JP4765037B2 - 慢性リンパ球性白血病の処置のためのアンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体の使用 - Google Patents
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Description
本発明は、アンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体を用いる慢性リンパ球性白血病の処置のための方法に関する。
慢性リンパ球性白血病(CLL)は、骨髄、血液、リンパ節および脾臓における新生物細胞増殖および新生物細胞蓄積によって特徴づけられるB細胞悪性疾患 である。CLLは、西半球において最も一般的な型の成人白血病である。CLLの発生数は、高齢集団(診断の時点では、その年齢の中央値は、約65歳である)で増加する。現在の処置プロトコルとしては、化学療法剤(例えば、フルダラビン、2−クロロデオキシアデノシン(クラドリビン)、クロラムブシル、ビ ンクリスチン、ペントスタチン、シクロホスファミド、アレムツマブ(Campath−1H)、ドキソルビシンおよびプレドニゾン)が挙げられる。フルダラビンは、17〜74%の応答率を有する最も有効な化学療法剤であるが、CLLは、多くの場合、薬物の繰り返しの過程に対して抵抗性になる(非特許文献 1)。
RozmanおよびMontserrat、「NEJM」、1995年、第2133巻、p.1052 Keatingら、「Hematol.」、2003年、第2003巻、p.153
慢性リンパ性白血病(CLL)を有するヒト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、ヒトCD40を発現する細胞上でCD40抗原に結合する 場合に、有意なアゴニスト活性を有さない抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントを被験体に投与する工程を包含する。CD40抗原を発現するCLL細胞の増殖を阻害するための方法もまた提供される。
mg/kg、約3mg/kg〜約25mg/kg、約3mg/kg〜約20mg/kg、約5mg/kg〜約15mg/kg、または約7mg/kg〜約 12mg/kgの範囲である。処置の方法は、上記アンタゴニスト抗CD40抗体もしくはその抗原結合フラグメントの治療有効量の一回投与または治療有効量の複数回投与を包含し得ることが認識される。
「腫瘍」とは、本明細書中で使用される場合、悪性であろうと良性であろうと全ての腫瘍性の細胞成長および腫瘍性の細胞増殖、ならびに全ての前癌細胞および前癌組織および癌細胞および癌組織をいう。
保存される部分は、フレームワーク(FR)領域と呼ばれる。天然の重鎖および軽鎖の可変ドメインは、各々、4つのFR領域を含み、これらの領域は、大部分 はβシート配置をとり、βシート構造に結合する(場合によってはβシート構造の一部分を形成する)ループを形成する3つのCDRによって結合される。各々の鎖におけるCDRは、他の鎖由来のCDRと共にFR領域によって近接して一緒に保持され、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する(Kabatら (1991)NIH Publ.No.91−3242,Vol.I,647−669頁を参照のこと)。
意の順序での連続投与を包含する。
でヒト抗体のレパートリーを産生し得るトランスジェニック動物(例えば、マウス)を産生することが可能である(Jakobovitsら(1993) Nature 362:255−258;LonbergおよびHuszar(1995)Int.Rev.Immunol.13:65−93;Fishwildら(1996)Nat.Biotechnol.14:845−851;Mendezら(1997)Nat.Genet.15:146− 156;Green(1999)J.Immunol.Methods 231:11−23;Tomizukaら(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:722−727;Littleら(2000)Immunol.Today 21:364−370に概説される)。例え ば、キメラマウスおよび生殖細胞変異マウスにおける抗体重鎖連結領域(joining region)(JH)遺伝子のホモ接合欠失が外因性抗体産生の完全な阻害を生じることが記載されている(Jakobovitsら(1993)Proc.Natl.Acad. Sci.USA 90:2551−2555)。このような生殖細胞変異マウスにおけるヒト生殖細胞免疫グロブリン遺伝子アレイの転移は、抗原チャレンジの際にヒト抗体の産生を生じる(Jakobovitsら(1993)Nature 362:255−258)。Mendezら(1997)(Nature Genetics 15:146−156)は、抗原でチャレンジされる場合に高親和性の完全ヒト抗体を生成するトランスジェニックマウスの系統を産生した。これは、上で記載されるように、メガベースのヒト重鎖遺伝子座およびヒト軽鎖遺伝子座を、外因性JHセグメントへの欠失を有するマウスに生殖細胞統合することによって達成された。これらのマウス(XenoMouse(登録商標)II技術(Abgenix;Fremont、California))は、約66のVH遺伝子、完全なDH領域およびJH領域、ならびに3つの異なる定常領域を含む1,020kbのヒト重鎖遺伝子座を含み、また、32のVκ遺伝子、JκセグメントおよびCκ遺伝子を含む 800kbのヒトκ遺伝子座を含む。これらのマウスで産生される抗体は、あらゆる点(遺伝子再配列、組立て、レパートリーを含む)で、ヒトで見られるものと酷似する。ヒト抗体は、マウス遺伝子座において遺伝子再配列を妨げる外因性セグメントにおける欠失に起因して、外因性抗体よりも優先的に発現される。こ のようなマウスは、特定の目的の抗原で免疫され得る。
アンタゴニスト抗CD40抗体」と称される。そのような抗体としては、以下に記載される完全なヒトモノクローナル抗体CHIR−5.9およびCHIR− 12.12、ならびにモノクローナル抗体CHIR−5.9およびモノクローナル抗体CHIR−12.12の結合特性を有するモノクローナル抗体(これもまた以下に記載される)が挙げられるが、これらに限定されない。組換え的に産生され得るこれらのモノクローナル抗体は、以下で議論され、そして発明の名称 「Antagonist Anti−CD40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use」である、2003年11月4日、2003年11月26日および2004年4月27日に出願され、それぞれ、米国特許出願番号第60/517,337号(代理人 事件番号PP20107.001(035784/258442))、同第60/525,579号(代理人事件番号PP20107.002(035784/271525))、および同第60/565,710号(代理人事件番号PP20107.003(035784/277214))と割り当 てられた同時係属中の仮特許出願で開示されており、その各々の内容はその全体が参考として本明細書中に援用される。
モノクローナル抗体CHIR−5.9およびモノクローナル抗体CHIR−12.12は、本発明の方法において使用するのに適切なアンタゴニスト抗 CD40抗体を示す。CHIR−5.9抗体およびCHIR−12.12抗体は、ハイブリドーマ細胞株131.2F8.5.9(本明細書中で細胞株5.9と称される)および153.8E2.D10.D6.12.12(本明細書中で細胞株12.12と称される)から産生されるIgG1アイソタイプの完全ヒト抗CD40モノクローナル抗体である。これらの細胞株は、ヒトIgG1重鎖遺伝子座およびヒトK鎖遺伝子座を含む免疫異種マウス(XenoMouse(登録商標)技術(Abgenix;Fremont, California))由来の脾細胞を用いて作製された。その脾臓細胞は、マウス骨髄腫SP2/0細胞と融合された(Sierra BioSource)。得られたハイブリドーマは数回サブクローニングされて、安定なモノクローナル細胞株5.9およびモノクローナル細胞株12.12が 作製された。本発明の他の抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座についてトランスジェニックであるマウスを用いてか、または当該分野で公知および/もしくは本明細書中に記載される他の方法によって同様に調製され得る。
2))、同第60/525,579号(代理人事件番号PP20107.002(035784/271525))、および同第60/565,710号(代理 人事件番号PP20107.003(035784/277214))と指定された同時係属中の仮特許出願に開示され、その各々の内容はその全体が参考として本明細書中に援用される。mAb
CHIR−12.12の軽鎖ならびに重鎖についてのリーダー領域、可変領域および定常領域のアミノ酸配列は、それぞれ、本明細書中で図1Aおよび図1B に示される。また、配列番号2(mAb CHIR−12.12の軽鎖についての完全配列)、配列番号4(mAb CHIR−12.12の重鎖についての完全配列)、および配列番号5(配列番号4に示されるmAb CHIR−12.12の重鎖の改変体についての完全配列、ここで、この改変体は配列番号4の位 置153においてアラニン残基に対するセリン置換を含む)を参照のこと。mAb CHIR−12.12についての軽鎖および重鎖をコードするヌクレオチド配列は、それぞれ、本明細書中で図2Aおよび図2Bに示される。また、配列番号1(mAb CHIR−12.12の軽鎖についてのコード配列)、および配 列番号3(mAb CHIR−12.12の重鎖についてのコード配列)を参照のこと。CHIR−5.9 mAbの軽鎖ならびに重鎖についてのリーダー領域、可変領域および定常領域のアミノ酸配列は、それぞれ、本明細書中で図3Aおよび図3Bに示される。また、配列番号6(mAb CHIR−5.9の軽鎖 についての完全配列)、配列番号7(mAb CHIR−5.9の重鎖についての完全配列)、および配列番号8(配列番号7に示されるmAb CHIR−5.9の重鎖の改変体についての完全配列、ここで、配列番号7の位置158においてアラニン残基に対するセリン置換を含む)を参照のこと。さらに、 CHIR−5.9抗体およびCHIR−12.12抗体を発現するハイブリドーマは、それぞれ、PTA−5542およびPTA−5543の特許寄託表示でATCCに寄託されている。
。
るものと類似または同じ反応もしくは活性を惹起する。例えば、CD40のアゴニストは、以下の応答のうちのいずれかまたはすべてを誘導するが、これらに限 定されない:B細胞増殖および分化;抗体産生、細胞間接着、B細胞記憶生成、イソタイプ転換、MHCクラスIIおよびCD80/86の細胞表面発現のアップレギュレーション、ならびにIL−8、IL−12、TNFなどのような炎症誘発性サイトカインの分泌。「アンタゴニスト活性」により、その物質がアンタ ゴニストとして機能することが意図される。例えば、CD40のアンタゴニストは、CD40レセプターのアゴニストリガンド(特に、CD40L)に対する結合により誘導される応答のうちのいずれかの誘導を妨げるかまたは減少させる。アンタゴニストは、アゴニスト結合に対する応答のうちのいずれか1以上の誘導 を、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、好ましくは40%、45%、50%、55%、60%、より好ましくは70%、80%、85%、そして最も好ましくは90%、95%、99%、または100%減少させ得る。抗CD40抗体およびCD40−リガンドの結合特異性およびアンタゴ ニスト活性を測定するための方法は、当業者に公知であり、標準的な競合結合アッセイ、B細胞による免疫グロブリン分泌をモニタリングするためのアッセイ、B細胞増殖アッセイ、Banchereau様B細胞増殖アッセイ、抗体産生についてのT細胞ヘルパーアッセイ、B細胞増殖の同時刺激アッセイ、およびB細 胞活性化マーカーのアップレギュレーションについてのアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、WO 00/75348、米国特許第6,087,329、ならびに発明の名称「Antagonist Anti−CD40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use」である、2003年11月4日、2003年11月26日および2004年4月27日に出願され、それぞれ、米国特許出願番号第60/517,337号(代理人事件番号PP20107.001(035784/258442))、同第60/525,579号(代理人事件番号 PP20107.002(035784/271525))、および同第60/565,710号(代理人事件番号PP20107.003(035784/277214))と指定された同時係属中の仮特許出願(これらの各々の内容はその全体が参考として本明細書中に援用される)に開示される アッセイを参照のこと。
い。
本発明の方法において使用するためのアンタゴニスト抗CD40抗体は、当業者に周知の任意の方法を使用して作製され得る。ポリクローナル血清は、従来の 方法によって調製され得る。一般的に、CD40抗原を含む溶液が最初に使用されて、適切な動物(好ましくは、マウス、ラット、ウサギ、またはヤギ)を免疫化する。入手可能な血清の量、および標識された抗ウサギ抗体および抗ヤギ抗体が利用できることに起因して、ウサギまたはヤギが、ポリクローナル血清の調製 に好ましい。
を有するマウス)において調製され得る。好ましい実施形態において、CD40を発現するSf9細胞が、免疫原として使用される。免疫化はまた、生理的食塩 水(好ましくは、フロイント完全アジュバントのようなアジュバント)中の抗原を含む溶液を混合または乳化し、そしてその混合物またはエマルジョンを非経口的(一般的には、皮下または筋肉内)に注射することによって、実施され得る。1回の注射あたり50〜200μgの用量は、代表的に十分である。免疫化は、 一般的に、生理的食塩水中のタンパク質の1回以上の注射によって、好ましくはフロイント不完全アジュバントを使用して、2〜6週間後にブーストされる。あるいは、本発明の目的がインビトロの免役化と等しいと考えられる場合、当該分野で公知の方法を使用したインビトロの免疫化によって、抗体が作製され得る。 ポリクローナル抗血清は、免役化された動物の血液をガラスまたはプラスチックの容器に採取し、その血液を25℃で1時間インキュベートし、次いで4℃で2〜18時間インキュベートすることによって得られる。この血清は、遠心分離(例えば、1,000×gで10分間)によって回収される。1回の採血あたり 約20〜50mlが、ウサギから得られ得る。
352:624−628;Marksら(1991)J.Mol.Biol.222:581−597;および米国特許第5,514,548号において記載される技術を使用したファージ抗体ライブラリーから単離され得る。
ーションの構造のいずれか)をいい、CD40抗原それ自身は除く。CD40抗原エピトープは、タンパク質、タンパク質フラグメント、ペプチド、炭水化物、 脂質、および他の分子を含み得るが、本発明の目的を別にすると、最も一般的なタンパク質、短いオリゴペプチド、オリゴペプチドの模倣体(mimic)(すなわち、CD40抗原の抗体結合特性を模倣する有機化合物)、またはそれらの組み合わせである。適切なオリゴペプチド模倣体は、特に、PCT出願US 91/04282に記載される。
00/63395;国際公開第02/28905号および国際公開第02/28904号;Gordonら(1988)J.Immunol.140: 1425;Valleら(1989)Eur.J.Immunol.19:1463;Clarkら(1986)PNAS 83:4494;Paulieら(1989)J.Immunol.142:590;Gordonら(1987)Eur.J Immunol 17:1535;Jabaraら(1990) J.Exp.Med.172:1861;Zhangら(1991)J.Immunol.146:1836;Gascanら(1991)J.Immunol.147:8;Banchereauら(1991)Clin.Immunol.Spectrum 3:8;およびBanchereauら (1991)Science 251:70;これらの全ては、本明細書において参考として援用される。本発明に対する特有の目的は、上記に記載のモノクローナル抗体CHIR−5.9およびモノクローナル抗体CHIR−12.12の結合特性を共有する、本明細書において開示されるア
ンタゴニスト抗CD40抗体である。
5号もまた参照のこと;これらは、本明細書において参考として援用される。いくつかの場合において、ヒト免疫グロブリンの1以上の可変領域のフレームワー ク領域内の残基は、対応する非ヒト残基によって置換される(例えば、米国特許第5,585,089号;同第5,693,761号;同第5,693,762号;および同第6,180,370号を参照のこと)。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体においては見出されない残基を含み得る。こ れらの改変は、抗体性能をさらに洗練させるため(例えば、所望の親和性を得るため)になされる。一般的に、上記ヒト化抗体は、少なくとも1つの、そして代表的には2つの可変領域の全てを実質的に含み、この抗体において、非ヒト免疫グロブリンに対応する超可変領域の全てまたは実質的に全て、ならびに上記フ レームワーク領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。上記ヒト化抗体はまた、必要に応じて、免疫グロブリン定常領域(Fc)(代表的には、ヒト免疫グロブリンの定常領域)の少なくとも一部分を含む。さらなる詳細については、Jonesら(1986)Nature 331:522−525;Riechmannら(1988)Nature 332:323−329;およびPresta(1992)Curr.Op.Struct.Biol.2:593−596を参照のこと;これらは、本明細書において参考として援用される。従って、このような「ヒト化」抗体は、実質 的に決してインタクトでないヒト可変領域が、非ヒト種からの対応する配列によって置換されている抗体を包含し得る。実際には、ヒト化抗体は、代表的に、いくつかのCDR残基およびおそらくいくつかのフレームワーク残基が、げっ歯類抗体におけるアナログ部位からの残基によって置換されるヒト抗体である。例え ば、米国特許第5,225,539号;同第5,585,089号;同第5,693,761号;同第5,693,762号;同第5,859,205号を参照のこと。米国特許番号6,180,370および国際公開第01/27160号もまた参照のこと。ここで、ヒト化抗体および所定の抗原に対して改善された親 和性を有するヒト化抗体を作製するための技術が、開示される。
は、対応する全長のアンタゴニスト抗CD40抗体に類似の特性によって特徴付けられる。すなわち、このフラグメントは、ヒト細胞の表面上に発現されたヒト CD40抗原に特異的に結合し、そして有意なアゴニスト活性を有さないが、ヒトCD40発現細胞上のCD40抗原に結合された場合、アンタゴニスト活性を示す。このようなフラグメントは、本明細書において「抗原結合」フラグメントといわれる。
(ab’)2フラグメントは、組換え宿主細胞の培養物から直接単離され得る。抗体フラグメントを作製するための他の技術は、当業者には明らかである。
ns Suppl.49:17−22;Ledermanら(1996)Curr.Opin.Hematol.3:77−86;Coliganら(1991)Current
Protocols in Immunology 13:12;Kwekkeboomら(1993)Immunology 79:439−444;なら びに米国特許第5,674,492号および同第5,847,082号(本明細書において参考として援用される)において記載されるアッセイもまた参照のこと。
P)、シスプラチン)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン(以前はダウノマイシン)およびドキソルビシン)、抗生物質(例えば、ダクチノマイシ ン(以前はアクチノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン(AMC))、ならびに抗有糸分裂因子(例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン)が挙げられるが、これらに限定されない。放射性同位体としては、I−131、I−123、I−125、Y−90、Re−188、 Re−186、At−211、Cu−67、Bi−212、Bi−213、Pd−109、Tc−99、In−111などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の結合体は、所定の生物学的応答を改変するために使用され得;その薬物の部分は、伝統的な化学治療因子に限定されると解釈されるべきではない。 例えば、薬物部分は、所望の生物学的活性を保有するタンパク質またはポリペプチドであり得る。このようなタンパク質としては、例えば、毒素(例えば、アブリン、リシンA、シュードモナス属体外毒素またはジフテリア毒素)、タンパク質(例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンβ、神経成 長因子、血小板由来成長因子、組織プラスミノーゲン活性化剤、または生物学的反応修飾物質(例えば、リンフォカイン、インターロイキン−1(「IL−1」)、インターロイキン−2(「IL−2」)、インターロイキン−6(「IL−6」)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM−CSF」)、顆 粒球コロニー刺激因子(「G−CSF」)、または他の成長因子)が挙げられ得る。
Press,New York,1985),pp.303−316中の「Analysis,Results,and Future Prospective of the Therapeutic Use of Radiolabeled Antibody in Cancer Therapy」;およびThorpeら(1982)Immunol.Rev.62:119−158を参照のこと。
上記アンタゴニスト抗CD40抗体の生物学的に活性な適切な改変体が、本発明の方法において使用され得る。このような改変体は、親のアンタゴニスト抗CD40抗体の所望の結合特性を保持する。抗体改変体を作製するための方法は、当該分野で一般的に利用可能である。
オープンペナルティおよび2のギャップ伸長ペナルティ、62のBLOSUMマトリックスを使用)を使用して、配列同一性%が決定される。このSmith− Watermanホモロジーサーチアルゴリズムは、SmithおよびWaterman(1981)Adv.Appl.Math.2:482−489において教示される。改変体は、例えば、わずか1〜15アミノ酸残基、わずか1〜10アミノ酸残基(例えば、6〜10)、わずか5、わずか4、3、2、またはさ らに1アミノ酸残基だけ上記参照アンタゴニスト抗CD40抗体と異なる。
本発明の方法は、慢性リンパ性白血病(CLL)を有する被験体(すなわち、患者)を処置するためのアンタゴニスト抗CD40抗体の使用に関し、ここでこ の癌の細胞は、CD40抗原を発現する。「CD40発現慢性リンパ性白血病細胞」によって、CD40抗原を発現するCCL細胞が意図される。CCLの首尾よい処置は、診断の時点で、癌がどのように進行しているか、そして被験体が、抗CD40抗体処置と組合せて他の治療方法を受けるたか、もしくは受けるか、 または受けなかったか、もしくは受けないかに依存する。細胞中のCD40発現を検出するための方法は、当該分野で周知であって、このよう
な方法としては、PCR技術、免疫組織化学、フローサイトメトリー、ウェスタンブロット、ELISAなどが挙げられるが、これらに限定されない。
ンス物質の例としては、ルミノールが挙げられる;生物ルミネセンス物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが挙げられる;そして適切な放射活性物質の例としては、125I、131I、35S、または3Hが挙げられる。
れる。代替的な実施形態において、上記アンタゴニスト抗CD−40抗体は、フルダラビンでの処置の後に投与される。さらに他の実施形態において、このフルダラビンは、上記抗アンタゴニスト抗CD40抗体と同時に投与される。
本発明のアンタゴニスト抗CD40抗体は、治療上有効である濃度において投与されて、慢性リンパ性白血病を防止または処置する。この目的を達成するため に、上記抗体は、当該分野で公知の種々の受容可能な賦形剤を使用して処方され得る。代表的には、上記抗体は、例えば、静脈内注射、腹腔内注射、または皮下注射のいずれかの注射によって投与される。この投与を達成するための方法は、当業者に公知である。局所投与もしくは経口投与され得る組成物、または粘膜を 通過して透過し得る組成物を得ることもまた可能であり得る。
またはそのフラグメントの第1の投与を含む投薬レジメン;および処置期間の1週の1日目での治療有効用量の少なくとも1種の抗CD40抗体またはそのフラ グメントの第1の投与を含む好ましい投薬レジメンを包含する。この処置期間は、1週、2週、3週、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、または1年を含み得る。処置期間は、続いてもよいし、互いに1日、1週、2週、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、または1年離れていてもよい。
合フラグメントがIV投与される一回注入)としてか、または複数投与(例えば、抗体またはその抗原結合フラグメントがIV投与される複数注入)として投与 され得る。「ローディング用量」の投与に続いて、次いで上記被験体は、1以上のさらなる治療有効用量のアンタゴニスト抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントを投与される。引き続く治療有効用量は、例えば、毎週の投薬スケジュールに従ってか、または2週間に一度、3週間に一度、もしくは4週間に一 度、投与され得る。このような実施形態において、上記引き続く治療有効用量は、一般的により低い用量範囲(すなわち、0.003mg/kg〜約20mg/kg)内にある。
D40抗体を含有する。「治療的または予防的に活性な成分」により、抗CD40抗体が、組成物中に特異的に組み込まれて、薬学的組成物が被験体に投与され るときに、この被験体内の疾患もしくは状態の、処置、予防または診断に関して、所望の治療的または予防的な応答をもたらすことが意図される。好ましくは、薬学的組成物は、適切な安定化剤、充填剤、またはこれらの両方を含有し、調製および保存の間の、タンパク質の安定性および生物学的活性の喪失に伴う問題を 最小限にする。
グリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドにおいて天然に存在するものと同じ骨格であるからである。従って、この分枝形成は、必ずしも身体において外来因 子として認識されない。POGは、PEGと同じ範囲の好ましい分子量を有する。POGの構造は、Knaufら(1988)J.Bio.Chem.263:15064−15070に示され、POG/IL−2結合体の考察については、米国特許第4,766,106号に見られ、これらは、いずれも、その全体が本 明細書により参考として援用される。
ための方法は、当該分野で周知であり、この方法としては、例えば、SDS−PAGE、SECおよび/またはマトリックス支援レーザー脱離イオン化/飛行時 間質量分析を使用する、タンパク質の化学的に変更された形態(例えば、クリッピングからの結果)を検出するための方法;および、例えば、イオン交換クロマトグラフィーを使用する、分子の電荷の変化に伴う分解(例えば、脱アミドに伴う分解)を検出する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本明 細書中で、以下に開示される方法を参照のこと。
79:439−444;ならびに米国特許第5,674,492号および同第5,847,082号に記載されるアッセイもまた参照のこと(これらは、本明細書中に参考として援用される)。
.0mg/ml〜約15.0mg/ml、約15.0mg/ml〜約20.0mg/ml、約20.0mg/ml〜約25.0mg/ml、約25. 0mg/ml〜約30.0mg/ml、約30.0mg/ml〜約35.0mg/ml、約35.0mg/ml〜約40.0mg/ml、約40.0mg/ml〜約45.0mg/ml、または約45.0mg/ml〜約50.0mg/mlの濃度で含む。他の実施形態において、この液体薬学的組成物は、 アンタゴニスト抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントを、約15.0mg/ml、約16.0mg/ml、約17.0mg/ml、約18.0mg/ml、約19.0mg/ml、約20.0mg/ml、約21.0mg/ml、約22.0mg/ml、約23.0mg/ml、約24. 0mg/ml、または約25.0mg/mlの濃度で含む。この液体薬学的組成物は、アンタゴニスト抗CD40抗体(例えば、CHIR−12.12抗体もしくはCHIR−5.9抗体)またはその抗原結合フラグメント、およびこの処方物のpHをpH約5.0〜pH約7.0の範囲(pH約5.0、pH約5.1、 pH約5.2、pH約5.3、pH約5.4、pH約5.5、pH約5.6、pH約5.7、pH約5.8、pH約5.9、pH約6.0、pH約6.1、pH約6.2、pH約6.3、pH約6.4、pH約6.5、pH約6.6、pH約6.7、pH約6.8、pH約6.9、pH約7.0、およびpH約5. 0〜pH約7.0の範囲内の他のこのような値が含まれる)に維持する緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、緩衝液は、処方物のpHを、pH約5.0〜pH約6.5、pH約5.0〜pH約6.0、pH約5.0〜pH約5.5、pH約5.5〜pH約7.0、pH約5.5〜pH約6.5、またはpH約 5.5〜pH約6.0の範囲に維持する。
のコハク酸緩衝液またはクエン酸緩衝液の濃度は、約1mM〜約50mM(約1mM、約2mM、約5mM、約8mM、約10mM、約15mM、約20mM、 約25mM、約30mM、約35mM、約40mM、約45mM、約50mM、または約1mM〜約50mMの範囲内の他のこのような値を含む)であり得る。いくつかの実施形態において、処方物内の緩衝液の濃度は、約5mM〜約15mM(約5mM、約6mM、約7mM、約8mM、約9mM、約10mM、約 11mM、約12mM、約13mM、約14mM、または約15mMを含む)であり得る。他の実施形態において、液体薬学的処方物は、アンタゴニスト抗CD40抗体(例えば、CHIR−12.12モノクローナル抗体、もしくはCHIR−5.9モノクローナル抗体)、またはその抗原結合フラグメントを、約 0.1mg/ml〜約50.0mg/ml、または約5.0mg/ml〜約25.0mg/mlの濃度で、そして、コハク酸緩衝液またはクエン酸緩衝液(例えば、コハク酸ナトリウム緩衝液またはクエン酸ナトリウム緩衝液)を、約1mM〜約20mM、約5mM〜約15mM、好ましくは、約10mMの濃度で含む。
約100mM〜約150mM、約125mM〜約175mM、約125mM〜約150mM、約130mM〜約170mM、約130mM〜約160mM、約 135mM〜約155mM、約140mM〜約155mM、または約145mM〜約155mMである。1つのこのような実施形態において、塩化ナトリウムの濃度は、約150mMである。他のこのような実施形態において、塩化ナトリウムの濃度は、約150mMであり、緩衝液は、約5mM〜約15mMの濃度のコ ハク酸ナトリウム緩衝液またはクエン酸ナトリウム緩衝液であり、この液体薬学的処方物は、治療有効量のアンタゴニスト抗CD40抗体(例えば、CHIR−12.12モノクローナル抗体、もしくはCHIR−5.9モノクローナル抗体)、またはその抗原結合フラグメントを含み、そして、この処方物は、pH約 5.0〜pH約7.0、pH約5.0〜pH約6.0、またはpH約5.5〜pH約6.5のpHを有する。他の実施形態において、液体薬学的処方物は、pH約5.5のpHにおいて、約0.1mg/ml〜約50.0mg/ml、または約5.0mg/ml〜約25.0mg/mlの濃度のアンタゴニスト抗CD40 抗体(例えば、CHIR−12.12モノクローナル抗体、もしくはCHIR−5.9モノクローナル抗体)、またはその抗原結合フラグメント、約150mMの濃度の塩化ナトリウム、および約10mMのコハク酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムを含む。
本発明はまた、被験体においてCLLを処置するための医薬を製造する際の、アンタゴニスト抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントの使用を提供 し、この方法において、上記医薬は少なくとも1種以上の他の癌療法による処置と共働(coordinate)する。「共働する(coordinated)」により、その医薬が、少なくとも1種の他の癌療法を用いる被験体の処置の、前、間または後のいずれかに使用されることが
意図される。他の癌療法の例としては、本明細書において上に記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。すなわち、外科手術;放射線療法;必要 に応じて自己骨髄移植と組み合わせた化学療法、ここで他の癌療法の例としては、外科手術;放射線療法;化学療法、必要に応じて自己骨髄移植と組み合わせた化学療法が挙げられるが、これらに限定されない(適切な化学療法剤としては、フルダラビンもしくはリン酸フルダラビン、クロラムブシル、ビンクリスチン、 ペントスタチン、2−クロロデオキシアデノシン(クラドリビン)、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾン、およびこれらの組み合わせ(例えば、CAP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、さらにプレドニゾン)、CHOP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、さらにドキソル ビシン)、VAD(ビンクリスチン(vincritsine)、ドキソルビシン、さらにデキサメタゾン)、MP(メルファラン、さらにプレドニゾン)のようなアントラサイクリン含有レジメン)、ならびに化学療法において使用される他の細胞傷害剤および/または治療剤(例えば、ミトザントロン、ダウノルビシ ン、イダルビシン、アスパラギナーゼ、および代謝拮抗物質(シタラビン、メトトレキサート、5−フルオロウラシルデカルバジン(fluorouracil decarbazine)、6−チオグアニン、6−メルカプトプリン、ならびにネララビンが挙げられるが、これらに限定されない);他の抗癌モノクロー ナル抗体療法(例えば、アレムツズマブ(Campath(登録商標))または悪性B細胞上のCD52細胞表面糖タンパク質を標的にする他の抗CD52抗体;リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、完全ヒト抗体HuMax−CD20、R−1594、IMMU−106、TRU−015、AME− 133、トシツモマブ/I−131トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、イブリツモマブチウキセタン(ibritumomabtiuxetan)(Zevalin(登録商標))、または悪性B細胞上のCD20抗原を標的にする任意の他の治療的抗CD20抗体;抗CD19抗体(例えば、MT103、 二重特異性抗体);抗CD22抗体(例えば、ヒト化モノクローナル抗体エプラツズマブ);ベバシズマブ(Avastin(登録商標))またはヒト血管内皮成長因子を標的にする他の抗癌抗体;悪性B細胞上のCD22抗原を標的にする抗CD22抗体(例えば、モノクローナル抗体BL−22、αCD22毒素); マクロファージコロニー刺激因子を標的にするα−M−CSF抗体;核因子κB(RANK)のレセプター活性化因子およびそのリガンド(RANKL)を標的にする抗体;悪性B細胞上のCD23抗原を標的にする抗CD23抗体(例えば、IDEC−152);悪性B細胞上のCD38抗原を標的にする抗CD38抗 体;悪性B細胞上に発現される主要組織適合性複合体クラスIIレセプターを標的にする抗体(抗MHC抗体);悪性B細胞上のCD40抗原を標的にする他の抗CD40抗体(例えば、SGN−40);ならびに多くの造血起源の腫瘍上に発現する腫瘍壊死因子関連性アポトーシス誘導リガンドレセプター1 (TRAIL−R1)を標的にする抗体(例えば、アゴニスト性ヒトモノクローナル抗体HGS−ETR1);低分子ベースの癌療法(微小管インヒビターおよび/またはトポイソメラーゼインヒビター(例えば、有糸分裂インヒビターのドラスタチン(dolastatin)およびドラスタチンアナログ)が挙げられ るが、これらに限定されない);チューブリン結合剤T900607;XL119;ならびにトポイソメラーゼインヒビターのアミノカンプトテシン、SDX−105(ベンダムスチンハイドロクロライド(bendamustine hydrochloride))、イキサベピロン(ixabepilone)(エ ポチロンアナログ(BMS−247550ともいわれる))、プロテインキナーゼCインヒビター(例えば、ミドスタウリン(midostaurin)((PKC−412、CGP 41251、N−ベンゾイルスタウロスポリン(benzoylstaurosporine)))、ピクサントロン (pixantrone)、エロキサチン(抗新生物剤)、ガナイト(ganite)(硝酸ガリウム)、Thalomid(登録商標)(サリドマイド)、サリドマイドの免疫調節誘導体(例えば、レブリミド(以前のレビミド(revimid)))、AffinitakTM(プロテインキナーゼC−αのアンチセンスインヒビター)、SDX−101(R−エトドラク(悪性リンパ球のアポトーシスを誘導する))、第2産生(second−generation)プリンヌク
レオシドアナログ(例えば、クロファラビン(clofarabine))、癌細胞によるタンパク質Bcl−2の産生のインヒビター(例えば、アンチセンス 剤オブリマーゼン(oblimersen)およびGenasense(登録商標))、プロテアソームインヒビター(例えば、VelcadeTM(ボルテゾミブ))、低分子キナーゼインヒビター(例えば、CHIR−258)、低分子VEGFインヒビター(例えば、ZD−6474)、熱ショックタンパク 質(HSP)90の低分子インヒビター(例えば、17−AAG)、ヒストンデアセチラーゼの低分子インヒビター(例えば、ハイブリッド/極性の細胞分化HPC)薬剤(例えばスベラニロヒドロキサム酸(suberanilohydroxamic acid)(SAHA)、およびFR−901228))およ びアポトーシス剤(apoptotic agent)(例えば、Trisenox(登録商標)(三酸化ヒ素)およびXcytrin(登録商標)(モテキサフィンガドリニウム(motexafin gadolinium)));ワクチン/免疫療法ベースの癌療法(ワクチンアプローチ(例えば、Id−KLH、 オンコファージ(oncophage)、ビタレシン(vitalethine))、個別の免疫療法もしくは活性イディオタイプ免疫療法(例えば、MyVax(登録商標)個別の免疫療法、形式的に設計された(formally designated)GTOP−99)、Promune(登録商標) (CpG 7909、toll様レセプター9(TLR9)に対する合成アゴニスト)、インターフェロンα療法、インターロイキン−2(IL−2)療法、IL−12療法;IL−15療法、およびIL−21療法;ステロイド療法が挙げられるが、これらに限定されない);あるいは他の癌療法;ここで、さらなる 癌療法を用いた処置、またはさらなる癌療法は、本明細書において上に記述されたように、上記アンタゴニスト抗CD40抗体もしくはその抗原結合フラグメントを含有する医薬を用いて被験体を処置する前、その間、またはその後に起こる。1つのこのような実施形態において、本発明は、被験体においてCLLを処置 するための医薬を製造する際の、モノクローナル抗体CHIR−12.12またはCHIR−5.9の使用を提供し、ここで上記医薬は、本明細書において上に記述された少なくとも1種の他の癌療法による処置と共働する。
胞上のCD23抗原を標的にする抗CD23抗体(例えば、IDEC−152)、および悪性B細胞上のCD22抗原を標的にする抗CD22抗体(例えば、モ ノクローナル抗体BL−22、αCD22毒素)、ならびにこれらの任意の組み合わせ。ここで、上記医薬は、他の癌療法による被験体の処置の前、その間、またはその後のいずれかに使用されるか、あるいは複数の併用療法の場合において、他の癌療法による被験体の処置の前、その間、またはその後のいずれかに使用 される。
らに1日以内、他の癌療法で処置されている被験体を包含する。被験体が、前の癌療法での前処置または前の癌療法に応答することは、必ずしも必要ではない。 従って、アンタゴニスト抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントを含有する医薬を受ける被験体は、事前の癌療法または1種以上の事前の癌療法での前処置(前処置には、複数の癌療法が含まれる)に対して応答しても、応答しなくてもよい。事前の癌療法は、例えば、外科手術および化学療法;外科手術および 他の抗癌抗体療法;化学療法および他の抗癌抗体療法;または外科手術、化学療法、および他の抗癌抗体療法である。
以下の実施例で使用されるアンタゴニスト抗CD40抗体は、CHIR−5.9およびCHIR−12.12である。CHIR−5.9抗CD40抗体およびCHIR−12.12抗CD40抗体は、ヒトIgG1重鎖座およびヒトκ鎖座を有するトランスジェニックマウス(XenoMouse(登録商標)技術(Abgenix;Fremont,California))の免疫により作製されるヒトIgG1サブタイプ抗ヒトCD40モノクローナル抗体(mAb)である。CD40細胞外ドメインを発現するSF9昆虫細胞を、免疫原として使用した。
、ヒポキサンチン(0.1mM)、アミノプテリン(0.01mM)、チミジン(0.016mM)および0.5ng/mlのhIL−6(Genzyme, Cambridge,Massachusetts)を補充した完全IMDM培地中に再懸濁した。この融合した細胞を、次いで、各ウェルが、平均して1つの増殖するハイブリドーマを含むように、96ウェル組織培養プレートのウェル間に分配した。
XenoMouse(登録商標)技術(Abgenix;Fremont,California)を用いたハイブリドーマの約10%が、ヒトκ鎖の代わり にマウスλ軽鎖を含み得る。これらのマウスλ軽鎖を含有する抗体を選択した。細胞表面CD40への結合もまた示す260の抗体のサブセットを、さらなる分析のために選択した。一連のサブクローニング手順の間に選択された安定なハイブリドーマを、結合アッセイおよび機能アッセイにおけるさらなる特徴付けのた めに使用した。選択プロセスのさらなる詳細については、同時継続中の仮出願(両方ともに、発明の名称「Antagonist Anti−CD40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use」であり、それぞれ、2003年11月4日および 2003年11月26日出願、割り当てられた米国特許出願番号第60/517,337号(代理人事件整理番号:PP20107.001(035784/258442))および同第60/525,579号(代理人事件整理番号:PP20107.002(035784/271525)))を 参照のこと。これらの特許文献の両方の内容は、その全体が、本明細書中に参考として援用される。
血病(CLL)患者の細胞に結合すること;(2)CD40リガンドに誘導された生き残りシグナルをブロックすることによって、CLL患者の細胞において細 胞死を促進すること;(3)慢性リンパ性白血病(CLL)細胞に対して、それ自身による任意の刺激活性/阻害活性を有すること;および/または(4)作用の様式としてADCCを媒介すること。
候補抗体は、CLL患者由来の癌細胞のCD40媒介性の生き残りおよび増殖をブロックし得る。2つの異なる条件下(ヒトアイソタイプ抗体IgGの添加 (コントロール);およびCHIR−5.9モノクローナル抗体またはCHIR−12.12モノクローナル抗体のいずれかの添加)でCD40Lを発現するホルムアルデヒドで固定したCHO細胞をおおう懸濁液において、患者由来のCLL細胞を培養した。IL−4の非存在下において、全ての抗体を1μg/mL、 10μg/mL、および100μg/mLの濃度で添加した。MTSアッセイによって24時間および48時間において、細胞計数を実施した。コントロール群と比較して、CHIR−5.9−(n=6)およびCHIR−12.12−(n=2)で処置した培養物では細胞数の減少は回復した。抗CD40 mAbで処 置した培養物とコントロールの抗体で処置した培養物との間の細胞数の大きな差異が、48時間の時点においてみられた。これらのデータは、表2において要約される。
ルデヒドで固定したCHO細胞をおおう懸濁液において、9人の患者由来の初代CLL細胞を培養した。コントロールとしては、非特異的IgGを使用した。 48時間後および72時間後に、培養物の増殖を上に記述したように測定した。抗CD40 mAb CHIR−12.12の非存在下において、初代CLL細胞は、自発的な細胞死に対して抵抗性であるか、または増殖した。この効果は、mAb CHIR−12.12の存在下において阻害され、CLLの細胞死を回 復させた。従って、これらの結果は、48時間と72時間との両方において、抗CD40 mAb CHIR−12.12による、CD40が誘導するCLL細胞増殖の阻害を実証する。図5Aおよび図5Bを参照のこと。
アンタゴニスト抗CD40 mAb CHIR−12.12または抗CD20抗体のRituxan(登録商標)(IDEC Pharmaceuticals Corp.,San Diego,California)およびエフェクター細胞としての正常な有志者の血液ドナー由来の新しく単離されたヒトNK細胞と共に、上記CLL細胞株EHEBを培養した。標的細胞からのマーカーの放出に基づいて、特異的な溶解%を測定した。
候補モノクローナル抗体であるCHIR−5.9およびCHIR−12.12は、CD
40への結合については互いに競合するが、15B8(IgG2抗 CD40 mAb)への結合については競合しない(国際公開第WO 02/28904号を参照のこと)。Biacoreを用いた抗体の競合結合研究を、アミンカップリングによりプロテインAが固定化されたCM5バイオセンサチップを用いて設計し、このプロテインAを用いて、抗CD40、CHIR−12. 12または15B8のいずれかを捕捉した。種々の濃度のCD40−hisで、標準の会合/解離結合曲線を観察する(データ示さず)。競合研究のために、CHIR−12.12または15B8のいずれかを、プロテインAの表面上で捕捉した。引き続いて、種々の濃度のCD40−his/CHIR−5.9 Fab複合体(100nM CD40:1μM CHIR−5.9 Fab)を、修飾した表面を横切って流した。CHIR−12.12の場合、複合体の会合は観察されず、CHIR−5.9が、CHIR−12.12のCD40−hisへの結合をブロックすることを示した。15B8については、Fab CHIR −5.9複合体の会合が観察され、CHIR−5.9は、15B8のCD40結合部位への結合をブロックしないことを示した。しかし、複合体が解離する速度(off rate)は、劇的に増加した(データ示さず)。
プロテインAを、アミンカップリングにより、CM5バイオセンサチップ上に固定化した。ヒト抗CD40モノクローナル抗体(1.5μg/ml)を、改変 したバイオセンサの表面に10μl/mlで、1.5分間捕捉した。組換え可溶性CD40−hisを、種々の濃度で、バイオセンサの表面上に流した。抗体および抗原を、0.01M HEPES(pH7.4)、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.005% Surfactant P20(HBS− EP)中に希釈した。動力学定数および親和性定数を、1:1の相互作用モデル/全体的なフィットを用いて、Biaevaluationソフトウェアを使用して決定した。
、ドメイン2上のエピトープを認識する(表6;ブロットは示さず)。対照的に、モノクローナル抗体CHIR−5.9は、ドメイン2に対して、非常に弱い認 識を示す(表6;ブロットは示さず)。これらの抗体のいずれもが、この分析において、ドメイン1、3または4は認識しない。
BIACORE分析においてCD40への結合に関して、互いに競合することに注意すべきである。
可溶性CD40リガンド(CD40L)は、B細胞を活性化し、機能的な応答の種々の局面(生き残りおよび増殖の増強、ならびにNFκB、 ERK/MAPK、PI3K/Akt、およびp38シグナル伝達経路の活性化を含む)を誘導する。さらに、CD40L媒介性のCD40刺激は、正常なB細胞における切断型PARPの減少および抗アポトーシスタンパク質XIAPおよびMcl−1の誘導により、生き残りシグナルを与える。CD40L媒介性の CD40刺激はまた、TRAF2およびTRAF3を補充して、CD40の細胞質ドメインに結合する。
これらの実験において、健康なドナーからの0.6×106個 の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次いで、CHIR−12.12(10μg/ml)およびコントロールのIgGを添加した。細胞を、0 分、20分、2時間、6時間、18時間および26時間で回収した。切断型カス
パーゼ−9、切断型カスパーゼ−3、切断型PARPおよびβ−アクチンコントロールを、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの0.6×106個 の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次いで、CHIR−12.12(10μg/ml)およびコントロールのIgGを添加した。細胞を、0 分、20分、2時間、6時間、18時間および26時間で回収した。Mcl−1、XIAP、CD40およびβ−アクチンコントロールを、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの1.0×106個 の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次いで、CHIR−12.12(10μg/ml)およびコントロールのIgGを添加した。細胞を、0 分および20分で回収した。リン酸化IKKα(Ser180)およびIKKβ(Ser181)および総IKKβコントロールを、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの0.6×106個 の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次いで、CHIR−12.12(0.01μg/ml、0.1μg/ml、0.2μg/ml、0. 5μg/ml、1.0μg/ml)およびコントロールのIgGを添加した。細胞を
、24時間で回収した。切断型PARPおよびβアクチンコントロールを、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの0.6×106個 の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次いで、CHIR−12.12(0.5μg/ml、2μg/ml、および10μg/ml)およびコン トロールのIgGを添加した。細胞を、22時間で回収した。Mcl−1、XIAP、切断型PARPおよびβアクチンコントロールを、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの1.0×106個 の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、CHIR−12.12(10μg/ml)およびコントロールのIgGのみで処理した(すなわち、細胞を、抗体を添加する前に、sCD40Lで事前に刺激しなかった)。細胞を、0時間、4時間、14時間および16時間で回収した。XIAP、切断型 PARPおよびβアクチンコントロールを、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの1.0×106個 の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1% FBS含有培地中で血清飢餓状態にし、そして、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。この培養物を、CHIR−12.12(1μg/mlお よび10μg/ml)およびコントロールのIgGで処理した。細胞を、0分および20分で回収した。ホスホ−IKKα、ホスホ−IKKβ、総IKKβ、ホスホ−ERK、総ERK、ホスホ−Akt、総Akt、ホスホ−p38、および総p38を、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
びまたは増殖をもたらした。CHIR−12.12での細胞の処理は、sCD40L刺激の、正常なB細胞におけるこれらのシグナル伝達経路に対する効果を抑止した(データ示さず)。
これらの実験において、健康なドナーからの1.0×106個 の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1% FBS含有培地中で血清飢餓状態にし、そして、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。この培養物をまた、CHIR−12.12 (1μg/mlおよび10μg/ml)、Wortmanin(一種のPI3K/Aktインヒビター;1μMおよび10μM)、LY294002(一種のPI3K/Aktインヒビター;10μMおよび30μM)およびPD98095(一種のMEKインヒビター;10μg/mlおよび30μg/ml)で処理 した。細胞を、0分および20分で回収した。ホスホ−ERK、ホスホ−Akt、総Akt、ホスホ−IKKα/β、および合計を、細胞溶解物において、ウェスタンブロットにより検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの4.0×106個 の正常なヒトB細胞(85%〜95%の間の純度(%))を、1% FBS含有培地中で1時間血清飢餓状態にし、そして、1μg/mlのsCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で20分間刺激した。細胞を、0分および20分で回収した。 CD40を、ポリクローナル抗CD40(Santa Cruz Biotechnology,CA)を用いて免疫沈降させ、そして、ウェスタンブロットにおいて、抗TRAF2 mAb(Santa Cruz Biotechnology,CA)、抗TRAF3 mAb(Santa Cruz Biotechnology,CA)および抗CD40 mAb(Santa Cruz Biotechnology,CA)を用いて、プローブした。
本研究の目的は、この抗体についての最適な溶液環境を選択するために、生物物理学的方法および生化学的方法の両方により、アンタゴニスト抗CD40抗体 CHIR−12.12の安定性に対する溶液のpHの効果を調べることであった。示差走査熱量測定法(DSC)の結果は、CHIR−12.12のコンホメーションの安定性が、pH5.5〜6.5を有する処方物において最適であることを示した。SDS−PAGE、サイズ排除HPLC(SEC−HPLC)、およ びカチオン交換HPLC(CEX−HPLC)分析の組み合わせに基づくと、CHIR−12.12の物理化学的な安定性は、pH約5.0〜5.5において最適である。これらの結果を鑑みて、この抗体を含有する1つの推奨される液体薬学的処方物は、約10mMのコハク酸ナトリウム、約150mMの塩化ナトリウ ム中に処方された約20mg/mlのCHIR−12.12を含有し、pH約5.5のpHを有する処方物である。
処方物の研究において使用されるCHIR−12.12抗体は、CHO細胞培養手順により作製されたヒトモノクローナル抗体である。このMAbは、 150kDaの分子量を有し、ジスルフィド結合により互いに連結された2つの軽鎖および2つの重鎖から構成される。この抗体は、種々の癌および自己免疫性/炎症性疾患の処置のために、CD40を発現する細胞(正常および悪性のB細胞を含む)上のCD40細胞表面レセプターに対して標的化される。
異なる処方のサンプルのコンホメーションの安定性を、1℃/分で、15℃から90℃まで加熱しながら、MicroCal VP−DSCを用いてモニターした。
分解(fragmentation)および凝集を、非還元条件および還元条件下で、4〜20%のTris−グリシンゲルを用いて評価した。タンパク質を、Coomassieブルー染色により検出した。
タンパク質の分解および凝集をまた、0.7ml/分の流速で、100mMリン酸ナトリウム(pH7.0)を移動相として用いて、Tosohaas TSK−GEL 3000SWXLカラムを備えるWater Alliance HPLCにより測定した。
分解に関連する電荷の交換を、0.5℃/分の流速で、50mMのHEPES(pH7.3)を移動相Aとして、そして、500mMのNaClを含有する 50mM HEPEs(pH7.3)を移動相Bとして用いて、Dionex Propac WCX−10カラムを備える、Waters 600s HPLCシステムを使用して測定した。
(コンホメーション安定性研究)
CHIR−12.12の熱によるアンフォールディングは、少なくとも2つの熱遷移(thermal transition)を明らかにし、おそらく、そ れぞれ、FabドメインおよびFcドメインのアンフォールディング融解を表す。高温では、タンパク質は、おそらく凝集して、DSCシグナルの喪失をもたらした。処方物のスクリーニングの目的のために、最も低い熱遷移温度を、この研究において、融点Tmとして規定した。図8は、処方物のpHの関数としての熱 融点を示す。pH5.5〜6.5の処方物は、より高い熱融点により実証されるように、より高いコンホメーション安定性を有する抗CD40を提供した。
pH4.5〜9.0のCHIR−12.12処方物サンプルを、40℃にて2ヶ月インキュベートし、SDS−PAGE分析に供した(データ示さず)。非還 元条件下では、pH5.5を上回る処方物において、23kDaおよび27kDaの分子量(MW)を有する種が観察され、そして、全ての処方物において、51kDaのMWを有する種が観察されたが、pH5.0〜5.5においては少ないようであった。100kDaのMWを有する種が、pH7.5および pH9.0において見られ得た。
SEC−HPLC分析は、主ピーク種としてインタクトなCHIR−12.12を、主ピーク種とは別個の前ピーク種として凝集種を、主ピーク種の後にあるショルダー状のピ
ークとして大きなフラグメントの種を検出し、そして、小さなフラグメントの種を、主ピーク後の種として検出した。5℃および25℃で3ヶ月インキュベート した後、無視できる量(<1.0%)のタンパク質のフラグメントおよび凝集を、上記処方物中で検出し、そして、CHIR−12.12主ピーク種は、99%以上純粋なままであった(データ示さず)。しかし、タンパク質のフラグメントは、40℃で保存すると、次第に進展し、表10に示すように、pH4.5およ びpH6.5〜9.0においては、より多くのフラグメントが形成された。CHIR−12.12処方物を40℃にて3ヶ月間インキュベートした後、約2〜3%の凝集を、pH7.5およびpH9.0において検出したが、他のpHの処方物においては、1%未満の凝集を検出した(データ示さず)。SEC− HPLCの結果は、CHIR−12.12が、pH約5.0〜6.0においてより安定であることを示す。
CEX−HPLC分析は、インタクトなCHIR−12.12を主ピーク種として検出し、酸性改変体は、主ピーク種よりも速く溶出し、そして、C末端リジ ン付加改変体を、主ピーク後の種として溶出した。表11は、残存する主ピークCHIR−12.12種および酸性改変体の百分率の、溶液のpHに対する依存性を示す。コントロールサンプルは、すでに、高い度合の酸性種(約33%)を含んでおり、おそらくこれは、初期段階での発酵および精製のプロセスに起因す るものである。より高いpH溶液に対するCHIR−12.12の感受性は、2つの事実により証明される。第一に、pH9.0(t=0)の最初の処方物サンプルは、すでに、コントロールよりも12%多い酸性種を生じていた。第二に、酸性種の百分率は、pHの増加に伴って急に増加した。電荷の変化に関連する分 解は、脱アミド化に起因するようである。上記のデータは、CHIR−12.12のこの型の分解が、pH約5.0〜5.5において最小であったことを示す。
pHは、CHIR−12.12のコンホメーションおよび物理化学的な安定性に有意な効果を有する。電荷の変化に関連する分解は、CHIR−12.12に ついての主な分解経路であると決定され、これは、pH5.0〜5.5において最小であった。全体的な安定性のデータに基づいて、この抗体を含有する1つの推奨される液体薬学的処方物は、約10mMのコハク酸ナトリウム、約150mMの塩化ナトリウム中に処方された約20mg/mlのCHIR−12.12を 含有し、pH約5.5のpHを有する処方物である。
(臨床の目的)
全体的な目的は、これらの癌細胞を抗CD40 IgG1で標的化することにより、慢性リンパ性白血病(CLL)のための効果的な治療を提供することであ る。活性のいくつかの基準が、第I相において得られ得るにもかかわらず、この疾患についてのシグナルが、第I相において決定される。最初は、薬剤を単剤として試験するが、開発が進むにつれ、他の治療剤、化学療法剤、および放射線療法と組み合わされる。
・安全性および薬物動態学を評価する−慢性リンパ性白血病(CLL)を有する被験体における用量の段階的拡大。
・安全性、許容性、およびCD40の血清マーカーにおける変化に基づいて、用量を選択する。一般に、MTDが求められるが、他の効能の指標(CD40+CLL細胞の枯渇など)が、用量決定に適切であり得る。
・2以上の用量を考える。なぜならば、第II相では、いくつかの用量決定が必須であり得るからである。
・患者に、毎週投薬し、リアルタイム薬物動態学(Pk)のサンプリングをする。最初の4週のサイクルは、最大投薬を可能とする。Pkは、疾患の状態、CD40の密度などに依存して大きく変動し得る。
・この治験は、CLLを有する被験体に対して公開される。
・研究を中止するかまたは継続するかの決定は、安全性、用量、および抗腫瘍活性の予備的な評価に基づく。
・応答速度により決定された薬物の活性は、第II相で決定される。
・第II相のための用量を特定する。
1回または数回の治験を、CLLを有する被験体において開始する。2以上の用量、お
よび2以上の計画が、無作為化された第II相の設定において試験され得る。
・現行の標準的な医療が機能しない(化学療法による治療が機能しない)CLLの集団を対象とする
*研究を中止するかまたは継続するかの決定は、第II相における治療概念の証明に基づく
*臨床上の効果の早期の指標として、代理マーカーが使用され得るか否かを決定する
*第III相のための用量を特定する。
第III相は、第II相においてシグナルがどこで検出されるか、そして、どのような競合する治療が、標準的なものと考えられるかに依存する。標準的な治 療が存在しない疾患の段階にシグナルがある場合、単群(single arm)の、十分に制御された研究が、中心的な治験として機能し得る。標準的であると考えられる競合薬剤が存在する場合は、直接比較する研究が行なわれる。
Claims (35)
- 慢性リンパ球性白血病(CLL)についてヒト被験体を処置するための組成物であって、該組成物は、
ヒトCD40発現細胞の表面に発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量
を含み、該モノクローナル抗体は、有意なアゴニスト活性を有さず、それによって、該モノクローナル抗体が該細胞の表面に発現された該CD40抗原に結合する場合に、該細胞の増殖または分化が阻害され、該ヒト抗CD40モノクローナル抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;および
d)競合結合アッセイにおいてモノクローナル抗体CHIR−5.9またはモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体
からなる群より選択される、組成物。 - 慢性リンパ球性白血病(CLL)についてヒト被験体を処置するための医薬の製造における、ヒトCD40発現細胞の表面に発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量の使用であって、該モノクローナル抗体は、有意なアゴニスト活性を有さず、それによって、該モノクローナル抗体が該細胞の表面に発現された該CD40抗原に結合する場合に、該細胞の増殖または分化が阻害され、該ヒト抗CD40モノクローナル抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;および
d)競合結合アッセイにおいて特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体
からなる群より選択される、使用。 - CD40抗原を発現する慢性リンパ球性白血病(CLL)細胞の増殖を阻害するための組成物であって、
該組成物は、
該CD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量
を含み、該モノクローナル抗体は、CD40抗原に結合される場合に有意なアゴニスト活性を有さず、該抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;および
d)競合結合アッセイにおいてモノクローナル抗体CHIR−5.9またはモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体
からなる群より選択される、組成物。 - CD40抗原を発現する慢性リンパ球性白血病(CLL)細胞の増殖を阻害するための医薬の製造における、CD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量の使用であって、該モノクローナル抗体は、CD40抗原に結合される場合に有意なアゴニスト活性を有さず、該抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;および
d)競合結合アッセイにおいて特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体
からなる群より選択される、使用。 - CD40抗原を発現する慢性リンパ球性白血病(CLL)細胞の増殖を阻害するためのインビトロの方法であって、該方法は、
該CD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量と該細胞を接触させる工程
を包含し、該モノクローナル抗体は、CD40抗原に結合される場合に有意なアゴニスト活性を有さず、該抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;および
d)競合結合アッセイにおいて特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体
からなる群より選択される、方法。 - 請求項1または3に記載の組成物であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号2の残基44−54、70−76および109−117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基50−54、69−84および114−121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基44−54、70−76および109−117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基50−54、69−84および114−121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基44−54、70−76および109−117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基50−54、69−84および114−121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基44−54、70−76および109−117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基50−54、69−84および114−121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
からなる群より選択されるモノクローナル抗体であるか、あるいは、以下:
i)配列番号2の残基46−52、70−72および111−116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基45−51、72−74および115−120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基46−52、70−72および111−116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基45−51、72−74および115−120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基46−52、70−72および111−116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基45−51、72−74および115−120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基46−52、70−72および111−116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基45−51、72−74および115−120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、組成物。 - 請求項2または4に記載の使用であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号2の残基44−54、70−76および109−117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基50−54、69−84および114−121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基44−54、70−76および109−117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基50−54、69−84および114−121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基44−54、70−76および109−117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基50−54、69−84および114−121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基44−54、70−76および109−117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基50−54、69−84および114−121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
からなる群より選択されるモノクローナル抗体であるか、あるいは、以下:
i)配列番号2の残基46−52、70−72および111−116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基45−51、72−74および115−120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基46−52、70−72および111−116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基45−51、72−74および115−120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基46−52、70−72および111−116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基45−51、72−74および115−120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基46−52、70−72および111−116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基45−51、72−74および115−120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、使用。 - 請求項5に記載の方法であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号2の残基44−54、70−76および109−117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基50−54、69−84および114−121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基44−54、70−76および109−117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基50−54、69−84および114−121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基44−54、70−76および109−117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基50−54、69−84および114−121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基44−54、70−76および109−117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基50−54、69−84および114−121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
からなる群より選択されるモノクローナル抗体であるか、あるいは、以下:
i)配列番号2の残基46−52、70−72および111−116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基45−51、72−74および115−120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基46−52、70−72および111−116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基45−51、72−74および115−120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基46−52、70−72および111−116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基45−51、72−74および115−120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基46−52、70−72および111−116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基45−51、72−74および115−120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、方法。 - 請求項1または3に記載の組成物であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号2の相補性決定領域(CDR)残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;および
iv)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、組成物。 - 請求項2または4に記載の使用であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号2の相補性決定領域(CDR)残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;および
iv)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、使用。 - 請求項5に記載の方法であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号2の相補性決定領域(CDR)残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;および
iv)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、方法。 - 請求項6または9に記載の組成物であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号2の残基21−132および配列番号4の残基20−139;
ii)配列番号2の残基21−239および配列番号4の残基20−469;
iii)配列番号2の残基21−239および配列番号5の残基20−469;
iv)配列番号2および配列番号4;ならびに
v)配列番号2および配列番号5
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、組成物。 - 請求項7または10に記載の使用であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号2の残基21−132および配列番号4の残基20−139;
ii)配列番号2の残基21−239および配列番号4の残基20−469;
iii)配列番号2の残基21−239および配列番号5の残基20−469;
iv)配列番号2および配列番号4;ならびに
v)配列番号2および配列番号5
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、使用。 - 請求項8または11に記載の方法であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号2の残基21−132および配列番号4の残基20−139;
ii)配列番号2の残基21−239および配列番号4の残基20−469;
iii)配列番号2の残基21−239および配列番号5の残基20−469;
iv)配列番号2および配列番号4;ならびに
v)配列番号2および配列番号5
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、方法。 - 請求項6または9に記載の組成物であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号6の残基21−132および配列番号7の残基20−144;
ii)配列番号6の残基21−239および配列番号7の残基20−474;
iii)配列番号6の残基21−239および配列番号8の残基20−474;
iv)配列番号6および配列番号7;ならびに
v)配列番号6および配列番号8
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、組成物。 - 請求項7または10に記載の使用であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号6の残基21−132および配列番号7の残基20−144;
ii)配列番号6の残基21−239および配列番号7の残基20−474;
iii)配列番号6の残基21−239および配列番号8の残基20−474;
iv)配列番号6および配列番号7;ならびに
v)配列番号6および配列番号8
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、使用。 - 請求項8または11に記載の方法であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号6の残基21−132および配列番号7の残基20−144;
ii)配列番号6の残基21−239および配列番号7の残基20−474;
iii)配列番号6の残基21−239および配列番号8の残基20−474;
iv)配列番号6および配列番号7;ならびに
v)配列番号6および配列番号8
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、方法。 - 前記抗体が、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生される抗体CHIR−5.9および特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から産生される抗体CHIR−12.12からなる群より選択される、請求項1、3、6、9、12および15のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗体が、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生される抗体CHIR−5.9および特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から産生される抗体CHIR−12.12からなる群より選択される、請求項2、4、7、10、13および16のいずれか1項に記載の使用。
- 前記抗体が、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生される抗体CHIR−5.9および特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から産生される抗体CHIR−12.12からなる群より選択される、請求項5、8、11、14および17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、少なくとも10−6Mの親和性(KD)で、前記ヒトCD40抗原に結合する、請求項1、3、6、9、12、15および18のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −6 Mの親和性(K D )で、前記ヒトCD40抗原に結合する、請求項2、4、7、10、13、16および19のいずれか1項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −6 Mの親和性(K D )で、前記ヒトCD40抗原に結合する、請求項5、8、11、14、17および20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −8 Mの親和性(K D )で、前記ヒトCD40抗原に結合する、請求項21に記載の組成物。
- 前記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −8 Mの親和性(K D )で、前記ヒトCD40抗原に結合する、請求項22に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −8 Mの親和性(K D )で、前記ヒトCD40抗原に結合する、請求項23に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、前記抗CD40モノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであり、該フラグメントは前記ヒトCD40抗原に特異的に結合する能力を保持する、請求項1、3、6、9、12および15のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記モノクローナル抗体が、前記抗CD40モノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであり、該フラグメントは前記ヒトCD40抗原に特異的に結合する能力を保持する、請求項2、4、7、10、13および16のいずれか1項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、前記抗CD40モノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであり、該フラグメントは前記ヒトCD40抗原に特異的に結合する能力を保持する、請求項5、8、11、14および17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記フラグメントが、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、および単鎖Fvフラグメントからなる群より選択される、請求項27に記載の組成物。
- 前記フラグメントが、Fabフラグメント、F(ab’) 2 フラグメント、Fvフラグメント、および単鎖Fvフラグメントからなる群より選択される、請求項28に記載の使用。
- 前記フラグメントが、Fabフラグメント、F(ab’) 2 フラグメント、Fvフラグメント、および単鎖Fvフラグメントからなる群より選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体がCHO細胞株において産生される、請求項1、3、6、9、12、15、18、21、24、27および30のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記モノクローナル抗体がCHO細胞株において産生される、請求項2、4、7、10、13、16、19、22、25、28および31のいずれか1項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体がCHO細胞株において産生される、請求項5、8、11、14、17、20、23、26、29および32のいずれか1項に記載の方法。
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AR083847A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Novartis Ag | Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40 |
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ES2733646T3 (es) | 2011-03-11 | 2019-12-02 | Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc | Anticuerpos anti-CD40 y usos de los mismos |
JP2016011258A (ja) * | 2012-10-26 | 2016-01-21 | 株式会社ペルセウスプロテオミクス | 抗ヒトcd40モノクローナル抗体及びその利用 |
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MA44723A (fr) | 2016-04-18 | 2019-02-27 | Celldex Therapeutics Inc | Anticorps agonistes se liant au cd40 humain et leurs utilisations |
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AR117091A1 (es) * | 2018-11-19 | 2021-07-07 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos monoclonales antagonistas contra cd40 y sus usos |
MA55805A (fr) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Flagship Pioneering Innovations V Inc | Métodes de modulation de l'activité immunitaire |
JP2023509359A (ja) | 2019-12-17 | 2023-03-08 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ,インコーポレーテッド | 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法 |
JP2023532339A (ja) | 2020-06-29 | 2023-07-27 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ,インコーポレーテッド | サノトランスミッションを促進するためにエンジニアリングされたウイルス及び癌の処置におけるそれらの使用 |
KR20230165276A (ko) | 2021-03-31 | 2023-12-05 | 플래그쉽 파이어니어링 이노베이션스 브이, 인크. | 타노트랜스미션 폴리펩티드 및 암의 치료에서의 이의 용도 |
AU2022303363A1 (en) | 2021-06-29 | 2024-01-18 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof |
WO2024077191A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001083755A2 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Human anti-cd40 antibodies and methods of making and using same |
WO2002028480A2 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Chiron Corporation | Methods of therapy for b-cell malignancies |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL154600B (nl) | 1971-02-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van specifiek bindende eiwitten en hun corresponderende bindbare stoffen. |
US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
US3766162A (en) | 1971-08-24 | 1973-10-16 | Hoffmann La Roche | Barbituric acid antigens and antibodies specific therefor |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4233402A (en) | 1978-04-05 | 1980-11-11 | Syva Company | Reagents and method employing channeling |
NZ201918A (en) | 1981-09-18 | 1987-04-30 | Genentech Inc | N-terminal methionyl analogues of bovine growth hormone |
JPS5896026A (ja) | 1981-10-30 | 1983-06-07 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規ウロキナ−ゼ誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血栓溶解剤 |
EP0098110B1 (en) | 1982-06-24 | 1989-10-18 | NIHON CHEMICAL RESEARCH KABUSHIKI KAISHA also known as JAPAN CHEMICAL RESEARCH CO., LTD | Long-acting composition |
CA1247080A (en) | 1983-03-08 | 1988-12-20 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Antigenically active amino acid sequences |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4766106A (en) | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4831175A (en) | 1986-09-05 | 1989-05-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate |
CA1292686C (en) | 1986-10-27 | 1991-12-03 | Ze'ev Shaked | Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation process |
CA1294215C (en) | 1986-10-27 | 1992-01-14 | Ze'ev Shaked | Pharmaceutical compositions of recombinant beta-interferon and formulation processes |
US4873192A (en) | 1987-02-17 | 1989-10-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process for site specific mutagenesis without phenotypic selection |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
DE69133566T2 (de) | 1990-01-12 | 2007-12-06 | Amgen Fremont Inc. | Bildung von xenogenen Antikörpern |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
GB9022543D0 (en) | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Antibody production |
US5756096A (en) | 1991-07-25 | 1998-05-26 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant antibodies for human therapy |
MX9204374A (es) | 1991-07-25 | 1993-03-01 | Idec Pharma Corp | Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion. |
US5962406A (en) | 1991-10-25 | 1999-10-05 | Immunex Corporation | Recombinant soluble CD40 ligand polypeptide and pharmaceutical composition containing the same |
US5397703A (en) | 1992-07-09 | 1995-03-14 | Cetus Oncology Corporation | Method for generation of antibodies to cell surface molecules |
US5874082A (en) * | 1992-07-09 | 1999-02-23 | Chiron Corporation | Humanized anti-CD40 monoclonal antibodies and fragments capable of blocking B cell proliferation |
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DE614989T1 (de) | 1993-02-17 | 1995-09-28 | Morphosys Proteinoptimierung | Verfahren für in vivo Selektion von Ligandenbindende Proteine. |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
AU680102B2 (en) | 1993-12-23 | 1997-07-17 | Immunex Corporation | Method of preventing or treating disease characterized by neoplastic cells expressing CD40 |
EP0750458B1 (en) | 1994-03-03 | 2003-08-27 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Terminal complement inhibitor fusion genes and proteins |
US6091001A (en) | 1995-03-29 | 2000-07-18 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
US5830698A (en) | 1997-03-14 | 1998-11-03 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Method for integrating genes at specific sites in mammalian cells via homologous recombination and vectors for accomplishing the same |
EP0983303B1 (en) | 1997-05-21 | 2006-03-08 | Biovation Limited | Method for the production of non-immunogenic proteins |
DK0999853T3 (da) | 1997-06-13 | 2003-04-22 | Genentech Inc | Stabiliseret antostofformulering |
ATE352559T1 (de) | 1998-12-08 | 2007-02-15 | Biovation Ltd | Verfahren zur verminderung der immunogenität von proteinen |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
MY133346A (en) | 1999-03-01 | 2007-11-30 | Biogen Inc | Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90 |
US20020102208A1 (en) | 1999-03-01 | 2002-08-01 | Paul Chinn | Radiolabeling kit and binding assay |
IL144952A0 (en) | 1999-04-16 | 2002-06-30 | Hoffmann La Roche | Nucleic acids encoding cd40/cd40l chimeric polypeptides, methods for their production and uses thereof |
US6946129B1 (en) | 1999-06-08 | 2005-09-20 | Seattle Genetics, Inc. | Recombinant anti-CD40 antibody and uses thereof |
US6849425B1 (en) | 1999-10-14 | 2005-02-01 | Ixsys, Inc. | Methods of optimizing antibody variable region binding affinity |
US20030059427A1 (en) * | 2000-04-28 | 2003-03-27 | Force Walker R. | Isolation and characterization of highly active anti-CD40 antibody |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
ES2346978T3 (es) * | 2003-11-04 | 2010-10-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Uso de anticuerpos monoclonantes anti-cd40 antagonistas para el tratamiento del mieloma multiple. |
ATE516819T1 (de) * | 2003-11-04 | 2011-08-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Verfahren zur behandlung von b-zell-bedingtem krebs |
CA2544852A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Chiron Corporation | Methods of therapy for solid tumors expressing the cd40 cell-surface antigen |
US20080057070A1 (en) * | 2004-11-04 | 2008-03-06 | Chiron Corporation | Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use |
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WO2001083755A2 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Human anti-cd40 antibodies and methods of making and using same |
WO2002028480A2 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Chiron Corporation | Methods of therapy for b-cell malignancies |
WO2002028904A2 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Chiron Corporation | Human anti-cd40 antibodies |
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