JP2024506831A - サイトカイン放出症候群を治療するための組成物及び方法 - Google Patents

サイトカイン放出症候群を治療するための組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、がんを治療し、且つサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を抑制するための組成物及び方法を提供する。本発明の方法は、それを必要とする対象に、治療有効量のＣＤ４０アンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を、治療有効量のＣＤ３多重特異性抗原結合分子と併用して投与することを含む。

Description

関連出願
本出願は、２０２１年１月２８日に出願された米国仮特許出願番号６３／１４２，６４３に対する優先権の利益を主張するものであり、その出願は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は、特定の薬物を含む種々の因子によって引き起こされ得る全身性の炎症反応である。ＣＲＳに関連する症状が治療用注入の開始後６時間以内に発生する場合、それらは注入に伴う反応（ＩＲＲ）と呼ばれ得る。
二重特異性抗体療法を含むＴ細胞活性化がん免疫療法はＣＲＳ（ＩＲＲを含む）のリスクが特に高くなる。そのような治療法では、活性化されたＴ細胞または腫瘍細胞自体によるＩＦＮ－γの大量放出によってＣＲＳが引き起こされ得る。分泌されたＩＦＮ－γは、マクロファージを含む他の免疫細胞の活性化を誘導し、その結果、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α、及びＩＬ－１０のような他のサイトカインが過剰量に産生される。特に、ＩＬ－６は、血管漏出、及び播種性血管内凝固を誘発する補体及び凝固のカスケードの活性化を含む、ＣＲＳの主要な症状の多くに寄与している。ＩＬ－６は心筋機能不全を促進することによって心筋症にも寄与している可能性がある（非特許文献１）。
ＣＲＳを含むがん免疫療法の重大な害の対応は臨床上の難題である。ＣＲＳ及び／またはＩＲＲを軽減することは、Ｔ細胞を標的とする二重特異性抗体の治療上の使用を含む、特定の免疫療法アプローチの安全性を確保するために重要である。悪性度の低いＣＲＳは一般に、抗ヒスタミン薬、解熱剤、輸液で対症性に治療できる一方で、重篤なＣＲＳは迅速かつ積極的な治療を必要とする生命を脅かす有害事象に相当し得る。現在、特定の抗サイトカイン治療、投与される治療薬の用量の減量、及びステロイドの前投薬を使用して重篤なＣＲＳの発生率を減らしている。例えば、抗ＩＬ－６抗体であるトシリズマブは、状況によっては重篤なＣＲＳの初期治療法として使用される。しかしながら、現在利用可能なこれらの治療法はいずれも、がんの治療における免疫療法の治療効果も低下させ得る。したがって、同時にがん免疫療法の治療効果に悪影響を与えることなく、ＣＲＳの潜在的に生命を脅かす影響を軽減するための代替戦略が依然として必要とされている。
Ｓｈｉｍａｂｕｋａｒｏ－Ｖｏｒｎｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８），Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，６：１－１４
本明細書で提供されているのは、注入に伴う反応（ＩＲＲ）の治療及び／または予防を含む、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の治療及び／または予防のための方法及び組成物である。本明細書に開示されているように、ＣＤ４０アンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０遮断抗体）の投与は、特定のがん免疫療法（例えば、ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＡＲ Ｔ細胞）の投与によって誘導されるＴ細胞の活性化及び細胞傷害性に影響を与えることなく、ＣＲＳに関連するサイトカインの放出を減少させることができる。したがって、特定の態様では、本明細書の方法及び組成物は、二重特異性抗体を含むＴ細胞活性化がん免疫療法の治療効果に悪影響を与えることなく、ＣＲＳの潜在的に生命を脅かす影響を軽減することができる。
いくつかの態様では、本明細書で提供されているのは対象にてがんを治療し、且つＣＲＳ（ＩＲＲを含む）を抑制する方法であって、それは（ａ）ＣＤ３に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと腫瘍抗原に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む多重特異性抗原結合分子と；（ｂ）ＣＤ４０アンタゴニストとを対象に併用投与することを含む。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子及びＣＤ４０アンタゴニストは同時にまたは順次投与される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは多重特異性抗原結合分子の前に投与される。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは抗体またはその抗原結合断片である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片はキメラ抗体、ヒト化抗体、複合抗体、マウス抗体、またはヒト抗体である。いくつか実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片はＦｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片から選択される。
いくつかの態様では、本明細書で提供されているのは、対象にてがんを治療し、且つＣＲＳ（ＩＲＲを含む）を抑制する方法であって、それは（ａ）ＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと腫瘍抗原を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む多重特異性抗原結合分子と；（ｂ）ＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞とを対象に併用投与することを含む。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子及びＣＡＲ－Ｔ細胞は同時にまたは順次投与される。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞は多重特異性抗原結合分子の前に投与される。
いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞はＣＤ４０アンタゴニストを分泌する。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストはｓｃＦｖまたはＦａｂである。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞は活性化されるとＣＤ４０アンタゴニストを発現する。
多重特異性抗原結合分子は二重特異性抗原結合分子または三重特異性抗原結合分子であってもよい。いくつかの実施形態では、三重特異性抗原結合分子はさらに、追加のＴ細胞抗原または追加の腫瘍抗原を特異的に結合する第３の抗原結合ドメインを含む。いくつかの実施形態では、第３の抗原結合ドメインはＣＤ２８を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＳＴＥＡＰ２、ＣＤ２０、ＳＳＴＲ２、ＣＤ３８、ＳＴＥＡＰ１、５Ｔ４、ＥＮＰＰ３、ＰＳＭＡ、ＭＵＣ１６、ＧＰＲＣ５Ｄ、及びＢＣＭＡから選択される。
いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は多重特異性抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、多重特異性抗体、またはその抗原結合断片はキメラ抗体、ヒト化抗体、複合抗体、マウス抗体、またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子は、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１９抗体、二重特異性ＣＤ３×ＧＰＲＣ５Ｄ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１２３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ２０抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＳＴＲ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ３８抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ１抗体、二重特異性ＣＤ３×５Ｔ４抗体、二重特異性ＣＤ３×ＥＮＰＰ３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＭＵＣ１６抗体、二重特異性ＣＤ３×ＢＣＭＡ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＰＳＭＡ抗体及び三重特異性ＣＤ３×ＣＤ２８×ＣＤ３８抗体から選択される。
いくつかの実施形態では、該方法は、対象にてＴ細胞を活性化する、及び／またはＴ細胞の細胞傷害性を高める。いくつかの実施形態では、該方法は対象にてがん細胞死を誘導する。いくつかの実施形態では、該方法はサイトカイン放出症候群を抑制する。いくつかの実施形態では、サイトカイン放出症候群は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを７ｍｇ／ｄＬ未満、ＩＦＮ－γを７５ｐｇ／ｍｌ未満、及び／またはＩＬ－１０を６０ｐｇ／ｍｌ未満に維持することによって、測定されるように抑制される。
いくつかの態様では、本明細書で提供されているのは、ＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を対象に投与することを含む、対象にてＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと腫瘍抗原を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む多重特異性抗原結合分子によって引き起こされるＣＲＳ（ＩＲＲを含む）を抑制する方法である。
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象はがん患者である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている方法はさらに、対象にＣＤ４０アンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を投与するのに先立って、サイトカイン放出症候群に罹患しやすい対象、またはサイトカイン放出の減少を必要とする対象を特定することを含む。
いくつかの態様では、本明細書で提供されているのは、ＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン及び腫瘍抗原を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む多重特異性抗原結合分子と、ＣＤ４０アンタゴニストとを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物はさらに、薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの態様では、本明細書で提供されているのは、本明細書に記載されている医薬組成物を対象に投与することを含む、対象にてがんを治療する及び／またはＣＲＳ（ＩＲＲを含む）を抑制する方法である。いくつかの態様では、本明細書で提供されているのは、サイトカイン放出症候群に罹患しやすい、またはサイトカイン放出の減少を必要とする対象を特定することと；本明細書に記載されている医薬組成物を対象に投与することとを含む、対象にてがんを治療する、及び／またはＣＲＳ（ＩＲＲを含む）を抑制する方法である。
いくつかの態様では、本明細書で提供されているのは、対象にてがんを治療し、及び／またはＣＲＳ（ＩＲＲを含む）を抑制する方法であって、それは（ａ）サイトカイン放出症候群に罹患しやすい、またはサイトカイン放出の減少を必要とする対象を特定することと；（ｂ）（１）ＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと腫瘍抗原を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む多重特異性抗原結合分子と；（２）ＣＤ４０アンタゴニストとを対象に併用投与することとを含む。
いくつかの態様では、本明細書で提供されているのは、対象にてがんを治療し、及び／またはＣＲＳ（ＩＲＲを含む）を抑制する方法であって、それは（ａ）サイトカイン放出症候群に罹患しやすい、またはサイトカイン放出の低下を必要とする対象を特定することと、（ｂ）（１）ＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと腫瘍抗原を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む多重特異性抗原結合分子と；（２）ＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞とを対象に併用投与することとを含む。
いくつかの実施形態では、ＣＲＳに罹患しやすい対象及び／またはサイトカイン放出の低下を必要とする対象は、発熱、発疹、呼吸器症状、低酸素症、低血圧症、心血管機能不全、神経毒性、肝機能障害、腎機能障害、凝固、臓器毒性、腫瘍負荷、サイトカイン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、クレアチニン（Ｃｒ）、フィブリノーゲン、プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）、エオタキシン、及び内皮細胞活性化から成る群から選択される１以上のバイオマーカーを検出することによって特定される。
いくつかの実施形態では、サイトカインは、ｓＴＮＦＲ２、ＩＰ１０、ｓＩＬ１Ｒ２、ｓＴＮＦＲ１、ＭＩＧ、ＶＥＧＦ、ｓＩＬ１Ｒ１、ＴＮＦα、ＩＦＮα、ＧＣＳＦ、ｓＲＡＧＥ、ＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ１０、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１８、ＩＬ１Ｒ１、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＩＬ８、ｓＩＬ２Ｒα、ｓｇｐ１３０、ｓＩＬ６Ｒ、ＭＣＰ１、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、ＦＬＴ－３Ｌ、フラクタルカイン、及びＧＭ－ＣＳＦから成る群から選択される１以上のサイトカインである。いくつかの実施形態では、内皮細胞の活性化は、Ａｎｇ－２及び／またはフォンヴィレブランド因子の血清レベルを測定することによって検出される。
自己Ｂ細胞が豊富なＰＢＭＣによる４日間のアッセイにてＣＤ４０の遮断がＴ細胞活性化に影響を与えることなく、ＣＤ１２３×ＣＤ３が介在するサイトカイン放出を阻害したことを示す。 自己Ｂ細胞が豊富なＰＢＭＣによる４日間のアッセイにてＣＤ４０の遮断がＴ細胞活性化に影響を与えることなく、ＣＤ１２３×ＣＤ３が介在するサイトカイン放出を阻害したことを示す。 自己Ｂ細胞が豊富なＰＢＭＣによる４日間のアッセイにてＣＤ４０の遮断がＴ細胞活性化に影響を与えることなく、ＣＤ１２３×ＣＤ３が介在するサイトカイン放出を阻害したことを示す。 自己Ｂ細胞が豊富なＰＢＭＣによる４日間のアッセイにてＣＤ４０の遮断がＴ細胞活性化に影響を与えることなく、ＣＤ１２３×ＣＤ３が介在するサイトカイン放出を阻害したことを示す。 自己Ｂ細胞が豊富なＰＢＭＣによる４日間のアッセイにてＣＤ４０の遮断がＴ細胞活性化に影響を与えることなく、ＣＤ１２３×ＣＤ３が介在するサイトカイン放出を阻害したことを示す。 自己Ｂ細胞が豊富なＰＢＭＣによる４日間のアッセイにてＣＤ４０の遮断がＴ細胞活性化に影響を与えることなく、ＣＤ１２３×ＣＤ３が介在するサイトカイン放出を阻害したことを示す。 自己Ｂ細胞が豊富なＰＢＭＣによる４日間のアッセイにてＣＤ４０の遮断がＴ細胞活性化に影響を与えることなく、ＣＤ１２３×ＣＤ３が介在するサイトカイン放出を阻害したことを示す。 自己Ｂ細胞が豊富なＰＢＭＣによる４日間のアッセイにてＣＤ４０の遮断がＴ細胞活性化に影響を与えることなく、ＣＤ１２３×ＣＤ３が介在するサイトカイン放出を阻害したことを示す。 自己Ｂ細胞が豊富なＰＢＭＣによる４日間のアッセイにてＣＤ４０の遮断がＴ細胞活性化に影響を与えることなく、ＣＤ１２３×ＣＤ３が介在するサイトカイン放出を阻害したことを示す。 ＡＭＬ細胞株及び追加の自己Ｂ細胞を含まないＰＢＭＣによる４日間のアッセイにて、ＣＤ４０の遮断はＣＤ３二重特異性が介在するサイトカイン放出を阻害したことを示す。 ＡＭＬ細胞株及び追加の自己Ｂ細胞を含まないＰＢＭＣによる４日間のアッセイにて、ＣＤ４０の遮断はＣＤ３二重特異性が介在するサイトカイン放出を阻害したことを示す。 ＡＭＬ細胞株及び追加の自己Ｂ細胞を含まないＰＢＭＣによる４日間のアッセイにて、ＣＤ４０の遮断はＣＤ３二重特異性が介在するサイトカイン放出を阻害したことを示す。 ＡＭＬ細胞株及び追加の自己Ｂ細胞を含まないＰＢＭＣによる４日間のアッセイにて、ＣＤ４０の遮断はＣＤ３二重特異性が介在するサイトカイン放出を阻害したことを示す。 ＡＭＬ細胞株及び追加の自己Ｂ細胞を含まないＰＢＭＣによる４日間のアッセイにて、ＣＤ４０の遮断はＣＤ３二重特異性が介在するサイトカイン放出を阻害したことを示す。 前立腺細胞株及びＰＢＭＣによる４日間の殺傷アッセイにて、ＣＤ４０の遮断はＴ細胞活性化及び標的殺傷に有意な影響を与えることなく、ＣＤ３二重特異性が介在する選択されたサイトカイン放出を阻害したことを示す。 前立腺細胞株及びＰＢＭＣによる４日間の殺傷アッセイにて、ＣＤ４０の遮断はＴ細胞活性化及び標的殺傷に有意な影響を与えることなく、ＣＤ３二重特異性が介在する選択されたサイトカイン放出を阻害したことを示す。 前立腺細胞株及びＰＢＭＣによる４日間の殺傷アッセイにて、ＣＤ４０の遮断はＴ細胞活性化及び標的殺傷に有意な影響を与えることなく、ＣＤ３二重特異性が介在する選択されたサイトカイン放出を阻害したことを示す。 前立腺細胞株及びＰＢＭＣによる４日間の殺傷アッセイにて、ＣＤ４０の遮断はＴ細胞活性化及び標的殺傷に有意な影響を与えることなく、ＣＤ３二重特異性が介在する選択されたサイトカイン放出を阻害したことを示す。 前立腺細胞株及びＰＢＭＣによる４日間の殺傷アッセイにて、ＣＤ４０の遮断はＴ細胞活性化及び標的殺傷に有意な影響を与えることなく、ＣＤ３二重特異性が介在する選択されたサイトカイン放出を阻害したことを示す。 前立腺細胞株及びＰＢＭＣによる４日間の殺傷アッセイにて、ＣＤ４０の遮断はＴ細胞活性化及び標的殺傷に有意な影響を与えることなく、ＣＤ３二重特異性が介在する選択されたサイトカイン放出を阻害したことを示す。 前立腺細胞株及びＰＢＭＣによる４日間の殺傷アッセイにて、ＣＤ４０の遮断はＴ細胞活性化及び標的殺傷に有意な影響を与えることなく、ＣＤ３二重特異性が介在する選択されたサイトカイン放出を阻害したことを示す。 ＣＤ２０×ＣＤ３二重特異性（ＲＥＧＮ１９７９）で処理したＰＢＭＣにてＣＤ４０の遮断がサイトカインを低下させたことを示す。 同上。 ＣＤ２０×ＣＤ３二重特異性（ＲＥＧＮ１９７９）で処理したＰＢＭＣにてＣＤ４０の遮断がサイトカインを低下させたことを示す。 同上。 同上。
概要
本明細書で提供されているのは、注入に伴う反応（ＩＲＲ）の治療及び／または予防を含む、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の治療及び／または予防のための方法及び組成物である。本明細書で開示されているように、ＣＤ４０アンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０遮断抗体）の投与は、特定のがん免疫療法（例えば、ＣＤ３二重特異性抗体、ＣＡＲ Ｔ細胞）の投与によって誘導されるＴ細胞活性化及び細胞傷害性に影響を与えることなく、ＣＲＳに関連するサイトカインの放出を減らすことができる。したがって、特定の態様では、本明細書の方法及び組成物は、二重特異性抗体を含むＴ細胞活性化がん免疫療法の治療効果に悪影響を与えることなく、ＣＲＳの潜在的に生命を脅かす影響を軽減することができる。
したがって、特定の態様では、本明細書で提供されているのは、ＣＤ４０アンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０に結合するアンタゴニスト抗体）及び／またはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を対象に投与することによって、がん免疫療法（例えば、ＣＤ３に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと腫瘍抗原に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む多重特異性抗原結合分子による）を受けている対象にてＣＲＳを治療及び／または予防する、及び／またはＣＲＳ関連症状を軽減する方法である。
いくつかの態様では、本明細書で提供されているのは、ＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと腫瘍抗原を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む多重特異性抗原結合分子と；ＣＤ４０アンタゴニストとを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物はさらに、薬学的に許容される担体を含む。
この開示は、記載されている特定の方法及び実験条件に限定されず、そのような方法及び条件は変化してもよいことを理解すべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定するものとしては意図されないことも理解すべきである。
本明細書で言及されている特許、出願及び非特許刊行物はすべて、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
定義
便宜上、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲で採用されている特定の用語がここに集められている。別途定義されない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術の当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。本明細書で使用されるとき、「約」という用語は、特定の列挙された数値に関して使用される場合、その値が列挙された値から１％以下だけ変動してもよいことを意味する。例えば、本明細書で使用されるとき、「約１００」という表現は、９９と１０１、及びその間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書では、冠詞の文法上の目的語の１以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すように使用される。例として、「（ａｎ）要素」は１つの要素または１つを超える要素を意味する。
本明細書で使用されるとき「投与すること」または「投与」という用語は、対象に医薬剤または医薬組成物を提供することを意味し、医療専門家による投与及び自己投与を含むが、これらに限定されない。そのような薬剤は、例えば、本明細書で提供されているＣＡＲ Ｔ細胞を含有することができる。
本明細書で使用されるとき、「抗体」という用語はインタクトな抗体及びその抗原結合断片の双方を指してもよい。インタクトな抗体は、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書でＶＨと略記される）及び重鎖定常領域を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書でＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域を含む。ＶＨ領域及びＶＬ領域はさらに、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるさらに保存されている領域と共に散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性領域に細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端へと、次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置される。重鎖及び軽鎖の可変領域は抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。「抗体」という用語には、例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体、三重特異性抗体）、単鎖抗体及び抗原結合抗体断片が含まれる。
本明細書で使用されるとき、抗体の「抗原結合断片」および「抗原結合部分」という用語は、抗原に結合する能力を保持する、抗体の１以上の断片を指す。抗原結合断片の非限定的な例には：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；及び（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または拘束されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドを模倣するアミノ酸残基から成る最小認識単位が挙げられる。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小型モジュラー免疫医薬品（ＳＭＩＰ）、及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメインも、本明細書で使用されるとき「抗原結合断片」という表現内に包含される。
「がん」は、周囲の組織、及び潜在的に宿主における異常な細胞増殖の最初の部位より遠位の組織への浸潤を引き起こす、宿主自身の細胞の制御されない異常な増殖を広く指す。主要なクラスには、上皮組織（例えば、皮膚、扁平上皮細胞）のがんである癌腫；結合組織（例えば、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管など）のがんである肉腫；造血組織（例えば、骨髄組織）のがんである白血病；免疫細胞のがんであるリンパ腫及び骨髄腫、脳や脊髄組織のがんを含む中枢神経系がんが挙げられる。「がん（複数可）」及び「新生物（複数可）」は本明細書では相互交換可能に使用される。本明細書で使用されるとき、「がん」は、初発であれ、再発であれ、白血病、癌腫及び肉腫を含めてあらゆる種類のがんまたは新生物または悪性腫瘍を指す。がんの具体例は癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫及び混合型腫瘍である。がんの非限定的な例は、脳、黒色腫、膀胱、乳房、子宮頸部、結腸、頭頸部、腎臓、肺、非小細胞肺、中皮腫、卵巣、前立腺、肉腫、胃、子宮及び髄芽腫の初発のまたは再発性のがんである。いくつかの実施形態では、がんは固形腫瘍を含む。いくつかの実施形態では、がんは転移がんを含む。
「キメラ抗原受容体」（ＣＡＲ）という用語は、標的細胞上に存在する成分に対する結合ドメイン、例えば、所望の抗原（例えば、腫瘍抗原）に対する抗体に基づく特異性をＴ細胞受容体－活性化細胞内ドメインと組み合わせて、特異的な抗標的細胞免疫活性を示すキメラタンパク質を生成する分子を指す。一般に、ＣＡＲは、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖の細胞内シグナル伝達ドメインに融合した細胞外単鎖抗原結合ドメイン（ｓｃＦｖ）から成り、Ｔ細胞で発現されると、モノクローナル抗体の特異性に基づく抗原認識を指図し直す能力を有する。
本明細書で使用されるとき「併用投与」または「併用投与する」という語句は、先に投与された治療剤が体内で依然有効である間に第２の薬剤が投与される（例えば、２つの薬剤は対象にて同時に有効であり、これは２つの薬剤の相乗効果を含んでもよい）ような、２以上の異なる治療剤の任意の投与形態を指す。例えば、異なる治療剤は同時にまたは順次、同じ製剤で投与することができ、または別々の製剤で投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療剤を、互いに約１時間、約１２時間以内、約２４時間以内、約３６時間以内、約４８時間以内、約７２時間以内、または約１週間以内に投与することができる。したがって、そのような治療を受ける対象は異なる治療薬の複合効果から利益を得ることができる。
「共刺激ドメイン」または「共刺激分子」は、共刺激リガンドと特異的に結合し、それによって、増殖のような、しかし、これらに限定されない細胞による共刺激応答に介在するＴ細胞上の同族結合パートナーを指す。共刺激ドメインはヒトの共刺激ドメインであってもよい。共刺激分子の例にはＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＣＤ８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、及びＢ７－Ｈ３が挙げられる。
「共刺激リガンド」は、Ｔ細胞上の同族の共刺激分子に特異的に結合し、それによって、増殖活性化、分化などを含むが、これらに限定されないＴ細胞応答に介在するシグナルを提供する、抗原提示細胞上の分子を指す。共刺激リガンドには、ＣＤ７、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、４－１ＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ－Ｌ）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８３、ＨＬＡ－Ｇ、ＭＩＣＡ、Ｍ１ＣＢ、ＨＶＥＭ、リンホトキシンベータ受容体、３／ＴＲ６、ＩＬＴ３、ＩＬＴ４、Ｔｏｌｌリガンド受容体に結合するアゴニストまたは抗体、及びＢ７－Ｈ３と特異的に結合するリガンドを挙げることができるが、これらに限定されない。
「共刺激シグナル」とは、一次シグナルと組み合わせて、Ｔ細胞の増殖及び／または重要な分子の上方制御もしくは下方制御を引き起こすシグナルを指す。
「エピトープ」という用語は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域内の特定の抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が１を超えるエピトープを有してもよい。したがって、異なる抗体は抗原上の異なる領域に結合してもよく、異なる生物学的効果を有してもよい。エピトープは立体構造性または直鎖状のいずれであってもよい。立体構造エピトープは、直鎖状ポリペプチド鎖の異なるセグメントに由来する空間的に並置されたアミノ酸によって生成される。直鎖状エピトープは、ポリペプチド鎖内の隣接するアミノ酸残基によって生成されるものである。特定の状況では、エピトープには抗原上の糖、ホスホリル基、またはスルホニル基の部分が含まれてもよい。
本明細書で使用されるとき「薬学的に許容される」という語句は、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な、正当な医学的判断の範囲内にあり、妥当な利益／リスク比に見合う薬剤、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
本明細書で使用されるとき「薬学的に許容される担体」という語句は、薬剤を１つの臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部へと運搬または輸送することに関与する、液体もしくは固体の充填材、希釈剤、賦形剤、または材料を封入する溶媒のような、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、且つ患者に有害でないという意味において「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの例には、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；（２）デンプン、例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン；（３）セルロース、及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバター及び坐剤ワックス；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝化溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／またはポリ無水物；ならびに（２２）医薬製剤に採用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。
「ポリヌクレオチド」及び「核酸分子」という用語は相互交換可能に使用される。それらは、１つのヌクレオチドの３’位のリン酸基によって別のヌクレオチドの５’末端に連結される１つのヌクレオチドまたは２以上のヌクレオチドを含む、天然もしくは合成の分子、またはそれらの何らかの組み合わせを指す。ヌクレオチドのポリマー形態は長さによって制限されず、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド、またはそれらの類似体のいずれかを含むことができる。ポリヌクレオチドは任意の三次元構造を有してもよく、任意の機能を実行してもよい。以下：遺伝子または遺伝子断片のコード領域または非コード領域、連鎖解析から定義される遺伝子座（遺伝子座）、エクソン、イントロン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、トランスファーＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、リボザイム、ｃＤＮＡ、組換えポリヌクレオチド、分岐ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列の単離ＤＮＡ、任意の配列の単離ＲＮＡ、核酸プローブ、及びプライマーはポリヌクレオチドの非限定的な例である。ポリヌクレオチドは、修飾されたヌクレオチド、例えば、メチル化ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体を含んでもよい。存在する場合、ヌクレオチド構造への修飾はポリマーの組立ての前または後に付与されてもよい。ポリヌクレオチドはさらに、例えば、標識成分との共役によって修飾されてもよい。本明細書で提供されているすべての核酸配列では、ＵヌクレオチドはＴヌクレオチドと相互交換可能である。ポリヌクレオチドは、その核酸が自然界で見いだされる細胞と必ずしも関連しているわけではなく、及び／またはそれが自然界で連結されているポリヌクレオチドに操作可能に連結されているわけではない。
本明細書で使用されるとき、状態を「予防する」治療薬は、障害または状態の発症に先立って統計的試料に投与されると、未治療の対照試料に比べて治療された試料にて障害もしくは状態の発生を減らし、または未治療の対照試料に比べて障害もしくは状態の発症を遅延させる、もしくは１以上の症状の重症度を軽減する化合物を指す。
「実質的同一性」または「実質的に同一」という用語は、核酸またはその断片に言及する場合、別の核酸（またはその相補鎖）と適切なヌクレオチドの挿入または欠失で最適に整列させたとき、以下で議論されているように、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴまたはＧａｐのような配列同一性の任意の周知のアルゴリズムによって測定すると、ヌクレオチド塩基の少なくとも約９５％、さらに好ましくは少なくとも約９６％、９７％、９８％または９９％にてヌクレオチドの配列同一性があることを示す。参照核酸分子に対して実質的な同一性を有する核酸分子は、場合によっては、参照核酸分子によってコードされるポリペプチドと同じまたは実質的に類似のアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードしてもよい。
ポリペプチドに適用されるとき、「実質的な類似性」または「実質的に類似した」という用語は、例えば、初期設定のギャップ重みを使用するプログラムＧＡＰまたはＢＥＳＴＦＩＴによって最適に整列させた場合に、２つのペプチド配列が少なくとも９５％の配列同一性、一層さらに好ましくは少なくとも９８％または９９％の配列同一性を共有することを意味する。好ましくは、同一ではない残基位置は保存的アミノ酸置換によって異なる。「保存的なアミノ酸置換」は、あるアミノ酸残基が、類似する化学特性（例えば、電荷または疎水性）を持つ側鎖（Ｒ基）を有する別のアミノ酸残基によって置換されるものである。一般に、保存的なアミノ酸置換はタンパク質の機能特性を実質的に変化させないであろう。２以上のアミノ酸配列が保存的置換によって互いに異なる場合、配列同一性パーセントまたは類似性の程度は置換の保存的な性質によって補正するために上方調整されてもよい。この調整を行うための手段は当業者に周知である。例えば、参照によって本明細書に組み込まれるＰｅａｒｓｏｎ（１９９４），Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４：３０７－３３１を参照のこと。類似する化学的特性を持つ側鎖を有するアミノ酸の群の例には、（１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシン；（２）脂肪族ヒドロキシル側鎖：セリン及びスレオニン；（３）アミド含有側鎖：アスパラギン及びグルタミン；（４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン；（５）塩基性側鎖：リジン、アルギニン、及びヒスチジン；（６）酸性側鎖：アスパラギン酸及びグルタミン酸が挙げられ；且つ（７）硫黄含有側鎖はシステイン及びメチオニンである。好ましい保存的アミノ酸置換の群はバリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リジン－アルギニン、アラニン－バリン、グルタミン酸－アスパラギン酸、及びアスパラギン－グルタミンである。あるいは、保存的置換は、参照によって本明細書に組み込まれるＧｏｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．（１９９２），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５６：１４４３－１４４５に開示されているＰＡＭ２５０対数尤度行列にて正の値を有する任意の変更である。「適度に保守的な」置換とはＰＡＭ２５０対数尤度行列で負ではない値を有する任意の変更である。
本明細書で使用されるとき「特異的に結合する」または「特異的結合」という用語は、ポリペプチドについて言及する場合、タンパク質及び他の生物製剤の不均一集団におけるタンパク質もしくはポリペプチドまたは受容体の存在を決定する結合反応を指す。したがって、指定された条件下（例えば、抗体の場合は免疫アッセイ条件）では、試料に存在する他のタンパク質、または生物にてリガンドまたは抗体が接触してもよい他のタンパク質にかなりの量で結合しない場合、特定のリガンドまたは抗体は、その特定の「標的」に「特異的に結合」する（例えば、抗体は内皮抗原に特異的に結合する）。一般に、第２の分子に「特異的に結合する」第１の分子はその第２の分子との約１０５Ｍ－１（例えば、１０６Ｍ－１、１０７Ｍ－１、１０８Ｍ－１、１０９Ｍ－１、１０１０Ｍ－１、１０１１Ｍ－１、及び１０１２Ｍ－１以上）より大きな親和性定数（Ｋａ）を有する。例えば、ＰＩＧ特異的ＣＡＲがＭＨＣ（例えば、クラスＩ ＭＨＣまたはクラスＩＩ ＭＨＣ）上に提示されるペプチドに結合する能力の場合；通常、ＣＡＲは少なくとも約１０－４Ｍ以下のＫＤの親和性でそのペプチド／ＭＨＣに特異的に結合し、非特異的で無関係なペプチド／ＭＨＣ複合体（例えば、ＢＳＡペプチドまたはカゼインペプチドを含むもの）に対する結合親和性よりも少なくとも１０倍低い、少なくとも１００倍低い、または少なくとも１０００倍低い親和性（ＫＤで表される）で所定の抗原／結合パートナーに結合する。
本明細書で使用されるとき「対象」という用語は、処置または治療のために選択されるヒトまたは非ヒトの動物を意味する。
本明細書で使用されるとき、「治療」という用語は、臨床的病理の経過中に治療されている個体の自然経過を改変するように設計される臨床的介入を指す。治療の望ましい効果には、特定の疾患、障害または状態の進行速度の低下、病的状態の改善または緩和、及び寛解または予後の改善が含まれる。例えば、特定の疾患、障害、または状態に関連する１以上の症状が軽減または除去された場合、個体は上手く「治療」されている。
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）
概要
特定の態様では、本明細書で提供されているのは、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を治療する及び／または予防するための方法及び組成物である。ＣＲＳに関連する症状には、治療用点滴の開始後６時間以内に発生する場合、注入に伴う反応（ＩＲＲ）が含まれ得る。したがって、特定の実施形態では、本明細書で提供されている方法及び組成物は、ＩＲＲを含むが、これに限定されないＣＲＳ及び／またはＣＲＳ症状の治療及び／または予防に有用であることができる。
ＣＲＳは、がん免疫療法、例えば、がん抗体療法（例えば二重特異性抗体）及び／またはＴ細胞免疫療法（例えばＣＡＲ Ｔ細胞）の結果として起こり得る、生命を脅かす可能性があるサイトカイン関連毒性である。ＣＲＳは、多数のリンパ球及び／または骨髄細胞が活性化の際に炎症性サイトカインを放出する際の高レベルの免疫活性化によって生じる。ＣＲＳの重症度及び症状の発症のタイミングは、免疫細胞の活性化の大きさ、施行される治療法の種類、及び／または対象における腫瘍負荷の程度に応じて異なり得る。がんに対するＴ細胞療法の場合、症状の発症は通常、Ｔ細胞療法の施行の数日～数週間後、例えば、生体内でのＴ細胞増殖がピークに達するときである。例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２０１４），Ｂｌｏｏｄ．１２４：１８８－１９５を参照のこと。
ＣＲＳの症状には神経毒性、播種性血管内凝固、心機能不全、成人呼吸窮迫症候群、腎不全、及び／または肝不全を挙げることができる。例えば、ＣＲＳの症状には、悪寒の有無にかかわらず発熱、倦怠感、不快感、筋肉痛、嘔吐、頭痛、吐き気、食欲不振、関節痛、下痢、発疹、低酸素血症、頻呼吸、低血圧症、脈圧の拡大、潜在的な心拍出量の低下（後期）、心拍出量の増加（初期）、高窒素血症、出血の有無にかかわらず低フィブリノーゲン血症、Ｄダイマーの上昇、高ビリルビン血症、トランスアミン炎、錯乱、せん妄、精神状態の変化、幻覚、震え、発作、歩行の変化、単語を見つけるのが困難、明らかな失語症、または測定障害を挙げることができる。
ＣＲＳの悪性度分類
特定の態様では、本明細書で提供されている方法及び組成物は、あらゆる程度の重症度のＣＲＳを治療する及び／または予防するのに使用することができる。特定の実施形態では、本明細書で提供されている方法及び組成物は重篤なＣＲＳの治療及び／または予防に使用される。
ＣＲＳの管理は、モニタリングと治療のための悪性度とリスクに適応した戦略に従ってもよい。いくつかのＣＲＳ悪性度分類システムが開発されており、そのそれぞれが全体として参照によって本明細書に組み込まれる、例えば、Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１８），Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１１：３５，Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．（２０１４），Ｂｌｏｏｄ，１２４：１８８－１９５，Ｎｅｅｌａｐｕ ｅｔ ａｌ．（２０１８），Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１５：４７－６２，Ｎｅｅｌａｐｕ ｅｔ ａｌ．（２０１８），Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１５：２１８，Ｔｅａｃｈｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０１６），Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．６：６６４－６７９，及び米国特許出願公開第２０１９／０３３６５０４号にて開示されている。これらのＣＲＳ悪性度分類システムのいずれも、本明細書で提供されている方法のために対象を評価し、診断し、層別化し、または特定するのに使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＣＲＳは以下のように重症度を１～５で悪性度分類することができる。悪性度１～３は重篤なＣＲＳに至っていない。悪性度４～５は重篤なＣＲＳである。悪性度１については、必要なのは対症療法（例えば、吐き気、発熱、疲労、筋肉痛、倦怠感、頭痛）のみで、症状は生命を脅かすものではない。悪性度２のＣＲＳについては、症状には中程度の介入が必要であり、一般に、中程度の介入に反応する。悪性度２のＣＲＳを有する対象は、輸液または１回の低用量の昇圧剤のいずれかに対応する低血圧症を発症する；または、悪性度２の臓器毒性もしくは低流量酸素（酸素４０％未満）に対応する軽度の呼吸器症状を発症する。悪性度３のＣＲＳの対象では、一般に、輸液療法や１回の低用量の昇圧剤によって低血圧症を回復させることはできない。これらの対象は一般に、低流量を超える酸素を必要とし、悪性度３の臓器毒性（例えば、腎臓または心臓の機能不全または凝固障害）及び／または悪性度４のトランスアミノ炎を有する。悪性度３のＣＲＳ対象は、さらに積極的な介入、例えば、４０％以上の酸素、高用量の昇圧剤（複数可）、及び／または複数の昇圧剤を必要とする。悪性度４のＣＲＳ対象は、悪性度４の臓器毒性または人工呼吸器の必要性を含む、直ちに生命を脅かす症状を患う。悪性度４のＣＲＳ対象は通常、トランスアミノ炎を有さない。悪性度５のＣＲＳ対象では、その毒性は死亡の原因となる。例えば、ＣＲＳを悪性度分類するための基準は、米国特許出願公開第２０１９／０３３６５０４に開示されており、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、本明細書で提供されている方法及び／または組成物は、悪性度５のＣＲＳを治療する、及び／または予防する。特定の実施形態では、本明細書で提供されている方法及び／または組成物は悪性度４のＣＲＳを治療する、及び／または予防する。特定の実施形態では、本明細書で提供されている方法及び／または組成物は悪性度３のＣＲＳを治療する、及び／または予防する。特定の実施形態では、本明細書で提供されている方法及び／または組成物は悪性度２のＣＲＳを治療する、及び／または予防する。特定の実施形態では、本明細書で提供されている方法及び／または組成物は悪性度１のＣＲＳを治療する、及び／または予防する。
ＣＲＳのリスクにある対象を特定すること
特定の実施形態では、本明細書で提供されている方法は、ＣＲＳに罹患しやすい対象及び／またはサイトカイン放出の減少を必要とする対象の治療を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている方法は、ＣＲＳに罹患しやすい対象及び／またはサイトカイン放出の減少を必要とする対象を特定することを含む。
いくつかの実施形態では、１以上のバイオマーカーを使用して、ＣＲＳに罹患しやすい対象またはサイトカイン放出の減少を必要とする対象を評価（例えば、診断または特定）する。いくつかの実施形態では、１以上のバイオマーカーは、発熱、発疹、呼吸器症状、低酸素症、低血圧症、心血管機能不全、神経毒性、肝機能不全、腎機能不全、凝固、臓器毒性、腫瘍負荷、サイトカイン、エオタキシン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェラチン、クレアチニン、及び内皮細胞活性化などから選択される。
いくつかの実施形態では、例示的なサイトカインには、例えば、ｓＴＮＦＲ２、ＩＰ１０、ｓＩＬ１Ｒ２、ｓＴＮＦＲ１、ＭＩＧ、ＶＥＧＦ、ｓＩＬ１Ｒ１、ＴＮＦα、ＩＦＮα、ＧＣＳＦ、ｓＲＡＧＥ、ＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ１０、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１８、ＩＬ１Ｒ１、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＩＬ８、ｓＩＬ２Ｒα、ｓｇｐ１３０、ｓＩＬ６Ｒ、ＭＣＰ１、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、ＦＬＴ－３Ｌ、フラクタルカイン、及びＧＭ－ＣＳＦが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サイトカイン、ｓＴＮＦＲ２、ＩＰ１０、ｓＩＬ１Ｒ２、ｓＴＮＦＲ１、ＭＩＧ、ＶＥＧＦ、ｓＩＬ１Ｒ１、ＴＮＦα、ＩＦＮα、ＧＣＳＦ、ｓＲＡＧＥ、ＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ１０、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１８、ＩＬ１Ｒ１、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＩＬ８、ｓＩＬ２Ｒα、ｓｇｐ１３０、ｓＩＬ６Ｒ、ＭＣＰ１、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、ＦＬＴ－３Ｌ、フラクタルカイン、及びＧＭ－ＣＳＦの１以上（例えば、２以上または３以上）を使用してＣＲＳに罹患しやすい対象またはサイトカイン放出の減少を必要とする対象を評価（例えば、診断または特定）する。
ＣＲＳ重症度を評価（例えば、予測）するのに使用される例示的なバイオマーカーには、疾患負担評価、例えば、対象における疾患（例えば、がん）の程度も挙げることができる。例えば、疾患負担の評価は、対象からの生体試料にて疾患（例えば、がん）のレベルを決定することによって行うことができる。例えば、高い疾患負担は、対象から得られる生体試料における少なくとも２５％（例えば、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、８０％、９０％以上）のがん細胞の存在（例えば、吸引物または生検の形態学、吸引物または生検のフローアッセイ、及び／またはＭＲＤによって決定される）によって示される。いくつかの実施形態では、高い疾患負担は、対象から得られる生体試料における少なくとも５０％のがん細胞の存在によって示される。例えば、疾患負担が低いことは、対象から得られる生体試料における２５％未満（例えば、２４％、２３％、２２％、２１％、２０％、１５％、１０％、５％以下）のがん細胞の存在（例えば、吸引物または生検の形態学、吸引物または生検のフローアッセイ、及び／またはＭＲＤによって決定される）によって示される。いくつかの実施形態では、疾患負担が低いことは、対象から得られる生体試料における０．１％、１％、５％、１０％、１５％、２０％、または２５％未満のがん細胞の存在によって示される。
いくつかの実施形態では、疾患負担評価と併せて１以上のサイトカインを使用して、ＣＲＳに罹患しやすい対象またはサイトカイン放出の減少を必要とする対象を評価（例えば、診断または特定）する。
ＣＲＳに罹患しやすい対象、またはサイトカイン放出の減少を必要とする対象を評価（例えば、診断または特定）するために使用される別の例示的なバイオマーカーには、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）のレベルまたは活性が挙げられる。実施形態では、重篤なＣＲＳのリスクが低い対象は、７ｍｇ／ｄＬ未満（例えば、７、６．８、６、５、４、３、２、１ｍｇ／ｄＬ以下）のＣＲＰレベルを有すると特定される。いくつかの実施形態では、重篤なＣＲＳのリスクが高い対象は、重篤なＣＲＳのリスクが低い対象と比べて、または対照のレベルもしくは活性と比べて、試料（例えば、血液試料）にてＣＲＰのレベルがさらに高いと特定される。いくつかの実施形態では、さらに高いレベルまたは活性は、重篤なＣＲＳのリスクが低い対象と比べて、または対照のレベルもしくは活性と比べて少なくとも２倍（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、５００、１０００倍以上）高い。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている１以上のバイオマーカーを使用して、本明細書に記載されているＣＤ４０アンタゴニスト及び／またはＣＤ３多重特異性抗体の投与後の早期に対象にてＣＲＳのリスクまたは重症度を予測する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている１以上のバイオマーカーを使用して、本明細書に記載されているＣＤ４０アンタゴニスト及び／またはＣＤ３多重特異性抗体の投与後２週間以内に、例えば、１週間以下以内に対象にてＣＲＳのリスクまたは重症度を予測する。実施形態では、本明細書に記載されているバイオマーカーを使用して、本明細書に記載されているＣＤ４０アンタゴニスト及び／またはＣＤ３多重特異性抗体の投与後１０日以内（例えば、投与後１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１日以下）に対象にてＣＲＳのリスクまたは重症度を予測する。実施形態では、本明細書に記載されているバイオマーカーを使用して、本明細書に記載されているＣＤ４０アンタゴニスト及び／またはＣＤ３多重特異性抗体の投与後１～１０日以内（例えば、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２または１日以内）に対象にてＣＲＳのリスクまたは重症度を予測する。実施形態では、本明細書に記載されているバイオマーカーを使用して、対象が悪性度２、３、４、または５のＣＲＳの１以上の症状を経験する前（例えば、対象が悪性度３、４もしくは５のＣＲＳ、または悪性度４もしくは５のＣＲＳの１以上の症状を経験する前）に対象にてＣＲＳのリスクまたは重症度を予測する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているサイトカイン、例えば、ｓＴＮＦＲ２、ＩＰ１０、ｓＩＬ１Ｒ２、ｓＴＮＦＲ１、ＶＥＧＦ、ｓＩＬ１Ｒ１、ＴＮＦα、ＩＦＮα、ＧＣＳＦ、ｓＲＡＧＥ、ＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ１０、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１８、ＩＬ１Ｒ１、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＩＬ８、ｓＩＬ２Ｒα、ｓｇｐ１３０、ｓＩＬ６Ｒ、ＭＣＰ１、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、ＦＬＴ－３Ｌ、フラクタルカイン、及びＧＭ－ＣＳＦの１以上の、対照レベルと比べて上昇したまたは低下したレベルは、対象がＣＲＳに罹患しやすいまたはサイトカイン放出の減少を必要とする、または重篤なＣＲＳを発症するリスクがあることを示す。対照レベルは、基準レベル、ベースラインレベル、健康な対象由来のレベル、ＣＲＳ以外の障害または状態（例えば、がん）を有する対象由来のレベル、本明細書に記載されているＣＤ３多重特異性抗体及び／またはＣＤ４０アンタゴニストの投与前の対象由来のレベル、または特定の悪性度のＣＲＳがある対象由来のレベルであってもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているサイトカイン（例えば、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＩＬ１０、ｓｇｐ１３０、ＩＬ１８、ＴＮＦα、ＩＬ８、ＩＰ１０、ＭＣＰ１、ＭＩＧ、ＭＩＰ１β、及びｓＩＬ６Ｒのうちの１以上）のうちの１以上の、対照レベル（例えば、ベースラインレベル）と比べて少なくとも２倍（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、５０、１００、５００、１０００倍以上）の上昇は、対象がＣＲＳに罹患しやすい、またはサイトカイン放出の減少が必要である、または重篤なＣＲＳを発症するリスクがあることを示す。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているサイトカイン（例えば、ＩＬ１Ｒ１、ＭＩＰ１α、及びＩＬ１３のうちの１以上）のうちの１以上の、基準レベルと比べて少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％）の減少は、対象がＣＲＳに罹患しやすい、またはサイトカイン放出の減少が必要である、または重篤なＣＲＳを発症するリスクがあることを示す。いくつかの実施形態では、基準レベルは対象におけるサイトカインのベースラインレベルに依存しない値である。いくつかの実施形態では、基準レベルはベースラインサイトカイン値、または疾患負担別のベースラインサイトカイン値である。
いくつかの実施形態では、例えば、本明細書に記載されているＣＤ３多重特異性抗体の投与後１～１０日以内（例えば、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、または１日以内）に測定した場合、本明細書に記載されているサイトカイン（例えば、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＩＬ１０、ｓｇｐ１３０、ＩＬ１８、ＴＮＦα、ＩＬ８、ＩＰ１０、ＭＣＰ１、ＭＩＧ、ＭＩＰ１β、及びｓＩＬ６Ｒ）のうちの１以上の、対照レベルと比べて、例えば、少なくとも２倍（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、５０、１００、５００、１０００倍またはそれ以上）の上昇は、対象がＣＲＳに罹患しやすい、またはサイトカイン放出の減少が必要である、または重篤なＣＲＳを発症するリスクがあることを示している。
いくつかの実施形態では、例えば、本明細書に記載されているＣＤ３多重特異性抗体の投与後１～１０日以内（例えば、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、または１日以内）に測定した場合、７ｍｇ／ｄＬ未満（例えば、７、６．８、６、５、４、３、２、１ｍｇ／ｄＬ以下）のＣＲＰレベルは、対象が重篤なＣＲＳを発症するリスクは低いことを示す。
実施形態では、例えば、本明細書に記載されているＣＤ３多重特異性抗体の投与後１～１０日以内（例えば、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、または１日以内）に測定した場合、６ｍｇ／ｄＬ以上（例えば、６、６．８、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０ｍｇ／ｄＬ以上）のＣＲＰレベルは、対象が重篤なＣＲＳを発症するリスクは高いことを示す。
特定の態様では、本開示は、本明細書の１以上のＣＲＳバイオマーカーを評価することを含む、ＣＲＳをモニタリングする方法（例えば、ＣＲＳ０、ＣＲＳ１、ＣＳＲ２、またはＣＲＳ３を有する患者をモニタリングする）、または重篤なＣＲＳの発症をモニタリングする方法を提供する。この方法は、複数の時点、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の時点で１以上のバイオマーカーを測定することを含むことができる。特定の態様では、本開示は、ＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を発症するリスクがある対象を評価することと、任意で、ＣＲＳの治療、例えば、本明細書に記載されている治療を施すこととを含む、ＣＲＳを管理する方法を提供する。
ＣＲＳを有する対象を特定すること
特定の実施形態では、本明細書で提供されている方法にはＣＲＳを有する対象の治療が含まれる。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている方法は、対象がＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を有するかどうかを判定する工程を含む。この方法は、例えば、対象のためのがん免疫療法、例えば、ＣＤ３多重特異性抗体に応答してＣＲＳのリスク状態を取得することを含み、前記ＣＲＳリスク状態は、試料（例えば、血液試料）におけるｓＴＮＦＲ２、ＩＰ１０、ｓＩＬ１Ｒ２、ｓＴＮＦＲ１、ＭＩＧ、ＶＥＧＦ、ｓＩＬ１Ｒ１、ＴＮＦα、ＩＦＮα、ＧＣＳＦ、ｓＲＡＧＥ、ＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ１０、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１８、ＩＬ１Ｒ１、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＩＬ８、ｓＩＬ２Ｒα、ｓｇｐ１３０、ｓＩＬ６Ｒ、ＭＣＰ１、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、ＦＬＴ－３Ｌ、フラクタルカイン、及びＧＭ－ＣＳＦから選択される１以上（例えば、３、４、５、１０、１５、２０、またはそれ以上）のサイトカイン、またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、クレアチニン（Ｃｒ）フィブリノーゲン、プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）、またはそれらの組み合わせから選択される臨床検査（例えば、分析物）のレベルまたは活性の１以上の測定を含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも約２３，５００、２５，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００、１５０，０００、２００，０００、または２５０，０００ｎｇ／ｍｌ、及び任意で、最大約２９９，０００または４１２，０００ｎｇ／ｍｌのフェリチンレベルはＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を示す。いくつかの実施形態では、約２３，５００、２０，０００、１８，０００、１６，０００、１４，０００、１２，０００、１０，０００、９，０００、８，０００、７，０００、６，０００、５，０００、４，０００、３，０００、２，０００、または１，０００ｎｇ／ｍｌ未満の、及び任意で約２８０ｎｇ／ｍｌより多いフェリチンレベルは、対象がＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を有していないことを示す。
いくつかの実施形態では、少なくとも約１，７００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１５，０００、または２０，０００Ｕ／Ｌの、及び任意で最大約２４，０００Ｕ／ＬのＬＤＨレベルはＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を示す。いくつかの実施形態では、約１，７００、１，５００、１，４００、１，３００、１，２００、１，１００、１，０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、または２００Ｕ／Ｌ未満の、及び任意で約１５９Ｕ／Ｌを超えるＬＤＨレベルは、対象がＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を有していないことを示す。
いくつかの実施形態では、少なくとも約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５ｍｇ／ｄｌ、及び任意で最大約３８ｍｇ／ｄｌのＣＲＰレベルはＣＲＳ（重度ＣＲＳ）を示す。いくつかの実施形態では、約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１ｍｇ／ｄｌ未満、及び任意で約０．７ｍｇ／ｄｌを超えるＣＲＰレベルは対象がＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を有していないことを示す。
いくつかの実施形態では、少なくとも約１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、９８０、９００、９５０、または１０００Ｕ／Ｌ、及び任意で最大１３００Ｕ／ＬのＡＬＴレベルはＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を示す。いくつかの実施形態では、約１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、または３０Ｕ／Ｌ未満、及び任意で約２５Ｕ／Ｌを超えるＡＬＴレベルは対象がＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を有していないことを示す。
いくつかの実施形態では、少なくとも約１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、９８０、９００、９５０、１０００Ｕ／Ｌ、及び任意で最大１５００Ｕ／ＬのＡＳＴレベルはＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を示す。いくつかの実施形態では、約１５０、１４０、１３０、１２０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、または３０Ｕ／Ｌ未満、及び任意で約１５Ｕ／Ｌを超えるＡＳＴレベルは対象がＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を有していないことを示す。
いくつかの実施形態では、少なくとも約１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、または１９０ｍｇ／ｄｌの、及び任意で最大約２１０ｍｇ／ｄｌのＢＵＮレベルはＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を示す。いくつかの実施形態では、約１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、または１０ｍｇ／ｄｌ未満、及び任意で約５ｍｇ／ｄｌを超えるＢＵＮレベルは対象がＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を有していないことを示す。
いくつかの実施形態では、約１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、または３０ｍｇ／ｄｌ未満、及び任意で約２０ｍｇ／ｄｌを超えるフィブリノーゲンレベルはＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を示す。いくつかの実施形態では、少なくとも約１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、または２１０ｍｇ／ｄｌ、及び任意で最大約２３０ｍｇ／ｄｌのフィブリノーゲンレベルは対象がＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を有していないことを示す。
いくつかの実施形態では、少なくとも約１７、１８、１９、２０、２１、または２２秒、及び任意で最大約２４秒のＰＴレベルはＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を示す。いくつかの実施形態では、約１７、１６、１５、または１４秒未満、及び任意で約１２秒を超えるＰＴレベルは対象がＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を有していないことを示す。
いくつかの実施形態では、少なくとも約４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または８５秒、及び任意で最大約９５秒のＰＴＴレベルはＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を示す。いくつかの実施形態では、約４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、または２７秒未満、及び任意で約２５秒を超えるＰＴＴレベルは対象がＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を有していないことを示す。
いくつかの実施形態では、重篤なＣＲＳがある患者は、ＩＦＮ－γ＞７５ｐｇ／ｍｌ及びＩＬ－１０＞６０ｐｇ／ｍｌを有する。いくつかの実施形態では、重篤なＣＲＳがある患者は、４０、５０、６０、７０、または７５ｐｇ／ｍｌ以上のＩＦＮ－γ、３０、４０、５０または６０ｐｇ／ｍｌ以上のＩＬ－１０レベル、またはそれらの任意の組み合わせを有する。
ＣＲＳを有する、またはＣＲＳのリスクがある対象を評価するためのさらなるバイオマーカーは、米国特許出願公開第２０１９／０３３６５０４号及び同第２０１８／０２５２７２７号に開示されており、それぞれの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
治療用抗体
概要
特定の態様では、本明細書で提供されている方法及び組成物は、治療用抗体（例えば、拮抗性抗ＣＤ４０抗体及び／または二重特異性ＣＤ３結合抗体）の使用に関する。
上記で述べたように、本明細書で使用されるとき「抗体」という用語は、完全な抗体分子及び完全な抗体分子の抗原結合断片の双方を包含する。抗原結合断片の非限定的な例には：（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；及び（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、または拘束されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドを模倣するアミノ酸残基から成る最小認識単位が挙げられる。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小型モジュラー免疫医薬品（ＳＭＩＰ）、及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメインも、本明細書で使用されるとき「抗原結合断片」という表現内に包含される。
抗体の抗原結合断片は通常、少なくとも１つの可変ドメインを含むであろう。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であってもよく、一般に、１以上のフレームワーク配列に隣接する、またはそれとのフレーム内にある少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインと会合したＶＨドメインを有する抗原結合断片では、ＶＨドメイン及びＶＬドメインは任意の好適な配置で互いに位置を定めてもよい。例えば、可変領域は二量体であってもよく、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬ、またはＶＬ－ＶＬの二量体を含有してもよい。あるいは、抗体の抗原結合断片は単量体ＶＨドメインまたはＶＬドメインを含有してもよい。
特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合した少なくとも１つの可変ドメインを含有してもよい。本発明の抗体の抗原結合断片内に見いだされてもよい可変ドメイン及び定常ドメインの非限定的な例示的な構成には、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３及び（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが挙げられる。上記に列挙した例示的な構成のいずれかを含む、可変ドメイン及び定常ドメインの任意の構成では、可変ドメイン及び定常ドメインは、互いに直接連結されてもよく、または完全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカーの領域によって連結されてもよい。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子にて隣接する可変ドメイン及び／または定常ドメインの間に柔軟なまたは半柔軟な結合をもたらす少なくとも２（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上）のアミノ酸から成ってもよい。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いに及び／または、１以上の単量体ＶＨまたはＶＬドメインと非共有結合して（例えば、ジスルフィド結合（複数可）によって）、上に列挙されている可変及び定常のドメイン構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含んでもよい。
完全な抗体分子と同様に、抗原結合断片は単一特異性または多重特異性（例えば、二重特異性）であってもよい。抗体の多重特異性抗原結合断片は通常、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、その際、各可変ドメインは、別個の抗原または同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる。本明細書に開示されている例示的な二重特異性抗体形式を含む任意の多重特異性抗体形式は、当該技術分野で利用可能な日常的な技術を使用して、本発明の抗体の抗原結合断片に関連して使用するために適合させてもよい。本明細書で提供されている特定の実施形態では、多重特異性抗体の少なくとも１つの可変ドメインはＣＤ３に特異的に結合することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている抗体は、補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）または抗体依存性細胞介在性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）を介して機能してもよい。「補体依存性細胞傷害性」（ＣＤＣ）は補体の存在下での本発明の抗体による抗原発現細胞の溶解を指す。「抗体依存性細胞介在性細胞傷害性」（ＡＤＣＣ）とは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）を発現する非特異的細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及びマクロファージ）が、標的細胞上に結合した抗体を認識し、それによって標的細胞の溶解を引き起こす、細胞介在性反応を指す。ＣＤＣ及びＡＤＣＣは、当該技術分野で周知であり利用可能なアッセイを使用して測定することができる。（例えば、米国特許第５，５００，３６２号及び同第５，８２１，３３７号、ならびにＣｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９９８），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），９５：６５２－６５６を参照のこと）。抗体の定常領域は、抗体が補体を固定し、細胞依存性の細胞傷害性に介在する能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害性に介在することが望ましいかどうかに基づいて選択されてもよい。
本明細書で提供されている特定の実施形態では、本明細書で提供されている抗ＣＤ４０アンタゴニスト抗体またはＣＤ３多重特異性（例えば、二重特異性または三重特異性）抗体はヒト抗体である。本明細書で使用されるとき、「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する抗体を含むことが意図される。本発明のヒト化抗体は、例えば、ＣＤＲ及び特にＣＤＲ３にて、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、試験管内での無作為もしくは部位特異的突然変異誘発、または生体内での体細胞突然変異によって導入される突然変異）を含んでもよい。しかしながら、本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語には、マウスのような別の哺乳類種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むようには意図されない。
本明細書で提供されている抗体は、いくつかの実施形態では、組換えヒト抗体であってもよい。「組換えヒト抗体」という用語は本明細書で使用されるとき、宿主細胞に形質移入した組換え発現ベクターを使用して発現させた抗体（以下にさらに記載）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離した抗体（以下にさらに記載）、ヒト免疫グロブリン遺伝子を導入した動物（例えば、マウス）から単離した抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．（１９９２），Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５を参照のこと）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う他の手段により調製され、発現され、作り出され、または単離された抗体のような、組換え手段によって調製され、発現され、作り出され、または単離されたヒト抗体すべてを含むように意図される。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する。しかしながら、特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、試験管内変異誘発（または、ヒトＩｇ配列に対して遺伝子導入した動物が使用される場合、生体内体細胞変異誘発）を受けるので、組換え抗体のＶＨ領域及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列のＶＨ及びＶＬの配列に由来するおよび関する一方で、生体内でヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しなくてもよい配列である。
ヒト抗体は、ヒンジの不均質性に関連する２つの形態で存在することができる。一方の形態では、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって一緒に保持されている、約１５０～１６０ｋＤａの安定な４本鎖構築物を含む。第２の形態では、二量体は鎖間ジスルフィド結合を介して連結されておらず、共有結合した軽鎖と重鎖から構成される約７５～８０ｋＤａの分子（半抗体）が形成される。これらの形態は、アフィニティー精製後でさえ分離するのが非常に困難であった。
種々のインタクトなＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的差異によるものであるが、これに限定されない。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、第２の形態の出現を、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して通常観察されるレベルまで有意に減少させることができる（Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．（１９９３），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３０：１０５）。本発明は、例えば、産生において所望の抗体形態の収量を向上させるために望ましくてもよい、ヒンジ、ＣＨ２またはＣＨ３の領域における１以上の突然変異を有する抗体を包含する。
本発明の抗体は単離された抗体であってもよい。「単離された抗体」は本明細書で使用されるとき、その自然環境の少なくとも１つの成分から特定され、及び分離され、及び／または回収されている抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの成分から、または抗体が天然に存在するもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離されているまたは取り出されている抗体は本発明の目的で「単離抗体」である。単離された抗体はまた、組換え細胞内の原位置での抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも１回の精製または単離の工程を経た抗体である。特定の実施形態によれば、単離された抗体は、他の細胞性物質及び／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
特定の実施形態では、本明細書で提供されている方法及び組成物にはＣＤ４０に結合するワンアーム抗体が含まれる。本明細書で使用されるとき、「ワンアーム抗体」は単一の抗体重鎖及び単一の抗体軽鎖を含む抗原結合分子を意味する。
配列変異型
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている抗ＣＤ４０アンタゴニスト抗体及び／またはＣＤ３多重特異性（例えば、二重特異性または三重特異性）抗体は、抗体が由来した対応する生殖系列配列と比べて重鎖及び軽鎖の可変ドメインのフレームワーク領域及び／またはＣＤＲ領域にて１以上のアミノ酸の置換、挿入及び／または欠失を含んでもよい。そのような突然変異は、本明細書に開示されているアミノ酸配列を、例えば、公共の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することによって容易に確認することができる。本発明は、本明細書に開示されているアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体及びその抗原結合断片を含み、その際、１以上のフレームワーク及び／またはＣＤＲの領域内の１以上のアミノ酸を、抗体が由来した生殖系列配列の対応する残基（複数可）に、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基（複数可）に、または対応する生殖系列残基（複数可）の保存的アミノ酸置換（そのような配列変更は、本明細書ではまとめて「生殖細胞変異」と呼ばれる）に変異させる。当業者は、本明細書に開示されている重鎖及び軽鎖の可変領域配列から出発して、１以上の個々の生殖細胞変異またはそれらの組み合わせを含む多数の抗体及び抗原結合断片を容易に作り出すことができる。特定の実施形態では、ＶＨ及び／またはＶＬのドメイン内のフレームワーク及び／またはＣＤＲの残基のすべてを、抗体が由来した元の生殖系列配列に見いだされる残基に復帰変異させる。他の実施形態では、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８アミノ酸内に見いだされる変異残基のみ、またはＦＲ４の最後の８アミノ酸内に見いだされる変異残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３内に見いだされる変異残基のみを元の生殖系列配列に復帰変異させる。他の実施形態では、フレームワーク及び／またはＣＤＲの残基（複数可）のうちの１以上を、異なる生殖系列配列（すなわち、抗体が最初に由来した生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基（複数可）に変異させる。さらに、本発明の抗体は、フレームワーク領域及び／またはＣＤＲ領域の範囲内に２以上の生殖細胞変異の任意の組み合わせを含有してもよく、例えば、その際、特定の個々の残基を特定の生殖系列配列の対応する残基に変異させる一方で、元の生殖系列配列とは異なる特定の他の残基を維持する、または異なる生殖系列配列の対応する残基に変異させる。いったん得られると、１以上の生殖細胞変異を含有する抗体及び抗原結合断片は、改善された結合特異性、結合の増加（例えば、細胞結合滴定またはＦＡＣＳ結合によって測定されるような）または結合親和性（例えば、ＫＤ）、改善されたまたは増強された拮抗性または作動性の生物特性（場合によっては）、低下した免疫原性などのような１以上の所望の特性について容易に調べることができる。この一般的な方法で得られる抗体及び抗原結合断片は本発明の範囲内に包含される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている抗ＣＤ４０アンタゴニスト抗体またはＣＤ３多重特異性（例えば、二重特異性または三重特異性）抗体は、１以上の保存的置換を有する、本明細書に開示されているＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／またはＣＤＲのアミノ酸配列のいずれかの変異型を含む。例えば、特定の実施形態では、本明細書で提供されている抗ＣＤ４０アンタゴニスト抗体またはＣＤ３多重特異性（例えば、二重特異性または三重特異性）抗体は、本明細書に開示されているＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比べて、例えば、１０以下、８以下、６以下、４以下等の保存的アミノ酸置換を持つＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／またはＣＤＲのアミノ酸配列を有する。
Ｆｃ変異型
本明細書で提供されている特定の実施形態によれば、例えば、中性ｐＨと比べて酸性ｐＨにてＦｃＲｎ受容体への抗体の結合を増強するまたは減らす１以上の突然変異を含むＦｃドメインを含む抗体及び多重特異性抗原結合分子が提供されている。例えば、本発明は、ＦｃドメインのＣＨ２領域またはＣＨ３領域に突然変異を含む抗体を含み、その際、その突然変異（複数可）は、酸性環境（例えば、ｐＨが約５．５から約６．０の範囲であるエンドソーム）にてＦｃドメインのＦｃＲｎに対する親和性を高める。そのような突然変異は、動物に投与された場合、抗体の血清半減期の増加をもたらしてもよい。そのようなＦｃ修飾の非限定的な例には、例えば、２５０位（例えば、ＥまたはＱ）；２５０位と４２８位（例えば、ＬまたはＦ）；２５２位（例えば、Ｌ／Ｙ／Ｆ／ＷまたはＴ）、２５４位（例えば、ＳまたはＴ）、及び２５６位（例えば、Ｓ／Ｒ／Ｑ／Ｅ／ＤまたはＴ）での修飾；または４２８位及び／または４３３位（例えば、Ｈ／Ｌ／Ｒ／Ｓ／Ｐ／ＱまたはＫ）及び／または４３４位（例えば、Ｈ／ＦまたはＹ）での修飾；または２５０位及び／または４２８位での修飾；または３０７位または３０８位（例えば、３０８Ｆ、Ｖ３０８Ｆ）及び４３４位での修飾が挙げられる。一実施形態では、修飾は４２８Ｌ（例えば、Ｍ４２８Ｌ）及び４３４Ｓ（例えば、Ｎ４３４Ｓ）の修飾；４２８Ｌ、２５９Ｉ（例えば、Ｖ２５９Ｉ）、及び３０８Ｆ（例えば、Ｖ３０８Ｆ）の修飾；４３３Ｋ（例えば、Ｈ４３３Ｋ）及び４３４（例えば、４３４Ｙ）の修飾；２５２、２５４、及び２５６（例えば、２５２Ｙ、２５４Ｔ、及び２５６Ｅ）の修飾；２５０Ｑ及び４２８Ｌの修飾（例えば、Ｔ２５０Ｑ及びＭ４２８Ｌ）；及び３０７及び／または３０８の修飾（例えば、３０８Ｆまたは３０８Ｐ）を含む。
例えば、本発明には、２５０Ｑ及び２４８Ｌ（例えば、Ｔ２５０Ｑ及びＭ２４８Ｌ）；２５２Ｙ、２５４Ｔ及び２５６Ｅ（例えば、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ及びＴ２５６Ｅ）；４２８Ｌ及び４３４Ｓ（例えば、Ｍ４２８Ｌ及びＮ４３４Ｓ）；ならびに４３３Ｋ及び４３４Ｆ（例えば、Ｈ４３３Ｋ及びＮ４３４Ｆ）から成る群から選択される突然変異の１以上のペアまたは群を含むＦｃドメインを含む、ＣＤ３多重特異性抗原結合分子（例えば、抗ＣＤ３／抗ＭＵＣ１６二重特異性抗体、抗ＢＣＭＡ×抗ＣＤ３抗体、または抗ＣＤ３／抗ＣＤ２０二重特異性抗体）が含まれる。前述のＦｃドメイン突然変異、及び本明細書に開示されている抗体可変ドメイン内の他の突然変異の考えられるすべての組み合わせが、本発明の範囲内にて企図される。
生物学的同等物
本明細書で提供されているのは、本明細書に開示されている例示的な分子のアミノ酸配列とは異なるが、同じ抗原（単数）または抗原（複数）を結合する能力を保持するアミノ酸配列を有する抗原結合分子である。そのような変異型分子は、親配列と比較した場合、アミノ酸の１以上の付加、欠失、または置換を含んでもよいが、記載されている二重特異性抗原結合分子の生物活性と本質的に同等の生物活性を示す。
本発明は、本明細書に示されている例示的な抗原結合分子のいずれかと生物学的に同等である抗原結合分子を含む。２つの抗原結合タンパク質または抗体は、例えば、それらが類似の実験条件下で同じモル用量にて単回用量または複数回用量で投与された場合、その吸収の速度と程度に有意な差が見られない医薬同等物または医薬代替品である場合、生物学的に同等であると見なされる。一部の抗原結合タンパク質は、吸収の程度は同等であるが、吸収速度が同等ではない場合、同等物または医薬代替品と見なされるであろうが、吸収速度のこのような違いは意図的なものであり、添付文書に反映されていること、例えば、慢性的な使用などにおいて有効な体内薬物濃度を達成するために不可欠でないこと、研究された特定の医薬品について医学的に重要でないと見なされることから、生物学的に同等と見なされてもよい。
一実施形態では、２つの抗原結合タンパク質は、それらの安全性、純度、及び効力において臨床的に意味のある差異がない場合、生物学的に同等である。
一実施形態では、２つの抗原結合タンパク質は、そのような切り替えを行わずに治療を継続した場合と比べて、免疫原性の臨床的に有意な変化を含む有害効果のリスクの予想される上昇、または有効性の低下なしに、患者が参照製品と生物製剤との間で１回以上切り替えることができる場合、生物学的に同等である。
一実施形態では、２つの抗原結合タンパク質は、そのような機序が知られている限りにおいて、双方が使用される条件（単数）または条件（複数）に対して共通の作用機序（単数）または作用機序（複数）によって作用する場合、生物学的に同等である。
生物学的同等性は生体内及び試験管内の方法によって実証されてもよい。生物学的同等性の評価基準には、例えば、（ａ）抗体またはその代謝産物の濃度を血液、血漿、血清、または他の体液にて時間の関数として測定する、ヒトまたは他の哺乳類における生体内試験；（ｂ）ヒトの生体内生物学的利用率のデータと相関があり、それを合理的に予測する試験管内試験；（ｃ）抗体（またはその標的）の適切な急性薬理効果を時間の関数として測定する、ヒトまたは他の哺乳類における生体内試験；及び（ｄ）抗原結合タンパク質の安全性、有効性、または生物学的利用率または生物学的同等性を確立する、十分に管理された臨床試験が挙げられる。
本明細書に示されている例示的な二重特異性抗原結合分子の生物学的同等性変異型は、例えば、残基もしくは配列の種々の置換を行うことによって、または生物活性に必要のない末端もしくは内部の残基もしくは配列を欠失させることによって構築されてもよい。例えば、生物活性に必須ではないシステイン残基を欠失させる、または他のアミノ酸に置換して、再生時の不必要または不正確な分子内ジスルフィド架橋の形成を防ぐことができる。他の文脈では、生物学的同等性の抗原結合タンパク質には、分子のグリコシル化特性を修飾するアミノ酸変化、例えば、グリコシル化を除去するまたは取り除く変異を含む、本明細書に示されている例示的な二重特異性抗原結合分子の変異型が含まれてもよい。
抗体の結合
本明細書で使用されるとき「結合」という用語は、抗体、免疫グロブリン、抗体結合断片、またはＦｃ含有タンパク質の、例えば、細胞表面タンパク質またはその断片のような所定の抗原への結合の文脈では、通常、抗体と抗原の相互作用のような、少なくとも２つの実体または分子構造の間の相互作用または会合を指す。
例えば、結合親和性は通常、例えば、リガンドとして抗原を使用し、検体（または抗リガンド）として抗体、Ｉｇ、抗体結合断片、またはＦｃ含有タンパク質を使用するＢＩＡｃｏｒｅ ３０００機器にて表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術によって決定される場合、約１０－７Ｍ以下、例えば、約１０－８Ｍ以下、例えば、約１０－９Ｍ以下のＫＤ値に相当する。蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）結合アッセイのような細胞に基づく結合戦略も日常的に使用されており、ＦＡＣＳデータは放射性リガンド競合結合及びＳＰＲのような他の方法とよく相関している（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ，ＣＡ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．１９９７，２０１（２）：２２３－３１；Ｇｅｕｉｊｅｎ，ＣＡ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００５，３０２（１－２）：６８－７７）。
したがって、本明細書で提供されている抗体または抗原結合タンパク質は、非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合に対するその親和性よりも少なくとも１０倍低いＫＤ値に相当する親和性を有する所定の抗原または細胞表面分子（受容体）に結合する。本発明によれば、非特異的抗原より１０倍以下低いＫＤ値に相当する抗体の親和性は、検出不可能な結合であると見なされてもよいが、そのような抗体は、本発明の二重特異性抗体を作り出すための第２の抗原結合アームと対合してもよい。
「ＫＤ」（Ｍ）という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の解離平衡定数、または抗原に結合する抗体もしくは抗体結合断片の解離平衡定数を指す。ＫＤと結合親和性との間には逆の関係があり、したがってＫＤ値が小さければ小さいほど、親和性はさらに高く、すなわち、さらに強い。したがって、「さらに高い親和性」または「さらに強い親和性」という用語は、相互作用を形成するさらに高い能力、したがってさらに小さいＫＤ値に関係し、逆に、「さらに低い親和性」または「さらに弱い親和性」という用語は、相互作用を形成するさらに低い能力に関係するので、さらに大きなＫＤ値に関係する。状況によっては、特定の分子（例えば、抗体）のその相互作用性パートナー分子（例えば、抗原Ｘ）に対する結合親和性（またはＫＤ）が、別の相互作用性パートナー分子（例えば、抗原Ｙ）に対するその分子（例えば、抗体）の結合親和性と比べて高いことは、さらに大きなＫＤ値（さらに低い、またはさらに弱い親和性）をさらに小さなＫＤ値（さらに高い、またはさらに強い親和性）で割ることによって決定される結合比として表されてもよく、例えば、場合によっては、５倍または１０倍大きな結合親和性として表されてもよい。
「ｋｄ」（秒－１または１／ｓ）という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度定数、または抗体もしくは抗体結合断片の解離速度定数を指す。前記値はｋｏｆｆ値とも呼ばれる。
「ｋａ」（Ｍ－１×秒－１または１／Ｍ）という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の会合速度定数、または抗体もしくは抗体結合断片の会合速度定数を指す。
「ＫＡ」（Ｍ－１または１／Ｍ）という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の会合平衡定数、または抗体もしくは抗体結合断片の会合平衡定数を指す。会合平衡定数はｋａをｋｄで割ることによって得られる。
「ＥＣ５０」または「ＥＣ５０」という用語は、最大有効濃度の半分を指し、これには、指定された曝露時間後にベースラインと最大値との間の中間の応答を誘導する抗体の濃度が含まれる。ＥＣ５０は本質的に、その最大効果の５０％が観察される抗体の濃度を表す。特定の実施形態では、ＥＣ５０値は、例えば、ＦＡＣＳ結合アッセイによって決定されるとき、ＣＤ３または腫瘍関連抗原（例えば、ＣＤ１２３、ＳＴＥＡＰ２、ＣＤ２０、ＰＳＭＡ、ＳＳＴＲ２、ＣＤ３８、ＳＴＥＡＰ１、５Ｔ４、ＥＮＰＰ３、ＭＵＣ１６、またはＢＣＭＡ）を発現している細胞に最大の半分だけ結合する本発明の抗体の濃度に等しい。したがって、ＥＣ５０、または最大有効濃度の半分の値が増加すると、結合の減少または弱化が観察される。
一実施形態では、ＣＤ３多重特異性抗体の結合の減少は、最大量の半分の標的細胞への結合を可能にするＥＣ５０抗体濃度の増加として定義することができる。
別の実施形態では、ＥＣ５０値はＴ細胞の細胞傷害活性による標的細胞の最大の半分の枯渇を誘発する本発明のＣＤ３多重特異性抗体の濃度を表す。したがって、細胞傷害活性（例えば、Ｔ細胞介在性腫瘍細胞殺傷）の上昇はＥＣ５０、または最大有効濃度の半分値が減少すると観察される。
ｐＨ依存性の結合
いくつかの実施形態では、本発明はｐＨ依存性の結合特性を持つ抗体及び多重特異性抗原結合分子を含む。例えば、本発明のＣＤ３多重特異性抗体は、中性ｐＨと比べて酸性ｐＨではＣＤ３への結合の低下を示してもよい。あるいは、本発明のＣＤ３多重特異性抗体は、中性ｐＨと比べて酸性ｐＨでＣＤ３への結合の増強を示してもよい。「酸性ｐＨ」という表現には、約６．２未満のｐＨ値、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれ以下のｐＨ値が含まれる。本明細書で使用されるとき、「中性ｐＨ」という表現は約７．０～約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現には、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、及び７．４のｐＨ値が含まれる。
場合によっては、「中性ｐＨと比べて酸性ｐＨでの結合の低下」は、酸性ｐＨでその抗原に結合する抗体のＫＤ値の中性ｐＨでその抗原に結合する抗体のＫＤ値に対する比という点で表される（逆もまた同様）。例えば、ＣＤ３多重特異性抗体またはその抗原結合断片は、ＣＤ３多重特異性抗体またはその抗原結合断片が約３．０以上の酸性／中性のＫＤ比を示すならば、本発明の目的では「中性ｐＨと比べて酸性ｐＨでのＣＤ３への結合の低下」を示すと見なされてもよい。特定の例示的な実施形態では、本発明の抗体または抗原結合断片の酸性／中性ＫＤ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０以上であることができる。
ｐＨ依存性の結合特性を持つ抗体は、例えば、中性ｐＨと比べて酸性ｐＨにおける特定の抗原への結合の低下（または増強）について抗体集団をスクリーニングすることによって得られてもよい。さらに、アミノ酸レベルでの抗原結合ドメインの修飾によって、ｐＨ依存性の特性を持つ抗体が得られてもよい。例えば、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することによって、中性ｐＨと比べて酸性ｐＨで抗原結合が低下した抗体が得られてもよい。
抗原結合ドメインの調製及び多重特異性分子の構築
特定の抗原に特異的な抗原結合ドメインは当該技術分野で知られている任意の抗体生成技術によって調製することができる。いったん得られれば、２つの異なる抗原（例えば、ＣＤ３及びヒト腫瘍抗原（例えば、ＭＵＣ１６、ＢＣＭＡ、ＣＤ２０など））に特異的な２つの異なる抗原結合ドメインを相互に適切に配置し、日常的な方法を使用して本発明の二重特異性抗原結合分子を作り出すことができる。特定の実施形態では、本発明の多重特異性抗原結合分子の個々の成分（例えば、重鎖及び軽鎖）の１以上はキメラ抗体、ヒト化抗体、または完全ヒト抗体に由来する。そのような抗体を作製する方法は当該技術分野で周知である。例えば、本発明の二重特異性抗原結合分子の重鎖及び／または軽鎖の１以上は、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術を使用して調製することができる。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（またはその他のヒト抗体生成技術）を使用して、特定の抗原（例えば、ＣＤ３またはヒト腫瘍抗原（例えば、ＭＵＣ１６、ＢＣＭＡ、ＣＤ２０など））に対する、ヒト可変領域とマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体が最初に単離される。抗体は、親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特性について特徴づけられ、選択される。マウス定常領域は所望のヒト定常領域で置き換えられ、本発明の二重特異性抗原結合分子に組み込むことができる完全ヒト重鎖及び／または軽鎖を生成する。
遺伝子操作された動物がヒト二重特異性抗原結合分子を作製するために使用されてもよい。例えば、内在性マウス免疫グロブリン軽鎖可変配列を再構成できず、且つ発現することができない遺伝子操作したマウスを使用することができ、その際、マウスは、内在性マウスカッパ遺伝子座にてマウスカッパ定常遺伝子に操作可能に連結されたヒト免疫グロブリン配列によってコードされるヒト軽鎖可変ドメインを１つまたは２つだけ発現する。そのような遺伝子操作したマウスを使用して、２つの異なるヒト軽鎖可変領域遺伝子セグメントのうちの１つに由来する可変ドメインを含む同一の軽鎖と会合する２つの異なる重鎖を含む完全ヒト二重特異性抗原結合分子を作り出すことができる。（例えば、ＵＳ２０１１／０１９５４５４を参照のこと）。完全ヒトとは、抗体またはその抗原結合断片または免疫グロブリンドメインの各ポリペプチドの全長にわたって、ヒト配列に由来するＤＮＡによってコードされるアミノ酸配列を含む、抗体、またはその抗原結合断片または免疫グロブリンドメインを指す。場合によっては、完全ヒト配列はヒトにとって内在性のタンパク質に由来する。他の例では、完全ヒトタンパク質またはタンパク質配列は、各成分配列がヒト配列に由来するキメラ配列を含む。いずれの理論にも束縛されるものではないが、キメラタンパク質またはキメラ配列は一般に、例えば、任意の野生型ヒト免疫グロブリンの領域またはドメインと比べて、構成要素配列の接合部における免疫原性エピトープの生成を最小限に抑えるように設計される。
ＣＤ４０アンタゴニスト
特定の態様では、本明細書で提供されているのは、対象（例えば、それを必要とする対象）にＣＤ４０アンタゴニストを投与することによって、がんを治療する及び／またはサイトカイン放出を阻害する方法である。
「ＣＤ４０アンタゴニスト」という用語は、ＣＤ４０が介在する効果を阻害するまたは阻止する任意の薬剤を指す。それは、小分子、抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｇＲＮＡ、ペプチドなどであってもよい。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストはＣＤ４０に結合する抗体（例えば、抗原結合抗体断片）である。抗ＣＤ４０抗体の「拮抗性」効果とは、Ｂ細胞、腫瘍細胞、または樹状細胞のような細胞の表面で発現されるＣＤ４０とそのリガンドとの結合を阻害する効果、またはＣＤ４０発現細胞上のＣＤ４０リガンドの１以上の影響を中和する効果を意味する。「拮抗抗体」はそのような効果を有する抗体を意味する。ＣＤ４０発現細胞に対する影響の一例には、Ｂ細胞増殖の抑制または抗体産生の抑制が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体（例えば、抗原結合抗体断片）は、ＣＤ４０受容体を標的とし、ＣＤ４０のシグナル伝達、特にＣＤ４０とＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）との相互作用が介在するＣＤ４０シグナル伝達経路を妨害する。「ＣＤ４０抗原」、「ＣＤ４０細胞表面抗原」、「ＣＤ４０受容体」、または「ＣＤ４０」という用語は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体ファミリーに属する膜貫通型糖タンパク質を指す（例えば、米国特許第５，６７４，４９２号及び同第４，７０８，８７１号；Ｓｔａｍｅｎｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．（１９８９），ＥＭＢＯ，８：１４０３；Ｃｌａｒｋ（１９９０），Ｔｉｓｓｕｅ Ａｎｔｉｇｅｎｓ，３６：３３；Ｂａｒｃｌａｙ ｅｔ ａｌ．（１９９７），Ｔｈｅ Ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｆａｃｔｓ Ｂｏｏｋ，（２ｄ ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を参照のこと）。この遺伝子の選択的スプライシング転写変異型によってコードされるヒトＣＤ４０の少なくとも６つのアイソフォームが特定されている（ＮＭ＿００１２５０．６及びＮＰ＿００１２４１．１；ＮＭ＿００１３０２７５３．２及びＮＰ＿００１２８９６８２．１；ＮＭ＿００１３２２４２１．２及びＮＰ＿００１３０９３５０．１；ＮＭ＿００１３２２４２２．２及びＮＰ＿００１３０９３５１．１；ＮＭ＿００１３６２７５８．２及びＮＰ＿００１３４９６８７．１；及びＮＭ＿１５２８５４．４及びＮＰ＿６９０５９３．１）。本発明の目的で、「ＣＤ４０抗原」、「ＣＤ４０細胞表面抗原」、「ＣＤ４０受容体」、または「ＣＤ４０」という用語は、ＣＤ４０のすべてのアイソフォームを包含する。
ＣＤ４０抗原は、本明細書の他の場所に記載されているように、種々の細胞型の表面に提示され得る。「表面に提示される」及び「表面に発現される」という用語は、ＣＤ４０抗原の全部または一部が細胞の外部に露出される場合を指す。提示されたまたは発現されたＣＤ４０抗原は完全にまたは部分的にグリコシル化されてもよい。
「アンタゴニスト活性」とは物質がアンタゴニストとして機能することを意図する。ＣＤ４０のアンタゴニストは、ＣＤ４０受容体のアゴニストリガンド、特にＣＤ４０Ｌへの結合によって誘導される応答のいずれかの誘導を防止する、または低減する。アンタゴニストは、アゴニスト結合に対する反応のいずれか１以上の誘導を５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、好ましくは４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、さらに好ましくは７０％、８０％、８５％、最も好ましくは９０％、９５％、９９％、または１００％減らしてもよい。抗ＣＤ４０治療剤、例えば、抗ＣＤ４０抗体のＣＤ４０リガンド結合特異性及びアンタゴニスト活性を測定する方法は当該技術分野で既知であり、それらには標準的な競合結合アッセイ、Ｂ細胞による免疫グロブリン分泌をモニタリングするためのアッセイ、Ｂ細胞増殖アッセイ、バンシュロー様Ｂ細胞増殖アッセイ、抗体産生のためのＴ細胞ヘルパーアッセイ、Ｂ細胞増殖アッセイの共刺激、及びＢ細胞活性化マーカーの上方制御のためのアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ００／７５３４８号及び米国特許第６，０８７，３２９号に開示されているようなアッセイを参照のこと。また、それぞれ２００３年１１月４日、２００３年１１月２６日、及び２００４年４月２７日に出願された、「アンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体及びそれらの使用方法」と題する仮出願及び譲渡された米国特許出願第６０／５１７，３３７号、同第６０／５２５，５７９号、及び同第６０／５６５，７１０号のそれぞれ、ならびに「アンタゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体及びそれらの使用方法」と題され、２００４年１１月４日に出願され、ＷＯ２００５／０４４８５４として公開された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３７１５２を参照のこと；それぞれの内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
当該技術分野で知られているアッセイのいずれも、抗ＣＤ４０抗体が１以上のＢ細胞応答のアンタゴニストとして作用するかどうかを決定するために使用することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、Ｂ細胞増殖、Ｂ細胞分化、抗体産生、細胞間接着、Ｂ細胞記憶生成、アイソタイプスイッチング、ＭＨＣクラスＩＩ及びＣＤ８０／８６の細胞表面発現の上方調節、ならびにＩＬ－８、ＩＬ－１２及びＴＮＦのような炎症誘発性サイトカインの分泌から成る群から選択される少なくとも１つのＢ細胞応答のアンタゴニストとして作用する。特に興味深いのは、ヒトＢ細胞の表面上のヒトＣＤ４０抗原に結合した場合に、Ｂ細胞増殖に関して顕著なアゴニスト活性を示さないアンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体である。
「ＣＤ４０リガンド」という用語には、１以上のＣＤ４０シグナル伝達経路に結合して活性化することができる任意のペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質が含まれる。したがって、「ＣＤ４０リガンド」には、ＣＤ４０発現細胞に結合し、ＣＤ４０発現細胞上でＣＤ４０シグナル伝達を刺激する機能を実施するのに十分な活性を保持する完全長ＣＤ４０リガンドタンパク質及びその変異型及び断片が含まれるが、これらに限定されない。天然のＣＤ４０リガンド、例えばヒトＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ；ＣＤ１５４としても知られる）に対する修飾には、置換、欠失、切り詰め、伸長、融合タンパク質、断片、ペプチド模倣体などが含まれるが、これらに限定されない。本発明のいくつかの実施形態では、アンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体の生物活性を評価するためのアッセイには、ＣＤ４０発現細胞上のＣＤ４０シグナル伝達を刺激するための可溶性ＣＤ４０Ｌ、例えば、可溶性組換えヒトＣＤ４０Ｌ（Ａｌｅｘｉｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｎｇｈａｍ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）の使用が含まれる。
「ＣＤ４０Ｌが介在するＣＤ４０シグナル伝達」は、細胞表面受容体ＣＤ４０のＣＤ４０リガンドとの相互作用から生じる生物活性のいずれかを指す。ＣＤ４０シグナル伝達の例は、ＣＤ４０発現細胞の増殖及び生存につながるシグナル、ならびにＣＤ４０発現細胞内の１以上のＣＤ４０シグナル伝達経路の刺激につながるシグナルである。ＣＤ４０の「シグナル伝達経路」または「シグナル変換経路」は、ＣＤ４０受容体のＣＤ４０リガンド、例えば、ＣＤ４０Ｌとの相互作用から生じる、且つシグナル伝達経路を通じて伝達されると、シグナル伝達カスケードにて１以上の下流分子の活性化につながるシグナルを生成する少なくとも１つの生化学的反応、または生化学的反応の群を意味するように意図される。シグナル伝達経路には、細胞表面のＣＤ４０受容体から細胞の細胞膜を通過し、一連のシグナル伝達分子のうちの１以上を介して、細胞の細胞質を通り、場合によっては細胞の核へとシグナルを伝達するシグナル伝達分子が多数関与している。ＣＤ４０シグナル伝達経路には、例えば、ＡＫＴの活性化をもたらし、最終的にはＮＦ－κＢシグナル伝達経路を介してＮＦ－κＢの活性化をもたらすＡＫＴシグナル伝達経路；ならびに、それぞれＥＲＫ及びｐ３８の活性化をもたらすＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路及びＭＥＫ／ｐ３８シグナル伝達経路を含むマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路が含まれる。これらのシグナル伝達経路の活性化と遮断の間のバランスは、細胞の生存またはアポトーシスのいずれかに有利に働く。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体はモノクローナル抗体である。特定の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体、またはその抗原結合断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体、複合抗体、マウス抗体、またはヒト抗体である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片はＦｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片から選択される。
本明細書で提供されているＣＤ４０アンタゴニスト抗体には、例えば、Ｋａｈａｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１９），Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｓｃｏ．３：ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１２１０／ｊｓ．２０１９－ＯＲ１９－６，Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１７），Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．６９：１７８４，Ｆａｒｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．（２０１９），Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１９：６３２，及び国際特許出願公開番号ＷＯ２０１２／０７５１１１Ａ１によって開示されたイスカリマブ（ＣＦＺ５３３としても知られる）；国際特許出願公開番号ＷＯ２０１６／１９６３１４Ａ１にて開示されたラバガリマブ（ＡＢＢＶ－３２３としても知られる）；Ｖｉｓｖａｎｎａｔｈａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１６），Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．６８：１５８８）にて開示されたＢＩ６５５０６４；Ａｎｉｌ ｅｔ ａｌ．（２０１８），Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓ．３９：２４５－２５５，Ｈａｒｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．（２０１７），Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．１７：１５９－１７１，及び米国特許第８，７１６，４５１Ｂ２号にて開示されたブレセルマブ（ＡＳＫＰ１２４０または３４１Ｇ２としても知られる）；Ｋａｓｒａｎ ｅｔ ａｌ．（２００５），Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２２：１１１－１２２にて開示されたｃｈ５Ｄ１２；Ｂｅｎｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１２），Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，１５９：５８－６６，Ｂｙｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０１２），Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ，５３：１０．３１０９／１０４２８１９４．２０１２．６８１６５５，及び国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３７１５２にて開示されたルカツムマブ（ＨＣＤ１２２またはＣＨＩＲ－１２．１２としても知られる）；国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３７１５２にて開示されたＣＨＩＲ－５．９；Ｐｅｒｐｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１９），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０３：５８－７５にて開示された２０１Ａ３；ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ＮＣＴ０４４９７６６２ ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ ｂｙ Ｋｉｎｉｋｓａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．にて開示されたＫＰＬ－４０４；Ｂａｎｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（２０１５），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：４３１９－４３２７及び国際特許出願公開番号ＷＯ２００１／０２４８２３Ａ１にて開示されたＰＧ１０２；ならびにＭｕｓｓｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．（２０１７），２０１７ ＡＣＲ／ＡＲＨＰ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔにて開示されたＢＩＩＢ０６３が挙げられるが、これらに限定されず、そのそれぞれの内容はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書で提供されている方法及び組成物の特定の実施形態では有用な追加のＣＤ４０アンタゴニスト抗体は、例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ０２／１１７６３Ａ１、ＷＯ０２／２８４８１Ａ９、ＷＯ０３／０４５９７８Ａ３、ＷＯ０３／０２９２９６Ａ１、ＷＯ０３／０２８８０９Ａ１、ＷＯ２００５／０４４８５４、ＷＯ２００６／０７３４４３Ａ３、ＷＯ２００７／１２４２９９Ａ８、ＷＯ２０１１／１２３４８９Ａ３、ＷＯ２０１６／１９６、３１４Ａ１、ＷＯ２０１７／０４０５６６Ａ１、ＷＯ２０１７／０６０２４２Ａ１、ＷＯ２０１８／２１７９７６Ａ１、ＷＯ２０１９／１５６５６５Ａ１、ＷＯ２０２０／１４４６０５Ａ１、ＷＯ２０２０／１０６６２０Ａ１、及びＷＯ２０２０／００６３４７Ａ１、米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／０２９１１２３Ａ１、ＵＳ２０１７／０１５８７７１Ａ１、ならびにＵＳ２００８／００５７０７０Ａ１または米国特許番号ＵＳ９，１２５，８９３Ｂ２，ＵＳ８，６６９，３５２Ｂ２及びＵＳ９，５９８，４９４Ｂ２に開示されており、そのそれぞれの内容はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示されている抗ＣＤ４０アンタゴニスト抗体は、抗体が由来した対応する生殖系列配列と比べて、重鎖及び軽鎖の可変ドメインのフレームワーク領域及び／またはＣＤＲ領域にて１以上のアミノ酸の置換、挿入及び／または欠失を含んでいてもよい。そのような突然変異は、本明細書に開示されているアミノ酸配列を、例えば、公共の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することによって容易に確認することができる。本発明は、本明細書に開示されているアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体及びその抗原結合断片を含み、その際、１以上のフレームワーク及び／またはＣＤＲの領域内の１以上のアミノ酸を、抗体が由来した生殖系列配列の対応する残基（複数可）に、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基（複数可）に、または対応する生殖系列残基（複数可）の保存的アミノ酸置換（そのような配列変化は、本明細書ではまとめて「生殖細胞変異」と呼ばれる）に変異させる。当業者は、本明細書に開示されている重鎖及び軽鎖の可変領域配列で出発して、１以上の個々の生殖細胞変異またはそれらの組み合わせを含む多数の抗体及び抗原結合断片を容易に作り出すことができる。特定の実施形態では、ＶＨ及び／またはＶＬのドメイン内のフレームワーク残基及び／またはＣＤＲ残基のすべてを、抗体が由来した元の生殖系列配列に見いだされる残基に復帰変異させる。他の実施形態では、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８アミノ酸内またはＦＲ４の最後の８アミノ酸内に見いだされる変異残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３内に見いだされる変異残基のみを元の生殖系列配列に復帰変異させる。他の実施形態では、フレームワーク及び／またはＣＤＲの残基（複数可）のうちの１以上を、異なる生殖系列配列（すなわち、抗体が最初に由来した生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基（複数可）に変異させる。さらに、本発明の抗体は、フレームワーク領域及び／またはＣＤＲ領域の範囲内に２以上の生殖細胞変異の任意の組み合わせを含有してもよく、例えば、その際、特定の個々の残基を特定の生殖系列配列の対応する残基に変異させる一方で、元の生殖系列配列とは異なる特定の他の残基を維持する、または異なる生殖系列配列の対応する残基に変異させる。いったん得られると、１以上の生殖細胞変異を含有する抗体及び抗原結合断片は、改善された結合特異性、結合の増加（例えば、細胞結合滴定またはＦＡＣＳ結合によって測定されるような）または結合親和性（例えば、ＫＤ）、改善されたまたは増強された拮抗性または作動性の生物特性（場合によっては）、低下した免疫原性などのような１以上の所望の特性について容易に調べることができる。この一般的な方法で得られる抗体及び抗原結合断片は本発明の範囲内に包含される。
本明細書で提供されているのはまた、１以上の保存的置換を有する、本明細書に開示されているＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／またはＣＤＲのアミノ酸配列のいずれかの変異型を含む抗ＣＤ４０アンタゴニスト抗体である。例えば、本発明は、本明細書に開示されているＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／またはＣＤＲのアミノ酸配列のいずれかと比較して１０以下、８以下、６以下、４以下などの保存的アミノ酸置換を持つＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／またはＣＤＲのアミノ酸配列を有する抗ＣＤ４０アンタゴニスト抗体またはＣＤ３多重特異性（例えば、二重特異性または三重特異性）抗体を含む。
ＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞
特定の態様では、本明細書で提供されている方法及び組成物は、ＣＤ４０アンタゴニスト（例えば、本明細書で提供されているＣＤ４０アンタゴニスト）を発現するように操作されている免疫エフェクター細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）に関する。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞はＣＤ４０アンタゴニストを分泌する。特定の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストはｓｃＦｖまたはＦａｂである。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞は活性化されるとＣＤ４０アンタゴニストを発現する。抗体またはその抗原結合断片を分泌するＣＡＲ－Ｔ細胞を生成する方法は、例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＣｈｏｉ ｅｔ ａｌ．（２０１９），Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３７：１０４９－１０５８に開示されている。
ＣＡＲ－Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）ポリペプチドを発現するように操作されたＴ細胞である。ＣＡＲは、単一の融合分子内の１以上のシグナル伝達ドメイン及び／または共刺激ドメインに関連する標的指向化部分を含む受容体である。特定の実施形態では、ＣＡＲの結合部分は、柔軟なリンカーによって連結されたモノクローナル抗体の軽鎖及び重鎖の可変断片を含む、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）の抗原結合ドメインを含む。特定の実施形態では、結合部分はさらに、モノクローナル抗体の膜貫通ドメイン及びヒンジドメインを含む。特定の実施形態では、本明細書で提供されているＣＡＲの結合ドメイン及び／または細胞外ドメインは、目的の標的抗原（例えば、腫瘍抗原）に結合する能力をＣＡＲに提供する。
本明細書で使用されるときＣＡＲの「シグナル変換ドメイン」または「シグナル伝達ドメイン」は、免疫細胞の活性化及び免疫応答をもたらす、細胞外リガンド結合ドメインの標的への結合が後に続く細胞内シグナル伝達に関与する。言い換えれば、シグナル変換ドメインは、ＣＡＲを発現する免疫細胞の正常なエフェクター機能のうちの少なくとも１つの活性化に関与する。例えば、Ｔ細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であることができる。したがって、「シグナル変換ドメイン」という用語は、エフェクター機能シグナルを変換し、細胞に特殊化機能を実行するように指示するタンパク質の一部を指す。ＣＡＲに使用するシグナル変換ドメインの例は、抗原受容体との結合後にシグナル変換を開始するために協働するＴ細胞受容体及び共受容体の細胞質配列、と同様にこれらの配列の誘導体または変異体、及び同じ機能的能力を有する合成配列であることができる。場合によっては、シグナル伝達ドメインは、抗原依存性の一次活性化を開始するものと、抗原非依存的に作用して二次または共刺激のシグナルを提供するものという、２つの異なるクラスの細胞質シグナル伝達配列を含む。一次細胞質シグナル伝達配列は、ＩＴＡＭの免疫受容体チロシンに基づく活性化モチーフとして知られるシグナル伝達モチーフを含むことができる。ＩＴＡＭは、ｓｙｋ／ｚａｐ７０クラスのチロシンキナーゼの結合部位として機能する、種々の受容体の細胞質内尾部に見られる、明確に定義されたシグナル伝達モチーフである。例示的なＩＴＡＭには、ＴＣＲζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＦｃＲε、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ５、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ及びＣＤ６６ｄに由来するものが挙げられる。
いくつかの実施形態では、細胞は治療される対象から得られる（すなわち、自己由来である）。しかしながら、特定の実施形態では、免疫エフェクター細胞株またはドナーエフェクター細胞（同種異系）が使用される。
免疫エフェクター細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含む多数の供給源から得ることができる。免疫エフェクター細胞は、Ｆｉｃｏｌｌ（商標）分離のような当業者に既知の任意の数の技法を使用して対象から採取される血液から得ることができる。例えば、個体の循環血液由来の細胞はアフェレーシスによって得られてもよい。いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞は、赤血球細胞を溶解し、例えば、ＰＥＲＣＯＬＬ（商標）勾配を介した遠心分離または向流遠心分離水簸によって単球を枯渇させることによって、末梢血リンパ球から単離される。免疫エフェクター細胞の特定の亜集団はさらに、陽性選択または陰性選択の技術によって単離することができる。例えば、免疫エフェクター細胞は、陽性選択された細胞に特有の表面マーカーに対する抗体の組み合わせを使用して、例えば、所望の免疫エフェクター細胞の陽性選択に十分な期間、抗体結合ビーズとインキュベートすることによって単離することができる。あるいは、免疫エフェクター細胞集団の濃縮は、陰性選択された細胞に特有の表面マーカーに向けられた抗体の組み合わせを使用して陰性選択によって達成され得る。
本開示は、本明細書に記載されているＣＡＲ及びＣＤ４０アンタゴニストを発現する免疫エフェクター細胞を作製する方法を提供する。一実施形態では、該方法は、免疫エフェクター細胞が本明細書に記載されているような１以上のＣＡＲ及びＣＤ４０アンタゴニストを発現するように、ＰＩＧ及び／または低密度がん抗原を発現する腫瘍細胞を有する対象のような対象から単離される免疫エフェクター細胞に形質移入または形質導入することを含む。特定の実施形態では、免疫エフェクター細胞は個体から単離され、試験管内でさらなる操作を行わずに遺伝子操作される。そのような細胞は、その後、個体に直接再投与することができる。さらなる実施形態では、免疫エフェクター細胞は、ＣＡＲ及びＣＤ４０アンタゴニストを発現するように遺伝子操作される前に、先ず試験管内で活性化され、且つ刺激されて増殖する。これに関して、免疫エフェクター細胞は、遺伝子操作される（すなわち、本明細書に記載されているＣＡＲまたはＣＤ４０アンタゴニストを発現するように形質導入または形質移入される）前にまたは後で培養されてもよい。
本明細書に記載されている免疫エフェクター細胞の試験管内での操作または遺伝子操作の前に、細胞の供給源が対象から得られてもよい。特に、本明細書に記載されているＣＡＲ及びＣＤ４０アンタゴニストと併用する免疫エフェクター細胞はＴ細胞を含む。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含む多数の供給源から得ることができる。特定の実施形態では、Ｔ細胞は、Ｆｉｃｏｌｌ（商標）分離のような当業者に既知の任意の数の技法を使用して対象から採取される血液単位から得ることができる。一実施形態では、個体の循環血由来の細胞はアフェレーシスによって得られる。アフェレーシス産物は通常、Ｔ細胞、単球、顆粒球、Ｂ細胞、他の有核白血球細胞、赤血球細胞、及び血小板を含むリンパ球を含有する。一実施形態では、アフェレーシスによって採取された細胞は、洗浄されて血漿画分を除去し、細胞をその後の処理工程に適切な緩衝液または培地中に入れてもよい。一実施形態では、細胞はＰＢＳで洗浄される。代替の実施形態では、洗浄溶液はカルシウムを欠くが、マグネシウムを欠いてもよく、または全てではないが多くの二価カチオンを欠いてもよい。当業者によって理解されるように、洗浄工程は、半自動化フロースルー遠心分離機を使用するなど、当業者に知られている方法によって達成されてもよい。洗浄後、細胞は種々の生体適合性緩衝液、または緩衝液の有無にかかわらず他の生理食塩水溶液に再浮遊させてもよい。特定の実施形態では、アフェレーシス試料の望ましくない成分は培養培地に直接再浮遊させた細胞にて取り除かれてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、赤血球細胞を溶解し、例えば、Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ（商標）勾配による遠心分離によって単球を枯渇させることによって末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から単離される。ＣＤ２８＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、及びＣＤ４５ＲＯ＋Ｔ細胞のようなＴ細胞の特定の亜集団は、陽性または陰性の選択技法によってさらに単離することができる。例えば、陰性選択によるＴ細胞集団の濃縮は、陰性選択された細胞に特有の表面マーカーに向けられた抗体の組み合わせを用いて達成され得る。本明細書で使用するための１つの方法は、陰性選択された細胞に存在する細胞表面マーカーに向けられたモノクローナル抗体のカクテルを使用する陰性磁気免疫付着またはフローサイトメトリーを介した細胞選別及び／または細胞選択である。例えば、陰性選択によってＣＤ４＋細胞を濃縮するために、モノクローナル抗体のカクテルは通常、ＣＤ１４、ＣＤ２０、ＣＤ１ｂ、ＣＤ１６、ＨＬＡ－ＤＲ、及びＣＤ８に対する抗体を含む。フローサイトメトリー及び細胞選別を使用して目的の細胞集団を単離してもよい。
ＰＢＭＣは、本明細書に記載されているような方法を使用するＣＡＲ及びＣＤ４０アンタゴニストによる遺伝子操作のために直接使用されてもよい。特定の実施形態では、ＰＢＭＣの単離後、Ｔリンパ球がさらに単離され、特定の実施形態では、細胞傷害性Ｔリンパ球とヘルパーＴリンパ球の双方が、遺伝子操作及び／または増殖の前または後のいずれかで、ナイーブＴ細胞、メモリーＴ細胞、及びエフェクターＴ細胞の亜集団に選別され得る。ＣＤ８＋細胞は標準的な方法を使用して得ることができる。いくつかの実施形態では、ＣＤ８＋細胞はさらに、これらの種類のＣＤ８＋細胞のそれぞれに関連する細胞表面抗原を特定することによって、ナイーブ細胞、中枢メモリー細胞、及びエフェクター細胞に選別される。実施形態では、メモリーＴ細胞はＣＤ８＋末梢血リンパ球のＣＤ６２Ｌ＋サブセットとＣＤ６２Ｌ－サブセットの双方に存在する。ＰＢＭＣは、抗ＣＤ８抗体及び抗ＣＤ６２Ｌ抗体で染色した後、ＣＤ６２Ｌ－ＣＤ８＋画分とＣＤ６２Ｌ＋ＣＤ８＋画分に選別される。いくつかの実施形態では、中枢メモリーＴＣＭの表現型マーカーの発現には、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ３、及びＣＤ１２７が含まれ、グランザイムＢに対して陰性である。いくつかの実施形態では、中枢メモリーＴ細胞はＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、及びＣＤ１２７に対して陰性であり、グランザイムＢ及びパーフォリンに対して陽性である。いくつかの実施形態では、ナイーブＣＤ８＋Ｔリンパ球は、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ１２７、及びＣＤ４５ＲＡを含むナイーブＴ細胞の表現型マーカーの発現を特徴とする。
特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞はさらに亜集団に選別される。例えば、細胞表面抗原を有する細胞集団を特定することによって、ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞をナイーブ細胞、中枢メモリー細胞、及びエフェクター細胞に選別することができる。ＣＤ４＋リンパ球は標準的な方法で得ることができる。いくつかの実施形態では、ナイーブＣＤ４＋Ｔリンパ球はＣＤ４５ＲＯ－、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞である。いくつかの実施形態では、中枢メモリーＣＤ４＋細胞はＣＤ６２Ｌ陽性及びＣＤ４５ＲＯ陽性である。いくつかの実施形態では、エフェクターＣＤ４＋細胞はＣＤ６２Ｌ陰性及びＣＤ４５ＲＯ陰性である。
Ｔ細胞のような免疫エフェクター細胞は、既知の方法を使用して単離した後に遺伝子操作することができ、または免疫エフェクター細胞を遺伝子操作される前に試験管内で活性化する及び増殖させる（または前駆細胞の場合には分化させる）ことができる。別の実施形態では、Ｔ細胞のような免疫エフェクター細胞は、本明細書に記載されているキメラ抗原受容体で遺伝子操作され（例えば、ＣＡＲまたはＣＤ４０アンタゴニストをコードする核酸を含むウイルスベクターで形質導入され）、次いで試験管内で活性化され、増殖させる。Ｔ細胞を活性化し、且つ増殖させるための方法は当該技術分野で知られており、例えば米国特許第６，９０５，８７４号；同第６，８６７，０４１号；同第６，７９７，５１４号；ＷＯ２０１２０７９０００に記載されている。一般に、そのような方法には、ＩＬ－２（例えば、組換えヒトＩＬ－２）のような適切なサイトカインを含む培養培地にてＰＢＭＣまたは単離されたＴ細胞を、一般にビーズまたは他の表面に付着させた抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体のような刺激剤及び共刺激剤と接触させることが含まれる。同じビーズに付着させた抗ＣＤ３抗体と抗ＣＤ２８抗体は「代理」抗原提示細胞（ＡＰＣ）として役立つ。他の実施形態では、米国特許第６，０４０，１７７号；同第５，８２７，６４２号；及びＷＯ２０１２１２９５１４に記載されているような方法を使用して、フィーダー細胞及び適切な抗体及びサイトカインによってＴ細胞を活性化し、刺激して、増殖させてもよい。
いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞は、感染症及び異物に対する身体の防御に関与する任意の白血球を含む。例えば、免疫エフェクター細胞は、リンパ球、単球、マクロファージ、樹状細胞、肥満細胞、好中球、好塩基球、好酸球、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。例えば、免疫エフェクター細胞はＴリンパ球、好ましくは細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）を含むことができる。
ヘルパーＴ細胞（ＴＨ細胞）は、Ｂ細胞の形質細胞やメモリーＢ細胞への成熟、細胞傷害性Ｔ細胞やマクロファージの活性化を含む免疫学的プロセスにて他の白血球を支援する。これらの細胞は、表面にＣＤ４糖タンパク質を発現するので、ＣＤ４＋Ｔ細胞としても知られている。ヘルパーＴ細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面に発現されるＭＨＣクラスＩＩ分子によってペプチド抗原が提示されると活性化される。いったん活性化されると、それらは急速に分裂し、活発な免疫応答にて調節する、または支援するサイトカインと呼ばれる小さなタンパク質を分泌する。これらの細胞は、さまざまなサイトカインを分泌してさまざまな種類の免疫応答を促進するＴＨ１、ＴＨ２、ＴＨ３、ＴＨ１７、ＴＨ９、またはＴＦＨを含むいくつかのサブタイプの１つに分化することができる。
細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＣ細胞、またはＣＴＬ）はウイルス感染細胞及び腫瘍細胞を破壊し、移植拒絶反応にも関与している。これらの細胞は、その表面にてＣＤ８糖タンパク質を発現するので、ＣＤ８＋Ｔ細胞としても知られている。これらの細胞は、すべての有核細胞の表面に存在するＭＨＣクラスＩ分子に関連する抗原に結合することによってその標的を認識する。制御性Ｔ細胞によって分泌されるＩＬ－１０、アデノシン、及び他の分子を介して、ＣＤ８＋細胞を不活化してアネルギー状態にすることができ、これによって自己免疫疾患が予防される。
メモリーＴ細胞は、感染が治まった後も長期間存続する抗原特異的Ｔ細胞のサブセットである。それらは、同族抗原に再曝露されるとすぐに多数のエフェクターＴ細胞に増殖し、免疫系に過去の感染に対する「記憶」を提供する。メモリー細胞はＣＤ４＋またはＣＤ８＋のいずれであってもよい。メモリーＴ細胞は通常、細胞表面タンパク質ＣＤ４５ＲＯを発現する。
制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）は、以前はサプレッサーＴ細胞として知られており、免疫寛容の維持に重要である。それらの主な役割は、免疫反応の終わりに向けてＴ細胞介在性免疫をシャットダウンし、胸腺における陰性選択のプロセスを逃れた自己反応性Ｔ細胞を抑制することである。ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ細胞は、天然に存在するＴｒｅｇ細胞と適応型Ｔｒｅｇ細胞の２つの主要なクラスが記載されている。
ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞（ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞と混同しないように）は適応免疫系と自然免疫系の橋渡しをする。主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）分子によって提示されるペプチド抗原を認識する従来のＴ細胞とは異なって、ＮＫＴ細胞はＣＤ１ｄと呼ばれる分子によって提示される糖脂質抗原を認識する。
いくつかの実施形態では、Ｔ細胞はＣＤ４＋細胞の混合物を含む。他の実施形態では、Ｔ細胞は細胞表面の発現に基づいて１以上のサブセットについて濃縮される。例えば、場合によっては、Ｔは細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔリンパ球を含む。
ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞は、ウイルス感染細胞や形質転換細胞を殺傷することができるＣＤ５６＋ＣＤ３－の大きな顆粒リンパ球であり、自然免疫系の重要な細胞サブセットを構成している（Ｇｏｄｆｒｅｙ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，２０１２，５３：１６６６－１６７６）。細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔリンパ球とは異なって、ＮＫ細胞は事前の感作を必要とせずに腫瘍細胞に対して細胞傷害を開始し、ＭＨＣ－Ｉ陰性細胞を根絶することができる（Ｎａｒｎｉ－Ｍａｎｃｉｎｅｌｌｉ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１，２３：４２７－４３１）。ＮＫ細胞は、サイトカインストーム（Ｍｏｒｇａｎ ＲＡ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１０，１８：８４３－８５１）、腫瘍溶解症候群（Ｐｏｒｔｅｒ ＤＬ，ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１１，３６５：７２５－７３３）及び的確な腫瘍外効果の致死性の可能性がある合併症を回避してもよいので、さらに安全なエフェクター細胞である
ＣＤ３多重特異性抗原結合分子
特定の実施形態では、本明細書で提供されている方法及び組成物はＣＤ３抗原結合分子（すなわち、ＣＤ３に結合する少なくとも１つの抗原結合ドメインを含む抗原結合分子）に関する。特定の実施形態では、本明細書で提供されているＣＤ３多重特異性抗原結合分子はさらに、がん抗原（すなわち、がん細胞上で発現される抗原）に結合する抗原結合ドメインを含む。特定の実施形態では、本明細書で提供されているＣＤ３多重特異性抗原結合分子はさらに、共刺激受容体（例えば、ＣＤ２８）に結合する抗原結合ドメインを含む。
本明細書で使用されるとき、「多重特異性抗原結合分子」という表現は、少なくとも第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインを含むタンパク質、ポリペプチドまたは分子複合体を指す。いくつかの実施形態では、多重特異性抗原結合分子内の各抗原結合ドメインは、単独で、または１以上の追加のＣＤＲ及び／またはＦＲと組み合わせて、特定の抗原に特異的に結合する少なくとも１つのＣＤＲを含んでもよい。本発明の文脈では、第１の抗原結合ドメインは第１の抗原（例えばＣＤ３）を特異的に結合し、第２の抗原結合ドメインは第２の異なる抗原（例えば腫瘍抗原）を特異的に結合する。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３多重特異性抗原結合分子はＣＤ３多重特異性抗体である。本明細書で提供されているＣＤ３多重特異性抗体は、例えば、二重特異性または三重特異性であってもよい。多重特異性抗体は、１つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であってもよく、または１を超える標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含有してもよい。例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０－６９；Ｋｕｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２２：２３８－２４４を参照のこと。本明細書で提供されているＣＤ３二重特異性抗体は、別の機能分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質に連結する、またはそれと共に共発現することができる。例えば、抗体またはその断片は、別の抗体または抗体断片のような１以上の他の分子実体に（例えば、化学結合、遺伝子融合、非共有結合またはその他によって）機能的に連結されて、第２のまたは追加の結合特異性を持つ二重特異性また多重特異性抗体を生成することができる。
本明細書で使用されるとき「ＣＤ３」という用語は、多分子Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の一部としてＴ細胞上に発現され、４つの受容体鎖：ＣＤ３－イプシロン、ＣＤ３－デルタ、ＣＤ３－ゼータ、及びＣＤ３－ガンマのうちの２つの会合から形成されるホモ二量体またはヘテロ二量体から成る抗原を指す。ヒトＣＤ３－イプシロンは、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／００２４３５６Ａ１の配列番号１１６に示されるアミノ酸配列を含み；ヒトＣＤ３－デルタは、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／００２４３５６Ａ１の配列番号１１７に示されるアミノ酸配列を含み；ヒトＣＤ３－ゼータは、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／００２４３５６Ａ１の配列番号１１８に示されるアミノ酸配列を含み；そして、ＣＤ３－ガンマは、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／００２４３５６Ａ１の配列番号１１９に示されるアミノ酸配列を含む。本明細書におけるタンパク質、ポリペプチド及びタンパク質断片への言及はすべて、非ヒト種由来であると明示的に指定されない限り、それぞれのタンパク質、ポリペプチドまたはタンパク質断片のヒト型を指すように意図される。したがって、「ＣＤ３」という表現は、非ヒト種、例えば、「マウスＣＤ３」、「サルＣＤ３」などに由来すると指定されない限り、ヒトＣＤ３を意味する。
本明細書で使用されるとき、「ＣＤ３を結合する抗体」または「抗ＣＤ３抗体」には、単一のＣＤ３サブユニット（例えば、イプシロン、デルタ、ガンマまたはゼータ）を特異的に認識する抗体及びその抗原結合断片、と同様に２つのＣＤ３サブユニットの二量体複合体（例えば、ガンマ／イプシロン、デルタ／イプシロン、及びゼータ／ゼータのＣＤ３二量体）を特異的に認識する抗体及びその抗原結合断片が含まれる。本発明の抗体及び抗原結合断片は可溶性ＣＤ３及び／または細胞表面に発現されたＣＤ３を結合してもよい。可溶性ＣＤ３には、天然ＣＤ３タンパク質、と同様に、膜貫通ドメインを欠く、または細胞膜と会合していない、例えば単量体及び二量体のＣＤ３構築物のような組換えＣＤ３タンパク質変異型が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「細胞表面に発現されたＣＤ３」という表現は、試験管内または生体内で細胞の表面に発現されている１以上のＣＤ３タンパク質（複数可）を意味するので、ＣＤ３タンパク質の少なくとも一部は細胞膜の細胞外側に露出しており、抗体の抗原結合部分に到達できる。細胞表面に発現されたＣＤ３には、細胞膜における機能的Ｔ細胞受容体の文脈内に含有されるＣＤ３タンパク質が含まれる。細胞表面に発現されたＣＤ３には、細胞の表面上のホモ二量体またはヘテロ二量体の一部として発現されるＣＤ３タンパク質（例えば、ガンマ／イプシロン、デルタ／イプシロン、及びゼータ／ゼータのＣＤ３二量体）が含まれる。細胞表面に発現されたＣＤ３にはまた、他の種類のＣＤ３鎖を含まずに、細胞表面にそれ自体で発現されているＣＤ３鎖（例えば、ＣＤ３－イプシロン、ＣＤ３－デルタまたはＣＤ３－ガンマ）も含まれる。細胞表面に発現されたＣＤ３は、通常はＣＤ３タンパク質を発現する細胞の表面に発現されるＣＤ３タンパク質を含むことができ、またはそれから成ることができる。あるいは、細胞表面に発現されたＣＤ３は、通常その表面でヒトＣＤ３を発現しないが、その表面でＣＤ３を発現するように人工的に操作された細胞の表面で発現されるＣＤ３タンパク質を含むことができ、またはそれから成ることができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、免疫グロブリンの一方のアームがＣＤ３を結合し、免疫グロブリンの他方のアームががん抗原（本明細書では腫瘍抗原または「ＴＡＡ」とも呼ばれる）に特異的である二重特異性抗体を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、免疫グロブリンの第１のアームがＣＤ３を結合し、免疫グロブリンの第２のアームが腫瘍抗原に特異的であり、免疫グロブリンの第３のアームが追加のＴ細胞抗原（例えば、ＣＤ２８）または追加の腫瘍抗原を結合する三重特異性抗体を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３結合アームは、ＷＯ２０１４／０４７２３１またはＷＯ２０１７／０５３８５６に開示されているＨＣＶＲ／ＬＣＶＲまたはＣＤＲのアミノ酸配列のいずれかを含んでもよい。特定の実施形態では、ＣＤ３結合アームはヒトＣＤ３に結合し、ヒトＴ細胞活性化を誘導する。特定の実施形態では、ＣＤ３結合アームはヒトＣＤ３に弱く結合し、ヒトＴ細胞活性化を誘導する。他の実施形態では、ＣＤ３結合アームはヒトＣＤ３に弱く結合し、二重特異性抗体または多重特異性抗体と関連して腫瘍関連抗原発現細胞の殺傷を誘導する。他の実施形態では、ＣＤ３結合アームはヒト及びカニクイザル（サル）のＣＤ３と結合する、または弱く会合するが、結合相互作用は当該技術分野で知られている試験管内アッセイでは検出できない。
特定の実施形態では、本発明で使用するための多重特異性抗体または抗原結合断片はＣＤ２８、ＩＣＯＳ、ＨＶＥＭ、ＣＤ２７、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＳＬＡＭ、ＣＤ２、２Ｂ４、ＣＤ２２６、ＴＩＭ１、またはＴＩＭ２に結合してＴ細胞の活性化を誘導する抗原結合アームを含む。
特定の実施形態では、ＣＤ３多重特異性抗原結合分子はがん抗原に特異的な抗原結合ドメインを含む。特定の実施形態では、がん抗原は、ＡＩＭ－２、ＡＬＤＨ１Ａ１、アルファ－アクチニン－４、アルファ－フェトプロテイン（「ＡＦＰ」）、ＡＲＴＣ１、Ｂ－ＲＡＦ、ＢＡＧＥ－１、ＢＣＬＸ（Ｌ）、ＢＣＭＡ、ＢＣＲ－ＡＢＬ融合タンパク質ｂ３ａ２、ベータ－カテニン、ＢＩＮＧ－４、ＣＡ－１２５、ＣＡＬＣＡ、癌胎児性抗原（「ＣＥＡ」）、ＣＡＳＰ－５、ＣＡＳＰ－８、ＣＤ２０、ＣＤ２７４、ＣＤ４５、Ｃｄｃ２７、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＡ、ＣＬＰＰ、ＣＯＡ－１、ＣＰＳＦ、ＣＳＮＫ１Ａ１、ＣＴＡＧ１、ＣＴＡＧ２、サイクリンＤ１、サイクリン－Ａ１、ｄｅｋ－ｃａｎ融合タンパク質、ＤＫＫ１、ＥＦＴＵＤ２、伸長因子２、ＥＮＡＨ（ｈＭｅｎａ）、Ｅｐ－ＣＡＭ、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、上皮腫瘍抗原（「ＥＴＡ」）、ＥＴＶ６－ＡＭＬ１融合タンパク質、ＥＺＨ２、ＦＧＦ５、ＦＬＴ３－ＩＴＤ、ＦＮ１、Ｇ２５０／ＭＮ／ＣＡＩＸ、ＧＡＧＥ－１，２，８、ＧＡＧＥ－３，４，５，６，７、ＧＡＳ７、グリピカン－３、ＧｎＴＶ、ｇｐ１００／Ｐｍｅｌ１７、ＧＰＮＭＢ、ＨＡＵＳ３、ヘプシン、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ、ＨＥＲＶ－Ｋ－ＭＥＬ、ＨＬＡ－Ａ１１、ＨＬＡ－Ａ２、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ｈｓｐ７０－２、ＩＤＯ１、ＩＧＦ２Ｂ３、ＩＬ１３Ｒアルファ２、腸内カルボキシルエステラーゼ、Ｋ－ｒａｓ、カリクレイン４、ＫＩＦ２０Ａ、ＫＫ－ＬＣ－１、ＫＫＬＣ１、ＫＭ－ＨＮ－１、ＫＭＨＮ１（ＣＣＤＣ１１０としても知られる）、ＬＡＧＥ－１、ＬＤＬＲ－フコシルトランスフェラーゼＡＳ融合タンパク質、レングシン、Ｍ－ＣＳＦ、ＭＡＧＥ－Ａ１、ＭＡＧＥ－Ａ１０、ＭＡＧＥ－Ａ１２、ＭＡＧＥ－Ａ２、ＭＡＧＥ－Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ４、ＭＡＧＥ－Ａ６、ＭＡＧＥ－Ａ９、ＭＡＧＥ－Ｃ１、ＭＡＧＥ－Ｃ２、リンゴ酸酵素、マンマグロビン－Ａ、ＭＡＲＴ２、ＭＡＴＮ、ＭＣ１Ｒ、ＭＣＳＰ、ｍｄｍ－２、ＭＥ１、メラン－Ａ／ＭＡＲＴ－１、メロー、ミッドカイン、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－７、ＭＵＣ１、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＣ１６、ムチン、ＭＵＭ－１、ＭＵＭ－２、ＭＵＭ－３、ミオシン、ミオシンクラスＩ、Ｎ－ｒａｗ、ＮＡ８８－Ａ、ｎｅｏ－ＰＡＰ、ＮＦＹＣ、ＮＹ－ＢＲ－１、ＮＹ－ＥＳＯ－１／ＬＡＧＥ－２、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＯＳ－９、Ｐポリペプチド、ｐ５３、ＰＡＰ、ＰＡＸ５、ＰＢＦ、ｐｍｌ－ＲＡＲアルファ融合タンパク質、多型上皮ムチン（「ＰＥＭ」）、ＰＰＰ１Ｒ３Ｂ、ＰＲＡＭＥ、ＰＲＤＸ５、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＰＴＰＲＫ、ＲＡＢ３８／ＮＹ－ＭＥＬ－１、ＲＡＧＥ－１、ＲＢＡＦ６００、ＲＧＳ５、ＲｈｏＣ、ＲＮＦ４３、ＲＵ２ＡＳ、ＳＡＧＥ、セセルニン１、ＳＩＲＴ２、ＳＮＲＰＤ１、ＳＯＸ１０、Ｓｐ１７、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ－２、ＳＳＸ－４、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ２、サバイビン、ＳＹＴ－ＳＳＸ１または－ＳＳＸ２融合タンパク質、ＴＡＧ－１、ＴＡＧ－２、テロメラーゼ、ＴＧＦ－ベータＲＩＩ、ＴＰＢＧ、ＴＲＡＧ－３、トリオースリン酸イソメラーゼ、ＴＲＰ－１／ｇｐ７５、ＴＲＰ－２、ＴＲＰ２－ＩＮＴ２、チロシナーゼ、チロシナーゼ（「ＴＹＲ」）、ＶＥＧＦ、ＷＴ１及びＸＡＧＥ－１ｂ／ＧＡＧＥＤ２ａから選択される。
いくつかの実施形態では、がん抗原には、ＡＤＡＭ１７、ＢＣＭＡ、ＣＡ－ＩＸ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ５２、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７４、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ１２３、ＣＤ１３８、ＣＤＨ３、ＣＥＡ、ＥｐｈＡ２、ＥｐＣＡＭ、ＥＲＢＢ２、ＥＮＰＰ３、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ－ｖＩＩＩ、ＦＬＴ３、ＦＯＬＲ１、ＧＤ－２、グリピカン－３、ｇｐＡ３３、ＧＰＮＭＢ、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＬＭＰ１、ＬＭＰ２Ａ、ＭＵＣ１６、メソテリン、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＳＴＥＡＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ５、５Ｔ４、及びＴｒｏｐ－２が挙げられる。いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＳＴＥＡＰ２、ＣＤ２０、ＳＳＴＲ２、ＣＤ３８、ＳＴＥＡＰ１、５Ｔ４、ＥＮＰＰ３、ＰＳＭＡ、ＭＵＣ１６、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＢＣＭＡであってもよい
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原はＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＳＴＥＡＰ２、ＣＤ２０、ＳＳＴＲ２、ＣＤ３８、ＳＴＥＡＰ１、５Ｔ４、ＥＮＰＰ３、ＰＳＭＡ、ＭＵＣ１６、ＧＰＲＣ５Ｄ、またはＢＣＭＡであってもよい。
いくつかの実施形態では、がん抗原は、ＣＤ２０、ＭＵＣ１６、ＢＣＭＡ、ＰＳＭＡ、またはＳＴＥＡＰ２である。
ＣＤ２０は成熟Ｂ細胞の細胞膜上に発現される非グリコシル化リンタンパク質である。ＣＤ２０は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及びその他のＢ細胞悪性腫瘍の９５％を超えて発現されているので、Ｂ細胞腫瘍関連抗原と見なされているが、前駆体Ｂ細胞、樹状細胞、及び形質細胞には存在しない。ヒトＣＤ２０タンパク質は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／０１２９６１７の配列番号５に示されているアミノ酸配列を有する。
ＭＵＣ１６はムチン１６を指す。ＭＵＣ１６は、卵巣癌で高度に発現される単一膜貫通ドメインの高度にグリコシル化された内在性膜糖タンパク質である。ヒトＭＵＣ１６のアミノ酸配列は、米国特許出願公開番号ＵＳ２０１８／０１１８８４８Ａ１の配列番号１８９９に示されており、その内容はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
ＢＣＭＡはＢ細胞成熟抗原を指す。ＢＣＭＡ（ＴＮＦＲＳＦ１７及びＣＤ２６９としても知られる）は、悪性形質細胞上に発現される細胞表面タンパク質であり、Ｂ細胞の成熟及び免疫グロブリン産生形質細胞への分化を調節することにおいて中心的な役割を担う。ヒトＢＣＭＡのアミノ酸配列は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／００２４３５６の配列番号１１５に示されている。それはＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００１１８３．２にも見いだすことができる。
ＰＳＭＡは前立腺特異的膜抗原を指し、葉酸加水分解酵素１（ＦＯＬＨ１）としても知られている。ＰＳＭＡは、前立腺上皮細胞で高度に発現される内在性の非脱落膜糖タンパク質であり、前立腺癌の細胞表面マーカーである。ヒトＰＳＭＡのアミノ酸配列は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／０１２９６１７の配列番号７に示されている。
ＳＴＥＡＰ２は、前立腺２の６回膜貫通上皮抗原を指す。ＳＴＥＡＰ２は、前立腺上皮細胞で高度に発現される、６回膜貫通の内在性タンパク質であり、前立腺癌の細胞表面マーカーである。ＳＴＥＡＰ２は、ヒトにて染色体領域７ｑ２１に位置するＳＴＥＡＰ２遺伝子によってコードされる４９０アミノ酸のタンパク質である。ヒトＳＴＥＡＰ２のアミノ酸配列は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／０１２９６１７の配列番号９に示されている。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３多重特異性抗体は、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１９抗体、二重特異性ＣＤ３×ＧＰＲＣ５Ｄ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１２３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ２０抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＳＴＲ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ３８抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ１抗体、二重特異性ＣＤ３×５Ｔ４抗体、二重特異性ＣＤ３×ＥＮＰＰ３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＭＵＣ１６抗体、二重特異性ＣＤ３×ＢＣＭＡ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＰＳＭＡ抗体または三重特異性ＣＤ３×ＣＤ２８×ＣＤ３８抗体であってもよい。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に示されている抗体のＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ及び／またはＣＤＲのアミノ酸配列を有する抗体、ＷＯ２０１４／０４７２３１またはＷＯ２０１７／０５３８５６に開示されている抗ＣＤ３抗体、ＷＯ２０１４／０４７２３１に開示されている二重特異性抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３抗体、ＷＯ２０１７／０２３７６１に開示されている二重特異性抗ＰＳＭＡ×抗ＣＤ３抗体、ＷＯ２０１８／０６７３３１に開示されている二重特異性抗ＭＵＣ１６×抗ＣＤ３抗体、ＷＯ２０１８／０５８００１に開示されている二重特異性抗ＳＴＥＡＰ２×抗ＣＤ３抗体、またはＷＯ２０２０／０１８８２０に開示されている二重特異性抗ＢＣＭＡ×抗ＣＤ３抗体を含み、そのそれぞれは参照によって本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、多重特異性抗原結合分子は多重特異性抗体またはその抗原結合断片である。多重特異性抗体の各抗原結合ドメインは、重鎖可変ドメイン（ＨＣＶＲ）及び軽鎖可変ドメイン（ＬＣＶＲ）を含む。第１及び第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗原結合分子（例えば、二重特異性抗体）の文脈では、第１の抗原結合ドメインのＣＤＲは接頭辞「Ａ１」で指定されてもよく、且つ第２の抗原結合ドメインのＣＤＲは接頭辞「Ａ２」で指定されてもよい。したがって、第１の抗原結合ドメインのＣＤＲは、本明細書ではＡ１－ＨＣＤＲ１、Ａ１－ＨＣＤＲ２、及びＡ１－ＨＣＤＲ３と呼ばれてもよく、第２の抗原結合ドメインのＣＤＲは、本明細書ではＡ２－ＨＣＤＲ１、Ａ２－ＨＣＤＲ２、及びＡ２－ＨＣＤＲ３と呼ばれてもよい。第１、第２、及び第３の抗原結合ドメインを含む三重特異性抗原結合分子（例えば、三重特異性抗体）の文脈では、第１の抗原結合ドメインのＣＤＲは接頭辞「Ａ１」で指定されてもよく、第２の抗原結合ドメインのＣＤＲは接頭辞「Ａ２」で指定されてもよく、且つ第３の抗原結合ドメインのＣＤＲは接頭辞「Ａ３」で指定されてもよい。したがって、第１の抗原結合ドメインのＣＤＲは本明細書ではＡ１－ＨＣＤＲ１、Ａ１－ＨＣＤＲ２、及びＡ１－ＨＣＤＲ３と呼ばれてもよく；第２の抗原結合ドメインのＣＤＲは本明細書ではＡ２－ＨＣＤＲ１、Ａ２－ＨＣＤＲ２、及びＡ２－ＨＣＤＲ３と呼ばれてもよく；第３の抗原結合ドメインのＣＤＲは本明細書ではＡ３－ＨＣＤＲ１、Ａ３－ＨＣＤＲ２、及びＡ３－ＨＣＤＲ３と呼ばれてもよい。
上記または本明細書で論じた二重特異性抗原結合分子は二重特異性抗体であってもよい。場合によっては、二重特異性抗体はヒトＩｇＧ重鎖定常領域を含む。場合によっては、ヒトＩｇＧ重鎖定常領域はアイソタイプＩｇＧ１である。場合によっては、ヒトＩｇＧ重鎖定常領域はアイソタイプＩｇＧ４である。種々の実施形態では、二重特異性抗体は、同じアイソタイプの野生型ヒンジと比べてＦｃγ受容体結合を減らすキメラヒンジを含む。
第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインは、互いに直接的または間接的に連結されて、本発明の二重特異性抗原結合分子を形成してもよい。あるいは、第１の抗原結合ドメイン及び第２の抗原結合ドメインはそれぞれ別個の多量体化ドメインに接続されていてもよい。１つの多量体化ドメインと別の多量体化ドメインの結合によって、２つの抗原結合ドメイン間の会合が促進され、それによって二重特異性抗原結合分子が形成される。本明細書で使用されるとき、「多量体化ドメイン」は、同じまたは類似の構造または構成の第２の多量体化ドメインと会合する能力を有する任意の高分子、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、またはアミノ酸である。例えば、多量体化ドメインは、免疫グロブリンＣＨ３ドメインを含むポリペプチドであってもよい。多量体化成分の非限定的な例は、免疫グロブリンのＦｃ部分（ＣＨ２－ＣＨ３ドメインを含む）、例えば、アイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４、と同様に各アイソタイプ群内のアロタイプから選択されるＩｇＧのＦｃドメインである。
本発明の二重特異性抗原結合分子は通常、２つの多量体化ドメイン、例えば、それぞれ別個の抗体重鎖の個別の部分である２つのＦｃドメインを含むであろう。第１及び第２の多量体化ドメインは、例えばＩｇＧ１／ＩｇＧ１、ＩｇＧ２／ＩｇＧ２、ＩｇＧ４／ＩｇＧ４のような同じＩｇＧアイソタイプのものであってもよい。あるいは、第１及び第２の多量体化ドメインは、例えば、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、ＩｇＧ１／ＩｇＧ４、ＩｇＧ２／ＩｇＧ４などのような異なるＩｇＧアイソタイプのものであってもよい。
特定の実施形態では、多量体化ドメインは、少なくとも１つのシステイン残基を含有する長さ１～約２００アミノ酸のＦｃ断片またはアミノ酸配列である。他の実施形態では、多量体化ドメインはシステイン残基、または短いシステイン含有ペプチドである。他の多量体化ドメインには、ロイシンジッパー、ヘリックスループモチーフ、またはコイルドコイルモチーフを含む、またはそれらから成るペプチドまたはポリペプチドが含まれる。
任意の二重特異性抗体形式または技術を使用して、本発明の二重特異性抗原結合分子を作製してもよい。例えば、第１の抗原結合特異性を有する抗体またはその断片は、第２の抗原結合特異性を有する別の抗体または抗体断片のような１以上の他の分子実体に（例えば、化学結合、遺伝子融合、非共有結合またはその他によって）機能的に連結され、二重特異性抗原結合分子を生成することができる。本発明の文脈にて使用することができる具体的な例示的な二重特異性形式には、限定しないで、例えば、ｓｃＦｖに基づくまたはダイアボディの二重特異性形式、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ、ノブズイントゥ－ホール、共通軽鎖（例えば、ノブズイントゥ－ホールを備えた共通軽鎖など）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ｂｏｄｙ、ロイシンジッパー、Ｄｕｏｂｏｄｙ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用性Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧ、及びＭａｂ２二重特異性形式が挙げられる（前述の形式の総説については、例えば、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１２、ｍＡｂｓ ４：６、１～１１、及びそこに引用された参考文献を参照のこと）。
本明細書で提供されている二重特異性抗原結合分子の文脈では、多量体化ドメイン、例えば、Ｆｃドメインは、Ｆｃドメインの野生型、天然に存在する型と比べて１以上のアミノ酸変化（例えば、挿入、欠失または置換）を含んでもよい。例えば、本発明は、ＦｃとＦｃＲｎとの間の操作された結合相互作用（例えば増強または減少した）を有する修飾されたＦｃドメインをもたらす、Ｆｃドメインに１以上の修飾を含む二重特異性抗原結合分子を含む。一実施形態では、二重特異性抗原結合分子は、ＣＨ２またはＣＨ３の領域に修飾を含み、その際、修飾は、酸性環境（例えば、ｐＨが約５．５から約６．０に及ぶエンドソーム）にてＦｃＲｎに対するＦｃドメインの親和性を高める。そのようなＦｃの修飾の非限定的な例には、例えば、２５０位（例えば、ＥまたはＱ）；２５０位と４２８位（例えば、ＬまたはＦ）；２５２位（例えば、Ｌ／Ｙ／Ｆ／ＷまたはＴ）、２５４位（例えば、ＳまたはＴ）、及び２５６位（例えば、Ｓ／Ｒ／Ｑ／Ｅ／ＤまたはＴ）での修飾；または４２８位及び／または４３３位（例えば、Ｌ／Ｒ／Ｓ／Ｐ／ＱまたはＫ）及び／または４３４位（例えば、Ｈ／ＦまたはＹ）での修飾；または２５０位及び／または４２８位での修飾；または３０７位もしくは３０８位（例えば、３０８Ｆ、Ｖ３０８Ｆ）及び４３４位での修飾が挙げられる。一実施形態では、修飾は４２８Ｌ（例えば、Ｍ４２８Ｌ）及び４３４Ｓ（例えば、Ｎ４３４Ｓ）の修飾；４２８Ｌ、２５９Ｉ（例えば、Ｖ２５９Ｉ）、及び３０８Ｆ（例えば、Ｖ３０８Ｆ）の修飾；４３３Ｋ（例えば、Ｈ４３３Ｋ）及び４３４（例えば、４３４Ｙ）の修飾；２５２、２５４、及び２５６（例えば、２５２Ｙ、２５４Ｔ、及び２５６Ｅ）の修飾；２５０Ｑ及び４２８Ｌの修飾（例えば、Ｔ２５０Ｑ及びＭ４２８Ｌ）；ならびに３０７及び／または３０８の修飾（例えば、３０８Ｆまたは３０８Ｐ）を含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供されているのは、第１のＣＨ３ドメイン及び第２のＩｇ ＣＨ３ドメインを含む二重特異性抗原結合分子であり、その際、第１及び第２のＩｇ ＣＨ３ドメインは少なくとも１つのアミノ酸が互いに異なり、少なくとも１つのアミノ酸の差異は、アミノ酸の差異を欠く二重特異性抗体と比べて、プロテインＡへの二重特異性抗体の結合を減らす。一実施形態では、第１のＩｇ ＣＨ３ドメインはプロテインＡを結合し、第２のＩｇ ＣＨ３ドメインはＨ９５Ｒ修飾（ＩＭＧＴエクソン番号付けによる；ＥＵ番号付けによればＨ４３５Ｒ）のようなプロテインＡ結合を減らすまたは消失させる変異を含有する。第２のＣＨ３はさらに、Ｙ９６Ｆ修飾（ＩＭＧＴによる；ＥＵによればＹ４３６Ｆ）を含んでもよい。例えば、米国特許第８，５８６，７１３号を参照のこと。第２のＣＨ３内で見いだされてもよいさらなる修飾には、ＩｇＧ１抗体の場合、Ｄ１６Ｅ、Ｌ１８Ｍ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、及びＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵによればＤ３５６Ｅ、Ｌ３５８Ｍ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、及びＶ４２２Ｉ）；ＩｇＧ２抗体の場合、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、及びＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴ；ＥＵによればＮ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、及びＶ４２２Ｉ）；ならびにＩｇＧ４抗体の場合、Ｑ１５Ｒ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、Ｒ６９Ｋ、Ｅ７９Ｑ、及びＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵによればＱ３５５Ｒ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、Ｒ４０９Ｋ、Ｅ４１９Ｑ、及びＶ４２２Ｉ）が挙げられる。
特定の実施形態では、Ｆｃドメインは、１を超える免疫グロブリンアイソタイプに由来するＦｃ配列を組み合わせたキメラであってもよい。例えば、キメラＦｃドメインは、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２またはヒトＩｇＧ４のＣＨ２領域に由来するＣＨ２配列の一部または全部、及びヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２またはヒトＩｇＧ４に由来するＣＨ３配列の一部または全部を含むことができる。キメラＦｃドメインはまた、キメラヒンジ領域も含有することができる。例えば、キメラヒンジは、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、またはヒトＩｇＧ４のヒンジ領域に由来する「下部ヒンジ」配列と組み合わせたヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、またはヒトＩｇＧ４のヒンジ領域に由来する「上部ヒンジ」配列を含んでもよい。本明細書に示されている抗原結合分子のいずれかに含まれ得るキメラＦｃドメインの特定の例は、Ｎ末端からＣ末端に：［ＩｇＧ４ ＣＨ１］－［ＩｇＧ４上部ヒンジ］－［ＩｇＧ２下部ヒンジ］－［ＩｇＧ４ ＣＨ２］－［ＩｇＧ４ ＣＨ３］を含む。本明細書に示されている抗原結合分子のいずれかに含まれ得るキメラＦｃドメインの別の例は、Ｎ末端からＣ末端に：［ＩｇＧ１ ＣＨ１］－［ＩｇＧ１上部ヒンジ］－［ＩｇＧ２下部ヒンジ］－［ＩｇＧ４ ＣＨ２］－［ＩｇＧ１ ＣＨ３］を含む。本発明の抗原結合分子のいずれかに含まれ得るキメラＦｃドメインのこれら及び他の例は、２０１４年８月２８日に公開された米国特許出願公開番号２０１４／０２４３５０４に記載されており、その全体が本明細書に組み込まれる。これらの一般的な構造配置を有するキメラＦｃドメイン及びその変異型は、Ｆｃ受容体結合を変化させることができ、これがＦｃエフェクター機能に影響を与える。
本明細書に開示されているＣＤ３多重特異性（例えば、二重特異性または三重特異性）抗体は、抗体が由来した対応する生殖系列配列と比べて、重鎖及び軽鎖の可変ドメインのフレームワーク領域及び／またはＣＤＲ領域にて１以上のアミノ酸の置換、挿入及び／または欠失を含んでいてもよい。そのような突然変異は、本明細書に開示されているアミノ酸配列を、例えば、公共の抗体配列データベースから入手可能な生殖系列配列と比較することによって容易に確認することができる。本発明は、本明細書に開示されているアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体及びその抗原結合断片を含み、その際、１以上のフレームワーク及び／またはＣＤＲの領域内の１以上のアミノ酸を、抗体が由来した生殖系列配列の対応する残基（複数可）に、または別のヒト生殖系列配列の対応する残基（複数可）に、または対応する生殖系列残基（複数可）の保存的アミノ酸置換（そのような配列変化は、本明細書ではまとめて「生殖細胞変異」と呼ばれる）に変異させる。当業者は、本明細書に開示されている重鎖及び軽鎖の可変領域配列で出発して、１以上の個々の生殖細胞変異またはそれらの組み合わせを含む多数の抗体及び抗原結合断片を容易に作り出すことができる。特定の実施形態では、ＶＨ及び／またはＶＬのドメイン内のフレームワーク残基及び／またはＣＤＲ残基のすべてを、抗体が由来した元の生殖系列配列に見いだされる残基に復帰変異させる。他の実施形態では、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８アミノ酸内またはＦＲ４の最後の８アミノ酸内に見いだされる変異残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３内に見いだされる変異残基のみを元の生殖系列配列に復帰変異させる。他の実施形態では、フレームワーク及び／またはＣＤＲの残基（複数可）のうちの１以上を、異なる生殖系列配列（すなわち、抗体が最初に由来した生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基（複数可）に変異させる。さらに、本発明の抗体は、フレームワーク領域及び／またはＣＤＲ領域の範囲内に２以上の生殖細胞変異の任意の組み合わせを含有してもよく、例えば、その際、特定の個々の残基を特定の生殖系列配列の対応する残基に変異させる一方で、元の生殖系列配列とは異なる特定の他の残基を維持する、または異なる生殖系列配列の対応する残基に変異させる。いったん得られると１以上の生殖細胞突然変異を含有する抗体及び抗原結合断片は、例えば、改善された結合特異性、結合の増加（例えば、細胞結合滴定またはＦＡＣＳ結合によって測定される）または結合親和性（例えば、ＫＤ）、改善されたまたは増強された拮抗性または作動性の生物特性（場合によっては）、低下した免疫原性などのような１以上の所望の特性について容易に調べることができる。この一般的な方法で得られる抗体及び抗原結合断片は本発明の範囲内に包含される。
本明細書で提供されているのはまた、１以上の保存的置換を有する、本明細書に開示されているＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／またはＣＤＲのアミノ酸配列のいずれかの変異型を含むＣＤ３多重特異性（例えば、二重特異性または三重特異性）抗体である。例えば、本発明は、本明細書に開示されているＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／またはＣＤＲのアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば、１０以下、８以下、６以下、４以下などの保存的アミノ酸置換を持つＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／またはＣＤＲのアミノ酸配列を有する抗ＣＤ４０アンタゴニスト抗体またはＣＤ３多重特異性（例えば、二重特異性または三重特異性）抗体を含む。
例示的なＣＤ３×ＭＵＣ１６抗体
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている方法及び組成物は、免疫グロブリンの一方のアームがヒトＣＤ３を結合し、免疫グロブリンの他方のアームがヒトＭＵＣ１６に特異的である二重特異性抗体を含む。本明細書で使用されるとき「ＭＵＣ１６」という用語は、非ヒト種由来である（例えば、「マウスＭＵＣ１６」、「サルＭＵＣ１６」など）と明記されていない限り、ヒトＭＵＣ１６タンパク質を指す。ヒトＭＵＣ１６タンパク質は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０１８／０１１８８４８Ａ１の配列番号１８９９に示されているアミノ酸配列を有する。そのような分子は、本明細書では、例えば「抗ＣＤ３／抗ＭＵＣ１６」、または「抗ＣＤ３×ＭＵＣ１６」または「ＣＤ３×ＭＵＣ１６」二重特異性分子、または他の同様の用語（例えば、抗ＭＵＣ１６／抗ＣＤ３）と呼ばれてもよい。そのような二重特異性抗原結合分子は、ＭＵＣ１６を結合する第１の抗原結合アームとＣＤ３を結合する第２の抗原結合アームとによって構築される。ＭＵＣ１６結合アームは、本明細書の表１に示されているＨＣＶＲ／ＬＣＶＲまたはＣＤＲのアミノ酸配列のいずれかを含むことができる。ＣＤ３結合アームは、本明細書の表２～６に示されているＨＣＶＲ／ＬＣＶＲまたはＣＤＲのアミノ酸配列のいずれかを含むことができる。表１～６の配列は、米国特許出願公開番号ＵＳ２０１８／０１１８８４８Ａ１に開示されており、その内容は全体として参照によって本明細書に組み込まれる。表１～６の配列番号は、米国特許出願公開番号ＵＳ２０１８／０１１８８４８Ａ１の配列を参照している。
表１は、本発明の選択された抗ＭＵＣ１６抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域及びＣＤＲのアミノ酸配列識別子を示す。
Figure 2024506831000001
表２は、本発明の選択された抗ＣＤ３抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域及びＣＤＲのアミノ酸配列識別子を示す。本明細書に開示されている抗ＣＤ３抗体を作製する方法は、米国特許出願公開番号２０１４／００８８２９５にも見いだすことができる。
Figure 2024506831000002
Figure 2024506831000003
Figure 2024506831000004
表３及び４は、本発明の抗ＭＵＣ１６×抗ＣＤ３二重特異性抗体にて有用な追加の抗ＣＤ３ＨＣＶＲ及びＬＣＶＲの重鎖可変領域（表３）及び軽鎖可変領域（表４）、及びそれらに対応するＣＤＲのアミノ酸配列識別子を示す。
Figure 2024506831000005
Figure 2024506831000006
表５は、本発明の操作された抗ＣＤ３抗体の重鎖可変領域及びＣＤＲのアミノ酸配列識別子を示す。軽鎖可変領域及びＣＤＲのアミノ酸配列識別子は以下の表６にも特定されている。
Figure 2024506831000007
Figure 2024506831000008
特定の例示的な実施形態では、ヒトＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号１７３０、１７６２、１７７８、１７８６、及び１８６６から成る群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）からの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３）と、配列番号２６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）からの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３）とを含む。
特定の例示的な実施形態では、ヒトＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、３つの重鎖相補性決定領域（Ａ１－ＨＣＤＲ１、Ａ１－ＨＣＤＲ２及びＡ１－ＨＣＤＲ３）と、３つの軽鎖相補性決定領域（Ａ１－ＬＣＤＲ１、Ａ１－ＬＣＤＲ２及びＡ１－ＬＣＤＲ３）とを含み、その際、Ａ１－ＨＣＤＲ１は配列番号１７３２、１７６４、１７８０、１７８８、及び１８６８から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み；Ａ１－ＨＣＤＲ２は配列番号１７３４、１７６６、１７８２、１７９０、及び１８７０から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み；Ａ１－ＨＣＤＲ３は配列番号１７３６、１７６８、１７８４、１７９２、及び１８７２から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み；Ａ１－ＬＣＤＲ１は配列番号２８のアミノ酸配列を含み；Ａ１－ＬＣＤＲ２は配列番号３０のアミノ酸配列を含み；且つＡ１－ＬＣＤＲ３は配列番号３２のアミノ酸配列を含む。
特定の例示的な実施形態では、ヒトＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号１７３０／２６、１７６２／２６、１７７８／２６、１７８６／２６、及び１８６６／２６から成る群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアの重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む。
特定の例示的な実施形態では、ヒトＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、３つの重鎖相補性決定領域（Ａ１－ＨＣＤＲ１、Ａ１－ＨＣＤＲ２及びＡ１－ＨＣＤＲ３）と、３つの軽鎖相補性決定領域（Ａ１－ＬＣＤＲ１、Ａ１－ＬＣＤＲ２及びＡ１－ＬＣＤＲ３）とを含み、且つヒトＭＵＣ１６を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、３つの重鎖相補性決定領域（Ａ２－ＨＣＤＲ１、Ａ２－ＨＣＤＲ２及びＡ２－ＨＣＤＲ３）と、３つの軽鎖相補性決定領域（Ａ２－ＬＣＤＲ１、Ａ２－ＬＣＤＲ２及びＡ２－ＬＣＤＲ３）とを含み、その際、Ａ１－ＨＣＤＲ１は配列番号１７３２、１７６４、１７８０、１７８８、及び１８６８から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み；Ａ１－ＨＣＤＲ２は配列番号１７３４、１７６６、１７８２、１７９０、及び１８７０から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み；Ａ１－ＨＣＤＲ３は配列番号１７３６、１７６８、１７８４、１７９２、及び１８７２から成る群から選択されるアミノ酸配列を含み；Ａ１－ＬＣＤＲ１は配列番号２８のアミノ酸配列を含み；Ａ１－ＬＣＤＲ２は配列番号３０のアミノ酸配列を含み；且つＡ１－ＬＣＤＲ３は配列番号３２のアミノ酸配列を含み、且つＡ２－ＨＣＤＲ１は配列番号２０のアミノ酸配列を含み；Ａ２－ＨＣＤＲ２は配列番号２２のアミノ酸配列を含み；Ａ２－ＨＣＤＲ３は配列番号２４のアミノ酸配列を含み；Ａ２－ＬＣＤＲ１は配列番号２８のアミノ酸配列を含み；Ａ２－ＬＣＤＲ２は配列番号３０のアミノ酸配列を含み；且つＡ２－ＬＣＤＲ３は配列番号３２のアミノ酸配列を含む。
さらなる二重特異性抗ＭＵＣ１６×抗ＣＤ３抗体は、例えば、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２０１８／０６７３３１に開示されている。
例示的なＣＤ３×ＢＣＭＡ抗体
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている方法及び組成物は、免疫グロブリンの一方のアームがヒトＣＤ３を結合し、免疫グロブリンの他方のアームがヒトＢＣＭＡに特異的である二重特異性抗体を含む。本明細書で使用されるとき「ＢＣＭＡ」という用語は、非ヒト種由来である（例えば、「マウスＢＣＭＡ」、「サルＢＣＭＡ」など）と明記されていない限り、ヒトＢＣＭＡタンパク質を指す。ヒトＢＣＭＡタンパク質は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／００２４３５６Ａ１の配列番号１１５に示されているアミノ酸配列を有する。そのような分子は本明細書では、例えば、「抗ＢＣＭＡ×抗ＣＤ３」または「抗ＣＤ３／抗ＢＣＭＡ」、または「抗ＣＤ３×ＢＣＭＡ」または「ＣＤ３×ＢＣＭＡ」二重特異性分子、または他の同様の用語（例えば、抗ＢＣＭＡ／抗ＣＤ３）と呼ばれてもよい。ＢＣＭＡ結合アームは、本明細書の表７に示されているＨＣＶＲ／ＬＣＶＲまたはＣＤＲのアミノ酸配列のいずれかを含むことができる。ＣＤ３結合アームは、本明細書の表８に示されているＨＣＶＲ／ＬＣＶＲもしくはＣＤＲのアミノ酸配列のいずれか、またはＷＯ２０１４／０４７２３１もしくはＷＯ２０１７／０５３８５６に開示されている抗ＣＤ３抗体を含むことができる。表７及び８の配列は、米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／００２４３５６Ａ１に開示されており、その内容は全体として参照によって本明細書に組み込まれる。表７及び８における配列番号は、米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／００２４３５６Ａ１の配列を参照している。
表７は、本発明の選択された抗ＢＣＭＡ抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域及びＣＤＲのアミノ酸配列識別子を示す。
Figure 2024506831000009
表８は、選択された抗ＣＤ３抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域及びＣＤＲのアミノ酸配列識別子を示す。本発明に従って二重特異性抗体を調製する際に使用する他の抗ＣＤ３抗体は、例えば、ＷＯ２０１４／０４７２３１に見いだすことができる。
Figure 2024506831000010
特定の例示的な実施形態では、単離された抗ＢＣＭＡ×抗ＣＤ３二重特異性抗原結合分子は：（ａ）配列番号６６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）と；（ｂ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含有される３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）とを含む第１の抗原結合ドメインを含む。場合によっては、単離された二重特異性抗原結合分子は、配列番号６８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１と、配列番号７０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２と、配列番号７２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３とを含む。場合によっては、単離された二重特異性抗原結合分子は、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３とを含む。場合によっては、第１の抗原結合ドメインは、配列番号６６のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。上記配列番号は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／００２４３５６Ａ１の配列を参照している。
特定の例示的な実施形態では、単離された抗ＢＣＭＡ×抗ＣＤ３二重特異性抗原結合分子は：（ａ）配列番号９０または配列番号９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含有される３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）と；（ｂ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含有される３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）とを含む第２の抗原結合ドメインを含む。場合によっては、第２の抗原結合ドメインは：（ａ）配列番号９２または配列番号１００のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１と；（ｂ）配列番号９４または配列番号１０２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２と；（ｃ）配列番号９６または配列番号１０４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３とを含む。場合によっては、第２の抗原結合ドメインは、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１と、配列番号８６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２と、配列番号８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３とを含む。場合によっては、第２の抗原結合ドメインは：（ａ）それぞれ配列番号９２、９４、９６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３ドメインと；それぞれ配列番号８４、８６、８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３ドメインと；または（ｂ）それぞれ配列番号１００、１０２、１０４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３ドメインと；それぞれ配列番号８４、８６、８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３ドメインとを含む。場合によっては、第２の抗原結合ドメインは：（ａ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲと；または、（ｂ）配列番号９８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む。上記配列番号は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／００２４３５６Ａ１の配列を参照している。
特定の例示的な実施形態では、単離された抗ＢＣＭＡ×抗ＣＤ３二重特異性抗原結合分子は：（ａ）それぞれ配列番号６８、７０、７２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３ドメイン及びそれぞれ配列番号８４、８６、８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３ドメインを含む第１の抗原結合ドメインと；（ｂ）それぞれ配列番号９２、９４、９６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３ドメイン及びそれぞれ配列番号８４、８６、８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３ドメインを含む第２の抗原結合ドメインとを含む。場合によっては、単離された二重特異性抗原結合分子は：（ａ）配列番号６６のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号８２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む第１の抗原結合ドメインと；（ｂ）配列番号９０のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号８２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む第２の抗原結合ドメインとを含む。
特定の例示的な実施形態では、単離された抗ＢＣＭＡ×抗ＣＤ３二重特異性抗原結合分子は：（ａ）それぞれ配列番号６８、７０、７２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３ドメイン及びそれぞれ配列番号８４、８６、８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３ドメインを含む第１の抗原結合ドメインと；（ｂ）それぞれ配列番号１００、１０２、１０４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３ドメイン及びそれぞれ配列番号８４、８６、８８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３ドメインを含む第２の抗原結合ドメインとを含む。場合によっては、単離された二重特異性抗原結合分子は：（ａ）配列番号６６のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号８２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む第１の抗原結合ドメインと；（ｂ）配列番号９８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ及び配列番号８２のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む第２の抗原結合ドメインとを含む。上記配列番号は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／００２４３５６Ａ１の配列を参照している。
特定の例示的な実施形態では、単離された抗ＢＣＭＡ×抗ＣＤ３二重特異性抗原結合分子は：（ａ）ヒトＢＣＭＡを特異的に結合し、配列番号２、１８、３４、５０、６６、１２２、及び１２４から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲのＣＤＲを含み、且つ配列番号１０、２６、４２、５８、７４、８２、１２３、及び１２５から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲのＣＤＲを含む第１の抗原結合ドメインと；（ｂ）ヒトＣＤ３を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む。場合によっては、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、１２２／１２３、１２４／１２５、２／８２、１８／８２、３４／８２、５０／８２、６６／８２、１２２／８２、及び１２４／８２から成る群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列のペアに由来するＣＤＲを含む。場合によっては、第１の抗原結合ドメインは、それぞれ配列番号４－６－８－１２－１４－１６、２０－２２－２４－２８－３０－３２、３６－３８－４０－４４－４６－４８、５２－５４－５６－６０－６２－６４、６８－７０－７２－７６－７８－８０、４－６－８－８４－８６－８８、２０－２２－２４－８４－８６－８８、３６－３８－４０－８４－８６－８８、５２－５４－５６－８４－８６－８８、及び６８－７０－７２－８４－８６－８８から成る群から選択されるＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３のドメインを含む。場合によっては、第１の抗原結合ドメインは、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、１２２／１２３、１２４／１２５、２／８２、１８／８２、３４／８２、５０／８２、６６／８２、１２２／８２、及び１２４／８２から成る群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列のペアを含む。場合によっては、第２の抗原結合ドメインは、配列番号９０／８２及び９８／８２から成る群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアのＣＤＲを含む。上記配列番号は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／００２４３５６Ａ１の配列を参照している。
特定の例示的な実施形態では、単離された抗ＢＣＭＡ×抗ＣＤ３二重特異性抗原結合分子は、ＢＣＭＡへの結合について競合する、または参照抗体としてＢＣＭＡ上の同じエピトープに結合し、その際、参照抗体は、配列番号６６／８２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲのペアを含む第１の抗原結合ドメインと、配列番号９０／８２または配列番号９８／８２のいずれかのアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲのペアを含む第２の抗原結合ドメインとを含む。上記配列番号は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／００２４３５６Ａ１の配列を参照している。
特定の例示的な実施形態では、単離された抗ＢＣＭＡ×抗ＣＤ３二重特異性抗原結合分子は、ヒトＣＤ３への結合について競合する、または参照抗体としてヒトＣＤ３上の同じエピトープに結合し、その際、参照抗体は、配列番号６６／８２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲのペアを含む第１の抗原結合ドメインと、配列番号９０／８２または配列番号９８／８２のいずれかのアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲのペアを含む第２の抗原結合ドメインとを含む。上記配列番号は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／００２４３５６Ａ１の配列を参照している。
追加の二重特異性抗ＢＣＭＡ×抗ＣＤ３抗体は、例えば、ＷＯ２０２０／０１８８２０に開示されている。
ＣＤ３×ＣＤ２０抗体
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されているのは、免疫グロブリンの一方のアームがヒトＣＤ３を結合し、免疫グロブリンの他方のアームがヒトＣＤ２０に特異的である二重特異性抗体である。本明細書で使用されるとき「ＣＤ２０」という用語は、非ヒト種由来である（例えば、「マウスＣＤ２０」、「サルＣＤ２０」など）と明記されていない限り、ヒトＣＤ２０タンパク質を指す。ヒトＣＤ２０タンパク質は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第９，６５７，１０２Ｂ２号の配列番号１３６９に示されるアミノ酸配列を有する。そのような分子は本明細書では、例えば、「抗ＣＤ３／抗ＣＤ２０」、または「抗ＣＤ３×ＣＤ２０」、または「ＣＤ３×ＣＤ２０」二重特異性分子、または他の類似の用語と呼ばれてもよい。
特定の実施形態では、ＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２５０、１２６６、１２８２、１２９８、１３１４及び１３２９から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。ＣＤ３またはＣＤ２０を特異的に結合する抗原結合ドメインについてこのセクションに開示されている配列のすべて、及び対応する配列番号は、その内容が全体として参照によって本明細書に組み込まれる米国特許番号ＵＳ９，６５７，１０２Ｂ２に由来している。
特定の実施形態では、ＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２５８、１２７４、１２９０、１３０６、１３２２及び１３３３から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。
特定の実施形態では、ＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２５０／１２５８、１２６６／１２７４、１２８２／１２９０、１２９８／１３０６、１３１４／１３２２、及び１３２９／１３３３から成る群から選択されるＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列のペアを含む。
特定の実施形態では、ＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、配列番号１２５２、１２６８、１２８４、１３００、１３１６及び１３３０から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）ドメイン；配列番号１２５４、１２７０、１２８６、１３０２、１３１８及び１３３１から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を有する重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）ドメイン；配列番号１２５６、１２７２、１２８８、１３０４、１３２０及び１３３２から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を有する重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）ドメイン；配列番号１２６０、１２７６、１２９２、１３０８、１３２４及び１３３４から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）ドメイン；配列番号１２６２、１２７８、１２９４、１３１０、１３２６及び１３３５から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）ドメイン；ならびに配列番号１２６４、１２８０、１２９６、１３１２、１３２８及び１３３６から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）ドメインを含む。
特定の実施形態では、ＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインは、それぞれ配列番号１２５２－１２５４－１２５６－１２６０－１２６２－１２６４；１２６８－１２７０－１２７２－１２７６－１２７８－１２８０；１２８４－１２８６－１２８８－１２９２－１２９４－１２９６；１３００－１３０２－１３０４－１３０８－１３１０－１３１２；１３１６－１３１８－１３２０－１３２４－１３２６－１３２８；及び１３３０－１３３１－１３３２－１３３４－１３３５－１３３６から成る群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３のドメインを含む。
特定の実施形態では、ＣＤ２０を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、配列番号１２４２のアミノ酸配列を有する、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含む。
特定の実施形態では、ＣＤ２０を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、配列番号１２５８、１２７４、１２９０、１３０６、１３２２及び１３３３から成る群から選択されるアミノ酸配列を有する、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。
特定の実施形態では、ＣＤ２０を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、配列番号１２４２／１２５８、１２４２／１２７４、１２４２／１２９０、１２４２／１３０６、１２４２／１３２２及び１２４２／１３３３から成る群から選択されるＨＣＶＲ及びＬＣＶＲ（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列のペアを含む。
特定の実施形態では、ＣＤ２０を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、配列番号１２４４のアミノ酸配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）ドメイン；配列番号１２４６のアミノ酸配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を有する重鎖ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）ドメイン；配列番号１２４８のアミノ酸配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を有する重鎖ＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）ドメイン；配列番号１２６０、１２７６、１２９２、１３０８、１３２４及び１３３４から成る群から選択されるアミノ酸配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を有する軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）ドメイン；配列番号１２６２、１２７８、１２９４、１３１０、１３２６及び１３３５から成る群から選択されるアミノ酸配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似した配列を有する軽鎖ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）ドメイン；ならびに配列番号１２６４、１２８０、１２９６、１３１２、１３２８及び１３３６から成る群から選択されるアミノ酸配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する軽鎖ＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）ドメインを含む。
特定の実施形態では、ＣＤ２０に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインは、それぞれ配列番号１２４４－１２４６－１２４８－１２６０－１２６２－１２６４；１２４４－１２４６－１２４８－１２７６－１２７８－１２８０；１２４４－１２４６－１２４８－１２９２－１２９４－１２９６；１２４４－１２４６－１２４８－１３０８－１３１０－１３１２；１２４４－１２４６－１２４８－１３２４－１３２６－１３２８；及び１２４４－１２４６－１２４８－１３３４－１３３５－１３３６から成る群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１－ＨＣＤＲ２－ＨＣＤＲ３－ＬＣＤＲ１－ＬＣＤＲ２－ＬＣＤＲ３のドメインを含む。
追加の二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体は、例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第９，６５７，１０２号に開示されている。
他の例示的なＣＤ３多重特異性抗体
本発明の組成物及び方法で使用することができる追加の例示的なＣＤ３多重特異性抗体には、例えば、米国特許第１０，７８７，５２１Ｂ２号、米国特許出願公開番号２０１８／０２２２９８７Ａ１号、及び米国特許出願公開第２０１９／０２４１６５７Ａ１号、及び国際出願公開番号ＷＯ２０１６／０３６９３７Ａ１、ＷＯ２０１７／２１０４４３Ａ１、ＷＯ２０１９／０５０５２１Ａ１、ＷＯ２０１９／２１０１４７Ａ１、ＷＯ２０１９／２３２５２８Ａ１、及びＷＯ２０２０／０９２４０４Ａ１に開示されている二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１２３抗体；国際出願公開番号ＷＯ２０１８／０５８００１Ａ１号に開示されている二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ２抗体；ＷＯ２０１４／０４７２３１Ａ１、ＷＯ２０１５／１４３０７９Ａ１、ＷＯ２０１６／０８１４９０Ａ１、ＷＯ２０１７／１１２７７５Ａ１、ＷＯ２０１７／２１０４８５Ａ１、ＷＯ２０１８／１１４７４８Ａ１、ＷＯ２０１８／０９３８２１Ａ８、ＷＯ２０１８／２２３００４Ａ１、ＷＯ２０１８／１８８６１２Ａ１、ＷＯ２０１９／１５５００８Ａ１、ＷＯ２０１９／２２８４０６Ａ１、ＷＯ２０２０／０８８６０８Ａ１、ＷＯ２０２０／１５６４０５Ａ１、及び米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／０１９９２３１Ａ１、及びＵＳ２０２０／０１７２６２７Ａ１に開示されている二重特異性ＣＤ３×ＣＤ２０抗体；国際出願公開番号ＷＯ２０１８／００５７０６Ａ１に開示されている二重特異性ＣＤ３×ＳＳＴＲ２抗体；国際出願番号ＷＯ２０１５／１４９０７７Ａ１及びＷＯ２０２０／０１８５５６Ａ１、及び米国特許出願公開番号ＵＳ２０１８／０３０５４６５Ａ１及びＵＳ２０２０／０１０２４０３Ａ１に開示されている二重特異性ＣＤ３×ＣＤ３８抗体；２０２０年米国癌研究学会年次総会議事録におけるＯｌｉｖｉｅｒ Ｎｏｌａｎ－Ｓｔｅｖａｕｘ（２０２０）Ａｂｓｔｒａｃｔに開示されている二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ１抗体；国際出願公開番号ＷＯ２０１３／０４１６８７Ａ１、米国特許出願公開番号ＵＳ２０１７／０３４２１６０Ａ１、ＵＳ２０２００２７７３９７Ａ１に開示されている二重特異性ＣＤ３×５Ｔ４抗体；国際出願公開番号ＷＯ２０２０／１８０７２６Ａ１に記載されているような二重特異性ＣＤ３×ＥＮＰＰ３抗体；国際出願公開番号ＷＯ２０１８／０６７３３１Ａ９及びＷＯ２０１９／２４６３５６Ａ１に開示されている二重特異性ＣＤ３×ＭＵＣ１６抗体；国際出願公開番号ＷＯ２０１３／０７２４０６Ａ１、ＷＯ２０１４／１４０２４８Ａ１、ＷＯ２０１６／１６６６２９Ａ１、ＷＯ２０１７／０３１１０４Ａ１、ＷＯ２０１７／１３４１３４Ａ１、ＷＯ２０１７／０９５２６７Ａ１、ＷＯ２０１９／２２０３６９Ａ３、ＷＯ２０１９／０７５３５９Ａ１、ＷＯ２０１９／２２６７６１Ａ１、ＷＯ２０２０／０２５５９６Ａ１、ＷＯ２０２０／１９１３４６Ａ１、ＷＯ２０２００１８８２０Ａ１、米国特許出願公開番号ＵＳ２０１３／０２７３０５５Ａ１、ＵＳ２０１９／０２６３９２０Ａ１に開示されている二重特異性ＣＤ３×ＢＣＭＡ抗体；国際出願公開番号ＷＯ２０１２／０５５９６１Ａ１、ＷＯ２０１６／０４８９３８Ａ１、ＷＯ２０１７／０８７６０３Ａ１、ＷＯ２０１７／０９６３６８Ａ１、ＷＯ２０１８／１８８６１２Ａ１、ＷＯ２０１９／２３７０８１Ａ１、ＷＯ２０２０／０４８５２５Ａ１、ＷＯ２０２０／１３５３３５Ａ１、米国特許出願公開番号ＵＳ２０１６／０３２６２４９Ａ１、ＵＳ２０２０／０２８３５２３Ａ１、ＵＳ２０１９／０２８４２７９Ａ１、米国特許番号ＵＳ９，３１５，５６７Ｂ２、ＵＳ７，５７５，９２３Ｂ２、ＵＳ７，６３５，４７２Ｂ２に開示されている二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１９抗体；国際出願公開番号ＷＯ２０１８／０１７７８６Ａ３、ＷＯ２０１９／２２０３６９Ａ３に開示されている二重特異性ＣＤ３×ＧＰＲＣ５Ｄ抗体；米国特許出願公開番号ＵＳ２０１７／０３２０９４７Ａ１に開示されている二重特異性ＣＤ３×ＰＳＭＡ抗体；米国特許出願公開番号ＵＳ２０２０／０１４０５５２Ａ１号に開示されている三重特異性ＣＤ３×ＣＤ２８×ＣＤ３８抗体；または国際出願公開番号ＷＯ２０１６／０８６１８９Ａ２，ＷＯ２０２０／０８８６０８Ａ１，ＷＯ２０１９１９１１２０Ａ１，及びＷＯ２０１６／１０５４５０Ａ３に開示されている他のＣＤ３多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されず、これらのそれぞれの内容は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＣＤ３及び腫瘍抗原を特異的に結合する前述の多重特異性（例えば、二重特異性または三重特異性）抗原結合分子は、試験管内親和性結合アッセイによって測定した場合、約４０ｎＭを超えるＫＤを示すような弱い結合親和性でＣＤ３に結合する抗ＣＤ３抗原結合分子を含んでもよい。前述の二重特異性抗原結合分子は、ＣＤ３に結合し、且つＦＡＣＳ滴定アッセイによって測定した場合、約１００ｎＭを超えるＥＣ５０を示す抗ＣＤ３抗原結合分子を含んでもよい。前述の二重特異性抗原結合分子は、試験管内親和性結合アッセイまたはＦＡＣＳ滴定アッセイによって測定される場合、ＣＤ３に対して測定可能または観察可能な結合を示さないが、ヒトＰＢＭＣ細胞を活性化する及び／または腫瘍抗原発現細胞株に対する細胞傷害活性を誘導する能力を保持している抗ＣＤ３抗原結合分子を含んでもよい。
治療用製剤及び投与
いくつかの態様では、本明細書で提供されているのは、本明細書に記載されているようなＣＤ４０アンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体、またはその抗原結合断片）を含む医薬組成物である。いくつかの態様では、本明細書で提供されているのは、本明細書に記載されているようなＣＤ３多重特異性抗原結合分子を含む医薬組成物である。いくつかの態様では、本明細書で提供されているのは、本明細書に記載されているＣＤ３多重特異性抗原結合分子が、本明細書の他の場所に記載されているようなＣＤ４０アンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体、またはその抗原結合断片）と共製剤化される医薬組成物である。
本明細書で提供されている医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、及び改善された移動、送達、耐性などを提供する他の薬剤とともに製剤化することができる。多くの適切な製剤は、すべての製薬化学者に知られている処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見いだすことができる。これらの製剤には、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、小胞を含む脂質（カチオン性またはアニオン性）（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、ＤＮＡ複合体、無水吸収ペースト、水中油型及び油中水型のエマルション、エマルションカーボワックス（さまざまな分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、及びカーボワックスを含有する半固体混合物が含まれる。例えば、Ｐｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”ＰＤＡ（１９９８），Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．５２：２３８－３１１も参照のこと。
患者に投与される抗原結合分子の用量は、患者の年齢及び体格、標的疾患、状態、投与経路などに応じて変動してもよい。
種々の送達システム、例えば、リポソームでのカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現できる組換え細胞、受容体が介在するエンドサイトーシス（例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９－４４３２を参照のこと）が知られており、本明細書で提供されている医薬組成物を投与するのに使用することができる。導入の方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、及び経口の経路が挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、任意の好都合な経路、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜内層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など）を介した吸収によって投与されてもよく、他の生物学的に活性がある薬剤と一緒に投与されてもよい。投与は全身性であることができ、または局所性であることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている医薬組成物は標準的な針及び注射器を用いて皮下または静脈内に送達することができる。加えて、皮下送達に関して、ペン型送達用具は本発明の医薬組成物を送達する際に容易に応用できる。そのようなペン型送達用具は再利用可能または使い捨て可能であることができる。再利用可能なペン型送達用具は一般に、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物がすべて投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジは容易に廃棄され、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換され得る。ペン型送達用具は再利用できる。使い捨てペン型送達用具には、交換可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨てペン型送達用具には、用具内のリザーバに保持された医薬組成物が予め充填されている。医薬組成物がリザーバから空になると、用具全体が廃棄される。
多くの再利用可能なペン型送達用具及び自動注入型送達用具は、本発明の医薬組成物の皮下送達に適用できる。例には、少数を例に挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ，ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｂｅｒｇｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ，Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、及びＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達に適用できる使い捨てペン型送達用具の例には、少数を例に挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（Ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、及びＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自動注入器（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）、及びＨＵＭＩＲＡ（商標）Ｐｅｎ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の状況では、医薬組成物は制御放出システムで送達され得る。一実施形態では、ポンプが使用されてもよい（Ｌａｎｇｅｒ，上記；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照のこと）。別の実施形態では、ポリマー材料が使用され得る：Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），１９７４，ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａを参照のこと。さらに別の実施形態では、制御放出システムは組成物の標的に近接して配置することができるので、全身用量のほんの一部分を必要とするにすぎない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，１９８４，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，上記，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８を参照のこと）。他の制御放出システムはＬａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１５２７－１５３３による総説にて議論されている。
注射剤には、静脈内、皮下、皮内、及び筋肉内注射、点滴等の剤形が挙げられてもよい。これらの注射剤は公知の方法によって調製されてもよい。例えば、注射剤は、例えば、上記の抗体またはその塩を、従来注射に使用される滅菌水性媒体または油性媒体に溶解する、懸濁するまたは乳化することによって調製されてもよい。注射用水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースや他の助剤等を含む等張液があり、それらは、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０モル）付加物）］等のような適当な可溶化剤と組み合わせて使用されてもよい。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、ダイズ油等が採用され、それらは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等のような可溶化剤と組み合わせて使用されてもよい。このようにして調製された注射剤は好ましくは適当なアンプルに充填される。
有利なことに、上記の経口用または非経口用のための医薬組成物は、有効成分の用量に適した単位用量の剤形に調製される。そのような単位用量の剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤等が挙げられる。
いくつかの態様では、本明細書で提供されているのは、本明細書に記載されているようなＣＤ４０アンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体、またはその抗原結合断片）を発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を含む医薬組成物である。
特定の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞集団は、単独で、または薬学的もしくは生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤と組み合わせた、及び／または他の成分もしくは細胞集団と組み合わせた医薬組成物として投与されてもよい。そのような組成物は、中性緩衝生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水等のような緩衝液；グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン、マンニトールのような炭水化物；タンパク質；ポリペプチドまたはグリシンのようなアミノ酸；酸化防止剤；ＥＤＴＡまたはグルタチオンのようなキレート剤；アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）；及び防腐剤を含んでもよい。本明細書に開示されている組成物は静脈内投与用に製剤化されてもよい。
ＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞の投与は、注射、輸注、または移植を含む任意の好都合な方法で実施されてもよい。本明細書に記載されている組成物は患者に対して皮下に、皮内に、腫瘍内に、結節内に、髄内に、筋肉内に、静脈内（ｉ．ｖ．）注射によって、または腹腔内に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、開示されている医薬組成物は皮内注射または皮下注射によって患者に投与される。いくつかの実施形態では、開示されている組成物はｉ．ｖ．注射によって投与される。組成物は腫瘍またはリンパ節に直接注射されてもよい。
がんを治療する及び／またはサイトカイン放出症候群を抑制する方法
いくつかの態様では、本発明は対象にてがんを治療し、且つサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を抑制するための方法を含む。いくつかの実施形態では、該方法は、（１）ＣＤ４０アンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞と、（２）ＣＤ３に対する少なくとも第１の抗原結合ドメイン及び腫瘍抗原に対する第２の抗原結合ドメインを含む多重特異性（例えば、二重特異性または三重特異性）抗原結合分子とを併用して（例えば、同時にまたは順次）、それを必要とする対象に投与することを含んでもよい。
いくつかの実施形態では、該方法は、（１）ＣＤ４０アンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞と、（２）ＣＤ３に対する少なくとも第１の抗原結合ドメイン及び腫瘍抗原に対する第２の抗原結合ドメインを含む多重特異性（例えば、二重特異性または三重特異性）抗原結合分子とを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでもよい。治療用組成物は、本明細書に開示されているようなＣＤ４０アンタゴニスト抗体及びＣＤ３多重特異性抗原結合分子のいずれかと、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含んでもよい。
いくつかの態様では、本発明は、対象にてサイトカイン放出症候群（ＣＳＲ）を抑制する方法、またはＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと腫瘍抗原を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む多重特異性抗原結合分子によって引き起こされるサイトカイン放出を減らす方法を含む。本発明のこの態様に係る方法は、それを必要とする対象にＣＤ４０アンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を投与することを含む。
いくつかの態様では、上記の方法はさらに、サイトカイン放出症候群に罹患しやすい対象、またはサイトカイン放出の減少を必要とする対象を診断する、または特定することを含む。
本明細書で使用されるとき、「治療する」、「治療すること」等のような用語は、一時的または永久的に症状を緩和すること、または症状の原因を取り除くことを意味する。例えば、「がんを治療すること」とは、腫瘍の増殖を遅延または阻害すること、腫瘍細胞量または腫瘍負荷を減らすこと、腫瘍退行を促進すること、腫瘍の縮小、壊死及び／または消失を引き起こすこと、腫瘍の再発を防止すること、及び／または対象の生存期間を延長することを意味してもよい。
本明細書で使用されるとき、「それを必要とする対象」という表現は、がん及び／またはＣＲＳの１以上の症状もしくは徴候を示す、及び／またはがん及び／またはＣＲＳと診断されている、及びその治療を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳類を意味する。多数の実施形態では、「対象」という用語は「患者」という用語と相互交換可能に使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている方法及び組成物によって治療されてもよいがんには、子宮頸部、肛門、膣、外陰部、陰茎、舌根、喉頭、扁桃腺、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頚部、卵巣、前立腺、皮膚、非黒色腫皮膚癌（ＮＭＳＣ）、皮膚扁平上皮癌（ＳＣＣ）、胃、精巣、舌、または子宮に由来するがんが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、がんは具体的には以下の組織型：新生物、悪性；癌腫；癌腫、未分化；巨細胞癌及び紡錘細胞癌；小細胞癌腫；乳頭癌腫；扁平上皮癌；リンパ上皮癌；基底細胞癌；毛孔腫癌；移行上皮癌；乳頭状移行上皮癌；腺癌；ガストリノーマ、悪性；胆管癌；肝細胞癌；肝細胞癌と胆管癌の合併症；小柱腺癌；腺様嚢胞癌；腺腫性ポリープにおける腺癌；腺癌、家族性大腸ポリポーシス；固形癌；カルチノイド腫瘍、悪性；鰓葉肺胞腺癌；乳頭腺癌；嫌色素性癌；好酸球癌；好酸性腺癌；好塩基球癌腫；明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾胞腺癌；乳頭腺癌及び濾胞腺癌；非被膜性硬化癌腫；副腎皮質癌；類内膜癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；脂腺腺癌；セレミナ性腺癌；粘表皮癌；嚢胞腺癌；乳頭状嚢胞腺癌；乳頭漿液性嚢胞腺癌；粘液性嚢胞腺癌；粘液腺癌；印環細胞癌；浸潤性乳管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性癌腫；乳房パジェット病；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌；扁平上皮化生を伴う腺癌；悪性胸腺腫；悪性卵巣間質腫瘍；悪性髄膜腫；悪性顆粒膜細胞腫瘍；及び悪性赤芽腫；セルトリ細胞癌；悪性ライディッヒ細胞腫瘍；悪性脂質細胞腫瘍；悪性傍神経節腫；悪性乳房外傍神経節腫；褐色細胞腫；糸球肉腫；悪性黒色腫；メラニン欠乏性黒色腫；表面に広がる黒色腫；巨大色素性母斑における悪性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；悪性青色母斑；肉腫；線維肉腫；悪性線維性組織球腫；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉腫；肺胞横紋筋肉腫；間質肉腫；悪性混合腫瘍；ミュラー管混合腫瘍；腎芽腫；肝芽腫；癌肉腫；悪性間葉腫；悪性ブレンナー腫瘍；悪性葉状腫瘍；滑膜肉腫；悪性中皮腫；未分化胚細胞腫；胎児性癌腫；悪性奇形腫；悪性卵巣甲状腺腫；絨毛癌；悪性中腎腫；血管肉腫；悪性血管内皮腫；カポジ肉腫；悪性血管周囲細胞腫；リンパ管肉腫；骨肉腫；皮質近傍骨肉腫；軟骨肉腫；悪性軟骨芽腫；間葉性軟骨肉腫；骨の巨細胞腫瘍；ユーイング肉腫；悪性歯原性腫瘍；エナメル上皮肉腫；悪性エナメル芽腫；エナメル芽球性線維肉腫；悪性松果腫；脊索腫；悪性神経膠腫；上衣腫；星状細胞腫；原形質星状細胞腫；線維性星状細胞腫；星芽腫；膠芽腫；希突起膠腫；希突起芽腫；原始的な神経外胚葉；小脳肉腫；神経節神経芽腫；神経芽細胞腫；網膜芽細胞腫；嗅神経性腫瘍；悪性髄膜腫；神経線維肉腫；悪性神経鞘腫；悪性顆粒細胞腫瘍；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキンリンパ腫；傍肉芽腫；小リンパ球性悪性リンパ腫；びまん性大細胞性悪性リンパ腫；濾胞性悪性リンパ腫；菌状息肉症；他の特定の非ホジキンリンパ腫；悪性組織球症；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞性白血病；骨髄性白血病；好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；肥満細胞性白血病；巨核芽球性白血病；骨髄肉腫；及び有毛細胞白血病のものであってもよいが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている方法及び組成物によって治療されてもよいがんは、ＣＤ３多重特異性抗原結合分子によって標的とされる腫瘍抗原を発現する（例えば、フローサイトメトリーによって測定されると腫瘍細胞の２０％以上で腫瘍抗原の発現がある腫瘍）。特に、本発明の組成物及び方法は、例えば、ＣＤ２０、ＰＳＭＡ、ＭＵＣ１６、ＳＴＥＡＰ２もしくはＢＣＭＡの発現、またはＣＤ２０＋、ＰＳＭＡ＋、ＭＵＣ１６＋、ＳＴＥＡＰ２＋、もしくはＢＣＭＡ＋細胞の活性もしくは増殖に関連するまたはそれが介在する疾患または障害の治療、予防及び／または改善に使用されてもよい。本発明の治療方法が達成される作用機序には、エフェクター細胞の存在下での、例えば、ＣＤＣ、アポトーシス、ＡＤＣＣ、食作用、またはこれらの機序の２以上の組み合わせによる、そのような抗原を発現している細胞の殺傷が含まれる。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物または方法で使用されるＣＤ３多重特異性抗原結合分子は、二重特異性抗ＣＤ３×抗ＰＳＭＡ抗体である。組成物または方法は、前立腺癌、腎臓癌、膀胱癌、大腸癌、及び胃癌を含むＰＳＭＡを発現するがんを治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、がんは前立腺癌（例えば、去勢耐性前立腺癌）である。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物または方法で使用されるＣＤ３多重特異性抗原結合分子は、二重特異性抗ＣＤ３×抗ＭＵＣ１６抗体である。組成物または方法は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、肝内胆管癌腫瘤形成型、子宮頸部の腺癌、及び消化管の腺癌を含むＭＵＣ１６を発現しているがんを治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、がんは卵巣癌である。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物または方法で使用されるＣＤ３多重特異性抗原結合分子は二重特異性抗ＣＤ３×抗ＳＴＥＡＰ２抗体である。組成物または方法は、前立腺癌、膀胱癌、子宮頸癌、肺癌、結腸癌、腎臓癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、子宮癌、及び卵巣癌を含むＳＴＥＡＰ２を発現しているがんを治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、がんは前立腺癌（例えば、去勢耐性前立腺癌）である。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物または方法で使用されるＣＤ３多重特異性抗原結合分子は二重特異性抗ＣＤ３×抗ＢＣＭＡ抗体である。組成物または方法は、多発性骨髄腫、またはワルデンストロームマクログロブリン血症、バーキットリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、及びホジキンリンパ腫のような他のＢ細胞または形質細胞のがんを含むＢＣＭＡを発現しているがんを治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、がんは多発性骨髄腫である。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物または方法で使用されるＣＤ３多重特異性抗原結合分子は二重特異性抗ＣＤ３×抗ＣＤ２０抗体である。組成物または方法は、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、またはバーキットリンパ腫を含むＣＤ２０を発現しているがんを治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、がんは濾胞性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載されているサイトカイン放出症候群の１以上の症状または徴候があり、サイトカイン放出症候群と診断されている、及び／またはサイトカイン放出症候群に罹患しやすい、またはサイトカイン放出の減少を必要としている対象（例えば、がん患者）にて使用される。
特定の実施形態では、本発明の方法は、特定の抗がん剤（例えば、がん免疫療法、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、または本明細書に記載されているもののようなＣＤ３多重特異性抗原結合分子）で治療されている対象にて使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法のいずれかについて、治療される対象、または評価される対象は、がん免疫療法、例えば、本明細書に記載されているＣＤ３多重特異性抗原結合分子で治療されるべき対象、または治療されている対象である。
いくつかの実施形態では、対象はＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を発症するリスクがある（例えば、リスクが高い）。いくつかの実施形態では、対象はＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を発症するリスクが低い（例えば、リスクがない）。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＲＳ悪性度０、ＣＲＳ悪性度１、ＣＲＳ悪性度２、またはＣＲＳ悪性度３を有する。いくつかの実施形態では、対象のＣＲＳ（例えば、重篤なＣＲＳ）を発症するリスクは本明細書に記載されている評価方法または予測方法を使用して決定される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている方法は腫瘍の増殖を治療する、遅延させる、もしくは阻害する、または腫瘍細胞死を誘導する。特定の実施形態では、本明細書で提供されている方法は腫瘍退縮を促進する。特定の実施形態では、本明細書で提供されている方法は、腫瘍細胞負荷を減らす、または腫瘍負荷を減らす。特定の実施形態では、本明細書で提供されている方法は腫瘍の再発を防止する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている方法は、例えば、ＣＲＳに関連する少なくとも１つの症状または徴候を緩和すること、ＣＲＳ重症度を軽減すること、またはサイトカイン放出を減らすことなどによって、ＣＲＳを予防する、抑制する、緩和する、または治療する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されている方法は、本明細書に記載されているＣＤ３多重特異性抗原結合分子の治療上の利点に悪影響を与えることなく、ＣＲＳを予防する、抑制する、緩和する、または治療する。
特定の実施形態では、本発明の方法は、それを必要とする対象に、治療有効量のＣＤ４０アンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を、治療有効量のＣＤ３多重特異性抗原結合分子と組み合わせて投与することを含み、その際、ＣＤ４０アンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞の投与は、ＣＲＳの抑制をもたらす（例えば、本明細書に開示されているＣＲＳの少なくとも１つの症状、徴候、またはバイオマーカーを抑制するまたは軽減する）。特定の実施形態では、ＣＲＳは、単剤療法としてのＣＤ３多重特異性抗原結合分子を投与された対象と比べて、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％抑制される。
特定の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞の投与はサイトカイン放出を減らす。特定の実施形態では、サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ１０、ＩＬ２、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ１３、またはＣＤ４０Ｌ）のレベルは、単剤療法としてのＣＤ３多重特異性抗原結合分子を投与された対象と比べて、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、または約８０％阻害される。
特定の実施形態では、ＣＤ３多重特異性抗原結合分子と組み合わせたＣＤ４０アンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞の投与は単剤療法としてＣＤ３多重特異性抗原結合分子を投与された対象と比べて、抗腫瘍効果（例えば、腫瘍増殖の阻害または遅延、腫瘍退行の誘導、腫瘍の再発の防止、及び／または生存期間の延長など）を有意に低下させない。例えば、ＣＤ３多重特異性抗原結合分子と組み合わせたＣＤ４０アンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞の投与は、単剤療法としてＣＤ３多重特異性抗原結合分子を投与された対象と比べて抗腫瘍効果を約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．１％未満低下させてもよい。特定の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞の投与は、ＣＤ３多重特異性抗原結合分子の抗腫瘍効力に影響を与えない。
特定の実施形態では、ＣＤ３多重特異性抗原結合分子と組み合わせたＣＤ４０アンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞の投与は、単剤療法としてＣＤ３多重特異性抗原結合分子を投与された対象と比べてＴ細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞）の活性化、増殖、及び／または細胞傷害性を有意に低下させない。例えば、ＣＤ３多重特異性抗原結合分子と組み合わせたＣＤ４０アンタゴニスト、またはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞の投与は、単剤療法としてＣＤ３多重特異性抗原結合分子を投与された対象と比べて、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞）の活性化、増殖、及び／または細胞傷害性を約４０％、約３０％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約１％、約０．５％、または約０．１％未満低下させてもよい。特定の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞の投与は、ＣＤ３多重特異性抗原結合分子によって誘導されるＴ細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞）の活性化、増殖、及び／または細胞傷害性に影響を与えない。
特定の実施形態では、開示されているＣＤ４０アンタゴニスト、ＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞、及び／またはＣＤ３多重特異性抗原結合分子は、追加のがん治療またはＣＲＳ治療を含むが、これらに限定されない任意の数の関連する治療モダリティと併せて（例えば、前に、同時に、または後で）患者に投与される。
例示的なＣＲＳ治療には、例えば、ＩＬ－６阻害剤またはＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）阻害剤（例えば、トシリズマブまたはシルツキシマブ）、抗ＩＦＮ－γ療法、抗ｓＩＬ２Ｒａ療法、アセトアミノフェンのような解熱薬、ｓｇｐ１３０ブロッカー、血管作動性薬物、コルチコステロイド、免疫抑制剤、及び人工呼吸器が挙げられる。例示的な血管作動性薬物には、アンジオテンシン－１１、エンドセリン－１、アルファアドレナリン作動薬、ロスタノイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、循環作動薬（例えば、アドレナリン、ドブタミン、イソプレナリン、エフェドリン）、昇圧薬（例えば、ノルアドレナリン、バソプレシン、メタラミノール、バソプレシン、メチレンブルー）、強心血管拡張薬（例えば、ミルリノン、レボシメンダン）、及びドーパミンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な昇圧剤には、ノルエピネフリン、ドーパミン、フェニレフリン、エピネフリン、及びバソプレシンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なコルチコステロイドには、デキサメタゾン、ハイドロコルチゾン、及びメチルプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な免疫抑制剤には、ＴＮＦαの阻害剤またはＩＬ－１の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＲＳに対する追加の例示的な治療法は、参照によって本明細書に組み込まれる国際出願ＷＯ２０１４０１１９８４に開示されている。
追加の治療上活性がある成分（複数可）は、本発明の抗原結合分子の投与の直前、投与と同時、または投与直後に投与されてもよい（本開示の目的上、そのような投与計画は、追加の治療上活性がある成分と「組み合わせて」抗原結合分子を投与することと見なされる）。
上述したように、併用投与は、同時、別々、または順次であってもよい。同時投与の場合、薬剤は必要に応じて、１つの組成物として、または別個の組成物として投与されてもよい。
投与治療計画
特定の実施形態では、本明細書で提供されているのは、週に約４回、週に２回、週に１回、２週に１回、３週に１回、４週に１回、５週に１回、６週に１回、８週に１回、１２週に１回の投与頻度で、または治療反応が達成される限りそれより少ない頻度でＣＤ４０アンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体）またはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を対象に投与することを含む方法である。
特定の実施形態では、本明細書で提供されているのは、週に約４回、週に２回、週に１回、２週に１回、３週に１回、４週に１回、５週に１回、６週に１回、８週に１回、１２週に１回の投与頻度で、または治療反応が達成される限りそれより少ない頻度でＣＤ３多重特異性抗原結合分子を対象に投与することを含む方法である。
特定の実施形態では、該方法は、週に約４回、週に２回、週に１回、２週に１回、３週に１回、４週に１回、５週に１回、６週に１回、８週に１回、１２週に１回の投与頻度で、または治療反応が達成される限りそれより少ない頻度でＣＤ３多重特異性抗原結合分子と組み合わせてＣＤ４０アンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体）またはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を投与することを含む。
特定の実施形態によれば、ＣＤ３多重特異性抗原結合分子と組み合わせた複数回用量のＣＤ４０アンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体）、またはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞は定義された時間経過にわたって対象に投与されてもよい。本発明のこの態様に係る方法は、ＣＤ３多重特異性抗原結合分子と組み合わせた複数回用量のＣＤ４０アンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体）、またはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を順次、対象に投与することを含んでもよい。本明細書で使用されるとき、「順次投与すること」は、抗原結合分子の各用量が異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）で区切られた異なる日に対象に投与されることを意味する。本発明は、単回初回用量のＣＤ４０アンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体）またはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞、続いて１回以上の二次用量のＣＤ４０アンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体）またはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞、任意でその後、１回以上の三次用量のＣＤ４０アンタゴニスト（例えば、ＣＤ４０アンタゴニスト抗体）またはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を順次、患者に投与することを含む方法を含む。特定の実施形態では、本発明はさらに、単回初回用量のＣＤ３多重特異性抗原結合分子、続いて１回以上の二次用量のＣＤ３多重特異性抗原結合分子、任意でその後１回以上の三次用量のＣＤ３多重特異性抗原結合分子を順次、患者に投与することを含む。
「初回用量」、「二次用量」、及び「三次用量」という用語は、本発明の抗原結合分子の投与の時系列を指す。したがって、「初回用量」とは、治療計画の開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも呼ばれる）であり；「二次用量」とは、初回用量の後に投与される用量であり；「三次用量」は二次用量の後に投与される用量である。初回用量、二次用量、及び三次用量はすべて、本明細書に記載されている同量の治療剤を含有してもよいが、一般に、投与頻度の点で互いに異なってもよい。しかしながら、特定の実施形態では、初回用量、二次用量及び／または三次用量に含有される抗原結合分子の量は、治療過程中に互いに変動する（例えば、必要に応じて上下に調整される）。特定の実施形態では、治療計画の開始時に２回以上（例えば、２、３、４、または５回）の用量が「負荷用量」として投与され、その後、頻度がさらに低い基準で投与される後続の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。
本発明の例示的な一実施形態では、各二次用量及び／または三次用量は直前の用量から１～２６（例えば、１、１と１／２、２、２と１／２、３、３と１／２、４、４と１／２、５、５と１／２、６、６と１／２、７、７と１／２、８、８と１／２、９、９と１／２、１０、１０と１／２、１１、１１と１／２、１２、１２と１／２、１３、１３と１／２、１４、１４と１／２、１５、１５と１／２、１６、１６と１／２、１７、１７と１／２、１８、１８と１／２、１９、１９と１／２、２０、２０と１／２、２１、２１と１／２、２２、２２と１／２、２３、２３と１／２、２４、２４と１／２、２５、２５と１／２、２６、２６と１／２週、またはそれ以上）週後に投与される。本明細書で使用されるとき、「直前の用量」という語句は、一連の複数回投与にて、介入用量なしでその順序におけるまさに次の用量の投与前に患者に投与される本明細書に記載されている治療剤の用量を意味する。
本発明のこの態様に係る方法は、本明細書に記載されている治療剤の二次用量及び／または三次用量を任意の回数患者に投与することを含んでもよい。例えば、特定の実施形態では、単回の二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態では、単回の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２回以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、またはそれ以上）の三次用量が患者に投与される。
複数の二次用量を含む実施形態では、各二次用量は他の二次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各二次用量は、直前の用量の１～２週間後に患者に投与されてもよい。同様に、複数の三次用量を含む実施形態では、各三次用量は他の三次用量と同じ頻度で投与されてもよい。例えば、各三次用量は、直前の用量の２～４週間後に患者に投与されてもよい。あるいは、二次用量及び／または三次用量が患者に投与される頻度は、治療計画の過程にわたって変化することができる。投与頻度は、臨床検査後の個々の患者のニーズに応じて、治療中に医師によって調整されてもよい。
実施例１：ＣＤ４０の遮断は自己Ｂ細胞が豊富なＰＢＭＣによる４日間のアッセイにてＴ細胞活性化に影響を与えることなく、ＣＤ１２３×ＣＤ３が介在するサイトカイン放出を阻害した。
実験設定
サイトカイン放出に対するＣＤ４０遮断の効果を、自己Ｂ細胞が豊富なヒトＰＢＭＣ及びＡＭＬ細胞株ＭＯＬＭ１３によるアッセイにて評価した。ＥａｓｙＳｅｐヒトＢ細胞単離キット（ＳｔｅｍＣｅｌｌｓ ｃａｔ＃１７９５４）を使用してヒトＰＢＭＣからＢ細胞を単離し、ＣＦＳＥで標識し、完全培地（１０％ＦＢＳｍ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２９２μｇ／ｍｌのＬ－グルタミンを添加したＲＰＭＩ）に（５：１０：１）の比率で自己ＰＢＭＣ細胞及びＭＯＬＭ１３細胞と共に播種した。ＣＤ１２３×ＣＤ３（Ｇ）またはワンアームＣＤ３対照を、１μｇ／ｍｌで開始して１０倍用量滴定でウェルに加えた。抗ＣＤ４０抗体（ＩｇＧ１変異型、ＲＥＧＮ３７９４）を５μｇ／ｍｌの一定濃度で使用した。細胞を完全培地にて３７℃で４日間インキュベートした。サイトカインとＴ細胞の活性化を設定の４日後に評価した。ＬｅｇｅｎｄＰｌｅｘヒトＢ細胞パネル（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄカタログ＃７４０５２７）を使用して、上清にてサイトカインを測定した。Ｔ細胞活性化の評価については、細胞をＣＤ２、ＣＤ２５に対する直接結合抗体で染色し、生細胞／死細胞染色を行った。Ｔ細胞の活性化はＣＤ２５を発現するＣＤ２＋生細胞の割合として報告されている。
結果：
抗ＣＤ４０抗体によるＣＤ４０の遮断は、Ｔ細胞活性化に有意な影響を与えることなく、ＣＤ１２３＋腫瘍細胞、ヒトＰＢＭＣ及び濃縮Ｂ細胞による４日間の試験管内アッセイにて、二重特異性ＣＤ１２３×ＣＤ３抗体が介在するサイトカイン放出を阻害した（図１Ａ～１Ｉ）。
実施例２：ＣＤ４０の遮断は、追加の自己Ｂ細胞を伴わないＡＭＬ細胞株及びＰＢＭＣによる４日間のアッセイにて、Ｔ細胞活性化に有意な影響を与えることなく、ＣＤ３二重特異性が介在するサイトカイン放出を阻害した
実験設定
サイトカイン放出に対するＣＤ４０遮断の効果をヒトＰＢＭＣ及びＡＭＬ細胞株ＴＨＰ－１によるアッセイで評価した。ヒトＰＢＭＣをＣＦＳＥで標識し、ＴＨＰ－１細胞をＶｉｏｌｅｔ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｃｅで標識した。標識したＰＢＭＣ細胞及びＴＨＰ－１細胞を比率（１０：１）にて完全培地に播種した。ＣＤ１２３×ＣＤ３（Ｇ）またはワンアームＣＤ３対照を１μｇ／ｍｌで開始して１０倍用量滴定でウェルに加えた。抗ＣＤ４０抗体（ＩｇＧ１変異型、ＲＥＧＮ３７９４）を５μｇ／ｍｌの一定濃度で使用した。細胞を完全培地にて３７℃で４日間インキュベートした。サイトカインとＴ細胞の活性化を設定の４日後に評価した。ＬｅｇｅｎｄＰｌｅｘヒトＢ細胞パネル（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄカタログ＃７４０５２７）を使用して、上清にてサイトカインを測定した。Ｔ細胞活性化の評価では、細胞をＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ２５に対する直接結合抗体で染色し、生細胞／死細胞染色を行った。Ｔ細胞の活性化はＣＤ２５を発現するＣＤ２＋ＣＤ１６－ＣＤ８＋生細胞の割合として報告されている。
結果：
抗ＣＤ４０抗体によるＣＤ４０の遮断は、Ｔ細胞活性化に有意な影響を与えることなく、ＣＤ１２３＋腫瘍細胞及びヒトＰＢＭＣ（追加のＢ細胞なし）による４日間の試験管内アッセイにて、ＣＤ３二重特異性が介在するサイトカイン放出を阻害した（図２Ａ～２Ｅ）。一般に、濃縮Ｂ細胞を含むアッセイ（図１Ａ～１Ｈ）では、含まないアッセイ（図２Ａ～２Ｅ）と比べて、さらに強力なサイトカイン放出及び抗ＣＤ４０抗体によるこの放出のさらに有意な遮断が観察された。
実施例３：ＣＤ４０の遮断は、前立腺細胞株とＰＢＭＣによる４日間の殺傷アッセイにて、Ｔ細胞活性化及び標的殺傷に有意な影響を与えることなく、ＣＤ３二重特異性が介在する選択されたサイトカイン放出を阻害した
実験設定
サイトカイン放出に対するＣＤ４０遮断の効果を、ヒトＰＢＭＣ及び前立腺細胞株２２Ｒｖ１による殺傷アッセイで評価した。ヒトＰＢＭＣをＣＦＳＥで標識し、２２Ｒｖ１細胞をＶｉｏｌｅｔ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｃｅで標識した。標識したＰＢＭＣ細胞及び２２Ｒｖ１細胞を比率（２０：１）にて完全培地に播種した。Ｓｔｅａｐ２×ＣＤ３（Ｇ）またはワンアームＣＤ３対照を１μｇ／ｍｌで開始して１０倍用量滴定でウェルに加えた。抗ＣＤ４０抗体（ＩｇＧ１変異型、ＲＥＧＮ３７９４）を５μｇ／ｍｌの一定濃度で使用した。細胞を完全培地にて３７℃で４日間インキュベートした。培養の最後に、サイトカインの放出、生存している標的細胞、及びＴ細胞の活性化をフローサイトメトリーで分析した。ＬｅｇｅｎｄＰｌｅｘヒトＢ細胞パネル（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄカタログ＃７４０５２７）を使用して上清にてサイトカインを測定した。Ｔ細胞活性化及び標的細胞殺傷の評価では、細胞を洗浄し、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ２５に対する直接結合抗体で染色し、生細胞／死細胞染色を行った。Ｔ細胞の活性化はＣＤ２５を発現するＣＤ２＋ＣＤ１６－ＣＤ８＋生細胞の割合として報告されている。２２Ｒｖ１の生存を評価するために、バイオレット標識した生細胞集団に対してゲートをかけた。未処理の試料に対して基準化した生細胞集団の割合が報告されている。
結果：
抗ＣＤ４０抗体によるＣＤ４０の遮断は、ＳＴＥＡＰ２＋腫瘍細胞及びヒトＰＢＭＣによる４日間の試験管内殺傷アッセイにて、Ｔ細胞活性化及び細胞傷害性に有意な影響を与えることなく、ＣＤ３二重特異性が介在するサイトカイン放出を阻害した（図３Ａ～３Ｇ）。抗ＣＤ４０が介在する阻害の程度はサイトカインによって異なった（図３Ｃ～３Ｇ）。
実施例４：ＣＤ４０の遮断はＣＤ２０×ＣＤ３二重特異性（ＲＥＧＮ１９７９）で処理したＰＢＭＣにてサイトカインを減らした
実験設定
サイトカイン放出に対するＣＤ４０遮断の効果をヒトＰＢＭＣ及びＮＨＬ細胞株Ｒａｍｏｓによる殺傷アッセイで評価した。Ｒａｍｏｓ細胞をＣＦＳＥで標識し、完全培地にてヒトＰＢＭＣと比率（１：１０）で混合した。ＣＤ２０×ＣＤ３（ＲＥＧＮ１９７９）またはワンアームＣＤ３対照を１０μｇ／ｍｌで開始して１０倍用量滴定でウェルに加えた。抗ＣＤ４０抗体（ＩｇＧ１変異型、ＲＥＧＮ３７９４）を５μｇ／ｍｌの一定濃度で使用した。細胞を完全培地にて３７℃で４日間インキュベートした。培養の最後に、サイトカインの放出、生存している標的細胞、及びＴ細胞の活性化をフローサイトメトリーで分析した。ＬｅｇｅｎｄＰｌｅｘヒトＢ細胞パネル（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄカタログ＃７４０５２７）を使用して上清にてサイトカインを測定した。Ｔ細胞活性化及び標的細胞殺傷の評価では、細胞を洗浄し、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ２５に対する直接結合抗体で染色し、生細胞／死細胞染色を行った。Ｔ細胞の活性化はＣＤ２５を発現するＣＤ２＋ＣＤ１６－ＣＤ８＋生細胞の割合として報告されている。Ｒａｍｏｓの生存率を評価するために、ＣｏｕｎｔＢｒｉｇｈｔビーズを使用してウェルあたりのＲａｍｏｓ生細胞の絶対数を計算した。
結果：
抗ＣＤ４０抗体によるＣＤ４０の遮断は、細胞傷害性に悪影響を与えることなく、ＣＤ２０＋腫瘍細胞及びヒトＰＢＭＣによる４日間の試験管内殺傷アッセイにて、ＣＤ２０×ＣＤ３二重特異性が介在するサイトカイン放出を阻害した（図４Ａ～４Ｂ）。ＣＤ２０×ＣＤ３（ＲＥＧＮ１９７９）＋抗ＣＤ４０抗体の組み合わせは調べた２人のドナーのうち１人にてＴ細胞活性化を低下させた（ＣＤ２０×ＣＤ３（ＲＥＧＮ１９７９）単独で約３５％低下）（図４Ａ）。
参照による組み込み
本明細書で言及されている刊行物、特許、特許出願及び配列受入番号はすべて、それぞれ個々の刊行物、特許、または特許出願が参照によって組み込まれるように具体的かつ個々に指示されたかのように、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書における任意の定義を含めて本出願が優先する。
均等物
本発明の数多くの実施形態が説明されている。言うまでもなく、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の改変が行われてもよいことが理解されるであろう。したがって、他の実施形態は以下の特許請求の範囲内にある。別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語はすべて、開示されている本発明が属する当該技術分野の当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。
当業者らは、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するであろうし、または単なる通常の実験のみを使用して確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるように意図されている。

Claims (109)

  1. 対象にてがんを治療し、且つサイトカイン放出症候群を抑制する方法であって、
    （ａ）ＣＤ３に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、腫瘍抗原に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む多重特異性抗原結合分子；と
    （ｂ）ＣＤ４０アンタゴニストとを前記対象に併用投与することを含む、前記方法。
  2. 前記多重特異性抗原結合分子及び前記ＣＤ４０アンタゴニストが同時にまたは順次投与される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＣＤ４０アンタゴニストが、前記多重特異性抗原結合分子の前に投与される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記多重特異性抗原結合分子が二重特異性抗原結合分子である、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 前記多重特異性抗原結合分子が三重特異性抗原結合分子である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 前記三重特異性抗原結合分子がさらに、追加のＴ細胞抗原または追加の腫瘍抗原を特異的に結合する第３の抗原結合ドメインを含む、請求項５に記載の方法。
  7. 前記第３の抗原結合ドメインがＣＤ２８を特異的に結合する、請求項５または６に記載の方法。
  8. 前記腫瘍抗原が、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＳＴＥＡＰ２、ＣＤ２０、ＳＳＴＲ２、ＣＤ３８、ＳＴＥＡＰ１、５Ｔ４、ＥＮＰＰ３、ＰＳＭＡ、ＭＵＣ１６、ＧＰＲＣ５Ｄ、及びＢＣＭＡから選択される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記多重特異性抗原結合分子が、多重特異性抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記多重特異性抗体またはその抗原結合断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体、複合抗体、マウス抗体、またはヒト抗体である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記多重特異性抗原結合分子が二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１９抗体、二重特異性ＣＤ３×ＧＰＲＣ５Ｄ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１２３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ２０抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＳＴＲ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ３８抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ１抗体、二重特異性ＣＤ３×５Ｔ４抗体、二重特異性ＣＤ３×ＥＮＰＰ３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＭＵＣ１６抗体、二重特異性ＣＤ３×ＢＣＭＡ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＰＳＭＡ抗体、及び三重特異性ＣＤ３×ＣＤ２８×ＣＤ３８抗体から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記ＣＤ４０アンタゴニストが抗体またはその抗原結合断片である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記ＣＤ４０アンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体、複合抗体、マウス抗体、またはヒト抗体である、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ＣＤ４０アンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片が、Ｆｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片から選択される、請求項１２または１３に記載の方法。
  15. 対象にてがんを治療し、且つサイトカイン放出症候群を抑制する方法であって、
    （ａ）ＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、腫瘍抗原を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む多重特異性抗原結合分子；と
    （ｂ）ＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞とを前記対象に併用投与することを含む、前記方法。
  16. 前記多重特異性抗原結合分子及び前記ＣＡＲ－Ｔ細胞が同時にまたは順次投与される、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞が、前記多重特異性抗原結合分子の前に投与される、請求項１５または１６に記載の方法。
  18. 前記多重特異性抗原結合分子が二重特異性抗原結合分子である、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記多重特異性抗原結合分子が三重特異性抗原結合分子である、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記三重特異性抗原結合分子がさらに、追加のＴ細胞抗原または追加の腫瘍抗原を特異的に結合する第３の抗原結合ドメインを含む、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記第３の抗原結合ドメインがＣＤ２８を特異的に結合する、請求項１９または２０に記載の方法。
  22. 前記腫瘍抗原が、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＳＴＥＡＰ２、ＣＤ２０、ＳＳＴＲ２、ＣＤ３８、ＳＴＥＡＰ１、５Ｔ４、ＥＮＰＰ３、ＰＳＭＡ、ＭＵＣ１６、ＧＰＲＣ５Ｄ、及びＢＣＭＡから選択される、請求項１５～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記多重特異性抗原結合分子が、多重特異性抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項１５～２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記多重特異性抗体またはその抗原結合断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体、複合抗体、マウス抗体、またはヒト抗体である、請求項１５～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記多重特異性抗原結合分子が二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１９抗体、二重特異性ＣＤ３×ＧＰＲＣ５Ｄ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１２３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ２０抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＳＴＲ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ３８抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ１抗体、二重特異性ＣＤ３×５Ｔ４抗体、二重特異性ＣＤ３×ＥＮＰＰ３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＭＵＣ１６抗体、二重特異性ＣＤ３×ＢＣＭＡ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＰＳＭＡ抗体、及び三重特異性ＣＤ３×ＣＤ２８×ＣＤ３８抗体から選択される、請求項１５～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞が前記ＣＤ４０アンタゴニストを分泌する、請求項１５～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記ＣＤ４０アンタゴニストがｓｃＦｖまたはＦａｂである、請求項１５～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞が活性化されると前記ＣＤ４０アンタゴニストを発現する、請求項１５～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記方法が前記対象にてＴ細胞を活性化する、及び／またはＴ細胞の細胞傷害性を高める、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記方法が前記対象にてがん細胞死を誘導する、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記方法がサイトカイン放出症候群を抑制する、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記サイトカイン放出症候群が、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを７ｍｇ／ｄＬ未満、ＩＦＮ－γを７５ｐｇ／ｍｌ未満、及び／またはＩＬ－１０を６０ｐｇ／ｍｌ未満に維持することによって、測定されるように抑制される、請求項３１に記載の方法。
  33. 対象にて多重特異性抗原結合分子によって引き起こされるサイトカイン放出症候群を抑制する方法であって、前記多重特異性抗原結合分子がＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと腫瘍抗原を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含み、前記対象にＣＤ４０アンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
  34. 前記多重特異性抗原結合分子が二重特異性抗原結合分子である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記多重特異性抗原結合分子が三重特異性抗原結合分子である、請求項３３または３４に記載の方法。
  36. 前記三重特異性抗原結合分子がさらに、追加のＴ細胞抗原または追加の腫瘍抗原を特異的に結合する第３の抗原結合ドメインを含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記第３の抗原結合ドメインがＣＤ２８を特異的に結合する、請求項３５または３６に記載の方法。
  38. 前記腫瘍抗原が、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＳＴＥＡＰ２、ＣＤ２０、ＳＳＴＲ２、ＣＤ３８、ＳＴＥＡＰ１、５Ｔ４、ＥＮＰＰ３、ＰＳＭＡ、ＭＵＣ１６、ＧＰＲＣ５Ｄ、及びＢＣＭＡから選択される、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記多重特異性抗原結合分子が、多重特異性抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項３３～３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 前記多重特異性抗体またはその抗原結合断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体、複合抗体、マウス抗体、またはヒト抗体である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記多重特異性抗原結合分子が二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１９抗体、二重特異性ＣＤ３×ＧＰＲＣ５Ｄ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１２３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ２０抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＳＴＲ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ３８抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ１抗体、二重特異性ＣＤ３×５Ｔ４抗体、二重特異性ＣＤ３×ＥＮＰＰ３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＭＵＣ１６抗体、二重特異性ＣＤ３×ＢＣＭＡ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＰＳＭＡ抗体、及び三重特異性ＣＤ３×ＣＤ２８×ＣＤ３８抗体から選択される、請求項３３～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記ＣＤ４０アンタゴニストが抗体またはその抗原結合断片である、請求項３３～４１のいずれか１項に記載の方法。
  43. 前記ＣＤ４０アンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片が、ヒト化抗体、複合抗体、マウス抗体、またはヒト抗体である、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記ＣＤ４０アンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片が、Ｆｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片から成る群から選択される、請求項４２または４３に記載の方法。
  45. 対象にて多重特異性抗原結合分子によって引き起こされるサイトカイン放出症候群を抑制する方法であって、前記多重特異性抗原結合分子がＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと腫瘍抗原を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含み、前記対象にＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を投与することを含む、前記方法。
  46. 前記多重特異性抗原結合分子が二重特異性抗原結合分子である、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記多重特異性抗原結合分子が三重特異性抗原結合分子である、請求項４５または４６に記載の方法。
  48. 前記三重特異性抗原結合分子がさらに、追加のＴ細胞抗原または追加の腫瘍抗原を特異的に結合する第３の抗原結合ドメインを含む、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記第３の抗原結合ドメインがＣＤ２８を特異的に結合する、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記腫瘍抗原が、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＳＴＥＡＰ２、ＣＤ２０、ＳＳＴＲ２、ＣＤ３８、ＳＴＥＡＰ１、５Ｔ４、ＥＮＰＰ３、ＰＳＭＡ、ＭＵＣ１６、ＧＰＲＣ５Ｄ、及びＢＣＭＡから選択される、請求項４５～４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. 前記多重特異性抗原結合分子が、多重特異性抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項４５～５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記多重特異性抗体またはその抗原結合断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体、複合抗体、マウス抗体、またはヒト抗体である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記多重特異性抗原結合分子が二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１９抗体、二重特異性ＣＤ３×ＧＰＲＣ５Ｄ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１２３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ２０抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＳＴＲ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ３８抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ１抗体、二重特異性ＣＤ３×５Ｔ４抗体、二重特異性ＣＤ３×ＥＮＰＰ３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＭＵＣ１６抗体、二重特異性ＣＤ３×ＢＣＭＡ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＰＳＭＡ抗体、及び三重特異性ＣＤ３×ＣＤ２８×ＣＤ３８抗体から選択される、請求項４５～５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞が前記ＣＤ４０アンタゴニストを分泌する、請求項４５～５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記ＣＤ４０アンタゴニストがｓｃＦｖまたはＦａｂである、請求項４５～５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞が活性化されると前記ＣＤ４０アンタゴニストを発現する、請求項４５～５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 前記対象がヒトである、請求項１～５８のいずれか１項に記載の方法。
  58. 前記対象ががん患者である、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記方法がさらに、対象にＣＤ４０アンタゴニストまたはＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を投与するのに先立って、サイトカイン放出症候群に罹患しやすい、またはサイトカイン放出の減少を必要とする前記対象を特定することを含む、請求項３３～５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. 医薬組成物であって、
    （ａ）ＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、腫瘍抗原を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む多重特異性抗原結合分子；と
    （ｂ）ＣＤ４０アンタゴニストとを含む、前記医薬組成物。
  61. 前記多重特異性抗原結合分子が二重特異性抗原結合分子である、請求項６０に記載の医薬組成物。
  62. 前記多重特異性抗原結合分子が三重特異性抗原結合分子である、請求項６０に記載の医薬組成物。
  63. 前記三重特異性抗原結合分子がさらに、追加のＴ細胞抗原または追加の腫瘍抗原を特異的に結合する第３の抗原結合ドメインを含む、請求項６２に記載の医薬組成物。
  64. 前記第３の抗原結合ドメインがＣＤ２８を特異的に結合する、請求項６２または６３に記載の医薬組成物。
  65. 前記腫瘍抗原が、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＳＴＥＡＰ２、ＣＤ２０、ＳＳＴＲ２、ＣＤ３８、ＳＴＥＡＰ１、５Ｔ４、ＥＮＰＰ３、ＰＳＭＡ、ＭＵＣ１６、ＧＰＲＣ５Ｄ、及びＢＣＭＡから選択される、請求項６０～６４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  66. 前記多重特異性抗原結合分子が多重特異性抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項６０～６５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  67. 前記多重特異性抗体またはその抗原結合断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体、複合抗体、マウス抗体、またはヒト抗体である、請求項６６に記載の医薬組成物。
  68. 前記多重特異性抗原結合分子が二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１９抗体、二重特異性ＣＤ３×ＧＰＲＣ５Ｄ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１２３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ２０抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＳＴＲ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ３８抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ１抗体、二重特異性ＣＤ３×５Ｔ４抗体、二重特異性ＣＤ３×ＥＮＰＰ３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＭＵＣ１６抗体、二重特異性ＣＤ３×ＢＣＭＡ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＰＳＭＡ抗体、及び三重特異性ＣＤ３×ＣＤ２８×ＣＤ３８抗体から選択される、請求項６０～６７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  69. 前記ＣＤ４０アンタゴニストが抗体またはその抗原結合断片である、請求項６０～６８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  70. 前記ＣＤ４０アンタゴニスト抗体または抗原結合断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体、複合抗体、マウス抗体、またはヒト抗体である、請求項６９に記載の医薬組成物。
  71. 前記ＣＤ４０アンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片が、Ｆｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片から成る群から選択される、請求項６９または７０に記載の医薬組成物。
  72. さらに薬学的に許容される担体を含む、請求項６０～７１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  73. 対象にてがんを治療し、且つサイトカイン放出症候群を抑制する方法であって、前記対象に請求項６０～７２のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  74. 対象にてがんを治療し、且つサイトカイン放出症候群を抑制する方法であって、
    （ａ）サイトカイン放出症候群に罹患しやすい対象、またはサイトカイン放出の減少を必要とする対象を特定することと；
    （ｂ）請求項６０～７３のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することとを含む、前記方法。
  75. 対象にてがんを治療し、且つサイトカイン放出症候群を抑制する方法であって、
    （ａ）サイトカイン放出症候群に罹患しやすい対象、またはサイトカイン放出の減少を必要とする対象を特定することと；
    （ｂ）前記対象者に
    （１）ＣＤ３に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、腫瘍抗原に特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む多重特異性抗原結合分子；と
    （２）ＣＤ４０アンタゴニストとを併用投与することとを含む、前記方法。
  76. 前記多重特異性抗原結合分子及び前記ＣＤ４０アンタゴニストが同時にまたは順次投与される、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記ＣＤ４０アンタゴニストが前記多重特異性抗原結合分子の前に投与される、請求項７５または７６に記載の方法。
  78. 前記多重特異性抗原結合分子が二重特異性抗原結合分子である、請求項７５～７７のいずれか１項に記載の方法。
  79. 前記多重特異性抗原結合分子が三重特異性抗原結合分子である、請求項７５～７８のいずれか１項に記載の方法。
  80. 前記三重特異性抗原結合分子がさらに、追加のＴ細胞抗原または追加の腫瘍抗原を特異的に結合する第３の抗原結合ドメインを含む、請求項７９に記載の方法。
  81. 前記第３の抗原結合ドメインがＣＤ２８を特異的に結合する、請求項７９または８０に記載の方法。
  82. 前記腫瘍抗原が、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＳＴＥＡＰ２、ＣＤ２０、ＳＳＴＲ２、ＣＤ３８、ＳＴＥＡＰ１、５Ｔ４、ＥＮＰＰ３、ＰＳＭＡ、ＭＵＣ１６、ＧＰＲＣ５Ｄ、及びＢＣＭＡから選択される、請求項７５～８１のいずれか１項に記載の方法。
  83. 前記多重特異性抗原結合分子が多重特異性抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項７５～８２のいずれか１項に記載の方法。
  84. 前記多重特異性抗体またはその抗原結合断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体、複合抗体、マウス抗体、またはヒト抗体である、請求項８３に記載の方法。
  85. 前記多重特異性抗原結合分子が二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１９抗体、二重特異性ＣＤ３×ＧＰＲＣ５Ｄ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１２３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ２０抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＳＴＲ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ３８抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ１抗体、二重特異性ＣＤ３×５Ｔ４抗体、二重特異性ＣＤ３×ＥＮＰＰ３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＭＵＣ１６抗体、二重特異性ＣＤ３×ＢＣＭＡ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＰＳＭＡ抗体、及び三重特異性ＣＤ３×ＣＤ２８×ＣＤ３８抗体から選択される、請求項７５～８４のいずれか１項に記載の方法。
  86. 前記ＣＤ４０アンタゴニストが抗体またはその抗原結合断片である、請求項７５～８５のいずれか１項に記載の方法。
  87. 前記ＣＤ４０アンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体、複合抗体、マウス抗体、またはヒト抗体である、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記ＣＤ４０アンタゴニスト抗体またはその抗原結合断片が、Ｆｖ、Ｆａｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、ｄｓＦｖ、ｓｃＦｖ、ｓｃ（Ｆｖ）２、及びダイアボディ断片から選択される、請求項８６または８７に記載の方法。
  89. 対象にてがんを治療し、且つサイトカイン放出症候群を抑制する方法であって、
    （ａ）サイトカイン放出症候群に罹患しやすい対象、またはサイトカイン放出の減少を必要とする対象を特定することと；
    （ｂ）前記対象者に
    （１）ＣＤ３を特異的に結合する第１の抗原結合ドメインと、腫瘍抗原を特異的に結合する第２の抗原結合ドメインとを含む多重特異性抗原結合分子；と
    （２）ＣＤ４０アンタゴニストを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞とを併用投与することとを含む、前記方法。
  90. 前記多重特異性抗原結合分子及び前記ＣＡＲ－Ｔ細胞が同時にまたは順次投与される、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞が前記多重特異性抗原結合分子の前に投与される、請求項８９または９０に記載の方法。
  92. 前記多重特異性抗原結合分子が二重特異性抗原結合分子である、請求項８９～９１のいずれか１項に記載の方法。
  93. 前記多重特異性抗原結合分子が三重特異性抗原結合分子である、請求項８９～９２のいずれか１項に記載の方法。
  94. 前記三重特異性抗原結合分子がさらに、追加のＴ細胞抗原または追加の腫瘍抗原を特異的に結合する第３の抗原結合ドメインを含む、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記第３の抗原結合ドメインがＣＤ２８を特異的に結合する、請求項９３または９４に記載の方法。
  96. 前記腫瘍抗原が、ＣＤ１９、ＣＤ１２３、ＳＴＥＡＰ２、ＣＤ２０、ＳＳＴＲ２、ＣＤ３８、ＳＴＥＡＰ１、５Ｔ４、ＥＮＰＰ３、ＰＳＭＡ、ＭＵＣ１６、ＧＰＲＣ５Ｄ、及びＢＣＭＡから選択される、請求項８９～９５のいずれか１項に記載の方法。
  97. 前記多重特異性抗原結合分子が多重特異性抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項８９～９６のいずれか１項に記載の方法。
  98. 前記多重特異性抗体またはその抗原結合断片が、キメラ抗体、ヒト化抗体、複合抗体、マウス抗体、またはヒト抗体である、請求項８９～９７のいずれか１項に記載の方法。
  99. 前記多重特異性抗原結合分子が二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１９抗体、二重特異性ＣＤ３×ＧＰＲＣ５Ｄ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ１２３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ２０抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＳＴＲ２抗体、二重特異性ＣＤ３×ＣＤ３８抗体、二重特異性ＣＤ３×ＳＴＥＡＰ１抗体、二重特異性ＣＤ３×５Ｔ４抗体、二重特異性ＣＤ３×ＥＮＰＰ３抗体、二重特異性ＣＤ３×ＭＵＣ１６抗体、二重特異性ＣＤ３×ＢＣＭＡ抗体、二重特異性ＣＤ３×ＰＳＭＡ抗体、及び三重特異性ＣＤ３×ＣＤ２８×ＣＤ３８抗体から選択される、請求項８９～９８のいずれか１項に記載の方法。
  100. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞が前記ＣＤ４０アンタゴニストを分泌する、請求項８９～９９のいずれか１項に記載の方法。
  101. 前記ＣＤ４０アンタゴニストがｓｃＦｖまたはＦａｂである、請求項８９～１００のいずれか１項に記載の方法。
  102. 前記ＣＡＲ－Ｔ細胞が活性化されると前記ＣＤ４０アンタゴニストを発現する、請求項８９～１０１のいずれか１項に記載の方法。
  103. 前記方法が前記対象にてＴ細胞を活性化する、及び／またはＴ細胞の細胞傷害性を高める、請求項７５～１０２のいずれか１項に記載の方法。
  104. 前記方法が前記対象にてがん細胞死を誘導する、請求項７５～１０３のいずれか１項に記載の方法。
  105. 前記方法がサイトカイン放出症候群を抑制する、請求項７５～１０４のいずれか１項に記載の方法。
  106. 前記サイトカイン放出症候群が、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベルを７ｍｇ／ｄＬ未満、ＩＦＮ－γを７５ｐｇ／ｍｌ未満、及び／またはＩＬ－１０を６０ｐｇ／ｍｌ未満に維持することによって、測定されるように抑制される、請求項１０５に記載の方法。
  107. サイトカイン放出症候群に罹患しやすい対象及び／またはサイトカイン放出の減少を必要とする対象が、発熱、発疹、呼吸器症状、低酸素症、低血圧症、心血管機能不全、神経毒性、肝疾患機能障害、腎機能障害、凝固、臓器毒性、腫瘍負荷、サイトカイン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、クレアチニン（Ｃｒ）、フィブリノーゲン、プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）、エオタキシン、及び内皮細胞活性化から成る群から選択される１以上のバイオマーカーを検出することによって特定される、請求項５９及び７４～１０６のいずれか１項に記載の方法。
  108. 前記サイトカインが、ｓＴＮＦＲ２、ＩＰ１０、ｓＩＬ１Ｒ２、ｓＴＮＦＲ１、ＭＩＧ、ＶＥＧＦ、ｓＩＬ１Ｒ１、ＴＮＦα、ＩＦＮα、ＧＣＳＦ、ｓＲＡＧＥ、ＩＬ１、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ１０、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１８、ＩＬ１Ｒ１、ＩＦＮγ、ＩＬ６、ＩＬ８、ｓＩＬ２Ｒα、ｓｇｐ１３０、ｓＩＬ６Ｒ、ＭＣＰ１、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β、ＦＬＴ－３Ｌ、フラクタルカイン、及びＧＭ－ＣＳＦから成る群から選択される１以上のサイトカインである、請求項１０７に記載の方法。
  109. 前記内皮細胞活性化が、Ａｎｇ－２及び／またはフォンヴィレブランド因子の血清レベルを測定することによって検出される、請求項１０７に記載の方法。
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