EA036880B1 - Соединения и композиции в качестве ингибиторов эндосомальных toll–подобных рецепторов - Google Patents

Соединения и композиции в качестве ингибиторов эндосомальных toll–подобных рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA036880B1
EA036880B1 EA201990657A EA201990657A EA036880B1 EA 036880 B1 EA036880 B1 EA 036880B1 EA 201990657 A EA201990657 A EA 201990657A EA 201990657 A EA201990657 A EA 201990657A EA 036880 B1 EA036880 B1 EA 036880B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
pyridin
pyrazolo
bicyclo
tetrahydro
Prior art date
Application number
EA201990657A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201990657A1 (ru
Inventor
Филипп Алпер
Джонатан Дин
Сунчунь Цзян
Тао Цзян
Томас Кнепфель
Пьер-Ив Мишелли
Даниел Матник
Вэй Пэй
Питер Сайка
Гобао Чжан
И Чжан
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201990657A1 publication Critical patent/EA201990657A1/ru
Publication of EA036880B1 publication Critical patent/EA036880B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение, раскрытое в данном документе, относится к 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридинильным соединениям и 4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[4,3-c]пиридинильным соединениям формулы (A), к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений в лечении аутоиммунных заболеваний.

Description

Перекрестные ссылки на родственные заявки
Заявка на данное изобретение испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/385726, поданной 9 сентября 2016 г., которая включена посредством ссылки в данный документ во всей своей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение предусматривает 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридиновые соединения и 4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[4,3-c]пиридиновые соединения, их применение для ингибирования эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), их применение для ингибирования сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций и способы лечения аутоиммунных заболеваний с применением таких соединений.
Предпосылки изобретения
Раннее обнаружение конкретных классов патогенов достигается врожденной иммунной системой с помощью паттерн-распознающих рецепторов (PRR). Toll-подобные рецепторы (TLR) являются паттернраспознающими рецепторами, которые играют важную роль во врожденном иммунитете, посредством распознавания вторжения микробных патогенов и инициации внутриклеточных путей передачи сигналов для стимуляции экспрессии генов, продукты которых могут контролировать врожденные иммунные ответы. В геноме человека присутствуют 10 TLR, где TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 и TLR6 отвечают на внеклеточные воздействия, тогда как TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 отвечают на внутрицитоплазматические патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), являясь ассоциированными с эндолизосомальным компартментом.
Toll-подобные рецепторы распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, присутствующие в молекулах, которые широко распространены среди патогенов, но структурно отличаются от молекул хозяина. Лигандами для таких рецепторов являются высококонсервативные микробные молекулы, такие как липополисахариды (LPS) (распознаваемые TLR4), липопептиды (TLR2 в комбинации с TLR1 или TLR6), флагеллин (TLR5), однонитевая РНК (TLR7 и TLR8), двунитевая РНК (TLR3), содержащая мотив CpG ДНК (распознаваемая TLR9) и профилин, присутствующий на уропатогенных бактериях (TLR 11). Таким образом, димеры TLR клеточной поверхности, в том числе TLR4-MD-2, TLR1-TLR2 и TLR6-TLR2, распознают микробные мембранные липиды, тогда как эндосомальные Tollподобные рецепторы TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 располагаются во внутриклеточных органеллах и распознают микробные нуклеиновые кислоты.
TLR7, TLR8 и TLR9 принадлежат к подсемейству TLR исходя из их геномной структуры, схожести последовательности и гомологии. TLR7, TLR8 и TLR9 расположены во внутриклеточных эндолизосомальных компартментах и проявляют уникальный паттерн специфической в отношении типа клеток экспрессии, которая, как полагают, ответственна за различные профили ответа на патоген.
В дополнение к распознаванию чужеродного материала TLR могут ошибочно отвечать на эндогенные продукты и вызывать аутоиммунные заболевания. TLR7 и 9, являющиеся врожденными иммунными сенсорами для микробных РНК или ДНК соответственно, вовлечены в аутоиммунные заболевания, такие как псориаз (см. Lande et al., Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide, Nature, 449, p. 564-569, 2007), артрит (см. Asagiri et al., Cathepsin K-dependent toll-like receptor 9 signaling revealed in experimental arthritis, Science, 319, p. 624-627, 2008) и системная красная волчанка (SLE) (см. Pisitkun, P. et al. Autoreactive В cell responses to RNA-related antigens due to TLR7 gene duplication, Science 312, p. 1669-72, 2006; Deane, J.A. et al., Control of toll-like receptor 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation, Immunity, 27, p. 801-10, 2007; Christensen, S.R. et al. Toll-like receptor 7 and TLR9 dictate autoantibody specificity and have opposing inflammatory and regulatory roles in a murine model of lupus, Immunity 25, p. 417-428, 2006; Ehlers, M., et al. TLR9/MyD88 signaling is required for class switching to pathogenic IgG2a and 2b autoantibodies in SLE, J. Exp. Med. 203, p. 553-561, 2006; Deane, J.A., and Bolland S. Nucleic acid-sensing TLRs as modifiers of autoimmunity, J. Immunol., 117, p. 6573-8, 2006; и Marshak-Rothstein, A., and Rifkin, I.R., Immunologically active autoantigens: the role of toll-like receptors in the development of chronic inflammatory disease, Annu. Rev. Immunol., 25, p. 419-441, 2007).
Было показано, что аутоиммунность усугубляется аберрантной миграцией эндогенных нуклеиновых кислот к эндолизосомам (см. Lande et al., 2007; Marshak-Rothstein and Rifkin, 2007; и Leadbetter et al., Chromatin-IgG complexes activate В cells by dual engagement of IgM and Toll-like receptors, Nature, 416, p. 603-607, 2002). При аутоиммунных заболеваниях, таких как SLE, эндогенная РНК и эндогенная ДНК образуют комплекс с аутоантителами к нуклеиновой кислоте или ядерным белкам, доставляются в эндосомальные компартменты посредством FcgRII-опосредованного эндоцитоза, что приводит к активации дендритной клетки (DC) и продуцированию интерферона I типа (IFN) (Barrat et al., Nucleic acids of mammalian origin can act as endogenous ligands for Toll-like receptors and may promote systemic lupus erythematosus, J. Exp. Med. 202, p. 1131-1139, 2005). При этом при псориазе эндогенные ДНК и РНК образуют комплексы с катионным антимикробным пептидом LL37, получают доступ к TLR7 и 9 в эндоли- 1 036880 зосомах DC и индуцируют аберрантное продуцирование IFN-α (Ganguly et al., Self-RNA-antimicrobial peptide complexes activate human dendritic cells through TLR7 and TLR8, J. Exp. Med. 206, p. 1983-1994, 2009; и Lande et al., 2007). При ревматоидном артрите (RA) в синовиальную мембрану проникают активированные иммунные клетки, преимущественно макрофаги и Т-клетки, что приводит в результате к хроническому продуцированию провоспалительных цитокинов и матричных металлопротеиназ. TNF играет центральную роль в RA, и было показано, что ингибирование TLR8 ингибирует продуцирование TNF (см. Sandra M. Sacre et al. Inhibitors of TLR8 Reduce TNF Production from Human Rheumatoid Synovial Membrane Cultures, J. Immun., 81, p. 8002-8009, 2008).
Вследствие их ассоциации с аутоиммунными заболеваниями было выдвинуто предположение, что TLR7, TLR8 и TLR9 являются важными терапевтическими мишенями для лечения системной красной волчанки, ревматоидного артрита, псориаза и других аутоиммунных заболеваний.
Краткое описание изобретения
Сохраняется потребность в новых видах лечения и средствах терапии против аутоиммунных заболеваний, в частности аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с активностью TLR7, TLR8 и/или TLR9. Настоящее изобретение предусматривает соединения, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции на их основе, которые могут ингибировать эндосомальный Tollподобный рецептор (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любые его комбинации (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9). Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут ингибировать сигнальный путь эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любые его комбинации. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способы лечения, предупреждения или снижения тяжести аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с активностью эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), предусматривающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В данном документе описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения.
В одном аспекте настоящего изобретения представлены соединения, имеющие структуру согласно формуле (A), и их фармацевтически приемлемые соли, которые могут ингибировать эндосомальный Tollподобный рецептор (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любые его комбинации (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9). Кроме того, соединения формулы (A) могут ингибировать сигнальный путь эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любые его комбинации:
где Ra представляет собой R13 R3 --N I N - рЗ > ϊ I! . J R4 N R Is Г R3 N□ 13 0 f R4 N f R13 - О м R13 4 1 - R4 N f R3 Ν Λ; %—d18\ (R /0-2 MJ r17 R* I ^R17 J fX. >4 2—N Щ r2 формула (A), R3 R3 N-N N-y ϊί' r r ” r’Va κ,ζΥζ R14 , R14 \| N R13 f J , N-^ '' ' · R N , R13 , R3 R3 d 18 Ш (R18)o-2.
- 2 036880
L представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 1 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 2 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 3 представляет собой -CH2-, -XCH2- или -CH2X-;
X представляет собой -CH2- или O;
R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CHR9)nR6,
-NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2, -(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2 (C(R9)2)nOR9, -OR9, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5, NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5, ' 8—8 ' 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-3 члена кольца, независимо выбранных из N, O и S, и 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, который является незамещенным или замещенным 12 группами R7;
R2 представляет собой H, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил или C1-C6-алкил, замещенный 1-2 группами R15;
R3 представляет собой H, C1-C6-алкил, -CD3 или бензил, замещенный 1-2 группами R10;
R4 представляет собой H, NH2, C1-C6-алкил, галоген или фенил, замещенный 0-2 группами R18;
каждый R5 независимо выбран из C1-C6-алкила, -CD3 и -(CH2)nOR9;
R6 представляет собой C3-C6-циклоалкил, окса-3-азабицикло[3.2.1]октан или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, который является незамещенным или замещенным 1-2 группами R12;
каждый R7 независимо выбран из C1-C6-алкила, галогена, гидроксила, оксо и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
каждый R8 независимо выбран из C1-C6-галогеналкила, (C(R9)2)nOR9 и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
каждый R9 независимо выбран из H и C1-C6-алкила;
R10 представляет собой C1-C6-алкокси или C3-C6-циклоалкил;
R11 представляет собой C3-C6-циклоалкил, который является незамещенным или замещенным 1-3 C1-C6-алкильными группами;
каждый R12 независимо выбран из C1-C6-алкила, гидроксила, галогена и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
R13 представляет собой H или C1-C6-алкил;
R14 представляет собой H или C1-C6-алкил;
R15 представляет собой -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -N(CD3)2, -NH(CHR9)nOR9 или -NHCH2(С(R9)2)nOR9;
каждый R16 представляет собой C1-C6-алкил;
каждый R17 независимо выбран из H и C1-C6-алкила;
каждый R18 независимо выбран из галогена, -CN, C1-C6-алкокси и C1-C6-алкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
В определенных вариантах осуществления таких соединений формулы (A) представлены соединения формулы (I) и формулы (II):
формула (I), формула (II).
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтические композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли в изготов- 3 036880 лении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9).
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с:
i) активностью TLR7, или ii) активностью TLR7 и активностью TLR8, или iii) активностью TLR7, и активностью TLR8, и активностью TLR9.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, представляющего собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз. В одном варианте осуществления данного аспекта аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, синдром Шегрена или псориаз.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с:
i) активностью TLR7, или ii) активностью TLR7 и активностью TLR8, или iii) активностью TLR7, и активностью TLR8, и активностью TLR9, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформулы или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью с активностью сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформулы или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью TLR7, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью TLR7 и TLR8, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью TLR7, TLR8 и TLR9, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
В определенных вариантах осуществления таких способов лечения аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное
- 4 036880 заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз. В другом варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, синдром Шегрена или псориаз.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой соединение формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении аутоиммунного заболевания, представляющего собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз. В одном варианте осуществления данного аспекта аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, синдром Шегрена или псориаз.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой комбинацию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (A), формулы (I) или формулы (II) или их подформул или его фармацевтически приемлемой соли и одно или несколько дополнительных терапевтических средств и необязательно дополнительно содержащую фармацевтически приемлемый носитель, где дополнительное терапевтическое средство независимо выбрано из противовоспалительных средств, иммуномодулирующих средств, иммунодепрессивных средств, цитокинов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), противомалярийных соединений, противоревматических соединений, ингибиторов фактора активации B-клеток (BAFF), ингибиторов стимулятора B-лимфоцитов (BLyS) и стероидных гормонов.
Подробное описание изобретения
В данном документе описаны различные пронумерованных варианты осуществления настоящего изобретения. Необходимо понимать, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Определения.
Термин Cj-Cg-алкил, используемый в данном документе, относится к полностью насыщенному углеводороду с разветвленной или прямой цепью, содержащему 1-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры C1-C6-алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и гексил.
Термин C1-C6-алкокси, используемый в данном документе, относится к группе -O-C1-C6-алкил, где C1-C6-алкильная группа является такой, как определено в данном документе. Неограничивающие примеры C1-C6-алкокси-групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси и гексилокси.
Термин циклоалкил, используемый в данном документе, относится к насыщенной, моноциклической, конденсированной бициклической, конденсированной трициклической или мостиковой полициклической кольцевой системе. Неограничивающие примеры конденсированных бициклических или мостиковых полициклических кольцевых систем включают бицикло[1.1.1]пентан, бицикло[2.1.1]гексан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[3.2.1]октан, бицикло[2.2.2]октан и адамантанил.
Используемый в данном документе термин C3-C6-циклоалкил относится к насыщенной моноциклической группе, содержащей по меньшей мере 3 и не более 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры таких C3-C6-цuклоαлкuльных групп включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы.
Термин Cl-C6-галогеналкил, используемый в данном документе, относится к соответствующему Cl-C6-алкилу, определенному в данном документе, где по меньшей мере один из атомов водорода Cl-C6-алкила заменен атомом галогена. Cl-C6-Галогеналкильные группы могут представлять собой моно-Cl-C6-галогеналкил, где такие Cl-C6-галогеналкильные группы содержат один атом йода, один атом брома, один атом хлора или один атом фтора. Кроме того, Cl-C6-галогеналкильные группы могут представлять собой ди-C1-C6-галогеналкил, где такие Cl-C6-галогеналкильные группы могут содержать два атома галогена, независимо выбранных из йода, брома, хлора или фтора. Более того, Cl-C6-галогеналкильные группы могут представлять собой поли-C1-C6-галогеналкил, где такие Cl-C6-галогеналкильные группы могут содержать два или более одинаковых атома галогена или комбинацию двух или более различных атомов галогена. Такой поли-C1-C6-галогеналкил может представлять собой пергалоген-Cl-C6-галогеналкил, где все атомы водорода соответствующего Cl-C6-алкила были заменены на атомы галогена, и атомы галогена могут являться одинаковыми или комбинацией различных атомов галогена. Неограничивающие примеры Cl-C6-галогеналкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, трифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил.
Термины галогено или галоген, используемые в данном документе, относятся к фтору, хлору, брому и йоду.
- 5 036880
Термин 5-6-членный гетероарил, используемый в данном документе, относится к моноциклической ароматической кольцевой структуре, имеющей 5 или 6 членов кольца, где 1-3 члена кольца независимо выбраны из гетероатомов N, O и S. Неограничивающие примеры 5-6-членных гетероарилов включают 2- или 3-фурил; 2- или 3-тиенил; 1-, 2- или 3-пирролил; 2-, 4- или 5-оксазолил; 2-, 4-или 5-тиазолил; 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил; 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 3-, 4- или 5-изоксазолил; 3-, 4- или 5-изотиазолил; 4- или 5-1,2,3-оксадиазолил; 4- или 5-1,2,3-триазолил; 2- или 5-1, 3, 4-тиадиазолил; 2-, 3- или 4-пиридил; 3-, 4-, 5- или 6-пиридазинил; 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил и 2- или 3-пиразинил.
Термин гетероатомы, используемый в данном документе, относится к атомам азота (N), кислорода (O) или серы (S).
Термин 4-6-членный гетероциклоалкил, используемый в данном документе, относится к моноциклической кольцевой структуре, имеющей 4-6 членов кольца, где от одного до двух членов кольца независимо выбраны из N, NH, NR16, O или -S-, где R16 представляет собой C|-C6-αлкuл. В предпочтительных вариантах осуществления 4-6-членный гетероциклоалкил представляет собой моноциклическую кольцевую структуру, имеющую 4-6 членов кольца, где от одного до двух членов кольца независимо выбраны из N, NH, NR16 и O, где R16 представляет собой C1-C6-алкил. Неограничивающие примеры 4-6членных гетероциклоалкильных групп, применяемых в данном документе, включают азетидинил, азетидин-1-ил, азетидин-2-ил, азетидин-3-ил, оксетанил, оксетан-2-ил, оксетан-3-ил, оксетан-4-ил, тиетанил, тиетан-2-ил, тиетан-3-ил, тиетан-4-ил, пирролидинил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин3-ил, пирролидин-4-ил, пирролидин-5-ил, тетрагидрофуранил,тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3ил, тетрагидрофуран-4-ил, тетрагидрофуран-5-ил, тетрагидротиенил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, тетрагидротиен-4-ил, тетрагидротиен-5-ил, пи перидинил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-5-ил, пиперидин-6-ил, тетрагидропиранил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидропиран-5-ил, тетрагидропиран-6-ил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидротиопиран-3-ил, тетрагидротиопиран-4-ил, тетрагидротиопиран-5-ил, тетрагидротиопиран-6-ил, пиперазинил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, пиперазин-4-ил, пиперазин-5-ил, пиперазин-6-ил, морфолинил, морфолин-2-ил, морфолин3-ил, морфолин-4-ил, морфолин-5-ил, морфолин-6-ил, тиоморфолинил, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-5-ил, тиоморфолин-6-ил, оксатианил, оксатиан-2-ил, оксатиан-3-ил, оксатиан-5-ил, оксатиан-6-ил, дитианил, дитиан-2-ил, дитиан-3-ил, дитиан-5-ил, дитиан-6-ил, диоксоланил, диоксолан-2-ил, диоксолан-4-ил, диоксолан-5-ил, тиоксанил, тиоксан-2-ил, тиоксан-3-ил, тиоксан-4-ил, тиоксан-5-ил, дитиоланил, дитиолан-2-ил, дитиолан-4-ил, дитиолан-5-ил, пиразолидинил, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-2-ил, пиразолидин-3-ил, пиразолидин-4-ил и пиразолидин-5-ил.
Термин гидроксил, используемый в данном документе, относится к группе -OH.
Термин оксо, используемый в данном документе, относится к группе =O.
Термин аутоиммунное заболевание или аутоиммунное нарушение, используемый в данном документе, относится к заболеваниям, где клетки неконтролируемо атакуют собственные ткани и органы организма (аутоиммунная реакция), вызывая воспалительные реакции и другие серьезные симптомы и заболевания. Неограничивающие примеры аутоиммунных заболеваний включают идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитическую анемию, системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, ревматоидный артрит (RA), рассеянный склероз (MS), системный склероз, иммуноопосредованный или 1-го типа сахарный диабет, иммуноопосредованный гломерулонефрит, склеродермию, пернициозную анемию, алопецию, пузырчатку, обыкновенную пузырчатку, миастению гравис, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, болезнь Грейвса, псориаз, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, болезнь Хашимото, тиреоидит Хашимото, полимиозит, дерматомиозит, CREST-синдром, синдром Гудпасчера, смешанное заболевание соединительной ткани, псевдопаралитическую миастению гравис, симпатическую офтальмию, факогенный увеит, хронический агрессивный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунную гемолитическую анемию, болезнь Верльгофа, обыкновенное витилиго, болезнь Бехчета, коллагеновое заболевание, увеит, синдром Шегрена, аутоиммунный миокардит, аутоиммунные заболевания печени, аутоиммунный гастрит, пузырчатку, синдром Гийена-Баррре, атеросклероз, воспалительное заболевание кишечника, анкилозирующий спондилит, идиопатическую тромбоцитопению, нодозный полиартериит, первичный билиарный склероз, саркоидоз, склерозирующий холангит, артериит Такаясу, темпоральный артериит, гранулематоз Вегенера и HTLV-1-ассоциированную миелопатию.
Термины комбинация или фармацевтическая комбинация, используемые в данном документе, означают продукт, который получен в результате смешивания или объединения более одного активного ингредиента и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, как, например, соединение по настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, вводят субъекту одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, как, например, соединение по настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, вводят субъекту как отдельные объекты либо одновременно, параллельно, либо последовательно без конкретных ограничений по времени, при этом та- 6 036880 кое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни активных ингредиентов в организме субъекта. Последнее также применяется в отношении коктейльной терапии, например введение 3 или более активных ингредиентов.
Термины композиция или фармацевтическая композиция, используемые в данном документе, относятся к смеси соединения по настоящему изобретению с по меньшей мере одним и необязательно несколькими другими фармацевтически приемлемыми химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства, загустители и/или вспомогательные вещества.
Используемый в данном документе термин ингибировать, ингибирование или ингибирующий относится к снижению проявления или ослаблению данного состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительному снижению исходной активности биологической активности или процесса.
Термин оптический изомер или стереоизомер, используемый в данном документе, относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения по настоящему изобретению, и включает геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен при хиральном центре атома углерода. Термин хиральный относится к молекулам, которые обладают свойством несовпадения при наложении со своим партнером, представляющим собой их зеркальное отображение, тогда как термин ахиральный относится к молекулам, которые являются совпадающими при наложении со своим партнером, представляющим собой их зеркальное отображение. Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения.
Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовпадающими зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь. Термин применяют для обозначения рацемической смеси, при необходимости. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия указана в соответствии с системой R-S Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при каждом хиральном углероде может быть указана с помощью либо R, либо S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых является неизвестной, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающее), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны D-линии натрия. Некоторые соединения, описанные в данном документе, содержат один или несколько асимметрических центров или осей и могут, таким образом, являться источником энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые можно определить с точки зрения абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-.
Термин фармацевтически приемлемый носитель, используемый в данном документе, включает любые возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), средства для обеспечения изотоничности, замедляющие абсорбцию средства, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие средства, вспомогательные вещества, разрыхляющие средства, смазывающие вещества, подслащивающие средства, ароматизирующие средства, красители и т.п. и их комбинации, которые будут известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, p. 1289-1329). За исключением случаев, когда любой традиционный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, в терапевтических или фармацевтических композициях предполагается его применение.
Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый в данном документе, относится к соли, которая не устраняет биологическую активность и свойства соединений согласно настоящему изобретению и не вызывает значительное раздражение у субъекта, которому ее вводят.
Термин субъект, используемый в данном документе, охватывает млекопитающих и животных, отличных от млекопитающих. Примеры млекопитающих включают без ограничения людей, шимпанзе, человекообразных обезьян, нечеловекообразных обезьян, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок и т.п. Примеры животных, отличных от млекопитающих, включают без ограничения птиц, рыб и т.п. Часто субъект представляет собой человека и может представлять собой человека, который был диагностирован как нуждающийся в лечении заболевания или нарушения, ассоциированного с активностью эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9) или ассоциированного с сигнальным путем эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любых комбинаций.
Термин субъект, нуждающийся в таком лечении относится к субъекту, который получит пользу с биологической, медицинской точки зрения или в отношении качества жизни в результате такого лечения.
Термин терапевтически эффективное количество, используемый в данном документе, относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ у субъекта, например снижение или ингибирование активности фермента или белка, или
- 7 036880 уменьшать тяжесть симптомов, облегчать состояния, замедлять или сдерживать прогрессирование заболевания или предупреждать заболевание и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении субъекту является эффективным в отношении:
(1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предупреждения и/или снижения тяжести состояния, или нарушения, или заболевания, (i) опосредованных эндосомальным Toll-подобным рецептором (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любыми его комбинациями (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9) или опосредованных сигнальным путем эндосомального Tollподобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любыми его комбинациями, или (ii) ассоциированных с эндосомальным Toll-подобным рецептором (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любыми его комбинациями (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9) или ассоциированных с сигнальным путем эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций, или (iii) характеризующихся активностью (нормальной или аномальной) эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9); или (2) уменьшения или ингибирования активности эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9); или (3) снижения или ингибирования экспрессии эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9).
В другом неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения, предусмотренного в данном документе, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду, является эффективным в отношении по меньшей мере частичного уменьшения или ингибирования активности эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9) или ингибирования активности сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций.
Термины TLR7-ингибиторы, антагонист TLR7, ингибитор TLR7 или ингибиторы TLR7, используемые в данном документе, относятся к соединению по настоящему изобретению, которое ингибирует Toll-подобный рецептор 7 (TLR7). Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют как интерферон I типа, так и провоспалительные цитокины, расположенные далее по сигнальному пути TLR7.
Термины TLR8-ингибиторы, антагонист TLR8, ингибитор TLR8 или ингибиторы TLR8, используемые в данном документе, относятся к соединению по настоящему изобретению, которое ингибирует Toll-подобный рецептор 8 (TLR8).
Термины TLR7- и TLR8-ингибиторы, антагонисты TLR7 и TLR8, ингибитор TLR7 и TLR8 или ингибиторы TLR7 и TLR8, используемые в данном документе, относятся к соединению по настоящему изобретению, которое ингибирует Toll-подобный рецептор 7 (TLR7) и Toll-подобный рецептор 8 (TLR8). Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют как интерферон I типа, расположенный далее по сигнальному пути TLR7, так и провоспалительные цитокины, расположенные после NF-KB в сигнальных путях TLR7 и TLR8. Ингибитор TLR7 и TLR8 или антагонист TLR7 и TLR8 может быть также представлен термином антагонист TLR7/8.
Термины TLR7-, TLR8- и TLR9-ингибиmоры, антагонисты TLR7, TLR8 и TLR9, ингибитор TLR7, TLR8 и TLR9 или ингибиторы TLR7, TLR8 и TLR9, используемые в данном документе, относятся к соединению по настоящему изобретению, которое ингибирует Toll-подобный рецептор 7 (TLR7), Toll-подобный рецептор 8 (TLR8) и Toll-подобный рецептор 9 (TLR9). Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют как интерферон I типа, расположенный далее по сигнальному пути TLR7, так и провоспалительные цитокины, расположенные после NF-KB в сигнальных путях TLR7 и TLR8. Ингибитор TLR7 и TLR8, и TLR9 или антагонист TLR7, и TLR8, и TLR9 может быть также представлен термином антагонист TLR7/8/9.
Термины лечить, осуществление лечения или лечение любого заболевания или нарушения относятся в одном варианте осуществления к снижению тяжести заболевания или нарушения (т.е. замедлению, или остановке, или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечить, осуществление лечения или лечение относится к облегчению или снижению тяжести по меньшей мере одного физического параметра, включая такие, которые могут быть неявными для пациента. В еще одном варианте осуществления лечить, осуществление лечения или лечение относится к модулированию заболевания или нарушения либо физически (например, стабилизация явного симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), либо посредством и того и другого. В еще одном варианте осуществления лечить, осуществление лечения или лечение относится к предупреждению или задержке возникновения, или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения.
- 8 036880
Названия соединений, предусмотренных в данном документе, получали с применением ChemDraw
Ultra версии 12.0 (CambridgeSoft®) или JChem версии 5.3.1 (ChemAxon).
Если не указано иное, термин соединения по настоящему изобретению, соединения согласно настоящему изобретению или соединения, предусмотренные в данном документе относится к соединениям формулы (A), формулы (I), формулы (II) и их подформул (таким как соединения формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk) и их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), ротамерам, таутомерам и изотопно меченым соединениям (включая замещения дейтерием), а также изначально образованным фрагментам.
Используемые в данном документе термины в формах единственного числа и подобные термины, применяемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать с охватом как форм единственного числа, так и множественного числа, если в дан ном документе не указано иное или нет явного противоречия по контексту.
Соединения согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, имеющие структуру формулы (A), или их фармацевтически приемлемую соль:
где Ra представляет собой
L представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y1 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y2 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y3 представляет собой -CH2-, -XCH2- или -CH2X-;
X представляет собой -CH2- или O;
R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CHR9)nR6,
-NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9,
- 9 036880
-NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2 (C(R9)2)nOR9, -OR9, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5,
-NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5, ъ ' 4—8 ' 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-3 члена кольца, независимо выбранных из N, O и S, и 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, который является незамещенным или замещенными 1-2 группами R7;
R2 представляет собой H, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил или C1-C6-алкил, замещенный 1-2 группами R15;
R3 представляет собой H, C1-C6-алкил, -CD3 или бензил, замещенный 1-2 группами R10;
R4 представляет собой H, NH2, C1-C6-алкил, галоген или фенил, замещенный 0-2 группами R18;
каждый R5 независимо выбран из C1-C6-алкила, -CD3 и -(CH2)nOR9;
R6 представляет собой C3-C6-циклоалкил, окса-3-азабицикло[3.2.1]октан или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, который является незамещенным или замещенным 1-2 группами R12;
каждый R7 независимо выбран из C1-C6-алкила, галогена, гидроксила, оксо и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
каждый R8 независимо выбран из C1-C6-галогеналкила, -(C(R9)2)nOR9 и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
каждый R9 независимо выбран из H и C1-C6-алкила;
R10 представляет собой C1-C6-алкокси или C3-C6-циклоалкил;
R11 представляет собой C3-C6-циклоалкил, который является незамещенным или замещенным 1-3 C1-C6-алкильными группами;
каждый R12 независимо выбран из C1-C6-алкила, гидроксила, галогена и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
R13 представляет собой H или C1-C6-алкил;
R14 представляет собой H или C1-C6-алкил;
R15 представляет собой -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -N(CD3)2, -NH(CHR9)nOR9 или -NHCH2(С(R9)2)nOR9;
каждый R16 представляет собой C1-C6-алкил;
каждый R17 независимо выбран из H и C1-C6-алкила;
каждый R18 независимо выбран из галогена, -CN, C1-C6-алкокси и C1-C6-алкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Определенные аспекты и примеры соединений согласно настоящему изобретению предусмотрены в следующем перечне дополнительных пронумерованных вариантов осуществления.
Необходимо понимать, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 1. Соединение, имеющее структуру формулы (A), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (I) или формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (I) , формула (II).
где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2 и RA являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 2. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Ia), формулы (Ib), формулы (Ic), формулы (Id), формулы (Ie), формулы (If), формулы (Ig), формулы (In), формулы (Ii), формулы (Ij) или формулы (Ik), или его фармацевтически приемлемую соль:
- 10 036880
где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4, R13, R14 и R18 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 3. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Ia) или формулы (Ig), или его фармацевтически приемлемую соль:
- 11 036880
формула (la), формула (Ig), где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4 и R13 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 4. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Ib), формулы (Ic) или формулы (Id), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (1Ь), формула (1с) O-N
формула (Id), где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4 и R13 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 5. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Ie) или формулы (In), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (1е), формула (Ih), где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2 и R3 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 6. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (If), или его фармацевтически приемлемую соль:
R3 формула (If), где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4 и R14 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 7. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Ii), или его фармацевтически приемлемую соль:
- 12 036880
Rt3
VO
формула (I i) , где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R4 и каждый R13 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 8. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Ij) или формулы (Ik), или его фармацевтически приемлемую соль:
R3 R3
формула (Ij), формула (Ik), где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3 и R18 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 9. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Im), или его фармацевтически приемлемую соль:
где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 10. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (In), или его фармацевтически приемлемую соль:
R3
N-N
R1 r4^a-n-y ΟΊ)
Мя-А
А формула (In), где Y1, X, L, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 11. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Io), или его фармацевтически приемлемую соль:
R3
N'N
R1
Y NA >=N
R2 формула (Io), где L, R1, R2, R3 и R4 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
- 13 036880
Вариант осуществления 12. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (I), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (Ip), или его фармацевтически приемлемую соль:
где R1 является таким, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 13. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (II), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IIa), формулы (IIb), формулы (IIc), формулы (IId), формулы (IIe), формулы (IIf), формулы (IIg), формулы (IIh), формулы (IIi), формулы (IIj) или формулы (IIk), или его фармацевтически приемлемую соль:
- 14 036880
формула (Hi), формула (Ilj)
R3
формула (Ilk), где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4, R13, R14 и R18 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 14. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (II), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IIa) или формулы (IIg), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (На), формула (Нд), где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4 и R13 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 15. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (II), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IIb), формулы (IIc) или формулы (IId), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (ПЬ), формула (Нс)
формула (Hd), где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4 и R13 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 16. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (II), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IIe) или формулы (IIh), или его фармацевтически приемлемую соль:
- 15 036880
формула (Не), формула (Ilh) , где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2 и R3 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 17. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (II), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IIf), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (Ilf), где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4 и R14 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 18. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (II), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IIi), или его фармацевтически приемлемую соль:
где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R4 и каждый R13 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 19. Соединение, имеющее структуру формулы (A) или формулы (II), представляет собой соединение, имеющее структуру формулы (IIj) или формулы (IIk), или его фармацевтически приемлемую соль:
формула (IIj), формула (Ик), где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3 и R18 являются такими, как определено в данном документе для соединений формулы (A).
Вариант осуществления 20. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
L представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 1 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 2 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 3 представляет собой -CH2- или -XCH2-;
X представляет собой -CH2- или O;
R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NR9C(=O)OR11, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5,
- 16 036880
-NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5 или -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5;
R2 представляет собой H, С1-С6-алкил или С1-С6-галогеналкил;
R3 представляет собой H, C1-C6-алкил или -CD3;
R4 представляет собой H, NH2, C1-C6-алкил или галоген;
каждый R5 независимо выбран из C1-C6-алкила, -CD3 и -(CH2)nOR9;
R6 представляет собой C3-C6-циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, который является незамещенным или замещенным 1-2 группами R12;
каждый R8 независимо выбран из C1-C6-галогеналкила, -(C(R9)2)nOR9 и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
каждый R9 независимо выбран из H и C1 -C6-алкила;
R11 представляет собой C3-C6-циклоалкuл, который является незамещенным или замещенным 1-3 C1-C6-алкильными группами;
каждый R12 независимо выбран из C1-C6-алкила, гидроксила, галогена и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
R13 представляет собой H или C1-C6-алкил;
R14 представляет собой H или C1-C6-алкил;
каждый R16 представляет собой C1-C6-алкил;
каждый R17 независимо выбран из H и C1-C6-алкила;
каждый R18 независимо выбран из галогена, -CN, C1-C6-алкокси и C1-C6-алкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 21. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
L представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 1 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 2 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 3 представляет собой -CH2- или -XCH2-;
X представляет собой -CH2- или O;
R1 представляет собой -NH(CH2)nC(=O)R6, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NH(C(R9)2)nR10, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9 или -NHC^QR^nOR9;
R2 представляет собой H, C1-C6-алкил или C1-C6-галогеналкил;
R3 представляет собой H, C1-C6-алкил или -CD3;
R4 представляет собой H, NH2, C1-C6-алкил или галоген;
каждый R5 независимо выбран из C1-C6-алкила, -CD3 и -(CH2)nOR9;
R6 представляет собой C3-C6-циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, который является незамещенным или замещенным 1-2 группами R12;
каждый R8 независимо выбран из C1-C6-галогеналкила, -(C(R9)2)nOR9 и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
каждый R9 независимо выбран из H и C1 -C6-алкила;
R10 представляет собой C1-C6-алкокси или C3-C6-циклоалкил;
каждый R12 независимо выбран из C1-C6-алкила, гидроксила, галогена и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
R13 представляет собой H или C1-C6-алкил;
R14 представляет собой H или C1-C6-алкил;
каждый R16 представляет собой C1-C6-алкил;
каждый R17 независимо выбран из H и C1-C6-алкила;
каждый R18 независимо выбран из галогена, -CN, C1-C6-алкокси и C1-C6-алкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 22. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
L представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 1 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 2 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 3 представляет собой -CH2- или -XCH2-;
X представляет собой -CH2- или O;
R1 представляет собой -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8) или -N(R6)2;
R2 представляет собой H, C1-C6-алкил или C1-C6-галогеналкил;
R3 представляет собой H, C1-C6-алкил или -CD3;
- 17 036880
R4 представляет собой H, NH2, С1-С6-алкил или галоген;
каждый R5 независимо выбран из C1-C6-алкила, -CD3 и -(CH2)nOR9;
R6 представляет собой C3-C6-циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, который является незамещенным или замещенным
1-2 группами R12;
каждый R8 независимо выбран из C1-C6-галогеналкила, -(C(R9)2)nOR9 и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
каждый R12 независимо выбран из C1-C6-алкила, гидроксила, галогена и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
R13 представляет собой H или C1-C6-алкил;
R14 представляет собой H или C1-C6-алкил;
каждый R16 представляет собой C1-C6-алкил;
каждый R17 независимо выбран из H и C1-C6-алкила;
каждый R18 независимо выбран из галогена, -CN, C1-C6-алкокси и C1-C6-алкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 23. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CHR9)nR6,
-NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)ORn, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, -OR9, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5 или -NHC(=O)(CH2)nNR9S (=O)2R5.
Вариант осуществления 24. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2) mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NR9C(=O)OR11, -NH(CH2)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHC^QR^nOR9, -OR9, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5 или -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5.
Вариант осуществления 25. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NR9C(=O)OR11, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5 или -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5.
Вариант осуществления 26. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NH(CHR9)nOR9 или -NHC^QR^nOR9
Вариант осуществления 27. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2 или -NHR8.
Вариант осуществления 28. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5 или -NHR8.
Вариант осуществления 29. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой -NH(CH2)nC(=O)R6, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NH(CHR9)nOR9 или -NHC^QR^nOR9.
Вариант осуществления 30. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHR6 или -NH2.
Вариант осуществления 31. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nC(=O)R6 или
- 18 036880
-NHR6.
Вариант осуществления 32. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой -NH(CH2)nC(=O)R6, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NH(C(R9)2)nR10, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9 или -NHCH2(С(R9)2)nOR9.
Вариант осуществления 33. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8) или -N(R6)2.
Вариант осуществления 34. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8,
-NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR8, 8-окса-3азабицикло[3.2.1]октанил, 1 NCXx° или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 или O, который является незамещенным или замещенным 1-2 группами R7.
Вариант осуществления 35. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NH(CHR9)nOR9, NHCH2(C(R9)2)nOR9, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил, t NO0o или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 или O, который является незамещенным или замещенным 1-2 группами R7.
Вариант осуществления 36. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
L представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y i представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 2 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 3 представляет собой -CH2- или -XCH2-;
X представляет собой -CH2- или O;
S νΛχ^Ο · 's''°
R1 представляет собой * > г '°, -OR9, 8-окса-3- азабицикло[3.2.1]октанил, 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-3 члена кольца, независимо выбранных из N, O и S, или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 или O, который является незамещенным или замещенным 1-2 группами R7;
R2 представляет собой H, С1-С6-алкил или С1-С6-галогеналкил;
R3 представляет собой H, С1-С6-алкил или -CD3;
R4 представляет собой H, NH2, С1-С6-алкил или галоген;
каждый R7 независимо выбран из С1-С6-алкила, галогена, гидроксила, оксо и С1-С6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
каждый R9 независимо выбран из H и С1-С6-алкила;
R13 представляет собой H или С1-С6-алкил;
R14 представляет собой H или С1-С6-алкил;
каждый R16 представляет собой С1-С6-алкил;
каждый R17 независимо выбран из H и С1-С6-алкила;
каждый R18 независимо выбран из галогена, -CN, С1-С6-алкокси и С1-С6-алкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 37. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 0*0 t незамещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 или O, замещенный 1-2 группами R7, где каждый R7 независимо выбран из С1-С6-алкила, гидроксила и оксо.
- 19 036880
Вариант осуществления 38. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой незамещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий
1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 или O, замещенный 1-2 группами R7, где каждый R7 независимо выбран из C1-C6-алкила, гидроксила и оксо.
Вариант осуществления 39. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил или имидазолил или R1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил или имидазолил, замещенные 1-2 группами R7, где каждый R7 независимо выбран из C1-C6-алкила, гидроксила и оксо.
Вариант осуществления 40. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой незамещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 12 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил, -00/%
S ил или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 или O, замещенный 1-2 группами R7.
Вариант осуществления 41. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 или O, который является незамещенным или замещенным 1-2 группами R7.
Вариант осуществления 42. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил.
Вариант осуществления 43. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой азетидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил или пиперазинил, каждый из которых замещен 1-2 группами R7.
Вариант осуществления 44. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил или 0*0 .
Вариант осуществления 45. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R6 представляет собой С3-С6-циклоалкил или незамещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH и O.
Вариант осуществления 46. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R6 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH и O.
Вариант осуществления 47. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R6 представляет собой незамещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O.
Вариант осуществления 48. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R6 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH и O, замещенный 1-2 группами R12, где каждый R12 независимо выбран из С1-С6-алкила, гидроксила и С1-С6-алкила, замещенного 1-3 -OH.
Вариант осуществления 49. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R6 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, замещенный 1-2 группами R12, где каждый R12 независимо выбран из С1-С6-алкила, гидроксила и С1-С6-алкила, замещенного 1-3 -OH.
Вариант осуществления 50. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R6 представляет собой С3-С6-циклоалкил.
Вариант осуществления 51. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R6 представляет собой циклобутил, оксетанил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или азетидинил.
Вариант осуществления 52. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R6 представляет собой циклобутил, оксетанил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или азетидинил, каждый из которых замещен 1-2 группами R12, где каждый R12 независимо выбран из С1-С6-алкила, гидроксила и С1-С6-алкила, замещенного 1-3 -OH.
Вариант осуществления 53. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R6 представляет собой оксетанил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или азетидинил.
Вариант осуществления 54. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R6 представляет собой циклобутил.
- 20 036880
Вариант осуществления 55. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
L представляет собой -CH2-;
Y1 представляет собой -CH2CH2-;
Y2 представляет собой -CH2CH2-;
Y3 представляет собой -XCH2-;
X представляет собой -CH2- или O.
Вариант осуществления 56. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
L представляет собой -CH2-;
Y 1 представляет собой -CH2CH2-;
Y 2 представляет собой -CH2CH2-;
Y 3 представляет собой -XCH2-;
X представляет собой -CH2-.
Вариант осуществления 57. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
L представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 1 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 2 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
Y 3 представляет собой -CH2- или -XCH2-;
X представляет собой -CH2- или O.
Вариант осуществления 58. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
L представляет собой -CH2-;
Y 1 представляет собой -CH2-;
Y 2 представляет собой -CH2-;
Y 3 представляет собой -CH2-;
X представляет собой -CH2-.
Вариант осуществления 59. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
L представляет собой -CH2-;
Y 1 представляет собой -CH2-;
Y 2 представляет собой -CH2CH2-;
Y 3 представляет собой -XCH2-;
X представляет собой -CH2- или O.
Вариант осуществления 60. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
L представляет собой -CH2-;
Y 1 представляет собой -CH2-;
Y 2 представляет собой -CH2CH2-;
Y 3 представляет собой -XCH2-;
X представляет собой -CH2-.
Вариант осуществления 61. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
R2 представляет собой C1-C6-алкил;
R3 представляет собой C1-C6-алкил;
R4 представляет собой C1-C6-алкил.
Вариант осуществления 62. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R2 представляет собой метил;
R3 представляет собой метил;
R4 представляет собой метил.
Вариант осуществления 63. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R2 представляет собой H, C1-C6-алкил или C1-C6-галогеналкил.
Вариант осуществления 64. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R2 представляет собой H или C1-C6-алкил.
Вариант осуществления 65. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R3 представляет собой H, C1-C6-алкил или -CD3.
Вариант осуществления 66. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R3 представляет собой H или C1-C6-алкил.
Вариант осуществления 67. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R4 представляет собой H, NH2, C1-C6-алкил или галоген.
- 21 036880
Вариант осуществления 68. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R4 представляет собой H, NH2 или C1-C6-алкил.
Вариант осуществления 69. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R4 представляет собой H или C1-C6-алкил.
Вариант осуществления 70. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где каждый R5 независимо выбран из C1-C6-алкила и -(CH2)nOR9.
Вариант осуществления 71. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где каждый R5 независимо выбран из C1-C6-алкила и -CD3.
Вариант осуществления 72. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где каждый R5 независимо выбран из метила, этила, изопропила, трет-бутила, -CD3, -CH2CH2OCH2CH3 и -CH2CH2OCH3.
Вариант осуществления 73. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где каждый R7 независимо выбран из метила, этила и оксо.
Вариант осуществления 74. Соединение формулы (I), формулы (Ia), формулы (Ib) и формулы (Ic), где каждый R8 независимо выбран из C1-C6-галогеналкила, -(С(R9)2)nOR9 и C1-C6-алкила, замещенного 13 -OH.
Вариант осуществления 75. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где каждый R8 независимо выбран из -CH2CHF2, -Ch2CF3, -CH(Ch3)CH2OH, -CH2C(CH3)2OCH3, -CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH3 и -CH2C(CH3)2OH.
Вариант осуществления 76. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где каждый R9 независимо выбран из Н и С1-С6-алкила.
Вариант осуществления 77. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где каждый R9 независимо выбран из Н, метила и этила.
Вариант осуществления 78. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R13 представляет собой Н.
Вариант осуществления 79. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R13 представляет собой С1-С6-алкил.
Вариант осуществления 80. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R14 представляет собой Н.
Вариант осуществления 81. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R13 представляет собой Н, и R14 представляет собой Н.
Вариант осуществления 82. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где m равняется 1, 2 или 3 и n равняется 1, 2, 3 или 4.
Вариант осуществления 83. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где m равняется 1, 2 или 3.
Вариант осуществления 84. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где n равняется 1, 2, 3 или 4.
Вариант осуществления 85. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NH(CHR9)nOR9, -NНCН2(С(R9)2)nOR9, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил, ОК/ или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 или O, который является незамещенным или замещенным 1-2 группами R7;
каждый R5 независимо выбран из С1-С6-алкила и -(CH2)nOR9;
R6 представляет собой незамещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH и O, или С3-С6-циклоалкил;
каждый R7 независимо выбран из С1-С6-алкила, гидроксила и оксо;
каждый R8 независимо выбран из С1-С6-галогеналкила и -(C(R9)2)nOR9;
каждый R9 независимо выбран из Н и С1 -С6-алкила;
R16 представляет собой С1-С6-алкил;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 86. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, _c m ()
-NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR8, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил, s МУ или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 или O, который является незамещенным или замещенным 1-2 группами R7;
- 22 036880 каждый R5 независимо выбран из С1-С6-алкила и -(CH2)nOR9;
R6 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, или C3-C6-циклоалкил;
каждый R7 независимо выбран из C1-C6-алкила, гидроксила и оксо;
каждый R8 независимо выбран из C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила и -(С(R9)2)nOR9;
каждый R9 независимо выбран из H и C1 -C6-алкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 87. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2 или -NHR8;
каждый R5 независимо выбран из C1-C6-алкила и -(CH2)nOR9;
R6 представляет собой незамещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, или C3-C6-циклоалкил;
каждый R8 независимо выбран из C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, -(С(R9)2)nOR9 и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
каждый R9 независимо выбран из H и C1 -C6-алкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 88. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
R1 представляет собой -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH2, -N(R5)2 или -NHR8;
каждый R5 независимо выбран из C1-C6-алкила и -(CH2)nOR9;
каждый R8 независимо выбран из C1-C6-алкила, C1-C6-галогеналкила, -(С(R9)2)nOR9 и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
каждый R9 независимо выбран из H и C1 -C6-алкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 89. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CHR9)nR6, NH(CHR9)nC(=O)R6 или -NHR6;
R6 представляет собой незамещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, или C3-C6-циклоалкил;
каждый R9 независимо выбран из H и C1 -C6-алкила;
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 90. Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), где
L представляет собой -CH2-;
Y 1 представляет собой -CH2CH2-;
Y 2 представляет собой -CH2CH2-;
Y 3 представляет собой -XCH2-;
X представляет собой -CH2-;
R1 представляет собой -NHC(=O)R6;
R2 представляет собой C1-C6-алкил;
R3 представляет собой C1-C6-алкил;
R4 представляет собой C1-C6-алкил;
R6 представляет собой незамещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH и O;
R13 представляет собой H;
R14 представляет собой H;
каждый R17 представляет собой H.
Вариант осуществления 91. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из
- 23 036880
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((З-метил-5-(6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((З-метил-5-(2-метил-1,7-нафтиридин-4-ил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((З-метил-5-(2-метил-7Н-пирроло[2,З-d]пиримидин-4-ил)4,5, 6, 7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
N-(4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)оксетан-3-амина;
N- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(диметиламино)ацетамида;
(S)-N-(4—((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолин-3-карбоксамида;
(R)-N-(4—((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолин-3-карбоксамида;
6-(4-( (З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-окса-6азаспиро[3.3]гептана;
4-(1-( (4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-6-амина;
4- (2- ( (4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5 (4Н)-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-6-амина;
4-(1-( (4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-З-метил-6,7дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5 (4Н)-ил)-1-метил-1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-6-амина;
4- (2- ( (4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-З-метил-6,7дигидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5 (4Н)-ил)-1-метил-1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-6-амина;
4-((5-(5-хлор-1-метил-1Н-пиразоло[4,З-d]пиримидин-7-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
1,6-диметил-4-(З-метил-1-((4-(пирролидин-1ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-5 (4Н)-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидина;
- 24 036880
1,3,5-триметил-7-(З-метил-1-((4-(пирролидин-1ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-5 (4Н)-ил)-1Н-пиразоло[4,З-d]пиримидина;
N-(2-метоксиэтил)-4-((З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Нпиразоло[4,З-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-(4-( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолина;
2-(этиламино)-N-(4-((З-метил-5-(6-метил-1Н-пиразоло[3,4— d]пиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетамида;
4-(4-( (З-метил-5-(6-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолина;
2-(этиламино)-N-(4- ((З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Нпиразоло[4,З-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)ацетамида;
4-((З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразоло[4,З-d]пиримидин7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)N-(оксетан-3-илметил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
3-(диметиламино)-N-(4-( (З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Нпиразоло[4,З-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)пропанамида;
4-(4-( (З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразоло[4,3 —
d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолина;
4-((З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразоло[4,З-d]пиримидин7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
Ы-циклобутил-4-((З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразоло[4,3 d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
Ν,N-дициклобутил-4-((З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Н- 25 036880 пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[ 4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
6-метил-4-(З-метил-1-((4-(пиперидин-1ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-5 (4Н)-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидина;
6-метил-4-(З-метил-1-((4-(пирролидин-1ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-5 (4Н)-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидина;
(3-(((4-( (З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразоло[4,3 —
d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)амино)метил)оксетан-3ил)метанола;
N— (4— ( (З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразоло[4,3 —
d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)азетидин-3-карбоксамида;
(S)-N-(4-((З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразоло[4,3—
d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолин-3-карбоксамида;
(S)-N-(4-((З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразоло[4,3—
d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолин-2-карбоксамида;
(R)-N-(4-((З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразоло[4,3—
d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолин-3-карбоксамида;
(R)-N-(4-((З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразоло[4,3—
d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолин-2-карбоксамида;
3,6-диметил-4-(З-метил-1-((4-морфолинобицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4 Н) — ил)изоксазоло[5,4-d]пиримидина;
1,3,5-триметил-7-(З-метил-1-((4-(пиперидин-1ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3 с]пиридин-5(4Н)-ил)-1Н-пиразоло[4,З-d]пиримидина;
1,6-диметил-4-(З-метил-1-((4-(пиперидин-1ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3 с]пиридин-5 (4Н)-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидина;
- 26 036880
4-((З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)Ν,Ν-бис(тридейтерометил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((З-метил-5-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((З-метил-5-(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-4,5,6,7тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-N,Nдиметилбицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан-1-амина;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ола;
N— (4— ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетамида;
N— (4— ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метансульфонамида;
трет-бутил-(4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)(метил)карбамата;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-Nметилбицикло[2.2.2]октан-1-амина;
1-метилциклопропил-(4 —( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-4-ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата;
- 27 036880
3-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2ил)метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-амина;
4-((5-(1-(4-метоксибензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-4-ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
Ы-циклобутил-4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин4-ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-Nизопропилбицикло[2.2.2]октан-1-амина;
2-((4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)амино)пропан-1-ола;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-Nэтилбицикло[2.2.2]октан-1-амина;
5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-1((4-(пирролидин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;
4- (4-( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолина;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-7,7диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
N-(2,2-дифторэтил)-4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-4-ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
-((З-метил-5-(2-метилхинолин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((З-метил-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
1-((4-(азетидин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-5(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-З-метил-4,5,6,7- 28 036880 тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-7,7диметил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-(4-( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)тиоморфолина 1,1-диоксида;
5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-З-метил-1((4-(пиперидин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;
1-(4-( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)азетидин-3-ола;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-N-(2метоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-Ν,Nбис(2-метоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-N-(2этоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-Ν,Nбис(2-этоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-N-(2метоксиэтил)-N-метилбицикло[2.2.2]октан-1-амина;
(3S,4R)-1-(4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)пирролидин-3,4-диола;
(S)-1- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)пирролидин-3-ола;
2-((4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1- 29 036880 ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)амино)-Ν,N-диметилацетамида;
N- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-N-метилоксетан-З-амина;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-Nизопропил-Ы-метилбицикло[2.2.2]октан-1-амина;
Ы-циклобутил-4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин4-ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-N-метилбицикло[2.2.2]октан-1-амина;
(3S,4S)-1- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)пирролидин-3,4-диола;
1-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-4-амина;
5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-З-метил-1((4-(пирролидин-1-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;
4-((5-(6-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин4-ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4- (4- (1- ( (4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-метил6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5 (4Н)-ил)пиридин-2ил)бензонитрила;
З-метил-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-1-((4-(пирролидин-1ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридина;
2-метил-4-(З-метил-1-((4-(пирролидин-1ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-5 (4Н)-ил)-1,7-нафтиридина;
4-((5-(2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((5-(2-(2-фтор-4-метилфенил)пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1- 30 036880 ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((5-(2-(4-метоксифенил)пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((З-метил-5-(2-(п-толил)пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1амина;
4-(2-(5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)этил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((5-(2,8-диметил-1,7-нафтиридин-4-ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((З-метил-5-(2-метил-6-фенилпиридин-4-ил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((5-([2,2'-бипиридин]-4-ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1амина;
5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-З-метил-1((4-(пиперидин-1-ил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-N-(1метоксипропан-2-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-N-этилN-метилбицикло[2.2.2]октан-1-амина;
1-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-Ν,Nдиметил-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-амина;
2-((4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)амино)-1-(пиперидин-1ил)этанона;
N- (4-( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3- 31 036880 метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(пирролидин-1-ил)ацетамида
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-N-(2метокси-2-метилпропил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
1-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)-N-(2метоксиэтил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-амина;
4-((5-(2-хлор-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
4-(4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-1-метилпиперазин-2-она;
N-(4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3-(диметиламино)пропанамида;
2-((4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)амино)-1-(пирролидин-1ил)этанона;
(R)— 4 —(4 —( (5—(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-метилморфолина;
1-(4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-4-метилпиперазин-2-она;
(S)— 4 — (4 — ( (5—(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил) З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-метилморфолина;
(2S,6R)-4-(4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2,6-диметилморфолина;
(2 S,6 S)—4-(4-( (5—(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2,6-диметилморфолина;
- 32 036880
N-(циклобутилметил)-1-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-4-ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-1-ил)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-амина;
(2R,6R)-4-(4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2,6-диметилморфолина;
N- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(этиламино)ацетамида;
З-амино-N-(4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)пропанамида;
6-(4-( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-окса-6азаспиро[3.3]гептана;
(R)-N-(4-( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил) З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(метиламино)пропанамида;
(S)-N-(4-( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил) З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(метиламино)пропанамида;
1-((4-(1Н-имидазол-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-5(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;
(1R,5S)-3-(4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-8-окса-Зазабицикло[3.2.1]октана;
N-(4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(метиламино)ацетамида;
N-(4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-4-метилморфолин-Зкарбоксамида;
- 33 036880
1-((4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)амино)-2-метилпропан-2-ола;
2-(этиламино)-N-(4-((З-метил-5-(5-метил-1Н-пиразоло[4,3Ь]пиридин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетамида;
N-(4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолин-2-карбоксамида;
N-(4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3-(этиламино)пропанамида;
Ы-этил-4-((З-метил-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
(S)-4- (4-( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3-метилморфолина;
(R)-4-(4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил) З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3-метилморфолина;
N-(2-метоксиэтил)-4-((З-метил-5-(2-фенилпиридин-4-ил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
N-(4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)азетидин-3-карбоксамида;
N-(4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2(этил(метил)амино)ацетамида;
N- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(З-фторазетидин-1ил)ацетамида;
2-(бис(тридейтерометил)амино)-N-(4-((5-(1,6-диметил-1Н- 34 036880 пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)ацетамида;
N- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-гидроксиацетамида;
N- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(3-гидроксиазетидин-1ил)ацетамида;
(3-(((4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3 метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)амино)метил)оксетан-3ил)метанола;
N- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(Nметилметилсульфонамидо)ацетамида;
N- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(Nметилацетамидо)ацетамида;
4-((З-метил-5-(6-метил-1-(тридейтерометил)-1Н-пиразоло[3,4 Ь]пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
(S)-N-(4-((5-(1-этил-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолин-3-карбоксамида;
N- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-3-(метиламино)пропанамида;
Ы-циклобутил-1-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин4-ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-амина;
Ы-циклобутил-4-((З-метил-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1- 35 036880 ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
трет-бутил-(4-((5-(1-этил-6-метил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-4-ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата;
трет-бутил-(4-((З-метил-5-(2-метил-7Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата;
трет-бутил-(4-((З-метил-5-(2-метил-1,7-нафтиридин-4-ил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата;
трет-бутил-(4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата;
4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина и
4-((5-(1-этил-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина.
Вариант осуществления 92. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из
N— (4 —( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)оксетан-3-амина;
N— (4— ( (5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3I метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(диметиламино)ацетамида;
(S)-N-(4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолин-3-карбоксамида;
(R)-N-(4—((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолин-3-карбоксамида и
6-(4-( (З-метил-5-(1,3,5-триметил-1Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-окса-6азаспиро[3.3]гептана.
В зависимости от выбора исходных материалов и процедур определенные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению представлены в форме одного из возможных изомеров или в виде их смесей, например в форме чистых оптических изомеров или в виде смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от количества асимметрических атомов углерода. Настоящее изобретение подразумевает включение всех таких возможных изомеров, в том числе рацемических смесей, смесей диастереоизомеров и оптически чистых форм. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделены с использованием общепринятых методик. В случае если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь E- или Z-конфигурацию. В случае если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также подразумевается включение всех таутомерных форм.
В определенных вариантах осуществления соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk) получают в качестве фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты посредством осуществления реакции соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) в форме свободного основания со стехиометрическим количеством подходящей фармацевтически приемлемой органической кислоты или неорганической кислоты или подходящего реагента анионного обмена. Некоторые соединения по настоящему изобретению способны к образованию солей присоединения кислоты ввиду присутствия аминогрупп или подобных им групп. В качестве альтернативы солевые формы соединений формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk) получают с применением солей исходных материалов или промежу
- 36 036880 точных соединений.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот. Органическая кислота или неорганические кислоты, применяемые для образования определенных фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты соединений формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk), включают без ограничения срислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензойную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, карбоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, каприновую кислоту, хлортеофиллинат, лимонную кислоту, этандисульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, D-глицеро-O-гулогептоновую кислоту, галактаровую кислоту, галактаровую кислоту/муциновую кислоту, глуцептовую кислоту, глюкогептоноевую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаматную кислоту, глутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, изэтионовую кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лаурилсерную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, мезиловую кислоту, метансульфоновую кислоту, муциновую кислоту, нафтойную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, нафталинсульфоновую кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, октадекановую кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, полигалактуроновую кислоту, пропионовую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, сульфосалициловую кислоту, серную кислоту, винную кислоту, птолуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту и трифенилуксусную кислоту.
Перечни дополнительных подходящих солей присоединения кислоты можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); и в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Вайнхайм, Германия, 2002).
Солевые формы соединений согласно настоящему изобретению можно превращать в свободные соединения посредством обработки подходящим основным средством.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk) включают без ограничения такие солевые формы, как ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, бромид/гидробромид, камфорсульфонат, камзилат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллинат, цитрат, эдисилат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюкогептонат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метансульфонат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напзилат, 2-напзилат, нафталинсульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат, п-толуолсульфонат, трифторацетат, трифенатат, трифенилацетат и ксинафоат.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает N-(4-((5-(1,6-диметил1H-пuразоло[3,4-b]пuрuдин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагuдро-1H-пuразоло[4,3-c]пuрuдин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)оксетан-3-амин в такой солевой форме, как ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, бромид/гидробромид, камфорсульфонат, камзилат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллинат, цитрат, эдисилат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюкогептонат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метансульфонат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напзилат, 2-напзилат, нафталинсульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат, п-толуолсульфонат, трифторацетат, трифенатат, трифенилацетат или ксинафоат.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает N-(4-((5-(1,6-диметил1H-пuразоло[3,4-b]пuрuдин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагuдро-1H-пuразоло[4,3-c]пuрuдин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(диметиламино)ацетамид в такой солевой форме, как ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, бромид/гидробромид, камфорсульфонат, камзилат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллинат, цитрат, эдисилат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюкогептонат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метансульфонат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напзилат, 2-напзилат, нафталинсульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат, п-толуолсульфонат, трифторацетат, трифенатат, трифенилацетат или ксинафоат.
- 37 036880
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает (S)-N-(4-((5-(1,6диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолин-3-карбоксамид в такой солевой форме, как ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, бромид/гидробромид, камфорсульфонат, камзилат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллинат, цитрат, эдисилат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюкогептонат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метансульфонат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напзилат, 2-напзилат, нафталинсульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат, п-толуолсульфонат, трифторацетат, трифенатат, трифенилацетат или ксинафоат.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает (R)-N-(4-((5-(1,6диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолин-3-карбоксамид в такой солевой форме, как ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, бромид/гидробромид, камфорсульфонат, камзилат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллинат, цитрат, эдисилат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюкогептонат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метансульфонат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напзилат, 2-напзилат, нафталинсульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат, п-толуолсульфонат, трифторацетат, трифенатат, трифенилацетат или ксинафоат.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает 6-(4-((3-метил-5-(1,3,5триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан в такой солевой форме, как ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, бромид/гидробромид, камфорсульфонат, камзилат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллинат, цитрат, эдисилат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюкогептонат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метансульфонат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напзилат, 2-напзилат, нафталинсульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат, п-толуолсульфонат, трифторацетат, трифенатат, трифенилацетат или ксинафоат.
Любая формула, приведенная в данном документе, также подразумевает присутствие немеченых форм, а также изотопно меченых форм соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры, изображенные посредством формул, приведенных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, характеризующимся выбранной атомной массой или массовым числом. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I соответственно. Настоящее изобретение включает различные изотопно меченые соединения, определенные в данном документе, например соединения, в которых присутствуют радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, или соединения, в которых присутствуют изотопы, не являющиеся радиоактивными, такие как 2H и 13C. Такие изотопно меченые соединения являются пригодными в метаболических исследованиях (с использованием 14C), исследованиях кинетики реакций (с использованием, например, 2H или 3H), методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), в том числе анализах распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, 18F или меченое соединение может быть особенно желательно для исследований PET или SPECT. Изотопно меченые соединения формулы (I), как правило, можно получать с помощью общепринятых методик, известных специалистам в данной области техники, или посредством способов, аналогичных описанным в сопутствующих примерах и способах получения, с использованием подходящих изотопно меченых реагентов вместо немеченого реагента, используемого ранее.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности дейтерием (т.е. 2H или D), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, что обусловлено более высокой устойчивостью к инактивации в процессе метаболизма, например увеличение периода полувыведения in vivo, или снижение требований в отношении дозировки, или улучшение в отношении терапевтического индекса. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя соединения формулы (I). Концентрацию такого более тяжелого изотопа, конкретно дейтерия, можно определить по
- 38 036880 средством коэффициента изотопного обогащения. Используемый в данном документе термин коэффициент изотопного обогащения означает соотношение между распространенностью изотопа и распространенностью в природе указанного изотопа. В случае если заместитель в соединении по настоящему изобретению представляет собой указанный дейтерий, такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия при каждом обозначенном атоме дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия).
Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с настоящим изобретением включают таковые, где растворитель для кристаллизации может быть замещен изотопом, например D2O, d6-ацетон, d6-DMSO.
Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат группы, способные действовать в качестве доноров и/или акцепторов в отношении водородных связей, могут быть способны к образованию сокристаллов с подходящими средствами для образования сокристаллов. Такие сокристаллы можно получать из соединений согласно настоящему изобретению посредством известных процедур образования сокристаллов. Такие процедуры включают измельчение, нагревание, совместную сублимацию, совместное плавление или приведение в контакт в растворе соединений согласно настоящему изобретению со средством для образования сокристаллов в условиях кристаллизации и выделение сокристаллов, образованных таким образом. Подходящие средства для образования сокристаллов включают описанные в WO 2004/078163. Следовательно, настоящее изобретение дополнительно предусматривает сокристаллы, содержащие соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk).
Все способы, описанные в данном документе, могут выполняться в любом подходящем порядке, если в данном документе не указано иное или это явно не противоречит контексту. Применение всех возможных примеров или примерных формулировок (например, такой как) в данном документе предназначено только для лучшего объяснения настоящего изобретения и не предполагает ограничения объема настоящего изобретения, заявленного иным образом.
Любой асимметрический атом (например, углерод или подобный) соединения(соединений) по настоящему изобретению может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметрический атом предусматривает энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 50%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 60%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 70%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 80%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 90%, энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 95%, или энантиомерный избыток, составляющий по меньшей мере 99%, в (R)-или ^-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, находиться в цис-(2)- или транс-(E)-форме.
Соответственно, применяемое в данном документе соединение по настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например в виде практически чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные в результате смеси изомеров могут быть разделены на основании физикохимических отличий составляющих на чистые или практически чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы посредством известных способов, например посредством разделения их диастереомерных солей, полученных с помощью оптически активной кислоты или основания, и выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основный фрагмент таким образом может быть использован для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, посредством фракционной кристаллизации соли, образованной с помощью оптически активной кислоты, например винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, ди-О,О'-п-толуолвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или камфор-10-сульфоновой кислоты. Рацемические продукты также могут быть разделены посредством хиральной хроматографии, например жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) с применением хирального адсорбента.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению, в том числе их соли, также могут быть получены в форме их гидратов или включают другие растворители, применяемые для их кристаллизации. Соединения по настоящему изобретению могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать сольваты с помощью фармацевтически приемлемых растворителей (в том числе воды); сле
- 39 036880 довательно, предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы. Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (в том числе его фармацевтически приемлемых солей) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой таковые, широко используемые в фармацевтической области, которые известны как нетоксичные для реципиента, например вода, этанол и т.п. Термин гидрат относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.
Соединения по настоящему изобретению, в том числе их соли, гидраты и сольваты, могут по своей природе или по технологическому замыслу образовывать полиморфы.
Способы получения соединений формулы (A) и ее подформул Общие процедуры получения соединений формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) и формулы (IIa-IIk) описаны в данном документе. В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси-, амино-, имино-, тио-или карбоксигруппы, если они необходимы в конечном продукте, могут быть защищены во избежание нежелательного участия их в реакциях. В пределах объема данного текста только легко удаляемая группа, которая не является составляющей частью конкретно требуемого конечного продукта соединений по настоящему изобретению, обозначена как защитная группа, если контекст не указывает иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их расщепления описаны, например, в стандартных справочных изданиях, таких как J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York 1973, в NW. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition, Wiley, New York 1999, в The Peptides; Volume 3 (редакторы: E. Gross и J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, в Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, в H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982 и в Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Характеристикой защитных групп является то, что их можно легко удалять (т.е. без возникновения нежелательных вторичных реакций), например, посредством сольволиза, восстановления, фотолиза или в качестве альтернативы в физиологических условиях (например, посредством ферментативного расщепления).
Соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) получают посредством способов, описанных в данном документе и проиллюстрированных в примерах. Неограничивающие примеры схем синтеза, применяемых для получения соединений согласно настоящему изобретению, проиллюстрированы на схемах 1 и 2.
На схеме 1 проиллюстрирован один вариант осуществления получения соединений формулы (A), формулы (I) и формулы (II) с применением аминирования по Бухвальду-Хартвигу, где катализируемое Pd перекрестное сочетание защищенного аминного промежуточного соединения (Int-A) или защищенного аминного промежуточного соединения (Int-B) с гетероарилгалогенидным промежуточным соединением (Int-1), после которого следует удаление защитной группы, обеспечивает получение соединения формулы (Ia) или формулы (IIa) соответственно, где R1 представляет собой NH2. Дополнительное алкилирование или ацилирование приводит в результате к получению соединения формулы (Ia) или формулы (IIa), где R1 является таким, как дополнительно определено в данном документе.
Схема 1
Аминирование по Бухвальду-Хартвигу
Формула (Па)
В дополнительных вариантах осуществления соединения формулы (A), формулы (I) и формулы (II) можно получать путем замены промежуточного соединения (Int-1) любым из промежуточных соединений Int-2, Int-3, Int-4, Int-5, Int-6, Int-7, Int-8, Int-9, Int-10 или Int-11, что приводит в результате к получе- 40 036880 нию соединений формулы (Ic), формулы (Ib), формулы (If), формулы (Ig), формулы (Id), формулы (Ie), формулы (Ij), формулы (Ii), формулы (Ik), формулы (In), формулы (IIc), формулы (IIb), формулы (IIf), формулы (IIg), формулы (IId), формулы (IIe), формулы (IIj), формулы (IIi), формулы (IIk) и формулы (IIh) соответственно.
В табл. 1 показаны альтернативные промежуточные соединения и соответствующие продукты, где TGa представляет собой
TGB представляет собой
X1 представляет собой Br, Cl, I или -SO3CF3;
Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4, R13 и R14 являются такими, как определено в данном документе.
Таблица 1
Альтернатива Int-1 Продукт c Int-A после удаления защитной группы и необязательного алкилирования или ацилирования Продукт c Int-B после удаления защитной группы и необязательного алкилирования или ацилирования
Ν-Ν „АЛк11 l L R4 Ν' 1Ш2 Xl R3 4N-N 7 >~-о13 I jC R^N^-rp TGa Формула (Ic) R3 N-N R^N^tp 1 б>в Формула (Пс)
r-’-N .1. N - r ' ΓΪ Rv Ή X. hit 3 R13 \=N mA/'N'R3 jfT R4 N TGa Формула (Ib) R13 \=N Ох I jC R4 N^TGb Формула (IIb)
- 41 036880
R3 XVR1. 1 к R4' -X. R'4 Int Л R3 /Ъз r4'<t^tGa R14 Формула (If) R3 TyRi3 oC R4 V^TGb R14 Формула (Ilf)
R·· Ут. Af hit '> rJ Kri3 1 jC r4 n^tga Формула (Ig) R3 0·’ r4nXtgb Формула (Ilg)
O-N 0’’ R % Άχ hn-G ’ O-N 1 0-r13 OX R4 n%TGa Формула (Id) O-N R^N^-rp TGb Формула (lid)
-0 NZ/ Ί R13 lnt-7 % N 0=/ TGa R13 Формула (Ie) % N 0=/ tgb R13 Формула (He)
R nO v v^·'· Oro„ lnt-8 R3 ν4τγ _0=/ TGA У0”)о-2 Формула (Ij) R3 Ά-ΤΓ ^(R1S)o-2 Формула (Ilj)
r4%AXi Int 9 R:! n\ InMO □ 13 yo rAn<TGa Формула (Ii) R3 ί>τοΑ A d>'(R18)0-2 Формула (Ik) % 7 Xpi3 N^Y K R4 n tgb Формула (Hi) R3 №0TG= Формула (Ilk)
Q V-x. R3 lnM1 Si R3 Формула (Ih) 5™ >=/ TGb R3 Формула (Ilh)
Катализатор на основе Pd, применяемый в реакциях сочетания согласно схеме 1, выбран из катализаторов на основе Pd(II), например бис-(три-о-толилфосфин)палладия(П) дихлорида, бис-(три-отолилфосфин)Pd(dba)2, бис-(три-о-толилфосфин)Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), (три-о-толилфосфин)Pd(OAc)2, Pd(OAc)2 и палладацикла.
Необязательный лиганд согласно схеме 1 выбран из дифенилфосфинобинафтила (BINAP), дифенилфосфиноферроцена (DPPF), три-о-толилфосфина (P(o-tol)3), трифенилфосфина (PPh3), три-трет-бутилфосфина (Р(t-Bu)3), 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (BrettPhos), 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-3,6-диметокси-1,1'-бифенила (t-BuBrettPhos), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (XPhos), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила (t-BuXPhos), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (SPhos), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенила (RuPhos), 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенила (DavePhos), 2'-(ди-трет-бутилфосфино)-N,N-диметилбифенил-2-амина,
2-ди-трет-бутилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенила (t-BuDavePhos), 2-дифенилфосфино-2',6'-бис-(диметиламино)-1,1'-бифенила (PhCPhos), 2-ди(трет-бутил)фосфино-2',4',6'-триизопропил-3-метокси-6-метилбифенила (RockPhos), 2-(диадамантанилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-3,6-диметокси-1,1'-бифенила (AdBrettPhos), ди-трет-бутил(2',4',6'-трициклогексил-3,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина,
- 42 036880 ди-трет-бутил (2',4',6'-триизопропил-3,4,5,6-тетраметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина,
4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos),
2-(2-дициклогексилфосфанилфенил)-N 1,N1 ,N3,N3-тетраметилбензол-1,3-диамина (CPhos),
2'-(дифенилфосфино)-N,N'-диметил-( 1,1 '-бифенил)-2-амина (PhDavePhos),
2-{бис-[3,5-бис-(трифторметил)фенил]фосфино}-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (JackiePhos), (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфина (JohnPhos), (2-бифенил)дициклогексилфосфина (CyJohnPhos), 2-дициклогексилфосфино-2'-метилбифенила (MePhos),
2-ди-трет-бутилфосфино-2'-метил)-1,1 '-бифенила (t-BuMePhos),
2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (SPhos), гидрата натрия 2'-дициклогексилфосфино-2,6-диметокси-1,1'-бифенил-3-сульфоната (sSPhos), рац-2-(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бинафтила (TrixiePhos), 2-ди-трет-бутилфосфино-3,4,5,6-тетраметил-2',4',6'-триизопропилбифенила (Ме4 t-BuXPhos), гидрата натриевой соли 2'-дициклогексилфосфино-2,6-диизопропил-4-сульфонато-1,1'-бифенила (XPhos-SOsNa), ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-4,5-диметокси-3,6-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина, 2'-(дициклогексилфосфино)-N,N-диметил-[1,1'-бифенил]-4-амина и трициклогексилфосфина (P(Cy)3).
Основания, применяемые в таких реакциях сочетания согласно схеме 1, включают KOAc, NaOAc, K2CO3, Na2CO3, NaOEt, KOtBu, NaOtBu, LiHMDS, Cs2CO3, K3PO4, NaOH, KOH, tBuOH и NEt3. Такие ре акции сочетания осуществляют при перемешивании со значениями температуры в диапазоне примерно 100-180°C или проводят в микроволновой печи. Кроме того, применяют растворители, например бензол, толуол, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, DCM, DMF, THF, диоксан и N-метил-2-пирролидон. Реакцию можно осуществлять в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.
На схеме 2 проиллюстрирован другой вариант осуществления получения соединений формулы (A), формулы (I) и формулы (II) с применением катализируемого основанием перекрестного сочетания защищенного аминного промежуточного соединения (Int-A) или защищенного аминного промежуточного соединения (Int-B) с гетероарилгалогенидным промежуточным соединением (Int-1), после которого следует удаление защитной группы с получением соединения формулы (Ia) или формулы (IIa) соответственно, где R1 представляет собой NH2. Дополнительное алкилирование или ацилирование приводит в результате к получению соединения формулы (Ia) или формулы (IIa), где R1 является таким, как дополнительно определено в данном документе.
Схема 2
Катализируемое основанием перекрестное сочетание
Prot
I
NH
R2
Int-A
ИЛИ
R4
R14 lnt-1
R4 r3
N-N
1. Сочетание: Основание пЗ _
Растворитель
R13 ________________
Ri
R2 Формула (1а) r3 ИЛИ ''N-'N
Int-B
Prot I NH
2. Удаление защитной группы
3. Необязательно алкилировние или ацилирование
R4 где X] представляет собой Br, Cl, I или -SO3CF3, и Yi, Y2, Y3, L, Ri, R2, R3, R4, Rb и R|4 являются такими, как определено в данном документе
r1
Формула (Па)
В дополнительных вариантах осуществления соединения формулы (A), формулы (I) и формулы (II) можно получать путем замены промежуточного соединения (Int-1) любым из промежуточных соединений Int-2, Int-3, Int-4, Int-5, Int-6, Int-7, Int-8, Int-9, Int-10 или Int-11, что приводит в результате к получению соединений формулы (Ic), формулы (Ib), формулы (If), формулы (Ig), формулы (Id), формулы (Ie), формулы (Ij), формулы (Ii), формулы (Ik), формулы (Ih), формулы (IIc), формулы (IIb), формулы (IIf), формулы (IIg), формулы (IId), формулы (IIe), формулы (IIj), формулы (IIi), формулы (IIk) и формулы (IIh) соответственно.
В табл. 2 показаны альтернативные промежуточные соединения и соответствующие продукты, где
TGa представляет собой
- 43 036880
TGB представляет собой 4 '
X1 представляет собой Br, Cl, I или -SO3CF3,
Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4, R13 и R14 являются такими, как определено в данном документе.
Таблица 2
Альтернатива Int-1 Продукт c Int-A после удаления защитной группы и необязательного алкилирования или ацилирования Продукт c Int-B после удаления защитной группы и необязательного алкилирования или ацилирования
№ n-n X X-R13 R4 '-Ν' Ini 2 R3 n_n uR13 TGa Формула (Ic) R3 У Υρΐ3 R4 N^^TGb Формула (Пс)
Υ ΥΝ α ν - r ГТ R1' V X, lnt-3 R13 \=N JO~R3 R4 N TGa Формула (lb) R13 N-r3 Οί R4 N TGB Формула (IIb)
R3 N-y K 4X i R4 'A-···' -'X. R'“ lnt-4 R3 μΑΛ-r13 a! R4 T TGa R14 Формула (If) R3 nA>r13 R4'Yk-TGB R14 Формула (Ilf)
R;’ N-y, N R4' ’:NzXv At hit 5 R3 Y R4 N >ga Формула (Ig) R3 уTGB Формула (Ilg)
- 44 036880
O-N Int-G O-N 7 A-r13 r4 n ' tg. Формула (Id) O-N 60 R4 N^Tr TGB Формула (lid)
>-х1 R13 lnt-7 XJ-TGa r13 Формула (Ie) у R13 Формула (He)
R:! lnt-8 R3 N^TP _A=z tga 01й)О-2 Формула (Ij) R3 ^0tgb Формула (Ilj)
Ryo 1 lot 9 D13 rO R4 n%TGa Формула (Ii) % nR’3 R4 n TGb Формула (Hi)
R:i n4.y lnt-10 R3 N КЛтОд V<(Rl8)02 Формула (Ik) R3 N0TP N >ZTGB ^^^(R18)o-2 Формула (Ilk)
Vj N R3 lnt-11 &A R3 Формула (Ih) 0 N0Tr >==/ TGb R3 Формула (Ilh)
Основания, применяемые в таких реакциях сочетания согласно схеме 2, включают, DIPEA, Cs2CO3, 1,8-диазабициклоундец-7-ен (DBU), NE3, K2CO3, CaCO3, Na2CO3, K3PO4, KF, KOAc, NaOEt, KOtBu и NaOH. Такие реакции сочетания осуществляют при перемешивании со значениями температуры в диапазоне примерно 80-180°C или проводят в микроволновой печи. Растворитель, применяемый в таких реакциях сочетания согласно схеме (VII) и схеме (VIII), включает H2O, 2-метил-THF, 2-метил-THF/H2O (1:1), THF, MeOH, бутанол, трет-бутанол, EtOAc, CAN, ACN, DMSO, NMP, толуол диметилацетамид и DMF. Реакцию можно осуществлять в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон.
Промежуточные соединения Int-A и Int-B.
На схеме 3 проиллюстрирован вариант осуществления получения промежуточных соединений Int-A и Int-B.
Схема 3
где Yi, Y2, Уз, L и R2 являются такими, как определено в данном документе
На схеме 4 проиллюстрирован вариант осуществления получения промежуточных соединений Int-A и Int-B.
- 45 036880
Схема 4
Η
Ν
R2 o=s=o о .
L Основание ц y/ Y Y Нагревание
W R2'
Prot
Η
ΗΝ—Prot где Yj, Y2, Y3, L и R2 являются такими, как определено в данном документе
Гидрогенизация
1-4
Prot I
NH
Аминная защитная группа (Prot) на схемах
9-флуоренилметилкарбамата (Fmoc), 2,2,2-трихлорэтилкарбамата выбрана из метилкарбамата, (Troc), трет-бутилкарбамата (Boc),
2-(триметилсилил)этилкарбамата (Teoc), аллилкарбамата (Alloc), бензилкарбамата (Cbz), бензилиденамина, п-толуолсульфонамида, трифторацетамида, ацетамида, фталимида, бензиламина, 4-метоксибензиламина (PMB), аллиламина и тритиламина.
Настоящее изобретение дополнительно включает любой вариант способов согласно настоящему изобретению, в котором промежуточный продукт, получаемый на любой его стадии, применяют в качестве исходного материала и проводят остальные стадии, или в котором исходные материалы получают in situ при условиях реакции, или в котором компоненты реакционной смеси применяют в форме их солей или оптически чистого материала.
Соединения согласно настоящему изобретению и промежуточные соединения также могут быть превращены друг в друга в соответствии со способами, общеизвестными специалистам в данной области техники.
Примеры
Соединения по настоящему изобретению можно получать, как показано в следующих примерах. Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие его. Значения температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, все операции выпаривания осуществляют при пониженном давлении, как правило, от приблизительно 15 до 100 мм рт. ст. (= 20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждена посредством стандартных аналитических способов, например микроанализа и спектроскопических характеристик, например MS, IR, ЯМР. Используемые аббревиатуры представляют собой стандартные аббревиатуры из уровня техники.
Все исходные материалы, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены посредством способов органического синтеза, известных специалисту в данной области техники, либо могут быть получены посредством способов органического синтеза, описанных в данном документе.
Сокращения:
BH3-DMS - боран-диметилсульфид;
Солевой раствор концентрированный - водный раствор хлорида натрия;
CPME - циклопентилметиловый эфир;
d - дублет;
dd - дублет дублетов;
DCM - дихлорметан;
DMA - диметилацетамид;
DMAP - 4-диметиламинопиридин;
DME - 1,2-диметоксиэтан;
DMF - N,N-диметилформамид;
DMSO - диметилсульфоксид;
DIPEA - диизопропилэтиламин;
ESI - ионизация с распылением в электрическом поле;
ESIMS - масс-спектрометрия с ионизацией с распылением в электрическом поле;
EtOAc - этилацетат;
EtOH - этанол;
экв. - эквивалент;
HPLC - жидкостная хроматография высокого давления;
- 46 036880 ч - час(ы);
IPA - изопропиловый спирт;
LC-MS или LC/MS - жидкостная хроматография и масс-спектрометрия;
MeOH - метанол;
MS - масс-спектрометрия;
m - мультиплет;
мг - миллиграмм;
мин - минуты;
мл - миллилитр;
мм - миллиметр;
ммоль - миллимоль;
масса/заряд - соотношение массы и заряда;
нм - нанометр;
нМ - наномолярность;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
RT - время удерживания;
к. т. - комнатная температура;
s - синглет;
t - триплет;
TFA - трифторуксусная кислота;
THF - тетрагидрофуран;
УФ - ультрафиолет;
мкм - микрометр.
Оборудование.
Способы LC-MS.
Способ 1. Оборудование состояло из системы LC/MS Agilent с насосом для HPLC 1200sl и одинарным квадрупольным масс-спектрометром серии 6100 с ионизацией с распылением в электрическом поле (ESI). Образец вводили в колонку Waters Acquity®HSS T3 C18 1,8 мкм 2,1x50 мм при 60°C. В способе с градиентным насосом применяли скорость потока 0,9 мл/мин, в течение цикла 2,25 мин с подвижной фазой A: 0,05% TFA в H2O и подвижной фазой B: 0,035% TFA в ацетонитриле, 10%В - 100%B за 1,36 мин.
Способ 2. 3.5MIN_10ТО100В: Оборудование состояло из системы LC/MS Agilent с насосом для HPLC 1200sl и одинарным квадрупольным масс-спектрометром серии 6100 с ионизацией с распылением в электрическом поле (ESI). Образец вводили в колонку Waters Acquity®HSS T3 C18 1,8 мкм 2,1x50 мм при 60°C. В способе с градиентным насосом применяли скорость потока 0,9 мл/мин, в течение цикла 2,25 мин. с подвижной фазой А: 0,05% TFA в H2O и подвижной фазой B: 0,035% TFA в ацетонитриле, 10%B 100%B за 1,36 мин.
Хвостовые группы.
Промежуточные соединения хвостовых групп, применяемые для получения соединений согласно настоящему изобретению, показаны ниже и в табл. 4, при этом их соответствующий синтез также описан ниже. Кроме случаев, когда их приобретали, синтез некоторых реагентов, применяемых для получения данных промежуточных соединений, также описан ниже.
- 47 036880
Приобретенные реагенты.
Таблица 3
№ реагента Структура реагента Название реагента
i-AO Η 4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин
i-Al Η r^- ί 3-метил-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин
i-A2 Η fl Ν 'SX'· 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин
i-A3 μ η ...Ν . ο Ν .V μ ιτ C трет-бутил-7,7-диметил-1,4,6,7тетрагидро-5Н-пиразоло[4,3с]пиридин-5-карбоксилат
i-A4 Η ΗΝ χ З-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин
i-A6 Η Ν ί. Τ 1 F 'F 3-(трифторметил)-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин
i-A7 Η ,-'Χ-Ν Γ! Ν ... 0. .> X ~ \ 0 f.r трет-бутил-3-(трифторметил)-6,7дигидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-5 (4Н)-карбоксилат
Синтез некоторых промежуточных соединений, применяемых в синтезе различных хвостовых групп.
Синтез 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил-4-(трифторметил)бензолсульфоната (i-B1)
NHBoc
Стадия 1. К раствору 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-карбоновой кислоты (4,565 г, 16,9 ммоль) в THF (30 мл) добавляли BH3-DMS (5,15 мл, 3,0 экв.) при 0°C. После добавления реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение ночи при к. т. Завершение реакции определяли с помощью LC/MS. Реакционную смесь затем обрабатывали посредством добавления по каплям 10% лимонной кислоты. В результате обработки водой с последующей очисткой с помощью ISCO (гексан/EtOAc) получали трет-бутил-(4-(гидроксиметил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 6,31 (s, 1H), 4,31 (t, J=5,4 Гц, 1H), 2,99 (d, J=5,4 Гц, 2H), 1,75-1,61 (m, 6H), 1,41-1,27 (m, 15H).
ESIMS (M+H+) 256,20.
Стадия 2. К смеси трет-бутил-(4-(гидроксиметил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (1,021 г, 4,0 ммоль), и 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида (1,566 г, 6,4 ммоль, 1,6 экв.), и DCM (10 мл) добавляли Et3N (1,12 мл, 2,0 экв.) и DMAP (49 мг, 0,1 экв.) при к. т. После добавления полученную в результате смесь дополнительно перемешивали при к. т. в течение 4 ч. Завершение реакции определяли с помощью LC/MS: в основном два пика, пик продукта со значением масса/заряд 408 (M+H+-56) и пик промежуточного соединения со значением масса/заряд 331. В результате обработки водой с последующей очисткой с помощью ISCO (гексан/EtOAc) получали продукт (i-B1) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,12 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,06 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 1,75-1,57 (m, 6H), 1,42-1,26 (m, 15H).
- 48 036880
ESIMS рассч. для C21H28F3NO5S (M+H+) 464,17, найденное значение 408,00 (M+H+-56).
Синтез (3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил-4-(трифторметил)бензолсульфоната (i-B2)
NHBoc
Стадия 1. LiAlH4 (83 мг, 2,188 ммоль) растворяли в THF (20 мл) при 0°C. Исходный материал метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат (240 мг, 0,995 ммоль) растворяли в 5 мл THF, затем добавляли к раствору LiAlH4 при 0°C. После завершения реакции реакционную смесь нагревали до к. т. и перемешивали в течение 2 ч. Нас. раствор Na2SO4 затем добавляли для гашения реакционной смеси. После фильтрования растворитель удаляли с получением трет-бутил-(3(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамата для применения на следующей стадии.
Стадия 2. трет-Бутил-(3-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)карбамат (180 мг, 0,844 ммоль), 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорид (206 мг, 0,844 ммоль) и DIPEA (0,295 мл, 1,688 ммоль) смешивали в DCM (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 5 ч. После обработки и препаративной LC-MS получали (3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил 4-(трифторметил)бензолсульфонат (i-B2) для применения на следующей стадии.
ESIMS (M+H+) 422,1.
Синтез 2-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)этилметансульфоната (i-B3) о о ’ Х-Ч к ч А Веи:
N О ВЗ) н
2-(4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)этилметансульфонат (i-B3) синтезировали посредством смешивания (287 мг, 1,065 ммоль) трет-бутил-(4-(2-гидроксиэтил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата и триэтиламина (216 мг, 2,131 ммоль) в DCM (10,700 мл). К данному раствору добавляли метансульфонилхлорид (159 мг, 1,385 ммоль) при 0°C. После добавления полученную в результате смесь дополнительно перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Завершение реакции определяли с помощью LC-MS. После обработки (добавление воды и экстракция в DCM) органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток применяли без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 4,23 (d, J=6,0 Гц, 1H), 4,15 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,781,71 (m, 6H), 1,55-1,50 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 6H), 1,35 (s, 9H).
ESIMS (M+H+) 348,2.
Синтез (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1 -ил)метил-4-(трифторметил)бензолсульфоната (i-B4) о
I .с SO /—х Вос о Nh (i-B4) (4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метилтрифторметансульфонат (i-B4) получали согласно способу синтеза 2-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1ил)этилметансульфоната (i-B3), за исключением того, что метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоксилат применяли вместо трет-бутил-(4-(2-гидроксиэтил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата. 4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метилтрифторметансульфонат (i-B4), как правило, применяли неочищенным.
Синтез (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метилметансульфоната (i-B5)
О
S О х Вос О {'Л'' NH (ГВ5) (4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метилметансульфонат (i-B5) получали согласно способу синтеза 2-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)этилметансульфоната (i-B3), за исключением того, что трет-бутил-(4-(2-гидроксиэтил)бицикло[2.2.1]гептан-1ил)карбамат применяли вместо трет-бутил-(4-(2-гидроксиэтил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата. (4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метилметансульфонат (i-B5), как правило,
- 49 036880 применяли неочищенным.
Синтез (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил-4-(трифторметил).
бензолсульфоната (i-B6) 0
р.сА ф—S-О о—ч Вос . / Д ^N|.
(4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил-4-(трифторметил)бензолсульфонат (i-B6) получали согласно способу синтеза (3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)метил-4-(трифторметил)бензолсульфоната (i-B2), за исключением того, что метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-1-карбоксилат применяли вместо метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата.
RT (способ 1): 1,84 мин, ESIMS, рассч. для C20H26F3NO6S (M+H+) 465,5, найденное значение 488,5 (M+Na).
Синтез хвостовых групп.
Синтез трет-бутил-(4-((4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (TG1) и трет-бутил-(4-((4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-2ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)карбамата (TG2)
Стадия 1. Раствор 4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (i-A0) (165 мг, 0,64 ммоль) в метаноле (13,5 мл) обрабатывали с помощью DIPEA (2,91 мл, 16,66 ммоль), после чего следовало добавление по каплям бензилхлорформиата (0,837 мл, 5,95 ммоль). Всю смесь перемешивали в течение 18 ч. Завершение реакции определяли с помощью LCMS и реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток загружали в колонку с 24 г силикагеля с применением 10% метанола в DCM с получением бензил-1,4,6,7-тетрагидро-5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилата (MS, рассчитанное для C14H15N3O2 (M+H+) 258,1, найденное значение 258,1).
Стадия 2. В сцинтилляционный флакон объемом 20 мл, содержащий бензил-1,4,6,7-тетрагидро-5Hпиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (165 мг, 0,641 ммоль), добавляли 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил-4-(трифторметил)бензолсульфонат (i-B1) (446 мг, 0,962 ммоль), карбонат цезия (418 мг, 1,28 ммоль) и безводный DMSO (3,2 мл). Смесь нагревали до 110°C в течение 18 ч перед разбавлением в этилацетате и воде. Лимонную кислоту добавляли в виде твердого вещества для нейтрализации pH. После разделения водный слой повторно экстрагировали три раза с помощью этилацетата. Все органические слои объединяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с 40 г силикагеля с применением 0-10% метанола в DCM с получением смеси двух необходимых региоизомеров (MS, рассчитанное для C20H32N4O2 (M+H+) 361,3, найденное значение 361,3).
Стадия 3. К смеси (TG1a) и (TG2a) (102 мг, 0,21 ммоль) добавляли палладий на углероде (0,0220 г, 0,0207 ммоль) и этанол (1 мл). Смесь перемешивали с водородом (65 фунтов на кв. дюйм) в течение 18 ч.; с помощью LCMS определили ~90% превращение. Смесь фильтровали, промывали с помощью метанола и концентрировали под вакуумом. Остаток загружали в колонку с 40 г силикагеля с применением 080% изопропанола в DCM с 2% аммиака в качестве модификатора с получением чистого продукта, непосредственно применяемого на стадии разделения (ниже). Разделение региоизомеров 56 мг (0,16 ммоль) TG1 и TG2 из второй стадии разделяли с применением хроматографии SFC на цианоколонке 21x250 мм (фаза: 3 мкМ 4,6x50 мм, циано, смесь растворителей: CO2: 85%; 1/1 об./об. IPA:MeOH+10 мМ NH4OAc 15%; условия преп.: 80 г/ мин, 88/6/6 CO2/IPA/MeOH+10 мМ NH4OAc, ~115 бар, последовательные введения с интервалом 2 мин, время элюирования 5,25 мин) с получением трет-бутил-(4-((4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)карбамата (TG1; пик 2, RT 2,1 мин, ESIMS, рассч. для C21H34N4O2 (M+H+) 361,3, найденное значение 361,3) и
- 50 036880 трет-бутил-(4-((4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)карбамата (TG2; пик 1, RT 1,71 мин, ESIMS, рассч. для C20H32N4O2 (M+H+) 361,3, найденное значение
361,3).
Синтез трет-бутил-(4-((3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (TG3) и трет-бутил-(4-((3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразоло[4,3c] пиридин-2-ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)карбамата (T G4)
Стадия 1. Суспензию 3-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (i-A1)(2,66 г, 19,98 ммоль) в DMSO (80 мл) обрабатывали (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил-4(трифторметил)бензолсульфонатом (i-B1)(9,26 г, 19,98 ммоль) и карбонатом цезия (13,02 г, 40,0 ммоль). Смесь нагревали до 120°C в течение 18 ч. для завершения реакции перед охлаждением до к. т. и разбавлением в этилацетате и воде. После разделения органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали на колонке с 120 г силикагеля с применением 0-80% этилацетата в гексане и увеличивали концентрацию до 80% этилацетата в гексане с получением необходимых продуктов, представляющих собой трет-бутил-(4-((3-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (продукт 1).
Увеличивали концентрацию градиента до 100% этилацетата для элюирования побочного продукта, представляющего собой трет-бутил-(4-((3 -метил-2H-пиразоло [4,3-c]пиридин-2-ил)метил)бициkло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (продукт 2).
Продукт 1. RT (LCMS способ 1): 1,510 мин (масс. -M+1-371,2), 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9,07 (s, 1H), 8,37 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7,60 (d, J=6,2 Гц, 1H), 6,18 (широкий s, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,87 (dd, J=10,0, 5,9 Гц, 6H), 1,66 (dd, J=10,0, 5,9 Гц, 6H), 1,47 (s, 9H).
ESIMS рассч. для C21H30N4O2 (M+H+) 371,5, найденное значение 371,5.
Продукт 2. RT (LCMS способ 1): 1,4 7 мин, ESIMS, рассч. для C21H30N4O2 (M+H+) 371,5, найденное значение 371,5.
Стадия 2. Гидрогенизация продукта 1.
трет-Бутил-(4-((3 -метил-1 H-пиразоло [4,3-с]пиридин- 1 -ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)карбамат (продукт 1) (3,6267 г, 9,79 ммоль) гидрогенизировали с применением системы H-cube. После завершения реакционный раствор концентрировали и загружали в колонку с 120 г силикагеля с применением 0-10 0% IPA в DCM с 1% аммиака в качестве модификатора и затем увеличивали концентрацию до 100% IPA с 1% аммиака в качестве модификатора с элюированием трет-бутил-(4-((3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (TG3).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 3,73 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,04 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,65 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,87-1,74 (m, 6H), 1,61-1,47 (m, 6H), 1,39 (s, 9H);
ESIMS рассч. для C21H34N4O2 (M+H+) 375,5, найденное значение 375,5.
Стадия 2. Гидрогенизация продукта 2.
трет-Бутил-(4-((3-метил-2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-2-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (1,011 г, 2,73 ммоль) гидрогенизировали с применением системы H-cube. После завершения реакционный раствор концентрировали и загружали в колонку с 24 г силикагеля с применением 0-100% IPA в DCM с 3% NH3 в качестве модификатора с получением трет-бутил-(4-((3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Hпиразоло[4,3-c]пиридин-2-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (TG4).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 4,89 (d, J=1,4 Гц, 1H), 3,75 (m 4H), 3,09 (t, J=5,9 Гц, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,79 (m, 6H), 1,54 (m, 6H), 1,40 (s, 9H).
ESIMS рассч. для C21H34N4O2 (m+H+) 375,5, найденное значение 375,5.
- 51 036880
Синтез трет-бутил-(4-((3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата (TG5)
a) Cs2CO3, DMSO 80°С, 18 ч,
Ь) Очистка (LCMS)
Стадия 1
-cube
Стадия 2
NHBoc
TG5
Продукт 1
NHBoc
Стадия 1. Смесь 3-метил-1H-пиразоло[4,3-c]nиридина (i-A1) (133 мг, 1,0 ммоль), (4-((третбутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метилметансульфоната (i-B5) (351 мг, 1,1 ммоль) и Cs2CO3 в DMSO (2 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Завершение реакции определяли с помощью LC-MS. Реакционную смесь затем охлаждали до к. т. и разбавляли с помощью EtOAc/вода. Слои разделяли и органический слой высушивали над Na2SO4, затем концентрировали. Неочищенный продукт добавляли (введение твердого вещества) в колонку с 40 г силикагеля и элюировали с помощью 0-100% EtOAc в гексанах. Собирали фракции и концентрировали с получением продукта 1, трет-бутил-(4-((3метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата, и продукта 2, третбутил-(4-((3-метил-2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-2-ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата.
Стадия 2. 220 мг (0,617 ммоль) трет-бутил-(4-((3-метил-1H-пиразоло[4,3-c]nиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамата превращали в необходимый продукт, трет-бутил-(4-((3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]nиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)карбамат (TG5), с применением H-Cube: 90°C, 20 бар H2, 10% Pd/C, скорость потока 1 мл/мин.
RT (LCMS способ 2) 1,92 мин, MS, рассчитанное для C20H32N4O2 (M+H+) 361,5, найденное значение 361,5.
Примечание. Продукт 2 не гидрогенизировали.
Синтез трет-бутил-1-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-7,7диметил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (TG6a) и трет-бутил-2-((4-((третбутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-7,7-диметил-6,7-дигидро-2H-пиразоло[4,3c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (TG7a)
Cs2CO3, DMA 120°С, 1ч.
Стадия 1
Ύ (Ϊ-Β1)
NHBoc трет-Бутил-7,7-диметил-1,4,6,7-тетрагидро-5H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5-карбоксилат (iA3) (120 мг, 0,477 ммоль), (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил-4-(трифторметил)бензолсульфонат (i-B1) (220 мг, 0,477 ммоль) и Cs2CO3 (156 мг, 0,477 ммоль) смешивали в DMA (10 мл) и перемешивали при 120°C в течение 1 ч. После обработки и препаративной LC-MS получали третбутил-1-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-7,7-диметил-6,7-дигидро1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат (TG6a) и трет-бутил-2-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-7,7-диметил-6,7-дигидро-2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)карбоксилат TG7a).
Синтез 4-((7,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (TG6)
трет-Бутил-1-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-7,7-диметил-6,7дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилат (TG6a) (70 мг, 0,143 ммоль) и HCl в диоксане (4н.) (0,433 мл, 14,27 ммоль) смешивали в MeOH (1 мл) и перемешивали при 50°C в течение 5 ч. После обработки и препаративной LC-MS получали 4-((7,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амин (TG6).
- 52 036880
Синтез 4-((7,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-2-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (TG7)
трет-Бутил-1-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-2-ил)метил)-7,7-диметил-6,7 дигидро-2Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-5(4Н)-карбоксилат (TG7a) (70 мг, 0,143 ммоль) и HCl в диоксане (4н.) (0,433 мл, 14,27 ммоль) смешивали в MeOH (2 мл) и перемешивали при 50°C в течение 5 ч. После обработки и препаративной LC-MS получали 4-((7,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пирαзоло[4,3
c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло[2.2.2] октан-1 -амин (T G7).
Синтез 4-((3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пирαзоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бициkло
[2.2.2]октан-1-амина (TG8)
Стадия 1. Смесь 291 мг (1 ммоль) трет-бутил-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-Ш-пиразоло[4,3c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (i-A7), 510 мг (1,1 ммоль) (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метилметансульфо-(4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метилметансульфоната и карбоната цезия (652 мг, 2,0 ммоль) в DMSO (5 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до к. т. смесь разбавляли с помощью EtOAc/вода. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, затем концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт добавляли (введение твердого вещества) в колонку с 40 г силикагеля и элюировали с помощью 0-50% EtOAc в гексанах. Собирали фракции и концентрировали с получением необходимого продукта, трет-бутил-1-((4((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)метил)-3 -(трифторметил)-6,7-дигидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (TG8a), и следового количества трет-бутил-2-((4-((третбутоксикарбонил)амино)биц,иkло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(трифторметил)-2,4,6,7-теΊрагидро-5Hпиразоло [4,3-c] пиридин-5-карбоксилата (T G9a).
TG8a: 1H ЯМР (500 МГц, метиленхлорид-d2) δ 4,51-4,46 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,65 (t, J=5, 8 Гц, 2H), 2,70 (t, J=5,9 Гц, 2H), 1,82-1,73 (m, 6H), 1,59-1,52 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,38 (s, 9H).
MS (ES+): 529,4 (M+1)+.
TG9a: Способ 1 (RT: 2,07 мин), MS (ES+): 529,4 (M+1)+.
Стадия 2. К раствору 66 мг (0,125 ммоль) трет-бутил-1-((4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-(трифторметил)-6,7-дигидро-1H-пирαзоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-карбоксилата (TG8a) в диоксан/MeOH (0,5 мл/0,3 мл) добавляли HCl (4 М раствор в диоксане, 0,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и лиофилизировали с получением конечного продукта, 4-((3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пирαзоло[4,3c]пиридин-1-ил)метил)бициkло[2.2.2]октан-1-амина (TG8), в виде соли HCl.
Способ 1 (RT=0,9 мин), MS (ES+): 329,2 (M+1)+.
- 53 036880
Синтез трет-бутилметил-(4-((3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (TG10)
Стадия 1. К раствору 1,85 г (4,0 ммоль) (4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил 4-(трифторметил)бензолсульфоната (i-B1) в THF добавляли 208 мг (5,2 ммоль) NaH при 0°C в атмосфере N2. Смесь нагревали до к. т. и перемешивали в течение 30 мин, затем охлаждали обратно до 0°C перед добавлением по каплям CH3I (2,84 г, 20,0 ммоль). Полученную в результате смесь медленно нагревали до к. т. и перемешивали в течение ночи. Посредством LC-MS показали получение необходимого продукта, но реакция не завершалась. Добавляли дополнительно количество NaH (1,0 экв.) и CH3I (5,0 экв.) и реакционную смесь перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили при 0°C посредством добавления по каплям 2,0 мл 2-пропанола, затем 3,0 мл холодной воды. Смесь затем разделяли между EtOAc и водой. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, затем концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 80 г силикагеля и элюировали с помощью 0-30% EtOAc в гексанах. Собирали фракции и концентрировали с получением (4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил-4-(трифторметил)бензолсульфоната.
RT: 3,1 мин (способ 2).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,11 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,98 (d, J=8,2 Гц, 2H), 3,73 (d, J=1,9 Гц, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,04-1,95 (m, 6H), 1,53-1,42 (m, 15H).
Стадия 2. Смесь 133 мг (1,0 ммоль) 3-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина, 525 мг (1,1 ммоль) (4-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил-4-(трифторметил) бензолсульфоната и 652 мг (2,0 ммоль) Cs2CO3 в DMSO перемешивали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до к. т. смесь разбавляли с помощью EtOAc/вода. Слои разделяли и органический слой высушивали над Na2SO4, затем концентрировали. Неочищенный продукт добавляли (введение твердого вещества) в колонку с 40 г силикагеля и элюировали с помощью 0-100% EtOAc в гексанах. Собирали фракции и концентрировали с получением трет-бутилметил-(4-((3-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата в качестве основного продукта (элюируется первым) и третбутилметил-(4-((3-метил-2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-2-ил)метил)бициkло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата в качестве второстепенного побочного продукта (элюируется вторым).
Основной продукт (трет-бутилметил-(4-((3-метил-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бициkло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат): 1H ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8,99 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,29 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=6,2, 1,2 Гц, 1H), 4,10-4,07 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,01-1,94 (m, 6H), 1,63-1,56 (m, 6H), 1,43 (s, 9H).
MS (ES+): 385,2 (M+1)+.
Второстепенный продукт (трет-бутилметил-(4-((3-метил-2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-2-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил) карбамат): 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 9,08 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,14 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=6,3, 1,2 Гц, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,77 (s,3H), 2,07-1,97 (m, 6H), 1,70-1,62 (m, 6H), 1,43 (s, 9H).
MS (ES+): 385,2 (M+1)+.
Стадия 3. трет-Бутилметил-(4-((3-метил-2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-2-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (233 мг, 0,606 ммоль) превращали в необходимый продукт, трет-бутилметил-(4-((3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (TG10), с применением H-Cube: 100°C, 15 бар H2, 10% Pd/C, скорость потока 1 мл/мин. Продукт применяли непосредственно без очистки.
RT (способ 2): 1,7 мин, MS (ES+): 389,3 (M+1)+.
- 54 036880
Дополнительные хвостовые группы
Таблица 4
Код хвостовой группы Хвостовая группа Характеристика Способ синтеза
TG11 ΗΝ^ 4γγ|·/'''Χ Ά Вос - у ’···& трет-бутил-(1-((3 — метил-4,5,6,7тетрагидро-1Нпиразоло[4,3— с]пиридин-1ил)метил)-2- оксабицикло[2.2.2]о ктан-4-ил)карбамат Способ 1 (RT=1,17 мин .) , MS (ES+): 378,3 (М+1) См. синтез TG3. Применение (1- В6) вместо (1- В1)
TG12 н ^Вос HN A-Ν ' ' ‘ N ( трет-бутил-(4-(2(3-метил-4,5,6,7- тетрагидро-1Нпиразоло[4,3— с]пиридин-1ил)э тил)бицикло[2.2 .2]октан-1ил)карбамат Способ 1 (RT=1,25 мин .) , MS (ES+): 390,2 (М+1) См. синтез TG3. Применение (1ВЗ) вместо (1- В1)
TG13 Н ,---х Ν-βθ(. X-N Q- ' %.-Ν— ' ί трет-бутил-(3-((3 — метил-4,5,6,7тетрагидро-2Нпиразоло[4,3— с]пиридин-2- Способ 1 (RT=1,09 мин .) , MS (ES+): 334,2 (М+1) См. синтез TG4. Применение (1- В2) вместо (1- В1)
- 55 036880
ил)метил)бицикло[1. 1.1]пентан-1ил)карбамат
TG14 HN 1 —'..N 1 4-((3-метил- 4, 5, 6, 7-тетрагидро- 1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-1ил)ме тил)бицикло[2. 2.2]октан-1-ол См. синтез TG3. Применение 4гидроксибицикло[ 2.2.2]октан-1карбоновой кислоты в качестве исходного материала вместо 4- ( (третбутоксикарбонил) амино)бицикло[2. 2.2]октан-1карбоновой кислоты
Г оловные группы.
Промежуточные соединения головных групп, применяемые для получения соединений согласно настоящему изобретению, показаны в табл. 5, а их синтез описан ниже. Кроме случаев, когда их приобретали, синтез некоторых реагентов, применяемых для получения данных промежуточных соединений, также описан ниже.
- 56 036880
Головные группы
Таблица 5
Код головной группы Головная группа Название головной группы Способ синтеза или прио бре т ение
HG1 . N. -м \___/ 'V Вг / 4-бром-1,6диметил-1Нпиразоло[3,4— Ь]пиридин Приобретенный
N -г 4-хлор-1-метил- 1Н-
HG2 у и пиразоло[3,4— Приобретенный
N hjN7 d]пиримидин-6амин
Ν, 'V? трет-бутил-(4хлор-1-метил-
HG2a Ν* V~CI >-ν UN 1Н- пиразоло[3,4— HG2, защищенная Вос
у О o' zv d]пиримидин-6ил)карбамат
Ν Г Ν' 5,7-дихлор-1-
HG3 оч Ν VCI W метил-1Н- пиразоло[4,3— Приобретенный
сГ d]пиримидин
Ν ν· 7-хлор-1,3,5-
HG4 0 ^Cl Wn триметил-1Нпиразоло[4,3— Приобретенный
d]пиримидин
0 Ν V-- 4-хлор-З,6-
HG5 Ьч Ν %-Cl 0Ν диметилизоксазо ло[5,4- Приобретенный
d]пиримидин
Ν UN' -Ί 4-хлор-1Н-
HG6 Ν' 'VCI пиразоло[3,4— b]пиридин Приобретенный
-Ν % ' I Ν 1- (4- метоксибензил)-
HG7 η Γ ρΛ 0 F> ъ 6-метил-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин-4- См. ниже
илтрифторметанс
- 57 036880
HG8 HG9 HG10 HG11 HG12 HG13 HG14 HG15 HG16 X Ас) N \ ? ν'' Ύα \_А Ν W n Aci z0·' ц ci >' -Ν' сГ N V Nl 1 n'Y> -Cl L N N. . n γα HN ’ ; N VCI n; Act Cl . N щ II Г N N. „ A.. T LI ульфонат 4-хлор-2метилхинолин 4-хлор-2-метил1, 7-нафтиридин 4-хлор-2,8диметил-1,7нафтиридин 2,4-дихлор-5,7дигидрофуро[3,4 -d]пиримидин 7-хлор-5-метил1Нпиразоло[4,3Ь]пиридин 4-хлор-1-этил6-метил-1Нпиразоло[3,4Ь]пиридин 4-хлор-2-метил7Н-пирроло[2,3d]пиримидин 4-хлор-1,6диметил-1Нпирроло[2,3Ь]пиридин 4,6-дихлор-1метил-1Нпиразоло[3,4d]пиримидин Приобретенный Приобретенный См. ниже Приобретенный Приобретенный См. ниже Приобретенный Приобретенный Приобретенный
HG17 N ' A X Уа )-n / 4-хлор-1,6диметил-1Нпиразоло[3,4d]пиримидин Приобретенный
HG18 N, HN '? ν' y—ci An' 4-хлор-6-метил1Нпиразоло[3,4d]пиримидин Приобретенный
Синтез (HG7)
1-(4-метоксибензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-илтрифторметансульфоната
Стадия 1. Раствор 1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразол-5-амина и этилацетоацетата в уксусной кислоте перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, затем поглощали DOWThermA и нагревали в герметичном сосуде до 230°C. Реакционную смесь поддерживали при данной температуре в течение 40 мин и затем охлаждали до к. т. Реакционную смесь очищали по- 58 036880 средством колоночной хроматографии (SiO2, ISCO, 0-15% MeOH в дихлорметане) с получением необходимого фенола, непосредственно применяемого на следующей стадии.
Стадия 2. К раствору 1-(4-метоксибензил)-6-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ола (1,895 г, 7,04 ммоль) в смеси растворителя DCM (100 мл, 3,33 части) и THF (30 мл, 1 часть) при 0°C добавляли триэтиламин (7,36 мл, 52,8 ммоль), после чего добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,97 мл, 17,59 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до к. т. в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали солевым раствором и высушивали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью 10%-50% этилацетата в гексане с получением 1-(4-метоксибензил)-6-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-илтрифторметансульфоната (HG7).
RT (LC/MS способ 2): 2,79 мин, ESIMS, рассч. для C16H14F3N3O4 (M+H+) 402,9, найденное значение 402,9.
Синтез 4-хлор-2,8-диметил-1,7-нафтиридина (HG10)
(IIG10)
К раствору 4-хлор-2-метил-1,7-нафтиридина (405 мг, 2,267 ммоль) в THF (10 мл) периодически добавляли бромид метилмагния (4,53 мл, 13,60 ммоль, 3 М в диэтиловом эфире) в течение 30 мин. при к. т. Цвет реакционной суспензии изменялся со светло-коричневого на темно-зеленый. После перемешивания в течение ночи реакцию останавливали и затем гасили с помощью добавления насыщенного NH4Cl ( 10 мл), реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x25 мл). EtOAc промывали солевым раствором (5 мл), высушивали над Na2SO4 и выпаривали с получением неочищенного необходимого продукта, представляющего собой 4-хлор-2,8-диметил-7,8-дигидро-1,7-нафтиридин.
MS 195,1 (M+1), RT (LC/MS способ 1) 0,94 мин.
MS содержащегося побочного продукта 193,1 (M+1).
RT (LC/MS способ 1) 0,85 мин.
Неочищенное вещество применяли без очистки на следующей стадии.
Неочищенный 4-хлор-2,8-диметил-7,8-дигидро-1,7-нафтиридин (440 мг, 2,260 ммоль), указанный выше, растворяли в DCM (20 мл). Добавляли DDQ (513 мг, 2,260 ммоль). Смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 2 мин. Завершение реакции определяли с помощью LCMS. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), фильтровали через целит с получением осадка на фильтре. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc (50 мл). Органическое вещество выпаривали с получением темного остатка. Неочищенное вещество очищали посредством флеш-хроматографии (EtOAc:гекс./0-100%) с получением 4-хлор-2,8-диметил-1,7-нафтиридина (HG10).
MS 193,1 (M+1), RT 0,82 мин (способ 1).
Синтез 4-хлор-1-этил-6-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (HG13)
HG13
Стадия 1. Осуществляли реакцию смеси 2,5 г 1-этил-1H-пиразол-5-амина (22,5 ммоль), 23,4 г (180 ммоль) этил-3-оксобутаноата и 1,35 г (22,5 ммоль) AcOH в потоке с применением Vapourtec R2C+/R4 (давление, при котором останавливается насос, установлено на 40 бар; трубчатый реактор SS; давление раствора 250 фунтов/кв. дюйм BPR) в диоксане при скорости потока 0,2 мл/мин, при 250°C. Реакционную смесь гасили с применением MeOH (скорость потока 0,25 мл/мин). Полученный в результате раствор концентрировали и растирали в EtOAc с получением 1-этил-6-метил-1H-пиразоло[3,4b]пиридин-4-ола в виде грязно-белого твердого вещества.
RT 0,95 мин (способ 2).
MS (M+1): 178,2.
Стадия 2. Герметичный сосуд, загруженный 1-этил-6-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-олом (1 г, 5,64 ммоль) и POCl3 (0,631 мл, 6,77 ммоль) в анизоле (8 мл), нагревали при 130°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель удаляли под вакуумом, и высушивали с получением 4-хлор1-этил-6-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (HG13). RT 0,52 мин (LC/MS способ 2).
MS (M+1): 196,6.
- 59 036880
Синтез иллюстративных соединений.
Пример 1.
Синтез 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 1)
1) 4N HCl/диоксан nh2
Стадия 3 (Соединение № 1)
МеОН, κ· т., 1 ч.
2) перекристаллизиция в ΙΡΑ
Стадия 2 (С<
Pd2(dba)3, RuPhos
Cs2CO3, THF, 80°C, 18 ч.
Стадия 1. В колбу для использования под давлением, содержащую трет-бутил-(4-((3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (TG3) (0,565 г, 42,5 ммоль), добавляли 4-бром-1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин (HG1)(0,94 г, 2,5 ммоль), карбонат цезия (1,63 г, 5,0 ммоль), Pd2(dba)3 (0,057 г, 0,062 ммоль), RuPhos (0,14 г, 0,3 ммоль) и THF (25 мл). Смесь нагревали при 80°C в течение 18 ч для завершения реакции, затем охлаждали до к. т. Смесь разбавляли в этилацетате и воде. После разделения водный слой еще раз экстрагировали с помощью этилацетата. Оба органических слоя объединяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии с применением 0-100% B/A (A = гептан; B = 25% этанол в этилацетате) с элюированием трет-бутил-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,38-4,25 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,94 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,87 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,89-1,75 (m, 6H), 1,58 (m,
6H), 1,42 (s, 9H);
MS рассч. для C29H72N7O2 (M+H+) 520,34, найденное значение 520,4.
Стадия 2. В круглодонную колбу объемом 500 мл, содержащую трет-бутил-(4-((5-(1,6-диметил-1Hпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-nиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (1,5 г, 1,45 ммоль), добавляли метанол (6 мл), затем 4н. HCl в диоксане (7,2 мл, 28,9 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 18 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток обрабатывали порциями изопропанола при 70°C для растворения всех твердых веществ. Раствор охлаждали естественным путем до к. т. и выдерживали в течение 18 ч. Затем твердые вещества фильтровали, фильтрат концентрировали и повторяли способ кристаллизации. Обе партии объединяли и высушивали под вакуумом при 40°C в течение 18 ч с получением 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина в виде соли HCl (соединения № 1-HCl).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,51 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,06-4,92 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,10 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,88-1,59 (m, 12H);
MS (M+H+) найденное значение 420,3.
Стадия 3. Ambersep 900OH (17 мл, 0,8 мэкв./мл, предварительно промытый с помощью 60 мл MeOH), добавляли к раствору 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина в виде соли HCl (соединения № 1-HCl) (1,53 г, 2,7 ммоль) в MeOH (100 мл). Смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч, затем фильтровали, промывали с помощью 50 мл MeOH и концентрировали. Неочищенный продукт добавляли (посредством введения твердого вещества) в колонку с 12 г силикагеля и элюировали с помощью 2-9% MeOH (содержащего небольшое количество аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали с получением продукта, 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина, в виде свободного основания (соединения № 1).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,15 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (t, J=5,6 Гц, 2H),
- 60 036880
4-((3-метил-5-(6-метил-Ш-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-Ш3,73 (s, 2H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,55 (s, 12H);
MS (M+H+) 420,3.
Пример 2.
Синтез пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 2) и 4-((5-(1-(4метоксибензил)-6-метил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-uл)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 53)
трет-Бутил-(4-((3 -метил-4,5,6,7-тетрагидро-1 H-пиразоло[4,3 -c] пиридин-1 -ил)метил)Стадия 1.
бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (TG3) (110 мг, 0,294 ммоль), 1-(4-метоксибензил)-6-метил-1Hпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-илтрифторметансульфонат (HG7) (118 мг, 0,294 ммоль), DIPEA (0,154 мл, 0,881 ммоль) и BuOH (0,05 мл) добавляли в реакционный флакон и затем перемешивали при 120°C в течение 3 ч. Реакционную смесь очищали посредством HPLC с получением трет-бутил-(4-((5-(1-(4метоксибензил)-6-метил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)карбамата.
RT (способ 2): 2,29 мин, ESIMS масса/заряд 626,4 (M++1).
Стадия 2. К раствору трет-бутил-(4-((5-(1-(4-метоксибензил)-6-метил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-3-метил-4,5,6,7-теΊрагидро-1H-nиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)карбамата (110 мг, 0,176 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (0,879 мл, 5,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C и затем высушивали с получением 4-((5-(1-(4-метоксибензил)-6-метил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-теΊрагидро1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 53) в виде соли HCl.
RT (способ 1): 1,28 мин, ESIMS масса/заряд 526,3 (M++1).
Стадия 3. В пробирку для использования под давлением объемом 20 мл добавляли 4-((5-(1-(4метоксибензил)-6-метил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амин (соединение № 53)(80 мг, 0,152 ммоль), цистеин (36,9 мг, 0,304 ммоль) и TFA (2 мл). Смесь нагревали при 75°C в течение 2 ч, затем охлаждали до к. т. и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством HPLC с получением 4-((3-метил-5-(6метил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-4,5,6,7-теΊрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 2).
ESIMS масса/заряд 406,2 (M++1);
Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,09 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,88 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,56 (s, 4H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,56 (s, 4H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,44 (s, 12H).
Пример 3. Синтез
4-((3-метил-5-(2-метил-1,7-нафтиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3
c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 3) и трет-бутил-(4-((3-метил-5-(2метил-1,7-нафтиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (соединения № 147)
- 61 036880
Стадия 1. В реакционный флакон добавляли трет-бутил-(4-((3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (TG3) (105 мг, 0,280 ммоль), 4-хлор-2-метил-1,7-нафтиридин (HG9) (50 мг, 0,280 ммоль), DIPEA (0,147 мл, 0,840 ммоль) и BuOH (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 3 ч, разбавляли метанолом и очищали с помощью HPLC. Фракции объединяли, нейтрализовали с помощью Na2CO3 и затем экстрагировали с помощью этилацетата с получением трет-бутил-(4-((3-метил-5-(2-метил-1,7-нафтиридин-4-ил)-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1 -ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)карбамата (соединения № 147).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 8,73 (d, J=5,9 Гц, 1H), 8,34-7,92 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,03 (t, J=5,2 Гц, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,51 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 1,80-1,45 (m, 12H).
ESIMS масса/заряд 518,0 (M++1).
Стадия 2. К раствору трет-бутил-(4-((3-метил-5-(2-метил-1,7-нафтиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (124 мг, 0,240 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (1,200 мл, 7,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C. Реакционную смесь высушивали с получением 4-((3-метил-5-(2метил-1,7-нафтирuдин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 3) в виде соли HCl.
ESIMS масса/заряд 417,2 (M++1);
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 8,73 (d, J=5,9 Гц, 1H), 8,16-8,05 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,03 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,13-3,03 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,75-1,63 (m, 6H), 1,60-1,49 (m, 6H).
Пример 4. Синтез
4-((3-метил-5-(2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримuдин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 4) и трет-бутил-(4-((3метил-5-(2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (соединения № 146)
Стадия 1. В реакционный флакон добавляли трет-бутил-(4-((3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (TG3) (67,0 мг, 0,179 ммоль), 4-хлор-2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримuдин (HG14) (30 мг, 0,179 ммоль), DIPEA (0,094 мл, 0,537 ммоль) и BuOH (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение 3 ч, затем разбав- 62 036880 ляли метанолом и очищали с помощью HPLC с получением трет-бутил-(4-((3-метил-5-(2-метил-7Нпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (соединения № 146).
RT (способ 2): 2,11 мин. MS (ES+): 507,3 (M+1)+.
Стадия 2. К раствору трет-бутил-(4-((3-метил-5-(2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (35 мг, 0,075 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (0,445 мл, 2,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C. и затем высушивали с получением 4-((3-метил-5-(2метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 4) в виде соли HCl.
ESIMS масса/заряд 406,2 (M++1);
Ή ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 7,36 (d, J=3,5 Гц, 1H), 7,08 (d, J=3,6 Гц, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,47 (t, J=5,3 Гц, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,16 (t, J=5,3 Гц, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,90-1,66 (m,12H).
Пример 5.
Синтез 4-((5-(1,6-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 5)
I (Соединение № 5)
Стадия 1. В реакционный флакон добавляли трет-бутил-(4-((3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (TG3) (62,2 мг, 0,166 ммоль), 4-хлор-1,6-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (HG15) (30 мг, 0,166 ммоль), RuPhos (9,30 мг, 0,020 ммоль), трис-(дибензилиденеацетон)дипалладий(0) (7,60 мг, 8,30 мкмоль), Cs2CO3 (108 мг, 0,332 ммоль) и THF (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 18 ч. Завершали реакцию. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит для удаления соли. Фильтрат высушивали, и неочищенный продукт непосредственно применяли на следующей стадии.
Стадия 2. К раствору трет-бутил-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бициkло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (30 мг, 0,046 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (0,231 мл, 1,388 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25 °C, затем высушивали и очищали с помощью HPLC с получением ((5-(1,6-диметил-1 H-пирроло [2,3-b] пиридин-4-ил)-3 -метил-4,5,6,7 -тетрагидро-1 H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бициkло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 5).
ESIMS масса/заряд 419,2 (M++1);
1H ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 7,14 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,80 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,80 (d, J=5,6 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,86 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,86 (t, J=10,9, 4,6 Гц, 6H), 1,56 (dd, J=10,8, 4,7 Гц, 6H).
- 63 036880
Пример 6.
Синтез N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)оксетан-3-амина (соединения № 6)
К раствору 4-((5-(1,6-диметил-Ш-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-Шпиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 1 из примера 1, 1,68 г, 4,0 ммоль) в DCE (40 мл) добавляли уксусную кислоту (0,229 мл, 1,0 экв.) и оксетан-3-он (2,94 г, 10 экв.). Смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин перед добавлением триацетоксигидробората натрия (2,62 г, 3,0 экв.). Смесь затем перемешивали при к. т. в течение ночи. Добавляли большее количество оксетан-3-она (1,47 г, 5 экв.), триацетоксигидробората натрия (1,3 г, 1,5 экв.) и 20 мл DCE и смесь перемешивали при к. т. в течение дополнительных 5 ч, затем обрабатывали с помощью 40 мл 1н. NaOH.
Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью DCM/MeOH (5:1 об./об., 3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт добавляли в колонку Gold с 40 г силикагеля и элюировали с помощью 0-50% (в течение 25 мин) IPA (содержащий 0,02 М аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали с получением N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)оксетан-3-амина (соединения № 6).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,60 (t, J=6, 8 Гц, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,34 (t, J=6,6 Гц, 2H), 4,04 (p, J=7,2 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,79 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,47-1,33 (m, 12H).
MS (ES+): 476,3 (M+1)+.
Пример 7.
Синтез N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3 -с]пиридин- 1 -ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)-2-(диметиламино)ацетамида (соединения № 7)
К смеси 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 1 из примера 1, 2,52 г, 6,0 ммоль) и 2-(диметиламино)уксусной кислоты (0,742 г, 1,2 экв.) в DCM (60 мл) добавляли DIPEA (2,1 мл, 2,0 экв.), затем HATU (2,74 г, 1,2 экв.). Полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч, затем промывали с помощью 30 мл воды. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (3x100 мл), и объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт добавляли в колонку Gold с 80 г силикагеля и элюировали с помощью 0-50% (в течение 30 мин) IPA (содержащий 0,02 М аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали с получением N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2(диметиламино)ацетамида (соединения № 7).
1Н ЯМР (600 МГц, Метанол-d4) δ 8,17 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (dd, J=6,1, 5,1 Гц, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,90 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,36 (s, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,94-1,87 (m, 6H), 1,63-1,57 (m, 6H).
- 64 036880
MS (ES+): 505,4 (M+1)+.
Пример 8.
Синтез (S)-N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолин-3-карбоксамида (соединения № 8)
Ν iN (Соединение № 8)
К смеси 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 1 из примера 1) (42 мг, 0,1 ммоль), (S)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-карбоновой кислоты (25,4 мг, 0,11 ммоль) и DIPEA (0,035 мл, 0,2 ммоль) в 1,0 мл DMF добавляли HATU (45,6 мг, 0,12 ммоль), затем перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Завершение реакции подтверждали с помощью LC-MS. Промежуточное соединение очищали посредством масс-направленной HPLC (10-90% ACN в H2O в течение 3,5 мин). Собранные фракции концентрировали и остаток растворяли в MeOH/1,4-диоксан (1,5 мл, 1:2 об./об.). Добавляли 4 М HCl в 1,4-диоксане (1,0 мл) и смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч, затем концентрировали и лиофилизировали с получением (S)-N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1 H-пиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)морфолин-3 -кар боксамида (соединения № 8) в виде соли HCl.
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8,52 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,06-4,91 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,19-4,09 (m, 4H), 4,03-3,89 (m, 4H), 3,78-3,56 (m, 4H), 3,22 (ddd, J=12,9, 11,2, 3,7 Гц, 1H), 3,17-3,05 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,93 (dd, J=8,9, 5,0 Гц, 6H), 1,72-1,54 (m, 6H).
MS (ES+): 533,3 (M+1)+.
Пример 9.
Синтез (R)-N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпирαзоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолин-3-карбоксамида (соединения № 9) (Соединение № 9)
К смеси 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 1 из примера 1) (42 мг, 0,1 ммоль), (R)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-карбоновой кислоты (25,4 мг, 0,11 ммоль) и DIPEA (0,035 мл, 0,2 ммоль) в 1,0 мл DMF добавляли HATU (45,6 мг, 0,12 ммоль), затем перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Завершение реакции подтверждали с помощью LC-MS. Промежуточное соединение очищали посредством масс-направленной HPLC (10-90% ACN в H2O в течение 3,5 мин). Собранные фракции концентрировали и остаток растворяли в MeOH/1,4-диоксан (1,5 мл, 1:2 об./об.). Добавляли 4 М HCl в 1,4-диоксане (1,0 мл) и смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч, затем концентрировали и лиофилизировали с получением (R)-N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1 H-пиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)морфолин-3 -кар боксамида (соединения № 9) в виде соли HCl.
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8,51 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,03-4,92 (m, 1H), 4,32-4,18 (m, 2H), 4,20-4,09 (m, 4H), 4,03-3,89 (m, 4H), 3,78-3,54 (m, 4H), 3,22 (ddd, J=13,0, 11,2, 3,8 Гц, 1H), 3,153,05 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,98-1,85 (m, 6H), 1,62 (dd, J=10,3, 5,9 Гц, 6H).
MS (ES+): 533,3 (M+1)+.
Пример 10.
Синтез 6-(4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана (соединения № 10) и 4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-1-ил)-4,5,6,1-тетратидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 26) (Соединение № 10) (Соединение № 26)
- 65 036880
Стадия 1. Смесь 7-хлор-1,3,5-триметил-1H-пирαзоло[4,3-d]пиримидина (HG4) (263 мг,
1,335 ммоль), трет-бутил-(4-((3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (TG3) (500 мг, 1,335 ммоль) и DIPEA (0,233 мл, 1,335 ммоль) в 2-пропаноле (30 мл) нагревали до 100°C в течение 1 ч. После обработки и колоночной хроматографии (элюент: 2:1 EtOAc:гексан) получали трет-бутил-(4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)карбамат.
LC-MS: MS (ES+): 535,4;
RT: 1,171 мин (способ 1).
Стадия 2. трет-Бутил-(4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пирαзоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат подвергали тем же условиям, описанным на стадии 2 примера 4, с получением 4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1Hпиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 26).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-Щ) δ 4,96 (s, 2H), 4,31 (t, J=5,6 Гц, 2H), 4,24 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,042,98 (m, 2H), 2,71 (s, 3h), 2,53 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,80-1,62 (m, 12H).
MS (ES+): 435,4 (M+1)+.
Стадия 3. Смесь (60 мг, 0,138 ммоль) 4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пирαзоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 26), 101 мг (0,414 ммоль) 1,1-бис-(бромметил)циклобутана и K2CO3 (95 мг, 0,690 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл) нагревали до 120°C в течение 72 ч. После охлаждения до к. т. 2-пропанол выпаривали, добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали (Na2SO3) и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной LC-MS с получением 6-(4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пирαзоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4, 3-с]пиридин- 1 -ил)метил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)-2-окса-6-азаспиро[3.3 ] гептана (соединения № 10).
1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 4,70 (s, 4H), 4,52 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,86 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,39 (s, 4H), 2,99 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,58-1,40 (m, 12H).
MS (ES+): 517,3 (M+1)+.
- 66 036880
Пример 11.
Синтез 4-((5-(6-(4-фторфенил)-1-метил-1H-nиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-Ш-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 83)
Стадия 1. 4,6-Дихлор-1-метил-1H-nиразоло[3,4-d]пиримидин (HG16) (40 мг, 0,197 ммоль), третбутил-(4-((3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)карбамат (TG3) (70 мг, 0,187 ммоль), Pd2dba3 (10 мг, 10,92 мкмоль), RuPhos (10 мг, 0,021 ммоль) и Cs2CO3 (65 мг, 0,199 ммоль) смешивали в диоксане (5 мл) и перемешивали при 120°C в течение 6 ч. После обработки и препаративной LC-MS получали трет-бутил-(4-((5-(6-хлор-1-метил-1H-nиразоло[3,4d] пиримидин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1 H-пиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2]октан-1-ил)карбамат.
Стадия 2. трет-Бутил-(4-((5-(6-хлор-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]nиримидин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1 H-пиразоло [4,3 -c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)карбамат (20 мг,
0,037 ммоль), (4-фторфенил)бороновую кислоту (10 мг, 0,071 ммоль), аддукт PdCl2(dppf). CH2Cl2 (6 мг, 7,35 мкмоль) и K2CO3 (20 мг, 0,145 ммоль) смешивали в диоксане (3 мл) и перемешивали при 110°C в течение 6 ч. После обработки и препаративной LC-MS получали трет-бутил-(4-((5-(6-(4-фторфенил)-1метил-1H-пиразоло[3,4-d]nиримидин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-теΊрагидро-1H-nиразоло[4,3-c]nиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)карбамат.
Стадия 3. трет-Бутил-(4-((5-(6-(4-фторфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-πиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (10 мг, 0,017 ммоль) и 4н. HCl (0,152 мл, 4,99 ммоль) смешивали в MeOH (1 мл) и перемешивали при 50°C в течение 5 ч. После обработки и препаративной LC-MS получали 4-((5-(6-(4-фторфенил)-1-метил1H-пиразоло[3,4-d]nиримидин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-теΊрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]nиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амин (соединение № 83).
Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,55 (dd, J=8,7, 5,7 Гц, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,21 (t, J=8,8 Гц, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,38 (brs, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 2,92 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 12H).
MS (ES+): 501,3 (M+1)+.
- 67 036880
Пример 12.
Синтез 4-(4-(1-((4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-метил-6,7-дигидро-Ш-пиразоло[4,3с]пиридин-5(4Н)-ил)пиридин-2-ил)бензонитрила (соединения № 84)
Стадия 1. 2-Хлор-4-фторпиридин (130 мг, 0,988 ммоль), трет-бутил-(4-((3-метил-4,5,6,7-тетрагидро1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (TG3) (370 мг, 0,988 ммоль) и DIPEA (130 мг, 1,006 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) и перемешивали при 150°C в течение 4 ч. После обработки и колоночной хроматографии (2:1 EtOAc:гексан) получали трет-бутил-(4-((5-(2-хлорпиридин4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)карбамат.
Стадия 2. трет-Бутил-(4-((5-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразоло[4,3c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (25 мг, 0,051 ммоль), (4-цианофенил)бороновую кислоту (15 мг, 0,102 ммоль), аддукт PdCl2(dppf). CH2Cl2 (5 мг, 6,12 мкмоль) и K2CO3 (25 мг, 0,181 ммоль) смешивали в диоксане (3 мл) и перемешивали при 120°C в течение 17 ч. После обработки и препаративной LC-MS получали трет-бутил-(4-((5-(2-(4-цианофенил)пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат.
Стадия 3. трет-Бутил-(4-((5-(2-(4-цианофенил)пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамат (20 мг, 0,036 ммоль) и 4н. HCl (0,220 мл, 7,24 ммоль) смешивали в MeOH (1 мл) и перемешивали при 50°C в течение 3 ч. После обработки и препаративной LC-MS получали 4-(4-(1-((4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-метил-6,7дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)пиридин-2-ил)бензонитрил (соединение № 84).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,25 (d, J=7,4 Гц, 1H), 8,08-7,97 (m, 4H), 7,56 (brs, 1H), 7,36 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,09 (brs, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,93 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,82-1,60 (m, 12H).
MS (ES+): 453,3 (M+1)+.
Пример 13.
Синтез 5-(1,6-диметил-1 H-пиразоло [3,4-b] пиридин-4-ил)-3 -метил-1 -((4-(пирролидин-1 ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (соединения № 58)
(Соединение № 58)
4-((5-(1,6-Диметил-Ш-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразоло[4,3c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амин (соединение № 1 из примера 1) (23 мг, 0,055 ммоль) обрабатывали карбонатом калия (22,73 мг, 0,164 ммоль), 1,4-дибромбутаном (59,2 мг, 0,274 ммоль) и этанолом (548 мкл). Смесь нагревали до 120°C в течение 30 мин посредством микроволнового излучения. Смесь разбавляли этилацетатом и 1н. NaOH. После экстракции водный слой дважды повторно экстрагировали с помощью этилацетата. Органические слои объединяли, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток загружали в колонку с 4 г силикагеля с применением 0-50% IPA/DCM с 3% аммиака в качестве модификатора с получением 5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)3-метил-1-((4-(пирролидин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразоло[4,3c]пиридина (соединения 58).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,06 (s, 1H),6,36 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,89 (m, 2H), 3,64
- 68 036880 (s, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,64 (s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,68 (s, 4H), 1,63-1,35 (m, 12H).
ESIMS (M+H+) 475,2.
Пример 14.
Синтез 4-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолина (соединения № 59)
4-(4-((5-(1,6-Диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)морфолин получали с применением способа, описанного в примере 13, за исключением того, что 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (63,6 мг, 0,274 ммоль) применяли вместо 1,4-дибромбутана.
Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,99 (d, J=9,5 Гц, 5H), 3,73 (s, 2H), 3,68-3,51 (m, 4H), 2,91 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,57 (m, 12H).
ESIMS (M+H+) 491,0.
Пример 15.
Синтез 1 -((4-(Ш-имидазол-1 -ил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)метил)-5-( 1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина (соединения № 119)
(Соединение № 119)
4-((5-(1,6-Диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амин (соединение № 1 из примера 1) (55 мг, 0,131 ммоль) поглощали водой (807 мкл) и добавляли 1 каплю фосфорной кислоты (pH ~1). Добавляли параформальдегид (4,72 мг, 0,157 ммоль) и глиоксаль (18,04 мкл, 0,157 ммоль), 40% в воде и полученную смесь нагревали до 80°C. Раствор хлорида аммония (8,41 мг, 0,157 ммоль), растворенного в воде (202 мкл), добавляли по каплям в течение 10 мин и полученную в результате смесь нагревали до 110°C в течение 18 ч, посредством LC-MS определили, что ~50% исходного материла все еще оставалось непрореагировавшим. Добавляли дополнительные 47 мг параформальдегида, глиоксаль (18 мл) и NH4Cl (84 мг) к смеси (для обеспечения завершения реакции). Смесь нагревали при 110°C в течение 18 ч. Реакционную смесь доводили до pH 8-9 с применением водного Na2CO3, экстрагировали дважды с помощью DCM. Органические слои концентрировали и загружали в колонку с 4 г силикагеля с применением 0-50% IPA в DCM с 3% NH3 в качестве модификатора с получением 1-((4-(1H-имидазол-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c]пиридина (соединение № 119).
Ή ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,68-3,51 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,57 (m, 12H).
ESIMS (M+H+) найденное значение 471,6.
Пример 16.
Синтез 4-((3-метил-5-(6-метил-1-(метил-d3)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 140)
(Соединение № 140)
К смеси трет-бутил-(4-((3-метил-5-(6-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата и K2CO3 в круглодонной колбе объемом 20 мл, содержащей 3 мл DMF, добавляли по каплям CD3I (0,1 мл раствора 27,7 мкл CD3I в 1 мл DMF) при 0°C. Полученную в результате смесь медленно нагревали до к. т. и перемешивали в течение ночи. Смесь затем концентрировали, затем очищали посредством ISCO (колонка с 4 г силикагеля, 010% MeOH в DCM в качестве элюента) с получением трет-бутил-(4-((3-метил-5-(6-метил-1-(метил-d3)1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата.
RT=1,13 мин (способ 1),
- 69 036880
MS (ES+): 524,3 (M+1)+.
К раствору 11,5 мг (0,022 ммоль) трет-бутил-(4-((3-метил-5-(6-метил-1-(метил-d3)-1H-пиразоло[3,4b]пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)карбамата в 1 мл диоксана и 0,1 мл MeOH добавляли 1 мл 4 М HCl в диоксане. Полученную смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч, затем концентрировали и лиофилизировали с получением необходимого продукта (соединения № 140) в виде соли HCl.
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,51 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,04-4,94 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,78-3,56 (m, 2H), 3,11 (d, J=5, 1 Гц, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,85-1,66 (m, 12H).
MS (ES+): 423,3 (M+1)+.
Пример 17.
Синтез 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)-N,N-диметилбицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 43)
К раствору 4-((5-(1,6-диметил-Ш-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-Шпиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 1 из примера 1) в THF/MeOH (5 мл/1,5 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл добавляли DIPEA (0,13 мл, 97 мг, 0,75 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 10 мин перед добавлением формальдегида (0,037 мл, 37 вес.% в воде). Полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин перед добавлением NaBH3CN (157 мг, 2,5 ммоль). Далее смесь затем перемешивали при к. т. в течение ночи, гасили с помощью добавления 2,0 мл воды, затем экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои затем высушивали над Na2SO4, затем концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0-8% MeOH (содержащего очень небольшое количество аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением необходимого продукта, 4-((5-( 1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1 H-пиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)-N,N-диметилбицикло [2.2.2] октан-1 -амина.
1Н ЯМР (600 МГц, Метанол^) δ 8,07 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,47 (s, 3H), 3,86 (s, 5H), 3,63 (d, J=2,5 Гц, 2H), 2,78 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,71-1,65 (m, 6H), 1,55-1,49 (m, 6H).
MS (ES+): 448,4 (M+1)+.
Пример 18.
Синтез N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метансульфонамида (соединения № 48)
К смеси 57 мг (0,1 ммоль) 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 1) и 39 мг (0,052 мл, 0,3 ммоль) DIPEA в 2 мл DCM добавляли 14,9 мг (10,1 мкл, 0,13 ммоль) метансульфонилхлорида при 0°C. Полученную в результате смесь медленно нагревали до к. т. и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли неочищенный продукт (посредством введения твердого вещества) в колонку с 4 г силикагеля, и элюировали с помощью 0-7% MeOH (содержащего очень небольшое количество аммиака) в DCM, и дополнительно очищали посредством масс-направленной HPLC. Собирали фракции, добавляли 1,0 мл 1н. водной HCl, затем концентрировали и лиофилизировали с получением N-(4-((5-(1,6диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метансульфонамида (соединения № 48) в виде соли HCl.
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,53 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,06-4,94 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,18-3,06 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,96-1,85 (m, 6H), 1,67-1,57 (m, 6H).
MS (ES+): 498,2 (M+1)+.
Пример 19.
Синтез 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)-N-метилбицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 50) и третбутил-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)(метил)карбамата (соединения № 49)
- 70 036880
Стадия 1. Смесь 4-бром-1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридина (HG1) (67 мг, 0,295 ммоль), третбутилметил-(4-((3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)карбамата (TG10) (115 мг, 0,295 ммоль), Pd2dba3 (6,8 мг, 0,074 ммоль), RuPhos (17 мг, 0,035 ммоль) и Cs2CO3 (192 мг, 0,590 ммоль) в THF продували аргоном перед нагреванием до 75°C в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до к. т., затем разбавляли в этилацетате и воде. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 12 г силикагеля и элюировали с помощью 0-5% метанола в DCM. Собирали фракции и концентрировали с получением трет-бутил-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)(метил)карбамата (соединения № 49).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 5H), 3,72 (s, 2H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,04-1,91 (m, 6H), 1,60-1,52 (m, 6H), 1,43 (s, 9H).
MS (ES+): 534,4 (M+1)+.
Стадия 2. К раствору 90 мг (0,169 ммоль) трет-бутил-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)(метил)карбамата (соединения № 49) в диоксане/MeOH (1 мл/1 мл) добавляли HCl (2 мл 4 М раствора в диоксане). Полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 2 ч. Завершение реакции определяли с помощью LC-MS. Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в 2,0 мл MeOH, затем добавляли Ambersep 900 OH (0,8 мэкв./мл, 5,0 экв., предварительно промытый с помощью 5,0 мл MeOH) и смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Фильтровали и промывали с помощью 10 мл MeOH, затем концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 2-9% MeOH (содержащего небольшое количество аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)-Nметилбицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 50).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8,05 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,49 (s, 12H).
MS (ES+): 434,3 (M+1)+.
Пример 20.
Синтез 1-метилциклопропил-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (соединения № 51)
К суспензии 57 мг (0,1 ммоль) 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 1) в 1 мл DMA добавляли DIPEA (52 мг, 0,4 ммоль), затем карбонат 1 -метилциклопропила (4-нитрофенила) (24 мг, 0,1 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали под воздействием микроволнового излучения при 150°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0-8% MeOH в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением 1-метилциклопропил-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата (соединения № 51).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,74-1,63 (m, 6H), 1,50-1,40 (m, 6H), 1,35 (s, 3H), 0,71-0,61 (m, 2H), 0,48-0,41 (m, 2H).
MS (ES+): 518,3 (M+1)+.
- 71 036880
Пример 21.
Синтез N-(2,2-дифторзтил)-4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 61)
(Соединение № 61)
К смеси 29,4 мг (0,07 ммоль) 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 1) и 18,1 мг (0,02 4 мл, 0,14 ммоль) DIPEA в 1 мл THF добавляли 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат (16,5 мг (10,3 мкл, 0,077 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 85°C в течение 2 ч. Получение необходимого продукта и завершение реакции определяли с помощью LC-MS. Неочищенный продукт непосредственно добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 2-9% MeOH (содержащего небольшое количество аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением N-(2,2-дифторэтил)-4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 61).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8,05 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,79 (tt, J=55,9, 4,1 Гц, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,89 (m, 5H), 3,64 (s, 2H), 2,94-2,75 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,49 (s, 12H).
MS (ES+): 484,2 (M+1)+.
Пример 22.
Синтез 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)-N-(2-метоксизтил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 69) и 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c]пиридин-1-ил)метил)-N,N-бис-(2-метоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 70)
Смесь 21 мг (0,05 ммоль) 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 1), 43 мг (0,031 мл, 0,250 ммоль) 1-бром-2-этоксиэтана и 21 мг (0,150 ммоль) карбоната калия в EtOH (1 мл) нагревали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 30 мин. Посредством LC-MS показали получение необходимого продукта 1, но реакция не завершалась. Растворитель заменяли на IPA и нагревали на масляной бане при 110°C в течение ночи. Посредством LC-MS показали получение двух продуктов. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 12 г силикагеля и элюировали с помощью 0-30% IPA (содержащего 1% аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)-N-(2-этоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 69) и 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)-N,N-бис-(2-этоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 70).
Соединение № 69: 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Гц, 0H), 8,04 (s, 0H), 7,54 (d, J=8,1 Гц, 0H), 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,56 (s, 12H).
MS (ES+): 505,4 (M+1)+.
Соединение № 70: 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8,15 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,31 (d, J=1,1 Гц, 6H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,75-2,65 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,64-1,47 (m, 12H).
MS (ES+): 536,4 (M+1)+.
Пример 23.
Синтез 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)-N-(2-метоксизтил)-N-метилбицикло[2.2.2]октан-1-амина. (Соединения № 73)
Смесь 12 мг (0,028 ммоль) 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1 H-пиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)-N-метилбицикло [2.2.2]октан-1 -амина (соединения № 50), 19 мг (0,013 мл, 0,138 ммоль) 1-бром-2-метоксиэтана и 11,5 мг (0,083 ммоль) K2CO3 в IPA нагре- 72 036880 вали под воздействием микроволнового излучения при 150°C в течение 1 ч. Неочищенный продукт непосредственно добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0-30% IPA (содержащего 1% аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением
4-((5-(1,6-диметил-Ш-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразоло[4,3c]пиридин-1-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 73).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8,16 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,43 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,671,49 (m, 12H).
MS (ES+): 492,4 (M+1)+.
Пример 24.
Синтез 2-((4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-с]пиридин- 1 -ил)метил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)амино)-N,N-диметилацетамида (соединения № 76)
Смесь 42,0 мг (0,1 ммоль) 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 1), 18,3 мг (0,11 ммоль) 2-бром-N,N-диметилацетамида и 65,2 мг (0,2 ммоль) карбоната цезия в 1 мл DMF перемешивали при к. т. в течение ночи. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0-30% IPA (содержащего 1% аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением 2-((4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрaгидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октaн-1-ил)aмино)-N,Nдиметилацетамида (соединения № 76).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8,17 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,03-2,95 (m, 6H), 2,92 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,73-1,56 (m, 12H).
MS (ES+): 505,4 (M+1)+.
Пример 25.
Синтез N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-с]пиридин- 1 -ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1 -ил)-N-метилоксетан-3-амина (соединения № 77)
К раствору 2,1 мг (4,4 мкмоль) N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)оксетан-3-амина (соединения № 6) в THF (1 мл) добавляли уксусную кислоту (1,33 мл (1,26 мкл, 0,022 ммоль) и 10,9 мг (0,134 ммоль) формальдегида. Смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч перед добавлением цианотригидробората натрия. Полученную в результате смесь затем перемешивали при к. т. в течение ночи. Реакционную смесь гасили посредством добавления 0,1 мл воды, затем концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0-50% IPA (содержащего 1% аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением N-(4-((5(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пирαзоло[4,3-c]пиридин1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-N-метилоксетан-3-амина (соединения № 77).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,58 (t, J=6,9 Гц, 2H), 4,47 (t, J=7,0 Гц, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,3 Гц, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,79 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,45 (s, 12H).
MS (ES+): 490,4 (M+1)+.
Пример 26.
Синтез 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)-N-(2-метокси-2-метилпропил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 101)
Стадия 1. К раствору 14,2 мг (0,12 ммоль) 2-метокси-2-метилпропановой кислоты в DMF (2 мл) добавляли HATU (45,6 мг, 0,12 ммоль) и DIPEA (0,035 мл, 25,8 мг, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали при к. т. в течение 5 мин перед добавлением 42,0 мг (0,1 ммоль) 4-((5-(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин- 73 036880
4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 1). Полученную в результате смесь затем перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Завершение реакции определяли с помощью LC-MS. Смесь разделяли между EtOAc и водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над Na2SO4, затем концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0-50% IPA (содержащего 1% аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем лиофилизировали с получением N-(4-((5-(1,6-диметuл-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-метокси-2 метилпропанамида.
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d^ δ 8,19 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,96 (t, J=5,4 Гц, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,12 (s,3H), 2,84 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,83-1,73 (m, 6H), 1,53-1,43 (m, 6H), 1,17 (s, 6H).
MS (ES+): 520,3 (M+1)+.
Стадия 2. К перемешиваемому раствору 17 мг (0,033 ммоль) N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-nиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-метокси-2-метилпропанамида в THF (1 мл) добавляли 6,5 мг (0,164 ммоль) LiAlH4 при 0°C. Полученную в результате смесь затем медленно нагревали до к. т. и перемешивали в течение ночи. После охлаждения при 0°C реакционную смесь гасили с помощью IPA, затем гасили водой и концентрировали. Неочищенный продукт добавляли (посредством введения твердого вещества) в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0-30% IPA (содержащего 1% аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали, затем дополнительно очищали посредством масс-направленной HPLC с получением 4((5-(1,6-диметил-Ш-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразоло[4,3с]пиридин- 1 -uл)метил)-N-(2-метокси-2-метилпропил)бицикло[2.2.2]октан-1 -амина (соединения № 101), который нейтрализовали с применением Ambersep 900 OH (сильноосновного анионита).
1Н ЯМР (600 МГц, Метанол-d4) δ 8,05 (d, J=1,1 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,903,85 (m, 2H), 3,64 (d, J=6,3 Гц, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,83-2,77 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,57-1,46 (m, 12H), 1,07 (s, 6H).
MS (ES+): 506,4 (M+1X
Пример 27.
Синтез 4-(4-((5-(1,6-диметuл-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-uл)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-1-метuлпиперазин-2-она (соединения № 104) _Ύ~~\ лд A-¥ / I Соединение № 104
Стадия 1. К раствору 4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 1) (121 мг, 0,246 ммоль) в CPME (12,3 мл) добавляли трет-бутилметил-(2-оксоэтил)карбамат (63,8 мг, 0,369 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 30 мин перед добавлением триацетоксиборгидрида натрия (156 мг, 0,737 ммоль). Затем смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Смесь концентрировали и очищали на колонке с 4 г силикагеля с применением 0-40% IPA в DCM с 2% NH3 в качестве модификатора с элюированием 88,6 мг (0,154 ммоль) трет-бутuл-(2-((4-((5-(1,6-диметил-1Hпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)амино)этил)(метил)карбамата.
RT (способ 1): 1,26 мин;
MS (ES+): 577,4 (M+1)+.
Стадия 2. Смесь 40 мг (0,069 ммоль) трет-бутил-(2-((4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)амино)этил)(метил)карбамата, 35,5 мг (0,024 мл, 0,208 ммоль) этил-2-бромацетата и 10,5 мг (0,076 ммоль) карбоната калия в EtOH (1 мл) нагревали под воздействием микроволнового излучения при 150°C в течение 1 ч. Завершение реакции определяли с помощью LC-MS. Реакционную смесь охлаждали до к. т., добавляли 1н. водный NaOH и смесь перемешивали при к. т. в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляли с помощью 2 мл воды, органический растворитель удаляли на роторном испарителе и промывали с помощью Et2O (3 мл). Водный слой затем осторожно подкисляли с помощью 1н. водной HCl до ~pH 3. Экстрагировали с помощью EtOAc, затем DCM/MeOH, но большая часть продукта оставалась в водной фазе исходя из LC-MS. Как водную, так и органическую фазы концентрировали, затем очищали посредством масс-направленной HPLC с получением 2-((2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(4-((5-( 1,6-диметил-1 H-пиразоло [3 ,4-Ь]пиридин-4-ил)-3 -метил-4,5,6,7 -тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-с]пиридин- 1 -ил)метил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)амино)уксусной кислоты.
RT (способ 2): 1,72 мин;
MS (ES+): 634,8 (M+1)+.
- 74 036880
Стадия 3. К смеси 27,0 мг (0,043 ммоль) 2-((2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этил)(4-((5(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)амино)уксусной кислоты в 1 мл 1,4-диоксана добавляли 0,3 мл MeOH с получением прозрачного раствора. Добавляли по каплям 4 М HCl в диоксане и полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч. Завершение реакции определяли с помощью LC-MS. Смесь концентрировали и остаток растворяли в 2,0 мл DMF и DIPEA (38 мкл, 5 экв.), затем добавляли по каплям в раствор HATU (21 мг, 1,3 экв.) в 3,0 мл DMF при 0°C. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Завершение реакции определяли с помощью LC-MS. Неочищенный продукт очищали посредством масс-направленной HPLC (10-20% ACN в H2O в течение 3,5 мин), затем нейтрализовали с применением основной смолы с получением 4-(4-((5-(1,6-диметил-1Hпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-1-метилпиперазин-2-она (соединения № 104).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,17 (dd, J=6,3, 4,5 Гц, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,80 (m, 5H), 2,66 (dd, J=6,3, 4,5 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,48 (tq, J=9,4, 6,4, 4,7 Гц, 12H).
MS (ES+): 517,3 (M+1)+.
Пример 28.
Синтез 1-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпирαзоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-4-метилпиперαзин-2-она (соединения № 108)
Стадия 1. К смеси 80 мг (0,139 ммоль) трет-бутил-(2-((4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)амино)этил)(метил)карбамата (пример 27, стадия 1) и 36 мг (0,048 мкл, 0,277 ммоль) DIPEA в 1,0 мл DCM добавляли по каплям в раствор 2-бромацетилбромида (0,062 мл, 0,694 ммоль) в DCM (1,0 мл) при 0°C. Полученную в результате смесь медленно нагревали до к. т. и перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь гасили посредством добавления 0,1 мл воды и концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0-30% IPA (содержащего 0,02 M аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали с получением трет-бутил-(2-(2-бромN-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3с]пиридин- 1 -ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетамидо)этил)(метил)карбамата.
RT (способ 1): 1,45 мин.
MS (ES+): 701,2, 700,3 (M+1)+.
Стадия 2. К смеси 4 0,0 мг (0,057 ммоль) трет-бутил-(2-(2-бром-N-(4-((5-(1,6-диметил-1Hпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетамидо)этил)(метил)карбамата в 1 мл 1,4-диоксана добавляли 0,5 мл MeOH с получением прозрачного раствора. Добавляли по каплям 4 М HCl в диоксане (0,5 мл, 2,0 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин. Завершение реакции определяли с помощью LC-MS. Смесь концентрировали и к остатку добавляли 5,0 мл DMF и карбонат цезия. Полученную в результате смесь перемешивали при к. т. в течение 1 ч и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством масс-направленной HPLC (10-20% ACN в H2O в течение 3,5 мин), затем добавляли 1н. водную HCl и лиофилизировали с получением 1-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-4-метилпиперазин-2-она в виде соли HCl (соединения № 108).
1Н ЯМР (400 МГц, Метанол^) δ 8,05 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,45 (m, 5H), 2,17 (dd, J=7,9, 6,9 Гц, 2H), 2,14 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,80-1,73 (m, 6H), 1,50-1,43 (m, 6H).
MS (ES+): 519,3 (M+1)+.
Пример 29.
Синтез N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(3-фтораветидин-1-ил)ацетамида (соединения № 133)
Стадия 1. К смеси 16,7 мг (0,120 ммоль) 2-бромуксусной кислоты и 42,0 мг (0,1 ммоль) 4-((5-(1,6диметил-1H-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 1) в DCM (1 мл) добавляли HATU (45,6 мг, 0,12 ммоль) и DIPEA (25,8 мг, 0,035 мл, 0,2 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при к.
- 75 036880
т. в течение 1 ч. Завершение реакции подтверждали с помощью LC-MS и смесь концентрировали. Неочищенный продукт добавляли в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0-50% IPA (содержащего 0,02 М аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали с получением 2-бром-Ы-(4-((5(1,6-диметил-Ш-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразоло[4,3-c]пиридин1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетамида.
RT (способ 1): 1,26 мин.
MS (ES+): 540,2 и 542,1 (M+1)+.
Стадия 2. Смесь 27 мг (0,05 ммоль) 2-бром-N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)ацетамида, 7,3 мг (0,065 ммоль) 3-фторазетидина и 20,7 мг (0,15 ммоль) карбоната калия в DMA (1 мл) нагревали при 120°C под воздействием микроволнового излучения в течение 40 мин. После концентрирования неочищенный продукт очищали посредством масс-направленной HPLC (10-30% ACN в H2O в течение 3,5 мин), затем добавляли 1н. водную HCl и лиофилизировали с получением N-(4-((5-(1,6-диметил-1Hпиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(3-фторазетидин-1-ил)ацетамида (соединения № 133) в виде соли HCl.
RT (способ 1): 1,04 мин.
MS (ES+): 535,3 (M+1)+.
Пример 30.
Синтез N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-гидроксиацетамида (соединения № 135) и N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пирαзоло[4,3c]пиридин-1-ил)метил)бициkло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)ацетамида (соединения № 136)
Стадия 1. К смеси 10,1 мг (0,11 ммоль) 2-оксоуксусной кислоты и 42 мг (0,1 ммоль) 4-((5-(1,6диметил-Ш-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразоло[4,3-c]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина (соединения № 1) в DCM добавляли HATU (41,8 мг, 0,11 ммоль) и DIPEA (25,8 мг, 0,035 мл, 0,2 ммоль). Полученную в результате смесь затем перемешивали при к. т. в течение 1 ч, затем загружали в колонку с 4 г силикагеля и элюировали с помощью 0-50% IPA (содержащего 0,02 М аммиака) в DCM. Собирали фракции и концентрировали. Остаток растворяли в 2 мл DCE, добавляли азетидин-3-ол (соль HCl) и смесь перемешивали при к. т. в течение 30 мин перед добавлением триацетоксигидробората натрия. Смесь затем перемешивали при к. т. в течение ночи. Посредством LC-MS показали получение некоторого количества необходимого продукта 1, но в основном побочного продукта 2. Неочищенный продукт очищали посредством масс-направленной HPLC (10-30% ACN в Н2О в течение 3,5 мин), затем добавляли 1н. водную HCl и лиофилизировали с получением
N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-nиразоло[3,4-b]nиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)ацетамида (соединения № 136).
[RT (способ 1): 1,05 мин, MS (ES+): 478,3 (М+1)+], и
N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-гидроксиацетамида (соединения № 135).
[RT (способ 1): 0,98 мин, MS (ES+): 533,3 (M+1)+], оба в виде соли HCl.
- 76 036880
Дополнительные иллюстративные соединения
Таблица 6
Соединение № Структура и название Характеристика Способ синтеза
11 N >=Ν М; J Н2М 4-(1- ( (4- аминобицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-6, 7-дигидро1Н-пиразоло[4,3- с]пиридин-5(4 Н)-ил)-1метил-1Н-пиразоло[3,4— d]пиримидин-6-амин См. пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG2), a (TG3) на (TG1)
12 Л- и. А < 4- (2- ( (4- аминобицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-6,7-дигидро2Н-пиразоло[4,3- с]пиридин-5 (4Н)-ил)-1метил-1Н-пиразоло[3,4— d]пиримидин-6-амин См. пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG2), a (TG3) на (TG2)
13 . А. ν’ .-ν “-η ) >=ν Ν нгы / 4-(1- ( (4- аминобицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-З-метил-6,7дигидро-1Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-5 (4Н)-ил)-1- RT (способ 2): 1,13 мин. MS (ES+): 423,3 (М+1) + . См. пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG2)
- 77 036880
метил-1Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-6-амин
14 N Ν' % < S-< >Ν г'-Y^· ΗΛ Υ' · ι 4-(2-( (4- аминобицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-3-метил-6,7дигидро-2Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-5 (4Н)-ил)-1метил-1Н-пиразоло[3,4— d]пиримидин-6-амин RT (способ 2): 1,17 мин. MS (ES+): 423,3 (М+1) + . См. пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG2), a (TG3) на (TG4)
15 N ¢- N-' Г~ \ z N ХЧ AnzX. j Γ-N '-Аг О NH 2 СГ V 4-((5-(5-хлор-1-метил-1Нпиразоло[4,З-d]пиримидин- 7-ил)-З-метил-4,5, 6, 7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин 3Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,00 (s, IH) , 4,64 (s, 2H), 4,25 (s, 3H), 4,10-3,87 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,03 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 2,19 (s, 3H), 1,96-1,40 (m, 12H). MS (ES+): 441,3 (M+l) + . См. пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG3)
16 N N Ν -Ν -N > у N ' ,'N 0 1,6-диметил-4-(З-метил-1- Г ЯМР (4 0 0 МГц, Метанолd4) δ 8,2 6 (s, IH), 4,83 (s, 2H), 4,22 (brs, 2H), См. пример 13 Замена соединени я № 1 на соединени
- 78 036880
((4-(пирролидин-1ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-6,7—дигидро—1Н— пиразоле[4,3-е]пиридин5(4Н)-ил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин 3,91 (s, ЗН) , 4,10-3,87 (т, 2Н) , 3,69 (s, 2Н) , 3,09 (т, 2Н), 2,82 (т, 2Н), 2,52 (s, ЗН), 2,15 (s, ЗН), 1,98-1,52 (т, 16Н). MS (ES+): 475,4 (М+1) + . е № 14 9
17 N 'Ν' ν Ν '-η у , -Ν <Τ-·Ν , / г ·. / I 1,3,5-триметил-7-(3метил-1-((4-(пирролидин- 1-ил)бицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-6,7-дигидро1Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-5 (4Н)-ил)-1Нпиразоло[4,З-d]пиримидин 3Н ЯМР (400 МГц, Метанол- db δ 4,96 (s, 2Н) , 4,27 (т, 2Н), 4,24 (s, ЗН), 3,77 (s, 2Н), 3, 63-3,55 (т, 2Н) , 3,38 (т, 2Н), 3,21 (т, 2Н), 3,06-2,98 (т, 2Н) , 2,71 (s, ЗН), 2,53 (s, ЗН), 2,21 (s, ЗН), 2,081,92 (т, 4Н) , 1,91-1,83 (т, 6Н), 1,72-1,60 (т, 6Н) . MS (ES+): 489,4 (М+1) + . См. пример 13 Замена соединени я № 1 на соединени е № 26
- 79 036880
18 Ν -у- _ V -Ν '-Ν 1 ' - ϋ / Ν η Ν-(2-метоксиэтил)-4-((3метил-5-(1,3,5-триметил1Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-7-ил) - 4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин ЯМР (400 МГц, МетанолdX δ 4,95 (s, 2Н) , 4,31 (t, J=6,6 Гц, 2H), 4,24 (s, ЗН), 3,78 (s, 2Н) , 3,633,55 (m, 2Н), 3,39 (s, ЗН), 3,14-3,07 (m, 2Н) , 3,06-2,98 (m, 2Н), 2,71 (s, ЗН), 2,53 (s, ЗН), 2,20 (s, ЗН), 1,861,77 (m, 6Н), 1,72-1, 62 (m, 6Н). MS (ES+): 493,4 (M+l)+. Cm. пример 17 Замена соединени я № 1 на соединени е № 26 и замена формальде гида на 2- метоксиац етальдеги Д
19 N Ν' р V-V>-n Xdf ,AN 4-(4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин- 4-ил)-З-метил-4,5, 6, 7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)морфолин !Н ЯМР (400 МГц, МетанолdX δ 8,22 (s, 1Н), 4,87 (s, 2H) , 4,26 (brs, 2H), 3,96 (s, 3H) , 3,73 (s, 2H), 3,69 (m, 4H) , 2,8 6 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,24 См. пример 14 Замена соединени я № 1 на соединени е № 14 9
- 80 036880
(s, ЗН), 1,68- 1,50 (m, 12Н). MS (ES+): 491,4 (М+1)+.
20 Ν ΗΝ , —1 - .... ϋ Η · . 'Х-'Й / 2-(этиламино)-Ν-(4-((3метил-5-(6-метил-1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-1- ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)ацетамид гН ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,98 (s, 1Н), 5,02 (s, 2H) , 4,55 (s, 2H), 3,73 (brs, 2H), 3,63 (s, 2H) , 3,03 (q, J=7,3 Гц, 2H) , 2,93 (brs, 2H), 2,66 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 1,89 (dd, J=9, 8, 6, 0 Гц, 6H), 1,58 (dd, J=9,7, 6, 1 Гц, 6H) , 1,28 (t, 5=7,3 Гц, 3H) . MS (ES+) : 492,4 (M+l)+. Cm. пример 7 Замена соединени я № 1 на соединени е № 58 и замена 2(диметила мино)уксу сной кислоты на этилглици н
21 N НГ 4-(4-((З-метил-5-(6- метил-1Н-пиразоло[3,4- d]пиримидин-4-ил)- 4,5,6,7-тетрагидро-1Н- ЯМР (4 0 0 МГц, Метанолd4) δ 8,99 (s, 1H), 5,01 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 4,06 (m, 2H), 3,84-3,68 (m, 4H), 3,41 См. пример 14 и пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG18)
- 81 036880
пиразоле[4,3-е]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)морфолин (m, 2Н), 3,142,90 (т, 4Н) , 2,66 (s, ЗН) , 2,26 (s, ЗН), 1,88 (dd, J=9,3, 5,6 Гц, 6Н), 1,69 (dd, J=9,4, 5,4 Гц, 6Н). MS (ES+): 477,4 (М+1)+.
22 N ->/· N - 0 ,—. -- о н ν' 'ύν ;>-ν < ί ,.Ν - 2- (этиламино)-N-(4-( (3метил-5-(1,3,5-триметил1Н-пиразоло[4,3- d]пиримидин-7-ил)- 4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-е]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)ацетамид % ЯМР (400 МГц, Метанолδ 4,98 (s, 2Н), 4,32 (т, 2Н), 4,25 (s, ЗН), 3,75 (s, 2Н) , 3,67 (s, ЗН) , 3,64 (s, 2Н), 3,08-3,00 (т, 4Н), 2,72 (s, ЗН), 2,48 (s, ЗН), 1,931,87 (т, 6Н), 1,61-1,57 (т, 6Н), 1,30 (т, ЗН). MS (ES+): 520,4 (М+1)+. См. пример 7 Замена соединени я № 1 на соединени е № 26 и замена 2(диметила мино)уксу сной кислоты на этилглици н
23 N ·_. .. Х V-Ч 00 ' ί 4-((3-метил-5-(1,3,5— триметил-1Н-пиразоло[4,3— d]пиримидин-7-ил)- % ЯМР (400 МГц, МетанолdP δ 4,96 (s, 2Н) , 4,31 (t, J=5,6 Гц, 2H), 4,24 (s, ЗН), 3,78 (s, 2Н), 3,72-3,45 (т, 4Н), 3,12-2,98 См. пример 17 Замена соединени я № 1 на соединени е № 2 6 и
- 82 036880
4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-N-(оксетан-3илметил)бицикло[2.2.2]окт ан-1-амин (m, 4Н), 2,71 (s, ЗН), 2,53 (s, ЗН), 2,21 (s, ЗН), 2,061,97 (m, 1Н) , 1,88-1,72 (т, 6Н), 1,72-1,63 (т, 6Н). MS (ES+): 505,4 (М+1) + . замена формальде гида на оксетан3карбальде гид
24 Л·. У Ч/n ’ 3-(диметиламино)-N-(4- ((З-метил-5-(1,3,5— триметил-1Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-7-ил)- 4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)пропанамид ТН ЯМР (400 МГц, МетанолX) δ 4,97 (s, 2Н), 4,31 (t, J=5, 7 Гц, 2H) , 4,24 (s, ЗН), 3,73 (s, 2Н), 3,33 (т, 2Н) , 3,02 (t, J=5,5 Гц, 2Н) , 2,86 (s, 6Н), 2,71 (s, ЗН), 2,61 (t, J=6, 6 Гц, 2Н) 2,53 (s, ЗН), 2,22 (s, ЗН), 1,94-1,86 (т, 6Н) , 1,621,53 (т, 6Н). MS (ES+): 534,4 (М+1)+. См. пример 7 Замена соединени я № 1 на соединени е № 26 и замена 2- (диметила мино)уксу оной кислоты на 3(диметила мино)проп ановую кислоту
25 N -μ hr- < %' Э ... Ν *—: ' Ν / - ν._ 0 4-(4-( (З-метил-5-(1,3,5— триметил-1Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-7-ил) - гН ЯМР (400 МГц, Метанолd/ δ 4,53 (s, 2Η), 4,11 (s, ЗН), 3,87 (t, J=5, 7 Гц, 2H) , 3,76-3, 64 (т, 6Η), 3,01 ( J=5, 6 Гц, См. пример 14 Замена соединени я № 1 на соединени е № 26
- 83 036880
4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)морфолин 2Н) , 2,65 (brs, 4Н), 2,60 (s, ЗН), 2,50 (s, ЗН), 2,18 (s, ЗН), 1,70-1,50 (т, 12Н). MS (ES+): 505,4 (М+1)+.
26 N ‘ х N ” Ν —N =n — ι 4-((3-метил-5-(1,3,5— триметил-1Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-7-ил)- 4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин Ή ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 4,96 (s, 2Н), 4,31 (t, J=5, 6 Гц, 2H) , 4,24 (s, ЗН), 3,77 (s, 2Н), 3,04-2,98 (m, 2Н), 2,71 (s, ЗН) , 2,53 (s, ЗН), 2,21 (s, ЗН) , 1,80-1,62 (m, 12Н). MS (ES+): 435,4 (M+l)+. Cm. пример 10
27 N -Г N \ у ___ _ n’z VA A Lj Ν —X ' / II I Ы-циклобутил-4-((3-метил5-(1,3,5-триметил-1Нпиразоло[4,3-d]пиримидин7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-1- ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин Ή ЯМР (4 0 0 МГц, МетанолdX δ 4,96 (s, 2H), 4,31 (t, J=5, 6 Гц, 2H) , 4,24 (s, ЗН), 3,77 (s, 2H), 3,01 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 2,79 (d, J=1,4 Гц, 2H), 2,71 (s, ЗН) , 2,53 (s, ЗН), 2,20 (s, ЗН) , 1,80-1,60 (m, 12H), 1,16-0,96 (m, 1H) , 0,74-0,65 (m, 2H), 0,41- См. пример 6 Замена соединени я № 1 на соединени е № 2 6 и замена оксетан3-она на 1циклобута нон
- 84 036880
0,31 (m, 2Н) . MS (ES+): 489, 4 (М+1) + .
28 А ΝΖ Vn' 'Λ iJ VN / г \ i /\ ' \ / Ν,Ν-дициклобутил-4-((3метил-5-(1,3,5-триметил1Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-7-ил)- 4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин Щ ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 4,94 (s, 2Η) , 4,30 (t, J=5, 6 Гц, 2H) , 4,24 (s, 3H), 3,76 (s, 2Η) , 3,21-2,98 (m, 6H) , 2,69 (s, 3Η), 2,53 (s, 3H), 2,20 (s, 3Η) , 1,96-1,86 (m, 6H), 1,721,62 (m, 6Η) , 1,26-1,18 (m, 2H) , 0,84-0,75 (m, 4Η) , 0,540,38 (m, 4H) . MS (ES+): 543,4 (M+l)+. См. пример 6 Замена соединени я № 1 на соединени е № 26 и замена оксетан3-она на циклобута нон
29 НЫ'% И z-Λ N γ-N' % \ rN 1 / “”'z 6-метил-4-(З-метил-1-((4(пиперидин-1- ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-6,7-дигидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин5(4Н)-ил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин Щ ЯМР (4 0 0 МГц, Метанолd4) δ 8,99 (s, 1Η), 5,01 (s, 2Η) , 4,56 (brs, 2H), 3,81 (s, 2Η) , 3,58-3,50 (m, 2H), 3,06-2,88 (m, 2Η) , 2,862,76 (m, 2H) , 2,66 (s, 3Η) , 2,26 (brs, 3H) , 2,00-1,62 (m, 18Η). MS (ES+): 475,3 (M+1) + . См. пример 13 и пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG18) и замена 1,4дибромбут ана на 1,5дибромпен
- 85 036880
тан
30 Ν hN Ν -Ν 1 у ” Ν . .1 г 6-метил-4-(З-метил-1-((4- (пирролидин-1- ил)бицикло[2.2.2]октан-1- ил)метил)-6,7-дигидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин- 5 (4Н)-ил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин гН ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,85 (s, 1Н) , 4,92 (s, 2H), 4,43 (brs, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,28-3,30 (m, 2H), 3,16-3,05 (m, 2H) , 2,942,77 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,16 (brs, 3H), 1,98-1,52 (m, 16H). MS (ES+): 461,4 (M+l) + . См. пример 13 и пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG18)
31 N -'-у N С - / он (3-(((4-((З-метил-5- (1,3,5-триметил-1Н- пиразоло[4,З-d]пиримидин7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-1- ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1- ил)амино)метил)оксетан-3ил)метанол ЯМР (4 0 0 МГц, Метанолd4) δ 4,52 (s, 2H) , 4,50 (s, 2H), 4,45-4,35 (m, 4H), 4,11 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,01 (t, J=5, 5 Гц, 2H) , 2,87 (s, 2H), 2,60 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1, 64-1,52 (m, 12H). MS (ES+): 535,4 (M+l) + . См. пример 17 Является побочным продуктом из примера 17
32 N --у Ή ) _ л-·, 0 ν' 'Чу 1-м· у у уЧ L-- й Vnh Ч ЯМР (4 0 0 МГц, Метанолd4) δ 5,03 (s, 2H), 4,34 (t, J=5, 5 Гц, 2H) , См. пример 7 Замена
- 86 036880
N—(4— ( (З-метил-5-(1,3,5триметил-1Н-пиразоло[4,3d]пиримидин-7-ил)- 4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)ме тил)бицикло[2.2.2]о к тан-1-ил)азетидин-3карбоксамид 4,25 (s, ЗН), 4,15-4,10 (т, 4Н), 3,87 (s, 2Н) , 3,62-3,56 (т, 1Н), 3,09 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 2,74 (s, ЗН), 2,55 (s, ЗН), 2,32 (s, ЗН), 1,96-1,88 (т, 6Н), 1,661,56 (т, 6Н). MS (ES+): 518,4 (М+1)+. соединени я № 1 на соединени е № 26 и замена 2- (диметила мино)уксу сной кислоты на азетидин3- карбонову ю кислоту
33 АА - X Ъ ν' уччч ка (S)-N-(4-((З-метил-5(1,3,5-триметил-1Нпиразоло[4,З-d]пиримидин7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3- с]пиридин-1- ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)морфолин-3карбоксамид V ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 4,53 (s, 2Н) , 4,11 (s, ЗН), 3,90-3,78 (т, ЗН), 3,723,66 (т, ЗН) , 3,50-3,38 (т, ЗН), 3,00 (t, J=5, 5 Гц, 2Н) , 2,90-2,78 (т, 2Н), 2,59 (s, ЗН), 2,50 (s, ЗН), 2,18 (s, ЗН), 1,92-1,84 (т, 6Н) , 1,621,52 (т, 6Н). MS (ES+): 548,4 (М+1)+. См. пример 7 Замена соединени я № 1 на соединени е № 26 и замена 2- (диметила мино)уксу сной кислоты на (S)морфолин- 3карбонову ю кислоту
- 87 036880
34 Ν Ν λ- 4.* ' Η (S)-Ν-(4-((З-метил-5(1,3,5-триметил-1Нпиразоло[4,3-d]пиримидин7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро- 1Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-1- ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)морфолин-2карбоксамид гН ЯМР (400 МГц, Метанолd/ δ 4,52 (s, 2Н) , 4,11 (s, ЗН), 3,95-3,76 (m, 4Н), 3,72 (s, 2Н), 3,663,56 (m, 1Н) , 3,15-3,09 (m, 1H), 3,00 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,92-1,84 (m, 6H), 1,621,52 (m, 6H). MS (ES+) : 548,4 (M+l)+. Cm. пример 7 Замена соединени я № 1 на соединени е № 26 и замена 2- (диметила мино)уксу сной кислоты на (S)морфолин- 2карбонову ю кислоту
35 N '~-γ: А - М / \ . ° н м /-ν1 .К. А·-, Ν ·_θ. (R)-Ν-(4-((З-метил-5(1,3,5-триметил-1Нпиразоло[4,3-d]пиримидин7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3- с]пиридин-1- ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)морфолин-3карбоксамид ЯМР (4 0 0 МГц, Метанолd4) δ 4,53 (s, 2H) , 4,11 (s, 3H), 3,90-3,80 (m, 3H) , 3,743,67 (m, 3H) , 3,50-3,38 (m, 3H), 3,00 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,90-2,78 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,92-1,84 (m, 6H), 1,621,52 (m, 6H). MS (ES+) : 548,4 (M+l)+. См. пример 7 Замена соединени я № 1 на соединени е № 26 и замена 2(диметила мино)уксу сной кислоты на (R)морфолин-
- 88 036880
3карбонову ю кислоту
36 i / \ ,--. θ N %N bN'-y \ РУ -N -d %' / H (R)-N-(4-((З-метил-5- (1,3,5-триметил-1Нпиразоло[4,3-d]пиримидин7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3- с]пиридин-1- ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)морфолин-2карбоксамид 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол64 ) δ 4,53 (s, 2Н), 4,12 (s, ЗН) , 3,96-3,76 (m, 4Н), 3,72 (s, 2Н) , 3,663,56 (m, 1Н) , 3,16-3,07 (m, 1H), 3,00 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,92-1,84 (m, 6H) , 1,621,52 (m, 6H). MS (ES+) : 548,4 (M+l)+. См. пример 7 Замена соединени я № 1 на соединени е № 26 и замена 2- (диметила мино)уксу сной кислоты на (R)морфолин- 2карбонову ю кислоту
37 N О' у Ч Ά .-- / ν-Ν ' у у 3,6-диметил-4-(З-метил-1( (4- морфолинобицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)метил)-6,7дигидро-1Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-5(4 Н)ил)изоксазоло[5,4— d]пиримидин 3H ЯМР ( 4 0 0 МГц, Метанолdb δ 4,76 (s, 2H) , 4,18 (t, J=5, 6 Гц, 2H) , 4,10-4,02 (m, 2H) , 3,81 (s, 2H), 3,78-3,68 (m, 2H) , 3,463,38 (m, 2H) , 3,16-3,06 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) , 1,92- См. пример 14 и см. пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG5)
- 89 036880
1,84 (m, 6Н), 1,72-1,60 (т, 6Н). MS (ES+): 492,4 (М+1) + .
38 Ν γί- h -J Λ'Ν Χ0 -, 0 У ЧХ ^-Ν } ' / 1,3,5-триметил-7-(3метил-1- ( (4-(пиперидин-1ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-6,7—дигидро—1Н— пиразоле[4,3-е]пиридин5(4Н)-ил)-1Н- пиразоло[4,З-d]пиримидин Г ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 4,96 (s, 2Н), 4,31 (t, J=5,7 Гц, 2H), 4,24 (s, ЗН), 3,78 (s, 2Н), 3,583,52 (т, 2Н), 3,02 (t, J=5,3 Гц, 2Н) , 2,882,76 (т, 2Н) , 2,71 (s, ЗН), 2,53 (s, ЗН), 2,20 (s, ЗН), 2,00-1,42 (т, 18Н). MS (ES+): 503,4 (М+1) + . Cm. пример 13 Замена соединени я № 1 на соединени е № 26 и замена 1,4дибромбут ана на 1,5дибромпен тан
39 N ЯМ X 0// . ν' '> ν An'X \ - у · у \ 1,6-диметил-4-(З-метил-1((4-(пиперидин-1- ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-6,7-дигидро-1Нпиразоло[4,3-е]пиридин- 5 (4Н)-ил)-1Н- пиразоло[3,4-d]пиримидин 3Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,42 (s, IH), 4,92 (s, 2H) , 4,35 (brs, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,58-3,50 (m, 2H) , 2,982,90 (m, 2H) , См. пример 13 Замена соединени я № 1 на соединени е № 14 9 и замена 1,4дибромбут ана на
- 90 036880
2,86-2,76 (т, 2Н) , 2,66 (s, ЗН), 2,26 (s, ЗН), 2,00-1,62 (т, 18Н). MS (ES+): 489,4 (М+1) + . 1,5дибромпен тан
40 Ν -д Ν- ЛОи XV λν - -ν Ω / П--Г1) • υ D 4-((З-метил-5-(1,3,5триметил-1Н-пиразоло[4,3- d]пиримидин-7-ил) - 4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1- ил)метил)-Ν,N- бис(тридейтерометил)бицик ло [2.2.2]октан-1-амин гН ЯМР (400 МГц, МетанолdX δ 4,95 (s, 2Н) , 4,31 (t, J=5, 6 Гц, 2H), 4,24 (s, ЗН), 3,78 (s, 2Н), 3,01 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,78 (s, ЗН), 2,53 (s, ЗН), 2,20 (s, ЗН), 1,90-1,80 (т, 6Н), 1,721, 62 (т, 6Н) . MS (ES+): 469, 4 (М+1) + . См. пример 17 Замена соединени я № 1 на соединени е № 26 и замена, затем обработка с помощью CD3I
41 N HN % 'К / N - Ν --N ' 1 Ί = —. . *NH- 1 4-((З-метил-5-(1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-1- ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,70 (s, 3H), 4,44 (s, 2H) , 3,85 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,69-1,29 (m, 14H). MS (ES+): 393,2 См. пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG6)
- 91 036880
(М+1) + .
42 ΗΝ Ν-·? ΐ)-ΟΝ . ' 4-((З-метил-5-(1H- пиразоло[3,4-b]пиридин-4ил)-4,5,6,7-тетрагидро2Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-2- ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин !Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1Н), 8,00 (d, 5=5,6 Гц, 1H), 6,39 (d, 5=5,7 Гц, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,84 (t, 5=5,7 Гц, 2Н) , 3,61 (s, 2Н), 2,72 (t, 5=5, 7 Гц, 2H) , 2,13 (s, 3H), 1,78 (s, 1Η), 1,36 (q, 5=9,8 Гц, 12H). MS (ES+): 393,2 (M+l) + . Cm. пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG6), a (TG3) на (TG2)
43 N ''Ν' ...............Ν -ν' 1 \ Η Ν “ Ν I 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-Ν,N- диметилбицикло[2.2.2]окта н-1-амин 1H ЯМР (600 МГц, Метанол54 ) δ 8,07 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H), 4,47 (s, 3H) , 3,86 (s, 5H) , 3,63 (d, J=2,5 Гц, 2H), 2,78 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,711,65 (m, 6H) , См. пример 17
- 92 036880
1,55-1,49 (т, 6Н). MS (ES+): 448,4 (М+1)+.
44 N -Ν· 5 ϊ 1 ,. Ν ;bN hN Я Д ζ>=·' ' * АтЧн2 Г 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5, 6, 7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)ме тил)бицикло[2.2.1]г е птан-1-амин 1Н ЯМР (600 МГц, Метанолd4) δ 8,52 (s, 1Н) , 6,90 (s, 1H) , 4,97 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,27 (d, J=8,2 Гц, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,13 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 2,70 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) , 1,921,73 (m, 8H), 1, 67-1,54 (m, 2H). MS (ES+): 406, 3 (M+l) + . Cm. пример 1 Замена (TG3) на стадии 1 на (TG5)
45 N _ ... ν' :-Ν .- Ν γ_ \ Г _N -·γ Ά Ff 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-b]пиридин-4ил)-3-(трифторметил)- 4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)ме тил)бицикло[2.2.2]о к тан-1-амин 1H ЯМР (600 МГц, Метанолd4) δ 8,37 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,36-4,16 (m, 2H) , 4,11 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 3,08 (s, 2H) , 2,69 (s, 3H), 1,821,68 (m, 12H). MS (ES+): См. пример 1 Замена (TG3) на стадии 1 на (TG8)
- 93 036880
474,3 (М+1) + .
46 Ν / У / λ ' '--I 4 '>Λ 7-ν-Ά \ )= Gr-он i 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ол 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол64 ) δ 8,53 (s, 1Н) , 6,89 (s, 1H) , 4,97 (d, J=10,7 Гц, 2H), 4,24 (d, J=ll,9 Гц, 2H), 4,12 (s, 3H) , 3,99 (s, 2H) , 3,14 (td, J=5,l, 4,6, 2,6 Гц, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1, 64 (s, 12H) . MS (ES+): 421,2 (M+l)+. Cm. пример 1 Замена TG3 на TG14
47 0У , z-~. 0 N 1 К Г у '--1 / Ν-(4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6, 7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)ацетамид RT (способ 1): 1,18 мин. MS (ES+): 462,2 (M+l) + . См. пример 7 Замена соединени я № 1 на соединени е № 26 и замена 2(диметила мино)уксу сной кислоты на
- 94 036880
уксусную кислоту
48 Ν *^Ν' у Ν ·ΉΝ y-N· \ s. У—-Ν Ο Ν-(4- ( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5, 6, 7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)ме тил)бицикло[2.2.2]о к тан-1-ил)метансульфонамид 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,53 (s, 1Н) , 6,89 (s, 1H) , 5,06-4,94 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 3H) , 3,98 (s, 2H), 3,183,06 (m, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 2,70 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,96-1,85 (m, 6H), 1,67-1,57 (m, 6H) . MS (ES+): 498,2 (M+l) + . См. пример 18
49 N -h , —/ .— . о ; Ν -N ‘у ) 'ύ 1- = · .N +-4 ° ί трет-бутил-(4-((5-(1,6диметил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)ме тил)бицикло[2.2.2]о к тан-1-ил)(метил)карбамат 1H ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,16 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H) , 4,00 (s, 5H), 3,72 (s, 2H) , 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,04-1,91 (m, См. пример 19
- 95 036880
6Н) , 1,60-1,52 (m, 6Н), 1,43 (s, 9Н) . MS (ES+): 534,4 (М+1)+.
50 Ν 'ι f // \\ / .... , Ν y.N' γ -· “.Ν / 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-b]пиридин-4- ил)-З-метил-4,5,6, 7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-N- метилбицикло[2.2.2]октан1-амин 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,05 (s, 1Н) , 6,36 (s, 1H), 4,44 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,88 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,64 (s, 2H) , 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,49 (s, 12H). MS (ES+): 434,3 (M+l)+. См. пример 19
51 - Ν 1-метилциклопропил-(4((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6, 7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)карбамат 1H ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,05 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,87 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,61 (s, 2H) , 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 См. пример 2 0
- 96 036880
(s, ЗН), 2,13 (s, ЗН), 1,741,63 (m, 6Н) , 1,50-1,40 (т, 6Н), 1,35 (s, ЗН) , 0,71-0,61 (т, 2Н), 0,480,41 (т, 2Н). MS (ES+): 518,3 (М+1)+.
52 Ν - Ν , ,Nil, /' ^,Ν_ 1 3-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5, 6, 7тетрагидро-2Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-2ил)метил)бицикло[1.1.1]пе нтан-1-амин гН ЯМР (400 МГц, Метанол- сХ δ 8,47 (s, 1Н), 6,81 (s, 1H) , 4,32 (s, 2H), 4,25-4,18 (m, 2H) , 4,10 (s, 3H), 3,02-2,97 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) , 1,99 (s, 6H) . MS (ES+): 378,2 (M+l) + . Cm. пример 1 Замена (TG3) на стадии 1 на (TG13)
53 N - '5'% - . 4- ( (5-(1-(4- метоксибензил)-6-метил- 1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Н- RT (способ 1), 1,28 мин. MS (ES+): 528,4 (M+l) + . См. пример 2
- 97 036880
пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин
54 Ν ''Ν Ν •ι.__________/ \—/ _A V-<-N / yN - H Ы-циклобутил-4-((5-(1,6диметил-1Н-пиразоло[3,4b]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,16 (s, 1Н) , 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,01 (s, 3H) , 3,98 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,32 (m, 1H), 2,90 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (tt, J=ll,l, 5,3 Гц, 2H), 1,93-1,77 (m, 2H) , 1,68 (dd, J=ll,l, 5,7 Гц, 2H), 1,631,51 (m, 12H). MS (ES+): 474,4 (M+l)+. Cm. пример 6 Замена оксетан3-она на циклобута нон
55 N -N XL н /“ fN Ц. 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-3-метил-4,5,6,7- 1H ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,16 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,01 (s, 3H) , 3,98 (t, См. пример 6 Замена оксетан3-она на пропан-2он
- 98 036880
тетрагидро-1H- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-N- изопропилбицикло[2.2.2]ок тан-1-амин J=5,7 Гц, 2Н), 3,74 (s, 2Н), 3,18 (m, 1Н), 2,91 (t, J=5, 6 Гц, 2Н) , 2,55 (s, ЗН), 2,23 (s, ЗН) , 1,66 (q, J=5, 6, 4,5 Гц, 6Н), 1,631,54 (т, 6Н), 1,11 (d, J=6,3 Гц, 6Н). MS (ES+): 462,4 (М+1) + .
56 - Ж -N Л ·. n Vn У ν'4+. 1 Τ' - -у Л -у ' он 2-((4-((5-(1,6-диметил1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)амино)пропан-1ол RT (способ 1): 0,21 мин. MS (ES+): 478,4 (М+1) + . Cm. пример 6 Замена оксетан3-она на 1гидроксип ропан-2он
57 N И ίΝ 4-Λ-ΝΗ ' Г 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4- ил)-З-метил-4,5, 6, 7- 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,16 (s, 1Н) , 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,01 (s, 3H) , 3,98 (t, См. пример 6 Замена оксетан3-она на ацетальде гид
- 99 036880
тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-N- этилбицикло[2.2.2]октан- 1-амин J=5,7 Гц, 2Н), 3,75 (s, 2Н), 2,91 (t, J=5,5 Гц, 2Н) , 2,69 (q, J=6,5, 5,9 Гц, 2Н), 2,55 (s, ЗН), 2,24 (s, ЗН) , 1,63 (h, J=6,4, 5,8 Гц, 12Н), 1,14 (t, J=7,l Гц, ЗН). MS (ES+): 448,4 (M+l) + .
58 N , ... 5 л- ' 1 5-(1,6-диметил-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4- ил)-З-метил-1-((4- (пирролидин-1- ил)бицикло[2.2.2]октан-1- ил)метил)-4,5,6,7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,0 6 (s, 1Н) , 6,36 (s, 1H), 4,45 (s, 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,89 (m, 2H) , 3,64 (s, 2H), 2,81 (m, 2H) , 2,64 (s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,13 (s, 3H) , 1,68 (s, 4H), 1,63-1,35 (m, 12H). ESIMS рассч. для C28H39N7 (M+H+) 475,2, найденное значение См. пример 13
- 100 036880
475,2.
59 0 JfXX-л / о 4-(4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)морфолин 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол64) δ 8,16 (s, 1Н) , 6,46 (s, 1Н), 4,55 (s, 2Н) , 3,99 (d, J=9,5 Гц, 5Н), 3,73 (s, 2Н), 3,68-3,51 (т, 4Н) , 2,91 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,23 (s, ЗН), 1,57 (т, 12Н). ESIMS рассч. для C28H39N7O (М+Н+) 491,0, найденное значение 491,0 Cm. пример 14
60 Р 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-7,7-диметил-4,5, 6, 7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин 3Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,51 (s, IH), 7,47 (s, IH), 6,83 (s, IH) , 5,02 (s, 2H) , 4,13 (s, 3H), 3,97 (s, 2H) , 3,95 (s, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 1,79 (brs, 12H), 1,49 (s, 6H) . MS (ES+) : См. пример 1 Замена (TG3) на стадии 1 на (TG6)
- 101 036880
434,3 (М+1)+.
61 -ύ , / Ν-(2,2-дифторэтил)-4-((5(1,6-диметил-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,05 (s, 1Η) , 6,36 (s, 1Η), 5,79 (tt, J=55, 9, 4,1 Гц, 1H), 4,44 (s, 2H) , 3,89 (m, 5H) , 3,64 (s, 2H) , 2,942,75 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,49 (s, 12H). MS (ES+): 484,2 (M+l)+. Cm. пример 21
62 N0' Vn '.-ν'-/ nh, -((З-метил-5-(2метилхинолин-4-ил)- 4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин 1H ЯМР соли HCl (400 МГц, MeTaHon-d4) δ 8,25 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,98 (ddd, J=8,2, 6,9, 1,1 Гц, 1H), 7,94-7,89 (m, 1H), 7,75 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,25 (d, J=5,0 Гц, 1H), 4,75 (d, J=2,9 Гц, 2H), 4,11 (t, J=5,4 Гц, 2H) , 3,92 (s, См. пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG8)
- 102 036880
2Н), 3,20 (s, ЗН), 2,80 (d, J=l,7 Гц, ЗН), 2,28 (d, J=3,3 Гц, 2Н), 1,881,62 (m, 12Н) ; 416,2 (М+1), rt=l,18 мин
63 Ν Α —Λ V . 'Ν \ γίΓ W- ΝΗ: 4-((З-метил-5-(2фенилпиридин-4-ил)- 4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,38 (d, J=5, 9 Гц, 1Н), 7,93 (dt, J=6,4, 1,4 Гц, 2H), 7,51-7,34 (m, ЗН), 7,13 (d, J=2, 6 Гц, 1H) , 6,71 (dd, J=6, 0, 2,6 Гц, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,73 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,67 (s, 2H) , 2,76 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (m, 12H); MS 428,3 (M+l), rt-1,02 мин См. пример 12 Замена (4цианофени л)боронов ой кислоты на стадии 2 на фенилборо новую кислоту
- 103 036880
64 -.,Ν. Ν Ο V J Ч у, 1-((4-(азетидин-1- ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-5-(1,6-диметил1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-4-ил)-3-метил- 4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол64 ) δ 8,03 (d, J=0,9 Гц, 1H), 6,33 (s, 1H) , 4,42 (s, 2H), 3,89 (s, 3H) , 3,85 (q, J=5, 6 Гц, 2H) , 3,61 (s, 2H), 3,333,23 (m, 4H), 2,79 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) , 1,95 (dt, J=15,3, 7,6 Гц, 2H), 1,49-1,36 (m, 12H). MS (ES+): 460,4 (M+l) + . Cm. пример 13 Замена 1,4дибромбут ана на 1,3дибромпро пан
65 -Ν'Ν·Α ч’ ν ... М S ’X Г X Ί 4-((5-(1,6-диметил-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-7,7-диметил-4,5, 6, 7тетрагидро-2Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-2ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин 3H ЯМР ( 4 0 0 МГц, Метанолd4) δ 8,49 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,83 (s, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 4,09 (s, 3H), 3,95 (s, 2H) , 3,92 (s, 2H), 2,66 (s, 3H) , 1,80-1,70 (m, См. пример 1 Замена (TG3) на стадии 1 на (TG7)
- 104 036880
6Н), 1,68-1,58 (m, 6Н), 1,41 (s, 6Н) . MS (ES+): 434,3 (М+1) + .
66 N N'e x> э. x .... ' 'A '-.νγ / a' 0 4-(4-( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-b]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6, 7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)тиоморфолина 1,1-диоксид Ш ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,39 (s, 1Н) , 6,75 (s, 1Н), 4,12 (s, 2Н) , 4,00 (s, 4Н), 3,79 (s, ЗН), 3,74-3,32 (m, 7Н) , 2,95 (s, 2Н), 2,58 (s, ЗН), 2,20 (s, ЗН), 1,89 (dd, J=9,8, 5, 0 Гц, 6Н) , 1,78-1,50 (т, 6Н). MS (ES+): 538,4 (М+1)+. См. пример 13 Замена 1,4дибромбут ана на 1бром-2( (2бромэтил) сульфонил ) этан
67 N -N i \\ z 3 А-, N AN >-М \ ) — / νΝ ν ζζ 5-(1,6-диметил-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-3-метил-1-((4- (пиперидин-1- ил)бицикло[2.2.2]октан-1- ил) ме тил )-4,5,6,7- тетрагидро-1Н- Ш ЯМР (400 МГц, Метанолс?4) δ 8,40 (s, 1Н) , 6,76 (s, 1Н), 4,13 (s, 2Н), 4,01 (s, ЗН), 3,82 (s, 2Н), 3,45 (d, J=ll,6 Гц, 2Н) , 2,97 (s, 2Н), 2,73 (t, См. пример 13 Замена 1,4дибромбут ана на 1,5дибромпен тан
- 105 036880
пиразоло[ 4,3-с]пиридин J=12,3 Гц, 2Н), 2,58 (s, ЗН), 2,23 (s, ЗН), 1,99-1,49 (m, 18Н), 1,38 (dd, J=14,9, 5,7 Гц, 2Н). MS (ES+): 488,3 (М+1) + .
68 N. Ή / \ 1-(4-( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4- ил)-З-метил-4,5,6, 7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)азетидин-3-ол Ή ЯМР (400 МГц, МетанолdX δ 8,50 (s, 1Η) , 6,87 (s, 1Η), 4,61-4,34 (m, 2H), 4,24 (s, 1Η) , 4,06 (d, J=6,9 Гц, 1H) , 3,94 (d, J=10,l Гц, ЗН), 3,92-3,71 (m, 2H), 3,34 (m, 2H) , 3,11 (m, 2H) , 2,69 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,74 (m, 12H). MS (ES+): 476,9 (M+l) + . Cm. пример 13 Замена 1,4дибромбут ана на 1,3дибромпро пан-2-ол
69 N у k P-Ν ч.N Г \ ... -\й - й ' ! 4-((5-(1,6-диметил-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4- 1H ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Гц, OH) , См. пример 22
- 106 036880
ил)-З-метил-4,5,6,7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-N-(2- метоксиэтил)бицикло[2.2.2 ]октан-1-амин 8,04 (s, ОН), 7,54 (d, J=8,l Гц, ОН), 6,46 (s, 1Н), 4,54 (s, 2Н) , 4,00 (s, ЗН) , 3,98 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,73 (s, 2Н) , 3,35 (s, 2Н) , 2,98 (s, ЗН) , 2,94 (s, ЗН) , 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,55 (s, ЗН), 2,23 (s, ЗН), 1,56 (s, 12Н). MS (ES+): 505,4 (М+1)+.
70 . N. \ N / ____ , и 'W — у - 1 1 ( о Z 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-N,N-бис(2- метоксиэтил)бицикло[2.2.2 ]октан-1-амин 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,15 (s, 1Н) , 6,45 (s, 1H), 4,54 (s, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,97 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,69 (s, 2H) , 3,31 (d, J=l,l Гц, 6H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,75-2,65 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,23 Cm. пример 22
- 107 036880
(s, ЗН), 1,64- 1,47 (m, 12Н). MS (ES+): 536, 4 (М+1) + .
71 nn Л й .— Ν -Ν Π . 0 ζ - fl L - Ν г г π 1 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4- ил)-З-метил-4,5, 6, 7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-N-(2- этоксиэтил)бицикло[2.2.2] октан-1-амин 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,15 (s, 1Н) , 6,45 (s, 1H), 4,54 (s, 2H) , 4,00 (s, 3H), 3,97 (dd, J=7,4, 4,1 Гц, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,52-3,46 (m, 4H) , 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 2,67 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,57 (s, 12H), 1,19-1,15 (m, 3H). MS (ES+): 492,4 (M+l)+. Cm. пример 22 Замена 1бром-2метоксиэт ана на 1бром-2этоксиэта н
72 N f / \ -<N ' :, / г zj 4-( (5-(1,6-диметил-1Н- пиразоло[3,4-b]пиридин-4- ил)-З-метил-4,5, 6, 7- 1H ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,16 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H), 4,54 (s, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,99-3,95 (m, 2H) , 3,70 (s, 2H), 3,47 См. пример 22 Замена 1бром-2метоксиэт ана на 1бром-2этоксиэта н
- 108 036880
тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)—N,N-бис(2этоксиэтил)бицикло[2.2.2] октан-1-амин (q, J=7,0 Гц, 4Н), 3,38 (t, J=6,8 Гц, 4Н), 2,90 (t, J=5, 6 Гц, 2Н), 2,71 (d, J=7,3 Гц, 4Н), 2,55 (s, ЗН), 2,23 (s, ЗН), 1,65-1,49 (m, 12Н) , 1,16 (t, J=7,0 Гц, 6Н) . MS (ES+) : 564,4 (М+1)+.
73 N Ν' У о 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6, 7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)ме тил)-Ν-(2- метоксиэтил)-Ν- метилбицикло[2.2.2]октан1-амин 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,16 (s, 1Н) , 6,46 (s, 1H), 4,54 (s, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,72 (s, 2H) , 3,43 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 2,63 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,67-1,49 (m, 12H). MS (ES+): 492,4 (M+l) + . Cm. пример 2 3
- 109 036880
74 rTOv r«·' ! ΌΗ (3S, 4R) -1- (4-((5-(1,6диметил-1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)пирролидин-3,4диол гН ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,50 (s, 1Н) , 6,87 (s, 1H) , 4,95 (m, 2H), 4,21 (m, 4H), 4,11 (s, 3H) , 3,95 (d, 5=6, 5 Гц, 2H) , 3, 66-3,35 (m, 2H), 3,32 (m, 2H) , 3,18 (m, 1H), 3,08 (s, 2H) , 2,69 (s, 3H), 2,36 (d, 5=6, 4 Гц, ЗН) , 1,88 (m, 6H), 1,79-1,57 (m, 6Η). MS (ES+): 507,4 (M+l)+. Cm. пример 13 Замена 1,4дибромбут ана на (2R,3S)- 1,4дихлорбут ан-2,3диол
75 Л ' '‘--Ί (3)-1-(4-( (5-(1,6диметил-1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)пирролидин-3-ол !Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,51 (s, 1Η) , 6,88 (s, 1Η), 4,50 (m, 1H), 4,25 (s, 2H) , 4,11 (s, 3H) , 3,97 (d, 5=5,3 Гц, 2H), 3,52-3,36 (m, 4H), 3,27 (s, 2H) , 3,10 (s, 2H) , 2,69 (s, См. пример 13 Замена 1,4дибромбут ана на (3)-1,4дибромбут ан-2-ол
- 110 036880
3H), 2,38 (d, J=4,8 Гц, 3H), 2,21-1,95 (m, 2H), 1,96-1,80 (m, 6Η), 1,801,63 (m, 6H).MS (ES+): 491,3 (M+l) + .
76 _ ,Ν 2-((4-((5-(1,6-диметил1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)амино)-Ν,Nдиметилацетамид 1H ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,17 (d, J=l,8 Гц, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,56 (s, 2H) , 4,02 (s, 3H), 4,00 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,76 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H), 3,032,95 (m, 6H) , 2,92 (t, J=5, 6 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,731,56 (m, 12H). MS (ES+): 505,4 (M+l)+. См. пример 2 4
77 .....N у , “ ' . - - г—0 Ν Ί \ J J ' r I I N—(4—((5-(1,6-диметил-1Н- пиразоло[3,4-b]пиридин-4- 1H ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,05 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H), 4,58 (t, J=6,9 Гц, 2H), См. пример 2 5
- 111 036880
ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-N-метилоксетан3-амин 4,47 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 4,44 (s, 2Н), 4,25 (q, J=7,3 Гц, 1Н) , 3,90 (s, ЗН), 3,87 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,61 (s, 2Н) , 2,79 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,44 (s, ЗН), 2,18 (s, ЗН), 2,12 (s, ЗН), 1,45 (s, 12Н). MS (ES+): 490,4 (М+1) + .
78 N У* Х-Х ' X ' 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-Ы-изопропил-Ыметилбицикло[2.2.2]октан1-амин 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,05 (s, 1Н) , 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,61 (s, 2H) , 3,38-3,27 (m, 1H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,58 (dd, J=10,0, 5,4 Cm. пример 2 5 Замена соединени я № 6 на соединени е № 55
- 112 036880
Гц, 6Н), 1,491,40 (m, 6Н), 0,92 (d, J=6,5 Гц, 6Н) . MS (ES+) : 476,4 (М+1) + .
79 Ν -Ν / _ AJ ι 1 Ν ·:-Ν ;-Ν <.Ν 7 ί Ы-циклобутил-4-((5-(1,6диметил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-N- метилбицикло[2.2.2]октан1-амин 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол64 ) δ 8,00 (s, IH) , 6,30 (s, IH) , 4,39 (s, 2H) , 3,85 (s, 3H), 3,82 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,56 (s, 2H) , 3,41-3,27 (m, IH), 2,75 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,99 (s, 3H) , 1,91 (td, J=9,8, 2,4 Гц, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,531,34 (m, 14H). MS (ES+): 488,4 (M+l)+. Cm. пример 2 5 Замена соединени я № 6 на соединени е № 54
80 N Л- \J.N- ,™. / 0 ' ΌΗ (3S, 4S)-1- (4- ( (5-(1,6- RT (способ 1): 0,97 мин. MS (ES+): 507,3 (M+l) + . См. пример 13 Замена 1,4дибромбут
- 113 036880
диметил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)пирролидин-3,4диол ана на (2S,3S) - 2,3- дигидрокс ибутан- 1,4-диилбис (4- метилбенз олсульфон ат)
81 1-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан4-амин RT (способ 2): 1,21 мин. MS (ES+): 423,3 (М+1) + . См. пример 1 Замена (TG3) на стадии 1 на (TG11)
82 N % 5-(1,6-диметил-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4- ил)-3-метил-1-((4— (пирролидин-1-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан- 1 -ил) ме тил )-4,5,6,7- тетрагидро-1Н- RT (способ 2): 1,23 мин. MS (ES+): 477,4 (М+1) + . См. пример 13 Замена соединени я № 1 на соединени е № 81
- 114 036880
пиразоло[ 4,3-с]пиридин
83 J ' г· .......Χϊ......, У fj0 г 4- ((5-(6-(4-фторфенил)-1метил-1Н-пиразоло[3,4— d]пиримидин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-1- ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин !Н ЯМР (400 МГц, Метанолd/ δ 8,55 (dd, J=8,7, 5,7 Гц, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,21 (t, J=8,8 Гц, 2H), 4,97 (s, 2H) , 4,38 (brs, 2H) , 4,06 (s, 3H), 3,80 (s, 2H) , 2,92 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 1, 80-1, 60 (m, 12H). MS (ES+): 501,3 (M+l) + . Cm. пример 11
84 NHn X β J г μ ‘--rx t ) FN 4-(4-(1-( (4- аминобицикло[2.2.2]октан1-ил)метил)-З-метил-6,7дигидро-1Н-пиразоло[4,3с]пиридин-5(4 Н)ил)пиридин-2ил)бензонитрил гН ЯМР ( 4 0 0 МГц, Метанолd/ δ 8,25 (d, J=7,4 Гц, 1H), 8,087,97 (m, 4H) , 7,56 (brs, 1Η) , 7,36 (m, 1H), 4,71 (s, 2H) , 4,09 (brs, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,93 (t, J=5,4 См. пример 12
- 115 036880
Гц, 2Н), 2,25 (s, ЗН), 1,82- 1,60 (m, 12Н). MS (ES+): 453,3 (М+1) + .
85 5 '4 -- A'' + i A З-метил-5-(2- фенилпиридин-4-ил)-1- ( (4(пирролидин-1- ил)бицикло[2.2.2]октан-1- ил)метил)-4,5, 6,7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,27 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,867,79 (m, 2H) , 7,42 (m, 2H) , 7,41-7,34 (m, 1H), 7,05 (d, J=2, 6 Гц, 1H) , 6,69 (dd, J=6, 1, 2,6 Гц, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,71 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,62 (s, 2H) , 2,73 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,53 (m, 4H), 2,19 (s, 3H) , 1,68 (s, 4H), 1,631,38 (m, 12H); MS 482,3 (M+l), rt=l,13 мин См. пример 13 Замена соединени я № 1 на соединени е № 63
- 116 036880
86 Ν -Ν -.Ν -η Ί ; Λ / 2-метил-4-(З-метил-1-((4(пирролидин-1- ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-6,7—дигидро—1Н— пиразоле[4,3-е]пиридин5(4Н)-ил)-1,7-нафтиридин 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,31 (d, J=0,8 Гц, 1Н), 8,47 (d, J=5,8 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=5, 8, 0,9 Гц, 1H) , 6,93 (s, 1H) , 4,17 (s, 2H) , 3,68 (s, 2H) , 3,58 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,90 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,70 (s, 3H) , 2,622,50 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,71 (t, J=3,2 Гц, 4H), 1,671,47 (m, 12H); MS 471,3 (M+l), rt=0,77 мин Cm. пример 13 Замена соединени я № 1 на соединени е № 3
87 L/ / nh2 F # 4- ( (5- (2-(4фторфенил)пиридин-4-ил)- З-метил-4,5, 6, 7тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-е]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок Ή ЯМР (4 0 0 МГц, МетанолdX δ 8,25-8,16 (m, 1H), 7,96-7,88 (m, 2H), 7,487,29 (m, 4H), 4,70 (s, 2H), 4,07 (brs, 2H) , 3,79 (s, 2H) , 2,92 (t, См. пример 12 Замена (4цианофени л)боронов ой кислоты на стадии
- 117 036880
тан-1-амин J=5,4 Гц, 2Н), 2,25 (s, ЗН), 1, 86-1, 60 (т, 12Н). MS (ES+) : 446,3 (М+1) + . 2 на (4фторфенил )боронову ю кислоту
88 ν ' — Ν . .0 У f j ‘F ' NH- 4-((5-(2-(2-фтор-4метилфенил)пиридин-4-ил) - З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин % ЯМР (400 МГц, Метанолdi) δ 8,22 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,597,41 (m, ЗН) , 7,36-7,22 (m, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 4,06 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,79 (s, 2H) , 2,91 (t, J=5,3 Гц, 2H) , 2,45 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,861,56 (m, 12H) . MS (ES+): 460,3 (M+l) + . См. пример 12 Замена (4цианофени л)боронов ой кислоты на стадии 2 на (2фтор-4метилфени л)боронов ую кислоту
89 w LX / nh2 4- ( (5- (2-(4- метоксифенил)пиридин-4ил)-З-метил-4,5, 6, 7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин % ЯМР (4 0 0 МГц, Метанолd( δ 8,14 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,86- 7,80 (m, 2H) , 7,41 (brs, 1H), 7,29-7,14 (m, 3H) , 4,68 (s, 2H) , 4,06 (brs, 2H), 3,91 (s, 3H) , 3,79 (s, 2H) , 2,92 (t, J=5,4 Гц, 2H) , 2,25 (s, 3H), 1,82- См. пример 12 Замена (4цианофени л)боронов ой кислоты на стадии 2 на (4метоксифе нил)борон овую
- 118 036880
1,60 (m, 12Н). MS (ES+): 458,3 (М+1) + . кислоту
90 о 4-((З-метил-5-(2-(птолил)пиридин-4-ил)4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин !Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,16 (d, 5=7,4 Гц, 1Н) , 7,76 (d, 5=8,2 Гц, 2Н), 7,52-7,40 (m, ЗН), 7,327,26 (m, 1H), 4,69 (s, 2H) , 4,07 (brs, 2H), 3,79 (s, 2H) , 2,92 (t, 5=5,4 Гц, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,84-1,54 (m, 12H). MS (ES+): 442,4 (M+l) + . См. пример 12 Замена (4цианофени л)боронов ой кислоты на стадии 2 на птолилборо новую кислоту
91 NX t-'' ' <N ~ / 4-(2-(5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-b]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)этил)бицикло[2.2.2]окт RT (способ 2): 1,33 мин. MS (ES+): 435,3 (M+l) + . См. пример 1 Замена (TG3) на стадии 1 на (TG12)
- 119 036880
ан-1-амин
92 - X/ N ~Ί ί / - .Ц 'θ'- -ΝΗ. / 4- ((5-(2,8-диметил-1,7нафтиридин-4-ил)-3-метил- 4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин !Н ЯМР (400 МГц, МетанолdX δ 8,48 (d, J=6, 3 Гц, 1H) , 8,11 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H) , 4,56 (s, 2H) , 3,92 (t, J=5,3 Гц, 2H), 3,82 (s, 2H) , 3,11 (d, J=ll,5 Гц, 8H), 2,22 (s, 3H), 1,75 (dd, J=30,l, 8,1 Гц, 12H). MS (ES+): 431,3 (M+l) + . См. пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG10)
93 - л О W. W.Z / ΝΗ2 4-((З-метил-5-(2-метил-6фенилпиридин-4-ил)- 4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин 1H ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 7,8 67,76 (m, 2H) , 7,50-7,40 (m, 3H), 7,04 (d, J=2,4 Гц, 1H) , 6,80 (d, J=2,3 Гц, 1H) , 4,36 (s, 2H), 3,79 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), См. пример 12 Замена 2хлор-4фторпирид ина на стадии 1 на 2хлор-4фтор-6метилпири дин Замена (4-
- 120 036880
2,49 (s, ЗН), 2,22 (s, ЗН) , 1,57 (s, 12Н) ; MS 442,2 (M+1), rt=l,00 мин цианофени л)боронов ой кислоты на стадии 2 на фенилборо новую кислоту
94 фл ' -J -1 V. NH- 4-((5-([2,2'-бипиридин]4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,60 (ddd, J=4,8, 1,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,34-8,25 (m, 2Η) , 7,85 (d, J=2,7 Гц, 1H) , 7,73 (td, J=7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,26-7,19 (m, 1H) , 6,68 (dd, J=5,9, 2,7 Гц, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,71 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,59 (s, 2H) , 2,69 (t, J=5,7 Гц, 2H) , 2,16 (s, 3H), 1,51-1,37 (m, 12H); MS 429, 2 (M+1), См. пример 12 Замена (4цианофени л)боронов ой кислоты на стадии 2 на пиридин- 2илборонов ую кислоту
- 121 036880
rt=0,95 мин
95 Ν -Ν φ W /—\ 0- Ν УК >-ν'Ύ1.μζ> - у - у> 5-(1,6-диметил-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-1-((4- (пиперидин-1-ил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан- 1 -ил) ме тил )-4,5,6,7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин 3Н ЯМР (400 МГц, Метанол64) δ 8,39 (s, 1Н) , 6,76 (s, 1Н), 4,12 (s, 2Н), 4,01 (т, 5Н), 3,88 (s, 2Н) , 3,39 (т, ЗН), 3,02 (т, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,58 (s, ЗН), 2,23 (s, ЗН), 2,13-1,50 (т, 14Н) , 1,38 (т, 1Н). RT (способ 2): 1,39 мин. MS (ES+): 491,4 (М+1) + . См. пример 13 Замена соединени я № 1 на соединени е № 81 и замена 1,4дибромбут ана на 1,5дибромпен тан
96 N Ч' -t -N ’ \ _ ,, V-'-N ' N - Н / г / 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4- ил)-З-метил-4,5, 6, 7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1- ил)метил)-N-(1 — метоксипропан-2- ил)бицикло[2.2.2]октан-1амин 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол64) δ 8,05 (s, 1Н) , 6,35 (s, 1Н), 4,44 (s, 2Н) , 3,90 (s, ЗН), 3,87 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 3,62 (s, 2Н) , 3,06 (6q, J=7,7, 3,4 Гц, 2Н), 3,01-2,91 (т, 1Н), 2,80 См. пример 17 Замена соединени я № 1 на соединени е № 26 и замена формальде гида на 2-, 1метоксипр опан-2-он
- 122 036880
(t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,44 (s, ЗН), 2,13 (s, ЗН), 1,51-1,42 (m, 12Н) , 0,91 (d, J=6,3 Гц, ЗН). MS (ES+): 492,4 (М+1) + .
97 Ν ’-Ν' у - - у 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4- ил)-З-метил-4,5,6, 7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-N-этил-М- метилбицикло[2.2.2]октан1-амин 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,05 (s, IH) , 6,35 (s, IH), 4,44 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H), 3,89-3,85 (m, 2H) , 3,63 (s, 2H), 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,48 (d, J=7,9 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,14 (d, J=6,6 Гц, 6H), 1,601,41 (m, 12H) , 0,99 (t, J=7,l Гц, ЗН). MS (ES+): 462,4 (M+l) + . Cm. пример 2 5 Замена соединени я № 6 на соединени е № 57
98 N % Η -./γ 1-((5-(1,6-диметил-1Н- RT (способ 2): 1,27 мин. MS (ES+): 451,3 (M+l) + . См. пример 17 Замена соединени я № 1 на
- 123 036880
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-N,Ы-диметил-2оксабицикло[2.2.2]октан4-амин соединени e № 81
99 N ’Ν 1 ρΝ -НО 2-((4-((5-(1,6-диметил1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)амино)-1(пиперидин-1-ил)этанон 1Н ЯМР (600 МГц, Метанолd4) δ 8,16 (s, 1Н) , 6,46 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,54 (dd, J=6,7, 4,5 Гц, 2H), 3,41-3,38 (m, 2H) , 3,36 (d, J=0,8 Гц, 2H), 2,91 (t, J=5, 6 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,24 (s, 3H) , 1,67 (ddd, J=12,5, 7,2, 4,0 Гц, 2H), 1,57 (m, 16H). MS (ES+): 545,4 (M+l) + . Cm. пример 2 4 Замена 2бром-N,Nдиметилац етамида на 2бром-1(пипериди н-1ил)этан1-он
- 124 036880
100 X'<AV-4--- N— (4— ( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-b]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-2-(пирролидин1-ил)ацетамид 1Н ЯМР (600 МГц, Метанолd4) δ 8,05 (s, 1Η) , 6,36 (s, 1Η), 4,44 (s, 2H) , 3,90 (s, ЗН), 3,90-3,86 (m, 2H) , 3,63 (s, 2Η), 3,03 (s, 2H), 2,832,77 (m, 2Η), 2,62-2,53 (m, 4H), 2,45 (s, ЗН), 2,14 (s, ЗН), 1,81-1,76 (m, 6Η), 1,751,71 (m, 4H), 1,51-1,46 (m, 6Η). MS (ES+): 531,4 (M+l)+. Cm. пример 2 4 Замена 2бром-N,Nдиметилац етамида на 2бром-1(пирролид ин-1ил)этан1-он
101 ν’' a'A о.. /- ' 'yN An λ 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-N-(2-метокси-2метилпропил)бицикло[2.2.2 ]октан-1-амин 1Н ЯМР (600 МГц, Метанолd4) δ 8,05 (d, J=l,1 Гц, 1H), 6,35 (s, 1H) , 4,44 (s, 2H), 3,90 (s, 3H) , 3, 90-3, 85 (m, 2H) , 3,64 (d, J=6,3 Гц, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,83-2,77 (m, 2H), 2,44 (s, См. пример 2 6
- 125 036880
ЗН), 2,13 (s, ЗН), 1,57-1,46 (m, 12Н), 1,07 (s, 6Н) . MS (ES+) : 506,4 (М+1) + .
102 Ν Ν У ,Μ ,—4 0-., ' Ν -N'-V..i ...Α- / Η 1-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5, 6, 7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)ме тил)-N-(2- метоксиэтил)-2оксабицикло[2.2.2]октан4-амин RT (способ 2): 0,18 мин. MS (ES+): 502,1 (M+Na)+. См. пример 21 Замена соединени я № 1 на соединени е № 81 и замена 2,2дифторэти лтрифторм етансульф оната на 2бромметок сиэтан
103 ,0. ц ,- 4- ( (5- (2-хлор-5,7- дигидрофуро[3,4— d]пиримидин-4-ил)-3метил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-1- гН ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 5,34 (t, J=2,6 Гц, 2H) , 4,84 (t, J=2,5 Гц, 2H) , 4,60 (s, 2Н) , 3,89 (brs, 2Н), 3,76 (s, 2Н) , См. пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG11)
- 126 036880
ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин 2,79 (t, J=5,5 Гц, 2H) , 2,20 (s, ЗН), 1,821,58 (m, 12H). MS (ES+): 429, 3 (M+l) + .
104 ΑΧ μ · V- 4-(4-( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)— 1 — метилпиперазин-2-он 1H ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,05 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,62 (s, 2H) , 3,17 (dd, J=6,3, 4,5 Гц, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,80 (m, 5H), 2,66 (dd, J=6,3, 4,5 Гц, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,48 (tq, J=9,4, 6,4, 4,7 Гц, 12H). MS (ES+): 517,3 (M+l)+. Cm. пример 2 7
105 N Λ ό Ή, / \ о N Vn X' ГЧ X. N '‘л μ μ ' / Ν- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-b]пиридин-4- 1H ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,05 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, См. пример 7 Замена 2- (диметила
- 127 036880
ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-3- (диметиламино)пропанамид 2Н) , 3,90 (s, ЗН), 3,87 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,62 (s, 2Н) , 2,80 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 2,45 (m, 5Н), 2,17 (dd, J=7,9, 6, 9 Гц, 2Н) , 2,14 (s, 6Н), 2,13 (s, ЗН), 1,80-1,73 (т, 6Н), 1,50-1,43 (т, 6Н) . MS (ES+): 519,3 (М+1) + . мино)уксу сной кислоты на 3- (диметила мино)проп ановую кислоту
106 ' .Cn'I-An -Λ / У N й δ 2-((4-((5-(1,6-диметил1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)амино)-1- (пирролидин-1-ил)этанон 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,47 (s, 1Н) , 6,82 (s, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,20 (t, J=5,5 Гц, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,81 (s, 2H) , 3,46 (t, J=6, 8 Гц, 4H), 3,00 (t, J=5,6 Гц, 2H) , 2,67 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,01 (p, J=6,6 Гц, 2H), См. пример 21. Замена 2,2дифторэти лтрифторм етансульф оната на 2-бром-1(пирролид ин-1- ил)этан- 1-он
- 128 036880
1,92 (q, J=6,7 Гц, 2Н), 1,871,78 (m, 6Н), 1,68 (dt, J=8,1, 5,9 Гц, 6Н). MS (ES+): 531,3 (М+1) +
107 y 4 -- > ' ,-N V-Ч -Γ fN ' < .0 (R)-4- (4- ( (5-(1,6диметил-1Н-пиразоло[3,4— b]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-2-метилморфолин RT (способ 1): 0,14 мин. MS (ES+): 505,3 (М+1) + . См. пример 14 Замена 1бром-2(2бромэтокс и)этана на (R)—1— бром—2— (2бромэтокс и)пропан
108 N N У ϊ 4 ? \ - z 7 Ν У-ν''Ύ '1 % Н 4 к 1-(4-( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6, 7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-4- метилпиперазин-2-он 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол64) δ 8,53 (s, 1Н) , 6,90 (s, 1Н) , 4,99 (s, 2Н), 4,27 (s, 2Н), 4,12 (s, ЗН), 4,02 (s, 2Н) , 3,92 (d, J=12,l Гц, 1Н), 3,75 (dd, J=35,3, 18,9 Гц, 5Н), 3,203,11 (m, 2Н) , См. пример 2 9
- 129 036880
2,94 (s, ЗН) , 2,71 (s, ЗН), 2,46 (s, ЗН), 2,16 (d, J=7,8 Гц, 6Н), 1,67 (d, J=6,7 Гц, 6Н). MS (ES+): 517,3 (М+1)+.
109 Ν 'T? . Ν Ν -π 5Ν - 1 0 / (3)-4-(4-( (5-(1,6- диметил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-2-метилморфолин RT (способ 1): 1,09 мин. MS (ES+): 505,4 (М+1) + . Cm. пример 14 Замена 1бром-2- (2бромэтокс и)этана на (S)-2- (2(тозилокс и)этокси) пропил-4метилбенз олсульфон ат
110 . N N ( ‘ Ν' + N ы ’Л, А .. ' ,, ( 5 N 1 о ( 'Т. (2S, 6R) -4- (4- ((5-(1,6диметил-1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол64 ) δ 8,0 6 (s, 1Н) , 6,36 (s, 1H), 4,45 (s, 2H) , 3,89 (d, J=9,6 Гц, 5H), 3,63 (s, 2H) , 3,56-3,41 (m, 2H), 2,81 (t, См. пример 14 Замена 1бром-2(2бромэтокс и)этана на (S)-2(((R)-1- тозилокси
- 130 036880
тан-1-ил)-2,6диметилморфолин J=5,5 Гц, 2Н), 2,71 (m, 2Н), 2,45 (s, ЗН), 2,13 (s, ЗН), 1,81 (т, 2Н) , 1, 60-1,30 (т, 12Н), 1,01 (d, J=6,2 Гц, 6Н). MS (ES+): 518,4 (М+1)+. пропан-2ил)окси)п ропил-4метилбенз олсульфон ат
111 ύ' Ο Ο-νΓΟ·ν ά / чу Ν ί ο ' Λ (2S,6S)-4- (4- ( (5-(1,6диметил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-2,6диметилморфолин RT (способ 1): 1,12 мин. MS (ES+): 518,4 (М+1) + . См. пример 14 Замена 1бром-2(2бромэтокс и)этана на (S)—2— ( ( (S)-1тозилокси пропан-2ил)окси)п ропил-4метилбенз олсульфон ат
112 N -Ν' О / γΝ - н V Ν-(циклобутилметил)-1- ((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4- RT (способ 1): 1,13 мин. MS (ES+): 490,4 (М+1) + . См. пример 13 Замена соединени я № 1 на соединени е № 81
- 131 036880
ил)-З-метил-4,5,6,7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-2- оксабицикло[2.2.2]октан4-амин и замена 1,4дибромбут ана на (броммети л)циклобу тан
113 N Ν X / р 6 о / X (2R,6R)-4-(4-((5-(1,6диметил-1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-2,6диметилморфолин RT (способ 1): 1,12 мин. MS (ES+): 518,4 (М+1) + . См. пример 14 Замена 1бром-2(2бромэтокс и)этана на (R)-2(((R)-1тозилокси пропан-2ил)окси)п ропил-4метилбенз олсульфон ат
114 N ч 0 01' Ν- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-2- 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол64 ) δ 8,51 (s, IH) , 6,88 (s, IH) , 5,03-4,91 (m, 2H), 4,24 (s, 2H) , 4,11 (s, 3H) , 3,93 (s, 2H) , 3,65 (s, 2H), 3,15- См. пример 7 Замена диметилгл ицина на этилглици н
- 132 036880
(этиламино)ацетамид 3,07 (m, 2H), 3,04 (q, J=7,3 Гц, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,001,88 (m, 6H), 1, 68-1,56 (m, 6H), 1,29 (t, J=7,3 Гц, ЗН) . MS (ES+): 505, 3 (M+l) +
115 N А-О З-амино-N-(4—((5-(1,6диметил-1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)пропанамид 1H ЯМР (400 МГц, Метанол64) δ 8,52 (s, 1H) , 6,89 (s, 1H), 5,08-4,91 (m,2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 3H) , 3,98 (s, 2H), 3,183,05 (m, 4H) , 2,70 (s, 3H), 2,52 (t, J=6,5 Гц, 2H) , 2,43 (s, 3H), 1,991,87 (m, 6H), 1, 67-1,54 (m, 6H). MS (ES+): 491,3 (M+l)+. Cm. пример 7 Замена диметилгл ицина на 3- ( (третбутоксика рбонил)ам ино)пропа новую кислоту
116 Ν' У ν γ ' r 1H ЯМР (400 МГц, Метанол64) δ 8,05 (s, 1H) , 6,35 (s, См. пример 10 Замена соединени
- 133 036880
6-(4-( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7- тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-2-окса-6- азаспиро[3.3]гептан 1Н), 4,59 (s, 4Н), 4,44 (s, 2Н) , 3,88 (d, J=10,9 Гц, 5Н) , 3,62 (s, 2Н), 3,40 (s, 4Н), 2,79 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,44 (s, ЗН), 2,12 (s, ЗН), 1,60-1,27 (т, 12Н). MS (ES+): 503,1 (М+1) + . я № 2 6 на соединени е № 1
117 N -N ··, о р n'A-N ' ·Ν·· / η ί / / (R)-Ν- (4- ( (5-(1,6- диметил-1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-2- (метиламино)пропанамид 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол64 ) δ 8,52 (s, 1Н) , 6,89 (s, 1H) , 5,06-4,92 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 3H) , 3,98 (s, 2H) , 3,69 (q, J=6,2, 5,6 Гц, 1H), 3,203,06 (m, 2H) , 2,70 (s, 3H), 2,62 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H), 2,00-1,88 (m, 6H), 1,69-1,57 (m, 6H), 1,44 (d, J=6,9 Гц, См. пример 7 Замена диметилгл ицина на N-(третбутоксика рбонил)N-метилD-аланин
- 134 036880
ЗН). MS (ES+): 505, 3 (М+1) + .
118 Ν % ’ 1 г - ·,. ο ρ <_ν > у у / (S) -Ν- (4- ( (5-(1,6диметил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-2- (метиламино)пропанамид 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,53 (s, 1Η) , 6,90 (s, 1Η) , 5,10-4,92 (m, 2H) , 4,26 (s, 2Η), 4,12 (s, ЗН), 4,02 (s, 2Η), 3,733,66 (m, 1H) , 3,19-3,09 (m, 2H), 2,70 (s, 3H) , 2,62 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,00-1,90 (m, 6H), 1,ΙΟΙ, 57 (m, 6H) , 1,44 (d, J=6, 9 Гц, ЗН). MS (ES+): 505,3 (M+l) + Cm. пример 7 Замена диметилгл ицина на N-(третбутоксика рбонил)N-метилL-аланин
119 -N % / \ N ;VN ,WX j >— ^.N ЦУ-N'N · V \.-=J 1-((4-(1Н-имидазол-1- ил)бицикло[2.2.2]октан-1ил)метил)-5-(1,6-диметил1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Н- !H ЯМР ( 4 0 0 МГц, Метанолd/ δ 8,0 6 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H), 7,13 (s, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,36 (s, 1H), 4,45 (s, 2H) , 3,90 (s, 5H), 3,71 (s, См. пример 15
- 135 036880
пиразоло[ 4,3-с]пиридин 2Н), 2,83 (s, 2Н), 2,45 (s, ЗН), 2,14 (s, ЗН) , 1,93 (dd, 6=9,7, 6,0 Гц, 6Н), 1,63 (dd, 6=9,7, 6,0 Гц, 6Н) . MS (ES+) : 472,3 (М+1)+
120 N '-N ф А / Λ —- N' М W'X 3 ч ~y (1R,5S)-3-(4-( (5-(1,6диметил-1Н-пиразоло[3,4b]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-8-окса-Зазабицикло[3.2.1]октан 3Н ЯМР (400 МГц, Метанол64) δ 8,05 (s, 1Н) , 6,35 (s, 1Н), 4,44 (s, 2Н) , 4,11 (s, 2Н) , 4,0 (s, ЗН), 3,81 (т, 2Н) , 3,60 (s, 2Н), 2,80 (dd, 6=10,6, 5,2 Гц, 2Н), 2,44 (s, 5Н), 2,29 (d, 6=10,7 Гц, 2Н), 2,13 (s, ЗН), 1,74 (d, 6=6, 4 Гц, 2Н) , 1,41 (s, 12Н). MS (ES+): 517,0 (М+1) + См. пример 13 Замена 1,4дибромбут ана на ((2R,5S)тетрагидр офуран- 2,5диил)бис( метилен)б ис (4метилбенз олсульфон ат)
121 N Ν -Ν .-ν Ά, \ V. У ,— __ ί - -Ν J -- Ν - h 1 Ν-(4-((5-(1,6-диметил-1Н- 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол64 ) δ 8,52 (s, 1Н) , 6,89 (s, См. пример 7 Замена диметилгл
- 136 036880
пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-2- (метиламино)ацетамид 1Н) , 5,07-4,93 (m, 2Н), 4,25 (s, 2Н), 4,12 (s, ЗН) , 3,98 (s, 2Н) , 3,66 (s, 2Н) , 3,13 (dt, J=8,l, 3,2 Гц, 2Н), 2,70 (s, ЗН), 2,68 (s, ЗН) , 2,42 (s, ЗН), 2,00-1,87 (т, 6Н), 1,69-1,57 (т, 6Н) . MS (ES+): 491,3 (М+1) + . ицина на N- (третбутоксика рбонил)Νметилглиц ин
122 - 0 / н N- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-4- метилморфолин-3карбоксамид 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,07 (s, 1Н) , 6,37 (s, 1H), 4,45 (s, 2H) , 3,89 (d, J=7,9 Гц, 5H) , 3,72 (dd, J=ll,7, 3,2 Гц, 2H) , 3,62 (s, 2H) , 3,50 (td, J=ll,6, 2,4 Гц, 1H), 3,29 (dd, J=ll,6, 10,2 Гц, 1H) , 2,80 (t, J=5,6 Гц, См. пример 7 Замена диметилгл ицина на 4метилморф олин-3карбонову ю кислоту
- 137 036880
2Н), 2,74 (d, J=12,0 Гц, 1Н) , 2,68 (s, 1Н), 2,45 (s, ЗН), 2,30 (d, J=10,0 Гц, 1Н), 2,19 (s, ЗН), 2,13 (s, ЗН), 1,83-1,72 (m, 6Н), 1,531,42 (т, 6Н). MS (ES+) : 547,3 (М+1)+.
123 '4 _ . Ν —Ν -μ У у = .. С - Ν I ОН Ν Η ' 1-((4-((5-(1,6-диметил1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)амино)-2метилпропан-2-ол 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,52 (s, 1Н) , 6,89 (s, 1H) , 5,06-4,92 (m, 2H) , 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 3H) , 3,98 (s, 2H), 3,12 (q, J=5,7, 3,9 Гц, 2H) , 2,90 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) , 1,961,81 (m, 6H), 1,79-1,63 (m, 6H), 1,29 (s, 6H) . MS (ES+) : 492,3 (M+l) + Cm. пример 14 Замена 1бром-2(2бромэтокс и)этана на 2,2диметилок сиран
- 138 036880
124 N Я NH UU /—4 Ο Η А An 2- (этиламино)-N-(4-( (3метил-5-(5-метил-1Н- пиразоло[4,З-b]пиридин-7ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-1- ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)ацетамид А ЯМР (400 МГц, Метанол- А δ 8,20 (s, 1Н), 6,65 (s, 1Н) , 4,83 (m, 4Н) , 3,63 (s, 2Н) , 3,53 (s, 2Н) , 3,01-2,84 (т, 4Н) , 2,54 (s, ЗН), 2,15 (s, ЗН), 1,84-1,74 (т, 6Н), 1,521,42 (т, 6Н), 1,17 (t, J=7,3 Гц, ЗН). MS (ES+): 491,4 (М+1) + . Cm. пример 6 Замена HG1 на HG12
125 А Ν ΑνΑν Άν я / an н <а l ii N— (4— ( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-b]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)морфолин-2карбоксамид 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,15 (s, 1Н), 6,45 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,90 (dt, J=ll,5, 2,4 Гц, 1H), 3,78 (dd, J=10,7, 2,8 Гц, 1H), 3,72 (s, 2H), 3, 63-3,54 (m, См. пример 7 Замена диметилгл ицина на 4- (третбутоксика рбонил)МО рфолин-2карбонову ю кислоту
- 139 036880
1Н), 3,10 (dd, J=12,7, 2,8 Гц, 1Н), 2,90 (t, J=5,6 Гц, 2Н), 2,78-2,72 (m, 2Н), 2,54 (s, 4Н), 2,23 (s, ЗН) , 1,921,84 (т, 6Н), 1,61-1,54 (т, 6Н) . MS (ES+) : 533,3 (М+1)+.
126 NiX ’ к N' г\ 0 kANA^N-x\ f Η Η Ν- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-3- (этиламино)пропанамид 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,51 (s, 1Н) , 6,87 (s, 1H) , 5,04-4,93 (m, 1H), 5,034,95 (m, OH), 4,95 (dddd, J=5,4, 2,7, 2,1, 1,3 Гц, 1H), 4,24 (s, 2H) , 4,11 (s, 3H) , 3,91 (s, 2H), 3,17 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,07 (p, J=7,3, 6,7 Гц, 4H) , 2,69 (s, 3H), 2,56 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,37 (s, 3H), Cm. пример 7 Замена диметилгл ицина на 3- (этиламин о)пропано вую кислоту
- 140 036880
1,97-1, 86 (т, 6Н), 1,66-1,53 (т, 6Н), 1,30 (t, J=7,3 Гц, ЗН). MS (ES+): 519,3 (М+1) + .
127 τΤ'ΤΧ < д V-ν Кд. .... W / - N-X М-этил-4-((З-метил-5-(2фенилпиридин-4-ил)4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин Ή ЯМР (400 МГц, Метанол- Т) δ 8,19 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,907,83 (m, 2H) , 7,72-7,59 (т, ЗН), 7,48 (s, 1H), 7,32 (d, J=4,8 Гц, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,03-2,88 (m, 4H), 2,25 (s, 3H) , 1,84-1,62 (m, 12H) , 1,26 (t, J=7,3 Гц, ЗН). MS (ES+): 456, 3 (M+l) + . Cm. пример 6 Замена соединени я № 1 на соединени е № 6 3 и замена оксетан3-она на ацетальде гид
128 N -η . n -N ,;--n ''VA.n -χ ,— “‘'Д V__ Q J ' (3)-4-(4-( (5-(1,6- диметил-1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-4-ил)-3-метил- RT (способ 1): 1,27 мин. MS (ES+): 505,3 (M+l) + . См. пример 14 Замена 1бром-2(2бромэтокс и)этана
- 141 036880
4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-3-метилморфолин на (S)-lхлор-3(2хлорэтокс и) -2метилпроп ан
129 N А / Ν, μ μχ μ/ (R)-4-(4-((5-(1, 6- диметил-1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-3-метилморфолин ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц, Μ δ 8,72 (d, J=5,2, 1Н) , 8,16 (d, J=l,2, 1H) , 8,00 (d, J=2,3, 1H) , 7,97 (dd, J=l,8, 5,2, 1H) , 7,93 (s, 3H), 7,84 (dd, J=2,3, 8,7, 1H) , 7,50 (s, 2H) , 7,29 (d, J=8,8, 1H) , 3,81 (s, 2H), 1,82-1,55 (m, 12H); ESIMS MS (ES+): 505,3 (M+l) + . См. пример 14 Замена 1бром-2(2бромэтокс и)этана на (R)—1— хлор-3(2- хлорэтокс и) -2- метилпроп ан
130 N г - у ^-· мд Ν-(2-метоксиэтил)-4-((3метил-5-(2-фенилпиридин- ЯМР (400 МГц, Метанол64) δ 8,19 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,88- См. пример 6 Замена соединени я № 1 на
- 142 036880
4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3- с]пиридин-1- ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин 7,83 (m, 2Н), 7, 68-7, 62 (т, ЗН), 7,48 (s, 1Н), 7,32 (brs, 1Н), 4,70 (s, 2Н), 4,08 (brs, 2Н) , 3,79 (s, 2Н) , 3,58 (t, 3=5, 0 Гц, 2Н) , 3,39 (s, ЗН), 3,10 (t, J =5,5 Гц, 2Н), 2,92 (t, 3=5,4 Гц, 2Н), 2,25 (s, ЗН), 1,861,78 (т, 6Н), 1,72-1, 62 (т, 6Н). MS (ES+): 486, 4 (М+1) + . соединени e № 63 и замена оксетан3-она на 2метоксиац етальдеги Д
131 N N У Ч ) N У-ν' 1 -л 1 VNH ‘ ί Ν- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)азетидин-3карбоксамид 2Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,47 (s, 1Н), 6,82 (s, 1H) , 4,88 (s, 2H), 4,19 (t, 3=4,8 Гц, 2H), 4,15- 4,06 (m, 7H), 3,76 (s, 2H) , 3,60-3,50 (m, 1H) , 3,00 (t, 3=5,4 Гц, 2H), См. пример 7 Замена диметилгл ицина на 1-(третбутоксика рбонил)аз етидин-3карбонову ю кислоту
- 143 036880
2,69 (s, ЗН) , 2,26 (s, ЗН), 1,93-1, 84 (m, 6H), 1,63-1,53 (m, 6H) . MS (ES+): 503,4 (M+l) + .
132 'Г ' г г 7 ум / н N-(4- ( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)ме тил)бицикло[2.2.2]о к тан-1-ил)-2- (этил(метил)амино)ацетами Д IH ЯМР (400 МГц, Метанол64) δ 8,16 (s, IH) , 6,46 (s, IH), 4,55 (s, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,98 (t, J=5,5 Гц, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,91 (t, J=5, 6 Гц, 2H) , 2,88 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,47 (q, J=7,2 Гц, 2H) , 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,93-1,85 (m, 6H), 1,631,55 (m, 6H), 1,05 (t, J=7,2 Гц, ЗН). MS (ES+): 519,3 (M+l) + . См. пример 7 Замена диметилгл ицина на и-этил-Nметилглиц ин
133 N - М , F (—' о । ”7 Ν —Ν --N ’и A 'i. = — к Υ’-1 Ν Г’ Η RT (способ 1): 1,04 мин. MS (ES+): 535,3 См. пример 2 9
- 144 036880
Ν- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-2- (3фторазетидин-1- ил)ацетамид (М+1) + .
134 -A / 2- (бис(тридейтерометил)амин о)-N-(4-( (5-(1,6-диметил1Н-пиразоло[3,4- Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)ацетамид 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол64 ) δ 8,05 (s, 1Н) , 6,35 (s, 1H), 4,44 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H), 3,87 (t, J=5,6 Гц, 2H), 3,62 (s, 2H) , 2,80 (t, J=5,6 Гц, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,821,73 (m, 6H), 1,51-1,45 (m, 6H). MS (ES+): 511,3 (M+l)+. Cm. пример 7 Замена диметилгл ицина на Ν,Νдиметил66глицинову ю соль НС1
135 N Ij _ о Ν ’^'1 I КП '----- Ν ' - Η Ν- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4- ил)-З-метил-4,5,6,7- RT (способ 1): 1,05 мин. MS (ES+): 478,3 (M+l) + . См. пример 3 0
- 145 036880
тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-2гидроксиацетамид
136 N -N , _ ОН '—ί -— - и ! f Ν —Ν \ ϊ. ~ — -Ν ^'4 ' Γ Ν- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-b]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-2-(3- гидроксиазетидин-1ил)ацетамид RT (способ 1): 0,98 мин. MS (ES+): 533,3 (М+1) + . Cm. пример 3 0
137 N А 1 Г ОН (3-(((4-((5-(1,6-диметил1Н-пиразоло[3,4— Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1- ил)амино)метил)оксетан-3ил)метанол Ч ЯМР (400 МГц, МетанолdX δ 8,15 (s, 1Н), 6,45 (s, 1H) , 4,54 (s, 2H), 4,50-4,34 (m, 4H), 4,03-3,94 (m, 5H), 3,76 (s, 2H), 3,73 (s, 2H) , 2,962,81 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,57 (m, 12H). MS (ES+): См. пример 14 Замена 1бром-2(2бромэтокс и)этана на (3 — (броммети л)оксетан -3ил)метано л
- 146 036880
520,4 (М+1) + .
138 Ν '--ft --ftл Ν- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-2-(N- метилметилсульфонамидо)ац етамид 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,53 (s, 1Η) , 6,90 (s, 1Η) , 4,97 (d, J=15,5 Гц, 2H) , 4,26 (s, 2Η), 4,12 (s, ЗН), 4,01 (s, 2Η), 3,77 (s, 2H), 3,20-3,09 (m, 2Η) , 2,95 (s, ЗН), 2,88 (s, ЗН), 2,70 (s, ЗН), 2,45 (s, ЗН) , 1,981,88 (m, 6H), 1,62 (dd, J=10,l, 5,8 Гц, 6H) . MS (ES+): 569,2 (М+1) + . См. пример 18 Замена соединени я № 1 на соединени е № 12 6
139 N - Ν л ( г- ч — 0 ' +' . pN +--N ft Ν- (4- ( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)-2-(N- 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,54 (s, 1Н) , 6,91 (s, 1H) , 5,07-4,95 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,03 (s, 2H) , 3,94 (d, J=14,3 Гц, См. пример 7 Замена соединени я № 1 на соединени е № 12 6 и замена 2(диметила
- 147 036880
метилацетамидо)ацетамид 2Н) , 3,16 (q, J=4,1, 2,9 Гц, 2Н) , 3,05 (s, 2Н), 2,87 (s, 1Н), 2,71 (s, ЗН), 2,47 (s, ЗН), 2,12 (s, 2Н), 2,01 (s, 1Н) , 1,93 (ddd, J=9,2, 5, 5, 2,9 Гц, 6Н), 1,62 (dt, J=ll,0, 5,3 Гц, 6Н). MS (ES+): 533,3 (М+1) + . мино)уксу сной кислоты на уксусную кислоту
140 D 0-4 N d- N 7 N'i-N^VN 0 Λ 4-((З-метил-5-(6-метил-1(тридейтерометил)-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3— с]пиридин-1- ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин 1Н ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,51 (s, 1Н) , 6,88 (s, 1H) , 5,04-4,94 (m, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 3,98 (s, 2H), 3,783,56 (m, 2H) , 3,11 (d, J=5,1 Гц, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,851,66 (m, 12H). MS (ES+): 423,3 (M+l) + . См. пример 16
- 148 036880
141 \ Ν Ν , У , . - он Ν ' Г- ϊ- Ν % \ Κ Ν 6 ' > η 1ο' (S)-Ν-(4-((5-(1-ЭТИЛ-6метил-1Н-пиразоло[3,4b]пиридин-4-ил)-3-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)морфолин-3карбоксамид 3Н ЯМР (400 МГц, Метанол- 64) δ 8,49 (s, 1Н) , 6,82 (s, 1Н) , 4,87 (s, 2Н) , 4,47 (q, J =7,2 Гц, 2Н), 4,22-4,10 (т, ЗН), 4,02-3,86 (т, 2Н), 3,773,53 (т, 4Н) , 3,31-3,16 (т, 2Н) , 2,99 (t, 6=5,2 Гц, 2Н), 2,67 (s, ЗН) , 2,25 (s, ЗН), 1,93-1,82 (т, 6Н), 1,64-1,46 (т, 9Н) . MS (ES+): 547,4 (М+1) + . См. пример 8 Замена HG1 на HG13
142 Ν N ; Ν ' -N — R -и Α θ _ - — _,Ν 4-·Ν Η Г н Ν- (4-( (5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5, 6, 7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)— 3 — (метиламино)пропанамид 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол64) δ 8,53 (s, 1Н) , 6,90 (s, 1Н) , 5,06-4,93 (т, 2Н) , 4,26 (s, 2Н), 4,12 (s, ЗН) , 3,99 (s, 2Н) , 3,15 (6t, J=10,7, 5, 8 Гц, 4Н) , См. пример 7 Замена диметилгл ицина на 3- (метилами но)пропан овую кислоту
- 149 036880
2,69 (d, J=5,5 Гц, 6H), 2,56 (t, J=6,4 Гц, 2H), 2,44 (s, ЗН), 1,99-1,88 (m, 6H), 1,671,56 (m, 6Η). MS (ES+): 505, 3 (M+l) + .
143 N N Ν' η 1 -J Y' r N [ί / N-циклобутил-!-((5-(1,6диметил-1Н-пиразоло[3,4b]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)-2оксабицикло[2.2.2]октан4-амин ΖΗ ЯМР ( 4 0 0 МГц, Метанолd4) δ 7,96 (s, 1Н), 6,27 (s, 1H) , 4,36 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,72 (m, 2H) , 3,64 (m, 2H ), 3,41 (s, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,80 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,69-1,26 (m, 11H). MS (ES+) : 476,4 (M+l) + . См. пример 6 Замена соединени я № 1 на соединени е № 81 и замена оксетан3-она на циклобута нон
144 1АА Ал Д Al An ASA А/ / h Ы-циклобутил-4-((3-метил5-(2-фенилпиридин-4-ил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н- 1H ЯМР (400 МГц, Метанолd4) δ 8,22 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7,55 (d, J=7,0 Гц, 2H), 7,46 См. пример 6 Замена соединени я № 1 на соединени
- 150 036880
пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)ме тил)бицикло[2.2.2]о к тан-1-амин (т, ЗН), 7,25 (d, J=2,4 Гц, 1Н) , 6,92 (dd, J=6, 1, 2,5 Гц, 1Н) , 4,39 (s, 2Н), 3,82 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3,70 (s, 2Н), 3,43 (т, 1Н), 2,81 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 2,23 (s, ЗН), 2,112,01 (т, 2Н), 1,78-1,64 (т, 2Н) , 1,62-1,51 (т, 2Н), 1,54 (т, 12Н); MS 482,3 (М+1), rt=l,05 мин е № 63 и замена оксетан3-она на циклобута нон
145 V, ·' 0 1 . - - ί, --Ν о f трет-бутил-(4-( (5- (Ι- ο тил-6-метил-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)карбамат RT (способ 2): 2,24 мин. MS 535, 1 (М+1) См. соединени е № 157 Продукт стадии 1
- 151 036880
146 HN4 V'' N yN >.Ν Υ к.о )=ν \—(/ ' 'q-ή-ν и / y-Ν Н трет-бутил-(4-((3-метил5-(2-метил-7Н- пирроло[2,З-d]пиримидин4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло[4,3- с]пиридин-1- ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)карбамат MS (ES+): 507,3 (М+1)+ Cm. пример 4
147 У Ή А г\ - ТТ К ' / трет-бутил-(4-((3-метил5-(2-метил-1,7- нафтиридин-4-ил)-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-ил)карбамат Ή ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1Н), 8,73 (d, J=5,9 Гц, 1H), 8,34-7,92 (m, 2H) , 7,39 (s, 1H) , 4,68 (s, 2H), 4,03 (t, J=5, 2 Гц, 2H) , 3,72 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,51 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 1,80-1,45 (m, 12H). ESIMS масса/заряд 518,0 (M+ + 1) См. пример 3
- 152 036880
148 ,Ns ^N^TOJok трет-бутил-(4-( (5-(1,6диметил-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-4-ил)-3-метил4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)ме тил)бицикло[2.2.1]г е птан-1-ил)карбамат 1Н ЯМР (600 МГц, Метанол64) δ 8,16 (з, 1Н) , 6,47 (з, 1Н) , 4,56 (з, 2Н) , 4,08 (з, 2Н) , 4,00 (6, J=4,9 Гц, 5Н), 2,92 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 2,55 (S, ЗН), 2,24 (з, ЗН) , 1,80 (s, 2Н), 1,741,59 (m, 7Н) , 1,40 (з, ЮН) . MS (ES+): 506, 3 (М+1) + . См. соединени е № 44 Продукт стадии 1
149 ы. Ν 'η. β AN 0 ’NH. 4-((5-(1,6-диметил-1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин4-ил)-З-метил-4,5,6,7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин RT (способ 1): 1,78 мин. MS (ES+): 421,4 (М+1)+ См. пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG17)
150 V N N 5 N Ν '-Ν χ / X' . ·<^-νη2 / γ- 4-((5-(1-этил-6-метил-1Н- пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4- ТН ЯМР (400 МГц, Метанол64) δ 8,39 (з, 1Н) , 6,71 (з, 1Н), 4,37 (q, 6=7,2 Гц, 2Н), См. пример 1 Замена (HG1) на стадии 1 на (HG14)
ил)-З-метил-4,5, 6, 7тетрагидро-1Н- пиразоло[4,3-с]пиридин-1ил)метил)бицикло[2.2.2]ок тан-1-амин 4,09 (t, 6=5,1 Гц, 2Н), 3,70 (з, 2Н) , 3,25 (m, 2Н) , 2,89 (t, 6=5,3 Гц, 2Н) , 2,56 (з, ЗН), 2,15 (з, ЗН), 1,78-1,28 (т, 15Н). MS (ES+): 434,6 (М+1) + .
Введение и фармацевтические композиции.
В отношении вариантов терапевтического применения соединений согласно настоящему изобретению такие соединения вводят в терапевтически эффективных количествах либо отдельно, либо в качестве части фармацевтической композиции.
- 153 036880
Соответственно, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ. Для целей настоящего изобретения, если не обозначено иным образом, сольваты и гидраты обычно подразумевают композиции. Предпочтительно фармацевтически приемлемые носители являются стерильными.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может находиться в однократной дозе, составляющей приблизительно 1-1000 мг активного(ых) ингредиента(ов) для субъекта приблизительно 50-70 кг. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций зависит от вида субъекта, веса тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, лечение которых осуществляют, или их тяжести. Лечащий врач, клиницист или ветеринар обычного уровня квалификации может легко определить эффективное количество каждого активного ингредиента, необходимое для предупреждения, лечения или ингибирования прогрессирования нарушения или заболевания.
Вышеупомянутые параметры дозировки являются очевидными в тестах in vitro и in vivo с применением преимущественно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, нечеловекообразных обезьян или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять in vitro в виде растворов, например водных растворов, и in vivo либо энтерально, либо парентерально, преимущественно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. In vitro дозировка может находиться в диапазоне от приблизительно 10-3 до 10-9 молярной концентрации. Терапевтически эффективное количество in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне приблизительно 0,1-500 мг/кг.
Активность соединения по настоящему изобретению можно оценить посредством следующих способов in vitro и in vivo.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать с применением способов, которые предусматривают смешивание соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемых солей с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами. В качестве примера фармацевтические композиции по настоящему изобретению изготавливают посредством способов смешивания, гранулирования и/или нанесения покрытия с применением соединения по настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы, содержащие соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может содействовать разрушению некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению можно получать с применением безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги и условий с низким содержанием влаги или низкой влажностью. Безводную фармацевтическую композицию можно получать и хранить таким образом, чтобы сохранялась ее безводная природа. Соответственно, безводные композиции упаковывают с применением материалов, которые, как известно, предотвращают воздействие воды, так чтобы их можно было включать в подходящие рецептурные наборы. Примеры подходящей упаковки включают без ограничения герметично закрытые виды фольги, пластиковые материалы, контейнеры с однократной дозой (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные безъячейковые упаковки.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтические композиции и лекарственные формы, которые содержат одно или несколько средств, которые снижают скорость, с которой соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента будет распадаться. Такие средства, которые упоминаются в данном документе как стабилизаторы, включают без ограничения антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферы для регулирования pH или солевые буферы и т.д.
Фармацевтическую композицию можно составлять для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, ректальное введение, трансдермальное введение, парентеральное, внутривенное введение, внутримышечное введение, легочное введение, ингаляционное введение, интраназальное введение, офтальмическое введение и местное введение.
Лекарственные формы для перорального введения.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить перорально в виде отдельных лекарственных форм, где такие лекарственные формы включают без ограничения капсулы, желатиновые капсулы, каплеты, таблетки, жевательные таблетки, пастилки для рассасывания, диспергируемые порошки, гранулы, сиропы, ароматизированные сиропы, растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях, съедобные пены или взбитые массы и жидкие эмульсии по типу масло в воде или жидкие эмульсии по типу вода в масле.
- 154 036880
Соответственно, для перорального введения фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие эффективное количество соединения по настоящему изобретению, могут быть изготовлены в твердой форме (в том числе без ограничения капсулы, желатиновые капсулы, твердые или мягкие капсулы, таблетки, жевательные таблетки, пастилки для рассасывания, каплеты, пилюли, гранулы или диспергируемые порошки) или в жидкой форме (в том числе без ограничения растворы, водные или масляные суспензии, сиропы, настойки, пены, взбитые массы или эмульсии). Фармацевтические композиции могут подвергаться стандартным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать стандартные инертные разбавители, смазывающие средства или буферные средства, а также вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы и буферы, и т.д.
Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным из уровня техники, для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих средств, ароматизирующих средств, красящих средств и консервирующих средств, с целью обеспечения препаратов, которые являются фармацевтически эстетичными и имеют привлекательный вкус.
Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с одним или несколькими из:
a) разбавителей, например лактозы, декстрозы, сахарозы, маннита, сорбита, целлюлозы и/или глицина;
b) смазывающих средств, например диоксида кремния, талька, стеариновой кислоты, ее магниевой или кальциевой соли и/или полиэтиленгликоля; для таблеток также
c) связующих средств, например алюмосиликата магния, крахмальной пасты, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия и/или поливинилпирролидона; при необходимости
d) разрыхлителей, например видов крахмала, агара, альгиновой кислоты или ее натриевой соли или шипучих смесей; и
е) абсорбентов, красителей, ароматизаторов и подсластителей.
Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Такие вспомогательные вещества представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие средства, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие средства, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть либо покрытыми пленкой, либо покрытыми энтеросолюбильным покрытием в соответствии со способами, известными из уровня техники. Таблетки являются непокрытыми или покрытыми посредством известных методик для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечения устойчивого действия в течение более длительного периода. Например, можно использовать материал для обеспечения замедленного действия, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Лекарственные формы для парентерального применения.
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят парентерально посредством различных путей, в том числе без ограничения подкожного, внутривенного (в том числе болюсная инъекция), внутримышечного и внутриартериального.
Некоторые композиции для инъекции представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории преимущественно получают из жировых эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные средства, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, ускорители растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически значимые вещества. Указанные композиции получают в соответствии с традиционными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия соответственно, и содержат приблизительно 0,1-75%, или содержат приблизительно 1-50% активного ингредиента.
Лекарственные формы для местного применения.
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению вводят посредством местного применения фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, в виде лосьона, геля, мази, раствора, эмульсии, суспензии или крема.
Подходящие композиции для местного применения, например в отношении кожи и глаз, включают водные растворы, суспензии, мази, крема, гели или распыляемые составы, например для доставки посредством аэрозоля или т.п. Такие системы для местной доставки будут, в частности, подходящими для
- 155 036880 накожного применения, например для лечения рака кожи, например для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и т.п. Они, таким образом, являются особенно подходящими для применения в составах, в том числе косметических, для местного применения, хорошо известных из уровня техники. Таковые могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, средства для увеличения тоничности, буферы и консерванты.
Как используется в данном документе, местное применение может также относится к ингаляционному или интраназальному применению. Их можно удобно доставлять в виде сухого порошка (либо отдельно, в качестве смеси, например сухой смеси с лактозой, либо частицы смешанных компонентов, например с фосфолипидами) из ингалятора сухого порошка или подачи распыляемого аэрозоля из контейнера под давлением, насоса, спрея, распылителя или небулайзера с применением подходящего распыляющего вещества или без него.
Ректальное введение.
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению по настоящему изобретению вводят ректально в виде суппозиториев, клизм, мази, кремов, пен для ректального применения или гелей для ректального применения. В определенных вариантах осуществления такие суппозитории получают из жировых эмульсий или суспензий, масла какао или других глицеридов.
Введение посредством депо.
В определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению по настоящему изобретению составляют в виде депо-препарата. Такие составы вводят посредством имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или посредством внутримышечной инъекции. В определенных вариантах осуществления такие составы включают полимерные или гидрофобные материалы (например, такие как эмульсия в приемлемом масле), или ионообменные смолы, или умеренно растворимые производные, например, такие как умеренно растворимая соль.
Комбинированное лечение.
Соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтические композиции, предусмотренные в данном документе, вводят отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами.
Комбинация по настоящему изобретению может находиться в однократной дозе, составляющей приблизительно 1-1000 мг активного(ых) ингредиента(ов) для субъекта приблизительно 50-70 кг. Терапевтически эффективная доза комбинаций зависит от вида субъекта, веса тела, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, лечение которых осуществляют, или их тяжести. Лечащий врач, клиницист или ветеринар обычного уровня квалификации может легко определить эффективное количество каждого активного ингредиента, необходимое для предупреждения, лечения или ингибирования прогрессирования нарушения или заболевания.
Вышеупомянутые параметры дозировки являются очевидными в тестах in vitro и in vivo с применением преимущественно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, нечеловекообразных обезьян или выделенных органов, тканей и их препаратов. Соединения по настоящему изобретению можно применять in vitro в виде растворов, например водных растворов, и in vivo либо энтерально, либо парентерально, преимущественно внутривенно, например в виде суспензии или водного раствора. In vitro дозировка может находиться в диапазоне от приблизительно 10-3 молярной до 10-9 молярной концентрации. Терапевтически эффективное количество in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне приблизительно 0,1-500 мг/кг.
Активность соединения по настоящему изобретению можно оценить посредством следующих способов in vitro и in vivo.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, либо перед, либо после них. Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно посредством того же или различных путей введения или совместно в составе той же фармацевтической композиции, что и другие средства.
Терапевтическое средство представляет собой, например, химическое соединение, пептид, антитело, фрагмент антитела или нуклеиновую кислоту, которые являются терапевтически активными или повышают терапевтическую активность при введении пациенту в комбинации с соединением по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а). Необязательно фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, описанный выше.
Настоящее изобретение предусматривает продукт, содержащий соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение аутоиммунного заболевания или состояния, опосредованных активностью эндосомального Toll-подобного рецептора
- 156 036880 (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любой его комбинации (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9). Продукты, предусмотренные в виде объединенного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) совместно в той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) в отдельной форме, например в форме набора.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает продукт, содержащий соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение аутоиммунного заболевания или состояния, опосредованных активностью TLR7, TLR7 и TLR8 или TLR7, TLR8 и TLR9. Продукты, предусмотренные в виде объединенного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) совместно в той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) в отдельной форме, например в форме набора.
Настоящее изобретение предусматривает продукт, содержащий соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение аутоиммунного заболевания или состояния, опосредованных активностью сигнального пути эндосомального Tollподобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любой его комбинации. Продукты, предусмотренные в виде объединенного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) совместно в той же фармацевтической композиции, или соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) и другое(ие) терапевтическое(ие) средство(а) в отдельной форме, например в форме набора.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает набор, содержащий две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk). В одном варианте осуществления набор содержит средства для содержания указанных композиций по отдельности, такие как контейнер, разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, как правило, применяемая для упаковки таблеток, капсул и т. п.
Набор по настоящему изобретению можно применять для введения различных лекарственных форм, например для перорального и парентерального применения, для введения отдельных композиций с различными интервалами между введениями доз или для титрования отдельных композиций одна относительно другой. В целях содействия соблюдению приема препарата набор по настоящему изобретения, как правило, содержит инструкции по введению.
В видах комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одними и теми же или различными производителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство можно объединять в комбинированной терапии (i) до того, как комбинированный продукт попадает к лечащим врачам (например, в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самими лечащими врачами (или под наблюдением лечащего врача) незадолго до введения; (iii) в самих пациентах, например в ходе последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.
В определенных вариантах осуществления видов комбинированной терапии, описанных в данном документе, соединение по настоящему изобретению и дополнительное(ые) терапевтическое(ие) средство(а) действуют аддитивно. В определенных вариантах осуществления видов комбинированной терапии, описанных в данном документе, соединение по настоящему изобретению и дополнительное(ые) терапевтическое(ие) средство(а) действуют синергетически.
Дополнительные терапевтические средства, применяемые в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают без ограничения противовоспалительные средства, иммуномодулирующие средства, иммунодепрессивные средства, цитокины, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), противомалярийные соединения, противоревматические соединения, ингибиторы фактора активации B-клеток (BAFF), ингибиторы стимулятора B-лимфоцитов (BLyS) и стероидные гормоны.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), применяемые в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают без ограничения салициловую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, метилсалицилат, дифлунизал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, этодолак, мефенаминовую кислоту, меклофенамат натрия, толме- 157 036880 тин, кеторолак, диклофенак, ибупрофен, напроксен, напроксен натрий, фенопрофен, кетопрофен, флурбипрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, набуметон, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон и нимесулид.
Противоревматическое соединение, применяемое в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включает без ограничения метотрексат.
Противомалярийное соединение, применяемое в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включает без ограничения хлорохин и гидроксихлорохин.
Ингибиторы фактора активации B-клеток (BAFF), также известные как ингибиторы стимулятора Bлимфоцитов (BLyS), применяемые в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают без ограничения белимумаб (Benlysta®), блисибимод и BR3-Fc.
Иммунодепрессивные средства, применяемые в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают без ограничения микофенолата мофетил (MMF), микофеноловую кислоту, циклофосфамид, азатиоприн и лаквинимод (5-хлор-N-этил-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-N-фенил-1,2дигидрохинолин-3-карбоксамид).
Стероидные гормоны, применяемые в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, включают без ограничения дегидроэпиандростерон (DHEA).
Определенные аспекты фармацевтических композиций и комбинаций по настоящему изобретению предусмотрены в следующем перечне дополнительных пронумерованных вариантов осуществления. Необходимо понимать, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 93. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 94. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или формулы (Ia-Ip) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 95. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (II) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 96. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 97. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 98. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или формулы (Ia-Ip) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 99. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (II) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 100. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 101. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, дополнительно содержащая один или несколько дополнительных терапевтических средств, независимо выбранных из противовоспалительных средств, иммуномодулирующих средств, иммунодепрессивных средств, цитокинов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), противомалярийных соединений, противоревматических соединений, ингибиторов фактора активации B-клеток (BAFF), ингибиторов стимулятора B-лимфоцитов (BLyS) и стероидных гормонов.
Вариант осуществления 102. Комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемой соли и одно или несколько дополнительных терапевтических средств и необязательно дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель, где дополнительное терапевтическое средство независимо выбрано из противовоспалительных средств, иммуномодулирующих средств, иммунодепрессивных средств, цитокинов, нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID), противомалярийных соединений, противоревматических соединений, ингибиторов фактора активации B-клеток (BAFF), ингибиторов стимулятора B-лимфоцитов (BLyS) и стероидных гормонов.
- 158 036880
Фармакология и применимость.
Соединения согласно настоящему изобретению, в целом, представляют собой ингибиторы эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9) и могут, таким образом, являться пригодными в лечении аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с активностью эндосомального Tollподобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9). Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению могут являться пригодными в лечении аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки, кожной волчанки, дискоидной волчанки, смешанного заболевания соединительной ткани, первичного билиарного цирроза, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, гнойного гидраденита, дерматомиозита, полимиозита, синдрома Шегрена, артрита, ревматоидного артрита или псориаза.
Соединения согласно настоящему изобретению, как правило, представляют собой ингибиторы TLR7, TLR7 и TLR8 или TLR7, и TLR8, и TLR9 и могут, таким образом, являться пригодными в лечении аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с активностью TLR7, активностью TLR7 и TLR8 или активностью TLR7, и TLR8, и TLR9. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению могут являться пригодными в лечении аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки, кожной волчанки, дискоидной волчанки, смешанного заболевания соединительной ткани, первичного билиарного цирроза, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, гнойного гидраденита, дерматомиозита, полимиозита, синдрома Шегрена, артрита, ревматоидного артрита или псориаза.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению, в целом, представляют собой ингибиторы сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций и могут, таким образом, являться пригодными в лечении аутоиммунных заболеваний, ассоциированных с активностью сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций. Соответственно, соединения согласно настоящему изобретению могут являться пригодными в лечении аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки, кожной волчанки, дискоидной волчанки, смешанного заболевания соединительной ткани, первичного билиарного цирроза, иммунной тромбоцитопенической пурпуры, гнойного гидраденита, дерматомиозита, полимиозита, синдрома Шегрена, артрита, ревматоидного артрита или псориаза.
Соединения согласно настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют значимые фармакологические свойства, например, показанные с помощью тестов in vitro и in vivo, представленных в данном документе, и, следовательно, предназначены для терапии или для применения в качестве химических веществ для исследований, например в качестве фармакологически активных соединений.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению в терапии, где терапия представляет собой лечение аутоиммунного заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством ингибирования эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9). В другом варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
В дополнительном варианте осуществления терапия представляет собой лечение аутоиммунного заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством ингибирования TLR7, TLR7 и TLR8 или TLR7, и TLR8, и TLR9. В другом варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению в терапии, где терапия представляет собой лечение аутоиммунного заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством ингибирования сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) и любых его комбинаций. В другом варианте осуществления аутоиммунное заболевание выбрано из аутоиммунного заболевания, такого как системная красная волчанка, кожная волчанка, дискоидная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения аутоиммунного заболевания, лечение которого осуществляют посредством ингибирования эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе
- 159 036880 без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), где способ предусматривает введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk). В дополнительном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения аутоиммунного заболевания, лечение которого осуществляют посредством ингибирования TLR7, TLR7 и TLR8 или TLR7, и TLR8, и TLR9, где способ предусматривает введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk). В дополнительном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения аутоиммунного заболевания, лечение которого осуществляют посредством ингибирования сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций, где способ предусматривает введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk). В дополнительном варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Таким образом, в качестве дополнительного варианта осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9). В другом варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью TLR7, TLR7 и TLR8 или TLR7, и TLR8, и TLR9. В другом варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
В качестве дополнительного варианта осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых комбинаций. В другом варианте осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Определенные аспекты вариантов применения соединений согласно настоящему изобретению и способов лечения согласно настоящему изобретению предусмотрены в следующем перечне дополнительных пронумерованных вариантов осуществления.
Необходимо понимать, что характеристики, описанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими описанными характеристиками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 103. Способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
- 160 036880
Вариант осуществления 104. Способ лечения аутоиммунного, ассоциированного с активностью эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемой соли, и при этом аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 105. Способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
Вариант осуществления 106. Способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемой соли, и при этом аутоиммунное представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 107. Способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с:
i) активностью TLR7, или ii) активностью TLR7 и активностью TLR8, или iii) активностью TLR7, и активностью TLR8, и активностью TLR9, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемой соли, таким образом осуществляя лечение заболевания.
Вариант осуществления 108. Способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с:
i) активностью TLR7, или ii) активностью TLR7 и активностью TLR8, или iii) активностью TLR7, и активностью TLR8, и активностью TLR9, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемой соли, и при этом аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 109. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9).
Вариант осуществления 110. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), где аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 111. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-р) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций.
Вариант осуществления 112. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций, где аутоиммунное заболевание представля- 161 036880 ет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 113. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с:
i) активностью TLR7, или ii) активностью TLR7 и активностью TLR8, или iii) активностью TLR7, и активностью TLR8, и активностью TLR9, где аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 114. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9).
Вариант осуществления 115. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций (в том числе без ограничения TLR7/8, TLR7/8/9, TLR7/9 и TLR8/9), где аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 116. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций.
Вариант осуществления 117. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора (например, TLR7, TLR8 или TLR9) или любых его комбинаций, где аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Вариант осуществления 114. Соединение формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания, ассоциированного с:
i) активностью TLR7, или ii) активностью TLR7 и активностью TLR8, или iii) активностью TLR7, и активностью TLR8, и активностью TLR9, где заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.
Вариант осуществления 115. Применение соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, в которое вовлечена активность TLR7, активность TLR7 и TLR8 или активность TLR7, и TLR8, и TLR9.
Вариант осуществления 116. Применение соединения формулы (A), формулы (I), формулы (II), формулы (Ia-Ip) или формулы (IIa-IIk) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, где аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
Анализы.
Соединения согласно настоящему изобретению анализировали в анализах, описанных в следующих абзацах.
Получение тестируемого соединения.
Соединения, как правило, серийно разбавляли (1/3) в DMSO, и вносили в стерильные 384-луночные
- 162 036880 планшеты для тканевых культур, и хранили до готовности к применению. Каждое десятикратное разбавление, как правило, вносили в трех повторностях в параллельные ряды.
Анализы антагониста TLR7, TLR8 и TLR9 в РВМС человека.
Выделение РВМС.
Свежую кровь отбирали у нормальных человеческих доноров при письменном информированном согласии в гепаринизированные шприцы утром в день анализа. Кровь разбавляли в среде RPMI-1640, и лейкоциты отделяли от эритроцитов посредством центрифугирования (800 g, 15', 0 ускорение, 0 торможение) в градиенте фиколла. Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) отделяли от тромбоцитов посредством серий центрифугирований при низкой скорости (1000 об./мин, 10') в PBS+5% HI-FBS и 1 мМ EDTA. Очищенные РВМС ресуспендировали в среде для анализа (RPMI-1640 с Glutamax (Invitrogen) с добавлением 5% HI-FBS, 10 мМ HEPES, 50 мкМ β-меркаптоэтанола и 100 мг/л коктейля пенициллин/стрептомицин). Жизнеспособные РВМС подсчитывали на гемоцитометре и выдерживали на льду до готовности к высеванию. Общая трансфекция посредством обработки агонистом
Обеспечивали образование комплекса агониста TLR7/8 ssRNA40 (IDT) в 4х концентрации (4 мкг/мл или 40 мкг/мл для анализов TLR8 или TLR7 соответственно) с 10% DOTAP (Roche) в среде для анализа в течение 30 мин перед добавлением к суспензии РВМС (5 миллионов клеток/мл). После добавления конечная концентрация ssRNA40 в суспензии TLR7/8-стимулированных РВМС составляла 1 мкг/мл для анализа TLR8 и 10 мкг/мл для анализа TLR7. Конечная концентрация DOTAP составляла 2,5%.
Разбавленные РВМС (5 миллионов клеток/мл) обрабатывали 4х агонистом TLR9 ODN2216 (Invivogen). Конечная концентрация ODN2216 в суспензии TLR9-стимулированных РВМС составляла 0,3 мкМ.
Высевание РВМС и обработка соединением.
Стимулированные агонистом РВМС высевали на обработанные соединением 384-луночные планшеты при 150000 клеток/лунка. Нестимулированные РВМС высевали в качестве контролей на каждый планшет. Объем высевания составлял 40 мкл на лунку. Концентрация DMSO в каждой лунке составляла 0,25%.
Отдельный планшет без соединений с титрами ssRNA40 и ODN2216 включали в каждый анализ для измерения ответа на агонист преп. РВМС каждого донора. Аналитические планшеты помещали в инкубатор для тканевой культуры (37°C, 5%CO2) на 14-16 ч. После данной инкубации планшеты центрифугировали и хранили при -20°C до проведения их анализа.
Анализ TR-FRET IL-6 в отношении активности TLR8.
1) Применяли набор Cisbio Human IL-6, 20000 тестов (62TNFPEC) и 384-луночные планшеты GNF High-Base ТС (№ по кат.789163G).
2) Конъюгат антитела к TIL-6 и криптата и конъюгат антитела к IL-6 и XL665 разбавляли 1:20 в буфере для разведения.
3) Получали смесь 1:1 3 мкл/лунка конъюгата антитела к IL-6 и криптата и 3 мкл/лунка конъюгата антитела к IL-6 и XL665.
4) 6 мкл/лунка мастер-микса HTRF для разбавления добавляли к 6 мкл перенесенных образцов супернатанта в Proxiplate.
5) Планшеты инкубировали в течение 3 ч при к. т. в темноте.
6) Уровни выработки IL-6 измеряли с применением планшет-ридера Envision (665 нм (эмиссия)/590 нм (возбуждение)) с настройками HTRF и логометрическим считыванием: (эмиссия XL665/эмиссия Eu криптата) X10000.
Анализ IFNa2b AlphaLISA в отношении активности TLR7 или TLR9.
После размораживания аналитических планшетов 6 мкл образцов супернатанта переносили в малообъемный AlphaPlate 384SW (Perkin-Elmer). Концентрацию IFNa в супернатантах измеряли с применением анализа IFNa2b AlphaLISA (Perkin-Elmer: AL297F). Сначала добавляли 3 мкл раствора микросферакцепторов IFNa/биотинилированного антитела с применением лабораторного автоматического устройства. После инкубации в течение 1 ч добавляли 3 мкл раствора стрептавидиновых микросферакцепторов. Планшеты, содержащие данную смесь, инкубировали в темноте в течение 1 ч и считывали на соответствующем планшет-ридере при параметрах считывания, установленных производителем. (Envision, EnSpire: Perkin-Elmer).
Анализ TR-FRET TNF-альфа в отношении антагониста TLR8 ТНР-1.
Клеточный анализ:
1) клетки ТНР-1 культивировали в RPMI 1640 с 10% FBS, 10 мМ HEPES, 1 мМ пирувата натрия, 1% пенициллин-стрептомицин L-глутамина и 1% неосновных аминокислот;
2) объединяли 3 набора различных пассажей клеток ТНР-1 в среде для анализа, подсчитывали и ресуспендировали в той же среде, что и питательная среда, но с 5% FBS;
3) клетки разбавляли до 100000 клеток/лунка (30 мкл/лунка) и агонист R848 разбавляли до 25 мМ в 10 мкл/лунка среды;
4) разведения клеток и агониста объединяли и добавляли в количестве 40 мкл/лунка в 384-луночные
- 163 036880 плоскодонные аналитические планшеты Greiner, содержащие тестируемые соединения в DMSO, которые предварительно закапывали посредством Echo в количестве 50 нл на лунку с использованием 8 мМ максимальной дозы и 10-кратных серийных разведений 1:3-10 мкМ конечной максимальной дозы;
5) планшеты инкубировали в течение ночи в течение 18-20 ч при 37°C при 5% CO2;
6) планшеты затем центрифугировали при 1000 об./мин. в течение 2 мин при к. т.;
7) 10 мкл/лунка супернатантов переносили в 384-луночные малообъемные белые Proxiplates Greiner;
8) уровни TNFa измеряли с применением анализа TR-FRET, описанного ниже.
Анализ TR-FRET TNF-альфа.
1) Применяли набор Cisbio Human TNFalpha, 20000 тестов (62TNFPEC) и 384-луночные малообъемные планшеты Greiner Bio-One LIA-white TC (№ по кат. 784080).
2) Конъюгат антитела к TNF-альфа и криптата и конъюгат антитела к TNF-альфа и XL665 разбавляли 1:20 в буфере для разведения.
3) Получали смесь 1:1 5 мкл/лунка конъюгата антитела к TNF-альфа и криптата и 5 мкл/лунка конъюгата антитела к TNF-альфа и XL665.
4) 10 мкл/лунка мастер-микса HTRF для разбавления добавляли к 10 мкл перенесенных образцов супернатанта в Proxiplate.
5) Планшеты инкубировали в течение 3 ч при к. т. в темноте.
6) Уровни выработки TNF-альфа измеряли с применением планшет-ридера Envision (665 нм (эмиссия)/590 нм (возбуждение)).
Различные соединения согласно настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют фармакологические свойства, например, показанные посредством результатов анализа, представленных в табл. 7. Значения IC50 приведены в виде концентрации изучаемого тестируемого соединения, которая вызывает величину ответа, находящуюся на середине между базовым и максимальным ответами.
Пунктирные линии (---) в табл. 7 означают, что тесты не проводили.
- 164 036880
Результаты анализа
Таблица 7
Соединение № Антагонист TLR7 huPBMC Анализ IFNa 1С50 (мкМ) Антагонист TLR8 huPBMC Анализ TR-FRET IL-6 1С50 (мкМ) Антагонист TLR9 huPBMC Анализ IFNa 1С50 (мкМ)
1 0, 025 0,236 1,519
2 0, 038 >10 3, 134
3 0, 054 0, 055 1, 934
4 — 0,511 —
5 0,397 0,433 —
6 0, 019 0, 135 1,386
7 — 0, 061 —
8 0, 004 0,166 4,28
9 0, 015 0,201 5, 1
10 0, 056 0, 048 >10
11 0,318 — >6,58
12 0, 841 — >4,96
13 0, 042 1,348 7,75
14 0,241 — >9, 09
15 0,288 0,203 1,27
16 0, 025 0,443 >10
17 0,258 0, 199 >10
18 0,245 0, 077 >10
19 0, 055 0, 186 >10
20 0, 025 0, 031 >9,38
21 0, 024 0, 036 >10
22 0, 033 0, 014 >10
23 0, 666 0,373 >10
24 0,201 0, 01 >7,38
25 0,565 0, 017 >8,08
26 0, 644 0,289 >10
27 0, 015 0, 014 >10
28 0, 84 0, 641 >10
29 0, 073 0, 016 >10
30 0, 01 0,324 >10
31 0, 013 0, 027 2,34
32 0, 124 0, 125 —
- 165 036880
33 0, 055 0, 072 >10
34 0, 013 0, 029 5, 7
35 0, 014 >10 >10
36 0, 007 0, 08 4,97
37 0, 159 0, 079 >10
38 0, 042 0, 031 >10
39 0,06 0, 119 >10
40 0,07 0,314 2,517
41 0, 006 4,59 0, 817
42 0, 017 >10 0,472
43 0, 016 0, 051 0,511
44 0, 038 0,861 1,214
45 0, 038 0, 63 2,056
46 0, 056 >10 >10
47 0, 004 >10 >10
48 0, 013 >10 >10
49 0,02 >10 3, 95
50 0, 006 0,308 0,376
51 0, 007 >10 7,55
52 0,304 >10 4,86
53 0, 843 1, 14 1,73
54 0, 004 0, 074 0,489
55 0, 005 0, 42 1,054
56 0, 007 0,292 0, 68
57 0, 007 0, 11 0,497
58 0, 003 0, 053 0, 639
59 0, 004 0, 052 2,168
60 1, 028 0,277 —
61 0, 012 0, 129
62 — 0, 699 —
63 0, 034 0,568 —
64 0, 004 0, 115 0,443
- 166 036880
65 — 2,356 —
66 — 1,13 —
67 0, 005 0, 011 —
68 — 0, 155 —
69 0, 009 0, 031 0, 442
70 — 0,379 —
71 0, 005 0, 014 0, 488
72 0, 037 0, 102 0, 815
73 — 0, 139 —
74 0, 007 0, 158 1,542
75 0, 011 0, 134 0, 963
76 — 0,201 —
77 0, 01 0,316 0, 179
78 — 0,474 —
79 0, 004 0, 136 0, 064
80 0, 002 0,466 0,249
81 — 0,395 —
82 — 0,486 —
83 — 0,865 —
84 0,302 0, 831 1, 836
85 0, 046 0,224 0, 569
86 0, 081 0, 048 2,741
87 — 1,095 —
88 — 0,715 —
89 — 0, 622 —
90 — 1,007 —
91 0, 022 0,377 0,215
92 0,16 0, 04 0, 094
93 — 0, 983 —
94 — 1,106 —
95 — 0, 085 —
96 — 0,775 —
- 167 036880
97 — 0, 089 —
98 — 0,718 —
99 0, 04 0, 13 2,841
100 0, 005 0, 015 1,365
101 0, 039 0, 071 2, 642
102 0, 022 0,366 1,239
103 — 1,421 —
104 0, 061 0,389 >10
105 0, 014 0, 027 1, 63
106 0, 063 0,168 2, 661
107 0, 011 0, 006 1,71
108 0, 021 0, 044 8, 64
109 0, 012 0, 016 0,515
110 0, 007 0, 016 1,901
111 0, 028 0, 039 1,409
112 0, 024 0, 056 1,186
113 0, 053 0, 016 1,407
114 0, 01 0, 015 1,554
115 0, 01 0,245 >10
116 0, 009 0, 068 1,574
117 0, 002 0,236 0, 954
118 0, 002 0, 197 0,775
119 0, 006 1,182 0, 608
120 0, 004 0, 02 —
121 0, 005 0, 039 1,438
122 — 0, 922 —
123 0, 024 0, 121 2,226
124 1, 038 >10 >10
125 0, 004 0, 043 0, 909
126 0, 02 0, 153 9, 53
127 0,259 1,428 0,545
128 0, 006 0, 013 0,792
- 168 036880
129 0, 008 0, 012 1,055
130 1,327 2,832 0, 672
131 0, 003 0,361 >10
132 <0,000508 0, 008 0,26
133 0, 012 0, 806 1,14
134 0, 001 0, 093 0,299
135 0, 01 8,44 >10
136 0, 006 0, 178 1,169
137 0, 072 0, 068 1,279
138 0, 006 2,792 —
139 0, 067 3,54 —
140 0, 027 0,331 1,803
141 0, 032 2,289 5, 17
142 0, 047 0, 932 >6, 59
143 0, 041 0, 687 0, 841
144 0, 073 0, 105 0, 139
145 0, 061 >10 —
146 0,236 — —
147 0, 033 >10 6, 24
148 0, 054 >10 >10
149 — 0, 695 —
150 — 4,203 —
Таблица 8
Результаты анализа
Соединение № Антагонист TLR8 ТНР-1 Анализ TR-FRET 1С50 (мкМ)
11 8,23
12 >10
14 >10
Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей и что различные модификации или изменения в их свете будут предложены специалистам в данной области техники и должны быть включены в пределах сущности и области действия настоящей заявки и объема прилагаемой формулы изобретения.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее структуру формулы (A), или его фармацевтически приемлемая соль:
    где Ra представляет собой
    L представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
    Y 1 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
    Y 2 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
    Y 3 представляет собой -CH2-, -XCH2- или -CH2X-;
    X представляет собой -CH2- или O;
    R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)nlNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CHR9)nR6,
    -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2(C(R9)2)nOR9, -OR9, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)(CH2)nR5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5, “WO0 V X:o ъ ' 4—8 ' 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-3 члена кольца, независимо выбранных из N, O и S, или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, который является незамещенным или замещенным 1-2 группами R7;
    R2 представляет собой H, C1-C6-алкил, C1-C6-галогеналкил или C1-C6-αлкил, замещенный 1-2 группами R15;
    R3 представляет собой H, C1-C6-алкил, -CD3 или бензил, замещенный 1-2 группами R10;
    R4 представляет собой H, NH2, C1-C6-алкил, галоген или фенил, замещенный 0-2 группами R18;
    каждый R5 независимо выбран из C1-C6-αлкила, -CD3 и -(CH2)nOR9;
    R6 представляет собой C3-C6-циклоαлкил, окса-3-азабицикло[3.2.1]октан или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, который является незамещенным или замещенным 1-2 группами R12;
    каждый R7 независимо выбран из C1-C6-алкила, галогена, гидроксила, оксо и C1-C6-алкила, заме щенного 1-3 -OH;
    каждый R8 независимо выбран из C1-C6-гαлогенαлкила, -(C(R9)2)nOR9 и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
    каждый R9 независимо выбран из H и C1-C6-алкила;
    R10 представляет собой C1-C6-алкокси или C3-C6-циклоαлкил;
    R11 представляет собой C3-C6-циклоaлкил, который является незамещенным или замещенным 1-3 C1-C6-aлкильными группами;
    каждый R12 независимо выбран из C1-C6-алкила, гидроксила, галогена и C1-C6-алкила, замещенного
    - 170 036880
    1-3 -OH;
    R13 представляет собой H или С1-С6-алкил;
    R14 представляет собой H или C1-C6-алкил;
    R15 представляет собой -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2, -NHC(=O)(CHR9)nNHR8, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR8, -N(R6R8), -NH(C(R9)2)nR10, -NR9C(=O)OR11, -NH(CHR9)nR6, -N(R6)2, -N(CD3)2, -NH(CHR9)nOR9 или -NHCH2(С(R9)2)nOR9;
    каждый R16 представляет собой C1-C6-алкил;
    каждый R17 независимо выбран из H и C1-C6-алкила;
    каждый R18 независимо выбран из галогена, -CN, C1-C6-αлкокси и C1-C6-алкила;
    m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
    n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее структуру формулы (I) или формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль:
    где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2 и RA являются такими, как определено в п.1.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где соединение формулы (A) или соединение формулы (I) имеет структуру формулы (Ia), формулы (Ib), формулы (Ic), формулы (Id), формулы (Ie), формулы (If), формулы (Ig), формулы (Ih), формулы (Ii), формулы (Ij) или формулы (Ik), или его фармацевтически приемлемая соль:
    - 171 036880
    где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4, R13 и R14 являются такими, как определено в п.1.
  4. 4. Соединение по п. 1 или 2, где соединение формулы (A) или соединение формулы (II) имеет структуру формулы (IIa), формулы (IIb), формулы (IIc), формулы (IId), формулы (IIe), формулы (IIf), формулы (IIg), формулы (IIh), формулы (IIi), формулы (IIj) или формулы (IIk), или его фармацевтически приемлемая соль:
    - 172 036880
    формула (Ilk), где Y1, Y2, Y3, L, R1, R2, R3, R4, R13 и R14 являются такими, как определено в п.1.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где
    R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NHC(=O)(CH2)nOR9, -NHC(=O)OR9, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NR9C(=O)OR11, -NH(CH2)nR6, -N(R6)2, -NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9, -NHCH2(С(R9)2)nOR9, -OR9, -NR9C(=O)R5, -NR9C(=O)OR5, -NHS(=O)2R5, -NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5 или -NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4, где
    R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)nR6, -NH(CH2)nC(=O)R6, -NHC(=O)(CH2)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, -NHC(=O)(CHR9)mNHR5, -NHC(=O)(CH2)mNH2, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NHR6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -NH(CHR9)nOR9 или -NHCH2(C(R9)2)nOR9.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой -NHC(=O)R6, -NHC(=O)(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nC(=O)R6 или -NHR6.
    - 173 036880
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-4, где
    L представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
    Y 1 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
    Y 2 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
    Y 3 представляет собой -CH2- или -XCH2-;
    X представляет собой -CH2- или O;
    R1 представляет собой -NH(CH2)nC(=O)R6, -NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, -NH(CHR9)nC(=O)R6, -NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2, -NH(CHR9)mC(=O)R6, -NH(C(R9)2)nR10, -NH(CH2)nR6, -NH(CHR9)nR6, -NH(CHR9)nCH2OR9, -NHCH2(CHR9)nOR9, -NH(CHR9)nOR9, -NR9(CH2)nOR9 или -NHCH2(С(R9)2)nOR9;
    R2 представляет собой H, C1-C6-алкил или C1-C6-галогеналкил;
    R3 представляет собой H, C1-C6-алкил или -CD3;
    R4 представляет собой H, NH2, C1-C6-алкил или галоген;
    каждый R5 независимо представляет собой C1-C6-алкил, -CD3 или -(CH2)nOR9;
    R6 представляет собой C3-C6-циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, который является незамещенным или замещенным 1-2 группами R12;
    каждый R8 независимо выбран из C1-C6-галогеналкила, -(C(R9)2)nOR9 и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
    каждый R9 независимо выбран из H и C1 -C6-алкила;
    R10 представляет собой C1-C6-алкокси или C3-C6-циклоалкил;
    каждый R12 независимо выбран из C1-C6-алкила, гидроксила, галогена и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
    R13 представляет собой H или Cl-C6-алкил;
    R14 представляет собой H или C1-C6-алкил;
    каждый R16 представляет собой C1-C6-алкил;
    каждый R17 независимо представляет собой H или C1-C6-алкил;
    каждый R18 независимо представляет собой галоген, -CN, C1-C6-алкокси или C1-C6-алкил;
    m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
    n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-4, где
    L представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
    Y 1 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
    Y 2 представляет собой -CH2- или -CH2CH2-;
    Y 3 представляет собой -CH2- или -XCH2-;
    X представляет собой -CH2- или O;
    R1 представляет собой -NHR6, -NR5R6, -NH2, -N(R5)2, -NHR5, -NHR8, -N(R6R8) или -N(R6)2;
    R2 представляет собой H, C1-C6-алкил или C1-C6-галогеналкил;
    R3 представляет собой H, C1-C6-алкил или -CD3;
    R4 представляет собой H, NH2, C1-C6-алкил или галоген;
    каждый R5 независимо представляет собой C1-C6-алкил, -CD3 или -(CH2)nOR9;
    R6 представляет собой C3-C6-циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, который является незамещенным или замещенным 1-2 группами R12;
    каждый R8 независимо выбран из C1-C6-галогеналкила, -(C(R9)2)nOR9 и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
    каждый R12 независимо выбран из C1-C6-алкила, гидроксила, галогена и C1-C6-алкила, замещенного 1-3 -OH;
    R13 представляет собой H или C1-C6-алкил;
    R14 представляет собой H или C1-C6-алкил;
    каждый R16 представляет собой C1-C6-алкил;
    каждый R17 независимо представляет собой H или C1-C6-алкил;
    каждый R18 независимо представляет собой галоген, -CN, C1-C6-алкокси или C1-C6-алкил;
    m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
    n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где
    R6 представляет собой незамещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH и O.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-9, где
    R6 представляет собой циклобутил, оксетанил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил или азетидинил.
  12. 12. Соединение по п.1, выбранное из
    4-((5-(1,6-димеmил-1H-пuразоло[3,4-b]пuридин-4-ил)-3-метuл-4,5,6,7-mеmрагuдро-1H-пuразоло[4,3- 174 036880
    c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((3-метил-5-(6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3с] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((3-метил-5-(2-метил-1,7-нафтиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((3-метил-5-(2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((5-(1,6-диметил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)оксетан-3 -амина;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-2 -(диметиламино)ацетамида;
    (S)-N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)морфолин-3 -карбоксамида;
    (R)-N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)морфолин-3 -карбоксамида;
    6-(4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-окса-6-азаспuро[3.3]гептана;
    4-(1-((4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)1 -метил-Ш-пиразоло [3,4-d]пиримидин-6-амина;
    4-(2-((4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро-2H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)1 -метил-Ш-пиразоло [3,4-d]пиримидин-6-амина;
    4-(1-((4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-метил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин5(4Н)-ил)-1 -метил-Ш-пиразоло [3,4-d]пиримидин-6-амина;
    4-(2-((4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-метил-6,7-дигидро-2H-пиразоло[4,3-c]пиридин5(4Н)-ил)-1 -метил-Ш-пиразоло [3,4-d]пиримидин-6-амина;
    4-((5-(5-хлор-1-метил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    1,6-диметил-4-(3-метил-1-((4-(пирролидин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро-Шпиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина;
    1,3,5-триметил-7-(3-метил-1-((4-(пирролидин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидина;
    N-(2-метоксиэтил)-4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7тетрагидро-Ш-пиразоло [4,3 -c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)морфолина;
    2-(этиламино)-N-(4-((3-метил-5-(6-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидроШ-пиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетамида;
    4-(4-((3-метил-5-(6-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)морфолина;
    2-(этиламино)-N-(4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло [4,3 -c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетамида;
    4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)-N-(оксетан-3-илметил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
    3-(диметиламино)-N-(4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7тетрагидро-Ш-пиразоло [4,3 -c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)пропанамида;
    4-(4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)морфолина;
    4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    N-циклобутил-4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7тетрагидро-Ш-пиразоло [4,3 -c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    N,N-дициклобутил-4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7тетрагидро-Ш-пиразоло [4,3 -c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    6-метил-4-(3-метил-1-((4-(пиперидин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина;
    6-метил-4-(3-метил-1-((4-(пирролидин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро-Шпиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидина;
    (3-(((4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)амино)метил)оксетан-3 -ил)метанола;
    N-(4-((3-метил-5-(1,3,5-триметuл-1H-пuрαзоло[4,3-d]пuримuдин-7-ил)-4,5,6,7-mетрαгидро-1H- 175 036880 пиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)азетидин-3 -карбоксамида;
    (S)-N-(4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пирαзоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)морфолин-3 -карбоксамида;
    (S)-N-(4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пирαзоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)морфолин-2-карбоксамида;
    (R)-N-(4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрαгидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)морфолин-3 -карбоксамида;
    (R)-N-(4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрαгидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)морфолин-2-карбоксамида;
    3,6-диметил-4-(3 -метил-1 -((4-морфолинобицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-6.7-дигидро-1Ипиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)изоксaзоло[5,4-d]пиримидина;
    1,3,5-триметил-7-(3-метил-1-((4-(пиперидин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро-1Нпиразоло [4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)-1H-пирαзоло [4,3-d] пиримидина;
    1,6-диметил-4-(3 -метил-1 -((4-(пиперидин-1 -ил)бицикло [2.2.2]октан-1 -ил)метил)-6,7-дигидро-1Нпиразоло [4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)-1H-пирaзоло [3,4-d] пиримидина;
    4-((3-метил-5-(1,3,5-триметил-1H-пирaзоло[4,3-d]пиримидин-7-ил)-4,5,6,7-тетрaгидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)-N,N-бис-(тридейтерометил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
    4-((3-метил-5-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пирαзоло[4,3-c]пиридин-1ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((3-метил-5-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пирaзоло[4,3-c]пиридин-2ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил) -Ν,Ν-диметилбицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.1] гептан-1 -амина;
    4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-(трифторметил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло [4,3-c]пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ола;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирaзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетамида;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирaзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)метансульфонамида;
    трет-бутил-(4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)(метил)карбамата;
    4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-теΊрaгидро-1H-пиразоло[4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)-N-метилбицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    1-метилциклопропил-(4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)карбамата;
    3-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразоло[4,3c] пиридин-2-ил)метил)бицикло [1.1.1] пентан-1 -амина;
    4-((5-(1-(4-метоксибензил)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-пиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    N-циклобутил-4-((5-(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил) -N -изопропилбицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    2-((4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)амино)пропан- 1-ола;
    4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил) -N -этилбицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3 -метил-1 -((4-(пирролидин-1ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пирαзоло[4,3-c]пиридина;
    4-(4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)морфолина;
    4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-7,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    N-(2,2-дифторэтил)-4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пирαзоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
    ((3-метил-5-(2-метилхинолин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пирαзоло[4,3-c]пиридин-1ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((3-метил-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрaгидро-1H-пирaзоло[4,3-c]пиридин-1- 176 036880 ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    1-((4-(азетидин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;
    4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-7,7-диметил-4,5,6,7-тетрагидро-2Нпиразоло [4,3-c] пиридин-2-ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-(4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)тиоморфолина 1,1 -диоксида;
    5-( 1,6-диметил-Ш-пиразоло [3 ,4-Ь]пиридин-4-ил)-3 -метил-1-((4-(пиперидин-1 ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина;
    1-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)азетидин-3 -ола;
    4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил) -N-(2-метоксиэтил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c]пиридин-1-ил)метил)-N,N-бис-(2-метоксиэтил)бицикло[2.2.2]октан-1-амина;
    4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил) -N-(2-этоксиэтил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил) -N,N-бис-(2-этоксиэтил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил) -N-(2-метоксиэтил)-N-метилбицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    (3S,4R)-1-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)пирролидин-3,4-диола;
    (S)-1-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)пирролидин-3 -ола;
    2-((4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)амино)-N,N-диметилацетамида;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-N-метилоксетан-3-амина;
    4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил) -N -изопропил-N-метилбицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    N-циклобутил-4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)-N-метилбицикло[2.2.2]октан-1-амина;
    (3S,4S)-1-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)пирролидин-3,4-диола;
    1-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил) -2-оксабицикло [2.2.2] октан-4-амина;
    5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-1-((4-(пирролидин-1-ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина;
    4-((5-(6-(4-фторфенил)-1-метил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидроШ-пиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-(4-(1-((4-аминобицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-3-метил-6,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин5(4H)-ил)пиридин-2-ил)бензонитрила;
    3-метил-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-1-((4-(пирролидин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4,5,6,7тетрагидро -1H-пиразоло[4,3-c] пиридина;
    2-метил-4-(3-метил-1-((4-(пирролидин-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-6,7-дигидро-Шпиразоло[4,3-c]пиридин-5(4H)-ил)-1,7-нафтиридина;
    4-((5-(2-(4-фторфенил)пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((5-(2-(2-фтор-4-метилфенил)пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((5-(2-(4-метоксифенил)пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((3-метил-5-(2-(п-толил)пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-(2-(5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)этил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((5-(2,8-диметил-1,7-нафтиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((3 -метил-5 -(2-метил-6-фенилпиридин-4-ил)-4,5,6,7 -тетрагидро-Ш-пиразоло [4,3-с]пиридин- 1 ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((5-([2,2'-бипиридин]-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1- 177 036880 ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    5-( 1,6-диметил-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3 -метил-1-((4-(пиперидин-1 -ил)-2оксабицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;
    4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3с] пиридин-1 -ил)метил) -N-(1 -метоксипропан-2-ил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-((5-(1,6-диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил) -N -этил-N -метилбицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    1-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил) -N,N-диметил-2 -оксабицикло [2.2.2] октан-4 -амина;
    2-((4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)амино)-1 -(пиперидин-1 -ил)этанона;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-2 -(пирролидин-1 -ил)ацетамида;
    4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил) -N-(2-метокси-2 -метилпропил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    1-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c]пиридин-1-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-амина;
    4-((5-(2-хлор-5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиримидин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    4-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-1-метилпиперазин-2-она;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-3 -(диметиламино)пропанамида;
    2-((4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-теmрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)амино)-1-(пирролидин-1-ил)этанона;
    (R)-4-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-2 -метилморфолина;
    1-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-4-метилпиперазин-2-она;
    (S)-4-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-2 -метилморфолина;
    (2S,6R)-4-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2,6-диметилморфолина;
    (2S,6S)-4-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-теmрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2,6-диметилморфолина;
    N-(циклобутилметил)-1-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-амина;
    (2R,6R)-4-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2,6-диметилморфолина;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-2 -(этиламино)ацетамида;
    3-амино-N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)пропанамида;
    6-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-теmрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]геnтана;
    (R)-N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-2 -(метиламино)пропанамида;
    (S)-N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-2 -(метиламино)пропанамида;
    1-((4-(1H-имидазол-1-ил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)метил)-5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридина;
    (1R,5S)-3-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-8 -окса-3 -азабицикло [3.2.1] октана;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-2 -(метиламино)ацетамида;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-4 -метилморфолин-3 -карбоксамида;
    1-((4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-теmрагидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)амино)-2-метилпропан-2-ола;
    2-(этиламино)-N-(4-((3-метил-5-(5-метил-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-7-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)ацетамида;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H- 178 036880 пиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)морфолин-2-карбоксамида;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагuдро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-3 -(этиламино)пропанамида;
    N-этил-4-((3-метил-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагuдро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    (S)-4-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-3 -метилморфолина;
    (R)-4-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-3 -метилморфолина;
    N-(2-метоксиэтил)-4-((3-метил-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагuдро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)азетидин-3 -карбоксамида;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагuдро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-2 -(этил(метил)амино)ацетамида;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагuдро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-2 -(3 -фторазетидин-1 -ил)ацетамида;
    2-(бис-(тридейтерометил)αмино)-N-(4-((5-( 1,6-диметил-Ш-пиразоло [3 ,4-Ь]пиридин-4-ил)-3 -метил4,5,6,7-теmрaгидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октaн-1-ил)ацетамuда;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-2 -гидроксиацетамида;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагuдро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-2 -(3 -гидроксиазетидин-1 -ил)ацетамида;
    (3-(((4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)амино)метил)оксетан-3 -ил)метанола;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагuдро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-2 -(N метилметилсульфонамидо)ацетамида;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагuдро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-2 -(N-метилацетамидо)ацетамида;
    4-((3-метил-5-(6-метил-1-(тридейтерометил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидроШ-пиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    (S)-N-(4-((5-(1-этил-6-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)морфолин-3 -карбоксамида;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагuдро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-3 -(метиламино)пропанамида;
    N-циклобутил-1-((5-(1,6-диметил-1H-пирαзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрαгидро-1Hпиразоло[4,3-c]пиридин-1-ил)метил)-2-оксабицикло[2.2.2]октан-4-амина;
    N-циклобутил-4-((3-метил-5-(2-фенилпиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина;
    трет-бутил-(4-((5-( 1 -этил-6-метил-Ш-пиразоло [3 ,4-Ь]пиридин-4-ил)-3 -метил-4,5,6,7 -тетрагидро-Шпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)карбамата;
    трет-бутил-(4-((3-метил-5-(2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)карбамата;
    трет-бутил-(4-((3-метил-5-(2-метил-1,7-нафтиридин-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразоло[4,3c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)карбамата;
    трет-бутил-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.1] гептан-1 -ил)карбамата;
    4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-теmрαгидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина и
    4-((5-(1-этил-6-метил-1H-пирaзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагuдро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -амина.
  13. 13. Соединение по п.1, выбранное из
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирaзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагuдро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)оксетан-3 -амина;
    N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирaзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагuдро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)-2 -(диметиламино)ацетамида;
    (S)-N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пирaзоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)морфолин-3 -карбоксамида;
    (R)-N-(4-((5-(1,6-диметил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-ил)-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Hпиразоло [4,3-c] пиридин-1 -ил)метил)бицикло [2.2.2] октан-1 -ил)морфолин-3 -карбоксамида и
    6-(4-((3-метuл-5-(1,3,5-mриметuл-1H-пuрαзоло[4,3-d]пuримuдин-7-ил)-4,5,6,7-mетрαгидро-1H- 179 036880 пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил)метил)бицикло[2.2.2]октан-1-ил)-2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-13 для изготовления лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll-подобного рецептора, выбранного из TLR7, TLR8 и TLR9 или их комбинации.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-13 для изготовления лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора, выбранного из сигнального пути TLR7, сигнального пути TLR8 и сигнального пути TLR9 или их комбинации.
  17. 17. Применение по любому из пп.15 или 16, где аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
  18. 18. Способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью эндосомального Toll-подобного рецептора, выбранного из TLR7, TLR8 и TLR9 или их комбинации, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-13.
  19. 19. Способ лечения аутоиммунного заболевания, ассоциированного с активностью сигнального пути эндосомального Toll-подобного рецептора, выбранного из сигнального пути TLR7, сигнального пути TLR8 и сигнального пути TLR9 или их комбинации, где способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из п.п.113.
  20. 20. Способ по любому из пп.18 или 19, где аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-13 для лечения аутоиммунного заболевания.
  22. 22. Применение по п.21, где аутоиммунное заболевание представляет собой системную красную волчанку, кожную волчанку, дискоидную волчанку, смешанное заболевание соединительной ткани, первичный билиарный цирроз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, гнойный гидраденит, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, артрит, ревматоидный артрит или псориаз.
EA201990657A 2016-09-09 2017-09-06 Соединения и композиции в качестве ингибиторов эндосомальных toll–подобных рецепторов EA036880B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662385726P 2016-09-09 2016-09-09
PCT/IB2017/055375 WO2018047081A1 (en) 2016-09-09 2017-09-06 Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201990657A1 EA201990657A1 (ru) 2019-07-31
EA036880B1 true EA036880B1 (ru) 2020-12-30

Family

ID=60001955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201990657A EA036880B1 (ru) 2016-09-09 2017-09-06 Соединения и композиции в качестве ингибиторов эндосомальных toll–подобных рецепторов

Country Status (36)

Country Link
US (2) US10954233B2 (ru)
EP (2) EP3510033B1 (ru)
JP (1) JP6779371B2 (ru)
KR (2) KR102411532B1 (ru)
CN (2) CN109641899B (ru)
AU (1) AU2017323584C1 (ru)
BR (1) BR112019004597A2 (ru)
CA (1) CA3031585A1 (ru)
CL (1) CL2019000588A1 (ru)
CO (1) CO2019003397A2 (ru)
CR (1) CR20190119A (ru)
CU (1) CU24526B1 (ru)
CY (1) CY1125007T1 (ru)
DK (1) DK3510033T3 (ru)
DO (1) DOP2019000055A (ru)
EA (1) EA036880B1 (ru)
EC (1) ECSP19024046A (ru)
ES (1) ES2905981T3 (ru)
HR (1) HRP20220144T1 (ru)
HU (1) HUE057254T2 (ru)
IL (1) IL265159B (ru)
JO (1) JOP20190041B1 (ru)
LT (1) LT3510033T (ru)
MA (1) MA46196A (ru)
MX (1) MX2019002797A (ru)
MY (1) MY194813A (ru)
PE (1) PE20190732A1 (ru)
PH (1) PH12019500161A1 (ru)
PL (1) PL3510033T3 (ru)
PT (1) PT3510033T (ru)
RS (1) RS62913B1 (ru)
RU (1) RU2759678C2 (ru)
SG (1) SG11201900482SA (ru)
SI (1) SI3510033T1 (ru)
WO (1) WO2018047081A1 (ru)
ZA (1) ZA201900227B (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3050878T (pt) 2013-09-24 2021-12-02 Fujifilm Corp Novo composto contendo azoto ou seu sal, ou seu complexo de metal
CN109843327B (zh) 2016-07-07 2022-05-13 小利兰·斯坦福大学托管委员会 抗体佐剂缀合物
CU24526B1 (es) 2016-09-09 2021-06-08 Novartis Ag Compuestos inhibidores de los receptores endosomales tipo peaje
US10662416B2 (en) 2016-10-14 2020-05-26 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis B virus genome
JP7098748B2 (ja) 2017-12-20 2022-07-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する２’３’環状ジヌクレオチド
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
WO2019123294A2 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Novartis Ag Novel uses of pyrazolo piperidine derivatives
EP3752505B1 (en) 2018-02-12 2023-01-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel sulfone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection
PL3759109T3 (pl) 2018-02-26 2024-03-04 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki pirolizyny jako inhibitory replikacji hbv
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
KR20210013554A (ko) * 2018-05-18 2021-02-04 노파르티스 아게 Tlr7/tlr8 억제제의 결정질 형태
JP7434186B2 (ja) 2018-06-12 2024-02-20 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患の処置のための新規のヘテロアリールヘテロシクリル化合物
JP7366994B2 (ja) 2018-07-23 2023-10-23 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患治療用の新規ピペラジン化合物
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
JP7233809B2 (ja) 2018-09-04 2023-03-07 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 自己免疫疾患の処置のためのベンゾチアゾール化合物
JP2022502353A (ja) 2018-09-06 2022-01-11 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 自己免疫疾患の処置のための新規の環状アミジン化合物
EP3847165A1 (en) * 2018-09-07 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyrrolidine amine compounds for the treatment of autoimmune disease
SG11202103839UA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Gilead Sciences Inc Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
AU2019373221B2 (en) 2018-10-31 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having HPK1 inhibitory activity
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
CA3129022C (en) 2019-03-07 2023-08-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935066A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
KR20220004634A (ko) 2019-03-15 2022-01-11 볼트 바이오테라퓨틱스 인코퍼레이티드 Her2를 표적으로 하는 면역접합체
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
WO2020240272A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Dr.Reddy's Institute Of Life Sciences Preparation of novel 1 h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, their compositions, synthesis and methods of using them for treating tuberculosis
US20220296619A1 (en) 2019-08-19 2022-09-22 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
BR112022005687A2 (pt) 2019-09-30 2022-06-21 Gilead Sciences Inc Vacinas contra o hbv e métodos para tratar o hbv
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
AR121620A1 (es) 2020-03-20 2022-06-22 Gilead Sciences Inc Profármacos de nucleósidos 4’-c-sustituidos-2-halo-2’-deoxiadenosina y métodos de preparación y uso de los mismos
EP4182032A1 (en) 2020-07-14 2023-05-24 F. Hoffmann-La Roche AG Hydroisoquinoline or hydronaphthyridine compounds for the treatment of autoimmune disease
MX2023012110A (es) 2021-04-16 2023-10-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de tienopirrol.
KR20240006683A (ko) 2021-05-13 2024-01-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 TLR8 조절 화합물과 항-HBV siRNA 치료제의 조합물
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022297367A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240025616A (ko) 2021-06-23 2024-02-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 다이아실글리세롤 키나제 조절 화합물
CN117957234A (zh) 2021-09-10 2024-04-30 吉利德科学公司 噻吩并吡咯化合物
IL310443A (en) 2021-09-24 2024-03-01 Hoffmann La Roche PYRAZOLO[3,4-B]PYRIDINE compounds for the treatment of autoimmune disease
IL313846A (en) 2022-01-11 2024-08-01 Novartis Ag Tlr7/8-antagonist for the treatment of sjögren's syndrome or mixed connective tissue disease

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007022280A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2013117615A1 (en) * 2012-02-08 2013-08-15 Janssen R&D Ireland Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL213199B1 (pl) 2000-08-10 2013-01-31 Pharmacia Italia Spa Zwiazek bicyklo-pirazolowy, sposób wytwarzania go, jego kompozycja farmaceutyczna, oraz kombinatoryczna biblioteka chemiczna
EP1631260A2 (en) 2003-02-28 2006-03-08 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
BRPI0408486A (pt) 2003-03-11 2006-04-04 Pharmacia Italia Spa derivados de biciclopirazol ativos como inibidores da cinase, processo para a sua preparação e composições farmacêuticas compreendendo-os
DE602005026037D1 (de) 2004-10-27 2011-03-03 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro pyridinyl pyrazole cannabinoid modulatoren
JPWO2007034817A1 (ja) * 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
WO2007123953A2 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
JP2010526146A (ja) 2007-05-04 2010-07-29 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ［６，５］−二環式ｇｐｒ１１９ｇタンパク質結合受容体アゴニスト
WO2009073300A1 (en) * 2007-11-02 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated [1h- pyrazolo [3, 4-b] pyridine-4-yl] -phenyle or -pyridin-2-yle derivatives as protein kinase c-theta
DK2467380T3 (en) 2009-08-18 2017-03-13 Ventirx Pharmaceuticals Inc SUBSTITUTED BENZOAZEPINES AS TOLL-LIKE RECEPTOR MODULATORS
US8962652B2 (en) * 2009-10-22 2015-02-24 Gilead Sciences, Inc. Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
WO2012154608A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Intellikine, Llc Reactive mtor and pi3 kinase inhibitors and uses thereof
AU2012275499A1 (en) 2011-06-27 2013-12-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections
JO3407B1 (ar) * 2012-05-31 2019-10-20 Eisai R&D Man Co Ltd مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين
JPWO2014034719A1 (ja) 2012-08-29 2016-08-08 興和株式会社 Ｔｌｒ阻害作用を有するキノリン誘導体
PT2906563T (pt) 2012-10-10 2018-05-23 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirrolo[3,2-d]pirimidina para o tratamento de infeções virais e outras doenças
MX2015009270A (es) 2013-01-18 2015-10-30 Hoffmann La Roche Pirazoles sustituidos en posicion 3 y uso de los mismos como inhibidores de la cinasa cremallera de leucinas dual (dlk).
CN105209447B (zh) 2013-03-14 2017-11-21 百时美施贵宝公司 双环[2.2.2]酸gpr120调节剂
DK2991989T3 (en) 2013-05-02 2017-07-31 Pfizer IMIDAZO-TRIAZINE DERIVATIVES AS PDE10 INHIBITORS
WO2015023958A1 (en) 2013-08-15 2015-02-19 The University Of Kansas Toll-like receptor agonists
US10189786B2 (en) 2013-08-16 2019-01-29 Duke University Antibacterial compounds
EP3036102A4 (en) 2013-08-19 2017-01-25 Queen's University At Kingston Carbene functionalized composite materials
US20160096850A9 (en) 2013-08-22 2016-04-07 Genentech, Inc. Alkynyl alcohols and methods of use
WO2015036044A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Telormedix Sa Cationic lipid vehicles for delivery of tlr7 agonists for specific targeting of human cd14+ monocytes in whole blood
MA39034B1 (fr) * 2013-10-14 2018-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Composés de quinoline sélectivement substitués
US9663486B2 (en) 2013-10-14 2017-05-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
WO2016004272A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP3190113B1 (en) 2014-08-15 2021-05-19 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine compounds used as tlr7 agonist
WO2016097918A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
CN107531691A (zh) 2014-12-30 2018-01-02 诺维拉治疗公司 治疗乙型肝炎感染的衍生物和方法
WO2016128908A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
PL3268356T3 (pl) 2015-03-12 2022-01-24 Novartis Ag Związki heterocykliczne i sposoby ich stosowania
CN114539284A (zh) 2016-03-16 2022-05-27 库拉肿瘤学公司 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法
CU24526B1 (es) 2016-09-09 2021-06-08 Novartis Ag Compuestos inhibidores de los receptores endosomales tipo peaje

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007022280A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2013117615A1 (en) * 2012-02-08 2013-08-15 Janssen R&D Ireland Piperidino-pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017323584B2 (en) 2020-03-05
RU2019110157A (ru) 2020-10-09
CY1125007T1 (el) 2023-01-05
AU2017323584A1 (en) 2019-01-31
US10954233B2 (en) 2021-03-23
SI3510033T1 (sl) 2022-04-29
PH12019500161A1 (en) 2019-10-28
KR20210077014A (ko) 2021-06-24
PT3510033T (pt) 2022-02-18
DK3510033T3 (da) 2022-02-28
CU24526B1 (es) 2021-06-08
LT3510033T (lt) 2022-02-25
MA46196A (fr) 2021-05-19
CR20190119A (es) 2019-06-03
EP3510033B1 (en) 2021-11-24
ZA201900227B (en) 2019-10-30
ECSP19024046A (es) 2019-04-30
HUE057254T2 (hu) 2022-04-28
KR102411532B1 (ko) 2022-06-22
CO2019003397A2 (es) 2019-06-19
PL3510033T3 (pl) 2022-03-07
EP4059934A1 (en) 2022-09-21
BR112019004597A2 (pt) 2019-06-11
CN109641899A (zh) 2019-04-16
SG11201900482SA (en) 2019-03-28
US20210101902A1 (en) 2021-04-08
HRP20220144T1 (hr) 2022-04-15
RS62913B1 (sr) 2022-03-31
RU2019110157A3 (ru) 2020-10-30
CN109641899B (zh) 2022-07-22
EP3510033A1 (en) 2019-07-17
KR20190039809A (ko) 2019-04-15
CU20190018A7 (es) 2019-10-04
AU2017323584C1 (en) 2020-09-17
JOP20190041B1 (ar) 2023-03-28
JP2019531280A (ja) 2019-10-31
MY194813A (en) 2022-12-16
ES2905981T3 (es) 2022-04-12
CA3031585A1 (en) 2018-03-15
JP6779371B2 (ja) 2020-11-04
RU2759678C2 (ru) 2021-11-16
WO2018047081A1 (en) 2018-03-15
IL265159A (en) 2019-05-30
CN115215886A (zh) 2022-10-21
US20190211009A1 (en) 2019-07-11
PE20190732A1 (es) 2019-05-23
MX2019002797A (es) 2019-05-09
CL2019000588A1 (es) 2019-05-10
JOP20190041A1 (ar) 2019-03-10
DOP2019000055A (es) 2019-05-31
EA201990657A1 (ru) 2019-07-31
IL265159B (en) 2021-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA036880B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов эндосомальных toll–подобных рецепторов
AU2019203476B2 (en) Pyrimidinyl tyrosine kinase inhibitors
US10258626B2 (en) Indolizine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU2014358792B2 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides
JP2022106953A (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ７の阻害剤としてのピペリジン誘導体
KR20210034588A (ko) 인터루킨-1 활성의 저해제로서의 설포닐유레아 화합물
EP2548877A1 (en) 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
TW202411229A (zh) 用於治療發炎性病症之新穎化合物及其醫藥組合物
WO2016062789A1 (en) New thienopyrimidine derivatives as nik inhibitors
KR20230002676A (ko) Nlrp3 인플라마좀 경로의 억제제로서의 피라졸로[1,5-d][1,2,4]트리아진-5(4h)-아세트아미드
EP3571198A1 (en) Bicyclic amines as novel jak kinase inhibitors
KR20220042344A (ko) 티로신 키나아제 2 활성을 조정하기 위한 헤테로사이클릭 화합물
TW202222797A (zh) 吡唑并[1,5-a]吡啶類化合物及其製備方法和應用
TWI772370B (zh) 作為胞內體類鐸（toll-like）受體抑制劑之化合物及組合物
CA3174252A1 (en) Compounds active towards nuclear receptors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG TJ TM