JP2017524359A - Il−23a関連疾患の処置に有用なバイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に援用される。2015年7月16日に作成された該ASCIIのコピーは09−0632−WO−1_SL.txtと命名され、25,626バイトのサイズである。
本発明は、概して、IL−23A関連疾患、特に炎症疾患、例えば乾癬の処置に有用なバイオマーカーに関する。本発明はまた、本明細書に開示されたバイオマーカーを使用する方法(例えば、IL−23Aアンタゴニストを利用する療法において)にも関する。
乾癬は、慢性で、免疫により媒介される炎症性皮膚疾患であり、全世界の発症率は約2%であり、有意な罹患率を伴い、患者のクオリティ・オブ・ライフ及び幸福(well-being)に対してかなりの心理社会的影響を及ぼし得る。尋常性乾癬は最もよくある病型であり、患者の約80〜90%が罹患し、皮膚上に生じたプラークとして顕現し;該疾患は通常、思春期後期及び成人期初期に始まり、成人期を通じて持続し得る。罹患する体表面積(BSA)の程度、並びに、紅斑、硬結、及び鱗屑をはじめとする皮膚の徴候の程度は、乾癬の重症度を規定し、約20〜30%の患者は、中程度から重度の疾患を有する。
本発明は上記のニーズに取り組み、IL−23A関連疾患の処置に有用なバイオマーカーを提供する。
a)患者から第一の生物学的試料を得ること;
b)上記第一の生物学的試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルを測定すること(ここで、上記1つ以上のバイオマーカーは、IL−23/IL−17系(例えば、IL−23A、IL−23R、IL−22、IL−22RA1 RA2、IL−17A、IL−17F、IL−17RA、及びIL−17RCの1つ以上)、ケラチノサイト及び上皮細胞の分化(例えば、後期角化エンベロープタンパク質、トランスグルタミナーゼ1、及びコルニフェリンの1つ以上)、組織炎症(例えば、β−デフェンシン2、好中球ゼラチナーゼリポカリン、及びS−100タンパク質の1つ以上)、並びにIFNα経路(例えば、IFIH1、ISG15、IRF7、IFI44、MX1、MX2、STAT1及びTRIM22の1つ以上)に関連する遺伝子/タンパク質である);
c)処置化合物を患者に投与すること;
d)患者から第二の生物学的試料を得ること;
e)上記第二の生物学的試料中の上記1つ以上のバイオマーカーのレベルを測定すること;及び
f)第一及び第二の生物学的試料から得られた1つ以上のバイオマーカーのレベルを比較すること
を含む、乾癬処置に対する患者の応答をモニタリングする方法を提供し、
ここで第二の生物学的試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルの低下は、効果的な応答を示す。1つの態様では、第二の生物学的試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルの低下、及び乾癬の症例における臨床効力尺度すなわちPASIスコアの改善との相関は、効果的な応答を示す。
a)患者から生物学的試料を得ること;
b)1つ以上のバイオマーカーのレベルを測定すること(ここで、1つ以上のバイオマーカーは、IL−23/IL−17系(例えば、IL−23A、IL−23R、IL−22、IL−22RA1 RA2、IL−17A、IL−17F、IL−17RA、及びIL−17RCの1つ以上)、ケラチノサイト及び上皮細胞の分化(例えば、後期角化エンベロープタンパク質、トランスグルタミナーゼ1、及びコルニフェリンの1つ以上)、組織炎症(例えば、β−デフェンシン2、好中球ゼラチナーゼリポカリン、及びS−100タンパク質の1つ以上)、並びにIFNα経路(例えば、IFIH1、ISG15、IRF7、IFI44、MX1、MX2、STAT1及びTRIM22の1つ以上)に関連する遺伝子/タンパク質である);及び
c)患者の試料中のレベルが、対照の未処置試料中のレベルと比較して低下しているかどうかを決定すること
を含む、乾癬用の薬物処置プロトコールに対する患者のコンプライアンスをモニタリングするための方法を提供し、
ここで低下したレベルは、該薬物処置プロトコールに対する患者のコンプライアンスを示す。
IL−23のp19サブユニット(本明細書においては「IL−23A」、「IL−23p19」及び「p19サブユニット」とも称される)は、21アミノ酸リーダー配列を含有している189アミノ酸ポリペプチドである(Oppmann et al. Immunity 13:715 (2000)、配列番号22)。該分子の生物学的活性は、IL−12p40サブユニットと対を形成してIL−23を形成する場合にのみ検出される。IL−23は主に、活性化された樹状細胞(DC)及び貪食細胞によって発現されている。IL−23の受容体は、IL−23Rと呼ばれる独特なサブユニットと対を形成したIL−12受容体のIL−12Rβ1サブユニットから構成されることが判明した(Parham et al. J. Immunol. 168:5699 (2002))。該受容体の発現は主に、記憶T細胞及びNK細胞上に検出される。したがって、このサイトカイン:受容体の対の発現は、免疫細胞の特定の個体群に限定されているようである。IL−12とIL−23は多くの機能を共有するであろうと最初は考えられていたが、データは、その状況が異なることを示した。IL−12は、Th1細胞の生成に主な役割を有しているが、IL−23は、Th17と呼ばれる近年認められたTh細胞サブセットの生成及び維持に決定的に関与していることが判明した(Kikly et al. Curr. Opin. Immunol. 18:670 (2006), Kastelein et al. Ann. Rev. Immunol. 25:221 (2007))。これらの細胞は、IL−17A、IL−17F、IL−22、及び他の炎症誘発性サイトカイン、例えばIL−6及びTNF−αを産生する。以下に記載されているように、これらのTh17細胞の役割に関する動物モデル研究は、慢性炎症及び自己免疫における駆動力としてのその重要性を示す。
a)患者から第一の生物学的試料を得ること;
b)上記第一の生物学的試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルを測定すること(ここで、上記1つ以上のバイオマーカーは、IL−23/IL−17系(例えば、IL−23A、IL−23R、IL−22、IL−22RA1 RA2、IL−17A、IL−17F、IL−17RA、及びIL−17RCの1つ以上)、ケラチノサイト及び上皮細胞の分化(例えば、後期角化エンベロープタンパク質、トランスグルタミナーゼ1、及びコルニフェリンの1つ以上)、組織炎症(例えば、β−デフェンシン2、好中球ゼラチナーゼリポカリン、及びS−100タンパク質の1つ以上)、並びにIFNα経路(例えば、IFIH1、ISG15、IRF7、IFI44、MX1、MX2、STAT1及びTRIM22の1つ以上)に関連する遺伝子/タンパク質である);
c)処置化合物を患者に投与すること;
d)患者から第二の生物学的試料を得ること;
e)上記第二の生物学的試料中の上記1つ以上のバイオマーカーのレベルを測定すること;及び
f)第一及び第二の生物学的試料から得られた1つ以上のバイオマーカーのレベルを比較すること
を含む、乾癬処置に対する患者の応答をモニタリングする方法を提供し、
ここで第二の生物学的試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルの低下は、効果的な応答を示す。1つの態様では、第二の生物学的試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルの低下、及び乾癬の症例における臨床効力尺度すなわちPASIスコアの改善との相関は、効果的な応答を示す。
a)患者から生物学的試料を得ること;
b)1つ以上のバイオマーカーのレベルを測定すること(ここで、1つ以上のバイオマーカーは、IL−23/IL−17系(例えば、IL−23A、IL−23R、IL−22、IL−22RA1 RA2、IL−17A、IL−17F、IL−17RA、及びIL−17RCの1つ以上)、ケラチノサイト及び上皮細胞の分化(例えば、後期角化エンベロープタンパク質、トランスグルタミナーゼ1、及びコルニフェリンの1つ以上)、組織炎症(例えば、β−デフェンシン2、好中球ゼラチナーゼリポカリン、及びS−100タンパク質の1つ以上)、並びにIFNα経路(例えば、IFIH1、ISG15、IRF7、IFI44、MX1、MX2、STAT1及びTRIM22の1つ以上)に関連する遺伝子/タンパク質である);及び
c)患者の試料中のレベルが、対照の未処置試料中のレベルと比較して低下しているかどうかを決定すること
を含む、乾癬用の薬物処置プロトコールに対する患者のコンプライアンスをモニタリングするための方法を提供し、
ここで低下したレベルは、該薬物処置プロトコールに対する患者のコンプライアンスを示す。
本発明の状況において使用された選択された抗体のCDRを表1及び2に示す。本発明の状況において使用された選択された抗体の可変領域を表3及び4に示す。
抗体A:IgΚ−66を有する6B8−IgG1KO−2(重鎖可変領域6B8CVH−02及び軽鎖可変領域6B8CVK−66);
抗体B;IgΚ−66を有する6B8−IgG1KO−5(重鎖可変領域6B8CVH−05及び軽鎖可変領域6B8CVK−66);
抗体C:IgΚ−65を有する6B8−IgG1KO−2(重鎖可変領域6B8CVH−02及び軽鎖可変領域6B8CVK−65);
抗体D:IgΚ−65を有する6B8−IgG1KO−5(重鎖可変領域6B8CVH−05及び軽鎖可変領域6B8CVK−65)。
他の実施態様は、ヒト化抗IL−23p19抗体をコードする配列を含む単離されたポリヌクレオチド、ベクター、及び該ポリヌクレオチドを含む宿主細胞、並びに、ヒト化抗体の産生のための組換え技術を包含する。単離されたポリヌクレオチドは、例えば、完全長のモノクローナル抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFvフラグメント、ディアボディ、鎖状抗体、一本鎖抗体分子、並びに抗体フラグメントから形成された多重特異的抗体をはじめとする、任意の所望の形態の抗IL−23p19抗体をコードすることができる。
本明細書に開示されている1つ以上のバイオマーカー(例えばβ−デフェンシン2、好中球ゼラチナーゼリポカリン、及びS−100タンパク質)を、例えば、患者の処置前又は処置の開始後早期のいずれかにおける抗IL−23p19抗体に対する応答を予測するために、分析法、例えばアッセイキット、テストスティック、又は別の診断装置に展開させることができる。1つの態様では、このような分析法は、診断アッセイを実施するための説明書と共に、分析装置を含む又は含まない、包装された予め決定された量の試薬の組合せを含む。特定の抗体が酵素又は色素又は放射性同位体で標識されている場合、該キットは、検出可能な発色団又はフルオロフォアを与える基質前駆体などの、酵素によって必要とされる基質及び補因子を含み得る。更に、他の添加剤、例えば安定化剤、緩衝液(例えば遮断緩衝液又は溶解緩衝液)などが含まれていてもよい。アッセイの感度を実質的に最適化する試薬の溶液中濃度を与えるために、様々な試薬の相対量を幅広く変化させ得る。試薬は、溶解時に適切な濃度を有する試薬溶液を与えるであろう賦形剤を含む、通常、凍結乾燥させた乾燥粉末として、又は溶液として提供され得る。
別の実施態様では、本明細書において開示されたヒト化抗IL−23p19抗体は、本明細書に記載されているようなIL−23p19の発現に関連した様々な障害の処置に有用である。IL−23に関連した障害を処置するための方法は、治療有効量のヒト化抗IL−23p19抗体をそれを必要とする被験者に投与することを含む。
抗IL−23p19抗体又は薬剤は、IL−23の異常な発現によって、例えば免疫細胞(例えばリンパ球又は樹状細胞)の不適切な活性化によって特徴付けられる免疫学的障害を治療又は予防するのに有用である。このような異常なIL−23の発現は、例えば、上昇したIL−23タンパク質レベルに起因する可能性がある。
IL−23p19結合剤(例えば抗IL−23p19抗体)を含む組成物を、免疫学的障害を有する又は有するリスクがある被験者に投与することができる。本発明は更に、免疫学的障害の予防又は治療用の医薬品の製造におけるIL−23p19結合剤(例えば抗IL−23p19抗体)の使用を提供する。本明細書において使用する「被験者」という用語は、IL−23p19結合剤を投与することのできる任意の哺乳動物患者を意味し、例えば、霊長類、げっ歯類及びイヌなどのヒト及び非ヒト哺乳動物が挙げられる。本明細書に記載の方法を使用した処置に特に意図される被験者としては、ヒトが挙げられる。抗体又は薬剤を、単独で又は他の組成物と組み合わせてのいずれかで、免疫学的障害の予防又は治療において投与することができる。
実施例1:試験
試験デザイン
これは、多施設、無作為化、並行割付、二重盲検、単一用量漸増(single-rising-dose)、プラセボ対照、用量内コホート試験である。6週間のスクリーニング期間後、患者は、2つの実験群の1つに割り付けられた。第一の群では、患者は無作為化され、6つの連続的な用量コホート(0.01、0.05、0.25、1、3、及び5mg/kg)の1つに割り付けられ、そして無作為化されて1回量の抗体A又はプラセボを静脈内(IV)に受けた;各コホートには4人の患者が含まれた(3:1の比;抗体A:プラセボ)。第二の群では、患者は無作為化され、2つの並行用量群(0.25及び1mg/kg)の1つに割り付けられ、そして無作為化され抗体A又はプラセボを皮下(SC)に受けた;各コホートには7人の患者が計画された(6:1の比;抗体A:プラセボ)。サンプルサイズは、単一用量漸増試験のために一般的に使用される数値に基づき、仮説検定に従って計算しなかった。
適格な患者は、年齢18〜75歳で、6カ月以上続く慢性の中程度から重度の尋常性乾癬を有し、BSAの発症は10以上であり、PASIは12以上であり、中程度及びそれ以上の医師による静的全体評価(sPGA)スコアを有する。女性患者は妊娠している可能性がなく、患者は18.5以上であるが40未満である肥満度指数を有していた。
IV投与のために、抗体A(10mg/mL)又はプラセボ溶液を、100mLの生理食塩水溶液のIV注入バッグに注入した。抗体A(90mg/mL)又はプラセボのプレフィルドシリンジを、希釈することなくSC投与し;過剰な容量は廃棄した。
主要評価項目は、抗体Aの安全性及び認容性であり、これは身体検査、バイタルサイン、心電図(ECG)、臨床検査、有害事象(AE)報告、並びに治験責任医師による局所的及び全身的な認容性の評価に基づいて記述的に評価された。第二臨床評価項目としては、4週目、8週目、12週目及び24週目におけるベースラインからのPASIの比率の変化及びsPGAが含まれていた。患者の写真を試験プロトコールの一部として得た。第二の薬物動態評価項目も、薬力学的評価項目と共に評価された。
6mmの皮膚のパンチ生検試料を、代表的な乾癬病変から、ベースラインにおいて及び同じ領域から8週間目において、全ての患者から入手した。生検材料を、病理組織診断、免疫組織化学的検査、及びRNA配列決定分析のために処理した。組織切片を染色した。病理組織診断は、ヘマトキシリン及びエオシンによる染色に基づいた。切片はまた特異的な抗体を用いて染色し、ケラチノサイト関連マーカー(K16及びKi67)、組織炎症に関連したマーカー(S−100A7、好中球ゼラチナーゼリポカリン、β−デフェンシン2)、樹状細胞リソソーム膜糖タンパク質(DC−LAMP)、CD11c(皮膚樹状細胞マーカー)、及びCD3(活性化T細胞マーカー)の存在について半定量的に評価した。更に、Illumina Hi-Seq 2000(Illumina Inc.、サンディエゴ、カリフォルニア州)を使用するその後の網羅的なトランスクリプトーム全体のRNA配列決定のために、皮膚生検試料からRNAを抽出した。
抗体Aの投与群とプラセボとの間の、安全性、臨床効力、及び抗体Aのバイオマーカーの比較を、記述的に要約した。疾患活動度の耐えられない増加を経験した後に救出処置を受けた患者において、制限された薬物の投与後に評価された効力の評価項目を打ち切ったか、又は、救出前の最後の観察を繰り越した(継続)。
スクリーニングされた73人の患者のうち、39人が適格であった;24人が6つの抗体A(IV)のコホートに無作為化され、14人が2つの抗体A(SC)のコホートに無作為化された。1mg/kgをSCに受けるように元々無作為化された1人の患者は、0.25mg/kgの用量を不注意にも受けた。それ故、追加の患者が1mg/kgのコホートに割り付けられ、よって7人及び6人の患者が、それぞれ0.25及び1mg/kgのSCコホートに含まれた。39人全ての患者が1回量の抗体A又はプラセボを受け、そして、転居のために12週間後に経過観察を中止した5mg/kgのIV群内の1人の患者を除いて、24週間の経過観察を完了した。
aN=2は、5mg/kg群の患者一名の転居に起因する。
IV、静脈内;PASI、乾癬部位重症度指数;SC、皮下;sPGA、医師による静的全体評価。
1回量の抗体Aにより、ベースラインから8週目までに、不全角化を有する角化症、表皮肥厚(epidermal acanthosis)、並びに真皮及び表皮における全般的な炎症の顕著な減少がもたらされた。抗体Aを用いての処置により、8週目に、ケラチノサイト層の肥厚(K16)及び過剰増殖(Ki67)、T細胞による皮膚への浸潤(CD3)、好中球(好中球ゼラチナーゼリポカリン)、樹状細胞(CD11c及びDC−LAMP)、及び組織炎症(β−デフェンシン2、S−100A8/A9)に関連したマーカーの減少がもたらされた。皮膚生検マーカーのこれらの変化は主に、様々なマーカー間で、プラセボと比較して、0.25mg/kg以上のIV及びSCの抗体Aの用量のコホートの患者において観察された。
本発明の抗体に適した製剤の例を以下に示す。以下の製剤に使用される抗体は、例えば、抗体A、抗体B、抗体C、又は抗体Dである。
分子量:コハク酸(C4H6O4)=118.09g/mol
分子量:コハク酸二ナトリウム六水和物(C4O4Na2H4×6H2O)=270.14g/mol
分子量:ソルビトール=182.17g/mol
分子量:ポリソルベート20=1227.72g/mol。
分子量:ソルビトール=182.17g/mol
分子量:ポリソルベート20=1227.72g/mol。
Claims (23)
- a)患者から生物学的試料を得ること;
b)該試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベル又は1つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定すること;
c)該レベルを、該バイオマーカーのレベルの対照の値と比較すること;及び
d)該試料と該対照との間のレベルにおける差異が、患者における有益な応答を反映するか否かを決定すること
を含む、
IL−23Aアンタゴニストの投与後の患者における有益な応答の有無を検出するための方法であって、
該1つ以上のバイオマーカーは、IL−23/IL−17系、ケラチノサイト及び上皮細胞の分化、組織炎症、並びにIFNα経路に関連する遺伝子/タンパク質である、方法。 - 前記1つ以上のバイオマーカーの遺伝子又はタンパク質のレベルが測定される、請求項1記載の方法。
- 患者が乾癬を患う、請求項1〜2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照の値が、乾癬を患っていない被験者由来の試料を使用して計算される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照の値が、既知の乾癬患者由来の試料を使用して決定される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対照の値が、患者から採取された少なくとも1つの以前の試料を使用して決定される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記1つ以上のバイオマーカーが、S−100A7、好中球ゼラチナーゼリポカリン、又はβ−デフェンシン2である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 生物学的試料が、皮膚生検、血液、血漿又は血清の試料である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- IL−23Aアンタゴニストが、抗IL−23A抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- バイオマーカーのレベルが、RNA配列決定又はELISAによって決定される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料と前記対照との間のレベルにおける差異が、患者における有益な応答を反映している場合、患者へのIL−23Aアンタゴニストの投与を継続することを更に含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 有望な治療剤が乾癬の処置において効果的であるかどうかを決定する方法であって、
a)該有望な治療剤で処置する前の乾癬患者から、第一の生物学的試料を得ること;
b)該有望な治療剤で乾癬患者を処置すること;
c)該有望な治療剤で処置した後の乾癬患者から、第二の生物学的試料を得ること;
d)該第一及び第二の試料中の1つ以上のバイオマーカーの発現レベルを測定すること;
e)該第二の試料中のバイオマーカーのレベルを、該第一の試料中のレベルと比較すること
を含む方法であって、
該第一の試料中よりも低い該第二の試料中のバイオマーカーレベルは、該有望な治療剤が効果的であることを示し、更に、該1つ以上のバイオマーカーは、IL−23/IL−17系、ケラチノサイト及び上皮細胞の分化、組織炎症、並びにIFNα経路に関連する遺伝子である、方法。 - 前記第一の試料中よりも低い前記第二の試料中のバイオマーカーレベルは、臨床効力評価における改善と相関する、請求項12記載の方法。
- 前記第二の試料中のバイオマーカーのレベルが前記第一の試料中のレベルよりも低い場合、患者の処置を継続することを更に含む、請求項12又は13記載の方法。
- 被験者の乾癬を処置する方法であって、
a)被験者の処置を開始するかどうか、処置の投与量を改変するかどうか、投与間隔を改変するかどうか、又は処置を中止するかどうかを、先行する請求項のいずれかに記載の方法に基づいて決定すること;及び
b)該決定に基づいて処置レジメンを改変すること
を含む、方法。 - 乾癬処置に対する患者の応答をモニタリングする方法であって、
a)該患者から第一の生物学的試料を得ること;
b)該第一の生物学的試料中の1つ以上のバイオマーカーのレベルを測定すること(ここで、該1つ以上のバイオマーカーは、IL−23/IL−17系、ケラチノサイト及び上皮細胞の分化、組織炎症、並びにIFNα経路に関連する遺伝子/タンパク質である);
c)処置化合物を該患者に投与すること;
d)該患者から第二の生物学的試料を得ること;
e)該第二の生物学的試料中の該1つ以上のバイオマーカーのレベルを測定すること;及び
f)第一及び第二の生物学的試料から得られた該1つ以上のバイオマーカーのレベルを比較すること
を含む方法であって、
該第二の生物学的試料中の該1つ以上のバイオマーカーのレベルの低下が、効果的な応答を示す、方法。 - 乾癬用の薬物処置プロトコールに対する患者のコンプライアンスをモニタリングするための方法であって、
a)該患者から生物学的試料を得ること;
b)1つ以上のバイオマーカーのレベルを測定すること(ここで、該1つ以上のバイオマーカーは、IL−23/IL−17系、ケラチノサイト及び上皮細胞の分化、組織炎症、並びにIFNα経路に関連する遺伝子/タンパク質である);及び
c)該患者の試料中の該レベルが、対照の未処置試料中の該レベルと比較して低下しているかどうかを決定すること
を含む方法であって、
レベルの低下が、該薬物処置プロトコールに対する患者のコンプライアンスを示す、該方法。 - 前記第二の生物学的試料中の前記1つ以上のバイオマーカーの前記レベルが、前記第一の生物学的試料中の前記レベルと比較して、少なくとも約50%、55%、60%、65%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、又は95%又はそれ以上低下している、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物学的試料が、皮膚生検、血液、血漿又は血清の試料である、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IL−23Aのアンタゴニストが、抗IL−23A抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- バイオマーカーの前記レベルが、RNA配列決定又はELISAによって決定される、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- S−100タンパク質、好中球ゼラチナーゼリポカリン及びβ−デフェンシン2からなる群より選択される1つ以上のバイオマーカーに特異的に結合する、1つ以上の抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、ELISAキット。
- 乾癬のモニタリングにおいて前記キットを使用するための説明書を更に含む、請求項22記載のELISAキット。
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