。这生成～100mL标题化合物的溶液，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤中。LC-MS(ES,m/z):386,388[M+H]+。
步骤3:5-(氨基甲基)-1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
向上个步骤中得到的5-(叠氮基甲基)-1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入三苯基膦(224.12mg，0.85mmol，1.10当量)和水(0.1mL)。将得到的混合液在40℃搅拌3h，并减压浓缩，得到500mg(粗品)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):360,362[M+H]+。
步骤4:1-(3-溴苯基)-5-(乙酰氨基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
将5-(氨基甲基)-1-(3-溴苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(200.00mg，0.56mmol，1.00当量)、醋酸酐(85.03mg，0.83mmol，1.50当量)和三乙胺(112.37mg，1.11mmol，2.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在室温搅拌2h。将得到的混合液在真空下浓缩，得到200mg标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):402,404[M+H]+。
步骤5:5-(乙酰氨基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(乙酰氨基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(100mg，49％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):461,462[M+H]+。
步骤6:5-(乙酰氨基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将5-(乙酰氨基甲基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(25.7mg，27％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):446[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.78-7.70(m,2H),7.54-7.40(m,3H),4.44(s,2H),3.46-3.37(m,2H),2.84(s,3H),2.55-2.47(m,1H),2.28-2.18(m,1H),1.93(s,3H)。
实施例VVVV:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-N-甲基-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吲唑-5-甲酸的合成
将1-(3-溴苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(144.00mg，0.40mmol，1.00当量)、PCC(17.19mg，0.08mmol，0.20当量)和高碘酸(199.93mg，0.88mmol，2.20当量)在乙腈(10mL)中的混悬液在室温搅拌30min。将得到的溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到150mg(粗品，棕色固体)标题化合物，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。LC-MS(ES,m/z):375,377[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(3-溴苯基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吲唑-5-甲酸与盐酸甲胺反应，得到标题化合物(140mg，75％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):388,390[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(140mg，94％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):447[M+H]+。
步骤4:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-N-甲基-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(34.3mg，25％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):432[M+H]+。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ8.85(s,1H),8.04-7.86(m,4H),7.67-7.58(m,2H),3.53-3.48(m,2H),2.99(s,3H),2.95(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.39-2.30(m,1H)。
实施例WWWW:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲磺酰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-甲磺酰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
在0℃将甲磺酰氯(37.01mg，0.32mmol，1.00当量)加入1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(150.00mg，0.32mmol，1.00当量)和三乙胺(98.09mg，0.97mmol，3.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌的溶液中。将该混合液在室温搅拌3h，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱纯化，得到70mg(51％)标题化合物，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):428,430[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲磺酰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-甲磺酰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(40mg，59％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):487[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲磺酰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲磺酰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与在甲醇中的氨反应，得到标题化合物(10.7mg，28％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):458[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(s,1H),7.57-7.53(m,1H),7.46-7.42(m,2H),4.50(s,2H),3.51-3.47(m,2H),3.40-3.35(m,2H),2.94-2.91(m,2H),2.86(s,1H),2.83(s,1H),2.52-2.46(m,1H),2.25-2.22(m,1H)。
将2-[(3-溴苯甲酰基)氨基]乙酸(1g,1当量)和N,N'-二环己基碳二亚胺(1当量)在甲苯(0.25M)中在100℃加热4小时。将该反应混合液冷却至室温，通过过滤除去白色固体(脲)，并将得到的反应混合液浓缩至干燥，得到标题化合物，为粗制的橙色固体，定量收率。
2-(3-溴苯基)-4-(3,4,5,6-四氢吡啶-2-基)噁唑-5(4H)-酮的合成
将2-(3-溴苯基)噁唑-5(4H)-酮(0.93g)混悬于四氢呋喃(16mL)中，然后将6-甲氧基-2,3,4,5-四氢吡啶(1当量)加入该溶液中。将该反应混合液在80℃加热16小时，并在真空下除去溶剂。将粗制的物质混悬于二氯甲烷中，用水萃取，并将水层用二氯甲烷反萃取一次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到橙色半-固体。将粗品使用庚烷:乙酸乙酯梯度纯化，得到630mg标题化合物。
3-(3-溴苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺的合成
将2-(3-溴苯基)-4-(3,4,5,6-四氢吡啶-2-基)噁唑-5(4H)-酮(630mg)溶于甲醇(15mL)中，并加入氢氧化锂一水合物(3当量，在1.5mL水中)。将该反应混合液加热至90℃达3小时，然后浓缩以除去甲醇。将另外的水(～10mL)加入该反应混合液中，并使水层成为中性pH，并用DCM萃取3次，得到粗制的3-(3-溴苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸。类似于通用程序B，将粗制的3-(3-溴苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(40mg)与氯化铵反应，从饱和的氯化铵溶液研磨后得到粗制的3-(3-溴苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺(40mg)。
实施例XXXX:3-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将3-(3-溴苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到22mg标题化合物(12％)。M+H＝379.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77–7.70(m,2H),7.53–7.45(m,2H),7.19(s,1H),6.89(s,1H),6.45(s,1H),4.08(t,J＝5.9Hz,2H),3.38–3.34(m,2H),3.05(t,J＝6.4Hz,2H),2.80(s,3H),2.48–2.40(m,1H),2.23–2.14(m,1H),1.90–1.82(m,2H),1.82–1.73(m,2H)。
5-氨基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯的合成
在0℃向硫代草氨酸乙酯(1g，1当量)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中缓慢加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.18当量)。10min后，除去冰浴，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。除去溶剂，以假定的定量收率得到作为四氟硼酸盐的2-亚氨基-2-(甲硫基)乙酸乙酯，将其未经进一步纯化地使用。将2-氨基-2-(3-溴苯基)乙腈(1g,1当量)和2-乙氧基-1-(甲基硫烷基)-2-氧代ethaniminium四氟硼酸盐(1.2当量)在干燥的1,4-二噁烷(15mL)中的溶液在25℃在氮气气球下搅拌2天。将该溶液在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶色谱使用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化，得到440mg5-氨基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯，为黄色半-固体。
8-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的合成
将5-氨基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(0.25g)混悬于EtOH(0.25M)中，并加入1,1,3,3-四甲氧基丙烷(2当量)。将该反应混合液加热至150℃达1小时，并浓缩至干燥，得到粗制的8-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.18g)。
实施例YYYY:8-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺的合成
类似于通用程序I中所述，将粗制的8-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0.13g)反应来以假定的定量收率形成8-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺。类似于通用程序E中所述，将8-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酰胺(70mg)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到27mg标题化合物(31％)。M+H＝376.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),8.58(dd,J＝3.8,1.8Hz,1H),8.52–8.44(m,2H),8.15(s,1H),7.75–7.67(m,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.38–7.32(m,1H),7.13(dd,J＝7.3,3.8Hz,1H),6.46(s,1H),3.40–3.34(m,2H),2.82(s,3H),2.49–2.42(m,1H),2.26–2.16(m,1H)。
7-(3-溴苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲酰胺的合成
将5-氨基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(117mg)与二溴乙烷(3当量)和碳酸铯(3当量)一起在DMF(52当量)中在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温。将该反应混合液浓缩至干燥，混悬于DCM中，并过滤以除去任何固体，然后浓缩至干燥，形成100mg(79％)粗制的7-(3-溴苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲酸乙酯。类似于通用程序J中所述，将粗制的7-(3-溴苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲酸乙酯(100mg)反应，形成7-(3-溴苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲酸(40mg)(通过百特基公司scx-2柱筒洗脱后)。类似于通用程序B中所述，将粗制的7-(3-溴苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲酸(40mg)与氯化铵反应，形成粗制的7-(3-溴苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲酰胺(40mg)，随后通过百特基公司scx-2柱筒洗脱。
实施例ZZZZ:7-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将7-(3-溴苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-5-甲酰胺(40mg)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到2mg标题化合物(4％)。M+H＝366.0
(2E)-2-羟基亚氨基-2-哒嗪-3-基-乙酸乙酯的合成
将1g2-哒嗪-3-基乙酸乙酯在1.5ml冰醋酸中的溶液在冰浴中冷却至0℃，历经30分钟的时间加入在4.8mL水中的亚硝酸钠(1.15当量)，然后将该混合液在0℃再搅拌30分钟，随后将该反应混合液温至室温。然后加入另外的水(3.6mL)，将该反应混合液在室温再搅拌2小时。将生成的浓稠浆体用水(10mL)、碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，然后再用水(10mL)洗涤，得到528mg(47％)标题化合物。
2-氨基-2-哒嗪-3-基-乙酸甲酯盐酸盐的合成
向(2E)-2-羟基亚氨基-2-哒嗪-3-基-乙酸乙酯(528mg)和10％碳载钯(0.1当量)在EtOH(10mL)中的混合液中加入HCl在甲醇中的溶液(～1.25M，10mL)。将该混合液在parr振荡器上在50psi反应4小时，然后恢复大气压。将该反应混合液经由celite过滤以除去钯，并浓缩至干燥，得到标题化合物，为橙色油状物。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。
2-[(3-溴苯甲酰基)氨基]-2-哒嗪-3-基-乙酸甲酯的合成
类似于通用程序B中所述，将粗制的2-氨基-2-哒嗪-3-基-乙酸甲酯盐酸盐与3-溴苯甲酸反应，用庚烷/带有1％三乙胺的乙酸乙酯纯化后形成588mg(57％)标题化合物。
7-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-甲酸甲酯的合成
向2-[(3-溴苯甲酰基)氨基]-2-哒嗪-3-基-乙酸甲酯在乙腈(11mL)中的溶液中加入磷酰氯(20当量)。将该反应混合液在85℃加热2.5小时，然后浓缩至最小体积，随后用DCM稀释。将该溶液通过玻璃移液管滴加至冰水的搅拌的混合液中(50mL)。通过将固体碳酸氢盐加入搅拌的冰水溶液中来将该溶液中和，并用DCM萃取，形成350mg(63％)标题化合物，将其未经进一步纯化地使用。
7-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-甲酰胺的合成
类似于通用程序J中所述，将7-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-甲酸甲酯(185mg)反应，形成172mg(97％)7-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-甲酰胺。
实施例A5:7-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-甲酰胺的合成
类似于通用程序F中所述，将7-(3-溴苯基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-5-甲酰胺(80mg)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到20mg标题化合物(22％)。M+H＝376；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65–8.57(m,2H),8.54–8.48(m,2H),7.81(s,1H),7.62–7.56(m,1H),7.55–7.50(m,1H),7.39(s,1H),7.13(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),6.49(s,1H),3.40–3.34(m,2H),2.81(s,3H),2.48–2.42(m,1H),2.26–2.16(m,1H)。
1-溴-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
向咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(152mg)在乙酸(0.25M)中的溶液中加入溴(1当量)。将该反应混合液在室温搅拌5分钟，然后浓缩至干燥，得到205mg标题化合物。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。
1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序U中所述，将1-溴-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(75mg)与(S)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，形成标题化合物。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。
实施例B5:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序J中所述，将1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反应，形成1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(98mg)。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序B中所述，将1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(98mg)与氯化铵反应，得到12mg标题化合物(11％)。M+H＝375.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(dt,J＝7.2,1.2Hz,1H),8.15–7.97(m,4H),7.65–7.58(m,1H),7.54–7.47(m,1H),7.40–7.35(m,1H),7.26–7.19(m,1H),7.08–7.02(m,1H),6.50(s,1H),3.41–3.36(m,2H),2.81(s,3H),2.47–2.42(m,1H),2.24–2.16(m,1H)。
3-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯的合成
向咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(150mg)在乙酸(0.25M)中的溶液中加入溴(1当量)。将该反应混合液在室温搅拌5分钟，然后浓缩至干燥，得到204mg标题化合物。将该固体溶于水(20mL)中，并用DCM萃取(20mL)。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，为绿色固体。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。
3-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序U中所述，将3-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(71mg)与(S)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，形成标题化合物，将其未经纯化地用于下一个步骤。
实施例C5:3-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺的合成
类似于通用程序J中所述，将3-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯反应，形成3-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(99mg)。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序B中所述，将3-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(98mg)与氯化铵反应，得到12mg标题化合物(12％)。M+H＝375.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(dt,J＝7.2,1.1Hz,1H),8.21(dt,J＝9.1,1.2Hz,1H),7.93–7.89(m,2H),7.64–7.54(m,3H),7.21–7.15(m,2H),6.96–6.91(m,1H),6.52(s,1H),3.39–3.34(m,2H),2.80(s,3H),2.49–2.41(m,1H),2.23–2.15(m,1H)。
(S)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3基)乙炔基)苯基)硼酸钾的合成
将三氟-(3-碘苯基)硼酸钾(1当量)加入三乙胺(14当量)和N,N-二甲基甲酰胺(26当量)的1:1的溶液。将该溶液用氮气净化，随后立即加入碘化亚铜(0.05当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05当量)和(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮(1.05当量)。将该反应混合液在40℃搅拌过夜(18小时)，随后将该反应混合液减压浓缩，得到深棕色油状物。加入水，并将该溶液超声处理直至橙色-棕色固体从溶液中沉淀。将固体过滤掉，并将水层在高真空下浓缩，得到暗红色泥状物。将该泥状物与己烷共沸3次，加入甲醇中，超声处理，然后将后来的淡棕色固体过滤并收集，得到(S)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3基)乙炔基)苯基)硼酸钾，80％收率。
实施例D5:4-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]噻唑-2-甲酰胺的合成
类似于通用程序U中所述，将4-溴噻唑-2-甲酸乙酯(75mg)与(S)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3基)乙炔基)苯基)硼酸酯反应，形成4-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]噻唑-2-甲酸乙酯。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序I中所述，将4-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]噻唑-2-甲酸乙酯反应，得到6mg标题化合物(6％)。M+H＝342.0。
实施例E5:1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序A中所述，将5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(250mg)与2-氟-4-碘-吡啶反应，得到1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯。将粗制的物质直接用于之后的反应中。将1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(230mg)进行通用程序I，得到140mg1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序E中所述，将1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺(70mg)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到29mg标题化合物(40％)。M+H＝340；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(dd,J＝5.1,1.0Hz,1H),8.07–7.96(m,1H),7.82(s,1H),7.40(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),7.33(s,1H),6.68–6.60(m,2H),3.41–3.35(m,2H),2.81(s,3H),2.63(d,J＝0.9Hz,3H),2.49–2.43(m,1H),2.27–2.18(m,1H)。
实施例F5:1-[4-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丁-1-炔基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺(70mg)与(2R)-2-(5-甲基异噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到10mg标题化合物(13％)。M+H＝352；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H),8.03–8.00(m,1H),7.82(s,1H),7.41(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),7.33(s,1H),6.72–6.63(m,2H),6.38(d,J＝1.0Hz,1H),2.64(d,J＝0.9Hz,3H),2.41(d,J＝0.9Hz,3H),1.82(s,3H)。
实施例G5:4-氯-1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺的合成
向1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(230mg)在DMF中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(1当量)，然后立即将该反应混合物在50℃加热2小时。通过加入水然后过滤，将粗制的产物从该反应混合液中研磨出，以收集193mg白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序J中所述，将4-氯-1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸乙酯反应，得到167mg4-氯-1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸，将其未经纯化地用于下一个反应。类似于通用程序B中所述，将4-氯-1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到140mg的4-氯-1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺，将其未经纯化地用于下一个反应。类似于通用程序E中所述，将4-氯-1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到55mg标题化合物(76％)。M+H＝374.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.04(d,J＝1.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.51–7.43(m,2H),6.64(s,1H),3.40–3.34(m,2H),2.81(s,3H),2.61(s,3H),2.48–2.42(m,1H),2.27–2.17(m,1H)。
实施例H5:4-氯-1-[4-[(3R)-3-羟基-3-(5-甲基异噁唑-3-基)丁-1-炔基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将4-氯-1-(4-碘-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲酰胺(2R)-2-(5-甲基异噁唑-3-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到17mg标题化合物(23％)。M+H＝386.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),8.08–7.99(m,1H),7.93(s,1H),7.51–7.42(m,2H),6.70(s,1H),6.38(d,J＝1.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.41(d,J＝0.9Hz,3H),1.82(s,3H)。
实施例I5:5-环丙基-1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序A中所述，将5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸(200mg)与2-氟-4-碘-吡啶反应，得到240mg5-环丙基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸。将粗制的物质直接用于之后的反应中。类似于通用程序B中所述，将5-环丙基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到100mg的5-环丙基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酰胺，将其未经纯化地用于下一个反应。类似于通用程序E中所述，将5-环丙基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酰胺(70mg)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到65mg标题化合物(90％)。M+H＝366.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(dd,J＝5.2,0.9Hz,1H),7.98–7.94(m,1H),7.78(s,1H),7.44(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),7.31(s,1H),6.64(s,1H),6.48(s,1H),3.41–3.35(m,2H),2.81(s,3H),2.49–2.42(m,1H),2.27–2.17(m,1H),1.12(t,J＝7.3Hz,1H),1.01–0.94(m,2H),0.77–0.69(m,2H)。
实施例J5:5-氨基-1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲酰胺的合成
向3-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(500mg)在乙醇(0.25M)中的溶液中加入10％碳载钯(0.1当量)和甲酸铵(8当量)，并将该反应混合液在70℃加热1小时，然后冷却至室温，经由celite过滤，用甲醇冲洗，并浓缩至干燥。将粗制的中间体混悬于DCM中，并用水萃取。向有机层中加入3当量的MP-TsOH捕捉和释放树脂，然后将该混合液搅拌1小时，过滤，以收集树脂，然后用7N在MeOH中的氨洗脱，并浓缩至干燥，得到100mg的3-氨基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯。向3-氨基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯在二噁烷中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.5当量)，将该反应混合液在120℃加热过夜，然后在室温搅拌6小时，随后加入咪唑(4.5当量)。随后将该反应混合液在130℃回流2小时，然后在室温搅拌过夜，浓缩至干燥，混悬于乙酸乙酯中，用0.25NHCl溶液萃取3x，干燥，过滤，并浓缩，得到427mg的3-(叔丁氧基羰基氨基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯，为淡粉色固体。类似于通用程序A中所述，将3-(叔丁氧基羰基氨基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(200mg)与2-氟-4-碘-吡啶反应，得到5-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸甲酯。将粗制的物质直接用于之后的反应中。向5-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸酯在DCM中的溶液中加入4N在二噁烷中的HCl(10当量)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后浓缩至干燥，得到粗制的5-氨基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸甲酯，为HCl盐。类似于通用程序J中所述，将5-氨基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸甲酯反应，得到90mg5-氨基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸，将其未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序B中所述，将5-氨基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酸与氯化铵反应，得到90mg的5-氨基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酰胺，将其未经纯化地用于下一个反应。
类似于通用程序E中所述，将5-氨基-1-(4-碘-2-吡啶基)吡唑-3-甲酰胺(90mg)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮反应，得到14mg标题化合物(15％)。M+H＝341.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.03–8.00(m,1H),7.68(s,1H),7.29,(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),7.21(s,1H),6.89(s,2H),6.63(s,1H),5.72(s,1H),3.41–3.34(m,2H),2.81(s,3H),2.48–2.43(m,1H),2.26–2.17(m,1H)。
通用程序AA:咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪合成:
步骤1:向氨基甲基吡啶/吡嗪(1当量)在二氯甲烷(0.25M)中的溶液中加入二异丙基乙胺(3当量)，然后滴加草酰氯单乙酯(1当量)。将该反应混合液在室温搅拌至完成，然后浓缩至干燥，并再混悬于最小量的DCM中，用于注入预平衡的预填充硅胶快速柱。将该化合物经ISCO自动化快速柱色谱纯化，并将级分浓缩至干燥，用于下一个步骤中。
步骤2:将来自上步骤的产物(1.0当量)混悬于磷酰氯中(纯净(50当量)或在二氯乙烷中5当量)，并在回流下或在110℃搅拌过夜。在真空下浓缩后，将该混合液缓慢用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭。将该淬灭的溶液用DCM萃取，将有机层干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。将该残余物混悬于最少量的DCM中，用于注入预平衡的快速柱。将该化合物纯化经ISCO自动化快速柱色谱，并将级分浓缩至干燥，用于下一个步骤。
步骤3:将来自上步骤的产物将混悬于乙酸(0.5M)中，然后滴加溴(1当量)。通过LCMS检测反应以证实反应完成，然后浓缩至干燥。将该反应混合液再混悬于DCM中，并用最少量的三乙胺淬灭，然后再次浓缩至干燥。将该粗制的反应混合液再次混悬于DCM中，用于注入预平衡的预填充硅胶快速柱。将该化合物经ISCO自动化快速柱色谱纯化，并将级分浓缩至干燥，用于之后的步骤。供选择的溴化程序(在咪唑并吡嗪衍生物的情况中)涉及使用N-溴琥珀酰亚胺代替溴，使用乙腈代替乙酸。后处理和纯化相同。
2-(氨基甲基)异烟腈二盐酸盐的合成:
步骤1:向2-(氨基甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(1g)在二氯甲烷(0.15M)中的溶液中加入三乙胺(3当量)，随后加入二碳酸二叔丁酯(1.05当量)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后通过LCMS验证这时反应完成。将该反应混合液用饱和的NH4Cl溶液萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗制的2-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]吡啶-4-甲酸甲酯，为油状物。
步骤2:将来自之前步骤的中间体混悬于1,4-二噁烷(70当量)中，加入氢氧化铵(25质量％)水溶液(50当量)，并将该反应混合液在室温搅拌若干小时直至完成。然后将该反应混合液浓缩至干燥，得到680mg的N-[(4-氨基甲酰基-2-吡啶基)甲基]氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色油状物。
步骤3:在0℃向N-[(4-氨基甲酰基-2-吡啶基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(580mg)在DCM(0.25M)中的溶液中加入Et3N(2当量)和TFAA(1.2当量)。将得到的溶液在0℃搅拌1小时，然后温至室温，并搅拌过夜。将该反应混合液用水萃取，并将有机层干燥，过滤，并浓缩为油状物。将该化合物经快速色谱使用0-50％iPrOAc/庚烷梯度(历经15分钟)纯化。将纯净的级分浓缩，得到440mg的N-[(4-氰基-2-吡啶基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯，为澄清的油状物。
步骤4:向来自之前反应的中间体中加入盐酸(4mol/L，在1,4-二噁烷中，10当量)，并将该反应混合液在环境温度搅拌30分钟直至该混合液变为粘稠的白色浆体。通过LC-MS检查反应，反应被认为完成，然后将反应混合液浓缩至干燥，得到388mg的2-(氨基甲基)吡啶-4-甲腈二盐酸盐。
实施例K5:7-氰基-1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成
将2-(氨基甲基)吡啶-4-甲腈二盐酸盐(388mg)进行通用程序AA，纯化后，得到1-溴-7-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(288mg)，为固体。类似于通用程序U中所述，将1-溴-7-氰基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(200mg)与(S)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到(R)-7-氰基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙基酯，将其未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序J中所述，将(R)-7-氰基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙基酯反应，形成(R)-7-氰基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(260mg)。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序B中所述，将(R)-7-氰基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸与氯化铵反应，得到83.3mg标题化合物(32.1％)。M+H＝400.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(dd,J＝7.5,1.1Hz,1H),8.87–8.85(m,1H),8.29(s,1H),8.12–8.07(m,2H),7.83(s,1H),7.55–7.50(m,1H),7.47–7.43(m,1H),7.21(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.46(s,1H),3.40–3.35(m,2H),2.81(s,3H),2.49–2.41(m,1H),2.25–2.17(m,1H)。
实施例L5:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成
将[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲胺二盐酸盐)(1g)进行通用程序AA，纯化后，得到875mg1-溴-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(288mg)。类似于通用程序U中所述，将1-溴-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(135mg)与(S)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，形成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，将其未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序J中所述，将(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反应，形成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(177mg)。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序B中所述，将(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸与氯化铵反应，得到16.6mg标题化合物(9.2％)。M+H＝443.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60–9.57(m,1H),8.37(q,J＝1.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.09–8.02(m,2H),7.80(s,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.44(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.24(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),6.47(s,1H),3.39–3.34(m,3H),2.81(s,3H),2.48–2.42(m,1H),2.24–2.16(m,1H)。
实施例M5:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺的合成
将2-氨基甲基吡嗪(2g)进行通用程序AA，纯化后得到1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(680mg。类似于通用程序U中所述，将1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯(75mg)与(S)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，形成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯，将其未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序J中所述，将(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸乙酯反应，形成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(40mg)。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序B中所述，将(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸与氯化铵反应，得到6.3mg标题化合物(15.8％)。M+H＝376.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(d,J＝1.6Hz,1H),9.22(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.17–8.08(m,2H),7.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),6.47(s,1H),3.37(dd,J＝7.3,5.6Hz,2H),2.81(s,3H),2.72(d,J＝2.5Hz,1H),2.48–2.41(m,1H),2.25–2.16(m,1H)。
实施例N5:6-氯-1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成
将(5-氯吡啶-2-基)甲胺(1.52g)进行通用程序AA，得到6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.03g)，将其中250mg经历溴化条件(通用程序AA的步骤3)，纯化后得到1-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(191mg)。类似于通用程序U中所述，将1-溴-6-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(75mg)与(S)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，形成(R)-6-氯-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，将其未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序J中所述，将(R)-6-氯-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反应，形成(R)-6-氯-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(101mg)。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序B中所述，将(R)-6-氯-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸与氯化铵反应，得到10.9mg标题化合物(11％)。M+H＝409.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),8.18–8.13(m,2H),8.03(t,J＝1.7Hz,1H),7.98(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.24(dd,J＝9.7,1.8Hz,1H),6.45(s,1H),3.40–3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.48–2.42(m,1H),2.24–2.16(m,1H)。
实施例O5和实施例P5:7-氯-1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成和1,7-双[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成
将(4-溴吡啶-2-基)甲胺(1g)进行通用程序AA，纯化后得到1-溴-7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg)。类似于通用程序U中所述，将1-溴-7-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(75mg)与(S)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，形成(R)-7-氯-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯和1,7-双(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的混合物，将其未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序J中所述，将(R)-7-氯-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯和1,7-双(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的混合物溶液，形成(R)-7-氯-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸和1,7-双(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(101mg)的混合物。将这些中间体未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序B中所述，将(R)-7-氯-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸和1,7-双(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸与氯化铵反应，反相纯化后，得到3.7mg(3.6％)7-氯-1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺和1.8mg(1.1％)1,7-双[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺。M+H＝409.2和M+H＝588.2
实施例Q5:7-(环丁氧基)-1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成
将[4-(环丁氧基)-2-吡啶基]甲胺(1g)进行通用程序AA，纯化后得到1-溴-7-环丁氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(346mg)。类似于通用程序U中所述，将1-溴-7-环丁氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg)与(S)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到(R)-7-环丁氧基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，将其未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序J中所述，将(R)-7-环丁氧基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反应，形成(R)-7-环丁氧基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(130.8mg)。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序B中所述，将(R)-7-环丁氧基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸与氯化铵反应，得到13.6mg标题化合物(10.2％)。
M+H＝445.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(t,J＝1.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.89(dt,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.55–7.45(m,2H),7.32(dt,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.77(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),4.95(p,J＝7.0Hz,1H),3.39–3.34(m,3H),2.81(s,3H),2.47–2.39(m,2H),2.25–2.08(m,3H),1.91–1.79(m,1H),1.79–1.68(m,1H)。
实施例R5:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-7-甲氧基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成
将(4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(2g)进行通用程序AA，纯化后得到1-溴-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.1g)。类似于通用程序U中所述，将1-溴-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.4g)与(S)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，形成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，将其未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序J中所述，将(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反应，形成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(406mg)。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序B中所述，将(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-7-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸与氯化铵反应，得到83.8mg标题化合物(20.5％)。M+H＝405.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(dd,J＝7.8,0.7Hz,1H),8.03(t,J＝1.6Hz,1H),8.00–7.91(m,2H),7.52–7.45(m,2H),7.36–7.30(m,1H),7.23(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),6.79(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),6.43(s,1H),3.93(s,3H),3.40–3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.49–2.41(m,1H),2.24–2.16(m,1H)。
实施例S5:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-6-甲氧基-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成
将(5-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(1g)进行通用程序AA，纯化后得到1-溴-6-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(894mg)。类似于通用程序U中所述，将1-溴-6-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.1g)与(S)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，形成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，将其未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序J中所述，将(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反应，形成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(101.7mg)。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序B中所述，将(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲氧基咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸与氯化铵反应，得到10mg标题化合物(10％)。M+H＝405.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.04(dd,J＝9.9,0.8Hz,1H),8.02(td,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.99–7.95(m,2H),7.49(td,J＝7.8,0.6Hz,1H),7.39–7.35(m,1H),7.03(dd,J＝9.9,2.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.40–3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.48–2.42(m,1H),2.25–2.16(m,1H)。
[4-(吗啉代甲基)-2-吡啶基]甲胺的合成
步骤1:向4-(溴甲基)2-氰基吡啶(1g)在甲醇中的溶液中加入吗啉(2.5当量)，并将该反应混合液搅拌15分钟，然后通过LCMS证实反应完成。随后将该反应混合液浓缩为油状物，并再混悬于最少量的DCM中。将该粗制的混合物注入预平衡的硅胶快速色谱柱，以0-90％梯度采用3:1iPrOAc-MeOH与庚烷洗脱15分钟。将纯净的级分浓缩，得到965mg的4-(吗啉代甲基)2-氰基吡啶，为澄清的油状物。
步骤2:在室温向4-(吗啉代甲基)2-氰基吡啶在乙酸(18mL)中的溶液中加入10％碳载钯(48mg)，并将得到的混合液在氢气气氛下搅拌2小时。将得到的溶液经由celite过滤，并将溶剂蒸发，得到油状物。然后将粗制的物质再混悬于DCM中，然后加入MP-TsOH离子交换树脂(2当量)，并将该混合液在环境温度搅拌1小时。通过过滤收集树脂，用DCM冲洗，并将产物通过加入20mL(x2)7N在甲醇中的氨溶液洗脱。将得到的溶液浓缩至干燥，并将粗制的[4(吗啉代甲基)-2-吡啶基]甲胺(938mg)未经纯化地用于下一个反应。
实施例T5:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-7-(吗啉代甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成
将[4-(吗啉代甲基)-2-吡啶基]甲胺(938mg)进行通用程序AA，纯化后得到1-溴-7-(吗啉代甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg)。类似于通用程序U中所述，将1-溴-7-(吗啉代甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg)与(S)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，形成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-7-(吗啉代甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，将其未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序J中所述，将(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-7-(吗啉代甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反应，形成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-7-(吗啉代甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(322mg)。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序B中所述，将(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-7-(吗啉代甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸与氯化铵反应，得到36.5mg标题化合物(11.1％)。M+H＝474.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H),8.06–7.92(m,4H),7.56(s,1H),7.54–7.48(m,1H),7.37(ddd,J＝7.7,1.7,1.1Hz,1H),7.04(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.45(s,1H),3.63–3.58(m,4H),3.56(s,2H),3.39–3.33(m,2H),2.81(s,3H),2.48–2.40(m,5H),2.25–2.16(m,1H)。
[5-(吗啉代甲基)-2-吡啶基]甲胺的合成
步骤1:向5-(溴甲基)吡啶-2-甲腈(1.16g)在甲醇中的溶液中加入吗啉(3.5当量)，并将该反应混合液搅拌15分钟，然后LCMS证实反应完成。随后将该反应混合液浓缩为油状物，并再混悬于中最少量的DCM中。将粗制的混合物注入预平衡的硅胶快速色谱柱和0-90％梯度，以0-90％梯度采用3:1iPrOAc-MeOH与庚烷洗脱15分钟。将纯净的级分浓缩，得到400mg的5-(吗啉代甲基)2-氰基吡啶，为澄清的油状物。
步骤2:在室温向5-(吗啉代甲基)2-氰基吡啶(400mg)在乙酸(7mL)中的溶液中加入10％碳载钯(19mg)，并将得到的混合液在氢气气氛下搅拌2小时。将得到的溶液经由celite过滤，并将溶剂蒸发，得到油状物。然后将粗制的物质再混悬于DCM中，然后加入MP-TsOH离子交换树脂(2当量)，并将该混合液在环境温度搅拌1小时。通过过滤收集树脂，用DCM冲洗，并将产物通过加入20mL(x2)7N在甲醇中的氨溶液洗脱。将得到的溶液浓缩至干燥，并将粗制的[5-(吗啉代甲基)-2-吡啶基]甲胺(370mg)未经纯化地用于下一个反应。
实施例U5:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-6-(吗啉代甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成
将[5-(吗啉代甲基)-2-吡啶基]甲胺(370mg)进行通用程序AA，纯化后得到1-溴-6-(吗啉代甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg)。类似于通用程序U中所述，将1-溴-6-(吗啉代甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(250mg)与(S)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，形成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-(吗啉代甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯，将其未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序J中所述，将(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-(吗啉代甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯反应，形成(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-(吗啉代甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(321mg)。将该中间体未经纯化地用于下一个步骤。类似于通用程序B中所述，将(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-(吗啉代甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸与氯化铵反应，得到28.2mg标题化合物(8.8％)。M+H＝474.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41–9.39(m,1H),8.08(dd,J＝9.4,1.0Hz,1H),8.04–8.00(m,1H),7.97(ddd,J＝7.9,1.8,1.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.53–7.47(m,1H),7.37(ddd,J＝7.7,1.7,1.1Hz,1H),7.21(dd,J＝9.4,1.4Hz,1H),6.45(s,1H),3.62–3.57(m,4H),3.51(s,2H),3.40–3.34(m,2H),2.81(s,3H),2.48–2.38(m,5H),2.25–2.16(m,1H)。
实施例V5:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-3-甲酸甲酯的合成
在氮气下向1-(3-溴苯基)-5-碘-吲唑-3-甲酸甲酯(300mg，0.6563mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(54.4mmol)和水(99.82mmol)中的搅拌的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.7876mmol，1.2当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合体(0.03282mmol，0.05当量)、氯化锂(2.297mmol，3.5当量)和碳酸钠(3.610mmol，5.5当量)。将得到的溶液在60℃搅拌18小时。将该反应混合液减压浓缩，然后经硅胶柱用庚烷/醋酸异丙酯(3:2)洗脱纯化。这生成120mg(44％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):411,413[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H，将1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-3-甲酸甲酯(250mg，0.61mmol)与甲酰胺(0.24mL，6.08mmol，10当量)反应，得到标题化合物(235mg，97％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):396,398[M+H]+。
步骤3:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
与通用程序E中所述类似，将1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基吡唑-4-基)吲唑-3-甲酰胺(235mg，0.59mmol)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮(99.04mg，0.71mmol，1.2当量)反应，得到棕色油状物。将粗品经制备型-HPLC纯化，这生成(4.9mg，2％)标题化合物，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):455[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.673(m,1H),8.022-7.996(m,2H),7.951-7.873(m,3H),7.766(d,J＝2.4Hz,1H),7.677-7.638(m,1H),7.529-7.507(m,1H),7.079(bs,2H),6.738-6.732(m,1H),3.922(s,3H),3.382-3.350(m,2H),2.808(s,3H),2.471-2.439(m,1H),2.238-2.171(m,1H)。
实施例W5:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
在氮气下向1-(3-溴苯基)-5-碘-吲唑-3-甲酸甲酯(250mg，0.5469mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4.7mL)和水(1.5mL)中搅拌的溶液中加入1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(143.7mg，0.6563mmol，1.2当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合体(22.8mg，0.02735mmol，0.05当量)、氯化锂(81.2mg，1.914mmol，3.5当量)和碳酸钠(318.8mg，3.008mmol，5.5当量)。将得到的溶液在60℃搅拌18小时。将该反应混合液减压浓缩，然后将经硅胶柱用庚烷/醋酸异丙酯(3:2)洗脱纯化。这生成124mg(38％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):411,413[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(90mg，0.22mmol)与甲酰胺(0.09mL，2.19mmol，10当量)反应，得到标题化合物(85mg，98％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):396,398[M+H]+。
步骤3:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(85mg，0.21mmol)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(35.82mg，0.26mmol，1.2当量)反应，得到标题化合物(76mg，78％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):455[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.379-8.376(m,1H),8.23(s,1H),8.00(brs,1H),7.948-7.920(m,1H),7.904-7.862(m,3H),7.791-7.764(m,1H),7.671-7.631(m,1H),7.540(brs,1H),7.524-7.502(m,1H),6.501(s,1H),3.893(s,3H),3.382-3.350(m,2H),2.808(s,3H),2.485-2.438(m,1H),(dt,J1＝12Hz,J2＝4Hz,1H)。
实施例X5:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
将1-(3-溴苯基)-5-碘-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.2074mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1.78mL)和水(0.56mL)中的溶液与1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(136.3mg，0.62mmol，3当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合体(8.64mg，0.01037mmol，0.05当量)、氯化锂(30.78mg，0.7260mmol，3.5当量)和碳酸钠(120.9mg，1.141mmol，5.5当量)合并。将反应容器用氮气净化，然后加热至90℃，并放置18小时。将该反应混合液减压浓缩，然后经硅胶柱用庚烷/醋酸异丙酯(3:1)洗脱纯化。这生成74mg(86％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):412,414[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸的合成
类似于通用程序J，将1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(643mg，1.56mmol)与氢氧化锂一水合物(267.2mg，6.24mmol，4当量)反应，得到标题化合物(295mg，48％)，为类白色固体。LCMS(ES,m/z):399,401[M+H]+。
步骤3:1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B，将1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(295mg，0.74mmol)与氯化铵(2.24mL，4.44mmol，6当量)反应，得到标题化合物(135mg，46％)，为类白色固体。LCMS(ES,m/z):398,400[M+H]+。
步骤4:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E，将1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(63mg，0.16mmol)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(26.48mg，0.19mmol，1.2当量)反应，得到标题化合物(0.8mg，1％)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):456[M+H]+。
实施例Y5:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
在氮气下向1-(3-溴苯基)-5-碘-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，0.6223mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5.3mL)和水(1.7mL)的搅拌的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(272.6mg，1.245mmol，2当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合体(25.9mg，0.03111mmol，0.05当量)、氯化锂(92.3mg，2.178mmol，3.5当量)和碳酸钠(362.7mg，3.422mmol，5.5当量)。将得到的溶液在60℃搅拌18小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵水溶液溶液稀释，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这生成98mg(38％)标题化合物，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):413,415[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序J中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(98mg，0.24mmol)与氢氧化锂一水合物(40.3mg，0.74mmol，4当量)反应，得到标题化合物(96mg，95％)，为类白色固体。LCMS(ES,m/z):399[M+H]+。
步骤3:1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B，将1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸(96mg，0.24mmol)与氯化铵(0.05mL，1.44mmol，6当量)反应，得到标题化合物(91mg，96％)，为类白色固体。LCMS(ES,m/z):398,400[M+H]+。
步骤4:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E，将1-(3-溴苯基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(96mg，0.24mmol)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(39.7mg，0.4mmol，1.2当量)反应，得到标题化合物(99mg，91％)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):456[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.55–8.43(m,2H),8.39(s,1H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.72(s,1H),7.68–7.59(m,1H),7.45(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.54(s,1H),3.91(s,3H),3.43–3.33(m,2H),3.33–3.24(m,1H),2.82(s,3H),2.46(dd,J＝6.7,5.3Hz,1H),2.22(dt,J＝12.8,7.1Hz,1H)。
实施例Z5:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-吗啉代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
步骤1:1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(990mg，5.60mmol)在DMF(2mL/mmol,64.9mmol)中的搅拌的溶液冷却至0℃，然后加入氢化钠(1.33当量，7.43mmol)。在0℃搅拌30分钟后，然后滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(1.33当量，7.43mmol)，并将该溶液温至室温。通过在0℃加入水淬灭过量的氢化物后，将该混合液用EtOAc萃取(3次)。然后将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。经快速色谱纯化(庚烷:醋酸异丙酯)，得到标题化合物(771mg，46％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):308[M+H]+。
步骤2:5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
在惰性气氛下，将1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(771mg，2.51mmol)、联硼酸频哪醇酯(0.878当量，2.20mmol)、双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(0.02当量，0.05mmol)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(0.045当量,0.11mmol)溶于脱气的四氢呋喃(2.51mL)中。将该反应混合液在密封的小瓶中在80℃加热18小时。将该溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，经celite过滤，并浓缩，得到红色固体。经CombiFlash纯化(庚烷:醋酸异丙酯)，得到标题化合物(800mg，71％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):434[M+H]+。
步骤3:(3-(甲氧基羰基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)硼酸的合成
在惰性气氛下，将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，0.6922mmol)、醋酸铵(267mg，3.46mmol，5.00当量)、高碘酸钠(752mg，3.461mmol，5.00当量)合并，并溶于丙酮(3.11mL)和水(3.11mL)中。将该反应混合液搅拌2小时，然后在真空下除去丙酮，并将剩余的水层用乙酸乙酯萃取(3次)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题产物(180mg，74％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):352[M+H]+。
步骤4:5-吗啉代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
在小瓶中将[3-甲氧基羰基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]硼酸(250mg，0.712mmol)、醋酸铜(II)一水合物(30.00mg，0.1424mmol，0.2当量)和吗啉(1.24mL，14.24mmol，20当量)溶于DMF(1.42mL)中。对该反应容器喷射氧气并抽真空(3次)，然后滴加吡啶(0.17mL，2.13mmol，3.0当量)。将该反应混合液在80℃搅拌6小时。然后将该反应混合液冷却至室温，并用饱和的氯化铵溶液稀释。将水相用乙酸乙酯萃取(3次)，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗制的混合液，为黄色油状物。然后将该粗制的物质经快速色谱纯化(庚烷:醋酸异丙酯)，得到标题化合物(8mg，3％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):393[M+H]+。
步骤5:5-吗啉代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序T，将5-吗啉代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(43mg，0.11mmol)与盐酸(1.40mmol，12.5当量)反应，得到标题化合物，为黄色固体(8mg，27％)。LC-MS(ES,m/z):263[M+H]+。
步骤6:1-(3-溴苯基)-5-吗啉代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将5-吗啉代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(50mg，0.19mmol)与(3-溴苯基)硼酸(57.43mg，0.29mmol，1.5当量)反应，得到标题化合物，为棕色固体(18.3mg，80％)。LC-MS(ES,m/z):417,419[M+H]+。
步骤7:1-(3-溴苯基)-5-吗啉代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H中所述，将1-(3-溴苯基)-5-吗啉代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(18.3mg，0.04mmol)与甲酰胺(0.017mL，0.44mmol，10当量)反应，得到标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):402,404[M+H]+。
步骤8:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-吗啉代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-吗啉代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(17.6mg，0.04mmol)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(7.32mg，0.05mmol，1.2当量)反应，得到标题化合物(1mg，5％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):461[M+H]+。
实施例A6:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
将1-(3-溴苯基)-5-碘-吲唑-3-甲酸甲酯(327mg,0.716153mmol，1.2当量)、4-甲基咪唑(50mg，0.596794mmol)、碘化亚铜(113mg，0.596794mmol，1当量)、(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺(0.097mL，0.596794mmol，1)和碳酸铯(388mg，1.19359mmol，2当量)在小瓶中合并，并溶于DMF(0.30mL，3.86mmol)中。将该反应混合液在60℃在氮气下搅拌2小时。然后将该反应混合液冷却至室温，经celite过滤，并浓缩，得到棕色油状物。将粗制的物质经快速色谱纯化，得到标题化合物(51mg，21％)。LC-MS(ES,m/z):411,413[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(67mg，0.16mmol)与甲酰胺(0.065mL，1.63mmol，10当量)反应，得到标题化合物，为黄色固体(64mg，99％)。LC-MS(ES,m/z):396,398[M+H]+。
步骤3:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(64mg，0.14mmol)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮(27.21mg，0.20mmol，1.2当量)反应，得到标题化合物(65mg，74％)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):454,456[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,1H),8.10(brs,1H),8.02–7.98(m,1H),7.97–7.93(m,1H),7.93–7.90(m,1H),7.81(dd,1H),7.71–7.59(m,2H),7.58–7.51(m,1H),7.50–7.45(m,1H),6.53(brs,1H),3.42–3.32(m,2H),2.81(s,3H),2.58–2.51(m,2H),2.51–2.41(m,1H),2.27–2.13(m,4H)。
实施例B6:5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺
5-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
将氢化钠(1.3当量，81.2mg，2.031mmol)在0℃在氮气气氛下缓慢加入5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0当量，400mg，1.562mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(9.53mL)中的溶液中。将该反应混合液在0℃搅拌30min，然后加入对甲苯磺酰氯(1.4当量，425.4mg，2.187mmol)。将该混合液在室温搅拌3小时。加入水，并将该混合液过滤。将固体再溶于甲醇和二氯甲烷中，并在真空下除去过量的水，得到643mg(100％收率)的白色固体，将其未经进一步纯化地用于下一步。
5-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(对甲苯磺酰基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
步骤1:向干燥的圆底烧瓶加入锌(1.40当量，323mg)，在氮气气氛下将其在脱气的N,N-二甲基乙酰胺(1.77mL)中搅拌。加入氯代三甲基硅烷(0.12当量，0.054mL)和1,2-二溴乙烷(0.10当量，0.030mL)，并将该混合液在室温搅拌15分钟。缓慢加入在脱气的N,N-二甲基乙酰胺(7.06mL)中的3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0当量，0.613mL，1000mg)，并将该浑浊的反应混合液在室温搅拌1.5小时。将得到的0.38M溶液未经处理地用于之后的反应(密封，并在冰箱中储存)。
步骤2:将5-溴-1-(对甲苯磺酰基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0当量，640mg，1.560mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3.9mL)中，并用氮气净化。加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(1:1)(0.05当量，63.7mg)和碘化铜(I)(0.10当量，29.7mg)，并将该反应混合液再净化10分钟。加入(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)碘化锌(II)(1.2当量，4.93mL，1.872mmol)。将该反应混合液加热至80℃过夜。通过LCMS观测到完全转化为产物。将该反应混合液冷却至室温。加入水，并将该混合液用醋酸异丙酯萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的混合物经快速色谱纯化(5-100％在庚烷中的iPrOAc)，得到363.6mg(48％收率)的所需产物。
5-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
将5-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(对甲苯磺酰基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0当量，363.6mg，0.747mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)/甲醇(1.5mL)/水(1.5mL)中。加入氢氧化锂(5.0当量，91.32mg，3.737mmol)，并将该混合液在室温搅拌3小时。将粗制的物质经快速色谱纯化，得到88.4mg(35.6％收率)类白色固体。
1-(3-溴苯基)-5-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C，向小瓶中加入5-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0当量，88.4mg，0.266mmol)、(3-溴苯基)硼酸(1.50当量，80.1mg，0.399mmol)、在N,N-二甲基甲酰胺(0.532mL)中的醋酸铜(II)一水合物(0.30当量，16.8mg，0.0798mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.532mL)和吡啶(5.0当量，0.108mL，1.33mmol)。将该反应混合液在氧气气氛下在90℃搅拌3h。将该反应混合液用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并将水相用二氯甲烷萃取3次。将有机相合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将粗制的物质经快速色谱纯化(5-100％在庚烷中的iPrOAc)，得到淡黄色油状物。
5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
将1-(3-溴苯基)-5-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0当量，0.266mmol)溶于二氯甲烷(1.33mL)中。滴加三氟乙酸(10.0当量，0.206mL，2.66mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该溶液在真空下浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取2次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的物质未经进一步纯化地用于之后的反应。
5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
向5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0当量，36mg，0.093mmol)在二氯甲烷(0.56mL)中的溶液中加入三乙胺(3.0当量，0.039mL，0.279mmol)，随后加入醋酸酐(1.2当量，0.0106mL，0.112mmol)。将该反应混合液在室温搅拌2.5小时。将该混合液用水稀释，并搅拌10分钟，然后用二氯甲烷萃取2次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的物质未经进一步纯化地用于之后的反应。
5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序H，向5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(1.0当量，40mg，0.0932mmol)在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中加入甲酰胺(10.0当量，0.0372mL，0.932mmol)，随后加入甲醇钠(25％在甲醇中，3.0当量，0.0639mL，0.28mmol)。将该反应混合液在室温搅拌1小时。将该反应混合液用饱和的氯化铵溶液淬灭，并过滤，得到白色固体。将粗制的物质未经进一步纯化地用于之后的反应。
5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E，向5-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-溴苯基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺(1.0当量，38.6mg，0.0932mmol)在DMF(0.242mL，229mg，3.10mmol)和三乙胺(0.242mL)中的脱气的溶液中加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.05当量，3.34mg，0.0047mmol)、碘化铜(I)(0.05当量，0.9mg，0.0047mmol)和(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮(1.20当量，15.6mg，0.112mmol)。将该反应混合液在惰性气氛下加热至80℃达1小时。将该反应混合液冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并经celite过滤。将粗制的物质经反相HPLC纯化，得到17.5mg(2步骤后，40％收率)的期望的最终产物。M+H＝473.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86–8.76(m,1H),8.69–8.59(m,1H),8.55–8.43(m,2H),8.24(brs,1H),7.73(brs,1H),7.69–7.58(m,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),6.52(s,1H),4.66–4.55(m,1H),4.39–4.23(m,2H),4.19–4.07(m,1H),3.97–3.91(m,1H),3.40-3.34(m,2H),2.82(s,3H),2.47–2.41(m,1H),2.22(dt,J＝13.2,6.9Hz,1H),1.84(s,3H)。
实施例C6:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-5-氧代-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺
3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的合成
向5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0当量，300mg，2.011mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10.1mL)中的溶液中加入氢氧化钾(3.0当量，342mg，6.034mmol)，随后加入碘(1.8当量，918.9mg，3.620mmol)。将该反应混合液加热至50℃达1.5小时。然后将该反应混合液冷却至室温，并用硫代硫酸钠水溶液淬灭直至深色消失。将该混合液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取2次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到528.3mg(95％收率)期望产物。
5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈的合成
在微波瓶中向3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0当量，528mg，1.919mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(4.8mL)中的溶液中加入氰化铜(I)(1.5当量，263.2mg，2.8795mmol)。将该反应混合液在微波下加热至220℃达20分钟。将该反应混合液冷却至室温，并用二氯甲烷稀释。将该溶液经celite过滤，并浓缩，然后用饱和的氯化铵水溶液溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的物质经快速色谱纯化(在庚烷中的醋酸异丙酯)，得到142mg(42.5％收率)的所需产物。
1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈的合成
类似于通用程序C，向小瓶中加入5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.00当量，142mg，0.815mmol)、(3-溴苯基)硼酸(1.5当量，245.6mg，1.223mmol)、在N,N-二甲基甲酰胺(1.63mL)中的醋酸铜(II)一水合物(0.30当量，51.4mg，0.244mmol)和吡啶(5.0当量，0.330mL，4.077mmol)。将该反应混合液在氧气气氛下在90℃搅拌3小时。将该反应混合液用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合液用二氯甲烷萃取(3次)。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗品经快速色谱纯化(5-100％在庚烷中的乙酸异丙酯)，得到107.7mg(40.1％收率)的淡黄色固体。
1-(3-溴苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈的合成
向1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.0当量，50mg，0.152mmol)在乙腈(0.30mL)中的溶液中加入碘化钠(3.0当量，68.3mg，0.456mmol)和氯代三甲基硅烷(3.0当量，0.058mL，0.456mmol)。将该反应混合液加热至85℃达2小时。然后将该反应混合液用甲醇(1ml)处理，并将得到的混合液在环境温度搅拌2小时，然后过滤。将得到的固体在水中研磨，过滤，并未经处理地用于以下的步骤。
1-(3-溴苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序D，将1-(3-溴苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.0当量，47.8mg，0.152mmol)溶于乙醇(0.24mL)和水(0.12mL)中。加入氢化(二甲基三价膦酸-kp)[氢双(二甲基phosphinito-kp)]铂(II)(0.05当量，3.24mg，0.0076mmol)，并将该反应混合液在空气下加热至90℃达7小时。将该反应混合液用水稀释，并用二氯甲烷萃取2次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并浓缩。将得到的产物以粗品用于以下的反应。
1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-5-氧代-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E，将在三乙胺(0.35mL)和DMF(0.35mL)中的1-(3-溴苯基)-5-氧代-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺(1.0当量，45mg，0.135mmol)用氮气脱气。在惰性气氛下加入双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.05当量，4.8mg，0.0067mmol)和碘化铜(I)(0.05当量，1.3mg，0.0067mmol)，随后加入(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮(1.2当量，22.6mg，0.162mmol)。将该反应混合液加热至80℃达1小时。将该反应混合液冷却至室温，用二氯甲烷稀释，并经celite过滤。将粗制的物质经反相HPLC纯化，得到9.8mg(18.5％收率)的所需产物。M+H＝392.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(brs,1H),8.08(brs,1H),8.03(d,J＝9.8Hz,1H),7.85–7.77(m,2H),7.68(brs,1H),7.65–7.59(m,1H),7.57–7.49(m,1H),6.57(d,J＝9.8Hz,1H),6.51(s,1H),3.42–3.34(m,2H),2.80(s,3H),2.47–2.41(m,1H),2.20(dt,J＝13.0,7.1Hz,1H)。
实施例D6和实施例E6:(R)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺和(S)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-4-甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
将1-(3-溴苯基)-4-羟基-4-甲基-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯(180.0mg，0.49mmol，1.00当量)、三乙基硅烷(573.1mg，4.93mmol，10.00当量)和醚合三氟化硼(139.9mg，0.99mmol，2.00当量)在二氯甲烷(40mL)中的溶液在室温搅拌12h。将得到的混合液在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(2:3)洗脱纯化。这生成43.0mg(25％)标题化合物，为微红色固体。LC-MS(ES,m/z):349[M+H]+。
步骤2:1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-4-甲基-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(45.0mg，55％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):408[M+H]+。
步骤3:(R)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺和(S)-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-甲基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-甲基-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯与氨反应，得到2.3mg(2％)4S-异构体，为白色固体，以及3.0mg(6％)4R-异构体，为白色固体。任意指定两个异构体的立体化学。4S-异构体:tR＝15.45min(ChiralcelAD-H,0.46＊15cm,Hex:IPA＝75:25,1ml/min)；4R-异构体:tR＝18.92min(ChiralcelAD-H,0.46＊15cm,Hex:IPA＝75:25,1ml/min)；两个异构体显示相同的LC-MS和1HNMR，如下文所述。
LC-MS(ES,m/z):379[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.89(s,1H),7.76-7.755(m,1H),7.51-7.41(m,2H),3.57-3.52(m,2H),3.12-3.09(m,1H),2.95(s,3H),2.62-2.57(m,1H),2.38-2.22(m,2H),1.41-1.29(m,6H)。
实施例F6:(R)-1-(3-氰基-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:3-溴-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的合成
在氮气下向3-溴苄腈(2.00g，10.99mmol，1.00当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.40g，5.51mmol，0.50当量)在四氢呋喃(5mL，61.71mmol，5.60当量)中的搅拌的溶液中加入(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体二-m-methoxo双(1,5-环辛二烯)二铱(I)(150mg，0.23mmol)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基吡啶-2-基)吡啶(90mg，0.34mmol)。将得到的溶液在80℃搅拌14小时。将该反应混合液减压浓缩。将粗制的产物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱纯化，得到标题化合物(1.5g，44％)，为白色固体。
步骤2:(3-溴-5-氰基苯基)硼酸的合成
将3-溴-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(1.5g，4.87mmol，1.00当量)在氯化氢(15mL，493.68mmol，101.40当量)中的溶液在室温搅拌10小时。通过过滤收集固体，得到标题化合物(750mg，68％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):223,225[M-H]-。
步骤3:1-(3-溴-5-氰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸酯(360.00mg，2.03mmol，1.00当量)与(3-溴-5-氰基苯基)硼酸反应，得到标题化合物(350mg，48％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):371,373[M+H]+。
步骤4:1-(3-氰基-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴-5-氰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(80mg，40％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):430[M+H]+。
步骤5:1-(3-氰基-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-氰基-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(90.00mg，0.22mmol，1.00当量)与氨反应，得到标题化合物(28.8mg，33％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):401[M+H]+。1HNMR(CD3OD)δ9.01-8.98(m,2H),8.80-8.73(m,2H),7.85(t,J＝1.5Hz,1H),7.53(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),3.57-3.51(m,2H),2.97(s,3H),2.70-2.62(m,1H),2.42-2.33(m,1H)。
实施例G6:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-N5-甲基-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吲唑-5-甲酸的合成
将1-(3-溴苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(144.00mg，0.40mmol，1.00当量)、PCC(17.19mg，0.08mmol，0.20当量)、高碘酸(199.93mg，0.88mmol，2.20当量)在乙腈(10mL)中的混悬液在室温搅拌30min。将得到的溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。这生成150mg(粗品)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):375[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(3-溴苯基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吲唑-5-甲酸与甲胺反应，得到标题化合物(140mg，75％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):388[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(140mg，94％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):447[M+H]+。
步骤4:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-N-甲基-1H-吲唑-3,5-二甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(34.3mg，25％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):432[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.85(s,1H),8.04-7.90(m,2H),7.89-7.86(m,2H),7.67-7.58(m,2H),3.53-3.48(m,2H),2.99(s,3H),2.95(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.39-2.30(m,1H)。
实施例H6:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑的合成
在0℃将氢化钠(148.5mg，6.19mmol，1.20当量)分批加入4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1g，5.15mmol，1.00当量)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.84g，7.69mmol，1.50当量)在DMF(5mL)中搅拌的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌6h，通过氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(10/1)洗脱纯化。这生成400mg标题化合物，为淡-黄色油状物。
步骤2:5-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
在0℃将氢化钠(23.5mg，0.98mmol，2.50当量)加入[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(97.6mg，0.59mmol，1.50当量)和5-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1.00当量)在THF(3mL)中的溶液中。2小时后将该反应通过水淬灭，用盐水洗涤，用乙酸乙酯萃取，并在真空下浓缩。这生成标题化合物(150mg)，为淡黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):385[M+H]+。
步骤3:5-(1-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序M中所述，将1-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑与5-溴-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯反应，得到标题化合物(400mg)，为淡黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):531[M+H]+。
步骤4:5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
将5-(1-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-1H-吡唑-4-基)-1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(400mg，0.75mmol，1.00当量)和三氟乙酸(1.2mL)在二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温搅拌3h。将该反应通过10％氢氧化钠淬灭，并将该溶液的pH值用氯化铵调节至7。将得到的混合液用二氯甲烷萃取，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱纯化。这生成标题化合物(45mg)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):287[M+H]+。
步骤5:1-(3-溴苯基)-5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(45mg，0.16mmol，1.00当量)与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(38mg，55％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):443[M+H]+。
步骤6:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(30mg，70％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):500[M+H]+。
步骤7:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(13.1mg，45％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):485[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.13(s,1H),7.98(s,2H),7.97-7.79(m,3H),7.56-7.67(m,2H),4.30-4.33(t,J＝10.8Hz,2H),3.95-3.98(t,J＝5.4Hz,2H),3.49-3.54(t,J＝13.8Hz,2H),2.96(s,3H),2.59-2.67(m,1H),2.31-2.40(m,1H)。
实施例I6:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成
向5-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(500.00mg，1.61mmol，1.00当量)在甲酰胺(10mL)中的溶液中滴加三氯氧磷(1mL，10.73mmol，6.70当量)。将该混合液在80℃搅拌过夜，并通过在冰水浴中的NaHCO3淬灭。将得到的混合液用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱纯化。这生成60mg(11％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):347,349[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(80mg，62％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):406[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯与氨反应，得到标题化合物(35.8mg，48％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):377[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.70(s,1H),9.18(s,1H),8.51(s,1H),8.44-8.40(m,1H),7.63-7.52(m,2H),3.53-3.48(m,2H),2.95(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.39-2.30(m,1H)。
实施例J6和实施例K6:(R)-1-(3-((1-羟基-2-氧代环戊基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺和(S)-1-(3-((1-羟基-2-氧代环戊基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:乙酸2-氧代环戊基酯的合成
将环戊酮(10g，118.88mmol，1.00当量)和醋酸高铅(57.6g，129.91mmol，1.1当量)在环己烷(100mL)中的混合液在90℃搅拌过夜。将该反应混合液冷却至室温，并加入100mL1N氯化氢。搅拌1小时后，将固体过滤掉。将水层用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗制的产物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化，得到标题化合物(1.6g，9％)，为黄色油状物。
步骤2:乙酸2-乙炔基-2-羟基环戊基酯的合成
在0℃向乙酸2-氧代环戊基酯(800mg，5.63mmol，1.00当量)在THF(5mL)中的溶液中滴加(乙炔基)溴化镁(13.5mL，1.00当量，0.5M，在THF中)。在室温搅拌2小时后，将该反应用饱和的氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这生成标题化合物(680mg，72％)，为棕色固体。
步骤3:1-乙炔基环戊烷-1,2-二醇的合成
向乙酸2-乙炔基-2-羟基环戊基酯(680mg，4.04mmol，1.00当量)在甲醇(10mL)中的溶液中加入在水(5mL)中的氢氧化钠(1.079g，26.98mmol，6.70当量)。1小时后，用盐酸(1M)将该溶液的pH值调节至7。将得到的混合液在真空下浓缩。将水层用乙酸乙酯萃取，并将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥。将浓缩的残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化，得到标题化合物(400mg，78％)，为黄色油状物。
步骤4:2-乙炔基-2-羟基环戊-1-酮的合成
在-78℃向二甲基亚砜(278.71mg，3.57mmol，1.50当量)在二氯甲烷(24mL)中的溶液中加入草酰氯(150.92mg，1.19mmol，1.50当量)。1小时后加入1-乙炔基环戊烷-1,2-二醇(300.00mg，2.38mmol，1.00当量)。再经过2小时后，将三乙胺(1203.18mg，11.89mmol，5.0当量)加入该搅拌的混合液中，并将该反应混合液缓慢温至室温。将得到的溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗制的产物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱纯化，得到标题化合物(110mg，37％)，为微红色液体。
步骤5:(R)-1-(3-((1-羟基-2-氧代环戊基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺和(S)-1-(3-((1-羟基-2-氧代环戊基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺与2-乙炔基-2-羟基环戊-1-酮反应，得到R/S混合物。手性分离后，分离12.4mg(15％)R-异构体和14.4mg(17％)S-异构体，为白色固体。任意指定两个异构体的立体化学。R-异构体:tR＝12.41min(ChiralcelOJ-3,0.46＊15cm,Hex:EtOH＝70:30,1.0ml/min)；S-异构体B:tR＝16.43min(ChiralcelOJ-3,0.46＊15cm,Hex:EtOH＝70:30,1.0ml/min)。两个异构体显示如下所述的相同的LC-MS和1HNMR。LC-MS(ES,m/z):360[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),7.85(s,1H),7.80-7.70(m,2H),7.53-7.42(m,3H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),2.45-2.07(m,3H),2.03-1.94(m,2H)。
实施例L6和实施例M6:(S)-1-(3-(3-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺和(R)-1-(3-(3-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑的合成
在0℃在氮气下将氢化钠(5.3g，220.85mmol，1.50当量)分批加入1H-1,2,3-三唑(10g，144.79mmol，1.00当量)在THF(500mL)中的搅拌的混合液中。1小时后，加入2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(36g，235.76mmol，1.60当量)，并将得到的溶液在室温搅拌12h。将该反应通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化。这生成10g(28％)标题化合物，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):200[M+H]+。
步骤2:4-(三甲基硅烷基)-2-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-3-炔-2-醇的合成
在-78℃在氮气下将正丁基锂(2.5M，在己烷中)(12g，187.34mmol，1.20当量)滴加至1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑(5g，25.08mmol，1.00当量)在THF(100mL)中的搅拌的溶液中。1小时后，加入4-(三甲基硅烷基)丁-3-炔-2-酮(4.6g，32.80mmol，1.30当量)，并将得到的溶液在室温搅拌12h。将该反应通过饱和的氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱纯化。这生成2.3g(22％)标题化合物，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):340[M+H]+。
步骤3:2-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-3-炔-2-醇的合成
将4-(三甲基硅烷基)-2-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-3-炔-2-醇(1.97g，5.80mmol，1.00当量)和碳酸钾(370mg，2.68mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)/甲醇(5mL)中的混合液在室温搅拌1h。用1N氯化氢将该溶液的pH值调节至6。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取，并经无水硫酸钠干燥。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱纯化。这生成1.4g标题化合物，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):268[M+H]+。
步骤4:1-[3-[3-羟基-3-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与2-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到标题化合物(200mg，56％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):518[M+H]+。
步骤5:1-[3-[3-羟基-3-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-[3-[3-羟基-3-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(130mg，64％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):503[M+H]+。
步骤6:(S)-1-(3-(3-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺和(R)-1-(3-(3-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
将1-[3-[3-羟基-3-(1-[[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(150.00mg，0.30mmol，1.00当量)、CsF(180mg，1.18mmol，4.00当量)和四丁基氟化铵(78mg，1.00当量)在THF(30mL)中的混合液在室温搅拌过夜。将得到的混合液在真空下浓缩，将粗制的产物(500mg)经制备型-HPLC纯化、并经手性-制备型-HPLC分离。这生成30.5mg(26％)3S-异构体，为白色固体，以及35.6mg(31％)3R-异构体，为白色固体。任意指定两个异构体的立体化学。3S-异构体:tR＝9.64min(ChiralcelOJ-3,0.46＊15cm,Hex:EtOH＝70:30,1.0ml/min)；3R-异构体:tR＝12.64min(ChiralcelOJ-3,0.46＊15cm,Hex:EtOH＝70:30,1.0ml/min)。两个异构体显示如下所述的相同的LC-MS和1HNMR。LC-MS(ES,m/z):373[M+H]+。1HNMR(300Hz,DMSO-d6)δ8.32-8.29(d,J＝8.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.93-7.87(m,4H),7.67-7.52(m,4H),7.42-7.37(m,1H),6.38(s,1H),1.86(s,1H)。
实施例N6:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:2-氧代-2-(2-氧代环戊基)乙酸乙酯的合成
类似于通用程序Y步骤1中所述，将草酸二乙酯与环戊酮反应，得到标题化合物(25g，76％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):185[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序Y步骤2中所述，将2-氧代-2-(2-氧代环戊基)乙酸乙酯与(3-溴苯基)肼盐酸盐反应，得到标题化合物(6g，66％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):335,337[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(1.1g，粗品)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):394[M+H]+。
步骤4:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯与氨反应，得到标题化合物(541.8mg，53％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):365[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.87(s,1H),7.76-7.72(m,1H),7.51-7.40(m,2H),3.49(t,J＝6.0Hz,2H),3.07(t,J＝6.9Hz,2H),2.94(s,3H),2.84(t,J＝6.9Hz,2H),2.72-2.56(m,3H),2.37-2.24(m,1H)。
实施例O6:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-(嘧啶-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸酯的合成
将在DMF(4.00mL)中的1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(200.00mg，0.43mmol，1.00当量)、4-氯嘧啶盐酸盐(65.05mg，0.43mmol，1.00)和碳酸钾(238.17mg，1.72mmol，4.00当量)的混合液在80℃在密封管中在氮气下搅拌4h。将该反应通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱纯化。这生成160mg(87％)标题化合物，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):428,430[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(嘧啶-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(嘧啶-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(120mg，70％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):487[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(嘧啶-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(嘧啶-4-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与氨反应，得到标题化合物(15.3mg，14％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):458[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),8.20(d,J＝6.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.67-7.62(m,1H),7.57-7.52(m,2H),6.92(d,J＝6.3Hz,1H),4.97(s,2H),4.10(t,J＝5.7Hz,2H),3.55-3.46(m,2H),3.08-3.01(m,2H),2.99(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.37-2.32(m,1H)。
实施例P6:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
在氮气下将2-氯嘧啶(37.01mg，0.32mmol，1.00当量)在DMF(2.00mL)、1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(150.00mg，0.32mmol，1.00当量)和乙基二异丙基胺(847.73mg，6.56mmol，20.30当量)在密封管中的混合液在80℃搅拌12h。将该反应通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤。将固体过滤掉，并将该液体在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱纯化。这生成80mg(58％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):428,430[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(80mg，88％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):487[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(嘧啶-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与氨反应，得到标题化合物(10.2mg，14％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):458[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(s,1H),7.64(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.45-7.40(m,2H),6.53(t,J＝4.8Hz,1H),4.95(s,2H),4.04(t,J＝5.6Hz,2H),3.39-3.36(m,2H),2.87-2.84(m,2H),2.83(s,3H),2.51-2.47(m,1H),2.24-2.18(m,1H)。
实施例Q6:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
在氮气下将1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(200.00mg，0.43mmol，1.00当量)、2-溴-1,3-噻唑(2.00mL，22.19mmol，51.50)和碳酸钾(297.71mg，2.15mmol，5.00当量)在密封管中的混合液在100℃搅拌12h。将该反应通过水淬灭，用乙基萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱纯化。这生成117mg(63％)标题化合物，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):433,45[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(100mg，80％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):492[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-(1,3-噻唑-2-基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与氨反应，得到标题化合物(17.1mg，18％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):463[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.75(s,1H),7.67-7.62(m,1H),7.57-7.52(m,2H),7.18(d,J＝3.6Hz,1H),6.76(d,J＝3.6Hz,1H),4.76(s,2H),3.91(t,J＝5.4Hz,2H),3.55-3.50(m,2H),3.09-3.03(m,2H),2.93(s,3H),2.63-2.55(m,1H),2.36-2.27(m,1H)。
实施例R6和实施例S6:1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-((S)-甲基亚磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺和1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-((R)-甲基亚磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-甲亚磺酰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
向250-mL圆底烧瓶中加入在二氯甲烷(100mL)中的1-(3-溴苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐(1.00g，2.15mmol，1.00当量)、甲亚磺酰基氯(420mg，4.26mmol，2.00当量)和三乙胺(870mg，8.60mmol，4.00当量)。将得到的混合液在室温搅拌5min，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(9:11)洗脱纯化。这生成300mg(34％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):412,414[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲亚磺酰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-5-甲亚磺酰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(100mg，35％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):471[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲亚磺酰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲亚磺酰基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯与氨反应，得到R/S混合物，将其经手性-制备型-HPLC分离。这生成7.8mg(8％)5S-异构体，为白色固体，和7.4mg(8％)5R-异构体，为白色固体。任意指定两个异构体的立体化学。5S-异构体:tR＝5.59min(ChiralcelOJ-3,0.46＊15cm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,1.2ml/min)；5R-异构体:tR＝11.19min(ChiralcelOJ-3,0.46＊15cm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,1.2ml/min)。两个异构体显示如下所述的相同的LC-MS和1HNMR。LC-MS(ES,m/z):442[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.71-7.66(m,2H),7.60-7.56(m,1H),7.51-7.49(m,1H),4.34(s,2H),3.41-3.37(m,4H),3.05-2.90(m,2H),2.81(s,3H),2.69(s,3H),2.53-2.52(m,1H),2.22-2.19(m,1H)。
实施例T6、实施例U6、实施例V6和实施例W6:1-(3-[2-[(3S,4S)-3,4-二羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、1-(3-[2-[(3S,4R)-3,4-二羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、1-(3-[2-[(3R,4R)-3,4-二羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺和1-(3-[2-[(3R,4S)-3,4-二羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯的合成
向用氮气惰性气氛净化并保持的250-mL圆底烧瓶中加入N-甲基-N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯(8.00g，46.19mmol，1.00当量)、丙烯酸-2-甲酯(39.76g，461.85mmol，10.00当量)和1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷(20.72g，184.71mmol，4.00当量)。在室温搅拌3天后，将该反应通过水淬灭，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱纯化，得到11g(92％)标题化合物，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):260[M+H]+。
步骤2:4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-亚甲基丁酸甲酯的合成
在0℃将叔丁基(氯)二甲基硅烷(15.35g，101.84mmol，2.40当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液滴加至4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-羟基-2-亚甲基丁酸甲酯(11.00g，42.42mmol，1.00当量)和咪唑(8.7g，3.00当量)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌的溶液中。将得到的混合液在室温搅拌过夜。将固体过滤掉，并将该液体在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化，得到17g(92％)标题化合物，为无色油状物。LC-MS(ES,m/z):374[M+H]+。
步骤3:4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氧代丁酸甲酯的合成
在O3气惰性气氛净化并保持的250-mL4-颈圆底烧瓶中，将4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-亚甲基丁酸甲酯(8g，21.42mmol，1.00当量)在二氯甲烷(100mL)中的混悬液在-78℃搅拌1h。然后将该反应通过10mL二乙基硫烷淬灭，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化，得到标题化合物(7.314g，82％)，为无色油状物。LC-MS(ES,m/z):376[M+H]+。
步骤4:2-(2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-1-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基)-2-羟基丁-3-炔酸甲酯的合成
在0℃在氮气下将(乙炔基)溴化镁(47mL，181.84mmol，1.20当量)滴加至4-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氧代丁酸甲酯(7.314g，19.48mmol，1.00当量)在THF(10mL)中的搅拌的溶液中。在0℃搅拌2h后，将该反应通过饱和的NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱纯化，得到标题化合物(6.4g，74％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):402[M+H]+。
步骤5:4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮的合成
在室温将三氟乙酸(800mg，7.02mmol，2.00当量)加入2-(2-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-1-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基)-2-羟基丁-3-炔酸甲酯(1.40g，3.49mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌的溶液中。2h后加入在二氯甲烷(15mL)中的三乙胺(1.41g，13.93mmol，4.00当量)，并将该反应混合液搅拌过夜。将得到的混合液在真空下浓缩，并将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱纯化，得到标题化合物(780mg，75％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):270[M+H]+。
步骤6:1-[3-(2-[4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基)苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺与4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(540mg)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):505[M+H]+。
步骤7:1-(3-[2-[(3S,4S)-3,4-二羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、1-(3-[2-[(3S,4R)-3,4-二羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、1-(3-[2-[(3R,4R)-3,4-二羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺和1-(3-[2-[(3R,4S)-3,4-二羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
在0℃将TBAF(1.3g，4.97mmol，2.00当量)滴加至1-[3-(2-[4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基)苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(1.25g，2.48mmol，1.00当量)在THF(50mL)中的溶液中。在室温搅拌过夜后，将得到的混合液在真空下浓缩，并将粗制的产物(200mg)经手性-制备型-HPLC纯化。这生成2.5mg的3S,4S-异构体、1.7mg的3S,4R-异构体、12.8mg(1％)3R,4R-异构体和13.7mg(1％)3R,4S-异构体。四种异构体均为白色固体。所述异构体的立体化学是任意指定的。3R,4R-异构体:tR＝1.91min(ChiralcelIA-3,0.46＊5cm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,1.0ml/min)；3S,4S-异构体tR＝3.32min(ChiralcelIA-3,0.46＊5cm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,1.0ml/min)。3R,4S-异构体:tR＝7.84min(ChiralcelIC-3,0.46＊15cm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,1.0ml/min)；3S,4R-异构体:tR＝9.99min(ChiralcelIC-3,0.46＊15cm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,1.0ml/min)。所有四种异构体的LC-MS(ES,m/z):391[M+H]+。3R,4R-异构体或3S,4S-异构体的质子NMR:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-7.85(m,3H),7.67-7.56(m,3H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),4.42-4.39(m,1H),3.83-3.78(m,1H),3.34-3.29(m,1H),2.95(s,3H)。3R,4R-异构体或3S,4S-异构体的质子NMR:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.93-7.86(m,3H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.52(m,3H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),6.56(s,1H),5.80(d,J＝5.6Hz,1H),4.09-4.05(m,1H),3.53-3.49(m,1H),3.14-3.10(m,1H),2.79(s,3H)。
实施例X6:(R)-4-(乙基氨基)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:N-乙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的合成
类似于通用程序A中所述，将4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶与乙胺反应，得到标题化合物(850mg，82％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):289[M+H]+。
步骤2:4-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序O中所述，将N-乙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺与一氧化碳反应，得到标题化合物(300mg，46％)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):221[M+H]+。
步骤3:1-(3-溴苯基)-4-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将4-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(160mg，粗品)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):375[M+H]+。
步骤4:4-(乙基氨基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-4-(乙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(100mg，54％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):434[M+H]+。
步骤5:4-(乙基氨基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将4-(乙基氨基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(33.2mg，43％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):419[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.77-7.67(m,3H),7.52-7.45(m,2H),6.75(d,J＝6.4Hz,1H),3.45-3.35(m,4H),2.83(s,3H),2.52-2.48(m,1H),2.25-2.18(m,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例Y6:(R)-4-(环丙基氨基)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
将4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(5g，32.56mmol，1.00当量)、I2(16.39g，64.58mmol，1.00当量)、氢氧化钾(6.9g，122.98mmol，1.00当量)在1,4-二噁烷(150mL)中的溶液在75℃搅拌4h。将该反应通过饱和的Na2S2O3淬灭，并通过过滤收集固体。这生成3.7g(41％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):280[M+H]+。
步骤2:N-环丙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的合成
类似于通用程序A中所述，将4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶与环丙胺(1.45g，25.40mmol，10.00当量)反应，得到标题化合物(767mg，粗品)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):301[M+H]+。
步骤3:4-(环丙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序O中所述，将N-环丙基-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺与一氧化碳反应，得到标题化合物(180mg)，为粗制的固体。LC-MS(ES,m/z):233[M+H]+。
步骤4:1-(3-溴苯基)-4-(环丙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将4-(环丙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(124mg，41％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):387[M+H]+。
步骤5:4-(环丙基氨基)-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-4-(环丙基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(90mg，63％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):446[M+H]+。
步骤6:4-(环丙基氨基)-1-(3-[2-[(3S)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将4-(环丙基氨基)-1-(3-[2-[(3S)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(11.7mg，13％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):431[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.89-7.88(m,2H),7.81-7.77(m,1H),7.63-7.58(m,2H),6.94(d,J＝6.3Hz,1H),3.51-3.30(m,2H),2.93(s,3H),2.89-2.84(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.37-2.28(m,1H),0.93-0.87(m,2H),0.64-0.59(m,2H)。
实施例Z6:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲醇的合成
在-76℃在氮气下将二异丁基氢化铝(100mL，492.91mmol，5.00当量)滴加至4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(6.67g，35.94mmol，1.0当量)在二氯甲烷(120mL)中的搅拌的混悬液中。将该反应混合液在室温搅拌2h，通过酒石酸钾钠水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱纯化。这得到3.5g(62％)标题化合物，为淡红色固体。LC-MS(ES,m/z):158[M+H]+。
步骤2:4-氯-6-甲基吡啶-3-甲醛的合成
将(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(2.17g，13.77mmol，1.00当量)和戴斯-马丁氧化剂(8.74g，20.61mmol，1.50当量)在二氯甲烷(120mL)中的混悬液在室温搅拌2h。将得到的混合液在真空下浓缩，并将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化，得到1.61g(75％)4-氯-6-甲基吡啶-3-甲醛，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):156[M+H]+。
步骤3:6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
在具有氮气惰性气氛的30-mL密封管中，将4-氯-6-甲基吡啶-3-甲醛(797mg，5.12mmol，1.00当量)在乙二醇二甲醚(36mL)中的混悬液和水合肼(98％)(9mL，184.64mmol，35.00当量)在110℃用微波辐照3h。将得到的混合液在真空下浓缩，并将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱纯化，得到290mg(43％)标题化合物，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):134[M+H]+。
步骤4:3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
将6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(270mg，2.03mmol，1.00当量)、I2(1.04g，4.10mmol，2.00当量)和氢氧化钾(410mg，7.31mmol，3.60当量)在DMF(6mL)中的混悬液在室温搅拌12h。将该反应用饱和的Na2S2O3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，并经无水硫酸钠干燥。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱纯化，得到360mg(69％)标题化合物，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):260[M+H]+。
步骤5:6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序O中所述，将3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶与CO反应，得到标题化合物(200mg)。LC-MS(ES,m/z):192[M+H]+。
步骤6:1-(3-溴苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(150mg，41％)，为灰色固体。LC-MS(ES,m/z):346,348[M+H]+。
步骤7:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(160mg，91％)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):405[M+H]+。
步骤8:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(63mg，41％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):390[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.47(s,1H),7.96(s,1H),7.89-7.83(m,1H),7.65-7.62(m,3H),3.49(t,J＝7.5Hz,2H),2.96(s,3H),2.72(s,3H),2.70-2.68(m,1H),2.29-2.37(m,1H)。
实施例A7:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.5g，9.77mmol，1.00当量)、1,4-二噁烷(25mL)、氢氧化钾(2.0g，35.65mmol，3.60当量)和碘(4.95g，19.50mmol，2.00当量)的溶液在75℃搅拌4h。将该反应通过饱和的硫代硫酸钠五水合物水溶液淬灭，并通过过滤收集固体。这生成2.5g(92％)标题化合物，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):280[M+H]+。
步骤2:4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序O中所述，将4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶与CO反应，得到标题化合物(700mg，66％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):212[M+H]+。
步骤3:1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
将4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(600.0mg，2.84mmol，1.00当量)、锌粉(920.0mg，14.07mmol，5.00当量)和乙酸(15.0mL)的混合液在室温搅拌12h。将得到的溶液用水稀释，并将固体过滤掉。将该溶液的pH值用碳酸氢钠水溶液调节至7。将固体过滤掉，并将该液体用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，并减压浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱纯化。这生成130.0mg(26％)1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):187[M+H]+。
步骤4:1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-碘苯基)硼酸反应，得到标题化合物(90.0mg，42％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):332[M+H]+。
步骤5:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(30.0mg，58％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):391[M+H]+。
步骤6:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(9.4mg，33％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):376[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(d,J＝0.9Hz,1H),8.53(d,J＝6Hz,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(dd,J＝6.0,0.9Hz,2H),7.65-7.61(m,2H),3.51-3.47(m,2H),2.94(s,3H),2.65-2.55(m,1H),2.35-2.25(m,1H)。
实施例B7:(R)-6-氰基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:6-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(60mg，35％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):425[M+H]+。
步骤2:6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
将6-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(70mg，0.16mmol，1.00当量)、Pd(PPh3)4(38mg，0.03mmol，0.20当量)和氰化锌(97mg，0.83mmol，5.00当量)在DMF(3mL)中的混悬液在90℃用微波辐照1h。将得到的混合液在真空下浓缩，用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取，并经无水硫酸钠干燥。将残余物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(40:1)洗脱纯化，得到标题化合物(60mg，88％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):416[M+H]+。
步骤3:6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(5.2mg，27％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):401[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.75(s,1H),8.00-7.96(m,2H),7.70-7.59(m,2H),3.40-3.37(m,2H),2.81(s,3H),2.50-2.43(m,1H),2.24-2.19(m,1H)。
实施例C7和实施例D7:(R)-6-氰基-1-(3-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺和(S)-6-氰基-1-(3-((7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:7-乙炔基-5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇的合成
在0℃将5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酮(200mg，1.50mmol，1.00当量)在THF(2mL)中的溶液滴加至(乙炔基)溴化镁(3.6mL，0.5MinTHF)在氧杂环戊烷(8mL)中的混悬液中，并将得到的混合液在室温搅拌2h。将该反应通过饱和的氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱纯化，得到标题化合物(180mg，75％)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):160[M+H]+。
步骤2:6-氯-1-[3-(2-[7-羟基-5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基]乙炔基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将7-乙炔基-5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇与1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯反应，得到标题化合物(450mg，74％)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):445[M+H]+。
步骤3:6-氰基-1-[3-(2-[7-羟基-5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基]乙炔基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
将6-氯-1-[3-(2-[7-羟基-5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基]乙炔基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(450mg，1.01mmol，1.00当量)、氰化锌(1.183g，10.07mmol，10.00当量)、Pd(PPh3)4(234mg，0.20mmol，0.20当量)在DMF(5mL)中的混悬液在90℃用微波辐照2h。将得到的混合液在真空下浓缩，用稀释，用乙酸乙酯萃取，并经无水硫酸钠干燥。将残余物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(40:1)洗脱纯化，得到标题化合物(200mg)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):436[M+H]+。
步骤4:6-氰基-1-(3-[2-[(7R)-7-羟基-5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺和6-氰基-1-(3-[2-[(7S)-7-羟基-5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将6-氰基-1-[3-(2-[7-羟基-5H,6H,7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基]乙炔基)苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与氨反应，得到粗制产物，将其经制备型-HPLC纯化、并经手性-制备型-HPLC分离。这生成23.9mg(25％)7R-异构体，为白色固体，和28.3mg(29％)7S-异构体，为白色固体。任意指定两个化合物的立体化学。7R-异构体:tR＝2.40min(ChiralcelIC-3,0.46＊5cm,Hex:EtOH＝50:50,2.0ml/min)；7S-异构体:tR＝4.92min(ChiralcelIC-3,0.46＊5cm,Hex:EtOH＝50:50,2.0ml/min)。两个异构体显示如下所述的相同的LC-MS和1HNMR。LC-MS(ES,m/z):421[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.55(s,1H),8.35(s,2H),7.90(s,1H),7.78-7.77(m,2H),7.76(d,J＝3.2Hz,2H),7.27-7.24(m,1H),3.08-2.88(m,2H),2.67-2.60(m,1H),2.45-2.39(m,1H)。
实施例E7:(R)-6-乙氧基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-6-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸的合成
将1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，0.82mmol，1.00当量)和乙醇钠(555.8mg，8.17mmol，10.00当量)在乙醇(2mL)/DMF(3mL)中的混悬液在110℃用微波辐照2.5h。将该溶液的pH值用氯化氢(1M)调节至5。将得到的混合液在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱纯化，得到标题化合物(220mg，74％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):362,364[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-6-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(3-溴苯基)-6-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(200mg，粗品)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):361,363[M+H]+。
步骤3:6-乙氧基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-6-乙氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(60.4mg，26％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):420[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.20(s,1H),7.94(s,1H),7.88-7.82(m,1H),7.63-7.58(m,2H),7.02(s,1H),4.45-4.42(m,2H),3.52(t,J＝7.2Hz,2H),2.96(s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.35-2.28(m,1H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例F7:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-6-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序A中所述，将1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺与吡咯烷(2mL)反应，得到标题化合物(200mg，46％)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):386,388[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-6-(吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(52.7mg，23％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):445[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.08(s,1H),7.89(s,1H),7.83-7.80(m,1H),7.61-7.49(m,2H),6.38(s,1H),3.55-3.45(m,6H),2.94(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.38-2.28(m,1H)。2.09-2.05(m,4H)。
实施例G7和实施例H7:1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺和1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(250mg，52％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):351,353[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序A中所述，将1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺与(3R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐反应，得到标题化合物(70mg，61％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):402,404[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(43.1mg，54％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):461[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.99(s,1H),7.79(s,1H),7.72-7.70(m,1H),7.51-7.40(m,2H),6.30(s,1H),4.45(s,1H),3.58-3.49(m,3H),3.40-3.37(m,3H),2.83(s,3H),2.53-2.47(m,1H),2.26-2.19(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.99-1.96(m,1H)。
步骤4:根据如对(R)-OH异构体所述的完全相同的程序从1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺和(3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐来制备(S)-OH异构体，即1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺。LC-MS(ES,m/z):461[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.01(s,1H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),6.31(s,1H),4.46(s,1H),3.60-3.51(m,3H),3.49-3.36(m,3H),2.83(s,3H),2.54-2.46(m,1H),2.27-2.18(m,1H),2.14-1.98(m,2H)。
实施例I7:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
将6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(7g，45.58mmol，1.00当量)在DMF(100mL)中的混悬液、氢氧化钾(7.67g，136.71mmol，3.00当量)和I2(20.82g，82.03mmol，1.80当量)在50℃搅拌5h。将该反应通过饱和的硫代硫酸钠水溶液淬灭，并用水稀释。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/二氯甲烷(1:15)洗脱纯化，得到标题化合物(6g，47％)，为橙色固体。LC-MS(ES,m/z):280[M+H]+。
步骤2:6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序O中所述，将一氧化碳与6-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶反应，得到标题化合物(1.3g，86％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):212[M+H]+。
步骤3:1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(320mg，62％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):366,368[M+H]+。
步骤4:-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸的合成
将1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(400mg，1.09mmol，1.00当量)、甲醇钠(589mg，10.90mmol，10.00当量)在DMF(5mL)/甲醇(1mL)中的混悬液在110℃用微波辐照3h。将该溶液的pH值用氯化氢(1M)调节至5。将得到的混合液在真空下浓缩，然后用水稀释。将该溶液用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这生成标题化合物(300mg，39％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):348,350[M+H]+。
步骤5:1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(480mg，96％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):347,349[M+H]+。
步骤6:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(36mg，12％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):406[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.93-7.89(m,2H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(s,1H),3.98(s,3H),3.37(t,J＝7.2Hz,2H),2.81(s,3H),2.47-2.43(m,1H),2.28-2.18(m,1H)。
实施例J7:(R)-5-((4-氨基-N-甲基丁酰氨基)甲基)-1-(4-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:5-(氯甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
将亚硫酰氯(6mL，82.71mmol，21.70当量)滴加至5-(羟基甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(1.50g，3.81mmol，1.00当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌30min，并减压浓缩。这生成1.7g(粗品)标题化合物，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):413[M+H]+。
步骤2:1-(4-碘吡啶-2-基)-5-[(甲基氨基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
将5-(氯甲基)-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(1.7g，4.12mmol，1.00当量)、三乙胺(1.96g，19.37mmol，4.70当量)和甲胺(5ml，2.00当量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液在室温搅拌12h。除去溶剂，得到标题化合物(2.0g，粗品)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):408[M+H]+。
步骤3:N-[3-([[3-氨基甲酰基-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]甲基](甲基)氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的合成
将1-(4-碘吡啶-2-基)-5-[(甲基氨基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(2.00g，4.91mmol，1.00当量)、4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁酸(2.00g，9.84mmol，2.00当量)、乙基二异丙基胺(2.54g，19.65mmol，4.00当量)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(2.80g，7.36mmol，1.50当量)在二氯甲烷(100mL)中的混合液在室温搅拌12h。将得到的混合液在真空下浓缩，并将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(7:3)洗脱纯化。这生成600mg(粗品)标题化合物，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):593[M+H]+。
步骤4:N-[3-([[3-氨基甲酰基-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]甲基](甲基)氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯的合成
类似于通用程序G中所述，将N-[3-([[3-氨基甲酰基-1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]甲基](甲基)氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(360mg，61％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):604[M+H]+。
步骤5:5-[(4-氨基-N-甲基丁酰氨基)甲基]-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
向HCl惰性气氛净化并保持的100-mL圆底烧瓶中加入在乙酸乙酯(10mL)中的N-[3-([[3-氨基甲酰基-1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基]甲基](甲基)氨基甲酰基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(360mg，0.60mmol，1.00当量。将得到的溶液在室温搅拌10min。通过过滤收集固体，并将粗制的产物经制备型-HPLC纯化，得到标题化合物(52.7mg，18％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):504[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.77-8.70(m,1H),8.60(d,J＝4.5Hz,1H),8.32(s,1H),8.26(s,1H),8.14(d,J＝10.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),6.68(s,1H),4.76-4.67(m,2H),3.41-3.33(m,2H),3.00-2.91(m,3H),2.83-2.80(m,4H),2.63-2.53(m,1H),2.50(s,3H),2.47-2.39(m,3H),2.28-2.19(m,1H),1.70-1.67(m,2H)。
实施例K7:(R)-1-(4-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)吡啶-2-基)-5-((N-甲基丁酰氨基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(4-碘吡啶-2-基)-5-[(N-甲基丁酰氨基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
将1-(4-碘吡啶-2-基)-5-[(甲基氨基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(2.00g，4.91mmol，1.00当量)、三乙胺(2.98g，29.45mmol，6.00当量)和丁酸丁酰基酯(2.33g，14.73mmol，3.00当量)在二氯甲烷(100mL)中的混悬液在室温搅拌2h。将得到的混合液在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(2:3)洗脱纯化。这生成200mg(9％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):478[M+H]+。
步骤2:1-(4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]吡啶-2-基)-5-[(N-甲基丁酰氨基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(4-碘吡啶-2-基)-5-[(N-甲基丁酰氨基)甲基]-1H-吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(24.5mg，13％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):489[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.83-8.79(m,1H),8.57(d,J＝5.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.49(s,1H),7.36(t,J＝1.5Hz,1H),7.35(d,J＝1.5Hz,1H),4.87-4.78(m,2H),3.55-3.49(m,2H),3.10-3.06(m,2H),2.99-2.96(m,4H),2.66-2.62(m,1H),2.53-2.41(m,2H),2.38-2.34(m,1H),1.77-1.68(m,2H),1.06-0.95(m,3H)。
实施例L7:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-氧代-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-6-氧代-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(130mg，粗品)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):409[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-氧代-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-氧代-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯与氨反应，得到标题化合物(9.7mg，8％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):380[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),8.43-8.40(m,1H),7.54-7.45(m,2H),4.48(s,2H),3.55-3.45(m,2H),2.94(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.37-2.28(m,1H)。
实施例M7:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]噻唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯的合成
将5-氨基-1-(3-溴苯基)-4-硫烷基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(100mg，0.29mmol，1.00当量)、(二乙氧基甲氧基)乙烷(215mg，1.45mmol，5.00当量)和醚合三氟化硼(206mg，1.45mmol，5.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的混合液在室温搅拌2h。将该反应通过饱和的碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱纯化。这生成70mg(68％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):352[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(18mg，22％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):411[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d][1,3]噻唑-3-甲酸乙酯与NH3反应，得到标题化合物(14mg，84％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):382[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.28(s,1H),8.49-8.48(t,1H),8.42-8.38(m,1H),7.61-7.47(m,2H),3.57-3.43(m,2H),3.97(s,3H),2.68-2.60(m,1H),2.40-2.31(m,1H)。
实施例N7:(R)-1-(2-氟-5-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(5-溴-2-氟苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序Y步骤2中所述，将2-氧代-2-(2-氧代环戊基)乙酸乙酯与(5-溴-2-氟苯基)肼反应，得到标题化合物(130mg，68％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):353,355[M+H]+。
步骤2:3-(2-氟-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,3aH,4H,5H,6H,6aH-环戊二烯并[c]吡唑-1-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序G中所述，将3-(5-溴-2-氟苯基)-1H,3aH,4H,5H,6H,6aH-环戊二烯并[c]吡唑-1-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(120mg，86％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):412[M+H]+。
步骤3:1-(2-氟-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(2-氟-5-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯与氨反应，得到标题化合物(20.8mg，20％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):383[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.85(d,J＝9.6Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.38-7.35(m,1H),3.50-3.47(m,2H),2.94(s,2H),2.88-2.84(m,4H),2.66-2.64(m,3H),2.35-2.28(m,1H)。
实施例O7:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:2-氧代-2-(4-氧代氧杂环戊烷-3-基)乙酸酯的合成
类似于通用程序Y步骤1中所述，将草酸二乙酯与氧杂环戊烷-3-酮反应，得到400mg(5％)2-氧代-2-(4-氧代氧杂环戊烷-3-基)乙酸乙酯，为黄色油状物。
步骤2:1-(3-溴苯基)-1H,3aH,4H,6H,6aH-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序Y步骤2中所述，将2-氧代-2-(4-氧代氧杂环戊烷-3-基)乙酸乙酯与(3-溴苯基)肼盐酸盐反应，得到标题化合物(80mg，11％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):337[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,6H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-1H,4H,6H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(70mg，85％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):396[M+H]+。
步骤4:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,6H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,6H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-甲酸乙酯与氨反应，得到标题化合物(17.5mg，27％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):367[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.82(t,J＝1.5Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.55-7.44(m,2H),5.22(t,J＝2.7Hz,2H),5.05(t,J＝2.7Hz,2H),3.53-3.48(m,2H),2.96(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.39-2.29(m,1H)。
实施例P7:(R)-3-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-1-甲酰胺的合成
步骤1:3-碘-1H-吲唑的合成
将1H-吲唑(1.00g，8.46mmol，1.00当量)、碘(4.30g，16.94mmol，2.00当量)和氢氧化钾(1.19g，21.21mmol，2.50当量)在DMF(49.98mL)中的混合液在室温搅拌2小时。将得到的溶液用乙酸乙酯稀释，用水和硫代硫酸钠五水合物洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这生成标题化合物(2g，97％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):245[M+H]+。
步骤2:N-叔丁基-3-碘-1H-吲唑-1-甲酰胺的合成
将3-碘-1H-吲唑(1.00g，4.10mmol，1.00当量)和2-异氰酸基-2-甲基丙烷(610mg，6.15mmol，1.50当量)在DMF(30.00mL)中的溶液在室温搅拌3天。将该反应通过水淬灭，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:15)洗脱纯化。这生成890mg(63％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):344[M+H]+。
步骤3:3-碘-1H-吲唑-1-甲酰胺的合成
将N-叔丁基-3-碘-1H-吲唑-1-甲酰胺(400mg，1.17mmol，1.00当量)和三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将得到的混合液在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化。这生成标题化合物(150mg，45％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):288[M+H]+。
步骤4:3-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吲唑-1-甲酰胺的合成
类似于通用程序U中所述，将3-碘-1H-吲唑-1-甲酰胺与(R)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)硼酸钾反应，得到标题化合物(6mg，3％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):375[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.64-7.57(m,3H),7.47-7.43(m,1H),3.56-3.47(m,2H),2.96(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.39-2.32(m,1H)。
实施例Q7:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成
将1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(300mg，2.52mmol，1.00当量)、KOH(500mg，8.91mmol，3.50当量)和碘(diiodane)(1.28g，5.04mmol，2.00当量)在DMF(10mL)中的混悬液在室温搅拌过夜。将该反应通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱纯化，得到标题化合物(577mg，84％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):246[M+H]+。
步骤2:1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酯的合成
类似于通用程序O中所述，将3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶与CO反应，得到标题化合物(300mg，65％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):178[M+H]+。
步骤3:1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-碘苯基)硼酸反应，得到标题化合物(161mg，34％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):380[M+H]+。
步骤4:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(100mg，57％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):391[M+H]+。
步骤5:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(25.1mg，26％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):376[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),8.49(d,J＝5.4Hz,1H),8.21-8.18(m,2H),8.07-8.03(m,1H),7.99(s,1H),7.67(t,J＝7.8Hz,2H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),6.54(s,1H),3.37(t,J＝6.9Hz,2H),2.81(s,3H),2.51-2.43(m,1H),2.25-2.18(m,1H)。
实施例R7:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成
将5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(500.00mg，3.76mmol，1.00当量)、碘(953.09mg，3.76mmol，1.00当量)和氢氧化钾(526.71mg，9.39mmol，2.50当量)在DMF(10.00mL)中的混合液在室温搅拌4小时。将得到的溶液用乙酸乙酯稀释，用硫代硫酸钠五水合物和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱纯化。这生成标题化合物(540mg，56％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):260[M+H]+。
步骤2:5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序O中所述，将3-碘-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶与CO反应，得到标题化合物(170mg，77％)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):192[M+H]+。
步骤3:1-(3-碘苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-碘苯基)硼酸反应，得到标题化合物(140mg，45％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):394[M+H]+。
步骤4:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-碘苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(140mg，粗品)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):405[M+H]+。
步骤5:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(37.9mg，28％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):390[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.18(s,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),8.03(d,J＝30.9MHz,1H),7.69-7.59(m,2H),3.53-3.50(m,2H),2.95-2.93(s,3H),2.72(s,3H),2.63-2.58(m,1H),2.36-2.30(m,1H)。
实施例S7:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶的合成
将5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(500.00mg，3.35mmol，1.00当量)、氢氧化钾(677.10mg，12.07mmol，3.60当量)和I2(1701.70mg，6.70mmol，2.00当量)在DMF(5mL)中的混合液在室温搅拌1.5h。将得到的溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHSO3水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这生成780mg(85％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):276[M+H]+。
步骤2:5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序O中所述，将3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶与CO反应，得到标题化合物(260mg，48％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):208[M+H]+。
步骤3:1-(3-碘苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-碘苯基)硼酸反应，得到标题化合物(30mg，8％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):410[M+H]+。
步骤4:3-(3-碘苯基)-6-甲氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将3-(3-碘苯基)-6-甲氧基-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(40mg，粗品)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):395[M+H]+。
步骤5:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-碘苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(20.3mg，66％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):406[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.98(s,1H),8.03(s,1H),7.96-7.93(m,1H),7.68-7.58(m,3H),4.04(s,3H),3.54-3.49(m,2H),2.96(s,3H),2.66-2.59(m,1H),2.40-2.33(m,1H)。
实施例T7:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的合成
将1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(10g，83.95mmol，1.00当量)、氢氧化钾(16.9g，301.22mmol，3.60当量)和碘(42.7g，168.24mmol，2.00当量)在DMF(150mL)中的混合液在25℃搅拌16小时。将得到的溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用硫酸氢钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:5-1:3)洗脱纯化。这生成标题化合物(11.7g，57％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):246[M+H]+。
步骤2:1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸酯的合成
类似于通用程序O中所述，将3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(10g，40.81mmol，1.00当量)与CO反应，得到标题化合物(3g，41％)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):178[M+H]+。
步骤3:1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
向100-mL圆底烧瓶中加入1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯(2g，11.29mmol，1.00当量)、氧化铂水合物(770mg，3.39mmol，0.30当量)乙酸(30mL)。将以上混合液在室温在氢气下搅拌4小时。将固体过滤掉，并将得到的混合液在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱纯化。这生成400mg标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):182[M+H]+。
步骤4:1-(3-碘苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-碘苯基)硼酸反应，得到标题化合物(210mg，28％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):384[M+H]+。
步骤5:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-碘苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(160mg)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):395[M+H]+。
步骤6:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(29.9mg)。LC-MS(ES,m/z):380[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.73(t,J＝1.2Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),7.50-7.47(m,2H),3.50-3.45(m,2H),3.23(t,J＝5.4Hz,2H),2.93(s,1H),2.88(t,J＝6.3Hz,2H),2.57-2.55(m,1H),2.33-2.29(m,1H),1.96(t,J＝5.4Hz,2H)。
实施例U7:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴-5-甲基苯基)硼酸反应，得到标题化合物(335mg，57％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):346,348[M+H]+。
步骤2:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(220mg，58％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):405[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]-5-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(30mg，14％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):390[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(d,J＝6.4MHz,2H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),7.49-7.46(m,1H),7.35(s,1H),3.52-3.49(m,2H),2.96(s,3H),2.67-2.59(m,1H),2.49(s,3H),2.36-2.30(m,1H)。
实施例V7:(R)-6-氯-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:6-氯-1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸的合成
将6-氯-1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(80mg，0.19mmol，1.00当量)、氢氧化锂(9mg，0.38mmol，1.90当量)在THF(5mL)和水(5mL)中的混悬液在室温搅拌1小时。将该溶液的pH值用氯化氢(1M)调节至5。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取，并经无水硫酸钠干燥。将残余物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱纯化，得到标题化合物(40mg，52％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):400[M+H]+。
步骤2:6-氯-1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将6-氯-1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(38mg，95％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):399[M+H]+。
步骤3:6-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将6-氯-1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(6.6mg，16％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):819[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.42(t,J＝8.4Hz,2H),7.63-7.50(m,3H),3.56-3.50(m,2H),2.97(s,3H),2.69-2.61(m,1H),2.41-2.06(m,1H)。
实施例W7:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-溴苯基)硼酸反应，得到标题化合物(110mg，63％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):366,368[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸的合成
将1-(3-溴苯基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.27mmol，1.00当量)和甲醇钠(149mg，2.76mmol，10.10当量)在DMF(3mL)/甲醇(1mL)中的混悬液在110℃用微波辐照1小时。将该溶液的pH值用氯化氢(1M)调节至5。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(40:1)洗脱纯化，得到标题化合物(50mg，53％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):348,350[M+H]+。
步骤3:1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物(60mg，86％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):347,349[M+H]+。
步骤4:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(21.9mg，38％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):406[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),8.48(d,J＝3.0Hz,2H),7.58(t,J＝8.1Hz,1H),7.47(d,J＝6.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),4.11(s,3H),3.51(t,J＝7.8Hz,2H),3.09(s,3H),2.67-2.59(m,1H),2.40-2.31(m,1H)。
实施例X7:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-吗啉代-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:4-[3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]吗啉的合成
类似于通用程序A中所述，将6-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶与吗啉反应，得到标题化合物(500mg)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):331[M+H]+。
步骤2:6-(吗啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序O中所述，将一氧化碳与4-[3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基]吗啉反应，得到标题化合物(300mg，94％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):263[M+H]+。
步骤3:1-(3-碘苯基)-6-(吗啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将6-(吗啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-碘苯基)硼酸反应，得到标题化合物(200mg，40％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):465[M+H]+。
步骤4:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-(吗啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-碘苯基)-6-(吗啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(150mg，81％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):476[M+H]+。
步骤5:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-(吗啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-(吗啉-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(59.7mg，41％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):461[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.58(s,1H),8.44(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(s,1H),7.55(t,1H),7.43-7.40(m,1H),6.99-6.96(d,2H),3.89-3.86(m,4H),3.75-3.72(m,4H),3.53-3.49(m,2H),2.97(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.40-2.31(m,1H)。
实施例Y7:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序M中所述，将6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯(300mg，1.42mmol，1.00当量)与(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸反应，得到标题化合物(220mg，60％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):258[M+H]+。
步骤2:1-(3-碘苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3-碘苯基)硼酸反应，得到标题化合物(60mg，25％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):460[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-碘苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(90mg)，为红色固体。LC-MS(ES,m/z):471[M+H]+。
步骤4:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(28.7mg，30％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):456[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.55(m,2H),8.5-8.52(m,1H),8.49(s,1H),8.22-8.19(m,2H),7.82-7.80(m,1H),7.77-7.75(m,2H),7.45-7.43(m,1H),6.56(s,1H),3.97(s,1H),3.38-3.29(m,2H),2.83(s,3H),2.51-2.50(m,1H),2.33-2.30(m,1H)。
实施例Z7:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:5-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成
将(3-溴苯基)盐酸肼(5.00g，22.37mmol，1.00当量)和3-氰基-2-(potassio氧基)丙-2-烯酸乙酯(4.01g，22.38mmol，1.00当量)在乙醇(50mL)中的溶液在90℃搅拌过夜。将反应残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱纯化，得到标题化合物(3.5g，50％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):310,312[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-5-[(E)-[(二甲基氨基)亚甲基]氨基]-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成
在氮气气氛下在0℃将磷酰氯(1.68g，10.96mmol，2.00当量)滴加至5-氨基-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.70g，5.48mmol，1.00当量)在DMF(10mL)中的搅拌的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌过夜，并通过水淬灭。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱纯化。这生成标题化合物(1.9g，88％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):393,395[M+H]+。
步骤3:5-氨基-1-(3-溴苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成
将1-(3-溴苯基)-5-[(E)-[(二甲基氨基)亚甲基]氨基]-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(900mg，2.29mmol，1.00当量)在THF(5mL)中的溶液用浓盐酸(2mL)处理，随后用水(5mL)处理。将得到的溶液在40℃在油浴中搅拌过夜。将固体过滤掉，并在真空炉中干燥。这生成410mg(53％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):340[M+H]+。
步骤4:5-(N-乙酰基乙酰氨基)-1-(3-溴苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成
将5-氨基-1-(3-溴苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(200mg，0.59mmol，1.00当量)在吡啶(1mL)中的溶液加入10-mL密封管中，然后加入醋酸酐(1mL，10.58mmol，17.90当量)，并将得到的溶液在40℃搅拌48小时。将该反应通过水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱纯化。这生成120mg(48％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):422,424[M+H]+。
步骤5:1-(3-溴苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成
将甲酸铵(100mg，1.59mmol，5.60当量)加入5-(N-乙酰基乙酰氨基)-1-(3-溴苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(120mg，0.28mmol，1.00当量)在叔丁醇(5mL)中的搅拌的溶液中，并将得到的溶液在110℃搅拌1小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并将固体过滤掉。将该液体在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:7)洗脱纯化。这生成100mg(97％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):361,363[M+H]+。
步骤6:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(80mg，77％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):420[M+H]+。
步骤7:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯与氨反应，得到标题化合物(13.5mg，18％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):391[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.58(s,1H),8.47-8.42(m,2H),7.62-7.52(m,2H),3.54-3.48(m,2H),2.96(s,3H),2.89(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.39-2.32(m,1H)。
实施例A8:(R)-6-环丙基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-5-(N-环丙烷羰基环丙烷酰氨基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成
在0℃将环丙烷羰基氯(247.31mg，2.37mmol，4.00当量)滴加至三乙胺(1.00mL，7.19mmol，12.20当量)和5-氨基-1-(3-溴苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(200.00mg，0.59mmol，1.00当量)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中。1h后将得到的溶液用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱纯化。这生成200mg(71％)标题化合物，为无色油状物。LC-MS(ES,m/z):474,476[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成
将甲酸铵(158.86mg，2.52mmol，6.00当量)加入1-(3-溴苯基)-5-(N-环丙烷羰基环丙烷酰氨基)-4-甲酰基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(200.00mg，0.42mmol，1.00当量)在叔丁醇(10.00mL)中的搅拌的溶液中。将得到的溶液搅在110℃拌1小时，用乙酸乙酯稀释，并将固体过滤掉。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱纯化。这生成80mg(49％)标题化合物，为无色油状物。LC-MS(ES,m/z):387,389[M+H]+。
步骤3:6-环丙基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(80mg，87％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):446[M+H]+。
步骤4:6-环丙基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将6-环丙基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯与氨反应，得到标题化合物(12.0mg)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):417[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.51(s,1H),8.49(s,1H),8.44(d,J＝10.8Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),3.54-3.50(m,2H),2.97(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.47-2.44(m,1H),2.39-2.34(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.26-1.22(m,2H)。
实施例B8:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-4-甲酰基-5-(三氟乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成
将三氟醋酸酐(248.44mg，1.18mmol，2.00当量)加入5-氨基-1-(3-溴苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(200.00mg，0.59mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5.00mL)中的搅拌的溶液和三乙胺(1.00mL，7.19mmol，12.20当量)中，并将得到的溶液在室温搅拌3h。将该反应混合液用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱纯化，得到标题化合物(140mg，55％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):434,436[M+H]+。
步骤2:1-(3-溴苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成
将甲酸铵(104.57mg，1.66mmol，6.00当量)加入1-(3-溴苯基)-4-甲酰基-5-(三氟乙酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(120.00mg，0.28mmol，1.00当量)在叔丁醇(10.00mL)中的搅拌的溶液中，并将得到的溶液在110℃搅拌1.5小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:7)洗脱纯化，得到标题化合物(90mg,78％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):415,417[M+H]+。
步骤3:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-溴苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(80mg，88％)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):474[M+H]+。
步骤4:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯与氨反应，得到标题化合物(45.6mg，61％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):445[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:9.51(s,1H),8.49(s,1H),8.44(d,J＝10.8Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),3.54-3.50(m,2H),2.97(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.47-2.44(m,1H),2.39-2.34(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.26-1.22(m,2H)。
实施例C8:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:6-(甲基硫烷基)-1H,2H,3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮的合成
将4-氯-2-(甲基硫烷基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5g，21.49mmol，1.00当量)和水合肼(80％)(2.8g，55.93mmol，2.60当量)在乙醇(100mL)中的混悬液在室温搅拌1小时。加入100mL水，并将固体过滤掉。将液体在真空下蒸发。加入氢氧化钠(5g，125.01mmol，5.80当量)在水(50mL)中的溶液。使得到的溶液再反应20min同时将温度保持在100℃。用乙酸(25％)将该溶液的pH值调节至6。通过过滤收集固体。这生成2g(粗品)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):183[M+H]+。
步骤2:3-溴-6-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成
将6-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-醇(2g，10.98mmol，1.00当量)和三溴氧化磷(6.3g，21.98mmol，2.00当量)在乙腈(50mL)中的混悬液在室温超声处理30min。使得到的溶液再反应16小时，同时将温度保持在100℃。用氢氧化铵(25％)将该溶液的pH值调节至8。将得到的混合液在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，并将固体过滤掉。将得到的溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层合并。将残余物经硅胶柱用二氯甲烷/石油醚(100:0)洗脱纯化，得到430mg(16％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):245,247[M+H]+。
步骤3:3-溴-6-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成
将3-溴-6-(甲基硫烷基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(430mg，1.75mmol，1.00当量)、3-氯过氧苯甲酸(909mg，5.27mmol，3.00当量)在甲醇(15mL)/二氯甲烷(10mL)中的混悬液在30℃搅拌3小时。将得到的混合液在真空下浓缩。这生成485mg(粗品)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):277,279[M+H]+。
步骤4:3-溴-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成
将3-溴-6-甲磺酰基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(485mg，1.75mmol，1.00当量)、甲醇钠(1.89g，34.98mmol，20.00当量)在甲醇(15mL)中的混合液在70℃搅拌4小时。将固体过滤掉，并将该液体在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱纯化，得到标题化合物(240mg)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):229,231[M+H]+。
步骤5:6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序O中所述，将一氧化碳与3-溴-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶反应，得到标题化合物(40mg,17％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):223[M+H]+。
步骤6:1-(3-碘苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序C中所述，将6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯与(3-碘苯基)硼酸反应，得到标题化合物(60mg，79％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):425[M+H]+。
步骤7:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-碘苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(70mg，粗品)，为黄色油状物。LC-MS(ES,m/z):436[M+H]+。
步骤8:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲酸乙酯与氨反应，得到标题化合物(20.3mg，31％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):407[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ:9.44(s,1H),8.47-8.40(m,2H),7.63-7.50(m,2H),4.18(s,3H),3.51(t,J＝5.4Hz,2H),2.96(s,3H),2.66-2.58(m,1H),2.40-2.30(m,1H)。
实施例D8:(R)-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:5-(2-溴乙氧基)-1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
将5-羟基-1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(100mg，0.26mmol，1.00当量)和碳酸钾(100mg，0.72mmol，2.70当量)在1,2-二溴乙烷(10mL)中的混合液在130℃搅拌过夜。将得到的溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱纯化。这生成50mg(39％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):486[M+H]+。
步骤2:5-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]-1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
将5-(2-溴乙氧基)-1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(40.00mg，0.08mmol，1.00当量)、N,N-二异丙基乙胺(43mg，0.33mmol，4.00当量)和氮杂环丁烷(24mg，0.42mmol，5.10当量)在乙腈(5mL)中的混合液在40℃搅拌4h。将得到的混合液在真空下浓缩，并将残余物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱纯化。这生成15mg(39％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):463[M+H]+。
步骤3:(R)-5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序G中所述，将5-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基]-1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(9.7mg，63％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):474[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.91-7.87(m,2H),7.80-7.77(d,J＝9.3Hz,1H),7.65-7.63(t,2H),7.50-7.48(d,J＝7.8Hz,2H),7.19-7.15(m,1H),6.52(m,1H),3.99-3.96(t,2H),3.38-3.32(m,2H),3.22-3.18(t,4H),2.80(s,3H),2.75(t,2H),2.51-2.49(m,1H),2.32-2.13(m,1H),1.97(m,2H)。
实施例E8:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-碘苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1.00g，4.85mmol，1.00当量)与(3-碘苯基)硼酸反应，得到标题化合物(700mg，35％)，为暗红色固体。LC-MS(ES,m/z):409[M+H]+。
步骤2:1-(3-碘苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-碘苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(185mg，96％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):394[M+H]+。
步骤3:5-羟基-1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
将1-(3-碘苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺(400mg，1.02mmol，1.00当量)和BBr3(2.04g，8.14mmol，8.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的混合液在40℃搅拌12h。使得到的溶液反应过夜，同时将温度保持在40℃。将该反应通过水淬灭，用乙酸乙酯稀释，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱纯化。这生成260mg(67％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):380[M+H]+。
步骤4:1-(3-碘苯基)-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
将5-羟基-1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(100.00mg，0.26mmol，1.00当量)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(245mg，1.32mmol，5.00当量)、碳酸钾(365mg，2.64mmol，10.00当量)和KI(88mg，0.53mmol，2.00当量)在丙酮(5mL)中的混合液在60℃搅拌过夜。将得到的溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱纯化。这生成50mg(39％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):493[M+H]+。
步骤5:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基]苯基]-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-碘苯基)-5-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-3-甲酰胺与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(18mg，35％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):504[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝9.3Hz,2H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.69-7.61(m,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.23-7.19(m,1H),4.18-4.15(m,2H),3.61-3.44(m,4H),3.58(s,2H),2.80-2.23(s,3H),2.77-2.73(m,2H),2.60-2.58(m,2H),2.51-2.44(m,1H),2.30-2.13(m,1H)。
实施例F8:1-(3-(4-(二甲基氨基)-3-羟基-4-氧代丁-1-炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(1.35g，粗品)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):364[M+H]+。
步骤2:4-[3-(3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)苯基]-2-羟基丁-3-炔酸乙酯的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺与2-羟基丁-3-炔酸乙酯反应，得到标题化合物(140mg，23％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):364[M+H]+。
步骤3:1-[3-[3-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基丙-1-炔-1-基]苯基]-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将4-[3-(3-氨基甲酰基-1H-吲唑-1-基)苯基]-2-羟基丁-3-炔酸乙酯与二甲胺反应，得到标题化合物(15mg，10％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):363[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.36(d,J＝8.4Hz1H),8.20(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.84-7.80(m,2H),7.72(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.41(t,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝16.5Hz,1H),3.07(d,J＝11.4Hz,1H)。
实施例G8:1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈的合成
向在微波瓶中的3-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0当量，100mg，0.505mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(1.3mL)中的溶液中加入氰化铜(I)(1.5当量，69.2mg，0.757mmol)。将该反应混合液在微波下加热至220℃达20分钟。然后将该溶液冷却至室温，用饱和的氯化铵水溶液稀释，并用DCM萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥，并浓缩。将粗制的物质经快速色谱纯化(5-100％在庚烷中的iPrOAc)，得到70mg(96％)所需产物，具有较少杂质。
1-(3-溴苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈的合成
类似于通用程序C中所述，将1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(70mg，0.485mmol)与(3-溴苯基)硼酸(1.5当量，146.3mg，0.728mmol)反应，得到31.4mg(21.6％收率)的淡黄色固体。
1-(3-溴苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序D中所述，将1-(3-溴苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(31.4mg，0.105mmol)反应，得到所需产物，将其未经进一步纯化地进行下一个步骤。
1-[3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴苯基)吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺(32.6mg，0.103mmol)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮(17.2mg，0.123mmol)反应，得到16.5mg(42.8％收率)标题化合物，为白色固体。M+H＝376.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85–8.75(m,1H),8.50–8.42(m,1H),8.31(brs,1H),8.03(brs,1H),7.96–7.89(m,1H),7.91–7.85(m,1H),7.70–7.60(m,2H),7.58–7.48(m,1H),6.54(s,1H),3.41–3.32(m,2H),2.81(s,3H),2.50–2.40(m,1H),2.19(dt,J＝12.8,7.2Hz,1H)。
实施例H8:2-氨基甲酰基-1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸乙酯
1-(4-碘-2-吡啶基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸O5-叔丁基酯O3-乙基酯的合成
类似于通用程序A中所述，将1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸O5-叔丁基酯O3-乙基酯(2.734g，9.258mmol)与2-氟-4-碘吡啶(2.265g，10.16mmol)反应，得到淡黄色固体，将其未经进一步纯化地用于之后的步骤。
3-氨基甲酰基-1-(4-碘-2-吡啶基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁基酯的合成
类似于通用程序H中所述，将1-(4-碘-2-吡啶基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸O5-叔丁基酯O3-乙基酯(4.613g，9.257mmol)反应，得到标题化合物，为白色粉末(2.629g，60.51％)。
3-氨基甲酰基-1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成
类似于通用程序E中所述，将3-氨基甲酰基-1-(4-碘-2-吡啶基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁基酯(100.8mg，0.215mmol)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮(34.8mg，0.250mmol)反应，得到标题化合物。
1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
向3-氨基甲酰基-1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1当量)在干燥的DCM中的溶液中(0.3M)加入三氟乙酸(4-6当量)。然后将该反应混合液在室温搅拌直至LC/MS显示完全转化。然后将该反应混合液在真空下浓缩，得到标题化合物的TFA盐。
2-氨基甲酰基-1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸乙酯的合成
向1-[4-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-2-吡啶基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺(1当量)在THF中的溶液中加入DIPEA(6当量)。在0℃向该溶液加入在THF中的氯甲酸乙酯(1.2当量)。该反应在30分钟内完成。将该溶液用氯化铵和DCM萃取，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗制的物质经HPLC纯化，得到标题化合物。M+H＝453.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d)δ8.52–8.45(m,1H),8.08(t,J＝1.1Hz,1H),7.98–7.93(m,1H),7.45(s,1H),7.38(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),6.66(s,1H),4.60(s,2H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(t,J＝5.8Hz,2H),3.37(ddt,J＝10.1,6.6,3.0Hz,2H),3.21(t,J＝5.7Hz,2H),2.81(s,3H),2.51–2.42(m,1H),2.22(ddd,J＝12.7,7.6,6.4Hz,1H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例I8:1-[2-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-4-吡啶基]-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺
1-(2-溴-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(75.4mg，0.454mmol)与2-溴-4-氟-吡啶(76.0mg，0.430mmol)反应，得到标题化合物，将其未经进一步纯化地用于之后的步骤。
1-(2-溴-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(2-溴-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(140mg，0.43mmol)与氯化铵(140mg，2.62mmol)反应，得到标题化合物。
1-[2-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]-4-吡啶基]-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(2-溴-4-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺(138mg，0.43mmol)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮(59mg，0.424mmol)反应，得到标题化合物。M+H＝380.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d)δ8.64(d,J＝5.5Hz,1H),7.86(d,J＝2.1Hz,1H),7.75–7.66(m,2H),7.27(s,1H),6.58(d,J＝2.1Hz,1H),3.36(ddt,J＝10.0,6.5,2.8Hz,2H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.81(s,3H),2.75–2.66(m,2H),2.50–2.42(m,1H),2.21(ddd,J＝14.5,7.4,5.9Hz,1H),1.73(dq,J＝17.5,4.4Hz,4H)。
实施例J8:1-[4-氰基-3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺
1-(3-溴-4-氰基-苯基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸的合成
类似于通用程序A中所述，将4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酸(200mg，1.2mmol)与2-溴-4-氟-苄腈(260mg，1.3mmol)反应，得到标题化合物(350.8mg，84％)。
1-(3-溴-4-氰基-苯基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序B中所述，将1-(3-碘-4-氰基-苯基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酸(350.8mg，1.103mmol)与氯化铵(326.1mg，6.10mmol)反应，得到标题化合物，为白色粉末(246.6mg，70.5％)。
1-[4-氰基-3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代-吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基]-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序E中所述，将1-(3-溴-4-氰基-苯基)-4,5,6,7-四氢吲唑-3-甲酰胺(80mg，0.232mmol)与(3R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基-吡咯烷-2-酮(32.3mg，0.232mmol)反应，得到标题化合物。M+H＝404.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d)δ8.06(dd,J＝8.5,0.5Hz,1H),7.97(dd,J＝2.2,0.5Hz,1H),7.87(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.25(s,1H),6.63(s,1H),3.47–3.23(m,5H),2.81(s,5H),2.71(t,J＝5.8Hz,2H),2.56–2.44(m,1H),2.23(dt,J＝12.7,7.5Hz,1H),1.78–1.67(m,4H)。
实施例K8和实施例L8:(S)-6-羟基-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺和(R)-6-羟基-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:1-(3-溴苯基)-6-羟基-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
向1-(3-溴苯基)-6-氧代-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯(150.00mg，0.43mmol，1.00当量)在乙醇(20mL)中搅拌的溶液中加入硼氢化钠(32.50mg，0.86mmol，2.00当量)，并将得到的溶液在0℃搅拌1小时。完成后，将该溶液用乙酸乙酯稀释，用1M氯化氢洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(2:3)洗脱纯化，得到标题化合物(100mg，66％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):351,352[M+H]+。
步骤2:6-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-6-羟基-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(70mg，67％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):410[M+H]+。
步骤3:(S)-6-羟基-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺和(R)-6-羟基-1-(3-(((R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将6-羟基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H,4H,5H,6H-环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酸乙酯与氨反应，得到标题化合物，为R/S混合物。手性分离后分离出9.8mg(12％)6R-异构体(黄色固体)和12.4mg(15％)6S-异构体(黄色固体)。6R-异构体:tR＝3.58min(CHIRLPAKIC3,0.46＊5cm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,1.0ml/min)；6S-异构体:tR＝4.93min(CHIRLPAKIC3,0.46＊5cm,Hex(0.1％TEA):EtOH＝50:50,1.0ml/min)。两个异构体显示如下所述的相同的LC-MS和1HNMR。LC-MS(ES,m/z):381[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),8.01-8.00(m,1H),7.49-7.44(m,2H),5.28(s,1H),3.32-3.31(m,2H),3.13-2.94(m,2H),2.93(s,3H),2.77-2.62(m,1H),2.61-2.57(m,2H),2.36-2.30(m,1H)。
实施例M8:(R)-1-(3-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:(R)-1-(3-(3-羟基-3-(噻唑-2-基)丁-1-炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺与(R)-2-(噻唑-2-基)丁-3-炔-2-醇反应，得到标题化合物(58.8mg，46％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):389[M+H]+。1HNM(300MHz,CD3OD)δ8.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.87-7.79(m,3H),7.64-7.53(m,4H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),1.98(s,3H)。
实施例N8:(R)-6-氰基-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:2,4,6-三氯吡啶-3-甲醛的合成
在-78℃在氮气下将n-BuLi(2M,16.8mL)滴加至2,4,6-三氯吡啶(8g，43.85mmol，1.00当量)在THF(80mL)中的搅拌的溶液中。在-78℃搅拌30min后将甲酸乙酯(4.88g，65.88mmol，1.50当量)加入该反应混合物中，并将得到的溶液在-78℃再搅拌30min。完成后将该溶液用NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化，得到标题化合物(5g，54％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.42(s,1H),7.45(s,1H)。
步骤2:4,6-二氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
将2,4,6-三氯吡啶-3-甲醛(5g，23.76mmol，1.00当量)和水合肼(3.6g，57.53mmol，3.00当量，80％)在乙二醇二甲醚(25mL)中的混悬液在45℃搅拌12h。完成后将该溶液用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱纯化，得到标题化合物(1g，22％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):188[M+H]+。
步骤3:4,6-二氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶的合成
将4,6-二氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1g，5.32mmol，1.00当量)、碘(2.64g，10.40mmol，2.00当量)和氢氧化钾(1.16g，20.68mmol，4.00当量)在1,4-二噁烷(100mL)中的溶液在70℃搅拌12h。将该反应通过饱和的Na2S2O3淬灭，并通过过滤收集得到的固体。这生成1g(60％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):314[M+H]+。
步骤4:6-氯-3-碘-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的合成
类似于通用程序A中所述，将4,6-二氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶与甲胺反应，得到标题化合物(700mg，71％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):309[M+H]+。
步骤5:6-氯-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序O中所述，将6-氯-3-碘-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺与一氧化碳反应，得到标题化合物(210mg，38％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):241[M+H]+。
步骤6:1-(3-溴苯基)-6-氯-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序C中所述，将6-氯-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与3-溴苯基硼酸反应，得到标题化合物(190mg，55％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):395,397[M+H]+。
步骤7:6-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-6-氯-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(190mg，87％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):454[M+H]+。
步骤8:6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯的合成
将6-氯-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯(100mg，0.22mmol，1.00当量)、氰化锌(100mg，0.85mmol，3.90当量)、双(二苯基膦基)二茂铁(190mg，0.34mmol，1.60当量)和双(二苯亚甲基丙酮)钯(80mg，0.09mmol，0.40当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的混悬液在100℃在氮气下搅拌2h。完成后，将沉淀过滤掉，并将滤液在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用二氯甲烷/乙酸乙酯(5:1)洗脱纯化，得到标题化合物(20mg，20％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):445[M+H]+。
步骤9:6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将6-氰基-1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-4-(甲基氨基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(4.5mg，12％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):430[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.82-7.79(m,1H),7.66-7.61(m,2H),7.37(s,1H),3.52-3.47(m,2H),3.12(s,3H),2.95(s,3H),2.65-2.59(m,1H),2.37-2.30(m,1H)。
实施例O8和实施例P8:(R)-1-(3-((3-羟基-2-氧代-四氢呋喃-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺和(S)-1-(3-((3-羟基-2-氧代-四氢呋喃-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
步骤1:3-羟基-4-甲氧基-4-氧代丁酸的合成
将2-羟基丁二酸(7.08g，52.80mmol，1.00当量)在三氟醋酸酐(29.6mL，212.81mmol，4.00当量)中的溶液在室温搅拌1.5h。然后加入甲醇(30mL，739.66mmol，14.00当量)，并将得到的溶液在室温反应过夜。将得到的混合液在真空下浓缩，并从醚/己烷(1:10)中重结晶产物，得到标题化合物(5.7g，73％)，为白色固体。
步骤2:2,4-二羟基丁酸甲酯的合成
将3-羟基-4-甲氧基-4-氧代丁酸(1.42g，9.59mmol，1.00当量)和BH3-Me2S(3.7mL，39.01mmol，4.10当量)在THF(15mL)中的溶液在0℃搅拌3h。将该反应通过甲醇淬灭，并将得到的混合液在真空下浓缩。这生成标题化合物(0.98g，76％)，为无色油状物。
步骤3:的合成
将2,4-二羟基丁酸甲酯(2.4g，17.89mmol，1.00当量)、叔丁基二甲基硅烷基氯(2.89g，19.17mmol，1.10当量)和咪唑(1.5g，22.03mmol，1.20当量)在DMF(15mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将该溶液用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱纯化，得到标题化合物(2g，45％)，为无色油状物。
步骤4:4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氧代丁酸甲酯的合成
将4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-羟基丁酸甲酯(2.0g，8.05mmol，1.00当量)和戴斯-马丁氧化剂(4.15g，9.79mmol，1.20当量)在二氯甲烷(40mL)中的溶液在室温搅拌3h。将固体过滤掉，并将滤液在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:7)洗脱纯化，得到标题化合物(1.2g，60％)，为无色油状物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ3.99-3.95(m,2H),3.86(s,3H),3.06-3.02(m,2H),0.86(s,9H),0.05(s,6H)。
步骤5:2-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-2-羟基丁-3-炔酸甲酯的合成
在氮气下将(乙炔基)溴化镁(0.5M,1.95mL，1.20当量)滴加至4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-2-氧代丁酸甲酯(200.00mg，0.81mmol，1.00当量)在THF(2.00mL)中的搅拌的溶液中。将得到的溶液在0℃搅拌2h，通过饱和的氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚洗脱纯化，得到标题化合物(0.17g，77％)，为黄色油状物。
步骤6:3-乙炔基-3-羟基氧杂环戊烷-2-酮的合成
将2-[2-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]乙基]-2-羟基丁-3-炔酸甲酯(1.0g，3.67mmol，1.00当量)和四丁基氟化铵(1.93g，7.38mmol，2.00当量)在THF(30mL)中的溶液在室温搅拌2h。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱纯化。这生成标题化合物(146mg，32％)，为黄色油状物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.49-4.30(m,2H),3.41(s,1H),2.73-2.67(m,2H),2.60-2.50(m,1H)。
步骤7:(R)-1-(3-((3-羟基-2-氧代-四氢呋喃-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺和(S)-1-(3-((3-羟基-2-氧代-四氢呋喃-3-基)乙炔基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺与3-乙炔基-3-羟基氧杂环戊烷-2-酮反应，得到标题化合物，为R/S混合物。手性分离后分离出26.2mg(14％)R-异构体(类白色固体)和28.1mg(15％)S-异构体(类白色固体)。R-异构体:tR＝6.79min(Lux3uCellulose-2,0.46＊10cm,Hex:IPA＝55:45,1.0ml/min)；S-异构体:tR＝9.26min(Lux3uCellulose-2,0.46＊10cm,Hex:IPA＝55:45,1.0ml/min)。两个异构体显示如下所述的相同的LC-MS和1HNMR。LC-MS(ES,m/z):362[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(m,1H),7.79(s,1H),7.75-7.72(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.55-7.45(s,3H),7.38-7.34(t,1H),7.01-6.99(m,1H),5.71(s,1H),4.55-4.43(m,2H),2.84-2.78(m,1H),2.70-2.63(m,1H)。
实施例Q8:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酰胺的合成
步骤1:5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪的合成
在0℃将醚合三氟化硼(2.5mL，19.73mmol，2.00当量)滴加至5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-胺(1.7g，10.03mmol，1.00当量)在THF(20mL)中的搅拌的溶液中。冷却至-15℃后，将亚硝酸3-甲基丁基酯(1.4g，11.95mmol，1.20当量)滴加至该反应混合液中。将得到的混合液在-15℃搅拌30min，用冷乙醚(20mL)稀释，并通过过滤收集固体。然后在0℃将固体(重氮盐)分批加入碘化钠(1.8g，12.01mmol，1.20当量)在丙酮(20mL)中的冷溶液中。使得到的溶液在室温再反应1小时。将该溶液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱纯化。这生成标题化合物(1.3g，46％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):281[M+H]+。
步骤2:5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序O中所述，将5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪与一氧化碳反应，得到标题化合物(450mg，40％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):227[M+H]+。
步骤3:1-(3-溴苯基)-5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸乙酯的合成
类似于通用程序C中所述，将5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸酯与3-溴苯基硼酸反应，得到标题化合物(67mg，40％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):381,383[M+H]+。
步骤4:1-(3-溴苯基)-5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-溴苯基)-5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(280mg，97％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):352,354[M+H]+。
步骤5:1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序A中所述，将1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸甲酯与甲醇钠反应，得到标题化合物(100mg)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):348,350[M+H]+。
步骤6:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-溴苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酰胺与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(15.0mg，16％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):407[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.47(m,1H),7.86(s,1H),7.61-7.56(m,1H),7.50-7.48(m,1H),4.22(s,3H),3.52-3.45(m,2H),2.94(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.37-2.28(m,1H)。
实施例R8:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酰胺的合成
步骤1:3,6-二氯哒嗪-4-甲酰胺的合成
将3,6-二氯哒嗪-4-甲酸(5.0g，0.026mol)在亚硫酰氯(30mL)中的溶液在室温搅拌。5min后，加入几滴干燥的吡啶，并将得到的混合液在室温搅拌1h。将该反应混合液在真空下浓缩，并将粗制的中间体溶于20mL二氯甲烷中，然后在0℃加入氢氧化铵溶液。将得到的溶液在0℃搅拌30min，并减压浓缩。通过过滤收集固体，得到标题化合物(3.5g，77％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):192[M+H]+。
步骤2:3,6-二氯哒嗪-4-甲腈的合成
将3,6-二氯哒嗪-4-甲酰胺(5.7g，29.69mmol，1.00当量)和磷酰氯(50mL)的混合液加热至回流达1小时。将得到的混合液在真空下浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷中。将得到的溶液用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱纯化。这生成标题化合物(5.1g，99％)，为淡黄色固体。
步骤3:5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-胺的合成
在室温向3,6-二氯哒嗪-4-甲腈(2.00g，11.50mmol，1.00当量)在甲醇(20mL)中的搅拌的溶液中滴加水合肼(1.15g，22.97mmol，2.00当量)。将得到的溶液在60℃加热1小时。完成后，将该混合液减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。通过过滤收集沉淀，得到标题化合物(1.8g，92％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES,m/z):170[M+H]+。
步骤4:1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-胺的合成
将5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-胺(1.7g，10.03mmol，1.00当量)、氢氧化钠(0.8g，20.06mmol，2当量)、碳载钯(1.0g，9.40mmol，0.90当量)在甲醇(100mL)中的溶液在50℃搅拌1h。完成后过滤掉沉淀，并将滤液在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱纯化，得到标题化合物(850mg，63％)，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):136[M+H]+。
步骤5:3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪的合成
在0℃在氮气下将醚合三氟化硼(1.79g，12.58mmol，2.00当量)滴加至1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-胺(850.00mg，6.29mmol，1.00当量)在THF(10mL)中的溶液中。冷却至-15℃后，将亚硝酸3-甲基丁基酯(884.28mg，7.55mmol，1.20当量)滴加至该反应混合物中。将得到的混合液在-15℃搅拌30min，并用冷的乙醚(20mL)稀释。通过过滤收集得到的固体，得到重氮盐，在0℃将其分批加入碘化钠(1.13g，7.55mmol，1.20当量)在丙酮(10mL)中的冷溶液。使得到的溶液在室温再反应1小时。然后将该溶液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱纯化。这生成标题化合物(900mg)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):247[M+H]+。
步骤6:1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸酯的合成
类似于通用程序O中所述，将3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪与一氧化碳反应，得到标题化合物(400mg，69％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):179[M+H]+。
步骤7:1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸酯的合成
类似于通用程序C中所述，将1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸甲酯与(3-碘苯基)硼酸反应，得到标题化合物(100mg，22％)，为类白色固体。LC-MS(ES,m/z):381[M+H]+。
步骤8:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸甲酯的合成
类似于通用程序G中所述，将1-(3-碘苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸甲酯与(R)-3-乙炔基-3-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮反应，得到标题化合物(50mg，49％)，为棕色固体。LC-MS(ES,m/z):392[M+H]+。
步骤9:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-甲酸甲酯与氨反应，得到标题化合物(10.4mg，22％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):377[M+H]+。1HNMR(300MHz,CD3OD)δ9.35(d,J＝5.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.62(d,J＝1.5Hz,1H),8.58-8.56(m,1H),7.63-7.56(m,2H),3.53-3.48(m,2H),2.95(s,3H),2.69-2.61(m,1H),2.39-2.32(m,1H)。
实施例S8:化合物177:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1:2-氧代-2-(吡啶-2-基甲基氨基)乙酸乙酯的合成
向吡啶-2-基甲胺(1.00g，9.25mmol，1.00当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.39g，18.49mmol，2.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(1.26g，9.23mmol，1.00当量)。将得到的溶液在室温搅拌1.5h。完成后，将该混合液减压浓缩，并将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱纯化。这生成1.2g(62％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):209[M+H]+。
步骤2:咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
将[(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]甲酸乙酯(1.00g，4.80mmol，1.00当量)和五氧化二磷(3.41g，24.02mmol，5.00当量)在磷酰氯(30mL)中的溶液在110℃搅拌5h。将得到的混合液在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱纯化。这生成635mg(70％)标题化合物，为黄色固体。LC-MS(ES,m/z):191[M+H]+。
步骤3:5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
在氢气下将咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg，1.58mmol，1.00当量)和Pd/C(10wt％,30mg)在甲醇(20mL)中的溶液在室温搅拌30h。过滤后，收集滤液，并减压浓缩。这生成325mg标题化合物(粗品)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):195[M+H]+。
步骤4:1-溴-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
将5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300mg，1.54mmol，1.00当量)和NBS(330mg，1.85mmol，1.20当量)在乙腈(20mL)中的溶液在0℃搅拌3h。将得到的混合液在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱纯化。这生成100mg(24％)标题化合物，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):273[M+H]+。
步骤5:1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
将1-溴-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70.0mg，0.26mmol，1.00当量)、RuPhos-PdCl-2ndG(39.9mg，0.05mmol，0.20当量)、(R)-三氟(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)硼酸钾(98.77mg，0.31mmol，1.20当量)和碳酸钠(54.3mg，0.51mmol，2.00当量)在乙醇(8.0mL)和水(0.50mL)中的溶液在80℃在氮气下搅拌3h。完成后，将得到的混合液在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱色谱用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱纯化。这生成80mg(77％)标题化合物，为红色固体。LC-MS(ES,m/z):408[M+H]+。
步骤6:(R)-1-(3-((3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)乙炔基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺的合成
类似于通用程序S中所述，将1-(3-[2-[(3R)-3-羟基-1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基]乙炔基]苯基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯与氨反应，得到标题化合物(16.9mg，26％)，为白色固体。LC-MS(ES,m/z):379[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3,ppm)7.83(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.45-7.37(m,2H),4.52-4.48(m,2H),3.52-3.47(m,2H),3.17-3.03(m,2H),2.96(s,3H),2.65-2.57(m,1H),2.38-2.33(m,1H),2.04-2.03(m,2H),1.95-1.91(m,2H)。
芳基取代反应
在以下流程中，Q、A1-A8和R4-R6如本申请中其他处所定义。
可以通过3-炔基芳基或杂芳基硼酸、酯(B1)或三氟硼酸盐(B2)与卤代杂环A的铃木偶联反应制备C型的化合物(Molander等人Acc.Chem.Res.2007)。可以通过多种途径制备B型化合物，包括含空间可接近的C-H键的芳烃(D)的直接硼基化反应(borylation)(Hartwig,J.F.等人Chem.Rev.2010)或与芳基或杂芳基硼酸酯或三氟硼酸酯(F)的薗头(Sonogashira)偶联反应。
与炔基部分相邻的结构部分的制备
诸如下文显示的那些结构部分可如2013年2月15日提交且名称为“三环化合物及其应用方法”的美国专利申请编号13/768,873中所述来制备，将其引入本文作为参考。
下文还描述了获取这些类型的结构部分的任选的方法。
可以通过多种方法生成用于与卤代芳烃薗头偶联反应的末端炔烃(F)，包括以上流程中描述的那些方法。将乙炔基溴化镁加入被取代的酮(G)或加入三甲基硅基乙炔锂、随后蛋白水解除去三甲基硅烷基基团将生成被取代的炔丙醇。或者，经由Corey-Fuchs方法(步骤1-3，CoreyTetrahedronLett.1972)或经由用于Bestmann-Ohira改进的Gilbert-Seyferth方法的条件(Bestmann合成,2004)，可以将醛(H)转化为末端炔类。
使用与上文所示的那些类似的方法来制备以下化合物:
NIK酶抑制试验:核因子-κB(NF-kB)-诱导激酶(NIK)催化腺苷-5′-三磷酸(ATP)水解的能力利用TranscreenerADP(腺苷-5′-二磷酸)试验(BellBrookLabs)监测。将得自杆状病毒感染的昆虫细胞表达体系的纯化的NIK(0.5nM)与待测化合物一起在含有10mMMgCl2、2mM二硫苏糖醇、10μMATP、0.01％TritonX-100、0.1％来自牛血的γ-球蛋白、1％二甲基亚砜(DMSO)、7μg/mLADP抗体和5nMADP-MR121633示踪剂的50mM2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸缓冲液(pH7.2)中孵育1-3.5小时。通过加入20mM2,2',2”,2”'-(乙烷-1,2-二基二次氮基)四乙酸和0.01％Brij35终止反应。结合到抗体上的示踪剂被NIK反应中所产生的ADP置换，导致荧光偏振的降低，其可通过在633nm下激光激发用FluorescenceCorrelationSpectroscopyPlus读数器(EvotecAG)测定。NIK抑制剂的平衡解离常数(Ki)值从活性－抑制剂浓度曲线利用用于计算紧密结合势的Morrison二次方程计算，并且采用用于计算竞争性抑制的转换因子以及相对于其Michaelis常数(Km)的试验中所用底物的浓度。表1中列出的化合物具有下面表2所述的对于NIK的相应抑制值(NIKADP-FP、Ki，以微摩尔浓度表示)。
细胞试验:进行多个试验以分析NIK抑制剂的细胞活性。
(1)第一个试验可用于分析是否待测化合物可以通过NIK抑制来抑制NF-kB信号而不影响细胞的存活率。在该试验中，将人胚肾293细胞用包含巨细胞病毒启动子的四环素诱导型NIKDNA构建体和两个报道基因DNA构建体稳定转染。一个报道基因编码萤火虫荧光素酶，其受来自ELAM-1基因的NF-kB响应元件的三个重复片段的控制并且反映细胞中的NIK活性水平，另一个报道基因组成性表达Renilla荧光素酶，其受单纯疱疹病毒胸苷激酶启动子的控制并且作为细胞活力的总的衡量。将细胞与不同浓度的化合物(0.2％DMSO终浓度)在含有1μg/mL多西环素和10％四环素调控系统(tet-system)专用胎牛血清(Clontech)的培养基中孵育24小时，然后利用DualGlo荧光素酶检测系统(Promega)按照厂商的方案检测报告基因的信号。
(2)第二组细胞试验用于确定NIK抑制剂相对于非经典NF-kB信号传导而言抑制经典NF-kB信号传导的选择性，并且依赖于采用高含量细胞成像对p52(NF-kB2)和REL-A(p65)的核易位进行定量。对于p52(非经典NF-kB信号传导)核易位试验，将HeLa细胞用不同浓度的化合物(0.2％DMSO终浓度)在含10％胎牛血清的培养基中处理，然后用100ng/mL抗淋巴毒素β受体抗体(R&D系统)刺激5小时。在REL-A核易位试验中，将HeLa细胞与化合物(0.2％DMSO终浓度)一起在含10％胎牛血清的培养基中孵育4.5小时，然后用10ng/mL肿瘤坏死因子(TNF)-α(R&D系统)刺激30分钟。将细胞用4％低聚甲醛固定，通过加入0.1％TritonX-100的磷酸盐缓冲盐水溶液透化处理，然后与2ug/mL抗-p52抗体(Millipore)或400ng/mL抗-REL-A(p65)抗体(SantaCruzBiotechnology)一起孵育。最后，将细胞和Alexa488-标记的二抗(Invitrogen)和DRAQ5DNA染色剂(Biostatus)一起孵育。利用OperaReader(PerkinElmer)进行成像并借助于Acapella软件(PerkinElmer)分析数据。通过细胞核与细胞质信号强度的比例来定量p52或REL-A的核易位。在这些细胞试验中50％抑制所需的抑制剂浓度(IC50值)得自信号－抑制剂浓度曲线。表1中列出的化合物具有表2所列的对于NIKp52易位试验的相应抑制值(IC50，微摩尔浓度的)。
表1中列出的化合物具有表2所列的对于易位试验的相应抑制值(IC50，微摩尔浓度的)。
表2
空白＝未测定。

Claims (37)

1.式(0)的化合物或其立体异构体或盐:
其中:
环A是单环或稠合的二环；
Q是N或C，其中当Q是N时，则A1和Q之间的键不是双键，且Q和A4之间的键不是双键；
A1是NR1、S或CR1；
A2是NR2、S或CR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个、两个或三个是N，其中:
R1选自H、卤素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和3-11元的杂环基，其中R1任选地被F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
R2选自H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、苯基和3-11元的杂环基，其中R2任选地被Rc取代；或
R1和R2一起形成选自C3-C7环烷基、苯基和3-11元的杂环基的环基团，其中所述环基团任选地被Rd取代；
R4选自H、C1-C6烷基、CH2F和CH2OH；
R5是任选地被Re或–C(＝O)N(C1-C6烷基)2取代的3-11元的杂环基；或
R4和R5一起形成任选地被Re取代的C3-C11环烷基或者任选地被Re取代的3-11元的杂环基；
A5-A8之一是N，且其他的是CR6，或者均是CR6；
R6每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2和N3；
Ra选自H和C1-C6烷基，其任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rb选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C(O)Rg、苯基和3-11元的杂环基，其中Rb可任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rc和Rd各自独立地选自卤素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氧代基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10环烷基、-O-C3-C10环烷基、-(X1)0-1-3-11元的杂环基、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-C10环烷基、-C(＝O)(X1)1-3-11元的杂环基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0- 1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C3-C7亚环烷基、3-11元的亚杂环基和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7亚环烷基)C1-C6烷基、3-11元的杂环基、(3-11元的亚杂环基)C1-C6烷基、C6芳基和(C6-C10亚芳基)C1-C6烷基，或者R1a和R1b当连接于同一氮原子时，任选地组合形成含0-3个另外的选自N、O和S的杂原子的3-11元的杂环基；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基的任何位置，包括R1a、R1b和R1c，在每次出现时各自独立地被0至4个Rf取代基进一步取代，所述Rf取代基选自卤素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代基、C1-C6烷基、-(C2-C6亚炔基)-(3-11元的杂环基，其中所述杂环基任选地被Re取代)、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、3-11元的杂环基、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-C6烷基、-N(H)S(O)1- 2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C7环烷基、-C(＝NOH)C1-C6烷基、-C(＝NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-C6烷基、-OC(＝O)OC1-C6烷基、-OP(＝O)(OC1-C6烷基)2、-SC(＝O)OC1-C6烷基和-SC(＝O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf的任何烷基位置任选地被卤素取代；
Re选自卤素、OH、C1-C6烷基和氧代基；且
Rg选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或盐，所述化合物进一步被定义为式(0-0)的化合物:
其中:
环A是单环或稠合的二环；
Q是C；
A1是NR1、S或CR1；
A2是NR2或CR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个、两个或三个是N，其中:
R1选自H、卤素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和3-11元的杂环基，其中R1任选地被F、OH、CN、SH、
CH3或CF3取代；
R2选自H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、苯基和3-11元的杂环基，其中R2任选地被Rc取代；或
R1和R2一起形成选自C3-C7环烷基、苯基和3-11元的杂环基的环基团，其中所述环基团任选地被Rd取代；
R4选自H、C1-C6烷基、CH2F和CH2OH；
R5是任选地被Re取代的3-11元的杂环基；或
R4和R5一起形成任选地被Re取代的C3-C11环烷基或者任选地被Re取代的3-11元的杂环基；
A5-A8之一是N，且其他的是CR6，或者均是CR6；
R6每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2和N3；
Ra选自H和C1-C6烷基，其任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rb选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C(O)Rg、苯基和3-11元的杂环基，其中Rb可任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rc和Rd各自独立地选自卤素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氧代基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10环烷基、-(X1)0-1-3-11元的杂环基、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-C10环烷基、-C(＝O)(X1)1-3-11元的杂环基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C3-C7亚环烷基、3-11元的亚杂环基和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7亚环烷基)C1-C6烷基、3-11元的杂环基、(3-11元的亚杂环基)C1-C6烷基、C6芳基和(C6-C10亚芳基)C1-C6烷基，或者R1a和R1b当连接于同一氮原子时，任选地组合形成含0-3个另外的选自N、O和S的杂原子的3-11元的杂环基；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基的任何位置，包括R1a、R1b和R1c，在每次出现时各自独立地被0至4个Rf取代基进一步取代，所述Rf取代基选自卤素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代基、C1-C6烷基、-(C2-C6亚炔基)-(3-11元的杂环基，其中所述杂环基任选地被Re取代)、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、3-11元的杂环基、-C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(＝O)N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-C6烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-C6烷基、-N(H)S(O)1-2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)1-2C1-C6烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6烷基)2、-S(O)0- 1NH2、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C3-C7环烷基、-C(＝NOH)C1-C6烷基、-C(＝NOC1-C6烷基)C1-C6烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(＝O)N(H)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-C6烷基、-OC(＝O)OC1-C6烷基、-OP(＝O)(OC1-C6烷基)2、-SC(＝O)OC1-C6烷基和-SC(＝O)N(C1-C6烷基)2，其中Rf的任何烷基位置任选地被卤素取代；
Re选自卤素、OH、C1-C6烷基和氧代基；且
Rg选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
3.权利要求1或权利要求2的化合物或其立体异构体或盐，所述化合物进一步被定义为式(I)的化合物:
其中:
环A是单环或稠合的二环；
A1是N、S或CR1；
A2是N或CR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个、两个或三个是N，其中:
R1选自H、卤素、NRaRb、C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3烷氧基和3-11元的杂环基，其中R1任选地被F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
R2选自H、NRaRb、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、苯基和3-11元的杂环基，其中R2任选地被Rc取代；或
R1和R2一起形成选自C3-C7环烷基、苯基和3-11元的杂环基的环基团，其中所述环基团任选地被Rd取代；
R4选自C1-C6烷基、CH2F和CH2OH；
R5是任选地被Re取代的3-11元的杂环基；或
R4和R5一起形成任选地被Re取代的C3-C11环烷基或者任选地被Re取代的3-11元的杂环基；
A5-A8之一是N，且其他的是CR6，或者均是CR6；
R6每次出现时独立地选自H、F、Cl、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OH、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、SH、SCH3、SCHF2、SCH2F、CN、CH3、CHF2、CH2F、CH2OH、CF3、NO2和N3；
Ra选自H和C1-C6烷基，其任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rb选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C(O)Rg、苯基和3-11元的杂环基，其中Rb可任选地被C1-C3烷氧基、F、OH、CN、SH、CH3或CF3取代；
Rc和Rd各自独立地选自卤素、-(X1)0-1-CN、-(X1)0-1-NO2、-(X1)0-1-SF5、-(X1)0-1-OH、-(X1)0-1-NH2、-(X1)0-1-N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-CF3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、氧代基、-(X1)0-1-C1-C6烷基、-(X1)0-1-C3-C10环烷基、-(X1)0-1-3-11元的杂环基、-(X1)0-1-C6-C10芳基、-C(＝O)(X1)1-C3-C10环烷基、-C(＝O)(X1)1-3-11元的杂环基、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)OH、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)(H)、-(X1)0-1-N(H)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-N(R1b)C(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a、-(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-S(O)0-1NH2、-(X1)0-1-S(＝O)(＝NR1b)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-C(＝Y1)H、-(X1)0-1-C(＝NOH)R1a、-(X1)0-1-C(＝NOR1b)R1a、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-NHC(＝Y1)N(R1b)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(H)(R1a)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)N(R1a)(R1b)、-(X1)0-1-N(R1a)C(＝Y1)NH2、-(X1)0-1-OC(＝Y1)R1a、-(X1)0-1-OC(＝Y1)H、-(X1)0-1-OC(＝Y1)OR1a、-(X1)0-1-OP(＝Y1)(OR1a)(OR1b)、-(X1)-SC(＝Y1)OR1a和-(X1)-SC(＝Y1)N(R1a)(R1b)，其中X1选自C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、C1-C6亚烷基氧基、C3-C7亚环烷基、3-11元的亚杂环基和亚苯基；R1a和R1b各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C7环烷基、(C3-C7亚环烷基)C1-C6烷基、3-11元的杂环基、(3-11元的亚杂环基)C1-C6烷基、C6芳基和(C6-C10亚芳基)C1-C6烷基，或者R1a和R1b当连接于同一氮原子时，任选地组合形成含0-3个另外的选自N、O和S的杂原子的3-11元的杂环基；Y1是O、NR1c或S，其中R1c是H或C1-C6烷基；其中Rc或Rd取代基的任何位置，包括R1a、R1b和R1c，在每次出现时各自独立地被0至4个Rf取代基进一步取代，所述Rf取代基选自卤素、CN、NO2、SF5、OH、NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、3-11元的杂环基、-C(＝O)N(H)(C1-C6(卤代)烷基)、-C(＝O)N(C1-C6(卤代)烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-C(＝O)OH、-N(H)C(＝O)(C1-C6(卤代)烷基)、-N(C1-C6(卤代)烷基)C(＝O)(C1-C6(卤代)烷基)、-N(H)C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-N(C1-C6(卤代)烷基)C(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-S(O)1-2C1-C6(卤代)烷基、-N(H)S(O)1- 2C1-C6(卤代)烷基、-N(C1-C6(卤代)烷基)S(O)1-2C1-C6(卤代)烷基、-S(O)0-1N(H)(C1-C6(卤代)烷基)、-S(O)0-1N(C1-C6(卤代)烷基)2、-S(O)0-1NH2、-C(＝O)C1-C6(卤代)烷基、-C(＝O)C3-C7环烷基、-C(＝NOH)C1-C6(卤代)烷基、-C(＝NOC1-C6烷基)C1-C6(卤代)烷基、-NHC(＝O)N(H)(C1-C6(卤代)烷基)、-NHC(＝O)N(C1-C6(卤代)烷基)2、-NHC(＝O)NH2、-N(C1-C6(卤代)烷基)C(＝O)N(H)(C1-C6(卤代)烷基)、-N(C1-C6(卤代)烷基)C(＝O)NH2、-OC(＝O)C1-C6(卤代)烷基、-OC(＝O)OC1-C6(卤代)烷基、-OP(＝O)(OC1-C6(卤代)烷基)2、-SC(＝O)OC1-C6(卤代)烷基和-SC(＝O)N(C1-C6(卤代)烷基)2；
Re选自卤素、OH、C1-C6烷基和氧代基；且
Rg选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物或其立体异构体或盐，所述化合物进一步被定义为式(II)的化合物:
其中:
环A是单环或稠合的二环；
A1是N或CR1；
A2是N或CR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个或两个是N，其中:
R1选自H、卤素和C1-C3烷基或3-6元的杂环基，其中R1任选地被F或OH取代；
R2选自H、NH2、C1-C3烷基、C3-C6环烷基和3-6元的杂环基，其中R2任选地被Rc取代；或
R1和R2一起形成环基团，其选自C3-C7环烷基、苯基和3-6元的杂环基，其中所述环基团任选地被Rd取代；
A5是CR6或N；
A6是CR6或N；
其中A5和A6中仅一个是N；
R4是C1-C3烷基；
R5是任选地被Re取代的5-6元的杂环基；或
R4和R5一起形成任选地被Re取代的5-11元的杂环基；
R6每次出现时独立地选自H、F、Cl、CF3和OCH3；
Ra选自H和C1-C6烷基；
Rb选自H、C1-C6烷基和C(O)Rg；
Rc和Rd各自独立地选自卤素、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C(O)(C1-C6烷基)、C(O)2(C1-C6烷基)、苯基和3-6元的杂环基，其中Rc和Rd中的每一个各自独立地任选地被卤素、OH、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、5-6元的杂环基或氧代基取代；
Re选自OH、C1-C6烷基和氧代基；且
Rg每次出现时独立地选自C1-C6烷基和C3-C6环烷基。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物或其立体异构体或盐，所述化合物进一步被定义为式(III)的化合物:
其中:
环A是单环或稠合的二环；
A1是N或CR1；
A2是N或CR2；
A3是N或C；
A4是N；且
A1-A4中的一个或两个是N，其中:
R1选自H和卤素；
R2选自H、NH2、C1-C3烷基和C3-C6环烷基；或
R1和R2一起形成环基团，其选自C3-C7环烷基、苯基和3-6元的杂环基，其中所述环基团任选地被Rd取代；
R4是甲基；
R5是任选地被Re取代的5-6元的杂环基；或
R4和R5一起形成任选地被Re取代的5-11元的杂环基；
A6是CH、CR6或N；
R6每次出现时独立地选自F、Cl、CF3和OCH3；
n是0或1；
Ra选自H和C1-C6烷基；
Rb选自H、C1-C6烷基和C(O)Rg；
Rd选自OH、CN、卤素、C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-苯基、NRaRb、4-6元的杂环基、C(O)Rg、C(O)2Rg和C1-C6烷基，其任选地被OH、CN或4-6元的杂环基取代；
Re选自甲基和氧代基；且
Rg每次出现时独立地选自C1-C4烷基和C3-C6环烷基。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R4是CH3。
7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R5是任选地被Re取代的5-6元的杂环基。
8.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中以下结构部分
被定义为
其中:
A9是O、NR11或CR11R12，其中R11和R12各自独立地选自H、卤素、OH和C1-C3烷基；
R7和R8各自独立地选自卤素、OH、C1-C6烷基，或R7和R8一起形成＝O，且
R9和R10各自独立地选自Re，或R9和R10形成C5-C6环烷基或5-6元的杂环基，其中所述环烷基和所述杂环基各自任选地被Re取代。
9.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R4和R5一起形成任选地被Re取代的C8-C10环烷基。
10.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R4和R5一起形成任选地被Re取代的4-9元的杂环基。
11.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中以下结构部分
选自
12.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中A1-A4中的一个是N。
13.权利要求1-12中任意一项的化合物，其中A4是N。
14.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中A1-A4中的两个是N。
15.权利要求1-11和14中任意一项的化合物，其中A1和A4各自是N。
16.权利要求1-11和14中任意一项的化合物，其中A3和A4各自是N。
17.权利要求1-16中任意一项的化合物，其中R1选自H、F和Cl。
18.权利要求1-17中任意一项的化合物，其中R2选自H、NH2、CH3和环丙基。
19.权利要求1-17中任意一项的化合物，其中R2是C3-C11杂环烷基。
20.权利要求1-16和19中任意一项的化合物，其中R1和R2一起形成以下环基团，其中所述星号表示环稠合于环A的点，且环基团各自任选地被Rd取代:
21.权利要求1-16和19中任意一项的化合物，其中R1和R2一起形成以下环基团，其中所述星号表示环稠合于环A的点，且环基团各自任选地被Rd取代:
22.权利要求1-21中任意一项的化合物，其中R1和R2一起形成未被取代的环基团。
23.权利要求1-21中任意一项的化合物，其中Rd选自OH、CN、F、C1-C3烷氧基、-O-C1-C3烷基-苯基、NRaRb、4-6元的杂环基、C(O)Rg、C(O)2Rg和C1-C6烷基，其任选地被OH、CN或4-6元的杂环基取代。
24.权利要求1-23中任意一项的化合物，其中环B是苯基。
25.权利要求1-24中任意一项的化合物，其中A1是CR1，A2是CR2、A3是N，且A4是N。
26.权利要求1-8和8-25中任意一项的化合物，其中R4和R5一起形成以下结构部分:
27.权利要求1-26中任意一项的化合物，其中Q是C。
28.选自以下的化合物:
。
29.药物组合物，其包括权利要求1-28中任意一项的化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
30.用于治疗法的如权利要求1-29中任意一项中所述的化合物或药物组合物。
31.如权利要求1-29中任意一项中所述的化合物或药物组合物用于治疗炎性病症的用途。
32.如权利要求1-29中任意一项中所述的化合物或药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗炎性病症。
33.如权利要求31或32中的用途，其中所述炎性病症选自狼疮、系统性红斑狼疮、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症和移植排斥。
34.用于在患者中治疗炎性病症的方法，所述方法包括向患者施用有效量的如权利要求1-29中任意一项中所述的化合物或药物组合物。
35.权利要求34的方法，其中所述炎性病症选自狼疮、系统性红斑狼疮、COPD、鼻炎、多发性硬化、IBD、关节炎、类风湿性关节炎、皮炎、子宫内膜异位症和移植排斥。
36.制备权利要求1的式(0)的化合物的方法，
其中Q、A1-A8、R4和R5如权利要求1中所定义，所述方法包括:
在(a)(i)钯(0)催化剂或(a)(ii)铜催化剂和(b)碱的存在下、在铃木反应条件下，将式(A)的化合物:
其中X是Cl、Br或I、
与式(B)的化合物接触
其中[M]是硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐，
得到式(0)的化合物。
37.如上文描述的本发明。
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