RU2411042C2 - Композиции и способы для лечения острого респираторного синдрома (sars) - Google Patents
Композиции и способы для лечения острого респираторного синдрома (sars) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2411042C2 RU2411042C2 RU2005139730/15A RU2005139730A RU2411042C2 RU 2411042 C2 RU2411042 C2 RU 2411042C2 RU 2005139730/15 A RU2005139730/15 A RU 2005139730/15A RU 2005139730 A RU2005139730 A RU 2005139730A RU 2411042 C2 RU2411042 C2 RU 2411042C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- inhibitor
- tnf
- coronavirus
- sars
- antibody
- Prior art date
Links
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 137
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 111
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 83
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 159
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 157
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 16
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims description 124
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims description 124
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 92
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 53
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 41
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 41
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 41
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 29
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 28
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 26
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 claims description 19
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 17
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 17
- 230000035784 germination Effects 0.000 claims description 17
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 claims description 16
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 claims description 16
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 14
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 10
- 108010028403 hemagglutinin esterase Proteins 0.000 claims description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 8
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 7
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 claims description 5
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 claims description 4
- 101000757160 Homo sapiens Aminopeptidase N Proteins 0.000 claims description 4
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 claims description 4
- 241000711467 Human coronavirus 229E Species 0.000 claims description 3
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 claims description 3
- 229940048921 humira Drugs 0.000 claims description 3
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 claims 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 2
- 101710114810 Glycoprotein Proteins 0.000 claims 1
- 101710167605 Spike glycoprotein Proteins 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 56
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 51
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 51
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 44
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 39
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 36
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 32
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 30
- 230000004044 response Effects 0.000 description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 26
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 25
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 25
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 25
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 24
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 24
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 24
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- -1 propoxfen napsilate Chemical compound 0.000 description 20
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 19
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 19
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 17
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 16
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 16
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 16
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 15
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 15
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 15
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 15
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 14
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 13
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 13
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 12
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 12
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 11
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 11
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 10
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 10
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 10
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 10
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 9
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 9
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 9
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 9
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 9
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 9
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 9
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 8
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 8
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 8
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 8
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 7
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 7
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 6
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 6
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 6
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 6
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 6
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 6
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 5
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 5
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 102100026238 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 4
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 4
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 4
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 3
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 3
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 3
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 3
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 3
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 238000005016 nuclear Overhauser enhanced spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- ZSNNBSPEFVIUDS-SHYZEUOFSA-N 1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 ZSNNBSPEFVIUDS-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- UEUPDYPUTTUXLJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane;octahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 UEUPDYPUTTUXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFMMPHCGEFXGIP-UHFFFAOYSA-N 7,8-Benzoflavone Chemical compound O1C2=C3C=CC=CC3=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VFMMPHCGEFXGIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 2
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 101100338243 Caenorhabditis elegans hil-6 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 2
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 2
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 2
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 2
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 2
- 108010028778 Complement C4 Proteins 0.000 description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 101710177611 DNA polymerase II large subunit Proteins 0.000 description 2
- 101710184669 DNA polymerase II small subunit Proteins 0.000 description 2
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N Guaiazulene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 2
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 2
- 206010022004 Influenza like illness Diseases 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 2
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 2
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 2
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 2
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 108010074587 aminooxypentane-RANTES Proteins 0.000 description 2
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 description 2
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001799 aurothioglucose Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 229940121384 cxc chemokine receptor type 4 (cxcr4) antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 2
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 2
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 2
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000002348 inosinate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 108040006732 interleukin-1 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000014909 interleukin-1 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N isopropyl (2s)-2-ethyl-7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-1(2h)-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)[C@H](CC)N(C(=O)OC(C)C)C2=C1 KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 2
- KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N lodenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@@H]1F KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 2
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 2
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 2
- VBHKTXLEJZIDJF-UHFFFAOYSA-N quinalizarin Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC=C3C(=O)C2=C1O VBHKTXLEJZIDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 239000003730 rna directed rna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclohexyl)methanol Chemical compound OCC1(N)CCCCC1 VDPLLINNMXFNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- LGLVVVCSQBZONM-HCCLCSBVSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentano Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](NC(=O)C)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(N)=O LGLVVVCSQBZONM-HCCLCSBVSA-N 0.000 description 1
- IVEKVTHFAJJKGA-BQBZGAKWSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-ethoxy-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O IVEKVTHFAJJKGA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- AOMZDQMIOCTPQP-QHQMVRJISA-N (2s)-4-(1-benzofuran-2-ylmethyl)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butylpiperazine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](C[C@H](O)CN1CCN(CC=2OC3=CC=CC=C3C=2)C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)C(=O)N[C@H]1C2=CC=CC=C2C[C@H]1O)C1=CC=CC=C1 AOMZDQMIOCTPQP-QHQMVRJISA-N 0.000 description 1
- CUFQBQOBLVLKRF-RZDMPUFOSA-N (4r)-3-[(2s,3s)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-n-[(2-methylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(=O)[C@@H]1C(C)(C)SCN1C(=O)[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C(=C(O)C=CC=1)C)CC1=CC=CC=C1 CUFQBQOBLVLKRF-RZDMPUFOSA-N 0.000 description 1
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 description 1
- QCNJQJJFXFJVCX-ZDUSSCGKSA-N (4s)-4-(2-cyclopropylethynyl)-5,6-difluoro-4-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C([C@@]1(NC(=O)NC2=CC=C(C(=C21)F)F)C(F)(F)F)#CC1CC1 QCNJQJJFXFJVCX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JJWJSIAJLBEMEN-ZDUSSCGKSA-N (4s)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-1,3-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)N1)C(F)(F)F)#CC1CC1 JJWJSIAJLBEMEN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N (s)-4-isopropoxycarbonyl-6-methoxy-3-methylthiomethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2(1h)-thione Chemical compound N1C(=S)[C@H](CSC)N(C(=O)OC(C)C)C2=CC(OC)=CC=C21 GWKIPRVERALPRD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical class C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylsulfanyl)thymine Chemical class OCCOCN1C(=O)NC(=O)C(C)=C1SC1=CC=CC=C1 HDMHBHNRWDNNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MELHEUHXJKQZNC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-aminopurin-9-yl)ethoxymethyl-[hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl]oxyphosphinic acid Chemical group NC1=NC=NC2=C1N=CN2CCOCP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O MELHEUHXJKQZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- AETVBWZVKDOWHH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylazetidin-3-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CN(C1)CC AETVBWZVKDOWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHONNLQRWTIFF-UHFFFAOYSA-N 3,3',4,4',5-pentachlorobiphenyl Chemical group C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 REHONNLQRWTIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 1
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 1
- QBEIABZPRBJOFU-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)CC1 QBEIABZPRBJOFU-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 6-chloro-2-(1-furo[2,3-c]pyridin-5-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-4-ylamine Chemical compound S([C@@H](C)C=1N=CC=2OC=CC=2C=1)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000427202 Adria Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 206010048396 Bone marrow transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- OKIJSNGRQAOIGZ-UHFFFAOYSA-N Butopyronoxyl Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC(=O)CC(C)(C)O1 OKIJSNGRQAOIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007733 Catabolic state Diseases 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010093099 Endoribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000711475 Feline infectious peritonitis virus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N Floctafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 101710114816 Gene 41 protein Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000801232 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000342334 Human metapneumovirus Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 229940124790 IL-6 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000711450 Infectious bronchitis virus Species 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 208000031998 Mycobacterium Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001502334 Mycobacterium avium complex bacterium Species 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N Mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1CC=C(C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010056642 N-alpha-acetyl-nona-D-arginine amide acetate Proteins 0.000 description 1
- 108010077754 N-gamma-glutamylcysteine ethyl ester Proteins 0.000 description 1
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000742 Plant toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000241413 Propolis Species 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031063 Protein STPG4 Human genes 0.000 description 1
- 101710137284 Protein STPG4 Proteins 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 229940123827 Purine nucleoside phosphorylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010016590 RANTES (9-68) Proteins 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 206010053879 Sepsis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 241000251131 Sphyrna Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 101150033527 TNF gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000248384 Tetrahymena thermophila Species 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010047663 Vitritis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001512 anti-cytomegaloviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940059756 arava Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940092117 atgam Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940107810 cellcept Drugs 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002556 chemokine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N chicoric acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)\C=C\C=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-IABMMNSOSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 229940088900 crixivan Drugs 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000430 cytokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- YDDGKXBLOXEEMN-WOJBJXKFSA-N dicaffeoyl-L-tartaric acid Natural products O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YDDGKXBLOXEEMN-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- 229960001536 difenpiramide Drugs 0.000 description 1
- PWHROYKAGRUWDQ-UHFFFAOYSA-N difenpiramide Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PWHROYKAGRUWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- AYXBAIULRDEVAS-UHFFFAOYSA-N dimethyl-[[4-[[3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-6-carbonyl]amino]phenyl]methyl]-(oxan-4-yl)azanium;iodide Chemical compound [I-].C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(CCCC(=C2)C(=O)NC=3C=CC(C[N+](C)(C)C4CCOCC4)=CC=3)C2=C1 AYXBAIULRDEVAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- UUCMDZWCRNZCOY-UHFFFAOYSA-N ditazole Chemical compound O1C(N(CCO)CCO)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 UUCMDZWCRNZCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005067 ditazole Drugs 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 229960003240 floctafenine Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000799 fusogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009600 gammagard Drugs 0.000 description 1
- 229940084388 gammar Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940015045 gold sodium thiomalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229960002350 guaiazulen Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013653 hyalitis Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002764 hydrocodone bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000521 hyperimmunizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- DQRZDIMTJNNJHB-UHFFFAOYSA-N isis 2922 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(O)=S)C(OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(S)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 DQRZDIMTJNNJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940054136 kineret Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229950003557 lodenosine Drugs 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003810 lymphokine-activated killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960003816 muromonab-cd3 Drugs 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004780 naphthols Chemical class 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 230000001818 nuclear effect Effects 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960004534 orgotein Drugs 0.000 description 1
- 108010070915 orgotein Proteins 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- DOHVAKFYAHLCJP-UHFFFAOYSA-N peldesine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC=C1CC1=CC=CN=C1 DOHVAKFYAHLCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 238000013081 phylogenetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940069949 propolis Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108020003519 protein disulfide isomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000784 purine nucleoside phosphorylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- URMKWAIIKFEUKR-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-sulfonamide Chemical class C1=CC=CC2=NC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 URMKWAIIKFEUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000003370 receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229940063627 rescriptor Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 102220298347 rs201415443 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- PINIEAOMWQJGBW-FYZOBXCZSA-N tenofovir hydrate Chemical compound O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N PINIEAOMWQJGBW-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N tert-butyl n-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-6-[[(2s)-1-(2-methoxyethylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxo-1-phenyl-5-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]hexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCCOC)C(C)C)CC=1C(=C(OC)C(OC)=CC=1)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N 0.000 description 1
- TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N tetracopper;tetrazinc Chemical compound [Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Cu+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[Zn+2] TUGDLVFMIQZYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- ZFEAMMNVDPDEGE-LGRGJMMZSA-N tifuvirtide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZFEAMMNVDPDEGE-LGRGJMMZSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K tripotassium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010072415 tumor necrosis factor precursor Proteins 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 229940023080 viracept Drugs 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940087450 zerit Drugs 0.000 description 1
- 229940052255 ziagen Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и касается композиций и способов для лечения острого респираторного синдрома (SARS). Сущность изобретения включает фармацевтическую композицию для лечения тяжелого острого респираторного синдрома SARS, включающую в себя терапевтически эффективное количество рекомбинатного рецептора TNF-α или талидомида в фармацевтически пригодном носителе. Представлен также способ лечения SARS с применением этой композиции, а также способ получения композиции. Преимущество изобретения заключается в разработке средства для лечения SARS. 6 н. и 37 з.п. ф-лы.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям и способам для лечения тяжелого острого респираторного синдрома (SARS). Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим ингибиторы фактора некроза опухоли (TNF), включая рекомбинантные рецепторы TNF, малые молекулы и антитела, для использования в лечении SARS.
Предпосылки изобретения
Тяжелый острый респираторный синдром (SARS) представляет собой респираторное заболевание, о котором в последнее время появились сообщения в разных странах. Первые сообщения о SARS как о потенциальной угрозе здоровью человека появились в конце 2002 года. Было признано, что он является недавно возникшим инфекционным заболеванием, которое является высоко контагиозным и приводит к высокой болезненности и смертности. Этот вирус происходит из юго-восточной Азии, и по состоянию на 30 апреля 2003 года им было инфицировано примерно 5663 человек в 26 различных странах мира. M.M.W.R., 52(17):388-90 (2 мая 2003). Из этих случаев заражения 372 (примерно 6,6%) привели к летальному исходу. SARS представляет существенную угрозу здоровью и благополучию населения по всему миру, и в настоящее время предпринимаются попытки разработать способы лечения этого заболевания.
SARS в общем виде характеризуется инкубационным периодом, типично составляющим 2-7 дней, при этом у инфицированных субъектов типично наблюдается сильное лихорадочное состояние, иногда сопровождающееся ознобом, головной болью, недомоганием и миалгией. При прогрессировании заболевания возникает сухой, непродуктивный кашель или одышка, сопровождающиеся или переходящие в гипоксемию. В 10-20% случаев необходима интубация или механическая вентиляция. Более того, на пике респираторного заболевания примерно у 50% инфицированных развивается лейкопения и тромбоцитопения. M.M.W.R., 52(12):255-256 (28 мая 2003).
Картина распространения SARS предполагает капельный или контактный путь передачи вирусного патогена. Poutanen et al., New England Journal of Medicine, published online March 31, 2003, www.nejm.org. Недавно SARS был ассоциирован этиологически с новым вирусом, SARS-ассоциированным коронавирусом (SARS-CoV), членом семейства коронавирусов, включающим внутриоболочечные вирусы, репликация которых происходит в цитоплазме клеток инфицированного животного-хозяина. Коронавирусы в общем виде характеризуются как одноцепочечные РНК-вирусы, имеющие геномы из примерно 30000 нуклеотидов. Rota et al., Sciencexpress, published online May 01, 2003, 10.1126/science.1085952. Коронавирусы попадают в три известные группы: первые две группы вызывают коронавирусные инфекции у млекопитающих, а третья группа вызывает коронавирусные инфекции у птиц. Считается, что коронавирусы являются агентами, вызывающими некоторые тяжелые заболевания у многих животных, например, вирус инфекционного бронхита, кошачий вирус инфекционного перитонита и передающийся вирус гастроэнтерита считаются в ветеринарии серьезными патогенами. Такие известные коронавирусы вызывают лишь слабые симптомы у человека.
SARS-CoV имеет геном, состоящий в длину из 29727 нуклеотидов, с 11 открытыми рамками считывания и геномную ДНК, состоящую из 41% G-C. В результате филогенетического анализа было обнаружено, что SARS-CoV представляет новую группу коронавирусов, отличную от ранее известных трех групп коронавирусов. Секвенирование SARS-CoV изолятов из организма инфицированных пациентов в других местах его обнаружения по всему миру подтверждает такое выделение его в отдельную группу. Marra, M.A., et al., Sciencexpress, published online May 01, 2003, 10.1126/science.1085953. В отличие от трех известных групп, SARS-CoV вызывает тяжелое заболевание у людей, как описано выше.
В последнее время проводились исследования, в которых изучали вирулентность SARS-CoV. Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения, SARS-CoV является устойчивым в фекалиях при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 1-2 дней и является устойчивым в стуле пациентов с диареей примерно в течение 4 дней. Кроме того, SARS-CoV был устойчивым в супернатанте клеточной культуры с минимальным снижением концентрации вируса через 21 день при 4°С и при -80°С, и SARS-CoV утрачивал лишь один log концентрации вируса при устойчивой комнатной температуре в течение 2 дней в супернатанте клеточной культуры. Действительно, SARS-CoV демонстрирует восприимчивость к обычно используемым дезинфицирующим средствам и фиксаторам. Данные ВОЗ по устойчивости и резистентности SARS. Однако эти данные ясно указывают на то, что SARS-CoV способен сохранять вирулентность вне организма хозяина-человека в течение длительных периодов времени.
Есть подозрения, что помимо SARS-CoV также и другие возбудители инфекции вовлечены в SARS. Например, метапневмовирус человека также был выделен у пациентов, страдающих SARS. Poutanen et al., New England Journal of Medicine, published online March 31, 2003, www.nejm.org. Возможно, что ответственной за SARS является комбинация патогенов. Также возможно, что SARS включает инфекцию, вызываемую условно-патогенными организмами, которая вызвана вторичным условно-патогенным организмом или несколькими вторичными условно-патогенными организмами.
По состоянию на 25 марта 2003 года Центр по контролю и профилактике заболеваний США постановил, что “по состоянию на указанную дату не было предложено никаких конкретных рекомендаций”. CDC SARS Treatment, www.cdc.gov/ncidod/sars/treatment. Один терапевтический метод, применяемый в настоящее время в Гонконге, комбинация стероидов и противовирусного средства рибавирина, подвергся критике как неэффективный и даже опасный для реципиентов. D. Cyranoski, Nature, 423:4 (2003). Другие испробованные терапевтические методы включали введение антибиотиков или оселтамивира. Poutanen et al., New England Journal of Medicine, published online March 31, 2003, www.nejm.org. В отсутствие эффективного лечения работники здравоохранения ограничены в применении поддерживающих мер, таких как внутривенные (IV) вливания, кислород и, если необходимо, механическая вентиляция и интубация, для лечения пациентов с SARS.
Для контроля распространения SARS были предприняты различные меры. Такие меры включают ограничения туризма/консультации, карантины, SARS-специфический скрининг в учреждениях здравоохранения и подробное объяснение населению правильных мер, связанных с контролем инфекции. Для медицинского персонала и работников здравоохранения были рекомендованы такие меры предосторожности, как респираторы, перчатки, защитные очки и халаты, в целях ограничения распространения SARS. Хотя некоторые страны сообщили, что пик распространения инфекции миновал, в других странах, таких как Китай, неконтролируемое распространение SARS продолжается.
Эксперты предсказывают, что вакцина для этого заболевания вряд ли будет доступна в течение нескольких лет. Действительно, согласно заявлению ведущего специалиста правительства США в области инфекционных заболеваний, потребуется “несколько лет” усиленной исследовательской работы, прежде чем вакцина может стать общедоступной. Nesmith, New York Times Syndicate; Published online April 7, 2003; www.nlm.nih.gov/medlineplus/print/news/full story_12280.html. Кроме того, способность коронавирусов быстро мутировать может создать серьезное препятствие для разработки эффективной вакцины. Более того, даже если вакцина будет получена, эта вакцина может вызывать иммунитет у пациентов и фактически снижать иммунный ответ на SARS. Таким образом, это заболевание остается серьезной угрозой для населения по всему миру и, по-видимому, будет оставаться ею в течение еще какого-то времени.
Следовательно, существует потребность в эффективном лечении пациентов, у которых диагностировали SARS, пациентов, инфицированных возбудителем инфекции, ассоциированным с SARS, например пациентов, инфицированных SARS-CoV, или пациентов, которые подвергаются неизбежному риску заражения SARS, например субъекты, подвергаемые, или которые, возможно, будут подвержены в ближайшем будущем воздействию возбудителя инфекции, ассоциированного с SARS.
Краткое описание изобретения
Настоящим изобретением обеспечиваются композиции и способы для лечения тяжелого острого респираторного синдрома (SARS).
Один вариант воплощения согласно изобретению обеспечивает композицию, включающую: терапевтически эффективное количество ингибитора SARS-ассоциированного воспалительного цитокина в фармацевтически приемлемом носителе.
Следующий вариант воплощения согласно изобретению обеспечивает композицию, включающую: растворимый рекомбинантный рецептор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина, антитело к SARS-ассоциированному воспалительному цитокину, малую молекулу, влияющую на активность SARS-ассоциированного воспалительного цитокина, SARS-ассоциированный антисмысловой олигонуклеотид или их сочетание.
Следующий вариант воплощения согласно изобретению обеспечивает композицию, включающую: первое вещество, выбранное из группы, включающей растворимый рекомбинантный рецептор TNF, малую молекулу, влияющую на активность TNF, антисмысловой олигонуклеотид TNF или их сочетание; второе вещество, выбранное из группы, включающей ингибитор вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитор кодируемой вирусом протеазы, воздействующей на процессинг вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитор прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток, где ингибитор прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток воздействует на активность гемагглютинин-эстеразы, ингибитор связывания вируса со специфическим рецептором клеточной поверхности, ингибитор индуцированных рецептором конформационных изменений в гликопротеине вирусного пика, которые ассоциированы с проникновением вируса, и их сочетание.
Следующий вариант воплощения согласно изобретению обеспечивает композицию, полученную способом, включающим: введение средства-кандидата на ингибитор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина группе пациентов, инфицированных возбудителем инфекции, ассоциированным с SARS, в рандомизированном исследовании с использованием плацебо в качестве контроля; мониторинг эффективности средства-кандидата на ингибитор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина и включение терапевтически эффективного ингибитора SARS-ассоциированного воспалительного цитокина, идентифицированного таким образом, в композицию с фармацевтически приемлемым носителем.
Следующий вариант воплощения согласно изобретению обеспечивает композицию, полученную способом, включающим: введение средства-кандидата на ингибитор фактора некроза опухоли (TNF) группе пациентов, инфицированных возбудителем инфекции, ассоциированным с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS), в рандомизированном исследовании с использованием плацебо в качестве контроля; мониторинг эффективности средства-кандидата на ингибитор TNF и включение терапевтически эффективного ингибитора TNF, идентифицированного таким образом, в композицию с фармацевтически приемлемым носителем.
Следующий вариант воплощения согласно изобретению обеспечивает способ лечения пациента, страдающего тяжелым острым респираторным синдромом (SARS), включающий: введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора SARS-ассоциированного воспалительного цитокина.
Следующий вариант воплощения согласно изобретению обеспечивает способ лечения пациента, страдающего тяжелым острым респираторным синдромом (SARS), включающий: введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора TNF.
Следующий вариант воплощения согласно изобретению обеспечивает способ скрининга на ингибитор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина, включающий: введение средства-кандидата на ингибитор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина группе пациентов, инфицированных возбудителем инфекции, ассоциированным с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS), в рандомизированном исследовании с использованием плацебо в качестве контроля и мониторинг эффективности средства-кандидата на ингибитор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина для идентификации терапевтически эффективного ингибитора SARS-ассоциированного воспалительного цитокина.
И еще один вариант воплощения согласно изобретению обеспечивает способ скрининга на композицию, эффективную для лечения пациента, страдающего SARS, включающий: введение средства-кандидата на ингибитор фактора некроза опухоли (TNF) группе пациентов, инфицированных возбудителем инфекции, ассоциированным с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS), в рандомизированном исследовании с использованием плацебо в качестве контроля и мониторинг эффективности средства-кандидата на ингибитор TNF, для идентификации терапевтически эффективного ингибитора TNF.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает соединения, композиции и способы для лечения пациентов, включая людей, инфицированных патогенным агентом, ассоциированным с SARS, включая подозреваемые, вероятные и подтвержденные случаи SARS. В целях удобства изложения, термины “болезнь”, “заболевание”, “медицинское состояние”, “аномальное состояние” и т.п. используются взаимозаменяемым образом с термином “медицинское расстройство”, как относящиеся к респираторному дистресс-синдрому, особенно, когда дистресс-синдром вызван коронавирусом.
Термины “рецептор TNF ” и “TNFR” относятся к белкам, имеющим аминокислотную последовательность, по существу аналогичную природному рецептору TNF млекопитающих или аминокислотным последовательностям белков, связывающихся с TNF, и которые способны связываться с молекулами TNF и ингибировать связывание TNF с TNFR, связанным с клеточной мембраной.
Термины “выделенный” или “очищенный”, как они используются в контексте в данном описании для обозначения чистоты белка TNFR или белковых композиций, означают, что белок или композиция белка по существу не содержат других белков природного или эндогенного происхождения и содержат менее примерно 1 мас.% белковых остаточных примесей от процессов получения. Однако такие композиции могут содержать другие белки, добавленные в качестве стабилизаторов, наполнителей, эксципиентов или сопутствующих терапевтических средств. TNFR является выделенным, если он детектируется в виде одной полосы белка в полиакриламидном геле при окрашивании серебром.
“Рекомбинантный”, как этот термин используется в настоящем описании, означает, что белок получен из рекомбинантных (например, микробных или от млекопитающих) систем экспрессии. “Микробный” относится к рекомбинантным белкам, полученным в бактериальных или грибковых (например, дрожжи) системах экспрессии. Как продукт, “рекомбинантный микробный” означает белок, продуцируемый в микробной системе экспрессии, который по существу не содержит природных эндогенных веществ. Белок, экспрессируемый в большинстве бактериальных культур, например E.coli, не содержит гликана. Белок, экспрессированный в дрожжах, может иметь картину гликозилирования, отличную от картины при экспрессии в клетках млекопитающих.
“Биологически активный”, как этот термин используется повсеместно в данном описании для характеристики рецепторов TNF, означает, что конкретная молекула имеет достаточную схожесть в аминокислотной последовательности с вариантами воплощения согласно изобретению, раскрытыми в настоящей заявке, чтобы быть способной к связыванию детектируемых количеств TNF, передаче TNF стимула клетке, например, в виде компонента гибридной рецепторной конструкции, или перекрестному взаимодействию с анти-TNFR антителами, направленными против TNFR, из природных (т.е. нерекомбинантных) источников. Предпочтительно биологически активные рецепторы TNF в рамках согласно изобретению способны к связыванию более чем 0,1 нмоль TNF на нмоль рецептора, и более предпочтительно более чем 0,5 нмоль TNF на нмоль рецептора, в стандартных анализах связывания.
Как он используется в данном описании, термин “антигенсвязывающий участок” относится к части молекулы антитела, которая содержит аминокислотные остатки, взаимодействующие с антигеном и сообщающие антителу его специфичность и сродство к данному антигену. Такой участок антитела включает аминокислотные остатки “рамки считывания”, необходимые для поддержания должной конформации антигенсвязывающих остатков.
Как он используется в данном описании, термин “химерное антитело” включает моновалентные, дивалентные или поливалентные иммуноглобулины. Моновалентное химерное антитело представляет собой димер (HL)), образованный химерной Н-цепью, связанной через дисульфидные мостики с химерной L-цепью. Дивалентное химерное антитело представляет собой тетрамер (H2L2), образованный двумя HL димерами, связанными через, по меньшей мере, один дисульфидный мостик. Поливалентное химерное антитело также может быть образовано, например, с участием области Сн, которая агрегирует (например, из Н-цепи или µ-цепи IgM).
Как он используется в данном описании, термин “SARS пациент” относится к пациенту-млекопитающему, такому как человек, у которого было подтверждено заболевание SARS, или которого можно на основании эпидемиологических показателей классифицировать как случай возможного заражения SARS или с подозрением на SARS. SARS пациенты включают тех, у кого был диагностирован SARS, тех, у кого была положительная проба на инфекцию, вызванную возбудителем инфекции (патогенном), ассоциированным с SARS (например, SARS-CoV), тех, у кого на основании эпидемиологических показателей можно подозревать SARS, или тех, кто подвержен неизбежному риску заражения SARS (например, кто был подвержен или, вероятно, будет подвержен в ближайшем будущем риску заражения SARS). Термин “SARS пациент” используется в данном описании взаимозаменяемо с терминами “пациент с заболеванием SARS”, “пациент, инфицированный SARS”, “пациент с SARS”, “пациент, страдающий SARS” и другими выражениями.
Фраза “терапевтически эффективное количество”, как она используется в настоящем описании, относится к количеству, которое необходимо ввести млекопитающему-хозяину (предпочтительно человеку) в каждой отдельной дозе (как часть серии доз) для того, чтобы вызвать у подвергаемого лечению пациента ответную реакцию, снижающую клиническое действие инфекции. Это может варьировать в пределах от минимального снижения патогенной нагрузки до предотвращения инфекции. Идеально, у подлежащего лечению пациента больше не должно быть серьезных клинических проявлений инфекции. Размер дозы может варьировать в зависимости от конкретного состояния пациента. Конкретное необходимое для введения количество можно определить при рутинном экспериментировании или другим путем, что известно специалистам в данной области, руководствуясь указаниями, представленными в настоящей заявке.
Фраза “введение терапевтически эффективного количества” терапевтического средства, как она используется в настоящем описании, означает, что пациента лечат средством, используемым в количестве и в течение времени, достаточном, чтобы вызвать стабильное улучшение относительно базовой линии, по меньшей мере, одного показателя, отражающего тяжесть заболевания. Улучшение считается “стабильным”, если пациент демонстрирует улучшение, по меньшей мере, в двух случаях, разделенных одной или несколькими неделями. Степень улучшения определяют на основании проявлений или симптомов, и при определении можно также использовать опросные листы, которые выдают пациентам, например опросные листы по качеству жизни. Как он используется в данном описании, термин “фактор некроза опухоли” или “TNF” означает TNF-α и/или TNF-β.
Цитокины представляют собой молекулы белка, высвобождаемые клетками при активации антигенами, и считается, что они участвуют в межклеточном взаимодействии, действуя в качестве медиаторов иммунного ответа через взаимодействие со специфическими клеточно-поверхностными рецепторами на лейкоцитах. Существуют различные типы цитокинов, включая интерлейкины, лимфокины, интерфероны и фактор некроза опухоли (TNF).
Моноциты и макрофаги секретируют цитокины, известные как фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и фактор некроза опухоли-β (TNF-β), в ответ на эндотоксин и другие стимулы. TNF-α представляет собой растворимый гомотример, состоящий из белковых субъединиц массой 17 кДа (Smith, et al., J. Biol. Chem. 262:6951-6954 (1987)). Также существует форма предшественника TNF, который имеет массу 26 кДа (Kriegler, et al., Cell 53:45-53 (1988)). Обзор TNF см. в Beutler, et al., Nature 320:584 (1986), Old, Science 230:630 (1986), а также Le, et al., Lab. invest. 56:234.
Клетки, отличные от моноцитов и макрофагов, также продуцируют TNF-α. Например, немоноцитные клеточные линии опухоли человека продуцируют TNF (Rubin, et al., J. Exp. Med. 164:1350 (1986); Spriggs, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:6563 (1987)), CD4+ и CD8.+ периферийные T-лимфоциты крови и некоторые культивируемые T- и В-клеточные линии (Cuturi, et al., J. Exp. Med. 165:1581 (1987); Sung, et al., J. Exp. Med. 168:1539 (1988)) также продуцируют TNF-α.
TNF вызывает провоспалительное действие, приводящее к поражению ткани, например, индуцируя прокоагулирующую активность на клетках сосудистого эндотелия (Pober, et al., J. Immunol. 136:1680 (1988)), повышая адгезию нейтрофилов и лимфоцитов (Pober, et al., J. Immunol. 138:3319 (1987)) и стимулируя выделение фактора активации тромбоцитов из макрофагов, нейтрофилов и клеток сосудистого эндотелия (Camussi, el al., J. Exp. Med. 166:1390(1987)).
Полученные в последнее время данные говорят о связи TNF с инфекциями (Cerami, et al., Immunol. Today 9:28 (1988)), иммунными расстройствами, опухолевыми патологиями (Oliff, et al., Cell 50:555 (1987)), аутоиммунными патологиями и патологиями трансплантат против хозяина (Piguet, et al., J. Exp. Med. 166:1280 (1987)). Связь TNF с раком и патологиями, вызванными инфекциями, часто относят к катаболическому состоянию хозяина.
TNF также играет центральную роль в грамотрицательном сепсисе и эндотоксическом шоке (Michie, et al., Br. J. Surg. 76:670-671 (1989); Debets, et al., Second Vienna Shock Forum, p.463-466 (1989); Simpson, et al., Crit. Care Clin. 5:27-47 (1989)), включая лихорадочное состояние, недомогание, анорексию и кахексию. Эндотоксин сильно активирует продукцию моноцитов/макрофагов и секрецию TNF и других цитокинов (Kornbluth, et al., J. Immunol. 137:2585-2591 (1986)). TNF и другие продуцируемые моноцитами цитокины опосредуют метаболический и нейрогормональный ответы на эндотоксин (Michie, et al., New. Engl. J. Med. 318:1481-1486 (1988)). Введение эндотоксина пациентам-добровольцам вызывает острое заболевание с симптомами, подобными гриппу, включая лихорадку, тахикардию, повышенную скорость метаболизма и выделение гормона стресса (Revhaug, et al., Arch. Surg. 123:162-170 (1988)). Циркуляция TNF усиливается у пациентов, страдающих грамотрицательным сепсисом (Waage, et al., Lancet 1:355-357 (1987); Hammerle, et al., Second Vienna Shock Forum p. 715-718 (1989); Debets, et al., Crit. Care Med. 17:489-497 (1989); Calandra, et al., J. Infect. Dis. 161:982-987 (1990)).
Предполагаемый участок связывания с рецептором у hTNF был раскрыт Eck и Sprang (J. Biol. Chem. 264(29), 17595-17605 (1989), они идентифицировали участок связывания с рецептором у TNF-α как состоящий из аминокислот 11-13, 37-42, 49-57 и 155-157. В публикации PCT WO91/02078 (1991) описаны лиганды TNF, способные связываться с моноклональными антителами, которые имеют следующие эпитопы: по меньшей мере один из 1-20, 56-77 и 108-127; по меньшей мере один из 1-20, 56-77, 108-127 и 138-149; все из 1-18, 58-65, 115-125 и 138-149; все из 1-18 и 108-128; все из 56-79, 110-127 и 135- или 136-155; все из 1-30, 117-128 и 141-153; все из 1-26, 117-128 и 141-153; все из 22-40, 49-96 или 49-97, 11,0-127 и 136-153; все из 12-22, 36-45, 96-105 и 132-157; оба из 1-20 и 76-90; все из 22-40, 69-97, 105-128 и 135-155; все из 22-31 и 146-157; все из 22-40 и 49-98; по меньшей мере один из 22-40, 49-98 и 69-97, оба из 22-40 и 70-87.
Различные биологические эффекты TNF-α и ближайшего родственного цитокина TNF-β (лимфотоксин) опосредованы двумя трансмембранными рецепторами TNF, оба из которых были клонированы. p55-рецептор (также называемый TNF-R55, TNF-RI или TNFR-α) представляет собой гликопротеин с массой 55 кДа, который, как было показано, осуществляет сигнальную трансдукцию, результатом чего является цитотоксическая, противовирусная и пролиферативная активность TNF-α. p75-рецептор (называемый также TNF-R75, TNF-RII или TNFR-α) представляет собой гликопротеин с массой 75 кДа, который, как было показано, осуществляет трансдукцию цитотоксических и пролиферативных сигналов, а также сигналов, приводящих к секреции GM-CSF. Более подробное обсуждение см. у Aderka, et al., Isrl. J. Med, Sci. 28:126-130 (1992) (Seckinger, et al., J. Exp. Med. 167:1511-1516 (1988); Engelmann, et al., J. Biol. Chem. 264:11974-11980 (1989)); Loetscher et al., Cell 61:351-359 (Apr. 20, 1990); Schall et al., Cell 61:361-370 (Apr. 20, 1990); Nophar, et al., EMBO J. 9(10):3269-3278 (1990); Engelmann, et al., J. Biol. Chem. 265(3):1531-1536 (1990); Engelmann, et al., J. Biol. Chem. 264(20):11974-11980 (1989)); Европейская патентная публикация № 0 433 900 AI; публикация РСТ WO 92/13095; Европейская патентная публикация № 0 526 905 A2; публикация РСТ WO 92/07076; Европейская патентная публикация № 0 412 486 А1; Европейская патентная публикация № 0 398 327 A1; Европейская патентная публикация № 0 308 378 A2; переиздание США № 36755 и патенты США №№ 5395760 и 5605690.
Применение ингибиторов TNF для лечения различных заболеваний уже было описано. В частности, в области инфекционных заболеваний были сделаны попытки лечения сепсиса ингибиторами TNF. Такие попытки лечения сепсиса не были успешными. Однако ингибиторы TNF неожиданно оказались эффективными в лечении нового инфекционного заболевания SARS.
Настоящее изобретение направлено на композиции, являющиеся эффективными при лечении SARS. В частности, настоящее изобретение направлено на соединения и композиции для лечения SARS, способы идентификации соединений и композиций, эффективных для лечения SARS, и использование соединений согласно изобретению в способах лечения SARS.
В соответствии со способом воплощения настоящее изобретения включает в себя терапевтически эффективное количество ингибитора SARS-ассоциированного воспалительного цитокина в фармацевтически приемлемом носителе. Ингибитор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина предпочтительно представляет собой растворимый рекомбинантный рецептор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина, антитело к SARS-ассоциированному воспалительному цитокину, малую молекулу, воздействующую на активность SARS-ассоциированного воспалительного цитокина, SARS-ассоциированный антисмысловой олигонуклеотид или их сочетание. Более предпочтительно ингибитор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина представляет собой растворимый рекомбинантный рецептор. Рецептор-ингибитор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина предпочтительно можно идентифицировать в соответствии со способами скрининга согласно изобретению, которые описаны ниже. Следуя указаниям, представленным в настоящем описании, специалист в данной области сможет легко идентифицировать такое соединение или композицию в соответствии со способом воплощения согласно изобретению.
В соответствии со способом воплощения согласно изобретению композиции согласно изобретению включают в себя композицию, содержащую терапевтически эффективное количество ингибитора воспалительного цитокина в фармацевтически приемлемом носителе и терапевтически эффективное количество противовирусного соединения в фармацевтически приемлемом носителе.
В соответствии с другим способом воплощения композиции согласно изобретению включают в себя первое вещество, выбранное из группы, включающей в себя растворимый рекомбинантный рецептор TNF, антитело к TNF, малую молекулу, воздействующую на активность TNF, антисмысловой олигонуклеотид TNF или их сочетание. Это первое вещество необязательно объединяют со вторым веществом, выбранным из группы, включающей в себя ингибитор вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитор кодируемой вирусом протеазы, которая воздействует на процессинг вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитор прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток, где ингибитор прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток воздействует на активность гемагглютинин-эстеразы, ингибитор связывания вируса со специфическим рецептором клеточной поверхности и ингибитор индуцированных рецептором конформационных изменений в гликопротеине вирусного пика, которые ассоциированы с проникновением вируса, и их сочетание.
Композиции согласно изобретению также охватывают композиции, полученные способом, включающим в себя введение средства-кандидата на ингибитор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина группе пациентов, инфицированных возбудителем инфекции, ассоциированным с SARS, в рандомизированном исследовании с использованием плацебо в качестве контроля и мониторинг эффективности средства-кандидата на ингибитор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина. Предпочтительно рандомизированное исследование с использованием плацебо в качестве контроля представляет собой слепой метод исследования с использованием плацебо в качестве контроля или двойной слепой метод с контролем плацебо. Также настоящим изобретением охватывается композиция, полученная способом, включающим в себя введение средства-кандидата на ингибитор фактора некроза опухоли (TNF) группе пациентов, инфицированных возбудителем инфекции, ассоциированным с тяжелым острым респираторным синдромом (SARS), в рандомизированном исследовании с использованием плацебо в качестве контроля и мониторинг эффективности средства-кандидата на ингибитор TNF.
Растворимые рекомбинантные рецепторы TNF
В соответствии со способом воплощения композиция согласно изобретению включает в себя растворимый рецептор TNF, предпочтительно TNFR-Ig. Известно, что существует два разных типа TNFR: TNFR типа I (TNFRI) и TNFR типа II (TNFRII). Зрелый полноразмерный TNFRII человека представляет собой гликопротеин с молекулярной массой около 75-80 килодальтон (кДа). Зрелый полноразмерный TNFRH человека представляет собой гликопротеин с молекулярной массой около 55-60 килодальтон (кДа). Предпочтительными TNFR согласно изобретению являются растворимые формы TNFRI и TNFRII, а также растворимые TNF-связывающие белки.
Молекулы растворимого TNFR включают в себя, например, аналоги или субъединицы нативных белков, содержащих по меньшей мере 20 аминокислот, которые проявляют по меньшей мере некоторую биологическую активность, общую с TNFRI, TNFRII или TNFR-связывающими белками. Конструкции растворимого TNFR лишены трансмембранной области (и секретируются из клетки), но сохраняют способность связывания TNF. Различные биоэквивалентные белковые и аминокислотные аналоги имеют аминокислотную последовательность, соответствующую всей внеклеточной области нативного TNFR или ее части.
Эквивалентные растворимые TNFR включают в себя полипептиды, отличающиеся от этих последовательностей одним или несколькими замещениями, делециями или добавлениями, и которые сохраняют способность связывать TNF или ингибировать осуществляемую TNF сигнальную трансдукцию через связанные на клеточной поверхности белки рецепторов TNF. Аналогичные делеции можно осуществить для muTNFR. Ингибирование сигнальной трансдукции TNF можно определить путем трансфекции клеток рекомбинантными ДНК TNFR с получением экспрессии рекомбинантного рецептора. Затем осуществляют контакт клеток с TNF и изучают полученный метаболический эффект. Если в результате получают эффект, который можно отнести к действию лиганда, тогда считают, что рекомбинантный рецептор обладает активностью сигнальной трансдукции. Процедуры определения того, обладает ли полипептид активностью сигнальной трансдукции, которые можно привести в качестве примера, раскрыты у Idzerda et al., J. Exp. Med. 171:861 (1990); Curtis et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:3045 (1989); Prywes et al., EMBO L. 5:2179 (1986) и Chou et al., J. Biol. Chem. 262:1842 (1987). Альтернативно, можно также использовать первичные клетки или клеточные линии, которые экспрессируют эндогенный рецептор TNF и имеют детектируемый биологический ответ на “INF.
Номенклатура для аналогов TNFR, используемая в настоящей заявке, использует изменения к наименованию белка (например, TNFR), которые включают предшествующие этому наименованию hu (для человека) или mu (для мыши) и последующее добавление Δ (для обозначения делеции) и номер С-концевой аминокислоты. Например, huTNFRΔ 235 означает человеческий TNFR, имеющий Asp235 в качестве С-концевой аминокислоты. В отсутствие какого-либо видового обозначения человека или мыши, TNFR в родовом смысле означает TNFR млекопитающего. Подобным образом, в отсутствие какого-либо конкретного обозначения мутанта с делецией, термин TNFR означает все формы TNFR, включая мутанты и аналоги, обладающие биологической активностью TNFR.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения TNFR-Ig представляет собой TNFR:Fc, который можно вводить в форме фармацевтически приемлемой композиции, как описано в настоящей заявке. Заболевания, описанные в настоящей заявке, можно лечить путем введения TNFR:Fc один или несколько раз в неделю при помощи подкожной инъекции, хотя, если это желательно, можно использовать и другие пути введения. Одна схема введения для лечения взрослых пациентов (человека), которую можно привести в качестве примера, включает 25 мг TNFR:Fc, вводимые путем подкожной инъекции два раза в неделю или три раза в неделю в течение одной или нескольких недель, и предпочтительно в течение четырех или более недель. Альтернативно, дозу 5-12 мг/м2 или просто дозу 50 мг вводят путем подкожной инъекции один или два раза в неделю в течение одной или нескольких недель. В других вариантах осуществления изобретения SARS лечат при помощи TNFR:Fc, который используют в виде формы замедленного высвобождения, например TNFR:Fc, инкапсулированный в биосовместимом полимере, TNFR:Fc, смешанный с биосовместимым полимером (например, гидрогели для местного нанесения), и TNFR:Fc, заключенный в полупроницаемый имплантат.
Совместно с композициями, включающими в себя ингибиторы TNF-α, такие как TNFR:Fc, можно вводить и различные другие лекарственные средства. Такие лекарственные средства включают в себя НСПВЛС; DMARDs; аналгетики; стероиды для местного применения; стероиды для системного применения (например, преднизон); другие цитокины; антагонисты воспалительных цитокинов; антитела против белков поверхности Т-клеток; ретиноиды для перорального введения; салициловую кислоту и гидроксимочевину. Подходящие для таких комбинаций аналгетики включают в себя ацетаминофен, кодеин, пропоксфен напсилат, оксикодон гидрохлорид; гидрокодон битартрат и трамадол. Подходящие для таких комбинаций DMARDs включают в себя азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, гидроксихлорокин сульфат, метотрексат, лефлуномид, миноциклин, пенициламин, сульфазалазин, золото для перорального введения, золото-натрий тиомалат и ауротиоглюкозу. Подходящие для лечения с использованием таких комбинаций НСПВЛС включают в себя салициловую кислоту (аспирин) и производные салицилата; ибупрофен; индометацин; целекоксиб (CELEBREX, Pharmacia и Pfizer); рофекоксиб (VIOXX, Merck & Co. Inc.); кеторолак; намбуметон; пироксикам; напроксен; оксапрозин; сулиндак; кетопрофен; диклофенак и другие ингибиторы СОХ-1 и СОХ-2, производные пропионовой кислоты, производные уксусной кислоты, производные карбоновых кислот, производные масляной кислоты, оксикамы, пиразолы, пиразолоны, включая недавно разработанные противовоспалительные лекарственные средства.
Если антагонист воспалительного цитокина вводят совместно с TNFR:Fc, подходящие мишени для таких антагонистов включают в себя TGF β, II-6 и II-8.
Кроме того, TNFR:Fc можно использовать в сочетании со стероидами для местного применения, стероидами для системного применения, антагонистами воспалительных цитокинов, антителами против белков поверхности Т-клеток, метотрексатом, циклоспорином, гидроксимочевиной и сульфасалазином.
Подходящую дозу можно определить в соответствии с весом тела животного. Например, можно использовать дозу 0,2-1 мг/кг. Альтернативно, дозу определяют в соответствии с площадью поверхности животного, в качестве примера можно указать дозу в пределах 0,1-20 мг/м2 или больше, предпочтительно 5-12 мг/м2. Для небольших животных, таких как собаки или кошки, подходящая доза составляет 0,4 мг/кг, в предпочтительном варианте осуществления изобретения TNFR:Fc (предпочтительно сконструированный из генов, происходящих из того же вида, что и пациент) или другой растворимый TNFR миметик вводят путем инъекции или другим подходящим путем, один или несколько раз в неделю, пока не улучшится состояние животного.
Белки, являющиеся антагонистами TNF, вводят млекопитающим, предпочтительно человеку, для лечения SARS. Поскольку интерлейкины, например IL-1, IL-2 и IL-6, играют основную роль в продукции TNF, комбинированная терапия, использующая TNFR в сочетании с IL-1R и/или IL-2R, может быть предпочтительной для лечения связанных с TNF клинических показаний. При лечении человека предпочтительным является растворимый человеческий TNFR. В соответствии с настоящим изобретением для лечения TNF-зависимых воспалительных заболеваний, таких как артрит, можно использовать любой из IL-1R типа I или IL-2R типа II или их сочетание. Подобным образом, можно использовать и другие типы TNF-связывающих белков.
Представленные в настоящей заявке способы включают в себя введение пациенту антагониста растворимого TNF, способного уменьшать эффективное количество эндогенного биологически активного TNF, например, путем уменьшения количества продуцируемого TNF или путем предотвращения связывания TNF с его рецептором клеточной поверхности. Антагонисты, способные ингибировать такое связывание, включают связывающиеся с рецептором пептидные фрагменты TNF, антисмысловые олигонуклеотиды или рибозимы, которые ингибируют продуцирование TNF, антитела против TNF, и рекомбинантные белки, включающие все или части рецепторов для TNF, или их модифицированные варианты, включая генетически модифицированные мутеины, мультимерные формы и композиции замедленного высвобождения.
В предпочтительных варианте воплощения согласно изобретению в качестве антагониста TNF используют растворимые TNFR. Растворимые формы TNFR могут включать в себя мономеры, гибридные белки (также называемые “химерными белками”), димеры, тримеры или мультимеры более высокого порядка. В некоторых вариантах воплощения согласно изобретению производное растворимого TNFR представляет собой производное, имитирующее TNFR с массой 75 кДа или TNFR с массой 55 кДа, которое связывается с TNF в организме пациента. Растворимые миметики TNFR можно получить из TNFR р55 или р75 или их фрагментов. TNFR, отличные от р55 и р75, также могут быть полезны для получения растворимых соединений для лечения медицинских расстройств, описанных в настоящей заявке, например TNFR, описанный в WO 99/04001. Молекулы растворимого TNFR, используемые для конструирования миметиков TNFR, например аналоги или фрагменты нативных TNFR, содержащие по меньшей мере 20 аминокислот, у которых отсутствует трансмембранная область нативного TNFR и которые способны к связыванию TNF. Антагонисты, полученные из TNFR, конкурируют за TNF с рецепторами на клеточной поверхности, ингибируя, таким образом, TNF от связывания с клетками, предотвращая посредством этого проявление им биологической активности. Связывание растворимых TNFR с TNF или LT (лимфотоксин-α, который используют взаимозаменяемо с TNF-β) можно исследовать при помощи анализа ELISA или любого другого удобного для этого анализа. Настоящим изобретением обеспечивается использование растворимых рецепторов TNF для изготовления лекарственных средств для лечения заболевания.
Растворимые полипептиды или фрагменты TNFR согласно изобретению могут быть гибридизованы со вторым полипептидом с образованием химерного белка. Второй полипептид может осуществлять промоцию спонтанного образования химерным белком димера, тримера или мультимера более высокого порядка, который способен связываться с молекулой TNF-α или LT-α и предотвращать ее связывание со связанными с клетками рецепторами. Химерные белки, используемые в качестве антагонистов, включают в себя, например, молекулы, образованные из константной области молекулы антитела и внеклеточной части TNFR. Такие молекулы в данном описании указаны как гибридные белки TNFR-Ig. Предпочтительным гибридным белком TNFR-Ig, подходящим для лечения заболеваний человека и других млекопитающих, является рекомбинантный TNFR:Fc, название, которое используют в настоящем описании, относится к “этанерсепту”, представляющий собой димер, образованный из двух молекул внеклеточной части рецептора TNF-α р75, где каждая молекула состоит из Fc части человеческого IgG1, состоящей из 235 аминокислот. Этанерсепт в настоящее время продается фирмой Immunex Corporation под торговой маркой ENBRELTM. Поскольку белковый рецептор р75, который он включает, связывается не только с TNF-α, но также и с воспалительным цитокином LT-α, этанерсепт может действовать как конкурирующий ингибитор не только TNF-α, но также и LT-α. В этом состоит отличие от антител, направленных против TNF-α, которые не могут ингибировать LT-α.
Также настоящим изобретение охватываются способы лечения, использующие соединение, включающее внеклеточную часть TNFR 55 кДа, слитую с Fc частью IgG, а также композиции и комбинации, включающие такую молекулу. Также охватываются терапевтические способы, включающие введение растворимых TNFR, полученных из внеклеточных областей молекул рецептора TNFRα, отличных от TNFR р55 и р75, например, таких как описаны в WO 99/04001, включая TNFR-Ig, полученные из такого TNFR. Другие подходящие ингибиторы TNF-α включают гуманизированное анти-TNF-α антитело, адалимумаб, доступное от Abbott Laboratories под торговой маркой HUMIRA (ранее поставлялся на рынок Knoll Pharmaceutical/BASF под торговой маркой D2E7). Композиции согласно изобретению могут включать одно или несколько из следующих лекарственных средств: инфликсимаб (также известный как Ремикад (Centocor Inc.), Трокад (Hoffmann-La Roche, RO-32-3555). Лефлуномид (также известный как Арава от фирмы Hoechst Marion Roussel), Кинерет (антагонист IL-1 рецептора, также известный как Анакинра от фирмы Amgen, Inc.).
В одном предпочтительном варианте воплощения согласно изобретению используют формы замедленного высвобождения растворимых TNFR, включая формы с замедленным высвобождением TNFR:Fc. Формы замедленного высвобождения, подходящие для использования в раскрываемых в данном описании способах, включают, но не ограничиваются этим, TNFR:Fc, инкапсулированные в медленно растворимом биосовместимом полимере (таком как микрочастицы альгината, описанные в патенте США № 6036978, или композиции полиэтилен-винилацетата и полимера молочной-глюколевой кислоты, описанные в патенте США № 6083534), смешанные с таким полимером (включая гидрогели для местного нанесения) и/или заключенные в биосовместимый полупроницаемый трансплантат. Кроме того, растворимый TNFR типа I или типа II для использования в описанных в данной заявке способах лечения может быть конъюгирован с полиэтиленгликолем (пегилированный) для продления его периода полужизни в сыворотке или для повышения количества доставляемого белка.
Малые молекулы
Другие соединения, подходящие для лечения заболеваний, описанных в настоящей заявке, включают малые молекулы, такие как талидомид или аналоги талидомида, пентоксифеллин или ингибиторы металлопротеиназы матрикса (ММР) или другие малые молекулы. Подходящие ингибиторы ММР включают, например, ингибиторы, описанные в патентах США №№ 5883131, 5863949 и 5861510, а также меркаптоалкилпептидильные соединения, описанные в патенте США № 5872146. Другие малые молекулы, способные снижать продукцию TNF, включают, например, молекулы, описанные в патентах США №№ 5508300, 5596013 и 5563143, любую из которых можно вводить в сочетании с ингибиторами TNF, такими как растворимые TNFR или антитела против TNF. Дополнительные малые молекулы, полезные для лечения TNF-опосредованных заболеваний, описанных в настоящей заявке, включают ингибиторы ММР, описанные в патентах США №№ 5747514, 5691382, а также описанные как производные гидроксамовой кислоты в патенте США № 5821262. Заболевания, описанные в настоящей заявке, также можно лечить с использованием малых молекул, которые ингибируют фосфодиэстеразу IV и продукцию TNF, например замещенных оксимных производных (WO 96/00215), хинолинсульфонамидов (патент США № 5834485), арилфурановых производных (WO99/18095) и гетеробициклических производных (WO 96/01825; GB 2291422 А). Полезными также являются производные тиазола, которые подавляют TNF и IFNδ (WO 99/15524), а также производные ксантина, которые подавляют TNF и другие провоспалительные цитокины (см., например, патент США № 5118500, патент США № 5096906 и патент США № 5196430). Дополнительные малые молекулы, полезные для лечения описанных в настоящей заявке состояний, включают молекулы, описанные в патенте США № 5547979.
Антисмысловые олигонуклеотиды
Ингибиторы TNF согласно изобретению также включают антисмысловые олигонуклеотиды, действие которых направлено на непосредственное блокирование трансляции мРНК путем гибридизации с мишеневой мРНК и предотвращения трансляции полипептида. Антисмысловые олигонуклеотиды пригодны для использования в лечении любых медицинских расстройств, описанных в настоящей заявке, либо отдельно, либо в сочетании с другими ингибиторами TNF, или в сочетании с другими средствами для лечения такого состояния. Антисмысловые молекулы согласно изобретению могут препятствовать трансляции TNF, рецептора TNF или фермента в путях метаболизма для синтеза TNF. Абсолютная комплементарность хотя и является желательной, но необязательна. Последовательность, “комплементарная” части нуклеиновой кислоты, как указано в настоящем описании, означает последовательность, обладающую достаточной комплементарностью, чтобы быть способной гибридизоваться с нуклеиновой кислотой, образуя стабильный дуплекс (или триплекс, как это подходяще). Способность гибридизоваться зависит как от степени комплементарности, так и от длины антисмысловой нуклеиновой кислоты. Олигонуклеотиды, комплементарные 5'-концу матрицы (message), например 5'-нетранслируемой последовательности вплоть до и включая кодон инициации AUG, должны проявлять наиболее эффективное действие по ингибированию трансляции. Однако можно использовать олигонуклеотиды, комплементарные либо 5'-, либо 3'-нетранслируемой, некодирующей области мишеневого транскрипта. Олигонуклеотиды, комплементарные 5'-нетранслируемой области мРНК, должны включать комплемент стартового кодона AUG.
Антисмысловые нуклеиновые кислоты должны быть, по меньшей мере, шесть нуклеотидов в длину, и они предпочтительно представляют олигонуклеотиды, имеющие длину в пределах от 6 до около 50 нуклеотидов. В конкретных аспектах, олигонуклеотид состоит из, по меньшей мере, 10 нуклеотидов, по меньшей мере, 17 нуклеотидов, по меньшей мере, 25 нуклеотидов или, по меньшей мере, 50 нуклеотидов. Наиболее предпочтительно они должны содержать 18-21 нуклеотидов.
Основная цепь антисмысловых олигонуклеотидов может быть химически модифицирована для продления периода полужизни олигонуклеотида в организме. Подходящие для этой цели модификации известны из уровня техники, например, такие, которые описаны в патенте США № 114517, который описывает использование для этой цели фосфоротиоатов, фосфородитиоатов, сложных фосфориловых эфиров, аминоалкилфосфотриэфиров, метил- и других алкилфосфонатов, различных фосфонатов, фосфинатов и фосфорамидатов и т.д.
Олигонуклеотиды могут представлять собой ДНК или РНК или их химерные смеси или производные или модифицированные варианты, одноцепочечные или двухцепочечные. Олигонуклеотиды могут быть модифицированы по фрагменту основания, фрагменту сахара или фосфатной основной цепи, например, для улучшения стабильности молекулы, гибридизации и т.д. Олигонуклеотид может включать другие боковые группы, такие как пептиды (например, для нацеливания на рецепторы клеток хозяина in vivo), или агенты, способствующие транспорту через клеточную мембрану (см., например, Letsinger et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:6553-6556; Lemaitre et al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84:648-652; публикацию РСТ NO. WO 88/09810, опубл. 15 декабря 1988), или агенты запускаемого гибридизацией расщепления или интеркалирующие агенты (см., например, Zon, 1988, Pharm.Res. 5:539-549). Антисмысловые молекулы должны доставляться к клеткам, которые экспрессируют мишеневый транскрипт.
Антисмысловые олигонуклеотиды можно вводить парентерально, включая внутривенные или подкожные инъекции, или их можно вводить в композициях, подходящих для перорального введения. Для доставки антисмысловых ДНК или РНК к клеткам было разработано множество способов, например, антисмысловые молекулы можно вводить путем инъекции непосредственно в ткань или место происхождения клетки, или модифицированные антисмысловые молекулы, разработанные для направленной доставки к желаемым клеткам (например, антисмысловой фрагмент, связанный с пептидами или антителами, которые специфически связываются с рецепторами или антигенами, экспрессируемыми на поверхности клетки-мишени), можно вводить системно. Однако внутриклеточные концентрации антисмыслового олигонуклеотида, достаточные для подавления трансляции эндогенных мРНК, часто трудно достижимы. Поэтому предпочтительный подход включает использование рекомбинантной ДНК конструкции, в которой антисмысловой олигонуклеотид находится под контролем сильного pol III или pol II промотора. Использование такой конструкции для трансфекции клеток-мишеней в организме пациента приведет к транскрипции достаточных количеств одноцепочечных РНК, которые будут образовывать комплементарные пары оснований с эндогенными мишеневыми генными транскриптами и, таким образом, предотвращать трансляцию мишеневой мРНК. Например, может быть введен вектор in vivo так, чтобы он захватывался клеткой и направлял транскрипцию антисмысловой РНК. Такой вектор может оставаться эписомным или быть интегрированным в хромосому, пока может осуществляться его транскрипция с продуцированием желаемой антисмысловой РНК. Такие векторы могут быть сконструированы методами рекомбинантной ДНК, являющимися стандартными в существующем уровне техники. Векторы могут быть плазмидными, вирусными или другими, известными из области техники, используемыми для репликации и экспрессии в клетках млекопитающих. Антисмысловые олигонуклеотиды, подходящие для лечения заболеваний, связанных с повышенным уровнем TNF, включают, например, анти-TNF олигонуклеотиды, описанные в патенте США № 6080580, который предлагает использование таких олигонуклеотидов в качестве кандидатов для испытания на животных моделях сахарного диабета, ревматоидного артрита, контактной чувствительности, болезни Крона, рассеянного склероза, панкреатита, гепатита и трансплантации сердца.
Молекулы рибозимов, разработанные для каталитического расщепления транскриптов мРНК, также можно использовать для предотвращения трансляции мРНК, кодирующих TNF, рецепторы TNF или ферменты, вовлеченные в синтез TNF или TNFR (см., например, РСТ WO 90/11364; патент США № 5824519). Рибозимы, которые можно использовать для этих целей, включают молотоголовые рибозимы (Haseloff и Gerlach, 1988, Nature, 334:585-591), РНК эндорибонуклеазы (далее “рибозимы Cech-типа”), такие как рибозим природного происхождения из Tetrahymena thermophila (известный как IVS или РНК L-19 IVS) (см., например, WO 88/04300; Been и Cech, 1986, Cell, 47:207-216). Рибозимы могут состоять из модифицированных олигонуклеотидов (например, для лучшей стабильности, таргетирования и т.д.) и должны доставляться к клеткам, которые экспрессируют мишеневый пептид in vivo. Предпочтительный способ доставки включает использование ДНК конструкции, кодирующей рибозим под контролем сильного конститутивного промотора pol III или pol II, так, чтобы трансфицированные клетки могли продуцировать достаточное количество рибозима для разрушения эндогенной мишеневой мРНК, ингибируя таким образом трансляцию.
В соответствии с вариантом воплощения согласно изобретению антисмысловые молекулы содержат олигодезоксинуклеотидные структуры, комплементарные последовательностям генов в вирусе, который является мишенью. Фосфоротиоатные олигонуклеотиды, комплементарные вирусной РНК, продемонстрировали ингибирование репликации вируса в клеточных культурах. ISIS 2922 представляет собой фосфоротиоатный олигонуклеотид с сильной антивирусной активностью против CMV; он комплементарен РНК области 2 предранней единицы транскрипции CMV и ингибирует синтез белка. Он был исследован как средство для лечения CMV ретинита. Неблагоприятные побочные эффекты включают витреит и точечную пигментацию ретинального эпителия.
Альтернативно, экспрессию генов, участвующих в продуцировании TNF или TNFR, можно снизить путем точного нацеливания дезоксирибонуклеотидных последовательностей, комплементарных регуляторной области гена-мишени (т.е. промотору и/или энхансерам гена-мишени) с образованием структур тройной спирали, которые предотвращают транскрипцию гена-мишени (см., например, Helene, 1991, Anticancer Drug Des., 6(6), 569-584; Helene et al., 1992, Ann.N.Y.Acad.Sci., 660, 27-36; и Maher, 1992, Bioassays 14(12), 807-815).
Антисмысловые РНК и ДНК, рибозим, молекулы, имеющие структуру тройной спирали, и т.д. согласно изобретению можно получить способом, известным из уровня техники как способ синтеза молекул ДНК и РНК, включая, например, химический твердофазный синтез с использованием фосфорамидита. Олигонуклеотиды можно синтезировать стандартными методами, известными из уровня техники. Например, с использованием автоматизированного синтезатора ДНК (например, коммерчески доступного от Biosearch, Applied Biosystems, и т.п.). В качестве примера, фосфоротиоатные олигонуклеотиды можно синтезировать методом Stein et al., 1988, Nucl. Acids Res. 16:3209, а метилфосфонатные олигонуклеотиды можно получить, как описано Sarin et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:7448-7451. Альтернативно, молекулы РНК могут быть получены путем транскрипции последовательностей ДНК in vitro и in vivo, кодирующих антисмысловую молекулу РНК. Такие последовательности ДНК могут быть включены в различные векторы, которые включают подходящие РНК-полимеразные промоторы, такие как Т7 или SP6 полимеразные промоторы. Альтернативно, антисмысловые кДНК конструкции, которые синтезируют антисмысловую РНК конститутивно или индуцибельно, в зависимости от используемого промотора, могут быть стабильно введены в клеточные линии.
Экспрессию эндогенного гена-мишени можно также снизить путем инактивации или “нокаута” гена-мишени или его промотора, используя нацеленную гомологичную рекомбинацию (см., например, Smithies, et al., 1985, Nature 317, 230-234; Thomas и Capecchi, 1987, Cell 51, 503-512; Thompson, et al., 1989, Cell 5, 313-321). Например, можно использовать мутант, нефункциональный ген-мишень (или абсолютно неродственную последовательность ДНК), фланкированный ДНК, гомологичной эндогенному гену-мишени (либо кодирующим областям, либо регуляторным областям гена-мишени), с использованием определяемого маркера и/или негативного определяемого маркера или без него, для трансфекции клеток, которые экспрессируют ген-мишень in vivo. Вставка ДНК конструкции через нацеленную гомологичную рекомбинацию приводит к инактивации гена-мишени. Такие подходы являются особенно подходящими в сельскохозяйственной области, где модификации ES (эмбриональных стволовых) клеток можно использовать для генерации потомства животных с инактивированным геном-мишенью (см., например, Thomas и Capecchi, 1987 and Thompson, 1989, выше), или в модельных организмах, таких как Caenorhabditis elegans, где прием “вмешательство РНК” (“RNAi”) (Grishok A, Tabara H, and Mello C C, 2000, Science 287 (5462): 2494-2497) или введение трансгенов (Dernburg et al., 2000, Genes Dev. 14 (13): 1578-1583) используют для ингибирования экспрессии конкретных генов-мишеней. Такой подход можно адаптировать для использования для человека при условии, что рекомбинантные ДНК конструкции непосредственно вводятся или нацеливаются на нужный участок in vivo при помощи подходящих векторов, таких как вирусные векторы.
Антитела против TNF
Настоящим изобретением охватываются поликлональные антитела, моноклональные антитела (mAb), химерные антитела, антиидиотипические (анти-Id) антитела к антителам, которые могут быть меченными в растворимой или связанной форме, а также их фрагменты, участки или производные, полученные любыми известными способами, такими как, но не ограничиваясь этим, ферментативное расщепление, пептидный синтез или рекомбинантные методы. Такие антитела против TNF согласно изобретению способны связываться с частями TNF, ингибирующими связывание TNF с рецепторами TNF.
Поликлональные антитела представляют собой гетерогенные популяции молекул антител, которые получены из сыворотки животных, иммунизированных антигеном. Моноклональное антитело включает по существу гомогенную популяцию антител, специфических к антигену, при этом такая популяция содержит по существу схожие участки связывания с эпитопом. mAb могут быть получены способами, известными специалистам в данной области. См., например, Kohler и Milstein. Nature 256:495-497 (1975); патент США № 4376110; Ausubel et al., eds., CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY, Greene Publishing Assoc. and Wiley Interscience, N.Y., (1987, 1992); Harlow and Lane ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL Cold Spring Harbor Laboratory (1988); Colligan et al., eds., Current Propocols in Immunology, Greene Publishing Assoc. and Wiley Interscience, N.Y., (1992, 1993), содержание которых включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки. Такие антитела могут относиться к любому классу иммуноглобулинов, включая IgG, IgM, IgE, IgA, GILD и любой их подкласс. Гибридому, продуцирующую mAb согласно изобретению, можно культивировать in vitro, in situ или in vivo. Продукция высоких титров mAb in vivo или in situ делает этот способ получения предпочтительным на настоящее время.
Химерные антитела представляют собой молекулы, разные части которых происходят из разных видов животных, например, можно использовать такие, которые содержат вариабельную область, происходящую из мышиного mAb, и константную области человеческого иммуноглобулина, которые в основном используют для снижения иммуногенности при введении и для увеличения выхода при получении, например, когда мышиные mAb имеют более высокий выход из гибридом, но более высокую иммуногенность у человека, например человеческие мышиные химерные mAb. Химерные антитела и способы их получения известны из уровня техники (Cabilly et al, Proc. Natl Acad. Sci. USA 81:3273-3277 (1984); Morrison et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (194), Boulianne et al., Nature 312: 643-646 (1984); Cabilly et al., Европейская патентная заявка 125023 (опубликована 14 ноября 1984); Neuberger et al., Nature 314:268-270 (1985); Taniguchi et al., Европейская патентная заявка 17/496 (опубликована 19 февраля 1985); Morrison et al., Европейская патентная заявка 173494 (опубликована 5 марта 1986); Neuberger et al., заявка PCT WO 86/01533, (опубликована 13 марта 1986); Kudo et al., Европейская патентная заявка 184187 (опубликована 11 июня 1986); Morrison et al., Европейская патентная заявка [73494 (опубликована 5 марта 1986); Sahagan et al., J. Immunol. 137:1066-1074 (1986): Robinson et al., Международная патентная заявка #PCT/US86/02269 (опубликована 7 мая 1987); Liu et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 84:3439-3443 (1987); Sun et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214-218 (1987); Better et al., Science 240:1041-1043 (1988); Harlow and Lane ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL Cold Spring Harbor Laboratory (1988)).
Поликлональные мышиные антитела к TNF описаны Cerami et al. (патентная публикация EPO 0212489, 4 марта 1987).
Rubin et al. (патентная публикация EPO 0218868, 22 апреля 1987) раскрывают мышиные моноклональные антитела к человеческому TNF, гибридомы, секретирующие такие антитела, способы получения таких мышиных антител и использование таких мышиных антител в иммуноанализе TNF.
Yone et al. (патентная публикация EPO 0288088, 26 октября 1988) раскрывает мышиные антитела против TNF, включая mAbs, и их применение в иммуноанализе для диагностики патогенов, в частности патологии Kawasaki и бактериальной инфекции.
Другие исследователи описали mAb грызунов, или рутинные mAb, специфические в отношении рекомбинантного человеческого TNF, которые обладали нейтрализующей активностью in vitro (Liang, et al., (Biochem. Biophys.Res. Comm. 137:847-854 (1986); Meager, et al., Hybridoma 6:305-311 (1987); Fendly et al., Hybridoma 6-359-369(1987); Bringman, et al., Hybridoma 6:489-507 (1987); Hirai, et al., J.Immunol.Meth. 96:57-62 (1987) Moiler, et al., (Cytokine 2:162-169 (1990)).
Как было показано, нейтрализующая антисыворотка или mAbs к TNF у млекопитающих, отличных от человека, нейтрализуют неблагоприятные физиологические изменения и предотвращают гибель после летального контрольного заражения в экспериментальной эндотоксиемии и бактериемии. Такой эффект был продемонстрирован, например, в исследованиях летальности у грызунов и модельных системах патологий приматов (Mathison, et al., J.Clin.Invest. 81:1925-1937 (1988); Beutler, et al., Science 229:869-871 (1985); Tracey, et al., Nature 330:662-664 (1987); Shimamoto, et al., Immunol. Lett. 17:311-318 (1988); Silva, et al., J. Infect. Dis. 162:421-427 (1990); Opal et al., J. Infect. Dis. 161:1148-1152 (1990); Hinshaw, et al., Circ. Shock 30:279-292 (1990)).
Антитела против TNF согласно изобретению могут включать, по меньшей мере, одну из константной области тяжелой цепи (Нс), вариабельной области тяжелой цепи (Hv), вариабельной области легкой цепи (Lv) и константных областей тяжелой цепи (Lc), при этом поликлональные Ab, моноклональные Ab, поликлональные Ab, их фрагменты и/или участки включают, по меньшей мере, одну вариабельную область тяжелой цепи (Hv) или вариабельную область легкой цепи (Lv), которая связывается с частью TNF и ингибирует и/или нейтрализует, по меньшей мере, один вид биологической активности TNF.
Антиген представляет собой молекулу или часть молекулы, с которой может связываться антитело, которая, кроме того, может индуцировать у животного продукцию антитела, способного к связыванию с эпитопом этого антигена. Антиген может иметь один эпитоп или более одного эпитопа.
Специфическая реакция, о которой говорилось выше, означает, что антиген будет взаимодействовать, очень избирательно, с его соответствующим антителом, а не с различными другими антителами, которые могут быть индуцированы другими антигенами. Предпочтительно, когда антигены, связывающиеся с антителами, фрагментами или участками антител против TNF согласно изобретению, включают, по меньшей мере, 5 аминокислот, составляющих, по меньшей мере, один из аминокислотных остатков 87-108 или оба остатка 59-80 и 8-108 hTNF-α (SEQ ID NO:1). Предпочтительные антигены, которые связываются с антителами, фрагментами и участками антител против TNF согласно изобретению, не включают аминокислоты из аминокислот 11-13, 37-42, 49-57 или 155-157 hTNF-α (SEQ ID NO:1).
Эпитоп представляет собой ту часть какой-либо молекулы, которая может распознаваться и связываться антителом на одном или нескольких связывающих антиген участков антитела. Эпитопы обычно состоят из химически активных поверхностных групп в молекулах, таких как боковые цепи аминокислот или сахаров, и имеют специфические пространственные структурные характеристики, а также специфические характеристики заряда. Под “ингибирующим и/или нейтрализующим эпитопом” подразумевается эпитоп, который при связывании с антителом приводит к утрате биологической активности молекулы или организма, содержащего такой эпитоп, in vivo, in vitro или in situ, более предпочтительно in vivo, включая, например, связывание TNF с рецептором TNF. Например, такие эпитопы включают описанные в патенте США № 6277969, который включен в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
Как он используется в данном описании, термин “химерное антитело” включает моновалентные, дивалентные или поливалентные иммуноглобулины. Моновалентное химерное антитело представляет собой димер (HL)), образованный химерной Н-цепью, связанной через дисульфидные мостики с химерной L-цепью. Дивалентное химерное антитело представляет собой тетрамер (H2L2), образованный двумя HL-димерами, связанными через, по меньшей мере, один дисульфидный мостик. Поливалентное химерное антитело также может быть образовано, например, с участием Сн области, которая агрегирует (например, из Н-цепи или µ-цепи IgM).
Мышиные и химерные антитела, фрагменты и участки согласно изобретению включают отдельные тяжелую (Н) и/или легкую (L) цепи иммуноглобулина. Химерная Н-цепь включает участок связывания антигена, полученный из Н-цепи нечеловеческого антитела, специфического в отношении TNF, который связан с, по меньшей мере, частью С области Н-цепи (СН) человека, например СН1 или СН2.
Химерная L-цепь в соответствии с настоящим изобретением включает участок связывания антигена, полученный из L-цепи ram-человеческого антитела, специфического в отношении TNF, связанный с, по меньшей мере, частью С области L-цепи (CL) человека.
Антитела, фрагменты или производные, имеющие химерные Н-цепи и L-цепи одинаковой или разной специфичности связывания вариабельной области, также можно получать путем соответствующего связывания отдельных полипептидных цепей, используя известные стадии методов, например описанных ниже методов Ausubel, Harlow и Colligan.
Анти-TNF иммунорецепторные пептиды
Иммунорецепторные пептиды согласно изобретению могут связываться с TNF-α и/или TNF-β. Иммунорецептор включает, по меньшей мере, одну тяжелую или легкую цепь иммуноглобулина, ковалентно связанную с, по меньшей мере, частью TNF рецептора. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения изобретения константная область тяжелой цепи включает, по меньшей мере, часть СН1. Конкретно, когда в иммунорецепторный пептид включена легкая цепь, тяжелая цепь должна включать область СН1, ответственную за связывание с константной областью легкой цепи.
Иммунорецепторный пептид согласно изобретению предпочтительно может включать, по меньшей мере, одну константную область тяжелой цепи и, в некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере, одну константную область легкой цепи, при этом молекула рецептора ковалентно связана с, по меньшей мере, одной из цепей иммуноглобулина. Некоторые варианты воплощения согласно изобретению включают вариабельные области легкой или тяжелой цепей. Поскольку молекула рецептора может быть связана на внутреннем участке цепи иммуноглобулина, одна цепь может иметь вариабельную область и слияние с молекулой рецептора.
Часть рецептора TNF, связанная с молекулой иммуноглобулина, способна связывать TNF-α и/или TNF-β. Поскольку внеклеточная область рецептора TNF связывает TNF, часть иммунорецептора, связанная с молекулой иммуноглобулина, состоит из, по меньшей мере, части внеклеточной области рецептора TNF.
Иммуноглобулиновый ген может происходить из любого источника позвоночных, такого как мышь, но предпочтительно он кодирует иммуноглобулин, имеющий существенный набор последовательностей, имеющих то же происхождение, что и конечный реципиент иммунорецепторного пептида. Например, если человека лечат введением молекулы согласно изобретению, предпочтительно иммуноглобулин имеет человеческое происхождение.
TNF-рецепторные конструкции для связывания с тяжелой цепью можно синтезировать, например, используя ДНК, кодирующую аминокислоты, присутствующие в клеточном домене рецептора. Предполагаемые участки рецептора для связывания с hTNF были представлены Eck и Sprange, J. Biol. Chem. 264(29), 17595-17605 (1989), которые идентифицировали участки рецептора, связывающиеся с TNF-α, как состоящие из аминокислот 11-13, 37-42, 49-57 и 155-157. В заявке PCT WO 91/02078 (дата приоритета 7 августа 1989) описаны TNF-лиганды, которые могут связываться с моноклональными антителами, имеющими следующие эпитопы, включающие в себя по меньшей мере один из 1-20, 56-77 и 108-127; по меньшей мере два из 1-20, 56-77, 108-127 и 138-149; все из 1-18, 58-65, 115-125 и 138-149; все из 1-18 и 108-128; все из 56-79, 110-127 и 135- или 136-155; все из 1-30 и 117-128 и 141-153; все из 1-26, 117-128 и 141-153; все из 22-40, 49-96 или-97, 11-127 и 136-153; все из 12-22, 36-45, 96-105 и 132-157; оба 1-20 и 76-90; все из 22-40, 69-97, 105-128 и 135-155; все из 22-31 и 146-157; все из 22-40 и 49-98; по меньшей мере один из 22-40, 9-98 и 69-97, оба 22-40 и 70-87. Таким образом, специалист в данной области, ознакомленный с настоящим описанием, сможет создать гибридные белки рецептора TNF, используя части рецептора, которые, как известно, связывают TNF.
Преимущества использования иммуноглобулинового гибридного белка (иммунорецепторного пептида) согласно изобретению включают в себя одно или несколько из следующих преимуществ: (1) возможную повышенную авидность для мультивалентных лигандов благодаря полученной бивалентности димерных гибридных белков, (2) более долгий период полужизни в сыворотке, (3) способность активировать эффекторные клетки через Fc-домен, (4) простоту очистки (например, путем хроматографии с использованием белка А), (5) сродство к TNF-α и TNF-β и (6) способность блокировать цитотоксичность TNF-α или TNF-β.
Хотя секреция гибридного белка в отсутствие легкой цепи Ig обычно возможна, основной вариант воплощения согласно изобретению предусматривает включение СН1-домена, который может давать такие преимущества, как (1) увеличенное расстояние и/или гибкость между двумя молекулами рецептора, что обеспечивает большее сродство к TNF, (2) способность создавать гибридный белок с тяжелой цепью и гибридный белок с легкой цепью, которые будут объединяться друг с другом и димеризоваться, с образованием тетравалентной (двойное слияние) молекулы рецептора, и (3) тетравалентный гибридный белок может обладать повышенным сродством и/или нейтрализующей способностью в отношении TNF по сравнению с бивалентной (одно слияние) молекулой.
Антиидиотипические антитела
В дополнение к моноклональным или химерным антителам против TNF, настоящее изобретение также направлено на антиидиотипическое (анти-Id) антитело, специфическое в отношении антитела против TNF согласно изобретению. Анти-Id антитело представляет собой антитело, распознающее уникальные детерминанты, в основном, ассоциированные с антигенсвязывающим участком другого антитела. Антитело, специфическое в отношении TNF, называют идиотипическим или Id антителом. Анти-Id можно получить иммунизацией животного того же вида и генетического типа (например, мышиная линия), что источник Id антитела, Id антителом или его антигенсвязывающим участком. Иммунизированное животное будет распознавать и отвечать на идиотипические детермининты иммунизирующего антитела и продуцировать анти-Id антитело. Анти-Id антитело также можно использовать как “иммуноген” для индукции иммунного ответа у следующего животного для продуцирования так называемого анти-анти-Id антитела. Анти-анти-Id может быть эпитопно идентичным исходному антителу, которое индуцировало анти-Id. Таким образом, используя антитела к идиотипическим детерминантам mAb, можно идентифицировать другие клоны, экспрессирующие антитела одинаковой специфичности. См., например, патент США № 4699880, который включен в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
Антиидиотипическое (анти-Id) антитело представляет собой антитело, которое распознает уникальные детерминанты, в основном, ассоциированные с антигенсвязывающим участком антитела. Анти-Id антитело можно получить иммунизацией животного того же вида и генетического типа (например, мышиная линия), что и источник mAb, моноклональным антителом, против которого хотят получить анти-Id. Иммунизированное животное будет распознавать и отвечать на идиотипические детерминанты иммунизирующего антитела путем продуцирования антитела к этим идиотипическим детерминантам (анти-Id антитело).
Следовательно, mAb, образованные против TNF, согласно изобретению можно использовать для индукции анти-Id антител у подходящих животных, таких как мыши BALB/c. Клетки селезенки таких иммунизированных мышей можно использовать для получения анти-Id гибридом, секретирующих анти-Id mAbs. Кроме того, анти-Id mAbs можно соединять с носителем, таким как гемоцианин моллюска морское блюдечко, и использовать для иммунизации других мышей BALB/c. Сыворотка этих мышей будет содержать анти-анти-Id антитела, обладающие свойствами связывания исходного mAb, специфического в отношении эпитопа TNF.
Следовательно, любое подходящее нейтрализующее TNF соединение можно использовать в способах согласно изобретению. Примеры таких TNF-нейтрализующих соединений можно выбрать из группы, состоящей из антител или их частей, специфических в отношении нейтрализации эпитопов TNF, рецепторов р55, рецепторов р75 или их комплексов, частей рецепторов TNF, связывающих TNF, пептидов, связывающих TNF, любых лекарственных средств, являющихся пептидомиметиками, которые связывают TNF, и любых лекарственных средств, являющихся органомиметиками, которые блокируют TNF.
Такие нейтрализующие TNF соединения может определить специалист в данной области путем рутинного экспериментирования, исходя из раскрытия и указаний, содержащихся в настоящей заявке.
Структурные аналоги антител против TNF и анти-TNF пептидов
Структурные аналоги антител против TNF (включая их фрагменты и участки) и антигенов (также называемых в данном описании “пептидами”), которые генерируют указанные антитела согласно изобретению, обеспечиваются при помощи известных стадий способов исходя из раскрытия и указаний, содержащихся в настоящей заявке.
Сведения о пространственной структуре белков являются существенно важными для понимания того, как они функционируют. Сведения о пространственной структуре более чем 400 белков в настоящее время доступны из баз данных о структуре белков (в отличие от примерно 15000 известных последовательностей белков в базах данных последовательностей). Анализ этих структур показывает, что они попадают в распознаваемые классы мотивов. Таким образом, можно смоделировать пространственную структуру белка исходя из гомологии белков с родственным белком известной структуры. Известно множество примеров, когда два белка, которые имеют относительно низкую гомологию последовательностей, могут иметь очень схожие пространственные структуры или мотивы.
В последнее время стало возможным определить пространственную структуру белков массой до около 15 кДа методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Для этого метода требуется только концентрированный раствор чистого белка. Не требуются никакие кристаллы или изоморфные производные. Этим методом были определены структуры различных белков. Детали определения структуры методом ЯМР хорошо известны из уровня техники (см., например, Wuthrich., NMR of Proteins and Nucleic Acids, Wiley, New York, 1986; Wuthrich, K. Science 243:45-50 (1989); Clore et al., Crit.Rev. Bioch, Molec.Biol. 24:479-564 (1989); Cooke et al., Bioassays 8:52-56 (1988)).
Применяя такой подход, собирают различные наборы данных 1Н-ЯМР 2D для антител против TNF и/или анти-TNF пептидов согласно изобретению. Такие данные делятся на два основных типа. Один тип, COSY (Conetated Spectroscopy) определяет резонансы протонов, связанных химическими связями. Такие спектры дают информацию о протонах, которые связаны тремя или менее ковалентными связями. NOESY (nuclear Overhauser enhancement spectroscopy) определяет протоны, пространственно близкие (менее чем 0,5 нм). На основании интерпретации полной системы спина вторичную структуру определяют методом NOESY. Пересекающиеся пики (ядерные эффекты Overhauser или NOE) обнаружены между остатками, являющимися смежными в первичной последовательности пептида, и могут наблюдаться для протонов, находящихся на расстоянии менее чем 0,5 нм друг от друга. Данные последовательных NOE в сочетании с константами взаимодействия амидных протонов и NOE от несмежных аминокислот, которые являются смежными с вторичной структурой, используют для характеристики вторичной структуры полипептидов. Помимо предсказания вторичной структуры NOE показывает расстояние, разделяющее протоны в пространстве, как в первичной аминокислотной последовательности, так и во вторичных структурах. Получив данные, предсказывающие третичную структуру, все данные рассматривают, экстраполируя их методом “наилучшей подгонки”.
Типы аминокислот сначала идентифицируют по химической связи. Второй этап включает определение конкретных аминокислот по пространственным связям с соседними остатками, используя для этого также известную аминокислотную последовательность. Данные о структуре затем табулируют, и они представляют собой три основных типа: NOE идентифицирует пары протонов, которые являются пространственно близкими, константы взаимодействия дают информацию о двухгранных углах, а медленно обменивающиеся амидные протоны дают информацию о положении водородных связей. Ограничения используют для компьютерного расчета структуры, используя стереометрический тип расчетов, с последующим доведением структуры с использованием ограниченной молекулярной динамики. Результатом использования таких компьютерных программ является семейство структур, которые сопоставимы с экспериментальными данными (т.е. для комплекта, включающего пару, ограничения расстояния составляют <0,5 нм). Лучше, когда структуру определяют на основании данных, и лучше, когда семейство структур может быть наложено друг на друга (т.е. лучшее разрешение структуры). В структурах, наиболее хорошо определяемых методом ЯМР, положение большой части основной цепи (т.е. амид, С-α и карбонильные атомы) и боковых цепей тех аминокислот, которые лежат схороненными в ядре молекулы, можно определить также четко, как и в структурах, полученных кристаллографией. Однако боковые цепи аминокислотных остатков, которые экспонированы на поверхности, часто хуже определяются. Возможно, это является отражением того факта, что эти поверхностные остатки являются более подвижными, и могут не иметь зафиксированного положения. (В структуре кристалла это может быть видно как плотность диффундирующих электронов.)
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением, использование данных спектроскопии ЯМР сочетают с компьютерным моделированием для выхода на структурные аналоги, по меньшей мере, частей анти-TNF антител и пептидов на основании структурного представления топографических данных. Используя такую информацию, специалисту в данной области будет понятно, как выйти на структурные аналоги анти-TNF антител и/или пептидов, например, путем рациональных замещений аминокислот, что позволяет получить пептиды, в которых сродство связывания с TNF можно модулировать в соответствии с требованиями, налагаемыми ожидаемым терапевтическим или диагностическим использованием такой молекулы, предпочтительно с достижением лучшей специфичности в отношении связывания TNF.
Альтернативно, соединения, имеющие структурные и химические особенности, подходящие в качестве терапевтических и диагностических средств против TNF, дают структурные аналоги с селективным сродством к TNF. Исследования методом молекулярного моделирования связывающихся с TNF соединений, таких как рецепторы TNF, антитела против TNF или другие связывающиеся с TNF молекулы, с использованием такой программы, как MACROMODEL (Strodinger LLC), INSIGHT (Accelrys Inc.) и DISCOVER (Accelrys Inc.), выявляют такие пространственные характеристики и ориентацию анти-TNF Abs и/или пептидов согласно изобретению. Таким образом, такие структурные аналоги согласно изобретению обеспечивают селективное количественное и качественное действие против TNF in vitro, in situ и/или in vivo.
Противовирусные соединения
В следующем варианте воплощения композиции согласно изобретению включают противовирусное соединение. Предпочтительно противовирусное соединение представляет собой антикоронавирусное соединение. Антикоронавирусное соединение предпочтительно представляет собой антитело (моноклональное, поликлональное, химерное и т.д.), ингибитор вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитор кодируемой вирусом протеазы, воздействующей на процессинг вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитор прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток, например, такой, который влияет на активность гемагглютинин-эстеразы, ингибитор связывания вируса со специфическим рецептором клеточной поверхности (например, ингибитор связывания hAPN с HCoV-229E) или ингибитор индуцированных рецептором конформационных изменений в гликопротеине вирусного пика, которые ассоциированы с проникновением вируса, и их сочетание. Более предпочтительно противовирусное соединение представляет собой моноклональное антитело против SARS-ассоциированного вируса, такого как SARS-CoV. В соответствии с вариантом воплощения согласно изобретению моноклональное антитело согласно изобретению (имеющее период полужизни около 20 дней) вводят субъекту для профилактики SARS инфекции.
Противовирусные соединения включают, например, нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTIs), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIs), и/или ингибиторы протеазы (PIs). NRTIs, которые можно вводить в сочетании с композициями согласно изобретению, включают, но не ограничиваются этим, РЕТРОВИР (Glaxo Smith Kline Inc., зидовудин/AZT), ВИДЕКС (Bristol-Myers Squibb Inc.)диданозин/ddI), ГИВИД (Hoffmann-La Roche)(залцитабин/ddC), ЗЕРИТ (Bristol-Myers Squibb, ставудин/d4T), ЭПИВИР (Glaxo Smith Kline ламивудин/3ТС, и КОМБИВИР (Glaxo Smith Kline, зидовудин/ламивудин). NNRTIs, которые можно вводить с композициями согласно изобретению, включают, но не ограничиваются этим, ВИРАМУН (Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc., невирапин), РЕСКРИПТОР (Pharmacia/Upjohn, делавирдин) и СУСТИВА (Dupont Pharma Co., эфавиренц). Ингибиторы протеазы, которые можно вводить в сочетании с композициями согласно изобретению, включают, но не ограничиваются этим, КРИКСИВАН (Merck & Co., индинавир), НОРВИР (Abbott Labs., ритонавир), ИНВИРАЗУ (Hoffmann-La Roche, саквинавир) и ВИРАСЕПТ (Agouron Pharma Inc., нелфинавир). В специальном варианте воплощения изобретения антиретровирусные средства, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и/или ингибиторы протеазы можно вводить в сочетании с композициями согласно изобретению для лечения СПИДа и/или ВИЧ-инфекции.
NRTIs включают ЛОДЕНОЗИН (F-ddA; кислотостойкий аденозин NRTI, Triangle/Abbott); КОВИРАЦИЛ (эмтрицитабин/FTC); структурно родственный ламивудину (3TC), но обладающий в 3-10 раз большей активностью in vitro, Triangle/Abbott); dOTC (BCH-10652, также структурно родственный ламивудину, сохраняет активность против существенной части тамивудин-резистентных изолятов; Biochem Pharma); Адефовир (не одобрен FDA для анти-ВИЧ терапии; Gilead Sciences); ПРЕВЕОН (Gilead Sciences Inc.) (адефовир дипивоксил, активное пролекарство адефовира, его активная форма - PMEA-pp); ТЕНОФОВИР, (bis-POC PMPA, ПРОЛЕКАРСТВО PMPA; Gilead); DAPD/DXG (АКТИВНЫЙ МЕТАБОЛИТ DAPD; Triangle/Abbott); DD4FC (родственный 3TC, обладает активностью против AZTT3C-резистентного вируса); GW420867X (Glaxo Wellcome); ЗИАГЕН (абакавир/159U89: Glaxo Wellcome Inc.); CS-87 (3'азидо-2',3'-дидезоксиуридин: WO 99/66936); и S-ацит-2-тиоэтил (SATE)-содержащие пролекарственные формы β-L-FD4C и β-L-FddC (WO 98/17281).
Другие NNRTIs включают КОЭКШН (Эмивирин/MKC-442, сильный NNRTI класса HEPT; Triangle/Abbott); КАПРАВИРИН, (AG-1549/S-1153, следующее поколение NNRTI с активностью против вирусов, содержащих K103N мутацию; Agouron); PNU-142721 (обладает в 20-50 раз большей активностью, чем его предшественник делавирдин, и является активным против K103N мутантов; Pharmacia & Upjohn); DPC-961 и DPC-963 (производные эфавиренца второго поколения, разработанные как обладающие активностью против вирусов с K103N мутацией; DuPont); GW-420867X (обладает в 25 раз большей активностью, чем HBY097, и является активным против K103N мутантов: Glaxo Wellcome), КАЛАНОЛИДA (вещество природного происхождения из каучукового дерева; активный против вирусов, содержащих одну из или обе мутации Y11C и K103N) и Прополис (WO 99/49830).
Дополнительные ингибиторы протеазы включают ЛОПИНАВИР (авт378/R; (Abbott Laboratories); BMS-232632 (азапептид; Bristol-Myers Squibb); ТИПРАНАВИР (PNU-140690, непептидный дигидропирон; Pharmacia&Upjohn); PD-178390 (непептидный дигидропирон; Parke-Davis); BMS 232-632 (азапептид; Bristol-Myers Squibb); L-756,423 (аналог индинавира; Merck); DMP-450 (циклическое соединение мочевины; Avid & DuPont 7: AG-1776 (пептидомиметик с in vitro активностью против резистентных к ингибитору протеазы вирусов; Agouron); VX-175/GW-433908 (фосфатное пролекарство ампренавира; Vertex & Glaxo Welcome); CGP61755 (Ciba) и АГЕНЕРАЗУ (ампренавир; Glaxo Wellcome Inc,).
Следующие антиретровирусные средства включают ингибиторы слияния/агенты связывания gp41. Ингибиторы слияния/агенты связывания gp41 включают T-20 t, пептид из остатков 643-678 трансмембранного белкового эктодомена gp41 ВИЧ, который связывается с gp41 в его состоянии покоя и предотвращает трансформацию в фузогенное состояние: Тримерис и Т-1249 (ингибитор слияния второго поколения; Тримерис).
Следующие антиретровирусные средства включают ингибиторы слияния/антагонисты хемокиновых рецепторов. Ингибиторы слияния/антагонисты хемокиновых рецепторов включают антагонисты CXCR4, такие как AMD 3100 (бициклам), SDF-1 и его аналоги и ALX40-4С (катионный пептид), Т22 (пептид из 18 аминокислот; Тримерис) и аналоги Т22-Т134 и TI40; антагонисты CCR5, такие как RANTES (9-68), АОР-RANTES, NNY-RANTES и ТАK-779; и антагонисты CCR5/CXCR4, такие как NSC 651016 (аналог дистамицина). Кроме того, они включают ФУЗЕОН (родовое название эуфувиртида; доступен от Hoffmann-La Roche; который блокирует способность ВИЧ инфицировать здоровые клетки CD4). Они также включают антагонисты CCR2B, CCR3 и CCR6. Агонисты хемокиновых рецепторов, такие как RANTES, SDF-1, MIP-1α, MIP-1β, также могут ингибировать слияние.
Следующие антиретровирусные средства включают ингибиторы интегразы. Ингибиторы интегразы включают дикофеоилхинные (DFQA) кислоты: L-цикориевую кислоту (дикофеоилвинная (DCTA) кислота); хинализарин (QLC) и родственные антрахиноны; ЗИНТЕВИР (Aronex Pharmaceuticals Inc.) (AR 177, олигонуклеотид, который, вероятно, действует на клеточной поверхности, а не является действительным ингибитором интегразы: Арондекс); нафтолы, такие как описанные в WO 98/50347.
Следующие антиретровирусные средства включают соединения гидроксимочевинного типа, такие как ВСХ-34 (Biocryst Pharma, Inc., ингибитор пуриннуклеозидфосфорилазы); ингибиторы рибонуклеотидредуктазы, такие как DIDOX (молекулы для Health Inc.): ингибиторы инозинмонофосфатдегидрогеназы (IMPDH), такие как VX-497 (Vertex Pharmaceutical Inc.); и микофоловые кислоты, такие как CellCept (Hoffmann-La Roche, микофенолят мофетил).
Следующие антиретровирусные средства включают ингибиторы вирусной интегразы, ингибиторы ядерной транслокации вирусного генома, такие как соединения арилен бис(метилкетон): ингибиторы проникновения ВИЧ, такие как АОР-RANTES, NNY-RANTES, гибридный белок RANTES-IgG, растворимые комплексы RANTES и гликозаминогликанов (GAG), и AMD-3100 (AnorMed Inc.); ингибиторы нуклеокапсидных цинковых пальцев, такие как дитиановые соединения: мишенями являются HIV Tat и Rev; умеренные фармакоэнхансеры, такие как АВТ-378.
В соответствии с вариантом воплощения изобретения композиции согласно изобретению могут включать другие антиретровирусные соединения, включая цитокины и лимфокины, такие как MIP-1.α, MIP-1β, SDF-1.α, IL-2; ПРОЛЕЙКИН (Chiron Corp.) (алдезлейкин/L2-7001; Chiron), IL-4, IL-10, IL-12 и IL-13; интерфероны, такие как IFN-α2a; антагонисты TNF. NF.каппа.В. GM-CSF, M-CSF и IL-10; средства, модулирующие иммунную активацию, такие как циклоспорин и преднизон; вакцины, такие как Remune (HIV Immunogen), рекомбинантный gp120 и фрагменты, бивалентный (В/Е) рекомбинантный оболочечный гликопролеин, rgp120CM235, MN rgp120, SF-2 rgp 120, gp 120/растворимый комплекс CD4, Дельта JR-FL протеин, разветвленный синтетический пептид, полученный из прерывистого gp120 C3/C4-домена, способные к слиянию (fusion-competent) иммуногены и Gag, Pol, Nef и Tat вакцины; генную терапию, например генетические супрессорные элементы (GSEs; WO 98/54366) и интракины (генетически модифицированные СС хемокины, нацеленно действующие на ER для блокирования экспрессии вновь синтезированного CCR5 (Yang et al., PNAS 94:11567-72 (1997); Chen et al., Nat. Med. 3:111-16 (1997)); антитела, такие как анти-CXCR4 антитело 12G5, анти-CCR5 антитела 2D7, 5С7, РА8, РА9, РА10, РА11, РА12 и PA14, анти-CD4 антитела Q4120 и RPA-T4, анти-CCR3 антитело 7B11, анти-gpl20 антитела 17b, 48d, 447-52D, 257-D, 268-D и 50-1, анти-Tat антитела, анти-TNF-α антитела и моноклональное антитело 33A; агонисты и антагонисты арилуглеводородных (AH) рецепторов, такие как TCDD, 3,3',4,4',5-пентахлорбифенил, 3,3'4,4'-тетрахлорбифенил и α-нафтофлавон (WO 98/30213); и антиоксиданты, такие как гамма.-L-глутамил-L-цистеинэтиловый эфир (γ-GCE; WO 99/56764).
В следующих вариантах воплощения изобретения, композиции согласно изобретению включают средства против условно-патогенных инфекций. Средства против условно-патогенных инфекций включают, но не ограничиваются этим, ТРИМЕТОПРИМ-СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ (Hoffmann-La Roche) ДАПСОН (Jacobus Pharmaceuticals), ПЕНТАМИДИН (American Pharmaceuticals Partners), АТОВАХИНОН (Glaxo SmithKline), ИЗОНИАЗИД (Becton Dickinson Microbiology System), РИФАМПИН (Bedford Labs), ПИРАЗИНАМИД (Pharmascience Inc.), ЭТАМБУТОЛ (Cadila Pharma Inc.), РИФАБУТИН (Adria Labs Inc.), КЛАРИТРОМИЦИН (Ind-Swift Labs, Ltd), АЗИТРОМИЦИН (Pfizer, Inc.), ГАНЦИКЛОВИР, ФОСКАРНЕТ (Astra Pharmaceuticals Inc.), ЦИДОФОВИР (Gilead Sciences Inc.), ФЛУКОНАЗОЛ (Pfizer Inc.) ИТРАКОНАЗОЛ (Jansseen Pharmaantica) КЕТОКОНАЗОЛ (Novopharm Ltd.), АЦИКЛОВИР (Glaxo Wellcome), ФАМЦИКЛОВИР, ПИРИМЕТАМИН (Glaxo Wellcome Inc.), ЛЕУКОВОРИН (Immunex/Amgen Inc.), НЕУПОГЕН (Amgen Inc.) (филграстим/G-CSF) и ЛЕЙКИН (Berlex Labs Inc.) (саргамостим/GM-CSF).
В соответствии с вариантом воплощения изобретения композиции согласно изобретению включают ТРИМЕТОПРИМ-СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ (Hoffmann-La Roche), ДАПСОН (Jacobus Pharmaceuticals), ПЕНТАМИДИН (American Pharmaceuticals Partners) и/или АТОВАХИНОН (Glaxo SmithKline) для профилактики или предотвращения инфекционной пневмонии, вызванной условно-патогенным вирусом Pneumocystis carinii. В других конкретных вариантах воплощения изобретения композиции согласно изобретению используют в любом сочетании с ИЗОНИАЗИДОМ (Becton Dickinson Microbiology System), РИФАМПИНОМ (Bedford Labs), ПИРАЗИНАМИДОМ (Pharmascience Inc.) и/или ЭТАМБУТОЛОМ (Cadila Pharma Inc.) для профилактики или предотвращения инфекции, вызванной условно-патогенным Mycobacterium avium complex. В других конкретных вариантах воплощения изобретения композиции согласно изобретению используют в любом сочетании с РИФАБУТИНОМ (Adria Labs Inc.), КЛАРИТРОМИЦИНОМ (Ind-Swift Labs, Ltd) и/или АЗИТРОМИЦИНОМ (Pfizer, Inc.) для профилактики или предотвращения условно-патогенной инфекции Mycobacterium tuberculosis. В других конкретных вариантах воплощения изобретения композиции согласно изобретению используют в любом сочетании с ГАНЦИКЛОВИРОМ, ФОСКАРНЕТОМ (Astra Pharmaceuticals Inc.) и/или ЦИДОФОВИРОМ (Gilehead Sciences Inc.) для профилактики или предотвращения инфекции, вызванной условно-патогенным цитомегаловирусом. В других конкретных вариантах воплощения изобретения композиции согласно изобретению используют в любом сочетании с ФЛУКОНАЗОЛОМ (Pfizer Inc.), ИТРАКОНАЗОЛОМ (Jansseen Pharmaantica) и/или КЕТОКОНАЗОЛОМ (Novopharm Ltd.) для профилактики или предотвращения условно-патогенной грибковой инфекции. В другом конкретном варианте воплощения изобретения композиции согласно изобретению используют в любом сочетании с АЦИКЛОВИРОМ (Glaxo Wellcome) и/или ФАМЦИКЛОВИРОМ для профилактики или предотвращения инфекции, вызванной условно-патогенным вирусом простого герпеса типа I и/или типа II. В следующем конкретном варианте воплощения изобретения композиции согласно изобретению используют в любом сочетании с ПИРИМЕТАМИНОМ и/или ЛЕУКОВОРИНОМ (Immunex/Amgen Inc.) для профилактики или предотвращения условно-патогенной инфекции, вызванной Toxoplasma gonidii. Еще в одном конкретном варианте воплощения изобретения композиции согласно изобретению используют в любом сочетании с ЛЕУКОВОРИНОМ (Immunex/Amgen Inc.) и/или НЕУПОГЕНОМ (Amgen Inc.) для профилактики или предотвращения условно-патогенной бактериальной инфекции.
В следующем варианте воплощения изобретения композиции согласно изобретению включают антибиотик. Антибиотики, которые можно вводить, включают, но не ограничиваются этим, амоксициллин, β-лактамазы, аминогликозиды, беталактам (гликопептид), βлактамазы, клиндамицин, хлорамфеникол, цефалоспорины, ципрофлоксацин, эритромицин, флуорохинолоны, макролиды, метронидазол, пенициллины, хинолоны, рапамицин, рифампин, стрептомицин, сультонамид, тетрациклины, тримтетоприм, триметоприм-сульфаметоксазол и ванкомицин.
В соответствии с вариантом воплощения изобретения композиции согласно изобретению включают иммуностимулирующие средства. Иммуностимулирующие средства можно вводить в сочетании с терапевтическими средствами согласно изобретению, и они включают, но не ограничиваются этим, левамизол (например, ЭРГАМИЗОЛ), изопринозин (например, ОСИПЛЕКС), интерфероны (например, интерферон α) и интерлейкины (например, IL-2).
В соответствии с вариантом воплощения изобретения композиции согласно изобретению включают иммуносупрессоры. Иммуносупрессоры, которые можно вводить в сочетании с терапевтическими средствами согласно изобретению, включают, но не ограничиваются этим, стероиды, циклоспорин, аналоги циклоспорина, циклофосфамид метилпреднизон, преднизон, азатиоприн, FK-506, 15-дезоксипергуалин и другие иммуносупрессоры, действие которых заключается в подавлении функции иммунореактивных Т-клеток. Другие иммуносупрессоры, которые можно вводить в сочетании с композициями согласно изобретению, включают, но не ограничиваются этим, преднизолон, метотрексат, талидомид, метоксален, рапамицин лефлуномид, мизорибин (БРЕДНИН) (Boehringer-Ingelheim Inc.), бреквинар, дезоксиспергуалин и азаспиран (SKF 105685), ОРТОКЛОН OKT (OrthoBiotech Products L.P.) 3 (муромонаб-CD3), САНДИММУН, НЕОРАЛ (Novartis Inc.), САНГДИА (Sangstat Medical Corp.) циклоспорин), ПРОГРАФ (Fujisawa Healthcare Inc.) (FK506, tacrolimus), ЦЕЛСЕПТ (Hoffmann-La Roche) (микофенолят мотефил, в котором активным метаболитом является микофеноловая кислота), IMURAN (Glaxo SmithKline) (азатиоприн), глюкокортикостероиды, адренокортикостероиды, такие как ДЕЛЬТАЗОН (UpJohn/Pharmacia) (преднизон) и ГИДЕЛЬТРАЗОЛ (DuPont, Merck & Co. Inc.) (преднизолон), ФОЛЕКС (Adria Laboratories, Inc.) и МЕКСАТ (Lederle Laboratories Inc.) метотрексат), ОКССОРАЛЕН-УЛЬТРА (ICN Pharmaceuticals, Inc.) (метокссален) и РАПАМУН (Wyeth Inc.) (сиролимус). В специальном варианте воплощения изобретения иммуносупрессоры можно использовать для предотвращения отторжения трансплантата органа или костного мозга.
В соответствии с вариантом воплощения изобретения композиции согласно изобретению включают внутривенные препараты иммуноглобулина. Внутривенные препараты иммуноглобулина, которые можно вводить, включают, но не ограничиваются этим, ГАММАР, ИВИГАМ (Baxter Inc.), САНДОГЛОБУЛИН (Novartis, Inc.) ГАММАГАРД (Baxter Corp.) S/D, АТГАМ (Pharmacia/Upjohn/Pfizer), (антитимоцитарный глобулин) и ГАММИМУН (Bayer Inc.). В соответствии с вариантом воплощения изобретения композиции согласно изобретению вводят в сочетании с внутривенными препаратами иммуноглобулина при трансплантационной терапии (например, трансплантации костного мозга).
В некоторых вариантах воплощения изобретения композиции согласно изобретению включают противовоспалительное средство. Противовоспалительные средства, которые можно вводить, включают, но не ограничиваются этим, кортикостероиды (например, β-метазон, будезонид, кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (например, диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенопрофен, флоктафенин, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, меклофенамид, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, теноксикам, тиапрофеновая кислота и толметин), а также антигистаминные средства, производные аминоарилкарбоновой кислоты, производные арилуксусной кислоты, производные арилмасляной кислоты, производные арилкарбоновой кислоты, производные арилпропионовой кислоты, пиразолы, пиразолоны, производные салициловой кислоты, тиазинкарбоксамиды, ε-ацетамидокапроновую кислоту, S-аденозилметионин, 3-амино-4-гидроксимасляную кислоту, амиксетрин, бендазак, бензидамин, буколом, дифенпирамид, дитазол, эморфазон, гвайазулен, набуметон, нимесулид, орготеин, оксасепрол, паранилид, перизоксал, пифоксим, проквазон, проксазол и тенидап.
Иммуноглобулины
Было показано, что гипериммунный CMV иммуноглобулин аттенуирует CMV заболевание, связанное с трансплантацией почек, но он не был признан полезным для профилактики CMV заболевания у ВИЧ-инфицированных субъектов. Человеческое моноклональное антицитомегаловирусное антитело может быть полезным в качестве вспомогательного средства, используемого вместе с фоскаметом или ганцикловиром для лечения CMV ретинита.
Интерфероны
Интерфероны представляют собой природные клеточные продукты, высвобождаемые из инфицированных клеток хозяина в ответ на вирусные или другие чужеродные нуклеиновые кислоты. Они определяются уже через 2 часа после инфицирования. Их сложный механизм действия еще не полностью установлен, но интерферон селективно блокирует трансляцию и транскрипцию вирусной РНК, останавливая репликацию вируса, не нарушая при этом функцию нормальных клеток хозяина.
Рекомбинантная форма эндогенного интерферона-α в настоящее время изучается на избранных пациентах, страдающих такими заболеваниями, как волосистоклеточный лейкоз, саркома Капоши, папиломавирус человека и респираторные вирусы. Ее прежде всего используют в случаях гепатита В и С. Такая терапия может помочь пациентам с активной формой HBV или гепатита С (HCV) с детектируемыми вирусными нагрузками и аномальной функцией печени.
У пациентов с HBV, соответствующих определенным критериям, 2,5-5 Ед., вводимых подкожно (sc) или внутримышечно (IM) в течение 4-6 месяцев, могут индуцировать выведение ДНК HBV и е антигена гепатита В (HBeAg) из сыворотки и привести к улучшению аномальных показателей теста функции печени и гистологии печени у 25-40% пациентов. Для случаев хронического гепатита дельта необходимы более высокие дозы от 9 до 10 млн Ед. 3 раза в неделю, и случаи рецидивов достаточно типичны. Для случаев HCV введение в течение 3-6 месяцев 3 млн Ед. до 6 млн Ед. 3 раза в неделю в течение 6-12 месяцев типично снижает уровень РНК HCV и приводит к улучшению показателей тестов функции печени и гистологии печени в 10-25% случаев. Неблагоприятные побочные эффекты включают лихорадку, озноб, слабость и миалгию, типично начинающиеся с 7-12 часов после первой инъекции и продолжающиеся в течение 12 часов. Более низкие дозы в случаях HCV дают не такие тяжелые побочные эффекты, но при этом были сообщения об ухудшении состояния, связанного с развитием гепатита. Добавление рибавирина к интерферону для лечения HCV может иметь перспективу.
Терапевтическое введение
Способы согласно изобретению включают введение пациенту композиций согласно изобретению. В соответствии с вариантом воплощения согласно изобретению пациентам, страдающим SARS, вводят ингибитор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина. В соответствии с другим вариантом воплощения согласно изобретению пациентам, страдающим SARS, вводят ингибитор TNF. Анти-TNF рекомбинантные рецепторы, mAbs, антисмысловые олигонуклеотиды, пептиды, их фрагменты или производные и малые молекулы согласно изобретению, описанные в настоящей заявке, можно вводить как отдельные терапевтические средства или в сочетании с другими терапевтическими средствами. Их можно вводить как таковые, но, как правило, их вводят с фармацевтическим носителем, выбираемым в зависимости от избранного пути введения и на основании стандартной фармацевтической практики.
Вводимая доза, конечно, будет разной, в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного средства и способ и путь его введения; возраст, состояние здоровья и вес реципиента; характер и тяжесть симптомов, тип сопутствующего лечения, частота приема и желаемый эффект. Обычно суточная доза активного ингредиента может составлять от 0,01 до 100 миллиграмм на килограмм веса тела. Обычно, доза 1,0-5, и предпочтительно 1-10 миллиграмм на килограмм веса тела в день, которую вводят в раздельных дозах 1-6 раз в день или в форме замедленного высвобождения, является эффективной для достижения желаемых результатов.
В качестве не ограничивающего изобретение примера, лечение SARS обеспечивается введением анти-TNF пептидов, моноклональных химерных и/или рутинных антител согласно изобретению, доза которых составляет 1-100 мг/кг, например 0,5, 0,9, 1,0, 1,1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 мг/кг, при введении, по меньшей мере, в один из дней 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40 или, альтернативно, по меньшей мере, в одну из недель 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20, или возможна любая их комбинация с использованием единых или раздельных доз каждые 24, 12, 8, 6, 4 или 2 часа, или любая их комбинация.
Поскольку концентрации TNF в кровотоке обычно чрезвычайно низкие, в пределах около 10 пг/мл у несептических субъектов, и достигают около 50 пг/мл у септических пациентов и около 100 пг/мл у пациентов с синдромом сепсиса (Hammerle, A. F. et al., 1989, ниже), или их можно только обнаружить на участках с TNF-опосредованной патологией, предпочтительно использование высокоаффинных и/или активных in vivo TNF-ингибирующих и/или нейтрализующих антител, их фрагментов или участков как для иммуноанализов TNF, так и для лечения TNF-опосредованной патологии. Такие антитела, фрагменты или участки предпочтительно должны обладать сродством к hTNF-α, экспрессироваться как Ka, с по меньшей мере, 108 M-1, более предпочтительно, по меньшей мере, 109 M-1, например, 108-1010 M-1, 5×108 M-1, 8×108 M-1, 2×109 M-1, 4×109 M-1, 6×109 M-1, 8×109 M-1, или возможен любой интервал или значение в пределах указанных.
Для терапии, когда пациентом является человек, предпочтительно использование высокоаффинных мышиных и химерных антител и фрагментов, участков и производных согласно изобретению, обладающих сильной TNF-α-ингибирующей и/или нейтрализующей активностью in vivo, которые блокируют TNF-индуцируемую секрецию IL-6. Также для терапии, когда пациентом является человек, предпочтительно использование таких высокоаффинных мышиных и химерных анти-TNF-α-антител и их фрагментов, участков и производных, которые блокируют TNF-индуцируемую прокоагулирующую активность, включая блокирование TNF-индуцируемой экспрессии молекул клеточной адгезии, таких как ELAM-I и ICAM-I, и блокирование митогенной активности TNF in vivo, in situ и in vitro.
Композиции согласно изобретению предпочтительно включают фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие фармацевтически приемлемые носители и/или разбавители включают любые традиционные растворители, диспергирующие среды, наполнители, твердые носители, водные растворы, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, агенты, придающие изотоничность и задерживающие абсорбцию, и т.п. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают, например, один или несколько из следующих веществ: вода, физиологический раствор, забуференный фосфатом физиологический раствор, декстроза, глицерин, этанол и т.п., а также их сочетания. Фармацевтически приемлемые носители могут также включать минорные количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие вещества или эмульгаторы, консерванты или буферы, которые обеспечивают более длительный срок хранения или большую эффективность композиции. Получение и использование фармацевтически приемлемых носителей хорошо известно из уровня техники. Настоящим изобретением предусматриваются использование в композициях согласно изобретению любых традиционных сред или веществ, если они совместимы с активным ингредиентом.
Композиции согласно изобретению можно вводить любым удобным путем, включая парентеральный, например, путем инъекции, либо подкожной, либо внутримышечной, а также пероральный или интраназальный пути введения. Способы для внутримышечной инъекции описаны Wolff et al. и Sedegah et al. Для других путей введения используют пероральные препараты, легочные препараты, суппозитории и препараты для чрескожного введения, например, без ограничения. Пероральные препараты, например, включают такие обычно используемые эксципиенты, как, например, фармацевтической чистоты маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, натрий сахарин, целлюлоза, карбонат магния и т.д., без ограничения.
Лекарственные формы (композиции), подходящие для внутреннего введения, обычно содержат от около 0,1 мг до около 500 мг активного ингредиента на единицу лекарственной формы. В таких фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве примерно 0,5-95 мас.% в расчете на общую массу композиции.
Для парентерального введения ант-TNF пептиды или антитела могут быть сформулированы в композицию раствора, суспензии, эмульсии или лиофилизированного порошка вместе с фармацевтически приемлемым парентеральным носителем. Примеры таких носителей включают воду, физиологический раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы и 5% человеческий сывороточный альбумин. Можно также использовать липосомы и неводные носители, такие как нелетучие масла. Носитель или лиофилизированный порошок могут содержать добавки, которые поддерживают изотоничность (например, хлорид натрия, маннит) и химическую стабильность (например, буферы и консерванты). Композиции стерилизуют обычными методами.
Подходящие фармацевтические носители описаны в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences, A.Osol, который является стандартным справочником в данной области. Композиции и способы согласно изобретению можно использовать в сочетании с другими видами лечения, такими как поддерживающая терапия, например, в соответствии с вариантом воплощения согласно изобретению.
В соответствии с вариантом воплощения согласно изобретению композицию согласно изобретению можно вводить пациенту вместе с внутривенными (IV) жидкостями. Например, композиции согласно изобретению могут содержаться внутри мешка, содержащего внутривенный (IV) препарат, или их можно инжектировать в систему для внутривенного (IV) вливания.
В соответствии с другим вариантом воплощения согласно изобретению композиции согласно изобретению можно вводить пациенту вместе с кислородом или другим таким лечением. Композиции согласно изобретению, например, можно вводить через распылитель.
Например, парентеральную композицию, подходящую для введения путем инъекции, получают растворением 1,5 мас.% активного ингредиента в 0,9% растворе хлорида натрия.
Для терапевтического введения ингибиторов TNF можно использовать любой эффективный путь введения. В случае инъекции ингибиторы можно вводить, например, внутрисуставным, внутривенным, внутримышечным, внутрь участка поражения, внутрибрюшинным или подкожным путем посредством болюсной инъекции или непрерывного вливания. Другие подходящие средства введения включают замедленное высвобождение из имплантатов, аэрозольную ингаляцию, глазные капли, пероральные препараты, включая пилюли, сиропы, таблетки и жевательные резинки, и препараты для местного нанесения, такие как лосьоны, гели, спреи, мази и другие подходящие средства. Альтернативно, белковоподобные ингибиторы TNF, такие как растворимый TNFR, можно вводить путем имплантации культивированных клеток, которые экспрессируют этот белок. Когда ингибитор вводят в сочетании с одним или несколькими другими биологически активными соединениями, их можно вводить одинаковым или разными путями, и можно вводить одновременно, отдельно или последовательно.
TNFR:Fc или другие TNFR, или другие ингибиторы TNF предпочтительно вводят в форме физиологически приемлемой композиции, включающей очищенный рекомбинантный белок в сочетании с физиологически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Такие носители должны быть нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях. Обычно получение таких композиций включает объединение антагониста TNF-α с буферами, антиоксидантами, такими как аскорбиновая кислота, низкомолекулярными полипептидами (такими как полипептиды, содержащие менее 10 аминокислот), белками, аминокислотами, углеводами, такими как глюкоза, сахароза или декстрины, хелатирующими агентами, такими как EDTA, глутатион, и другими стабилизаторами и эксципиентами. Примером подходящего разбавителя может служить нейтральный забуференный физиологический раствор или физиологический раствор, смешанный со специфическим сывороточным альбумином. Согласно соответствующим стандартам, принятым в данной области, можно также использовать консерванты, такие как бензиловый спирт. TNFR:Fc предпочтительно формулируют в композицию в виде лиофилизата, используя подходящие растворы эксципиентов (например, сахарозы) в качестве разбавителей. Подходящие компоненты должны быть нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях. Другие примеры компонентов, которые можно использовать в фармацевтических композициях, представлены в Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1980.
Подходящие дозы можно определить с использованием стандартных испытаний, и они могут варьировать в зависимости от избранного пути введения. Вводимое количество и частота введения зависят от таких факторов, как характер и тяжесть показаний, подлежащих лечению, желаемый ответ и возраст и состояние пациента и т.п.
В одном варианте воплощения согласно изобретению TNFR:Fc вводят раз в неделю для лечения медицинского расстройства, описанного в настоящей заявке, в другом варианте воплощения согласно изобретению его вводят, по меньшей мере, два раза в неделю, еще в одном варианте воплощения согласно изобретению его вводят, по меньшей мере, три раза в неделю. Взрослым пациентом считается субъект возраста 18 лет или старше. При введении путем инъекции эффективное количество TNFR:Fc в расчете на дозу для взрослого составляет 1-20 мг/м2 и предпочтительно около 5-12 мг/м2. Альтернативно, можно вводить просто дозу, количество которой составляет 5-100 мг/доза. Примеры такой дозы, которую вводят путем подкожной инъекции, включают 5-25 мг/доза, 25-50 мг/доза и 50-100 мг/доза. В одном варианте воплощения согласно изобретению различные показания, описанные ниже, лечат путем введения препарата, приемлемого для инъекций, содержащего TNFR:Fc в количестве 25 мг/доза, или альтернативно, содержащего 50 мг/доза. Дозы 25 мг или 50 мг можно вводить повторно. Когда используют путь введения, отличный от инъекции, дозу подходяще корректируют в соответствии со стандартной медицинской практикой. Во многих случаях улучшение состояния пациента достигается путем введения инъекцией дозы 25 мг TNFR:Fc один-три раза в неделю в течение, по меньшей мере, трех недель, или дозы 50 мг TNFR:Fc один или два раза в неделю в течение, по меньшей мере, трех недель, хотя для достижения желаемой степени улучшения могут потребоваться более длительные периоды лечения.
Для педиатрических пациентов (возраст 4-17 лет) можно использовать любую подходящую схему. Предпочтительно схема включает введение путем подкожной инъекции 0,4 мг/кг, вплоть до максимальной дозы 25 мг TNFR:Fc один или несколько раз в неделю.
Настоящее изобретение также включает введение растворимого TNFR, такого как TNFR:Fc, совместно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, которые вводят этому же пациенту в сочетании с растворимым TNFR, при этом каждое лекарственное средство вводят в соответствии со схемой введения этого лекарственного средства. “Совместное введение” охватывает одновременное или последовательное лечение компонентами комбинации, а также схемы, когда лекарственные средства чередуют или когда один компонент вводят непрерывным путем, а другой (другие) вводят с промежутками. Компоненты можно вводить в одной и той же или в разных композициях и одним и тем же или разными путями введения. Примеры совместно используемых лекарственных средств включают, но не ограничиваются этим, противовирусные средства, антибиотики, аналгетики, кортикостероиды, антагонисты воспалительных цитокинов, DMARDs и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. DMARDs можно вводить в сочетании с ингибиторами TNF-α согласно изобретению, такими как TNFR:Fc, включая азатиоприн, циклофосфамид, циклоспорин, гидроксихлорокин сульфат, метотрексат, лефлуномид, миноциклин, пенициламин, сульфазалазин и соединения золота, такие как пероральное золото, золото-натрий тиомалат и ауротиоглюкоза. Кроме того, TNFR:Fc можно объединять со вторым антагонистом TNF-α, включая антитело против TNF-α или TNFR, полученный из TNF-α пептид, который действует как конкурирующий ингибитор TNF-α (например, описанный в патенте США № 5795859 или патенте США № 6107273), гибридный белок TNFR-IgG, отличный от этанерсепта, такой как белок, содержащий внеклеточную часть рецептора TNF-α р55, растворимый TNFR, отличный от слитого с IgG белка, или другие молекулы, которые снижают уровень эндогенного TNF-α, такие как ингибиторы TNF-α превращающего фермента (см., например, патент США № 5594106), или любые малые молекулы или ингибиторы TNF-α, описанные выше, включая пентоксифилин или талидомид.
Если в качестве ингибитора TNF-α используют антитело против TNF-α, предпочтительная доза составляет 0,1-20 мг/кг, и более предпочтительно 1-10 мг/кг. Другой предпочтительный интервал для дозы анти-TNF-TNF-α- антитела составляет 0,75-7,5 мг/кг массы тела. Гуманизированные антитела являются предпочтительными, т.е. антитела, в которых только антиген-связывающая часть молекулы получена из нечеловеческого источника. Примером гуманизированного антитела для лечения описанных заболеваний является инфликсимаб (поставляемый на рынок фирмой Centocor под названием РЕМИКАД (Centocor Inc.), который является химерным IgG1.каппа моноклональным антителом с молекулярной массой примерно 149100 дальтон. Инфликсимаб состоит из человеческой константной и мышиной вариабельной областей и специфически связывается с человеческим TNF-α. Другие подходящие анти-TNF-α антитела включают гуманизированные антитела D2E7 и CDP571, а также антитела, описанные в ЕР 0 516 785 В1, патенте США № 5656272, ЕР 0 492 448 А1. Такие антитела можно вводить инъекцией или внутривенно.
В одном варианте воплощения согласно изобретению различные медицинские состояния, описанные в настоящей заявке, которые можно лечить ингибиторами TNF-α, лечат в сочетании с другим цитокином или ингибитором цитокинов. Например, растворимый TNFR, такой как TNFR:Fc, можно вводить в композиции, которая также содержит соединение, ингибирующее взаимодействие других воспалительных цитокинов с их рецепторами. Примеры ингибиторов цитокинов, используемых в сочетании с TNFR:Fc, включают, например, антагонисты TGF-β, II-6 или II-8. Ингибиторы TNF-α, такие как TNFR:Fc, также можно вводить в сочетании с цитокинами GM-CSF, IL2 и ингибиторами протеинкиназы А типа 1 для усиления Т-клеточной пролиферации у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих антиретровирусную терапию. Кроме того, ингибиторы TNF-α можно сочетать с ингибиторами IL-13 для лечения болезни Ходжкина.
Другие комбинации для лечения описанных в настоящей заявке заболеваний включают TNFR:Fc, вводимый совместно с соединениями, являющимися противовирусными средствами.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения человека, нуждающегося в таком лечении, при этом такой способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора TNF-α и ингибитора IL-6.
Настоящее изобретение также относится к использованию раскрываемых в настоящей заявке ингибиторов TNF-α, таких как TNFR:Fc, для получения лекарственного средства для профилактики или терапевтического лечения SARS.
Настоящее изобретение также обеспечивает анти-TNF соединения и композиции, включающие анти-TNF антитела (Abs) и/или анти-TNF пептиды, ингибирующие и/или нейтрализующие биологическую активность TNF in vitro, in situ или in vivo, как специфические в отношении связывания с нейтрализующими эпитопами человеческого фактора некроза опухоли-α (hTNF-α) и/или человеческого фактора некроза опухоли-β (hTNF,β). Такие анти-TNF Abs или пептиды нашли применение в лечении SARS.
Анти-TNF соединения и композиции согласно изобретению можно адаптировать как терапевтически эффективные, в силу их способности опосредовать антитело-зависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и/или комплемент-зависимую цитотоксичность (CDC), против клеток, имеющих связанный на их поверхности TNF. Для такой активности можно использовать либо эндогенный источник, либо экзогенный источник эффекторных клеток (для ADCC) или компоненты комплемента (для CDC). Мышиные и химерные антитела, фрагменты и участки согласно изобретению их фрагменты и производные можно использовать в терапевтических целях как иммуноконъюгаты (см. обзор: Dillman, R.O., Ann. Int. Med. 111:592-603 (1989)). Пептиды или Abs можно объединять с цитотоксическими белками, включая, но не ограничиваясь этим, рицин-А, токсин Pseudomonas и токсин Diphtheria. Токсины, конъюгированные с антителами или другими лигандами или пептидами, хорошо известны из уровня техники (см., например, Olsnes, S. et al., Immunol. Today 10:291-295 (1989)). Растительные и бактериальные токсины типично убивают клетки путем разрушения механизма синтеза белка.
Анти-TNF соединения и композиции согласно изобретению можно конъюгировать с другими типами терапевтических фрагментов, включая, но не ограничиваясь этим, радионуклиды, терапевтические средства, цитотоксичные вещества и лекарственные средства. Примеры радионуклидов, которые можно сочетать с антителами и доставлять in vivo на участки антигена, включают 212Bi, 132I, 186Re и 90Y, но этот перечень не является ограничивающим. Радионуклиды проявляют свое цитотоксическое действие путем локального облучения клеток, что приводит к различным внутриклеточным поражениям, как это известно в области радиотерапии.
Цитотоксические лекарственные средства, которые можно конъюгировать с анти-TNF пептидами и/или антителами и затем использовать для in vivo терапии, включают, но не ограничиваются этим, даунорубицин, доксорубицин, метотрексат, Митомицин С. Цитотоксические лекарственные средства вмешиваются в критические клеточные процессы, включая синтез ДНК, РНК и белка. Описание таких классов лекарственных средств, которые хорошо известны из уровня техники, и механизм их действия см. в Goodman, et al., Goodman and Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 8th Ed., Macmillan Publishing Co., 1990.
Анти-TNF соединения и композиции, такие как пептиды и/или антитела согласно изобретению, можно выгодно использовать в сочетании с другими моноклональными или рутинными mad химерными антителами, фрагментами и участками, или с лимфокинами или гемопоэтическими факторами роста, служащими для повышения количества или активности эффекторных клеток, взаимодействующих с антителами.
Анти-TNF соединения и композиции, такие как пептиды и/или антитела, фрагменты или производные согласно изобретению, можно также использовать в сочетании с TNF терапией для блокирования нежелательных побочных эффектов TNF. Новые подходы к лечению рака включают непосредственное введение TNF пациентам, страдающим раком, или иммунотерапию, применяемую к пациентам, страдающим раком, при помощи лимфокин-активируемых киллерных (LAK) клеток (Rosenberg et al., New Eng.J.Med. 313:1485-1492 (1985)) или опухоль-инфильтрующих лимфоцитов (TIL) (Kurnic et al. (Clin.Immunol Immunopath. 38:367-380 (1986); Kradin et al., Cancer Immunol. Immunother. 24:76-85 (1987); Kradin et al., Transplant. Proc. 20:336-338 (1988)). В настоящее время проходят испытания использования модифицированных LAK клеток или TIL, которые были трансфицированы геном TNF для продуцирования больших количеств TNF. Такие терапевтические подходы, вероятно, ассоциированы с различными нежелательными побочными эффектами, которые вызываются плейотропным действием TNF, как описано в настоящей заявке и известно в соответствующих областях техники. В соответствии с настоящим изобретением такие побочные эффекты можно снизить при одновременном лечении пациента, которому вводят TNF или клетки, продуцирующие большие количества TIL, антителами, их фрагментами или производными согласно изобретению. Эффективные дозы описаны выше. Уровень доз требует корректировки в соответствии с дозой вводимых TNF или TNF-продуцирующих клеток, чтобы блокировать побочные эффекты, не блокируя основной противоопухолевый эффект TNF. Специалисту в данной области известно, как определить такие дозы без ненужного экспериментирования.
Способы скрининга
Настоящее изобретение предусматривает способы скрининга для идентификации ингибитора SARS-ассоциированного воспалительного цитокина. В соответствии с вариантом воплощения согласно изобретению способ скрининга включает в себя введение средства-кандидата на ингибитор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина группе пациентов, инфицированных возбудителем инфекции, ассоциированным с SARS, в рандомизированном исследовании с использованием плацебо в качестве контроля; мониторинг эффективности средства-кандидата на ингибитор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина. Предпочтительно средство-кандидат, являющееся ингибитором SARS-ассоциированного воспалительного цитокина, представляет собой растворимый рекомбинантный рецептор SARS-ассоциированного воспалительного цитокина, антитело к SARS-ассоциированному воспалительному цитокину, малую молекулу, влияющую на активность SARS-ассоциированного воспалительного цитокина, SARS-ассоциированный антисмысловой олигонуклеотид или их сочетание. Специалист в данной области легко сможет рутинным образом идентифицировать такое соединение, как указано выше, на основании представленных в настоящей заявке указаний.
В соответствии с другим вариантом воплощения согласно изобретению способ скрининга для идентификации композиции, эффективной для лечения SARS пациентов, включает в себя введение средства-кандидата на ингибитор TNF группе пациентов, инфицированных возбудителем инфекции, ассоциированным с SARS, в рандомизированном исследовании с использованием плацебо в качестве контроля; мониторинг эффективности средства-кандидата на ингибитор TNF. Предпочтительно средство-кандидат, являющееся ингибитором TNF, представляет собой растворимый рекомбинантный рецептор TNF, антитело к TNF, малую молекулу, влияющую на активность TNF, антисмысловой олигонуклеотид TNF или их сочетание. Специалист в данной области легко сможет рутинным образом идентифицировать такой ингибитор TNF, как указано выше, на основании представленных в настоящей заявке указаний.
В соответствии с другим вариантом воплощения согласно изобретению способ скрининга для идентификации композиции, эффективной для лечения SARS пациентов, включает в себя введение средства-кандидата, являющегося противовирусным соединением, группе пациентов, инфицированных возбудителем инфекции, ассоциированным с SARS, в рандомизированном исследовании с использованием плацебо в качестве контроля; мониторинг эффективности средства-кандидата, являющегося противовирусным соединением. Предпочтительно средство-кандидат, являющееся противовирусным соединением, представляет собой средство-кандидат, являющееся антикононавирусным соединением. Средство-кандидат, являющееся антикононавирусным соединением, предпочтительно представляет собой антитело (например, моноклональное, поликлональное, химерное и т.д.) против вируса, ингибитор вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитор кодируемой вирусом протеазы, которая воздействует на процессинг вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитор прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток, ингибитор прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток, такой как воздействующий на активность гемагглютинин-эстеразы, ингибитор связывания вируса со специфическим рецептором клеточной поверхности (например, ингибитор связывания hAPN с HcoV-229E), ингибитор индуцированных рецептором конформационных изменений в гликопротеине вирусного пика, которые ассоциированы с проникновением вируса, и их сочетание. Более предпочтительно средство-кандидат, являющееся противовирусным соединением, представляет собой моноклональное антитело против SARS-ассоциированного вируса, например SARS-CoV. Специалист в данной области легко сможет рутинным образом идентифицировать такое противовирусное соединение, эффективное для лечения SARS, как указано выше, на основании представленных в настоящей заявке указаний.
Описание конкретных вариантов воплощения изобретения настолько полно раскрывает общую суть изобретения, что другие смогут, применив специальные знания, относящиеся к данной области (включая содержание ссылочных документов, указанных в данной заявке), легко модифицировать и/или адаптировать для различных применений такие конкретные варианты воплощения, без излишнего экспериментирования, без отступления от общей концепции согласно изобретению. Поэтому такие адаптации и модификации подразумеваются как эквиваленты раскрываемых в настоящей заявке вариантов воплощения изобретения, основанные на указаниях и раскрытиях, представленных в настоящей заявке. Следует понимать, что фразеология или терминология используются в настоящей заявке только в целях описания, а не ограничения, таким образом, терминология или фразеология, используемая в настоящем описании, должна рассматриваться специалистами в свете раскрытий и указаний, представленных в заявке, в сочетании с знаниями квалифицированного специалиста среднего уровня.
Для специалиста в данной области должны быть очевидны, или он может убедиться в этом при помощи не более чем рутинного экспериментирования, многие эквиваленты конкретных вариантов воплощения изобретения, описанного в настоящей заявке, основанные на представленных в заявке указаниях. Следующие далее примеры включены в заявку для иллюстрации предпочтительных вариантов воплощения изобретения. Специалистам в данной области должно быть понятно, что приемы и способы, раскрываемые в представленных ниже примерах, представляют собой приемы и способы, которые, как было обнаружено авторами согласно изобретению, хорошо работают при практическом воплощении изобретения, и таким образом, должны рассматриваться как составляющие предпочтительные способы реализации изобретения. Однако специалистам в данной области, в свете настоящего раскрытия, должно быть понятно, что возможно различные изменения конкретных вариантов воплощения изобретения, которые описаны, с достижением при этом такого же или подобного результата, без отступления от сути и объема согласно изобретению. Представленные ниже примеры приведены для иллюстрации изобретения, а не для его ограничения.
Примеры
Пример I: In vivo эффективность растворимых рекомбинантных TNFR при лечении SARS
Растворимый рекомбинантный TNFR испытывали в рандомизированном испытании, включающем группу контроля. У пятидесяти взрослых пациентов (т.е. возраста восемнадцати лет и старше) было лабораторно подтверждено заражение SARS-CoV, и им вводили одну дозу либо 1, 5, 12, либо 20 мг/м2 TNFR:Fc. Другие шестьдесят пациентов должны были принимать 100 миллиграмм TNFR:Fc с последующим приемом либо плацебо, либо 1, 5, 12 или 20 мг TNFR:Fc. TNFR:Fc вводили в виде одной инъекции. Клиническую оценку, жизненные показатели и лабораторные параметры определяли до, во время и периодически в течение 28 дней после инфузии.
Клинический мониторинг
За пациентами наблюдали в течение 24 часов после инфузии для выявления гемодинамических изменений, лихорадки или других неблагоприятных эффектов. Исследования клинического ответа включали следующее.
Жизненные показатели регистрировали каждые 15-30 минут во время инфузии и с интервалами после инфузии. Полное физическое обследование проводили при скрининге и завершении курса лечения. Кроме того, за пациентами наблюдали при помощи стандартных лабораторных тестов, включая тесты на полную картину крови, С3 и С4 компоненты комплемента, IgG, IgM и IgA, сывороточные электролиты, креатинин, мочевину, щелочную фосфатазу, аспарагинтрасаминазу и общий билирубин. Также в каждый момент оценки делали анализ мочи и культуры для определения уровня TNF и/или присутствующего SARS-CoV.
Оценка ответа
Пациентов оценивали на ответ на лечение по состоянию на неделю 1, 2, 3, 4, 6 и 8 испытания. Оценки делались в период между 07.00 и 13 часами одним и тем же наблюдателем. Клинические оценки включают следующие параметры: температуру, ощущение субъектом респираторного дистресса, объективный анализ респираторного состояния (т.е. оценка легких), частота кашля в течение определенного периода времени, радиологическое обследование и исследование сыворотки. Кроме того, общую оценку ответа пациентов определяли по 5-бальной шкале (ухудшение, отсутствие ответа, удовлетворительный ответ, хороший ответ, отличный ответ). Позитивы сыворотки, полученные методом иммунофлуоресценции, скринировали на антитела.
Анализ цитокинов
Биоактивный TNF определяли в сыворотке, используя анализ цитотоксичности WEHI 164 clone 13 (Espevik et al., J. Imm. Methods 95:99-105 (1986). Общий IL-6 измеряли в сыворотке, используя коммерческий иммуноанализ (Medgenix Diagnostics, SA, Belgium) и сэндвичевым методом ELISA, используя моноклональные антитела. Микротитровальные планшеты покрывали моноклональным антителом LNI 314-14 при концентрации 3 мкг/мл на 18 часов при 4°С и блокировали 3% бычьим сывороточным альбумином в 0,1М забуференном фосфатом физиологическом растворе, рН 7,2. Неразбавленную сыворотку, или стандарты (рекомбинантный hIL-6, 0-8,1 мкг/мл), добавляли в лунки в двух повторах и инкубировали в течение 18 часов при 4°С. Связанный IL-6 определяли путем инкубации с моноклональным антителом LNI 110-14 после 90 минут при 37°С, а затем с меченным биотином козлиным анти-мышиным IgG2b в течение 90 минут при 37°С. Southern Biotechnology, Birmingham, Ala. Затем анализ продолжали, используя стрептавидин-щелочную фосфатазу (Southern Biotechnology) и п-нитрофенилфосфат в качестве субстрата, и оптическую плотность определяли при 405 нм.
Активность заболевания
Картину ответа для каждой из клинических оценок активности заболевания оценивали в соответствии с типичной клинической оценкой для SARS. Клинические оценки демонстрируют улучшение после лечения. Респираторный дистресс снизился от среднего через 2 дня после проникновения вируса к недели 6. Аналогичным образом, температура и другие симптомы, подобные гриппу, улучшились в течение периода 24 часа-3 недели.
Данные ответа анализировали для каждого отдельного пациента. Хотя это исследование было, прежде всего, разработано для оценки кратковременных эффектов TNF-ингибирующего лечения, мониторинг клинических и лабораторных данных стал возможным для пациентов в течение достаточно длительного периода времени. Продолжительность ответа у этих пациентов определяли как время, в течение которого наблюдали 20% (или больше) среднего улучшения в выбранных измерениях активности. Клинические и лабораторные данные, полученные у пациентов, которых лечили при помощи инфузии TNFR:Fc (каждая 10 мг/кг), сравнивали с данными, полученными от пациентов, которым вводили 4 инфузии (каждая 5 мг/кг), и использовали для иллюстрации разницы скорости и продолжительности ответа. У пациентов, которым вводили соответствующую дозу ингибитора TNF, наблюдали, по меньшей мере, примерно 20%-ное снижение респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), включая каждый из таких параметров, как хроническая легочная функция, диффузионная способность и эластичность легкого, при адекватной переносимости пациентом. Также наблюдали примерно 20% снижение смертности.
Иммунологические исследования и цитокины
Сыворотку пациентов также анализировали на присутствие биоактивного TNF, используя анализ цитотоксичности WEHI 164 clone 13 (Espevik et al., J. Imm. Methods 95:99-105 (1986). Кроме того, поскольку, как считается, продукция CRP и SAA большей частью регулируется IL-6, уровни в сыворотке этого цитокина определяли, используя 2 разных анализа: анализ Medgenix и ELISA, в котором измеряли общий IL-6.
Пример II - In vivo эффективность низкомолекулярного ингибитора для лечения SARS
В испытании, включающем группу контроля, получавшую плацебо, пациентам с SARS (у которых было лабораторно подтверждено заражение SARS-CoV) вводили следующие средства. Пятьдесят пациентов с SARS-CoV получали одну дозу либо 100, 200, 300, либо 400 миллиграмм талидомида. Другие шестьдесят пациентов принимали 100 миллиграмм талидомида с последующим приемом либо плацебо, либо 100, 200, 300 или 400 миллиграмм талидомида на килограмм веса тела. Талидомид вводили перорально. Клиническую оценку, жизненные показатели и лабораторные параметры определяли до, во время и периодически в течение 28 дней после инфузии.
Клинический мониторинг
За пациентами наблюдали в течение 24 часов после инфузии для выявления гемодинамических изменений, лихорадки или других неблагоприятных эффектов. Исследования клинического ответа включали следующее. Жизненные показатели регистрировали каждые 15-30 минут во время введения и с интервалами после введения. Полное физическое обследование проводили при скрининге и завершении курса лечения. Кроме того, за пациентами наблюдали при помощи стандартных лабораторных тестов, включая тесты на полную картину крови, С3 и С4 компоненты комплемента, IgG, IgM и IgA, сывороточные электролиты, креатинин, мочевину, щелочную фосфатазу, аспарагинтрасаминазу и общий билирубин. Также в каждый момент оценки делали анализ мочи и культуры для определения уровня TNF и/или присутствующего коронавируса.
Оценка ответа
Пациентов оценивали на ответ на лечение в недели 1, 2, 3, 4, 6 и 8 испытания. Оценки делались в период между 07.00 и 13 часами одним и тем же наблюдателем. Клинические оценки включают следующие параметры: температуру, ощущение субъектом респираторного дистресса, объективный анализ респираторного состояния (т.е. оценка легких), частота кашля в течение определенного периода времени, радиологическое обследование и исследование сыворотки. Кроме того, общую оценку ответа пациентов определяли по 5-балльной шкале (ухудшение, отсутствие ответа, удовлетворительный ответ, хороший ответ, отличный ответ). Позитивы сыворотки, полученные методом иммунофлуоресценции, скринировали на антитела.
Анализ цитокинов
Биоактивный TNF определяли в сыворотке, используя анализ цитотоксичности WEHI 164 clone 13 (Espevik et al., J. Imm. Methods 95:99-105 (1986)). Общий IL-6 измеряли в сыворотке, используя коммерческий иммуноанализ (Medgenix Diagnostics, SA, Belgium), и сэндвичевым методом ELISA, используя моноклональные антитела. Микротитровальные планшеты покрывали моноклональным антителом LNI 314-14 при концентрации 3 мкг/мл на 18 часов при 4°С и блокировали 3% бычьим сывороточным альбумином в 0,1М забуференном фосфатом физиологическом растворе, рН 7,2. Неразбавленную сыворотку, или стандарты (рекомбинантный hIL-6, 0-8,1 мкг/мл), добавляли в лунки в двух повторах и инкубировали в течение 18 часов при 4°С. Связанный IL-6 определяли путем инкубации с моноклональным антителом LNI 110-14 после 90 минут при 37°С, а затем с меченным биотином козлиным анти-мышиным IgG2b в течение 90 минут при 37°С. Southern Biotechnology, Birmingham, Ala). Затем анализ продолжали, используя стрептавидин-щелочную фосфатазу (Southern Biotechnology) и п-нитрофенилфосфат в качестве субстрата, и оптическую плотность определяли при 405 нм.
Активность заболевания
Картину ответа для каждой из клинических оценок активности заболевания оценивали в соответствии с типичной клинической оценкой для SARS. Клинические оценки демонстрируют улучшение после лечения талидомидом. Респираторный дистресс снижался от среднего через 2 дня после проникновения вируса до недели 6. Аналогичным образом, температура и другие симптомы, подобные гриппу, улучшались в течение периода 24 часа-3 недели.
Данные ответа анализировали для каждого отдельного пациента. Хотя это исследование было, прежде всего, разработано для оценки кратковременных эффектов TNF-ингибирующего лечения, мониторинг клинических и лабораторных данных стал возможным для пациентов в течение достаточно длительного периода времени. Продолжительность ответа у этих пациентов определяли как продолжительность 20%-ного (или больше) среднего улучшения в выбранных измерениях активности. Клинические и лабораторные данные, полученные у пациентов, которых лечили при помощи инфузии талидомида (каждая 10 мг/кг), сравнивали с данными, полученными от пациентов, которым вводили 4 инфузии (каждая 5 мг/кг), и использовали для иллюстрации разницы скорости и продолжительности ответа. У пациентов, которым вводили подходящую дозу ингибитора TNF, наблюдали, по меньшей мере, примерно 20%-ное снижение респираторного дистресс-синдрома взрослых (ARDS), включая каждый из таких параметров, как хроническая легочная функция, диффузионная способность и эластичность легкого, при адекватной переносимости пациентом. Также наблюдали примерно 20% снижение смертности.
Иммунологические исследования и цитокины
Сыворотку пациентов также анализировали на присутствие биоактивного TNF, используя анализ цитотоксичности WEHI 164 clone 13 (Espevik et al., J. Imm. Methods 95:99-105 (1986)). Кроме того, поскольку, как считается, продукция CRP и SAA в большой степени регулируется IL-6, уровни в сыворотке этого цитокина определяли, используя 2 разных анализа: анализ Medgenix и ELISA, в котором измеряли общий IL-6.
Имея полное описание согласно изобретению, специалисту в данной области должно быть очевидно, что возможны его различные изменения и модификации, без отступления от сути и объема изобретения, как оно описано в данной заявке. Выше описаны предпочтительные варианты воплощения согласно изобретению вместе с некоторыми возможными альтернативами. Однако эти варианты воплощения представлены только в качестве примера согласно изобретению и не являются его ограничением.
Claims (43)
1. Фармацевтическая композиция для лечения тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), включающая в себя терапевтически эффективное количество растворимого рекомбинантного рецептора TNF-α или талидомида в фармацевтически приемлемом носителе.
2. Композиция по п.1, где указанный растворимый рекомбинантный рецептор TNF-α является слитым с иммуноглобулином (TNFR-Ig).
3. Композиция по п.1, дополнительно включающее антитело к TNF-α.
4. Композиция по п.3, где антитело является моноклональным антителом.
5. Композиция по п.3, где антитело является поликлональным антителом.
6. Композиция по п.3, где антитело является химерным антителом.
7. Композиция по п.3, где антитело является гуманизированным антителом.
8. Композиция по п.7, где антитело представляет собой адалимумаб (HUMIRA).
9. Композиция по п.1, где талидомид воздействует на активность фактора некроза опухоли (TNF), препятствуя связыванию TNF-α с TNFR.
10. Композиция по п.1, дополнительно включающая в себя противовирусное соединение в фармацевтически приемлемом носителе.
11. Композиция по п.10, где противовирусное соединение представляет собой анти-коронавирусное соединение.
12. Композиция по п.11, где анти-коронавирусное соединение представляет собой ингибитор вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитор кодируемой вирусом протеазы, воздействующей на процессинг вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитор прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток, где ингибитор прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток воздействует на активность гемагглютинин-эстеразы, ингибитор связывания вируса со специфическим рецептором клеточной поверхности, ингибитор индуцированных рецептором конформационных изменений в шипе вирусного гликопротеина, которые ассоциированы с проникновением вируса, и их сочетания.
13. Композиция по п.11, где анти-коронавирусное соединение является ингибитором вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы.
14. Композиция по п.11, где анти-коронавирусное соединение является ингибитором кодируемой вирусом протеазы, которая воздействует на процессинг вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы.
15. Композиция по п.11, где анти-коронавирусное соединение является ингибитором прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток.
16. Композиция по п.15, где ингибитор прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток воздействует на активность гемагглютинин-эстеразы.
17. Композиция по п.11, где анти-коронавирусное соединение действует как ингибитор связывания вируса со специфическим рецептором клеточной поверхности.
18. Композиция по п.11, где анти-коронавирусное соединение ингибирует связывание hAPN с HCoV-229E.
19. Композиция по п.11, где анти-коронавирусное соединение действует как ингибитор индуцированных рецептором конформационных изменений в шипе вирусного гликопротеина, которые ассоциированы с проникновением вируса.
20. Композиция по п.1, где указанная композиция содержит форму замедленного высвобождения указанного растворимого рекомбинантного рецептора TNF-α.
21. Композиция по п.2, где указанный TNFR-Ig представляет собой TNFR-Fc.
22. Композиция по п.19, где указанный TNFR-Fc представляет собой этанерсепт.
23. Композиция для лечения тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), включающая в себя
первое вещество, содержащее растворимый рекомбинантный рецептор TNF-α или талидомид, и
второе вещество, выбранное из группы, состоящей из ингибитора вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитора кодируемой вирусом протеазы, воздействующей на процессинг вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитора прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток, где ингибитор прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток воздействует на активность гемагглютинин-эстеразы, ингибитора связывания вируса со специфическим рецептором клеточной поверхности, ингибитора индуцированных рецептором конформационных изменений в шипе вирусного гликопротеина, которые ассоциированы с проникновением вируса, и их сочетаний.
первое вещество, содержащее растворимый рекомбинантный рецептор TNF-α или талидомид, и
второе вещество, выбранное из группы, состоящей из ингибитора вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитора кодируемой вирусом протеазы, воздействующей на процессинг вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитора прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток, где ингибитор прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток воздействует на активность гемагглютинин-эстеразы, ингибитора связывания вируса со специфическим рецептором клеточной поверхности, ингибитора индуцированных рецептором конформационных изменений в шипе вирусного гликопротеина, которые ассоциированы с проникновением вируса, и их сочетаний.
24. Применение композиции по п.1 для получения лекарственного средства, эффективного для применения при лечении тяжелого острого респираторного синдрома (SARS).
25. Применение композиции по п.1 для получения лекарственного средства, эффективного для применения при лечении инфекции SARS-ассоциированного коронавируса (SARS-CoV).
26. Способ лечения пациента, страдающего тяжелым острым респираторным синдромом (SARS), включающий в себя введение пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.1.
27. Способ получения композиции для лечения тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), включающий в себя смешивание терапевтически эффективного количества растворимого рекомбинантного рецептора TNF-α или талидомида с фармацевтически приемлемым наполнителем.
28. Способ по п.27, дополнительно включающий добавление противовирусного соединения.
29. Способ по п.28, где указанное противовирусное соединение представляет собой анти-коронавирусное соединение.
30. Способ по п.29, где анти-коронавирусное соединение представляет собой ингибитор вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитор кодируемой вирусом протеазы, воздействующей на процессинг вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, ингибитор прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток, где ингибитор прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток воздействует на активность гемагглютинин-эстеразы, ингибитор связывания вируса со специфическим рецептором клеточной поверхности, ингибитор индуцированных рецептором конформационных изменений в шипе вирусного гликопротеина, которые ассоциированы с проникновением вируса, и их сочетания.
31. Способ по п.29, где анти-коронавирусное соединение является ингибитором вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы.
32. Способ по п.29, где анти-коронавирусное соединение является ингибитором кодируемой вирусом протеазы, которая воздействует на процессинг вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы.
33. Способ по п.29, где анти-коронавирусное соединение является ингибитором прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток.
34. Способ по п.33, где ингибитор прорастания или высвобождения коронавируса из инфицированных клеток воздействует на активность гемагглютинин-эстеразы.
35. Способ по п.29, где анти-коронавирусное соединение действует как ингибитор связывания вируса со специфическим рецептором клеточной поверхности.
36. Способ по п.29, где анти-коронавирусное соединение ингибирует связывание hAPN с HCoV-229E.
37. Способ по п.29, где анти-коронавирусное соединение действует как ингибитор индуцированных рецептором конформационных изменений в шипе вирусного гликопротеина, которые ассоциированы с проникновением вируса.
38. Способ по п.27, дополнительно включающий введение анти-TNF-α антитела.
39. Способ по п.38, где антитело является моноклональным антителом.
40. Способ по п.38, где антитело является поликлональным антителом.
41. Способ по п.38, где антитело является химерным антителом.
42. Способ по п.38, где антитело является гуманизированным антителом.
43. Способ по п.38, где антитело представляет собой адалимумаб (HUMIRA).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/441,059 | 2003-05-20 | ||
US10/441,059 US7892563B2 (en) | 2003-05-20 | 2003-05-20 | Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2005139730A RU2005139730A (ru) | 2006-05-10 |
RU2411042C2 true RU2411042C2 (ru) | 2011-02-10 |
Family
ID=33449934
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005139730/15A RU2411042C2 (ru) | 2003-05-20 | 2004-05-20 | Композиции и способы для лечения острого респираторного синдрома (sars) |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7892563B2 (ru) |
EP (1) | EP1624850A4 (ru) |
JP (1) | JP2007525465A (ru) |
KR (1) | KR20060023968A (ru) |
CN (1) | CN1976720A (ru) |
AU (1) | AU2004266111B8 (ru) |
BR (1) | BRPI0410467A (ru) |
CA (1) | CA2526431A1 (ru) |
IL (1) | IL171972A0 (ru) |
MX (1) | MXPA05012497A (ru) |
NO (1) | NO20056073L (ru) |
NZ (1) | NZ543655A (ru) |
RU (1) | RU2411042C2 (ru) |
WO (1) | WO2005018535A2 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2775966C1 (ru) * | 2021-11-03 | 2022-07-12 | Евгений Игнатьевич Иванов | Способ лечения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9028822B2 (en) | 2002-06-28 | 2015-05-12 | Domantis Limited | Antagonists against TNFR1 and methods of use therefor |
US20080008713A1 (en) * | 2002-06-28 | 2008-01-10 | Domantis Limited | Single domain antibodies against tnfr1 and methods of use therefor |
US9296795B2 (en) | 2003-03-07 | 2016-03-29 | Wyeth Holdings, Llc. | Polysaccharide-staphylococcal surface adhesin carrier protein conjugates for immunization against nosocomial infections |
JP4845091B2 (ja) * | 2005-08-09 | 2011-12-28 | 学校法人日本大学 | コロナウィルスの遺伝子を切断するリボザイム |
WO2008054532A2 (en) * | 2006-05-08 | 2008-05-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for treating anthrax lethality |
US8637469B2 (en) * | 2006-07-11 | 2014-01-28 | Roy C. Levitt | Rhinosinusitis prevention and therapy with proinflammatory cytokine inhibitors |
BR112012013330A2 (pt) * | 2009-12-02 | 2017-03-28 | Acceleron Pharma Inc | composições e métodos para aumentar meia vida do soro de proteínas de fusão fc |
JP5956435B2 (ja) | 2011-05-19 | 2016-07-27 | 持田製薬株式会社 | 尿検体を用いた呼吸器感染症の診断 |
US8883982B2 (en) | 2011-06-08 | 2014-11-11 | Acceleron Pharma, Inc. | Compositions and methods for increasing serum half-life |
CN111228480A (zh) * | 2020-02-24 | 2020-06-05 | 浙江正熙生物医药有限公司 | 抗人TNF-α抗体在制备用于治疗病毒感染的药物中的应用 |
WO2021186439A1 (en) * | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Bar-Ilan University | Molecules that target proteins of coronaviruses and uses thereof as anti-viral "cocktail" |
CN115666569A (zh) * | 2020-04-08 | 2023-01-31 | 诺斯楚姆制药有限责任公司 | 用于预防和/或治疗病毒感染或其相关病状的组成物和方法 |
WO2021211784A2 (en) * | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Cohbar, Inc. | Method of treating coronavirus infections |
EP4146343A4 (en) * | 2020-05-07 | 2024-05-29 | Bio Rad Laboratories Inc | SARS-COV-2 IMMUNOASSAY AND MATERIALS THEREFOR |
EP4182687A2 (en) * | 2020-07-20 | 2023-05-24 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Immunoassay for sars-cov-2 neutralizing antibodies and materials therefor |
EP3957364A1 (en) * | 2020-08-20 | 2022-02-23 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | A binding molecule specifically binding to human cd4 for use in the treatment of pulmonary diseases |
US20220273641A1 (en) * | 2020-10-07 | 2022-09-01 | Vera Mikhailov | Method for treating coronavirus infections including SARS-CoV-2 |
WO2022264097A1 (en) * | 2021-06-17 | 2022-12-22 | Lupin Limited | Pharmaceutical composition of anti-tumour necrosis factor (anti-tnf) agent for management of infectious diseases caused by coronaviruses |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
US4699880A (en) | 1984-09-25 | 1987-10-13 | Immunomedics, Inc. | Method of producing monoclonal anti-idiotype antibody |
US4720489A (en) | 1984-10-15 | 1988-01-19 | Douglas Shander | Hair growth modification with ornithine decarboxylase inhibitors |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
EP0613006A1 (en) | 1985-08-16 | 1994-08-31 | The Rockefeller University | Antibodies to cachectin and immunoassays |
US4870163A (en) | 1985-08-29 | 1989-09-26 | New York Blood Center, Inc. | Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor |
US5116742A (en) | 1986-12-03 | 1992-05-26 | University Patents, Inc. | RNA ribozyme restriction endoribonucleases and methods |
US4987071A (en) | 1986-12-03 | 1991-01-22 | University Patents, Inc. | RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods |
US5096906A (en) | 1986-12-31 | 1992-03-17 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines |
US5196430A (en) | 1986-12-31 | 1993-03-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines |
EP0288088B1 (en) | 1987-04-24 | 1994-03-09 | Teijin Limited | Detection of tumor necrosis factor; monoclonal antibody and kit |
US4904582A (en) | 1987-06-11 | 1990-02-27 | Synthetic Genetics | Novel amphiphilic nucleic acid conjugates |
IL83878A (en) | 1987-09-13 | 1995-07-31 | Yeda Res & Dev | Soluble protein corresponding to tnf inhibitory protein its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
DE3817955A1 (de) | 1988-05-27 | 1989-11-30 | Hoechst Ag | Tnf-inhibitor enthaltendes arzneimittel |
IL94039A (en) | 1989-08-06 | 2006-09-05 | Yeda Res & Dev | Antibodies to tbp - 1 and their use |
CA2017025C (en) | 1989-05-18 | 2008-07-22 | David Wallach | Tumor necrosis factor binding protein ii, its purification and antibodies thereto |
GB9413975D0 (en) | 1994-07-11 | 1994-08-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterobicyclic derivatives |
AU640400B2 (en) | 1989-08-07 | 1993-08-26 | Peptide Technology Ltd. | Tumour necrosis factor binding ligands |
US5605690A (en) | 1989-09-05 | 1997-02-25 | Immunex Corporation | Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor |
US5395760A (en) | 1989-09-05 | 1995-03-07 | Immunex Corporation | DNA encoding tumor necrosis factor-α and -β receptors |
DE69022559T2 (de) | 1989-12-13 | 1996-05-02 | Yeda Res & Dev | Expression des rekombinanten Tumor-Nekrosisfaktor-Bindungsproteins I (TBP-I). |
DE4027616A1 (de) | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur bestimmung von polymerase-aktivitaet |
GB9022648D0 (en) | 1990-10-18 | 1990-11-28 | Charing Cross Sunley Research | Polypeptide and its use |
GB9109645D0 (en) | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
GB9028123D0 (en) | 1990-12-28 | 1991-02-13 | Erba Carlo Spa | Monoclonal antibodies against human tumor necrosis factor alpha |
RU2166955C2 (ru) | 1991-01-18 | 2001-05-20 | Эмген Инк. | Способ лечения и профилактики заболеваний, обусловленных повышением уровня фактора, вызывающего некроз опухолевых клеток |
US5656272A (en) | 1991-03-18 | 1997-08-12 | New York University Medical Center | Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies |
US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
DK0593585T3 (da) | 1991-07-05 | 2002-08-19 | Peptech Ltd | Peptid, som modvirker TNF- og LPS-toksicitet |
IL99120A0 (en) | 1991-08-07 | 1992-07-15 | Yeda Res & Dev | Multimers of the soluble forms of tnf receptors,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5547979A (en) | 1992-03-30 | 1996-08-20 | Smithkline Beecham | TNF inhibition |
GB9223904D0 (en) | 1992-11-13 | 1993-01-06 | British Bio Technology | Inhibition of cytokine production |
US5594106A (en) | 1993-08-23 | 1997-01-14 | Immunex Corporation | Inhibitors of TNF-α secretion |
GB9320660D0 (en) | 1993-10-07 | 1993-11-24 | British Bio Technology | Inhibition of cytokine production |
US5508300A (en) | 1994-01-14 | 1996-04-16 | Pfizer Inc. | Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use |
DK0822186T3 (da) | 1994-01-20 | 2000-06-26 | British Biotech Pharm | L-tert-leucin-2-pyridylamid |
GB9412672D0 (en) | 1994-06-23 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
CA2192821A1 (en) | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Wayne R. Gombotz | Controlled release polypeptide compositions and methods of treating inflammatory bowel disease |
GB2291422A (en) | 1994-07-18 | 1996-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 4-phenyl-pyrido[2,3-b]pyrazin-4-ones |
US5563143A (en) | 1994-09-21 | 1996-10-08 | Pfizer Inc. | Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release |
US6107273A (en) | 1995-01-24 | 2000-08-22 | Thomas Jefferson University | Tumor necrosis factor inhibitors |
IL112834A (en) | 1995-03-01 | 2000-12-06 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions for controlled release of soluble receptors |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
WO1996033172A1 (en) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors |
US5824519A (en) | 1995-11-08 | 1998-10-20 | Medical University Of South Carolina | Tissue-specific and target RNA-specific ribozymes |
GB9607120D0 (en) | 1996-04-04 | 1996-06-12 | Chiroscience Ltd | Compounds |
BR9709105A (pt) | 1996-05-20 | 1999-08-03 | Darwin Discovery Ltd | Sulfonamidas de quinolina como inibidoras de tnf e como inobidoras de pde-iv |
WO1998017281A1 (en) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Vion Pharmaceuticals, Inc. | MONOPHOSPHATE PRODRUGS OF β-L-FD4C AND β-L-FddC AS POTENT ANTIVIRAL AGENTS |
US5833994A (en) | 1997-01-08 | 1998-11-10 | Paracelsian, Inc. | Use of the AH receptor and AH receptor ligands to treat or prevent cytopathicity of viral infection |
AU7273598A (en) | 1997-05-05 | 1998-11-27 | Regents Of The University Of California, The | Naphthols useful in antiviral methods |
US6071743A (en) | 1997-06-02 | 2000-06-06 | Subsidiary No. 3, Inc. | Compositions and methods for inhibiting human immunodeficiency virus infection by down-regulating human cellular genes |
US5883131A (en) | 1997-07-09 | 1999-03-16 | Pfizer Inc. | Cyclic sulfone derivatives |
WO1999004001A1 (en) | 1997-07-21 | 1999-01-28 | Zymogenetics, Inc. | Tumor necrosis factor receptor ztnfr-5 |
WO1999015524A1 (en) | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives |
US6020339A (en) | 1997-10-03 | 2000-02-01 | Merck & Co., Inc. | Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors |
DE19813802A1 (de) | 1998-03-27 | 1999-11-11 | Retro Tech Gmbh | Anti-virale Wirkung von Propolis durch Inhibition viraler Nukleinsäure Polymerasen |
US6251868B1 (en) | 1998-04-30 | 2001-06-26 | Teijin Limited | Method for treating a human immunodeficiency virus infection |
US6194391B1 (en) | 1998-06-24 | 2001-02-27 | Emory University | 3′-azido-2′,3′-dideoxyuridine administration to treat HIV and related test protocol |
WO2000009150A2 (en) | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Prendergast Patrick T | Cytokine and cytokine receptor, agonist, antagonist and/or antibody combination for therapeutic use |
US6080580A (en) | 1998-10-05 | 2000-06-27 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of tumor necrosis factor-α (TNF-α) expression |
US6114517A (en) | 1998-12-10 | 2000-09-05 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Methods of modulating tumor necrosis factor α-induced expression of cell adhesion molecules |
US6419934B1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-07-16 | Edward L. Tobinick | TNF modulators for treating neurological disorders associated with viral infection |
US20010021380A1 (en) | 1999-04-19 | 2001-09-13 | Pluenneke John D. | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
US6632667B1 (en) * | 1999-10-28 | 2003-10-14 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of L-selectin shedding via inhibition of tumor necrosis factor-α converting enzyme (TACE) |
US7056695B2 (en) * | 2000-03-02 | 2006-06-06 | Xencor | TNF-α variants |
CA2868614A1 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-08 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
-
2003
- 2003-05-20 US US10/441,059 patent/US7892563B2/en active Active
-
2004
- 2004-05-20 CA CA002526431A patent/CA2526431A1/en not_active Abandoned
- 2004-05-20 US US10/557,479 patent/US7722886B2/en active Active
- 2004-05-20 BR BRPI0410467-6A patent/BRPI0410467A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-05-20 CN CNA200480013748XA patent/CN1976720A/zh active Pending
- 2004-05-20 WO PCT/US2004/015864 patent/WO2005018535A2/en active Application Filing
- 2004-05-20 RU RU2005139730/15A patent/RU2411042C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-05-20 AU AU2004266111A patent/AU2004266111B8/en not_active Ceased
- 2004-05-20 MX MXPA05012497A patent/MXPA05012497A/es unknown
- 2004-05-20 KR KR1020057022091A patent/KR20060023968A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-05-20 EP EP04776064A patent/EP1624850A4/en not_active Withdrawn
- 2004-05-20 NZ NZ543655A patent/NZ543655A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-20 JP JP2006514911A patent/JP2007525465A/ja active Pending
-
2005
- 2005-11-15 IL IL171972A patent/IL171972A0/en unknown
- 2005-12-20 NO NO20056073A patent/NO20056073L/no not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WATSON В. et al., A review of the recent patent literature, IGRUGS CURRENT DRUGS LTD, GB, December 2002, v. 5, №12, pp.1151-1161. BIAGI J.J. et al., Efficacy of thalidomide therapy for extramedullary relapse of myeloma following allogenic transplantation, BONE MARROW TRANSPLANTATION, December 2001, v.28, №12, pp.1145-1150. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2775966C1 (ru) * | 2021-11-03 | 2022-07-12 | Евгений Игнатьевич Иванов | Способ лечения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7892563B2 (en) | 2011-02-22 |
RU2005139730A (ru) | 2006-05-10 |
JP2007525465A (ja) | 2007-09-06 |
IL171972A0 (en) | 2006-04-10 |
NZ543655A (en) | 2009-07-31 |
KR20060023968A (ko) | 2006-03-15 |
CA2526431A1 (en) | 2005-03-03 |
US20060263847A1 (en) | 2006-11-23 |
US7722886B2 (en) | 2010-05-25 |
US20040235047A1 (en) | 2004-11-25 |
AU2004266111B2 (en) | 2010-08-26 |
BRPI0410467A (pt) | 2006-05-30 |
NO20056073L (no) | 2005-12-20 |
WO2005018535A2 (en) | 2005-03-03 |
AU2004266111B8 (en) | 2010-12-23 |
CN1976720A (zh) | 2007-06-06 |
MXPA05012497A (es) | 2006-07-03 |
AU2004266111A1 (en) | 2005-03-03 |
WO2005018535A3 (en) | 2006-12-21 |
EP1624850A2 (en) | 2006-02-15 |
EP1624850A4 (en) | 2007-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2411042C2 (ru) | Композиции и способы для лечения острого респираторного синдрома (sars) | |
GIROIR | Mediators of septic shock: new approaches for interrupting the endogenous inflammatory cascade | |
ES2247635T3 (es) | Anticuerpos anti-tnf/receptor de tnf y metotrexato en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. | |
JP5022216B2 (ja) | 自己炎症性疾患を処置するためのil−1アンタゴニストを使用する方法 | |
US20010021380A1 (en) | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders | |
Taylor | Anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases | |
US20030148955A1 (en) | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders | |
US20100143357A1 (en) | Uses of Mammalian Cytokine; Related Reagents | |
UA127965C2 (uk) | Спосіб лікування запальних станів | |
CA2646902C (en) | Cxcl13 antagonists and their use for the treatment of inflammatory diseases | |
KR20090016772A (ko) | Baff 수용체(bcma), 면역조절제 | |
JP2006290893A (ja) | 炎症媒介物質のアンタゴニスト | |
Liu et al. | Interleukin-6 in rheumatoid arthritis-from the laboratory to the bedside | |
KR20010013964A (ko) | 치료용 단백질 저해제 증후군에 대한 cd154 차단 요법 | |
US20030166524A1 (en) | Therapeutic uses of IL-1 receptor antagonist | |
KR20100016045A (ko) | 염증성 질환의 치료를 위한 cxcl13 길항제 및 이의 용도 | |
JP6890340B2 (ja) | グルカゴン受容体アンタゴニスト抗体を用いた心不全の治療法 | |
US20040072805A1 (en) | Use of tumor necrosis factor inhibitors to treat cardiovascular disease | |
JP2009543579A (ja) | 抗炎症反応のための標的としてのWSX−1/p28 | |
JP2007534672A (ja) | マクロファージ転移阻害因子阻害剤を用いる、1型糖尿病処置 | |
JP2011503008A (ja) | 強皮症の治療方法 | |
US20090081787A1 (en) | Agent for promoting hepatic cell replication and agent for improving insulin resistance | |
MAJEROWSKI et al. | Tumor necrosis factor inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110521 |