JP2019536756A - Il−23a抗体を用いて疾患を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年10月14日に出願された米国仮特許出願第62/408,127号の優先権を主張し、その全内容が本明細書に参照により組み入れられる。
本発明は一般的に、抗IL−23抗体を使用して、炎症性疾患、例えばクローン病(CD)を処置する方法に関する。
クローン病(CD)は、腹痛、発熱、及び血液性又は粘液含有性下痢によって特徴付けられる消化管の慢性の再発寛解型炎症性疾患である。該疾患は、口から肛門までの消化管に断続的に、しかし最も一般的には回腸と大腸(40%)に、次いで小腸のみ(30%)、及び大腸のみ(25%)に発症する。それは比較的若い集団に起こり、顕著な性別の差はない。
本発明は上記の必要性に対処し、炎症性疾患を処置するための方法、特に特定の量及び/又は特定の間隔で抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む方法を提供する。1つの態様では、本発明の方法は、クローン病の処置のためである。1つの態様では、本発明の方法は、潰瘍性大腸炎の処置のためである。
IL−23のp19サブユニット(本明細書において「IL−23A」、「IL−23p19」、及び「p19サブユニット」とも称される)は、21アミノ酸リーダー配列を含有している189アミノ酸ポリペプチドである(Oppmann et al. Immunity 13:715 (2000)、配列番号22)。該分子の生物学的活性は、それがIL−12p40サブユニットと対を形成してIL−23を形成する場合にのみ検出される。IL−23は主に活性化された樹状細胞(DC)及び食細胞によって発現されている。IL−23の受容体は、IL−23Rと呼ばれる独特なサブユニットと対を形成したIL−12受容体のIL−12Rβ1サブユニットから構成されることが判明した(Parham et al. J. Immunol. 168:5699 (2002))。該受容体の発現は、主に、記憶T細胞及びNK細胞上に検出される。したがって、このサイトカイン:受容体の対の発現は、免疫細胞の特定の集団に限定されているようである。最初にIL−12とIL−23は多くの機能を共有していると考えられていたが、データにより実像は異なることが示された。IL−12はTh1細胞の生成において重要な役割を有するが、IL−23はTh17と呼ばれる近年認知されたTh細胞サブセットの生成及び維持に決定的に関与していることが判明した(Kikly et al. Curr. Opin. Immunol. 18:670 (2006), Kastelein et al. Ann. Rev. Immunol. 25:221 (2007))。これらの細胞は、IL−17A、IL−17F、IL−22、及び他の炎症誘発性サイトカイン、例えばIL−6及びTNF−αを産生する。以下に記載されているように、これらのTh17細胞の役割に関する動物モデル研究は、慢性炎症及び自己免疫における駆動力としてのその重要性を示す。
本発明の状況において使用された選択された抗体のCDRを表1及び2に示す。本発明の状況において使用された選択された抗体の可変領域を表3及び4に示す。
抗体A:IgΚ−66を有する6B8−IgG1KO−2(重鎖可変領域6B8CVH−02及び軽鎖可変領域6B8CVK−66);
抗体B;IgΚ−66を有する6B8−IgG1KO−5(重鎖可変領域6B8CVH−05及び軽鎖可変領域6B8CVK−66);
抗体C:IgΚ−65を有する6B8−IgG1KO−2(重鎖可変領域6B8CVH−02及び軽鎖可変領域6B8CVK−65);
抗体D:IgΚ−65を有する6B8−IgG1KO−5(重鎖可変領域6B8CVH−05及び軽鎖可変領域6B8CVK−65)。
他の実施態様は、抗IL−23A抗体をコードしている配列を含む単離されたポリヌクレオチド、ベクター、及び該ポリヌクレオチドを含む宿主細胞、並びに、ヒト化抗体の産生のための組換え技術を包含する。単離されたポリヌクレオチドは、例えば、完全長のモノクローナル抗体、Fab、Fab’、F(ab’)2、及びFvフラグメントをはじめとする、任意の所望の形態の抗IL−23A抗体をコードすることができる。
別の実施態様では、本明細書において開示された抗IL−23A抗体は、本明細書に記載されているようなIL−23p19の発現に関連した様々な障害の処置に有用である。1つの態様では、IL−23に関連した障害を処置するための方法は、治療有効量のヒト化抗IL−23A抗体をそれを必要とする被験者に投与する工程を含む。
抗IL−23p19抗体又は薬剤は、IL−23の異常な発現によって、例えば免疫細胞(例えばリンパ球又は樹状細胞)の不適切な活性化によって特徴付けられる免疫学的障害を治療又は予防するのに有用である。このような異常なIL−23の発現は、例えば、上昇したIL−23タンパク質レベルに起因する可能性がある。
抗IL−23A抗体を含む組成物を、免疫学的障害を有する又は有するリスクがある被験者に投与することができる。本明細書において使用する「被験者」という用語は、抗IL−23A抗体を投与することのできる任意の哺乳動物患者、例えば、ヒト及び非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、げっ歯類、並びにイヌを意味する。本明細書に記載の方法を使用した処置に特に意図される被験者としては、ヒトが挙げられる。該抗体を、単独で又は他の組成物と組み合わせてのいずれかで、免疫学的障害の予防又は治療において投与することができる。
実施例1:臨床試験
この試験は、中等度から重度の活動性クローン病患者における抗体Aの概念実証、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、平行群間第II相の2用量範囲探索試験である。
・第1群:プラセボ(静脈内)(n=40)
・第2群:200mgの抗体A(静脈内)(n=40)
・第3群:600mgの抗体A(静脈内)(n=40)。
・CDEISスコアが4以下である場合(初期回腸炎患者においては2以下である場合)、患者は、26週目までウォッシュアウトを継続する。
・CDEISスコアが4を超える場合(初期回腸炎患者では2を超える場合)、患者は、図1に記載のように、600mgの抗体Aを用いての非盲検静脈内誘導療法(3回の用量を4週間の間隔をおいて)を受ける。
・150未満のCDAIスコア又は基線からの少なくとも100ポイントのCDAIの減少のいずれかによって定義される、例えば12週目における、臨床応答。
・8未満のPRO−2スコア又は基線からの少なくとも8ポイントの減少のいずれかとして定義される、例えば12週目における、PRO応答(PRO−2:患者報告アウトカム−2)。
・例えば12週目における、4以下のスコア(初期孤立性回腸炎患者では、2以下のスコア)として定義される、CDEISの寛解。
・例えば12週目における、7以下のスコア(初期孤立性回腸炎患者では基線からの50%を超える減少)として定義される、CDEIS応答。
・例えば12週目における、SES−CDスコアの変化。
・例えば12週目における、粘膜潰瘍が存在しないこととして定義される、粘膜治癒。
・例えば12週目における、臨床的寛解及び内視鏡的寛解(CDEIS)として定義される、深い寛解。来院によるCDAIスコアの基線からの変化。
・来院によるCDAIスコアの基線からの変化。
・来院によるPRO−2スコアの基線からの変化。
・例えば12週目における、基線からのCDEISスコアの75%の減少。
・例えば12週目における、基線からのSES−CDスコアの75%の減少。
・例えば12週目において深い寛解を達成しかつ薬物投与を中止した患者における再燃までの時間。
・例えば26週目において臨床的寛解を達成した患者における再燃までの時間。
・患者の日記に基づいた来院による糞便の頻度の基線からの変化。
・患者の日記に基づいた来院による糞便の硬さ。
・患者の日記に基づき、0(疼痛無し)から10(起こり得る最もひどい疼痛)の数値評価スケールで点数化された、来院による腹痛スコアの基線からの変化。
・来院によるIBDQスコアの基線からの変化。
・来院によるCRP(C反応性タンパク質)、カルプロテクチン、及びラクトフェリンプロファイルの基線からの変化。
・副腎皮質ステロイドの中止後に(12週目から)持続した臨床的寛解。
・基線において排液性瘻孔を有する患者における、排液性瘻孔の数の減少。
・75未満のPRO−2スコアによって定義される、例えば204/206/216週目における、PRO−2の寛解。
・50ポイント又はそれ以上の基線からの減少として定義される、例えば204/206/216週目における、PRO−2応答。
・来院によるCDEISの変化。
・来院によるSES−CDの変化。
・来院による基線からのCDEISの変化率。
・来院による基線からのSES−CDの変化率。
試験は、3つの処置期間を含んでいた:12週間の二重盲検の静脈内(iv)誘導期間、14週間の非盲検静脈内再誘導/ウォッシュアウト期間(すなわち、14〜26週目に再誘導、又は再誘導を受けない患者においては12〜26週目にウォッシュアウト)、及び26週間の皮下維持期間。誘導期間では、TNFアンタゴニスト又は従来のクローン病療法のいずれかを失敗した、内視鏡検査によって確認された(クローン病内視鏡的重症度指数[CDEIS]スコアが7以上;孤立性回腸炎患者では4以上)臨床的に活動的な疾患(クローン病活動指数[CDAI]スコアが220以上)を有する患者(N=121)を、0週目、4週目、及び8週目に抗体A(200mg又は600mg)又はプラセボを受けるように無作為に割り当てた。一次評価項目は、12週目における臨床的寛解(CDAI<150)であった。12週目の二次評価項目は、臨床応答、内視鏡的寛解/応答、及び深い寛解を含んでいた。
基線の人口統計及び疾患の特徴は、試験群間で類似していた。合計すると男性47人及び女性74人であり、平均年齢は38.1歳であり、CDAI及びCDEISの平均スコアは306.8及び13.4であり;患者の94.2%は以前に1つ以上のTNFアンタゴニストに曝されたことがあった。12週目に、臨床的寛解が、プラセボを用いた患者の15.4%と比較して、それぞれ200mg及び600mgの抗体Aを用いて患者の24.4%及び36.6%によって達成された(p=0.308及びp=0.025)(表6);臨床応答率は、プラセボ群の20.5%と比較して、200mg及び600mgの抗体A群で36.6%及び41.5%であった(p=0.103及びp=0.037)。内視鏡的寛解は、プラセボを用いた患者の2.6%と比較して、200mg及び600mgの抗体Aを用いた患者の14.6%及び19.5%によって達成され(p=0.056及びp=0.017);内視鏡的応答は、プラセボを用いた患者の12.8%と比較して、200mg及び600mgの抗体Aを用いた患者の26.8%及び36.6%によって達成された(p=0.117及びp=0.014)。深い寛解は、プラセボでの0.0%と比較して、200mg及び600mgの抗体Aを用いた患者の2.4%及び12.2%によって達成された(p=1.0及びp=0.062)。粘膜治癒は、プラセボ、200mg及び600mgの抗体Aを用いた患者の3.0%、2.9%、及び7.5%に検出された。有害事象(AE)は抗体Aとプラセボの間で類似し、用量に関連した有害事象の増加は認められなかった。僅かな重度かつ深刻な有害事象が、600mgの抗体A群で報告された。結果を表6及び7に示す。表6及び7は、抗体Aについて合わせた数値を含む。
4週目:プラセボ(臨床的寛解を示すのは3人の患者/7.7%)、200mgの抗体A(臨床的寛解を示すのは4人の患者/9.8%)、600mgの抗体A(臨床的寛解を示すのは8人の患者/19.5%)、合わせた抗体A(臨床的寛解を示すのは12人の患者/14.6%)。8週目:プラセボ(臨床的寛解を示すのは1人の患者/2.6%)、200mgの抗体A(臨床的寛解を示すのは7人の患者/17.1%)、600mgの抗体A(臨床的寛解を示すのは10人の患者/24.4%)、合わせた抗体A(臨床的寛解を示すのは17人の患者/20.7%)。12週目:プラセボ(臨床的寛解を示すのは6人の患者/15.4%)、200mgの抗体A(臨床的寛解を示すのは10人の患者/24.4%)、600mgの抗体A(臨床的寛解を示すのは15人の患者/36.6%)、合わせた抗体A(臨床的寛解を示すのは25人の患者/30.5%)。
4週目:プラセボ(臨床応答を示すのは6人の患者/15.4%)、200mgの抗体A(臨床応答を示すのは10人の患者/24.4%)、600mgの抗体A(臨床応答を示すのは13人の患者/31.7%)、合わせた抗体A(臨床応答を示すのは23人の患者/28.0%)。8週目:プラセボ(臨床応答を示すのは5人の患者/12.8%)、200mgの抗体A(臨床応答を示すのは13人の患者/31.7%)、600mgの抗体A(臨床応答を示すのは13人の患者/31.7%)、合わせた抗体A(臨床応答を示すのは26人の患者/31.7%)。12週目:プラセボ(臨床応答を示すのは8人の患者/20.5%)、200mgの抗体A(臨床応答を示すのは15人の患者/36.6%)、600mgの抗体A(臨床応答を示すのは17人の患者/41.5%)、合わせた抗体A(臨床応答を示すのは32人の患者/39.0%)。
抗体Aを用いて報告された有害事象のいずれにおいても用量に関連した増加は認められなかった(表11)。最も頻繁に起こる有害事象は、消化管に関連していた。重度な有害事象の発生率は、抗体A群よりもプラセボ群の方が高かった(それぞれ23%、15%、及び7%)。中止に至る有害事象は、プラセボ、200mg、及び600mgの抗体A群において患者の15%、12%、及び2%に報告された(表11)。重篤な有害事象が、それぞれプラセボ、200mg、及び600mgの抗体A群において患者の31%、22%、及び7%に起こった。最も一般的な重篤な有害事象は、基礎疾患の悪化であった。死亡は全く起こらなかったが、プラセボ、200mg、及び600mgの抗体A群における3人の患者(腹部、肛門及び直腸の膿瘍、並びに肺炎)、1人の患者(肺炎)、及び2人の患者(骨髄炎及び肛門膿瘍)に報告された。
活動性クローン病患者では、抗体Aを用いてのIL−23の選択的遮断は、12週目における臨床的寛解及び内視鏡的寛解を誘導する上でプラセボよりも有効であり、良好な耐容性を示した。
CRP濃度中央値は、プラセボと比較して、両方の抗体A群において経時的に下降し、12週目においてプラセボと比較して有意に減少した(P<0.001;図3B)。600mgの抗体Aを用いての処置は、プラセボと比較してFCPレベルを有意に減少させた(基線から12週目までに)(p<0.001;図3C)。さらに、血漿中IL−22レベルの有意により大きな減少(基線から12週目までに)が、プラセボに対して600mgの抗体Aで観察された(P=0.018;図3D)。患者の血漿中のIL−22レベルを、Erenna(登録商標)SMC(商標)IL−22イムノアッセイ−準定量蛍光サンドイッチイムノアッセイ技術を使用して測定した。糞便中のFCPは、ビュールマン・ラボラトリーズ社による酵素イムノアッセイを使用して測定され、コヴァンス・セントラル・ラボラトリーズ社によって試験された。
大腸組織及び回腸組織を基線及び12週目に患者のサブセットから収集した(63%の200mgの抗体A、66%の600mgの抗体A、67%のプラセボ)。IL−23の免疫に関連した経路に関連した選択された遺伝子の発現の有意な減少が、プラセボに対して抗体Aで処置された患者において観察された(表9A)。
最初の分析において、回腸では、173個の特有の遺伝子が、抗体Aによって減少した(p<0.005)。大腸では、1418個の特有の遺伝子が、抗体Aによって減少した(p<0.005)。630個の共通の遺伝子セットが減少した(p<0.005)。
大腸と回腸との間の差:
−大腸におけるより強い強化/調節:ヘム代謝、血管新生、頂端結合、脂肪酸代謝、低酸素症
−回腸におけるより強い強化/調節:活性酸素種、頂端表面、ペルオキシソーム。
ビュールマンELISA試験(シェーネンブーフ、スイス)を使用して、基線及び12週目に収集した糞便試料中のカルプロテクチンが、コーヴァンス・ラボラトリーズ社によって評価された。
大腸型クローン病又は回腸結腸型クローン病を有する44人の患者のmiRNAの全トランスクリプトームワイドシークエンスを、製造業者の説明書に従ってCleanTag(商標)Small RNA Library Prepキットプロトコール(トリリンク・バイオテクノロジーズ社、サンディエゴ、CA州、米国)を使用して成し遂げ、イルミナ社HiSeq2000(イルミナ社、サンディエゴ、CA州)でシークエンスした。さらに、大腸生検材料と一致する14人の患者の糞便中miRNAを、約700個を超えるヒトmiRNAを含有するNanoStringヒトV3CodeSet(miRBase v21に基づく)を使用して分析した。簡潔に言えば、全RNAを、捕捉プローブとレポータープローブの対と混合し、nCounter Prep Stationでハイブリダイズさせ、精製された複合体をnCounterデジタルアナライザーで定量し、nSolverソフトウェア(v1.1;ナノストリングテクノロジーズ社、シアトル、WA州)によって分析した。シークエンスされたリードからアダプターを除去し、STARアライナーを使用してヒトゲノムバージョンhg19にマッピングした。リードカウント数は、mirBase v19アノテーションに基づいてsubreadのfeatureCountsを使用して得られた。
12週目における抗体Aの濃度とCDAI又はCDEISカテゴリー応答との関係は、CDAI及びCDEIS応答率の中央値(95%信頼区間)がそれぞれ200mgから600mgの12週目の濃度中央値について、36%(23%、51%)から47%(33%、62%)、及び33%(21%、49%)から36%(23%、53%)まで増加することを示す(表10A)。
12週目におけるCDAI<150又はCDAIの基線からの100以上の減少のいずれかとして定義される臨床応答。12週目におけるCDAI<150として定義される臨床的寛解。基線からの50%を超えるCDEIS減少として定義される内視鏡的応答。内視鏡的寛解は、12週目においてCDEIS≦4として定義される(初期の孤立性回腸炎患者では2以下)。濃度の四分位数は、最小値〜25%(Q1)、25〜50%(Q2)、50〜75%(Q3)、及び75%〜最大値(Q4)の四分位範囲に相当する。
有害事象は、MedDRA v18.1を使用して略号化された。有害事象の重症度は、RCTC v2.0に従って等級付けされた。
*患者を危うくし得、かつ医学的又は外科的介入を必要とし得る、深刻な有害事象は、適切な医学的判断に基づいて、死亡をもたらすか、直ちに生命を脅かすか、持続的若しくはかなりの身体障害/身体不能状態をもたらすか、患者の入院を必要とするか若しくは延長するか、先天的異常/先天性欠損症であるか、又は重要な医学的事象である、あらゆる有害事象として定義された。
†一般的な有害事象が、あらゆる試験群において患者の少なくとも10%に報告された。AE、有害事象;RCTC、リウマチ共通毒性基準。
IBDQ評価により、基線において無作為化された試験集団の低下したHRQoLが示された。試験薬による処置により、それぞれ、プラセボ、200mg、及び600mgの用量群において、基線から12週目までに7.3、21.7、及び34.7ポイントの用量依存的な増加がもたらされた(表12)。
12週目に、患者は期間2に入り;ここで、深い寛解状態にある患者はウォッシュアウトを受け、他の全ての患者は非盲検静脈内再誘導療法を受けた(14、18、及び22週目に600mgの抗体A)。
基線における人口統計及び疾患の特徴は、試験群間で類似していた。平均年齢は38.1歳であり、CDAI及びCDEISスコアの中央値は298及び12であり;患者の94%は、1つ以上のTNFアンタゴニストを以前に受けたことがあった。12週目において、臨床的寛解が、200及び600mgの抗体Aを用いて患者の24.4%及び36.6%によって達成され、これに対してプラセボでは15.4%によって達成され(p=0.31及びp=0.025)、深い寛解が、200及び600mgの抗体Aを用いて患者の2.4%及び12.2%によって達成され、これに対してプラセボでは0%によって達成された(p=0.31及びp=0.016)。臨床的寛解を伴うことなく期間2に突入した患者では、プラセボ患者の非盲検再導入は、盲検期間1の600mgの群に類似した臨床的寛解率を誘導し、200から600mgへの用量漸増は、高い臨床寛解率を誘導し、600mgの群の再誘導処置は、26週目においてこの群における臨床寛解率をさらに増加させた(表13)。深い寛解を伴うどの患者も、抗体Aのウォッシュアウト期間中から26週目まで再発しなかった。有害事象は、抗体Aとプラセボとの間で類似し、期間1における有害事象の用量に関連した増加は認められなかった。抗体Aは、期間2において良好な耐容性を示した。
600mgの抗体Aを用いた再誘導療法は、26週目におけるより高い臨床寛解率を補えるのに効果的であった。全体的に抗体Aは良好な耐容性を示した。
本発明の抗体に適した製剤の例は、以下に示されている。以下の製剤に使用される抗体は、例えば、抗体A、抗体B、抗体C、又は抗体Dである。
分子量:コハク酸(C4H6O4)=118.09g/mol
分子量:コハク酸二ナトリウム六水和物(C4O4Na2H4×6H2O)=270.14g/mol
分子量:ソルビトール=182.17g/mol
分子量:ポリソルベート20=1227.72g/mol。
分子量:ソルビトール=182.17g/mol
分子量:ポリソルベート20=1227.72g/mol。
Claims (35)
- 抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、クローン病の寛解を誘導するための方法であって、該方法は、
a)少なくとも1回の誘導用量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程(ここでの、該誘導用量は、750mgの該抗IL−23A抗体を含む)
を含む、該方法。 - 1回、2回、又は3回の誘導用量が患者に投与される、請求項1記載の方法。
- 2又は3回の誘導用量が、4週間間隔で投与される、請求項1又は2記載の方法。
- 前記誘導用量が、静脈内注入によって投与される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、工程a)の該投与前に220〜450のCDAIスコアを有している、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、150未満のCDAIスコアを達成する、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、75以下のPRO−2スコアを達成する、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- クローン病の寛解を維持する工程をさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法であって、該方法はさらに、
b)最後の誘導用量が投与された後に初回の維持用量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
c)前記の初回の維持用量が投与された4〜12週間後に少なくとも1回の追加の維持用量が患者に投与される工程
をさらに含む、該方法。 - 前記の初回の維持用量が、最後の誘導用量が投与された2〜8週間後、例えば4〜6週間後、例えば2週間後、4週間後、6週間後、又は8週間後に投与される、請求項8記載の方法。
- 前記の少なくとも1回の追加の維持用量が、前記の初回の維持用量が投与された4、8、又は12週間後に患者に投与される、請求項8又は9のいずれか一項記載の方法。
- 前記の初回の維持用量が、150〜300mgの前記抗IL−23A抗体を含む、請求項8〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記の初回の維持用量が、150mg、225mg、又は300mgの前記抗IL−23A抗体を含む、請求項8〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記の初回の維持用量が、180mg又は270mgの前記抗IL−23A抗体を含む、請求項8〜12のいずれか一項記載の方法。
- 前記の少なくとも1回の追加の維持用量が、150〜300mgの前記抗IL−23A抗体を含む、請求項8〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記の少なくとも1回の追加の維持用量が、150mg、225mg、又は300mgの前記抗IL−23A抗体を含む、請求項8〜14のいずれか一項記載の方法。
- 前記の少なくとも1回の追加の維持用量が、180mg又は270mgの前記抗IL−23A抗体を含む、請求項8〜15のいずれか一項記載の方法。
- 前記の初回の維持用量及び前記の少なくとも1回の追加の維持用量が、150〜300mgの前記抗IL−23A抗体を含む、請求項8〜16のいずれか一項記載の方法。
- 前記の初回の維持用量及び前記の少なくとも1回の追加の維持用量が、150mg、225mg、又は300mgの前記抗IL−23A抗体を含む、請求項8〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記の初回の維持用量及び前記の少なくとも1回の追加の維持用量が、180mg又は270mgの前記抗IL−23A抗体を含む、請求項8〜18のいずれか一項記載の方法。
- 前記の維持用量が、皮下注射によって投与される、請求項8〜19のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、150未満のCDAIスコアを維持している、請求項8〜20のいずれか一項記載の方法。
- 前記患者が、75以下のPRO−2スコアを維持している、請求項8〜21のいずれか一項記載の方法。
- 750mgの抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、クローン病を処置するための方法。
- 抗IL−23A抗体を患者に投与する工程を含む、クローン病を処置するための方法であって、該方法は、
a)少なくとも1回の誘導用量の該抗IL−23A抗体を患者に投与する工程(ここでの該誘導用量は、750mgの該抗IL−23A抗体を含む)
を含む、該方法。 - b)最後の誘導用量が投与された後に初回の維持用量の前記抗IL−23A抗体を患者に投与する工程;及び
c)前記の初回の維持用量が投与された4〜12週間後に少なくとも1回の追加の維持用量を患者に投与する工程
をさらに含む、請求項24記載の方法。 - 前記の初回の維持用量が、150〜300mgの前記抗IL−23A抗体を含む、請求項25記載の方法。
- 前記の少なくとも1回の追加の維持用量が、150〜300mgの前記抗IL−23A抗体を含む、請求項25又は26記載の方法。
- 前記の抗IL−23A抗体が、抗体A、抗体B、抗体C、又は抗体Dである、請求項1〜27のいずれか一項記載の方法。
- 前記方法が、中等度から重度の活動性クローン病を処置するためのものである、請求項1〜28のいずれか一項記載の方法。
- a)患者から生物学的試料を得る工程;
b)該試料中の1つ以上の遺伝子、タンパク質、又はmiRNAの発現レベルを測定する工程;
c)b)のレベルを、対照における1つ以上の遺伝子、タンパク質、又はmiRNAの発現レベルと比較する工程;及び
d)試料のレベルと対照のレベルとの間の差が、患者における有益な応答を反映するかどうかを決定する工程(ここでの、1つ以上の遺伝子、タンパク質、又はmiRNAは、本明細書に記載の1つ以上の遺伝子、タンパク質、又はmiRNAである)
を含む、IL−23Aアンタゴニストの投与後の患者における有益な応答の有無を検出するための方法。 - 前記患者がクローン病を患っている、請求項30記載の方法。
- 生物学的試料が、大腸組織又は回腸組織である、請求項30又は31記載の方法。
- 生物学的試料が、上部消化管(GI)、例えば胃又は食道から採取される、請求項30〜32のいずれか一項記載の方法。
- IL−23Aアンタゴニストが、抗IL−23A抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項30〜33のいずれか一項記載の方法。
- 抗IL−23A抗体が、抗体A、抗体B、抗体C、又は抗体Dである、請求項30〜34のいずれか一項記載の方法。
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