KR20230124910A - 염증성 피부 상태 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5 신호전달을 억제하는 화합물을 사용하여 염증성 피부 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 염증성 피부 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물, 뿐만 아니라 염증성 피부 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
관련 출원 데이터
본 출원은 "염증성 피부 상태 치료 방법"이라는 제목으로 2020년 12월 4일에 출원된 호주 특허 출원 번호 2020904494 및 "염증성 피부 상태 치료 방법"이라는 제목으로 2021년 6월 17일에 출원된 호주 특허 출원 번호 2021901818의 우선권을 주장한다. 두 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 전자 형태의 서열 목록과 함께 제출된다. 서열 목록의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 개시내용은 대상체 내에서 염증성 피부 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
아토피성 피부염(AD) 및 알레르기성 접촉성 피부염(ACD)과 같은 염증성 피부 상태는 일반 인구의 많은 부분에 영향을 미친다. 예를 들어, AD는 어린이의 10-15%에 영향을 미치고 ACD는 전 세계 일반 인구의 15-20%에 영향을 미친다. 많은 환자들이 염증성 피부 상태를 성인기까지 가지고 있으므로, 어떤 사람들에게는 이 질환이 평생 지속된다. 따라서, 그러한 상태에 대한 효과적인 치료법의 개발은 상당한 공중 보건 발전을 나타낼 것이다.
염증성 피부 상태의 기저 원인에는 유전적 및 환경적 요인의 조합이 포함되며, 몇 가지 중첩되는 면역학적 경로가 질환의 발병에 기여하는 것으로 생각된다. 염증성 피부 상태의 다인성(multifactorial) 특성으로 인해, 현재 사용 가능한 약물의 효능은 제한적이다. 치료의 중심은 경미한 질환에서 완화제, 코르티코스테로이드 및 칼시뉴린 억제제를 포함하는 국소 요법이었다. 그러나, 이러한 치료법은 중등도 내지 중증 질환 환자의 난치성 염증에 충분하지 않으며 상당한 유해 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있다. 빈약한 증거에도 불구하고, 때때로 전신 코르티코스테로이드를 항히스타민제와 함께 사용하거나 시간이 오래 걸리는 광선 요법을 사용하기도 한다. 기존 요법에 난치인 중증 질환 환자는 시클로스포린 A, 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 마이코페놀레이트 모페틸을 포함하여 다양한 수준의 증거를 가진 전신 비스테로이드성 치료 옵션으로 치료할 수 있다. 이러한 약물은 비특이성 면역억제제이며, 각각 고유한 바람직하지 않은 부작용이 있다.
따라서, 염증성 피부 상태를 치료하기 위한 새로운 해결책이 필요하다.
개요
본 발명을 창조함에 있어서, 본 발명자들은 ACD의 형질전환 마우스(mouse) 모델을 개발하였다. 형질전환 마우스는 인간 CD131 (βc)을 발현하고 인간 CD131을 표적으로 하는 효과를 조사하는 데 유용하다. 본 발명자들은 CD131에 결합하는 항체를 사용하여, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF) 및 인터루킨 (IL) 5 신호전달을 억제하면, 염증 세포 축적이 감소하고 질환이 완화된다는 것을 발견하였다. 이러한 발견은 ACD와 같은 염증성 피부 상태를 치료하는 방법의 기초를 제공한다.
따라서, 하나의 실시예에서, 본 개시내용은 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 하나 이상의 화합물(들)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증성 피부 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 유사하게, 본 개시내용은 대상체에서 염증성 피부 상태를 치료하는데 사용하기 위한 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 하나 이상의 화합물(들)을 제공한다. 본 개시내용은 또한 염증성 피부 상태 치료용 약제의 제조에서 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 하나 이상의 화합물(들)의 용도를 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 개시내용은 CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 염증성 피부 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 대상체에서 염증성 피부 상태를 치료하는데 사용하기 위한 CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 염증성 피부 상태 치료용 약제의 제조에서 CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물의 용도를 제공한다.
본 개시내용의 방법은 임의 유형의 염증성 피부 상태, 특히 GM-CSF 및/또는 IL-5 신호전달과 관련된 것들을 치료하는데 적합하다. 일부 실시예에서, 염증성 피부 상태는 과민증, 자가면역 상태, 알레르기 상태, 호중구성 피부병, 아토피 상태, 자가염증 상태 및/또는 T 세포 매개 상태이다.
한 실시예에서, 염증성 피부 상태는 ACD, AD, 만성 자발 두드러기, 결절성 소양증, 건선, 내장 건선, 역 건선, 농포성 건선, 판상 건선, 건선성 홍피증, 주름의 무균성 농포증 (APF), CARD14-매개 농포성 건선 (CAMPS), 크라이오피린 관련 주기 증후군 (CAPS), 인터루킨-1 수용체 결핍 (DIRA), 인터루킨-36 수용체 길항제 결핍 (DIRTA), 화농성 한선염 (HS), 손발바닥 농포증 (PPP), 화농성 관절염, 괴저성 농피증 및 여드름 (PAPA), 괴저성 농피증 (PG), 스틸병, 스위트 증후군, 각막하 농포증 (Sneddon-Wilkinson), 급성 전신 발진성 농포증, 영아 말단 농포증, 윤활막염, 농포증, 골다공증 및 골염 (SAPHO) 증후군, 장-관련 피부병-관절염 증후군 (BADAS), 손등의 호중구성 피부병, 지속융기홍반, 괴저성 농피증 급성 열성 호중구 피부병, 건성 습진, 이한증 습진, 수포성 수부 습진, 심상성 여드름, 접촉성 피부염, 기미, 피부근염, 박리성 피부염, 손습진, 한포진, 수포성 유천포창, 천포창 주사, 주사, 유육종증에 의한 주사, 경피증에 의한 주사, 스위트 증후군에 의한 주사, 전신성 홍반성 루푸스에 의한 주사, 두드러기에 의한 주사, 헤르페스성 통증에 의한 주사, 스위트병, 호중구 한선염, 무균 농포, 약물 발진, 두드러기, 지루성 피부염, 장미색 잔비늘증, 키쿠치 피부병, 소양성 두드러기 구진 및 임신 플라크, 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사, 문신 반응, 웰스 증후군(호산구성 봉와직염), 반응성 관절염(라이터 증후군), 장-관련 피부병-관절염 증후군, 류마티스 호중구 피부병, 호중구 에크린 한선염, 손등의 호중구 피부 질환, 형질세포성국한성귀두염, 귀두포피염, 베체트병, 원심성 고리형 홍반, 페르스탄스 변색 홍반, 다형 홍반, 환상 육아종, 손의 피부염, 광택태선, 편평태선, 경화성위축성태선, 만성단순태선, 긍상태선, 화폐상 피부염, 유육종증, 각질밑 농포성 피부병, 두드러기, 일시적 극소 용해성 피부병 및 우루시올-유발 접촉성 피부염이다.
한 실시예에서, 염증성 피부 상태는 과민증이다.
일부 실시예에서, 과민증은 I형 과민증이다. 일부 실시예에서 I형 과민증은 혈관 부종, 두드러기, 벌침 반응 또는 라텍스 알레르기와 관련이 있다.
일부 실시예에서, 과민증은 II형 과민증이다. 일부 실시예에서, II형 과민증은 수포성 유천포창 또는 심상성 천포창이다.
일부 실시예에서, 과민증은 III형 과민증이다. 일부 실시예에서, III형 과민증은 헤노흐-쇤라인(Henoch-Schnlein) 자반병, 소혈관 혈관염 또는 전신성 홍반성 루푸스이다.
일부 실시예에서, 과민증은 IV형 과민증이다.
일부 실시예에서, IV형 과민증은 알레르기성 접촉성 피부염, 병리형 약물 반응, 약물 과민성 증후군 (이전에는 호산구 증가증 및 전신 증상 [DRESS]과의 약물 반응으로 알려짐), 다형 홍반, 태선양 약물 발진, 스티븐-존슨 증후군 (SJS) 또는 독성 표피 괴사 (TEN)이다.
일부 실시예에서, 염증성 피부 상태는 접촉성 피부염이다.
일부 실시예에서, 접촉성 피부염은 자극성 접촉성 피부염(ICD)이다.
일부 실시예에서, 접촉성 피부염은 알레르기성 접촉성 피부염(ACD)이다. 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명자들은 ACD의 마우스 모델에서 항-CD131 항체에 의한 GM-CSF 및 IL-5 신호전달의 억제가 염증 세포 축적을 감소시키고 질환을 완화함을 발견하였다. 따라서, 본 개시내용의 방법은 ACD 및 다른 세포-매개 염증 상태를 치료하는 데 특히 매우 적합하다.
일부 실시예에서, 염증성 피부 상태는 세포-매개 상태이다. 한 실시예에서, 염증성 피부 상태는 T 세포-매개 상태이다. 일부 실시예에서, 염증성 피부 상태는 염증 부위에서의 비만 세포 및/또는 호중구 침윤과 관련이 있다.
일부 실시예에서, 염증성 피부 상태는 항체-매개 상태이다. 일부 실시예에서, 염증성 피부 상태는 IgE-매개 상태 및/또는 상승된 혈청 IgE 수준과 관련된 상태 (예를 들어, 아토피성 피부염)이다. 다른 실시예에서, 염증성 피부 상태는 IgE-매개 상태가 아니며/아니거나 상승된 혈청 IgE 수준과 관련된 상태가 아니다.
일부 실시예에서, 염증성 피부 상태는 아토피성 피부염이다.
일부 실시예에서, 염증성 피부 상태는 자가면역 상태이다. 일부 실시예에서, 자가면역 상태는 건선, 전신 경화증, 피부근염, 백반, 원형 탈모증, 경화태선이다. 한 실시예에서, 자가면역 상태는 자가면역 수포성 질환이다. 일부 실시예에서, 자가면역 수포성 질환은 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 종양수반성 천포창, 수포성 유천포창, 점막 유천포창, 천포창양 임신, 포진성 피부염, 선형 IgA 수포성 피부병, 후천성 표피 수포증, 또는 수포성 전신성 홍반성 루푸스이다.
일부 실시예에서, 염증성 피부 상태는 자가염증성 피부 질환이다. 일부 실시예에서, 자가염증성 피부 질환은 가족성 지중해열 (FMF), 종양 괴사 인자 수용체-관련 주기성 발열 증후군 (TRAPS), 고-IgD 증후군 (HIDS), 크라이오피린-관련 주기성 증후군(CAPS), 가족성 한랭 자가염증 증후군 (FCAS), 머클-웰 증후군(MWS), 신생아 발병 다기관 염증성 질환/만성 유아 신경계 피부 관절병증 증후군 (NOMID/CINCA), 화농성 관절염 증후군, 괴저성 농피증 및 여드름(PAPA 증후군, PAPAS, PAPGA 증후군), 소아 전신성 육아종증 (블라우 증후군, 조기 발병 유육종증), 인터루킨-1 수용체 길항제 결핍 (DIRA), 메발론산뇨증, 마지드 증후군, 슈니츨러 증후군, 베체트병, 화농성 한선염 또는 주기성 발열 증후군, 아프타성 구내염, 인두염 및 선염 (PAPAS, PFAPA 증후군)이다.
일부 실시예에서, 염증성 피부 상태는 호중구성 피부병이다. 한 실시예에서, 호중구성 피부병은 주름의 무균성 농포증 (APF); 판상형 건선; CARD14-매개 농포성 건선 (CAMPS); 크라이오피린 관련 주기적 증후군 (CAPS); 인터루킨-1 수용체 결핍 (DIRA); 인터루킨-36 수용체 길항제 결핍 (DIRTA); 화농성 한선염 (HS); 손발바닥 농포증; 화농성 관절염; 괴저성 농피증 및 여드름(PAPA); 괴저성 농피증, 여드름, 및 화농성 한선염 (PASH); 괴저성 농피증(PG); 베체트병의 피부 병변; 스틸병; 스위트 증후군; 각막하 농포증 (Sneddon-Wilkinson); 농포성 건선; 손발바닥 농포증; 급성 전신성 발진성 농포증; 영아 말단 농포증; 윤활막염, 여드름, 농포증; 골다공증 및 골염 (SAPHO) 증후군; 장-관련 피부병-관절염 증후군 (BADAS); 손등의 호중구성 피부병; 호중구 에크린 한선염; 지속융기홍반; 또는 괴저성농피증이다. 한 실시예에서, 호중구성 피부병은 화농성 한선염 (HS) 또는 손발바닥 농포증(PPP)이다.
본 발명자들은 ACD의 마우스 모델에서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 항체를 투여하면, 아이소타입(isotype) 대조군 항체를 투여한 마우스에 비해 부종, 비만 세포 침윤, 호산구 침윤, CD8+ T 세포 침윤 및 호중구 침윤이 감소됨을 발견하였다. 따라서, 일부 실시예에서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물의 투여는:
a)
염증 부위의 부종을 감소시키고/감소시키거나,
b)
염증 부위에서 비만 세포 침윤을 감소시키고/감소시키거나,
c)
염증 부위에서 호중구 침윤을 감소시킨다.
일부 실시예에서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물의 투여는:
a)
염증 부위의 부종을 감소시키고/감소시키거나,
b)
염증 부위에서 비만 세포 침윤을 감소시키고/감소시키거나,
c)
염증 부위에서 호중구 침윤을 감소시키고/감소시키거나,
d)
염증 부위에서 CD8+ T 세포 침윤을 감소시키고/감소시키거나,
e)
염증 부위의 호산구 침윤을 감소시킨다.
일부 실시예에서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물의 투여는:
a)
염증 부위에서 CD8+ T 세포 침윤을 감소시키고/감소시키거나,
b)
염증 부위의 호산구 침윤을 감소시킨다.
상기를 평가하기 위한 적합한 방법은 본원에 기재되어 있고 당업자에게 공지될 것이다.
일부 실시예에서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물은 또한 IL-3에 의한 신호전달을 중화시킨다.
한 실시예에서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물은 적어도 600nM 또는 500nM의 IC50으로 TF-1 세포의 GM-CSF-유도 증식을 억제한다. 예를 들어, IC50은 적어도 약 400nM이다. 예를 들어, IC50은 적어도 약 300nM 또는 200nM 또는 100nM이다. 예를 들어, IC50은 적어도 약 50nM이다. 예를 들어, IC50은 적어도 약 10nM 또는 5nM 또는 1nM이다. 한 실시예에서, IC50은 적어도 약 1nM이다. 예를 들어, IC50은 적어도 약 0.9nM 또는 0.8nM 또는 0.6nM이다. 한 실시예에서, IC50은 적어도 약 0.5nM이다. 한 실시예에서, IC50은 적어도 약 0.4nM이다. 한 실시예에서, IC50은 적어도 약 0.3nM이다.
한 실시예에서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물은 적어도 600nM 또는 500nM의 IC50으로 TF-1 세포의 IL-5-유도 증식을 억제한다. 예를 들어, IC50은 적어도 약 약 400nM이다. 예를 들어, IC50은 적어도 약 300nM 또는 200nM 또는 100nM이다. 예를 들어, IC50은 적어도 약 50nM이다. 예를 들어, IC50은 적어도 약 10nM 또는 5nM 또는 1nM이다. 한 실시예에서, IC50은 적어도 약 5nM이다. 예를 들어, IC50은 적어도 약 4nM이다. 한 실시예에서, IC50은 적어도 약 4.5nM 또는 적어도 약 4.6nM 또는 적어도 약 4.7nM이다. 한 실시예에서, IC50은 적어도 약 4.6nM이다.
한 실시예에서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물은 적어도 600nM 또는 500nM의 IC50으로 TF-1 세포의 IL-3-유도 증식을 억제한다. 예를 들어, IC50은 적어도 약 400nM이다. 예를 들어, IC50은 적어도 약 300nM 또는 200nM 또는 100nM이다. 예를 들어, IC50은 적어도 약 50nM이다. 예를 들어, IC50은 적어도 약 10nM 또는 5nM 또는 1nM이다. 한 실시예에서, IC50은 적어도 약 1nM이다. 예를 들어, IC50은 적어도 약 0.9nM 또는 0.8nM 또는 0.6nM이다. 한 실시예에서, IC50은 적어도 약 0.5nM이다. 한 실시예에서, IC50은 적어도 약 0.2nM 또는 적어도 약 0.1nM이다. 한 실시예에서, IC50은 적어도 약 0.15nM이다.
IC50을 결정하는 방법은 본원에 기재되어 있고 관련 성장 인자 (GM-CSF, IL-3 및/또는 IL-5)를 첨가하기 전에 CD131에 결합하는 화합물의 존재 하에 TF-1 세포 (예를 들어, 약 1 x104개의 TF-1 세포)를 배양하고 (예를 들어, 약 30분과 같이 적어도 약 3분 또는 1시간 동안) 세포를 추가로 배양한 다음 (예를 들어, 적어도 약 48시간 또는 적어도 약 72시간 또는 적어도 약 96시간, 예를 들어 약 72시간 동안) 세포 증식을 결정하는 것을 포함한다. 세포 증식은 약 6시간 동안 3[H]-티미딘의 존재 하에 세포를 성장시키고, 예를 들어 액체-섬광 계수에 의해 3[H]-티미딘 혼입을 결정함으로써 결정될 수 있다. CD131에 결합하는 화합물의 다양한 농도에서 증식을 결정함으로써 IC50을 결정할 수 있다.
일부 실시예에서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물은
a)
IC50이 적어도 100nM인 TF-1 세포의 GM-CSF-유도 증식; 및/또는
b)
IC50이 적어도 100nM인 TF-1 세포의 IL-5-유도 증식; 및/또는
c)
IC50이 적어도 100nM인 TF-1 세포의 IL-3 유도 증식을 억제한다.
일부 실시예에서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물은
a)
IC50이 적어도 50nM인 TF-1 세포의 GM-CSF-유도 증식; 및/또는
b)
IC50이 적어도 50nM인 TF-1 세포의 IL-5-유도 증식; 및/또는
c)
IC50이 적어도 50nM인 TF-1 세포의 IL-3 유도 증식을 억제한다.
일부 실시예에서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물은
a)
IC50이 적어도 10nM인 TF-1 세포의 GM-CSF-유도 증식; 및/또는
b)
IC50이 적어도 10nM인 TF-1 세포의 IL-5 유도 증식; 및/또는
c)
IC50이 적어도 10nM인 TF-1 세포의 IL-3 유도 증식을 억제한다.
한 실시예에서, CD131에 결합하는 화합물은 IL-3 및/또는 GM-CSF-유도 STAT-5 신호전달을 감소시키거나 방지한다.
한 실시예에서, CD131에 결합하는 화합물은 약 20nM 이하의 IC50으로 IL-3-유도 STAT-5 신호전달을 감소시키거나 방지한다. 한 실시예에서, pStat-5 IC50 IL-3은 약 10nM 이하, 또는 약 9nM 이하, 또는 약 8nM 이하이다. 한 실시예에서, pStat-5 IC50 IL-3은 약 7.5nM 이하, 예를 들어 7.3nM이다.
한 실시예에서, CD131에 결합하는 화합물은 약 60nM 이하의 IC50으로 GM-CSF-유도 STAT-5 신호전달을 감소시키거나 방지한다. 한 실시예에서, pStat-5 IC50 GM-CSF는 약 50nM 이하, 또는 약 45nM 이하 또는 약 40nM 이하이다. 한 실시예에서, CD131에 결합하는 화합물은 약 40nM의 IC50으로 GM-CSF-유도 STAT-5 신호전달을 감소시키거나 방지한다.
예를 들어, 화합물은 IL-3 및/또는 GM-CSF의 존재 하에 인터페론 조절 인자 1 (irf1) 반응 요소의 제어 하에 베타-락타마제 리포터 유전자를 포함하는 세포 (예를 들어, TF-1 세포)에 접촉될 수 있다. 세포는 또한 적합한 기질(예를 들어, CCF2 또는 CCF4와 같은 음으로 하전된 형광 베타-락타마제 기질)과 접촉되고 신호(예를 들어, 형광)의 변화가 결정된다. 양성 대조군(즉, 단백질 또는 항체가 없는 상태에서 IL-3 및/또는 GM-CSF와 접촉한 세포)에서 신호전달의 감소된 변화는 화합물이 IL-3 및/또는 GM-CSF-유도 STAT-5 신호전달을 감소시키거나 방지한다는 것을 나타낸다.
한 실시예에서 CD131에 결합하는 화합물은 다음 활동 중 하나 이상을 갖는다.
(i) 호중구 세포 크기에서 GM-CSF-유도 증가를 감소시키거나 억제함으로써 결정되는 바와 같이 GM-CSF에 의한 분리된 인간 호중구의 활성화를 감소시키거나 억제함;
(ii) 인간 호염기구(basophil)에 의한 IL-3-유도 IL-8 분비를 감소시키거나 억제함;
(iii) IL-3 매개 생존 또는 형질세포양 수지상 세포(pDC:plasmacytoid dendritic cell)를 감소시키거나 방지함;
(iv) 유동 세포 분석법에 의해 평가된 전방 산란의 변화를 평가함으로써 결정된 바와 같이 IL-5에 의한 인간 말초 혈액 호산구의 활성화를 감소시키거나 방지함;
(v) IL-5 및/또는 GM-CSF 및/또는 IL-3의 존재 하에 인간 말초 혈액 호산구의 생존을 감소시키거나 방지함;
(vi) 인간 비만 세포로부터의 IL-3-유도 종양 괴사 인자(TNF) α 방출을 감소시키거나 방지함;
(vii)
인간 비만 세포로부터 IL-3-유도 IL-13 방출을 감소시키거나 방지함;
(viii) IL-3 및/또는 IL-5 및/또는 GM-CSF에 의한 인간 비만 세포로부터의 IgE-매개 IL-8 방출의 강화를 감소시키거나 방지함;
(ix) 줄기 세포 인자(SCF), GM-CSF, IL-3 및 IL-5의 존재 하에 배양된 CD34+ 인간 골수 세포에 의한 콜로니 형성 단위-과립구-대식세포(CFU-GM)의 형성을 감소시키거나 방지함;
(x) 인간 비용종증(nasal polyposis)의 마우스 이종이식편 모델에서 폴립의 크기 또는 중량을 감소시킴; 및/또는
(xi) 인간 비용종증의 마우스 이종이식편 모델에서 폴립 내의 B 세포 수를 감소시킴.
한 실시예에서, CD131에 결합하는 화합물은 에리스로포이에틴, IL-6, IL-4 또는 줄기 세포 인자 중 하나 이상에 반응하여 TF-1 세포의 증식을 실질적으로 또는 유의하게 억제하지 않는다. 사이토카인 또는 성장 인자와 관련하여 TF-1 세포의 증식을 억제하는 CD131에 결합하는 화합물의 능력을 결정하는 방법이 본원에 기재되어 있고 본 개시내용의 실시예에 용이하게 적용될 수 있다.
일부 실시예에서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물은 CD131에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질이다. 일부 실시예에서, 항원 결합 부위는 항체 또는 단일 도메인 항체의 항원 결합 부위이다. 일부 실시예에서, 항원 결합 부위는 하나 이상의 CDR을 포함한다.
본원에서 "CD131에 결합하는" 화합물 또는 단백질 또는 항체에 대한 언급은 "CD131에 특이적으로 결합하는" 또는 "특이적으로 CD131에 결합하는" 화합물 또는 단백질 또는 항체에 대한 문자 그대로의 지원을 제공한다.
한 실시예에서, 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 폴리펩티드에 대한 단백질의 KD는 폴리펩티드가 고체 표면 상에 고정되고 KD가 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정될 때 약 10nM 이하이다.
한 실시예에서, KD는 10nM 이하, 예를 들어 5nM 이하 또는 4nM 이하, 또는 3nM 이하 또는 2nM 이하이다. 한 실시예에서, KD는 1nM 이하이다. 한 실시예에서, KD는 0.9nM 이하 또는 0.7nM 이하 또는 0.8nM 이하 또는 0.7nM 이하 또는 0.6nM 이하이다. 한 실시예에서, KD는 0.5nM 이하이다. 한 실시예에서, KD는 0.4nM 이하이다. 한 실시예에서, KD는 0.3nM 이하이다. 한 실시예에서, KD는 0.2nM 이하이다.
한 실시예에서, 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 예를 들어, 표지 및 비표지 단백질 또는 항체를 사용하는 경쟁 시험을 사용하여 약 10nM 이하의 KD로 CD131을 발현하는 세포 (예를 들어, 호중구 또는 호산구 또는 TF-1 세포)에 결합한다. 한 실시예에서, KD는 5nM 이하 또는 4nM 이하, 또는 3nM 이하 또는 2nM 이하이다. 한 실시예에서, KD는 1nM 이하이다. 한 실시예에서, KD는 0.9nM 이하 또는 0.7nM 이하 또는 0.8nM 이하 또는 0.7nM 이하 또는 0.6nM 이하이다.
한 실시예에서, KD는 호중구의 경우 약 300nM 이하이다.
한 실시예에서, KD는 호산구의 경우 약 700nM 이하이다.
한 실시예에서, KD는 TF -1 세포의 경우 약 400nM 이하이다.
한 실시예에서, 항원 결합 부위를 포함하는 단백질은 하나 이상의 항체 가변 영역을 포함하는 단백질이다. 한 실시예에서, 단백질은 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다. 한 실시예에서, 단백질은 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 한 실시예에서, 단백질은 VH 및 VL을 포함한다. 일부 실시예에서, VH 및 VL은 동일한 폴리펩티드 사슬에 있다. 다른 실시예에서, VH 및 VL은 별개의 폴리펩티드 사슬에 있다.
일부 실시예에서, 단백질은 단일 도메인 항체(sdAb)이다.
일부 실시예에서, 단백질은 Fv를 포함한다.
일부 실시예에서 단백질은 다음을 포함한다:
(i) 단일 사슬 Fv 단편 (scFv);
(ii) 이합체 scFv (di-scFv); 또는
(iii) 디아바디(diabody);
(iv) 트리아바디(triabody);
(v) 테트라바디(tetrabody);
(vi) Fab;
(vii) F(ab')2;
(viii) Fv;
(ix) 항체의 불변 영역, Fc 또는 중쇄 불변 도메인 (CH) 2 및/또는 C H3에 연결된 (i) 내지 (viii) 중 하나;
(x) 알부민 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체 또는 알부민에 결합하는 단백질에 연결된 (i) 내지 (viii) 중 하나; 또는
(xi) 항체.
일부 실시예에서 단백질은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(i) 단일 사슬 Fv 단편 (scFv);
(ii) 이합체 scFv (di-scFv); 또는
(iii) 디아바디(diabody);
(iv) 트리아바디(triabody);
(v) 테트라바디(tetrabody);
(vi) Fab;
(vii) F(ab')2;
(viii) Fv;
(ix) 항체의 불변 영역, Fc 또는 중쇄 불변 도메인 (CH) 2 및/또는 C H3에 연결된 (i) 내지 (viii) 중 하나;
(x) 알부민, 이의 기능적 단편 또는 변이체 또는 알부민에 결합하는 단백질 (예를 들어, 항체 또는 이의 항원 결합 단편)에 연결된 (i) 내지 (viii) 중 하나; 또는
(xi) 항체.
한 실시예에서, 단백질은 Fc 영역을 포함한다.
한 실시예에서, 단백질은 단백질의 반감기를 증가시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 한 실시예에서, 항체는 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 Fc 영역의 친화도를 증가시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다.
한 실시예에서, 단백질은 항체, 예를 들어 모노클로날 항체이다. 한 실시예에서, 항체는 네이키드(naked) 항체이다.
한 실시예에서, 단백질(또는 항체)은 키메라, 탈면역화, 인간화, 인간 또는 영장류화된다.
한 실시예에서, 단백질 또는 항체는 인간이다.
예시적인 항체는 WO 2017/088028에 기재된 9A2-VR24.29 ("CSL311"이라고도 지칭됨) 및 Sun et al. (1999) Blood 94:1943-1951에 기재된 BION-1을 포함한다.
한 실시예에서, 단백질은 인간 불변 영역, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 불변 영역 또는 이들의 혼합물과 같은 IgG 불변 영역을 포함한다. VH 및 VL을 포함하는 단백질의 경우, VH는 중쇄 불변 영역에 연결될 수 있고 VL은 경쇄 불변 영역에 연결될 수 있다.
전체 항체(또는 불변 영역 또는 CH3를 포함하는 단백질)의 중쇄 불변 영역의 C-말단 리신은 예를 들어 단백질 또는 항체의 생산 또는 정제 중 또는 중쇄를 암호화하는 핵산을 재조합적으로 조작함으로써 제거될 수 있다. 따라서, 전체 항체(또는 CD131-결합 화합물)는 모든 C-말단 리신 잔기가 제거된 집단, C-말단 리신 잔기가 제거되지 않은 집단 및/또는 C-말단 리신 잔기가 있거나 없는 단백질의 혼합물을 갖는 집단을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 집단은 C-말단 리신 잔기가 중쇄 불변 영역 중 하나에서 제거된 단백질을 추가로 포함할 수 있다. 유사하게, 전체 항체의 조성물은 C-말단 리신 잔기가 있거나 없는 항체 집단의 동일하거나 유사한 혼합을 포함할 수 있다.
한 실시예에서, 단백질은 조성물 내에 있다. 예를 들어, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 부위 또는 항체를 포함하는 단백질을 포함한다. 한 실시예에서, 조성물은 단백질 또는 항체의 하나 이상의 변이체를 추가로 포함한다. 예를 들어, 코딩된 C-말단 리신 잔기가 없는 변이체, 탈아미노화된 변이체 및/또는 글리코실화된 변이체 및/또는 피로글루타메이트를 포함하는 변이체 (예를 들어, 단백질의 N-말단에) 및/또는 N-말단 잔기(예를 들어, 항체 또는 V 영역 내의 N-말단 글루타민)가 결여된 변이체 및/또는 분비 신호의 전부 또는 일부를 포함하는 변이체를 포함한다. 암호화된 아스파라긴 잔기의 탈아미노화된 변이체는 아이소아스파르트산, 생성되는 아스파르트산 아이소형 또는 심지어 인접한 아미노산 잔기를 포함하는 숙신아마이드를 생성할 수 있다. 암호화된 글루타민 잔기의 탈아미노화된 변이체는 글루탐산을 생성할 수 있다. 이러한 서열 및 변이체의 이종 혼합물을 포함하는 조성물은 특정 아미노산 서열을 언급할 때 포함되는 것으로 의도된다.
한 실시예에서, 본원에 기재된 바와 같은 단백질 또는 항체는 IgG4 항체의 불변 영역 또는 IgG4 항체의 안정화된 불변 영역을 포함한다. 한 실시예에서, 단백질 또는 항체는 위치 241 (Kabat의 넘버링 시스템에 따름(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest Washington DC United States Department of Health and Human Services, 1987 and/or 1991))에 프롤린이 있는 IgG4 불변 영역을 포함한다.
한 실시예에서, 중쇄 불변 영역은 서열번호 16에 제시된 서열을 포함한다. 한 실시예에서, 단백질, 또는 단백질을 포함하는 조성물은 완전히 또는 부분적으로 C-말단 리신 잔기가 있거나 없는 서열의 혼합물을 포함하는 안정화된 중쇄 불변 영역을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 단백질은 CD131에 결합하고 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 7에 제시된 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 9A2-VR24.29의 CD131에 대한 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 단백질은 CD131에 결합하고 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 7에 제시된 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체 9A2-VR24.29의 CD131에 대한 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 단백질은 CD131에 결합하고 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 9A2-VR24.29의 CD131에 대한 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 단백질은 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 7에 제시된 서열을 포함하는 VL을 포함하는, CD131에 대한 항체 9A2-VR24.29와 동일하거나 중복되는 CD131 내의 에피토프에 결합한다.
일부 실시예에서, 단백질은 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 7에 제시된 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, CD131에 대한 항체 9A2-VR24.29와 동일하거나 중복되는 CD131 내의 에피토프에 결합한다.
일부 실시예에서, 단백질은 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 VL을 포함하는, CD131에 대한 항체 9A2-VR24.29와 동일하거나 중복되는 CD131 내의 에피토프에 결합한다.
일부 실시예에서, 항원 결합 부위는 CD131의 부위 2 내의 에피토프에 결합한다. 이와 관련하여, 숙련된 기술자는 CD131의 부위 2가 이량체를 형성하는 2개의 CD131 폴리펩티드로부터의 잔기로 구성된다는 것을 알 것이며, 예를 들어 부위 2는 하나의 CD131 폴리펩티드의 도메인 1의 루프 A-B 및 E-F 내의 잔기 및 또 다른 CD131 폴리펩티드의 루프 B-C 및 F-G 내의 잔기를 포함한다.
일부 실시예에서, 항원 결합 부위는 2개의 CD131 폴리펩티드의 이량체화 시 형성된 에피토프에 결합한다.
일부 실시예에서, 항원 결합 부위는 CD131 폴리펩티드의 도메인 1 내의 잔기 및 또 다른 CD131 폴리펩티드의 도메인 4 내의 잔기에 결합한다. 한 실시예에서, CD131의 도메인 1 내의 잔기는 서열번호 1의 101-107 영역 내의 잔기를 포함하고/하거나 CD131의 도메인 4 내의 잔기는 서열번호 1의 364-367 영역 내의 잔기를 포함한다.
일부 실시예에서, 단백질은 다음을 포함하는 에피토프에 결합한다:
a) 서열번호 1의 위치 39, 101, 102, 104, 105, 106 및 107 중 하나 이상 또는 모두에 해당하는 하나의 CD131 폴리펩티드 사슬 내의 아미노산, 및
b) 서열번호 1의 위치 364, 365, 366, 367, 420 및 421 중 하나 이상 또는 모두에 해당하는 또 다른 CD131 폴리펩티드 사슬 내의 아미노산.
일부 실시예에서, 단백질은 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH의 3개의 CDR을 포함하는 VH 및 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL의 3개의 CDR을 포함하는 VL을 포함하는 항체 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 단백질은 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH의 3개의 CDR을 포함하는 VH 및 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄의 3개의 CDR을 포함하는 VL을 포함하는 항체 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 단백질은 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH의 3개의 CDR을 포함하는 VH 및 서열번호 18에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL의 3개의 CDR을 포함하는 VL을 포함하는 항체 가변 영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 단백질은 다음을 포함한다:
a) 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열 또는 서열번호 8에 비해 1개 또는 2개 또는 3개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하거나 이로 구성된 HCDR1, 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열 또는 서열번호 9에 비해 1개 또는 2개 또는 3개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하거나 이로 구성된 HCDR2, 및 서열번호 10에 제시된 아미노산 서열 또는 서열번호 10에 비해 1개 또는 2개 또는 3개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하거나 이로 구성된 HCDR3을 포함하는 VH;
b) 서열번호 11에 제시된 아미노산 서열 또는 서열번호 11에 비해 1개 또는 2개 또는 3개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하거나 이로 구성된 LCDR1, 서열번호 12에 제시된 아미노산 서열 또는 서열번호 12에 비해 1개 또는 2개 또는 3개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하거나 이로 구성된 LCDR2, 및 서열번호 13에 제시된 아미노산 서열 또는 서열번호 13에 비해 1개 또는 2개 또는 3개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열을 포함하거나 이로 구성된 LCDR3을 포함하는 VL.
일부 실시예에서, 단백질은 다음을 포함한다:
a) 서열번호 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 HCDR1, 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 HCDR2, 및 서열번호 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 HCDR3을 포함하는 VH; 및
b) 서열번호 11에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 LCDR1, 서열번호 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 LCDR2, 및 서열번호 13에 제시된 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 LCDR3을 포함하는 VL.
일부 실시예에서, 단백질은 서열번호 6에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 7에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시예에서, 단백질은 서열번호 6에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 7에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시예에서, 단백질은 서열번호 6에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 18에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시예에서, 단백질은 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시예에서, 단백질은 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 V 영역을 포함한다.
일부 실시예에서, 단백질은 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 18에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시예에서, 단백질은 서열번호 14에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 15에 대해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시예에서, 단백질은 서열번호 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
서열 목록의 핵심
서열번호 1: 호모 사피엔스 CD131의 아미노산 서열
서열번호 2: 호모 사피엔스 IL-3 수용체 α의 아미노산 서열
서열번호 3: 호모 사피엔스 GM-CSF 수용체의 아미노산 서열
서열번호 4: 호모 사피엔스 IL-5 수용체의 아미노산 서열
서열번호 5: C-말단 6xHis 태그를 포함하는 가용성 호모 사피엔스 CD131의 아미노산 서열
서열번호 6: 9A2-VR24.29의 VH의 아미노산 서열
서열번호 7: 9A2-VR24.29의 VL의 아미노산 서열
서열번호 8: 9A2-VR24.29의 HCDR1의 아미노산 서열
서열번호 9: 9A2-VR24.29의 HCDR2의 아미노산 서열
서열번호 10: 9A2-VR24.29의 HCDR3의 아미노산 서열
서열번호 11: 9A2-VR24.29의 LCDR1의 아미노산 서열
서열번호 12: 9A2-VR24.29의 LCDR2의 아미노산 서열
서열번호 13: 9A2-VR24.29의 LCDR3의 아미노산 서열
서열번호 14: 9A2-VR24.29의 중쇄 아미노산 서열
서열번호 15: 9A2-VR24.29의 경쇄 아미노산 서열
서열번호 16: 안정화된 IgG4 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열
서열번호 17: 카파 경쇄 불변 영역의 아미노산 서열
서열번호 18: 9A2-VR24.29의 VL의 아미노산 서열
도 1은 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 귀 두께의 변화를 보여주는 그래프이다. 비히클- 및 DNFB-처리된 귀 두께는 DNFB 재 챌린지 후 12일 동안 매일 측정하였다. 귀 붓기는 각 추출 전과 후 귀 두께의 차이로 결정되었다. 데이터: 평균+ S.E.M; n = 3개의 독립적인 실험으로부터 조합된 결과를 갖는 5 내지 11마리의 마우스 **p<0.01, 표시된 비교를 위한 Bonferroni의 사후 테스트를 사용한 양 방향 ANOVA.
도 2는 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 표피 두께의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: 귀의 표피 두께 측정. 오른쪽 패널: DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 표피 두께의 차이. 데이터: 평균; n = 3개의 독립적인 실험으로부터 조합된 결과를 갖는 5 내지 11마리의 마우스 ***p<0.001, 표시된 비교를 위한 Bonferroni의 사후 테스트를 사용한 양방향 ANOVA. ##p<0.01, 짝이 없는 t-테스트.
도 3은 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 12일째에 비만 세포 수의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: ACD 실험 완료 시 귀 조직 내의 진피 비만 세포 수를 톨루이딘 블루 염색으로 검출하였다. 오른쪽 패널: 개별 마우스의 DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 비만 세포 수의 배(fold) 증가. 데이터: 평균+ S.E.M; n = 3개의 독립적인 실험으로부터 조합된 결과를 갖는 5 내지 11마리의 마우스 ***p<0.001, 표시된 비교를 위한 Bonferroni의 사후 테스트를 사용한 양방향 ANOVA. ##p<0.01, 짝이 없는 t-테스트.
도 4는 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 12일째에 호중구 세포 수의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: ACD 실험 완료 시 비히클 및 DNFB-처리된 귀의 호중구 백분율을 유동 세포 분석법으로 평가하였다. 오른쪽 패널: 개별 마우스에서 DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 호중구 백분율의 배 증가.
도 5는 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 12일째에 호산구 세포 수의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: ACD 실험 완료 시 비히클 및 DNFB-처리된 귀의 호산구 백분율을 유동 세포 분석법으로 평가하였다. 오른쪽 패널: 개별 마우스에서 DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 호산구 백분율의 배 증가.
도 6은 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 6일째에 CD8+ T 세포 수의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: ACD 실험 6일째에 다른 처리 그룹의 비히클 및 DNFB-처리된 귀에서 CD8+ T 세포의 백분율을 유동 세포 분석법으로 평가하였다. 오른쪽 패널: 개별 마우스에서 DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 CD8+ T 세포 백분율의 배 증가.
도 7은 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 6일째에 호중구 세포 수의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: ACD 실험 6일째에 다른 처리 그룹의 비히클 및 DNFB-처리된 귀에서 호중구의 백분율을 유동 세포 분석법으로 평가하였다. 오른쪽 패널: 개별 마우스에서 DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 호중구 백분율의 배 증가.
도 8은 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 6일째에 호산구 세포 수의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: ACD 실험 6일째에 다른 처리 그룹의 비히클 및 DNFB-처리된 귀에서 호산구의 백분율을 유동 세포 분석법으로 평가하였다. 오른쪽 패널: 개별 마우스에서 DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 호산구 백분율의 배 증가.
도 9는 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 6일째에 비만 세포 수의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: ACD 실험 6일째에 다른 처리 그룹의 비히클 및 DNFB-처리된 귀에서 비만 세포 백분율을 유동 세포 분석법으로 평가하였다. 오른쪽 패널: 개별 마우스에서 DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 비만 세포 백분율의 배 증가.
도 10은 실시예 3에 기술된 바와 같이 AD 마우스 모델에서 귀 두께의 변화를 보여주는 그래프이다. 귀 귓바퀴 두께는 10일에 걸쳐 24시간 간격으로 측정되었다. CSL311 또는 아이소타입 mAb(10mg/kg)를 화살표로 표시된 대로 1, 3, 5일째에 hβcTg 마우스의 꼬리 정맥에 정맥 주사하였다.
도 2는 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 표피 두께의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: 귀의 표피 두께 측정. 오른쪽 패널: DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 표피 두께의 차이. 데이터: 평균; n = 3개의 독립적인 실험으로부터 조합된 결과를 갖는 5 내지 11마리의 마우스 ***p<0.001, 표시된 비교를 위한 Bonferroni의 사후 테스트를 사용한 양방향 ANOVA. ##p<0.01, 짝이 없는 t-테스트.
도 3은 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 12일째에 비만 세포 수의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: ACD 실험 완료 시 귀 조직 내의 진피 비만 세포 수를 톨루이딘 블루 염색으로 검출하였다. 오른쪽 패널: 개별 마우스의 DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 비만 세포 수의 배(fold) 증가. 데이터: 평균+ S.E.M; n = 3개의 독립적인 실험으로부터 조합된 결과를 갖는 5 내지 11마리의 마우스 ***p<0.001, 표시된 비교를 위한 Bonferroni의 사후 테스트를 사용한 양방향 ANOVA. ##p<0.01, 짝이 없는 t-테스트.
도 4는 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 12일째에 호중구 세포 수의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: ACD 실험 완료 시 비히클 및 DNFB-처리된 귀의 호중구 백분율을 유동 세포 분석법으로 평가하였다. 오른쪽 패널: 개별 마우스에서 DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 호중구 백분율의 배 증가.
도 5는 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 12일째에 호산구 세포 수의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: ACD 실험 완료 시 비히클 및 DNFB-처리된 귀의 호산구 백분율을 유동 세포 분석법으로 평가하였다. 오른쪽 패널: 개별 마우스에서 DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 호산구 백분율의 배 증가.
도 6은 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 6일째에 CD8+ T 세포 수의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: ACD 실험 6일째에 다른 처리 그룹의 비히클 및 DNFB-처리된 귀에서 CD8+ T 세포의 백분율을 유동 세포 분석법으로 평가하였다. 오른쪽 패널: 개별 마우스에서 DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 CD8+ T 세포 백분율의 배 증가.
도 7은 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 6일째에 호중구 세포 수의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: ACD 실험 6일째에 다른 처리 그룹의 비히클 및 DNFB-처리된 귀에서 호중구의 백분율을 유동 세포 분석법으로 평가하였다. 오른쪽 패널: 개별 마우스에서 DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 호중구 백분율의 배 증가.
도 8은 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 6일째에 호산구 세포 수의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: ACD 실험 6일째에 다른 처리 그룹의 비히클 및 DNFB-처리된 귀에서 호산구의 백분율을 유동 세포 분석법으로 평가하였다. 오른쪽 패널: 개별 마우스에서 DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 호산구 백분율의 배 증가.
도 9는 실시예 2에 기술된 ACD 마우스 모델에서 6일째에 비만 세포 수의 변화를 보여주는 그래프이다. 왼쪽 패널: ACD 실험 6일째에 다른 처리 그룹의 비히클 및 DNFB-처리된 귀에서 비만 세포 백분율을 유동 세포 분석법으로 평가하였다. 오른쪽 패널: 개별 마우스에서 DNFB-처리된 귀/비히클-처리된 귀에서 비만 세포 백분율의 배 증가.
도 10은 실시예 3에 기술된 바와 같이 AD 마우스 모델에서 귀 두께의 변화를 보여주는 그래프이다. 귀 귓바퀴 두께는 10일에 걸쳐 24시간 간격으로 측정되었다. CSL311 또는 아이소타입 mAb(10mg/kg)를 화살표로 표시된 대로 1, 3, 5일째에 hβcTg 마우스의 꼬리 정맥에 정맥 주사하였다.
일반
본 명세서 전체에서, 달리 구체적으로 언급되지 않거나 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단일 단계, 물질의 조성물, 단계의 그룹 또는 물질의 조성물 그룹에 대한 언급은 하나 및 복수(즉, 하나 이상)의 그 단계, 물질의 조성물, 단계의 그룹 또는 물질의 조성물 그룹을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
당업자는 본 개시내용이 구체적으로 기재된 것 이외의 변형 및 수정이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 본 개시내용은 이러한 모든 변형 및 수정을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용은 또한 본 명세서에서 개별적으로 또는 집합적으로 언급되거나 지시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물, 그리고 상기 단계 또는 특징의 임의의 및 모든 조합 또는 임의의 2개 이상을 포함한다.
본 개시내용은 예시의 목적으로만 의도된 본원에 기재된 특정 실시예에 의해 범위가 제한되지 않는다. 기능적으로 동등한 제품, 조성물 및 방법은 명백히 본 개시내용의 범위 내에 있다.
달리 구체적으로 언급되지 않는 한 본 개시내용의 임의의 실시예는 본 개시내용의 임의의 다른 실시예에 준용(mutatis mutandis)하여 적용되는 것으로 간주되어야 한다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 해당 분야(예를 들어, 면역학, 면역조직화학, 단백질 화학 및 생화학)의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 간주되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용에서 사용되는 재조합 단백질, 세포 배양 및 면역학적 기술은 당업자에게 잘 알려진 표준 절차이다. 이러한 기술은 J. Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning, John Wiley and Sons (1984), J. Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbour Laboratory Press (1989), T.A. Brown (편집자), Essential Molecular Biology: A Practical Approach, Volumes 1 and 2, IRL Press (1991), D.M. Glover 및 B.D. Hames (편집자), DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes 1-4, IRL Press (1995 및 1996), 및 F.M. Ausubel et al. (편집자), Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience (1988, 현재까지의 모든 업데이트 포함), Ed Harlow 및 David Lane (편집자) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbour Laboratory, (1988), 및 J.E. Coligan et al. (편집자) Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons (현재까지의 모든 업데이트 포함)와 같은 출처의 문헌 전체에 걸쳐 기재 및 설명되어 있다.
본원의 가변 영역 및 이의 일부, 면역글로불린, 항체 및 이의 단편의 설명 및 정의는 Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987 및 1991, Bork et al., J Mol. Biol. 242, 309-320, 1994, Chothia 및 Lesk J. Mol Biol. 196:901 -917, 1987, Chothia et al. Nature 342, 877-883, 1989 및/또는 Al-Lazikani et al., J Mol Biol 273, 927-948, 1997에서의 논의에 의해 더 명확해질 수 있다.
용어 "및/또는", 예를 들어 "X 및/또는 Y"는 "X 및 Y" 또는 "X 또는 Y"를 의미하는 것으로 이해되어야 하며 두 가지 의미 또는 둘 중 하나의 의미에 대한 명시적 지원을 제공하는 것으로 간주되어야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "포함하다"라는 단어 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 요소, 정수나 단계, 또는 요소들의 그룹, 정수들이나 단계들을 포함하지만 다른 요소, 정수나 단계, 또는 요소들의 그룹, 정수들이나 단계들을 제외하지는 않는 것으로 이해되어야 한다.
선택된 정의
명명법만을 목적으로 하고 제한이 아닌 인간 CD131(pre-CD131)의 예시적인 서열은 NCBI 참조 서열: NP_000386.1 및 NCBI Genbank 수탁 번호 P32927 (및 서열번호 1에 제시됨)에 제시되어 있다. 성숙한 인간 CD131의 서열에는 서열번호 1의 아미노산 1 내지 16이 결여되어 있다. 아미노산의 위치는 본원에서 종종 pre-CD131을 참조하여 언급된다. 성숙한 CD131의 위치는 신호 서열(서열번호 1의 경우 아미노산 1-16)을 고려하여 쉽게 결정된다. 다른 종으로부터의 CD131의 서열은 본원 및/또는 공개적으로 이용가능한 데이터베이스 및/또는 표준 기술(예를 들어, Ausubel et al., (편집자), Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience (1988, 현재까지의 모든 업데이트 포함) 또는 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)에 기재된)을 사용하여 결정될 수 있다. 인간 CD131에 대한 언급은 hCD131로 약칭될 수 있다. 가용성 CD131에 대한 언급은 CD131의 세포외 영역, 예를 들어 서열번호 1의 아미노산 17 내지 438을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다.
본원에서 CD131에 대한 언급은 CD131(예를 들어, hCD131)에 결합하고 신호전달을 유도하는 능력을 보유하는 CD131의 천연 형태 및 이의 돌연변이 형태를 포함한다. CD131은 " CSF2RB" 및 "사이토카인 수용체 공통 서브유닛 베타" 및 "β(베타) 공통 수용체" ("βCR" 또는 "βc"로 약칭함)로도 알려져 있다.
본 개시내용에 의해 고려되는 "화합물"은 천연 화합물, 화학적 소분자 화합물 또는 생물학적 화합물 또는 거대분자를 포함하는 임의의 다양한 형태를 취할 수 있다. 예시적인 화합물은 항체 또는 항체의 항원 결합 단편, 핵산, 폴리펩티드, 펩타이드 및 소분자를 포함하는 단백질을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "질환" 또는 "상태"는 정상 기능의 교란 또는 방해를 의미하며, 임의의 특정 상태, 질환 또는 질병으로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 본원에 기재된 화합물을 투여하여 특정 질환 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 감소, 예방 또는 제거하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "예방하는", "예방하다" 또는 "예방"은 본원에 기재된 화합물을 투여함으로써, 예를 들어 대상체에서 그 증상이 완전히 발달하기 전에 상태의 적어도 하나의 증상의 발달을 중지시키거나 방해하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간을 포함하는 임의의 동물, 예를 들어 포유동물을 의미하는 것으로 간주되어야 한다. 예시적인 대상체는 인간 및 비인간 영장류를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 실시예 대상체는 인간이다.
용어 "단백질"은 단일 폴리펩티드 사슬, 즉 펩티드 결합에 의해 연결된 일련의 인접한 아미노산 또는 서로 공유 또는 비공유적으로 연결된 일련의 폴리펩티드 사슬(즉, 폴리펩티드 복합체)을 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 일련의 폴리펩티드 사슬은 적합한 화학적 또는 이황화 결합을 사용하여 공유적으로 연결될 수 있다. 비공유 결합의 예로는 수소 결합, 이온 결합, 반 데르 발스 힘 및 소수성 상호 작용이 있다. 일부 실시예에서, 단백질은 융합 단백질이다. 본원에서 사용된 "융합 단백질"은 단일 단위로 번역되어 단일 단백질을 생성하도록 결합된 적어도 2개의 도메인을 포함하는 단백질이다.
"폴리펩티드" 또는 "폴리펩티드 사슬"이라는 용어는 전술한 단락으로부터 펩티드 결합에 의해 연결된 일련의 인접한 아미노산을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
"분리된 단백질" 또는 "분리된 폴리펩티드"라는 용어는 그 기원 또는 유래 원천에 의해 천연 상태에서 수반되는 자연적으로 결합되는 성분과 결합되지 않은 단백질 또는 폴리펩티드다; 동일한 원천으로부터의 다른 단백질이 실질적으로 없다. 단백질은 당업계에 공지된 단백질 정제 기술을 사용하여 자연적으로 결합된 성분이 실질적으로 없거나 분리에 의해 실질적으로 정제될 수 있다. "실질적으로 정제된"은 단백질에 실질적으로 오염 물질이 없음을 의미하며, 예를 들어 적어도 약 70% 또는 75% 또는 80% 또는 85% 또는 90% 또는 95% 또는 96% 또는 97% 또는 98% 또는 99% 오염 물질이 없다.
"재조합"이라는 용어는 인공 유전자 재조합의 산물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 항체 항원 결합 도메인을 포함하는 재조합 단백질의 맥락에서, 이 용어는 B 세포 성숙 동안 발생하는 자연적 재조합의 산물인 대상체의 신체 내에서 자연적으로 발생하는 항체를 포함하지 않는다. 그러나, 그러한 항체가 분리된다면, 이는 항체 항원 결합 도메인을 포함하는 분리된 단백질로 간주되어야 한다. 유사하게, 단백질을 암호화하는 핵산이 분리되고 재조합 수단을 사용하여 발현된다면, 생성된 단백질은 항체 항원 결합 도메인을 포함하는 재조합 단백질이다. 재조합 단백질은 또한 예를 들어 그것이 발현되는 세포, 조직 또는 대상체 내에 있을 때 인공 재조합 수단에 의해 발현되는 단백질을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "항원 결합 부위"는 항원에 결합할 수 있거나 특이적으로 결합할 수 있는 단백질에 의해 형성된 구조를 의미하는 것으로 간주될 것이다. 항원 결합 부위는 일련의 인접한 아미노산이거나 단일 폴리펩티드 사슬 내의 아미노산일 필요는 없다. 예를 들어, 2개의 상이한 폴리펩티드 사슬로부터 생성된 Fv에서 항원 결합 부위는 항원과 상호작용하지만 일반적으로 각 가변 영역 내의 하나 이상의 CDR에 항상 있는 것은 아닌 VL 및 VH의 일련의 아미노산으로 구성된다. 일부 실시예에서, 항원 결합 부위는 VL 또는 VH 또는 Fv이거나 이를 포함한다. 일부 실시예에서, 항원 결합 부위는 항체의 하나 이상의 CDR을 포함한다.
당업자는 "항체"가 일반적으로 복수의 폴리펩티드 사슬, 예를 들어 VL을 포함하는 폴리펩티드 및 VH를 포함하는 폴리펩티드로 구성된 가변 영역을 포함하는 단백질인 것으로 이해된다는 것을 알 것이다. 항체는 또한 일반적으로 불변 도메인을 포함하며, 이들 중 일부는 불변 단편 또는 중쇄의 경우 결정화가능한 단편(Fc)을 포함하는 불변 영역으로 배열될 수 있다. VH와 VL은 상호작용하여 하나 또는 몇 개의 밀접하게 관련된 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 항원 결합 영역을 포함하는 Fv를 형성한다. 일반적으로, 포유류의 경쇄는 κ 경쇄 또는 λ 경쇄이고 포유류의 중쇄는 α, δ, ε, γ 또는 μ이다. 항체는 모든 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다. 용어 "항체"는 또한 인간화 항체, 영장류화 항체, 인간 항체 및 키메라 항체를 포함한다.
"전장 항체", "온전한 항체" 또는 "전체 항체"라는 용어는 항체의 항원 결합 단편과 반대로 실질적으로 온전한 형태의 항체를 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용된다. 구체적으로, 전체 항체는 Fc 영역을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체를 포함한다. 불변 도메인은 야생형 서열 불변 도메인(예를 들어, 인간 야생형 서열 불변 도메인) 또는 이의 아미노산 서열 변이체일 수 있다.
본원에 사용된 "가변 영역"은 항원에 특이적으로 결합할 수 있고 상보성 결정 영역(CDR); 예를 들어, CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 프레임워크 영역(FR)의 아미노산 서열을 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 항체의 경쇄 및/또는 중쇄의 부분을 지칭한다. 예시적인 가변 영역은 3개의 CDR과 함께 3개 또는 4개의 FR(예를 들어, FR1, FR2, FR3 및 임의로 FR4)을 포함한다. IgNAR로부터 유래된 단백질의 경우, 단백질에는 CDR2가 없을 수 있다. VH는 중쇄의 가변 영역을 의미하고 VL은 경쇄의 가변 영역을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "상보성 결정 영역"(동의어: CDR; 즉, CDR1, CDR2 및 CDR3)은 항원 결합에 필요한 항체 가변 영역의 아미노산 잔기를 의미한다. 각 가변 영역은 일반적으로 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 식별되는 3개의 CDR 영역을 갖는다.CDR 및 FR에 할당된 아미노산 위치는 Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987 및 1991 또는 본 개시내용의 실행에서 다른 넘버링 시스템, 예를 들어, the canonical numbering system of Chothia and Lesk J. Mol Biol. 196: 901-917, 1987; Chothia et al. Nature 342, 877-883, 1989; 및/또는r Al-Lazikani et al., J Mol Biol 273: 927-948, 1997; the IMGT numbering system of Lefranc et al., Devel. And Compar. Immunol., 27: 55-77, 2003; 또는 the AHO numbering system of Honnegher 및 Pl
kthun J. Mol. Biol., 309: 657-670, 2001에 따라 정의될 수 있다. 예를 들어, Kabat의 넘버링 시스템에 따르면, VH 프레임워크 영역(FR) 및 CDR은 다음과 같이 위치한다: 잔기 1-30 (FRl ), 31-35 (CDR1), 36-49 (FR2), 50-65 (CDR2), 66-94 (FR3), 95-102 (CDR3) 및 103- 113 (FR4). Kabat의 넘버링 시스템에 따르면, VL FR 및 CDR은 다음과 같이 위치한다: 잔기 11-23 (FRl), 24-34 (CDR1), 35-49 (FR2), 50-56 (CDR2), 57-88 (FR3), 89-97 (CDR3) 및 98-107 (FR4). 본 개시내용은 Kabat 넘버링 시스템에 의해 정의된 FR 및 CDR에 제한되지 않고, 위에서 논의된 것을 포함하는 모든 넘버링 시스템을 포함한다. 한 실시예에서, 본원에서 CDR(또는 FR)에 대한 언급은 Kabat 넘버링 시스템에 따른 영역에 관한 것이다.
"프레임워크 영역"(FR)은 CDR 잔기 이외의 가변 영역 잔기이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Fv"는 VL 및 VH가 연관되어 항원 결합 부위를 갖는 복합체, 즉 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 복합체를 형성하는, 다중 폴리펩티드로 구성되든 단일 폴리펩티드로 구성되든 간에 임의의 단백질을 의미하는 것으로 간주될 것이다. 항원 결합 부위를 형성하는 VH 및 VL은 단일 폴리펩티드 사슬 또는 상이한 폴리펩티드 사슬에 존재할 수 있다. 또한, 본 개시내용의 Fv(또한 본 개시내용의 임의의 단백질)는 동일한 항원에 결합하거나 결합하지 않을 수 있는 다수의 항원 결합 부위를 가질 수 있다. 이 용어는 재조합 수단을 사용하여 생성된 이러한 단편에 상응하는 단백질 뿐만 아니라 항체로부터 직접 유래된 단편을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 실시예에서, VH는 중쇄 불변 도메인(CH) 1에 연결되지 않고/않거나 VL은 경쇄 불변 도메인(CL)에 연결되지 않는다. 예시적인 Fv 함유 폴리펩티드 또는 단백질은 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab') 단편, scFv, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디 또는 고차(higher order) 복합체, 또는 불변 영역 또는 이의 도메인, 예를 들어 CH2 또는 CH3 도메인, 예를 들어 미니바디에 연결된 전술한 것 중 임의의 것을 포함한다. "Fab 단편"은 면역글로불린의 1가 항원-결합 단편으로 구성되며, 온전한 경쇄 및 중쇄의 일부로 구성된 단편을 생성하기 위해 효소 파파인으로 전체 항체를 분해함으로써 생성될 수 있거나 재조합 수단을 사용하여 생성될 수 있다. 항체의 "Fab' 절편"은 전체 항체를 펩신으로 처리한 후 환원시켜 온전한 경쇄와 VH 및 단일 불변 도메인을 포함하는 중쇄의 일부로 구성된 분자를 생성함으로써 얻을 수 있다. 이러한 방식으로 처리된 항체 당 2개의 Fab' 단편이 얻어진다. Fab' 단편은 또한 재조합 수단에 의해 생성될 수 있다. 항체의 "F(ab')2 단편"은 2개의 이황화 결합에 의해 함께 유지되는 2개의 Fab' 단편의 이량체로 구성되며, 후속 환원 없이 전체 항체 분자를 효소 펩신으로 처리하여 얻는다. "Fab2" 단편은 예를 들어 류신 지퍼 또는 CH3 도메인을 사용하여 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 재조합 단편이다. "단일 사슬 Fv" 또는 "scFv"는 경쇄의 가변 영역과 중쇄의 가변 영역이 적합하고 유연한 폴리펩티드 링커에 의해 공유 결합된 항체의 가변 영역 단편(Fv)을 포함하는 재조합 분자이다.
본원에 사용된 바와 같이, 화합물 또는 이의 항원 결합 부위와 항원의 상호작용과 관련하여 용어 "결합하다"는 상호작용이 항원 상의 특정 구조(예를 들어, 항원 결정기 또는 에피토프)의 존재에 의존함을 의미한다. 예를 들어, 항체는 일반적으로 단백질이 아닌 특정 단백질 구조를 인식하고 이에 결합한다. 만일 항체가 에피토프 "A"에 결합하면, 표지된 "A"와 단백질을 함유하는 반응에서 에피토프 "A"(또는 자유(free), 표지되지 않은 "A")를 함유하는 분자의 존재는 항체에 결합된 표지된 "A"의 양을 감소시킬 것이다.
본원에 사용된 용어 "특이적으로 결합하다" 또는 "결합을 특이적으로 하다"는 본 개시내용의 화합물이 대체 항원 또는 세포보다 특정 항원 또는 이를 발현하는 세포와 더 자주, 더 신속하게, 더 긴 기간 및/또는 더 큰 친화도로 반응하거나 연관됨(associate)을 의미하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 화합물은 CD131에 다른 사이토카인 수용체 또는 다반응성 천연 항체에 의해(즉, 인간에서 자연적으로 발견되는 다양한 항원에 결합하는 것으로 알려진 자연 발생 항체에 의해) 일반적으로 인식되는 항원보다 물질적으로 더 큰 친화도(예를 들어, 20배 또는 40배 또는 60배 또는 80배 내지 100배 또는 150배 또는 200배)로 결합한다. 반드시 그런 것은 아니지만, 일반적으로 결합에 대한 언급은 특정 결합을 의미하며, 각 용어는 다른 용어에 대한 명시적 지원을 제공하는 것으로 이해되어야 한다.
다른 폴리펩티드에 대한 단백질 또는 항체의 KD보다 작은 해리 상수(KD) 로 폴리펩티드에 결합하는 경우 폴리펩티드에 "우선적으로 결합"하는 것으로 간주될 수 있다. 한 실시예에서, 단백질 또는 항체는 다른 폴리펩티드에 대한 단백질 또는 항체의 KD보다 적어도 약 20배 또는 40배 또는 60배 또는 80배 또는 100배 또는 120배 또는 140배 또는 160배 더 큰 친화도(즉, KD)로 폴리펩티드에 결합하는 경우 폴리펩티드에 우선적으로 결합하는 것으로 간주된다.
명확화를 위해 그리고 본원에 예시된 주제를 기반으로 숙련된 기술자에게 명백한 바와 같이, 본 명세서에서 "친화도"에 대한 언급은 단백질 또는 항체의 KD에 대한 언급이다.
명확화를 위해 그리고 본원의 설명에 기초하여 당업자에게 명백한 바와 같이, "X nM 이하의 KD"에 대한 언급은 KD의 수치가 X nM과 동일하거나 X nM보다 수치가 더 낮다는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 당업자는 KD의 더 낮은 수치가 더 높은(즉, 더 강한) 친화도에 해당한다는 것, 즉 2nM의 친화도가 3nM의 친화도보다 더 강하다는 것을 이해할 것이다.
"적어도 약 ~의 IC50"은 IC50이 인용된 값과 동일하거나 인용된 값보다 크다는 것(즉, IC50으로 인용된 수치가 더 낮다는 것), 즉 2nM의 IC50이 3nM의 IC50보다 크다는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 달리 말하면, 이 용어는 "X 이하의 IC50"일 수 있으며, 여기서 X는 본원에 인용된 값이다.
본원에서 사용된 용어 "에피토프"(동의어: "항원 결정기")는 항체의 항원 결합 부위를 포함하는 단백질이 결합하는 CD131의 영역을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이 용어는 단백질이 접촉하는 특정 잔기 또는 구조에 반드시 제한되지는 않는다. 예를 들어, 이 용어는 단백질에 의해 접촉되는 아미노산에 걸친 영역 및/또는 이 영역 외부의 5-10 또는 2-5 또는 1-3 아미노산을 포함한다. 일부 실시예에서, 에피토프는 CD131이 접힐 때 서로 가까이 위치하는 일련의 불연속 아미노산, 즉 "배좌(conformational) 에피토프"를 포함한다. 당업자는 또한 "에피토프"라는 용어가 펩티드 또는 폴리펩티드에 제한되지 않는다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 용어 "에피토프"는 당 측쇄, 포스포릴 측쇄 또는 술포닐 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹화를 포함하고, 특정 예에서 특정 3차원 구조적 특성 및/또는 특정 전하 특성을 가질 수 있다.
용어 "경쟁적으로 억제한다"는 본 개시내용의 단백질(또는 이의 항원 결합 부위)이 언급된 항체 또는 단백질의 CD131에 대한 결합을 감소시키거나 방지하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이는 단백질(또는 항원 결합 부위) 및 동일하거나 중복되는 에피토프에 대한 항체 결합 때문일 수 있다. 상기로부터 단백질이 항체의 결합을 완전히 억제할 필요는 없으며, 오히려 통계적으로 유의한 양만큼, 예를 들어 적어도 약 10% 또는 20% 또는 30% 또는 40% 또는 50% 또는 60% 또는 70% 또는 80% 또는 90% 또는 95% 만큼 결합을 감소시키기만 하면 된다는 것이 명백할 것이다. 바람직하게는, 단백질은 항체의 결합을 적어도 약 30%, 보다 바람직하게는 적어도 약 50%, 보다 바람직하게는 적어도 약 70%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 75%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 80% 또는 85%, 보다 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 90% 감소시킨다. 결합의 경쟁적 억제를 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있고/있거나 본원에 기술되어 있다. 예를 들어, 항체는 단백질의 존재 또는 부재 하에 CD131에 노출된다. 단백질이 없을 때보다 단백질이 있을 때 더 적은 항체가 결합하는 경우, 단백질은 항체의 결합을 경쟁적으로 억제하는 것으로 간주된다. 한 실시예에서, 경쟁적 억제는 입체 장애로 인한 것이 아니다.
2개의 에피토프와 관련하여 "중첩"은 2개의 에피토프가 하나의 에피토프에 결합하는 단백질(또는 이의 항원 결합 부위)이 다른 에피토프에 결합하는 단백질(또는 항원 결합 부위)의 결합을 경쟁적으로 억제할 수 있도록 충분한 수의 아미노산 잔기를 공유한다는 의미로 받아들여야 한다. 예를 들어, "중첩되는" 에피토프는 적어도 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9 또는 20개의 아미노산을 공유한다.
염증성 피부 상태
본원에 기재된 방법은 본원 및 다른 곳에서 "염증성 피부 질환" 또는 "염증성 피부 질병"라고도 하는 염증성 피부 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 염증은 비감염성 염증이며, 예를 들어 염증은 감염원에 의해 유발되거나 이와 연관되지 않는다. 염증성 피부 질환 또는 피부 병변의 증상은 대상체의 단일 부위(위치)에서 나타날 수도 있고, 여러 부위에서 나타날 수도 있다. 일부 실시예에서, 하나 이상의 염증성 피부 상태 및 하나 이상의 피부 병변은 피부 또는 막의 인접한 부분에서 또는 개인의 개별 부위에서 대상체에서 발생할 수 있다.
염증성 피부 상태는 전형적으로 예를 들어, 붉어지고, 가렵고, 건조하고, 거칠고, 벗겨지고, 염증이 생기고 자극받은 피부를 특징으로 하며, 피부는 또한 물집, 인설 플라크(scaly plaque) 등을 나타낼 수 있다. 일부 실시예에서, 염증성 피부 상태는 급성이며, 일반적으로 치료되지 않더라도 수일 또는 수주 내에 해결되며, 본 개시내용의 조성물 및 방법은 질환 해결 중 증상을 완화시키고/시키거나(예를 들어, 가려움증, 붉어짐 등을 줄임) 증상의 소멸을 촉진한다. 대안적으로, 일부 실시예에서, 피부 염증성 질환/질병은 예를 들어 치료 없이 또는 통상적인 치료로도 만성적이며, 증상은 수주, 수개월 또는 수년 동안 또는 심지어 무한정 지속된다. 본 개시내용의 방법의 사용은 질환이 지속되는 동안 만성 피부 염증의 증상을 완화(경감)하고/하거나(예를 들어 피부의 가려움증, 붉어짐, 갈라짐 및 벗겨짐 감소, 피부 병변의 치유 촉진 등) 또한 그렇지 않으면 나타날 증상을 부분적으로 또는 완전히 치료(완전하거나 거의 완전히 사라지게 함)한다.
"염증성 피부 상태"는 특정, 알려지거나 확인 가능한 병인에 대한 노출로 인해 발생하는 질환 및 상태와 원인이 명확하지 않은 질환/상태, 예를 들어 면역 장애 또는 기능 장애(예를 들어, 자가면역 반응), 스트레스, 병명 미상의 알레르기, 유전적 소인 등 및/또는 하나 이상의 요인으로 인한 질환/상태를 포함하도록 의도된다. "염증성 피부 상태"는 피부 염증 이외의 이와 관련된 하나 이상의 다른 증상을 가질 수 있는 질환 및 상태를 포함하도록 의도된다.
염증성 피부 상태(특히 만성 염증성 피부 질환)는 예를 들어 과민증, 자가면역 상태(자가면역 물집 질환 포함), 알레르기 상태 및 반응, 호중구성 피부병, 아토피 상태, 자가염증 상태, 항체 매개 상태 및/또는 세포(예를 들어, T 세포) 매개 조건을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
아토피성 피부염
아토피성 피부염(AD, 동의어: 신경 피부염, 아토피성 습진, 베니에 양진, 내인성 습진)은 염증성, 만성 재발성, 비전염성 및 심한 소양성 피부병으로, 표피 염증, 가려움증, 건조한 피부(미세한 인설과 함께) 및 삼출물(급성 병변에서)을 특징으로 한다. 성인 인구의 2-3%, 소아 인구의 최대 20%의 유병률을 가진 가장 흔한 피부 질환 중 하나이며, 30년 동안 서방 국가에서 유병률이 증가하고 있다. AD는 일반적으로 재발 과정을 따르며 상승된 혈청 면역글로불린(IgE) 수치와 관련이 있다. 이와 관련하여, AD의 한 가지 주요 특징은 총 혈청 IgE 수치의 상승이며 오말리주맙과 같은 IgE를 표적으로 하는 여러 치료법이 개발되었다. 현재의 이해에 따르면, AD의 병리생리학은 다양한 감수성 유전자, 숙주 환경, 감염원, 피부 장벽 기능의 결함 및 면역학적 반응 사이의 복잡한 상호작용의 산물이다. 대부분의 경우, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 및/또는 아토피성 피부염과 같은 아토피성 질환에 대한 양성 가족력이 있다. 이러한 질환은 또한 종종 대상체에서 AD의 발생과 관련이 있다.
AD의 진단은 임상적으로 이루어지며 역사적 특징, 피부 병변의 형태 및 분포, 관련 임상 징후를 기반으로 한다. 분류를 돕기 위해 다양한 그룹에서 공식적인 기준 세트를 개발하였다. 가장 잘 알려진 진단 기준 세트 중 하나는 1980 Hanifin 및 Rajka 기준으로, 진단을 내리려면 4개의 주요 기준 중 3개와 23개의 부기준 중 3개가 충족되어야 한다. AD의 습진성 발진에 대한 선호 부위는 얼굴, 목 및 사지의 굴곡 주름이다. 선호 부위가 존재하지만, 피부 병변은 명확한 경계 없이 나타나며 실제적으로 신체의 모든 부위, 전체 외피의 관련(홍피증)까지가 관련될 수 있다. AD의 임상 패턴은 또한 연령에 따라 다양하다. 이 질환은 두피에서 시작될 수 있으며, 그 후 유아의 얼굴과 팔과 다리의 신근 표면으로 퍼지며 때로는 광범위한 진물과 딱지가 나타난다. 나중에는 굴곡부, 목 및 손의 습진 관련으로 전형적인 우세 패턴이 발생한다. 이것은 건조한 피부와 피부 장벽 기능 장애를 동반하며 이는 표피를 통한 수분 손실의 증가와 비-손상(non-lesional) 피부를 포함하는 더 큰 자극성 피부 반응으로 반영된다. 태선화는 긁고 문지른 결과이다. 성인에서 가장 빈번하게 이것은 우세한 박리 결절성 병변을 가진 양진 유형의 AD를 유발할 수 있다. 악화는 종종 눈에 보이는 피부 병변 없이 증가된 가려움증으로 시작된다. 그런 다음 홍반, 구진 및 급성 피부 병변의 침윤이 뒤따른다. 만성 AD 피부 병변은 만성 염증으로 인한 조직 리모델링을 겪었다.
아토피 피부염 환자의 정상 피부나 무병 피부와 비교할 때, 아토피 피부염의 급성 피부 병변에는 IL-4, IL-5, IL-13 mRNA 발현 세포가 현저히 많다. 질환을 앓고 있는 환자의 병변 및 정도는 덜하지만 비병변 피부의 수지상 세포는 IgE 분자를 보유하고 비만 세포와 함께 IL-4 및 IL-13 mRNA를 발현하는 T 세포의 하위 집합인 Th2 세포를 포함한 혼합 림프구 침윤 반응의 발달에 기여한다. 주로 IL-4 생산 Th2 세포에 의한 초기 단계 이후에 IFN-γ 생산 Th1 세포를 특징으로 하는 후속 단계가 시작되는 것으로 생각된다. 이 스위치는 침윤성 호산구 및/또는 수지상 세포로부터 IL-12의 국소 생산에 의해 개시되는 것으로 생각된다. Fas 리간드를 발현하는 활성화된 T-세포는 또한 급성 AD에서 발견되는 해면증에 기여하는 케라티노사이트 아폽토시스를 유도하는 것으로 나타났다.
아토피 피부염의 경우 현재로서는 치료법이 없다. 관리는 보조 기본 요법(연화제 사용)과 항염증 측정을 결합한 질환 적응 치료로 구성된다. 매우 심각한 경우 약물(예를 들어, 전신성 글루코코르티코이드, 사이클로스포린) 또는 UV 광선을 사용한 전신 치료가 제한된 기간 동안 지시될 수 있지만, 국소 글루코코르티코이드는 또한 AD 치료의 중심이며 그 사용이 잘 확립되어 있다. 그러나, 특히 국소 피부 부작용(예를 들어, 피부 위축, 모세혈관확장증, 색소침착저하) 또는 전신 효과(시상하부-뇌하수체-부신축(HP A) 축 억제, 성장지연, 쿠싱 증후군)와 같은 글루코코르티코이드 부작용에 훨씬 더 취약한 어린 나이의 환자 및/또는 지속적으로 적용할 때 그 사용과 관련된 상당한 안전 문제가 있다.
알레르기성 접촉성 피부염
알레르기성 접촉성 피부염(ACD)은 IV형 과민 반응의 고전적인 예로 간주된다. AD와 달리, ACD는 접촉성 피부염의 한 형태이며, 즉, 생체 이물 화학물질이 피부에 침투하여 단백질과 화학적으로 반응하여 결국 합텐-특이적 T 세포-매개 면역 반응을 일으키는 결과로 발생한다. 따라서, AD와 달리, ACD는 상승된 IgE와 관련이 없으므로, "알레르기성"이라는 명칭의 사용에서 예외가 된다. ACD의 특징인 알레르기 징후 및 증상이 발생하는 것(피부 붉어짐, 부종, 온감 및 소양증)은 잘 정의된 국소 면역 반응 때문이다. 진단은 ACD의 유발 단계를 반복하는 임상적으로 유용한 테스트인 진단 패치 테스트로 확인된다. 질환의 구심성(afferent) 단계는 환자가 문제가 되는 화학물질에 반복적으로 낮은-수준으로 노출된 결과 시간이 지남에 따라 점진적으로 발전한다.
ACD는 개시, 증폭, 안정기 및 질환 해결의 잘 정의된 메커니즘을 가진 별개의 질병 실체이다. 대부분의 환경 인자는 너무 커서 각질층을 통해 피부로 침투할 수 없지만, 일부는 이 장벽을 통해 침투하기에 충분히 낮은 분자량을 갖는다. 이러한 분자는 덩굴 옻나무의 수지에서 발견되는 우루시올, 합성 화합물 및 중금속 이온과 같은 자연 발생 물질에서 유래될 수 있다. 이러한 화합물은 종종 합텐으로 간주되므로, 자체적으로 알레르기 반응을 일으킬 자격이 없다. 감작 반응이 일어나기 위해서는 합텐이 피부 내 내인성 화합물(즉, 단백질)과 상호 작용해야 한다. 이러한 감작 반응을 '변형 자기(altered self)'의 면역 인식이라고 한다. 즉, 제노바이오틱 합텐에 의한 자기-분자의 화학적 변형은 새로 생성된 항원(합텐-변형 자기-분자)이 특정 면역 반응을 이끌어낼 수 있다는 점에서 그러한 자기-분자를 항원성으로 만든다.
ACD의 메커니즘은 환경 화학 물질에 대한 노출에 대한 반응으로 1) 유도 단계(구심성 또는 일차성이라고도 함) 및 2) 유발 단계(또한 원심성 또는 2차 단계)의 두 단계로 구성된 일련의 복잡한 면역-매개 과정을 포함한다.
ACD의 유도 단계에서, 피부에 적용된 합텐은 세포 단백질과 상호 작용하여 면역 체계에 의해 인식되는 항원 모이어티인 합텐-단백질 복합체를 형성한다. 이러한 복합체는 수지상 세포와 같은 항원-제시 세포에 의해 삼켜지고 MHC 클래스 II의 맥락에서 제시된다. 이것은 기억 T-세포로 증식하는 항원-특이적 T-세포를 활성화시킨다. 또한, NK T-세포가 활성화되어, IL-2, TNF-α 및 IL-4를 포함하는 사이토카인이 방출된다. IL-4와 항원이 있으면, B-세포도 활성화되어 순환하는 IgM을 방출한다.
유발(elicitation) 단계 동안 IgM은 합텐-단백질 복합체와 상호작용하여 보체 활성화를 유도하여 비만 세포 및 내피 세포로부터 다양한 염증 및 화학주성 인자의 방출을 야기한다. 결과적으로 항원-특이적 CD8+ T-세포는 합텐 적용 부위로 이동하고 국소 항원-제시 세포와 상호 작용하여 ACD의 임상 증상을 유발한다. 결과적으로 관찰될 수 있는 혼합 림프구 침윤은 염증성 사이토카인 및 세포-매개 세포독성의 결과이다. 항원의 의무적 회피와는 별개로, 국소 글루코코르티코이드는 알러지성 접촉성 피부염 치료의 주류이며, 그 사용이 잘 확립되어 있다. 그러나, 특히 국소 피부 부작용(예를 들어, 피부 위축, 모세혈관확장증, 색소침착저하) 또는 전신 효과(HPA 축 억제, 성장 지연, 쿠싱 증후군)와 같은 글루코코르티코이드 부작용에 민감한 환자(예를 들어, 어린 나이로 인해)에게 적용할 때 그 사용과 관련된 상당한 안전 문제가 있다.
건선
일부 실시예에서, 치료되는 질환/상태는 플라크 굴곡, 물방울, 농포, 손발톱, 감광성 및 홍색피부 건선을 포함하는 건선이다. 건선은 일반적으로 면역 장애로 인식되며 감염(예를 들어, 패혈성 인두염 또는 아구창), 스트레스, 피부 손상(자상, 긁힘, 벌레 물림, 심한 일광화상), 특정 약물(리튬, 항말라리아제, 퀴니딘, 인도메타신 포함) 등과 같은 요인에 의해 유발되거나 관련될 수 있으며, 2형 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, 크론병, 고콜레스테롤, 우울증, 궤양성 대장염 등과 같은 다른 면역 상태와 동반이환될 수 있다. 이들 원인 중 임의의 것, 또는 임의의 다른 원인 또는 알려지지 않은 원인으로 인한 건선은 본원에 기술된 제제 및 방법에 의해 치료될 수 있다.
일부 경우에, 대상체는 그들이 다음 중 하나를 나타내는 경우 건선이 있는 것으로 정의된다: 1) 은백색 비늘로 덮힌 염증성 부종 피부 병변(판상 건선 또는 심상성 건선); 2) 몸통, 팔 또는 다리에 나타나는 작은 붉은 점(물방울 건선); 3) 피부의 굴곡 표면에 인설이 없는 매끄러운 염증 병변(역 건선); 4) 가려움증 및 부종을 동반하거나 동반하지 않는 미세한 비늘의 광범위한 붉어짐 및 박리(홍색피부 건선); 5) 수포상 병변(농포성 건선); 6) 은백색 비늘로 덮인 융기된 염증성 두피 병변(두피 건선); 7) 움푹 파인 손톱, 황색 변색이 있거나 없는 경우, 부서지는 손발톱, 또는 손발톱 바닥으로부터 손발톱의 염증 및 박리 (손톱 건선)가 있거나 없음.
항체
한 실시예에서, 임의의 예에 따라 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 항체의 항원 결합 부위를 포함하는 단백질이다. 일부 실시예에서, CD131에 결합하는 화합물은 항체이다.
항체 생성 방법은 당업계에 공지되어 있고/있거나 Harlow 및 Lane (편집자) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, (1988)에 기술되어 있다. 일반적으로, 이러한 방법에서 CD131 또는 이의 영역(예를 들어, 세포 외 도메인) 또는 이의 면역원성 단편 또는 에피토프 또는 이를 발현하고 표시하는 세포(즉, 면역원)는 선택적으로 임의의 적합한 또는 원하는 담체, 보조제 또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제형화된 비-인간 동물, 예를 들어 마우스, 닭, 쥐, 토끼, 기니피그, 개, 말, 소, 염소 또는 돼지에게 투여된다. 면역원은 비강내, 근육내, 피하, 정맥내, 피내, 복강내 또는 다른 알려진 경로에 의해 투여될 수 있다.
모노클로날 항체는 본 개시내용에 의해 고려되는 항체의 한 예시적인 형태이다. 용어 "모노클로날 항체" 또는 "mAb"는 동일한 항원(들), 예를 들어 항원 내의 동일한 에피토프에 결합할 수 있는 동종 항체 집단을 의미한다. 이 용어는 항체의 공급원 또는 항체가 만들어지는 방식과 관련하여 제한하려는 의도가 아니다.
mAb의 생산을 위해 예를 들어 US4196265 또는 Harlow 및 Lane (1988), 상기에 예시된 절차와 같은 다수의 공지 기술 중 어느 하나를 사용할 수 있다.
대안적으로, ABL-MYC 기술(NeoClone, Madison WI 53713, USA)을 사용하여 MAb를 분비하는 세포주를 생산한다(예를 들어, Largaespada et al, J. Immunol. Methods. 197: 85-95, 1996에 기재된 바와 같음).
항체는 또한 예를 들어 US6300064 및/또는 US5885793에 기재된 바와 같이 디스플레이 라이브러리, 예를 들어 파지 디스플레이 라이브러리를 스크리닝함으로써 생산되거나 분리될 수 있다. 예를 들어, 본 발명자들은 파지 디스플레이 라이브러리로부터 완전 인간 항체를 분리하였다.
본 개시내용의 항체는 합성 항체일 수 있다. 예를 들어, 항체는 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체 또는 탈면역화된 항체이다.
한 실시예에서, 본원에 기재된 항체는 키메라 항체이다. 용어 "키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종(예를 들어, 마우스와 같은 뮤린)으로부터 유래되거나 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체의 해당 서열과 동일하거나 상동인 반면, 사슬(들)의 나머지 부분은 다른 종(예를 들어, 인간과 같은 영장류)으로부터 유래되거나 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체의 해당 서열과 동일하거나 상동인 항체를 지칭한다. 키메라 항체를 생산하는 방법은 예를 들어 US4816567; 및 US5807715에 기재되어 있다.
본 개시내용의 항체는 인간화되거나 인간일 수 있다.
용어 "인간화 항체"는 비인간 종의 항체로부터 유래된 항원 결합 부위 또는 가변 영역을 갖는 키메라 항체의 서브클래스와 인간 항체의 구조 및/또는 서열에 기초한 나머지 항체 구조를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 인간화 항체에서, 항원-결합 부위는 일반적으로 인간 항체의 가변 영역에 있는 적절한 FR에 이식된 비-인간 항체로부터의 상보성 결정 영역(CDR)과 인간 항체의 나머지 영역을 포함한다. 항원 결합 부위는 야생형(즉, 비인간 항체와 동일)이거나 하나 이상의 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있다. 어떤 경우, 인간 항체의 FR 잔기는 상응하는 비인간 잔기로 대체된다.
비-인간 항체 또는 그의 부분(예를 들어, 가변 영역)을 인간화하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 인간화는 US5225539 또는 US5585089의 방법에 따라 수행될 수 있다. 항체를 인간화하기 위한 다른 방법도 배제되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "인간 항체"는 가변 영역(예를 들어, VH, VL) 및 선택적으로 인간, 예를 들어 인간 생식계열 또는 체세포에서 발견되는 서열로부터 유래되거나 이에 상응하는 불변 영역을 갖는 항체를 지칭한다.
예시적인 인간 항체가 본원에 기재되어 있으며 WO 2017/088028에 기재되어 있는 9A2-VR24.29 (또한, " CSL311"이라고도 함) 및 Sun et al. (1999) Blood 94:1943-1951에 기재되어 있는 BION-1 및/또는 이의 가변 영역을 포함하는 단백질 또는 이의 유도체를 포함한다. 이들 인간 항체는 비-인간 항체와 비교하여 인간에서 감소된 면역원성의 이점을 제공한다.
한 실시예에서, 항체는 다중 특이성 항체이다. 예를 들어, CD131에 결합하는 화합물은 CD131에 결합하는 항원 결합 부위 및 다른 항원에 결합하는 추가 항원 결합 부위를 포함하는 단백질일 수 있다. 따라서, 일부 실시예에서, 항체는 이중 특이성 항체이다.
항체 결합 도메인 함유 단백질
단일-도메인 항체
일부 실시예에서, 본 개시내용의 화합물은 단일-도메인 항체(용어 "도메인 항체" 또는 "dAb" 또는 "나노바디"와 상호교환적으로 사용됨)이거나 이를 포함하는 단백질이다. 단일-도메인 항체는 단일 단량체 가변 항체 도메인으로 구성된 항체 단편이다. 전체 항체처럼, 이는 특정 항원에 선택적으로 결합할 수 있다. 분자량이 12-15kDa에 불과한 단일-도메인 항체는 2개의 중(heavy) 단백질 사슬과 2개의 경쇄로 구성된 일반적인 항체(150-160kDa)보다 훨씬 작으며, 심지어 Fab 단편(~50kDa, 하나의 경쇄 및 절반의 중쇄) 및 단일-사슬 가변 단편(~25kDa, 두 개의 가변 도메인, 하나는 경쇄로부터 그리고 하나는 중쇄로부터)보다 훨씬 작다. 특정 실시예에서, 단일-도메인 항체는 인간 단일-도메인 항체이다(Domantis, Inc., Waltham, MA; 예를 들어, US6248516 참조).
일부 실시예에서, 단일-도메인 항체는 VHH 단편이다. VHH 단편은 아래에 설명된 낙타 중쇄-항체의 가변 도메인(VH)으로 구성된다.
일부 실시예에서, 단일 도메인 항체는 VNAR 단편이다. VNAR 단편은 아래에 설명된 연골 어류의 중쇄 항체의 가변 도메인(VH)으로 구성된다.
디아바디, 트라이바디, 테트라바디
일부 실시예에서, 본 개시내용의 단백질은 WO98/044001 및/또는 WO94/007921에 기술된 것과 같은 디아바디, 트리아바디, 테트라바디 또는 고차 단백질 복합체이거나 이를 포함한다.
단일 사슬 Fv(scFv)
숙련된 기술자는 scFv가 단일 폴리펩티드 사슬의 VH 및 VL 영역, 및 scFv가 항원 결합을 위해 (즉, 단일 폴리펩타이드 사슬의 VH와 VL 이 서로 관련되어 Fv를 형성하기 위해) 원하는 구조를 형성할 수 있게 하는 VH와 VL 사이의 폴리펩타이드 링커를 포함한다는 것을 알고 있을 것이다. 예를 들어, 링커는 scFv에 대해 더 선호되는 링커 중 하나인(Gly4Ser)3와 함께 12개 초과의 아미노산 잔기를 포함한다.
중쇄 항체
중쇄 항체는 중쇄를 포함하지만 경쇄는 포함하지 않는다는 점에서 많은 다른 형태의 항체와 구조적으로 다르다. 따라서, 이들 항체는 "중쇄 유일 항체"라고도 한다. 중쇄 항체는 예를 들어 낙타 및 연골 어류(IgNAR이라고도 함)에서 발견된다.
낙타로부터의 중쇄 항체 이의 가변 영역 및 이의 생산 및/또는 분리 및/또는 사용 방법에 대한 일반적인 설명은 특히 다음 참고문헌 WO94/04678, WO97/49805 및 WO 97/49805에서 찾아볼 수 있다.
연골 어류로부터의 중쇄 항체 및 이의 가변 영역 및 이의 생산 및/또는 분리 및/또는 사용 방법에 대한 일반적인 설명은 특히 WO2005/118629에서 찾아볼 수 있다.
기타 항체 및 항체 단편
본 개시내용은 또한 다음과 같은 다른 항체 및 항체 단편을 고려한다:
(i) US5,731,168에 기재된 바와 같은 "키 앤 홀(key and hole)" 이중특이성 단백질;
(ii) 예를 들어 US4,676,980에 기재된 바와 같은 이종접합체 단백질;
(iii) 예를 들어 US4,676,980에 기재된 바와 같은 화학적 가교제를 사용하여 생성된 이종접합체 단백질; 및
(iv) Fab3 (예를 들어, EP19930302894에 기재된 바와 같음).
V-유사 단백질
본 개시내용의 화합물의 예는 T-세포 수용체이다. T 세포 수용체는 항체의 Fv 모듈과 유사한 구조로 결합되는 2개의 V-도메인을 갖는다. Novotny et al., Proc Natl Acad Sci USA 88: 8646-8650, 1991은 T-세포 수용체의 2개의 V-도메인(알파 및 베타로 지칭됨)이 단일 사슬 폴리펩티드로서 융합되고 발현될 수 있는 방법을 설명하고, 추가로, 항체 scFv와 직접적으로 유사한 소수성을 감소시키기 위해 표면 잔기를 변경하는 방법을 설명한다. 2개의 V-알파 및 V-베타 도메인을 포함하는 단일 사슬 T-세포 수용체 또는 다량체 T 세포 수용체의 생성을 설명하는 다른 간행물은 WO1999/045110 또는 WO2011/107595를 포함한다.
항원 결합 도메인을 포함하는 다른 비-항체 단백질은 일반적으로 단량체인 V-유사 도메인을 갖는 단백질을 포함한다. 이러한 V-유사 도메인을 포함하는 단백질의 예는 CTLA-4, CD28 및 ICOS를 포함한다. 이러한 V-유사 도메인을 포함하는 단백질의 추가 개시는 WO1999/045110에 포함된다.
애드넥틴 (Adnectin)
한 실시예에서, 본 개시내용의 화합물은 애드넥틴이다. 애드넥틴은 루프 영역이 변경되어 항원 결합을 부여하는 인간 피브로넥틴의 10번째 피브로넥틴 III형(10Fn3) 도메인을 기반으로 한다. 예를 들어, 10Fn3 도메인의 β-샌드위치의 한쪽 끝에 있는 3개의 루프는 애드넥틴이 항원을 특이적으로 인식할 수 있도록 조작될 수 있다. 자세한 내용은 US20080139791 또는 WO2005/056764를 참조한다.
안티칼린 (Anticalin)
추가 실시예에서, 본 개시내용의 화합물은 안티칼린이다. 안티칼린은 스테로이드, 빌린, 레티노이드 및 지질과 같은 작은 소수성 분자를 운반하는 세포 외 단백질 계열인 리포칼린에서 파생된다. 리포칼린은 항원에 결합하도록 조작될 수 있는 원추형 구조의 열린 말단에 복수의 루프가 있는 단단한 β-시트 2차 구조를 갖는다. 이러한 조작된 리포칼린은 안티칼린으로 알려져 있다. 안티칼린에 대한 추가 설명은 US7250297B1 또는 US20070224633을 참조한다.
애피바디 (Affibody)
추가 실시예에서, 본 개시내용의 화합물은 애피바디이다. 애피바디는 항원에 결합하도록 조작될 수 있는 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus)의 단백질 A의 Z 도메인(항원 결합 도메인)에서 파생된 스캐폴드(scaffold)이다. Z 도메인은 약 58개의 아미노산으로 구성된 3중 나선 다발로 구성된다. 라이브러리는 표면 잔류물의 무작위화에 의해 생성되었다. 자세한 내용은 EP1641818을 참조한다.
아비머 (Avimer)
추가 실시예에서, 본 개시내용의 화합물은 아비머이다. 아비머는 A-도메인 스캐폴드 계열에서 파생된 다중도메인 단백질이다. 약 35개 아미노산의 천연 도메인은 정의된 이황화 결합 구조를 채택한다. 다양성은 A-도메인 계열에 의해 나타나는 자연적 변이를 섞음으로써 생성된다. 자세한 내용은 WO2002/088171을 참조한다.
DARPin
추가 실시예에서, 본 개시내용의 화합물은 설계된 안키린 반복 단백질(DARPin)이다. DARPin은 통합 막 단백질의 세포 골격 부착을 매개하는 단백질 계열인 안키린에서 파생된다. 단일 안키린 반복은 2개의 α-나선과 β-턴으로 구성된 33개 잔기 모티프이다. 그들은 각 반복의 첫 번째 α-나선과 β-턴의 잔기를 무작위화하여 다른 표적 항원에 결합하도록 조작될 수 있다. 그들의 결합 인터페이스는 모듈의 수를 늘려서 증가시킬 수 있다(친화도 성숙 방법). 자세한 내용은 US20040132028을 참조한다.
탈-면역화된 단백질
본 개시내용은 또한 탈-면역화된 항체 또는 단백질을 고려한다. 탈-면역화된 항체 및 단백질은 하나 이상의 에피토프, 예를 들어 B 세포 에피토프 또는 T 세포 에피토프를 제거하여(즉, 돌연변이되어) 포유동물이 항체 또는 단백질에 대해 면역 반응을 일으킬 가능성을 감소시킨다. 탈-면역화된 항체 및 단백질을 생산하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 WO2000/34317, WO2004/108158 및 WO2004/064724에 기재되어 있다.
적합한 돌연변이를 도입하고 생성된 단백질을 발현 및 검정하는 방법은 본원의 설명에 기초하여 당업자에게 명백할 것이다.
단백질에 대한 돌연변이
본 개시내용은 또한 개시내용의 단백질의 돌연변이 형태를 고려한다. 예를 들어, 이러한 돌연변이 단백질은 본원에 제시된 서열과 비교하여 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 일부 실시예에서, 단백질은 30개 이하 또는 20개 이하 또는 10개 이하, 예를 들어 9개 또는 8개 또는 7개 또는 6개 또는 5개 또는 4개 또는 3개 또는 2개의 보존적 아미노산 치환을 포함한다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄 및/또는 소수성(hydropathicity) 및/또는 친수성을 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것이다.
한 실시예에서, 돌연변이 단백질은 자연 발생 단백질과 비교할 때 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6개의 보존적 아미노산 변화만을 갖거나 그 이상은 갖지 않는다. 보존적 아미노산 변화에 대한 자세한 내용은 아래에 제공된다. 당업자가 예를 들어 본원의 개시내용으로부터 알 수 있는 바와 같이, 이러한 사소한 변화는 단백질의 활성을 변경하지 않는 것으로 합리적으로 예측할 수 있다.
염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 전하를 띠지 않는 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), β-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 포함하여 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리가 당업계에 정의되어 있다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 단백질, 예를 들어 CDR3과 같은 CDR에서의 비-보존적 아미노산 변화(예를 들어, 치환)를 고려한다. 한 실시예에서, 단백질은 예를 들어, 예를 들어 CDR3과 같은 CDR3에서 6 또는 5 또는 4 또는 3 또는 2 또는 1개 미만의 비-보존적 아미노산 치환을 포함한다.
본 개시내용은 또한 본원에 제시된 서열과 비교하여 하나 이상의 삽입 또는 결실을 고려한다. 일부 실시예에서, 단백질은 10개 이하, 예를 들어 9개 또는 8개 또는 7개 또는 6개 또는 5개 또는 4개 또는 3개 또는 2개의 삽입 및/또는 결실을 포함한다.
불변 영역
본 개시내용은 항체의 불변 영역을 포함하는 본원에 기술된 단백질 및/또는 항체를 포함한다. 여기에는 Fc에 융합된 항체의 항원 결합 단편이 포함된다.
본 개시내용의 단백질을 생산하는데 유용한 불변 영역의 서열은 다수의 상이한 공급원으로부터 얻을 수 있다. 일부 실시예에서, 단백질의 불변 영역 또는 이의 일부는 인간 항체로부터 유래된다. 불변 영역 또는 이의 일부는 IgM, IgG, IgD, IgA 및 IgE를 포함하는 임의의 항체 부류, 및 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하는 임의의 항체 아이소타입으로부터 유도될 수 있다. 한 실시예에서, 불변 영역은 인간 아이소타입 IgG4 또는 안정화된 IgG4 불변 영역이다.
한 실시예에서, 불변 영역의 Fc 영역은 예를 들어 천연 또는 야생형 인간 IgG1 또는 IgG3 Fc 영역과 비교하여 이펙터 기능을 유도하는 감소된 능력을 갖는다. 한 실시예에서, 이펙터 기능은 항체-의존 세포-매개 세포독성(ADCC) 및/또는 항체-의존 세포-매개 식세포작용(ADCP) 및/또는 보체-의존 세포독성(CDC)이다. Fc 영역 함유 단백질의 이펙터 기능 수준을 평가하는 방법은 당업계에 공지되어 있고/있거나 본원에 기술되어 있다.
한 실시예에서, Fc 영역은 IgG4 Fc 영역(즉, IgG4 불변 영역으로부터의), 예를 들어 인간 IgG4 Fc 영역이다. 적합한 IgG4 Fc 영역의 서열은 당업자에게 명백하고/하거나 공개적으로 이용 가능한 데이터베이스에서 이용 가능(예를 들어, National Center for Biotechnology Information에서 이용 가능)할 것이다.
한 실시예에서, 불변 영역은 안정화된 IgG4 불변 영역이다. "안정화된 IgG4 불변 영역"이라는 용어는 Fab 암 교환(Fab arm exchange) 또는 Fab 암 교환을 겪는 경향 또는 절반-항체의 형성 또는 절반-항체를 형성하는 경향을 감소시키도록 변형된 IgG4 불변 영역을 의미하는 것으로 이해될 것이다. "Fab 암 교환"은 IgG4 중쇄 및 부착된 경쇄(반-분자)가 다른 IgG4 분자의 중쇄-경쇄 쌍으로 교환되는 인간 IgG4에 대한 일종의 단백질 변형을 의미한다. 따라서, IgG4 분자는 2개의 별개의 항원을 인식하는 2개의 별개의 Fab 암(Fab arm)을 획득할 수 있다(이중특이성 분자를 생성함). Fab 암 교환은 생체 내에서 자연적으로 발생하며 정제된 혈액 세포 또는 환원된 글루타티온과 같은 환원제에 의해 시험관 내에서 유도될 수 있다. "절반 항체"는 IgG4 항체가 해리되어 각각 단일 중쇄와 단일 경쇄를 포함하는 두 개의 분자를 형성할 때 형성된다.
한 실시예에서, 안정화된 IgG4 불변 영역은 Kabat 시스템에 따라 힌지 영역의 위치 241에 프롤린을 포함한다(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest Washington DC United States Department of Health and Human Services, 1987 및/또는 1991). 이 위치는 EU 넘버링 시스템에 따른 힌지 영역의 위치 228에 해당한다 (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest Washington DC United States Department of Health and Human Services, 2001 및 Edelman et al., Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85, 1969). 인간 IgG4에서, 이 잔기는 일반적으로 세린이다. 세린이 프롤린으로 치환된 후, IgG4 힌지 영역은 서열 CPPC를 포함한다. 이와 관련하여, 당업자는 "힌지 영역"이 항체의 2개의 Fab 암에 이동성을 부여하는 Fc 및 Fab 영역을 연결하는 항체 중쇄 불변 영역의 프롤린-풍부 부분임을 알 것이다. 힌지 영역은 중쇄간 이황화 결합에 관여하는 시스테인 잔기를 포함한다. 일반적으로 Kabat의 넘버링 시스템에 따라 인간 IgG1의 Glu226에서 Pro243으로 뻗어 있는 것으로 정의된다. 다른 IgG 아이소타입의 힌지 영역은 동일한 위치에서 중쇄 간 이황화(S-S) 결합을 형성하는 첫 번째 및 마지막 시스테인 잔기를 배치함으로써 IgG1 서열과 정렬될 수 있다(예를 들어 WO2010/080538 참조).
안정화된 IgG4 항체의 추가 예는 (EU 넘버링 시스템에 따라) 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역에서 위치 409의 아르기닌이 리신, 트레오닌, 메티오닌 또는 류신으로 치환된 항체이다(예를 들어, WO2006/033386에 기재된 바와 같음). 불변 영역의 Fc 영역은 405(EU 넘버링 시스템에 따라)에 상응하는 위치에 알라닌, 발린, 글리신, 이소류신 및 류신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 잔기를 추가로 또는 대안적으로 포함할 수 있다. 선택적으로, 힌지 영역은 위치 241(즉, CPPC 서열)에 프롤린을 포함한다 (상기 기재된 바와 같음).
또 다른 실시예에서, Fc 영역은 감소된 이펙터 기능을 갖도록 변형된 영역, 즉 "비-면역자극 Fc 영역"이다. 예를 들어, Fc 영역은 268, 309, 330 및 331로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 위치에 치환을 포함하는 IgG1 Fc 영역이다. 또 다른 실시예에서, Fc 영역은 다음 변화 E233P, L234V, L235A 중 하나 이상 및 G236의 결실 및/또는 다음 변화 A327G, A330S 및 P331S 중 하나 이상을 포함하는 IgG1 Fc 영역이다 (Armour et al., Eur J Immunol. 29:2613-2624, 1999; Shields et al., J Biol Chem. 276(9):6591-604, 2001). 비-면역자극성 Fc 영역의 추가 예는 예를 들어 Dall'Acqua et al., J Immunol. 177 : 1129-1138 2006; 및/또는 Hezareh J Virol ;75: 12161-12168, 2001)에 기재되어 있다.
또 다른 실시예에서, Fc 영역은 예를 들어, IgG4 항체로부터의 적어도 하나의 CH2 도메인 및 IgG1 항체로부터의 적어도 하나의 CH3 도메인을 포함하는 키메라 Fc 영역이고, Fc 영역은 240, 262, 264, 266, 297, 299, 307, 309, 323, 399, 409 및 427 (EU 넘버링)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 위치에서 치환을 포함한다 (예를 들어, WO2010/085682에 기재됨). 예시적인 치환은 240F, 262L, 264T, 266F, 297Q, 299A, 299K, 307P, 309K, 309M, 309P, 323F, 399S 및 427F를 포함한다.
추가 변형
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 항체 또는 단백질에 대한 추가적인 변형을 고려한다.
예를 들어, 항체는 단백질의 반감기를 증가시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 항체는 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 Fc 영역의 친화도를 증가시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, Fc 영역은 엔도솜에서 Fc/FcRn 결합을 촉진하기 위해 더 낮은 pH, 예를 들어 약 pH 6.0에서 FcRn에 대한 증가된 친화도를 갖는다. 한 실시예에서, Fc 영역은 약 pH 7.4에서의 친화도와 비교하여 약 pH 6에서 FcRn에 대해 증가된 친화도를 가지며, 이는 세포 재순환 후 Fc의 혈액으로의 재방출을 촉진한다. 이러한 아미노산 치환은 혈액에서 청소율(clearance)을 감소시켜 단백질의 반감기를 연장하는 데 유용하다.
예시적인 아미노산 치환은 EU 넘버링 시스템에 따른 T250Q 및/또는 M428L 또는 T252A, T254S 및 T266F 또는 M252Y, S254T 및 T256E 또는 H433K 및 N434F를 포함한다. 추가적인 또는 대안적인 아미노산 치환은 예를 들어 US20070135620 또는 US7083784에 기재되어 있다.
단백질은 융합 단백질일 수 있다. 따라서, 한 실시예에서, 단백질은 알부민, 이의 기능적 단편 또는 변이체를 추가로 포함한다. 한 실시예에서, 알부민, 이의 기능적 단편 또는 변이체는 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 알부민이다. 한 실시예에서, 알부민, 이의 기능적 단편 또는 변이체는 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어, 5개 또는 4개 또는 3개 또는 2개 또는 1개 이하의 치환을 포함한다. 본 개시내용에 사용하기에 적합한 아미노산 치환은 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들어 WO2011/051489, WO2014/072481, WO2011/103076, WO2012/112188, WO2013/075066, WO2015/063611 및 WO2014에 기술된 것과 같은 천연-발생 치환 및 조작된 치환을 포함한다.
한 실시예에서, 본 개시내용의 단백질은 가용성 보체 수용체 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 추가로 포함한다. 한 실시예에서, 단백질은 보체 억제제를 추가로 포함한다.
단백질 생산
한 실시예에서, 어느 실시예에 따라 본원에 기재된 단백질은 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 그리고/또는 당업계에 공지된 바와 같이 단백질을 생산하기에 충분한 조건 하에서 하이브리도마를 배양함으로써 생산된다.
재조합 발현
또 다른 실시예에서, 어느 실시예에 따라 본원에 기술된 단백질은 재조합 단백질이다.
재조합 단백질의 경우, 이를 코딩하는 핵산은 발현 구성체 또는 벡터로 클로닝될 수 있으며, 이어서 대장균 세포, 효모 세포, 곤충 세포 또는 인원 COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, 인간 배아 신장(HEK) 세포 또는 달리 단백질을 생성하지 않는 골수종 세포와 같은 포유류 세포와 같은 숙주 세포로 형질감염될 수 있다. 단백질 발현에 사용되는 예시적인 세포는 CHO 세포, 골수종 세포 또는 HEK 세포이다. 이러한 목적을 달성하기 위한 분자 클로닝 기술은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 Ausubel et al., (편집자), Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience (1988, 현재까지의 모든 업데이트 포함) 또는 Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)에 기재되어 있다. 매우 다양한 클로닝 및 시험관 내 증폭 방법이 재조합 핵산의 구성에 적합하다. 재조합 항체를 생성하는 방법은 또한 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 US4816567 또는 US5530101을 참조한다.
분리 후, 추가 클로닝(DNA의 증폭)을 위해 또는 무세포계 또는 세포에서의 발현을 위해 발현 구성체 또는 발현 벡터에서 프로모터에 작동가능하게 연결된 핵산이 삽입된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "프로모터"라는 용어는 가장 넓은 맥락에서 취해져야 하며, 예를 들어 발달 및/또는 외부 자극에 반응하여 또는 조직 특이적 방식으로 핵산의 발현을 변경하는 추가 조절 요소(예를 들어, 업스트림 활성화 서열, 전사 인자 결합 부위, 인핸서 및 사일런서)의 유무에 관계없이 정확한 전사 개시에 필요한 TATA 박스 또는 개시 요소를 포함하는 게놈 유전자의 전사 조절 서열을 포함한다. 본 문맥에서, "프로모터"라는 용어는 또한 그것이 작동가능하게 연결된 핵산의 발현을 부여, 활성화 또는 향상시키는 재조합, 합성 또는 융합 핵산, 또는 유도체를 기술하는 데 사용된다. 예시적인 프로모터는 상기 핵산의 발현을 추가로 강화하고/하거나 공간적 발현 및/또는 시간적 발현을 변경하기 위해 하나 이상의 특정 조절 요소의 추가 카피를 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "작동가능하게 연결된"은 핵산의 발현이 프로모터에 의해 제어되도록 핵산에 대해 프로모터를 위치시키는 것을 의미한다.
세포 내 발현을 위한 많은 벡터를 사용할 수 있다. 벡터 성분은 일반적으로 하기 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 신호 서열, 단백질을 코딩하는 서열(예를 들어, 본원에 제공된 정보로부터 유도됨), 인핸서 요소, 프로모터 및 전사 종결 서열. 당업자는 단백질 발현에 적합한 서열을 알고 있을 것이다. 예시적인 신호 서열은 원핵세포 분비 신호(예를 들어, pelB, 알칼리성 포스파타제, 페니실리나제, Ipp 또는 열-안정성 엔테로톡신 II), 효모 분비 신호(예를 들어, 인버타제 리더, α 인자 리더 또는 산성 포스파타제 리더) 또는 포유동물 분비 신호(예를 들어, 단순 포진 gD 신호)를 포함한다.
포유동물 세포에서 활성인 예시적인 프로모터는 사이토메갈로바이러스 급초기 프로모터(CMV-IE: cytomegalovirus immediate early promoter), 인간 신장 인자 1-α 프로모터(EF1), 작은 핵 RNA 프로모터(U1a 및 U1b), α-미오신 중쇄 프로모터, 유인원 바이러스 40 프로모터(SV40), Rous 육종 바이러스 프로모터(RSV), 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(Adenovirus major late promoter), β-액틴 프로모터; CMV 인핸서/ β-액틴 프로모터 또는 면역글로불린 프로모터 또는 이의 활성 단편을 포함하는 하이브리드 조절 요소를 포함한다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 계통(현탁 배양에서 성장을 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포; 아기 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL 10) 또는 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO)이다.
예를 들어 Pichia pastoris, Saccharomyces cerevisiae 및 S. pombe를 포함하는 군으로부터 선택된 효모 세포와 같은 효모 세포에서의 발현에 적합한 전형적인 프로모터는 ADH1 프로모터, GAL1 프로모터, GAL4 프로모터, CUP1 프로모터, PHO5 프로모터, nmt 프로모터, RPR1 프로모터 또는 TEF1 프로모터를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
분리된 핵산 또는 이를 포함하는 발현 구조체를 발현을 위해 세포 내로 도입하기 위한 수단은 당업자에게 공지되어 있다. 주어진 셀에 사용되는 기술은 알려진 성공적인 기술에 따라 다르다. 재조합 DNA를 세포 내로 도입하기 위한 수단은 미세주입, DEAE-덱스트란에 의해 매개되는 형질감염, 리포펙타민(Gibco, MD, USA) 및/또는 셀펙틴(Gibco, MD, USA)을 사용하는 것과 같은 리포좀에 의해 매개되는 형질감염, PEG-매개 DNA 흡수, 전기천공법 및 다른 것들 중 DNA-코팅된 텅스텐 또는 금 입자(Agracetus Inc., WI, USA)를 사용하는 것과 같은 미세 입자 충격을 포함한다.
단백질 생산에 사용되는 숙주 세포는 사용되는 세포 유형에 따라 다양한 배지에서 배양될 수 있다. Ham's Fl0 (Sigma), Minimal Essential Medium ((MEM), (Sigma), RPMl-1640 (Sigma), 및 Dulbecco's Modified Eagle's Medium ((DMEM), Sigma)과 같은 시판되는 배지가 포유류 세포 배양에 적합하다. 본원에서 논의된 다른 세포 유형을 배양하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다.
단백질 분리
단백질을 분리하는 방법은 당업계에 공지되어 있고/있거나 본원에 기술되어 있다.
단백질이 배양 배지로 분비되는 경우, 그러한 발현 시스템으로부터의 상청액은 상업적으로 이용가능한 단백질 농축 필터, 예를 들어 Amicon 또는 Millipore Pellicon 한외여과 유닛을 사용하여 먼저 농축될 수 있다. PMSF와 같은 프로테아제 억제제는 단백질 분해를 억제하기 위해 상기 단계 중 임의의 단계에 포함될 수 있고 항생제는 우발적 오염물의 성장을 방지하기 위해 포함될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 상청액은 예를 들어 연속 원심분리를 사용하여 여과 및/또는 단백질 발현 세포로부터 분리될 수 있다.
세포로부터 제조된 단백질은 예를 들어 이온 교환, 수산화인회석 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 친화성 크로마토그래피(예를 들어, 단백질 A 친화성 크로마토그래피 또는 단백질 G 크로마토그래피) 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여 정제될 수 있다. 이들 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 WO1999/57134 또는 Ed Harlow 및 David Lane (편집자) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, (1988)에 기재되어 있다.
당업자는 또한 단백질이 정제 또는 검출을 용이하게 하는 태그, 예를 들어 폴리-히스티딘 태그, 예를 들어 헥사-히스티딘 태그 또는 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌(HA) 태그, 또는 유인원 바이러스 5(V5) 태그, 또는 FLAG 태그 또는 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST) 태그를 포함하도록 변형될 수 있음을 알 것이다. 생성된 단백질은 친화도 정제와 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 정제된다. 예를 들어, 헥사-his 태그를 포함하는 단백질은 단백질을 포함하는 샘플을 고체 또는 반고체 지지체 상에 고정된 헥사-his 태그에 특이적으로 결합하는 니켈-니트릴로트리아세트산(Ni-NTA)과 접촉시키고, 샘플을 세척하여 결합되지 않은 단백질을 제거하고, 이어서 결합된 단백질을 용출하여 정제된다. 대안적으로, 또는 추가로 태그에 결합하는 리간드 또는 항체가 친화성 정제 방법에 사용된다.
CD131에 결합하는 핵산 화합물
한 실시예에서, CD131에 결합하는 화합물은 핵산 앱타머(적응성 올리고머)이다. 앱타머는 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 유사체로서, 단백질 또는 소분자, 예를 들어 CD131과 같은 특정 표적 분자에 결합하는 능력을 제공하는 2차 및/또는 3차 구조를 형성할 수 있다. 따라서, 앱타머는 항체에 대한 올리고뉴클레오티드 유사체이다. 일반적으로, 앱타머는 약 15 내지 약 100개의 뉴클레오티드, 예컨대 약 15 내지 약 40개의 뉴클레오티드, 예를 들어 약 20 내지 약 40개의 뉴클레오티드를 포함하는데, 이는 이들 범위 내에 속하는 길이의 올리고뉴클레오티드가 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있기 때문이다.
앱타머는 앱타머 라이브러리에서 분리되거나 식별될 수 있다. 앱타머 라이브러리는 예를 들어 랜덤 올리고뉴클레오타이드를 벡터(또는 RNA 앱타머의 경우 발현 벡터)에 클로닝함으로써 생성되며, 여기서 랜덤 서열은 PCR 프라이머에 대한 결합 부위를 제공하는 알려진 서열 측면에 있다. 원하는 생물학적 활성을 제공하는(예를 들어, CD131에 특이적으로 결합하는) 앱타머가 선택된다. 활성이 증가된 앱타머는 예를 들어 SELEX(Sytematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment)를 사용하여 선택된다. 앱타머 라이브러리를 생성 및/또는 스크리닝하기 위한 적합한 방법은 예를 들어 Elloington 및 Szostak, Nature 346:818-22, 1990; US 5270163; 및/또는 US 5475096에 기재되어 있다.
화합물의 활동 분석
CD131에 결합
단백질(예를 들어, CD131)에 대한 후보 화합물의 결합을 평가하는 방법은 예를 들어 Scopes(In: Protein purification: principles and practice, Third Edition, Springer Verlag, 1994)에 기술된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다. 그러한 방법은 일반적으로 단백질을 표지하고 이를 고정화 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 비-특이적 결합 단백질을 제거하기 위해 세척한 후, 표지의 양과 결과적으로 결합 단백질이 검출된다. 물론, 단백질을 고정화하고 화합물을 표지할 수 있다. 패닝(panning) 유형 분석도 사용할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로 표면 플라즈몬 공명 분석을 사용할 수 있다. 결합 수준은 또한 바이오센서를 사용하여 편리하게 측정할 수 있다.
선택적으로, CD131에 대한 화합물 또는 이의 에피토프의 해리 상수(Kd)를 측정한다. CD131에 결합하는 화합물에 대한 "Kd" 또는 "Kd 값"은 한 실시예에서 방사성 표지 또는 형광-표지 CD131 결합 분석에 의해 측정된다. 이 분석은 비표지된 CD131의 적정 시리즈가 있는 상태에서 표지된 CD131의 최소 농도로 화합물을 평형화한다. 결합되지 않은 CD131을 제거하기 위해 세척한 후, 단백질의 Kd를 나타내는 표지의 양을 결정한다.
다른 실시예에 따르면 Kd 또는 Kd 값은 예를 들어 고정된 CD131 또는 이의 영역과 함께 BIAcore 표면 플라즈몬 공명(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)을 사용하여 표면 플라즈몬 공명 검정을 사용하여 측정된다.
에피토프 맵핑
또 다른 실시예에서, 본원에 기술된 단백질에 의해 결합된 에피토프가 맵핑된다. 에피토프 맵핑 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, CD131 서열 또는 관심 에피토프를 포함하는 이의 영역에 걸친 일련의 중첩 펩티드, 예를 들어 10-15개의 아미노산을 포함하는 펩티드가 생성된다. 그런 다음 단백질은 각 펩티드에 접촉되고 단백질이 결합하는 펩티드(들)가 결정된다. 이것은 단백질이 결합하는 에피토프를 포함하는 펩티드(들)의 결정을 허용한다. 여러 비-연속 펩타이드가 단백질에 의해 결합되는 경우, 단백질은 구조적 에피토프에 결합할 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, CD131 내의 아미노산 잔기는 예를 들어 알라닌 스캐닝 돌연변이유발에 의해 돌연변이되고, 단백질 결합을 감소시키거나 방지하는 돌연변이가 결정된다. 단백질의 결합을 감소시키거나 방지하는 돌연변이는 단백질에 의해 결합된 에피토프 내에 있을 가능성이 높다.
추가의 방법이 본원에 예시되며, CD131 또는 그의 영역을 본 개시내용의 고정화된 단백질에 결합시키고 생성된 복합체를 프로테아제로 소화시키는 것을 포함한다. 고정된 단백질에 결합된 채로 남아있는 펩티드는 분리되고 예를 들어 질량 분광법을 사용하여 분석되어 그들의 서열을 결정한다.
또 다른 방법은 CD131 또는 이의 영역에서 수소를 중양성자로 전환시키고 생성된 단백질을 본 개시내용의 고정화된 단백질에 결합시키는 것을 포함한다. 이어서, 중양성자는 다시 수소로 전환되고, CD131 또는 이의 영역은 분리되고, 효소로 분해되고, 예를 들어 본원에 기재된 단백질의 결합에 의해 수소로의 전환으로부터 보호되었을 중양성자를 포함하는 영역을 확인하기 위해 질량 분광법을 사용하여 분석된다.
대안적으로, 단백질이 결합하는 에피토프는 X-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 단백질과 CD131 사이의 복합체가 형성되고 결정화된다. 생성된 결정은 그 다음 복합체 내 아미노산의 원자 좌표를 결정하기 위해 x-선 회절 분석된다. 에피토프는 x-선 회절에서 결정된 원자 좌표에 따라 단백질과 접촉하는 CD131 내의 아미노산을 포함한다.
경쟁 결합 결정
항체 9A2-VR24.29의 결합을 경쟁적으로 억제하는 단백질을 결정하기 위한 분석은 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 9A2-VR24.29는 검출 가능한 표지, 예를 들어 형광 표지 또는 방사성 표지에 접합된다. 표지된 항체 및 시험 단백질은 이어서 혼합되고 CD131 또는 이의 영역(예를 들어, 서열번호 1 또는 5를 포함하는 폴리펩티드) 또는 이를 발현하는 세포와 접촉된다. 표지된 9A2-VR24.29의 수준을 결정하고 표지된 항체가 단백질의 부재 하에 CD131, 영역 또는 세포와 접촉할 때 결정된 수준과 비교한다. 표지된 9A2-VR24.29의 수준이 단백질의 부재 시와 비교하여 시험 단백질의 존재 하에 감소되는 경우, 단백질은 CD131에 대한 9A2-VR24.29의 결합을 경쟁적으로 억제하는 것으로 간주된다.
선택적으로, 테스트 단백질은 9A2-VR24.29에 대한 다른 표지에 접합된다. 이러한 교대 표지는 CD131 또는 이의 영역 또는 세포에 대한 시험 단백질의 결합 수준의 검출을 가능하게 한다.
또 다른 실시예에서, 단백질은 CD131, 영역 또는 세포를 9A2-VR24.29와 접촉시키기 전에 CD131 또는 이의 영역(예를 들어, 서열번호 1 또는 5를 포함하는 폴리펩티드) 또는 이를 발현하는 세포에 결합하도록 허용된다. 단백질이 없을 때와 비교하여 단백질이 있을 때 결합된 9A2-VR24.29의 양 감소는 단백질이 CD131에 결합하는 9A2-VR24.29를 경쟁적으로 억제한다는 것을 나타낸다. 상호 분석은 또한 표지된 단백질을 사용하여 수행될 수 있으며 먼저 9A2-VR24.29가 CD131에 결합하도록 허용한다. 이 경우, 9A2-VR24.29의 부재 시와 비교하여 9A2-VR24.29의 존재 하에 CD131에 결합된 표지된 단백질의 감소된 양은 단백질이 CD131에 대한 9A2-VR24.29의 결합을 경쟁적으로 억제한다는 것을 나타낸다.
임의의 전술한 분석은 CD131 및/또는 서열번호 1 또는 5의 돌연변이 형태 및/또는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 9A2-VR24.29가 결합하는 CD131의 리간드 결합 영역을 사용하여 수행될 수 있다.
중화 결정
한 실시예에서, CD131에 결합하는 화합물은 IL-3, IL-5 및/또는 GM-CSF의 CD131을 포함하는 수용체(예를 들어, 각각 IL-3R, IL-5R 및/또는 GM-CSF-R)에 대한 결합을 감소시키거나 방지한다. 이러한 분석은 표지된 IL-3/Il-5/GM-CSF 및/또는 표지된 화합물을 사용하여 경쟁적 결합 분석으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 관련 수용체를 발현하는 세포는 CD131-결합 화합물의 존재 또는 부재 하에 IL-3/IL-5/GM-CSF와 접촉되고 결합 표지의 양이 검출된다. 화합물의 부재 시와 비교하여 CD131-결합 화합물의 존재 시 결합된 표지 양의 감소는 화합물이 CD131을 포함하는 수용체에 대한 IL-3/Il-5/GM-CSF의 결합을 감소시키거나 방지함을 나타낸다. 화합물의 다중 농도를 시험함으로써 IC50이 결정되거나 (즉, CD131을 포함하는 수용체에 결합하는 IL-3/Il-5/GM-CSF의 양을 감소시키는 화합물의 농도), 또는 EC50 이 결정될 수 있다 (즉, 화합물에 의해 달성되는 CD131에 대한 IL-3/IL-5/GM-CSF의 결합의 최대 억제의 50%를 달성하는 단백질의 농도).
추가 실시예에서, CD131-결합 화합물은 백혈병 세포주 TF-1의 IL-3/Il-5/GM-CSF -매개 증식을 감소시키거나 방지한다. 예를 들어, TF-1 세포는 증식을 멈추기에 충분한 시간(예를 들어, 24-48시간) 동안 IL-3/Il-5/GM-CSF 없이 배양된다. 이어서 세포를 IL-3/Il-5/GM-CSF 및 다양한 농도의 CD131-결합 화합물의 존재 하에 배양한다. 대조군 세포는 화합물(양성 대조군) 또는 IL-3/Il-5/GM-CSF (음성 대조군)와 접촉하지 않는다. 이어서 세포 증식은 표준 기술, 예를 들어 3H-티미딘 혼입을 사용하여 평가된다. 양성 대조군보다 낮은 수준으로 IL-3의 존재 하에 세포 증식을 감소시키거나 방지하는 CD131-결합 화합물은 IL-3 신호전달을 중화시키는 것으로 간주된다. CD131-결합 화합물의 여러 농도를 테스트하여 IC50을 결정한다.
또 다른 실시예에서, CD131-결합 화합물은 STAT-5 활성화를 억제하거나 방지한다. 예를 들어, IL-3 및/또는 GM-CSF의 존재 하에 인터페론 조절 인자 1(irf1) 반응 요소의 제어 하에 베타-락타마제 리포터 유전자를 포함하는 세포(예를 들어, TF-1 세포). 적합한 세포는 Life Technologies Corporation에서 구할 수 있다. 세포는 또한 적합한 기질(예를 들어, CCF2 또는 CCF4와 같은 음으로 하전된 형광 베타-락타마제 기질)과 접촉되고 신호(예를 들어, 형광)의 변화가 결정된다. 양성 대조군(즉, 화합물이 없는 상태에서 IL-3 및/또는 GM-CSF와 접촉한 세포)에서 신호전달의 감소된 변화는 화합물이 IL-3 및/또는 GM-CSF-유도된 STAT-5 신호전달을 감소시키거나 또는 방지함을 나타낸다.
추가 실시예에서, 본 개시내용의 CD131-결합 화합물은 면역 세포에 영향을 미친다. 예를 들어, CD131-결합 화합물은 호중구 세포 크기의 GM-CSF-유도 증가를 감소시키거나 억제함으로써 결정되는 바와 같이 GM-CSF에 의한 분리된 인간 호중구의 활성화를 감소시키거나 억제한다. 예를 들어, CD-131-결합 단백질 및 GM-CSF의 존재 하에 적당한 시간(예를 들어, 약 24시간) 동안 호중구(예를 들어, 약 1x105 세포)를 배양한다. 그런 다음 세포를 고정시키고(예를 들어, 포름알데히드로) 유동 세포 분석법을 사용하여 전방 산란에 대해 분석한다.
한 실시예에서, CD131-결합 화합물은 인간 호염기구에 의한 IL-3-유도 IL-8 분비를 감소시키거나 억제한다. 예를 들어, 호염기구(예를 들어, 약 1x105 세포)는 CD131-결합 화합물 및 IL-3의 존재 하에 적절한 시간(예를 들어, 24시간) 동안 배양된다. 그런 다음 IL-8 분비를 예를 들어 R&D Systems에서 구할 수 있는 ELISA를 사용하여 평가한다.
추가 실시예에서, CD131-결합 화합물은 IL-3-매개 생존 또는 pDC를 감소시키거나 방지한다. 예를 들어, pDC는 CD131-결합 화합물 및 IL-3의 존재 하에 적절한 시간(예를 들어, 24시간) 동안 배양된다. 그런 다음 예를 들어 Lonza의 ViaLight Plus Kit와 같은 표준 방법을 사용하여 세포 생존을 평가한다.
추가 실시예에서, CD131-결합 화합물은 유동 세포 분석법에 의해 평가된 전방 산란의 변화를 평가함으로써 결정된 바와 같이 IL-5에 의한 인간 말초 혈액 호산구의 활성화를 감소시키거나 방지한다. 예를 들어, 적절한 시간(예를 들어, 약 24시간) 동안 CD131-결합 화합물 및 IL-5의 존재 하에 호산구(예를 들어, 약 1x105개 세포)를 배양한다. 그런 다음 세포를 고정시키고(예를 들어, 포름알데히드로) 예를 들어 유동 세포 분석법을 사용하여 전방 산란의 변화에 대해 평가한다.
추가 실시예에서, 본 개시내용의 CD131-결합 화합물은 IL-5 및/또는 GM-CSF 및/또는 IL-3의 존재 하에 인간 말초 혈액 호산구의 생존을 감소시키거나 방지한다. 예를 들어, 호산구(예를 들어, 약 1x104 세포)는 적절한 시간(예를 들어, 약 5일) 동안 CD131-결합 화합물과 IL-5 및/또는 GM-CSF 및/또는 IL-3의 존재 하에 배양되고 세포 수는 표준 방법(예를 들어, Lonza의 ViaLight Plus Kit)을 사용하여 평가된다.
추가 실시예에서, 본 개시내용의 CD131-결합 화합물은 인간 비만 세포로부터 IL-3-유도 TNFα 방출을 감소시키거나 방지한다. 예를 들어, 인간 배양 비만 세포(예를 들어, 10주령 말초 혈액-유래 세포)는 CD131-결합 화합물 및 IL-3의 존재 하에 배양된다. 그런 다음 TNFα 분비 수준을 예를 들어 ELISA로 평가한다.
추가 실시예에서, 본 개시내용의 CD131-결합 화합물은 인간 비만 세포로부터 IL-3-유도 IL-13 방출을 감소시키거나 방지한다. 예를 들어, 인간 배양 비만 세포(예를 들어, 10주령 말초 혈액-유래 세포)는 CD131-결합 화합물 및 IL-3의 존재 하에 배양된다. 그런 다음 IL-13 분비 수준을 예를 들어 ELISA로 평가한다.
추가 실시예에서, 본 개시내용의 CD131-결합 화합물은 IL-3 및/또는 IL-5 및/또는 GM-CSF에 의한 인간 비만 세포로부터의 IgE-매개 IL-8 방출의 강화를 감소시키거나 방지한다. 예를 들어, 인간 배양 비만 세포(예를 들어, 10주령 말초 혈액-유래 세포)는 CD131-결합 화합물 및 IL-3/IL-5/GM-CSF의 존재 하에 배양된다(예를 들어, 약 48시간 동안). 그런 다음 세포를 적절한 시간(예를 들어, 약 24시간) 동안 IgE(예를 들어, 인간 골수종 IgE)와 함께 배양하고 IL-8 분비를 예를 들어 ELISA로 평가한다.
추가 실시예에서, CD131-결합 화합물은 SCF, GM-CSF, IL-3 및 IL-5의 존재 하에 배양된 CD34+ 인간 골수 세포(또는 제대혈 세포)에 의한 CFU-GM의 형성을 감소시키거나 방지한다. 예를 들어, CD34+ 세포(예를 들어, 약 1x103개 세포)는 CD131-결합 화합물의 존재 하에 배양된다 (예를 들어, 송아지 태아 혈청, 소 혈청 알부민, SCF, GM-CSF, IL-3 및 IL-5가 보충된 메틸셀룰로스(예를 들어, 1% 메틸셀룰로스) 상에서). 세포는 적절한 시간(예를 들어, 약 16일) 동안 배양되고 이후 형성된 콜로니의 수를 열거한다.
추가 실시예에서, CD131-결합 화합물은 염증성 기도 질환 또는 비용종증을 앓고 있는 대상체의 가래 또는 비용종 조직으로부터 면역 세포(예를 들어, 호산구)의 생존을 감소시키거나 사멸을 유도한다. 예를 들어, 면역 세포는 IL-3 및/또는 IL-5 및/또는 GM-CSF와 단백질 또는 항체의 존재 하에 배양된다. 이어서 세포 사멸은 표준 방법을 사용하여, 예를 들어 아넥신-V 발현을 검출함으로써, 예를 들어 형광 활성화 세포 분류를 사용하여 평가한다).
또 다른 실시예에서, CD131-결합 화합물은 호염기구로부터 IL-3-매개 히스타민 방출을 감소시키거나 방지한다. 예를 들어, 호염기구를 포함하는 저밀도 백혈구는 IgE, IL-3 및 다양한 농도의 항체 또는 항원 결합 단편과 함께 배양된다. 대조군 세포는 면역글로불린(양성 대조군) 또는 IL-3(음성 대조군)을 포함하지 않는다. 방출된 히스타민의 수준은 표준 기술, 예를 들어 RIA를 사용하여 평가된다. 히스타민 방출 수준을 양성 대조군보다 낮은 수준으로 감소시키는 CD131-결합 화합물은 IL-3 신호전달을 중화시키는 것으로 간주된다. 한 실시예에서, 감소 수준은 단백질 농도와 상관관계가 있다. IL-3-매개 히스타민 방출을 평가하기 위한 예시적인 방법은 예를 들어 Lopez et al., J. Cell. Physiol., 145: 69, 1990에 기재되어 있다.
IL-3 신호전달 중화를 평가하기 위한 또 다른 분석은 CD131-결합 화합물이 내피 세포에 대한 IL-3-매개 효과를 감소시키거나 방지하는지 여부를 결정하는 것을 포함한다. 예를 들어, 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)는 IL-3(선택적으로, IFN-γ와 함께) 및 다양한 농도의 CD131-결합 화합물의 존재 하에 배양된다. 이어서 분비된 IL-6의 양을 예를 들어 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)을 사용하여 평가한다. 대조군 배양 조직은 CD131-결합 화합물(양성 대조군) 또는 IL-3(음성 대조군)을 포함하지 않는다. 양성 대조군보다 낮은 수준으로 IL-3의 존재 하에 IL-6 생성을 감소시키거나 방지하는 CD131-결합 화합물은 IL-3 신호전달을 중화시키는 것으로 간주된다.
GM-CSF, IL-5 또는 IL-3 신호전달의 중화를 평가하기 위한 다른 방법이 본 개시내용에 의해 고려된다.
이펙터 기능 결정
본원에서 논의된 바와 같이, 일부 CD131-결합 화합물은 감소된 이펙터 기능을 갖거나 이펙터 기능(또는 향상된 이펙터 기능)을 갖는다. ADCC 활성을 평가하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
한 실시예에서, ADCC 활성의 수준은 51Cr 방출 분석, 유로퓸 방출 분석 또는 35S 방출 분석을 사용하여 평가된다. 각각의 이러한 분석에서, CD131을 발현하는 세포는 화합물이 세포에 흡수되기에 충분한 시간 동안 그리고 조건 하에서 인용된 화합물 중 하나 이상과 함께 배양된다. 35S 방출 분석의 경우, CD131을 발현하는 세포는 표지된 아미노산이 새로 합성된 단백질에 통합되기에 충분한 시간 동안 35S-표지된 메티오닌 및/또는 시스테인과 함께 배양될 수 있다. 이어서 세포는 CD131-결합 화합물의 존재 또는 부재 하에 그리고 면역 이펙터 세포, 예를 들어 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및/또는 NK 세포의 존재 하에 배양된다. 그런 다음 세포 배양 배지에서 51Cr, 유로퓸 및/또는 35S의 양을 검출하고, CD131-결합 화합물이 없을 때와 비교하여 CD131-결합 화합물이 있을 때 변화가 거의 또는 전혀 없음은 단백질이 감소된 이펙터 기능을 나타내며, CD131-결합 화합물의 부재 시에 비해 증가된 양(또는 IgG1 Fc 영역을 포함하는 CD131-결합 화합물의 존재 시에 비해 증가됨)은 이펙터 기능 또는 향상된 이펙터 기능을 나타낸다. 단백질에 의해 유도된 ADCC의 수준을 평가하기 위한 분석을 개시하는 예시적인 간행물은 Hellstrom, et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 83:7059-7063, 1986 및 Bruggemann, et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361, 1987을 포함한다.
단백질에 의해 유도된 ADCC의 수준을 평가하기 위한 다른 분석은 유동 세포 분석을 위한 ACTI™ 비방사성 세포독성 분석(CellTechnology, Inc. CA, USA) 또는 CytoTox 96® 비-방사성 세포독성 분석(Promega, WI, USA)을 포함한다.
CD131-결합 화합물이 C1q에 결합할 수 있고 CDC를 유도할 수 있는지 확인하기 위해 C1q 결합 분석을 수행할 수 있다. 보체 활성화를 평가하기 위해, CDC 분석을 수행할 수 있다(예를 들어, Gazzano-Santoro et al, J. Immunol. Methods 202: 163, 1996 참조).
반감기 결정
본 개시내용에 포함되는 일부 단백질은 향상된 반감기를 가지며, 예를 들어 변형되지 않은 단백질과 비교하여 반감기를 연장하도록 변형된다. 향상된 반감기를 갖는 단백질을 결정하는 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
본 개시내용의 단백질의 반감기는 예를 들어 Kim et al, Eur J of Immunol 24:542, 1994에 기술된 방법에 따라 생체내 약동학 연구에 의해 측정될 수 있다. 이 방법에 따르면 방사성 표지된 단백질을 마우스에 정맥 주사하고 그의 혈장 농도를 예를 들어 주사 후 3분 내지 72시간에 시간의 함수로서 주기적으로 측정한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 다른 종, 예를 들어 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이 및 인간을 사용할 수 있고/있거나, 비-방사성 표지 단백질을 주사한 후 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA)을 사용하여 검출할 수 있다. 이와 같이 얻어진 청소율 곡선은 2상, 즉 알파 상 및 베타 상이어야 한다. 단백질의 생체 내 반감기 결정을 위해, 베타-단계에서 청소율을 계산하고 야생형 또는 변형되지 않은 단백질의 청소율과 비교한다.
신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 단백질 결합의 상대적 친화도는 또한 그의 상대적인 생체 내 반감기를 나타낼 수 있다(예를 들어, Kim et al., Eur J Immunol., 24:2429, 1994 참조).
치료 효능
CD131에 결합하는 화합물의 치료 효능은 화합물이 투여되지 않은 대상체에 비해 화합물이 투여된 대상체에서 질환 또는 증상의 중증도를 비교함으로써 평가될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 후보 화합물의 치료 효능은 동물 모델에서 평가될 수 있다. 치료 효능을 평가하기 위한 적합한 분석법은 CD131-결합 화합물에 의한 중화 결정과 관련하여 상기에 기재되어 있다.
한 실시예에서, 상태를 치료하기 위한 단백질의 효능은 생체 내 분석을 사용하여 평가된다.
한 실시예에서, CD131-결합 화합물은 비-인간 동물(예를 들어, 비-인간 영장류)에 투여되고 순환계(circulation) 또는 조직 또는 다른 샘플(예를 들어, 염증 부위의 피부 조직)에서 면역 세포, 예를 들어 호산구의 수/수준을 평가한다. 투여 전 및/또는 단백질이 투여되지 않은 대조군 포유동물과 비교하여 면역 세포의 수/수준을 감소시키는 CD131-결합 화합물은 질환 또는 상태를 치료하는 데 적합한 것으로 간주된다.
한 실시예에서, CD131-결합 화합물은 알레르기성 접촉성 피부염 모델에서 테스트된다. 그러한 모델에서, 비-인간 포유동물(예를 들어, 마우스와 같은 설치류) 은 1-플루오로-2,4-디니트로벤젠(DNFB)을 복부에 경피적으로 도포함으로써 감작된다. 그런 다음 포유류는 이의 귀의 각 측면에 DNFB를 경피적으로 적용함으로써 후속적으로 자극을 받는다(예를 들어, 5일 후). 포유동물에게 CD131-결합 화합물을 투여하고 기준선(즉, 투여 전)으로부터 귀 두께의 변화 및/또는 염증 부위에서 면역 세포, 예를 들어 호중구, 비만 세포 또는 T 세포의 수준을 표준 기술을 사용하여 평가 또는 추정한다. 화합물이 투여되지 않은 대조군 포유동물과 비교하여 귀 두께의 변화를 감소시키고/시키거나 면역 세포의 수준을 감소시키는 CD131-결합 화합물은 질환 또는 상태를 치료하는데 적합한 것으로 간주된다.
또 다른 실시예에서, CD131-결합 화합물은 수동 피부 아나필락시스의 모델, 예를 들어 항-디니트로페닐(DNP)-IgE로 감작되고 후속적으로 DNP-인간 혈청 알부민(HSA)에 의해 자극된 비-인간 포유동물(예를 들어, 쥐와 같은 설치류)에서 시험된다 CD131-결합 화합물 및 기준선(즉, 투여 전)으로부터 귀 두께의 변화 및/또는 TNF 또는 IL-13과 같은 사이토카인의 수준은 표준 기술을 사용하여 평가 또는 추정된다. 화합물이 투여되지 않은 대조군 포유동물과 비교하여 귀 두께의 변화를 감소시키고/시키거나 사이토카인 수준을 감소시키는 CD131-결합 화합물은 질환 또는 상태를 치료하는데 적합한 것으로 간주된다.
또 다른 실시예에서, 염증성 사이토카인, 예컨대 IFNα 또는 TNFα의 수준은 예를 들어 ELISA를 사용하여 포유동물의 순환계에서 검출된다. 투여 전 및/또는 화합물이 투여되지 않은 대조군 포유동물에서의 수준과 비교하여 사이토카인 수준을 감소시키는 CD131-결합 화합물은 질환 또는 상태를 치료하는데 적합한 것으로 간주된다.
조성물
일부 실시예에서, 본원에 기술된 바와 같은 CD131-결합 화합물은 통상적인 비-독성 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 투여 제형으로 또는 임의의 다른 편리한 투여 형태로 이식된 저장소를 통해 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이로, 흡착, 흡수, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로, 심실내로 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 척수강내, 심실내, 흉골내, 용종내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
CD131-결합 화합물을 대상체에게 투여하기에 적합한 형태(예를 들어, 약제학적 조성물)로 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990) 및 U.S. Pharmacopeia: National Formulary (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1984)에 기재된 방법을 포함한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 정맥내 투여 또는 기관 또는 관절의 체강 또는 루멘으로의 투여와 같은 비경구 투여에 특히 유용하다. 투여용 조성물은 일반적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 수성 담체에 용해된 CD131-결합 화합물의 용액을 포함할 것이다. 다양한 수성 담체, 예를 들어 완충 염수 등이 사용될 수 있다. 조성물은 pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제 등과 같은 생리적 조건을 근사화하는데 필요한 약제학적으로 허용 가능한 보조 물질, 예를 들어 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 젖산나트륨 등을 함유할 수 있다. 이들 제형에서 본 개시내용의 CD131-결합 화합물의 농도는 광범위하게 변할 수 있고, 선택된 특정 투여 방식 및 환자의 필요에 따라 주로 체액 부피, 점도, 체중 등에 기초하여 선택될 것이다. 예시적인 담체는 물, 염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함한다. 혼합 오일 및 에틸 올레이트와 같은 비수성 비히클도 사용될 수 있다. 리포솜은 또한 담체로 사용될 수 있다. 비히클은 완충제 및 방부제와 같이 등장성 및 화학적 안정성을 향상시키는 소량의 첨가제를 함유할 수 있다.
제형화 시, 본 개시내용의 CD131-결합 화합물은 투여 제형과 호환되는 방식으로 그리고 치료적/예방적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 제형은 상기 기재된 주사액의 유형과 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여되지만, 다른 약제학적으로 허용 가능한 형태, 예를 들어 정제, 알약, 캡슐 또는 기타 경구 투여용 고체, 좌약, 페서리, 비강 용액 또는 스프레이, 에어로졸, 흡입제, 리포솜 형태 등도 고려된다. 약제학적 "서방성" 캡슐 또는 조성물이 또한 사용될 수 있다. 서방성 제형은 일반적으로 연장된 기간에 걸쳐 일정한 약물 수준을 제공하도록 설계되며 본 발명의 CD131-결합 화합물을 전달하기 위해 사용될 수 있다.
조합 요법
한 실시예에서, 본 개시내용의 CD131-결합 화합물은 조합된 또는 추가 치료 단계로서 또는 치료 제형의 추가 성분으로서 본원에 기술된 상태를 치료하는 데 유용한 또 다른 화합물과 함께 투여된다.
예를 들어, 다른 화합물은 항염증 화합물이다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 다른 화합물은 면역억제제이다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 다른 화합물은 프레드니손 및/또는 프레드니솔론과 같은 코르티코스테로이드이다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 다른 화합물은 메토트렉세이트이다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 다른 화합물은 사이클로포스파미드이다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 다른 화합물은 마이코페놀레이트 모페틸이다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 다른 화합물은 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙 또는 오파투무맙)이다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 다른 화합물은 항-CD22 항체(예를 들어, 에프라투주맙)이다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 다른 화합물은 항-TNF 항체(예를 들어, 인플릭시맙 또는 아달리무맙 또는 골리무맙) 또는 가용성 TNF 수용체(예를 들어, 에타너셉트)이다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 다른 화합물은 CTLA-4 길항제(예를 들어, 아바타셉트, CTLA4-Ig)이다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 다른 화합물은 항-IL-6 항체이다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 다른 화합물은 항-BLys 항체(예를 들어, 벨리무맙)와 같은 BLys 길항제이다.
본 개시내용은 또한 염증성 피부 상태를 갖는 대상체를 치료하는데 필요한 코르티코스테로이드의 투여량을 감소시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 본원에 기술된 CD131-결합 화합물 및 코르티코스테로이드를 공동-투여하는 것을 포함하며, 여기서 코르티코스테로이드는 단독으로 또는 CD131-결합 화합물의 부재 하에 투여되는 경우보다 더 낮은 용량으로 투여된다. CD131-결합 화합물 및 코르티코스테로이드는 동시에 투여될 필요는 없으며, 단지 대상체에 중첩 효과를 갖는 방식으로만(예를 들어, 둘 다 대상체 내에서 동시에 활성임) 투여된다.
한 실시예에서, CD131-결합 화합물은 다른 요법과 동시에 투여된다. 한 실시예에서, CD131-결합 화합물은 다른 요법 전에 투여된다. 한 실시예에서, CD131-결합 화합물은 다른 요법 후에 투여된다.
일부 실시예에서, CD131-결합 화합물은 세포와 함께 투여된다. 일부 실시예에서, 세포는 중간엽 줄기 세포와 같은 줄기 세포이다. 일부 실시예에서, CD131-결합 화합물 신호전달은 유전자 요법과 함께 투여된다.
투여 용량 및 시기
본 개시내용의 CD131-결합 화합물의 적절한 투여량은 특정 CD131-결합 화합물, 치료할 상태 및/또는 치료할 대상체에 따라 달라질 것이다. 예를 들어 차선의 투여량으로 시작하고 투여량을 점진적으로 수정하여 최적 또는 유용한 투여량을 결정함으로써 적절한 투여량을 결정하는 것은 숙련된 의사의 능력 내에 있다. 대안적으로, 치료/예방을 위한 적절한 투여량을 결정하기 위해, 세포 배양 분석 또는 동물 연구로부터의 데이터가 사용되며, 여기서 적절한 투여량은 독성이 거의 또는 전혀 없는 활성 화합물의 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 치료적/예방적 유효 용량은 초기에 세포 배양 분석에서 추정할 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 결정된 IC50 (즉, 증상의 반-최고치 억제를 달성하는 화합물의 농도 또는 양)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간의 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피로 혈장 내의 수준을 측정할 수 있다.
일부 실시예에서, 본 개시내용의 방법은 예방적 또는 치료적 유효량의 본원에 기술된 단백질을 투여하는 단계를 포함한다.
용어 "치료적 유효량"은 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때 대상체의 예후 및/또는 상태를 개선하고/하거나 본원에 기술된 임상 상태의 하나 이상의 증상을 해당 상태의 임상적 진단 또는 임상적 특징으로 관찰되고 받아들여지는 것보다 낮은 수준으로 감소시키거나 억제하는 양이다. 대상체에게 투여되는 양은 치료될 상태의 특정 특성, 치료되는 상태의 유형 및 단계, 투여 방식, 및 대상체의 특성, 예를 들어 일반 건강, 기타 질환, 나이, 성별, 유전자형, 체중에 따라 달라질 것이다. 당업자는 이들 및 기타 요인에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 따라서, 이 용어는 본 개시내용을 특정 양, 예를 들어 단백질(들)의 중량 또는 양으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 오히려 본 개시내용은 대상체에서 명시된 결과를 달성하기에 충분한 임의의 양의 CD131-결합 화합물(들)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "예방적 유효량"이라는 용어는 임상 상태의 하나 이상의 검출 가능한 증상의 개시를 예방 또는 억제 또는 지연시키기에 충분한 양의 단백질을 의미하는 것으로 여겨질 것이다. 당업자는 그러한 양이 예를 들어 투여된 특정 C131-결합 단백질(들) 및/또는 특정 대상체 및/또는 상태의 유형 또는 중증도 또는 수준 및/또는 상태에 대한 경향 (유전적 또는 기타)에 따라 달라질 것임을 알 것이다. 따라서, 이 용어는 본 개시내용을 특정 양, 예를 들어 CD131-결합 화합물(들)의 중량 또는 양으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 오히려 본 개시내용은 대상체에서 명시된 결과를 달성하기에 충분한 임의의 양의 CD131-결합 화합물(들)을 포함한다.
본원에 기술된 CD131-결합 화합물의 생체 내 투여를 위해, 보통 투여량은 하루에 개인 체중의 약 10 ng/kg에서 약 100 mg/kg 이상까지 다양할 수 있다. 수일 이상에 걸쳐 반복 투여하는 경우, 치료할 질환 또는 질병의 중증도에 따라 원하는 증상 억제가 달성될 때까지 치료를 지속할 수 있다.
일부 실시예에서, CD131-결합 화합물은 약 1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 예컨대 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 또는 약 2 mg/kg 또는 5 mg/kg의 초기(또는 로딩) 용량으로 투여된다. 이어서, CD131-결합 화합물은 약 0.01 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 예컨대 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 예를 들어 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 예컨대 약 0.1 mg/kg 또는 0.5 mg/kg 또는 1 mg/kg의 더 낮은 유지 용량으로 투여될 수 있다. 유지 용량은 7-30일마다, 예를 들어 10-15일마다, 예를 들어 10일 또는 11일 또는 12일 또는 13일 또는 14일 또는 15일마다 투여될 수 있다.
일부 실시예에서, CD131-결합 화합물은 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 예컨대 약 0.05 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 예를 들어 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 예를 들어 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예컨대 약 0.1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg의 용량으로 투여된다. 예를 들어, CD131-결합 화합물 은 약 0.01 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 예컨대 약 0.1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 예컨대 약 0.2 mg/kg 또는 0.3mg/kg 또는 0.5mg/kg 또는 1mg/kg 또는 1.5mg/kg(예를 들어, 더 높은 로딩 용량 또는 더 낮은 유지 용량 없이)의 용량으로 투여된다. 일부 실시예에서, 다수의 용량이, 예를 들어, 7-30일마다, 예를 들어, 10-22일마다, 예를 들어, 10-15일마다, 예를 들어, 10 또는 11 또는 12 또는 13 또는 14 또는 15일 또는 16일 또는 17일 또는 18일 또는 19일 또는 20일 또는 21일 또는 22일 마다 투여된다. 예를 들어, CD131-결합 화합물은 7일마다 또는 14일마다 또는 21일마다 투여된다.
일부 실시예에서, 요법 개시 시점에 포유동물은 연속 7일 또는 연속 6일 또는 연속 5일 또는 연속 4일 이하로 CD131-결합 화합물을 투여받는다.
치료에 적절히 반응하지 않는 포유동물의 경우, 1주일에 여러 번 투여할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 증가 용량이 투여될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 유해 반응을 경험한 포유동물의 경우, 초기(또는 로딩) 용량을 1주일에 여러 날에 걸쳐 또는 여러 연일에 걸쳐 분할할 수 있다.
본 개시내용의 방법에 따른 CD131-결합 화합물의 투여는 예를 들어 수용자의 생리학적 상태, 투여 목적이 치료인지 예방인지 여부, 및 숙련된 실무자에게 알려진 다른 요인에 따라 연속적이거나 간헐적일 수 있다. CD131-결합 화합물의 투여는 미리 선택된 기간에 걸쳐 본질적으로 연속적일 수 있거나 일련의 간격을 둔 투여량으로, 예를 들어 상태의 발달 동안 또는 이후에 투여될 수 있다.
키트
본 개시내용의 또 다른 실시예는 상기 기재된 바와 같은 염증성 피부 상태의 치료 또는 예방에 유용한 화합물을 함유하는 키트를 제공한다.
한 실시예에서, 키트는 (a) 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 중 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 포함하는 용기; 및 (b) 대상체의 염증성 피부 상태의 영향을 치료, 예방 또는 감소시키기 위한 지침이 포함된 패키지 삽입물을 포함한다.
본 개시내용의 이 실시예에 따르면, 패키지 삽입물은 용기 상에 있거나 용기와 연관되어 있다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 주사기 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 재료로 형성될 수 있다. 용기는 염증성 피부 상태를 치료 또는 예방하는데 효과적인 조성물을 보유하거나 함유하고 멸균 접근 포트를 가질 수 있다(예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개가 있는 바이알일 수 있음). 조성물 중 적어도 하나의 활성제는 CD131에 결합하는 화합물이다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 제공되는 화합물 및 임의의 다른 약제의 투여량 및 간격에 관한 특정 지침과 함께 염증성 피부 상태를 갖거나 발병할 위험이 있는 사람과 같은 치료에 적합한 대상체에게 조성물이 투여됨을 나타낸다. 키트는 주사용 정균수(BWFI), 인산염-완충 식염수, 링거 용액 및/또는 덱스트로스 용액과 같은 약제학적으로 허용 가능한 희석 완충액을 포함하는 추가 용기를 추가로 포함할 수 있다. 키트는 다른 버퍼, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하여 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 다음의 비-제한적 실시예를 포함한다.
실시예
실시예 1: 재료 및 방법
항체
CSL311 (ahu9A2-G4pK-VR24-29)은 인간 βc (CD131) 동종이량체의 공통 사이토카인 결합 부위(부위 2)를 표적으로 하는 인간화 항체이다. 중쇄 아미노산 서열은 서열번호 14에 제공되고 경쇄 아미노산 서열은 서열번호 15에 제공된다. 비교를 위해 인간 IgG4 아이소타입 대조군 항체(예를 들어, chBM4-G4pK)를 사용하였다.
ACD(접촉 과민증) 모델
야생형(WT) 마우스, βc 녹아웃(βc -/- /β IL-3 -/- ) 마우스 및 (i) 인간 βc 수용체 이식유전자 및 (ii) 내인성 베타 서브유닛(βc -/-/β IL-3 -/-) 모두에 대한 녹아웃에 대해 동형접합성인 트랜스제닉 마우스, "hβcTg"로 지칭되는 것이 사용되었다. 마우스 콜로니는 UniSA CRI, Building HB (Adelaide, Australia)의 Animal Care Facility에 수용되었다. 실험은 16 내지 28주령 마우스를 사용하여 호주 국립 보건 의료 연구 위원회의 윤리적 지침과 사우스오스트레일리아 대학교 동물 윤리 위원회의 승인을 받아 실험을 수행하였다 (동물 윤리 승인 번호 U21/17/).
마우스를 먼저 마취시키고 전기 면도기로 후복부 측에서 대략 3 cm2의 면적을 면도하였다. 피펫을 사용하여 0.5% 1-플루오로-2,4-디니트로벤젠(DNFB) 용액 30μl를 마우스 복부에 경피적으로 적용하였다. 용액이 건조되도록 마우스를 5 - 10초 동안 구속하였다. 알레르겐 민감화 5일 후, 다이얼 두께 측정기(모델 G-1A; Ozaki MFG. Co., Ltd)를 사용하여 양쪽 귀에 대한 기준 귀 귓바퀴 두께를 측정하였다. 측정 직후, 0.2% DNFB 용액 10μl를 오른쪽 귀 귓바퀴 양쪽에 경피적으로 적용하였다 (총 20μl). 대안적으로, 100% 아세톤(비히클) 10μl를 왼쪽 귀 귓바퀴의 각 측면에 경피적으로 적용하였다 (총 20μl). 추출 24시간 후, 귀 귓바퀴 두께를 12일 동안 24-시간 간격으로 측정하였다. 귀 귓바퀴 두께의 변화(△ 귀 붓기, mm)는 다음 공식으로 계산되었다: (귀 두께, 추출 후 매일) - (기준선 귀 두께). CSL311 또는 아이소타입 mAbs (10 mg/kg)를 유도 후 1, 3, 5일째에 hβcTg 마우스의 꼬리 정맥에 정맥 주사하였다(총 3회 주사). 실험이 끝날 때 마우스를 죽였고, 추가 분석을 위해 귀와 림프절을 모두 수집하였다.
조직학 - 조직 처리
DNFB-처리 및 비히클-처리된 귀 피부 샘플을 조직학적으로 검사하였다. 조직 샘플을 10% 완충 포르말린에 고정하고 가공하여 파라핀 및 4-μm 절편으로 포매하였다. 조직 탈랍 및 수화를 위해, 조직 절편을 자일렌(5분 x 2), 100% 에탄올(4분 x 2), 70% 에탄올(4분) 및 50% 에탄올(4분)에 순차적으로 배치한 다음 탈이온수로 세척하였다.
톨루이딘 블루 염색
탈랍된 조직 절편을 실온에서 90초 동안 0.2% 톨루이딘 블루(pH 1.0, Sigma-Aldrich)로 염색한 다음 수돗물로 헹구었다. 절편을 자일렌으로 탈수하고 DPX 장착 매체로 장착하였다. 귀 부분의 이미지는 Hamamatsu nanozoome (40배 확대, Adelaide Microscopy Facility)를 사용하여 캡처하고 NDP View 소프트웨어(v2)로 내보냈다. Fuji Image J 소프트웨어(1. 50e, National Institute of Health)를 사용하여 전체 폴립의 면적(mm2) 당 비만 세포(세포질 과립이 보라색으로 보임)를 평가하였다.
헤모톡실린 및 에오신 염색
탈랍된 조직 절편을 3분 동안 헤모톡실린으로 염색한 다음 흐르는 수돗물에서 5분 동안 세척하였다. 절편을 흐르는 수돗물로 세척하기 전에 5분 동안 1% 산-에탄올(70% 에탄올 중 1% HCl)에서 분화하고 10분 동안 1% 에오신 Y 용액에서 염색하였다. 절편을 수돗물로 5분 동안 세척한 다음, 크실렌으로 탈수하고 DPX 장착 매체로 장착하였다. Hamamatsu Nanozoomer (40배 확대, Adelaide Microscopy Facility)를 사용하여 귀 부분의 이미지를 캡처하고 NDP View 소프트웨어(v2)로 내보냈다.
귀 조직에 대한 유동 세포 분석
귀 조직을 등쪽 부분과 복부 부분으로 나누고 RPMI1640 배지에서 Dispase II 용액(최종 농도 2U/ml)으로 37℃에서 60분 동안 분해하였다. 그런 다음 집게를 사용하여 진피를 표피에서 분리하고 조직을 가위로 작은 조각으로 자른 후 37℃에서 60분 동안 RPMI1640 배지에서 (최종 농도 0.2mg/mL) 및 DNase I(최종 농도 0.05mg/mL)과 함께 배양하였다. 소화된 조직을 70μm 나일론 셀 스트레이너(Falcon)에 통과시켜 단일-세포 현탁액을 얻었다. Live/Dead Aqua 염색(1/1000 희석, Molecular Probes) 및 항-마우스 CD16/CD32 항체(eBioscience)와 함께 15분 동안 배양하기 전에 FACS 완충액(2% FBS가 포함된 PBS)에서 세포를 세척하였다. 마우스 T 세포 서브세트의 검출을 위해, 세포를 얼음 위에서 30분 동안 래트 항-마우스 Ly6C 및 Ly6G(Gr-1) PE(BD Biosciences, RB6-8C5, 1:200 희석) 및 래트 항-마우스 F4/80 APC (eBiosciences, BM8, 1:200 희석)와 함께 30분 동안 배양하였다. 위에서 설명한대로 데이터를 수집하였다.
통계 분석
정규 분포된 데이터의 경우, 서로 다른 그룹을 비교하기 위해 짝이 없는 t-테스트를 사용했고 다중 비교를 위해 Bonferroni 사후-테스트와 양-방향 ANOVA를 사용하였다. GraphPad Prism 버전 5.0d가 사용되었다. 그룹 위의 별표는 대조군에 대한 해당 그룹의 유의성 수준을 나타낸다, *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001.
MC-903 유도 아토피 피부염 모델
성별이 혼합된 생후 8 내지 9주령 마우스를 연구에 사용하였다. 두 귀에 대한 기준선 귀 귓바퀴 두께는 다이얼 두께 게이지를 사용하여 0일째에 측정한 후 20μl의 100% 에탄올 또는 100% 에탄올에 용해된 20μl의 2nM MC-903로 9일 동안 표피 처리하였다. 귀 귓바퀴 두께는 10일 동안 24-시간 간격으로 측정되었다. 귀 귓바퀴 두께의 변화(△ 귀 붓기, mm)는 다음 공식으로 계산되었다: (귀 두께, 추출 후 매일) - (기준선 귀 두께). CSL311 또는 아이소타입 mAbs (10 mg/kg)를 1, 3, 5일째에 hβcTg 마우스의 꼬리 정맥에 정맥 주사하였다(총 3회 주사). 실험 종료 시 마우스를 인도적으로 죽였다.
실시예 2: CSL311은 접촉성 피부염의 hβcTg 마우스 모델에서 세포 염증 및 조직 병리학을 감소시킴
ACD 치료를 위한 CSL311의 치료 가능성을 확립하기 위해, 경피적으로-적용된 합텐 2,4- 디니트로플루오르벤젠(DNFB)에 대한 접촉 과민 반응을 조사하였다. WT, βc -/- /β IL-3 -/- 및 hβcTg 마우스는 먼저 면도한 복부에 DNFB를 적용하여 감작화한 다음 5일 후, 각 마우스의 오른쪽 귀에 DNFB를 적용하고 왼쪽 귀에 비히클 대조군을 적용하였다. 12일 동안 매일 귀 두께(붓기)의 변화를 측정하고 세포 염증, 조직 시각화 및 상피 두께를 12일째에 측정하였다. WT 마우스는 7-8일째에 최고조에 달하고 그 후에 가라앉는 귀 두께의 상당한 증가를 보였다. 그러나 어느 βc 사이토카인에도 반응할 수 없는 βc -/- /β IL-3 -/- 마우스의 DNFB-처리된 귀에서 귀 붓기 반응의 크기가 상당히 감소하였다 (도 1). 비히클 대조군의 적용은 DNFB-감작화 마우스에서 염증 반응을 유도하지 않았다.
CSL311 또는 아이소타입 대조군 항체(10 mg/kg)를 두 번째 DNFB-챌린지 24시간 후 hβcTg 마우스에 정맥 주사한 다음 5일째까지 격일로 주사하였다(총 3회 주사). 아이소타입 대조군 항체로 처리된 마우스는 WT 마우스와 유사한 귀 붓기 반응을 나타냈다(도 1). 대조적으로, CSL311로 hβcTg 마우스를 처리하면 βc -/- /β IL-3 -/- 마우스 와 유사한 수준으로 귀 붓기가 상당히 감소하였다 (도 1). 아이소타입 대조군과 CSL311-처리된 hβcTg 마우스 사이에 감작 부위에서 비히클-처리된 귀 또는 피부에서 두드러지는 차이는 없었다. WT 마우스와 아이소타입 대조군 항체-처리 hβcTg 마우스 모두의 DNFB-처리된 귀는 상당한 피부 부종, 세포 침윤, 과다각화증 및 상피 증식증을 특징으로 했다. 이러한 특징은 CSL311로 처리된 βc -/- /β IL-3 -/- 마우스 및 hβcTg 마우스 모두의 DNFB-처리된 귀에서 거의 나타나지 않았다 (도 2). 이러한 데이터는 βc 사이토카인 신호전달 차단이 이 모델에서 ACD에 대한 효과적인 치료법임을 나타낸다.
CD8+ T 세포, 비만 세포, 호중구, 호산구 및 대식세포의 상당한 증가가 DNFB-처리되지 않은 WT 마우스에 비해 DNFB-처리된 WT 마우스의 귀 조직에서 반응 최고점(6일째)(도 6 내지 9)과 반응 해결 단계(12일째)(도 3 내지 5) 모두에서 발견되었다. βc -/- /β IL-3 -/- 마우스에서 βc 사이토카인 신호전달의 부재는 DNFB-처리된 귀에서 대식세포를 제외한 모든 이러한 세포 유형의 침윤을 감소시켰다. 아이소타입 대조군 항체로 처리한 hβcTg 마우스의 귀 조직을 분석한 결과 WT 마우스와 유사하게 6일째(도 6 내지 9)와 12일째(도 3 내지 5) 시점에서 DNFB-처리된 귀에서 CD8+ T 세포, 비만 세포, 호중구 및 호산구가 상당한 증가한 것으로 나타났다. hβcTg 마우스를 CSL311로 처리하면 DNFB 처리 후 6일째에 CD8+ T 세포(도 6), 호중구(도 7), 호산구(도 8) 및 비만 세포(도 9)의 귀 조직 축적이 제거되고 12일째에 비만 세포(도 3), 호중구(도 4) 및 호산구(도 5)가 감소하였다. 따라서 이러한 데이터는 CSL311에 의한 GM-CSF 및 IL-5 신호전달 차단이 알레르겐 노출 부위에서 면역 세포 축적을 제한하고 ACD의 이 hβcTg 모델에서 병리를 효과적으로 감소시킴을 나타낸다.
CSL311의 효과는 hβcTg 마우스가 IL-3에 반응하지 않기 때문에 GM-CSF 또는 IL-5의 차단을 통해 매개될 가능성이 높다, 또한, 이러한 데이터는 CSL311이 βc -/- /β IL-3 -/- 마우스에 필적하는 수준으로 귀 붓기를 감소시킬 수 있기 때문에 βc 사이토카인에 의한 귀 붓기가 전적으로 이 ACD 모델에서 GM-CSF 및/또는 IL-5에 의존한다는 것을 나타낸다. IL-3가 이 모델에서 접촉 과민 반응에 기여하는지 여부를 결정적으로 확인하기 위해, IL-3 -/- 마우스의 귀 두께 변화를 위에서 설명한 동일한 모델을 사용하여 측정하였다. WT와 IL-3 -/- 마우스 사이의 귀 붓기 반응 및 비만 세포 침윤의 차이는 관찰되지 않았으며, 이는 GM-CSF 및 IL-5가 이 모델에서 ACD의 주요 조절자임을 나타낸다.
실시예 3: CSL311은 아토피성 피부염 hβcTg 마우스 모델에서 염증을 감소시킴
잘 특성화된 아토피성 피부염(AD) 모델에서 CSL311 치료의 효과를 조사하였다. 이 모델(실시예 1에 설명됨)에서, 비타민 D3 유사체 MC903(칼시포트리올로도 알려짐)의 매일 적용은 피부 염증을 유도하는 데 사용된다. 결과적인 표현형은 표피 비후, 진피 증식 및 피부, 특히 비만 세포, 호산구, 호염기구 및 T 헬퍼 2형 세포의 염증 세포 수 증가를 포함한다.
CSL311의 투여는 이 MC903-유도 아토피성 피부염 모델에서 hβcTg 마우스의 귀 피부 비후를 상당히 감소시켰다(도 10).
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<212> PRT
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<400> 1
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1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gln Asp His Phe Leu Leu Thr Trp Ser Val Ala Leu Gly Ser Pro Gln
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Ser His Trp Leu Ser Pro Gly Asp Leu Glu Phe Glu Val Val Tyr Lys
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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405 410 415
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565 570 575
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Gly Pro Ala Pro Pro Ala Leu Gly Pro Arg Val Gly Gly Gln Asp Gln
675 680 685
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740 745 750
Pro Gly Ala Pro Gly Pro Val Lys Ser Gly Phe Glu Gly Tyr Val Glu
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Leu Pro Pro Ile Glu Gly Arg Ser Pro Arg Ser Pro Arg Asn Asn Pro
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Cys
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20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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195 200 205
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Gln Arg Gly Glu Ala Ser Trp Ala Leu Val Gly Pro Leu Pro Leu Glu
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Gln Leu Phe Trp Lys Pro Val Pro Leu Glu Glu Asp Ser Gly Arg Ile
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
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Gly Phe Thr Phe Pro Trp Tyr Arg Val His
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<220>
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<400> 9
Ser Ile Arg Ser Ser Gly Gly Phe Pro Tyr Tyr Asn Tyr Lys Val Lys
1 5 10 15
Gly
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Phe Tyr Asp Ser Phe Phe Asp Ile
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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
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<400> 14
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Trp Tyr
20 25 30
Arg Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Arg Ser Ser Gly Gly Phe Pro Tyr Tyr Asn Tyr Lys Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Phe Tyr Asp Ser Phe Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
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Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
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Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
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<220>
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
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Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
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Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
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Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
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Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
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Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
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Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
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Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
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100
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<400> 18
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
Claims (21)
- CD131에 결합하고 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 및 인터루킨(IL) 5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 염증성 피부 상태를 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 염증성 피부 상태는 과민증인 것인, 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 과민증은 IV형 과민증인 것인, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염증성 피부 상태는 접촉성 피부염인 것인, 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 접촉성 피부염은 알레르기성 접촉성 피부염인 것인, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물의 투여는:
a) 염증 부위의 부종을 감소시키고/감소시키거나,
b) 염증 부위에서 비만 세포 침윤을 감소시키고/감소시키거나,
c) 염증 부위에서 호중구 침윤을 감소시키고/감소시키거나,
d) 염증 부위에서 CD8+ T 세포 침윤을 감소시키고/감소시키거나,
e) 염증 부위에서 호산구 침윤을 감소시키는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물은 또한 IL-3에 의한 신호전달을 중화시키는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물은
a) IC50이 적어도 100nM인 TF-1 세포의 GM-CSF-유도 증식; 및/또는
b) IC50이 적어도 100nM인 TF-1 세포의 IL-5-유도 증식; 및/또는
c) IC50이 적어도 100nM인 TF-1 세포의 IL-3-유도 증식
을 억제하는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물은 CD131에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 단백질인 것인, 방법.
- 제9항에 있어서, 서열번호 5에 제시된 서열을 포함하는 폴리펩티드에 대한 단백질의 KD는, 폴리펩티드가 고체 표면 상에 고정되고 KD가 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정될 때 약 10nM 이하인 것인, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, CD131에 결합하고 GM-CSF 및 IL-5에 의한 신호전달을 중화시키는 화합물은 Fv를 포함하는 단백질인 것인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 단백질은 하기를 포함하는 것인, 방법:
(i) 단일 사슬 Fv 단편 (scFv);
(ii) 이합체 scFv (di-scFv); 또는
(iii) 디아바디;
(iv) 트리아바디;
(v) 테트라바디;
(vi) Fab;
(vii) F(ab')2;
(viii) Fv;
(ix) 항체의 불변 영역, Fc 또는 중쇄 불변 도메인 (CH) 2 및/또는 CH3에 연결된 (i) 내지 (viii) 중 하나;
(x) 알부민 또는 이의 기능적 단편 또는 이의 변이체 또는 알부민에 결합하는 단백질에 연결된 (i) 내지 (viii) 중 하나; 또는
(xi) 항체.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 단백질은 단일 도메인 항체 (sdAb)인 것인, 방법.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질은 CD131에 결합하고 서열번호 6에 제시된 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 18에 제시된 서열을 포함하는 VL을 포함하는 항체 9A2-VR24.29의 CD131에 대한 결합을 경쟁적으로 억제하는 항체 가변 영역을 포함하는 것인, 방법
- 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 결합 부위는 CD131의 부위 2 내의 에피토프에 결합하는 것인, 방법.
- 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 결합 부위는 2개의 CD131 폴리펩티드의 이량체화 시 형성된 에피토프에 결합하는 것인, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 항원 결합 부위는 CD131 폴리펩티드의 도메인 1 내의 잔기 및 또 다른 CD131 폴리펩티드의 도메인 4 내의 잔기에 결합하는 것인, 방법.
- 제17항에 있어서, CD131의 도메인 1 내의 잔기는 서열번호 1의 101-107 영역의 잔기를 포함하고/하거나 CD131의 도메인 4 내의 잔기는 서열번호 1의 364-367 영역의 잔기를 포함하는 것인, 방법.
- 제9항 내지 제12항 또는 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질은 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH의 3개의 CDR을 포함하는 VH 및 서열번호 18에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL의 3개의 CDR을 포함하는 VL을 포함하는 항체 가변 영역을 포함하는 것인, 방법.
- 제9항 내지 제12항 또는 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질은 서열번호 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열번호 18에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함하는 것인, 방법.
- 제9항 내지 제12항 또는 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단백질은 서열번호 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인, 방법.
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