JP4765040B2 - 多発性骨髄腫の処置のためのアンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体の使用 - Google Patents
多発性骨髄腫の処置のためのアンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4765040B2 JP4765040B2 JP2006538548A JP2006538548A JP4765040B2 JP 4765040 B2 JP4765040 B2 JP 4765040B2 JP 2006538548 A JP2006538548 A JP 2006538548A JP 2006538548 A JP2006538548 A JP 2006538548A JP 4765040 B2 JP4765040 B2 JP 4765040B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- residues
- monoclonal antibody
- antibody
- variable domain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Description
本発明は、アンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体を用いる多発性骨髄腫の処置のための方法に関する。
多発性骨髄腫(MM)は、低い増殖性指数および長い寿命を有する分泌性形質細胞の骨髄における潜在蓄積によって特徴付けられる、B細胞悪性疾患である。この疾患は、最終的に骨および骨髄を攻撃し、骨格系のいたるところに多発性腫瘍および病変を生じる。全ての癌の約1%および全ての血液学的な悪性疾患の10%強は、多発性骨髄腫が原因であり得る。MMの発病率は、老年層で増大し、診断時での中央値の年齢は約61歳である。現在の処置プロトコル(このようなプロトコルとしては、ビンクリスチン、BCNU、メルファラン、シクロホスファミド、アドリアマイシンとプレドニゾンまたはデキサメタゾンとのような化学治療剤の組み合わせが挙げられる)は、わずか約5%の完全寛解率をもたらし、そして診断時からの生存期間の中央値は約36ヶ月間〜約48ヶ月間である。自己由来の骨髄または末梢血液前駆細胞(PBMC)移植後の高用量化学療法を用いる近年の発展は、完全寛解率および寛解期間を増大した。それにもかかわらず、全般的な生存はわずかに延期されたに過ぎず、かつ、治療についての証拠は得られていない。最終的に、全てのMM患者は、インターフェロンα(IFN−α)単独またはステロイドとの併用による維持療法下でさえ、再発する。
Maloneyら「Semin.Hematol.」(1999年)第36巻(補遺3):p.30−33
多発性骨髄腫を有するヒト被験体を処置するための方法が提供され、この方法は、ヒトCD40発現細胞のCD40抗原に結合される場合に有意なアゴニスト活性を有さない抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントをその被験体に投与する工程を包含する。CD40抗原を発現する多発性骨髄腫細胞の増殖を阻害するための方法もまた提供される。
別の実施形態において、この抗CD40抗体またはそのフラグメントは、悪性のヒトB細胞上のCD40抗原に結合される場合にアンタゴニスト活性を示す。適切なモノクローナル抗体はヒト定常領域を有し;好ましくは適切なモノクローナル抗体はまた、全体的なヒト化フレームワーク領域または部分的なヒト化フレームワーク領域を有し;最も好ましくは、完全なヒト抗体またはその抗原結合フラグメントである。
「腫瘍」とは、本明細書中で使用される場合、悪性であるか良性であるかにかかわらず、全ての腫瘍性の細胞成長(growth)および細胞増殖(proliferation)、ならびに全ての前癌および癌の、細胞および組織をいう。
モノクローナル抗体5.9およびモノクローナル抗体CHIR−12.12は、本発明の方法において使用するのに適切なアンタゴニスト抗CD40抗体を示す。5.9抗体お12.2抗体は、ハイブリドーマ細胞株131.2F8.5.9(本明細書中で細胞株5.9と称される)および153.8E2.D10.D6.12.12(本明細書中で細胞株12.12と称される)から産生されるIgG1アイソタイプの完全ヒト抗CD40モノクローナル抗体である。これらの細胞株は、ヒトIgG1重鎖遺伝子座およびヒトK鎖遺伝子座を含む免疫異種マウス(XenoMouse(登録商標)技術(Abgenix;Fremont,California))由来の脾細胞を用いて作製された。その脾臓細胞は、マウス骨髄腫SP2/0細胞と融合された(Sierra BioSource)。得られたハイブリドーマは1回または数回サブクローニングされて、安定なモノクローナル細胞株5.9およびモノクローナル細胞株12.12が作製された。本発明の他の抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座についてトランスジェニックであるマウスを用いてか、または当該分野で公知および/もしくは本明細書中に記載される他の方法によって同様に調製され得る。
本発明の方法において使用するためのアンタゴニスト抗CD40抗体は、当業者に公知の任意の抗体作製方法を使用して作製され得る。例えば、ポリクローナル血清は、従来の方法によって調製され得る。一般的に、CD40抗原を含む溶液が最初に使用されて、適切な動物(好ましくは、マウス、ラット、ウサギ、またはヤギ)を免疫化する。入手可能な血清の量、および標識された抗ウサギ抗体および抗ヤギ抗体が利用できることに起因して、ウサギまたはヤギが、ポリクローナル血清の調製に好ましい。
上記アンタゴニスト抗CD40抗体の生物学的に活性な適切な改変体が、本発明の方法において使用され得る。このような改変体は、親のアンタゴニスト抗CD40抗体の所望の結合特性を保持する。抗体改変体を作製するための方法は、当該分野で一般的に利用可能である。
本発明の方法は、多発性骨髄腫を有する被験体(すなわち、患者)を処置するためのアンタゴニスト抗CD40抗体の使用に関し、この使用において、この癌の細胞は、CD40抗原を発現する。「CD40発現多発性骨髄腫細胞」によって、上記CD40抗原を発現する多発性骨髄腫細胞が意図される。多発性骨髄腫の成功する処置は、診断の際に上記癌がどのくらい進行しているかと、上記被験体が、抗CD40抗体投与と組み合わせて他の治療方法を受けてきたか否か、またはそのような方法を受けるか否かとに依存する。
本発明のアンタゴニスト抗CD40抗体は、治療上有効である濃度において投与されて、多発性骨髄腫を防止または処置する。この目的を達成するために、上記抗体は、当該分野で公知の種々の受容可能な賦形剤を使用して処方され得る。代表的には、上記抗体は、静脈内注射または腹腔内注射のいずれかによって投与される。この投与を達成するための方法は、当業者に公知である。局所投与もしくは経口投与され得る組成物、または粘膜を通過して透過し得る組成物を得ることもまた可能であり得る。
本発明はまた、被験体においてCLLを処置するための医薬の製造におけるアンタゴニスト抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントの使用を提供し、ここで上記医薬は、少なくとも1種の他の癌療法による処置と共働(coordinate)される。「共働された(coordinated)」によって、少なくとも1種の他の癌療法による上記被験体の処置の前、その間、またはその後のいずれかに使用される医薬が意図される。
以下の実施例で使用されるアンタゴニスト抗CD40抗体は、5.9およびCHIR−12.12である。この5.9抗CD40抗体およびCHIR−12.12抗CD40抗体は、ヒトIgG1重鎖座およびヒトκ軽鎖座を有するトランスジェニックマウス(XenoMouse(登録商標)技術(Abgenix;Fremont,California))の免疫化により作製されるヒトIgG1サブタイプ抗ヒトCD40モノクローナル抗体(mAb)である。CD40細胞外ドメインを発現するSF9昆虫細胞を、免疫原として使用した。
FITCで標識した抗CD40 mAb 5.9およびCHIR−12.12を、多発性骨髄腫(MM)細胞の染色について、コントロールのFITCで標識したヒトIgG1と共に試験する。8人の患者から得られたCD40+MM細胞を、FITCで標識した抗CD40 mAb 5.9またはCHIR−12.12、またはFITCで標識したヒトIgG1と共にインキュベートする。FACSCAN V(Becton Dickinson,San Jose,California)を用いて、フローサイトメトリー分析を行う。
8人の患者から得られた多発性骨髄腫細胞を、以下の条件下で、アンタゴニスト抗CD40 mAb 5.9またはCHIR−12.12およびコントロールのヒトIgG1と共に別個に培養する:
8人の患者からの多発性骨髄腫細胞を、以下の条件下で、抗CD40 mAb CHIR−12.12または抗CD40 mAb 5.9の存在下において、IgGをコントロールとして使用して培養する:
8人の患者から得られた多発性骨髄腫細胞を、以下の条件下で、アンタゴニスト抗CD40 mAb 5.9またはCHIR−12.12およびコントロールのヒトIgG1と共に別個に培養する:
候補のモノクローナル抗体5.9およびCHIR12.12は、CD40の結合について互いに競合するが、15B8(IgG2抗CD40 mAb)とは競合しない(国際公開第02/28904号を参照のこと)。Biacoreを使用した抗体競合結合研究を、アミン結合を介して固定したプロテインAを用いたCM5バイオセンサーチップを使用して設計した。このバイオセンサーチップは、抗CD40、CHIR−12.12、または15B8のいずれかを捕捉するために使用した。標準の会合/解離結合曲線を、種々の濃度のCD40−hisを用いて観察する(データは示さず)。競合研究のために、CHIR−12.12または15B8のいずれかを、プロテインAの表面上で捕捉した。続いて、CD40−his/5.9Fab複合体(100nM CD40:1μM 5.9Fab)を、種々の濃度において改変された表面に流した。CHIR−12.12の場合において、上記複合体の会合は観察されず、5.9は、CHIR−12.12のCD40−hisへの結合を遮断することを示した。15B8については、Fab 5.9複合体の会合が観察され、5.9は15B8のCD40結合部位への結合を遮断しないことを示した。しかし、この複合体が離れる割合(off rate)は、劇的に増加した(データは示さず)。
プロテインAを、アミンカップリングにより、CM5バイオセンサーチップ上に固定化した。ヒト抗CD40モノクローナル抗体(1.5μg/ml)を、この修飾したバイオセンサの表面に10μl/分で、1.5分間捕捉した。組換え可溶性CD40−hisを、種々の濃度で、バイオセンサの表面上に流した。抗体および抗原を、0.01M HEPES(pH7.4)、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.005% Surfactant P20(HBS−EP)中に希釈した。動力学定数および親和性定数を、1:1の相互作用モデル/全体的なフィットを用いて、Biaevaluationソフトウェアを使用して決定した。
モノクローナル抗体CHIR−12.12およびモノクローナル抗体5.9により認識されるCD40上のエピトープの位置を決定するために、SDS−PAGEおよびウエスタンブロット分析を実施した。精製したCD40(0.5μg)を、還元条件および非還元条件下で、4〜12%のNUPAGEゲル上で分離し、PVDFメンブレンに移し、そして、10μg/ml濃度のモノクローナル抗体でプローブした。ブロットを、アルカリホスファターゼ結合体化抗ヒトIgGでプローブし、そして、アルカリホスファターゼについてのWestern BlueR安定化基質(Promega)を用いて発色させた。
PCGESEFLDTWNRETHCHQHKYCDPNLGLRVQQKGTSETDTICT(配列番号10または配列番号12に示される配列の残基61〜104)
に対応する。1アミノ酸が相殺された(offset)10マーペプチドを含む35種のSPOTメンブレン(Sigma)を作製した。mAb CHIR−12.12および抗ヒトIgG β−ガラクトシダーゼを二次抗体として用いるウエスタンブロット分析を実施した。このブロットを、細片に分け、mAb 5.9で再度プローブして、この抗体により認識される領域を決定した。
HKYCDPNLGLRVQQKGTSETDTIC(配列番号10または配列番号12の残基80〜103)
である。
可溶化CD40リガンド(CD40L)は、B細胞を活性化し、種々の局面の機能応答(生存および増殖の促進、ならびにNFκB、ERK/MAPK、PI3K/Akt、およびp38のシグナル伝達経路の活性化を含む)を誘導する。さらに、CD40L媒介性CD40刺激は、正常B細胞において、切断されたPARPの減少および抗アポトーシスタンパク質(XIAPおよびMcl−1)の導入によって生存シグナルを提供する。CD40L媒介性CD40刺激はまた、TRAF2およびTRAF3を増加させてCD40細胞質ドメインに結合する。
これらの実験において、健康なドナーからの0.6×106個の正常なヒトB細胞(85〜95%の純度(%))を、1μg/ml sCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次いで、CHIR−12.12(10μg/ml)およびコントロールのIgGを添加した。0分、20分、2時間、6時間、18時間、および26時間で細胞を回収した。細胞溶解物中の切断されたカスパーゼ−9、切断されたカスパーゼ−3、切断されたPARPおよびβ−アクチンコントロールを、ウエスタンブロットによって検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの0.6×106個の正常なヒトB細胞(85〜95%の間の純度(%))を、1μg/ml sCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次いで、CHIR−12.12(10μg/ml)およびコントロールのIgGを添加した。0分、20分、2時間、6時間、18時間、および26時間において細胞を回収した。細胞溶解物中のMcl−1、XIAP、CD40、およびβ−アクチンのコントロールを、ウエスタンブロットによって検出した。簡単に述べると、sCD40L刺激は、長期にわたるMcl−1およびXIAPの発現の持続を生じた。しかし、CHIR−12.12でのsCD40Lで刺激した細胞の処理は、これらのタンパク質の発現の経時的な減少を生じた(データは示さず)。Mcl−1およびXIAPは、アポトーシス経路を遮断し得る「生き残った」シグナルであるので、これらの結果は、CHIR−12.12処理が、sCD40Lで刺激した正常なB細胞におけるアポトーシスに対する遮断を除くことを実証する。
これらの実験において、健康なドナーからの1.0×106個の正常なヒトB細胞(85〜95%の間の純度(%))を、1μg/ml sCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次いで、CHIR−12.12(10μg/ml)およびコントロールのIgGを添加した。0分および20分において細胞を回収した。細胞溶解物中のリン酸化されたIKKα(Ser 180)およびリン酸化されたIKKβ(Ser 181)およびリン酸化された全IKKβのコントロールを、ウエスタンブロットによって検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの0.6×106個の正常なヒトB細胞(85〜95%の間の純度(%))を、1μg/ml sCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次いで、CHIR−12.12(0.01μg/ml、0.1μg/ml、0.2μg/ml、0.5μg/ml、1.0μg/ml)およびコントロールのIgGを添加した。24時間において細胞を回収した。細胞溶解物中の切断されたPARP、およびβ−アクチンのコントロールを、ウエスタンブロットによって検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの0.6×106個の正常なヒトB細胞(85〜95%の間の純度(%))を、1μg/ml sCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次いで、CHIR−12.12(0.5μg/ml、2μg/ml、および10μg/ml)およびコントロールのIgGを添加した。22時間において細胞を回収した。細胞溶解物中のMcl−1、XIAP、切断されたPARP、およびβ−アクチンのコントロールを、ウエスタンブロットによって検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの1.0×106個の正常なヒトB細胞(85〜95%の間の純度(%))を、CHIR−12.12(10μg/ml)およびコントロールのIgGのみで処理した(すなわち、抗体を添加する前に、細胞をsCD40Lで前処理しなかった)。0時間、4時間、14時間、および16時間において細胞を回収した。細胞溶解物中のXIAP、切断されたPARP、およびβ−アクチンのコントロールを、ウエスタンブロットによって検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの1.0×106個の正常なヒトB細胞(85〜95%の間の純度(%))を、1%FBS含有培地において血清飢餓状態にし、1μg/ml sCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。この培養物をCHIR−12.12(1μg/mlおよび10μg/ml)およびコントロールのIgGで処理した。細胞を0分および20分において回収した。細胞溶解物中のリン酸−IKKα、リン酸−IKKβ、全IKKβ、リン酸−ERK、全ERK、リン酸−Akt、全Akt、リン酸−p38、および全p38を、ウエスタンブロットによって検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの1.0×106個の正常なヒトB細胞(85〜95%の間の純度(%))を、1%FBS含有培地において血清を飢餓させ、1μg/ml sCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。この培養物をまた、CHIR−12.12(1μg/mlおよび10μg/ml)、Wortmanin(PI3K/Aktインヒビター;1μMおよび10μM)、LY 294002(PI3K/Aktインヒビター;10μMおよび30μM)およびPD 98095(MEKインヒビター;10μg/mlおよび30μg/ml)で処理した。細胞を0分および20分において回収した。細胞溶解物中のリン酸−ERK、リン酸−Akt、全Akt、リン酸−IKKα/β、および全てを、ウエスタンブロットによって検出した。
これらの実験において、健康なドナーからの4.0×106個の正常なヒトB細胞(85〜95%の間の純度(%))を、1%FBS含有培地において4時間血清飢餓状態にし、1μg/ml sCD40L(Alexis Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で20分間刺激した。細胞を0分および20分において回収した。ポリクローナル抗CD40(Santa Cruz Biotechnology,CA)を使用してCD40を免疫沈降し、抗TRAF2 mAb(Santa Cruz Biotechnology,CA)、抗TRAF3 mAb(Santa Cruz Biotechnology,CA)、および抗CD40 mAb(Santa Cruz Biotechnology,CA)を用いたウエスタンブロットにおいてプローブ化した。
合計3用量について週に1度腹腔内(i.p.)投与された場合、CHIR−12.12は、用量依存的様式で、進行性の病期および発達段階ではない病期の多発性骨髄腫の成長を有意に阻害した。効能は、ボリテゾミブ(VELCADE(登録商標))処置による抗体療法を組み合わせることによって、さらに改善され得る。
50%MATRIGELTM中のIM−9腫瘍細胞(CD40とCD20との両方を発現するヒト多発性骨髄腫細胞株)を、1匹のマウスにつき5×106個の細胞でSCIDマウスの皮下に接種した。発達段階ではない病期(unstaged)のモデルにおいて、腫瘍移植の1日後に処置を開始した。進行性の病期モデルにおいて、腫瘍量が150〜200mm3に達したときに、処置を開始した。週に1度、腫瘍を有するマウスに、示した用量で抗CD40 mAbを腹腔内注射した。ログランク試験を使用してデータを分析した。
(臨床の目的)
全体的な目的は、これらの癌細胞を抗CD40 IgG1で標的化することにより、多発性骨髄腫のための効果的な治療を提供することである。活性のいくつかの基準が、第I相において得られ得るにもかかわらず、この疾患についてのシグナルは、第II相において決定される。最初は、薬剤を単剤として試験するが、開発が進むにつれ、他の薬剤、化学療法剤、および放射線療法と組み合わされる。
・安全性および薬物動態を評価する−多発性骨髄腫を有する被験体における用量の段階的拡大。
・安全性、許容性、およびCD40の血清マーカーにおける変化に基づいて、用量を選択する。一般に、MTDが求められるが、他の効能の指標(CD40+多発性骨髄腫細胞の枯渇など)が、用量決定に適切であり得る。
・2以上の用量を考える。なぜならば、第II相では、いくつかの用量決定が必須であり得るからである。
・患者に毎週投薬し、リアルタイム薬物動態学(Pk)のサンプリングをする。最初の4週のサイクルは、最大投薬を可能とする。Pkは、疾患の状態、CD40の密度などに依存して大きく変動し得る。
・この治験は、多発性骨髄腫を有する被験体に対して公開される。
・研究を中止するかまたは継続するかの決定は、安全性、用量、および抗腫瘍活性の予備的な評価に基づく。
・応答速度により決定された薬物の活性は、第II相で決定される。
・第II相のための用量を特定する。
1回または数回の治験を、多発性骨髄腫を有する被験体において開始する。2以上の用量、および2以上の計画が、無作為化された第II相の設定において試験され得る。
*研究を中止するかまたは継続するかの決定は、第II相における治療概念の証明に基づく
*臨床上の効果の早期の指標として、代理マーカーが使用され得るか否かを決定する
*第III相のための用量を特定する。
第III相は、第II相においてシグナルがどこで検出されるか、そして、どのような競合する治療が標準的なものと考えられるかに依存する。標準的な治療が存在しない疾患の段階にシグナルがある場合、単群の、十分に制御された研究が、中心的な治験として機能し得る。標準的であると考えられる競合薬剤が存在する場合は、直接比較する研究が行なわれる。
本研究の目的は、この抗体についての最適な溶液環境を選択するために、生物物理学的方法および生化学的方法の両方により、アンタゴニスト抗CD40抗体CHIR−12.12の安定性に対する溶液のpHの効果を調べることであった。示差走査熱量測定法(DSC)の結果は、CHIR−12.12のコンホメーションの安定性が、pH5.5〜6.5を有する処方物において最適であることを示した。SDS−PAGE、サイズ排除HPLC(SEC−HPLC)、およびカチオン交換HPLC(CEX−HPLC)分析の組み合わせに基づくと、CHIR−12.12の物理化学的な安定性は、pH約5.0〜5.5において最適である。これらの結果を鑑みて、この抗体を含有する1つの推奨される液体薬学的処方物は、約10mMのコハク酸ナトリウム、約150mMの塩化ナトリウム中に処方された約20mg/mlのCHIR−12.12を含有し、pH約5.5のpHを有する処方物である。
処方物の研究において使用されるCHIR−12.12抗体は、CHO細胞培養手順により作製されたヒトモノクローナル抗体である。このMAbは、150kDaの分子量を有し、ジスルフィド結合により互いに連結された2つの軽鎖および2つの重鎖から構成される。この抗体は、種々の癌および自己免疫性/炎症性の疾患の処置のために、CD40を発現する細胞(正常および悪性のB細胞を含む)上のCD40細胞表面レセプターに対して標的化される。
異なる処方のサンプルのコンホメーションの安定性を、1℃/分で、15℃から90℃まで加熱しながら、MicroCal VP−DSCを用いてモニターした。
分解(fragmentation)および凝集を、非還元条件および還元条件下で、4〜20%のTris−グリシンゲルを用いて評価した。タンパク質を、Coomassieブルー染色により検出した。
タンパク質の分解および凝集をまた、0.7ml/分の流速で、100mMリン酸ナトリウム(pH7.0)を移動相として用いて、Tosohaas TSK−GEL 3000SWXLカラムを備えるWater Alliance HPLCにより測定した。
0.5ml/分の流速で、50mMのHEPES(pH7.3)を移動相Aとして、そして、500mMのNaClを含有する50mM HEPES(pH7.3)を移動相Bとして用いて、Dionex Propac WCX−10カラムを備える、Waters 600s HPLCシステムを使用して、分解に関連する電荷の交換を測定した。
(コンホメーション安定性研究)
CHIR−12.12の熱によるアンフォールディングは、少なくとも2つの熱遷移(thermal transition)を明らかにし、おそらく、それぞれ、FabドメインおよびFcドメインのアンフォールディング融解を表す。高温では、タンパク質は、おそらく凝集して、DSCシグナルの喪失をもたらした。処方物のスクリーニングの目的で、最も低い熱遷移温度を、この研究において、融点Tmとして規定した。図6は、処方物のpHの関数としての熱融点を示す。pH5.5〜6.5の処方物は、より高い熱融点により実証されるように、より高いコンホメーション安定性を有する抗CD40を提供した。
pH4.5〜9.0のCHIR−12.12処方物サンプルを、40℃にて2ヶ月インキュベートし、SDS−PAGE分析に供した(データ示さず)。非還元条件下では、pH5.5を上回る処方物において、23kDaおよび27kDaの分子量(MW)を有する種が観察され、そして、全ての処方物において、51kDaのMWを有する種が観察されたが、pH5.0〜5.5においては少ないようであった。100kDaのMWを有する種が、pH7.5およびpH9.0において見られ得た。
SEC−HPLC分析は、主ピーク種としてインタクトなCHIR−12.12を、主ピーク種とは別個の前ピーク種として凝集種を、主ピーク種の後にあるショルダー状のピークとして大きなフラグメントの種を検出し、そして、小さなフラグメントの種が、主ピーク後の種として検出された。5℃および25℃で3ヶ月インキュベートした後、無視できる量(<1.0%)のタンパク質のフラグメントおよび凝集が、上記処方物中で検出され、そして、CHIR−12.12主ピーク種は、99%以上純粋なままであった(データ示さず)。しかし、タンパク質のフラグメントは、40℃で保存すると、次第に進展し、表8に示すように、pH4.5およびpH6.5〜9.0においては、より多くのフラグメントが形成された。CHIR−12.12処方物を40℃にて3ヶ月間インキュベートした後、約2〜3%の凝集が、pH7.5およびpH9.0において検出されたが、他のpHの処方物においては、1%未満の凝集が検出された(データ示さず)。SEC−HPLCの結果は、CHIR−12.12が、pH約5.0〜6.0においてより安定であることを示す。
CEX−HPLC分析は、インタクトなCHIR−12.12を主ピーク種として検出し、酸性改変体は、主ピーク種よりも速く溶出し、そして、C末端リジン付加改変体は、主ピーク後の種として溶出した。表9は、残存する主ピークCHIR−12.12種および酸性改変体の百分率の、溶液のpHに対する依存性を示す。コントロールサンプルは、すでに、高い度合の酸性種(約33%)を含んでおり、おそらくこれは、初期段階での発酵および精製のプロセスに起因するものである。より高いpH溶液に対するCHIR−12.12の感受性は、2つの事実により証明される。第一に、pH9.0(t=0)の最初の処方物サンプルは、すでに、コントロールよりも12%多い酸性種を生じていた。第二に、酸性種の百分率は、pHの増加に伴って急に増加した。電荷の変化に関連する分解は、脱アミド化に起因するようである。上記のデータは、CHIR−12.12のこの型の分解が、pH約5.0〜5.5において最小であったことを示す。
pHは、CHIR−12.12のコンホメーションおよび物理化学的な安定性に有意な効果を有する。電荷の変化に関連する分解は、CHIR−12.12についての主な分解経路であると決定され、これは、pH5.0〜5.5において最小であった。全体的な安定性のデータに基づいて、この抗体を含有する1つの推奨される液体薬学的処方物は、約10mMのコハク酸ナトリウム、約150mMの塩化ナトリウム中に処方された約20mg/mlのCHIR−12.12を含有し、pH約5.5のpHを有する処方物である。
Claims (35)
- 多発性骨髄腫についてヒト被験体を処置するための組成物であって、該組成物は、ヒトCD40発現細胞の表面に発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量を含み、該モノクローナル抗体は、有意なアゴニスト活性を有さず、それによって該モノクローナル抗体が該細胞の表面に発現された該CD40抗原に結合する場合に、該細胞の増殖または分化は阻害され、該ヒト抗CD40モノクローナル抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;ならびに
d)競合結合アッセイにおいて、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体
からなる群より選択される、組成物。 - 多発性骨髄腫についてヒト被験体を処置するための医薬の製造における、ヒトCD40発現細胞の表面に発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量の使用であって、該モノクローナル抗体は、有意なアゴニスト活性を有さず、それによって、該モノクローナル抗体が該細胞の表面に発現された該CD40抗原に結合する場合に、該細胞の増殖または分化が阻害され、該ヒト抗CD40モノクローナル抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;ならびに
d)競合結合アッセイにおいて、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体
からなる群より選択される、使用。 - CD40抗原を発現する多発性骨髄腫細胞の成長を阻害するための組成物であって、該組成物は、該CD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量を含み、該モノクローナル抗体は、CD40抗原に結合する場合に有意なアゴニスト活性を有さず、該抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;ならびに
d)競合結合アッセイにおいて、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体
からなる群より選択される、組成物。 - CD40抗原を発現する多発性骨髄腫細胞の成長を阻害するための医薬の製造における、該CD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量の使用であって、該モノクローナル抗体は、CD40抗原に結合する場合に有意なアゴニスト活性を有さず、該抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;ならびに
d)競合結合アッセイにおいて、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体
からなる群より選択される、使用。 - CD40抗原を発現する多発性骨髄腫細胞の増殖を阻害するためのインビトロの方法であって、該方法は、該細胞を、該CD40抗原に特異的に結合し得るヒト抗CD40モノクローナル抗体の有効量と接触させる工程を包含し、該モノクローナル抗体は、CD40抗原に結合する場合に有意なアゴニスト活性を有さず、該抗体は、以下:
a)特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;ならびに
d)競合結合アッセイにおいて、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9または特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12と競合するモノクローナル抗体
からなる群より選択される、方法。 - 請求項1または請求項3に記載の組成物であって、前記抗体は、以下:
i)配列番号2の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
からなる群より選択されるモノクローナル抗体であるか、あるいは、以下:
i)配列番号2の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、組成物。 - 請求項2または請求項4に記載の使用であって、前記抗体は、以下:
i)配列番号2の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体
からなる群より選択されるモノクローナル抗体であるか、あるいは、以下:
i)配列番号2の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、使用。 - 請求項5に記載の方法であって、前記抗体は、以下:
i)配列番号2の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基44〜54、70〜76および109〜117を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基50〜54、69〜84および114〜121を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体
からなる群より選択されるモノクローナル抗体であるか、あるいは、以下:
i)配列番号2の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに
iv)配列番号6の残基46〜52、70〜72および111〜116を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8の残基45〜51、72〜74および115〜120を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、方法。 - 請求項1または請求項3に記載の組成物であって、前記抗体は、以下:
i)配列番号2の相補性決定領域(CDR)残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;および
iv)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、組成物。 - 請求項2または請求項4に記載の使用であって、前記抗体は、以下:
i)配列番号2の相補性決定領域(CDR)残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;および
iv)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、使用。 - 請求項5に記載の方法であって、前記抗体は、以下:
i)配列番号2の相補性決定領域(CDR)残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;および
iv)配列番号6のCDR残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8のCDR残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、方法。 - 請求項6または請求項9に記載の組成物であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号2の残基21〜132および配列番号4の残基20〜139;
ii)配列番号2の残基21〜239および配列番号4の残基20〜469;
iii)配列番号2の残基21〜239および配列番号5の残基20〜469;
iv)配列番号2および配列番号4;ならびに
v)配列番号2および配列番号5
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、組成物。 - 請求項7または請求項10に記載の使用であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号2の残基21〜132および配列番号4の残基20〜139;
ii)配列番号2の残基21〜239および配列番号4の残基20〜469;
iii)配列番号2の残基21〜239および配列番号5の残基20〜469;
iv)配列番号2および配列番号4;ならびに
v)配列番号2および配列番号5
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、使用。 - 請求項8または請求項11に記載の方法であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号2の残基21〜132および配列番号4の残基20〜139;
ii)配列番号2の残基21〜239および配列番号4の残基20〜469;
iii)配列番号2の残基21〜239および配列番号5の残基20〜469;
iv)配列番号2および配列番号4;ならびに
v)配列番号2および配列番号5
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、方法。 - 請求項6または請求項9に記載の組成物であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号6の残基21〜132および配列番号7の残基20〜144;
ii)配列番号6の残基21〜239および配列番号7の残基20〜474;
iii)配列番号6の残基21〜239および配列番号8の残基20〜474;
iv)配列番号6および配列番号7;ならびに
v)配列番号6および配列番号8
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、組成物。 - 請求項7または請求項10に記載の使用であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号6の残基21〜132および配列番号7の残基20〜144;
ii)配列番号6の残基21〜239および配列番号7の残基20〜474;
iii)配列番号6の残基21〜239および配列番号8の残基20〜474;
iv)配列番号6および配列番号7;ならびに
v)配列番号6および配列番号8
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、使用。 - 請求項8または請求項11に記載の方法であって、前記抗体が、以下:
i)配列番号6の残基21〜132および配列番号7の残基20〜144;
ii)配列番号6の残基21〜239および配列番号7の残基20〜474;
iii)配列番号6の残基21〜239および配列番号8の残基20〜474;
iv)配列番号6および配列番号7;ならびに
v)配列番号6および配列番号8
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、方法。 - 請求項1、3、6、9、12および15のいずれか1項に記載の組成物であって、前記抗体が、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生される抗体CHIR−5.9および特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生される抗体CHIR−12.12からなる群より選択される、組成物。
- 請求項2、4、7、10、13および16のいずれか1項に記載の使用であって、前記抗体が、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生される抗体CHIR−5.9および特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生される抗体CHIR−12.12からなる群より選択される、使用。
- 請求項5、8、11、14および17のいずれか1項に記載の方法であって、前記抗体が、特許受託番号PTA−5542としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生される抗体CHIR−5.9および特許受託番号PTA−5543としてATCCに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生される抗体CHIR−12.12からなる群より選択される、方法。
- 前記モノクローナル抗体が、少なくとも10−6Mの親和性(KD)で、前記ヒトCD40抗原に結合する、請求項1、3、6、9、12、15および18のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −6 Mの親和性(K D )で、前記ヒトCD40抗原に結合する、請求項2、4、7、10、13、16および19のいずれか1項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −6 Mの親和性(K D )で、前記ヒトCD40抗原に結合する、請求項5、8、11、14、17および20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −8 Mの親和性(K D )で、前記ヒトCD40抗原に結合する、請求項21に記載の組成物。
- 前記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −8 Mの親和性(K D )で、前記ヒトCD40抗原に結合する、請求項22に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗体が、少なくとも10 −8 Mの親和性(K D )で、前記ヒトCD40抗原に結合する、請求項23に記載の方法。
- 請求項1、3、6、9、12および15のいずれか1項に記載の組成物であって、前記モノクローナル抗体が、前記抗CD40モノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであり、該フラグメントは、前記ヒトCD40抗原に特異的に結合する能力を保持する、組成物。
- 請求項2、4、7、10、13および16のいずれか1項に記載の使用であって、前記モノクローナル抗体が、前記抗CD40モノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであり、該フラグメントは、前記ヒトCD40抗原に特異的に結合する能力を保持する、使用。
- 請求項5、8、11、14および17のいずれか1項に記載の方法であって、前記モノクローナル抗体が、前記抗CD40モノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであり、該フラグメントは、前記ヒトCD40抗原に特異的に結合する能力を保持する、方法。
- 前記フラグメントが、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメント、および単鎖Fvフラグメントからなる群より選択される、請求項27に記載の組成物。
- 前記フラグメントが、Fabフラグメント、F(ab’) 2 フラグメント、Fvフラグメント、および単鎖Fvフラグメントからなる群より選択される、請求項28に記載の使用。
- 前記フラグメントが、Fabフラグメント、F(ab’) 2 フラグメント、Fvフラグメント、および単鎖Fvフラグメントからなる群より選択される、請求項29に記載の方法。
- 請求項1、3、6、9、12、15、18、21、24、27および30のいずれか1項に記載の組成物であって、前記モノクローナル抗体がCHO細胞株において産生される、組成物。
- 請求項2、4、7、10、13、16、19、22、25、28および31のいずれか1項に記載の使用であって、前記モノクローナル抗体がCHO細胞株において産生される、使用。
- 請求項5、8、11、14、17、20、23、26、29および32のいずれか1項に記載の方法であって、前記モノクローナル抗体がCHO細胞株において産生される、方法。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US51733703P | 2003-11-04 | 2003-11-04 | |
US60/517,337 | 2003-11-04 | ||
US52557903P | 2003-11-26 | 2003-11-26 | |
US60/525,579 | 2003-11-26 | ||
US56570904P | 2004-04-26 | 2004-04-26 | |
US60/565,709 | 2004-04-26 | ||
US56571004P | 2004-04-27 | 2004-04-27 | |
US60/565,710 | 2004-04-27 | ||
PCT/US2004/037281 WO2005044855A2 (en) | 2003-11-04 | 2004-11-04 | Use of antagonist anti-cd40 monoclonal antibodies for treatment of multiple myeloma |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011033977A Division JP2011098989A (ja) | 2003-11-04 | 2011-02-18 | 多発性骨髄腫の処置のためのアンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体の使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008500956A JP2008500956A (ja) | 2008-01-17 |
JP2008500956A5 JP2008500956A5 (ja) | 2008-09-18 |
JP4765040B2 true JP4765040B2 (ja) | 2011-09-07 |
Family
ID=34577849
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006538548A Expired - Fee Related JP4765040B2 (ja) | 2003-11-04 | 2004-11-04 | 多発性骨髄腫の処置のためのアンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体の使用 |
JP2011033977A Withdrawn JP2011098989A (ja) | 2003-11-04 | 2011-02-18 | 多発性骨髄腫の処置のためのアンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体の使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011033977A Withdrawn JP2011098989A (ja) | 2003-11-04 | 2011-02-18 | 多発性骨髄腫の処置のためのアンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体の使用 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070218060A1 (ja) |
EP (2) | EP2243492A1 (ja) |
JP (2) | JP4765040B2 (ja) |
KR (1) | KR101128777B1 (ja) |
CN (1) | CN1901937B (ja) |
AT (1) | ATE474599T1 (ja) |
CA (1) | CA2544951A1 (ja) |
CY (1) | CY1111011T1 (ja) |
DE (1) | DE602004028272D1 (ja) |
DK (1) | DK1684805T3 (ja) |
ES (1) | ES2346978T3 (ja) |
HK (1) | HK1094162A1 (ja) |
PL (1) | PL1684805T3 (ja) |
PT (1) | PT1684805E (ja) |
SI (1) | SI1684805T1 (ja) |
WO (1) | WO2005044855A2 (ja) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070098717A1 (en) * | 2003-11-04 | 2007-05-03 | Chiron Corporation | Methods of therapy for solid tumors expressing the cd40 cell-surface antigen |
WO2005044854A2 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Chiron Corporation | Antagonist anti-cd40 monoclonal antibodies and methods for their use |
US8277810B2 (en) | 2003-11-04 | 2012-10-02 | Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. | Antagonist anti-CD40 antibodies |
AU2004287480B2 (en) * | 2003-11-04 | 2011-09-15 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Use of antagonist anti-CD40 antibodies for treatment of chronic lymphocytic leukemia |
CA2544368C (en) * | 2003-11-04 | 2014-04-01 | Chiron Corporation | Methods of therapy for b cell-related cancers |
WO2005108428A2 (en) * | 2004-02-26 | 2005-11-17 | Compugen Ltd. | Cd40 splice variants and their uses |
US20070292439A1 (en) * | 2004-04-27 | 2007-12-20 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use |
US20080057070A1 (en) * | 2004-11-04 | 2008-03-06 | Chiron Corporation | Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use |
EP2551282A3 (en) | 2005-03-23 | 2013-02-13 | Genmab A/S | Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma |
BRPI0618217A2 (pt) * | 2005-11-01 | 2011-08-23 | Novartis Ag | usos de anticorpos anti-cd40 |
WO2007053767A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Novartis Ag | Uses of anti-cd40 antibodies |
CN101426817B (zh) | 2006-04-21 | 2013-07-10 | 诺华有限公司 | 拮抗性抗-cd40抗体药物组合物 |
US20080317745A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-12-25 | Boruchov Adam M | Methods of diagnosing, treating, or preventing plasma cell disorders |
DK2081595T3 (da) * | 2006-09-26 | 2019-07-15 | Genmab As | Anti-cd38 plus corticosteroid plus et ikke-corticosteroid kemoterapeutikum til behandling af tumorer |
MX2010005099A (es) * | 2007-11-09 | 2010-05-27 | Novartis Ag | Usos de anticuerpos anti-cd40. |
EP2111869A1 (en) * | 2008-04-23 | 2009-10-28 | Stichting Sanquin Bloedvoorziening | Compositions and methods to enhance the immune system |
DK2580243T3 (da) | 2010-06-09 | 2020-01-13 | Genmab As | Antibodies against human cd38 |
US8778346B2 (en) | 2010-11-04 | 2014-07-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-IL-23 antibodies |
AR083847A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Novartis Ag | Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40 |
WO2012075111A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Uses of anti-cd40 antibodies in combination therapy for b cell-related cancers |
US9987356B2 (en) | 2011-03-11 | 2018-06-05 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Anti-CD40 antibodies and methods of administering thereof |
AU2013256724A1 (en) * | 2012-05-03 | 2014-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-IL-23p19 antibodies |
US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
EP3708679A1 (en) | 2014-07-24 | 2020-09-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Biomarkers useful in the treatment of il-23a related diseases |
CN108064182B (zh) | 2014-09-09 | 2021-09-03 | 詹森生物科技公司 | 采用抗cd38抗体的联合疗法 |
EP3659621A1 (en) * | 2014-09-13 | 2020-06-03 | Novartis AG | Combination therapies for cancer |
AU2015358615B2 (en) | 2014-12-04 | 2021-08-05 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia |
CA2986594A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Tufts Medical Center, Inc. | Anti-cd38 antibodies for treatment of light chain amyloidosis and other cd38-positive hematological malignancies |
EA036789B1 (ru) | 2015-06-22 | 2020-12-22 | Янссен Байотек, Инк. | Комбинированная терапия гемобластозов антителами к cd38 и ингибиторами сурвивина |
US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
EP3307322B1 (en) | 2015-09-04 | 2021-02-17 | Primatope Therapeutics Inc. | Humanized anti-cd40 antibodies and uses thereof |
AU2016329057A1 (en) * | 2015-09-30 | 2018-04-12 | Janssen Biotech, Inc. | Antagonistic antibodies specifically binding human CD40 and methods of use |
TWI724048B (zh) | 2015-11-03 | 2021-04-11 | 美商健生生物科技公司 | 抗cd38抗體之皮下調配物及其用途 |
US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
EA201892362A1 (ru) | 2016-04-18 | 2019-04-30 | Селлдекс Терапьютикс, Инк. | Агонистические антитела, которые связываются с cd40 человека, и варианты их применения |
CN109475603B (zh) | 2016-06-20 | 2023-06-13 | 科马布有限公司 | 抗pd-l1抗体 |
EP3484922A1 (en) | 2016-07-14 | 2019-05-22 | Genmab A/S | Multispecific antibodies against cd40 and cd137 |
US11618787B2 (en) | 2017-10-31 | 2023-04-04 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating high risk multiple myeloma |
MA52889A (fr) | 2018-06-15 | 2021-04-21 | Flagship Pioneering Innovations V Inc | Augmentation de l'activité immunitaire par modulation de facteurs de signalisation post-cellulaires |
CN108913721A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-11-30 | 安徽古生物科技有限公司 | 表达cd40抗体的慢病毒载体、car-t细胞的构建方法及应用 |
AR117091A1 (es) * | 2018-11-19 | 2021-07-07 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos monoclonales antagonistas contra cd40 y sus usos |
EP3962493A2 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor |
JP2023509359A (ja) | 2019-12-17 | 2023-03-08 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ,インコーポレーテッド | 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法 |
WO2022006179A1 (en) | 2020-06-29 | 2022-01-06 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Viruses engineered to promote thanotransmission and their use in treating cancer |
CN115073598B (zh) * | 2021-03-15 | 2024-02-20 | 盛禾(中国)生物制药有限公司 | 一种抗baffr抗体及其应用 |
AU2022246895A1 (en) | 2021-03-31 | 2023-10-19 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Thanotransmission polypeptides and their use in treating cancer |
CA3224374A1 (en) | 2021-06-29 | 2023-01-05 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof |
WO2024077191A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001083755A2 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Human anti-cd40 antibodies and methods of making and using same |
WO2002028904A2 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Chiron Corporation | Human anti-cd40 antibodies |
Family Cites Families (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL154600B (nl) | 1971-02-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van specifiek bindende eiwitten en hun corresponderende bindbare stoffen. |
US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
US3766162A (en) | 1971-08-24 | 1973-10-16 | Hoffmann La Roche | Barbituric acid antigens and antibodies specific therefor |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4233402A (en) | 1978-04-05 | 1980-11-11 | Syva Company | Reagents and method employing channeling |
NZ201918A (en) | 1981-09-18 | 1987-04-30 | Genentech Inc | N-terminal methionyl analogues of bovine growth hormone |
JPS5896026A (ja) | 1981-10-30 | 1983-06-07 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規ウロキナ−ゼ誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血栓溶解剤 |
DE3380726D1 (en) | 1982-06-24 | 1989-11-23 | Japan Chem Res | Long-acting composition |
EP0138854B1 (en) | 1983-03-08 | 1992-11-04 | Chiron Mimotopes Pty. Ltd. | Antigenically active amino acid sequences |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5981216A (en) | 1985-04-01 | 1999-11-09 | Alusuisse Holdings A.G. | Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same |
US4766106A (en) | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4831175A (en) | 1986-09-05 | 1989-05-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate |
CA1294215C (en) | 1986-10-27 | 1992-01-14 | Ze'ev Shaked | Pharmaceutical compositions of recombinant beta-interferon and formulation processes |
CA1292686C (en) | 1986-10-27 | 1991-12-03 | Ze'ev Shaked | Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation process |
US4873192A (en) | 1987-02-17 | 1989-10-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process for site specific mutagenesis without phenotypic selection |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
US5879936A (en) | 1988-04-18 | 1999-03-09 | Aluguisse Holding A.G. | Recombinant DNA methods, vectors and host cells |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
JP3068180B2 (ja) | 1990-01-12 | 2000-07-24 | アブジェニックス インコーポレイテッド | 異種抗体の生成 |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5891693A (en) | 1990-01-25 | 1999-04-06 | Alusuisse Holdings A.G. | Recombinant DNA methods vectors and host cells |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
GB9022543D0 (en) | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Antibody production |
MX9204374A (es) | 1991-07-25 | 1993-03-01 | Idec Pharma Corp | Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion. |
US5756096A (en) | 1991-07-25 | 1998-05-26 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant antibodies for human therapy |
US5962406A (en) | 1991-10-25 | 1999-10-05 | Immunex Corporation | Recombinant soluble CD40 ligand polypeptide and pharmaceutical composition containing the same |
US5874082A (en) * | 1992-07-09 | 1999-02-23 | Chiron Corporation | Humanized anti-CD40 monoclonal antibodies and fragments capable of blocking B cell proliferation |
US5397703A (en) | 1992-07-09 | 1995-03-14 | Cetus Oncology Corporation | Method for generation of antibodies to cell surface molecules |
AU5670194A (en) | 1992-11-20 | 1994-06-22 | Enzon, Inc. | Linker for linked fusion polypeptides |
DE614989T1 (de) | 1993-02-17 | 1995-09-28 | Morphosys Proteinoptimierung | Verfahren für in vivo Selektion von Ligandenbindende Proteine. |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
NZ278740A (en) | 1993-12-23 | 1998-05-27 | Immunex Corp | Treating disease characterised by neoplastic cells expressing cd40 using a cd40 binding protein |
DE69531607T2 (de) | 1994-03-03 | 2004-06-17 | Alexion Pharmaceuticals, Inc., New Haven | Fusionsgene für den inhibitor des terminalen komplements und proteine |
US6091001A (en) | 1995-03-29 | 2000-07-18 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
US5830698A (en) | 1997-03-14 | 1998-11-03 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Method for integrating genes at specific sites in mammalian cells via homologous recombination and vectors for accomplishing the same |
GB2339430A (en) | 1997-05-21 | 2000-01-26 | Biovation Ltd | Method for the production of non-immunogenic proteins |
WO1998056418A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Genentech, Inc. | Stabilized antibody formulation |
JP2002534959A (ja) | 1998-12-08 | 2002-10-22 | バイオベーション リミテッド | 免疫原性タンパク質の改変方法 |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US20020102208A1 (en) | 1999-03-01 | 2002-08-01 | Paul Chinn | Radiolabeling kit and binding assay |
MY133346A (en) | 1999-03-01 | 2007-11-30 | Biogen Inc | Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90 |
IL144952A0 (en) | 1999-04-16 | 2002-06-30 | Hoffmann La Roche | Nucleic acids encoding cd40/cd40l chimeric polypeptides, methods for their production and uses thereof |
US6946129B1 (en) | 1999-06-08 | 2005-09-20 | Seattle Genetics, Inc. | Recombinant anti-CD40 antibody and uses thereof |
US6849425B1 (en) | 1999-10-14 | 2005-02-01 | Ixsys, Inc. | Methods of optimizing antibody variable region binding affinity |
US20030059427A1 (en) * | 2000-04-28 | 2003-03-27 | Force Walker R. | Isolation and characterization of highly active anti-CD40 antibody |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
AU2004287480B2 (en) * | 2003-11-04 | 2011-09-15 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Use of antagonist anti-CD40 antibodies for treatment of chronic lymphocytic leukemia |
CA2544368C (en) * | 2003-11-04 | 2014-04-01 | Chiron Corporation | Methods of therapy for b cell-related cancers |
US20070098717A1 (en) * | 2003-11-04 | 2007-05-03 | Chiron Corporation | Methods of therapy for solid tumors expressing the cd40 cell-surface antigen |
US20080057070A1 (en) * | 2004-11-04 | 2008-03-06 | Chiron Corporation | Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use |
JP6039343B2 (ja) | 2012-10-04 | 2016-12-07 | キヤノン株式会社 | 電子機器、電子機器の制御方法、プログラム、記憶媒体 |
-
2004
- 2004-11-04 US US10/578,387 patent/US20070218060A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-04 PL PL04818358T patent/PL1684805T3/pl unknown
- 2004-11-04 EP EP10007492A patent/EP2243492A1/en not_active Withdrawn
- 2004-11-04 ES ES04818358T patent/ES2346978T3/es active Active
- 2004-11-04 SI SI200431524T patent/SI1684805T1/sl unknown
- 2004-11-04 EP EP04818358A patent/EP1684805B8/en not_active Not-in-force
- 2004-11-04 DK DK04818358.6T patent/DK1684805T3/da active
- 2004-11-04 KR KR1020067010908A patent/KR101128777B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-11-04 AT AT04818358T patent/ATE474599T1/de active
- 2004-11-04 DE DE602004028272T patent/DE602004028272D1/de active Active
- 2004-11-04 WO PCT/US2004/037281 patent/WO2005044855A2/en active Application Filing
- 2004-11-04 PT PT04818358T patent/PT1684805E/pt unknown
- 2004-11-04 CA CA002544951A patent/CA2544951A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-04 CN CN2004800397665A patent/CN1901937B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-04 JP JP2006538548A patent/JP4765040B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-01 HK HK07101253A patent/HK1094162A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-18 CY CY20101100927T patent/CY1111011T1/el unknown
-
2011
- 2011-02-18 JP JP2011033977A patent/JP2011098989A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001083755A2 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Human anti-cd40 antibodies and methods of making and using same |
WO2002028904A2 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Chiron Corporation | Human anti-cd40 antibodies |
WO2002028480A2 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Chiron Corporation | Methods of therapy for b-cell malignancies |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2544951A1 (en) | 2005-05-19 |
EP2243492A1 (en) | 2010-10-27 |
EP1684805B8 (en) | 2010-08-25 |
KR20060135643A (ko) | 2006-12-29 |
HK1094162A1 (en) | 2007-03-23 |
ATE474599T1 (de) | 2010-08-15 |
WO2005044855A3 (en) | 2005-09-15 |
CN1901937B (zh) | 2011-08-03 |
EP1684805B1 (en) | 2010-07-21 |
US20070218060A1 (en) | 2007-09-20 |
WO2005044855A2 (en) | 2005-05-19 |
CN1901937A (zh) | 2007-01-24 |
PL1684805T3 (pl) | 2010-12-31 |
KR101128777B1 (ko) | 2012-04-13 |
SI1684805T1 (sl) | 2010-11-30 |
PT1684805E (pt) | 2010-10-26 |
DK1684805T3 (da) | 2010-10-04 |
CY1111011T1 (el) | 2015-06-11 |
DE602004028272D1 (de) | 2010-09-02 |
JP2008500956A (ja) | 2008-01-17 |
JP2011098989A (ja) | 2011-05-19 |
EP1684805A2 (en) | 2006-08-02 |
ES2346978T3 (es) | 2010-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4765040B2 (ja) | 多発性骨髄腫の処置のためのアンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体の使用 | |
JP5019881B2 (ja) | アンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体およびそれらを使用するための方法 | |
JP4810431B2 (ja) | B細胞に関連する癌に対する治療方法 | |
JP4765037B2 (ja) | 慢性リンパ球性白血病の処置のためのアンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体の使用 | |
JP4765038B2 (ja) | Cd40細胞表面抗原を発現する固形腫瘍の治療方法 | |
JP2008502309A5 (ja) | ||
US20080057070A1 (en) | Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use | |
MXPA06004983A (en) | Antagonist anti-cd40 monoclonal antibodies and methods for their use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080521 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100820 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101119 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101129 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101217 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101227 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110119 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110126 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110218 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20110218 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110418 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20110517 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110517 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140624 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |