KR20240006683A - TLR8 조절 화합물과 항-HBV siRNA 치료제의 조합물 - Google Patents

TLR8 조절 화합물과 항-HBV siRNA 치료제의 조합물 Download PDF

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대니얼 제이. 클라우티어
시몬 피. 플레처
필립 에스. 팽
제니 칭-민 스탠턴
친 에이치. 테이
아누즈 가가르
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
비르 바이오테크놀로지, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 대상체에게 톨-유사 수용체 8(TLR8) 조절제, dsRNA, 및 PD-1/PD-L1 억제제를 포함하는 병용 요법 레지먼(regimen)을 투여함으로써 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.

Description

TLR8 조절 화합물과 항-HBV siRNA 치료제의 조합물
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2022년 4월 29일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/336,709호 및 2021년 5월 13일자로 출원된 미국 임시 출원 제63/188,339호에 대한 우선권을 주장하며, 이들은 각각 모든 목적을 위해 이의 전체내용이 본원에 포함된다.
톨-유사 수용체(TLR) 패밀리는 병원체 인식 및 선천성 면역의 활성화에서 본질적인 역할을 한다. 톨-유사 수용체 8(TLR-8)은 주로 골수 면역 세포에 의해 발현되고, 이 수용체의 활성화는 광범위한 면역학적 반응을 자극한다. TLR-8의 효능제는 골수 수지상 세포, 단핵구, 단핵구-유래 수지상 세포 및 쿠퍼(Kupffer) 세포를 활성화하여, 전염증성 사이토카인 및 케모카인, 예컨대 인터류킨-18(IL-18), 인터류킨-12(IL-12), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α), 및 인터페론-감마(IFN-γ)의 생성을 유도한다. 이러한 효능제는 또한 CD8+ 세포, 주요 조직적합성 복합체 분자(MAIT, NK 세포), 및 케모카인 수용체와 같은 보조자극 분자의 증가된 발현을 촉진한다. TLR8 조절 화합물은 미국 특허 제9,670,205호에 기재된 것을 포함한다.
종합적으로, 이러한 선천성 및 적응성 면역 반응의 활성화는 면역 반응을 유도하고, 자가면역, 염증, 알러지, 천식, 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질병(GvHD), 감염, 암, 및 면역결핍을 수반하는 다양한 질환에서 치료적 이익을 제공한다. 예를 들어, B형 간염과 관련하여, 전문적 항원 제시 세포(pAPC) 및 다른 간내 면역 세포 상에서의 TLR8의 활성화는 IL-12 및 전염증성 사이토카인의 유도와 관련되며, 이는 HBV-특이적 T 세포 반응을 증강시키고, 간내 NK 세포를 활성화시키고, 항바이러스 면역의 재구성을 유도할 것으로 예상된다. 예를 들어, 문헌[Wille-Reece, U. et al. J Exp Med 203, 1249-1258 (2006)]; 문헌[Peng, G. et al., Science 309, 1380-1384 (2005)]; 문헌[Jo, J. et al., PLoS Pathogens 10, e1004210 (2014)] 및 문헌[Watashi, K. et al., J Biol Chem 288, 31715-31727 (2013)] 참조.
항레트로바이러스 요법 및 면역 반응의 활성을 향상시키기 위해 잠복 HBV-감염된 세포의 활성화를 도울 수 있는 새로운 작용제 및 요법에 대한 요구가 남아 있다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼(regimen)을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
I. 일반론
본 개시내용은 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법을 기재하며, 이 방법은 톨-유사 수용체 8(TLR8) 조절제, 항-HBV siRNA 또는 dsRNA, 및 세포 예정사 단백질 1(PD-1)/예정사-리간드 1(PD-L1) 억제제의 조합물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용의 방법은 또한 다른 추가적인 치료제를 포함할 수 있다.
II. 정의
달리 구체적으로 제시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 또한 본원에 기재된 방법 또는 물질과 유사하거나 동등한 임의의 방법 또는 물질이 본 개시내용의 실시에서 사용될 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해서, 다음 용어가 정의된다.
본원에서 사용되는, 단수 표현은 하나의 구성원을 갖는 양태를 포함할 뿐만 아니라, 하나 초과의 구성원을 갖는 양태를 포함한다. 예를 들어, 단수 형태는 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 이와 같이, 예를 들어 "세포"의 언급은 복수의 이러한 세포를 포함하고, "작용제"의 언급은 당업자에게 알려진 하나 이상의 작용제 등에 대한 언급을 포함한다.
본원에서 "약"의 값 또는 매개변수에 대한 언급은 해당 값 또는 매개변수 그 자체에 대한 실시형태를 포함(및 기재)한다. 특정 실시형태에서, "약"이라는 용어는, 지시된 양 + 10%를 포함한다. 다른 실시형태에서, "약"이라는 용어는, 지시된 양 + 5%를 포함한다. 특정한 다른 실시형태에서, "약"이라는 용어는, 지시된 양 + 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"에는 "X"의 기재가 포함된다. 또한, 단수형은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 하나 이상의 검정 및 당업자에게 알려진 이의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
본원에서 사용되는, "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"이란 유익하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적 상, 유익하거나 원하는 결과는 질환 또는 병태와 관련된 증상의 경감 및/또는 증상의 정도의 감소 및/또는 증상 악화의 예방을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: a) 질환 또는 병태를 억제하는 것(예를 들어, 질환 또는 병태로 인한 하나 이상의 증상을 감소시키고/감소시키거나, 질환 또는 병태의 정도를 저하시키는 것); b) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 발현을 둔화 또는 정지시키는 것(예를 들어, 질환 또는 병태를 안정화시키거나, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 지연시키는 것); 및 c) 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 예를 들어 임상 증상의 퇴행을 야기하고, 질환 상태를 개선하고, 질환의 진행을 지연시키고, 삶의 질을 증가시키고, 그리고/또는 생존을 연장시키는 것.
본원에서 사용되는, "예방하다", "예방" 또는 "예방하는"은 질환의 임상 증상이 발생하지 않도록 질환 또는 장애의 발병에 대해 보호하는 레지먼을 지칭한다. 따라서, "예방"은 대상체에서 질환의 징후가 검출 가능하기 전의 대상체에 대한 요법의 투여(예를 들어, 치료 물질의 투여)에 관한 것이다(예를 들어, 대상체에서 검출 가능한 감염원(예를 들어, 바이러스)의 부재 하의 대상체에 대한 치료 물질의 투여). 대상체는 질환 또는 장애를 발생시킬 위험에 있는 개체, 예컨대 질환 또는 장애의 발생 또는 발병과 연관된 것으로 알려진 하나 이상의 위험 인자를 갖는 개체일 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 용어 "HBV 감염을 예방하는 것" 또는 "B형 간염 바이러스 감염을 예방하는 것"은 검출 가능한 HBV 감염을 갖지 않는 대상체에게 항-HBV 치료 물질을 투여하는 것을 지칭한다. 항-HBV 예방 요법에 대한 대상체는 HBV 바이러스에 걸릴 위험이 있는 개체일 수 있다는 것이 이해된다.
본원에서 사용되는, "B형 간염 바이러스 감염", 또는 HBV는 간에 영향을 미치고 B형 간염 바이러스에 의해서 유발되는 바이러스 감염을 지칭한다.
본원에서 사용되는, "D형 간염 바이러스 감염", 또는 HDV는 간에 영향을 미치고 D형 간염 바이러스에 의해서 유발되는 바이러스 감염을 지칭한다.
본원에서 사용되는, "대상체"는 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 포유동물과 같은 동물을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는, "투여"는 대상체에 대한 경구 투여, 좌제로서의 투여, 국소 접촉, 비경구, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 병변내, 비강 또는 피하 투여, 척추강내 투여 또는 서방성 장치, 예를 들어 미삼투압 펌프의 이식을 지칭한다.
본원에서 사용된, "치료적 유효량" 또는 "유효량"이라는 용어는 질환을 치료하기 위해 환자에게 투여될 때 질환에 대한 이러한 치료를 가져오기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 원하는 생물학적 반응 또는 의학적 반응을 유도하는데 효과적인 양을 지칭한다. 유효량은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 및 치료하고자 하는 대상의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. 유효량은 다양한 양을 포함할 수 있다. 당업계에 이해되는 바와 같이, 유효량은 1회 이상의 용량으로 가능할 수 있으며, 즉 단회 용량 또는 다회 용량이 원하는 치료 종점을 달성하는 데 필요할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있으며, 단일 작용제(single agent)는 하나 이상의 다른 작용제와 함께 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우, 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다. 임의의 병용투여되는 화합물들의 적절한 용량은 이들 화합물의 복합 작용(예를 들어, 상가 또는 상승 효과)으로 인해 선택적으로 낮아질 수 있다.
본원에서 사용되는, "병용 요법 레지먼"은 이를 필요로 하는 대상체에게 2개 이상의 치료제를 투여하는 것을 지칭한다. 일부 비제적인 예에서, 2개 이상의 치료제는 상이한 시간에 투여된다. 일부 예에서, 2개 이상의 치료제는 동시에 투여된다. 병용 요법 레지먼은 본원에 기재된 임의의 방법에 의해서 투여된다.
투여는 2개 이상의 치료제가 치료 과정 동안 함께 전달되도록 병용투여된다. 일 실시형태에서, 둘 이상의 치료제는 단일 투여 형태 또는 "조합된 투여량 단위"로 공동-제형화될 수 있거나, 개별적으로 제형화되고 이후 전형적으로는 정맥내 투여 또는 단층 또는 이층 정제 또는 캡슐로서의 경구 투여를 위해서와 같이, 조합된 투여량 단위로 조합될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변 이성질체 형태, 다형체, 및 전구약물이 또한 제공된다. "약제학적으로 허용 가능한" 또는 "생리학적으로 허용 가능한"은 인간 약제학적 용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기에 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 기타 물질을 지칭한다.
본원에서 사용되는, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 +(여기서, X는 C1-C4 알킬임)로부터 유도되는 염을 지칭한다. 또한 염기 부가염, 예컨대, 나트륨 염 또는 칼륨 염이 포함된다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 유리 염기의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 유리 염기 형태의 무독성 염이다. 이들 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 염기성 질소를 함유하는 화합물은 당해 화합물을 무기산 또는 유기산과 접촉시킴으로써 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 비제한적인 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트(bisulfate), 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노히드로겐-포스페이트, 디히드로겐-포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적절한 약제학적으로 허용 가능한 염의 목록은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006]에서 찾아진다.
본원에서 사용되는, "이중 가닥 리보핵산(dsRNA)"은 표적 RNA, 즉, HBV 유전자와 관련하여 "센스" 및 "안티센스" 배향을 갖는 것으로 지칭되는 2개의 역평행 및 실질적으로 상보적인 핵산 가닥을 포함하는 이중 구조를 갖는 리보핵산 분자의 복합체를 지칭한다. 본 개시내용의 일부 실시형태에서, dsRNA는 본원에서 RNA 간섭 또는 RNAi로 지칭되는 전사후 유전자-침묵 기전을 통해 표적 RNA, 예를 들어, mRNA의 분해를 촉발한다.
본원에서 사용되는, "PD-1/PD-L1 억제제"는 예정사 단백질 1(PD-1)/예정사-리간드 1(PD-L1) 면역 관문 단백질의 활성을 차단하는 관문 억제제를 지칭한다. PD-1/PD-L1 억제제는 예정사-리간드 1(PD-L1)과 이의 수용체인 예정사 단백질 1(PD-1)의 결합을 억제하는 역할을 할 수 있다.
본원에서 사용되는, "공복"은 특정 시간 동안 먹지 않고/않거나 마시지 않는 것을 지칭한다. 비제한적인 예에서, 공복은 마지막 식사 이후 8시간 내지 24시간 동안 음식을 먹지 않고/않거나 액체를 섭취하지 않은 대상체를 지칭할 수 있다. 일부 예에서, 공복은 마지막 식사 이후 8시간 내지 12시간 동안 음식을 먹지 않고/않거나 액체를 섭취하지 않은 대상체를 지칭할 수 있다. 일부 예에서, 대상체는 마지막 식사 이후 6시간 내지 12시간 동안 음식을 먹지 않고/않거나 액체를 섭취하지 않았을 수 있다.
"바이러스 로드(viral load)"라는 용어는 부피로 측정할 수 있는 체액 내 바이러스의 양을 지칭한다. 바이러스 로드는 mL당 바이러스 입자 또는 감염성 입자로서 표현될 수 있다. 바이러스 로드는 밀리리터당 국제 단위(IU/mL)로 표현될 수 있다. 바이러스 로드가 높을수록 활동성 바이러스 감염의 심각도와 상관관계가 있을 수 있다. 바이러스 로드를 결정하기 위한 시험은 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR) 시험, 분지형 DNA(bDNA) 시험, 정성적 전사 매개 증폭 검정 및 핵산 서열 기반 증폭(NASBA) 시험을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
III. 치료 방법
본 개시내용은 TLR8-조절 화합물, 항-HBV siRNA 또는 dsRNA 치료제 및 PD-1/PD-L1 억제제의 조합물을 기재한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2를 포함하는 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법은 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2를 포함하는 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법은 B형 간염 바이러스 감염의 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2를 포함하는 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 병용 요법 레지먼은 또한 D형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 D형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에는 D형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 D형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
(I),
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 D형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 D형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2를 포함하는 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
A. 병용 요법 레지먼
본 개시내용의 병용 요법 레지먼은 톨-유사 수용체 8(TLR8) 조절제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 톨-유사 수용체 8(TLR8) 조절제이다. TLR-8 조절제의 예는 셀간톨리모드 또는 (R)-2-((2-아미노-7-플루오로피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸헥산-1-올이라고도 지칭되는 GS-9688을 포함하지만 이들로 제한되지 않고, 다음 구조를 갖는다:
[화학식 (I)]
.
화학식 (I)의 화합물은 USPN 9,670,205호 및 WO 2016/141092호의 실시예 98에 기재되어 있다. 화학식 (I)의 화합물의 다른 형태는 WO 2020/214663호 및 WO 2020/214652호에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 투여될 수 있는 TLR8 조절제는 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, 셀간톨리모드(GS-9688), HRS-9950, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052 및 USPN 9,670,205호(Gilead Sciences), USPN 10,285,990호(Gilead Sciences), US2019/0282576호(Gilead Sciences), WO2016/141092호(Gilead Sciences), US2016/0289229호(Gilead Sciences), US2014/0045849호(Janssen), US2014/0073642호(Janssen), WO2014/056953호(Janssen), WO2014/076221호(Janssen), WO2014/128189호(Janssen), US2014/0350031호(Janssen), WO2014/023813호(Janssen), US2008/0234251호(Array Biopharma), US2008/0306050호(Array Biopharma), US2010/0029585호(Ventirx Pharma), US2011/0092485호(Ventirx Pharma), US2011/0118235호(Ventirx Pharma), US2012/0082658호(Ventirx Pharma), US2012/0219615호(Ventirx Pharma), US2014/0066432호(Ventirx Pharma), US2014/0088085호(Ventirx Pharma), US2014/0275167호(Novira Therapeutics), US2013/0251673호(Novira Therapeutics), 미국 특허 제9,670,205호(Gilead Sciences, Inc.), US2016/0289229호(Gilead Sciences, Inc.), WO2017/048727호(Gilead Sciences, Inc.), US2018/0065938호(Gilead Sciences, Inc.), 및 US2018/0086755호(Gilead Sciences, Inc.)에 개시된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 셀간톨리모드(SLGN)이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
[화학식 (I)]
.
본 개시내용의 병용 요법 레지먼은 B형 간염 바이러스의 발현을 억제하기 위한 다양한 B형 간염 바이러스 이중 가닥 RNA(dsRNA)를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 병용 요법 레지먼에 유용한 대표적인 dsRNA는 WO 2020/036862호에 기재되어 있다. B형 간염 바이러스의 발현을 억제하는 데 유용한 다른 dsRNA는 당업자에게 알려져 있다.
일부 실시형태에서, dsRNA는 작은 간섭 RNA(siRNA)이다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 WO2020/036862호에 기재된 dsRNA를 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, dsRNA 는 안정성 또는 다른 이로운 특징을 향상시키도록 화학적으로 변형된다.
일부 실시형태에서, dsRNA는 리간드를 추가로 포함한다. 리간드는 dsRNA의 센스 가닥의 3' 단부에 접합될 수 있다. 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 유도체일 수 있다. 리간드는 다음일 수 있다:
.
일부 실시형태에서, dsRNA는 하기 도식에 도시된 바와 같은 리간드에 접합된다:
여기서 X는 O 또는 S이다. 일부 실시형태에서, X는 O이다.
일부 실시형태에서, dsRNA는 하나 이상의 아데노신-글리콜 핵산("GNA")을 포함하도록 변형된다. "GNA"라는 용어는 DNA 또는 RNA와 유사한 중합체인 글리콜 핵산을 지칭하지만, 포스포디에스테르 결합에 의해서 연결된 반복 글리세롤 단위로 구성되어 있다는 점에서 "골격"의 조성이 상이하다:
여기서 각각의 B는 독립적으로 핵염기이다. 아데노신-GNA의 기재는 예를 들어, 문헌[Zhang, et al. (JACS 127(12):4174-75 (2005))]에서 찾아볼 수 있다.
일부 실시형태에서, dsRNA는 서열번호 1 및 서열번호 2를 포함하고, 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀이다.
일부 실시형태에서, dsRNA는 안티센스 가닥 및 센스 가닥을 포함한다. 일부 실시형태에서, 안티센스 가닥은 서열번호 1이다.서열번호 1의 안티센스 가닥은 WO2020/036862호의 서열번호 16에 상응한다. 일부 실시형태에서, 센스 가닥은 서열번호 2이다. 서열번호 2의 센스 가닥은 3' 단부에 공유 연결된 N-아세틸갈락토사민 모이어티 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀((Hyp-(GalNAc-알킬)3) 또는 L96이라고도 알려짐)을 갖는 WO2020/036862호의 서열번호 29에 상응한다.
본 개시내용의 병용 요법 레지먼은 다양한 세포 예정사 단백질 1(PD-1)/예정사-리간드 1(PD-L1) 억제제를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜주맙, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110, 또는 mDX-400, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙이다. 니볼루맙(Opdivo)은 분자량 계산치가 약 146 kDa인 IgG4 카파 면역글로불린인 예정사 수용체-1(PD-1) 차단 항체이다.
일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 펨브롤리주맙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 피딜주맙 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 BGB-108 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 SHR-1210, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 PDR-001, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 PF-06801591, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 IBI-308, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 GB-226, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 STI-1110, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 mDX-400, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 GS-4224, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 짐베렐리맙, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, 두르발루맙, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072, 또는 BMS-936559, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 GS-4224, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 아벨루맙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 짐베렐리맙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 AMP-224, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 MEDI-0680, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 RG-7446, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 GX-P2, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 두르발루맙, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 KY-1003, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 KD-033, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 MSB-0010718C, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 TSR-042, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 ALN-PDL, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 STI-A1014, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 CX-072, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 BMS-936559, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
추가적인 PD-1/PD-L1 억제제는 미국 특허 제10,710,986호 및 제10,774,071호에 기재된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 다음과 같다:
,
, 또는
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 다음과 같다:
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 다음과 같다:
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 다음과 같다:
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 다음과 같다:
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 다음과 같다:
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 다음과 같다:
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 니볼루맙을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 니볼루맙을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 펨브롤리주맙을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 펨브롤리주맙을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 피딜주맙을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 피딜주맙을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 아테졸리주맙을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 아테졸리주맙을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 아벨루맙을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 아벨루맙을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 짐베렐리맙을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 짐베렐리맙을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 두르발루맙을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 두르발루맙을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 하기 화합물:
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 하기 화합물:
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 하기 화합물:
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 하기 화합물:
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 하기 화합물:
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 하기 화합물:
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 하기 화합물:
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
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또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 하기 화합물:
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또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
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또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 하기 화합물:
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또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
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또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 하기 화합물:
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또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
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또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 하기 화합물:
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또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
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또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 하기 화합물:
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또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
1. 추가적인 작용제
특정 실시형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가적인 치료제와 병용하여, 본 개시내용의 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
특정 실시형태에서, 1종 이상(예를 들어, 1종, 2종, 3종, 4종, 1종 또는 2종, 1종 내지 3종, 또는 1종 내지 4종)의 추가적인 치료제와 병용하여, 본 개시내용의 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 키트가 제공된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가적인 치료제와 조합된다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 2종의 추가적인 치료제와 조합된다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 3종의 추가적인 치료제와 조합된다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 4종의 추가적인 치료제와 조합된다. 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가 치료제는 동일한 부류의 치료제에서 선택되는 상이한 치료제일 수 있고/있거나, 상이한 부류의 치료제에서 선택될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 작용제가 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합되는 경우, 조성물의 성분은 동시 또는 순차적 레지먼으로 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우, 조성물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본 명세서에 개시된 작용제와 1종 이상의 추가적인 치료제의 병용 투여는 일반적으로 본 명세서에 개시된 작용제와 1종 이상의 추가적인 치료제를 동시에 또는 순차적으로 투여하여, 각각의 작용제의 치료적 유효량이 환자의 체내에 존재하도록 하는 것을 지칭한다.
병용투여는 1종 이상의 추가적인 치료제의 단위 용량을 투여하기 전후에 본 명세서에 개시된 작용제의 단위 용량을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 개시된 작용제는 1종 이상의 추가적인 치료제의 투여 후 수 초, 수 분 또는 수 시간 내에 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 작용제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 초 또는 수 분 이내에 1종 이상의 추가적인 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시형태에서, 1종 이상의 추가적인 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 초 또는 수 분 이내에 본 명세서에 개시된 작용제의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 작용제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 시간(예를 들어, 1 내지 12시간) 후에 1종 이상의 추가적인 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시형태에서, 1종 이상의 추가적인 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수 시간(예를 들어, 1 내지 12시간) 후에 본 명세서에 개시된 작용제의 단위 용량이 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 작용제는 환자에 대한 동시적 투여를 위한 단일 투여 형태(unitary dosage form)로, 예를 들어 경구 투여용 고체 투여 형태로서 하나 이상의 추가적인 치료제와 병용된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 작용제는 HBV 복합제, HBV 백신, HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조절제, 톨 유사 수용체(TLR) 조절제, 인터페론 알파 수용체 리간드, 히알루로니다제 억제제, B형 간염 코어 항원(HBcAg) 억제제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 억제제, 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제, 시클로필린 억제제, HBV 바이러스 침입 억제제, 바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi, 엔도뉴클레아제 조절제, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, HBV E 항원 억제제, 공유 결합된 환상 DNA(cccDNA) 억제제, 파르네소이드 X 수용체 효능제, STING 효능제, 항-HBV 항체, CCR2 케모카인 길항제, 카스파제-9 자극제, CD3 조절제, 티모신 효능제, 사이토카인, 핵단백질 조절제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, NOD2 자극제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제, 인돌아민-2,3-디옥시게나제(IDO) 경로 억제제, ZCCHC14 억제제, 삼차 림프구 응집체 유도제, 핵산 고분자(예를 들어, NAP 및 STOP), PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 재조합 티모신 알파-1, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제, KDM 억제제, HBV 복제 억제제, 아르기나제 억제제, 유전자 요법 및 세포 요법, 유전자 편집제, CAR-T 세포 요법, TCR-T 세포 요법, 및 다른 HAV 약물로부터 선택되는 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가적인 치료제와 조합된다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제는 화학치료제, 면역조절제, 면역치료제, 치료 항체, 치료 백신, 이중특이성 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대, DARPins®, 항-pMHC TCR 유사 항체, DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체), 항체-약물 접합체(ADC), 유전자 변형제 또는 유전자 편집제(예컨대 CRISPR Cas9, 아연 핑거 뉴클레아제, 호밍 엔도뉴클레아제, 호밍 메가뉴클레아제(예를 들어, ARCUS), 합성 뉴클레아제, TALEN), 세포 요법, 예컨대 CAR-T(키메라 항원 수용체 T 세포), 및 TCR-T(조작된 T 세포 수용체) 작용제 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상과 함께 사용되거나 조합될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제는 예를 들어, 3-디옥시게나제(IDO) 억제제, 아폴리포단백질 A1 조절제, 아르기나제 억제제, B- 및 T-림프구 감쇠 억제제, 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제, CCR2 케모카인 길항제, CD137 억제제, CD160 억제제, CD305 억제제, CD4 효능제 및 조절제, B형 간염 코어 항원(HBcAg)을 표적으로 하는 화합물, 코어 단백질 알로스테릭 조절제, 공유 결합된 환상 DNA(cccDNA) 억제제, 시클로필린 억제제, 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(ipi4) 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, 엔도뉴클레아제 조절제, 후성유전적 변형제, 파네소이드 X 수용체 효능제, 유리 지방산(Ffa) 수용체 2(Ffar2; PR43) 효능제, 유리 지방산(Ffa) 수용체 3(Ffar3; GPR441) 효능제, HBV DNA 폴리머라제 억제제, HBV 복제 억제제, HBV RNAse 억제제, HBV 바이러스 침입 억제제, HBx 억제제, B형 간염 대형 외피 단백질 억제제, B형 간염 대형 외피 단백질 자극제, B형 간염 구조 단백질 조절제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 억제제, B형 간염 표면 항원(HBsAg) 분비 또는 조립 억제제, B형 간염 바이러스 E 항원 억제제, B형 간염 바이러스 복제 억제제, 간염 바이러스 구조 단백질 억제제, HIV-1 역전사효소 억제제, 히알루로니다제 억제제, 아폽토시스 단백질 패밀리 단백질 억제제(IAP), IL-2 효능제, IL-7 효능제, 면역조절제, 인돌아민-2 억제제, 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 인터류킨-2 리간드, ipi4 억제제, 라이신 데메틸라제 억제제, 히스톤 데메틸라제 억제제, KDM1 억제제, KDM5 억제제, 살해 세포 렉틴 유사 수용체 서브패밀리 G 멤버 1 억제제, 림프구 활성화 유전자 3 억제제, 림포톡신 베타 수용체 활성화제, Axl 조절제, B7-H3 조절제, B7-H4 조절제, CD160 조절제, CD161 조절제, CD27 조절제, CD47 조절제, 비표준(non canonical) RNA 폴리머라제 PAPD5 억제제, 비표준 RNA 폴리머라제 PAPD7 억제제, CD70 조절제, GITR 조절제, HEVEM 조절제, ICOS 조절제, Mer 조절제, NKG2A 조절제, NKG2D 조절제, OX40 조절제, SIRP알파 조절제, TIGIT 조절제, Tim-4 조절제, Tyro 조절제, Na+-타우로콜레이트 공수송 폴리펩티드(NTCP) 억제제, 자연 살해 세포 수용체 2B4 억제제, NOD2 유전자 자극제, 핵단백질 억제제, 핵단백질 조절제, OX-40 수용체 효능제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 펩티딜프롤릴 아이소머라제 억제제, 포스파티딜이노시톨-3 키나제(PI3K) 억제제, 레티노산 유도성 유전자 1 자극제, 역전사효소 억제제, 리보뉴클레아제 억제제, RNA DNA 폴리머라제 억제제, SLC10A1 유전자 억제제, SMAC 모방체, Src 티로신 키나제 억제제, 인터페론 유전자 자극제(STING) 효능제, NOD1 자극제, T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, T 세포 표면 당단백질 CD8 조절제, 티모신 효능제, 티모신 알파 1 리간드, Tim-3 억제제, TLR-3 효능제, TLR-7 효능제, TLR-7 조절제, TLR-8 조절제, TLR-9 효능제, TLR9 효능제 또는 유전자 자극제, 톨 유사 수용체(TLR) 조절제, 바이러스 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제 및 이들의 조합으로서 1종, 2종, 3종, 4종 또는 그 이상의 추가적인 치료제와 조합된다.
HBV 병용 약물
HBV 치료용 병용 약물의 예는 TRUVADA®(테노포비어 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈); 및 아데포비어를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
다른 HBV 약물
HBV의 치료를 위한 다른 약물의 예는 알파-히드록시트로폴론, 암독소비어, 안트로퀴노놀, 베타-히드록시시토신 뉴클레오시드, ARB-199, CCC-0975, ccc-R08, 엘부시타빈, 에제티미브, 시클로스포린 A, 겐티오피크린(겐티오피크로시드), HH-003, 헤팔라타이드, JNJ-56136379, 니타족사니드, 비리나판트, NJK14047, NOV-205(몰릭산, BAM-205), 올리고티드, 미보틸레이트, 페론, GST-HG-131, 레바미솔, 카 슈 닝(Ka Shu Ning), 알로페론, WS-007, Y-101(Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, 올레아놀산, HepB-nRNA, cTP-5(rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai(Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, 피크로시드, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, NCO-48 푸마레이트, XTYW-001, SFA-001, TCM-800B, 환원된 글루타티온, RO-6864018, ENOB-HB-01, RG-7834, QL-007소포스부비어, 레디파스비어, UB-551, PA-1010, HPN-BV1, STSG-0002, 및 ZH-2N, 및 US20150210682호(Roche), US 2016/0122344호(Roche), WO2015173164호(Roche), WO2016023877호(Roche), US2015252057A호(Roche), WO16128335A1호(Roche), WO16120186A1호(Roche), US2016237090A호(Roche), WO16107833A1호(Roche), WO16107832A1호(Roche), US2016176899A호(Roche), WO16102438A1호(Roche), WO16012470A1호(Roche), US2016220586A호(Roche), 및 US2015031687A호(Roche)에 개시된 화합물들을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
HBV 백신
HBV 백신은 예방 백신과 치료 백신 둘 모두를 포함한다. HBV 예방 백신의 예는 백셀리스, 헥사심, 헤플리사브, 모스퀴릭스, DTwP-HBV 백신, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M(LBVP-0101; LBVW-0101), DTwP-Hepb-Hib-IPV 백신, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, B형 간염 예방 백신(Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX B®, 재조합 B형 간염 백신(근육내, Kangtai Biological Products), 재조합 B형 간염 백신(효모 한세눌라 폴리모파, 근육내, Hualan Biological Engineering), 재조합 B형 간염 표면 항원 백신, 비뮤겐(Bimmugen), CARG-101, 유포라박(Euforavac), 유트라박(Eutravac), anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, DTP-Hib-HBV 백신, DTP-HBV 백신, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, DTwP-Hep B-Hib 백신, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, rhHBsAG 백신, HBI 5가 백신, LBVD, Infanrix HeXa, YS-HBV-001, IR-101H, TVAX-008, 및 DTaP-rHB-Hib 백신을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
HBV 치료 백신의 예는 HBsAG-HBIG 복합체, ARB-1598, Bio-Hep-B, NASVAC, abi-HB(정맥내), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, 펩티드 백신(엡실론PA-44), Hepatrol-07, NASVAC(NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2(HepTcell), NU-500, HBVax, im/TriGrid/항원 백신, Mega-CD40L-보강 백신, HepB-v, RG7944(INO-1800), 재조합 VLP-기반 치료 백신(HBV 감염, VLP Biotech), B형 간염 치료 DNA 백신, AdTG-17909, AdTG-17910, AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050, VVX-001, GSK-3528869A(ChAd155-hli-HBV + MVA-HBV +Hbc-HBs/AS01B-4), VBI-2601, VTP-300(ChAdOx1-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh 프라임 및 MVA-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh 부스트), MVA-BN, AVA-2100, HBV-ADV311, YS-HBV-002, 및 Lm HBV를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. HBV 아레나바이러스 백신은, 예를 들어, WO2017076988호 및 WO2017198726호에 기재되어 있다.
HBV DNA 폴리머라제 억제제
HBV DNA 폴리머라제 억제제의 예는 아데포비어(HEPSERA®), 엠트리시타빈(EMTRIVA®), 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(VIREAD®), 테노포비어 알라펜아미드, 테노포비어, 테노포비어 디소프록실, 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 테노포비어 디피복실, 테노포비어 디피복실 푸마레이트, 테노포비어 옥타데실옥시에틸 에스테르, CMX-157, 테노포비어 엑살리덱스, 베시포비어, 엔테카비어(BARACLUDE®), 엔테카비어 말레에이트, 텔비부딘(TYZEKA®), 필로실로비어, 프라데포비어, 클레부딘, 리바비린, 라미부딘(EPIVIR-HBV®), 포스파지드, 팜시클로비어, 푸솔린, 메타카비어, ATI-2173, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, 테노포비어 디소프록실 아스파르테이트, 테노포비어 디소프록실 오로테이트, 및 AiB-001 HS-10234를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
면역조절제
면역조절제의 예는 린타톨리모드, 이미돌 히드로클로라이드, 인가론, 더마비어, 플라퀘닐(히드록시클로로퀸), 프로류킨, 히드록시우레아, 마이코페놀레이트 모페틸(MPA) 및 이의 에스테르 유도체인 마이코페놀레이트 모페틸(MMF), JNJ-440, WF-10, AB-452, 리바비린, IL-12, INO-9112, 중합체 폴리에틸렌이민(PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, CRV-431, JNJ-0535, TG-1050, ABI-H2158, BMS-936559, GS-9688, RO-7011785, RG-7854, RO-6871765, AIC-649, 및 IR-103을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
톨-유사 수용체 (TLR) 조절제
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 작용제는 톨 유사 수용체(TLR)의 효능제, 예를 들어, TLR1(NCBI 유전자 번호 7096), TLR2(NCBI 유전자 번호 7097), TLR3(NCBI 유전자 번호 7098), TLR4(NCBI 유전자 번호 7099), TLR5(NCBI 유전자 번호 7100), TLR6(NCBI 유전자 번호 10333), TLR7(NCBI 유전자 번호 51284), TLR8(NCBI 유전자 번호 51311), TLR9(NCBI 유전자 번호 54106), 및/또는 TLR10(NCBI 유전자 번호 81793), TLR11, TLR12 및 TLR13의 효능제와 조합된다.
TLR 조절제의 예는 AK-0701을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
TLR3 조절제의 예는 린타톨리모드, 폴리-ICLC, RIBOXXON®, 아폭심, RIBOXXIM®, IPH-33, MCT-465, MCT-475, 및 ND-1.1을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
TLR4 효능제의 예는 G-100과 GSK-1795091을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
병용투여될 수 있는 TLR7 효능제의 예는, 비제한적으로, AL-034, DSP-0509, GS-9620(베사톨리모드), LHC-165, TMX-101(이미퀴모드), GSK-2245035, 레시퀴모드, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, MEDI-9197, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, 및 US20100143301호(Gilead Sciences), US20110098248호(Gilead Sciences), US20090047249호(Gilead Sciences), US20140045849호(Janssen), US20140073642호(Janssen), WO2014/056953호(Janssen), WO2014/076221호(Janssen), WO2014/128189호(Janssen), US20140350031호(Janssen), WO2014/023813호(Janssen), US20080234251호(Array Biopharma), US20080306050호(Array Biopharma), US20100029585호(Ventirx Pharma), US20110092485호(Ventirx Pharma), US20110118235호(Ventirx Pharma), US20120082658호(Ventirx Pharma), US20120219615호(Ventirx Pharma), US20140066432호(Ventirx Pharma), US20140088085호(Ventirx Pharma), US20140275167호(Novira Therapeutics) 및 US20130251673호(Novira Therapeutics)에 개시된 화합물을 포함한다.
병용투여될 수 있는 TLR7/TLR8 효능제는 NKTR-262, 텔라톨리모드(telratolimod) 및 BDB-001이다.
TLR-8 억제제의 예는 ZG-170607을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
병용투여될 수 있는 TLR8 효능제의 예는, 비제한적으로, E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, 셀간톨리모드(GS-9688), HRS-9950, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, 및 US2016289229호(Gilead Sciences), US20140045849호(Janssen), US20140073642호(Janssen), WO2014/056953호(Janssen), WO2014/076221호(Janssen), WO2014/128189호(Janssen), US20140350031호(Janssen), WO2014/023813호(Janssen), US20080234251호(Array Biopharma), US20080306050호(Array Biopharma), US20100029585호(Ventirx Pharma), US20110092485호(Ventirx Pharma), US20110118235호(Ventirx Pharma), US20120082658호(Ventirx Pharma), US20120219615호(Ventirx Pharma), US20140066432호(Ventirx Pharma), US20140088085호(Ventirx Pharma), US20140275167호(Novira Therapeutics), US20130251673호(Novira Therapeutics), 미국 특허 제9670205호(Gilead Sciences, Inc.), US20160289229호(Gilead Sciences, Inc.), WO2017/048727호(Gilead Sciences, Inc.), US20180065938호(Gilead Sciences, Inc.), 및 US20180086755호(Gilead Sciences, Inc.)에 개시된 화합물을 포함한다.
병용투여될 수 있는 TLR9 효능제의 예는, 비제한적으로, AST-008, 코비톨리모드, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, S-540956, 리테니모드, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, 아가톨리모드, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, 레피톨리모드(MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, 틸소톨리모드 및 PUL-042를 포함한다.
TLR7, TLR8 및 TLR9 조절제의 예는 WO2017047769호(Teika Seiyaku), WO2015014815호(Janssen), WO2018045150호(Gilead Sciences Inc), WO2018045144호(Gilead Sciences Inc), WO2015162075호(Roche), WO2017034986호(University of Kansas), WO2018095426호(Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd), WO2016091698호(Roche), WO2016075661호(GlaxoSmithKline Biologicals), WO2016180743호(Roche), WO2018089695호(Dynavax Technologies), WO2016055553호(Roche), WO2015168279호(Novartis), WO2016107536호(Medshine Discovery), WO2018086593호(Livo(Shanghai) Pharmaceutical), WO2017106607호(Merck), WO2017061532호(Sumitomo Dainippon Pharma), WO2016023511호(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical), WO2017076346호(Chia Tai Tianqing Pharmaceutical), WO2017046112호(Roche), WO2018078149호(Roche), WO2017040233호(3M Co), WO2016141092호(Gilead Sciences), WO2018049089호(BristolMyers Squibb), WO2015057655호(Eisai Co Ltd), WO2017001307호(Roche), WO2018005586호(BristolMyers Squibb), WO201704023호(3M Co), WO2017163264호(Council of Scientific and Industrial Research(인도)), WO2018046460호(GlaxoSmithKline Biologicals), WO2018047081호(Novartis), WO2016142250호(Roche), WO2015168269호(Novartis), WO201804163호(Roche), WO2018038877호(3M Co), WO2015057659호(Eisai Co Ltd), WO2017202704호(Roche), WO2018026620호(BristolMyers Squibb), WO2016029077호(Janus Biotherapeutics), WO201803143호(Merck), WO2016096778호(Roche), WO2017190669호(Shanghai De Novo Pharmatech), US09884866호(University of Minnesota), WO2017219931호(Sichuan KelunBiotech Biopharmaceutical), WO2018002319호(Janssen Sciences), WO2017216054호(Roche), WO2017202703호(Roche), WO2017184735호(IFM Therapeutics), WO2017184746호(IFM Therapeutics), WO2015088045호(Takeda Pharmaceutical), WO2017038909호(Takeda Pharmaceutical), WO2015095780호(University of Kansas), WO2015023958호(University of Kansas)에 개시된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 작용제는 TLR7, TLR8 또는 TLR9 효능제와 병용투여된다.
인터페론 알파 수용체 리간드
인터페론 알파 수용체 리간드의 예는 인터페론 알파-2b(인트론 A(INTRON A)®), 페그인터페론 알파-2a(페가시스(PEGASYS)®), 페그인터페론 알파-1b, 인터페론 알파 1b(하프겐(HAPGEN)®), 벨도나(Veldona), 인프라듀어(Infradure), 로페론-A(Roferon-A), YPEG-인터페론 알파-2a(YPEG-rhIFN알파-2a), P-1101, 알제론(Algeron), 알파로나(Alfarona), 인가론(Ingaron, 인터페론 감마), rSIFN-co(재조합 초복합 인터페론), Y페그인터페론 알파-2b(YPEG-rhIFN알파-2b), MOR-22, 페그인터페론 알파-2b(페그-인트론(PEG-INTRON)®), 바이오페론(Bioferon), 노바페론(Novaferon), 인뮤태그(Inmutag, 인페론(Inferon)), 멀티페론(MULTIFERON)®, 인터페론 알파-n1(휴모페론(HUMOFERON)®), 인터페론 베타-1a(아보넥스(AVONEX)®), 샤페론(Shaferon), 인터페론 알파-2b(Axxo), 알파페론(Alfaferone), 인터페론 알파-2b(BioGeneric Pharma), 인터페론-알파 2(CJ), 라페로눔(Laferonum), VIPEG, 블로페론-A(BLAUFERON-A), 블로페론-B, 인터맥스(Intermax) 알파, 레알디론(Realdiron), 란스티온(Lanstion), 페가페론(Pegaferon), PDferon-B, 인터페론 알파-2b(IFN, Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, 칼페론(Kalferon), 페그나노(Pegnano), 페론슈어(Feronsure), PegiHep, 인터페론 알파 2b(지두스-카딜라(Zydus-Cadila)), 인터페론 알파 2a, 옵티페그 A(Optipeg A), 레알파 2B(Realfa 2B), 렐리페론(Reliferon), 인터페론 알파-2b(Amega), 인터페론 알파-2b(Virchow), 로페그인터페론 알파-2b, rHSA-IFN 알파-2a(재조합 인간 혈청 알부민 인터페론 알파 2a 융합 단백질), PEG-IFN-알파, rHSA-IFN 알파 2b, 재조합 인간 인터페론 알파-(1b, 2a, 2b), 페그인터페론 알파-2b(Amega), 페그인터페론 알파-2a, 레아페론-EC(Reaferon-EC), 프로퀴페론(Proquiferon), 유니페론(Uniferon), 유리프론(Urifron), 인터페론 알파-2b(Changchun Institute of Biological Products), 안터페론(Anterferon), 샨페론(Shanferon), 레이페론(Layfferon), Shang Sheng Lei Tai, 인테펜(INTEFEN), 시노젠(SINOGEN), 푸캉타이(Fukangtai), 페그스타트(Pegstat), rHSA-IFN 알파-2b, SFR-9216 및 인테라포(Interapo, Interapa)를 포함한다.
히알루로니다제 억제제
히알루로니다제 억제제의 예는 아스토드리머를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
B형 간염 표면 항원(HBsAg) 억제제
HBsAg 억제제의 예는 AK-074, HBF-0259, GP-605, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031, REP-006, 및 REP-9AC'를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
HBsAg 분비 억제제의 예는 BM601, GST-HG-131, AB-452, 및 ALG-010093을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4) 억제제
세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA4) 억제제의 예는 AGEN-2041, AGEN-1884, 이필루미맙, 벨라타셉트, PSI-001, PRS-010, Probody mAbs, 트레멜리무맙 및 JHL-1155를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
시클로필린 억제제
시클로필린 억제제의 예는 CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175, 및 미국특허 제8513184호(Gilead Sciences), 미국 특허출원공개 US20140030221호(Gilead Sciences), US20130344030호(Gilead Sciences), 및 US20130344029호(Gilead Sciences)에 개시된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
HBV 바이러스 침입 억제제
HBV 바이러스 침입 억제제의 예는 Myrcludex B를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
B형 간염 대형 외피(envelope) 단백질 억제제
B형 간염 대형 외피 단백질 억제제의 예는 GP-605, GST-HG-121, ALG-010093 및 ALG-01013을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
바이러스 mRNA를 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드
바이러스 mRNA를 표적화하는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 예는 ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-HBV-LRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, BNC-1701 및 RG-6004를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
짧은 간섭 RNA(siRNA) 및 ddRNAi
siRNA의 예는 TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467, AB-729, DCR-HBVS, RG-6084 (PD-L1), RG-6217, ALN-HBV-02, JNJ-3989 (ARO-HBV), STSG-0002, ALG-010133, ALG-ASO, LUNAR-HBV 및 DCR-HBVS(DCR-S219)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
DNA-유도 RNA 간섭(ddRNAi)의 예는 BB-HB-331을 포함한다.
엔도뉴클레아제 조절제
엔도뉴클레아제 조절제의 예는 PGN-514를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제
리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제의 예는 트리미독스를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
비뉴클레오시드 역전사효소 억제제
비뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI)의 예는 WO2018118826호(Merck), WO2018080903호(Merck), WO2018119013호(Merck), WO2017100108호(Idenix), WO2017027434호(Merck), WO2017007701호(Merck), WO2008005555호(Gilead)에 개시된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
HBV 복제 억제제
B형 간염 바이러스 복제 억제제의 예는 GP-31502, 아이소티아플루딘, IQP-HBV, RM-5038 및 Xingantie를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
HIV-1 역전사효소 억제제
HIV-1 역전사효소 억제제의 예는 2,5,6-치환된 피리미돈 유도체(HBV)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
비표준 RNA 폴리머라제 PAPD5 및 PAPD7 억제제
비표준 RNA 폴리머라제 PAPD5 및 PAPD7 억제제의 예는 잠금 핵산 안티센스 올리고뉴클레오티드(HBV 감염)를 표적으로 하는 PAPD5 및 PAPD7을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
공유 폐환된 환상 DNA(cccDNA) 억제제
cccDNA 억제제의 예는 BSBI-25, ccc-R08, 및 CHR-101을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
파르네소이드 X 수용체 작용제
파르네소이드 x 수용체 작용제의 예는 예를 들어 EYP-001, 실로펙소르(GS-9674), EDP-305, MET-409, 트로피펙소르, AKN-083, RDX-023, BWD-100, LMB-763, INV-3, NTX-023-1, EP-024297 및 GS-8670을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
카스파제-9 자극제
카스파제-9 자극제의 예는 ENOB-HB-01을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
CD3 조절제
CD3 조절제의 예는 IMC-I109V를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
Ffar2 및 Ffar3 작용제
Ffar2 및 Ffar3 작용제의 예는 SFA-001을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
추가의 HBV 항체
B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체의 예는 렌베르비맙(GC-1102), XTL-17, XTL-19, KN-003, IV Hepabulin SN, VIR-3434 및 완전 인간 모노클로날 항체 요법(B형 간염 바이러스 감염, Humabs BioMed)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체를 포함한 HBV 항체의 예는 주텍트라, Shang Sheng Gan Di, Uman Big(B형 간염 과면역), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, B형 간염 면역글로불린(정맥내, pH4, HBV 감염, Shanghai RAAS Blood Products), 및 Fovepta(BT-088)를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
완전 인간 모노클로날 항체의 예는 HBC-34를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
HBV 바이러스 펩티드/주요 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 I(pMHC) 복합체에 대한 항체는 예를 들어, 문헌[Sastry et al., J Virol. 2011 Mar;85(5):1935-42] 및 WO2011062562호에 기재되어 있다.
CCR2 케모카인 길항제
CCR2 케모카인 길항제의 예는 프로파게르마늄을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
티모신 작용제
티모신 작용제의 예는 티말파신 및 재조합 티모신 알파 1(GeneScience)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
사이토카인
사이토카인의 예는 재조합 IL-7, CYT-107, 인터류킨-2(IL-2, Immunex), 재조합 인간 인터류킨-2(Shenzhen Neptunus), IL-15, IL-21, IL-24 및 셀모류킨을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
인터류킨 작용제
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 인터류킨 작용제, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-15, IL-10, IL-12 작용제와 조합되고; IL-2 작용제의 예, 예컨대 프로류킨(알데스류킨, IL-2); peg화 IL-2(예컨대, NKTR-214); IL-2의 변형된 변이체(예를 들어, THOR-707), 벰페그알데스류킨, AIC-284, ALKS-4230, CUI-101, Neo-2/15; IL-15 작용제의 예, 예컨대 ALT-803, NKTR-255, 및 hetIL-15, 인터류킨-15/Fc 융합 단백질, AM-0015, NIZ-985, SO-C101, IL-15 신토린(PEG화 IL-15), P-22339, 및 IL-15 -PD-1 융합 단백질 N-809이며; IL-7의 예는 CYT-107을 포함한다.
핵단백질 조절제
핵단백질 조절제는 HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제 중 어느 하나일 수 있다. 핵단백질 조절제의 예는 GS-4882, AB-423, AB-836, AT-130, ALG-001075, ALG-001024, ALG-000184, EDP-514, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, AL-3778, BAY 41-4109, 모르포티아딘 메실레이트, ARB-168786, ARB-880, ARB-1820, GST-HG-141, JNJ-379, JNJ-632, RG-7907, GST-HG-141, HEC-72702, KL-060332, AB-506, ABI-H0731, ABI-H3733, JNJ-440, AK-0605, HRS-5091, VNRX-9945, ABI-H2158, CB-HBV-001, AK-0605, SOC-10, SOC-11 및 DVR-23을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
캡시드 억제제의 예는 US2018161307호(Gilead Sciences), US20140275167호(Novira Therapeutics), US20130251673호(Novira Therapeutics), US20140343032호(Roche), WO2014037480호(Roche), US20130267517호(Roche), WO2014131847호(Janssen), WO2014033176호(Janssen), WO2014033170호(Janssen), WO2014033167호(Janssen), WO2015/059212호(Janssen), WO2015118057호(Janssen), WO2015011281호(Janssen), WO2014184365호(Janssen), WO2014184350호(Janssen), WO2014161888호(Janssen), WO2013096744호(Novira), US20150225355호(Novira), US20140178337호(Novira), US20150315159호(Novira), US20150197533호(Novira), US20150274652호(Novira), US20150259324호(Novira), US20150132258호(Novira), US9181288호(Novira), WO2014184350호(Janssen), WO2013144129호(Roche), WO2017198744호(Roche), US 20170334882호(Novira), US 20170334898호(Roche), WO2017202798호(Roche), WO2017214395호(Enanta), WO2018001944호(Roche), WO2018001952호(Roche), WO2018005881호(Novira), WO2018005883호(Novira), WO2018011100호(Roche), WO2018011160호(Roche), WO2018011162호(Roche), WO2018011163호(Roche), WO2018036941호(Roche), WO2018043747호(Kyoto Univ), US20180065929호(Janssen), WO2016168619호(Indiana University), WO2016195982호(The Penn State Foundation), WO2017001655호(Janssen), WO2017048950호(Assembly Biosciences), WO2017048954호(Assembly Biosciences), WO2017048962호(Assembly Biosciences), US20170121328호(Novira), US20170121329호(Novira)에 기재된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
전사 억제제의 예는 WO2017013046호(Roche), WO2017016960호(Roche), WO2017017042호(Roche), WO2017017043호(Roche), WO2017061466호(Toyoma chemicals), WO2016177655호(Roche), WO2016161268호(Enanta), WO2017001853호(Redex Pharma), WO2017211791호(Roche), WO2017216685호(Novartis), WO2017216686호(Novartis), WO2018019297호(Ginkgo Pharma), WO2018022282호(Newave Pharma), US20180030053호(Novartis), 및 WO2018045911호(Zhejiang Pharma)에 개시된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
STING 효능제, RIG-I 및 NOD2 조절제
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 인터페론 유전자 자극제(STING)와 조합된다. 일부 실시형태에서, STING 수용체 작용제 또는 활성화제는 ADU-S100(MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, STINGVAX, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, 5,6-디메틸잔테논-4-아세트산(DMXAA), 시클릭 GAMP(cGAMP) 및 시클릭 디-AMP로 이루어지는 군에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 RIG-I 조절제(예컨대, RGT-100) 또는 NOD2 조절제(예컨대, SB-9200 및 IR-103)와 조합된다.
STING 작용제의 예는 WO 2018065360호(Biolog Life Science Institute Forschungslabor und Biochemica-Vertrieb GmbH(독일 소재)), WO 2018009466호(Aduro Biotech), WO 2017186711호(InvivoGen), WO 2017161349호(Immune Sensor), WO 2017106740호(Aduro Biotech), US 20170158724호(Glaxo Smithkiline), WO 2017075477호(Aduro Biotech), US 20170044206호(Merck), WO 2014179760호(University of California), WO2018098203호(Janssen), WO2018118665호(Merck), WO2018118664호(Merck), WO2018100558호(Takeda), WO2018067423호(Merck) 및 WO2018060323호(Boehringer)에 개시된 화합물들을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
레티노산 유도성 유전자 1 자극제
레티노산 유도성 유전자 1 자극제의 예는 이나리기비어 소프로실(inarigivir soproxil)(SB-9200), SB-40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198, ORI-7170, 및 RGT-100을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
NOD2 자극제
NOD2 자극제의 예는 이나리기비어 소프로실(SB-9200)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제
PI3K 억제제의 예는 이델라리십, ACP-319, AZD-8186, AZD-8835, 부파르리십, CDZ-173, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 나트륨, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, IPI-549, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, ME-401, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-40093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301, TAK-117, HMPL-689, 테날리십, 복스탈리십, 및 CLR-1401을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
면역 관문 조절제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 억제성 면역 관문 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제 및/또는 하나 이상의 자극성 면역 관문 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 자극제, 활성화제 또는 작용제와 조합된다. 억제성 면역 관문의 차단 또는 억제는 T세포 또는 NK세포 활성화를 긍정적으로 조절하고, 감염된 세포의 면역 탈출을 방지할 수 있다. 자극성 면역 관문의 활성화 또는 자극은 감염 치료체에서 면역 관문 억제제의 효과를 증가시킬 수 있다. 다양한 실시형태에서, 면역 관문 단백질 또는 수용체는 T 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Xu et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110]에서 검토됨). 다양한 실시형태에서, 면역 관문 단백질 또는 수용체는 NK 세포 반응을 조절한다(예를 들어, 문헌[Davis et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75] 및 문헌[Chiossone et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688]에서 검토됨).
면역 관문 단백질 또는 수용체의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48(SLAMF2), 막관통 및 면역글로불린 도메인 함유 단백질 2(TMIGD2, CD28H), CD84(LY9B, SLAMF5), CD96, CD160, MS4A1(CD20), CD244(SLAMF4); CD276(B7H3); V-set 도메인 함유 T세포 활성화 억제제 1(VTCN1, B7H4); V-set 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); 자연살해세포 세포독성 수용체 3 리간드 1(NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR 관련 2(HHLA2, B7H7); 유도성 T세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF8(CD30), TNFSF8(CD30L); TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10(TRAIL); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B림프구 및 T림프구 관련(BTLA)); TNFRSF17(BCMA, CD269), TNFSF13B(BAFF); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 A(MICA); MHC 클래스 I 폴리펩티드 관련 서열 B(MICB); CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 세포 예정사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 부착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 부착 분자(PVR, CD155); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT); T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 함유 단백질 4(TIMD4; TIM4); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 림프구 활성화 유전자 3(LAG3, CD223); 신호전달 림프구 활성화 분자 패밀리 멤버 1(SLAMF1, SLAM, CD150); 림프구 항원 9(LY9, CD229, SLAMF3); SLAM 패밀리 멤버 6(SLAMF6, CD352); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7, CD319); UL16 결합 단백질 1(ULBP1); UL16 결합 단백질 2(ULBP2); UL16 결합 단백질 3(ULBP3); 레티노산 초기 전사체 1E(RAET1E; ULBP4); 레티노산 초기 전사체 1G(RAET1G; ULBP5); 레티노산 초기 전사체 1L(RAET1L; ULBP6); 림프구 활성화 유전자 3(CD223); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C2(KLRC2, CD159c, NKG2C); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C3(KLRC3, NKG2E); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C4(KLRC4, NKG2F); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1); 및 SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7).
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 하나 이상의 T 세포 억제성 면역 관문 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 T 세포 억제성 면역 관문 단백질 또는 수용체는 비제한적으로 CD274(CD274, PDL1, PD-L1); 세포 예정사 1 리간드 2(PDCD1LG2, PD-L2, CD273); 세포 예정사 1(PDCD1, PD1, PD-1); 세포독성 T림프구 관련 단백질 4(CTLA4, CD152); CD276(B7H3); V-set 도메인 함유 T세포 활성화 억제제 1(VTCN1, B7H4); V-set 면역조절 수용체(VSIR, B7H5, VISTA); 면역글로불린 수퍼패밀리 멤버 11(IGSF11, VSIG3); TNFRSF14(HVEM, CD270), TNFSF14(HVEML); CD272(B림프구 및 T림프구 관련(BTLA)); PVR 관련 면역글로불린 도메인 함유 단백질(PVRIG, CD112R); Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T세포 면역수용체(TIGIT); 림프구 활성화 유전자 3(LAG3, CD223); A형 간염 바이러스 세포 수용체 2(HAVCR2, TIMD3, TIM3); 갈렉틴 9(LGALS9); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 및 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1)을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 하나 이상의 T 세포 자극성 면역 관문 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 작용제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 T세포 자극성 면역 관문 단백질 또는 수용체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: CD27, CD70; CD40, CD40LG; 유도성 T세포 공동자극제(ICOS, CD278); 유도성 T세포 공동자극제 리간드(ICOSLG, B7H2); TNF 수용체 수퍼패밀리 멤버 4(TNFRSF4, OX40); TNF 수퍼패밀리 멤버 4(TNFSF4, OX40L); TNFRSF9(CD137), TNFSF9(CD137L); TNFRSF18(GITR), TNFSF18(GITRL); CD80(B7-1), CD28; 넥틴 세포 부착 분자 2(NECTIN2, CD112); CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4), 폴리오바이러스 수용체(PVR) 세포 부착 분자(PVR, CD155). 예를 들어, 문헌[Xu et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110] 참조.
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 하나 이상의 NK 세포 억제성 면역 관문 단백질 또는 수용체의 하나 이상의 차단제 또는 억제제와 조합된다. 예시적인 NK세포 억제성 면역 관문 단백질 또는 수용체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR, CD158E1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR2DL1); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 2(KIR2DL2); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 2개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 3(KIR2DL3); 살해세포 면역글로불린 유사 수용체, 3개의 Ig 도메인 및 긴 세포질 테일 1(KIR3DL1); 살해세포 렉틴 유사 수용체 C1(KLRC1, NKG2A, CD159A); 및 살해세포 렉틴 유사 수용체 D1(KLRD1, CD94). 다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 작용제는, 1종 이상의 NK세포 자극성 면역 관문 단백질 또는 수용체의 1종 이상의 효능제 또는 활성화제와 조합된다. 예시적인 NK세포 자극성 면역 관문 단백질 또는 수용체는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: CD16, CD226(DNAM-1); CD244(2B4, SLAMF4); 살해세포 렉틴 유사 수용체 K1(KLRK1, NKG2D, CD314); SLAM 패밀리 멤버 7(SLAMF7). 예를 들어, 문헌[Davis et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75]; 문헌[Fang et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]; 및 문헌[Chiossone et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688] 참조.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 관문 억제제는 PD-L1(CD274), PD-1 (PDCD1) 또는 CTLA4의 단백질성(예를 들어, 항체 또는 이의 단편, 또는 항체 모방체) 억제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 면역 관문 억제제는 PD-L1(CD274), PD-1(PDCD1) 또는 CTLA4의 유기 소분자 억제제를 포함한다. 일부 실시형태에서, CD274 또는 PDCD1의 저분자 억제제는 GS-4224, GS-4416, INCB086550 및 MAX10181로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소분자 PD-L1 억제제의 추가의 예는 미국 특허출원공개 US2018305315호(Gilead Sciences), US2020017471호(Gilead Sciences) 및 US2019270727호(Gilead Sciences)에 개시된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, CTLA4의 소분자 억제제는 BPI-002를 포함한다.
병용투여될 수 있는 CTLA4 억제제의 예는, 비제한적으로, 이필리무맙, 트레멜리무맙, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884, BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002뿐 아니라, 다중특이적 억제제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), XmAb-20717(PD-1/CTLA4) 및 AK-104(CTLA4/PD-1)를 포함한다.
병용투여될 수 있는 PD-L1(CD274) 또는 PD-1(PDCD1) 억제제의 예는, 비제한적으로, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 피딜리주맙, AMP-224, MEDI0680(AMP-514), 스파르탈리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, ALN-PDL, BMS-936559, CK-301, PF-06801591, BGB-108, BGB-A317(티스렐리주맙), GLS-010(WBP-3055), AK-103(HX-008), GB-226, AK-105, CS-1003, HLX-10, MGA-012, BI-754091, PDR-001, AGEN-2034, JS-001(토리팔리맙), JNJ-63723283, 제놀림주맙(CBT-501), LZM-009, BCD-100, LY-3300054, SHR-1201, SHR-1210(캄렐리주맙), Sym-021, ABBV-181, PD1-PIK, BAT-1306, RO-6084 (PD-L1 안티센스 올리고뉴클레오티드), STI-1110, GX-P2, RG-7446, mDX-400, (MSB0010718C), CX-072, CBT-502, TSR-042(도스탈리맙), MSB-2311, JTX-4014, BGB-A333, SHR-1316, CS-1001(WBP-3155), MEDI-0680, 엔바폴리맙(KN-035), KD-033, KY-1003, IBI-308(신틸리맙), HLX-20, KL-A167, STI-A1014, STI-A1015(IMC-001), BCD-135, FAZ-053, TQB-2450, MDX1105-01, MSB-0010718C, GS-4224, GS-4416, INCB086550, MAX10181뿐 아니라, 다중특이적 억제제 FPT-155(CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308(PD-1/CTLA4), MGD-013(PD-1/LAG-3), FS-118(LAG-3/PD-L1), MGD-019(PD-1/CTLA4), KN-046(PD-1/CTLA4), MEDI-5752(CTLA4/PD-1), RO-7121661(PD-1/TIM-3), XmAb-20717(PD-1/CTLA4), AK-104(CTLA4/PD-1), M7824(PD-L1/TGFβ-EC 도메인), CA-170(PD-L1/VISTA), CDX-527(CD27/PD-L1), LY-3415244(TIM3/PDL1), GNS-1480(표피 성장 인자 수용체 길항제; 프로그램 세포사 리간드 1 억제제), M-7824(PD-L1/TGF-β 이작용성 융합 단백질), 및 INBRX-105(4-1BB/PDL1)를 포함한다.
PD-1 억제제의 예는 WO2017112730호(Incyte Corp), WO2017087777호(Incyte Corp), WO2017017624호, WO2014151634호(BristolMyers Squibb Co), WO201317322호(BristolMyers Squibb Co), WO2018119286호(Incyte Corp), WO2018119266호(Incyte Corp), WO2018119263호(Incyte Corp), WO2018119236호(Incyte Corp), WO2018119221호(Incyte Corp), WO2018118848호(BristolMyers Squibb Co), WO20161266460호(BristolMyers Squibb Co), WO2017087678호(BristolMyers Squibb Co), WO2016149351호(BristolMyers Squibb Co), WO2015033299호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015179615호(Eisai Co Ltd; Eisai Research Institute), WO2017066227호(BristolMyers Squibb Co), WO2016142886호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016142852호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016142835호(Aurigene Discovery Technologies Ltd; Individual), WO2016142833호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018085750호(BristolMyers Squibb Co), WO2015033303호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2017205464호(Incyte Corp), WO2016019232호(3M Co; 개인; Texas A&M University System), WO2015160641호(BristolMyers Squibb Co), WO2017079669호(Incyte Corp), WO2015033301호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015034820호(BristolMyers Squibb Co), WO2018073754호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2016077518호(Bristol Myers Squibb Co), WO2016057624호(BristolMyers Squibb Co), WO2018044783호(Incyte Corp), WO2016100608호(BristolMyers Squibb Co), WO2016100285호(BristolMyers Squibb Co), WO2016039749호(BristolMyers Squibb Co), WO2015019284호(Cambridge Enterprise Ltd), WO2016142894호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015134605호(BristolMyers Squibb Co), WO2018051255호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018051254호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2017222976호(Incyte Corp), WO2017070089호(Incyte Corp), WO2018044963호(BristolMyers Squibb Co), WO2013144704호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2018013789호(Incyte Corp), WO2017176608호(BristolMyers Squibb Co), WO2018009505호(BristolMyers Squibb Co), WO2011161699호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015119944호(Incyte Corp; Merck Sharp & Dohme Corp), WO2017192961호(Incyte Corp), WO2017106634호(Incyte Corp), WO2013132317호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2012168944호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015036927호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), WO2015044900호(Aurigene Discovery Technologies Ltd), 및 WO2018026971호(Arising International)에 개시된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 작용제는 항-TIGIT 항체, 예컨대 BMS-986207, RG-6058 및 AGEN-1307과 조합된다.
TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버 효능제 또는 활성화제
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 작용제는 하나 이상의 TNF 수용체 수퍼패밀리(TNFRSF) 멤버의 작용제, 예를 들어, TNFRSF1A(NCBI 유전자 번호 7132), TNFRSF1B(NCBI 유전자 번호 7133), TNFRSF4(OX40, CD134; NCBI 유전자 번호 7293), TNFRSF5(CD40; NCBI 유전자 번호 958), TNFRSF6(FAS, NCBI 유전자 번호 355), TNFRSF7(CD27, NCBI 유전자 번호 939), TNFRSF8(CD30, NCBI 유전자 번호 943), TNFRSF9(4-1BB, CD137, NCBI 유전자 번호 3604), TNFRSF10A(CD261, DR4, TRAILR1, NCBI 유전자 번호 8797), TNFRSF10B(CD262, DR5, TRAILR2, NCBI 유전자 번호 8795), TNFRSF10C(CD263, TRAILR3, NCBI 유전자 번호 8794), TNFRSF10D(CD264, TRAILR4, NCBI 유전자 번호 8793), TNFRSF11A(CD265, RANK, NCBI 유전자 번호 8792), TNFRSF11B(NCBI 유전자 번호 4982), TNFRSF12A(CD266, NCBI 유전자 번호 51330), TNFRSF13B(CD267, NCBI 유전자 번호 23495), TNFRSF13C(CD268, NCBI 유전자 번호 115650), TNFRSF16(NGFR, CD271, NCBI 유전자 번호 4804), TNFRSF17(BCMA, CD269, NCBI 유전자 번호 608), TNFRSF18(GITR, CD357, NCBI 유전자 번호 8784), TNFRSF19(NCBI 유전자 번호 55504), TNFRSF21(CD358, DR6, NCBI 유전자 번호 27242) 및 TNFRSF25(DR3, NCBI 유전자 번호 8718) 중 하나 이상의 작용제와 조합된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF4(OX40) 항체의 예는, 비제한적으로, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562(타볼릭시주맙(tavolixizumab)), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, IBI-101 및 WO2016179517호, WO2017096179호, WO2017096182호, WO2017096281호 및 WO2018089628호에 기재된 것들을 포함한다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF5(CD40) 항체의 예는, 비제한적으로, RG7876, SEA-CD40, APX-005M 및 ABBV-428을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-TNFRSF7(CD27) 항체 발리루맙(varlilumab)(CDX-1127)이 병용투여된다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF9(4-1BB, CD137) 항체의 예는, 비제한적으로, 우렐루맙(urelumab), 우토밀루맙(utomilumab)(PF-05082566), AGEN2373 및 ADG-106을 포함한다.
병용투여될 수 있는 항-TNFRSF18(GITR) 항체의 예는, 비제한적으로, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, 및 WO2017096179호, WO2017096276호, WO2017096189호 및 WO2018089628호에 기재된 것들을 포함한다. 일부 실시형태에서, TNFRSF4(OX40)와 TNFRSF18(GITR)을 동시에 표적으로 하는 항체 또는 이의 단편이 병용투여된다. 이러한 항체는 예를 들어, WO2017096179호 및 WO2018089628호에 기재되어 있다.
인돌아민-피롤-2,3-디옥시게나제(IDO1) 억제제
다양한 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1; NCBI 유전자 번호 3620)의 억제제와 조합된다. IDO1 억제제의 예는 비제한적으로, BLV-0801, 에파카도스타트, 레스미노스타트, F-001287, GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, 인독시모드, NKTR-218, NLG-919 기반 백신, PF-06840003, 피라노나프토퀴논 유도체(SN-35837), SBLK-200802, BMS-986205, 및 shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916, 및 US20100015178호(Incyte), US2016137652호(Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738호(Flexus Biosciences, Inc.) 및 WO2015188085호(Flexus Biosciences, Inc.)에 개시된 화합물들을 포함한다.
LAG-3 및 TIM-3 억제제
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 항-TIM-3 항체, 예컨대 TSR-022, LY-3321367, MBG-453 및 INCAGN-2390과 조합된다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 항 LAG-3(림프구 활성화) 항체, 예컨대 렐라틀리맙(ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, 및 INCAGN2385와 조합된다.
본 개시내용의 작용제와 조합될 수 있는 추가의 면역 기반 치료제의 예는, 하기를 포함한다: 인터페론 알파; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n3; peg화 인터페론 알파; 인터페론 감마; Flt3 작용제; 게폰(gepon); 노름페론(normferon), peg인터페론 알파-2a, peg인터페론 알파-2b, RPI-MN.
아폽토시스 단백질 패밀리 단백질 억제제(IAP)
IAP 억제제의 예는 APG-1387을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
재조합 티모신 알파-1
재조합 티모신 알파-1의 예는 NL-004 및 PEG화 티모신 알파-1을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제
BTK 억제제의 예는 ABBV-105, 아칼라브루티닙(ACP-196), ARQ-531, BMS-986142, 다사티닙, 이브루티닙, GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, ONO-4059, BGB-3111, ML-319, MSC-2364447, RDX-022, X-022, AC-058, RG-7845, 스페브루티닙, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, M-2951, TAK-020, AC-0025, 및 미국 특허출원공개 US20140330015호(Ono Pharmaceutical), US20130079327호(Ono Pharmaceutical), 및 US20130217880호(Ono Pharmaceutical)에 개시된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
KDM 억제제
KDM5 억제제의 예는 WO2016057924호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195호(Epitherapeutics), US20140371214호(Epitherapeutics), US20160102096호(Epitherapeutics), US20140194469호(Quanticel), US20140171432호, US20140213591호(Quanticel), US20160039808호(Quanticel), US20140275084호(Quanticel) 및 WO2014164708호(Quanticel)에 개시된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
KDM1 억제제의 예는 US9186337B2호(Oryzon Genomics)에 개시된 화합물, GSK-2879552, RG-6016 및 ORY-2001을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
아르기나제 억제제
아르기나제 억제제의 예는 CB-1158, C-201 및 레스미노스타트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
이중특이적 및 삼중특이적 자연살해(NK) 세포 인게이저
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 작용제는 NK세포 활성화 수용체, 예를 들어 CD16A, C형 렉틴 수용체(CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H 및 NKG2F), 천연 세포독성 수용체(NKp30, NKp44 및 NKp46), 살해세포 C형 렉틴 유사 수용체 (NKp65, NKp80), Fc 수용체 FcγR(이는 항체 의존성 세포 세포독성을 매개함), SLAM 패밀리 수용체(예를 들어, 2B4, SLAM6 및 SLAM7), 살해세포 면역글로불린 유사 수용체(KIR)(KIR-2DS 및 KIR-3DS), DNAM-1 및 CD137(41BB)에 대한 이중특이적 NK세포 인게이저(BiKE) 또는 삼중특이적 NK세포 인게이저(TriKE)(예를 들어, Fc를 갖지 않음) 또는 이중특이적 항체(예를 들어, Fc를 가짐)와 조합된다. 적절한 경우, 항-CD16 결합 이중특이적 분자는 Fc를 갖거나 갖지 않을 수 있다. 병용투여될 수 있는 예시적인 이중특이적 NK세포 인게이저는 CD16과 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 HBV 관련 항원을 표적으로 한다. BiKE 및 TriKE는 예를 들어, 문헌[Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346]; 문헌[Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54]에 기재되어 있다.
장시간 작용형 치료제
이에는 장시간 작용형 엔테카비어(피하 침착물), 장시간 작용형 테노포비어(TFD 및 TAF) 임플란트(장치) 또는 피하 침착물이 포함된다. 장시간 작용형 엔테카비어의 일례는 문헌[Exploration of long-acting implant formulations of hepatitis B drug entecavir., Eur J Pharm Sci. 2019 Aug 1;136:104958]에 기재되어 있다.
유전자 치료법 및 세포 치료법
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 작용제는 유전자 또는 세포 치료 레지먼과 조합된다. 유전자 요법 및 세포 요법은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 유전자를 침묵시키는 유전자 변형; 감염된 세포를 직접 사멸시키기 위한 유전적 접근법; 감염된 세포에 대한 면역 반응을 증진시키기 위해 환자 자체의 면역계의 대부분을 대체하거나, 감염된 세포를 사멸시키기 위해 환자 자체의 면역계를 활성화시키거나, 감염된 세포를 발견하여 사멸시키도록 설계된 면역세포의 주입; 세포 활성을 변형시켜 감염에 대한 내인성 면역 반응성을 추가로 변경하기 위한 유전적 접근법.
유전자 편집제
게놈 편집 시스템은 CRISPR/Cas9 시스템, 아연 핑거 뉴클레아제 시스템, TALEN 시스템, 호밍 엔도뉴클레아제 시스템 및 메가뉴클레아제 시스템(예를 들어, ARCUS 시스템); 예를 들어, 표적 절단을 통한 cccDNA 제거, 및 B형 간염 바이러스(HBV) 유전자 중 하나 이상을 변경시키는 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다. PreC, C, X, PreS1, PreS2, S, P 또는 SP 유전자를 변경(예를 들어, 녹아웃 및/또는 녹다운)하는 것은 (1) PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P 또는 SP 유전자 발현을 감소시키거나 제거하는 것, (2) Precore, Core, X 단백질, 긴 표면 단백질, 중간 표면 단백질, S 단백질(HBs 항원 및 HBsAg로도 알려짐), 폴리머라제 단백질, 및/또는 B형 간염 스플라이싱된 단백질 기능(HBe, HBc, HBx, PreS1, PreS2, S, Pol, 및/또는 HBSP)을 간섭하는 것 또는 (3) HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol, 및/또는 HBSP 단백질의 세포내, 혈청 및/또는 실질내 수준을 감소시키거나 제거하는 것을 지칭한다. PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P 및/또는 SP 유전자(들) 중 하나 이상의 녹다운은 HBV cccDNA 및/또는 통합된 HBV DNA 내의 유전자(들)를 표적화함으로써 수행된다. 추가의 예시적인 게놈 편집 시스템은 US2019284543호(Gilead Sciences) 및 US2019338263호(Gilead Sciences)에 개시된 것들을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
유전자 요법의 예, 예컨대 간 표적 항-HBV 유전자 요법(ARCUS 기술 사용) 또는 CRISPR/Cas9 유전자 편집 기술 사용, 또는 EBT-106(LNP 전달 CRISPR/CasX 뉴클레아제).
CAR-T 세포 치료법
CAR-T 세포 요법은 키메라 항원 수용체(CAR)를 발현하도록 조작된 면역 이펙터 세포의 집단을 포함하며, 여기서 CAR은 HBV 항원 결합 도메인을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 항원 결합 도메인은 본 명세서에 개시된 도메인이다. 특정 실시형태에서, 항원 결합 도메인은 본 명세서에 개시된 도메인 이외의 것이다. 특정 실시형태에서, 항원은 HBsAg(즉, HbsAg- CART)이다. 면역 이펙터 세포는 T세포 또는 NK세포이다. 특정 실시형태에서, T 세포는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, NK 세포 또는 이들의 조합이다. 세포는 자가 또는 동종이계일 수 있다. HBV에 지향되는 CART의 예는 문헌[Cytotherapy. 2018 May;20(5):697-705. doi: 10.1016/j.jcyt.2018.02]에 기재되어 있다.
TCR-T 세포 요법
TCR-T 세포 요법은 HBV 특이적 T 세포 수용체를 발현하는 T 세포를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. TCR-T 세포는 바이러스 감염 세포의 표면 상에 제시된 HBV 유래 펩티드를 표적화하도록 조작된다. HBV에 지향된 TCR의 예는 문헌[Wisskirchen, K. et al. T cell receptor grafting allows virological control of hepatitis B virus infection. J Clin Invest. 2019;129(7):2932-2945]에 기재되어 있다.
TCR-T 세포 요법은 HBV 표면 항원(HBsAg) 특이적 TCR을 발현하는 T 세포를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
TCR-T 세포 요법은 HBV의 치료에 지향된 TCR-T 요법, 예컨대 LTCR-H2-1을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
다른 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제; 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 억제제, HBsAg 분비 또는 조립 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이적 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대 DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, 및 NOD2의 자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 추가적인 치료제; 및 HBV 바이러스 침입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNAs, KDM5 억제제, 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 조절제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 추가적인 치료제와 조합된다.
다른 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제, 면역조절제, TLR 조절제, HBsAg 억제제, HBV 치료 백신, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체 및 이중특이성 항체를 포함한 HBV 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질(예컨대 DARPins®, 항-pMHC TCR-유사 항체, DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, Fab 유도체, 또는 TCR-유사 항체), 시클로필린 억제제, 레티노산-유도성 유전자 1의 자극제, RIG-I 유사 수용체의 자극제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 아르기나제 억제제, PI3K 억제제, IDO 억제제, 및 NOD2의 자극제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가적인 치료제와 조합된다.
다른 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 HBV DNA 폴리머라제 억제제, HBV 바이러스 침입 억제제, NTCP 억제제, HBx 억제제, cccDNA 억제제, B형 간염 바이러스의 표면 항원을 표적화하는 HBV 항체, siRNA, miRNA 유전자 요법제, sshRNA, KDM5 억제제, 및 핵단백질 조절제(HBV 코어 또는 캡시드 단백질 억제제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 제2 추가적인 치료제와 조합된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 미국 출원 공개 2010/0143301호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 2011/0098248호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 2009/0047249호(Gilead Sciences), 미국 특허 제8722054호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 2014/0045849호(Janssen), 미국 출원 공개 2014/0073642호(Janssen), WO2014/056953호(Janssen), WO2014/076221호(Janssen), WO2014/128189호(Janssen), 미국 출원 공개 2014/0350031호(Janssen), WO2014/023813호(Janssen), 미국 출원 공개 2008/0234251호(Array Biopharma), 미국 출원 공개 2008/0306050호(Array Biopharma), 미국 출원 공개 2010/0029585호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 2011/0092485호(Ventirx Pharma), US2011/0118235호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 2012/0082658호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 2012/0219615호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 2014/0066432호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 2014/0088085호(Ventirx Pharma), 미국 출원 공개 2014/0275167호(Novira Therapeutics), 미국 출원 공개 2013/0251673호(Novira Therapeutics), 미국 특허 제8513184호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 2014/0030221호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 2013/0344030호(Gilead Sciences), 미국 출원 공개 2013/0344029호(Gilead Sciences), US20140275167호(Novira Therapeutics), US20130251673호(Novira Therapeutics), 미국 출원 공개 2014/0343032호(Roche), WO2014037480호(Roche), 미국 출원 공개 2013/0267517호(Roche), WO2014131847호(Janssen), WO2014033176호(Janssen), WO2014033170호(Janssen), WO2014033167호(Janssen), WO2015/059212호(Janssen), WO2015118057호(Janssen), WO2015011281호(Janssen), WO2014184365호(Janssen), WO2014184350호(Janssen), WO2014161888호(Janssen), WO2013096744호(Novira), US20150225355호(Novira), US20140178337호(Novira), US20150315159호(Novira), US20150197533호(Novira), US20150274652호(Novira), US20150259324호(Novira), US20150132258호(Novira), US9181288호(Novira), WO2014184350호(Janssen), WO2013144129호(Roche), US20100015178호(Incyte), US2016137652호(Flexus Biosciences, Inc.), WO2014073738호(Flexus Biosciences, Inc.), WO2015188085호(Flexus Biosciences, Inc.), 미국 출원 공개 2014/0330015호(Ono Pharmaceutical), 미국 출원 공개 2013/0079327호(Ono Pharmaceutical), 미국 출원 공개 2013/0217880호(Ono pharmaceutical), WO2016057924호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092호(Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195호(Epitherapeutics) 및 US20140371214호(Epitherapeutics), US20160102096호(Epitherapeutics), US20140194469호(Quanticel), US20140171432호, US20140213591호(Quanticel), US20160039808호(Quanticel), US20140275084호(Quanticel), WO2014164708호(Quanticel), US9186337B2호(Oryzon Genomics)에 개시된 것들과 같은 화합물, 및 HBV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 이들의 조합과 조합된다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 5 내지 30 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드와 조합된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 5 내지 10; 5 내지 15; 5 내지 20; 5 내지 25; 25 내지 30; 20 내지 30; 15 내지 30; 또는 10 내지 30 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비어 알라펜아미드와 조합된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 10 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드와 조합된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 25 mg의 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트, 테노포비어 알라펜아미드 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 알라펜아미드와 조합된다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 작용제는, 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 동일하게 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 50 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 본 명세서에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 100 내지 400 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 100 내지 150; 100 내지 200, 100 내지 250; 100 내지 300; 100 내지 350; 150 내지 200; 150 내지 250; 150 내지 300; 150 내지 350; 150 내지 400; 200 내지 250; 200 내지 300; 200 내지 350; 200 내지 400; 250 내지 350; 250 내지 400; 350 내지 400 또는 300 내지 400 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 300 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 250 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 150 mg의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트, 테노포비어 디소프록실 헤미푸마레이트, 또는 테노포비어 디소프록실과 조합된다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 작용제는, 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 그리고 개별적으로 열거된 것과 동일하게 화합물의 임의의 투여량(예를 들어, 50 mg 내지 500 mg의 화합물)으로 본 명세서에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
B. 약제학적으로 허용 가능한 염
약제학적으로 허용 가능한 염의 예시적인 예는 무기산(염산, 히드로브롬산, 인산 등) 염, 유기산(아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 4차 암모늄(메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드 등) 염이다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 무독성인 것으로 이해된다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 추가의 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로서 포함된다.
약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 아민에 대한 치환기 중 적어도 2개가 상이하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로부터 선택되는 혼합 디- 및 트리-아민을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 또한 2 또는 3개의 치환기가, 아미노 질소와 함께, 헤테로시클릭 또는 헤테로 아릴기를 형성하는 아민을 포함한다. 아민은 일반 구조 N(R30)(R31)(R32)를 가지며, 여기서 일치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기 중 2개(R30, R31, 및 R32)를 수소로 가지며, 이치환된 아민은 질소 상의 3개(R30, R31, 및 R32)의 치환기 중 1개를 수소로 가지는 반면 삼치환된 아민은 질소 상의 3개의 치환기(R30, R31, 및 R32) 중 어느 것도 수소로 갖지 않는다. R30, R31, 및 R32는 다양한 치환기, 예컨대, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 등으로부터 선택된다.
적합한 아민의 구체적인 예는 단지 예로서, 이소프로필 아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노 에탄올, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라브아민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산에서 유도된 염은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산에서 유도된 염은, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등을 포함한다.
C. 투여
본 개시내용의 병용 요법 레지먼은 경구, 비경구 및 국소 방법을 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해서 전달될 수 있다. 다른 투여 방법은 정맥내 투여 및 피하 투여를 포함한다.
"정맥내 투여"는 정맥으로 직접 또는 "정맥내로"의 물질의 투여이다. 다른 투여 경로에 비하여, 정맥내(IV) 경로는 신체 전반에 걸쳐 유체 및 약제를 전달하는 더 빠른 방법이다. 주입(infusion) 펌프는 전달된 약제의 흐름 속도 및 총량에 대한 정밀한 제어를 허용할 수 있다. 그러나, 흐름 속도의 변화가 심각한 결과를 갖지 않는 경우 또는 펌프가 이용가능하지 않은 경우, 점적을 흔히 단순히 환자의 높이보다 높게 백을 두고 클램프를 사용하여 속도를 조절하는 것에 의해 흐르게 한다. 대안적으로는 환자가 높은 흐름 속도를 필요로 하고 IV 접근 장치가 이를 수용하기에 충분히 큰 직경인 경우 급속 인퓨저가 사용될 수 있다. 이는 유체를 환자에게 강제로 주입하기 위해 유체 백 주변에 둔 팽창식 커프(inflatable cuff)이거나 주입되는 유체를 또한 가열시킬 수 있는 유사한 전기 장치이다. 환자가 오로지 특정 시간에만 약제를 필요로 하는 경우, 추가적 유체를 필요로 하지 않는 간헐적 주입이 사용된다. 이는 정맥내 점적(펌프 또는 중력 점적)과 동일한 기술을 사용할 수 있으나, 약제의 전체 투여량이 주어진 이후, 튜빙(tubing)은 IV 접근 장치로부터 분리된다. 일부 약제는 또한 IV 푸시 또는 볼루스에 의해 주어지는데, 주사기가 IV 접근 장치에 연결되고, 약제는 직접(이것이 정맥을 자극하거나 너무 빠른 효과를 야기할 수 있는 경우, 천천히) 주입됨을 의미한다. 약제가 IV 튜빙의 유체 스트림에 주입되면, 이것이 튜빙으로부터 환자에게 전달되는 것을 보장하는 일부 수단이 존재해야 한다. 일반적으로, 이는 유체 스트림이 정상적으로 흐르고 이에 따라 약제를 혈류에 운반하게 하는 것에 의해 달성되지만; 제2 유체 주입이 때때로 약제를 혈류에 더 빠르게 밀어 넣기 위해, 주입 이후 "플러시"로서 사용된다. 따라서, 일 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물(들) 또는 화합물의 조합은 IV 투여 단독으로 또는 경구 또는 비경구 경로에 의한 치료 레지먼의 특정 성분의 투여와 조합하여 투여될 수 있다.
"경구 투여"는 물질이 입을 통해 취해지는 투여 경로이고, 협측, 입술하(sub labial), 및 설하 투여, 및 장관 투여, 및 예를 들어 약제가 구강 점막 중 어느 것과도 직접 접촉하지 않도록 튜빙을 통해 이루어지지 않는 한, 기도를 통한 투여를 포함한다. 치료제의 경구 투여를 위한 전형적 형태는 정제 또는 캡슐의 사용을 포함한다. 따라서, 일 실시형태에서, 본원에 기재된 화합물(들) 또는 화합물의 조합은 경구 경로 단독으로 또는 IV 또는 비경구 경로에 의해 치료 레지먼의 특정 성분의 투여와 조합하여 투여될 수 있다.
본 개시내용의 병용 요법 레지먼의 성분은 임의의 적합한 빈도, 간격 및 기간으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 병용 요법 레지먼의 각각의 성분은 바람직한 투여량 수준을 제공하도록, 1시간에 1회 또는 1시간에 2회, 3회 이상, 1일 1회 또는 1일 2회, 3회 이상 또는 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 또는 7일마다 1회 투여될 수 있다. 본 개시내용의 병용 요법 레지먼의 각각의 성분은 바람직한 투여량 수준을 제공하도록, 주 1회, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 또는 26주마다 1회 투여될 수 있다. 본 개시내용의 병용 요법 레지먼의 성분이 1일 1회를 초과하게 투여될 때, 대표적인 간격은 5, 10, 15, 20, 30, 45 및 60분뿐만 아니라 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 및 24시간을 포함한다. 본 개시내용의 병용 요법 레지먼의 각각의 성분은 1시간 동안, 1 내지 6시간 동안, 1 내지 12시간 동안, 1 내지 24시간 동안, 6 내지 12시간 동안, 12 내지 24시간, 1일 동안, 1 내지 7일 동안, 1주 동안, 1 내지 4주 동안, 1개월 동안, 1 내지 12개월 동안, 1년 이상 동안 또는 심지어는 무한하게 1회, 2회 또는 3회 이상 투여될 수 있다.
병용 요법 레지먼은 또한 다른 상용성 치료제를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 성분은 또 다른 것, 다른 활성제 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있지만 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 알려진 바와 같은 임의의 적합한 시간에 투여된다. 화학식 (I)의 화합물의 투여를 위한 대표적인 기간은 약 4주, 또는 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 또는 약 104주를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 12주 내지 60주 동안 주 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 12주 내지 48주 동안 주 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 12주 내지 24주 동안 주 1회 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 104주 동안 주 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 52주 동안 주 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 48주 동안 주 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 24주 동안 주 1회 투여된다.
화학식 (I)의 화합물은 경구 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 수단에 의해서 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 24주 동안 주 1회 경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, dsRNA는 당업자에게 알려진 바와 같은 임의의 적합한 시간에 투여된다. 예를 들어, dsRNA는 주 1회, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 또는 26주마다 1회 투여될 수 있다. dsRNA의 투여를 위한 대표적인 기간은 약 4주, 또는 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 또는 약 104주를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 당업자에게 알려진 바와 같이 임의의 적합한 시간 동안 주 1회, 2주마다 1회, 4주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 또는 12주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 12주 내지 60주 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 12주 내지 48주 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 12주 내지 24주 동안 투여된다.
일부 실시형태에서, dsRNA는 104주 동안 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 104주 동안 12주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 52주 동안 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 52주 동안 12주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 48주 동안 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 48주 동안 12주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 24주 동안 12주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 24주 동안 4주마다 1회 투여된다.
dsRNA는 정맥내 주사 또는 피하 주사를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 수단에 의해서 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 피하 주사에 의해서 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 정맥내 주사에 의해서 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 PD-1/PD-L1 억제제는 당업자에게 알려진 바와 같은 임의의 적합한 시간에 투여될 수 있다. 예를 들어, PD-1/PD-L1 억제제는 주 1회, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 또는 26주마다 1회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 PD-1/PD-L1 억제제는 당업자에게 알려진 바와 같이 임의의 적합한 시간 동안 주 1회, 2주마다 1회, 4주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 또는 12주마다 1회 투여될 수 있다. PD-1/PD-L1 억제제의 투여를 위한 대표적인 기간은 약 4주, 또는 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 또는 약 104주를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 12주 내지 60주 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 PD-1/PD-L1 억제제는 12주 내지 48주 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 12주 내지 24주 동안 투여된다.
일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙이다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 당업자에게 알려진 바와 같은 임의의 적합한 시간에 투여될 수 있다. 예를 들어, 니볼루맙은 주 1회, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 또는 26주마다 1회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 당업자에게 알려진 바와 같이 임의의 적합한 시간 동안 주 1회, 2주마다 1회, 4주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 또는 12주마다 1회 투여될 수 있다. 니볼루맙의 투여를 위한 대표적인 기간은 약 4주, 또는 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 또는 약 104주를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 12주 내지 60주 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 니볼루맙은 12주 내지 48주 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 12주 내지 24주 동안 투여된다.
일부 실시형태에서, 니볼루맙은 104주 동안 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 104주 동안 12주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 52주 동안 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 52주 동안 12주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 48주 동안 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 48주 동안 12주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 24주 동안 12주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 24주 동안 4주마다 1회 투여된다.
PD-1/PD-L1 억제제는 경구로, 정맥내 주사 또는 피하 주사를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 수단에 의해서 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 정맥내 주사에 의해서 투여된다. 일부 실시형태에서, PD-1/PD-L1 억제제는 피하 주사에 의해서 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여된다.
일부 실시형태에서, 방법은 화학식 I의 화합물, dsRNA, 및 니볼루맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 화학식 I의 화합물, dsRNA, 및 니볼루맙을 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 시간에 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, dsRNA는 제1일에 시작하여 36주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제1일에 시작하여 48주 동안 주 1회 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제1일에 시작하여 36주 동안 주 1회 경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, 니볼루맙은 제1일에 시작하여 36주 동안 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제1일에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여되고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여되고, 니볼루맙은 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 피하 주사 또는 정맥내 주사에 의해서 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 정맥내 주사에 의해서 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여되고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여되고, 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 정맥내 주사에 의해서 투여된다.
본 개시내용의 병용 요법 레지먼은 뉴클레오티드를 제외할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 뉴클레오티드가 투여되지 않는다. 일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 서열번호 1 및 서열번호 2를 포함하는 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및 PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하여, 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 병용 요법 레지먼은 적어도 하나의 추가적인 작용제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가적인 작용제는 테노포비어 알라펜아미드, 또는 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가적인 작용제는 테노포비어 알라펜아미드이다. 일부 실시형태에서, 추가적인 작용제는 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법은 대상체에게 화학식 (II)의 화합물:
[화학식 (II)]
,
또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
[화학식 (II)]
.
일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
[화학식 (II)]]
.
화학식 II의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 방법에 의해서 그리고 임의의 적합한 시간 내에 투여될 수 있다. 화학식 II의 화합물은 4주, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 52, 56, 60, 64, 68, 72, 76, 80, 84, 88, 92, 96, 100 또는 약 104주를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 적합한 기간 동안 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 84주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 48주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 42주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 104주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 36 내지 84주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 52주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 적어도 36주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 36주 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 24주 동안 1일 1회 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물의 투여는, 36주 후에 대상체가 (i) 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및 (iii) 약 100 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 농도를 특징으로 하는 경우 중단된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물의 투여는, 36주 후에 대상체가 (i) 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및 (iii) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하는 경우 중단된다.
일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물의 투여는, 36주 후에 대상체가 (i) 정량 하한치 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; (iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및 (iv) 약 100 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 농도를 특징으로 하는 경우 중단된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물의 투여는, 36주 후에 대상체가 (i) 정량 하한치 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; (iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및 (iv) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성인 것을 특징으로 하는 경우에 중단된다.
일부 실시형태에서, 방법은 화학식 II의 화합물, 화학식 I의 화합물, dsRNA, 니볼루맙을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 화학식 II의 화합물, 화학식 I의 화합물, dsRNA, 및 니볼루맙을 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 시간에 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 48주 동안 1일 1회 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 36주 동안 1일 1회 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 36주 동안 1일 1회 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 24주 동안 1일 1회 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 24주 동안 1일 1회 경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, dsRNA는 36주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 36주 동안 주 1회 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 24주 동안 주 1회 경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여된다.
일부 실시형태에서, 니볼루맙은 36주 동안 4주마다 정맥내 주사에 의해서 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 정맥내 주사에 의해서 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 정맥내 주사에 의해서 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 36주 동안 1일 1회 경구로 투여되고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여되고, 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여되고, 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 정맥내 주사에 의해서 투여된다.
D. 제형
본 개시내용 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 병용 요법 레지먼의 각각의 성분은 약제학적 제형으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 제형/조성물은 선택적으로 추가적인 작용제, 예를 들어, 테노포비어 알라펜아미드, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이중 가닥 리보핵산(dsRNA), 및 PD-1-PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합물을 포함한다.
병용 요법 레지먼의 각각의 성분은 주사에 의한 투여가 의도될 수 있고, 수용액, 오일 현탁액, 에멀젼(참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유를 가짐) 뿐만 아니라 엘릭시르(elixir), 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액, 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다. 식염수 중 수용액이 또한 통상적으로 주사에 사용된다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이들의 적절한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체, 및 식물성 오일이 또한 이용될 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및/또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 일어날 수 있다.
멸균 주사가능 용액은, 필요한 양의 성분 화합물(들)을 상기 열거된 바와 같은 또는 필요에 따른 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입하고, 이후 여과 멸균함으로써 제조된다. 대체로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 다양한 멸균된 활성 성분을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공-건조 및 동결-건조 기술이며, 이는 활성 성분(들) + 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 이의 사전 멸균-여과된 용액으로부터 산출한다.
적합한 부형제의 일부 예는, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 하기를 추가로 포함할 수 있다: 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제.
특정 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제형화된다. "단위 투여 형태" 또는 "조합된 투여 단위"라는 용어는 인간 대상체 및 기타 포유류를 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내고, 각각의 단위는 원하는 효과를 생성하기 위해 계산된 소정량의 하나 이상의 활성 물질(예를 들어, 화합물 (I))을 선택적으로는 추가적인 작용제와의 조합으로, 적합한 약제학적 부형제와 함께 예를 들어 정제, 캡슐, 앰플 또는 주사용 바이알에 함유한다. 그러나, 실제로 투여된 각각의 활성제의 양은 치료되는 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 이의 상대적 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황을 고려하여 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분(들)은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 개시내용의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질한 것으로 나타내는 경우, 이는 활성 성분(들)이 조성물 전체에 걸쳐 균일하게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다.
병용 요법 레지먼의 각각의 성분은 바람직하게는 단위 투여 형태로 약제학적 제제로 제공될 수 있다. 이러한 형태에서 제제는 본 개시내용의 화합물의 적절한 양을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 즉 패킷 정제, 캡슐, 바이알 또는 앰풀 내의 분말과 같이 개별 양의 제제를 함유하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카셰(cachet) 또는 로젠지 그 자체일 수 있거나, 이들 중 적절한 수를 포장한 형태일 수 있다.
본 개시내용의 병용 요법 레지먼의 각각의 성분은 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있고, 대상체의 체중 및 연령, 질환의 상태 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 인자에 좌우될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에 적합한 투여량 범위는 약 0.1 mg 내지 약 10,000 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 750 mg, 또는 약 25 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 250 mg을 포함한다. 본 개시내용의 화합물에 적합한 투여량은 약 1 mg, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg을 포함한다.
본 개시내용의 병용 요법 레지먼의 각각의 성분 및 활성제는 임의의 적합한 중량 범위, 예컨대, 약 1:100 내지 약 100:1(w/w), 또는 약 1:50 내지 약 50:1, 또는 약 1:25 내지 약 25:1, 또는 약 1:10 내지 약 10:1, 또는 약 1:5 내지 약 5:1(w/w)로 본 개시내용의 조성물에 존재할 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 다른 활성제는 임의의 적합한 중량비, 예컨대, 약 1:100(w/w), 1:50, 1:25, 1:10, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1, 25:1, 50:1 또는 100:1(w/w)로 존재할 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 활성제의 다른 투여량 및 투여량비가 본 개시내용의 조성물 및 방법에 적합하다.
화학식 I의 화합물은 당업자에게 알려진 임의의 적합한 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 0.5 내지 20 mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 1 내지 10 mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 대상체에게 투여될 수 있는 화학식 I의 화합물의 다른 양은 약 1.0 mg, 또는 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.5 또는 약 3.0 mg을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 약 3 mg의 양으로 대상체에게 투여된다.
화학식 I의 화합물은 2개의 동일한 양으로 또는 2개의 동일하지 않은 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2개의 동일한 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 2개의 1.5 mg 용량으로 대상체에게 투여된다.
dsRNA는 당업자에게 알려진 임의의 적합한 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 100 내지 300 mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 150 내지 250 mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 대상체에게 투여되는 dsRNA의 대표적인 양은 약 100 mg, 또는 약 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 220, 230, 240, 또는 약 250 mg을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, dsRNA는 약 200 mg의 양으로 대상체에게 투여된다.
본원에 기재된 PD-1/PD-L1 억제제는 당업자에게 알려진 임의의 적합한 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 PD-1/PD-L1 억제제는 0.01 내지 5 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 PD-1/PD-L1 억제제는 0.1 내지 1 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여된다. 대상체에게 투여되는 PD-1/PD-L1 억제제의 대표적인 양은 약 0.1 mg/kg, 또는 약 0.15, 0.20, 0.25, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 약 1.0 mg/kg을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 PD-1/PD-L1 억제제는 0.1 내지 0.5 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 PD-1/PD-L1 억제제는 약 0.3 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여된다.
PD-1/PD-L1 억제제는 당업자에게 알려진 임의의 적합한 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 0.1 내지 1000 mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 대상체에게 투여되는 PD-1/PD-L1 억제제의 대표적인 양은 0.1 내지 500 mg, 1 내지 100 mg, 1 내지 50 mg, 또는 10 내지 50 mg을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 대상체에게 투여되는 PD-1/PD-L1 억제제의 다른 양은 약 1 mg, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 약 100 mg을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 1 내지 10 mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 대상체에게 투여될 수 있는 화학식 I의 화합물의 다른 양은 약 1.0 mg, 또는 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.5 또는 약 3.0 mg을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 약 3 mg의 양으로 대상체에게 투여된다.
니볼루맙은 당업자에게 알려진 임의의 적합한 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 0.1 내지 1 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 0.1 내지 0.5 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 니볼루맙은 약 0.3 mg/kg의 양으로 대상체에게 투여된다.
화학식 II의 화합물은 당업자에게 알려진 임의의 적합한 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 10 내지 50 mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 20 내지 40 mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 20 내지 30 mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 화학식 II의 화합물의 대표적인 양은 약 1 mg, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 또는 약 100 mg을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 약 25 mg의 양으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 약 28 mg의 양으로 대상체에게 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 치료 완료 후에 대상체에서 바이러스 로드를 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료 완료 후에 약 300 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료 완료 후에 약 200 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료 완료 후에 약 100 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료 완료 후에 약 50 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료 완료 후에 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료 완료 후에 약 5 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료 완료 후에 정량 하한치(LLOQ) 미만의 B형 간염 바이러스 로드를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 치료 완료 후에 대상체에서 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 농도를 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료 완료 후에 약 200 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 농도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료 완료 후에 약 100 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 농도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료 완료 후에 B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대해서 음성이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 치료 완료 후에 B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대해서 음성이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 치료 완료 후에 대상체에서 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 농도를 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 정상 상한치(ULN)의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 농도를 갖는다. 정상 상한치는 약 100 국제 단위/리터(IU/L), 또는 약 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 또는 약 10 IU/L일 수 있다. 일부 실시형태에서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 농도 정상 상한치는 약 40 IU/L이다.
일부 실시형태에서, 치료 완료 후, 대상체는 (i) 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및 (iii) 약 100 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 농도 중 적어도 하나를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 치료 완료 후, 대상체는 (i) 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및 (iii) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성 중 적어도 하나를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 치료 완료 후, 대상체는 (i) 정량 하한치 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; (iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및 (iv) 약 100 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 농도 중 적어도 하나를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 치료 완료 후, 대상체는 (i) 정량 하한치 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; (iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및 (iv) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성 중 적어도 하나를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 치료 완료 후, 대상체는 (i) 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및 (iii) 약 100 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 농도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 치료 완료 후, 대상체는 (i) 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및 (iii) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 치료 완료 후, 대상체는 (i) 정량 하한치 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; (iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및 (iv) 약 100 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 농도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 치료 완료 후, 대상체는 (i) 정량 하한치 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; (iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및 (iv) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 치료 완료 후, 대상체는 (i) 약 0.05 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및 (iii) 약 100 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 농도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 치료 완료 후, 대상체는 (i) 약 0.05 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및 (iii) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 치료 완료 후, 대상체는 (i) 약 0.05 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; (iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및 (iv) 약 100 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 농도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 치료 완료 후, 대상체는 (i) 약 0.05 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드; (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; (iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및 (iv) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제1일에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -, 및
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및
(iii) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제1일에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -, 및
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 정량 하한치 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성;
(iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및
(iv) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제1일에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -, 및
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및
(iii) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제1일에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -, 및
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 정량 하한치 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성;
(iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및
(iv) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -, 및
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및
(iii) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -, 및
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 정량 하한치 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성;
(iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및
(iv) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -, 및
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및
(iii) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -, 및
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 정량 하한치 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성;
(iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및
(iv) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -,
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -, 및
25 mg의 화학식 (II)의 화합물:
[화학식 (II)]
,
- 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 36주 동안 1일 1회 경구로 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및
(iii) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -,
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -, 및
25 mg의 화학식 (II)의 화합물:
[화학식 (II)]
,
- 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 36주 동안 1일 1회 경구로 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 정량 하한치 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성;
(iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및
(iv) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -,
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -, 및
25 mg의 화학식 (II)의 화합물:
[화학식 (II)]
,
- 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 36주 동안 1일 1회 경구로 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및
(iii) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -,
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -, 및
25 mg의 화학식 (II)의 화합물:
[화학식 (II)]
,
- 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 36주 동안 1일 1회 경구로 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 정량 하한치 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성;
(iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및
(iv) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -,
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -, 및
25 mg의 화학식 (II)의 화합물:
[화학식 (II)]
,
- 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 36주 동안 1일 1회 경구로 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및
(iii) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -,
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -, 및
25 mg의 화학식 (II)의 화합물:
[화학식 (II)]
,
- 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 36주 동안 1일 1회 경구로 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 정량 하한치 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성;
(iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및
(iv) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -,
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -, 및
25 mg의 화학식 (II)의 화합물:
[화학식 (II)]
,
- 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 36주 동안 1일 1회 경구로 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성; 및
(iii) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본원에는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게
3 mg의 화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여됨 -,
200 mg의 서열번호 1 및 서열번호 2의 dsRNA - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀이고, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여됨 -,
0.3 mg/kg의 니볼루맙 - 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여됨 -, 및
25 mg의 화학식 (II)의 화합물:
[화학식 (II)]
,
- 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 36주 동안 1일 1회 경구로 투여됨 -을 포함하는 병용 요법 레지먼을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하며,
치료 완료 후에, 대상체는,
(i) 정량 하한치 미만의 B형 간염 바이러스 로드;
(ii) B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대한 음성;
(iii) 정상 상한치의 약 2배 미만의 알라닌 아미노트랜스퍼라제; 및
(iv) B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대한 음성을 특징으로 하고,
이에 의해서 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은
화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및
PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼의 치료적 유효량이
사용되는 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은
화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및
PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼의 치료적 유효량이
사용되는 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한,
화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및
PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼의 치료적 유효량의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한,
화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및
PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼의 치료적 유효량의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한,
화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및
PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한,
화학식 (I)의 화합물:
[화학식 (I)]
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'이고, 각각의 a는 2'-O-메틸아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 c는 2'-O-메틸시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 g는 2'-O-메틸구아노신-3'-포스페이트이고, 각각의 u는 2'-O-메틸우리딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Af는 2'-플루오로아데노신-3'-포스페이트이고, 각각의 Cf는 2'-플루오로시티딘-3'-포스페이트이고, 각각의 Gf는 2'-플루오로구아노신-3'-포스페이트이고, Uf는 2'-플루오로우리딘-3'-포스페이트이고, (Agn)은 아데노신-글리콜 핵산(GNA)이고, 각각의 s는 포스포로티오에이트 연결이고, L96은 N-[트리스(GalNAc-알킬)-아미도데카노일)]-4-히드록시프롤리놀임 -, 및
PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼을 제공한다.
IV. 실시예
실시예 1. 만성 B형 간염(CHB)의 치료를 위한 셀간톨리모드 병용 요법의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 연구
연구 목적
본 연구의 1차 목적은 다음과 같다:
Figure pct00098
연구 치료제(들)의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함
Figure pct00099
제24주 추적관찰(FU)에 음성 정성적 B형 간염 표면 항원(HBsAg 손실) 및 20 IU/mL 미만의 B형 간염 바이러스(HBV) DNA로 정의되는, 기능적 치유를 달성한 대상체의 비율에 의해서 측정된 연구 치료제(들)의 효능을 평가하기 위함
본 연구의 2차 목적은 다음과 같다:
Figure pct00100
연구 동안 항-HBsAg 혈청전환 유무에 관계없이 HBsAg 손실이 있는 대상체의 비율을 평가하기 위함.
Figure pct00101
기준선에서 B형 간염 e 항원(HBeAg) 양성인 CHB를 갖는 대상체에서 연구 동안 항-HBeAg 혈청전환 유무에 관계없이 HBeAg 손실을 달성한 대상체의 비율을 평가하기 위함.
Figure pct00102
FU 동안 뉴클레오시(티)드(NUC) 치료를 중단한 대상체의 비율을 평가하기 위함.
Figure pct00103
연구 치료(들) 동안 HBV 바이러스 돌파(virologic breakthrough)를 경험한 대상체의 비율을 평가하기 위함.
본 연구의 탐색적 목적은 다음과 같다:
Figure pct00104
연구 치료제(들) 중단 동안 또는 중단 후 정량적 HBV RNA, HBV DNA(이용 가능한 경우 디지털 액적 폴리머라제 연쇄 반응[ddPCR] 포함), B형 간염 코어-관련 항원(HBcrAg: hepatitis B core-related antigen), HBeAg, HBsAg 및 HBsAg의 글리코실화된 분율(해당되는 경우)의 기준선으로부터의 변화를 평가하기 위함.
Figure pct00105
말초 사이토카인 활성화 및 면역 반응에 대한 연구 치료제(들)의 효과를 평가하기 위함.
Figure pct00106
면역학적 변화와 순환 HBV 바이러스 마커 사이의 관계를 특징규명하기 위함.
Figure pct00107
별도의 구체적인 동의를 제공한 대상체에서 유전적 발견 연구(예를 들어, 약물유전체학[PG])를 통해 질환의 자연 이력, 요법에 대한 반응 및/또는 의학적 요법의 내약성을 예측할 수 있는 숙주 및/또는 바이러스 유전적 마커를 식별 또는 검증하기 위함.
Figure pct00108
VIR-2218 및 니볼루맙과 조합된 SLGN의 약동학(PK)을 특징규명하기 위함.
Figure pct00109
연구 치료제(들)에 대한 반응과 연관될 수 있는, 기준선에 존재하고/하거나 치료 중에 출현한 HBV 바이러스 변이체를 특징규명하기 위함.
연구 설계
이것은 만성 B형 간염(CHB) 대상체에서 SLGN-함유 병용 요법의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 2상 공개 라벨 연구이다. 본 연구는 3개의 코호트(코호트 1, 2, 및 3)로 구성될 것이다. 대략 40명의 NUC-억제 대상체 및 80명의 바이러스혈증 CHB-감염 대상체가 등록되어 아래 코호트에 배정될 수 있다. 각각의 코호트는 대략(± 10%) 동일한 수의 HBeAg 양성 및 음성 대상자를 등록할 것이고; 대상체의 최대 20%는 100 IU/mL 이하의 HBsAg를 가질 수 있다.
NUC-억제 코호트. 코호트 1(n = 40):
Figure pct00110
테노포비어 알라펜아미드(TAF) 25 mg 정제를 36주 동안 1일 1회 경구로 투여함
Figure pct00111
VIR-2218 200 mg을 24주 동안 4주마다 1회 피하(SC) 주사로 투여함(총 6회 용량)
제12주에, 하기 치료를 추가하고 시작한다:
Figure pct00112
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00113
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 정맥내(IV)로 투여함(총 6회 용량)
바이러스혈증 코호트(코호트 2 및 3).
코호트 2. 대상체를 코호트 2 군 A 및 군 B로 2:1로 무작위배정하고, 3 log10 IU/mL 초과의 HBsAg 또는 3 log10 IU/mL 이하의 HBsAg에 의해서 계층화할 것이다.
군 A(n = 40):
Figure pct00114
VIR-2218 200 mg을 24주 동안 4주마다 1회 SC 주사로 투여함(총 6회 용량)
제12주에, 하기 치료를 추가하고 시작한다:
Figure pct00115
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00116
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 IV로 투여함(총 6회 용량)
군 B(n = 20):
Figure pct00117
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00118
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 IV로 투여함(총 6회 용량)
코호트 3(n = 20): 코호트 3은 코호트 2가 등록을 완료한 후 의뢰자의 재량에 따라 시작될 것이다.
Figure pct00119
VIR-2218 200 mg을 24주 동안 4주마다 1회 SC 주사로 투여함(총 6회 용량)
Figure pct00120
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00121
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 IV로 투여함(총 6회 용량)
추적관찰 기간. 치료 종료 시, 모든 대상체는 FU 기간에 진입할 것이다.
Figure pct00122
치료 종료(EOT) 시 TAF 치료를 받지 않은 모든 대상체는 무치료 추적관찰(TFFU) 기간에 진입할 것임.
Figure pct00123
TAF 치료 중이고 EOT 방문 시 아래 기준을 충족하는 대상체는, 늦어도 제1주 FU 방문까지 모든 치료를 중단하고 TFFU 기간에 진입할 것임: (1) HBV DNA < 20 IU/mL; (2) HBeAg 음성; 및 (3) - HBsAg ≤ 100 IU/mL.
Figure pct00124
나머지 모든 대상체는 TAF 또는 다른 NUC 치료를 계속하고 FU 기간에 진입할 것임.
상기 기준을 충족하지 않지만 EOT에서 NUC를 중단하기로 선택한 대상체는 의료 모니터 요원의 승인을 통해 NUC를 중단할 수 있다.
계획된 대상체의 수: 대략 120명의 대상체
목표 집단: 상업적으로 승인된 HBV NUC 치료에 대해 바이러스혈증 또는 바이러스 억제된 CHB 감염을 갖는 성인, 비간경변증 대상체.
치료 기간:
Figure pct00125
TAF 25 mg 정제를 코호트 1에서 적용 가능한 경우 최대 84주 동안 1일 1회 경구 투여할 것임
Figure pct00126
VIR-2218 200 mg SC를 24주 동안 4주마다 1회 투여할 것임(6회 용량)
Figure pct00127
니볼루맙 0.3 mg/kg IV를 24주 동안 4주마다 1회 투여할 것임(6회 용량)
Figure pct00128
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여할 것임(총 24회 용량)
Figure pct00129
간경변증 없이 만성 HBV 감염이 있고 적어도 6개월 동안 NUC에서 바이러스혈증 또는 바이러스 억제된 18세 내지 65세의 남성 및 비임신 여성 대상체가 본 연구에 적격할 수 있음.
연구 절차/빈도. 동의를 얻은 후, 기준선/제1일 치료 전 30일 이내에 스크리닝 평가가 완료되며, 스크리닝 기간은 의뢰자 승인에 의해서 45일까지 연장될 수 있다. 모든 대상체는 하기 연구 치료를 완료할 것이다. FU 기간까지 NUC에 남아 있는 대상체는 FU 제2주 및 제8주 방문에 참석할 필요가 없다.
코호트 1:
Figure pct00130
스크리닝 방문
Figure pct00131
치료 기간 방문: 기준선/제1일, 제4주, 제8주, 제12주, 제13주, 제14주, 제16주, 제20주, 제24주, 제28주, 제32주 및 제36주
Figure pct00132
FU 방문: 제1주, 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주(임신 가능성이 있는 여성의 경우), 제24주(1차), 제36주, 및 제48주
코호트 2. 군 A:
Figure pct00133
치료 기간 방문: 기준선/제1일, 제4주, 제8주, 제12주, 제13주, 제14주, 제16주, 제20주, 제24주, 제28주, 제32주 및 제36주
Figure pct00134
FU 방문: 제1주, 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주(임신 가능성이 있는 여성의 경우), 제24주(1차), 제36주, 및 제48주
코호트 2. 군 B:
Figure pct00135
치료 기간 방문: 기준선/제1일, 제1주, 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제14주, 제16주, 제20주, 및 제24주
Figure pct00136
FU 방문: 제1주, 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주(임신 가능성이 있는 여성의 경우), 제24주(1차), 제36주, 및 제48주
코호트 3.
Figure pct00137
치료 기간 방문: 기준선/제1일, 제1주, 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제14주, 제16주, 제20주, 및 제24주
Figure pct00138
FU 방문: 제1주, 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주(임신 가능성이 있는 여성의 경우), 제24주(1차), 제36주, 및 제48주
시험품, 용량 및 투여 모드: 셀간톨리모드는 1.5 mg의 농도로 정제로서 공급될 것이다. SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 투여할 것임. 대상체는 밤새 적어도 8시간 동안 금식해야 하며(물을 제외한 음식 또는 음료 금지), 복용 전 1시간부터 복용 후 2시간까지 물을 포함한 음식 또는 음료를 섭취하지 않고 아침까지 계속 금식해야 한다. 대상체는 투여 2시간 후에 물을 섭취할 수 있고, 투여 4시간 후에는 음식 및 음료를 섭취할 수 있다. 대상체는 SLGN 투여 후 2시간 이내에 NUC 치료를 포함한 다른 처방된 의약을 복용해야 하며, 의약이 음식과 함께 투여되어야 하는 경우 SLGN 투여 후 4시간 이내에 복용해야 한다.
연구 평가변수
본 연구의 1차 평가변수는 다음과 같다:
Figure pct00139
FU 제24주에 HBsAg 손실 및 20 IU/mL 미만의 HBV DNA로서 정의된, 기능성 치유를 달성한 대상체의 비율.
본 연구의 2차 평가변수는 다음과 같다:
Figure pct00140
연구 동안 항-HBsAg 혈청전환 유무에 관계없이 HBsAg 손실이 있는 대상체의 비율.
Figure pct00141
기준선에서 HBeAg-양성인 CHB를 갖는 대상체에서 연구 동안 항-HBeAg 혈청전환 유무에 관계없이 HBeAg 손실이 있는 대상체의 비율.
Figure pct00142
FU 동안 NUC 치료를 중단한 대상체의 비율.
Figure pct00143
연구 치료(들) 동안 HBV 바이러스 돌파(20 IU/mL 미만 이후 2번의 연속 방문 동안 69 IU/mL 이상의 HBV DNA로서 정의됨, 또는 최저점(nadir)으로부터 1 log10 IU/mL 이상의 HBV DNA 증가로 확인됨)를 경험한 대상체의 비율.
연구 설계
이것은 CHB를 갖는 대상체에서 SLGN-함유 병용 요법의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 공개 라벨 연구이다. 대략 40명의 NUC-억제 대상체 및 80명의 바이러스혈증 CHB-감염 대상체가 등록되어 아래 코호트에 배정될 수 있다. 각각의 코호트는 대략(± 10%) 동일한 수의 HBeAg-양성 및 HBeAg-음성 대상자를 등록할 것이고; 대상체의 최대 20%는 100 IU/mL 이하의 HBsAg를 가질 수 있다.
연구 치료제
NUC-억제 코호트. 코호트 1(n = 40):
Figure pct00144
TAF 25 mg 정제를 36주 동안 1일 1회 경구로 투여함
Figure pct00145
VIR-2218 200 mg을 24주 동안 4주마다 1회 SC 주사를 통해 투여함(총 6회 용량)
제12주에, 하기 치료를 추가하고 시작한다:
Figure pct00146
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00147
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 정맥내(IV)로 투여함(총 6회 용량)
바이러스혈증 코호트(코호트 2 및 3).
코호트 2. 대상체를 코호트 2 (군 A 및 군 B)로 2:1로 무작위배정하고, 3 log10 IU/mL 초과의 HBsAg 또는 3 log10 IU/mL 이하의 HBsAg에 의해서 계층화할 것이다.
군 A(n = 40):
Figure pct00148
VIR-2218 200 mg을 24주 동안 4주마다 1회 SC 주사를 통해 투여함(총 6회 용량)
제12주에, 하기 치료를 추가하고 시작한다:
Figure pct00149
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00150
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 IV로 투여함(총 6회 용량)
군 B(n = 20):
Figure pct00151
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00152
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 IV로 투여함(총 6회 용량)
코호트 3(n = 20). 코호트 3은 코호트 2가 등록을 완료한 후 의뢰자의 재량에 따라 시작될 것이다.
Figure pct00153
VIR-2218 200 mg을 24주 동안 4주마다 1회 SC 주사를 통해 투여함(총 6회 용량)
Figure pct00154
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00155
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 IV로 투여함(총 6회 용량)
치료 기간
연구 치료 기간은 다음과 같다:
Figure pct00156
TAF 25 mg 정제를 코호트 1에서 적용 가능한 경우 최대 84주 동안 1일 1회 경구 투여할 것임
Figure pct00157
VIR-2218 200 mg SC를 24주 동안 4주마다 1회 투여할 것임(6회 용량)
Figure pct00158
니볼루맙 0.3 mg/kg IV를 24주 동안 4주마다 1회 투여할 것임(6회 용량)
Figure pct00159
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여할 것임(총 24회 용량)
연구 치료 완료 후 모든 대상체는 48주의 FU를 받을 것이다.
연구 추적관찰
치료 종료 시, 모든 대상체는 FU 기간에 진입할 것이다.
Figure pct00160
치료 종료(EOT) 시 TAF 치료를 받지 않은 모든 대상체는 TFFU 기간에 진입할 것임.
Figure pct00161
TAF 치료 중이고 EOT 방문 시 아래 기준을 충족하는 대상체는 늦어도 제1주 FU 방문까지 모든 치료를 중단하고 TFFU 기간에 진입할 것임: (1) HBV DNA < 20 IU/mL; (2) HBeAg 음성; 및 (3) HBsAg ≤ 100 IU/mL
Figure pct00162
나머지 모든 대상체는 TAF 또는 다른 치료를 계속하고 FU 기간에 진입할 것임.
상기 기준을 충족하지 않지만 EOT에서 NUC를 중단하기로 선택한 대상체는 의료 모니터 요원의 승인을 통해 NUC를 중단할 수 있다.
대상체의 수 및 대상체 선택.
코호트 1 내지 3은 간경변증 없이 CHB 감염이 있고 적어도 6개월 동안 NUC에서 바이러스혈증 또는 바이러스 억제된 18 내지 65세의 남성 및 비임신 여성 대상체 대략 120명을 등록할 것이다.
코호트 1의 대상체는 본 연구의 참여에 적격이기 위해서 다음 추가 기준을 충족해야 한다:
Figure pct00163
스크리닝 전 3개월 동안 레지먼에 변화 없이 상업적으로 입수 가능한 HBV NUC 치료제(들)(즉, 단일 작용제 또는 조합물로서의 TAF, TDF, 엔테카비어, 아데포비어, 라미부딘, 텔비부딘)를 복용하였으며 TAF 25 mg을 시작할 의향이 있음.
Figure pct00164
스크리닝 전 6개월 이상 동안 현지 실험실에서 적어도 1회 측정된, 과거 HBV DNA가 69 IU/mL 미만이어야 함.
Figure pct00165
스크리닝 시 중앙 실험실에서 HBV DNA가 20 IU/mL 미만임
코호트 2 및 코호트 3의 대상체는 본 연구의 참여에 적격이기 위해서 스크리닝 시 다음 추가 기준을 충족해야 한다:
Figure pct00166
HBV DNA > 2000 IU/mL(HBeAg-음성) 및 HBV DNA > 20,000 IU/mL(HBeAg-양성)
제형
셀간톨리모드. 셀간톨리모드 정제 1.5 mg은 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 함께 제형화되어 있다. 정제는 원형이고, 표면이 평평하고, 필름으로 코팅되어 있고, 백색이다. 백색 정제 필름 코팅은 폴리비닐알코올, 이산화티타늄, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 3350 및 탈크를 함유한다.
니볼루맙. 상업적으로 입수 가능한 니볼루맙 주사가 본 연구에 사용될 것이다. 제형에 관한 추가 정보는 니볼루맙에 대해서 현재 승인된 제품 라벨에서 입수 가능하다.
테노포비어 알라펜아미드. 각각의 필름 코팅 정제는 TAF 25 mg에 해당하는 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트를 함유하고, 이것은 크로스카르멜로스 나트륨, 락토스 일수화물, 스테아르산 마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스와 함께 제형화되어 있다. 정제는 필름-코팅된 황색 원형이고, 정제 한쪽에는 "GSI", 정제의 다른 쪽에는 "25"가 음각되어 있다.
VIR-2218. VIR-2218은 투명하고 무색에서 담황색까지의 용액이며, 이것은 유리산 농도 200 mg/mL의 SC 주사용 멸균 용액으로 의뢰자에 의해 공급될 것이다.
셀간톨리모드, 테노포비어, VIR-2218 및 니볼루맙의 투여량 및 투여
셀간톨리모드. 셀간톨리모드는 1.5 mg의 농도로 정제로서 공급될 것이다. SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)은 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 투여될 것이다. 대상체는 밤새 적어도 8시간 동안 금식해야 하며(물을 제외한 음식 또는 음료 금지), 복용 전 1시간부터 복용 후 2시간까지 물을 포함한 음식 또는 음료를 섭취하지 않고 아침까지 계속 금식해야 한다. 대상체는 투여 2시간 후에 물을 섭취할 수 있고, 투여 4시간 후에는 음식 및 음료를 섭취할 수 있다. 대상체는 SLGN 투여 후 2시간 이내에 NUC 치료를 포함한 다른 처방된 의약을 복용해야 하며, 의약이 음식과 함께 투여되어야 하는 경우 SLGN 투여 후 4시간 이내에 복용해야 한다.
니볼루맙. 니볼루맙(Opdivo®) 40 mg/4 mL 주사 용액은 단일 용량 바이알로서 공급될 것이다. 니볼루맙 0.3 mg/kg은 30분에 걸쳐서 IV 주입으로서 투여될 것이다.
테노포비어 알라펜아미드. 음식과 함께 경구로 1일 1회 TAF 25-mg 정제.
VIR-2218. VIR-2218, 200 mg/mL, 주사 용액은 0.5 mL 단일 용량 바이알로서 공급될 것이다. VIR-2218 200 mg(2 × 0.5 mL 용액)은 피하로 투여될 것이다.
무작위배정
바이러스혈증 코호트 2 (군 A 및 군 B) 단독. 대상체를 코호트 2 군 A 및 군 B로 2:1로 무작위배정하고, 3 log10 IU/mL 초과의 HBsAg 또는 3 log10 IU/mL 이하의 HBsAg에 의해서 계층화할 것이다.
치료 스케줄
코호트 1:
Figure pct00167
기준선/제1일, 제4주 및 제8주 - SC VIR-2218
Figure pct00168
제12주, 제16주, 및 제20주 - SC VIR-2218; IV 니볼루맙 추가
Figure pct00169
제24주, 제28주 및 제32주 - IV 니볼루맙
Figure pct00170
36주 동안 매일 경구 TAF 투여
Figure pct00171
제12주에 시작하여 제35주까지 24주 동안 주 단위로 경구 SLGN 투여
코호트 2, 군 A:
Figure pct00172
기준선/제1일, 제4주 및 제8주 - SC VIR-2218
Figure pct00173
제12주, 제16주, 및 제20주 - SC VIR-2218; IV 니볼루맙 추가
Figure pct00174
제24주, 제28주 및 제32주 - IV 니볼루맙
Figure pct00175
제12주에 시작하여 제35주까지 24주 동안 주 단위로 경구 SLGN 투여
코호트 2, 군 B:
Figure pct00176
기준선/제1일,제4주, 제8주, 제12주, 제16주 및 제20주 - IV 니볼루맙
Figure pct00177
제1일에 시작하여 제23주까지 24주 동안 주 단위로 경구 SLGN 투여
코호트 3:
Figure pct00178
기준선/제1일, 및 제4주, 제8주, 제12주, 제16주 및 제20주 - SC VIR-2218, IV 니볼루맙
Figure pct00179
제1일에 시작하여 제23주까지 24주 동안 주 단위로 경구 SLGN 투여
실시예 2. 만성 B형 간염(CHB)의 치료를 위한 셀간톨리모드 병용 요법의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 연구
연구 목적
본 연구의 1차 목적은 다음과 같다:
Figure pct00180
연구 치료제(들)의 안전성 및 내약성을 평가하기 위함
Figure pct00181
제24주 추적관찰(FU)에 음성 정성적 B형 간염 표면 항원(HBsAg 손실) 및 정량 하한치(LLOQ) 미만의 B형 간염 바이러스(HBV) DNA로 정의되는, 기능적 치유를 달성한 대상체의 비율에 의해서 측정된 연구 치료제(들)의 효능을 평가하기 위함
본 연구의 2차 목적은 다음과 같다:
Figure pct00182
연구 동안 항-HBsAg 혈청전환 유무에 관계없이 HBsAg 손실이 있는 대상체의 비율을 평가하기 위함.
Figure pct00183
기준선에서 B형 간염 e 항원(HBeAg) 양성인 CHB를 갖는 대상체에서 연구 동안 항-HBeAg 혈청전환 유무에 관계없이 HBeAg 손실을 달성한 대상체의 비율을 평가하기 위함.
Figure pct00184
FU 동안 뉴클레오시(티)드(NUC) 치료를 중단한 대상체의 비율을 평가하기 위함.
Figure pct00185
연구 치료(들) 동안 HBV 바이러스 돌파를 경험한 대상체의 비율을 평가하기 위함.
본 연구의 탐색적 목적은 다음과 같다:
Figure pct00186
연구 치료제(들) 중단 동안 또는 중단 후 정량적 HBV RNA, HBV DNA(이용 가능한 경우 디지털 액적 폴리머라제 연쇄 반응[ddPCR] 포함), B형 간염 코어-관련 항원(HBcrAg), HBeAg, HBsAg 및 HBsAg의 글리코실화된 분율(해당되는 경우)의 기준선으로부터의 변화를 평가하기 위함.
Figure pct00187
말초 사이토카인 활성화 및 면역 반응에 대한 연구 치료제(들)의 효과를 평가하기 위함.
Figure pct00188
면역학적 변화와 순환 HBV 바이러스 마커 사이의 관계를 특징규명하기 위함.
Figure pct00189
별도의 구체적인 동의를 제공한 대상체에서 유전적 발견 연구(예를 들어, 약물유전체학[PG])를 통해 질환의 자연 이력, 요법에 대한 반응 및/또는 의학적 요법의 내약성을 예측할 수 있는 숙주 및/또는 바이러스 유전적 마커를 식별 또는 검증하기 위함.
Figure pct00190
VIR-2218 및 니볼루맙과 조합된 SLGN의 약동학(PK)을 특징규명하기 위함.
Figure pct00191
연구 치료제(들)에 대한 반응과 연관될 수 있는, 기준선에 존재하고/하거나 치료 중에 출현한 HBV 바이러스 변이체를 특징규명하기 위함.
연구 설계
이것은 만성 B형 간염(CHB) 대상체에서 SLGN-함유 병용 요법의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 2상 공개 라벨 연구이다. 본 연구는 3개의 코호트(코호트 1, 2, 및 3)로 구성될 것이다. 대략 40명의 NUC-억제 대상체 및 80명의 바이러스혈증 CHB-감염 대상체가 등록되어 아래 코호트에 배정될 수 있다. 각각의 코호트는 최소 20%의 HBeAg 양성 대상자를 등록할 것이고; 대상체의 최대 20%는 100 IU/mL 이하의 HBsAg를 가질 수 있다.
NUC-억제 코호트. 코호트 1(n = 40):
Figure pct00192
테노포비어 알라펜아미드(TAF) 25 mg 정제를 36주 동안 1일 1회 경구로 투여함
Figure pct00193
VIR-2218 200 mg을 24주 동안 4주마다 1회 피하(SC) 주사로 투여함(총 6회 용량)
제12주에, 하기 치료를 추가하고 시작한다:
Figure pct00194
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00195
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 정맥내(IV)로 투여함(총 6회 용량)
바이러스혈증 코호트(코호트 2 및 3).
코호트 2. 대상체를 코호트 2 군 A 및 군 B로 2:1로 무작위배정하고, 3 log10 IU/mL 초과의 HBsAg 또는 3 log10 IU/mL 이하의 HBsAg에 의해서 계층화할 것이다.
군 A(n = 40):
Figure pct00196
VIR-2218 200 mg을 24주 동안 4주마다 1회 SC 주사로 투여함(총 6회 용량)
제12주에, 하기 치료를 추가하고 시작한다:
Figure pct00197
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00198
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 IV로 투여함(총 6회 용량)
군 B(n = 20):
Figure pct00199
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00200
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 IV로 투여함(총 6회 용량)
코호트 3(n = 20). 코호트 3은 코호트 2가 등록을 완료한 후 의뢰자의 재량에 따라 시작될 것이다.
Figure pct00201
VIR-2218 200 mg을 24주 동안 4주마다 1회 SC 주사로 투여함(총 6회 용량)
Figure pct00202
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00203
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 IV로 투여함(총 6회 용량)
추적관찰 기간. 치료 종료 시, 모든 대상체는 FU 기간에 진입할 것이다.
Figure pct00204
치료 종료(EOT) 시 TAF 치료를 받지 않은 모든 대상체는 무치료 추적관찰(TFFU) 기간에 진입할 것임.
Figure pct00205
TAF 치료 중이고 EOT 방문 시 아래 기준을 충족하는 대상체는 늦어도 제1주 FU 방문까지 모든 치료를 중단하고 TFFU 기간에 진입할 것임: (1) HBV DNA < LLOQ; (2) HBeAg 음성; 및 (3) - HBsAg ≤ 100 IU/mL.
Figure pct00206
나머지 모든 대상체는 TAF 또는 다른 NUC 치료를 계속하고 FU 기간에 진입할 것임.
상기 기준을 충족하지 않지만 EOT에서 NUC를 중단하기로 선택한 대상체는 의료 모니터 요원의 승인을 통해 NUC를 중단할 수 있다.
계획된 대상체의 수: 대략 120명의 대상체
목표 집단: 상업적으로 승인된 HBV NUC 치료에 대해 바이러스혈증 또는 바이러스 억제된 CHB 감염을 갖는 성인, 비간경변증 대상체.
치료 기간:
Figure pct00207
TAF 25 mg 정제를 코호트 1에서 적용 가능한 경우 최대 84주 동안 1일 1회 경구 투여할 것임
Figure pct00208
VIR-2218 200 mg SC를 24주 동안 4주마다 1회 투여할 것임(6회 용량)
Figure pct00209
니볼루맙 0.3 mg/kg IV를 24주 동안 4주마다 1회 투여할 것임(6회 용량)
Figure pct00210
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여할 것임(총 24회 용량)
Figure pct00211
간경변증 없이 만성 HBV 감염이 있고 적어도 6개월 동안 NUC에서 바이러스혈증 또는 바이러스 억제된 18세 내지 65세의 남성 및 비임신 여성 대상체가 본 연구에 적격할 수 있음.
연구 절차/빈도. 동의를 얻은 후, 기준선/제1일 치료 전 45일 이내에 스크리닝 평가가 완료될 것이다. 모든 대상체는 하기 연구 치료를 완료할 것이다. FU 기간까지 NUC에 남아 있는 대상체는 FU 제2주 및 제8주 방문에 참석할 필요가 없다.
코호트 1:
Figure pct00212
스크리닝 방문
Figure pct00213
치료 기간 방문: 기준선/제1일, 제4주, 제8주, 제12주, 제13주, 제14주, 제16주, 제20주, 제24주, 제28주, 제32주 및 제36주
Figure pct00214
FU 방문: 제1주, 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주(임신 가능성이 있는 여성의 경우), 제24주(1차), 제36주, 및 제48주
코호트 2. 군 A:
Figure pct00215
치료 기간 방문: 기준선/제1일, 제4주, 제8주, 제12주, 제13주, 제14주, 제16주, 제20주, 제24주, 제28주, 제32주 및 제36주
Figure pct00216
FU 방문: 제1주, 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주(임신 가능성이 있는 여성의 경우), 제24주(1차), 제36주, 및 제48주
코호트 2. 군 B:
Figure pct00217
치료 기간 방문: 기준선/제1일, 제1주, 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제14주, 제16주, 제20주, 및 제24주
Figure pct00218
FU 방문: 제1주, 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주(임신 가능성이 있는 여성의 경우), 제24주(1차), 제36주, 및 제48주
코호트 3.
Figure pct00219
치료 기간 방문: 기준선/제1일, 제1주, 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제14주, 제16주, 제20주, 및 제24주
Figure pct00220
FU 방문: 제1주, 제2주, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주(임신 가능성이 있는 여성의 경우), 제24주(1차), 제36주, 및 제48주
시험품, 용량 및 투여 모드: 셀간톨리모드는 1.5 mg의 농도로 정제로서 공급될 것이다. SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 투여할 것임. 대상체는 밤새 적어도 8시간 동안 금식해야 하며(물을 제외한 음식 또는 음료 금지), 복용 전 1시간부터 복용 후 2시간까지 물을 포함한 음식 또는 음료를 섭취하지 않고 아침까지 계속 금식해야 한다. 대상체는 투여 2시간 후에 물을 섭취할 수 있고, 투여 4시간 후에는 음식 및 음료를 섭취할 수 있다. 대상체는 SLGN 투여 후 2시간 이내에 NUC 치료를 포함한 다른 처방된 의약을 복용해야 하며, 의약이 음식과 함께 투여되어야 하는 경우 SLGN 투여 후 4시간 이내에 복용해야 한다.
연구 평가변수
본 연구의 1차 평가변수는 다음과 같다:
Figure pct00221
FU 제24주에 HBsAg 손실 및 LLOQ 미만의 HBV DNA로서 정의된, 기능성 치유를 달성한 대상체의 비율.
본 연구의 2차 평가변수는 다음과 같다:
Figure pct00222
연구 동안 항-HBsAg 혈청전환 유무에 관계없이 HBsAg 손실이 있는 대상체의 비율.
Figure pct00223
기준선에서 HBeAg-양성인 CHB를 갖는 대상체에서 연구 동안 항-HBeAg 혈청전환 유무에 관계없이 HBeAg 손실이 있는 대상체의 비율.
Figure pct00224
FU 동안 NUC 치료를 중단한 대상체의 비율.
Figure pct00225
연구 치료(들) 동안 HBV 바이러스 돌파(LLOQ 미만 이후 2번의 연속 방문 동안 69 IU/mL 이상의 HBV DNA로서 정의됨, 또는 최저점으로부터 1 log10 IU/mL 이상의 HBV DNA 증가로 확인됨)를 경험한 대상체의 비율.
연구 설계
이것은 CHB를 갖는 대상체에서 SLGN-함유 병용 요법의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 공개 라벨 연구이다. 대략 40명의 NUC-억제 대상체 및 80명의 바이러스혈증 CHB-감염 대상체가 등록되어 아래 코호트에 배정될 수 있다. 각각의 코호트는 최소 20%의 HBeAg 양성 대상자를 등록할 것이고; 대상체의 최대 20%는 100 IU/mL 이하의 HBsAg를 가질 수 있다.
연구 치료제
NUC-억제 코호트. 코호트 1(n = 40):
Figure pct00226
TAF 25 mg 정제를 36주 동안 1일 1회 경구로 투여함
Figure pct00227
VIR-2218 200 mg을 24주 동안 4주마다 1회 SC 주사를 통해 투여함(총 6회 용량)
제12주에, 하기 치료를 추가하고 시작한다:
Figure pct00228
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00229
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 정맥내(IV)로 투여함(총 6회 용량)
바이러스혈증 코호트(코호트 2 및 3).
코호트 2. 대상체를 코호트 2 (군 A 및 군 B)로 2:1로 무작위배정하고, 3 log10 IU/mL 초과의 HBsAg 또는 3 log10 IU/mL 이하의 HBsAg에 의해서 계층화할 것이다.
군 A(n = 40):
Figure pct00230
VIR-2218 200 mg을 24주 동안 4주마다 1회 SC 주사를 통해 투여함(총 6회 용량)
제12주에, 하기 치료를 추가하고 시작한다:
Figure pct00231
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00232
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 IV로 투여함(총 6회 용량)
군 B(n = 20):
Figure pct00233
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00234
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 IV로 투여함(총 6회 용량)
코호트 3(n = 20). 코호트 3은 코호트 2가 등록을 완료한 후 의뢰자의 재량에 따라 시작될 것이다.
Figure pct00235
VIR-2218 200 mg을 24주 동안 4주마다 1회 SC 주사를 통해 투여함(총 6회 용량)
Figure pct00236
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여함(총 24회 용량)
Figure pct00237
니볼루맙 0.3 mg/kg을 24주 동안 4주마다 1회 IV로 투여함(총 6회 용량)
치료 기간
연구 치료 기간은 다음과 같다:
Figure pct00238
TAF 25 mg 정제를 코호트 1에서 적용 가능한 경우 최대 84주 동안 1일 1회 경구 투여할 것임
Figure pct00239
VIR-2218 200 mg SC를 24주 동안 4주마다 1회 투여할 것임(6회 용량)
Figure pct00240
니볼루맙 0.3 mg/kg IV를 24주 동안 4주마다 1회 투여할 것임(6회 용량)
Figure pct00241
SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)을 24주 동안 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 경구로 투여할 것임(총 24회 용량)
연구 치료 완료 후 모든 대상체는 48주의 FU를 받을 것이다.
연구 추적관찰
치료 종료 시, 모든 대상체는 FU 기간에 진입할 것이다.
Figure pct00242
치료 종료(EOT) 시 TAF 치료를 받지 않은 모든 대상체는 TFFU 기간에 진입할 것임.
Figure pct00243
TAF 치료 중이고 EOT 방문 시 아래 기준을 충족하는 대상체는 늦어도 제1주 FU 방문까지 모든 치료를 중단하고 TFFU 기간에 진입할 것임: (1) HBV DNA < LLOQ; (2) HBeAg 음성; (3) 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) < 2 x 정상 상한치(ULN); 및 (4) 반복 시험으로 100 IU/mL 이하의 HBsAg가 확인됨.
Figure pct00244
나머지 모든 대상체는 TAF 또는 다른 치료를 계속하고 FU 기간에 진입할 것임.
Figure pct00245
HBeAg 상태를 제외하고 상기 기준 모두를 충족하는 HBeAg-양성 대상체는 조사자와 후원자의 의료 모니터 요원 간의 합의에 따라 NUC 치료를 중단할 수도 있음.
상기 기준을 충족하지 않지만 EOT에서 NUC 치료를 중단하기로 선택한 대상체는 조사자와 후원자의 의료 모니터 요원 간의 합의에 따라 NUC를 중단할 수 있다. 상기 기준을 충족하지만 조사자가 EOT에서 NUC 치료를 계속하기를 원하는 대상체는 유익 및 유해를 평가하기 위해 논의한 후 조사자와 후원자의 의료 모니터 요원 간의 합의에 따라 NUC 치료를 계속할 수 있다.
대상체의 수 및 대상체 선택.
코호트 1 내지 3은 간경변증 없이 CHB 감염이 있고 적어도 6개월 동안 NUC에서 바이러스혈증 또는 바이러스 억제된 18 내지 65세의 남성 및 비임신 여성 대상체 대략 120명을 등록할 것이다.
코호트 1의 대상체는 본 연구의 참여에 적격이기 위해서 다음 추가 기준을 충족해야 한다:
Figure pct00246
스크리닝 전 3개월 동안 레지먼에 변화 없이 상업적으로 입수 가능한 HBV NUC 치료제(들)(즉, 단일 작용제 또는 조합물로서의 TAF, TDF, 엔테카비어, 아데포비어, 라미부딘, 텔비부딘)를 복용하였으며 TAF 25 mg을 시작할 의향이 있음.
Figure pct00247
스크리닝 전 6개월 이상 동안 현지 실험실에서 적어도 1회 측정된, 과거 HBV DNA가 69 IU/mL 미만이어야 함.
Figure pct00248
스크리닝 시 중앙 실험실에서 HBV DNA가 LLOQ 미만임
코호트 2 및 코호트 3의 대상체는 본 연구의 참여에 적격이기 위해서 스크리닝 시 다음 추가 기준을 충족해야 한다:
Figure pct00249
HBV DNA > 2000 IU/mL(HBeAg-음성) 및 HBV DNA > 20,000 IU/mL(HBeAg-양성)
제형
셀간톨리모드. 셀간톨리모드 정제 1.5 mg은 미세결정질 셀룰로스, 만니톨, 크로스카르멜로스 나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 함께 제형화되어 있다. 정제는 원형이고, 표면이 평평하고, 필름으로 코팅되어 있고, 백색이다. 백색 정제 필름 코팅은 폴리비닐알코올, 이산화티타늄, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 3350 및 탈크를 함유한다.
니볼루맙. 상업적으로 입수 가능한 니볼루맙 주사가 본 연구에 사용될 것이다. 제형에 관한 추가 정보는 니볼루맙에 대해서 현재 승인된 제품 라벨에서 입수 가능하다.
테노포비어 알라펜아미드; 각각의 필름 코팅 정제는 TAF 25 mg에 해당하는 테노포비어 알라펜아미드 푸마레이트를 함유하고, 이것은 크로스카르멜로스 나트륨, 락토스 일수화물, 스테아르산 마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스와 함께 제형화되어 있다. 정제는 필름-코팅된 황색 원형이고, 정제 한쪽에는 "GSI", 정제의 다른 쪽에는 "25"가 음각되어 있다.
VIR-2218. VIR-2218은 투명하고 무색 내지 담황색의 용액이며, 이것은 유리산 농도 200 mg/mL의 SC 주사용 멸균 용액으로 의뢰자에 의해 공급된다.
셀간톨리모드, 테노포비어, VIR-2218 및 니볼루맙의 투여량 및 투여
셀간톨리모드. 셀간톨리모드는 1.5 mg의 농도로 정제로서 공급될 것이다. SLGN 3 mg(2 × 1.5-mg 정제)은 같은 날에 주 1회 공복 상태에서 투여될 것이다. 대상체는 밤새 적어도 8시간 동안 금식해야 하며(물을 제외한 음식 또는 음료 금지), 복용 전 1시간부터 복용 후 2시간까지 물을 포함한 음식 또는 음료를 섭취하지 않고 아침까지 계속 금식해야 한다. 대상체는 투여 2시간 후에 물을 섭취할 수 있고, 투여 4시간 후에는 음식 및 음료를 섭취할 수 있다. 대상체는 SLGN 투여 후 2시간 이내에 NUC 치료를 포함한 다른 처방된 의약을 복용해야 하며, 의약이 음식과 함께 투여되어야 하는 경우 SLGN 투여 후 4시간 이내에 복용해야 한다.
니볼루맙. 니볼루맙(Opdivo®) 40 mg/4 mL 주사 용액은 단일 용량 바이알로서 공급될 것이다. 니볼루맙 0.3 mg/kg은 45 내지 60분에 걸쳐서 IV 주입으로서 투여될 것이다.
테노포비어 알라펜아미드. 음식과 함께 경구로 1일 1회 TAF 25-mg 정제.
VIR-2218. VIR-2218, 200 mg/mL, 주사 용액은 0.5 mL 단일 용량 바이알로서 공급될 것이다. VIR-2218 200 mg(2 × 0.5 mL 용액)은 피하로 투여될 것이다.
무작위배정
바이러스혈증 코호트 2 (군 A 및 군 B) 단독. 대상체를 코호트 2 군 A 및 군 B로 2:1로 무작위배정하고, 3 log10 IU/mL 초과의 HBsAg 또는 3 log10 IU/mL 이하의 HBsAg에 의해서 계층화할 것이다.
치료 스케줄
코호트 1:
Figure pct00250
기준선/제1일, 제4주 및 제8주 - SC VIR-2218
Figure pct00251
제12주, 제16주, 및 제20주 - SC VIR-2218; IV 니볼루맙 추가
Figure pct00252
제24주, 제28주 및 제32주 - IV 니볼루맙
Figure pct00253
36주 동안 매일 경구 TAF 투여
Figure pct00254
제12주에 시작하여 제35주까지 24주 동안 주 단위로 경구 SLGN 투여
코호트 2, 군 A:
Figure pct00255
기준선/제1일, 제4주 및 제8주 - SC VIR-2218
Figure pct00256
제12주, 제16주, 및 제20주 - SC VIR-2218; IV 니볼루맙 추가
Figure pct00257
제24주, 제28주 및 제32주 - IV 니볼루맙
Figure pct00258
제12주에 시작하여 제35주까지 24주 동안 주 단위로 경구 SLGN 투여
코호트 2, 군 B:
Figure pct00259
기준선/제1일, 제4주, 제8주, 제12주, 제16주 및 제20주 - IV 니볼루맙
Figure pct00260
제1일에 시작하여 제23주까지 24주 동안 주 단위로 경구 SLGN 투여
코호트 3:
Figure pct00261
기준선/제1일, 및 제4주, 제8주, 제12주, 제16주 및 제20주 - SC VIR-2218, IV 니볼루맙
Figure pct00262
제1일에 시작하여 제23주까지 24주 동안 주 단위로 경구 SLGN 투여
전술한 개시내용은 명확한 이해를 위해 예시 및 예로서 어느 정도 상세히 기술되었지만, 당업자는 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구범위의 범주 내에서 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참조문헌은 각각의 참조문헌이 개별적으로 참조로서 포함되는 것과 동일한 정도로 그 전문이 참조로서 포함된다. 본 출원과 본원에서 제공되는 참고 문헌 사이에 불일치가 존재하는 경우, 본 출원이 우선할 것이다.
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Claims (62)

  1. B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 대상체에게
    화학식 (I)의 화합물:
    [화학식 (I)]
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
    서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및
    PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼(regimen)을 치료적 유효량으로 투여하여,
    대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, B형 간염 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료하는 것을 포함하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, B형 간염 바이러스 감염의 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 예방하는 것을 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는, 방법:
    [화학식 (I)]
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜주맙, BGB-108, SHR-1210, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, GB-226, STI-1110, 또는 mDX-400, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, PD-1/PD-L1 억제제는 니볼루맙인, 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1/PD-L1 억제제는 GS-4224, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 짐베렐리맙, AMP-224, MEDI-0680, RG-7446, GX-P2, 두르발루맙, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014, CX-072, 또는 BMS-936559, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1/PD-L1 억제제는

    , 또는

    또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 48주 동안 주 1회 투여되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 24주 동안 주 1회 투여되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 24주 동안 주 1회 경구로 투여되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, dsRNA는 48주 동안 4주마다 1회 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, dsRNA는 48주 동안 12주마다 1회 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, dsRNA는 24주 동안 12주마다 1회 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, dsRNA는 24주 동안 4주마다 1회 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, dsRNA는 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여되는, 방법.
  17. 제6항 및 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 48주 동안 4주마다 1회 투여되는, 방법.
  18. 제6항 및 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 48주 동안 12주마다 1회 투여되는, 방법.
  19. 제6항 및 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 24주 동안 12주마다 1회 투여되는, 방법.
  20. 제6항 및 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 24주 동안 4주마다 1회 투여되는, 방법.
  21. 제6항 및 제9항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여되는, 방법.
  22. 제6항 및 제9항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제6항 및 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물, dsRNA, 및 니볼루맙을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여되는, 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 투여되는, 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제1일에 시작하여 48주 동안 주 1회 경구로 투여되는, 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여되는, 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제1일에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여되고,
    dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여되고,
    니볼루맙은 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 정맥내 주사에 의해서 투여되는, 방법.
  29. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여되는, 방법.
  30. 제23항 내지 제25항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 정맥내 주사에 의해서 투여되는, 방법.
  31. 제23항 내지 제25항, 제29항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여되고,
    dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여되고,
    니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 정맥내 주사에 의해서 투여되는, 방법.
  32. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 화학식 (II)의 화합물:
    [화학식 (II)]
    ,
    또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는, 방법:
    [화학식 II]
    .
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 경구로 투여되는, 방법.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 48주 동안 1일 1회 투여되는, 방법.
  36. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 투여는 36주 후에 대상체가 하기를 특징으로 하는 경우 중단되는, 방법:
    (i) 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드(viral load);
    (ii) B형 간염 e-항원(HBeAg: hepatitis B e-antigen)에 대한 음성; 및
    (iii) 약 100 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 농도.
  37. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 36주 동안 1일 1회 투여되는, 방법.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 화학식 I의 화합물, dsRNA, 및 니볼루맙을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  39. 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 36주 동안 1일 1회 경구로 투여되는, 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여되는, 방법.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여되는, 방법.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 정맥내 주사에 의해서 투여되는, 방법.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물은 제1일에 시작하여 36주 동안 1일 1회 경구로 투여되고,
    dsRNA는 제1일에 시작하여 24주 동안 4주마다 1회 피하 주사에 의해서 투여되고,
    화학식 I의 화합물은 대상체가 공복 상태인 동안 제12주에 시작하여 24주 동안 주 1회 경구로 투여되고,
    니볼루맙은 제12주에 시작하여 24주 동안 4주마다 정맥내 주사에 의해서 투여되는, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 대상체에게 1 내지 10 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 대상체에게 약 3 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 대상체에게 2개의 1.5 mg 용량으로 투여되는, 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, dsRNA는 대상체에게 100 내지 300 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, dsRNA는 대상체에게 약 200 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  49. 제6항 및 제9항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 니볼루맙은 대상체에게 0.1 내지 1 mg/kg의 양으로 투여되는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 니볼루맙은 대상체에게 약 0.3 mg/kg의 양으로 투여되는, 방법.
  51. 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 대상체에게 10 내지 50 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 대상체에게 약 25 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  53. 제51항에 있어서, 화학식 II의 화합물은 대상체에게 약 28 mg의 양으로 투여되는, 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 치료 완료 후에 약 200 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드를 갖는, 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 치료 완료 후에 약 100 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드를 갖는, 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 치료 완료 후에 약 20 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 바이러스 로드를 갖는, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 치료 완료 후에 약 100 국제 단위/밀리리터(IU/mL) 미만의 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 농도를 갖는, 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 B형 간염 표면 항원(HBsAg)에 대해서 음성인, 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 치료 완료 후에 B형 간염 e-항원(HBeAg)에 대해서 음성인, 방법.
  60. B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조 방법으로서,
    화학식 (I)의 화합물:
    [화학식 (I)]
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
    서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및
    PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼의 치료적 유효량을 사용하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  61. B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한, 치료적 유효량의 병용 요법 레지먼의 용도로서,
    화학식 (I)의 화합물:
    [화학식 (I)]
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
    서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및
    PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 병용 요법 레지먼의 용도.
  62. B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 B형 간염 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 사용하기 위한 병용 요법 레지먼으로서,
    화학식 (I)의 화합물:
    [화학식 (I)]
    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,
    서열번호 1 및 서열번호 2의 이중 가닥 리보핵산(dsRNA) - 여기서 서열번호 1은 5'-usGfsuga(Agn)gCfGfaaguGfcAfcacsusu-3'이고, 서열번호 2는 5'-gsusguGfcAfCfUfucgcuucacaL96-3'임 -, 및
    PD-1/PD-L1 억제제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 병용 요법 레지먼.
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