KR20010013964A

KR20010013964A - 치료용 단백질 저해제 증후군에 대한 ｃｄ154 차단 요법

Info

Publication number: KR20010013964A
Application number: KR1019997011990A
Authority: KR
Inventors: 아델만버트
Original assignee: 아스트루 마이클 제이; 바이오겐, 인코포레이티드
Priority date: 1997-06-20
Filing date: 1998-06-19
Publication date: 2001-02-26
Also published as: EP1034001A1; CZ458899A3; ES2226152T3; HK1031825A1; IL133305A0; EP1034001B1; EA002512B1; CN1261285A; NO996274L; DE69825473T2; EA200000059A1; EE9900587A; HUP0002048A3; WO1998058672A1; BR9810755A; US20020119151A1; AU8153698A; DE69825473D1; ATE272408T1; CN1651071A

Abstract

본 발명은 응고 인자(예컨대, 인자 VIII) 저해제 증후군으로 예시되는 외래 단백질 저해제 증후군을 약화 또는 완화; 억제; 예방; 개시를 지연; 또는 역전시키는 방법 및 그 용도의 조성물을 제공한다. 개시하는 방법은 치료 가치가 있는 외래 단백질에 대해 유도된 역적응성의 생체 저해성의 체액성 면역을 약화 또는 개선시키기 위해 CD154 차단제와 같은 CD40:CD154 결합 차단제를 사용한다.

Description

치료용 단백질 저해제 증후군에 대한 ＣＤ154 차단 요법{CD154 BLOCKADE THERAPY FOR THERAPEUTIC PROTEIN INHIBITOR SYNDROME}

혈우병 A는 10,000명의 출산 마다 1 내지 2명의 남아에 발병하는 X-연관된 유전자 결핍 질병이다. 혈우병 A를 가진 사람은 내인성 응고 인자 VIII(FVIII)의 부분적 또는 완전한 기능적 결핍증을 가지며, 정제된 또는 재조합 FVIII 대체 치료를 받아야 한다(Lusher 등, (1993), 328 N. Engl. J. Med. 453-459). 혈우병 A를 가진 사람의 약 15%가 그 FVIII 대체 치료제에 대해 고역가의 항체 반응(즉, ＞ 10 BU/㎖)을 나타낸다. 이러한 사람들을 ";민감 반응자(high responder)";로 지칭한다(McMillan 등, (1988), 71 Blood 344-348). 그러한 항체, 소위 FVIII 저해제는 투여된 외래 FVIII에 결합함으로써 대체 FVIII 치료제의 기능(생활성)을 차단한다. 이 역적응성의 체액성 면역 반응은 민감 반응자의 출혈 현상의 치료를 문제로 만든다. 최소의 출혈 에피소드(예컨대, 관절혈증)는 종종 활성화된 프로트롬빈 복합 농축물(예컨대, 오토플렉스 또는 FEIBA, FVIII 저해제 우회 활성)로 성공적으로 치료하지만, 심각한 출혈은 이들 치료제로 제어하기가 어렵다(Brettler (1996), 9 Clin. Hematol. 319-329). 민감 반응자의 대부분은 이들이 FVIII를 계속 주입 받아서 차단 항체의 생성을 자극(boost)할 때까지 FVIII 저해제 항체의 낮은 레벨을 가진다. 그러므로, 민감 반응자에게서는 저해성 항체가 재유도될 것임이 강력히 예측된다(Brettler (1996), 9 Clin. Hematol. 319-329). FVIII를 사용하여 예방하면, 혈우병 환자에서 동맥내 출혈 및 만성 관절증의 발생을 경감시키는 것으로 알려져 왔다(Liesner 등, (1996), 92 Br. J. Haematol. 973-978). 그러나, 민감 반응자에서의 FVIII 특이적 체액성 면역 반응으로 인해, 그러한 사람들은 FVIII를 사용한 예방 치료를 받을 수 없다.

FVIII에 대한 유도성의 격력한 면역 반응을 가진 민감 반응자는 종종 외래의 FVIII 치료제에 대한 ";내성";을 유도하도록 의도된 요법에서 매우 다량의 FVIII 투여량을 정기적으로 주입하여 치료한다(Brettler (1996), 9 Clin. Hematol. 319-329). 어떤 경우에는, 면역 조절제(글루코코르티코이드, 시클로포스파미드, 정맥내 면역글로불린(IVIg)을 내성 요법에 부가한다. 내성 요법은 민감 반응자의 50 내지 80%에서 효과가 있다(Mariani 등, (1994), 72 Thromb. Haemostasis 155-158). 그러한 요법의 비용은 개인당 US$200,000 내지 거의 US$1,000,000의 범위에 이른다. FVIII의 주입이 내성 유도 기간중에(종종 3개월 내지 8개월 지속됨) 민감 반응자에서 매우 고레벨의 제해제를 유도하기 때문에, 이들이 출혈을 나타내면 이들을 FVIII로 치료할 수 없다(Brettler (1996), 9 Clin. Hematol. 319-329).

성공적인 내성 유도 이후에, 사람들은 종종 1주에 2회 내지 3회 예방적 FVIII 주입을 유지한다(Brettler (1996), 9 Clin. Hematol. 319-329). 이들 프로토콜을 사용하는 내성 유도의 메카니즘은 명확하지 않으나, 항-이디오타입 항체의 유도(Gilles 등, (1996), 97 j. Clin. Invest. 1382-1388) 또는 FVIII 저해제 항체를 만드는 B 세포 클론의 보다 직접적인 억제와 관련될 수 있다. 또한, IVIg 제제는 FVIII 저해제에 대한 항-이디오타입 항체를 보유하는데, 이것은 일부 민감 반응자에서 상기 요법의 효능을 설명할 수 있다(Sultan 등, (1991), 91 Am. J. Med. 5A-35S-5A-39S). 출혈에 대해 FVIII 요법을 사용할 필요성이 있는 매우 심각하고 생명의 위협이 있는 환자에서는, FVIII 저해제를 항-Ig 또는 단백질 A 칼럼상에서 체외 면역 흡착에 의해 제거할 수 있다(Knobl 등, (1995), 74 Thromb. Haemostasis 1035-1038; Gjorstrup 등, (1991), 61 Vox Sang 244-250). 이들 프로토콜은 시간 소모적이며, 총 혈청 면역글로불린(Ig) 레벨(Knobl 등, (1995), 74 Thromb. Haemostasis 1035-1038)에서 50 내지 75%의 감소를 초래하여 감염 위험을 잠재적으로 증가시킨다.

단백질 대체 요법의 유사한 합병증은 기타 선천성 또는 후천성 단백질 결핍 질병, 예컨대, 기타 응고 인자, 혈액 또는 혈장 단백질, 성장 인자 등의 결핍증의 치료시에 나타났다. 또한, 유사한 합병증은 기타 임상적 환경에서, 예컨대, 내인성이지만 희귀하거나 분리된 단백질의 재조합에 의해 생성된 것을 치료용으로 투여하는 경우에 유사한 합병증이 나타났다. 예컨대, 재조합 시토킨, 림포킨, 성장 인자 또는 효소의 투여를 포함한 요법에서 유사한 합병증이 나타났다. 일례는 빈혈 치료용 에리트로포이에틴(EPO)을 투여하는 것이다. 또 하나의 예는 다발성 경화증(MS)의 치료용 인터페론 β(INFβ)를 투여하는 것이다. 또 다른 예는 성장 촉진 치료용 인체 성장 호르몬(hGH)를 투여하는 것이다. 미생물 단백질을 치료용으로 투여하는 경우, 예컨대, 스트렙토키나제를 발작 또는 혈관 폐색의 또 다른 유형의 치료용으로 투여하는 경우에 유사한 합병증이 역시 나타났다.

따라서, 외부에서 투여된 단백질에 결합하고 치료 활성을 차단하는 저해성 항체의 형성을 최소화 또는 억제하기 위한 개선된 또는 보다 효과적인 면역 억제성 또는 면역 조절성 치료법이 필요한 것이다. 구체적으로, 전체-T 세포 면역 억제를 요하지 않는 치료법, 즉 요법 수용자가 악성 종양 또는 기회 감염에 민감하도록 하지 않는 치료법이 필요하다. 보다 구체적으로는, FVIII와 같은 필요한 단백질 치료제를 그 필요 환자에 투여하는 것을 배제하는 저해제 증후군을 역전 또는 억제할 필요가 있다.

본원은 선출원인 미국 가명세서 출원 제60/050,276호(1997년 6월 20일 출원)의 일부 계속 출원이다. 선출원된 가명세서 특허 출원의 개시 사항을 본원에 참고로 인용하였다.

본 발명은 일반적으로 원치 않는 면역 반응, 특히 역적응성(counter-adaptive) T-임파구 매개의 면역 반응의 억제 방법에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로, 외부에서 투여되는 단백질 또는 기타 생물학적 치료제의 치료 활성의 면역학적 저해 작용의 예방, 치료, 억제 및 역전에 관한 것이다.

발명의 개요

본 발명의 제1의 목적은 전체-T 세포를 면역 억제할 필요 없이 역적응성 T 세포 반응을 완화하는 면역 조절제를 제공하는 것이다. 제2의 목적은 필요한 외래 단백질 치료제에 대한 역적응성 체액성 면역 반응의 심도를 완화하는 면역 조절제를 제공하는 것이다. 필요한 외래 단백질 치료제에 대한 역적응성 체액성 면역 반응의 개시를 지연시키는 면역 조절제를 제공하는 것이 본 발명의 제3의 목적이다. 필요한 외래 단백질 치료제에 대한 역적응성 체액성 면역 반응을 억제 또는 역전시키는 면역 조절제를 제공하는 것이 본 발명의 제4의 목적이다. 본 발명의 제5의 목적은 활성화된 T 세포에 대한 동시 자극성 신호, 특히 면역글로불린 생성에 대한 동시 자극성 신호의 전달을 차단하는 면역 조절제를 제공하는 것이다. 치료에 사용하기 위해, 특히 필요한 외래 단백질 치료제, 예컨대, FVIII에 대한 역적응성 저해성 항체 반응을 완화, 개시 지연 또는 역전시키는 요법에 사용하기 위하여 CD154 차단제와 같은 CD40:CD154 결합 차단제를 제공하는 것이 제6의 목적이다.

본 발명은 CD40:CD154 결합 차단제, 예컨대, CD154 차단제를 사용하면, 수용자의 면역계를 전체적으로 억제할 필요 없이 단백질 항원에 대한 역적응성 저해성 항체 반응을 약화, 완화, 억제, 예방, 지연, 저해 또는 역전시킨다는 발견에 기초한 것이다. 보다 정확히 말하면, 본 발명은 CD154 차단제를 사용하면, 개인에게 투여된 단백질 치료제의 생활성을 차단하여 내인성이지만 결함성 단백질, 예컨대, 응고 인자(예컨대, FVIII)의 천연 생활성을 대체 또는 증대시키는 바람직하지 않은 저해성 체액성 면역을 약화, 완화, 억제, 예방, 지연, 저해 또는 역전시킨다는 발견에 기초한 것이다.

따라서, 본 발명은 외래 단백질 저해제 증후군에 대한 면역 조절 치료용 방법 및 조성물을 제공한다. 제1의 방법은 외래 단백질 저해제 증후군의 심도를 약화 또는 완화시키는 것이다. 제2의 방법은 상기 증후군의 부작용을 억제하는 것이다. 제3의 방법은 상기 증후군의 진행을 예방하는 것이다. 제4의 방법은 상기 증후군의 개시를 지연시키는 것이다. 제5의 방법은 상기 증후군의 진행을 저해하는 것이다. 제6의 방법은 상기 증후군을 역전시키는 것이다. 제7의 방법은 외래 단백질, 예컨대, 천연성이지만 결함성 단백질을 대체 또는 보충하기 위해 투여된 치료용 단백질의 치료 효능을 보존하는 것이다. 제8의 방법은 외래 단백질의 치료 효과를 회복시키는 것이다. 상기 방법들은 모두 외래 단백질 저해제 증후군이 발병하거나 그 진행 위험이 있는 환자를 치료하는 것을 포함하는데, 이것은 CD40:CD154 결합 차단제를 사용하여 외래 단백질의 생활성을 차단(방해)하는 역적응성 체액성 면역 반응을 의미하며, 여기서, 상기 차단제는 CD40 리간드(즉, CD40L, 이것은 CD154 또는 5c8 항원으로도 알려져 있고, 때로는 당해 분야에서 gp39로 지칭됨)를 그 반대 또는 동족 수용체(여기서는 CD40)에 결합하는 것을 차단하는 임의의 약제를 의미한다. 결합 차단제로는 CD154(CD40L) 차단제가 바람직한데, 이것은 CD154에 결합하며 그것이 반대 수용체(예컨대, CD40)에 결합하는 것을 예방 또는 방해하는 약제를 의미한다. CD154 차단제의 예로는 단일클론 항체(MAb), 특히 그 개시 사항을 본원에 참고로 인용한 미국 특허 제5,474,77호에 개시된 5c8 MAb의 항원 특이적 결합 특성을 가진 것이 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명을 실시하여 결함성인 천연(내인성) 단백질의 생활성을 대체 또는 증대시키기 위해 투여되는 외래 단백질에 대해 유도되는 저해제 증후군을 약화 또는 개선시킬 수 있다. 본 발명은 또한 치료 목적으로 투여되는 임의의 외래 단백질을 비롯하여 기타 외래 단백질에 대해 유도되는 저해제 증후군을 약화 또는 개선시킬 수도 있다. 예컨대, 본 발명을 실시하여 임의의 재조합에 의해 생성된 단백질 치료제, 특히 천연성이고 기능성이 있으나 희귀한 단백질 또는 자연적으로 구체적인 신체 구조 또는 구획, 예컨대, 골수, 림프절 또는 중추신경계에 분리된 천연 단백질과 실질적으로 유사한(예컨대, 실질적으로 동일한) 1차 구조(서열)를 가진 단백질 치료제에 대해 형성되는 저해제 반응을 억제, 역전 또는 저해할 수 있다. 유사하게, 본 발명을 실시하여 일시적으로 발현되거나 또는 특이 환경 자극에 반응하여서만 또는 발생중의 특정 시점에서만 발현되는 천연 단백질의 재조합 형태에 대한 저해제 반응을 억제, 역전 또는 저해할 수 있다. 따라서, 본 발명을 실시하여 성장 호르몬, 창상 치유 인자(예컨대, 조직 재생 인자 또는 분화 인자), 시토킨 또는 림포킨(예컨대, 콜로니 자극 인자, 간세포 인자, 인터페론 또는 인터류킨), 효소(예컨대, 글루코세레브로시다제), 혈액 응고 인자(예컨대, 트롬빈, 프로트롬빈, 인자 V, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 X, 인자 XI 또는 인자 XII) 또는 기타 혈장 성분(예컨대, 알부민, 조직 플라스미노겐 활성화인자)에 대한 저해제 반응을 약화 또는 개선시킬 수 있다. 또한, 본 발명을 실시하여 치료 목적(예컨대, 혈관 폐색의 치료)으로 투여되는 외래 단백질, 특히 박테리아 단백질(예컨대, 스트렙토키나제)에 대한 저해제 반응을 약화 또는 개선시킬 수 있다. 본 발명이 실시되는 바람직한 피검체는 인간이다. 구체적으로, 본 발명을 실시하여 혈우병 환자에서 응고 인자 저해제 증후군을 약화 또는 개선할 수 있다.

본 발명의 상기 및 기타 목적, 특징 및 장점 뿐만 아니라, 본 발명 자체는 하기 바람직한 실시 양태의 설명으로부터 보다 완전히 이해된다.

본 발명의 상세한 설명

T 세포 활성화 및 그에 의존되는 면역학적 과정에는 T 세포 수용체(TCR)가 매개하는 신호 및 유사하게 전달되는 동시자극 신호 둘다가 필요하다. 중요한 동시 자극 신호는 B 세포와 같은 항원 제공 세포상의 CD40의 결찰에 의해, T 세포상의 CD40L(CD154)에 의해 전달된다. 인체 CD40은 성숙 B 세포상에서 뿐만 아니라, 대식세포 및 활성화된 내피 세포상에서 발현되는 50 kD 세포 표면 단백질이다. CD40은 Fas/CD95 및 종양 괴사 인자(TNF) 알파 수용체를 포함하여, 계획된 세포 사망에 관여하는 수용체 부류에 속한다. 인체 CD154(CD40L)은 주로 활성화된 T 세포상에서 일시적으로 발현되는 TNF 알파와의 상동성이 있는 32 kD II형 막 당단백질이다. CD40:CD154 결합은 모든 T-세포 의존성 항체 반응에 요구되는 것으로 알려져 왔다. 구체적으로, CD40:CD154 결합은 항고사성 및/또는 림포킨 자극 신호를 제공한다.

T 세포 의존성 생물학적 반응을 촉진하는 데 있어 CD40:CD154 결합의 중요성은 인체에서 X-연관된 고-IgM 증후군(X-HIGM)이 작용성 CD154의 유전적 결핍으로부터 초래되는 표현형임이 발견되었을 때 보다 완전히 이해되었다. 발병된 사람은 정상 또는 높은 IgM 레벨을 가지나, IgG, IgA 또는 IgE 항체를 생성시키지 않고, 재발성인, 때때로 심각한 박테리아 및 기생충 감염 뿐만 아니라, 임파종 및 복부암의 증가된 발생을 겪을 수 있다. 유사한 표현형은 CD154를 암호화하는 유전자에 대해 무효 접합자(nullizygous)로 되는 비인간 동물(낙아웃 동물)에서 관찰된다. CD154 무효 접합자의 B 세포는 CD40L:CD154 결합의 부재하에 IgM을 생성시킬 수 있으나, 아이소타입 전환을 일으키거나 또는 친화도 성숙후에 정상적으로 잔존할 수 없다. 조직학적으로, 림프절 배 중심은 적절히 발생하지 않으며, 기억 B 세포는 부재하거나 또는 불량하게 발생한다. 기능적으로, 이들 결함은 제2(성숙) 항체 반응의 부재 또는 심각한 감소의 원인이 된다. 세포성 면역의 결함 역시 관찰되는데, 이것은 박테리아 및 기생충 감염의 증가된 발생으로 확인된다. 이들 세포 매개의 결함중 다수는 IL-12 또는 IFN-감마의 투여에 의해 역전될 수 있다. 이러한 관찰은 정상적인 CD40:CD154 결합이 I형 T-헬퍼 세포 면역 반응의 진행을 촉진한다는 견해를 뒷받침하는 것이다.

단백질 항원에 의한 면역화중에 CD40:CD154 상호작용의 차단은 마우스에서 그 항원에 대한 항체 반응을 특이적으로 차단할 수 있다(Foy 등, (1993), 178 J. Exp. Med. 1567-1575). 예컨대, 항-CD154 항체는 콜라젠-유도 관절염에서 항-콜라젠 항체의 유도를 차단할 수 있다(Durie 등, (1993), 261 Science 1328-1330). 항-CD154 항체는 특발성 루푸스를 가진 마우스에서 항-dsDNA 및 항-뉴클레오좀 자가항체를 감소시킬 수 있다(Mohan 등(1995), 154 J. Immunol. 1470-1480). 또한, 항-CD154 항체는 MS 모델인 실험적 자동 면역 뇌척수염(EAE)을 가진 마우스에서 징후를 감소시킬 수 있다. 유사한 결과가 그래프트 대 숙주 질병, 염화수은 유도된 사구체신염 및 염증성 장 질병의 설치류 모델에서 보고되었다.

따라서, CD40:CD154 차단은 원치 않은 체액성 면역 반응을, 특히 자가 면역 질병의 환경에서 또는 실제로 표적 항원이 치료 가치(이 가치는 역적응성 면역 반응에 의해 방해됨)가 있는 단백질일 때 어느 경우든지 약화 또는 개선시키는 잠재적으로 강력한 요법을 제공할 수 있다. 그러나, 유망한 결과에 대한 다수의 보고에도 불구하고, 유도된 역적응성 면역 질병(예컨대, 자가 면역)의 설치류 모델에서 수행된 연구는 실제 질병 환경에서 또는 심지어 보다 큰 동물의 증상 발현전 모델 시스템(예컨대, 영장류)에서의 시험 결과와 상관 관계가 불량하였다.

본원에서는 외래 단백질 저해제 증후군의 치료에서 치료 효능을 예측하는 것으로 믿어지는 증상 발현전 모델에서 바람직한 CD154 차단제, 즉 MAb 5c8의 항원 특이적 결합성을 가진 인체화된 MAb(Lederman 등, J. Exp. Med. 175:1091-1101, 1992)의 효과를 평가하기 위한 프로토콜을 개시하고 있다. 구체적으로, 본 발명의 모델은 응고 인자(예컨대, FVIII) 및 림포킨((예컨대, IFNβ)에 특이적인 생체 저해성 체액성 면역을 약화 또는 개선하기 위한 CD154 차단 요법을 포함한다. 이들 모델은 통상의 조작 이상을 필요로 하지 않고도 CD154 차단 요법이 치료 가치가 있는 임의의 단백질에 대해 유도된 저해성 체액성 면역을 약화 또는 개선시키는 효능을 확립하는 데 사용할 수 있도록 변형할 수 있다.

하기 논의에서는 본 발명이 실시할 수 있는 다양한 환경 및 상황을 예시할 뿐만 아니라, 본 발명의 구체적인 실시 양태를 포함하는 증거-원리 연구를 제공한다.

치료 대상

본 발명은 단백질 대체 치료, 실제로 임의의 단백질 치료제를 필요로 하거나 또는 이미 받고 있는 임의의 포유류 피검체의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 따라서, 피검체는 외래 단백질 저해제 증후군이 발병된 것이거나 또는 그 진행 위험성이 있다. 예컨대, 외래의 FVIII으로 치료한 혈우병 환자는 ";민감 반응자";가 될 상당한 위험이 있으며, 그 후 FVIII는 출혈 현상을 억제할 목적으로 효능을 상실한다. 따라서, 본 발명은 혈우병 환자에게 사용하기에 특히 적합하다. 혈우병 환자가 치료용으로 투여된 FVIII에 대해 저해 반응을 진행시켰는지 및/또는 민감 반응자가 되었는지 여부를 측정하는 과정은 널리 알려져 있다(예컨대, Hematology: Clinical and Laboratory Practice, vol. 2, Bick 편집, Mosby-Year Book, Inc., publ.(1993), pp.1544-1548). 피험 포유 동물은 영장류가 바람직하고, 보다 바람직하게는 고등 영장류, 가장 바람직하게는 인간이다. 기타 실시 양태에서, 피검체는 외래 단백질 저해제 증후군이 발병되거나 또는 그 발생 위험이 있는 또 다른 포유 동물, 특히 상업적으로 중요한 포유 동물 또는 가치 있는 상대 동물 또는 기타 동물, 예컨대, 위험한 종의 일원일 수 있다. 따라서, 피검체로는 또한 양, 말, 소, 염소, 돼지, 개, 고양이, 토끼, 기니피그, 햄스터, 들쥐(gerbils), 래트 및 마우스를 들 수 있으나, 이들에 국한되지는 않는다.

예시적인 CD40:CD154 결합 차단제

본 발명의 실시에 유용한 치료 화합물은 활성화된 T 세포의 표면에서 발현되는 CD40L(CD154)과 세포 표면 CD40(예컨대, B 세포상의)의 상호작용을 차단하는 임의의 화합물을 포함한다. CD40:CD154 결합 차단제 화합물, 예컨대 특별히 주목받고 있는 CD154 차단제로는 폴리클론 항체 및 모노클론 항체(MAb) 뿐만 아니라, 키메라 분자, 인간화된 분자, 효과기 기능이 감소된 분자, 2특이적 분자 및 항체의 접합체와 같은 항체 유도체를 들 수 있다. 바람직한 양태에서, 항체는 본원에서 참고로 인용한 미국 특허 5,474,771에 개시된 바와 같이, MAb 5c8과 실질적으로 동일한 항원 특이적 결합 특성을 가진다. 현재 상당히 바람직한 양태에서 항체는 인간화된 5c8(hu5c8)이다. CD154에 대한 기타 알려진 항체로는 항체 ImxM90, ImxM91 및 ImxM92(워싱턴주 시애틀 소재의 임뮤넥스 코포레이션에서 입수가능), 안셀에서 시판하는 항CD40L MAb(클론 24∼31, 카탈로그 #353-020, 미네소타주 베이포트에 소재), 및 겐자임에서 시판하는 항CD154 MAb(미국 매사츄세츠주 캠브리지, 카탈로그 # 80-3703-01)이 있다. 또한 파밍겐에서 시판하는 항CD154 MAb도 있다(미국 샌디에고, 카탈로그 #33580D). 수많은 추가의 항CD154 항체가 제조되고 특성규명되어 있다(본원에서 참고로 인용한 브리스톨 메이어스 스퀴브의 WO96/23071 참고).

본 발명은 전술한 MAb 및 동등한 MAb로부터 유래하거나 또는 그로부터 조작된 CD154 차단제의 사용을 포함하는데, 여기서, 상기 MAb의 예로는 완전한 Fab 단편, F(ab')₂화합물, V_H영역, F_V영역, 단일쇄 항체(예컨대, WO 96/23071 참조), 폴리펩티드, 폴리펩티드의 융합 작제물, CD40의 융합체(예컨대, 본원에서 참고로 인용한 Hollenbaugh 등의 문헌[J. Immunol. Meth. 188:1-7, 1995]에 개시된 바와 같은 CD40Ig), 및 소분자 화합물, 예컨대 작은 반펩티드성 화합물이나 비펩티드성 화합물을 들 수 있으며, 이들은 모두 CD40:CD154 결합을 차단할 수 있다. 소분자를 고안, 검색 및 최적화시키는 방법은 그 명세서를 본원에서 참고로 인용한 특허 출원 PCT/US96/10664(1996년 6월 21일 출원)에 제시되어 있다.

따라서, 본 발명은 표준 재조합 DNA 기법을 사용하여 생성된 MAb에 의해 유도된 CD154 차단제를 사용하여 실시할 수 있다(Winter and Milstein, Nature 349:293-99, 1991). CD154 차단제의 한가지 부류로는 키메라 항체, 즉 인체 면역글로불린(Ig) 불변부를 암호화하는 핵산에 대해 목적하는 특이성을 가진 비인간 포유 동물 항체(예컨대, 마우스 또는 래트의 항체)의 항원 결합 도메인을 암호화하는 핵산을 결합시켜서 작제된 융합 단백질이 있다(Cabilly 등, 미국 특허 제4,816,567; Morrison 등, Proc. Natl. Acad. Sci. 81:6851-55, 1984). 그러한 작제물로부터 발현되는 키메라 항체 폴리펩티드는 인간의 치료 또는 예방에 사용할 때 키메라가 유도된 비인간 항체보다 일반적으로 더 낮은 면역원성을 가진다. 두번째 부류의 상기 CD154 차단제로는 ";인간화된"; 또는 ";영장류화된"; 재조합 항체를 들 수 있다. 인간화된 또는 영장류화된 항체는 항원 결합에 필요하지 않은 아미노산 코돈의 일부 또는 전부를 인간 또는 영장류 Ig 경쇄 또는 중쇄 유전자의 상응하는 영역의 아미노산 코돈으로 대체함으로써 목적 특이성을 가진 비인간 포유 동물 항체로부터 유전 공학적으로 작제된 항체들이다. 즉, 이들은 항원 특이적 결합을 담당하는 영역이 유전자 조작에 의해 삽입된 인간 면역글로불린 서열을 주로 포함하는 키메라이다(예컨대, PCT 특허출원 WO94/04679호 참조). 인간화된 항체는 일반적으로 키메라 항체보다 생체내에서 훨씬 더 낮은 면역원성을 가진다. 현재, MAb 5c8과 실질적으로 동일한 인간화된 MAb가 본 발명의 실시에 바람직하다.

본 발명에 유용한 MAb 유도된 CD154 차단제의 또 다른 부류는 하나 이상의 인간 면역글로불린 돌연변이 유전자를 통합시킨 돌연변이 비인간 포유 동물에서 생성될 수 있는 인간 항체를 들 수 있다. 그러한 동물을 미국 특허 제5,569,825호에 개시된 바와 같은 인간 하이브리도마를 생성시키기 위한 비세포원으로 사용할 수 있다.

물론, 상기 MAb 또는 MAb 유도 치료제중 하나의 임의의 항원 특이적 결합 단편을 본 발명에 사용할 수 있는데, 이 단편은 충분히 커서 CD154가 그 짝수용체에 결합하는 것을 입체적으로 방해할 수 있을 것이 조건이다. 따라서, MAb 단편 및 1가의 MAb를 사용할 수 있다. 1가의 항체는 제2 중쇄의 Fc(또는 스템) 영역에 결합된 중쇄/경쇄 이량체를 포함한다. ";Fab 영역";은 중쇄의 Y 분지부를 포함하는 서열에 및 전체적인 경쇄와 대략 동등하거나 유사하며, 총괄적으로(응집체로) 항체 활성을 나타내는 것으로 알려진 쇄의 부분들을 의미한다. Fab 단백질은 하나의 중쇄 및 경쇄의 응집체(통상 Fab'으로 알려짐) 뿐만 아니라, 항체 Y의 2개의 분지 분절에 상응하는 사량체(통상 F(ab)₂로 알려짐)을 포함하는데, 응집이 특정 항원 또는 항원군과 선택적으로 반응할 수 있는 한, 이들중 어느 것이 공유 또는 비공유적으로 응집하는지 여부와는 무관하다.

또한, 표준 재조합 DNA 기법을 사용하여 항원 결합부 근처의 아미노산 잔기를 변경함으로써 재조합 항체와 그 항원과의 결합 친화도를 변경할 수 있다. 인간화된 항원의 항원 결합 친화도는 분자적 모델링에 기초한 돌연변이 유발에 의해 증가할 수 있다(Queen 등, Proc. Natl. Acad. Sci. 86:10029-33, 1989; PCT 특허 출원 WO94/04679). 이는 표적화된 조직 유형 또는 생각한 특정 치료 계획에 따라 CD154에 대한 항체의 친화도를 증가 또는 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 증가 또는 감소는 파지 디스플레이 기법을 이용하여 수행할 수 있다(예컨대, Winter 등, Ann. Rev. Immunol. 12:433-455, 1994; and Schier 등, J. Mol. Biol, 255:28-43, 1996, 본원에서 참고로 인용함). 예를 들어, 반예방적 치료를 위해 CD154에 대한 친화도가 감소된 항체의 일정량으로 환자를 치료하는 것이 유리할 수 있다. 유사하게, CD154에 대한 친화도가 증가한 항체는 단기간 치료에 유리할 수 있다.

투여 경로

본 발명에 사용된 CD154 차단제를 비롯한 CD40:CD154 결합 차단제는 의학적으로 허용가능한 임의의 방식으로 투여할 수 있다. 특정 환경에 따라, 국부 투여 또는 전신 투여가 바람직하다. 상기 차단제는 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 안와내, 심실내, 복강내, 피막하, 두개내, 척수내 또는 비강내 주사, 주입 또는 흡입과 같은 비경구 경로를 통해 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 차단제는 공여자 조직의 이식 전 또는 후에 수용자 숙주내로 주입 펌프, 또는 생체적합성 또는 생체부식성 서방형 이식물을 이식하여 투여할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 특정 화합물 또는 이의 제제는 경구 또는 장 투여하는데 적절할 수 있다. 본 발명의 또 다른 화합물은 국부 투여하는데 적절할 수 있다.

또 다른 실시 양태에서, CD40:CD154 결합 차단제는 이 차단제를 암호화하는 벡터 또는 기타 발현성 유전 물질을 투여함으로써 수용자에게 간접적으로 제공한다. 유전 물질을 수용자의 세포 또는 조직내에 함입시키고 발현시켜 동일계에서 차단제를 생성시킨다. 예컨대, 적합한 핵산 작제물은 미국 특허 제5,474,771호에 개시된 바와 같이 MAb 5c8 면역글로불린(Ig)쇄 하나 이상을 암호화하는 서열을 포함할 수 있다. 기타 적합한 작제물은 MAb 5c8 Ig쇄 또는 그 항원 결합 단편의 키메라 또는 인간화된 형태를 암호화하는 서열을 포함한다. 또 다른 적합한 작제물은 기타 CD154-특이 MAb의 일부 또는 전부를 암호화하는 서열을 포함한다. 이 작제물은 전신으로 또는 국부적으로, 예컨대, 인슐린 발현 조직의 이식 부위 근처 부위로 전달한다.

한편, 차단제를 암호화하는 벡터 또는 기타 유전물질을 분리된 세포의 적합한 군집내에 함입시켜 차단제 생산 숙주 세포를 생산한다. 이들 숙주 세포를 수용자에게 국부적으로 또는 전신으로 이식하거나 또는 주입하여 CD40:CD154 결합 차단제를 동일계에서 생산한다. 적합한 숙주 세포로는 배양된 세포, 예컨대, 불멸화된 세포 뿐만 아니라, 수용자로부터 얻은 세포(예컨대, 천연 킬러(NK) 세포와 같은 말초혈 또는 림프절 세포)를 들 수 있다.

제제

일반적으로, 본 발명의 실시에 사용되는 화합물(들)은 약학적 허용 담체 또는 부형제에 현탁, 용해 또는 분산시킨다. 생성된 치료 조성물은 수용자의 항상성, 특히 전해질 균형에 대해 부작용이 없다. 따라서, 예시적인 담체로는 통상의 생리학적 염수(0.15 M NaCl, pH 7.0 내지 7.4)가 있다. 또 다른 예시적 담체는 50 mM 인산나트륨, 100 mM 염화나트륨을 포함한다. 기타 다수의 허용가능한 담체는 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, ed., Mack Publishing Co., 1990]에 개시되어 있다. 허용가능한 담체로는 생체적합성, 불활성 또는 생체흡수성 염, 완충제, 올리고당, 다당류, 중합체, 증점제, 보존제 등이 있다.

본 발명의 실시에 사용된 CD154 차단제와 같은 임의의 CD40:CD154 결합 차단제를 제형화하여 약학적 유효량 또는 용량이나 또는 치료학적 유효량 또는 용량으로 투여한다. 여기서 약학적 또는 치료학적 유효량 또는 용량이란 검출가능한, 바람직하게는 의학적으로 유익한 효과를 수용자에게 산출하기에 충분한 양이다. 의학적으로 유익한 효과란 수용자의 의학적 증상을 예방하거나, 이 증상의 악화를 지연 또는 약화시키거나 또는 증상을 눈에 띄게 개선시키는 것을 의미한다. 예로서, 필요한 외래 단백질 치료제에 특이적인 저해성 항체의 역가는 억제하거나 또는 낮출 수 있다. 따라서, 예컨대, 본 발명의 치료 화합물, 예컨대, CD154 차단제의 유효량은 단백질 치료제의 치료 효능을 검출 가능한 정도로 회복시키는 임의의 양이다. 최적 유효량이란 피검체로부터 저해제 증후군을 일으키는 역적응성 항체를 실질적으로 제거한 양을 말한다.

치료 용량 및 빈도수

본 발명의 실시에 사용하고자 하는 임의의 특정 화합물의 투여 용량 및 투여 빈도는 외과 의사와 같은 의학 분야의 일반적인 의사의 임상적 판단 및 기술로 결정할 수 있다. 일반적인 용량 및 투여 방법은 증상 발현전 시험 및 임상 시험으로 정하는데, 이러한 시험은 목적 화합물의 효과적인, 예컨대, 최적인 투여 매개 변수를 결정하기 위한 광범위하지만 일반적인 연구를 포함한다. 권장사항이 결정된 후에라도 의사는 종종 각종 고려사항, 예컨대 피검체의 연령, 의학적 상태, 체중, 성별 및 다른 약제와의 동시 치료를 기초로 하여 다른 피검체에게 용량을 다양하게 할 수 있다. 본 발명에 사용된 각각 CD40:CD154 결합 차단제에 대한 효과적인용량 및 투여 방법을 결정하는 것은 약학 분야 및 의학 분야의 업자들에게는 일상적인 일이다. 투여량 및 시간 경과는 피검체의 건강 상태의 하나 이상의 지표에서 임상적으로 유익한 변화를 산출하기에 충분하여야 한다. 예시적인 시간 경과 및 투여 방법은 본원에 포함된 증거-원리 연구에서 제시한다.

항CD154 화합물에 대한 용량 고려사항을 예시하기 위해서, 하기 투여 방법의 예를 항CD154 MAb에 대해 제시한다. 투여량은 다른 유형의 CD154 차단 화합물에 대해 쉽게 조정할 수 있다. 일반적으로 환자 체중 1kg 당 약 0.05∼약 50 mg, 가장 빈번하게는 환자 체중 1kg 당 1∼20 mg의 단일 용량을 사용한다. 피검체가 경감 상태에 있거나 또는 급성 질병의 응급 치료를 받을 경우에, CD154 차단 요법을 예방적으로 개시하기 위해서, 유효한 MAb의 용량은 체중 1 ㎏당 약 1 ㎎ 내지 약 20 ㎎의 범위로서, 매일 또는 2 내지 5일에 걸친 간격으로 약 3주의 기간 동안 투여한다. 치료는 그 후에 체중 1 ㎏당 약 0.1 ㎎ 내지 약 20 ㎎의 범위의 투여량으로 MAb를 간헐적으로 투여하여 유지할 수 있다. 유지 목적상, 투여간 간격은 약 1주 내지 약 3개월의 범위를 가질 수 있다. 현재로는 1개월(4주)의 투여간 간격이 바람직하다.

CD154 차단 요법은 필요한 경우 통상의 면역억제 요법과 함께 순차적으로 또는 동시에 실시할 수 있다. 통상의 면역억제제(예컨대, 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 저해제)는 의사에 의해 신중하게 생각되는 CD154 차단 요법중의 임의의 시점에서 동시 투여할 수 있다. 한편, CD154 차단성 MAb는 통상의 작용제에 접합시킬 수 있다. 이로 인한 유익한 효과는 작용제를 단일 요법으로 투여할 때 통상의 투여량의 약 50% 미만과 같이 통상의 투여량보다 적은 양으로 통상의 작용제를 투여할 수 있다는 것이다. 따라서, 상기 작용제와 관련된 다수의 부작용의 발생은 피해야 한다. 따라서, 본 발명에 따라, CD154 차단 MAb를 B 세포를 표적으로 하는 기타 작용제, 예컨대, 항CD19, 항CD28 또는 항CD20 항체(비접합 또는 방사성 표지된 것), IL-14 길항물질, LJP394(라졸라 파마슈티컬스 수용체 차단제), IR-1116(다케다 소분자) 및 항Ig 이디오타입 모노클론 항체와 함께 사용할 수 있다. 한편, 조합 제제는 T 세포/B 세포를 표적으로 하는 작용제, 예컨대, CTLA4Ig, IL-2 길항물질, IL-4 길항물질, IL-6 길항물질, 수용체 길항물질, 항CD80/CD86 모노클론 항체, TNF, LFA1/ICAM 길항물질, VLA4/VCAM 길항물질, 브레퀴나 및 IL-2 독소 접합체(예컨대, DAB), 프레드니손, 항CD3 MAb(OKT3), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 시클로포스파미드 및 기타 면역억제제, 예컨대, 칼시뉴린 신호 차단제(타크로리머스(FK506)을 포함하나, 이에 국한되지 않음)를 포함할 수 있다. 조합 제제는 또한 T 세포를 표적으로 하는 작용제, 예컨대, CD4 길항물질, CD2 길항물질 및 IL-2를 포함할 수도 있다.

CD40:CD154 차단제 치료 방법을 평가하기 위한 증상 발현전 모델계

CD40:CD154 차단 화합물(예, MAb 5c8의 특이성을 가진 MAb와 같은 항CD40L 화합물 또는 CD154 차단제)의 효능을 시험하기 위한 현재의 바람직하고 예시적인 모델계를 후술한다. 각 계에서는 임의의 목적 CD40:CD154 차단 화합물이 모델 동물에서의 단백질 저해 역가의 상태에 미치는 효과를 평가하는 데 필요한 공개된 기법을 이용하기 위하여 통상의 변형 및 개조를 실시하였다. 일부 변형의 예는 하기 간단한 요약에서 언급한다; 그러나, 다수의 기타 적합한 변형은 숙련된 의사에게는 자명한 것이며 본원에서도 실시하였다.

혈우병 A에 대한 낙아웃 마우스 모델

최근에, 미국 적십자사의 연구자들은 천연 뮤린 FVIII에 대해 무효 접합자로 되는 (";낙아웃되는";) 마우스의 교잡 콜로니를 확립하였다(Bi 등, (1995), 10 Nature Genetics 119). 이들 마우스는 인간의 혈우병 A의 모든 관련 병리 상태를 나타낸다. 또한, 마우스 모델은 이들 질병 병리 상태의 병인학, 즉 생물학적으로 활성이 있는 천연 FVIII의 유전적 또는 선천적 부재를 정확히 모방한다. 통상의 FVIII 대체 요법에 상응하는 방법으로 투여된 인간 FVIII의 환괴 투여는 이들 마우스에서 FVIII 저해제 항체의 생성을 유도하는 것으로 보고되었다(Quian 등, (1996), 88 Blood 656a(suppl.)). 작용성 FVIII를 암호화하는 아데노비루스 벡터의 통합을 통한 투여, 구체적으로 구성적 대체의 기타 경로는 현재 면역원성이 더 적은 환경에서 단백질 치료제를 제시하는 것으로 보인다(Connely 등, (1998), 91 Blood 3273-3281).

CD154 차단제, 예컨대, 항뮤린 CD154가 전술한 혈우병 마우스의 군집에서 ";민감 반응자";의 발생에 미치는 효과는 일반적으로 다음과 같이 평가할 수 있다: 항원(FVIII)은 연구 0일 및 14일에 환괴 투여량(예컨대, 0.2 ㎍)으로서 주사할 수 있다. 연구일 약 54일째에 혈액 샘플을 채취하여 FVIII 저해성 항체의 존재에 대해 분석하였다(통상의 ELISA 기법을 사용함). 그 후에, 시험군(예컨대, 5마리 이상의 동물; 유사한 수의 동물을 하나 이상의 적합한 대조군에 할당할 수 있음)에는 항뮤린 CD154(예컨대, 250 ㎍, 복강내 또는 정맥내 투여)의 적합한 투여량을 예컨대, 연구일 약 55일 및/또는 57일째에 제공할 수 있다. FVIII의 재투여량은 연구일 약 56일째에 투여할 수 있다. 그 후, 혈액 샘플을 채취하여 적합한 연구일에 FVIII에 대한 저해제 항체의 2차 반응의 진행 및 시험군에서는 그 반응의 억제 또는 역전을 모니터하기 위해 평가할 수 있다. 예컨대, 혈액은 연구일 약 74일, 81일 및 96일째에 얻을 수 있다. 시험군내 동물들 사이의 약간의 개별적 변이를 허용하면서, CD154 차단 요법이 FVIII에 대한 2차 체액성 면역을 상당히 무력화 또는 억제할 것으로 예측되었다.

SCID-hu 키메라 마우스 모델

이 키메라 마우스 모델계는 본래 문헌[Mosier 등, (1988), 335 Nature 256-259]에 보고된 것인데, 정상 인간의 말초혈 백혈구(PBL)의 이식에 의해 안정한 마우스-인간 키메라를 초래하는 중증 합병형 면역결핍증(SCID) 마우스의 면역학적 구조(기능적 재구성)에 기초한 것이다. 이 계는 인간 임파구의 생체내에서의 거동 및 동적 상호작용의 다수의 조사에 대해 사용하였다. 의미 심장하게도, 상기 모델계를 사용하여 CD40:CD154 차단제가 뮤린 적혈구(모델 항원으로서 사용함)에 대한 정상의 인간 백혈구의 반응에 미치는 효과를 조사하였다(Chen 등, (1995), 155 J. Immunol. 2833-2840). 이 연구에서는, 항CD40 및 항CD154 MAb가 전체 인간 Ig 생산을 감소 조절하는 것으로 나타났다.

이 모델계는 시험 항원으로서 임의의 목적 단백질을 사용하여 생체내에서 인간 T 세포에 미치는 항인간 CD154, 예컨대, hu5c8의 효과를 평가할 수 있게 한다. 적합한 변형예에서, SCID-hu 마우스 키메라는 민감 반응자와 같은 혈우병 피검체로부터 인간 PBL의 이식에 의해 생성될 수 있다. 물론, 이 연구는 외래 단백질 저해제 증후군에 의해 발병된 임의의 인간에게서 유래한 PBL를 사용하여 실시할 수 있다. 혈우병 민감 반응자로부터 제조된 SCID-hu 마우스의 경우에, 적합한 숫자(예컨대, 2 내지 5 마리 이상)의 마우스를 다음과 같이 연구군에 할당할 수 있다: 군 A(hu5c8 및 FVIII); 군 B(hu5c8 단독); 군 C(FVIII 단독); 군 D(부형제 단독); 군 E(대조군 Ig 및 FVIII); 군 F(대조군 Ig 단독). 지시된 시험물 및/또는 대조군을 이식시에 hu PBL과 혼합하고, 연구일 약 2일 및/또는 4일째에 복강내로 제공하였다. 후속하는 FVIII 저해제 반응의 역학은 몇주에 걸쳐 적합한 간격으로 채취한 혈액을 사용하여 표준 기법(ELISA)로 검사할 수 있다. hu5c8을 사용한 치료는 FVIII에 대한 2차 체액성 면역을 무력화 또는 제거하는 것으로 예측되었다.

비인간 영장류 모델

AVONEX(IFNβ) 모델. 레수스 및 사이노몰구스 원숭이를 적합한 연구군에, 예컨대, 군당 2 내지 4 마리씩 다음과 같이 할당하였다: 군 1(대조군 항원(HAS); 50 ㎍/㎏ 및 hu5c8; 5 ㎎/㎏), 군 2(부형제 및 hu5c8; 5 ㎎/㎏), 군 3(AVONEX; 50 ㎍/㎏ 및 hu5c8; 5 ㎎/㎏), 군 4(AVONEX; 50 ㎍/㎏ 및 hu5c8; 5 ㎎/㎏), 군 5(부형제 및 hu5c8; 5 ㎎/㎏). 군 1, 2 및 3에는 연구일 1일째에 및 그후 대략 이틀째 또는 3일째마다 개시하면서 hu5c8을 제공하였다. 군 4 및 5에는 연구일 17일째에 및 그후 대략 이틀째 또는 3일째마다 개시하면서 hu5c8을 제공하였다. 모든 AVONEX군에는 연구일 약 3일째에 개시하면서 AVONEX를 1일 4회 제공하였다. AVONEX 저해제 항체의 발생 및 역학을 통상의 ELISA 기법을 사용하여 검사하였다. hu5c8로 처리한 AVONEX군과 비처리군 사이의 명백한 차이가 예측되었다. 구체적으로, hu5c8을 사용한 사전 처리는 AVONEX 저해제 항체의 발생을 실질적으로 무력화 또는 제거할 것으로 예측되었다. hu5c8을 사용한 지연된 처리는 AVONEX에 대한 2차 체액성 면역의 진행을 실질적으로 억제 또는 역전시킬 것으로 예측되었다.

전술한 모델은 외래 단백질 치료제를 비롯한 기타 모델 항원에 대한 1차 및/또는 2차 저해제 반응에 hu5c8 또는 또 다른 CD154 차단제가 미치는 효과를 평가하도록 통상적으로 개조할 수 있다. 예컨대, CD154 차단 요법의 예방 또는 치료 방법이 제공된 영장류에서 FVIII 또는 또 다른 응고 인자의 거동을 평가할 수 있도록 프로토콜 및 투여량 레벨을 통상적으로 적합하게 변형시킬 수 있다.

균등 범위

본 발명은 이의 취지 또는 본질적 특성을 벗어나지 않고 다른 특정형으로 구체화할 수 있다. 따라서 전술한 양태들은 본원에 개시된 본 발명을 제한한다기보다는 예시한 것으로 간주해야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 상세한 설명보다는 첨부된 청구의 범위에 의해 제시되며, 청구의 범위의 의미 및 균등 범위내의 모든 변형예는 본 발명에 포함되는 것이다.

Claims

외래 단백질 저해제 증후군의 심도를 약화시키는 방법으로서, 이 증후군으로 발병되거나 또는 그 발병 위험이 있는 피검체에게 CD40:CD154 결합 차단제 (binding interruptor) 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 외래 단백질 저해제 증후군의 심도를 약화시키는 방법.
외래 단백질 저해제 증후군의 부작용을 억제하는 방법으로서, 이 증후군으로 발병되거나 또는 그 발병 위험이 있는 피검체에게 CD40:CD154 결합 차단제 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 외래 단백질 저해제 증후군의 부작용을 억제하는 방법.
외래 단백질 저해제 증후군의 진행을 예방하는 방법으로서, 이 증후군으로 발병되거나 또는 그 발병 위험이 있는 피검체에게 CD40:CD154 결합 차단제 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 외래 단백질 저해제 증후군의 진행을 예방하는 방법.
외래 단백질 저해제 증후군의 개시를 지연시키는 방법으로서, 이 증후군으로 발병되거나 또는 그 발병 위험이 있는 피검체에게 CD40:CD154 결합 차단제 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 외래 단백질 저해제 증후군의 개시를 지연시키는 방법.
외래 단백질 저해제 증후군의 진행을 저해하는 방법으로서, 이 증후군으로 발병되거나 또는 그 발병 위험이 있는 피검체에게 CD40:CD154 결합 차단제 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 외래 단백질 저해제 증후군의 진행을 저해하는 방법.
외래 단백질 저해제 증후군을 역전시키는 방법으로서, 이 증후군으로 발병되거나 또는 그 발병 위험이 있는 피검체에게 CD40:CD154 결합 차단제 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 외래 단백질 저해제 증후군을 역전시키는 방법.
외래 단백질의 치료 활성을 보존하는 방법으로서, 이 단백질로 처리되고 있는 피검체에게 CD40:CD154 결합 차단제 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 외래 단백질의 치료 활성을 보존하는 방법.
외래 단백질의 치료 활성을 회복하는 방법으로서, 상기 단백질(피검체가 이 단백질에 대해 면역 반응을 진행시켜 온 것임)로 처리되고 있는 피검체에게 CD40:CD154 결합 차단제 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 외래 단백질의 치료 활성을 회복하는 방법.
제1항 내지 제8항중 어느 하나의 항에 있어서, CD40:CD154 결합 차단제가 CD154(CD40L) 차단제인 방법.
제9항에 있어서, CD154 차단제가 모노클론 항체인 방법.
제10항에 있어서, 모노클론 항체가 ATCC 수탁번호 HB 10916호에 의해 생성된 5c8 항체의 항원 특이 결합 특성을 가진 것인 방법.
제1항 내지 제8항중 어느 하나의 항에 있어서, 외래 단백질을 내인성이지만 결함성인 단백질을 대체하기 위해 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제8항중 어느 하나의 항에 있어서, 외래 단백질이 상응하는 내재성 단백질과 실질적으로 동일하며, 상기 외래 단백질을 암호화하는 발현성의 재조합 핵산을 보유하는 분리된 숙주 세포로부터 생성되는 것인 방법.
제1항 내지 제8항중 어느 하나의 항에 있어서, 외래 단백질이 박테리아에서 기원한 것인 방법.
제12항에 있어서, 외래 단백질이 응고 인자인 방법.
제15항에 있어서, 응고 인자가 인자 VIII 또는 인자 IX인 방법.
제13항에 있어서, 외래 단백질이 성장 호르몬, 창상 치유 인자, 성장 인자, 시토킨, 림포킨, 효소, 응고 인자 또는 혈장 성분인 방법.
제14항에 있어서, 외래 단백질이 스트렙토키나제인 방법.
제1항 내지 제8항중 어느 하나의 항에 있어서, 피검체가 인간인 방법.
제19항에 있어서, 인간이 혈우병 환자인 방법.