JP4746552B2 - 自己免疫疾患および炎症性疾患ならびに臓器移植拒絶の処置のためのアンタゴニスト抗cd40抗体の使用 - Google Patents
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Description
本発明は、アンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体を用いる自己免疫疾患および炎症性疾患に対する処置のための方法に関する。
CD40は、正常なヒトB細胞および腫瘍性のヒトB細胞、樹状細胞、他の抗原提示細胞(APC)、内皮細胞、単球細胞CD8+T細胞ならびに上皮細胞に存在する55kDaの細胞表面抗原である。CD40抗原はまた、活性化T細胞、活性化血小板、炎症性の血管平滑筋細胞、好酸球、関節リウマチの滑膜、真皮線維芽細胞および他の非リンパ系細胞型で発現される。CD40を発現する細胞の型に依存して、連結が細胞内接着、分化、活性化、および増殖を誘導し得る。例えば、CD40のその同族のリガンドであるCD40L(CD154とも表される)に対する結合は、B細胞増殖および形質細胞への分化、抗体産生、アイソタイプ転換、ならびにB細胞記憶生成を刺激する。B細胞分化の間、CD40は前B細胞で発現されるが、形質細胞への分化の際に失われる。
Fenslowら、J.Immunol.、1992年、149、p.655 Laneら、Eur.J.Immunol.、1992年、22、p.2573 Noelleら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、1992年、89、p.6550 Armitageら、Nature、1992年、357、p.80 Spriggsら、J.Exp.Med.、1992年、176、p.1543 Higuchiら、J.Immunol.、2002年、168、p.9−12 Allenら、Science、1993年、259、p.990 Korthauerら、Nature、1993年、361、p.539 Weeら、Transplantation、1992年、53、p.501−7 Banchereauら、Science、1989年、251、p.70 Gascanら、J.Immunol.、1991年、147、p.8 Youngら、Immunol.Today、1998年、19、p.502−06 Craxtonら、J.Immunol.、1998年、5、p.439−447 Makusら、J.Immunol.、2002年、14、p.973−982 Budihardjoら、Annu.Rev.Cell Dev.Biol.、1999年、15、p.269−90 Bjorckら、Int’l Immunol.、1997年、9、p.365−372 Ichikawaら、J.Immunol.、2002年、169、p.2781−7 Mooreら、J.Autoimmun.、2002年、19、p.139−45 Gotohら、J.Rheumatol.、2004年、31、p.1506−12 Harigaiら、Arthritis.Rheum.、2004年、50、p.2167−77 Durieら、Science、1993年、261、p.1328 Shawら、Ann.Rheum.Dis.、2003年、62、p.ii55−ii59
自己免疫疾患および/または炎症性疾患を有するヒト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、ヒトCD40発現細胞のCD40抗原に結合される場合に有意なアゴニスト活性を有さない抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントをその被験体に投与する工程を包含する。CD40抗原を発現する細胞の応答を阻害するための方法もまた提供される。本発明の方法での使用に適切なアンタゴニスト抗CD40抗体は、CD40に対して強力な親和性を有する。これらのモノクローナル抗体およびその抗原結合フラグメントは、ヒト細胞の表面に発現されるヒトCD40抗原に対して特異的に結合し得る。これらは、有意なアゴニスト活性を有さないが、ヒト細胞におけるCD40抗原に結合される場合にアンタゴニスト活性を示す。1つの実施形態において、抗CD40抗体またはそのフラグメントは、B細胞のような抗原提示細胞におけるCD40抗原に結合される場合にアンタゴニスト活性を示す。
本発明は、CD40細胞表面抗原に対して強力な親和性を有する抗体を用いる、自己免疫疾患および炎症性疾患を処置するための方法に関する。これらの抗CD40抗体およびそれらの抗原結合フラグメントは、有意なアゴニスト活性を有さず、CD40発現細胞におけるCD40に結合される場合にアンタゴニスト活性を示す。
モノクローナル抗体CHIR−5.9およびモノクローナル抗体CHIR−12.12は、本発明の方法において使用するのに適切なアンタゴニスト抗CD40抗体を示す。CHIR−5.9抗体およびCHIR−12.12抗体は、ハイブリドーマ細胞株131.2F8.5.9(本明細書中で細胞株5.9と称される)および153.8E2.D10.D6.12.12(本明細書中で細胞株12.12と称される)から産生されるIgG1アイソタイプの完全ヒト抗CD40モノクローナル抗体である。これらの細胞株は、ヒトIgG1重鎖遺伝子座およびヒトK鎖遺伝子座を含む免疫異種マウス(XenoMouse(登録商標)技術(Abgenix;Fremont,California))由来の脾細胞を用いて作製された。その脾臓細胞は、マウス骨髄腫SP2/0細胞と融合された(Sierra BioSource)。得られたハイブリドーマは数回サブクローニングされて、安定なモノクローナル細胞株5.9およびモノクローナル細胞株12.12が作製された。本発明の他の抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座についてトランスジェニックであるマウスを用いてか、または当該分野で公知および/もしくは本明細書中に記載される他の方法によって同様に調製され得る。
本発明の方法において使用するためのアンタゴニスト抗CD40抗体は、当業者に周知の任意の方法を使用して作製され得る。ポリクローナル血清は、従来の方法によって調製され得る。一般的に、CD40抗原を含む溶液が最初に使用されて、適切な動物(好ましくは、マウス、ラット、ウサギ、またはヤギ)を免疫化する。入手可能な血清の量、および標識された抗ウサギ抗体および抗ヤギ抗体が利用できることに起因して、ウサギまたはヤギが、ポリクローナル血清の調製に好ましい。
上記アンタゴニスト抗CD40抗体の生物学的に活性な適切な改変体が、本発明の方法において使用され得る。このような改変体は、親のアンタゴニスト抗CD40抗体の所望の結合特性を保持する。抗体改変体を作製するための方法は、当該分野で一般的に利用可能である。
本発明の方法は、自己免疫疾患および/もしくは炎症性疾患を有するか、または自己免疫疾患および/もしくは炎症性疾患を発症する素因を有する被験体(すなわち、患者)を処置するためのアンタゴニスト抗CD40抗体の使用に関し、ここで上記疾患および/または炎症は、CD40抗原を発現する細胞上のCD40リガンド媒介性のCD40シグナル伝達によって媒介される。用語「CD40発現細胞」によって、CD40抗原を発現する細胞が意図される。細胞中のCD40発現を検出するための方法は、当該分野で周知であって、このような方法としては、PCR技術、免疫組織化学、フローサイトメトリー、ウェスタンブロット、ELISAなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のアンタゴニスト抗CD40抗体は、治療上有効である濃度において投与されて、自己免疫疾患および/もしくは炎症性疾患を防止または処置する。この目的を達成するために、上記抗体は、当該分野で公知の種々の受容可能な賦形剤を使用して処方され得る。代表的には、上記抗体は、例えば、静脈内注射、腹腔内注射、または皮下注射のいずれかの注射によって投与される。この投与を達成するための方法は、当業者に公知である。局所投与もしくは経口投与され得る組成物、または粘膜を通過して透過し得る組成物を得ることもまた可能であり得る。
本発明はまた、被験体における自己免疫疾患および/または炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、アンタゴニスト抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントの使用を提供し、ここで、この医薬は、少なくとも1種の他の治療を伴う処置と共働する。「共働する(coordinated)」により、その医薬が、少なくとも1種の他の治療を用いる被験体の処置の、前、間または後のいずれかに使用されることが意図される。他の治療の例としては、本明細書において上記されたもの、すなわち、外科手術または外科的手順(例えば、脾臓摘出術、リンパ節切除術、甲状腺摘出術、血漿フォレーシス、白血球フォレーシス、細胞、組織もしくは器官の移植、器官の灌流、腸手順(intestinal procedure)など)、放射線療法、ステロイド療法および非ステロイド療法、ホルモン療法、サイトカイン療法のような療法、皮膚科用薬剤(例えば、アレルギー、接触性皮膚炎および乾癬のような皮膚の症状を処置するために使用される局所用薬剤)を用いる治療、免疫抑制療法、ならびに他の抗炎症性モノクローナル抗体療法などが挙げられるがこれらに限定されず、ここで、さらなる治療または複数のさらなる治療を伴う処置は、本明細書において上記したような、アンタゴニスト抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬を用いる被験体の処置の、前、間または後に起こる。1つのこのような実施形態において、本発明は、被験体における自己免疫疾患または炎症性疾患を処置するための医薬の製造における、モノクローナル抗体CHIR−12.12またはモノクローナル抗体CHIR−5.9の使用を提供し、ここで、この医薬は、本明細書において上記したように、少なくとも1種の他の治療を伴う処置と共働する。
以下の実施例で使用されるアンタゴニスト抗CD40抗体は、CHIR−5.9およびCHIR−12.12である。CHIR−5.9抗CD40抗体およびCHIR−12.12抗CD40抗体は、ヒトIgG1重鎖座およびヒトK軽鎖座を有するトランスジェニックマウス(XenomMouse(登録商標)技術(Abgenix;Fremont,California))の免疫により作製されるヒトIgG1サブタイプ抗ヒトCD40モノクローナル抗体(mAb)である。CD40細胞外ドメインを発現するSF9昆虫細胞を、免疫原として使用した。
可溶性CD40リガンド(CD40L)は、B細胞を活性化し、機能的な応答の種々の局面(生き残りおよび増殖の増強、ならびにNFκB、ERK/MAPK、PI3K/Akt、およびp38シグナル伝達経路の活性化を含む)を誘導する。さらに、CD40L媒介性のCD40刺激は、正常なB細胞における切断型PARPの減少および抗アポトーシスタンパク質XIAPおよびMcl−1の誘導により、生き残りシグナルを与える。CD40L媒介性のCD40刺激はまた、TRAF2およびTRAF3を補充して、CD40の細胞質ドメインに結合する。
これらの実験において、健康なドナーからの0.6×106個の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次いで、CHIR−12.12(10μg/ml)およびコントロールのIgGを添加した。細胞を、0分、20分、2時間、6時間、18時間および26時間で回収した。切断型カスパーゼ−9、切断型カスパーゼ−3、切断型PARPおよびβ−アクチンコントロールを、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの0.6×106個の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次いで、CHIR−12.12(10μg/ml)およびコントロールのIgGを添加した。細胞を、0分、20分、2時間、6時間、18時間および26時間で回収した。Mcl−1、XIAP、CD40およびβ−アクチンコントロールを、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの1×106個の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次いで、CHIR−12.12(10μg/ml)およびコントロールのIgGを添加した。細胞を、0分および20分で回収した。リン酸化IKKα(Ser180)およびIKKβ(Ser181)および総IKKβコントロールを、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの0.6×106個の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。CHIR−12.12(0.01μg/ml、0.1μg/ml、0.2μg/ml、0.5μg/ml、1.0μg/ml)およびコントロールのIgGを添加した。細胞を、24時間で回収した。切断型PARPおよびβアクチンコントロールを、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの0.6×106個の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。CHIR−12.12(0.5μg/ml、2μg/ml、10μg/ml)およびコントロールのIgGを添加した。細胞を、22時間で回収した。Mcl−1、XIAP、切断型PARPおよびβアクチンコントロールを、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの1×106個の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、CHIR−12.12(10μg/ml)およびコントロールのIgGのみで処理した(すなわち、細胞は、抗体を添加する前に、sCD40Lで事前に刺激されなかった)。細胞を、0時間、4時間、14時間および16時間で回収した。XIAP、切断型PARPおよびβアクチンコントロールを、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの1.0×106個の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1% FBS含有培地中で血清飢餓状態にし、そして、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。この培養物を、CHIR−12.12(1μg/mlおよび10μg/ml)およびコントロールのIgGで処理した。細胞を、0分および20分で回収した。ホスホ−IKKα、ホスホ−IKKβ、総IKKβ、ホスホ−ERK、総ERK、ホスホ−Akt、総Akt、ホスホ−p38、および総p38を、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
これらの実施形態において、健康なドナーからの1.0×106個の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1% FBS含有培地中で血清飢餓状態にし、そして、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。この培養物をまた、CHIR−12.12(1μg/mlおよび10μg/ml)、Wortmanin(一種のPI3K/Aktインヒビター;1μMおよび10μM)、LY294002(一種のPI3K/Aktインヒビター;10μMおよび30μM)およびPD98095(一種のMEKインヒビター;10μg/mlおよび30μg/ml)で処理した。細胞を、0分および20分で回収した。ホスホ−ERK、ホスホ−Akt、総Akt、ホスホ−IKKα/β、および合計を、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの4×106個の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1% FBS含有培地中で血清飢餓状態にし、そして、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で20分間刺激した。細胞を、0分および20分で回収した。CD40を、ポリクローナル抗CD40(Santa Cruz Biotechnology,CA)を用いて免疫沈降させ、そして、ウェスタンブロットにおいて、抗TRAF2 mAb(Santa Cruz Biotechnology,CA)、抗TRAF3 mAb(Santa Cruz Biotechnology,CA)および抗CD40 mAb(Santa Cruz Biotechnology,CA)を用いて、プローブした。
候補モノクローナル抗体であるCHIR−5.9およびCHIR−12.12は、CD40への結合については互いに競合するが、15B8(IgG2抗CD40 mAb)への結合については競合しない(国際公開第WO02/28904号を参照のこと)。Biacoreを用いた抗体の競合結合研究を、アミンカップリングによりプロテインAが固定化されたCM5バイオセンサチップを用いて設計し、このプロテインAを用いて、抗CD40、CHIR−12.12または15B8のいずれかを捕捉した。種々の濃度のCD40−hisで、標準の会合/解離結合曲線を観察する(データ示さず)。競合研究のために、CHIR−12.12または15B8のいずれかを、プロテインAの表面上で捕捉した。引き続いて、種々の濃度のCD40−his/CHIR−5.9 Fab複合体(100nM CD40:1μM CHIR−5.9 Fab)を、修飾した表面を横切って流した。CHIR−12.12の場合、複合体の会合は観察されず、CHIR−5.9が、CHIR−12.12のCD40−hisへの結合をブロックすることを示す。15B8については、Fab CHIR−5.9複合体の会合が観察され、CHIR−5.9は、15B8のCD40結合部位への結合をブロックしないことを示す。しかし、複合体が解離する速度(off rate)は、劇的に増加した(データ示さず)。
プロテインAを、アミンカップリングにより、CM5バイオセンサチップ上に固定化した。ヒト抗CD40モノクローナル抗体(1.5μg/ml)を、この固定化したバイオセンサの表面に10μl/mlで、1.5分間捕捉した。組換え可溶性CD40−hisを、種々の濃度で、バイオセンサの表面上に流した。抗体および抗原を、0.01M HEPES(pH7.4)、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.005% Surfactant P20(HBS−EP)中に希釈した。動力学定数および親和性定数を、1:1の相互作用モデル/全体的なフィットを用いて、Biaevaluationソフトウェアを使用して決定した。
モノクローナル抗体CHIR−12.12およびモノクローナル抗体CHIR−5.9により認識されるCD40上のエピトープの位置を決定するために、SDS−PAGEおよびウェスタンブロット分析を実施した。精製したCD40(0.5μg)を、還元条件および非還元条件下で、4〜12%のNUPAGEゲル上で分離し、PVDFメンブレンに移し、そして、10μg/ml濃度のモノクローナル抗体でプローブした。ブロットを、アルカリホスファターゼ結合体化抗ヒトIgGでプローブし、そして、アルカリホスファターゼについてのWestern BlueR安定化基質(Promega)を用いて発色させた。
(全身性エリテマトーデス(SLE)モデル)
CHIR−12.12を、ヒト全身性エリテマトーデス(SLE)のモデルにおいて試験する。このモデルでは、SLE患者に由来する末梢血単核細胞(PMBC)が、SCIDマウスに移植されている。例えば、Duchosalら(1990)J.Exp.Med.172:985−8に記載されるモデルを参照のこと。
マーモセットサルの実験的自己免疫性脳炎(experimental autoimmune encephalitis)(EAE)は、ヒト多発性硬化症のためのモデルである。例えば、Raineら(1999)Ann.Neurol.46:144−60およびHartら(2004)Lancet Neurol.3:588−97に記載されるモデルを参照のこと。CHIR−12.12は、マーモセットのCD40に結合し、このモデルにおける効率について試験される。
CHIR−12.12を、マトリクス分解酵素のCD40L誘導性の産生、組織因子の発現、炎症誘発性サイトカイン、および接着分子のアップレギュレーションを阻害する能力について、インビトロで試験する。その後の研究は、ヒトCD40分子を発現するトランスジェニックマウスを用いて、CHIR−12.12のインビボで抗炎症活性を示す能力を試験する。例えば、Yasui(2002)Int.Immunol.14:319−29に記載されるモデルを参照のこと。
CHIR−12.12を、非ヒト霊長類モデルにおいて移植拒絶を回避する能力について試験する。カニクイザルの腎臓同種移植レシピエントを、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、コルチコステロイド、CTLA4−Igおよび抗Bリンパ球刺激抗体などのようなさらなる免疫抑制薬を伴ってか、または伴わずに、移植片に対する効果を実証するために、CHIR12.12抗体で処置する。Weeら(1992)Transplantation 53:501−7に記載されるモデルを参照のこと。
CHIR−12.12を、小グリア活性化をブロックする能力について、まずインビトロで試験する。CHIR−12.12によるインビボでの効率研究を、ヒトCD40を発現し、アミロイドβペプチドを過剰産生する二重トランスジェニックマウスにおいて行う。例えば、Tanら(2002)Nat.Neurosci.5:1288−93に記載されるモデルを参照のこと。
(臨床の目的)
全体的な目的は、細胞をアンタゴニスト性の抗CD40 IgG1で標的化することにより、関節リウマチ(RA)のための効果的な治療を提供することである。活性のいくつかの基準が、第I相において得られ得るにもかかわらず、この疾患についてのシグナルが、第I相において決定される。最初は、薬剤を単剤として試験するが、開発が進むにつれ、他の治療剤と組み合わされる。
・安全性および薬物動態学を評価する−RAを有する被験体における用量の段階的拡大。
・安全性、許容性、およびCD40の血清マーカーにおける変化に基づいて、用量を選択する。一般に、MTDが求められるが、他の効能の指標(CD40+を有する細胞の枯渇など)が、用量決定に適切であり得る。
・2以上の用量を考える。なぜならば、第II相では、いくつかの用量決定が必須であり得るからである。
・患者に、毎週投薬し、リアルタイム薬物動態学(Pk)のサンプリングをする。最初の4週のサイクルは、最大投薬を可能とする。Pkは、疾患の状態、CD40の密度などに依存して大きく変動し得る。
・この治験は、RAを有する被験体に対して公開される。
・研究を中止するかまたは継続するかの決定は、安全性、用量、および治療活性の予備的な評価に基づく。
・応答速度により決定された薬物の活性は、第II相で決定される。
・第II相のための用量を特定する。
1回または数回の治験を、RAを有する被験体において開始する。2以上の用量、および2以上の計画が、無作為化された第II相の設定において試験され得る。
・現行の標準的な医療が機能しない(非ステロイド抗炎症薬(NSAID)および疾患修飾抗リウマチ薬(DMARD;例えば、金およびペニシラミン)による治療が機能しない)RAの集団を対象とする
*研究を中止するかまたは継続するかの決定は、第II相における治療概念の証明に基づく
*臨床上の効果の早期の指標として、代理マーカーが使用され得るか否かを決定する
*第III相のための用量を特定する。
第III相は、第II相においてシグナルがどこで検出されるか、そして、どのような競合する治療が、標準的なものと考えられるかに依存する。標準的な治療が存在しない疾患の段階にシグナルがある場合、単群の、十分に制御された研究が、中心的な治験として機能し得る。標準的であると考えられる競合薬剤が存在する場合は、直接比較する研究が行なわれる。
本研究の目的は、この抗体についての最適な溶液環境を選択するために、生物物理学的方法および生化学的方法の両方により、アンタゴニスト抗CD40抗体CHIR−12.12の安定性に対する溶液のpHの効果を調べることであった。示差走査熱量測定法(DSC)の結果は、CHIR−12.12のコンホメーションの安定性が、pH5.5〜6.5を有する処方物において最適であることを示した。SDS−PAGE、サイズ排除HPLC(SEC−HPLC)、およびカチオン交換HPLC(CEX−HPLC)分析の組み合わせに基づくと、CHIR−12.12の物理化学的な安定性は、pH約5.0〜5.5において最適である。これらの結果を鑑みて、この抗体を含有する1つの推奨される液体薬学的処方物は、約10mMのコハク酸ナトリウム、約150mMの塩化ナトリウム中に処方された約20mg/mlのCHIR−12.12を含有し、pH約5.5のpHを有する処方物である。
処方物の研究において使用されるCHIR−12.12抗体は、CHO細胞培養手順により作製されたヒトモノクローナル抗体である。このMAbは、150kDaの分子量を有し、ジスルフィド結合により互いに連結された2つの軽鎖および2つの重鎖から構成される。この抗体は、種々の癌および自己免疫性/炎症性疾患の処置のために、CD40を発現する細胞(正常および悪性のB細胞を含む)上のCD40細胞表面レセプターに対して標的化される。
異なる処方のサンプルのコンホメーションの安定性を、1℃/分で、15℃から90℃まで加熱しながら、MicroCal VP−DSCを用いてモニターした。
分解(fragmentation)および凝集を、非還元条件および還元条件下で、4〜20%のTris−グリシンゲルを用いて評価した。タンパク質を、Coomassieブルー染色により検出した。
タンパク質の分解および凝集をまた、0.7ml/分の流速で、100mMリン酸ナトリウム(pH7.0)を移動相として用いて、Tosohaas TSK−GEL 3000SWXLカラムを備えるWater Alliance HPLCにより測定した。
分解に関連する電荷の交換を、0.5ml/分の流速で、50mMのHEPES(pH7.3)を移動相Aとして、そして、500mMのNaClを含有する50mM HEPES(pH7.3)を移動相Bとして用いて、Dionex Propac WCX−10カラムを備える、Waters 600s HPLCシステムを使用して測定した。
(コンホメーション安定性研究)
CHIR−12.12の熱によるアンフォールディングは、少なくとも2つの熱遷移(thermal transition)を明らかにし、おそらく、それぞれ、FabドメインおよびFcドメインのアンフォールディング融解を表す。高温では、タンパク質は、おそらく凝集して、DSCシグナルの喪失をもたらした。処方物のスクリーニングの目的で、最も低い熱遷移温度を、この研究において、融点Tmとして規定した。図5は、処方物のpHの関数としての熱融点を示す。pH5.5〜6.5の処方物は、より高い熱融点により実証されるように、より高いコンホメーション安定性を有する抗CD40を提供した。
pH4.5〜9.0のCHIR−12.12処方物サンプルを、40℃にて2ヶ月インキュベートし、SDS−PAGE分析に供した(データ示さず)。非還元条件下では、pH5.5を上回る処方物において、23kDaおよび27kDaの分子量(MW)を有する種が観察され、そして、全ての処方物において、51kDaのMWを有する種が観察されたが、pH5.0〜5.5においては少ないようであった。100kDaのMWを有する種が、pH7.5およびpH9.0において見られ得た。
SEC−HPLC分析は、主ピーク種としてインタクトなCHIR−12.12を、主ピーク種とは別個の前ピーク種として凝集種を、主ピーク種の後にあるショルダー状のピークとして大きなフラグメントの種を検出し、そして、小さなフラグメントの種が、主ピーク後の種として検出された。5℃および25℃で3ヶ月インキュベートした後、無視できる量(<1.0%)のタンパク質のフラグメントおよび凝集が、上記処方物中で検出され、そして、CHIR−12.12主ピーク種は、99%以上純粋なままであった(データ示さず)。しかし、タンパク質のフラグメントは、40℃で保存すると、次第に進展し、表8に示すように、pH4.5およびpH6.5〜9.0においては、より多くのフラグメントが形成された。CHIR−12.12処方物を40℃にて3ヶ月間インキュベートした後、約2〜3%の凝集が、pH7.5およびpH9.0において検出されたが、他のpHの処方物においては、1%未満の凝集が検出された(データ示さず)。SEC−HPLCの結果は、CHIR−12.12が、pH約5.0〜6.0においてより安定であることを示す。
CEX−HPLC分析は、インタクトなCHIR−12.12を主ピーク種として検出し、酸性改変体は、主ピーク種よりも速く溶出し、そして、C末端リジン付加改変体は、主ピーク後の種として溶出した。表9は、残存する主ピークCHIR−12.12種および酸性改変体の百分率の、溶液のpHに対する依存性を示す。コントロールサンプルは、すでに、高い度合の酸性種(約33%)を含んでおり、おそらくこれは、初期段階での発酵および精製のプロセスに起因するものである。より高いpH溶液に対するCHIR−12.12の感受性は、2つの事実により証明される。第一に、pH9.0(t=0)の最初の処方物サンプルは、すでに、コントロールよりも12%多い酸性種を生じていた。第二に、酸性種の百分率は、pHの増加に伴って急に増加した。電荷の変化に関連する分解は、脱アミノ化に起因するようである。上記のデータは、CHIR−12.12のこの型の分解が、pH約5.0〜5.5において最小であったことを示す。
pHは、CHIR−12.12のコンホメーションおよび物理化学的な安定性に有意な効果を有する。電荷の変化に関連する分解は、CHIR−12.12についての主な分解経路であると決定され、これは、pH5.0〜5.5において最小であった。全体的な安定性のデータに基づいて、この抗体を含有する1つの推奨される液体薬学的処方物は、約10mMのコハク酸ナトリウム、約150mMの塩化ナトリウム中に処方された約20mg/mlのCHIR−12.12を含有し、pH約5.5のpHを有する処方物である。
Claims (34)
- 炎症性疾患または自己免疫疾患についてヒト被験体を処置するための組成物であって、該組成物は、ヒトCD40発現細胞の表面に発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量を含み、該モノクローナル抗体は、該細胞の表面に発現された該CD40抗原に結合される場合に有意なアゴニスト活性を有さず、該ヒト抗CD40モノクローナル抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
d)競合結合アッセイにおいて、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体;
ならびに
e)前述の項目a)〜d)のいずれか1項のモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであるモノクローナル抗体であって、該フラグメントは該ヒトCD40抗原に特異的に結合する能力を保持する、モノクローナル抗体
からなる群より選択される、組成物。 - 前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状狼瘡、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風関節炎、器官移植もしくは組織移植の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高IgE症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病(グルテン過敏性腸疾患)、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群(CFIDS)、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓崩壊、心筋症、尋常性天疱瘡、肺間質性線維症、サルコイドーシス、I型およびII型真性糖尿病、1型、2型、3型および4型遅延型過敏症、アレルギーもしくはアレルギー性障害、喘息、チャーグ−ストラウス症候群(アレルギー性肉芽腫症)、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎および刺激性接触皮膚炎、じんま疹、IgE媒介性アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、ならびに慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシーからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 移植拒絶についてヒト被験体を処置するための組成物であって、該組成物は、ヒトCD40発現細胞の表面に発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量を含み、該モノクローナル抗体は、該細胞の表面に発現される該CD40抗原に結合される場合に有意なアゴニスト活性を有さず、該ヒト抗CD40モノクローナル抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
d)競合結合アッセイにおいて、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体;
ならびに
e)前述の項目a)〜d)のいずれか1項のモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであるモノクローナル抗体であって、該フラグメントは該ヒトCD40抗原に特異的に結合する能力を保持する、モノクローナル抗体
からなる群より選択される、組成物。 - 前記組成物が、薬学的に受容可能な賦形剤中の免疫抑制剤と組み合わせて投与される、請求項3に記載の組成物。
- 前記免疫抑制剤が、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、コルチコステロイド、CTLA4−Igおよび抗Bリンパ球刺激抗体からなる群より選択される、請求項4に記載の組成物。
- 関節リウマチについてヒト被験体を処置するための組成物であって、該組成物は、ヒトCD40発現細胞の表面に発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量を含み、該モノクローナル抗体は、該細胞の表面に発現される該CD40抗原に結合される場合に有意なアゴニスト活性を有さず、該ヒト抗CD40モノクローナル抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
d)競合結合アッセイにおいて、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体;
ならびに
e)前述の項目a)〜d)のいずれか1項のモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであるモノクローナル抗体であって、該フラグメントは該ヒトCD40抗原に特異的に結合する能力を保持する、モノクローナル抗体
からなる群より選択される、組成物。 - 前記組成物が、薬学的に受容可能な賦形剤中の免疫抑制剤と組み合わせて投与される、請求項6に記載の組成物。
- 前記免疫抑制剤が、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、コルチコステロイド、CTLA4−Ig、抗CD20抗体および抗Bリンパ球刺激抗体からなる群より選択される、請求項7に記載の組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物であって、前記抗体は、以下:
i)配列番号2の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体
からなる群より選択されるモノクローナル抗体であるか、あるいは、以下:
i)配列番号2の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、組成物。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物であって、前記抗体は、以下:
i)配列番号2の相補性決定領域(CDR)残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、組成物。 - 請求項9または請求項10に記載の組成物であって、前記抗体は、以下:
i)配列番号2の残基21〜132および配列番号4の残基20〜139;
ii)配列番号2の残基21〜239および配列番号4の残基20〜469;
iii)配列番号2の残基21〜239および配列番号5の残基20〜469;
iv)配列番号2および配列番号4;ならびに
v)配列番号2および配列番号5
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、組成物。 - 請求項9または請求項10に記載の組成物であって、前記抗体は、以下:
i)配列番号6の残基21〜132および配列番号7の残基20〜144;
ii)配列番号6の残基21〜239および配列番号7の残基20〜474;
iii)配列番号6の残基21〜239および配列番号8の残基20〜474;
iv)配列番号6および配列番号7;ならびに
v)配列番号6および配列番号8
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、組成物。 - 前記抗体が、少なくとも10−6Mの親和性(KD)でヒトCD40抗原に結合する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、少なくとも10 −8 Mの親和性(K D )でヒトCD40抗原に結合する、請求項13に記載の組成物。
- 前記抗体が、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生された抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生された抗体CHIR−12.12からなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか1項の記載の組成物。
- 前記フラグメントが、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、および単鎖Fvフラグメントからなる群より選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記モノクローナル抗体がCHO細胞株において産生される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 炎症性疾患または自己免疫疾患についてヒト被験体を処置するための医薬の製造における、ヒトCD40発現細胞の表面に発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量の使用であって、該モノクローナル抗体は、該細胞の表面に発現された該CD40抗原に結合される場合に有意なアゴニスト活性を有さず、該ヒト抗CD40モノクローナル抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
d)競合結合アッセイにおいて、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体;
ならびに
e)前述の項目a)〜d)のいずれか1項のモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであるモノクローナル抗体であって、該フラグメントは該ヒトCD40抗原に特異的に結合する能力を保持する、モノクローナル抗体
からなる群より選択される、使用。 - 前記炎症性疾患または自己免疫疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、円板状狼瘡、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、痛風関節炎、器官移植もしくは組織移植の拒絶、対宿主性移植片病、多発性硬化症、高IgE症候群、結節性多発性動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病(グルテン過敏性腸疾患)、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、免疫複合体病、慢性疲労免疫機能障害症候群(CFIDS)、多発性筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓崩壊、心筋症、尋常性天疱瘡、肺間質性線維症、サルコイドーシス、I型およびII型真性糖尿病、1型、2型、3型および4型遅延型過敏症、アレルギーもしくはアレルギー性障害、喘息、チャーグ−ストラウス症候群(アレルギー性肉芽腫症)、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎および刺激性接触皮膚炎、じんま疹、IgE媒介性アレルギー、アテローム性動脈硬化症、脈管炎、特発性炎症性ミオパシー、溶血性疾患、アルツハイマー病、ならびに慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシーからなる群より選択される、請求項18に記載の使用。
- 移植拒絶についてヒト被験体を処置するための医薬の製造における、ヒトCD40発現細胞の表面に発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量の使用であって、該モノクローナル抗体は、該細胞の表面に発現される該CD40抗原に結合される場合に有意なアゴニスト活性を有さず、該ヒト抗CD40モノクローナル抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
d)競合結合アッセイにおいて、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体;
ならびに
e)前述の項目a)〜d)のいずれか1項のモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであるモノクローナル抗体であって、該フラグメントは該ヒトCD40抗原に特異的に結合する能力を保持する、モノクローナル抗体
からなる群より選択される、使用。 - 前記処置が、薬学的に受容可能な賦形剤中の免疫抑制剤を投与することをさらに包含する、請求項20に記載の使用。
- 前記免疫抑制剤が、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、コルチコステロイド、CTLA4−Igおよび抗Bリンパ球刺激抗体からなる群より選択される、請求項21に記載の使用。
- 関節リウマチについてヒト被験体を処置するための医薬の製造における、ヒトCD40発現細胞の表面に発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量の使用であって、該モノクローナル抗体は、該細胞の表面に発現される該CD40抗原に結合される場合に有意なアゴニスト活性を有さず、該ヒト抗CD40モノクローナル抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
d)競合結合アッセイにおいて、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体;
ならびに
e)前述の項目a)〜d)のいずれか1項のモノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであるモノクローナル抗体であって、該フラグメントは該ヒトCD40抗原に特異的に結合する能力を保持する、モノクローナル抗体
からなる群より選択される、使用。 - 前記処置が、薬学的に受容可能な賦形剤中の免疫抑制剤を投与することをさらに包含する、請求項23に記載の使用。
- 前記免疫抑制剤が、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、コルチコステロイド、CTLA4−Ig、抗CD20抗体および抗Bリンパ球刺激抗体からなる群より選択される、請求項24に記載の使用。
- 請求項18〜25のいずれか1項に記載の使用であって、前記抗体は、以下:
i)配列番号2の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
からなる群より選択されるモノクローナル抗体であるか、あるいは、以下:
i)配列番号2の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体.
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、使用。 - 請求項18〜25のいずれか1項に記載の使用であって、前記抗体は、以下:
i)配列番号2の相補性決定領域(CDR)残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;および
iv)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、使用。 - 請求項26または請求項27に記載の使用であって、前記抗体は、以下:
i)配列番号2の残基21〜132および配列番号4の残基20〜139;
ii)配列番号2の残基21〜239および配列番号4の残基20〜469;
iii)配列番号2の残基21〜239および配列番号5の残基20〜469;
iv)配列番号2および配列番号4;ならびに
v)配列番号2および配列番号5
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、使用。 - 請求項26または請求項27に記載の使用であって、前記抗体は、以下:
i)配列番号6の残基21〜132および配列番号7の残基20〜144;
ii)配列番号6の残基21〜239および配列番号7の残基20〜474;
iii)配列番号6の残基21〜239および配列番号8の残基20〜474;
iv)配列番号6および配列番号7;ならびに
v)配列番号6および配列番号8
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、使用。 - 前記抗体が、少なくとも10 −6 Mの親和性(K D )でヒトCD40抗原に結合する、請求項18〜29のいずれか1項に記載の使用。
- 前記抗体が、少なくとも10 −8 Mの親和性(K D )でヒトCD40抗原に結合する、請求項30に記載の使用。
- 前記抗体が、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されたモノクローナル抗体CHIR−12.12からなる群より選択される、請求項18〜31のいずれか1項の記載の使用。
- 前記フラグメントが、Fabフラグメント、F(ab’) 2 フラグメント、Fvフラグメント、および単鎖Fvフラグメントからなる群より選択される、請求項18〜32のいずれか1項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体がCHO細胞株において産生される、請求項18〜33のいずれか1項に記載の使用。
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