TR201808019T4 - Dlbcl tedavisi için araçlar ve yöntemler. - Google Patents

Abstract

Buluş, kemoterapi tedavisine refrakter olan ve / veya kemoterapi ile tedavi sonrasında relapse olan bir hastada, yaygın büyük B hücreli lenfomanın (DLBCL) sebep olduğu ekstranodal lenfoma ve / veya lenf nodu dokusunun tümörlü kitlesinin tedavisine yönelik bir yöntemde kullanılmak üzere bir CD19 x CD3 bispesifik antikoru içeren bir bileşim ile ilgilidir.

Description

TEKNIK ALAN Mevcut bulus, yaygin büyük B hücreli Ienfomanin (DLBCL, diffuse large B cell Iymphoma) bir CD3 baglayici antikor ile tedavisine yönelik araçlar ve yöntemler saglamaktadir. Daha özel bir anlatimla, özellikle kendi CD19 baglayici kismi ile Ienfoma hücrelerinin yüzeyi üzerindeki CD19 molekülüne ve bununla birlikte, kendi CD3 baglayici kismi ile T hücrelere baglanan bir bispesifik CD19 x CD3 antikoru (yani bir bispesifik T hücre baglayici; "BiTE", bispecific T cell engager), bir hastada DLBCL hastaliginin sebep oldugu ekstranodal Ienfoma ve / veya TEKNIGIN BILINEN DURUMU Lenfoma, Ienfositlerin bir kanseridir. Lenfomanin iki ana tipi mevcuttur: Hodgkin Ienfomasi (HL) ve Hodgkin disi Ienfoma (NHL). Hodgkin disi Ienfoma (NHL), Ienfomanin en yaygin olan tipidir. 'dan fazla NHL tipi olmakla birlikte, yaygin büyük B hücreli Ienfoma (DLBCL) en yaygin tipidir ve tüm Ienfoma vakalarinin yaklasik yüzde 30'unu olusturur. Amerika Birlesik Devletleri'nde DLBCL, her yil 100,000 kisiden yaklasik 7'sini etkilemektedir.

Yaygin büyük B hücreli Ienfoma, bazi durumlarda yüksek ya da orta dereceli Ienfoma olarak da adlandirilan bir agresif Ienfomadir. Yani Ienfoma hizla ilerler ve bedenin farkli kisimlarina hizli sekilde yayilabilir. Yaygin büyük B hücreli Ienfoma çogunlukla 50 yasin üzerindekileri etkiler, ancak her yastan bireylerin bu hastaliga yakalanmasi mümkündür. Erkeklerde kadinlara nazaran biraz daha yaygindir. Yaygin büyük B hücreli Ienfomasi olan bireylerin yaklasik olarak 2 / 3'ü tanilandiklarinda, hastaligin bedenin farkli kisimlarina yayildigi yaygin bir formuna sahiptir. Bu hastalik, hastalarin yaklasik olarak yarisinda bedenin lenf nodlari haricindeki kisimlarini etkilemektedir ("ekstranodal" hastalik olarak anilir). Kemik iligi, hastalarin yaklasik olarak %10 - 20'sinde etkilenir. DLBCL, tedavi edilmeden birakildiginda ölümcüldür.

DLBCL durumunda anormal B hücre Ienfositleri, normalden daha büyüktür ve tipik oldugu üzere, hücrelerin büyümesini ve çogalmasini sinirlandiran sinyallere yanit vermeyi durdurmus durumda bulunur. DLBCL, gerek lenfomanin daha az agresif bir formundan bir dönüsüm olarak, gerekse Ienfomanin ilk olusumu seklinde (de novo olarak anilir) gelisebilir.

DLBCL hastaliginin birinci isareti, tipik olarak boyun, kasik ya da karindaki bir lenf nodunda hizla büyüyen, agrisiz bir kitle olarak kendini gösterir. Hastalarin ates, kilo kaybi, siddetli gece terlemesi, ya da baska semptomlari tecrübe etmeleri de mümkündür. Vakalarin yaklasik olarak yüzde 40`inda kanser lenf nodlarinda baslamaz, aksine baska yerlerde gelisir. Bu duruma ekstranodal hastalik denilir. Ekstranodal tutulumun en yaygin yeri, mide ya da mide-bagirsak kanalidir, ancak hastalik neredeyse her dokuda meydana gelebilir. Çogu hasta (yaklasik yüzde 60), hastalik ilerleyene (evre III ya da IV) kadar DLBCL ile teshis edilmez. Hastalarin geriye kalan yüzde 40'inda hastalik diyaframin bir tarafi (diyaframin üzerinde ya da altinda) ile sinirli kalir. Bu duruma lokalize hastalik denilir.

Tipik oldugu üzere lenfoma teshisi genellikle bir lenf nodu biyopsisi ile yapilir. Teshisin dogrulanmasi üzerine, hastaligin bedende ne kadar yayildigi hakkinda daha fazla bilgi elde etmek üzere ilave testler gerçeklestirilir. Bu prosedüre evreleme denilir. Bu testlerin sonuçlari, tedavinin en etkin yolunu belirlemede yardimci olacaktir.

Yaygin büyük B hücreli Ienfomasi olan hastalarin yönetimi konusu, uygun olarak 3 grupta ele alinabilir: lokalize hastaligi bulunan hastalar, yaygin hastaligi bulunan hastalar ve bir ilk remisyon sonrasinda Ienfomasi nüks eden hastalar. ilerlemis hastaligin standart tedavisi, CHOP tabanli kemoterapi idi ve hala böyledir. CHOP; dört kemoterapi ilacindan olusur: siklofosfamid (bir diger adi Cytoxan I Neosar), doksorubisin (bir diger adi Hydroxydaunorubicin) (veya Adriamycin), vinkristin (Oncovin) ve prednizolon.

Ancak CHOP tedavisi hem geçmiste hem de günümüzde uygulanmis / uygulaniyor olmasi ragmen; M-BACOD (metotreksat, bleomisin, doksorubisin, siklofosfamid, vinkristin ve deksametazon), MACOP-B (metotreksat ile kurtarici olarak lökovorin, doksorubisin, siklofosfamid, vinkristin, prednizon ve bleomisin) ve ProMACE / CytaBOM (siklofosfamid, doksorubisin, etoposid sitozar, bleomisin, vinkristin, metotreksat prednizon) ajanlarina yer veren yeni tedavi rejimlerinin gelisimi, CHOP ile gözlenmis olanlardan çok daha iyi görünen sonuçlar verdikleri yönünde bildirilmistir. Bu sözde üçüncü kusak rejimleri, Amerika Birlesik Devletleri'nde gerçeklestirilmis olan bir gruplar arasi deneyde CHOP ile kiyasli bir üstünlük olmadigi ortaya konulana kadar, tedavide 'önemli bir ilerleme olarak görülmüstür.

Gene de CHOP tedavisi; kemoterapi ve immünoterapinin bir kombinasyonu, yani R-CHOP olarak genisletilmistir. R-CHOP, agresif Hodgkin disi Ienfomalarin (NHL) kemoterapisi için kullanilan ilaçlarin bir kombinasyonudur. Bu tedavide, CHOP olarak adlandirilan standart kombinasyona, CD20 karsiti bir monoklonal antikor olarak Rituximab ilaci eklenir.

Yaygin olarak uygulanan bir R-CHOP tedavi rejimi, asagidaki gibidir: Rituximab, tedavinin birinci gününde birkaç saat boyunca bir infüzyon olarak uygulanir iken, CHOP rejiminin ilaçlarina sonraki gün baslanabilir. Tedavinin tüm seyri genellikle üç haftada bir 6 - 8 periyot tekrar edilir. CHOP kemoterapi rejiminin ilk üç ilaci tipik olarak damarlara tek günde enjeksiyon ya da infüzyon olarak uygulanir iken, prednizolon hap formunda bes gün alinir. Her bir periyot, üç haftada bir 6 - 8 defa tekrar edilir. CHOP kemoterapisi, yaygin büyük B hücreli lenfoma (DLBCL) da dahil olmak üzere agresif Hodgkin disi Ienfomalarin yaygin tiplerinin çogu için kullanilir. Günümüzde R-CHOP, DLBCL hastaligi olan hastalarin standart birinci basamak tedavisi olarak kabul edilebilir.

DHAP, kemoterapötik ajanlarin DLBCL tedavisi için bazi durumlarda uygulanan bir baska kombinasyonudur. DHAP kemoterapotikleri, asagida sayilanlari ihtiva eder: deksametazon, bazi durumlarda Ara-C olarak anilan sitarabin ve platin içeren sisplatin. DHAP, Rituximab (Rituxan® ticari ismine sahiptir) ile de birlestirilebilir (yani R-DHAP). kombinasyonudur ve asagida sayildigi üzere kullanilan kemoterapi ilaçlarinin bas harfleri kullanilarak adlandirilmistir: Ifosfamide, Carboplatin ve Etoposide. R-ICE, Rituximab monoklonal antikor ilacini da ihtiva eder. Wilson, W.H. ve ark. Leukemia & Lymphoma (2010) 51 (S1):1 - 10, blinatumomab ajanini, DLBCL hastaligi olan hastalarda degerlendirilmekte olan ya da degerlendirme potansiyeli bulunan birkaç arastirma konusu ajandan biri oldugunu Ancak bu majör terapötik ilerlemeye ragmen hastalarin önemli bir kismi relapse olacak ya da ilk kemo immün terapiye refrakter kalmaya devam edecektir. Dolayisiyla, DLBCL hastaliginin sebep oldugu agresif ve hizli büyüyen hacimli tümör kitlesinin tedavisi için alternatif ve / veya adjuvan tedavilere yönelik bir ihtiyaç söz konusudur. Dolayisiyla mevcut bulusun teknik problemi, bu ihtiyaca yöneliktir.

BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulus bu ihtiyaci ele almaktadir ve dolayisiyla bu teknik probleme bir çözüm olarak; bir hastada yaygin büyük B hücreli Ienfomanin (DLBCL) sebep oldugu ekstranodal Ienfoma ve/ veya lenf nodu dokusunun tümörlü kitlesinin tedavisinde kullanilmaya yönelik olarak, bir CD19 x CD3 bispesifik antikor içeren bir bilesimin uygulandigi araçlar ve yöntemler ile ilgili yapilanmalari saglamaktadir. Bir CD19 x CD3 bispesifik (tek zincirli) antikorun bir Örnegi, Blinatumomab, neredeyse tüm B hücrelerinin ve B tümör hücrelerinin yüzeyi üzerinde bulunan CD19 molekülüne baglanan ve bununla birlikte bir T hücreye baglanabilen ve böylece T hücrenin, hedefteki B hücresini ya da B tümör hücresini öldürmesini tetikleyen, Ienfoma hedefli, rekombinant bispesifik tek Zincirli bir CD19 x CD3 antikorudur. Dolayisiyla bir sözde BiTE® (bispesifik T hücre baglayici) antikorudur. Blinatumomab, tek bir polipeptit zincirinde birlestirilen dört adet immünoglobulin degisken domeninden olusur. Degisken domenlerin ikisi, çogu B hücresinde ve B tümör hücreleri üzerinde ifade edilen bir hücre yüzeyi antijeni olarak, CD19 molekülüne yonelik baglanma pozisyonunu olusturur. Diger iki degisken domen, T hücreleri üzerinde CD3 kompleksinin CD3 epsilonu için baglayici pozisyonu olusturur.

Blinatumomab, bedenin sitotoksik, yani hücre imha edici T hücrelerini, tümör hücrelerine hedefleyecek sekilde dizayn edilir ve halihazirda klinik deney safhasindadir. arasinda bir CD19 x CD3 bispesifik antikorun kullanilabileceginden bahsedilmekle birlikte bahsedilen doküman, bir CD19 x CD3 bispesifik antikorunun burada ileri sürülen terapötik uygulamasinin dogrudan ya da açik olarak altinda yatan bir terapötik etkinin ya da herhangi bir farmakolojik etkinin fiili varligi bakimindan herhangi bir sonuç çikarilmasina imkan vermemektedir. Bu durum, tedavisi güç ve agresif DLBCL bakimindan daha da dogru olarak ortaya çikmaktadir.

Ancak mevcut bulus sahipleri, bir CD19 x CD3 bispesifik antikorunun, bir hastada yaygin büyük B hücreli lenfomanin (DLBCL) sebep oldugu ekstranodal lenfomanin ve / veya Ienforetiküler dokunun (burada lenf nodu dokusu olarak da anilir) tümörlü kitlesinin tedavisinde faydali oldugunu sasirtici sekilde bulmuslardir. Gerçekten de yapilan klinik deneylerde, bir CD19 x CD3 bispesifik antikorun, DLBCL hastaligindanmustarip hastalarin tedavisinde üstün sonuçlara yol açtigi gözlenmistir ve öyle ki bazi hastalarin tümörlü kitlesinde sadece birkaç haftalik uygulamadan sonra dahi muazzam bir dagilma (debulking) gözlenmistir. Dikkat çekici bir husus olarak, bir CD19 x CD3 bispesifik antikor ile tedavi edilen hastalar, Öncesinde çesitli kemoterap'otiklerin bir kombinasyonu ile, gerek kemoterapötiklerin salt kombinasyonu ile, gerekse kombinasyon ile birlikte CD20-spesifik Rituximab antikoru ile birlikte agir olarak tedavi edilmisti. Ancak DLBCL hastalarinda tek terapötik ajan olarak bir CD19 x CD3 bispesifik antikoru ile uygulanan immünoterapi, kismi remisyonlar ve hatta tam remisyonla Ozetle, mevcut bulus sahipleri tarafindan kendi klinik deneylerinde gözlenen üstün sonuçlar beklenti disi idi, zira kanser ve özellikle lenfomalarin tedavisinde bir "one-fits-all" ("sihirli kursun") ilaci mevcut degildir; dolayisiyla her bir ve her klinik deney için makul bir basari beklentisi söz konusu olmamaktadir, ki bu sebeple ilgili teknikte uzman kisi son derece ihtiyatlidir ve bir deneysel ilaci bir insan hastada asla basitçe denemeyecektir. Buna ragmen mevcut bulus sahipleri, CD19 x CD3 bispesifik antikoruna yönelik derin bilgileri ve ön klinik verileri ile bu riski almislar, tedaviye farkli derecelerde dirençli DLBCL hastalarini tedavi etmisler ve basarili olmuslardir. Buna göre bir CD19 x CD3 bispesifik antikoru, yeni bir DLBCL tedavisinin yolunu dbseyebilir.

Mevcut bulusun yönleri, asagidaki gibidir: 1. Kemoterapi tedavisine refrakter olan ve / veya kemoterapi ile tedavi sonrasinda relapse olan bir hastada, yaygin büyük B hücreli lenfomanin (DLBCL) sebep oldugu ekstranodal lenfoma ve / veya lenf nodu dokusunun tümörlü kitlesinin tedavisinde (veya tedavisi yönteminde) kullanilmaya yönelik olarak bir CD19 x CD3 bispesifik antikor içeren bir bilesim. Ayrica, DLBCL hastaliginin sebep oldugu ekstranodal lenfoma ve / veya lenf nodu dokusunun tümörl'ü kitlesinin tedavisine yönelik olarak, bir CD19 x CD3 bispesifik antikorun etkili bir miktarinin DLBCL hastaligindanetkilenmis bir hastaya verilmesini içeren bir yöntem.

Madde 1 kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen tümörlü kitle, 10 x 10 mm 'üzeri bir boyuta sahip tümörler ile karakterize edilmektedir.

Madde 1 veya 2 kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada lenf nodu dokusu lenf nodlari ve / veya dalagi ihtiva etmektedir.

Madde 1 veya 2 kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada ekstranodal lenfoma; merkezi sinir sistemi (MSS), kütanöz doku, meme, akcigerler, karaciger, mide- bagirsak kanali, 'ürogenital kanal, göz dokusu, kemik iligi ve / veya kemikleri ihtiva etmektedir.

Onceki maddelerin herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bilesimin bir birinci dozu bir birinci zaman periyodunda ve arka arkaya olacak sekilde bilesimin bir ikinci dozu bir ikinci zaman periyodunda uygulanmakta ve bahsedilen ikinci doz, birinci dozdan fazla olmaktadir.

Onceki maddelerin herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen birinci zaman periyodu, 3 günden fazla olmaktadir.

Onceki maddelerin herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen birinci zaman periyodu, 3 gün ve 10 gün arasi olmaktadir.

Onceki maddelerin herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen ikinci zaman periyodu, 18 günden fazla olmaktadir.

Onceki maddelerin herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen ikinci zaman periyodu, 18 gün ve 81 gün arasi olmakta, 21 ya da 49 gün tercih edilmektedir.

Onceki maddelerin herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen birinci zaman periyodu, 3 gün ve 10 gün arasi olmakta ve bahsedilen ikinci zaman periyodu ise 18 gün ve 81 gün arasi olmaktadir.

Madde 10 kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen birinci zaman periyodu, 7 gün olmakta ve bahsedilen ikinci zaman periyodu ise 21 gün ve 49 gün olmaktadir.

Onceki maddelerin herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim olup, burada bahsedilen birinci doz, 1 ve 15 ug/m2/d arasi olmakta ve 5, 10 ya da 15 ug/mZ/d tercih edilmektedir.

Onceki maddelerin herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen ikinci doz, 15 ve 60 ug/mzld arasi olmakta ve 60 ug/m2/d tercih edilmektedir.

Madde 5 kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, ayrica bir birinci ve ikinci dozun bir birinci ve ikinci zaman periyodunda uygulanmasindan sonra, bir üçüncü dozun bir üçüncü zaman periyodunda uygulanmasini ihtiva etmektedir.

Madde 14 kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen üçüncü zaman periyodu, birinci ve ikinci zaman periyodunu asmakta ve bahsedilen ikinci doz ise bahsedilen birinci dozdan daha yüksek olmaktadir.

Madde 14 veya 15 kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen üçüncü doz, birinci ve ikinci dozu asmaktadir.

Madde 14 ila 16'nin herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen birinci zaman periyodu, 3 günden fazla olmaktadir.

Madde 14 ila 17'nin herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen birinci zaman periyodu, 3 gün ve 10 gün arasi olmakta ve 7 gün tercih edilmektedir.

Madde 14 kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen ikinci zaman periyodu, 3 günden fazla olmaktadir.

Madde 14 ila 19'un herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen ikinci zaman periyodu, 3 gün ve 10 gün arasi olmakta ve 7 gün tercih edilmektedir.

Madde 14 kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen üçüncü zaman periyodu, 8 günden fazla olmaktadir.

Madde 14 ila 21'in herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen üçüncü zaman periyodu, 8 gün ve 78 gün arasi olmakta ve 14 ya da 42 gün tercih edilmektedir.

Madde 14 ila 22'nin herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim ya da y'ontem olup, burada bahsedilen birinci zaman periyodu, 3 gün ve 10 gün arasi olmakta ve bahsedilen ikinci zaman periyodu, 3 gün ve 10 gün arasi olmakta ve bahsedilen üçüncü zaman periyodu ise 8 gün ve 78 gün arasi olmaktadir. 24. Madde 23 kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen birinci zaman periyodu 7 gün olmakta, bahsedilen ikinci zaman periyodu 7 gün olmakta ve bahsedilen üçüncü zaman periyodu ise 14 ya da 42 gün olmaktadir.

. Madde 14 ila 24'ün herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen birinci doz, 1 ve 15 pg/mzld arasi olmakta ve 5 pg/mz/d tercih edilmektedir. 26. Madde 14 ila 25'in herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen ikinci doz, 1 ve 15 pg/mzld arasi olmakta ve 15 pg/mzld tercih edilmektedir. 27. Madde 14 ila 26'nin herhangi biri kapsaminda tanimlanan bilesim ya da yöntem olup, burada bahsedilen üçüncü doz, 15 ve 60 ug/mz/d arasi ve 15 ve 120 ug/mzld arasi olmakta ve 60 pg/mz/d tercih edilmektedir.

Aksi belirtilmedigi sürece, burada kullanilan tüm teknik terimlerin, notasyonlarin ve diger bilimsel terimler ve terminolojinin, bu bulusun isaret ettigi teknik sahadaki uzmanlarca yaygin sekilde bilinen anlamlara sahip olmasi amaçlanmaktadir. Bazi durumlarda yaygin sekilde anlasilan anlamlara sahip terimler burada konulari netlestirmek ve / veya anlasilmalarini kolaylastirmak üzere tanimlanmaktadir ve dolayisiyla bu tip tanimlamalarin dahil edilmesinin, ilgili terimlerin ilgili teknikte genel olarak anlasildiklarindan mutlaka esasli bir fark barindirdigi yönünde yorumlanmasi gerekmemektedir. Burada tarif edilen ya da atiflar yapilan tekniklerin ve prosedürlerin çogu ilgili teknikte uzman kisiler tarafindan iyi sekilde anlasilmakta ve konvansiyonel metodoloji kullanilarak yaygin sekilde uygulanmaktadir. Uygun olmasi durumunda piyasadan temin edilebilen kitlerin ve reaktiflerin kullanimini gerektiren prosedürler, aksi belirtilmedigi sürece genellikle üretici tarafindan tanimlanan protokoller ve / veya parametrelere uygun olarak gerçeklestirilir.

Burada verilen genel yöntemlerin konu anlatimlari, sadece açiklama amaçlarina dönüktür.

Baska alternatif yöntemler ve yapilanmalar, burada açiklananlarin incelenmesi üzerine ilgili teknikte uzman kisiye asikar olacaktir. gerektigi yönünde okunmamalidir, bilakis aksi açikça belirtilmedigi sürece "ve / veya" olarak da okunmalari gerekir.

Burada kullanilan "bir" gibi tekil ifadelerin, baglamla aksi açikça isaret edilmedigi sürece çogul durumlari da kapsadigina dikkate edilmelidir. Dolayisiyla örnegin "bir reaktif" seklindeki bir bahis, bu tip farkli reaktiflerin bir ya da daha fazlasini içerir ve "söz konusu metot" seklindeki bir bahis ise, ilgili teknikte uzman kisilerce bilinen ve burada tarif edilen metotlar halinde degistirilebilen ya da ikame edilebilen muadili adimlar ve metotlari içerir.

Aksi belirtilmedigi sürece bir dizi unsurun önünde bulunan "en az / hiç degilse" terimi, dizi içerisindeki her unsuru isaret ettigi yönünde anlasilacaktir. Ilgili teknigin uzmanlari, burada tarif edilen bulus konusu spesifik yapilanmalarin pek çok muadilini rutin deneylerden baska bir sey kullanmaksizin fark edecek, ya da dogrulayabilecektir. Bu tip muadillerin mevcut bulusla kapsanmasi amaçlanmaktadir.

Bu sartnamenin tamami boyunca ve takip eden istemlerde konunun baglami aksini isaret etmedigi sürece "içeren / ihtiva eden / kapsayan" kelimesi ya da "içerir / ihtiva eder / kapsar" ya da "içermektedir / ihtiva etmektedir / kapsamaktadir" gibi varyasyonlari, bir rakam veya adimin ya da bir rakamlar veya adimlar grubunun dahil edildigini ifade edecegi, ancak diger rakam veya adimin ya da diger rakamlar veya adimlar grubunun disarida tutuldugunu ifade etmeyecegi seklinde anlasilacaktir. “Içerir/ ihtiva eder/ kapsar" terimi burada kullanildiginda, Burada kullanildiginda "...'den / 'dan olusmak" ifadesi, ileri sürülen unsurda belirtilmemis her unsuru, asamayi ya da bilesenini disarida tutar. Burada kullanildiginda "büyük ölçüde ...'den materyalleri ya da adimlari disarida tutmamaktadir. Bu dokümanda "içermek", "büyük ölçüde ...'den / 'dan olusmak" ve "...`den / 'dan olusmak" ifadelerinin her biri her halükarda diger ikisinden herhangi birinin yerine kullanilabilir.

Burada tarif edildigi üzere "tercih edilen yapilanma", mevcut bulusun tercih edilen yapilanmasini" ifade eder. Benzer sekilde burada tarif edildigi haliyle "çesitli yapilanmalar" ve bulusun diger/ baska yapilanmasi" anlamina gelir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Gerek salt kemoterapinin, gerekse immünoterapi ile birlikte kemoterapinin, DLBCL tedavisi için ilgili teknik alanda uygulandigi asikardir. Ancak 'Örnegin Rituximab (bir CD20-spesifik antikor) gibi bir antikor, DLBCL tedavisi için genellikle tek bilesik olarak uygulanmamaktadir ve bunun muhtemel nedeni, DLBCL hastaliginin agresif ve hizla büyüyen bir Ienfoma olmasi ve dolayisiyla CDC ve / veya ADCC gerçeklestirmek amaciyla immün (efektör) hücreler gerektiren bir salt antikorun, monoterapide etkili olacaginin beklenmemesidir. Dolayisiyla genellikle kemoterap'otiklerin bir kombinasyonu, Rituximab ile birlikte uygulanmaktadir. ilaveten Rituximab ajaninin, B hücrelerinin BcI-2 pozitif olmamasi halinde, istenen terapbtik göre Rituximab, belirli durumlarda bir derece sinirli bir terapötik spektruma sahip olabilir.

Diger taraftan DLBCL siklikla hacimli tümör kitlelerine sebep olur ve bir konvansiyonel lg antikorunun, hacimli tümör kitlesine etkin sekilde penetre olamayacagi ve dolayisiyla tümör hücrelerini öldürmesi beklenen efektör hücreleri çekemeyecegi makul olarak varsayilabilir.

Bunun sebebi, örnegin Rituximab ajaninin, immün sisteminin yeterli miktar ya da nitelikte bulunamayabilecek olan efektör hücrelerini gerektirmesidir, çünkü hastalar, ayni zamanda immün hücrelerine de zarar veren kemoterapötikler ile halihazirda öncesinde tedavi edilmis olurlar. Dolayisiyla, tümör hücrelerini öldüren immün hücreleri etkin sekilde çeken (baglayan) bir antikorun saglanmasi arzu edilecektir. Mevcut bulus, bir CD19 x CD3 bispesifik (tek zincirli) antikor sayesinde böylesi bir antikoru saglamaktadir. Mevcut bulus sahipleri klinik deneylerde bir CD19 x CD3 bispesifik (tek zincirli) antikorun, DLBCL hastaliginin sebep oldugu ekstranodal Ienfomayi ve / veya lenf nodu dokusunun tümörlü kitlesini tek terapötik ajan olarak basarili sekilde azalttigini sasirtici sekilde fiilen gözlemislerdir. Aslinda 63 x 47 mm ya da üzerinde boyuta sahip olan tümörler dahi azaltilmis ve hatta tamamen elimine edilmistir. Bu çarpici sonuç, beklenir bir sonuç degildir, çünkü örnegin Rituximab, ilgili teknikte tek terapötik ajan olarak uygulanmamis idi. Aksine, kemoterapötik ajanlarin bir kombinasyonu ile birlikte uygulanmisti.

Mevcut bulus sahipleri, kemoterapi ile ya da kemoterapi ile immünoterapinin bir kombinasyonu (ve hatta güçlü bir CD20-spesifik antikor) ile öncesinde agir sekilde tedavi edilmis olan ve tek terapötik ajan olarak bir CD19 x CD3 bispesifik antikor uygulandiginda, agir tümör yüküne en azindan kismi olarak maruz kalmis olan hastalarda, sadece agresif, hizla büyüyen Ienfomayi tedavi etme görevi ile ugrasmamislar, ayrica, bispesifik antikor ile önceden gözlenmis olan advers etkileri iyilestirme ve tercihen önleme problemini çözmekle de ugrasmak durumunda olmuslardir. Bir baska anlatimla mevcut bulus sahipleri, bir taraftan, DLBCL hastaligindanmustarip hastalarda (ki bu hastalar kemoterapi ve kemo immüno terapi ile önceden tedavi edilmis hastalardir) önceki (immüno) kemoterapi - kemoterapiden sonra tümörün gelisimini ve hatta tümör ilerlemesinin baslangicini gözlemek durumunda kalmislar ve diger taraftan, doz sinirlayici toksisiteye uymak durumunda kalmislardir. olarak Blinatumomab ile gerçeklestirilmis olan önceki bir çalismada gözlenmis idi (Blinatumomab, B hücresi kökenli kronik lenfatik lösemisi (B-CLL) olan bir hastada tekrarli bolus infüzyonlar olarak uygulanir). Daha özel bir anlatimla bir klinik deneyde 22 hastadan 7'si, örnegin konfüzyon, ataksi, konusma bozuklugu, ya da oryantasyon bozuklugu da dahil olmak üzere bir erken nörolojik / psikiyatrik reaksiyon göstermistir.

Bu istenmeyen yan etkileri daha iyi yönetme çabasiyla, CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikorun verilis sekli, bahsedilen antikorun bolus infüzyonundan uzun bir zaman periyodunca bir sürekli intravenöz uygulamasina geçis yapilacagi sekilde degistirilmistir. Ancak nörolojik / psikiyatrik reaksiyonlar, klinik deneyin seyrinde hala bulunmustur.

Dolayisiyla mevcut bulus sahipleri, bir CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikorun, DLBCL hastaliginin sebep oldugu ekstranodal lenfomanin ve / veya lenf nodu dokusunun tümörlü kitlesinin tedavisi için uygulanmasi ile baglantili klinik deneylerde, etkin olan ve hastalarin çogu tarafindan iyi sekilde tolere edilecek bir tedavi rejimini gelistirmek zorunda kalmistir. Bu amaçla mevcut bulus sahipleri, bir CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikoru kademeli sekilde uygulamislar ve hastalara 5 / 15/ 60 ug/m2/24h olarak vermislerdir. Böylece advers etkiler ve özellikle nörolojik / psikiyatrik olaylar, sayi olarak azaltilabilmis, iyilestirilebilmis ve hatta önlenebilmistir. Bir CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikorun kademeli olarak uygulanmasi kapsaminda, hastanin tedavisi süresince dozajlarin ikisinin, örnegin 5/ 15 ug/m2/24h, 5/60 hekim tarafindan hastada minimum advers etkiler ile birlikte etkinlik, tolere edilebilirlik ve güvenilirlik esasinda seçilebilir.

Ancak mevcut bulus sahipleri, DLBCL hastaliginin sebep oldugu ekstranodal lenfomanin ve / veya lenf nodu dokusunun tümörlü kitlesinin tedavisinin, takip eden daha yüksek bir doza artirim yapmaksizin sabit bir dozda sürekli uygulama yapilmasini içermesini de öngörmektedir.

Ornegin mevcut tedavi rejimi, tedavi süreci iyi tolere edilebilirlik ve advers etkiler olmaksizin 8 haftaya [56 gün] tamamlanana kadar ve hatta güvenilir ve etkin oldugu belirlendigi sürece daha da 60 ug/m2/24h uygulanmasini ihtiva etmektedir.

Burada açiklanan yöntemlerin, bir glukokortikoit verilmesi ile ayrica karakterize edilmesi de öngörülmektedir. Bu uygulama, DLBCL hastasinda bir CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikorun uygulanmasindan önce ve istege göre esnasinda gerçeklestirilebilir. Bu birlikte uygulama, antikorun verilmesinden sonra ve istege göre antikorun süregelen tedavisi esnasinda bir ya da daha fazla ardisik gün kadar gerçeklestirilebilir.

Ornekler içerisinde gösterildigi üzere glukokortikoitlerin, burada açiklananlarin tedavi yöntemlerinin seyrinde nörolojik reaksiyonlari iyilestirdigi ve / veya önledigi bulunmustur.

Dolayisiyla burada açiklanan yöntemlerin (veya buna bagli olarak burada açiklanan dozaj rejimlerinin), en az bir glukokortikoidin istege bagli olarak uygulanmasiyla ayrica karakterize edilmeleri öngörülmektedir. Bahsedilen uygulama tercihen antikor ile birinci tedaviden önce ve akabinde tedavinin baslatilmasindan sonraki ikinci ve üçüncü günlerde birlikte gerçeklestirilir ve herhangi bir nörolojik advers olayin / olaylarin meydana gelmesi durumunda tedavi esnasinda sonraki bir zamanda da uygulanabilir. Tedavi rejiminin, burada tarif edilen doz uygulama programina uygun olarak bir doz artirimina yer vermesi durumunda, glukokortikoit her bir doz artimindan önce verilir ve her bir yeni artirilmis dozdan sonraki ikinci ve üçüncü günleri takiben birlikte verilir ve istege göre herhangi bir nörolojik advers olayi tedavi etmek üzere ilave günlerde de verilebilir.

Glukokortikoitler (GC), insanlar da dahil olmak üzere neredeyse tüm omurgali hayvanlarin hücrelerinde bulunan glukokortikoit reseptörüne (GR) baglanan bir steroit hormonlari sinifidir.

Bu bilesikler, enflamasyonun sebebi ne olursa olsun, güçlü anti-enflamatuar ajanlardir.

Glukokortikoitler, digerlerinin yani sira, sitokinler IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 ve IFN- v'nin sentezlenmesini saglayan genleri inhibe ederek, hücre aracili bagisikligi baskilar.

Burada kullanildigi haliyle "glukokortikoit" terimi hiç degilse kortizon, kortizol, kloprednol, prednizon, prednizolon, metilprednizolon, deflazakort, fluokortolon, triamsinolon, deksametazon ve betametazon, flustikazon propionat, triamsinolon asetonid ihtiva eder.

Deksametazon tercih edilir ve tercih edilen dozaj araligi ise birim dozda 6 ve 40 mg araliginda Deksametazon, en yaygin olarak kullanilan steroitler arasinda en yüksek glukokortikoit gücüne sahiptir ve ayrica en uzun yari 'Ömrü sergiler (bkz. asagidaki Tablo). Ancak ilgili teknikte uzman kisi, bazilari burada açiklanan, bilinen diger glukokortikoitlerden birini seçebilir ve bir DLBCL hastasinin bir CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikor ile tedavisinden ileri gelen nörolojik advers olaylari iyilestirecek ya da önleyecek uygun bir etkin dozu belirleyebilir.

Ajan Yaklasik Göre/i anti- Göre/i Biyolojik muadili enflamatuar mineralokortikoit yari Ömi'ir doz (mg) (glukokortikoit) (Na*tutma) gücü (sa) Kortizon 25 0.8 0.8 Hidrokortizon 20 1 1 8 - 12 Prednizon 5 4 0.8 18 - 36 Prednizolon 5 4 0.8 18 - 36 prednizolon Deksametazon, muhtemelen merkezi sinir sistemine (MSS) spesifik penetrasyonu sebebiyle malign MSS hastaliginda (örnegin MSS Ienfomasi ya da beyin metastazlari) faydali bir etkiye de sahiptir. Diger steroitler ile karsilastirildiginda, beyin ödemini tedavi etmek için de 'Öncelikli olarak kullanilir. Kortikosteroitler, tümörün kendinde kapiler geçirgenligi azaltmakla birlikte, hayvan modellerinde deksametazon ilacinin tümörden uzaktaki yigin akis üzerindeki etkileri ile farkli sekilde davranabildigi ve ödemi azaltabildigi bulunmustur (Molnar, Lapin, & Goothuis, Mevcut bulus sahipleri, advers etkileri daha da azaltma ve / veya önleme amaciyla, CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikor dozlarinin artirilmasi esnasinda deksametazon ilacinin (fasilali) olarak verilmesinin, nörolojik reaksiyonlarin daha da iyilesmesi ve/ veya önlenmesine katki saglayabildigini bulmuslardir. Daha özel bir anlatimla deksametazon, CD19 x CD3 bispesifik (tek zincirli) antikor dozunun artirildigi üç günlük periyot boyunca uygulanmistir.

Daha özel bir anlatimla deksametazon 1. günde 24 ug dozunda, 2. günde 16 ug dozunda ve 3. günde 8 ug dozunda uygulanmistir (ayrica bkz. Ornek 8). Deksametazon ilacinin, T hücreleri (CD4+ ve CD8+ T hücreleri) de dahil olmak üzere immün hücrelerin aktivitesini azalttigi bilinmesine ragmen, zira bilinen bir immünosupresan ilacidir ve dolayisiyla, CD19 x CD3 bispesifik antikorun güçlü (aktif) T hücrelerine baglanmayacagi beklenebilecek olmasina ragmen mevcut bulus sahipleri bu durumun tersini gözlemistir. Gerçekten de CD19 x CD3 bispesifik antikorun baglandigi T hücreleri görünür sekilde aktif idi, çünkü DLBCL hastalariyla yapilan klinik deneylerde tümör kitlesinin çarpici olarak azaldigi gözlenmisti (bkz. asagidaki Ornekler). Bir CD19 x CD3 bispesifik antikoru ile yapilan bir klinik deneyde DLBCL hastalarina ait tümörlü kitlenin basarili olarak tedavi edilmesi bakimindan mevcut bulus, bir birinci yönüne göre, bir hastada yaygin büyük B hücreli Ienfomanin (DLBCL) sebep oldugu ekstranodal lenfoma ve / veya lenf nodu dokusunun tümörlü kitlesinin tedavisinde kullanilmak üzere bir CD19 x CD3 bispesifik antikor içeren bir bilesimi saglamaktadir.

Benzer sekilde alternatif olmasi bakimindan mevcut bulus, ihtiyaç halindeki bir hastada yaygin büyük B hücreli Ienfomanin (DLBCL) sebep oldugu ekstranodal lenfoma ve / veya lenf nodu dokusunun tümörlü kitlesinin tedavisine yönelik bir yöntemde kullanilmak üzere bir CD19 x CD3 bispesifik antikoru içeren bir bilesimi saglamakta olup bahsedilen yöntem, söz konusu bilesimin terapötik olarak etkili bir miktarinin ihtiyaç halindeki hastaya verilmesini ihtiva etmektedir.

Gene bir alternatif olmasi bakimindan mevcut bulus, bir CD19 x CD3 bispesifik antikoru içeren bir bilesimin, yaygin büyük B hücreli Ienfomanin (DLBCL) sebep oldugu ekstranodal lenfoma ve / veya Ienforetiküler dokunun tümörlü kitlesini tedaviye yönelik bir farmasötik bilesimin hazirlanmasi için kullanimini saglamaktadir.

Bir baska alternatif olmasi bakimindan mevcut bulus, bir hastada yaygin büyük B hücreli lenfomanin (DLBCL) sebep oldugu ekstranodal lenfoma ve / veya lenf nodu dokusunun tümörlü kitlesinin tedavisine yönelik bir yöntemi saglamakta olup bahsedilen yöntem, bir CD19 x CD3 bispesifik antikorun terapötik olarak etkili bir miktarinin bahsedilen hastaya verilmesini ihtiva etmektedir. Söz konusu antikor tercihen bir bilesime dahil edilmekte ve bu bilesim ise tercih edildigi haliyle bir farmasötik bilesim olmaktadir.

DLBCL, lenf nodu dokusunun B hücrelerinden gelisen bir neoplazisidir. Eriskin Hodgkin disi olarak, morfolojik olarak ve genetik olarak, büyük lenfoit B hücrelerinin malign sekilde çogaldigi bir heterojen gruptur. DLBCL hastaliginin prognostik olarak iki farkli alt grubu, farkli gen ekspresyon profilleri ile tanilanmistir ve bunlar, ya normal germinal merkezi B hücrelerinin, ya da aktiflesmis bellek B hücrelerinin karakteristigini göstermektedir. Germinal merkezi B hücre benzeri (GC) alt grup, aktiflesmis B hücre benzeri (ABC ya da GC harici) alt grup (5 yillik sagkalim: %16) ile karsilastirildiginda, anlamli ölçüde daha iyi bir prognoz ile korele edilmistir Nat Med 8:68 - 74).

DLBCL hastaliginin birinci isareti (semptomu), tipik olarak boyun, kasik ya da karindaki bir lenf nodunda hizla büyüyen, agrisiz bir kitle olarak kendini gösterir. Hastalarin ates, kilo kaybi, siddetli gece terlemesi, ya da baska semptomlari tecrübe etmeleri de mümkündür.

Burada kullanildigi haliyle bir "CD19 x CD3 bispesifik antikor" terimi (bir CD19 X CD3 bispesifik tek zincirli antikor da dahildir ve bu iki terim burada birbirleriyle dönüsümlü olarak kullanilir), iki baglayici domen içeren bir tekli polipeptit zincirini ifade eder. Bu tipteki CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikorlar, mevcut bulusun yöntemleri /dozaj rejimi baglaminda tercih edilir. Her bir baglayici domen, bir antikor agir zincirinin en az bir degisken bölgesini ("VH ya da H bölgesi") içerir ve burada birinci baglayici domenin VH bölgesi, CD3 epsilon molekülüne spesifik sekilde baglanir ve ikinci baglayici domenin VH bölgesi ise CD19 molekülüne spesifik sekilde baglanir.

Iki baglayici domen, istege göre birbirlerine kisa bir polipeptit ara birimi ile baglanir. Bir polipeptit ara biriminin sinirlayici olmayan bir örnegi Gly-GIy-GIy-GIy-Ser (G-G-G-G-S) ve bunun tekrarlaridir. Her bir baglayici domen, ayrica bir antikor hafif zincirinin ("VL ya da L bölgesi") bir degisken bölgesini içerebilir, birinci ve ikinci baglayici domenlerin her biri içerisinde bulunan VH bölgesi ve VL bölgesi, örnegin EP 623679 B1 içerisinde açiklanan ve ileri sürülen tipteki bir polipeptit ara birim ile, ancak her halükarda, birinci baglayici domenin VH bölgesi ve VL bölgesinin ve ikinci baglayici domenin VH bölgesi ve VL bölgesinin birbirleri ile eslenebilecegi kadar uzun olan ve böylece, karsilik gelen birinci ve ikinci baglayici domenleri spesifik olarak baglayabilecekleri bir polipeptit ara birim üzerinden birbirlerine Mevcut bulus ile baglantili olarak "baglayici domen" terimi, bir polipeptidin belirli bir hedef yapi/antijen / epitop ile spesifik sekilde baglanan / etkilesime giren bir domenini tanimlar.

Dolayisiyla baglayici domen, bir "antijen-etkilesim-pozisyonudur". Mevcut bulusa göre spesifik bir grubu (örnegin farkli türlerdeki ayni antijen) ile spesifik sekilde etkilesime girebilen bir motifini tanimlar. Bahsedilen baglanma I etkilesimin, bir "spesifik tani(n)ma" durumunu tanimlamasi da anlasilir. Mevcut bulusa göre "spesifik olarak tanimak" terimi, antikor molekül'ün'un, bir antijenin (örnegin burada tanimlanan insan CD3 antijeninin) en az iki, tercihen en az üç, daha fazla tercih edildigi haliyle en az dört amino asidi ile spesifik sekilde etkilesime girebilmesi ve / veya baglanabilmesi anlamina gelir. Bu tip bir baglanma, bir “kilit ve anahtar prensibinin" spesifisitesi ile örneklendirilebilir. Dolayisiyla baglayici domenin amino asit dizisindeki spesifik motifler ve antijen, primer, sekonder ya da tersiyer yapilarinin bir sonucu olarak ve ayrica bahsedilen yapinin sekonder modifikasyonlarinin bir sonucu olarak birbirlerine baglanir. Bahsedilen pozisyonun antijene basit sekilde baglanmasi durumunda, antijen etkilesim pozisyonunun kendi spesifik antijeni ile spesifik etkilesimi de meydana gelebilir.

Dahasi baglayici domenin / antijen etkilesim pozisyonunun kendi spesifik antijeni ile spesifik etkilesimi, alternatif olarak, 'örnegin antijen konformasyonunda bir degisikligin uyarilmasi, antijenin oligomerlesmesi ve benzerleri sebebiyle bir sinyalin baslatilmasiyla sonuçlanabilir.

Mevcut bulus ile uygun olarak bir baglayici domenin tercih edilen bir örnegi bir antikordur.

Baglayici domen, bir monoklonal ya da poliklonal antikor olabilir ya da bir monoklonal veya poliklonal antikordan türetilebilir. "Antikor" terimi, antikorun baglanma spesifisitesini hala muhafaza eden türevlerini ya da fonksiyonel fragmanlarini kapsar. Antikorlarin `üretimine yönelik teknikler ilgili sahada layikiyla bilinir ve tarif edilmistir, bkz. Örnegin Harlow ve Lane, Lane, "Using Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999. digerlerinin yani sira Fab fragmanlari seklindeki antikor fragmanlar gibi yapilanmalari da kapsar. Antikor fragmanlari ya da türevleri ayrica F(ab')2, Fv, scFv fragmanlari veya tek domenli antikorlar, tekli degisken domenli antikorlar ya da diger V bölgeleri veya domenlerinden bagimsiz olarak, bir antijen ya da epitopa spesifik sekilde baglanan, VH veya VL olabilen en az bir degisken domen içeren immünoglobulin tekli degisken domenleri ihtiva eder; bkz. Örnegin Harlow ve Lane (1988) ve (1999), yukarida atif yapilanlar. Bu tip bir immünoglobulin tekli degisken domen, sadece bir izole antikor tekli degisken domenli polipeptidi ihtiva etmez, aksine ayrica bir antikor tekli degisken domenli bir polipeptit dizisinin bir ya da daha fazla monomerini içeren daha büyük polipeptitleri de ihtiva eder. Burada kullanildigi haliyle CD3 epsilon, T hücre reseptörünün bir parçasi olarak ifade edilen bir molekül anlamina gelir ve önceki teknikte tipik olarak verilen anlamina sahiptir. Insanlarda, örnegin CD3 epsilon, CD3 delta, CD3 gama, CD3 zeta, CD3 alfa ve CD3 beta gibi bilinen tüm CD3 alt ünitelerinin tekli ya da bagimsiz sekilde birlestirilmis formlarini kapsar. Insan CD3 gama, GenBank Erisim No.NM_000733 içerisinde gösterilir.

Insan CD19 proteini, GenBank Erisim No. AAA69966 içerisinde gösterilir.

Tercih edildigi haliyle mevcut bulusun yöntemleri / dozaj rejimleri çerçevesinde uygulanan bispesifik antikor, VL(CD19)-VH(CD19)-VH(CD3)-VL(CD3) domen düzenlemesine sahiptir.

Ancak, mevcut bulusun yöntemlerinin, örnegin asagidakiler gibi baska domen düzenlemelerinin CD19 X CD3 bispesifik tek zincirli antikorlari ile gerçeklestirilebildigi de öngörülmektedir: Mevcut bulusun yöntemlerinde uygulanan, tercih edilen bir CD19 x CD3 bispesifik antikor, asagida sayilanlari ihtiva eder: (a) agir zincirin SEQ ID NO: 11 içerisinde CD3 CDR-H1 olarak gösterilen (GYTFTRYTMH), SEO ID NO: 12 içerisinde CD3 CDR-HZ olarak gösterilen (YINPSRGYTNYNQKFKD) ve SEO (b) hafif zincirin SEQ ID NO: 14 içerisinde CD3 CDR-L1 olarak gösterilen (RASSSVSYMN), SEO ID NO: 15 içerisinde CD3 CDR-L2 olarak gösterilen (DTSKVAS) ve SEO ID NO: 16 içerisinde CD3 CDR-LS olarak gösterilen (QQWSSNPLT) anti-CD3 CDR bölgeleri; ve / veya (o) agir zincirin SEQ ID NO: 17 içerisinde CD19 CDR-H1 olarak gösterilen (GYAFSSYWMN), SEQ ID NO: 18 içerisinde CD19 CDR-HZ olarak gösterilen (QIWPGDGDTNYNGKFKG) ve SEO ID NO: 19 içerisinde CD19 CDR-H3 olarak gösterilen (RETTTVGRYYYAMDY) anti-CD19 CDR bölgeleri; ve / veya (d) hafif zincirin SEQ ID NO: 20 içerisinde CD19 CDR-L1 olarak gösterilen (KASQSVDYDGDSYLN), SEQ ID NO: 21 içerisinde 0019 CDR-L2 olarak gösterilen (DASNLVS) ve SEO ID NO: 22 içerisinde CD19 CDR-LS olarak gösterilen (QQSTEDPWT) anti-CD19 CDR bölgeleri.

Mevcut bulusun yöntemlerinde uygulanan CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikorun, agir ve hafif zincirin CD3 CDR bölgelerini içermesi daha fazla tercih edilir. Daha da fazla tercih edildigi haliyle, mevcut bulusun yöntemlerinde uygulanan CD19 x CD3 bispesifik antikoru, agir ve hafif zincirin CD3 CDR bölgelerini ve ayrica agir ve hafif zincirin CD19 CDR bölgelerini ihtiva eder.

Burada bahsedilen CDR bölgeleri, Kabat numaralandirma sistemine uygundur. Kabat numaralandirma semasi, bir antikorda bulunan rezid'ülerin tutarli olarak numaralandirmasi için yaygin olarak kabul edilmis bir standarttir (Kabat ve ark., Sequences of Proteins of Alternatif olarak, mevcut bulusun yöntemlerinde uygulanan CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikorun asagida sayilanlari ihtiva etmesi tercih edilir: (a) SEQ ID NO: 3 içerisinde gösterilen CD19 degisken agir zinciri (nükleotit dizisi, SEQ ID NO: 4 içerisinde gösterilir); ve 1 veya (b) SEO ID NO: 5 içerisinde gösterilen CD19 degisken hafif zinciri (n'ükleotit dizisi, SEQ lD NO: 6 içerisinde gösterilir); ve / veya (0) SEQ ID NO: 7 içerisinde gösterilen CD3 degisken agir zinciri (nükleotit dizisi, SEQ ID NO: 8 içerisinde gösterilir); ve/ veya (D) SEO ID NO: 9 içerisinde gösterilen CD3 degisken hafif zinciri (nükleotit dizisi, SEQ ID NO: içerisinde gösterilir).

Daha fazla tercih edildigi haliyle, mevcut bulusun yöntemlerinde uygulanan CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikoru, CD19 degisken agir ve hafif zincirini ve / veya CD3 degisken agir ve hafif zincirini ihtiva eder. Daha da fazla tercih edildigi haliyle, mevcut bulusun yöntemlerinde uygulanan CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikoru, CD19 degisken agir ve hafif zincirini ve ayrica CD3 degisken agir ve hafif zincirini ihtiva eder. Bir baska alternatife göre bahsedilen bispesifik tek zincirli antikorun, asagida sayilanlardan olusan gruptan seçilen bir amino asit dizisi içermesi de tercih edilir: (a) SEQ ID NO: 1 içerisinde gösterilen bir amino asit dizisi; (b) SEQ ID NO: 2 içerisinde gösterilen bir nükleik asit dizisi tarafindan kodlanan bir amino asit oraninda özdeslige sahip bir nükleik asit dizisi tarafindan kodlanan bir amino asit dizisi, burada bahsedilen amino asit dizisi, CD3 ve CD19 molekülüne spesifik olarak baglanma kapasitesine sahiptir; ve (d) (b) kapsamindaki bir nükleotit dizisine göre, genetik kodun bir sonucu olarak dejenere durumdaki bir nükleik asit dizisi tarafindan kodlanan bir amino asit dizisi, burada bahsedilen amino asit dizisi, CD3 ve CD19 molekülüne spesifik olarak baglanma kapasitesine sahiptir.

Dizi özdesliginin, amino asit dizisinin tamami boyunca belirlendigi anlasilacaktir. Dizi hizalamalari için, örnegin GCG yazilim paketinde (Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, ABD 53711 (1991) bulunan Gap ya da BestFit kullanilabilir özdesligine sahip bir amino asit dizisinin belirlenmesi ve kimliklendirilmesi, ilgili teknikte uzman kisiler için rutin bir yöntemdir. Ornegin Crick's Wobble hipotezine göre, anti-kodon üzerindeki ' bazi, diger iki baz kadar uzamsal olarak tahditli degildir ve dolayisiyla standart disi bir baz eslesmesi gösterebilecektir. Bir diger ifadeyle, bir kodon tripletindeki üçüncü pozisyon, bu üçüncü pozisyonda farklilik gösteren iki tripletin ayni amino asit rezidüsünü kodlayabilecegi sekilde degisiklik gösterebilir. Bahsedilen hipotez, ilgili teknikte uzman kisilerce iyi bilinmektedir - 55). Burada tarif edilen CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikorun amino asit dizileri ile asit dizisinin sitotoksik aktivitesinin belirlenmesi de ilgili teknikte uzman kisiler için rutin bir yöntemdir. CD19 X CD3 bispesifik tek zincirli antikorun ya da CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli özdesligine sahip bir antikor konstraktinin sitotoksik aktivitesi, örnegin WC 99 / 54440 içerisinde gösterilen yöntemler ile belirlenebilir.

Ozellikle tercih edildigi üzere bahsedilen CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikor, SEQ ID NO: 1 içerisinde gösterilen amino asit dizisine sahiptir.

CD19 x CD3 bispesifik antikorlar olmaktadir. antikoru olmaktadir. Bu bispesifik antikorun CD3 baglayici grubu, örnegin insanlara ve rhesus maymunlari ve makaklar gibi insan harici primatlara baglanabilir ve böylece türler arasina spesifik reaktivite kazandirabilir. Dolayisiyla hem ön klinik hem de klinik çalismalar için kullanilabilir, ki bu durum çok avantajlidir, çünkü vekil antikorlara gerek kalmaz ve ön klinik çalismalarda elde edilen sonuçlar direkt olarak uygulanabilir ve insanlarda kullanilmak üzere adapte edilebilir.

Tipik oldugu üzere Ienfoma tanisi, özellikle DLBCL gibi bir Ienfomayi gelistirmesinden ve 1 veya olmasindan süphe edilen bir hastadan alinan bir örnekte yapilir.

Mevcut bulusa göre "örnek / numune" terimi ile, bir insan hastadan elde edilen, polinükleotitler ya da polipeptitler veya bunlarin kisimlari da dahil olmak üzere her biyolojik örnek / numune kast edilir. Biyolojik örnekler, beden sivilarini (örnegin kan, serum, plazma, idrar, tükürük, eklem sivisi ve omurilik sivisi) ve malign CD19 pozitif Ienfositlere özel doku kaynaklarini ihtiva eder. Hastalardan doku biyopsileri ve beden sivilari elde etmeye yönelik yöntemler, ilgili teknikte iyi bilinmektedir. Genel itibariyla, özellikle B hücreleri ve T hücreleri gibi periferik kan mononükleer hücreler (PBMC) içeren bir biyolojik örnek, kaynak olarak tercih edilir.

Genel itibariyla, özellikle B hücreleri ve T hücreleri gibi periferik kan mononükleer hücreler (PBMC) içeren bir biyolojik örnek, kaynak olarak tercih edilir. Tercih edilen baska örnekler ise tam kan, serum, plazma ya da eklem sivisi ihtiva eder ve bunlarin arasindan en çok plazma ya da serum tercih edilir.

Bir hastadan elde edilen, tercih edilen bir baska örnek bir lenf nodu biyopsisidir. Bir lenf nodu biyopsisi, örnegin anormal bir lenf nodundan alinan bir eksizyon biyopsisidir, ya da tutuluma ugramis bir organdan alinan büyük bir insizyon biyopsisidir. Bazi vakalarda cutting-needle biyopsileri, tani için yeterli doku saglayabilir. Dahasi yeterli bir kemik iligi biyopsisi de yapilabilir.

Tanilar, gen ifadeleme profilleri çikarilarak desteklenebilir. Daha fazla tercih edildigi haliyle tanilama islemi, özellikle DLBCL olmak üzere Ienfomalari tanilamada tecrübesi olan bir hematopatolog tarafindan, tercihen Ienfoit neoplazmasinin WHO siniflandirmasi uygulanarak immünhistokimya çalisma yapilmasi ve zaman zaman bir baslangiç tanisini netlestirmek amaciyla sitogenetik ya da floresanli yerinde hibritlesme (FISH) uygulanmasi da tercih edilir.

DLCBL hastaliginin, yukarida tarif edilen semptomlara göre ve / veya lenf nodu biyopsisi, immünhistokimya, sitogenetik, gen profili çikarma ve / veya FISH gibi yukarida tarif edilen araçlar ve yöntemler uygulanarak tanilanmasi, mevcut bulusun tercih edilen bir yapilanmasidir.

Tanilama yapilir yapilmaz ve tercihen dogrulanir dogrulanmaz, örnegin tecrübeli bir baska hematopatolog tarafindan yeniden biyopsi alinarak yeniden evreleme yapilir ve / veya gögüs, karin ve / veya pelvisin bilgisayarli tomografisi, ultrason görüntülemesi ve /veya PET taramasi ile baska görüntüleme çalismalari yapilir ve böylece hastaligin bedende ne derece yayildigi hakkinda daha fazla bilgi elde edilir. Bu prosedüre evreleme denilir. Bu testlerin sonuçlari, tedavinin en etkin yolunu belirlemede yardimci olacaktir.

Bedenin foliküler Ienfomadan etkilenmis alanlarini belirlemede yardimci olmak 'üzere bir dizi evreleme testi mevcuttur. Uygulanabilen testler, CT taramasi, kan testleri, kemik iligi biyopsisi ve 1 veya PET taramasini ihtiva eder.

Evreleme, tanilama evresinde Ienfatik sistemin ne kadarinin tutuluma ugradigi esasinda hastalarin gruplara (evrelere) ayrilmasini gerektirir. Evreleme, bir kisinin prognozunun ve tedavi opsiyonlarinin belirlenmesinde yardimci olur.

Lenfomanin evreleri, asagidaki gibi tanimlanabilir: Evre I - Sadece bir lenf nodu bölgesi tutuluma ugramistir, ya da sadece bir lenf yapisi tutulmustur.

Evre II - Diyaframin ayni tarafindaki iki ya da daha fazla lenf nodu bölgesi veya lenf nodu yapisi tutulmustur.

Evre III - Diyaframin her iki tarafindaki lenf nodu bölgeleri ya da yapilari tutulmustur.

Evre IV - Ornegin karaciger, akciger, ya da kemik iligi gibi, lenf nodu bölgeleri ya da yapilarinin disinda bir dizi organ veya dokuda yaygin tutulum söz konusudur.

Bir evre belirlendiginde bu evre, ateslenme, kilo kaybi ya da gece terlemelerinin söz konusu olup olmadigini ifade etmek üzere A ya da B gibi bir harf de içerir. "A" harfi, bu semptomlarin mevcut olmadigi anlamina gelir; "B" harfi ise bunlarin var oldugunu gösterir. Örnegin 18 evresindeki bir kisi, bir lenf nodu bölgesinde kanser bulgusuna sahiptir ve "B" semptomlarini sergiler (ates, kilo kaybi, ya da gece terlemeleri).

Mevcut bulus baglaminda DLBCL, tercihen literatürde ortaya konulan kriterlere göre evrelenir, Burada kullanildigi haliyle "bir CD19 X CD3 bispesifik antikor içeren bir bilesim" ifadesi, tercihen bir farmasötik bilesimi kapsar. Dolayisiyla CD19 x CD3 bispesifik antikoru tercih edildigi haliyle bir ilaç formunda olur. Buna göre "farmasötik bilesim" ve "ilaç" terimleri burada birbirlerinin yerine kullanilir.

Bu sartnamede geçen "farmasötik" terimi, en genis anlamina sahip olacaktir ve bir hastada DLBCL tedavisi için kullanilan bilesigi / bilesikleri ihtiva edecektir. Tercih edildigi haliyle, DLCBL tedavisinde kullanilan bilesik, bir CD19 x CD3 bispesifik antikoru olmaktadir. Dolayisiyla bir farmasötik bilesim, tercihen bir CD19 x CD3 bispesifik antikoru ve istege göre farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içermektedir.

Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar, steril sulu solüsyonlari ya da dispersiyonlari ve enjekte edilebilir steril solüsyonlarin veya dispersiyonlarin ön hazirlik gerektirmeden yapilmasini saglayan steril tozlari içerir. Bu tip ortamlarin ve ajanlarin farmasötik olarak aktif maddelere yönelik kullanimlari ilgili teknikte bilinmektedir. Herhangi bir konvansiyonel ortam ya da ajanin, etkin madde ile uyumsuz olmadigi sürece, bulus konusu farmasötik bilesimlerde kullanimi öngörülmektedir.

Uygun akiskanlik, mesela lesitin gibi kaplama materyallerinin kullanimi, dispersiyonlar açisindan gerekli partikül boyutunun korunmasi ve yüzey aktiflerin kullanimi ile muhafaza edilebilir.

Antikorlari içeren farmasötik bilesimler, örnegin farmasötik olarak kabul edilebilir antioksidanlar da ihtiva edebilirler: (1) suda çözünebilen antioksidanlar, mesela askorbik asit, sistein hidroklorür, sodyum bisülfat, sodyum metabisülfit, sodyum sülfit ve benzerler; (2) yagda çözünebilen antioksidanlar, mesela askorbil palmitat, bütillenmis hidroksianizol (BHA), bütillenmis hidroksitolüen (BHT), Iesitin, propil galat, alfa-tokoferol ve benzerleri; (3) metal kelatlayici maddeler, mesela sitrik asit, etilendiamin tetraasetik asit (EDTA), sorbitol, tartarik asit, fosforik asit ve benzerleri. Mevcut bulusun farmasötik bilesimleri, bilesimlerin içerisinde izotonisite maddeleri, örnegin sekerler, polialkoller, mesela mannitol, sorbitol, gliserol ya da sodyum klorür de içerebilir.

Farmasötik olarak kabul edilebilir seyrelticiler; salin ve sulu tampon çözeltilerini ihtiva eder.

Antikorlari içeren farmasötik bilesimler, örnegin koruyucular, islatici ajanlar, emülgatörler, dispersiyon yapici maddeler, koruyucular ya da tamponlar gibi, seçilen uygulama yolu için uygun olan ve farmasötik bilesimin raf ömrünü ya da etkinligini artirabilen bir veya daha fazla adjuvan da içerebilirler. Mevcut bulusun bilesikleri, örnegin Iaktoz, sakkaroz, tozlar (örnegin nisasta tozu), alkanoik asitlerin selüloz esterleri, stearik asit, talk, magnezyum stearat, magnezyum oksit, fosforik ve sülfürik asitlerin sodyum ve kalsiyum tuzlari, akasya, jelatin, sodyum aljinat, polivinil pirrolidin ve / veya polivinil alkol ile karistirilabilir. Adjuvanlarin baska monofosforil-IipitA / mikro bakteri bilesimleri, alum, inkomplet Freund adjuvani, montanide ISA, ribi adjuvan sistemi, TiterMax adjuvani, syntex adjuvan formülasyonlari, bagisikligi uyarici kompleksler (ISCOM), gerbu adjuvani, CpG oligodeoksi nükleotitler, Iipopolisakkarid ve poliinozinik polisitidilik asit verilebilir. içerisinde tarif edilir.

Mikroorganizmalarin varligi, sterilizasyon prosedürleri araciligiyla ve paraben, klorobütanol, fenol, sorbik asit ve benzeri muhtelif antibakteriyel ve antifungal maddelerin formülasyona dahil edilmesi yoluyla önlenebilir. Bu anlatilanlara ek olarak, enjekte edilebilir farmasötik formülasyonun uzun süreli emilimi, alüminyum monostearat ve jelatin gibi emilimi geciktiren maddelerin formülasyona dahil edilmesi yoluyla saglanabilir. Mevcut bulusun bir bilesigini içeren antikorlari ihtiva eden farmasötik bilesimler, bunlarin uygun bir tuzunu da içerebilir.

Uygun olan her formda bulunan, örnegin alkalin toprak metali tuzu gibi her uygun tuz (mesela bir tampon tuzu), mevcut bulusun bilesigini stabilize etme amaciyla kullanilabilir. Uygun tuzlar tipik olarak sodyum klorür, sodyum süksinat, sodyum sülfat, potasyum klorür, magnezyum klorür, magnezyum sülfat ve kalsiyum klorür ihtiva eder. Bir yapilanmaya göre bir alüminyum tuzu, mevcut bulusun bir bilesigini mevcut bulusun bir farmasötik bilesiminde stabilize etmek için kullanilir ve bahsedilen alüminyum tuzu, böylesi bir bilesim bir hastaya uygulandiginda bir adjuvan olarak da islev gösterebilir. Mevcut bulusun antikorlari içeren bilesimleri, çesitli uygun formlarda olabilir. Bu tip formlar, örnegin sivi, yari kati ve kati dozaj formlarini, örnegin sivi çözeltileri (mesela enjekte edilebilen ve infüze edilebilen çözeltiler), dispersiyonlar ya da süspansiyonlari, emülsiyonlari, mikro emülsiyonlari, jelleri, kremleri, granülleri, tozlari, tabletleri, haplari, tozlari, Iipozomlari, dendrimerleri ve diger nano partikülleri (bkz. örnegin 476 - 83 (2004), mikro partiküller ve fitilleri ihtiva eder. aktivitesini muhafaza eden ve istenmeyen toksikolojik etkiler kazandirmayan bir tuzudur (bkz. asit katilma tuzlarini ve baz katilma tuzlarini kapsar. Asit katilma tuzlari ise asagidaki örnekleri içerir: toksik olmayan inorganik asitlerden, mesela hidroklorik, nitrik, fosforik, sülfürik, hidrobromik, hidroiyodik, fosforöz ve benzeri asitlerden tü retilen tuzlar ve ayrica toksik olmayan organik asitlerden türetilen tuzlar, mesela alifatik mono- ve di-karboksilik asitler, feniI-substitüe alkanoik asitler, hidroksi alkanoik asitler, aromatik asitler, alifatik ve aromatik sülfonik asitler ve benzerlerinden türetilen tuzlar. Baz katilma tuzlari, alkali toprak metallerden, mesela sodyum, potasyum,magnezyum, kalsiyum ve benzeri metallerden türetilen tuzlari ve ayrica toksik olmayan organik aminlerden, mesela N,N'-dibenziletilendiamin, N-metilglukamin, kloroprokain, kolin, dietanolamin, etilendiamin, prokain ve benzerlerinden türetilen tuzlari kapsar.

Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar uygun olan her ve tüm solventleri, dispersiyon ortamlarini, kaplamalari, antibakteriyel ve antifungal maddeleri, antioksidanlari ve emilimi geciktirici maddeleri ve mevcut bulusun bir bilesigi ile fizyolojik olarak uyumlu olan benzer maddeleri ihtiva eder. Bulus konusu farmasötik bilesimlerde kullanilabilen uygun sulu ve susuz tasiyicilara dair örnekler; su, salin, fosfat tamponlu salin, etanol, dekstroz, poliollar (mesela gliserol, propilen glikol, polietilen glikol ve benzerleri) ve bunlarin uygun karisimlari, bitkisel yaglar, mesela zeytinyagi, misir yagi, yer fistigi yagi, pamuk tohumu yagi ve susam yagi, karboksimetil selüloz koloidal çözeltiler, kitre ve enjekte edilebilir organik esterler, mesela etil oleat ve / veya çesitli tamponlari içerir. Farmasötik sanatinda baska tasiyicilar da iyi bilinmektedir.

Mevcut bulusun farmasötik bilesiminin, ko-terapi yaklasimlarinda kullanilmasi, yani baska ilaçlar ile birlikte uygulanmasi, örnegin bir hastada malign CD19 pozitif lenfositleri tedavi etmeye yönelik ilaçlarla ve / veya mevcut bulusun yöntemleri baglaminda faydali olabilecek baska terapötik ajanlar ile birlikte uygulanmasi öngörülmektedir. Birlikte uygulanabilen bir ilacin örnegi, mesela deksametazon gibi bir kemoterapötik ajandir. Ancak burada bahsedildigi üzere, deksametazon ayni zamanda bir kemoterapötik olarak da bilinmesine ragmen, tercih edildigi haliyle mevcut bulusun baglaminda, özellikle burada tarif edilen nörolojik etkiler gibi advers etkileri iyilestirmede ve / veya önlemede yardimci olan bir bilesik olarak kullanilir.

Bir ya da daha fazla sayidaki baska terapötik ajanlar ile “birlikte / kombinasyon halinde" uygulama yapilmasi, herhangi bir sirada olacak sekilde eszamanli (beraber) ve ardisik uygulamayi kapsar.

Burada tanimlandigi haliyle "tedavi" terimi, DLBCL hastaliginin, DLBCL hastaligina ait semptomlarin ya da DLBCL hastaligina yatkinligin tedavi edilmesi, iyilestirilmesi, hafifletilmesi, yatistirilmasi, degistirilmesi, düzeltilmesi, iyilestirilmesi ya da etkilenmesi amaciyla bir CD19 x CD3 bispesifik antikorun bir hastaya uygulanmasi veya verilmesi, ya da bir CD19 x CD3 bispesifik antikorunun, DLBCL hastaligi olan veya gelistirme riskinde bulunan, bir DLBCL semptomu olan ya da DLBCL hastaligina yatkinligi olan bir hastadan alinan bir izole dokuya veya hücre dizisine uygulanmasi ya da verilmesi olarak tanimlanir. “Tedavi“ terimi ile, hastaligin, hastaliga ait semptomlarin ya da hastaliga yatkinligin tedavi edilmesi, iyilestirilmesi, hafifletilmesi, yatistirilmasi, degistirilmesi, düzeltilmesi, iyilestirilmesi ya da etkilenmesi amaciyla bir CD19 x CD3 bispesifik antikoru içeren bir farmasötik bilesimin bir hastaya uygulanmasi ya da verilmesi, ya da bir CD19 x CD3 bispesifik antikoru içeren bir farmasötik bilesimin, hastaligi olan, hastaligin bir semptomunu gösteren ya da hastaliga yatkinligi olan bir hastadan alinan bir izole dokuya ya da hücre dizisine uygulanmasi ya da verilmesi olarak da tanimlanir. Mevcut bulus baglaminda uygulanan farmasötik bilesim, bir CD19 x CD3 bispesifik antikorun "terapötik olarak etkili bir miktarini" ihtiva eder.

DLBCL ile ilgili olarak bir bilesimin "terapötik olarak etkili bir miktari" ya da "etkili miktari", birbirleri ile dönüsümlü olarak ve bir yapilanmaya göre bilesimin, DLBCL ile iliskili bir ya da daha fazla semptomu (örnegin klinik semptom, biyokimyasal semptom ve benzerleri), bilesimin olmadigi durumla kiyasli olarak geciktiren, azaltan, hafifleten, iyilestiren, stabilize eden, önleyen ve / veya tersine çeviren bir miktarini kasteder. Bu miktar, istenen terapötik sonucu elde etmek için gerekli olan dozajlarin ve zaman periyotlarinin kullanilmasini gerektirir.

Semptomlarin "geciktirilmesi" terimi, CD19 x CD3 bispesifik antikoruna maruz kalinmasi ile burada tarif edilen bir ya da daha fazla semptomun baslamasi arasindaki zaman periyodunun artirilmasini ifade eder. Semptomlarin "elimine edilmesi" terimi, burada tarif edilen bir ya da Terapötik olarak etkili bir miktar, bilesimin toksik ya da zararli etkilerinin, terapötik olarak yararli etkilerin altinda kaldigi bir miktari da ihtiva eder. istenen bir profilaktik sonucu elde etmek için lazim olan bir miktar anlamina gelir, çünkü bir profilaktik doz bireylerde hastaliktan önce ya da hastaligin erken bir evresinde kullanilir ve profilaktik olarak etkili miktar, terapötik olarak etkili miktardan daha az olabilir. Spesifik dozajlar, klinik deneyler ile kolaylikla belirlenebilir ve Örnegin uygulama sekline, hastaligin durumuna, yasa, cinsiyete ve bireyin kilosuna baglidir (örnegin miligram ilaç / kg beden agirligi olarak).

Bir profilaksi durumu, örnegin burada tarif edilen bir CD19 x CD3 bispesifik antikorun bir hastaya, malign CD19 ifade edici hücreleri elimine etmek (tüketmek) amaciyla kök hücre tedavisinden, tercihen otolog kök hücresi tedavisinden önce verilecegi sekilde uygulanmasi yoluyla basarilabilir. Dozajlar asagida baskaca ele alinacaktir.

Tam doz, tedavinin amacina bagli olacaktir ve ilgili teknikte uzman kisilerce bilinen tekniklere göre dogrulanabilecektir. Ilgili teknikte bilindigi ve yukarida tarif edildigi üzere yas, beden agirligi, genel saglik durumu, cinsiyet, beslenme sekli, ilaç etkilesimi ve durumun agirligi için ayarlamalar gerekli olabilir ve ilgili teknikte uzman kisilerce rutin deneylerle dogrulanacaktir.

Mevcut bulusun ilgili yöntemlerinin ya da yöntem adimlarinin terapötik etkisi, bsr terapötik etkiyi gösterecek olan, kabul görmüs tüm yöntemler ve yaklasimlar ile ayrica saptanabilecektir.

Ornegin terapötik etkinin, etkilenmis bir dokunun /organin cerrahi rezeksiyonu ya da biyopsisi ve akabinde dokunun / organin immünhistokimya (IHC) veya benzer immünolojik teknikler ile analiz edilmesi yoluyla saptanmasi öngörülmektedir. Alternatif olarak, hastanin serumunda (var ise) bulunan tümör belirteçlerinin saptanmasi ve böylece terapötik yaklasimin halihazirda etkili olup olmadiginin belirlenmesi de öngörülür. Ilave ya da alternatif olarak, ilgili hastanin genel görünümünün (fit olup olmama, sihhatli görünme, tümörün sebep oldugu hastalikta azalma ve benzerleri) degerlendirilmesi de mümkündür, ki bu durum uzman pratisyenin, bir terapötik etkinin halihazirda saglanmis olup olmadigini degerlendirmesinde de yardimci olacaktir. Uzman kisi, mevcut bulusun bilesiklerinin terapötik etkisini gözlemesine imkan verecek bir dizi baska yöntemleri bilecektir. ifadeleri ile, bir CD19 x CD3 bispesifik antikorunun, uygulandigi zaman, bir DLBCL hastaligi ya da CD19 molekülünü ifade eden hücreler ile iliskili bir pre-malign durumu olan bir hastanin tedavisi bakimindan bir pozitif terapötik yanita sebep olan bir miktari kastedilir. Uygun dozajlar bu dokümanin diger kisimlarinda daha detayli olarak tarif edilir.

Dolayisiyla, bir CD19 x CDS bispesifik antikorunu içeren bir bilesimin, bir DLBCL hastaligi ya da CD19 molekülünü ifade eden hücreler ile iliskili bir pre-malign durumu olan bir hastanin tedavisi bakimindan bir pozitif terapötik yanita sebep olmasi genellikle tercih edilir.

DLBCL ya da bununla baglantili bir pre-malign durum bakimindan "pozitif terapötik yanit" ifadesiyle kasit, CD19 x CD3 bispesifik antikorunun terapötik aktivitesi ile iliskili olarak DLBCL hastaliginda ya da bununla baglantili bir pre-malign durumda iyilesme saglanmasi ve / veya DLBCL ya da bununla baglantili pre-malign durumu ile iliskili semptomlarda bir iyilesme saglanmasidir. Bir baska ifadeyle bir anti-proliferatif etki, tümörlerin disa büyümeye devam etmesinin önlenmesi, tümör boyutunda düsüs, kanser hücrelerinin sayisinda azalma ve / veya CD19 molekülünü ifade eden hücreler ile iliskili bir ya da daha fazla semptomda azalma gözlenebilir. Dolayisiyla bir pozitif terapötik yanit, örnek olmasi bakimindan hastalikta asagida sayilan iyilesmelerin bir ya da daha fazlasini isaret edecektir: (1) tümör boyutunun azalmasi; (2) kanserli (yani neoplastik) hücre sayisinin azalmasi; (3) neoplastik hücre ölümünün artmasi; (4) neoplastik hücre sagkaliminin inhibe edilmesi; (4) tümör büyümesinin inhibe edilmesi (yani bir dereceye kadar yavaslatilmasi ve tercihen durdurulmasi; (5) kanser hücrelerinin periferal organlara sizmasinin inhibe edilmesi (yani bir dereceye kadar yavaslatilmasi ve tercihen durdurulmasi); (6) tümör metastazlarinin inhibe edilmesi (yani bir dereceye kadar yavaslatilmasi ve tercihen durdurulmasi; (7) tümörlerin baskaca disa büyümesinin önlenmesi; (8) artmis hasta sagkalim orani saglanmasi; ve (9) DLBCL ile iliskili bir ya da daha fazla semptomun bir derecede yatistirilmasi.

Herhangi verili bir malignitedeki pozitif terapötik yanitlar, bu maligniteye spesifik standartlastirilmis yanit kriterleri ile belirlenebilir. Tümör yaniti, örnegin manyetik rezonans görüntüleme (MRI) taramasi, röntgen görüntülemesi, bilgisayarli tomografi (CT) taramasi, kemik taramasi, endoskopi ve kemik iligi aspirasyonu (BMA) da dahil olmak üzere tümör biyopsi örneklerinin alinmasi ve dolasimdaki tümör hücrelerinin sayilmasi gibi tarama teknikleri kullanilarak tümör morfolojisindeki (örnegin genel tümör yükü, tümör boyutu ve benzerleri) degisimler yönünden degerlendirilebilir. CD19 x CD3 bispesifik antikor ile tedavi alan hasta, bu pozitif terapötik yanitlara ilave olarak, hastalik ile iliskili semptomlarin iyilesmesi bakimindan bir faydali etki de tecrübe edebilir. Dolayisiyla DLBCL bakimindan hasta, burada tarif edilen gece terlemesi, ates, kilo kaybi ve / veya ürtiker gibi sözde B semptomlarinda bir düsüs tecrübe edebilir.

Hastaliktaki bir iyilesme, bir tam yanit ile karakterize edilebilir. “Tam yanit" ile kasit, örnegin radyografi çalismalari gibi önceki anormal görüntüleme çalismalarin normallesmesi ile klinik olarak saptanabilir bir hastaligin bulunmamasidir. Böylesi bir yanit, mevcut bulusa uygun 16, 18 veya 20 hafta ya da daha fazlasindan daha uzun sürebilir. Hastaliktaki bir iyilesme, bir tam yanit ile karakterize edilebilir. "Kismi yanit" terimi ile kastedilen, 'ölçülebilir tüm tümör yükünde (yani hastada mevcut malign hücrelerin sayisi, ya da tümör kitlelerinin ölçülen yigini), bir sürede saglanan en az yaklasik %50'Iik bir düsüstür. Ancak bir "tam yanit" ile, DLBCL hastaliginin mutlak olarak tedavi edilmis olmasi gerekmez, zira bir hasta relapse olabilmektedir. Ancak böyle olmasi durumunda hasta, burada tarif edilen bir CD19 x CD3 bispesifik antikorunu içeren bir bilesim ile yeniden tedavi edilebilir. NHL hastalarina yönelik detayli remisyon ve yanit tanimlari Iiteratüre uygun olarak kullanilir (Cheson ve ark., 1999, J.

Clin. Oncol. Nisan;17(4):1244).

Bazi yapilanmalara göre hasta, Örnegin CHOP ya da DHAP gibi bir kemoterapi ile, deneysel kemoterapi ile ve / veya R-CHOP, R-DHAP, R-ICE, R-VIPE, R-Treo / Flud gibi bir kemoimmünoterapi ile 'önceden tedavi edilir ya da otolog kök hücre tedavisinden (SCT, stem cell therapy) geçirilir. antikorunu içeren bilesimi almadan önce bir ya da daha fazla baska DLBCL tedavisi almis (yani en az bir baska DLBCL tedavisi görmüs) olmasidir. "Onceden tedavi edilmis" ya da "ön tedavi"; hastalarin, CD19 x CD3 bispesifik antikorunu içeren bilesim ile tedaviye baslanmadan önce en az bir baska DLBCL tedavisi ile 2 yil içerisinde, 18 ay içerisinde, 1 yil içerisinde, 6 ay içerisinde, 2 ay içerisinde, 6 hafta içerisinde, 1 ay içerisinde, 4 hafta içerisinde, 3 hafta içerisinde, 2 hafta içerisinde, 1 hafta içerisinde, 6 gün içerisinde, 5 gün Içerisinde, 4 gün Içerisinde, 3 gün içerisinde, 2 gün içerisinde, ya da hatta 1 gün içerisinde en az bir baska DLBCL tedavisi almis olmalari durumunu ihtiva eder. Hastanin, önceki DLBCL ile yapilan ön tedaviye yanit vermis olmasi gerekmez. Dolayisiyla CD19 x CD3 bispesifik antikorunu içeren bilesimi alan hasta, içermesi durumunda Önceki bir ya da daha fazla DLBCL terapisi ile yapilan `Ön tedaviye yanit vermis olabilecektir, ya da yanit vermede basarisiz kalmis olabilecektir (yani DLBCL refrakter durumdadir).

Dahasi baska yapilanmalara göre hasta, mevcut bulusun araçlari ve yöntemleri ile SCT almadan Önce tedavi edilir.

Bazi yapilanmalara göre hasta, kemoterapi tedavisine ya da deneysel kemoterapi tedavisine karsi refrakter ve / veya kemoterapi ya da deneysel kemoterapi tedavileri ile tedaviden sonra relapse olmaktadir.

Yukaridaki yapilanmalarin bazilarina göre hasta, standart kemoterapötik ya da deneysel kemoterapötik tedavilerine karsi dirençli olmaktadir.

Bir "hasta", bir CD19 x CD3 bispesifik antikoru ile tedavi edilecek ya da edilmis olan bir insan bireyidir (veya hasta). MeVCUt bulusa göre hastanin malign CD19 pozitif Ienfositlerine (özellikle B hücrelerine) sahip oldugundan süphe edilmekte / varsayilmakta, ya da bunlara halihazirda sahip olmaktadir. Son olarak bahsedilen durumda hasta, böylesi hücrelere sahip oldugu yönünde, yani DLBCL ile halihazirda tanilanmis olmaktadir (tercih edildigi haliyle yukarida tarif edildigi gibi). Bu malign CD19 pozitif Ienfositler (özellikle B hücreleri), DLBCL gelistiren ve / veya mustarip olan bir hastada bulunur. Dolayisiyla mevcut bulusa göre bir hasta, malign CD19 pozitif Ienfositlerin tedavisine ihtiyaç duymaktadir. eder (ki bu durumda DLCBL). Malign CD19 pozitif Ienfositleri (özellikle B hücreleri), kendi büyümeleri bakimindan kendilerini sinirlamazlar, bitisik dokulari istila etme becerisine sahiptirler ve uzaktaki dokulara yayilma becerisi gösterebilirler (metastazlasma). Malignite burada kullanildigi zaman kanser ile es anlamli olacaktir.

Ancak "normal" (malign olmayan) Ienfositler (özellikle B hücreleri) de CD19 molekülünü ifade ettiginden, CD19 x CD3 bispesifik antikorun bu normal Ienfositleri (özellikle B hücrelerini) de baglamasi ve sitotoksik T hücrelerini toplamasi (rekrutman) üzerine (bispesifik CD19 x CD13 antikorunun ikinci spesifisitesi sayesinde) bu normal B hücrelerini tüketmesi beklenir. Gene de, bu normal B hücrelerine ait popülasyonunun, CD19 x CD3 bispesifik antikoru yoklugunda yeniden olusmasi beklenir. Leandro ve çalisma arkadaslari tarafindan gözlendigi üzere bu hücrelerin bir anti-CD20 antikoru tarafindan tüketilmesinden sonra B hücreleri romatoit artrit da neredeyse tüm B hücreleri üzerinde ifade edildiginden, B hücrelerinin de bispesifik CD19 x CD3 antikoru tarafindan tüketilmesi üzerine yeniden olusmalari beklenebilir. antikorun (bir farmasötik bilesim formunda), gerek tek terapötik ajan olarak, gerekse bir baska terapötik ajan ile birlikte uygulanmasini / verilmesini ifade eder.

Dolayisiyla mevcut bulus baglaminda "bir CD19 x CD3 bispesifik antikorun uygulanmasi" ya da "bir CD19 x CD3 bispesifik antikorun verilmesi" ya da bunlarin baska dil bilgisel formlari ile, CD19 x CD3 antikorunun, istege göre farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içeren bir bilesim ve tercihen birfarmas'otik bilesim formunda oldugunu Ifade eder. Dolayisiyla, bir CD19 x CD3 bispesifik antikoru içeren, tercihen bir farmasötik bilesim gibi bir bilesimin bir insan hastaya verildigi anlasilacaktir. Bir hastaya verildigi zaman, bir CD19 x CD3 bispesifik antikoru içeren bir bilesimin terapötik olarak etkili bir dozu hastaya verilmis olur. Dolayisiyla mevcut bulusun bilesimi tercihen CD19 x CDS bispesifik antikorun "terapötik olarak etkili bir miktarini" ya da "profilaktik olarak etkili bir miktarini" ihtiva eder.

Benzer olarak, bir CD19 x CD3 bispesifik antikorunu içeren bilesimin anti-tümör aktivitesine sahip olmasi da tercih edilir. "Anti-tümör aktivite" ile kastedilen, CD19 molekülünü ifade eden malign hücrelerin proliferasyon ya da akümülasyon hizindaki bir düsüs ve dolayisiyla mevcut bir tümörün ya da tedavi esnasinda meydana gelen bir tümörün büyüme hizinda bir azalma ve / veya mevcut neoplastik (tümör) hücrelerinin ya da yeni olusmus neoplastik hücrelerin yikimi ve dolayisiyla tümörün toplam boyutunda tedavi esnasinda saglanan bir düsüstür. En az bir CD19 x CD3 bispesifik antikoru ile yapilari tedavi, hastalik durumunun tedavisi bakimindan faydali olan bir fizyolojik yanita sebep olur.

Burada kullanildigi haliyle "tümör“ terimi, tüm neoplastik hücre büyümesini ve CD19 molekülünü ifade eden malign B hücrelerinin proliferasyonunu ve DLBCL hastaligina sebebiyet veren tüm kanser öncesi ve kanserli B hücreleri ve dokularin ifade eder. Bir tümör, tümör kitlesine ve özellikle lenf nodu dokusunda DLBCL hastaliginin sebep oldugu tümör kitlesine ve hücre büyümesiyle sonuçlanan her formdaki düzensiz hücre büyümesini ifade eder.

Dolayisiyla "neoplastik hücreler", düzensiz hücre büyümesi sergileyen malign B hücrelerini ihtiva eder. karakterize edilen fizyolojik durumu ifade ya da tarif eder. Mevcut bulus baglaminda kanser, tercih edildigi haliyle DLBCL olmaktadir.

DLBCL hastaliginin sebep oldugu lenf nodu dokusu tümör kitlesi ve / veya ekstranodal haliyle 15 x 15 mm üzerinde ve bundan da fazla tercih edildigi haliyle 20 x 20 mm ya da üzerinde boyuta sahip tümörler ile karakterize edilir. Benzer sekilde üç boyutlu sekilde belirlenmesi halinde, DLBCL hastaliginin sebep oldugu lenf nodu dokusu tümör kitlesi ve / veya ekstranodal Ienfomanin tümör kitlesi, tercih edildigi haliyle 10 x 10 x 10 mm üzerinde, daha fazla tercih edildigi haliyle 15 x 15 x 15 mm üzerinde ve bundan da fazla tercih edildigi haliyle 20 x 20 x 20 mm ya da üzerinde boyuta sahip tümörler ile karakterize edilir.

Lenf nodu dokusu tercihen lenf nodlarini (lenf nodu bölgeleri ve / veya lenf yapilari) ve dalagi kapsar. Lenf nodu bölgeleri; lenf nodlarinin bir alani ve çevreleyen doku olarak tanimlanabilir.

Bunlarin örnekleri boyundaki servikal nodlari, koltuk altindaki aksiler nodlari, kasiktaki inguinal nodlari ve / veya gögüsteki mediastinal nodlari kapsar. Lenf yapilari, örnegin lenf nodlari, dalak ve timüs bezi gibi, lenfatik sistemin bir parçasi olarak organlar ya da yapilar olarak tanimlanabilir. Dolayisiyla yukaridaki yapilanmalarin bazilarina göre hasta, digerlerinin yani sira en az bir, iki, üç, dört, bes ya da daha fazla büyümüs lenf nodu / nodlari sergilemektedir. ya da sadece 'minör' nodal tutulum ile birlikte, çogunlukla primer tedavinin yönlendirilmesi gerektigi, klinik olarak 'baskin' bir ekstranodal bilesen söz konusu oldugunda ekstranodal olarak kabul edilebilir. Tercih edildigi haliyle ekstranodal lenfoma; merkezi sinir sistemi (MSS), kütanöz doku, meme, akcigerler, karaciger, mide-bagirsak kanali, ürogenital kanal, göz dokusu, kemik iligi ve / veya kemikleri ihtiva eder.

Burada tarif edilen bir farmasötik bilesimin uygulanmasi, tercihen bir intravenöz uygulama seklinde olur. Sürekli (kesintisiz) uygulama yapilabilir.

Bir sürekli uygulama, neredeyse kesintisiz sekilde yapilan bir uygulamayi ifade eder. genlesme olmayan bir akisi ihtiva eder.

Tercih edilen bir yapilanmaya göre (farmasötik) bilesimin bir birinci dozu, bir birinci zaman periyodunda ve arka arkaya olacak sekilde bilesimin bir ikinci dozu bir ikinci zaman periyodunda uygulanir ve bahsedilen ikinci doz, birinci dozdan fazla olur. uzun oldugu anlamina gelir.

Burada verilen doz ya da gün araliklarinin, bir, iki, üç, dört ya da beslik artislar ile gösterildigi anlasilmalidir. Ancak bu araliklar, birden fazla artislarin olmasi durumunda daha küçük digerlerinden 30'a kadarini ihtiva eder), ya da daha küçük artislar, örnegin ondalik noktasindan sonraki degerleri de kapsar.

Mevcut bulusun tercih edilen bir baska yapilanmasina göre bahsedilen birinci zaman 14 gün gibi daha uzun zaman periyotlari da hariç tutulmaz. "Daha uzun" terimi bu çerçevede en küçük zaman birimi olarak bir (1) tam gün ile sinirlanmaz, yani yarim günler ya da tam saatler de tasavvur edilebilir. Ancak en küçük zaman biriminin bir tam gün olmasi tercih edilir.

Dolayisiyla bahsedilen birinci zaman periyodu, 3 günden daha fazla olur. Daha fazla tercih edildigi haliyle bahsedilen birinci zaman periyodunun, 3 gün ve 10 gün arasi olmasi öngörülür ve 7 gün özellikle tercih edilir.

Burada kullanildigi haliyle, "X ila Y" olarak tanimlanan bir zaman araligi, "X ve Y arasinda“ olarak tanimlanan bir zaman araligina esittir. Her iki aralik da özellikle hem üst limiti hem de alt limiti ihtiva eder. Yani, örnegin "3 ila 10 gün" seklindeki bir zaman araligi ya da "3 ve 10 arasinda" oldugu belirtilen bir zaman araligi, bir, iki, 'üç, dört, bes, alti, yedi ve / veya sekiz günlük bir zaman periyodunu ihtiva eder.

Birinci zaman periyodunun süresi, ikinci zaman periyodunun süresi, insan hastanin örnegin yasi, cinsiyeti, kilosu ve benzerleri bakimindan degistirilebilir.

Dolayisiyla mevcut bulusun tercih edilen bir baska yapilanmasina göre bahsedilen ikinci gibi daha uzun zaman periyotlari da hariç: tutulmaz. "Daha uzun" terimi bu çerçevede en küçük zaman birimi olarak bir (1) tam gün ile sinirlanmaz, yani yarim günler ya da tam saatler de tasavvur edilebilir. Ancak en küçük zaman biriminin bir tam gün olmasi tercih edilir.

Dolayisiyla bahsedilen ikinci zaman periyodu, 18 günden daha fazla olur. Daha fazla tercih edildigi haliyle bahsedilen ikinci zaman periyodunun, 18 gün ve 81 gün arasi olmasi öngörül'ür ve 21 ya da 49 gün özellikle tercih edilir.

Burada kullanildigi haliyle, "X ila Y" olarak tanimlanan bir zaman araligi, "X ve Y arasinda" olarak tanimlanan bir zaman araligina esittir. Her iki aralik da özellikle hem üst limiti hem de alt limiti ihtiva eder. Yani, örnegin "18 ila 81 gün" seklindeki bir zaman araligi ya da "18 ve 81 Mevcut bulusun daha fazla tercih edilen bir yapilanmasina göre bahsedilen birinci zaman periyodu, 3 gün ve 10 gün arasinda ve bahsedilen ikinci zaman periyodu ise 18 gün ve 81 gün arasinda olur.

Bundan da fazla tercih edilen bir yapilanmaya göre bahsedilen birinci zaman periyodu, 7 gün ve bahsedilen ikinci zaman periyodu ise 21 ve 49 gün olur.

Dolayisiyla mevcut bulusun yöntemlerinin / dozaj rejimlerinin tercih edilen bir baska seviyesindeki bir dozdur.

Burada kullanildigi haliyle, "X ve Y arasinda" olarak tanimlanan bir doz araligi, "X ila Y" olarak tanimlanan bir doz araligina esittir. Her iki doz araligi da özellikle hem 'üst limiti hem de alt limiti ihtiva eder. Yani, örnegin "1 ve 15 arasinda" oldugu belirtilen bir doz araligi ya da "1 ila 15“ bir dozu ihtiva eder.

Tercih edilen bir baska yapilanmaya göre mevcut bulus, antikorun bir sabit dozunun sürekli olarak ve bir sonraki daha yüksek bir doza artis yapilmaksizin uygulanmasini kapsar. Ornegin mevcut uygulama, tedavi süreci 8 haftaya [56 gün] tamamlanana kadar ve hatta güvenilir ve etkin oldugu belirlendigi sürece daha uzun süreler bir CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli gün anlamina gelir. genellikle bir yetiskin için yaklasik 1.73 m2 olarak kabul edilir ve bir yeni dogan için yaklasik olarak 025 m2, 2 yasindaki bir çocuk için yaklasik olarak 0.5 m2, 9 yasindaki bir çocuk için bir çocuk için yaklasik olarak 1.33 m2, erkekler için yaklasik olarak 1.9 m2 ve kadinlar için de yaklasik olarak 1.6 m2 degerlerine karsilik gelir.

Ancak BSA, asagidaki formüllerin biri ile daha kesin sekilde de hesaplanabilir (bu formüllerin her biri, BSA hesaplanirken kullanilabilir): BSA (m2) = ([Boy(cm) X Kilo(kg)] / 3600)1l2 veya inç ya da pound olarak asagidaki gibi: BSA (m2) = ([Boy(in) x Agirlik(lbs)] !3131) Boyd formülü (Boyd, University of Minnesota Press, 1935) Burada açiklanan dozlardan her birinin, 1.9 katsayisi ile çarpilarak (ug)/m2/d olarak ifade edilen miktar biriminden ug/d birimine dönüstürülebilmesi genel olarak tercih edilir. Dolayisiyla burada açiklanan dozlarin her biri, 1.9 katsayisi ile çarpilarak soz konusu yöntemlere ve kullanimlara uygulanabilir. Örnegin 5 ug/m2/d degerindeki bir doz, 9.5 ug/d degerine dönüstürülür, 15 ug/m2 degerindeki bir doz, 28.5 uglmzl degerine dbnüstürülür ve 60 ug/mzl degerindeki bir doz ise 114 ug/m2 degerine dönüstürülür. Çarpimdan ortaya çikan bir ondalik hanenin, ya yukari ya da asagi olacak sekilde birtam sayiya yuvarlanmasi tercih edilir. Ornegin 9.5 ug/d degerindeki bir doz, 9 i.ig/d degerine yuvarlanabilir ve 28.5 iig/m2 degerindeki bir doz ise 28 ug/d degerine yuvarlanabilir. Benzer sekilde 9.5 ug/d degerindeki bir doz, 10 ug/d degerine yuvarlanabilir ve 28.5 iig/m2 degerindeki bir doz ise 29 ug/d degerine yuvarlanabilir.

CD19 X CD3 bispesifik antikor preparatinin %10`undan fazla olmayan bir kisminin dogru olmayan sekilde katlanmasi tercih edilir. Buna göre tercih edilen bir yapilanmaya göre CD19 x benzerleri gibi istege göre baska bilesenler içermesi de tasavvur edilebilir. Böylesi baska bilesenlerin miktari, tercihen mevcut bulusun "doz" ve / veya yöntemleri (dozaj rejimleri) baglaminda kullanilan "ug" terimine katilmaz. Örnegin 1 ug/mzld degerindeki bir doz, 1 ug CD19 x CD3 bispesifik antikorun, ilgili hastanin birim metre kare beden yüzeyine bir gün boyunca düzgün ve sürekli olarak uygulandigi anlamina gelir. "Bir gün boyunca sürekli olarak" ifadesiyle kastedilen, kesintisiz olarak sabit sekilde devam etmesine imkan verilen bir inf'uzyondur.

Tercih edilen bir yapilanmaya göre bahsedilen ikinci doz, 15 ve 60 ug/mzld arasinda, yani 15, 60 ug/mZ/d seviyesindeki bir dozdur. Dolayisiyla bahsedilen ikinci doz, terapötik olarak aktif bir doz olur.

Tercih edilen bir yapilanmaya göre bahsedilen birinci doz, 5 ve 15 pg/mzld arasinda ve bahsedilen ikinci doz ise 15 ve 60 ug/mzld arasinda olmaktadir.

Burada kullanildigi haliyle, "X ve Y arasinda'i olarak tanimlanan bir doz araligi, "X ila Y" olarak tanimlanan bir doz araligina esittir. Her iki doz araligi da özellikle hem Üst limiti hem de alt limiti ihtiva eder. Yani, örnegin “15 ve 60 arasinda" oldugu belirtilen bir doz araligi ya da "15 ila 60“ 58, 59 ve / veya 60 ug/m2/d degerindeki bir dozu ihtiva eder.

Burada verilen araliklarin, beslik artislar ile gösterildigi anlasilmalidir. Ancak bu araliklar, daha 13 ve digerlerinden 30'a kadarini ihtiva eder), ya da daha küçük artislar, örnegin ondalik noktasindan sonraki degerleri de kapsar.

Tercih edildigi haliyle, bir CD19 x CD3 bispesifik antikorunu uygulayan bulus konusu kullanimlara ve yöntemlere, asagidaki uygulama semalari dahil edilmemektedir: (i) bir günlügüne 5 ug/m2 bispesifik antikor, akabinde geriye kalan periyot (ikinci ve sonraki her bir ardisik gün) için günlük doz olarak 15 ug/m2 uygulanmasi; ve /veya (ii) bir günlügüne 15 ug/m2 bispesifik antikor, akabinde geriye kalan periyot (ikinci ve sonraki her bir ardisik gün) için günlük doz olarak 45 iig/m2 uygulanmasi; ve /veya (iii) bir günlügüne 5 pg/m2 bispesifik antikor, akabinde bir günlügüne 15 tig/m2, akabinde geriye kalan periyot (üçüncü ve sonraki her bir ardisik gün) için günlük doz olarak 45 iJg/m2 uygulanmasi; ve / veya uygulanmasi (ikinci ve sonraki her bir ardisik gün için); ve / veya (v) bir günlügüne 10 - 80 ug/m2 altinda bispesifik antikor, akabinde bir günlügüne 10 - 80 iJg/m2 altinda bir doz, akabinde 10 - 80 iJg/m2 altinda bir doz uygulanmasi (üçüncü ve sonraki her bir ardisik gün).

Mevcut basvurunun tercih edilen bir baska yapilanmaya göre bir birinci ve ikinci dozun bir birinci ve ikinci zaman periyodunda uygulanmasindan sonra bahsedilen antikorun bir üçüncü dozu bir üçüncü zaman periyodunda uygulanir. Dolayisiyla mevcut bulus, burada tarif edilen kullanimlarda ve yöntemlerde uygulanmak üzere üç kademeli (üç adimli) bir uygulama semasi (dozaj rejimi) saglamaktadir.

Bahsedilen üçüncü dozun uygulanmasi tercih edildigi haliyle intravenöz olarak gerçeklestirilir.

Avantajli oldugu üzere sürekli formda uygulama yapilabilir.

Mevcut bulusun tercih edilen bir yapilanmasina göre bahsedilen üçüncü zaman periyodu, bahsedilen birinci ve ikinci zaman periyodundan daha fazladir. "Daha fazla" terimi, üçüncü zaman periyodunun, birinci ve ikinci zaman periyodundan en az bir gün daha uzun oldugu anlamina gelir.

Benzer sekilde birinci ve ikinci zaman periyodunun süresi, üçüncü zaman periyodunun süresi, insan hastanin örnegin yasi, cinsiyeti, kilosu ve benzerleri bakimindan degistirilebilir.

Mevcut bulusun üç asamali uygulama rejiminde bahsedilen birinci zaman periyodunun en az uzun zaman periyotlari da hariç tutulmaz. "Daha uzun" terimi bu çerçevede en küçük zaman birimi olarak bir (1) tam gün ile sinirlanmaz, yani yarim günler ya da tam saatler de tasavvur edilebilir. Ancak en küçük zaman biriminin bir tam gün olmasi tercih edilir. Dolayisiyla bahsedilen birinci zaman periyodu, 3 günden daha fazla olur. Daha fazla tercih edildigi haliyle bahsedilen birinci zaman periyodunun, 3 gün ve 10 gün arasi olmasi öngörülür ve 7 gün özellikle tercih edilir.

Burada kullanildigi haliyle, "X ila Y" olarak tanimlanan bir zaman araligi, "X ve Y arasinda" olarak tanimlanan bir zaman araligina esittir. Her iki aralik da özellikle hem üst limiti hem de alt limiti ihtiva eder. Yani, örnegin "3 ila 10 gün" seklindeki bir zaman araligi ya da "3 ve 10 arasinda" oldugu belirtilen bir zaman araligi, bir, iki, üç, dört, bes, alti, yedi ve / veya sekiz günlük bir zaman periyodunu ihtiva eder.

Mevcut bulusun üç asamali uygulama rejiminde bahsedilen ikinci zaman periyodunun en az 3 uzun zaman periyotlari da hariç tutulmaz. "Daha uzun" terimi bu çerçevede en küçük zaman birimi olarak bir (1) tam gün ile sinirlanmaz, yani yarim günler ya da tam saatler de tasavvur edilebilir. Ancak en küçük zaman biriminin bir tam gün olmasi tercih edilir. Dolayisiyla bahsedilen birinci zaman periyodu, 3 günden daha fazla olur. Daha fazla tercih edildigi haliyle bahsedilen birinci zaman periyodunun, 3 gün ve 10 gün arasi olmasi öngörülür ve 7 gün özellikle tercih edilir.

Burada kullanildigi haliyle, "X ila Y" olarak tanimlanan bir zaman araligi, "X ve Y arasinda" olarak tanimlanan bir zaman araligina esittir. Her iki aralik da özellikle hem üst limiti hem de alt limiti ihtiva eder. Yani, Örnegin "3 ila 10 gün" seklindeki bir zaman araligi ya da "3 ve 10 arasinda*' oldugu belirtilen bir zaman araligi, bir, iki, üç, dört, bes, alti, yedi ve / veya sekiz günlük bir zaman periyodunu ihtiva eder.

Mevcut bulusun üç asamali uygulama semasina göre bahsedilen üçüncü zaman periyodunun da hariç tutulmaz. "Daha uzun" terimi bu çerçevede en küçük zaman birimi olarak bir (1) tam gün ile sinirlanmaz, yani yarim günler ya da tam saatler de tasavvur edilebilir. Ancak en küçük zaman biriminin bir tam gün olmasi tercih edilir. Dolayisiyla bahsedilen birinci zaman periyodu, 8 günden daha fazla olur. Daha fazla tercih edildigi haliyle bahsedilen birinci zaman periyodunun, 8 gün ve 78 gün arasi olmasi öngörülür ve 14 ya da 42 gün özellikle tercih edilir.

Burada kullanildigi haliyle, "X ila Y" olarak tanimlanan bir zaman araligi, "X ve Y arasinda" olarak tanimlanan bir zaman araligina esittir. Her iki aralik da özellikle hem üst limiti hem de alt limiti ihtiva eder. Yani, örnegin "18 ila 78 gün" seklindeki bir zaman araligi ya da "18 ve 78 ihtiva eder.

Mevcut bulusun üç asamali uygulama semasinin daha fazla tercih edilen bir yapilanmasina göre bahsedilen birinci zaman periyodu, 3 gün ve 10 gün arasinda ve bahsedilen ikinci zaman periyodu, 3 gün ve 10 gün arasinda ve bahsedilen üçüncü zaman periyodu ise 8 gün ve 78 gün arasinda olmaktadir.

Bundan da fazla tercih edilen bir yapilanmaya göre bahsedilen birinci zaman periyodu 7 gün olmakta, bahsedilen ikinci zaman periyodu 7 gün olmakta ve bahsedilen üçüncü zaman periyodu ise 14 ya da 42 gün olmaktadir.

Mevcut bulusun üç asamali uygulama semasinin tercih edilen bir yapilanmasina göre bahsedilen üçüncü doz, bahsedilen birinci ve ikinci dozdan daha fazla olmaktadir. Bahsedilen ikinci ve üçüncü doz, terapötik olarak aktif dozlardir. Dikkat çekici bir husus olarak bahsedilen ikinci doz, bahsedilen birinci dozdan daha fazladir.

Dolayisiyla, mevcut bulusun üç asamali uygulama semasinin tercih edilen bir baska yapilanmasina göre bahsedilen birinci doz, 1 ve 15 ug/mzld arasinda, tercihen 5 ve 15 ug/mzi'd edileni, 5 ya da 10 ug/mzld seviyesindeki bir dozdur.

Mevcut bulusun üç asamali uygulama semasinin tercih edilen daha baska bir yapilanmasina göre bahsedilen ikinci doz, 1 ve 15 ug/mzld arasinda, tercihen 5 ve 15 ug/m2/d arasinda, yani pg/mzld seviyesindeki bir dozdur.

Burada kullanildigi haliyle, "X ve Y arasinda" olarak tanimlanan bir doz araligi, "X ila Y" olarak tanimlanan bir doz araligina esittir. Her iki doz araligi da özellikle hem üst limiti hem de alt limiti ihtiva eder. Yani, örnegin "1 ve 15 arasinda" oldugu belirtilen bir doz araligi ya da "1 ila 15“ bir dozu ihtiva eder.

Mevcut bulusun üç asamali uygulama semasinin tercih edilen bir baska yapilanmasina göre olmakta ve bunlardan da fazla tercih edildigi haliyle bahsedilen üçüncü doz 15 ve 60 ug/m2/d pg/mzld seviyesindeki bir dozdur.

Mevcut bulusun üç asamali uygulama semasinin tercih edilen bir yapilanmasina göre bahsedilen birinci doz, 1 ve 15 ug/mzld arasinda, bahsedilen ikinci doz 1 ve 15 ug/mZ/d arasinda ve bahsedilen üçüncü doz ise 15 ve 60 pg/mzld arasinda ya da 15 ve 90 pg/mzld arasinda ya da 15 ve 120 pg/mzld arasinda olmaktadir.

Ozellikle tercih edildigi haliyle bahsedilen birinci doz 5 pg/mzld degerinde, bahsedilen ikinci doz 15 ug/mz/d degerinde ve bahsedilen üçüncü doz ise 60 ya da 90 ug/mzld degerinde olmaktadir.

Burada kullanildigi haliyle, "X ve Y arasinda" olarak tanimlanan bir doz araligi, "X ila Y" olarak tanimlanan bir doz araligina esittir. Her iki doz araligi da özellikle hem üst limiti hem de alt limiti ihtiva eder. Yani, örnegin "15 ve 60 arasinda" oldugu belirtilen bir doz araligi ya da "15 ila 60“ 58, 59 ve / veya 60 pg/mzld degerindeki bir dozu ihtiva eder. Yani, benzer olarak, örnegin “15 ve 90 arasinda“ oldugu belirtilen bir doz araligi ya da "15 ila 90" seklindeki bir doz araligi, 15, ya da 90 pg/m2/d degerindeki bir dozu ihtiva eder.

Tercih edilen bir yapilanmaya göre deksametazon, CD19 x CD3 bispesifik antikor ile birlikte uygulanir. Daha 'Özel bir anlatimla bu uygulama, CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikorun birinci dozunun uygulanmasindan önce deksametazon ile bir ya da daha fazla Ön tedavi asamasina yer verir. Uç asamali uygulama semasina göre deksametazon, CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli antikorun birinci dozundan önce ve ikinci ve / veya üçüncü dozlara artis yapilmadan önce uygulanir. Dahasi deksametazon, istege göre birinci dozdan ve her bir ardisik doz artisindan 1 ya da 2 gün sonra da uygulanir. Yukarida bahsedildigi üzere, deksametazon tedavisinin, örnegin konf'üzyon, ataksi, oryantasyon bozuklugu, displazi, afazi, konusma bozuklugu, serebellar semptomlar, tremor, apraksi, inme, grand mal konvülsiyon, palsi ve / veya denge bozuklugu gibi (advers) nörolojik etkileri / reaksiyonlari azaltir ya da iyilestirdigi gözlenmistir.

Daha 'özel bir anlatimla üç asamali bir uygulama semasinda, deksametazon, CD19 x CD3 bispesifik antikorun birinci dozunun verilmesinden 6 ve 48 saat önceki, daha fazla tercih edildigi haliyle 6 ve 12 saat önceki bir zaman araliginda ve daha fazla tercih edildigi haliyle 12 saat 'öncesinde uygulanir. Daha sonra yaklasik 1 saat (aralik 15 dakika - 2 saat; 30 dakika, 45 dakika, 60 dakika, 75 dakika, 90 dakika da dahildir) önce antikorun birinci dozu uygulanir ve bir deksametazon dozu hastaya yeniden verilir. Daha sonra deksametazon, antikorun birinci dozundan 1 ya da daha fazla gün kadar sonrasinda, tercihen 2 ila 3 gün sonrasinda uygulanir, tercihen birinci antikor uygulamasindan iki gün sonrasinda ve her bir doz artisindan 2 ya da daha fazla gün sonrasinda uygulanir, tercihen dozu artirilan antikorun uygulanmasinin iki gün sonrasinda uygulanir. Deksametazon dozlarinin her biri tercihen birim dozda 6 ve 40 mg arasinda ve tercihen yaklasik olarak 20 ya da 24 mg olur. 6 ve 48 saat arasindaki zaman araligi, deksametazon dozunun uygulanmasini kapsar ve zaman araligi, deksametazon dozunun, antikorun birinci dozundan önce uygulanmasini Bir diger yapilanmaya göre deksametazon, CD19 x CD3 bispesifik antikor dozunun artirildigi iki, üç, dört ya da bes günlük periyot boyunca uygulanir. Ornek olmasi bakimindan deksametazon, bir birinci zaman noktasinda 6 ila 40 mg ya da 6 ila 48 mg degerindeki bir mg tercih edilir, bir ikinci zaman noktasinda tercihen 8, 12, 16, 20, ya da 24 mg degerindeki bir dozda, ki 16 mg tercih edilir ve / veya bir üçüncü zaman noktasinda tercihen 2, 4, 6, 8, 10 ya da 12 mg degerindeki bir dozda uygulanir ve bu son uygulamada ise 8 mg tercih edilir.

Deksametazon bir dördüncü zaman noktasinda ya da dördüncü ve besinci zaman noktasinda da tercihen 2, 4, 6, 8, 10 ya da 12 mg degerindeki bir dozda uygulanabilir ve bu çerçevede 8 mg tercih edilir.

Bir diger yapilanmaya göre deksametazon, burada tarif edildigi üzere birinci ve ikinci zaman periyodu arasinda ya da ikinci ve üçüncü zaman periyodu arasinda CD19 x CD3 bispesifik antikor dozlarinin artirilmasi esnasinda uygulandiginda, n - 3, n - 2, n - 1, n, n + 1, n + 2 ve/ veya n + 3. günde uygulanir ve bu çerçevede n, birinci ya da ikinci zaman periyodunun sonuncu günü olur ve gene bu çerçevede n - 3 ve n + 3. gün esnasindaki maksimum gün sayisi 3, 4 ya da 5 gün olur ve bunlarin arasindan 3 ya da 4 gün tercih edilir. Ornek olmasi bakimindan deksametazon, n - 3 ve n + 1. gün esnasinda, yani 5 günde, ya da n - 3 ve n. gün esnasinda, yani 4 günde, ya da n - 2 ve n + 1. gün esnasinda, yani 4 günde ya da n - 1 ve n + 1. gün esnasinda, yani 3 günde uygulanabilir.

Dolayisiyla eger ki deksametazon 3, 4 ya da 5 gün uygulanir ise, yukarida tarif edilen uygulama semasinin tercihli olarak asagidaki gibi uygulanmasi Öngorülür: degerindeki bir dozda, ki bunlarin arasindan 24 pg tercih edilir (ayni doz uygulanabilir, ancak pg yerine mg olarak), - bir ikinci zaman noktasinda, tercihen 8, 12, 16, 20, ya da 24 pg degerindeki bir dozda, ki bunlarin arasindan 16 ug tercih edilir (ayni doz uygulanabilir, ancak pg yerine mg - bir üçüncü zaman noktasinda, tercihen 2, 4, 6, 8, 10 ya da 12 ug degerindeki bir dozda, ki bunlarin arasindan 8 ug tercih edilir (ayni doz uygulanabilir, ancak ug yerine mg olarak), dozda, ki bunlarin arasindan 8 pg tercih edilir (ayni doz uygulanabilir, ancak pg yerine mg olarak) ve/ veya - bir besinci zaman noktasinda, tercihen 2, 4, 6, 8, 10 ya da 12 pg degerindeki bir dozda, ki bunlarin arasindan 8 pg tercih edilir (ayni doz uygulanabilir, ancak pg yerine mg olarak).

Alternatif olarak deksametazon dozu, her bir uygulamada ayni [6 - 40 mg] olabilir ve tercihen birim dozda 20 ya da 24 mg olur.

Deksametazon ilacinin, CD19 x CD3 bispesifik antikoru uygulandiginda nörolojik etkiler gözlenir ise, birinci, ikinci ve / veya üçüncü zaman periyodu esnasinda herhangi bir günde uygulanmasi da tercihen öngörülür.

Mevcut bulusun bir alternatif yapilanmasi, yukarida ele alindigi gibi bir sonraki daha yüksek bir doza artis yapilmaksizin antikorun düz ya da sabit bir dozda uygulanmasidir. Ornegin mevcut uygulama, tedavi süreci 8 haftaya [56 gün] tamamlanana kadar ve hatta güvenilir ve etkin oldugu belirlendigi sürece daha uzun süreler bir CD19 x CD3 bispesifik tek zincirli yapilanmaya göre deksametazon 6 ila 48 saat, tercihen 6 ila 12 saat araliginda ve daha fazla tercih edildigi haliyle 6 ya da 12 saat uygulanir ve bu durumda da antikorun birinci dozunun uygulanmasindan önceki 1 saatten geç olmayacak sekilde (aralik 15 dakika - 2 saat; 30 dakika, 45 dakika, 60 dakika, 75 dakika, 90 dakika da dahil) uygulanir. Tercih edildigi haliyle deksametazon, antikorun uygulanmasindan sonra ve nörolojik etkilerin gözlenmesi halinde 1 ya da daha fazla gün, tercihen 2 - 3 gün kadar uygulanir.

Deksametazon ilacinin, T hücreleri (CD4+ ve CD8+ T hücreleri) de dahil olmak üzere immün hücrelerin aktivitesini azalttigi bilinmesine ragmen, zira bilinen bir immünosupresan ilacidir ve dolayisiyla, CD19 x CDS bispesifik antikorun güçlü (aktif) T hücrelerine baglanmayacagi beklenebilecek olmasina ragmen mevcut bulus sahipleri bu durumun tersini gözlemistir.

Gerçekten de CD19 x CD3 bispesifik antikorun baglandigi T hücreleri görünür sekilde aktif idi, çünkü DLBCL hastalariyla yapilan klinik deneylerde tümör kitlesinin çarpici olarak azaldigi gözlenmisti (bkz. asagidaki Ornekler).

Bir baska yönüne göre burada açiklananlar, bir hastada yaygin büyük B hücreli Ienfomanin (DLBCL) sebep oldugu ekstranodal lenfoma ve / veya lenf nodu dokusunun tümörlü kitlesinin tedavisine yönelik olarak, önceki istemlerin herhangi biri kapsaminda tanimlanan bir bilesimi ve istege göre talimatlara yönelik bir vasitayi (talimat kagidi) içeren bir farmasötik kit ile ilgilidir.

Daha baska bir yönüne göre burada açiklananlar, burada tanimlanan birinci dozu ve ikinci dozu içeren bir (farmasötik) kit ya da farmasötik paket ile ilgilidir.

Bir baska yönüne göre burada açiklananlar, burada tanimlanan birinci dozu ve ikinci dozu ve ayrica üç asamali dozaj rejimi / yöntemi baglaminda tanimlanan üçüncü dozu içeren bir (farmasötik) kit ya da farmasötik paket ile ilgilidir.

Daha baska bir yönüne göre (farmasötik) kit ya da farmasötik paket, üç asamali dozaj rejimi / yöntemi baglaminda burada tanimlanan her üç dozu, yani birinci, ikinci ve üçüncü dozu içerir.

Dolayisiyla bahsedilen birinci, ikinci ve üçüncü doz, kapali bir farmasötik pakette ya da kitte birlikte ambalajlanir. “Birinci doz", "ikinci doz" ve “üçüncü dozun", bu bakimdan tekli dozlarin verili bir zaman periyodunca (gerek birinci gerekse ikinci zaman periyodunca) kullanilacak olan uygun sayisini kapsadigi anlasilacaktir. Bir baska ifadeyle, örnegin burada açiklanan farmasötik pakette ya da kitte bulunan "birinci doz“ ya da "ikinci doz", örnegin birbirlerinden ayri olan 7 günlük dozu içerir. Dolayisiyla ambalajlanan günlük dozlarin sayisi, hedeflenen zaman periyodunu yansitir (eger ki bahsedilen zaman periyodu X kadar gün olur ise X adet günlük doz, eger ki bahsedilen zaman periyodu Y kadar gün olur ise Y adet günlük doz ve benzerleri). Bu yapilanmalara göre (farmasötik) kit ya da farmasötik paket, günlük dozajlari ayri kaplarda ve tek bir ambalaj içerisinde içerir.

Alternatif olarak, hedeflenen birinci doz ve / veya ikinci doz ve / veya üçüncü dozun, günlük dozlarin sayisi halinde ayrilmamasi, aksine toplam ya da kismi olarak, tek bir kapa (örnegin bir infüzyon torbasina) dahil edilmesi ve bu kabin ise birinci ve I veya ikinci zaman periyodu için ya kismi olarak (örnegin 1 ila 3 gün için) ya da toplam olarak (yani birinci ya da ikinci zaman periyodu için) gerekli dozu içermesi de öngörülür. Bir baska ifadeyle tek bir kap, örnegin birinci zaman periyodu esnasinda kullanilacak olan "birinci doz" için 7 günlük dozu ihtiva eder ve benzerleri.

Burada açiklanan (farmasötik) kit ya da farmasötik paketin, ilgili zaman periyodu için gerekli olan daha fazla ya da daha az günlük dozlari (ayri olarak ya da ayri olmaksizin) içerebildigi de anlasilacaktir. Alternatif olarak (farmasötik) kit ya da farmasötik paket, burada tanimlandigi üzere birinci ve ikinci zaman periyodu için gerekli sayidaki günlük dozlari (ayri olarak ya da ayri olmaksizin), yani "birinci dozu", "ikinci dozu" ve "üçüncü dozu" tek bir paket içerisinde içerecegi sekilde hazirlanir. Böylesi bir paket, bir hastanin bir tam tedavisi için ideal olarak yeterlidir (birinci ve ikinci zaman periyodunu kapsar). Burada açiklanan kitin parçalari ve paket, viyallar ya da siseler içerisinde ayri ayri ya da kaplar ya da çoklu kaplar içerisinde kombinasyon halinde ambalajlanabilir. Söz konusu kitlerin üretimi, tercihen ilgili teknikte uzman kisilerce bilinen standart prosedürlere göre yapilir.

Bir baska yönüne göre burada açiklananlar, yukarida tarif edilen bir farmasötik paket ya da kit ve bunun bulus konusu yöntemlere uygun olarak sirali kullanimina yönelik yazili talimatlar ile ilgilidir. Bahsedilen farmasötik paket ya da kit ayrica paket ya da kit içeriginin, bir insan hastada lenfoma ya da lösemi durumunda malign CD19-pozitif Ienfositlerin tedavisi için; ya da bir CD19 x CD3 bispesifik antikorun bir hastaya verilmesiyle aracilik bulan bir advers etkinin iyilestirilmesi ya da önlenmesi için kullanilabildigini gösteren bir isaret ya da basili kagit içerebilir.

Burada açiklanan farmasötik paketin ya da kitin, ayrica birinci ve/ veya ikinci dozun ve / veya üçüncü dozun bir hastaya uygulanmasina yönelik vasitalar ve / veya terapötik ajanlarin infüzyonu için normal olarak kullanilan tamponlar, viyaller, teflon torbalar ya da infüzyon torbalari ihtiva etmesi de öngörülür. Bu bakimdan "vasita" terimi, asagida sayilanlardan olusan gruptan seçilen bir ya da daha fazla ürünü ihtiva eder: bir siringa, bir hipodermik igne, bir kanül, bir kateter, intravenöz uygulamaya yönelik bir infüzyon torbasi, intravenöz araçlar, viyaller, tamponlar, stabilizörler, uzman kisinin mevcut bulusun ilgili dozlarini ve infüzyonlarini hazirlamasinda yardimci olan yazili talimatlar ve benzerleri.

Burada açiklanan farmasötik paket ya da kitin ayrica bir kemoterapötik ajan içermesi de öngörülür.

Bir baska yönüne göre burada açiklananlar, bahsedilen birinci ve / veya ikinci dozun, önceki istemlerin herhangi biri kapsaminda tanimlanan bir yönteme uygun bir dozaj rejiminin uygulanmasi için uygun (hazirlanmis) olacagi sekilde düzenlendigi bir farmasötik paketi ya da kiti saglamaktadir.

ORNEKLER Mevcut bulusun çesitli yönleri ve yapilanmalari, sadece örnekleme amaciyla asagida daha detayli olarak tarif edilecektir. Mevcut bulusun kapsamindan sapilmaksizin detaylarda degisiklikler yapilabilecegi kabul edilecektir. Belirtilmesi gereken bir husus olarak tüm hastalar klinik deneylere katilmak üzere rizalarini beyan etmislerdir.

Kisaltmalar Hastalarin evrelenmesi, Cheson ve ark. tarafindan bildirildigi gibi gerçeklestirilir (J. Clin.

CR: tam remisyon CRu: tam remisyon (dogrulanmamis) EOS: çalismanin sonu LDH: Iaktat dehidrojenaz PD : progresif hastalik PR: kismi remisyon SAE. siddetli advers etki SCT: kök hücre tedavisi SD: stabil hastalik SPD: çapin toplami Hasta No. 109-033 Kadin, 42 yas, DLBCL ve abdominal kitle Evre: IVBE B:T h'ücre orani: 0:141 (düsük) Onceki tedaviler: 3.1x R-ICE 12/09 Önceki tedavinin tarihi: 12 l 09 Tedaviye baslangiç tarihi: 8.3.2010 - Majör tutulum: Abdominal kitle 12 x 10 x 11 cm 7 Nisan tarihli CT: abdominal kitle ile t'üm'ör ilerlemesi ilaveten dalagin ve sag böbrek kutbunun infiltrasyonu ile paralel LDH artisi -› Tedavi durdurma Tedavi süresi: 29 + 3d N'örolojik advers olay olmaksizin 60 uglmzld ile tamamlandi SAE: Lenfopeni DLT: Yok Hasta No. 153-001 Erkek, 47 yas, DLBCL Evre: IVA B:T h'ücre orani: 0:524 (d'üs'ük) Ilk tani: 09/ 2009 Önceki tedaviler: 1. 6 x R-CHOP 2. 2 x R-VIPE 3. Abdominal kitle Çikarma tedavisinden sonraki durum Onceki son tedavinin tarihi: 09/09 - 12109 Tedavi baslangici: 29.3.2010 Majör tutulum: Mesane bölgesinde küçük lezyon 2.3 x 1.7 cm 6 hafta sonraki CT (ilaveten): 4 hafta sonraki CT'ye göre anlamli d'üs'i'is. 8 hafta sonraki CT: PR ile SPD -64,9 DLT: Yok Tedaviye yeniden baslandi 12.7.2010 Planlanmis CT: 11 Agustos Hasta No. 109-034 Erkek, 40 yas, DLBCL, Evre ll NE B:T h'ücre orani: 0:501 (d'üs'ük) Ilk tani: 06 l 07 Onceki tedaviler: 1. 8 x R-CHOEP 06 - 10/ 07 2. 2xDHAP05-06/09 3.1x R-ICE 07/09 4. R-Treo/Flud 08 / 09 . Otolog SCT 09/'D9 Onceki son tedavinin tarihi: 09 I 09 Tedavi baslangici: 19.4.2010 Maj'ör tutulum: Abdomirial : 5.1 x 2.2 cm ve 4.8 x 2.2 cm Tedavi baslangici 19.4.

Nörolojik advers olay yoktur SAE: Nbtropeni -› Referans radyolog tarafindan hala dogrulanacak -› Ihtilafli mide tutulumu; aydinlatilacak Klinik fayda sebebiyle tedaviye devam DLT: Yok Hasta No. 109-035 (3 hastadan biri) Kadin, 67 yas, DLBCL B:T h'ücre orani: 0:1808 Ilk tani: 09 I 06 Onceki tedaviler: 2. 2 x R-DHAP 01/09 - 08 / a9 3. Zevalin BEAM 10/09 4. Otolog SCT 11 / 09 Son tedavinin tarihi: 11 !09 Tedavi Baslangici: 26.04.2010 Majör tutulum: 1. Sag meme 2. Sol inguinal 3. Sol alt bacak d2 asama 2 CNS olayi (CTCAE Asama 2) primer apraksi, sadece hafif konusma bozuklugu, Durdurulduktan 12 saat sonra n'örolojik semptomlar tamamen geçti Onemsiz MRT, CSF'nin FACS analizi mümkün olmadi CSF 'örnekleri üzerine sabitlenmis CD19 boyama girisimi basarili olmadi Hastaya CSF profilaksisi verildi -› CSF'deki viyabl B hücrelerinin komplikasyona sebep olmasi muhtemel degil Hastaya bu arada baska tedavi verildi Etkinlik: yok DLT: Yok Hasta No. 135-001 (3 hastadan biri) Erkek, 52 yas, DLBCL Evre: IVA B:T h'ücre orani: 0:565 (d'üs'ük) Ilk tani: FL olarak 1986 =› Transformasyon birinci tani DLBCL 01 /2008 Onceki tedaviler: 1. R-BEAM (BCNU, Etoposid, AraC ve Melphalan %75'e azaltilmis) 2. Otolog SCT 10 / 09 Önceki son tedavinin tarihi: 10 / 09 Tedavi baslangici: 10.5.2010 Maj'ör tutulum: Infradiyafragmatik ug'da tremor ve apraksi (yazma güçlügü), steroit tedavisinden sonra geçti 17 Mayista 15 ug'a ve 24 Mayista 60 ug'a doz artisi 60 ug'a artistan 4 gün sonra (saat 20:00) CNS komplikasyonu ile afazi ve oryantasyon bozuklugu Tedavi durdurma stop (persembe gecesi) 24 saatte tamamen geçmesine ve EEG ve MRT'de bulgular olmamasina ragmen hasta hastaneden cumartesi günü taburcu edildi Cumartesi 'ögleden sonra: psbdo-halüsinasyonlar ("yüzler gürme") Psbdo-halüsinasyonlar 2 Haziranda iyilesmeye basladi. 9 Haziran: tamamen geçti (belirtinin 12. günü) DLT: evet Hasta No. 109-038 (3 hastadan biri) Kadin, 65 yas, DLBCL Baslangiç Evresi: IE B:T hücre orani: yüksek:576:863 Ilk tani: 1997 Onceki tedaviler: 1. 6XCHOP 2. 2 x R-DHAP 3. 1 x R-Dexa-Beam 4. Yüksek dozda isin ile otolog SCT Onceki son tedavinin tarihi: 09/ 05 Tedavi baslangici: 7.6 2010 Majör tutulum: 1. sag meme 2. sag aksiler, sol supravik'üler 3. retroperitoneal ve abdominal Tedavi baslangici 7 Haziran ug'da n'örolojik advers olay yoktur 14 Haziranda 15 ug'a doz artisi Nörolojik advers olay yoktur 21 Haziranda 60 ug'a doz artisi Hafif nörolojik olay steroit tedavisi ile geçti DLT: Yok 4W CT: CRu Tm devam, 4 Agustos için BW CT plani 4 W CT: - sol supraklavik'üler: 20 x 13 mm =› 12 x 10 mm 17x13mm=>11x7mm 11x11 mm=>9x7mm retroperitoneal : 38 x 19 mm=> 20 x 9 mm 63 x 47 mm=> 45 x 26 mm 48 x 45 mm=> net olarak belirlenmedi I 15/ 60 ug/m2124h ile tedavi edilen DLBCL hastalarin 'özeti Hasta Antite St Lezyon boyutu 60 DLT Yanit CNS olayi 109- DLBCL IVBE Abd. kitle Evet Yok PD Yok 153- DLBCL lVA Stat. kitle çikar. Evet Yok 8W: PR-%64.9 Yok 001 sonra tekrar tedavi 109- DLBCL IINE Kitle Evet Yok 8W: PD +%43.4 Yok 109- DLBCL IIB büyük Yok Yok yok D2, 5 asama 135- DLBCL IVA Küçük, kitle yok Evet Evet PR: 4W: -%59? 5 ve 60'ta 001 geçti d12 109- DLBCL IE Ekstranod. ri. Evet Yok 4 W CT: CRu: - Hafif ve 038 Mem. + aksila %75 nüksedici MT - Deksametazon Terapötik Deksametazon (Dex) faydalidir (tedaviyi durdurmaksizin nörolojik semptomlarin kaybolmasini saglar): Dex profilaksi, DLBCL hastaligi olan ve 2. haftada sadece hafif titremesi olan düsük riskli hasta 135-002 için ekili oldu. gün kadar 60 pg/m2/d dozunda antikor verildi. 3. günde titreme tedavisi amaciyla hastaya 5 ug/m2/d deksametazon verildi (3 x 8 mg) ve deksametazon dozlari azaltilarak 1 haftadan daha kisa bir süre verilmeye devam etti. 15 ug dozuna artistan sonra nörolojik olaylar görülmedi, ki bu durum deksametazon ilacinin bir profilaktik etkisi ile izah edilebildi. Ancak 60 uglmzld dozuna artistan 4 gun sonra hasta, deksametazon ile müdahale edilemeyecek kadar hizli gelisen nörolojik advers olaylar sebebiyle ilaç tedavisi durduruldu. geriye kalan 6 haftasinda 60 ug/mzld dozunda antikor verildi. 15. güne gelindiginde hasta niyet titremesi sergiledi, ki bu durum da deksametazon verildikten sonra geçti (antikor tedavisi devam ederken 3x8 mg i.v. verildi). kalan 2 hafta 60 ug/mzld dozunda antikor verildi ve ilaveten deksametazon profilaksisi uygulandi (doz: antikor tedavisinin baslangiç gününde ve doz artirma adimlarinin günüde 3 X 8 mg). Hasta, nörolojik/ psikiyatrik advers olaylar sebebiyle antikor tedavisini kesmek zorunda kalmadi.

DLBCL de dahil olmak üzere çesitli B-NHL'si olan hastalarda bir Faz I klinik deneyi gerçeklestirildi ve böylece DLBCL hastalarinda CD19 x CD3 bispesifik antikor konstrakti degerlendirildi. Hastalar, asagidaki kademeli doz uygulama rejimine göre antikorun kesintisiz i.v. uygulamasi ile 4 - 8 hafta tedavi edildi: birinci hafta 5 pg/m2/d dozu, ikinci hafta 15 ug/mzld dozu ve tedavinin geriye kalan periyodunda 60 ug/mzld dozu.

Her biri 6 DLBCL hastasi ihtiva eden iki grup kaydedildi. Iki grup sadece uygulanan dozlar bakimindan ve advers olaylarin yatistirilmasi için, antikor infi'izyonunun baslangicinda uygulanan glukokortikoit ilacinin programi bakimindan farklilik gösterdi.

On iki hastadan 5'i erkek ve 7'si kadin idi. Medyan yas 57 idi (24'ten 78'e kadar). Hastalara medyan olarak 4 adet önceki rejim uygulandi (2 - 6 araligi). Tüm hastalar, rituximab ilacina tabi tutuldu. 12 hastanin sekizine ASCT uygulandi. Tarama esnasindaki uluslararasi prognostik indeks (IPI), 2'Iik bir medyan degeri ile 1 ve 3 araliginda oldu. Birinci grupta baslangiçtan 1 saat önce 100 mg prednizolon verildi; ve ikinci grup hastalarina ise 1, 2 ve 3. günlerde deksametazon (3 x 8 mg) verildi. Tedaviye baslamadan önce ikinci gruba, bir CD19 x CD3 bispesifik antikor konstrakti uygulanmadan 12 saat ve 1 saat önce 20 mg deksametazon verildi.

Prednizolon DLBCL grubunda sadece bir DLT (tersine çevrilebilir CNS olayi, evre 3) meydana gelmis olmasina ve dolayisiyla bu grup güvenli kabul edilmesine ragmen, CNS olaylarinin yönetimini optimize etmek amaciyla, profilaktik deksametazon uygulanan bir baska DLBCL grubu açildi (inf'üzyon baslangicinda ya da doz artisinda 3 x 8 mg ve 2. günü takiben sirasiyla 3 x 6 mg ya da 3 x 4 mg dozlarina düsüs). Tersine çevrilebilir bir CNS advers olayi sergileyen bir DLT durumu gösteren ilk iki hastadan biri itibariyla, deksametazon ilacinin erkenden ve daha yogun uygulamasinin CNS advers olaylarini iyilestirip iyilestiremeyecegini test etmek amaciyla, degistirilmis bir "erken deksametazon" programi gelistirildi (inf'uzyon baslangici ya da doz artisindan önce 12 ila 6 saat ve 1 saat, 20 mg ve takip eden 2 gün esnasinda 3 x 8 mg). Deksametazon programinin bu sekilde ayarlanmasindan sonra baska DLT olaylari gözlenmedi. Dolayisiyla hem deksametazon grubu hem de "erken deksametazon uygulamasi" güvenilir kabul edildi. "Erken deksametazon programi" ile tedavi edilen toplam 5 DLBCL hastasi arasinda DLT gözlenmedi. Dolayisiyla, DLBCL hastaligi olan hastalara blinatumomab uygulamak için en güvenilir yolun ilaveten "erken deksametazon" uygulamak oldugu sonucuna ulasildi. "Erken deksametazon" grubunun hastalarinda nesnel yanitlar da gözlendi.

DIZI LISTESI <110> Amgen Research (Munich) GmbH <120> DLBCL tedavisi için araçlar ve yöntemler <130> MIM13792PCTEPD1 <160> 22 <170> Patentln sürüm 3.5 <210> 1 <211> 498 <212> PRT <213> Yapay Dizi <220> <223> CD19XCD3 bispesifik tek Zincirli antikor <400> 1 1...:: <210> 2 <211> 1494 <212> DNA <213> Yapay Dizi <220> <223> CD19xCD3 bispesifik tek Zincirli antikor <400> 2 chcaagqct Lctqçctatg 999Ct939C1 ganctqqtac <210>3 <211> 124 <212> PRT <213> Yapay Dizi <220> <223> VH anti CD19 <400> 3 <210>4 <211>372 <212> DNA <213> Yapay Dizi <220> <223> VH anti CD19 <400> 4 <210> 5 <211> 111 <212> PRT <213> Yapay Dizi <220> <223> VL anti CD19 <400> 5 LLaciatgct Asp Ile Gln Leu Thr Gin Se: Pro Gin Axg Ala Thr Ile Ser Cya Lya Giy Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Ty: Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Set Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala <210> 6 <211> 333 <212> DNA frp Thr Phe Gly Gly Gly rh: Lys <213> Yapay Dizi <220> <223> VL anti CD19 <400> 6 <210>7 <211> 119 <212> PRT <213> Yapay Dizi <220> <223> VH anti CD3 <400> 7 Mat Gln Liu Sir Sir Liu rh: Sir Ala Arc Tyr Tyr Asp Asp Kis Tyr <210> 8 <211> 357 <212> DNA <213> Yapay Dizi <220> <223> VH anti CD3 <400>8 <210> 9 <211> 106 <212> PRT <213> Yapay Dizi <220> <223> VL anti CD3 <400> 9 Asp Ile Gin Leu Thr Gin Sex Pro Ala Ile Met Giu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg AL& Ser Sa: Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Sir Gly Thr 5:: Pro Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Tyr Gly Ser Gly Thr Ser Ty: Ser Leu Thr Ile Ser 65 70 75 Asp Ala Ala Thr Tyr Ty: Cys Gin GLn Trp Sa: Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 10 <211> 318 <212> DNA <213> Yapay Dizi <220> <223> VL anti CDS <400> 10 52: Asn Pxo Leu Thr <210>11 <211>10 <212> PRT <213>yapay <220> <223> CD3 CDR-H1 <400>11 Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr Thr Met His <210>12 <211>17 <212> PRT <213>yapay <220> <223> CD3 CDR-H2 <400> 12 Tyr Ile Asn Pro Sar arg Giy Tyr Thr Asn Tyr Asn Gin Lys ?ne Lys <210>13 <211> 10 <212> PRT <213>yapay <220> <223> CD3 CDR-H3 <400> 13 Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr <210> 14 <211> 10 <212> PRT <213>yapay <220> <223> CD3 CDR-L1 <400> 14 Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> yapay <220> <223> CD3 CDR-L2 <400> 15 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> yapay <220> <223> CD3 CDR-L3 <400> 16 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr <210> 17 <211> 10 <212> PRT <213> yapay <220> <223> CD19 CDR-H1 <400> 17 Gly Ty: Ala Phe Ser Ser Tyr Ttp Met Asn <210> 18 <211> 17 <212> PRT <213> yapay <220> <223> CD19 CDR-H2 <400> 18 slm Ile Trp Pro Gly Asp Giy Asp Thr Asn Ty: Asn Gly Lys Phe Lys l 5 10 15 <210> 19 <211> 15 <212> PRT <213> yapay <220> <223> CD19 CDR-H3 <400> 19 Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Ty: 1 5 10 15 <210> 20 <211> 15 <212> PRT <213> yapay <220> <223> CD19 CDR-L1 <400> 20 Lys Ala Set Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 15 <210> 21 <211> 7 <212> PRT <213> yapay <220> <223> CD19 CDR-L2 <400> 21 <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> yapay <220> <223> CD19 CDR-L3 <400> 22 Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr

Claims (8)

1. ISTEMLER Kemoterapi tedavisine refrakter olan ve / veya kemoterapi ile tedavi sonrasinda relapse olan bir hastada, yaygin büyük B hücreli Ienfomanin (DLBCL) sebep oldugu ekstranodal kullanilmak üzere bir CD19 x CD3 bispesifik antikoru içeren bir bilesim.

   1. Istemde tanimlanan kullanima yönelik bilesim olup, burada bahsedilen tümörlü kitlenin 1 veya 2.
2. Istemde tanimlanan kullanima yönelik bilesim olup, burada lenf nodu dokusu lenf nodlari ve / veya dalagi ihtiva etmektedir. 1 veya 2.
3. Istemde tanimlanan kullanima yönelik bilesim olup, burada ekstranodal Ienfoma; merkezi sinir sistemi (MSS), kütanbz doku, meme, akcigerler, karaciger, mide-bagirsak kanali, ürogenital kanal, göz dokusu, kemik iligi ve /veya kemikleri ihtiva etmektedir.
4. Onceki istemlerin herhangi birinde tanimlanan kullanima yönelik bilesim olup, burada bilesimin bir birinci dozu bir birinci zaman periyodunda ve arka arkaya olacak sekilde bilesimin bir ikinci dozu bir ikinci zaman periyodunda uygulanmakta ve bahsedilen ikinci doz, birinci dozdan fazla olmaktadir.
5. 5. Istemde tanimlanan kullanima yönelik bilesim olup, burada bahsedilen birinci doz, 1 ve 15 ug/m2/d arasinda olmaktadir. 5 veya 6.
6. Istemde tanimlanan kullanima yönelik bilesim olup, burada bahsedilen ikinci doz, 15 ve 60 ug/mzld arasinda olmaktadir.
7. 5. Istemde tanimlanan kullanima yönelik bilesim olup, ayrica bir birinci ve ikinci dozun bir birinci ve ikinci zaman periyodunda uygulanmasindan sonra, bilesimin bir üçüncü dozunun bir üçüncü zaman periyodunda uygulanmasini ihtiva etmektedir.
8. 8. Istemde tanimlanan kullanima yönelik bilesim olup, burada bahsedilen üçüncü zaman periyodu, birinci ve ikinci zaman periyodunu asmakta ve bahsedilen ikinci doz ise bahsedilen birinci dozdan daha yüksek olmaktadir. 8 veya 9. Istemde tanimlanan kullanima yönelik bilesim olup, burada bahsedilen üçüncü doz, birinci ve ikinci dozu asmaktadir. 8 ila 10. istemlerin herhangi birinde tanimlanan kullanima yönelik bilesim olup, burada bahsedilen birinci doz, 1 ve 15 ug/mzld arasi olmakta ve 5 pg/mzld tercih edilmektedir. 8 ila 11. istemlerin herhangi birinde tanimlanan kullanima yönelik bilesim olup, burada bahsedilen ikinci doz, 1 ve 15 pg/mzld arasi olmakta ve 15 ug/mzld tercih edilmektedir. 8 ila 12. Istemlerin herhangi birinde tanimlanan kullanima yönelik bilesim olup, burada bahsedilen üçüncü doz, 15 ve 60 ug/mzld arasi olmakta ve 60 pg/m2/d tercih edilmektedir. 1 ila 4. Istemlerin herhangi birinde tanimlanan kullanima yönelik bilesim olup, burada tedavi esnasinda antikor, 5 ug/mzld, 15 pg/m2/d ya da 60 pg/mzld dozlarindan olusan gruptan seçilen bir sabit dozda uygulanmakta ve bunlarin arasindan 60 ug/mzld dozu tercih edilmektedir.