JP2023531682A - Ｄ型肝炎ウイルス感染の処置のための組成物および方法 - Google Patents

Ｄ型肝炎ウイルス感染の処置のための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

それを必要とする被験体におけるＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を処置するためのＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）薬剤が記載される。【選択図】なし

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、２０２０年６月２２日出願の米国仮特許出願第６２／７０５，３１８号に対する優先権を主張し、該出願の開示は、その全体で参照により本明細書中に組み入れられる。
電子的に提出された配列表に対する参照
本出願は、ファイル名「０６５８１４＿４４ＷＯ１＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ」および２０２１年６月１８日の作成日を有し、５ｋｂのサイズを有する、ＡＳＣＩＩ形式配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提出される配列表を含む。ＥＦＳ－Ｗｅｂを介して提出される配列表は、本明細書の一部分であり、その全体で参照により本明細書中に組み入れられる。
本開示は、一般的に、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）成分ならびに／または抗ＨＢＶ剤および／もしくは抗ＨＤＶ剤、より詳細には抗ＨＢＶ剤を含む組成物およびキットであって、ここで、抗ＨＢＶ剤は、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロン（ＩＦＮ）である、組成物およびキット、ならびにＤ型肝炎ウイルス感染を処置するためのそれらの使用に関する。
Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）は、小型の球状ウイルスである。ＨＤＶは、３種類のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）エンベロープタンパク質（すなわち、大型、中型、および小型Ｂ型肝炎表面抗原）および内部ヌクレオカプシドを取り囲む宿主脂質を含む外被を有する。ヌクレオカプシドは、一本鎖環状ＲＮＡおよび各ゲノムに対して約２００分子のＤ型肝炎抗原（ＨＤＡｇ）を含む。ＨＤＡｇの中央領域は、ＲＮＡに結合することが示されている。数種類の相互作用が、ＨＤＡｇのアミノ末端のコイルドコイル領域によっても媒介される。
Ｄ型肝炎環状ゲノムは、高いＧＣヌクレオチド含量を理由として、動物ウイルスの中で独特である。ＨＤＶゲノムは、マイナス鎖一本鎖閉環状ＲＮＡとして存在する。ヌクレオチド配列は７０％自己相補的であり、このことが、ゲノムが部分的に二本鎖のロッド状ＲＮＡ構造を形成することを可能にする。約１７００ヌクレオチドのゲノムを有して、ＨＤＶは、動物に感染することが知られている最も小型のウイルスである。
ＨＤＶによる感染は、慢性肝疾患を引き起こし、これに対する有効な処置は承認されていない。ＨＤＶが感染性ウイルス粒子を形成するためにＨＢｓＡｇの存在を必要とするので、ＨＤＶ感染は、ＨＢＶとの共感染の文脈でのみ生じる。
共感染は、肝硬変の早期発症、肝細胞癌（ＨＣＣ）の発症に対する増大したリスクならびに増大した肝臓関連死亡率および全死亡率に関連するので、ＨＢＶおよびＨＤＶに共感染した患者に対する満たされていない高い医学的ニーズがある。現在では、慢性ＨＤＶ感染の処置に対して承認された薬物はない。Ｄ型肝炎に対する現在利用可能な治療オプションは、最適には届かず、未処置の患者は迅速な疾患進行を有する。
本明細書中で参照されるすべての刊行物、特許、特許出願および公開特許出願の開示は、それらの全体で参照により本明細書中に組み入れられる。
それを必要とする被験体、好ましくはそれを必要とするヒト被験体におけるＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を処置する方法が、本明細書中に提供され、ここで、方法は：
（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および
（ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤
を有するＲＮＡｉ成分を含む有効量の医薬組成物を被験体に投与するステップを含み、ここで、ＲＮＡｉ成分は、静脈内または皮下注入を介して被験体に投与される。特定の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、月１回（またはＱ４Ｗ）、２ヵ月間毎に１回（またはＱ８Ｗ）、または３ヵ月間毎に１回（またはＱ１２Ｗ）、より詳細には月１回投与される。特定の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、約４０～２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇの用量で投与される。
それを必要とする被験体、好ましくはそれを必要とするヒト被験体におけるＤ型肝炎ウイルス感染の処置での使用のための医薬組成物もまた、本明細書中に提供され、ここで、医薬組成物は有効量のＲＮＡｉ成分を含み、ここで、ＲＮＡｉ成分は：
（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および
（ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤
を含み、ここで、ＲＮＡｉ成分は、静脈内または皮下注入を介する被験体への投与のために製剤化される。特定の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、月１回（またはＱ４Ｗ）、２ヵ月間毎に１回（またはＱ８Ｗ）、または３ヵ月間毎に１回（またはＱ１２Ｗ）、より詳細には月１回の投与のために製剤化される。特定の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、約４０～２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇの用量で投与される。
本出願の別の一般的態様は、
（１）（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および
（ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤
を有する有効量のＲＮＡｉ成分を含む医薬組成物、ならびに
（２）有効量の抗ＨＢＶ剤および／または抗ＨＤＶ剤、より詳細には抗ＨＢＶ剤を含む医薬組成物であって、ここで、抗ＨＢＶ剤はヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロン（ＩＦＮ）である、医薬組成物
を含む、組合せまたはキットに関し、
ここで、組み合わせまたはキットは、それを必要とする被験体、好ましくはそれを必要とするヒト被験体におけるＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染の処置での使用のためのものである。
本出願の別の一般的態様は、
（１）（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および
（ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤
を有する有効量のＲＮＡｉ成分を含む医薬組成物、ならびに
（２）有効量の抗ＨＢＶ剤および／または抗ＨＤＶ剤、より詳細には抗ＨＤＶ剤を含む医薬組成物であって、ここで、抗ＨＤＶ剤はＨＤＶ侵入阻害剤および／またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である、医薬組成物
を含む、組み合わせまたはキットに関し、
ここで、組み合わせまたはキットは、それを必要とする被験体、好ましくはそれを必要とするヒト被験体におけるＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染の処置での使用のためのものである。
それを必要とする被験体、好ましくはそれを必要とするヒト被験体でのＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を処置するための医薬の製造における、有効量のＲＮＡｉ成分ならびに任意選択で抗ＨＢＶ剤および／または抗ＨＤＶ剤、より詳細には任意選択で抗ＨＢＶ剤もまた、本明細書中に提供され、ここで、抗ＨＢＶ剤はヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロン（ＩＦＮ）であり、ここで、
（ａ）ＲＮＡｉ成分は：
（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および
（ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤
を含み、
（ｂ）ヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログは、好ましくは、エンテカビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、ラミブジン、テルビブジン、またはそれらの組み合わせであり、
ここで、ＲＮＡｉ成分は、静脈内または皮下注入を介する、それを必要とする被験体への投与のためのものである。特定の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、月１回（またはＱ４Ｗ）、２ヵ月間毎に１回（またはＱ８Ｗ）、または３ヵ月間毎に１回（またはＱ１２Ｗ）の投与、より詳細には月１回投与のためのものである。特定の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、約４０～２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇの用量で投与される。
方法のうちのいずれかまたは本明細書中の他の開示において、処置は、有効量の抗ＨＢＶ剤および／または抗ＨＤＶ剤、より詳細には有効量の抗ＨＢＶ剤を投与するステップをさらに含み、ここで、抗ＨＢＶ剤はヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロン（ＩＦＮ）、より詳細には有効量のヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログである。一部の実施形態では、ヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログは、例えば、エンテカビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、ラミブジン、テルビブジン、またはそれらの組み合わせ、より詳細には、エンテカビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（tenofovir disoproxil fumurate）、テノホビルアラフェナミド、またはそれらの組み合わせであり得る。
方法のうちのいずれかまたは本明細書中の他の開示において、少なくとも１種の他の抗Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）剤または化合物は、本出願のＲＮＡｉ成分以外、より詳細には抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ以外の少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤または化合物、より詳細には、直接作用型抗ウイルス薬（ヌクレオシ（チ）ドアナログ、より詳細にはエンテカビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、ラミブジン、テルビブジン、またはそれらの組み合わせなど）、サイトカイン（インターフェロン、より詳細にはインターフェロンアルファ、インターフェロンラムダ、ＰＥＧ化インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロンアルファなど）、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；免疫調節剤；Ｔｏｌｌ様受容体調節因子（例えば、Ｔｏｌｌ様受容体７調節因子；Ｔｏｌｌ様受容体８調節因子；Ｔｏｌｌ様受容体３調節因子；Ｔｏｌｌ様受容体９調節因子）；インターフェロンアルファ受容体リガンド；ヒアルロニダーゼ阻害剤；ＩＬ－１０の調節因子；ＨＢｓＡｇ阻害剤；シクロフィリン阻害剤；ＨＢＶ予防用ワクチン；ＨＢＶ治療用ワクチン；ＨＢＶウイルス侵入阻害剤；エンドヌクレアーゼ調節因子；リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤；Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的化するＨＢＶ抗体；ＨＢＶ抗体；ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；チモシンアゴニスト；サイトカイン（ＩＬ１２など）；カプシドアセンブリ調節因子、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）；核酸ポリマー（ＮＡＰ）；レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激因子；ＮＯＤ２の刺激因子；Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤；ＰＩ３Ｋ阻害剤；ｃｃｃＤＮＡ阻害剤；免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、Ｌａｇ３阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤など）；免疫細胞（より詳細にはＴ細胞）上に発現される共刺激受容体のアゴニスト（ＣＤ２７およびＣＤ２８など）；ＢＴＫ阻害剤；ＨＢＶを処置するための他の薬物；ＩＤＯ阻害剤；アルギナーゼ阻害剤；およびＫＤＭ５阻害剤からなる群より選択される少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤である。
方法のうちのいずれかまたは本明細書中の他の開示において、少なくとも１種の他の抗ＨＤＶ剤または化合物は、本出願のＲＮＡｉ成分以外の少なくとも１種の抗ＨＤＶ剤または化合物、より詳細にはＨＤＶ侵入阻害剤（例えば、ミルクルデックス（Myrrcludex）（ブレビルチド））および／またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファルニブ）である。一部の実施形態では、少なくとも１種の他の抗ＨＤＶ剤（例えば、ＨＤＶ侵入阻害剤（例えば、ミルクルデックス（ブレビルチド））および／またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファルニブ））は、ＲＮＡｉ成分に先立って投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種の他の抗ＨＤＶ剤（例えば、ＨＤＶ侵入阻害剤（例えば、ミルクルデックス（ブレビルチド））および／またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファルニブ））は、ＲＮＡｉ成分に先立って投与され、ＲＮＡｉ成分の投与が開始される際に停止される。
方法のうちのいずれかまたは本明細書中の他の開示において、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロン（ＩＦＮ）は、ＲＮＡｉ成分に先立って投与されない。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）もしくはインターフェロン（ＩＦＮ）に先立って、またはそれと同時に投与される。
方法のうちのいずれかまたは本明細書中の他の開示において、被験体は、ＨＤＶ／Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）共感染を含む。一部の実施形態では、被験体は、肝硬変、より詳細には代償性肝硬変をさらに含む。一部の実施形態では、被験体は、肝硬変を有しない患者である。
方法のうちのいずれかまたは本明細書中の他の開示において、一変形では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤は、少なくとも１つの修飾型ヌクレオチドまたは少なくとも１つの修飾型ヌクレオシド間連結を含む。別の変形では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤中のヌクレオチドのうちの実質的にすべてが、修飾型ヌクレオチドである。さらなる変形において、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤は、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤にコンジュゲートされる標的化リガンドをさらに含む。一態様では、標的化リガンドは、Ｎ－アセチル－ガラクトサミンを含む。詳細な態様では、標的化リガンドは、（ＮＡＧ１３）、（ＮＡＧ１３）ｓ、（ＮＡＧ１８）、（ＮＡＧ１８）ｓ、（ＮＡＧ２４）、（ＮＡＧ２４）ｓ、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ２６）、（ＮＡＧ２６）ｓ、（ＮＡＧ２７）、（ＮＡＧ２７）ｓ、（ＮＡＧ２８）、（ＮＡＧ２８）ｓ、（ＮＡＧ２９）、（ＮＡＧ２９）ｓ、（ＮＡＧ３０）、（ＮＡＧ３０）ｓ、（ＮＡＧ３１）、（ＮＡＧ３１）ｓ、（ＮＡＧ３２）、（ＮＡＧ３２）ｓ、（ＮＡＧ３３）、（ＮＡＧ３３）ｓ、（ＮＡＧ３４）、（ＮＡＧ３４）ｓ、（ＮＡＧ３５）、（ＮＡＧ３５）ｓ、（ＮＡＧ３６）、（ＮＡＧ３６）ｓ、（ＮＡＧ３７）、（ＮＡＧ３７）ｓ、（ＮＡＧ３８）、（ＮＡＧ３８）ｓ、（ＮＡＧ３９）、および（ＮＡＧ３９）ｓからなる群より選択される。一変形では、標的化リガンドは、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ３１）、（ＮＡＧ３１）ｓ、（ＮＡＧ３７）、または（ＮＡＧ３７）ｓである。別の変形では、標的化リガンドは、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤のセンス鎖にコンジュゲートされる。別の変形では、標的化リガンドは、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤のセンス鎖の５’末端にコンジュゲートされる。また別の変形では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤は、独立して、配列番号１を含むアンチセンス鎖および配列番号１０を含むセンス鎖；配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖；配列番号３を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖；配列番号４を含むアンチセンス鎖および配列番号１２を含むセンス鎖；配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１６を含むセンス鎖；配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１７を含むセンス鎖；配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１３を含むセンス鎖；ならびに配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１８を含むセンス鎖からなる群より選択される二重鎖を含む。詳細な変形では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤は、それぞれ独立して、Ｎ－アセチル－ガラクトサミンを含む標的化リガンドにコンジュゲートされ、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤は、独立して、配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖；配列番号４を含むアンチセンス鎖および配列番号１２を含むセンス鎖；配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１６を含むセンス鎖；配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１３を含むセンス鎖；ならびに配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１８を含むセンス鎖からなる群より選択される二重鎖を含む。また別の変形では、第１のＲＮＡｉ薬剤と第２のＲＮＡｉ薬剤との重量比率は、約１：２～約５：１の範囲内である。別の変形では、第１のＲＮＡｉ薬剤と第２のＲＮＡｉ薬剤との重量比率は、約２：１である。特定の態様では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤は、それぞれ独立して、（ＮＡＧ３７）ｓにコンジュゲートされ、第１のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖を含み、第２のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１６を含むセンス鎖を含む。
方法のうちのいずれかまたは本明細書中の他の開示において、ＲＮＡｉ成分は、シリンジ、例えば、ガラスシリンジ中に含められ、ここで、シリンジは、任意選択で、患者によるＲＮＡｉ成分の自己投与にとって、または訓練されていない人による患者へのＲＮＡｉ成分の投与にとって好適である。
方法のうちのいずれかまたは本明細書中の他の開示において、シリンジは、患者によるＲＮＡｉ成分の自己投与にとって好適であり、ここで、シリンジは、患者による自己注入のためにシリンジを安定化するために、人間工学に基づくシェルもしくはグリップ中に配置されるか、または自己注射器デバイス中に提供される。
本発明の他の態様、特徴および利点は、本発明の詳細な説明およびその好ましい実施形態ならびに添付の特許請求の範囲を含む以下の開示から明らかであろう。
当業者が様々な実施形態を作製および使用することを可能にするために、以下の説明が提示される。具体的な組成物、技術、および応用の説明は、例としてのみ提供される。本明細書中に記載される例に対する様々な改変が当業者には容易に明らかになるであろうし、本明細書中に規定される一般的原理を、様々な実施形態の精神および範囲から逸脱することなく、他の例および応用へと適用することができる。つまり、様々な実施形態では、本明細書中に記載および示される例に限定されることは意図されないが、特許請求の範囲と合致する範囲と一致するべきである。
様々な刊行物、論文および特許が、背景技術および本明細書の全体を通して引用または記載され、これらの参照文献のそれぞれが、その全体で参照により本明細書中に組み入れられる。本明細書中に含められてきた文献、法令、材料、デバイス、論文などの議論は、本発明に対する文脈を与える目的のためのものである。そのような議論は、これらの材料のうちのいずれかまたはすべてが、開示または特許請求されるいずれかの発明に関して先行技術の一部を形成するという了解ではない。
別途定義されない限り、本明細書中で用いられるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。そうでなければ、本明細書中で用いられる特定の用語は、本明細書中に示される意味を有する。本明細書中で引用されるすべての特許、公開特許出願、および刊行物は、本明細書中に完全に説明されるかの如く、参照により組み入れられる。
本明細書中および添付の特許請求の範囲において用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明らかに指示しない限り、複数形の参照を含むことが注記されなければならない。
別途示されない限り、一連の要素に先行する用語「少なくとも」は、連続中のすべての要素を参照すると理解されるべきである。当業者は、慣用の実験以上のものを用いずに、本明細書中に記載される本発明の具体的な実施形態に対する多数の等価物を、認識する、または解明することができるであろう。そのような等価物は、本発明により包含されることが意図される。
本明細書およびそれに続く特許請求の範囲全体を通して、文脈がそうでないことを要求しない限り、単語「含む（comprise）」ならびに「含む（comprises）」および「含むこと（comprising）」などの変形は、明記される整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群の包含を暗示するが、いずれかの他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群の除外を暗示しないことが理解されるであろう。本明細書中で用いる場合、用語「含むこと（comprising）」は、用語「含有すること」もしくは「含むこと（including）」、または本明細書中で用いる場合に時折、用語「有すること」と置換することができる。
本明細書中で用いる場合、「からなること」は、特許請求の範囲の要素中に明記されないいかなる要素、ステップ、または成分も排除する。本明細書中で用いる場合、「から本質的になること」は、特許請求の範囲の基本的および新規な特徴に実質的に影響しない材料またはステップを排除しない。本出願の態様または実施形態の文脈において本明細書中で用いる場合にはいつでも、上述の用語「含むこと（comprising）」、「含有すること」、「含むこと（including）」、および「有すること」のうちのいずれも、本開示の範囲を変化させるために用語「からなること」または「から本質的になること」と置き換えることができる。
本明細書中で用いる場合、複数の記載される要素の間の接続的用語「および／または」は、個別のおよび組み合わせられた選択肢の両方を包含するものと理解される。例えば、２つの要素が「および／または」により接続される場合、第１の選択肢は、第２の要素を伴わない第１の要素の適用可能性を意味する。第２の選択肢は、第１の要素を伴わない第２の要素の適用可能性を意味する。第３の選択肢は、第１の要素と第２の要素の一緒での適用可能性を意味する。これらの選択肢のうちのいずれか１つが、意味の範囲内に入り、したがって、本明細書中で用いる場合の用語「および／または」の要件を満たすことが理解される。選択肢のうちの２つ以上の同時適用可能性もまた、意味の範囲内に入り、したがって、用語「および／または」の要件を満たすことが理解される。
別途明記されない限り、本明細書中に記載される濃度または濃度範囲などのいずれかの数値は、すべての場合に、用語「約」により修飾されていると理解されるべきである。つまり、数値は、典型的には、記載される値の±１０％を含む。例えば、１ｍｇ／ｍＬの濃度は、０．９ｍｇ／ｍＬ～１．１ｍｇ／ｍＬを含む。同様に、１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの濃度範囲は、０．９ｍｇ／ｍＬ～１１ｍｇ／ｍＬを含む。本明細書中で用いる場合、数値範囲の使用は、文脈がそうでないことを明らかに示さない限り、すべての考えられる部分範囲、そのような範囲内の整数を含む範囲内のすべての個別の数値および値の分数を明示的に含む。
「任意選択の」または「任意選択で」により、それに続いて記載される事象が、起こる可能性があるか、または起こらない可能性があることを意味する。この用語は、事象が起こる可能性がある場合または起こらない可能性がある場合を包含する。
用語「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」は、いずれかおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に対するそのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。いずれかの慣用の媒体または薬剤が有効成分と不適合である場合を除いて、医薬組成物中でのその使用が考慮される。補助的な有効成分もまた、医薬組成分に組み込むことができる。
用語「薬学的に許容される塩」とは、非毒性であることが公知であり、薬学文献中で一般的に用いられる、本明細書中の化合物のうちのいずれかの塩を意味する。一部の実施形態では、化合物の薬学的に許容される塩は、本明細書中に記載される化合物の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたはそれ以外で有害でない。薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharmaceutical Sciences, January 1977, 66(1), 1-19に見出すことができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成させることができる。塩がそこから誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸が挙げられる。塩がそこから誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエチルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ステアリン酸およびサリチル酸が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成させることができる。塩がそこから誘導され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムが挙げられる。塩がそこから誘導され得る有機塩基としては、例えば、第１級、第２級、および第３級アミン；天然に存在する置換アミンなどの置換アミン；環状アミン；および塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。有機塩基の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択される。
本発明に従う薬学的に許容される塩は、慣用の化学的手順を通して、酸性または塩基性基を含有する親化合物から調製することができる。一般的に、そのような塩は、水、有機溶媒またはそれらの混合物中の化学量論的に適切な塩基または酸との、遊離酸または塩基の形態での化合物の反応を通して調製することができる。典型的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等などの非水性媒体が好ましい。
用語「患者」および「被験体」とは、哺乳動物、鳥類、または魚類などの動物を意味する。一部の実施形態では、患者または被験体は哺乳動物である。本明細書中で用いる場合、用語「哺乳動物」は、いかなる哺乳動物も包含する。哺乳動物の例としては、限定するものではないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サルまたは類人猿などの非ヒト霊長類（ＮＨＰ）、ヒト等、より好ましくはヒトが挙げられる。一部の実施形態では、患者または被験体はヒト、例えば、処置、観察もしくは実験の対象となっている、またはなるであろうヒトである。本明細書中に記載される化合物、組成物、および方法は、ヒト療法および獣医学的応用の両方で有用であり得る。
用語「治療上有効量」または「有効量」とは、そのような処置を必要とする被験体に投与される場合に、本明細書中で定義される通りの処置に影響を及ぼすために十分である、本明細書中に開示および／または記載されるＲＮＡｉ成分、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）、または医薬組成物の量を意味する。治療上有効量は、例えば、処置対象の被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、特定の化合物、従う対象の投薬レジメン、投与タイミング、投与様式に応じて変わるであろうし、それらのすべてが、当業者により容易に決定することができる。治療上有効量は、例えば、化合物の血中濃度をアッセイすることにより実験的に、または本開示に鑑みて当業者によりバイオアベイラビリティを算出することにより理論的に、確認することができる。
本出願の詳細な実施形態では、治療上有効量とは、以下の作用のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上を達成するために十分である組成物または治療的組合せの量を意味する：（ｉ）ＨＤＶ感染もしくはそれに伴う症状の重症度を低減または改善する、（ｉｉ）ＨＤＶ感染またはそれに伴う症状の持続期間を低減させる、（ｉｉｉ）ＨＤＶ感染またはそれに伴う症状の進行を予防する、（ｉｖ）ＨＤＶ感染またはそれに伴う症状の退縮を引き起こす、（ｖ）ＨＤＶ感染、もしくはそれに伴う症状の発症または開始を予防する、（ｖｉ）ＨＤＶ感染またはそれに伴う症状の再発を予防する、（ｖｉｉ）ＨＤＶ感染を有する被験体の入院を低減させる、（ｖｉｉｉ）ＨＤＶ感染を有する被験体の入院の長さを低減させる、（ｉｘ）ＨＤＶ感染を有する被験体の生存率を増大させる、（ｘ）被験体でのＨＤＶ感染を排除する、（ｘｉ）被験体でのＨＤＶ複製を阻害または低減させる、および／あるいは（ｘｉｉ）別の療法の予防もしくは治療効果を強化または改善する。
治療上有効量はまた、血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルを減少させるために十分な、より詳細には、血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルを検出不可能な血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルへと減少させるために十分な、医薬組成物の量でもあり得る。標的指数の代替的または補足的な例としては、限定するものではないが、被験体が男性被験体である場合は４０Ｕ／Ｌ以下もしくは被験体が女性被験体である場合は３０Ｕ／Ｌ以下の血清ＡＬＴ濃度、または少なくとも４０％まで、より詳細には少なくとも５０％までの血清ＡＬＴ濃度の相対的低減（ベースラインから（または処置の開始時のレベルから））；ＨＢｅＡｇ陰性血清；１００ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細には１０ＩＵ／ｍＬ以下の血清ＨＢｓＡｇレベル、より詳細にはＨＢｓＡｇ血清クリアランス（seroclearance）；およびＨＢｓセロコンバージョンが挙げられる。本明細書中で用いる場合、用語「血清ＡＬＴ」は、いずれかの血液生成物または成分に由来するＡＬＴ、例えば、血中ＡＬＴまたは血漿ＡＬＴを包含することができる。
本明細書中で用いる場合、被験体への２種以上の療法または成分の投与の文脈における、用語および語句「組み合わせて」、「～と組み合わせて」、「同時送達」、および「～と共に投与される」とは、２種類のベクター、例えば、ＤＮＡプラスミド、ペプチド、または治療的組合せおよびアジュバントなどの２種以上の療法または成分の同時投与または後続的投与を意味する。「同時投与」は、少なくとも同じ日以内での２種以上の療法または成分の投与であり得る。２種類の成分が「一緒に投与される」、または「組み合わせて投与される」場合、それらは、２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、８時間もしくは４時間などの短い時間以内、または１時間以内に連続的に別個の組成物中で投与することができるか、あるいはそれらは、同時に単一組成物中で投与することができる。「後続投与」は、同じ日または別々の日での、２種以上の療法または成分の投与であり得る。用語「～と組み合わせて」の使用は、療法または成分が被験体に投与される順序を制限しない。例えば、第１の療法または成分（例えば、ＲＮＡｉ成分）が、第２の療法または成分（例えば、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロン（ＩＮＦ））の投与に先立って（例えば、５分間～１時間前）、それと併用してもしくは同時に、またはそれに続いて（例えば、５分間～１時間後）投与することができる。一部の実施形態では、第１の療法または成分（例えば、ＲＮＡｉ成分）および第２の療法または成分（例えば、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはＩＦＮ）は、同じ組成物中で投与される。他の実施形態では、第１の療法または成分（例えば、ＲＮＡｉ成分）および第２の療法または成分（例えば、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはＩＦＮ）は、２種類の別個の組成物などの別個の組成物中で投与される。
本出願の読者を助けるための試みにおいて、説明は、様々な段落もしくは節で分けるか、または本出願の様々な実施形態に向けられている。このように分けることは、ある段落もしくは節または実施形態の内容を、別の段落もしくは節または実施形態の内容から切り離すものと考えられるべきではない。対照的に、当業者は、説明が、広範な適用を有し、考慮することができる様々な節、段落および文章のすべての組合せを包含することを理解するであろう。いずれかの実施形態の議論は、例示的なものにすぎないことを意味し、特許請求の範囲を含む本開示の範囲がこれらの例に限定されることを示唆することは意図されない。例えば、本明細書中に記載されるＲＮＡｉ成分の実施形態が特定の順序で配置される特定の成分を含むことができるが、当業者は、本明細書中に開示される概念が、本出願のＲＮＡｉにおいて用いることができる他の順序で配置される他の成分に等しく適用できることを理解するであろう。本出願は、特定の組合せが明示的に記載されるか否かにかかわらず、本出願で用いることができるいずれかの組合せにおける適用可能な成分のうちのいずれかの使用を考慮する。本発明は、一般的に、１つまたは複数のＨＢＶ ＲＮＡｉおよびヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロン（ＩＮＦ）を含む治療的組合せに関する。
組み合わせ
有効量のＲＮＡｉ成分と有効量の少なくとも１種の抗Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）剤および／または少なくとも１種の抗ＨＤＶ剤、より詳細には少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤との組合せが、本明細書中に提供され、ここで、抗ＨＢＶ剤は、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロンから選択される。
ＲＮＡｉ成分
一態様では、ＲＮＡｉ成分は、１つまたは複数のＲＮＡｉ薬剤を含む。本明細書中に開示される各ＲＮＡｉ薬剤は、少なくともセンス鎖およびアンチセンス鎖を含む。センス鎖およびアンチセンス鎖は、部分的に、実質的に、または完全に互いに相補的であり得る。本明細書中に記載されるＲＮＡｉ薬剤センス鎖およびアンチセンス鎖の長さはそれぞれ、１６～３０ヌクレオチド長であり得る。一部の実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖は、独立して、１７～２６ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖は、独立して、１９～２６ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖は、独立して、２１～２６ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖は、独立して、２１～２４ヌクレオチド長である。センス鎖およびアンチセンス鎖は、同じ長さまたは異なる長さのいずれかであり得る。本明細書中に開示されるＨＢＶ ＲＮＡｉ薬剤は、ＨＢＶの既知の血清型のうちの大多数にわたって保存されるＨＢＶゲノム中の配列に対して少なくとも部分的に相補的であるアンチセンス鎖配列を含むために設計されている。ＨＢＶを発現する細胞への送達に際して、本明細書中に記載されるＲＮＡｉ薬剤は、インビボまたはインビトロで１つまたは複数のＨＢＶ遺伝子の発現を阻害する。
ＲＮＡｉ薬剤は、第１の配列を含むセンス鎖（パッセンジャー鎖とも称される）、および第２の配列を含むアンチセンス鎖（ガイド鎖とも称される）を含む。本明細書中に記載されるＨＢＶ ＲＮＡｉ薬剤のセンス鎖は、ＨＢＶ ｍＲＮＡ中の少なくとも１６個の連続するヌクレオチドのヌクレオチド配列に対して少なくとも約８５％の同一性を有するコア伸長部を含む。一部の実施形態では、ＨＢＶ ｍＲＮＡ中の配列に対して少なくとも約８５％の同一性を有するセンス鎖コアヌクレオチド伸長部は、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３ヌクレオチド長である。ＨＢＶ ＲＮＡｉ薬剤のアンチセンス鎖は、ＨＢＶ ｍＲＮＡ中の配列および対応するセンス鎖に対して少なくとも１６個の連続するヌクレオチドのコア伸長部にわたって少なくとも約８５％の相補性を有するヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、ＨＢＶ ｍＲＮＡ中の配列または対応するセンス鎖に対して少なくとも約８５％の相補性を有するアンチセンス鎖コアヌクレオチド配列は、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３ヌクレオチド長である。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、または配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、ならびに配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。
一部の実施形態では、本明細書中に開示される第１および第２のＲＮＡｉ薬剤は、表１中の配列のうちのいずれかを含む。
標的化基
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ薬剤は、当技術分野で公知のいずれかのオリゴヌクレオチド送達技術を用いて、標的細胞または組織へと送達される。核酸送達方法としては、限定するものではないが、リポソーム中のカプセル封入による、イオントフォレシスによる、またはヒドロゲル、シクロデキストリン、生体分解性ナノカプセル、および生体接着性ミクロスフェア、タンパク質性ベクターもしくは動的ポリコンジュゲート（ＤＰＣ）などの他のビヒクルへの組み込みによるものが挙げられる（例えば、それぞれが参照により本明細書中に組み入れられる国際公開第２０００／０５３７２２号パンフレット、国際公開第２００８／００２２３０９号パンフレット、国際公開第２０１１／１０４１６９号パンフレット、および国際公開第２０１２／０８３１８５号パンフレットを参照されたい）。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ薬剤は、標的化基へとＲＮＡｉ薬剤を共有結合させることにより、標的細胞または組織へと送達される。一部の実施形態では、標的化基は、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰｒ）リガンドなどの細胞受容体リガンドを含むことができる。一部の実施形態では、ＡＳＧＰｒリガンドは、ガラクトース誘導体クラスターを含むかまたはそれからなる。一部の実施形態では、ガラクトース誘導体クラスターは、Ｎ－アセチル－ガラクトサミン三量体またはＮ－アセチル－ガラクトサミン四量体を含む。一部の実施形態では、ガラクトース誘導体クラスターは、Ｎ－アセチル－ガラクトサミン三量体またはＮ－アセチル－ガラクトサミン四量体である。
標的化基は、ＲＮＡｉ薬剤のセンス鎖またはアンチセンス鎖の３’または５’末端に連結することができる。一部の実施形態では、標的化基は、センス鎖の３’または５’末端に連結される。一部の実施形態では、標的化基は、センス鎖の５’末端に連結される。一部の実施形態では、標的化基は、リンカーを介してＲＮＡｉ薬剤に連結される。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、異なるヌクレオチド配列を有する第１および第２のＲＮＡｉ薬剤の組合せまたはカクテルを含む。一部の実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤は、それぞれ別々にかつ独立して、標的化基に連結される。一部の実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤は、Ｎ－アセチル－ガラクトサミンから構成される標的化基にそれぞれ連結される。一部の実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤が組成物中に含められる場合、ＲＮＡｉ薬剤のそれぞれが、同じ標的化基に連結される。一部の実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤が組成物中に含められる場合、ＲＮＡｉ薬剤のそれぞれが、異なる化学構造を有する標的化基などの異なる標的化基に連結される。
一部の実施形態では、標的化基は、追加のリンカーの使用を伴わずに、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤に連結される。一部の実施形態では、標的化基は、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤への連結を促進するために、容易に存在するリンカーを有して設計される。一部の実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤が組成物中に含められる場合、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤は、同じリンカーを用いて標的化基に連結することができる。一部の実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤が組成物中に含められる場合、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤は、異なるリンカーを用いて標的化基に連結される。
標的化基および連結基の例が、表２に提供される。非ヌクレオチド基は、センス鎖および／またはアンチセンス鎖のいずれかの３’および／または５’末端に共有結合させることができる。一部の実施形態では、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤は、センス鎖の３’および／または５’末端に連結された非ヌクレオチド基を含有する。一部の実施形態では、非ヌクレオチド基は、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤センス鎖の５’末端に連結される。非ヌクレオチド基は、リンカー／連結基を介して、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤に直接的または間接的に連結することができる。一部の実施形態では、非ヌクレオチド基は、脆弱か、切断可能か、もしくは可逆性の結合またはリンカーを介して、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤に連結される。
標的化基および連結基としては、以下のものが挙げられ、それらの化学構造が表２において下記で提供される：（ＰＡＺ）、（ＮＡＧ１３）、（ＮＡＧ１３）ｓ、（ＮＡＧ１８）、（ＮＡＧ１８）ｓ、（ＮＡＧ２４）、（ＮＡＧ２４）ｓ、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ２６）、（ＮＡＧ２６）ｓ、（ＮＡＧ２７）、（ＮＡＧ２７）ｓ、（ＮＡＧ２８）、（ＮＡＧ２８）ｓ、（ＮＡＧ２９）、（ＮＡＧ２９）ｓ、（ＮＡＧ３０）、（ＮＡＧ３０）ｓ、（ＮＡＧ３１）、（ＮＡＧ３１）ｓ、（ＮＡＧ３２）、（ＮＡＧ３２）ｓ、（ＮＡＧ３３）、（ＮＡＧ３３）ｓ、（ＮＡＧ３４）、（ＮＡＧ３４）ｓ、（ＮＡＧ３５）、（ＮＡＧ３５）ｓ、（ＮＡＧ３６）、（ＮＡＧ３６）ｓ、（ＮＡＧ３７）、（ＮＡＧ３７）ｓ、（ＮＡＧ３８）、（ＮＡＧ３８）ｓ、（ＮＡＧ３９）、（ＮＡＧ３９）ｓ。各センス鎖および／またはアンチセンス鎖は、上記で列記されたいずれかの標的化基または連結基、ならびに配列の５’および／または３’末端にコンジュゲートされる他の標的化基または連結基を有することができる。
修飾型ヌクレオチド
一部の実施形態では、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤は、１つまたは複数の修飾型ヌクレオチドを含有する。本明細書中で用いる場合、「修飾型ヌクレオチド」は、リボヌクレオチド（２’－ヒドロキシルヌクレオチド）以外のヌクレオチドである。一部の実施形態では、ヌクレオチドのうちの少なくとも５０％（例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）が修飾型ヌクレオチドである。本明細書中で用いる場合、修飾型ヌクレオチドとしては、限定するものではないが、デオキシリボヌクレオチド、ヌクレオチド模倣体、脱塩基ヌクレオチド（本明細書中でＡｂとして表される）、２’－修飾型ヌクレオチド、３’－３’連結（逆位）ヌクレオチド（本明細書中でｉｎｖｄＮ、ｉｎｖＮ、ｉｎｖｎ、ｉｎｖＡｂとして表される）、非天然塩基含有ヌクレオチド、架橋ヌクレオチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、２’，３’－セコヌクレオチド模倣体（アンロックド核酸塩基アナログ、本明細書中でＮＵＮＡまたはＮＵＮＡとして表される）、ロックドヌクレオチド（本明細書中でＮＬＮＡまたはＮＬＮＡとして表される）、３’－Ｏ－メトキシ（２’ヌクレオシド間連結型）ヌクレオチド（本明細書中で３’－ＯＭｅｎとして表される）、２’－Ｆ－アラビノヌクレオチド（本明細書中でＮｆＡＮＡまたはＮｆＡＮＡとして表される）、５’－Ｍｅ，２’－フルオロヌクレオチド（本明細書中で５Ｍｅ－Ｎｆとして表される）、モルホリノヌクレオチド、ビニルホスホン酸デオキシリボヌクレオチド（本明細書中でｖｐｄＮとして表される）、ビニルホスホン酸含有ヌクレオチド、およびシクロプロピルホスホン酸含有ヌクレオチド（ｃＰｒｐＮ）が挙げられる。２’－修飾型ヌクレオチド（すなわち、５員糖環の２’位にヒドロキシル基以外の基を有するヌクレオチド）としては、限定するものではないが、２’－Ｏ－メチルヌクレオチド（本明細書中でヌクレオチド配列において小文字「ｎ」として表される）、２’－デオキシ－２’－フルオロヌクレオチド（本明細書中でＮｆとして表され、本明細書中で２’－フルオロヌクレオチドとしても表される）、２’－デオキシヌクレオチド（本明細書中でｄＮとして表される）、２’－メトキシエチル（２’－Ｏ－２－メトキシルエチル）ヌクレオチド（本明細書中でＮＭまたは２’－ＭＯＥとして表される）、２’－アミノヌクレオチド、および２’－アルキルヌクレオチドが挙げられる。所与の化合物中のすべての位置が均一に修飾されている必要はない。逆に言えば、２箇所以上の修飾を、第１もしくは第２のＲＮＡｉ薬剤中またはその単一ヌクレオチド中にさえも、組み込むことができる。ＲＮＡｉ薬剤センス鎖およびアンチセンス鎖は、当技術分野で公知の方法により合成および／または修飾することができる。あるヌクレオチドでの修飾は、別のヌクレオチドでの修飾とは独立である。
修飾型核酸塩基としては、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジンならびにＮ－２、Ｎ－６およびＯ－６置換プリン（例えば、２－アミノプロピルアデニン、５－プロピニルウラシル、または５－プロピニルシトシン）、５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの６－アルキル（例えば、６－メチル、６－エチル、６－イソプロピル、または６－ｎ－ブチル）誘導体、アデニンおよびグアニンの２－アルキル（例えば、２－メチル、２－エチル、２－イソプロピル、または２－ｎ－ブチル）および他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミン、２－チオシトシン、５－ハロウラシル、シトシン、５－プロピニルウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－ウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－スルフヒドリル、８－チオアルキル、８－ヒドロキシルおよび他の８－置換アデニンおよびグアニン、５－ハロ（例えば、５－ブロモ）、５－トリフルオロメチル、および他の５－置換ウラシルおよびシトシン、７－メチルグアニンおよび７－メチルアデニン、８－アザグアニンおよび８－アザアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、および３－デアザアデニンなどの合成および天然核酸塩基が挙げられる。
一部の実施形態では、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤のヌクレオチドのうちの全部または少なくとも９０％が、修飾型ヌクレオチドである。本明細書中で用いる場合、存在するヌクレオチドのうちの少なくとも９０％が修飾型ヌクレオチドであるＲＮＡｉ薬剤は、センス鎖およびアンチセンス鎖の両方においてリボヌクレオチドである４個以下（すなわち、０個、１個、２個、３個、または４個）のヌクレオチドを有するＲＮＡｉ薬剤である。本明細書中で用いる場合、存在するヌクレオチドのうちの少なくとも９０％が修飾型ヌクレオチドであるセンス鎖は、センス鎖においてリボヌクレオチドである２個以下（すなわち、０個、１個、または２個）のヌクレオチドを有するセンス鎖である。本明細書中で用いる場合、存在するヌクレオチドのうちの少なくとも９０％が修飾型ヌクレオチドであるアンチセンス鎖は、センス鎖においてリボヌクレオチドである２個以下（すなわち、０個、１個、または２個）のヌクレオチドを有するアンチセンス鎖である。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ薬剤の１つまたは複数のヌクレオチドが、リボヌクレオチドである。
修飾型ヌクレオシド間連結
一部の実施形態では、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤の１つまたは複数のヌクレオチドが、非標準的連結または骨格（すなわち、修飾型ヌクレオシド間連結または修飾型骨格）により連結される。一部の実施形態では、修飾型ヌクレオシド間連結は、非リン酸含有共有ヌクレオシド間連結である。修飾型ヌクレオシド間連結または骨格としては、限定するものではないが、５’－ホスホロチオエート基（本明細書中で小文字「ｓ」として表される）、キラルホスホロチオエート、チオホスフェート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキル－ホスホトリエステル、ホスホン酸アルキル、（例えば、ホスホン酸メチルまたは３’－ホスホン酸アルキレン）、キラルホスホン酸、ホスフィン酸、ホスホロアミデート（例えば、３’－アミノホスホロアミデート、アミノアルキルホスホロアミデート、またはチオノホスホロアミデート）、チオノアルキル－ホスホン酸、チオノアルキルホスホトリエステル、モルホリノ連結、正常３’－５’連結を有するボラノリン酸、ボラノリン酸の２’－５’連結アナログ、またはヌクレオシド単位の隣接ペアが３’－５’から５’－３’または２’－５’から５’－２’に連結される逆位極性を有するボラノリン酸が挙げられる。一部の実施形態では、修飾型ヌクレオシド連結または骨格は、リン原子を欠損する。リン原子を欠損する修飾型ヌクレオシド間連結としては、限定するものではないが、短鎖アルキルもしくはシクロアルキル糖間連結、混合型ヘテロ原子およびアルキルもしくはシクロアルキル糖間連結、または１つもしくは複数の短鎖ヘテロ原子もしくはヘテロ環状糖間連結が挙げられる。一部の実施形態では、修飾型ヌクレオシド間骨格としては、限定するものではないが、シロキサン骨格、スルフィド骨格、スルホキシド骨格、スルホン骨格、ホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格、メチレンホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格、アルケン含有骨格、スルファミン酸骨格、メチレンイミノおよびメチレンヒドラジノ骨格、スルホン酸およびスルホンアミド骨格、アミド骨格、ならびに混合型Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＣＨ２成分を有する他の骨格が挙げられる。
一部の実施形態では、第１もしくは第２のＲＮＡｉ薬剤のセンス鎖が、１、２、３、４、５、もしくは６箇所のホスホロチオエート連結を含有することができるか、第１もしくは第２のＲＮＡｉ薬剤のアンチセンス鎖が、１、２、３、４、５、もしくは６箇所のホスホロチオエート連結を含有することができるか、またはセンス鎖とアンチセンス鎖の両方が独立して１、２、３、４、５、もしくは６箇所のホスホロチオエート連結を含有することができる。一部の実施形態では、第１もしくは第２のＲＮＡｉ薬剤のセンス鎖が、１、２、３、もしくは４箇所のホスホロチオエート連結を含有することができるか、第１もしくは第２のＲＮＡｉ薬剤のアンチセンス鎖が、１、２、３、もしくは４箇所のホスホロチオエート連結を含有することができるか、またはセンス鎖とアンチセンス鎖の両方が独立して１、２、３、もしくは４箇所のホスホロチオエート連結を含有することができる。
一部の実施形態では、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤センス鎖は、少なくとも２箇所のホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含有する。一部の実施形態では、少なくとも２箇所のホスホロチオエートヌクレオシド間連結は、センス鎖の３’末端からの１～３位でのヌクレオチド同士の間である。一部の実施形態では、少なくとも２箇所のホスホロチオエートヌクレオシド間連結は、センス鎖の５’末端からの１～３位、２～４位、３～５位、４～６位、４～５位、または６～８位でのヌクレオチド同士の間である。一部の実施形態では、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤アンチセンス鎖は、４箇所のホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含有する。一部の実施形態では、４箇所のホスホロチオエートヌクレオシド間連結は、センス鎖の５’末端からの１～３位でのヌクレオチド同士の間および５’末端からの１９～２１位、２０～２２位、２１～２３位、２２～２４位、２３～２５位、または２４～２６位でのヌクレオチド同士の間である。一部の実施形態では、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤は、センス鎖中の少なくとも２箇所のホスホロチオエートヌクレオシド間連結およびアンチセンス鎖中の３または４箇所のホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含有する。
一部の実施形態では、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤は、１つまたは複数の修飾型ヌクレオチドおよび１つまたは複数の修飾型ヌクレオシド間連結を含有する。一部の実施形態では、２’－修飾型ヌクレオシドを、修飾型ヌクレオシド間連結と組み合わせる。一部の実施形態では、本明細書中に開示される第１および第２のＲＮＡｉ薬剤は、表３中の修飾型配列のうちのいずれかを含む。
一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号５および配列番号１４を含む。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号６および配列番号１４を含む。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号７および配列番号１５を含む。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号１および配列番号１０、１１または１３を含む。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号２および配列番号１０、１１または１３を含む。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号３および配列番号１０、１１、または１３を含む。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号４および配列番号１２を含む。一部の実施形態では、第２のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号９および配列番号１９を含む。一部の実施形態では、第２のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号８および配列番号１６、１７または１８を含む。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号５および配列番号１４を含む第１のＲＮＡｉ薬剤ならびに配列番号９および配列番号１９を含む第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号６および配列番号１４を含む第１のＲＮＡｉ薬剤ならびに配列番号９および配列番号１９を含む第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号７および配列番号１５を含む第１のＲＮＡｉ薬剤ならびに配列番号９および配列番号１９を含む第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号１および配列番号１０、１１または１３を含む第１のＲＮＡｉ薬剤ならびに配列番号８および配列番号１６、１７または１８を含む第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号２および配列番号１０、１１または１３を含む第１のＲＮＡｉ薬剤ならびに配列番号８および配列番号１６、１７または１８を含む第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号３および配列番号１０、１１または１３を含む第１のＲＮＡｉ薬剤ならびに配列番号８および配列番号１６、１７または１８を含む第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号４および配列番号１２を含む第１のＲＮＡｉ薬剤ならびに配列番号８および配列番号１６、１７または１８を含む第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、約１：１、２：１、３：１、４：１または５：１の比率で第１および第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。一部の実施形態では、２種類のＨＢＶ ＲＮＡｉ薬剤は、約２：１の比率で投与される。
一部の実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤は、それぞれ独立して（ＮＡＧ３７）ｓにコンジュゲートされ、第１のＲＮＡｉ薬剤は配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖を含み、第２のＲＮＡｉ薬剤は配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１６を含むセンス鎖を含む。
抗Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）剤
一部の実施形態では、有効量のＲＮＡｉ成分が、有効量の少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤、より詳細には有効量の少なくとも１種の抗ＨＢＶ化合物、より詳細には本出願のＲＮＡｉ成分以外の、より詳細には抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ以外の少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤または化合物、より詳細には直接作用型抗ウイルス薬（ヌクレオシ（チ）ドアナログ、より詳細にはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エンテカビル、ラミブジン、テルビブジン、これらのヌクレオシ（チ）ドアナログのうちの少なくとも２種のいずれかの組合せなど）、サイトカイン（インターフェロン、より詳細にはインターフェロンアルファ、インターフェロンラムダ、ＰＥＧ化インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロンアルファなど）、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；免疫調節剤；Ｔｏｌｌ様受容体調節因子（例えば、Ｔｏｌｌ様受容体７調節因子；Ｔｏｌｌ様受容体８調節因子；Ｔｏｌｌ様受容体３調節因子；Ｔｏｌｌ様受容体９調節因子）；インターフェロンアルファ受容体リガンド；ヒアルロニダーゼ阻害剤；ＩＬ－１０の調節因子；ＨＢｓＡｇ阻害剤；シクロフィリン阻害剤；ＨＢＶ予防用ワクチン；ＨＢＶ治療用ワクチン；ＨＢＶウイルス侵入阻害剤；エンドヌクレアーゼ調節因子；リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤；Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的化するＨＢＶ抗体；ＨＢＶ抗体；ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；チモシンアゴニスト；サイトカイン（ＩＬ１２など）；カプシドアセンブリ調節因子、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）；核酸ポリマー（ＮＡＰ）；レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激因子；ＮＯＤ２の刺激因子；Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤；ＰＩ３Ｋ阻害剤；ｃｃｃＤＮＡ阻害剤；免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、Ｌａｇ３阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤など）；免疫細胞（より詳細にはＴ細胞）上に発現される共刺激受容体のアゴニスト（ＣＤ２７およびＣＤ２８など）；ＢＴＫ阻害剤；ＨＢＶを処置するための他の薬物；ＩＤＯ阻害剤；アルギナーゼ阻害剤；およびＫＤＭ５阻害剤から選択される、より詳細には直接作用型抗ウイルス薬（ヌクレオシ（チ）ドアナログなど）、サイトカイン（インターフェロンなど）、免疫調節因子、ワクチン、カプシドアセンブリ調節因子（ＣＡＭ）、Ｔｏｌｌ様受容体調節因子（例えば、ＴＬＲ７／ＴＬＲ８／ＴＬＲ９調節因子）から選択される、より詳細にはヌクレオシ（チ）ドアナログおよびインターフェロンから選択される、より詳細にはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エンテカビル、ラミブジン、テルビブジン、これらのヌクレオシ（チ）ドアナログのうちの少なくとも２種のいずれかの組合せ、インターフェロンアルファ、インターフェロンラムダ、ＰＥＧ化インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロンアルファから選択される少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤または化合物と組み合わせて用いられる。
インターフェロン
ヒトインターフェロンは、それを介してシグナル伝達する受容体の種類に基づいて、３つの主要な種類へと分類される。様々な実施形態では、Ｉ～ＩＩＩ型のうちのいずれかのインターフェロンが、ＨＤＶ感染を処置するために、ＲＮＡｉ成分と組み合わせて用いられる。すべてのＩ型ＩＦＮは、ＩＦＮＡＲ１鎖およびＩＦＮＡＲ２鎖からなるＩＦＮ－アルファ受容体（ＩＦＮＡＲ）として公知の特異的細胞表面受容体複合体に結合する。ヒトにおいて存在するＩ型インターフェロンは、ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータ、ＩＦＮ－イプシロン、およびＩＦＮ－オメガである。ＩＩ型ＩＦＮは、ＩＦＮＧＲ１鎖およびＩＦＮＧＲ２鎖からなるＩＦＮ－ガンマ受容体（ＩＦＮＧＲ）に結合する。ヒトにおけるＩＩ型インターフェロンは、ＩＦＮ－ガンマである。近年分類されたＩＩＩ型インターフェロン群は、ＩＦＮ－ラムダｌ、ＩＦＮ－ラムダ２およびＩＦＮ－ラムダ３（それぞれ、ＩＬ２９、ＩＬ２８Ａ、およびＩＬ２８Ｂとも称される）と称される３種類のＩＦＮ－ラムダ分子からなる。これらのＩＦＮは、ＩＬ１０Ｒ２（ＣＲＦ２－４とも称される）およびＩＦＮＬＲ１（ＣＲＦ２－１２とも称される）からなる受容体複合体を介してシグナル伝達する。
一態様では、本発明は、インターフェロン－アルファまたはインターフェロン－ラムダが、ＲＮＡｉ成分、および任意選択でヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）と組み合わせて用いられる、併用療法を提供する。本明細書中で用いる場合、用語「インターフェロン－アルファ」または「ＩＦＮ－ａ」および「インターフェロン－ラムダ」または「ＩＦＮ－λ」とは、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、近縁のポリペプチドのファミリーを意味する。本発明の目的のために好適なインターフェロンとしては、限定するものではないが、ＰＥＧ化ＩＦＮ－ａ－２ａ、ＰＥＧ化ＩＦＮ－ａ－２ｂ、コンセンサスＩＦＮ、ＩＦＮ－λ（例えば、ＩＦＮ－λＩ、ＩＦＮ－Ｘｌａなど）、またはＰＥＧ化ＩＦＮ－λ（例えば、ＰＥＧ化ＩＦＮ－λＩ、ＰＥＧ化ＩＦＮ－Ｘｌａなど）が挙げられる。
インターフェロンアルファ
用語「ＩＦＮ－ａ」は、天然に存在するＩＦＮ－ａ；合成ＩＦＮ－ａ；誘導体化ＩＦＮ－ａ（例えば、ＰＥＧ化ＩＦＮ－ａ、グリコシル化ＩＦＮ－ａなど）；および天然に存在するかまたは合成ＩＦＮ－ａのアナログを含む。用語「ＩＦＮ－ａ」はまた、コンセンサスＩＦＮ－ａも包含する。つまり、天然に存在するＩＦＮ－ａに関して説明する場合、抗ウイルス特性を有する本質的にいかなるＩＦＮ－ａまたはＩＦＮ－λも、本発明の併用療法において用いることができる。
用語「ＩＦＮ－ａ」は、血清半減期などの特定の特性を変化させるために誘導体化される（例えば、天然に存在するペプチドと比較して化学的に修飾される）ＩＦＮ－ａの誘導体を包含する。それゆえ、用語「ＩＦＮ－ａ」は、ポリエチレングリコールを用いて誘導体化されたＩＦＮ－ａ（「ＰＥＧ化ＩＦＮ－ａ」）などを含む。ＰＥＧ化ＩＦＮ－ａ、およびこれを製造するための方法は、例えば、米国特許第５，３８２，６５７号明細書；同第５，９５１，９７４号明細書；および同第５，９８１，７０９号明細書において議論されている。ＰＥＧ化ＩＦＮ－ａは、限定するものではないが、ＰＥＧと上記ＩＦＮ－ａ分子のうちのいずれかとのコンジュゲートを包含し、その例としては、インターフェロンアルファ－２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ－Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．）、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、インターフェロンアルファ－２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａｌｐｈａ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；および天然に存在するインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定により規定される通りのコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、ＣＡ．）にコンジュゲートされたＰＥＧが挙げられる。つまり、本発明の併用療法の一部の実施形態では、ＩＦＮ－ａは、１つまたは複数のポリエチレングリコール部分を用いて修飾されており、すなわち、ＰＥＧ化されている。２つの形態のＰＥＧ化インターフェロンであるペグインターフェロンアルファ－２ａ（４０ｋＤ）（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）およびペグインターフェロンアルファ－２ｂ（１２ｋＤ）（Ｐｅｇｌｎｔｒｏｎ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）が市販されており、これらは、その薬物動態、ウイルス動態、忍容性特性、およびしたがって、投薬に関して異なる。
ペグインターフェロンアルファ－２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））は、４０ｋＤ分岐鎖ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合したインターフェロンアルファ－２ａ（約２０ｋＤ）からなる。ＰＥＧ部分は、リジンに対する安定なアミド結合を介してインターフェロンアルファ部分に対して単一部位で連結される。ペグインターフェロンアルファ－２ａは、６０，０００ダルトンの概算分子量を有する。ペグインターフェロンアルファ－２ａの生物学的活性は、特定のウイルスに対する適応および生得的免疫応答の両方に影響を及ぼすそのインターフェロンアルファ－２ａ部分に由来する。このアルファインターフェロンは、肝細胞上のヒト１型インターフェロン受容体に結合し、これを活性化し、これにより、複数の細胞内シグナル伝達経路が活性化され、ウイルスタンパク質合成を遮断し、ウイルスＲＮＡ突然変異を誘導するなどの一連の抗ウイルス作用を生じるインターフェロン刺激型遺伝子の発現で頂点を迎える。生来型インターフェロンアルファ－２ａと比較して、ペグインターフェロンアルファ－２ａは、持続性吸収、遅延性クリアランスを有する。ペグインターフェロンアルファ－２ａは、固定された週１回用量として用いられる。ペグインターフェロンアルファ－２ａは、注入後に比較的一定の吸収を有し、大部分が血液および器官中に分布する。
ペグインターフェロンアルファ－２ｂ（Ｐｅｇｌｎｔｒｏｎ（登録商標））は、１２ｋＤ直鎖ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に共有結合したインターフェロンアルファ－２ｂからなる。分子の平均分子量は、概ね３１，３００ダルトンである。ペグインターフェロンアルファ－２ｂは、主にモノＰＥＧ化種（１個のＰＥＧ分子が１個のインターフェロン分子に結合される）から構成され、少量のみのジＰＥＧ化種を伴う。インターフェロン分子上の１４箇所の異なるＰＥＧ連結部位が特定されている。ペグインターフェロンアルファ－２ｂの生物学的活性は、特定のウイルスに対する適応および生得的免疫応答の両方に影響を及ぼすそのインターフェロンアルファ－２ｂ部分に由来する。このアルファインターフェロンは、肝細胞上のヒト１型インターフェロン受容体に結合し、これを活性化し、これにより、複数の細胞内シグナル伝達経路が活性化され、ウイルスタンパク質合成を遮断し、ウイルスＲＮＡ突然変異を誘導するなどの一連の抗ウイルス作用を生じるインターフェロン刺激型遺伝子の発現で頂点を迎える。生来型インターフェロンアルファ－２ｂと比較して、ペグインターフェロンアルファ－２ｂは、持続性吸収、遅延性クリアランス、および延長された半減期を有する。ペグインターフェロンアルファ－２ｂは、患者の体重に基づく週１回用量として用いられる。ペグインターフェロンアルファ－２ｂは、迅速な吸収および体内での比較的広い分布を有する。
ＰＥＧ化ＩＦＮ－ａポリペプチドのＰＥＧ分子は、ＩＦＮ－ａポリペプチドの１つまたは複数のアミノ酸側鎖にコンジュゲートされる。実施形態では、ＰＥＧ化ＩＦＮ－ａは、１個のみのアミノ酸上にＰＥＧ部分を含有する。別の実施形態では、ＰＥＧ化ＩＦＮ－ａは、２個以上のアミノ酸上にＰＥＧ部分を含有し、例えば、ＩＦＮ－ａは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、または１４個の異なるアミノ酸残基に結合されたＰＥＧ部分を含有する。ＩＦＮ－ａは、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、またはカルボキシル基を介してＰＥＧに直接的に（すなわち、連結基を伴わずに）カップリングすることができる。
用語「ＩＦＮ－ａ」はまた、コンセンサスＩＦＮ－ａも包含する。コンセンサスＩＦＮ－ａ（「ＣＩＦＮ」および「ＩＦＮ－ｃｏｎ」および「コンセンサスインターフェロン」とも称される）は、限定するものではないが、米国特許第４，６９５，６２３号明細書および同第４，８９７，４７１号明細書に開示されるＩＦＮ－ｃｏｎ１、ＩＦＮ－ｃｏｎ２およびＩＦＮ－ｃｏｎ３と指定されるアミノ酸配列；ならびに天然に存在するインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定により規定される通りのコンセンサスインターフェロン（例えば、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、Ｔｈｒｅｅ Ｒｉｖｅｒｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｗａｒｒｅｎｄａｌｅ、ＰＡ）を包含する。ＩＦＮ－ｃｏｎ１は、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）アルファコン－１製品中のコンセンサスインターフェロン剤である。Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスインターフェロン製品は、その商品名（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標））またはその一般名（インターフェロンアルファコン－１）により本明細書中で参照される。ＩＦＮ－ｃｏｎをコードするＤＮＡ配列は、上述の特許または他の標準的方法に記載される通りに合成することができる。実施形態では、少なくとも１種の追加の治療剤は、ＣＩＦＮである。
本発明の併用療法の様々な実施形態では、ＩＦＮ－ａおよび異種ポリペプチドを含む融合ポリペプチドが用いられる。好適なＩＦＮ－ａ融合ポリペプチドとしては、限定するものではないが、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ－ａｌｐｈａ（商標）（ヒトアルブミンおよびＩＦＮ－ａの融合生成物；Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；例えば、Osborn et al., 2002, J. Pharmacol. Exp. Therap. 303:540-548を参照されたい）が挙げられる。遺伝子シャッフル形態のＩＦＮ－ａもまた、本方法での使用のために好適である。例えば、Masci et al., 2003, Curr. Oncol. Rep. 5:108-113を参照されたい。他の好適なインターフェロンとしては、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（Ｖｉｒａｇｅｎ）、Ｍｅｄｕｓａインターフェロン（Ｆｌａｍｅｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ（Ｏｃｔｏｐｕｓ）、およびＯｍｅｇａインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ／Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が挙げられる。
インターフェロンラムダ
用語「ＩＦＮ－λ」は、ＩＦＮ－ラムダ－１（ＩＦＮ－ラムダ－１ａを含む）、ＩＦＮ－ラムダ－２、およびＩＦＮ－ラムダ－３を包含する。これらのタンパク質は、それぞれ、インターロイキン－２９（ＩＬ－２９）、ＩＬ－２８Ａ、およびＩＬ－２８Ｂとしても知られる。集合的に、これら３種類のサイトカインは、ＩＦＮのＩＩＩ型サブセットを含む。これらは、Ｉ型またはＩＩ型ＩＦＮにより用いられる受容体とは異なるヘテロ二量体受容体複合体を介してシグナル伝達するという事実などの多数の理由のために、Ｉ型およびＩＩ型両方のＩＦＮとは異なる。Ｉ型ＩＦＮ（ＩＦＮ－アルファ／ベータ）およびＩＩＩ型ＩＦＮ（ＩＦＮ－ラムダ）は異なる受容体複合体を介してシグナル伝達するが、これらは、広範囲の標的細胞において、同じ細胞内シグナル伝達経路および抗ウイルス活性などの多数の同じ生物学的活性を活性化する。インターフェロンラムダは、限定するものではないが、８０、１２０または１８０ｍｃｇ ＱＷなどの、いずれかの治療的に適切な用量で投与することができる。一部の実施形態では、成人ヒトに対する用量は、週１回１２０マイクログラムである。
一部の実施形態では、インターフェロンラムダは、インターフェロンラムダのＰＥＧ化形態（例えば、ＰＥＧ化インターフェロンラムダ－１またはＰＥＧ化インターフェロンラムダ－１ａ）である。一部の実施形態では、インターフェロンラムダは、参照により本明細書中に組み入れられる、米国特許第７，１５７，５５９号明細書に開示されるインターフェロンである。
理論に拘泥することを望まないが、インターフェロンアルファまたはインターフェロンラムダなどのインターフェロンは、インターフェロン刺激型遺伝子（ＩＳＧ）を誘導し、かつ／または、より詳細にはＴｈ１応答の免疫応答を刺激し、ＴＢＥＴ転写因子の発現または活性などが増大され、かつ／またはＣＤ４＋Ｔ細胞によるＩＦＮガンマの産生が増大される（例えば、比率ＩＦＮガンマ／ＩＬ４が１より高い）と考えられている。したがって、インターフェロンの投与は、本発明の実施形態に従うＲＮＡｉ成分および／またはヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）の治療効果を強化する。
抗Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）剤
一部の実施形態では、有効量のＲＮＡｉ成分が、有効量の少なくとも１種の抗ＨＤＶ剤、より詳細には有効量の少なくとも１種の抗ＨＤＶ化合物、より詳細には本出願のＲＮＡｉ成分以外の有効量の少なくとも１種の抗ＨＤＶ剤または化合物、より詳細には有効量のＨＤＶ侵入阻害剤（例えば、ミルクルデックス（ブレビルチド））および／または有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファルニブ）と組み合わせて用いられる。
一部の実施形態では、少なくとも１種の他の抗ＨＤＶ剤（例えば、ＨＤＶ侵入阻害剤（例えば、ミルクルデックス（ブレビルチド））および／またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファルニブ））が、ＲＮＡｉ成分に先立って投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種の他の抗ＨＤＶ剤（例えば、ＨＤＶ侵入阻害剤（例えば、ミルクルデックス（ブレビルチド））および／またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファルニブ））は、ＲＮＡｉ成分に先立って投与され、ＲＮＡｉ成分の投与が開始される際に停止される。
本明細書中に記載される組合せは、以下に記載されるいずれかの方法またはキット中で用いることができる。
組成物
それを必要とする被験体、好ましくはそれを必要とするヒト被験体におけるＤ型肝炎ウイルス感染の処置での使用のための医薬組成物もまた、本明細書中に提供され、ここで、医薬組成物は、有効量のＲＮＡｉ成分を含み、ここで、ＲＮＡｉ成分は：
（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および
（ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤
を含み、ここで、ＲＮＡｉ成分は、静脈内または皮下注入を介する被験体への投与のために製剤化される。特定の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、月１回（またはＱ４Ｗ）、２ヵ月間毎に１回（またはＱ８Ｗ）、または３ヵ月間毎に１回（またはＱ１２Ｗ）、より詳細には月１回の投与のために製剤化される。特定の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、約４０～２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、処置は、有効量の少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤または化合物、より詳細には本出願のＲＮＡｉ成分以外、より詳細には抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ以外の少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤または化合物、より詳細には、直接作用型抗ウイルス薬（ヌクレオシ（チ）ドアナログ、より詳細にはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エンテカビル、ラミブジン、テルビブジン、これらのヌクレオシ（チ）ドアナログのうちの少なくとも２種のいずれかの組合せなど）、サイトカイン（インターフェロン、より詳細にはインターフェロンアルファ、インターフェロンラムダ、ＰＥＧ化インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロンアルファなど）、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；免疫調節剤；Ｔｏｌｌ様受容体調節因子（例えば、Ｔｏｌｌ様受容体７調節因子；Ｔｏｌｌ様受容体８調節因子；Ｔｏｌｌ様受容体３調節因子；Ｔｏｌｌ様受容体９調節因子）；インターフェロンアルファ受容体リガンド；ヒアルロニダーゼ阻害剤；ＩＬ－１０の調節因子；ＨＢｓＡｇ阻害剤；シクロフィリン阻害剤；ＨＢＶ予防用ワクチン；ＨＢＶ治療用ワクチン；ＨＢＶウイルス侵入阻害剤；エンドヌクレアーゼ調節因子；リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤；Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的化するＨＢＶ抗体；ＨＢＶ抗体；ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；チモシンアゴニスト；サイトカイン（ＩＬ１２など）；カプシドアセンブリ調節因子、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）；核酸ポリマー（ＮＡＰ）；レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激因子；ＮＯＤ２の刺激因子；Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤；ＰＩ３Ｋ阻害剤；ｃｃｃＤＮＡ阻害剤；免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、Ｌａｇ３阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤など）；免疫細胞（より詳細にはＴ細胞）上に発現される共刺激受容体のアゴニスト（ＣＤ２７およびＣＤ２８など）；ＢＴＫ阻害剤；ＨＢＶを処置するための他の薬物；ＩＤＯ阻害剤；アルギナーゼ阻害剤；およびＫＤＭ５阻害剤から選択される、より詳細には、直接作用型抗ウイルス薬（ヌクレオシ（チ）ドアナログなど）、サイトカイン（インターフェロンなど）、免疫調節因子、ワクチン、カプシドアセンブリ調節因子（ＣＡＭ）、Ｔｏｌｌ様受容体調節因子（例えば、ＴＬＲ７／ＴＬＲ８／ＴＬＲ９調節因子）から選択される、より詳細には、ヌクレオシ（チ）ドアナログおよびインターフェロンから選択される、より詳細にはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エンテカビル、ラミブジン、テルビブジン、これらのヌクレオシ（チ）ドアナログのうちの少なくとも２種のいずれかの組合せ、インターフェロンアルファ、インターフェロンラムダ、ＰＥＧ化インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロンアルファから選択される少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、処置は、有効量の少なくとも１種の抗ＨＤＶ剤または化合物、より詳細には本出願のＲＮＡｉ成分以外の有効量の少なくとも１種の他の抗ＨＤＶ剤または化合物、より詳細には有効量のＨＤＶ侵入阻害剤（例えば、ミルクルデックス（ブレビルチド））および／または有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファルニブ））を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の他の抗ＨＤＶ剤（例えば、ＨＤＶ侵入阻害剤（例えば、ミルクルデックス（ブレビルチド））および／またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファルニブ））が、ＲＮＡｉ成分に先立って投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種の他の抗ＨＤＶ剤（例えば、ＨＤＶ侵入阻害剤（例えば、ミルクルデックス（ブレビルチド））および／またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファルニブ））は、ＲＮＡｉ成分に先立って投与され、ＲＮＡｉ成分の投与が開始される際に停止される。
ＲＮＡｉ成分およびヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはＩＦＮを含む組成物もまた、本明細書中で提供され、ここで、
（ａ）ＲＮＡｉ成分は：
（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および
（ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤
を含む。
ＲＮＡｉ薬剤医薬組成物
別の態様では、局所的または全身的処置が望まれるか否かに応じて多数の様式で投与することができる、１つまたは複数のＲＮＡｉ薬剤を含む医薬組成物を投与するステップを含む、それを必要とする被験体、好ましくはそれを必要とするヒト被験体におけるＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染の治療的および／または予防的処置のための方法が、本明細書中に記載される。投与は、限定するものではないが、静脈内、動脈内、皮下（subcutaneous）、腹腔内、皮下（subdermal）（例えば、埋め込まれたデバイスを介して）、および実質内投与であり得る。一部の実施形態では、本明細書中に記載される医薬組成物は、皮下注入により投与される。
別の態様では、本明細書中に記載される方法は、１つまたは複数のＲＮＡｉ薬剤を含み、ここで、１つまたは複数のＲＮＡｉ薬剤は、医薬組成物または製剤として調製される。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種のＲＮＡｉ薬剤を含む。これらの医薬組成物は、標的細胞、細胞の群、組織、または生物中での標的ｍＲＮＡの発現の阻害において特に有用である。医薬組成物は、標的ｍＲＮＡのレベルでの低減、または標的遺伝子の発現での阻害から恩恵を受けるであろう疾患または障害を有する被験体を処置するために用いることができる。医薬組成物は、標的ｍＲＮＡのレベルでの低減、または標的遺伝子の発現での阻害から恩恵を受けるであろう疾患または障害を発症するリスクを有する被験体を処置するために用いることができる。一実施形態では、方法は、治療対象である被験体に、本明細書中に記載される通りの標的化リガンドに連結されたＲＮＡｉ薬剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤（ビヒクル、担体、希釈剤、および／または送達ポリマーを含む）が、ＲＮＡｉ薬剤を含む医薬組成物へと添加され、これにより、ヒトへのインビボ送達のために好適な医薬組成物が形成される。
本明細書中に開示されるＲＮＡｉ薬剤を含む医薬組成物および方法は、細胞、細胞の群、細胞の群、組織、または被験体において標的ｍＲＮＡのレベルを減少させることができ、治療上有効量の本明細書中に記載されるＲＮＡｉ薬剤を被験体に投与し、それにより被験体において標的ｍＲＮＡの発現を阻害するステップを含む。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ薬剤を含む記載される医薬組成物は、ＨＤＶ感染、例えば、ＨＤＶ／ＨＢＶ共感染に伴う臨床所見を処置または管理するために用いられる。一部の実施形態では、治療上または予防上有効量の１つまたは複数の医薬組成物が、そのような処置、予防または管理の必要がある被験体へと投与される。一部の実施形態では、開示されるＲＮＡｉ薬剤のうちのいずれかの投与は、被験体における疾患の症状の回数、重症度、および／または頻度を減少させるために用いることができる。
ＲＮＡｉ薬剤を含む記載される医薬組成物は、標的ｍＲＮＡの発現での低減または阻害から恩恵を受けるであろう疾患または障害を有する被験体における少なくとも１種の症状を処置するために用いることができる。一部の実施形態では、被験体に、ＲＮＡｉ薬剤を含む治療上有効量の１つまたは複数の医薬組成物が投与され、それにより症状が処置される。他の実施形態では、被験体に、予防上有効量の１つまたは複数のＲＮＡｉ薬剤が投与され、それにより少なくとも１種の症状が予防される。
投与経路は、それによりＲＮＡｉ薬剤が身体と接触させられる経路である。一般的に、哺乳動物の処置のための薬物および核酸を投与する方法は当技術分野で周知であり、本明細書中に記載される組成物の投与に適用することができる。本明細書中に開示されるＲＮＡｉ薬剤は、特定の経路に対して適切に誂えられた調製物中で、いずれかの好適な経路を介して投与することができる。つまり、本明細書中に記載される医薬組成物は、注入により、例えば、静脈内的、筋内的、皮内的、皮下的、関節内的、または腹腔内的に投与することができる。一部の実施形態では、皮下注入を介する医薬組成物が、本明細書中に記載される。
特定の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、シリンジ、例えば、ガラスシリンジ中に含められ、ここで、シリンジは、任意選択で、患者によるＲＮＡｉ成分の自己投与にとって、または訓練されていない人による患者へのＲＮＡｉ成分の投与にとって好適である。
特定の実施形態では、シリンジは、患者によるＲＮＡｉ成分の自己投与にとって好適であり、ここで、シリンジは、患者による自己注入のためのシリンジを安定化するために、人間工学に基づくシェルもしくはグリップ中に配置されるか、または自己注射器デバイス中に提供される。
本明細書中に記載されるＲＮＡｉ薬剤を含む医薬組成物は、当技術分野で公知のオリゴヌクレオチド送達技術を用いて、細胞、細胞の群、腫瘍、組織、または被験体へと送達することができる。一般的に、核酸分子を送達するために当技術分野で認識されるいずれかの好適な方法（インビトロまたはインビボ）は、本明細書中に記載される組成物を用いる使用に対して適応させることができる。例えば、送達は、局所（local）投与（例えば、直接注入、埋め込み、または局所（topical）投与、全身性投与、あるいは皮下、静脈内、腹腔内、または頭蓋内（例えば、脳室内、実質内および髄腔内）、筋内、経皮、気道（エアロゾル）、鼻内、口腔内、直腸、もしくは局所（頬内および舌下を含む）投与などの非経口経路によるものであり得る。特定の実施形態では、組成物は、皮下もしくは静脈内点滴または注入により投与される。
したがって、一部の実施形態では、本明細書中に記載される医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容される賦形剤、または上記のうちのいずれかの組合せを含むことができる。一部の実施形態では、本明細書中に記載される医薬組成物は、被験体への投与のために製剤化することができる。
本明細書中で用いる場合、医薬組成物または医薬は、薬理学的有効量の記載される治療的化合物のうちの少なくとも１種および１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。薬学的に許容される賦形剤（賦形剤）は、薬物送達系へと意図的に含められる、医薬品有効成分（ＡＰＩ、治療薬、例えば、ＲＮＡｉ薬剤）以外の物質である。賦形剤は、意図される投与量で治療効果を発揮しないかまたは発揮することが意図されない。賦形剤は、ａ）製造中に薬物送達系の加工を助け、ｂ）ＡＰＩの安定性、バイオアベイラビリティまたは患者許容性を保護、支援もしくは強化し、ｃ）製品特定を補助し、かつ／またはｄ）保存もしくは使用中のＡＰＩの全体的安全性、有効性、送達のいずれかの他の属性を強化するために、作用することができる。薬学的に許容される賦形剤は、不活性物質であることができ、またはそうでないことができる。
賦形剤としては、限定するものではないが：吸収促進剤、接着防止剤、消泡剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色剤、送達促進剤、送達ポリマー、デキストラン、デキストロース、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味料、流動促進剤、保湿剤、滑沢剤、油、ポリマー、保存料、生理食塩水、塩、溶媒、糖、懸濁化剤、徐放マトリックス、甘味料、増粘剤、等張化剤、ビヒクル、撥水剤、および湿潤化剤が挙げられる。
注入可能な用途のために好適な医薬組成物としては、無菌水性溶液（水溶性である場合）または分散液および無菌注入可能溶液もしくは分散液の即時調製のための無菌粉末が挙げられる。静脈内投与に関して、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。好適な担体は、製造および保存条件下で安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、およびそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒であり得る。例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散の場合には必要とされる粒径の維持により、界面活性剤の使用により、適正な流動性を維持することができる。多くの場合に、組成物中に、等張化剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、および塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含めることにより、注入可能組成物の持続的吸収をもたらすことができる。
上記で列挙される成分のうちの１種または組合せを用いて、適切な溶媒中に必要な量の活性化合物を組み込み、必要に応じて、続いてろ過滅菌することにより、無菌注入可能溶液を調製することができる。一般的に、分散液は、基本的な分散媒を含有する無菌ビヒクルおよび上記に列記されたものからの必要とされる他の成分へと活性化合物を組み込むことにより、調製される。無菌注入可能溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製方法は、以前に滅菌ろ過されたその溶液からの有効成分プラスいずれかの追加の望ましい成分の粉末を生じる、真空乾燥および凍結乾燥を含む。
関節内投与のために好適な製剤は、微晶質形態、例えば、水性微晶質懸濁物の形態であり得る、薬物の無菌水性調製物の形態であり得る。リポソーム製剤または生分解性ポリマー系もまた、関節内および眼科的投与の両方のために薬物を提示するために、用いることができる。
活性化合物は、埋め込みおよび微小カプセル封入送達系を含む制御放出製剤などの、身体からの迅速な排除に対して化合物を保護するであろう担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性、生体適合性ポリマーを用いることができる。そのような製剤の調製のための方法は、当業者には明らかであろう。リポソーム懸濁物もまた、薬学的に許容される担体として用いることができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載される通りの、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
ＲＮＡｉ薬剤を、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単位投与剤型での組成物中に製剤化することができる。単位投与剤型とは、治療対象の被験体に対する単位投与量として適した物理的に分離した単位を意味し；各単位は、必要とされる薬学的担体を伴って、所望の治療効果を生じるために算出された所定量の活性化合物を含有する。本開示の単位投与剤型に関する仕様は、活性化合物の固有の特徴および達成される対象の治療効果、ならびに個体の処置に対するそのような活性化合物の配合の分野に内在する限界により決定付けられ、直接的にそれらに依存する。
医薬組成物は、医薬組成物中に一般的に見出される他の追加の成分を含有することができる。そのような追加の成分としては、限定するものではないが：抗掻痒剤、収斂剤、局所麻酔薬、または抗炎症剤（例えば、抗ヒスタミン剤、ジフェンヒドラミン等）が挙げられる。本明細書中に規定されるＲＮＡｉ薬剤を発現するかまたは含む細胞、組織または単離された器官を「医薬組成物」として用いることができることもまた想定される。本明細書中で用いる場合、「薬理学的有効量」、「治療上有効量」、または単に「有効量」とは、薬理学的、治療的または予防的結果を生じるＲＮＡｉ薬剤の量を意味する。
一般的に、活性化合物の有効量は、約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約１．０～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内であろう。一部の実施形態では、活性化合物の有効量は、用量あたり約０．２５～約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であろう。一部の実施形態では、活性化合物の有効量は、１～１８週間または１～６ヵ月間あたり２５～４００ｍｇの範囲内であろう。一部の実施形態では、活性化合物の有効量は、４週間当たり（Ｑ４Ｗ）または１ヵ月間当たり（Ｑ１Ｍ）または２ヵ月間当たり（Ｑ２Ｍ）または３ヵ月間当たり（Ｑ３Ｍ）、４０～２５０ｍｇの範囲内であろう。用語「Ｑ４Ｗ」および「Ｑ１Ｍ」、「４週間当たり」および「１ヵ月間当たり」、ならびにその変形は、本出願全体を通じて相互に交換可能に用いることができる。用語「Ｑ８Ｗ」および「Ｑ２Ｍ」、「８週間当たり」および「２ヵ月間毎」、ならびにその変形は、本出願全体を通じて相互に交換可能に用いることができる。用語「Ｑ１２Ｗ」および「Ｑ３Ｍ」、「１２週間当たり」および「３ヵ月間毎」、ならびにその変形は、本出願全体を通じて相互に交換可能に用いることができる。一部の実施形態では、有効成分の有効量は、用量当たり約０．５～約３ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であろう。一部の実施形態では、有効成分の有効量は、用量当たり約２５～４００ｍｇの範囲内であろう。一部の実施形態では、有効成分の有効量は、用量当たり約５０～１２５ｍｇの範囲内であろう。一部の実施形態では、有効成分の有効量は、用量当たり約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇであろう。投与される量はまた、患者の全身健康状態、送達される化合物の相対的な生物学的有効性、薬物の製剤化、製剤中の賦形剤の存在および種類、ならびに投与経路などの変数に依存する可能性も高いであろう。また、投与される当初の投与量は、所望の血中レベルもしくは組織レベルを迅速に達成するために、上限レベルを超えて増加させることができるか、または当初の投与量は、最適値よりも小さい場合がある。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分の有効量は、用量当たり約２５～６００ｍｇの範囲内である。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分の有効量は、用量当たり約２５～５０ｍｇ、約５０～７５ｍｇ、約７５～１００ｍｇ、約１００～１５０ｍｇ、約１５０～２００ｍｇ、約２００～２５０ｍｇ、約２５０～３００ｍｇ、約３００～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇまたは約５００～６００ｍｇの範囲内である。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分の有効量は、用量当たり約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇまたは約６００ｍｇである。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分の有効量は、用量当たり約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇである。
本明細書中に記載される１つまたは複数（例えば、少なくとも２種）のＲＮＡｉ薬剤は、１つの単独の組成物または別々の個別の組成物へと製剤化することができる。一部の実施形態では、別々の個別の組成物中のＲＮＡｉ薬剤は、同じまたは異なる賦形剤および担体を用いて製剤化することができる。一部の実施形態では、別々の個別の組成物薬剤中のＲＮＡｉ薬剤は、同じまたは異なる投与経路を介して投与することができる。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ薬剤は、皮下的に投与される。
疾患の処置に関して、または疾患の処置のための医薬もしくは組成物の形成に関して、ＲＮＡｉ薬剤を含む本明細書中に記載される医薬組成物は、賦形剤と、または限定するものではないが：第２もしくは他のＲＮＡｉ薬剤、抗ＨＢＶ剤、抗ＨＤＶ剤、小分子薬物、抗体、抗体断片、および／またはワクチンなどの第２の治療剤もしくは処置と組み合わせることができる。
薬学的に許容される賦形剤またはアジュバントに添加される場合、記載されるＲＮＡｉ薬剤は、キット、容器、パック、またはディスペンサーへとパッケージ化することができる。本明細書中に記載される医薬組成物は、予備充填シリンジまたはバイアル中にパッケージ化することができる。
一部の実施形態では、組成物は、用量当たり約２５～６００ｍｇの範囲内の有効量のＲＮＡｉ成分および約０．１～６００ｍｇの範囲内の有効量のヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）を含む。一部の実施形態では、組成物は、用量当たり約４０～２００ｍｇの範囲内の有効量のＲＮＡｉ成分および約０．１～６００ｍｇの範囲内の有効量のヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）を含む。一部の実施形態では、組成物は、用量当たり約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇの有効量のＲＮＡｉおよび約０．１ｍｇ、約５．０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約６００ｍｇの有効量のヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）を含む。
インターフェロン医薬組成物
当技術分野で公知かつ／または本明細書中に記載されるものなどの、インターフェロンのいずれかの好適な医薬組成物を、本出願の併用療法において用いることができる。組成物は、用量当たり約２５～５００ｍｃｇ、より詳細には用量当たり２５～３６０ｍｃｇの範囲内で投与することができる。
キット
有効量のＲＮＡｉ成分ならびに有効量の少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤および／または少なくとも１種の抗ＨＤＶ剤を含むキットが、本明細書中に提供される。
一部の実施形態では、キットは、有効量のＲＮＡｉ成分および有効量の少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤または化合物、より詳細には本出願のＲＮＡｉ成分以外の、より詳細には抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ以外の少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤または化合物、より詳細には直接作用型抗ウイルス薬（ヌクレオシ（チ）ドアナログ、より詳細にはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エンテカビル、ラミブジン、テルビブジン、これらのヌクレオシ（チ）ドアナログのうちの少なくとも２種のいずれかの組合せなど）、サイトカイン（インターフェロン、より詳細にはインターフェロンアルファ、インターフェロンラムダ、ＰＥＧ化インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロンアルファなど）、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；免疫調節剤；Ｔｏｌｌ様受容体調節因子（例えば、Ｔｏｌｌ様受容体７調節因子；Ｔｏｌｌ様受容体８調節因子；Ｔｏｌｌ様受容体３調節因子；Ｔｏｌｌ様受容体９調節因子）；インターフェロンアルファ受容体リガンド；ヒアルロニダーゼ阻害剤；ＩＬ－１０の調節因子；ＨＢｓＡｇ阻害剤；シクロフィリン阻害剤；ＨＢＶ予防用ワクチン；ＨＢＶ治療用ワクチン；ＨＢＶウイルス侵入阻害剤；エンドヌクレアーゼ調節因子；リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤；Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的化するＨＢＶ抗体；ＨＢＶ抗体；ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；チモシンアゴニスト；サイトカイン（ＩＬ１２など）；カプシドアセンブリ調節因子、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）；核酸ポリマー（ＮＡＰ）；レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激因子；ＮＯＤ２の刺激因子；Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤；ＰＩ３Ｋ阻害剤；ｃｃｃＤＮＡ阻害剤；免疫チェックポイント阻害剤（ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、Ｌａｇ３阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤など）；免疫細胞（より詳細にはＴ細胞）上に発現される共刺激受容体のアゴニスト（ＣＤ２７およびＣＤ２８など）；ＢＴＫ阻害剤；ＨＢＶを処置するための他の薬物；ＩＤＯ阻害剤；アルギナーゼ阻害剤；およびＫＤＭ５阻害剤から選択される、より詳細には直接作用型抗ウイルス薬（ヌクレオシ（チ）ドアナログなど）、サイトカイン（インターフェロンなど）、免疫調節因子、ワクチン、カプシドアセンブリ調節因子（ＣＡＭ）、Ｔｏｌｌ様受容体調節因子（例えば、ＴＬＲ７／ＴＬＲ８／ＴＬＲ９調節因子）から選択される、より詳細には、ヌクレオシ（チ）ドアナログおよびインターフェロンから選択される、より詳細にはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、エンテカビル、ラミブジン、テルビブジン、これらのヌクレオシ（チ）ドアナログのうちの少なくとも２種のいずれかの組合せ、インターフェロンアルファ、インターフェロンラムダ、ＰＥＧ化インターフェロン、ＰＥＧ化インターフェロンアルファから選択される少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤を含む。
一部の実施形態では、キットは、有効量のＲＮＡｉ成分および有効量の少なくとも１種の抗ＨＤＶ剤または化合物、より詳細には本出願のＲＮＡｉ成分以外の有効量の少なくとも１種の抗ＨＤＶ剤または化合物、より詳細には有効量のＨＤＶ侵入阻害剤（例えば、ミルクルデックス（ブレビルチド））および／または有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファルニブ）を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の他の抗ＨＤＶ剤（例えば、ＨＤＶ侵入阻害剤（例えば、ミルクルデックス（ブレビルチド））および／またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファルニブ））は、ＲＮＡｉ成分に先立って投与される。一部の実施形態では、少なくとも１種の他の抗ＨＤＶ剤（例えば、ＨＤＶ侵入阻害剤（例えば、ミルクルデックス（ブレビルチド））および／またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファルニブ））は、ＲＮＡｉ成分に先立って投与され、ＲＮＡｉ成分の投与が開始される際に停止される。
別の態様では、キットは、限定するものではないが、製剤の調製および投与、製剤の副作用、ならびに他の関連する情報に関する適切な説明書を含む、添付文書をさらに含む。説明書は、限定するものではないが、印刷物、ビデオテープ、コンピューター読み取り可能ディスク、光学ディスクまたはインターネットに基づく説明書に対する指示を含むいずれかの好適な形式であり得る。
別の態様では、本明細書中に開示される通りの組成物または製剤の投与量を含む第１の容器、および使用のための添付文書を含む、本明細書中に記載される状態に罹患しているかまたはそれに罹患し易い個体を処置するためのキットが提供される。容器は、当技術分野で公知のもののうちのいずれかであり得、静脈内製剤の保存および送達のために適切であり得る。特定の実施形態では、キットは、個体へと投与される対象である製剤の調製のための、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント等を含む第２の容器をさらに含む。
一部の実施形態では、キットは、用量当たり約２５～６００ｍｇの範囲内のＲＮＡｉ成分の１つまたは複数の用量を含む。一部の実施形態では、キットは、用量当たり約２５～５０ｍｇ、約５０～７５ｍｇ、約７５～１００ｍｇ、約１００～１５０ｍｇ、約１５０～２００ｍｇ、約２００～２５０ｍｇ、約２５０～３００ｍｇ、約３００～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇまたは約５００～６００ｍｇの範囲内のＲＮＡｉ成分の１つまたは複数の用量を含む。一部の実施形態では、キットは、用量当たり約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇまたは約６００ｍｇのＲＮＡｉ成分の１つまたは複数の用量を含む。一部の実施形態では、キットは、用量当たり約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇのＲＮＡｉ成分の１つまたは複数の用量を含む。
一部の実施形態では、キットは、約０．１～６００ｍｇの範囲内のヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）の１つまたは複数の用量を含む。一部の実施形態では、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）はエンテカビルであり、約０．１～５ｍｇ、約０．１～４ｍｇ、約０．１～３ｍｇ、約０．１～２ｍｇ、約０．１～１ｍｇ、約０．５～５ｍｇ、約０．５～４ｍｇ、約０．５～３ｍｇ、約０．５～２ｍｇ、約１～５ｍｇ、約１～４ｍｇ、約１～３ｍｇ、約１～２ｍｇ、約２．５～５ｍｇ、約２．５～４ｍｇ、または約２．５～３ｍｇの範囲内の１つまたは複数の用量が提供される。一部の実施形態では、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）はテノホビルアラフェナミドであり、約５～５０ｍｇ、約５～４０ｍｇ、約５～３０ｍｇ、約５～２０ｍｇ、約５～１０ｍｇ、約１０～５０ｍｇ、約１０～４０ｍｇ、約１０～３０ｍｇ、約１０～２０ｍｇ、約１５～５０ｍｇ、約１５～４０ｍｇ、約１５～３０ｍｇ、約２０～５０ｍｇ、約２０～４０ｍｇ、約２０～３０ｍｇ、約２５～５０ｍｇ、約２５～４０ｍｇ、約３０～５０ｍｇ、または約３０～４０ｍｇの範囲内の１つまたは複数の用量が提供される。一部の実施形態では、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）はテノホビルジソプロキシルであり、約２００～５００ｍｇ、約２００～４００ｍｇ、約２００～３００ｍｇ、約３００～５００ｍｇ、または約３００～４００ｍｇの範囲内の１つまたは複数の用量が提供される。一部の実施形態では、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）はラミブジンであり、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約３００ｍｇでの１つまたは複数の用量が提供される。一部の実施形態では、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）はテルビブジンであり、約６００ｍｇでの１つまたは複数の用量が提供される。
一部の実施形態では、キットは、用量当たり約１０～２５ｍｃｇ、約２５～１００ｍｃｇ、約５０～１００ｍｃｇ、約１００～１５０ｍｃｇ、約１５０～２００ｍｃｇ、約２００～２５０ｍｃｇ、約２５０～３００ｍｃｇ、約３００～４００ｍｃｇ、または約４００～５００ｍｃｇの範囲内のインターフェロンの１つまたは複数の用量を含む。一部の実施形態では、キットは、用量当たり約７５ｍｃｇ、約８０ｍｃｇ、約８５ｍｃｇ、約９０ｍｃｇ、約９５ｍｃｇ、約１００ｍｃｇ、約１２５ｍｃｇ、約１５０ｍｃｇ、約１７５ｍｃｇ、約２００ｍｃｇ、約２５０ｍｃｇ、約３００ｍｃｇのＰＥＧ化ＩＦＮラムダ－１ａ、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ－２ａまたはＰＥＧ化ＩＦＮラムダ－１ａの１つまたは複数の用量を含む。
一部の実施形態では、キットは、約４０～２５０ｍｇ、より詳細には４０～２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ；より詳細には１００ｍｇの用量での被験体への月１回（または４週間毎（Ｑ４Ｗ））、２ヵ月間毎に１回（または８週間毎（Ｑ８Ｗ））、または３ヵ月間毎に１回（または１２週間毎（Ｑ１２Ｗ））の投与のための、本明細書中に記載されるものなどの本発明に対して有用なＲＮＡｉ成分；および約０．１～６００ｍｇ、約０．１～５ｍｇ、約５～５０ｍｇ、約２００～５００ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、もしくは約６００ｍｇの１日１回用量での被験体への投与のための、本明細書中に記載されるものなどのヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）、より詳細には約０．１～５ｍｇのエンテカビルの１日１回用量、約５～５０ｍｇのテノホビルアラフェナミドの１日１回用量、約２００～５００ｍｇのテノホビルジソプロキシルの１日１回用量、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、もしくは約３００ｍｇのラミブジンの１日１回用量、または約６００ｍｇのテルビブジンの１日１回用量を含む。
一部の実施形態では、キットは、ＨＤＶ感染を有する被験体、特に、ＨＤＶ／ＨＢＶ共感染を有する被験体を処置するための投与のためにその中に含められる、ＲＮＡｉ成分およびヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはＩＦＮを用いるための説明書をさらに含む。一部の実施形態では、キットは、代償性肝硬変を有する被験体への投与のためにその中に含められる、ＲＮＡｉ成分およびヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはＩＦＮを用いるための説明書をさらに含む。
別の態様では、１～３日間、１～５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間、５２週間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間、１周期、２周期、３周期、４周期、５周期、６周期、７周期、８周期またはそれ以上などの延長された期間にわたって個体に対して有効な処置を提供するために十分な投与量の本明細書中に記載される組成物（その医薬組成物を含む）を含むキットもまた、提供することができる。一部の実施形態では、処置の１周期は、約１～２４ヵ月間、約１～３ヵ月間、約３～６ヵ月間、約６～９ヵ月間、約９～１２ヵ月間、約１２～１８ヵ月間、約１８～２１ヵ月間または約２１～２４ヵ月間である。一部の実施形態では、処置の１周期は、約１ヵ月間、約２ヵ月間、約３ヵ月間、約４ヵ月間、約５ヵ月間、約６ヵ月間、約７ヵ月間、約８ヵ月間、約９ヵ月間、約１０ヵ月間、約１１ヵ月間、約１２ヵ月間、約１５ヵ月間、約１８ヵ月間、約２１ヵ月間または約２４ヵ月間である。
一部の実施形態では、キットは複数用量を含むこともでき、薬局、例えば、病院の薬局および調剤薬局での保存および使用のために十分な量でパッケージ化することができる。特定の実施形態では、キットは、本明細書中に開示される通りの少なくとも１種の組成物の投与量を含むことができる。
方法
それを必要とする被験体、好ましくはそれを必要とするヒト被験体におけるＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を処置するための方法もまた、本明細書中に提供され、ここで、方法は：有効量のＲＮＡｉ成分ならびに少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤（ＲＮＡｉ成分以外、例えば、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）、ＩＦＮ）および／または少なくとも１種の抗ＨＤＶ剤（ＲＮＡｉ成分以外、例えば、ミルクルデックスまたはロナファルニブ）、より詳細には有効量の少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤（ＲＮＡｉ薬剤以外）を被験体に投与するステップを含み、ここで、抗ＨＢＶ剤は、本明細書中に記載されるものなどのヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはＩＦＮである。
一部の実施形態では、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロンは、ＲＮＡｉ成分に先立って投与されない。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）に先立ってまたはそれと同時に投与される。
一部の実施形態では、ＨＤＶ感染は、ＨＤＶ／ＨＢＶ共感染である。一部の実施形態では、被験体は、肝硬変、より詳細には代償性肝硬変をさらに含む。一部の実施形態では、被験体は、肝硬変を有しない患者である。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分を含む有効量の医薬組成物およびヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはＩＦＮを含む有効量の医薬組成物は、少なくとも、被験体が以下の特徴のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つを満たすまで、被験体に投与される：（ｉ）少なくとも２対数の減少を有する血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルまたは血清ＨＤＶ ＲＮＡの検出不可能なレベル、（ｉｉ）被験体が男性被験体である場合は４０Ｕ／Ｌ以下もしくは被験体が女性被験体である場合は３０Ｕ／Ｌ以下の血清ＡＬＴ濃度、または少なくとも４０％まで、より詳細には少なくとも５０％までの血清ＡＬＴ濃度の相対的低減（ベースラインから）、（ｉｉｉ）ＨＢｅＡｇ陰性血清、（ｉｖ）１００ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細には１０ＩＵ／ｍＬ以下の血清ＨＢｓＡｇレベル、より詳細にはＨＢｓＡｇ血清クリアランス、および（ｖ）ＨＢｓセロコンバージョン。一部の実施形態では、特徴（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、および（ｖ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つが、処置の終了の６ヵ月間後に未だ満たされる。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分を含む有効量の医薬組成物および／またはヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはＩＦＮを含む有効量の医薬組成物は、少なくとも、被験体が以下の特徴のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つを満たすまで、被験体に投与される：（ｉ）少なくとも２対数の減少を有する血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルまたは血清ＨＤＶ ＲＮＡの検出不可能なレベル、（ｉｉ）被験体が男性被験体である場合は４０Ｕ／Ｌ以下もしくは被験体が女性被験体である場合は３０Ｕ／Ｌ以下の血清ＡＬＴ濃度、または少なくとも４０％まで、より詳細には少なくとも５０％までの血清ＡＬＴ濃度の相対的低減（ベースラインから）、（ｉｉｉ）ＨＢｅＡｇ陰性血清、および（ｉｖ）１００ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細には１０ＩＵ／ｍＬ以下の血清ＨＢｓＡｇレベル、より詳細にはＨＢｓＡｇ血清クリアランス。一部の実施形態では、特徴（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、および（ｉｖ）のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または４つが、処置の終了の６ヵ月間後に未だ満たされる。
一部の実施形態では、方法は、少なくとも血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルの２対数の減少まで、または少なくとも被験体において血清ＨＤＶ ＲＮＡの検出不可能なレベルが見られるまで、ＲＮＡｉ成分を含む有効量の医薬組成物および／またはヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）もしくはＩＦＮを含む有効量の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、少なくとも被験体の血清ＨＢｓＡｇレベルが、１００ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細には１０ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細にはＨＢｓＡｇ血清クリアランスまで減少するまで、ＲＮＡｉ成分を含む有効量の医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分を含む有効量の医薬組成物の投与は、被験体のＨＢｓＡｇレベルが１００ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細には１０ＩＵ／ｍＬ以下となった後に停止される。代替的または補足的に、ＲＮＡｉ成分を含む有効量の医薬組成物の投与は、ＨＤＶ ＲＮＡが抑制され、より詳細には検出不可能またはＬＬｏＱ未満となった後に停止される。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分を含む医薬組成物は、１年間（４８週間）または少なくとも１年間（少なくとも４８週間）、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも６年間、少なくとも７年間、少なくとも８年間、少なくとも９年間、または少なくとも１０年間、被験体に投与される。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分を含む医薬組成物の投与は、ＨＢｓセロコンバージョンが被験体において検出された後に停止される。一部の実施形態では、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロンの投与は、有効量のＲＮＡｉ成分の投与を停止した後に継続される。
一部の実施形態では、ＨＤＶ処置レジメンは、有限なＨＤＶ処置レジメン（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０年間）または長期抑制ＨＤＶ処置レジメンであり得る。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および（ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。
一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号５および配列番号１４を含む。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号６および配列番号１４を含む。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号７および配列番号１５を含む。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号１および配列番号１０、１１または１３を含む。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号２および配列番号１０、１１または１３を含む。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号３および配列番号１０、１１、または１３を含む。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号４および配列番号１２を含む。一部の実施形態では、第２のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号９および配列番号１９を含む。一部の実施形態では、第２のＲＮＡｉ薬剤は、配列番号８および配列番号１６、１７または１８を含む。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号５および配列番号１４を含む第１のＲＮＡｉ薬剤ならびに配列番号９および配列番号１９を含む第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号６および配列番号１４を含む第１のＲＮＡｉ薬剤ならびに配列番号９および配列番号１９を含む第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号７および配列番号１５を含む第１のＲＮＡｉ薬剤ならびに配列番号９および配列番号１９を含む第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号１および配列番号１０、１１または１３を含む第１のＲＮＡｉ薬剤ならびに配列番号８および配列番号１６、１７または１８を含む第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号２および配列番号１０、１１または１３を含む第１のＲＮＡｉ薬剤ならびに配列番号８および配列番号１６、１７または１８を含む第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号３および配列番号１０、１１または１３を含む第１のＲＮＡｉ薬剤ならびに配列番号８および配列番号１６、１７または１８を含む第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号４および配列番号１２を含む第１のＲＮＡｉ薬剤ならびに配列番号８および配列番号１６、１７または１８を含む第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、配列番号２および配列番号１１を含む第１のＲＮＡｉ薬剤ならびに配列番号１６および配列番号８を含む第２のＲＮＡｉ薬剤を含む。
一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、約１：１、２：１、３：１、４：１または５：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、約２：１の比率で投与される。
一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２５～７５ｍｇの合計量で、約２：１、約３：１、約１：１、約４：１、約５：１または約１：２の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約３５～４０ｍｇの合計量で、約２：１、約３：１、約１：１、約４：１、約５：１または約１：２の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約５０～１２５ｍｇの合計量で、約２：１、約３：１、約１：１、約４：１、約５：１または約１：２の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約７５～１５０ｍｇの合計量で、約２：１、約３：１、約１：１、約４：１、約５：１または約１：２の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１００～２００ｍｇの合計量で、約２：１、約３：１、約１：１、約４：１、約５：１または約１：２の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１５０～２５０ｍｇの合計量で、約２：１、約３：１、約１：１、約４：１、約５：１または約１：２の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２００～３００ｍｇの合計量で、約２：１、約３：１、約１：１、約４：１、約５：１または約１：２の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約３００～４００ｍｇの合計量で、約２：１、約３：１、約１：１、約４：１、約５：１または約１：２の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約５０～１００ｍｇの合計量で、約２：１、約３：１、約１：１、約４：１、約５：１または約１：２の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２５～４００ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２５～７５ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約３５～４０ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約５０～１２５ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約７５～１５０ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１００～２００ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１２５～２２５ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１５０～２５０ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２００～３００ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約３００～４００ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１００ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２５ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約３５ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約４０ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約５０ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約７５ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２００ｍｇの合計量で、約２：１の比率で投与される。
一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約３～６５０ｍｇの量で投与され、第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２～３２５ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１５～１５０ｍｇの量で投与され、第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約５～７５ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約３５～２６５ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約５０～７５ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１５～７５ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２０～１２５ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２５～５０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約５～４０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１７ｍｇの量で投与され、第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約８ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２３ｍｇの量で投与され、第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１２ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２７ｍｇの量で投与され、第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１３ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約３３ｍｇの量で投与され、第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１７ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約６７ｍｇの量で投与され、第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約３３ｍｇの量で投与される。
一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり２５～４００ｍｇの合計用量で投与される。実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、２５～４００ｍｇの合計用量で投与され、第１のＲＮＡｉ薬剤は、１：１の比率で第２のＲＮＡｉ薬剤と共に投与される。実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、約２５ｍｇの合計用量に対して約１２ｍｇの量である。実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、約３５ｍｇの合計用量に対して約１７ｍｇの量である。実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、約４０ｍｇの合計用量に対して約２０ｍｇの量である。実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、約５０ｍｇの合計用量に対して約２５ｍｇの量である。実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、約１００ｍｇの合計用量に対して約５０ｍｇの量である。実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、約２００ｍｇの合計用量に対して約１００ｍｇの量である。実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、約３００ｍｇの合計用量に対して約１５０ｍｇの量である。実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、約４００ｍｇの合計用量に対して約２００ｍｇの量である。
実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量当たり２５～４００ｍｇの合計用量で投与され、第１のＲＮＡｉ薬剤は、２：１の比率で第２のＲＮＡｉ薬剤と共に投与される。実施形態では、約２５ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１６ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約８ｍｇの量である。実施形態では、約３５ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約２４ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１２ｍｇの量である。実施形態では、約４０ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約２７ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１３ｍｇの量である。実施形態では、約５０ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約３３ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１７ｍｇの量である。実施形態では、約１００ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約６５ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約３５ｍｇの量である。実施形態では、約２００ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１３３ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約６７ｍｇの量である。実施形態では、約３００ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約２００ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１００ｍｇの量である。実施形態では、約４００ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約２７０ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１３５ｍｇの量である。
実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量当たり２５～４００ｍｇの合計用量で投与され、第１のＲＮＡｉ薬剤は、３：１の比率で第２のＲＮＡｉ薬剤と共に投与される。実施形態では、約２５ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１８ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約６ｍｇの量である。実施形態では、約３５ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約２７ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約９ｍｇの量である。実施形態では、約４０ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約３０ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１０ｍｇの量である。実施形態では、約５０ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約３６ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１２ｍｇの量である。実施形態では、約１００ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約７５ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約２５ｍｇの量である。実施形態では、約２００ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１５０ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約５０ｍｇの量である。実施形態では、約３００ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約２２５ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約７５ｍｇの量である。実施形態では、約４００ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約３００ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１００ｍｇの量である。
一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２５～４００ｍｇの合計量で投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２５～５０ｍｇ、５０～７５ｍｇ、７５～１００ｍｇ、１００～１２５ｍｇ、１２５～１５０ｍｇ、１５０～１７５ｍｇ、１７５～２００ｍｇ、２００～２２５ｍｇ、２２５～２５０ｍｇ、２５０～２７５ｍｇ、２７５～３００ｍｇ、３００～３２５ｍｇ、３２５～３５０ｍｇ、３５０～３７５ｍｇ、３７５～４００ｍｇ、２５～７５ｍｇ、５０～１００ｍｇ、１００～１５０ｍｇ、１５０～２００ｍｇ、２００～２５０ｍｇ、２５０～３００ｍｇ、３００～３５０ｍｇ、３５０～４００ｍｇ、２５～１００ｍｇ、５０～１５０ｍｇ、１００～２００ｍｇ、１５０～２５０ｍｇ、２００～３００ｍｇ、３００～４００ｍｇ、２５～２００ｍｇ、または２００～４００ｍｇの合計量で投与される。一部の実施形態では、第２のＲＮＡｉ薬剤に対する第１のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇの合計量で投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、または約１２５ｍｇの合計量で投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、または約２００ｍｇの合計量で投与される。
一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１～１０ｍｇ／ｋｇの合計量で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１～５ｍｇ／ｋｇの合計量で投与される。一部の実施形態では、２種類のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１～１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．５～２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０～２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５～３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０～３．５ｍｇ／ｋｇ、約３．５～４．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０～４．５ｍｇ／ｋｇ、約４．５～５．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０～５．５ｍｇ／ｋｇ、約５．５～６．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０～６．５ｍｇ／ｋｇ、約６．５～７．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０～７．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５～８．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０～８．５ｍｇ／ｋｇ、約８．５～９．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０～９．５ｍｇ／ｋｇ、約９．５～１０ｍｇ／ｋｇ、約１～２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５～５．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０～７．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５～１０ｍｇ／ｋｇ、約１～５．０ｍｇ／ｋｇ、または約５．０～１０ｍｇ／ｋｇの合計量で投与される。
一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は用量投与当たり約０．６～７ｍｇ／ｋｇの量で投与され、第２のＲＮＡｉ薬剤は用量投与当たり約０．３～５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。一部の実施形態では、第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約０．５～２．５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。一部の実施形態では、第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約０．３～１．５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約０．６～５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり約１～２．５ｍｇ／ｋｇの量で投与される。
一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤は、約１～１２ヵ月間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、または約１０年間の持続期間にわたって投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤は、少なくとも約１ヵ月間、少なくとも約２ヵ月間、少なくとも約３ヵ月間、少なくとも約４ヵ月間、少なくとも約５ヵ月間、少なくとも約６ヵ月間、少なくとも約７ヵ月間、少なくとも約８ヵ月間、少なくとも約９ヵ月間、少なくとも約１０ヵ月間、少なくとも約１１ヵ月間、少なくとも約１２ヵ月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、少なくとも約５年間、少なくとも約６年間、少なくとも約７年間、少なくとも約８年間、少なくとも約９年間、または少なくとも約１０年間の持続期間にわたって投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤は、約１～１８週間の持続期間にわたって投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤は、少なくとも約１週間、少なくとも約５週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１５週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２５週間、少なくとも約３０週間、少なくとも約３５週間、少なくとも約４０週間、少なくとも約４５週間、少なくとも約５０週間、少なくとも約５５週間、少なくとも約６０週間、少なくとも約６５週間、少なくとも約７０週間、少なくとも約７５週間、少なくとも約８０週間、少なくとも約９０週間、または少なくとも９６週間の持続期間にわたって投与される。
一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤は、用量投与当たり２５～４００ｍｇの合計用量で投与される。実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤は２５～４００ｍｇの合計用量で投与され、第１のＲＮＡｉ薬剤は１：１の比率で第２のＲＮＡｉ薬剤と共に投与される。実施形態では、約２５ｍｇの合計用量に対して、第２のＲＮＡｉ薬剤と共に投与される第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は、約１２ｍｇの量である。実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、約３５ｍｇの合計用量に対して約１７ｍｇの量である。実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、約４０ｍｇの合計用量に対して約２０ｍｇの量である。実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、約５０ｍｇの合計用量に対して約２５ｍｇの量である。実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、約１００ｍｇの合計用量に対して約５０ｍｇの量である。実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、約２００ｍｇの合計用量に対して約１００ｍｇの量である。実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、約３００ｍｇの合計用量に対して約１５０ｍｇの量である。実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、約４００ｍｇの合計用量に対して約２００ｍｇの量である。
実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤は用量当たり２５～４００ｍｇの合計用量で投与され、第２のＲＮＡｉ薬剤は１：２の比率で第１のＲＮＡｉ薬剤と共に投与される。実施形態では、約２５ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１６ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約８ｍｇの量である。実施形態では、約３５ｍｇの合計用量に対して、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１２ｍｇの量であり、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約２４ｍｇの量である。実施形態では、約４０ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約２７ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１３ｍｇの量である。実施形態では、約５０ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約３３ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１７ｍｇの量である。実施形態では、約１００ｍｇの合計用量に対して、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約３５ｍｇの量であり、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約６５ｍｇの量である。実施形態では、約２００ｍｇの合計用量に対して、ｖの用量は約６７ｍｇの量であり、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１３３ｍｇの量である。実施形態では、約３００ｍｇの合計用量に対して、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１００ｍｇの量であり、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約２００ｍｇの量である。実施形態では、約４００ｍｇの合計用量に対して、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１３５ｍｇの量であり、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約２７０ｍｇの量である。
実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤および第２のＲＮＡｉ薬剤は用量当たり２５～４００ｍｇの合計用量で投与され、第２のＲＮＡｉ薬剤は１：３の比率で第１のＲＮＡｉ薬剤と共に投与される。実施形態では、約２５ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１８ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約６ｍｇの量である。実施形態では、約３５ｍｇの合計用量に対して、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約９ｍｇの量であり、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約２７ｍｇの量である。実施形態では、約４０ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約３０ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１０ｍｇの量である。実施形態では、約５０ｍｇの合計用量に対して、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約３６ｍｇの量であり、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１２ｍｇの量である。実施形態では、約１００ｍｇの合計用量に対して、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約２５ｍｇの量であり、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約７５ｍｇの量である。実施形態では、約２００ｍｇの合計用量に対して、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約５０ｍｇの量であり、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１５０ｍｇの量である。実施形態では、約３００ｍｇの合計用量に対して、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約７５ｍｇの量であり、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約２２５ｍｇの量である。実施形態では、約４００ｍｇの合計用量に対して、第２のＲＮＡｉ薬剤の用量は約１００ｍｇの量であり、第１のＲＮＡｉ薬剤の用量は約３００ｍｇの量である。
一部の実施形態では、約１ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の第１のＲＮＡｉ薬剤および約１ｍｇ／ｋｇの第２のＲＮＡｉ薬剤が、それを必要とする被験体に投与される。一部の実施形態では、約１．５ｍｇ／ｋｇの第１のＲＮＡｉ薬剤および約１．５ｍｇ／ｋｇの第２のＲＮＡｉ薬剤が、それを必要とする被験体に投与される。一部の実施形態では、約２．０ｍｇ／ｋｇの第１のＲＮＡｉ薬剤および約１．０ｍｇ／ｋｇの第２のＲＮＡｉ薬剤が、それを必要とする被験体に投与される。一部の実施形態では、約３．０ｍｇ／ｋｇの第１のＲＮＡｉ薬剤および約１．０ｍｇ／ｋｇの第２のＲＮＡｉ薬剤が、それを必要とする被験体に投与される。一部の実施形態では、約３．２ｍｇ／ｋｇの第１のＲＮＡｉ薬剤および約０．８ｍｇ／ｋｇの第２のＲＮＡｉ薬剤が、それを必要とする被験体へと投与される。一部の実施形態では、約２．７ｍｇ／ｋｇの第１のＲＮＡｉ薬剤および約１．３ｍｇ／ｋｇの第２のＲＮＡｉ薬剤が、それを必要とする被験体に投与される。一部の実施形態では、約４．０ｍｇ／ｋｇの第１のＲＮＡｉ薬剤および約１．０ｍｇ／ｋｇの第２のＲＮＡｉ薬剤が、それを必要とする被験体に投与される。一部の実施形態では、約３．３ｍｇ／ｋｇの第１のＲＮＡｉ薬剤および約１．７ｍｇ／ｋｇの第２のＲＮＡｉ薬剤が、それを必要とする被験体に投与される。一部の実施形態では、約０．０５～約５ｍｇ／ｋｇの第１のＲＮＡｉ薬剤および約０．０５～約５ｍｇ／ｋｇの第２のＲＮＡｉ薬剤が、それを必要とする被験体に投与される。一部の実施形態では、概ね第１のＲＮＡｉ薬剤および概ね第２のＲＮＡｉ薬剤は、別個に（例えば、別個の注入において）投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、一緒に（例えば、同じ注入において）投与される。一部の実施形態では、第１のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量および第２のＲＮＡｉ薬剤のそれぞれの用量は、単一医薬組成物中に調製される。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、約４０～２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇの用量で、月１回（またはＱ４Ｗ）、２ヵ月間毎に１回（またはＱ８Ｗ）、または３ヵ月間毎に１回（またはＱ１２Ｗ）、被験体に投与される。
一部の実施形態では、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤が、それぞれ独立して、（ＮＡＧ３７）ｓにコンジュゲートされ、第１のＲＮＡｉ薬剤は配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖を含み、第２のＲＮＡｉ薬剤は配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１６を含むセンス鎖を含む。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、錠剤またはカプセル剤などの固体形態で製剤化される。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、皮下注入のために製剤化される。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、懸濁液剤、溶液剤、乳剤、もしくはシロップ剤などの液体形態で製剤化されるか、または凍結乾燥することができる。
一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分およびヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはＩＦＮは、同時または断続的に投与される。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分およびヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはＩＦＮは、別個に投与および製剤化され、異なる投薬頻度を用いて投与される。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分およびヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはＩＦＮは、１つまたは別個の組成物として製剤化される。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、溶液剤として製剤化され、皮下注入を介して月１回もしくは４週間毎に１回、２ヵ月間毎に１回、または３ヵ月間毎に１回投与される。一部の実施形態では、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）は、１日１回の経口投与のために製剤化される。
一部の実施形態では、方法は、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ヌクレオシドアナログは、エンテカビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、ラミブジン、テルビブジン、またはそれらの組合せ、より詳細には、エンテカビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、ヌクレオシドアナログはエンテカビルであり、約０．０１～５ｍｇ、約０．０１～０．０５ｍｇ、約０．０５～０．１ｍｇ、約０．１～０．５ｍｇ、約０．５～１ｍｇ、約１～２ｍｇ、約２～３ｍｇ、約３～４ｍｇまたは約４～５ｍｇの量での１日１回用量で投与される。一部の実施形態では、ヌクレオシドアナログはエンテカビルであり、約０．５ｍｇの量での１日１回用量で投与される。一部の実施形態では、ヌクレオシドアナログはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩であり、約１００～５００ｍｇ、約１００～１５０ｍｇ、約１５０～２００ｍｇ、約２００～２５０ｍｇ、約２５０～３００ｍｇ、３００～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇの量での１日１回用量で投与される。一部の実施形態では、ヌクレオシドアナログはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩であり、約３００ｍｇの量での１日１回用量で投与される。一部の実施形態では、ヌクレオシドアナログはテノホビルアラフェナミドであり、約５～１００ｍｇ、約５～２５ｍｇ、約２５～５０ｍｇ、約５０～７５または約７５～１００ｍｇの量での１日１回用量で投与される。一部の実施形態では、ヌクレオシドアナログはテノホビルアラフェナミドであり、約２５ｍｇの量での１日１回用量で投与される。一部の実施形態では、ヌクレオシドアナログはラミブジンであり、約５０～６００ｍｇ、約５０～３００ｍｇ、約１００～３００ｍｇ、約１００～５００ｍｇ、約１５０～４００ｍｇ、約２００～３５０、または約２５０～３００ｍｇの量での１日１回用量で投与される。一部の実施形態では、ヌクレオシドアナログはラミブジンであり、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または３００ｍｇの量での１日１回用量で投与される。一部の実施形態では、ヌクレオシドアナログはテルビブジンであり、約３００～８００ｍｇ、約４００～７００ｍｇ、約３００～６００ｍｇ、約３００～４００ｍｇ、約４００～５００ｍｇ、または約５００～６００ｍｇの量での１日１回用量で投与される。一部の実施形態では、ヌクレオシドアナログはテルビブジンであり、６００ｍｇの量での１日１回用量で投与される。一部の実施形態では、患者は、併用療法に先立って、ヌクレオシドアナログに曝露されている。一部の実施形態では、患者は、併用療法を受けるのに先立って、少なくとも１ヵ月間、少なくとも３ヵ月間、少なくとも６ヵ月間、または少なくとも１年間にわたってヌクレオシドアナログを投与される。
一部の実施形態では、インターフェロンは、ＰＥＧ化ＩＦＮ－アルファ（例えば、ＰＥＧ化ＩＦＮ－アルファ２ａまたはＰＥＧ化ＩＦＮ－アルファ２ｂ）またはＰＥＧ化ＩＦＮ－ラムダ、より詳細にはＰＥＧ化ＩＦＮ－アルファ２ａまたはＰＥＧ化ＩＦＮ－アルファ２ｂである。ＩＦＮ－アルファまたはＩＦＮ－ラムダ、より詳細にはＰＥＧ化ＩＦＮ－アルファ（２ａまたは２ｂ）またはＰＥＧ化ＩＦＮ－ラムダ、より詳細にはＰＥＧ化ＩＦＮ－アルファ（２ａまたは２ｂ）の好適な用量としては、限定するものではないが、週当たり９００万～７５００万単位、より詳細には週当たり１５００万～３５００万単位（例えば、週３回５００万～１０００万単位、または５００万単位ＱＤ、または週３回１０００万単位）、または０．２５～４．０ｍｃｇ／ｋｇ／週（例えば、１．０～１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週）、または２５～３６０ｍｃｇ／ＱＷもしくは２５～３６０ｍｃｇ／ＢＩＷ、または２５～３６０ＱＤ（例えば、１００～２００ｍｃｇ／ｋｇ／ＱＷまたはＢＩＷまたはＱＤ、例えば、１２０～１８０ｍｃｇ／ｋｇ／ＱＷまたはＢＩＷまたはＱＤ）が挙げられる。
一部の実施形態では、インターフェロンアルファ（例えば、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が、週１回投与される。一部の実施形態では、インターフェロンアルファは、１２０ｍｃｇ ＱＷまたは１８０ｍｃｇ ＱＷの用量で投与される。一部の実施形態では、ＰＥＧ化インターフェロン（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））が、週当たり１８０マイクログラムの用量で投与される。
これらの併用療法の一実施形態では、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ－２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）が、皮下的（ＳＱ）に１８０マイクログラム（ｍｃｇ）または１２０ｍｃｇまたは１３５ｍｃｇ（比較的高い用量に対して負に反応する患者に対して用いられる）の投与量で週１回投与される。
これらの併用療法の別の実施形態では、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ－２ｂ（ペグイントロン（Peglntron））が、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／ｗｋＳＱの投与量で週１回投与される。
これらの方法の他の実施形態では、アルファ－インターフェロンは、以下の通りに用いられる：１日１回または週３回９ｍｃｇ～１５ｍｃｇ ＳＱで投与されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）；週３回投与される３ＭｌＵ～９ＭｌＵ ＳＱで投与されるインターフェロン－アルファ２ａ組み換え型；週３回投与される３ＭＩＵ～２５ＭＩＵ ＳＱで投与されるインターフェロン－アルファ２ｂ（イントロンＡ）組み換え型；および週１回８０ｍｃｇ～２４０ｍｃｇ ＳＱで投与されるＰＥＧ化インターフェロンラムダ（ＩＬ－２８）。
一部の実施形態では、インターフェロンは、週当たり、好ましくは週当たり１回、約２５～５００ｍｃｇ、好ましくは８０～３００ｍｃｇ、より詳細には週当たり１００～２００ｍｃｇ、より詳細には週当たり１８０ｍｃｇの用量で、静脈内または皮下注入により被験体に投与される。
一部の実施形態では、インターフェロンは、ＰＥＧ化ＩＦＮラムダ－ｌａである。ＰＥＧ化ＩＦＮラムダ－ｌａの好適な用量としては、限定するものではないが、１８０ｍｃｇ ＱＷ、１２０ｍｃｇ ＱＷ、１８０ｍｃｇ／ＢＩＷ、１２０ｍｃｇ／ＢＩＷが挙げられる。
一部の実施形態では、インターフェロンラムダ（例えば、ＰＥＧ化ラムダ、例えば、ＰＥＧ化ラムダ－ｌａ）が、週１回投与される。一部の実施形態では、インターフェロンラムダは、１２０ｍｃｇ ＱＷまたは１８０ｍｃｇ ＱＷの用量で投与される。一部の実施形態では、インターフェロンラムダは、週当たり１２０マイクログラムの用量で投与される。
一部の実施形態では、インターフェロンラムダは、週当たり１２０マイクログラムの用量で投与される。一部の実施形態では、インターフェロンラムダは、週当たり１８０マイクログラムの用量で投与される。一部の実施形態では、インターフェロンラムダは、皮下的に投与される。
一部の実施形態では、インターフェロンアルファまたはラムダ療法は、少なくとも１ヵ月間、２ヵ月間、３ヵ月間、４ヵ月間、５ヵ月間、６ヵ月間またはそれ以上にわたって、患者においてＨＤＶ感染を処置するために、ＲＮＡｉ成分、および任意選択でヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）と共に投与される。
一部の実施形態では、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）の投与は、ＲＮＡｉ成分を含む有効量の医薬組成物の投与が停止された際に、継続される。
一部の実施形態では、患者はＨＢｅＡｇ陽性である。一部の実施形態では、患者はＨＢｅＡｇ陰性である。
一部の実施形態では、患者におけるＨＢｓＡｇレベルは、処置の開始時（１日目）でのレベルから、少なくとも約ｌｏｇ１００．５、約ｌｏｇ１００．７５、約ｌｏｇ１０１、約ｌｏｇ１０１．２５、約ｌｏｇ１０１．５、約ｌｏｇ１０１．７５、約ｌｏｇ１０２または約ｌｏｇ１０２．５低減される。一部の実施形態では、患者におけるＨＢｅＡｇレベルは、処置の開始時（１日目）でのレベルから、少なくとも約ｌｏｇ１００．５、約ｌｏｇ１００．７５、約ｌｏｇ１０１、約ｌｏｇ１０１．２５、約ｌｏｇ１０１．５、約ｌｏｇ１０１．７５、約ｌｏｇ１０２または約ｌｏｇ１０２．５低減される。一部の実施形態では、患者におけるＨＢｃｒＡｇレベルは、処置の開始時（１日目）でのレベルから、少なくとも約ｌｏｇ１００．５、約ｌｏｇ１００．７５、約ｌｏｇ１０１、約ｌｏｇ１０１．２５、約ｌｏｇ１０１．５、約ｌｏｇ１０１．７５、約ｌｏｇ１０２または約ｌｏｇ１０２．５低減される。一部の実施形態では、患者におけるＨＢＶ ＤＮＡレベルは、処置の開始時（１日目）でのレベルから、少なくとも約ｌｏｇ１００．５、約ｌｏｇ１０１、約ｌｏｇ１０１．５、約ｌｏｇ１０２、約ｌｏｇ１０３、約ｌｏｇ１０４、約ｌｏｇ１０５または約ｌｏｇ１０７．５低減される。一部の実施形態では、患者におけるＨＢＶ ＲＮＡレベルは、処置の開始時（１日目）でのレベルから、少なくとも約ｌｏｇ１００．５、約ｌｏｇ１００．７５、約ｌｏｇ１０１、約ｌｏｇ１０１．２５、約ｌｏｇ１０１．５、約ｌｏｇ１０１．７５、約ｌｏｇ１０２または約ｌｏｇ１０２．５低減される。
本出願は、被験体、好ましくはヒト被験体におけるＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を処置するための医薬の製造での、有効量のＲＮＡｉ成分ならびに任意選択で少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤（ＲＮＡｉ成分以外）および／または少なくとも１種の抗ＨＤＶ剤（ＲＮＡｉ成分以外）、より詳細には少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤にも関し、ここで、少なくとも１種の抗ＨＢＶ剤はヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはＩＦＮであり、そのそれぞれが、本明細書中に記載される通りである。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ成分は、約４０～２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇの用量での被験体への月１回（またはＱ４Ｗ）、２ヵ月間毎に１回（またはＱ８Ｗ）、または３ヵ月間毎に１回（またはＱ１２Ｗ）の投与のためのものであり；ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）は、約０．１～６００ｍｇ、約０．１～５ｍｇ、約５～５０ｍｇ、約２００～５００ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約６００ｍｇの１日１回用量、より詳細には約０．１～５ｍｇのエンテカビルの１日１回用量、約５～５０ｍｇのテノホビルアラフェナミドの１日１回用量、約２００～５００ｍｇのテノホビルジソプロキシルの１日１回用量、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、もしくは約３００ｍｇのラミブジンの１日１回用量、または約６００ｍｇのテルビブジンの１日１回用量での、被験体への投与のためのものである。一部の実施形態では、医薬は、ＨＤＶに感染している被験体、特にＨＤＶ／ＨＢＶ共感染を有する被験体への投与のためのものである。
実施形態
実施形態１は、それを必要とする被験体、好ましくはそれを必要とするヒト被験体におけるＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を処置するための方法であって、
（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および
（ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤
を有するＲＮＡｉ成分を含む有効量の医薬組成物を被験体に投与するステップを含み、ＲＮＡｉ成分は、静脈内または皮下注入を介して被験体に投与される、方法である。
実施形態２は、ＲＮＡｉ成分が、月１回（またはＱ４Ｗ）、２ヵ月間毎に１回（またはＱ８Ｗ）、または３ヵ月間毎に１回（またはＱ１２Ｗ）、より詳細には月１回投与される、実施形態１の方法である。
実施形態３は、ＲＮＡｉ成分が、約４０～２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇの用量で投与される、実施形態２の方法である。
実施形態４は、
ＲＮＡｉ成分以外の薬剤を含む有効量の医薬組成物、より詳細には有効量の抗ＨＢＶ剤および／または抗ＨＤＶ剤、より詳細には抗ＨＢＶ剤を含む有効量の医薬組成物であって、抗ＨＢＶ剤は、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはＩＦＮである医薬組成物、より詳細にはヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログを含む有効量の医薬組成物
を被験体に投与するステップをさらに含む、実施形態１～３のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態４ａは、
ＲＮＡｉ成分以外の薬剤を含む有効量の医薬組成物、より詳細には有効量の抗ＨＢＶ剤および／または抗ＨＤＶ剤、より詳細には抗ＨＤＶ剤を含む有効量の医薬組成物であって、抗ＨＤＶ剤は、ＨＤＶ侵入阻害剤および／またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である医薬組成物
を被験体に投与するステップをさらに含む、実施形態１～３のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態５は、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）もしくはインターフェロンがＲＮＡｉ成分に先立って投与されないか、またはＲＮＡｉ成分がヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）もしくはインターフェロン（ＩＦＮ）に先立つかもしくはそれと同時に投与される、実施形態４または４ａの方法である。
実施形態６は、被験体が、ＨＤＶ／Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）共感染を含む、実施形態１～５のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態７は、被験体が、肝硬変、より詳細には代償性肝硬変をさらに含む、実施形態１～６のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態７ａは、被験体が、肝硬変を有しない患者である、実施形態１～６のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態８は、少なくとも、被験体が以下の特徴のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つを満たすまで、ＲＮＡｉ成分を含む有効量の医薬組成物を投与するステップを含む、実施形態１～７のうちのいずれか１つの方法である：
ｉ．少なくとも２対数の減少を有する血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルまたは血清ＨＤＶ ＲＮＡの検出不可能なレベル、
ｉｉ．被験体が男性被験体である場合は４０Ｕ／Ｌ以下もしくは被験体が女性被験体である場合は３０Ｕ／Ｌ以下の血清ＡＬＴ濃度、または少なくとも４０％まで、より詳細には少なくとも５０％までの血清ＡＬＴ濃度の相対的低減（ベースラインから）、
ｉｉｉ．ＨＢｅＡｇ陰性血清、
ｉｖ．１００ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細には１０ＩＵ／ｍＬ以下の血清ＨＢｓＡｇレベル、より詳細にはＨＢｓＡｇ血清クリアランス、および
ｖ．ＨＢｓセロコンバージョン。
実施形態９は、血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルが検出不可能である、実施形態８の方法である。
実施形態１０は、血清ＨＢｓＡｇレベルが、１００ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細には１０ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細にはＨＢｓＡｇ血清クリアランスである、実施形態８の方法である。
実施形態１１は、ｉ．、ｉｉ．、ｉｉｉ．、ｉｖ．、およびｖ．のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つの特徴が、処置の終了の６ヵ月間後に未だ満たされる、実施形態８～１０のいずれか１つの方法である。
実施形態１２は、ＲＮＡｉ成分を含む医薬組成物が、１年間（４８週間）または少なくとも１年間（４８週間）、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも６年間、少なくとも７年間、少なくとも８年間、少なくとも９年間、または少なくとも１０年間、被験体に投与される、実施形態１～１１のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態１３は、ＲＮＡｉ成分を含む医薬組成物の投与が、被験体においてＨＢｓセロコンバージョンが検出された後に停止される、実施形態８～１２のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態１４は、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤が、少なくとも１つの修飾型ヌクレオチドおよび／または少なくとも１つの修飾型ヌクレオシド間連結を含む、実施形態１～１３のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態１５は、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤中のヌクレオチドのうちの少なくとも９０％が修飾型ヌクレオチドである、実施形態１～１４のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態１６は、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤が、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤にコンジュゲートされる標的化リガンドをさらに含む、実施形態１～１５のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態１７は、標的化リガンドがＮ－アセチル－ガラクトサミンを含む、実施形態１６の方法である。
実施形態１８は、標的化リガンドが、（ＮＡＧ１３）、（ＮＡＧ１３）ｓ、（ＮＡＧ１８）、（ＮＡＧ１８）ｓ、（ＮＡＧ２４）、（ＮＡＧ２４）ｓ、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ２６）、（ＮＡＧ２６）ｓ、（ＮＡＧ２７）、（ＮＡＧ２７）ｓ、（ＮＡＧ２８）、（ＮＡＧ２８）ｓ、（ＮＡＧ２９）、（ＮＡＧ２９）ｓ、（ＮＡＧ３０）、（ＮＡＧ３０）ｓ、（ＮＡＧ３１）、（ＮＡＧ３１）ｓ、（ＮＡＧ３２）、（ＮＡＧ３２）ｓ、（ＮＡＧ３３）、（ＮＡＧ３３）ｓ、（ＮＡＧ３４）、（ＮＡＧ３４）ｓ、（ＮＡＧ３５）、（ＮＡＧ３５）ｓ、（ＮＡＧ３６）、（ＮＡＧ３６）ｓ、（ＮＡＧ３７）、（ＮＡＧ３７）ｓ、（ＮＡＧ３８）、（ＮＡＧ３８）ｓ、（ＮＡＧ３９）、および（ＮＡＧ３９）ｓからなる群より選択される、実施形態１７の方法である。
実施形態１９は、標的化リガンドが、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ３１）、（ＮＡＧ３１）ｓ、（ＮＡＧ３７）、または（ＮＡＧ３７）ｓである、実施形態１８の方法である。
実施形態２０は、標的化リガンドが、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤のセンス鎖にコンジュゲートされる、実施形態１６～１９のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態２１は、標的化リガンドが、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤のセンス鎖の５’末端にコンジュゲートされる、実施形態２０の方法である。
実施形態２２は、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤が、独立して、
（ａ）配列番号１を含むアンチセンス鎖および配列番号１０を含むセンス鎖、
（ｂ）配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖、
（ｃ）配列番号３を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖、
（ｄ）配列番号４を含むアンチセンス鎖および配列番号１２を含むセンス鎖、
（ｅ）配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１６を含むセンス鎖、
（ｆ）配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１７を含むセンス鎖、
（ｇ）配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１２を含むセンス鎖、ならびに
（ｈ）配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１８を含むセンス鎖
からなる群より選択される二重鎖を含む、実施形態１～２１のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態２３は、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤が、それぞれ独立して、Ｎ－アセチル－ガラクトサミンを含む標的化リガンドにコンジュゲートされ、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤が、独立して、
（ａ）配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖、
（ｂ）配列番号４を含むアンチセンス鎖および配列番号１２を含むセンス鎖、
（ｃ）配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１６を含むセンス鎖、
（ｄ）配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１３を含むセンス鎖、ならびに
（ｅ）配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１８を含むセンス鎖
からなる群より選択される二重鎖を含む、実施形態１～２２のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態２４は、第１のＲＮＡｉ薬剤の第２のＲＮＡｉ薬剤に対する重量比率が、約１：２～約５：１の範囲内である、実施形態１～２３のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態２５は、第１のＲＮＡｉ薬剤の第２のＲＮＡｉ薬剤に対する重量比率が、約２：１である、実施形態２４の方法である。
実施形態２６は、ヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログを含む有効量の医薬組成物を被験体に投与するステップをさらに含む、実施形態１の方法である。
実施形態２７は、ヌクレオシドアナログが、エンテカビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、ラミブジン、テルビブジン、またはそれらの組合せである、実施形態４または２６の方法である。
実施形態２８は、エンテカビルが、約０．１～５ｍｇの１日１回用量で被験体に投与される、実施形態２７の方法である。
実施形態２９は、テノホビルが、約５～５０ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたは約２００～５００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の１日１回用量で被験体に投与される、実施形態２７の方法である。
実施形態３０は、ラミブジンが、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇまたは約３００ｍｇの１日１回用量で被験体に投与される、実施形態２７の方法である。
実施形態３１は、テルビブジンが、約６００ｍｇの１日１回用量で被験体に投与される、実施形態２７の方法である。
実施形態３２は、ヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログの投与が、ＲＮＡｉ成分を含む有効量の医薬組成物の投与が停止された際に継続される、実施形態２６の方法である。
実施形態３３は、ＲＮＡｉ成分が、シリンジ、例えば、ガラスシリンジ中に含められ、シリンジは、任意選択で、患者によるＲＮＡｉ成分の自己投与にとって、または訓練されていない人による患者へのＲＮＡｉ成分の投与にとって好適である、実施形態１～３２のうちのいずれか１つの方法である。
実施形態３４は、シリンジが、患者によるＲＮＡｉ成分の自己投与にとって好適であり、シリンジが、患者による自己注入のためにシリンジを安定化するために、人間工学に基づくシェルもしくはグリップ中に配置されるか、または自己注射器デバイス中に提供される、実施形態３３の方法である。
実施形態３５は、有効量のＲＮＡｉ成分ならびに有効量の抗ＨＢＶ剤および／または抗ＨＤＶ剤、より詳細には抗ＨＢＶ剤を含むキットであって、抗ＨＢＶ剤はヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロン（ＩＦＮ）であり、
（ａ）ＲＮＡｉ成分は：
（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および
（ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤
を含み、
それを必要とする被験体、好ましくはそれを必要とするヒト被験体におけるＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染の処置での使用のためのものであるキットである。
実施形態３５ａは、有効量のＲＮＡｉ成分ならびに有効量の抗ＨＢＶ剤および／または抗ＨＤＶ剤、より詳細には抗ＨＤＶ剤を含むキットであって、抗ＨＤＶ剤はＨＤＶ侵入阻害剤および／または有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤であり、
（ａ）ＲＮＡｉ成分は：
（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および
（ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤
を含み、
それを必要とする被験体、好ましくはそれを必要とするヒト被験体におけるＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染の処置での使用のためのものであるキットである。
実施形態３６は、実施形態１～３４ａの方法のうちのいずれか１つを行うための説明書をさらに含む、実施形態３５または３５ａのキットである。
実施形態３７は、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または上記のうちのいずれかの組合せをさらに含む、実施形態３５～３６のうちのいずれか１つのキットである。
実施形態３８は、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤が、少なくとも１つの修飾型ヌクレオチドおよび／または少なくとも１つの修飾型ヌクレオシド間連結を含む、実施形態３５～３７のうちのいずれか１つのキットである。
実施形態３９は、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤中のヌクレオチドのうちの実質的にすべてが修飾型ヌクレオチドである、実施形態３５～３８のうちのいずれか１つのキットである。
実施形態４０は、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤が、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤にコンジュゲートされる標的化リガンドをさらに含む、実施形態３５～３９のうちのいずれか１つのキットである。
実施形態４１は、標的化リガンドがＮ－アセチル－ガラクトサミンを含む、実施形態４０のキットである。
実施形態４２は、標的化リガンドが、（ＮＡＧ１３）、（ＮＡＧ１３）ｓ、（ＮＡＧ１８）、（ＮＡＧ１８）ｓ、（ＮＡＧ２４）、（ＮＡＧ２４）ｓ、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ２６）、（ＮＡＧ２６）ｓ、（ＮＡＧ２７）、（ＮＡＧ２７）ｓ、（ＮＡＧ２８）、（ＮＡＧ２８）ｓ、（ＮＡＧ２９）、（ＮＡＧ２９）ｓ、（ＮＡＧ３０）、（ＮＡＧ３０）ｓ、（ＮＡＧ３１）、（ＮＡＧ３１）ｓ、（ＮＡＧ３２）、（ＮＡＧ３２）ｓ、（ＮＡＧ３３）、（ＮＡＧ３３）ｓ、（ＮＡＧ３４）、（ＮＡＧ３４）ｓ、（ＮＡＧ３５）、（ＮＡＧ３５）ｓ、（ＮＡＧ３６）、（ＮＡＧ３６）ｓ、（ＮＡＧ３７）、（ＮＡＧ３７）ｓ、（ＮＡＧ３８）、（ＮＡＧ３８）ｓ、（ＮＡＧ３９）、および（ＮＡＧ３９）ｓからなる群より選択される、実施形態４１のキットである。
実施形態４３は、標的化リガンドが、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ３１）、（ＮＡＧ３１）ｓ、（ＮＡＧ３７）、または（ＮＡＧ３７）ｓである、実施形態４２のキットである。
実施形態４４は、標的化リガンドが、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤のセンス鎖にコンジュゲートされる、実施形態４０～４３のうちのいずれか１つのキットである。
実施形態４５は、標的化リガンドが、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤のセンス鎖の５’末端にコンジュゲートされる、実施形態４４のキットである。
実施形態４６は、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤が、独立して、
（ａ）配列番号１を含むアンチセンス鎖および配列番号１０を含むセンス鎖、
（ｂ）配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖、
（ｃ）配列番号３を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖、
（ｄ）配列番号４を含むアンチセンス鎖および配列番号１２を含むセンス鎖、
（ｅ）配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１６を含むセンス鎖、
（ｆ）配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１７を含むセンス鎖、
（ｇ）配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１２を含むセンス鎖、ならびに
（ｈ）配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１８を含むセンス鎖
からなる群より選択される二重鎖を含む、実施形態３５～４５のうちのいずれか１つのキットである。
実施形態４７は、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤が、それぞれ独立して、Ｎ－アセチル－ガラクトサミンを含む標的化リガンドにコンジュゲートされ、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤が、独立して、
（ａ）配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖、
（ｂ）配列番号４を含むアンチセンス鎖および配列番号１２を含むセンス鎖、
（ｃ）配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１６を含むセンス鎖、
（ｄ）配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１３を含むセンス鎖、ならびに
（ｅ）配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１８を含むセンス鎖
からなる群より選択される二重鎖を含む、実施形態３５～４６のうちのいずれか１つのキットである。
実施形態４８は、第１のＲＮＡｉ薬剤の第２のＲＮＡｉ薬剤に対する重量比率が、約１：２～約５：１の範囲内である、実施形態３５～４７のうちのいずれか１つのキットである。
実施形態４９は、第１のＲＮＡｉ薬剤の第２のＲＮＡｉ薬剤に対する重量比率が、約２：１である、実施形態４８のキットである。
実施形態５０は、第１のＲＮＡｉ薬剤が配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖を含み、第２のＲＮＡｉ薬剤が配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１６を含むセンス鎖を含む、実施形態３５～４９のうちのいずれか１つのキットである。
実施形態５１は、ＲＮＡｉ成分が、被験体への静脈内または皮下注入のために製剤化される、実施形態３５～５０のうちのいずれか１つのキットである。
実施形態５２は、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）が、エンテカビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、ラミブジン、テルビブジン、またはそれらの組合せ、より詳細には、エンテカビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはそれらの組合せである、実施形態３５～５１のうちのいずれか１つのキットである。
実施形態５３は、ＲＮＡｉ成分が、約４０～２５０ｍｇ、より詳細には４０～２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇの用量での被験体への月１回投与のために含められる、実施形態３５～５２のうちのいずれか１つのキットである。
実施形態５４は、ＲＮＡｉ成分およびヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログが、ＨＤＶおよびＨＢＶに共感染している被験体、特に、慢性ＨＤＶ／ＨＢＶ共感染を有する被験体への投与のためのものである、実施形態３５～５３のうちのいずれか１つのキットである。
実施形態５５は、有効量のＲＮＡｉ成分ならびに有効量の抗ＨＢＶ剤および／または抗ＨＤＶ剤、より詳細には抗ＨＢＶ剤を含む組合せであって、抗ＨＢＶ剤はヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロン（ＩＦＮ）であり、
（ａ）ＲＮＡｉ成分は：
（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および
（ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤
を含み、
それを必要とする被験体、好ましくはそれを必要とするヒト被験体におけるＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染の処置での使用のためのものである組合せである。
実施形態５５ａは、有効量のＲＮＡｉ成分ならびに有効量の抗ＨＢＶ剤および／または抗ＨＤＶ剤、より詳細には抗ＨＤＶ剤を含む組合せであって、抗ＨＤＶ剤はＨＤＶ侵入阻害剤および／または有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤であり、
（ａ）ＲＮＡｉ成分は：
（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および
（ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤
を含み、
それを必要とする被験体、好ましくはそれを必要とするヒト被験体におけるＤ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染の処置での使用のためのものである組合せである。
実施形態５６は、実施形態１～３４の方法のうちのいずれか１つを行うための説明書をさらに含む、実施形態５５または５５ａの組合せである。
実施形態５７は、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または上記のうちのいずれかの組合せをさらに含む、実施形態５５～５６のうちのいずれか１つの組合せである。
実施形態５８は、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤が、少なくとも１つの修飾型ヌクレオチドおよび／または少なくとも１つの修飾型ヌクレオシド間連結を含む、実施形態５５～５７のうちのいずれか１つの組合せである。
実施形態５９は、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤中のヌクレオチドのうちの実質的にすべてが修飾型ヌクレオチドである、実施形態５５～５８のうちのいずれか１つの組合せである。
実施形態６０は、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤が、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤にコンジュゲートされる標的化リガンドをさらに含む、実施形態５５～５９のうちのいずれか１つの組合せである。
実施形態６１は、標的化リガンドがＮ－アセチル－ガラクトサミンを含む、実施形態６０の組合せである。
実施形態６２は、標的化リガンドが、（ＮＡＧ１３）、（ＮＡＧ１３）ｓ、（ＮＡＧ１８）、（ＮＡＧ１８）ｓ、（ＮＡＧ２４）、（ＮＡＧ２４）ｓ、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ２６）、（ＮＡＧ２６）ｓ、（ＮＡＧ２７）、（ＮＡＧ２７）ｓ、（ＮＡＧ２８）、（ＮＡＧ２８）ｓ、（ＮＡＧ２９）、（ＮＡＧ２９）ｓ、（ＮＡＧ３０）、（ＮＡＧ３０）ｓ、（ＮＡＧ３１）、（ＮＡＧ３１）ｓ、（ＮＡＧ３２）、（ＮＡＧ３２）ｓ、（ＮＡＧ３３）、（ＮＡＧ３３）ｓ、（ＮＡＧ３４）、（ＮＡＧ３４）ｓ、（ＮＡＧ３５）、（ＮＡＧ３５）ｓ、（ＮＡＧ３６）、（ＮＡＧ３６）ｓ、（ＮＡＧ３７）、（ＮＡＧ３７）ｓ、（ＮＡＧ３８）、（ＮＡＧ３８）ｓ、（ＮＡＧ３９）、および（ＮＡＧ３９）ｓからなる群より選択される、実施形態６１の組合せである。
実施形態６３は、標的化リガンドが、（ＮＡＧ２５）、（ＮＡＧ２５）ｓ、（ＮＡＧ３１）、（ＮＡＧ３１）ｓ、（ＮＡＧ３７）、または（ＮＡＧ３７）ｓである、実施形態６２の組合せである。
実施形態６４は、標的化リガンドが、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤のセンス鎖にコンジュゲートされる、実施形態６０～６３のうちのいずれか１つの組合せである。
実施形態６５は、標的化リガンドが、第１または第２のＲＮＡｉ薬剤のセンス鎖の５’末端にコンジュゲートされる、実施形態６４の組合せである。
実施形態６６は、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤が、独立して、
（ａ）配列番号１を含むアンチセンス鎖および配列番号１０を含むセンス鎖、
（ｂ）配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖、
（ｃ）配列番号３を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖、
（ｄ）配列番号４を含むアンチセンス鎖および配列番号１２を含むセンス鎖、
（ｅ）配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１６を含むセンス鎖、
（ｆ）配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１７を含むセンス鎖、
（ｇ）配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１２を含むセンス鎖、ならびに
（ｈ）配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１８を含むセンス鎖
からなる群より選択される二重鎖を含む、実施形態５５～６５のうちのいずれか１つの組合せである。
実施形態６７は、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤が、それぞれ独立して、Ｎ－アセチル－ガラクトサミンを含む標的化リガンドにコンジュゲートされ、第１および第２のＲＮＡｉ薬剤が、独立して、
（ａ）配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖、
（ｂ）配列番号４を含むアンチセンス鎖および配列番号１２を含むセンス鎖、
（ｃ）配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１６を含むセンス鎖、
（ｄ）配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１３を含むセンス鎖、ならびに
（ｅ）配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１８を含むセンス鎖
からなる群より選択される二重鎖を含む、実施形態５５～６６のうちのいずれか１つの組合せである。
実施形態６８は、第１のＲＮＡｉ薬剤の第２のＲＮＡｉ薬剤に対する重量比率が、約１：２～約５：１の範囲内である、実施形態５５～６７のうちのいずれか１つの組合せである。
実施形態６９は、第１のＲＮＡｉ薬剤の第２のＲＮＡｉ薬剤に対する重量比率が、約２：１である、実施形態６８の組合せである。
実施形態７０は、第１のＲＮＡｉ薬剤が配列番号２を含むアンチセンス鎖および配列番号１１を含むセンス鎖を含み、第２のＲＮＡｉ薬剤が配列番号８を含むアンチセンス鎖および配列番号１６を含むセンス鎖を含む、実施形態５５～６９のうちのいずれか１つの組合せである。
実施形態７１は、ＲＮＡｉ成分が、被験体への静脈内または皮下注入のために製剤化される、実施形態５５～７０のうちのいずれか１つの組合せである。
実施形態７２は、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）が、エンテカビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、ラミブジン、テルビブジン、またはそれらの組合せ、より詳細には、エンテカビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはそれらの組合せである、実施形態５５～７１のうちのいずれか１つの組合せである。
実施形態７３は、ＲＮＡｉ成分が、約４０～２５０ｍｇ、より詳細には４０～２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇの用量での被験体への月１回投与のために含められる、実施形態５５～７２のうちのいずれか１つの組合せである。
実施形態７４は、ＲＮＡｉ成分およびヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログが、ＨＤＶおよびＨＢＶに共感染している被験体、特に、慢性ＨＤＶ／ＨＢＶ共感染を有する被験体への投与のためのものである、実施形態５５～７３のうちのいずれか１つの組合せである。
実施形態７５は、被験体、好ましくはヒト被験体での、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）感染を処置するための医薬の製造における、有効量のＲＮＡｉ成分であって、
ＲＮＡｉ成分は、
（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および
（ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤
を含み、ＲＮＡｉ成分は、約４０～２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇの用量での、月１回（またはＱ４Ｗ）、２ヵ月間毎に１回（またはＱ８Ｗ）、または３ヵ月間毎に１回（またはＱ１２Ｗ）、より詳細には月１回の被験体への投与のためのものである、有効量のＲＮＡｉ成分である。
実施形態７６は、それを必要とする被験体、好ましくはそれを必要とするヒト被験体におけるＤ型肝炎ウイルス感染の処置での使用のための医薬組成物であって、医薬組成物は有効量のＲＮＡｉ成分を含み、ＲＮＡｉ成分は：
（ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および
（ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤
を含み、ＲＮＡｉ成分は、静脈内または皮下注入を介する被験体への投与のために製剤化される、医薬組成物である。
実施形態７７は、ＲＮＡｉ成分が、月１回（またはＱ４Ｗ）、２ヵ月間毎に１回（またはＱ８Ｗ）、または３ヵ月間毎に１回（またはＱ１２Ｗ）、より詳細には月１回の投与のために製剤化される、実施形態７６の使用のための医薬組成物である。
実施形態７８は、ＲＮＡｉ成分が、約４０～２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇの用量での投与のために製剤化される、実施形態７６または７７の使用のための医薬組成物である。
実施形態７９は、処置が、有効量の抗ＨＢＶ剤および／または抗ＨＤＶ剤、より詳細には有効量の抗ＨＢＶ剤を投与するステップをさらに含み、抗ＨＢＶ剤は、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロン（ＩＦＮ）、より詳細には有効量のヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログである、実施形態７６～７８のうちのいずれか１つの使用のための医薬組成物である。
実施形態７９ａは、処置が、有効量の抗ＨＢＶ剤および／または抗ＨＤＶ剤、より詳細には有効量の抗ＨＤＶ剤、より詳細には有効量のＨＤＶ侵入阻害剤および／または有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を投与するステップをさらに含む、実施形態７６～７８のうちのいずれか１つの使用のための医薬組成物である。
実施形態８０は、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）もしくはインターフェロンがＲＮＡｉ成分に先立って投与されない、実施形態７９の使用のための医薬組成物である。
実施形態８１は、ＲＮＡｉ成分がヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）もしくはインターフェロン（ＩＦＮ）に先立つかまたはそれと同時に投与される、実施形態７９または８０の使用のための医薬組成物である。
実施形態８２は、被験体が、ＨＤＶ／Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）共感染を含む、実施形態７６～８１のうちのいずれか１つの使用のための医薬組成物である。
実施形態８３は、被験体が、肝硬変、より詳細には代償性肝硬変をさらに含む、実施形態７６～８２のうちのいずれか１つの使用のための医薬組成物である。
実施形態８３ａは、被験体が、肝硬変を有しない患者である、実施形態７６～８２のうちのいずれか１つの使用のための医薬組成物である。
実施形態８４は、少なくとも、被験体が以下の特徴のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つを満たすまで、有効量のＲＮＡｉ成分が被験体に投与される、実施形態７６～８３ａのうちのいずれか１つの使用のための医薬組成物である：
ｉ．少なくとも２対数の減少を有する血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルまたは血清ＨＤＶ ＲＮＡの検出不可能なレベル、
ｉｉ．被験体が男性被験体である場合は４０Ｕ／Ｌ以下もしくは被験体が女性被験体である場合は３０Ｕ／Ｌ以下の血清ＡＬＴ濃度、または少なくとも４０％まで、より詳細には少なくとも５０％までの血清ＡＬＴ濃度の相対的低減（ベースラインから）、
ｉｉｉ．ＨＢｅＡｇ陰性血清、
ｉｖ．１００ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細には１０ＩＵ／ｍＬ以下の血清ＨＢｓＡｇレベル、より詳細にはＨＢｓＡｇ血清クリアランス、および
ｖ．ＨＢｓセロコンバージョン。
実施形態８５は、血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルが検出不可能である、実施形態８４の使用のための医薬組成物である。
実施形態８６は、血清ＨＢｓＡｇレベルが、１００ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細には１０ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細にはＨＢｓＡｇ血清クリアランスである、実施形態８４の使用のための医薬組成物である。
実施形態８７は、ｉ．、ｉｉ．、ｉｉｉ．、ｉｖ．、およびｖ．のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つの特徴が、処置の終了の６ヵ月間後に未だ満たされる、実施形態８４～８６のうちのいずれか１つの使用のための医薬組成物である。
実施形態８８は、有効量のＲＮＡｉ成分が、１年間（４８週間）または少なくとも１年間（４８週間）、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも６年間、少なくとも７年間、少なくとも８年間、少なくとも９年間、または少なくとも１０年間、被験体に投与される、実施形態７６～８７のうちのいずれか１つの使用のための医薬組成物である。
実施形態８９は、有効量のＲＮＡｉ成分の投与が、血清ＨＢｓＡｇレベルが、１００ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細には１０ＩＵ／ｍＬ以下となった後に停止される、実施形態８４～８８のうちのいずれか１つの使用のための医薬組成物である。
実施形態９０は、有効量のＲＮＡｉ成分の投与が、被験体においてＨＢｓセロコンバージョンが検出された後に停止される、実施形態８４～８９のうちのいずれか１つの使用のための医薬組成物である。
実施形態９１は、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロンの投与が、有効量のＲＮＡｉ成分の投与を停止した後に継続される、実施形態７９～９０のうちのいずれか１つの使用のための医薬組成物である。
実施形態９２は、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または上記のうちのいずれかの組合せをさらに含む、実施形態７６～９１のうちのいずれか１つの使用のための医薬組成物である。
実施形態９３は、ＲＮＡｉ成分が、シリンジ、例えば、ガラスシリンジ中に含められ、シリンジは、任意選択で、患者によるＲＮＡｉ成分の自己投与に対して、または訓練されていない人による患者へのＲＮＡｉ成分の投与にとって好適である、実施形態７６～９２のうちのいずれか１つの使用のための医薬組成物である。
実施形態９４は、シリンジが、患者によるＲＮＡｉ成分の自己投与にとって好適であり、シリンジが、患者による自己注入のためにシリンジを安定化するために、人間工学に基づくシェルもしくはグリップ中に配置されるか、または自己注射器デバイス中に提供される、実施形態９３の使用のための医薬組成物である。
以下の実施例は、本発明を例示するために提示されるが、本発明を限定するために提示されるのではない。当業者は、以下の手順を、当業者に公知の方法を用いて改変することができることを認識するであろう。
[実施例１]
研究設計：
１６～６５歳（包含的）の約１２５名の男性および女性参加者の標的集団は、ＲＮＡｉおよびヌクレオシドアナログ処置の作用を研究することを求められる。目的は、現地の法令に合致して、選択された国および研究施設において、青年期の参加者（１６歳以上～１８歳未満）を登録することである。
参加者は、以下の治療群に対して４：１比率（治療群１：治療群２）に無作為化され、以下の処置を受ける予定である：（ａ）治療群１：１４４週間にわたって、１００ｍｇ ＲＮＡｉ成分（皮下［ＳＣ］注入４週間毎［Ｑ４Ｗ］）＋ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＡ）１日１回（ｑｄ）（ｎ＝１００；即時活性処置治療群）、（ｂ）治療群２：５２週間にわたるＲＮＡｉ成分に関するプラセボ（ＳＣ注入Ｑ４Ｗ）＋ＮＡ ｑｄ、続いて９６週間にわたる１００ｍｇ ＲＮＡｉ成分（ＳＣ注入Ｑ４Ｗ）＋ＮＡ ｑｄ（ｎ＝２５；遅延活性処置治療群）。
ＮＡ＝ヌクレオシ（チ）ドアナログ＝エンテカビル一水和物（ＥＴＶ）、テノホビルジソプロキシル、またはテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）。ＮＡ処置は、両方の治療群で１日目から開始される。
ＲＮＡｉ成分を用いる処置（３回のＳＣ注入Ｑ４Ｗとして与えられる）は、以前にＨｂｓＡｇにおいて相当な低減を示している。異なるＲＮＡｉ成分用量の間で、忍容性および安全性での差異は記録されなかった。１００～４００ｍｇの用量で、明らかな用量応答は観察されず、このことは、研究における最大のＨＢｓＡｇ低減が、それらの用量を用いて達成されたことを示唆する。若干低減した平均低下が、２５ｍｇおよび５０ｍｇの比較的低用量で観察された。明らかな用量応答は研究において観察されなかったが、肝硬変を有する患者を含め、以前の研究における処置の全持続期間が３ヵ月間（３回注入）に限定されたことを考慮すると、本研究に対して保守的なアプローチが検討される。比較的長い処置持続期間および処置時ＨＤＶ ＲＮＡ低減／抑制を達成するという主要研究目的を考慮して、１００ｍｇ用量が本研究に対して選択される。
研究介入相の完了後、ＲＮＡｉ成分を用いる処置は停止され、参加者は４８週間の追跡相に入る。肝硬変を有しない参加者に関して、追跡相中のＮＡ処置は、治験担当医の自由裁量である。肝硬変を有する参加者は、追跡中にＮＡ処置を受け続ける。追跡期間中、持続的ＨＤＶおよびＨＢＶ応答が評価される。図１の研究の模式的概要を参照されたい。
研究は、すべての参加者に対して３つの相で行われる：４週間スクリーニング相（最大６週間まで延長される場合がある）、１４４週間研究介入相（治療群１）、および１４８週間研究介入相（治療群２）、ならびに４８週間追跡相。
血液中での評価およびサンプル採取は、有効性（例えば、ＨＤＶ ＲＮＡ、ＨＢｓＡｇ、ＨＢＶ ＤＮＡ）、安全性（例えば、有害作用（ＡＥ）、検査値異常、ＥＣＧ）、薬物動態（ＰＫ）、ＰＫ／薬力学（ＰＤ）、ウイルスゲノム配列決定／遺伝子型決定、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ＨＬＡタイピング、予備的バイオマーカー、および薬理ゲノム学サンプルを含む。死亡、肝硬変代償不全、または肝臓移植などの臨床転帰が記録される。
本研究の一次解析は、最後の参加者が４８週目の研究通院に達するかまたは早期中断した時点で行われる。参加者は、研究終了（ＥＯＳ）通院（すなわち、ＦＵ４８週目）の評価を完了した場合に、研究を完了したと見なされる。ＲＮＡｉ成分／プラセボの早期中断（１４４週目（治療群１）または１４８週目（治療群２）より前）の場合、参加者は早期に引き上げられ、参加者が同意／承諾を取り下げることを選択しない限り、４８週間の追跡に入る。参加者が研究を完了する前に同意を取り下げる場合、理由（既知の場合）が記録される。同意を取り下げる参加者には、任意選択の安全性追跡通院が提案される。
独立データモニタリング委員会（ＩＤＭＣ）が、本研究に関して任命される。加えて、独立フレア専門家委員会（ｉＦＬＥＰ）が選任される。このＨＢＶ／ＨＤＶ共感染集団における堅牢なＨＢｓＡｇ低下がないという結論を支持する早期知見があるか否かを評価するために、無益性解析がＩＤＭＣにより行われる。無益性基準は、ベースラインからのＨＢｓＡｇ低減の所定の閾値により測定される場合の有効性応答に関して定義される。
ＲＮＡｉ成分は、ＨＢｓＡｇなどのすべてのＨＢＶウイルス生成物をサイレンシングするために特異的に遺伝子操作されたｓｉＲＮＡである。ＨＢＶ単独感染患者を用いる以前の研究では、ＲＮＡｉ成分の投与は、３回の月１回用量を用いてＨＢｓＡｇレベルでの顕著な低下に関連付けられた。
ＨＢＶ／ＨＤＶ共感染を有する患者でのＨＢｓＡｇのレベルを効果的に減少させる療法は、ＨＤＶ複製の抑制または阻害（血中ＨＤＶ ＲＮＡの低減により測定される場合）をもたらすことが予期される。ＨＢｓＡｇの完全抑制（すなわち、血清クリアランス）は、継続される処置による慢性的抑制に対する応答として、または療法の完了後のＨＢＶ機能的治癒を達成することによる、ＨＤＶ感染の持続的制御をもたらすことが予期される。
研究集団：ＨＢＶ／ＨＤＶ共感染を有する患者は研究に対して適格である。
ＮＡ処置：すべての参加者は、レジメンの抵抗性障壁を最大化し、ＨＤＶ複製での低減は増大したＨＢＶ複製と関連付けることができるので、完全なＨＢＶ抑制を確実にするために、全処置期間中、ＮＡ処置を受ける。同様の理由のために、処置ガイドラインと合致して、ＲＮＡｉ成分処置の終了後に、肝硬変を有する患者ではＮＡ処置が継続されるが、管理された臨床設定の範囲内で治験担当医の判断により、非肝硬変患者ではＮＡ処置は停止される。
１日目から進む遅延活性治療群においてＮＡを与えることにより、比較の妥当性および堅牢性が増大され、ＮＡがＮＡ処置に対する適応症を有するすべての患者（すなわち、肝硬変を有する患者および／または検出可能なＨＢＶ ＤＮＡを有する患者）に対して与えられることを確実にする。このアプローチは、他のＨＤＶ研究と合致する。
遅延活性治療群：調査処置レジメンの有効性および安全性を特性決定するために、研究介入の最初の４８週間の間のＮＡ処置のバックグラウンド上でのＲＮＡｉ成分とプラセボとの二重盲検比較が含められる。したがって、４８週目での評価の盲目性を保護するために、プラセボに対する参加者を、５２週目の通院で活性ＲＮＡｉ成分へと切り替え、この時点で、治験担当医および患者は、１～４８週目の間の処置割り当てに関して非盲目とされる。両方の介入治療群中の参加者は、非盲検形式で１４４週目（治療群１）および１４８週目（治療群２）まで、ＲＮＡｉ成分＋ＮＡを継続するであろう。５２週間にわたって活性療法を遅延させることは、この集団で許容可能と見なされる最長期間である。
無作為化：介入治療群に対する参加者の指名での偏りを最小化し、既知および未知の参加者の属性（例えば、人口統計学およびベースライン特性）が処置治療群の間で対等にバランスが取れる尤度を増大させ、介入治療群間での統計学的比較の妥当性を強化するために、無作為化が用いられる。
層別因子：２種類の治療群間での合理的にバランスが取れた象徴を提供するために、スクリーニング（ありまたはなし）として、代償性肝硬変の存在により無作為化が層化される（肝硬変を有する患者と肝硬変を有しない患者）。
盲目化：研究の最初の５２週間は二重盲検である。
以下は、研究での参加に対する包含基準である：
１．１６～６５歳（包含的）の成人男性または女性参加者。
２．参加者は、身体検査、病歴、バイタルサイン、およびスクリーニング時に行われる１２誘導ＥＣＧに基づいて、医学的に安定していなければならない。異常がある場合、異常は、研究集団の基礎疾患と合致しなければならない。この決定は、参加者の原資料中に記載され、治験担当医により頭文字を記載されなければならない。
３．参加者は、スクリーニング時のｈｂｓａｇ陽性およびスクリーニングの少なくとも６ヵ月間前の抗ＨＤＶ抗体により報告される慢性ＨＢＶ感染を有しなければならない。
４．スクリーニング時のＨＤＶ ＲＮＡ値は５００ＩＵ／ｍＬ超でなければならない。
５．参加者は、ＨＢｅＡｇ状態および処置歴にかかわらず、参加に対して適格である。スクリーニング時にＮＡ療法を受けている参加者は、スクリーニング前の少なくとも３ヵ月間にＥＴＶ、テノホビルジソプロキシル、またはＴＡＦを現在投与されており、この期間中の同じＮＡ処置レジメン（同じ用量での）を受けてきたとして規定される、安定的ＨＢＶ処置を受けていなければならない。
６．参加者は、スクリーニング時に１０×ＵＬＮ未満のＡＬＴレベルを有しなければならない。
７．参加者は、１８．０～３５．０ｋｇ／ｍ２（極値を包含）のＢＭＩ（身長（メートル）の二乗により除算された体重（ｋｇ））を有しなければならない。
８．参加者は、（ａ）スクリーニング前の６ヵ月間以内またはスクリーニング時に１２．５ｋＰａ未満のｆｉｂｒｏｓｃａｎ肝硬度測定値、あるいは（ｂ）ｆｉｂｒｏｓｃａｎ結果が入手可能でない場合、スクリーニング前の１年間以内またはスクリーニング時にＭｅｔａｖｉｒ Ｆ０～Ｆ４として分類される肝生検結果を有しなければならない。（注記：施設において標準的な実務であるかまたはそれ以外に出資者により検証および同意された場合、他の放射学的肝臓ステージ決定手段（例えば、音響放射力インパルス）を用いることができる。結果は、Ｍｅｔａｖｉｒ Ｆ０～Ｆ４と同等でなければならない）。
９．参加者は、研究の目的、および研究に必要とされる手順を理解し、研究に参加する意思を有することを示すＩＣＦに署名しなければならない。親（両親）（好ましくは、利用可能な場合または現地の法令に従うことの両方）（または、法的に許容される代理人）は、研究の目的、および研究に必要とされる手順を理解し、子供が研究に参加することを許容する意思を有することを示すＩＣＦに署名しなければならない。１６歳以上～１８歳未満の参加者に関してまたは現地の法令に従って、承諾も必要とされる。
１０．参加者は、研究のための任意選択のＤＮＡサンプルを提供することに同意する場合（現地の法令が許可する場合）、別個のＩＣＦに署名しなければならない。任意的ＤＮＡ研究サンプルに対する同意を与えることの拒否は、参加者を研究での参加から除外しない。親（両親）（好ましくは、利用可能な場合または現地の法令に従うことの両方）（または、法的に許容される代理人）は、子供が研究のための任意選択のＤＮＡサンプルを提供することに同意する場合、別個のインフォームドコンセント書式に署名しなければならない。１６歳以上～１８歳未満の参加者に関して、承諾も必要とされる。
１１．妊娠可能な女性参加者は、スクリーニング時に高感度血清妊娠検査（ｂ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン）陰性であり、研究介入の最初の用量前の１日目に尿妊娠検査陰性でなければならない。
１２．女性参加者は、（ａ）妊娠可能でないか、または（ｂ）妊娠可能であり、スクリーニング前の少なくとも３０日間にわたって、非常に有効な、好ましくはユーザー非依存的な避妊方法（一貫して正確に用いた場合に１年当たり１％未満の失敗率）を実行し、研究介入を受けている間および研究介入の最後の用量の９０日間後まで非常に有効な方法を使い続けることに同意しなければならない。
１３．女性参加者は、研究介入を受けている間および研究介入の最後の用量の９０日間後まで、生殖補助医療の目的のために卵（卵子、卵母細胞）を提供しないことに同意しなければならない。
１４．男性参加者は、研究介入を受けている間および研究介入の最後の用量の９０日間後まで、別の人物に対する射精を可能にするいかなる活動に関わる場合にも、コンドームを装着することに同意しなければならない。
１５．男性参加者は、研究介入を受けている間および研究介入の最後の用量の９０日間後まで、生殖の目的のために精子を提供しないことに同意しなければならない。
１６．治験担当医の意見において、参加者は、プロトコール要件、指示、および生活制限を理解し、これらを順守でき、本研究に対して予定される手順を完了できる可能性が高い。
以下は、研究の参加に対する除外基準である：
１．スクリーニング時にＡ型肝炎ウイルス感染（Ａ型肝炎抗体ｉｇＭ）、ＨＣＶ感染（ＨＣＶ抗体）、またはＥ型肝炎ウイルス感染（Ｅ型肝炎抗体ｉｇＭ）、またはＨＩＶ－１もしくはＨＩＶ－２感染（抗体により確認される）の証拠を有する参加者。（注記：抗ＨＣＶ抗体検査陽性である参加者は、スクリーニング時にＨＣＶ ＲＮＡ陰性を有し、スクリーニングの少なくとも６ヵ月間前にＨＣＶ ＲＮＡ陰性を報告された場合には、登録することができる）。
２．スクリーニング前の１２ヵ月間以内またはスクリーニング時に以下の検査値異常のうちのいずれかを有する参加者：
Ａ．総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、
より高い総ビリルビン値を有する参加者は、そのような評価がジルベール症候群に起因し得る場合に、研究の医学的モニタリングを伴う診察後に、含められる場合がある。
Ｂ．直接ビリルビン＞１．２×ＵＬＮ、
Ｃ．プロトロンビン時間＞１．３×ＵＬＮ、
Ｄ．血清アルブミン＜３．２ｇ／ｄＬ。
３．限定するものではないが、門脈圧亢進、腹水、肝性脳症などの、肝代償不全の臨床的兆候／症状の病歴または証拠。
４．６超のチャイルド・ピュースコアを有する参加者は除外される。（注記：合併症のない軽症食道静脈瘤の存在は許容される。食道静脈瘤の現在の出血もしくは結紮、または出血もしくは結紮の履歴を有する参加者は除外される）。
５．非ＨＤＶまたはＨＢＶ病因の肝疾患の証拠を有する参加者。これには、限定するものではないが、除外基準で言及される肝炎ウイルス感染、薬物もしくはアルコール関連肝疾患、自己免疫性肝炎、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、ａ－１アンチトリプシン欠乏症、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、ジルベール症候群（軽症症例は許容される、除外基準を参照されたい）、または治験担当医により臨床的に顕著であると考えられるいずれかの他の非ＨＢＶ肝疾患が含まれる。
６．ＨＣＣまたはスクリーニング前の６ヵ月間以内もしくはスクリーニング時に行われる腹部超音波で臨床的に重要な腎臓異常の兆候を有する参加者。慣用の超音波での疑わしい知見がある場合には、より詳細な撮像処置（造影超音波、ＣＴまたはＭＲＩ）によりＨＣＣまたは臨床的に重要な腎臓異常が除外されるならば、参加者は、それでも適格である場合がある。
７．後天性免疫不全症候群部門（ＤＡＩＤＳ）重症度評価スケールにより定義される通りの、スクリーニング時での以下の検査値異常のうちの１つまたは複数を有する参加者：
Ａ．慢性腎臓病疫学共同研究（ＣＫＤ－ＥＰＩ）式により算出される、スクリーニング時での推算糸球体ろ過量（ｅＧＦＲ）≧グレード３（すなわち、＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２）、
Ｂ．膵臓アミラーゼ≧グレード３、
Ｃ．リパーゼ上昇≧グレード３、
Ｄ．ヘモグロビン≦１０．９ｇ／ｄＬ（男性）、≦１０．４ｇ／ｄＬ（女性）、
Ｅ．血小板数≦１００，０００ｄＬ、
Ｆ．アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）＞１００ｎｇ／ｍＬ、
Ｇ．治験担当医により臨床的に顕著であると考えられるいずれかの他の検査値異常（注記：スクリーニング中に高感度撮像研究（例えば、造影超音波、ＣＴまたはＭＲＩ）に基づいてＨＣＣを除外することができる場合、ＡＦＰ＞ＵＬＮ（しかし≦１００ｎｇ／ｍＬ）を有する参加者は適格である場合がある）。
８．ヘモグロビンＡ１ｃ＞８％スクリーニングを有する参加者。
９．スクリーニング前５年間以内に悪性腫瘍の病歴を有する参加者（例外は、皮膚の扁平上皮および基底細胞癌ならびに子宮頸部上皮内癌、または最小限の再発のリスクを伴って治癒したと考えられる悪性腫瘍である）。
１０．異常洞調律（心拍数４５未満または１００回／分（ｂｐｍ）超）；Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａに従って心拍数に関して補正されたＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）＞４５０ｍｓ（男性参加者）および＞４７０ｍｓ（女性参加者）；ＱＲＳ間隔≧１２０ｍｓ；ＰＲ間隔＞２２０ｍｓ；異常伝導；またはスクリーニング時における１２誘導ＥＣＧ上でのいずれかの他の臨床的に顕著な異常を有する参加者。
１１．心不整脈（例えば、安静時頻脈）の病歴もしくは現在の心不整脈（例えば、安静時頻脈）、トルサード・ド・ポワンツ症候群に対するリスク因子の病歴（例えば、低カリウム血症、ＱＴ延長症候群の家族歴）または顕著もしくは不安定性心疾患の病歴もしくは他の臨床的証拠（例えば、狭心症、鬱血性心不全、心筋梗塞、拡張機能障害、顕著な不整脈、冠動脈性心疾患）、中等症から重症弁膜症、またはスクリーニング時での制御不全高血圧を有する参加者。
１２．治験担当医および／または出資者の意見において、それに関して参加が参加者の最大の利益ではない（例えば、健康状態を損なう）かまたはプロトコールに特異的な評価を妨げるか、制限するか、もしくは混乱させ得るいずれかの現在または以前の病気を有する参加者。これには、限定するものではないが、顕著な血管、肺（例えば、慢性閉塞性肺疾患）、消化器（例えば、顕著な下痢、胃閉塞、または治験担当医の意見では薬物吸収もしくはバイオアベイラビリティに影響を及ぼし得る便秘）、内分泌（例えば、甲状腺疾患）、神経学的、血液学的、リウマチ、精神科、新生物、または代謝障害が含まれ得る。薬物吸収に影響する可能性があるいずれかの状態（例えば、胃切除または胃腸吻合、小腸切除、または活動性腸瘻造設などの他の顕著な消化管外科手術）もまた、除外につながる。
１３．定期的もしくは周期的処置を必要とする臨床的に顕著な皮膚疾患のいずれかの病歴または現在の臨床的に顕著な皮膚疾患を有する参加者。
１４．臨床的に重要な薬疹の病歴を有する参加者。
１５．ＲＮＡｉ成分もしくはそれらの賦形剤に対する既知のアレルギー、過敏症、または不耐性を有する参加者。
１６．現地の処方情報に従って、ＥＴＶ、テノホビルジソプロキシル、またはＴＡＦの使用に対する禁忌を有する参加者。
１７．スクリーニング前に、併用療法の節に記載される通りのいずれかの認められない療法を受けたことがある参加者。
１８．研究介入の予定される最初の用量前の６ヵ月間以内に調査介入（調査用ワクチンを含む）を受けたかもしくは侵襲的調査用医療機器を用いたことがあるか、または調査介入を伴う調査的臨床研究に現在登録している参加者。
１９．本研究に登録している間または研究介入の最後の用量後９０日間以内に、妊娠しているか、もしくは授乳中であるか、または妊娠することが予定される女性参加者。
２０．本研究に登録している間または研究介入の最後の用量後９０日間以内に、子供をもうけることを計画している男性参加者。
２１．スクリーニング前１２週間以内に、診断のための手術を除く大手術（例えば、全身麻酔を必要とする）を有したか、もしくは外科手術から完全に回復していないであろう、または参加者が研究に参加していることが予期される期間中に外科手術が予定されている参加者（注記：局所麻酔下で行われる予定された外科的処置を有する参加者は、参加することができる）。
２２．臓器移植を受けたことがある参加者（皮膚、毛髪、または角膜移植を除く）。
２３．治験担当医もしくは研究施設の指示の下に提案された研究もしくは他の研究への直接的な関与を有する、治験担当医または研究施設の従業員、あるいは従業員または治験担当医の家族である参加者。
２４．脆弱な参加者（例えば、収監された個人、法的保護措置下にある個人）。
２５．臨床的評価に干渉する可能性があると治験担当医により判断される、スクリーニングの１２ヵ月間以内でのアルコールまたは薬物乱用を有する参加者。
生活制限：参加者は、研究中に禁止および制限される療法に関して併用療法の節に概説されるすべての要件に従うことに同意する。参加者は、包含基準および除外基準に記載される通りの、研究中に満たさなければならないすべての要件（例えば、避妊要件）に従うことを同意する。
集団セット：ＩＴＴ＝無作為化され、研究介入の少なくとも１用量を投与されたすべての参加者。安全性＝研究介入の少なくとも１用量を投与されたすべての参加者。
統計学的方法：統計解析は、出資者により、または出資者の監督下で行われる。有効性、ＰＫおよび安全性データを解析するために用いられる予定である統計学的方法の一般的説明は、以下に概説される。具体的な詳細は、統計解析計画書（ＳＡＰ）に提供される。
本研究における一次解析は、すべての参加者が４８週目に達したか、または早期中断する時点で行われる。
最終解析（４８週目追跡相後）は、すべての参加者が最後の研究通院に達したか、または早期中断する時点で行われる。
統計学的仮説：本研究の一次仮説は、ＲＮＡｉ成分とヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＡ）との組合せレジメンが、４８週目での主要有効性エンドポイントにより測定される場合、ＨＤＶ複製の低減および随伴する肝炎症の改善において、ＮＡ処置単独と比較して優れた有効性を有する（正常ＡＬＴと組み合わせて、ベースラインからのＨＤＶ ＲＮＡの２ｌｏｇ１０ＩＵ／ｍＬ以上の低下またはＨＤＶ ＲＮＡ ＴＮＤを有する参加者の割合）。
サンプルサイズ決定：１２５名の参加者の合計サンプルサイズ（比率４：１を有する、治療群１中の１００名および治療群２中の２５名の参加者）は、少なくとも９５％検出率を提供し、それにより、遅延処置（治療群２）での４％の応答率を仮定して、０．０５の片側第一種過誤率での、４８週目での主要有効性エンドポイントにおける２６％以上の治療群間差異が検出される。プラセボ＋ＮＡ治療群での推測される４％応答率は、以前の研究におけるＮＡ処置からの結果に基づく控えめな見積もりである。
主要有効性エンドポイント解析：４８週目での主要有効性エンドポイントが、割合の差異に対する層調整済みマンテル・ヘンツェル検定を用いて２つの治療群間で比較され、ここで、スクリーニング時での代償性肝硬変の存在（ありまたはなし）の層別因子が、層を決定する。割合での差異に関する随伴する９０％信頼区間もまた算出される。主要エンドポイントを評価するためのデータが失われた参加者は、一次解析の目的に関して非応答者と見なされる。感度解析が、代替的な補完を評価するために行われる。
二次および予備的有効性解析：記述統計値が、すべての有効性エンドポイントに対して用いられ、介入治療群により、ならびに遅延処置治療群における活性処置への切り替え後にＲＮＡｉ成分＋ＮＡデータを組み合わせることにより、要約される。
介入治療群間での比較および対応する９０％信頼区間推定が、多重化に関する調整を伴わずに行われる。具体的な選択されたエンドポイントを、適切な場合、好適なカテゴリーデータアプローチ（例えば、コクラン・マンテル・ヘンツェルもしくは割合に関するロジスティック回帰またはエンドポイントの他のカテゴリー種別）、縦反復尺度モデル（例えば、連続型の変数に関して）、またはカプラン・マイヤー推定に基づく生存率解析（事象までの時間変数に関して）を用いて解析することができる。
患者報告結果：患者報告結果スコアは、経時的な平均スコアとして記述的に解析され、適用可能である場合、研究介入および追跡中にベースラインからの臨床的に重要な改善またはＰＲＯスコアでの悪化を経験する参加者の割合に基づいて評価される。異なる亜群に関して、具体的な時点（４８、７２、９６、１４４週目、およびＥＯＳ）および４８週目とその後の時点との間でのベースラインからのＰＲＯスコア変化に対しても、解析が行われる：１４４週目（治療群１）および１４８週目（治療群２）でのすべての研究介入の完了から２４週間後および４８週間後のＨＢｓＡｇ血清クリアランスを有する参加者と有しない参加者、ならびに４８週目での正常ＡＬＴと組み合わせたＨＤＶ ＲＮＡでの２ｌｏｇ１０以上の低下またはＴＮＤを有する参加者と有しない参加者。さらなる詳細は、ＳＡＰ中に提供される。
安全性解析：安全性は、研究介入、臨床検査、ＥＣＧ、バイタルサイン、および身体検査のうちのいずれかに対する特に関心が持たれるＡＥなどの、ＡＥの記述的要約により評価される。安全性解析は、研究相により行われる。結果は、適切な場合、介入治療群毎および経時的に、表形式かつ／またはグラフにより提示される。
ＰＫ解析：記述統計値（ｎ、平均、ＳＤ、変動係数［ＣＶ］、幾何平均、中央値、最小値、および最大値）が、ＲＮＡｉ成分、および適用可能な場合、任意選択でＮＡの血漿濃度に関して、ならびに誘導される血漿ＰＫパラメーターに関して算出される。
インテンシブＰＫサンプリングを伴う各参加者に関して、ＲＮＡｉ成分、および任意選択でＮＡの血漿濃度－時間データが、グラフにより提示される。同様に、平均血漿濃度時間プロフィールのグラフおよび組み合わせた個別の血漿濃度時間プロフィールを含む重ね合わせグラフが生成される。インテンシブＰＫサンプリングを受ける参加者における血漿ＰＫパラメーターが、ＲＮＡｉ成分、および適用可能な場合、任意選択でＮＡに関して、ノンコンパートメント法を介して算出される。ＰＫパラメーターは、Ｃｍａｘ、Ｃｔ、およびＡＵＣ２４ｈである。ＰＫパラメーターを、様々な変換などの予備的グラフ解析に供し、全体的概要を取得する。
ＡＥを理由に研究を中断したか、またはグレード３以上のＡＥもしくはＳＡＥを経験した参加者の血漿濃度およびＰＫパラメーターに対して、特別な注意が払われる。
ＲＮＡｉ成分および、任意選択でＮＡの血漿濃度－時間データの集団ＰＫ解析が、非線形混合効果モデルを用いて行われる。データは、関連する構造モデルを支援するために、追加の研究からのものと併せることができる。必要な場合、利用可能なベースライン特性（例えば、人口統計学、検査変数、遺伝子型）が、モデル中に含められる。
ＰＫパラメーターの個別の推定が、曝露応答解析における潜在的な使用に関して、集団ＰＫ解析から生成される。運用上の理由のために、必要な場合、解析対象であるＰＫサンプルに関するスナップショットの日付が決められる。この日付前に採取されたサンプルが、ＲＮＡｉ成分および任意選択でＮＡに関して分析され、集団ＰＫ解析に含められる。スナップショットの日付より後に採取されたサンプルは、後日分析され、データベースロック後に利用可能になる時点で、集団ＰＫ再解析に含めることができる。
ＰＫ／ＰＤ解析：選択された有効性および選択された安全性エンドポイントとの、ＲＮＡｉ成分および、任意選択でＮＡに関するＰＫパラメーターの関係が評価され、グラフ表示される。
重要なＰＤパラメーター（例えば、ＨＤＶ ＲＮＡ、ＨＢｓＡｇ）のモデリングを、集団ＰＫ／ＰＤを用いて行うことができる。重要な有効性エンドポイントのＰＫ／ＰＤモデリングが行われる場合、処置効果および疾患進行などの考えられる共変量が調査される。他のバイオマーカーを、出資者の判断で調査することができる。
抵抗性解析：ＨＢＶおよび潜在的にはＨＤＶウイルス配列決定の結果は、出資者のウイルス学者により評価される。ＨＢＶゲノム中のアミノ酸および／または核酸変異（例えば、置換）の重要な変化が、一覧にされ、記載される。
ＨＢＶウイルス配列および表現型の追加の予備的特性決定を行い、別個に報告することができる。
免疫解析：記述統計値（ｎ、平均、ＳＤ、ＣＶ、幾何平均、中央値、最小値、および最大値）を用いて、ＥＬＩＳｐｏｔおよび／またはＩＣＳによりそれぞれ定義される通りのＩＦＮ－γＴ細胞応答またはＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞応答（いずれかのＨＢＶ抗原に対して特異的な、ＩＬ－２、ＴＮＦ－αまたはＩＦＮ－γなどの少なくとも１種のサイトカインを発現する）の大きさが記述される。ベースラインからの変化（存在する場合）はまた、研究介入および追跡中のＰＢＭＣに関しても、一覧にされる。ＥＬＩＳｐｏｔおよび／またはＩＣＳによりそれぞれ定義される通りのＩＦＮ－γＴ細胞応答またはＨＢＶ抗原のうちの１つに対するＩＬ－２、ＴＮＦ－αもしくはＩＦＮ－γのうちのサイトカインのうちの少なくとも１種を発現するＣＤ４＋もしくはＣＤ８＋Ｔ細胞の大きさに基づいて、陽性応答を有するＣＨＢ患者の割合（％）が決定される。
解析は、出資者の判断で行われる。
薬理ゲノム学解析：エピジェネティクス解析などの、予備的な宿主ＤＮＡおよびＲＮＡ研究を解析するための統計学的アプローチは、解析の目的（有効性、安全性、およびＰＫ）および解析の時点で重要な可能性がある遺伝子に依存する場合がある。解析は、出資者の判断で行われ、出資者の監督下にあり、結果は、臨床試験報告または別個の報告中のいずれかに提示される。
宿主バイオマーカー解析：臨床転帰と血液バイオマーカーとの間の相関を調査するための統計学的アプローチは、変動し、適用される技術的プラットフォームの異なるデータ種別に依存し、ならびに参加者間で観察される差異の程度に依存する。解析は、出資者の判断で行われ、出資者の監督下にあり、結果は、臨床試験報告または別個の報告中のいずれかに提示される。
中間解析：安全性を評価するために、保健機関との出資者の交流を支援する目的で、ならびに追加研究および／または他の処置組合せの調査に関する内部決定を知らせる目的で、異なる疾患マーカーの時間経過を判断するために、中間解析（ＩＡ）が行われる。
すべての参加者が、（１）９６週目、（２）１４４週目（治療群１）および１４８週目（治療群２）（処置の終了［ＥＯＴ］）、ならびに（３）１６８週目（追跡２４週目）に達した（または早期に中断された）時点で、中間解析が計画される。
保健機関との交流を支援するために、すべての参加者が１２０週目に達した時点で、１つの追加のＩＡが出資者により行われる場合がある。
ＳＡＥ、中断につながるＡＥ、およびＡＬＴフレアの継続的モニタリングのために、ＩＤＭＣが確立される。ＩＤＭＣはまた、異なるＨＤＶおよびＨＢＶ疾患血液マーカー（例えば、ＨＤＶ ＲＮＡ、ＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢｓＡｇ等）により測定される有効性パラメーターの非盲検結果も再検討する。
加えて、ＨＢＶ／ＨＤＶ共感染集団での堅牢なＨＢｓＡｇ低下がないという結論を支持する早期知見があるか否かを評価するために、無益性解析がＩＤＭＣにより行われる。
ＩＤＭＣは、推奨を行うために、所与の中間マイルストーンで利用可能なすべての安全性および有効性評価などの、非盲検結果の合計を評価し、これを用いる。考えられる推奨は、限定するものではないが、無益性のためまたは安全性の懸念のために研究を停止することを含む。出資者委員会は、さらなる決定を行うために、異なる疾患血液マーカーの時間経過を再検討する。決定規則は、ＩＤＭＣ計画書中に詳述および列記され、拘束力がない。
加えて、独立フレア専門家委員会（ｉＦＬＥＰ）が選任される。
無益性解析：このＨＢＶ／ＨＤＶ共感染集団における堅牢なＨＢｓＡｇ低下がないという結論を支持する早期知見があるか否かを評価するために、無益性解析がＩＤＭＣにより行われる。無益性基準は、ベースラインからのＨＢｓＡｇ低減の所定の閾値により測定される場合の有効性応答に関して定義される。この無益性解析は、拘束力がなく、ＩＤＭＣは、他の有効性および安全性評価も含む情報の完全なパッケージに基づいて決定する。
ＨＢｓＡｇ低下の欠如が結論付けられる場合：
研究への登録が停止される。
既に登録している参加者は、治験担当医の判断で処置レジメンへと切り替えられる。
ＨＢｓＡｇ低下の欠如がないと結論付けられる場合：
進行中の登録が継続される。
無益性解析の詳細（ＨＢｓＡｇ低下の欠如の分類を含む）および基準は、ＩＤＭＣ計画書およびＳＡＰ中に含められる。無益性解析は、ＩＤＭＣを通して実現され、出資者委員会に対する推奨を提供する。
ＩＤＭＣ：あり。
活動スケジュール（ＳＯＡ）

Claims (20)

  1. それを必要とする被験体、好ましくはそれを必要とするヒト被験体におけるＤ型肝炎ウイルス感染の処置での使用のための医薬組成物であって、有効量のＲＮＡｉ成分を含み、前記ＲＮＡｉ成分は：
    （ｉ）配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、および配列番号７のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖ならびに配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、および配列番号１５のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第１のＲＮＡｉ薬剤、および
    （ｉｉ）配列番号８および配列番号９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖、ならびに配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、および配列番号１９のうちのいずれか１つのヌクレオチド配列を含むセンス鎖を含む、第２のＲＮＡｉ薬剤
    を含み、
    前記ＲＮＡｉ成分は、静脈内または皮下注入を介する前記被験体への投与のためのものである、医薬組成物。
  2. 前記ＲＮＡｉ成分が、月１回、２ヵ月間毎に１回、または３ヵ月間毎に１回、より詳細には月１回の前記被験体への投与のためのものである、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
  3. 前記ＲＮＡｉ成分が、４０～２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇ、より詳細には１００ｍｇの用量で投与される、請求項１または２に記載の使用のための医薬組成物。
  4. 処置が、前記ＲＮＡｉ成分以外の有効量の薬剤を投与するステップをさらに含み、前記薬剤は、抗ＨＢＶ剤、より詳細にはヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロン（ＩＦＮ）、より詳細には有効量の抗ＨＢＶ剤であり、前記抗ＨＢＶ剤は、ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロン（ＩＦＮ）、より詳細には有効量のヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログである、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  5. 前記ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロン（ＩＦＮ）が、前記ＲＮＡｉ成分に先立って投与されない、請求項４に記載の使用のための医薬組成物。
  6. 前記ＲＮＡｉ成分が、前記ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）またはインターフェロン（ＩＦＮ）に先立ってまたはそれと同時に投与される、請求項４または５に記載の使用のための医薬組成物。
  7. 治療が、前記ＲＮＡｉ成分以外の有効量の薬剤を投与するステップをさらに含み、前記薬剤は、抗ＨＤＶ剤、より詳細には有効量の抗ＨＤＶ剤、より詳細には有効量のＨＤＶ侵入阻害剤および／または有効量のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  8. 前記被験体が、肝硬変、より詳細には代償性肝硬変をさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  9. 前記被験体が、肝硬変を有しない患者である、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  10. 少なくとも前記被験体が、以下の特徴のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つを満たすまで、前記有効量の前記ＲＮＡｉ成分が前記被験体に投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物：
    ｉ．少なくとも２対数の減少を有する血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルまたは血清ＨＤＶ ＲＮＡの検出不可能なレベル、
    ｉｉ．前記被験体が男性被験体である場合は４０Ｕ／Ｌ以下もしくは前記被験体が女性被験体である場合は３０Ｕ／Ｌ以下の血清ＡＬＴ濃度、または少なくとも４０％まで、より詳細には少なくとも５０％までの血清ＡＬＴ濃度のベースラインからの相対的低減、
    ｉｉｉ．ＨＢｅＡｇ陰性血清、
    ｉｖ．１００ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細には１０ＩＵ／ｍＬ以下の血清ＨＢｓＡｇレベル、より詳細にはＨＢｓＡｇ血清クリアランス、および
    ｖ．ＨＢｓセロコンバージョン。
  11. 前記血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルが検出不可能である、請求項１０に記載の使用のための医薬組成物。
  12. 前記血清ＨＢｓＡｇレベルが、１００ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細には１０ＩＵ／ｍＬ以下である、請求項１０に記載の使用のための医薬組成物。
  13. ｉ．、ｉｉ．、ｉｉｉ．、ｉｖ．、およびｖ．のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または５つの特徴が、治療の終了の６ヵ月間後に未だ満たされる、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  14. 前記有効量の前記ＲＮＡｉ成分が、１年間または少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも６年間、少なくとも７年間、少なくとも８年間、少なくとも９年間、または少なくとも１０年間、前記被験体に投与される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  15. 前記有効量の前記ＲＮＡｉ成分の前記投与が、前記血清ＨＢｓＡｇレベルが、１００ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細には１０ＩＵ／ｍＬ以下、より詳細にはＨＢｓＡｇ血清クリアランスとなった後に停止される、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  16. 前記有効量の前記ＲＮＡｉ成分の前記投与が、前記被験体においてＨＢｓセロコンバージョンが検出された後に停止される、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  17. 前記ヌクレオシ（チ）ドアナログ（ＮＵＣ）または前記インターフェロンの前記投与が、前記有効量の前記ＲＮＡｉ成分の前記投与を停止した後に継続される、請求項４から１６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  18. 薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または上記のうちのいずれかの組合せをさらに含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  19. 前記ＲＮＡｉ成分が、シリンジ、例えば、ガラスシリンジ中に含められ、前記シリンジは、任意選択で、前記患者による前記ＲＮＡｉ成分の自己投与にとって、または訓練されていない人による前記患者への前記ＲＮＡｉ成分の投与にとって好適である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
  20. 前記シリンジが、前記患者による前記ＲＮＡｉ成分の自己投与にとって好適であり、前記シリンジが、前記患者による自己注入のために前記シリンジを安定化するために、人間工学に基づくシェルもしくはグリップ中に配置されるか、または自己注射器デバイス中に提供される、請求項１９に記載の使用のための医薬組成物。
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