ES2905981T3 - Compuestos y composiciones como inhibidores de los receptores de tipo Toll endosomales - Google Patents

Compuestos y composiciones como inhibidores de los receptores de tipo Toll endosomales Download PDF

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Tao Jiang
Thomas Knoepfel
Pierre-Yves Michellys
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Peter Syka
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde: **(Ver fórmula)** RA es L es -CH2- o -CH2CH2-; Y1 es -CH2- o -CH2CH2-; Y2 es -CH2- o -CH2CH2-; Y3 es -CH2-, -XCH2- o -CH2X-; X es -CH2- u O; R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, - NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, - NH(CHR9)nC(=O)R6, NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, - NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8), - NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, - NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, -OR9, - NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5, -**(Ver fórmula)** NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5, un 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 3 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R7; R2 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido con 1-2 grupos R15; R3 es H, alquilo C1-C6, -CD3 o bencilo sustituido con 1-2 grupos R10; R4 es H, NH2, alquilo C1-C6, halo o un fenilo sustituido con 0-2 grupos R18; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, -CD3 y -(CH2)nOR9; R6 es un cicloalquilo C3-C6, un oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R12; cada R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, halo, hidroxilo, oxo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH; cada R8 se selecciona independientemente entre haloalquilo C1-C6, -(C(R9)2)nOR9 y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH; cada R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6; R10 es alcoxi C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; R11 es un cicloalquilo C3-C6 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C6; cada R12 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, hidroxilo, halo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH; R13 es H o alquilo C1-C6; R14 es H o alquilo C1-C6; R15 es -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, - NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, - N(R5)2, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -N(CD3)2, -NH(CHR9)nOR9 o - NHCH2(C(R9)2)nOR9; cada R16 es alquilo C1-C6; cada R17 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6; cada R18 se selecciona independientemente entre halo, -CN, alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6; m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y composiciones como inhibidores de los receptores de tipo Toll endosomales
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención proporciona compuestos de 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina y compuestos de 4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina, el uso de los mismos para inhibir un receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos (incluyendo TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9), el uso de los mismos para inhibir una ruta del receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El sistema inmunitario innato logra la detección temprana de clases específicas de patógenos con la ayuda de receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Los receptores de tipo Toll (t Lr ) son receptores de reconocimiento de patrones que desempeñan un papel esencial en la inmunidad innata, al reconocer la invasión de patógenos microbianos e iniciar rutas de transducción de señales intracelulares para desencadenar la expresión de genes, cuyos productos pueden controlar las respuestas inmunitarias innatas. Hay 10 TLR en el genoma humano, donde TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 y TLR6 responden a estímulos extracelulares, mientras que TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 responden a patrones moleculares asociados a patógenos intracitoplásmicos (PAMP), que están asociados con el compartimento endolisosomal.
Los receptores de tipo Toll reconocen patrones moleculares asociados a patógenos presentes en moléculas que son ampliamente compartidas por patógenos pero que son estructuralmente distintas de las moléculas hospedadoras. Los ligandos de estos receptores son moléculas microbianas altamente conservadas como los lipopolisacáridos (LPS) (reconocidos por TLR4), lipopéptidos (TLR2 en combinación con TLR1 o TLR6), flagelina (TLR5), ARN monocatenario (TLR7 y TLR8), ARN bicatenario (TLR3), ADN que contiene motivos CpG (reconocido por TLR9) y profilina presentes en bacterias uropatógenas (TLR 11). Por lo tanto, los dímeros TLR de la superficie celular, incluyendo TLR4-MD-2, TLR1-TLR2 y TLR6-TLR2, reconocen lípidos de la membrana microbiana, mientras que los receptores de tipo Toll endosomales TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9 residen en orgánulos intracelulares y reconocen ácidos nucleicos microbianos.
TLR7, TLR8 y TLR9 pertenecen a una subfamilia de TLR en función de su estructura genómica, similitudes de secuencia y homología. TLR7, TLR8 y TLR9 se encuentran en compartimentos endolisosomales intracelulares y muestran un patrón único de expresión específica del tipo de célula que se cree que es responsable de diferentes perfiles de respuesta a patógenos.
Además de reconocer material extraño, los TLR pueden responder erróneamente a productos propios y causar enfermedades autoinmunitarias. TLR7 y 9, sensores inmunes innatos para ARN o ADN microbiano, respectivamente, se han implicado en enfermedades autoinmunitarias tales como la psoriasis (véase Lande et al., "Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide", Nature 449, págs. 564-569, 2007), la artritis (véase Asagiri et al., "Cathepsin K-dependent toll-like receptor 9 signaling revealed in experimental arthritis", Science 319, págs. 624-627, 2008) y lupus eritematoso sistémico (SLE) (véase Pisitkun, P. et al. "Autoreactive B cell responses to RNA-related antigens due to TLR7 gene duplication", Science 312, págs. 1669-72, 2006; Deane, J.A. et al., "Control of toll-like receptor 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation", Immunity, 27, págs. 801-10, 2007; Christensen, S.R. et al. "Toll-like receptor 7 and TLR9 dictate autoantibody specificity and have opposing inflammatory and regulatory roles in a murine model of lupus", Immunity 25, págs. 417-428, 2006; Ehlers, M., et al. "TLR9/MyD88 signaling is required for class switching to pathogenic IgG2a and 2b autoantibodies in SLE", J. Exp. Med. 203, págs. 553­ 561, 2006; Deane, J.A., y Bolland S. "Nucleic acid-sensing TLRs as modifiers of autoimmunity", J. Immunol., 117, págs.
6573-8, 2006; y Marshak-Rothstein, A., y Rifkin, I.R., "Immunologically active autoantigens: the role of toll-like receptors in the development of chronic inflammatory disease", Annu. Rev. Immunol., 25, págs. 419-441, 2007).
Se ha demostrado que la autoinmunidad se ve exacerbada por el transporte aberrante de ácidos nucleicos propios a los endolisosomas (ver Lande et al., 2007; Marshak-Rothstein y Rifkin, 2007; y Leadbetter et al., "Chromatin-IgG complexes activate B cells by dual engagement of IgM and Toll-like receptors", Nature, 416, págs. 603-607, 2002). En enfermedades autoinmunitarias como el SLE, el propio-ARN y el propio-ADN forman complejos con autoanticuerpos contra el ácido nucleico o las nucleoproteínas, que se administran en los compartimentos endosómicos a través de la endocitosis mediada por FcgRII, lo que lleva a la activación de células dendríticas (DC) y la producción de interferón de tipo I (IFN) (Barrat et al., "Nucleic acids of mammalian origin can act as endogenous ligands for Toll-like receptors and may promote systemic lupus erythematosus", J. Exp. Med. 202, págs. 1131-1139, 2005). Mientras que en la psoriasis, el propio-ADN y el propio-ARN forman complejos con el péptido antimicrobiano catiónico LL37, obtienen acceso a TLR7 y 9 en endolisosomas de DC e inducen una producción aberrante de IFN-a (Ganguly et al., "Self-RNA-antimicrobial peptide complexes activate human dendritic cells through TLR7 and TLR8", J. Exp. Med. 206, págs. 1983-1994, 2009; y Lande et al., 2007). En la artritis reumatoide (RA), la membrana sinovial está infiltrada por células inmunitarias activadas, principalmente macrófagos y células T, lo que da como resultado la producción crónica de citocinas proinflamatorias y metaloproteinasas de matriz. TNF juega un papel central en la AR y se ha demostrado que la inhibición de TLR8 inhibe la producción de TNF (véase Sandra M. Sacre et al. "Inhibitors of TLR8 Reduce TNF Production from Human Rheumatoid Synovial Membrane Cultures", J. Immun., 81, págs. 8002-8009, 2008).
Debido a su asociación con enfermedades autoinmunitarias, se ha sugerido que TLR7, TLR8 y TLR9 son importantes dianas terapéuticas para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, psoriasis y otras enfermedades autoinmunitarias.
El documento WO2007/022280 divulga compuestos de quinazolina que pueden estar sustituidos con un anillo bicíclico tal como un sustituyente de tetrahidropiralozolopiridinilo.
El documento WO2013/117615 describe derivados de piperidino-pirimidina en el tratamiento de infecciones víricas, trastornos inmunitarios o inflamatorios, en los que está implicada la modulación, o el agonismo, de los receptores de tipo toll (TLR).
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Sigue existiendo la necesidad de nuevos tratamientos y terapias para enfermedades autoinmunitarias, en particular enfermedades autoinmunitarias asociadas con la actividad de TLR7, TLR8 y/o TLR9. La invención proporciona compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas de los mismos, que pueden inhibir un receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos (incluyendo TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9). Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden inhibir una ruta del receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos. La invención también proporciona métodos de tratamiento, prevención o mejora de enfermedades autoinmunitarias asociadas con la actividad de un receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9), o cualquier combinación de los mismos (incluyendo TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9), que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En el presente documento se describen diversas realizaciones de la invención. En un aspecto de la invención son compuestos que tienen la estructura de Fórmula (A), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que pueden inhibir un receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., t Lr 7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos (incluyendo TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9). Adicionalmente, los compuestos de Fórmula (A) pueden inhibir una ruta del receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos:
Figure imgf000003_0001
en donde:
Figure imgf000004_0001
L es -CH2- o -CH2CH2-;
Yi es -CH2- o -CH2CH2-;
Y2 es -CH2- o -CH2CH2-;
Ya es -CH2-, -XCH2- o -CH2X-;
X es -CH2- u O;
R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2 , -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8),-NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, -OR9, -NR9C(=0)R5, -NR9C(=0)(CH2)nR5, -NR9C(=0)0R5, -
- 5 - N - £ - N s ? \ P 'ONHS(=0)2R5, -NHC(=0)(CH2)nNR9C(=0)R5, -NHC(=0)(CH2)nNR9S(=0)2 R5, ’ v v . ' '—__ / ' ~ . un 8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octanilo, un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene de 1 a 3 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, y un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R7;
R2 es H, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido con 1-2 grupos R15;
R3 es H, alquilo C1-C6 , -CD3 o bencilo sustituido con 1-2 grupos R10;
R4 es H, NH2 , alquilo C1-C6 , halo o un fenilo sustituido con 0-2 grupos R18;
cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , -CD3 y -(CH2)nOR9;
R6 es un cicloalquilo C3-C6 , un oxa-a-azabiciclo[a.2.1]octano o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R12;
cada R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , halo, hidroxilo, oxo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
cada R8 se selecciona independientemente entre haloalquilo C1-C6 , -(C(R9)2)nOR9 y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
cada R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
R10 es alcoxi C1-C6 o cicloalquilo C3-C6;
R11 es un cicloalquilo C3-C6 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C6 ;
cada R12 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , hidroxilo, halo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
R13 es H o alquilo C1-C6 ;
R14 es H o alquilo C1-C6 ;
R15 es -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2 , -N(R5)2, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -N(CD3)2, -NH(CHR9)nOR9 o -NHCH2(C(R9)2)nOR9;
cada R16 es alquilo C1-C6 ;
cada R17 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
cada R18 se selecciona independientemente entre halo, -Cn , alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6 ;
m es 1,2, 3, 4, 5 o 6, y
n es 1,2, 3, 4, 5 o 6
En ciertas realizaciones de tales compuestos de Fórmula (A), son compuestos de Fórmula (I) y de Fórmula (II): Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (A), de Fórmula (I) o de Fórmula (II) o subfórmulas de las mismas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de Fórmula (A), de Fórmula (I) o de Fórmula (II), o subfórmulas de las mismas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse para tratar una enfermedad autoinmunitaria asociada con la actividad de un receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) o cualquier combinación de los mismos (incluyendo TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9).
Los compuestos de Fórmula (A), de Fórmula (I) o de Fórmula (II), o subfórmulas de las mismas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse para tratar una enfermedad autoinmunitaria asociada con
i) la actividad de TLR7, o
ii) la actividad de TLR7 y la actividad de TLR8, o
iii) la actividad de TLR7 y la actividad de TLR8 y la actividad de TLR9.
Los compuestos de Fórmula (A), de Fórmula (I) o de Fórmula (II), o subfórmulas de las mismas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse para tratar una enfermedad autoinmunitaria asociada con la actividad de una ruta del receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos.
Otro aspecto de la invención es la provisión de un compuesto de Fórmula (A), de Fórmula (I) o de Fórmula (II), o subfórmulas de las mismas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula (A), de Fórmula (I) o de Fórmula (II), o subfórmulas de las mismas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria que es lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, lupus discoide, enfermedad mixta del tejido conectivo, cirrosis biliar primaria, púrpura trombocitopénica inmune, hidradenitis supurativa, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, artritis, artritis reumatoide o psoriasis. En una realización de este aspecto, la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, lupus discoide, síndrome de Sjogren o psoriasis.
Otro aspecto de la invención es una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (A), de Fórmula (I) o de Fórmula (II), o subfórmulas de las mismas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales y que además comprende opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona independientemente entre agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, citocinas, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), compuestos antipalúdicos, compuestos antirreumáticos, inhibidores del factor activador de células B (BAFF), inhibidores del estimulador de linfocitos B (BLyS) y hormonas esteroideas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En el presente documento se describen diversas realizaciones enumeradas de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invención.
Definiciones
La expresión "alquilo C1-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificado, totalmente saturado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos "alquilo C1-C6 ' incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo y hexilo.
La expresión "alcoxi C1-C6", como se usa en el presente documento, se refiere al grupo -O-alquilo C1-C6 , en donde el grupo "alquilo C1-C6" es como se define en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de grupos "alcoxi C1-C6 ' incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi y hexiloxi.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo saturado, monocíclico, bicíclico condensado, tricíclico condensado o policíclico puenteado. Los ejemplos no limitantes de sistemas de anillo bicíclico condensado o policíclico puenteado incluyen biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[2.2.2]octano y adamantanilo. Como se usa en el presente documento, la expresión "cicloalquilo C3-C6", se refiere a un grupo monocíclico saturado que tiene al menos 3, y como máximo 6, átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de tales grupos "cicloalquilo C3-C6" incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresión "haloalquilo C1-C6", como se usa en el presente documento, se refiere al "alquilo C1-C6" respectivo, como se define en el presente documento, en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del "alquilo C1-C6" está reemplazado por un átomo de halo. Los grupos haloalquilo C1-C6 pueden ser monohaloalquilo C1-C6, en donde tales grupos haloalquilo C1-C6 tienen un yodo, un bromo, un cloro o un flúor. Adicionalmente, los grupos haloalquilo C1-C6 pueden ser dihaloalquilo C1-C6 en donde tales grupos haloalquilo C1-C6 pueden tener dos átomos de halo seleccionados independientemente entre yodo, bromo, cloro o flúor. Además, los grupos haloalquilo C1-C6 pueden ser polihaloalquilo C1-C6 en donde tales grupos haloalquilo C1-C6 pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de dos o más átomos de halo diferentes. Tal polihaloalquilo C1-C6 puede ser perhalohaloalquilo C1-C6 donde todos los átomos de hidrógeno de los respectivos alquilo C1-C6 se han reemplazado por átomos de halo y los átomos de halo pueden ser iguales o una combinación de diferentes átomos de halo. Los ejemplos no limitantes de grupos haloalquilo C1-C6 incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo.
Los términos "halo" o "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
La expresión "heteroarilo de 5-6 miembros", como se usa en el presente documento, se refiere a una estructura de anillo aromático monocíclico que tiene 5 o 6 miembros de anillo, en donde 1 a 3 miembros de anillo se seleccionan independientemente entre los heteroátomos N, O y S. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos de 5-6 miembros incluyen 2- o 3-furilo; 2- o 3-tienilo; 1-, 2- o 3-pirrolilo; 2-, 4- o 5-oxazolilo; 2-, 4- o 5-tiazolilo; 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo; 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo; 3-, 4- o 5-isoxazolilo; 3-, 4- o 5-isotiazolilo; 4- o 5-1,2,3-oxadiazolilo; 4- o 5-1,2,3-triazolilo; 2- o 5-1,3,4-tiadiazolilo; 2-, 3- o 4-piridilo; 3-, 4-, 5- o 6-piridazinilo; 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo y 2- o 3-pirazinilo.
El término "heteroátomos", como se usa en el presente documento, se refiere a átomos de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S).
La expresión "heterocicloalquilo de 4-6 miembros", como se usa en el presente documento, se refiere a una estructura de anillo monocíclico que tiene de 4 a 6 miembros de anillo, en donde de uno a dos de los miembros de anillo se seleccionan independientemente entre N, NH, NR16, O o -S-, en donde R16 es alquilo C1-C6. En realizaciones preferidas, un heterocicloalquilo de 4-6 miembros es una estructura de anillo monocíclico que tiene de 4 a 6 miembros de anillo en donde de uno a dos de los miembros de anillo se seleccionan independientemente entre N, NH, NR16 y O, en donde R16 es alquilo C1-C6. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo de 4-6 miembros, como se usan en el presente documento, incluyen azetadinilo, azetadin-1-ilo, azetadin-2-ilo, azetadin-3-ilo, oxetanilo, oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo, oxetan-4- ilo, tietanilo, tietan-2-ilo, tietan-3-ilo, tietan-4-ilo, pirrolidinilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-4-ilo, pirrolidin-5-ilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrofurano-4-ilo, tetrahidrofurano-5-ilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidrotien-4-ilo, tetrahidrotien-5-ilo, piperidinilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-5-ilo, piperidin-6-ilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidropiran-5-ilo, tetrahidropiran-6-ilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiopi ran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-5-ilo, tetrahidrotiopiran-6-ilo, piperazinilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, piperazin-4-ilo, piperazin-5-ilo, piperazin-6-ilo, morfolinilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, morfolin-5-ilo, morfolin-6-ilo, tiomorfolinilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolin-5- ilo, tiomorfolin-6-ilo, oxatianilo, oxatian-2-ilo, oxatian-3-ilo, oxatian-5-ilo, oxatian-6-ilo, ditianilo, ditian-2-ilo, ditian-3-ilo, ditian-5-ilo, ditian-6-ilo, dioxolanilo, dioxolan-2-ilo, dioxolan-4-ilo, dioxolan-5-ilo, tioxanilo, tioxan-2-ilo, tioxan-3-ilo, tioxan-4-ilo, tioxan-5-ilo, ditiolanilo, ditiolan-2-ilo, ditiolan-4-ilo, ditiolan-5-ilo, pirazolidinilo, pirazolidin-1-ilo, pirazolidin-2-ilo, pirazolidin-3-ilo, pirazolidin-4-ilo y pirazolidin-5-ilo.
El término "hidroxilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -OH.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo =O.
La expresión "enfermedad autoinmunitaria" o "trastorno autoinmunitario", como se usan en el presente documento, se refiere a enfermedades en las que las células atacan sin control los propios tejidos y órganos del cuerpo (autoinmunidad), produciendo reacciones inflamatorias y otros síntomas y enfermedades graves. Los ejemplos no limitantes de enfermedades autoinmunitarias incluyen púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica, lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, lupus discoide, artritis reumatoide (RA), esclerosis múltiple (MS), esclerosis sistémica, diabetes mellitus inmunomediada o tipo 1, glomerulonefritis inmunomediada, esclerodermia, anemia perniciosa, alopecia, pénfigo, pénfigo vulgar, miastenia grave, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad de Crohn, enfermedad de Graves, psoriasis, enfermedades tiroideas autoinmunitarias, enfermedad de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, polimiositis, dermatomiositis, síndrome CREST, síndrome de Goodpasture, enfermedad mixta del tejido conectivo, miastenia grave pseudo-paralítica, oftalmía simpática, uveítis facogénica, hepatitis crónica agresiva, cirrosis biliar primaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, enfermedad de Werlof, vitíligo vulgar, enfermedad de Behcet, enfermedad del colágeno, uveítis, síndrome de Sjogren, miocarditis autoinmunitaria, enfermedades hepáticas autoinmunitarias, gastritis autoinmunitaria, pénfigo, síndrome de Guillain-Barré, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria del intestino, espondilitis anquilosante, trombocitopenia idiopática, poliarteritis nodosa, esclerosis biliar primaria, sarcoidosis, colangitis esclerosante, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, granulomatosis de Wegener y mielopatía asociada con e1HTLV-1.
Los términos "combinación" o "combinación farmacéutica", como se usan en el presente documento, significan un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluyen tanto combinaciones fijas como no fijas de principios activos. La expresión "combinación fija" significa que los principios activos, a modo de ejemplo, un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales, se administran a un sujeto simultáneamente en forma de una sola entidad o dosificación. La expresión "combinación no fija" significa que los principios activos, a modo de ejemplo, un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales, se administran a un sujeto como entidades separadas, ya sea simultáneamente, conjuntamente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los principios activos en el cuerpo del sujeto. Esto último también se aplica a terapia de cóctel, p. ej., la administración de 3 o más principios activos.
Los términos "composición" o "composición farmacéutica", como se usan en el presente documento, se refieren a una mezcla de un compuesto de la invención con al menos uno, y opcionalmente más de uno, de otros componentes químicos farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes.
Como se usa en el presente documento, el término "inhibir", "inhibición" o "para inhibir" se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma, trastorno o enfermedad dada, o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
La expresión "un isómero óptico" o "un estereoisómero", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse a su pareja de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden superponerse a su pareja de imagen especular. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1: 1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se usa, cuando es apropiado, para indicar una mezcla racémica. Los "diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce pueden designarse (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que rotan el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea D del sodio. Ciertos compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más centros o ejes asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S).
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, preservantes (p. ej., agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes que retrasen la absorción, sales, conservantes, estabilizadores de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, tintes y similares, y combinaciones de los mismos, como sabrán los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289- 1329). Excepto en la medida en que cualquier vehículo convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a una sal que no anula la actividad biológica ni las propiedades de los compuestos de la invención, y no causa irritación significativa al sujeto al que se administra.
El término "sujeto", como se usa en el presente documento, incluye mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, seres humanos, chimpancés, simios, monos, vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos, conejos, perros, gatos, ratas, ratones y cobayas. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero sin limitación, aves, peces y similares. Con frecuencia, el sujeto es un ser humano, y puede ser un ser humano al que se le ha diagnosticado que necesita tratamiento por una enfermedad o trastorno asociado con la actividad de un receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos (incluyendo TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9) o asociado con una ruta del receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación.
La expresión "un sujeto que necesita dicho tratamiento", se refiere a un sujeto que se beneficiaría biológicamente, médicamente o en la calidad de vida de dicho tratamiento.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad de una enzima o una proteína, o la mejora de los síntomas, el alivio de afecciones, la ralentización o el retraso de la progresión de la enfermedad, o la prevención de una enfermedad, etc. En una realización, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar al menos parcialmente una afección, un trastorno o una enfermedad (i) mediada por un receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos (incluyendo TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9) o mediada por una ruta del receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos o (ii) asociada con un receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos (incluyendo TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9) o asociada con una ruta del receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos, o (iii) caracterizada por la actividad (normal o anormal) de un receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos (incluyendo TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9); o (2) reducir o inhibir la actividad de un receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos (incluyendo TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9); o (3) reducir o inhibir la expresión de un receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos (incluyendo TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9). En otra realización no limitante, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto proporcionado en el presente documento que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es eficaz para reducir o inhibir al menos parcialmente la actividad de un receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9) y cualquier combinación de los mismos (incluyendo TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9) o inhibir la actividad de una ruta del receptor de tipo Toll endosomal (p. ej., t LR7, TLR8 o TLR9), y cualquier combinación de los mismos.
Las expresiones "inhibidores de TLR7", "antagonista de TLR7", "inhibidor de TLR7" o "inhibidores de TLR7", como se usan en el presente documento, se refieren a un compuesto de la invención que inhibe el receptor 7 de tipo Toll (TLR7). Los compuestos de la invención inhiben tanto el interferón de tipo I como las citocinas proinflamatorias aguas abajo de TLR7.
Las expresiones "inhibidores de TLR8", "antagonista de TLR8", "inhibidor de TLR8" o "inhibidores de TLR8", como se usan en el presente documento, se refieren a un compuesto de la invención que inhibe el receptor 8 de tipo Toll (TLR8).
Las expresiones "inhibidores de TLR7 y TLR8", "antagonistas de TLR7 y TLR8", "inhibidor de TLR7 y TLR8" o "inhibidores de TLR7 y TLR8", como se usan en el presente documento, se refieren a un compuesto de la invención que inhibe el receptor 7 de tipo Toll (TLR7) y el receptor 8 de tipo Toll (TLR8). Los compuestos de la invención inhiben tanto el interferón de tipo I aguas abajo de TLR7 como las citocinas proinflamatorias aguas abajo de NF-KB en la señalización de TLR7 y TLR8. Un "inhibidor de TLR7 y TLR8" o "antagonista de TLR7 y TLR8" también puede representarse por la expresión "antagonista de TLR7/8".
Las expresiones "inhibidores de TLR7, TLR8 y TLR9", "antagonistas de TLR7, TLR8 y TLR9", "inhibidor de TLR7, TLR8 y TLR9" o "inhibidores de TLR7, TLR8 y TLR9", como se usan en el presente documento, se refieren a un compuesto de la invención que inhibe el receptor 7 de tipo Toll (TLR7), el receptor 8 de tipo Toll (TLR8) y el receptor 9 de tipo Toll (TLR9). Los compuestos de la invención inhiben tanto el interferón de tipo I aguas abajo de TLR7 como las citocinas proinflamatorias aguas abajo de NF-KB en la señalización de TLR7 y TLR8. Un "inhibidor de TLR7 y TLR8 y TLR9" o "antagonista de TLR7 y TLR8 y TLR9" también puede representarse por la expresión "antagonista de TLR7/8/9".
Los términos "tratar", "para tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refieren, en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar, detener o reducir la progresión de la enfermedad o al menos uno de sus síntomas clínicos). En otra realización, "tratar", "para tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico, incluyendo lo que pueden no ser perceptibles por el paciente. En otra realización más, "tratar", "para tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (p. ej., estabilización de un síntoma perceptible), fisiológicamente, (p. ej., estabilización de un parámetro físico), o ambos. En otra realización más, "tratar", "para tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retrasar la aparición o la progresión de la enfermedad o trastorno.
Los nombres de los compuestos proporcionados en el presente documento se obtuvieron usando ChemDraw Ultra versión 12.0 (CambridgeSoft®) o JChem versión 5.3.1 (ChemAxon).
A menos que se especifique lo contrario, la expresión "compuestos de la presente invención", "compuestos de la invención" o "compuestos proporcionados en el presente documento" se refiere a compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II) y subfórmulas de las mismas (tal como compuestos de Fórmula (Ia a Ip) y de Fórmula (IIa a IIk), y sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros (incluyendo diaestereoisómeros y enantiómeros), rotámeros, tautómeros y compuestos marcados con isótopos (incluyendo sustituciones de deuterio), así como fracciones inherentemente formadas.
Como se usa en el presente documento, debe considerarse que los términos "un/una" y "el/la" y términos similares empleados en el contexto de la presente invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) incluyen tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto.
Compuestos de la invención
Los compuestos de la invención son compuestos que tienen la estructura de Fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
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en donde:
Figure imgf000009_0002
L es -CH2- o -CH2CH2-;
Y 1 es -CH2- o -CH2CH2-;
Y2 es -CH2- o -CH2CH2-;
Ya es -CH2-, -XCH2- o -CH2X-;
X es -CH2- u O;
Figure imgf000009_0003
independientemente entre N, O y S, y un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R7;
R2 es H, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido con 1-2 grupos R15;
Ra es H, alquilo C1-C6 , -CDa o bencilo sustituido con 1-2 grupos R10;
R4 es H, NH2 , alquilo C1-C6 , halo o un fenilo sustituido con 0-2 grupos R18;
cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , -CDa y -(CH2)nOR9;
R6 es un cicloalquilo C3-C6 , un oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R12;
cada R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , halo, hidroxilo, oxo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
cada R8 se selecciona independientemente entre haloalquilo C1-C6 , -(C(R9)2)nOR9 y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
cada R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
R10 es alcoxi C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 ;
R11 es un cicloalquilo C3-C6 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C6;
cada R12 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , hidroxilo, halo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
R13 es H o alquilo C1-C6 ;
R14 es H o alquilo C1-C6 ;
R15 es -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2 , -N(R5)2, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -N(CD3)2, -NH(CHR9)nOR9 o -NHCH2(C(R9)2)nOR9;
cada R16 es alquilo C1-C6;
cada R17 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;
cada R18 se selecciona independientemente entre halo, -CN, alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6;
m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y
n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6
En la siguiente lista de realizaciones enumeradas adicionales se proporcionan ciertos aspectos y ejemplos de los compuestos de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invención.
Realización 1. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) o Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000010_0001
en donde Y1, Y2 , Y3, L, R1, R2 y Ra son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A).
Realización 2. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (I) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic), Fórmula (Id), Fórmula (Ie), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (Ii), Fórmula (Ij) o Fórmula (Ik), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000011_0001
en donde Yi, Y2 , Y3 , L, R1, R2, R3, R4, R13, R14 y R18 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A).
Realización 3. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (I) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (la) o Fórmula (Ig), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000012_0001
en donde Y1, Y2 , Y3 , L, R1, R2, R3, R4 y R13 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A).
Realización 4. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (I) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ib), Fórmula (Ic) o Fórmula (Id), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000012_0002
en donde Y1, Y2 , Y3 , L, R1, R2, R3, R4 y R13 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A).
Realización 5. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (I) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ie) o Fórmula (Ih), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000012_0003
en donde Y1, Y2 , Y3, L, R1, R2 y R3 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A). Realización 6. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (I) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (If), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000013_0001
en donde Y1, Y2 , Y3 , L, R1, R2, R3, R4 y R14 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A).
Realización 7. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (I) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000013_0002
en donde Y1, Y2 , Y3 , L, R1, R2, R4 y cada R13 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A).
Realización 8. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (I) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ij) o Fórmula (Ik), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000013_0003
en donde Y1, Y2 Y3 , L, R1, R2, R3 y R18 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A). Realización 9. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (I) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Im), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde Yi, Y2 , Y3, L, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A). Realización 10. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (I) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (In), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000014_0001
en donde Y1, X, L, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A). Realización 11. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (I) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Io), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000014_0002
en donde L, R1, R2, R3 y R4 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A).
Realización 12. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (I) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (Ip), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000014_0003
en donde R1 es como se define en el presente documento para compuestos de Fórmula (A).
Realización 13. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (II) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIa), Fórmula (IIb), Fórmula (IIc), Fórmula (IId), Fórmula (IIe), Fórmula (IIf), Fórmula (IIg), Fórmula (IIh), Fórmula (IIi), Fórmula (IIj) o Fórmula (IIk), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
en donde Yi, Y2 , Y3 , L, R1, R2, R3, R4, R13, R14 y R18 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A).
Realización 14. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (II) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIa) o Fórmula (IIg), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000016_0002
en donde Y1, Y2 , Y3 , L, R1, R2, R3, R4 y R13 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A).
Realización 15. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (II) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIb), Fórmula (IIc) o Fórmula (IId), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000016_0003
en donde Y1, Y2 , Y3 , L, R1, R2, R3, R4 y R13 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A).
Realización 16. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (II) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIe) o Fórmula (IIh), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000017_0001
en donde Yi, Y2 , Y3, L, R1, R2 y R3 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A). Realización 17. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (II) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIf), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000017_0002
en donde Y1, Y2 , Y3 , L, R1, R2, R3, R4 y R14 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A).
Realización 18. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (II) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIi), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000017_0003
en donde Y1, Y2 , Y3 , L, R1, R2, R4 y cada R13 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A).
Realización 19. El compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o Fórmula (II) es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (IIj) o Fórmula (IIk), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000017_0004
en donde Y1, Y2 , Y3 , L, R1, R2, R3 y R18 son como se definen en el presente documento para compuestos de Fórmula (A).
Realización 20. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, L es -CH2- o -CH2CH2-;
Y1 es -CH2- o -CH2CH2-;
Y2 es -CH2- o -CH2CH2-;
Y3 es -CH2- o -XCH2-;
X es -CH2- u O;
R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NR9C(=O)OR11, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5 o -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5;
R2 es H, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 ;
R3 es H, alquilo C1-C6 o -CD3 ;
R4 es H, NH2 , alquilo C1-C6 o halo;
cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , -CD3 y -(CH2)nOR9;
R6 es un cicloalquilo C3-C6 o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R12;
cada R8 se selecciona independientemente entre haloalquilo C1-C6 , -(C(R9)2)nOR9 y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
cada R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
R11 es un cicloalquilo C3-C6 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C6;
cada R12 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , hidroxilo, halo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
R13 es H o alquilo C1-C6;
R14 es H o alquilo C1-C6;
cada R16 es alquilo C1-C6;
cada R17 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
cada R18 se selecciona independientemente entre halo, -CN, alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6 ;
m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y
n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Realización 21. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, L es -CH2- o -CH2CH2-;
Y1 es -CH2- o -CH2CH2-;
Y2 es -CH2- o -CH2CH2-;
Y3 es -CH2- o -XCH2-;
X es -CH2- u O;
R1 es -NH(CH2)nC(=O)R6, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2 , -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2 , -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NH(C(R9)2)nR10, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9 o -NHCH2(C(R9)2)nOR9;
R2 es H, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
R3 es H, alquilo C1-C6 o -CD3;
R4 es H, NH2 , alquilo C1-C6 o halo;
cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , -CD3 y -(CH2)nOR9;
R6 es un cicloalquilo C3-C6 o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R12;
cada R8 se selecciona independientemente entre haloalquilo C1-C6 , -(C(R9)2)nOR9 y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
cada R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
R10 es alcoxi C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 ;
cada R12 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , hidroxilo, halo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
R13 es H o alquilo C1-C6;
R14 es H o alquilo C1-C6;
cada R16 es alquilo C1-C6;
cada R17 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
cada R18 se selecciona independientemente entre halo, -Cn , alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6 ;
m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y
n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Realización 22. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, L es -CH2- o -CH2CH2-;
Y1 es -CH2- o -CH2CH2-;
Y2 es -CH2- o -CH2CH2-;
Y3 es -CH2- o -XCH2-;
X es -CH2- u O;
R1 es -NHR6, -NR5R6, -NH2 , -N(R5)2 , -NHR5, -NHR8, -N(R6R8) o -N(R6)2 ;
R2 es H, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 ;
R3 es H, alquilo C1-C6 o -CD3 ;
R4 es H, NH2 , alquilo C1-C6 o halo;
cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , -CD3 y -(CH2)nOR9;
R6 es un cicloalquilo C3-C6 o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R12;
cada R8 se selecciona independientemente entre haloalquilo C1-C6 , -(C(R9)2)nOR9 y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
cada R12 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , hidroxilo, halo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
R13 es H o alquilo C1-C6 ;
R14 es H o alquilo C1-C6 ;
cada R16 es alquilo C1-C6 ;
cada R17 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
cada R18 se selecciona independientemente entre halo, -Cn , alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6 ;
m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y
n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Realización 23. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2 , -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8),-NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, -OR9, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5 o -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5.
Realización 24. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2 , -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NR9C(=O)OR11, -NH(CH2)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, -OR9, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5 o -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5.
Realización 25. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NR9C(=O)OR11, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5 o -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5.
Realización 26. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2 , -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NH(CHR9)nOR9 o -NHCH2(C(R9)2)nOR9
Realización 27. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2 , -N(R5)2 o -NHR8.
Realización 28. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2 , -NHR6, -NH2 , -N(R5)2 , -NHR5 o -NHR8.
Realización 29. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NH(CH2)nC(=O)R6, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NH(CHR9)nOR9 o -NHCH2(C(R9)2)nOR9.
Realización 30. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHR6 o -NH2.
Realización 31. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nC(=O)R6 o -NHR6 ;
Realización 32. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NH(CH2)nC(=O)R6, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NH(C(R9)2)nR10, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9 o -NHCH2(C(R9)2)nOR9.
Realización 33. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NHR6, -NR5R6, -NH2 , -N(R5)2 , -NHR5, -NHR8, -N(R6R8) o -N(R6)2.
Realización 34. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NHC =O R6, -NHC =O CH2 mN R52, -NHC =O CH2 mNHR5, -NHC=O CH2 mNH2, -NHC =O CHR9)nR6, --oxa-3-
Figure imgf000020_0001
e anillo
seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 u O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R7.
Realización 35. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=0)(CHR9)mNHR5, -NHC(=0)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=0)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=0)R6, -NHR6, -NH2 , -N(R5)2, -
-5-Nf V ^ ° NHR5, -NHR8, -NH(CHR9)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, un 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan¡lo, V V o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 u O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R7.
Realización 36. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde,
Figure imgf000020_0002
arilo de 5-6 miembros que tiene
de 1 a 3 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 u O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R7;
R2 es H, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 ;
R3 es H, alquilo C1-C6 o -CD3 ;
R4 es H, NH2 , alquilo C1-C6 o halo;
cada R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , halo, hidroxilo, oxo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
cada R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
R13 es H o alquilo C1-C6 ;
R14 es H o alquilo C1-C6 ;
cada R16 es alquilo C1-C6 ;
cada R17 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
cada R18 se selecciona independientemente entre halo, -Cn , alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6 ;
m es 1,2, 3, 4, 5 o 6, y
n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Realización 37. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la a Ip) y Fórmula (lia a IIk) en donde,
R1 es 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 4 ^ nV v v > . un heterocicloalquilo de 4-6 miembros sin sustituir que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O, o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 u O sustituido con 1-2 grupos R7 en donde cada R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , hidroxilo y oxo.
Realización 38. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros sin sustituir que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O, o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 u O sustituido con 1-2 grupos R7 en donde cada R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, hidroxilo y oxo.
Realización 39. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es azetadinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o imidazolilo,
o
R1 es azetadinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o imidazolilo sustituido con 1-2 grupos R7, en donde y cada R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , hidroxilo y oxo.
Realización 40. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros sin sustituir que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados
independientemente entre N, NH, NR16 y O, un 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan¡lo,
ros de anillo seleccionados indepen 4 r» n
diente0 v
m*eC V
nte° o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miemb entre N, NH, NR16 u O sustituido con 1-2 grupos R7
Realización 41. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 u O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R7.
Realización 42. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es azetadinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo.
Realización 43. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es azetadinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1-2 grupos R7.
Realización 44. Los compuestos de Fórmula A, Fórmula I, Fórmula (II), Fórmula (la a Ip) y Fórmula (lia a IIk) en donde,
R1 es un 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, o
Figure imgf000021_0001
Realización 45. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R6 es un cicloalquilo C3-C6 o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros sin sustituir que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, n H y O.
Realización 46. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R6 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH y O.
Realización 47. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R6 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros sin sustituir que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O.
Realización 48. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R6 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH y O sustituido con 1-2 grupos R12, en donde cada R12 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , hidroxilo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH.
Realización 49. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R6 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O sustituido con 1-2 grupos R12, en donde cada R12 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , hidroxilo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH.
Realización 50. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R6 es un cicloalquilo C3-C6.
Realización 51. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R6 es ciclobutilo, oxetanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o azetadinilo.
Realización 52. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R6 es ciclobutilo, oxetanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o azetadinilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1­ 2 grupos R12, en donde cada R12 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , hidroxilo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH.
Realización 53. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R6 es oxetanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o azetadinilo.
Realización 54. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R6 es ciclobutilo.
Realización 55. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, L es -CH2-; Y1 es -CH2CH2-; Y2 es -CH2CH2-; Y3 es -XCH2-; y X es -CH2- u O.
Realización 56. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, L es -CH2-; Y1 es -CH2CH2-; Y2 es -CH2CH2-; Y3 es -XCH2-; y X es -CH2-.
Realización 57. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, L es -CH2- o -CH2CH2-; Y1 es -CH2- o -CH2CH2-; Y2 es -CH2- o -CH2CH2-; Y3 es -CH2- o -XCH2-; y X es -CH2- u O. Realización 58. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, L es -CH2-; Y1 es -CH2-; Y2 es -CH2-; Y3 es -CH2-; y X es -CH2-.
Realización 59. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, L es -CH2-; Y1 es -CH2-; Y2 es -CH2CH2-; Y3 es -XCH2-; y X es -CH2- u O.
Realización 60. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, L es -CH2-; Y1 es -CH2-; Y2 es -CH2CH2-; Y3 es -XCH2-; y X es -CH2-.
Realización 61. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R2 es alquilo C1-C6 ; R3 es alquilo C1-C6 y R4 es alquilo C1-C6.
Realización 62. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R2 es metilo; R3 es metilo, y R4 es metilo.
Realización 63. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R2 es H, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6
Realización 64. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R2 es H o alquilo C1-C6.
Realización 65. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R3 es H, alquilo C1-C6 o -CD3.
Realización 66. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R3 es H o alquilo C1-C6.
Realización 67. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R4 es H, NH2 , alquilo C1-C6 o halo.
Realización 68. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R4 es H, NH2 o alquilo C1-C6.
Realización 69. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R4 es H o alquilo C1-C6.
Realización 70. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y -(CH2)nOR9.
Realización 71. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y -CD3.
Realización 72. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, cada R5 se selecciona independientemente entre metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo, -CD3 , -CH2CH2OCH2CH3 y -CH2CH2OCH3.
Realización 73. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, cada R7 se selecciona independientemente entre metilo, etilo y oxo.
Realización 74. El compuesto de Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (Ib) y Fórmula (Ic), en donde, cada R8 se selecciona independientemente entre haloalquilo C1-C6 , -(C(R9)2)nOR9 y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH.
Realización 75. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, cada R8 se selecciona independientemente entre -CH2CHF2 , -CH2CF3 , -CH(CH3)CH2OH, - c H 2 C ( C H 3 ) 2 O C H 3 , CH2CH2OCH3 , CH2CH2OCH2CH3 y -CH2C(CH3)2OH.
Realización 76. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (I ), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a Ik) en donde, cada R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6.
Realización 77. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula ( ) Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a Ik) en donde, cada R9 se selecciona independientemente entre H, metilo y etilo.
Realización 78. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I) Fórmula (I ) Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula ( Ia a Ik) en donde, R13 es H.
Realización 79. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I) Fórmula (I ) Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula ( Ia a Ik) en donde, R13 es alquilo C1-C6.
Realización 80. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I) Fórmula (I ) Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula ( Ia a Ik) en donde, R14 es H.
Realización 81. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I) Fórmula ) Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a Ik) en donde, R13 es H y R14 es H.
Realización 82. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I) Fórmula ) Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a Ik) en donde, m es 1, 2 o 3 y n es 1, 2, 3 o 4.
Realización 83. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I) Fórmula ) Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a Ik) en donde, m es 1, 2 o 3.
Realización 84. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I) Fórmula ) Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a Ik) en donde, n es 1, 2, 3 o 4.
Realización 85. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (I Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula ( Ia a Ik) en donde, R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, NHC(=0)(CHR9)mNHR5, -NHC(=0)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=0)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=0)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -
-§ -N / ' Y A t ) NHR5, -NHR8, -NH(CHR9)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, un 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan¡lo, 5 v v ■ o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 u O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R7;
cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y -(CH2)nOR9;
R6 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros sin sustituir que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH y O, o un cicloalquilo C3-C6;
cada R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , hidroxilo y oxo;
cada R8 se selecciona independientemente entre haloalquilo C1-C6 y -(C(R9)2)nOR9;
cada R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
R16 es alquilo C1-C6 ;
m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6
y
n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Realización 86. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=0)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=0)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=0)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR8, un 8-oxa-3-
azabiciclo[3.2.1]octanilo; o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 u O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R7; cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y -(CH2)nOR9;
R6 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O, o un cicloalquilo C3-C6;
cada R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , hidroxilo y oxo;
cada R8 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 y -(C(R9)2)nOR9;
cada R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y
n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Realización 87. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NHC(=O)R6 , -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2 , -NHC(=O)(CH2)mNHR5 , -NHC(=O)(CH2)mNH2 , -NHC(=O)(CHR9)nR6 , NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2 , -N(R5)2 o -NHR8;
cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y -(CH2)nOR9;
R6 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros sin sustituir que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O, o un cicloalquilo C3-C6 ;
cada R8 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(C(R9)2)nOR9 y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
cada R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y
n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Realización 88. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2 , -NH2 , -N(R5)2 o -NHR8;
cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y -(CH2)nOR9;
cada R8 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -(C(R9)2)nOR9 y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
cada R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y
n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Realización 89. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nC(=O)R6 o -NHR6;
R6 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros sin sustituir que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O, o un cicloalquilo C3-C6 ;
cada R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y
n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Realización 90. Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) en donde, L es -CH2-;
Y1 es -CH2CH2-;
Y2 es -CH2CH2-;
Y3 es -XCH2-;
X es -CH2-;
R1 es -NHC(=O)R6;
R2 es alquilo C1-C6 ;
R3 es alquilo C1-C6 ;
R4 es alquilo C1-C6 ;
R6 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros sin sustituir que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH y O;
R13 es H;
R14 es H; y
cada R17 es H.
Realización 91. El compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre:
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-nafti ridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)oxetan-3-amina;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(dimetilamino)acetamida
(S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-3-carboxamida;
(R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-3-carboxamida;
6-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano;
4-(1-((4-aminobicido[2.2.2]octan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina;
4-(2-((4-ammobiddo[2.2.2]octan-1-N)metN)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridm-5(4H)-N)-1-metiMH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina;
4-(1-((4-aminobicido[2.2.2]octan-1-il)metil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina;
4-(2-((4-aminobicido[2.2.2]octan-1-il)metil)-3-metil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina;
4-((5-(5-doro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
1.6- dimetN-4-(3-metiM-((4-(pirroNdm-1-N)biddo[2.2.2]octan-1-N)metN)-6,7-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-5(4H)-N)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
1.3.5- trimetil-7-(3-metil-1-((4-(pirrolidin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
N-(2-metoxietil)-4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolina;
2- (etilamino)-N-(4-((3-metil-5-(6-metil-1H-pi razolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida;
4-(4-((3-metil-5-(6-metil-1H-pi razolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolina;
2- (etilamino)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida;
4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(oxetan-3-ilmetil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
3- (dimetilamino)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)propanamida;
4- (4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolina;
4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
N-ciclobutil-4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
N,N-diciclobutil-4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
6-metil-4-(3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
6-metN-4-(3-metiM-((4-(pirroNdm-1-N)biddo[2.2.2]octan-1-N)metN)-6,7-dihidn>1H-pirazolo[4,3-c]piridm-5(4H)-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
(3-(((4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pi rimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)amino)metil)oxetan-3-il)metanol;
N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)azetidin-3-carboxamida;
(S)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pi rimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-3-carboxamida;
(S)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pi rimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-2-carboxamida;
(R)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pi rimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-3-carboxamida;
(R)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pi rimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-2-carboxamida;
3.6- dimetil-4-(3-metil-1-((4-morfolinobiciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)isoxazolo[5,4-d]pirimidina;
1.3.5- trimetil-7-(3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
1.6- dimetil-4-(3-metil-1-((4-(pi peridin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)metil)-N,N-bis(trideuterometil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1 amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-dimetilbicido[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-ol;
N-(4-((5-(1,6-dimetiMH-pirazolo[3,4-b]piridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetiMH-pirazolo[3,4-b]piridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanosulfonamida;
(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]pi ridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)(metil)carbamato de ferc-butilo;
4-((5-(1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-metilbiciclo[2.2.2]octan-1-amina;
(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]pi ridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de 1-metilciclopropilo;
3- ((5-(1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina;
4- ((5-(1-(4-metoxibencil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
N-ciclobutil-4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-isopropilbiciclo[2.2.2]octan-1-amina;
2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)amino)propan-1-ol;
4- ((5-(1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-etilbiciclo[2.2.2]octan-1-amina;
5- (1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(pirrolidin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina;
4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolina;
4-((5-(1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
N-(2,2-difluoroetil)-4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
-((3-metil-5-(2-metilquinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
1-((4-(azetidin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina;
4- ((5-(1,6-dimetiMH-pirazolo[3,4-b]piridm-4-il)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridm-2-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
1, 1 -dióxido de 4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)tiomorfolina;
5- (1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina;
1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)azetidin-3-ol;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoxietil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-bis(2-metoxietil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-etoxietil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-bis(2-etoxietil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoxietil)-N-metilbiciclo[2.2.2]octan-1-amina;
(3S,4R)-1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)pirrolidin-3,4-diol;
(S)-1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)meti¡)biciclo[2.2.2]octan-1-il)pirrolidin-3-ol;
2- ((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridm-4-N)-3-metN-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-N)metN)biddo[2.2.2]octan-1-N)amino)-N,N-dimetNacetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-N-metiloxetan-3-amina;
4- ((5-(1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-isopropil-N-metilbicido[2.2.2]octan-1-amina;
N-cidobutil-4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-metilbicido[2.2.2]octan-1-amina;
(3s,4S)-1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)pirrolidin-3,4-diol;
1- ((5-(1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-2-oxabicido[2.2.2]octan-4-amina;
5- (1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(pirrolidin-1-il)-2-oxabicido[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
4-((5-(6-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
4-(4-(1-((4-aminobicido[2.2.2]octan-1-il)metil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-5(4H)-il)pi ridin-2-il)benzonitrilo;
3- metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-1-((4-(pirrolidin-1-il)bicido[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
2- metil-4-(3-metil-1-((4-(pirrolidin-1-il)bicido[2.2.2]octan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1,7-naftiridina;
4- ((5-(2-(4-fluorofenil)pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(2-(2-fluoro-4-metilfenil)pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(2-(4-metoxifenil)piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(2-(p-tolil)piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina; 4-(2-(5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)etil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(2,8-dimetil-1,7-naftiridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)metil)bi ciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(2-metil-6-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4- ((5-([2,2'-bipi ridin]-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina; 5- (1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(1-metoxipropan-2-il)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-etil-N-metilbiciclo[2.2.2]octan-1-amina;
1- ((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-dimetil-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-amina;
2- ((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)amino)-1-(piperidin-1-il)etanona;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida;
4-((5-(1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoxi-2-metilpropil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
1- ((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoxietil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-amina;
4-((5-(2-cloro-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pi rimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-1-metilpiperazin-2-ona;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-3-(dimetilamino)propanamida;
2- ((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)amino)-1-(pirrolidin-1-il)etanona;
(R) -4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-metilmorfolina;
1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-4-metilpiperazin-2-ona;
(S) -4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-metilmorfolina;
(2s,6R)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2,6-dimetilmorfolina;
(2s,6S)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2,6-dimetilmorfolina;
N-(cidobutilmetil)-1-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)-2-oxabicido[2.2.2]octan-4-amina;
(2R,6R)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-N)metN)biddo[2.2.2]octan-1-N)-2,6-dimetilmorfolma;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(etilamino)acetamida;
3- amino-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)propanamida;
6-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biddo[2.2.2]octan-1-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano;
(R) -N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilamino)propanamida;
(S) -N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilamino)propanamida;
1-((4-(lH-imidazol-1-il)bicido[2.2.2]octan-1-il)metil)-5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
(1R,5S)-3-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octano;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilamino)acetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-4-metilmorfolin-3-carboxamida;
1- ((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)amino)-2-metilpropan-2-ol;
2- (etilamino)-N-(4-((3-metil-5-(5-metil-1H-pi razolo[4,3-b]piridin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)acetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)morfolin-2-carboxamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-3-(etilamino)propanamida;
N-etil-4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina; (S)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-3-metilmorfolina;
(R) -4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-3-metilmorfolina;
N-(2-metoxietil)-4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)azetidin-3-carboxamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(etil(metil)amino)acetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biddo[2.2.2]octan-1-il)-2-(3-fluoroazetidm-1-il)acetamida;
2-(bis(trideuterometil)amino)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)acetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-hidroxiacetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)acetamida;
(3-(((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)amino)metil)oxetan-3-il)metanol;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(N-metilmetilsulfonamido)acetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biddo[2.2.2]octan-1-il)-2-(N-metilacetamido)acetamida
4- ((3-metil-5-(6-metil-1-(trideuterometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
(S) -N-(4-((5-(1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biddo[2.2.2]octan-1-il)morfolm-3-carboxamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1
il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-3-(metilamino)propanamida;
N-ciclobutil-1-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-amina;
N-cidobutil-4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)metil)bi ciclo[2.2.2]octan-1-amina;
(4-((5-(1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo;
(4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo;
(4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo;
(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de ferc-butilo;
4-((5-(1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina, y
4-((5-(1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina.
Realización 92. El compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la a Ip) y Fórmula (IIa a IIk), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre:
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)oxetan-3-amina;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(dimetilamino)acetamida;
(S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-3-carboxamida;
(R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-3-carboxamida, y
6-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano.
Dependiendo de la elección de los materiales de partida y de los procedimientos, ciertas realizaciones de los compuestos de la presente invención están presentes en forma de uno de los posibles isómeros o como mezclas de los mismos, por ejemplo, en forma de isómeros ópticos, o como mezclas de isómeros, tales como racematos y mezclas de diastereoisómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. La presente invención pretende incluir todos estos isómeros posibles, incluyendo mezclas racémicas, mezclas diastereoméricas y formas ópticamente puras. Pueden prepararse isómeros ópticamente activos (R) y (S) usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También pretenden incluirse todas las formas tautoméricas.
En ciertas realizaciones, los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) se preparan en forma de una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable haciendo reaccionar la forma de base libre de un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk), con una cantidad estequiométrica de un ácido orgánico o ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable apropiado o un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Ciertos compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de adición de ácidos en virtud de la presencia de grupos amino o grupos similares a ellos. Como alternativa, las formas de sal de los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) se preparan usando sales de materiales de partida o intermedios.
Pueden formarse sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. El ácido orgánico o los ácidos inorgánicos usados para formar ciertas sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) incluyen ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido carbónico, ácido alcanforsulfónico, ácido cáprico, cloroteofilinato, ácido cítrico, ácido etanodisulfónico, ácido fumárico, ácido D-glicero-D-gulo-Heptónico, ácido galactárico, ácido galactárico/ácido múcico, ácido glucéptico, ácido glucoheptonoico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutamático, ácido glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido laurilsulfúrico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesílico, ácido metanosulfónico, ácido múcico, ácido naftoico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido octadecanoico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido poligalacturónico, ácido propiónico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfosalicílico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido ptoluenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido trifenilacético.
Se pueden encontrar listas de sales de adición de ácidos adecuadas adicionales, p. ej., en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002.
Las formas de sal de los compuestos de la invención pueden convertirse en los compuestos libres por tratamiento con un agente básico adecuado.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la a Ip) y Fórmula (IIa a IIk) incluyen formas de sal acetato, adipato, ascorbato, aspartato, benzoato, besilato, bencenosulfonato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, bromuro/bromhidrato, alcanforsulfonato, camsilato, caprato, cloruro/clorhidrato, cloroteofilinato, citrato, edisilato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, glucoheptonato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metanosulfonato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, 2-napsilato, naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, p-toluenosulfonato, trifluoroacetato, trifenatato, trifenilacetato y xinafoato.
En una realización, la presente invención proporciona N-(4-((5-(1,6-dimetiMH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)oxetan-3-amina en una forma de sal acetato, adipato, ascorbato, aspartato, benzoato, besilato, bencenosulfonato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, bromuro/bromhidrato, alcanforsulfonato, camsilato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, edisilato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, glucoheptonato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metanosulfonato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, 2-napsilato, naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, p-toluenosulfonato, trifluoroacetato, trifenatato, trifenilacetato o xinafoato.
En una realización, la presente invención proporciona N-(4-((5-(1,6-dimetiMH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(dimetilamino)acetamida en una forma de sal acetato, adipato, ascorbato, aspartato, benzoato, besilato, bencenosulfonato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, bromuro/bromhidrato, alcanforsulfonato, camsilato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, edisilato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, glucoheptonato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metanosulfonato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, 2-napsilato, naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, p-toluenosulfonato, trifluoroacetato, trifenatato, trifenilacetato o xinafoato.
En una realización, la presente invención proporciona (S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4.5.6.7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-3-carboxamida en una forma de sal acetato, adipato, ascorbato, aspartato, benzoato, besilato, bencenosulfonato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, bromuro/bromhidrato, alcanforsulfonato, camsilato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, edisilato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, glucoheptonato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metanosulfonato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, 2-napsilato, naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, p-toluenosulfonato, trifluoroacetato, trifenatato, trifenilacetato o xinafoato.
En una realización, la presente invención proporciona (R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4.5.6.7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-3-carboxamida en una forma de sal acetato, adipato, ascorbato, aspartato, benzoato, besilato, bencenosulfonato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, bromuro/bromhidrato, alcanforsulfonato, camsilato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, edisilato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, glucoheptonato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metanosulfonato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, 2-napsilato, naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, p-toluenosulfonato, trifluoroacetato, trifenatato, trifenilacetato o xinafoato.
En una realización, la presente invención proporciona 6-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4.5.6.7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano en una forma de sal acetato, adipato, ascorbato, aspartato, benzoato, besilato, bencenosulfonato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, bromuro/bromhidrato, alcanforsulfonato, camsilato, caprato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, edisilato, etanodisulfonato, fumarato, gluceptato, glucoheptonato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metanosulfonato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, 2-napsilato, naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, sebacato, estearato, succinato, sulfosalicilato, sulfato, tartrato, tosilato, p-toluenosulfonato, trifluoroacetato, trifenatato, trifenilacetato o xinafoato.
Cualquier fórmula dada aquí también pretende representar formas no marcadas así como formas marcadas con isótopos de los compuestos. Los compuestos marcados con isótopos tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento con la excepción de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico seleccionado. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I, respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados con isótopos como se define en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que en que están presentes isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, o aquellos en los que están presentes isótopos no radiactivos, tales como 2H y 13C. Dichos compuestos marcados con isótopos son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (por ejemplo, con 2H o 3H), técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluyendo ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, para estudios de PET o SPECT, puede ser particularmente deseable 18F o un compuesto marcado. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procesos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación o una mejora en el índice terapéutico. En este contexto, se entiende que el deuterio se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula (I). La concentración de dicho isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. La expresión "factor de enriquecimiento isotópico", como se usa en el presente documento, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se indica como deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio indicado de al menos 3500 (incorporación de deuterio del 52,5 % en cada átomo de deuterio indicado), al menos 4000 (incorporación de deuterio del 60 %), al menos 4500 (incorporación de deuterio del 67,5 %), al menos 5000 (incorporación de deuterio del 75 %), al menos 5500 (incorporación de deuterio del 82,5 %), al menos 6000 (incorporación de deuterio del 90 %), al menos 6333,3 (incorporación de deuterio del 95 %), al menos 6466,7 (incorporación de deuterio del 97 %), al menos 6600 (incorporación de deuterio del 99 %) o al menos 6633,3 (incorporación de deuterio del 99,5 %).
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el disolvente de cristalización puede estar sustituido con isótopos, p. ej., D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales pueden prepararse a partir de compuestos de la invención por procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Dichos procesos incluyen moler, calentar, co-sublimar, co-fusionar o poner en contacto en solución los compuestos de la invención con el formador de co-cristales en condiciones de cristalización y aislar los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen los descritos en el documento WO 2004/078163. Por lo tanto, la invención también proporciona co-cristales que comprenden un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a 11k).
Todos los métodos descritos en el presente documento se pueden realizar en cualquier orden adecuado, a menos que se indique otra cosa en este documento o se contradiga claramente por el contexto. Cualquier átomo asimétrico (p. ej., carbono o similar) del compuesto o compuestos de la presente invención puede estar presente en configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, en configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene un exceso enantiomérico de al menos el 50 %, un exceso enantiomérico de al menos el 60 %, un exceso enantiomérico de al menos el 70 %, un exceso enantiomérico de al menos el 80 %, un exceso enantiomérico de al menos el 90 %, un exceso enantiomérico de al menos el 95 % o un exceso enantiomérico de al menos el 99 % en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en átomos con dobles enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en forma cis- (Z)- o trans- (E)-.
Por consiguiente, como se usa en el presente documento, un compuesto de la presente invención puede estar en forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, en forma de isómeros geométricos sustancialmente puros (cis o trans), diastereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de los mismos.
Cualquier mezcla de isómeros resultante puede separarse en función de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros ópticos o geométricos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Cualquier racemato resultante de productos finales o intermedios puede resolverse en las antípodas ópticas por métodos conocidos, p. ej., por separación de sus las sales diastereoméricas, obtenidas con un ácido o base ópticamente activa, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por lo tanto, se puede emplear un resto básico para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticas, p. ej., por cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, p. ej., ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-0,0'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido alcanfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden resolverse por cromatografía quiral, p. ej., cromatografía líquida de alta presión (HPLC) usando un adsorbente quiral.
Además, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluir otros disolventes usados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención pueden formar, inherentemente o por diseño, solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables (incluyendo agua); por lo tanto, se pretende que la invención incluya tanto formas solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o más moléculas de disolvente. Dichas moléculas de disolvente son las que se usan habitualmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que ser inocuas para el receptor, p. ej., agua o etanol. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula de disolvente es agua.
Los compuestos de la presente invención, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden formar, inherentemente o por diseño, polimorfos.
Procesos para preparar compuestos de Fórmula (A) y subfórmulas de la misma
En el presente documentos se describen procedimientos generales para preparar compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) y Fórmula (IIa a IIk). En las reacciones descritas, los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se deseen en el producto final, pueden protegerse para evitar su participación indeseada en las reacciones. En el ámbito de este texto, solo un grupo fácilmente eliminable que no es un constituyente del producto final particular deseado de los compuestos de la presente invención se denomina "grupo protector", a menos que el contexto indique lo contrario. La protección de grupos funcionales con estos grupos protectores, los propios grupos protectores, y sus reacciones de escisión, se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4a edición, Volumen 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden eliminar fácilmente (es decir, sin que se produzcan reacciones secundarias no deseadas), por ejemplo, mediante solvólisis, reducción, fotólisis o, como alternativa, en condiciones fisiológicas (p. ej., por escisión enzimática).
Los compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk) se preparan por los procesos descritos en el presente documento y como se ilustra en los Ejemplos. Los ejemplos no limitantes de esquemas sintéticos usados para preparar compuestos de la invención se ilustran en el Esquema 1 y en el Esquema 2.
El Esquema 1 ilustra una realización para preparar compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I) y Fórmula (II) usando aminación de Buchwald-Hartwig, donde el acoplamiento cruzado catalizado con Pd del intermedio de amina protegida (Int-A) o el intermedio de amina protegida (Int-B) con un intermedio de haluro de heteroarilo (Int-1) seguido de desprotección da un compuesto de Fórmula (Ia) o de Fórmula (IIa), respectivamente, donde R1 es NH2. La alquilación o acilación adicional da como resultado compuestos de Fórmula (Ia) o de Fórmula (IIa), donde R1 es como se define adicionalmente en el presente documento.
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}
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En realizaciones adicionales, los compuestos de Formula (A), Fórmula (I) y Fórmula (II) pueden obtenerse reemplazando el intermedio (Int-1) por los intermedios Int-2, Int-3, Int-4, Int-5, Int-6, Int-7, Int-8, Int-9, Int-10 o Int-11, dando como resultado compuestos de Fórmula (Ic), Fórmula (Ib), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Id), Fórmula (Ie), Fórmula (Ij), Fórmula (Ii), Fórmula (Ik), Fórmula (Ih), Fórmula (IIc), Fórmula (IIb), Fórmula (IIf), Fórmula (IIg), Fórmula (IId), Fórmula (IIe), Fórmula (IIj), Fórmula (IIi), Fórmula (IIk) y Fórmula (IIh), respectivamente. La Tabla 1 muestra los intermedios alternativos y los respectivos productos,
Figure imgf000033_0002
R4, R13 y R14 son como se definen en el presente documento.
Tabla 1
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El catalizador de Pd usado en las reacciones de acoplamiento del Esquema 1 se selecciona entre catalizadores de Pd(II), por ejemplo, dicloruro de bis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II), bis(tri-o-tolilfosfina)Pd(dba)2 , bis(tri-o-tolilfosfina)Pd2(dba)3, PdCl2 (dppf), (tri-o-tolilfosfina)Pd(OAc)2 , Pd(OAc)2 y un paladaciclo.
El ligando opcional del Esquema 1 se selecciona entre difenilfosfinobinaftilo (BINAP), difenilfosfinoferroceno (DPPF), trio-tolilfosfina (P(o-tol)3), trifenilfosfina (PPh3), tri-ferc-butilfosfina (P(f-Bu)3), 2-(diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1, 1 '-bifenilo (BrettPhos), 2-(di-ferc-butilfosfino)-2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1 '-bifenilo (f-BuBrettPhos), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos), 2-di-ferc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (f-BuXPhos), 2­ Diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (SPhos), 2-Diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo (RuPhos), 2­ dicidohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (DavePhos), 2'-(d¡-fe/'c-but¡lfosfino)-N,N-d¡met¡lb¡fen¡l-2-am¡na, 2-d¡-fercbutilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (t-BuDavePhos), 2-d¡fen¡lfosf¡no-2',6'-b¡s(d¡met¡lam¡no)-1, 1 '-bifenilo (PhCPhos), 2-D¡(fe/'c-but¡l)fosfino-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-3-metox¡-6-met¡lb¡fen¡lo (RockPhos), 2-(d¡-adamantan¡lfosfino)-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-3,6-d¡metox¡-1, 1 '-b¡fen¡lo (AdBrettPhos), d¡-fe/'c-but¡l(2',4',6'-tr¡c¡clohex¡l-3,6-d¡metox¡-[1, 1 '-b¡fen¡l]-2-¡l)fosfina, d¡-fercbut¡l(2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-3,4,5,6-tetramet¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)fosfina, 4,5-B¡s(d¡fen¡lfosfino)-9,9-d¡met¡lxanteno (Xantphos), 2-(2-d¡ddohex¡lfosfan¡lfen¡l)-N1,N1 ,N3,N3-tetramet¡l-benceno-1,3-d¡am¡na (CPhos), 2'-(D¡fen¡lfosfino)-N,N'-d¡met¡l-(1,1'-b¡fen¡l)-2-am¡na (PhDavePhos), 2-{B¡s[3,5-b¡s(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]fosfino}-3,6-d¡metox¡-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1,1'-b¡fen¡lo (Jack¡ePhos), (2-B¡fen¡l)d¡-fe/'c-but¡lfosfina (JohnPhos), (2-B¡fen¡l)d¡ddohex¡lfosf¡na (CyJohnPhos), 2-D¡c¡clohex¡lfosfino-2'-met¡lb¡fen¡lo (MePhos), 2-D¡-t-but¡lfosf¡no-2'-met¡l)-1,1'-b¡fen¡lo (/-BuMePhos), 2-D¡c¡cíohex¡lfosfino-2',6'-d¡metox¡b¡fen¡lo (SPhos), 2'-D¡ddohex¡lfosf¡no-2,6-d¡metox¡-1,1'-b¡fen¡l-3-sulfonato de sod¡o h¡drato (sSPhos), rac-2-(D¡-fe/'c-but¡lfosfino)-1,1'-b¡naft¡lo (Tr¡x¡ePhos), 2-d¡-íerc-but¡lfosf¡no-3,4,5,6-tetrametM-2',4',6'-tr¡¡sopropMb¡fenMo (Me4 /-BuXPhos), Sal de sod¡o de 2'-d¡ddohex¡lfosf¡no-2,6-d¡-¡-prop¡l-4-sulfonato-1,1'-b¡fen¡lo h¡drato (XPhos-SÜ3Na), d¡-fe/'c-but¡l(2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-4,5-d¡metox¡-3,6-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)fosf¡na y 2'-(d¡ddohex¡lfosf¡no)-N,N-d¡met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-4-am¡na y Tr¡ddohex¡lfosf¡na (P(Cy)3).
Las bases usadas en tales reacc¡ones de acoplam¡ento del Esquema 1 ¡ncluyen, KÜAc, NaÜAc, K2CO3 , Na2CÜ3, NaÜEt, KÜ/Bu, NaÜ/Bu, L¡HMDS, Cs2CÜ3, K3PÜ4 , NaÜH, KÜH, /BuÜH y NEt3. D¡chas reacc¡ones de acoplam¡ento se ag¡tan a temperaturas en el ¡ntervalo de aprox¡madamente 100-180 °C, o se llevan a cabo en un horno m¡croondas. Además, se usan d¡solventes, por ejemplo, benceno, tolueno, 1,2-d¡metox¡etano, aceton¡tr¡lo, DCM, DMF, THF, d¡oxano y N-met¡l-2-p¡rrol¡dona. La reacc¡ón puede real¡zarse en un gas ¡nerte tal como n¡trógeno o argón.
El Esquema 2 ¡lustra otra real¡zac¡ón para preparar compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I) y Fórmula (II) usando acoplam¡ento cruzado catal¡zado con base del ¡ntermed¡o de am¡na proteg¡das (Int-A) o el ¡ntermed¡o de am¡na proteg¡da (Int-B) con un ¡ntermed¡o de haluro de heteroar¡lo (Int-1) segu¡do de desprotecc¡ón para dar un compuesto de Fórmula (Ia) o de Fórmula (IIa), respect¡vamente, donde R1 es NH2. La alqu¡lac¡ón o adladón ad¡c¡onal da como resultado compuestos de Fórmula (Ia) o de Fórmula (IIa), donde R1 es como se def¡ne ad¡c¡onalmente en el presente documento.
Esquema 2: Acoplamiento cruzado catalizado con base
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En real¡zac¡ones ad¡c¡onales, los compuestos de Formula (A), Fórmula (I) y Fórmula (II) pueden obtenerse reemplazando el ¡ntermed¡o (Int-1) por los ¡ntermed¡os Int-2, Int-3, Int-4, Int-5, Int-6, Int-7, Int-8, Int-9, Int-10 o Int-11, dando como resultado compuestos de Fórmula (Ic), Fórmula (Ib), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Id), Fórmula (Ie), Fórmula (Ij), Fórmula (I¡), Fórmula (Ik), Fórmula (Ih), Fórmula (IIc), Fórmula (IIb), Fórmula (IIf), Fórmula (IIg), Fórmula (IId), Fórmula (IIe), Fórmula (IIj), Fórmula (II¡), Fórmula (IIk) y Fórmula (IIh), respect¡vamente. La Tabla 2 muestra los ¡ntermed¡os alternat¡vos y los respectivos productos,
donde TGa es
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R4, R13 y R14 son como se definen en el presente documento.
Tabla 2
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Figure imgf000037_0002
Las bases usadas en tales reacciones de acoplamiento del Esquema 2 incluyen, DIPEA, Cs2CO3, 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU), NEt3, K2CO3 , CaCO3, Na2CO3, K3 PO4 , KF, KOAc, NaOEt, KOtBu y NaOH. Dichas reacciones de acoplamiento se agitan a temperaturas en el intervalo de aproximadamente 80-180 °C, o se llevan a cabo en un horno microondas. El disolvente usado en dichas reacciones de acoplamiento del Esquema (VII) y el Esquema (VIII) incluye H2O, 2-metil-THF, 2-metil-THF/H2O (1:1), THF, MeOH, butanol, f-butanol, EtOAc, CAN, ACN, DMSO, NMP, tolueno dimetilacetamida y DMF. La reacción puede realizarse en un gas inerte tal como nitrógeno o argón.
Intermedios Int-A e Int-B
El Esquema 3 ilustra una realización para preparar los intermedios Int-A e Int-B.
Esquema 3
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El Esquema 4 ilustra una realización para preparar los intermedios Int-A e Int-B.
squema
Figure imgf000038_0001
El grupo protector de amina (Prot) de los Esquemas 1 a 4 se selecciona entre carbamato de metilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 2,2,2-tricloretilo (Troc), carbamato de t-butilo (Boc), carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (Teoc), carbamato de alilo (Alloc), carbamato de bencilo (Cbz), bencilidenoamina, p-toluenosulfonamida, trifluoroacetamida, acetamida, ftalimida, bencilamina, 4-metoxibencil amina (PMB), alil amina y tritilamina.
La invención también incluye cualquier variante de los presentes procesos, en la que un producto intermedio que se puede obtener en cualquiera de sus etapas se utiliza como material de partida y se llevan a cabo las etapas restantes, o en la que los materiales de partida se forman in situ en las condiciones de reacción, o en la que los componentes de la reacción se utilizan en forma de sus sales o material ópticamente puro.
Los compuestos de la invención e intermedios también pueden interconvertirse entre sí de acuerdo con métodos generalmente conocidos por los expertos en la materia.
EJEMPLOS
Los compuestos de la presente invención pueden producirse como se muestra en los siguientes ejemplos. Las temperaturas se dan en grados Celsius. Si no se menciona otra cosa, todas las evaporaciones se realizan a presión reducida, normalmente entre 15 mm de Hg y 100 mm de Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y materiales de partida se confirma por métodos analíticos convencionales, p. ej., microanálisis y caracterización espectroscópica, p. ej., MS, IR, RMN. Las abreviaturas usadas son las convencionales en la técnica.
Todos los materiales de partida, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, disolventes y catalizadores utilizados para la síntesis de los compuestos de la presente invención están disponibles en el mercado, pueden producirse por métodos de síntesis orgánica conocidos por un experto en la materia o pueden producirse por métodos de síntesis orgánica que se describen en el presente documento.
Abreviaturas:
BHa-DMS dimetilsulfuro de borano
salmuera solución acuosa concentrada de cloruro sódico
CPME ciclopentil metil éter
d doblete
dd doblete de dobletes
DCM diclorometano
DMA dimetilacetamida
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DIPEA diisopropiletilamina
ESI ionización por electropulverización
ESIMS espectrometría de masas con ionización por electropulverización
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
equiv. equivalentes
HPLC cromatografía líquida de alta presión
h hora(s)
hr hora(s)
IPA alcohol isopropílico
LC-MS o LC/MS cromatografía líquida y espectrometría de masas
MeOH metanol
MS espectrometría de masas
m multiplete
mg miligramos
min minutos
ml mililitros
mm milímetros
mmol milimol
m/z proporción masa a carga
nm nanómetros
nM nanomolar
RMN resonancia magnética nuclear
TR tiempo de retención
ta temperatura ambiente
s singlete
t triplete
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
UV ultravioleta
|jm micrómetros
Instrumentación
Métodos de LC-MS
Método 1: El instrumento estaba compuesto por un sistema de LC/MS Agilent con una bomba de HPLC 1200sl y espectrómetro de masas de cuadrupolo único serie 6100 con ionización por electropulverización (ESI). La muestra se inyectó en una columna C18 Waters Acquity®HSS T3, 1,8 jm , 2,1 x 50 mm a 60 °C. El método de bomba de gradiente usó un caudal de 0,9 ml/min durante la ejecución de 2,25 min, con fase móvil A: TFA al 0,05 % en H2O y fase móvil B: TFA al 0,035 % en acetonitrilo, 10 % de B - 100 % de B en 1,36 min.
Método 2: 3,5MIN_10A100B: El instrumento estaba compuesto por un sistema de LC/MS Agilent con una bomba de HPLC 1200sl y espectrómetro de masas de cuadrupolo único serie 6100 con ionización por electropulverización (ESI). La muestra se inyectó en una columna C18 Waters Acquity®HSS T3, 1,8 jm , 2,1 x 50 mm a 60 °C. El método de bomba de gradiente usó un caudal de 0,9 ml/min durante la ejecución de 2,25 min, con fase móvil A: TFA al 0,05 % en H2O y fase móvil B: TFA al 0,035 % en acetonitrilo, 10 % de B - 100 % de B en 1,36 min.
Grupos de cola
Los intermedios del Grupo de cola usados para obtener los compuestos de la invención se muestran a continuación y en la Tabla 4, con su respectiva síntesis también descrita a continuación. Si no se adquirieron en el mercado, la síntesis de ciertos reactivos usados para obtener estos intermedios también se describe a continuación.
Reactivos adquiridos
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Figure imgf000040_0002
Síntesis de ciertos intermedios usados en la síntesis de diversos Grupos de cola
Síntesis de 4-(trifluorometil)bencenosulfonato de 4-((tere-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo (i-B1)
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: A una solución de ácido 4-((tere-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico (4.565 g, 16,9 mmol) en THF (30 ml) se le añadió BH3-DMS (5,15 ml, 3,0 equiv.) a 0 °C. Después de la adición, la reacción se agitó adicionalmente durante una noche a ta. El análisis por LC/MS indicó que la reacción se había completado. Después, la reacción se trató con adición gota a gota de ácido cítrico al 10 %. El tratamiento acuoso, seguido de purificación ISCO (hexano/EtOAc), proporcionó (4-(hidroximetil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de tere-butilo en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 56,31 (s, 1H), 4,31 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,75 - 1,61 (m, 6H), 1,41 - 1,27 (m, 15H). ESIMS (M+H+) 256,20.
Etapa 2: A una mezcla de (4-(hidroximetil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de tere-butilo (1,021 g, 4,0 mmol), cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo (1,566 g, 6,4 mmol, 1,6 equiv.) y DCM (10 ml) se le añadieron EfeN (1,12 ml, 2,0 equiv.) y DMAP (49 mg, 0,1 equiv.) a ta. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó adicionalmente a ta durante 4 h. El análisis por LC/MS indicó que la reacción se había completado: principalmente dos picos, pico de producto con m/z 408 (M+H+-56) y pico de intermedio con m/z 331. El tratamiento acuoso, seguido de purificación ISCO (hexano/EtOAc), dio el producto (i-B1) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,75 - 1,57 (m, 6H), 1,42 - 1,26 (m, 15H). ESIMS calc. para C21H28F3 NO5S (M+H+) 464,17, encontrada 408,00 (M+H+-56).
Síntesis de 4-(trifluorometil)bencenosulfonato de (3-((tere-butox¡carbon¡l)am¡no)bic¡clo[1.1.1]pentan-1-¡l)met¡lo (i-B2)
Figure imgf000041_0001
Etapa 1: Se disolvió LiAlH4 (83 mg, 2,188 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C. El material de partida 3-((terc-butoxicarbonil)amino)bicido[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo (240 mg, 0,995 mmol) se disolvió en 5 ml de t Hf , y después se añadió a la solución de LiAlH4 a 0 °C. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante 2 h. Después, se añadió una solución sat. de Na2SO4 para interrumpir la reacción. Después de la filtración, el disolvente se eliminó para obtener (3-(hidroximetil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo para usarlo en la siguiente etapa.
Etapa 2: (3-(Hidroximetil)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)carbamato de terc-butilo (180 mg, 0,844 mmol), cloruro de 4-(trifluorometil)bencenosulfonilo (206 mg, 0,844 mmol) y DIPEA (0,295 ml, 1,688 mmol) se mezclaron en DCM (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 5 h. Después del tratamiento y la LC-MS prep., se obtuvo 4-(trifluorometil)bencenosulfonato de (3-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[1.1.1]pentan-1-il)metilo (i-B2) para usarlo en la siguiente etapa. ESIMS (M+H+) 422,1.
Síntesis de metanosulfonato de 2-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)etilo (i-B3)
Figure imgf000041_0002
Se sintetizó metanosulfonato de 2-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)etilo (i-B3) mezclando (287 mg, 1,065 mmol) de (4-(2-hidroxietil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo y trietilamina (216 mg, 2,131 mmol) en DCM (10,700 ml). A esta solución se le añadió cloruro de metanosulfonilo (159 mg, 1,385 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó adicionalmente a 25 °C durante 18 h. El análisis por LC-MS indicó que la reacción se había completado. Después del tratamiento (adición de agua y extracción en DCM), la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 4,23 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,78 - 1,71 (m, 6H), 1,55 - 1,50 (m, 2H), 1,50 - 1,42 (m, 6H), 1,35 (s, 9H). ESIMS (M+H+) 348,2.
Síntesis de 4-(trifluorometil)bencenosulfonato de (4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo (i-B4)
Figure imgf000041_0003
Se preparó trifluorometanosulfonato de (4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo (i-B4) siguiendo el método sintético para metanosulfonato de 2-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)etilo (i-B3), con la excepción de que se usó 4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metilo en lugar de (4-(2-hidroxietil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo. Normalmente, el trifluorometanosulfonato de 4-((tercbutoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo (i-B4) se usó en bruto.
Síntesis de metanosulfonato de (4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo (i-B5)
Figure imgf000041_0004
Se preparó metanosulfonato de (4-((tere-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo (i-B5) siguiendo el método sintético para metanosulfonato de 2-(4-((tere-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)etilo (i-B3), con la excepción de que se usó (4-(2-hidroxietil)bicido[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de tere-butilo en lugar de (4-(2-hidroxietil)bicido[2.2.2]octan-1-il)carbamato de tere-butilo. Normalmente, el metanosulfonato de (4-((terebutoxicarbonil)amino)bicido[2.2.1]heptan-1-il)metilo (i-B5) se usó en bruto.
Síntesis de 4-(trifluorometil)bencenosulfonato de (4-((tere-butoxicarbon¡l)am¡no)-2-oxabiddo[2.2.2]octan-1-¡l)met¡lo (i-B6)
Figure imgf000042_0001
Se preparó 4-(trifluorometil)bencenosulfonato de (4-((tere-butoxicarbonil)amino)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo (i-B6) siguiendo el método sintético para 4-(trifluorometil)bencenosulfonato de (3-((terebutoxicarbonil)amino)bicido[1.1.1]pentan-1-il)metilo (i-B2), con la excepción de que se usó 4-((tere-butoxicarbonil)amino)-2-oxabiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo en lugar de 3-((tere-butoxicarbonil)amino)biciclo[1.1.1]pentano-1-carboxilato de metilo. TR (método 1): 1,84 min. ESIMS calc. para C20H26F3NO6S (M+H+) 465,5, encontrada 488,5 (M+ Na)
Síntesis de Grupos de cola
Síntesis de (4-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de tere-butilo (TG1) y (4-((4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de tere-butilo (TG2)
Figure imgf000042_0002
Etapa 1: Una solución de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (i-A0) (165 mg, 0,64 mmol) en metanol (13,5 ml) se trató con DIPEA (2,91 ml, 16,66 mmol), seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de bencilo (0,837 ml, 5,95 mmol). La mezcla entera se agitó durante 18 h. El análisis por LCMS mostró una reacción completa y la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se cargó sobre una columna de 24 g de gel de sílice usando metanol al 10 % en DCM para proporcionar 1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de bencilo (MS calculada para C14H15N3 O2 (M+H+) 258,1, encontrada 258,1).
Etapa 2: A un vial de centelleo de 20 ml que contenía 1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de bencilo (165 mg, 0,641 mmol) se le añadieron 4-(trifluorometil)bencenosulfonato de 4-((terebutoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo (i-B1) (446 mg, 0,962 mmol), carbonato de cesio (418 mg, 1,28 mmol) y DMSO anhidro (3,2 ml). La mezcla se calentó a 110 °C durante 18 h, antes de que se diluyera en acetato de etilo y agua. Se añadió ácido cítrico en forma sólida para neutralizar el pH. Después de la división, la capa acuosa se extrajo de nuevo tres veces con acetato de etilo. Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó sobre una columna de 40 g de gel de sílice usando metanol al 0-10 % en DCM para proporcionar una mezcla de los dos regioisómeros deseados (MS calculada para C20H32N4O2 (M+H+) 361,3, encontrada 361,3.
Etapa 3: A una mezcla de (TG1a) y (TG2a) (102 mg, 0,21 mmol) se le añadieron paladio sobre carbono (0,0220 g, 0,0207 mmol) y etanol (1 ml). La mezcla se agitó con hidrógeno (65 psi) durante 18 h; El análisis por LCMS mostró una conversión del ~90 %. La mezcla se filtró, se lavó con metanol y se concentraron al vacío. El residuo se cargó sobre una columna de 40 g de gel de sílice usando isopropanol al 0-80 % en DCM con amoniaco al 2 % como modificador para proporcionar el producto puro que se usó directamente en la etapa de separación (a continuación).
Separación de regioisómeros
56 mg (0,16 mmol) de TG1 y TG2 de la etapa dos se separaron usando cromatografía SFC sobre una columna Ciano de 21 x 250 mm (fase: 3 |jM, 4,6 x 50 mm, ciano, mezcla de disolventes: CO2 : 85 %; 1/1 v/v de IPA:MeOH NH4OAc 10 mM - 15 %; condiciones de prep.: 80 g/min, 88/6/6 de CO2/IPA/MeOH NH4OAc 10 mM, ~ 115 bar, inyecciones apiladas en 2 min, tiempo de elución 5,25 min) para proporcionar (4-((4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (Tg1; pico 2, TR 2,1 min, ESIMS calc. para C21H34N4O2 (M+H+) 361,3, encontrada 361,3) y (4-((4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (TG2; pico 1, TR 1,71 min. ESIMS calc. para C20H32N4O2 (M+H+) 361,3, encontrada 361,3.
Síntesis de (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de fercbutilo (TG3) y (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (TG4)
Figure imgf000043_0001
Etapa 1: Una suspensión de 3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (i-A1) (2,66 g, 19,98 mmol), en DMSO (80 ml) se trató con 4-(trifluorometil)bencenosulfonato de (4-((ferc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo (i-Bl) (9,26 g, 19,98 mmol) y carbonato de cesio (13,02 g, 40,0 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C durante 18 h hasta que se completó, antes de que se enfriara a ta y se diluyera en acetato de etilo y agua. Después de la división, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre una columna de 120 g de gel de sílice usando acetato de etilo al 0-80 % en hexano y se extendió hasta acetato de etilo al 80 % en hexano para proporcionar los productos deseados (4-((3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (producto 1). El gradiente se extendió a acetato de etilo al 100 % para eluir el subproducto (4-((3-metil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (producto 2).
Producto 1: TR (Método 1 de LCMS): 1,510 min (masa -M+1- 371,2), 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 59,07 (s, 1H), 8,37 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,18 (s ancho, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,87 (dd, J = 10,0, 5,9 Hz, 6H), 1,66 (dd, J = 10,0, 5,9 Hz, 6H), 1,47 (s, 9H). ESIMS calc. para C21H30N4O2 (M+H+) 371,5, encontrada 371,5.
Producto 2: TR (Método 1 de LCMS): 1,47 min. ESIMS calc. para C21H30N4O2 (M+H+) 371,5, encontrada 371,5.
Etapa 2: Hidrogenación del Producto 1
Se hidrogenó (4-((3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (producto 1) (3,6267 g, 9,79 mmol) usando un sistema H-cube. Después de que se completara, la solución de reacción se concentró y se cargó sobre una columna de 120 g de gel de sílice usando IPA al 0-100 % en DCM con amoniaco al 1 % como modificador y después se extendió a IPA al 100 % con amoniaco al 1 % como modificador para eluir (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (TG3): 1H Rm N (400 MHz, CD3OD) 53,73 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,04 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,87 - 1,74 (m, 6H), 1,61 - 1,47 (m, 6H), 1,39 (s, 9H); ESIMS calc. para C21H34N4O2 (M+H+) 375,5, encontrada 375,5.
Etapa 2: Hidrogenación del Producto 2
Se hidrogenó (4-((3-metil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (1,011 g, 2,73 mmol) usando un sistema H-cube. Después de que se completara, la solución de reacción se concentró y se cargó sobre una columna de 24 g de gel de sílice usando IPA al 0-100 % en DCM con NH3 al 3 % como modificador para producir (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (TG4). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 54,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,75 (m 4H), 3,09 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,79 (m, 6 H), 1,54 (m, 6 H), 1,40 (s, 9H). ESIMS calc. para C21H34N4O2 (M+H+) 375,5, encontrada 375,5.
Síntesis de (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de terc-butilo (TG5)
Figure imgf000044_0001
Etapa 1. Una mezcla de 3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (i-A1) (133 mg, 1,0 mmol), metanosulfonato de (4-((tercbutoxicarbonil)amino)bicido[2.2.1]heptan-1-il)metilo (i-B5) (351 mg, 1,1 mmol) y Cs2CO3 en DMSO (2 ml) se agitó a 80 °C durante una noche. El análisis por lC-MS mostró que la reacción se había completado. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se concentró. El producto en bruto se añadió (carga sólida) a una columna de 40 g de gel de sílice y se eluyó con EtOAc al 0-100 % en hexanos. Las fracciones se recogieron y se concentraron para dar el producto 1, (4-((3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de terc-butilo, y el producto 2, (4-((3-metil-2H-pirazolo[4,3-cÍpiridin-2-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de terc-butilo.
Etapa 2. 220 mg (0,617 mmol) de (4-((3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de terc-butilo se transformaron en el producto deseado, (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de terc-butilo (TG5) usando H-Cube: 90 °C, 20 bar de H2 , Pd al 10 %/C, caudal 1 ml/min. TR (Método 2 de LCMS) 1,92 min. MS calculada para C20H32N4 O2 (M+H+) 361,5, encontrada 361,5. Nota: El producto 2 no se hidrogenó.
Síntesis de 1-((4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (TG6a) y 2-((4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (TG7a)
Figure imgf000044_0002
7,7-Dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo (iA3) (120 mg, 0,477 mmol), 4-(trifluorometil)bencenosulfonato de (4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo (i-B1) (220 mg, 0,477 mmol) y Cs2CO3 (156 mg, 0,477 mmol) se mezclaron en DMA (10 ml) y se agitaron a 120 °C durante 1 h. Después del tratamiento y la LC-MS prep., se obtuvieron 1-((4-((terc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (TG6a) y 2-((4-((tercbutoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-carboxilato de terc-butilo (TG7a).
Síntesis de 4-((7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (TG6)
Figure imgf000045_0001
1-((4-((ferc-Butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-carboxilato de ferc-butilo (TG6a) (70 mg, 0,143 mmol) y HCl en dioxano (4 N) (0,433 ml, 14,27 mmol) se mezclaron en MeOH (1 ml) y se agitaron a 50 °C durante 5 h. Después del tratamiento y la LC-MS prep., se obtuvo 4-((7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina (TG6).
Síntesis de 4-((7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (TG7)
Figure imgf000045_0002
2-((4-((ferc-Butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-7,7-dimetil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-carboxilato de ferc-butilo (TG7a) (70 mg, 0,143 mmol) y HCl en dioxano (4 N) (0,433 ml, 14,27 mmol) se mezclaron en MeOH (1 ml) y se agitaron a 50 °C durante 5 h. Después del tratamiento y la LC-MS prep., se obtuvo 4-((7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (TG7).
Síntesis de 4-((3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (TG8)
Figure imgf000045_0003
Etapa 1. Una mezcla de 291 mg (1 mmol) de 3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-carboxilato de ferc-butilo (i-A7), mol) de metanosulfo(' ((ferc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil metanosulfonato de (4-((ferc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.1]heptan-1-il)metilo y carbonato de cesio (652 mg, 2,0 mmol) en DMSO (5 ml) se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y después se concentraron para dar el producto en bruto. El producto en bruto se añadió (carga sólida) a una columna de 40 g de gel de sílice y se eluyó con EtOAc al 0-50 % en hexanos. Las fracciones se recogieron y se concentraron para dar el producto deseado, 1-((4-((ferc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-carboxilato de ferc-butilo (TG8a) y una cantidad traza de 2-((4-((fercbutoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-3-(trifluorometil)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxilato de ferc-butilo (TG9a). TG8a: 1H RMN (500 MHz, Cloruro de metileno-d2) 54,51 - 4,46 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,82 - 1,73 (m, 6H), 1,59 - 1,52 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,38 (s, 9H). MS (ES+): 529,4 (M+1)+. TG9a: Método 1 (TR: 2,07 min), MS (ES+): 529,4 (M+1)+.
Etapa 2: A una solución de 66 mg (0,125 mmol) de 1-((4-((ferc-butoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-3-(trifluorometil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-carboxilato de ferc-butilo (TG8a) en dioxano/MeOH (0,5 ml/0,3 ml) se le añadió HCl (solución 4 M en dioxano, 0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se liofilizó para dar el producto final, 4-((3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina (TG8), en forma de sal HCl. Método 1 (TR = 0,9 min), MS (ES+): 329,2 (M+1)+.
Síntesis de metil(4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (TG10)
Figure imgf000046_0001
Etapa 1. A una solución de 1,85 g (4,0 mmol) de 4-(trifluorometil)bencenosulfonato de (4-((fercbutoxicarbonil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo (i-B1) en THF se le añadieron 208 mg (5,2 mmol) de NaH a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a ta, se agitó durante 30 min y después se enfrió de nuevo a 0 °C antes de que se añadiera gota a gota CH3 I (2,84 g, 20,0 mmol). La mezcla resultante se calentó lentamente a ta y se agitó durante una noche. El análisis por LC-MS mostró el producto deseado, pero la reacción no se completó. Se añadieron más cantidad de NaH (1,0 equiv.) y CH3 I (5,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. La reacción se interrumpió a 0 °C mediante la adición gota a gota de 2,0 ml de 2-propanol, y después 3,0 ml de agua fría. Después, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y después se concentraron. El producto en bruto se añadió a una columna de 80 g de gel de sílice y se eluyó con EtOAc al 0-30 % en hexanos. Las fracciones se recogieron y se concentraron para dar 4-(trifluorometil)bencenosulfonato de (4-((ferc-butoxicarbonil)(metil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo. TR: 3,1 min (método 2). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,73 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,04 - 1,95 (m, 6H), 1,53 - 1,42 (m, 15H).
Etapa 2. Una mezcla de 133 mg (1,0 mmol) de 3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 525 mg (1,1 mmol) de 4-(trifluorometil)bencenosulfonato de (4-((ferc-butoxicarbonil)(metil)amino)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metilo y 652 mg (2,0 mmol) de Cs2COa en DMSO se agitó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a ta, la mezcla se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y después se concentró. El producto en bruto se añadió (carga sólida) a una columna de 40 g de gel de sílice y se eluyó con EtOAc al 0-100 % en hexanos. Las fracciones se recogieron y se concentraron para dar metil(4-((3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo como producto principal (primero en eluir) y metil(4-((3-metil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo como subproducto secundario (segundo en eluir). Producto principal (metil(4-((3-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo): 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,99 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 6,2, 1,2 Hz, 1H), 4,10 - 4,07 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,01 - 1,94 (m, 6H), 1,63 - 1,56 (m, 6H), 1,43 (s, 9H). MS (ES+): 385,2 (M+1)+. Producto secundario (metil(4-((3-metil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo): 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,08 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 6,3, 1,2 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,07 - 1,97 (m, 6H), 1,70 - 1,62 (m, 6H), 1,43 (s, 9H). MS (ES+): 385,2 (M+1)+.
Etapa 3. Metil(4-((3-metil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (233 mg, 0,606 mmol) se transformó en el producto deseado, metil(4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (TG10) usando H-Cube: 100 °C, 15 bar de H2 , Pd al 10 %/C, caudal 1 ml/min. El producto se usó directamente sin purificación. t R (método 2): 1,7 min, MS (ES+): 389,3 (M+1)+.
Tabla 4 - Grupos de cola adicionales
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Grupos de cabeza
Los intermedios de grupo de cabeza usados para obtener compuestos de la invención se muestran en la Tabla 5 y su síntesis se describe a continuación. Si no se adquirieron en el mercado, la síntesis de ciertos reactivos usados para obtener estos intermedios también se describe a continuación.
Tabla 5 - Grupos de cabeza
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
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Síntesis de trifluorometanosulfonato de 1-(4-metoxibencil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilo (HG7)
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Etapa 1: Una solución de 1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-amina y acetoacetato de etilo en ácido acético se agitó a ta durante una noche. La reacción se concentró al vacío y después se recogió en DOWThermA y se calentó en un recipiente cerrado herméticamente a 230 °C. La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 40 min y después se enfrió a ta. La reacción se purificó por cromatografía en columna (SiO2 , ISCO, MeOH al 0-15 % en diclorometano) para proporcionar el fenol deseado que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: A la solución de 1 -(4-metoxibencil)-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol (1,895 g, 7,04 mmol) en disolvente mixto de DCM (100 ml, 3,33 partes) y THF (30 ml, 1 parte) a 0 °C se le añadió trietilamina (7,36 ml, 52,8 mmol) seguido de anhídrido tríflico (2,97 ml, 17,59 mmol). La reacción se calentó gradualmente a ta durante 3 h. La reacción se interrumpió con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo del 10 % al 50 % en hexano para dar trifluorometanosulfonato de 1-(4-metoxibencil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilo (HG7). TR (método 2 de LC/MS): 2,79 min. ESIMS calc. para C16H14F3N3O4 (M+H+) 402,9, encontrada 402,9.
Síntesis de 4-cloro-2,8-dimetil-1,7-naftiridina (HG10)
Figure imgf000050_0002
A una solución de 4-cloro-2-metil-1,7-naftiridina (405 mg, 2,267 mmol) en THF (10 ml) se le añadió de forma intermitente bromuro de metilmagnesio (4,53 ml, 13,60 mmol, 3 M en éter dietílico) durante 30 min a ta. La reacción cambió de un color pardo claro a una suspensión de color verde oscuro. Después de agitar durante una noche, la reacción se interrumpió, después se interrumpió mediante la adición de NH4Cl saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). El EtOAc se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar el producto deseado en bruto 4-cloro-2,8-dimetil-7,8-dihidro-1,7-naftiridina. MS 195,1 (M+1), TR (método 1 de LC/MS) 0,94 min. MS del subproducto contenido 193,1 (M+1), TR (método 1 de LC/MS) 0,85 min. El producto en bruto se usó sin purificación en la siguiente etapa. La 4-cloro-2,8-dimetil-7,8-dihidro-1,7-naftiridina en bruto (440 mg, 2,260 mmol) de antes se disolvió en DCM (20 ml). Se añadió DDQ (513 mg, 2,260 mmol). La mezcla se sonicó durante 2 min. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y se filtró a través de una torta de filtro de Celite. La torta de filtro se lavó con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se evaporó para dar un residuo de color oscuro. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc:hex/0-100 %), dando 4-cloro-2,8-dimetil-1,7-naftiridina (HG10): MS 193,1 (M+1), TR 0,82 min. (método 1).
Síntesis de 4-cloro-1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (HG13)
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Etapa 1. Una mezcla de 2,5 g de 1-etil-1H-pirazol-5-amina (22,5 mmol), 23,4 g (180 mmol) de 3-oxobutanoato de etilo y 1,35 g (22,5 mmol) de AcOH se hizo reaccionar en flujo usando un Vapourtec R2C+/R4 (presión de salida ajustada a 40 bar; reactor de tubo SS; presión de solución establecida por BPR a 250 psi) en dioxano a un caudal de 0,2 ml/min a 250 °C. La reacción se interrumpió usando MeOH (caudal 0,25 ml/min). La solución resultante se concentró y se trituró en EtOAc para proporcionar 1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol en forma de un sólido de color blanquecino. TR 0,95 min (método 2). MS (M+1): 178,2
Etapa 2.
Un recipiente cerrado herméticamente cargado con 1 -etil-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ol (1 g, 5,64 mmol) y POCb (0,631 ml, 6,77 mmol) en anisol (8 ml) se calentó a 130 °C durante 2 h. La reacción se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío y se secó para proporcionar 4-cloro-1-etil-6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (HG13). TR 0,52 min (método 2 de LC/MS). MS (M+1): 196,6.
Síntesis de compuestos ilustrativos
Ejemplo 1
Síntesis de 4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1)
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Etapa 1: A un matraz a presión que contenía (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (TG3) (0,565 g, 42,5 mmol) se le añadieron 4-bromo-1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (HGl) (0,94 g, 2,5 mmol), carbonato de cesio (1,63 g, 5,0 mmol), Pd2(dba)3 (0,057 g, 0,062 mmol), RuPhos (0,14 g, 0,3 mmol) y THF (25 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h hasta que se completó, y después se enfrió a ta. La mezcla se diluyó en acetato de etilo y agua. Después de la división, la capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las dos capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando B al 0-100 %/A (A = heptano; B = etanol al 25 % en acetato de etilo) para eluir (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 57,98 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,38 - 4,25 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,94 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,89 - 1,75 (m, 6H), 1,58 (m, 6H), 1,42 (s, 9H); MS calculada para C29H72N7O2 (M+H+) 520,34, encontrada 520,4.
Etapa 2: A un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (1,5 g, 1,45 mmol) se le añadieron metanol (6 ml) y después HCl 4 N en dioxano (7,2 ml, 28,9 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 18 h y después se concentró al vacío. El residuo se trató en porciones con isopropanol a 70 °C para conseguir que se disolvieran todos los sólidos. La solución se enfrió de forma natural a ta y se dejó madurar durante 18 h. Después, el sólido se filtró, el filtrado se concentró y se repitió el proceso de cristalización. Los dos lotes se combinaron y se secaron al vacío a 40 °C durante 18 h para proporcionar 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina en forma de sal HCl (Compuesto N.° 1-HCl): 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,51 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,06 - 4,92 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,88 - 1,59 (m, 12H); MS (M+H+) encontrada 420,3.
Etapa 3: Se añadió Ambersep 900OH (17 ml, 0,8 mequiv./ml, prelavado con 60 ml de MeOH) a una solución de 4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pi razolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina en forma de sal HCl (Compuesto N.° 1-HCl) (1,53 g, 2,7 mmol) en MeOH (100 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h, después se filtró, se lavó con 50 ml de MeOH y se concentró. El producto en bruto se añadió (mediante carga sólida) a una columna de 12 g de gel de sílice y se eluyó con MeOH al 2-9 % (que contenía una pequeña cantidad de amoniaco) en DCM. Las fracciones se recogieron y se concentraron para dar el producto, 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina, en forma de la base libre (Compuesto N.° 1): 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,15 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,55 (s, 12H); MS (M+H+) 420,3.
Ejemplo 2
Síntesis de 4-((3-metU-5-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]pirídin-4-n)-4,5,6J-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pirídin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 2) y 4-((5-(1-(4-metoxibencn)-6-metU-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 53)
Figure imgf000052_0001
Etapa 1: (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (TG3) (110 mg, 0,294 mmol), trifluorometanosulfonato de 1-(4-metoxibencil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilo (HG7) (118 mg, 0,294 mmol), DIPEA (0,154 ml, 0,881 mmol) y BuOH (0,05 ml) se añadieron a un vial de reacción y después se agitaron a 120 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC para dar (4-((5-(1-(4-metoxibencil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo. TR (método 2): 2,29 min, ESIMS m/z 626,4 (M+ 1)
Etapa 2: A la solución de (4-((5-(1-(4-metoxibencil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (110 mg, 0,176 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió ácido clorhídrico (0,879 ml, 5,27 mmol). La reacción se agitó durante 16 h a 25 °C y después se secó para dar 4-((5-(1-(4-metoxibencil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 53) en forma de sal HCl. TR (método 1): 1,28 min, ESlMS m/z 526,3 (M+ 1)
Etapa 3: A un tubo a presión de 20 ml se le añadieron 4-((5-(1-(4-metoxibencil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 53) (80 mg, 0,152 mmol), cisteína (36,9 mg, 0,304 mmol) y TFA (2 ml). La mezcla se calentó a 75 °C durante 2 h, después se enfrió a ta y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para dar 4-((3-metil-5-(6-metil-1 H-pi razolo[3,4-b]pi ridi n-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 2). ESIMS m/z 406,2 (M+ 1); 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 5 8,09 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,88 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,56 (s, 4H), 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,44 (s, 12H).
Ejemplo 3
Síntesis de 4-((3-metil-5-(2-metiM,7-naftiridm-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 3) y (4-((3-metil-5-(2-metiM,7-naftiridm-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo (Compuesto N.° 147)
Figure imgf000053_0001
Etapa 1: Al vial de reacción se le añadieron (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-N)metN)biddo[2.2.2]octan-1-N)carbamato de ferc-butilo (TG3) (105 mg, 0,280 mmol), 4-doro-2-metil-1,7-naftiridina (HG9) (50 mg, 0,280 mmol), DIPEA (0,147 ml, 0,840 mmol) y BuOH (0,1 ml). La reacción se agitó a 120 °C durante 3 h, se diluyó con metanol y se purificó por HPLC. Las fracciones se agruparon, se neutralizaron con Na2CO3 y después se extrajeron con acetato de etilo para dar (4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (Compuesto N.° 147) 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 9,53 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,34 - 7,92 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,03 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,51 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 1,80 - 1,45 (m, 12H). ESIMS m/z 518,0 (M+ 1).
Etapa 2: A una solución de (4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (124 mg, 0,240 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió ácido clorhídrico (1,200 ml, 7,20 mmol). La reacción se agitó durante 16 h a 25 °C. La reacción se secó para dar 4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 3) en forma de una sal HCl. ESIMS m/z 417,2 (M+ 1); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,53 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,16 - 8,05 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,75 - 1,63 (m, 6H), 1,60 - 1,49 (m, 6H).
Ejemplo 4
Síntesis de 4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 4) y (4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo (Compuesto N.° 146)
Figure imgf000054_0001
.
Etapa 1: A un vial de reacción se le añadieron (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-N)metN)biddo[2.2.2]octan-1-N)carbamato de ferc-butilo (TG3) (67,0 mg, 0,179 mmol), 4-cloro-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (HG14) (30 mg, 0,179 mmol), DIPEA (0,094 ml, 0,537 mmol) y BuOH (0,1 ml). La reacción se agitó a 120 °C durante 3 h y después se diluyó con metanol y se purificó por HPLC para dar (4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (Compuesto N.° 146). TR (método 2): 2,11 min. MS (ES+): 507,3 (M+1)+.
Etapa 2: A una solución de (4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (35 mg, 0,075 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió ácido clorhídrico (0,445 ml, 2,67 mmol). La reacción se agitó durante 16 h a 25 °C y después se secó para dar 4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 4) en forma de una sal HCl. ESIMS m/z 406,2 (M+ 1); 1H RMN (400 MHz, M e ta n o ^ ) 57,36 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,47 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,16 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,90 - 1,66 (m, 12H).
Ejemplo 5
Síntesis de 4-((5-(1,6-dim etil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-m etil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 5)
Figure imgf000054_0002
Etapa 1: Al vial de reacción se le añadieron (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (TG3) (62,2 mg, 0,166 mmol), 4-cloro-1,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (HG15) (30 mg, 0,166 mmol), RuPhos (9,30 mg, 0,020 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (7,60 mg, 8,30 |jmol), Cs2CO3 (108 mg, 0,332 mmol) y t Hf (2 ml). La reacción se agitó a 75 °C durante 18 h. La reacción se completó. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite para eliminar la sal. El filtrado se secó y el producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: A una solución de (4-((5-( 1,6-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (30 mg, 0,046 mmol) en MeOH (1 ml) se le añadió ácido clorhídrico (0,231 ml, 1,388 mmol). La reacción se agitó durante 16 h a 25 °C, después se secó y se purificó por HPLC para dar 4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pi rrolo[2,3-b]piridi n-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 5): ESIMS m/z 419,2 (M+ 1); 1H RMN (400 MHz, Metanol-^) 57,14 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,66 (dd, J = 10,9, 4,6 Hz, 6H), 1,56 (dd, J = 10,8, 4,7 Hz, 6H).
Ejemplo 6
Síntesis de N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pirídin-4-il)-3-metil-4,5,6J-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)oxetan-3-amina (Compuesto N.° 6)
Figure imgf000055_0001
A una solución de 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1 del Ejemplo 1, 1,68 g, 4,0 mmol) en DCE (40 ml) se le añadieron ácido acético (0,229 ml, 1,0 equiv.) y oxetan-3-ona (2,94 g, 10 equiv.). La mezcla se agitó a ta durante 30 min antes de que se añadiera triacetoxihidroborato de sodio (2,62 g, 3,0 equiv.). Después, la mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadieron más cantidad de oxetan-3-ona (1,47 g, 5 equiv.), triacetoxihidroborato de sodio (1,3 g, 1,5 equiv.) y 20 ml de DCE y la mezcla se agitó a ta durante 5 h más y después se trató con 40 ml de NaOH 1 N. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM/MeOH (5:1 v/v, 100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto. El producto en bruto se añadió a una columna de 40 g de gel de sílice Gold y se eluyó con IPA al 0-50 % (durante 25 min) (que contenía amoniaco 0,02 M) en DCM. Las fracciones se recogieron y se concentraron para dar N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)oxetan-3-amina (Compuesto N.° 6): 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,60 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,34 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,04 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,47 -1,33 (m, 12H). MS (ES+): 476,3 (M+1)+.
Ejemplo 7
Síntesis de N-(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(dimetilamino)acetamida (Compuesto N.° 7)
Figure imgf000056_0001
A una mezcla de 4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-M)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-N)metN)bicido[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1 del Ejemplo 1, 2,52 g, 6,0 mmol) y ácido 2-(dimetilamino)acético (0,742 g, 1,2 equiv.) en DCM (60 ml) se le añadieron DIPEA (2,1 ml, 2,0 equiv.) y después HATU (2,74 g, 1,2 equiv.). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h y después se lavó con 30 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (100 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto. El producto en bruto se añadió a una columna de 80 g de gel de sílice Gold y se eluyó con IPA al 0­ 50 % (durante 30 min) (que contenía amoniaco 0,02 M) en DCM. Las fracciones se recogieron y se concentraron para dar N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(dimetilamino)acetamida (Compuesto N.° 7): 1H RMN (600 MHz, Metanol-d4) 58,17 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (dd, J = 6,1, 5,1 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,94 - 2,91 (m, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,36 (s, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,94 - 1,87 (m, 6H), 1,63 - 1,57 (m, 6H). MS (ES+): 505,4 (M+1)+.
Ejemplo 8
Síntesis de (S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1 -il)morfolin-3-carboxamida (Compuesto N.° 8)
Figure imgf000056_0002
A una mezcla de 4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1 del Ejemplo 1) (42 mg, 0,1 mmol), ácido (S)-4-(tercbutoxicarbonil)morfolin-3-carboxílico (25,4 mg, 0,11 mmol) y DIPEA (0,035 ml, 0,2 mmol) en 1,0 ml de DMF se le añadió HATU (45,6 mg, 0,12 mmol) y después se agitó a ta durante 30 min. El análisis por LC-MS confirmó que la reacción se había completado. El intermedio se purificó por HPLC activada por masa (ACN al 10-90 % en H2O durante 3,5 min). Las fracciones recogidas se concentraron y el residuo se disolvió en MeOH/1,4-dioxano (1,5 ml, 1:2 v/v). Se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,0 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h, después se concentró y se liofilizó para dar (S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pi razolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1 -il)morfolin-3-carboxamida (Compuesto N.° 8), en forma de una sal HCl. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,52 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,06 - 4,91 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,19 - 4,09 (m, 4H), 4,03 - 3,89 (m, 4H), 3,78 - 3,56 (m, 4H), 3,22 (ddd, J = 12,9, 11,2, 3,7 Hz, 1H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,93 (dd, J = 8,9, 5,0 Hz, 6H), 1,72 -1,54 (m, 6H). MS (ES+): 533,3 (M+1)+.
Ejemplo 9
Síntesis de (R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1 -il)morfolin-3-carboxamida (Compuesto N.° 9)
Figure imgf000057_0001
A una mezcla de 4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-M)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-N)metN)bicido[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1 del Ejemplo 1) (42 mg, 0,1 mmol), ácido (R)-4-(fercbutoxicarbonil)morfolin-3-carboxílico (25,4 mg, 0,11 mmol) y DIPEA (0,035 ml, 0,2 mmol) en 1,0 ml de DMF se le añadió HATU (45,6 mg, 0,12 mmol) y después se agitó a ta durante 30 min. El análisis por LC-MS confirmó que la reacción se había completado. El intermedio se purificó por HPLC activada por masa (ACN al 10-90 % en H2O durante 3,5 min). Las fracciones recogidas se concentraron y el residuo se disolvió en MeOH/1,4-dioxano (1,5 ml, 1:2 v/v). Se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (1,0 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h, después se concentró y se liofilizó para dar (R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1 -il)morfolin-3-carboxamida (Compuesto N.° 9), en forma de sal HCl. 1H r Mn (400 MHz, Metanol-d4) 58,51 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,03 - 4,92 (m, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 2H), 4,20 - 4,09 (m, 4H), 4,03 - 3,89 (m, 4H), 3,78 - 3,54 (m, 4H), 3,22 (ddd, J = 13,0, 11,2, 3,8 Hz, 1H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,98 - 1,85 (m, 6H), 1,62 (dd, J = 10,3, 5,9 Hz, 6H). MS (ES+): 533,3 (M+1)+.
Ejemplo 10
Síntesis de 6-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (Compuesto N.° 10) y 4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 26)
Figure imgf000057_0002
|TG3>
Figure imgf000057_0003
(Compuesto N. 26) 120 C. 72 i (Compuesto N, luí
Etapa 3
Etapa 1. Una mezcla de 7-cloro-1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina (HG4) (263 mg, 1,335 mmol), (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (TG3) (500 mg, 1,335 mmol) y DIPEA (0,233 ml, 1,335 mmol) en 2-propanol (30 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. Después del tratamiento y la cromatografía en columna (eluyente: 2:1 de EtOAc:hexano), se obtuvo (4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo. LC-MS: MS (ES+): 535,4; TR: 1,171 min (método 1)
Etapa 2. Se sometió (4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo a las mismas condiciones que se han descrito en la etapa 2 del Ejemplo 4 para producir 4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 26).1H r Mn (400 MHz, Metanol-cfo) 54,96 (s, 2H), 4,31 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,24 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,80­ 1,62 (m, 12H). MS (ES+): 435,4 (M+1)+.
Etapa 3. Una mezcla de (60 mg, 0,138 mmol) de 4-((3-metil-5-( 1,3,5-trimetil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 26), 101 mg (0,414 mmol) de 1,1-bis(bromometil)cidobutano y K2CO3 (95 mg, 0,690 mmol) en 2-propanol (10 ml) se calentó a 120 °C durante 72 h. Después de enfriar a ta, el 2-propanol se evaporó, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO3) y se concentraron. El residuo se purificó por LC-MS preparativa para dar 6-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano (Compuesto N.° 10). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 4,70 (s, 4H), 4,52 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,86 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,39 (s, 4H), 2,99 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,58-1,40 (m, 12H). MS (ES+): 517,3 (M+1)+.
Ejemplo 11
Síntesis de 4-((5-(6-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 83)
Figure imgf000058_0001
Etapa 2 (Compuesto N.“ 33)
Etapa 1: 4,6-dicloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (HG16) (40 mg, 0,197 mmol), (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo (TG3) (70 mg, 0,187 mmol), Pd2dba3 (10 mg, 10,92 pmol), RuPhos (10 mg, 0,021 mmol) y Cs2CO3 (65 mg, 0,199 mmol) se mezclaron en dioxano (5 ml) y se agitaron a 120 °C durante 6 h. Después del tratamiento y la LC-MS prep., se obtuvo (4-((5-(6-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo.
Etapa 2: (4-((5-(6-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo (20 mg, 0,037 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (10 mg, 0,071 mmol), aducto de PdCl2(dppf)CH2Cl2 (6 mg, 7,35 pmol) y K2CO3 (20 mg, 0,145 mmol) se mezclaron en dioxano (3 ml y se agitaron a 110 °C durante 6 h. Después del tratamiento y la LC-MS prep., se obtuvo (4-((5-(6-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo.
Etapa 3: (4-((5-(6-(4-fluorofenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de terc-butilo (10 mg, 0,017 mmol) y HCl 4 N (0,152 ml, 4,99 mmol) se mezclaron en MeOH (1 ml) y se agitaron a 50 °C durante 5 h. Después del tratamiento y la LC-MS prep., se obtuvo 4-((5-(6-(4-fluorofenil)-1-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 83).1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,55 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,21 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,38 (s a, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 2,92 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 12H). MS (ES+): 501,3 (M+1)+.
Ejemplo 12
Síntesis de 4-(4-(1-((4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)piridin-2-il)benzonitrilo (Compuesto N.° 84)
Figure imgf000059_0001
Etapa 1: 2-doro-4-fluoropiridina (130 mg, 0,988 mmol), (4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-N)metN)biddo[2.2.2]octan-1-N)carbamato de ferc-butilo (TG3) (370 mg, 0,988 mmol) y DIPEA (130 mg, 1,006 mmol) se mezclaron en DMA (5 ml) y se agitaron a 150 °C durante 4 h. Después del tratamiento y la cromatografía en columna (2:1 de EtOAc:hexano), se obtuvo (4-((5-(2-cloropiridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo.
Etapa 2: (4-((5-(2-cloropiridin-4-il)-3-metii-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metM)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (25 mg, 0,051 mmol), ácido (4-cianofenil)borónico (15 mg, 0,102 mmol), aducto de PdCl2(dppf)CH2Cl2 (5 mg, 6,12 |jmol) y K2CO3 (25 mg, 0,181 mmol) se mezclaron en dioxano (3 ml) y se agitaron a 120 °C durante 17 h. Después del tratamiento y la LC-MS prep., se obtuvo (4-((5-(2-(4-cianofenil)piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo.
Etapa 3: (4-((5-(2-(4-cianofenil)piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (20 mg, 0,036 mmol) y HCl 4 N (0,220 ml, 7,24 mmol) se mezclaron en MeoH (1 ml) y se agitaron a 50 °C durante 3 h. Después del tratamiento y la LC-MS prep., se obtuvo 4-(4-(1-((4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)piridin-2-il)benzonitrilo (Compuesto N.° 84). 1H r Mn (400 MHz, Metanol-d4) 58,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,08-7,97 (m, 4H), 7,56 (s a, 1H), 7,36 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,09 (s a, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,93 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,82-1,60 (m, 12H). MS (ES+): 453,3 (M+1)+
Ejemplo 13
Síntesis de 5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(pirrolidin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (Compuesto N.° 58)
Figure imgf000059_0002
Se trató 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1 del Ejemplo 1) (23 mg, 0,055 mmol) con carbonato de potasio (22,73 mg, 0,164 mmol), 1,4-dibromobutano (59,2 mg, 0,274 mmol) y etanol (548 jl). La mezcla se calentó a 120 °C durante 30 min por irradiación con microondas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y NaOH 1 N. Después de la extracción, la capa acuosa se extrajo de nuevo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se cargó sobre una columna de 4 g de gel de sílice usando IPA al 0-50 %/DCM con amoniaco al 3 % como modificador para obtener 5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1 -((4-(pirrolidin-1 -il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metM)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (Compuesto 58). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,06 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,89 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,64 (s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,68 (s, 4H), 1,63 - 1,35 (m, 12H). ESIMS (M+H+) 475,2.
Ejemplo 14
Síntesis de 4-(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolina (Compuesto N.° 59)
Figure imgf000060_0001
Se obtuvo 4-(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolina usando el método descrito en el Ejemplo 13, con la excepción de que se usó 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (63,6 mg, 0,274 mmol) en lugar de 1,4-dibromobutano. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,99 (d, J = 9,5 Hz, 5H), 3,73 (s, 2H), 3,68 - 3,51 (m, 4H), 2,91 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,57 (m, 12H). ESIMS (M+H+) 491,0.
Ejemplo 15
Síntesis de 1-((4-(1H-imidazol-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (Compuesto N.° 119)
Figure imgf000060_0002
Se recogió 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1 del Ejemplo 1) (55 mg, 0,131 mmol) en agua (807 |jl) y se añadió 1 gota de ácido de fósforo (pH: ~1). Se añadieron paraformaldehído (4,72 mg, 0,157 mmol) y glyoxal (18,04 jl, 0,157 mmol) al 40 % en agua y la mezcla resultante se calentó a 80 °C. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de amonio (8,41 mg, 0,157 mmol) disuelta en agua (202 j l) durante 10 min y la mezcla resultante se calentó a 110 °C durante 18 h, El análisis por LC-MS aún mostraba ~50 % de material de partida no convertido. Se añadieron 47 mg más de paraformaldehído, glyoxal (18 ml) y NH4Cl (84 mg) a la mezcla (para conseguir que se completara). La mezcla se calentó a 110 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 8-9 usando Na2CO3 acuoso, y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas se concentraron y se cargaron sobre una columna de 4 g de gel de sílice usando IPA al 0­ 50 % en DCM con NH3 al 3 % como modificador para proporcionar 1-((4-(1H-imidazol-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina (Compuesto 119). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,68 - 3,51 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,57 (m, 12H). ESIMS (M+H+) encontrada 471,6.
Ejemplo 16
Síntesis de 4-((3-metil-5-(6-metil-1-(metil-d3)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 140)
Figure imgf000061_0001
A una mezcla de (4-((3-metil-5-(6-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-N)metN)biddo[2.2.2]octan-1-N)carbamato de ferc-butilo y K2CO3 en un matraz de fondo redondo de 20 ml que contenía 3 ml de DMF se le añadió gota a gota CD3 I (0,1 ml de una solución de 27,7 |jl de CD3 I en 1 ml de DMF) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó lentamente a ta y se agitó durante una noche. Después, la mezcla se concentró y después se purificó por ISCO (columna de 4 g de gel de sílice, MeOH al 0-10 % en DCM como eluyente) para proporcionar (4-((3-metil-5-(6-metil-1-(metil-d3)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridi n-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1 -il)carbamato de ferc-butilo. TR = 1,13 min (método 1), MS (ES+): 524,3 (M+1)+. A una solución de 11,5 mg (0,022 mmol) de (4-((3-metil-5-(6-metil-1-(metil-d3)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo en 1 ml de dioxano y 0,1 ml de MeOH se le añadió 1 ml de HCl 4 M en dioxano. La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h, después se concentró y se liofilizó para dar el producto deseado (Compuesto N.° 140) en forma de una sal HCl. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,51 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,04 - 4,94 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,78 - 3,56 (m, 2H), 3,11 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,85 -1,66 (m, 12H). MS (ES+): 423,3 (M+1)+.
Ejemplo 17
Síntesis de 4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metil)-N,N-dimetilbiciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 43)
Figure imgf000061_0002
A una solución de 4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1 del Ejemplo 1) en THF/MeOH (5 ml/1,5 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió DIPEA (0,13 ml, 97 mg, 0,75 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 10 min antes de que se añadiera formaldehído (0,037 ml, al 37 % en peso en agua). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min antes de que se añadiera NaBHaCN (157 mg, 2,5 mmol). Después, la mezcla se agitó a ta durante una noche, se inactivó mediante la adición de 2,0 ml de agua y después se extrajo con DCM. Después, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y después se concentraron. El producto en bruto se añadió a una columna de 4 g de gel de sílice y se eluyó con MeOH al 0-8 % (que contenía una cantidad muy pequeña de amoniaco) en DCM. Las fracciones se recogieron, se concentraron y después se liofilizaron para dar el producto deseado, 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pi ridi n-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)-N,N-dimetilbiciclo[2.2.2]octan-1 -amina. 1H Rm N (600 MHz, Metanol-d4) 58,07 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,47 (s, 3H), 3,86 (s, 5H), 3,63 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,71 - 1,65 (m, 6H), 1,55 - 1,49 (m, 6H). MS (ES+): 448,4 (M+1)+.
Ejemplo 18
Síntesis de N-(4-((5-(1,6-dim etil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-m etil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanosulfonamida (Compuesto N.° 48)
Figure imgf000061_0003
A una mezcla de 57 mg (0,1 mmol) de 4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1) y 39 mg (0,052 ml, 0,3 mmol) de DIPEA en 2 ml de DCM se le añadieron 14,9 mg (10,1 jl, 0,13 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a 0 °C. La mezcla resultante se calentó lentamente a ta y se agitó durante 2 h. El producto en bruto se añadió (mediante carga sólida) a una columna de 4 g de gel de sílice, se eluyó con MeOH al 0-7 % (que contenía una cantidad muy pequeña de amoniaco) en DCM y se purificó adicionalmente por HPLC activada por masa. Las fracciones se recogieron, se añadió 1,0 ml de HCl acuoso 1 N, después se concentraron y se liofilizaron para dar N-(4-((5-( 1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanosulfonamida (Compuesto N.° 48), en forma de sal HCl. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,53 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,06 - 4,94 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,96 - 1,85 (m, 6H), 1,67 - 1,57 (m, 6H). MS (ES+): 498,2 (M+1)+.
Ejemplo 19
Síntesis de 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-metilbiciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 50) y (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)(metil)carbamato de terc-butilo (Compuesto 49)
Figure imgf000062_0001
Etapa 1. Una mezcla de 4-bromo-1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (HG1) (67 mg, 0,295 mmol), metil(4-((3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo (TG10) (115 mg, 0,295 mmol), Pd2dba3 (6,8 mg, 0,074 mmol), RuPhos (17 mg, 0,035 mmol) y Cs2CO3 (192 mg, 0,590 mmol) en THF se purgó con argón antes de que se calentara a 75 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y después se diluyó en acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se añadió a una columna de 12 g de gel de sílice y se eluyó con metanol al 0-5 % en DCM. Las fracciones se recogieron y se concentraron para dar (4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto N.° 49). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 5H), 3,72 (s, 2H), 2,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,04 - 1,91 (m, 6H), 1,60 - 1,52 (m, 6H), 1,43 (s, 9H). MS (ES+): 534,4 (M+1)+.
Etapa 2. A una solución de 90 mg (0,169 mmol) de (4-((5-( 1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (Compuesto N.° 49) en dioxano/MeOH (1 ml/1 ml) se le añadió HCl (2 ml de una solución 4 M en dioxano). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en 2,0 ml de MeOH, después se añadió Ambersep 900 OH (0,8 mequiv./ml, 5,0 equiv., prelavado con 5,0 ml de MeOH) y la mezcla se agitó a ta durante 1 hora. Se filtró, se lavó con 10 ml de MeOH y después se concentró. El producto en bruto se añadió a una columna de 4 g de gel de sílice y se eluyó con MeOH al 2-9 % (que contenía una pequeña cantidad de amoniaco) en DCM. Las fracciones se recogieron, se concentraron y después se liofilizaron para dar 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-metilbiciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 50). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,05 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,49 (s, 12H). MS (ES+): 434,3 (M+1)+.
Ejemplo 20
Síntesis de (4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de 1-metilciclopropilo (Compuesto N.° 51)
Figure imgf000062_0002
A una suspensión de 57 mg (0,1 mmol) de 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1) en 1 ml de DMA se le añadieron DIPEA (52 mg, 0,4 mmol) y después carbonato de 1-metilciclopropil (4-nitrofenilo) (24 mg, 0,1 mmol). La mezcla resultante se calentó con irradiación con microondas a 150 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se añadió a una columna de 4 g de gel de sílice y se eluyó con MeOH al 0-8 % en DCM. Las fracciones se recogieron, se concentraron y después se liofilizaron para dar (4-((5-( 1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de 1-metilciclopropilo (Compuesto N.° 51).
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,74 - 1,63 (m, 6H), 1,50 - 1,40 (m, 6H), 1,35 (s, 3H), 0,71 - 0,61 (m, 2H), 0,48 - 0,41 (m, 2H). MS (ES+): 518,3 (M+1)+.
Ejemplo 21
Síntesis de N-(2,2-difluoroetil)-4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 61)
Figure imgf000063_0001
A una mezcla de 29,4 mg (0,07 mmol) de 4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1) y 18,1 mg (0,024 ml, 0,14 mmol) de DIPEA en 1 ml de THF se le añadió trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (16,5 mg (10,3 pl, 0,077 mmol). La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 2 h. El análisis por LC-MS mostró el producto deseado y que la reacción se había completado. El producto en bruto se añadió directamente a una columna de 4 g de gel de sílice y se eluyó con MeOH al 2-9 % (que contenía una pequeña cantidad de amoniaco) en DCM. Las fracciones se recogieron, se concentraron y después se liofilizaron para dar N-(2,2-difluoroetil)-4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pi razolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 6 l) . 1H r Mn (400 MHz, Metanol-d4) 58,05 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,79 (tt, J = 55,9, 4,1 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,89 (m, 5H), 3,64 (s, 2H), 2,94 - 2,75 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,49 (s, 12H). MS (ES+): 484,2 (M+1)+.
Ejemplo 22
Síntesis de 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoxietil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 69) y 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-bis(2-metoxietil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 70)
Figure imgf000063_0002
Una mezcla de 21 mg (0,05 mmol) de 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1), 43 mg (0,031 ml, 0,250 mmol) de 1-bromo-2-etoxietano y 21 mg (0,150 mmol) de carbonato de potasio en EtOH (1 ml) se calentó con irradiación con microondas a 120 °C durante 30 min. El análisis por LC-MS mostró el producto deseado 1 pero que la reacción no se había completado. El disolvente se cambió a IPA y se calentó en un baño de aceite a 110 °C durante una noche. El análisis por LC-MS mostró dos productos. El producto en bruto se añadió a una columna de 12 g de gel de sílice y se eluyó con IPA al 0-30 % (que contenía 1 % de amoniaco) en DCM. Las fracciones se recogieron, se concentraron y después se liofilizaron para dar 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-etoxietil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 69) y 4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pi razolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-bis(2-etoxietil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 70). Compuesto N.° 69: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,16 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 0H), 8,04 (s, 0H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 0H), 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,56 (s, 12H). MS (ES+): 505,4 (M+1)+.
Compuesto N.° 70: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,15 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,31 (d, J = 1,1 Hz, 6H), 2,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,75 - 2,65 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,64 - 1,47 (m, 12H). MS (ES+): 536,4 (M+1)+.
Ejemplo 23
Síntesis de 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoxietil)-N-metilbiciclo[2.2.2]octan-1-amina. (Compuesto N.° 73)
Figure imgf000064_0001
Una mezcla de 12 mg (0,028 mmol) de 4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-metilbicido[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 50), 19 mg (0,013 ml, 0,138 mmol) de 1-bromo-2-metoxietano y 11,5 mg (0,083 mmol) de K2CO3 en IPA se calentó con irradiación con microondas a 150 °C durante 1 h. El producto en bruto se añadió directamente a una columna de 4 g de gel de sílice y se eluyó con IPA al 0­ 30 % (que contenía 1 % de amoniaco) en DCM. Las fracciones se recogieron, se concentraron y después se liofilizaron para dar 4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoxietil)-N-metilbiciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 73). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,43 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,67 - 1,49 (m, 12H). MS (ES+): 492,4 (M+1)+.
Ejemplo 24
Síntesis de 2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)amino)-N,N-dimetilacetamida (Compuesto N.° 76).
Figure imgf000064_0002
Una mezcla de 42,0 mg (0,1 mmol) de 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pmdin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1), 18,3 mg (0,11 mmol) de 2-bromo-N,N-dimetilacetamida y 65,2 mg (0,2 mmol) de carbonato de cesio en 1 ml de DMF se agitó a ta durante una noche. El producto en bruto se añadió a una columna de 4 g de gel de sílice y se eluyó con IPA al 0-30 % (que contenía 1 % de amoniaco) en DCM. Las fracciones se recogieron, se concentraron y después se liofilizaron para proporcionar 2-((4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)amino)-N,N-dimetilacetamida (Compuesto N.° 76).1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,03 - 2,95 (m, 6H), 2,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,73 - 1,56 (m, 12H). MS (ES+): 505,4 (M+1)+.
Ejemplo 25
Síntesis de N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-N-metiloxetan-3-amina (Compuesto N.° 77)
Figure imgf000064_0003
A una solución de 2,1 mg (4,4 |jmol) de N-(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)oxetan-3-amina (Compuesto N.° 6) en THF (1 ml) se le añadieron ácido acético (1,33 ml (1,26 jl, 0,022 mmol) y 10,9 mg (0,134 mmol) de formaldehído. La mezcla se agitó a ta durante 1 hora antes de que se añadiera cianotrihidroborato de sodio. Después, la mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de 0,1 ml de agua y después se concentró. El producto en bruto se añadió a una columna de 4 g de gel de sílice y se eluyó con IPA al 0-50 % (que contenía 1 % de amoniaco) en DCM. Las fracciones se recogieron, se concentraron y después se liofilizaron para proporcionar N-(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-N-metiloxetan-3-amina (Compuesto N.° 77).1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,58 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,25 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,45 (s, 12H). MS (ES+): 490,4 (M+1)+.
Ejemplo 26
Síntesis de 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoxi-2-metilpropil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 101)
Figure imgf000065_0001
Etapa 1. A una solución de 14,2 mg (0,12 mmol) de ácido 2-metoxi-2-metilpropanoico en DMF (2 ml) se le añadieron HATu (45,6 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (0,035 ml, 25,8 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 5 min antes de que se añadieran 42,0 mg (0,1 mmol) de 4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1). Después, la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 hora. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y después se concentró. El producto en bruto se añadió a una columna de 4 g de gel de sílice y se eluyó con IPA al 0­ 50 % (que contenía 1 % de amoniaco) en DCM. Las fracciones se recogieron, se concentraron y después se liofilizaron para proporcionar N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-metoxi-2-metilpropanamida. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,19 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,96 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,83 - 1,73 (m, 6 H), 1,53 - 1,43 (m, 6 H), 1,17 (s, 6 H). MS (ES+): 520,3 (M+1)+.
Etapa 2. A una solución agitada de 17 mg (0,033 mmol) de N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4.5.6.7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-metoxi-2-metilpropanamida en THF (1 ml) se le añadieron 6,5 mg (0,164 mmol) de LiAlH4 a 0 °C. Después, la mezcla resultante se calentó lentamente a ta y se agitó durante una noche. Después de enfriar a 0 °C, la reacción se interrumpió con IPA y después con agua y se concentró. El producto en bruto se añadió (mediante carga sólida) a una columna de 4 g de gel de sílice y se eluyó con IPA al 0-30 % (que contenía 1 % de amoniaco) en DCM. Las fracciones se recogieron, se concentraron y después se purificaron adicionalmente por HPLC activada por masa para proporcionar 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4.5.6.7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoxi-2-metilpropil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 101), que se neutralizó usando Ambersep 900 OH (Intercambiador Aniónico de Base Fuerte). 1H RMN (600 MHz, Metanol-d4) 58,05 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,90 - 3,85 (m, 2H), 3,64 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,83 - 2,77 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,57 - 1,46 (m, 12H), 1,07 (s, 6 H). MS (ES+): 506,4 (M+1)+.
Ejemplo 27
Síntesis de 4-(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-1-metilpiperazin-2-ona (Compuesto N.° 104)
Figure imgf000065_0002
Etapa 1: A una solución de 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1) (121 mg, 0,246 mmol) en CPME (12,3 ml) se le añadió metil(2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (63,8 mg, 0,369 mmol). La mezcla se agitó a 25 °C durante 30 min antes de que se añadiera triacetoxiborohidruro de sodio (156 mg, 0,737 mmol). Después, la mezcla se agitó a 25 °C durante 3 h. La mezcla se concentró y se purificó sobre una columna de 4 g de gel de sílice usando IPA al 0-40 % en DCM con NH3 al 2 % como modificador para eluir 8 8 , 6 mg (0,154 mmol) de (2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)amino)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo. TR (método 1): 1,26 min, MS (ES+): 577,4 (M+1)+.
Etapa 2: Una mezcla de 40 mg (0,069 mmol) de (2-((4-((5-( 1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)amino)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo, 35,5 mg (0,024 ml, 0,208 mmol) de 2-bromoacetato de etilo y 10,5 mg (0,076 mmol) de carbonato de potasio en EtOH (1 ml) se calentó con irradiación con microondas a 150 °C durante 1 hora. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a ta, se añadió NaOH acuoso 1 N y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con 2 ml de agua y el disolvente orgánico se eliminó en el evaporador rotatorio y se lavó con Et2O (3 ml). Después, la capa acuosa se acidificó cuidadosamente con HCl acuoso 1 N a un valor de pH de ~3. Se extrajo con EtOAc y después con DCM/MeOH, pero la mayor parte del producto permaneció en la fase acuosa según el análisis por LC-MS. Tanto la fase acuosa como la orgánica se concentraron y después se purificaron por HPLC activada por masa para proporcionar ácido 2-((2-((ferc-butoxicarbonil)(metil)amino)etil)(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3 metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)amino)acético. TR (método 2): 1,72 min, MS (ES+): 634,8 (M+1)+.
Etapa 3. A una mezcla de 27,0 mg (0,043 mmol) de ácido 2-((2-((ferc-butoxicarbonil)(metil)amino)etil)(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)amino)acético en 1 ml de 1,4-dioxano se le añadieron 0,3 ml de MeOH para lograr una solución transparente. Se añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró, el residuo se disolvió en 2,0 ml de DMF y después se añadió gota a gota DIPEA (38 pl, 5 equiv.) a una solución de HATU (21 mg, 1,3 equiv.) en 3,0 ml de DMF a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. El producto en bruto se purificó por HPLC activada por masa (ACN al 10-20 % en H2O durante 3,5 min) y después se neutralizó usando resina básica para proporcionar 4-(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-1-metilpiperazin-2-ona (Compuesto N.° 104). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,17 (dd, J = 6,3, 4,5 Hz, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,80 (m, 5H), 2,66 (dd, J = 6,3, 4,5 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,48 (tc, J = 9,4, 6,4, 4,7 Hz, 12H). MS (ES+): 517,3 (M+1)+.
Ejemplo 28
Síntesis de 1-(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-4-metilpiperazin-2-ona (Compuesto N.° 108)
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Etapa 1: A una mezcla de 80 mg (0,139 mmol) de (2-((4-((5-( 1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)amino)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo (Ejemplo 27, Etapa 1) y 36 mg (0,048 pl, 0,277 mmol) de DIPEA en 1,0 ml de DCM se le añadió gota a gota una solución de bromuro de 2-bromoacetilo (0,062 ml, 0,694 mmol) en DCM (1,0 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó lentamente a ta y se agitó durante 1 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 0,1 ml de agua y se concentró. El producto en bruto se añadió a una columna de 4 g de gel de sílice y se eluyó con IPA al 0-30 % (que contenía amoniaco 0,02 M) en DCM. Las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar (2-(2-bromo-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamido)etil)(metil)carbamato de ferc-butilo. TR (método 1): 1,45 min. MS (ES+): 701,2, 700,3 (M+1)+.
Etapa 2: A una mezcla de 40,0 mg (0,057 mmol) de ferc-butil (2-(2-bromo-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamido)etil)(metil)carbamato en 1 ml de 1,4-dioxano se le añadieron 0,5 ml de MeOH para lograr una solución transparente. Se añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano (0,5 ml, 2,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min. El análisis por LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró y al residuo se le añadieron 5,0 ml de DMF y carbonato de cesio. La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC activada por masa (ACN al 10-20 % en H2O durante 3,5 min), después se añadió HCl acuoso 1 N y se liofilizó para proporcionar 1-(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-4-metilpiperazin-2-ona, en forma de sal HCl (Compuesto N.° 108). 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 58,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,80 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,45 (m, 5H), 2,17 (dd, J = 7,9, 6,9 Hz, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,80 - 1,73 (m, 6H), 1,50 - 1,43 (m, 6H). MS (ES+): 519,3 (M+1)+.
Ejemplo 29
Síntesis de N-(4-((5-(1,6-dim etil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-m etil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(3-fluoroazetidin-1-il)acetamida (Compuesto N.° 133)
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Etapa 1: A una mezcla de 16,7 mg (0,120 mmol) de ácido 2-bromoacético y 42,0 mg (0,1 mmol) de 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1) en Dc M (1 ml) se le añadieron HATU (45,6 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (25,8 mg, 0,035 ml, 0,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. El análisis por LC-MS confirmó que la reacción se había completado y la mezcla se concentró. El producto en bruto se añadió a una columna de 4 g de gel de sílice y se eluyó con IPA al 0-50 % (que contenía amoniaco 0,02 M) en DCM. Las fracciones se recogieron y se concentraron para proporcionar 2-bromo-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida. TR (método 1): 1,26 min. MS (ES+): 540,2 y 542,1 (M+1)+.
Etapa 2: Una mezcla de 27 mg (0,05 mmol) de 2-bromo-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida, 7,3 mg (0,065 mmol) de 3-fluoroazetidina y 20,7 mg (0,15 mmol) de carbonato de potasio en DMA (1 ml) se calentó a 120 °C con irradiación con microondas durante 40 min. Después de la concentración, el producto en bruto se purificó por HPLC activada por masa (ACN al 10-30 % en H2O durante 3,5 min), después se añadió HCl acuoso 1 N y se liofilizó para proporcionar N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(3-fluoroazetidin-1-il)acetamida (Compuesto N.° 133), en forma de sal HCl. TR (método 1): 1,04 min. MS (e S+): 535,3 (M+1)+.
Ejemplo 30
Síntesis de N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-hidroxiacetamida (Compuesto N.° 135) y N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)acetamida (Compuesto N.° 136).
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Etapa 1: A una mezcla de 10,1 mg (0,11 mmol) de ácido 2-oxoacético y 42 mg (0,1 mmol) de 4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina (Compuesto N.° 1) en DCM se le añadieron HATU (41,8 mg, 0,11 mmol) y DIPEA (25,8 mg, 0,035 ml, 0,2 mmol). Después, la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h y después se cargó en una columna de 4 g de gel de sílice y se eluyó con IPA al 0-50 % (que contenía amoniaco 0,02 M) en DCM. Las fracciones se recogieron y se concentraron. El residuo se disolvió en 2 ml de DCE, se añadió azetidin-3-ol (sal HCl) y la mezcla se agitó a ta durante 30 min antes de que se añadiera triacetoxihidroborato de sodio. Después, la mezcla se agitó a ta durante una noche. El análisis por LC-MS mostró algo del producto 1 deseado pero principalmente el subproducto 2. El producto en bruto se purificó por HPLC activada por masa (ACN al 10-30 % en H2O durante 3,5 min), después se añadió HCl acuoso 1 N y se liofilizó para dar N-(4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)acetamida (Compuesto N.° 136) [TR (método 1): 1,05 min. MS (ES+): 478,3 (M+1)+] y N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-hidroxiacetamida (Compuesto N.° 135) [TR (método 1): 0,98 min. MS (ES+): 533,3 (M+1)+], ambos en forma de sal HCl.
Tabla 6 - Compuestos ilustrativos adicionales
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Administración y composiciones farmacéuticas
Para los usos terapéuticos de los compuestos de la invención, dichos compuestos se administran en cantidades terapéuticamente eficaces solos o como parte de una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Para los propósitos de la presente invención, a menos que se indique lo contrario, los solvatos e hidratos se consideran, en general, composiciones. Preferentemente, los vehículos farmacéuticamente aceptables son estériles.
La composición farmacéutica de la presente invención puede estar en una forma farmacéutica unitaria de 1-1000 mg de principio(s) activo(s) para un sujeto de 50-70 kg. La dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica, o sus combinaciones, dependen de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y las condiciones específicas, del trastorno o enfermedad que se esté tratando, o de su gravedad. Un médico, clínico o veterinario con experiencia puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir la progresión del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente pueden demostrarse en ensayos in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamíferos, p. ej., ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden aplicarse in vitro en forma de soluciones, p. ej., soluciones acuosas, e in vivo por vía enteral, parenteral, ventajosamente intravenosa, p. ej., en forma de una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre concentraciones molares de 10-3 y 10-9. La cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar, dependiendo de la vía de administración, entre 0,1 y 500 mg/kg.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención puede evaluarse mediante los siguientes métodos in vitro e in vivo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse usando procesos que incluyen mezclar un compuesto de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. A modo de ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la invención se fabrican mediante métodos de mezcla, granulación y/o recubrimiento usando un compuesto de la invención en forma libre, o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, junto con al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas anhidras que comprenden los compuestos de la presente invención como principios activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas anhidras de la invención pueden prepararse usando principios anhidros o con poca humedad y condiciones de baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra puede prepararse y conservarse de manera que se conserve su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan usando materiales que se sabe que impiden la exposición al agua, de manera que pueden incluirse en kits de vademécum adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero sin limitación, láminas selladas herméticamente, plásticos, recipientes monodosis (p. ej., viales), blísteres y tiras.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad en la que se descompondrá el compuesto de la presente invención como principio activo. Estos agentes, a los que se hace referencia en el presente documento como "estabilizantes" incluyen, pero sin limitación, antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones salinos, etc.
La composición farmacéutica puede formularse para vías de administración particulares tales como la administración oral, administración rectal, administración transdérmica, parenteral, administración intravenosa, administración intramuscular, administración pulmonar, administración por inhalación, administración intranasal, administración oftálmica y administración tópica.
Formas farmacéuticas de administración oral
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por vía oral como formas farmacéuticas individuales, en donde dichas formas farmacéuticas incluyen cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos oblongos, comprimidos, comprimidos masticables, pastillas para chupar, polvos dispersables, gránulos, jarabes, jarabes aromatizados, soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos, espumas o batidos comestibles y emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite.
Por consiguiente, para la administración oral, las composiciones farmacéuticas de la invención que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de la invención pueden prepararse en una forma sólida (incluidas cápsulas, cápsulas de gelatina, cápsulas duras o blandas, comprimidos, comprimidos masticables, pastillas para chupar, comprimidos oblongos, píldoras, gránulos o polvos dispersables), o en una forma líquida (incluidas soluciones, suspensiones acuosas u oleosas, jarabes, elixires, espumas, batidos o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes o agentes tamponantes convencionales, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones.
Las composiciones previstas para uso oral se preparan mediante cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas.
Normalmente, las composiciones farmacéuticas son comprimidos o cápsulas de gelatina que comprenden el principio activo, junto con uno o más de los siguientes:
a) diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina;
b) lubricantes, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal magnésica o cálcica y/o polietilenglicol; también para los comprimidos
c) aglutinantes, p. ej., silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea
d) disgregantes, p. ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica o mezclas efervescentes; y
e) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.
Los comprimidos pueden contener el principio activo mezclado con excipientes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden recubrirse con película o con un recubrimiento entérico empleando métodos conocidos en la técnica. Los comprimidos están sin recubrir o se recubren empleando técnicas conocidas para retardar la disgregación y la absorción en el tubo digestivo y de este modo proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardante, como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura, en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda, en donde el principio activo está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Formas farmacéuticas parenterales
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se administran por vía parenteral por diversas vías, entre las que se incluyen la subcutánea, la intravenosa (incluida la inyección en embolada), la intramuscular y la intraarterial.
Algunas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones acuosas isotónicas y favorablemente, los supositorios se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones pueden estar esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan mediante métodos de mezclado, granulación o recubrimiento convencionales, respectivamente, y contienen un 0,1-75 % o contienen un 1-50 % del principio activo.
Formas farmacéuticas tópicas
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención se administran mediante aplicación tópica de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención, en forma de una loción, gel, pomada, solución, emulsión, suspensión o crema.
Las composiciones adecuadas para la aplicación tópica, p. ej., en la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, pomadas, cremas, geles o formulaciones pulverizables, p. ej., para la administración en aerosol o similares. Dichos sistemas de administración tópica serán especialmente adecuados para aplicación dérmica, p. ej., para el tratamiento del cáncer de piel, p. ej., para uso profiláctico en cremas solares, lociones, pulverizaciones y similares. Por tanto, son especialmente útiles para su uso en formulaciones tópicas, incluidas cosméticas, de sobra conocidas en la técnica. Estas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Como se usa en el presente documento, una aplicación tópica también puede referirse a una inhalación o a una aplicación intranasal. Pueden administrarse convenientemente en forma de un polvo seco (solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mezclada, por ejemplo, con fosfolípidos) desde un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado.
Administración rectal
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención de la invención se administran por vía rectal en forma de supositorios, enemas, pomada, cremas, espumas rectales o geles rectales. En ciertas realizaciones, estos supositorios se preparan a partir de suspensiones o emulsiones grasas, manteca de cacao u otros glicéridos.
Administración depot
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención de la invención se formulan como una preparación depot. Estas formulaciones se administran mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. En ciertas realizaciones, estas formulaciones incluyen materiales poliméricos o hidrófobos (por ejemplo, en forma de una emulsión o un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados poco solubles, por ejemplo, en forma de una sal poco soluble.
Tratamiento combinado
Los compuestos de la invención y las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se administran de forma individual o junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
La combinación de la presente invención puede estar en monodosis de 1-1000 mg de principio o principios activos para un sujeto de 50-70 kg. La dosis terapéuticamente eficaz de las combinaciones depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y las condiciones específicas, del trastorno o enfermedad que se esté tratando, o de su gravedad. Un médico, profesional sanitario o veterinario de experiencia normal puede determinar fácilmente la cantidad eficaz de cada uno de los principios activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir la progresión del trastorno o enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente pueden demostrarse en ensayos in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamíferos, p. ej., ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden aplicarse in vitro en forma de soluciones, p. ej., soluciones acuosas e in vivo por vía entérica, por vía parenteral, ventajosamente por vía intravenosa, p. ej., en forma de una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre concentraciones molares de 10-3 y 10-9. La cantidad terapéuticamente eficaz in vivo puede variar, dependiendo de la vía de administración, entre 0,1 y 500 mg/kg.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención puede evaluarse mediante los siguientes métodos in vitro e in vivo.
El compuesto de la presente invención puede administrarse simultáneamente con, o antes o después de, uno o más de los otros agentes terapéuticos. El compuesto de la presente invención puede administrarse por separado, mediante la misma vía de administración o una vía de administración diferente, o conjuntamente en la misma composición farmacéutica que los otros agentes. Un agente terapéutico es, por ejemplo, un compuesto químico, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo o ácido nucleico, que es terapéuticamente activo o potencia la actividad terapéutica cuando se administra a un paciente junto con un compuesto de la invención.
La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk), y otro u otros agentes terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un vehículo farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente.
La invención proporciona un producto que comprende un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk), y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. La terapia puede ser el tratamiento de una enfermedad o afección autoinmunitaria mediada por la actividad de un receptor ensosomal de tipo Toll (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9), o cualquier combinación de los mismos (incluidos, pero sin limitación, TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9). Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk) y el otro u otros agentes terapéuticos conjuntamente en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk) y el otro u otros agentes terapéuticos en forma separada, p. ej., en forma de un kit.
En una realización, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk), y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. La terapia puede ser el tratamiento de una enfermedad o afección autoinmunitaria mediada por la actividad de TLR7, TLR7 y TLR8 o TLR7, TLR8 y TLR9. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk) y el otro u otros agentes terapéuticos conjuntamente en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk) y el otro u otros agentes terapéuticos en forma separada, p. ej., en forma de un kit.
La invención proporciona un producto que comprende un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk), y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia. La terapia puede ser el tratamiento de una enfermedad o afección autoinmunitaria mediada por la actividad de una ruta de receptor endosomal de tipo Toll (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9), o cualquier combinación de los mismos. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk) y el otro u otros agentes terapéuticos conjuntamente en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk) y el otro u otros agentes terapéuticos en forma separada, p. ej., en forma de un kit.
En una realización, la invención proporciona a kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, de las que al menos una contiene un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk). En una realización, el kit comprende medios para retener dichas composiciones por separado, tales como un recipiente, un frasco con compartimentos o un laminado de aluminio con compartimentos. Un ejemplo de dicho kit es un blíster, como el que se usa normalmente para envasar comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención puede usarse para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas a diferentes intervalos de dosificación, o para ajustar las dosis de las composiciones separadas entre sí. Para ayudar al cumplimiento por parte del paciente, el kit de la invención típicamente comprende instrucciones para la administración.
En las terapias combinadas de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico puede fabricarse y/o formularse por el mismo o por diferentes fabricantes. Por otra parte, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden juntarse en una terapia combinada: (i) antes del suministro del producto combinado a los médicos (p. ej., en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los propios médicos (o bajo las directrices del médico) poco antes de la administración; (iii) en los propios pacientes, p. ej., durante la administración secuencial del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
En ciertas realizaciones de las terapias combinadas descritas en el presente documento, el compuesto de la invención y el agente o agentes terapéuticos adicionales actúan de manera aditiva. En ciertas realizaciones de las terapias combinadas descritas en el presente documento, el compuesto de la invención y el agente o agentes terapéuticos adicionales actúan de forma sinérgica.
Los agentes terapéuticos adicionales usados junto con un compuesto de la invención, incluyen agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, citocinas, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), compuestos antipalúdicos, compuestos antirreumáticos, inhibidores del factor activador de células B (BAFF), inhibidores del estimulador de linfocitos B (BLyS) y hormonas esteroideas.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) usados junto con los compuestos de la invención, incluyen ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, etodolaco, ácido mefenámico, meclofenamato de sodio, tolmetina, ketorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno de sodio, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, nabumetona, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona y nimesulida.
El compuesto antirreumático usado junto con los compuestos de la invención, incluye metotrexato.
El compuesto antimalárico usado junto con los compuestos de la invención, incluye cloroquina e hidroxicloroquina. Los inhibidores del factor activador de células B (BAFF), también conocidos como inhibidores del estimulador de linfocitos B (BLyS), usados junto con los compuestos de la invención, incluyen belimumab (Benlysta®), Blisibimod y BR3-Fc. Los agentes inmunosupresores usados junto con los compuestos de la invención, incluyen micofenolato mofetil (MMF), ácido micofenólico, ciclofosfamida, azatioprina y Laquinimod (5-cloro-N-etil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-N-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxamida).
Las hormonas esteroideas usadas junto con los compuestos de la invención, incluyen deshidroepiandrosterona (DHEA). En la siguiente lista de realizaciones enumeradas adicionales se proporcionan ciertos aspectos de las composiciones farmacéuticas y combinaciones de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invención.
Realización 93. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Realización 94. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia a Ip), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Realización 95. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (II) o Fórmula (IIa a IIk), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Realización 96. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Realización 97. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la a Ip) o Fórmula (IIa a IIk), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Realización 98. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (Ia a Ip), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Realización 99. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (II) o Fórmula (IIa a IIk), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Realización 100. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (A), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Realización 101. La composición farmacéutica de la invención que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados independientemente entre agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, citocinas, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), compuestos antipalúdicos, compuestos antirreumáticos, inhibidores del factor activador de células B (BAFF), inhibidores del estimulador de linfocitos B (BLyS) y hormonas esteroideas.
Realización 102. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales y que además comprende opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona independientemente entre agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, citocinas, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), compuestos antipalúdicos, compuestos antirreumáticos, inhibidores del factor activador de células B (BAFF), inhibidores del estimulador de linfocitos B (BLyS) y hormonas esteroideas.
Farmacología y utilidad
Los compuestos de la invención generalmente son inhibidores de un receptor endosomal de tipo Toll (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9), o cualquier combinación de los mismos (incluidos TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9) y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias asociadas con la actividad de un receptor endosomal de tipo Toll (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9), o cualquier combinación de los mismos (incluidos TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9). Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, entre las que se incluyen lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, lupus discoide, enfermedad mixta del tejido conectivo, cirrosis biliar primaria, púrpura trombocitopénica inmune, hidradenitis supurativa, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, artritis, artritis reumatoide o psoriasis.
Los compuestos de la invención normalmente son inhibidores de TLR7, TLR7 y TLR8, o TLR7 y TLR8 y TLR9 y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias asociadas con la actividad de Tl R7, la actividad de TLR7 y TLR8 o la actividad de TLR7 y TLR8 y TLR9. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, entre las que se incluyen lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, lupus discoide, enfermedad mixta del tejido conectivo, cirrosis biliar primaria, púrpura trombocitopénica inmune, hidradenitis supurativa, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, artritis, artritis reumatoide o psoriasis.
Además, los compuestos de la invención generalmente son inhibidores de una ruta de receptor endosomal de tipo Toll (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9), o cualquier combinación de los mismos y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias asociadas con la actividad de una ruta de receptor endosomal de tipo Toll (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9), o cualquier combinación de los mismos. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, entre las que se incluyen lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, lupus discoide, enfermedad mixta del tejido conectivo, cirrosis biliar primaria, púrpura trombocitopénica inmune, hidradenitis supurativa, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, artritis, artritis reumatoide o psoriasis.
Los compuestos de la invención, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades farmacológicas valiosas, por ejemplo, las indicadas en los ensayos in vitro e in vivo proporcionados en el presente documento y, por lo tanto, están indicados para la terapia o para su uso como productos químicos de investigación, p. ej., como compuestos "tool" (compuestos de bajo peso molecular conocidos en la bibliografía pero no disponibles en el mercado).
En la siguiente lista de realizaciones enumeradas adicionales se proporcionan ciertos aspectos de los usos de los compuestos de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada realización pueden combinarse con otras características especificadas para proporcionar realizaciones adicionales de la presente invención.
Realización 103. Un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (la a Ip) o Fórmula (IIa a IIk), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria asociada con la actividad de un receptor endosomal de tipo Toll (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9), o cualquier combinación de los mismos (incluidos TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9), en donde la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, lupus discoide, enfermedad mixta del tejido conectivo, cirrosis biliar primaria, púrpura trombocitopénica inmune, hidradenitis supurativa, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, artritis, artritis reumatoide o psoriasis.
Realización 104. Un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria asociada con la actividad de un receptor endosomal de tipo Toll (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9), o cualquier combinación de los mismos, en donde la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, lupus discoide, enfermedad mixta del tejido conectivo, cirrosis biliar primaria, púrpura trombocitopénica inmune, hidradenitis supurativa, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, artritis, artritis reumatoide o psoriasis.
Realización 105. Un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria asociada con
i) la actividad de TLR7, o
ii) la actividad de TLR7 y la actividad de TLR8, o
iii) la actividad de TLR7 y la actividad de TLR8 y la actividad de TLR9,
en donde la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, lupus discoide, enfermedad mixta del tejido conectivo, cirrosis biliar primaria, púrpura trombocitopénica inmune, hidradenitis supurativa, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, artritis, artritis reumatoide o psoriasis.
Realización 106. Un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria asociada con la actividad de un receptor endosomal de tipo Toll (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9), o cualquier combinación de los mismos (incluidos TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 y TLR8/9), en donde la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, lupus discoide, enfermedad mixta del tejido conectivo, cirrosis biliar primaria, púrpura trombocitopénica inmune, hidradenitis supurativa, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, artritis, artritis reumatoide o psoriasis. Realización 107. Un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia a Ip) o Fórmula (IIa a IIk), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria asociada con la actividad de un receptor endosomal de tipo Toll (p. ej., TLR7, TLR8 o TLR9), o cualquier combinación de los mismos, en donde la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, lupus discoide, enfermedad mixta del tejido conectivo, cirrosis biliar primaria, púrpura trombocitopénica inmune, hidradenitis supurativa, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, artritis, artritis reumatoide o psoriasis.
Ensayos
Los compuestos de la invención se ensayaron en los ensayos descritos en los siguientes párrafos.
Preparación de compuestos de ensayo
En general, los compuestos se diluyeron en serie (1/3) en DMSO y se pusieron en placas estériles de cultivo de tejidos de 384 pocillos y se conservaron hasta su uso. Las diluciones de diez puntos se pusieron normalmente en columnas paralelas por triplicado.
Ensayos de antagonistas de TLR7, TLR8 y TLR9 en PBMC humanas
Aislamiento de PBMC
La mañana del ensayo se recogió sangre reciente procedente de donantes humanos sanos de los que se disponía un consentimiento informado por escrito, en jeringas heparinizadas. La sangre se diluyó en medio RPMI-1640 y se separaron los glóbulos blancos de los glóbulos rojos por centrifugación (aceleración 800 g 15' 0, nivel de frenado 0) en un cojín Ficoll. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se separaron de las plaquetas mediante una serie de centrifugaciones de baja velocidad (1000 RPM 10') en PbS+5 % de HI-FBS y EDTA 1 mM. Las PBMC purificadas se resuspendieron en medio de ensayo (RPMI-1640 con Glutamax (Invitrogen) complementado con un 5 % de HI-FBS, HEPES 10 mM, p-mercaptoetanol 50 uM y 100 mg/l de cóctel de penicilina/estreptomicina). Las PBMC viables se contaron en un hemacitómetro y se mantuvieron en hielo hasta que se cultivaron en placas.
Tratamiento con agonista y transfección masiva
Una concentración 4X (4 ug/ml o 40 ug/ml para los ensayos de TLR8 o TLR7, respectivamente) del agonista de TLR7/8 ssRNA40 (IDT) se complejó con DOTAP al 10 % (Roche) en medio de ensayo durante 30 min antes de la adición a la suspensión de PBMC (5 millones de células/ml). Después de la adición, la concentración final de ssRNA40 en la suspensión de PBMC estimuladas con TLR7/8 fue de 1 |jg/ml para el ensayo de TLR8 y de 10 |jg/ml para el ensayo de Tl R7. La concentración final de DOTAP fue del 2,5 %.
Se trataron PBMC diluidas (5 millones de células/ml) con agonista de TLR9 ODN22164X (Invivogen). La concentración final de ODN2216 en la suspensión de PBMC estimuladas con TLR9 fue de 0,3 jM .
Cultivo en placas de PBMC y tratamiento con compuesto
Se pusieron PBMC estimuladas con agonista en placas de 384 pocillos tratadas con compuesto a 150.000 células/pocillo. En cada placa se pusieron PBMC no estimuladas como controles. El volumen de cultivo en placa fue de 40 j l por pocillo. La concentración de DMSO en cada pocillo fue del 0.25 %.
en todos los ensayos se incluyó una placa separada, sin compuestos, con titulaciones de ssRNA40 y ODN2216 para medir la respuesta al agonista de cada preparación de PBMC de donante. Las placas de ensayo se pusieron en una incubadora de cultivo de tejidos (37 °C, 5 %CO2) durante 14-16 h. Después de esta incubación, las placas se centrifugaron y se conservaron a -20 °C hasta que se ensayaron.
Ensayo de la actividad de TLR8 mediante TR-FRET de IL-6:
1) Se usaron el kit de IL-6 humana Cisbio, 20.000 pruebas (62TNFPEC) y placas TC de 384 pocillos GNF de alto contenido de base (n.° de cat. 789163G);
2) el conjugado Anti-TIL-6 Criptato y el conjugado Anti-IL-6 XL665 se diluyeron 1:20 en tampón de reconstitución;
3) se preparó una mezcla 1:1 de 3 jl/pocillo de conjugado Anti-IL-6 Criptato y 3 jl/pocillo de conjugado anti-IL-6 XL665; 4) se añadieron 6 jl/pocillos de mezcla maestra de dilución de HTRF a 6 j l de muestras de sobrenadante transferidas en proxiplacas;
5) las placas se incubaron durante 3 h a ta en la oscuridad; y
6) se midieron los niveles de producción de IL-6 usando un lector de placas Envision (665 nm (emisión)/590 nm (excitación)) con parámetros de HTRF y lectura radiométrica: (emisión de XL665/emisión de Eu Criptato)X10.000.
Ensayo de la actividad de TLR7 o TLR9 mediante AlphaLISA de IFNa2b
Después de descongelar las placas de ensayo, se transfirieron 6 j l de muestras de sobrenadante a una AlphaPlate 384SW de bajo volumen (Perkin-Elmer). La concentración de IFNa en los sobrenadantes se midió usando el ensayo AlphaLISA de IFNa2b (Perkin-Elmer: AL297F). Primero se añadieron 3 j l de solución de microesferas aceptoras de IFNa/anticuerpo biotinilado, usando automatización de laboratorio. Después de una hora de incubación, se añadieron 3 j l de solución de microesferas aceptoras de estreptavidina. Las placas que contenían esta mezcla se incubaron en la oscuridad durante una hora y se leyeron en un lector de placas apropiado con los parámetros de lectura establecidos por el fabricante. (Envision, EnSpire: Perkin-Elmer).
Ensayo de antagonista de TLR8 en células THP-1 mediante ensayo TR-FRET de TNFalfa
Ensayo basado en células:
1) Se cultivaron células THP-1 en RPMI 1640 con 10 % de FBS, HEPES 10 mM, Piruvato sódico 1 mM, 1 % de Penicilina-Estreptomicina L-glutamina y un 1 % de aminoácidos no esenciales;
2) se reunieron 3 conjuntos de pases diferentes de células THP-1 en medio de ensayo, se contaron y se resuspendieron en el mismo medio como medio de cultivo, pero con un 5 % de FBS;
3) las células se diluyeron a 100.000 células/pocillo (30 jl/pocillo) y el agonista de R848 se diluyó a 25 jM en 10 ul/pocillo en medio;
4) se combinaron las diluciones de células y agonista y se añadieron 40 jl/pocillo a placas de ensayo Greiner de fondo plano de 384 pocillos que contenían compuestos de ensayo en DMSO, que se habían salpicado previamente mediante Echo a 50 nl por pocillo con una dosis superior 8 mM y diluciones seriadas 1:3 de 10 puntos - dosis superior final 10 jM ; 5) las placas se incubaron durante una noche durante 18-20 h a 37 grados con un 5 % de CO2 ;
6) después, las placas se centrifugaron a 1000 rpm durante 2 min a ta;
7) se transfirieron 10 jl/pocillo de sobrenadantes a proxiplacas Greiner blancas de bajo volumen de 384 pocillos; y 8) se midieron los niveles de TNFa usando el ensayo TR-FRET descrito más adelante.
Ensayo de TR-FRET de TNFalfa:
1) se usaron el kit de TNFalfa humano Cisbio, 20.000 pruebas (62TNFPEC) y placas TC de bajo volumen de 384 pocillos, blancas, Greiner Bio-One LIA (n.° de cat. 784080);
2) el conjugado Anti-TNFalfa Criptato y el conjugado Anti-TNFalfa XL665 se diluyeron 1:20 en tampón de reconstitución; 3) se preparó una mezcla 1:1 de 5 jl/pocillo de conjugado Anti-TNFalfa Criptato y 5 jl/pocillo de conjugado anti-TNFalfa XL665;
4) se añadieron 10 |jl/podMo de mezcla maestra de dilución de HTRF a 10 |jl de muestras de sobrenadante transferidas en proxiplacas;
5) las placas se incubaron durante 3 h a ta en la oscuridad; y
6) se midieron los niveles de producción de TNFalfa usando un lector de placas Envision (665 nm (emisión)/590 nm (excitación)).
Diversos compuestos de la invención, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, presentan propiedades farmacológicas, por ejemplo, como indican los resultados de ensayo presentados en la tabla 7. Los valores de CI50 se proporcionan como la concentración del compuesto de ensayo en cuestión que provoca una respuesta a medio camino entre la respuesta basal y la máxima. La línea discontinua (—) de la Tabla 7 indica que no se realizaron ensayos.
Tabla 7: Resultados del Ensayo
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
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Tabla 8: Resultados del Ensayo
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Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000112_0001
en donde:
Figure imgf000112_0002
5-6 miembros que tiene de 1 a 3 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R7;
R2 es H, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido con 1-2 grupos R15;
Ra es H, alquilo C1-C6 , -CDa o bencilo sustituido con 1-2 grupos R10;
R4 es H, NH2 , alquilo C1-C6 , halo o un fenilo sustituido con 0-2 grupos R18;
cada R5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , -CDa y -(CH2)nOR9;
R6 es un cicloalquilo C3-C6 , un oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R12;
cada R7 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , halo, hidroxilo, oxo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
cada R8 se selecciona independientemente entre haloalquilo C1-C6 , -(C(R9)2)nOR9 y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
cada R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
R10 es alcoxi C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 ;
R11 es un cicloalquilo C3-C6 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-C6;
cada R12 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , hidroxilo, halo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
R13 es H o alquilo C1-C6 ;
R14 es H o alquilo C1-C6 ;
R15 es -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2 , -N(R5)2, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -N(CD3)2, -NH(CHR9)nOR9 o -NHCH2(C(R9)2)nOR9;
cada R16 es alquilo C1-C6 ;
cada R17 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
cada R18 se selecciona independientemente entre halo, -CN, alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6 ;
m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y
n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de Fórmula (I) o de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000113_0001
en donde Y1, Y2 , Y3, L, R1, R2 y Ra son como se han definido en la reivindicación 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto de Fórmula (A) o el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic), Fórmula (Id), Fórmula (Ie), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (Ii), Fórmula (Ij) o Fórmula (Ik), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000114_0001
en donde Yi, Y2 , Y3, L, R1, R2, R3, R4, R13 y R14 son como se han definido en la reivindicación 1.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el compuesto de Fórmula (A) o el compuesto de Fórmula (II) tiene la estructura de Fórmula (IIa), Fórmula (IIb), Fórmula (IIc), Fórmula (IId), Fórmula (IIe), Fórmula (IIf), Fórmula (IIg), Fórmula (IIh), Fórmula (IIi), Fórmula (IIj) o Fórmula (IIk), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000115_0001
en donde 4 son como se han definido en la reivindicación 1.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2,
NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2 , -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NR9C(=O)OR11, -NH(CH2)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CDa)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, -OR9, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5 o -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en donde:
R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2 , -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NH(CHR9)nOR9 o -NHCH2(C(R9)2)nOR9.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en donde:
R1 es -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nC(=O)R6 o -NHR6.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en donde:
L es -CH2- o -CH2CH2-;
Y1 es -CH2- o -CH2CH2-;
Y2 es -CH2- o -CH2CH2-;
Y3 es -CH2- o -XCH2-;
X es -CH2- u O;
R1 es -NH(CH2)nC(=O)R6, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NH(C(R9)2)nR10, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9 o -NHCH2(C(R9)2)nOR9;
R2 es H, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 ;
R3 es H, alquilo C1-C6 o -CD3;
R4 es H, NH2 , alquilo C1-C6 o halo;
cada R5 es independientemente alquilo C1-C6 , -CD3 o -(CH2)nOR9;
R6 es un cicloalquilo C3-C6 o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R12;
cada R8 se selecciona independientemente entre haloalquilo C1-C6 , -(C(R9)2)nOR9 y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
cada R9 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6 ;
R10 es alcoxi C1-C6 o cicloalquilo C3-C6 ;
cada R12 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , hidroxilo, halo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
R13 es H o alquilo C1-C6 ;
R14 es H o alquilo C1-C6 ;
cada R16 es alquilo C1-C6 ;
cada R17 es independientemente H o alquilo C1-C6 ;
cada R18 es independientemente halo, -Cn , alcoxi C1-C6 o alquilo C1-C6 ;
m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y
n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en donde:
L es -CH2- o -CH2CH2-;
Y1 es -CH2- o -CH2CH2-;
Y2 es -CH2- o -CH2CH2-;
Y3 es -CH2- o -XCH2-;
X es -CH2- u O;
R1 es -NHR6, -NR5R6, -NH2 , -N(R5)2 , -NHR5, -NHR8, -N(R6R8) o -N(R6)2 ;
R2 es H, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 ;
R3 es H, alquilo C1-C6 o -CD3;
R4 es H, NH2 , alquilo C1-C6 o halo;
cada R5 es independientemente alquilo C1-C6 , -CD3 o -(CH2)nOR9;
R6 es un cicloalquilo C3-C6 o un heterocicloalquilo de 4-6 miembros que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH, NR16 y O que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos R12;
cada R8 se selecciona independientemente entre haloalquilo C1-C6 , -(C(R9)2)nOR9 y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
cada R12 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 , hidroxilo, halo y un alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 -OH;
R13 es H o alquilo C1-C6 ;
R14 es H o alquilo C1-C6 ;
cada R16 es alquilo C1-C6 ;
cada R17 es independientemente H o alquilo C1-C6 ;
cada R18 es independientemente halo, -Cn , alcoxi C1-C6 o alquilo C1-C6 ;
m es 1, 2, 3, 4, 5 o 6, y
n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en donde
R6 es un heterocicloalquilo de 4-6 miembros sin sustituir que tiene de 1 a 2 miembros de anillo seleccionados independientemente entre N, NH y O.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en donde
R6 es ciclobutilo, oxetanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo o azetadinilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre:
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-nafti ridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)oxetan-3-amina;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(dimetilamino)acetamida;
(S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-3-carboxamida;
(R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-3-carboxamida;
6-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano;
4-(1-((4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina;
4-(2-((4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina;
4-(1-((4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina;
4-(2-((4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-3-metil-6,7-dihidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-amina;
4-((5-(5-cloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
1,6-dimetil-4-(3-metil-1-((4-(pirrolidin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
1,3,5-trimetil-7-(3-metil-1-((4-(pirrolidin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
N-(2-metoxietil)-4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1- il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolina;
2- (etilamino)-N-(4-((3-metil-5-(6-metil-1H-pi razolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida;
4-(4-((3-metil-5-(6-metil-1H-pi razolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolina;
2- (etilamino)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)acetamida;
4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)metil)-N-(oxetan-3-ilmetil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
3- (dimetilamino)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)propanamida;
4- (4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-N)metN)biddo[2.2.2]octan-1-N)morfolina;
4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
N-cidobutil-4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
N,N-diddobutN-4-((3-metN-5-(1,3,5-trimetiMH-pirazolo[4,3-d]pirimidm-7-N)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
6-metil-4-(3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
6-metN-4-(3-metiM-((4-(pirroNdm-1-N)biddo[2.2.2]octan-1-N)metN)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridm-5(4H)-N)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
(3-(((4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pi rimidm-7-N)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)amino)metil)oxetan-3-il)metanol;
N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)azetidin-3-carboxamida;
(S)-N-(4-((3-metN-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pi rimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-3-carboxamida;
(S)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pi rimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-2-carboxamida;
(R)-N-(4-((3-metN-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pi rimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-3-carboxamida;
(R)-N-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pi rimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-2-carboxamida;
3.6- dimetil-4-(3-metil-1-((4-morfolinobiciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)isoxazolo[5,4-d]pirimidina;
1,3,5-trimetil-7-(3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina;
1.6- dimetil-4-(3-metil-1-((4-(pi peridm-1-N)biddo[2.2.2]octan-1-N)metN)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridm-5(4H)-N)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1 -il)metil)-N,N-bis(trideuterometil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-dimetilbiciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-ol;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)acetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metanosulfonamida;
(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)(metil)carbamato de ferc-butilo;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-metilbiciclo[2.2.2]octan-1-amina;
(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de 1-metilciclopropilo;
3- ((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)biciclo[1.1.1]pentan-1-amina;
4- ((5-(1-(4-metoxibencil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
N-ciclobutil-4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1 il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-isopropilbicido[2.2.2]octan-1-amina;
2-((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razo¡o[3,4-b]piridm-4-N)-3-metN-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazo¡o[4,3-c]piridm-1-N)metN)biddo[2.2.2]octan-1-N)ammo)propan-1-o¡;
4- ((5-(1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-etilbicido[2.2.2]octan-1-amina;
5- (1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(pirrolidin-1-il)bicido[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina;
4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)morfolina;
4-((5-(1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
N-(2,2-difluoroetil)-4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
-((3-metil-5-(2-metilquinolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
1-((4-(azetidm-1-N)biddo[2.2.2]octan-1-N)metN)-5-(1,6-dimetiMH-pirazo¡o[3,4-b]piridm-4-N)-3-metN-4,5,6,7-tetrahidn> 1 H-pirazolo[4,3-c]piridina;
4- ((5-(1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
1, 1 -dióxido de 4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-N)metN)biddo[2.2.2]octan-1-N)tiomorfolrna;
5- (1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)bicido[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina;
1- (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)azetidin-3-ol;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoxietil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-bis(2-metoxietil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-etoxietil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-bis(2-etoxietil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoxietil)-N-metilbiciclo[2.2.2]octan-1-amina;
(3S,4R)-1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)pirrolidin-3,4-diol;
(S)-1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)meti¡)biciclo[2.2.2]octan-1-il)pirrolidin-3-ol;
2- ((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razo¡o[3,4-b]piridm-4-N)-3-metN-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazo¡o[4,3-c]piridm-1-N)metN)bicido[2.2.2]octan-1-N)amino)-N,N-dimetilacetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetN-1H-pirazo¡o[3,4-b]piridin-4-il)-3-metN-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-N)metN)biddo[2.2.2]octan-1-N)-N-metiloxetan-3-amma;
4- ((5-(1,6-dimetN-1H-pirazo¡o[3,4-b]piridin-4-N)-3-metN-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-N)metil)-N-isopropi¡-N-metilbicido[2.2.2]octan-1-amina;
N-cidobutN-4-((5-(1,6-dimetN-1H-pirazo¡o[3,4-b]piridin-4-N)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-N)metN)-N-metilbicido[2.2.2]octan-1-amina;
(3s,4S)-1-(4-((5-(1,6-dimetiMH-pirazo¡o[3,4-b]piridm-4-N)-3-metN-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazo¡o[4,3-c]piridm-1-N)metN)bicido[2.2.2]octan-1-N)pirrolidin-3,4-diol;
1- ((5-(1,6-dimetN-1H-pirazo¡o[3,4-b]piridin-4-N)-3-metN-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-N)metil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-amina;
5- (1,6-dimetN-1H-pirazo¡o[3,4-b]piridin-4-N)-3-metN-1-((4-(pirrolidin-1-N)-2-oxabicido[2.2.2]octan-1-N)metN)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
4-((5-(6-(4-fluorofenN)-1-metN-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-N)-3-metN-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-i¡)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
4-(4-(1-((4-aminobicido[2.2.2]octan-1-N)metN)-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-5(4H)-il)pi ridin-2-i¡)benzonitrilo;
3- metN-5-(2-fenNpiridin-4-N)-1-((4-(pirroNdin-1-N)bicido[2.2.2]octan-1-il)metN)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
2- metN-4-(3-metN-1-((4-(pirroNdin-1-N)bicido[2.2.2]octan-1-N)metil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-N)-1,7-naftiridina;
4- ((5-(2-(4-fluorofenil)pi ridin-4-N)-3-metN-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-N)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(2-(2-fluoro-4-metilfenil)pi ridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(2-(4-metoxifenil)piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(2-(p-tolil)piridm-4-il)-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)biddo[2.2.2]octan-1-amma; 4-(2-(5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridm-1-il)etil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(2,8-dimetil-1,7-naftiridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((3-metil-5-(2-metil-6-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4- ((5-([2,2'-bipi ridin]-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina; 5- (1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-1-((4-(piperidin-1-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(1-metoxipropan-2-il)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-etil-N-metilbiciclo[2.2.2]octan-1-amina;
1- ((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N,N-dimetil-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-amina;
2- ((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)amino)-1-(piperidin-1-il)etanona;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida;
4-((5-(1,6-dimetil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoxi-2-metilpropil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
1- ((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-N-(2-metoxietil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-amina;
4-((5-(2-doro-5,7-dihidrofuro[3,4-d]pi rimidm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina;
4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-1-metilpiperazin-2-ona;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-3-(dimetilamino)propanamida;
2- ((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)amino)-1-(pirrolidin-1-il)etanona;
(R) -4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-metilmorfolina;
1-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-4-metilpiperazin-2-ona;
(S) -4-(4-((5-(1,6-dimetiMH-pirazolo[3,4-b]piridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-metilmorfolina;
(2s,6R)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2,6-dimetilmorfolina;
(2s,6S)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2,6-dimetilmorfolina;
N-(ciclobutilmetil)-1-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-amina;
(2R,6R)-4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biddo[2.2.2]octan-1-il)-2,6-dimetilmorfolma;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(etilamino)acetamida;
3- amino-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)propanamida;
6- (4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano;
(R) -N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilamino)propanamida;
(S) -N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilamino)propanamida;
1-((4-(lH-imidazol-1-il)biciclo[2.2.2]octan-1-il)metil)-5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina;
(1R,5S)-3-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biddo[2.2.2]octan-1-il)-8-oxa-3-azabiddo[3.2.1]octano;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1
il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(metilamino)acetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-4-metilmorfolin-3-carboxamida;
1- ((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)amino)-2-metilpropan-2-ol;
2- (etilamino)-N-(4-((3-metil-5-(5-metil-1H-pi razolo[4,3-b]piridm-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)acetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biddo[2.2.2]octan-1-il)morfolin-2-carboxamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-3-(etilamino)propanamida;
N-etil-4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina; (S)-4-(4-((5-(1,6-dimetiMH-pirazolo[3,4-b]piridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidn>1H-pirazoío[4,3-c]piridm-1-il)metil)biddo[2.2.2]octan-1-il)-3-metilmorfolina;
(R) -4-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-3-metilmorfolina;
N-(2-metoxietil)-4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biddo[2.2.2]octan-1-amina;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)azetidin-3-carboxamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(etil(metil)amino)acetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(3-fluoroazetidin-1-il)acetamida;
2-(bis(trideuterometil)amino)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]piridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)biddo[2.2.2]octan-1-il)acetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-hidroxiacetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)acetamida;
(3-(((4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)amino)metil)oxetan-3-il)metanol;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(N-metilmetilsulfonamido)acetamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-(N-metilacetamido)acetamida
4-((3-metil-5-(6-metil-1-(trideuterometil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
(S) -N-(4-((5-(1-etil-6-metiMH-pirazolo[3,4-b]piridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)morfolin-3-carboxamida;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-3-(metilamino)propanamida;
N-cidobutil-1-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)-2-oxabiddo[2.2.2]octan-4-amina;
N-cidobutil-4-((3-metil-5-(2-fenilpiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-amina;
(4-((5-(1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo;
(4-((3-metil-5-(2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo;
(4-((3-metil-5-(2-metil-1,7-naftiridin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]pi ridin-1-il)metil)biddo[2.2.2]octan-1-il)carbamato de ferc-butilo;
(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pi razolo[3,4-b]pi ridm-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridm-1-il)metil)biciclo[2.2.1]heptan-1-il)carbamato de ferc-butilo;
4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina, y
4-((5-(1-etil-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-amina.
13. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre:
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)oxetan-3-amina;
N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)biciclo[2.2.2]octan-1-il)-2-(dimetilamino)acetamida;
(S)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)morfolin-3-carboxamida;
(R)-N-(4-((5-(1,6-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-4-il)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)morfolin-3-carboxamida, y
6-(4-((3-metil-5-(1,3,5-trimetil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pi razolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)bicido[2.2.2]octan-1-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano.
14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria.
16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la enfermedad autoinmunitaria es lupus eritematoso sistémico, lupus cutáneo, lupus discoide, enfermedad mixta del tejido conectivo, cirrosis biliar primaria, púrpura trombocitopénica inmune, hidradenitis supurativa, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, artritis, artritis reumatoide o psoriasis.
17. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona independientemente entre agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, citocinas, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), compuestos antipalúdicos, compuestos antirreumáticos, inhibidores del factor activador de células B (BAFF), inhibidores del estimulador de linfocitos B (BLyS) y hormonas esteroideas.
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