TW201922280A - 用於異位性皮膚炎之抗-il-33 療法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於利用抗-IL-33抗體治療患者之異位性皮膚炎之方法，及選擇異位性皮膚炎患者以用於抗-IL-33療法之方法。

Description

用於異位性皮膚炎之抗-IL-33　療法
異位性皮膚炎(AD)係常見慢性發炎疾病，其特徵為瘙癢性皮膚病變，影響美國中顯著百分比(達至10%)之成人群體。越來越多證據證明AD與諸如哮喘及食物過敏之其他過敏性疾病相關。AD係稱為特應性進程之過程之部分，該特應性進程係AD向過敏性鼻炎及哮喘之進展。儘管此等疾病之間具有明顯臨床及流行病關聯，但相比於哮喘及其他過敏性疾病，對AD之治療已滯後。
隨著罹患AD之個體比例顯著提高，AD代表增加之社會經濟負荷。此外，僅僅剛開始認識到AD之慢性臨床表現之真實影響，包括由AD引起之未滿足醫療需求。這種歷史上缺乏對未滿足之醫療需求的重要性的認識，由於在此等病人中測試生物製劑的延遲而更加突出。
歷史上，AD患者之護理標準一直聚焦於使用局部藥物(亦即皮質類固醇)局部控制疾病在皮膚上之表現。最近已針對AD測試生物製劑(亦即單株抗體，「Mab」)，但極少表現出有前景之結果。提供結果之所測試之一種Mab係度匹魯單抗(Dupilumab) (Dupixent®)，其最近經批准用於中度至嚴重AD患者。度匹魯單抗(Dupixent)靶向由IL-4及IL-13受體功能上共用之IL-4Ra分子，因此抑制IL-4及IL-13兩者。然而，度匹魯單抗(Dupixent®)遭受妨礙其廣泛使用之某些內在藥物動力學限制。舉例而言，度匹魯單抗(Dupixent®)具有極短半衰期，其造成大劑量(亦即達至每劑量300 mg抗體)之兩週一次或每週一次投藥之頻繁的給藥時程。靶向IL-5之另一單株抗體美泊利單抗(Mepolizumab) (Nucala®)已經批准用於某些形式之哮喘但未能對AD患者提供顯著之益處。因此，對患有AD之患者具有長時間功能藥理學活性之有效生物的需求仍未滿足。
在一實施例中，本發明提供一種治療患者中之異位性皮膚炎之方法，其包含每兩週不超過一次向該患者投與一定劑量之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段。
在另一實施例中，本發明提供一種治療異位性皮膚炎之方法，其中一定劑量之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段導致患者之EASI評分減少超過50%。
在另一實施例中，本發明提供一種選擇患有異位性皮膚炎之患者以利用抗-IL-33抗體或其抗原結合片段治療之方法，該方法包含(a)向該患者投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，及(b)比較在投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之後患者之皮膚上之疾病病灶中的白血球含量與在投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之前患者之皮膚上之疾病病灶中的白血球含量，其中在投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之後觀測到嗜酸性球、嗜鹼性球、單核球或嗜中性球群體減少時選擇該患者以用於治療。
在另一實施例中，本發明提供一種選擇患有異位性皮膚炎之患者以利用抗-IL-33抗體或其抗原結合片段治療之方法，該方法包含(a)向該患者投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，及(b)比較在投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之後該患者所展現之發癢或瘙癢程度與在投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之前該患者所展現之發癢或瘙癢程度。
在額外實施例中，本發明提供適用於本發明方法之抗-IL-33抗體及抗原結合片段。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2017年10月9日申請之美國臨時專利申請案第62/569,994號之權益，其以全文引用之方式併入本文中。
以引用之方式併入以電子方式提交之材料
與本申請案同時提交且如下標識之電腦可讀核苷酸/胺基酸序清單以全文引用的方式併入本文中：一個3,917位元組ASCII (文本)檔案，其命名為「740834_ST25.txt」，創建於‎2018年10月‎05日。
白介素-33 (下文中稱為IL-33)係白介素-1家族之細胞介素，涉及發炎病狀。IL-33在上皮細胞及血管內皮細胞之細胞核中組成性表現，在由感染或物理或化學應力引起之組織損傷之後在單元破壞期間釋放，且隨後充當報警素。胞外釋放之IL-33與在細胞上表現之IL-33受體結合，進而能夠活化胞內信號轉導。IL-33受體在出現IL-33誘導之胞內信號轉導之各種免疫細胞及上皮細胞上表現。
咸信IL-33藉由誘導自Th2細胞、肥大細胞、嗜酸性球、嗜鹼性球、自然殺手T (NKT)細胞及第2族先天性淋巴球產生Th2細胞介素(例如IL-4、IL-5、IL-6及IL-13)來誘導過敏性炎症(例如哮喘、異位性皮膚炎、花粉症及過敏性休克)，其中免疫細胞表現IL-33受體(Ohno等人,Allergy , 第67卷, 第1203頁 (2012))。在各種人類發炎疾病(例如類風濕性關節炎、哮喘、全身性硬化症、諸如肝纖維化及肺纖維化之纖維化、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、多發性硬化症及僵直性脊椎炎)中觀測到增加之IL-33表現，且咸信IL-33參與各種疾病之發展及維護(參見例如Matsuyama等人,J . Rheumatology , 第37卷, 第18頁 (2010)；Prefontaine等人,J . Allergy Clin . Immunol ., 第125頁, 第752頁 (2010)；Yanaba等人,Clin . Rheumatol ., 第30卷, 第825頁 (2011)；及Rankin等人,J . Immunol ., 第184卷, 第1526頁 (2010))。
咸信IL-33參與AD之起始及進展。重要地，已證實IL-33係必需分子，其強化病原性Th2細胞在人類及嚙齒動物兩者中之功能。已證實IL-33藉由作用於一系列本質上參與特應性病症之發病機制之白血球來驅動哮喘及異位性皮膚炎中之Th2應答。此外，IL-33參與控制下游細胞介素，諸如IL-5、IL-4及IL-13之快速釋放。另外，基因及功能研究已證明IL-33及其受體ST2在傾向於患者及動物模型中之異位性皮膚炎之發展的中心作用。
在一實施例中，本發明提供一種治療患者中之異位性皮膚炎之方法，其包含每兩週不超過一次向該患者投與一定劑量之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段。如本文所用，術語「給藥」係指用以實現治療目的之物質(亦即，IL-33抗體或抗原結合片段)之單次投藥。每兩週不超過一次之劑量投藥相比於每週給藥具有許多優勢，包括但不限於總注射數目較少、注射部位反應(例如局部疼痛及腫脹)數目減少、患者順應性提高以及患者及健保提供者之成本較低。皮下給藥係有利的，因為患者可自投與治療物質，例如抗-IL-33抗體或其抗原片段，此對於患者及健保提供者而言均為方便的。
可調節本發明方法之劑量投藥方案以提供最佳之所需響應(例如患者治療)且在一些實施例中，需要甚至較少之頻繁給藥。因此，在額外實施例中，本發明方法可包含例如每三週不超過一次、每四週不超過一次、每六週不超過一次、或每八週不超過一次向患者投與一定劑量之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段。在另外其他實施例中，該方法包含每10週不超過一次、每12週不超過一次、每16週不超過一次、或甚至每20週不超過一次向患者投與一定劑量之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段。
本發明之個體劑量可係本發明之抗體或抗體部分之「治療有效量」或「預防有效量」。「治療有效量」係指以必要的劑量且持續必要的時間段有效達成所需治療結果之量。抗體或抗體部分之治療有效量可根據以下因素改變，諸如疾病病況、患者之年齡、性別及體重，及抗體或抗體部分在個體中引發所要反應的能力。治療有效量亦為抗體或抗體部分之治療有益作用超過任何毒性或有害作用的量。「預防有效量」係指以必要的劑量及時間段有效達成所需預防結果之量。預防有效量可少於治療有效量。
根據本發明之抗體或抗體結合片段之治療或預防有效劑量的例示性非限制性範圍為至少約40 mg、諸如至少約50 mg、至少約60 mg、至少約70 mg、至少約80 mg、至少約90 mg、或至少約100 mg。在一些實施例中，劑量可為如至少約200 mg、或至少約300 mg。通常，劑量將小於約1000 mg、諸如小於約800 mg、或小於約700 mg (例如小於約600 mg、小於約500 mg、或小於約400 mg)。前述內容中之任一者亦可表示為範圍(例如約40-1000 mg、40-800 mg、40-600 mg、40-400 mg、50-1000 mg、50-800 mg、50-600 mg、50-400 mg、60-1000 mg、60-800 mg、60-600 mg、60-400 mg、70-1000 mg、70-800 mg、70-600 mg、70-400 mg、80-1000 mg、80-800 mg、80-600 mg、80-400 mg、100-1000 mg、100-800 mg、100-600 mg、100-400 mg、200-1000 mg、200-800 mg、200-600 mg、200-400 mg、300-1000 mg、300-800 mg、300-600 mg、300-400 mg等)，包括其任何子範圍(例如約250-350 mg等)。因此，例如，單次劑量可為約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、或1000 mg。
應注意，劑量值可隨待緩解之病狀的類型及嚴重程度而變化。應進一步理解，對任何特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物之投與的人員的專業判斷而隨時間調整，且本文所闡述之劑量範圍僅為例示性的，而不意欲限制所主張之組合物的範疇或實踐。
在實施例中，本發明之劑量可包括本發明之抗體或抗體部分之「起始劑量」及「維持劑量」，其各自呈如上文所述之量。起始劑量可高於維持劑量、等於維持劑量、或低於維持劑量。在一實施例中，起始劑量係維持劑量之四倍、三倍、兩倍、一倍及一半，或等於維持劑量。
此外，可在第一次維持劑量之前(例如至少1、2、3、5、7、10或14天之前；在一些實施例中，少於3週、少於4週、少於8週、或少於12週之前)在任何時候投與起始劑量。在一實施例中，根據時程治療，向患者投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中首先投與至少一種起始劑量，且其次投與至少一種治療有效之維持劑量。在另一實施例中，可在第1天投與起始劑量且可在投與起始劑量之後每兩週不超過一次投與維持劑量。在額外實施例中，可在第1天投與起始劑量，且可在投與起始劑量之後每三週不超過一次、每四週不超過一次、每六週不超過一次、或每八週不超過一次(例如每十二週不超過一次、每十六週不超過一次、或每20週不超過一次)投與維持劑量。
在較佳實施例中，治療異位性皮膚炎之方法具有快速及持續效果。此效果可藉由任何適合之度量量測，但一種廣泛使用之度量係濕疹面積及嚴重程度指數(Eczema Area and Severity Index；EASI)，其中研究者評估之儀器量測AD中之臨床徵象之嚴重程度。其在0 (無濕疹)至72範圍內。EASI係建議納入對異位性皮膚炎之所有臨床試驗之核心結果儀器之一。其他廣泛使用之度量係5-D發癢(瘙癢)量表(下文論述)、SCORAD (「SCOR異位性皮膚炎」)、用於評估異位性皮膚炎之嚴重程度(亦即，程度、強度)之臨床工具、DLQI (皮膚病生活質量指數，其係用於量測皮膚患者之生活品質之具有10項的調查表)，以及5分研究者總體評估(IGA)量表，其係用於在臨床試驗中評估斑塊狀銀屑病嚴重程度之工具。熟習此項技術者已知此等方法中之每一者。
在一實施例中，本發明之方法提供治療效果，使得患者在開始治療之六週內、較佳地四週內、更佳地3週內或甚至2週內，相對於患者之基線EASI評分達成改善50%。在另一實施例中，患者在接受一定劑量(該劑量可呈如本文所述之量)之抗-IL-33抗體之六週內、較佳地四週內、更佳地3週內或甚至2週內，相對於患者之基線EASI評分達成改善50%。在另一實施例中，該方法提供治療效果，使得至少100名患者之群體在開始治療之四週內、三週內、或甚至兩週內，或在接受一定劑量(該劑量係如本文所述之量)之抗-IL-33抗體之四週內、三週內、或甚至兩週內相對於其基線EASI評分在至少50%之患者中達成改善50%。
在一些實施例中，該方法提供持續性治療效果，使得患者(或患者群體)在相當長時間段內維持減少之血液嗜酸性球計數。因此，在一些實施例中，在投與一定劑量(例如單次劑量)之抗-IL-33抗體約20天或更長或甚至更久(例如，約30天或更長、約40天或更長、約50天或更長、約60天或更長、約70天或更長、約80天或更長、約90天或更長、約100天或更長、約110天或更長、約120天或更長、約130天或更長、或甚至約140天或更長)之後，患者具有至少10%、至少20%、至少30%、甚至至少40%之患者之基線血液嗜酸性球計數的減少，或患者群體具有至少10%、至少20%、至少30%、甚至至少40%之患者之基線血液嗜酸性球計數的平均減少。
另外，或實際上，該方法提供治療效果，使得在投與一定劑量之抗-IL-33抗體之後，患者相對於患者之基線EASI評分維持50%改善，持續至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週、至少9週、至少10週、至少12週、或甚至更長。
選擇適用於治療之患者之方法
本文中亦提供一種選擇患有AD之患者以利用抗-IL-33抗體治療之方法，諸如本文中所述之任何治療方法。用於選擇適合患者以利用本發明方法治療之方法可變化。
搔癢或發癢係異位性皮膚炎之標誌，且對患有此疾病之患者之生活品質具有顯著影響。已表明各種中央及周邊介體在特應性濕疹發癢之病理生理學方面起作用。在彼此極為接近且誘導發癢之角質層、角質細胞、免疫細胞及神經纖維之間出現顯著的交叉干擾。與發癢-抓撓循環相關之受損之阻障功能進一步增強此惡性循環(Yosipovitch等人,Current Allergy Asthma Rep ., 8(4), 306-311 (2008))。不受限於特定理論或機制，咸信向患有異位性皮膚炎之患者投與本發明抗-IL-33抗體或其抗體片段可在投與本發明抗-IL-33抗體或其抗體片段之後導致個人所展現之瘙癢程度提高或降低。患者所經歷之瘙癢程度可藉由5-D發癢量表評估。5-D發癢量表能夠偵測隨時間推移之變化，其對測定藥物介入及/或治療之類型及持續時間而言係必需的。將5-D發癢量表開發為簡明但多維之調查表，其設計成適用作臨床試驗之結果度量。五種維度係程度、持續時間、方向、殘疾及分佈(Elman等人,Br . J . Dermatol ., 162(3): 587-593 (2010))。
在一實施例中，本發明提供一種選擇患有異位性皮膚炎之患者以利用抗-IL-33抗體或其抗原結合片段治療之方法，該方法包含(a)向該患者投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段；及(b)比較在投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之後該患者所展現之發癢或瘙癢程度與在投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之前該患者所展現之發癢或瘙癢程度。在藉由本文中所述之選擇方法中之任一者選擇患有異位性皮膚炎之患者以利用抗-IL-33抗體或其抗原結合片段治療之後，本發明方法包括用本發明抗-IL-33抗體或其抗原結合片段治療該患者。
如上文所提及，後天性及先天性免疫系統在AD之病理生理學方面具有重要作用。在AD發病機制中，認為IL-33由各種組織及器官中之上皮細胞釋放，包括起始及協調特異性反應之免疫細胞(亦即白血球(white blood cells/leukocytes))。不受特定理論或機制束縛，咸信本發明方法之抗-IL-33抗體或抗原結合片段抑制IL-33功能且廣泛作用於參與特異反應之關鍵細胞類型之上游。該等細胞包括不同類型之白血球，其產生、轉運及分配作為人體之先天性免疫反應之部分的抗體。粒細胞(由於細胞質中之顆粒因此命名)包括嗜中性球、嗜酸性球及嗜鹼性球。非粒細胞包括淋巴球及單核球。粒細胞及非粒細胞兩者均直接及間接參與IL-33功能。
對呈現異位性皮膚炎(例如極其瘙癢之急性濕疹皮膚病變)之患者之皮膚上的AD皮膚病灶中之細胞及細胞介素表現之分析可有助於判定該患者是否係適合使用抗體或抗體結合片段治療之候選者。不受特定理論或機制束縛，咸信參與上文所述之異位性皮膚炎之發病機制的白血球可出現在所誘導之疾病病灶或水皰中，其係因應以安慰劑或任何形式之過敏原(包括例如房塵蟎(「皮膚刺激」))注射而形成。該等皮膚刺激可提供資訊，有助於臨床醫師確定可能對利用抗-IL-33抗體或其結合片段之治療有反應之患者。
不受特定理論或機制束縛，咸信嗜酸性球、嗜鹼性球、單核球或嗜中性球之群體可在患有對抗IL-33療法敏感之病狀之患者投與本發明抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之後提高或降低。因此，嗜酸性球減少可適用作預後及治療監測生物標記。已證明IL-33路徑中之功能損失型突變降低血液嗜酸性球含量(Smith等人,PLoS Genet . 13(3): e1006659 (2017))。IL-33受體錯合物ST2/IL-1RAcP係由許多細胞表現，該等細胞包括Th2細胞、Treg、ILC2、嗜中性球、肥大細胞、嗜酸性球及嗜鹼性球。當IL-33在角質細胞中過度表現時，此導致AD樣臨床表型(嗜酸性球、肥大細胞及ILC2浸潤入皮膚)，且向皮膚投與IL-33導致肥大細胞及嗜中性球造成之皮膚浸潤(Imai等人,Proc Natl Acad Sci U . S . A ., 110(34): 13921-6 (2013)；Hueber等人,Eur J Immunol . 41(8): 2229-37 (2011))。
在一實施例中，本發明方法提供一種選擇患有異位性皮膚炎之患者以利用抗-IL-33抗體或其抗原結合片段治療之方法，該方法包含(a)向該患者投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段；及(b)比較在投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之後患者之皮膚上之疾病病灶中的白血球含量與在投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之前患者之皮膚上之疾病病灶中的白血球含量；其中在投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之後觀測到嗜酸性球、嗜鹼性球、單核球或嗜中性球群體減少時選擇該患者以用於治療。在一實施例中，在投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段1週或更短之後，量測患者之皮膚上之疾病病灶中的白血球含量。在選擇患有異位性皮膚炎之患者以利用抗-IL-33抗體或其抗原結合片段治療之後，本發明方法包括利用本發明抗-IL-33抗體或其抗原結合片段治療該患者。
抗 - IL - 33 抗體或抗原結合片段
前述方法中之任一者不限於使用任何特定抗-IL-33抗體或抗體片段，限制條件為該抗體或抗體片段具有足夠快速及持續性足夠久之效果以在本文中所述之給藥參數內實現治療效果。在一實施例中，本發明方法之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段結合且中和IL-33，進而抑制IL-33活性。關於抗-IL-33抗體或抗原結合片段之活性，如本文所用之術語「抑制」或「中和」係指基本上拮抗、阻止、防止、限制、減緩、破壞、改變、消除、終止或逆轉(例如)IL-33之生物活性，或與IL-33相關之疾病或病況(例如異位性皮膚炎)之進展或嚴重程度的能力。本發明方法較佳地將IL-33之活性抑制或中和至少約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約100%、或由前述值中之任兩者界定之範圍。
適用於本發明方法之抗-IL-33抗體或抗原結合片段可係全抗體或抗體片段。術語「抗體之片段」、「抗體片段」及「抗體之功能片段」在本文中可互換地使用以意謂保留特異性結合於抗原之能力之抗體的一或多個片段(參見，一般而言，Holliger等人,Nat . Biotech . ,23 (9): 1126-1129 (2005))。抗-IL-33抗體可含有任何抗-IL-33抗體片段。抗體片段需要包含例如一或多個CDR、可變區(或其部分)、恆定區(或其部分)、或其組合。抗體片段之實例包括但不限於(i) Fab片段，其係由VL 、VH 、CL 及CH1 結構域組成之單價片段，(ii) F(ab')2 片段，其係在鉸鏈區處包含由二硫橋鍵連接之兩個Fab片段之二價片段，(iii) Fv片段，其由抗體之單臂之VL 及VH 結構域組成，(iv) Fab'片段，其由使用溫和還原條件使F(ab')2 片段之二硫橋鍵斷裂產生，(v)二硫化物穩定之Fv片段(dsFv)，及(vi)結構域抗體(dAb)，其係特異性結合抗原之抗體單可變區結構域(VH或VL)多肽。
抗-IL-33抗體或在一些實施例中抗原結合片段可包含任何適合類別之重鏈恆定區(Fc )。較佳地，抗體或抗體片段包含基於野生型IgG1、IgG2或IgG4抗體或其變異體之重鏈恆定區。在一些實施例中，抗-IL-33抗體或抗原結合片段包含經工程改造以減少或消除抗體之效應功能之Fc區。具有降低或消除之效應功能之經工程改造的Fc區為此項技術中已知且可商購，正如用於工程改造Fc區以降低或消除效應功能之技術，該等技術中之任一者可與本發明結合使用。
抗-IL-33抗體或抗原結合片段亦可係單鏈抗體片段。單鏈抗體片段之實例包括但不限於(i)單鏈Fv (scFv)，其係由Fv片段之兩個結構域(亦即VL 及VH )組成之單價分子，該等結構域由使得兩個結構域合成為單一多肽鏈之合成連接子連接(參見例如Bird等人,Science ,242 : 423-426 (1988)；Huston等人,Proc . Natl . Acad . Sci . USA ,85 : 5879-5883 (1988)；及Osbourn等人,Nat . Biotechnol . ,16 : 778 (1998))及(ii)雙功能抗體，其係多肽鏈之二聚體，其中各多肽鏈包含由肽連接子連接之VH 及VL ，該肽連接子過短以致於無法使得在同一多肽鏈上之VH 及VL 之間配對，進而驅動不同VH -VL 多肽鏈上之互補結構域之間的配對以產生具有兩個功能抗原結合位點之二聚分子。抗體片段為此項技術中已知且更詳細地描述於例如美國專利申請公開案2009/0093024 A1。
抗-IL-33抗體或抗原結合片段亦可係胞內抗體或其片段。胞內抗體係經表現且胞內起作用之抗體。胞內抗體通常缺乏二硫鍵且能夠經由其特異性結合活性調節靶基因之表現或活性。胞內抗體包括單一結構域片段，諸如經分離之VH 及VL 結構域以及scFv。胞內抗體可包括連接至胞內抗體之N端或C端之亞細胞遷移信號以允許在安置靶蛋白之亞細胞區室中以高濃度表現。在與靶基因相互作用時，胞內抗體藉由機制(諸如加速靶蛋白降解及隔離非生理亞細胞區室中之靶蛋白)調節靶蛋白功能及/或實現表現型/功能基因敲除。胞內抗體介導之基因不活化之其他機制可依賴於胞內抗體所指向之抗原決定基，諸如與靶蛋白上之催化位點結合或與參與蛋白質-蛋白質、蛋白質-DNA、或蛋白質-RNA相互作用之抗原決定基結合之抗原決定基。
抗-IL-33抗體或抗原結合片段亦可係抗體結合物。就此而言，抗-IL-33抗體或抗原結合片段可係(1)抗體、替代骨架或其片段與(2)包含抗-IL-33抗體或抗原結合片段之蛋白質或非蛋白質部分的結合物。舉例而言，抗-IL-33抗體或抗原結合片段可係與肽、螢光分子或化學治療劑結合之抗體之全部或一部分。
抗-IL-33抗體或抗原結合片段可係、或可獲自人類抗體、非人類抗體或嵌合抗體。「嵌合」意指包含人類區及非人類區之抗體或其片段。較佳地，抗-IL-33抗體或抗原結合片段係人類化抗體。「人類化」抗體係包含人類抗體骨架及獲自或源於非人類抗體之至少一種CDR的單株抗體。非人類抗體包括自任何非人類動物、諸如嚙齒動物(例如小鼠或大鼠)分離之抗體。人類化抗體可包含獲自或源於非人類抗體之一種、兩種或三種CDR。在本發明之一個實施例中，本發明抗-IL-33抗體或抗原結合片段之CDRH3可獲自或源於小鼠單株抗體，而本發明抗-IL-33抗體或抗原結合片段之剩餘可變區及恆定區可獲自或源於人類單株抗體。
人類抗體、非人類抗體、嵌合抗體或人類化抗體可藉由任何方式獲得，包括經由活體外來源(例如重組產生抗體之融合瘤或細胞株)及活體內來源(例如嚙齒動物)。用於產生抗體之方法為此項技術中已知且描述於例如Köhler及Milstein,Eur . J . Immunol .,5 : 511-519 (1976)；Harlow及Lane (編),Antibodies : A Laboratory Manual , CSH Press (1988)；及Janeway等人(編),Immunobiology , 第 5 版 , Garland Publishing, New York, NY (2001))中。在某些實施例中，人類抗體或嵌合抗體可使用一或多個內源免疫球蛋白基因經一或多個人類免疫球蛋白基因置換之轉殖基因動物(例如小鼠)產生。內源抗體基因經人類抗體基因有效置換之轉殖基因小鼠之實例包括但不限於Medarex HUMAB-MOUSE™、Kirin TC MOUSE™及Kyowa Kirin KM-MOUSE™ (參見例如Lonberg,Nat. Biotechnol .,23(9) : 1117-25 (2005)，及Lonberg,Handb. Exp. Pharmacol . ,181 : 69-97 (2008))。人類化抗體可使用此項技術中已知之任何適合之方法產生(參見例如An, Z. (編),Therapeutic Monoclonal Antibodies : From Bench to Clinic , John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey (2009))，包括例如將非人類CDR接枝於人類抗體骨架上(參見例如Kashmiri等人,Methods , 36(1): 25-34 (2005)；及Hou等人,J . Biochem . , 144(1): 115-120 (2008))。在一個實施例中，人類化抗體可使用描述於例如美國專利申請公開案2011/0287485 A1中之方法製備。
在一個實施例中，可使用蛋白質化學或重組DNA技術將適用於本發明方法之抗-IL-33抗體或抗原結合片段之免疫球蛋白重鏈多肽及/或免疫球蛋白輕鏈多肽之CDR (例如CDR1、CDR2或CDR3)或可變區移植(亦即接枝)於另一分子，諸如抗體或非抗體多肽中。就此而言，本發明提供抗-IL-33抗體或抗原結合片段，其包含如本文所述之免疫球蛋白重鏈及/或輕鏈多肽之至少一種CDR。抗-IL-33抗體或抗原結合片段可包含如本文所述之免疫球蛋白重鏈及/或輕鏈可變區之一種、兩種或三種CDR。
本發明之抗-IL-33抗體或抗原結合片段可由經分離之免疫球蛋白重鏈多肽及/或經分離之免疫球蛋白輕鏈多肽，或其片段(例如抗原結合片段)構成。如本文所用，術語「抗體」或「免疫球蛋白」係指脊椎動物之血液或其他體液中發現的蛋白質，其供免疫系統用於鑑定及中和外來物體，諸如細菌及病毒。多肽因為其自其自然環境移出而「分離」。在一較佳實施例中，抗體或免疫球蛋白係包含至少一個互補決定區(CDR)之蛋白質。CDR形成抗體之「高變區」，其負責抗原結合。完整的免疫球蛋白通常由四個多肽組成：重(H)鏈多肽之兩個一致複本及輕(L)鏈多肽之兩個一致複本。重鏈中之各者含有一個N端可變(VH )區及三個C端恆定(CH 1、CH 2及CH 3)區，且各輕鏈含有一個N端可變(VL )區及一個C端恆定(CL )區。基於抗體之輕鏈之恆定域的胺基酸序列，可將其歸於兩種不同類型：κ或λ中之一者。在典型的免疫球蛋白中，各輕鏈藉由二硫鍵與重鏈連接，且兩個重鏈藉由二硫鍵彼此連接。輕鏈可變區與重鏈可變區對齊，且輕鏈恆定區與重鏈之第一恆定區對齊。重鏈之其餘恆定區彼此對齊。
每對輕鏈及重鏈之可變區形成抗體之抗原結合位點。VH 及VL 具有相同通式結構，其中各區域包含四個構架(FW或FR)區。如本文所用，術語「構架區」係指位於高變區或互補決定區(CDR)之間的可變區內相對保守的胺基酸序列。在各可變域中存在四個構架區，稱為FR1、FR2、FR3及FR4。構架區形成提供可變區之結構性構架的β摺疊(參見例如C.A. Janeway等人(編),Immunobiology , 第 5 版 , Garland Publishing, New York, NY (2001))。
構架區由三個互補決定區(CDR)連接。已知為CDR1、CDR2及CDR3的三個CDR形成抗體之「高變區」，其負責抗原結合。CDR形成環連接，且在一些情況下，包含由構架區形成之β-摺疊結構的一部分。雖然輕鏈及重鏈之恆定區不直接參與抗體與抗原之結合，但恆定區可影響可變區之方向。恆定區亦展現各種效應功能，諸如經由與效應分子及細胞之相互作用參與抗體依賴性補體介導之溶解或抗體依賴性細胞毒性。
用於該方法之適合抗-IL-33抗體或抗原結合片段的實例係描述於WO 2015/106080 A2中之彼等中之任一者，WO 2015/106080 A2之全部揭示內容專門以引用之方式併入本文中。在一實施例中，抗-IL-33抗體或其抗原結合片段可包含：重鏈可變區，該重鏈可變區包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之互補決定區(CDR) 1結構域(CDRL1)；包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之CDRL2結構域；及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之CDRL3結構域；及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之CDRH1結構域；包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之CDRH2結構域；及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之CDRH3結構域。在另一實施例中，抗-IL-33抗體或抗體片段可包含SEQ ID NO: 7之重鏈可變區及/或SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區。
在另一實施例中，抗-IL-33抗體或其抗原結合片段係與包含SEQ ID NO: 7之重鏈可變區及SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區的抗體競爭結合於IL-33之抗體或抗體片段。在又一實施例中，抗-IL-33抗體或其抗原結合片段係與ST2競爭結合於IL-33之抗體或抗體片段。
為表現本發明之抗體或抗體部分，如上文所述獲得之編碼部分或全長輕鏈及重鏈之DNA插入至表現載體中，使得基因以可操作方式連接轉錄及翻譯控制序列。在此背景下，術語「以可操作方式連接」欲意謂抗體基因接合至載體，使得載體內之轉錄及翻譯控制序列發揮調節抗體基因之轉錄及翻譯的其預期功能。選擇與所用表現宿主細胞相容的表現載體及表現控制序列。可將抗體輕鏈基因及抗體重鏈基因插入至分開的載體中，或更通常，兩種基因插入至同一表現載體中。藉由標準方法(例如抗體基因片段及載體上的互補限制部位之接合或若無限制部位存在時之鈍端接合)將抗體基因插入至表現載體中。在插入抗-IL-33相關之輕鏈或重鏈序列之前，表現載體可能已攜帶抗體恆定區序列。舉例而言，將抗-IL-33相關之VH及VL序列轉化為全長抗體基因之一種方法為將其嵌入已經分別編碼重鏈恆定區及輕鏈恆定區之表現載體中，使得VH鏈段以可操作方式連接載體內之CH鏈段且VL鏈段以可操作方式連接載體內之CL鏈段。可替代地或另外，重組表現載體可編碼促進抗體鏈自宿主細胞分泌之信號肽。抗體鏈基因可選殖至載體中，使得信號肽同框連接於抗體鏈基因之胺基端。信號肽可係免疫球蛋白信號肽或異源信號肽(亦即來自非免疫球蛋白蛋白質之信號肽)。
除了抗體鏈基因之外，本發明之重組表現載體攜帶調節序列，該等調節序列控制宿主細胞中抗體鏈基因之表現。術語「調節序列」意欲包括啟動子、強化子及控制抗體鏈基因之轉錄轉錄翻譯之其他表現控制元件(例如聚腺苷酸化信號)。該等調節序列描述於Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990)中。熟習此項技術者應瞭解，表現載體之設計，包括調控序列之選擇，可視諸如待轉型之宿主細胞之選擇、所需蛋白質之表現量等因素而定。用於哺乳動物宿主細胞表現之較佳調節序列包括引導哺乳動物細胞中高蛋白質表現量之病毒元件，諸如衍生自巨細胞病毒(CMV)之啟動子及/或強化子(諸如CMV啟動子/強化子)、衍生自猴病毒40 (SV40)之啟動子及/或強化子(諸如SV40啟動子/強化子)、衍生自腺病毒之啟動子及/或強化子(例如腺病毒主要晚期啟動子(AdMLP))及衍生自多瘤病毒之啟動子及/或強化子。為進一步描述病毒調節元件及其序列，參見例如Stinski之美國專利第5,168,062號、Bell等人之美國專利第4,510,245號及Schaffner等人之美國專利第4,968,615號。
除了抗體鏈基因及調節序列之外，可適用於本發明方法之重組表現載體可攜帶額外序列，諸如調節宿主細胞(例如複製起點)中之載體及可選標記基因之複製的序列。可選標記基因有助於已引入載體之宿主細胞的選擇(參見例如，美國專利第4,399,216號、第4,634,665號及第5,179,017號，均頒予Axel等人)。舉例而言，在已引入載體之宿主細胞上，可選標記基因通常賦予對諸如G418、潮黴素或甲胺喋呤之藥物之抗性。較佳可選標記基因包括二氫葉酸還原酶(DHFR)基因(用於具有甲胺喋呤選擇/擴增之dhfr- 宿主細胞)及neo基因(用於G418選擇)。
對於輕鏈及重鏈之表現，將編碼重鏈及輕鏈之表現載體藉由標準技術轉染至宿主細胞中。術語「轉染」之各種形式意欲涵蓋常用於將外源性DNA引入原核或真核宿主細胞中的各種技術，例如電穿孔、磷酸鈣沈澱、DEAE-聚葡萄糖轉染及其類似技術。儘管理論上有可能在原核或真核宿主細胞中表現本發明之抗-IL-33抗體或抗原結合片段，但在真核細胞中及最佳地在哺乳動物宿主細胞中表現抗體係最佳的，因為該等真核細胞，及尤其哺乳動物細胞比原核細胞更可能組裝及分泌正確摺疊及具有免疫活性之抗體。已報導抗體基因之原核表現對於活性抗體之高產率產生為低效的(Boss, M. A.及Wood, C. R. (1985) Immunology Today 6:12-13)。
用於表現本發明之抗體的較佳哺乳動物宿主細胞包括中國倉鼠卵巢細胞(CHO細胞) (包括Urlaub及Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci.USA77 :4216-4220中描述之dhfr- CHO細胞，使用帶有DHFR選拔標記者，例如如R. J. Kaufman及P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621中所述)、NSO骨髓瘤細胞、COS細胞及SP2細胞。當將編碼抗體基因之重組表現載體引入哺乳動物宿主細胞中時，藉由培養宿主細胞持續一段足以允許抗體在宿主細胞中表現或更佳地，讓抗體分泌至宿主細胞所生長之培養基中之時間，來產生抗體。可使用標準蛋白質純化方法自培養基回收抗體。
宿主細胞亦可用於產生完整抗體之部分，諸如Fab片段或scFv分子。應瞭解，以上程序之變化仍在本發明之範疇內。舉例而言，可能需要使用編碼本發明之抗體之輕鏈或重鏈(但不轉染兩者)的DNA轉染宿主細胞。亦可使用重組DNA技術來移除與IL-33結合時不需要之輕鏈及重鏈中之任一者或兩者之一些或所有編碼DNA。本發明之抗體亦涵蓋由該等截短之DNA分子表現之分子。此外，可藉由標準化學交聯方法使本發明之抗體與第二抗體交聯而產生雙功能抗體，其中一條重鏈及一條輕鏈為本發明之抗體且另一條重鏈及輕鏈對除IL-33以外的抗原具有特異性。
在用於重組表現本發明之抗體或其抗原結合部分的較佳系統中，藉由磷酸鈣介導之轉染法，將編碼抗體重鏈及抗體輕鏈二者之重組表現載體引入dhfr- CHO細胞中。在重組表現載體內，將抗體重鏈及輕鏈基因各自以可操作方式連接CMV強化子/AdMLP啟動子調控元件，以驅動高度基因轉錄。重組表現載體亦攜帶DHFR基因，使其得以採用甲胺喋呤選拔/擴增法來選拔已經過載體轉染之CHO細胞。培養所選拔之轉型體宿主細胞，以允許表現抗體重鏈及輕鏈，且自培養基回收完整抗體。使用標準分子生物學技術來製備重組表現載體、轉染宿主細胞、選拔轉型體、培養宿主細胞、及自培養基回收抗體。
醫藥組合物
本發明方法之抗-IL-33抗體或抗原結合片段可調配於組合物，諸如醫藥組合物中以用於向患者投與。通常，醫藥組合物包含本發明之抗體或其抗原結合片段及醫藥學上可接受之載劑。如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」包括用於本文所描述之方法之生理相容且適用於向個體投與的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等張及吸收延遲劑及類似物。醫藥學上可接受之載劑之實例包括水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及其類似者中之一或多者以及其組合。在諸多情況下，組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨糖醇)或氯化鈉。醫藥學上可接受之載劑可進一步包含極少量之輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑，其可增加抗體或抗體部分之存放期或有效性。
如熟習此項技術者所瞭解，投藥途徑及/或模式將視所要結果而變化。本發明之組合物可呈多種形式。此等形式包括例如，液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如，可注射溶液及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、粉劑、脂質體及栓劑。典型的較佳組合物呈可注射或可輸注溶液之形式，諸如類似於用於使人類經其他抗體被動免疫之彼等的組合物。較佳投藥模式為非經腸(例如，靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)投與。在一較佳實施例中，抗-IL-33抗體或其抗原結合片段係藉由靜脈內灌注或注射投與。在另一較佳實施例中，抗體係藉由肌肉內注射投與。在一尤其較佳實施例中，抗體係藉由皮下注射投與。
治療組合物在製造及儲存條件下通常必須為無菌且穩定的。組合物可調配為溶液、微乳液、分散液、脂質體或適合於高藥物濃度之其他有序結構。無菌可注射溶液可藉由視需要以所需量將活性化合物(亦即，抗體或抗原結合片段)併入具有以上枚舉之一種成分或成分之組合的合適溶劑中，之後過濾滅菌來製備。一般而言，分散液藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自以上所列舉之成分的所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑之情況下，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥，其自其先前經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任何其他所需成分之散劑。溶液之適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中包括延遲吸收劑(例如單硬脂酸鹽及明膠)來達成。
在某些實施例中，活性化合物可用將保護化合物以免快速釋放之載劑製備，諸如控制釋放調配物，包括植入物、經皮貼片及微囊封遞送系統。可使用生物可降解、生物相容聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚乙二醇(PEG)、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備該等調配物之許多方法已獲得專利或為熟習此項技術者大體所知。參見例如Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems , J.R. Robinson編, Marcel Dekker, Inc., New York, 1978。
如本文所用，術語「治療」及「預防」以及自其衍生之字組不必暗示100%或完全治療或預防。相反地，一般熟習此項技術者識別為具有可能的益處或治療效果之治療或預防存在變化程度。就此而言，本發明方法可提供任何量之異位性皮膚炎之治療或預防的任何程度。此外，出於本文之目的，「預防」可涵蓋延遲疾病或其症狀或病狀之發作。
以下實施例進一步說明本發明，但當然不應解釋為以任何方式限制其範疇。
實例1
此實例證明抗-IL-33 (ANB020)對異位性皮膚炎之效果。
ANB020係一種新穎的人類化抗人類IL-33單株抗體，其展示以大約1 pM之Kd 結合於人類IL-33之高親和力。ANB020提供IC50 為大約1.5 nM之強效IL-33中和活性。
將十二名患有中度至嚴重異位性皮膚炎之患者納入研究。所有12名患者之異位性皮膚炎均受局部皮質類固醇不充分地控制，且七名患者在此試驗之篩檢清除之前，先前用全身非生物消炎療法治療。12名患者之基線特徵展示於下表1中。
表1
皮膚發皰含量及差異白血球計數之預先指定之藥效學端點變化。對濕疹面積及嚴重程度指數(EASI)、研究者總體評估(IGA)、異位性皮膚炎之嚴重程度評分(SCORAD)、DLQI及5D瘙癢評分以及患者日記資料之主要臨床端點進行評分。
在研究第1天，向各患者投與安慰劑(鹽水)且在安慰劑注射24小時之後記錄各患者之基線EASI評分。在第4天，經由皮下注射鹽水中之HDM向各患者投與HDM皮膚刺激。在研究第8天，各患者經靜脈內(iv)投與300 mg單一劑量之ANB020。研究第8天因此係ANB020投藥後計劃表中之第0天。在研究第11天，患者再次接受HDM皮膚刺激。在ANB020投藥後第15天、第29天、第57天、第78天、第113天及第140天量測EASI評分(圖1)。
表2以基線EASI評分之百分比形式呈現在單次ANB020劑量之後的平均EASI評分。如所提及，在第57天當天或之前在所有患者中實現快速反應。
資料展示，到ANB020投藥29天之後，觀測到EASI評分之顯著改善，83%之患者展示EASI50且33%之患者展示EASI75，其中平均EASI改善為59% (P＜0.001；圖2A-2C)。甚至在ANB020投藥15天之後，相比於基線仍觀測到顯著改善(平均58% EASI降低，P＜0.01)。投藥後第57天持續反應，75%之患者展示EASI50且42%之患者展示EASI75，平均EASI改善為63% (P＜0.001)。反應進一步持續達至投藥後140天，42%之患者展示EASI50且25%之患者展示EASI75 (表2)。
此等結果證明，ANB020在給藥兩週內誘導快速臨床益處，在所有患者中實現臨床功效臨限值(EASI50)，且在單次給藥之後將持續至少約四至四個半月。未報導嚴重不良事件且ANB020一般在所有患者中良好耐受。因此，每4週、每8週、每12週、每16週或20週用ANB020給藥可能在異位性皮膚炎患者之中維持EASI功效。


表2.投與單次劑量之ANB020之患者的平均EASI評分減少%
實例2
此實例證明AN020對中度至嚴重異位性皮膚炎患者中之搔癢的效果。
在篩檢期間及研究之第1天、第15天、第29天、第57天、第78天、第113天及第140天根據5-D搔癢發癢量表(參見Elman等人,Br J Dermatol ., 162 ( 3 ) :587-93 (2010))評估納入實例1中所述之研究中之患者的瘙癢。結果呈現於表3中。分數之平均值展示，到研究之第36天(ANB020投藥後29天)，搔癢減少至平均基線評分之約32%。在ANB020投藥後第57天，平均瘙癢減少相對於基線係21%。在ANB020投藥後第140天，平均瘙癢減少相對於基線仍係21%。
在ANB020投藥後第15天、第29天、第57天、第78天、第113天及第140天，量測全部十二名患者之額外功效資料(表3)。客觀臨床結果與皮膚病生活質量指數(DLQI) (P＜0.05)及5D發癢評分(P＜0.01)之顯著改善相關。在第29天SCORAD存在顯著改善，減少40% (P＜0.01；圖2D)。三名(25%)患者在研究期間達到0/1之IGA (圖2E)。客觀臨床結果與DLQI (P＜0.05；圖3A)及5D發癢評分(P＜0.001；圖3B)之顯著改善相關。
觀測到血液嗜酸性球減少(表4)，其係說明ANB020之機制廣度的生物標記。研究開始之EASI評分展示與外周嗜酸性球百分比之顯著相關性(r=0.623，P＜0.0001)。在投藥後29天，外周嗜酸性球絕對計數存在顯著減少(平均減少40%，P＜0.05)。在投藥後第29天，外周嗜酸性球百分比計數亦顯著降低(平均減少40%，P＜0.05，圖5A)且在整個研究中嗜酸性球百分比計數與EASI評分相關(r=0.3419，P＜0.001，圖5B)。
ANB020抑制全血回應於IL-33/IL-12之IFNg產率與反應臨床活性持久性之EASI減少(r=0.34，P＜0.05)相關(表4)。此外，ANB020顯著抑制進入皮膚之粒細胞浸潤(P＜0.05)，且第2族先天性淋巴樣細胞2型細胞介素對IL-33響應(P＜0.0001)。
利用IL-33/IL-12之全血刺激研究在疾病環境中之活體內藥效學(PD)影響，且藉由ELISA量測IFNγ產率(圖4A)。分別使用30及50 ng/mL之IL-12及IL-33在37℃下將全血培育16小時。對IFNγ產率之抑制快速且顯著，且在所有患者中觀測到延長超過57天且在一些個體中延長超過120天(圖4A)。研究對IL-33/IL-12之IFNγ響應是否與疾病嚴重程度之變化相關，且觀測到與EASI%之顯著正相關(r=0.3453，P＜0.05，圖4B)。
表3.對於投與單次劑量之ANB020之患者，在第21天相對於在參與後之基線的5-D發癢、SCORAD、DLQI及IGA評分資料.
表4.對於投與單次劑量之ANB020之患者，在第21天相對於在參與後之基線，在特定時間點時之生物標記資料.
*6-ANB020 給藥後 72 小時 .
實例3
此實例比較單次劑量ANB020與度匹魯單抗之每週給藥的功效，該度匹魯單抗係用於治療中度至嚴重異位性皮膚炎之自FDA接受「突破」名稱之抗IL-4Ra抗體。比較呈現於下表5中。度匹魯單抗EASI及瘙癢資料獲自Beck等人,N . Engl . J . Med ., 10; 371 (2), 130-139 (2014))，而安全性資料獲自經FDA批准之度匹魯單抗(Dupixent®)之產品標籤。
表5. ANB020與度匹魯單抗之比較
實例4
此實例說明ANB020對異位性皮膚炎患者中之HDM刺激之水皰的白血球群體之效果。
實例1中所述之納入研究之各患者的皮膚在安慰劑之初始投藥四天之後經鹽水或HDM之注射的對側刺激。提取來自注射部位處所形成之水皰的流體且一天後分析(安慰劑投藥後5天)。在研究第8天靜脈內(iv)投與單次全身300 mg劑量之ANB020，且患者在第11天(ANB020投藥後第3天)再次經歷鹽水及HDM皮膚刺激。提取來自注射部位處所形成之水皰的流體且在第12天分析(ANB020投藥後5天)。藉由螢光活化細胞分選(fluorescence-activated cell sorting；FACS)分析流體以測定每微升水皰流體之淋巴球、粒細胞及單核球之群體。相對於經鹽水刺激之水皰，經HDM刺激之水皰一般具有較大白血球群體，以及顯著增加之粒細胞群體。
具體而言，相比於在安慰劑之後所觀測到之進入皮膚的粒細胞浸潤，在ANB020之後回應於以鹽水刺激引起之皮膚發皰之進入皮膚的粒細胞浸潤減少(平均減少37%，P=0.05，圖5C)。相比於在安慰劑之後所觀測到之進入皮膚之粒細胞浸潤，在ANB020之後回應於以HDM刺激引起之皮膚發皰之進入皮膚的粒細胞浸潤減少，但此未達到統計顯著性(平均減少30%，P=0.13，圖5D)。
以全部白血球之百分比形式分析在ANB020投藥之前及在ANB020投藥之後來自經鹽水及HDM刺激之水皰的細胞群。在ANB020投藥之前，經HDM刺激之水皰相對於經鹽水刺激之水皰含有顯著較高之粒細胞百分比，而HDM水皰中之淋巴球群體相比於鹽水水皰減少，且單核球在鹽水及HDM刺激之水皰之間相對不變。在ANB020投藥之後，經HDM刺激之水皰中之粒細胞的百分比降低至大約安慰劑鹽水水皰中之水準。淋巴球含量隨全部白血球之百分比提高，而單核球保持相對不變。
本文所引用之所有參考文獻(包括公開案、專利申請案以及專利)以引用之方式併入本文中，其引用程度就如同各參考文獻個別且特定指示以引用的方式併入且其全文闡述於本文中一般。
除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明之上下文中(尤其在以下申請專利範圍之上下文中)，應將術語「一(a/an)」及「該(the)」及「至少一個/種(at least one)」及類似指示物之使用解釋為涵蓋單數與複數兩者。除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則使用術語「至少一個/種」後接一或多個項目之清單(例如「A及B中之至少一者(at least one of A and B)」)應解釋為意謂選自所列舉項目之一個項目(A或B)或所列舉項目之兩個或超過兩個之任何組合(A及B)。除非另外指出，否則術語「包含」、「具有」、「包括」及「含有」解釋為開放式項目(亦即意謂「包括但不限於」)。除非另外指示，否則本文中值範圍之列舉僅意欲充當單獨提及屬於該範圍內之各獨立值的簡寫方法，且各獨立值併入至本說明書中，如同在本文中單獨列舉一般。除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法可以任何適合順序進行。除非另外主張，否則使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如，「諸如」)僅意欲較好地闡明本發明而不對本發明之範圍造成限制。本說明書中之語言不應理解為指示實施本發明所必需之任何未主張要素。
本發明之較佳實施例描述於本文中，包括本發明人已知之用於進行本發明的最佳模式。在閱讀前文之描述之後，彼等較佳實施例之變化對於一般技術者可變得顯而易見。本發明人期望熟練的技術人員適當時採用該等變化，且本發明人意欲以不同於本文中特定描述之其他方式來實施本發明。因此，在適用法律允許下，本發明包括隨附於本文之申請專利範圍中所敍述之主題的所有修改及同等物。此外，除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本發明涵蓋上述要素在其所有可能變化中之任何組合。
圖1係根據本發明之實施例之研究設計的示意圖。
圖2A-2E係以下圖式：其展示根據本發明之實施例，在第1天投與安慰劑及在第8天投與300 mg IV ANB020之後的嚴重程度評分。
圖2A係展示基於第1天之變化，EAI評分之百分比變化的圖示。Y軸係EASI評分之百分比減少。X軸係天數。利用鄧恩多重比較之弗里德曼試驗。n=12，展示平均值+/- SD。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
圖2B係展示達至EASI50及EASI75之患者百分比之圖示。Y軸係患者百分比。X軸係天數。利用鄧恩多重比較之弗里德曼試驗。n=12，展示平均值+/- SD。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
圖2C係展示絕對EASI評分之變化之圖式。Y軸係絕對EASI評分。X軸係天數。利用鄧恩多重比較之弗里德曼試驗。n=12，展示平均值+/- SD。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
圖2D係展示絕對SCORAD評分之變化之圖式。Y軸係絕對SCORAD評分。X軸係天數。利用鄧恩多重比較之弗里德曼試驗。n=12，展示平均值+/- SD。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
圖2E係展示IGA絕對評分之變化之圖式。Y軸係絕對IGA評分。X軸係天數。利用鄧恩多重比較之弗里德曼試驗。n=12，展示平均值+/- SD。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
圖3A-3B係以下圖式：其展示根據本發明之實施例，在第1天投與安慰劑及在第8天投與300mg IV ANB020之後患者報導之結果度量。
圖3A係展示DLQI評分之百分比變化之圖式。Y軸係DLQI之百分比變化。X軸係天數。利用鄧恩多重比較之弗里德曼試驗。n=12，展示平均值+/- SD。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
圖3B係展示5D發癢評分之百分比變化之圖式。Y軸係5D發癢評分之百分比變化。X軸係天數。利用鄧恩多重比較之弗里德曼試驗。n=12，展示平均值+/- SD。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
圖4A-4B係以下圖式：其展示根據本發明之實施例，在第1天投與安慰劑及在第8天投與300 mg IV ANB020之後的藥效學影響。
圖4A係展示隨時間推移IFNγ產率之百分比之圖式。Y軸係IFNγ產率之百分比。X軸係天數。利用鄧恩多重比較之弗里德曼試驗。n=12，展示平均值+/- SD。
圖4B係展示回應於IL-33/IL-12之IFNg產率與EASI%之間的相關性之圖式。Y軸係以pg/ml為濃度之IFNγ濃度。X軸係EASI評分。**P＜0.01，***P＜0.001。
圖5A-5D係以下圖式：其展示根據本發明之實施例，在第1天投與安慰劑及在第8天投與300 mg IV ANB020之後的皮膚及血液生物標記物。
圖5A係展示絕對外周血液嗜酸性球計數(以109 /L為單位)之圖式。Y軸係絕對嗜酸性球計數。X軸係天數。n=12，非參數t檢驗。*P=0.05。
圖5B係展示嗜酸性球百分比與EASI評分之間的相關性之圖式。Y軸係嗜酸性球之百分比。X軸係EASI評分。n=12，非參數t檢驗。*P=0.05。
圖5C係展示房塵蟎(House Dust Mite；HDM)刺激之結果之圖式。Y軸係皮膚粒細胞之百分比。X軸繪製在安慰劑投藥後及ANB020投藥後之各患者。粒細胞係使用流式細胞量測術定量且表示為總白血球百分比。n=12，非參數t檢驗。*P=0.05。
圖5D係展示房塵蟎(HDM)刺激之額外結果之圖式。Y軸係皮膚粒細胞之百分比。X軸繪製在安慰劑投藥後及ANB020投藥後之各患者。粒細胞係使用流式細胞量測術定量且表示為總白血球百分比。n=12，非參數t檢驗。*P=0.05。

Claims (56)

  1. 一種治療患者之異位性皮膚炎之方法，其包含每兩週不超過一次向該患者投與一定劑量之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段。
  2. 如請求項1之方法，其中該方法包含每三週不超過一次向該患者投與一定劑量之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段。
  3. 如請求項1之方法，其中該方法包含每四週不超過一次向該患者投與一定劑量之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段。
  4. 如請求項1之方法，其中該方法包含每六週不超過一次向該患者投與一定劑量之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段。
  5. 如請求項1之方法，其中該方法包含每八週不超過一次向該患者投與一定劑量之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段。
  6. 如請求項1之方法，其中該方法包含每十週不超過一次向該患者投與一定劑量之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段。
  7. 如請求項1之方法，其中該方法包含每12週不超過一次向該患者投與一定劑量之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段。
  8. 如請求項1之方法，其中該方法包含每16週不超過一次向該患者投與一定劑量之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段。
  9. 如請求項1之方法，其中該方法包含每20週不超過一次向該患者投與一定劑量之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該劑量為約40-600 mg。
  11. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該劑量為約40-300 mg。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該方法包含每兩週不超過一次投與單一起始劑量繼之以維持劑量，其中該起始劑量之量等於1.5倍至4倍該維持劑量。
  13. 如請求項12之方法，其中每三週不超過一次投與該維持劑量。
  14. 如請求項12之方法，其中每四週不超過一次投與該維持劑量。
  15. 如請求項12之方法，其中每八週不超過一次投與該維持劑量。
  16. 如請求項12之方法，其中每十二週不超過一次投與該維持劑量。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中在四週內相對於該患者之基線EASI評分，該患者達成改善50%。
  18. 如請求項1至16中任一項之方法，其中應用於至少12名患者之群體之該方法在四週內相對於其基線EASI評分，在至少50%之該等患者中達成改善50%。
  19. 如請求項1至16中任一項之方法，其中應用於至少12名患者之群體之該方法在四週內相對於其基線EASI評分，在至少75%之該等患者中達成改善50%。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該抗-IL-33抗體或其抗體片段經靜脈內投與。
  21. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該抗-IL-33抗體或其抗體片段經皮下投與。
  22. 一種選擇患有異位性皮膚炎之患者以利用抗-IL-33抗體或其抗原結合片段治療之方法，該方法包含 (a)向該患者投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段； (b)比較在投與該抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之後該患者之皮膚上之疾病病灶中的白血球含量與在投與該抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之前該患者之皮膚上之疾病病灶中的白血球含量； 其中當在投與該抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之後觀測到粒細胞群體減少時，即選擇該患者以進行治療。
  23. 一種選擇患有異位性皮膚炎之患者以利用抗-IL-33抗體或其抗原結合片段治療之方法，該方法包含 (a)向該患者投與抗-IL-33抗體或其抗原結合片段； (b)比較在投與該抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之後該患者所展現之發癢或瘙癢程度與在投與該抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之前該患者所展現之發癢或瘙癢程度。
  24. 如請求項22或23之方法，其進一步包含視情況根據請求項1至21中任一項之方法，利用抗-IL-33抗體治療該經選擇患者。
  25. 如請求項22或23之方法，其中在投與該抗-IL-33抗體或其抗原結合片段1週或短於1週之後量測該患者之皮膚上之疾病病灶中的該白血球含量。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該抗-IL-33抗體或其抗原結合片段包含： 重鏈可變區，該重鏈可變區包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之互補決定區(complementary determining region；CDR) 1結構域(CDRL1)；包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之CDRL2結構域；及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之CDRL3結構域，及 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之CDRH1結構域；包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之CDRH2結構域；及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之CDRH3結構域。
  27. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該抗-IL-33抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區。
  28. 一種治療患者之異位性皮膚炎之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係每兩週不超過一次向該患者投與。
  29. 如請求項28之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係每三週不超過一次向該患者投與。
  30. 如請求項28之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係每四週不超過一次向該患者投與。
  31. 如請求項28之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係每六週不超過一次向該患者投與。
  32. 如請求項28之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係每八週不超過一次向該患者投與。
  33. 如請求項28之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係每十週不超過一次向該患者投與。
  34. 如請求項28之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係每12週不超過一次向該患者投與。
  35. 如請求項28之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係每16週不超過一次向該患者投與。
  36. 如請求項28之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係每20週不超過一次向該患者投與。
  37. 如請求項28至36中任一項之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係以約40-600 mg之劑量投與。
  38. 如請求項37之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該劑量為約40-300 mg。
  39. 如請求項28至38中任一項之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段係依每兩週不超過一次，以單一起始劑量繼之以維持劑量向該患者投與，其中該起始劑量之量等於1.5倍至4倍該維持劑量。
  40. 如請求項39之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該維持劑量係每三週不超過一次投與。
  41. 如請求項39之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該維持劑量係每四週不超過一次投與。
  42. 如請求項39之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該維持劑量係每六週不超過一次投與。
  43. 如請求項39之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該維持劑量係每八週不超過一次投與。
  44. 如請求項39之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該維持劑量係每十週不超過一次投與。
  45. 如請求項39之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該維持劑量係每十二週不超過一次投與。
  46. 如請求項39之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該維持劑量係每十六週不超過一次投與。
  47. 如請求項39之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該維持劑量係每二十週不超過一次投與。
  48. 如請求項28至47中任一項之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該抗-IL-33抗體或其抗體片段經調配以用於靜脈內投藥。
  49. 如請求項28至47中任一項之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該抗-IL-33抗體或其抗體片段經調配以用於皮下投藥。
  50. 如請求項28至49中任一項所使用之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該抗-IL-33抗體或其抗原結合片段包含： 重鏈可變區，該重鏈可變區包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之互補決定區(CDR) 1結構域(CDRL1)；包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之CDRL2結構域；及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之CDRL3結構域，及 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之CDRH1結構域；包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之CDRH2結構域；及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之CDRH3結構域。
  51. 如請求項28至49中任一項所使用之抗-IL-33抗體或其抗原結合片段，其中該抗-IL-33抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區。
  52. 一種選擇患有異位性皮膚炎之患者以利用抗-IL-33抗體或其抗原結合片段治療之方法，該方法包含： 比較在向該患者投與抗-IL-33抗體之前及之後來自該患者之皮膚上之疾病病灶的樣品中之白血球含量； 當相比於在投與該抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之前來自該患者之該樣品之粒細胞群體，在投與該抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之後來自該患者之該樣品中觀測到該粒細胞群體減少時，選擇該患者以進行治療。
  53. 一種選擇患有異位性皮膚炎之患者以利用抗-IL-33抗體或其抗原結合片段治療之方法，該方法包含： 比較在向該患者投與抗-IL-33抗體之前及之後該患者所展現之發癢或瘙癢程度； 當相比於在投與該抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之前，在投與該抗-IL-33抗體或其抗原結合片段之後觀測到該發癢或瘙癢減少時，選擇該患者以進行治療。
  54. 一種抗-IL-33抗體，其用於如請求項52或53之選擇患者之方法。
  55. 如請求項54之抗-IL-33抗體，其中該抗-IL-33抗體或其抗原結合片段包含： 重鏈可變區，該重鏈可變區包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1之互補決定區(CDR) 1結構域(CDRL1)；包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2之CDRL2結構域；及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3之CDRL3結構域，及 輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4之CDRH1結構域；包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之CDRH2結構域；及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之CDRH3結構域。
  56. 如請求項54之抗-IL-33抗體，其中該抗-IL-33抗體包含：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7之重鏈可變區及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區。
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