JP5019881B2 - アンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体およびそれらを使用するための方法 - Google Patents
アンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体およびそれらを使用するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5019881B2 JP5019881B2 JP2006538540A JP2006538540A JP5019881B2 JP 5019881 B2 JP5019881 B2 JP 5019881B2 JP 2006538540 A JP2006538540 A JP 2006538540A JP 2006538540 A JP2006538540 A JP 2006538540A JP 5019881 B2 JP5019881 B2 JP 5019881B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- monoclonal antibody
- antibody
- chir
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 206
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 130
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 229
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 210
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 210
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 210
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 200
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 173
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims abstract description 156
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims abstract description 149
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 112
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 62
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 270
- 229950004563 lucatumumab Drugs 0.000 claims description 233
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 166
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 84
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 76
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 claims description 75
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 59
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 51
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- 101100099884 Homo sapiens CD40 gene Proteins 0.000 claims description 46
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 37
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims description 37
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 35
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 34
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 32
- 108010063916 CD40 Antigens Proteins 0.000 claims description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 28
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 26
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 26
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 21
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 18
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 17
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 15
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 claims description 11
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 claims description 10
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 claims description 10
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 claims description 10
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 9
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 7
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 claims description 6
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 6
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 4
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 claims description 4
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 claims description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 11
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 abstract description 10
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 abstract description 10
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 abstract description 5
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 88
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 64
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 62
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 57
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 50
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 46
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 45
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 39
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 37
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 36
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 36
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 36
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 35
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 31
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 31
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 30
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 30
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 241000894007 species Species 0.000 description 27
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 27
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 25
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 25
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 23
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 23
- 230000004044 response Effects 0.000 description 23
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 22
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 22
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 22
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 21
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 20
- 230000006870 function Effects 0.000 description 20
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 19
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 18
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 17
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 16
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 16
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 16
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 16
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 16
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 16
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 16
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 14
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 14
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 13
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 13
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 13
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 12
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 description 12
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 12
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 12
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 12
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Inorganic materials [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 12
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 12
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 12
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 12
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 12
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 12
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 11
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 10
- 102100037024 E3 ubiquitin-protein ligase XIAP Human genes 0.000 description 10
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 10
- 108700031544 X-Linked Inhibitor of Apoptosis Proteins 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 10
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 10
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 10
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 10
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 9
- -1 misramycin Chemical compound 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 8
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 8
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 8
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 8
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 8
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 8
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 8
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 8
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 7
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 7
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 7
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 7
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 7
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 7
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 7
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 7
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 7
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 7
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 7
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 7
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 7
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N Arsenious Acid Chemical compound O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 6
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 6
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 6
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 6
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 6
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 6
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 6
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 6
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 6
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 6
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 6
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 6
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 6
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 6
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 6
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 6
- NNYBQONXHNTVIJ-QGZVFWFLSA-N (R)-etodolac Chemical compound C1CO[C@](CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 5
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 5
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 101100508533 Drosophila melanogaster IKKbeta gene Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 5
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 5
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 5
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 5
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N motexafin gadolinium Chemical compound [Gd].CC(O)=O.CC(O)=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 4
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 4
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 4
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 4
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 4
- 102000013135 CD52 Antigen Human genes 0.000 description 4
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 4
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- GUVMFDICMFQHSZ-UHFFFAOYSA-N N-(1-aminoethenyl)-1-[4-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(4-amino-5-methyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[hydroxy-[[3-[hydroxy-[[3-hydroxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]phosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy]phosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphinothioyl]oxy-5-[[[2-[[[2-[[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-2-[[[5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-[[hydroxy-[2-(hydroxymethyl)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-3-yl]oxy-hydroxyphosphinothioyl]oxymethyl]oxolan-2-yl]-5-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(=O)NC(N)=C)N=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)C(OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O)C1 GUVMFDICMFQHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 4
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108700042805 TRU-015 Proteins 0.000 description 4
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 4
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 229960001215 bendamustine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N cvp protocol Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 IMBXRZKCLVBLBH-OGYJWPHRSA-N 0.000 description 4
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 4
- 229940084478 ganite Drugs 0.000 description 4
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 4
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 4
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 4
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 4
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- YSQDQEOIFWWVHA-UHFFFAOYSA-A promune Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].CC1=C(C(=O)NC(N)=C)N=CN1C1OC(COP([O-])(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP([O-])(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP([O-])(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP([O-])(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)C(OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP([O-])(=S)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O)C1 YSQDQEOIFWWVHA-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 4
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 4
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 108010069784 vitespin Proteins 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 3
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 3
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 3
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 description 3
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 3
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 3
- 102000015537 Protein Kinase C-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010050276 Protein Kinase C-alpha Proteins 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000925 TNF receptor-associated factor 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000004399 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 description 3
- 108090000922 TNF receptor-associated factor 3 Proteins 0.000 description 3
- 102100034779 TRAF family member-associated NF-kappa-B activator Human genes 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N chembl522892 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 3
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 3
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 3
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 3
- 238000010845 search algorithm Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940034915 thalomid Drugs 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 3
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 3
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010027122 ADP-ribosyl Cyclase 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000018667 ADP-ribosyl Cyclase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024704 B cell apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000012526 B-cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010045634 B7 Antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000005738 B7 Antigens Human genes 0.000 description 2
- 101100338243 Caenorhabditis elegans hil-6 gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 2
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 2
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 2
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029157 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 2 Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 108040000066 TRAIL receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 2
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Polymers 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229950001869 mapatumumab Drugs 0.000 description 2
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 2
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 108091006084 receptor activators Proteins 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000007755 survival signaling Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 2
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 2
- 230000010512 thermal transition Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(O)=O.OCC(N)(CO)CO AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100335652 Autographa californica nuclear polyhedrosis virus GP64 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 208000025321 B-lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 108010035053 B7-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000038504 B7-1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010910 CD28 Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010062433 CD28 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011537 Coomassie blue staining Methods 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101100044298 Drosophila melanogaster fand gene Proteins 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101150064015 FAS gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 101150010917 GP67 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150074355 GS gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012752 Hepatectomy Methods 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- 208000028622 Immune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 1
- 241000023320 Luma <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 229940122255 Microtubule inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 101100335198 Pneumocystis carinii fol1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036700 Primary immunodeficiency syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-NQAPHZHOSA-N Sorbitol Polymers OCC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-NQAPHZHOSA-N 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 102100032938 Telomerase reverse transcriptase Human genes 0.000 description 1
- 238000012338 Therapeutic targeting Methods 0.000 description 1
- 229910052775 Thulium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010068348 X-linked lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001745 anti-biotin effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000005460 biophysical method Methods 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000005880 cancer cell killing Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000013154 diagnostic monitoring Methods 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Polymers 0.000 description 1
- 150000002304 glucoses Polymers 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Polymers C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000002871 immunocytoma Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000031673 negative regulation of immunoglobulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000011234 negative regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 1
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000005368 positive regulation of B cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043517 specific immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004654 survival pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011295 triple combination therapy Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2013—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
Description
本発明はCD40に結合できるヒト抗体、抗体の使用方法、および、CD40発現細胞上のCD40シグナル伝達の刺激により媒介される疾患の処置方法に関する。
B細胞は正常なインビボの免疫応答の間に重要な役割を果たす。外来抗原は特定のB細胞上の表面免疫グロブリンに結合し、エンドサイトーシス、プロセシング、MHC−クラスII分子上へのプロセシングされたペプチドの提示、およびB細胞表面上のB7抗原のアップレギュレーションを含む事象の連鎖をトリガーする。次に特定のT細胞がMHC−クラスII分子上の提示されたプロセシングされた抗原のT細胞受容体(TCR)認識を介してB細胞に結合する。TCRを介した刺激はT細胞を活性化し、そしてT細胞のサイトカイン生産を開始させる。更にT細胞を活性化させる第2のシグナルはT細胞上のCD28抗原とB細胞上のB7抗原の間の相互作用である。上記したシグナルを受け取ると、静止期のヒトT細胞上には発現されないCD40リガンド(CD40LまたはCD154)がT細胞表面上でアップレギュレートされる。B細胞表面上のCD40抗原へのCD40リガンドの結合はB細胞を刺激し、B細胞を可溶性免疫グロブリンの高水準を分泌するプラズマ細胞へとB細胞を成熟させる。
Thomasら「Adv.Cancer Res.」1991年,第57巻:329 Strausら「Ann.Intern.Med.」1993年,第118巻:45
リンパ腫、自己免疫疾患および移植片拒絶反応を含むCD40発現細胞上のCD40シグナル伝達の刺激により媒介される疾患を処置するための組成物および方法が提供される。組成物はヒトCD40発現細胞の表面上に位置するヒトCD40抗原に結合し得るモノクローナル抗体を包含し、ここで結合は細胞の増殖および分化を防止する。組成物はまたヒトCD40発現細胞の表面上に発現するヒトCD40抗原に特異的に結合し得るモノクローナル抗体を包含し、該モノクローナル抗体は有意なアゴニスト活性を有さず、ここで、該モノクローナル抗体の投与はDaudiヒトB細胞リンパ腫細胞株を用いた段階型(staged)ヌードマウス異種移植片腫瘍モデルにおいてキメラ抗CD20モノクローナル抗体IDEC−C2B8の同じ濃度よりも有意に低値の腫瘍体積をもたらす。組成物はまた、これらのモノクローナル抗体の抗原結合フラグメント、これらの抗体を生産するハイブリドーマ細胞株、および、これらのモノクローナル抗体のアミノ酸配列をコードする単離された核酸分子も包含する。本発明は更に薬学的に許容しうる担体中にこれらの抗CD40抗体を含む薬学的組成物を包含する。
「腫瘍」とは本明細書においては悪性または良性に関わらず全ての新生物性の細胞の成長および増殖および全ての前癌性および癌性の細胞および組織を指す。
モノクローナル抗体CHIR−5.9およびCHIR−12.12は本発明の方法において使用するための適当なアンタゴニスト抗CD40抗体を示す。CHIR−5.9およびCHIR−12.12抗体はハイブリドーマ細胞株131.2F8.5.9(本明細書においては細胞株5.9と称する)および153.8E2.D10.D6.12.12(本明細書においては細胞株12.12と称する)により生産されるIgG1アイソタイプの完全ヒト抗CD40モノクローナル抗体である。これらの細胞株はヒトIgG1重鎖遺伝子座およびヒトκ鎖遺伝子座を含有する免疫化されたxenotypicなマウスの脾細胞を用いて作成されている(XenoMouse(登録商標)technology;Abgenix;Fremont,California)。脾細胞をマウスミエローマSP2/0細胞と融合させた(Sierra BioSource)。得られたハイブリドーマを数回サブクローニングして安定なモノクローナル細胞株5.9および12.12を作成した。本発明の他の抗体はヒト免疫グロブリン遺伝子座に関してトランスジェニックであるマウスを用いて同様に、或いは、当該分野で知られるか、本発明に記載した他の方法により製造してよい。
本明細書において開示され、そして本発明の方法において使用するためのアンタゴニスト抗CD40抗体は、当業者に公知の任意の抗体作製方法を使用して作製され得る。例えば、ポリクローナル血清は、従来の方法によって調製され得る。一般的に、CD40抗原を含む溶液が最初に使用されて、適切な動物(好ましくは、マウス、ラット、ウサギ、またはヤギ)を免疫化する。入手可能な血清の量、および標識された抗ウサギ抗体および抗ヤギ抗体が利用できることに起因して、ウサギまたはヤギが、ポリクローナル血清の調製に好ましい。
上記アンタゴニスト抗CD40抗体の生物学的に活性な適切な改変体が、本発明の方法において使用され得る。このような改変体は、親のアンタゴニスト抗CD40抗体の所望の結合特性を保持する。抗体改変体を作製するための方法は、当該分野で一般的に利用可能である。
本発明の方法はCD40発現細胞上のCD40シグナル伝達の刺激により媒介される疾患を有する患者を処置するためのアンタゴニスト抗CD40抗体の使用に関する。「CD40発現細胞」とは、CD40抗原を発現する正常および悪性のB細胞を意図している。細胞におけるCD40発現を検出するための方法は当該分野で知られており、例えばPCR法、免疫組織化学、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、ELISA等を包含するが、これに限定されない。「悪性」B細胞とは、いずれかの新生物性のB細胞、例えばリンパ腫から誘導されたB細胞、例えば軽度−、中等度−、および高度−悪性B細胞リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、エプスタインーバーウィルス(EBV)誘導リンパ腫、および、エイズ関連リンパ腫、並びにB細胞急性リンパ芽球性白血病、骨髄腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄芽球性白血病等を意図しているが、これに限定されない。
この態様において、本明細書に記載したアンタゴニスト抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントは、少なくとも1つの他の癌の治療、例えば手術または外科的処置(例えば脾臓切除、肝切除、リンパ節切除、白血球搬出、骨髄移植など);放射線療法;場合により自己骨髄移植と組み合わせた化学療法、ここで適当な化学療法剤は例えばフルダラビンまたはリン酸フルダラビン、クロラムブシル、ビンクリスチン、ペントスタチン、2−クロロデオキシアデノシン(クラドリビン)、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニソンおよびこれらの組合せ(これらに限定されない)、例えばアントラサイクリン含有レジメン、例えばCAP(シクロホスファミド、ドキソルビシン+プレドニソン)、CHOP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニソン+ドキソルビシン)、VAD(ビンクリスチン、ドキソルビシン+デキサメタゾン)、MP(メルファラン+プレドニソン)および化学療法に使用する他の細胞毒性および/または治療薬、例えばミトキサントロン、ダウノルビシン、イダルビシン、アスパラギナーゼ、および、代謝拮抗物質、例えば、シタラビン、メトトレキセート、5−フルオロウラシルデカルバジン、6−チオグアニン、6−メルカプトプリンおよびネララビンを包含するもの(これらに限定されない);他の抗癌モノクローナル抗体療法(例えば、アルメツズマブ(Campath(登録商標))または悪性B細胞上のCD52細胞表面糖蛋白をターゲティングした他の抗CD52抗体;リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、完全ヒト抗体HuMax−CD20、R−1594、IMMU−106、TRU−015、AME−133、トシツモマブ/I−131トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))または悪性B細胞上のCD20抗原をターゲティングするいずれかの他の治療用抗CD20抗体;抗CD19抗体(例えばMT103、二重特異性抗体);抗CD22抗体(例えばヒト化モノクローナル抗体エプラツズマブ);ベバシズマブ(Avastin(登録商標))またはヒト血管内皮成長因子をターゲティングする他の抗癌抗体;悪性B細胞上のCD22抗原をターゲティングする抗CD22抗体(例えばモノクローナル抗体BL−22、アルファCD22毒素);マクロファージコロニー刺激因子をターゲティングするα−M−CSF抗体;多発性骨髄腫において過剰発現される核因子−カッパBの受容体活性化剤(RANK)およびそのリガンド(RANKL)をターゲティングする抗体;悪性B細胞上のCD23抗原をターゲティングする抗CD23抗体(例えばIDEC−152);CD80抗原をターゲティングする抗CD80抗体(例えばIDEC−114);悪性B細胞上のCD38抗原をターゲティングする抗CD38抗体;悪性B細胞上に発現される主要組織適合複合体クラスII受容体をターゲティングする抗体(抗MHC抗体);悪性B細胞上のCD40抗原をターゲティングする他の抗CD40抗体(例えばSGN−40);および固形腫瘍および造血起源の腫瘍の多くにおいて発現される腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド受容体1(TRAIL−R1)(例えばアゴニスト性ヒトモノクローナル抗体HGS−ETR1)およびTRAIL−R2をターゲティングする抗体);小分子系癌療法、例えば微小管および/またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えば有糸分裂抑制剤ドラスタチンおよびドラスタチン類縁体;チュブリン結合剤T900607;XL119;およびトポイソメラーゼ阻害剤アミノカンプトテシン)、SDX−105(塩酸ベンダムスチン)、イキサベピロン(エポチロン類縁体、別名BMS−247550)、蛋白キナーゼC阻害剤、例えばミドスタウリン((PKC−412,CGP41251、N−ベンゾイルスタウロスポリン)、ピキサントロン、エロキサチン(抗新生物剤)、ガナイト(硝酸ガリウム)、Thalomid(登録商標)((登録商標)サリドマイド)、サリドマイドの免疫モジュレート誘導体(例えばレブリミド(以前は、レブミド))、AffinitakTM(蛋白キナーゼC−アルファのアンチセンス抑制剤)、SDX−101(R−エトドラック、悪性リンパ球のアポトーシスを誘導)、第2世代のプリンヌクレオシド類縁体、例えばクロファラビン、癌細胞による蛋白Bcl−2の生産の抑制剤(例えばアンチセンス剤であるオブリメルセンおよびGenasense(登録商標))、プロテオソーム抑制剤(例えばVelcadeTM(ボルテゾミブ))、小分子キナーゼ阻害剤(例えばCHIR−258)、小分子VEGF阻害剤(例えばZD−6474)、熱ショック蛋白(HSP)90の小分子阻害剤(例えば17−AAG)、ヒストンデアセチラーゼの小分子阻害剤(例えばハイブリッド/極性細胞分化HPC)剤、例えばスベラニロヒドロキサム酸(SAHA)およびFR−901228)およびアポトーシス剤、例えばTrisenox(登録商標)(3酸化砒素)およびXcytrin(登録商標)(モテキサフィンガドリニウム);ワクチン/免疫療法系癌治療法、例えばワクチン法(例えば、Id−KLH、オンコファージ、ビタレチン)、個人別免疫療法または能動的イディオタイプ免疫療法(例えばMyVax(登録商標)Personalized Immunotherapy、以前の名称GTOP−99)、Promune(登録商標)(CpG7909、toll−like受容体9(TLR9)の合成アゴニスト);インターフェロン−アルファ療法、インターロイキン−2(IL−2)療法、IL−12療法、IL−15療法、およびIL−21療法;ステロイド療法;または他の癌療法と組み合わせて(これらに限定されない)投与され;ここで付加的な癌療法はアンタゴニスト抗CD40抗体療法の前、最中、または後に投与してよい。即ち、化学療法、放射線療法、他の抗癌抗体療法、小分子系癌療法またはワクチン/免疫療法系癌療法の場合のように複合療法が他の治療薬の投与と組み合わせたアンタゴニスト抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントの投与を含む場合は、本発明の方法は別々の処方物または単一の処方物を用いた同時投与、またはいずれかの順序における連続的投与を包含する。本発明の方法が組み合わせた治療レジメンを含む場合は、これらの療法は同時に行うことができ、即ち、アンタゴニスト抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントは他の癌療法と同時に、または同じ時間枠内で投与される(即ち、治療は同時進行してよいが、アンタゴニスト抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントは他の癌療法と厳密に同時に投与されない)。或いは、本発明のアンタゴニスト抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントは他の癌療法の前または後に投与してもよい。異なる癌療法の逐次的投与は、投与された患者が治療の第1の過程に応答して寛解または再発の可能性が低減するか否かに関わらず実施してよい。複合療法が細胞毒性薬の投与と組み合わせたアンタゴニスト抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントの投与を含む場合、好ましくはアンタゴニスト抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントは細胞毒性薬の投与の前に投与する。
本発明のアンタゴニスト抗CD40抗体はCD40発現細胞媒介疾患、例えばSLE、PBC、ITP、多発性硬化症、乾癬、クローン病、移植片拒絶反応およびB細胞リンパ腫を防止または治療するために治療上有効である濃度において投与する。この目的を達成するためには、抗体は当該分野で知られている許容される賦形剤種々を使用して処方してよい。典型的には抗体は静脈内または腹腔内のいずれかの注射により投与される。この投与を達成するための方法は当該分野で知られている。局所または経口投与してよい、または粘膜を通過する伝達が可能な、組成物を得ることも可能である。
本発明はまた新生物B細胞生育を特徴とする癌に関して患者を処置するための医薬の製造におけるアンタゴニスト抗CD40抗体またはその抗原結合フラグメントの使用を提供し、この場合、医薬は少なくとも1種の他の癌療法での処置と協調させる。新生物B細胞生育を特徴とする癌は例えば上記したB細胞関連癌、例えば非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、高度悪性B細胞リンパ腫、中等度悪性B細胞リンパ腫、軽度悪性B細胞リンパ腫、B細胞急性リンパ芽球性白血病、骨髄芽球性白血病およびホジキン病、プラズマ細胞腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性小分裂リンパ腫、濾胞性大細胞リンパ腫、濾胞性混合型小分裂リンパ腫、散在小分裂細胞リンパ腫、散在小リンパ球性リンパ腫、プロリンパ球性白血病、リンパプラズマ細胞様リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ様組織リンパ腫、単球性B細胞リンパ腫、脾型リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、散在性大細胞リンパ腫、縦隔大B細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管内リンパ腫、散在混合型細胞リンパ腫、散在性大細胞リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、エイズ関連リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を包含するが、これらに限定されない。
ヒトIgMおよびIgGの濃度はELISAで推定した。96穴のELISAプレートを4℃で16時間インキュベートすることにより0.05M炭酸塩緩衝液(pH9.6)中の2μg/mLヤギ抗ヒトIgG MAb(The Jackson Laboratory,Bar Harbor,Maine)または2μg/mLヤギ抗ヒトIgM MAb4102(Bio Source International,California)でコーティングした。プレートをPBS−0.05%Tween−20(PBS−Tween)で3回洗浄し、そして1時間BSAで飽和させた。2回洗浄後、プレートを被験試料の種々の希釈物により37℃で2時間インキュベートした。3回洗浄後、1μg/mLペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ヒトIgGMAbまたはヤギ抗ヒトIgMMabと共に37℃で2時間インキュベートすることにより結合Igを検出した。プレートを4回洗浄し、結合ペルオキシダーゼ活性を基質としてO−フェニレンジアミンを添加することにより明らかにした。ヒトIgGまたはIgM標準物質(Caltaq、Burlingame,California)を用いて各試験の標準曲線を求めた。
血液添加前30分に、50mLポリスチレン試験管当たり20mLのFicoll−Paque溶液(低内毒素;Pharmacia)を3試験管に添加した。Ficoll−Paque溶液を室温に加温した。1:10希釈度で3Lのブリーチ液を調製し、血液に接触した全部の試験管およびピペットを洗浄するために使用した。血液をFicoll−Paque溶液の上面にFicoll層を撹乱させずに1.5mL血液/Ficoll−Paque 1mLとなるように層化した。遠心分離機のブレーキをオフにしたまま、室温で30分間1700rpmで試験管を遠心分離した。上層(血漿)を可能な限り大量に除去し、溶液の第2層を除去することのないよう吸引を最小限とした。BおよびTリンパ球を含有する第2層を滅菌パスツールピペットを用いて採取し、2本の50mL容量のポリスチレン試験管内に入れた。採取物を3倍容量の無添加冷RPMIで希釈し、試験管を10分間1000RPMで遠心分離した。培地を吸引除去し、両方の50mL試験管の細胞を合計10mLの冷RPMI(添加剤含有)中に再懸濁し、15mLの試験管に移した。細胞を血球計で計数し、次に10分間1000RPMで遠心分離した。培地を除去し、細胞を4mLRPMI中に再懸濁した。この画分はPBMCを含有していた。
ダイナビーズ(抗hCD19)100μLを5mLプラスチック試験管に入れた。滅菌PBS3mLをビーズに添加して混合し、磁気ホルダー内にいれ、次に2分間静置させた。溶液をパスツールピペットを用いて除去した。滅菌PBS3mLを添加し、混合し、磁気ホルダー内にいれ、次に2分間静置させた。滅菌PBSを用いたこの操作を再度反復して合計3洗浄とした。PBMCをビーズに添加し、混合しながら40℃で30分間インキュベートした。PBMCおよびビーズを含有する試験管を磁気ホルダー中に2分間入れ、次に溶液を磁気ホルダー中の新しい5mL試験管に移した。2分後、溶液を新しい15mL試験管に移した。この工程を更に4回反復し、最初の4回の溶液を15mL試験管に収集し、次に5分間1000RPMで遠心分離した。この工程によりT細胞分離のためのペレットが得られた。
10Xカラム洗浄緩衝液2mLおよび滅菌蒸留水18mLを混合することにより1Xカラム洗浄緩衝液20mLを用いてヒトT細胞エンリッチメントカラム(R&D systems、抗hCD3カラムキット)を調整した。カラムを70%エタノールで清浄化し、15mL試験管の最上部に置いた。カラムの上蓋をまず外すことにより、カラムの底部に空気が引き込まれないようにした。次に、下蓋を外し、先端を70%エタノールで清浄化した。カラム内の流体を15mL試験管に流した。カラム緩衝液が白色フィルターの高さまで流れた後に、新しい滅菌15mL試験管をカラム下に置いた。B細胞枯渇PBMC画分を緩衝液1mLに懸濁し、カラム最上部に添加した。細胞を10分間室温でカラムと共にインキュベートした。1Xカラム洗浄緩衝液各々2mLの4つのアリコートでカラムからT細胞を溶離させた。収集したT細胞を5分間1000RPMで遠心分離した。上澄みを除去し、細胞を10mLRPMI中に再懸濁した。細胞を計数し、再度遠心分離した。上澄みを除去し、T細胞の精製を終了した。細胞を90%FCSおよび10%DMSO中に保存し、−80℃で凍結した。
Ramos細胞(106細胞/試料)を4℃で20分間一次抗体(PBS−BSA中10μg/mL)100μL中でインキュベートした。PBS−BSAまたはHBSS−BSAで3回洗浄した後、細胞を4℃で20分間ヤギ抗(ヒトIgG)抗体のFITC標識F(ab’)2フラグメント(Caltaq)100μL中でインキュベートした。PBS−BSAで3回洗浄、そしてPBSで1回洗浄の後、細胞をPBS0.5mL中に再懸濁した。分析はFACSCAN V(Becton Dickinson,San Jose,California)を用いて実施した。
de Boer et al.(1988)J.Immunol.Meth.113:143の記載に従って、50%ポリエチレングリコールを用いて10:1の比で免疫化されたマウス由来の脾細胞をSP2/0またはP3x63Ag8.653ネズミミエローマ細胞と融合させた。融合細胞をヒポキサンチン(0.1mM)、アミノプテリン(0.01mM)、チミジン(0.016mM)および0.5ng/mLhIL−6(Genzyme, Cambridge,Massachusetts)を添加した完全IMDM培地に再懸濁した。次に融合細胞を96穴組織培養プレートのウェル間に分配し、各ウェルが平均1個の成長ハイブリドーマを含むようにした。
IgG1アイソタイプの数種の完全ヒトアンタゴニスト抗CD40モノクローナル抗体を作成した。ヒトIgG1重鎖遺伝子座およびヒトκ鎖遺伝子座を担持したトランスジェニックマウス(Abgenix γ−1 XenoMouse(登録商標)technology(Abgenix;Fremont,California))を用いてこれらの抗体を作成した。CD40細胞外ドメインを発現するSF9昆虫細胞を免疫原として使用した。合計31マウス脾臓をマウスミエローマSP2/0細胞と融合させることによりELISAにおいて組み換えCD40を認識する895個の抗体を作成した(表1Aおよび1B)。Abgenix XenoMouse(登録商標)technologyを用いて製造したハイブリドーマの平均約10%がヒトκ鎖の代わりにマウスラムダ軽鎖を含み得る。マウスラムダ軽鎖を含有する抗体を選抜した。やはり細胞表面CD40への結合を示した260個の抗体のサブセットを更に分析するために選択した。一連のサブクローニング操作の間に選択された安定なハイブリドーマを結合および機能の試験におけるその後の特性化のために使用した。
候補抗体の可変領域をコードするcDNAをPCR増幅し、クローニングし、そして配列決定した。CHIR−12.12抗体の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列をそれぞれ図9Aおよび9Bに示す。配列番号2(mAb CHIR−12.12の軽鎖)および配列番号4(mAb CHIR−12.12の重鎖)も参照できる。mAb CHIR−12.12の重鎖の変異体は図9B(配列番号5も参照)に示す通りであり、これは配列番号4の153位のアラニン残基に対するセリン残基の置換を有する点において配列番号4と異なる。CHIR−12.12.抗体の軽鎖および重鎖をコードするヌクレオチド配列をそれぞれ図10Aおよび10Bに示す。配列番号1(mAb CHIR−12.12の軽鎖のコーディング配列)および配列番号3(mAb CHIR−12.12の重鎖のコーディング配列)も参照できる。CHIR−5.9抗体の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列をそれぞれ図11Aおよび11Bに示す。配列番号6(mAb CHIR−5.9の軽鎖)および配列番号7(mAb CHIR−5.9の重鎖)も参照できる。mAb CHIR−5.9の重鎖の変異体は図11B(配列番号8も参照)に示す通りであり、これは配列番号7の158位のアラニン残基に対するセリン残基の置換を有する点において配列番号7と異なる。
候補抗体CHIR−5.9およびCHIR−12.12は細胞表面CD40へのCD40リガンドの結合を防止し、そして予備結合したCD40リガンドを置き換える。リンパ腫細胞株(Ramos)の細胞表面CD40へのCD40リガンドの結合を防止する抗体CHIR−5.9およびCHIR−12.12の能力を調べた。両方の抗体(未標識)の結合はフローサイトメトリー試験により測定した場合PE−CD40リガンドのその後の結合を防止した(図2A)。試験の第2のセットにおいて、細胞表面CD40に予備結合したCD40リガンドを置き換える能力について2抗体を試験した。両抗体とも予備結合CD40リガンドを競合排除するために有効であり、CHIR−5.9がCHIR−12.12より僅かにより有効であった(図2B)。
候補モノクローナル抗体CHIR−5.9およびCHIR−12.12はCD40との結合については相互に競合するが、IgG2抗CD40mAbである15B8とは競合しない(国際出願WO02/28904参照)。Biacoreを用いた抗体競合結合試験をアミンカップリングを介して固定したプロテインAを有するCM5バイオセンサーを用いて設計し、これを用いて抗CD40、CHIR−12.12または15B8のいずれかをキャプチャーした。通常の会合/解離の結合曲線がCD40−hisの種々の濃度において観察された(データ示さず)。競合試験のためには、CHIR−12.12または15B8のいずれかをプロテインAの表面上にキャプチャーした。その後、CD40−his/CHIR−5.9Fab複合体(100nMCD40:1μMCHIR−5.9Fab)の種々の濃度のものを修飾された表面を通過させて流動させた。CHIR−12.12の場合は複合体の会合は観察されず、CD40−hisへのCHIR−12.12の結合をCHIR−5.9がブロックすることを示していた。15B8については、FabCHIR−5.9複合体の会合が観察され、CD40結合部位への15B8の結合をCHIR−5.9がブロックしないことを示していた。しかしながら、複合体のオフ速度は劇的に上昇した(データ示さず)。
プロテインAをアミンカップリングによりCM5バイオセンサーチップに固定化した。10μL/分の速度で1.5分間修飾バイオセンサーチップ上にヒト抗CD40モノクローナル抗体を1.5μg/mLでキャプチャーさせた。組み換え可溶性CD40−hisを種々の濃度でバイオセンサー表面上に流動させた。抗体および抗原を0.01M HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.005%SurfactantP20(HBS−EP)中に希釈した。速度定数および親和性定数はBiaevaluationソフトウエアおよび1:1相互作用モデル/グローバルフィットを用いて求めた。
CD40リガンドによるCD40の捕獲はヒトB細胞の増殖を誘導する。アンタゴニスト抗CD40抗体はこの増殖を抑制すると期待される。2種の候補抗体(CHIR−5.9およびCHIR−12.12)の正常ヒト対象由来のPBMCのCD40リガンド誘導増殖を抑制する能力について試験した。ホルムアルデヒド固定CHO細胞トランスフェクト体発現CD40リガンド(CD40L)をCD40リガンドの原料として使用した。ヒトPBMCは抗CD40mAb CHIR−5.9またはCHIR−12.12の種々の濃度の存在下においてCD40リガンドを発現するホルムアルデヒド固定CHO細胞と共に4日間培養した。増殖はトリチウム化チミジンの取り込みにより測定した。細胞を14〜18時間37℃でトリチウム化標識チミジンでパルシングした。
CD40リガンドは正常B細胞およびB細胞リンパ腫細胞を活性化して増殖させる。一部の抗CD40抗体(アゴニスト)の結合は正常および癌B細胞の増殖のための同様の刺激シグナルを与えることができる。強力なB細胞刺激活性を有する抗体はB細胞リンパ腫の治療的処置のための適当な候補ではない。2種の候補抗体が正常ボランティアドナー由来のB細胞の増殖を誘導する能力について試験した。正常ドナーPMBC由来のFicoll−Hypaque Plus勾配遠心分離により精製したB細胞を合計4日間種々の濃度の候補抗体(0.001〜100μg/mLの範囲)と共に96穴プレート中で培養した。陽性対照群においては、PBMCをCD40リガンドを発現するホルムアルデヒド固定CHO細胞と共に培養した。B細胞の増殖は14〜18時間37℃でトリチウム化標識チミジンの取り込みにより測定した。CHO細胞上に提示されるCD40リガンドは145の平均刺激指数(SI)をもたらすB細胞の旺盛な増殖を誘導したが、候補抗体はCHIR−12.12およびCHIR−5.9についてそれぞれ2.89および5.08の刺激指数で弱い増殖を誘導したのみであった(n=3)(表6)。
候補抗体はADCCの機序によりCD40担持標的細胞(リンパ腫系統)を殺傷することができる。CHIR−5.9およびCHIR−12.12の両方はIgG1アイソタイプの完全ヒト抗体であり、そして、ADCCの機序により標的細胞の殺傷を誘導する能力を有することが期待される。それらがインビトロの試験において癌細胞株を殺傷する能力があるかどうか調べた。2種のヒトリンパ腫細胞株(RamosおよびDaudi)をこれらの試験の標的細胞として選択した。8正常ボランティアドナー由来のPBMCまたはリッチ化NK細胞をこれらの試験のエフェクター細胞として使用した。リンパ腫癌細胞株と標的細胞の両方に対してCHIR−5.9と比較してCHIR−12.12の場合により強力なADCC応答が観察された。リンパ腫細胞株はリツキシマブ(Rituxan(登録商標))に対する標的抗原であるCD20も発現し、これにより、リツキシマブADCC活性にこれら2種の候補mAbのADCC活性を比較するこが可能となった。リンパ腫細胞株標的については、1μg/mLの濃度で使用した場合、CHIR−5.9、CHIR−12.12およびリツキシマブについてそれぞれ35%、59%および47%の平均の特異的溶解は観察された(表9)。2種の抗体は補体依存性細胞毒性(CDC)試験においてはそれほど活性を示さなかった。
NHL細胞を患者の生検リンパ節から単離し、使用時まで液体窒素中に保存した。分析の時点における細胞の生存性は90%を超過していた。2人のリツキシマブ感受性および3人のリツキシマブ抵抗性の患者(合計5患者)に由来する細胞を直接標識15B8−FITCまたは15B8+抗huIgG2−FITCのいずれかで染色し、フローサイトメトリーで分析した。全患者由来のNHL細胞はCD40を発現することが判明した。表10はNHL細胞の平均76%がCD40を発現すること示している(範囲60〜91%)。
CD40リガンドはNHL患者由来のリンパ腫細胞の生存および増殖のための刺激シグナルを与えることが知られている。一部の抗CD40抗体(アゴニスト)の結合は患者の癌細胞の増殖に対して同様の刺激シグナルを与えることができる。強力なB細胞刺激活性を有する抗体はB細胞リンパ腫の治療処置のための適当な候補ではない。2種の候補抗体が3患者由来のNHL細胞の増殖を誘導する能力について試験した。リンパ節(LN)生検から単離された細胞を種々の濃度の候補抗体(範囲0.01〜300μg/mL)と共に合計3日間培養した。細胞の増殖はトリチウム化チミジンの取り込みにより測定した。2種の候補mAbの何れも試験した何れの濃度においても癌細胞の増殖を誘導しなかった(表11)。外部から添加したB細胞成長因子であるIL−4の存在下であっても抗体はNHL細胞の増殖を誘導しなかった(3患者細胞の1つにおいて試験)。これらの結果はCHIR−5.9およびCHIR−12.12はアゴニスト抗CD40抗体ではなく、そして患者由来のNHL細胞のインビトロ増殖を刺激しないことを示している。
CD40リガンドによるCD40の係留はNHL患者由来の癌細胞の増殖を誘導する。アンタゴニスト抗CD40抗体はこの増殖を抑制することが期待される。2種の候補抗CD40抗体を種々の濃度(0.01μg/mL〜100μg/mL)において、それらが患者由来のNHL細胞のCD40リガンド誘導増殖を抑制する能力を有するかどうか調べた。患者由来のNHL細胞をIL−4の存在下CD40L発現フィーダー上で懸濁液中培養した。NHL細胞の増殖は3H−チミジン取り込みにより測定した。両方の抗体ともNHL細胞のCD40リガンド誘導増殖の抑制において極めて効果的であることがわかった(表12、n=2)。CD40リガンド誘導増殖のほぼ完全な抑制が抗体濃度1.0〜10μg/mLで達成される。
長時間(7、10および14日)に渡りCD40リガンド担持細胞と共に培養した場合の生存NHL細胞数に対するCHIR−5.9の作用を調べた。CD40を介したCD40リガンド媒介シグナル伝達はB細胞の生存のために重要である。この実験セットでは7、10および14日におけるNHL細胞数に対する抗CD40抗体の作用を評価した。5患者由来のNHL細胞をIL−4の存在下CD40L発現照射フィーダー細胞上で懸濁液中培養した。対照ヒトIgGおよびCHIR−5.9抗体は第0日および第7日に10μg/mLの濃度で添加した。各条件下の生存細胞を特定の日に計数した。対照群(IgG)の細胞数は予測どおり時間に従って増大していた。対照群と比較してCHIR−5.9処理培養物では減少した数の細胞が回収された。CHIR−5.9抗体による細胞数の低減の最大水準は第14日に観察され、アイソタイプ対照と比較して平均80.5%(範囲49〜94%)であった(n=5)。これらのデータを表13にまとめる。
CHIR−5.9およびCHIR−12.12は両方ともIgG1アイソタイプの完全ヒト抗体であり、そしてADCCの機序によりインビトロでリンパ腫細胞株の殺傷を誘導することがわかっている(表9)。これらの単一のNHL患者由来の癌細胞を殺傷する能力についてインビトロの試験で調べた。正常ボランティアドナー由来のリッチ化NK細胞を単離直後または37℃一夜培養後にこの試験のエフェクター細胞として使用した。単離直後のNK細胞および一夜培養後に使用したNK細胞の両方で同様の結果が得られた。患者由来のNHL細胞に対してはCHIR−5.9と比較してCHIR−12.12で高値のADCC水準が観察された。NHL細胞はリツキシマブ(Rituxan(登録商標))に対する標的抗原であるCD20も発現し、これにより、リツキシマブにこれら2種の候補mAbのADCC活性を比較するこが可能となった。抗体CHIR−12.12およびリツキシマブは同様の水準のADCC活性を示し、CHIR−5.9はこの試験では低値であった。これらのデータは図3Aおよび3Bに示す。
候補抗体はCLL患者由来の癌細胞のCD40媒介生存および増殖をブロックできる。患者由来のCLL細胞を2つの異なる条件下、即ち、ヒトアイソタイプ抗体IgG(対照)添加;およびCHIR−5.9またはCHIR−12.12モノクローナル抗体のいずれか添加において、CD40L発現ホルムアルデヒド固定CHO細胞上で懸濁液中培養した。全ての抗体はIL−4の非存在下1、10および100μg/mLの濃度で添加した。細胞計数はMTS試験により24および48時間に実施した。細胞の低減数は対照群と比較した場合にCHIR−5.9(n=6)およびCHIR−12.12(n=2)処理培養物から回復した。抗CD40mAb処理および対照抗体処理の培養物の間の細胞数のより大きい差が48時間の時点において観察された。データは表14にまとめる。
(薬理学的/インビボの薬効)
候補mAbは2つの抗腫瘍機序、即ち増殖/生存シグナルの遮断、および、ADCCの誘導のいずれか/両方により腫瘍負荷を低減する望ましい薬理学的作用をもたらすことが期待される。現在入手可能なヒトリンパ腫異種移植片モデルは原発癌細胞とは対照的にその生育および生存をCD40刺激に依存していない長期リンパ腫細胞株を使用している。従って、腫瘍増殖/生存シグナルの遮断に基づいたこれらのmAbの抗腫瘍活性の要素はこれらのモデルにおいて抗腫瘍薬効に寄与するとは期待されない。これらのモデルにおける効力はADCC、即ちCHIR−5.9およびCHIR−12.12mAbに関連する第2の抗腫瘍機序に依存している。NamalwaおよびDaudi細胞株に基づいた2種の異種移植片ヒトリンパ腫モデルを、候補mAbの抗腫瘍活性に関して評価した。その治療活性を更に明らかにするために、これらの候補mAbをDaudi細胞株に基づいた段階型および非段階型の異種移植片ヒトリンパ腫モデルにおいて評価した。
合計3投薬において一週間に1回腹腔内(ip)投与した場合、2つの候補mAbの1つであるCHIR−12.12は用量依存性の態様で攻撃的な非段階型B細胞リンパ腫(Namalwa)の生育を顕著に抑制した(図4)。第2の候補mAbであるCHIR−5.9は本試験では単一の用量においてのみ試験したが、同じ用量のCHIR−12.12よりも有効性が低値であった。興味深いことに、CHIR−12.12はリツキシマブよりも本モデルにおいてより有効であることが解った。リツキシマブの低有効性はNamalwaリンパ腫細胞株上の低いCD20発現に起因する可能性がある。候補mAbで観察された薬効は、2つの癌細胞殺傷機序のうち1つ(ADCC)のみが現在の異種移植片リンパ腫モデルにおいて効力を有することから、より大きい重要性を有する。2つの殺傷機序、即ちADCCおよび生存シグナルの遮断はヒトリンパ腫患者における抗腫瘍活性に寄与することが期待される。これはヒトリンパ腫患者における薬効を達成する機会を増大させると考えられる。候補抗CD40mAbはまた、第2のB細胞リンパ腫における腫瘍生育の抑制の傾向も示している(非有効化Daudiモデル、データ示さず)。フォローアップ試験において、2つの候補抗体は非段階型および段階型のDaudiリンパ腫モデルの両方において用量依存的抗腫瘍薬効を有することが示された(それぞれ図5および6)。段階型Daudiモデルにおいて、CHIR−12.12mAbはRituxan(登録商標)の同用量よりも腫瘍体積の低減においてより有効であった。
一貫した腫瘍生育を確保するために、T細胞欠損ヌードマウスを3Gyで全身照射することにより腫瘍接種1日前に免疫系を更に抑制した。腫瘍細胞はマウス当たり5x106個で右体側部に皮下接種した。処置は腫瘍移植後1日(非段階皮下異種移植片ヒトB細胞リンパ腫モデル、NamalwaおよびDaudi)または腫瘍体積が200〜400mm3に達した時点(段階型Daudiモデル、通常は腫瘍接種の15日後)のいずれかに開始した。腫瘍担持マウスに所定用量において一週間に1回腹腔内(ip)に抗CD40mAbを注射した。腫瘍体積は一週間に2回記録した。腫瘍体積が任意の群において2500mm3に達した時点で、試験を終了した。段階型Daudiモデルにおいては腫瘍体積データは第36日まで分析したが、これは一部のマウスがこの日以降に死亡したためである。完全な退縮(CR)は試験終了時まで計数した。データはANOVAまたはKruskal−Wallis検定および多群比較のための相当する後検定を用いて分析した。
抗CD40mAbのマウスにおける薬物動態を単回IVおよびIP用量投与の後に試験した。抗CD40mAbはIP投与後に高い全身生体利用性および延長された終末半減期(>5日)を示した(データ示さず)。このパイロット試験は薬理学的試験の設計において利用するために実施したが、この完全ヒトmAbはマウスCD40とは交差反応しないため、このmAbの生成活性に関しては殆ど、または全く重要性を有さなかった。
モノクローナル抗体CHIR−12.12およびモノクローナル抗体CHIR−5.9により認識されるCD40上のエピトープの位置を決定するために、SDS−PAGEおよびウェスタンブロット分析を実施した。精製したCD40(0.5μg)を、還元条件下および非還元条件下で、4〜12%のNUPAGEゲル上で分離し、PVDFメンブレンに移し、そして、10μg/ml濃度のモノクローナル抗体でプローブした。ブロットを、アルカリホスファターゼ結合体化抗ヒトIgGでプローブし、そして、アルカリホスファターゼについてのWestern BlueR安定化基質(Promega)を用いて発色させた。
NamalwaおよびDaudi細胞上のCD20およびCD40分子の数を図7に示す通り0.01、0.1、1、10および100μg/mLの抗体濃度を用いて測定した。図7から解るとおり、CD20分子(リツキシマブの標的)の平均数はCD40分子(mAb CHIR−12.12の標的)の数よりもNamalwaおよびDaudi細胞株の両方において高値であった。
リツキシマブおよび候補mAb CHIR−12.12のADCC活性を標的(T)細胞としてのリンパ腫細胞株Daudiおよびエフェクター(E)細胞としての健常者ボランティア由来精製NK細胞に対して種々の濃度においてインビトロで試験した。新しく単離したヒトNK細胞をカルセイン標識Daudiリンパ腫細胞とE:T比10で混合した。細胞混合物をmAb CHIR−12.12またはリツキシマブのいずれかの所定濃度の存在下に37℃で4時間インキュベートした。上澄み中の溶解した標的細胞から放出されたカルセイン濃度を任意蛍光単位(Arbitary Fluorescent Units:AFU)として測定した。パーセント特異的溶解は100x(AFU試験−AFU自発的放出)/(AFU最大放出−AFU自発的放出)として計算し、式中AFU自発的放出は抗体またはNK細胞の非存在下で標的細胞により放出されたカルセインであり、そしてAFU最大放出は洗剤による溶解で標的細胞から放出されたカルセインである。
可溶性CD40リガンド(CD40L)はB細胞を活性化し、そして、生存および増殖の増強およびNFκB、ERK/MAPK、PI3K/Aktおよびp38シグナル伝達経路の活性化を含む機能的応答の種々の特徴を含む。加えて、CD40L媒介CD40刺激は、正常B細胞における分解PARPの低下および抗アポトーシス蛋白、XIAPおよびMcl−1の誘導により生存シグナルを提供する。CD40L媒介CD40刺激はまたTRAF2およびTRAF3を動員してCD40細胞質ドメインに結合させる。
これらの実験においては、健常者ドナー由来の0.6x106の正常ヒトB細胞(パーセント純度85〜95%)を1μg/mLのsCD40L(Alexis,Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次にCHIR−12.12(10μg/mL)および対照IgGを添加した。細胞を0、20分、2時間、6時間、18時間および26時間で収集した。分解カスパーゼ−9、分解カスパーゼ−3、分解PARPおよびβ−アクチン対照をウエスタンブロットにより細胞溶解物中で検出した。
これらの実験においては、健常者ドナー由来の0.6x106の正常ヒトB細胞(パーセント純度85〜95%)を1μg/mLのsCD40L(Alexis,Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次にCHIR−12.12(10μg/mL)および対照IgGを添加した。細胞を0、20分、2時間、6時間、18時間および26時間で収集した。Mcl−1、XIAP、CD40およびβ−アクチン対照をウエスタンブロットにより細胞溶解物中で検出した。
これらの実験においては、健常者ドナー由来の1.0x106の正常ヒトB細胞(パーセント純度85〜95%)を1μg/mLのsCD40L(Alexis,Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次にCHIR−12.12(10μg/mL)および対照IgGを添加した。細胞を0および20分に収集した。リン酸化IKKα(Ser180)およびIKKβ(Ser181)および全IKKβ対照はウエスタンブロットにより細胞溶解物中で検出した。
これらの実験においては、健常者ドナー由来の0.6x106の正常ヒトB細胞(パーセント純度85〜95%)を1μg/mLのsCD40L(Alexis,Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次にCHIR−12.12(0.01,0.1、0.2,0.5、1.0μg/mL)および対照IgGを添加した。細胞を24時間で収集した。分解PARPおよびβアクチン対照はウエスタンブロットにより細胞溶解物中で検出した。
これらの実験においては、健常者ドナー由来の0.6x106の正常ヒトB細胞(パーセント純度85〜95%)を1μg/mLのsCD40L(Alexis,Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。次にCHIR−12.12(0.5、2および10μg/mL)および対照IgGを添加した。細胞を22時間で収集した。Mcl−1、XIAP、分解PARPおよびβアクチン対照はウエスタンブロットにより細胞溶解物中で検出した。
これらの実験においては、健常者ドナー由来の1.0x106の正常ヒトB細胞(パーセント純度85〜95%)にCHIR−12.12(10μg/mL)および対照IgGのみを処理した(即ち抗体添加前にsCD40Lによる予備刺激を細胞に与えなかった)。細胞は0,4,14および16時間で収集した。XIAP、分解PARPおよびβアクチン対照はウエスタンブロットにより細胞溶解物中で検出した。
これらの実験においては、健常者ドナー由来の1.0x106の正常ヒトB細胞(パーセント純度85〜95%)を1%FBS含有培地中で血清枯渇させ、そして1μg/mLのsCD40L(Alexis,Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。培養物にCHIR−12.12(1および10μg/mL)および対照IgGで処理した。細胞を0および20分間で収集した。ホスホ−IKKα、ホスホ−IKKβ、全IKKβ、ホスホERK、全ERK、ホスホ−Akt、全Akt、ホスホ−p38および全p38はウエスタンブロットにより細胞溶解物中で検出した。
これらの実験においては、健常者ドナー由来の1.0x106の正常ヒトB細胞(パーセント純度85〜95%)を1%FBS含有培地中で血清枯渇させ、そして1μg/mLのsCD40L(Alexis,Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で刺激した。培養物にはまたCHIR−12.12(1および10μg/mL)、Wortmanin(PI3K/Akt阻害剤;1および10μM)、LY294002(PI3K/Akt阻害剤;10および30μM)およびPD98095(MEK阻害剤、10および30μg/mL)を処理した。細胞を0および20分間で収集した。ホスホ−ERK、ホスホ−Akt、全Akt、ホスホ−IKKα/βおよび全体をウエスタンブロットにより細胞溶解物中で検出した。
これらの実験においては、健常者ドナー由来の4.0x106の正常ヒトB細胞(パーセント純度85〜95%)を1%FBS含有培地中で4時間血清枯渇させ、そして1μg/mLのsCD40L(Alexis,Corp.,Bingham,Nottinghamshire,UK)で20分間刺激した。細胞を0および20分間で収集した。CD40はポリクローナル抗CD40(Santa Cruz Biotechnology,CA)で免疫沈降させ、抗TRAF2mAb(Santa Cruz Biotechnology,CA)、抗TRAF3mAb(Santa Cruz Biotechnology,CA)および抗CD40mAb(Santa Cruz Biotechnology,CA)を用いたウエスタンブロットにおいてプロービングした。
臨床研究者等との共同作業により、候補mAbをNHLおよびCLLおよび多発性骨髄腫患者由来の原発癌細胞に対する種々の活性(下記に列挙)について試験する。
・増殖試験におけるアンタゴニスト活性(8NHL患者、8CLL患者および8MM患者)
・アネキシンV試験によるアポトーシス作用(3〜4NHL患者、4CLL患者および4MM患者)
・アネキシンV試験による生存シグナルの逆行(3NHL患者、3CLL患者および3MM患者)
・補体依存性細胞毒性(4NHL患者、4CLL患者および4MM患者)
・抗体依存性細胞毒性(6NHL患者、6CLL患者および6MM患者)
(実施例22:毒性試験のための該当動物種の発見)
これらの2候補抗体はげっ歯類CD40と交差反応しないため、毒性学的作用を試験するためには他の種を発見しなければならない。
CHIR−12.12およびCHIR−5.9mAbの相対的腫瘍ターゲティングプロファイルを調べるために、蛍光標識候補mAbおよびアイソタイプ対照抗体を腫瘍担持マウスに投与する。腫瘍標本および正常臓器を投与後種々の時点で採取する。腫瘍および正常臓器内の標識抗体の蓄積を分析する。
CHIR−5.9およびCHIR−12.12mAbによる腫瘍生育抑制を媒介する機序を解明するために、以下の試験を行う。
本試験の目的は生物物理学的および生物化学的な方法の両方によりアンタゴニスト抗CD40抗体CHIR−12.12の安定性に対する溶液pHの影響を検討することによりこの抗体のための至適な溶液環境を選択することであった。示差走査熱量分析(DSC)の結果によれば、CHIR−12.12のコンホーメーション安定性はpH5.5〜6.5を有する処方物において至適となった。SDS−PAGE、サイズエクスクルージョンHPLC(SEC−HPLC)およびカチオン交換HPLC(CEX−HPLC)分析の組合せに基づけばCHIR−12.12の物理化学的安定性は約5.0〜5.5のpHにおいて至適である。これらの結果に基づけば、この抗体を含む1つの推奨される液体薬学的処方物は約10mMのコハク酸ナトリウム、約150mMの塩化ナトリウム中に製剤され、約5.5のpHを有する約20mg/mLのCHIR−12.12を含む処方物である。
処方物試験に使用したCHIR−12.12抗体はCHO細胞培養方法により生産したヒトモノクローナル抗体である。このmAbは分子量150kDaを有し、そして、ジスルフィド結合により連結された2つの軽鎖および2つの重鎖よりなる。これを種々の癌および自己免疫/炎症性疾患の処置のために、正常および悪性のB細胞を含むCD40発現細胞上のCD40細胞表面受容体に対してターゲティングさせる。
種々の処方物試料のコンホーメーション安定性は1℃/分で15℃から90℃まで加熱しながらMicro CalVP−DSCを用いてモニタリングした。
フラグメント化および凝集は非還元および還元条件下において4〜20%トリスグリシンゲルを用いて推定した。蛋白はクーマシーブルー染色により検出した。
蛋白のフラグメント化および凝集は更にWater Alliance HPLCによりTosohass TSK−GEL 3000SWXLカラム、移動相として100mMリン酸ナトリウム、pH7.0を用いながら0.7mL/分の流量で測定した。
電荷変化関連の分解はWaters 600sHPLCシステムによりDionex Propac WCX−10カラム、移動相Aとして50mMHEPES、pH7.3および移動層Bとして500mM NaCl含有50mM HEPES、pH7.3を用いながら0.5℃/分の流量で測定した。
(コンホーメーション安定性試験)
CHIR−12.12の熱による展開(unfolding)は少なくとも2種の熱遷移を示しており、恐らくはそれぞれFabおよびFcドメインの展開と融解を表わしていると考えられた。より高温においては、蛋白は凝集し、DSCシグナルは消失すると推定された。処方物スクリーニング目的のために、本試験においては最低熱遷移温度を融点、即ちTmと定義した。図13は処方物のpHの関数として熱融解温度を示す。pH5.5〜6.5の処方物はより高い熱融解温度により明らかにされる通り、より高いコンホーメーション安定性を有する抗CD40をもたらした。
pH4.5〜9.0のCHIR−12.12処方物試料を2ヶ月40℃でインキュベートし、SDS−PAGE分析に付した(データ示さず)。非還元条件下では、pH5.5より高値の処方物においては23kDaおよび27kDaの分子量(MW)を有する物質種が観察され、全ての処方物において51kDaのMWを有する物質種が観察されたが、pH5.0〜5.5ではより少量であった。100kDaのMWを有する物質種がpH7.5およびpH9.0で観察された。
SEC−HPLC分析は主要ピーク物質種として未損傷のCHIR−12.12を、主要ピーク物質種から分離した前ピーク物質種として凝集物質種を、主要ピーク物質種の後方のショルダーピークとして大型フラグメント物質種を検出し、そして小型フラグメント物質種が主要ピーク物質種後方に検出された。5℃および25℃で3ヶ月インキュベートした後、蛋白フラグメントおよび凝集物の無視できる量(<1.0%)が上記処方物中に検出され、そしてCHIR−12.12の主要ピーク物質種は99%純度より高値のままであった(データ示さず)。しかしながら、表21に示す通り、40℃で保存すると蛋白フラグメントが徐々に形成され、そしてpH4.5およびpH6.5〜9.0においてはより多くのフラグメントが形成された。3ヶ月40℃でCHIR−12.12処方物をインキュベートした後、約2〜3%の凝集物がpH7.5およびpH9.0で検出されたが、他のpHの処方物では1%未満の凝集塊が検出された(データ示さず)。SEC−HPLC結果はCHIR−12.12がpH約5.0〜6.0でより安定であることを示している。
CEX−HPLC分析は主要ピーク物質種としての未損傷のCHIR−12.12、主要ピーク物質種より早く溶離する酸性変異体、および主要ピーク物質種より後方に溶離するC末端リジン付加変異体を検出した。表22は残存主要ピークCHIR−12.12物質種および酸性変異体のパーセンテージの溶液pHへの依存性を示す。対照試料は既に高水準の酸性物質種(約33%)を含有しており、これはおそらくは早期の醗酵および精製工程によるものと考えられる。より高いpHの溶液に対するCHIR−12.12の感受性は2つの事実により顕在化する。第1に、pH9.0の初期処方物試料(t=0)は既に対照より12%多い酸性物質種を形成した。第2に、酸性物質種のパーセンテージはpH上昇に伴って急激に増大したが、電荷変化関連分解は脱アミド化に起因すると考えられる。上記したデータはこの型のCHIR−12.12の分解はpH約5.0〜5.5において最小限となったことを示している。
pHはCHIR−12.12のコンホーメーションおよび物理化学的安定性に対して重要な作用を有している。電荷変化関連分解はCHIR−12.12の主要分解経路であると判明し、これはpH5.0〜5.5で最小限となった。全体的な安定性のデータに基づけば、この抗体を含む1つの推奨される液体薬学的処方物は約10mMのコハク酸ナトリウム、約150mMの塩化ナトリウムを中に製剤され、約5.5のpHを有する約20mg/mLのCHIR−12.12を含む処方物である。
(臨床目標)
全体的な臨床目標はB細胞腫瘍の効果的な処置を、抗CD40IgG1でそれらをターゲティングすることにより行うことである。これらの腫瘍はB細胞リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、多発性骨髄腫(MM)、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症および全身キャッスルマン病を包含する。これらの疾患に関するシグナルは、第I相において活性の一部の尺度が得られると考えられるが、第II相において決定される。当初は薬剤を単一剤として検討するが、開発が進行するに従って他の薬剤、化学療法剤および他の抗体と組み合わせられる。
・安全性と薬物動態を評価−B細胞悪性疾患を有する対象における用量漸増
・安全性、耐容性およびCD40の血清マーカーの変化に基づいて用量を選択。一般的にMTDを調べるが、薬効の他の指標(CD40+B細胞の枯渇等)も用量設定のために十分であり得る。
・特に異なる適応症に対して1用量より多くを検討、例えばCLL用量はNHL用量と異なってよい。即ち第II相においては何らかの用量設定が必要となる場合がある。
・患者はリアルタイム薬物動態(Pk)サンプリングとともに毎週投与する。初期は4週間のサイクルが可能な最大投薬である。Pkは検討する疾患、CD40の密度等に応じて大きく変動する場合がある。
・本治験はB細胞リンパ腫、CLLおよび潜在的に他のB細胞悪性疾患を有する対象に対してオープンとする。
・試験の中断または継続の判断は安全性、用量および抗腫瘍活性の予備的証拠に基づく。
・応答率により測定された薬剤の活性を第II相において測定する。
・第II相の用量の発見。
B細胞リンパ腫、CLLおよび多発性硬化症(MM)を集中的に上記した腫瘍型において数種の治験を開始する。軽度悪性および中等度/高度悪性のNHLにおいては、CD40はリンパ腫のグレードに応じて異なる機能を有する場合があるため別の治験が必要となる場合がある。軽度悪性疾患の場合はCD40は生存因子としてより機能し、アポトーシスを防止する。より高度な悪性の疾患の場合はCD40シグナル伝達の中断は細胞死をもたらす場合がある。1種より多い用量、および1種より多いスケジュールを無作為第II相設定において試験してよい。
する。
・CLL:Campath(登録商標)および化学療法に対して抵抗性であった患者。
・軽度悪性NHL:Rituxan(登録商標)またはCHOP−R不成功例。
・中等度悪性NHL:CHOP−R不成功例。
・多発性骨髄腫:化学療法不成功例。
*試験の中断または継続の判断は第II相における処置コンセプトの証明に基づく。
*代用マーカーを臨床薬効の早期指標として使用できるかどうか判断する。
*第III相の用量を発見。
第III相は第II相においてどこでシグナルを検出したか、およびどのような競合的治療法が標準と考えられるかによる。シグナルが処置の標準がないような疾患の段階にある場合、シングルアームの十分コントロールされた試験を中核的治験として使用する。標準と考えられる競合薬剤がある場合は、head−to−headの試験を実施する。
Claims (42)
- ヒトCD40発現細胞の表面上に発現されるヒトCD40抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体であって、該モノクローナル抗体は、有意なアゴニスト活性を有さず、これにより、該モノクローナル抗体が該細胞の表面上に発現された該CD40抗原に結合した場合、該細胞の増殖または分化が阻害され、ここで該抗体は、
a)ATCCに特許寄託番号PTA−5542として寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9またはATCCに特許寄託番号PTA−5543として寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体;
b)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜87を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体;ならびに、
c)配列番号10または配列番号12に示されるヒトCD40配列の残基82〜89を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体
からなる群より選択される、モノクローナル抗体。 - 前記抗体が、ATCCに特許寄託番号PTA−5542として寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−5.9、および、ATCCに特許寄託番号PTA−5543として寄託されたハイブリドーマ細胞株から得られるモノクローナル抗体CHIR−12.12からなる群より選択される、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 前記抗体が、以下:
i)配列番号2の相補性決定領域(CDR)の残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号4のCDRの残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
ii)配列番号2のCDRの残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号5のCDRの残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;
iii)配列番号6のCDRの残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号7のCDRの残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体;ならびに、
iv)配列番号6のCDRの残基を含む軽鎖可変ドメインと、配列番号8のCDRの残基を含む重鎖可変ドメインとを含むモノクローナル抗体
からなる群より選択されるモノクローナル抗体である、請求項1に記載のモノクローナル抗体。 - 前記抗体が、以下:
i)配列番号2の残基21〜132および配列番号4の残基20〜139;
ii)配列番号2の残基21〜239および配列番号4の残基20〜469;
iii)配列番号2の残基21〜239および配列番号5の残基20〜469;
iv)配列番号2および配列番号4;ならびに、
v)配列番号2および配列番号5
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、請求項1に記載のモノクローナル抗体。 - 前記抗体が、以下:
i)配列番号6の残基21〜132および配列番号7の残基20〜144;
ii)配列番号6の残基21〜239および配列番号7の残基20〜474;
iii)配列番号6の残基21〜239および配列番号8の残基20〜474;
iv)配列番号6および配列番号7;ならびに、
v)配列番号6および配列番号8
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体である、請求項1に記載のモノクローナル抗体。 - 前記モノクローナル抗体が、少なくとも10−6Mの親和性(KD)で、前記ヒトCD40抗原に結合する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体。
- 前記モノクローナル抗体が、少なくとも10−8Mの親和性(KD)で、前記ヒトCD40抗原に結合する、請求項5に記載のモノクローナル抗体。
- 前記モノクローナル抗体が、モノクローナル抗体の抗原結合フラグメントであり、該フラグメントが、前記ヒトCD40抗原に特異的に結合する能力を保持する、請求項1〜7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体。
- 前記フラグメントが、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、Fvフラグメントおよび単鎖Fvフラグメントからなる群より選択される、請求項8に記載の抗原結合フラグメント。
- 前記モノクローナル抗体がCHO細胞株において生産される、請求項1〜9のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体をコードするポリヌクレオチドを含む、単離された核酸分子。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体を生産し得るハイブリドーマ細胞株。
- 正常ヒトB細胞の増殖または分化を阻害するための医薬の製造における、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体の使用。
- 正常ヒトB細胞の増殖または分化を阻害するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体を含む組成物。
- 正常ヒトB細胞の増殖または分化を阻害するためのインビトロでの方法であって、該方法は、
有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体に該B細胞を接触させる工程
を包含する、方法。 - 正常ヒトB細胞の増殖を阻害するための医薬の製造における、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体の使用であって、該増殖は、該B細胞の表面上に発現されるCD40抗原とのCD40リガンドの相互作用によって増強される、使用。
- 正常ヒトB細胞の増殖を阻害するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体を含む組成物であって、該増殖は、該B細胞の表面上に発現されるCD40抗原とのCD40リガンドの相互作用によって増強される、組成物。
- 正常ヒトB細胞の増殖を阻害するためのインビトロでの方法であって、ここで該増殖は、該B細胞の表面上に発現されるCD40抗原とのCD40リガンドの相互作用により増強され、該方法は、
有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体に該B細胞を接触させる工程
を包含する、方法。 - ヒト患者においてB細胞による抗体生産を阻害するための医薬の製造における、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体の使用。
- ヒト患者においてB細胞による抗体生産を阻害するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体またはそのフラグメントを含む組成物。
- B細胞系統の癌細胞の増殖を阻害するための医薬の製造における、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体の使用。
- B細胞系統の癌細胞の増殖を阻害するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体を含む組成物。
- B細胞系統の癌細胞の増殖を阻害するためのインビトロでの方法であって、該方法は、
有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体に該癌細胞を接触させる工程
を包含する、方法。 - CD40の発現によって特徴付けられる癌を処置するための医薬の製造における、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体の使用。
- CD40の発現によって特徴付けられる癌を処置するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体を含む組成物。
- ヒトCD40発現細胞においてCD40リガンド媒介性CD40シグナル伝達経路を阻害するための医薬の製造における、有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体の使用。
- ヒトCD40発現細胞においてCD40リガンド媒介性CD40シグナル伝達経路を阻害するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体を含む組成物。
- ヒトCD40発現細胞においてCD40リガンド媒介性CD40シグナル伝達経路を阻害するためのインビトロでの方法であって、該方法は、
有効量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40モノクローナル抗体に該細胞を接触させる工程
を包含する、方法。 - 前記ヒトCD40発現細胞が、正常ヒトB細胞または悪性ヒトB細胞であり、そして前記CD40シグナル伝達経路が、B細胞生存性である、請求項26に記載の使用。
- CD40発現細胞に対してアンタゴニスト活性を有する抗体を同定するためのインビトロでの方法であって、該方法は、
請求項1〜10のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体との競合結合アッセイを実施する工程
を包含する、方法。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗CD40抗体と薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 前記組成物が、該組成物のpHを、pH5.0〜pH7.0の範囲に維持するための量の緩衝剤を含む、請求項31に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、該組成物を等張にするための量の等張化剤をさらに含む、請求項32に記載の薬学的組成物。
- 前記等張化剤が、塩化ナトリウムであり、該塩化ナトリウムは、50mM〜300mMの濃度で前記組成物中に存在する、請求項33に記載の薬学的組成物。
- 前記塩化ナトリウムが、150mMの濃度で前記組成物中に存在する、請求項34に記載の薬学的組成物。
- 前記緩衝剤が、コハク酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩の緩衝剤からなる群より選択される、請求項32〜35のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、1mM〜50mMの濃度で前記緩衝剤を含む、請求項36に記載の薬学的組成物。
- 前記緩衝剤が、5mM〜15mMの濃度のコハク酸ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムである、請求項37に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物が、0.001%〜1.0%の量で界面活性剤をさらに含む、請求項32〜38のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート80であり、該ポリソルベート80は、0.001%〜0.5%の量で前記組成物中に存在する、請求項39に記載の薬学的組成物。
- 前記ヒトCD40発現細胞が、正常ヒトB細胞または悪性ヒトB細胞であり、そして前記CD40シグナル伝達経路が、B細胞生存性である、請求項27に記載の組成物。
- 前記ヒトCD40発現細胞が、正常ヒトB細胞または悪性ヒトB細胞であり、そして前記CD40シグナル伝達経路が、B細胞生存性である、請求項28に記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US51733703P | 2003-11-04 | 2003-11-04 | |
US60/517,337 | 2003-11-04 | ||
US52557903P | 2003-11-26 | 2003-11-26 | |
US60/525,579 | 2003-11-26 | ||
US56571004P | 2004-04-27 | 2004-04-27 | |
US60/565,710 | 2004-04-27 | ||
PCT/US2004/037152 WO2005044854A2 (en) | 2003-11-04 | 2004-11-04 | Antagonist anti-cd40 monoclonal antibodies and methods for their use |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010277537A Division JP2011072317A (ja) | 2003-11-04 | 2010-12-13 | アンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体およびそれらを使用するための方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008502309A JP2008502309A (ja) | 2008-01-31 |
JP2008502309A5 JP2008502309A5 (ja) | 2011-02-10 |
JP5019881B2 true JP5019881B2 (ja) | 2012-09-05 |
Family
ID=34577667
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006538513A Active JP4746552B2 (ja) | 2003-11-04 | 2004-11-04 | 自己免疫疾患および炎症性疾患ならびに臓器移植拒絶の処置のためのアンタゴニスト抗cd40抗体の使用 |
JP2006538540A Active JP5019881B2 (ja) | 2003-11-04 | 2004-11-04 | アンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体およびそれらを使用するための方法 |
JP2006538514A Expired - Fee Related JP4765039B2 (ja) | 2003-11-04 | 2004-11-04 | Cd40抗原を発現する癌に対する治療方法。 |
JP2010277537A Withdrawn JP2011072317A (ja) | 2003-11-04 | 2010-12-13 | アンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体およびそれらを使用するための方法 |
JP2011033969A Withdrawn JP2011126900A (ja) | 2003-11-04 | 2011-02-18 | Cd40抗原を発現する癌に対する治療方法。 |
JP2011040922A Withdrawn JP2011105769A (ja) | 2003-11-04 | 2011-02-25 | 自己免疫疾患および炎症性疾患ならびに臓器移植拒絶の処置のためのアンタゴニスト抗cd40抗体の使用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006538513A Active JP4746552B2 (ja) | 2003-11-04 | 2004-11-04 | 自己免疫疾患および炎症性疾患ならびに臓器移植拒絶の処置のためのアンタゴニスト抗cd40抗体の使用 |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006538514A Expired - Fee Related JP4765039B2 (ja) | 2003-11-04 | 2004-11-04 | Cd40抗原を発現する癌に対する治療方法。 |
JP2010277537A Withdrawn JP2011072317A (ja) | 2003-11-04 | 2010-12-13 | アンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体およびそれらを使用するための方法 |
JP2011033969A Withdrawn JP2011126900A (ja) | 2003-11-04 | 2011-02-18 | Cd40抗原を発現する癌に対する治療方法。 |
JP2011040922A Withdrawn JP2011105769A (ja) | 2003-11-04 | 2011-02-25 | 自己免疫疾患および炎症性疾患ならびに臓器移植拒絶の処置のためのアンタゴニスト抗cd40抗体の使用 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (6) | EP2248830A1 (ja) |
JP (6) | JP4746552B2 (ja) |
KR (2) | KR101403910B1 (ja) |
CN (2) | CN1905897B (ja) |
AT (3) | ATE476448T1 (ja) |
AU (3) | AU2004287482B2 (ja) |
CA (3) | CA2544949C (ja) |
CY (3) | CY1110231T1 (ja) |
DE (3) | DE602004023961D1 (ja) |
DK (4) | DK1682180T3 (ja) |
EC (2) | ECSP066607A (ja) |
ES (3) | ES2346977T3 (ja) |
HK (4) | HK1095270A1 (ja) |
HR (2) | HRP20100066T1 (ja) |
IL (1) | IL175225A (ja) |
MA (1) | MA28331A1 (ja) |
PL (4) | PL1682178T3 (ja) |
PT (4) | PT1682180E (ja) |
RS (2) | RS53073B (ja) |
SG (1) | SG148143A1 (ja) |
SI (3) | SI1682180T1 (ja) |
WO (3) | WO2005044854A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200604419B (ja) |
Families Citing this family (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7658924B2 (en) | 2001-10-11 | 2010-02-09 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
EP2248830A1 (en) * | 2003-11-04 | 2010-11-10 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Use of antagonist anti-CD40 antibodies for treatment of autoimmune and inflammatory diseases and organ transplant rejection |
US8277810B2 (en) | 2003-11-04 | 2012-10-02 | Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. | Antagonist anti-CD40 antibodies |
EP2236172A1 (en) * | 2003-11-04 | 2010-10-06 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Combination therapy comprising anti-CD20 and anti-CD40 antibodies for the treatment of B cell-related cancers |
US20050281815A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-12-22 | Dani Eshel | CD40 splice variants and their uses |
EP1889065B1 (en) | 2005-05-18 | 2013-07-10 | Novartis AG | Methods for diagnosis and treatment of diseases having an autoimmune and/or inflammatory component |
AU2006247067B2 (en) * | 2005-05-18 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Methods for diagnosis and treatment of proliferative disorders mediated by CD40 signaling |
US20080311078A1 (en) | 2005-06-14 | 2008-12-18 | Gokarn Yatin R | Self-Buffering Protein Formulations |
US20090202531A1 (en) * | 2005-11-01 | 2009-08-13 | Novartis Ag | Uses of anti-cd40 antibodies |
AU2006308606C1 (en) * | 2005-11-01 | 2013-07-25 | Novartis Ag | Uses of anti-CD40 antibodies |
KR101439828B1 (ko) | 2005-11-30 | 2014-09-17 | 애브비 인코포레이티드 | 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도 |
KR20080090408A (ko) | 2005-11-30 | 2008-10-08 | 아보트 러보러터리즈 | 항-Aβ 글로불로머 항체, 이의 항원-결합 잔기, 상응하는하이브리도마, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 당해 항체의 제조방법, 당해 항체를 포함하는 조성물, 당해 항체의 용도 및당해 항체의 사용 방법 |
US9127251B2 (en) | 2005-12-09 | 2015-09-08 | Academisch Medisch Centrum Bij De Universiteit Van Amsterdam | Means and methods for influencing the stability of antibody producing cells |
WO2007067032A1 (en) | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Academisch Medisch Cemtrum Bij De Universiteit Van Amsterdam | Means and methods for influencing the stability of cells |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
CA2649907A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Novartis Ag | Antagonist anti-cd40 antibody pharmaceutical compositions |
US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
MX2009006594A (es) * | 2006-12-21 | 2009-08-12 | Amgen Inc | Formulaciones de ph regulado y estables que contienen polipeptidos. |
US8895004B2 (en) | 2007-02-27 | 2014-11-25 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Method for the treatment of amyloidoses |
EP2170268A2 (en) | 2007-06-25 | 2010-04-07 | Amgen, Inc. | Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor |
MX2010005080A (es) * | 2007-11-07 | 2010-07-28 | Genentech Inc | Metodos y composiciones para determinar la sensibilidad de linfoma de celula b al tratamiento con anticuerpos anti-cd40. |
JP5559695B2 (ja) * | 2007-11-09 | 2014-07-23 | ノバルティス アーゲー | 抗cd40抗体の使用 |
JO2913B1 (en) | 2008-02-20 | 2015-09-15 | امجين إنك, | Antibodies directed towards angiopoietin-1 and angiopoietin-2 proteins and their uses |
KR101787768B1 (ko) | 2009-04-18 | 2017-10-18 | 제넨테크, 인크. | 항-cd40 항체를 사용한 치료에 대한 b-세포 림프종의 반응성 평가를 위한 방법 |
CA2768207C (en) | 2009-07-15 | 2019-12-03 | Aimm Therapeutics B.V. | Means and methods for producing high affinity antibodies |
WO2011130377A2 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Abbott Laboratories | Amyloid-beta binding proteins |
CN103298833B (zh) | 2010-08-14 | 2015-12-16 | Abbvie公司 | β淀粉样蛋白结合蛋白 |
NZ610592A (en) | 2010-11-04 | 2015-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Anti-il-23 antibodies |
AR083847A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Novartis Ag | Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40 |
AU2016201742B2 (en) * | 2010-11-15 | 2017-11-02 | Novartis Ag | Silent Fc variants of anti-CD40 antibodies |
WO2012075111A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Uses of anti-cd40 antibodies in combination therapy for b cell-related cancers |
EP2646466B1 (en) | 2010-12-02 | 2017-03-29 | AIMM Therapeutics B.V. | Means and methods for producing high affinity antibodies |
JP5458188B2 (ja) | 2011-02-17 | 2014-04-02 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗cd40抗体の高濃度製剤 |
US9713636B2 (en) * | 2011-02-28 | 2017-07-25 | Napajen Pharma, Inc. | Nucleic acid/polysaccharide complex |
EP3556774B1 (en) | 2011-03-11 | 2024-01-03 | Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. | Anti-cd40 antibodies and uses thereof |
DK2699601T3 (en) * | 2011-04-21 | 2018-04-23 | Bristol Myers Squibb Co | ANTIBODY POLYPEPTIDES ANTAGONIZING CD40 |
WO2013063284A1 (en) | 2011-10-25 | 2013-05-02 | Onclave Therapeutics | Antibody formulations and methods |
EP2780372B1 (en) * | 2011-11-17 | 2019-01-02 | Jung, Gundram | Bi-specific antibodies for medical use |
KR102124758B1 (ko) * | 2012-05-03 | 2020-06-19 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 항-il-23p19 항체 |
US20140004131A1 (en) | 2012-05-04 | 2014-01-02 | Novartis Ag | Antibody formulation |
US9676861B2 (en) * | 2012-10-30 | 2017-06-13 | Apexigen, Inc. | Anti-CD40 antibodies and methods of use |
WO2014076292A1 (en) | 2012-11-19 | 2014-05-22 | Baliopharm Ag | Recombinant bispecific antibody binding to cd20 and cd95 |
MX2015017035A (es) * | 2013-06-13 | 2016-04-25 | Fast Forward Pharmaceuticals B V | Inhibidor de la señalizacion de cd40 y un compuesto adicional, en donde el compuesto adicional es un acido labil, un derivado de acido labil, un agonista del receptor tgr5, un agonista del fxr o una combinacion de los mismos, para el tratamiento de inflamacion cronica, y la prevencion de cancer gastrointestinal o fibrosis. |
JP6747975B2 (ja) | 2014-01-31 | 2020-08-26 | アイム・セラピューティクス・べー・フェー | 安定な抗体を産生するための手段及び方法 |
EP3113796A1 (en) | 2014-03-07 | 2017-01-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of using antibody polypeptides that antagonize cd40 to treat ibd |
US10618963B2 (en) | 2014-03-12 | 2020-04-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
EP3116542A2 (en) | 2014-03-12 | 2017-01-18 | Yeda Research and Development Co., Ltd. | Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the cns |
CN108025068A (zh) * | 2014-03-12 | 2018-05-11 | 耶达研究与开发有限公司 | 降低系统性调节性t细胞水平或活性来治疗cns的疾病和损伤 |
US10519237B2 (en) | 2014-03-12 | 2019-12-31 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
US20170051059A1 (en) * | 2014-03-19 | 2017-02-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating transplant rejection using a domain antibody directed against cd40 |
JP2017524359A (ja) | 2014-07-24 | 2017-08-31 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Il−23a関連疾患の処置に有用なバイオマーカー |
WO2016029043A1 (en) | 2014-08-21 | 2016-02-25 | The General Hospital Corporation | Tumor necrosis factor superfamily and tnf-like ligand muteins and methods of preparing and using the same |
TWI711629B (zh) | 2014-09-03 | 2020-12-01 | 德商包林格因蓋爾漢國際股份有限公司 | 靶向IL-23A與TNF-α之化合物及其用途 |
JP6830437B2 (ja) | 2014-12-10 | 2021-02-17 | リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ | 疾患を処置するための遺伝子改変された細胞、組織および臓器 |
KR102661078B1 (ko) | 2015-05-29 | 2024-05-23 | 애브비 인코포레이티드 | 항-cd40 항체 및 그의 용도 |
EP4209499A1 (en) | 2015-08-13 | 2023-07-12 | Amgen Inc. | Charged depth filtration of antigen-binding proteins |
EP3906943A1 (en) | 2015-09-04 | 2021-11-10 | Primatope Therapeutics Inc. | Humanized anti-cd40 antibodies and uses thereof |
CN108368510B (zh) | 2015-09-30 | 2023-09-01 | 詹森生物科技公司 | 特异性结合人cd40的激动性抗体和使用方法 |
CA3021328A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Celldex Therapeutics, Inc. | Agonistic antibodies that bind human cd40 and uses thereof |
EP3471754A1 (en) | 2016-06-20 | 2019-04-24 | Kymab Limited | Anti-pd-l1 antibodies |
MX2018015853A (es) | 2016-07-14 | 2019-08-21 | Genmab As | Anticuerpos multiespecificos frente a los grupos de diferenciacion 40 y 137 (cd40 y cd137). |
EP3632933A4 (en) | 2017-06-01 | 2021-03-03 | Seoul National University R & DB Foundation | NOVEL ANTI-CD40 ANTIBODIES AND USES THEREOF |
BR112019025048A2 (pt) * | 2017-06-01 | 2020-06-30 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | anticorpo anti-cd40, fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, e uso médico dos mesmos |
AR112480A1 (es) | 2017-08-24 | 2019-10-30 | Novo Nordisk As | Composiciones de glp-1 y sus usos |
CA3089709A1 (en) * | 2018-01-29 | 2019-08-01 | The Regents Of The University Of California | Therapies and methods to treat tlr2-mediated diseases and disorders |
WO2019156565A1 (en) * | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Fast Forward Pharmaceuticals B.V. | Improved antagonistic anti-human cd40 monoclonal antibodies |
US20210251994A1 (en) | 2018-06-15 | 2021-08-19 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Increasing immune activity through modulation of postcellular signaling factors |
WO2020102454A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Cd40 targeted peptides and uses thereof |
AR117091A1 (es) * | 2018-11-19 | 2021-07-07 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos monoclonales antagonistas contra cd40 y sus usos |
EP3962493A2 (en) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Flagship Pioneering Innovations V, Inc. | Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor |
JP2023509359A (ja) | 2019-12-17 | 2023-03-08 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ,インコーポレーテッド | 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法 |
US20230093542A1 (en) | 2020-02-18 | 2023-03-23 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 compositions and uses thereof |
JP2023532339A (ja) | 2020-06-29 | 2023-07-27 | フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ,インコーポレーテッド | サノトランスミッションを促進するためにエンジニアリングされたウイルス及び癌の処置におけるそれらの使用 |
CN111763259B (zh) * | 2020-09-03 | 2020-12-15 | 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 | 抗cd40抗体及其用途 |
JP2024506831A (ja) | 2021-01-28 | 2024-02-15 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | サイトカイン放出症候群を治療するための組成物及び方法 |
CN117229396A (zh) * | 2022-06-06 | 2023-12-15 | 普米斯生物技术(珠海)有限公司 | 抗cd40抗体及其用途 |
Family Cites Families (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR901228A (fr) | 1943-01-16 | 1945-07-20 | Deutsche Edelstahlwerke Ag | Système d'aimant à entrefer annulaire |
NL154600B (nl) | 1971-02-10 | 1977-09-15 | Organon Nv | Werkwijze voor het aantonen en bepalen van specifiek bindende eiwitten en hun corresponderende bindbare stoffen. |
US3817837A (en) | 1971-05-14 | 1974-06-18 | Syva Corp | Enzyme amplification assay |
US3766162A (en) | 1971-08-24 | 1973-10-16 | Hoffmann La Roche | Barbituric acid antigens and antibodies specific therefor |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4233402A (en) | 1978-04-05 | 1980-11-11 | Syva Company | Reagents and method employing channeling |
NZ201918A (en) | 1981-09-18 | 1987-04-30 | Genentech Inc | N-terminal methionyl analogues of bovine growth hormone |
JPS5896026A (ja) | 1981-10-30 | 1983-06-07 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規ウロキナ−ゼ誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血栓溶解剤 |
CA1341562C (en) | 1982-03-31 | 2007-11-27 | Tadatsugu Taniguchi | Gene coded for interleukin-2 polypeptide, recombinant dna carrying the said gene, a living cell line possessing the recombinant dna, and method for producing interleukin-2 using the said cell |
DE3377363D1 (en) | 1982-03-31 | 1988-08-18 | Ajinomoto Kk | Gene coding for interleukin-2 polypeptide, recombinant dna carrying said gene, cell lines possessing the recombinant dna,and method for producing interleukin-2 using said cells |
BE893016R (fr) | 1982-04-29 | 1982-08-16 | Amatucci Aldo | Turbine a vent |
EP0098110B1 (en) | 1982-06-24 | 1989-10-18 | NIHON CHEMICAL RESEARCH KABUSHIKI KAISHA also known as JAPAN CHEMICAL RESEARCH CO., LTD | Long-acting composition |
US4992271A (en) | 1982-09-23 | 1991-02-12 | Cetus Corporation | Formulation for lipophilic IL-2 proteins |
FI82266C (fi) | 1982-10-19 | 1991-02-11 | Cetus Corp | Foerfarande foer framstaellning av il-2 -mutein. |
US5700913A (en) | 1982-12-15 | 1997-12-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Unglycosylated human interleukin-2 polypeptides |
US4708871A (en) | 1983-03-08 | 1987-11-24 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Antigenically active amino acid sequences |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4518584A (en) | 1983-04-15 | 1985-05-21 | Cetus Corporation | Human recombinant interleukin-2 muteins |
WO1985000817A1 (en) | 1983-08-10 | 1985-02-28 | Amgen | Microbial expression of interleukin ii |
US4656132A (en) | 1984-03-28 | 1987-04-07 | Cetus Corporation | Method of improving the yield of heterologous protein produced by cultivating recombinant bacteria |
US4530787A (en) | 1984-03-28 | 1985-07-23 | Cetus Corporation | Controlled oxidation of microbially produced cysteine-containing proteins |
US4569790A (en) | 1984-03-28 | 1986-02-11 | Cetus Corporation | Process for recovering microbially produced interleukin-2 and purified recombinant interleukin-2 compositions |
US4604377A (en) | 1984-03-28 | 1986-08-05 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions of microbially produced interleukin-2 |
US4572798A (en) | 1984-12-06 | 1986-02-25 | Cetus Corporation | Method for promoting disulfide bond formation in recombinant proteins |
US4752585A (en) | 1985-12-17 | 1988-06-21 | Cetus Corporation | Oxidation-resistant muteins |
CA1340265C (en) | 1985-01-18 | 1998-12-15 | Kirston E. Koths | Oxidation resistant muteins |
US5981216A (en) | 1985-04-01 | 1999-11-09 | Alusuisse Holdings A.G. | Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same |
US4748234A (en) | 1985-06-26 | 1988-05-31 | Cetus Corporation | Process for recovering refractile bodies containing heterologous proteins from microbial hosts |
US5206344A (en) | 1985-06-26 | 1993-04-27 | Cetus Oncology Corporation | Interleukin-2 muteins and polymer conjugation thereof |
US4766106A (en) | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US4816440A (en) | 1985-09-26 | 1989-03-28 | Cetus Corporation | Stable formulation of biologically active proteins for parenteral injection |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4745180A (en) | 1986-06-27 | 1988-05-17 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using heparin fragments |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US4931544A (en) | 1986-09-04 | 1990-06-05 | Cetus Corporation | Succinylated interleukin-2 for pharmaceutical compositions |
US4831175A (en) | 1986-09-05 | 1989-05-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate |
CA1294215C (en) | 1986-10-27 | 1992-01-14 | Ze'ev Shaked | Pharmaceutical compositions of recombinant beta-interferon and formulation processes |
CA1292686C (en) | 1986-10-27 | 1991-12-03 | Ze'ev Shaked | Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation process |
US4894226A (en) | 1986-11-14 | 1990-01-16 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polyproline conjugation |
US4873192A (en) | 1987-02-17 | 1989-10-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Process for site specific mutagenesis without phenotypic selection |
US4931543A (en) | 1987-05-11 | 1990-06-05 | Cetus Corporation | Process for recovering microbially produced interleukin-2 |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
US5879936A (en) | 1988-04-18 | 1999-03-09 | Aluguisse Holding A.G. | Recombinant DNA methods, vectors and host cells |
US5078997A (en) | 1988-07-13 | 1992-01-07 | Cetus Corporation | Pharmaceutical composition for interleukin-2 containing physiologically compatible stabilizers |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
EP0444210B1 (en) | 1989-09-21 | 1995-05-24 | Idemitsu Kosan Company Limited | Arylstyrene polymer and copolymer and process for preparing the same |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
DK0463151T3 (da) | 1990-01-12 | 1996-07-01 | Cell Genesys Inc | Frembringelse af xenogene antistoffer |
US5891693A (en) | 1990-01-25 | 1999-04-06 | Alusuisse Holdings A.G. | Recombinant DNA methods vectors and host cells |
IE66205B1 (en) | 1990-06-14 | 1995-12-13 | Paul A Bartlett | Polypeptide analogs |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
GB9022543D0 (en) | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Antibody production |
US5756096A (en) | 1991-07-25 | 1998-05-26 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant antibodies for human therapy |
IE922437A1 (en) | 1991-07-25 | 1993-01-27 | Idec Pharma Corp | Recombinant antibodies for human therapy |
US5962406A (en) | 1991-10-25 | 1999-10-05 | Immunex Corporation | Recombinant soluble CD40 ligand polypeptide and pharmaceutical composition containing the same |
US5229109A (en) | 1992-04-14 | 1993-07-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Low toxicity interleukin-2 analogues for use in immunotherapy |
US5874082A (en) | 1992-07-09 | 1999-02-23 | Chiron Corporation | Humanized anti-CD40 monoclonal antibodies and fragments capable of blocking B cell proliferation |
US5397703A (en) | 1992-07-09 | 1995-03-14 | Cetus Oncology Corporation | Method for generation of antibodies to cell surface molecules |
WO1994012520A1 (en) | 1992-11-20 | 1994-06-09 | Enzon, Inc. | Linker for linked fusion polypeptides |
CA2115811A1 (en) | 1993-02-17 | 1994-08-18 | Claus Krebber | A method for in vivo selection of ligand-binding proteins |
US5595721A (en) | 1993-09-16 | 1997-01-21 | Coulter Pharmaceutical, Inc. | Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20 |
ES2222463T3 (es) | 1993-12-23 | 2005-02-01 | Immunex Corporation | Uso de anticuerpos monoclonales o ligandos oligomericos solubles en la fabricacion de un medicamento para la prevencion o tratamiento de trastornos neoplasicos. |
CA2184356A1 (en) | 1994-03-03 | 1995-09-08 | Russell P. Rother | Terminal complement inhibitor fusion genes and proteins |
US6091001A (en) | 1995-03-29 | 2000-07-18 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
US5830698A (en) | 1997-03-14 | 1998-11-03 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Method for integrating genes at specific sites in mammalian cells via homologous recombination and vectors for accomplishing the same |
GB2339430A (en) | 1997-05-21 | 2000-01-26 | Biovation Ltd | Method for the production of non-immunogenic proteins |
ATE230277T1 (de) | 1997-06-13 | 2003-01-15 | Genentech Inc | Stabilisierte antikörperformulierung |
WO1998058672A1 (en) | 1997-06-20 | 1998-12-30 | Biogen, Inc. | Cd154 blockade therapy for therapeutic protein inhibitor syndrome |
US6051228A (en) * | 1998-02-19 | 2000-04-18 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antibodies against human CD40 |
DZ2788A1 (fr) | 1998-05-15 | 2003-12-01 | Bayer Ag | Agonistes et antagonistes selectifs à IL-2. |
US6168785B1 (en) | 1998-07-16 | 2001-01-02 | Institut Pasteur | Biological applications of new peptides of IL-2 and derivatives and use as therapeutic agents |
CN1202128C (zh) | 1998-12-08 | 2005-05-18 | 拜奥威神有限公司 | 修饰蛋白的免疫原性 |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US20020006901A1 (en) | 1999-02-05 | 2002-01-17 | Aldo T. Iacono | Use of aerosolized cyclosporine for prevention and treatment of pulmonary disease |
MY133346A (en) | 1999-03-01 | 2007-11-30 | Biogen Inc | Kit for radiolabeling ligands with yttrium-90 |
US20020102208A1 (en) | 1999-03-01 | 2002-08-01 | Paul Chinn | Radiolabeling kit and binding assay |
US6566500B1 (en) | 1999-03-30 | 2003-05-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods for modifying toxic effects of proteinaceous compounds |
IL144952A0 (en) | 1999-04-16 | 2002-06-30 | Hoffmann La Roche | Nucleic acids encoding cd40/cd40l chimeric polypeptides, methods for their production and uses thereof |
US6946129B1 (en) | 1999-06-08 | 2005-09-20 | Seattle Genetics, Inc. | Recombinant anti-CD40 antibody and uses thereof |
AU783306B2 (en) | 1999-10-04 | 2005-10-13 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions |
US6849425B1 (en) | 1999-10-14 | 2005-02-01 | Ixsys, Inc. | Methods of optimizing antibody variable region binding affinity |
AU1590201A (en) * | 1999-11-09 | 2001-06-06 | Chiron Corporation | Compositions and methods for treating autoimmune diseases and transplant rejections |
CA2405701A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
WO2001083755A2 (en) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Human anti-cd40 antibodies and methods of making and using same |
US20030059427A1 (en) * | 2000-04-28 | 2003-03-27 | Force Walker R. | Isolation and characterization of highly active anti-CD40 antibody |
EP1322383B9 (en) | 2000-10-02 | 2006-09-06 | Chiron Corporation | Methods of therapy for b-cell malignancies using antagonist anti-cd40 antibodies |
AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
WO2003045978A2 (en) * | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Chiron Corporation | Antagonist anti-cd40 monoclonal antibody therapy for multiple sclerosis treatment |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
EP2236172A1 (en) * | 2003-11-04 | 2010-10-06 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Combination therapy comprising anti-CD20 and anti-CD40 antibodies for the treatment of B cell-related cancers |
DK1682177T3 (da) * | 2003-11-04 | 2010-11-01 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Anvendelse af antagonist-anti-CD40-antistoffer til behandling af kronisk lymfocytisk leukæmi |
EP1680141B8 (en) * | 2003-11-04 | 2011-01-12 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Methods of therapy for solid tumors expressing the cd40 cell-surface antigen |
WO2005044855A2 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Chiron Corporation | Use of antagonist anti-cd40 monoclonal antibodies for treatment of multiple myeloma |
EP2248830A1 (en) * | 2003-11-04 | 2010-11-10 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Use of antagonist anti-CD40 antibodies for treatment of autoimmune and inflammatory diseases and organ transplant rejection |
JP6039343B2 (ja) | 2012-10-04 | 2016-12-07 | キヤノン株式会社 | 電子機器、電子機器の制御方法、プログラム、記憶媒体 |
-
2004
- 2004-11-04 EP EP10007970A patent/EP2248830A1/en not_active Withdrawn
- 2004-11-04 PT PT04810510T patent/PT1682180E/pt unknown
- 2004-11-04 ES ES04810421T patent/ES2346977T3/es active Active
- 2004-11-04 PL PL04810421T patent/PL1682178T3/pl unknown
- 2004-11-04 CN CN2004800390435A patent/CN1905897B/zh active Active
- 2004-11-04 ES ES09075395T patent/ES2435410T3/es active Active
- 2004-11-04 EP EP04810510A patent/EP1682180B1/en active Active
- 2004-11-04 PL PL04810420T patent/PL1694360T3/pl unknown
- 2004-11-04 PL PL09075395T patent/PL2149585T3/pl unknown
- 2004-11-04 PT PT90753955T patent/PT2149585E/pt unknown
- 2004-11-04 EP EP10006780A patent/EP2255828A1/en not_active Withdrawn
- 2004-11-04 DK DK04810510T patent/DK1682180T3/da active
- 2004-11-04 DE DE602004023961T patent/DE602004023961D1/de active Active
- 2004-11-04 AT AT04810420T patent/ATE476448T1/de active
- 2004-11-04 EP EP04810420A patent/EP1694360B1/en active Active
- 2004-11-04 ES ES04810510T patent/ES2333971T3/es active Active
- 2004-11-04 SI SI200431280T patent/SI1682180T1/sl unknown
- 2004-11-04 AU AU2004287482A patent/AU2004287482B2/en not_active Ceased
- 2004-11-04 JP JP2006538513A patent/JP4746552B2/ja active Active
- 2004-11-04 RS RS20130482A patent/RS53073B/en unknown
- 2004-11-04 RS RSP-2010/0041A patent/RS51230B/sr unknown
- 2004-11-04 PT PT04810420T patent/PT1694360E/pt unknown
- 2004-11-04 DK DK04810420.2T patent/DK1694360T3/da active
- 2004-11-04 SI SI200431514T patent/SI1682178T1/sl unknown
- 2004-11-04 AU AU2004287879A patent/AU2004287879C1/en not_active Ceased
- 2004-11-04 CA CA2544949A patent/CA2544949C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-04 WO PCT/US2004/037152 patent/WO2005044854A2/en active Application Filing
- 2004-11-04 SG SG200808017-8A patent/SG148143A1/en unknown
- 2004-11-04 DK DK04810421.0T patent/DK1682178T3/da active
- 2004-11-04 CA CA2544853A patent/CA2544853C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-04 AT AT04810510T patent/ATE447412T1/de active
- 2004-11-04 DE DE602004028505T patent/DE602004028505D1/de active Active
- 2004-11-04 CN CN200480037489.4A patent/CN1938045B/zh active Active
- 2004-11-04 EP EP04810421A patent/EP1682178B8/en not_active Not-in-force
- 2004-11-04 PL PL04810510T patent/PL1682180T3/pl unknown
- 2004-11-04 EP EP09075395.5A patent/EP2149585B1/en active Active
- 2004-11-04 WO PCT/US2004/036957 patent/WO2005044306A2/en active Application Filing
- 2004-11-04 AT AT04810421T patent/ATE473016T1/de active
- 2004-11-04 KR KR1020067010885A patent/KR101403910B1/ko active IP Right Grant
- 2004-11-04 JP JP2006538540A patent/JP5019881B2/ja active Active
- 2004-11-04 KR KR1020067010894A patent/KR101125127B1/ko active IP Right Grant
- 2004-11-04 SI SI200431525T patent/SI1694360T1/sl unknown
- 2004-11-04 CA CA002544948A patent/CA2544948A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-04 DE DE602004028037T patent/DE602004028037D1/de active Active
- 2004-11-04 JP JP2006538514A patent/JP4765039B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-11-04 WO PCT/US2004/036958 patent/WO2005044294A2/en active Application Filing
- 2004-11-04 DK DK09075395.5T patent/DK2149585T3/da active
- 2004-11-04 PT PT04810421T patent/PT1682178E/pt unknown
- 2004-11-04 ZA ZA200604419A patent/ZA200604419B/xx unknown
-
2006
- 2006-04-26 IL IL175225A patent/IL175225A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-05 EC EC2006006607A patent/ECSP066607A/es unknown
- 2006-06-05 MA MA29078A patent/MA28331A1/fr unknown
-
2007
- 2007-01-25 HK HK07100895.9A patent/HK1095270A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-01-26 HK HK07100959.2A patent/HK1094156A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-02-27 HK HK07102192.5A patent/HK1095091A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-15 CY CY20101100045T patent/CY1110231T1/el unknown
- 2010-02-03 HR HR20100066T patent/HRP20100066T1/hr unknown
- 2010-07-08 HK HK10106624.9A patent/HK1139964A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-09-28 CY CY20101100869T patent/CY1110803T1/el unknown
- 2010-10-18 CY CY20101100931T patent/CY1110839T1/el unknown
- 2010-12-13 JP JP2010277537A patent/JP2011072317A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-02-18 JP JP2011033969A patent/JP2011126900A/ja not_active Withdrawn
- 2011-02-25 JP JP2011040922A patent/JP2011105769A/ja not_active Withdrawn
- 2011-04-05 AU AU2011201529A patent/AU2011201529B2/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-03-05 EC ECSP12006607 patent/ECSP12006607A/es unknown
-
2013
- 2013-11-13 HR HRP20131085TT patent/HRP20131085T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5019881B2 (ja) | アンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体およびそれらを使用するための方法 | |
JP4765040B2 (ja) | 多発性骨髄腫の処置のためのアンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体の使用 | |
JP4810431B2 (ja) | B細胞に関連する癌に対する治療方法 | |
JP4765037B2 (ja) | 慢性リンパ球性白血病の処置のためのアンタゴニスト抗cd40モノクローナル抗体の使用 | |
JP2008502309A5 (ja) | ||
JP4765038B2 (ja) | Cd40細胞表面抗原を発現する固形腫瘍の治療方法 | |
KR20070026522A (ko) | 길항제 항-cd40 모노클론 항체 및 이들의 사용 방법 | |
US20080057070A1 (en) | Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use | |
US20070292439A1 (en) | Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use | |
MXPA06004983A (en) | Antagonist anti-cd40 monoclonal antibodies and methods for their use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080521 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100811 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101110 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101117 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20101213 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110909 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120106 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120217 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120420 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120423 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120521 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120612 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5019881 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150622 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |