EA032139B1

EA032139B1 - Средства и способы лечения диффузной в-крупноклеточной лимфомы (dlbcl)

Info

Publication number: EA032139B1
Application number: EA201390387A
Authority: EA
Inventors: Герхард ЦУГМАЙЕР; Дирк Нагорзен; Юрген Шееле
Original assignee: Эмджен Рисерч (Мьюник) Гмбх
Priority date: 2010-10-27
Filing date: 2011-10-27
Publication date: 2019-04-30
Also published as: SMT201600050B; EP2632954B2; EP3412687A1; RS54525B1; NZ719768A; PT2632954E; EP3018145B1; AU2011322581A1; CY1117155T1; EP3412687B1; PL3412687T3; CN103459425B; MY163057A; SG189869A1; SI3412687T1; MA34619B1; SI3018145T1; KR20140019298A; IL260774B; CN105251003A

Abstract

В изобретении предложен фармацевтический набор, включающий дексаметазон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3, и его применение для лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), у пациента, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией. Также предложен способ лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (DLBCL), у указанного пациента путем введения дексаметазона и композиции, содержащей биспецифическое одноцепочечное антитело к CD19xCD3.

Description

Настоящее изобретение направлено на решение данной задачи и в качестве решения предлагает воплощения, относящиеся к средствам и способам для применения при лечении опухолевой массы ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ОЬВСЬ), у пациента, и композиции, содержащей биспецифическое антитело к ί.Ό19χί.Ό3. Примером биспецифического (одноцепочечного) антитела к ί.Ό19χί.Ό3 является блинатумомаб (МТ103).

Блинатумомаб представляет собой направленное на лимфому рекомбинантное биспецифическое одноцепочечное антитело к СО19хСО3, которое связывается с СО19 на поверхности почти всех В клеток и опухолевых В клеток, и параллельно может привлекать Т клетки, запуская посредством этого уничтожение Т-клетками В-клеточной или опухолевой В-клеточной мишени. Это антитело, следовательно, представляет собой так называемое антитело В1ТЕ® (В18рес1йс Т-се11 Еидадет). Блинатумомаб состоит из четырех вариабельных доменов иммуноглобулина, собранных в единую полипептидную цепь. Два из этих вариабельных доменов образуют сайт связывания для СЭ19, антигена клеточной поверхности, экспрессируемого на большинстве В клеток и опухолевых В клеток. Два других вариабельных домена образуют сайт связывания СО3 эпсилон комплекса ί.Ό3 на Т клетках. Блинатумомаб предназначен для направления цитотоксических или разрушающих клетки Т-клеток организма против опухолевых клеток, и в настоящее время находится в клинических испытаниях.

Хотя в АО 2007/068354 упомянуто, что биспецифическое антитело к ί.Ό19χί.Ό3 можно применять при различных В-клеточных неходжкинских лимфомах, для лечения ОЬВСЬ данный документ не позволяет сделать какой-либо вывод в отношении действительного существования терапевтического эффекта или какого-либо фармакологического эффекта, который прямо и однозначно лежит в основе заявленного терапевтического применения биспецифического антитела к СО19хС03.

Это даже более верно при переходе к трудно поддающимся лечению и агрессивным ОЬВСЬ.

Однако неожиданно авторы настоящего изобретения обнаружили, что биспецифическое антитело к ί.Ό19χί.Ό3 полезно при лечении опухолевой массы лимфоретикулярной ткани (также называемой в данной работе тканью лимфатического узла) и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной Вкрупноклеточной лимфомой (ОЬВСЬ). у пациента. Действительно, в клинических испытаниях наблюдали, что биспецифическое антитело к ί.Ό19χί.Ό3 привело к выдающимся результатам при лечении пациентов, страдающих ОЬВСЬ, в том, что у некоторых пациентов наблюдали колоссальную циторедукцию опухолевой массы уже после всего лишь нескольких недель введения. Примечательно, что пациентов, которых лечили биспецифическим антителом к СО19хС03, ранее с трудом лечили комбинацией различных химиотерапевтических средств, либо комбинацией химиотерапевтических средств, либо этой комбинацией с СО20-специфичным антителом ритуксимабом. Однако иммунотерапия биспецифическим антителом к СО19хС03 в качестве единственного терапевтического агента у пациентов с ОЬВСЬ привела в результате к частичной ремиссии или даже к полной ремиссии (см. прилагаемые Примеры, в частности, пациентов 153-001, 135-001 и 109-038).

В заключение, выдающихся результатов, наблюдаемых авторами настоящего изобретения в их клинических испытаниях, невозможно было ожидать, поскольку при терапии рака, в частности, лимфом, недоступно ни одно лекарственное средство, подходящее всем (чудодейственное средство), и, следовательно, для любого и каждого клинического испытания, так сказать, не существует обоснованного ожи

- 2 032139 дания успеха, в связи с чем специалисты в данной области техники весьма осторожны и никогда просто не испытывают исследуемое лекарственное средство на пациентах-людях. Кроме того, авторы настоящего изобретения при их глубоком знании и доклинических данных по биспецифическому антителу к СО19хСО3 предприняли риск и лечили более или менее резистентных к лечению пациентов с ОЬВСЬ и имели успех. Соответственно, биспецифическое антитело к 0019x003 может, таким образом, служить средством новой терапии ОЬВСЬ.

Аспектом настоящего изобретения является применение фармацевтического набора, включающего дексаметазон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к 0019x003, для лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной Вкрупноклеточной лимфомой (ОЬВСЬ), у пациента, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией.

В одном воплощении опухоль имеет размер более 10x10 мм.

В еще одном воплощении опухоль ткани лимфатического узла затрагивает области лимфатических узлов и окружающей ткани. В предпочтительном воплощении внеузловая лимома затрагивает селезенку.

В еще одном воплощении внеузловая лимфома включает центральную нервную систему (ЦНС), кожную ткань, молочную железу, легкие, печень, желудочно-кишечный тракт, мочеполовые пути, глазную ткань, костный мозг и/или кости.

Другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ОЬВСЬ), при котором пациенту, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией, вводят дексаметазон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к СО19хСО3.

В одном воплощении первую дозу композиции вводят в течение первого периода времени, и вторую дозу композиции вводят последовательно в течение второго периода времени, где вторая доза превышает первую дозу.

В одном воплощении указанная первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м²/сут, предпочтительно 5, 10 или 15 мкг/м²/сут.

В одном воплощении указанная вторая доза составляет от 15 до 60 мкг/м²/сут, предпочтительно 60 мкг/м²/сут.

В еще одном воплощении способ дополнительно включает введение третьей дозы композиции в течение третьего периода времени после первой и второй дозы в течение первого и второго периода времени.

В одном воплощении третий период времени превышает первый и второй период времени, при этом вторая доза превышает указанную первую дозу.

В еще одном воплощении третья доза превышает первую и вторую дозу.

В еще одном воплощении указанная первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м²/сут, предпочтительно 5 мкг/м²/сут.

В еще одном воплощении указанная вторая доза составляет от 1 до 15 мкг/м²/сут, предпочтительно 15 мкг/м²/сут.

В еще одном воплощении указанная третья доза составляет от 15 до 60 мкг/м²/сут, либо от 15 до 90 мкг/м²/сут или 120 мкг/м²/сут, предпочтительно 60 мкг/м²/сут.

В еще одном воплощении во время лечения композиицю вводят в постоянной дозе, выбранной из группы, состоящей из 5 мкг/м²/сут, 15 мкг/м²/сут или 60 мкг/м²/сут, предпочтительно 60 мкг/м²/сут.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическому набору для лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ОЬВСЬ), у пациента, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией, включающему композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к СО19хСО3, и дексаметазон.

Если не определено иное, подразумевают, что все термины данной области техники, номенклатуры и другие научные термины или терминология, используемая в настоящем описании, имеют значения, общеизвестные специалистам в области техники, к которой принадлежит данное изобретение. В некоторых случаях термины с общеизвестными значениями определены в настоящем описании для ясности и/или для справки, и не обязательно следует истолковывать, что такие определения, включенные в настоящее описание, существенно отличаются от общеизвестных в данной области техники. Многие методы и методики, которые описаны или на которые ссылаются в настоящем описании, являются хорошо известными и широко применяемыми при использовании специалистами в данной области техники общепринятой методологии. Если это целесообразно, методы, включающие применение общедоступных наборов и реагентов, обычно выполняют в соответствии с протоколами и/или параметрами, определенными изготовителем, если не указано иное.

- 3 032139

Обсуждение общих способов, приведенных в настоящем описании, предназначено только для иллюстративных целей. Другие альтернативные способы и воплощения станут очевидными для специалистов в данной области техники при рассмотрении данного описания.

Группу объектов по пунктам, связанных союзом или, не следует понимать как требующую взаимной исключительности в пределах этой группы, но, вероятнее, следует понимать как и/или, если явным образом не указано иное.

Необходимо отметить, что, как используют в настоящем описании, формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное. Так, например, ссылка на реагент включает один или более чем один из таких различных реагентов, а ссылка на способ включает ссылку на эквивалентные стадии и способы, известные обычным специалистам в данной области техники, которые могут быть модифицированы или заменены способами, описанными в настоящей работе.

Все публикации и патенты, цитируемые в данном описании, полностью включены в него посредством ссылки. В той степени, в которой материал, включенный посредством ссылки, противоречит или не соответствует данному описанию, в данном описании любой такой материал считают устаревшим.

Если не указано иное, термин по меньшей мере, предшествующий группе элементов, следует понимать как относящийся к каждому элементу в этой группе. Множество эквивалентов конкретных воплощений изобретения, описанного в данной работе, понятно специалистам в данной области техники, либо они способны определить их, используя не более чем рутинные эксперименты. Такие эквиваленты подразумевают как включенные в объем настоящего изобретения.

На протяжении всего данного описания и следующей за ним формулы изобретения, если контекст не требует иного, слово включать и его варианты, такие как включает и включающий, подразумевают как относящееся к включению указанного целого числа или стадии, либо группы целых чисел или стадий, но не к исключению какого-либо другого целого числа или стадии, либо группы целых чисел или стадий. При использовании в данном описании термин включающий может быть заменен термином содержащий или иногда при использовании в данном описании термином имеющий.

Использование в данном описании выражения состоящий из исключает любой элемент, стадию или ингредиент, не указанный в пункте формулы изобретения, относящемся к элементу. Использование в данном описании выражения состоящий по существу из не исключает материалы или стадии, которые не оказывают существенного воздействия на базовые и новые характеристики пункта формулы изобретения. В каждом случае в данном описании любой из терминов включающий, состоящий по существу из и состоящий из может быть заменен любым из двух других терминов.

Как описано в данной работе, предпочтительное воплощение означает предпочтительное воплощение настоящего изобретения. Подобным образом, как описано в данной работе, различные воплощения и другое воплощение означает различные воплощения настоящего изобретения и другое воплощение настоящего изобретения соответственно.

На протяжении всего текста данного описания цитируется несколько документов. Каждый из документов, цитируемый в данном описании (включая все патенты, заявки на патент, научные публикации, спецификации изготовителя, инструкции и т.д.), как выше, так и ниже, полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Ни один из них не должен рассматриваться как признание того, что авторы настоящего изобретения не вправе противопоставлять факт создания изобретения с более ранним приоритетом посредством предшествующего изобретения.

Подробное описание изобретения

Очевидно, что в данной области техники для лечения ОТВСЬ применяют либо только химиотерапию, либо химиотерапию в сочетании с иммунотерапией. Тем не менее, антитело, такое как ритуксимаб (СО2()-специфичное антитело), в качестве единственного соединения для лечения ОЕВСЬ обычно не применяют, вероятно, в связи с тем, что невозможно ожидать, что только одно антитело, для проявления СЭС (комплементзависимой цитотоксичности) и/или ЛЭСС (антителозависимой цитотоксичности) которого необходимы иммунные (эффекторные) клетки, эффективно при монотерапии. Соответственно, обычно применяют комбинацию химиотерапевтических средств вместе с ритуксимабом. Кроме того, наблюдали, что ритуксимаб может не обладать желаемым терапевтическим эффектом, если В-клетки не являются Вс1-2 положительными (ЛтшИаде (2007), В1ооб 110(1):29-36). Таким образом, ритуксимаб в некоторых обстоятельствах может обладать несколько ограниченным терапевтическим спектром.

Кроме того, ОЕВСЬ часто представляет собой объемную опухолевую массу, и можно обоснованно предполагать, что общепринятое 1д антитело может не обладать способностью к эффективному проникновению в объемную опухолевую массу и, следовательно, может не обладать способностью к привлечению эффекторных клеток, которые могут затем уничтожать опухолевые клетки. Именно поэтому для действия ритуксимаба необходимы, например, эффекторные клетки иммунной системы, которые могут быть недоступны в достаточном количестве или достаточного качества, поскольку пациенты часто проходят предварительное интенсивное лечение химиотерапевтическими средствами, также повреждающими иммунную систему. Следовательно, было бы желательно получить доступное антитело, эффективно притягивающее (привлекающее) иммунные клетки, которые уничтожают опухолевые клетки. В настоя

- 4 032139 щем изобретении предложено такое антитело, например, биспецифическое (одноцепочечное) антитело к ί.Ό19.χί.Ό3. Действительно, в клинических испытаниях авторы настоящего изобретения неожиданно наблюдали, что биспецифическое (одноцепочечное) антитело к ί.Ό19.χί.Ό3 в качестве единственного терапевтического агента успешно уменьшает опухолевую массу ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной ЭЬВСЬ. Действительно, даже опухоли размером вплоть до 63x47 мм или более были уменьшены или даже полностью устранены. Этого выдающегося результата невозможно было ожидать, поскольку, например, ритуксимаб в данной области техники не применяют как единственный терапевтический агент. Вероятнее, его применяют совместно с комбинацией химиотерапевтических средств.

Авторам настоящего изобретения пришлось иметь дело не только с задачей лечения агрессивной, быстро растущей лимфомы у пациентов, которые проходили предварительное интенсивное лечение химиотерапией или комбинацией химиотерапии с иммунотерапией (даже с сильнодействующим СЭ20специфичным антителом) и страдали, по меньшей мере частично, тяжелой опухолевой нагрузкой во время применения биспецифического антитела к ί.Ό19.χί.Ό3 как единственного терапевтического агента, но им также пришлось решать проблему ослабления, предпочтительно предупреждения, побочных эффектов, которые ранее наблюдали при лечении биспецифическим антителом. Иными словами, авторам настоящего изобретения, с одной стороны, пришлось наблюдать развитие и даже начало прогрессирования опухоли после предшествующего лечения от (иммуно)химиотерапии до химиотерапии у пациентов, страдающих ИЬВСЬ (пациентов, которых предварительно лечили химиотерапией и химиоиммунотерапией), и, с другой стороны, им пришлось наблюдать дозолимитирующую токсичность.

Действительно, как описано, например, в XVО 99/54440, в предшествующем исследовании, проведенном с антителом ί.Ό19.χί.Ό3 Блинатумомабом (вводимым в виде повторных болюсных инъекций пациенту с хронической лимфоцитарной лейкемией В клеток (В-СЬЬ)) наблюдали побочные эффекты. В частности, в клиническом испытании у 7 из 22 пациентов проявлялась ранняя неврологическая/психиатрическая реакция, включая, например, спутанность, атаксию, речевое расстройство или дезориентацию.

Чтобы попытаться лучше сдерживать развитие этих нежелательных побочных эффектов, режим введения биспецифического одноцепочечного антитела к ί.Ό19.χί.Ό3 изменили, переключив с болюсной инфузии на непрерывное внутривенное введение данного антитела в течение длительного периода времени. Тем не менее, в ходе этого клинического испытания все же обнаружены неврологические/психиатрические реакции.

Таким образом, для клинических испытаний в связи с применением биспецифического одноцепочечного антитела к ί.Ό19.χί.Ό3 для лечения опухолевой массы ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы вызванной ПЬВСЬ, авторам настоящего изобретения пришлось разработать эффективную схему лечения, которая хорошо переносилась бы большинством пациентов. Для этого авторы настоящего изобретения применяли поэтапное введение биспецифического одноцепочечного антитела к ί.Ό19.χί.Ό3. таким образом, что пациентам вводили 5/15/60 мкг/м²/24 ч. В результате побочные эффекты, в частности, неврологические/психиатрические могут быть уменьшены в количестве, ослаблены и даже предупреждены. При поэтапном введении биспецифического одноцепочечного антитела к ί.Ό19.χί.Ό3 также рассматривают схему лечения с использованием двух из дозировок, таких как 5/15 мкг/м²/24 ч, 5/60 мкг/м²/24 ч или 15/60 мкг/м²/24 ч, в ходе лечения пациента. Подходящая дозировка может быть подобрана врачом на основании эффективности, переносимости и безопасности при минимуме побочных эффектов у пациента.

Но авторы изобретения также рассматривают включение непрерывного введения постоянной дозы без увеличения до последующей более высокой дозы в лечение опухолевой массы ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной ПЬВСЬ. Например, настоящая схема лечения включает введение 5 мкг/м²/24 ч, 15 мкг/м²/24 ч или 60 мкг/м²/24 ч биспецифического одноцепочечного антитела к ί.Ό19.χί.Ό3 до окончания курса лечения продолжительностью вплоть до 8 недель [56 суток] с хорошей переносимостью и без побочных эффектов, и даже более длительного периода, если его определяют как безопасный и эффективный.

Также рассмотрено, что способы по настоящему изобретению дополнительно отличаются введением глюкокортикоида дексаметазона. Данное введение осуществляют до введения и возможно во время введения биспецифического одноцепочечного антитела к ί.Ό19χί.Ό3 пациенту с ПЬВСЬ. Данное одновременное введение можно осуществлять в течение одних или более чем одних последовательных суток после введения антитела и возможно во время продолжающегося лечения антителом.

Как показано в примерах, обнаружено, что глюкокортикоиды ослабляют и/или предупреждают неврологические реакции в ходе способов лечения по настоящему изобретению. Таким образом, рассмотрено, что способы по настоящему изобретению (и, следовательно, схемы дозировки по настоящему изобретению) дополнительно отличаются возможным введением по меньшей мере одного глюкокортикоида. Данное введение предпочтительно осуществляют перед первым курсом лечения антителом, а затем одновременно на вторые и третьи сутки после начала лечения, и его можно также вводить позже в процессе лечения, если появляются какой-либо неврологический побочный эффект (эффекты). Если схема лечения включает увеличение дозы в соответствии с режимом дозировки, описанном в настоящем описании,

- 5 032139 глюкокортикоид вводят перед каждым увеличением дозы и одновременно на вторые и третьи сутки после каждой новой увеличенной дозы, и возможно в дополнительные сутки для лечения какого-либо неврологического побочного эффекта.

Глюкокортикоиды (ОС) являются классом стероидных гормонов, которые связываются с рецептором глюкокортикоидов (ОВ), находящимся почти в каждой клетке позвоночного животного, включая людей. Эти соединения являются сильнодействующими противовоспалительными агентами независимо от причины воспаления. Глюкокортикоиды, среди прочего, подавляют клеточно-опосредованный иммунитет посредством ингибирования генов, кодирующих цитокины 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-3, 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-6, 1Ь-8 и ΙΓΝ-γ.

Как используют в настоящем описании, термин глюкокортикоид означает дексаметаз, и его предпочтительный диапазон дозы составляет от 6 до 40 мг на дозу.

Среди стероидов, применяемых чаще всего, дексаметазон обладает самой высокой глюкокортикоидной эффективностью, а также обладает самым длительным периодом полувыведения (см. таблицу ниже). Но специалист в данной области техники может выбрать один из других известных глюкокортикоидов, где некоторые из них описаны в настоящем описании, и выбрать соответствующую эффективную дозу для ослабления или предупреждения неврологических побочных эффектов, которые могут возникать в результате лечения пациента с ЭЕВСЕ биспецифическим одноцепочечным антителом к СП19хСЭ3.

Агент	Примерная эквивалентная доза (мг)	Относительная противовоспалительная (глюкокортикоидная) эффективность	Относительная минералокортикоидная (24а⁺ удерживающая) эффективность	Биологический период полувыведения
Кортизон	25	0,8	0,8	8-12
Гидрокортизон	20	1	1	8-12
Преднизон	5	4	0,8	18-36
Преднизолон	5	4	0,6	18-36
Метилпреднизолон	5	5	0,5	18-36
Дексаметазон	0,75	25	0	36-54

Дексаметазон также обладает полезным эффектом при злокачественном заболевании центральной нервной системы (ЦНС) (например, при лимфоме ЦНС или метастазах в головной мозг), вероятно, вследствие специфичного проникновения в ЦНС. Его также преимущественно (по сравнению с другими стероидами) применяют для лечения отека головного мозга. В моделях на животных обнаружено, что, хотя кортикостероиды уменьшают капиллярную проницаемость в самой опухоли, дексаметазон может действовать по-другому и уменьшать отек за счет воздействий на массовый отток из опухоли (Мо1паг, Еарт, & ОооФшз, 1995, №игоопсо1. 1995; 25(1): 19-28).

Авторы настоящего изобретения с целью дополнительного уменьшения и/или предупреждения побочных эффектов обнаружили, что (дробное) введение дексаметазона во время увеличения доз биспецифического одноцепочечного антитела к СП19хСЭ3 может вносить вклад в дополнительное ослабление и/или предупреждение неврологических реакций. В частности, дексаметазон вводили в течение периода трое суток, в течение которого доза биспецифического (одноцепочечного) антитела к СП19хСЭ3 была увеличена. Более конкретно дексаметазон вводили на сутки 1 в дозе 24 мкг, на сутки 2 в дозе 16 мкг и на сутки 3 в дозе 8 мкг (см. также пример 8). Хотя известно, что дексаметазон, поскольку является известным иммунодепрессантом, снижает активность иммунных клеток, включая Т-клетки (Т-клетки СЭ4⁺ и СЭ8⁺), и поэтому можно было ожидать, что биспецифическое антитело к СП19хСЭ3 может не привлекать эффективные (активные) Т-клетки, авторы настоящего изобретения наблюдали противоположное явление. Действительно, Т-клетки, привлекаемые биспецифическим антителом СП19хСЭ3, были явно эффективными, поскольку в клинических испытаниях с пациентами ЭЕВСЕ наблюдали выдающееся уменьшение опухолевой массы (см. прилагаемые примеры).

В свете успешного лечения опухолевой массы пациентов с ЭЕВСЕ в клиническом испытании с биспецифическим антителом СП19хСЭ3 в первом аспекте настоящего изобретения предложена композиция, содержащая биспецифическое антитело к СП19хСЭ3, для применения в лечении опухолевой массы ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ЭЕВСЕ) у пациента.

Кроме того, альтернативно в настоящем изобретении предложен способ лечения опухоли лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ЭЕВСЕ), при котором пациенту, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией, вводят дексаметазон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к СП19хСЭ3.

ЭЕВСЕ представляет собой новообразование ткани лимфатического узла, развивающееся из Вклеток. Она является клинически, морфологически и генетически гетерогенной группой злокачественной

- 6 032139 пролиферации крупных лимфоидных В-клеток, составляя приблизительно 40% (25000 случаев в год) неходжкинских лимфом взрослых. Идентифицированы две различные прогностические подгруппы ПЕВСЬ с отличающимися профилями генной экспрессии, характерными либо для нормальных В-клеток герминативного центра лимфатического узла, либо для активированных В-клеток памяти. Подгруппа Вклеток герминативного центра (СС) соответствовала значительно лучшему прогнозу (5-летняя выживаемость: 76%) по сравнению с подгруппой активированных В-клеток (АВС или не СС) (5-летняя выживаемость: 16%) (АИгабеЬ е! а1. (2000) Ыа1иге 403:503-511, 8Ырр е! а1. (2002) \;П Меб 8:68-74).

Первым признаком (симптомом) ПЕВСЬ часто является быстро растущая, не болезненная масса в шейном, паховом или абдоминальном лимфатическом узле.

Пациенты могут также страдать лихорадкой, потерей массы тела, проливным потом по ночам или другими симптомами.

Как используют в настоящем описании, термин биспецифическое антитело к СО19хСО3 (включая биспецифическое одноцепочечное антитело к СО19хСО3, где оба термина в настоящем описании иногда используют взаимозаменяемо) означает единую полипептидную цепь, содержащую два связывающих домена. Такие биспецифические одноцепочечные антитела к СО19хСО3 предпочтительны в контексте способов/схемы дозировки по настоящему изобретению. Каждый связывающий домен содержит по меньшей мере вариабельную область из тяжелой цепи антитела (УН или Н область), где УН область первого связывающего домена специфично связывается с молекулой СЭ3 эпсилон, а УН область второго связывающего домена специфично связывается с СЭ19. Два связывающих домена, возможно, сшиты друг с другом коротким полипептидным спейсером. Неограничивающим примером полипептидного спейсера является С1у-С1у-С1у-С1у-8ет (С-С-С-С-8) и его повторы. Каждый связывающий домен может дополнительно включать одну вариабельную область из легкой цепи антитела (область УЬ или Ь), причем, область УН и область УЬ в пределах каждого из первого и второго связывающих доменов сшиты друг с другом полипептидным линкером, например, такого типа, как описано и заявлено в патенте ЕР 623679 В1, но в любом случае имеющим достаточную длину, чтобы дать возможность спаривания друг с другом области УН и области УЬ первого связывающего домена и области УН и области УЬ второго связывающего домена, таким образом, что совместно они способны специфично связываться с соответствующими первым и вторым связывающими доменами. Такие биспецифические одноцепочечные антитела к ί.Ό19ί.Ό3 очень подробно описаны в заявках на патенты XVО 99/54440, XVО 2004/106381 и №02008/119565.

Термин связывающий домен в связи с настоящим изобретением характеризует домен полипептида, который специфично связывается/взаимодействует с данной целевой структурой/антигеном/эпитопом. Таким образом, связывающий домен является сайтом взаимодействия с антигеном. Термин сайт взаимодействия с антигеном в соответствии с настоящим изобретением определяет мотив полипептида, способный специфично взаимодействовать с определенным антигеном или с определенной группой антигенов, например, с идентичным антигеном у различных видов. Такое связывание/взаимодействие также подразумевают как определяющее специфичное распознавание. Термин специфично распознающий в соответствии с данным изобретением означает, что молекула антитела способна специфично взаимодействовать и/или связываться по меньшей мере с двумя, предпочтительно по меньшей мере с тремя, более предпочтительно по меньшей мере с четырьмя аминокислотами антигена, например, СЭ3 антигена человека, как определено в настоящем описании. Примером такого связывания может быть специфичность по принципу ключ-замок. Таким образом, специфичные мотивы в аминокислотной последовательности связывающего домена и антигена связываются друг с другом в результате их первичной, вторичной или третичной структуры, а также в результате вторичных модификаций этой структуры. Специфичное взаимодействие сайта взаимодействия с антигеном с его специфичным антигеном может также являться результатом простого связывания этого сайта с антигеном. Кроме того, результатом специфичного взаимодействия связывающего домена/сайта взаимодействия с антигеном с его специфичным антигеном альтернативно может быть инициация сигнала, например, вследствие индукции изменения конформации антигена, олигомеризации антигена и т. д. Предпочтительным примером связывающего домена в соответствии с настоящим изобретением является антитело. Связывающий домен может представлять собой моноклональное или поликлональное антитело или иметь происхождение от моноклонального или поликлонального антитела. Термин антитело включает его производные или функциональные фрагменты, которые все же сохраняют связывающую специфичность. Методы получения антител хорошо известны в данной области техники и описаны, например, в руководствах Наг1о\у апб Ьаие АибЬоб1е8, А ЬаЬога1огу Маииа1, Со1б 8ртшд НагЬог ЬаЬога1огу Рге55. 1988 и Наг1о\\' аиб Ьаие икшд АибЬоб1е8: А ЬаЬога!огу Маииа1 Со1б 8ртшд НагЬог ЬаЬога1огу Рге§8, 1999. Термин антитело также включает иммуноглобулины (1д) различных классов (то есть 1дА, 1дС, 1дМ, Ι§Ό и 1дЕ) и подклассов (таких как 1дС1, 1дС2 и т.д.).

Определение термина антитело также включает такие воплощения, как химерные, одно цепочечные и гуманизированные антитела, а также фрагменты антитела, такие как, среди прочего, ЕаЬ фрагменты. Фрагменты и производные антител дополнительно включают Е(аЬ')₂, Εν, κοΕν фрагменты или однодоменные антитела, отдельный вариабельный домен антитела или отдельный вариабельный домен им

- 7 032139 муноглобулина, включающий только вариабельный домен, который может представлять собой УН или УЬ, который специфично связывается с антигеном или эпитопом независимо от других У областей или доменов; см., например, руководство 11аг1о\\ апб Байе (1988) и (1999), цитируемое выше. Такой отдельный вариабельный домен иммуноглобулина включает не только изолированный полипептид отдельного вариабельного домена антитела, но также полипептиды большего размера, которые включают один или более чем один мономер полипептидной последовательности отдельного вариабельного домена антитела.

Как используют в настоящем описании, С1)3 эпсилон означает молекулу, экспрессирующуюся в виде части Т-клеточного рецептора, и имеет значение, которое типично определено для него в данной области техники. У людей он включает в индивидуальной или независимо комбинированной форме все известные субъединицы СО3, например, СО3 эпсилон, СО3 дельта, СО3 гамма, СО3 зета, СО3 альфа и СО3 бета. СО3 эпсилон человека указан в СепВапк под номером по каталогу ΝΜ000733.

Белок СО19 человека указан в СепВапк под номером по каталогу ААА69966.

Предпочтительно биспецифическое антитело, применяемое в способах/схемах дозировки по настоящему изобретению, имеет доменную организацию УБ(СО19)-УН(СО19)-УН(СО3)-УБ(СО3).

Тем не менее, также рассмотрено, что способы по изобретению можно осуществлять с биспецифическими одноцепочечными антителами С[)19\С1)3 других доменных организаций, таких как

УН(СО 19)-УБ(СО 19)-УН(СО3)-УБ(СО3), УЬ(СП19)-УН(СЭ19)-УЬ(СП3)-УН(СП3),

УН(СО 1 9)-Уб(сО 1 9)-Уб(сО3)-Ун(сО3),

УБ(СО3)-УН(СО3)-УН(СО19)-УБ(СО19),

УН(СО3)-Уб(сО3)-Ун(сО 19)-УЬ(СЭ 19),

УБ(СО3)-Ун(сО3)-УБ(СО19)-Ун(сО19), или

УН(СП3)-УЬ(СП3)-УЬ(СЭ19)-УН(СП19).

Предпочтительное биспецифическое антитело к С[)19\С1)3, применяемое в способах по настоящему изобретению, включает:

(a) СОК тяжелой цепи анти-СЭ.3, показанные как

СОЗ СОК-Н1 в ЗЕР Ш N0:

И (ΟΥΤΕΤΚΥΤΜΗ), СОЗ СОК-Н2 в 8Ер ГО N0: 12 (ΥΙΝΡ8ΚΟΥΤΝΥΝΡΚΕΚΟ) и СОЗ

СОК-НЗ в 8Ер ГО N0: 13 (ΥΥϋϋΗΥΡΕΟΥ);

(b) СОК легкой цепи анти-СО3, показанные как

СОЗ (I) К-1.1 в ЗЕр ГО N0: 14 (ΚΑ888ν8ΥΜΝ), СОЗ СОК-Б2 в ЗЕр ГО N0: 15 (ИТЗКУАЗ) и СОЗ СОК-БЗ в ЗЕр ГО

N0: 16 (ΡΡ\Υ88ΝΡΕΤ);

(c) СОК тяжелой цепи анти-СО19, показанные как

СО19 СОК-Н1 в 8ЕР ГО N0:

(ΟΥΑΕ88Υ\ΥΜΝ), СО19 СОК-Н2 в ЗЕр ГО N0: 18 (ρίΧνΡΟΟΟΟΤΝΥΝΟΚΕΚΟ) и

СО 19 СОК-НЗ в ЗЕр ГО N0: 19 (ΚΕΤΤΤνϋΚΥΥΥΑΜϋΥ);

(б) СОК легкой цепи анти-СО19, показанные как

СО19 СОК-Е1 в ЗЕр ГО N0:

(ΚΑδρδνΟΥΟΟϋδΥΕΝ), СО 19 СОК-Б2 в ЗЕР ГО N0: 21 (ОАЗЫЕУЗ) и СО 19 СОК-БЗ в ЗЕР ГО N0: 22 (РРЗТЕОРАУТ).

Более предпочтительно, чтобы биспецифическое одноцепочечное антитело к СО19хСО3, применяемое в способах по настоящему изобретению, включало СО3 СОК тяжелой и легкой цепи. Даже более предпочтительно биспецифическое антитело к СО19хСО3, применяемое в способах по настоящему изобретению, включает как СО3 СОК тяжелой и легкой цепи, так и СО19 СОК тяжелой и легкой цепи.

СОК, относящиеся к настоящему описанию, находятся в соответствии с системой нумерации Кэбата. Схема нумерации Кэбата является широко адаптированным стандартом для согласованной нумерации остатков в антителе (КаЪа! е! а1., Зециепсез оГ Рго1ет§ оГ 1ттипо1ощса1 1п1еге81, 1991).

Альтернативно предпочтительно, чтобы биспецифическое одноцепочечное антитело к СО19хСО3, применяемое в способах по настоящему изобретению, включало:

(a) вариабельную тяжелую цепь СО19, показанную в ЗЕС) ГО N0: 3 (нуклеотидная последовательность показана в ЗЕР ГО N0: 4); и/или (b) вариабельную легкую цепь СО 19, показанную в ЗЕР ГО N0: 5 (нуклеотидная последовательность показана в ЗЕР ГО N0: 6); и/или (c) вариабельную тяжелую цепь СО3, показанную в ЗЕР ГО N0: 7 (нуклеотидная последовательность показана в ЗЕР ГО N0: 8); и/или (б) вариабельную легкую цепь СО3, показанную в ЗЕР ГО N0: 9 (нуклеотидная последовательность

- 8 032139 показана в 8ЕЦ ΙΌ N0: 10).

Более предпочтительно, биспецифическое одноцепочечное антитело к СЭ19хСЭ3. применяемое в способах по настоящему изобретению. включает вариабельную тяжелую и легкую цепь СЭ19 и/или вариабельную тяжелую и легкую цепь СЭ3. Даже более предпочтительно биспецифическое одноцепочечное антитело к СЭ19хСЭ3. применяемое в способах по настоящему изобретению. включает как вариабельную тяжелую и легкую цепь СЭ19. так и вариабельную тяжелую и легкую цепь СЭ3.

В другой альтернативе также предпочтительно. чтобы данное биспецифическое одноцепочечное антитело включало аминокислотную последовательность. выбранную из группы. состоящей из (a) аминокислотной последовательности. которая изображена в 8ЕЦ ΙΌ N0: 1;

(b) аминокислотной последовательности. кодируемой нуклеиново-кислотной последовательностью. которая показана в 8ЕЦ ΙΌ N0: 2;

(c) аминокислотной последовательности. кодируемой нуклеиново-кислотной последовательностью. обладающей по меньшей мере 70. 80. 90. 95 или 99% идентичностью нуклеиново-кислотной последовательности (Ь). где данная аминокислотная последовательность способна к специфичному связыванию с СЭ3 и СЭ19; и (б) аминокислотной последовательности. кодируемой нуклеиново-кислотной последовательностью. которая является вырожденной по генетическому коду по отношению к нуклеотидной последовательности (Ь). где данная аминокислотная последовательность способна к специфичному связыванию с СЭ3 и СЭ19.

Понятно. что идентичность последовательности определяют на протяжении полноразмерной аминокислотной последовательности. Для выравниваний последовательностей можно использовать программы. например. программы Сар или Вез1Ей (№сб1стап апб Уииксй 1. Μοί. ΒίοΙ. 48 (1970). 443-453; 8ιηί11ι апб Уа1еттап. Α6ν. Αρρί. Ма1й 2 (1981). 482-489). которые содержатся в пакете программ ССС (Сеиейсз Сотри1ет Сгоир. 575 8с1еисе ЭгАс. Маб1зои. Узсопзш. И8А 53711 (1991). Для специалистов в данной области техники способ определения и идентификации аминокислотной последовательности. обладающей. например. 70. 80. 90. 95. 96. 97. 98 или 99% идентичностью аминокислотным последовательностям биспецифического антитела к СЭ19хСЭ3. описанного в настоящем изобретении (предпочтительно МТ103). является рутинным способом. Например. согласно гипотезе неоднозначного соответствия Крика. 5' основание на антикодоне не настолько пространственно ограничено. как два других основания. и. следовательно. может обладать нестандартным спариванием оснований. Иными словами: третье положение в триплетном кодоне может варьировать настолько. что два триплета. которые различаются в этом третьем положении. могут кодировать один и тот же аминокислотный остаток. Эта гипотеза хорошо известна специалистам в данной области техники (см.. например. ссылку 11ир://еп.\\'1к1реб1а.ог8/\У1к1ЛУоЬЫе_Нуро111е515; Спск. 1 Μοί Βίοί 19 (1966): 548-55). Кроме того. рутинным методом для специалистов в данной области техники является определение цитотоксической активности такой аминокислотной последовательности. обладающей 70. 80. 90. 95. 96. 97. 98 или 99% идентичностью нуклеотидным или аминокислотным последовательностям биспецифического одноцепочечного антитела к СЭ19хСЭ3. описанного в настоящем описании. Цитотоксическую активность биспецифического одноцепочечного антитела или конструкции антитела к СЭ19хСЭ3. обладающей. например. 70. 80. 90. 95. 96. 97. 98 или 99% идентичностью аминокислотным последовательностям биспецифического одноцепочечного антитела к СЭ19хСЭ3. можно определить способами. которые проиллюстрированы. например. в заявке на патент \У0 99/54440.

В частности. предпочтительно. данное биспецифическое одноцепочечное антитело к СЭ19хСЭ3 имеет аминокислотную последовательность. показанную в 8ЕЦ ΙΌ N0: 1.

В частности. также предпочтительными являются биспецифическое антитело к СЭ19хСЭ3 под названием МТ103. описанное в заявке на патент XV0 99/54440. а также биспецифические антитела к СО19хСЭ3. описанные в заявках на патенты У0 2004/106381 или У0 2008/119565.

Кроме того. в частности. предпочтительным является биспецифическое антитело к СЭ19хСЭ3. описанное в заявке на патент У0 2008/119565. Группировка. связывающая СЭ3. данного биспецифического антитела способна к связыванию с СЭ3 человека и нечеловекообразных приматов. таких как обезьяны макак-резус и макаки. придавая. таким образом. межвидовую специфическую реактивность. Соответственно. это антитело можно применять как для доклинических. так и для клинических исследований. что дает большие преимущества. поскольку суррогатные антитела не требуются. и результаты. полученные в доклинических исследованиях. можно непосредственно применять и адаптировать к применению у людей.

Обычно диагностику лимфомы в целом проводят на образце. полученном от пациента. у которого подозревают развитие и/или наличие лимфомы. в частности. ЭЕВСЬ.

В соответствии с настоящим изобретением под термином образец подразумевают любой биологический образец. полученный от пациента-человека. содержащий полинуклеотиды или полипептиды. либо их участки. Биологические образцы включают жидкости организма (такие как кровь. сыворотка. плазма. моча. слюна. синовиальная жидкость и спинномозговая жидкость) и тканевые источники. в которых обнаруживают злокачественные СЭ19-положительные лимфоциты. Способы получения тканевых

- 9 032139 биопсий и жидкостей организма от пациентов хорошо известны в данной области техники. Как правило, в качестве источника предпочтителен биологический образец, который включает мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), в частности, В-клетки и Т-клетки.

Образец, включающий мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), в частности, Вклетки и Т-клетки, предпочтительно берут из периферической крови пациента-человека. Другими предпочтительными образцами являются цельная кровь, сыворотка, плазма или синовиальная жидкость, причем, наиболее предпочтительны плазма или сыворотка.

Другим предпочтительным образцом, полученным от пациента, является биопсия лимфатического узла. Биопсию лимфатического узла получают, например, путем эксцизионной биопсии аномального лимфатического узла или обширной инцизионной биопсии пораженного органа. В некоторых случаях с помощью биопсии режущей иглой можно обеспечить адекватную ткань для диагностики. Кроме того, можно осуществлять адекватную биопсию костного мозга. Диагностика может быть дополнена профилированием генной экспрессии. Более предпочтительно диагностика преимущественно осуществляется гематопатологом с опытом в диагностике лимфом, в частности, ОЬВСЬ, предпочтительно с применением классификации лимфоидных новообразований ВОЗ (см. табл. 1 на стр. 30 публикации АгшПаде в В1ооб (2007), Уо1. 110 (1):29-36). Иногда также предпочтительно провести иммуногистохимию и при определенных обстоятельствах применить цитогенетику или флуоресцентную гибридизацию ίη δίΐιι (ΡΙ8Η) с целью прояснения первоначального диагноза.

С учетом этого, предпочтительное воплощение настоящего изобретения состоит в диагностике ИЬСВЬ в соответствии с вышеописанными симптомами и/или путем применения вышеописанных средств и способов, таких как биопсия лимфатического узла, иммуногистохимия, цитогенетика, генное профилирование и/или ΡΙ8Η.

Как только диагноз поставлен и предпочтительно подтвержден, проводят дополнительные исследования, такие как повторное стадирование более опытным гематопатологом с помощью повторной биопсии и/или дополнительные исследования визуализации, включая сканирование грудной клетки, брюшной полости и/или таза с помощью компьютерной томографии, ультразвуковой визуализации и/или ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии), чтобы получить больше информации о степени распространения заболевания в организме. Этот процесс называют стадированием. Результаты этих исследований помогут определить наиболее эффективный курс лечения.

Существует ряд исследований по стадированию, чтобы помочь определить, какие области организма поражены фолликулярной лимфомой. Исследования, которые можно проводить, включают: сканирование с помощью КТ (компьютерной томографии), анализы крови, биопсию костного мозга и/или ПЭТ сканирование.

Стадирование включает деление пациентов на группы (стадии) на основании того, насколько большая часть лимфатической системы поражена в момент диагностики. Стадирование помогает определить персональный прогноз и варианты лечения.

Стадии лимфомы могут быть определены следующим образом.

Стадия Ι - поражена только одна область лимфатических узлов или только одна лимфатическая структура.

Стадия ΙΙ - поражены две или более чем две области лимфатических узлов или лимфатические структуры на одной и той же сторона диафрагмы.

Стадия ΙΙΙ - поражены области или структуры лимфатических узлов на обеих сторонах диафрагмы.

Стадия IV - имеется широко распространенное поражение ряда органов или тканей, отличающихся от областей или структур лимфатических узлов, например, печени, легких или костного мозга.

При определении стадии это определение также включает букву, А или В, для обозначения наличия лихорадки, потери массы или ночного потоотделения. А означает, что эти симптомы отсутствуют; В означает, что они присутствуют. Например, у человека со стадией заболевания 1В имеются данные о раке в одной области лимфатических узлов и имеются симптомы В (лихорадка, потеря массы или ночное потоотделение).

В настоящем изобретении ОЬВСЬ предпочтительно стадируют в соответствии с критериями, описанными в статье СНеюп е1 а1. (2007), 1. С1т. Опсо1. 25(5):579-586.

При использовании в настоящем описании композиция, содержащая биспецифическое антитело к СО19хСО3, предпочтительно включает фармацевтическую композицию. Таким образом, биспецифическое антитело к ΟΌ19.\ΟΌ3 предпочтительно находится в форме лекарственного средства. Соответственно, термин фармацевтическая композиция и лекарственное средство при использовании в настоящем описании являются взаимозаменяемыми.

В данном описании термин фармацевтический имеет его самое широкое значение и включает соединение^), применяемое при лечении ОЬВСЬ у пациента. Предпочтительно соединение, применяемое при лечении ИЬСВЬ, представляет собой биспецифическое антитело к С019хСО3. Соответственно, фармацевтическая композиция предпочтительно содержит биспецифическое антитело к СО19хС03 и возможно фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтически приемлемые носители включают стерильные водные растворы или дисперсии и

- 10 032139 стерильные порошки для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий непосредственно перед применением. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ известно в данной области техники. Их применение в фармацевтических композициях по настоящему изобретению рассматривают за исключением тех случаев. когда какая-либо общепринятая среда или агент несовместимы с активным соединением.

Соответствующую текучесть можно поддерживать. например. путем использования материалов покрытия. таких как лецитин. путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий. а также путем использования сурфактантов.

Фармацевтические композиции. содержащие антитела. могут также содержать фармацевтически приемлемые антиоксиданты. например: (1) водорастворимые антиоксиданты. такие как аскорбиновая кислота. цистеина гидрохлорид. бисульфат натрия. метабисульфит натрия. сульфит натрия и тому подобное; (2) жирорастворимые антиоксиданты. такие как аскорбилпальмитат. бутилированный оксианизол (ВНА). бутилгидрокситолуол (ВНТ). лецитин. пропилгаллат. альфа-токоферол и тому подобное; и (3) агенты. хелатирующие металлы. такие как лимонная кислота. этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА). сорбит. винная кислота. фосфорная кислота и тому подобное. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также содержать изотонические агенты. такие как сахара. многоатомные спирты. такие как маннит. сорбит. глицерин. или хлорид натрия. в композициях.

Фармацевтически приемлемые разбавители включают физиологический раствор и водные буферные растворы. Фармацевтические композиции. содержащие антитела. могут также содержать один или более чем один адъювант. подходящий для выбранного пути введения. такой как консерванты. увлажняющие агенты. эмульгирующие агенты. диспергирующие агенты. консерванты или буферы. которые могут увеличивать срок хранения или эффективность фармацевтической композиции. Соединения по настоящему изобретению можно смешивать. например. с лактозой. сахарозой. порошками (например. порошком крахмала). сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот. стеариновой кислотой. тальком. стеаратом магния. оксидом магния. натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот. аравийской камедью. желатином. альгинатом натрия. поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом. Другими примерами адъювантов являются 0821. СМ-С8Р. 8РБ-172. гистамина дигидрохлорид. тимокартин. Τίο-ТЕРА. композиции монофосфорил-липида А/микробактерий. квасцы. неполный адъювант Фрейнда. монтанид ША. адъювантная система Р1Ь1. адъювант ТйегМах. адъювантные препараты синтекс. иммуностимулирующие комплексы (ШСОМ). адъювант СегЬи. олигодезоксинуклеотиды СрО. липополисахарид и полиинозиновая кислота -полицитидиловая кислота.

(Фармацевтическая) композиция. содержащая биспецифическое антитело к ί.Ό19.χί.Ό3. описана. например. в \УО 2007/068354.

Предотвращение присутствия микроорганизмов можно гарантировать как методами стерилизации. так и включением различных антибактериальных и противогрибковых агентов. например. парабена. хлорбутанола. фенола. сорбиновой кислоты и тому подобного. Кроме того. пролонгированное всасывание инъекционной фармацевтической формы может быть вызвано путем включения агентов. замедляющих всасывание. таких как моностеарат алюминия и желатин. Фармацевтические композиции. содержащие антитела. включая соединение по настоящему изобретению. могут также включать подходящую соль. При стабилизации соединения по настоящему изобретению можно применять любую подходящую соль. такую как соль щелочноземельного металла. в любой подходящей форме (например. буферную соль). Подходящие соли обычно включают хлорид натрия. сукцинат натрия. сульфат натрия. хлорид калия. хлорид магния. сульфат магния и хлорид кальция. В одном воплощении для стабилизации соединения по настоящему изобретению в фармацевтической композиции по настоящему изобретению применяют соль алюминия. которая может также служить в качестве адъюванта при введении такой композиции пациенту. Фармацевтические композиции. содержащие антитела. могут находиться в разнообразных пригодных формах. Такие формы включают. например. жидкие. полутвердые и твердые лекарственные формы. такие как жидкие растворы (например. инъекционные и инфузионные растворы). дисперсии или суспензии. эмульсии. микроэмульсии. гели. кремы. гранулы. порошки. таблетки. пилюли. липосомы. дендримеры и другие наночастицы (см.. например. Ваек е1 а1.. Ме11юЙ5 Епхуто1. 362. 240-9 (2003). N1датекаг е1 а1.. Ркагт Ре8. 21(3). 476-83 (2004)). микрочастицы и суппозитории.

Фармацевтически приемлемая соль относится к соли. которая сохраняет нужную биологическую активность исходного соединения и не придает никаких нежелательных токсикологических эффектов (см.. например. статью Вегде. 8. М. е! а1.. I. Ркагт. 8с1. 66. 1-19 (1977)). Примеры таких солей включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Соли присоединения кислоты включают соли. образованные от нетоксичных неорганических кислот. таких как соляная. азотная. фосфорная. серная. бромисто-водородная. йодисто-водородная. фосфорная кислота и тому подобное. а также от нетоксичных органических кислот. таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты. фенилзамещенные алкановые кислоты. гидроксиалкановые кислоты. ароматические кислоты. алифатические и ароматические сульфокислоты и тому подобное. Соли присоединения основания включают соли. образованные от щелочно-земельных металлов. таких как натрий. калий. магний. кальций и тому подобное. а также от нетоксичных органических аминов. таких как Ν.Ν'-дибензилэтилендиамин. Ν-метилглюкамин.

- 11 032139 хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, прокаин и тому подобное.

Фармацевтически приемлемые носители включают все возможные подходящие растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты, антиоксиданты и агенты, замедляющие всасывание, и тому подобные вещества, физиологические совместимые с соединением по настоящему изобретению. Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно применять в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают воду, физиологический раствор, фосфатно-солевой буферный раствор, этанол, декстрозу, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное) и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, хлопковое масло и кунжутное масло, коллоидные растворы карбоксиметилцеллюлозы, трагакантовую камедь и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат, и/или различные буферы. Другие носители хорошо известны в области фармацевтики.

Предполагают, что фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно применять в методах совместной терапии, то есть при совместном введении с другими лекарственными препаратами или средствами, например, с другими лекарственными препаратами для лечения злокачественных СП19-положительных лимфоцитов у пациента и/или с любым другим терапевтическим агентом, который мог бы быть полезен в контексте способов по настоящему изобретению. Примером совместно вводимого лекарственного препарата или средства является химиотерапевтическое средство, такое как дексаметазон. Тем не менее, как упомянуто в настоящем описании, хотя дексаметазон также известен как химиотерапевтическое средство, его предпочтительно применяют в контексте настоящего изобретения как соединение, которое помогает при ослаблении и/или устранении/предупреждении побочных эффектов, таких как, в частности, неврологические эффекты, как описано в настоящем описании в другом месте.

Введение в комбинации с одним или более чем одним дополнительным терапевтическим агентом включает одновременное (совместное) и последовательное введение в любом порядке.

Лечение в настоящем описании определяют как применение или введение биспецифического антитела к С.П19хСП3 пациенту, либо применение или введение биспецифического антитела к С.П19хСП3 в изолированную ткань или клеточную линию от пациента, где пациент страдает ПЬВСЬ или имеет риск развития ПЬВСЬ, симптома ПЬВСЬ или предрасположенности к ЬЬВСЬ. где цель состоит в том, чтобы излечивать, заживлять, ослаблять, облегчать, изменять, помогать, улучшать, оздоровлять или воздействовать на ПЬВСЬ, симптомы ПЬВСЬ или предрасположенность к ПЬВСЬ. Под лечением также подразумевают применение или введение фармацевтической композиции, содержащей биспецифическое антитело к СО19хСП3, пациенту, либо применение или введение фармацевтической композиции, содержащей биспецифическое антитело к СО19хСП3, в изолированную ткань или клеточную линию от пациента, который страдает заболеванием, симптомом заболевания или имеет предрасположенность к заболеванию, где цель состоит в том, чтобы излечивать, заживлять, ослаблять, облегчать, изменять, помогать, улучшать, оздоровлять или воздействовать на заболевание, симптомы заболевания или предрасположенность к заболеванию. Фармацевтическая композиция, применяемая в настоящем изобретении, предпочтительно включает терапевтически эффективное количество биспецифического антитела к ί.Ό19.χί.Ό3.

Терапевтически эффективное количество или эффективное количество композиции в отношении ПЬВСЬ в одном воплощении взаимозаменяемо относится к количеству композиции, которое замедляет, уменьшает, смягчает, улучшает, стабилизирует, предупреждает и/или вызывает обратное развитие одного или более чем одного симптома (например, клинического симптома, биохимического симптома и т.д.), обусловленного ПЬВСЬ, по сравнению с отсутствием композиции. Данное количество включает применение дозировок и периодов времени, необходимых для достижения нужного терапевтического результата. Термин замедление симптомов относится к увеличению периода времени между воздействием биспецифического антитела к ί.Ό19.χί.Ό3 и появлением одного или более чем одного симптома, как описано в настоящем описании. Термин устранение симптомов относится к 40, 50, 60, 70, 80, 90 или даже 100% уменьшению одного или более чем одного симптома, как описано в настоящем описании. Терапевтически эффективное количество также включает количество, при котором какие-либо токсические или вредные эффекты композиции перевешиваются терапевтически полезными эффектами.

Профилактически эффективное количество относится к количеству, эффективному при дозировках и в течение периодов времени, необходимых для достижения нужного профилактического результата, и, поскольку профилактическую дозу применяют у субъектов до заболевания или на ранней стадии заболевания, профилактически эффективное количество может быть меньшим, чем терапевтически эффективное количество. Конкретные дозировки могут быть легко определены путем клинических испытаний и зависят, например, от пути введения, состояния заболевания, возраста, пола и массы индивидуума (например, в миллиграммах лекарственного средства на кг массы тела). Профилактика может быть, например, достигнута путем применения биспецифического антитела к СО19хСП3, как описано в настоящем описании, при введении его пациенту перед терапией стволовыми клетками, предпочтительно терапией аутологичными стволовыми клетками, с целью устранения (истощения) злокачественных клеток, экспрессирующих СП19. Дозировки дополнительно обсуждаются ниже.

Точная доза зависит от цели лечения, и она может быть установлена специалистом в данной облас

- 12 032139 ти техники с использованием известных методов. Как известно в данной области техники и описано выше, могут быть необходимы поправки на возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, взаимодействие с лекарственными средствами и тяжесть состояния, и они могут быть установлены путем проведения рутинных экспериментов специалистами в данной области техники. Терапевтический эффект соответствующих способов или стадий способа по настоящему изобретению можно дополнительно обнаружить всеми хорошо известными способами и методами, которые укажут на терапевтический эффект. Например, предполагают, что терапевтический эффект можно определить путем хирургического отсекания или биопсии пораженной ткани/органа, который затем анализируют иммуногистохимическими (ИГХ) или сравнимыми иммунологическими методами. Альтернативно также подразумевают, что в целях диагностики в сыворотке пациента определяют опухолевые маркеры (если они присутствуют), где терапевтический подход уже является эффективным или неэффективным. Дополнительно или альтернативно также возможно оценивать общее состояние соответствующего пациента (хорошее физическое состояние, хорошее самочувствие, уменьшение недомогания, обусловленного опухолью, и т.д.), что также помогает практикующему врачу оценить, имеется ли уже терапевтический эффект. Специалисту в данной области техники известны другие многочисленные пути, дающие ему или ей возможность наблюдать терапевтический эффект соединений по настоящему изобретению.

Под терапевтически или профилактически эффективной дозой или терапевтически или профилактически эффективным количеством также подразумевают количество биспецифического антитела к ί.Ό19χί.Ό3. которое при его введении вызывает положительный терапевтический ответ в отношении лечения пациента с ОЬВСЬ или предракового состояния, обусловленного СО19-экспрессирующими клетками. Подходящие дозировки более подробно описаны в другом месте настоящего описания.

Таким образом, в целом предпочтительно, чтобы композиция, содержащая биспецифическое антитело к СО19хСО3, вызывала положительный терапевтический ответ в отношении лечения пациента с ОЬВСЬ или предракового состояния, связанного с СО19-экспрессирующими клетками.

Под положительным терапевтическим ответом в отношении ОЬВСЬ или предракового состояния, связанного с этой лимфомой, подразумевают улучшение ОЬВСЬ или предракового состояния, связанного с этой лимфомой, в связи с терапевтической активностью биспецифического антитела к СО19хСО3 и/или улучшение симптомов, обусловленных ОЬВСЬ или предраковым состоянием, связанным с этой лимфомой. То есть, можно наблюдать антипролиферативный эффект, предупреждение дальнейших разрастаний опухоли, уменьшение размера опухоли, уменьшение числа раковых клеток и/или уменьшение одного или более чем одного симптома, обусловленного СО19-экспрессирующими клетками. Так, например, положительный терапевтический ответ следует относить к одному или более чем одному из следующих улучшений при заболевании: (1) уменьшение размера опухоли; (2) уменьшение числа раковых (то есть неопластических) клеток; (3) увеличение гибели неопластических клеток; (4) ингибирование выживания неопластических клеток; (4) ингибирование (то есть замедление до некоторой степени, предпочтительно остановка) роста опухоли; (5) ингибирование (то есть замедление до некоторой степени, предпочтительно остановка) инфильтрации раковых клеток в периферические органы; (6) ингибирование (то есть замедление до некоторой степени, предпочтительно остановка) метастазов опухоли; (7) предупреждение дальнейших разрастаний опухоли; (8) повышенная выживаемость пациентов; и (9) некоторая степень облегчения одного или более чем одного симптома, обусловленного ОЬВСЬ.

Положительные терапевтические ответы при любой данной злокачественной опухоли могут быть определены с помощью стандартизованных критериев ответа, специфичных для данной злокачественной опухоли. Ответ опухоли можно оценивать на изменения морфологии опухоли (то есть общей опухолевой нагрузки, размера опухоли и т.п.), используя методы скрининга, такие как визуализация с помощью магнитно-резонансного сканирования (МРТ), рентгеновского изображения, сканирования с помощью компьютерной томографии (КТ), сцинтиграфии скелета, эндоскопии и взятие образца биопсии опухоли, включающее пункцию костного мозга (ПКМ), и подсчет опухолевых клеток в кровообращении. Кроме этих положительных терапевтических ответов, пациент, проходящий терапию биспецифическим антителом к СО19хСО3, может испытывать полезный эффект, состоящий в улучшении симптомов, обусловленных заболеванием. Так, в случае ОЬВСЬ пациент может испытывать улучшение так называемых В симптомов, как описано в настоящем описании, таких как ночное потоотделение, лихорадка, потеря массы и/или крапивница.

Улучшение при заболевании может характеризоваться как полный ответ. Под полным ответом подразумевают отсутствие клинически обнаружимого заболевания при нормализации ранее аномальных результатов исследований визуализации, таких как радиографические исследования. Такое ответ предпочтительно остается постоянным в течение по меньшей мере от 4 до 8 недель, иногда от 6 до 8 недель, или более 8, 10, 12, 14, 16, 18 или 20 недель или дольше, после лечения согласно изобретению. Альтернативно улучшение при заболевании можно относить к категории частичного ответа. Под частичным ответом подразумевают по меньшей мере примерно 50% снижение всей измеримой опухолевой нагрузки (то есть числа злокачественных клеток, присутствующих у пациента, или измеренного объема опухолевых масс) при отсутствии новых повреждений, остается постоянным в течение по меньшей мере от 4 до 8 недель или более 8, 10, 12, 14, 16, 18 или 20 недель или дольше. Полный ответ, тем не менее, необяза

- 13 032139 тельно указывает на то, что ОЬВСЬ излечена, поскольку пациент может рецидивировать. Тем не менее, если это происходит, пациента можно снова лечить композицией, содержащей биспецифическое антитело к ί'Ό19χί'Ό3. как описано в настоящем описании. Подробные определения ремиссии и ответа для пациентов с ИНЬ используют согласно статье СНеюп е1 а1., 1999, 1. С1т. Опсо1. Арг; 17(4): 1244.

В некоторых воплощениях пациент прошел предварительное лечение, предпочтительно химиотерапией, такой как СНОР или ΌΗΑΡ, экспериментальной химиотерапией и/или химиоиммунотерапией, такой как В-СНОР, В-ΌΗΑΡ, В-1СЕ, В-У1РЕ, В-Тгео/Е1иб, либо он прошел терапию аутологичными стволовыми клетками (8СТ).

Под прошедшим предварительное лечение или предварительным лечением подразумевают, что пациент получил одну или более чем одну другую терапию ПЬВСЬ (то есть пролечен по меньшей мере одной другой терапией ПЬВСЬ) перед получением композиции, содержащей биспецифическое антитело к ί'Ό19χί'Ό3. Прошедшие предварительное лечение или предварительно пролеченные пациенты включают пациентов, которые пролечены по меньшей мере одной другой терапией ПЬВСЬ в пределах 2 лет, в пределах 18 месяцев, в пределах 1 года, в пределах 6 месяцев, в пределах 2 месяцев, в пределах 6 недель, в пределах 1 месяца, в пределах 4 недель, в пределах 3 недель, в пределах 2 недель, в пределах 1 недели, в пределах 6 суток, в пределах 5 суток, в пределах 4 суток, в пределах 3 суток, в пределах 2 суток или даже в пределах 1 суток до начала лечения композицией, содержащей биспецифическое антитело к ί'Ό19χί'Ό3. Не обязательно, чтобы у пациента был достигнут положительный ответ на предварительное лечение ПЬВСЬ. Таким образом, у пациента, получающего композицию, содержащую биспецифическое антитело к СО19хСП3, мог быть достигнут или не достигнут положительный ответ (то есть ПЬВСЬ была резистентной) на предварительное лечение предшествующей терапией ПЬВСЬ или на одну или более чем одну из предшествующих терапий ПЬВСЬ, где предварительное лечение включало множественные терапии ПЬВСЬ.

Кроме того, в других воплощениях пациента лечат в соответствии со средствами и способами по настоящему изобретению прежде, чем он (она) проходит 8СТ.

В некоторых воплощениях пациент является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией.

В некоторых из вышеописанных воплощений пациент является резистентным к лечению стандартными химиотерапевтическими средствами или экспериментальной химиотерапией.

Пациент представляет собой человека-индивидуума (или субъекта), которого будут лечить или лечат биспецифическим антителом к ί'Ό19χί'Ό3. Согласно настоящему изобретению у пациента подозревают/предполагают присутствие, либо у него уже присутствуют злокачественные СО 19положительные лимфоциты (в частности, В-клетки). В последнем случае у пациента уже диагностировано (предпочтительно, как описано выше в настоящем описании) присутствие таких клеток и, следовательно, ПЬВСЬ. Эти злокачественные СО19-положительные лимфоциты (в частности, В-клетки) присутствуют у пациента, у которого развивается ПЬВСЬ, и/или который страдает ПЬВСЬ. Согласно настоящему изобретению пациент, следовательно, нуждается в лечении злокачественных СП19-положительных лимфоцитов.

Термином злокачественный описывают лимфоциты (в частности, В-клетки), которые вносят вклад в прогрессирующее ухудшение заболевания, в частности, ПЬВСЬ. Этот термин более всего известен при описании рака, в данном случае, ПЬСВЬ. Рост злокачественных СО19-положительных лимфоцитов (в частности, В-клеток) не является самоограничивающимся, они способны к инвазии в прилежащие ткани и могут обладать способностью к распространению в отдаленные ткани (метастазированию). Термин злокачественный при использовании в настоящем описании является синонимом термину раковый.

Тем не менее, поскольку нормальные (незлокачественные) лимфоциты (в частности, В-клетки) также экспрессируют СЭ19, следует ожидать, что биспецифическое антитело к СЭ19хСЭ3 также связывается с этими нормальными лимфоцитами (в частности, В-клетками), и при рекрутировании цитотоксических Т-клеток (в связи со второй специфичностью биспецифического СЭ19хСЭ13 антитела) истощает эти нормальные В-клетки. Кроме того, ожидают, что популяция этих нормальных В-клеток восстанавливается в отсутствие биспецифического антитела к ί'Ό19χί'Ό3. Ьеаибго с соавторами наблюдали, что у пациентов с ревматоидным артритом В-клетки восстанавливались после их истощения анти-СЭ20 антителом (ΑΓίΙιπΙίδ Вйеит. 2006 ЕеЬ;54(2):613-20). Поскольку, как и СЭ20, СЭ19 также экспрессируется почти на всех В-клетках, можно ожидать, что В-клетки после истощения биспецифическим антителом ί'Ό19χί'Ό3 также восстанавливаются.

Термин введение во всех его грамматических формах означает введение биспецифического антитела к ί'Ό19χί'Ό3 (в виде фармацевтической композиции), либо в качестве единственного терапевтического агента, либо в комбинации с другим терапевтическим агентом. Соответственно, в контексте настоящего изобретения введение биспецифического антитела к ί'Ό19χί'Ό3 или вводить биспецифическое антитело к ί'Ό19χί'Ό3 или любая другая грамматическая форма этого выражения означает, что антитело к ί'Ό19χί'Ό3 находится в виде композиции, предпочтительно фармацевтической композиции,

- 14 032139 возможно содержащей фармацевтически приемлемый носитель. Соответственно, понятно, что композицию, предпочтительно фармацевтическую композицию, содержащую биспецифическое антитело к СО19хСО3, вводят пациенту-человеку. При введении пациенту этому пациенту предпочтительно вводят терапевтически эффективную дозу композиции, содержащей биспецифическое антитело к ΟΌ19.\ΟΌ3. Соответственно, композиция по настоящему изобретению предпочтительно включает терапевтически эффективное количество или профилактически эффективное количество биспецифического антитела к СО19хСО3.

Также предпочтительно, чтобы композиция, содержащая биспецифическое антитело к СО19хСО3, обладала противоопухолевой активностью. Под противоопухолевой активностью подразумевают снижение скорости пролиферации или накопления злокачественных СО19-экспрессирующих клеток, и, следовательно, снижение скорости роста существующей опухоли или опухоли, которая возникла в процессе терапии, и/или разрушение существующих неопластических (опухолевых) клеток или вновь образовавшихся неопластических клеток и, следовательно, уменьшение общего размера опухоли в процессе терапии. Терапия по меньшей мере одним биспецифическим антителом к ΟΌ19.\ΟΌ3 вызывает физиологический ответ, который является полезным в отношении лечения болезненных состояний.

Опухоль, как используют в настоящем описании, относится к любому неопластическому клеточному росту и пролиферации злокачественных СО19-экспрессирующих В-клеток, и ко всем предраковым и раковым В-клеткам и тканям, которые образуют ОЬВСЬ. Опухоль приводит к опухолевой массе, в частности, к опухолевой массе ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфоме, вызванной ОЬВСЬ. Неопластический, как используют в настоящем описании, относится к любой форме разрегулированного или нерегулируемого клеточного роста, приводящего в результате к аномальному росту ткани. Таким образом, неопластические клетки включают злокачественные В-клетки, обладающие разрегулированным или нерегулируемым клеточным ростом.

Термины рак и раковый относятся к физиологическому состоянию у пациента, которое обычно характеризуется нерегулируемым клеточным ростом, или описывают это состояние. В контексте настоящего изобретения рак предпочтительно представляет собой ОЬВСЬ.

Опухолевая масса ткани лимфатического узла и/или внеузловая лимфома, вызванная ОЬВСЬ, предпочтительно характеризуется опухолями, имеющими размер более чем 10x10 мм, более предпочтительно 15x15 мм и даже более предпочтительно более 20x20 мм или даже больше. Опухолевая масса ткани лимфатического узла и/или внеузловая лимфома, вызванная ОЬВСЬ, определяемая по трем измерениям, также предпочтительно характеризуется опухолями, имеющими размер более чем 10x10x10 мм, более предпочтительно 15x15x15 мм и даже более предпочтительно более 20x20x20 мм или даже больше.

Ткань лимфатического узла предпочтительно включает лимфатические узлы (включая области лимфатических узлов и/или лимфатические структуры). Области лимфатических узлов можно определить как область лимфатических узлов и окружающей ткани. Примеры включают шейные лимфатические узлы в шее, подмышечные лимфатические узлы в подмышечной ямке, паховые лимфатические узлы в паховой области и/или медиастинальные лимфатические узлы в грудной клетке. Лимфатические структуры можно определить как органы или структуры, которые являются частью лимфатической системы, такие как лимфатические узлы, селезенка и тимус.

Соответственно, в некоторых из вышеописанных воплощений пациент имеет среди прочего по меньшей мере один, два, три, четыре, пять или более увеличенных лимфатических узлов.

Внеузловая лимфома: лимфомы можно считать внеузловыми, когда после рутинных методов стадирования поражение лимфатических узлов отсутствует или имеется только 'минорное' поражение лимфатических узлов параллельно с клинически 'доминантным' внеузловым компонентом, на который часто должно быть направлено основное лечение. Предпочтительно внеузловая лимфома включает центральную нервную систему (ЦНС), кожную ткань, грудную клетку, легкие, печень, желудочно-кишечный тракт, мочеполовые пути, глазную ткань, костный мозг и/или кости.

Введение фармацевтической композиции, относящейся к настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой внутривенное введение. Эту композицию можно вводить непрерывно (постоянно).

Непрерывное введение относится к введению, которое происходит по существу без перерыва. По существу без перерыва включает непрерывное введение обычно без непрерываемого потока или пространственной протяженности.

В предпочтительном воплощении первую дозу (фармацевтической) композиции вводят в течение первого периода времени, а затем вторую дозу композиции вводят в течение второго периода времени, где вторая доза превышает первую дозу.

Термин превышает означает, что второй период времени по меньшей мере на одни сутки дольше, чем первый период времени.

Должно быть понятно, что доза или суточные интервалы, приведенные в настоящем описании, проиллюстрированы приращениями, составляющими один, два, три, четыре или пять. Эти интервалы, однако, в случае более высоких приращений, чем один, также включают меньшие приращения, например,

- 15 032139 проиллюстрированные приращениями, составляющими один (от 10 до 30 включает, например, 10, 11, 12,

13, 13 и т.д. вплоть до 30), или даже меньшими приращениями, например, значениями в виде десятичных дробей.

В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения предусмотрено, что первый период времени имеет продолжительность по меньшей мере 3 суток, хотя не исключены даже более длительные периоды времени, например, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 суток. Более длительный, таким образом, не ограничен (одними) полными сутками как наименьшей единицей времени, то есть возможны также 34 суток или полные часы. Однако предпочтительно, чтобы наименьшая единица времени составляла одни полные сутки.

Соответственно, первый период времени превышает 3 суток. Более предпочтительно рассматривают, что первый период времени составляет от 3 суток до 10 суток, особенно предпочтительно 7 суток.

Как используют в настоящем описании, временной интервал, определенный как от X до Υ, равен временному интервалу, определенному как между X и Υ. Оба временных интервала конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, временной интервал от 3 до 10 суток или между 3 и 10 сутками включает период времени одни, двое, трое, четверо, пять, шесть, семь и/или восемь суток.

Продолжительность первого периода времени, продолжительность второго периода времени может изменяться с учетом, например, возраста, пола, массы тела и т. д. пациента-человека.

Соответственно, в другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения рассматривают, что продолжительность второго периода времени составляет по меньшей мере 18 суток, при этом не исключаются даже более длительные периоды времени, например, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 49, 50, 55, 60, 65, 60, 65, 70, 75, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88 или 90 суток. Более длительный, таким образом, не ограничен (одними) полными сутками как наименьшей единицей времени, то есть возможны также половина суток или полные часы. Однако предпочтительно, чтобы наименьшая единица времени составляла одни полные сутки.

Соответственно, второй период времени превышает 18 суток. Более предпочтительно рассматривают, что второй период времени составляет от 18 суток до 81 суток, особенно предпочтительно 21 или 49 суток.

Как используют в настоящем описании, временной интервал, определенный как от X до Υ, равен временному интервалу, определенному как между X и Υ. Оба временных интервала конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, временной интервал от 18 до 81 суток или между 18 и 81 сутками включает период времени 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,

14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63 и/или 64 суток.

В более предпочтительном воплощении настоящего изобретения первый период времени составляет между 3 сутками и 10 сутками, и второй период времени составляет между 18 и 81 сутками.

В еще более предпочтительном воплощении настоящего изобретения первый период времени составляет 7 суток, и второй период времени составляет 21 или 49 суток.

Соответственно, в следующем предпочтительном воплощении способов/схем дозировки по настоящему изобретению первая доза составляет между 1 и 15 мкг/м²/сут, то есть 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 мкг/м²/сут. Особенно предпочтительна доза 5 или 15 мкг/м²/сут.

Как используют в настоящем описании, интервал дозы, определенный как между X и Υ, равен интервалу дозы, определенному как от X до Υ. Оба интервала дозы конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, интервал дозы между 1 и 15 или от 1 до 15 включает дозу 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 мкг/м²/сут.

В следующем предпочтительном воплощении настоящее изобретение включает непрерывное введение постоянной дозы антитела без повышения до соответствующей более высокой дозы. Например, настоящее введение включает введение 60 мкг/м²/24 ч, 15 мкг/м²/24 ч или 5 мкг/м²/24 ч биспецифического одноцепочечного антитела к ί.Ό19.χί.Ό3 до окончания курса лечения вплоть до 8 недель [56 суток] и даже более длительного, если он определен как безопасный и эффективный, где сут обозначает одни сутки.

м² обозначает квадратный метр площади поверхности тела пациента (ППТ, англ. В8Л). Нормальное среднее значение ППТ обычно принимают как примерно 1,73 м² для взрослого человека, для новорожденного оно составляет примерно 0,25 м², для двухлетнего ребенка оно составляет примерно 0,5 м², для 9-летнего ребенка оно составляет примерно 1,07 м², для 10-летнего ребенка оно составляет примерно 1,14 м², для 12-13-летнего ребенка оно составляет примерно 1,33 м², для мужчины оно составляет примерно 1,9 м² и для женщины оно составляет примерно 1,6 м².

Однако ППТ можно также вычислить более точно с помощью одной из приведенных ниже формул (каждая из этих формул может быть применена при вычислении ППТ):

Формула Мостеллера (Мо§1е11ег, N Епд1 I Меб 1987 Ос1 22; 317(17): 1098);

ППТ (м²) = ([Рост (см)хМасса (кг)]/3600)^1/2, или в дюймах и фунтах:

- 16 032139

ППТ (м²) = ([Рост (т)хМасса (1Ь)]/3131^1/2

Формула Дюбуа (ОиВоЦ, Агс11 Ιηΐ Меб 1916 17:863-871):

ППТ (м²) = 0,007184хРост (см)^0,725хМасса (кг)^0,425

Формула Хейкока (Наусоск, Т1ге 1оигпа1 о£ Реб1а1пс8 1978 93:1: 62-66):

ППТ (м²) = 0,024265хРост (см)^0,3964 хМасса (кг)^0,5378

Формула Гехана (Оейап, Сапсег СйетоШег Вер 1970 54:225-35):

ППТ (м²) = 0,0235хРост (см)^0,42246хМасса (кг)^0,51456

Формула Бойда (Воуб, ИшуегзИу о£ Мтпезо1а Ргезз. 1935)

ППТ (м²) = 0,0003207хРост (см)^0,3хМасса (граммы)^{0,7285-(0,0188}х^{1од10(граммы))}

В целом предпочтительно, чтобы каждая из доз, описанная в настоящем изобретении, могла быть преобразована из количества (в мкг)/м²/сут) в мкг/сут путем умножения соответствующей дозы на коэффициент 1,9. Соответственно, каждую из доз, описанных в настоящем изобретении, можно применять в способах и применениях путем умножения ее на коэффициент 1,9. Например, дозу 5 мкг/м²/сут преобразуют в 9,5 мкг/сут, дозу 15 мкг/м²/сут преобразуют в 28,5 мкг/сут и дозу 60 мкг/м²/сут преобразуют в 114 мкг/сут. Предпочтительно округлять десятичную цифру, которая является результатом умножения, либо вверх, либо вниз, соответственно, до целого числа. Например, дозу 9,5 мкг/сут можно округлить в меньшую сторону до 9 мкг/сут, и дозу 28,5 мкг/сут можно округлить в меньшую сторону до 28 мкг/сут. Также дозу 9,5 мкг/сут можно округлить в большую сторону до 10 мкг/сут, и дозу 28,5 мкг/сут можно округлить в большую сторону до 29 мкг/сут.

Термин мкг включает мкг препарата биспецифического антитела к ί.Ό19.\ί.Ό3. Предпочтительно, чтобы было неправильно уложено не более 10% препарата биспецифического антитела к ί.Ό19.\ί.Ό3. Из этого следует, что в предпочтительном воплощении 90, 91, 92, 93, 94 или даже 95% биспецифического антитела к ί.Ό19.\ί.Ό3 правильно уложено, см., например, \¥О 2005/052004. Также приемлемо, чтобы препарат антитела возможно содержал дополнительные ингредиенты, например, лиопротектор, сурфактант, наполнитель, связующее вещество и/или объемообразующий агент и т.д. Количество таких дополнительных ингредиентов предпочтительно не включено в термин мкг, как используют в контексте дозы и/или способов (схем дозировки) по настоящему изобретению.

Доза, например, 1 мкг/м²/сут означает, что 1 мкг биспецифического антитела к ί.Ό19.\ί.Ό3 вводят равными количествами или непрерывно в течение суток на квадратный метр поверхности тела соответствующего пациента. Непрерывно в течение суток относится к инфузии, которой дают возможность происходить постоянно без перерыва.

Предпочтительное воплощение состоит в том, что вторая доза составляет между 15 и 60 мкг/м²/сут, то есть 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 и 60 мкг/м²/сут. Особенно предпочтительна доза 60 мкг/м2/сут. Вторая доза, таким образом, является терапевтически активной.

В предпочтительном воплощении первая доза составляет между 5 и 15 мкг/м²/сут, и вторая доза составляет между 15 и 60 мкг/м²/сут.

Как используют в настоящем описании, интервал дозы, определенный как между X и Υ, равен интервалу дозы, определенному как от X до Υ. Оба интервала дозы конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, интервал дозы между 15 и 60 или от 15 до 60 включает дозу 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48,49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и/или 60 мкг/м²/сут.

Должно быть понятно, что приведенные в настоящем описании диапазоны проиллюстрированы приращениями, равными пяти. Тем не менее, эти диапазоны также включают меньшие приращения, например, проиллюстрированные приращениями, равными одному (диапазон от 10 до 30 включает, например, 10, 11, 12, 13, 13 и т.д. вплоть до 30), или еще меньшие приращения, например, значения десятичных дробей.

Предпочтительно, в применения и способы по настоящему изобретению не включены следующие схемы введения биспецифического антитела к СЭ19хСЭ3:

(1) 5 мкг/м² биспецифического антитела в течение суток с последующим введением 15 мкг/м² в виде суточной дозы в течение остального периода (на вторые и каждые из последующих суток); и/или (2) 15 мкг/м² биспецифического антитела в течение суток с последующим введением 45 мкг/м² в виде суточной дозы в течение остального периода (на вторые и каждые из последующих суток); и/или (3) 5 мкг/м² биспецифического антитела в течение суток с последующим введением 15 мкг/м в течение суток с последующим введением 45 мкг/м² в виде суточной дозы в течение остального периода (на третьи и каждые из последующих суток); и/или (4) менее 10-80 мкг/м² биспецифического антитела в течение суток с последующим введением дозы 10-80 мкг/м² (на вторые и каждые из последующих суток); и/или (5) менее 10-80 мкг/м² биспецифического антитела в течение суток с последующим введением дозы менее 10-80 мкг/м² в течение суток с последующим введением дозы 10-80 мкг/м (на третьи и каждые из последующих суток).

В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения третью дозу данного антитела

- 17 032139 вводят в течение третьего периода времени после введения первой и второй дозы в течение первого и второго периода времени. Соответственно, в настоящем изобретении предложена трехэтапная (трехстадийная) схема введения (схема дозировки), применяемая в применениях и способах, описанных в настоящем изобретении.

Введение третьей дозы предпочтительно осуществляют внутривенно. Преимущественно ее можно вводить непрерывно.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения третий период времени превышает первый и второй период времени. Термин превышает означает, что третий период времени является по меньшей мере на одни сутки более длительным, чем первый и второй период времени.

Как и продолжительность первого и второго периода времени, продолжительность третьего периода времени может изменяться с учетом, например, возраста, пола, массы тела и т.д. пациента-человека.

При трехэтапной схеме введения по настоящему изобретению рассматривают, что продолжительность первого периода времени составляет по меньшей мере 3 суток, хотя не исключены более длительные периоды времени, например, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 суток. Более длительный, таким образом, не ограничен (одними) полными сутками как наименьшей единицей времени, то есть возможны также половина суток или полные часы. Однако предпочтительно, чтобы наименьшая единица времени составляла одни полные сутки. Соответственно, первый период времени превышает 3 суток. Рассмотрено, что более предпочтительно первый период времени составляет от 3 суток до 10 суток, особенно предпочтительно 7 суток.

При трехэтапной схеме введения по настоящему изобретению рассматривают, что продолжительность второго периода времени составляет по меньшей мере 3 суток, хотя не исключены более длительные периоды времени, например, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 суток. Более длительный, таким образом, не ограничен (одними) полными сутками как наименьшей единицей времени, то есть возможны также 34 суток или полные часы. Однако предпочтительно, чтобы наименьшая единица времени составляла одни полные сутки. Соответственно, второй период времени превышает 3 суток. Рассмотрено, что более предпочтительно второй период времени составляет от 3 суток до 10 суток, особенно предпочтительно 7 суток.

При трехэтапной схеме введения по настоящему изобретению рассматривают, что продолжительность третьего периода времени составляет по меньшей мере 8 суток, хотя не исключены более длительные периоды времени, например, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 и/или 71 сутки. Более длительный, таким образом, не ограничен (одними) полными сутками как наименьшей единицей времени, то есть возможны также половина суток или полные часы. Однако предпочтительно, чтобы наименьшая единица времени составляла одни полные сутки. Соответственно, указанный третий период времени превышает 8 суток. Рассмотрено, что более предпочтительно третий период времени составляет от 8 суток до 78 суток, особенно предпочтительно 14 или 42 суток.

Как используют в настоящем описании, временной интервал, определенный как от X до Υ, равен временному интервалу, определенному как между X и Υ. Оба временных интервала конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, временной интервал от 18 до 78 суток или между 18 и 78 сутками включает период времени 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 и/или 71 сутки.

В более предпочтительном воплощении трехэтапной схемы введения по настоящему изобретению первый период времени составляет между 3 сутками и 10 сутками, второй период времени составляет между 3 сутками и 10 сутками, и третий период времени составляет между 8 сутками и 78 сутками.

В еще более предпочтительном воплощении первый период времени составляет 7 суток, второй период времени составляет 7 суток, и третий период времени составляет 14 или 42 суток.

В предпочтительном воплощении трехэтапной схемы введения по настоящему изобретению третья доза превышает первую и вторую дозу. Вторая и третья доза предпочтительно терапевтически активны. Следует отметить, что вторая доза превышает первую дозу.

Соответственно, в следующем предпочтительном воплощении трехэтапной схемы введения по настоящему изобретению первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м²/сут, предпочтительно от 5 до 15

- 18 032139 мкг/м²/сут, то есть 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 мкг/м²/сут. Особенно предпочтительна доза 5 или 10 мкг/м²/сут.

В следующем предпочтительном воплощении трехэтапной схемы введения по настоящему изобретению вторая доза составляет от 1 до 15 мкг/м²/сут, предпочтительно от 5 до 15 мкг/м²/сут, то есть 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 мкг/м²/сут. Особенно предпочтительна доза 15 мкг/м²/сут.

Как используют в настоящем описании, интервал дозы, определенный как между X и Υ, равен интервалу дозы, определенному как от X до Υ. Оба интервала дозы конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, интервал дозы между 1 и 15 или от 1 до 15 включает дозу 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15 мкг/м²/сут.

В следующем предпочтительном воплощении трехэтапной схемы введения по настоящему изобретению третья доза составляет от 15 до 120 мкг/м²/сут, более предпочтительно от 15 до 90 мкг/м²/сут, то есть 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 и 90 мкг/м²/сут, даже более предпочтительно третья доза составляет от 15 до 60 мкг/м²/сут, еще более предпочтительно от 20 до 60 мкг/м²/сут, то есть 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 и 60 мкг/м²/сут. Особенно предпочтительна доза 60 мкг/м²/сут или 90 мкг/м²/сут.

В предпочтительном воплощении трехэтапной схемы введения по настоящему изобретению первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м²/сут, вторая доза составляет от 1 до 15 мкг/м²/сут, и третья доза составляет от 15 до 60 мкг/м²/сут, либо от 15 до 90 мкг/м²/сут, либо от 15 до 120 мкг/м²/сут.

Особенно предпочтительно первая доза составляет 5 мкг/м²/сут, вторая доза составляет 15 мкг/м²/сут, и третья доза составляет 60 или 90 мкг/м²/сут.

Как используют в настоящем описании, интервал дозы, определенный как между X и Υ, равен интервалу дозы, определенному как от X до Υ. Оба интервала дозы конкретно включают верхний предел, а также нижний предел. Это означает, что, например, интервал дозы между 15 и 60 или от 15 до 60 включает дозу 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 и/или 60 мкг/м²/сут. Это также означает, что, например, интервал дозы между 15 и 90 или от 15 до 90 включает дозу 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 или 90 мкг/м²/сут.

В предпочтительном воплощении дексаметазон вводят совместно с биспецифическим антителом к ΟΌ19.\ΟΌ3. В частности, это введение включает одну или более чем одну стадию предварительного лечения дексаметазоном перед введением первой дозы биспецифического одноцепочечного антитела к ΟΌ19.\ΟΌ3. При трехэтапной схеме введения дексаметазон вводят перед первой дозой и перед увеличением до второй и/или третьей доз биспецифического одноцепочечного антитела к СЭ19хСЭ3. Кроме того, дексаметазон возможно вводят в течение дополнительных 1 или 2 суток после первой дозы и после каждого последовательного увеличения дозы. Как упомянуто выше, наблюдали, что лечение дексаметазоном уменьшает или ослабляет (побочные) неврологические эффекты/реакции, такие как спутанность, атаксия, дезориентация, дисфазия, афазия, нарушение речи, мозжечковые симптомы, тремор, апраксия, судороги, припадки эпилепсии, паралич и/или нарушение равновесия.

Более конкретно при трехэтапной схеме введения дексаметазон вводят в интервале между 6 и 48 ч до введения первой дозы биспецифического антитела к СЭ19хСО3, более предпочтительно между 6 и 12 ч и наиболее предпочтительно за 12 ч до введения первой дозы. Затем пациенту снова вводят дозу дексаметазона примерно за 1 ч (интервал 15 мин - 2 ч, включающий 30 мин, 45 мин, 60 мин, 75 мин, 90 мин) до введения первой дозы антитела. Затем дексаметазон вводят через одни или более чем одни сутки, предпочтительно от 2 до 3 суток, после введения первой дозы антитела, предпочтительно на вторые сутки после первого введения антитела и вводят через двое или более чем двое суток после каждого увеличения дозы, предпочтительно на вторые сутки после введения увеличенной дозы антитела. Каждая из доз дексаметазона предпочтительно составляет между 6 и 40 мг, и предпочтительно примерно 20 или 24 мг на дозу.

Временной интервал между 6 и 48 ч включает введение дозы дексаметазона и означает, что периоды времени до первого введения антитела составляют 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 и 48 ч. Также предпочтительный временной интервал между 6 и 12 ч включает введение дозы дексаметазона перед первым введением антитела и включает 6, 7, 8, 9, 10, 11 и 12 ч.

В следующем воплощении дексаметазон вводят в течение периода, составляющего двое, трое, четверо или пять суток, в течение которых увеличивают дозу биспецифического антитела к СО19хСО3. Например, дексаметазон вводят в первый момент времени в дозе, составляющей от 6 до 40 мг или от 6 до 48 мг, предпочтительно 20, 24, 28, 32, 36, 40, 44 или 48 мг, предпочтительно 20 или 24 мг, во второй момент времени в дозе, предпочтительно составляющей 8, 12, 16, 20 или 24 мг, предпочтительно 16 мг, и/или в третий момент времени в дозе, предпочтительно составляющей 2, 4, 8, 10 или 12 мг, предпочтительно 8 мг. Его можно также вводить в четвертый момент времени или в четвертый и пятый момент времени в дозе, предпочтительно составляющей 2, 4, 6, 8, 10 или 12 мг, предпочтительно 8 мг.

- 19 032139

В следующем воплощении. когда дексаметазон вводят во время увеличения доз биспецифического антитела к ί.Ό19.χί.Ό3 между первым и вторым периодом или между вторым и третьим периодом времени. соответственно. как описано в настоящем изобретении. его вводят на сутки п-3. п-2. п-1. п. п+1. п+2 и/или п+3. где п представляет собой последние сутки первого или второго периода времени. соответственно. и где предпочтительно максимальное количество суток в течение периода от суток п-3 до п+3 составляет 3. 4 или 5 суток. предпочтительно 3 или 4 суток. например. дексаметазон можно вводить в течение суток п-3 и п+1. то есть на 5 сутки. или в течение суток п-3 и п. то есть на 4 сутки. или в течение суток п-2 и суток п+1. то есть на 4 сутки. либо в течение суток п-1 и п+1. то есть на 3 сутки.

Соответственно. если дексаметазон вводят на 3. 4 или 5 сутки. рассматривают предпочтительное применение вышеописанной схемы введения:

в первый момент времени в дозе. предпочтительно составляющей 20. 24. 28. 32. 36. 40. 44 или 48 мкг. предпочтительно 24 мкг (можно вводить такую же дозу. но в мг вместо мкг).

во второй момент времени в дозе. предпочтительно составляющей 8. 12. 16. 20 или 24 мкг. предпочтительно 16 мкг (можно вводить такую же дозу. но в мг вместо мкг).

в третий момент времени в дозе. предпочтительно составляющей 2. 4. 6. 8. 10 или 12 мкг. предпочтительно 8 мкг (можно вводить такую же дозу. но в мг вместо мкг).

в четвертый момент времени в дозе. предпочтительно составляющей 2. 4. 6. 8. 10 или 12 мкг. предпочтительно 8 мкг (можно вводить такую же дозу. но в мг вместо мкг). и/или в пятый момент времени в дозе. предпочтительно составляющей 2. 4. 6. 8. 10 или 12 мкг. предпочтительно 8 мкг (можно вводить такую же дозу. но в мг вместо мкг).

Альтернативно доза дексаметазона может быть одинаковой [6-40 мг] при каждом введении и предпочтительно составляет 20 или 24 мг на дозу.

Также предпочтительно предусмотрено. что дексаметазон вводят на любые сутки в течение первого. второго и/или третьего периода времени. когда вводят биспецифическое антитело к СЭ19хСЭ3. если наблюдают неврологические эффекты.

В альтернативном воплощении настоящего изобретения предложено введение постоянной или фиксированной дозы антитела без увеличения до последующей более высокой дозы. как обсуждалось выше. Например. настоящее введение включает введение 5 мкг/м²/24 ч. 15 мкг/м²/24 ч или 60 мкг/м²/24 ч биспецифического одноцепочечного антитела к СЭ19хСЭ3 до окончания курса лечения вплоть до 8 недель [56 суток] и даже более длительного. если он определен как безопасный и эффективный. В данном воплощении дексаметазон вводят в интервале от 6 до 48 ч. предпочтительно от 6 до 12 ч и более предпочтительно 6 или 12 ч. и снова не позднее. чем за 1 ч (интервал 15 мин - 2 ч. включая 30 мин. 45 мин. 60 мин. 75 мин. 90 мин) до введения первой дозы антитела. Дексаметазон предпочтительно вводят в течение одних или более чем одних суток. предпочтительно 2-3 суток. после введения антитела и в случае. если наблюдают неврологические эффекты.

Хотя известно. что дексаметазон. поскольку является известным иммунодепрессантом. снижает активность иммунных клеток. включая Т-клетки (Т-клетки СЭ4' и СЭ8'). и поэтому можно было ожидать. что биспецифическое антитело к СЭ19хСЭ3 может не привлекать эффективные (активные) Т-клетки. авторы настоящего изобретения наблюдали противоположное явление. Действительно. Т-клетки. привлекаемые биспецифическим антителом СЭ19хСЭ3. были явно эффективными. поскольку в клинических испытаниях с пациентами ОЬВСЬ наблюдали существенное уменьшение опухолевой массы (см. прилагаемые примеры).

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому набору для лечения опухоли лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы. вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ПЬВСЬ). у пациента. который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией. включающему композицию. содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к ί.Ό19.χί.Ό3. и дексаметазон и возможно средства для инструкций (листок-вкладыш).

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к (фармацевтическому) набору или к фармацевтической упаковке. включающей первую дозу и вторую дозу. как определено в настоящем описании.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к (фармацевтическому) набору или к фармацевтической упаковке. включающей первую дозу и вторую дозу. как определено в настоящем описании. а также третью дозу. как определено в контексте трехэтапной схемы дозировки/способа.

В другом аспекте (фармацевтический) набор или фармацевтическая упаковка включают все три дозы. как определено в настоящем описании в контексте трехэтапной схемы дозировки/способа. то есть первую. вторую и третью дозу.

Первая. вторая и третья доза. таким образом. упакованы вместе в одной герметично закрытой фармацевтической упаковке или наборе. Понятно. что первая доза. вторая доза и третья доза включают. таким образом. соответствующее число однократных доз. применяемых в течение данного периода времени (либо в первый. либо во второй период времени). Это означает. например. что первая доза или вторая доза. содержащаяся в фармацевтической упаковке или наборе по настоящему изобретению.

- 20 032139 включает, например, 7 суточных доз, которые являются разделенными. Число упакованных суточных доз, таким образом, отражает предопределенный период времени (X суточных доз, если указанный период времени составляет X суток, Υ суточных доз, если период времени составляет Υ суток, и т.д.). В этих воплощениях (фармацевтический) набор или фармацевтическая упаковка включает суточные дозы в отдельных контейнерах в одной упаковке.

Альтернативно также рассмотрено, что предназначенная первая доза и/или вторая доза и/или третья доза не разделена на соответствующее число суточных доз, а содержится, полностью или частично, в одном отдельном контейнере (например, инфузионном пакете), который включает необходимую дозу для первого и/или второго периода времени либо частично (например, для 1-3 суток), либо полностью (то есть для первого или второго периода времени). Это означает, что один отдельный контейнер включает, например, 7 суточных доз для первой дозы, которую нужно применять в течение первого периода времени, и т. д.

Понятно, что (фармацевтический) набор или фармацевтическая упаковка по настоящему изобретению могут также включать большее или меньшее число суточных доз, необходимое для соответствующего периода времени (либо разделенных, либо неразделенных). Альтернативно, (фармацевтический) набор или фармацевтическую упаковку готовят таким образом, что они содержат необходимое число суточных доз (либо разделенных, либо неразделенных) для первого и второго периода времени, как определено в настоящем описании, то есть первую дозу, вторую дозу и третью дозу в одной отдельной упаковке. Такая упаковка является идеально достаточной для одного полного курса лечения пациента (включающего первый и второй период времени). Части набора и упаковки по изобретению могут быть упакованы по отдельности во флаконах или бутылках, либо в комбинации в контейнерах или устройствах, включающих множество контейнеров. При изготовлении наборов предпочтительно следуют стандартным методам, хорошо известным специалистам в данной области техники.

Настоящее изобретение относится в следующем аспекте к фармацевтической упаковке или набору, как описано выше, и письменным инструкциям по его последовательному применению в соответствии со способами по настоящему изобретению. Данная фармацевтическая упаковка или набор могут дополнительно включать этикетку или маркировку, указывающую, что содержимое можно применять для лечения злокачественных С019-положительных лимфоцитов, присутствующих при лимфоме или лейкемии у пациента-человека; или для улучшения или предупреждения побочного эффекта, обусловленного введением биспецифического антитела к СЭ19хСЭ3 пациенту.

Также рассмотрено, что фармацевтическая упаковка или набор по настоящему изобретению дополнительно включают средства для введения первой и/или второй дозы, и/или третьей дозы пациенту, и/или буферы, флаконы, тефлоновые пакеты или инфузионные пакеты, обычно применяемые для инфузии терапевтических агентов. Средства, таким образом, включают одно или более чем одно изделие, выбранное из группы, состоящей из шприца, подкожной иглы, канюли, катетера, инфузионного пакета для внутривенного введения, внутривенных носителей, флаконов, буферов, стабилизаторов, письменных инструкций, помогающих специалисту в данной области техники при получении соответствующих доз и инфузий по изобретению и т.д.

Также рассмотрено, что фармацевтическая упаковка или набор по настоящему изобретению дополнительно включают химиотерапевтический агент.

В следующем аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая упаковка или набор, где первая и/или вторая доза организованы таким образом, чтобы целесообразно осуществлять (готовить) введение схемы дозировки в соответствии со способом по любому из предшествующих пунктов.

Примеры

Различные аспекты и воплощения настоящего изобретения теперь описаны более подробно только с помощью примера. Понятно, что может быть выполнена модификация этого подробного описания без отклонения от объема изобретения. Следует отметить, что все пациенты подписали информированное согласие на участие в клинических испытаниях.

Сокращения.

Стадирование пациентов выполняют согласно статье СНезоп с1 а1. (2007), 1. С11П. Опсо1. 25(5):579586

СК (сошр1е!е геш1ззюп): полная ремиссия;

СКи: полная ремиссия (неподтвержденная);

ЭЬТ (бозе Ншйтд !ох1сйу): дозолимитирующая токсичность;

ЕО8 (епб оГ з!ибу): окончание исследования;

ЬЭН: лактатдегидрогеназа;

ΡΌ (ргодгеззгуе б1зеазе): прогрессирующее заболевание;

РК (рагйа1 геш1ззюп): частичная ремиссия;

8ЛЕ (8еуеге абуегзе еГГес!): тяжелая неблагоприятная реакция;

8СТ (з!еш се11 Легару): терапия стволовыми клетками;

8Ό (з1аЫе б1зеазе): стабильное заболевание;

8ΡΌ (зиш оГ б1аше!ег): сумма диаметра.

- 21 032139

Пример 1.

Пациент 109-033.

Женщина. 42 года. ОЬВСЬ с абдоминальной массой.

Стадия: 1УВЕ.

Отношение В:Т клеток: 0:141 (низкое).

Предшествующие терапии:

1. 6х К-СН0Р 05/09-08/09.

2. 2х К-ЭНАР 10/09-11/09.

3. 1х К-1СЕ 12/09.

Дата предшествующего лечения: 12/09.

Дата начала лечения: 8.3.2010.

Наибольшее поражение:

Абдоминальная масса 12х10х11 см.

КТ от 7 апреля: прогрессирование опухоли с абдоминальной массой: увеличение абдоминальной массы с 12х10х11 см до 16х15х12 см;

дополнительная инфильтрация селезенки и в область правой почки с параллельным увеличением ЬПН.

Прекращение лечения.

Продолжительность лечения: 29+3 сут.

Завершение 60 мкг/м²/сут без неврологической неблагоприятной реакции.

8АЕ: Лимфопения.

ОЬТ: Нет.

Пример 2.

Пациент 153-001.

Мужчина. 47 лет. ОЬВСЬ.

Стадия: 1УА.

Отношение В:Т клеток: 0:524 (низкое).

Первый диагноз: 09/2009.

Предшествующие терапии:

1. 6х К-СН0Р.

2. 2х Κ-νίΡΕ.

3. Статус после абдоминальной циторедуктивной операции.

Даты последнего предшествующего лечения: 09/09-12/09.

Начало лечения: 29.3.2010.

Наибольшее поражение:

небольшое поражение 2.3х1.7 см в области мочевого пузыря.

Неврологическая неблагоприятная реакция отсутствует.

КТ после 4 недель: пограничное 8Ό.

КТ после 6 недель (дополнительная): значительное уменьшение по сравнению с КТ после 4 недель.

КТ после 8 недель: РК с 8ΡΌ - 64.9.

ЭЬТ: нет.

Повторное лечение начато 12.7.2010.

Низкое ВТ: 0:291.

Плановая КТ: август 11.

Пример 3.

Пациент 109-034.

Мужчина. 40 лет. ОЬВСЬ.

Стадия II ЯЕ.

Отношение В:Т клеток: 0:501 (низкое).

Первый диагноз: 06/07.

Предшествующие терапии:

1. 8х К-СН0ЕР 06-10/07.

2. 2х ЭНАР 05-06/09.

3. 1х К-1СЕ 07/09.

4. К-Тгео/Ииб 08/09.

5. Аутологичная 8СТ 09/09.

Дата последнего предшествующего лечения: 09/09.

Начало лечения: 19.4.2010.

Наибольшее поражение:

абдоминальное: 5.1х2.2 см и 4.8х2.2 см.

Начало лечения 19.4.

- 22 032139

8АЕ: Нейтропения.

КТ после 4 недель: 8Ό/ΡΌ? (увеличение 8ΡΌ на 31,1%).

о Еще нужно подтверждать сравнительным рентгенологическим исследованием.

о Поражение желудка с противоположной стороны; нужно прояснить.

Лечение продолжено в связи с клинической пользой.

КТ после 8 недель: ΡΌ +43,4%.

ОЬТ: нет.

Пример 4.

Пациент 109-035 (1 из 3).

Женщина, 67 лет, ОЬВСЬ.

Стадия 11В.

Отношение В:Т клеток: 0:1808.

Первый диагноз: 09/06.

Предшествующие терапии:

1. 6х К-СНОР 09/06-04/07.

+ 2х Ритуксимаб в качестве закрепляющего лечения.

2. 2х К-ОНЛР 01/09-08/09.

3. Зевалин ВЕАМ 10/09.

4. Аутологичная 8СТ 11/09.

Дата последнего лечения: 11/09.

Начало лечения: 26.04.2010.

Наибольшее поражение: правая молочная железа. Левый паховый лимфатический узел. Левая голень.

На сутки 2 неблагоприятная реакция ЦНС 2 степени (СТСАЕ (общая терминология критериев нежелательных явлений) степень 2).

Первичная апраксия, нарушение речи только слабой степени о прекращение лечения.

Через 12 ч после прекращения неврологические симптомы полностью исчезли.

МРТ без особенностей, РЛС8-анализ (анализ диаграммы рассеяния возбуждённой флуоресценции сортированных клеток) С8Р (колониестимулирующий фактор) невозможен.

Попытка окрашивания на СО19 на фиксированных образцах С8Р безуспешна.

Пациентка получала профилактику С8Р.

о Жизнеспособные В-клетки при С8Р, вероятно, не вызывают осложнений.

Пациентка получала другую терапию в промежутках.

Эффективность: не определена.

ОЬТ: нет.

Пример 5.

Пациент 135-001 (1 из 3).

Мужчина, 52 года, ОЬВСЬ.

Стадия: 1УЛ.

Отношение В:Т клеток: 0:565 (низкое).

Первый диагноз: 1986 как РЬ.

Изменение первого диагноза на ОЬВСЬ 01/2008.

Предшествующие терапии:

1. К-ВЕАМ (ВС1Ми, Этопозид, АгаС и мелфалан, уменьшена до 75%).

2. Аутологичная 8СТ 10/09.

Дата последнего предшествующего лечения: 10/09.

Начало лечения: 10.5.2010.

Наибольшее поражение: поддиафрагмальное.

При 5 мкг тремор и апраксия (затруднение письма), которые исчезли после терапии стероидом.

Увеличение до 15 мкг 17 мая и до 60 мкг 24 мая.

о Осложнений ЦНС нет.

суток после увеличения (20:00 ч) до 60 мкг.

Осложнение ЦНС с афазией и дезориентацией.

Прекращение лечения (четверг, ночь).

Осложнение полностью устранено в течение 24 ч и не обнаружено на ЭЭГ и МРТ; пациент выписан из больницы в субботу 8 полдень субботы: псевдогаллюцинации (видение лиц). Псевдогаллюцинации начали улучшаться 2 июня.

июня: полное устранение (сутки 12 после появления) КТ: РК?.

ОЬТ: есть.

ЕО8: 28.6.10.

- 23 032139

Пример 6.

Пациент 109-038 (1 из 3).

Женщина, 65 лет, ПЬВСЬ.

Начальная стадия: ΙΕ.

Отношение В:Т клеток: высокое: 576:863.

Первый диагноз: 1997.

Предшествующие терапии:

1. 6х СНОР.

2. 2х К-ЭНАР

3. 1х К-Эеха-Веаш.

4. Высокая доза ВЕАМ с аутологичной 8СТ.

Дата последнего предшествующего лечения: 09/05.

Начало лечения: 7.6 2010.

Наибольшее поражение: правая молочная железа.

Правый подмышечный, левый надключичный. Ретроперитонеальный и абдоминальный.

Начало лечения 7 июня.

Неврологическая неблагоприятная реакция отсутствует при 5 мкг.

Увеличение дозы до 15 мкг 14 июня - неврологическая неблагоприятная реакция отсутствует.

Увеличение дозы до 60 мкг 21 июня - слабая неврологическая неблагоприятная реакция, устраненная после терапии стероидом.

ЭЬТ: нет.

нед. КТ: СКи.

Тт продолжается, 8 нед. КТ запланирована 4 августа.

нед. КТ: - левый надключичный: 20x13 мм => 12x10 мм

17x13 мм => 11x7 мм

11x11 мм => 9x7 мм

- ретроперитонеальный: 38x19 мм => 20x9 мм

- парааортальный: 40x24 мм => 20x11 мм

63x47 мм => 45x26 мм

48x45 мм => четко не идентифицируется

Пример 7.

Суммирование пациентов с ПЬВСЬ, которых лечили 5/15/60 мкг/м²/24 ч

№ пациента	Группа	Стадия	Размер повреяедения	60 мкг	эьт	Ответ	Реакция ЦНС
109-033	□ЬВСЬ	1УВЕ	Абдоминальная масса	Да	Нет	Ρϋ	Нет
153-001	□ЬВСЬ	ΙΥΑ	Статус после циторедукции	Ца	Нет	8 нед: РК - 64,9% Повт. лечение: 12,7	Нет
109-034	ЭЕВСЬ	ΙΙΝΕ	Масса	Да	Нет	8 нед: Ρϋ +43,4%	Нет
109-035	□ЬВСЬ	ПВ	Большое	Нет	Нет	н/о	Сутки 2 при 5 мкг, степень 2
135-001	□ЬВСЬ	1УА	Небольшое, массы нет	Ца	Да	РК; 4 нед: 59%?	При 5 и 60 устранена на сутки 12
109-038	□ЬВСЬ	ΙΕ	Внеузловое, правая молочная железа + подмышка	Да	Нет	4 нед КТ: СКи: -75%	Слабая и повторяющаяся

Пример 8.

МТ 103 (биспецифическое антитело к С1)19хС1)3) - Дексаметазон.

Терапевтический Дексаметазон (Эех) полезен (вызывает исчезновение неврологических симптомов без необходимости в прекращении лечения):

109-038 пациент высокого риска с ПЬВСЬ на сутки 15 (при 60 мкг); действовал против интенционного тремора.

Профилактика Вех действовала для пациента 135-002 с низким риском с ВГВСГ, у которого был лишь незначительный тремор на неделе 2.

Пример 9.

Пациент 135-001 с ПЬВСЬ получал антитело в дозе 5 мкг/м²/сут в течение одной недели, в дозе 15 мкг/м²/сут в течение 2^й недели и 60 мкг/м²/сут в течение еще 4 суток. Этот пациент получал дексаметазон

- 24 032139 с целью лечения тремора при 5 мкг/м²/сут на сутки 3 (3x8 мг) и продолжал получать дексаметазон в снижающейся дозе в течение менее чем одной недели. Неврологические неблагоприятные реакции отсутствовали после увеличения до 15 мкг, что можно объяснить профилактическим эффектом дексаметазона. Однако на сутки 4 после перехода к 60 мкг/м²/сут этому пациенту пришлось прекратить лечение в связи с неврологическими неблагоприятными реакциями, которые появились слишком быстро для вмешательства дексаметазоном.

Пример 10.

Пациент 109-038 с ПЬВСЬ получал антитело в дозе 5 мкг/м²/сут в течение одной недели, в дозе 15 мкг/м²/сут в течение 2^й недели и 60 мкг/м²/сут в течение остальных 6 недель лечения. На сутки 15 у пациента развился интенционный тремор, который был устранен после введения дексаметазона (3x8 мг) ΐ.ν. при продолжении лечения антителом.

Пример 11.

Пациент 135-002 с ОЬВСЬ получал антитело в дозе 5 мкг/м²/сут в течение одной недели, в дозе 15 мкг/м²/сут в течение 2^й недели и 60 мкг/м²/сут в течение остальных 2 недель и дополнительно получал профилактику дексаметазоном (доза: 3x8 мг на сутки начала лечения антителом и на сутки стадий увеличения дозы). Этому пациенту не пришлось прерывать лечение антителом вследствие неврологических/психиатрических неблагоприятных реакций.

Пример 12.

Было проведено клиническое испытание фазы I у пациентов с различными В-ИНЬ, включая ОЬВСЬ, чтобы оценить конструкцию биспецифического антитела к СЭ19хСЭ3 у пациентов с ЭЬВСЬ. Пациентов лечили в течение 4-8-недель непрерывным ΐ.ν. введением антитела по следующей поэтапной схеме дозировки: первая неделя при 5 мкг/м²/сут, вторая неделя при 15 мкг/м²/сут, и в течение остального периода лечения при 60 мкг/м²/сут.

В испытание было включено две когорты, каждая по 6 пациентов с ОЬВСЬ. Эти две когорты отличались друг от друга только дозой и режимом лечения глюкокортикоидом, вводимым в начале инфузии антитела для ослабления неблагоприятных реакций.

Из двенадцати пациентов было 5 мужчин и 7 женщин. Средний возраст составлял 57 лет (диапазон от 24 до 78 лет). Пациенты получили в среднем 4 предшествующих схемы (диапазон от 2 до 6). Все пациенты были пролечены ритуксимабом. Восемь из 12 пациентов прошли АЗСТ. Международный прогностический индекс (МПИ) при скрининге находился в диапазоне от 1 до 3 при среднем значении 2. В первой когорте за 1 час до начала вводили 100 мг преднизолона; и во второй когорте пациенты получали дексаметазон (3x8 мг) на сутки 1, 2 и 3. Перед началом лечения во второй когорте вводили 20 мг дексаметазона за 12 ч и за 1 ч до введения конструкции биспецифического антитела к ί.Ό19χί.Ό3.

Хотя только один случай ОЬТ (обратимой неблагоприятной реакции ЦНС 3 степени) встретился в когорте преднизолона и ПЬВСЬ, и, следовательно, эту когорту считают безопасной, другая когорта ПЬВСЬ с применением профилактического дексаметазона (3x8 мг в начале инфузии или при увеличении дозы и снижение до 3x6 мг или 3x4 мг на последующие двое суток, соответственно) открыла возможности для оптимизации лечения неблагоприятных реакций ЦНС. В связи с тем, что у одного из первых двух пациентов был ЭЬТ вследствие обратимой неблагоприятной реакции ЦНС, был введен модифицированный режим раннего дексаметазона (20 мг за 12 - за 6 ч и за 1 ч, в начале инфузии или увеличения дозы и 3x8 мг в течение последующих двух суток), чтобы проверить, может ли более раннее и более интенсивное введение дексаметазона улучшить неблагоприятные реакции ЦНС. После этой регулировки схемы введения дексаметазона ЭЬТ больше не наблюдали. Таким образом, как когорту дексаметазона, так и раннее введение дексаметазона считали безопасными. Среди общего числа 5 пациентов с ПЬВСЬ, пролеченных схемой раннего дексаметазона, ЭЬТ не наблюдали. Следовательно был сделан вывод, что дополнительное введение раннего дексаметазона является самым безопасным путем введения блинатумомаба пациентам с ПЬВСЬ. Для пациентов с ранним дексаметазоном также наблюдали объективные ответы.

	ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110>	Эмджин Рисёч (Мюних) ГмбХ
<120>	СРЕДСТВА И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЫ

(БЬВСЬ)

<130>	М1М13792РСТ
<150> <151>	ив 61/407,107 2010-10-27

- 25 032139 <160> 22 <170> РаЕепЫп версия 3.5 <210> 1 <211> 498 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Биспецифическое одноцепочечное антитело к СБ19хСБ3 <400> 1

Азр 1

11е О1п Ьеи ТИг 5

О1п Бег

Рго

А1а

Бег 10

Ьеи А1а

Уа1

Бег

Ьеи 15

О1у

О1п

Агд

А1а

ТИг

11е

Бег

Суз

Ьуз

А1а

Бег

О1п

Бег

Уа1

Азр

Туг

Азр

20

25

30

О1у

Азр

Бег

Туг

Ьеи

Азп

Тгр

Туг

О1п

11е

Рго

О1у

О1п

Рго

35

40

45

Ьуз

Ьеи

11е

Туг

Азр

А1а

Бег

Азп

Ьеи

Уа1

Бег

О1у

11е

Рго

50

55

60

Агд

РИе

Бег

О1у

Бег

О1у

Бег

О1у

ТИг

Азр

РИе

ТИг

Ьеи

Азп

11е

Н1з

65

70

75

80

Рго

Уа1

О1и

Ьуз

Уа1

Азр

А1а

ТИг

Туг

Н1з

Суз

О1п

Бег

ТИг

85

90

95

О1и

Азр

Рго

Тгр

ТИг

РИе

О1у

ТИг

Ьуз

Ьеи

О1и

11е

Ьуз

О1у

100

105

110

О1у

Бег

О1у

Бег

О1у

Бег

О1п

Уа1

115

120

125

О1п

Ьеи

О1п

Бег

О1у

А1а

О1и

Ьеи

Уа1

Агд

Рго

О1у

Бег

Уа1

130

135

140

Ьуз

11е

Бег

Суз

Ьуз

А1а

Бег

О1у

Туг

А1а

РИе

Бег

Туг

Тгр

Ме5

145

150

155

160

Азп

Тгр

Уа1

Ьуз

О1п

Агд

Рго

О1у

О1п

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

11е

О1у

О1п

165

170

175

11е

Тгр

Рго

О1у

Азр

О1у

Азр

ТИг

Азп

Туг

Азп

О1у

Ьуз

РИе

Ьуз

О1у

180

185

190

- 26 032139

Ьуз

А1а Ткг 195

Ьеи

Ткг А1а

Азр О1и 200

5ег

Ткг А1а 205

Туг

Меб

О1п

Ьеи

5ег

Ьеи

А1а

5ег

О1и

Азр

5ег

А1а

Уа1

Туг

Рке

Суз

А1а

Агд

210

215

220

Агд

О1и

ТЬг

Уа1

О1у

Агд

Туг

А1а

Меб

Азр

Туг

Тгр

225

230

235

240

О1у

О1п

О1у

ТЬг

Уа1

ТЬг

Уа1

5ег

О1у

5ег

Азр

245

250

255

11е

Ьуз

Ьеи

О1п

5ег

О1у

А1а

О1и

Ьеи

А1а

Агд

Рго

О1у

А1а

5ег

260

265

270

Уа1

Ьуз

Меб

5ег

Суз

Ьуз

ТЬг

5ег

О1у

Туг

ТЬг

Рке

ТЬг

Агд

Туг

ТЬг

275

280

285

Меб

Н1з

Тгр

Уа1

Ьуз

О1п

Агд

Рго

О1у

О1п

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

11е

О1у

290

295

300

Туг

11е

Азп

Рго

5ег

Агд

О1у

Туг

ТЬг

Азп

Туг

Азп

О1п

Ьуз

Рке

Ьуз

305

310

315

320

Азр

Ьуз

А1а

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Азр

Ьуз

5ег

ТЬг

А1а

Туг

Меб

325

330

335

О1п

Ьеи

5ег

Ьеи

ТЬг

5ег

О1и

Азр

5ег

А1а

Уа1

Туг

Суз

А1а

340

345

350

Агд

Туг

Азр

Н1з

Туг

Суз

Ьеи

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТЬг

355

360

365

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Уа1

5ег

Уа1

О1и

О1у

5ег

О1у

5ег

О1у

370

375

380

5ег

О1у

5ег

О1у

Уа1

Азр

11е

О1п

Ьеи

ТЬг

О1п

5ег

Рго

385

390

395

400

А1а

11е

Меб

5ег

А1а

5ег

Рго

О1у

О1и

Ьуз

Уа1

ТЬг

Меб

ТЬг

Суз

Агд

405

410

415

А1а

5ег

Уа1

5ег

Туг

Меб

Азп

Тгр

Туг

О1п

Ьуз

5ег

О1у

420

425

430

ТЬг

5ег

Рго

Ьуз

Агд

Тгр

11е

Туг

Азр

ТЬг

5ег

Ьуз

Уа1

А1а

5ег

О1у

435

440

445

- 27 032139

Уа1

Рго 450

Туг Агд

РЬе

Бег

О1у 455

Бег

О1у

Бег

О1у

ТЬг 460

Бег

Туг

Бег

Ьеи

ТЬг

11е

Бег

МеЬ

О1и

А1а

О1и

Азр

А1а

ТЬг

Туг

Суз

О1п

465

470

475

480

О1п

Тгр

Бег

Азп

Рго

Ьеи

ТЬг

РЬе

О1у

А1а

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

О1и

485

490

495

Ьеи Ьуз <210> 2 <211> 1494 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> Биспецифическое одноцепочечное антитело к СБ19хСБ3

<400> 2
даЬаЬссадс	ЬдасссадЬс	ЬссадсЬЬсЬ	ЬЬддсЬдЬдЬ	сЬсЬадддса	дадддссасс	60
аЬсЬссЬдса	аддссадсса	аадЬдЬЬдаЬ	ЬаЬдаЬддЬд	аЬадЬЬаЬЬЬ	даасЬддЬас	120
саасадаЬЬс	саддасадсс	асссааасЬс	сЬсаЬсЬаЬд	аЬдсаЬссаа	ЬсЬадЬЬЬсЬ	180
дддаЬсссас	ссаддЬЬЬад	ЬддсадЬддд	ЬсЬдддасад	асЬЬсасссЬ	саасаЬссаЬ	240
ссЬдЬддада	аддЬддаЬдс	ЬдсаассЬаЬ	сасЬдЬсадс	ааадЬасЬда	ддаЬссдЬдд	300
асдЬЬсддЬд	дадддассаа	дсЬсдадаЬс	аааддЬддЬд	дЬддЬЬсЬдд	сддсддсддс	360
ЬссддЬддЬд	дЬддЬЬсЬса	ддЬдсадсЬд	садсадЬсЬд	дддсЬдадсЬ	ддЬдаддссЬ	420
дддЬссЬсад	ЬдаадаЬЬЬс	сЬдсааддсЬ	ЬсЬддсЬаЬд	саЬЬсадЬад	сЬасЬддаЬд	480
аасЬдддЬда	адсададдсс	ЬддасадддЬ	сЬЬдадЬдда	ЬЬддасадаЬ	ЬЬддссЬдда	540
даЬддЬдаЬа	сЬаасЬасаа	ЬддааадЬЬс	аадддЬааад	ссасЬсЬдас	Ьдсадасдаа	600
ЬссЬссадса	садссЬасаЬ	дсаасЬсадс	адссЬадсаЬ	сЬдаддасЬс	ЬдсддЬсЬаЬ	660
ЬЬсЬдЬдсаа	дасдддадас	ЬасдасддЬа	ддссдЬЬаЬЬ	асЬаЬдсЬаЬ	ддасЬасЬдд	720
ддссааддда	ссасддЬсас	сдЬсЬссЬсс	ддаддЬддЬд	даЬссдаЬаЬ	сааасЬдсад	780
садЬсадддд	сЬдаасЬддс	аадассЬддд	дссЬсадЬда	адаЬдЬссЬд	саадасЬЬсЬ	840
ддсЬасассЬ	ЬЬасЬаддЬа	сасдаЬдсас	ЬдддЬаааас	ададдссЬдд	асадддЬсЬд	900
дааЬддаЬЬд	даЬасаЬЬаа	ЬссЬадссдЬ	ддЬЬаЬасЬа	аЬЬасааЬса	даадЬЬсаад	960
дасааддсса	саЬЬдасЬас	адасаааЬсс	Ьссадсасад	ссЬасаЬдса	асЬдадсадс	1020
сЬдасаЬсЬд	аддасЬсЬдс	адЬсЬаЬЬас	ЬдЬдсаадаЬ	аЬЬаЬдаЬда	ЬсаЬЬасЬдс	1080
сЬЬдасЬасЬ	ддддссаадд	сассасЬсЬс	асадЬсЬссЬ	садЬсдаадд	ЬддаадЬдда	1140

- 28 032139

ддЕЕсЕддЕд	даадЕддадд	ЕЕсаддЕдда	дЕсдасдаса	ЕЕсадсЕдас	ссадЕсЕсса	1200
дсааЕсаЕдЕ	сЕдсаЕсЕсс	аддддадаад	дЕсассаЕда	ссЕдсададс	садЕЕсаадЕ	1260
дЕаадЕЕаса	ЕдаасЕддЕа	ссадсадаад	ЕсаддсассЕ	сссссаааад	аЕддаЕЕЕаЕ	1320
дасасаЕсса	аадЕддсЕЕс	ЕддадЕсссЕ	ЕаЕсдсЕЕса	дЕддсадЕдд	дЕсЕдддасс	1380
ЕсаЕасЕсЕс	ЕсасааЕсад	садсаЕддад	дсЕдаадаЕд	сЕдссасЕЕа	ЕЕасЕдссаа	1440
садЕддадЕа	дЕаасссдсЕ	сасдЕЕсддЕ	дсЕдддасса	адсЕддадсЕ	дааа	1494

<210> 3 <211> 124 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> УН анти СБ19 <400> 3

О1п 1

Уа1

О1п Ьеи

О1п 5

О1п Бег

О1у А1а О1и 10

Ьеи Уа1

Агд

Рго

О1у 15

Бег

Уа1

Ьуз

11е

Бег

Суз

Ьуз

А1а

Бег

О1у

Туг

А1а

РИе

Бег

Туг

20

25

30

Тгр

МеЕ

Азп

Тгр

Уа1

Ьуз

О1п

Агд

Рго

О1у

О1п

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

11е

35

40

45

О1у

О1п

11е

Тгр

Рго

О1у

Азр

О1у

Азр

ТИг

Азп

Туг

Азп

О1у

Ьуз

РИе

50

55

60

Ьуз

О1у

Ьуз

А1а

ТИг

Ьеи

ТИг

А1а

Азр

О1и

Бег

ТИг

А1а

Туг

65

70

75

80

МеЕ

О1п

Ьеи

Бег

Ьеи

А1а

Бег

О1и

Азр

Бег

А1а

Уа1

Туг

РИе

Суз

85

90

95

А1а

Агд

О1и

ТИг

Уа1

О1у

Агд

Туг

А1а

МеЕ

Азр

100

105

110

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

ТИг

Уа1

ТИг

Уа1

Бег

115

120

<210>	4
<211>	372
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	УН анти СБ19

- 29 032139 <400> 4

саддЕдсадс	ЕдсадсадЕс	ЕддддсЕдад	сЕддЕдаддс	сЕдддЕссЕс	адЕдаадаЕЕ	60
ЕссЕдсаадд	сЕЕсЕддсЕа	ЕдсаЕЕсадЕ	адсЕасЕдда	ЕдаасЕдддЕ	даадсададд	120
ссЕддасадд	дЕсЕЕдадЕд	даЕЕддасад	аЕЕЕддссЕд	дадаЕддЕда	ЕасЕаасЕас	180
ааЕддааадЕ	ЕсаадддЕаа	адссасЕсЕд	асЕдсадасд	ааЕссЕссад	сасадссЕас	240
аЕдсаасЕса	дсадссЕадс	аЕсЕдаддас	ЕсЕдсддЕсЕ	аЕЕЕсЕдЕдс	аадасдддад	300
асЕасдасдд	ЕаддссдЕЕа	ЕЕасЕаЕдсЕ	аЕддасЕасЕ	ддддссаадд	дассасддЕс	360
ассдЕсЕссЕ	сс					372

<210> 5 <211> 111 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> УБ анти 0Ό19 <400> 5

Азр 1

11е

О1п

Беи

ТИг 5

О1п

Бег

Рго А1а

Бег 10

Беи А1а

Уа1

Бег

Беи 15

О1у

О1п

Агд

А1а

ТИг

11е

Бег

Суз

Ьуз

А1а

Бег

О1п

Бег

Уа1

Азр

Туг

Азр

20

25

30

О1у

Азр

Бег

Туг

Беи

Азп

Тгр

Туг

О1п

11е

Рго

О1у

О1п

Рго

35

40

45

Ьуз

Беи

11е

Туг

Азр

А1а

Бег

Азп

Беи

Уа1

Бег

О1у

11е

Рго

50

55

60

Агд

РИе

Бег

О1у

Бег

О1у

Бег

О1у

ТИг

Азр

РИе

ТИг

Беи

Азп

11е

Н1з

65

70

75

80

Рго

Уа1

О1и

Ьуз

Уа1

Азр

А1а

ТИг

Туг

Н1з

Суз

О1п

Бег

ТИг

85

90

95

О1и

Азр

Рго

Тгр

ТИг

РИе

О1у

ТИг

Ьуз

Беи

О1и

11е

Ьуз

100

105

110

<210> 6 <211> 333 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> УБ анти 0Ό19

- 30 032139

<400> 6
даЕаЕссадс	ЕдасссадЕс	ЕссадсЕЕсЕ	ЕЕддсЕдЕдЕ	сЕсЕадддса	дадддссасс	60
аЕсЕссЕдса	аддссадсса	аадЕдЕЕдаЕ	ЕаЕдаЕддЕд	аЕадЕЕаЕЕЕ	даасЕддЕас	120
саасадаЕЕс	саддасадсс	асссааасЕс	сЕсаЕсЕаЕд	аЕдсаЕссаа	ЕсЕадЕЕЕсЕ	180
дддаЕсссас	ссаддЕЕЕад	ЕддсадЕддд	ЕсЕдддасад	асЕЕсасссЕ	саасаЕссаЕ	240
ссЕдЕддада	аддЕддаЕдс	ЕдсаассЕаЕ	сасЕдЕсадс	ааадЕасЕда	ддаЕссдЕдд	300
асдЕЕсддЕд	дадддассаа	дсЕсдадаЕс	ааа			333

<210> 7 <211> 119 <212> БЕЛОК <213> Искусственная последовательность <220>

<223> νΗ анти СБ3 <400> 7

Азр 1

11е

Ьуз

Ьеи О1п О1п 5

Бег

О1у

А1а О1и Ьеи 10

А1а

Агд

Рго

О1у 15

А1а

Бег

ν&1

Ьуз

МеЕ

Бег

Суз

Ьуз

ТЪг

Бег

О1у

Туг

ТЪг

РЪе

ТЪг

Агд

Туг

20

25

30

ТЪг

МеЕ

Н1з

Тгр

ν&1

Ьуз

О1п

Агд

Рго

О1у

О1п

О1у

Ьеи

О1и

Тгр

11е

35

40

45

О1у

Туг

11е

Азп

Рго

Бег

Агд

О1у

Туг

ТЪг

Азп

Туг

Азп

О1п

Ьуз

РЪе

50

55

60

Ьуз

Азр

Ьуз

А1а

ТЪг

Ьеи

ТЪг

Азр

Ьуз

Бег

ТЪг

А1а

Туг

65

70

75

80

МеЕ

О1п

Ьеи

Бег

Ьеи

ТЪг

Бег

О1и

Азр

Бег

А1а

ν&1

Туг

Суз

85

90

95

А1а

Агд

Туг

Азр

Нтз

Туг

Суз

Ьеи

Азр

Туг

Тгр

О1у

О1п

О1у

100

105

110

ТЪг ТЪг Ьеи ТЪг ναΙ Бег Бег

115

<210>	8
<211>	357
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	νΗ анти СБ3

- 31 032139 <400> 8 дабабсааас бссбдсаада ссбддасадд аабсадаадб абдсаасбда дабдабсабб бдсадсадбс сббсбддсба дбсбддаабд бсааддасаа дсадссбдас асбдссббда аддддсбдаа сассбббасб даббддабас ддссасаббд абсбдаддас сбасбддддс сбддсаадас аддбасасда аббаабссба асбасадаса бсбдсадбсб сааддсасса сбддддссбс бдсасбдддб дссдбддбба аабссбссад аббасбдбдс сбсбсасадб адбдаадабд аааасададд басбааббас сасадссбас аадабаббаб сбссбса

120

180

240

300

357

<210>	9
<211>	106
<212>	БЕЛОК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	УЬ анти СВ.3
<400>	9

Азр 1

11е

О1п

Ьеи

ТЬг 5

О1п

Вег

Рго

А1а

11е 10

Меб

Вег

А1а

Вег

Рго 15

О1у

О1и

Ьуз

Уа1

ТЬг

Меб

ТЬг

Суз

Агд

А1а

Вег

Уа1

Вег

Туг

Меб

20

25

30

Азп

Тгр

Туг

О1п

Ьуз

Вег

О1у

ТЬг

Вег

Рго

Ьуз

Агд

Тгр

11е

Туг

35

40

45

Азр

ТЬг

Вег

Ьуз

Уа1

А1а

Вег

О1у

Уа1

Рго

Туг

Агд

Рке

Вег

О1у

Вег

50

55

60

О1у

Вег

О1у

ТЬг

Вег

Туг

Вег

Ьеи

ТЬг

11е

Вег

Меб

О1и

А1а

О1и

65

70

75

80

Азр

А1а

ТЬг

Туг

Суз

О1п

Тгр

Вег

Азп

Рго

Ьеи

ТЬг

85

90

95

Рке

О1у

А1а

О1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

О1и

Ьеи

Ьуз

100

105

<210>	10
<211>	318
<212>	ДНК
<213>	Искусственная последовательность
<220>
<223>	УЬ анти СВ.3
<400>	10

дасаббсадс бдасссадбс бссадсаабс абдбсбдсаб сбссадддда дааддбсасс

- 32 032139

абдассбдса	дадссадббс	аадбдбаадб	басабдаасб	ддбассадса	даадбсаддс	120
ассбссссса	ааадабддаб	ббабдасаса	бссааадбдд	сббсбддадб	сссббабсдс	180
ббсадбддса	дбдддбсбдд	дассбсабас	бсбсбсасаа	бсадсадсаб	ддаддсбдаа	240
дабдсбдсса	сббаббасбд	ссаасадбдд	адбадбаасс	сдсбсасдбб	сддбдсбддд	300
ассаадсбдд	адсбдааа					318

<210> 11 <211> 10 <212> БЕЛОК <213> искусственная <220>

<223> СБ3 СБК-Н1 <400> 11

О1у Туг ТЪг	РАе ТЪг Агд Туг ТЪг Меб	Н1з
1	5	10

<210>	12
<211>	17
<212>	БЕЛОК
<213>	искусственная
<220>
<223>	СБ3 СБК-Н2
<400>	12
Туг 11е	> Азп Рго Бег Агд О1у Туг	ТЪг Азп Туг Азп О1п Ьуз	РЪе Ьуз
1	5	10	15

Азр

<210>	13
<211>	10
<212>	БЕЛОК
<213>	искусственная
<220>
<223>	СБ3 СБК-Н3
<400>	13
Туг Туг Азр Азр Н1з Туг Суз	Ьеи Азр Туг
1	5	10

<210>	14
<211>	10
<212>	БЕЛОК
<213>	искусственная

- 33 032139 <220>

<223> СБ3 СБК-Б1 <400> 14

Агд А1а Бег Бег Бег Уа1 Бег Туг Ме5	Азп 10
1	5
<210>	15
<211>	7
<212>	БЕЛОК
<213>	искусственная
<220>
<223>	СБ3 СБК-Б2
<400>	15
Азр ТЬг	Бег Ьуз Уа1 А1а Бег
1	5
<210>	16
<211>	9
<212>	БЕЛОК
<213>	искусственная
<220>
<223>	СБ3 СБК-Б3
<400>	16
О1п О1п Тгр Бег Бег Азп Рго Ьеи Ткг
1	5
<210>	17
<211>	10
<212>	БЕЛОК
<213>	искусственная
<220>
<223>	0Ό19 СБК-Н1
<400>	17
О1у Туг	А1а РЬе Бег Бег Туг Тгр Ме5	Азп
1	5	10

<210>	18
<211>	17
<212>	БЕЛОК
<213>	искусственная
<220>
<223>	0Ό19 СБК-Н2
<400>	18
О1п 11е	Тгр Рго О1у Азр О1у Азр	ТЬг Азп Туг Азп О1у Ьуз	РЬе Ьуз
1	5	10	15

- 34 032139

С1у <210> 19 <211> 15 <212> БЕЛОК <213> искусственная <220>

<223> ΟΌ19 СБК-НЗ <400> 19

Агд О1и ТЪг ТЪг ТЪг Уа1 О1у Агд Туг Туг Туг А1а Ме5 Азр Туг

5 10 15

<210>	20
<211>	15
<212>	БЕЛОК
<213>	искусственная
<220>
<223>	ΟΌ19 СБК-Ы
<400>	20
Ьуз А1а Бег О1п Бег Уа1	Азр Туг Азр О1у Азр	Бег Туг Ьеи Азп
1	5	10	15

<210>	21
<211>	7
<212>	БЕЛОК
<213>	искусственная
<220>
<223>	ΟΌ19 СБК-Б2
<400>	21
Азр А1а Бег Азп Ьеи Уа1	Бег
1	5
<210>	22
<211>	9
<212>	БЕЛОК
<213>	искусственная
<220>
<223>	ΟΌ19 СБК-ЬЗ
<400>	22
О1п О1п Бег ТЪг О1и Азр	Рго Тгр ТЪг
1	5

- 35 032139

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение фармацевтического набора, включающего дексаметазон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к СЭ19хСЭ3. для лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (РЕВСЬ), у пациента, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией.
2. Применение по п.1, где опухоль имеет размер более 10x10 мм.
3. Применение по п.1 или 2, где опухоль ткани лимфатического узла затрагивает область лимфатических узлов и окружающей ткани.
4. Применение по п.1 или 2, где указанная внеузловая лимфома затрагивает селезенку.
5. Применение по п.1 или 2, где внеузловая лимфома затрагивает центральную нервную систему (ЦНС), кожную ткань, молочную железу, легкие, печень, желудочно-кишечный тракт, мочеполовые пути, глазную ткань, костный мозг и/или кости.
6. Способ лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ОЕВСЬ), при котором пациенту, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией, вводят дексаметазон и композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к ί.Ό19χί.Ό3.
7. Способ по п.6, где первую дозу композиции вводят в течение первого периода времени и вторую дозу композиции вводят последовательно в течение второго периода времени, где вторая доза превышает первую дозу.
8. Способ по любому из пп.6 или 7, где указанная первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м²/сут.
9. Способ по любому из пп.6-8, где указанная вторая доза составляет от 15 до 60 мкг/м²/сут.
10. Способ по п.7, дополнительно включающий введение третьей дозы композиции в течение третьего периода времени после первой и второй дозы в течение первого и второго периода времени.
11. Способ по п.10, где третий период времени превышает первый и второй период времени, при этом вторая доза превышает указанную первую дозу.
12. Способ по п.10 или 11, где третья доза превышает первую и вторую дозу.
13. Способ по любому из пп.10-12, где указанная первая доза составляет от 1 до 15 мкг/м²/сут.
14. Способ по любому из пп.10-13, где указанная вторая доза составляет от 1 до 15 мкг/м²/сут.
15. Способ по любому из пп.10-14, где указанная третья доза составляет от 15 до 60 мкг/м²/сут либо от 15 до 90 мкг/м²/сут или 120 мкг/м²/сут.
16. Способ по п.6, где во время лечения композицию вводят в постоянной дозе, выбранной из группы, состоящей из 5, 15 или 60 мкг/м²/сут.
17. Фармацевтический набор для лечения опухоли ткани лимфатического узла и/или внеузловой лимфомы, вызванной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (РЕВСЬ), у пациента, который является резистентным к лечению химиотерапией или к лечению экспериментальной химиотерапией и/или имеет рецидив после лечения химиотерапией или лечения экспериментальной химиотерапией, включающий композицию, содержащую биспецифическое одноцепочечное антитело к СО19хСП3, и дексаметазон.

4^^