JP2007535930A - 皮膚の炎症を予測するためのｉｌ−１７発現の使用；処置方法 - Google Patents

皮膚の炎症を予測するためのｉｌ−１７発現の使用；処置方法 Download PDF

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Abstract

被験体の皮膚の炎症（特に、乾癬）を発症する傾向を診断するための方法が提供される。ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２３のアンタゴニストによる処置方法もまた提供される。本発明は、被験体が炎症性の皮膚障害を発症する傾向を評価する方法を提供し、この方法は、ａ）この被験体から皮膚のサンプルを得る工程；およびｂ）このサンプル中のＩＬ−１７発現のレベルを定量化する工程を包含する。一実施形態において、ＩＬ−１７発現はｍＲＮＡ発現であり、そしてＩＬ−１７発現のレベルはリアルタイムＰＣＲにより定量化される。

Description

本出願は、２００４年５月３日に出願された、米国仮特許出願第６０／５６７７４７号（この全体は、全ての目的のために本明細書において参考として援用される）の利益を主張する。
（発明の分野）
本発明は、皮膚の炎症障害（特に、乾癬）を発症する傾向を分析する方法に関する。ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆおよび／またはＩＬ−２３のアンタゴニストを使用して、このような皮膚の炎症障害を予防するための処置方法もまた提供される。
（発明の背景）
皮膚は、内部環境と環境との間の重要な境界としての役割を果たし、潜在的に有害な抗原との接触を防止する。抗原／病原体の侵入（ｐｅｎｔｅｔｒａｔｉｏｎ）の場合、炎症応答が、抗原を除去するために誘導される。この応答は、主にＴ細胞、多形核（ｐｏｌｙｍｏｐｈｏｎｕｃｌｅａｒ）細胞およびマクロファージからなる皮膚の浸潤を導く（例えば、非特許文献１を参照のこと）。通常、この炎症応答（病原体により誘発される）は、厳密な制御下にあり、病原体の除去したときに停止される。
特定の場合において、この炎症応答は、外部の刺激および適切な制御なしに生じ、皮膚炎（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）を導く。皮膚炎（上記の細胞の浸潤およびこれらの細胞から分泌されたサイトカインの結果）は、数種の炎症障害（例えば、瘢痕性類天疱瘡、強皮症、汗腺膿瘍、中毒性表皮壊死症、ざ瘡、骨炎、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、壊疽性膿皮症（ｐｙｒｏｄｅｒｍａ ｇａｎｇｒｅｎｏｓｕｍ）およびベーチェット症候群）を包含する（例えば、非特許文献２を参照のこと）。皮膚炎の最も一般的な形態は、乾癬である。
乾癬は、炎症性浸潤を伴うＴ細胞媒介性のケラチノサイトの過剰増殖により特徴付けられる。この疾患は、臨床上の表現型（慢性のプラーク病変、皮膚の発疹および膿疱性の病変が挙げられる）が重なり合った明確な特徴を有する（例えば、非特許文献３を参照のこと）。乾癬患者のうちの約１０％が、関節炎を発症する。この疾患は、一卵性双生児において６０％の一致を有する、強いが、複雑な遺伝的素因を有する。
代表的な乾癬の病変は、厚い、銀様の板状鱗屑により覆われた、詳細に規定される紅斑性（ｅｒｔｈｅｍａｔｏｕｓ）プラークである。乾癬組織の炎症および過剰増殖は、正常な皮膚のものとは異なる、組織学的プロフィール、抗原性プロフィールおよびサイトカインプロフィールに関連する。サイトカインの中でも、以下のものが乾癬に関連する：ＴＮＦα、ＩＬ−１８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＦＮγ、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−２３（非特許文献３を参照のこと）。ＩＬ−１７Ａは、乾癬の皮膚において検出され、ケラチノサイトの増殖を媒介することが公知である。
現在までに、乾癬の突発（ｆｌａｒｅ−ｕｐ）の予測は、病変部でない乾癬組織と病変性の乾癬組織との間のサイトカインの変化についての知識の欠如により妨害されてきた。本発明は、正常な皮膚に対する、病変部でない乾癬の皮膚におけるＩＬ−１７Ａ発現およびＩＬ−１７Ｆ発現を比較する方法を提供し、それにより病変性の乾癬の形成の可能性を評価する能力を提供することにより、この未達成の必要性を満たす。
ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＫｕｐｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（１９９６）５８：１４８５〜１５０７ ＷｉｌｌａｍｓおよびＧｒｉｆｆｉｔｈｓ Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（２００２）２７：５８５〜５９０ Ｇｕｄｊｏｎｓｓｏｎら Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００４）１３５：１〜８
（発明の要旨）
本発明は、一部では、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７Ｆ（集合的に、「ＩＬ−１７」）のｍＲＮＡレベルが、正常な皮膚組織または乾癬ではない皮膚組織と比較して、病変部でない乾癬の組織において比較できるほどに増大されるという発見に基づく。
本発明は、被験体が炎症性の皮膚障害を発症する傾向を評価する方法を提供し、この方法は、ａ）この被験体から皮膚のサンプルを得る工程；およびｂ）このサンプル中のＩＬ−１７発現のレベルを定量化する工程を包含する。一実施形態において、ＩＬ−１７発現はｍＲＮＡ発現であり、そしてＩＬ−１７発現のレベルはリアルタイムＰＣＲにより定量化される。
本発明は、さらに、ＩＬ−１７発現のレベルが、正常な皮膚よりも５倍〜２０倍高い平均値であることを提供する。炎症性の皮膚障害は、皮膚炎（特に、乾癬）である。
さらなる実施形態において、皮膚のサンプルは、病変部でない乾癬の皮膚由来である。病変部でない乾癬の皮膚サンプルが、ａ）乾癬の家族歴を有するか、またはｂ）以前に乾癬の症状を呈したことがある被験体由来であることもまた包含される。さらなる実施形態において、被験体はヒトである。
本発明はまた、皮膚の炎症を予防する方法も提供し、この方法は、ａ）ＩＬ−１７のアンタゴニスト；ｂ）ＩＬ−２３のアンタゴニスト；またはｃ）ＩＬ−１７のアンタゴニストおよびＩＬ−２３のアンタゴニストを、皮膚の炎症を発症する傾向を示す被験体に投与する工程を包含する。一実施形態において、皮膚の炎症は皮膚炎（特に、乾癬）である。皮膚の炎症を予防する本方法において、被験体は、リアルタイムＰＣＲにより定量化される場合、正常な皮膚サンプルと比較して、病変部でない乾癬の皮膚サンプルにおいて、少なくとも５倍高いＩＬ−１７発現の平均値を発現する。
本発明はさらに、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２３のアンタゴニストが、ａ）抗体もしくはその結合フラグメント；ｂ）ｓｉＲＮＡ；またはｃ）低分子インヒビターであることを提供する。さらなる実施形態において、この抗体は、ａ）ポリクローナル抗体；ｂ）モノクローナル抗体；ｃ）ヒト化抗体；ｄ）二重特異性抗体である。
（詳細な説明）
添付の特許請求の範囲を含め、本明細書で使用される場合、単語の単数形（例えば「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈がその他を明確に指示しない限り、その対応する複数の言及を含む。本明細書で引用される全ての参考文献は、あたかも各々個別の刊行物、特許出願または特許が詳細かつ個別に参考として援用されることを示されたように、その同一の範囲について参考として援用される。
（Ｉ．定義）
分子の「活性」は、リガンドまたはレセプターへの分子の結合、触媒活性、遺伝子発現を刺激する能力、抗原性活性および他の分子の活性の調節などを記載または言及し得る。分子の「活性」はまた、細胞−細胞相互作用（例えば、付着）を調節または維持することにおける活性、あるいは細胞の構造（例えば、細胞膜または細胞骨格）を維持することにおける活性を言及し得る。「活性」はまた、比活性（例えば、［触媒活性］／［ｍｇタンパク質］または［免疫学的活性］／［ｍｇタンパク質］など）も意味し得る。
「投与」および「処置」は、動物、ヒト、実験被験体、細胞、組織、器官または生物学的液体に適用する場合、動物、ヒト、被験体、細胞、組織、器官または生物学的液体への外因性の薬学的因子、治療用因子、診断因子または組成物の接触をいう。「投与」および「処置」は、例えば、治療方法、薬物動態方法、診断方法、研究方法および実験方法を言及し得る。細胞の処理は、細胞への試薬の接触および細胞と接触する液体への試薬の接触を包含する。「投与」および「処置」はまた、試薬、診断薬、結合組成物または別の細胞による、例えば、細胞のインビトロ処理および生体外処理も意味する。処置は、例えば、混合細胞反応物においてか、または研究被験体、動物被験体またはヒト被験体への投与のために、精製された免疫細胞を使用する方法を包含する。本発明は、細胞、精製された細胞、刺激された細胞、特定の細胞が富化された細胞集団および精製された細胞による処置を意図する。さらに処置は、投与された試薬または投与された細胞が、代謝、分解または保存条件によって改変される状態を包含する。
「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸、ならびに天然に存在するアミノ酸と同様な様式で機能するアミノ酸アナログおよびアミノ酸模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃ）をいう。天然に存在するアミノ酸は、遺伝コードによりコードされるもの（セレノメチオニンが挙げられる）、ならびにポリペプチドへの取り込み後に改変されるアミノ酸（例えば、ヒドロキシプロリン、Ｏ−ホスホセリン、Ｏ−ホスホチロシン、γ−カルボキシグルタメートおよびシスチン）である。アミノ酸アナログは、天然に存在するアミノ酸と同一の基本的な化学構造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基およびＲ基に結合されたα−炭素を有する化合物をいう（例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム）。このようなアナログは、修飾Ｒ基（例えば、ノルロイシン）または修飾ペプチドバックボーンを有するが、天然に存在するアミノ酸と同一の基本的な化学構造を保持する。アミノ酸模倣物は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様な様式で機能する化合物をいう。アミノ酸は、本明細書において、それらの一般的に知られた３文字記号または１文字記号のいずれかによって言及され得る。
「結合組成物」は、標的に結合し得る分子、低分子、高分子、抗体、それらのフラグメントもしくはアナログ、または可溶性レセプターをいう。「結合組成物」はまた、標的に結合し得る、分子の複合体（例えば、非共有結合性の複合体）、イオン化分子、および、例えば、リン酸化、アシル化、架橋、環化または限定的な切断により修飾された共有結合性の修飾分子または非共有結合性の修飾分子も言及し得る。「結合組成物」はまた、安定化剤、賦形剤、塩、緩衝化剤、溶媒または添加剤と組み合わせた、標的に結合し得る分子も言及し得る。「結合」は、標的と結合組成物との会合として定義され得、この会合は、結合組成物が溶液中に溶解または懸濁され得る場合、結合組成物の通常のブラウン運動の低下をもたらし得る。
「二重特異性抗体」は、一般的に、共有結合性の複合体をいうが、２つの異なる抗体由来の結合フラグメント、２つの異なる抗体由来のヒト化結合フラグメントまたは２つの異なる抗体由来の結合フラグメントから得られたペプチド模倣物の非共有結合性の安定複合体を言及し得る。各結合フラグメントは、異なる標的またはエピトープ（例えば、異なるレセプター（例えば、阻害レセプターおよび活性化レセプター））を認識する。二重特異性抗体は、通常、２つの異なる抗原に対する特異的な結合を示す。
「皮膚炎」は、皮膚または真皮における免疫応答の不適切な制御をいい、炎症細胞の浸潤および種々の炎症因子（サイトカインを含む）の放出を導く。皮膚炎としては、乾癬、アトピー性皮膚炎および強皮症などが挙げられる。
活性化または阻害の終点は、以下のようにモニタリングされ得る。例えば、細胞、皮膚組織、ケラチノサイト、生理学的液体、組織、器官および動物被験体またはヒト被験体の活性化、阻害ならびに処置に対する応答は、終点までモニタリングされ得る。終点は、例えば、炎症の兆候、発癌能または細胞の脱顆粒もしくは分泌（例えば、サイトカイン、毒性酸素またはプロテアーゼの放出）の所定量または所定パーセンテージを含み得る。終点は、例えば、イオンの流動または輸送；細胞の移動；細胞の付着；細胞の増殖；転移の可能性；細胞分化；および表現型の変化（例えば、炎症、アポトーシス、形質転換、細胞周期または転移に関する遺伝子の発現における変化）の所定量を含み得る（例えば、Ｋｎｉｇｈｔ（２０００）Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｓｃｉ．３０：１４５〜１５８；ＨｏｏｄおよびＣｈｅｒｅｓｈ（２００２）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ２：９１〜１００；Ｔｉｍｍｅら（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ４：２５１〜２６１；ＲｏｂｂｉｎｓおよびＩｔｚｋｏｗｉｔｚ（２００２）Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．８６：１４６７〜１４９５；ＧｒａｄｙおよびＭａｒｋｏｗｉｔｚ（２００２）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．３：１０１〜１２８；Ｂａｕｅｒら（２００１）Ｇｌｉａ ３６：２３５〜２４３；ＳｔａｎｉｍｉｒｏｖｉｃおよびＳａｔｏｈ（２０００）Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．１０：１１３〜１２６を参照のこと）。
例えば、阻害の程度を試験するために、例えば、所定のタンパク質、遺伝子、細胞または生物を含むサンプルまたはアッセイは、可能性のあるアクチベーターまたはインヒビターにより処理され、インヒビターを含まないコントロールサンプルと比較される。コントロールサンプル（すなわち、アンタゴニストにより処理されない）は、１００％の相対活性値に割り当てられる。コントロールに対する活性値が約９０％以下、代表的には８５％以下、より代表的には８０％以下、最も代表的には７５％以下、一般的には７０％以下、より一般的には６５％以下、最も一般的には６０％以下、代表的には５５％以下、通常では５０％以下、より通常においては４５％以下、最も通常においては４０％以下、好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、なおより好ましくは２５％以下、そして最も好ましくは２５％以下である場合に、阻害が達成される。コントロールに対する活性値が約１１０％、一般的には少なくとも１２０％、より一般的には少なくとも１４０％、より一般的には少なくとも１６０％、しばしば少なくとも１８０％、より頻繁には少なくとも２倍大きい、最も頻繁には少なくとも２．５倍大きい、通常では少なくとも５倍大きい、より通常においては少なくとも１０倍大きい、好ましくは少なくとも２０倍大きい、より好ましくは少なくとも４０倍大きい、そして最も好ましくは４０倍を超えて大きい場合に、活性化が達成される。
「外因性」は、文脈に依存して、生物、細胞またはヒトの身体の外部で生成される物質をいう。「内因性」は、文脈に依存して、生物、細胞またはヒトの身体の内部で生成される物質をいう。
具体的に別を言明しない限り、本明細書で使用される「ＩＬ−１７」は、ＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ｆを意味し得る。
「ＩＬ−１７発現のレベル」は、ユビキチンに対して正規化されるリアルタイムＰＣＲ値を意味する。Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ統計分析を、対数変換されたデータに対して実行する（メジアン法）。代表的に、病変部でない乾癬組織における計算されたＩＬ−１７ｍＲＮＡ発現の平均レベルは、正常な組織よりも２倍〜５０倍高い。好ましくは、このレベルは、５倍〜２０倍高い。
「マーカー」は、細胞、組織、器官、動物またはヒト被験体の表現型に関する。マーカーは、例えば、細胞の精製、定量化、移動、活性化、成熟または発達の間に細胞を検出するために使用され、インビトロ研究およびインビボ研究の両方のために使用され得る。活性化マーカーは、細胞の活性化に関連するマーカーである。
「単機能試薬」は、単一の型の標的に特異的に結合する、例えば、抗体、抗体の結合部位から得られた結合組成物、抗体模倣物、可溶性レセプター、操作、組み換えまたは化学修飾されたそれらの誘導体をいう。例えば、単機能試薬は、ＩＬ−１７リガンドもしくはＩＬ−２３リガンドまたはＩＬ−１７レセプターもしくはＩＬ−２３レセプターに対する、１箇所以上の機能性の結合部位を含み得る。「単機能試薬」はまた、例えば、ＩＬ−１７リガンドもしくはＩＬ−２３リガンドまたはＩＬ−１７レセプターもしくはＩＬ−２３レセプターに対する１箇所以上の機能性の結合部位と、別の型のレセプターに対する１箇所以上の非機能性の結合部位とを含むポリペプチド、抗体または他の試薬もいう。例えば、単機能試薬は、ＩＬ−１７リガンドもしくはＩＬ−２３リガンドまたはＩＬ−１７レセプターもしくはＩＬ−２３レセプターに対する抗体結合部位とＦｃレセプターに特異的に結合しないように操作されたＦｃフラグメントとを含み得る。
「核酸」は、一本鎖形態または二本鎖形態のいずれかでの、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチドおよびそれらのポリマーをいう。用語「核酸」は、遺伝子、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドと交換可能に使用され得る。特定の核酸配列はまた、「対立遺伝子改変体」および「スプライスバリアント」を暗に包含する。
皮膚の「状態」は、障害を包含するが、必ずしも障害とは分類されない皮膚（ｓｋｉｎｃｌｅ）の状態（例えば、美容状態または正常な生理状態）もまた包含する。皮膚の障害は、皮膚の同一の遺伝系統にある細胞（例えば、ケラチノサイトになることが決まっている、皮膚のケラチノサイトの前駆体細胞）の障害を包含する。
「サンプル」は、ヒト、動物由来のサンプル、または研究サンプル（例えば、細胞、組織、器官、液体、気体、エアロゾル、スラリー、コロイドまたは凝固した物質）をいう。「サンプル」は、例えば、ヒトもしくは動物から取り出されること無く、インビボで試験されてもよいし、インビトロで試験されてもよい。サンプルは、例えば、組織学的方法により加工後に試験され得る。「サンプル」はまた、例えば、液体または組織サンプルを含む細胞あるいは液体または組織サンプルから分離された細胞もいう。「サンプル」はまた、ヒトまたは動物から新鮮に取得された細胞、組織、器官または液体、あるいは、加工または保存された細胞、組織、器官または液体も言及し得る。
低分子は、皮膚の生理および障害（例えば、皮膚炎）の処置のために提供される。「低分子」は、１０ｋＤ未満、代表的には２ｋＤ未満、そして好ましくは１ｋＤ未満の分子量を有する分子と定義される。低分子としては、無機分子、有機分子、無機成分を含有する有機分子、放射性原子を含有する分子、合成分子、ペプチド模倣物および抗体模倣物が挙げられるが、これらに限定されない。治療薬として、低分子は、大型の分子よりも、より細胞に浸透性であり、分解に対し非感受性であり、そして免疫応答を引き起こしにくい可能性がある。低分子毒素が記載される（例えば、Ｓｔｅｗａｒｔらに発行された米国特許第６，３２６，４８２号を参照のこと）。
リガンド／レセプター、抗体／抗原または他の結合の対を言及する場合、「特異的に」または「選択的に」結合するとは、タンパク質と他の生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）との異種性の集団中のタンパク質の存在の決定的要因である結合反応を示す。したがって、所定の条件下で、特定のリガンドは、特定のレセプターに結合し、サンプル中に存在する他のタンパク質に有意な量で結合しない。抗体、または意図される方法の抗体の抗原結合部位から得られた結合組成物は、あらゆる他の抗体またはそれら由来の結合組成物との親和性よりも、少なくとも２倍大きい、好ましくは少なくとも１０倍大きい、より好ましくは少なくとも２０倍大きい、そして最も好ましくは少なくとも１００倍大きい親和性もしくは結合定数で、それらの抗原、またはそれらの改変体もしくはムテインに結合する。好ましい実施形態において、抗体は、例えば、スキャッチャード分析により決定される場合、約１０９リットル／ｍｏｌより大きい親和性を有する（Ｍｕｎｓｅｎら（１９８０）Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０〜２３９）。
「処置」は、ヒト被験体、獣医学被験体または研究被験体に適用する場合、治療処置、予防的または防止的手段、研究および診断適用をいう。「処置」は、ヒト被験体、獣医学被験体もしくは研究被験体、または細胞、組織もしくは器官に適用する場合、ヒトもしくは動物被験体または細胞、組織、生理学的区画もしくは生理学的液体へのＩＬ−１７アンタゴニストもしくはＩＬ−２３アンタゴニストの接触を包含する。「細胞、組織、器官または被験体の処置」は、ＩＬ−１７のアンタゴニストまたはＩＬ−２３のアンタゴニストが、それら各々のレセプターまたはこれらのレセプターを発現する細胞に接触していないことを示した状態を包含する。
治療剤の「治療有効量」は、有意義な患者の利益を示す（すなわち、処置されている状態の症状の減少、改善または予防を引き起こす）のに十分な薬学的処方物の各活性成分の量として定義される。薬学的処方物が診断剤を含む場合、「治療有効量」は、診断を容易にするシグナル、画像または他の診断パラメータを生成するのに十分な量として定義される。薬学的処方物の有効量は、因子（例えば、個体の感受性の程度、個体の年齢、性別および体重ならびに個体の特異体質の応答）にしたがって変動する（例えば、米国特許第５，８８８，５３０号を参照のこと）。
（ＩＩ．一般原理）
哺乳動物の皮膚は、真皮（内側）層および上皮（外側）層からなる。表皮は、ほとんど全て、ケラチノサイト（９５％）と他の細胞型（ランゲルハンス細胞およびメラノサイトが挙げられる）とからなる。表皮は、マウスにおいて迅速に成長し、７日間毎に代謝回転している。乾癬において、この代謝回転は、ＩＬ−１７誘導性のケラチノサイトの過剰増殖の結果、３〜５日間に短縮される。
本発明は、正常組織または非乾癬組織と比較される場合、病変部でない乾癬組織が有意に増大されたレベルでＩＬ−１７Ａ ｍＲＮＡを発現するという発見に、部分的に基づく。ヒトの炎症性の皮膚パネルを、リアルタイム定量的ＰＣＲ（ＴａｑＭａｎ）により分析した。皮膚パネルは、正常皮膚組織、病変部でない乾癬皮膚組織および病変性の乾癬皮膚組織、ならびに病変性および非病変性アトピー性皮膚炎の皮膚サンプルを含んだ。非病変性および病変性の乾癬組織を、９〜２０．７５の間のＰＡＳＩ（乾癬面積および重症度の指数）スコアを有する患者サンプルから得た。非病変性および病変性アトピー性皮膚炎の組織を、１．８５〜３５．９５の間のＥＡＳＩ（湿疹面積および重症度の指数）スコアを有する患者サンプルから得た。
ＰＣＲ分析の結果を、ユビキチンに対して正規化し、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ統計分析を、対数変換したデータについて実行した（メジアン法）。表１に記載されるように、正常皮膚組織サンプルは、ＩＬ−１７Ａ ｍＲＮＡ発現の平均値０．４２を有した一方、乾癬の非病変性組織、乾癬の病変組織、非病変性アトピー性皮膚炎の組織および病変性アトピー性皮膚炎の組織は、正常な皮膚と比較された場合、それぞれＩＬ−１７Ａ発現の平均値５．１９（１２．３倍大きい）、２５．７（６１．２倍大きい）、０．７２（１．７倍大きい）および２．１（５倍大きい）を有した（Ｌ＝病変性、ＮＬ＝非病変性、ＡＤ＝アトピー性皮膚炎）。
Figure 2007535930
 ＩＬ−１７Ｆ ｍＲＮＡ発現を、同様に分析した。ＰＣＲ分析の結果を、ユビキチンに対して正規化し、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ統計分析を、対数変換したデータについて実行した（メジアン法）。表２に記載されるように、正常皮膚組織サンプルは、ＩＬ−１７Ｆ ｍＲＮＡ発現の平均値０．９０を有した一方、乾癬の非病変性組織、乾癬の病変性組織、非病変性アトピー性皮膚炎の組織および病変性アトピー性皮膚炎の組織は、正常な皮膚と比較された場合、それぞれＩＬ−１７Ｆ発現の平均値９．３９（１０．４３倍大きい）、５５．８５（６２．０５倍大きい）、１．３９（１．５４倍大きい）および４．１３（４．５９倍大きい）を有した（Ｌ＝病変性、ＮＬ＝非病変性、ＡＤ＝アトピー性皮膚炎）。
Figure 2007535930
 ＩＬ−１７Ａ（活性化されたげっ歯類Ｔ細胞ハイブリドーマから最初に単離された）は、最初ＣＴＬＡ−８と命名された（例えば、Ｒｏｕｖｉｅｒら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：５４４５〜５４５６を参照のこと）。このサイトカインは、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｓａｍｉｒｉのオープンリーディングフレームに対して実質的な相同性（５８％）を有していた。最初の生物学的な特徴づけは、ＩＬ−１７が、上皮細胞、内皮細胞および線維芽細胞からの他の炎症性サイトカインおよびケモカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＧ−ＣＳＦ）の産生を促進し得ることを見出した（例えば、Ｙａｏら（１９９５）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３：８１１〜８２１；Ｋｅｎｎｅｄｙら（１９９６）Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．１６：６１１〜６１７；およびＦｏｓｓｉｅｚら（１９９６）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８３：２５９３〜２６０３を参照のこと）。ＩＬ−１７は、種々の炎症障害および増殖障害（慢性関節リウマチ、気道の炎症、移植拒否反応（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ）、全身性硬化症、乾癬および腫瘍の増殖が挙げられる）に関連している（例えば、ＡｇｇａｒｗａｌおよびＧｕｒｎｅｙ（２００２）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ７１：１〜８を参照のこと）。
ＩＬ−１７Ｆは、ＩＬ−１７Ａに対して高い配列同一性を有する。しかしながら、ＩＬ−１７Ｆ（ＭＬ−１としても公知）の発現のレベルは、ＩＬ−１７Ａのそれと比較すると低く、ＩＬ−１７Ｆについての発現パターンは、ＩＬ−１７Ａのそれとかなり異なる。ＲＴ−ＰＣＲの結果は、ＩＬ−１７Ｆが、活性化されたＣＤ４＋ Ｔ細胞および活性化された単球により発現されることを示す（例えば、Ｓｔａｒｎｅｓら（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：４１３７〜４１４０を参照のこと）。ＩＬ−１７Ｆ発現およびＩＬ−１７Ｆ活性は、新脈管形成ならびに肺上皮細胞に関連している（例えば、Ｓｔａｒｎｅｓら、上記；Ｋａｗａｇｕｃｈｉら（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６７：４４３０〜４４３５；およびＫａｗａｇｕｃｈｉら（２００４）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１４：１２６５〜１２７３を参照のこと）。本発明は、病変性の乾癬および病変部でない乾癬ならびにアトピー性皮膚炎におけるＩＬ−１７Ｆの発現が、同一の組織におけるＩＬ−１７Ａの発現を反映することを明らかにする（例えば、表１および表２を参照のこと）。それゆえ、ＩＬ−１７ファミリーのメンバーのうちの一方または両方の発現レベルを使用することは、これらの２つの炎症性の皮膚障害の突発を予測することにおいて有用な情報を提供するはずである。これらのサイトカインのうちの一方または両方と拮抗することはまた、これらの障害の突発を回避するための予防的な治療を提供するはずである。
ＩＬ−２３は、ＩＬ−１２由来のｐ４０サブユニットと会合する、１つの固有のサブユニットｐ１９（ＩＬ−Ｂ３０、ＩＬ−３０としても公知）からなるヘテロ二量体のサイトカインである（例えば、Ｏｐｐｍａｎｎら（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：７１５〜７２５を参照のこと）。ＩＬ−２３ｐ１９のトランスジェニック性の過剰発現は、全身性の炎症および早死の誘導に十分であることが示されたが、この影響はＩＦＮγ非依存的であるようであった。それゆえ、ＩＬ−２３が、ＩＬ−１２とは無関係かつ実質的に異なる影響を有することを示唆する（例えば、Ｗｉｅｋｏｗｓｋｉら（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６６：７５６３〜７５７０を参照のこと）。最近の研究は、ＩＬ−２３が、ＩＬ−１７の産生を導く、明確なＴ細胞の活性化状態を誘導するように作用し得ることを示した（Ａｇｇａｒｗａｌら（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１９１０〜１９１４を参照のこと）。したがって、ＩＬ−１７および／またはＩＬ−２３と拮抗することは、皮膚炎（特に、乾癬）の予防に有効であるはずである。
（ＩＩＩ．結合組成物）
本発明の方法により提供される結合組成物としては、試薬（例えば、ＩＬ−１７およびＩＬ−２３、可溶性レセプターならびに抗体）およびこれらの試薬をコードする核酸が挙げられる。
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびヒト化抗体が調製され得る（例えば、ＳｈｅｐｅｒｄおよびＤｅａｎ（編）（２０００）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ（編）（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、ｐｐ．１３９〜２４３；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈｅら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇら（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１〜２７３７８；Ｂａｃａら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８〜１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７〜８８３；ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４８７〜４９９；Ｖａｓｑｕｅｚらに発行された米国特許第６，３２９，５１１号を参照のこと）。
ヒト化のための代替方法は、ファージ上に提示されるヒト抗体ライブラリまたはトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリを使用することである（Ｖａｕｇｈａｎら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：３０９〜３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：８３７〜８３９；Ｍｅｎｄｅｚら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６〜１５６；ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＣｈａｍｅｓ（２０００）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ２１：３７１〜３７７；Ｂａｒｂａｓら（２００１）Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｋａｙら（１９９６）Ｐｈａｇｅ Ｄｉｓｐｌａｙ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ；ｄｅ Ｂｒｕｉｎら（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：３９７〜３９９）。
一本鎖抗体およびダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）が記載される（例えば、Ｍａｌｅｃｋｉら（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９：２１３〜２１８；Ｃｏｎｒａｔｈら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：７３４６〜７３５０；Ｄｅｓｍｙｔｅｒら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：２６２８５〜２６２９０；ＨｕｄｓｏｎおよびＫｏｒｔｔ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１：１７７〜１８９；および米国特許第４，９４６，７７８号を参照のこと）。二機能性抗体が提供される（例えば、Ｍａｃｋら（１９９５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２：７０２１〜７０２５；Ｃａｒｔｅｒ（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８：７〜１５；Ｖｏｌｋｅｌら（２００１）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １４：８１５〜８２３；Ｓｅｇａｌら（２００１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８：１〜６；Ｂｒｅｎｎａｎら（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：８１〜８３；Ｒａｓｏら（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２７６２３；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２〜１２０７；Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら（１９９１）ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５〜３６５９；ならびに米国特許第５，９３２，４４８号、同第５，５３２，２１０号および同第６，１２９，９１４号を参照のこと）。
本発明は、ＩＬ−１７とＩＬ−２３との両方、またはそれらのレセプターに特異的に結合し得る二重特異性抗体を提供する（例えば、Ａｚｚｏｎｉら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６１：３４９３；Ｋｉｔａら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：６９０１；Ｍｅｒｃｈａｎｔら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．７４：９１１５；Ｐａｎｄｅｙら（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３８６３３；Ｚｈｅｎｇら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７６：１２９９９；Ｐｒｏｐｓｔら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：２２１４；Ｌｏｎｇ（１９９９）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：８７５を参照のこと）。
抗原の精製は、抗体の生成に必ずしも必要でない。動物は、目的の抗原を保持する細胞により免疫され得る。次に、脾細胞は、免疫された動物から単離され得、そしてこの脾細胞は、骨髄腫細胞株と融合され得、ハイブリドーマを生成し得る（例えば、Ｍｅｙａａｒｄら（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２８３〜２９０；Ｗｒｉｇｈｔら（２０００）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：２３３〜２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎら 上記；Ｋａｉｔｈａｍａｎａら（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７〜５１６４を参照のこと）。
抗体は、通常、少なくとも約１０−３ＭのＫＤ、より通常においては少なくとも約１０−６ＭのＫＤ、代表的に少なくとも約１０−７ＭのＫＤ、より代表的には少なくとも約１０−８ＭのＫＤ、好ましくは少なくとも約１０−９ＭのＫＤ、そしてより好ましくは少なくとも約１０−１０ＭのＫＤ、そして最も好ましくは少なくとも約１０−１１ＭのＫＤで結合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａら（２００１）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８５：３７９〜３８９；Ｙａｎｇら（２００１）Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３８：１７〜２３；Ｃａｒｎａｈａｎら（２００３）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（Ｓｕｐｐｌ．）９：３９８２ｓ〜３９９０ｓを参照のこと）。
ポリペプチド、抗体および核酸は、例えば、小さな薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または融合タンパク質抗体に結合体化され得る。抗体は診断目的またはキットの目的のために有用であり、これらとしては、例えば、色素、ラジオアイソトープ、酵素または金属（例えば、コロイド金）に連結された抗体が挙げられる（例えば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌら（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：１６９〜１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１〜３８９８；ＨｓｉｎｇおよびＢｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８０４〜２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：８８３〜８８９を参照のこと）。
本発明はまた、アンチセンス核酸としての使用または低分子干渉（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）のための結合組成物も提供する（例えば、ＡｒｅｎｚおよびＳｃｈｅｐｅｒｓ（２００３）Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ ９０：３４５〜３５９；ＳａｚａｎｉおよびＫｏｌｅ（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２：４８１〜４８６；Ｐｉｒｏｌｌｏら（２００３）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ９９：５５〜７７；Ｗａｎｇら（２００３）Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌ．１３：１６９〜１８９；Ｃｈｅｎｇら（２００３） Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．８０：１２１〜１２８；ＫｉｔｔｌｅｒおよびＢｕｃｈｈｏｌｚ（２００３）Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．１３：２５９〜２６５を参照のこと）。
（ＩＶ．ポリペプチドおよび核酸の精製および改変）
意図される方法における使用のためのポリペプチド（例えば、抗原、抗体および抗体フラグメント）および核酸は、当該分野において確立された方法により精製され得る。精製は、細胞または組織の均一化、免疫沈降およびクロマトグラフィを含み得る。精製または保存の間の安定性は、例えば、抗プロテアーゼ剤、抗酸化剤、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤ならびに溶媒（例えば、グリセロールまたはジメチルスルホキシド）によって増大され得る。
例えば、ペプチド、ポリペプチドおよび核酸の改変としては、エピトープタグ、蛍光基もしくは放射性基、単糖類もしくは多糖類、硫酸基もしくはリン酸基、Ｃ末端アミド、アセチル化Ｎ基およびエステル化Ｎ基、アシル化（例えば、脂肪酸）、分子内鎖切断されたペプチド結合ならびに脱アミド産物が挙げられる（例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎら（１９８９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：１４２６２〜１４２７１；Ｙｏｕｎｇら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３７１６１〜３７１６５を参照のこと）。グリコシル化は、使用される組換え宿主生物の性質または生理状態に依存する（例えば、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ（２００１）ＢｉｏＰｈａｒｍ １４：１９〜２７；Ｍｉｍｕｒａら（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：４５５３９〜４５５４７；Ａｘｆｏｒｄ（１９９９）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １：２１９〜２２９；Ｍａｌｈｏｔｒａら（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １：２３７〜２４３を参照のこと）。
（Ｖ．治療組成物および治療方法）
薬学的組成物または無菌の組成物（ＩＬ−１７またはＩＬ−２３のアンタゴニストを含む）を調製するために、試薬は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と混合される。治療剤、予防（ｐｒｏｆｉｌａｃｔｉｃ）剤および診断剤の処方物は、例えば、凍結乾燥された粉末、スラリー、水溶液、ローションまたは懸濁物の形態として、生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤または安定化剤と混合することにより調製され得る（例えば、Ｈａｒｄｍａｎら（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ａｖｉｓら（編）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；ＷｅｉｎｅｒおよびＫｏｔｋｏｓｋｉｅ（２０００）Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照のこと）。
予防薬（ｐｒｏｆｉｌａｃｔｉｃ）または治療薬のために投与レジメンを選択することは、いくつかの因子（実体の血清または組織の代謝回転速度、症状のレベル、実体の免疫抗原性および生物学的マトリクス中の標的細胞への接近のし易さが挙げられる）に依存する。好ましくは、投与レジメンは、副作用の受容可能なレベルと両立して、患者に送達される治療薬の量を最大限にする。したがって、送達される生物製剤の量は、特定の実体および処置されている状態の重症度に、部分的に依存する。抗体、サイトカインおよび低分子の適切な用量を選択する手引きが利用可能である（例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ、Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｅｒｔら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１〜６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６〜１９７３；Ｓｌａｍｏｎら（２００１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３〜７９２； Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３〜６１９；Ｇｈｏｓｈら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４〜３２；Ｌｉｐｓｋｙら（２０００）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４〜１６０２を参照のこと）。
抗体、抗体フラグメントおよびサイトカインは、連続注入または、例えば、１日、１週間の間隔での用量もしくは週当たり１〜７回の用量により提供され得る。用量は、静脈内に、皮下に、局所に、経口に、鼻内に、直腸に、筋肉内に、脳室内にか、または吸入によって提供され得る。好ましい用量プロトコールは、顕著かつ望ましくない副作用を回避する最大用量または用量頻度を伴うものである。一週間の総用量は、一般的にはｋｇ体重あたり少なくとも０．０５μｇ、より一般的にはｋｇ体重あたり少なくとも０．２μｇ、最も一般的にはｋｇ体重あたり少なくとも０．５μｇ、代表的にはｋｇ体重あたり少なくとも１μｇ、より代表的にはｋｇ体重あたり少なくとも１０μｇ、最も代表的にはｋｇ体重あたり少なくとも１００μｇ、好ましくはｋｇ体重あたり少なくとも０．２ｍｇ、より好ましくはｋｇ体重あたり少なくとも１．０ｍｇ、最も好ましくはｋｇ体重あたり少なくとも２．０ｍｇ、最適にはｋｇ体重あたり少なくとも１０ｍｇ、より最適にはｋｇ体重あたり少なくとも２５ｍｇ、最も最適にはｋｇ体重あたり少なくとも５０ｍｇである（例えば、Ｙａｎｇら（２００３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７〜４３４；Ｈｅｒｏｌｄら（２００２）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２〜１６９８；Ｌｉｕら（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．６７：４５１〜４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら（２０００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１３３〜１４４を参照のこと）。低分子治療薬（例えば、ペプチド模倣物、天然産物または有機化学薬品）の望ましい用量は、ｋｇ体重あたりのモルに基づいて、抗体またはポリペプチドについてのものとおおよそ同じである。低分子治療薬の望ましい血漿濃度は、ｋｇ体重あたりのモルに基づいて、抗体についてのものとおおよそ同じである。
特定の患者に対する有効量は、因子（例えば、処置されている状態、患者の全般的な健康、投与方法、投与経路および投与用量ならびに副作用の重症度）に依存して変化し得る（例えば、Ｍａｙｎａｒｄら（１９９６）Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ；Ｄｅｎｔ（２００１）Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｕｒｃｈ Ｐｕｂｌ、Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫを参照のこと）。
代表的な獣医学被験体、実験被験体または研究被験体としては、サル、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ウマおよびヒトが挙げられる。
適切な用量の決定は、例えば、処置に影響するか、または処置に影響すると予測されることが当該分野において公知であるか、またはそのように疑われるパラメータまたは因子を使用して、臨床家によりなされる。一般的に、用量は、最適用量から幾分少ない量で開始し、その後、全ての負の副作用と相対的に、望ましい効果または最適な効果が達成されるまで、少しずつの増分で増加される。重要な診断尺度としては、例えば、炎症の症状の尺度または産生された炎症性サイトカインのレベルが挙げられる。好ましくは、使用される生物製剤は、処置のために標的化される動物と同じ種に由来し、それにより試薬に対する体液性応答を最小限にする。
第二の治療剤（例えば、サイトカイン、ステロイド、化学治療剤、抗生物質または照射）との同時投与または第二の治療剤（例えば、サイトカイン、ステロイド、化学治療剤、抗生物質または照射）による処置のための方法は、当該分野において周知である（例えば、Ｈａｒｄｍａｎら（編）（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；ＰｏｏｌｅおよびＰｅｔｅｒｓｏｎ（編）（２００１）Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａ．、ＰＡ；ＣｈａｂｎｅｒおよびＬｏｎｇｏ（編）（２００１）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａ．、ＰＡを参照のこと）。治療薬の有効量は、代表的には少なくとも１０％、通常少なくとも２０％、好ましくは少なくとも約３０％、より好ましくは少なくとも４０％、最も好ましくは少なくとも５０％、症状を減少させる。
投与の経路は、例えば、局所塗布もしくは皮膚への塗布、静脈内経路、腹腔内経路、大脳内経路、筋肉内経路、眼内経路、動脈内経路、脳脊髄内経路、病変内経路もしくは肺経路による注射もしくは注入、または徐放性システムもしくは移植物による（例えば、Ｓｉｄｍａｎら（１９８３）Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７〜５５６；Ｌａｎｇｅｒら（１９８１）Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７〜２７７；Ｌａｎｇｅｒ（１９８２）Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８〜１０５；Ｅｐｓｔｅｉｎら（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８〜３６９２；Ｈｗａｎｇら（１９８０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０〜４０３４；米国特許第６，３５０，４６６号および同第６，３１６，０２４号を参照のこと）。
（ＶＩ．キット）
提供される本発明の診断キットは、ＩＬ−１７またはＩＬ−２３ならびにそれらの代謝産物および分解産物（脱アミド、限定的なタンパク分解性の切断もしくは加水分解性の切断、またはジスルフィド結合の酸化もしくは形成に起因する産物が挙げられる）の検出のための結合組成物（抗体または抗体フラグメントが挙げられる）である。代表的に、キットは、ＩＬ−１７ポリペプチドもしくはＩＬ−２３ポリペプチドまたはそれらの抗原性フラグメント、それらに対する結合組成物、あるいは核酸（例えば、ストリンジェントな条件下でＩＬ−１７またはＩＬ−２３をコードする核酸にハイブリダイズし得る核酸プローブまたは核酸プライマー）のいずれかを含む区画を有する。
キットは、例えば、試薬および区画、試薬および使用のための説明書、または区画を伴う試薬および使用のための説明書を含み得る。試薬は、全長のＩＬ−１７ポリペプチドもしくはＩＬ−２３ポリペプチドまたはそれらの抗原性フラグメント、結合組成物あるいは核酸を含み得る。試験化合物（例えば、生物学的サンプルまたは化学ライブラリから取得される）の結合を決定するためのキットは、コントロール化合物、標識化合物および結合した標識化合物から遊離の標識化合物を分離するための方法を含み得る。
核酸プローブまたは核酸プライマーのストリンジェントなハイブリダイゼーションを可能にする条件が利用可能である（例えば、Ｆｒｅｅｍａｎら（２０００）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２９：１０４２〜１０５５；ｄｅ ＳｉｌｖａおよびＷｉｔｔｗｅｒ（２０００）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ａｐｐｌ．７４１：３〜１３；Ｌｏｎｇ（１９９８）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．４２：１０１〜１０９；Ｍｕｓｉａｎｉら（１９９８）Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．１３：２４３〜２４８；Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ（１９９０）Ｖｅｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２４：２１７〜２３３；Ｇｉｕｌｉｅｔｔｉら（２００１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ２５：３８６〜４０１；ＳｃｈｗｅｉｔｚｅｒおよびＫｉｎｇｓｍｏｒｅ（２００１）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１２：２１〜２７；Ｓｐｅｅｌら（１９９９）Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．４７：２８１〜２８８；ＴｓｕｒｕｏｋａおよびＫａｒｕｂｅ（２００３）Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎ．６：２２５〜２３４；Ｒｏｓｅら（２００２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ３３：５４〜５６を参照のこと）。
診断アッセイは、生物学的マトリクス（例えば、生細胞、細胞抽出物、細胞溶解物、固定された細胞、細胞培養物、体液または法医学的サンプル）とともに使用され得る。診断目的またはキットの目的のために有用な結合体化抗体としては、色素、同位体、酵素および金属に連結された抗体が挙げられる（例えば、Ｌｅ Ｄｏｕｓｓａｌら（１９９１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１４６：１６９〜１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３８９１〜３８９８；ＨｓｉｎｇおよびＢｉｓｈｏｐ（１９９９）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１６２：２８０４〜２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら（２００２）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１６８：８８３〜８８９を参照のこと）。種々のアッセイ様式（例えば、リアルタイムＰＣＲ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ＥＬＩＳＡおよびラボオンチップ（ｌａｂ ｏｎ ａ ｃｈｉｐ）（米国特許第６，１７６，９６２号および同第６，５１７，２３４号））が存在する。
診断方法は、試験被験体由来のサンプルと、ＩＬ−１７またはＩＬ−２３のポリペプチドまたは核酸に特異的に結合する結合組成物とを接触させる工程を包含し得る。加えて、診断方法は、結合組成物をコントロール被験体またはコントロールサンプルから得られたサンプルに接触させる工程、および試験被験体で見出される結合とコントロール被験体またはコントロールサンプルで見出される結合とを比較する工程をさらに包含し得る。「試験サンプル」は、乾癬を経験する被験体由来の皮膚サンプル（病変性および病変部でない両方）から取得され得、一方、「コントロールサンプル」は、正常な被験体由来の皮膚サンプル、または皮膚炎を経験する被験体由来の罹患していない皮膚サンプルから取得され得る。被験体は、例えば、ヒト被験体、獣医学被験体、実験被験体または農業被験体であり得る。取得されるとは、生検材料、サンプル、抽出物、または加工、精製もしくは半精製されたサンプルもしくは抽出物を包含する。
あるいは、先に定義されるように、試験皮膚サンプルおよび正常な皮膚サンプルの両方は、取得され得、標準的なｍＲＮＡ抽出プロトコールに供され得る。続いてｍＲＮＡは、ｓｓＤＮＡに逆転写され、それから、このｓｓＤＮＡは、第二のＤＮＡ鎖の合成のために使用される。次に、この二本鎖ＤＮＡは、リアルタイムＰＣＲ（例えば、ＴａｑＭａｎ）反応において使用される。データは、下記のように分析される。
（ＶＩＩ．使用）
本発明は、皮膚炎（瘢痕性類天疱瘡、強皮症、汗腺膿瘍、中毒性表皮壊死症、ざ瘡、骨炎、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、壊疽性膿皮症およびベーチェット症候群が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、ＷｉｌｌａｍｓおよびＧｒｉｆｆｉｔｈｓ（２００２）上記を参照のこと）の診断または予防のための方法を提供する。皮膚炎の最も一般的な形態は、乾癬である。
本発明の広範な範囲は、以下の実施例を参照して最も良く理解される。これらの実施例は、本発明を特定の実施形態に限定するとは意図されない。
（Ｉ．一般的な方法）
動物およびヒトにおける、皮膚の炎症状態の診断、予防および処置のための方法が記載される（例えば、Ａｃｋｅｒｍａｎ（１９９７）Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｓｋｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅ、第２版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｇａｌｌｉｎら（１９９９）Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｂａｓｉｃ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ、第３版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｐａｒｎｈａｍら（１９９１）Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ（Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ Ｓｕｐｐｌ．、Ｖｏｌ．３２）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｃｈａｎ（編）（２００３）Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｓｋｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ；ＫｏｗｎａｔｚｋｉおよびＮｏｒｇａｕｅｒ（編）（１９９８）Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ｓｋｉｎ、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｋａｎｉｔａｋｉｓら（編）（１９９９）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照のこと）。
皮膚炎の動物モデルおよび関連する方法が利用可能である。これらの方法は、皮膚移植片の使用、免疫細胞を注射された皮膚移植片、免疫細胞の皮下注射、および動物（例えば、種々の乾癬のマウスモデル（特に、異種移植（ｘｅｎｏｔｒａｎｓｐｌａｔａｔｉｏｎ）モデル））の使用を含む（例えば、Ｋｒｕｇｅｒら（１９８１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．６８：１５４８〜１５７７；Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆら（１９９５）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４６：５８０〜５８８；およびＳｃｈｏｅｎ（１９９９）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１２：４０５〜４１０を参照のこと）。
分子生物学における標準的な方法が記載される（Ｍａｎｉａｔｉｓら（１９８２）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、第３版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ、Ｖｏｌ．２１７、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。標準的な方法はまた、Ａｕｓｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｓ．１〜４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ（この文献は、細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳動物細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複合糖質およびタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）ならびにバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ．４）を記載する）にもある。
タンパク質精製のための方法（免疫沈降、クロマトグラフィ、電気泳動、遠心分離および結晶化が挙げられる）が記載される（Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生成、タンパク質のグリコシル化が記載される（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ、ｐｐ．１６．０．５〜１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｆｏｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；ｐｐ．４５〜８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．、ｐｐ．３８４〜３９１を参照のこと）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の生成、精製およびフラグメント化が記載される（Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９９９）Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、上記）。リガンド／レセプター相互作用を特徴付けるための標準的な技術が利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと）。
細胞培養および組織培養における標準的な技術が記載される（例えば、Ｆｒｅｓｈｎｅｙ（２０００）Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｍａｓｔｅｒｓ（編）（２０００）Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、第３版、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ；Ｄｏｙｌｅら（編）（１９９４）Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ＮＹ；Ｍｅｌａｍｅｄら（１９９０）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ｓｏｒｔｉｎｇ Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｓｈａｐｉｒｏ（１９８８）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（１９９３）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照のこと）。
例えば、抗原性フラグメント、シグナル配列およびリーダー配列、タンパク質の折りたたみ、ならびに機能性ドメインを決定するためのソフトウェアパッケージが利用可能である。例えば、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ．、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）；ＧＣＧ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、およびＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ Ｃｏｒｐ．、Ｃｒｙｓｔａｌ Ｂａｙ、Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら（２０００）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １６：７４１〜７４２を参照のこと。公開配列データベースもまた、例えば、ＧｅｎＢａｎｋおよび他から使用した。
（ＩＩ．リアルタイムＰＣＲ）
ホモジェナイズした組織サンプル（以下参照のこと）由来の全ＲＮＡを抽出し、先に記載されるように、逆転写した（例えば、Ｈｏｍｅｙら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：３４６５〜３４７０を参照のこと）。相補的なＤＮＡを、ＩＬ−１７の発現について蛍光性（ｆｌｕｏｒｇｅｎｉｃ）５’−ヌクレアーゼＰＣＲアッセイ（例えば、Ｈｏｌｌａｎｄら（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８８：７２７６〜７２８０を参照のこと）によって定量的に分析した。使用した特異的なプライマーは以下のものであった。
Figure 2007535930
 ＩＬ−１７特異的ＰＣＲ産物を、４０サイクルの間、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００配列検出システム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）によって連続的に測定した。値をユビキチンに対して正規化した。対数変換したデータを、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ統計分析（メジアン法）に供した。発現レベル（対数変換された）が高ければ高いほど、組織サンプル内で発現されるＩＬ−１７の量が大きくなるように、 発現レベル（対数変換された）は、組織サンプル内で発現されるＩＬ−１７の量と一致する。
（ＩＩＩ．ヒト炎症性皮膚疾患パネル）
ヒト炎症性皮膚疾患パネルは、正常な皮膚、乾癬患者およびアトピー性皮膚炎患者由来の病変部でない皮膚および病変性の皮膚を含んだ。パネルは、３５個の正常な皮膚サンプル（検死ドナーから１５個、そして臨床試験設定における正常ドナーから２０個、以下参照のこと）、２４個の病変部でない乾癬皮膚サンプル、２５個の病変性の乾癬皮膚サンプル、３０個の非病変性アトピー性皮膚炎の皮膚サンプル、および３０個の病変性アトピー性皮膚炎の皮膚サンプルを含んだ。各患者から、４ｍｍのパンチ生検を２つずつ取得した。病変部でない乾癬皮膚サンプルおよび非病変性アトピー性皮膚炎の皮膚サンプルを、乾癬の病変またはアトピー性皮膚炎の病変から遠位の部位から取得した。Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔでの臨床試験設定において、サンプルを取得した。Ｚｏｉｏｎから、検死ドナーの材料を取得した。この研究は、各施設の現地の倫理委員会によって認可された。
全ての病変部でない患者サンプルおよび病変性の患者サンプルを、ＰＡＳＩ（乾癬面積および重症度の指数）スコアまたはＥＡＳＩ（湿疹面積および重症度の指数）スコアのいずれかによって等級付けた。乾癬患者については、ＰＡＳＩスコアは、９〜２０．７５の範囲内であった。アトピー性皮膚炎患者については、ＥＡＳＩスコアは、１．８５〜３５．９５の範囲内であった。これらのスコアは、患者の身体を覆う疾患の程度および重症度を反映した。
（ＩＶ．細胞培養、組織学および皮膚移植のための方法）
代替的に、細胞株が使用され得る。細胞株は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）中で培養される。ヒトケラチノサイトは、新生児のヒト包皮から取得され得、ケラチノサイトＳＦＭ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ；ＲｈｅｉｎｗａｌｄおよびＧｒｅｅｎ Ｃｅｌｌ ６：３１７〜３３０）中で培養される。皮膚を、軟骨板にそって穏やかに引き剥がすことにより分離し、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中の０．５％トリプシン（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ）上に３７℃で４５分間、浮かべる。表皮シートは、真皮から剥がされ、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＰＢＳ中の０．０５％ＤＮＡａｓｅ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）に再懸濁する。単一の細胞懸濁物は、シリンジを勢いよく通過させることにより取得される。逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）分析のために、細胞はケラチノサイトＳＦＭ中で培養され、ＲＮＡは標準的な方法論により単離される。
フローサイトメトリのために、新鮮に単離された表皮細胞は、冷リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）により一回洗浄され、４×１０５個の細胞が、４℃で３０分間、任意の適切に標識された抗体試薬により染色される。細胞は、冷ＰＢＳによって２回洗浄され、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ ＦＡＣＳｃａｎ（登録商標）フローサイトメーター（ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）によるフローサイトメトリによって分析される。
当業者にとって明らかなように、本発明の多くの改変およびバリエーションが、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスの工程または工程に適合させるためになされ得、本発明の目的、意図および範囲を保護し得る。全てのこのような改変は、本発明の意図および範囲から逸脱することなしに、本明細書に添付の特許請求の範囲内であることが意図される。本明細書に記載された特定の実施形態は、例示のみのために提供され、本発明は、添付の特許請求の文言、加えて、このような特許請求が権利を与えられる等価物の完全な範囲によって限定されるべきである。そして本発明は、例示のために本明細書に提示された特定の実施形態により限定されるべきではない。

Claims (15)

  1. 被験体が炎症性の皮膚障害を発症する傾向を評価する方法であって、該方法は、
    ａ）該被験体から皮膚のサンプルを得る工程；および
    ｂ）該サンプルのＩＬ−１７発現のレベルを定量化する工程
    を包含する方法。
  2. 前記ＩＬ−１７発現がｍＲＮＡ発現である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＩＬ−１７発現のレベルが、リアルタイムＰＣＲにより定量化される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ＩＬ−１７発現のレベルが、正常な皮膚よりも５倍〜２０倍高い平均値である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記炎症性の皮膚障害が、皮膚炎である、請求項１に記載の方法。
  6. 前記皮膚炎が、乾癬である、請求項４に記載の方法。
  7. 前記皮膚のサンプルが、病変部でない乾癬の皮膚由来である、請求項１に記載の方法。
  8. 前記被験体が、
    ａ）乾癬の家族歴を有するか；または
    ｂ）以前に乾癬の症状を呈したことがある、
    、請求項１に記載の方法。
  9. 前記被験体が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
  10. 皮膚の炎症を予防する方法であって、該方法は、皮膚の炎症を発症する傾向を示す被験体に、
    ａ）ＩＬ−１７のアンタゴニスト；
    ｂ）ＩＬ−２３のアンタゴニスト；または
    ｃ）ＩＬ−１７のアンタゴニストおよびＩＬ−２３のアンタゴニスト、
    を投与する工程を包含する、方法。
  11. 前記皮膚の炎症が、皮膚炎である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記皮膚炎が、乾癬である、請求項１１に記載の方法。
  13. リアルタイムＰＣＲにより定量化される場合、前記被験体が、正常な皮膚サンプルと比較して、病変部でない乾癬の皮膚サンプルにおいて、少なくとも５倍高いＩＬ−１７発現の平均値を発現する、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記ＩＬ−１７のアンタゴニストおよび／または前記ＩＬ−２３のアンタゴニストが、
    ａ）抗体またはその結合フラグメント；
    ｂ）ｓｉＲＮＡ；または
    ｃ）低分子インヒビター、
    である、請求項１０に記載の方法。
  15. 前記抗体が、
    ａ）ポリクローナル抗体；
    ｂ）モノクローナル抗体；
    ｃ）ヒト化抗体；
    ｄ）二重特異性抗体、
    である、請求項１４に記載の方法。
JP2007511437A 2004-05-03 2005-05-02 皮膚の炎症を予測するためのｉｌ−１７発現の使用；処置方法 Pending JP2007535930A (ja)

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