CN112312971A - 结合cd123和cd3的双特异性抗体的给药 - Google Patents

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Abstract

本文所述的方法旨在用双特异性抗CD123 x抗CD3抗体治疗人类受试者。

Description

结合CD123和CD3的双特异性抗体的给药
相关申请的交叉引用
本申请要求了2018年12月3日提交的美国临时申请号62/774,796；2018年12月3日提交的62/774,795；2018年8月1日提交的62/713,433；以及2018年4月27日提交的62/664,030的优先权权益；将其内容在此以其全文通过引用并入本文。
序列表
本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且该序列表特此通过引用以其全文并入。创建于2019年4月23日的ASCII副本名称为067461-5220-WO_ST25.txt并且大小为45,423字节。
通过引用并入
本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他文献出于所有目的通过引用以其全文并入本文中，其程度如同每个单独的出版物、专利、专利申请或其他文献出于所有目的被单独指出以通过引用并入。在本文并入的一个或多个参考文献和本披露的教导之间存在任何不一致的情况下，以本说明书的教导为准。
背景技术
基于抗体的疗法已经成功用于治疗多种疾病，包括癌症和自身免疫性/炎性障碍。仍然需要对此类别的抗体进行改进，特别是关于增强其临床功效。正在探索的一种方法是将另外的且新颖的抗原结合位点工程化进抗体中，使得单一免疫球蛋白分子共接合两种不同的抗原。
仅当在高度活跃的细胞间突触中，T细胞的CD3活化相关的T细胞受体(TCR)接合抗原呈递细胞上载有抗原的MHC时，才会发生T细胞的CD3活化(Kuhns等人,2006,Immunity[免疫]24:133-139)。实际上，使用抗CD3抗体进行CD3的非特异性二价交联会引起细胞因子风暴和毒性(Perruche等人,2009,J Immunol[免疫学杂志]183[2]:953-61；Chatenoud和Bluestone,2007,Nature Reviews Immunology[自然综述免疫学]7:622–632；通过引用明确地并入)。因此，对于实际的临床使用，用于重定向杀伤靶细胞的CD3共接合的优选模式是仅在与共接合的靶标接合后才导致活化的单价结合。
CD123(也称为白细胞介素-3受体α(IL-3Rα))在树突细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上表达。CD123也由定向的造血干/祖细胞、大多数髓系(CD13+、CD14+、CD33+、CD15低)以及一些CD19+细胞组成型地表达。它在CD3+细胞中不存在。
需要改进的双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以及此类抗体用于在疗法中使用的用途。
发明内容
在一个方面，本文披露了一种治疗需要其治疗的人类受试者中的表达CD123的癌症的方法，其包括在至少第一和第二阶段内向所述人类受试者施用双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，其中在第一阶段内，每周一次以约700ng/kg至约1,900ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续一周或两周，并且其中在第二阶段内，每周一次以约2,000ng/kg至约5,000ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续至少一周。
在实施例中，在第一和/或第二阶段内，经约两小时施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
在实施例中，所述第二阶段具有一周或两周的持续期。
在实施例中，维持第二阶段直至缓解。
在实施例中，进一步包括施用维持剂量。
在实施例中，所述维持剂量包含第二阶段内施用的所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体的相同量。
在实施例中，每两周一次施用所述维持剂量，持续至少一个剂量。
在实施例中，每三周或四周一次或每月一次施用所述维持剂量，持续至少一个剂量。
在实施例中，进一步包含第三阶段，其中每周一次以约3,000ng/kg至约11,000ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体为，持续至少一周。
在实施例中，在第三阶段内，经约两小时施用所述双特异性抗CD123x抗CD3抗体。
在实施例中，所述第三阶段具有一周或两周的持续期。
在实施例中，维持第三阶段直至缓解。
在实施例中，进一步包括施用维持剂量。
在实施例中，所述维持剂量包含第三阶段内施用的所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体的相同量。
在实施例中，每两周一次施用所述维持剂量，持续至少一个剂量。
在实施例中，每三周或四周一次或每月一次施用所述维持剂量，持续至少一个剂量。
在实施例中，进一步包含第四阶段，其中每周一次以约3,000ng/kg至约11,000ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体为，持续至少一周。
在实施例中，在第四阶段内，经约两小时施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
在实施例中，维持第四阶段直至缓解。
在实施例中，进一步包括施用维持剂量。
在实施例中，所述维持剂量包含第四阶段内施用的所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体的相同量。
在实施例中，每两周一次施用所述维持剂量，持续至少一个剂量。
在实施例中，每三周或四周一次或每月一次施用所述维持剂量，持续至少一个剂量。
在实施例中，在第四阶段内，以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体为。
在实施例中，在第四阶段内，以约700ng/kg至约800ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
在实施例中，所述方法基本上由第一阶段和第二阶段组成，其中第一阶段为一周，并且其中在第二阶段内，每周一次以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，直至缓解。
在实施例中，所述方法基本上由第一、第二、以及第三阶段组成，其中第一阶段为一周，其中在第二阶段内，每周一次以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的量向人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续两周，并且其中在第三阶段内，每周一次以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，直至缓解。
在实施例中，所述方法基本上由第一、第二、第三以及第四阶段组成，其中第一阶段为一周，其中在第二阶段内，每周一次以约1,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的量向人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续一周，其中在第三阶段内，每周一次以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续一周，并且其中在第四阶段内，每周一次以约6,500ng/kg至约7,500ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，直至缓解。
在实施例中，所述方法基本上由第一、第二、第三以及第四阶段组成，其中第一阶段为一周，其中在第二阶段内，每周一次以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的量向人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续一周，其中在第三阶段内，每周一次以约6,500ng/kg至约7,500ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续一周，并且其中在第四阶段内，每周一次以约11,000ng/kg至约13,000ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，直至缓解。
在实施例中，静脉内施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
在实施例中，在第三和/或第四阶段内，经约两小时施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
在另一个方面，本文披露了一种治疗需要其治疗的人类受试者中的表达CD123的癌症的方法，其包括在至少第一阶段和第二阶段以及第三阶段内向所述人类受试者施用双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，其中在第一阶段内，每周三次以约300ng/kg至约1,100ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续一周，但第一阶段的第一给药量不大于约770ng/kg，其中在第二阶段内，每周三次以约300ng/kg至约1,100ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续一周，并且其中在第三阶段内，每周一次以约900ng/kg至约3,400ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续至少一周。
在实施例中，在第一阶段内，每周三次以约400ng/kg至约450ng/kg之间的量向人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续一周，并且其中在第二阶段内，每周三次以约400ng/kg至约450ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续一周，其中在第三阶段内，每周一次以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续至少一周。
在实施例中，在第一阶段内，每周三次向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续一周，其中在第一阶段内的第一给药量为约750ng/kg，并且在第一阶段随后两个给药量为约760ng/kg至约780ng/kg之间，并且其中在第二阶段内，每周三次以约760ng/kg至约780ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续一周，并且其中第三阶段内，每周一次以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123x抗CD3抗体，持续至少一周。
在实施例中，在第一阶段内，每周三次向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续一周，其中在第一阶段内的第一给药量为约750ng/kg，并且在第一阶段随后两个给药量为约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间，其中在第二阶段内，每周三次以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的量向所述人类受试者施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续一周，并且其中第三阶段内，每周一次以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的量向所述人类受试者施用的所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续至少一周。
在实施例中，在第一和/或第二和/或第三阶段内，经约两小时施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
在实施例中，静脉内施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
在实施例中，维持第二阶段直至缓解。
在实施例中，进一步包括施用维持剂量。
在实施例中，所述维持剂量包含第二阶段内施用的所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体的相同量。
在实施例中，每两周一次施用所述维持剂量，持续至少一个剂量。
在实施例中，每三周或四周一次或每月一次施用所述维持剂量，持续至少一个剂量。
在另一个方法，本文披露了一种治疗需要其治疗的人类受试者中的表达CD123的癌症的方法，其包括每周一次以约900ng/kg至约3,400ng/kg的量向所述人类受试者施用双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续至少一周。
在实施例中，以约1,150ng/kg至1,450ng/kg的量施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
在实施例中，以约2,200ng/kg至2,400ng/kg的量施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
在实施例中，所述表达CD123的癌症为血液癌症。
在实施例中，所述表达CD123的癌症为白血病。
在实施例中，所述表达CD123的癌症选自由以下组成的组：急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、多毛细胞白血病(HCL)。
在实施例中，所述表达CD123的癌症为急性髓性白血病(AML)。
在实施例中，所述急性髓性白血病(AML)为母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)。
在实施例中，所述表达CD123的癌症为急性淋巴细胞白血病，并且所述急性淋巴细胞白血病为B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)。
在实施例中，所述缓解为表达CD123的癌症细胞数量的降低或表达CD123的癌症细胞生长率的降低。
在实施例中，所述缓解为T细胞激活的增加或IFN通路上调的增加。
在实施例中，所述缓解为表达CD123的癌症的部分缓解。
在实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体包含SEQ ID NO:1所示的重链1(HC1)(Fab-Fc)、SEQ ID NO:2所示的重链2(HC2)(scFv-Fc)以及SEQ ID NO:3所示的轻链。
在实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体由SEQ ID NO:1所示的重链1(HC1)(Fab-Fc)、SEQ ID NO:2所示的重链2(HC2)(scFv-Fc)以及SEQ ID NO:3所示的轻链组成。
在实施例中，进一步包括在施用第一阶段双特异性抗CD123 x CD3抗体之前评估人类受试者的体重。
在实施例中，进一步包括在施用第一阶段双特异性抗CD123 x CD3抗体之前向人类受试者施用一种或多种治疗剂。
在实施例中，所述一种或多种治疗剂改善施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体的副作用。
在实施例中，所述一种或多种治疗剂是类固醇、抗组胺药、抗过敏剂、抗恶心剂(或抗呕剂)、镇痛剂、退热剂、细胞保护剂、血管加压剂、抗惊厥剂、抗炎剂、或其任意组合。
在实施例中，所述一种或多种治疗剂是皮质类固醇、苯海拉明、以及扑热息痛的组合。
附图说明
图1描绘了一种有用的双特异性抗体，其形式被称为“开瓶器”。XmAb14045是这种开瓶器形式。应当注意，可以交换scFv和Fab结构域(例如，抗CD3作为Fab，抗CD123作为scFv)。
图2描绘了组成XmAb14045(一种双特异性抗CD123 x抗CD3抗体)的三条多肽链的序列。CDR带下划线，并且结构域之间的接点以斜线(“/”)表示。带电荷的scFv接头带双下划线；该接头可被其他接头取代，例如，在美国专利申请公开号2014/0288275的图7中描述的接头或其他不带电荷的接头如美国专利申请公开号2014/0288275的SEQ ID NO:441。
图3描绘了不同的抗CD123 Fab构建体，它们被设计来增加与人类CD123的亲和力并提高7G3 H1L1构建体的稳定性(参见，例如，美国专利申请公开号2016/0229924，图136，SEQ ID NO:455和456)。显示了氨基酸序列的变化。
图4描绘了亲本7G3鼠抗体的优化的人源化变体的亲和力和稳定性特性(参见，例如，美国专利申请公开号2016/0229924，图136，SEQ ID NO:453和454)。
图5A-5B描绘了另外的抗CD123 Fab序列，其中CDR带下划线。
图6描绘了另外的抗CD123 x抗CD3的序列。CDR带下划线，并且结构域之间的接点以斜线(“/”)表示。带电荷的scFv接头带双下划线；该接头可被其他接头取代，例如，在美国专利申请公开号2014/0288275的图7中描述的接头或其他不带电荷的接头如美国专利申请公开号2014/0288275的SEQ ID NO:441。
图7A-7D描绘了另外的双特异性形式，如美国专利申请公开号2016/0229924的图1和所附的图例和支持性文本中所述。
图8描绘了针对KG-1a靶细胞的具有完整或T细胞耗竭的PBMC的RTCC。将效应细胞(400k)(完整或磁性耗竭的PBMC)与羧基荧光素琥珀酰亚胺酯标记的KG-1a靶细胞(10k)一起孵育24小时，并且用膜联蛋白V针对细胞死亡染色。
图9描绘了在AML人类受试者PBMC中在XmAb14045的剂量范围内的CD123hiCD33hi耗竭。将五个AML人类受试者PBMC样品与一定剂量范围的XmAb14045(0.12至90ng/mL)一起孵育6天，并且门控活细胞以计数CD123hiCD33hi靶细胞。最低浓度(0.04ng/mL)点是用于按照对数尺度绘制的无药物对照。对每个点进行归一化以解释细胞计数变异性。
图10描绘了随XmAb14045变化的来自AML人类受试者PBMC的T细胞中的Ki67水平。将五个AML人类受试者PBMC样品与一定剂量范围的XmAb14045(0.12至90ng/mL)一起孵育6天，并且针对CD4+和CD8+T细胞门控活细胞以计数Ki67+细胞。最低浓度(0.04ng/mL)点是用于按照对数尺度绘制的无药物对照。
图11描绘了用XmAb14045治疗的人类受试者PBMC中的AML母细胞的数量。将来自单个AML人类受试者的PBMC与9或90ng/mL XmAb14045一起孵育24或48小时，并且绘制母细胞计数。将正常供体PBMC也用作对照。
图12描绘了在AML人类受试者PBMC中的白血病母细胞。将来自六名AML人类受试者的PBMC与抗体一起孵育48小时，并且对母细胞进行计数并且绘制。一名供体(AML#1)没有接受XENP13245治疗，并且每条线是单个供体。
图13描绘了AML PBMC的KG-1a肿瘤细胞细胞凋亡。将羧基荧光素琥珀酰亚胺酯标记的CD123+KG-1a细胞添加到PBMC中，以检查通过AML效应T细胞刺激的靶细胞的细胞毒性。孵育48小时后，使用细胞凋亡标记膜联蛋白V染色以检测KG-1a细胞死亡。
图14描绘了在AML小鼠异种移植模型中XmAb14045随时间对肿瘤负荷的影响。
图15描绘了在3个每周一次剂量的XmAb14045后肿瘤负荷的降低。
图16描绘了在AML小鼠异种移植模型中XmAb14045对T细胞数目的影响。通过流式细胞术监测外周血CD45+CD8+事件。在XmAb14045施用之后的第11天和第20天进行取样。
图17描绘了来自经测试的人类受试者的一个亚组的通过输注的CRS严重程度(群组9A-2B)。
图18描绘了来自经测试的人类受试者的一个亚组的通过输注的血清IL-6峰值。
图19描绘了来自经测试的人类受试者的一个亚组的从预处理基线开始的骨髓母细胞百分比变化。
图20描绘了来自经测试的人类受试者的一个亚组的到治疗中止的时间。
图21描绘了来自经测试的人类受试者的一个亚组的CR和CRi应答者数据。
图22描绘了来自经测试的人类受试者的一个亚组的针对应答者相比于非应答者的母细胞CD123表达。
具体实施方式
I.定义
为了可以更完整地理解本申请，下文列出了几个定义。此类定义还包括所有语法同等者。
与参考数值相关的术语“约”可以包括数值本身以及与该数值正负10％的一系列值。例如，量“约10”包括10和从9到11的任何量。例如，与参考数值相关的术语“约”还可以包括与该数值正负10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的一系列值。在某些情况下，即使没有特别提及术语“约”，通篇披露的数值也可以为“约”该数值。
带有术语“包含”(“comprise”、“comprises”或“comprising”)的本文实施例可以将此术语替换为“由……组成”(“consists of”或“consisting of”)或“基本由……组成”(“consists essentially of”或“consisting essentially of”)。
术语“CD3”或“分化簇3”是指有助于活化细胞毒性T细胞(例如，CD8+幼稚T细胞)和T辅助细胞(例如，CD4+幼稚T细胞)二者，并且由四条不同的链组成的T细胞共受体：一条CD3γ链(例如，Genbank登录号NM_000073和MP_000064(人))、一条CD3δ链(例如，Genbank登录号NM_000732、NM_001040651、NP_00732和NP_001035741(人))、和两条CD3ε链(例如，Genbank登录号NM_000733和NP_00724(人))。CD3的链是含有单一细胞外免疫球蛋白结构域的免疫球蛋白超家族的高度相关的细胞表面蛋白。CD3分子与T细胞受体(TCR)和ζ链缔合以形成T细胞受体(TCR)复合物，所述复合物的作用是在T淋巴细胞中产生活化信号。
术语“CD123”、“分化簇123”、“CD123抗原”、“白细胞介素-3受体α”、“IL3RA”或“白细胞介素3受体亚基α”是指I型异二聚体细胞因子受体的白细胞介素3特异性亚基(例如，Genbank登录号NM_001267713、NM_002183、NP_001254642和NP_002174(人))。CD123与信号转导β亚基相互作用以形成白细胞介素-3受体，这有助于白细胞介素3的传递。CD123发现于多能祖细胞上，并且在细胞内诱导酪氨酸磷酸化，并且促进造血细胞系内的增殖和分化。CD123在急性髓性白血病(AML亚型)，包括白血病干细胞中表达。
本文中的“双特异物(bispecific)”或“双特异性抗体”意指接合两种不同的抗原的任何非天然或替代抗体形式，包括本文所述的那些(例如，CD3 x CD123双特异性抗体)。
本文中的“修饰”意指多肽序列中的氨基酸取代、插入和/或缺失或化学连接至蛋白质的部分的改变。例如，修饰可以是附接至蛋白质的改变的碳水化合物或PEG结构。本文中的“氨基酸修饰”意指多肽序列中的氨基酸取代、插入和/或缺失。为了清楚起见，除非另有说明，否则氨基酸修饰总是针对由DNA编码的氨基酸，例如在DNA和RNA中具有密码子的20种氨基酸。
本文中的“氨基酸取代”或“取代”意指用不同的氨基酸替换亲本多肽序列中特定位置处的氨基酸。具体而言，在一些实施例中，取代是针对特定位置处非天然存在的氨基酸，所述氨基酸既不天然存在于所述生物内也不天然存在于任何生物中。例如，取代E272Y是指如下变体多肽(在这种情况下是Fc变体)，其中位置272处的谷氨酸被酪氨酸替换。为了清楚起见，已经工程化以改变核酸编码序列但是不改变起始氨基酸(例如将CGG(编码精氨酸)改变为CGA(仍编码精氨酸)以增加宿主生物表达水平)的蛋白质不是“氨基酸取代”；也就是说，尽管产生了编码相同蛋白质的新基因，但是如果所述蛋白质在其起始的特定位置处具有相同的氨基酸，则它不是氨基酸取代。
如本文所用，“氨基酸插入”或“插入”意指在亲本多肽序列中特定位置处添加氨基酸序列。例如，-233E或233E指定在位置233之后和位置234之前插入谷氨酸。此外，-233ADE或A233ADE指定在位置233之后和位置234之前插入AlaAspGlu。
如本文所用，“氨基酸缺失”或“缺失”意指在亲本多肽序列中特定位置处去除氨基酸序列。例如，E233-或E233#指定缺失缺失在位置233处的谷氨酸。此外，EDA233-或EDA233#指定缺失从位置233开始的序列GluAspAla。
如本文所用，“变体蛋白质”或“蛋白质变体”或“变体”意指由于至少一个氨基酸修饰而不同于亲本蛋白质的蛋白质。蛋白质变体可以指代蛋白质本身、包含所述蛋白质的组合物或编码所述蛋白质的氨基序列。优选地，与亲本蛋白质相比，蛋白变体具有至少一个氨基酸修饰，例如与亲本蛋白质相比，具有从约一至约七十个氨基酸修饰，并且优选地从约一至约五个氨基酸修饰。如下所述，在一些实施例中，亲本多肽(例如Fc亲本多肽)是人野生型序列，如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的Fc区，尽管具有变体的人序列也可以用作“亲本多肽”。本文中的蛋白质变体序列与亲本蛋白质序列优选地具有至少约80％的同一性，并且最优选地具有至少约90％的同一性，更优选地具有至少约95％-98％-99％的同一性。变体蛋白质可以指代变体蛋白质本身、包含所述蛋白质变体的组合物或编码所述蛋白质变体的DNA序列。因此，如本文所用，“抗体变体”或“变体抗体”意指由于至少一个氨基酸修饰而不同于亲本抗体的抗体；如本文所用，“IgG变体”或“变体IgG”意指由于至少一个氨基酸修饰而不同于亲本IgG(在很多情况下，还是不同于人IgG序列)的抗体；并且如本文所用，“免疫球蛋白变体”或“变体免疫球蛋白”意指由于至少一个氨基酸修饰而不同于亲本免疫球蛋白序列的免疫球蛋白序列。如本文所用，“Fc变体”或“变体Fc”意指在Fc结构域中包含氨基酸修饰的蛋白质。根据组成它们的氨基酸修饰来定义本发明的Fc变体。因此，例如，N434S或434S是在相对于亲本Fc多肽的位置434处具有取代丝氨酸的Fc变体，其中编号是根据EU索引。同样，M428L/N434S定义了相对于亲本Fc多肽具有取代M428L和N434S的Fc变体。可能不确定WT氨基酸的身份，在这种情况下，上述变体称为428L/434S。注意，提供取代的顺序是任意的，也就是说，例如，428L/434S是与M428L/N434S相同的Fc变体等。对于本发明中讨论的与抗体相关的所有位置，除非另有说明，否则氨基酸位置编号是根据EU索引。EU索引或如在Kabat中的EU索引或EU编号方案是指EU抗体的编号(Edelman等人,1969,Proc Natl Acad Sci USA[美国国家科学院院刊]63:78-85，通过引用特此整体并入)。修饰可以是添加、缺失或取代。取代可以包括天然存在的氨基酸，并且在一些情况下，包括合成的氨基酸。实例包括美国专利6,586,207；WO 98/48032；WO 03/073238；US2004-0214988A1；WO 05/35727A2；WO 05/74524A2；J.W.Chin等人,(2002),Journal of the American Chemical Society[美国化学学会杂志]124:9026-9027；J.W.Chin和P.G.Schultz,(2002),ChemBioChem[化学生物化学]11:1135-1137；J.W.Chin等人,(2002),PICAS United States of America[美国PICAS]99:11020-11024；以及L.Wang和P.G.Schultz,(2002),Chem.[化学]1-10，全部通过引用整体并入。
如本文所用，本文中的“蛋白质”意指至少两个共价附接的氨基酸，所述氨基酸包括蛋白质、多肽、寡肽和肽。肽基基团可以包括天然存在的氨基酸和肽键，或合成的拟肽结构(即“类似物”，如类肽)(参见Simon等人,PNAS USA[美国国家科学院院刊]89(20):9367(1992)，通过引用整体并入)。氨基酸可以是天然存在的或合成的(例如，不是由DNA编码的氨基酸)；如本领域技术人员将理解的。例如，出于本发明的目的，认为高苯丙氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸和正亮氨酸(noreleucine)是合成氨基酸，并且可以利用D-和L-(R或S)构型的氨基酸。本发明的变体可以包含包括使用例如通过Schultz及其同事开发的技术掺入的合成氨基酸的修饰，所述技术包括但不限于描述于以下的方法：Cropp和Shultz,2004,TrendsGenet.[遗传学趋势]20(12):625-30；Anderson等人,2004,Proc Natl Acad Sci USA[美国国家科学院院刊]101(2):7566-71；Zhang等人,2003,303(5656):371-3；以及Chin等人,2003,Science[科学]301(5635):964-7，全部通过引用整体并入。另外，多肽可以包括一个或多个侧链或末端的合成衍生化、糖基化、聚乙二醇化、循环排列、环化、连接至其他分子的接头、融合至蛋白质或蛋白质结构域和添加肽标签或肽标记。
如本文所用，“残基”意指在蛋白质中的位置及其相关的氨基酸身份。例如，天冬酰胺297(也称为Asn297或N297)是人抗体IgG1中位置297处的残基。
本文中所说的“抗原结合结构域”或“ABD”是指一组六个互补决定区(CDR)，其当作为多肽序列的一部分存在时如本文所讨论的那样特异地结合靶抗原。因此，“检查点抗原结合结构域”结合如本文所述的靶检查点抗原。如本领域已知，这些CDR通常作为第一组可变重CDR(vhCDR或VHCDR)和第二组可变轻CDR(vlCDR或VLCDR)呈现，每组包含三个CDR：对于重链是vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3，并且对于轻链是vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3。此类CDR分别存在于可变重结构域和可变轻结构域，并共同形成Fv区。因此，在某些情况下，抗原结合结构域的六个CDR由可变重结构域和可变轻结构域构成。在“Fab”形式中，6个CDR的组由两种不同的多肽序列构成：可变重结构域(vh或VH；包含vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3)和可变轻结构域(vl或VL；包含vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3)，其中vh结构域的C末端连接到重链的CH1结构域的N末端，并且vl结构域的C末端连接到恒定轻结构域的N末端(并且从而形成轻链)。在scFv形式中，vh和vl结构域通常通过使用本文概述的接头(“scFv接头”)共价连接到单个多肽序列中，其可以是(从N末端开始)vh-接头-vl或vl-接头-vh。通常，scFv结构域的C末端连接到第二单体中铰链的N末端。
本文所用的“Fab”或“Fab区域”是指包含VH、CH1、VL和CL免疫球蛋白结构域的多肽，例如，在两个不同的多肽链上(例如，一条链上的VH-CH1和另一条链上的VL-CL)。Fab可以指代处于分离的此区域，或在双特异性抗体的背景下的此区域、或在全长抗体、抗体片段或Fab融合蛋白的背景下的此区域。在Fab的背景下，除了CH1和CL结构域之外，Fab还可以包含Fv区。
如本文所用的，“Fv”或“Fv片段”或“Fv区”意指包含ABD的VL和VH结构域的多肽。Fv区域可以被形式化为Fab(如上所述，通常是两个不同的也包括如上所述的恒定区域的多肽)和scFv，其中vl和vh结构域被组合(通常用本文所讨论的接头)以形成scFv。
本文中的“单链Fv”或“scFv”是指通常使用本文所讨论的scFv接头共价附接至可变轻结构域的可变重结构域，以形成scFv或scFv结构域。scFv结构域可以是处于从N-末端至C-末端的任一方向(vh-接头-vl或vl-接头-vh)。在序列表和图中所描绘的序列中，vh和vl结构域的顺序在名称中表示，例如H.X_L.Y表示N到C末端是vh-接头-vl，而L.Y_H.X是vl-接头-vh。
如本文所用，“氨基酸”和“氨基酸身份”意指由DNA和RNA编码的20种天然存在的氨基酸之一。
如本文所用，“IgG Fc配体”意指来自任何生物的如下分子(优选地多肽)，其与IgG抗体的Fc区结合以形成Fc/Fc配体复合物。Fc配体包括但不限于FcγRI、FcγRII、FcγRIII、FcRn、C1q、C3、甘露糖结合凝集素、甘露糖受体、葡萄球菌蛋白A、链球菌蛋白G和病毒FcγR。Fc配体还包括Fc受体同源物(FcRH)，其是与FcγR同源的Fc受体家族(Davis等人,2002,Immunological Reviews[免疫学综述]190:123-136，通过引用整体并入)。Fc配体可以包括未发现的结合Fc的分子。特定的IgG Fc配体是FcRn和Fcγ受体。如本文所用，“Fc配体”意指来自任何生物的如下分子(优选地多肽)，其与抗体的Fc区结合以形成Fc/Fc配体复合物。
如本文所用，“Fcγ受体”、“FcγR”或“FcqammaR”意指结合IgG抗体Fc区并且由FcγR基因编码的蛋白质家族的任何成员。在人中，此家族包括但不限于FcγRI(CD64)，包括同工型FcγRIa、FcγRIb和FcγRIc；FcγRII(CD32)，包括同工型FcγRIIa(包括同种异型H131和R131)、FcγRIIb(包括FcγRIIb-1和FcγRIIb-2)和FcγRIIc；以及FcγRIII(CD16)，包括同工型FcγRIIIa(包括同种异型V158和F158)和FcγRIIIb(包括同种异型FcγRIIb-NA1和FcγRIIb-NA2)(Jefferis等人,2002,Immunol Lett[免疫学快报]82:57-65，通过引用整体并入)，以及任何未发现的人FcγR或FcγR同工型或同种异型。FcγR可以来自任何生物，包括但不限于人、小鼠、大鼠、兔和猴。小鼠FcγR包括但不限于FcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)、FcγRIII(CD16)和FcγRIII-2(CD16-2)以及任何未发现的小鼠FcγR或FcγR同工型或同种异型。
如本文所用，“FcRn”或“新生儿Fc受体”意指结合IgG抗体Fc区并且至少部分由FcRn基因编码的蛋白质。FcRn可以来自任何生物，包括但不限于人、小鼠、大鼠、兔和猴。如本领域已知的，功能性FcRn蛋白质包含两种多肽，通常称为重链和轻链。轻链是β-2-微球蛋白，并且重链由FcRn基因编码。除非本文另有说明，否则FcRn或FcRn蛋白是指FcRn重链与β-2-微球蛋白的复合物。可以使用多种FcRn变体来增加与FcRn受体的结合，并且在一些情况下，来增加血清半衰期。
如本文所用，“亲本多肽”意指起始多肽，其随后被修饰以产生变体。亲本多肽可以是天然存在的多肽，或天然存在的多肽的变体或工程化版本。亲本多肽可以指代多肽本身、包括所述亲本多肽的组合物或编码所述亲本多肽的氨基酸序列。因此，如本文所用，“亲本免疫球蛋白”意指经修饰以产生变体的未经修饰的免疫球蛋白多肽；并且如本文所用，“亲本抗体”意指经修饰以产生变体抗体的未经修饰的抗体。应当注意，“亲本抗体”包括已知的商业重组产生的抗体，如下文所概述。
如本文所用的“Fc”或“Fc区”或“Fc结构域”意指包含IgG分子的CH2-CH3结构域的多肽，并且在一些情况下，包括铰链。在人IgG1的EU编号中，所述CH2-CH3结构域包含氨基酸231至氨基酸447，并且所述铰链是氨基酸216至氨基酸230。因此，“Fc结构域”的定义包括氨基酸231-447(CH2-CH3)或216-447(铰链-CH2-CH3)、或其片段。在此上下文中的“Fc片段”可以含有来自N-末端和C-末端中的一者或两者的更少的氨基酸，但仍然保留了与另一Fc结构域或Fc片段形成二聚体的能力，所述能力是如使用标准方法(通常基于尺寸)可以检测的(例如，非变性色谱法、尺寸排阻色谱法等)。人IgG Fc结构域在本发明中具有特定的用途，并且可以是来自人IgG1、IgG2或IgG4的Fc结构域。
本文中的“重链恒定区”是指抗体(或其片段)的CH1-铰链-CH2-CH3部分，不包括可变重结构域；在人类IgG1的EU编号中，这是氨基酸118-447。本文中的“重链恒定区域片段”是指含有较少来自N-或C-末端的或两者的氨基酸的、但是仍然保留与另一重链恒定区域形成二聚体的能力的重链恒定区域。
如本文所用，“位置”意指蛋白质序列中的位置。位置可以顺序编号，或者根据既定格式(例如用于抗体编号的EU索引)编号。
如本文所用，“靶抗原”意指通过包含给定抗体可变区的抗原结合结构域特异性结合的分子。本发明的所述两种靶抗原是人CD3和人CD123。
在本发明的异二聚抗体的单体的背景下，“链型”意指类似于“匹配”的两条DNA链，将异二聚变体掺入每种单体中以保留“匹配”的能力以形成异二聚体。例如，如果一些pI变体被工程化为单体A(例如，使pI更高)，则作为同样可以利用的“电荷对”的空间变体不会受pI变体干扰，例如，将使pI更高的电荷变体置于相同的“链”或“单体”上，以保留两种功能。类似地，对于在一组中成对出现的“偏斜”变体(如下文更全面概述的)，熟练技术人员将考虑pI来决定掺入的一组对将进入哪个链或单体中，使得也使用偏斜的pI最大化pI分离。
如本文所用，“靶细胞”意指表达靶抗原的细胞。
在产生根据本发明的双特异性抗体的背景下的“宿主细胞”是指含有编码双特异性抗体组分的外源核酸并能够在适当条件下表达双特异性抗体的细胞。本文讨论了合适的宿主细胞。
如本文所用的“可变区”或“可变结构域”意指免疫球蛋白的区，其包含基本上由Vκ、Vλ、和/或VH基因(这些基因分别组成了κ、λ、和重链免疫球蛋白遗传基因座)中的任一种编码的一个或多个Ig结构域并且含有赋予抗原特异性的CDR。因此，“可变重结构域”与“可变轻结构域”配对以形成抗原结合结构域(“ABD”)。另外，每个可变结构域包含三个高变区(“互补决定区”、“CDR”)(可变重结构域为vhCDR1、vhCDR2和vhCDR3并且可变轻结构域为vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3)和四个框架区(FR)，其从氨基末端至羧基末端以如下顺序排列：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。
两个相似的序列(例如，抗体可变结构域)的序列同一性可以通过算法，例如以下的算法测量：Smith,T.F.和Waterman,M.S.(1981)“Comparison Of Biosequences[生物序列比对],”Adv.Appl.Math.[应用数学进展]2:482[局部同源性算法(local homologyalgorithm)]；Needleman,S.B.和Wunsch,CD.(1970)“A General Method Applicable ToThe Search For Similarities In The Amino Acid Sequence Of Two Proteins[适用于寻找两种蛋白质氨基酸序列相似性的通用方法],”J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]48:443[同源比对算法(homology alignment algorithm)],Pearson,W.R.和Lipman,D.J.(1988)“Improved Tools For Biological Sequence Comparison[改进的生物序列比对工具],”Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)[国家科学院院刊](美国)85:2444[寻找相似性方法(search for similarity method)]；或Altschul,S.F.等人,(1990)“Basic LocalAlignment Search Tool[基本局部比对搜索工具],”J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]215:403-10,“BLAST”算法(the“BLAST”algorithm)，参见https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi。当使用任一前述算法时，使用了默认参数(针对窗口长度、空位罚分等)。在一个实施例中，使用BLAST算法，使用默认参数，计算序列同一性。
本文中的“野生型或WT”意指在自然界中发现的氨基酸序列或核苷酸序列，包括等位基因变异。WT蛋白质具有未被有意修饰的氨基酸序列或核苷酸序列。
本发明的抗体通常是分离的或重组的。当用于描述本文披露的各种多肽时，“分离的”意指已经从表达它的细胞或细胞培养物中鉴定并且分离和/或回收的多肽。通常，分离的多肽将通过至少一个纯化步骤来制备。“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体。“重组体”是指利用重组核酸技术在外源性宿主细胞中产生抗体，并可将其分离。
“特异性结合”或“特异性结合至”或“特异于”特定抗原或表位意指可测量地不同于非特异性相互作用的结合。可以例如通过确定分子的结合(与对照分子的结合相比)来测量特异性结合，所述对照分子通常是不具有结合活性的相似结构的分子。例如，可以通过与类似于靶标的对照分子竞争来确定特异性结合。
对特定抗原或表位的特异性结合可以例如通过对抗原或表位具有如下KD的抗体来表现：至少约10-4M、至少约10-5M、至少约10-6M、至少约10-7M、至少约10-8M、至少约10-9M、可替代地约10-10M、至少约10-11M、至少约10-12M或更高，其中KD是指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。通常，相对于抗原或表位，特异性结合所述抗原的抗体的KD将是对照分子的20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍或更多倍。
而且，对特定抗原或表位的特异性结合可以例如通过对抗原或表位具有如下KA或Ka的抗体来表现：相对于对照，对所述表位的KA或Ka是至少20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍、5,000倍、10,000倍或更多倍，其中KA或Ka是指特定抗体-抗原相互作用的缔合速率。结合亲和力通常使用Biacore、SPR或BLI测定来测量。
如本文所用，术语“靶活性”是指能够被选择性调节剂调节的生物活性。某些示例性靶活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、以及对与CD123障碍病理性相关的特定生物标记的影响。
在癌症的背景下，“难治性”旨在指特定癌症对特定治疗剂的疗法有抗性或无反应。在用治疗剂的第一治疗期的过程中或在用治疗剂的随后的治疗期的过程中，从使用特定治疗剂的治疗开始(即，对最初暴露于治疗剂无反应)或由于对治疗剂产生抗性，癌症对于使用特定治疗剂的治疗可能是难治性的。
如本文所用，IC50是指在测量这种反应的测定中，特定测试化合物的实现最大反应的50％抑制(如CD123的生物活性的抑制)的量、浓度或剂量。
如本文所用，EC50是指特定测试化合物的在通过特定测试化合物诱导、激发或增强的特定反应的最大表达的50％时引起剂量依赖性反应的剂量、浓度或量。
与癌症相关的术语“缓解”是指癌症体征(如肿瘤大小、生物标志物)和/或症状的减少或消失。在某些情况下，缓解可以是部分缓解或完全缓解。例如，缓解可导致与表达CD123的癌症(例如，血液癌)相关的进展、严重程度和/或影响的降低、改善或消除和/或与表达CD123的癌症相关的一个或多个症状的改善。在某些情况下，缓解可与人类受试者的免疫系统应答的增加相关，或与由于施用本文所述抗体而导致的表达CD123的癌症的一个或多个症状的改善相关。在某些情况下，缓解可导致癌症的至少一个可测量的物理参数的改善，例如肿瘤大小、肿瘤生长速率、肿瘤细胞数量、肿瘤侵袭性、是否存在转移或转移范围。在其他实施例中，缓解可导致通过例如稳定可辨别的症状来物理地，或通过例如稳定物理参数来生理地，或通过两者，抑制表达CD123的癌症的进展。在某些情况下，缓解可与以下一项或多项相关：(1)表达CD123+癌症相关细胞数量降低，包括CD123+外周血母细胞和/或骨髓母细胞，例如像降低到低于MRD(最小残余疾病)检测检出限的水平(即流式细胞术测定、RT-qPCR测定、或基于下一代序列的MRD测定)；(2)与表达CD123+的癌症相关的细胞死亡增加；(3)与表达CD123+的癌症相关的细胞存活的抑制；(5)与表达CD123+的癌症相关的增殖的抑制(即，在某种程度上减慢，优选地停止)；(6)人类受试者存活率的增加；(7)与表达CD123的癌症相关的外周血细胞减少症的改善；以及(8)表达CD123的癌症的一种或多种症状的任何程度的减轻(主观和/或客观)。
缓解可以通过针对所述表达CD123的癌症的标准化应答标准来确定。这种应答标准的实例包括用于临床试验的欧洲白血病网应答评估类别。用于AML的实例可以在
Figure BDA0002842739990000221
等人Blood[血液],2017；129(4):424中找到。针对ALL的实例，包括髓外疾病评估，如脑脊液细胞学，可以在Cheson,等人Revised recommendations of the InternationalWorking Group for Diagnosis,Standardization of Response Criteria,TreatmentOutcomes,and Reporting Standards for Therapeutic Trials in Acute MyeloidLeukemia[用于急性髓系白血病的治疗试验的诊断、应答标准、治疗结果和报告标准标准化国际工作组的修订建议].J Clin Oncol.[临床肿瘤学杂志]2003；21(24):4642-9中找到。针对BPDCN的实例可以在Cheson等人Report of an international workshop tostandardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas.NCI SponsoredInternational Working Group.[NCI赞助的国际工作组的非霍奇金淋巴瘤标准化应答标准的国际研讨会报告]1999；17(4):1244；Cheson等人Journal of Clinical Oncology[临床肿瘤学杂志].2007；25(5):579-86；Olsen等人Journal of Clinical Oncology[临床肿瘤学杂志].2011；29(18):2598-607；Pagano等人Haematologica[血液学].2013；98(2):239-46中找到。针对母细胞阶段的慢性髓细胞性白血病的实例可在Cortes等人Blood[血液].2007；109(8):3207-13中找到。
与表达CD123的癌症相关的一个或多个症状的改善包括：感觉不那么疲倦、感觉不那么虚弱、感觉不那么眩晕或头晕、呼吸急促减少、发烧减少、感染减少、从感染中恢复更快、易于瘀伤减轻、出血发作减少、体重增加、盗汗减少、食欲增加、腹部肿胀减少、淋巴结肿胀减少、骨骼或关节痛减轻以及胸腺肿胀减少。
可以将表达CD123的癌症的改善表征为“完全缓解”或“完全应答”。与癌症相关的术语“完全缓解”或“完全应答”可以是指癌症的所有体征和/或症状已经消失，尽管在某些情况下，癌症患者体内可能仍有癌细胞。完全缓解可使得不存在临床上可检测的疾病，其中任何先前异常的放射学研究、骨髓和脑脊液(CSF)均正常化。在一种情况中，完全缓解定义为骨髓母细胞<5％、无循环的母细胞或Auer杆状母细胞、无髓外疾病、血液计数正常化(绝对中性粒细胞计数≥1000/微升，并且血小板计数≥100000/微升)。在某些情况下，对于诸如AML和ALL的血癌，完全缓解除了不存在白血病的形态学证据外，还可以导致正常血细胞计数恢复到正常范围。
可替代地，可以将表达CD123的癌症的改善表征为“部分缓解”或“部分应答”。与癌症相关的术语“部分缓解”或“部分应答”可以是指癌症的一些但不是全部体征和/或症状已经消失。例如，在一些情况下，部分应答可以指在不存在新病变的情况下，至少一个可测量的肿瘤负荷(即，受试者体内存在的恶性细胞的数量或所测得的肿瘤块质量或异常单克隆蛋白的数量)至少降低约5％，其可以持续4至8周或6至8周。在一些情况下，部分应答可导致在至少一个可测量的肿瘤负荷中至少降低约10％。在一些情况下，部分应答是指在至少一个可测量的肿瘤负荷中至少降低约15％。在一些情况下，部分应答是指在至少一个可测量的肿瘤负荷中至少降低约20％。在一些情况下，部分应答是指在至少一个可测量的肿瘤负荷中至少降低约25％。在一些情况下，部分应答是指在至少一个可测量的肿瘤负荷中至少降低约30％。在一些情况下，部分应答是指在至少一个可测量的肿瘤负荷中至少降低约35％。在一些情况下，部分应答是指在至少一个可测量的肿瘤负荷中至少降低约40％。在一些情况下，部分应答是指在至少一个可测量的肿瘤负荷中至少降低约45％。在一些情况下，部分应答是指在至少一个可测量的肿瘤负荷中至少降低约50％。在一些情况下，部分应答是指在至少一个可测量的肿瘤负荷中至少降低约60％。在一些情况下，部分应答是指在至少一个可测量的肿瘤负荷中至少降低约70％。在一些情况下，部分应答是指在至少一个可测量的肿瘤负荷中至少降低约80％。在一些情况下，部分应答是指在至少一个可测量的肿瘤负荷中至少降低约90％。
II.概述
本文披露了通过以特定剂量施用某些双特异性抗CD123 x抗CD3抗体来治疗包括表达CD123的细胞的癌症(“表达CD123的癌症”)(例如，血液癌症，如白血病)的方法。术语“表达CD123的癌症”可以指表达CD123的癌症或过表达CD123的癌症。本发明还提供了组合疗法的方法，例如通过与一种或多种可改善抗CD123 x抗CD3双特异性抗体的副作用的治疗剂组合地施用某些双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)来治疗包括表达CD123的细胞的癌症(“表达CD123的癌症”)(例如，血液癌症，如白血病)的方法。
III.抗体
本发明涉及用于治疗表达CD123的癌症(如特定白血病)的双特异性抗体(如抗CD123 x抗CD3抗体)的施用。例如，在美国专利申请公开号2016/0229924中披露了具有图和多核苷酸/多肽序列的双特异性形式的抗体的一些实施例。
在一些实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体具有总体上如图1中描绘的“开瓶器”形式。在本实施例中，所述抗CD3抗原结合结构域为scFv-Fc结构域单体，并且抗CD123抗原结合结构域为Fab单体(参见美国专利申请公开号2014/0288275；2014/0294823；和2016/0355608)。
双特异性的异二聚体抗CD123 x抗CD3抗体的替代形式示于图7中，其通常还依赖于使用不同形式的Fab和scFv结构域。
此外，其他异二聚体和非异二聚体抗CD123 x抗CD3双特异性抗体，可以与本文所述相同剂量水平和相同方法给药。
所述抗CD3 scFv抗原结合结构域可以具有图2中描绘的序列，或者可以选自由以下组成的组：
1)来自美国专利申请公开号2014/0288275的图2和6中描绘的抗CD3抗原结合结构域序列中的任意一个的6个CDR的组(vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3、vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3)；
2)来自美国专利申请公开号2014/0288275的图2和6中描绘的抗CD3抗原结合结构域序列中的任意一个的可变重链和可变轻链；
3)来自美国专利申请公开号2014/0288275的图2中描绘的抗CD3 scFV序列中的任意一个的scFv结构域；
4)其他已知的抗CD3可变重链和可变轻链，该可变重链和可变轻链可以组合形成scFv(或Fab，当形式相反或使用替代形式时)；和
5)美国专利申请公开号2016/0229924的图2、3、4、5、6和7的抗CD3抗原结合结构域中的任意一个。
所述抗CD123 Fab结合结构域可以具有图2或5中描绘的序列，或者可以选自由以下组成的组：
1)来自美国专利申请公开号2016/0229924中描绘的抗CD123抗原结合结构域序列(包括图2、3和12中描绘的那些)中的任意一个的6个CDR的组(vhCDR1、vhCDR2、vhCDR3、vlCDR1、vlCDR2和vlCDR3)；
2)来自美国专利申请公开号2016/0229924中描绘的抗CD123抗原结合结构域序列(包括图2、3和12中描绘的那些)中的任意一个的可变重链和可变轻链；和
3)其他也已知的抗CD123可变重链和可变轻链，该可变重链和可变轻链可以组合形成Fab(或scFv，当形式相反或使用替代形式时)。
如图2所示，可以在整个所述的剂量方案中使用的一种双特异性抗体是XmAb14045。所述XmAb14045双特异性抗体包括包含SEQ ID NO:1的第一单体、包含SEQ IDNO:2的第二单体和包含SEQ ID NO:3的轻链。
全文使用的双特异性抗CD123 x抗CD3抗体可通过已知方法制备。本披露进一步提供了编码双特异性抗CD123 x抗CD3抗体的多核苷酸组合物。此外，所述多核苷酸组合物将取决于所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体的形式和支架。因此，例如，当所述形式需要三个氨基酸序列时，例如对于三重F形式(例如，包含Fc结构域和scFv的第一氨基酸单体、包含重链的第二氨基酸单体和轻链)，可以将三个多核苷酸序列掺入一种或多种载体中用于表达。类似地，一些形式(例如，如图7中披露的双scFv形式)仅需要两个多核苷酸；也可以将它们放入一种或两种表达载体中。
编码双特异性抗体组分的多核苷酸可并入表达载体中，并且根据宿主细胞可用于产生双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。通常，所述多核苷酸与任何数量的调节元件(启动子、复制起点、选择标记、核糖体结合位点、诱导子等)可操作地连接。所述表达载体可以是染色体外或整合载体。
然后将多核苷酸和/或表达载体转化到任何数量的不同类型的宿主细胞中，所述宿主细胞包括但不限于哺乳动物、细菌、酵母、昆虫和/或真菌细胞，与哺乳动物细胞(例如，CHO细胞)。
在一些实施例中，在使用不同或相同启动子的控制下，编码每种单体的多核苷酸和编码轻链的任选多核苷酸(视形式而定)各自包含在单个表达载体中。在一些实施例中，这两个或三个多核苷酸中的每一个都包含在不同的表达载体上。
通过培养包含所述一种或多种表达载体的宿主细胞来制备异二聚体的双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。产生后，进行传统的抗体纯化步骤，如离子交换色谱步骤。如美国专利号9,650,446和国际公开号WO2014/145806所讨论的，使所述两种单体的pI相差至少0.5可以允许通过离子交换色谱或等电聚焦或者对等电点敏感的其他方法分离。也就是说，包含改变每种单体的等电点(pI)的pI取代使得每种单体具有不同的pI并且异二聚体也具有不同的pI，从而有助于“三重F”异二聚体的等电纯化(例如，阴离子交换柱、阳离子交换柱)。这些取代还有助于确定和监测纯化后的任何污染性双scFv-Fc和mAb同二聚体(例如，IEF凝胶、cIEF和分析型IEX柱)。
制备后，向人类受试者以本文所概述的剂量施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
IV.药物组合物和药物施用
根据本文所述的剂量方案，XmAb14045可并入适于向人类受试者施用的药物组合物中。如本文所述，“剂量方案”是指关于配制品、施用途径、药物剂量、给药间隔和治疗时间的系统药物施用计划。通常，药物组合物包含XmAb14045和药学上可接受的载体。如本文所用，“药学上可接受的载体”包括生理学上相容的并且适合向受试者施用本文所述的方法的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体的实例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等中的一种或多种及其任意组合。在某些情况下，可在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨糖醇)或氯化钠。药学上可接受的载体还可以包含少量的增强XmAb14045的保质期或有效性的辅助物质，如表面活性剂(如非离子表面活性剂)、润湿剂或乳化剂(例如聚山梨酯)、防腐剂或缓冲剂(如有机酸，其作为柠檬酸盐或乙酸盐)。药学上可接受的载体的实例包括聚山梨酯(聚山梨酯-80)。
在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和防腐剂或缓冲剂。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和组氨酸。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和乙酸盐。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和乙酸钠。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和柠檬酸盐。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和柠檬酸钠。
在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和等渗剂。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和多元醇。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和甘露醇。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和山梨糖醇。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和氯化钠。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和氯化钾。
在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和润湿剂或乳化剂。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和聚山梨酯。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和聚山梨酯-80。
在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和静脉内溶液稳定剂。在一个实施例中，所述静脉内溶液稳定剂包含聚山梨酯和柠檬酸盐。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和柠檬酸钠以及聚山梨酯-80。
在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和缓冲剂以及等渗剂。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和缓冲剂以及山梨糖醇。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和乙酸盐以及等渗剂。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和组氨酸以及等渗剂。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和乙酸盐以及山梨糖醇。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和乙酸钠以及山梨糖醇。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和组氨酸以及山梨糖醇。
在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和缓冲剂和等渗剂以及静脉内溶液稳定剂。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和缓冲剂和山梨糖醇以及静脉内溶液稳定剂。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和乙酸盐和等渗剂以及静脉内溶液稳定剂。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和组氨酸和等渗剂以及静脉内溶液稳定剂。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和乙酸盐和山梨糖醇以及静脉内溶液稳定剂。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和乙酸钠和山梨糖醇以及静脉内溶液稳定剂。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和组氨酸和山梨糖醇以及静脉内溶液稳定剂。
在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和氯化钠。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和氯化钠以及聚山梨酯-80。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和柠檬酸钠以及氯化钠。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和柠檬酸钠、氯化钠以及聚山梨酯-80。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和柠檬酸钠、氯化钠、乙酸钠、山梨糖醇以及聚山梨酯-80。在一个实施例中，所述药物组合物包含XmAb14045和柠檬酸钠、氯化钠、组氨酸、山梨糖醇以及聚山梨酯-80。
此类药物组合物可以是各种形式。这些包括例如液体、半固体和固体剂型，如液体溶液(例如，可注射和可输注溶液)，分散体或悬浮液。所述形式取决于预期施用模式和治疗应用。示例性组合物呈可注射或可输注溶液的形式，如类似于用于用其他抗体被动免疫人的那些的组合物。在一个实施例中，所述施用模式是静脉内的。在一个实施例中，所述抗体通过静脉内输注或注射施用。
药物组合物通常必须在制造和储存条件下是无菌且稳定的。可以通过如下方式来制备无菌可注射溶液：根据需要，将抗体以所需的量与一种本文列举的成分或这些成分的任何组合掺入适当的溶剂中，然后进行过滤灭菌。通常，通过将抗体掺入无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物含有基础分散介质以及来自本文列举的那些的所需其他成分。
可以通过已知的方法施用XmAb14045。在一个实施例中，所述施用途径/模式是静脉内注射。施用途径和/或模式可以根据所希望的结果而变化。
V.表达CD123的癌症的治疗方案
在一个实施例中，本发明的抗体治疗表达CD123的癌症。在一个实施例中，所述表达CD123的癌症是血液癌症。在一个实施例中，所述表达CD123的癌症是白血病。
CD123常在恶性血液病中表达，如96％-98％的急性骨髓性白血病病例；>50％的骨髓增生异常综合征病例；82％-100％的B细胞急性淋巴母细胞性白血病病例；83％-100％的母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤病例；75％-100％的慢性骨髓性白血病病例；以及95％-100％的多毛细胞白血病病例。
白血病是血液或骨髓的癌症，其特征在于血细胞、通常是白细胞(白血细胞)的异常增加。白血病是涵盖多种疾病的广义的术语。第一种划分是在其急性与慢性形式之间：(i)急性白血病的特征在于未成熟血细胞迅速增加。这种拥挤使得骨髓无法产生健康的血细胞。由于恶性细胞的迅速进展和积累，然后所述恶性细胞溢出到血液中并且扩散到身体的其他器官，因此在急性白血病中需要立即治疗。急性形式的白血病是儿童中最常见的白血病形式；(ii)慢性白血病的区别在于相对成熟但仍异常的白血细胞的过度积累。通常需要数月或数年才进展，所述细胞以高于正常细胞的速度产生，从而导致血液中出现许多异常的白血细胞。慢性白血病主要发生在老年人中，但是理论上可以发生在任何年龄组中。此外，根据受累及血细胞的种类将疾病细分。这种分割将白血病分为淋巴母细胞性白血病或淋巴细胞白血病以及髓性或骨髓性白血病：(i)淋巴母细胞性白血病或淋巴细胞白血病，癌变发生在通常继续形成淋巴细胞的骨髓细胞类型中，所述淋巴细胞是抗感染的免疫系统细胞；(ii)髓性或骨髓性白血病，癌变发生在通常继续形成红细胞、一些其他类型的白细胞和血小板的骨髓细胞类型中。
在一个实施例中，所述白血病选自由以下组成的组：急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、多毛细胞白血病(HCL)、以及母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)。在一个实施例中，所述白血病为急性淋巴细胞白血病(ALL)。在一个实施例中，所述白血病为骨髓增生异常综合征。在一个实施例中，所述白血病为急性髓性白血病(AML)。在一个实施例中，所述白血病为慢性髓性白血病(CML)。在一个实施例中，所述白血病为慢性期慢性髓性白血病。在一个实施例中，所述白血病为加速期慢性髓性白血病。在一个实施例中，所述白血病为胚期慢性髓性白血病。在一个实施例中，所述白血病为多毛细胞白血病(HCL)。在一个实施例中，所述白血病是经典型毛细胞白血病(HCLc)。在一个实施例中，所述白血病为急性髓性白血病(AML)，其中所述AML为原发性急性髓性白血病。在一个实施例中，所述白血病为急性髓性白血病(AML)，其中所述AML为继发性急性髓性白血病。在一个实施例中，所述白血病为红白血病。在一个实施例中，所述白血病为嗜酸细胞性白血病。在一个实施例中，所述白血病为急性髓性白血病(AML)，其中所述AML不包括急性前髓细胞性白血病。在一个实施例中，所述白血病为急性髓性白血病(AML)，其中所述AML为母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤。在一个实施例中，所述白血病为B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)。在一个实施例中，所述白血病为T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)。
在一个实施例中，所述白血病为复发急性髓性白血病(AML)。在一个实施例中，所述白血病为难医治的急性髓性白血病(AML)。
在一些实施例中，根据本文所述的方法治疗所述癌症。在一个实施例中，通过在一个或多个阶段向人类受试者分发XmAb14045来治疗所述癌症。每个阶段包括以每周或每月为基础提供的XmAb14045一个或多个剂量(“剂量方案”)。每个阶段可以持续一个或多个周或月，或直至缓解。在一个实施例中，施用所述抗体直至部分缓解。在一个实施例中，施用所述抗体直到完全缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括以一到四个阶段分发所述抗体。在一个实施例中，一个阶段具有相同的剂量方案，所述剂量方案发生在一(1)至二十(20)次之间，或直至缓解)。在一个实施例中，所述剂量方案具有给药量(抗体的量)和施用时间(施用给药量的时间长度)。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中每个阶段是不同的。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中每个阶段是不同的。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中每个阶段是不同的。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段以及第四阶段。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段以及第四阶段。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段以及第四阶段，其中每个阶段是不同的。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段以及第五阶段。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段以及第五阶段。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段以及第五阶段，其中每个阶段是不同的。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段以及第六阶段。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段以及第六阶段。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段以及第六阶段，其中每个阶段是不同的。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段和第六阶段以及第七阶段。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段和第六阶段以及第七阶段。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段和第六阶段以及第七阶段，其中每个阶段是不同的。
V.a).剂量
一个剂量具有特定的量的在规定的时间段内向人类受试者施用的抗体。向人类受试者施用的抗体的量也被称为给药量。将给药量向人类受试者施用的时间也称为施用时间。
V.a)i).给药量
给药量可通过测量施用后血液中双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)的量来确定或调整，例如取出生物样品并使用靶向双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)的抗原结合区的抗独特型抗体。
段A包括以下给药量：在一个实施例中，所述给药量为约3ng/kg至约750ng/kg之间。
段B包括以下给药量的任何一个：在一个实施例中，所述给药量为约30ng/kg至约750ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约75ng/kg至约750ng/kg之间。
段C包括以下给药量中的任何一个：在一个实施例中，所述给药量为约1ng/kg至约5ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约2ng/kg至约4ng/kg之间。在一个实施例中，所述量为约3ng/kg。在一个实施例中，所述量为3ng/kg。
段D包括以下给药量中的任何一个：在一个实施例中，所述给药量为约1ng/kg至约20ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约5ng/kg至约15ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约7ng/kg至约13ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约9ng/kg至约11ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约10ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为10ng/kg。
段E包括以下给药量中的任何一个：在一个实施例中，所述给药量为约10ng/kg至约50ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约20ng/kg至约40ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约25ng/kg至约35ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约30ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为30ng/kg。
段F包括以下给药量中的任何一个：在一个实施例中，所述给药量为约25ng/kg至约150ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约50ng/kg至约125ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约75ng/kg至约125ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约90ng/kg至约120ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约100ng/kg至约110ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约107ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约50ng/kg至约100ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约55ng/kg至约95ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约60ng/kg至约90ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约65ng/kg至约85ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约70ng/kg至约80ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约75ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为75ng/kg。
段G包括以下给药量中的任何一个：在一个实施例中，所述给药量为约50ng/kg至约250ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约75ng/kg至约225ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约100ng/kg至约200ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约100ng/kg至约175ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约100ng/kg至约150ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约110ng/kg至约135ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约120ng/kg至约130ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约125ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约150ng/kg至约200ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约175ng/kg至约200ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约180ng/kg至约190ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约185ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约185ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约188ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约188ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为125ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约125ng/kg至约175ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约150ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为150ng/kg。
段H包括以下给药量中的任何一个：在一个实施例中，所述给药量为约100ng/kg至约500ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约200ng/kg至约400ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约175ng/kg至约225ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约210ng/kg至约220ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约217ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为217ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约225ng/kg至约275ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约240ng/kg至约260ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约250ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为250ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约225ng/kg至约275ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约250ng/kg至约270ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约260ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为260ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约300ng/kg至约350ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约320ng/kg至约330ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约325ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为325ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约300ng/kg至约350ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约325ng/kg至约335ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约330ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为330ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约350ng/kg至约400ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约370ng/kg至约380ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约375ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为375ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约375ng/kg至约385ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约383ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为383ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约225ng/kg至约375ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约250ng/kg至约350ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约275ng/kg至约325ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约300ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为300ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约300ng/kg至约500ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约325ng/kg至约475ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约350ng/kg至约450ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约375ng/kg至约450ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约400ng/kg至约450ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约425ng/kg至约450ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约420ng/kg至约440ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约430ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为430ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约433ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为433ng/kg。
段I包括以下给药量中的任何一个：在一个实施例中，所述给药量为约350ng/kg至约650ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约400ng/kg至约600ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约400ng/kg至约500ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约425ng/kg至约475ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约450ng/kg至约470ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约460ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为460ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约525ng/kg至约600ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约550ng/kg至约600ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约560ng/kg至约580ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约570ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为570ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约575ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为575ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约450ng/kg至约550ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约475ng/kg至约525ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约500ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为500ng/kg。
段J包括以下给药量中的任何一个：在一个实施例中，所述给药量为约600ng/kg至约900ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约100ng/kg至约750ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约500ng/kg至约750ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约600ng/kg至约750ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约700ng/kg至约750ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约600ng/kg至约700ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约625ng/kg至约675ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约640ng/kg至约660ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约650ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为650ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约650ng/kg至约700ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约660ng/kg至约680ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约667ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为667ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约725ng/kg至约775ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约740ng/kg至约780ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约760ng/kg至约780ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约750ng/kg至约780ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约767ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为767ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约770ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为770ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约700ng/kg至约900ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约750ng/kg至约850ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约775ng/kg至约825ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约800ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为800ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约650ng/kg至约850ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约700ng/kg至约800ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约725ng/kg至约775ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约740ng/kg至约760ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约750ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为750ng/kg。
段K包括以下给药量中的任何一个：在一个实施例中，所述给药量为约700ng/kg至约1,900ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,500ng/kg至约1,900ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,300ng/kg至约1,500ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,350ng/kg至约1,450ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,400ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为1,400ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约300ng/kg至约1,100ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约700ng/kg至约1,100ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约900ng/kg至约1,100ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约950ng/kg至约1,050ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为1,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约1,100ng/kg至约1,200ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,125ng/kg至约1,175ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,125ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为1,125ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约1,150ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为1,150ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约1,150ng/kg至约1,180ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,160ng/kg至约1,175ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,167ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为1,167ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约800ng/kg至约1,100ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约900ng/kg至约1,050ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约950ng/kg至约1,100ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约850ng/kg至约1,750ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,000ng/kg至约1,600ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,000ng/kg至约1,400ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,300ng/kg至约1,350ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,333ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为1,333ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约1,300ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为1,300ng/kg。
段L包括以下给药量中的任何一个：在一个实施例中，所述量为约900ng/kg至约3,400ng/kg之间。在一个实施例中，所述量为约1,200ng/kg至约3,400ng/kg之间。在一个实施例中，所述量为约1,400ng/kg至约2,400ng/kg之间。在一个实施例中，所述量为约1,500ng/kg至约1,800ng/kg之间。在一个实施例中，所述量为约1,500ng/kg至约1,900ng/kg之间。在一个实施例中，所述量为约1,700ng/kg至约1,800ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,750ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为1,750ng/kg。在一个实施例中，所述量为约1,700ng/kg至约1,740ng/kg之间。在一个实施例中，所述量为约1,700ng/kg至约1,725ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,714ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为1,714ng/kg。在一个实施例中，所述量为约1,400ng/kg至约3,200ng/kg之间。在一个实施例中，所述量为约1,600ng/kg至约3,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,800ng/kg至约2,200ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约1,900ng/kg至约2,100ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约2,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为2,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约1,800ng/kg至约2,800ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约2,000ng/kg至约2,600ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约2,250ng/kg至约2,500ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约2,300ng/kg至约2,350ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约2,333ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为2,333ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约2,400ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为2,400ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约2,300ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为2,300ng/kg。
段M包括以下给药量中的任何一个：在一个实施例中，所述给药量为约2,000ng/kg至约5,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约2,000ng/kg至约4,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约3,000ng/kg至约4,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约3,250ng/kg至约3,750ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约3,400ng/kg至约3,600ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约3,500ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为3,500ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约3,000ng/kg至约5,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约3,400ng/kg至约3,600ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约3,500ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为3,500ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约2,500ng/kg至约3,500ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约2,750ng/kg至约3,250ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约3,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为3,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约2,750ng/kg至约3,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约2,800ng/kg至约2,900ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约2,830ng/kg至约2,880ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约2,857ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为2,857ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约3,200ng/kg至约3,400ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约3,300ng/kg至约3,350ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约3,333ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为3,333ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约2,500ng/kg至约5,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约3,000ng/kg至约5,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约3,500ng/kg至约4,500ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约4,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为4,000ng/kg。
段N包括以下给药量中的任何一个：在一个实施例中，所述给药量为约3,000ng/kg至约11,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约4,000ng/kg至约10,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约6,000ng/kg至约7,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约6,500ng/kg至约6,750ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约6,667ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为6,667ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约6,700ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为6,700ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约4,000ng/kg至约6,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约4,500ng/kg至约5,500ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约4,750ng/kg至约5,250ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约4,900ng/kg至约5,100ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约5,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为5,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约4,000ng/kg至约8,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约5,000ng/kg至约7,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约5,500ng/kg至约6,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约5,750ng/kg至约5,900ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约5,833ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为5,833ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约5,500ng/kg至约6,500ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约5,900ng/kg至约6,100ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约6,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为6,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约5,000ng/kg至约9,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约6,000ng/kg至约8,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约6,500ng/kg至约7,500ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约7,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为7,000ng/kg。
段O包括以下给药量中的任何一个：在一个实施例中，所述给药量为约7,000ng/kg至约17,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约8,000ng/kg至约16,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约8,000ng/kg至约14,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约8,000ng/kg至约12,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约9,000ng/kg至约11,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约9,500ng/kg至约10,500ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约10,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为10,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约8,000ng/kg至约9,500ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约8,250ng/kg至约9,250ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约8,500ng/kg至约9,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约8,750ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为8,750ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约9,000ng/kg至约15,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约10,000ng/kg至约14,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约11,250ng/kg至约12,500ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约11,250ng/kg至约12,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约11,500ng/kg至约11,750ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约11,667ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为11,667ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约11,700ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为11,700ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约11,000ng/kg至约13,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约12,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为12,000ng/kg。
段P包括以下给药量中的任何一个：在一个实施例中，所述给药量为约12,000ng/kg至约28,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约14,000ng/kg至约26,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约16,000ng/kg至约24,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约16,000ng/kg至约20,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约17,000ng/kg至约19,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约17,000ng/kg至约18,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约17,250ng/kg至约17,750ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约17,750ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为17,750ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为约18,000ng/kg至约22,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约19,000ng/kg至约21,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约20,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为20,000ng/kg。
段Q包括以下给药量中的任何一个：在一个实施例中，所述给药量为约20,000ng/kg至约50,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约25,000ng/kg至约45,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约30,000ng/kg至约40,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约31,000ng/kg至约38,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约34,000ng/kg至约36,000ng/kg之间。在一个实施例中，所述给药量为约35,000ng/kg。在一个实施例中，所述给药量为35,000ng/kg。
V.a)ii).施用时间
在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约5分钟至约10小时之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约5分钟至约5小时之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约5分钟至约60分钟之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约5分钟至约30分钟之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约30分钟至约60分钟之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约60分钟至约90分钟之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约90分钟至约2小时之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约一小时至约三小时之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约两小时至约四小时之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约三小时至约五小时之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约四小时至约六小时之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约五小时至约七小时之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约六小时至约八小时之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约七小时至约九小时之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约八小时至约十小时之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在经约一小时或约三小时或约四小时或约五小时或约六小时或约七小时或约八小时或约九小时或约十小时施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约90分钟至约150分钟之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量在约105分钟至约135分钟之间施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量经约两小时施用。在一个实施例中，对人类受试者的剂量经两小时施用。
V.b).剂量方案
在一个实施例中，每个剂量方案包括提供给人类受试者的至少一个剂量的双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)(每周或每月/经设定的一天或多天或一周或多周的时间)。调节剂量方案以提供最佳的希望应答(例如，治疗应答)。本发明中使用的双特异性抗CD123 x抗CD3抗体的有效剂量和剂量方案取决于要治疗的疾病或病症。
每日剂量方案
在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为以在段A、段B、段C、段D、段E、段F、段G、段H、段I、段J、段K、段L、段M、段O、段P、段Q中任何一个或其任何组合中披露的给药量每天提供一次。施用时间可以是在整个说明书中描述的任何。
每隔一天剂量方案
在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为以在段A、段B、段C、段D、段E、段F、段G、段H、段I、段J、段K、段L、段M、段O、段P、段Q中任何一个或其任何组合中披露的给药量每隔一天提供一次。施用时间可以是在整个说明书中描述的任何。
每周六次剂量方案
在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为以在段A、段B、段C、段D、段E、段F、段G、段H、段I、段J、段K、段L、段M、段O、段P、段Q中任何一个或其任何组合中披露的给药量每周提供六次。施用时间可以是在整个说明书中描述的任何。
每周五次剂量方案
在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为以在段A、段B、段C、段D、段E、段F、段G、段H、段I、段J、段K、段L、段M、段O、段P、段Q中任何一个或其任何组合中披露的给药量每周提供五次。施用时间可以是在整个说明书中描述的任何。
每周四次剂量方案
在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为以在段A、段B、段C、段D、段E、段F、段G、段H、段I、段J、段K、段L、段M、段O、段P、段Q中任何一个或其任何组合中披露的给药量每周提供四次。施用时间可以是在整个说明书中描述的任何。
每周三次剂量方案
在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为以在段A、段B、段C、段D、段E、段F、段G、段H、段I、段J、段K、段L、段M、段O、段P、段Q中任何一个或其任何组合中披露的给药量每周提供三次。在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为每周提供三次，其中第一给药量披露于段J，并且随后两个给药量披露于段K、段L、段M、段O、段P、段Q中任何一个或其任何组合。在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为每周提供三次，其中第一给药量披露于段J，并且随后两个给药量披露于段K。在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为每周提供三次，其中第一给药量披露于段J，并且随后两个给药量披露于段L。在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为每周提供三次，其中第一给药量披露于段J，并且随后两个给药量披露于段M。在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为每周提供三次，其中第一给药量披露于段J，并且随后两个给药量披露于段N。在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为每周提供三次，其中第一给药量披露于段J，并且随后两个给药量披露于段O。在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为每周提供三次，其中第一给药量披露于段J，并且随后两个给药量披露于段P。在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为每周提供三次，其中第一给药量披露于段J，并且随后两个给药量披露于段Q。施用时间可以是在整个说明书中描述的任何。
每周两次剂量方案
在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为以在段A、段B、段C、段D、段E、段F、段G、段H、段I、段J、段K、段L、段M、段O、段P、段Q中任何一个或其任何组合中披露的给药量每周提供两次。施用时间可以是在整个说明书中描述的任何。
每周一次剂量方案
在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为以在段A、段B、段C、段D、段E、段F、段G、段H、段I、段J、段K、段L、段M、段O、段P、段Q中任何一个或其任何组合中披露的给药量每周提供一次。施用时间可以是在整个说明书中描述的任何。
在一个示例性实施例中，约5天至约10天施用一次所述剂量。在一个示例性实施例中，每5-10天施用一次所述剂量。在一个示例性实施例中，约5天至约9天施用一次所述剂量。在一个示例性实施例中，每5-9天施用一次所述剂量。在一个示例性实施例中，约6天至约8天施用一次所述剂量。在一个示例性实施例中，每6-8天施用一次所述剂量。在一个示例性实施例中，约6天至约10天施用一次所述剂量。在一个示例性实施例中，每6-10天施用一次所述剂量。在一个示例性实施例中，约7天至约9天施用一次所述剂量。在一个示例性实施例中，每7-9天施用一次所述剂量。在一个示例性实施例中，约每7天施用一次XmAb14045的静脉内剂量。在一个示例性实施例中，每7天施用一次所述剂量。在一个示例性实施例中，每周施用一次所述剂量。在一个示例性实施例中，每周施用一次XmAb14045的静脉内剂量。
每两周剂量方案
在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为以在段A、段B、段C、段D、段E、段F、段G、段H、段I、段J、段K、段L、段M、段O、段P、段Q中任何一个或其任何组合中披露的给药量每两周提供一次。施用时间可以是在整个说明书中描述的任何。
每三周剂量方案
在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为以在段A、段B、段C、段D、段E、段F、段G、段H、段I、段J、段K、段L、段M、段O、段P、段Q中任何一个或其任何组合中披露的给药量每三周提供一次。施用时间可以是在整个说明书中描述的任何。
每四周剂量方案
在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为以在段A、段B、段C、段D、段E、段F、段G、段H、段I、段J、段K、段L、段M、段O、段P、段Q中任何一个或其任何组合中披露的给药量每四周提供一次。施用时间可以是在整个说明书中描述的任何。
每月两次剂量方案
在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为以选自由段A、段B、段C、段D、段E、段F、段G、段H、段I、段J、段K、段L、段M、段O、段P、段Q或其任何组合组成的组的给药量每月提供两次。施用时间可以是在整个说明书中描述的任何。
每月三次剂量方案
在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为以在段A、段B、段C、段D、段E、段F、段G、段H、段I、段J、段K、段L、段M、段O、段P、段Q中任何一个或其任何组合中披露的给药量每月提供三次。施用时间可以是在整个说明书中描述的任何。
每月剂量方案
在一个实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)剂量为以在段A、段B、段C、段D、段E、段F、段G、段H、段I、段J、段K、段L、段M、段O、段P、段Q中任何一个或其任何组合中披露的给药量每月提供一次。施用时间可以是在整个说明书中描述的任何。
V.c).阶段
在一个实施例中，阶段包括出现一定数量的剂量方案的发生。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生一次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生两次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生三次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生四次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生五次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生六次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生七次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生八次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生九次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生十次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生十一次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生十二次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生十三次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生十四次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生十五次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生十六次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生十七次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生十八次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生十九次。在一个实施例中，剂量方案在阶段中发生二十次。在一个实施例中，剂量方案持续直到癌症(例如血液癌)缓解(例如全部或部分)。
在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周一次的剂量方案，并且持续时间为一周。在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周一次的剂量方案，并且持续时间为两周。在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周一次的剂量方案，并且持续时间为三周。在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周一次的剂量方案，并且持续时间为四周。
在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周两次的剂量方案，并且持续时间为一周。在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周两次的剂量方案，并且持续时间为两周。在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周两次的剂量方案，并且持续时间为三周。在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周两次的剂量方案，并且持续时间为四周。
在一个实施例中，所述阶段是每周两次的剂量方案，其中第一给药量与第二给药量不同。在一个实施例中，所述阶段是每周三次的剂量方案，其中第一给药量少于第二给药量。在一个实施例中，所述阶段是每周三次的剂量方案，其中第一给药量为约750ng/kg，并且第二给药量在段K、L、M、N、O、P或Q中。
在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周三次的剂量方案，并且持续时间为一周。在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周三次的剂量方案，并且持续时间为两周。在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周三次的剂量方案，并且持续时间为三周。在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周三次的剂量方案，并且持续时间为四周。
在一个实施例中，所述阶段是每周三次的剂量方案，其中第一给药量与随后两个给药量不同。在一个实施例中，所述阶段是每周三次的剂量方案，其中第一给药量少于与随后两个给药量。在一个实施例中，所述阶段是每周三次的剂量方案，其中第一给药量为约750ng/kg，并且随后两个给药量中每个独立地选自段K、L、M、N、O、P和Q。
在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周四次的剂量方案，并且持续时间为一周。在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周四次的剂量方案，并且持续时间为两周。在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周四次的剂量方案，并且持续时间为三周。在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周四次的剂量方案，并且持续时间为四周。
在一个实施例中，所述阶段是每周四次的剂量方案，其中第一给药量与随后三个给药量不同。在一个实施例中，所述阶段是每周四次的剂量方案，其中第一给药量少于与随后两个给药量。在一个实施例中，所述阶段是每周四次的剂量方案，其中第一给药量为约750ng/kg，并且随后三个给药量中每个都独立地选自段K、L、M、N、O、P和Q。
在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周五次的剂量方案，并且持续时间为一周。在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周五次的剂量方案，并且持续时间为两周。在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周五次的剂量方案，并且持续时间为三周。在一个实施例中，所述阶段是本文所述的每周五次的剂量方案，并且持续时间为四周。
在一个实施例中，所述阶段是每周五次的剂量方案，其中第一给药量与随后四个给药量不同。在一个实施例中，所述阶段是每周五次的剂量方案，其中第一给药量少于与随后四个给药量。在一个实施例中，所述阶段是每周五次的剂量方案，其中第一给药量为约750ng/kg，并且随后四个给药量中每个都独立地选自段K、L、M、N、O、P和Q。
VI.实施例
本文披露的治疗方法可包括第一阶段，例如，其中第一阶段是根据特定的剂量方案、特定的给药量和特定的施用时间施用。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每天提供。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每隔一天提供。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供六次。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供五次。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供四次。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供三次。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供两次。在一个实施例中，所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供一次。
在一些实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每天提供，给药量可为段C或段D或段E或段F或段G或段H或段I或段J或段K中所述的任意一个给药量。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。
在一些实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每隔一天提供，给药量可为段C或段D或段E或段F或段G或段H或段I或段J或段K中所述的任意一个给药量。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。
在一些实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供六次，给药量可为段C或段D或段E或段F或段G或段H或段I或段J或段K中所述的任意一个给药量。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。
在一些实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供五次，给药量可为段C或段D或段E或段F或段G或段H或段I或段J或段K中所述的任意一个给药量。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。
在一个实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供四次，给药量可为段C或段D或段E或段F或段G或段H或段I或段J或段K中所述的任意一个给药量。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。
在一个实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供三次，给药量可为段E或段F或段G或段H或段I或段J或段K中所述的任意一个给药量。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。
在一个实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供两次，给药量可为段G或段H或段I或段J或段K或段L中所述的任意一个给药量。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。
在一个实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供一次，并且给药量可以是段I中描述的以及对于本文描述的任何施用时间中给药量的任何一个。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。对于在本段中的任何实施例，所述给药量为约500ng/kg。
在一个实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供一次，并且给药量可以是段J中描述的以及对于本文描述的任何施用时间中给药量的任何一个。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。对于在本段中的任何实施例，所述给药量为约750ng/kg。
在一个实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供一次，并且给药量可以是段K中描述的以及对于本文描述的任何施用时间中给药量的任何一个。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。对于在本段中的任何实施例，所述给药量为约1,300ng/kg。
在一个实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供一次，并且给药量可以是段L中描述的以及对于本文描述的任何施用时间中给药量的任何一个。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。对于在本段中的任何实施例，所述给药量为约2,300ng/kg。
在一个实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供一次，并且给药量可以是段M中描述的以及对于本文描述的任何施用时间中给药量的任何一个。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。对于在本段中的任何实施例，所述给药量为约4,000ng/kg。
在一个实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供一次，并且给药量可以是段N中描述的以及对于本文描述的任何施用时间中给药量的任何一个。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。对于在本段中的任何实施例，所述给药量为约7,000ng/kg。
在一个实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供一次，并且给药量可以是段O中描述的以及对于本文描述的任何施用时间中给药量的任何一个。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。对于在本段中的任何实施例，所述给药量为约12,000ng/kg。
在一个实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供一次，并且给药量可以是段P中描述的以及对于本文描述的任何施用时间中给药量的任何一个。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。对于在本段中的任何实施例，所述给药量为约20,000ng/kg。
在一个实施例中，其中所述方法包括第一阶段，其中所述双特异性抗体每周提供一次，并且给药量可以是段Q中描述的以及对于本文描述的任何施用时间中给药量的任何一个。该第一阶段可持续直到癌症(例如表达CD123癌症)缓解。对于在本段中的任何实施例，所述给药量为约35,000ng/kg。
两个阶段
本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段。在第一阶段，所述抗体可根据第一剂量方案提供，具有第一给药量。在第二阶段，所述抗体可根据第二剂量方案提供，具有第二给药量。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段。在第一阶段，所述抗体可根据第一剂量方案提供，具有第一给药量，其中所述第一给药量描述于段I或段J中。在第二阶段，所述抗体可根据第二剂量方案提供，具有第二给药量。
本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段。在第一阶段，所述抗体可根据第一剂量方案提供，具有第一给药量，其中所述第一给药量为约100ng/kg至约750ng/kg之间。在第二阶段，所述抗体可根据第二剂量方案提供，具有第二给药量。
本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段。在第一阶段，所述抗体可根据第一剂量方案提供，具有第一给药量，其中所述第一给药量为约600ng/kg至约750ng/kg之间。在第二阶段，所述抗体可根据第二剂量方案提供，具有第二给药量。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以第一给药量每周提供一次，并且其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述第一和第二给药量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以描述于段I或段J中的第一给药量每周提供一次，并且其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次。本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约100ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次，并且其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次。本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次，并且其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述第一和第二给药量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第一给药量施用，并且其中在第二阶段，所述抗体根据段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量施用。在一个实施例中，所述第一和第二给药量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J中所述的第一给药量施用，并且其中在第二阶段，所述抗体根据段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量施用。在一个实施例中，所述第一和第二给药量不同。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约100ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量施用，并且其中在第二阶段，所述抗体根据段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量施用。在一个实施例中，所述第一和第二给药量不同。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量施用，并且其中在第二阶段，所述抗体根据段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量施用。在一个实施例中，所述第一和第二给药量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第一给药量每周提供一次，并且其中在第二阶段，所述抗体根据段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述第一和第二给药量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J所述的第一给药量每周提供一次，并且其中在第二阶段，所述抗体根据段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约100ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次，并且其中在第二阶段，所述抗体根据段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次，并且其中在第二阶段，所述抗体根据段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述第一和第二给药量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第一给药量每周提供一次多达四周(例如一、二、三、或四周)，并且其中在第二阶段，所述抗体根据段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P中任意一个描述的第二给药量每周提供一次直至缓解。在一个实施例中，所述第一和第二给药量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J所述的第一给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，并且其中在第二阶段，所述抗体根据段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量每周提供一次直至缓解。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约100ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，并且其中在第二阶段，所述抗体根据段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量每周提供一次直至缓解。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，并且其中在第二阶段，所述抗体根据段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量每周提供一次直至缓解。在一个实施例中，所述第一和第二给药量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
三个阶段
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以第一给药量施用，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量施用，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量施用。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以段I或段J中所述的第一给药量施用，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量施用，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量施用。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以约100ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量施用，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量施用，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量施用。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量施用，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量施用，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量施用。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以段I或段J中所述的第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以约100ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第一给药量施用，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量施用，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量施用。在一个实施例中，所述第一、第二和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J所述的第一给药量施用，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量施用，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量施用。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体以100ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量施用，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量施用，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量施用。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体以600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量施用，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量施用，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量施用。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第二给药量每周提供一次，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第三给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J或其任意组合描述的第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第二给药量每周提供一次，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第三给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约100ng/kg至约750ng/kg之间的或其任意组合的第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第二给药量每周提供一次，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第三给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的或其任意组合的第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第二给药量每周提供一次，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第三给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第一给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第二给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第三给药量每周提供一次每周一次直至缓解。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J或其任意组合描述的第一给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第二给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第三给药量每周提供一次每周一次直至缓解。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约100ng/kg至约750ng/kg之间的或其任意组合的第一给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第二给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第三给药量每周提供一次每周一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段和第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的或其任意组合的第一给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第二给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合描述的第三给药量每周提供一次每周一次直至缓解。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
四个阶段
本文披露的治疗方法可包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以第一给药量施用，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量施用，其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量施用，并且其中在第四阶段内，所述抗体以第四给药量施用。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四量相同。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有三个不同(即，三个是相同的而一个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有两个不同(即，两个是相同的而两个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
本文披露的治疗方法可包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以段I或段J所述的第一给药量施用，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量施用，其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量施用，并且其中在第四阶段内，所述抗体以第四给药量施用。本文披露的治疗方法可包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以约100ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量施用，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量施用，其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量施用，并且其中在第四阶段内，所述抗体以第四给药量施用。本文披露的治疗方法可包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量施用，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量施用，其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量施用，并且其中在第四阶段内，所述抗体以第四给药量施用。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四量相同。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有三个不同(即，三个是相同的而一个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有两个不同(即，两个是相同的而两个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次，其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次，并且其中在第四阶段内，所述抗体以第四给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四量相同。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有三个不同(即，三个是相同的而一个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有两个不同(即，两个是相同的而两个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以段I或段J所述的第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次，其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次，并且其中在第四阶段内，所述抗体以第四给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以约100ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次，其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次，并且其中在第四阶段内，所述抗体以第四给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段内，所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次，其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次，并且其中在第四阶段内，所述抗体以第四给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四量相同。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有三个不同(即，三个是相同的而一个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有两个不同(即，两个是相同的而两个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第一给药量施用，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量施用，其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量施用，并且其中在第四阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第四给药量施用。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量相同。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有三个不同(即，三个是相同的而一个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有两个不同(即，两个是相同的而两个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J所述的第一给药量施用，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量施用，其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量施用，并且其中在第四阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第四给药量施用。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段中所述抗体以100ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量施用，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量施用，其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量施用，并且其中在第四阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第四给药量施用。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段中所述抗体以600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量施用，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量施用，其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量施用，并且其中在第四阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第四给药量施用。在一个实施例中，所述第一、第二、第三、和第四给药量相同。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有三个不同(即，三个是相同的而一个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有两个不同(即，两个是相同的而两个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量每周提供一次，其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量每周提供一次，并且其中在第四阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第四给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量相同。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有三个不同(即，三个是相同的而一个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有两个不同(即，两个是相同的而两个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J所述的第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量每周提供一次，其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量每周提供一次，并且其中在第四阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第四给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段中所述抗体以100ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量每周提供一次，其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量每周提供一次，并且其中在第四阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第四给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段中所述抗体以600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量每周提供一次，其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量每周提供一次，并且其中在第四阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第四给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述第一、第二、第三、和第四给药量相同。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有三个不同(即，三个是相同的而一个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有两个不同(即，两个是相同的而两个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第一给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，并且其中在第四阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第四给药量每周提供一次直至缓解。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量相同。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有三个不同(即，三个是相同的而一个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有两个不同(即，两个是相同的而两个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段I或段J所述的第一给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，并且其中在第四阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第四给药量每周提供一次直至缓解。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段中所述抗体以100ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，并且其中在第四阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第四给药量每周提供一次直至缓解。在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段和第四阶段，其中在第一阶段中所述抗体以600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第二给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第三给药量每周提供一次长达四周(例如一、二、三、或四周)，并且其中在第四阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个描述的第四给药量每周提供一次直至缓解。在一个实施例中，所述第一、第二、第三、和第四给药量相同。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有三个不同(即，三个是相同的而一个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四给药量中有两个不同(即，两个是相同的而两个是不同的)。在一个实施例中，所述第一、第二、第三和第四量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
第一阶段，每周三次
本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以第一给药量每周提供三次，持续一周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次。在一些实施例中，所述第二阶段持续直至缓解。在一些实施例中，所述第一和第二给药量相同。在一个实施例中，所述第一和第二给药量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以第一给药量每周提供三次，持续一周，其中在第一阶段第一给药量如段I或段J所述，并且随后两个给药量大于第一给药量并且如本文所述，并且其中在第二阶段中所述抗体以第二给药量每周提供一次。本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二其中在第一阶段中所述抗体以第一给药量每周提供三次，持续一周，其中在第一阶段第一给药量为约100ng/kg至约750ng/kg之间，并且随后两个给药量大于第一给药量并且如本文所述，并且其中在第二阶段中所述抗体以第二给药量每周提供一次。本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二其中在第一阶段中所述抗体以第一给药量每周提供三次，持续一周，其中在第一阶段第一给药量为约600ng/kg至约750ng/kg之间，并且随后两个给药量大于第一给药量并且如本文所述，并且其中在第二阶段中所述抗体以第二给药量每周提供一次。在一些实施例中，所述第二阶段持续直至缓解。在一些实施例中，所述第一和第二给药量相同。在一个实施例中，所述第一和第二给药量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法可包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以段F或段G或段H或段I或段J或段K或段L或段M中任意一个描述的给药量每周提供三次持续一周作为第一施用时间，并且其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中描述的给药量每周提供一次。在一些实施例中，所述第二阶段持续直至缓解。在一些实施例中，所述第一和第二给药量相同。在一个实施例中，所述第一和第二给药量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法可包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中的第一剂量如段I或段J所述，并且随后两个给药量大于第一给药量并如本文所述，作为第一施用时间，并且其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中描述的给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述治疗方法可包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一给药量为约100ng/kg至约750ng/kg之间，并且随后两个给药量大于第一给药量并如本文所述，作为第一施用时间，并且其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中描述的给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述治疗方法可包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一给药量为约600ng/kg至约750ng/kg之间，并且随后两个给药量大于第一给药量并如本文所述，作为第一施用时间，并且其中在第二阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中描述的给药量每周提供一次。在一些实施例中，所述第二阶段持续直至缓解。在一些实施例中，所述第一和第二给药量相同。在一个实施例中，所述第一和第二给药量不同。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体以第一给药量每周提供三次持续一周，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供三次持续一周，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次。在一些实施例中，所述第三阶段持续直至缓解。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体以第一给药量每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量如段I或段J中所述，并且随后两个给药量大于第一给药量并如本文所述，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供三次持续一周，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次。本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体以第一给药量每周提供三次持续一周，其中第一给药量为约100ng/kg至约750ng/kg之间，并且随后两个给药量大于第一给药量并如本文所述，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供三次持续一周，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次。本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体以第一给药量每周提供三次持续一周，其中在第一阶段所述抗体以第一给药量每周提供三次持续一周，其中第一给药量为约600ng/kg至约750ng/kg之间，并且随后两个给药量大于第一给药量并如本文所述，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供三次持续一周，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次。在一些实施例中，所述第三阶段持续直至缓解。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体以第一给药量每周提供三次持续一周，其中在第一阶段所述抗体以第一给药量每周提供三次持续一周，其中在第一阶段中第一给药量小于随后两个给药量，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供三次持续一周，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次。在一些实施例中，所述第三阶段持续直至缓解。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体以第一给药量每周提供三次持续一周，其中在第一阶段所述抗体以第一给药量每周提供三次持续一周，其中在第一阶段中第一给药量小于随后两个给药量，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供三次持续一周，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次。本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体以第一给药量每周提供三次持续一周，其中第一给药量为约100ng/kg至约750ng/kg之间，并且随后两个给药量大于第一给药量并如本文所述，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供三次持续一周，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次。
本文披露的治疗方法可包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体以第一给药量每周提供三次持续一周，其中第一给药量为约600ng/kg至约750ng/kg之间，并且随后两个给药量大于第一给药量并如本文所述，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供三次持续一周，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次。在一些实施例中，所述第三阶段持续直至缓解。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法可包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量披露于段J中，并且第一阶段中随后两个给药量披露于段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合，其中在第二阶段内，所述抗体以段F或段G或段H或段I或段J或段K或段L或段M中任意一个描述的给药量每周提供三次持续一周作为第二施用时间，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中描述的给药量每周提供一次。在一些实施例中，所述第三阶段持续直至缓解。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法可包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中随后两个给药量披露于段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中任意一个或其任意组合，其中在第二阶段内，所述抗体以段F或段G或段H或段I或段J或段K或段L或段M中任意一个描述的给药量每周提供三次持续一周作为第二施用时间，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中描述的给药量每周提供一次。在一些实施例中，所述第三阶段持续直至缓解。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法可包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约700ng/kg至约800ng/kg之间，并且第一阶段中随后两个给药量在段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中作为第一施用时间，其中在第二阶段内，所述抗体以段F或段G或段H或段I或段J或段K或段L或段M中描述的给药量每周提供三次持续一周作为第二施用时间，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中描述的给药量每周提供一次。在一个实施例中，所述治疗方法可包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段中所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中随后两个给药量在段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中作为第一施用时间，其中在第二阶段内，所述抗体以段F或段G或段H或段I或段J或段K或段L或段M中描述的给药量每周提供三次持续一周作为第二施用时间，并且其中在第三阶段，所述抗体以段I或段J或段K或段L或段M或段N或段O或段P或段Q中描述的给药量每周提供一次。在一些实施例中，所述第三阶段持续直至缓解。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同。在一个实施例中，所述第一、第二、和第三给药量不同(即，两个是相同的而一个是不同的)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
VII.更多的实施例
在一个实施例中，所述方法包括以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的给药量每周提供一次所述抗体。在一些实施例中，持续所述方法直至癌症(例如，表达CD123的癌症)缓解(例如，部分或完全)。在一个实施例中，所述抗体以约1,300ng/kg的给药量每周提供一次。
在一个实施例中，所述方法包括以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的给药量每周提供一次所述抗体。在一些实施例中，持续所述方法直至癌症(例如，表达CD123的癌症)缓解(例如，部分或完全)。在一个实施例中，所述抗体以约2,300ng/kg的给药量每周提供一次。
在一个实施例中，所述方法包括以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的给药量每周提供一次所述抗体。在一些实施例中，持续所述方法直至癌症(例如，表达CD123的癌症)缓解(例如，部分或完全)。在一个实施例中，所述抗体以约4,000ng/kg的给药量每周提供一次。
在一个实施例中，所述方法包括以约6,500ng/kg至约7,500ng/kg之间的给药量每周提供一次所述抗体。在一些实施例中，持续所述方法直至癌症(例如，表达CD123的癌症)缓解(例如，部分或完全)。在一个实施例中，所述抗体以约7,000ng/kg的给药量每周提供一次。
在一个实施例中，所述方法包括以约11,000ng/kg至约13,000ng/kg之间的给药量每周提供一次所述抗体。在一些实施例中，持续所述方法直至癌症(例如，表达CD123的癌症)缓解(例如，部分或完全)。在一个实施例中，所述抗体以约12,000ng/kg的给药量每周提供一次。
在一个实施例中，所述方法包括以约19,000ng/kg至约21,000ng/kg之间的给药量每周提供一次所述抗体。在一些实施例中，持续所述方法直至癌症(例如，表达CD123的癌症)缓解(例如，部分或完全)。在一个实施例中，所述抗体以约20,000ng/kg的给药量每周提供一次。
在一个实施例中，所述方法包括以约34,000ng/kg至约36,000ng/kg之间的给药量每周提供一次所述抗体。在一些实施例中，持续所述方法直至癌症(例如，表达CD123的癌症)缓解(例如，部分或完全)。在一个实施例中，所述抗体以约35,000ng/kg的给药量每周提供一次。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以第一给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，并且其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次直至缓解。第一给药量和第二给药量可包括表A段落和行中引用的任何一种剂量。例如，表A的第1行中的给药量包括可为段K中任意给药量的第一给药量和可为段L中任意给药量的第二给药量。
施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
Figure BDA0002842739990000761
Figure BDA0002842739990000771
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续一、二、三、或四周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续一周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约1,300ng/kg的第一给药量每周提供一次持续一周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约2,300ng/kg的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续一、二、三、或四周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续一周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约750ng/kg的第一给药量每周提供一次持续一周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约1,300ng/kg的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续一、二、三、或四周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续一周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约750ng/kg的第一给药量每周提供一次持续一周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约2,300ng/kg的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续一、二、三、或四周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续一周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约750ng/kg的第一给药量每周提供一次持续一周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约4,000ng/kg的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续一、二、三、或四周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约6,000ng/kg至约8,000ng/kg之间的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续一周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约6,000ng/kg至约8,000ng/kg之间的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约750ng/kg的第一给药量每周提供一次持续一周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约7,000ng/kg的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续一、二、三、或四周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约11,000ng/kg至约13,000ng/kg之间的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约600ng/kg至约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续一周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约11,000ng/kg至约13,000ng/kg之间的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以约750ng/kg的第一给药量每周提供一次持续一周，并且其中在第二阶段内，所述抗体以约12,000ng/kg的第二给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
三个阶段
本文所述的治疗方法包括第一阶段、第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体以第一给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，并且其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次直至缓解。第一、第二和第三给药量可包括表B段落和行中引用的任何一种剂量。例如，表B的第1行中引用的剂量包括可为段K中任意给药量的第一给药量、可为段L中任意给药量的第二给药量以及可为段M中任意给药量的第三给药量。施用时间可以是在整个说明书中独立地描述的任何。
Figure BDA0002842739990000801
Figure BDA0002842739990000811
Figure BDA0002842739990000821
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，其中在第二阶段内，所述抗体以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的第二给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的第三给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续一周，其中在第二阶段内，所述抗体以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的第二给药量每周提供一次持续两周，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的第三给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体以约1,300ng/kg的第一给药量每周提供一次持续一周，其中在第二阶段内，所述抗体以约2,300ng/kg的第二给药量每周提供一次持续两周，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约4,000ng/kg的第三给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体以约750ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，其中在第二阶段内，所述抗体以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的第二给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的第三给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体以约750ng/kg的第一给药量每周提供一次持续一周，其中在第二阶段内，所述抗体以约1,000ng/kg至约1,400ng/kg之间的第二给药量每周提供一次持续两周，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的第三给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体以约750ng/kg的第一给药量每周提供一次持续一周，其中在第二阶段内，所述抗体以约1,125ng/kg的第二给药量每周提供一次持续两周，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约1,300ng/kg的第三给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
四个阶段
本文所述的治疗方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段所述抗体以第一给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，其中在第三阶段内，所述抗体以第三给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，并且其中在第四阶段内，所述抗体以第四给药量每周提供一次直至缓解。第一、第二、第三以及第四给药量可包括表C段落和行中引用的任何一种剂量。例如，表C的第1行中引用的剂量包括可为段K中任意给药量的第一给药量、可为段L中任意给药量的第二给药量、可为段M中任意给药量的第三给药量以及可为段N中任意给药量的第四给药量。施用时间可以是在整个说明书中独立地描述的任何。
Figure BDA0002842739990000841
Figure BDA0002842739990000851
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段所述抗体以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，其中在第二阶段内，所述抗体以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的第二给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，其中在第三阶段内，所述抗体以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的第三给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，并且其中在第四阶段内，所述抗体以约6,500ng/kg至约7,500ng/kg之间的第四给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段所述抗体以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的第一给药量每周提供一次持续一周，其中在第二阶段内，所述抗体以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的第二给药量每周提供一次持续一周，其中在第三阶段内，所述抗体以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的第三给药量每周提供一次持续两周，并且其中在第四阶段内，所述抗体以约6,500ng/kg至约7,500ng/kg之间的第四给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供一次持续一周，其中第一给药量为约1,300ng/kg，其中在第二阶段内，所述抗体每周提供一次持续一周，其中第二给药量为约2,300ng/kg，其中在第三阶段内，所述抗体每周提供一次持续两周，其中第三给药量为约4,000ng/kg，并且其中在第四阶段内，提供所述抗体直至缓解，其中第四给药量为约7,000ng/kg。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，其中第一给药量为约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间，其中在第二阶段内，所述抗体每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，其中第二给药量为约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间，其中在第三阶段内，所述抗体每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，其中第三给药量为约6,500ng/kg至约7,500ng/kg之间，并且其中在第四阶段内，所述抗体每周提供一次直至缓解，其中第四给药量为约11,000ng/kg至约13,000ng/kg之间。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供一次持续一周，其中第一给药量为约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间，其中在第二阶段内，所述抗体每周提供一次持续一周，其中第二给药量为约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间，其中在第三阶段内，所述抗体每周提供一次持续一周，其中第三给药量为约6,500ng/kg至约7,500ng/kg之间，并且其中在第四阶段内，所述抗体每周提供一次直至缓解，其中第四给药量为约11,000ng/kg至约13,000ng/kg之间。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供一次持续一周，其中第一给药量为约1,300ng/kg，其中在第二阶段内，所述抗体每周提供一次持续一周，其中第二给药量为约4,000ng/kg，其中在第三阶段内，所述抗体每周提供一次持续一周，其中第三给药量为约7,000ng/kg，并且其中在第四阶段内，所述抗体每周提供一次直至缓解，其中第四给药量为约12,000ng/kg。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段所述抗体以约750ng/kg的第一给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，其中在第二阶段内，所述抗体以约1,000ng/kg至约1,400ng/kg之间的第二给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，其中在第三阶段内，所述抗体以约1,500ng/kg至约1,900ng/kg之间的第三给药量每周提供一次持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，并且其中在第四阶段内，所述抗体以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的第四给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段所述抗体以约750ng/kg的第一给药量每周提供一次持续一周，其中在第二阶段内，所述抗体以约1,000ng/kg至约1,400ng/kg之间的第二给药量每周提供一次持续一周，其中在第三阶段内，所述抗体以约1,500ng/kg至约1,900ng/kg之间的第三给药量每周提供一次持续两周，并且其中在第四阶段内，所述抗体以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的第四给药量每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段、第二阶段、第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供一次持续一周，其中第一给药量为约750ng/kg，其中在第二阶段内，所述抗体每周提供一次持续一周，其中第二给药量为约1,125ng/kg，其中在第三阶段内，所述抗体每周提供一次持续两周，其中第三给药量为约1,725ng/kg，并且其中在第四阶段内，提供所述抗体直至缓解，其中第四给药量为约2,300ng/kg。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体以第一给药量每周两次或每周三次或每周四次提供持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，其中在第二阶段内，所述抗体以第二给药量每周提供一次直至缓解。在表D的段落和行中引用了第一阶段剂量方案和第一给药量与第二给药量的组合。例如，一种治疗方法可以包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体根据第5行，第ii)列提供(其中第一给药量可以是段J中的任何给药量)持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，其中在第二阶段内，所述抗体以根据第5行，第iv)列的第二给药量每周提供一次直至缓解(其中第一给药量可以是段K中的任何给药量)。在另一个实例中，一种治疗方法可以包括第一阶段和第二阶段，其中在第一阶段中所述抗体根据第2行，第i)列提供(其中第一给药量可以是段H中的任何给药量)持续长达四周(例如，一、二、三、或四周)，其中在第二阶段内，所述抗体以根据第2行，第iv)列的第二给药量每周提供一次直至缓解(其中第一给药量可以是段K中的任何给药量)。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
Figure BDA0002842739990000881
Figure BDA0002842739990000891
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段剂量方案和第一给药量与第二给药量的组合是根据表D中的行，其中在第一阶段中第一剂量方案发生两次，并且其中第二阶段每周提供一次直至缓解。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约225ng/kg至约275ng/kg之间，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约700ng/kg至约800ng/kg之间。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约225ng/kg至约275ng/kg之间，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约740ng/kg至约780ng/kg之间。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约250ng/kg，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约750ng/kg。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约400ng/kg至约450ng/kg之间，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约430ng/kg，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约1,300ng/kg。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约700ng/kg至约800ng/kg之间，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约766ng/kg，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约2,300ng/kg。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约1,133ng/kg，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约4,000ng/kg。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约2,000ng/kg至约2,600ng/kg之间，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约6,000ng/kg至约8,000ng/kg之间。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约2,300ng/kg，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约7,000ng/kg。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约3,000ng/kg至约5,000ng/kg之间，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约11,000ng/kg至约13,000ng/kg之间。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约4,000ng/kg，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约12,000ng/kg。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约6,000ng/kg至约7,000ng/kg之间，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约19,000ng/kg至约21,000ng/kg之间。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约6,777ng/kg，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约20,000ng/kg。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约11,250ng/kg至约12,000ng/kg之间，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约31,000ng/kg至约38,000ng/kg之间。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述方法包括第一阶段和第二阶段，其中第一阶段每周提供三次持续两周，其中第一给药量为约11,667ng/kg，其中第二阶段每周提供一次直至缓解，其中第二给药量为约35,000ng/kg。施用时间可以独立地是在整个说明书中描述的任何。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约700ng/kg至约800ng/kg之间，并且第一阶段中随后两个给药量为约700ng/kg至约800ng/kg之间，为第一施用时间，其中在第二阶段内，所述抗体以约700ng/kg至约800ng/kg之间的给药量每周提供三次持续一周，为第二施用时间，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约2,200ng/kg至2,400ng/kg之间的给药量每周提供一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约740ng/kg至约760ng/kg之间，并且第一阶段中随后两个给药量为约760ng/kg至约780ng/kg之间，为第一施用时间，其中在第二阶段内，所述抗体以约760ng/kg至约780ng/kg之间的给药量每周提供三次持续一周，为第二施用时间，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约2,200ng/kg至2,400ng/kg之间的给药量每周提供一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中随后两个给药量为约770ng/kg，为第一施用时间，其中在第二阶段内，所述抗体以约770ng/kg的给药量每周提供三次持续一周，为第二施用时间，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约2,300ng/kg的给药量每周提供一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约700ng/kg至约800ng/kg之间，并且第一阶段中随后两个给药量为约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间，为第一施用时间，其中在第二阶段内，所述抗体以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的给药量每周提供三次持续一周，为第二施用时间，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约3,000ng/kg至5,000ng/kg之间的给药量每周提供一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中随后两个给药量为约1,300ng/kg，为第一施用时间，其中在第二阶段内，所述抗体以约1,300ng/kg的给药量每周提供三次持续一周，为第二施用时间，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约4,000ng/kg的给药量每周提供一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约700ng/kg至约800ng/kg之间，并且第一阶段中随后两个给药量为约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间，为第一施用时间，其中在第二阶段内，所述抗体以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的给药量每周提供三次持续一周，为第二施用时间，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约6,000ng/kg至8,000ng/kg之间的给药量每周提供一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中随后两个给药量为约2,300ng/kg，为第一施用时间，其中在第二阶段内，所述抗体以约2,300ng/kg的给药量每周提供三次持续一周，为第二施用时间，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约7,000ng/kg的给药量每周提供一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约700ng/kg至约800ng/kg之间，并且第一阶段中随后两个给药量为约3,000ng/kg至约5,000ng/kg之间，为第一施用时间，其中在第二阶段内，所述抗体以约3,000ng/kg至约5,000ng/kg之间的给药量每周提供三次持续一周，为第二施用时间，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约11,000ng/kg至13,000ng/kg之间的给药量每周提供一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中随后两个给药量为约4,000ng/kg，为第一施用时间，其中在第二阶段内，所述抗体以约4,000ng/kg的给药量每周提供三次持续一周，为第二施用时间，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约12,000ng/kg的给药量每周提供一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约700ng/kg至约800ng/kg之间，并且第一阶段中随后两个给药量为约6,000ng/kg至约7,000ng/kg之间，为第一施用时间，其中在第二阶段内，所述抗体以约6,000ng/kg至约7,000ng/kg之间的给药量每周提供三次持续一周，为第二施用时间，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约19,000ng/kg至21,000ng/kg之间的给药量每周提供一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中随后两个给药量为约6,700ng/kg，为第一施用时间，其中在第二阶段内，所述抗体以约6,700ng/kg的给药量每周提供三次持续一周，为第二施用时间，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约20,000ng/kg的给药量每周提供一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约700ng/kg至约800ng/kg之间，并且第一阶段中随后两个给药量为约11,000ng/kg至约13,000ng/kg之间，为第一施用时间，其中在第二阶段内，所述抗体以约11,000ng/kg至约13,000ng/kg之间的给药量每周提供三次持续一周，为第二施用时间，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约31,000ng/kg至38,000ng/kg之间的给药量每周提供一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段所述抗体每周提供三次持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中随后两个给药量为约11,700ng/kg，为第一施用时间，其中在第二阶段内，所述抗体以约11,700ng/kg的给药量每周提供三次持续一周，为第二施用时间，并且其中在第三阶段内，所述抗体以约35,000ng/kg的给药量每周提供一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg的第一给药量向人类受试者施用，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者施用，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者施用直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg的第一给药量向人类受试者施用，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者施用，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者施用，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者施用直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段以及第五阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg的第一给药量向人类受试者施用，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者施用，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者施用，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者施用，其中在第五阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第四给药量的约120％至约150％之间的第五给药量向人类受试者施用直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段以及第六阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg的第一给药量向人类受试者施用，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者施用，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者施用，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者施用，其中在第五阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第四给药量的约120％至约150％之间的第五给药量向人类受试者施用，并且其中在第六阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第五给药量的约120％至约150％之间的第六给药量向人类受试者施用直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段和第六阶段以及第七阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg的第一给药量向人类受试者施用，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者施用，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者施用，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者施用，其中在第五阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第四给药量的约120％至约150％之间的第五给药量向人类受试者施用，其中在第六阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第五给药量的约120％至约150％之间的第六给药量向人类受试者施用，并且其中在第七阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第六给药量的约120％至约150％之间的第七给药量向人类受试者施用直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg的第一给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量和第三给药量均为第一阶段中第一给药量的约120％至约150％之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为第一阶段中第一给药量的约120％至约150％之间，并且第一阶段中第三给药量为第一阶段中第二给药量的约120％至约150％之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为约1,100ng/kg至约1,200ng/kg之间，并且第一阶段中第三给药量为约1,700ng/kg至约1,800ng/kg之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为约1,100ng/kg至约1,200ng/kg之间，并且第一阶段中第三给药量为约1,700ng/kg至约1,800ng/kg之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约2,500ng/kg至约2,700ng/kg之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg的第一给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量和第三给药量均为第一阶段中第一给药量的约120％至约150％之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为第一阶段中第一给药量的约120％至约150％之间，并且第一阶段中第三给药量为第一阶段中第二给药量的约120％至约150％之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为约1,100ng/kg至约1,200ng/kg之间，并且第一阶段中第三给药量为约1,700ng/kg至约1,800ng/kg之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段以及第四阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为约1,100ng/kg至约1,200ng/kg之间，并且第一阶段中第三给药量为约1,700ng/kg至约1,800ng/kg之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约2,500ng/kg至约2,700ng/kg之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约5,000ng/kg至约7,000ng/kg之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段以及第五阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg的第一给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第五阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第四给药量的约120％至约150％之间的第五给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段以及第五阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量和第三给药量均为第一阶段中第一给药量的约120％至约150％之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第五阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第四给药量的约120％至约150％之间的第五给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段以及第五阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为第一阶段中第一给药量的约120％至约150％之间，并且第一阶段中第三给药量为第一阶段中第二给药量的约120％至约150％之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第五阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第四给药量的约120％至约150％之间的第五给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段以及第五阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为约1,100ng/kg至约1,200ng/kg之间，并且第一阶段中第三给药量为约1,700ng/kg至约1,800ng/kg之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第五阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第四给药量的约120％至约150％之间的第五给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段以及第五阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为约1,100ng/kg至约1,200ng/kg之间，并且第一阶段中第三给药量为约1,700ng/kg至约1,800ng/kg之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约2,500ng/kg至约2,700ng/kg之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123x抗CD3抗体以约5,000ng/kg至约7,000ng/kg之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第五阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约8,000ng/kg至约10,000ng/kg之间的第五给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段以及第六阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg的第一给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第五阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第四给药量的约120％至约150％之间的第五给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第六阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第五给药量的约120％至约150％之间的第六给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段以及第六阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量和第三给药量均为第一阶段中第一给药量的约120％至约150％之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第五阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第四给药量的约120％至约150％之间的第五给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第六阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第五给药量的约120％至约150％之间的第六给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段以及第六阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为第一阶段中第一给药量的约120％至约150％之间，并且第一阶段中第三给药量为第一阶段中第二给药量的约120％至约150％之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第五阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第四给药量的约120％至约150％之间的第五给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第六阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第五给药量的约120％至约150％之间的第六给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段以及第六阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为约1,100ng/kg至约1,200ng/kg之间，并且第一阶段中第三给药量为约1,700ng/kg至约1,800ng/kg之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第五阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第四给药量的约120％至约150％之间的第五给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第六阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第五给药量的约120％至约150％之间的第六给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段以及第六阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为约1,100ng/kg至约1,200ng/kg之间，并且第一阶段中第三给药量为约1,700ng/kg至约1,800ng/kg之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约2,500ng/kg至约2,700ng/kg之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约5,000ng/kg至约7,000ng/kg之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第五阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约8,000ng/kg至约10,000ng/kg之间的第五给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第六阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约11,000ng/kg至约13,000ng/kg之间的第六给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段和第六阶段以及第七阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg的第一给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第五阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第四给药量的约120％至约150％之间的第五给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第六阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第五给药量的约120％至约150％之间的第六给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第七阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第六给药量的约120％至约150％之间的第七给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段和第六阶段以及第七阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量和第三给药量均为第一阶段中第一给药量的约120％至约150％之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第五阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第四给药量的约120％至约150％之间的第五给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第六阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第五给药量的约120％至约150％之间的第六给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第七阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第六给药量的约120％至约150％之间的第七给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段和第三阶段和第四阶段和第五阶段和第六阶段以及第七阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为第一阶段中第一给药量的约120％至约150％之间，并且第一阶段中第三给药量为第一阶段中第二给药量的约120％至约150％之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第一阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第二给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第四阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第三给药量的约120％至约150％之间的第四给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第五其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第四给药量的约120％至约150％之间的第五给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中在第六阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第五给药量的约120％至约150％之间的第六给药量向人类受试者每周施用一次，持续一周，并且其中在第七阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第六给药量的约120％至约150％之间的第七给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量和第三给药量均为第一阶段中第一给药量的约120％至约150％之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第二阶段中第一给药量为约120％至约150％之间的第一阶段中第三给药量，并且第二阶段中第二给药量和第三给药量均为第二阶段中第一给药量的约120％至约150％之间，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为段J中发现的，如约600ng/kg至约900ng/kg之间，如约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为第一阶段中第一给药量的约120％至约150％之间，并且第一阶段中第三给药量为第一阶段中第二给药量的约120％至约150％之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第二阶段中第一给药量为约120％至约150％之间的第一阶段中第三给药量，并且第二阶段中第二给药量为第二阶段中第一给药量的约120％至约150％之间，并且第二阶段中第三给药量为第二阶段中第二给药量的约120％至约150％之间，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以第二阶段中第三给药量的约120％至约150％之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为约1,100ng/kg至约1,200ng/kg之间，并且第一阶段中第三给药量为约1,700ng/kg至约1,800ng/kg之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中第二阶段中第二给药量为约1,000ng/kg至约1,400ng/kg之间，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为约1,100ng/kg至约1,200ng/kg之间，并且第一阶段中第三给药量为约1,700ng/kg至约1,800ng/kg之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中第二阶段中第二给药量为约2,000ng/kg至约2,500ng/kg之间，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约6,000ng/kg至约8,000ng/kg之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为约1,100ng/kg至约1,200ng/kg之间，并且第一阶段中第三给药量为约1,700ng/kg至约1,800ng/kg之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用一次，持续一周，其中第二阶段中第二给药量为约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约11,000ng/kg至约13,000ng/kg之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为约1,100ng/kg至约1,200ng/kg之间，并且第一阶段中第三给药量为约1,700ng/kg至约1,800ng/kg之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第二阶段中第一给药量为约2,000ng/kg至约2,500ng/kg之间，并且第二阶段中第二给药量为约3,500ng/kg至约4,500ng/kg之间，并且第二阶段中第三给药量为约5,500ng/kg至约6,500ng/kg之间，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约11,000ng/kg至约13,000ng/kg之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一个实施例中，所述治疗方法包括第一阶段和第二阶段以及第三阶段，其中在第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第一阶段中第一给药量为约750ng/kg，并且第一阶段中第二给药量为约1,100ng/kg至约1,200ng/kg之间，并且第一阶段中第三给药量为约1,700ng/kg至约1,800ng/kg之间，其中在第二阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向人类受试者每周施用三次，持续一周，其中第二阶段中第一给药量为约2,000ng/kg至约2,500ng/kg之间，并且第二阶段中第二给药量为约3,500ng/kg至约4,500ng/kg之间，并且第二阶段中第三给药量为约5,500ng/kg至约6,500ng/kg之间，并且其中在第三阶段内，将双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约19,000ng/kg至约21,000ng/kg之间的第三给药量向人类受试者每周施用一次直至缓解。
在一些实施例中，所述抗体包括静脉内施用的双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)。在一些实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体通过连续输注施用。在一些实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体通过静脉内、连续输注、或两者施用。假如有两种以上的治疗，可以采用静脉施用或持续输注的任何组合。在一些实施例中，施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)直至确定没有疗效、观测到不合格的毒性水平、或被人类受试者自愿终止。
在一些实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)是一线疗法、二线疗法、三线疗法、四线疗法、五线疗法或六线疗法。
在一些实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)治疗难治性白血病。在一些实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)是维持疗法。在一个实施例中，对于本文所述的任何方法，当表达CD123的癌症缓解时，如部分缓解和/或完全缓解，所述方法进一步包括根据本文所述的每隔一周的剂量方案以针对缓解(如部分缓解和/或完全缓解)的相同给药量提供所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)直至确定没有疗效、观测到不合格的毒性水平、或被人类受试者自愿终止。在一个实施例中，对于本文所述的任何方法，当表达CD123的癌症缓解时，如部分缓解和/或完全缓解，所述方法进一步包括根据本文所述的每周一次的剂量方案或本文所述的每三周一次的剂量方案或本文所述的每四周一次的剂量方案或本文所述的每月两次的剂量方案或本文所述的每月三次的剂量方案或本文所述的每月一次的剂量方案以针对缓解(如部分缓解和/或完全缓解)的相同给药量、或以所述给药量的(加或减)约10％、或在所述给药量的(加或减)约20％、或以所述给药量的(加或减)约30％之内，提供所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)直至确定没有疗效、观测到不合格的毒性水平、或被人类受试者自愿终止。
医学专业人员可以容易地确定和开出有效量的所需抗体组合物。例如，医生可以按低于实现所需治疗效果所需的水平开始给药在所述抗体组合物中使用的药剂，并且逐渐增加剂量直到达到所需效果。
组合疗法
在某些情况下，本文所述的双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)可以与另一种治疗剂组合地使用。如本文所用，“组合”施用意指在受试者患病期间将两种(或更多种)不同的治疗递送至受试者，例如在受试者被诊断患有病症后并且在该病症被治愈或清除前或者在由于其他原因终止治疗前递送两种或多种治疗。在一些实施例中，当第二治疗的递送开始时，第一治疗的递送仍在进行，所以就施用而言存在重叠。这在本文中有时被称为“同时递送”或“并行递送”。在其他实施例中，一种治疗的递送在另一种治疗的递送开始前结束。在每一种情况的一些实施例中，由于是组合施用，该治疗更有效。例如，与不存在第一治疗的条件下施用第二治疗所观察到的结果相比，第二治疗更有效，例如使用更少的第二治疗观察到等效的作用，或者第二治疗将一个或多个症状减少更大的程度，或者观察到对第一治疗而言类似的情况。在一些实施例中，与不存在另一种治疗的条件下递送一种治疗所观察到的结果相比，递送使得症状或与该病症相关的其他参数减少更多。两种治疗的作用可以部分累加、完全累加、或大于累加。该递送可以使得当递送第二治疗时，递送的第一治疗的作用仍然是可检测的。
可以将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)和所述至少一种其他治疗剂同时(在相同或分开的组合物中)或顺序施用。对于顺序施用，可以首先施用本文所述的双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)，然后可以施用所述其他治疗剂，或者可以颠倒。
所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)和/或一种或多种其他治疗剂、程序或方式可以在活性障碍期间，或在缓解期或活性较低的疾病期间施用。所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)可以在所述其他治疗之前、与所述治疗并行、治疗后或在障碍缓解期过程中施用。
当组合施用时，可以将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)和该一种或多种其他药剂(例如，第二药剂或第三药剂)以比单独使用(例如，作为单一疗法)的每种药剂的量或剂量更高、更低或相同的量或剂量施用。在一些实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)和该一种或多种其他药剂(例如，第二或第三药剂)的施用量或剂量比单独使用(例如，作为单一疗法)的每种药剂的量或剂量低(例如，至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％)。在其他实施例中，所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如XmAb14045)和该一种或多种其他药剂(例如，第二或第三药剂)的导致期望的效果(例如，癌症的治疗)的量或剂量比为期望达到相同治疗效果单独使用(例如，作为单一疗法)的每种药剂的量或剂量低(例如，至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％)。
在一些实施例中，将所述抗体与其他治疗剂组合，如抗过敏剂、抗恶心剂(或抗呕剂)、镇痛药、细胞保护剂或其任意组合。
在一些实施例中，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)与以下的一种或多种组合向人类受试者施用：抗TNF或抗IL6受体抗体、类固醇、或抗组胺药(例如苯那君)。
在一些实施例中，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)与抗组胺药组合向人类受试者施用。在一个实施例中，所述抗组胺药是H1拮抗剂。在一个实施例中，所述抗组胺药是第一代H1拮抗剂。在一个实施例中，所述抗组胺药是乙醇胺。在一个实施例中，所述乙醇胺是苯海拉明或卡比沙明或多西拉敏或奥芬那君或溴马秦或氯马斯汀或茶苯海明。在一个实施例中，所述抗组胺药是苯海拉明。在一个实施例中，所述抗组胺药是H1拮抗剂。在一个实施例中，所述H1拮抗剂是阿伐斯汀、氮卓斯汀、比拉斯汀、溴苯海拉明、溴苯那敏、布克力嗪、卡比沙明、西替利嗪
Figure BDA0002842739990001151
氯苯海拉明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克利嗪、赛庚啶、右溴苯那敏、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、非索芬那定
Figure BDA0002842739990001152
羟嗪
Figure BDA0002842739990001153
氯雷他定
Figure BDA0002842739990001154
氯苯甲嗪、米氮平、奥洛他定、奥芬那君、苯茚胺、苯吡胺、苯托沙敏、异丙嗪、喹硫平
Figure BDA0002842739990001155
卢帕他定
Figure BDA0002842739990001156
曲吡那敏和曲普利啶、或其任意组合。在一个实施例中，所述抗组胺药是阿伐斯汀。在一个实施例中，所述抗组胺药是西替利嗪。在一个实施例中，所述抗组胺药是苯海拉明。在一个实施例中，所述抗组胺药是
Figure BDA0002842739990001157
在一个实施例中，所述抗组胺药是H1反向激动剂。在一个实施例中，所述H1反向激动剂是阿伐斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、地洛他定、新安替根、或其任意组合。在一个实施例中，所述抗组胺药是H2抗组织胺药。在一个实施例中，所述H2抗组胺药是H2拮抗剂。在一个实施例中，所述H2抗组胺药是H2反向激动剂。在一个实施例中，所述H2抗组胺药是西咪替丁、法莫替丁、拉呋替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、罗沙替丁、和硫替丁、或其任意组合。
在一些实施例中，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)与以下一种或多种组合向患有ALL的人类受试者施用：甲氨蝶呤(例如抗肿瘤药，甲氨蝶呤LPF、Mexate、Mexate-AQ、Folex、Folex PFS)、奈拉滨(例如Arranon)、盐酸多柔比星、盐酸柔红霉素(例如Cerubidine、Rubidomycin)(与阿糖胞苷和蒽环霉素组合(柔红霉素或去甲氧柔红霉素)、米托蒽醌、氟达拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨(例如Clofarex或Clolar)、环磷酰胺(例如Cytoxan、Neosar、Clafen)、阿糖胞苷(例如Cytosar-U、Tarabine PFS)、达沙替尼(例如Sprycel)、其他Brc酪氨酸激酶抑制剂、天门冬酰胺酶(例如天冬酰胺酶、菊基腐病菌)、甲磺酸伊马替尼(例如格列卫)、盐酸帕纳替尼(例如Iclusig)、伊珠单抗奥佐米星、https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/vincristine-sulfate-liposome、巯基嘌呤(例如Purinethol、Purixan)、培门冬酶(例如Oncaspar)、盐酸帕纳替尼、泼尼松、硫酸长春新碱、硫酸长春新碱脂质体(例如Marqibo)、长春新碱PFS、超CVAD、或其任意组合。所述双特异性抗体可给予正在接受组织相容性白细胞疗法的、或在先前进行过异基因干细胞移植的受试者中进行额外的供体淋巴细胞输注的人类受试者。
在一些实施例中，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)与以下一种或多种组合向患有AML的人类受试者施用：盐酸柔红霉素(例如，柔红霉素(Cerubidine)或柔红霉素(Rubidomycin))(任选地与阿糖胞苷和蒽环类-柔红霉素或伊达比星组合)、Vyxeos、盐酸伊达比星(例如，Idamycin)、BCL2抑制剂(例如，Venclexta))、环磷酰胺(例如，Cytoxan、Clafen、Neosar)、阿糖胞苷(例如，Cytosar-U、Tarabine PFS)、盐酸多柔比星、地西他滨(低甲基化剂)、氟达拉滨(福达华(fludara))、Flt3抑制剂(例如，舒尼替尼、索拉非尼、米哚妥林、来他替尼、奎扎替尼、克瑞拉尼(crenolanib)、PLX3397)、GCSF(粒细胞-集落刺激因子)、IDH抑制剂(例如，IDH1抑制剂，例如AG120或IDH305)；IDH2抑制剂，例如AG221；泛IGH1/IGH2抑制剂，例如，AG881)、盐酸米托蒽醌、硫鸟嘌呤(例如，Tabloid)、阿扎胞苷(例如，维达扎、低甲基化剂)、硫酸长春新碱(例如，长春新碱PFS)、吉妥珠单抗奥佐米星、依托泊苷、恩西地平、或其任何组合。
在一些实施例中，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体(例如，XmAb14045)与以下一种或多种组合向患有CML的人类受试者施用：博舒替尼(例如，Bosulif)、白消安(例如，Busulfex)、环磷酰胺(例如Clafen、Cytoxan、Neosar)、阿糖胞苷(例如Cytosar-U、TarabinePFS)、达沙替尼(例如Sprycel)、甲磺酸伊马替尼(例如格列卫)、羟基脲(例如Hydrea)、盐酸帕纳替尼(例如，Iclusig)、盐酸氮芥(例如Mustargen)、白消安(例如Myleran)、尼罗替尼、奥马西他辛甲磺酸酯(例如Synribo)、和α干扰素、或其任何组合。
组合疗法：副作用改善剂
在一些实施例中，将所述双特异性抗体与一种或多种副作用改善剂组合向人类受试者施用。与CD123 x CD3双特异性抗体的施用相关的副作用包括但不限于细胞因子释放综合征(“CRS”)。其他可能的副作用包括噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，也称为巨噬细胞活化综合征(MAS)。CRS的症状可包括高烧、恶心、短暂性低血压、缺氧等。CRS可以包括临床体质上体征和症状，如发烧、疲劳、厌食、肌痛、眩晕、恶心、呕吐和头痛。CRS可以包括临床皮肤体征和症状，如皮疹。CRS可以包括临床胃肠道体征和症状，如恶心、呕吐和腹泻。CRS可以包括临床呼吸道体征和症状，如呼吸急促和低氧血症。CRS可以包括临床心血管体征和症状，如心动过速、脉压加宽、低血压、心输出量增加(早期)和潜在的心输出量减少。CRS可以包括临床凝血体征和症状，如升高的d-二聚体、伴有或不伴有出血的低纤维蛋白原血症。CRS可以包括临床肾体征和症状，如氮血症。CRS可以包括临床肝体征和症状，如转氨酶升高(transaminitis)和高胆红素血症。CRS可以包括临床神经的体征和症状，如头痛、精神状态改变、精神错乱、发狂、唤词困难或明显失语、幻觉、震颤、辨距不良、步态改变、和癫痫发作。
在一个实施例中，所述一种或多种副作用改善剂包括类固醇、抗组胺药、抗过敏剂、抗恶心剂(或抗呕剂)、镇痛剂、退热剂、细胞保护剂、血管加压剂、抗惊厥剂、抗炎剂、或其任意组合。
组合疗法：副作用改善剂，类固醇
在一个实施例中，所述副作用改善剂是类固醇。在一个实施例中，所述类固醇是皮质类固醇。在一个实施例中，所述皮质类固醇是糖皮质类固醇。在一个实施例中，所述皮质类固醇是倍他米松、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、或其任意组合。在一个实施例中，所述皮质类固醇是氢化可的松、可的松、ethamethasoneb、或其任意组合。在一个实施例中，所述类固醇是氟氢可的松。在一个实施例中，所述类固醇是地塞米松。
组合疗法：副作用改善剂，抗组胺药
在一个实施例中，所述副作用改善剂是抗组胺药。在一个实施例中，所述抗组胺药是H1拮抗剂。在一个实施例中，所述H1拮抗剂是阿伐斯汀、氮卓斯汀、比拉斯汀、溴苯海拉明、溴苯那敏、布克力嗪、卡比沙明、西替利嗪
Figure BDA0002842739990001181
氯苯海拉明、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克利嗪、赛庚啶、右溴苯那敏、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、非索芬那定
Figure BDA0002842739990001182
羟嗪
Figure BDA0002842739990001183
氯雷他定
Figure BDA0002842739990001184
氯苯甲嗪、米氮平、奥洛他定、奥芬那君、苯茚胺、苯吡胺、苯托沙敏、异丙嗪、喹硫平
Figure BDA0002842739990001185
卢帕他定
Figure BDA0002842739990001186
曲吡那敏、曲普利啶、或其任意组合。
在一个实施例中，所述抗组胺药是阿伐斯汀。在一个实施例中，所述抗组胺药是西替利嗪。在一个实施例中，所述抗组胺药是苯海拉明。在一个实施例中，所述抗组胺药是
Figure BDA0002842739990001187
在一个实施例中，所述抗组胺药是H1反向激动剂。在一个实施例中，所述H1反向激动剂是阿伐斯汀、西替利嗪、左西替利嗪、地洛他定、新安替根、或其任意组合。
在一个实施例中，所述抗组胺药是H2抗组织胺药。在一个实施例中，所述H2抗组胺药是H2拮抗剂。在一个实施例中，所述H2抗组胺药是H2反向激动剂。在一个实施例中，所述H2抗组胺药是西咪替丁、法莫替丁、拉呋替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、罗沙替丁、硫替丁、或其任意组合。
组合疗法：副作用改善剂，抗过敏剂
在一个实施例中，所述副作用改善剂是抗过敏剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是抗组胺药、糖皮质激素类、肾上腺素(肾上腺素)、肥大细胞稳定剂、抗白三烯剂、抗胆碱能类、减充血剂、或其任意组合。在一个实施例中，所述副作用改善剂是减充血剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是肾上腺素释放剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是左甲苯丙胺、苯丙醇胺、丙己君
Figure BDA0002842739990001191
氯雷他定、或其任意组合。在一个实施例中，所述副作用改善剂是α-肾上腺素能受体激动剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是萘甲唑啉、羟甲唑啉、苯肾上腺素、辛弗林、四氢唑啉、曲马唑啉、丁苄唑啉、或其任意组合。
组合疗法：副作用改善剂，抗恶心剂(或抗呕剂)
在一个实施例中，所述副作用改善剂是抗恶心剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是抗呕剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是5-HT3受体拮抗剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是多拉司琼
Figure BDA0002842739990001192
格拉司琼
Figure BDA0002842739990001193
昂丹司琼
Figure BDA0002842739990001194
托烷司琼
Figure BDA0002842739990001195
帕洛诺司琼
Figure BDA0002842739990001196
米氮平
Figure BDA0002842739990001197
或其任意组合。在一个实施例中，所述副作用改善剂是多巴胺拮抗剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是5-HT3受体拮抗剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是多潘立酮
Figure BDA0002842739990001198
奥氮平
Figure BDA0002842739990001199
氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、丙氯拉嗪、阿立必利、丙氯拉嗪
Figure BDA00028427399900011910
Figure BDA00028427399900011911
甲氧氯普胺
Figure BDA00028427399900011912
或其任意组合。在一个实施例中，所述副作用改善剂是NK1受体拮抗剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是阿瑞吡坦或福沙匹坦
Figure BDA0002842739990001201
卡索匹坦、罗拉吡坦
Figure BDA0002842739990001202
或其任意组合。在一个实施例中，所述副作用改善剂是抗胆碱能药。在一个实施例中，所述副作用改善剂是东莨菪碱。
组合疗法：副作用改善剂，镇痛和/或退热剂
在一个实施例中，所述副作用改善剂是镇痛剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是退热剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是水杨酸盐、其任意衍生物、或其任意组合。在一个实施例中，所述水杨酸盐选自由以下组成的组：阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酸酯、水杨酸、其任意衍生物、或其任意组合。在一个实施例中，所述水杨酸盐是水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、或其任意组合。在一个实施例中，所述副作用改善剂是阿司匹林。在一个实施例中，所述副作用改善剂是对乙酰氨基酚、其任意衍生物。在一个实施例中，所述副作用改善剂是NSAID、其任意衍生物。在一个实施例中，所述NSAID是丙酸衍生物。在一个实施例中，所述NSAID是布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、其任意衍生物、或其任意组合。在一个实施例中，所述NSAID是布洛芬。在一个实施例中，所述NSAID是萘普生。在一个实施例中，所述NSAID是乙酸衍生物。在一个实施例中，所述NSAID是吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、醋氯芬酸、萘丁美酮、其任意衍生物、或其任意组合。在一个实施例中，所述NSAID是烯醇酸衍生物。在一个实施例中，所述NSAID是吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康、氯诺昔康、保泰松、其任意衍生物、或其任意组合。在一个实施例中，所述NSAID是邻氨基苯甲酸衍生物。在一个实施例中，所述NSAID是甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、其任意衍生物、或其任意组合。在一个实施例中，所述副作用改善剂是安替比林、安乃近、萘丁美酮、其任意衍生物、或其任意组合。在一个实施例中，所述副作用改善剂是阿片剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是可待因、吗啡、蒂巴因、芬太尼、或其任意组合。在一个实施例中，所述副作用改善剂是双氢可待因、羟吗啡酮、羟考酮、美托酮、或其任意组合。
组合疗法：副作用改善剂，细胞保护剂
在一个实施例中，所述副作用改善剂是细胞保护剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是氨基硫醇化合物。在一个实施例中，所述副作用改善剂是氨磷汀。在一个实施例中，所述副作用改善剂是博来霉素、右雷佐生、辅酶M、或其任意组合。
组合疗法：副作用改善剂，血管加压剂
在一个实施例中，所述副作用改善剂是血管加压剂。在一个实施例中，所述血管加压剂是去甲肾上腺素、苯肾上腺素、肾上腺素、麻黄碱、多巴胺、加压素、或其任意组合。在一个实施例中，所述血管加压剂是多巴酚丁胺、米多君、阿美铵(amezinium)、或任意其组合。
组合疗法：副作用改善剂，抗惊厥剂
在一个实施例中，所述副作用改善剂是抗惊厥剂。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是醛。在一个实施例中，所述醛是三聚乙醛。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是芳香烯丙醇。在一个实施例中，所述芳香烯丙醇是司替戊醇。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是巴比妥酸盐。在一个实施例中，所述巴比妥酸盐是苯巴比妥、扑米酮、甲苯比妥、巴比沙隆、或其任意组合。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是苯二氮卓。在一个实施例中，所述苯二氮卓是氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮、硝西泮、替马西泮、尼美西泮、或其任意组合。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是甲酰胺。在一个实施例中，所述甲酰胺是卡马西平、奥卡西平、乙酸艾司利卡西平、或其任意组合。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是脂肪酸。在一个实施例中，所述脂肪酸是丙戊酸盐。在一个实施例中，所述丙戊酸盐是丙戊酸、丙戊酸钠、双丙戊酸钠、或其任意组合。在一个实施例中，所述丙戊酸盐是氨己烯酸、普罗加比和噻加宾。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是果糖衍生物。在一个实施例中，所述果糖衍生物是托吡酯。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是GABA类似物。在一个实施例中，所述GABA类似物是加巴喷丁、普瑞巴林、或任意其组合。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是乙内酰脲。在一个实施例中，所述乙内酰脲是乙苯妥英、苯妥英、美芬妥英、磷苯妥英、或其任意组合。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是唸唑烷硫酮。在一个实施例中，所述唸唑烷硫酮是甲乙双酮、三甲双酮、依沙双酮、或其任意组合。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是丙酸盐。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是嘧啶二酮。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是吡咯烷。在一个实施例中，所述吡咯烷是布瓦西坦、乙拉西坦、左乙拉西坦、塞曲西坦、或其任意组合。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是左乙拉西坦。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是琥珀酰亚胺。在一个实施例中，所述琥珀酰亚胺是乙琥胺、苯琥胺、甲琥胺、或其任意组合。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是磺酰胺。在一个实施例中，所述琥珀酰亚胺是乙酰唑胺、舒噻美、醋甲唑胺、唑尼沙胺、或其任意组合。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是三嗪。在一个实施例中，所述三嗪是拉莫三嗪。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是脲。在一个实施例中，所述脲是苯丁酰脲、苯乙酰脲、或其任意组合。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是丙戊酰基酰胺。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是丙戊酰基酰胺。在一个实施例中，所述丙戊酰基酰胺是丙戊酰胺、戊诺酰胺、或其任意组合。在一个实施例中，所述抗惊厥剂是吡仑帕奈、司替戊醇、吡多辛、或其任意组合。
组合疗法：副作用改善剂，TNFα抑制剂
在一个实施例中，所述副作用改善剂是抗炎剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是TNF-α抑制剂。在一个实施例中，所述TNF-α抑制剂是抗体。抗TNFα抗体分子的实例是例如英夫利昔
Figure BDA0002842739990001221
阿达木单抗
Figure BDA0002842739990001222
培塞利珠单抗(certolizumabpegol)
Figure BDA0002842739990001223
戈利木单抗
Figure BDA0002842739990001224
或其任意组合。TNFα抑制剂的另一个实例是融合蛋白，如依那西普(entanercept)
Figure BDA0002842739990001225
在一个实施例中，所述TNF-α抑制剂是小分子。TNFα的小分子抑制剂包括但不限于黄嘌呤衍生物(例如，己酮可可碱)、安非他酮、或其任意组合。
组合疗法：副作用改善剂，IL6抑制剂
在一个实施例中，所述副作用改善剂是抗炎剂。在一个实施例中，所述副作用改善剂是IL-6抑制剂。IL-6抑制剂的实例是抗IL-6抗体分子如托珠单抗(toc)、萨瑞鲁单抗、伊斯利莫、CNTO 328、ALD518/BMS-945429、CNTO 136、CPSI-2364、CDP6038、VX30、ARGX-109、FE301、FM101、或其任意组合。在一个实施例中，所述抗IL-6抗体分子是托珠单抗。
本文所述的方法可包括向人类受试者施用本文所述的双特异性抗体，并且进一步施用一种或多种药剂以控制由双特异性抗体治疗引起的可溶性因子水平升高。在一个实施例中，所述人类受试者体内升高的可溶性因子是IFN-γ、TNFα、IL-2和IL-6中的一种或多种。在实施例中，所述人类受试者中升高的因子是IL-1、GM-CSF、IL-10、IL-8、IL-5和不规则趋化因子(fraktalkine)中的一种或多种。因此，施用以治疗此副作用的药剂可以是中和这些可溶性因子中的一种或多种的药剂。在一个实施例中，中和这些可溶形式中的一种或多种的药剂是抗体或其抗原结合片段。此类药剂的实例包括但不限于类固醇(例如，皮质类固醇)、TNFα抑制剂、IL-1R抑制剂和IL-6抑制剂。基于IL-1R的抑制剂的实例是阿那白滞素(anakinra)。
在一个实施例中，所述副作用改善剂是减少免疫介导的副作用的药剂。示例性的免疫介导的副作用包括但不限于肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎和肾功能异常、甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进和内分泌病(例如，垂体炎、1型糖尿病和甲状腺障碍(如甲状腺功能低下和甲状腺功能亢进))。在一个实施例中，所述副作用改善剂降低胚胎胎儿毒性。
在实施例中，可以向所述人类受试者施用解热剂。在实施例中，可以向所述人类受试者施用镇痛剂。
副作用组合和量
在一个实施例中，在双特异性抗体之前施用类固醇。在一个实施例中，以约5mg至30mg之间的量施用类固醇。在一个实施例中，以约5mg至25mg之间的量施用本文所述的类固醇。在一个实施例中，以约5mg至15mg之间的量施用类固醇。在一个实施例中，以约8mg至12mg之间的量施用类固醇。在一个实施例中，以约10mg的量施用类固醇。在一个实施例中，以10mg的量施用类固醇。在一个实施例中，以约18mg至22mg之间的量施用类固醇。在一个实施例中，以约20mg的量施用类固醇。在一个实施例中，以20mg的量施用类固醇。在一个实施例中，所述类固醇是地塞米松。在一个实施例中，所述类固醇是地塞米松并且以约10mg的量施用。在一个实施例中，所述类固醇是地塞米松。在一个实施例中，所述类固醇是地塞米松并且以约20mg的量施用。
在一个实施例中，在双特异性抗体之前施用抗组胺药。在一个实施例中，所述抗组胺药是H1拮抗剂。在一个实施例中，所述H1拮抗剂是第一代H1拮抗剂。在一个实施例中，所述抗组胺药是乙醇胺。在一个实施例中，所述乙醇胺是苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、奥芬那君、溴马秦、氯马斯汀、茶苯海明、或其任意组合。在一个实施例中，所述抗组胺药是苯海拉明。在一个实施例中，所述抗组胺药是苯海拉明。在一个实施例中，以约20mg至60mg之间的量施用抗组胺药。在一个实施例中，以约20mg至30mg之间的量施用抗组胺药。在一个实施例中，以约25mg的量施用抗组胺药。在一个实施例中，以25mg的量施用抗组胺药。在一个实施例中，以约40mg至60mg之间的量施用抗组胺药。在一个实施例中，以约45mg至55mg之间的量施用抗组胺药。在一个实施例中，以约50mg的量施用抗组胺药。在一个实施例中，以50mg的量施用抗组胺药。在一个实施例中，所述抗组胺药是苯海拉明并且所述量为约20mg至30mg之间。在一个实施例中，所述抗组胺药是苯海拉明并且所述量为约25mg。
在一个实施例中，在双特异性抗体之前施用扑热息痛。在一个实施例中，以约100mg至1000mg之间的量施用扑热息痛。在一个实施例中，以约400mg至600mg之间的量施用扑热息痛。在一个实施例中，以约500mg的量施用扑热息痛。在一个实施例中，以500mg的量施用扑热息痛。在一个实施例中，以约500mg至800mg之间的量施用扑热息痛。在一个实施例中，以约550mg至750mg之间的量施用扑热息痛。在一个实施例中，以约600mg至700mg之间的量施用扑热息痛。在一个实施例中，以约650mg的量施用扑热息痛。在一个实施例中，以650mg的量施用扑热息痛。在一个实施例中，以650mg的量施用本文所述的扑热息痛。
在一个实施例中，在双特异性抗体之前施用类固醇、H1拮抗剂、以及扑热息痛。在一个实施例中，在双特异性抗体之前施用地塞米松、H1拮抗剂、以及扑热息痛。在一个实施例中，在双特异性抗体之前施用类固醇、苯海拉明、以及扑热息痛。在一个实施例中，在双特异性抗体之前施用地塞米松、苯海拉明、以及扑热息痛。在一个实施例中，在双特异性抗体之前，以约10mg至约20mg的量施用地塞米松，以约25mg的量施用苯海拉明，并且以约650mg的量施用扑热息痛。
在一个实施例中，在双特异性抗体之前施用抗恶心剂。在一个实施例中，所述抗恶心剂是5-HT3受体拮抗剂。在一个实施例中，以约5mg至30mg之间的量施用5-HT3受体拮抗剂。在一个实施例中，以约5mg至15mg之间的量施用5-HT3受体拮抗剂。在一个实施例中，以约5mg至10mg之间的量施用5-HT3受体拮抗剂。在一个实施例中，以约8mg的量施用5-HT3受体拮抗剂。在一个实施例中，以8mg的量施用5-HT3受体拮抗剂。在一个实施例中，所述5-HT3受体拮抗剂是昂丹司琼。
在一个实施例中，在双特异性抗体之前施用NK1受体拮抗剂。在一个实施例中，以约100mg至300mg之间的量施用NK1受体拮抗剂。在一个实施例中，以约125mg至200mg之间的量施用NK1受体拮抗剂。在一个实施例中，以约125mg至175mg之间的量施用NK1受体拮抗剂。在一个实施例中，以约150mg的量施用NK1受体拮抗剂。在一个实施例中，以150mg的量施用NK1受体拮抗剂。在一个实施例中，所述NK1受体拮抗剂是阿瑞吡坦、福沙匹坦、或其组合。在一个实施例中，所述NK1受体拮抗剂是福沙匹坦葡胺。
上文出于说明的目的已经描述了本发明的特定实施例，然而本领域技术人员将理解，可以在不脱离如所附权利要求中所述的本发明的情况下对细节进行许多改变。
上文出于说明的目的已经描述了本发明的特定实施例，然而本领域技术人员将理解，可以在不脱离如所附权利要求中所述的本发明的情况下对细节进行许多改变。
实例
下文提供实例以说明全文所述的方法。这些实例并不意在将所述方法限制于任何特定的应用或操作理论。对于讨论的所有恒定区位置，编号均按照Kabat中的EU索引(Kabat等人,1991,Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫学上感兴趣的蛋白质序列],第5版,United States Public Health Service,National Institutes ofHealth[美国公共卫生署，国立卫生研究院],贝塞斯达，通过引用整体并入)。技术人员将理解，此惯例由免疫球蛋白序列特定区域的非连续编号组成，从而能够使对免疫球蛋白家族中的保守位置的引用标准化。因此，如通过EU索引定义的任何给定的免疫球蛋白的位置都将不一定对应于其顺序序列。
在美国专利公开号2015/0307629、2014/0288275、2014/294823、2016/0229924和2016/0355608中概述了一般和具体的科学技术。
实例1
XmAb14045治疗计划
这是XmAb14045的多中心、开放标签、多剂量、单组、1期、剂量递增研究。XmAb14045的剂量将在2小时的输注期内静脉内(IV)施用。可以基于任何观察到的输注毒性来改变剂量输注期。
XmAb14045是结合CD123和CD3两者的人源化bsAb。XmAb14045药物组合物是一次性使用玻璃小瓶提供的无菌液体。每个小瓶装满1.1mL的药物组合物，其中含有溶于10mM的柠檬酸钠、150mM的氯化钠和0.04％(w/v)的聚山梨酯-80(pH值为5.5)中的1.0mg/mL(±5％)的XmAb14045。每个产品小瓶应提供1.0mL的药物溶液。
IV溶液稳定剂将以一次性玻璃小瓶提供。每小瓶装10.5mL的含有250mM的柠檬酸钠和1.0％(w/v)的聚山梨酯-80的溶液(pH值为5.5)。每个产品小瓶应提供10.0mL的药物溶液。
施用前，XmAb14045将在含有250mL的0.9％氯化钠注射液、用10.0mL IV溶液稳定剂代替后的10mL的USP的一个或多个乙烯/聚丙烯共聚物输注袋(ExcelTM,B.Braun)中稀释至所需的最终浓度。稀释后，应将含有XmAb14045的袋轻轻倒置2至3次，以混合溶液。不应该振荡袋。
每次接受XmAb14045前，人类受试者应接受：
·在A和B部分中的每周一次剂量XmAb14045之前大约1小时，IV注射10-20mg的地塞米松。在C部分，地塞米松应在C1D1和C1D15剂量之前施用，并且在随后剂量中可以省略，除非出现明显的CRS症状。
·在输注前约30分钟，口服650mg的扑热息痛
·在输注前30-60分钟，PO或IV 25mg的苯海拉明
该研究将以3个部分进行：A部分，建立MTD/RD的给药群组用于第一输注；之后为B部分，在人类受试者接受他们的在A部分中确定的剂量输注后建立MTD/RD的给药群组用于第二(以及随后的输注)；和C部分(与A部分和B部分同时招募)，建立MTD/RD的给药群组用于以下给药方案：每周3次给药持续疗法的前2周(诱导)，之后为每周一次的给药(巩固)。
A部分：将招募人类受试者进入多达15个连续剂量群组(0.003、0.01、0.03、0.075、0.15、0.3、0.5、0.75、1.3、2.3、4.0、7.0、12.0、20.0、和35.0μg/kg)，并且前3群组采用初始加速滴定。前3群组将各自由1名人类受试者组成，直到有≥2级毒性的证据，并且其余的群组将各自招募至少3名人类受试者进入经典3+3剂量递增方案。人类受试者将在第一和第四剂量时入院3天(并且如果对于8小时输注后的时间点收集细胞因子/炎性因子来说，入院是必须的，则在第二剂量时入院2天)以进行观察、PK、PD和实验室评估。在每个递增剂量群组(群组1A-8A)内，人类受试者将在2小时内静脉内给予XmAb14045，每7天一次，在每个28天的周期中总共4个剂量。初始治疗期将包括2个周期。疾病评估在奇数周期结束时进行。在达到MTD和/或RD剂量后，可以将群组扩展到多达另外的12名受试者，以获得另外的安全性数据。
B部分：对于第二次和随后的药物输注，将尝试递增至较高剂量。与在A部分中一样，人类受试者将在第一和第四剂量时入院3天，但是也在递增的第二剂量(第8天)时入院，以进行观察、PK、PD和细胞因子评估。
C部分：人类受试者将被纳入多达8个连续剂量群组中，并且初始剂量水平基于当时A或B部分中达到的最高耐受剂量水平。XmAb14045的施用将分为诱导阶段(C1D1-C1D14)和巩固阶段(C1D15及之后)。诱导将由6次2小时的输注(第1、3、5、8、10和12天)组成，该输注从A部分的每周一次的最高剂量水平的三分之一开始，这已经被DERC(剂量递增审查委员会，一组研究人员以及研究医疗监护仪)评估为可耐受/安全的，并且巩固将由一周一次的2小时输注(C1D15和C1D22，以及所有随后的输注)组成，该输注以从A部分的每周一次的全最高剂量，这已经被DERC已评估为可耐受/安全的。
C部分群组将至少招募3名人类受试者，每个以经典的3+3剂量递增方案。人类受试者将在第一至第二剂量时入院3天，也在第八剂量时时入院，以进行观察、PK、PD和实验室评估。
如果所有3名人类受试者都耐受初始C部分群组而没有经历DLT(并且DERC同意)，则将在下一个更高的群组上开始招募，如表4中所确定的。初始治疗期将包括2个周期。在达到MTD和/或RD剂量后，可以将群组扩展到多达另外的12名受试者，以获得另外的安全性数据。如果在巩固阶段确定了MTD/RD，则在诱导阶段的递增可以继续，直到MTD/RD也被鉴定为止。
将基于基线(第-1天)体重测量值(以kg计)计算所有群组的待向人类受试者施用的剂量。在第一剂量之后，只有如果人类受试者的体重与第-1天的体重相比变化超过10％时，才将修改后续剂量，此时将使用当前体重重新计算剂量用于输注的那天。对于体重超过100kg的人类受试者，将基于100kg的体重计算XmAb14045的剂量，而不是基于人类受试者的实际体重计算。
A部分的单剂量水平群组以及B部分的顺序增加的第二和后续输注给药群组将采用剂量递增方案。A部分和B部分的剂量递增都将持续进行，直到鉴定出进一步研究的MTD和/或RD，或者直到达到35.0μg/kg的剂量(以先到者为准)。允许病人间的剂量递增。
人类受试者将接受两个28天周期的疗法(A部分和B部分中8个每周一次；每周3个剂量X 2周，随后是C部分的6个每周一次的剂量)。在不存在不可接受的研究药物相关的毒性的情况下，如果有临床益处(如由研究者评估)，则人类受试者可以接受另外的治疗周期。剂量将在每个周期的第1天、第8天、第15天和第22天施用，除非C部分另有说明。在存在药物相关毒性的情况下，给药可以延迟。完成XmAb14045的A和B部分的4个剂量(C部分的8个剂量)并且经历计划的安全性评估到第22天(+多达2天，以允许小的计划变更和给药延迟)的人类受试者将被视为具有足够的安全性数据/随访用于鉴定DLT。如果未达到MTD和/或RD，则在通过DERC审查后，剂量将递增至下一个剂量群组。在停止治疗后或直到疾病进展需要治疗、干细胞移植或死亡发生时(以先到者为准)，对人类受试者进行至少4周的随访。在最后一次研究就诊之后，研究站点将在额外的6个月内通过门诊就诊或电话联系的方式收集有关疾病状态和生存率的信息，或直到出现死亡。
剂量递增方案A部分
在A部分中，剂量水平的提高将首先根据加速滴定设计进行(参见表1)。在加速递增期过程中通过实施群组扩展的保守触发，此设计允许更有效的剂量递增，同时保持安全性标准，并且所述设计可以限制暴露于XmAb14045的潜在亚治疗剂量的人类受试者的数量。
表1.研究群组-A部分
Figure BDA0002842739990001301
MTD＝最大耐受剂量。
在最初的加速剂量递增期过程中(群组1A、2A和2A)，在每个群组治疗1名人类受试者后，如果在周期1过程中没有≥2级毒性并且所述人类受试者已经达到最低安全性评估要求，则可以递增剂量(参见表2)。当人类受试者在剂量递增安全性评估期过程中经历≥2级毒性时，将结束所述加速递增期，将开始标准剂量递增期，并且发生一个或多个事件的群组将扩展到总共至少3名人类受试者(将招募2名另外的人类受试者)。
表2.剂量递增方案
Figure BDA0002842739990001311
DLT＝剂量限制性毒性；MTD＝最大耐受剂量
从此群组之后(或从群组4A[0.075μg/kg]开始，以先到者为准)，将应用标准3+3剂量递增规则：
如果3名人类受试者中有零名具有DLT，则剂量将递增至下一水平。
如果3名人类受试者中有1名具有DLT，则所述群组将进一步扩展到总共6名人类受试者，或者直到所述群组中的第二人类受试者经历DLT。如果没有另外的人类受试者具有DLT，则剂量将递增至下一更高的剂量水平。
将MTD定义为最高剂量水平，在所述剂量水平下，在可评估所述剂量水平的毒性的6名人类受试者中不超过1名人类受试者经历DLT。具有2名或更多名人类受试者经历DLT的任何群组都将超过MTD，并且不会进一步递增剂量。在发生2名或更多名人类受试者具有DLT的群组以下的剂量水平将扩展到至少6，以描绘MTD。
在可以达到剂量递增决定之前，至少1名人类受试者(在研究的加速剂量递增期)或3名人类受试者(在研究的标准递增期)必须满足剂量递增安全性评估的所有要求。
为了确定DLT的发生率并且定义XmAb14045的MTD和/或推荐给药用于进一步研究，将仅评估经历DLT的人类受试者以及具有足够安全性数据/随访的人类受试者。完成XmAb14045的4个剂量并且经历计划的安全性评估到第22天(多达+2天，以考虑小的计划变更和给药延迟)的人类受试者将被视为具有足够的安全性数据/随访。由于与研究药物毒性无关的原因在完成治疗的第22天之前退出研究的人类受试者将被认为没有足够的数据来支持剂量递增。在此类情况下，将招募替代人类受试者来接受与过早退出的人类受试者相同剂量的XmAb14045。
DERC在审查来自群组中人类受试者的所有所需剂量递增安全评估数据后，将决定将剂量进行到下一个群组水平。在安全性评估期间，PK和ADA数据不能正常使用，因为这些样品可以分批进行分析，以便对所有研究样品进行更统一的药物暴露分析和ADA分析。但是，如果出现人类受试者的安全问题，并且治疗医生认为药物暴露和/或ADA分析的信息在确定人类受试者的治疗计划时是有用的信息，那么可以对迄今为止收集的人类受试者样品进行PK和ADA分析。
鉴定出了MTD(或用于进一步研究的RD)后，可以将MTD/RD剂量水平进一步扩展到多达另外12名人类受试者(多达18名人类受试者的总MTD/RD群组)，以进一步评估安全性和PK。
基于在此试验中可获得PK和PD数据以及观察到的毒性的类型和严重程度，经DERC同意之后，可以修改剂量递增方案(例如，可以允许剂量水平较小的增加或减少，可以在群组中招募另外的人类受试者，可以修改输注持续时间和时间表)。
剂量递增方案-B部分
在B部分中，第1天的剂量将固定在A部分中确定的水平下。第二剂量将递增并且在后续的剂量中维持。将相对于A部分中确定的MTD/RD定义给药群组。
表3：研究群组-B部分
Figure BDA0002842739990001331
MTD＝最大耐受剂量；RD＝推荐剂量；X＝A部分MTD/RD
剂量递增将如针对A部分所述的标准3+3方案的描述，并且以相同的给药水平(0.003、0.01、0.03、0.075、0.15、0.3、0.5、0.75、1.3、2.3、4.0、7.0、12.0、20.0和35.0μg/kg)进行，然而第1天的输注剂量将始终是A部分中确定的MTD/RD(在表3中表示为“X”)。每个B部分群组的剂量递增都将基于此起始点。例如如果来自A部分的MTD/RD是0.03μg/kg，则群组1B的首次输注将是0.03μg/kg，并且第二次和随后的输注将是0.075μg/kg(即X+1)。
每个群组中将招募最少3名人类受试者。与在A部分中一样，没有两名人类受试者将在同一天开始用XmAb14045治疗。如果所有3名人类受试者都耐受群组而没有经历DLT(并且DERC同意)，则将在下一个更高的群组上开始招募。如果在任何时候直到第22天(多达+2天，以考虑小的计划变更和给药延迟)出现DLT，或者如果医疗监护仪确定给定剂量群组需要额外的安全数据，则群组中将增加3名额外的人类受试者。如果在群组的6名人类受试者中有另外的DLT，则先前的给药群组将扩展到6以确立MTD和/或RD。如果这发生在群组1B上，则将招募下一个3名人类受试者到群组-1B。如果在这3名另外的人类受试者中没有其他的DLT，则将为所述群组增加另外3名人类受试者。如果有另外的DLT，则将推荐在A部分中确立的MTD/RD和时间表用于进一步研究。
基于可获得PK和PD数据以及观察到的毒性的类型和严重程度，经DERC同意之后，可以修改剂量递增方案(例如，可以允许剂量水平较小的增加或减少，可以在群组中招募另外的人类受试者，可以修改输注持续时间和时间表)。
剂量递增方案-C部分
C部分群组的累算将尽快开始。XmAb14045的施用将分为诱导阶段(C1D1-C1D14)和巩固阶段(C1D15及之后)。诱导每周3次输注(周期1，第1、3、5、8、10和12天)(诱导剂量)，经2小时IV给予。从C1D15开始，每周施用一次(巩固)，也经2小时施用。第一C部分群组的诱导阶段将从A部分的最高每周一次剂量水平的三分之一开始(不超过0.75μg/kg的C1D1剂量)，这已被DERC评估为可耐受/安全的(0.43μg/kg)，并且巩固将由一周一次2小时输注(C1D15和C1D22，以及所有后续的输注)A部分的一周一次的完全最高剂量水平(其由DERC评估为可耐受/安全的)(1.3μg/kg)组成。
具体剂量和计划群组剂量递增见表4。
表4：研究群组-C部分
Figure BDA0002842739990001351
每个群组中将招募最少3名人类受试者。与在A部分和B部分中一样，没有两名人类受试者将在同一天开始用XmAb14045治疗。如果所有3名人类受试者都耐受群组而没有经历DLT(并且DERC同意)，则将在下一个更高的群组上开始招募。如果在任何时候直到第22天(多达+2天，以考虑小的计划变更和给药延迟)出现DLT，或者如果医疗监护仪确定给定剂量群组需要额外的安全数据，则群组中将增加3名额外的人类受试者。如果在群组的6名人类受试者中有另外的DLT，则先前的给药群组将扩展到6以确立MTD和/或RD。
基于可获得PK和PD数据以及观察到的毒性的类型和严重程度，经DERC同意之后，可以修改剂量递增方案(例如，可以允许剂量水平较小的增加或减少，可以在群组中招募另外的人类受试者，可以修改输注持续时间和时间表)。
仅可通过方案修正进行的变更包括：
·诱导阶段或巩固阶段的剂量递增比表4所示更快。
·每周超过4次的输注施用
·大于每周一次给药的超过2周的施用
·超过A部分中达到的最高可耐受C1D1剂量作为C部分中的C1D1诱导剂量。
结果：
在数据截止期，95名人类受试者已经接受了治疗，其中94名为复发/难治性AML，并且1名为B-ALL。人类受试者的中位年龄为62岁(范围为18-85岁)，并且经过大量的预治疗(先前治疗的中位数为3[范围1-8])。CRS或其组成症状是最常见的治疗引起的不良事件(TEAE)。CRS发作发生在开始输注药物后约1-4小时内，并且95名人类受试者中有76名中发生(80％)。只有1,300ng/kg或2,300ng/kg剂量和第一次给药时才出现≥3级CRS，其中只有一个例外。未观察到需要剂量调整的骨髓抑制。两名人类受试者有轻度肿瘤溶解综合征的迹象。
基于2018年12月发布的数据，从按照群组9A、10A、1B和2B施用的这些人类受试者的一个亚组来看，单个试剂抗白血病活性在迄今研究的两个最高剂量水平(1300ng/kg或2300ng/kg，每周一次)治疗的18名人类受试者中有5名(CR/CRi比率27.8％)的CR(2)或CRi(3)被记录为最佳应答；在低剂量时，未观察到CR、CRi或形态学无白血病状态(MLFS)应答。抗白血病活性发生迅速；所有应答者在4次剂量(1个周期)后已经达到至少至MLFS应答。在另外的3个患者中出现持续3个月以上的疾病稳定。56％的患者中出现骨髓母细胞减少。三个应答者过渡到干细胞移植。中位应答时间为15.4周(范围9.1-20.3+)。排除CRS相关事件，>10％的患者出现其他TEAE包括：寒战(39％)、发热(27％)、心动过速(21％)、ALT升高(18％)、贫血(17％)、低血压(17％)、疲劳(15％)、高血压(14％)、AST升高(12％)、淋巴细胞减少(11％)、恶心(11％)和呕吐(11％)。在4名受试者中出现复发的输注相关的背部或头部疼痛，并用镇痛药处理。在5个患者中发现在输注XmAb14045后24小时内出现3级转氨酶升高发生，并在7天内全部缓解，并且最常发生在XmAb14045的第一次给药时。仅一个患者出现高胆红素血症(1级)。2018年12月公布的数据亚组中有66名患者；中位年龄为61岁(范围18-85岁)；46％为女性；100％有AML诊断；首次诊断后的中位时间为49周(范围3-879)；先前治疗的中位数为3(范围1-8)；30％的人类受试者有造血干细胞移植史；86％对末次治疗是难治性的；5％的人类受试者的ELN风险类别为有利；33％的人类受试者的ELN风险等级为中级；53％的人类受试者的ELN风险类别为不良；9％的人类受试者的ELN风险类别为未知。11％的人患有继发性白血病。从数据中可以看出，XmAb14045在所研究的剂量和方案下具有良好的耐受性，并且对复发性AML具有临床活性。带有全长Fc区的抗体构建体允许每周给药。细胞因子释放综合征是XmAb14045的主要毒性；预先用药和使用启动剂量和递增给药的管理在限制其严重程度方面是有效的。即使在长期施用后，也没有观察到明显的骨髓抑制迹象。在允许同种异体干细胞移植的复发性/难治性AML中取得了显著的临床应答。
基于2018年12月公布的数据，从这些人类受试者的一个亚组中，输注CRS的严重程度(群组9A-2B)如图17所示。群组1A-3A未进行预先用药。群组4A增加了标准的预先用药(75ng/kg)：IV 10-20mg地塞米松；po 50mg苯海拉明；po 500mg扑热息痛。所有的CRS发作开始于药物输注后的1-4小时内，并且通常在1-4小时内缓解。CRS通常在初始剂量时更严重，占大多数≥3级发作。
基于2018年12月公布的数据，从这些人类受试者的一个亚组中，通过输注的血清IL-6峰值如图18所示。基于2018年12月公布的数据，从这些人类受试者的一个亚组中，从预处理基线开始骨髓母细胞的百分比变化如图19所示。基于2018年12月公布的数据，从这些人类受试者的一个亚组中，到治疗中止的时间如图20所示。基于2018年12月公布的数据，从这些人类受试者的一个亚组中，CR和CRi应答者数据如图21所示。基于2018年12月公布的数据，从这些人类受试者的一个亚组中，应答者相比于无应答者的母细胞CD123表达如图22所示。
实例2
体外抗肿瘤功效
使用经纯化的PBMC或T细胞耗竭的PBMC作为效应细胞，检查了XmAb14045对CD123阳性(KG1a和Kasumi-3)和CD123阴性(Ramos)细胞系的T细胞依赖性细胞毒性。另外，通过定量在CD4+和CD8+ T细胞上的CD69诱导(淋巴细胞活化的标记)来评估T细胞活化。将XENP13245(抗RSV x抗CD3 bsAb)用作对照。在CD4+和CD8+T细胞中，当将人PBMC作为效应群体供应时，XmAb14045(而不是XENP13245)显示出CD123+KG-1a(EC50为0.28ng/mL；参见图8)和Kasumi-3(EC50为0.01ng/mL)细胞系的强力且有效的杀伤以及强力的CD69诱导。然而，当从PBMC中耗竭T细胞时(图8)，XmAb14045无法诱导杀伤或诱导T细胞上的CD69表达。XmAb14045不会诱导CD123-Ramos B细胞系的细胞毒性，也不会诱导如通过CD69表达所测量的T细胞活化。
进行一系列研究以评估衍生自AML人类受试者衍生的PBMC的T细胞的功能。具体而言，研究了XmAb14045介导RTCC对各种靶群体(在AML样品内发现的或添加至AML样品中的)的能力。所述靶群体包括：1)在培养物中孵育几天后，在AML PBMC和健康PBMC中均出现的CD123hiCD33hi群体；2)通过流式细胞术在样品中鉴定出的假定的AML母细胞；以及3)添加的KG1a AML细胞。通过T细胞上CD25和Ki-67的上调来测量CD123依赖性T细胞活化。使用膜联蛋白-V染色并且通过监测计数的母细胞的减少来监测CD123依赖性靶细胞杀伤。
对于XmAb14045诱导的靶细胞杀伤和T细胞活化，测试了多个AML人类受试者PBMC和正常PBMC样品。AML和正常PBMC均含有CD123高和CD33高(CD123hiCD33hi)细胞；因此，此群体可能不代表白血病母细胞，但是确实作为有用的替代靶群体。将PBMC与XmAb14045一起孵育6天后，在AML人类受试者衍生的PBMC中诱导CD123hiCD33hi细胞的剂量依赖性部分耗竭，以及CD4+和CD8+T细胞的活化和增殖。
在第二组研究中，使用改良的染色方法来检测在来自患有AML的人类受试者的PBMC中的白血病母细胞。将AML PBMC或来自正常对照供体的PBMC与浓度为9或90ng/mL的XmAb14045一起孵育24或48小时，并且通过流式细胞术获得假定的母细胞数量。XmAb14045在48小时时将母细胞数量减少了大约80％(图11)。如预期的那样，在正常供体PBMC中未观察到母细胞。通过评估总共6名AML人类受试者来扩展此结果。XmAb14045(浓度为9或90ng/mL)或XENP13245(抗RSV x抗CD3)作为阴性对照。在48小时时，XmAb14045将AML PBMC中的此假定的母细胞群耗竭了大约20％至90％，而对样品中靶细胞或T细胞的数量没有明显的依赖性(参见图12)。耗竭再次与T细胞的活化和增殖相关。
在第三组研究中，评估了AML人类受试者T细胞对AML肿瘤细胞系的杀伤。在存在XmAb14045的情况下，将来自一名AML供体的PBMC与表达CD123的细胞系KG-1a混合48小时(参见图13)。在48小时时，在AML人类受试者衍生的PBMC情况下，XmAb14045诱导了强力的细胞凋亡(大约50％膜联蛋白-V阳性)，尽管仍略低于在正常PBMC情况下诱导的细胞凋亡。XmAb14045再次诱导了AML人类受试者和健康供体CD4+和CD8+T细胞的强力增殖。
总之，XmAb14045诱导了AML人类受试者衍生的PBMC和正常PBMC对同种异体CD123+KG-1a肿瘤细胞的杀伤。更重要的是，XmAb14045在来自多个AML人类受试者样品的PBMC中诱导了自体白血病母细胞杀伤，这表明它还可以在AML人类受试者中刺激白血病母细胞的耗竭。此外，在存在CD123+靶细胞的情况下，XmAb14045在AML人类受试者的PBMC和正常PBMC中均诱导了CD4+和CD8+ T细胞活化，这表明AML人类受试者T细胞是具完全功能的并且能够响应XmAb14045。
实例3
小鼠AML异种移植模型中的抗肿瘤活性
在全身植入KG1aTrS2细胞和正常人PBMC的NSG小鼠中检查了不同剂量XmAb14045的抗肿瘤活性。KG1aTrS2细胞衍生自AML细胞系KG1a，并且已经工程化以表达萤光素酶，从而允许定量肿瘤负荷。小鼠在第0天静脉内接受了1x 106个KG1aTrS2细胞。在注射KG1aTrS2细胞后二十二天，为小鼠腹膜内(IP)植入10x 106个PBMC，并且用0.03、0.1、0.3或1.0mg/kg的XmAb14045或媒介物处理，每周一次，连续3周。在整个研究过程中，通过体内成像监测肿瘤负荷(图14)。如图14和图15所示，接受单独的KG1a细胞或KG1a细胞加PBMC的小鼠展示出随时间稳定增加的AML负荷。相比之下，所有测试剂量水平的XmAb14045在初始剂量后大约3天开始降低肿瘤负荷，最终相对于仅KG1a的对照组将负荷降低了大约3个数量级，并且与KG1a加huPBMC组相比有显著降低。在XmAb14045剂量范围内未观察到抗肿瘤活性的显著差异，这表明即使较低的剂量也可能表现出抗肿瘤活性。
通过流式细胞术分析了外周血样品。在第11天，与对照相比，经处理小鼠的CD4+和CD8+T细胞数量减少，但是到第20天，这种差异不再明显，并且T细胞计数呈增加趋势，这表明XmAb14045介导T细胞活化和扩增(图16)。在来自经XmAb14045处理组的T细胞样品上，PD1表达(作为T细胞活化的另一个标志)始终较高。然而，从这项研究尚不清楚PD1表达的增加是否会干扰XmAb14045的活性。
Figure IDA0002842742070000011
Figure IDA0002842742070000021
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Figure IDA0002842742070000131
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Figure IDA0002842742070000151

Claims (61)

1.一种用于在需要其治疗的人类受试者中治疗表达CD123的癌症的方法，所述方法包括在至少第一和第二阶段向所述人类受试者施用双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，
其中在所述第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约700ng/kg至约1,900ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，持续一周或两周，并且
其中在所述第二阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约2,000ng/kg至约5,000ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，持续至少一周。
2.如权利要求1所述的方法，其中在所述第一和/或第二阶段内，经约两小时施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述第二阶段持续一周或两周。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中维持所述第二阶段直至缓解。
5.如权利要求4所述的方法，所述方法进一步包括施用维持剂量。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述维持剂量包含所述第二阶段内施用的所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体的相同量。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中每两周施用一次所述维持剂量，持续至少一个剂量。
8.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其中每三周或每四周一次或每月一次施用所述维持剂量，持续至少一个剂量。
9.如权利要求4所述的方法，所述方法进一步包括第三阶段，其中将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约3,000ng/kg至约11,000ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，持续至少一周。
10.如权利要求9所述的方法，其中在所述第三阶段内，经约两小时施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
11.如权利要求9或10所述的方法，其中所述第三阶段持续一周或两周。
12.如权利要求9或10所述的方法，其中维持所述第三阶段直至缓解。
13.如权利要求9所述的方法，所述方法进一步包括施用维持剂量。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述维持剂量包含所述第三阶段内施用的所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体的相同量。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中每两周施用一次所述维持剂量，持续至少一个剂量。
16.如权利要求13至16中任一项所述的方法，其中每三周或每四周一次或每月一次施用所述维持剂量，持续至少一个剂量。
17.如权利要求11所述的方法，所述方法进一步包括第四阶段，其中将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约3,000ng/kg至约11,000ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，持续至少一周。
18.如权利要求17所述的方法，其中在所述第四阶段内，经约两小时施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
19.如权利要求17或18所述的方法，其中维持所述第四阶段直至缓解。
20.如权利要求13所述的方法，所述方法进一步包括施用维持剂量。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述维持剂量包含所述第四阶段内施用的所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体的相同量。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中每两周施用一次所述维持剂量，持续至少一个剂量。
23.如权利要求20至22中任一项所述的方法，其中每三周或每四周一次或每月一次施用所述维持剂量，持续至少一个剂量。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中在所述第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的量向所述人类受试者施用。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中在所述第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约700ng/kg至约800ng/kg之间的量向所述人类受试者施用。
26.如权利要求1至4和24至35中任一项所述的方法，所述方法基本上由第一阶段和第二阶段组成，
其中所述第一阶段为一周，并且
其中在所述第二阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，直至缓解。
27.如权利要求1至3、9至11和24至25中任一项所述的方法，所述方法基本上由第一、第二和第三阶段组成，
其中所述第一阶段为一周，
其中在所述第二阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，持续两周，并且
其中在所述第三阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，直至缓解。
28.如权利要求1至3、9至11和17至19中任一项所述的方法，所述方法基本上由第一、第二、第三和第四阶段组成，
其中所述第一阶段为一周，
其中在所述第二阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约1,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，持续一周，
其中在所述第三阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，持续一周，并且
其中在所述第四阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约6,500ng/kg至约7,500ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，直至缓解。
29.如权利要求1至3、9至11和17至19中任一项所述的方法，所述方法基本上由第一、第二、第三和第四阶段组成，
其中所述第一阶段为一周，
其中在所述第二阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约3,750ng/kg至约4,250ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，持续一周，
其中在所述第三阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约6,500ng/kg至约7,500ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，持续一周，并且
其中在所述第四阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约11,000ng/kg至约13,000ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，直至缓解。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
31.如权利要求28至30中任一项所述的方法，其中在所述第三和/或第四阶段内，经约两小时施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
32.一种用于在需要其治疗的人类受试者中治疗表达CD123的癌症的方法，所述方法包括在至少第一阶段和第二阶段以及第三阶段向所述人类受试者施用双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，
其中在所述第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约300ng/kg至约1,100ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周三次，持续一周，前提是所述第一阶段中的第一给药量不大于约770ng/kg，
其中在所述第二阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约300ng/kg至约1,100ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周三次，持续一周，并且
其中在所述第三阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约900ng/kg至约3,400ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，持续至少一周。
33.如权利要求32所述的方法，其中在所述第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约400ng/kg至约450ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周三次，持续一周，并且
其中在所述第二阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约400ng/kg至约450ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周三次，持续一周
其中在所述第三阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，持续至少一周。
34.如权利要求32或33所述的方法，其中在所述第一阶段内，将所述双特异性抗CD123x抗CD3抗体向所述人类受试者施用，每周三次，持续一周，其中所述第一阶段中所述第一给药量为约750ng/kg，并且所述第一阶段中随后两个给药量为约760ng/kg至约780ng/kg之间，并且
其中在所述第二阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约760ng/kg至约780ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周三次，持续一周，并且
其中在所述第三阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约2,200ng/kg至约2,400ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，持续至少一周。
35.如权利要求32至34中任一项所述的方法，其中在所述第一阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体向所述人类受试者施用，每周三次，持续一周，其中所述第一阶段中所述第一给药量为约750ng/kg，并且所述第一阶段中随后两个给药量为约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间
其中在所述第二阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约1,150ng/kg至约1,450ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周三次，持续一周，并且
其中在所述第三阶段内，将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约3,750ng/kg至4,250ng/kg之间的量向所述人类受试者施用，每周一次，持续至少一周。
36.如权利要求32至35中任一项所述的方法，其中在所述第一和/或第二和/或第三阶段内，经约两小时施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
37.如权利要求32至36中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体。
38.如权利要求32至37中任一项所述的方法，其中维持所述第二阶段直至缓解。
39.如权利要求38所述的方法，所述方法进一步包括施用维持剂量。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述维持剂量包含所述第二阶段内施用的所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体的相同量。
41.如权利要求39或40所述的方法，其中每两周施用一次所述维持剂量，持续至少一个剂量。
42.如权利要求39至41中任一项所述的方法，其中每三周或每四周一次或每月一次施用所述维持剂量，持续至少一个剂量。
43.一种治疗需要其治疗的人类受试者中的表达CD123的癌症的方法，所述方法包括每周一次以约900ng/kg至约3,400ng/kg的量向所述人类受试者施用双特异性抗CD123 x抗CD3抗体，持续至少一周。
44.如权利要求43所述的方法，其中将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约1,150ng/kg至1,450ng/kg之间的量施用。
45.如权利要求43或44所述的方法，其中将所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体以约2,200ng/kg至2,400ng/kg之间的量施用。
46.如权利要求1至45中任一项所述的方法，其中所述表达CD123的癌症是血液癌症。
47.如权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述表达CD123的癌症是白血病。
48.如权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述表达CD123的癌症选自由以下组成的组：急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和毛细胞白血病(HCL)。
49.如权利要求1至48中任一项所述的方法，其中所述表达CD123的癌症是急性髓性白血病(AML)。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述急性髓性白血病(AML)是母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)。
51.如权利要求1至50中任一项所述的方法，其中所述表达CD123的癌症是急性淋巴细胞白血病，并且所述急性淋巴细胞白血病是B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)。
52.如权利要求1至51中任一项所述的方法，其中所述缓解是表达CD123的癌细胞数量减少或表达CD123的癌细胞生长速度降低。
53.如权利要求1至52中任一项所述的方法，其中所述缓解为T细胞激活增加或IFN通路上调增加。
54.如权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述缓解是所述表达CD123的癌症的部分缓解。
55.如权利要求1至54中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体包含SEQ ID NO:1所示的重链1(HC1)(Fab-Fc)、SEQ ID NO:2所示的重链2(HC2)(scFv-Fc)以及SEQ ID NO:3所示的轻链。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体由SEQ ID NO:1所示的重链1(HC1)(Fab-Fc)、SEQ ID NO:2所示的重链2(HC2)(scFv-Fc)以及SEQ ID NO:3所示的轻链组成。
57.如权利要求1至56中任一项所述的方法，所述方法进一步包括在所述第一阶段施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体之前评估所述人类受试者的体重。
58.如权利要求1至57中任一项所述的方法，所述方法进一步包括在所述第一阶段施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体之前向所述人类受试者施用一种或多种治疗剂。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂改善施用所述双特异性抗CD123 x抗CD3抗体的副作用。
60.如权利要求59所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是类固醇、抗组胺药、抗过敏剂、抗恶心剂(或抗呕剂)、镇痛剂、退热剂、细胞保护剂、血管加压剂、抗惊厥剂、抗炎剂、或其任意组合。
61.如权利要求58至60中任一项所述的方法，其中所述一种或多种治疗剂是皮质类固醇、苯海拉明、以及扑热息痛的组合。
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