KR101589759B1 - 종간 특이적 ｃｄ３―입실론 결합 도메인 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3(입실론) 사슬에 결합할 수 있는 인간 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드뿐만 아니라 상기 언급된 폴리펩티드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산들, 이를 포함하는 벡터들 및 상기 벡터를 포함하는 숙주 세포들에 관한 것이다. 다른 태양에서, 본 발명은 상기 언급된 폴리펩티드를 포함하는 약학적 조성물 및 상기 폴리펩티드의 의학적 사용을 제공한다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3ε(CD3 입실론)의 에피토프에 결합할 수 있는 종간 특이적 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드들을 확인하는 방법을 제공한다.
종간 특이적 결합 도메인, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3(입실론) 사슬, 컨텍스트 독립적 CD3 에피토프, CHO 세포, 젤 크로마토그래피.

Description

종간 특이적 ＣＤ３―입실론 결합 도메인{CROSS-SPECIES-SPECIFIC CD3-EPSILON BINDING DOMAIN}
본 발명은 인간의 그리고 침팬지가 아닌(non-chimpanzee) 영장류의 CD3(입실론)의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 인간 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드뿐만 아니라 상기 언급된 폴리 펩티드를 생성하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산들, 이를 포함하는 벡터들 및 상기 벡터를 포함하는 숙주 세포들에 관한 것이다. 다른 태양에서, 본 발명은 상기 언급된 폴리펩티드를 포함하는 약학적 조성물 및 상기 폴리펩티드의 의학적 사용을 제공한다.
T 세포 인식은 펩티드 MHC(pMHC)의 펩티드로 채워진(peptide-loaded) 세포들과 상호작용하는 유전 형태학적으로(clonotypically) 분포된 알파 베타 및 감마 델타 T 세포 수용체들(TcR)에 의하여 매개 된다(Davis & Bjorkman, Nature 334 (1988), 395-402). 상기 TcR의 항원-특이적 사슬들은 신호전달 도메인들을 가지지 않지만, 그 대신 보존된 다중 소단위체(multisubunit) 신호전달 장치 CD3에 연결된다(Call, Cell 111 (2002), 967-979, Alarcon, Immunol. Rev. 191 (2003), 38-46, Malissen Immunol. Rev. 191 (2003), 7-27). TcR 결찰이 상기 신호전달 장치에 직접 전달되게 하는 메커니즘은 T 세포 생물학에서 여전히 근본적인 의문점으로 남아있다(Alarcon, 전게문; Davis, Cell 110 (2002), 285-287). 지속적인 T 세포 반응 들은 공수용체 결합(coreceptor engagement), TcR 올리고머화(olgomerization), 면역 시냅스에서의 TcR-pMHC 복합체들의 고차 배열(higher order arrangement)과 관련이 있음은 분명한 듯하다(Davis & van der Merwe, Curr. Biol. 11 (2001), R289-R291, Davis, Nat. Immunol. 4 (2003), 217-224). 그러나, 조기 TcR 신호전달은 이와 같은 사건들이 없는 경우에 발성하며 CD3 입실론에서의 리간드-유도 입체형태 변화(conformational change)와 관련이 있을 수 있다(Alarcon, 전게문, Davis (2002), Ioc. cit., Gil, J. Biol. Chem. 276 (2001), 11174-11179, Gil, Cell 109 (2002), 901-912). 상기 신호전달 복합체의 입실론, 감마, 델타 및 제타 서브유닛들은 서로 결합하여 CD3 입실론-감마 이형 이량체(heterodimer), CD3 입실론-델타 이형 이량체 및 CD3 제타-제타 동형 이량체(homodimer)를 형성한다(Call, 전게문). 각종 연구에 의하면 상기 CD3 분자들은 상기 알파 베타 TcR 및 정상 T 세포 발달의 적당한 세포 표면 발현에 중요한 것으로 밝혀졌다(Berkhout, J. Biol. Chem. 263 (1988), 8528-8536, Wang, J. Exp. Med. 188 (1998), 1375-1380, Kappes, Curr. Opin. Immunol. 7 (1995), 441-447). 마우스 CD3 입실론 감마 이형 이량체의 세포외 도메인(ectodomain) 단편들의 용액상 구조(solution structure)를 살펴보면 상기 입실론 감마 서브유닛들은 서로 상호작용하여 보기 드문 측면 대 측면(side-to-side) 이량체 구조를 형성하는 C2-세트 Ig 도메인들이라는 것을 보여주었다(Sun, Cell 105 (2001), 913-923). 비록 시스테인이 풍부한 줄기가 CD3 이합체화를 추진하는데 중요한 역할을 하는 것처럼 보이지만(Su, 전게문, Borroto, J. Biol. Chem. 273 (1998), 12807-12816), CD3 입실론 및 CD3 감마의 세포외 도메인들에 의한 상 호작용은 TcR 베타와 이러한 단백질들과의 결합에 충분한 것이다(Manolios, Eur. J. Immunol. 24 (1994), 84-92, Manolios & Li, Immunol. Cell Biol. 73 (1995), 532-536). 여전히 논쟁의 여지가 있지만, 상기 TcR의 지배적인 화학양론은 대부분 하나의 알파 베타 TcR, 하나의 CD3 입실론 감마 이형 이량체, 하나의 CD3 입실론 델타 이형 이량체 및 하나의 CD3 제타 제타 동형 이량체를 포함한다(Call, 전게문). 면역 반응에서 상기 인간 CD3 입실론 감마 이형 이량체의 중심 역할이 알려져 있는 가운데, 치료 항체 OKT3에 결합된 상기 복합체의 크리스탈 구조는 최근에 밝혀졌다(Kjer-Nielsen, PNAS 101, (2004), 7675-7680).
TcR 신호전달을 표적화하여 치료하는 수많은 치료 전략들, 특히 면역억제 요법에서 임상적으로 널리 사용되는 항-인간 CD3 단일클론 항체들(mAbs)은 T 세포 면역성을 조절한다. CD3-특이적인 마우스 mAb OKT3은 인간에의 사용이 허가된 최초의 mAb(Sgro, Toxicology 105 (1995), 23-29)였으며, 이식(Chatenoud, Clin. Transplant 7 (1993), 422-430, Chatenoud, Nat. Rev. Immunol. 3 (2003), 123-132, Kumar, Transplant. Proc. 30 (1998), 1351-1352), 제 1형 당뇨병(Chatenoud (2003), 전게문) 및 건선(Utset, J. Rheumatol. 29 (2002), 1907-1913)에서 면역억제제로 임상적으로 널리 사용된다. 또한, 항-CD3 mAb들은 부분적인 T 세포 신호전달 및 클론 무반응(clonal anergy)을 유도할 수 있다(Smith, J. Exp. Med. 185 (1997), 1413-1422). OKT3는 참고 문헌에서 강력한 T 세포 유사분열물질(Van Wauve, J. Immunol. 124 (1980), 2708-18)일뿐만 아니라 강력한 T 세포 킬러(Wong, Transplantation 50 (1990), 683-9)로 기술되었다. OKT3은 이러한 활성 양쪽 모두 를 시간-의존적인 방식으로 보인다; 시토카인 방출로 이어지는 T 세포들의 조기 활성화 이후에, OKT3은 더 투여하면 이후에 알려진 T 세포 기능들을 모두 차단한다. OKT3이 동종이식 조직 거부반응의 감소 또는 심지어 제거를 위한 치료 요법에서의 면역억제제로서 상기 광범위한 응용을 발견한 것은 T 세포 기능의 이러한 이후 차단 때문이다. OKT3은 아마도 급성 거부반응에서 중요한 역할을 하는 모든 T 세포들의 기능을 차단하여 동종이식 조직 거부반응을 전환한다. OKT3은 인간 T 세포들의 막에서 T 세포들의 항원 인식 구조(TCR)와 관련되어 있으며 신호전달(signal transduction)에 필수적인 CD3 복합체와 반응하여 그 기능을 차단한다. 상기 TCR/CD3의 어떤 서브유닛이 OKT3에 의하여 결합 되는가는 수많은 연구들의 주제였다. 일부 증거는 상기 TCR/CD3 복합체의 입실론-서브유닛에 대한 OKT3의 특이성을 지적하였으나(Tunnacliffe, Int. Immunol. 1 (1989), 546-50; Kjer-Nielsen, PNAS 101, (2004), 7675-7680), 다른 연구에 의하면 상기 TCR/CD3 복합체의 OKT3 결합은 상기 복합체의 다른 서브유닛들이 존재할 것을 요구한다는 것을 보여주었다(Salmeron, J. Immunol. 147 (1991), 3047-52).
상기 CD3 분자에 특이적인 다른 공지된 항체들은 Tunnacliffe, Int. Immunol. 1 (1989), 546-50에 수록되어 있다. 상기에서 지적된 바와 같이, 그러한 CD3 특이적인 항체들은 림포카인 생성(Von Wussow, J. Immunol. 127 (1981), 1197; Palacious, J. Immunol. 128 (1982), 337), 증식(Van Wauve, J. Immunol. 124 (1980), 2708-18) 및 억제유전자-T 세포 유도(Kunicka, in "Lymphocyte Typing II" 1 (1986), 223)와 같은 다양한 T 세포 반응들을 유도할 수 있다. 즉, 상기 실험 조 건에 의존하여, CD3 특이적인 단일클론 항체는 세포독성을 억제하거나 유도할 수 있다(Leewenberg, J. Immunol. 134 (1985), 3770; Phillips, J. Immunol. 136 (1986) 1579; Platsoucas, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78 (1981), 4500; Itoh, Cell. Immunol. 108 (1987), 283-96; Mentzer, J. Immunol. 135 (1985), 34; Landegren, J. Exp. Med. 155 (1982), 1579; Choi (2001), Eur. J. Immunol. 31, 94-106; Xu (2000), Cell Immunol. 200, 16-26; Kimball (1995), Transpl. Immunol. 3, 212-221).
업계에 공지된 수많은 CD3 항체들이 상기 CD3 복합체의 CD3 입실론 서브유닛을 인식하는 것으로 보고되었지만, 사실상 그들 대부분은 입체형태(conformational) 에피토프들과 결합하며, 따라서 상기 TCR의 자연적인 컨텍스트에서 CD3 입실론만 인식한다. 입체형태 에피토프들은 일차 서열에서 분리되어 있는 2개 이상의 불연속적인 아미노산 잔기들의 존재에 의하여 특징 되지만, 폴리펩티드가 천연 단백질/항원으로 접히는 경우에 분자 표면에 함께 모이게 된다(Sela, (1969) Science 166, 1365 and Laver, (1990) Cell 61, 553-6). 업계에 공지된 CD3 입실론 항체들에 의하여 결합된 입체형태 에피토프들은 2개 그룹들로 나눠질 수 있다. 중요 그룹에서, 상기 에피토프들은 예컨대, CD3 입실론 사슬 및 CD3 감마 또는 CD3 델타 사슬의 두 가지 CD3 서브유닛들에 의하여 형성된다. 예를 들면, 일부 연구들에서 가장 널리 사용되는 CD3 입실론 단일클론 항체들인 OKT3, WT31, UCHT1, 7D6 및 Leu-4는 상기 CD3-입실론 사슬을 사용하여 단독으로 트랜스펙션된 세포들과 결합하지 않았음을 알게 되었다. 그러나, 상기 항체들은 CD3 입실론에 CD3 감마 또 는 CD3 델타 중 어느 하나를 더한 조합을 사용하여 이중으로(doubly) 트랜스펙션된 세포들을 염색하였다(Tunnacliffe, 전게문; Law, Int. Immunol. 14 (2002), 389-400; Salmeron, J. Immunol. 147 (1991), 3047-52; Coulie, Eur. J. Immunol. 21 (1991), 1703-9). 제2 소그룹에서, 상기 입체형태 에피토프는 상기 CD3 입실론 서브유닛 그 자체 내에서 형성된다. 본 그룹의 구성요소는 예를 들면, 변성된 CD3 입실론에 대항하여 성장한 mAb APA 1/1이다(Risueno, Blood 106 (2005), 601-8). 이를 모두 조합하면, 업계에 공지된 상기 CD3 입실론 항체들의 대부분은 CD3의 2개 이상의 서브유닛들 상에 위치된 입체형태 에피토프들을 인식한다. 상기 에피토프들의 3차원 구조를 형성하는 불연속적인 아미노산 잔기들은 상기 CD3 입실론 서브유닛 그 자체 상에서나 상기 CD3 입실론 서브유닛 상에서 그리고 CD3 감마 또는 CD3 델타와 같은 다른 CD3 서브유닛들 상에서 위치될 수 있다.
CD3 항체들에 관한 다른 문제점은 많은 CD3 항체들이 특정 종-특이적(species-specific)인 것임을 알게 되었다는 것이다. 임의의 다른 단일클론 항체들에 대하여 일반적으로 진실인 항-CD3 단일클론 항체들은 그들의 표적 분자들의 고도로 특이적인 인식에 의하여 작용한다. 이들은 그들의 표적 CD3 분자 상에서 단일 부위(site) 또는 에피토프만 인식한다. 예를 들면, 가장 널리 사용되며 상기 CD3 복합체에 특이적인 가장 특징적인 단일클론 항체들 중 하나는 OKT-3이다. 상기 항체는 짧은꼬리원숭이류(macaques, 머카크)와 같은 다른 영장류들의 CD3 동족체(homolog) 또는 개 CD3와 반응하지 않고 침팬지 CD3와 반응한다(Sandusky et al., J. Med. Primatol. 15 (1986), 441-451). 또한, 상기 항-CD3 단일클론 항체 UCHT-1은 짧은꼬리원숭이류로부터 나온 CD3와는 반응하지 않고 침팬지로부터 나온 CD3와 반응한다(자체 데이터). 반면에, 인간 항원들이 아닌 짧은꼬리원숭이류 항원들을 인식하는 단일클론 항체들의 예들이 존재한다. 상기 그룹의 일례는 짧은꼬리원숭이류로부터 나온 CD3에 관한 단일클론 항체 FN-18이다(Uda et al., J. Med. Primatol. 30 (2001), 141-147). 흥미롭게도, 약 12%의 필리핀 원숭이들(cynomolgus monkeys)로부터 나온 말초혈액 림프구는 짧은꼬리원숭이류 내에서의 상기 CD3 항원의 다형태성(polymorphism)으로 인하여 항-레서스(rhesus) 원숭이 CD3 단일클론 항체(FN-18)와의 반응성이 부족하다는 것을 알게 되었다. Uda 등은 FN-18 항체들과 반응성이 있는 동물로부터 유래된 CD3와 비교하여 FN-18 항체들과 반응하지 않는 필리핀 원숭이들(cynomolgus monkeys)의 CD3 서열에서 2가지 아미노산들의 치환을 기술하였다(Uda et al., J Med Primatol. 32 (2003), 105-10; Uda et al., J Med Primatol. 33 (2004), 34-7).
CD3 단일클론 항체들 및 그 단편들에 고유한 이러한 분별 능력, 즉 종 특이성은 인간 질병의 치료를 위한 치료제로서 그 개발에 중요한 장애가 된다. 시장 승인을 얻기 위하여, 임의의 새로운 후보 약제는 엄격한 시험을 통과하여야 한다. 이러한 시험은 임상 전 단계 및 임상 단계로 세분될 수 있다: 일반적으로 알려진 제 I, 제 II 및 제 III 단계로 더 세분되는 상기 임상 단계가 인간 환자에게 수행되는 반면에, 상기 임상 전 단계는 동물들에게 수행된다. 임상 전 시험의 목적은 후보로 사용한 약제가 원하는 활성을 가지고 있는지 그리고 가장 중요하게는 안전한지를 증명하는 것이다. 동물들에게서의 안전성 및 후보로 사용한 약제의 가능한 유효성 이 임상 전 시험에서 입증되는 경우에만 상기 약제 후보는 각각의 감독 부서에 의하여 인간에서의 임상 시험에 대해 승인될 것이다. 약제 후보들은 하기 3가지 방식으로 동물들에서의 안전성 여부에 대해 시험 될 수 있다: (i) 관련 종, 즉 상기 약제 후보가 오르토로그(ortholog) 항원들을 인식할 수 있는 종에서, (ii) 인간 항원들을 포함하는 형질전환 동물에서, 그리고 (iii) 상기 동물에 존재하는 오르토로그 항원들을 결합할 수 있는 상기 약제 후보에 대한 대용품(surrogate)의 사용에 의함. 형질전환 동물들의 한계는 상기 기술이 일반적으로 설치류에만 한정되어 있다는 것이다. 설치류와 인간 사이에는 생리학적으로 상당한 차이가 존재하며 안전성 결과는 인간에게로 용이하게 추론될 수 없다. 상기 약제 후보에 대한 대용품의 한계는 실제 약제 후보와 비교하여 다른 물질의 조성물이며 사용되는 상기 동물들은 상술한 바와 같은 한계가 있는 설치류라는 것이다. 그러므로, 설치류에서 작성된 임상 전 데이터는 상기 약제 후보에 대하여 제한적인 예측력을 가진다. 안전성 시험을 위한 선택의 접근법은 관련 종, 바람직하게는 하등 영장류의 사용이다. 업계에 공지된 인간 내에서의 치료적 개입에 적당한 CD3 결합 분자들의 한계는 상기 관련 종이 고등 영장류, 특히 침팬지라는 데 있다. 침팬지는 멸종 위기에 처한 종으로 간주되며, 인간과 유사한 특성으로 인하여 약품 안전성 시험을 위해 상기 동물들을 사용하는 것은 유럽에서는 금지되어 있으며 그외 다른 지역에서도 고도로 제한되어 있다.
본 발명은 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3ε(입실론) 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는, 바람직하게는 인간, 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것으로서, 상기 에피토프는 서열번호: 2, 4, 6 또는 8로 이루어진 그룹에 포함된 아미노산 서열의 부분이다. 서열번호: 2, 4, 6 및 8에 나타나 있는 서열들 및 그 기능적 단편들은 컨텍스트 독립적인(context independent) CD3 에피토프들이다.
본 발명의 장점은 안전성, 활성 및/또는 영장류에서 그리고 동일한 형태로 인간에서의 약제로서 이러한 결합 도메인들의 약동학적 프로파일의 임상 전 평가 양쪽 모두에 대하여 사용될 수 있는 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3ε(입실론) 사슬에 종간 특이성(cross-species specificity)을 보이는 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드의 제공에 있다. 동일한 분자가 인간에서의 임상 연구뿐만 아니라 임상 전 동물 연구에서도 사용될 수 있다. 이로 인하여 상당히 필적할 만한 결과로 이어지고, 특정 종-특이적인 대용품 분자들과 비교하여 훨씬 더 나은 동물 연구 예측으로 이어진다. 본 발명에서, CD3 입실론의 세포외 도메인의 N-말단 1-27 아미노산 잔기 폴리펩티드 단편은 업계에 공지된 CD3 입실론의 다른 모든 알려진 에피토프들과 비교하여, 놀랍게도 상기 CD3 복합체에서의 자연적인 환경으로부터 벗어나서 (그리고 EpCAM 또는 면역글로불린 Fc 부분과 같은 이종(heterologous) 아미노산 서열로 융합되는) 경우에 삼차원 구조 통합성을 유지한다고 밝혀졌다.
본 발명에 제공된 CD3 에피토프의 컨텍스트 독립성(context-independence)은 CD3 입실론의 최초 27 N-말단 아미노산들 또는 이러한 27 아미노산 스트레치(stretch)의 기능적 단편들에 해당한다. 상기 CD3 에피토프와 관련하여 본 명세서에 사용된 "컨텍스트 독립적"이라는 어귀는, 본 명세서에 기술된 진보성 있는 결합 분자들/항체 분자들의 결합에 의해 항원 결정기(antigenic determinant) 또는 에피토프를 둘러싸고 있는 구조, 서열 또는 입체형태(conformation)가 변화되거나 변경되지 않음을 의미한다. 반면에, 종래 CD3 결합 분자에 의하여 인식되는 CD3 에피토프는(예컨대, WO 99/54440 또는 WO 04/106380에서 개시된 바와 같음) 상기 컨텍스트 독립적인 에피토프의 N-말단 1-27 아미노산들에 대한 상기 CD3 입실론 사슬 C-말단상에 편재되며, 이는 상기 입실론 사슬의 나머지 내에서 박혀서 CD3 감마 또는 델타 사슬 중 어느 하나로 상기 입실론 사슬의 이형 이량체화(heterodimerization)에 의하여 제자리에 놓이기에는 단지 정확한 입체형태만 필요할 뿐이다.
본 명세서에 제공되고 컨텍스트 독립적인 CD3 에피토프에 대항하여 생성되고 (그리고 지향된) 이중특이적인(bispecific) 결합 분자의 부분으로서 항-CD3 결합 분자들은 T 세포 재분포에 대하여 놀랄만한 임상적인 개선을 제공하며, 따라서 좀 더 호의적인 안전성 프로파일을 제공한다. 이론에 구속되지 않으면서, 상기 CD3 복합체의 나머지에 그다지 영향을 주지 않으면서 독립적인 자기 충족적 하부도메인을 형성하는 상기 CD3 에피토프는 컨텍스트 독립적이기 때문에, 본 명세서에 제공된 CD3 결합 분자들은 컨텍스트-독립적인 CD3 에피토프들을 인식하는 종래 CD3 결합 분자들(WO 99/54440에서 제공된 분자들과 같은)보다 CD3 입체형태에서의 더 적은 알로스테릭(allosteric) 변화를 유도한다.
이중특이적인 결합 분자의 부분으로서 본 발명의 CD3 결합 분자들의 CD3 에피토프의 컨텍스트 독립성은 컨텍스트-의존적 CD3 에피토프들을 인식하는 업계에 공지된 종래 CD3 결합 분자들과 비교하여 본 발명의 CD3 결합 분자들의 더 나은 안전성 프로파일로 귀결하는 본 발명의 CD3 결합 분자들을 사용한 치료의 시작 단계를 진행하는 동안에 더 낮은 T 세포 재분포와 연관되어 있다. 특히, CD3 결합 분자들을 사용한 치료의 시작 단계를 진행하는 동안에 T 세포 재분포가 CNS 이상 반응(adverse events)에 중대한 위험 인자이기 때문에, 컨텍스트-의존적 CD3 에피토프보다는 컨텍스트-독립적 에피토프를 인식함으로써 본 발명의 CD3 결합 분자들은 업계에 공지된 CD3 결합 분자들보다 안전성에서 실질적으로 장점을 가진다. 종래 CD3 결합 분자들을 사용한 치료의 시작 단계를 진행하는 동안에 T 세포 재분포와 관련된 상기 CNS 이상 반응이 있는 환자들은 주로 착란 및 지남력장애를 겪게 되며, 또한 어떤 경우에는 요실금을 앓는다. 착란은 환자가 자신의 일상적인 명석함의 수준으로 생각할 수 없는 정신 상태의 변화이다. 환자는 주로 집중하는데 곤란을 겪으며 생각은 흐릿하고 명료하지 않을 뿐만 아니라 가끔 상당히 둔화 된다. 또한, 종래 CD3 결합 분자들을 사용한 치료의 시작 단계를 진행하는 동안에 T 세포 재분포와 관련된 CNS 이상 반응이 있는 환자들은 기억 상실을 겪을 수 있다. 착란으로 인하여 자주 사람 및/또는 장소를 인식하거나 시간 및 날짜를 구별하는 능력의 상실로 이어진다. 지남력장애의 느낌은 착란에서 흔한 것이며, 의사결정능력은 손상된다. 종래 CD3 결합 분자들을 사용하는 치료의 시작 단계를 진행하는 동안에 T 세포 재분포와 관련된 CNS 이상 반응은 흐릿한 발음 및/또는 적당한 낱말 찾기 곤란(word finding difficulties)을 더 포함할 수 있다. 이러한 장애는 읽고 쓰기뿐만 아니라 언어의 표현 및 이해 양쪽 모두를 손상시킬 수 있다. 요실금뿐만 아니라, 현기증 및 어지럼증도 일부 환자들에게서 종래 CD3 결합 분자들을 사용하는 치료의 시작 단계를 진행하는 동안에 T 세포 재분포와 관련된 CNS 이상 반응에 동반할 수 있다.
CD3 입실론의 상술한 27 아미노산 N-말단 폴리펩티드 단편 내에서 3차원 구조의 유지는 시험관내(in vitro) N-말단 CD3 입실론 폴리펩티드 단편과 결합할 수 있으며 T 세포들 상에서 동일한 결합 친화도를 지닌 체내 천연 CD3 복합체(CD3 입실론 서브유닛)와 결합할 수 있는, 바람직하게는 인간의 결합 도메인들의 생성에 이용될 수 있다. 상기 데이터는 본 명세서에 기술된 N-말단 단편은 체내에 정상적으로 존재하는 그 구조와 유사한 3차 입체형태를 형성한다는 것을 강력히 시사한다. CD3 입실론의 N-말단 폴리펩티드 단편의 아미노산 1-27의 구조 통합성의 중요성에 대한 민감한 시험을 수행하였다. CD3 입실론의 N-말단 폴리펩티드 단편의 아미노산들 1-27의 개별 아미노산들은 알라닌(알라닌 스케닝)으로 변화되어 미소 분열에 대한 CD3 입실론의 N-말단 폴리펩티드 단편의 아미노산들 1-27의 민감성을 시험하게 된다. 본 발명의 이중특이적인 결합 분자의 부분으로서 CD3 특이적인 항체 분자들은 CD3 입실론의 N-말단 폴리펩티드 단편의 아미노산들 1-27의 알라닌-돌연변이체들과 결합하는지의 여부를 시험하는데 사용되었다(첨부된 실시예 5 참조). 상기 단편의 N-말단 말단에서 최초 5 개의 아미노산 잔기들 및 CD3 입실론의 N-말단 폴리펩티드 단편의 아미노산들 1-27의 23 및 25 위치에서의 2개 아미노산들의 개별적인 교체는 항체 분자들의 결합에 결정적이었다. 잔기 Q(위치 1에서의 글루타민), D(위치 2에서의 아스파르트산), G(위치 3에서의 글리신), N(위치 4에서의 아스파라긴) 및 E(위치 5에서의 글루탐산)을 포함하는 1-5 위치의 부위에서 아미노산 잔기들의 알라닌으로의 치환은 상기 단편에, 바람직하게는 인간인 본 발명의 결합 분자들의 결합을 제거하였다. 바람직하게는 인간인 본 발명의 결합 분자들의 적어도 일부에 대하여, 상술한 단편 T(위치 23에서의 트레오닌) 및 I(위치 25에서의 이소류신)의 C-말단에서의 2가지 아미노산 잔기들은 바람직하게는 인간인 본 발명의 결합 분자들에의 결합 에너지를 감소시켰다.
예상치 않게도, 그렇게 분리된 바람직하게는 인간의 결합 분자들은 CD3 입실론의 인간 N-말단 단편뿐만 아니라 신세계 원숭이들(마모셋, Callithrix jacchus; 솜털머리타마린(Saguinus oedipus); 다람쥐 원숭이(Saimiri sciureus) 및 구세계 원숭이들(필리핀 원숭이(Cynomolgus Monkey)로도 알려진 게잡이 원숭이(Macaca fascicularis); 또는 레서스 원숭이로도 알려진 붉은 털 원숭이(Macaca mulatta)를 포함하는 다양한 영장류들의 CD3 입실론의 해당 상동 단편들을 인식한다. 따라서, 본 발명의 CD3-결합 분자들의 복수-영장류 특이성은 검출되었다. 하기의 서열 분석들로 인하여 인간 및 영장류들은 CD3 입실론의 세포 외 도메인의 N-말단에서 고도로 상동인 서열 스트레치(sequence stretch)를 공유한다는 입증하였다.
본 발명에서는 CD3 입실론에 특이적인 바람직하게는 인간의 결합 분자로서, 동일한 분자가 임상 연구 및 심지어 인간에서의 치료뿐만 아니라 임상 전 동물 시험에 사용될 수 있는 결합 분자들을 생성시키는 것이 가능하다는 것을 알게 되었다. 이는 인간 CD3 입실론에 결합하는 것뿐만 아니라 신세계 원숭이들 및 구세계 원숭이들을 포함하는 침팬지가 아닌 영장류들의 상기 항원들의 동족체들과 결합하는 바람직하게는 인간의 결합 분자들의 예상치 못한 확인에 기인한 것이다(그리고 침팬지의 대응물과 유사한 유전적 유사성으로 인한 것이다). 하기 실시예들에 나타난 바와 같이, 바람직하게는 인간인 상기 CD3 입실론 특이적 결합 분자들은 암 또는 면역계 질환을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는 다양한 질병에 대항하는 치료제를 생성시키기 위하여 이중특이적인 단일 사슬 항체들로 주입될 수 있다. 따라서, (인간으로부터) 계통발생적으로 먼 종에서의 시험을 위하여 동일한 것을 포함한 대용품 CD3 입실론 결합 도메인 또는 이중특이적인 단일 사슬 항체를 제조할 필요성은 없다. 그 결과, 바로 동일한 분자가 하기 시장 승인 및 치료 약제 투여뿐만 아니라 임상 시험에서 인간에게 투여되는 의도로서 동물 임상 전 시험에서 사용될 수 있다. 이후 인간에게로 투여에서와 같이 임상 전 동물 시험을 위하여 동일한 분자를 사용하는 능력으로 인하여 임상 전 동물 시험에서 얻은 데이터가 인간의 경우에 제한된 응용을 가지는 위험을 실질적으로 제거하거나 적어도 상당히 감소시킨다. 짧게 말해서, 실질적으로 인간에게 투여되는 것과 동일한 분자를 사용하여 동물에게서 임상 전 안전성 데이터를 얻는 것은 인간 관련 시나리오에 상기 데이터의 적용을 확인하는데 크게 기여하는 것이다. 이에 반하여, 대용품 분자들을 사용하는 종래 접근법에서 상기 대용품 분자들은 임상 전 안전성 평가를 위하여 사용되는 동물 시험 시스템에 분자적으로 적응되어야 한다. 따라서, 인간의 치료에 사용될 분자는 사실상 서열에서 다르며, 또한 약동학 변수들 및/또는 생물학적 활성에의 임상 전 시험에 사용되는 대용품 분자와는 구조에서 다른데, 임상 전 동물 시험에서 얻은 데이터는 인간의 경우에 제한된 적용가능성/전수가능성(transferability)을 가지는 결과를 가진다. 대용품 분자들의 사용은 완전히 새로운 구조체(construct)의 제조, 생성, 정제 및 특성화를 요구한다. 이는 상기 분자를 얻는데 필요한 추가적인 개발 비용 및 시간으로 이어진다. 결국, 대용품들은 인간 치료에 사용될 실제 약에 더하여 별개로 개발되어 두 가지 분자들에 대한 두 가지 개발 노선이 실행되어야 한다. 그러므로, 인간 결합 분자 또는 본 명세서에 기술된 종간 특이성을 보이는 항체 기반 구조체들의 중요한 장점은 인간 및 임상 전 동물 시험에서의 치료제를 위해 동일한 분자가 사용될 수 있다는 데에 있다.
인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 본 발명의 결합 분자들은 인간 기원이라는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 인간 결합 분자들의 인간 기원으로 인하여 인간 환자들에게 상기 결합 분자들의 투여시에 상기 결합 분자들에 대항하는 면역 반응의 발생은 최대한 배제된다.
본 발명의 이중특이적인 결합 분자의 부분으로서 바람직하게는 인간의 CD3 입실론 특이적 결합 분자들의 다른 중요한 장점은 다양한 영장류에의 임상 전 시험에 그 적용가능성에 있다. 약제 후보의 동물에서의 거동은 본 약제 후보의 인간에의 투여시에 예상되는 거동을 이상적으로 나타내어야 한다. 그 결과, 상기 임상 전 시험으로부터 얻은 데이터는 일반적으로 인간의 경우에 대하여 높은 예측력을 가져야 한다. 그러나, TGN1412(CD28 단일클론 항체)에 대한 최근의 단계 I 임상 시험의 슬픈 결과로부터 얻은 교훈으로부터 약제 후보는 영장류 종에서는 인간에서와는 다르게 작용할 수 있다. 상기 항체의 임상 전 시험으로 필리핀 원숭이들을 사용하여 수행한 동물 연구에서는 부작용이 없거나 겨우 제한된 부작용만 관찰된 반면에, 6명의 인간 환자들은 상기 항체의 투여시에 복수의 기관 이상으로 발전하였다(Lancet 368 (2006), 2206-7). 이러한 원하지 않는 부정적인 사건의 결과는 단지 한가지(영장류) 종에 임상 전 시험을 제한하는 것이 충분하지 않을 수 있음을 암시한다. 본 발명의 CD3 입실론 특이적인 인간 결합 분자들이 일련의 신세계 및 구세계 원숭이들과 결합한다는 사실로 인하여 상기 언급된 사례에서 겪는 문제점들을 해결하는데 도움이 될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 인간 치료를 위한 약제들이 개발되고 시험되는 경우에 효과에서 종 차이점들을 최소화시키는 수단 및 방법을 제공한다.
본 발명의 이중특이적인 결합 분자의 부분으로서 바람직하게는 인간의 종간 특이적 CD3 입실론 결합 도메인으로는 예컨대, 형질전환 동물의 생성과 같이, 인간에로의 투여를 목적으로 상기 약제 후보에 상기 시험 동물을 적응시키는 것이 더 이상 필요하지 않다. 본 발명의 사용 및 방법에 따라 종간 특이성을 보이는 바람직하게는 인간의 CD3 입실론 특이적 결합 분자들(또는 이를 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체들)은 동물의 유전적 조작 없이도 침팬지가 아닌 영장류에의 임상 전 시험에 직접 사용될 수 있다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 상기 시험 동물이 상기 약제 후보로 적응되는 접근법은 임상 전 안전성 시험에서 얻은 결과들이 동물의 일시적인 변이(modification)로 인하여 인간에 대한 대표성 및 예측성이 떨어진다는 위험을 항상 않고 있다. 예를 들면, 형질 전환 동물에서 형질 전환 유전자에 의하여 인코딩된 단백질들은 종종 고도로 과다발현된다. 따라서, 본 단백질 항원에 대항하는 항체의 생물학적 활성에 대한 데이터는 단백질이 훨씬 낮은 생리적 수준에서 발현되는 인간에 대한 그들 예측값에 제한될 수 있다.
종간 특이성을 보이는 바람직하게는 인간의 CD3 입실론 특이적 결합 분자들(또는 이를 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체들)을 사용하는 다른 장점은 멸종위기에 처한 종으로서 침팬지는 동물 시험에 대해 회피된다는 사실이다. 침팬지는 인간과 가장 가까운 친족관계에 있으며 최근에 게놈 서열화 데이터에 근거하여 휴머노이드 계로 분류되었다(Wildman et al., PNAS 100 (2003), 7181). 그러므로, 침팬지를 사용하여 얻은 데이터는 일반적으로 인간에 대하여는 고도의 예측성이 있는 것으로 간주된다. 그러나, 멸종위기에 처한 종으로서의 지위로 인하여, 의학 실험용으로 사용될 수 있는 침팬지들의 숫자는 엄격히 제한되어 있다. 그러므로, 상술한 바와 같이 동물 시험용 침팬지들의 유지는 비용 측면에서나 윤리적으로도 문제가 있다. 본 발명의 바람직하게는 인간의 CD3 입실론 특이적 결합 분자들을 사용하면 얻어진 동물 시험 데이터의 품질, 즉 적용가능성에 편견을 가지지 않고 임상 전 시험을 수행하는 동안의 윤리적 반감 및 재정적인 부담을 회피하게 된다. 이로써, 바람직하게는 인간의 CD3 입실론 특이적 결합 분자들(또는 이를 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체들)의 사용은 침팬지들에의 연구에 대한 합리적인 대안을 제공한다.
본 발명의 바람직하게는 인간의 CD3 입실론 특이적 결합 분자들(또는 이를 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체들)의 다른 장점은 예를 들면, 약동학 동물 연구의 과정에서 동물 임상 전 시험의 부분으로서 사용하는 경우에 복수의 혈액 표본들을 추출할 수 있는 능력에 있다. 복수의 혈액 추출은 예컨대, 마우스와 같은 하등 동물보다는 침팬지가 아닌 영장류에서 훨씬 더 용이하게 얻을 수 있다. 복수의 혈액 표본들의 추출로 인하여 본 발명의 바람직하게는 인간의 결합 분자(또는 이중특이적인 단일 사슬 항체)에 의하여 유도된 생물학적 효과의 결정을 위한 혈액 변수들의 연속적인 시험을 가능하게 한다. 또한, 복수의 혈액 표본들의 추출로 인하여 연구자는 본 명세서에 정의된 바람직하게는 인간의 결합 분자(또는 동일한 것을 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체)의 약동학적 프로파일을 평가할 수 있게 한다. 또한, 혈액 변수들에 반영된 상기 바람직하게는 결합 분자(또는 이를 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체)에 의하여 유도될 수 있는 잠재적인 부작용은 상기 항체의 투여 도중에 추출되는 다른 혈액 표본들에서 측정될 수 있다. 이로 인하여 본 명세서에 기술된 바람직하게는 인간의 결합 분자(또는 이를 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체)의 잠재적인 독성 프로파일의 결정을 가능하게 한다.
종간 특이성을 보이는 본 명세서에 기술된 바람직하게는 인간의 결합 분자들(또는 이중특이적인 단일 사슬 항체들)의 장점은 하기와 같이 짧게 요약될 수 있다:
첫째, 임상 전 시험에 사용되는 본 명세서에 기술된 바람직하게는 인간의 결합 분자들(또는 이중특이적인 단일 사슬 항체들)은 인간 치료법에 사용되는 것과 동일한 것이다. 따라서, 더 이상 약동학적 특성 및 생물학적 활성에서 다를 수 있는 2가지 독립적인 분자들을 개발할 필요가 없다. 이는 예컨대, 종래 대용품 접근법에서와는 달리 인간이 개입되어 있는 환경에 더 직접적으로 전수 및 적용가능하다는 점에서 상당한 장점이 있다.
둘째, 인간에서의 치료제 제조를 위해 본 명세서에 정의된 바와 같이 바람직하게는 인간의 결합 분자들(또는 이중특이적인 단일 사슬 항체들)의 사용은 대용품 접근법들보다는 비용 및 노동 집약성이 낮다는 것이다.
셋째, 본 명세서에 정의된 바와 같이 바람직하게는 인간의 결합 분자들(또는 이중특이적인 단일 사슬 항체들)은 한가지 영장류 종에서뿐만 아니라 일련의 다른 영장류 종들에서의 임상 전 시험에 사용되어 영장류 및 인간 사이의 잠재적인 종간 차이의 위험성을 줄일 수 있다.
넷째, 동물 시험을 위해 멸종위기에 처한 종으로서 침팬지가 회피된다.
다섯째, 광범위한 약동학 연구를 위해 복수 혈액 표본들이 추출될 수 있다.
여섯째, 본 발명의 바람직한 일 실시예에 따라 바람직하게는 인간의 결합 분자들의 인간 기원으로 인하여 상기 결합 분자들에 대항하는 면역 반응의 생성은 인간 환자들에게 투여되는 경우 최소화된다. 예컨대, 쥐 기원의 치료 분자들에 대항하는 인간-항-쥐 항체들(HAMAs)의 개발로 이어지는 마우스와 같은 인간이 아닌 종으로부터 유래한 약제 후보에 특이적인 항체들과의 면역 반응의 유도가 배제된다.
"단백질"이라는 용어는 업계에 공지된 것으로서 생물학적 화합물들을 기술한다. 단백질들은 하나 이상의 아미노산 사슬들(폴리펩티드들)을 포함하며, 상기 아미노산들은 펩티드 결합을 통하여 서로간에 결합하게 된다. 본 명세서에 사용된 "폴리펩티드"는 30개 이상의 아미노산들로 이루어진 분자들의 군집을 설명하는 용어이다. 본 발명에 따라서, 폴리펩티드들의 군집은 상기 단백질들이 단일 폴리펩티드로 이루어져 있는 한 "단백질들"을 포함한다. 또한, 상기 정의와 연계하여 "펩티드"는 단백질들의 단편들로서, 이러한 단편들이 30개 이상으로 이루어져 있는 것을 설명하는 용어이다. 폴리펩티드들은 이량체들, 삼량체들 및 예컨대, 하나 이상의 폴리펩티드 분자로 이루어진 고차의 올리고머들과 같은 다합체들을 더 형성할 수 있다. 그러한 이량체들, 삼량체들 등을 형성하는 폴리펩티드 분자들은 동일하거나 동일하지 않을 수 있다. 그러한 다합체들의 해당 고차 구조들은 결국 동형이량체 또는 이형이량체, 동형삼량체 또는 이형삼량체 등이라고 칭해진다. 이형다합체에 대한 예는 자연 발생적 형태로서 두 가지 동일한 경 폴리펩티드 사슬들 및 두 가지 동일한 중 폴리펩티드 사슬들로 이루어진 항체 분자이다. 또한, "폴리펩티드" 및 "단백질"이라는 용어들은 자연적으로 변형된 폴리펩티드들/단백질들을 뜻하는 것으로서 상기 변형은 예컨대, 글리코실화, 아세틸화, 인산화 등과 같은 번역 후 변형(post-translational modification)에 의한 결과이다. 그러한 변형은 업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 사용된 "인간" 및 "사람"은 사람(Homo sapiens) 종을 뜻한다. 본 명세서에 기술된 구조체들의 의학적 사용에 관한 한, 인간 환자들은 동일한 분자를 사용하여 치료될 것이다.
본 발명의 분자들과의 문맥에 사용된 "인간 기원"은 인간 라이브러리로부터 유래될 수 있거나 인간 동등물에 해당하는 구조/서열을 가지는 분자들을 설명하는 용어이다. 이에 따라, 예컨대, 인간 생식 세포에 해당하는 골격 구조에서 아미노산 서열을 가지는 항체 단편과 같은 유사체 인간 서열에 해당하는 아미노산 서열을 가지는 단백질들은 인간 기원 분자들로서 이해된다.
본 명세서에 사용된 "침팬지가 아닌 영장류" 또는 비-침프(non-chimp) 영장류" 또는 그것의 문법적 변형들은 침팬지가 아닌, 즉 침팬지 속(genus Pan)에 속하며 침팬지(Anthropopithecus troglodytes) 또는 오랑우탄(Simia satyrus)라고도 알려진 보노보(Pan paniscus) 및 침팬지(Pan troglodytes) 종을 포함하는 동물이 아닌 임의의 영장류를 뜻한다. "영장류", "영장류 종", "영장류들" 또는 그것의 문법적 변형들은 원원류(prosimians) 및 유인원(anthropoids)의 두 가지 아목으로 나뉘어지며 인간, 유인원(apes), 원숭이 및 여우원숭이(lemur)를 포함하는 진수류 포유동물 목(order)을 나타낸다. 구체적으로, 본 명세서에 사용된 "영장류"는 여우원숭이 하목(infraorder Lemuriformes)(자체적으로 난쟁이여우원숭이(Cheirogaleoidea) 상과 및 여우원숭이(Lemuroidea) 상과를 포함), 아이아이하목(Chiromyiformes)(자체적으로 아이아이과(family Daubentoniidae)를 포함) 및 로리스하목(Lorisiformes)(자체적으로 로리스과(Lorisidae) 및 갈라고과(Galagidae)를 포함)을 포함하는 원원 아목(suborder Strepsirrhini)(비-안경원숭이(non-tarsier) 원원류)을 포함한다. 또한, 본 명세서에 사용된 "영장류"는 안경원숭이하목(Tarsiiformes)(자체적으로 안경원숭이과(Tarsiidae) 포함) 및 원숭이하목(Simiiformes)(자체적으로 신세계 원숭이라고도 하는 광비원류(Platyrrhini) 및 구세계 원숭이라고도 하는 긴꼬리원숭이과(Cercopithecidea)를 포함하는 협비원류(Catarrhini)를 포함)을 포함하는 진원 아목(Haplorrhini)을 포함한다.
침팬지가 아닌 영장류 종은 본 발명의 의미 내에서 여우원숭이, 안경원숭이, 긴팔원숭이(gibbon), 마모셋(marmoset)(꼬리감는원숭이과(Cebidae)의 신세계 원숭이에 속함) 또는 구세계 원숭이(긴꼬리원숭이상과(Cercopithecoidea)에 속함)로 이해될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "구세계 원숭이"는 하기 과들로 세분되는 긴꼬리원숭이 상과에 속하는 임의의 원숭이를 포함한다: 주로 아프리카산이지만 아시아 및 북아프리카산의 짧은꼬리원숭이의 다양한 속을 포함하는 긴꼬리원숭이아과(Cercopithecinae); 및 대부분 아시아산 속이지만, 아프리카산 콜로부스(colobus) 원숭이들을 포함하는 콜로부스아과(Colobinae).
구체적으로, 긴꼬리원숭이아과 내에서 유리한 침팬지가 아닌 영장류는 알렌원숭이속(Allenopithecus)(알렌원숭이(Allen's Swamp Monkey, Allenopithecus nigroviridis) 내; 탈라포인속(Miopithecus)(앙골라탈라포인원숭이(Angolan Talapoin, Miopithecus talapoin); 가봉탈라포인원숭이(Gabon Talapoin, Miopithecus ogouensis)) 내; 파타스원숭이속(Erythrocebus)(파타스원숭이(Patas Monkey, Erythrocebus patas) 내; 버빗원숭이속(Chlorocebus)(사바나원숭이(Green Monkey, Chlorocebus sabaceus); 그리벳원숭이(Grivet, Chlorocebus aethiops); 베일산맥버빗원숭이(Bale Mountains Vervet, Chlorocebus djamdjamensis); 탄탈루스원숭이(Tantalus Monkey, Chlorocebus tantalus); 버빗원숭이(Vervet Monkey, Chlorocebus pygerythrus); 말브록원숭이(Malbrouck, Chlorocebus cynosuros)) 내; 또는 긴꼬리원숭이속(Cercopithecus)(드리아스원숭이(Dryas Monkey or Salongo Monkey, Cercopithecus dryas); 다이애나원숭이(Diana Monkey, Cercopithecus diana); 롤로웨이원숭이(Roloway Monkey, Cercopithecus roloway); 흰코게논(Greater Spot-nosed Monkey, Cercopithecus nictitans); 푸른원숭이(Blue Monkey, Cercopithecus mitis); 은색원숭이(Silver Monkey, Cercopithecus doggetti); 황금원숭이(Golden Monkey, Cercopithecus kandti); 사이크스원숭이(Sykes's Monkey, Cercopithecus albogularis); 모나원숭이(Mona Monkey, Cercopithecus mona); 캠벨모나원숭이(Campbell's Mona Monkey, Cercopithecus campbelli); 로우모나원숭이(Lowe's Mona Monkey, Cercopithecus lowei); 관머리게논(Crested Mona Monkey, Cercopithecus pogonias); 여우게논(Wolf's Mona Monkey, Cercopithecus wolfi); 덴트모나원숭이(Dent's Mona Monkey, Cercopithecus denti); 작은흰코게논(Lesser Spot-nosed Monkey, Cercopithecus petaurista); 붉은배게논(White-throated Guenon, Cercopithecus erythrogaster); 스클레이터게논(Sclater's Guenon, Cercopithecus sclateri); 붉은귀게논(Red-eared Guenon, Cercopithecus erythrotis); 콧수염게논(Moustached Guenon, Cercopithecus cephus); 붉은꼬리원숭이(Red-tailed Monkey, Cercopithecus ascanius); 로에스트게논(L'Hoest's Monkey, Cercopithecus lhoesti); 프레우스게논(Preuss's Monkey, Cercopithecus preussi); 꼬리스크라터게논 (Sun-tailed Monkey, Cercopithecus solatus); 올빼미게논(Hamlyn's Monkey or Owl-faced Monkey, Cercopithecus hamlyni); 네글렉투스원숭이(De Brazza's Monkey, Cercopithecus neglectus)) 내의 긴꼬리원숭이족(Cercopithecinae)으로부터 유래할 수 있다.
또한, 긴꼬리원숭이아과에 속하지만 개코원숭이족(Papionini)에 속하는 유리한 침팬지가 아닌 영장류는 머카크속(Macaca)(바바리원숭이(Barbary Macaque, Macaca sylvanus); 사자꼬리원숭이(Lion-tailed Macaque, Macaca silenus); 남부돼지꼬리원숭이(Southern Pig-tailed Macaque or Beruk, Macaca nemestrina); 북부돼지꼬리원숭이(Northern Pig-tailed Macaque, Macaca leonina); 파가이섬원숭이(Pagai Island Macaque or Bokkoi, Macaca pagensis); 시베루트원숭이(Siberut Macaque, Macaca siberu); 무어원숭이(Moor Macaque, Macaca maura); 엷은색머카크(Booted Macaque, Macaca ochreata); 토기안원숭이(Tonkean Macaque, Macaca tonkeana); 헥원숭이(Heck's Macaque, Macaca hecki); 고론탈로원숭이(Gorontalo Macaque, Macaca nigriscens); 검은짧은꼬리원숭이(Celebes Crested Macaque or Black "Ape", Macaca nigra); 필리핀 원숭이(Cynomolgus monkey or Crab-eating Macaque or Long-tailed Macaque or Kera, Macaca fascicularis); 붉은얼굴원숭이(Stump-tailed Macaque or Bear Macaque, Macaca arctoides); 히말라야원숭이(Rhesus Macaque, Macaca mulatta); 타이완원숭이(Formosan Rock Macaque, Macaca cyclopis); 일본원숭이(Japanese Macaque, Macaca fuscata); 토크원숭이(Toque Macaque, Macaca sinica); 보넷원숭이(Bonnet Macaque, Macaca radiata); 바바리원숭이; 아삼원숭이(Assam Macaque, Macaca assamensis); 티베트원숭이(Tibetan Macaque or Milne-Edwards' Macaque, Macaca thibetana); 아루나찰원숭이(Arunachal Macaque or Munzala, Macaca munzala) 내; 볏망가베이속(Lophocebus)(회색뺨망가베이(Gray-cheeked Mangabey, Lophocebus albigena); 회색뺨망가베이(Lophocebus albigena albigena); 오스만힐망가베이(Lophocebus albigena osmani); 존스턴망가베이(Lophocebus albigena johnstoni); 검은볏망가베이(Black Crested Mangabey, Lophocebus albigena aterrimus); 옵덴부쉬망가베이(Opdenbosch's Mangabey, Lophocebus albigena opdenboschi); 고원망가베이(Highland Mangabey, Lophocebus kipunji)) 내; 개코원숭이속(Papio)(망토개코원숭이(Hamadryas Baboon, Papio hamadryas); 기니개코원숭이(Guinea Baboon, Papio papio); 올리브개코원숭이(Olive Baboon, Papio anubis); 노랑개코원숭이(Yellow Baboon, Papio cynocephalus); 차크마개코원숭이(Chacma Baboon, Papio ursinus) 내; 겔라다개코원숭이속(Theropithecus)(겔라다개코원숭이(Gelada, Theropithecus gelada)) 내; 흰눈꺼풀망가베이속(Cercocebus)(검댕망가베이(Sooty Mangabey, Cercocebus atys); 검댕망가베이(Cercocebus atys atys); 검댕망가베이(Cercocebus atys lunulatus); 흰목도리망가베이(Collared Mangabey, Cercocebus torquatus); 날쌘망가베이(Agile Mangabey, Cercocebus agilis); 황금배망가베이(Golden-bellied Mangabey, Cercocebus chrysogaster); 타나강망가베이(Tana River Mangabey, Cercocebus galeritus); 산제이망가베이(Sanje Mangabey, Cercocebus sanjei)) 내; 또는 만드릴루스원숭이속(Mandrillus)(만드릴원숭이(Mandrill, Mandrillus sphinx); 드릴원숭이(Drill, Mandrillus leucophaeus)) 내로부터 유래할 수 있다.
가장 바람직하게는 필리핀원숭이(사이노몰거스(Cynomolgus) 원숭이라고도 알려져 있으며, 따라서 "사이노몰거스"라 칭한 실시예에서) 및 히말라야원숭이("레서스"라는 이름의 레서스 원숭이)이다.
콜로부스아과 내에서, 유리한 침팬지가 아닌 영장류는 콜로부스속(Colobus)(검은콜로부스(Black Colobus, Colobus satanas); 앙골라콜로부스(Angola Colobus, Colobus angolensis); 서부콜로부스(King Colobus, Colobus polykomos); 센털콜로부스(Ursine Colobus, Colobus vellerosus); 동부콜로부스(Mantled Guereza, Colobus guereza)) 내; 붉은콜로부스속(Piliocolobus)(서부붉은콜로부스(Western Red Colobus, Piliocolobus badius; Piliocolobus badius badius; Piliocolobus badius temminckii; Piliocolobus badius waldronae); 페넌트콜로부스(Pennant's Colobus, Piliocolobus pennantii); 비오코붉은콜로부스(Piliocolobus pennantii pennantii); 니제르삼각주붉은콜로부스(Piliocolobus pennantii epieni); 부비어붉은콜로부스(Piliocolobus pennantii bouvieri); 프로이스붉은콜로부스(Preuss's Red Colobus, Piliocolobus preussi); 톨롱붉은콜로부스(Thollon's Red Colobus, Piliocolobus tholloni); 중부아프리카붉은콜로부스(Central African Red Colobus, Piliocolobus foai; Piliocolobus foai foai; Piliocolobus foai ellioti; Piliocolobus foai oustaleti ; Piliocolobus foai semlikiensis; Piliocolobus foai parmentierorum); 우간다붉은콜로부스(Ugandan Red Colobus, Piliocolobus tephrosceles); 우중와붉은콜로부스(Uzyngwa Red Colobus, Piliocolobus gordonorum); 잔지바르붉은콜로부스(Zanzibar Red Colobus, Piliocolobus kirkii); 타나강붉은콜로부스(Tana River Red Colobus, Piliocolobus rufomitratus); 또는 올리브콜로부스속(Procolobus)(올리브콜로부스(Olive Colobus, Procolobus verus) 내의 아프리카 군으로부터 유래할 수 있다.
또한, 콜로부스아과 내에서, 유리한 침팬지가 아닌 영장류는 회색랑구르속(Semnopithecus)(네팔회색랑구르(Nepal Gray Langur, Semnopithecus schistaceus); 카슈미르회색랑구르(Kashmir Gray Langur, Semnopithecus ajax); 타라이회색랑구르(Tarai Gray Langur, Semnopithecus hector); 북부평원회색랑구르(Northern Plains Gray Langur, Semnopithecus entellus); 검은발회색랑구르(Black-footed Gray Langur, Semnopithecus hypoleucos); 남부평원회색랑구르(Southern Plains Gray Langur, Semnopithecus dussumieri); 회색술랑구르(Tufted Gray Langur, Semnopithecus priam) 내; 자주빛얼굴랑구르(T. vetulus) 군 또는 루뚱원숭이속(Trachypithecus)(자주빛얼굴랑구르(Purple-faced Langur, Trachypithecus vetulus); 검은두건랑구르(Nilgiri Langur, Trachypithecus johnii)) 내; 루뚱원숭이속의 은색루뚱(T. cristatus) 군(자바루뚱(Javan Lutung, Trachypithecus auratus); 은색잎원숭이 또는 은색루뚱(Silvery Leaf Monkey or Silvery Lutung, Trachypithecus cristatus); 인도차이나루뚱(Indochinese Lutung, Trachypithecus germaini); 테나세림루뚱(Tenasserim Lutung, Trachypithecus barbei)) 내; 루뚱원숭이속의 검은잎원숭이(T. obscurus) 군(검은잎원숭이(Dusky Leaf Monkey or Spectacled Leaf Monkey, Trachypithecus obscurus); 파이레잎원숭이(Phayre's Leaf Monkey, Trachypithecus phayrei) 내; 루뚱원숭이속의 볏랑구르(T. pileatus) 군(볏랑구르(Capped Langur, Trachypithecus pileatus); 쇼트리지랑구르(Shortridge's Langur, Trachypithecus shortridgei); 황금랑구르(Gee's Golden Langur, Trachypithecus geei) 내; 루뚱원숭이속의 프랑스와랑구르(T. francoisi) 군(프랑스와랑구르(Francois' Langur, Trachypithecus francoisi); 하띤랑구르(Hatinh Langur, Trachypithecus hatinhensis); 흰머리랑구르(White-headed Langur, Trachypithecus poliocephalus); 라오스랑구르(Laotian Langur, Trachypithecus laotum); 델라쿠르랑구르(Delacour's Langur, Trachypithecus delacouri); 인도차이나검은랑구르(Indochinese Black Langur, Trachypithecus ebenus) 내; 또는 잎원숭이속(Presbytis)(수마트라잎원숭이(Sumatran Surili, Presbytis melalophos); 띠잎원숭이(Banded Surili, Presbytis femoralis); 사라와크잎원숭이(Sarawak Surili, Presbytis chrysomelas); 흰넓적다리잎원숭이(White-thighed Surili, Presbytis siamensis); 흰이마잎프원숭이(White-fronted Surili, Presbytis frontata); 자바잎원숭이(Javan Surili, Presbytis comata); 토마스랑구르(Thomas's Langur, Presbytis thomasi); 호세랑구르(Hose's Langur, Presbytis hosei); 마룬잎원숭이(Maroon Leaf Monkey, Presbytis rubicunda); 멘타와이랑구르 또는 주자(Mentawai Langur or Joja, Presbytis potenziani); 나투나섬잎원숭이(Natuna Island Surili, Presbytis natunae)) 내의 랑구르(잎 원숭이)(Langur(leaf monkey)) 군으로부터 유래할 수 있다.
또한, 콜로부스아과 내에서 유리한 침팬지가 아닌 영장류는 두크원숭이속(Pygathrix)(붉은정강이두크원숭이(Red-shanked Douc, Pygathrix nemaeus); 검은정강이두크원숭이(Black-shanked Douc, Pygathrix nigripes); 회색정강이두크원숭이(Gray-shanked Douc, Pygathrix cinerea)) 내; 들창코원숭이속(Rhinopithecus)(황금들창코원숭이(Golden Snub-nosed Monkey, Rhinopithecus roxellana); 검은들창코원숭이(Black Snub-nosed Monkey, Rhinopithecus bieti); 회색들창코원숭이(Gray Snub-nosed Monkey, Rhinopithecus brelichi); 통킹들창코랑구르(Tonkin Snub-nosed Langur, Rhinopithecus avunculus)) 내; 코주부원숭이속(Nasalis)(코주부원숭이(Proboscis monkey, Nasalis larvatus)) 내; 또는 돼지꼬리랑구르속(Simias)(돼지꼬리랑구르(Pig-tailed Langur, Simias concolor)) 내의 들창코원숭이(Odd-Nosed) 군으로부터 유래할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "마모셋"이라는 용어는 비단마모셋속(Callithrix)의 임의의 신세계 원숭이를 나타내며, 예를 들면, 비단마모셋아속(비단마모셋(Common Marmoset, Callithrix ( Callithrix ) jacchus); 검은솔마모셋(Black-tufted Marmoset, Callithrix ( Callithrix ) penicillata); 비트마모셋(Wied's Marmoset, Callithrix ( Callithrix ) kuhlii); 흰머리마모셋(White-headed Marmoset, Callithrix ( Callithrix ) geoffroyi); 황갈색머리마모셋(Buffy-headed Marmoset, Callithrix ( Callithrix ) flaviceps); 황갈색술마모셋(Buffy-tufted Marmoset, Callithrix ( Callithrix ) aurita)의 대서양 마모셋에 속하며; 미코아속(Mico)(리오아카리마모셋(Rio Acari Marmoset, Callithrix ( Mico ) acariensis); 매니코어마모셋(Manicore Marmoset, Callithrix ( Mico ) manicorensis); 은색마모셋(Silvery Marmoset, Callithrix ( Mico ) argentatus); 흰마모셋(White Marmoset, Callithrix ( Mico ) leucippe); 에밀리아마모셋(emilia's Marmoset, Callithrix (Mico) emiliae); 검은머리마모셋(Balck-headed Marmoset, Callithrix ( Mico ) nigriceps); 마르카마모셋(Marca's Marmoset, Callithrix ( Mico ) marcai); 검은꼬리마모셋(Black-tailed Marmoset, Callithrix ( Mico ) melanura); 산타렘마모셋(Santarem Marmoset, Callithrix ( Mico ) humeralifera); 마우에마모셋(Maues Marmoset, Callithrix ( Mico ) mauesi); 흰노랑마모셋(Gold-and-white Marmoset, Callithrix (Mico) chrysoleuca); 허쉬코비즈마모셋(Hershkovitz's Marmoset, Callithrix ( Mico ) intermedia); 사테라마모셋 (Satere Marmoset, Callithrix (Mico) saterei))의 아마존 마모셋에 속하며; 루스말렌난쟁이마모셋아속(Callibella)(검은관난쟁이마모셋 (Callithrix ( Callibella ) humilis))에 속하는 루스말렌난쟁이마모셋(Roosmalen's Dwarf Marmoset); 또는 피그미마모셋아속(Cebuella)(난쟁이원숭이(Callithrix ( Cebuella ) pygmaea))에 속하는 피그미마모셋(Pygmy Marmoset)이 이에 해당한다.
신세계 원숭이의 다른 속들은 타마린속(Saguinus)(솜털머리타마린(S. oedipus) 군, 붉은손타마린(S. midas) 군, 검은망토타마린(S. nigricollis) 군, 콧수염타마린(S. mystax) 군, 얼룩무늬타마린(S. bicolor) 군 및 반점무늬얼굴타마린(S. inustus) 군 포함)의 비단원숭이(tamarin, 타마린) 및 다람쥐원숭이속(Saimiri)(예컨대, 커먼다람쥐원숭이(Saimiri sciureus), 중앙아메리카다람쥐원숭이(Saimiri oerstedii), 맨귀다람쥐원숭이(Saimiri ustus), 검은머리다람쥐원숭이(Saimiri boliviensis), 검은다람쥐원숭이(Saimiri vanzolini))의 다람쥐원숭이를 포함한다.
본 발명과 관련하여 "결합 도메인"이라는 용어는 주어진 표적 구조/항원/에피토프와 특이적으로 결합/상호작용하는 폴리펩티드의 도메인을 특징한다. 따라서, 결합 도메인은 "항원-상호작용-부위(antigen-interaction-site)"이다. 본 발명에 따른 "항원-상호작용-부위"라는 용어는 특이적인 항원 또는 특이적인 항원 군, 예컨대, 다른 종에서의 동일한 항원과 특이적으로 상호작용할 수 있는 폴리펩티드의 모티프를 정의한다. 또한, 상기 결합/상호작용은 "특이적인 인식"을 정의하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 "특이적으로 인식하는"이라는 용어는 항체 분자가 예컨대 본 명세서에 정의된 인간 CD3 항원과 같은 항원 아미노산들을 적어도 2개, 바람직하게는 적어도 3개, 더 바람직하게는 적어도 4개와 특이적으로 상호작용하고/하거나 결합할 수 있음을 의미한다. 그러한 결합은 "자물쇠와 열쇠 원리(lock-and-key principle)"의 특이성으로 예시될 수 있다. 따라서, 결합 도메인 및 항원의 아미노산 서열에서의 특이적인 모티프들은 각자 결합하여 이들의 1차, 2차 또는 3차 구조 및 상기 구조의 2차 변형으로 결과된다. 항원-상호작용-부위와 그 특이적인 항원과의 특이적인 상호작용으로 인하여 상기 부위와 항원과의 단순한 결합으로도 이어질 수 있다. 또한, 항원-상호작용-부위와 그 특이적인 항원의 특이적인 상호작용은 항원의 형태의 변화 유도, 항원의 올리고머화 등으로 인하여 신호의 시작으로 이어질 수 있다. 본 발명과 연계된 결합 도메인의 바람직한 예는 항체이다. 결합 도메인은 단일클론성 또는 다클론성 항체이거나 단일클론성 또는 다클론성 항체로부터 유래될 수 있다.
"항체"라는 용어는 결합 특이성을 여전히 유지하는 유도체들 또는 그 기능적 단편들을 포함한다. 항체들의 생산에 필요한 기술은 업계에 공지되어 있으며 예컨대, Harlow와 Lane의 "Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 및 Harlow와 Lane의 "Using Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999에 기술되어 있다. 또한, "항체"라는 용어는 다른 강들(classes)(예컨대, IgA, IgG, IgM, IgD 및 IgE) 및 아강들(subclasses)(IgG1, IgG2 등)의 면역글로불린들(Ig들)을 포함한다. 예를 들면, 상기 항체들은 본 발명의 폴리펩티드들 또는 융합 단백질들의 면역침강, 친화도 정제 및 면역위치결정(immunolocalization)을 위해서만이 아니라, 예를 들면, 재조합 원핵 또는 진핵 세포 또는 유기물의 배양에 있어서 상기 폴리펩티드들의 존재 및 양의 모니터링을 위해 사용될 수 있다.
또한, "항체"라는 용어의 정의는 키메라, 단일 사슬 및 인간화된 항체들뿐만 아니라 특히, Fab 단편들과 같은 항체 단편들과 같은 실시예들을 포함한다. 항체 단편들 또는 유도체들은 F(ab')2, Fv, scFv 단편들 또는 단일 도메인 항체들, 단일 가변 도메인 항체들 또는 다른 V 부위들 또는 도메인들과는 독립적으로 항원 또는 에피토프와 특이적으로 결합하는 VH 또는 VL일 수 있는 하나의 가변 도메인만을 포함하는 면역글로불린 단일 가변 도메인을 더 포함할 수 있다: 예를 들면, Harlow와 Lane(1988) 및 (1999), 전게문을 참조. 상기 면역글로불린 단일 가변 도메인은 분리된 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드뿐만 아니라, 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드 서열의 하나 이상의 단량체들을 포함하는 크기가 더 큰 폴리펩티드들도 포함한다.
다양한 절차들이 업계에 공지되어 있으며 상기 항체들 및/또는 단편들의 생산에 이용될 수 있다. 따라서, (항체) 유도체들은 모방 펩티드들(peptidomimetics)에 의하여 생성될 수 있다. 또한, 단일 사슬 항체들의 생성을 위해 서술된 기술들(특히, 미국 특허 번호 4,946,778 호 참조)은 선택된 폴리펩티드(들)에 특이적인 단일 사슬 항체들을 생성하는데 변형될 수 있다. 또한, 형질전환된 동물들을 이용하여 본 발명의 폴리펩티드들 및 융합 단백질들에 특이적인 인간화된 항체들을 발현시킬 수 있다. 단일클론성 항체들의 제조를 위하여, 연속적인 세포계 배양에 의하여 생성된 항체들을 제공하는 임의의 기술이 이용될 수 있다. 그러한 기술들의 예로는 하이브리도마(hybridoma) 기술(Koehler와 Milstein Nature 256 (1975), 495-497), 트리오마(trioma) 기술, 인간 B-세포 하이브리도마 기술(Kozbor, Immunology Today 4 (1983), 72) 및 인간 단일클론성 항체들을 생성하는 EBV-하이브리도마 기술(Cole 등, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985), 77-96)을 포함한다. 비아코어(BIAcore) 시스템에서 채용된 표면 플라즈몬 공명을 이용하여 CD3 입실론과 같은 표적 폴리펩티드의 에피토프와 결합하는 파지 항체들의 효율을 증가시킬 수 있다(Schier, Human Antibodies Hybridomas 7 (1996), 97-105; Malmborg, J. Immunol. Methods 183 (1995), 7-13). 또한, "항체"라는 용어는 본 명세서에 기술된 바와 같이 숙주에서 발현될 수 있는 항체 구조체들(antibody constructs), 특히 바이러스들 또는 플라스미드 벡터들을 통하여 트랜스펙션 되고/되거나 형질도입될 수 있는 항체 구조체들을 포함한다는 것을 본 발명의 문맥에서 파악된다.
본 발명에 따라 사용된 "특이적인 상호작용"이라는 용어는 결합(도메인) 분자가 결합 분자에 의하여 결합되어 있는 폴리펩티드들과 유사한 구조를 가지며, 관심의 대상이 되는 폴리펩티드와 동일한 세포들에 의하여 발현될 수 있는 폴리펩티드들과 교차 반응하지 않거나 상당히 교차반응하지 않는다는 것을 의미한다. 연구 대상에 있는 결합 분자들의 패널의 교차 반응성은 예를 들면, 종래 조건 하에서 결합 분자들의 상기 패널의 결합을 측정함으로써 시험될 수 있다(예컨대, Harlow와 Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 and Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999). 결합 도메인의 특이적인 항원과의 특이적인 상호작용의 예는 리간드의 그 수용체와의 특이성을 포함한다. 특히, 상기 정의는 그 특이적인 수용체와 결합시에 신호를 유도하는 리간드들의 상호작용을 포함한다. 또한, 상기 정의에 의해 특히 포함되는 상기 상호작용의 예는 항원결정부위(antigenic determinant)(에피토프)가 항체의 결합 도메인(항원 결합 부위)와의 상호작용이다.
본 명세서에 사용된 "종간 특이성" 또는 "종사이(interspecies) 특이성"이라는 용어는 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류에서의 동일한 표적 분자와 본 명세서에 기술된 결합 도메인과의 결합을 의미한다. 따라서, "종간 특이성" 또는 "종사이 특이성"은 다른 종에서 발현된 X라는 동일한 분자와의 종사이 반응성으로 해석되어야 하며, X가 아닌 분자와의 종사이 반응성으로 해석되어서는 안될 것이다. 예컨대, 인간 CD3 입실론 내지 예컨대, 짧은고리원숭이 D3 입실론과 같은 침팬지가 아닌 영장류 CD3 입실론을 인식하는 단일클론성 항체의 종간 특이성은 예를 들면, FACS 분석에 의하여 결정될 수 있다. FACS 분석은 각각의 단일클론성 항체가 상기 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론 항원들을 각각 발현시키는 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류 세포들, 예컨대, 짧은꼬리원숭이 세포들과 결합하는지의 여부에 대하여 시험된다. 이에 적절한 검사는 하기 예들에 나타나 있다.
본 명세서에 사용된 CD3 입실론은 T 세포 수용체의 부분으로 발현되는 분자를 나타내며 종래 기술에서 이를 일반적으로 의미하는 것과 같은 의미를 가진다. 인간에서는, 이는 예를 들면, CD3 입실론, CD3 델타, CD3 감마, CD3 제타, CD3 알파 및 CD3 베타와 같은 모든 공지된 CD3 소단위체들을 개별적 또는 독립적으로 조합된 형태로 포함한다. 예를 들면, 본 명세서에서 침팬지가 아닌 영장류 CD3 항원은 필리핀원숭이 CD3 및 히말라야 원숭이 CD3이다. 필리핀원숭이에서는, 이는 CD3 입실론 FN-18 음성 및 CD3 입실론 FN-18 양성, CD3 감마 및 CD3 델타를 포함한다. 히말라야원숭이에서는, 이는 CD3 입실론, CD3 감마 및 CD3 델타를 포함한다. 바람직하게는, 본 명세서에 사용된 상기 CD3는 CD3 입실론이다.
인간 CD3 입실론은 유전자은행 등록 번호(GenBank Accession No.) NM_000733으로 표시되어 있으며 서열번호: 1을 포함한다. 인간 CD3 감마는 유전자은행 등록 번호 NM_000073으로 표시되어 있다. 인간 CD3 델타는 유전자은행 등록 번호 NM_000732로 표시되어 있다.
필리핀원숭이의 CD3 입실론 "FN-18 음성"(즉, 상기에 기술된 바와 같이 다형태성으로 인하여 단일클론성 항체 FN-18에 의하여 인식되지 않는 CD3 입실론)은 유전자은행 등록 번호 AB073994로 표시되어 있다.
필리핀원숭이의 CD3 입실론 "FN-18 양성"(즉, 단일클론성 항체 FN-18에 의하여 인식되는 CD3 입실론)은 유전자은행 등록 번호 AB073993로 표시되어 있다. 필리핀원숭이의 CD3 감마는 유전자은행 등록 번호 AB073992로 표시되어 있다. 필리핀원숭이의 CD3 델타는 유전자은행 등록 번호 AB073991로 표시되어 있다.
필리핀원숭이의 각각의 CD3 입실론, 감마 및 델타 동족체들의 핵산 서열들 및 아미노산 서열들은 업계에 공지된 재조합 기술들에 의하여 확인 및 분리될 수 있다(Sambrook 등. Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd edition 2001). 이는 본 명세서에 정의된 바와 같이 다른 침팬지가 아닌 영장류들의 CD3 입실론, 감마 및 델타 동족체들에 준용(mutatis mutandis)된다. 검은솔마모셋, 커먼다람쥐원숭이 및 솜털머리타마린의 확인은 첨부된 실시예들에 기술되어 있다. 검은솔마모셋의 CD3 입실론의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 서열번호: 3에서, 솜털머리타마린의 것은 서열번호: 5에 그리고 커먼다람쥐원숭이의 것은 서열번호: 7에 기재되어 있다.
상기와 연계하여, "에피토프"라는 용어는 상기에 정의된 바와 같은 결합 분자에 의하여 특이적으로 결합/확인된 항원결정소(antigenic determinant)를 정의한다. 결합 도메인 또는 분자들은 표적 구조, 예컨대, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론 사슬에 독특한 형태적 또는 연속적인 에피토프들과 특이적으로 결합/상호작용할 수 있다. 입체형태 또는 비연속적인 에피토프는 제1 서열에서 분리되지만, 폴리펩티드가 천연 단백질/항원으로 접혀지는 경우 분자의 표면상에 함께 나타나는 2개 이상의 불연속 아미노산 잔기들의 존재에 의해 폴리펩티드 항원들에 대하여 특징된다(Sela, (1969) Science 166, 1635 및 Laver, (1990 Cell 61, 553-6). 상기 에피토프에 기여하는 2개 이상의 불연속 아미노산 잔기들은 하나 이상의 폴리펩티드 사슬(들)의 분리된 부분들 상에 존재한다. 상기 잔기들은 상기 폴리펩티드 사슬(들)이 상기 에피토프를 형성하는 3차원 구조로 접혀지는 경우에 분자의 표면상에 함께 나타난다. 이에 반하여, 연속적이거나 직선적인 에피토프는 폴리펩티드 사슬의 단일 직선적 세그먼트에 존재하는 2개 이상의 불연속 아미노산 잔기들로 이루어져 있다. 본 발명 내에서, "컨텍스트-의존적" CD3 에피토프는 상기 에피토프의 입체형태를 지칭한다. CD3의 입실론 사슬 상에 편재되어 있는 그러한 컨텍스트-의존적 에피토프는 본 에피토프가 입실론 사슬의 나머지 내에 박혀서 CD3 감마 또는 델타 사슬에 의하여 입실론 사슬의 이형이량체화에 의하여 정확한 위치에 자리잡게 되면 그 정확한 입체형태를 발전할 수 있다. 이에 반하여, 본 명세서에 제공된 컨텍스트-독립적 CD3 에피토프는 CD3 입실론의 N-말단 1-27 아미노산 잔기 폴리펩티드 또는 그 기능적 단편을 지칭한다. 이러한 N-말단 1-27 아미노산 서열 폴리펩티드 또는 그 기능적 단편은 CD3 복합체에서 그 자연적인 환경으로부터 벗어나는 경우에 3 차원 구조 통합성 및 정확한 입체형태를 유지한다. 따라서, CD3 입실론의 세포외 도메인의 일부인 N-말단 1-27 아미노산 서열 폴리펩티드 또는 그 기능적 단편의 컨텍스트-독립성은 WO 2004/106380에 기술된 인간 결합 분자의 제조 방법과 연계하여 기술된 CD3 입실론의 에피토프들과는 완전히 다른 에피토프를 나타낸다. 상기 방법은 단독으로 발현된 재조합 CD3 입실론을 사용하였다. 이러한 단독으로 발현된 재조합 CD3 입실론의 입체형태는 그 자연적인 형태, 즉, TCR/CD3 복합체의 CD3 입실론 소단위체가 TCR/CD3 복합체의 CD3 델타 또는 CD3-감마 소단위체 중 어느 하나로 비공유 복합체의 일부로서 존재하는 형태에 채용된 입체형태와는 달랐다. 그러한 단독으로 발현된 재조합 CD3 입실론 단백질이 항체 라이브러리로부터 항체들을 선택하기 위한 항원으로 사용되는 경우, 비록 그러한 라이브러리가 자가-항원들/자가항원들에 특이성을 갖는 항체들을 포함하지 않는다고 해도 이러한 항원에 특이적인 항체들은 상기 라이브러리로부터 확인된다. 이는 단독으로 발현된 재조합 CD3 입실론 단백질은 체내에서 존재하지 않는다는 사실에 기인한 것이다; 그것은 자가항원이 아니다. 결국, 이러한 단백질에 특이적인 항체들을 발현시키는 B 세포들의 부분 모집단들(subpopulations)은 체내에서 고갈되지 않는다; 상기 B 세포들로부터 제조된 항체 라이브러리는 단독으로 발현된 재조합 CD3 입실론 단백질에 특이적인 항체들에 대한 유전 물질을 포함한다.
그러나, 컨텍스트-독립적 N-말단 1-27 아미노산 잔기 폴리펩티드 또는 그 기능적 단편은 자연적 형태로 펼쳐지는 에피토프이므로, 본 발명과 연계된 결합 도메인들은 WO 04/106380에서 기술된 접근법에 근거한 방법들에 의하여 확인될 수 없다. 그러므로, WO 2004/106380에 개시된 결합 분자들은 CD3 입실론 사슬의 N-말단 1-27 아미노산 잔기들과 결합할 수 없음을 시험에서 입증할 수 있다. 따라서, 종래 항-CD3 결합 분자들 또는 항-CD3 항체 분자들(예컨대, WO 99/54440에 개시된 바와 같은)은 본 발명에서 제공된 컨텍스트-독립적 N-말단 1-27 아미노산 잔기 폴리펩티드 또는 기능적 단편보다 C-말단에 더 배치되어 있는 위치에서 CD3 입실론 사슬을 결합한다. 또한, 종래 기술 항체 분자들 OKT3 및 UCHT-1은 아미노산 서열 35 내지 85 사이에서 TCR/CD3 복합체의 입실론-소단위체에 대한 특이성을 가지며, 이로 인하여 이러한 항체들의 에피토프는 C-말단에 더 배치되게 된다. 또한, UCHT-1은 아미노산 잔기들 43 내지 77 사이의 부위에서 CD3 입실론 사슬과 결합한다(Tunnacliffe, Int. Immunol. 1 (1989), 546-50; Kjer-Nielsen, PNAS 101, (2004), 7675-7680; Salmeron, J. Immunol. 147 (1991), 3047-52). 그러므로, 종래 기술 항-CD3 분자들은 본 명세서에 정의된 컨텍스트-독립적 N-말단 1-27 아미노산 잔기 에피토프(또는 그 기능적 단편)와 결합하지 않으며 반대로 지향되지 않는다.
본 발명의 폴리펩티드에 예컨대, 본 명세서에 정의된 바와 같이 이중특이적인 단일 사슬 항체에 포함된, 바람직하게는 인간의 결합 도메인의 발생을 위하여, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론(예컨대, 짧은꼬리원숭이 CD3 입실론) 양쪽 모두와 결합하는 단일클론성 항체들이 사용될 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드의 바람직한 일 실시예에서, 침팬지가 아닌 영장류는 구세계 원숭이이다. 폴리펩티드의 더 바람직한 일 실시예에서, 상기 구세계 원숭이는 개코원숭이속 및 머카크속의 원숭이이다. 가장 바람직하게는, 상기 머카크속의 원숭이는 아삼원숭이, 바바리원숭이, 보넷원숭이, 엷은색머카크, 검은짧은꼬리원숭이(Sulawesi-crested macaque), 타이완원숭이, 일본원숭이, 필리핀원숭이 또는 게잡이머카크 또는 긴꼬리머카크 또는 자바머카크(필리핀원숭이), 사자꼬리원숭이, 돼지꼬리원숭이, 히말라야원숭이, 티베트원숭이, 토기안원숭이, 토크원숭이, 붉은얼굴원숭이 또는 무어원숭이(Moor macaque(Macaca maurus))이다. 가장 바람직하게는, 상기 개코원숭이속의 원숭이는 망토개코원숭이; 기니개코원숭이; 올리브개코원숭이; 노랑개코원숭이; 차크마개코원숭이이다.
본 발명의 폴리펩티드의 다른 바람직한 일 실시예에서, 침팬지가 아닌 영장류는 신세계 원숭이이다. 폴리펩티드의 더 바람직한 일 실시예에서, 상기 신세계 원숭이는 비단마모셋속(마모셋), 타마린속 또는 다람쥐원숭이속의 원숭이이다. 가장 바람직하게는, 상기 비단마모셋속의 원숭이는 비단마모셋이며, 상기 타마린속의 원숭이는 솜털머리타마린이며 상기 다람쥐원숭이속의 원숭이는 커먼다람쥐원숭이이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 폴리펩티드는 상기 제1 결합 도메인과 함게 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3ε(입실론) 사슬의 에피토프와 결합하며, 상기 에피토프는 서열번호: 2, 4, 6 또는 8에 표현된 27 아미노산 잔기들 또는 그 기능적 단편으로 이루어진 그룹에 포함된 아미노산 서열의 부분이다.
본 발명과 연계하여, 본 발명의 폴리펩티드에 대하여 상기 에피토프는 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개 아미노산들을 포함하는 아미노산 서열의 일부인 것이 바람직하다.
더 바람직하게는, 상기 에피토프는 적어도 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu(Q-D-G-N-E-D)를 포함한다.
본 발명 내에서, N-말단 1-27 아미노산 잔기들의 기능적 단편은 상기 기능적 단편은 CD3 복합체에서 자신의 자연적 환경에서 벗어나는(그리고 예컨대, 예 3.1에서 보는 바와 같이 EpCAM 또는 면역글로불린 Fc 부분과 같은 이종 아미노산 서열로 융합되는) 경우, 여전히 3 차원 구조 통합성을 유지하는 컨텍스트-의존적 에피토프이다. CD3 입실론의 27 아미노산 N-말단 폴리펩티드 또는 그 기능적 단편 내에서 3 차원 구조의 유지는 체내 N-말단 CD3 입실론 폴리펩티드 단편에 결합하고 동일한 친화도를 갖으면서 체내 T 세포상에서 천연 CD3 복합체(CD3의 CD3 입실론 서브유닛)과 결합하는 결합 도메인들의 생성에 사용될 수 있다. 본 발명 내에서, N-말단 1-27 아미노산 잔기들의 기능적 단편은 본 명세서에 제공된 CD3 결합 분자들이 여전히 컨텍스트-의존적 방식으로 그러한 기능적 단편들과 결합할 수 있음을 의미한다. 당업자는 에피토프의 어떠한 아미노산 잔기들이 그러한 항-CD3 결합 분자들에 의하여 인식되는 지를 결정하는 에피토프 매핑(epitope mapping)의 방법들(예컨대, 알라닌 스캐닝)을 알 것이다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3ε 사슬의 에피토와 결합할 수 있는 (제1) 결합 도메인 및 세포 표면 항원과 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "세포 표면 항원"이라는 용어는 세포의 표면상에 드러나 있는 분자를 나타낸다. 대부분의 경우, 이러한 분자는 분자의 적어도 일부가 세포의 외부로부터 3차 형태로 접근할 수 있도록 세포의 원형질막 내부 또는 그 상에 위치될 것이다. 원형질막 내부에 위치하는 세포 표면 분자의 비한정 예는 3차 입체형태(conformation)의 형태를 취하면서 친수성 및 소수성의 부위들을 포함하는 막횡단(transmembrane) 단백질이다. 여기서, 적어도 하나의 소수성 부위는 세포 표면 분자가 세포의 소수성 원형질막에 박히거나 삽입되도록 하는 반면에, 친수성 부위는 원형질막의 어느 한쪽 면상에서 세포질 및 세포외 공간으로 각각 연장된다는 것이다. 원형질막 상에 위치하는 세포 표면 단백질들의 비-한정 예들은 팔미토일기를 지니는 시스테인 잔기에서 변형된 단백질 단백질들, 파네실기를 지니는 C-말단 시스테인 잔기에서 변형된 단백질들 또는 글리코실 포스파티딜 이노시톨("GPI") 앵커를 지니는 C-말단에서 변형된 단백질들이다. 이러한 기들은 단백질들이 항체들과 같은 세포외 분자들에 의하여 인식되기 위하여 접근가능할 수 있는 원형질막의 외부 표면에 단백질들의 공유 부착(attachment)을 가능하게 한다. 세포 표면 항원들의 예들은 EGFR, EGFRvIII, MCSP, 탄산 탈수효소(Carbonic anhydrase) IX(CAIX), CD30, CD33, Her2/neu, IgE, CD44v6 및 Muc-1를 포함한다. 또한, 해당하는 세포 표면 항체들의 예들은 예컨대, 암과 같은 특이적인 질환 또는 질병, 자가면역 질환 또는 바이러스 감염을 포함하는 감염성 질환에 특징이 되는 항원들을 포함한다. 따라서, "세포 표면 항원들"이라는 용어는 감염된 세포들의 표면상에 노출된 천연의 가공되지 않은 바이러스 단백질들과 같은 바이러스 단백질들을 명시적으로 포함한다(특히, B, C형 간염 바이러스 및 HIV-1의 외피 단백질들에 대하여 기술됨).
그러므로, 세포독성 T 세포들의 한가지 방어 기능은 바이러스 감염된 세포들의 파괴로서, 자신의 자가유래 특이성(autochthonous specificity)에 상관없이 세포독성 T 세포들을 활성화시키고 재지시하는 본 발명의 이중특이적인 결합 분자들의 특이한 성질은 만성 바이러스 감염이라는 광범위 부위에 큰 영향을 주는 성질이 된다. 대부분의 이러한 감염들에 대하여, 계속적으로 감염되는 세포들의 제거는 치료의 유일한 기회가 된다. T 세포 요법들이 만성적인 CMV 및 EBV 감염에 저항하여 현재 개발되고 있다(Rooney, C.M., et al., Use of gene-modified virus-specific T lymphocytes to control Epstein-Barr-virus-related lymphoproliferation. Lancet, 1995. 345 (8941): p. 9-13; Walter, E.A., et al., Reconstitution of cellular immunity against cytomegalovirus in recipients of allogeneic bone marrow by transfer of T-cell clones from the donor. N Engl J Med, 1995. 333 (16): p. 1038-44).
만성 B형 간염의 감염은 분명히 가장 흥미롭고도 할 만한 가치가 있는 징후들 중의 하나이다. 전세계적으로 3억 5천만에서 4억 명의 사람들이 HBV에 감염되어 있다. 만성 HBV 간염의 현재 치료는 인터페론 감마 및 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 유사체에 의존하는데, 간염 발적(hepatitis flares)의 유도, 발열, 근육통, 혈소판 감소증 및 우울증과 같은 상당한 부작용을 수반하는 장기 요법이다. 현재 4가지 이상의 승인된 치료 요법들이 존재하지만, 바이러스의 제거는 거의 이루어지지 않는다. 만성 B형 간염에서 지속적인 염증은 25% 이상의 환자들에서 간경변 및 간암으로 이어진다. 또한, 만성 B형 간염을 갖는 환자들의 최대 40% 정도는 심각한 합병증으로 사망하게 되는데, 이는 전세계에서 연간 60만 명에서 100만 명의 사망자를 이르게 하는 수치이다.
헤파드나바이러스(Hepadnavirus)들의 전형(prototype)인 HBV는 외피 바이러스로서, 그 풀려진 원형(relaxed circular, rc) 게놈이 RNA 전게놈(pregenome)으로 역전사되는 외피 바이러스이다. 감염이 된 이후에, 상기 rc DNA는 간세포 핵으로 들여와서, 여기서 4 개의 오버래핑 해독틀(reading frame)들을 포함하는 공유적으로 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA)로 완성된다. 이는 전게놈 RNA 및 3 개의 게놈이하 RNA들에 대한 전사 주형으로 작용한다. RNA 전게놈은 바이러스 핵심 및 중합효소 단백질의 번역을 위한 mRNA로서 기능한다. 감염된 세포들은 HBV 복제가 중단된 경우에도 cccDNA로부터 HBV 표면 단백질(HBsAg)를 계속적으로 생성한다. HBsAg는 중형 및 대형(L) 표면 단백질들의 일부분이 거의 없는 소형 표면(S) 단백질로 이루어져 있다. 상기 HBV S 및 L 양쪽 모두는 소포체(ER) 막으로 표적되어 있으며, 여기로부터 HBS V 및 L이 막소포에서 트랜스 골지 세포소기관(trans golgi organelle)을 통하여 원형질막으로 수송된다(Gorelick, F.S. and C. Shugrue, Exiting the endoplasmic reticulum. Mol Cell Endocrinol, 2001. 177 (1-2): p. 13-8). S 및 L 단백질들은 최근에 보여진 바와 같이 HBV 복제 간세포들의 표면상에서 영구적으로 발현된다(Chu, C.M. and Y.F. Liaw, Membrane staining for hepatitis B surface antigen on hepatocytes: a sensitive and specific marker of active viral replication in hepatitis B. J Clin Pathol, 1995. 48(5): p. 470-3).
세포 표면에서 외피 단백질들을 노출시키는 전형 바이러스들은 B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV) 및 HIV-1로서, 양쪽 모두는 전세계적으로 엄청난 부담이 되는 질병을 대표한다. HIV-1 바이러스 징후에 대하여, 최근에 gp120 외피 단백질로 향해있는 Fv 항체 구조체를 갖는 키메라 TCR에 의하여 변형된 T 세포들이 HIV-1 감염된 표적 세포들을 죽일 수 있는 것으로 밝혀졌다(Masiero, S., et al., T-cell engineering by a chimeric T-cell receptor with antibody-type specificity for the HIV-1 gp120. Gene Ther, 2005. 12 (4): p. 299-310). 헤파드나 바이러스들 중에서, B형 간염 바이러스(HBV)는 HBV 복제가 감퇴하는 경우에도 에피솜 cccDNA로부터 계속적으로 생성되는 외피 단백질 복합체 HBsAg를 발현시킨다.
세포 표면상에서 손상되지 않은 S 및 L HBV 단백질들로서의 발현은 환자들이 급성 감염 단계로부터 회복하여 순환하는 HBsAg로부터 항HBs로 변화하는 경우에 혈청변환의 특질인 항체들로 접근가능하게 한다. 혈청변환이 발생하면, 간세포의 최대 30%는 장기간의 고도로 활성인 항바이러스 요법 이후에도 HBV S 단백질을 계속 발현시킨다. 따라서, 특이적으로 세포내로 처리된 HBV 펩티드들을 인식하고 세포 표면에서 MHC 분자들에 의하여 제공되는 T 림프구들을 벗어나서 외부 세포막에 접근할 수 있는 S 및 L 항원들과 같은 손상되지 않은 표면 단백질로 표적되어 있는 다른 유형의 T 세포 개입은 개연성이 있다. B형 간염 바이러스 소형(S) 및 대형(L) 외피 단백질들을 인식하는 단일 사슬 항체 단편들을 사용하여, 이식된(grafted) T 세포들이 감염된 세포로 향하게 하여 이러한 T 세포들의 항원 접촉 활성화시에 시토카인을 분비하고 감염된 간세포들을 죽이게 하는 인공 T 세포 수용체들이 생성되었다.
이러한 접근법의 한계는 (i) T 세포들이 체외에서 조작될 필요가 있다는 것이며, (ii) 상기 T 세포 수용체들을 전달하는데 사용된 레트로바이러스들이 T 세포들에서 삽입 돌연변이유발(insertional mutagenesis)을 일으킬 수 있다는 것이며, 그리고 (iii) 일단 T 세포들이 전달되면, 세포독성 반응은 제한될 수 없다는 것이다.
이러한 제한들을 극복하기 위하여, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론 항원(본 발명의 문맥에서 본 명세서에 제공됨)에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 도메인뿐만 아니라 감염된 간세포들의 HBV 또는 HCV 외피 단백질들에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 도메인을 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들이 생성될 수 있으며 본 발명의 범위 내에 있다.
또한, 본 발명 내에서 제2 결합 도메인은 인간 및/또는 침팬지가 아닌 영장류의 세포 표면 항원과 결합하는 것이 바람직하다.
본 발명의 폴리펩티드의 제2 결합 도메인의 생성을 위하여, 예컨대, 본 명세서에 정의된 바와 같이 이중특이적인 단일 사슬 항체들과 같이 각각의 인간 및/또는 침팬지가 아닌 영장류 세포 표면 항원들 양쪽 모두에 결합하는 단일클론 항체들이 활용될 수 있다. 예컨대, 본 명세서에 정의된 바와 같이 이중특이적인 폴리펩티드에 대한 적절한 결합 도메인들은 업계에 공지된 재조합 방법들에 의한 종간 특이적 단일클론 항체들로부터 유래될 수 있다. 인간 세포 표면 항원에 결합하고 침팬지가 아닌 영장류에서 상기 세포 표면 항원의 동족체에 결합하는 단일클론 항체는 상술한 FACS 분석에 의하여 시험될 수 있다. 또한, 종간 특이적 항체들이 참고문헌(Milstein and Koehler, Nature 256 (1975), 495-7)에 기술된 하이브리도마 기술들에 의하여 생성될 수 있다는 것은 당업자에게 명백하다. 예를 들면, 마우스는 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD33으로도 면역될 수 있다. 이러한 마우스들로부터 종간 특이적 항체-행성 하이브리도마 세포들이 하이브리도마 기술을 통해 분리되며 상술한 FACS에 의하여 분석된다. 본 명세서에 기술된 종간 특이성을 보이는 이중특이적인 단일 사슬 항체들과 같은 이중특이적인 폴리펩티드들의 생성 및 분석은 하기의 예들에 나타나 있다. 종간 특이성을 보여주는 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 장점은 하기에 열거된 사항들을 포함한다.
인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3ε 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인은 하기 사항으로부터 선택되는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 VL 부위를 포함한다:
(a) 서열번호: 27에 기재되어 있는 CDR-L1, 서열번호: 28에 기재되어 있는 CDR-L2 및 서열번호: 29에 기재되어 있는 CDR-L3;
(b) 서열번호: 117에 기재되어 있는 CDR-L1, 서열번호: 118에 기재되어 있는 CDR-L2 및 서열번호: 119에 기재되어 있는 CDR-L3; 및
(c) 서열번호: 153에 기재되어 있는 CDR-L1, 서열번호: 154에 기재되어 있는 CDR-L2 및 서열번호: 155에 기재되어 있는 CDR-L3.
가변 부위, 즉, 가변 경 사슬(variable light chain) ("L" 또는 "VL") 및 가변 중 사슬(variable heavy chain) ("H" 또는 "VH")은 항체의 결합 도메인을 제공하는 것으로 업계에서는 이해하고 있다. 이러한 가변 부위들은 상보적 결정 부위들을 가지고 있다.
"상보적 결정 부위"(CDR)이라는 용어는 항체의 항원 특이성을 지시하는 것으로 업계에 공지되어 있다. "CDR-L" 또는 "L CDR"이라는 용어는 VL에서 CDR들이라고 하는 반면에, "CDR-H" 또는 "H CDR"이라는 용어는 VH에서 CDR들이라고 한다.
본 발명의 폴리펩티드의 다른 바람직한 일 실시예에서, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3ε 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인은 하기 사항으로부터 선택된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하는 VH 부위를 포함한다:
(a) 서열번호: 12에 기재되어 있는 CDR-H1, 서열번호: 13에 기재되어 있는 CDR-H2 및 서열번호: 14에 기재되어 있는 CDR-H3;
(b) 서열번호: 30에 기재되어 있는 CDR-H1, 서열번호: 31에 기재되어 있는 CDR-H2 및 서열번호: 32에 기재되어 있는 CDR-H3;
(c) 서열번호: 48에 기재되어 있는 CDR-H1, 서열번호: 49에 기재되어 있는 CDR-H2 및 서열번호: 50에 기재되어 있는 CDR-H3;
(d) 서열번호: 66에 기재되어 있는 CDR-H1, 서열번호: 67에 기재되어 있는 CDR-H2 및 서열번호: 68에 기재되어 있는 CDR-H3;
(e) 서열번호: 84에 기재되어 있는 CDR-H1, 서열번호: 85에 기재되어 있는 CDR-H2 및 서열번호: 86에 기재되어 있는 CDR-H3;
(f) 서열번호: 102에 기재되어 있는 CDR-H1, 서열번호: 103에 기재되어 있는 CDR-H2 및 서열번호: 104에 기재되어 있는 CDR-H3;
(g) 서열번호: 120에 기재되어 있는 CDR-H1, 서열번호: 121에 기재되어 있는 CDR-H2 및 서열번호: 122에 기재되어 있는 CDR-H3;
(h) 서열번호: 138에 기재되어 있는 CDR-H1, 서열번호: 139에 기재되어 있는 CDR-H2 및 서열번호: 140에 기재되어 있는 CDR-H3;
(i) 서열번호: 156에 기재되어 있는 CDR-H1, 서열번호: 157에 기재되어 있는 CDR-H2 및 서열번호: 158에 기재되어 있는 CDR-H3; 및
(j) 서열번호: 174에 기재되어 있는 CDR-H1, 서열번호: 175에 기재되어 있는 CDR-H2 및 서열번호: 176에 기재되어 있는 CDR-H3.
또한, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3ε 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 결합 도메인은 서열번호: 35, 39, 125, 129, 161 또는 165에 기재되어 있는 VL 부위로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 부위를 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3ε 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인은 서열번호: 15, 19, 33, 37, 51, 55, 69, 73, 87, 91, 105, 109, 123, 127, 141, 145, 159, 163, 177 또는 181에 기재되어 있는 VH 부위로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH 부위를 포함하는 것이 바람직하다.
더 바람직하게는, 본 발명의 폴리펩티드는 하기 사항으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 부위 및 VH 부위를 포함하는 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3ε 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인에 의하여 특징된다:
(a) 서열번호: 17 또는 21에 기재되어 있는 VL 부위 및 서열번호: 15 또는 19에 기재되어 VH 부위;
(b) 서열번호: 35 또는 39에 기재되어 있는 VL 부위 및 서열번호: 33 또는 37에 기재되어 VH 부위;
(c) 서열번호: 53 또는 57에 기재되어 있는 VL 부위 및 서열번호: 51 또는 55에 기재되어 VH 부위;
(d) 서열번호: 71 또는 75에 기재되어 있는 VL 부위 및 서열번호: 69 또는 73에 기재되어 VH 부위;
(e) 서열번호: 89 또는 93에 기재되어 있는 VL 부위 및 서열번호: 87 또는 91에 기재되어 VH 부위;
(f) 서열번호: 107 또는 111에 기재되어 있는 VL 부위 및 서열번호: 105 또는 109에 기재되어 VH 부위;
(g) 서열번호: 125 또는 129에 기재되어 있는 VL 부위 및 서열번호: 123 또는 127에 기재되어 VH 부위;
(h) 서열번호: 143 또는 147에 기재되어 있는 VL 부위 및 서열번호: 141 또는 145에 기재되어 VH 부위;
(i) 서열번호: 161 또는 165에 기재되어 있는 VL 부위 및 서열번호: 159 또는 163에 기재되어 VH 부위; 및
(j) 서열번호: 179 또는 183에 기재되어 있는 VL 부위 및 서열번호: 177 또는 181에 기재되어 VH 부위.
본 발명의 폴리펩티드의 바람직한 일 실시예에 따라, VH-부위들 및 VL-부위들의 쌍들은 단일 사슬 항체(scFv)의 포맷으로 있다. 상기 VH 및 VL 부위들은 VH-VL 또는 VL-VH의 순서로 배열되어 있다. 상기 VH-부위는 링커 서열과 N-말단로 위치되어 있다. 상기 VL-부위는 상기 링커 서열과 C-말단로 위치되어 있다.
본 발명의 상기 폴리펩티드의 바람직한 일 실시예는 서열번호: 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 또는 187로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3ε 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인에 의하여 특징된다.
또한, 본 발명은 제2 결합 도메인이 바람직하게는 종양 항원인 세포 표면 항원에 결합하는 상술한 폴리펩티드에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 "종양 항원"이라는 용어는 종양 세포 상에 제공되는 그러한 항원들로서 이해될 수 있다. 상기 항원들은 상기 분자의 막횡단 및 세포질 부분과 종종 조합되는 세포외 부분을 갖는 세포 표면상에 제공될 수 있다. 이러한 항원들은 정상 세포에 의해서가 아닌 종양 세포에 의하여서만 제공될 수 있는 경우가 자주 있다. 종양 항원들은 종양 세포들 상에 배타적으로 발현될 수 있거나 정상 세포와 비교하여 조직 특이적 돌연변이를 제공할 수 있다. 이 경우, 이들은 종양 특이적 항원이라고 불린다. 종양 세포 및 정상 세포에 의하여 제공되는 항원들이 더 흔한 경우이며, 이들은 종양 관련 항원(tumor-associated antigen)이라 불린다. 이러한 종양 관련 항원들은 정상 세포와 비교하여 과잉발현될 수 있거나 정상 조직과 비교하여 종양 조직의 덜 밀집한 구조로 인하여 종양 세포에서의 항체 결합에 대하여 접근할 수 있다. 본 명세서에 사용된 종양 항원들의 비-한정 예들은 EGFR(Liu, Br. J. Cancer 82/12 (2000), 1991-1999; Bonner, Semin. Radiat. Oncol. 12 (2002), 11-20; Kiyota, Oncology 63/1 (2002), 92-98; Kuan, Brain Tumor Pathol. 17/2 (2000), 71-78), EGFRvIII(Kuan, Brain Tumor Pathol. 17/2 (2000), 71-78), 카보안하이드라제(Carboanhydrase) IX(MN/CA IX)(Uemura, Br. J. Cancer 81/4 (1999), 741-746; Longcaster, Cancer Res. 61/17 (2001), 6394-6399; Chia, J. Clin. Oncol. 19/16 (2001), 3660-3668; Beasley, Cancer Res. 61/13 (2001), 5262-5267), CD33(Abutalib, Curr Pharm Biotechnol. 7 (2006), 343-69), MCSP(Campoli, Crit Rev Immunol. 24 (2004), 267-96) 또는 IgE(Infuhr, Allergy 60 (2005), 977-85)이다.
종양 항원은 EGFR, EGFRvIII, MCSP, EpCAM, 탄산 탈수효소 IX(CAIX), CD30, CD33, Her2/neu, CD44v6 및 Muc-1로부터 선택되는 것이 바람직하다.
EGFR(c-erb1 또는 HER1라고도 알려진)는 erbB 수용체 티로신 키나아제과에 속해 있다. 성장 인자들의 EGF과로부터 리간드의 결합에 의해 활성화되는 경우, EGFR은 제2 EGFR 또는 erbB 수용체과의 다른 구성요소와 각각 동종이량체화(homodimerize) 또는 이종이량체화(heterodimerize)하여 유사분열물질-활성화 단백질 키나아제 및 다른 전사 인자들을 통해 신호전달 연쇄반응(signaling cascade)을 촉발시켜 증식, 분화 및 복구(repair)로 이어진다(Olayioye, EMBO J. 19 (2000), 3159-67). EGFR은 결직장암, 유방암, 폐암 및 두경부암을 포함하는 많은 상피세포암들에서 과잉발현된다(Mendelsohn, J. Clin. Oncol. 21 (2003), 2787-99; Mendelsohn, J. Clin. Oncol. 20 (18, Suppl.) (2002), 1S-13S; Prewett, Clin. Cancer Res. 8 (2002), 994-1003). 악성 세포에서 EGFR의 과잉발현 및/또는 돌연변이는 키나아제 활성의 구성적 활성화로 이어져서 증식, 혈관형성, 침범 및 세포자살의 억제가 일어나게 된다(Mendelsohn (2003, 전게문; Ciardiello, Clin. Cancer Res. 7 (2001), 2958-70; Perez-Soler, Oncologist 9 (2004), 58-67). 세포외 리간드 결합 도메인 또는 EGFR의 세포내 티로신 키나아제 신호전달 연쇄반응을 표적하는 단일클론성 항체들은 항종양 표적으로서 효능을 보여왔다(Laskin, Cancer Treat. Review 30 (2004), 1-17). 예를 들면, EGFR의 세포외 도메인을 완전히 경쟁적으로 억제시켜 수용체의 리간드 활성화를 억제시키는, EGFR에 대한 인간화된 단일클론성 항체인 세투시맙(cetuximab, 어비툭스(Erbitux))은 위상이성질화효소(topoisomerase) 억제제 이리노테칸(irinotecan)과 병용하여 전이성 결장암의 치료용으로 2004년 미국 식품의약국(FDA)에 의하여 승인되었다.
고분자량 흑색종 연관 항원(HWW-MAA) 또는 흑색종 연관 프로테오글리칸(proteoglycan)이라고도 알려진 흑색종 연관 세포 표면 콘드로이친 황산염 프로테오글리칸(MCSP)는 250 kDa 당단백질 핵심 및 이에 부착된 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan) 사슬들을 포함하는 450 kDa 이상의 대형 세포 표면 프로테오글리칸이다(Pluschke, PNAS 93 (1996), 9710; Nishiyama, J. Cell Biol. 114 (1991), 359). MCSP의 정확한 기능은 여전히 알려져 있지 않다. 세포외 매트릭스(ECM)과의 세포 상호작용을 매개하고 아마도 혈관형성, 조직 침범 및 세포 퍼짐(cell spreading)에 관련되는 부착(adhesion) 수용체로서 작용할 수 있다(Burg, Cancer Res. 59 (1999), 2869; Iida, J. Biol. Chem. 276 (2001), 18786; Eisenmann, Nat. Cell Biol. 1 (1999), 507; Iida, Cancer Res. 55 (1995), 2177; Campoli (2004), 전게문). MCSP는 a4b1 인테그린에 의하여 리간드 결합을 향상시킬 수 있으며, MCSP 활성화는 cdc42-의존적 메커니즘 및 p130cas-의존적 메커니즘에 의하여 인테그린 매개성 세포 퍼짐을 향상시킬 수 있다. MCSP는 콘드로이친 황산염을 통하여 MT3-MMP와 연관되어, 다양한 ECM-단백질들을 분해할 수 있다(degrade). MCSP는 세포 ECM-부착 부위들에 MT3-MMP를 특이적으로 위치지정시킬 수 있다. 따라서, 양 분자들은 I형 콜라겐의 침범 및 I형 젤라틴의 분해에 필요한 것 같다(lida (2001), 전게문). MSCP는 흑색종에 대한 중요한 표지로서, 여기서 MSCP는 종양 분자들의 표면에 고도로 발현된다. 이는 적어도 90%의 흑색종 병변에 의하여 발현된다(Natali, J. Natl. Cancer Inst. 72 (1984), 13). 모든 흑색종 연관 항원들 중에서, MCSP는 최저의 이질성을 보인다(Natali, Cancer Res. 45 (1985), 2883). 주로 MCSP-양성인 표재 확장성 흑색종(빈도: 60%), 결절성 흑색종(빈도: 20%) 및 악성 흑자 흑색종(빈도: 10%)의 원발성 종양들에 반하여(Reza Ziai 1987 Cancer Res. 47: 2474), 선단 흑자성 흑색종(빈도: 5%)의 원발성 종양들은 종종 MCSP-음성이다(Kageshita, Cancer Res. 51 (1991), 1726). 현재, 미국에서 매년 53,600 건의 새로운 흑색종 진단 사례가 있다(2002). 전체적으로, 흑색종 발병은 증가하고 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 폴리펩티드는 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자이다.
본 명세서에서 임상전 연구를 위해 대용 분자의 개발에 관한 상술한 문제점들은 약제 후보가 예컨대, 이중특이적인 단일 사슬 항체와 같이 이중특이적인 항체이면 더 나쁜 상황이 된다. 그러한 이중특이적인 항체는 인식된 양 항원들이 주어진 동물종과 이종 특이적이 되어 그 동물에서 안전성 시험이 가능할 것을 요구하고 있다.
또한, 본 명세서에서 주목한 바와 같이, 본 발명은 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3ε 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인 및 세포 표면 항원과 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드들을 제공하는 것으로서, 또한, 상기 제2 결합 도메인은 바람직하게는 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 세포 표면 항원과 결합한다. 본 발명의 바람직한 폴리펩티드의 요구사항들을 충족하는 약제 후보로서의 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 장점은 임상전 동물 시험에서뿐만 아니라 임상 연구 및 심지어 인간에서의 요법을 위하여 그러한 분자들의 사용에 있다. 본 발명의 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 바람직한 일 실시예에서, 세포 표면 항원과 결합하는 제2 결합 도메인은 인간 기원이다. 본 발명에 따른 종간 특이성 이중특이적인 분자에서, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론 사슬의 에피토프와 결합하는 결합 도메인은 상기 이중특이적인 분자의 N-말단 또는 C-말단에서 VH-VL 또는 VL-VH의 순서로 위치되어 있다. 상기 제1 및 제2 결합 도메인의 VH- 및 VL-사슬의 다른 배열에서 본 발명에 따른 종간 특이성 이중특이적인 분자들에 대한 예들이 첨부된 실시예에 기술되어 있다.
본 명세서에 사용된 "이중특이적인 단일 사슬 항체"는 2개의 결합 도메인들을 포함하는 단일 폴리펩티드 사슬을 가리킨다. 각각의 결합 도메인은 항체 중 사슬로부터 하나의 가변 부위("VH 부위")를 포함하되, 하기에 더 자세히 정의되어 있는 바와 같이 상기 제1 결합 도메인의 VH 부위는 CD3ε 분자와 특이적으로 결합하며, 상기 제2 결합 도메인의 VH 부위는 세포 표면 항원과 특이적으로 결합한다. 상기 2개 결합 도메인들은 짧은 폴리펩티드 스페이서에 의하여 서로서로 선택적으로 연결되어 있다. 폴리펩티드 스페이서에 대한 비-한정 예는 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(G-G-G-G-S) 및 그 반복이다. 또한, 각각의 결합 도메인은 항체 경 사슬로부터 하나의 가변 부위("VL 부위")를 포함할 수 있으며, 상기 제1 및 제2 결합 도메인들 각각 내의 VH 부위 및 VL 부위는 예를 들면, EP 623679 B1에 개시되고 청구된 유형의 폴리펩티드 링커를 통하여 서로 연결되어 있지만, 임의의 경우 상기 제1 결합 도메인의 VH 부위 및 VL 부위와 상기 제2 결합 도메인의 VH 부위 및 VL 부위가 서로서로 짝을 이룰 수 있을 만큼 충분히 길어서, 함께 이들이 각각의 제1 및 제2 분자들과 특이적으로 결합할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따라, 상기 특징적인 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자는 하기사항으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 제2 결합 도메인에서의 CDR H1, CDR H2, CDR H3, CDR L1, CDR L2 및 CDR L3와 같은 하기 서열들의 그룹을 포함한다:
서열번호: 189 내지 194, 서열번호: 201 내지 206, 서열번호: 219 내지 224, 서열번호: 237 내지 242, 서열번호:255 내지 260, 서열번호:273 내지 279, 서열번호: 382 내지 384 및 387 내지 389, 서열번호: 400 내지 402 및 405 내지 407, 서열번호: 418 내지 420 및 423 내지 425, 서열번호: 436 내지 438 및 441 내지 443, 서열번호: 454 내지 456 및 459 내지 461, 서열번호: 472 내지 474 및 477 내지 479, 서열번호: 490 내지 492 및 495 내지 497, 서열번호: 및 508 내지 510 및 513 내지 515, 서열번호: 530 내지 532 및 1568 내지 1570, 서열번호: 545 내지 547 및 550 내지 552, 서열번호: 559 내지 561 및 564 내지 566, 서열번호: 577 내지 579 및 582 내지 584, 서열번호: 615 내지 617 및 620 내지 622, 서열번호: 633 내지 635, 638, 639 및 1571, 서열번호: 650 내지 652 및 655 내지 657, 서열번호: 668 내지 670 및 673 내지 675, 서열번호: 682 내지 684 및 687 내지 689, 서열번호: 696 내지 698 및 701 내지 703, 서열번호: 710 내지 712 및 715 내지 717, 서열번호: 724 내지 726 및 729 내지 731, 서열번호: 738 내지 740 및 743 내지 745, 서열번호: 752 내지 754 및 757 내지 759, 서열번호: 766 내지 768 및 771 내지 773, 서열번호: 780 내지 782 및 785 내지 787, 서열번호: 794 내지 796 및 799 내지 801, 서열번호: 808 내지 810 및 813 내지 815, 서열번호: 822 내지 824 및 827 내지 829, 서열번호: 836 내지 838 및 841 내지 843, 서열번호: 850 내지 852 및 855 내지 857, 서열번호: 866 내지 868 및 871 내지 873, 서열번호: 884 내지 886 및 889 내지 891, 서열번호: 902 내지 904 및 907 내지 909, 서열번호: 920 내지 922 및 925 내지 927, 서열번호: 938 내지 940 및 943 내지 945, 서열번호: 956 내지 958 및 961 내지 963, 서열번호: 974 내지 976 및 979 내지 981, 서열번호: 992 내지 994 및 997 내지 999, 서열번호: 1006 내지 1008 및 1011 내지 1013, 서열번호: 1020 내지 1022 및 1025 내지 1027, 서열번호: 1034 내지 1036 및 1039 내지 1041, 서열번호: 1048 내지 1050 및 1053 내지 1055, 서열번호: 1062 내지 1064 및 1067 내지 1069, 서열번호: 1076 내지 1078 및 1081 내지 1083, 서열번호: 1090 내지 1092 및 1095 내지 1097, 서열번호: 1114 내지 1116 및 1119 내지 1121, 서열번호: 1128 내지 1130 및 1133 내지 1135, 서열번호: 1141 내지 1143 및 1146 내지 1148, 서열번호: 1155 내지 1157 및 1160 내지 1162, 서열번호: 1169 내지 1171 및 1174 내지 1176, 서열번호: 1183 내지 1185 및 1188 내지 1190, 서열번호: 1197 내지 1199 및 1202 내지 1204, 서열번호: 1211 내지 1213 및 1216 내지 1218, 서열번호: 1125 내지 1227 및 1230 내지 1232, 서열번호: 1239 내지 1241 및 1244 내지 1246, 서열번호: 1253 내지 1255 및 1258 및 1260, 서열번호: 1267 내지 1269 및 1272 내지 1274, 서열번호: 1281 내지 1283 및 1286 내지 1288, 서열번호: 1295 내지 1297 및 1300 내지 1302, 서열번호: 1309 내지 1311 및 1314 내지 1316, 서열번호: 1323 내지 1325 및 1328 내지 1330, 서열번호:1343 내지 1345 및 1348 내지 1350, 서열번호: 1361 내지 1363 및 1366 내지 1368, 서열번호:1375 내지 1377 및 1380 내지 1382, 서열번호: 1389 내지 1391 및 1394 내지 1396, 서열번호:1403 내지 1405 및 1408 내지 1410, 서열번호: 1417 내지 1419 및 1422 내지 1424, 서열번호: 1431 내지 1433 및 1436 내지 1438, 서열번호: 1445 내지 1447 및 1450 내지 1452, 서열번호: 1459 내지 1461 및 1464 내지 1466, 서열번호: 1473 내지 1475 및 1478 내지 1480, 서열번호: 1486 내지 1491, 서열번호: 1492 내지 1497, 서열번호: 1505 내지 1507 및 1510 내지 1512, 서열번호: 1531 내지 1533 및 1536 내지 1538, 서열번호: 1573 내지 1575 및 1578 내지 1580, 서열번호: 1591 내지 1593 및 1596 내지 1598, 서열번호: 1605 내지 1607 및 1610 내지 1612, 및 서열번호: 1619 내지 1621, 1624 내지 1626, 서열번호: 1634 내지 1636 및 1639 내지 1641 및 서열번호: 1652 내지 1654, 서열번호: 1657 내지 1659 및 서열번호: 1669 내지 1674.
본 발명의 특히 바람직한 일 실시예는 상기 특징적인 폴리펩티드에 관한 것으로서, 이중특이적인 단일 사슬 항체는 하기사항으로부터 선택된 서열을 포함한다:
(a) 서열번호: 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345 또는 347, 393, 395, 397, 411, 413, 415, 429, 431, 433, 447, 449, 451, 465, 467, 469, 483, 485, 487, 501, 503, 505, 519, 521, 523, 1336, 1338, 1340, 538, 540, 542, 556, 570, 572, 574, 588, 590, 592, 626, 628, 630, 643, 645, 647, 661, 663, 665, 679, 693, 707, 721, 735, 749, 763, 777, 791, 805, 819, 833, 847, 861, 863, 877, 879, 881, 895, 897, 899, 913, 915, 917, 931, 933, 935, 949, 951, 953, 967, 969, 971, 985, 987, 989, 1003, 1017, 1031, 1045, 1059, 1073, 1087, 1101, 1125, 1138, 1152, 1166, 1180, 1194, 1208, 1222, 1236, 1250, 1264, 1278, 1292, 1306, 1320, 1334, 1354, 1356, 1358, 1372, 1386, 1400, 1414, 1428, 1442, 1456, 1470, 1484, 1500, 1502, 1518, 1520, 1522, 1524, 1526, 1528, 1544, 1546, 1548, 1550, 1552, 1554, 1556, 1558, 1560, 1562, 1564, 1566, 1586, 1588, 1602, 1616, 1630, 1647, 1649 또는 1663 중 임의의 것에서 표현된 아미노산 서열; 및
(b) 서열번호: 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346 또는 348, 394, 396, 398, 412, 414, 416, 430, 432, 434, 448, 450, 452, 466, 468, 470, 484, 486, 488, 502, 504, 506, 520, 522, 524, 1337, 1339, 1341, 539, 541, 543, 557, 571, 573, 575, 589, 591, 593, 627, 629, 631, 644, 646, 648, 662, 664, 666, 680, 694, 708, 722, 736, 750, 764, 778, 792, 806, 820, 834, 848, 862, 864, 878, 880, 882, 896, 898, 900, 914, 916, 918, 932, 934, 936, 950, 952, 954, 968, 970, 972, 986, 988, 990, 1004, 1018, 1032, 1046, 1060, 1074, 1088, 1102, 1126, 1139, 1153, 1167, 1181, 1195, 1209, 1223, 1237, 1251, 1265, 1279, 1293, 1307, 1321, 1335, 1355, 1357, 1359, 1373, 1387, 1401, 1415, 1429, 1443, 1457, 1471, 1485, 1501, 1503, 1519, 1521, 1523, 1525, 1527, 1529, 1545, 1547, 1549, 1551, 1553, 1555, 1557, 1559, 1561, 1563, 1565, 1567, 1587, 1589, 1603, 1617, 1631, 1648, 1650 또는 1664 중 임의의 것에서 표현된 핵산에 의해 코딩되는 아미노산 서열.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 이중특이적인 단일 사슬 항체들은 CD3 입실론에 대하여 그리고 그 제2 결합 도메인에 의하여 인식되는 세포 표면 항원에 대하여 종간 특이적이다. 더 바람직한 일 실시예에서, 이러한 이중특이적인 단일 사슬 항체들은 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론에 대하여 그리고 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 MCSP, EGFR, EGFRvIII, 탄산 탈수효소 IX, CD30, CD33, IgE, CD44v6, Muc-1, HBV 및 HCV에 대하여 종간 특이적이다. 다른 일 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 상기 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산 서열을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 핵산 분자를 포함하는 벡터에 관한 것이다.
많은 적당한 벡터들이 분자 생물학 당업자에게 알려져 있으며, 그 선택은 원하는 기능에 의존하며 플라스미드들, 코스미드들, 바이러스들, 박테리오파지들 및 유전 공학에서 종래 사용되는 다른 벡터들을 포함한다. 당업자에게 알려진 방법들이 다양한 플라스미드들 및 벡터들을 제조하는데 이용될 수 있다; 예를 들면, Sambrook et al. (전게문) 및 Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y. (1989), (1994). 또한, 본 발명의 폴리뉴클레오티드들 및 벡터들은 표적 세포들로 전달되기 위해 리포좀으로 재구성될 수 있다. 하기에서 더 상세히 토의되는 바와 같이, 클로닝 벡터는 DNA의 개별 서열들을 분리하는데 사용되었다. 적절한 서열들이 특정 폴리펩티드의 발현이 필요한 발현 벡터들로 전달될 수 있다. 일반적인 클로닝 벡터들은 pBluescript SK, pGEM, pUC9, pBR322 및 pGBT9을 포함한다. 일반적인 발현 벡터들은 pTRE, pCAL-n-EK, pESP-1, pOP13CAT을 포함한다.
바람직하게는, 상기 벡터는 본 명세서에 정의된 상기 핵산 서열에 작동가능하게 연결된(operably linked) 조절 서열인 핵산 서열이다.
"조절 서열"이라는 용어는 연결되어 있는 코딩 서열들의 발현을 일어나게 하는데 필요한 DNA 서열들을 뜻한다. 그러한 조절 서열들(control sequences)의 성질은 숙주 유기체에 따라 다르다. 원핵 생물에서, 조절 서열들은 일반적으로 프로모터, 리보솜 결합 부위 및 터미네이터들을 포함한다. 진핵 생물에서, 조절 서열들은 일반적으로 프로모터들, 테미네이터들 및 일부 경우에, 인핸서들, 트랜스활성자들(transactivators) 또는 전사 인자들을 포함한다. "조절 서열"이라는 용어는 최소한 그 존재가 발현에 필요한 모든 구성요소들을 포함하는 의도이며, 다른 유리한 구성요소들을 포함할 수 있다.
"작동가능하게 연결된"이라는 용어는 그렇게 기술된 구성요소들이 의도된 방식으로 기능할 수 있도록 서로 간에 관계에 있는 근위(juxtaposition)를 칭한다. 코딩 서열에 "작동가능하게 연결된" 조절 서열은 상기 코딩 서열의 발현이 조절 서열들과 융합될 수 있는(compatible) 조건하에서 이루어질 수 있도록 연결된다. 상기 조절 서열이 프로모터인 경우, 이중 가닥 핵산이 바람직하게 사용된다는 것은 당업자에게 자명한 것이다.
따라서, 상기 언급된 벡터는 바람직하게는 발현 벡터이다. "발현 벡터"는 선택된 숙주를 형질변환시키는데 사용될 수 있으며, 선택된 숙주에서 코딩 서열의 발현을 제공하는 구조체이다. 발현 벡터들은 예를 들면, 클로닝 벡터들, 이원 벡터들(binary vectors) 또는 통합 벡터들(integrating vectors)일 수 있다. 발현은 바람직하게는 번역가능한 mRNA로의 핵산 분자의 전사를 포함한다. 원핵 생물 및/또는 진핵 세포에서의 발현을 이루게 하는 조절 구성요소들은 당업자에게 알려져 있다. 진핵 세포의 경우, 조절 구성요소들은 주로 전사의 개시를 이루게 하는 프로모터들 및 선택적으로는 전사의 종결 및 전사의 안정화를 이루게 하는 폴리-A 신호들을 포함한다. 원핵 숙주 세포에서 발현을 이룰 수 있게 하는 조절 구성요소들로 가능한 것들은 예컨대, 대장균에서의 PL, lac , trp 또는 tac 프로모터를 포함하며, 진핵 숙주 세포에서 발현을 가능하게 하는 조절 구성요소들의 예들은 효모에서의 AOX1 또는 GAL1 프로모터 또는 포유류 및 다른 동물 세포에서의 CMV-프로모터, SV40-프로모터, RSV-프로모터(로우스 육종 바이러스), CMV-인핸서, SV40-인핸서 또는 글로빈 인트론(globin intron)이다.
전사 개시를 담당하는 구성요소들 이외에, 상기 조절 구성요소들은 폴리뉴클레오티드의 하류(downstream)인 SV40-폴리-A 부위 또는 tk-폴리-A 부위와 같은 전사 종결 신호들을 포함할 수 있다. 또한, 사용된 발현 시스템에 의존하여, 폴리펩티드를 세포 구획(cellular compartment)으로 향하게 하거나 이를 배지(medium)로 분비할 수 있게 하는 선도 서열들(leader sequences)은 상기 언급된 핵산 서열의 코딩 서열에 첨가될 수 있으며 업계에 공지되어 있다; 또한, 첨부된 실시예들 참조. 상기 선도 서열(들)은 번역, 개시 및 종결 서열들과 적절한 위상(phase)으로 조립되며, 바람직하게는 번역된 단백질 또는 그 일 부분의 분비를 주변세포질 공간(periplasmic space) 또는 세포외 배지로 향하게 할 수 있는 선도 서열이다. 선택적으로, 이종 서열은 예컨대, 발현된 재조합 생성물의 안정화 또는 단순 정제와 같은 원하는 특징들을 부여하는 N-말단 확인 펩티드를 포함하는 융합 단백질을 인코딩할 수 있다; 상기 참조. 이러한 맥락에서, 오까야마-베르그(Okayama-Berg) cDNA 발현 벡터 pcDV1(Pharmacia), pCDM8, pRc/CMV, pcDNA1, pcDNA3(In-vitrogene), pEF-DHFR, pEF-ADA 또는 pEF-neo(Mack et al. PNAS (1995) 92, 7021-7025 and Raum et al. Cancer Immunol Immunother (2001) 50(3), 141-150) 또는 pSPORT1(GIBCO BRL)과 같은 적절한 발현 벡터들이 업계에 공지되어 있다.
바람직하게는, 발현 조절 서열들은 진핵 숙주 세포들을 형질변환시키거나 트랜스펙션시킬 수 있는 벡터에서의 진핵 프로모터 시스템들일 수 있지만, 원핵 숙주들에 대한 조절 서열들도 사용될 수 있다. 일단 벡터가 적절한 숙주로 주입되면, 상기 숙주는 뉴클레오티드 서열들을 높은 수준으로 발현하기에 적절한 조건하에서 유지되며, 원한다면 이후 본 발명의 폴리펩티드를 수집 및 정제할 수 있다; 예컨대, 첨부된 실시예들 참조.
세포 사이클 상호작용 단백질을 발현시키는데 사용될 수 있는 다른 발현 시스템은 곤충 시스템이다. 상기 시스템에서, 아우토그라파 칼리포르니카(Autographa californica) 핵 다각체병 바이러스(AcNPV)는 스포돕테라 프루지페르다(Spodoptera frugiperda) 세포들에서 또는 양배추은무늬밤나방(Trichoplusia) 유충들에서 외래 유전자들을 발현시키는 벡터로서 사용된다. 언급된 핵산 분자의 코딩 서열은 폴리헤드린(polyhedrin) 유전자와 같은 바이러스의 비필수 부위로 클로닝될 수 있으며 상기 폴리헤드린 프로모터의 제어하에 놓일 수 있다. 상기 코딩 서열의 성공적인 삽입은 상기 폴리헤드린 유전자를 비활성으로 만들 것이며 코트 단백질(coat protein)이 결여된 재조합 바이러스를 생성할 것이다. 이후, 상기 재조합 바이러스들은 본 발명의 단백질이 발현되는 스포돕테라 프루지페르다 세포들 또는 양배추은무늬밤나무나방 유충들을 감염시키는데 사용된다(Smith, J. Virol. 46 (1983), 584; Engelhard, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91 (1994), 3224-3227).
다른 조절 구성요소들은 전사 인핸서뿐만 아니라 번역 인핸서도 포함할 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 상기 벡터들이 선택가능하고/하거나 스코어링가능한(scorable) 표지를 포함한다.
형질변환된 세포들 및 예컨대, 식물 조직들 및 식물들의 선택에 유용한 선택가능한 표지 유전자들은 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들면 메토트랙세이트에 저항성을 부여하는 dhfr(Reiss, Plant Physiol. (Life Sci. Adv.) 13(1994), 143-149); 아미노배당체들 네오마이신, 카나마이신 및 파로마이신에 저항성을 부여하는 npt(Herrera-Estrella, EMBO J. 2 (1983), 987-995) 및 하이그로마이신에 저항성을 부여하는 hygro(Marsh, Gene 32 (1984), 481-485)에 대한 선택의 기준으로서 항대사물질 저항성을 포함한다. 다른 선택가능한 유전자들, 즉 세포들이 트립토판 대신에 인돌을 활용하게 하는 trpB, 세포들이 히스티딘 대신에 히스티놀을 활용하게 하는 hisD(Hartman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 (1988), 8047); 세포들이 만노오스(WO 94/20627)를 활용하고 오르니틴 탈카르복시화효소 억제제에 저항성을 부여하는 ODC(오르니틴 탈카르복시화효소)를 활용하게 하는 만노오스-6-포스페이트 아이소머라제(mannose-6-phosphate isomerase), 2-(디플루오로메틸)-DL-오르니틴(2-(difluoromethyl)-DL-ornithine), DFMO(McConlogue, 1987, In: Current Communications in Molecular Biology, Cold Spring Harbor Laboratory ed.) 또는 블라스티시딘 에스(Blasticidin S)에 저항성을 부여하는 아스페루길루스 테레우스(Aspergillus terreus)로부터 나온 탈아미노효소(Tamura, Biosci. Biotechnol. Biochem. 59 (1995), 2336-2338)와 같은 유전자들이 기술되어 있다.
또한, 스코어링가능하고 유용한 표지들이 당업자에게 알려져 있으며 상용가능하다. 유리하게는, 상기 표지는 루시페라제(Giacomin, Pl. Sci. 116 (1996), 59-72; Scikantha, J. Bact. 178 (1996), 121), 녹색 형광 단백질(Gerdes, FEBS Lett. 389 (1996), 44-47) 또는 β-글루쿠로니다아제(β-glucuronidase)(Jefferson, EMBO J. 6 (1987), 3901-3907)를 인코딩하는 유전자이다. 본 실시예는 세포들, 조직들 및 언급된 벡터를 포함하는 유기체들의 간단하고도 신속한 스크리닝에 특히 유용하다.
상술한 바와 같이, 상기 언급된 핵산 분자는 단독으로 또는 예컨대, 정제뿐만 아니라 유전자 요법 목적을 위해 세포에서 본 발명의 폴리펩티드를 발현시키는 벡터의 일부로서 사용될 수 있다. 본 발명의 상술한 폴리펩티드의 임의의 하나를 인코딩하는 DNA 서열(들)을 포함하는 핵산 분자들 또는 벡터들이 세포들에 도입되어 차례로 얻고자 하는 폴리펩티드를 생성한다. 체외 또는 체내 기술들에 의하여 세포들로 치료 유전자들의 도입에 근거한 유전자 요법은 유전자 전달의 가장 중요한 응용들 중의 하나이다. 체외 또는 체내 유전자 요법을 위한 적절한 벡터들, 방법들 또는 유전자 전달 시스템들은 참고문헌에 기술되어 있으며 당업자에게 알려져 있다; 예컨대, Giordano, Nature Medicine 2 (1996), 534-539; Schaper, Circ. Res. 79 (1996), 911-919; Anderson, Science 256 (1992), 808-813; Verma, Nature 389 (1994), 239; Isner, Lancet 348 (1996), 370-374; Muhlhauser, Circ. Res. 77 (1995), 1077-1086; Onodera, Blood 91 (1998), 30-36; Verma, Gene Ther. 5 (1998), 692-699; Nabel, Ann. N.Y. Acad. Sci. 811 (1997), 289-292; Verzeletti, Hum. Gene Ther. 9 (1998), 2243-51; Wang, Nature Medicine 2 (1996), 714-716; WO 94/29469; WO 97/00957, US 5,580,859; US 5,589,466; 또는 Schaper, Current Opinion in Biotechnology 7 (1996), 635-640 참조. 상기 언급된 핵산 분자들 및 벡터들은 직접 도입 또는 리포솜 또는 바이러스 벡터들(예컨대, 아데노바이러스, 레트로바이러스)을 통하여 세포에 도입되기 위하여 설계될 수 있다. 바람직하게는, 상기 세포는 생식 세포, 배아 세포 또는 난 세포이거나 이들로부터 유래하며, 가장 바람직한 세포는 줄기 세포이다. 특히, 배아 줄기 세포에 대한 일 예는 Nagy, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993), 8424-8428에 기술된 줄기 세포일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 벡터로 형질변환되거나 트랜스펙션된 숙주를 제공한다. 상기 숙주는 본 발명의 상술한 벡터 또는 본 발명의 상술한 핵산 분자를 숙주로 도입하여 생성될 수 있다. 상기 숙주에 적어도 하나의 벡터 또는 적어도 하나의 핵산 분자가 존재하게 되면 상술한 단일 사슬 항체 구조체들을 인코딩하는 유전자의 발현을 매개할 수 있다.
상기 숙주에 도입되는 본 발명의 상술한 핵산 분자 또는 벡터는 상기 숙주의 게놈으로 주입되거나 염색체 외적으로 유지될 수 있다.
상기 숙주는 임의의 원핵 생물 또는 진핵 세포일 수 있다.
"원핵 생물"이라는 용어는 본 발명의 단백질의 발현을 위해 DNA 또는 RNA 분자들로 형질변환되거나 트랜스펙션될 수 있는 모든 박테리아들을 포함하는 의미이다. 원핵 숙주들은 그램 음성 박테리아뿐만 아니라 예를 들면, 대장균, 쥐티푸스균(S. typhimurium), 영균(Serratia marcescens) 및 고초균(Bacillus subtilis)과 같은 그램 양성 박테리아를 포함할 수 있다. "진핵"이라는 용어는 효모, 고등 식물, 곤충 및 바람직하게는 포유류 세포들을 포함하는 의미이다. 재조합 생산 절차에 채용된 숙주에 의존하여, 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 의하여 인코딩되는 단백질은 글리코실화될 수 있거나 비-글리코실화될 수 있다. 본 발명의 폴리펩티드의 코딩 서열을 포함하는 플라스미드 또는 바이러스와 이들로 유전적으로 융합된 N-말단 FLAG-태그 및/또는 C-말단 His-태그의 사용은 특히 바람직하다. 바람직하게는, 상기 FLAG-태그의 길이는 약 4 내지 8 아미노산이며, 가장 바람직하게는 8 아미노산이다. 상술한 폴리뉴클레오티드는 당업자에게 알려진 기술들 중 임의의 것을 이용하여 숙주를 형질변환시키거나 트랜스펙션시키는데 사용될 수 있다. 또한, 예컨대, 융합된 작동가능하게 연결된 유전자들을 제조하고 이를 포유류 세포 및 박테리아에서 발현시키는 방법들은 업계에 공지되어 있다(Sambrook, 전게문).
바람직하게는, 상기 숙주는 박테리아 또는 곤충이거나, 진균, 식물 또는 동물 세포이다. 상기 숙주는 포유류 세포일 수 있음을 특히 알아야 한다. 특히 바람직한 숙주 세포는 CHO 세포, COS 세포, SP2/0 또는 NS/0과 같은 골수종 세포주를 포함한다. 첨부된 실시예들에 예시된 바와 같이, 숙주로서는 CHO-세포가 특히 바람직하다.
특히 바람직한 상기 숙주 세포는 인간 세포 또는 예컨대, per.c6(Kroos, Biotechnol. Prog., 2003, 19:163-168)과 같은 인간 세포주이다.
다른 일 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드의 발현을 가능하게 하는 조건 하에서 본 발명의 숙주를 배양하는 단계 및 상기 배양물로부터 생성된 폴리펩티드를 회수하는 단계를 포함하는 본 발명의 폴리펩티드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
형질변환된 숙주들은 발효기에 성장시켜 최적 세포 성장을 달성하기 위하여 업계에 공지된 기술에 따라 배양시킬 수 있다. 이후, 본 발명의 폴리펩티드는 성장 배지, 세포 용해질 또는 세포막 분획으로부터 분리될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 미생물적으로 발현된 폴리펩티드들의 분리 및 정제는 예를 들면, 제조용 크로마토그래피 분리 및 예컨대, 본 발명의 폴리펩티드의 태그에 반대 방향이거나 첨부된 실시예들에 기술된 바와 같은 단일클론성 또는 다클론성 항체들의 사용을 포함하는 분리와 같은 면역학적 분리와 같은 임의의 종래 수단에 의한 것일 수 있다.
발현을 가능하게 하는 숙주의 배양 조건은 그러한 방법에 사용되는 숙주 시스템 및 발현 시스템/벡터에 의존하여 업계에 공지되어 있다. 재조합 폴리펩티드의 발현을 가능하게 하는 조건을 달성하기 위하여 바뀔 수 있는 매개변수들은 업계에 공지되어 있다. 따라서, 적절한 조건은 더 이상의 진보적인 입력 없이 당업자에 의하여 결정될 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드는 일단 발현되면 황산암모늄 침전, 친화성 칼럼, 칼럼 크로마토그래피, 젤 전기영동 등을 포함하는 업계의 표준 절차에 따라 정제될 수 있다; Scopes, "Protein Purification", Springer-Verlag, N.Y. (1982) 참조. 적어도 약 90% 내지 95% 균질성의 실질적으로 순수한 폴리펩티드들이 약학적 사용을 위해 바람직하며, 98% 내지 99% 이상의 균질성이 가장 바람직하다. 본 발명의 폴리펩티드는 부분적으로나 원하는 정도의 균질성으로 일단 정제되면, 이후 치료적으로(체외적으로 포함) 또는 검사 절차의 개발 및 수행에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리펩티드의 회수 방법의 예들은 첨부된 실시예들에 상세히 기술되어 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드 또는 상술한 방법에 의하여 생성된 폴리펩티드를 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 약학적 조성물이다.
본 발명에 따라, "약학적 조성물"이라는 용어는 환자, 바람직하게는 인간 환자에의 투여용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 특히 바람직한 약학적 조성물은 컨텍스트-의존적 CD3 에피토프들에 반대로 향하고 이에 저항하여 생성되는 결합 분자들을 포함한다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 담체, 안정화제 및/또는 부형제의 적절한 제형을 포함한다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 비경구, 경피, 관강내, 동맥내, 척수강내 및/또는 비강내 투여용 또는 조직에의 직접 주사에 의한 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 주입 또는 주사를 통하여 환자에게 투여되는 것으로 특히 이해된다. 적절한 조성물들의 투여는 예컨대, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 국소 또는 피내(intradermal) 투여에 의한 것과 같이 다른 방법들에 의하여 이루어질 수 있다. 특히, 본 발명은 적절한 조성물의 중단되지 않는 투여를 제공한다. 비-한정 예로서, 중단되지 않는, 즉, 연속 투여는 환자의 신체에 치료제의 유입을 측정하기 위해 환자가 착용한 소형 펌프 시스템에 의하여 실현될 수 있다. 컨텍스트-의존적 CD3 에피토프들에 반대로 향하고 이에 저항하여 생성되는 결합 분자들을 포함하는 약학적 조성물은 상기 펌프 시스템들을 사용하여 투여될 수 있다. 그러한 펌프 시스템들은 일반적으로 업계에 공지되어 있으며, 흔히 유입되는 치료제를 포함하는 카트리지들의 주기적인 교환에 의존한다. 그러한 펌프 시스템에서 상기 카트리지를 교환하는 경우, 환자의 신체 속으로 치료제의 중단되지 않는 흐름의 일시적인 중단이 발생할 수 있다. 그러한 경우에, 카트리지를 교체하기 이전에 투여하는 단계 및 카트리지를 교체한 후에 투여하는 단계는 여전히 본 발명의 약학적 수단 및 방법의 의미내로 간주될 것이며, 그러한 치료제 중 하나인 "중단되지 않은 투여"를 함께 구성한다.
본 발명의 컨텍스트-의존적 CD3 에피토프들에 반대로 향하고 이에 저항하여 생성되는 이러한 결합 분자들의 연속적이거나 중단되지 않는 투여는 저수통(reservoir)로부터 유체를 추진하는 유체 추진 메커니즘 및 상기 추진 메커니즘을 가동시키는 가동 메커니즘을 포함하는 유체 전달 장치 또는 소형 펌프 시스템을 이용한 정맥내 또는 피하적인 것일 수 있다. 피하 투여를 위한 펌프 시스템들은 환자의 피부를 관통하여 환자의 신체 속으로 적절한 조성물을 전달하는 바늘 또는 캐뉼라(cannula)를 포함할 수 있다. 상기 펌프 시스템들은 정맥, 동맥 또는 혈관에 관계없이 환자의 피부에 직접 고정되거나 부착되어, 상기 펌프 시스템과 상기 환자의 피부 사이에 직접적인 접촉을 가능하게 한다. 상기 펌프 시스템은 24 시간 내지 최대 며칠 동안 환자의 피부에 부착될 수 있다. 상기 펌프 시스템은 적은 부피의 저수통을 갖는 소형일 수 있다. 비-한정 예로서, 적절한 약학적 조성물의 투여를 위한 저수통의 부피는 0.1 ㎖ 내지 50 ㎖ 사이일 수 있다.
상기 연속적 투여는 피부에 착용되어 간격을 두고 교체되는 패치를 사용한 경피적일 수 있다. 당업자는 본 목적에 적절한 약제 전달을 위한 패치 시스템을 알 것이다. 경피 투여는 제1 고갈된 패치의 교환은 예를 들면, 상기 제1 고갈된 패치에 바로 인접한 피부의 표면상에 그리고 상기 제1 고갈된 패치를 제거하기 직전에 새로운 제2 패치가 위치함과 동시에 유리하게 달성될 수 있기 때문에, 중단되지 않는 투여에 특히 호의적이라는 것이 중요하다. 유체 흐름 중단 또는 전지 고장과 같은 문제들은 발생하지 않는다.
특히, 컨텍스트-의존적 CD3 에피토프들에 반대로 향하고 이에 저항하여 생성된 결합 분자들을 포함하는 본 발명의 조성물은 약학적으로 수용가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 적절한 약학적 담체들의 예들은 업계에 공지되어 있으며, 예컨대, 인산염 완충 식염수, 물, 오일/물 에멀젼과 같은 에멀젼, 다양한 유형의 습윤제, 멸균 용액, 리포솜 등과 같은 용액을 포함한다. 그러한 담체들을 포함하는 조성물들은 공지된 종래 방법들에 의하여 제형될 수 있다. 제형들은 탄수화물, 완충 용액, 아미노산 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다. 탄수화물은 바람직하게는 트레할로스, 설탕, 옥타설페이트(octasulfate), 소르비톨 또는 자일리톨과 같은 비환원 당일 수 있다. 그러한 제형들은 펌프 시스템들이 존재하고/하거나 존재하지 않는 정맥내 또는 피하일 수 있는 연속 투여에 이용될 수 있다. 아미노산들은 바람직하게는 리신, 리신 아세테이트, 아르기닌, 글루탐산염 및/또는 히스티딘과 같은 대전된 아미노산들일 수 있다. 계면활성제들은 바람직하게는 1.2 KD 이상의 분자량을 갖는 세제 및/또는 바람직하게는 3 KD 이상의 분자량을 갖는 폴리에테르일 수 있다. 바람직한 세제에 대한 비-한정 예들은 Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80 또는 Tween 85이다. 바람직한 폴리에테르들에 대한 비-한정 예들은 PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000 또는 PEG 5000이다. 본 발명에 이용된 완충 시스템들은 바람직하게는 5 내지 9의 pH를 가질 수 있으며, 시트르산염, 숙신산염, 인산염, 히스티딘 및 아세트산염을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물들은 예를 들면, 짧은꼬리원숭이와 같은 침팬지가 아닌 영장류에게 본 명세서에 기술된 종간 특이성을 보이는 본 발명의 폴리펩티드의 증가하는 투여량의 투여에 의하여 투여량 증가 연구에 의하여 결정될 수 있는 적절한 투여량으로 피검자에게 투여될 수 있다. 상술한 바와 같이, 본 명세서에 기술된 종간 특이성을 보이는 본 발명의 폴리펩티드는 침팬지가 아닌 영장류에서의 임상전 시험에서와 인간에서의 약제와 동일한 형태로 유리하게 사용될 수 있다. 또한, 이러한 조성물들은 다른 단백질성 및 비-단백질성 약제들과 병용하여 투여될 수 있다. 이러한 약제들은 본 명세서에 정의된 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 조성물과 동시에 또는 상기 폴리펩티드를 시간적으로 정의된 간격 및 투여량으로 투여하기 전후에 따로 투여될 수 있다. 투약 방법(dosage regimen)은 참여하는 의사 및 임상 인자들에 의하여 결정될 것이다. 의학계에서 공지된 바와 같이, 임의의 환자에 대한 투여는 환자의 신체 크기, 체표면적, 나이, 투여되는 특정 화합물, 성별, 투여 시간 및 경로, 일반적인 건강 및 동시에 투여되는 다른 약제들을 포함한 많은 인자들에 의존한다. 비경구 투여를 위한 조제는 멸균 수용액 또는 비수용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 비수용성 용액의 예들은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성유지 및 올레인산에틸과 같은 주사가능한 유기 에스테르류이다. 수용성 담체는 물, 알코올/수용액, 식염 및 완충 매질을 포함한 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 운반체는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화 나트륨, 유산염을 포함한 링거액(lactated Ringe's) 또는 고정유지를 포함한다. 정맥내 운반체는 유체 및 영양 보충액(fluid and nutrient replenishers), 전해질 보충액(링거 덱스트로스에 기반한 보충액과 같은) 등을 포함한다. 또한, 예를 들면, 항균제, 항산화제, 킬레이트제, 비활성 기체 등과 같은 보존제 및 다른 첨가제들이 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 예컨대, 바람직하게는 인간 기원의 혈청 알부민 또는 면역글로불린과 같은 단백질성 담체들을 포함할 수 있다. 본 명세서에 정의된 본 발명의 폴리펩티드 이외에, 본 발명의 조성물은 상기 조성물의 의도된 사용에 의존하여 생물학적으로 활성인 작용제들을 더 포함할 수 있음을 이해한다. 그러한 작용제들은 위장관계에 작용하는 약제들, 세포분열억제제(cytostatica)로서 작용하는 약제들, 고요산혈증(heperuikemia)을 예방하는 약제들, 면역반응을 억제하는 약제들(예컨대, 코르티코스테로이드류), 염증 반응을 조절하는 약제들, 순환계에 작용하는 약제들 및/또는 업계에 공지된 시토카인류와 같은 작용제들일 수 있다.
본 명세서에 정의된 약학적 조성물의 생물학적 활성은 예를 들면, 하기 실시예들, WO 99/54440 또는 Schlereth 등(Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1 - 12)에 의하여 기술된 바와 같이 세포독성 검사에 의하여 결정될 수 있다. 본 명세서에 사용된 "효능" 또는 "체내 효능"은 예컨대, 표준화된 NCI 반응 기준을 이용하여 본 발명의 약학적 조성물에 의한 요법에의 반응을 뜻한다. 본 발명의 약학적 조성물을 사용한 요법의 성공 또는 체내 효능은 그 의도된 목적을 위하여 상기 조성물의 유효성, 즉, 상기 조성물이 원하는 효과, 즉, 종양 세포와 같은 병리 세포의 고갈을 유발하는 능력을 뜻한다. 상기 체내 효능은 백혈구 수치, 차동(differentials), 형광 활성 세포 분류(fluorescence-activated cell sorting), 골수 천자를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는 각각의 질병 실체들(entities)에 대한 확립된 표준 방법들에 의하여 모니터링될 수 있다. 또한, 다양한 질병 특이적 임상 화학 매개변수들 및 다른 확립된 표준 방법들이 이용될 수 있다. 또한, 컴퓨터보조단층촬영, X-선, 핵자기공명단층촬영(예컨대, 국립 암 연구소-기준 반응 평가[Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, Shipp MA, Fisher RI, Connors JM, Lister TA, Vose J, Grillo-Lopez A, Hagenbeek A, Cabanillas F, Klippensten D, Hiddemann W, Castellino R, Harris NL, Armitage JO, Carter W, Hoppe R, Canellos GP. 비호지킨 림프종에 대한 반응 기준을 표준화하기 위한 국제 워크샵의 보고서(Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas). NCI 후원 국제 작업군(Sponsored International Working Group). J Clin Oncol. 1999 Apr;17(4):1244]), 양전자-방출 단층촬영 스캐닝(positron-emission tomography scanning), 백혈구 수치, 차동, 형광 활성 세포 분류기, 골수 천자, 림프절 생검/조직학 및 다양한 림프종 특이적 임상 화학 매개변수들(예컨대, 유산탈수소효소) 및 다른 확립된 표준 방법들이 이용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물과 같은 약제들의 개발에서 맞이하게 되는 다른 중요한 도전은 약동학적 특성의 예측가능한 조절이다. 본 목적을 위하여, 약제 후보의 약동학적 프로파일, 즉, 주어진 조건을 치료하기 위한 특정 약제의 능력을 일으키는 약동학적 매개변수들의 프로파일이 확립되어 있다. 특정 질병 실체를 치료하기 위한 약제의 능력에 영향을 주는 약제의 약동학적 매개변수들은 반감기, 분포 용적, 간의 초회-통과 대사(hepatic first-pass metabolism) 및 혈청 결합 정도를 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 주어진 약제의 효능은 상술한 매개변수들 각각에 의하여 영향받을 수 있다.
"반감기"는 투여된 약제의 50%가 예컨대, 대사, 배설 등과 같은 생물학적 과정들을 통하여 제거되는 시간을 의미한다.
"간의 초회-통과 대사"는 약제가 간과 최초 접촉시, 즉, 간을 통한 약제의 최초 통과가 이루어지는 동안에, 대사되는 약제의 경향(propensity)을 의미한다.
"분포 용적"은 예컨대, 세포내 및 세포외 공간들, 조직들 및 기관들 등과 같은 신체의 다양한 구획들을 통한 약제의 보유 정도 및 이러한 구획들 내에서 약제의 분포를 의미한다.
"혈청 결합 정도"는 약제가 알부민과 같은 혈청 단백질들과 상호작용하여 결합하여 약제의 생물학적 활성의 감소 또는 소실로 이어지는 약제의 경향을 의미한다.
또한, 약동학적 매개변수들은 생체이용률, 지체 시간(Tlag), Tmax, 흡수율, 더 많은 발현(onset) 및/또는 투여된 약제의 주어진 양에 대한 Cmax를 포함한다.
"생체이용률(bioavailability))"은 혈액의 구획에 있는 약제의 양을 의미한다.
"지체 시간"은 약제의 투여 및 혈액 또는 원형질에서의 그 검출 및 측정가능함 사이의 시간 지연을 의미한다.
"Tmax"는 약제의 혈중 농도가 최고에 이르른 후의 시간이며, "Cmax"는 주어진 약제에서 최대로 획득되는 혈중 농도이다. 생물학적 효과에 필요한 약제의 혈중 또는 조직 농도에 이르는 시간은 모든 매개변수들에 의하여 영향받는다. 본 발명의 폴리펩티드의 바람직한 일 실시예인, 상술한 침팬지가 아닌 영장류에서의 임상전 동물 시험에서 결정될 수 있는 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 약동학적 매개변수들은 예컨대, Schlereth 등에 의한 발간물에 설명되어 있다(Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1 - 12).
본 명세서에 사용된 "독성"이라는 용어는 이상 반응(adverse events) 또는 중대한 이상 반응(severe adverse events)으로 드러나는 약제의 독성 효과를 가리킨다. 이러한 부작용들은 일반적으로 약제의 내약성(tolerability) 부족 및/또는 투여 후 국소 내성(local tolerance)의 부족을 가리킬 수 있다. 또한, 독성은 약제에 의해 유발된 기형발생 또는 발암 효과들을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "안전성", "체내 안전성" 또는 "내약성"이라는 용어는 투약 직후(국소 내성) 및 오랜 약제 복용 기간 동안에 중대한 이상 반응을 유도하지 않으면서 약제의 투여를 정의하는 용어이다. "안전성", "체내 안전성" 또는 "내약성"은 예컨대, 치료 및 후속 조치 기간 동안에 규칙적인 시간 간격으로 평가될 수 있다. 측정은 예컨대, 기관 증상발현(organ manifestation)과 같은 임상 평가 및 실험실 검사결과 이상(laboratory abnormalities)의 스크리닝을 포함한다. 임상 평가를 수행하면 NCI-CTC 및/또는 MedDRA 표준에 따라 기록되고/부호화되는 정상적인 발견에서 벗어날 수 있다. 기관 증상발현들은 알레르기/면역학, 혈액/골수, 심부정맥, 응집 및 예컨대, 이상 반응에 대한 공통 용어 기준 v3.0(CTCAE)에 설명된 바와 같은 것들을 포함할 수 있다. 시험될 수 있는 실험실 매개변수들은 예를 들면, 혈액학, 임상 화학, 응집 프로파일 및 소변 분석 및 혈청, 혈장, 림프구 또는 척수액, 분비액 등과 같은 다른 체액들의 검사를 포함한다. 따라서, 안전성은 예컨대, 신체 검사, 영상 기술(즉, 초음파, X-선, CT 스캔, 자기 공명 영상(MRI)), 기술적 장치들(예컨대, 심전도)을 갖는 다른 측정, 활력 징후에 의하여, 실험실 매개변수들을 측정하고 이상 반응들을 기록하여 평가될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 사용 및 방법에서 침팬지가 아닌 영장류에서의 이상 반응들은 조직병리학적 및/또는 조직화학적 방법들에 의하여 검사될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "유효한 비독성 투여량(effective and non-toxic dose)"이라는 용어는 주요한 독성 효과가 없거나 본질적으로 독성 효과가 없이 병든 세포의 고갈, 종양 제거, 종양 감소 또는 질병의 안정화를 유발하기에 충분한 양의 본 명세서에 정의된 이중특이적인 단일 사슬 항체의 허용 투여량을 가리킨다. 그러한 유효한 비독성 투여량은 예컨대, 업계에 공지된 투여량 증가 연구에 의하여 결정될 수 있으며 중대한 이상 반응을 유도하는 투여량 미만이어야 한다(투여량 제한 독성, DLT).
또한, 상기 용어들은 예컨대, 생명공학-유래 제약 S6의 임상전 안전성 평가; ICH 조화 3자 지침(Harmonised Tripartite Guideline); 1997년 7월 16일에 있었던 ICH 운영 위원회 모임에서 언급된 용어이다.
또한, 본 발명은 증식성 질병(proliferative disease), 종양성 질병(tumorous disease) 또는 면역학적 장애(immunological disorder)에서 선택된 질병의 예방, 치료 또는 개선을 위하여 본 발명의 폴리펩티드(즉, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 적어도 하나의 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드로서, 상기 에피토프는 본 발명에 따라서 또는 본 발명에 따른 방법에 따라 생성된 서열번호: 2, 4, 6 또는 8로 이루어진 그룹에 포함된 아미노산 서열의 부분인 폴리펩티드)를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 담체, 안정화제 및/또는 부형제의 적당한 제형들을 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 질병의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약학적 조성물의 제조를 위하여 상기에 정의되거나 상기에 정의된 방법에 따라 생성된 폴리펩티드의 사용에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 질병은 증식성 질병, 종양성 질병 또는 면역학적 장애이다. 또한, 상기 종양성 질병은 바람직하게는 암인 악성 질병인 것이 바람직하다.
본 발명의 폴리펩티드의 사용의 바람직한 다른 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 예컨대, 복합 요법(co-therapy)의 일부로서 다른 약제와 병용하여 투여되는 것이 적절하다. 상기 복합 요법에서, 활성제는 본 발명의 폴리펩티드와 동일한 약학적 조성물에 선택적으로 포함될 수 있거나 다른 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 후자의 경우, 상기 다른 약학적 조성물은 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 상기 약학적 조성물의 투여 이전의, 동시 또는 이후의 투여에 적당하다. 다른 약제 또는 약학적 조성물은 비-단백질성 화합물 또는 단백질성 화합물일 수 있다. 다른 약제가 단백질성 화합물인 경우, 상기 단백질성 화합물은 면역 작동체 세포(immune effector cells)에 활성화 신호를 제공할 수 있는 것이 유리하다.
바람직하게는, 상기 단백질성 화합물 또는 비-단백질성 화합물은 본 발명의 폴리펩티드, 상기 정의된 핵산 분자, 상기 정의된 벡터 또는 상기 정의된 숙주와 동시에 또는 따로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 태양은 본 발명의 약학적 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 피검자의 질병을 예방, 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 질병은 증식성 질병, 종양성 질병 또는 면역학적 장애이다. 더욱 바람직하게는, 상기 종양성 질병은 바람직하게는 암인 악성 질병이다.
본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 복합 요법의 일부로서 다른 약제와 병용하여 투여되는 것이 적절하다. 상기 복합 요법에서, 활성제는 본 발명의 폴리펩티드와 동일한 약학적 조성물에 선택적으로 포함될 수 있거나 다른 약학적 조성물에 포함될 수 있다. 후자의 경우, 상기 다른 약학적 조성물은 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 상기 약학적 조성물의 투여 이전의, 동시 또는 이후의 투여에 적당하다. 다른 약제 또는 약학적 조성물은 비-단백질성 화합물 또는 단백질성 화합물일 수 있다. 다른 약제가 단백질성 화합물인 경우, 상기 단백질성 화합물은 면역 작동체 세포에 활성화 신호를 제공할 수 있는 것이 유리하다.
바람직하게는, 상기 단백질성 화합물 또는 비-단백질성 화합물은 본 발명의 폴리펩티드, 상기 정의된 핵산 분자, 상기 정의된 벡터 또는 상기 정의된 숙주와 동시에 또는 따로 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 방법에 대하여 상기 피검자는 인간인 것이 바람직하다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 폴리펩티드, 본 발명의 핵산 분자, 본 발명의 벡터 또는 본 발명의 숙주를 포함하는 키트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 항목들의 리스트에 의하여 특징된다:
항목 1. 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론(CD3ε)의 에피토프에 결합할 수 있는 종간 특이적 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드(들)을 확인하는 방법에 있어서,
(a) 상기 폴리펩티드(들)을 C-말단을 통하여 고체상에 고정되어 있는 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-Met-Gly (서열번호: 381) 또는 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-Ile-Gly (서열번호: 382)를 포함하는 최대 27개 아미노산들의 CD3ε의 세포외 도메인의 N-말단 단편과 접촉시키는 단계;
(b) 상기 단편으로부터 결합된 폴리펩티드(들)을 용리시키는 단계; 및
(c) (b)의 용출액으로부터 상기 폴리펩티드(들)을 분리하는 단계를 포함하는 방법.
본 발명의 상기 방법에 의하여 확인된 폴리펩티드(들)은 인간 기원인 것이 바람직하다.
"폴리펩티드(들)의 확인 방법"은 복수의 폴리펩티드 후보들로부터 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-Met-Gly(서열번호: 381) 또는 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-Ile-Gly(서열번호: 382)을 그 N-말단에 포함하는 CD3ε의 세포외 도메인의 단편에 대하여 동일한 특이성을 갖는 하나 이상의 다른 폴리펩티드들의 분리 방법뿐만 아니라 용액으로부터 폴리펩티드의 정제 방법으로 해석된다. CD3ε의 세포외 도메인의 단편에 대한 동일한 특이성을 갖는 하나 이상의 다른 폴리펩티드들의 분리 방법의 비-한정적 실시예들은 예컨대, 하이브리도마 스크리닝, 진핵 숙주 세포의 일시적으로/안정적으로 트랜스펙션된 클론들의 스크리닝 또는 파지 디스플레이(phage display) 방법들에서 흔히 사용되는 패닝(panning) 방법들과 같은 항원-특이적 결합 실체들의 선택 방법들을 포함한다. 용액으로부터 폴리펩티드의 정제를 위한 후자 방법에 대한 비-한정 예는 배양 상청액(culture supernatant)으로부터 재조합 발현 폴리펩티드 또는 그러한 배양물로부터 제조물의 정제이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 사용된 단편은 영장류 CD3ε 분자의 세포외 도메인의 N-말단 단편이다. 다른 영장류들의 CD3 분자의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 서열번호: 1, 3, 5 및 7에 기재되어 있다. N-말단 팔량체(octamer)의 2가지 형태는 서열번호: 381 및 382에 기재되어 있다. 이 N-말단은 본 발명의 방법에 의하여 확인된 폴리펩티드들의 결합을 위하여 자유롭게 이용가능한 것이 바람직하다. "자유롭게 이용가능한"이라는 용어는 His-tag와 같은 다른 모티프들이 없는 것으로 본 발명의 문맥에서 해석된다. 그러한 His-tag와 본 발명의 방법에 의하여 확인된 결합 분자와의 간섭은 첨부된 실시예 6 및 34에 기술되어 있다.
본 발명의 방법에 따라, 상기 단편은 C-말단을 통하여 고체상에 고정되어 있다. 당업자는 용이하게 그리고 임의의 진보적인 단계 없이도 본 발명의 방법의 실시예에 의존적인 적절한 고체상 지지체를 선택할 것이다. 고체 지지체에 대한 예들은 비즈(예컨대, 아가로스 비즈, 세파로스 비즈, 폴리스티롤 비즈, 덱스트란 비즈)와 같은 매트릭스들, 플레이트들(배양 플레이트들 또는 MultiWell 플레이트들)뿐만 아니라 예컨대, Biacore
Figure 112009067663517-pct00001
로 알려진 칩들을 포함하지만, 여기에 한정되지 않는다. 상기 고체 지지체에 단편의 고착/고정화(fixation/immobilization) 수단 및 방법의 선택은 고체 지지체의 선택에 의존한다. 상기 고착/고정화에 흔히 이용되는 방법은 N-히드록시숙신이미드(NHS) 에스테르를 통한 커플링이다. 이 커플링의 아래에 있는 화학뿐만 아니라 상기 고착/고정화에 대한 다른 방법들은 예컨대, Hermanson "Bioconjugate Techniques", Academic Press, Inc. (1996)과 같이 당업자에게 알려져 있다. 크로마토그래피 지지체들에 고착/크로마토 지지체들상에 고정화를 위하여, 하기 수단들이 흔히 사용된다: NHS-활성 세파로스(예컨대, GE 생활 과학의 HiTrap-NHS - Amersham), CnBr-활성 세파로스(예컨대, Ge 생활 과학 - Amersham), NHS-활성 덱스트란 비즈(Sigma) 또는 활성 폴리메타크릴레이트. 또한, 이러한 시약들이 배치 접근법(batch approach)에 사용될 수 있다. 또한, 산화철(예컨대, Miltenyi사로부터 구입)을 포함하는 덱스트란 비즈는 배치 접근법에 사용될 수 있다. 이러한 비즈는 용액으로부터 비즈를 분리시키기 위하여 자석과 함께 사용될 수 있다. 폴리펩티드들은 NHS 활성 카르복시메틸덱스트란을 사용하여 Biacore 칩(예컨대, CM5 칩) 상에 고정화될 수 있다. 적당한 고체 지지체에 대한 다른 예들은 아민 반응성 MultiWell 플레이트들이다(예컨대, Nunc ImmobilizerTM 플레이트들).
본 발명의 방법에 따라, CD3 입실론의 세포외 도메인의 상기 단편은 고체 지지체에 직접 또는 링커 또는 다른 단백질/폴리펩티드 모이어티일 수 있는 아미노산들의 스트레치(stretch)를 통하여 고체 지지체에 커플링될 수 있다. 또한, CD3 입실론의 세포외 도메인은 하나 이상의 어댑터 분자(adaptor molecule)(들)을 통하여 간접적으로 커플링될 수 있다.
고정화된 에피토프와 결합된 펩티드의 용리를 위한 수단 및 방법은 업계에 공지되어 있다. 용출액으로부터 확인된 폴리펩티드(들)을 분리하는 방법도 동일하게 적용된다.
본 발명과 연계하여, 복수의 폴리펩티드 후보들로부터 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-X-Gly을 N-말단에 포함하는 CD3ε의 세포외 도메인의 단편에 대하여 동일한 특이성을 갖는 하나 이상의 다른 폴리펩티드들의 분리 방법은 하기의 항원 특이적 실체들의 선택 방법들 중 하나 이상의 단계들을 포함할 수 있다:
CD3ε 특이적 결합 분자들은 항체 유래 레퍼토리들(repertoires)로부터 선택될 수 있다. 파지 디스플레이 라이브러리는 예를 들면, "Phage Display: A Laboratory Manual"; Ed. Barbas, Burton, Scott & Silverman; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001에 개시된 바와 같이 표준 절차들에 기반하여 제조될 수 있다. 상기 항체 라이브러리에서의 항체 단편들의 포맷은 scFv일 수 있지만, 일반적으로 Fab 단편 또는 단일 사슬 항체 단편일 수도 있다. 항체 단편들의 분리를 위하여, 나이브(naive) 항체 단편 라이브러리들은 사용될 수 있다. 이후 치료적 사용에 잠재적으로 낮은 면역항원 결합 실체들의 선택을 위하여, 인간 항체 단편 라이브러리들이 인간 항체 단편들의 직접적인 선택에 바람직할 수 있다. 일부 경우에, 이들은 합성 항체 라이브러리들에 대한 기초를 형성할 수 있다(Knappik et al. J. Mol. Biol. 2000, 296:57 ff). 해당 포맷은 Fab, scFv(하기에 표현된 바와 같이) 또는 도메인 항체들(Holt et al., Trends Biotechnol. 2003, 21:484 ff에서 검토된 바와 같이 dAbs)일 수 있다.
또한, 수많은 경우에 표적 항원에 대항하여 이용가능한 면역 인간 항체 소스가 존재하지 않는다는 것이 업계에 공지되어 있다. 그러므로, 동물들은 표적 항원 및 예컨대, 비장 또는 PBMC들과 같은 동물 조직으로부터 분리된 각각의 항체 라이브러리들로 면역화된다. N-말단 단편은 비오틴화(biotinylated)되거나 KLH 또는 소혈청알부민(BSA)과 같은 단백질들에 공유적으로 연결될 수 있다. 공통 접근법들에 따르면, 설치류들이 면역화에 사용된다. 비-인간 기원의 일부 면역 항체 레퍼토리들은 예컨대, 낙타 종(cameloid species)으로부터 유래한 단일 사슬 항체들(VHH)의 존재와 같은 다른 이유들로 인하여 특히 바람직하다(Muyldermans, J Biotechnol. 74:277; De Genst et al. Dev Como Immunol. 2006, 30:187 ff에 기술된 바와 같음). 그러므로, 항체 라이브러리의 해당 포맷은 Fab, scFv(하기에 기술된 바와 같음) 또는 단일 도메인 항체들(VHH)일 수 있다.
한 가지 가능한 접근법에서, balb/c x C57블랙 교잡(black crossing)들로부터 나온 10주령 F1 마우스들은 예컨대, 성숙한 CD3ε 사슬의 N-말단 아미노산 1-27을 번역 융압(translational fusion)으로서 N-말단적으로 디스플레이하는 막횡단 EpCAM를 발현하는 것과 같이 전체 세포들로 면역화될 수 있다. 또한, 쥐들은 1-27 CD3 입실론-Fc 융합 단백질로 면역화될 수 있다(해당 접근법은 첨부된 실시예 2에 기술되어 있다). 추가 면역(들)을 한 이후에, 혈액 표본들을 채취하며 CD3-양성 T 세포들에 대한 항체 혈청 역가는 예컨대, FACS 분석에서 시험될 수 있다. 주로, 혈청 역가들은 면역화되지 않은 동물들에서보다는 면역화된 동물들에서 상당히 더 높다.
면역화된 동물들은 면역 항체 라이브러리들의 제조에 대한 기초를 형성할 수 있다. 상기 라이브러리들의 예는 파지 디스플레이 라이브러리들을 포함한다. 상기 라이브러리들은 예를 들면, "Phage Display: A Laboratory Manual"; Ed. Barbas, Burton, Scott & Silverman; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001에 개시된 표준 절차들에 기초하여 일반적으로 제조될 수 있다.
또한, 비-인간 항체들은 이후 선택 과정 동안에 결합제들을 위하여 농축될 수 있는 더 가변적인 항체라이브러리들의 생성으로 인하여 파지 디스플레이를 통해 인간화될 수 있다.
파지 디스플레이 접근법에서, 상기 항체 라이브러리들을 디스플레이하는 파지들의 풀(pool)들 중 임의의 하나가 각각의 항원을 표적 분자로 사용하는 결합 실체들을 선택하는 기초를 형성한다. 항원 특이적인 항원 결합 파지들이 분리되는 공정의 중심 단계는 패닝(panning)으로 지정된다. 상기 파지들의 표면상에 항체 단편들의 디스플레이로 인하여, 이러한 일반적인 방법은 파지 디스플레이라고 불린다. 선택의 바람직한 하나의 방법은 파지에 의하여 디스플레이되는 scFv의 N-말단에 번역 융합된(translationally fused) 필라멘트 모양의 파지 N2 도메인과 같은 소형 단백질들의 사용이다. 결합 실체를 분리하는 데에 사용될 수 있는, 당해 기술분야에서 공지된 다른 디스플레이 방법은 리보솜 디스플레이 방법이다(reviewed in Groves & Osbourn, Expert Opin Biol Ther. 2005, 5:125 ff; Lipovsek & Pluckthun, J Immunol Methods 2004, 290:52 ff)
1-27 CD3ε-Fc 융합 단백질에 scFv 파지 단백질이 결합하는 결합을 실증하기 위하여, 클로닝된 scFv-레퍼토리를 갖는 파지 라이브러리는 PEG(폴리에틸렌글리콜)에 의하여 각각의 배양 상청액으로부터 수거될 수 있다. scFv 파지 입자들은 고정화된 CD3ε Fc 융합 단백질을 사용하여 배양될 수 있다. 상기 고정화된 CD3ε Fc 융합 단백질은 고체상에 코팅될 수 있다. 결합 실체들은 용리될 수 있으며 용출액은 신선한 감염되지 않은 박테리아 숙주들의 감염에 사용될 수 있다. 인간 scFv-단편을 인코딩하는 파지미드 카피로 성공적으로 형질도입된 박테리아 숙주들은 카베니실린(carbenicillin) 내성 여부에 대하여 다시 선택될 수 있으며 이후 예컨대, VCMS 13 보조 파지로 감염되어 제2 회차 항체 디스플레이 및 체외 선택을 개시할 수 있다. 주로 총 4 내지 5 회차의 선택을 수행한다.
분리된 결합 실체들의 결합은 유동 세포계측 검사(flow cytometric assay)를 이용하여 표면 디스플레이된 EpCAM에 융합된 N-말단 CD3ε 서열을 갖는 CD3입실론 양성 주르카트(Jurkat) 세포들, HPbBall 세포들, PBMC들 또는 트랜스펙션된 진핵 세포들에 대하여 시험될 수 있다 (첨부된 실시예 4 참조).
항목 2. 항목 1에 있어서, 상기 폴리펩티드(들)은 세포 표면 항원과 결합할 수 있는 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인으로서 확인된 결합 도메인을 포함하는 방법.
본 발명의 방법에 의하여 확인된 폴리펩티드의 제2 결합 도메인의 생성을 위하여, 예컨대, 본 명세서에 정의된 바와 같은 이중특이적인 단일 사슬 항체들과 같이 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류 세포 표면 항원들 각각에 결합하는 단일클론성 항체들이 사용될 수 있다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 이중특이적인 폴리펩티드에 대한 적절한 결합 도메인들은 업계에 공지된 재조합 방법들에 의하여 종간 특이적 단일클론성 항체들로부터 유래될 수 있다. 인간 세포 표면 항원 및 침팬지가 아닌 영장류에서의 상기 세포 표면 항원의 동족체와 결합하는 단일클론성 항체는 상술한 FACS 분석에 의하여 시험될 수 있다. 또한, 참고문헌(Milstein and Koehler, Nature 256 (1975), 495-7)에 기술된 하이브리도마 기술은 종간 특이적 항체들의 생성에 사용될 수 있다. 예를 들면, 마우스가 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD33으로 면역화될 수 있다. 이러한 마우스들로부터 종간 특이적 항체-생성 하이브리도마 세포들이 하이브리도마 기술을 통해 분리되어 상술한 FACS에 의하여 분석될 수 있다. 본 명세서에 기술된 종간 특이성을 보이는 이중특이적인 단일 사슬 항체들과 같은 이중특이적인 폴리펩티드들의 생성 및 분석은 하기 실시예들에 나타나 있다. 종간 특이성을 보이는 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 장점들은 하기 열거된 사항들은 포함한다.
항목 3. 항목 2에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 세포 표면 항원과 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.
항목 4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 결합 도메인은 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
항목 5. 항목 4에 있어서, 상기 항체는 단일 사슬 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
항목 6. 항목 2 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 결합 도메인은 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
항목 7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, CD3ε의 세포외 도메인의 단편은 서열번호: 2, 4, 6 또는 8에 표현된 임의의 하나의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 하나 이상의 단편들로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
항목 8. 항목 7에 있어서, 상기 단편은 길이가 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 아미노산 잔기들인 것을 특징으로 하는 방법.
항목 9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 확인 방법은 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3ε의 에피토프와 결합하는 종간 특이적 결합 도메인을 포함하는 다수의 폴리펩티드들의 스크리닝 방법인 것을 특징으로 하는 방법.
항목 10. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 확인 방법은 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3ε의 에피토프와 결합하는 종간 특이적 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드들의 정제/분리 방법인 것을 특징으로 하는 방법.
항목 11. 종간 특이적 결합 도메인의 생성을 위하여 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-Met-Gly(서열번호: 381) 또는 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-Ile-Gly(서열번호: 382)를 포함하는 최대 27개 아미노산들의 CD3ε의 세포외 도메인의 N-말단 단편의 용도.
항목 12. 항목 11에 있어서, 상기 종간 특이적 결합 도메인은 항체인 것을 특징으로 하는 용도.
항목 13. 항목 12에 있어서, 상기 항체는 단일 사슬 항체인 것을 특징으로 하는 용도.
항목 14. 항목 12 내지 13에 있어서, 상기 항체는 이중특이적인 항체인 것을 특징으로 하는 용도.
이러한 실시예들 및 다른 실시예들이 개시되며 본 발명의 상세한 설명 및 실시예에 의하여 포함된다. 조직학에 있어서 재조합 기술들 및 방법들은 예컨대, Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd edition 2001; Lefkovits; Immunology Methods Manual; The Comprehensive Sourcebook of Techniques; Academic Press, 1997; Golemis; Protein-Protein Interactions: A Molecular Cloning Manual; Cold Spring Laboratory Press, 2002에 기술되어 있다. 본 발명에 따라 채용되는 항체, 방법, 사용 및 화합물 중 임의의 것과 관련된 다른 참고문헌은 예를 들면, 전자 장치를 사용한 공공 도서관 및 데이터베이스로부터 처리될 수 있다. 예를 들면, 인터넷 상에서 이용할 수 있는 공공 데이터베이스 "Medline"은 예를 들면, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/medline.html하에서 활용될 수 있다. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/와 같은 다른 데이터베이스들 및 주소들 또는 http://www.embl.de/services/index.html하의 EMBL-서비스 홈페이지에 수록된 다른 데이터베이스들 및 주소들은 당업자에게 알려져 있으며 예컨대, http://www. google.com을 이용하여 얻을 수 있다.
도면들은 하기와 같이 도시하고 있다:
도 1
영장류의 CD3 입실론의 N-말단 아미노산들 1-27의 이종 가용성 단백질로의 융합.
도 2
본 도면은 일시적으로 트랜스펙션된 293 개 세포들의 상청액에서 인간 IgG1의 관절(hinge) 및 Fc 감마 부분에 융합된 성숙한 인간 CD3 입실론 사슬의 N-말단 아미노산들 1-27과 C-말단 6 히스티딘 태그로 이루어진 구조체의 존재를 검출하는 ELISA 검사에서 측정된 4벌의 표본들의 평균 흡수값들을 도시한다. "27 aa huCD3E"로 라벨링된 제1 칼럼은 상기 구조체에 대한 평균 흡수값을 도시하고, "irrel. SN"으로 라벨링된 제2 칼럼은 음성 대조군으로서 무관한(irrelevant) 구조체를 사용하여 트랜스펙션된 293 개 세포들의 상청액에 대한 평균 수치를 도시한다. 상기 음성 대조군에 대하여 얻어진 수치들에 상기 구조체에 대하여 얻어진 수치들의 비교는 재조합 구조체의 존재를 명백히 실증해 준다.
도 3
본 도면은 인간 IgG1의 관절 및 Fc 감마 부분에 융합된 성숙한 인간 CD3 입실론 사슬의 N-말단 1-27 아미노산들과 C-말단 His6 태그를 포함하는 구조체에 원형질주변적으로(periplasmatically) 발현된 단일 사슬 항체들의 정제되지 않은(crude) 제조물들의 형태로 종간 특이적 항-CD3 결합 분자들의 결합을 검출하는 ELISA 검사에서 측정된 4벌 표본들의 평균 흡수값들을 도시한다. 본 칼럼들은 A2J HLP, I2C HLP E2M HLP, F7O HLP, G4H HLP, H2C HLP, E1L HLP, F12Q HLP, F6A HLP 및 H1E HLP으로 지정된 특이성들에 대한 평균 흡수값들을 왼쪽에서 오른쪽으로 도시하고 있다. "음성 대조(neg. contr)"라고 라벨링된 가장오른쪽 칼럼은 음성 대조군으로서 쥐 항-인간 CD3 항체의 단일 사슬 제조물에 대한 평균 흡수 값을 도시한다. 상기 음성 대조군에 대하여 얻어진 수치들에 상기 항-CD3 특이성들에 대하여 얻어진 수치들의 비교는 성숙한 인간 CD3 입실론 사슬의 N-말단 1-27 아미노산들에 항-CD3 특이성들의 강한 결합들을 명백히 실증해 준다.
도 4
이종막 결합 단백질에 영장류 CD3 입실론의 N-말단 아미노산들 1-27의 융합
도 5
필리핀 원숭이 EpCAM와 인간, 마모셋, 비단원숭이, 다람쥐원숭이 및 집돼지 CD3 입실론 사슬 각각의 N-말단 1-27 아미노산들로 이루어진 재조합 막횡단 융합 단백질들을 검출하는 FACS 검사에서 시험된 다른 트랜스펙턴트(transfectant)들의 히스토그램 오버레이(histogram overlay)들. 상기 히스토그램 오버레이들은 인간 27량체, 마모셋 27량체, 비단원숭이 27량체, 다람쥐원숭이 27량체 및 돼지 27량체 각각을 포함하는 구조체들을 발현하는 트랜스펙턴트들에 대한 결과들을 왼쪽에서 오른쪽으로 그리고 위에서 아래로 도시한다. 개별 오버레이들에서, 얇은 선은 음성 대조군으로서 항-Flag M2 항체 대신에 2% FCS로 보충된 PBS로 배양된 표본을 나타내며, 굵은 선은 항-Flag M2 항체로 배양된 표본을 나타내고 있다. 각각의 구조체에 대하여, 히스토그램들의 오버레이는 트랜스펙턴트들 상에 재조합 구조체들의 발현을 명백히 실증해 주는 트랜스펙턴트들에 항-Flag M2 항체의 결합을 도시한다.
도 6
필리핀원숭이 EpCAM에 각각 융합된 인간, 마모셋, 비단원숭이 및 다람쥐원숭이 CD3 입실론 사슬의 N-말단 아미노산 1-27에 원형질주변적으로 발현된 단일 사슬 항체들의 정제되지 않은 제조물들의 형태로 종간 특이적 항-CD3 결합 분자들의 결합을 검출하는 FACS 검사에서 시험된 다른 트랜스펙턴트들의 히스토그램 오버레이들.
도 6a:
본 히스토그램 오버레이들은 각각 H2C HLP, F12Q HLP, E2M HLP 및 G4H HLP으로 지정된 CD3 특이적 결합 분자들로 시험된 인간 27량체를 포함하는 1-27 CD3-EpCAM을 발현시키는 트랜스펙턴트들에 대한 결과들을 왼쪽에서 오른쪽으로 그리고 위에서 아래로 도시하고 있다.
도 6b:
본 히스토그램 오버레이들은 각각 H2C HLP, F12Q HLP, E2M HLP 및 G4H HLP으로 지정된 CD3 특이적 결합 분자들로 시험된 마모셋 27량체를 포함하는 1-27 CD3-EpCAM을 발현시키는 트랜스펙턴트들에 대한 결과들을 왼쪽에서 오른쪽으로 그리고 위에서 아래로 도시하고 있다.
도 6c:
본 히스토그램 오버레이들은 각각 H2C HLP, F12Q HLP, E2M HLP 및 G4H HLP으로 지정된 CD3 특이적 결합 분자들로 시험된 비단원숭이 27량체를 포함하는 1-27 CD3-EpCAM을 발현시키는 트랜스펙턴트들에 대한 결과들을 왼쪽에서 오른쪽으로 그 리고 위에서 아래로 도시하고 있다.
도 6d:
본 히스토그램 오버레이들은 각각 H2C HLP, F12Q HLP, E2M HLP 및 G4H HLP으로 지정된 CD3 특이적 결합 분자들로 시험된 다람쥐원숭이 27량체를 포함하는 1-27 CD3-EpCAM을 발현시키는 트랜스펙턴트들에 대한 결과들을 왼쪽에서 오른쪽으로 그리고 위에서 아래로 도시하고 있다.
도 6e:
본 히스토그램 오버레이들은 각각 H2C HLP, F12Q HLP, E2M HLP 및 G4H HLP으로 지정된 CD3 특이적 결합 분자들로 시험된 돼지 27량체를 포함하는 1-27 CD3-EpCAM을 발현시키는 트랜스펙턴트들에 대한 결과들을 왼쪽에서 오른쪽으로 그리고 위에서 아래로 도시하고 있다.
개별 오버레이들에서, 얇은 선은 음성 대조군으로서의 쥐 항-인간 CD3-항체의 단일 사슬 제조물로 배양된 표본을 도시하며, 굵은 선은 배양된 각각의 항-CD3 결합 분자들로 배양된 표본을 도시한다. 돼지 27량체 트랜스펙턴트들과의 결합 부족 및 도 5에 도시된 구조체들의 발현량(expression level)들을 고려하면, 상기 히스토그램들의 오버레이들은 필리핀 원숭이 EpCAM에 각각 융합된 인간, 마모셋, 비단원숭이 및 다람쥐원숭이 CD3 입실론 사슬의 N-말단 아미노산들 1-27을 포함하는 재조합 막횡단 융합 단백질들을 발현시키는 세포들에 완전한 종간 특이적인 인간 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 시험된 항-CD3 특이성들의 특이적이고 강한 결합을 도시하며, 따라서 상기 항-CD3 결합 분자들의 다중 영장류 종간 특이성을 도시 한다.
도 7
트랜스펙션된 쥐 EL4 T 세포들 상에 인간 CD3 입실론의 검출을 위한 FACS 검사. 그래프 분석은 히스토그램들의 오버레이를 도시한다. 굵은 선은 항-인간 CD3 항체 UCHT-1으로 배양시킨 트랜스펙션된 세포들을 도시한다. 얇은 선은 마우스 IgG1 동기준 표본 대조(isotype control)로 배양시킨 세포들을 나타내고 있다. 항 CD3 항체 UCHT1의 결합은 트랜스펙션된 쥐 EL4 T 세포들의 세포 표면상에 인간 CD3 입실론 사슬의 발현을 명백히 도시한다.
도 8
알라닌 스캐닝 실험에서의 알라닌-돌연변이체들에 종간 특이적 항 CD3 항체들의 결합. 개별 도면들에서, 칼럼들은 야생형 트랜스펙턴트(WT) 및 위치 1에서 27까지의 모든 알라닌-돌연변이체들에 대한 로그 스케일의 임의의 단위로 계산된 결합값들을 왼쪽에서 오른쪽으로 도시한다. 상기 결합값들은 하기 공식을 이용하여 계산된다:
Figure 112009067663517-pct00002
본 방정식에서, value _ Sample은 도면에 도시된 바와 같이 특이적인 알라닌-돌연변이체에 특이적인 항-CD3 항체의 결합 정도를 나타내는 임의의 단위의 결합의 값을 의미하며, Sample은 특이적인 알라닌-스캐닝 돌연변이체 상에 분석된 특이적 인 항-CD3 항체에 대하여 얻어진 기하 평균 형광값을 의미하며, neg _ Contr .은 특이적인 알라닌-돌연변이체 상에 분석된 음성 대조군에 대하여 얻어진 기하 평균 형광값을 의미하며, UCHT -1은 특이적인 알라닌-돌연변이체 상에 분석된 UCHT-1 항체에 대하여 얻어진 기하 평균 형광값을 의미하며, WT는 야생형 트랜스펙턴트 상에 분석된 특이적인 항-CD3 항체에 대하여 얻어진 기하 평균 형광값을 의미하며, y는 각각의 항-CD3 항체를 명기하며 wt는 각각의 트랜스펙턴트가 야생형임을 명기한다. 개별 알라닌-돌연변이체 위치들은 야생형 아미노산의 한 글자 기호 및 위치 숫자로 라벨링되어 있다.
도 8a:
본 도면은 키메라 IgG 분자로 발현되는 종간 특이적 항 CD3 항체 A2J HLP에 대한 결과들을 도시한다. 위치 4(아스파라긴), 위치 23(트레오닌) 및 위치 25(이소류신)에서 알라닌으로의 돌연변이들에 대하여 결합 활성의 감소가 관찰된다. 위치 1(글루타민), 위치 2(아스파르트산), 위치 3(글리신) 및 위치 5(글루탐산)에서 알라닌으로의 돌연변이들에 대하여 완전한 결합 상실이 관찰된다.
도 8b:
본 도면은 키메라 IgG 분자로 발현되는 종간 특이적 항 CD3 항체 E2M HLP에 대한 결과들을 도시한다. 위치 4(아스파라긴), 위치 23(트레오닌) 및 위치 25(이소류신)에서 알라닌으로의 돌연변이들에 대하여 결합 활성의 감소가 관찰된다. 위치 1(글루타민), 위치 2(아스파르트산), 위치 3(글리신) 및 위치 5(글루탐산)에서 알라닌으로의 돌연변이들에 대하여 완전한 결합 상실이 관찰된다.
도 8c:
본 도면은 키메라 IgG 분자로 발현되는 종간 특이적 항 CD3 항체 H2C HLP에 대한 결과들을 도시한다. 위치 4(아스파라긴)에서 알라닌으로의 돌연변이들에 대하여 결합 활성의 감소가 관찰된다. 위치 1(글루타민), 위치 2(아스파르트산), 위치 3(글리신) 및 위치 5(글루탐산)에서 알라닌으로의 돌연변이들에 대하여 완전한 결합 상실이 관찰된다.
도 8d:
본 도면은 원형질주변적으로 발현된 단일 사슬 항체로서 시험된 종간 특이적 항 CD3 항체 F12Q HLP에 대한 결과들을 도시한다. 위치 1(글루타민), 위치 2(아스파르트산), 위치 3(글리신) 및 위치 5(글루탐산)에서 알라닌으로의 돌연변이들에 대하여 완전한 결합 상실이 관찰된다.
도 9
N-말단 His6 태그를 사용하고 그리고 사용하지 않고 인간 CD3에 종간 특이적 항-CD3 결합 분자 H2C HLP의 결합을 검출하는 FACS 검사.
종간 특이적 결합 분자 H2C HLP의 결합을 검출하는 FACS 검사에서 시험된 야생형 인간 CD3 입실론 사슬을 사용하여 트랜스펙션된 EL4 세포주(왼쪽 히스토그램) 또는 N-말단 His6 태그를 사용하여 트랜스펙션된 인간 CD3 입실론 사슬(오른쪽 히스토그램)에 대하여 히스토그램 오버레이들이 수행된다. 표본들은 음성 대조군으로서 적절한 동기준 표본 대조(얇은 선), 양성 대조군으로서 항-인간 CD3 항체 UCHT-1(점선) 및 키메라 IgG 분자의 형태로 종간 특이적 항-CD3 항체 H2C HLP로 배양된 다.
히스토그램 오버레이들은 양쪽 재조합 구조체들의 발현을 보여주는 동기준 표본 대조와 비교하여 양쪽 트랜스펙턴트들에 UCHT-1 항체의 필적할만한 결합을 도시한다. 또한, 히스토그램 오버레이들은 His6-인간 CD3 입실론 사슬이 아닌 야생형 인간 CD3 입실론 사슬에만 항-CD3 결합 분자 H2C HLP의 결합을 도시한다. 이러한 결과들은 자유 N-말단이 종간 특이적 항-CD3 결합 분자 H2C HLP의 결합에 필수적임을 보여준다.
도 10
FACS 분석에 의하여 세포들 상에 CD3 결합의 KD 값을 결정하는 인간 CD3 양성 PBMC 상에 EGFR-21-63 LH x H2C의 포화 결합. 본 검사는 실시예 7에 기술된 바와 같이 수행된다.
도 11
인간 EGFR를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 필리핀원숭이 EGFR를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx에 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 12에 기술된 바와 같이 수행된다. 굵은 선은 2 ㎍/㎖의 정제된 단백질로 배양되고 이후 항-his 항체 및 PE 라벨링된 검출 항체로 배양시킨 세포들을 나타낸다. 얇은 히스토그램 선은 음성 대조군을 반영한다: 항-his 항체 및 검출 항체로만 배양시킨 세포들.
도 12
지시된 표적 세포주들로 다시 향하는(redirected) 지정된 종간 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성. A) 활성화된(stimulated) CD4-/CD56- 인간 PBMC는 작동체 세포들로 사용되며, 인간 EGFR로 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포들로 사용된다. B) 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx는 작동체 세포들로 사용되고, 필리핀원숭이 EGFR를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포들로 사용된다. 검사는 실시예 13에 기술된 바와 같이 수행된다.
도 13
지시된 표적 세포주들로 다시 향하는(redirected) 지정된 종간 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성. A) 활성화된(stimulated) CD4-/CD56- 인간 PBMC는 작동체 세포들로 사용되며, 인간 EGFR를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포들로 사용된다. B) 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx는 작동체 세포들로 사용되고, 필리핀원숭이 EGFR를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포들로 사용된다. 검사는 실시예 13에 기술된 바와 같이 수행된다.
도 14
인간 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 필리핀원숭이 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx에 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 17에 기술된 바와 같이 수행된다. 굵은 선은 2 ㎍/㎖의 정제된 단백질로 배양되고 이후 항-his 항체 및 PE 라벨링된 검출 항체로 배양시킨 세포들을 나타낸다. 얇은 히스토그램 선은 음성 대조군을 반영한 다: 항-his 항체 및 검출 항체로만 배양시킨 세포들.
도 15
인간 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 필리핀원숭이 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx에 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 17에 기술된 바와 같이 수행된다. 굵은 선은 항-his 항체 및 PE 라벨링된 검출 항체로 이후 배양시킨 2 ㎍/㎖의 정제된 단백질로 배양된 세포들을 나타낸다. 얇은 히스토그램 선은 음성 대조군을 반영한다: 항-his 항체 및 검출 항체로만 배양시킨 세포들.
도 16
인간 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 필리핀원숭이 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx에 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 17에 기술된 바와 같이 수행된다. 굵은 선은 항-his 항체 및 PE 라벨링된 검출 항체로 이후 배양시킨 2 ㎍/㎖의 정제된 단백질로 배양된 세포들을 나타낸다. 얇은 히스토그램 선은 음성 대조군을 반영한다: 항-his 항체 및 검출 항체로만 배양시킨 세포들.
도 17
지시된 표적 세포주들로 다시 향하는 지정된 종간 특이적 MCSP 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성. A) 활성화된 CD4-/CD56- 인간 PBMC 는 작동체 세포들로 사용되며, 인간 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포들로 사용된다. B) 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx는 작동체 세포들로 사용되고, 필리핀원숭이 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포들로 사용된다. 검사는 실시예 18에 기술된 바와 같이 수행된다.
도 18
지시된 표적 세포주들로 다시 향하는 지정된 종간 특이적 MCSP 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성. A) 및 B) 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx는 작동체 세포들로 사용되고, 필리핀원숭이 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포들로 사용된다. 검사는 실시예 18에 기술된 바와 같이 수행된다.
도 19
지시된 표적 세포주들로 다시 향하는 지정된 종간 특이적 MCSP 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성. A) 및 B) 활성화된 CD4-/CD56- 인간 PBMC는 작동체 세포들로 사용되며, 인간 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포들로 사용된다. 검사는 실시예 18에 기술된 바와 같이 수행된다.
도 20
지시된 표적 세포주들로 다시 향하는 지정된 종간 특이적 MCSP 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성. A) 활성화된 CD4-/CD56- 인간 PBMC는 작동체 세포들로 사용되며, 인간 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 은 표적 세포들로 사용된다. B) 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx는 작동체 세포들로 사용되고, 필리핀원숭이 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포들로 사용된다. 검사는 실시예 18에 기술된 바와 같이 수행된다.
도 21
지시된 표적 세포주들로 다시 향하는 지정된 종간 특이적 MCSP 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성. A) 활성화된 CD4-/CD56- 인간 PBMC는 작동체 세포들로 사용되며, 인간 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포들로 사용된다. B) 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx는 작동체 세포들로 사용되고, 필리핀원숭이 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포들로 사용된다. 검사는 실시예 18에 기술된 바와 같이 수행된다.
도 22
각각 37℃ 및 4℃에서 24 시간 동안 50% 인간 혈장으로 배양시키거나 독성 시험 직전에 50% 인간 혈장을 첨가하여 배양시키거나 혈장 첨가 없이 배양시킨 지정된 단일 사슬 구조체들로 된 표본들에 의하여 유도된 세포독성 활성의 측정에 의하여 시험된 MCSP 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 혈장 안정성. 인간 MCSP를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포주로 사용되며 활성화된 CD4-/CD56- 인간 PBMC는 작동체 세포들로 사용된다. 검사는 실시예 19에 기술된 바와 같이 수행된다.
도 23
종래 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프를 인식하는 CD3 결합 분자 CD19xCD3으로 정맥내 주입의 초기 단계 동안에 순환하는 CD19-양성 표적 B 세포들(채워진 삼각형들)을 본래 가지지 않은 B-NHL 환자들(표 4의 환자 번호 1, 7, 23, 30, 31 및 33)의 말초 혈액에서의 절대 T 세포수들(열린 정사각형들)의 최초 하강 및 회복(즉, 재분포). 절대 세포수들은 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포들로 주어진다. 제1 데이터 점은 주입 시작 직전의 기준선 수치(baseline count)들을 도시한다. CD19xCD3 투여량이 환자 번호 옆의 괄호 안에 기입되어 있다.
도 24
(A) 순환하는 CD19-양성 표적 B 세포들(채워진 삼각형들)을 가지지 않으며 CD19xCD3을 하루 동안 5 ㎍/㎡/24h의 최초 투여량으로 연속적으로 정맥내 주입한 이후 15 ㎍/㎡/24h로 갑자기 투여량을 증가시켜 정맥내 투여하여 CNS 증상들을 나타내는 B-NHL 환자 #19(표 4)에 반복된 T 세포 재분포(열린 정사각형들). 절대 세포수들은 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포들로 주어진다. 제1 데이터 점은 주입 시작 직전의 기준선 수치(baseline count)들을 도시한다. 5 ㎍/㎡/24h에서 치료를 시작하여 촉발된 재분포의 제1 에피토프로부터 순환하는 T 세포들의 회복 이후에, 5에서 15 ㎍/㎡/24h으로 단계적으로 투여량을 증가시키면 착란 및 지남력장애가 지배적인 CNS 증상들의 발현과 연관된 T 세포 재분포의 제2 에피토프를 촉발시켰다.
(B) 1.5 ㎍/㎡으로 CD19xCD3을 반복된 정맥내 단회 주입(bolus infusion) 하에 CNS 증상들을 나타낸 B-NHL 환자에서의 반복된 T 세포 재분포. 절대 세포수들은 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포들로 주어진다. 각각의 단회 투여에 걸린 투여 시간은 2 내지 4 시간이었다. 수직 화살표들은 단회 주입의 시작을 표시한다. 각각의 단회 투여 시작에서의 데이터 점들은 단회 주입의 시작 직전에 T 세포수들을 도시한다. 각각의 단회 주입은 T 세포 재분포의 에피토프를 촉발시키고 이후, 다음번 단회 주입 이전에 T 세포수들이 회복하였다. 최종적으로, T 세포 재분포의 제3 에피토프는 본 환자에서 CNS 증상들의 발현과 연관되었다.
도 25
CD19xCD3 주입의 램프 시작(ramp initiation) 동안에, 즉, 최초 24 시간의 치료 동안에 거의 0에서 15 ㎍/㎡/24h로 유량을 균일하게 조금씩 증가시켜, 순환하는 CD19-양성 표적 B 세포들(채워진 삼각형들)이 없는 B-NHL 환자 #20(표 4)에서의 복합체 T 세포 재분포 패턴(열린 정사각형들). 절대 세포수들은 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포들로 주어진다. 제1 데이터 점은 주입 시작 직전의 기준선 수치들을 보여준다. CD19xCD3 투여량이 환자 번호 옆의 괄호 안에 기입되어 있다. CD19xCD3에 최초 노출에 의하여 촉발된 최초 재분포 이후에 순환 혈액에 나타나는 T 세포들은 상기 램프 단계 동안에 CD19xCD3의 수준을 여전히 증가시켜 순환 혈액으로부터 다시 나타나도록 부분적으로 유도된다.
도 26
상당히 많은 수의 순환하는 CD19-양성 표적 B(림프종) 세포들(채워진 삼각형들)을 가진 B-NHL 환자 #13(표 4)을 CD19xCD3으로 치료하는 동안의 T 및 B 세포수들. 절대 세포수들은 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포들로 주어진다. 제1 데이터 점은 주입 시작 직전의 기준선 수치들을 보여준다. CD19xCD3 투여량이 환자 번 호 옆의 괄호 안에 기입되어 있다. T 세포들(열린 정사각형들)은 CD19xCD3 주입의 시작시에 순환으로부터 완전히 사리지고 순환하는 CD19-양성 B(림프종) 세포들(채워진 삼각형들)이 말초 혈액으로부터 고갈될 때까지 다시 나타나지 않았다.
도 27
순환하는 CD19-양성 표적 B 세포들(채워진 삼각형들)을 본래 가지지 않으며 약제의 안정화를 위하여 필요한 HSA를 추가하지 않고(상부 패널) CD19xCD3 주입의 개시시에 CNS 증상들을 나타낸 B-NHL 환자 #24(표 4)에서의 반복된 T 세포 재분포(열린 정사각형들). 최초 재분포로부터 순환하는 T 세포들의 최초 회복 이후에 안정화하는 HSA의 부족으로 인한 불균일한 약제 흐름은 착란 및 지남력장애가 지배적인 CNS 증상들의 발현과 연관된 T 세포 재분포의 제2 에피토프를 촉발시켰다. 동일한 환자가 약제 안정화를 위해 추가로 HSA를 포함하는 CD19xCD3 용액으로 정확히 재개되는 경우에, 반복된 T 세포 재분포가 관찰되지 않았으며(하부 패널) 환자는 임의의 CNS 증상들을 다시 발현하지 않았다. 절대 세포수들은 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포들로 주어진다. 제1 데이터 점은 주입 시작 직전의 기준선 수치들을 보여준다. CD19xCD3 투여량이 환자 번호 옆의 괄호 안에 기입되어 있다.
도 28
컨텍스트 의존적 CD3 에피토프들에 1가 결합(monovalent binding)에 의하여 유도된 상피 세포들에 T 세포 부착의 모델. CD3 입실론 상에 컨텍스트 의존적 에피토프와의 종래 CD3 결합 분자의 1가 상호작용은 CD3 입체형태에 알로스테릭 변화(allosteric change)가 일어나 CD3 입실론의 세포질 도메인에 Nck2의 보 충(recruitment)으로 이어질 수 있다(Gil et al. (2002) Cell 109: 901). Nck2는 PINCH 및 ILK를 통해 인테그린들에 직접 연결되기 때문에(Legate et al. (2006) Nat Rev Mol Cell Biol 7: 20), CD3 입실론 상에 컨텍스트 의존적 에피토프와 종래 CD3 결합 분자(실시예 20의 CD19xCD3와 같음)의 결합을 통하여 CD3의 입체형태에 있어서 알로스테릭 변화 이후에 CD3 입실론의 세포질 도메인에 Nck2의 보충은 T 세포 표면상의 인테그린들을 인사이드-아웃-신호전달(inside-out-signaling)을 통해 더 부착성이 있는 동형으로 일시적으로 변화시켜 T 세포들의 상피 세포들과의 부착성을 증가시킬 수 있다.
도 29
실시예 21에 기술된 필리핀 원숭이들에서 체내 연구를 위해 사용된 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL 시험 물질의 세포독성 활성. CD33-양성 표적 세포들의 특이적 세포 용해(specific lysis)는 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 농도들을 증가시키는 표준 크롬 방출 검사(51Chromium release assay)에서 결정되었다. 검사 시간은 18 시간이었다. 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx는 작동체 세포들의 소스로 사용되었다. 필리핀원숭이 CD33를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포들로서 작용하였다. 작동체 세포 대 표적 세포의 비율(E:T 세포 비율)은 10:1이었다. 최대 표적 세포 용해의 1/2에 필요한 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 농도(EC50)은 2.7 ng/㎖의 수치를 갖는 투여량 반응 곡선으로부터 계산되었다.
도 30
(A) 실시예 21에 기술된 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 정맥내 연속적인 주입을 통해 필리핀원숭이들의 말초 혈액으로부터 CD33-양성 단핵구들의 투여량- 및 시간-의존적 고갈. 칼럼들 위에 표시된 치료기간 이후의 절대 순환 CD33-양성 단핵구 숫자들의 기준선(즉, 100%)에 대한 백분율은 투여량 수준당 2 마리의 필리핀원숭이들 각각에 대하여 나타나 있다. 상기 투여량 수준(즉, 주입 유량)은 칼럼들의 아래에 표시되어 있다. 순환하는 CD33-양성 단핵구들의 고갈이 30 ㎍/㎡/24h의 투여량으로 7일 동안 치료된 동물 1 및 2에서는 관찰되지 않았다. 60 ㎍/㎡/24h의 투여량으로 7일 동안 치료된 동물 3 및 4에서는 순환하는 CD33-양성 단핵구 수치들이 각각 기준선의 68% 및 40%로 감소되었다. 240 ㎍/㎡/24h에서는 순환하는 CD33-양성 단핵구들이 치료 3일 이후에 말초 혈액으로부터 거의 완전히 고갈되었다(동물 5 및 6). 1000 ㎍/㎡/24h에서는 말초 혈액으로부터 순환하는 CD33-양성 단핵구들이 치료 1일 이후에 이미 고갈되었다(동물 7 및 8).
(B) 120 ㎍/㎡/24h에서 14일 동안 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL을 연속적으로 주입하는 동안에 2 마리의 필리핀원숭이들의 말초 혈액에서 T 세포 및 CD33-단핵구 수치들의 코스. 절대 세포수들은 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포들로 주어진다. 제1 데이터 점은 주입 시작 직전의 기준선 수치들을 보여준다. 주입 시작 최초 12 시간 동안 CD33-단핵구들의 최초 동원 이후에, 말초 혈액에서 CD33-단핵구들(채워진 삼각형들)은 더 주입을 하는 동안에 각각의 기준선 수치들 대비 2/3(동물 10) 및 50%(동물 9)으로 고갈된다. 순환하는 T 세포수들(열린 정사각형들)은 제한된 초기 하강(drop)를 보인 이후에 순환하는 CD33-양성 단핵구 표적 세포들이 여전히 존 재하는 동안에 회복한다.
도 31
실시예 22에 기술된 필리핀원숭이들에서 체내 연구에 사용된 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL 시험 물질의 세포독성 활성. MCSP-양성 표적 세포들의 특이적인 용해는 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 농도를 증가시키는 표준 크롬 방출 검사에서 결정되었다. 검사 시간은 18 시간이었다. 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx는 작동체 세포들의 소스로 사용되었다. 필리핀원숭이 MCSP를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포들로서 작용하였다. 작동체 대 표적 세포 비율(E:T-비율)은 10:1이었다. 최대 표적 세포 용해의 1/2에 필요한 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 농도(EC50)은 1.9 ng/㎖의 수치를 갖는 투여량 반응 곡선으로부터 계산되었다.
도 32
원래 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프를 인식하는 CD3 결합 분자 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL로 정맥내 주입의 시작 단계 동안에 필리핀원숭이들의 말초 혈액에서의 하강하는 초기 에피토프들의 부재 및 이후 절대 T 세포수들의 회복(즉, 재분포). 절대 세포수들은 혈액 마이크로리터당 1000 개의 세포들로 주어진다. 제1 데이터 점은 주입 시작 직전의 기준선 수치들을 보여준다. MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL 투여량이 동물 번호 옆의 괄호 안에 기입되어 있다. 필리핀원숭이들의 순환하는 혈액으로부터 MCSP-양성 표적 세포들의 알려진 부재에서, CD3의 표적 세포 매개 가교화를 통한 T 세포 재분포(즉, 하강하는 최초 에피토프 및 이후 절대 T 세포수들의 회복)의 유도는 없다. 또한, CD3 결합 부위와 배타적인 상호작용만을 통하여 T 세포가 받을 수 있는 신호를 통한 T 세포 재분포(즉, 하강하는 최초 에피토프 및 이후 절대 T 세포수들의 회복)의 유도는 본래 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프를 인식하는 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL과 같은 CD3 결합 분자들의 사용에 의하여 회피될 수 있다.
도 33
인간 CD33를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리원숭이 CD33를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 짧은꼬리원숭이 PBMC 각각과의 지정된 종간 특이성 이중특이적인 구조체들의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 23.4에 기술된 바와 같이 수행된다. 굵은 선들은 5 ㎍/㎖ 정제된 이중특이적인 단일 사슬 구조체 또는 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들을 발현하는 트랜스펙션된 세포들의 세포 배양 상청액으로 배양시킨 세포들을 나타낸다. 채워진 히스토그램들은 음성 대조군들을 반영한다. 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들의 상청액은 음성 대조군으로 사용되었다. 각각의 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체에 대하여, 히스토그램들의 오버레이는 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33 그리고 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33에 상기 구조체의 특이적인 결합을 나타낸다.
도 34
본 도표들은 지시된 표적 세포주들로 다시 향하는 지정된 종간 특이적 CD33 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성을 측정하는 크롬 방출 검사의 결과들을 도시한다. 또한, 작동체 세포들은 표시된 바와 같이 사용되었다. 상기 검사들은 실시예 23.5에 기술된 바와 같이 수행된다. 상기 도표들은 각각의 구조체에 대하여 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33 트랜스펙션된 CHO 세포들에 대항하는 인간 및 짧은꼬리원숭이 작동체 세포들 각각의 강력한 보충을 명백히 실증한다.
도 35
인간 CAIX를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리원숭이 CAIX를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx에 각각의 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 24.5에 기술된 바와 같이 수행되었다. 굵은 선들은 2 ㎍/㎖ 정제된 이중특이적인 단일 사슬 구조체로 배양시킨 세포들을 나타낸다. 채워진 히스토그램들은 음성 대조군을 반영한다. 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들의 상청액은 T 세포주들과 결합을 위한 음성 대조군으로 사용되었다. 무관한 표적 특이성을 갖는 단일 사슬 구조체는 CAIX 트랜스펙션된 CHO 세포들과 결합을 위한 음성 대조군으로 사용되었다. 각각의 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체에 대하여, 상기 히스토그램들의 오버레이는 인간 및 짧은꼬리원숭이 CAIX 그리고 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33에 상기 구조체의 특이적인 결합을 나타낸다.
도 36
본 도면들은 지시된 표적 세포주들로 다시 향하는 지정된 종간 특이적 CAIX 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성을 측정하는 크롬 방출 검사의 결과들을 도시한다. 또한, 작동체 세포들은 표시된 바와 같이 사용되었다. 상기 검사들은 실시예 24.6에 기술된 바와 같이 수행된다. 상기 도표들은 각각의 구조체에 대하여 인간 및 짧은꼬리원숭이 CAIX 트랜스펙션된 CHO 세포들에 대항하는 인간 및 짧은꼬리원숭이 작동체 세포들 각각의 강력한 보충을 명백히 실증한다.
도 37
인간 T 세포들을 작동체 세포들로 사용하여 인간 EpCAM 트랜스펙션된 CHO 세포들에 대항하는 지정된 EpCAM 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성. 상기 검사는 실시예 부분에 기술된 바와 같이 수행되었다. 본 도표들은 각각의 구조체에 의한 세포독성 활성의 강력한 보충을 명백히 실증한다.
작동체 세포들: 활성화된 CD4/CD56 고갈된 인간 PBMC.
표적 세포들: 인간 EpCAM를 사용하여 트랜스펙션된 CHO.
도 38
인간 EpCAM를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들(2a), EpCAM 및 CD3 음성 세포주로서의 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들(2b), 인간 PBMC들(2c) 및 짧은꼬리원숭이 T 세포 4119 LnPx(2d) 각각과 지정된 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석. 세포들은 각각의 이중특이적인 단일 사슬 구조체를 포함하는 상청액으로 배양되었다. FACS 염색은 실시예 부분에 기술된 바와 같이 수행되었다. 각각의 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체에 대하여, 상기 히스토그램들의 오버레이는 인간 EpCAM 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 상기 구조체의 결합을 보여준다.
a: CHO-EpCAM(인간)
b: CHO(트랜스펙션되지 않음)
c: 인간 PBMC들
d: 짧은꼬리원숭이 4119LnPx(CD3+).
도 39
인간 EGFRvIII를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 필리핀원숭이 EGFRvIII를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx에 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 26.3에 기술된 바와 같이 수행된다. 굵은 선은 2 ㎍/㎖의 정제된 단백질로 배양되고 이후 항-his 항체 및 PE 라벨링된 검출 항체로 배양시킨 세포들을 나타낸다. 얇은 히스토그램 선은 음성 대조군을 반영한다: 항-his 항체 및 검출 항체로만 배양시킨 세포들.
도 40
지시된 표적 세포주들로 다시 향하는 지정된 종간 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성. A) 활성화된 CD4-/CD56-인간 PBMC는 작동체 세포들로 사용되며, 인간 EGFRvIII를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포들로 사용된다. B) 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx는 작동체 세포들로 사용되며, 필리핀원숭이 EGFRvIII를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 표적 세포들로 사용된다. 검사는 실시예 26.3에 기술된 바와 같이 수행된다.
도 41
인간 IgE를 사용하여 트랜스펙션된 J558L 세포들, 인간 CD3+ T 세포주 HPB- ALL, 짧은꼬리원숭이 IgE를 사용하여 트랜스펙션된 J558L 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx에 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 27.2에 기술된 바와 같이 수행된다. 굵은 선은 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들의 세포 배양 상청액으로 배양되고 이후 항-his 항체 및 PE 라벨링된 검출 항체로 배양시킨 세포들을 나타낸다. 얇은 히스토그램 선은 음성 대조군을 반영한다: 항-his 항체 및 검출 항체로만 배양시킨 세포들.
도 42
지시된 표적 세포주들로 다시 향하는 지정된 종간 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성. A) 활성화된 CD4-/CD56-인간 PBMC는 작동체 세포들로 사용되며, 인간 IgE를 사용하여 트랜스펙션된 J558L 세포들은 표적 세포들로 사용된다. B) 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx는 작동체 세포들로 사용되며, 짧은꼬리원숭이 IgE를 사용하여 트랜스펙션된 J558L 세포들은 표적 세포들로 사용된다. 검사는 실시예 27.2에 기술된 바와 같이 수행된다.
도 43
인간 CD44를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리원숭이 CD44를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 짧은꼬리원숭이 PBMC 각각과 지정된 종간 특이적 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 28.6에 기술된 바와 같이 수행되었다. 굵은 선들은 5 ㎍/㎖ 정제된 이중특이적인 단일 사슬 구조체로 배양시킨 세포들을 나타낸다. 채워진 히스토그램들은 음성 대조군들을 반영한다. 2% FCS로 보충된 PBS는 음성 대조군으로 사용되었다. 각각의 종간-특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체에 대하여, 상기 히스토그램들의 오버레이는 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD44와 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 상기 구조체의 특이적인 결합을 보여준다.
도 44
v6 엑손(exon)이 부족한 인간 CD44를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들에 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 28.6에 기술된 바와 같이 수행된다. CD44의 발현을 위한 조절로서, v6 엑손이 부족한 인간 CD44를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 전장(full length) 인간 CD44를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 항-CD44 항체로 배양되었다. 굵은 선들은 5 ㎍/㎖ 정제된 이중특이적인 단일 사슬 구조체 또는 표시된 바와 같이 항-CD44 항체(5 ㎍/㎖)로 배양된 세포들을 나타낸다. 채워진 히스토그램들은 음성 대조군들을 반영한다. 2% FCS로 보충된 PBS는 음성 대조군으로 사용되었다. 각각의 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체에 대하여, 상기 히스토그램들의 오버레이는 v6 엑손이 부족한 인간 CD44에 상기 구조체의 결합이 부족함을 보여준다. v6 엑손이 부족한 인간 CD44를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 상에 CD44의 존재는 상기 세포들에 그리고 전장 인간 CD44로 트랜스펙션된 세포들에 항-CD44 항체의 필적할 만큼의 결합에 의하여 실증되었다. FACS 결합 분석은 CD44의 v6에 대한 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 특이성을 보여주었다.
도 45
본 도면은 실시예 28.1에 기술된 바와 같이 인간 CD 44를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들로 다시 향하는 지정된 종간 특이적 CD44 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성을 측정하는 크롬 방출 검사의 결과들을 보여준다. CD4 및 CD56에 대하여 고갈된 활성화된 인간 PBMC가 작동체 세포들로서 10:1의 E:T 비율로 사용되었다. 검사는 실시예 28.7에 기술된 바와 같이 수행된다. 본 도면은 각각의 구조체에 대하여 인간 CD44 트랜스펙션된 CHO 세포들에 대항하는 인간 작동체 세포들의 세포독성 활성의 강력한 보충을 실증하였다.
도 46
인간 CD30를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들, 인간 CD30+ B 세포주 MEC-1, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리원숭이 CD30를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 짧은꼬리원숭이 PBMC 각각에 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 29.5에 기술된 바와 같이 수행되었다. 굵은 선들은 5 ㎍/㎖ 정제된 이중특이적인 단일 사슬 구조체로 배양된 세포들을 나타낸다. 채워진 히스토그램들은 음성 대조군들을 반영한다. 2% FCS로 보충된 PBS는 음성 대조군으로 사용되었다. 각각의 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체에 대하여 상기 히스트그램들의 오버레이는 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD30과 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 구조체의 특이적인 결합을 보여준다.
도 47
본 도면들은 지시된 표적 세포주들로 다시 향하는 지정된 종간 특이적 CD30 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성을 측정하는 크롬 방출 검사의 결과들을 보여준다. 또한, 작동체 세포들은 표시된 바와 같이 사용되었다. 검사는 실시예 29.6에 기술된 바와 같이 수행되었다. 본 도면들은 각각의 구조체에 대하여 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD30에 대하여 각각 양성인 세포들에 대항하는 인간 및 짧은꼬리원숭이 작동체 세포들의 세포독성 활성의 강력한 보충을 명백히 실증한다.
도 48
인간 HER2를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리원숭이 HER2를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx 각각과 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 30.5에 기술된 바와 같이 수행되었다. 굵은 선들은 2 ㎍/㎖ 정제된 이중특이적인 단일 사슬 구조체로 배양된 세포들을 나타낸다. 얇은 선들은 음성 대조군들을 반영한다. 2% FCS로 보충된 PBS는 음성 대조군으로 사용되었다. 각각의 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체에 대하여 상기 히스트그램들의 오버레이는 인간 및 짧은꼬리원숭이 HER2와 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 구조체의 특이적인 결합을 보여준다.
도 49
본 도면들은 지시된 표적 세포주들로 다시 향하는 지정된 종간 특이적 HER2 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성을 측정하는 크롬 방출 검사의 결과들을 보여준다. 또한, 작동체 세포들은 표시된 바와 같이 사용되었다. 검사는 실시예 30.6에 기술된 바와 같이 수행되었다. 본 도면들은 각각의 구조체에 대하여 인간 및 짧은꼬리원숭이 HER2 트랜스펙션된 CHO 세포들에 각각 대항하는 인간 및 짧은꼬리원숭이 작동체 세포들의 세포독성 활성의 강력한 보충을 명백히 실증한다.
도 50
SDS PAGE 겔 및 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자 지정된 E292F3 HL x I2C HL의 정제를 모니터링하는 웨스턴 블랏(Western blot). 용출물, 세포 배양 상청액(SN) 및 칼럼을 통한 흐름(FT)으로부터 나온 표본들은 지시된 바와 같이 분석되었다. 단백질 표지(M)는 크기 기준으로 사용되었다. 상기 SDS PAGE 겔에서 50 내지 60 kDa의 분자량을 갖는 강력한 단백질 띠(protein band)는 실시예 31.2에 기술된 1 단계 정제 방법을 이용하여 상기 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들을 고순도로 효율적으로 정제할 수 있음을 실증한다. 히스티딘6 태그를 검출하는 웨스턴 블랏은 상기 용출액에 상기 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자로서 단백질 띠의 확인을 입증하는 것이다. 이와 같은 민감한 검출법에서 표본을 통하여 흐름에 대한 희미한 신호는 정제 방법에 의하여 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 거의 완전한 포착을 보여준다.
도 51
SDS PAGE 겔 및 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자 지정된 V207C12 HL x H2C HL의 정제를 모니터링하는 웨스턴 블랏(Western blot). 용출물, 세포 배양 상청액(SN) 및 칼럼을 통한 흐름(FT)으로부터 나온 표본들은 지시된 바와 같이 분석되었다. 단백질 표지(M)는 크기 기준으로 사용되었다. 상기 SDS PAGE 겔에서 50 내지 60 kDa의 분자량을 갖는 강력한 단백질 띠는 실시예 31.2에 기술된 1 단계 정제 방법을 이용하여 상기 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들을 고순도로 효율적으로 정제할 수 있음을 실증한다. 히스티딘6 태그를 검출하는 웨스턴 블랏은 상기 용출액에 상기 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자로서 단백질 띠의 확인을 입증하는 것이다. 이와 같은 민감한 검출법에서 표본을 통하여 흐름에 대한 희미한 신호는 정제 방법에 의하여 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 거의 완전한 포착을 보여준다.
도 52
SDS PAGE 겔 및 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자 지정된 AF5HLxF12QHL의 정제를 모니터링하는 웨스턴 블랏(Western blot). 용출물, 세포 배양 상청액(SN) 및 칼럼을 통한 흐름(FT)으로부터 나온 표본들은 지시된 바와 같이 분석되었다. 단백질 표지(M)는 크기 기준으로 사용되었다. 상기 SDS PAGE 겔에서 50 내지 60 kDa의 분자량을 갖는 강력한 단백질 띠는 실시예 31.2에 기술된 1 단계 정제 방법을 이용하여 상기 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들을 고순도로 효율적으로 정제할 수 있음을 실증한다. 히스티딘6 태그를 검출하는 웨스턴 블랏은 상기 용출액에 상기 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자로서 단백질 띠의 확인을 입증하는 것이다. 이와 같은 민감한 검출법에서 표본을 통하여 흐름에 있어서 신호는 상청액에서 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 고농도로 인한 친화성 칼 럼의 포화로 설명된다.
도 53
50% 짧은꼬리원숭이 혈청에서 AF5HLxI2CHL의 표준 곡선. 상부 도면은 실시예 32.2에 기술된 바와 같은 검사에 대해 생성된 표준 곡선을 보여준다.
하부 도면은 50% 짧은꼬리원숭이 혈청에서 AF5HLxI2CHL의 품질 관리 표본들에 대한 결과들을 보여준다. 회복률은 고품질 및 중간품질 표존에 대하여 90%를 초과하고 저품질 표본에 대하여는 80%를 초과한다.
따라서, 검사는 혈청 표본들에서 AF5HLxI2CHL의 10 ng/㎖ 내지 200 ng/㎖ 범위(희석전)에서의 검출을 가능하게 한다.
도 54
50% 짧은꼬리원숭이 혈청에서 MCSP-G4 HL x I2C HL의 표준 곡선. 상부 도면은 실시예 32.2에 기술된 바와 같은 검사에 대해 생성된 표준 곡선을 보여준다.
하부 도면은 50% 짧은꼬리원숭이 혈청에서 MCSP-G4 HL x I2C HL의 품질 관리 표본들에 대한 결과들을 보여준다. 회복률은 고품질 및 중간품질 표존에 대하여 98%를 초과하고 저품질 표본에 대하여는 85%를 초과한다.
따라서, 검사는 혈청 표본들에서 MCSP-G4 HL x I2C HL의 10 ng/㎖ 내지 200 ng/㎖ 범위(희석전)에서의 검출을 가능하게 한다.
도 55
필리핀원숭이 EpCAM에 융합된 지정된 종의 CD3 입실론의 1-27 N-말단 아미노산들을 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들에 항-Flag 항체의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 33.1에 기술된 바와 같이 수행되었다. 굵은 선들은 항-Flag 항체로 배양된 세포들을 나타낸다. 채워진 히스토그램들은 음성 대조군들을 반영한다. 2% FCS로 보충된 PBS는 음성 대조군으로 사용되었다. 상기 히스토그램들은 상기 트랜스펙션된 구조체들의 강력하고 동등한 발현을 시사하는 모든 트랜스펙턴트들에 항-Flag 항체의 강력하고도 필적할만한 결합을 보여준다.
도 56
필리핀원숭이 EpCAM에 융합된 지정된 종의 CD3 입실론의 1-27 N-말단 아미노산들을 발현하는 CHO 세포들에 I2C IgG1 구조체의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 33.3에 기술된 바와 같이 수행된다. 굵은 선들은 상기 I2C IgG1 구조체를 발현하는 세포들의 50 ㎕ 세포 배양 상청액으로 배양된 세포들을 나타낸다. 채워진 히스토그램들은 음성 대조군을 반영한다. 필리핀원숭이 EpCAM으로 융합된 돼지의 CD3 입실론의 1-27 N-말단 아미노산들을 발현하는 세포들은 음성 대조군으로 사용되었다. 상기 음성 대조군과 비교하여, 상기 히스토그램들은 인간, 마모셋, 비단원숭이 및 다람쥐원숭이의 CD3 입실론의 1-27 N-말단 아미노산들에 상기 I2C IgG1 구조체들의 결합을 명백히 실증한다.
도 57
실시예 6.1 및 5.1에 각각 기술된 바와 같이 N-말단 His6 태그를 사용하고 그리고 사용하지 않고 인간 CD3에 실시예 33.2에 기술된 I2C IgG1 구조체의 FACS 결합 분석. 굵은 선들은 지시된 바와 같이 각각 항-인간 CD3 항체 UCHT-1, Penta-His 항체(Qiagen) 및 상기 I2C IgG1 구조체를 발현하는 세포들의 세포 배양 상청액 으로 배양된 세포들을 나타낸다. 채워진 히스토그램들은 음성 대조군으로 무관한 쥐 IgG1 항체로 배양된 세포들을 반영한다.
상부의 2 개 히스토그램 오버레이들은 재조합 구조체들의 발현을 실증하는 동형 대조군과 비교하여 양쪽 트랜스펙턴트들에 UCHT-1 항체의 필적할만한 결합을 보여준다. 중심 히스토그램 오버레이들은 야생형 CD3 입실론 사슬(WT-CD3)을 발현하는 세포들이 아닌 His6-인간 CD3 입실론 사슬(His6-CD3)을 발현하는 세포들에 Penta his 항체의 결합을 보여준다. 하부 히스토그램 오버레이들은 His6-인간 CD3 입실론 사슬이 아닌 야생형 인간 CD3 입실론 사슬에 상기 I2C IgG1 구조체의 결합을 보여준다. 이러한 결과들은 자유 N-말단이 CD3 입실론 사슬에 종간 특이적 항-CD3 결합 분자의 결합을 위해 필수적임을 실증한다.
도 58
인간 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리원숭이 MCSP D3를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx에 각각의 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 17에 기술된 바와 같이 수행되었다. 굵은 선들은 2 ㎍/㎖ 정제된 이중특이적인 단일 사슬 구조체 또는 상기 이중특이적인 단일 사슬 구조체를 포함하는 세포 상청액으로 각각 배양시킨 세포들을 나타낸다. 채워진 히스토그램들은 음성 대조군을 반영한다. 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들의 상청액은 T 세포주들과 결합을 위한 음성 대조군으로 사용되었다. 무관한 표적 특이성을 갖는 단일 사슬 구조체는 MCSP D3 트랜스펙션된 CHO 세포들과 결합을 위한 음성 대조군으로 사용되었다. 각각의 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체에 대하여, 상기 히스토그램들의 오버레이는 인간 및 짧은꼬리원숭이 MCSP D3 그리고 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 상기 구조체의 특이적인 결합을 나타낸다.
도 59
지시된 표적 세포주들로 다시 향하는 지정된 종간 특이적 MCSP D3 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성. 또한, 작동체 세포들 및 표적 비율에 대한 작동체가 지시된 바와 같이 사용되었다. 검사는 실시예 18에 기술된 바와 같이 수행된다. 본 도면들은 각각의 구조체에 의하여 세포독성 활성의 강력한 종간 특이적 보충을 명백히 실증한다.
도 60
인간 CD33를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리원숭이 CD33를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 짧은꼬리원숭이 PBMC에 각각의 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석. FACS 염색은 실시예 36.2에 기술된 바와 같이 수행되었다. 굵은 선들은 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들을 발현하는 트랜스펙션된 세포들의 세포 배양 상청액으로 배양시킨 세포들을 나타낸다. 채워진 히스토그램들은 음성 대조군을 반영한다. 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들의 상청액은 음성 대조군으로 사용되었다. 각각의 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체에 대하여, 상기 히스토그램들의 오버레이는 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33 그리고 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 상기 구조체의 특이적인 결합을 나타낸다.
도 61
본 도표들은 지시된 표적 세포주들로 다시 향하는 지정된 종간 특이적 CD33 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성을 측정하는 크롬 방출 검사 결과들을 보여준다. 또한, 작동체 세포들이 지시된 바와 같이 사용되었다. 검사는 실시예 36.3에 기술된 바와 같이 수행된다. 본 도표들은 각각의 구조체에 대하여 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33 트랜스펙션된 CHO 세포들에 대항하는 인간 및 짧은꼬리원숭이 작동체 세포들 각각의 세포독성 활성의 강력한 보충을 명백히 실증한다.
도 62
PBS/5% HSA 및 단일-사슬 EpCAM/CD3-이중특이적인 항체 구조체에 더하여 PBS/5% HSA를 1.6, 2.0, 3.0 및 4.5 ㎍/㎏의 투여량으로 침팬지에 매주(weekly) 정맥내 단회 주입에서의 T 세포 재분포. 각각의 단회 투여에 걸린 주입 시간은 2 시간이었다. 수직 화살표들은 단회 주입들의 시작을 나타낸다. 각각의 단위 투여의 시작에서의 데이터 점들은 단회 주입의 시작 직전의 T 세포수들을 보여준다. 종래 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프를 인식하는 단일-사슬 EpCAM/CD3-이중특이적인 항체 구조체의 각각의 단회 주입은 T 세포 재분포의 에피토를 촉발시키고 이후, 다음번 단회 주입 이전에 T 세포들이 기준선 값들로 회복하였다.
도 63
선택된 클론들로부터 Flag 태그된(Flag-tagged) scFv 단백질 단편들을 포함 하는 주변세포질 제조물(periplasmic preparation)들의 CD3 특이적 ELISA 분석. 가용성 scFv 단백질 단편들의 주변세포질 제조물들은 가용성 인간 CD3 입실론(aa 1-27)-Fc 융합 단백질로 코팅되고 추가로 PBS 3% BSA로 차단된 ELISA 플레이트의 웰들에 첨가되었다. 검출은 단일클론성 항 Flag-Biotin-라벨링된 항체로 수행되고 이후 과산화효소 결합(peroxidase-conjugated) 스트렙타비딘으로 수행되었다. 상기 ELISA는 ABTS 기질 용액에 의하여 현상되었다. 흡광도 값들(y 축)은 ELISA 판독기에 의하여 405 ㎚에서 측정되었다. 클론명들은 x 축 상에 제시되어 있다.
도 64
선택된 클론들로부터 Flag 태그된 scFv 단백질 단편들을 포함하는 주변세포질 제조물들의 ELISA 분석. 가용성 scFv 단백질 단편들의 도 63에서와 동일한 주변세포질 제조물들은 인간 CD3 입실론(aa 1-27)-Fc 융합 단백질이 아닌 hulgG1(Sigma)로 코팅되고 PBS에서 3% BSA로 차단된 ELISA 플레이트의 웰들에 첨가되었다.
검출은 단일클론성 항 Flag-Biotin-라벨링된 항체로 수행되고 이후 과산화효소 결합 스트렙타비딘으로 수행되었다. 상기 ELISA는 ABTS 기질 용액에 의하여 현상되었다. 흡광도 값들(y 축)은 ELISA 판독기에 의하여 405 ㎚에서 측정되었다. 클론명들은 x 축 상에 제시되어 있다.
도 65
인간 CD44를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리원숭이 CD44를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119 LnPx와 각각의 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석. 인간 CD44delv6를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들은 대조군으로 사용되어 CD44에 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 특이성을 강조하였다. FACS 염색은 실시예 39.3에 기술된 바와 같이 수행된다. 굵은 선들은 상기 이중특이적인 단일 사슬 구조체를 포함하는 세포 상청액으로 배양시킨 세포들을 나타낸다. 채워진 히스토그램들은 음성 대조군들을 반영한다. 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들의 상청액은 상기 T 세포주들과의 결합을 위한 음성 대조군으로 사용되었다. 무관한 표적 특이성을 갖는 단일 사슬 구조체는 CD44 및 CD44delv6 트랜스펙션된 CHO 세포들과의 결합을 위한 음성 대조군으로 사용되었다. 각각의 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체에 대하여, 상기 히스토그램들의 오버레이는 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD44와 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 상기 구조체의 특이적인 결합을 보여준다. 각각의 구조체에 대한 히스토그램들의 오버레이는 상기 인간 CD44delv6 트랜스펙션된 CHO 세포들에 특이적인 결합이 없음을 보여준다.
도 66
지시된 표적 세포주들로 다시 향하는 지정된 종간 특이적 CD44 특이적 단일 사슬 구조체들에 의하여 유도된 세포독성 활성. 또한, 작동체 세포들 및 표적비에 대한 작동체는 지시된 바와 같이 사용되었다. 검사는 실시예 39.4에 기술된 바와 같이 수행된다. 본 도표들은 상기 비특이적 구조체들 각각에 의하여 세포독성을 조정하는 효능을 명백히 실증한다.
도 67
실시예 41에 기술된 바와 같이 지정된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 구조체들의 FACS 결합 분석.
도 68
실시예 41에 기술된 바와 같이 지정된 종간 특이적 결합 분자들에 의하여 유도된 세포독성 활성.
본 발명은 본 발명 및 본 발명의 많은 장점들의 더 나은 이해를 제공하는 하기 예시적인 비한정 실시예들에 의하여 추가로 기술된다.
1. 비-인간 영장류들의 혈액 표본들로부터 CD3 입실론 서열들의 확인
하기 비-인간 영장류들의 혈액 표본들은 CD3입실론-확인에 사용되었다: 비단마모셋, 솜털머리타마린 및 다람쥐원숭이. 신선한 헤파린 처리된 전혈 표본들을 제조자 프로토콜(QIAamp RNA Blood Mini Kit, Qiagen)에 따라 전체 세포 RNA를 분리시키기 위해 준비하였다. 추출된 mRNA는 공개된 프로토콜들에 따라 cDNA로 전사되었다. 요약하면, 침전된 RNA 10 ㎕을 10x 헥사뉴클레오티드 혼합물(hexanucleotide mix)(Roche) 1.2 ㎕로 70℃에서 10 분 동안 배양시켜 얼음 상에서 저장하였다. 5x 수퍼스크립트(superscript) II 완충액 4 ㎕, 0.1 M 디티오트레이톨(dithiothreitole) 0.2 ㎕, 수퍼스크립트 II(Invitrogen) 0.8 ㎕, 데옥시리보뉴클레오시드 삼인산(25 μM) 1.2 ㎕, RNA가수분해효소 억제제(Roche) 0.8 ㎕ 및 DNA분해효소와 RNA가수분해가 없는 물(Roth) 1.8 ㎕로 이루어진 반응 혼합물이 첨가되 었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 10 분 동안 배양된 이후에 42℃에서 50 분 동안 그리고 90℃에서 5 분 동안 배양되었다. 상기 반응은 RNA가수분해효소H(1 U/㎕, Roche) 0.8 ㎕을 첨가하기 전에 얼음 상에서 냉각시켰고 37℃에서 20 분 동안 배양시켰다.
각각의 종으로부터 제1 가닥 cDNA들은 Taq DNA중합효소(Sigma) 및 데이터베이스 연구에 설계된 하기 프라이머 조합을 사용하여 각자의 35-사이클 중합효소 여쇄 반응들을 거쳤다: 전진 프라이머 5'-AGAGTTCTGGGCCTCTGC-3'(서열번호: 377); 역전사 프라이머 5'-CGGATGGGCTCATAGTCTG-3'(서열번호: 378);. 증폭된 55 염기쌍-띠들은 젤 정제되고(Gel Extraction Kit, Qiagen) 서열분석되었다(Sequiserve, Vaterstetten/독일, 서열 목록 참조).
CD3 입실론 마모셋
뉴클레오티드들
CAGGACGGTAATGAAGAAATGGGTGATACTACACAGAACCCATATAAAGTTTCCATCTCAGGAACCACAGTAACACTGACATGCCCTCGGTATGATGGACATGAAATAAAATGGCTCGTAAATAGTCAAAACAAAGAAGGTCATGAGGACCACCTGTTACTGGAGGACTTTTCGGAAATGGAGCAAAGTGGTTATTATGCCTGCCTCTCCAAAGAGACTCCCGCAGAAGAGGCGAGCCATTATCTCTACCTGAAGGCAAGAGTGTGTGAGAACTGCGTGGAGGTGGAT
아미노산들
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CD3 입실론 솜털머리타마린
뉴클레오티드들
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아미노산들
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CD3 입실론 다람쥐원숭이
뉴클레오티드들
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아미노산들
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2. 인간의 그리고 다른 침팬지가 아닌 영장류들의 CD3입실론의 N-말단 아미노산들 1-27과 결합하는 종간 특이적 단일 사슬 항체 단편들( scFv )의 발생
2.1 이종 가용성 단백질로의 융합에 의하여 천연 CD3 - 컨텍스트(CD3-context) 로부터 분리된 CD3 입실론의 N-말단을 이용한 마우스의 면역화
balb/c x C57블랙 교잡들로부터 나온 10주령 F1 쥐들은 인간 및/또는 다람쥐원숭이의 성숙한 CD3입실론 사슬의 N-말단 아미노산들 1-27(1-27 CD3-Fc)을 가지고 있는 CD3입실론-Fc 융합 단백질로 면역화되었다. 본 목적을 위하여, PBS 300 ul에 용해된 티오에이트-개질된(thioate-modified) CpG-올리고뉴클레오티드(5'-tccatgacgttcctgatgct-3')로 보충한 2 내지 27 CD3-Fc 융합 단백질 40 ㎍을 복강내로 마우스에게 주사하였다. 마우스들은 21일, 42일 및 선택적으로는 63일 후에 추가 면역을 동일한 방식으로 받는다. 최초 추가 면역이 있은지 10일 후에, 혈액 표본들을 뽑아내어 1-27 CD3-Fc 융합 단백질에 대한 항체 혈청 역가를 ELISA로 검사하였다. 또한, CD3-양성 인간 T 세포주 HPBall에 대한 역가는 표준 프로토콜들에 따른 유동 세포계측법에서 검사하였다. 혈청 역가들은 비-면역화된 동물들에서보다는 면역화된 동물들에서 상당히 더 높았다.
2.2 면역 쥐 항체 scFv 라이브러리의 생성: 조합 항체 라이브러리 및 파지 디스플레이의 제조
마지막 주사를 놓은 지 3일 후에 쥐 비장 세포들은 표준 프로토콜들에 따른 전체 RNA의 제조를 위해 수거되었다.
쥐 면역글로불린(Ig) 경 사슬(카파) 가변 부위(VK) 및 Ig 중 사슬 가변 부위(VH) DNA-단편들의 라이브러리는 VK 특이적 프라이머 및 VH 특이적 프라이머를 사용하여 쥐 비장 RNA에 대하여 RT-PCR로 제조되었다. cDNA는 표준 프로토콜들에 따라 cDNA가 합성되었다.
상기 프라이머들은 증폭된 중 사슬 V-단편들에 대한 5'-Xhol 및 3'-BstEll 인식 부위를 생성하고 증폭된 VK DNA 단편들에 대한 5'-Sacl 및 3'-Spel 인식 부위를 생성하도록 설계되었다.
상기 VH DNA-단편들의 PCR-증폭을 위하여, 8개의 다른 5'-VH-계열(family) 특이적 프라이머들(MVH1(GC)AG GTG CAG CTC GAG GAG TCA GGA CCT; MVH2 GAG GTC CAG CTC GAG CAG TCT GGA CCT; MVH3 CAG GTC CAA CTC GAG CAG CCT GGG GCT; MVH4 GAG GTT CAG CTC GAG CAG TCT GGG GCA; MVH5 GA(AG) GTG AAG CTC GAG GAG TCT GGA GGA; MVH6 GAG GTG AAG CTT CTC GAG TCT GGA GGT; MVH7 GAA GTG AAG CTC GAG GAG TCT GGG GGA; MVH8 GAG GTT CAG CTC GAG CAG TCT GGA GCT)이 하나의 3'-VH 프라이머(3'MuVHBstEII tga gga gac ggt gac cgt ggt ccc ttg gcc cca g)와 조합되었다; 상기 VK-사슬 단편들의 PCR 증폭을 위하여 7개의 다른 5'-VK-계열 특이적 프라이머들(MUVK1 CCA GTT CCG AGC TCG TTG TGA CTC AGG AAT CT; MUVK2 CCA GTT CCG AGC TCG TGT TGA CGC AGC CGC CC; MUVK3 CCA GTT CCG AGC TCG TGC TCA CCC AGT CTC CA; MUVK4 CCA GTT CCG AGC TCC AGA TGA CCC AGT CTC CA; MUVK5 CCA GAT GTG AGC TCG TGA TGA CCC AGA CTC CA; MUVK6 CCA GAT GTG AGC TCG TCA TGA CCC AGT CTC CA; MUVK7 CCA GTT CCG AGC TCG TGA TGA CAC AGT CTC CA)이 하나의 3'-VK 프라이머(3'MuVkHindIII/BsiW1 tgg tgc act agt cgt acg ttt gat ctc aag ctt ggt ccc)와 각각 조합되었다.
하기 PCR 프로그램은 증폭을 위해 이용되었다: 94℃에서 20 초 동안 변성; 52℃에서 50 초 동안 프라이머 복원 및 72℃에서 60 초 동안 프라이머 연장 및 40 사이클, 이후 72℃에서 10 분 동안의 최종 연장.
상기 카파 경사슬 단편들(Sacl-Spel 소화됨) 450 ng은 파지미드(phagemid) pComb3H5Bhis(Sacl-Spel 소화됨; 대형 단편) 450 ng으로 연결되었다. 그 결과로 나온 조합 항체 라이브러리는 이후 전기천공법(2.5 kV, 0.2 ㎝ 갭 큐벳(gap cuvette), 25 uFD, 200 Ohm, Biograd 유전자 도입기(gene-pulser))에 의하여 전기적격(electrocompetent) 대장균 XL1 청세포(Blue cell)들의 300 ul로 형질변형되어 107 개의 독립 클론들을 초과하는 라이브러리 크기에 이르게 되었다. 한 시간 동안의 표현형 발현을 한 이후에, 액체 수퍼 배지(super broth: SB)-배양물 100 ㎖에서 pComb3H5Bhis 벡터에 의하여 하룻밤 동안 인코딩된 카베니실린 내성 여부를 위해 양성 형질변환체들은 선택되었다. 이후 세포들이 원심분리법에 의하여 수거되었으며 상용 구입가능한 플라스미드 제조 키트(Qiagen)을 사용하여 플라스미드 제조를 수행하였다.
VK-라이브러리(Xhol-BstEII 소화됨; 대형 단편)를 포함하는 상기 플라스미드-DNA 2800 ng을 중 사슬 V-단편들(Xhol-BstEII 소화됨) 900 ng으로 연결하였으며 다시 전기천공법(2.5 kV, 0.2 ㎝ 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm)에 의하여 전기적격 대장균 XL1 청세포들로 된 2 개의 300 ul 분취량들로 형질변환되어 107 개의 독립 클론들을 초과하는 총 VH-VK scFv(단일 사슬 가변 단편) 라이브러리 크기에 이르게 되었다.
표현형 발현을 하고 카베니실린에 천천히 적응시킨 이후에, 상기 항체 라이 브러리를 포함하는 대장균 세포들은 SB-카베니실린(50 ug/mL) 선택 배지로 옮겨졌다. 상기 항체 라이브러리를 포함하는 대장균 세포들은 이후 보조 파지 VCSM13 1012 개 입자들의 감염 용량(infectous dose)로 감염시키면 필라멘트모양의 M13 파지의 생성 및 분비가 일어나는데, 파지 입자는 쥐 scFv-단편을 인코딩하는 단일 가닥의 pCom3H5BHis-DNA를 포함하며, 파지 코트 단백질 III으로의 번역 융합(translational fusion)으로서 해당 scFv-단백질을 디스플레이하였다. 상기 항체 라이브러리를 디스플레이하는 파지들의 상기 풀은 이후 항원 결합 실체들의 선택에 사용되었다.
2.3 CD3 -특이적 결합제들의 파지 디스플레이 기초 선택
클로닝된 scFv-레퍼토리들을 가지는 파지 라이브러리는 PEG8000/염화나트륨 침전 및 원심분리에 의하여 각각의 배양 상청액으로부터 수거되었다. 약 1011 내지 1012 개 scFv 파지 입자들이 PBS/0.1% BSA 0.4 ㎖에 재현탁되었으며 105 내지 107 개 주르카트 세포들(CD3-양성 인간 T-세포주)로 얼음 상에서 1 시간 동안 천천히 교반하며 배양되었다. 상기 주르카트 세포들은 미리 우태혈청(10%), 글루타민 및 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 배지에 성장시켜, 원심분리법에 의하여 수거하여, PBS에서 세척한 다음 PBS/1% FCS(아지드화 나트륨(Na Azide 함유)에 재현탁시켰다. 상기 주르카트 세포에 특이적으로 결합되지 않은 scFv 파지는 PBS/1% FCS(아지드화 나트륨(Na Azide 함유)로 5회 세척할 때까지 제거되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합 실체들은 HCl-글리신 pH 2.2에 상기 세포들을 재현탁시켜 상기 세포들로부터 용리되었으며(이후 와류시키며 10 분 동안 배양) 2 M Tris pH 12로 중화시킨 이후, 상기 용출액은 신선한 감염되지 않은 대장균 XL1 청세포 배양액(흡광도600 > 0.5)의 감염에 사용되었다. 인간 scFv-단편을 인코딩하는 파지미드 카피로 성공적으로 형질도입된 대장균 세포들을 포함하는 대장균 배양액은 다시 카베니실린 내성 여부에 대하여 선택되었으며 이후 VCMS 13 보조 파지로 감염시켜 제2 회차의 항체 디스플레이 및 체외 선택을 개시하였다. 주로 총 4 내지 5 회차의 선택을 수행하였다.
2.4. CD3 -특이적 결합제들에 대한 스크리닝
4회차 및 5 회차의 패닝에 해당하는 플라스미드 DNA는 선택 이후에 대장균 배양액들로부터 분리되었다. 가용성 scFv-단백질의 생성을 위하여, VH-VL-DNA 단편들은 상기 플라스미드들(XhoI-Spel)에서부터 절개되었다. 상기 단편들은 발현 구조체(예컨대, scFv)가 scFv 및 His6-태크 사이에서 Flag-태그(TGD YKDDDDK)를 포함하고 다른 파지 단백질들이 결실되었다는 점에서 원본(original) pComb3H5BHis 와는 다른 플라스미드 pComb3H5BFlag/His에서의 동일한 제한 부위들을 통하여 클론닝되었다. 연결(ligation) 이후에 플라스미드 DNA의 각각의 풀(패닝의 다른 회차들)은 열충격 적격 대장균 TG1 또는 XL1 청세포 100 ㎕로 형질변환되었으며 카베니실린 LB-아가(agar) 상에 플레이트되었다. 단일 콜로니들이 LB 카베(50 ug/㎖) 100 ul로 선택되었다.
VL-세그먼트 및 VH-세그먼트를 포함하는 pCom3H5BHis로 형질변환된 대장균은 유전자 III 단편의 절개 및 1 mM IPTG가 도입된 이후에 가용성 scFv를 충분한 양으 로 생성한다. 적당한 신호 서열로 인하여, scFv-사슬은 기능적 입체형태로 접혀져 있는 주변세포질로 이출된다(exported).
형질변환 플레이트들로부터 나온 단일 대장균 TG1 박테리아 콜로니들은 주변세포질 소규모 제조를 위하여 선택되었으며 수거한 이후에 20 mM MgCl2 및 카베니실린 50 ㎍/㎖(그리고 PBS에 재용해됨)(예컨대, 1 ㎖))로 보충된 SB-배지(예컨대, 10 ㎖)에 성장시켰다. -70℃에서 냉동시키고 37℃에서 해동시키는 과정을 4 회차 거쳐서, 박테리아의 외막이 온도 충격으로 파괴되었으며, 상기 scFv들을 포함하는 가용성 주변세포질 단백질들은 상청액으로 방출되었다. 원심분리법으로 손상되지 않은 세포들과 세포 찌꺼기를 제거한 이후에, 인간 항-인간 CD3-scFv들을 포함하는 상청액은 수집되어 다른 검사를 위해 사용되었다.
2.5 CD -특이적 결합제들의 확인
분리된 scFv들의 결합은 CD3입실론의 최초 27 N-말단 아미노산들을 N-말단에서 디스플레이하는 이종 단백질을 그 표면상에서 발현하는 진핵 세포들 상에서 유동 세포계측법에 의하여 시험되었다.
실시예 4에 기술된 바와 같이, 인간 T 세포 수용체 복합체의 성숙한 CD3 입실론 사슬의 N-말단 서열의 최초 아미노산 1-27(아미노산 서열: QDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILT)은 막횡단 단백질 EpCAM의 N-말단로 융합되어 N-말단이 외부 세포 표면에 위치하게 되었다. 또한, FLAG 에피토프는 상기 N-말단 1-27 CD3입실론 서열 및 EpCAM 서열 사이에 삽입되었다. 이러한 융합 생성물은 인간 배 아 신장(HEK) 및 중국 햄스터 난소(CHO) 세포들에서 발현되었다.
다른 영장류 종의 성숙한 CD3입실론의 27개 최대(most) N-말단 아미노산들을 디스플레이하는 진핵 세포들은 Saimiri ciureus(다람쥐원숭이)(CD3입실론 N-말단 아미노산 서열: QDGNEEIGDTTQNPYKVSISGTTVTLT), 비단마모셋(CD3입실론 N-말단 아미노산 서열: QDGNEEMGDTTQNPYKVSISGTTVTLT) 및 솜털머리타마린(CD3입실론 N-말단 아미노산 서열: QDGNEEMGDTTQNPYKVSISGTTVTLT)에 대하여 했던 것과 동일한 방식으로 제조되었다.
유동 세포계측법에 대하여, 2.5x105개의 세포들이 50 ul 상청액으로 또는 2% FCS로 보충된 PBS에 정제된 구조체들 5 ㎍/㎖으로 배양된다. 상기 구조체들의 결합은 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에서 2 ㎍/㎖의 항-His 항체(Penta-His 항체, BSA 없음, Qiagen GmbH, Hilden, FRG)를 이용하여 검출되었다. 2% FCS(Dianova, Hamburg, FRG)로 보충된 PBS 50 ㎕에 1:100 희석된, 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)인 R-피코에리트린-결합 친화도 정제 F(ab')2 단편이 제2 단계 시약으로서 사용되었다. 표본들은 FACS스캔(BD biosciences, Heidelberg, FRG) 상에서 측정되었다.
결합은 인간 및 다른 영장류들(예컨대, 다람쥐원숭이, 비단마모셋, 솜털머리타마린)에 대한 다음 단락에서 기술된 바와 같이 유동 세포계측법에 의하여 항상 확인되었다.
2.6. 비-인간 CD3 입실론 특이적 scFv 들의 인간/인간화된 동등체들의 발생
쥐 항-CD3 scFv의 VH 부위는 인간 항체 생식계열 아미노산 서열들에 대항하 여(against) 배열되었다. 비-인간 VH와 가장 근접한 상동성을 가진 인간 항체 생식계열 VH 서열이 선택되었으며, 상기 2 가지 아미노산 서열들의 직접적인 배열이 수행되었다. 인간 VH 골격 부위들과 다른 비-인간 VH의 수많은 골격 잔기들이 있었다("다른 골격 위치들"). 상기 잔기들 중 일부는 표적에 대한 항체의 결합 및 활성에 기여할 수 있다.
쥐 CDR들을 포함하는 라이브러리를 제조하고 선택된 인간 VH 서열과는 다른 모든 골격 위치에서, 두 가지 가능성(인간 아미노 잔기 및 모계 쥐 아미노 잔기)인 변성된 올리고뉴클레오티드들이 합성되었다. 상기 올리고뉴클레오티드들은 다른 위치들에서 인간 잔기를 75% 확률로 그리고 쥐 잔기를 25% 확률로 주입한다(incorporate). 인간 VH에 대하여, 상기 올리고뉴클레오티드들 6 개가 약 20 개의 뉴클레오티드들의 터미널 스트레치(terminal stretch)에서 겹치도록 합성되어야 했다. 본 목적을 위하여, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머였다. 상기 올리고뉴클레오티드들 내에서 이후 클로닝을 위하여 필요한 제한 부위들은 결실되었다.
상기 프라이머들은 전체 V 서열에 걸쳐서 뻗어나가는데 필요한 프라이머들의 숫자에 따라, 60 내지 90 뉴클레오티드들의 길이를 가질 수 있다.
예컨대, 상기 6 개의 프라이머들은 동일한 양(예컨대, PCR 반응 20 ㎕에 각각의 프라이머(프라이머 스탁 20 내지 100 mM) 1 ㎕)으로 혼합되며, PCR 완충액, 뉴클레오티드들 및 Taq 중합효소로 이루어진 PCR 혼합물에 첨가되었다. 상기 혼합물은 PCR 사이클러(cycler) 내의 94℃에서 3 분, 65℃에서 1 분, 62℃에서 1 분, 59℃에서 1 분, 56℃에서 1 분, 52℃에서 1 분, 50℃에서 1 분 및 72℃에서 10 분 동안 배양되었다. 이후, 생성물은 아가로스 젤 전기영동에서 가동시켜 200 내지 400 크기의 생성물이 표준 방법에 따라 젤로부터 분리되었다.
본 PCR 생성물은 이후 N-말단 및 C-말단 적당한 클로닝 제한 부위들을 주입하는 프라이머들을 사용하는 표준 PCR 반응에 대한 주형으로 사용되었다. 정확한 크기(VH에 대하여 약 350 뉴클레오티드들)의 DNA 단편은 표준 방법들에 따라 아가로스 젤 전기영동법에 의하여 분리되었다. 본 방식으로 충분한 VH DNA 단편이 증폭되었다. 상기 VH 단편은 이제 각자 다른 골격 위치들에서 인간 및 쥐 잔기들을 다른 양으로 각각 가지는 VH의 풀(인간화된 VH의 풀)이었다. 동일한 절차가 쥐 항-CD3 scFv의 VL 부위(인간화된 VL의 풀)에 대하여 수행되었다.
인간화된 VH의 풀은 이후 파지 디스플레이 벡터 pComb3H5Bhis에서 인간화된 VL의 풀과 이후 조합되어 필라멘트 모양의 파지상에 디스플레이된 이후에 항-CD3 결합제들이 비경구 비-인간(쥐) 항-CD3 scFv에 대하여 상술한 바와 같이 선택, 스크리닝, 확인 및 입증되었던 기능적 scFv들의 라이브러리를 형성하였다. 단일 클론들은 이후 호의적인 특성 및 아미노산 서열에 대하여 분석되었다. 인간 생식계열 V-세그먼트들과 아미노산 서열 동일성에서 가장 근접하였던 scFv들은 VH의 CDR I 및 II 및 VL카파의 CDR I 및 II 또는 VL람다의 CDR I 및 II 중에서 적어도 하나의 CDR은 모든 인간 생식계열 V-세그먼트들의 가장 근접한 각각의 CDR과 80%를 초과하는 아미노산 서열 동일성을 보여준다. 항-CD3 scFv들은 하기 실시예 10 및 16에서 기술된 바와 같이 재조합 이중특이적인 단일 사슬 항체들로 변환되었으며 더 특성화되었다.
3. IgG1 의 Fc -부분으로 융합된 인간 CD3 입실론 사슬의 N-말단 아미노산들 1-27(1-27 CD3 - Fc )의 재조합 융합 단백질의 생성
3.1. 1-27 CD3 - Fc 의 클로닝 및 발현
인간 면역글로불린 IgG1 뿐만 아니라 6 히스티딘 Tag의 관절 및 Fc 감마 부위로 융합된 인간 CD3 입실론 사슬의 1-27 N-말단 아미노산들의 코딩 서열은 표준 프로토콜들에 따른 유전자 합성에 의하여 획득되었다(재조합 융합 단백질의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호: 350 및 349하에 수록되어 있다). 상기 유전자 합성 단편은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작(Kozak) 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 성숙한 인간 CD3 입실론 사슬의 세포외 부분의 최초 27 아미노산들의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 인간 IgG1의 관절 부위 및 Fc 감마 부분의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 6 히스티딘 태그 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다(도 1). 또한, 유전자 합성 단편은 상기 융합 단백질에 대한 cDNA 코딩의 시작과 끝에서 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 5' 말단에서 EcoRI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차에서 활용된다. 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 EcoRI 및 SalI를 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025에 기술되어 있다)로 클로닝되었다. 서열 검증된 플라스미드는 제조자 프로토콜에 따라 프리스타일 293 발현 시스템(Invitrogen GmbH, Karlsruhe, 독일)에서 트랜스펙션을 위해 사용되었다. 3일 후에, 상기 트랜스펙턴트들의 세포 배양 상청액들은 수거되어 ELISA 검사에서 재조합 구조체의 존재 여부 에 대하여 검사하였다. Fc-감마 단편 특이적 항체인 염소 항-인간 IgG(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd., Newmarket, Suffolk, 영국)는 PBS에서 5 ㎍/㎖으로 희석되어 4℃에서 하룻밤 동안 MaxiSorp 96-웰 ELISA 플레이트(Nunc GmbH & Co. KG, Wiesbaden, 독일) 상으로 웰당 100 ㎕를 사용하여 코팅되었다. 웰들은 0.05% Tween 20 보충된 PBS로 상온(RT)에서 60 분 동안 세척하였다(PBS/Tween 및 PBS(소 알부민, 팩션(faction) V, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일)에서 3% BSA로 보충된 PBS로 차단됨). 이후, 웰들은 PBS/Tween으로 다시 세척되었으며 이후 RT에서 60 분 동안 세포 배양 상청액들로 배양시켰다. 세척을 실시한 이후에, 웰들은 1% BAS로 보충된 PBS에 1:500으로 희석된 과산화효소 결합 항-His6 항체(Roche Diagnostics GmbH, Roche Applied Science, Mannheim, 독일)로 RT에서 60 분 동안 배양시켰다. 이후, 웰들은 PBS/Tween 200 ㎕으로 세척되었으며, SIGMAFAST OPD(SIGMAFAST OPT[o-페닐렌디아민 디하이드로클로라이드] 기질 용액(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일) 100 ㎕이 제조자 프로토콜에 따라 첨가되었다. 1 M H2SO4 100 ㎕을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 색채 반응은 PowerWaveX 마이크로플레이트 분광광도계(BioTek Instruments, Inc., Winooski, Vermont, 미국) 상 490 ㎚에서 측정되었으며 배후 흡수 차감은 620 ㎚에서 수행되었다. 도 2에 도시된 바와 같이, 음성 대조군으로 사용된 모조(mock)-트랜스펙션된 HEK 293 세포들의 무관한 상청액과 비교하여 구조체가 존재한다는 것이 명백히 검출될 수 있었다.
3.2. 1-27 CD3 - Fc 에 종간 특이적 단일 사슬 항체들의 결합 검사
CD3 입실론에 대하여 특이적인 원형질주변적으로 발현된 종간 특이적 단일 사슬 항체들의 정제되지 않은 제조물들의 1-27 CD3-Fc로의 결합은 ELISA 검사에서 시험되었다. Fc-감마 단편 특이적 항체인 염소 항-인간 IgG(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd., Newmarket, Suffolk, 영국)는 PBS에서 5 ㎍/㎖으로 희석되어 4℃에서 하룻밤 동안 MaxiSorp 96-웰 ELISA 플레이트(Nunc GmbH & Co. KG, Wiesbaden, 독일) 상으로 웰당 100 ㎕를 사용하여 코팅되었다. 웰들은 0.05% Tween 20 보충된 PBS로 RT에서 60 분 동안 세척하였다(PBS/Tween 및 3% BSA 보충된 PBS(소 알부민, 팩션 V, Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일)로 차단됨). 이후, 웰들은 PBS/Tween으로 세척되었으며, 1-27 CD3-Fc 구조체를 발현하는 세포들의 상청액들로 RT에서 60분 동안 배양시켰다. 웰들은 PBS/Tween으로 세척되었으며 상술한 원형질주변적으로 발현된 종간 특이적 단일-사슬 항체들의 정제되지 않은 제조물들로 배양시켰다. PBS/Tween으로 세척을 실시한 이후에, 웰들은 1% BAS로 보충된 PBS에 1:10000으로 희석된 과산화효소 결합 항-Flag M2 항체(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일)로 RT에서 60분 동안 배양시켰다. 웰들은 PBS/Tween으로 세척되었으며, 제조자 프로토콜에 따라 SIGMAFAST OPD(OPD [o-페닐렌디아민 디하이드로클로라이드] 기질 용액(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일) 100 ㎕으로 배양시켰다. 색채 반응은 1 M H2SO4 100 ㎕으로 중단되었으며 PowerWaveX 마이크로플레이트 분광광도계(BioTek Instruments, Inc., Winooski, Vermont, 미국) 상 490 ㎚에서 측정되었으며 배후 흡수 차감은 620 ㎚에서 수행되었다. 쥐 항 CD3 단일-사슬 항체와 비교하여 CD3 입실론에 특이적인 종간 특이적 인간 단일 사슬 항체들의 1-27 CD3-Fc 구조체와의 강력한 결합이 관찰되었다(도 3).
4. 필리핀원숭이로부터 채취한 EpCAM 에 융합된 다른 침팬지가 아닌 영장류들로부터 채취한 CD3 입실론의 N-말단 아미노산 1-27의 재조합 막횡단 융합 단백질들의 생성(1-27 CD3 - EpCAM ).
4.1. 1-27 CD3 - EpCAM 의 클로닝 및 발현
CD3 입실론은 다른 침팬지가 아닌 영장류들(마모셋, 비단원숭이, 다람쥐원숭이) 및 돼지로부터 분리되었다. 플래그 태그된(flag tagged) 필리핀원숭이 EpCAM의 N-말단로 융합된 성숙한 인간, 보통의 마모셋(Cllithrix jacchus), 솜털머리타마린(Sguinus oedipus), 보통의 다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) 및 집돼지(Sus scrofa; 음성 대조군으로 사용)의 CD3 입실론 사슬의 1-27 N-말단 아미노산들의 코딩 서열들은 표준 프로토콜들에 따른 유전자 합성에 의하여 얻었다. 재조합 융합 단백질들의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호: 351 및 360에 수록되어 있다). 유전자 합성 단편들은 우선 표적 발현 벡터 내에 이미 존재하는 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드의 코딩 서열과 정확한 판독 골격(reading frame) 내에서 융합을 가능하게 하는 BsrGI 부위, 골격 내에서 이후 성숙한 CD3 입실론 사슬들의 세포외 부분의 N-말단 1-27 아미노산들의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 Flag 태그의 코딩 서열 그리고 골격 내에서 이후 성숙한 필리핀원숭이 EpCAM 막횡단 단백질 의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다(도 4). 또한, 유전자 합성 단편들은 융합 단백질을 코딩하는 cDNA의 말단에서 제한 부위를 도입하도록 설계되었다. 5' 말단에서 BsrGI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편들은 이후 표준 프로토콜들에 따른 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드의 코딩 서열을 이미 포함한 플라스미드 지정된 pEF DHFR(pEF-DHFR은 Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92(1995) 7021-7025)의 유도체로 BsrGI 및 SalI를 통하여 클로닝되었다. 서열 검증된 플라스미드들은 175 ㎖ 세포 배양 플라스크들에서 응집성 293-HEK 세포들에 대하여 MATra-A 시약(IBA GmbH, Goettingen, 독일) 및 플라스미드 DNA 12 ㎍을 제조자 프로토콜에 따라 사용하여 293-HEK 세포들을 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 세포 배양 3일 후에 트랜스펙턴트들은 표준 프로토콜들에 따른 FACS 검사를 통해 재조합 막횡단 단백질의 세포 표면 발현 여부에 대하여 시험되었다. 상기 목적을 위하여, 2.5x105 개 세포들이 2% FCS로 보충된 PBS에서 5 ㎍/㎖인 항-Flag M2 항체(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일)로 배양되었다. 결합된 항체는 2% FCS(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd., Newmarket, Suffolk, 영국)로 보충된 PBS에서 1:100 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-결합 친화도 정제 F(ab')2 단편을 이용하여 검출되었다. 표본들은 FACScalibur(BD biosciences, Heidelberg, 독일) 상에서 측정되었다. 필리핀원숭이 EpCAM과 트랜스펙션된 세포들 상에서 인간, 마모셋, 타마린, 다람쥐원숭이 및 돼지 CD3 입실론 사슬 각각의 1-27 N-말단 아미노산들로 이루어진 Flag 태그된 재조합 막횡단 융합 단백질들의 발현은 명백히 검출가능한 것이었다(도 5).
4.2. 종간 특이적 항- CD3 단일 사슬 항체들의 1-27 CD3 - EpCAM 과의 결합
필리핀원숭이 Ep-CAM에 각각 융합된 인간, 마모셋, 비단원숭이 및 다람쥐원숭이 CD3 입실론 사슬들의 1-27 N-말단 아미노산들에 원형질주변적으로 발현된 종간 특이적 항 CD3 단일-사슬 항체들의 정제되지 않은 제조물들의 결합은 표준 프로토콜들에 따른 FACS 검사에서 시험되었다. 상기 목적을 위하여, 2.5x105 개 세포들이 원형질주변적으로 발현된 종간 특이적 항 CD3 단일 사슬 항체들의 정제되지 않은 제조물들로 배양되었으며(제조는 표준 프로토콜들에 따라 상술한 바와 같이 수행되었다) 단일 사슬 쥐 항-인간 CD3 항체를 음성 대조군으로 사용하였다. 2차 항체로서, Penta-His 항체(Qiagen GmbH, Hildesheim, 독일)가 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에 5 ㎍/㎖로 사용되었다. 상기 항체의 결합은 2% FCS(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd., Newmarket, Suffolk, 영국)로 보충된 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-결합 친화도 정제 F(ab')2 단편을 이용하여 검출되었다. 표본들은 FACScalibur(BD biosciences, Heidelberg, 독일) 상에서 측정되었다. 도 6(A 내지 E)에 도시된 바와 같이, 필리핀원숭이 EpCAM에 융합된 인간, 마모셋, 비단원숭이 또는 다람쥐원숭이의 CD3 입실론의 1-27 N-말단 아미노산들로 이루어진 재조합 막횡단 융합 단백질들을 발현하는 트랜스펙턴트들에 단일 사슬 항체들의 결합하는 결합이 관찰되었다. 필리핀원숭이 EpCAM으로 융합된 음성 대조군으로 사용된 돼지의 1-27 N-말단 CD3 입실론으로 이루어진 융합 단백질에 종간 특이적 단일 사슬 항체들의 결합은 관찰되지 않았다. 항-CD3 단일 사슬 항체들의 다중-영장류 종간 특이성이 관찰되었다. 항 Flag M2 항체 및 종간 특이적 단일 사슬 항체들을 이용하여 얻어진 신호들은 필적할만하며, 이는 CD3 입실론의 N-말단 아미노산들 1-27에 종간 특이적 단일 사슬 항체들의 강한 결합 활성을 시사하는 것이다.
5. 인간 CD3 입실론 사슬을 사용하여 트랜스펙션 된 마우스 세포들 및 그 알라닌 돌연변이체들의 알라닌-스캐닝에 의한 종간 특이적 항- CD3 단일 사슬 항체들의 결합 분석
5.1. 인간 야생형 CD3 입실론의 클로닝 및 발현
인간 CD3 입실론 사슬의 코딩 서열은 표준 프로토콜들에 따른 유전자 합성에 의하여 구하였다(인간 CD3 입실론 사슬의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호: 362 및 361에 수록되어 있다). 유전자 합성 단편은 인간 CD3 입실론에 대한 cDNA 코딩의 시작 및 말단에서 구조체 및 제한 부위들의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위를 포함하도록 설계되었다. 5' 말단에서 EcoRI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 이후 표준 프로토콜들에 따른 플라스미드 지정된 pEF NEO로 BsrGI 및 SalI를 통하여 클로닝되었다. pEF NEO는 종래 분자 클로닝에 의하여 DHFR의 cDNA를 네오마이신 내성의 cDNA로 교체함으로써 pEF DHFR(Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025)에서 유래되었다. 서열 검증된 플라스미드는 37℃, 95% 습도에서 10% FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 1% HEPES, 1% 피루브산염, 1% 비필수 아미노산들(모두 Biochrom AG Berlin, 독일) 및 7% CO2로 보충된 안정화된 L-글루타민이 있는 RPMI에서 배양된 쥐 T 세포주 EL4(ATCC 번호. TIB-39)를 트랜스펙션시키는데 사용되었다. 트랜스펙션은 SuperFect 트랜스펙션 시약(Qiagen GmbH, Hilden, 독일) 및 플라스미드 DNA 2 ㎍을 제조자 프로토콜에 따라 사용하여 수행되었다. 24 시간 이후에, 상기 세포들은 PBS로 세척되었으며 선택용 G418 600 ㎍/㎖(PAA Laboratories GmbH, Pasching, 오스트리아)로 보충된 상기 언급된 세포 배양 배지에서 다시 배양시켰다. 트랜스펙션시킨 다음 16일 내지 20일 후에 내성 세포들의 외향성장(outgrowth)이 관찰되었다. 다음 7일 내지 14일 후에 세포들은 표준 프로토콜들에 따른 FACS 분석에 의하여 인간 CD3 입실론의 발현 여부에 대하여 시험되었다. 2.5x105 개 세포들이 2% FCS로 보충된 PBS에서 5 ㎍/㎖로 항-인간 CD3 항체 UCHT-1(BD biosciences, Heidelberg, 독일)으로 배양시켰다. 상기 항체의 결합은 2% FCS(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd., Newmarket, Suffolk, 영국)로 보충된 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-결합 친화도 정제 F(ab')2 단편을 이용하여 검출되었다. 표본들은 FACSCalibur(BD biosciences, Heidelberg, 독일) 상에서 측정되었다. 트랜스펙션된 EL4 세포들 상에서 인간 야생형 CD3의 발현은 도 7에 도시되어 있다.
5.2. IgG1 항체들로서의 종간 특이적 항- CD3 단일 사슬 항체들의 클로닝 및 발현
종간 특이적 단일 사슬 항-CD3 항체들의 결합 검출의 향상된 수단을 제공하기 위하여, H2C HLP, A2J HLP 및 E2M HLP를 쥐 IgG1 및 인간 람다 불변 부위들을 이용하여 IgG1 항체들로 변환시켰다. 각각의 IgG 항체들의 중 사슬 및 경 사슬을 코딩하는 cDNA 서열들은 표준 프로토콜들에 따른 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 각각의 특이성에 대한 유전자 합성 단편들은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 가능하게 하는 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 각각의 중 사슬 가변 부위 또는 각각의 경 사슬 가변 부위의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 쥐 IgG1의 중 사슬 불변 부위의 코딩 서열(서열번호: 366 및 365) 또는 인간 람다 경 사슬 불변 부위의 코딩 서열(서열번호: 368 및 367)을 각각 포함하도록 설계되었다. 제한 부위들은 융합 단백질을 위한 cDNA 코딩의 시작 및 말단에서 도입되었다. 5' 말단에서 EcoRI 및 3' 말단에서 SalI인 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편들은 표준 프로토콜들에 따라 플라스미드 지정된 중 사슬 구조체들을 위한 pEF DHFR(Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025) 및 경 사슬 구조체들을 위한 pEF ADA(pEF ADA는 Raum et al., Cancer Immunol Immunother., 50(3), (2001), 141-50)으로 BsrGI 및 SalI를 통하여 클로닝되었다. 서열 검증된 플라스미드들은 제조자 프로토콜에 따라 프리스타일 293 발현 시스템에서 각각의 경 사슬 및 중 사슬 구조체들의 공통 트랜스펙션을 위하여 사용되었다. 3일 후에 상기 트랜스펙턴트들의 세포 배양 상청액들은 수거되어 알라닌-스캐닝 실험을 위해 사용되었다.
5.3. 알라닌 스캐닝용 인간 CD3 입실론의 알라닌 돌연변이체들의 클로닝 및 발현
성숙한 인간 CD3 입실론 사슬의 세포외 부위의 아미노산들 1-27의 각각의 아미노산에 대한 알라닌을 코딩하는 코돈으로 인간 CD3 입실론의 야생형 서열의 일 코돈이 교환된 인간 CD3 입실론 사슬을 코딩하는 27개 cDNA 단편들은 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 상기 교환된 코돈을 제외하고는, cDNA 단편들은 상기 언급된 인간 야생형 CD3 cDNA 단편과 동일하였다. 상술한 인간 야생형 CD3 cDNA 단편과 비교하여 각각의 구조체에서 하나의 코돈만이 교체되었다. EcoRI 및 SalI인 제한 부위들은 야생형 구조체와 비교하여 동일한 위치들에서 상기 cDNA 단편들로 도입되었다. 모든 알라닌-스캐닝 구조체들은 pEF NEO로 클로닝되었으며 서열 검증된 플라스미드들은 ELA 세포들로 트랜스펙션되었다. 트랜스펙턴트들의 트랜스펙션 및 선택은 상술한 바와 같이 수행되었다. 그 결과, 위치 1에서의 인간 CD3 입실론 사슬의 제1 아미노산인 글루타민(Q, Gln)이 알라닌으로 교체된 발현된 구조체들의 패널이 획득되었다. 알라닌으로 교체된 마지막 아미노산은 성숙한 인간 야생형 CD3 입실론의 위치 27에서의 트레오닌(T, Thr)이었다. 글루타민 1과 트레오닌 27 사이의 각각의 아미노산에 대하여 알라닌으로 야생형 아미노산이 교환된 각각의 트랜스펙턴트들이 생성되었다.
5.4. 알라닌-스캐닝 실험
2)에 기술된 키메라 IgG 항체들 및 CD3 입실론에 특이적인 종간 특이적 단일 사슬 항체들은 알라닌-스캐닝 실험에서 시험되었다. 3)에 기술된 인간 CD3 입실론의 알라닌-돌연변이체 구조체들을 사용하여 트랜스펙션된 EL4 세포주들에 상기 항 체들의 결합은 표준 프로토콜들에 따른 FACS 검사에 의하여 시험되었다. 2.5x105 개 세포들의 각각의 트랜스펙턴트들은 키메라 IgG 항체들을 포함하는 세포 배양 상청액 50 ㎕을 이용하여 또는 원형질주변적으로 발현된 단일 사슬 항체들의 정제되지 않은 제조물들 50 ㎕을 이용하여 배양되었다. 원형질주변적으로 발현된 단일-사슬 항체들의 정제되지 않은 제조물들로 배양된 표본들에 대하여, 항-Flag M2 항체(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일)가 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에 5 ㎍/㎖로 2차 항체로서 사용되었다. 키메라 IgG 항체들로 배양시킨 표본들에 대하여, 2차 항체는 필요하지 않았다. 모든 표본들에 대하여, 항체 분자들의 결합은 2% FCS(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd., Newmarket, Suffolk, 영국)로 보충된 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-결합 친화도 정제 F(ab')2 단편을 이용하여 검출되었다. 표본들은 FACSCalibur(BD biosciences, Heidelberg, 독일) 상에서 측정되었다. 인간 CD3 입실론의 알라닌-돌연변이체들을 사용하여 트랜스펙션된 EL4 세포주들에 키메라 IgG 분자들 또는 종간 특이적 단일-사슬 항체들의 차등 결합(differential binding)이 검출되었다. 동형 대조 또는 무관한 특이성의 원형질주변적으로 발현된 단일-사슬 항체의 정제되지 않은 제조물이 각각 음성 대조군으로서 사용되었다. UCHT-1 항체는 인간 CD3 입실론의 알라닌-돌연변이체들의 발현량에 대한 음성 대조군으로서 사용되었다. 성숙한 CD3 입실론 사슬의 위치 15에서의 티로신, 위치 17에서의 발린, 위치 19에서의 이소류신, 위치 24에서의 발린 또는 위치 26에서의 류신의 아미노산 들 대신에 알라닌-돌연변이체들을 사용하여 트랜스펙션된 EL4 세포주들은 극히 낮은 발현량들(데이터 미도시)로 인하여 평가되지 않았다. 종간 특이적 단일 사슬 항체들 및 키메라 IgG 포맷으로 된 단일 사슬 항체들이 인간 CD3 입실론의 알라닌-돌연변이체들을 사용하여 트랜스펙션된 EL4 세포주들로의 결합은 모든 각각의 기하 평균 형광 표본 수치들로부터 차감된 각각의 음성 대조군들의 기하 평균 형광 값들인 임의 단위의 상대적 결합으로서 도 8(A 내지 D)에 나타나 있다. 다른 발현량들을 보충하기 위하여, 특정 트랜스펙턴트에 대한 모든 표본값들은 각각의 트랜스펙턴트에 대한 UCHT-1 항체의 기하 평균 형광값을 통하여 분할되었다. 특이성을 갖는 야생형 표본값과의 비교를 위하여, 각각의 특이성의 모든 표본값들이 상기 야생형 표본값을 통해 최종적으로 분할되어, 상기 야생형 표본값을 결합의 임의의 값 1로 설정하였다.
사용된 계산은 하기 공식에 상세히 나타나있다:
Figure 112009067663517-pct00003
본 방정식에서, value _ Sample은 도 8(a 내지 d)에 나타나 있는 특이적인 알라닌-돌연변이체에 특이적인 항-CD3 항체의 결합도를 기술하는 임의 단위의 결합값을 의미하며, Sample은 특이적인 알라닌-스캐닝 트랜스펙턴트 상에서 검사된 특이적인 항-CD3 항체에 대하여 얻어진 기하 평균 형광값을 의미하며, neg _ Contr .은 특이적인 알라닌-돌연변이체 상에서 검사된 음성 대조군에 대하여 얻어진 기하 평균 형광값을 의미하며, UCHT -1은 특이적인 알라닌-돌연변이체 상에서 검사된 UCHT-1 항체에 대하여 얻어진 기하 평균 형광값을 의미하며, WT는 상기 야생형 트랜스펙턴트 상에서 검사된 특이적인 항-CD3 항체에 대하여 얻어진 기하 평균 형광값을 의미하며, x는 각각의 트랜스펙턴트를 나타내며, y는 각각의 항-CD3 항체를 나타내며, wt는 각각의 트랜스펙턴트가 야생형임을 나타낸다.
도 8(a 내지 d에서 볼 수 있는 바와 같이, IgG 항체 A2J HLP는 성숙한 CD3 입실론 사슬의 위치 4에서의 아스파라긴, 위치 23에서의 트레오닌 및 위치 25에서의 이소류신인 아미노산들에 대한 결합이 명백히 상실했음을 보여주었다. IgG 항체 A2J HLP의 결합의 완전한 상실은 성숙한 CD3 입실론 사슬의 위치 1에서의 글루타민, 위치 2에서의 아스파르트산, 위치 3에서의 글리신 및 위치 5에서의 글루탐산에 대하여 관찰되었다. IgG 항체 E2M HLP는 성숙한 CD3 입실론 사슬의 위치 4에서의 아스파라긴, 위치 23에서의 트레오닌 및 위치 25에서의 이소류신인 아미노산들에 대한 결합의 명백한(pronounced) 상실을 보여주었다. IgG 항체 E2M HLP는 성숙한 CD3 입실론 사슬의 위치 1에서의 글루타민, 위치 2에서의 아스파르트산, 위치 3에서의 글리신 및 위치 5에서의 글루탐산인 아미노산들에 대한 결합의 완전한(complete) 상실을 보여주었다. IgG 항체 H2C HLP는 성숙한 CD3 입실론 사슬의 위치 4에서의 아미노산인 아스파라긴에 대한 결합의 중간적인(intermediate) 상실을 보여주었으며, 성숙한 CD3 입실론 사슬의 위치 1에서의 글루타민, 위치 2에서의 아스파르트산, 위치 3에서의 글리신 및 위치 5에서의 글루탐산인 아미노산들에 대한 결합의 완전한(complete) 상실을 보여주었다. 단일 사슬 항체 F12Q HLP는 성숙 한 CD3 입실론 사슬의 위치 1에서의 글루타민, 위치 2에서의 아스파르트산 및 위치 3에서의 글리신 그리고 성숙한 CD3 입실론 사슬의 위치 5에서의 글루탐산인 아미노산들에 대한 결합의 본질적으로 완전한 상실을 보여주었다.
6. 쥐 T 세포 EL4 로 트랜스펙션 된 N-말단 His6 태그를 사용하고 그리고 사용하지 않고 인간 CD3 입실론 사슬로 종간 특이적 항- CD3 결합 분자 H2C HLP 의 결합 분석
6.1 N-말단 여섯 히스티딘 태그( His6 태그)를 사용한 인간 CD3 입실론 사슬의 클로닝 및 발현
N-말단 His6 태그를 사용한 인간 CD3 입실론 사슬을 코딩하는 cDNA 단편은 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 가능하게 하는 코작 부위, 골격 내에서 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 His6 태그의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 성숙한 인간 CD3 입실론 사슬의 코딩 서열(구조체의 cDNA 및 아미노산 서열들은 서열번호: 380 및 379에 수록되어 있다)을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 cDNA의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 포함하도록 설계되었다. 5' 말단에서 EcoRI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 이후 표준 프로토콜들에 따라 플라스미드 지정된 pEF-NEO(상술한 바와 같음)로 EcoRI 및 SalI를 통하여 클로닝되었다. 서열 검증된 플라스미드는 쥐 T 세포주 EL4를 트랜스펙션하는데 사용되었다. 트랜스펙턴트들의 트랜스펙션 및 선택은 상술한 바와 같이 수행되었다. 세포 배양 34일 후에, 상기 트랜스펙턴트들이 후술한 검사를 위해 사용되었다.
6.2. N-말단 His6 태그를 사용하고 그리고 사용하지 않고 인간 CD3 입실론 사슬로의 종간 특이적 항- CD3 결합 분자 H2C HLP 의 결합
CD3 입실론에 특이적인 결합 특이성 H2C HLP를 갖는 키메라 IgG 항체는 N-말단 His6 태그를 사용하고 그리고 사용하지 않고 인간 CD3 입실론과의 결합에 대하여 시험되었다. His6-인간 CD3 입실론 및 야생형 인간 CD3 입실론을 사용하여 트랜스펙션된 EL4 세포주들 각각에 상기 항체가 결합하는 결합은 표준 프로토코들에 따른 FACS 검사에 의하여 시험되었다. 2.5x105 세포의 트랜스펙턴트들은 키메라 IgG 항체를 포함하는 세포 배양 상청액 50 ㎕ 또는 2% FCS로 보충된 PBS에서 5 ㎍/㎖의 각각의 대조 항체들 50 ㎕로 배양시켰다. 음성 대조군으로는 적절한 동형 대조군이 구조체들의 발현을 위한 양성 대조군으로서는 CD3 특이적 항체 UCHT-1이 각각 사용되었다. 상기 항체들의 결합은 2% FCS(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd., Newmarket, Suffolk, 영국)로 보충된 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-결합 친화도 정제 F(ab')2 단편을 이용하여 검출되었다. 야생형 인간 CD3 입실론을 사용하여 트랜스펙션된 EL4 세포주와 비교하여 N-말단 His6 태그를 갖는 인간-CD3 입실론에 결합 특이성을 H2C HLP를 갖는 키메라 IgG의 결합의 명백한 상실이 검출되었다. 상기 결과들은 CD3 입실론의 자유 N-말단은 종간 특이적 항-CD 결합 특이성 H2C HLP의 인간 CD3 입실론 사슬과의 결합에 필수적임을 보여주었다(도 9).
7. 형광 활성 세포 분류기( FACS )에 의하여 측정된 PBMC 를 발현하는 CD3 와의 결합과 비교하여 플라즈몬 표면 공명 측정에 의한 영장류 EGFR 및 영장류 CD3( EGFR LH x H2C HLP )에 종간 특이적인 이중특이적인 단일 사슬 항체의 융합 단백질 1-27과의 결합의 결합 상수 KD 의 결정
7.1. 플라즈몬 표면 공명 측정
인간 CD3 입실론 사슬의 N-말단의 아미노산들 1-27에 완전한 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 EGFR-21-63 LH x H2C HLP의 결합 친화도를 측정하기 위하여, 인간 IgG1의 Fc-부분으로 융합된 성숙한 인간 CD3 입실론 사슬의 N-말단 아미노산들 1-27로 이루어진 재조합 융합 단백질(1-27 CD3-Fc)을 이용하여 표면 플라즈몬 공명 측정을 수행하였다. 본 목적을 위하여, 비아코어(Biacore) 카르복시메틸-덱스트란 CM5 칩(Biacore, Uppsala, 스웨덴)이 Biacore 2000
Figure 112009067663517-pct00004
시스템(Biacore, Uppsala, 스웨덴) 상에 설치되었다. 하나의 유동 세포가 표준 절차들에 따른 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드/N-히드록시숙신이미드(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride/N-Hydroxysuccinimide) 용액에 의하여 활성화되었다. 융합 단백질 1-27 CD3-Fc의 용액이 이후 첨가되어 상기 Biacore 칩의 덱스트란 층에 단백질의 안정한 공유 결합이 일어나게 하였다. 결합하지 않은 단백질은 광범위하게 세척하여 제거한 이후, 에탄올아민 용액을 첨가하여 반응하지 않고 남아있는 NHS-활성 카르복시기들을 차단시켰다. 단백질 커플링의 성공은 커플링 이전의 신호와 비교하여 반응 단위들(Response Units)로서 측정된 더 높은 신호(higher signal)에 의하여 확인되었 다. 기준 세포는 기술한 바와 같지만, 단백질 용액을 첨가하지 않고 제조되었다.
정제된 이중특이적인 항체 EGFR-21-63 LH x H2C HLP는 Slide-A-Lyzer
Figure 112009067663517-pct00005
Mini Dialysis 장치(Pierce, Rockford--Il, 미국)에서 HBS-EP 완충액(Biacore, Uppsala, 스웨덴)에 대항하여 광범위하게 투석되었다. 투석 이후의 단백질 농도는 UV280 ㎚ 흡수에 의하여 측정되어 43 ㎍/㎖의 농도를 나타내었다.
단백질 용액은 96 웰 플레이트로 옮겨져서 HBS-EP 완충액과 1:1로 순차적으로 희석되어 10 개의 다른 웰들로 옮겨졌다.
표면 플라즈몬 공명 측정은 11 개 모든 웰들을 따로 표본 추출하여 이루어졌다. 유동 세포들은 측정하는 사이에 아세트산염을 사용하여 재생성되어 결합된 단백질을 방출하였다.
이중특이적인 항체 단백질들의 결합 신호들은 상기 1-27 CD3-Fc 단백질과 결합된 측정 세포의 신호로부터 상기 기준 세포의 신호를 차감하여 구하였다. 결합 및 해리 곡선들(association and dissociation curves)은 반응 단위들로 측정되고 기록되었다. 결합 상수들은 랑무어(Langmuir) 모델에 기초한 Biacore
Figure 112009067663517-pct00006
곡선 피팅 소프트웨어를 이용하여 계산되었다.
최초 5개 농도들에 대하여 계산된 결합 상수 KD는 1.52 x 10-7 M으로 측정되었다.
7.2. FACS 측정에 의한 CD3 결합 상수의 측정
천연 인간 CD3와의 결합 강도에 대하여 종간 특이성 이중특이적인 항체 분자 들의 친화도를 시험하기 위하여, 다른 포화 FACS 결합 분석을 수행하였다. 선택된 이중특이적인 항체 분자 EGFR-21-63 LH x H2c HLP를 사용하여 1:1.5의 인수(factor) 및 63.3 ㎍/㎖의 시작 농도를 갖는 희석 행(dilution row)을 작성하였다. 상기 이중특이적인 항체는 1.25 x 105 개 인간 PBMC들로 다른 농도들에서 각각 1 시간 동안 4℃에서 배양되고 이후 4℃의 PBS에서 세척 단계를 2 회 거쳤다. 결합된 이중특이적인 항체 분자들의 검출은 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에 5 ㎍/㎖로 Penta-His 항체(Qiagen GmbH, Hildesheim, 독일)를 사용하여 수행되었다. 4℃에서 45 분 동안 배양하고 2회의 세척 단계들을 거친 이후에, 상기 Penta-His 항체의 결합은 2% FCS(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd., Newmarket, Suffolk, 영국)로 보충된 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-결합 친화도 정제 F(ab')2 단편을 이용하여 검출되었다. 유동 세포계측법은 FACS-Canto II 장치상에서 수행되었으며, FACS Diva 소프트웨어를 이용하여 데이터를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다. 획득된 형광 세기 평균값들은 사용된 이중특이적인 항체 분자 농도의 함수로 플랏팅되어 일면 결합 분석에서 생물수학적 소프트웨어 프리즘로 분석되었다(쌍곡선). 상기 소프트웨어는 질량 작용 법칙을 따르는 수용체(CD3 양성 PBMC 소분획(subfraction))에 리간드(이중특이적인 항체 분자)의 결합을 기술하는 해당 KD값을 계산하였다. 이에 따른 공식은 하기와 같다: Y = Bmax x X/(Kd+X), Bmax는 최대 결합. KD는 최대 결합의 절반에 이르는데 필요한 리간드의 농도이다. FACS 염색은 2벌씩 수행되었으며, R2 값들은 0.95를 초과하였다.
이중특이적인 항체 분자 EGFR-21-63 LH x H2C HLP에 대한 측정된 최대 결합의 절반은 55000 돌턴의 주어진 분자량에서 154 nM(1.54 x 10-7 M)에 해당하는 8472 ng/㎖의 농도에서 달성되었다(도 10).
따라서, 천연 CD3-컨텍스트로부터 분리된 인간 CD3 입실론 사슬의 N-말단 아미노산들 1-27에 EGFR-21-63 LH x H2C HLP와의 친화도는 손상되지 않은 T 세포들 상에서 천연 CD3에 EGFR-21-63 LH x H2C HLP와의 친화도와 동일한 것으로 증명되었다.
8. 인간 EGFR 을 사용하여 트랜스펙션 된 CHO 세포들의 생성
인간 EGFR, A431(유표피 암세포주, CRL-1555, American Type Culture Collection, Rockville, MD)에 양성인 세포주를 사용하여 키트 매뉴얼의 지시사항들에 따라 분리된 전체 RNA를 구하였다(Qiagen, RNeasy Mini Kit, Hilden, 독일). 획득한 RNA는 임의-프라임(random-primed) 역전사에 의한 cDNA 합성에 사용되었다. 인간 EGFR 항원의 전장 서열의 클로닝을 위하여, 하기 올리고뉴클레오티드들이 사용되었다:
5' EGFR AG XbaI 5'-GGTCTAGAGCATGCGACCCTCCGGGACGGCCGGG-3'
3' EGFR AG SalI 5'-TTTTAAGTCGACTCATGCTCCAATAAATTCACTGCT-3'
상기 코딩 서열은 PCR(94℃에서 5분 동안 변성, 58℃에서 1분 동안 복원, 72℃에서 2분 동안 신장(elongation)의 제1 사이클; 94℃에서 1분 동안 변성, 58℃에서 1분 동안 복원, 72℃에서 2분 동안 신장의 30 사이클; 72℃에서 5분 동안 터미널 연장). PCR 생성물은 이후 XbaI and SalI로 소화되며, 적절히 소화된 발현 벡터 pEF-DHFR로 연결되었으며(Raum et al., Cancer Immunol. Immunother. 2001; 50: 141-150), 그리고 대장균 속으로 형질변환되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들에 의하여 수행되었다(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001)). 서열 검증된 뉴클레오티드 서열(서열번호: 370, 아미노산 서열 서열번호: 369)를 갖는 클론이 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포들에서 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 의하여 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
9. 필리핀원숭이 EGFR 의 세포외 도메인을 발현하는 CHO 세포들의 생성
필리핀원숭이 EGFR의 세포외 도메인의 cDNA 서열은 하기 반응 조건들을 이용하여 필리핀원숭이 결장 cDNA(Cat#: C1534090-Cy-BC; BioCat GmbH, Heidelberg, 독일로부터 구입)상에서 2 세트의 PCR을 수행하여 구하였다: 94℃에서 3 분을 1 사이클 한 이후 94℃에서 1 분, 53℃에서 1 분 및 72℃에서 2 분을 35 사이클 한 이후 72℃에서 3 분의 최종 사이클. 하기 프라이머들이 사용되었다:
1. 전진 프라이머: 5'-CGCTCTGCCCGGCGAGTCGGGC-3'
역전사 프라이머: 5'-CCGTCTTCCTCCATCTCATAGC-3'
2. 전진 프라이머: 5'-ACATCCGGAGGTGACAGATCACGGCTCGTGC-3'
역전사 프라이머: 5'-CAGGATATCCGAACGATGTGGCGCCTTCGC-3'
상기 PCR들로 인하여 상기 PCR 프라이머들을 사용한 표준 프로토콜들에 따라 분리되고 서열분석된 2개의 오버래핑(overlapping) 단편들(A: 1-869, B: 848-1923)을 생성하였으며, 이로 인하여 막횡단 도메인의 21번째 코돈에 성숙한 단백질의 코돈 +1의 제3 뉴클레오티드로부터 필리핀원숭이 EGFR의 cDNA 서열의 1923 염기쌍 부분을 제공하였다. 필리핀원숭이 EGFR의 발현을 위한 구조체를 생성하기 위하여, cDNA 단편이 표준 프로토콜들에 따른 유전자 합성에 의하여 획득되었다(상기 구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호: 372 및 371에 수록되어 있다). 본 구조체에서, 성숙한 EGFR 단백질의 아미노산 +2 내지 +641들로부터 얻은 필리핀원숭이 EGFR에 대한 코딩 서열은 상기 아미노산 +2 내지 +641들의 코딩 서열을 교체하는 인간 EGFR의 코딩 서열로 융합되었다. 또한, 유전자 합성 단편은 인간 EGFR의 막횡단 및 세포내 도메인들로 융합된 필리핀원숭이 EGFR의 본래 세포외 도메인을 코딩하는 cDNA의 시작 및 말단에서 구조체 및 제한 부위들의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위를 포함하는 것을 설계되었다. 또한, 보존 돌연변이가 발린을 류신으로 돌연변이시키는 아미노산 627(막횡단 도메인의 4번째 아미노산)에 도입되어 클로닝 목적을 위한 제한 부위(SphI)를 생성하였다. 5' 말단에서 XbaI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합 성 단편은 이후 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025에 기술되어 있다)로 XbaI 및 SalI를 통하여 클로닝되었다. 본 플라스미드의 서열 검증된 클론은 상술한 바와 같이 CHO/dhfr-세포들을 트랜스펙션하는데 사용되었다.
10. EGFR 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 생성
10.1. 종간 특이적 결합 분자들의 클로닝
일반적으로, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인뿐만 아니라 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류 EGFR에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인을 각각 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들은 하기 표 1에 설명된 바와 같이 설계되었다:
항- CD3 및 항- EGFR 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 포맷들
서열번호
(뉴클레오티드/단백질)		 단백질 구조체들의 포맷들
(N -> C)
294/293 EGFR-21-63 LH x H2C HL
296/295 EGFR-21-63 LH x H2C HLP
302/301 EGFR-21-63 LH x A2J HLP
298/297 EGFR-21-63 LH x H1E HLP
306/305 EGFR-21-63 LH x E2M HLP
308/307 EGFR-21-63 LH x F7O HLP
864/863 EGFR-21-63 LH x I2C HL
900/899 E291C4 HL x I2C HL
898/897 E291C4 HL x F12Q HL
896/895 E291C4 HL x H2C HL
882/881 E291H8 HL x I2C HL
918/917 E292F3 HL x I2C HL
936/935 E98H5 HL x I2C HL
932/931 E98H5 HL x H2C HL
934/933 E98H5 HL x F12Q HL
972/971 E97H9 HL x I2C HL
970/969 E97H9 HL x F12Q HL
968/967 E97H9 HL x H2C HL
954/953 E98C3 HL x I2C HL
952/951 E98C3 HL x F12Q HL
950/949 E98C3 HL x H2C HL
990/989 E97B11 HL x I2C HL
988/987 E97B11 HL x F12Q HL
986/985 E97B11 HL x H2C HL
1018/1017 E12E3 HL x I2C HL
1032/1031 E12B7 HL x I2C HL
1046/1045 E12E6 HL x I2C HL
1060/1059 E12F12 HL x I2C HL
1004/1003 E13B4 HL x I2C HL
1074/1073 E13H7 HL x I2C HL
1088/1087 E13E6 HL x I2C HL
1102/1101 E13E2 HL x I2C HL
인간 및 필리핀원숭이 EGFR에 종간 특이적인 가변 경 사슬(L) 및 가변 중 사슬(H) 도메인들을 포함하는 상기 언급된 구조체들은 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편들은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 각각의 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 6 히스티딘 태그의 코딩 서열 및 정지 코돈을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 적당한 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 적당한 N- 및 C-말단 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 상기 제한 부위들을 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 2수소엽산 환원효소(dihydrofolate reductase: DHFR) 부족 중국 햄스터 난소(CHO) 세포들 속으로 트랜스펙션되었다.
상기 구조체들은 전기천공법에 의하여 DHFR-부족 CHO-세포들(ATCC 번호. CRL 9096)로 안정적으로 또는 일시적으로 트랜스펙션되었으며 또는 표준 프로토콜들에 따라 일시적인 방식으로 HEK 293(인간 배아 신장 세포들, ATCC 번호: CRL-1573)로 전담감염되었다.
10.2. 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 발현 및 정제
이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들은 중국 햄스터 난소 세포들(CHO)에서 발현되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 구조체들의 유전자 증폭은 MTX의 최종 농도들을 최대 20 nM으로 증가시켜 유도되었다. 정지 배양을 2회 계대(passage)한 후에, 상기 세포들은 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)로 채운 회전 병들에서 수거되기 전 7일 동안 성장시켰다. 상기 세포들은 원심분리로 제거되었으며 발현된 단백질을 포함하는 상청액은 -20℃에서 저장하였다. 또한, 구조체들은 HEK 293 세포들에서 일시적으로 발현되었다. 제조자 프로토콜에 따라 293펙틴(293fectin) 시약(Invitrogen, #12347-019)을 이용하여 트랜스펙션을 수행하였다.
Akta
Figure 112009067663517-pct00007
Explorer System(GE Health Systems) 및 Unicorn
Figure 112009067663517-pct00008
소프트웨어는 크로마토그래피에 사용되었다. 고정화 금속 친화 크로마토그래피("IMAC")는 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 ZnCl2로 채워져 있는 Fractogel EMD chelate
Figure 112009067663517-pct00009
(Merck)를 사용하여 수행되었다. 칼럼은 완충액 A(20 mM 인산나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl)로 평형되었으며 세포 배양 상청액(500 ㎖)은 3 ㎖/min의 유량으로 상기 칼럼(10 ㎖)에 도포되었다. 상기 칼럼은 완충액 A로 세척되어 결합되지 않은 표본을 제거하였다. 결합된 단백질은 완충액 B(20 mM 인산 나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl, 0.5 M 이미다졸)를 하기에 따라 2 단계 구배(gradient)를 이용하여 용리시켰다:
단계 1: 6 개 칼럼 부피들에서 20% 완충액 B
단계 2: 6 개 칼럼 부피들에서 100% 완충액 B
단계 2에서 용리된 단백질 분획들은 정제를 더 하기 위하여 혼주되었다(pooled). 모든 화학물질들은 연구용 급이며 Sigma(Deisenhofen) 또는 Merck(Darmstadt)로부터 구입한 것이었다.
젤 여과 크로마토그래피는 Equi-완충액(25 mM 시트르산염, 200 mM 리신, 5% 글리세롤, pH 7.2)으로 평형화된 HiLoad 16/60 Superdex 200 제조급(prep grade) 칼럼(GE/Amersham) 상에서 수행되었다. 용리된 단백질 표본들(유량 1 ㎖/min)은 검출을 위해 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏을 거쳤다. 정제를 수행하기 전에, 상기 칼럼은 분자량 측정(분자량 표지 키트, Sigma MW GF-200)을 위해 보정되었다. 단백질 농도들은 흡광도280 ㎚를 사용하여 측정되었다.
정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체 단백질은 사전 캐스팅된(pre-cast) 4 내지 12% Bis Tris 젤들(Invitrogen)을 이용하여 수행된 환원 조건하의 SDS PAGE에서 분석되었다. 표본 제조 및 사용은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 수행되었다. 분자량은 MultiMark 단백질 표준(Invitrogen)을 사용하여 측정되었다. 상기 젤은 콜로이드성 쿠마씨(Coomassie)(Invitrogen 프로토콜)을 이용하여 염색되었다. 분리된 단백질의 순도는 SDS-PAGE에 의해 측정된 바와 같이 95%를 초과하였다.
이중특이적인 단일 사슬 항체는 PBS에서의 젤 여과에 의해 측정된 바와 같이 천연 조건하에서 약 52 kDa의 분자량을 가진다. 모든 구조체들은 본 방법에 따라 정제되었다.
웨스턴 블랏은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 Optitran
Figure 112009067663517-pct00010
BA-S83 막 및 Invitrogen 블랏 모듈을 사용하여 수행되었다. 사용된 항체들은 His 태그(Penta His, Qiagen) 및 알칼리성 인산가수분해효소 (AP)(Sigma)로 라벨링된 염소-항-마우스 Ig 및 기질로서의 BCIP/NBT(Sigma)에 대항하는 방향이었다. 정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체에 해당하는 52 kD에서 단일 띠가 검출되었다.
11. 표면 플라즈몬 공명 측정에 의한 융합 단백질 1-27 CD3 - Fc 에 결합하는 완전한 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 결합 상수 KD 의 측정
영장류 EGFR 및 영장류 CD3에 종간 특이적인 이중특이적인 단일 사슬 항체분자들이 성숙한 인간 CD3 입실론 사슬의 N-말단의 아미노산 1-27과 결합하는 결합 친화도들을 측정하기 위하여, 인간 IgG1의 Fc-부분으로 융합된 인간 CD3 입실론 사슬의 N-말단 아미노산 1-27로 이루어진 재조합 융합 단백질을 이용하여 표면 플라즈몬 공명 측정을 수행하였다. 본 목적을 위하여, 비아코어 카르복시메틸-덱스트란 CM5 칩(Biacore, Uppsala, 스웨덴)이 Biacore 2000
Figure 112009067663517-pct00011
시스템(Biacore, Uppsala, 스웨덴) 상에 설치되었다. 하나의 유동 세포가 표준 절차들에 따른 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드/N-히드록시숙신이미드 용액에 의하여 활성화되었다. 융합 단백질 1-27 CD3-Fc의 용액이 이후 첨가되어 상기 Biacore 칩의 덱스트란 층에 단백질의 안정한 공유 결합이 일어나게 하였다. 결합하지 않은 단백질은 광범위하게 세척하여 제거한 이후, 에탄올아민 용액을 첨가하여 반응하지 않고 남아있는 NHS-활성 카르복시기들을 차단시켰다. 단백질 커플링의 성공은 커플링 이전의 신호와 비교하여 반응 단위들로서 측정된 더 높은 신호에 의하여 확인되었다. 기준 세포는 기술한 바와 같지만, 단백질 용액을 첨가하지 않고 제조되었다.
하기에 수록된 정제된 이중특이적인 항체들은 HBS-EP 완충액(Biacore, Uppsala, 스웨덴)을 사용하여 5 ㎍/㎖로 조절되었으며 150 ㎕의 부피로 각각 96 웰 플레이트에 옮겨졌다.
표면 플라즈몬 공명 측정은 모든 표본들에 대하여 수행되었으며 유동 세포들은 측정하는 사이에 아세트산염을 사용하여 재생성되어 결합된 단백질을 방출하였다(모두 표준 프로토콜들에 따름).
이중특이적인 항체 단백질들의 결합 신호들은 상기 1-27 CD3-Fc 단백질과 결합된 측정 세포의 신호로부터 상기 기준 세포의 신호를 차감하여 구하였다.
결합 및 해리 곡선들은 반응 단위들로 측정되고 기록되었다. 결합 상수들은 랑무어 모델에 기초한 Biacore
Figure 112009067663517-pct00012
곡선 피팅 소프트웨어를 이용하여 계산되었다. 인간 CD3 입실론의 N-말단 아미노산 1-27에 상기 시험된 완전한 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들에 대한 계산된 친화도들은 하기 KD 값들로 주어져 있으며 2.54x10-6 M 내지 2.49x10-7 M에 이른다. "LH"는 VL-VH의 순으로 가변 부위들의 배열을 가리킨다. "HL"은 VH-VL의 순으로 가변 부위들의 배열을 가리킨다. G4H, F70, A2J, E1L, E2M, H1E 및 F6A는 다른 종간 특이적 CD3 결합 분자들을 가리킨다.
이중특이적인 항체 분자 KD(M)
EGFR LH x F7O HLP 1.01x10-6
EGFR LH x A2J HLP 2.49x10-7
EGFR LH x E2M HLP 2.46x10-6
EGFR LH x H1E HLP 2.54x10-6
12. EGFR 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 항체들의 유동 세포계측 결합 분석
인간 및 필리핀원숭이 EGFR 및 CD3 각각에의 결합 능력에 대한 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 기능성을 시험하기 위하여, FACS 분석을 수행하였다. 본 목적을 위하여, 실시예 8에 기술된 인간 EGFR를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483)를 사용하여 인간 항원들에의 결합을 시험하였다. 필리핀원숭이 항원들에 대한 결합 반응성은 실시예 9에 기술되어 있는 생성된 필리핀원숭이 EGFR 트랜스펙턴트 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx(Erlangen-Nuernberg의 위생 연구소(Hygiene Institute), 바이러스학, Fickenscher 교수가 흔쾌히 제공함; Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61에 공개됨)를 사용하여 시험되었다. 각 세포 군집 200,000 세포들은 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 정제된 단백질(2 ㎍/㎖) 50 ㎕를 사용하여 얼음 상에서 30 분 동안 배양되었다. 또한, 일시적으로 생성된 단백질들의 세포 배양 상청액을 사용하였다. 상기 세포들은 PBS에서 2 회 세척되었으며, 상기 구조체의 결합은 쥐 Penta His 항체(Qiagen; 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에서 1:20으로 희석됨)를 사용하여 검출되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합된 항 His 항체들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 1:100으로 희석된 피코에리트린에 결합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 검출되었다. 신선한 배양 배지는 음성 대조군으로 사용되었다.
유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었으며, CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
EGFR에 특이적이고 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3에 종간 특이적인 일부 비특이적 단일 사슬 분자들의 결합 능력은 도 11에 도시된 바와 같이 명백히 검출가능하였다. 상기 FACS 분석에서, 음성 대조군들로서의 배양 배지와 제1 및 제2 검출 항체와 비교하여 CD3 및 EGFR에 결합을 보였다. 인간 및 필리핀원숭이 CD3 및 EGFR 항원들에 이중특이적인 항체의 종간 특이성은 실증되었다.
13. EGFR 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성
생성된 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성은 실시예 8 및 9에 기술된 EGFR 양성 세포주들을 사용한 체외 세포독성 검사들에서 크롬 51(51Cr) 방출에 의하여 분석되었다. 활성화된 인간 CD8 양성 T 세포들 또는 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx가 작동체 세포들로서 각각 사용되었다.
활성화된 CD8+ T 세포들의 생성은 하기와 같이 수행되었다:
페트리 접시(145 ㎜ 직경, Greiner)는 상용 구입가능한 항-CD3 특이적 항체를 사용하여 1 ㎍/㎖의 최종 농도로 37℃에서 1 시간 동안 사전-코팅되었다. 결합되지 않은 단백질은 PBS로 세척 단계를 1 회 실시하여 제거되었다. 신선한 PBMC는 표준 프로토콜들에 따라 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 말초 혈액(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)으로부터 분리되었다. 3 - 5 x 107 개 PBMC는 120 ㎖R의 RPMI 1640/10% FCS/IL-2 20 U/㎖로 채워진 상기 페트리 접시에 첨가되었으며 2일 동안 활성화되었다(stimulated). 3일째 되는 날에 상기 세포들은 수집되었으며, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2가 20 U/㎖의 최종 농도에 첨가되어 1일 동안 다시 배양되었다. CD8+ 세포독성 T 림프구들(CTLs)은 CD4+ T 세포들 및 CD56+ NK 세포들을 고갈시켜 분리되었다.
표적 세포들은 PBS로 2회 세척되었으며 50% FCS로 보충된 RPMI 100 ㎕의 최종 부피로 37℃에서 45 분 동안 11,1 MBq 51Cr로 라벨링되었다. 이후, 상기 라벨링된 표적 세포들은 RPMI 5 ㎖로 3회 세척되었으며 이후 세포독성 검사에서 사용되었다. 상기 검사는 10:1의 E:T 비율로 보충된 RPMI(상기와 같음) 총 부피 250 ㎕의 96 웰 플레이트에서 수행되었다. 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들 1 ㎍/㎖ 및 그것의 3배 희석액 20 개들이 사용되었다. 또한, 일시적으로 생성된 단백질들의 세포 배양 상청액이 1:2 단계씩 순차적으로 희석되었다. 검사 시간은 18 시간이며 세포독성은 최대 용해(Triton-X의 첨가) 및 자발적인 용해(작동체 세포들을 사용하지 않음)의 차이에 관련된 상청액에서의 방출된 크롬의 상대적 수치들로서 측정되었다. 모든 측정은 4벌씩 실시되었다. 상기 상청액들에서의 크롬 활성의 측정은 Wizard 3'' 감마선 계측기(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koeln, 독일)를 사용하여 수행되었다. 실험 데이터의 분석은 윈도우용 Prism 4(버전 4.02, GraphPad Software Inc., San Diego, California, 미국)을 사용하여 수행되었다. S자 모양의 투여량 반응 곡선들은 상기 소프트웨어에 의하여 측정된 0.90을 초과한 R2 값들을 일반적으로 가졌다. 상기 분석 프로그램으로 계산한 EC50 값들은 생물활성의 비교용으로 사용되었다.
도 12 및 13에 도시된 바와 같이, 생성된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 구조체들 모두가 인간 CD8+ 세포들에 의하여 도출된 인간 EGFR 양성 표적 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의하여 도출된 필리핀원숭이 EGFR 양성 표적 세포들에 대항하는 세포독성 활성을 드러내었다. 다른 표적 특이성을 갖는 이중특이적인 단일 사슬 항체가 음성 대조군으로서 사용되었다.
14. 인간 MCSP 의 C-말단, 막횡단 및 절두된 ( truncated ) 세포외 도메인들의 클로닝 및 발현
인간 MCSP의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인들(아미노산들 1538 내지 2322)의 코딩 서열은 표준 프로토콜들(인간 MCSP(인간 D3로 지정됨)의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인들의 발현을 위한 재조합 구조체의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호: 374 및 373에 수록되어 있다). 유전자 합성 단편은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 가능하게 하는 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 FLAG 태그, 골격 내에서 이후 클로닝 목적을 위한 일부 제한 부위들을 포함하는 서열 및 9개 아미노산 인공 링커(SRTRSGSQL)에 대한 코딩, 이후 골격 내에서 성숙한 인간 MCSP의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인들의 코딩 서열 및 정지 코돈을 포함하도록 설계되었다. 제한 부위들은 상기 DNA의 시작 및 말단에 도입되었다. 5' 말단에서 EcoRI 및 3' 말단에서 SalI인 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 단편은 EcoRI 및 SalI로 소화되었으며 표준 프로토콜들을 따라 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 서열 검증된 플라스미드는 CHO/dhfr- 세포들(ATCC 번호. CRL 9096)을 트랜스펙션하는데 사용되었다. 세포들은 10% FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신(모두 Biochrom AG Berlin, 독일로부터 구입하였음) 및 세포 배양급 시약들(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일)의 스탁 용액으로부터 나온 뉴클레오시드들로 보충된 안정화된 글루타민이 있는 RPMI 1640을 아데노신 10 ㎍/㎖, 디옥시아데노신 10 ㎍/㎖ 및 티미딘 10 ㎍/㎖의 최종 농도로 하여 37℃, 95% 습도 및 7% CO2의 배양기에 넣어서 배양시켰다. 트랜스펙션은 제조자 프로토콜에 따라 PolyFect Transfection 시약(Qiagen GmbH, Hilden, 독일) 및 플라스미드 DNA 5 ㎍를 사용하여 수행되었다. 24 시간 동안 배양한 이후에, 세포들은 PBS로 1회 세척되었으며 안정화된 글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640에서 다시 배양되었다. 따라서, 세포 배양 배지는 뉴클레오시드들을 포함하지 않았으며 선택은 상기 트랜스펙션된 세포들에 대하여 적용되었다. 트랜스펙션한 후 약 14일 후에, 내성 세포들의 외향성장이 관찰되었다. 이후 7 내지 14일 동안 더 배양한 후, 상기 트랜스펙턴트들은 FACS 분석에 의하여 상기 구조체의 발현에 대해 시험되었다. 2.5x105 개의 세포들을 2% FCS로 보충된 PBS에서 5 ㎍/㎖로 희석된 항-Flag-M2 항체(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일) 50 ㎕을 사용하여 배양시켰다. 상기 항체의 결합은 2% FCS(ImmunoResearch Europe Ltd., Newmarket, Suffolk, 영국)로 보충된 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-결합 친화도 정제 F(ab')2 단편을 이용하여 검출되었다. 표본들은 FACSCalibur(BD biosciences, Heidelberg, 독일) 상에서 측정되었다.
15. 짧은꼬리원숭이 MCSP 의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인들의 클로닝 및 발현
짧은고리원숭이 MCSP(짧은꼬리원숭이 D3로 지정됨)의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인들의 cDNA 서열은 하기 조건들을 사용하여 짧은꼬리원숭이 피부 cDNA(Cat 번호. C1534218-Cy-BC; BioCat GmbH, Heidelberg, 독일) 상에서 3번의 PCR들을 한 세트로 수행하여 획득되었다: 94℃에서 3 분의 1 사이클, 94℃에서 0.5 분, 52℃에서 0.5 분 및 72℃에서 1.75 분으로 40 사이클, 72℃에서 3 분의 최종 사이클. 하기 프라이머들이 사용되었다:
전진 프라이머: 5'-GATCTGGTCTACACCATCGAGC-3'
역전사 프라이머: 5'-GGAGCTGCTGCTGGCTCAGTGAGG-3'
전진 프라이머: 5'-TTCCAGCTGAGCATGTCTGATGG-3'
역전사 프라이머: 5'-CGATCAGCATCTGGGCCCAGG-3'
전진 프라이머: 5'-GTGGAGCAGTTCACTCAGCAGGACC-3'
역전사 프라이머: 5'-GCCTTCACACCCAGTACTGGCC-3'
상기 PCR들로 인하여 상기 PCR 프라이머들을 사용한 표준 프로토콜들에 따라 분리되고 서열분석된 3개의 오버래핑(overlapping) 단편들(A: 1-1329, B: 1229-242*, C: 1782-2547)을 생성하였으며, 이로 C-말단 도메인의 코딩 서열의 74 염기쌍 상류 내지 정지 코돈의 121 염기쌍 하류인 짧은꼬리원숭이 MCSP의 cDNA 서열의 2547 염기쌍 부분(짧은꼬리원숭이 MCSP의 이 부분의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호: 376 및 374에 수록되어 있다)을 제공하였다. 하기 반응 조건들을 이용한 또 다른 PCR: 94℃에서 3 분의 1 사이클, 94℃에서 1 분, 52℃에서 1 분 및 72℃에서 2.5 분으로 10 사이클, 72℃에서 3 분의 최종 사이클을 이용하여 상기 언급된 반응 A 및 B의 PCR 생성물들을 융합하였다. 하기 프라이머들이 사용된다:
전진 프라이머: 5'-tcccgtacgagatctggatcccaattggatggcggactcgtgctgttctcacacagagg-3'
역전사 프라이머: 5'-agtgggtcgactcacacccagtactggccattcttaagggcaggg-3'
본 PCR에 대한 프라이머들은 짧은꼬리원숭이 MCSP의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인들을 코딩하는 cDNA 단편의 시작 및 말단에 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 5' 말단에서 MfeI 및 3' 말단에서 SalI인 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 사용되었다. PCR 단편은 이후 인간 MCSP의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인들을 교체하여 상기 언급된 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다) 의 EcoRI/MfeI를 포함하는 블루스크립트(Bluescript) 플라스미드로 MfeI 및 SalI를 통하여 클로닝되었다. 유전자 합성 단편은 면역글로불린 선도 펩티드 및 Flag 태그의 코딩 서열들뿐만 아니라 골격 내에서 짧은꼬리원숭이 MCSP의 C-말단, 막횡단 및 절두된 세포외 도메인들을 코딩하는 cDNA의 5' 말단으로의 인공 링커(SRTRSGSQL)를 포함하였다. 이 벡터는 CHO/dhfr-세포들(ATCC 번호. CRL 9096)을 트랜스펙션하는데 사용되었다. 세포들은 10% FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신(모두 Biochrom AG Berlin, 독일로부터 구입하였음) 및 세포 배양급 시약들(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일)의 스탁 용액으로부터 나온 뉴클레오시드들로 보충된 안정화된 글루타민이 있는 RPMI 1640을 아데노신 10 ㎍/㎖, 디옥시아데노신 10 ㎍/㎖ 및 티미딘 10 ㎍/㎖의 최종 농도로 하여 37℃, 95% 습도 및 7% CO2의 배양기에 넣어서 배양시켰다. 트랜스펙션은 제조자 프로토콜에 따라 PolyFect Transfection 시약(Qiagen GmbH, Hilden, 독일) 및 플라스미드 DNA 5 ㎍를 사용하여 수행되었다. 24 시간 동안 배양한 이후에, 세포들은 PBS로 1회 세척되었으며 안정화된 글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 1640에서 다시 배양되었다. 따라서, 세포 배양 배지는 뉴클레오시드들을 포함하지 않았으며 선택은 상기 트랜스펙션된 세포들에 대하여 적용되었다. 트랜스펙션한 후 약 14 일 후에, 내성 세포들의 외향성장이 관찰되었다. 이후 7 내지 14일 동안 더 배양한 후, 상기 트랜스펙턴트들은 FACS를 통하여 상기 재조합 구조체의 발현에 대해 시험되었다. 2.5x105 개의 세포들을 2% FCS로 보충된 PBS에서 5 ㎍/㎖로 희석된 항-Flag-M2 항체(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일) 50 ㎕을 사용하여 배양시켰다. 결합된 항체는 2% FCS(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd., Newmarket, Suffolk, 영국)로 보충된 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-결합 친화도 정제 F(ab')2 단편을 이용하여 검출되었다. 표본들은 FACScalibur(BD biosciences, Heidelberg, 독일) 상에서 측정되었다.
16. MCSP 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 생성 및 특성화
인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론에 종간 특이적인 결합 도메인뿐만 아니라 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류 MCSP에 종간 특이적인 결합 도메인을 각각 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들은 하기 표 2에 설명된 바와 같이 설계되었다:
MCSP 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 포맷들
서열번호
(뉴클레오티드/단백질)		 단백질 구조체들의 포맷들
(N -> C)
310/309 MCSP-G4 HL x H2C HL
312/311 MCSP-G4 HL x F12Q HL
314/313 MCSP-G4 HL x I2C HL
316/315 MCSP-G4 HLP x F6A HLP
318/317 MCSP-G4 HLP x H2C HLP
322/321 MCSP-G4 HLP x G4H HLP
326/325 MCSP-G4 HLP x E1L HLP
328/327 MCSP-G4 HLP x E2M HLP
332/331 MCSP-G4 HLP x F12Q HL
334/333 MCSP-G4 HLP x I2C HL
336/335 MCSP-D2 HL x H2C HL
338/337 MCSP-D2 HL x F12Q HL
340/339 MCSP-D2 HL x I2C HL
342/341 MCSP-D2 HLP x H2C HLP
344/343 MCSP-F9 HL x H2C HL
346/345 MCSP-F9 HLP x H2C HLP
348/347 MCSP-F9 HLP x G4H HLP
1355/1354 MCSP-A9 HL x H2C HL
1357/1356 MCSP-A9 HL x F12Q HL
1359/1358 MCSP-A9 HL x I2C HL
1373/1372 MCSP-C8 HL x I2C HL
1401/1400 MCSP-B7 HL x I2C HL
1387/1386 MCSP-B8 HL x I2C HL
1415/1414 MCSP-G8 HL x I2C HL
1429/1428 MCSP-D5 HL x I2C HL
1443/1442 MCSP-F7 HL x I2C HL
1457/1456 MCSP-G5 HL x I2C HL
1471/1470 MCSP-F8 HL x I2C HL
1485/1484 MCSP-G10 HL x I2C HL
인간 및 짧은꼬리원숭이 D3에 종간 특이적인 가변 중 사슬(VH) 및 가변 경 사슬(VL) 도메인들 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간 특이적인 VH 및 VL 도메인들을 포함하는 상기 언급된 구조체들은 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편들은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 각각의 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 히스티딘6-태그의 코딩 서열 및 정지 코돈을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 적당한 N- 및 C-말단 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 상기 제한 부위들을 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 구조체들은 전기천공법에 의하여 DHFR-부족 CHO-세포들(ATCC 번호. CRL 9096)로 안정적으로 또는 일시적으로 트랜스펙션되었으며 또는 표준 프로토콜들에 따라 일시적인 방식으로 HEK 293(인간 배아 신장 세포들, ATCC 번호: CRL-1573) 속으로 트랜스펙션되었다.
DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 구조체들의 유전자 증폭은 MTX의 최종 농도들을 최대 20 nM으로 증가시켜 유도되었다. 2회 계대 정지 배양 후에, 상기 세포들은 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)로 채운 회전 병들에서 수거되기 전 7일 동안 성장시켰다. 상기 세포들은 원심분리로 제거되었으며 발현된 단백질을 포함하는 상청액은 -20℃에서 저장하였다.
Akta
Figure 112009067663517-pct00013
Explorer System(GE Health Systems) 및 Unicorn
Figure 112009067663517-pct00014
소프트웨어는 크로마토그래피에 사용되었다. 고정화 금속 친화 크로마토그래피("IMAC")는 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 ZnCl2로 채워져 있는 Fractogel EMD chelate
Figure 112009067663517-pct00015
(Merck)를 사용하여 수행되었다. 칼럼은 완충액 A(20 mM 인산나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl)로 평형되었으며 세포 배양 상청액(500 ㎖)은 3 ㎖/min의 유량으로 상기 칼럼(10 ㎖)에 도포되었다. 상기 칼럼은 완충액 A로 세척되어 결합되지 않은 표본을 제거하였다. 결합된 단백질은 완충액 B(20 mM 인산 나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl, 0.5 M 이미다졸)를 하기에 따라 2 단계 구배를 이용하여 용리시켰다:
단계 1: 6 개 칼럼 부피들에서 20% 완충액 B
단계 2: 6 개 칼럼 부피들에서 100% 완충액 B
단계 2에서 용리된 단백질 분획들은 정제를 더 하기 위하여 혼주되었다. 모든 화학물질들은 연구용 급이며 Sigma(Deisenhofen) 또는 Merck(Darmstadt)로부터 구입한 것이었다.
젤 여과 크로마토그래피는 Equi-완충액(25 mM 시트르산염, 200 mM 리신, 5% 글리세롤, pH 7.2)으로 평형화된 HiLoad 16/60 Superdex 200 제조급 칼럼(GE/Amersham) 상에서 수행되었다. 용리된 단백질 표본들(유량 1 ㎖/min)은 검출을 위해 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏을 거쳤다. 정제를 수행하기 전에, 상기 칼럼은 분자량 측정(분자량 표지 키트, Sigma MW GF-200)을 위해 보정되었다. 단백질 농도들은 흡광도280 ㎚를 사용하여 측정되었다.
정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체 단백질은 사전 캐스팅된(pre-cast) 4 내지 12% Bis Tris 젤들(Invitrogen)을 이용하여 수행된 환원 조건하의 SDS PAGE에서 분석되었다. 표본 제조 및 사용은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 수행되었다. 분자량은 MultiMark 단백질 표준(Invitrogen)을 사용하여 측정되었다. 상기 젤은 콜로이드성 쿠마씨(Invitrogen 프로토콜)을 이용하여 염색되었다. 분리된 단백질의 순도는 SDS-PAGE에 의해 측정된 바와 같이 95%를 초과한다.
이중특이적인 단일 사슬 항체는 인산염 완충 식염수(PBS)에서의 젤 여과에 의해 측정된 바와 같이 천연 조건하에서 약 52 kDa의 분자량을 가진다. 모든 구조체들은 본 방법에 따라 정제되었다.
웨스턴 블랏은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 Optitran
Figure 112009067663517-pct00016
BA-S83 막 및 Invitrogen 블랏 모듈을 사용하여 수행되었다. 상기 이중특이적인 단일 사슬 항체 단백질 항체들의 검출을 위하여 항-His 태그 항체(Penta His, Qiagen)가 사용되었다. 알칼리성 인산가수분해효소(AP)(Sigma)로 라벨링된 염소-항-마우스 Ig 항체는 2차 항체로서 사용되었으며 BCIP/NBT(Sigma)는 기질로서 사용되었다. 정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체에 해당하는 52 kD에서 단일 띠가 검출되었다.
또한, 구조체들은 DHFR 부족 CHO 세포들에서 일시적으로 발현되었다. 요약하면, 구조체당 4 x 105 개의 세포들이 10% 우태혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 세포 배양급 시약들(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일)의 스탁 용액으로부터 나온 뉴클레오시드들로 보충된 안정화된 글루타민이 있는 RPMI 1640 모든 배지(all medium) 3㎖를 아데노신 10 ㎍/㎖, 디옥시아데노신 10 ㎍/㎖ 및 티미딘 10 ㎍/㎖의 최종 농도로 하여 37℃, 95% 습도 및 7% CO2의 배양기에 넣어서 배양시켰다. 트랜스펙션은 제조자 프로토콜에 따라 Fugene 6 Transfection 시약(Roche, # 11815091001)를 사용하여 수행되었다. OptiMEM 배지(Invitrogen) 94 ㎕ 및 Fugene 6를 6 ㎕ 혼합하여 상온에서 5 분 동안 배양시켰다. 이후, 구조체당 DNA 1.5 ㎍을 첨가, 혼합하고 상온에서 15 분 동안 배양시켰다. 그 동안에, 상기 DHFR 부족 CHO 세포들은 1x PBS로 세척되었으며 RPMI 1640 모든 배지 1.5 ㎖에서 재현탁되었다. 트랜스펙션 혼합물은 RPMI 1640 모든 배지 600 ㎕로 희석되고, 상기 세포들에 첨가되었으며 37℃, 95% 습도 및 7% CO2에서 하룻밤 동안 배양되었다. 트랜스펙션한 후 바로 그 날에, 각 접근법의 배양 부피는 RPMI 1640 모든 배지 5 ㎖로 늘어났다. 상청액은 배양 3일 후에 수거되었다.
17. MCSP 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 항체들의 유동 세포계측 결합 분석
인간 및 짧은꼬리원숭이 MCSP D3 및 CD3 각각에 결합하는 능력에 대한 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 기능성을 시험하기 위하여, FACS 분석을 수행하였다. 본 목적을 위하여, 인간 MCSP D3(실시예 14에 기술된 바와 같음)를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483)를 사용하여 인간 항원들에의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리원숭이 항원들에 대한 결합 반응성은 생성된 짧은꼬리원숭이 MCSP D3 트랜스펙턴트(실시예 15에 기술됨) 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx(Erlangen-Nuernberg의 위생 연구소, 바이러스학 Fickenscher 교수가 흔쾌히 제공함; Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61에 공개됨)를 사용하여 시험되었다. 각 세포주들의 200,000개 세포들은 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 정제된 단백질(2 ㎍/㎖) 50 ㎕ 또는 상기 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들을 발현하는 트랜스펙션된 세포들의 세포 배양 상청액을 사용하여 얼음 상에서 30 분 동안 배양되었다. 또한, 일시적으로 생성된 단백질들의 세포 배양 상청액을 사용하였다. 상기 세포들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 2 회 세척되었으며, 상기 구조체의 결합은 쥐 항-His 항체(Penta His 항체; Qiagen; 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에서 1:20으로 희석됨)를 사용하여 검출되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합된 항-His 항체들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 1:100으로 희석된 피코에리트린에 결합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 검출되었다. 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들의 상청액은 T 세포주들과 결합하기 위한 음성 대조군으로 사용되었다. 무관한 표적 특이성을 갖는 단일 사슬 구조체는 MCSP-D3 트랜스펙션된 CHO 세포들과의 결합을 위한 음성 대조군으로 사용되었다.
유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었다; CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
MCSP D3에 종간 특이적이고 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간 특이적인 상기 수록된 단일 사슬 분자들의 이중특이적인 결합은 도 14, 15, 16 및 58에 도시된 바와 같이 명백히 검출가능하였다. 상기 FACS 분석에서, 모든 구조체들은 각각의 음성 대조군들과 비교하여 CD3 및 MCSP D3에 결합을 보였다. 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 및 MCSP D3 항원들에 이중특이적인 항체의 종간 특이성은 실증되었다.
18. MCSP 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성
생성된 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성은 실시예 14 및 15에 기술된 MCSP D3 양성 세포주들을 사용한 체외 세포독성 검사들에서 크롬 51(51Cr) 방출에 의하여 분석되었다. 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC, 활성화된 인간 PBMC 또는 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx는 각각의 도면들에서 언급된 바와 같이 사용되었다.
활성화된 CD4/CD56 고갈된 PBMC의 생성은 하기와 같이 수행되었다:
페트리 접시(145 ㎜ 직경, Greiner bio-one GmbH, Kremsmuenster)는 상용 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(예컨대, OKT3, Othoclone)를 사용하여 1 ㎍/㎖의 최종 농도로 37℃에서 1 시간 동안 수행되었다. 결합되지 않은 단백질은 PBS로 세척 단계를 1회 실시하여 제거되었다. 신선한 PBMC는 표준 프로토콜들에 따라 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 말초 혈액(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)으로부터 분리되었다. 3 - 5 x 107 PBMC는 120 ㎖R의 안정화된 글루타민으로 보충된 RPMI 1640/10% FCS/IL-2 20 U/㎖(Proleukin, Chiron)로 채워진 상기 사전코팅된 페트리 접시에 첨가되었으며 2일 동안 활성화되었다. 3일째 되는 날에 상기 세포들은 수집되었으며, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2가 20 U/㎖의 최종 농도에 첨가되었으며 세포들은 상기와 같은 동일한 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 배양되었다. 표준 프로토콜들에 따라 CD4+ T 세포들 및 CD56+ NK 세포들을 고갈시켜 CD8+ 세포독성 T 림프구들(CTL들)이 농축되었다.
표적 세포들은 PBS로 2회 세척되었으며 50% FCS로 보충된 RPMI 100 ㎕의 최종 부피로 37℃에서 45 분 동안 11.1 MBq 51Cr로 라벨링되었다. 이후, 상기 라벨링된 표적 세포들은 RPMI 5 ㎖로 3회 세척되었으며 이후 세포독성 검사에서 사용되었다. 상기 검사는 10:1의 E:T 비율로 보충된 RPMI(상기와 같음) 총 부피 250 ㎕의 96 웰 플레이트에서 수행되었다. 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들 1 ㎍/㎖ 및 그것의 3배 희석액 20 개들이 사용되었다. 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체분자들을 포함하는 상청액을 사용하면, 그것의 2 배 희석액 21 개 및 그것의 3 배 희석액 20개가 짧은꼬리원숭이 및 인간 세포독성 활성에 각각 적용되었다. 검사 시간은 18 시간이며 세포독성은 최대 용해(Triton-X의 첨가) 및 자발적인 용해(작동체 세포들을 사용하지 않음)의 차이에 관련된 상청액에서의 방출된 크롬의 상대적 수치들로서 측정되었다. 모든 측정은 4벌씩 실시되었다. 상기 상청액들에서의 크롬 활성의 측정은 Wizard 3'' 감마선 계측기(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koeln, 독일)를 사용하여 수행되었다. 실험 데이터의 분석은 윈도우용 Prism 4(버전 4.02, GraphPad Software Inc., San Diego, California, 미국)을 사용하여 수행되었다. S자 모양의 투여량 반응 곡선들은 상기 소프트웨어에 의하여 측정된 0.90을 초과한 R2 값들을 일반적으로 가진다. 상기 분석 프로그램으로 계산한 EC50 값들은 생물활성의 비교용으로 사용되었다.
도 17 내지 21 및 59에 도시된 바와 같이, 생성된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 구조체들 모두가 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 또는 활성화된 PBMC에 의하여 도출된 인간 MCSP D3 양성 표적 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의하여 도출된 짧은꼬리원숭이 MCSP D3 양성 표적 세포들에 대항하는 세포독성 활성을 실증한다.
19. MCSP 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 혈장 활성
생성된 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 인간 혈장에서의 안정성은 상기 이중특이적인 단일 사슬 항체들을 50% 인간 혈장에서 37℃ 및 4℃로 24 시간 배양하고 이후 생물활성의 시험에 의하여 분석되었다. 생물활성은 MCSP 양성 CHO 세포주(실시예 14 또는 15에 따라 클로닝된 MCSP를 발현)를 표적으로 그리고 활성화된 인간 CD3 양성 T 세포들을 작동체 세포들로 사용하는 크롬 51(51Cr) 방출 체외 세포독성 검사에서 연구되었다.
상술한 바와 같은 분석 프로그램에 의하여 계산된 EC50 값들은 혈장을 첨가하지 이중특이적인 단일 사슬 항체들로 각각 37℃ 및 4℃에서 24 시간 동안 50% 인간 혈장을 사용하여 배양되거나 검사 직전에 동일한 양의 혈장으로 혼합된 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성의 비교를 위하여 사용되었다.
도 22 및 표 3에 도시된 바와 같이, G4 H-L x I2C H-L, G4 H-L x H2C H-L 및 G4 H-L x F12Q H-L의 생물활성은 혈장을 첨가하지 않거나 생물활성 시험 직전에 형장을 첨가한 대조군들과 비교하여 상당히 감소되지 않았다.
혈장을 첨가하지 않거나 혈장을 첨가한 이중특이적인 항체들의 생물활성
구조체 혈장 무첨가 혈장 첨가 혈장 37℃ 혈장 4℃
G4 H-L x I2C H-L 300 796 902 867
G4 H-L x H2C H-L 496 575 2363 1449
G4 H-L x F12Q H-L 493 358 1521 1040
20. 종래 즉, 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프들로 향하는 CD3 결합 분자들에 최초로 노출시켜 순환하는 표적 세포들이 부재한 곳에서의 순환하는 T 세포들의 재분포는 치료의 개시와 관련된 이상 반응들에 대한 주요한 위험 인자이다.
종래 CD3 결합 분자를 사용한 치료의 개시 후에 B-세포 비호지킨 림프종(B-NHL) 환자에서의 T 세포 재분포
종래 CD19xCD3 결합 분자는 이중특이적인 탠덤(bispecific tandem) scFv 포맷(Loffler (2000, Blood, Volume 95, Number 6) 또는 WO 99/54440)의 CD3 결합 분자이다. 이는 (i) 정상 및 악성 인간 B 세포들의 표면상의 CD19 및 (ii) 인간 T 세포들상의 CD3로 향하는 2 개의 다른 결합 부분들로 이루어져 있다. T 세포들 상의 CD3와 B 세포들 상의 CD19를 교차시켜, 본 구조체는 T 세포들의 세포독성 활성에 의한 정상 및 악성 B 세포들의 재지시된(redirected) 용해를 촉발한다. 상기 종래 CD3 결합 분자에 의하여 인식된 CD3 에피토프는 나머지 입실론 사슬 내에 박혀 CD3 감마 또는 델타 사슬 중 어느 하나로 상기 입실론 사슬의 이종이량체화에 의하여 정확한 위치에 고정되려면 단지 정확한 입체형태를 필요로 하는 CD3 입실론 사슬상에 편재되어 있다. 이러한 고도로 컨텍스트 의존적인 에피토프와 CD3 감마 또는 델타 사슬과의 상호작용(예컨대, Loffler (2000, Blood, Volume 95, Number 6 참조)은-심지어 순수한 1가 방식으로 그리고 임의의 교차 없이도 발생하는 경우에도-CD3 입실론의 세포질 도메인 내에서 다른 상태로는 숨겨져 있는 프롤린-풍부(proline-rich) 부위의 노출로 이어지는 CD3의 입체형태에 있어서 알로스테릭 변화를 유도할 수 있다. 일단 노출되면, 상기 프롤린-풍부 부위는 다른 세포내 신호들을 촉발할 수 있는 신호 형질도입 분자 Nck2를 보충할 수 있다. 비록 이것이 예컨대, B 세포의 표면상에서 일부 CD19 세포들에 의해 T 세포상의 일부 CD3 분자들과 결합된 일부 항-CD3 분자들의 교차에 의하여 상기 T 세포 표면상의 일부 CD3 분자들의 교차를 확실히 필요로 하는 완전한 T 세포 활성화에 충분하지는 않다고 하지만, CD3 입실론 상에서 그 컨텍스트 의존적 에피토프와 종래 CD3 결합 분자들의 1가 상호작용은 신호전달의 측면에서 T 세포들에 여전히 비활성이지는 않다. 이론에 구속되지 않으면서, 1가 종래 CD3 결합 분자들(업계에 공지됨)은 순환하는 표적 세포들이 CD3 교차에 이용가능하지 않은 경우에서도 인간에게 주입시에 T 세포 반응들을 유도할 수 있다. 순환하는 CD19-양성 B 세포들을 본래 가지지 않는 B-NHL 환자들에게 1가 종래 CD19xCD3 결합 분자의 정맥내 주입에 대한 중요한 T 세포 반응은 치료 시작 후 T 세포들의 재분포이다. 본 T 세포 반응은 상기 CD19xCD3 결합 분자 투여량과 본래 무관하게 순환하는 CD19-양성 표적 B 세포들이 없는 모든 개인들에게 정맥내 CD19xCD3 결합 분자 주입의 시작 단계 동안에 발생하는 것으로 단계 I 임상 시험에서 발견되었다(도 23). 그러나, CD19xCD3 결합 분자 노출의 급격한 증가로 인해 치료 시작에서 CD19xCD3 결합 분자로 T 세포들의 초기 노출과 실제적으로 동일한 재분포 T 세포 반응을 상기 환자들에게 촉발하는 것이 알려졌으며(도 24A) 그리고 CD19xCD3 결합 분자 노출을 점진적으로 증가시켜도 여전히 순환하는 T 세포들에 재분포 효과를 가질 수 있다(도 25). 또한, 100% 치료된 모든 개인들에서 CD19xCD3 결합 분자(예컨대, WO 99/54440에 개시됨)와 같은 순환하는 표적 세포들이 부재하는 곳에서 종래 CD3 결합 분자들에 의하여 촉발된 이러한 본래 컨텍스트-독립적인 재분포 T 세포 반응은 치료 개시와 관련된 이상 반응에 대한 중요한 위험 인자이다.
연구 프로토콜에 따라, 덮개 세포 림프종(mantle cell lymphoma)을 포함한 재발 이력이 확인된 무통성(indolent) B-세포 비호지킨-림프종(B-NHL)을 갖는 환자들은 개방-라벨(open-label) 다중-센터(multi-center) 단계 I 환자간(interpatient) 투여량-증강 시험에 보충되었다. 본 연구 프로토콜은 모든 참여 센터들의 독립적인 윤리 위원회들에 의하여 승인되었으며 책임있는 지휘 당국에의 통보를 위해 전달되었다.
CT 스캔에 의하여 기록된 측정가능한 질병(적어도 하나의 병변 ≥ 1.5 ㎝)은 본 연구로의 포함에 필요한 것이었다. 환자들은 일정한 유량(즉, 투여량)으로 4 주간에 걸쳐서 휴대용 미니펌프 시스템을 사용한 연속적인 정맥내 주입에 의하여 종래 CD19xCD3 결합 분자를 받았다. 환자들은 최초 2 주 동안 입원하였다가 병원에서 퇴원하여 집에서 계속 치료를 받았다. 4 주 이후 질병 진행의 징후가 없는 환자들은 4 주 더 치료를 계속 받게 되었다. 지금까지 최대 내약성 투여량(MTD)에 이르지 않고서 6 개의 다른 투여량을 시험하였다: 0.5, 1.5, 5, 15, 30 및 60 ㎍/㎡/24h. 상기 연구 프로토콜에서 DLT(용량 제한 독성)로 정의된 이상 반응이 관찰되지 않으면 코호트들은 각각 3 명의 환자로 구성되어 있었다. 최초 3 명의 환자들 사이에 하나의 DLT의 경우 상기 코호트는 -제 2 DLT가 없는 경우-다른 투여량 증가를 허용하는 6 명의 환자로 늘어났다. 따라서, 3 명의 환자로 된 코호트들에서 DLT가 없거나 6 명의 환자로 된 코호트들에서 하나의 DLT가 있는 투여량들은 안전한 것으로 간주되었다. DLT를 발현한 환자들 모두에게는 연구 치료가 중단되었다. 최초 24 시간 동안에 15 ㎍/㎡/24h 및 30 ㎍/㎡/24h의 치료 개시의 다른 모드(mode)들에서, 하기 사항들이 일부 추가 코호트들에서 시험되었다: (i) 최초 24 시간 동안 5 ㎍/㎡/24h 이후에 15 ㎍/㎡/24h의 유지 투여량으로 단계적 증가(환자 코호트 15-단계), (ii) 거의 0에서 15 또는 30 ㎍/㎡/24h로의 유량의 균일한 계속적 증가(환자 코호트들 15-램프(ramp) 및 30-램프) 및 (iii) 바로 시작부터 유지 투여량으로 시작(환자 코호트들 15-플랫(flat), 30-플랫 및 60-플랫). 투여량 0.5, 1.5 및 5 ㎍/㎡/24h에서의 환자 코호트들은 모두 바로 시작(즉, 플랫 개시)부터 유지 투여량으로 시작되었다.
말초 혈액에서의 절대 B- 및 T-세포수들의 시간 코스들은 하기와 같이 4 개의 색채 FACS 분석에 의하여 측정되었다:
혈액 표본들의 수집 및 일상 분석
환자 코호트들에서, CD19xCD3 결합 분자(WO 99/54440에서 개시됨) 주입 시작 전 및 주입 시작 후 0.75, 2, 6, 12, 24, 30, 48 시간뿐만 아니라 치료한 지 8, 15, 17, 22, 24, 29, 36, 43, 50, 57일 및 4℃에서 분석을 위해 끼워진 EDTA-함유 VacutainerTM 튜브들(Becton Dickinson)을 사용한 종래 CD19xCD3 결합 분자 주입의 종료 후 4 주째 되는 날에 15-램프, 15-플랫, 30-램프, 30-플랫 및 60-플랫 혈액 표본들(6 ㎖)을 얻었다. 환자 코호트들에서, CD19xCD3 결합 분자 주입 시작 전 및 주입 시작 후 6, 24, 30, 48 시간뿐만 아니라 치료한 지 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57일 및 CD19xCD3 결합 분자 주입의 종료 후 4 주째 되는 날에 15-단계 혈액 표본들(6 ㎖)을 얻었다. 0.5, 1.5 및 5 ㎍/㎡/24h의 투여량에서 CD19xCD3 결합 분자 주입 시작 전 및 주입 시작 후 6, 24, 48 시간뿐만 아니라 치료한 지 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57일 및 CD19xCD3 결합 분자 주입의 종료 후 4 주째 되는 날에 혈액 표본들(6 ㎖)을 얻었다. 일부 경우에, 상기 시간점들의 약간의 변화가 운영상의 이유로 인하여 발생하였다. 림프구 부분 모집단들의 FACS 분석은 혈액 표본 수집 이후 24 내지 48 시간 이내에 수행되었다. 상기 혈액 표본들에서 백혈구 부분 모집단들의 절대수는 CoulterConterTM(Coulter) 상의 차등 혈액 분석을 통해 측정되었다.
혈액 표본들로부터 PBMC 의 분리
PBMC(말초 혈액 단핵 세포들) 분리는 개조된 FicollTM 구배 분리 프로토콜에 의하여 수행되었다. 혈액은 상온에서 BiocollTM 용액(Biochrom) 3 ㎖로 사전에 채워진 10 ㎖ LeucosepTM 튜브들(Greiner)로 옮겨졌다. 원심분리는 감속 없이 1700xg 및 22℃에서 15 분 동안 수평 로터(swing-out rotor)에서 수행되었다. 상기 BiocollTM 층 상의 PBMC는 분리시키고, FACS 완충액(PBS / 2% FBS[우태혈청; Biochrom])으로 1회 세척하였으며, 원심분리한 후에 FACS 완충액에서 재현탁하였다. 모든 세척 단계 동안에 원심분리는 800xg 및 4℃에서 4 분 동안 수평 로터에서 수행되었다. 필요하다면, 적혈구들의 용해는 적혈구 용해 완충액(8.29 g NH4Cl, 1.00 g KHCO3, 0.037 g EDTA 및 1.0 l H2Obidest, pH7.5) 3 ㎖에 상기 분리된 PBMC를 상온에서 5 분 동안 배양하여 수행되었고 이후 FACS 완충액으로 1 회 세척 단계를 거쳤다.
세포 표면 분자들에 대항하는 형광- 라벨링된 항체들을 사용한 PBMC 의 염색
단일클론성 항체들을 제조자 추천사항에 따라 사용되는 Invitrogen(1Cat. No. MHCD1301, 2Cat. No. MHCD1401), Dako(5Cat. No. C7224) 또는 Becton Dickinson(3Cat. No. 555516, 4Cat. No. 345766)으로부터 획득하였다. 5x105 내지 1x106 개 세포들이 하기 항체 조합으로 염색되었다: 항-CD131/항-CD142(FITC)x항-CD563(PE)x항-CD34(PerCP)x항-CD195(APC). 세포들은 V자 모양 96 웰 멀티적정(multititer) 플레이트들(Greiner)에서 펠릿되었으며 상청액은 제거되었다. 세포 펠릿들은 FACS 완충액에 희석된 특이적인 항체들을 포함하는 100 ㎕의 총 부피에 재현탁되었다. 배양은 4℃의 암실에서 30 분 동안 수행되었다. 이후, 표본들은 FACS 완충액으로 2회 세척되었으며 세포 펠릿들은 유동 세포계측 분석을 위하여 FACS 완충액에서 재현탁되었다.
FACS 에 의한 염색된 림프구들의 유동세포계측 검출
데이터 수집은 4 색 BD FACSCaliburTM(Becton Dickinson)을 이용하여 수행되었다. 각각의 측정을 위해, 정의된 림프구 부분 모집단들의 1x104 개 세포들을 획득하였다. CellQuest ProTM(Becton Dickinson) 프로그램을 이용한 통계 분석을 수행하여 림프구 부분 모집단 백분율들을 얻었으며 세포 표면 분자 발현 세기를 분류하였다. 이후, FACS에 의해 측정된 총 림프구들(즉, CD13/14-염색을 통한 임의의 골수성 세포들을 제외한 B 플러스 T 플러스 NK 세포들)과 관련된 단일 림프구 부분집합들의 백분율들은 T 세포들(CD3+, CD56-, CD13/14-) 및 B 세포들(CD19+, CD13/14-)의 절대 세포수들을 계산하는 차등 혈액 분석으로부터 림프구 수와 연관되었음을 도출하였다.
치료 시작에서 순환하는 CD19-양성 B 세포들을 본래 가지지 않은 환자들에서 종래 CD19xCD3 결합 분자(예컨대, WO 99/54440에 개시됨)의 시작 단계 동안의 T 세포 재분포는 (도 23)에 도시되어 있다. 비교하기 위하여, 상당 수의 순환하는 CD19-양성 B 세포들을 갖는 환자에서 CD19xCD3 결합 분자 치료의 시작 단계 동안에 T 세포 재분포의 대표적인 예는 도 26에 도시되어 있다.
양쪽 경우에(즉, 순환하는 B 세포들이 본래 없거나 많이 있는 경우) 순환하는 T 세포수들은 치료 시작시에 급격히 감소한다. 그러나, 순환하는 B 세포들이 없는 경우에, T 세포들은 순환하는 혈액으로 초기에 복귀하는 경향이 있는 반면에, 치료 시작에 상당한 수의 순환하는 B 세포들을 가진 환자들의 순환하는 혈액으로 T 세포들의 복귀는 상기 B 세포들이 고갈될 때까지 일반적으로 지연된다. 따라서, T 세포 재분포 패턴들은 순환하는 혈액에서 T 세포 재출현(reappearance)의 운동학에서 주로 차이가 난다.
CT에 기반한 효능의 평가는 치료한 지 4 주 후의 중앙 기준 방사능학(central reference radiology)에 의하여 8 주의 치료를 받은 후 추가로 4 주의 치료를 받은 환자에 더하여 치료가 끝난 후 4 주의 모든 경우에서 수행되었다. 알려진 모든 병변들(비장 비대 포함)의 소멸(disappearance) 및/또는 크기의 정규화 및 골수 침투의 경우에 있어서 림프종 세포들로부터 나온 골수의 제거(clearance)는 완전 반응(CR)으로 간주되었다. 각각의 사전정의된 표적 병변의 2 개의 가장 큰 직경들의 곱의 합(SPD)의 기준선으로부터 적어도 50% 감소는 부분 반응(PR)으로 정의되었으며; 적어도 25%의 감소는 최소 반응(MR)로 간주되었다. 진행성 질병(PD)은 기준선으로부터 SPD의 50% 이상의 증가로 정의되었다. +50%에서 -25% 사이의 기준선으로부터 SPD 편차들은 안정성 질병(SD)으로 간주되었다.
34 명의 환자들에서 환자 인구통계, 수취한 투여량 및 임상 결과가 표 4에 요약되어 있다. CD19xCD3 결합 분자의 임상적 항-종양 활성은 명백히 용량 의존적이었다: 말초 혈액으로부터 순환하는 CD19-양성 B(림프종) 세포의 일관된 소멸은 5 ㎍/㎡/24h부터 계속 관찰되었다. 15 ㎍/㎡/24h 및 30 ㎍/㎡/24h에서 최초의 객관적인 임상 반응들(PR 및 CR)뿐만 아니라 침투된 골수로부터 나온 B 림프종 세포들의 부분 및 완전 제거의 경우도 기록되었다. 최종적으로, 60 ㎍/㎡/24h에서 반응 속도는 100%(PR 및 CR)까지 증가하였으며 B 림프종 세포들로부터 골수 세포 제거는 모든 측정가능한 경우에서 완전한 것이었다.
상기 CD19xCD3 결합 분자는 대부분의 환자들이 양호하게 견뎌내었다. 사망자에 관계없이, 34 명의 환자들에서 1 내지 4 등급의 가장 흔한 이상 반응들이 표 5에 요약되어 있다. CD19xCD3 결합 분자-관련 이상 반응들은 주로 일시적이었으며 완전히 가역적이었다. 특히, CD19xCD3 결합 분자 주입의 초기 단계 동안에 반복된 T 세포 재분포와 관련된 CNS 이상 반응들(주요 증상: 착란 및 지남력장애)로 인하여 조기에 치료가 중단된 순환하는 CD19-양성 B 세포가 본래 없는 환자가 2 명(표 4의 # 19 및 # 24 환자들) 있었다.
상기 환자들 중 한 명(#19)은 코호트 15-단계에 있었다. 동 환자는 최초 24 시간 동안 5 ㎍/㎡/24h로 CD19xCD3 결합 분자를 받고 난 후 15 ㎍/㎡/24h 유지 투여량으로 갑작스럽게 증가시켰다. 해당 T 세포 재분포 패턴은 순환하는 T 세포수는 5 ㎍/㎡/24h로 주입 시작시 급격히 감소하였고, 이후 순환하는 CD19-양성 B 세포들이 본래 없는 순환하는 혈액에서 T 세포들이 조기에 소멸하였다. 그 결과 말초 T 세포수는 상기 CD19xCD3 결합 분자 투여량이 5 ㎍/㎡/24h에서 15 ㎍/㎡/24h로 24 시간 증가되는 경우에 완전히 복구하였다. 그러므로, 상기 투여량 단계는 도 24 A에 도시된 바와 같이 T 세포 재분포의 제2 에피소드(episode)를 촉발시킬 수 있다. 이러한 반복된 T 세포 재분포는 본 환자에서 CNS 부작용(주요 증상: 착란 및 지남력장애)과 관련되어, 주입 중단으로 이어졌다. 또한, 반복된 T 세포 재분포와 상기 CNS 이상 반응들 사이의 관계는 CD19xCD 각각 2 내지 4 시간 동안 반복된 단회 주입으로서 CD19xCD3 결합 분자(예컨대, WO 99/54440에 개시됨)를 받고 이후 주로 2일간의 치료 자유(free) 간격이 있는 B-NHL 환자들의 사전 단계 I 임상 시험들에서 관찰되었다(도 24 B). 모든 단회 주입으로 순환하는 T 세포수의 급격한 증가 및 다음번 단회 주입 이전에 T 세포 회복으로 이루어진 T 세포 재분포의 1 에피소드를 촉발시켰다. 전체적으로, 반복된 T 세포 재분포와 관련된 CNS 이상 반응들은 21 명의 환자들 중 5 명에서 관찰되었다. 도 24B는 T 세포 재분포의 제3 에피소드 후에 CNS 증상들을 발현했던, 단회 주입 시험들에서의 환자 1명의 대표적인 예를 보여준다. 일반적으로, 단회 주입 시험에서 CNS 이상 반응을 갖는 환자들은 순환하는 B 세포수가 적었다.
CD19xCD3 결합 분자 주입의 시작 단계 동안에 반복된 T 세포 재분포와 관련된 CNS 이상 반응들(주요 증상: 착란 및 지남력장애)로 인하여 조기에 치료가 중단되었던, 연속 주입 시험에서 나온 제2 환자(#24)는 코호트 15-플랫에 있었다. 실수로 본 환자는 약제의 안정화에 필요로 하는 HSA를 추가하지 않고 CD19xCD3 결합 분자 주입을 받았다. 그 결과로 불균등한 약제 흐름으로 인하여 단 한번의 T 세포 재분포 대신에 반복된 에피소드의 T 세포 재분포를 촉발시켜(도 27 A) CNS 증상의 발현으로 인해 주입이 중단되어야 했던 결과를 가져왔다. 그러나, 동일한 환자가 약제 안정화를 위해 추가된 HSA를 포함하는 CD19xCD3 결합 분자 용액(예컨대, WO99/54440에 개시됨)을 정확히 사용하여 다시 시작하는 경우에, 반복된 T 세포 재분포는 관찰되지 않았으며 상기 환자는 다시 임의의 CNS 증세를 발현하지 않았다(도 27 B). 또한 이 환자는 본래 순환하는 B 세포들을 가지고 있지 않기 때문에, 순환하는 T 세포들은 급속한 재분포 속도로 반응하여 관찰된 바와 같이 심지어 약제 노출에서 미묘한 변화들로까지 이어졌다. 순환하는 표적 세포들을 본래 가지지 않는 환자들에서 T 세포 재분포에 관련된 CNS 이상 반응들은 상피 세포들로 T 세포 부착성의 일시적인 증가 이후에 혈관벽에 순환하는 T 세포들이 동시에 대량으로 부착되고 관찰된 바와 같이 순환 혈액에서 T 세포수의 잇따른 강하로 설명될 수 있다. 혈관벽에 T 세포들이 동시에 대량 부착으로 인하여 상피 투과성 및 상피 세포 활성화의 증가를 유발할 수 있다. 상피 투과성 증가의 결과는 혈관내 구획(intravascular compartment)으로부터 CNS 간질(interstitium)을 포함한 간질 조직 구획들로 체액 이동이다. 부착된 T 세포들에 의한 상피 세포 활성화는 특히, 모세관 미세순환(capillary microcirculation)에 대해 혈액 흐름(뇌 혈액 흐름 포함)에 있어서 외란(disturbancd)의 가능성이 있는 전응고성(procoagulatory) 효과(Monaco et al. J Leukoc Biol 71 (2002) 659-668)를 가질 수 있다. 따라서, 순환하는 표적 세포들을 본래 가지지 않는 환자들에게서 T 세포 재분포와 관련된 CNS 이상 반응들은 모세관 누액 및/또는 T 세포들의 상피 세포들과의 응집을 통한 모세관 미세순환에서의 외란의 결과일 수 있다. T 세포 재분포의 1 에피소드에 의하여 유발된 상피 스트레스는 대분분이 환자들이 견뎌내며, 반복된 T 세포 재분포에 의하여 유발된 상피 스트레스 증가는 CNS 이상 반응을 자주 유발한다. T 세포 재분포의 1 에피소드를 초과하면 순환하는 T 세포들의 낮은 기본 수치를 갖는 환자들에서만 덜 위험할 수 있다. 그러나, T 세포 재분포의 1 에피소드로 인한 제한된 상피 스트레스는 CD19xCD3 결합 분자로 단회 주입 시험에서 21 명의 환자들 중 1 명에서 관찰된 상기 반응에 걸릴 가능성이 높아진 희귀한 경우들에서 CNS 이상 반응들을 유발할 수 있다.
이론에 구속되지 않으면서, 순환하는 표적 세포들을 본래 가지지 않는 환자들에서 상피 세포들로 T 세포 응집성의 일시적 증가는 상기 CD19xCD3 결합 분자(예컨대, WO 99/54440)와 같은 종래 CD3 결합 분자의 CD3 입실론 상에서 컨텍스트 의존적 에피토프와의 1가 상호작용에 대한 T 세포 반응으로 CD3 입체형태의 알로스테릭 변화가 일어나고 이후 상술한 바와 같이 CD3 입실론의 세포질 도메인에 대한 Nck2의 보충으로 설명될 수 있다. Nck2는 PINCH 및 ILK를 통하여 인테그린에 직접 연결되기 때문에(도 28), 상기 CD19xCD3 결합 분자와 같은 종래 CD3 결합 분자의 결합을 통한 CD3의 입체형태에 있어서 알로스테릭 변화 이후에 CD3 입실론의 세포질 도메인에 대한 Nck2의 보충은 상기 T 세포상에 인테그린들을 내부에서 외부로의 신호전달(inside-out-signalling)을 통하여 더 응집성이 있는 동형으로 일시적으로 변화시켜 상피 세포들로 T 세포들의 응집을 향상시킬 수 있다.
환자 인구통계 및 임상 결과
코호트 환자 연령/성별 질병
(앤 아버(Ann Arbor) 분류)		 투여량

[㎎/㎡/일]		 골수의 제거 최상 반응*(월 또는 주의 CR 기간)
1 1 71/남 IC, Binet C 0.0005 없음 SD
2 67/여 MCL, 단계 IV/A/E 0.0005 n.d. PD
3 67/남 CLL, Stage IV/B/E 0.0005 n.d. MR
2 4 69/남 MCL, Stage IV/B 0.0015 n.i. SD
5 49/남 MCL, Stage IV/A/S 0.0015 n.d. SD
6 71/남 MCL, Stage IV/B/E 0.0015 n.i. PD
7 77/남 MCL, Stage IV/B/E/S 0.0015 n.i. SD
8 65/남 CLL, Stage IV/B/E/S 0.0015 n.d. PD
9 75/남 FL, Stage II/B 0.0015 n.i. SD
3 10 58/남 MCL, Stage III/B/S 0.005 n.i. PD
11 68/여 FL, Stage IV/B 0.005 n.d. SD
12 65/남 MCL, Stage III/A/E 0.005 n.i. SD
4a 13 60/남 SLL, Stage IV/B/S 0.015 완전 PR
14 73/남 MCL, Stage II/A/E 0.015 n.i. SD
15 44/남 FL, Stage IV/B/E/S 0.015 부분 PR
16 61/남 FL, Stage IV/A/S 0.015 완전 CR(7 개월)
17 67/남 MZL, Stage IV/B/S 0.015 n.i. n.e.
18 64/남 FL, Stage IV/A/E 0.015 n.i. PD
19 75/남 MCL, Stage III/A 0.015 n.i. n.e.
20 65/여 FL; Stage III/A 0.015 n.i. SD
21 60/남 MCL, Stage IV/A/E 0.015 없음 SD
22 67/여 FL, Stage IV/B 0.015 완전 MR
23 67/남 DLBCL, Stage III/B 0.015 n.i. n.e.
24 65/여 FL, Stage III/A 0.015 n.d. SD
25 74/여 WD, Stage IV/B 0.015 부분 SD
5 26 67/남 MCL, Stage IV/A 0.03 완전 SD
27 48/남 FL, Stage III/A 0.03 n.i. PD
28 58/남 MCL, Stage III/A 0.03 n.i. CR(10 개월+)
29 45/여 MCL, Stage IV/B 0.03 부분 PD
30 59/남 MZL, Stage III/A 0.03 n.i. n.e.
31 43/남 FL, Stage III/A 0.03 n.i. MR
6 32 72/남 MCL, Stage IV/A 0.06 완전 PR
33 55/남 MCL, Stage IV/B 0.06 완전 CR(4 개월+)
34 52/남 FL, Stage IV/A 0.06 n.i. CR b(1 주+)
굵은 선으로 나타낸 Cheson 기준에 의한 중심 확인된 완전(CR) 및 부분(PR) 반응들; MR, 최소 반응(≥25 내지 <50%); SD, 안정성 질병; PD, 진행성 질병; 괄호 안은 최초 반응 기록으로부터의 기간; +는 진행중인 반응
a코호트 4는 확장되어 치료 개시의 3 가지 다른 스케줄들을 연구하게 되었다
b8 주간의 치료 후의 PR은 동일한 투여량으로 4 주의 추가 치료 사이클 후에 CR로 바뀌고 이후 7 주간의 치료 자유 간격이 있었다
n.e.: 평가 불가, 7일 미만의 치료 기간의 이유
n.d.: 미측정(침투됨, 치료 종료시에 실시된 2차 생검이 없음)
n.i.: 치료 시작시 미침법
치료받는 동안에 관찰된 이상 반응들의 발생
3 명이상의 환자들에서 발생하는 상관관계와 관련이 없는 이상 반응들(N=34) 등급 1 내지 4
N(%)		 등급 3 내지 4
N(%)
열 22(64.7) 2(5.9)
백혈구감소증 21(61.8) 11(32.4)
림프구감소증 21(61.8) 21(61.8)
응고병증(D-지름의 증가) 16(47.1) 6(17.6)
효소 이상(AP, LDH, CRP) 16(47.1) 10(29.4)
간기능 이상(ALT, AST, GGT) 16(47.1) 1(2.9)
빈혈 13(38.2) 5(14.7)
오한 13(38.2) 0(0.0)
두통 12(35.3) 1(2.9)
저칼륨혈증 12(35.3) 2(5.9)
혈소판감소증 12(35.3) 6(17.6)
체중 증가 12(35.3) 0(0.0)
고혈당증 11(32.4) 2(5.9)
호중구감소증 11(32.4) 8(23.5)
혈뇨증 10(29.4) 0(0.0)
말초부종 10(29.4) 2(5.9)
식욕부진 9(26.5) 1(2.9)
설사 9(26.5) 0(0.0)
체중 감소 9(26.5) 0(0.0)
피로 8(23.5) 1(2.9)
단백뇨 8(23.5) 0(0.0)
저칼슘혈증 7(20.6) 2(5.9)
췌장 효소 이상 7(20.6) 0(0.0)
기침 6(17.6) 0(0.0)
호흡곤란 6(17.6) 0(0.0)
요통 5(14.7) 0(0.0)
도관 부위 통증(catheter site pain) 5(14.7) 0(0.0)
고빌리루빈혈증 5(14.7) 2(5.9)
저알부민혈증 5(14.7) 0(0.0)
저감마글로불린혈증 5(14.7) 1(2.9)
저단백혈증 5(14.7) 0(0.0)
흉막삼출 5(14.7) 1(2.9)
구토 5(14.7) 0(0.0)
무력증 4(11.8) 1(2.9)
착란 상태 4(11.8) 0(0.0)
변비 4(11.8) 0(0.0)
어지럼증 4(11.8) 0(0.0)
고혈압 4(11.8) 0(0.0)
저나트륨혈증 4(11.8) 2(5.9)
점막건조 4(11.8) 0(0.0)
근육경련 4(11.8) 0(0.0)
오심 4(11.8) 0(0.0)
야간발한 4(11.8) 0(0.0)
복통 3(8.8) 1(2.9)
복수(ascites) 3(8.8) 0(0.0)
과응고 3(8.8) 0(0.0)
발한과다증 3(8.8) 0(0.0)
저글로불린혈증 3(8.8) 0(0.0)
불면증 3(8.8) 0(0.0)
간질환 3(8.8) 1(2.9)
비인두염 3(8.8) 0(0.0)
가려움증 3(8.8) 0(0.0)
사용된 약어들은 다음과 같다: AE, 이상 반응; AP, 알칼리성 인산가수분해효소; LDH, 유산탈수소효소; CRP, C-반응성 단백질; ALT, 알라닌 아미노전이효소; AST, 아스파르트산 아미노전이효소; GGT, 감마-글루타밀 전달효소; 34 명의 환자의 추가 치료 사이클로부터 얻은 AE 데이터는 포함되지 않음.
상기에서 설명된 바와 같이, 비록 기능적이지만, 컨텍스트-의존적 에피토프에 결합할 수 있는 종래 CD3 결합 분자들(예컨대, WO99/54440에 개시됨)은 환자들에게서 T 세포 재분포의 바라지않는 효과로 이어져서 CNS 이상 반응들을 유발시킨다. 이에 반하여, 본 발명의 결합 분자들은 CD3 입실론 사슬의 컨텍스트-독립적 N-말단 1-27 아미노산들과 결합하여 상기 T 세포 재분포 효과로 이어지지 않는다. 그 결과, 본 발명의 CD3 결합 분자들은 종래 CD3 결합 분자들과 비교하여 더 나은 안전성 프로파일과 연관되어 있다.
21. 세포 표면 항원을 인식하여 T 세포 매개성 표적 세포 용해를 유도하는 본 발명의 이중특이적인 CD3 결합 분자들은 체내 표적 항원 양성 세포들을 고갈시킨다
CD33 을 표적 항원으로 인식하는 본 발명의 이중특이적인 CD3 결합 분자는 필리핀원숭이들의 말초 혈액으로부터 나온 CD33 -양성 순환 단핵구들을 고갈시킨다
CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL(아미노산 서열: 서열번호: 415)는 코딩 뉴클레오티드 서열인 서열번호: 416을 사용한 CHO 세포들에서 발현에 의하여 생성되었다. 코작 보존 서열 내에서 박혀 있는 개시 코돈을 포함하는 N-말단 면역글로불린 중 사슬 리더(leader) 및 (ii) C-말단 His6-태그 이후에 정지 코돈의 코딩 서열들은 유전자 합성에 의하여 얻어진 DNA-단편을 발현 벡터 pEF-DHFR의 다중 클로닝 부위로 삽입하기 전에 골격 내에서 뉴클레오티드 서열인 서열번호: 416에 양쪽 모두가 부착되었다(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150). DHFR-부족 CHO 세포들의 안정한 트랜스펙션, 상기 CD3 결합 분자 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL을 배양 상청액으로 분비하는 DHFR-양성 트랜스펙턴트들의 선택 및 발현량 증가를 위하여 메토트렉세이트를 사용한 유전자 증폭은 기술된 바와 같이 수행되었다(Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025). 필리핀원숭이들의 치료용 시험 물질은 20-리터 발효기에서 생성되었다. 3 회 생산 가동 한 것을 수거하여 나온 단백질 정제는 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 C-말단 His6-태그를 표적하는 IMAC 친화도 크로마토그래피를 수행한 이후 제조(preparative) 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 수행한 것에 기초한 것이었다. 최종 무내독소(endotoxin-free) 시험 물질의 총 수율은 60 ㎎이었다. 필리핀원숭이들에서 사용되는 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 분석 SEC-프로파일은 상기 시험 물질이 거의 배타적으로 단량체로 이루어져 있음을 드러내 보였다. 상기 시험 물질의 역가는 필리핀원숭이 CD33을 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들을 표적 세포로 그리고 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx을 작동체 세포들의 소스(source)로서 사용하는 실시예 23.5에 기술된 세포독성 검사에서 측정되었다(도 29). 상기 작동체 T 세포들에 의한 최대 표적 세포 용해의 절반에 필요한 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 농도(EC50)는 2.7 ng/㎖인 것으로 측정되었다.
어린(약 3 살) 성숙한 필리핀원숭이들(Macaca fascicularis)은 말초 혈액으로부터 나온 순환하는 CD33-양성 단핵구들의 고갈을 연구하기 위하여 CD3 결합 분자 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL을 다른 유량들(즉, 투여량들)에서 연속적으로 정맥내 주입하여 치료되었다. 본 상황은 순환하는 CD19-양성 표적 B 세포들(예컨대, WO99/54440 참조)을 가지고 있는 B-NHL 환자들의 종래 CD3 결합 분자 CD19xCD3(B 세포들 상의 CD19 및 T 세포들 상의 CD3에 특이적인)로 치료하는 것과 동등한 것이다. 말초 혈액으로부터 나온 순환하는 CD19-양성 표적 B 세포들의 고갈은 B-NHL과 같은 CD19-양성 B 세포 악성종양들(malignomas)을 갖는 환자들에서 종래 CD3 결합 분자(WO99/54440에 제공된 CD19xCD3)의 일반적인 임상 효능을 위한 유효한 대용품으로 판명되었다. 유사하게도, 말초 혈액으로부터 나온 순환하는 CD33-양성 단핵구들의 고갈은 AML(급성 골수 백혈병)과 같은 CD33-양성 골수 악성종양들을 갖는 환자들에서 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL과 같은 본 발명의 CD33-지향 이중특이적인 CD3 결합 분자의 일반적인 임상 효능의 유효한 대용품으로 간주된다.
연속적인 주입은 하기와 같이 Swivel 방법에 따라 수행되었다: 상기 원숭이들은 정맥 도관을 사용하여 넓다리 정맥을 통해 대정맥 미측(vena cava caudalis)으로 도관 연결된다. 상기 도관은 피하로 터널링되어 등 어깨 부위로 연결되어 미견갑골(caudal scapula)에서 빠져나간다. 이후 튜브가 자켓 및 보호 스프링을 통과하게 된다. 상기 자켓은 동물 주위로 결속되며 상기 도관은 상기 튜브를 통하여 주입 펌프로 연결된다.
시험 물질이 없는 투여 용액(1.25 M 리신, 0.1% tween 80, pH 7)은 치료 시작 전에 48 ㎖/24h로 7일 동안 연속적으로 주입되어 주입 조건에 동물들이 적응하도록 하였다. 각각의 개별 투여량이 시험에 필요한 양(즉, CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 유량)으로 상기 투여 용액으로 첨가하여 시작되었다. 주입 저수통은 전체 적응 및 치료 단계에 걸쳐서 매일 교환되었다. 계획된 치료 기간은 120 ㎍/㎡/24h 투여량을 제외하고는 7일이었으며, 상기 투여량으로 동물들은 14일의 치료를 받았다.
순환하는 T 세포들 및 CD33-양성 단핵구들에서 절대수치의 시간 과정은 4-또는 3-색 FACS 분석에 의하여 각각 결정되었다:
혈액 표본들의 수집 및 일상 분석
4℃에서 분석을 위해 끼워진 EDTA-함유 VacutainerTM 튜브들(Becton Dickinson)을 사용하여 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL로 연속 주입 시작 전 및 주입 시작 후 0.75, 2, 6, 12, 24, 30, 48, 72 시간뿐만 아니라 치료한 지 7일 및 14일 후(120 ㎍/㎡/24h 투여량에서 9일 후)에 혈액 표본들(1 ㎖)을 얻었다. 일부 경우에, 상기 시간점들의 약간의 변화가 운영상의 이유로 인하여 발생하였다. 림프구 부분 모집단들의 FACS 분석은 혈액 표본 수집 이후 24 내지 48 시간 이내에 수행되었다. 상기 혈액 표본들에서 백혈구 부분 모집단들의 절대수는 보통의 수의사 실험실에서 차등 혈액 분석을 통해 측정되었다.
혈액 표본들로부터 PBMC 의 분리
PBMC(말초 혈액 단핵 세포들) 분리는 개조된 FicollTM 구배 분리 프로토콜에 의하여 수행되었다. 혈액은 상온에서 BiocollTM 용액(Biochrom) 1 ㎖로 사전에 채워진 5 ㎖ FalconTM 튜브들로 옮겨졌다. 원심분리는 감속 없이 1700xg 및 22℃에서 15 분 동안 수평 로터에서 수행되었다. 상기 BiocollTM 층 상의 PBMC는 분리시키고, FACS 완충액(PBS / 2% FBS[우태혈청; Biochrom])으로 1회 세척하였으며, 원심분리한 후에 FACS 완충액에서 재현탁하였다. 모든 세척 단계 동안에 원심분리는 800xg 및 4℃에서 4 분 동안 수평 로터에서 수행되었다. 필요하다면, 적혈구들의 용해는 적혈구 용해 완충액(8.29 g NH4Cl, 1.00 g KHCO3, 0.037 g EDTA 및 1.0 l H2Obidest, pH7.5) 3 ㎖에 상기 분리된 PBMC를 상온에서 5 분 동안 배양하여 수행되었고 이후 FACS 완충액으로 1 회 세척 단계를 거쳤다.
세포 표면 분자들에 대항하는 형광- 라벨링된 항체들을 사용한 PBMC 의 염색
필리핀원숭이 항원들과 반응하는 단일클론성 항체들을 Becton Dickinson(1Cat. No. 345784, 2Cat. No. 556647, 3Cat No. 552851, 6Cat. No. 557710), Beckman Coulter(4Cat. No. IM2470) 및 Miltenyi(5Cat. No. 130-091-732)으로부터 획득하여 제조자 추천사항에 따라 사용되었다. 5x105 내지 1x106 개 세포들이 하기 항체 조합으로 염색되었다: 항-CD141(FITC)x항-CD562(PE)x항-CD33(PerCP)x항-CD194(APC) 및 항-CD141(FITC)x항-CD335(PE)x항-CD166(Alexa Fluor 647TM). 세포들은 V자 모양 96 웰 멀티적정 플레이트들(Greiner)에서 펠릿되었으며 상청액은 제거되었다. 세포 펠릿들은 FACS 완충액에 희석된 특이적인 항체들을 포함하는 100 ㎕의 총 부피에 재현탁되었다. 배양은 4℃의 암실에서 30 분 동안 수행되었다. 이후, 표본들은 FACS 완충액으로 2회 세척되었으며 세포 펠릿들은 유동 세포계측 분석을 위하여 FACS 완충액에서 재현탁되었다.
FACS 에 의한 염색된 림프구들의 유동세포계측 검출
데이터 수집은 4 색 BD FACSCaliburTM(Becton Dickinson)을 이용하여 수행되었다. 각각의 측정을 위해, 정의된 림프구 부분 모집단들의 1x104 개 세포들을 획득하였다. CellQuest ProTM(Becton Dickinson) 프로그램을 이용한 통계 분석을 수행하여 림프구 부분 모집단 백분율들을 얻었으며 세포 표면 분자 발현 세기를 분류하였다. 이후, FACS에 의해 측정된 총 림프구들(즉, CD14-염색을 통한 골수성 세포들을 제외한 B 플러스 T 플러스 NK 세포들)과 관련된 단일 림프구 부분집합들의 비율들은 T 세포들(CD3+, CD56-, CD13/14-)의 절대 세포수들을 계산하는 차등 혈액 분석으로부터 림프구 수와 연관되었음을 도출하였다. CD33-양성 단핵구들의 절대수들은 차등 혈액 분석하여 도출된 단핵구 수들을 FACS에 의하여 측정된 바와 같이 CD33-양성 단핵구들(CD33+, CD14+) 대 모든 단핵구들(CD14+)의 해당 비율들과 곱셈하여 계산되었다.
30에서 60 및 240에서 1000 ㎍/㎡/24h로 코호트간(inter-cohort) 투여량을 증가시킨 2 마리의 필리핀원숭이들의 4 개 코호트들에서 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL로 치료 종료시에 순환하는 CD33-양성 단핵구 절대수의 기준선(즉, 100%)과 비교한 백분율은 도 30a에 도시되어 있다.
도 30a에 도시된 바와 같이, CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 연속적인 정맥내 주입으로 용량 의존적 방식으로 순환하는 CD33-양성 단핵구들의 고갈을 유도한다. 순환하는 CD33-양성 단핵구들이 30 ㎍/㎡/24h에서 검출가능한 고갈은 여전히 없었지만, CD33-양성 단핵구수들의 감소를 향한 최초의 경향은 60 ㎍/㎡/24h로 치료한 지 7일 후에 볼 수 있었다. 240 ㎍/㎡/24h에서, 순환하는 CD33-양성 단핵구들은 치료한 지 3일 후에 말초 혈액으로부터 거의 완전히 고갈되었다. 이와 같은 현상은 1000 ㎍/㎡/24h에서 훨씬 빨리 도달되었는데, 이 농도에서 상기 말초 혈액으로부터 순환하는 CD33-양성 단핵구들의 고갈이 치료한 지 1일 후에 이미 완료되었다. 이런 발견은 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL을 120 ㎍/㎡/24h에서 14일 동안 연속적으로 주입하여 치료된 2마리의 필리핀원숭이들의 각각의 기준선과 비교하여 순환하는 CD33-양성 단핵구들이 2/3 및 50% 가량 고갈되었음을 실증하고 있는 도 30b에 도시된 결과들에 의해 확인되었다.
이런 결과는 일반적으로 본 발명의 CD3 결합 분자들 및 AML과 같은 CD33-양성 악성종양들의 치료를 위한 본 발명의 이중특이적인 CD33-지향된 CD3 결합 분자들이 임상적 효능이 있다는 명백한 신호이다.
또한, 순환하는 표적 세포들(즉, CD33-양성 단핵구들)의 존재하에 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL로 치료의 초기 단계 동안에 T 세포 재분포는 도 26에 도시되어 있는 상당한 수의 순환하는 표적 세포들(즉, CD19-양성 B 세포들)을 갖는 B-NHL 환자들에 대하여 WO99/54440에 기술된 바와 같이 종래 CD19xCD3 구조체들로 치료하는 초기 단계 동안의 T 세포 재분포보다는 뚜렷하지 않은 듯 보인다. T 세포들이 CD19xCD3 주입 시작시에 순환으로부터 완전히 사라져서 상기 CD19-양성 표적 B 세포들이 말초 혈액으로부터 고갈되기까지 다시 나타나지 않은 반면에(도 26), 순환하는 T 세포들의 최초 소멸은 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL로 주입 시작시에 불완전하였으며 T 세포수는 순환하는 CD33-양성 표적 세포들이 여전히 존재하는 동안에 회복한다(도 30b). 이는 컨텍스트 독립적 CD3 에피토프를 인식함으로써 (인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3ε(입실론) 사슬에 반대로 향하고 이에 저항하여 생성되고 서열번호: 2, 4, 6 또는 8에서 제공된 아미노산 서열의 부분 또는 단편 또는 전장인) 본 발명의 CD33 결합 분자들은 WO99/54440에서 제공된 결합 분자들과 같이 컨텍스트-의존적 CD3 에피토프를 인식하는 종래 CD3 결합 분자들보다 더 호의적인 T 세포 재분포 프로파일을 보인다는 것을 확인해 준다.
22. 순환하는 표적 세포들이 부재시에 순환하는 T 세포들이 덜 재분포되도록 유도하여 본래 컨텍스트 독립적 CD3 에피토프들로 향하는 본 발명의 CD3 결합 분자들은 치료 개시와 관련된 이상 반응의 위험을 줄여준다
본 발명의 대표적인 종간 특이적 CD3 결합 분자로 치료 시작 후에 필리핀원숭이들의 감소된 T 세포 재분포
MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL(아미노산 서열: 서열번호: 313)은 코딩 뉴클레오티드 서열인 서열번호: 314를 사용한 CHO 세포들에서 발현에 의하여 생성되었다. (i) 코작 보존 서열 내에서 박혀 있는 개시 코돈을 포함하는 N-말단 면역글로불린 중 사슬 리더(leader) 및 (ii) C-말단 His6-태그 이후에 정지 코돈의 코딩 서열들은 유전자 합성에 의하여 얻어진 DNA-단편을 발현 벡터 pEF-DHFR의 다중 클로닝 부위로 삽입하기 전에 골격 내에서 뉴클레오티드 서열인 서열번호: 314에 양쪽 모두가 부착되었다(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150). DHFR-부족 CHO 세포들의 안정한 트랜스펙션, 상기 CD3 결합 분자 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL을 배양 상청액으로 분비하는 DHFR-양성 트랜스펙턴트들의 선택 및 발현량 증가를 위하여 메토트렉세이트를 사용한 유전자 증폭은 기술된 바와 같이 수행되었다(Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025). 필리핀원숭이들의 치료용 시험 물질은 200-리터 발효기에서 생성되었다. 수거하여 나온 단백질 정제는 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 C-말단 His6-태그를 표적하는 IMAC 친화도 크로마토그래피를 수행한 이후 제조 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 수행한 것에 기초한 것이었다. 최종 무내독소(endotoxin-free) 시험 물질의 총 수율은 40 ㎎이었다. 필리핀원숭이들에서 사용되는 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 분석 SEC-프로파일은 상기 시험 물질은 단량체 70%, 이량체 30% 및 더 높은 다량체의 소량 오염물로 이루어져 있었다. 상기 시험 물질의 역가는 필리핀원숭이 MCSP를 표적 세포로 그리고 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx을 작동체 세포들의 소스로 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들을 사용하는 실시예 18에 기술된 세포독성 검사에서 측정되었다(도 31). 상기 작동체 T 세포들에 의한 최대 표적 세포 용해의 절반에 필요한 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 농도(EC50)는 1.9 ng/㎖인 것으로 측정되었다.
어린(약 3 살) 성숙한 필리핀원숭이들(Macaca fascicularis)은 순환하는 세포들이 존재하지 않은 곳에서 치료 개시한 이후에 순환하는 T 세포들의 재분포를 연구하기 위하여 CD3 결합 분자 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL을 다른 유량들(즉, 투여량들)에서 연속적으로 정맥내 주입하여 치료되었다. 비록 상기 CD3 결합 분자 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL가 필리핀원숭이 MCSP 및 필리핀원숭이 CD3 양쪽 모두를 인식할 수 있다고 하지만, MCSP를 발현시키는 순환하는 혈액 세포들은 존재하지 않는다. 그러므로, 상기 순환하는 혈액에서 유일하게 가능한 상호작용은 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 CD3-특이적인 팔(arm)이 T 세포들 상의 CD3와 결합하는 것이다. 본 상황은 실시예 20에 기술된 바와 같이 CD19-양성 표적 B 세포들을 가지고 있지 않은 B-NHL 환자들의 종래 CD3 결합 분자(B 세포들 상의 CD19 및 T 세포들 상의 CD3에 특이적인 CD319xCD3)으로 치료하는 것과 동등한 것이다.
연속적인 주입은 하기와 같이 Swivel 방법에 따라 수행되었다: 상기 원숭이들은 정맥 도관을 사용하여 넓다리 정맥을 통해 대정맥 미측으로 도관 연결된다. 상기 도관은 피하로 터널링되어 등 어깨 부위로 연결되어 미견갑골에서 빠져나간다. 이후 튜브가 자켓 및 보호 스프링을 통과하게 된다. 상기 자켓은 동물 주위로 결속되며 상기 도관은 상기 튜브를 통하여 주입 펌프로 연결된다.
시험 물질이 없는 투여 용액(1.25 M 리신, 0.1% tween 80, pH 7)은 치료 시작 전에 48 ㎖/24h로 7일 동안 연속적으로 주입되어 주입 조건에 동물들이 적응하도록 하였다. 치료는 각각의 개별 투여량이 시험에 필요한 양(즉, MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 유량)으로 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL 시험 물질을 상기 투여 용액으로 첨가하여 시작되었다. 주입 저수통은 전체 적응 및 치료 단계에 걸쳐서 매일 교환되었다. 치료 기간은 7일 이었다.
말초 혈액에서 절대 T 세포의 시간 과정은 4색 FACS 분석에 의하여 결정되었다:
혈액 표본들의 수집 및 일상 분석
4℃에서 분석을 위해 끼워진 EDTA-함유 VacutainerTM 튜브들(Becton Dickinson)을 사용하여 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL로 연속 주입 시작 전 및 주입 시작 후 0.75, 2, 6, 12, 24, 30, 48, 72 시간에 혈액 표본들(1 ㎖)을 얻었다. 일부 경우에, 상기 시간점들의 약간의 변화가 운영상의 이유로 인하여 발생하였다. 림프구 부분 모집단들의 FACS 분석은 혈액 표본 수집 이후 24 내지 48 시간 이내에 수행되었다. 상기 혈액 표본들에서 백혈구 부분 모집단들의 절대수는 보통의 수의사 실험실에서 차등 혈액 분석을 통해 측정되었다.
혈액 표본들로부터 PBMC 의 분리
PBMC(말초 혈액 단핵 세포들) 분리는 개조된 FicollTM 구배 분리 프로토콜에 의하여 수행되었다. 혈액은 상온에서 BiocollTM 용액(Biochrom) 1 ㎖로 사전에 채워진 5 ㎖ FalconTM 튜브들로 옮겨졌다. 원심분리는 감속 없이 1700xg 및 22℃에서 15 분 동안 수평 로터에서 수행되었다. 상기 BiocollTM 층 상의 PBMC는 분리시키고, FACS 완충액(PBS / 2% FBS[우태혈청; Biochrom])으로 1회 세척하였으며, 원심분리한 후에 FACS 완충액에서 재현탁하였다. 모든 세척 단계들이 실시되는 동안에 원심분리는 800xg 및 4℃에서 4 분 동안 수평 로터에서 수행되었다. 필요하다면, 적혈구들의 용해는 적혈구 용해 완충액(8.29 g NH4Cl, 1.00 g KHCO3, 0.037 g EDTA 및 1.0 l H2Obidest, pH7.5) 3 ㎖에 상기 분리된 PBMC를 상온에서 5 분 동안 배양하여 수행되었고 이후 FACS 완충액으로 1 회 세척 단계를 거쳤다.
세포 표면 분자들에 대항하는 형광- 라벨링된 항체들을 사용한 PBMC 의 염색
필리핀원숭이 항원들과 반응하는 단일클론성 항체들을 제조자 추천사항에 따라 사용된 Becton Dickinson(1Cat. No. 345784, 2Cat. No. 556647, 3Cat No. 552851) 및 Beckman Coulter(4Cat. No. IM2470)로부터 획득하였다. 5x105 내지 1x106 개 세포들이 하기 항체 조합으로 염색되었다: 항-CD141(FITC)x항-CD562(PE)x항-CD33(PerCP)x항-CD194(APC). 세포들은 V자 모양 96 웰 멀티적정 플레이트들(Greiner)에서 펠릿되었으며 상청액은 제거되었다. 세포 펠릿들은 FACS 완충액에 희석된 특이적인 항체들을 포함하는 100 ㎕의 총 부피에 재현탁되었다. 배양은 4℃의 암실에서 30 분 동안 수행되었다. 이후, 표본들은 FACS 완충액으로 2회 세척되었으며 세포 펠릿들은 유동 세포계측 분석을 위하여 FACS 완충액에서 재현탁되었다.
FACS 에 의한 염색된 림프구들의 유동세포계측 검출
데이터 수집은 4 색 BD FACSCaliburTM(Becton Dickinson)을 이용하여 수행되었다. 각각의 측정을 위해, 정의된 림프구 부분 모집단들의 1x104 개 세포들을 획득하였다. CellQuest ProTM(Becton Dickinson) 프로그램을 이용한 통계 분석을 수행하여 림프구 부분 모집단 백분율들을 얻었으며 세포 표면 분자 발현 세기를 분류하였다. 이후, FACS에 의해 측정된 총 림프구들(즉, CD14-염색을 통한 골수성 세포들을 제외한 B 플러스 T 플러스 NK 세포들)과 관련된 단일 림프구 부분집합들의 백분율들은 T 세포들(CD3+, CD56-, CD14-)의 절대 세포수들을 계산하는 차등 혈액 분석으로부터 림프구 수와 연관되었음을 도출하였다.
60, 240 및 1000 ㎍/㎡/24h의 투여량으로 필리핀원숭이들에게 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL로 치료의 시작 단계 동안에 T 세포 재분포는 도 32에 도시되어 있다. 상기 동물들은 치료 시작 단계 동안에 T 세포 재분포의 징후를 전혀 보이지 않았고, 즉 T 세포수들은 치료 개시시에 감소하기보다는 오히려 증가하였다. 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프에 대항하는 종래 CD3 결합 분자(예컨대, WO 99/54440에 기술된 CD19xCD3 구조체)로 치료 개시시에 T 세포 재분포는 순환하는 표적 세포들이 없는 모든 환자 100%에서 일관적으로 관찰된다는 것을 감안하면, 치료 개시시에 순환하는 표적 세포들이 없는 곳에서 실질적으로 더 적은 T 세포 재분포는 서열번호: 2, 4, 6 또는 8 중 어느 하나의 아미노산 서열 또는 그 단편에 의하여 정의된 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론 사슬과 반대로 향하고 이에 대항하여 생성된 본 발명의 CD3 결합 분자에서 관찰될 수 있다는 것이 실증된 것이다. 이는 WO 99/54440에 기술된 구조체들과 같이 컨텍스트-의존적 CD3 에피토프와 대항하여 지향된 CD3-결합 분자들과는 명백히 대치되는 것이다. 서열번호: 2, 4, 6 또는 8(또는 이 서열들의 단편들) 중 어느 하나에서 (특히) 제공된, 컨텍스트-독립적 CD3 에피토프들에 대항하는 결합 분자들은 이러한 실질적으로 더 낮은(위험하며 원하지 않은) T 세포 재분포를 제공한다. CD3 결합 분자들로 치료의 시작 단계 동안에 T 세포 재분포는 CNS 이상 반응에 대한 중요한 위험 인자이기 때문에, 본 명세서에 제공된 컨텍스트 독립적 CD3 에피토프를 인식할 수 있는 CD3 결합 분자들은 업계에 공지되어 있으며 컨텍스트-의존적 CD3 에피토프들과 반대로 향하는 CD3 결합 분자들에 비하여 실질적인 장점을 보유하고 있다. 진정으로, MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL로 치료된 필리핀원숭이들 중 어느 것도 CNS 증상의 임의의 신호도 보이지 않았다.
상기 CD3 에피토프의 컨텍스트 독립성은 본 발명에 제공되며 CD3 입실론의 최초 27 N-말단 아미노산들 또는 이 27 아미노산 스트레치의 단편들에 해당한다. 상기 컨텍스트 독립적 에피토프는 CD3 복합체 내의 자연적인 환경에서 나와서 그 구조상 통합성의 상실 없이 이종 아미노산 서열들로 융합된다. 본 명세서에 제공되며 컨텍스트-독립적 CD3와 반대로 생성(및 지향된) 항-CD3 결합 분자들은 T 세포 재분포에 대한 놀랄만한 임상적 진보를 제공하며, 따라서 좀 더 호의적인 안전성 프로파일을 제공한다. 이론에 구속되지 않으면서, 그것의 CD3 에피토프가 상기 CD3 복합체의 나머지에 큰 영향을 주지 않고 독립적인 자기충족 서브도메인을 형성하는 컨텍스트 독립적인 것이기 때문에, 본 명세서에 제공된 CD3 결합 분자들은 WO 99/54440에 제공된 분자들과 같은 컨텍스트-의존적 CD3 에피토프들을 인식하는 종래 CD3 결합 분자들(WO 99/54440에서 제공된 분자들과 같은 분자들)보다 CD3 입체형태에서 알로스테릭 변화들을 덜 유도한다. 그 결과(다시 이론에 의하여 구속되지 않고), 본 명세서에 제공된 CD3 결합 분자들에 의한 세포내 NcK2 보충의 유도는 또한 감소되어, T 세포 인테그린들의 동형 변화(isoform switch)가 감소되고 T 세포들이 상피 세포들에 부착이 감소하게 된다. (본 명세서에 정의된 컨텍스트-독립적 에피토프에 반대로 향하고 이에 대항하여 생성된) 본 발명의 CD3 결합 분자들의 제조물은 본래 단량체 분자들로 이루어져 있는 것이 바람직하다. 상기 단량체 분자들은 T 세포 재분포를 회피하는데 (이량체 또는 다량체 분자들보다) 더 효율적이라서 치료의 시작 단계 동안에 CNS 이상 반응의 위험을 회피하는데 더 효율적이다.
23. CD33 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 생성 및 특성화
23.1. 인간 CD33 을 발현하는 CHO 세포들의 생성
유전자은행에 공개되어 있는 인간 CD33의 코딩 서열(승인 번호 NM_001772)을 표준 프로토콜들에 따라 유전자 합성에 의하여 획득하였다. 유전자 합성 단편은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 성숙한 인간 CD33 단백질의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 세린 글리신 다이펩티드, 히스티딘6-태그의 코딩 서열 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다(상기 구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호: 525 및 526에 수록되어 있다). 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 5' 말단에서 EcoRI 및 3' 말단에서 SalI인 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 EcoRI 및 SalI를 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
23.2. 짧은꼬리원숭이 CD33 의 세포외 도메인을 발현하는 CHO 세포들의 생성
짧은꼬리원숭이 CD33의 cDNA 서열은 표준 프로토콜에 따라 제조된 짧은꼬리원숭이 골수로부터 나온 cDNA 상에 2 세트의 PCR을 수행하여 구하였다. 하기 반응 조건들: 94℃에서 3 분을 1 사이클 한 이후 94℃에서 1 분, 53℃에서 1 분 및 72℃에서 2 분을 35 사이클 한 이후 72℃에서 3 분의 최종 사이클 및 하기 프라이머들이 사용되었다:
3. 전진 프라이머:
5'-gaggaattcaccatgccgctgctgctactgctgcccctgctgtgggcaggggccctggctatgg-3'
역전사 프라이머: 5'-gatttgtaactgtatttggtacttcc-3'
4. 전진 프라이머: 5'-attccgcctccttggggatcc-3'
역전사 프라이머: 5'-gcataggagacattgagctggatgg-3'
5. 전진 프라이머: 5'-gcaccaacctgacctgtcagg-3'
역전사 프라이머: 5'-agtgggtcgactcactgggtcctgacctctgagtattcg-3'
상기 PCR들로 인하여 상기 PCR 프라이머들을 사용한 표준 프로토콜들에 따라 분리되고 서열분석된 3 개의 오버래핑 단편들을 생성하였으며, 이로 인하여 성숙한 단백질의 코돈 +2의 제2 뉴클레오티드 내지 코돈 +340의 제3 뉴클레오티드로부터 짧은꼬리원숭이 CD33의 cDNA 서열의 일 부분을 제공하였다. 짧은꼬리원숭이 CD33의 발현을 위한 구조체를 생성하기 위하여, cDNA 단편이 표준 프로토콜들에 따른 유전자 합성에 의하여 획득되었다(상기 구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호: 527 및 528에 수록되어 있다). 본 구조체에서, 성숙한 CD33 단백질의 아미노산 +3 내지 +340들로부터 얻은 짧은꼬리원숭이 EGFR에 대한 코딩 서열은 상기 아미노산 +3 내지 +340들의 인간 코딩 서열을 교체하는 인간 CD33의 코딩 서열로 융합되었다. 또한, 유전자 합성 단편은 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위 및 짧은꼬리원숭이 CD33의 전체 세포외 도메인, 짧은꼬리원숭이 CD33 막횡단 도메인 및 짧은꼬리원숭이-인간 키메라 세포내 CD33 도메인을 코딩하는 cDNA를 포함하는 단편의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 포함하는 것으로 설계되었다. 5' 말단에서 XbaI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 이후 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)로 XbaI 및 SalI를 통하여 클로닝되었다. 본 플라스미드의 서열 검증된 클론은 상술한 바와 같이 CHO/dhfr-세포들을 트랜스펙션하는데 사용되었다.
23.3 CD33 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 항체 분자들의 생성
종간 특이적 결합 분자들의 클로닝
일반적으로, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인뿐만 아니라 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD33에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인을 각각 포함하는 이중특이적인 항체 분자들은 하기 표 6에 설명된 바와 같이 설계되었다:
항- CD3 및 항- CD33 종간 특이성 이중특이적인 분자들의 포맷들
서열번호
(뉴클레오티드/단백질)		 단백질 구조체들의 포맷들
(N -> C)
448/447 AH11HLxH2CHL
394/393 AH3HLxH2CHL
430/429 AC8HLxH2CHL
412/411 AF5HLxH2CHL
484/483 F2HLxH2CHL
520/519 E11HLxH2CHL
466/465 B3HLxH2CHL
502/501 B10HLxH2CHL
450/449 AH11HLxF12QHL
396/395 AH3HLxF12QHL
432/431 AC8HLxF12QHL
414/413 AF5HLxF12QHL
486/485 F2HLxF12QHL
522/521 E11HLxF12QHL
468/467 B3HLxF12QHL
504/503 B10HLxF12QHL
452/451 AH11HLxI2CHL
398/397 AH3HLxI2CHL
434/433 AC8HLxI2CHL
416/415 AF5HLxI2CHL
488/487 F2HLxI2CHL
524/523 E11HLxI2CHL
470/469 B3HLxI2CHL
506/505 B10HLxI2CHL
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33에 종간 특이적인 가변 경 사슬(L) 및 가변 중 사슬(H) 도메인들 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33에 종간 특이적인 CD3 특이적 VH 및 VL 조합들을 포함하는 상기 언급된 구조체들은 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편들은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 각각의 이중특이적인 항체 분자의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 히스티딘6-태그 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 적당한 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 상기 제한 부위들을 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
이중특이적인 항체 분자들의 발현 및 정제
이중특이적인 항체 분자들은 중국 햄스터 난소 세포들(CHO)에서 발현되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 구조체들의 유전자 증폭은 MTX의 최종 농도들을 최대 20 nM으로 증가시켜 유도되었다. 2회 계대 정지 배양 후에, 상기 세포들은 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)로 채운 회전 병들에서 수거되기 전 7일 동안 성장시켰다. 상기 세포들은 원심분리로 제거되었으며 발현된 단백질을 포함하는 상청액은 -20℃에서 저장하였다. 또한, 구조체들은 HEK 293 세포들에서 일시적으로 발현되었다. 제조자 프로토콜에 따라 293펙틴 시약(Invitrogen, #12347-019)을 이용하여 트랜스펙션을 수행하였다.
Akta
Figure 112009067663517-pct00017
Explorer System(GE Health Systems) 및 Unicorn
Figure 112009067663517-pct00018
소프트웨어는 크로마토그래피에 사용되었다. 고정화 금속 친화 크로마토그래피("IMAC")는 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 ZnCl2로 채워져 있는 Fractogel EMD chelate
Figure 112009067663517-pct00019
(Merck)를 사용하여 수행되었다. 칼럼은 완충액 A(20 mM 인산나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl)로 평형되었으며 세포 배양 상청액(500 ㎖)은 3 ㎖/min의 유량으로 상기 칼럼(10 ㎖)에 도포되었다. 상기 칼럼은 완충액 A로 세척되어 결합되지 않은 표본을 제거하였다. 결합된 단백질은 완충액 B(20 mM 인산 나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl, 0.5 M 이미다졸)를 하기에 따라 2 단계 구배를 이용하여 용리시켰다:
단계 1: 6 개 칼럼 부피들에서 20% 완충액 B
단계 2: 6 개 칼럼 부피들에서 100% 완충액 B
단계 2에서 용리된 단백질 분획들은 정제를 더 하기 위하여 혼주되었다. 모든 화학물질들은 연구용 급이며 Sigma(Deisenhofen) 또는 Merck(Darmstadt)로부터 구입한 것이었다.
젤 여과 크로마토그래피는 Equi-완충액(25 mM 시트르산염, 200 mM 리신, 5% 글리세롤, pH 7.2)으로 평형화된 HiLoad 16/60 Superdex 200 제조급 칼럼(GE/Amersham) 상에서 수행되었다. 용리된 단백질 표본들(유량 1 ㎖/min)은 검출을 위해 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏을 거쳤다. 정제를 수행하기 전에, 상기 칼럼은 분자량 측정(분자량 표지 키트, Sigma MW GF-200)을 위해 보정되었다. 단백질 농도들은 흡광도280 ㎚를 사용하여 측정되었다.
정제된 이중특이적인 단백질은 사전 캐스팅된 4 내지 12% Bis Tris 젤들(Invitrogen)을 이용하여 수행된 환원 조건하의 SDS PAGE에서 분석되었다. 표본 제조 및 사용은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 수행되었다. 분자량은 MultiMark 단백질 표준(Invitrogen)을 사용하여 측정되었다. 상기 젤은 콜로이드성 쿠마씨(Invitrogen 프로토콜)를 이용하여 염색되었다. 분리된 단백질의 순도는 SDS-PAGE에 의해 측정된 바와 같이 95%를 초과한다.
이중특이적인 항체는 PBS에서의 젤 여과에 의해 측정된 바와 같이 천연 조건하에서 약 52 kDa의 분자량을 가진다. 모든 구조체들은 본 방법에 따라 정제되었다.
웨스턴 블랏은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 Optitran
Figure 112009067663517-pct00020
BA-S83 막 및 Invitrogen 블랏 모듈을 사용하여 수행되었다. 상기 이중특이적인 항체 단백질 항체들의 검출을 위하여 항-His 태그 항체가 사용되었다(Penta His, Qiagen). 알칼리성 인산가수분해효소(AP)(Sigma)로 라벨링된 염소-항-마우스 Ig 항체는 2차 항체로서 사용되었으며 BCIP/NBT(Sigma)는 기질로서 사용되었다. 정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체에 해당하는 52 kD에서 단일 띠가 검출되었다.
23.4. CD33 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 항체들의 유동 세포계측 결합 분석
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33 및 CD3 각각에의 결합 능력에 대한 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 기능성을 시험하기 위하여, FACS 분석을 수행하였다. 본 목적을 위하여, 실시예 23.1에 기술된 인간 CD33를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483)를 사용하여 인간 항원들에의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리원숭이 항원들에 대한 결합 반응성은 실시예 23.9에 기술되어 있는 생성된 짧은꼬리원숭이 CD33 트랜스펙턴트 및 짧은꼬리원숭이 PBMC(짧은꼬리원숭이 PBMC의 제조물은 표준 프로토콜들에 따라 짧은꼬리원숭이들로부터 나온 말초 혈액의 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 수행되었다)를 사용하여 시험되었다. PBMC의 각 세포 군집 200,000 세포들은 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 정제된 단백질(5 ㎍/㎖) 50 ㎕ 또는 상기 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들을 발현하는 트랜스펙션된 세포들의 세포 배양 상청액을 사용하여 얼음 상에서 30 분 동안 배양되었다. 상기 세포들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 2 회 세척되었으며, 상기 구조체의 결합은 쥐 항-His 항체(Penta His 항체; Qiagen; 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에서 1:20으로 희석됨)를 사용하여 검출되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합된 항-His 항체들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 1:100으로 희석된 피코에리트린에 결합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 검출되었다. 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들의 상청액은 음성 대조군으로 사용되었다.
유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었다; CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
본 발명의 CD3 결합 분자들의 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3의 특이적인 결합은 도 33에 도시된 바와 같이 명백히 검출가능하였다. 상기 FACS 분석에서, 각각의 음성 대조군들과 비교하여 모든 구조체들은 CD3 및 CD33에 결합을 보였다. 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 및 CD33 항원들에 이중특이적인 항체들의 종간 특이성은 실증되었다.
23.5. CD33 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 항체들의 생물활성
생성된 이중특이적인 항체들의 생물활성은 실시예 23.1 및 23.2에 기술된 CD33 양성 세포주들을 사용한 체외 세포독성 검사들에서 크롬 51(51Cr) 방출에 의하여 분석되었다. 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 또는 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx가 작동체 세포들로서 각각의 도면들에서 명기된 바와 같이 사용되었다.
활성화된 인간 PBMC의 생성은 하기와 같이 수행되었다:
페트리 접시(85 ㎜ 직경, Nunc)는 상용 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(예컨대, OKT3, Othoclone)를 사용하여 1 ㎍/㎖의 최종 농도로 37℃에서 1 시간 동안 코팅되었다. 결합되지 않은 단백질은 PBS로 세척 단계를 1 회 실시하여 제거되었다. 신선한 PBMC는 표준 프로토콜들에 따라 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 말초 혈액(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)으로부터 분리되었다. 3 - 5 x 107 PBMC는 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20 U/㎖(Proleukin, Chiron)로 보충된 50 ㎖R의 RPMI 1640로 채워진 상기 사전코팅된 페트리 접시에 첨가되었으며 2일 동안 활성화되었다. 3일째 되는 날에 상기 세포들은 수집되었으며, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2가 20 U/㎖의 최종 농도에 첨가되어 상기와 동일한 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 배양되었다.
표적 세포들은 PBS로 2회 세척되었으며 50% FCS로 보충된 RPMI 100 ㎕의 최종 부피로 37℃에서 45 분 동안 11.1 MBq 51Cr로 라벨링되었다. 이후, 상기 라벨링된 표적 세포들은 RPMI 5 ㎖로 3회 세척되었으며 이후 세포독성 검사에서 사용되었다. 상기 검사는 10:1의 E:T 비율로 보충된 RPMI(상기와 같음) 총 부피 250 ㎕의 96 웰 플레이트에서 수행되었다. 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들 1 ㎍/㎖ 및 그것의 3배 희석액 20 개들이 사용되었다. 검사 시간은 18 시간이며 세포독성은 최대 용해(Triton-X의 첨가) 및 자발적인 용해(작동체 세포들을 사용하지 않음)의 차이에 관련된 상청액에서의 방출된 크롬의 상대적 수치들로서 측정되었다. 모든 측정은 4벌씩 실시되었다. 상기 상청액들에서의 크롬 활성의 측정은 Wizard 3'' 감마선 계측기(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koeln, 독일)를 사용하여 수행되었다. 실험 데이터의 분석은 윈도우용 Prism 4(버전 4.02, GraphPad Software Inc., San Diego, California, 미국)을 사용하여 수행되었다. S자 모양의 투여량 반응 곡선들은 상기 소프트웨어에 의하여 측정된 0.90을 초과한 R2 값들을 일반적으로 가진다. 상기 분석 프로그램으로 계산한 EC50 값들은 생물활성의 비교용으로 사용되었다.
도 34에 도시된 바와 같이, 생성된 종간 특이성 이중특이적인 구조체들 모두가 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 의하여 도출된 인간 CD33 양성 표적 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의하여 도출된 짧은꼬리원숭이 CD33 양성 표적 세포들에 대항하는 세포독성 활성을 실증한다.
24. CAIX 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 생성 및 특성화
24.1. 인간 CAIX 를 발현하는 CHO 세포들의 생성
유전자은행에 공개되어 있는 인간 CAIX의 코딩 서열(승인 번호 NM_001216)을 표준 프로토콜들에 따라 유전자 합성에 의하여 획득하였다. 유전자 합성 단편은 선도펩티드를 포함하는 인간 CAIX 단백질의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다(상기 구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호: 604 및 605에 수록되어 있다). 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 5' 말단에서 XbaI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 XbaI 및 SalI를 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
24.2 짧은꼬리원숭이 CAIX 를 발현하는 CHO 세포들의 생성
유전자은행에 공개되어 있는 짧은꼬리원숭이 CAIX의 코딩 서열(승인 번호 XM_001088481)을 표준 프로토콜들에 따라 유전자 합성에 의하여 획득하였다. 유전자 합성 단편은 선도 펩티드를 포함하는 짧은꼬리원숭이 CAIX 단백질의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다(상기 구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호: 606 및 607에 수록되어 있다). 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 5' 말단에서 XbaI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 XbaI 및 SalI를 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
24.3 CAIX 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 생성
종간 특이적 결합 분자들의 클로닝
일반적으로, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인뿐만 아니라 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CAIX에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인을 각각 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들은 하기 표 7에 설명된 바와 같이 설계되었다:
표 7: 항- CD3 및 항- CAIX 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 포맷들
서열번호
(뉴클레오티드/단백질)		 단백질 구조체들의 포맷들
(N -> C)
539/538 CA9-A8 HL x H2C HL
571/570 CA9-B2 HL x H2C HL
557/556 CA9-E8 HL x I2C HL
543/542 CA9-A8 HL x I2C HL
575/574 CA9-B2 HL x I2C HL
541/540 CA9-A8 HL x F12Q HL
573/572 CA9-B2 HL x F12Q HL
인간 및 짧은꼬리원숭이 CAIX에 종간 특이적인 가변 경 사슬(L) 및 가변 중 사슬(H) 도메인들 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간 특이적인 CD3 특이적 VH 및 VL 조합들을 포함하는 상기 언급된 구조체들은 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편들은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 각각의 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 6 히스티딘 태그 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 적당한 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 상기 제한 부위들을 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
24.4. 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 발현 및 정제
이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들은 중국 햄스터 난소 세포들(CHO)에서 발현되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 구조체들의 유전자 증폭은 MTX의 최종 농도들을 최대 20 nM으로 증가시켜 유도되었다. 2회 계대 정지 배양 후에, 상기 세포들은 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)로 채운 회전 병들에서 수거되기 전 7일 동안 성장시켰다. 상기 세포들은 원심분리로 제거되었으며 발현된 단백질을 포함하는 상청액은 -20℃에서 저장하였다. 또한, 구조체들은 HEK 293 세포들에서 일시적으로 발현되었다. 제조자 프로토콜에 따라 293펙틴 시약(Invitrogen, #12347-019)을 이용하여 트랜스펙션을 수행하였다.
Akta
Figure 112009067663517-pct00021
Explorer System(GE Health Systems) 및 Unicorn
Figure 112009067663517-pct00022
소프트웨어는 크로마토그래피에 사용되었다. 고정화 금속 친화 크로마토그래피("IMAC")는 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 ZnCl2로 채워져 있는 Fractogel EMD chelate
Figure 112009067663517-pct00023
(Merck)를 사용하여 수행되었다. 칼럼은 완충액 A(20 mM 인산나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl)로 평형되었으며 세포 배양 상청액(500 ㎖)은 3 ㎖/min의 유량으로 상기 칼럼(10 ㎖)에 도포되었다. 상기 칼럼은 완충액 A로 세척되어 결합되지 않은 표본을 제거하였다. 결합된 단백질은 완충액 B(20 mM 인산 나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl, 0.5 M 이미다졸)를 하기에 따라 2 단계 구배를 이용하여 용리시켰다:
단계 1: 6 개 칼럼 부피들에서 20% 완충액 B
단계 2: 6 개 칼럼 부피들에서 100% 완충액 B
단계 2에서 용리된 단백질 분획들은 정제를 더 하기 위하여 혼주되었다. 모든 화학물질들은 연구용 급이며 Sigma(Deisenhofen) 또는 Merck(Darmstadt)로부터 구입한 것이었다.
젤 여과 크로마토그래피는 Equi-완충액(25 mM 시트르산염, 200 mM 리신, 5% 글리세롤, pH 7.2)으로 평형화된 HiLoad 16/60 Superdex 200 제조급 칼럼(GE/Amersham) 상에서 수행되었다. 용리된 단백질 표본들(유량 1 ㎖/min)은 검출을 위해 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏을 거쳤다. 정제를 수행하기 전에, 상기 칼럼은 분자량 측정(분자량 표지 키트, Sigma MW GF-200)을 위해 보정되었다. 단백질 농도들은 흡광도280 ㎚를 사용하여 측정되었다.
정제된 이중특이적인 단백질은 사전 캐스팅된 4 내지 12% Bis Tris 젤들(Invitrogen)을 이용하여 수행된 환원 조건하의 SDS PAGE에서 분석되었다. 표본 제조 및 사용은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 수행되었다. 분자량은 MultiMark 단백질 표준(Invitrogen)을 사용하여 측정되었다. 상기 젤은 콜로이드성 쿠마씨(Invitrogen 프로토콜)를 이용하여 염색되었다. 분리된 단백질의 순도는 SDS-PAGE에 의해 측정된 바와 같이 95%를 초과한다.
이중특이적인 항체는 PBS에서의 젤 여과에 의해 측정된 바와 같이 천연 조건하에서 약 52 kDa의 분자량을 가진다. 모든 구조체들은 본 방법에 따라 정제되었다.
웨스턴 블랏은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 Optitran
Figure 112009067663517-pct00024
BA-S83 막 및 Invitrogen 블랏 모듈을 사용하여 수행되었다. 상기 이중특이적인 단일 사슬 항체 단백질 항체들의 검출을 위하여 항-His 태그 항체가 사용되었다(Penta His, Qiagen). 알칼리성 인산가수분해효소(AP)(Sigma)로 라벨링된 염소-항-마우스 Ig 항체는 2차 항체로서 사용되었으며 BCIP/NBT(Sigma)는 기질로서 사용되었다. 정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체에 해당하는 52 kD에서 단일 띠가 검출되었다.
24.5. CAIX 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 항체들의 유동 세포계측 결합 분석
인간 및 짧은꼬리원숭이 CAIX 및 CD3 각각에의 결합 능력에 대한 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 기능성을 시험하기 위하여, FACS 분석을 수행하였다. 본 목적을 위하여, 실시예 24.1에 기술된 인간 CAIX를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483)를 사용하여 인간 항원들에의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리원숭이 항원들에 대한 결합 반응성은 실시예 24.2에 기술되어 있는 생성된 짧은꼬리원숭이 CAIX 트랜스펙턴트 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx(Erlangen-Nuernberg의 위생 연구소, 바이러스학 Fickenscher 교수가 흔쾌히 제공함; Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61에 공개됨)를 사용하여 시험되었다. 각각의 세포주들의 200,000 세포들은 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 정제된 단백질(5 ㎍/㎖) 50 ㎕ 또는 상기 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들을 발현하는 트랜스펙션된 세포들의 세포 배양 상청액을 사용하여 얼음 상에서 30 분 동안 배양되었다. 상기 세포들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 2 회 세척되었으며, 상기 구조체의 결합은 쥐 항-His 항체(Penta His 항체; Qiagen; 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에서 1:20으로 희석됨)를 사용하여 검출되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합된 항-His 항체들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 1:100으로 희석된 피코에리트린에 결합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 검출되었다. 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들의 상청액은 T 세포주들과의 결합을 위한 음성 대조군으로 사용되었다. 무관한 표적 특이성을 갖는 단일 사슬 구조체는 상기 CAIX 트랜스펙션된 CHO 세포들과의 결합을 위한 음성 대조군으로 사용되었다.
유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었다; CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
CAIX에 종간 특이적이며 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3에 종간 특이적인 상술한 단일 사슬 분자들의 이중특이적인 결합은 도 35에 도시된 바와 같이 명백히 검출가능하였다. 상기 FACS 분석에서, 각각의 음성 대조군들과 비교하여 모든 구조체들은 CD3 및 CAIX에 결합을 보였다. 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 및 CAIX 항원들에 이중특이적인 항체들의 종간 특이성은 실증되었다.
24.6 CAIX 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성
생성된 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성은 실시예 24.1 및 24.2에 기술된 CAIX 양성 세포주들을 사용한 체외 세포독성 검사들에서 크롬 51(51Cr) 방출에 의하여 분석되었다. 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC, 활성화된 인간 PBMC 또는 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx가 작동체 세포들로서 각각의 도면들에서 명기된 바와 같이 사용되었다.
활성화된 인간 PBMC의 생성은 하기와 같이 수행되었다:
페트리 접시(145 ㎜ 직경, Greiner)는 상용 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(예컨대, OKT3, Othoclone)를 사용하여 1 ㎍/㎖의 최종 농도로 37℃에서 1 시간 동안 코팅되었다. 결합되지 않은 단백질은 PBS로 세척 단계를 1 회 실시하여 제거되었다. 신선한 PBMC는 표준 프로토콜들에 따라 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 말초 혈액(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)으로부터 분리되었다. 3 - 5 x 107 PBMC는 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20 U/㎖(Proleukin, Chiron)로 보충된 100 ㎖R의 RPMI 1640로 채워진 상기 사전코팅된 페트리 접시에 첨가되었으며 2일 동안 활성화되었다. 3일째 되는 날에 상기 세포들은 수집되었으며, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2가 20 U/㎖의 최종 농도에 첨가되어 상기와 동일한 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 배양되었다.
활성화된 CD4/CD56 고갈된 PBMC 생성은 하기와 같이 수행되었다:
페트리 접시(145 ㎜ 직경, Greiner)는 상용 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(예컨대, OKT3, Othoclone)를 사용하여 1 ㎍/㎖의 최종 농도로 37℃에서 1 시간 동안 코팅되었다. 결합되지 않은 단백질은 PBS로 세척 단계를 1 회 실시하여 제거되었다. 신선한 PBMC는 표준 프로토콜들에 따라 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 말초 혈액(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)으로부터 분리되었다. 3 - 5 x 107 PBMC는 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20 U/㎖(Proleukin, Chiron)로 보충된 100 ㎖R의 RPMI 1640로 채워진 상기 사전코팅된 페트리 접시에 첨가되었으며 2일 동안 활성화되었다. 3일째 되는 날에 상기 세포들은 수집되었으며, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2가 20 U/㎖의 최종 농도에 첨가되어 상기와 동일한 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 배양되었다. 표준 프로토콜들에 따라 CD4+ T 세포들 및 CD56+ NK 세포들을 고갈시켜, CD8+ 세포독성 T 림프구들(CTLs)은 농축되었다.
표적 세포들은 PBS로 2회 세척되었으며 50% FCS로 보충된 RPMI 100 ㎕의 최종 부피로 37℃에서 45 분 동안 11.1 MBq 51Cr로 라벨링되었다. 이후, 상기 라벨링된 표적 세포들은 RPMI 5 ㎖로 3회 세척되었으며 이후 세포독성 검사에서 사용되었다. 상기 검사는 각각의 도면들에서 명기된 바와 같이 5:1 내지 50:1로 E:T 비율을 달리하여 보충된 RPMI(상기와 같음) 총 부피 250 ㎕의 96 웰 플레이트에서 수행되었다. 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들 1 ㎍/㎖ 및 그것의 3배 희석액 20 개들이 사용되었다. 검사 시간은 16 시간이며 세포독성은 최대 용해(Triton-X의 첨가) 및 자발적인 용해(작동체 세포들을 사용하지 않음)의 차이에 관련된 상청액에서의 방출된 크롬의 상대적 수치들로서 측정되었다. 모든 측정은 4벌씩 실시되었다. 상기 상청액들에서의 크롬 활성의 측정은 Wizard 3'' 감마선 계측기(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koeln, 독일)를 사용하여 수행되었다. 실험 데이터의 분석은 윈도우용 Prism 4(버전 4.02, GraphPad Software Inc., San Diego, California, 미국)을 사용하여 수행되었다. S자 모양의 투여량 반응 곡선들은 상기 소프트웨어에 의하여 측정된 0.90을 초과한 R2 값들을 일반적으로 가진다. 상기 분석 프로그램으로 계산한 EC50 값들은 생물활성의 비교용으로 사용되었다.
도 36에 도시된 바와 같이, 생성된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 구조체들 모두가 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 의하여 도출된 인간 CAIX 양성 표적 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의하여 도출된 짧은꼬리원숭이 CAIX 양성 표적 세포들에 대항하는 세포독성 활성을 실증하였다.
25. EpCAM 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생성 및 특성화
EpCAM -특이성 이중특이적인 항체들이 제조
EpCAM-특이성 이중특이적인 항체들의 제조를 위한 기본은 전체가 인간에서 나온 EpCAM 특이적 항체 HD69이었다(Raum et al. Cancer Immnunol Immunother (2001) 50: 141 ff). VH 및 VL은 표준 방법들에 따른 HD69 DNA로부터 증폭된 PCR이었다. VH 및 VL은 이후 플라스미드 속으로 클로닝되어, 표준 프로토콜들에 따른 기능적 scFv(방향성 VH-링커-VL)을 형성하였다. 이때, 상기 scFv 구조체는 상기 이중특이적인 항체 포맷으로의 기능적 클로닝에 유용한 N-말단 BsrGI 및 C-말단 BspE1 제한 부위(5'-HD69-BsrG1: 5'-gacaggtgtacactccgaggtgcagctgctcgagtctgg-3'; 3'-HD69-BspE1: 5'-tgatagtccggatttgatctccagcttggtcc-3')를 도입하는 프라이머들을 사용하여 증폭된 PCR이었다. 본 PCR 생성물은 이후 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간 특이적인 하나의 CD3 특이적 VH 및 VL을 각각(각각 H2C HL, F12Q HL 및 I2C) 포함하여, 3 개의 기능성 이중특이적인 구조체들인 HD69 HL x H2C HL, HD69 HL x F12Q HL 및 HD69 HL x I2C HL을 코딩하는 3 개의 적당한 발현 벡터들로 클로닝되었다. 상기 구조체들은 표준 절차들에 따른 안정한 트랜스펙션을 위하여 전기천공에 의하여 DHFR-부족 CHO-세포들 속으로 트랜스펙션되어, 상기 3 개의 이중특이적인 생성물들 중 하나를 각각 발현하는 각각의 풀인 3 개의 트랜스펙션된 세포 풀들을 생성하였다.
인간-필리핀원숭이 종간 특이적 항- CD3 부분을 포함하는 항- EpCAM 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 포맷들
서열번호
(뉴클레오티드/단백질)		 단백질 구조체들의 포맷들
(N -> C)
589/588 HD69 HL x H2C HL
591/590 HD69 HL x F12Q HL
593/592 HD69 HL x I2C HL
생성된 이중특이적인 단일 사슬 항체들(각각의 이중특이적인 구조체들을 발현하는 CHO 세포들의 배양 상청액들)의 생물활성은 트랜스펙션된 EpCAM-양성 세포주 CHO-EpCAM(표면 결합된 인간 EpCAM을 발현함, Raum et al. Cancer Immunol Immunother (2001) 50: 141 ff)을 사용한 체외 세포독성 검사들에서 크롬 51(51Cr) 방출에 의하여 분석되었다. 활성화된 인간 CD8 양성 T 세포들은 작동체 세포들로서 사용되었다. 도 37에 도시된 바와 같이, 생성된 이중특이적인 단일 사슬 항체 구조체들 모두가 인간 CD8+ 세포들에 의하여 도출된 인간 EpCAM-양성 표적 세포들에 대항하는 세포독성 활성을 드러내 보였다. 검출가능한 세포독성을 드러내지 않은 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들의 세포 상청액은 음성 대조군으로 사용되었다.
CD3 팔에 대한 상기 생성된 이중특이적인 구조체들의 종간 특이적 활성을 실증하기 위하여, 인간 CD3를 발현하는 세포들 및 짧은꼬리원숭이 CD3을 발현하는 세포들에 상기 구조체들의 어떤 결합이 입증되는지에 대한 유동 세포계측 분석을 수행하였다. 또한, EpCAM-양성 세포들에 대한 특이성이 검사되었다.
요약하면, 인간 EpCAM를 사용하여 트랜스펙션된 및 분리된 인간 PBMC들에서 인간 CD3 양성 T 세포들을 사용하여 인간 항원들과의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리원숭이 CD3 항원에 대한 결합 반응성은 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx(Erlangen-Nuernberg의 위생 연구소, 바이러스학 Fickenscher 교수가 흔쾌히 제공함; Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61에 공개됨)를 사용하여 시험되었다. 각각의 세포주들의 200,000 세포들은 CD3 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들을 발현하는 트랜스펙션된 세포 배양 상청액을 사용하여 얼음 상에서 30 분 동안 배양되었다. 상기 세포들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 2 회 세척되었으며, 상기 구조체의 결합은 쥐 항-His 항체(Penta His 항체; Qiagen; 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에서 1:20으로 희석됨)를 사용하여 검출되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합된 항-His 항체들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 1:100으로 희석된 피코에리트린에 결합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 검출되었다. 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들의 상청액은 T 세포주들과의 결합을 위한 음성 대조군으로 사용되었다.
유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었으며 CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
EpCAM에 특이적이고 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간 특이적인 단일 사슬 분자들의 이중특이적인 결합은 도 38에 도시된 바와 같이 명백히 검출가능하였다. 상기 유동 세포계측 분석에서, 모든 구조체들은 각각의 음성 대조군들 및 EpCAM/CD3 음성 CHO 세포주와 비교하여 CD3 및 EpCAM에 결합을 보였다.
26. EGFRvIII 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생성 및 특성화
26.1 인간 EGFRvIII 를 사용하여 트랜스펙션 된 CHO 세포들의 생성 및 발현
세포외 도메인의 267 아미노산들의 결실(deletion)을 포함하는 돌연변이체 상피 성장 인자 수용체(DeltaEGFR, de2-7 EGFR 또는 EGFRvIII가 동의어로 사용됨)의 C-말단, 막횡단 및 세포질 도메인의 코딩 서열(Kuan CT, Wikstrand CJ, Bigner DD: EGF mutant receptor vIII as a molecular target in cancer therapy; Endocr Relat Cancer. 2001 Jun;8(2):83-96)은 표준 프로토콜들에 따른 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 가능하게 하는 코작 부위, 이후 24 아미노산 선도 펩티드의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 인간 C-말단 세포외 도메인, 막횡단 및 세포질 도메인 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 클로닝 목적을 위하여, XbaI 및 SalI 제한 효소 인식 부위들이 5' 및 3' 말단에 각각 첨가되었다. 합성 유전자 DNA가 이후 XbaI 및 SalI로 소화되었으며, 적절히 소화된 발현 벡터 pEF-DHFR로 연결되었으며 그리고 대장균 속으로 형질변환되었다. 검증된 뉴클레오티드 서열(재조합 구조체의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호: 599 및 598에 수록되어 있다)을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 상술한 바와 같이 수행되었다.
26.2 필리핀원숭이 EGFR vIII 의 생성 및 발현
실시예 26.1을 유추하여, 필리핀원숭이 EGFR vIII 변이체는 세포외 도메인의 267 아미노산들의 결실 및 융합 부위에서의 새로운 아미노산 글리신(아미노산 번호 6)의 삽입에 의하여 생성되었다. 유전자 합성 단편은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 가능하게 하는 코작 부위, 이후 24 아미노산 선도 펩티드의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 필리핀원숭이 C-말단 세포외 도메인, 막횡단 및 세포질 도메인(양쪽 모두 인간에게서 나옴) 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 DNA 단편의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 5' 말단에서 XbaI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 XbaI/SalI로 소화되고 표준 프로토콜들에 따라 pEF-DHFR으로 클로닝되었다. 서열 검증된 플라스미드는 CHO/dhfr- 세포들(ATCC 번호. CRL 9096; Biochrom AG Berlin, 독일로부터 모두 구입한 10% FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일로부터 구입한 스탁 용액으로부터 나온 뉴클레오시드들을 아데노신 10 ㎍/㎖, 디옥시아데노신 10 ㎍/㎖ 및 티미딘 10 ㎍/㎖의 최종 농도로 하여 보충된 Biochrom AG Berlin, 독일로부터 구입한 안정화된 글루타민이 있는 RPMI 1640을 37℃, 95% 습도 및 7% CO2의 배양기에 넣어서 배양)을 트랜스펙션하는데 사용되었다. 트랜스펙션은 제조자 프로토콜에 따라 PolyFect Transfection 시약(Qiagen GmbH, Hilden, 독일) 및 플라스미드 DNA 5 ㎍를 사용하여 수행되었다. 24 시간 동안 배양한 이후에, 세포들은 PBS로 1회 세척되었으며, 뉴클레오시드들과 투석된 FCS(Biochrom AG Berlin, 독일로부터 구입)를 보충하지 않은 배지가 사용되었다는 것을 제외하고는 상기 언급된 세포 배양 배지에서 다시 배양되었다. 따라서, 세포 배양 배지는 뉴클레오시드들을 포함하지 않았으며 선택은 상기 트랜스펙션된 세포들에 대하여 적용되었다. 트랜스펙션한 후 약 14 일 후에, 내성 세포들의 외향성장이 관찰되었다. 이후 7 내지 14일 동안 더 배양한 후, 상기 트랜스펙턴트들은 FACS 분석을 통한 상기 구조체의 발현에 대해 양성으로 검사되었다.
26.3 EGFRvIII 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 생성
일반적으로, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 항원에 결합 특이성을 갖는 도메인뿐만 아니라 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류 EGFRvIII 항원에 결합 특이성을 갖는 도메인을 각각 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들은 하기 표 9에 설명된 바와 같이 설계되었다:
항-CD3 및 항-EGFRvIII 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 포맷들
서열번호
(뉴클레오티드/단백질)		 단백질 구조체들의 포맷들
(N -> C)
708/707 V90F5 HL x I2C HL
680/679 V96A9 HL x I2C HL
694/693 V98B11 HL x I2C HL
722/721 V11A11 HL x I2C HL
736/735 V11F6 HL x I2C HL
750/749 V11G7 HL x I2C HL
764/763 V17F5 HL x I2C HL
778/777 V11A4 HL x I2C HL
792/791 V17C8 HL x I2C HL
806/805 V17G9 HL x I2C HL
820/819 V17B11 HL x I2C HL
834/833 V17F11 HL x I2C HL
848/847 V16B7 HL x I2C HL
862/861 V17A4 HL x I2C HL
648/647 V207C12 HL x I2C HL
인간 및 필리핀원숭이 EGFR에 종간 특이적인 가변 경 사슬(L) 및 가변 중 사슬(H) 도메인들 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33에 종간 특이적인 CD3 특이적 VH 및 VL 조합들을 포함하는 상기 언급된 구조체들은 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편들은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 각각의 이중특이적인 항체 분자의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 6 히스티딘 태그 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 적당한 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 상기 제한 부위들을 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR으로 클로닝되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다. 또한, 상기 구조체들은 표준 프로토콜들에 따라 일시적인 방식으로 DHFR-부족 CHO-세포들로 전담감염되었다.
FACS 결합 실험들은 인간 EGFRvIII 전달 감염된 CHO 세포주를 사용하여 수행되어 인간 EGFRvIII 항원에의 결합 능력을 평가하였다. 필리핀원숭이 조직에의 종간 특이성은 필리핀원숭이 EGFRvIII를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들을 전개시켜 시험되었다. 세포주들에서의 동일한 변화들이 EGFRvIII 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들을 사용하여 수행된 세포독성 검사들에 적용된다. 이를 차치하고, 상기 검사들은 실시예 4 및 5에 기술된 바와 같이 수행되었다.
도 39에 도시된 바와 같이, 생성된 EGFRvIII 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들은 인간 및 필리핀원숭이 항원들 양쪽 모두에 결합됨을 실증하였으며 완전히 종간 특이적이라는 것이 증명되었다.
도 40에 도시된 바와 같이, 생성된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 구조체들 모두가 인간 CD8+ 세포들에 의하여 도출된 인간 EGFRvIII 양성 표적 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의하여 도출된 필리핀원숭이 EGFRvIII 양성 표적 세포들에 대항하는 세포독성 활성을 드러내 보였다. 무관한 이중특이적인 단일 사슬 항체는 음성 대조군으로 사용되었다.
27. IgE 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 생성 및 특성화
27.1 IgE 의 인간 및 짧은꼬리원숭이 막 결합 형태의 클로닝 및 발현
람다 경 사슬을 합성하고 분비하는 자발적인 경 사슬-상실-변이체 골수종 세포주인 마우스 세포주 J558L(Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro, Genova, 이탈리아의 Interlab Project에서 구입, ECACC 88032902)를 사용하여 인간 및 짧은꼬리원숭이 IgE의 막 결합 중 사슬 변이체 각각에 의하여 보충되었다. 상기 구조체들을 생성하기 위하여, 합성 분자들은 표준 프로토콜들에 따라 유전자 합성에 의하여 획득되었다(상기 구조체들의 뉴클레오티드 서열들은 서열번호: 595 및 594에 수록되어 있다). 상기 구조체들에서, 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 입실론 사슬에 대한 코딩 서열은 IgE의 인간 막횡단 부위로 각각 융합되었다. VH 사슬의 특이성에서의 빌트(built)는 합텐(4-히드록시-3-니트로-페닐)아세틸)(NP)에 대항하는 방향이다. 또한, 유전자 합성 단편은 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위와 DNA의 시작 및 말단에서 면역글로불린 선도 및 제한 부위들을 포함하도록 설계되었다. 5' 말단에서 EcoRI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 발현 프라스미드 지정된 pEF-DHFR로 클로닝되는 단계가 진행하는 동안에 활용되었다. 서열 검증(짧은꼬리원숭이: XM_001116734 희말라야원숭이 Ig 입실론 C 부위, mRNA; 인간: NC_000014 호모 사피엔스 염색체 14, 완전 서열, 생물공학 정보를 위한 국립 센터, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez), 상술한 바와 같이 CHO/dhfr- 세포들을 트랜스펙션시키는데 플라스미들이 사용되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행된다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도된다.
27.2 IgE 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 생성
일반적으로, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 항원에 결합 특이성을 갖는 도메인뿐만 아니라 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류 IgE 항원에 결합 특이성을 갖는 도메인을 각각 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들은 하기 표 10에 설명된 바와 같이 설계되었다:
항-CD3 및 항-IgE 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 포맷들
서열번호
(뉴클레오티드/단백질)		 단백질 구조체들의 포맷들
(N -> C)
1549/1548 IgE G9 HL x I2C HL
1547/1546 IgE G9 HL x F12Q HL
1545/1544 IgE G9 HL x H2C HL
1555/1554 IgE G9 LH x I2C HL
1553/1552 IgE G9 LH x F12Q HL
1551/1550 IgE G9 LH x H2C HL
1529/1528 IgE D4 LH x I2C HL
1527/1526 IgE D4 LH x F12Q HL
1525/1524 IgE D4 LH x H2C HL
1523/1522 IgE D4 HL x I2C HL
1521/1520 IgE D4 HL x F12Q HL
1519/1518 IgE D4 HL x H2C HL
1557/1556 H2C HL x IgE-G9 HL
1559/1558 F12Q HL x IgE-G9 HL
1567/1566 IgE G9 LH x I2C LH
1561/1560 I2C HL x IgE G9 HL
1563/1562 I2C HL x IgE G9 LH
1565/1564 I2C LH x IgE G9 LH
인간 및 짧은꼬리원숭이 IgE에 종간 특이적인 가변 경 사슬(L) 및 가변 중 사슬(H) 도메인들 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간 특이적인 CD3 특이적 VH 및 VL 조합들을 포함하는 상기 언급된 구조체들은 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편들은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 각각의 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 6 히스티딘 태그 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 적당한 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 상기 제한 부위들을 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR으로 클로닝되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다. 또한, 상기 구조체들은 표준 프로토콜들에 따라 일시적인 방식으로 DHFR-부족 CHO-세포들로 전담감염되었다.
FACS 결합 실험들은 인간 IgE 전달 감염된 J558L 세포주를 사용하여 수행되어 인간 IgE에의 결합 능력을 평가하였다. 짧은꼬리원숭이 IgE 양성 세포들과의 종간 특이성은 짧은꼬리원숭이 IgE를 사용하여 트랜스펙션된 J558L 세포들을 전개시켜 시험되었다. 세포주들에서의 동일한 변화들이 적용되고, 또한, 상기 J558L 세포주는 상기 IgE 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들을 사용하여 수행되는 세포독성 검사를 위해 사용되었다. 상기 검사들뿐만 아니라 세포독성 검사들은 상술한 바와 같이 수행되었다.
도 41에 도시된 바와 같이, 생성된 IgE 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들은 인간 및 필리핀원숭이 항원들 양쪽 모두에 결합됨을 실증하였으며 완전히 종간 특이적이라는 것이 증명되었다.
도 42에 도시된 바와 같이, 생성된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 구조체들 모두가 인간 CD8+ 세포들에 의하여 도출된 인간 IgE 양성 표적 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의하여 도출된 짧은꼬리원숭이 IgE 양성 표적 세포들에 대항하는 세포독성 활성을 드러내 보였다. 무관한 이중특이적인 단일 사슬 항체는 음성 대조군으로 사용되었다.
28. CD44 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 생성 및 특성화
28.1 인간 CD44 를 발현하는 CHO 세포들의 생성
유전자은행에서 발간하고 또한 CD44v6 엑손을 포함하는 인간 CD44의 코딩 서열(승인 번호 AJ251595)을 표준 프로토콜들에 따라 유전자 합성에 의하여 획득하였다. 유전자 합성 단편은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 인간 CD44 단백질 및 정지 코돈의 코딩 서열(상기 구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호: 608 및 609에 수록되어 있다)을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 5' 말단에서 EcoRI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 EcoRI 및 SalI를 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
28.2 v6 엑손이 없는 인간 CD44 를 발현하는 CHO 세포들의 생성
v6 엑손을 코딩하는 서열에 대하여 결실된 유전자은행에 공개되어 있는 인간 CD44의 코딩 서열(승인 번호 AJ251595)을 표준 프로토콜들에 따라 유전자 합성에 의하여 획득하였다. 유전자 합성 단편은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 v6 엑손이 없는 인간 CD44 단백질 및 정지 코돈의 코딩 서열(상기 구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호: 610 및 611에 수록되어 있다)을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 5' 말단에서 EcoRI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 EcoRI 및 SalI를 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
28.3 짧은꼬리원숭이 CD44 를 발현하는 CHO 세포들의 생성
유전자은행에서 발간하고 또한 CD44v6 엑손을 포함하는 짧은꼬리원숭이 CD44의 코딩 서열(승인 번호 XM_001115359)을 표준 프로토콜들에 따라 유전자 합성에 의하여 획득하였다(상기 구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호: 612 및 613에 수록되어 있다). 활용된 구조체에서 코딩 서열은 아르기닌을 인간 서열에 해당하는 트립토판으로 돌연변이가 일어나도록 한 CD44 단백질의 신호 펩티드의 5번째 아미노산 코돈의 위치 1에서 점 돌연변이가 일어난다는 것을 제외하고는 짧은꼬리원숭이 CD44에 해당하는 것이다. 유전자 합성 단편은 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위 및 상기 단편의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 포함하도록 설계되었다. 5' 말단에서 EcoRI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 EcoRI 및 SalI를 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 본 플라스미드의 서열 검증된 클론은 상술한 바와 같이 CHO/dhfr- 세포들을 트랜스펙션시키는데 사용되었다.
28.4 CD44v6 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 생성
일반적으로, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인뿐만 아니라 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD44v6에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인을 각각 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들은 하기 표 11에 설명된 바와 같이 설계된다:
서열번호
(뉴클레오티드/단백질)		 단백질 구조체들의 포맷들
(N -> C)
1589/1588 CD44-A8LHxI2C HL
1587/1586 CD44-A8HLxI2C HL
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD44에 종간 특이적인 가변 경 사슬(L) 및 가변 중 사슬(H) 도메인들 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간 특이적인 CD3 특이적 VH 및 VL 조합들을 포함하는 상기 언급된 구조체들은 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편들은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 각각의 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 6 히스티딘 태그 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 적당한 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 상기 제한 부위들을 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
28.5 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 발현 및 정제
이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들은 중국 햄스터 난소 세포들(CHO)에서 발현되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 구조체들의 유전자 증폭은 MTX의 최종 농도들을 최대 20 nM으로 증가시켜 유도되었다. 2회 계대 정지 배양 후에, 상기 세포들은 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)로 채운 회전 병들에서 수거되기 전 7일 동안 성장시켰다. 상기 세포들은 원심분리로 제거되었으며 발현된 단백질을 포함하는 상청액은 -20℃에서 저장하였다. 또한, 구조체들은 HEK 293 세포들에서 일시적으로 발현되었다. 제조자 프로토콜에 따라 293펙틴 시약(Invitrogen, #12347-019)을 이용하여 트랜스펙션을 수행하였다.
Akta
Figure 112009067663517-pct00025
Explorer System(GE Health Systems) 및 Unicorn
Figure 112009067663517-pct00026
소프트웨어는 크로마토그래피에 사용되었다. 고정화 금속 친화 크로마토그래피("IMAC")는 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 ZnCl2로 채워져 있는 Fractogel EMD chelate
Figure 112009067663517-pct00027
(Merck)를 사용하여 수행되었다. 칼럼은 완충액 A(20 mM 인산나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl)로 평형되었으며 세포 배양 상청액(500 ㎖)은 3 ㎖/min의 유량으로 상기 칼럼(10 ㎖)에 도포되었다. 상기 칼럼은 완충액 A로 세척되어 결합되지 않은 표본을 제거하였다. 결합된 단백질은 완충액 B(20 mM 인산 나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl, 0.5 M 이미다졸)를 하기에 따라 2 단계 구배를 이용하여 용리시켰다:
단계 1: 6 개 칼럼 부피들에서 20% 완충액 B
단계 2: 6 개 칼럼 부피들에서 100% 완충액 B
단계 2에서 용리된 단백질 분획들은 정제를 더 하기 위하여 혼주되었다. 모든 화학물질들은 연구용 급이며 Sigma(Deisenhofen) 또는 Merck(Darmstadt)로부터 구입한 것이었다.
젤 여과 크로마토그래피는 Equi-완충액(25 mM 시트르산염, 200 mM 리신, 5% 글리세롤, pH 7.2)으로 평형화된 HiLoad 16/60 Superdex 200 제조급 칼럼(GE/Amersham) 상에서 수행되었다. 용리된 단백질 표본들(유량 1 ㎖/min)은 검출을 위해 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏을 거쳤다. 정제를 수행하기 전에, 상기 칼럼은 분자량 측정(분자량 표지 키트, Sigma MW GF-200)을 위해 보정되었다. 단백질 농도들은 흡광도280 ㎚를 사용하여 측정되었다.
정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체 단백질은 사전 캐스팅된 4 내지 12% Bis Tris 젤들(Invitrogen)을 이용하여 수행된 환원 조건하의 SDS PAGE에서 분석되었다. 표본 제조 및 사용은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 수행되었다. 분자량은 MultiMark 단백질 표준(Invitrogen)을 사용하여 측정되었다. 상기 젤은 콜로이드성 쿠마씨(Invitrogen 프로토콜)를 이용하여 염색되었다. 분리된 단백질의 순도는 SDS-PAGE에 의해 측정된 바와 같이 95%를 초과하였다.
이중특이적인 단일 사슬 항체는 PBS에서의 젤 여과에 의해 측정된 바와 같이 천연 조건하에서 약 52 kDa의 분자량을 가진다. 모든 구조체들은 본 방법에 따라 정제되었다.
웨스턴 블랏은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 Optitran
Figure 112009067663517-pct00028
BA-S83 막 및 Invitrogen 블랏 모듈을 사용하여 수행되었다. 사용된 항체들은 히스티딘6-태그(Penta His, Qiagen) 및 알칼리성 인산가수분해효소(AP)(Sigma)로 라벨링된 염소-항-마우스 Ig에 반대로 향하였으며, BCIP/NBT(Sigma)는 기질로서 사용되었다. 정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체에 해당하는 52 kD에서 단일 띠가 검출되었다.
28.6 CD44 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 항체들의 유동 세포계측 결합 분석
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD44 및 CD3 각각에의 결합 능력에 대한 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 기능성을 시험하기 위하여, FACS 분석을 수행하였다. 본 목적을 위하여, 실시예 28.1에 기술된 인간 CD44를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483)를 사용하여 인간 항원들에의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리원숭이 항원들에 대한 결합 반응성은 실시예 28.3에 기술되어 있는 생성된 짧은꼬리원숭이 CD44 트랜스펙턴트 및 짧은꼬리원숭이 PBMC(짧은꼬리원숭이 PBMC의 제조는 표준 프로토콜들에 따라 짧은꼬리원숭이들의 말초 혈액의 FicoII 구배 원심분리에 의하여 수행되었다)를 사용하여 시험되었다. CD44의 v6 엑손에 대한 특이성은 실시예 28.2에 기술된 바와 같이 생성된 v6 엑손이 없는 인간 CD44를 발현하는 트랜스펙션된 CHO 세포들을 사용하여 시험되었다. 각각의 세포주들 또는 짧은꼬리원숭이 PBMC의 200,000 세포들은 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 정제된 단백질(5 ㎍/㎖) 50 ㎕ 또는 상용 구입가능한 항-CD44 항체(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg; 또한 5 ㎍/㎖) 50 ㎕을 사용하여 얼음 상에서 30 분 동안 배양되었다. 상기 세포들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 2 회 세척되었으며, 상기 구조체의 결합은 쥐 항-His 항체(Penta His 항체; Qiagen; 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에서 1:20으로 희석됨)를 사용하여 검출되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합된 항-His 항체 또는 항-CD44 항체는 2% FCS로 보충된 PBS에서 1:100으로 희석된 피코에리트린에 결합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 검출되었다. 2% FCS로 보충된 PBS는 음성 대조군으로 사용되었다.
유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었다; CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
CD44에 종간 특이적이며 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3에 종간 특이적인 상술한 단일 사슬 분자들의 이중특이적인 결합은 도 43에 도시된 바와 같이 명백히 검출가능하였다. 상기 FACS 분석에서, 각각의 음성 대조군들과 비교하여 모든 구조체들은 CD3 및 CD44에 결합을 보였다. 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 및 CD44 항원들에 이중특이적인 항체들의 종간 특이성은 실증되었다.
v6 엑손이 부족한 인간 CD44를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들에 상기 구조체들의 결합 부족에 의한 CD44의 v6 엑손에 대한 특이성은 도 44에 실증되었다. 상기 세포들에 의한 CD44의 발현은 상기 세포들과 전장 인간 CD44를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들에 상용 구입가능한 항-CD44 항체의 필적할만한 결합에 의하여 실증되었다.
28.7 CD44 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성
생성된 이중특이적인 항체들의 생물활성은 실시예 28.1에 기술된 CD44 양성 세포주를 사용한 체외 세포독성 검사들에서 크롬 51(51Cr) 방출에 의하여 분석되었다. 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC가 작동체 세포들로서 사용되었다.
활성화된 인간 PBMC의 생성은 하기와 같이 수행되었다:
페트리 접시(145 ㎜ 직경, Greiner)는 상용 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(예컨대, OKT3, Orthoclone)를 사용하여 1 ㎍/㎖의 최종 농도로 37℃에서 1 시간 동안 코팅되었다. 결합되지 않은 단백질은 PBS로 세척 단계를 1 회 실시하여 제거되었다. 신선한 PBMC는 표준 프로토콜들에 따라 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 말초 혈액(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)으로부터 분리되었다. 3 - 5 x 107 PBMC는 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20 U/㎖(Proleukin, Chiron)로 보충된 RPMI 1640 120 ㎖R로 채워진 상기 사전코팅된 페트리 접시에 첨가되었으며 2일 동안 활성화되었다. 3일째 되는 날에 상기 세포들은 수집되었으며, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2가 20 U/㎖의 최종 농도에 첨가되어 상기와 동일한 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 배양되었다.
표준 프로토콜들에 따라 CD4+ T 세포들 및 CD56+ NK 세포들을 고갈시켜, CD8+ 세포독성 T 림프구들(CTLs)은 농축되었다.
표적 세포들은 PBS로 2회 세척되었으며 50% FCS로 보충된 RPMI 100 ㎕의 최종 부피로 37℃에서 45 분 동안 11.1 MBq 51Cr로 라벨링되었다. 이후, 상기 라벨링된 표적 세포들은 RPMI 5 ㎖로 3회 세척되었으며 이후 세포독성 검사에서 사용되었다. 상기 검사는 10:1의 E:T 비율로 보충된 RPMI(상기와 같음) 총 부피 250 ㎕의 96 웰 플레이트에서 수행되었다. 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들 1 ㎍/㎖ 및 그것의 3배 희석액 20 개들이 사용되었다. 검사 시간은 18 시간이며 세포독성은 최대 용해(Triton-X의 첨가) 및 자발적인 용해(작동체 세포들을 사용하지 않음)의 차이에 관련된 상청액에서의 방출된 크롬의 상대적 수치들로서 측정되었다. 모든 측정은 4벌씩 실시되었다. 상기 상청액들에서의 크롬 활성의 측정은 Wizard 3'' 감마선 계측기(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koeln, 독일)를 사용하여 수행되었다. 실험 데이터의 분석은 윈도우용 Prism 4(버전 4.02, GraphPad Software Inc., San Diego, California, 미국)을 사용하여 수행되었다. S자 모양의 투여량 반응 곡선들은 상기 소프트웨어에 의하여 측정된 0.90을 초과한 R2 값들을 일반적으로 가진다. 상기 분석 프로그램으로 계산한 EC50 값들은 생물활성의 비교용으로 사용되었다.
도 45에 도시된 바와 같이, 생성된 종간 특이성 이중특이적인 구조체들은 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 의하여 도출된 인간 CD44 양성 표적 세포들에 대항하는 세포독성 활성을 실증하였다.
29. CD30 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생성 및 특성화
29.1 인간 CD30 을 발현하는 CHO 세포들의 생성
유전자은행에 공개되어 있는 인간 CD30의 코딩 서열(승인 번호 M83554)을 표준 프로토콜들에 따라 유전자 합성에 의하여 획득하였다. 유전자 합성 단편은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 성숙한 인간 CD30 단백질 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다.(상기 구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호: 1103 및 1104에 수록되어 있다). 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 5' 말단에서 EcoRI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 내부(internal) 제한 부위들은 상기 합성 단편에서 코딩 서열의 침묵 돌연변이에 의하여 제거되었다(BsrGI: 뉴클레오티드 243 T에서 C; SalI: 뉴클레오티드 327 A에서 G; SalI: 뉴클레오티드 852 A에서 G; EcoRI: 뉴클레오티드 1248 T에서 C). 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 EcoRI 및 SalI를 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
29.2 짧은꼬리원숭이 CD30 을 발현하는 CHO 세포들의 생성
짧은꼬리원숭이 CD33의 cDNA 서열은 표준 프로토콜에 따라 제조된 짧은꼬리원숭이 골수로부터 나온 cDNA 상에 4 세트의 PCR을 수행하여 구하였다. 하기 반응 조건들: 94℃에서 2 분을 1 사이클 한 이후 94℃에서 1 분, 53℃에서 1 분 및 72℃에서 1 분을 35 사이클 한 이후 72℃에서 3 분의 최종 사이클 및 하기 프라이머들이 사용되었다:
6. 전진 프라이머: 5'-cctcgccgcgctgggactgc-3'
역전사 프라이머: 5'-ggtgccactggagggttccttgc-3'
7. 전진 프라이머: 5'-gcttcttccattctgtctgcccagcagg-3'
역전사 프라이머: 5'-ggtaggggacacagcgggcacaggagttgg-3'
8. 전진 프라이머: 5'-cctggcatgatctgtgccacatcagcc-3'
역전사 프라이머: 5'-gcgttgagctcctcctgggtctgg-3'
9. 전진 프라이머: 5'-cctcccrgcccaagctagagcttgtgg-3'
역전사 프라이머:
5'-cgactctagagcggccgctcactttccagaggcagctgtgggcaaggggtcttctttcccttcc-3'
상기 PCR 반응들은 1M의 최종 농도에 PCR 급 베타인을 첨가하면서 수행되었다. 상기 PCR들로 인하여 상기 PCR 프라이머들을 사용한 표준 프로토콜들에 따라 분리되고 서열분석된 4 개의 오버래핑 단편들을 생성하였으며, 이로 인하여 선도 펩티드의 코돈 12 내지 성숙한 단백질의 코돈 562까지의 짧은꼬리원숭이 CD30을 코딩하는 cDNA 서열의 일 부분을 제공하였다. 짧은꼬리원숭이 CD30의 발현을 위한 구조체를 생성하기 위하여, cDNA 단편이 표준 프로토콜들에 따른 유전자 합성에 의하여 획득되었다(상기 구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호: 1105 및 1106에 수록되어 있다). 본 구조체에서, 선도 펩티드의 아미노산 12 내지 성숙한 CD30 단백질의 아미노산 562로부터 얻은 짧은꼬리원숭이 CD30에 대한 코딩 서열은 상기 인간 코딩 서열의 각 부분을 교체하는 인간 CD30의 코딩 서열로 융합되었다. 또한, 유전자 합성 단편은 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위 및 짧은꼬리원숭이 CD30의 전체 세포외 도메인, 짧은꼬리원숭이 CD30 막횡단 도메인 및 짧은꼬리원숭이-인간 키메라 세포내 CD30 도메인을 코딩하는 cDNA를 포함하는 단편의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 포함하는 것으로 설계되었다. 5' 말단에서 XbaI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 이후 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)로 XbaI 및 SalI를 통하여 클로닝되었다. 본 플라스미드의 서열 검증된 클론은 상술한 바와 같이 CHO/dhfr-세포들을 트랜스펙션하는데 사용되었다.
29.3 CD30 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 생성
종간 특이적 결합 분자들의 클로닝
일반적으로, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인뿐만 아니라 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD30에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인을 각각 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들은 하기 표 12에 설명된 바와 같이 설계되었다:
항- CD3 및 항- CD30 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 포맷들
서열번호
(뉴클레오티드/단백질)		 단백질 구조체들의 포맷들
(N -> C)
1126/1125 M911HLxI2CHL
1139/1138 SR3HLxI2CHL
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD30에 종간 특이적인 가변 경 사슬(L) 및 가변 중 사슬(H) 도메인들 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간 특이적인 CD3 특이적 VH 및 VL 조합들을 포함하는 상기 언급된 구조체들은 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편들은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 각각의 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 6 히스티딘 태그 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 적당한 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 상기 제한 부위들을 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
29.4 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 발현 및 정제
이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들은 중국 햄스터 난소 세포들(CHO)에서 발현되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 구조체들의 유전자 증폭은 MTX의 최종 농도들을 최대 20 nM으로 증가시켜 유도되었다. 2회 계대 정지 배양 후에, 상기 세포들은 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)로 채운 회전 병들에서 수거되기 전 7일 동안 성장시켰다. 상기 세포들은 원심분리로 제거되었으며 발현된 단백질을 포함하는 상청액은 -20℃에서 저장하였다. 또한, 구조체들은 HEK 293 세포들에서 일시적으로 발현되었다. 제조자 프로토콜에 따라 293펙틴 시약(Invitrogen, #12347-019)을 이용하여 트랜스펙션을 수행하였다.
Akta
Figure 112009067663517-pct00029
Explorer System(GE Health Systems) 및 Unicorn
Figure 112009067663517-pct00030
소프트웨어는 크로마토그래피에 사용되었다. 고정화 금속 친화 크로마토그래피("IMAC")는 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 ZnCl2로 채워져 있는 Fractogel EMD chelate
Figure 112009067663517-pct00031
(Merck)를 사용하여 수행되었다. 칼럼은 완충액 A(20 mM 인산나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl)로 평형되었으며 세포 배양 상청액(500 ㎖)은 3 ㎖/min의 유량으로 상기 칼럼(10 ㎖)에 도포되었다. 상기 칼럼은 완충액 A로 세척되어 결합되지 않은 표본을 제거하였다. 결합된 단백질은 완충액 B(20 mM 인산 나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl, 0.5 M 이미다졸)를 하기 절차에 따라 2 단계 구배를 이용하여 용리시켰다:
단계 1: 6 개 칼럼 부피들에서 20% 완충액 B
단계 2: 6 개 칼럼 부피들에서 100% 완충액 B
단계 2에서 용리된 단백질 분획들은 정제를 더 하기 위하여 혼주되었다. 모든 화학물질들은 연구용 급이며 Sigma(Deisenhofen) 또는 Merck(Darmstadt)로부터 구입한 것이었다.
젤 여과 크로마토그래피는 Equi-완충액(25 mM 시트르산염, 200 mM 리신, 5% 글리세롤, pH 7.2)으로 평형화된 HiLoad 16/60 Superdex 200 제조급 칼럼(GE/Amersham) 상에서 수행되었다. 용리된 단백질 표본들(유량 1 ㎖/min)은 검출을 위해 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏을 거쳤다. 정제를 수행하기 전에, 상기 칼럼은 분자량 측정(분자량 표지 키트, Sigma MW GF-200)을 위해 보정되었다. 단백질 농도들은 흡광도280 ㎚를 사용하여 측정되었다.
정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체 단백질은 사전 캐스팅된 4 내지 12% Bis Tris 젤들(Invitrogen)을 이용하여 수행된 환원 조건하의 SDS PAGE에서 분석되었다. 표본 제조 및 사용은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 수행되었다. 분자량은 MultiMark 단백질 표준(Invitrogen)을 사용하여 측정되었다. 상기 젤은 콜로이드성 쿠마씨(Invitrogen 프로토콜)를 이용하여 염색되었다. 분리된 단백질의 순도는 SDS-PAGE에 의해 측정된 바와 같이 95%를 초과하였다.
이중특이적인 단일 사슬 항체는 PBS에서의 젤 여과에 의해 측정된 바와 같이 천연 조건하에서 약 52 kDa의 분자량을 가진다. 모든 구조체들은 본 방법에 따라 정제되었다.
웨스턴 블랏은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 Optitran
Figure 112009067663517-pct00032
BA-S83 막 및 Invitrogen 블랏 모듈을 사용하여 수행되었다. 사용된 상기 항체들은 항-His 태그 (Penta His, Qiagen). 알칼리성 인산가수분해효소(AP)(Sigma)로 라벨링된 염소-항-마우스 Ig 항체에 대항하는 방향이었으며 BCIP/NBT(Sigma)는 기질로서 사용되었다. 정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체에 해당하는 52 kD에서 단일 띠가 검출되었다.
29.5 CD30 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 항체들의 유동 세포계측 결합 분석
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD30 및 CD3 각각에의 결합 능력에 대한 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 기능성을 시험하기 위하여, FACS 분석을 수행하였다. 본 목적을 위하여, 실시예 29.1에 기술된 인간 CD30을 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483)를 사용하여 인간 항원들에의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리원숭이 항원들에 대한 결합 반응성은 실시예 29.2에 기술되어 있는 생성된 짧은꼬리원숭이 CD30 트랜스펙턴트 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx(Erlangen-Nuernberg의 위생 연구소, 바이러스학 Fickenscher 교수가 흔쾌히 제공함; Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61에 공개됨)를 사용하여 시험되었다. 각각의 세포주들의 200,000 세포들은 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 정제된 단백질(5 ㎍/㎖) 50 ㎕을 사용하여 얼음 상에서 30 분 동안 배양되었다. 상기 세포들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 2 회 세척되었으며, 상기 구조체의 결합은 쥐 Penta His 항체(Qiagen; 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에서 1:20으로 희석됨)를 사용하여 검출되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합된 항-His 항체들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 1:100으로 희석된 피코에리트린에 결합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 검출되었다. 2% FCS로 보충된 PBS는 음성 대조군으로 사용되었다.
유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었으며, CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
CD30에 종간 특이적이며 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3에 종간 특이적인 상술한 단일 사슬 분자들의 이중특이적인 결합은 도 46에 도시된 바와 같이 명백히 검출가능하였다. 상기 FACS 분석에서, 상기 음성 대조군과 비교하여 모든 구조체들은 CD3 및 CD30에 결합을 보였다. 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 및 CD30 항원들에 이중특이적인 항체들의 종간 특이성은 실증되었다.
29.6 CD30 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성
생성된 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성은 인간 CD30 양성 B 세포주 MEC-1(DSMZ, Braunschweig, ACC 497) 및 실시예 29.2에 기술된 짧은꼬리원숭이 CD30을 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들을 사용한 체외 세포독성 검사들에서 크롬 51(51Cr) 방출에 의하여 분석되었다. 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 또는 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx가 작동체 세포들로서 각각 사용되었다.
활성화된 인간 PBMC의 생성은 하기와 같이 수행되었다:
페트리 접시(145 ㎜ 직경, Greiner bio-one GmbH, Kremsmuenster)는 상용 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(예컨대, OKT3, Orthoclone)를 사용하여 1 ㎍/㎖의 최종 농도로 37℃에서 1 시간 동안 코팅되었다. 결합되지 않은 단백질은 PBS로 세척 단계를 1 회 실시하여 제거되었다. 신선한 PBMC는 표준 프로토콜들에 따라 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 말초 혈액(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)으로부터 분리되었다. 3 - 5 x 107 개 PBMC는 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20 U/㎖(Proleukin, Chiron)로 보충된 RPMI 1640 120 ㎖R로 채워진 상기 사전코팅된 페트리 접시에 첨가되었으며 2일 동안 활성화되었다. 3일째 되는 날에 상기 세포들은 수집되었으며, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2가 20 U/㎖의 최종 농도에 첨가되어 상기와 동일한 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 배양되었다.
표준 프로토콜들에 따라 CD4+ T 세포들 및 CD56+ NK 세포들을 고갈시켜, CD8+ 세포독성 T 림프구들(CTLs)은 농축되었다.
표적 세포들은 PBS로 2회 세척되었으며 50% FCS로 보충된 RPMI 100 ㎕의 최종 부피로 37℃에서 60 분 동안 11.1 MBq 51Cr로 라벨링되었다. 이후, 상기 라벨링된 표적 세포들은 RPMI 5 ㎖로 3회 세척되었으며 이후 세포독성 검사에서 사용되었다. 상기 검사는 10:1의 E:T 비율로 보충된 RPMI(상기와 같음) 총 부피 250 ㎕의 96 웰 플레이트에서 수행되었다. 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들 1 ㎍/㎖ 및 그것의 3배 희석액 20개들이 사용되었다. 검사 시간은 MEC-1 및 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC를 사용한 검사에 대하여는 4 시간이며 상기 짧은꼬리원숭이 CD30 트랜스펙션된 CHO 및 상기 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx를 사용한 검사에 대하여는 18 시간이었다. 세포독성은 최대 용해(Triton-X의 첨가) 및 자발적인 용해(작동체 세포들을 사용하지 않음)의 차이에 관련된 상청액에서의 방출된 크롬의 상대적 수치들로서 측정되었다. 모든 측정은 4벌씩 실시되었다. 상기 상청액들에서의 크롬 활성의 측정은 Wizard 3'' 감마선 계측기(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koeln, 독일)를 사용하여 수행되었다. 실험 데이터의 분석은 윈도우용 Prism 4(버전 4.02, GraphPad Software Inc., San Diego, California, 미국)을 사용하여 수행되었다. S자 모양의 투여량 반응 곡선들은 상기 소프트웨어에 의하여 측정된 0.90을 초과한 R2 값들을 일반적으로 가진다. 상기 분석 프로그램으로 계산한 EC50 값들은 생물활성의 비교용으로 사용되었다.
도 47에 도시된 바와 같이, 생성된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 구조체들은 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 의하여 도출된 인간 CD30 양성 표적 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의하여 도출된 짧은꼬리원숭이 CD30 양성 표적 세포들에 대항하는 세포독성 활성을 실증하였다.
30. HER2 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생성 및 특성화
30.1 인간 HER2 를 발현하는 CHO 세포들의 생성
유전자은행에 공개되어 있는 인간 HER2의 코딩 서열(승인 번호 X03363)을 표준 프로토콜들에 따라 유전자 합성에 의하여 획득하였다. 유전자 합성 단편은 선도 펩티드를 포함하는 인간 HER2 단백질의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다.(상기 구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호: 1107 및 1108에 수록되어 있다). 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 5' 말단에서 XbaI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 XbaI 및 SalI를 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
30.2 짧은꼬리원숭이 HER2 의 세포외 도메인을 발현하는 CHO 세포들의 생성
상술한 인간 HER2의 코딩 서열(승인 번호 XP_001090430)은 유전자은행에 공개되어 있는 짧은꼬리원숭이 HER2 단백질의 아미노산들 123 내지 1038을 인코딩하도록 개질되었다. 본 키메라 단백질에 대한 코딩 서열은 표준 프로토콜들에 따른 유전자 합성에 의하여 획득되었다(상기 구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호: 1109 및 1110에 수록되어 있다). 또한, 유전자 합성 단편은 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위 및 상기 단편의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 포함하도록 설계되었다. 5' 말단에서 XbaI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 이후 XbaI 및 SalI를 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 본 플라스미드의 서열 검증된 클론은 상술한 바와 같이 CHO/dhfr-세포들을 트랜스펙션하는데 사용되었다.
30.3 HER2 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생성
종간 특이적 결합 분자들의 클로닝
일반적으로, 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3 입실론에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인뿐만 아니라 인간 및 짧은꼬리원숭이 HER2에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인을 각각 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들은 하기 표 13에 설명된 바와 같이 설계되었다:
항- CD3 및 항- HER2 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 포맷들
서열번호
(뉴클레오티드/단백질)		 단백질 구조체들의 포맷들
(N -> C)
1153/1152 2D3 HL x I2C HL
1167/1166 3E1 HL x I2C HL
인간 및 짧은꼬리원숭이 HER2에 종간 특이적인 가변 경 사슬(L) 및 가변 중 사슬(H) 도메인들 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간 특이적인 CD3 특이적 VH 및 VL 조합들을 포함하는 상기 언급된 구조체들은 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편들은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 각각의 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 6 히스티딘 태그 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 적당한 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 상기 제한 부위들을 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
30.4 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 발현 및 정제
이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들은 중국 햄스터 난소 세포들(CHO)에서 발현되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 구조체들의 유전자 증폭은 MTX의 최종 농도들을 최대 20 nM으로 증가시켜 유도되었다. 2회 계대 정지 배양 후에, 상기 세포들은 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)로 채운 회전 병들에서 수거되기 전 7일 동안 성장시킨다. 상기 세포들은 원심분리로 제거되었으며 발현된 단백질을 포함하는 상청액은 -80℃에서 저장하였다. 제조자 프로토콜에 따라 293펙틴 시약(Invitrogen, #12347-019)을 이용하여 트랜스펙션을 수행하였다.
Akta
Figure 112009067663517-pct00033
Explorer System(GE Health Systems) 및 Unicorn
Figure 112009067663517-pct00034
소프트웨어는 크로마토그래피에 사용되었다. 고정화 금속 친화 크로마토그래피("IMAC")는 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 ZnCl2로 채워져 있는 Fractogel EMD chelate
Figure 112009067663517-pct00035
(Merck)를 사용하여 수행되었다. 칼럼은 완충액 A(20 mM 인산나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl)로 평형되었으며 세포 배양 상청액(500 ㎖)은 3 ㎖/min의 유량으로 상기 칼럼(10 ㎖)에 도포되었다. 상기 칼럼은 완충액 A로 세척되어 결합되지 않은 표본을 제거하였다. 결합된 단백질은 완충액 B(20 mM 인산 나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl, 0.5 M 이미다졸)를 하기 절차에 따라 2 단계 구배를 이용하여 용리시켰다:
단계 1: 6 개 칼럼 부피들에서 20% 완충액 B
단계 2: 6 개 칼럼 부피들에서 100% 완충액 B
단계 2에서 용리된 단백질 분획들은 정제를 더 하기 위하여 혼주되었다. 모든 화학물질들은 연구용 급이며 Sigma(Deisenhofen) 또는 Merck(Darmstadt)로부터 구입한 것이었다.
젤 여과 크로마토그래피는 Equi-완충액(25 mM 시트르산염, 200 mM 리신, 5% 글리세롤, pH 7.2)으로 평형화된 HiLoad 16/60 Superdex 200 제조급 칼럼(GE/Amersham) 상에서 수행되었다. 용리된 단백질 표본들(유량 1 ㎖/min)은 검출을 위해 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏을 거쳤다. 정제를 수행하기 전에, 상기 칼럼은 분자량 측정(분자량 표지 키트, Sigma MW GF-200)을 위해 보정되었다. 단백질 농도들은 흡광도280 ㎚를 사용하여 측정되었다.
정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체 단백질은 사전 캐스팅된 4 내지 12% Bis Tris 젤들(Invitrogen)을 이용하여 수행된 환원 조건하의 SDS PAGE에서 분석되었다. 표본 제조 및 사용은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 수행되었다. 분자량은 MultiMark 단백질 표준(Invitrogen)을 사용하여 측정되었다. 상기 젤은 콜로이드성 쿠마씨(Invitrogen 프로토콜)를 이용하여 염색되었다. 분리된 단백질의 순도는 SDS-PAGE에 의해 측정된 바와 같이 95%를 초과하였다.
이중특이적인 단일 사슬 항체는 PBS에서의 젤 여과에 의해 측정된 바와 같이 천연 조건하에서 약 52 kDa의 분자량을 가진다. 모든 구조체들은 본 방법에 따라 정제되었다.
웨스턴 블랏은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 Optitran
Figure 112009067663517-pct00036
BA-S83 막 및 Invitrogen 블랏 모듈을 사용하여 수행되었다. 상기 이중특이적인 단일 사슬 항체 단백질 항체들의 검출을 위하여, 항-His 태그 항체(Penta His, Qiagen)가 사용되었다. 알칼리성 인산가수분해효소(AP)(Sigma)로 라벨링된 염소-항-마우스 Ig 항체는 2차 항체로서 사용되었으며 BCIP/NBT(Sigma)는 기질로서 사용되었다. 정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체에 해당하는 52 kD에서 단일 띠가 검출되었다.
30.5 HER2 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 항체들의 유동 세포계측 결합 분석
인간 및 짧은꼬리원숭이 HER2 및 CD3 각각에의 결합 능력에 대한 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 기능성을 시험하기 위하여, FACS 분석을 수행하였다. 본 목적을 위하여, 실시예 30.1에 기술된 인간 HER2를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483)를 사용하여 인간 항원들에의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리원숭이 항원들에 대한 결합 반응성은 실시예 30.2에 기술되어 있는 생성된 짧은꼬리원숭이 HER2 트랜스펙턴트 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx(Erlangen-Nuernberg의 위생 연구소, 바이러스학 Fickenscher 교수가 흔쾌히 제공함; Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61에 공개됨)를 사용하여 시험되었다. 각각의 세포주들의 200,000 세포들은 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 정제된 단백질(5 ㎍/㎖) 50 ㎕을 사용하여 얼음 상에서 30 분 동안 배양되었다. 상기 세포들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 2 회 세척되었으며, 상기 구조체의 결합은 쥐 항-His 항체(Penta His 항체; Qiagen; 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에서 1:20으로 희석됨)를 사용하여 검출되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합된 항-His 항체들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 1:100으로 희석된 피코에리트린에 결합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 검출되었다. 2% FCS로 보충된 PBS는 상기 T 세포주들뿐만 아니라 상기 HER2 트랜스펙션된 CHO 세포들과의 결합을 위한 음성 대조군으로 사용되었다.
유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었다; CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
HER2에 종간 특이적이며 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3에 종간 특이적인 상술한 단일 사슬 분자들의 이중특이적인 결합은 도 48에 도시된 바와 같이 명백히 검출가능하였다. 상기 FACS 분석에서, 각각의 음성 대조군들과 비교하여 모든 구조체들은 CD3 및 HER2에 결합을 보였다. 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 및 HER2 항원들에 이중특이적인 항체들의 종간 특이성은 실증되었다.
30.6 HER2 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성
생성된 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성은 실시예 30.1 및 30.2에 기술된 HER2 양성 세포주들을 사용한 체외 세포독성 검사들에서 크롬 51(51Cr) 방출에 의하여 분석되었다. 활성화된 인간 CD56 고갈된 PBMC 또는 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx가 작동체 세포들로서 각각 사용되었다.
활성화되지 않은 인간 CD56 고갈된 PBMC의 생성은 하기와 같이 수행되었다:
신선한 PBMC는 표준 프로토콜들에 따라 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 말초 혈액(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)으로부터 분리되었다. CD56+ NK 세포들의 고갈은 표준 프로토콜들에 따라 수행되었다.
표적 세포들은 PBS로 2회 세척되었으며 50% FCS로 보충된 RPMI 100 ㎕의 최종 부피로 37℃에서 45 분 동안 11.1 MBq 51Cr로 라벨링되었다. 이후, 상기 라벨링된 표적 세포들은 RPMI 5 ㎖로 3회 세척되었으며 이후 세포독성 검사에서 사용되었다. 상기 검사는 10:1의 E:T 비율로 보충된 RPMI(상기와 같음) 총 부피 250 ㎕의 96 웰 플레이트에서 수행되었다. 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들 1 ㎍/㎖ 및 그것의 5배 희석액 15 내지 20 개들이 사용되었다. 검사 시간은 18 시간이었으며 세포독성은 최대 용해(Triton-X의 첨가) 및 자발적인 용해(작동체 세포들을 사용하지 않음)의 차이에 관련된 상청액에서의 방출된 크롬의 상대적 수치들로서 측정되었다. 모든 측정은 4벌씩 실시되었다. 상기 상청액들에서의 크롬 활성의 측정은 Wizard 3'' 감마선 계측기(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koeln, 독일)를 사용하여 수행되었다. 실험 데이터의 분석은 윈도우용 Prism 4(버전 4.02, GraphPad Software Inc., San Diego, California, 미국)을 사용하여 수행되었다. S자 모양의 투여량 반응 곡선들은 상기 소프트웨어에 의하여 측정된 0.90을 초과한 R2 값들을 일반적으로 가진다. 상기 분석 프로그램으로 계산한 EC50 값들은 생물활성의 비교용으로 사용되었다.
도 49에 도시된 바와 같이, 생성된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 구조체들은 활성화되지 않은 CD56 고갈된 PBMC 의하여 도출된 인간 CD30 양성 표적 세포들 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의하여 도출된 인간 HER2 양성 표적 세포들과 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의하여 도출된 짧은꼬리원숭이 HER2 양성 표적 세포들에 대항하는 세포독성 활성을 실증하였다.
31. N-말단 아미노산 1-27에 해당하는 컨텍스트 독립적 CD3 입실론 에피 토프에 기반한 친화도 절차에 의한 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 정제
31.1 N- 너미널 아미노산 1-27에 해당하는 분리된 컨텍스트 독립적 인간 CD3 입실론 에피토프를 디스플레이하는 친화도 칼럼의 생성
상술한 인간 면역글로불린 IgG1의 관절 및 Fc 감마 부위에 융합된 인간 CD3 입실론 사슬의 1-27 N-말단 아미노산들로 이루어진 구조체 1-27 CD3-Fc의 발현을 위한 플라스미드(실시예 3; 재조합 융합 단백질의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호: 350 및 349에 수록되어 있다)는 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위한 DHFR 부족 CHO 세포들로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포들에서 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 의해 기술된 바와 같이 수행되었다. 구조체들의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다. 2회 계대 정지 배양 후에, 상기 세포들은 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)로 채운 회전 병들에서 수거되기 전 7일 동안 성장시켰다. 상기 세포들은 원심분리로 제거되었으며 발현된 단백질을 포함하는 상청액은 -20℃에서 저장하였다. 융합 단백질의 분리를 위하여, 염소 항-인간 fc 친화도 칼럼은 소, 말 및 쥐 혈청 단백질들에 최소한의 교차 반응을 하는 상용 구입가능한 친화도 정제 염소 항-인간 IgG fc 단편 특이적 항체를 사용하는 표준 프로토콜들에 따라 제조되었다(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd.). 본 친화도 칼럼을 사용하여 상기 융합 단백질은 Akta Explorer 시스템(GE Amersham) 상의 세포 배양 상청액으로부터 분리되었으며 시트르산으로 용리시켰다. 용출액은 중화시키고 농축되었다. 아민이 없는 완충액에 대하여 투석을 실시한 후에, 정제된 융합 단백질은 N-히드록시-숙신이미드 NHS 활성화된 1 ㎖ HiTrap 칼럼(GE Amersham)에 커플링되었다.
커플링 이후에, 남아있는 NHS 기들은 차단되었으며 상기 칼럼은 세척되어 0.1% 아지드화 나트륨을 포함하는 저장 완충액에서 5℃로 저장하였다.
31.2 인간 CD3 펩티드 친화도 칼럼을 이용한 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 정제
종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들을 발현하는 세포들의 세포 배양 상청액 200 ㎖는 0.l2 ㎛ 멸균 여과되었으며 Akta Explorer 시스템(GE Amersham)을 사용한 CD3 펩티드 친화도 칼럼에 도포되었다.
이후 상기 칼럼은 인산염 완충 식염수 PBS pH 7.4로 세척하여 결합되지 않은 표본을 세척하였다. 20 mM 시트르산 및 1 M 염화나트륨을 포함하는 산성 완충액 pH 3.0으로 사용하여 용리시켰다. 용리된 단백질은 분획 수집기(fraction collector)의 수집 튜브(collection tube)들에 포함된 1 M 트리스히드록시메틸아민(Trishydroxymethylamine) TRIS pH 8.3으로 즉시 중화시켰다.
단백질 분석은 SDS PAGE 및 웨스턴 블랏에 의하여 수행되었다.
SDS PAGE BisTris 젤로는 4 내지 12%가 사용되었다(Invitrogen). 전개 완충액(running buffer)은 1 x MES-SDS-Puffer(Invitrogen)이었다. 사전염색된 Sharp Protein Standard(Invitrogen) 15 ㎕이 단백질 표준으로 사용되었다. 200 볼트 120 mA max에서 60 분 동안 전기영동을 수행하였다. 젤은 탈염수에서 세척되어 쿠마씨로 1 시간 동안 염색하였다. 젤은 탈염수에서 3 시간 동안 염색제거(destain)시켰다. Syngene Gel 기록화(documentation) 시스템을 이용하여 사진을 찍었다.
웨스턴 블랏을 위해 2벌의 SDS PAGE 젤을 생성하였으며 단백질은 니트로셀룰로오스막 상으로 전기블랏팅시켰다. 상기 막은 PBS에서 2% 우혈청 알부민으로 차단되었으며 비오틴화 쥐 Penta His 항체(Qiagen)으로 배양시켰다. 스트렙타비딘 알칼리성 인산가수분해효소 공액(streptavidin alkaline phophatase conjugate: DAKO)를 2차 시약으로 사용하였다. BCIP/NBT 기질 용액(Pierce)을 사용하여 블랏들을 전개시켰다.
도 50, 51 및 52에 실증된 바와 같이, 상술한 인간 CD3 펩티드 친화도 칼럼의 사용으로 인하여 세포 배양 상청액으로부터 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 고도로 효율적인 정제가 가능하게 되었다. 그러므로, 상기 이중특이적인 단일 사슬 분자들에 포함된 종간 특이적 항-CD3 단일 사슬 항체들은 정제 목적만으로 유일하게 부착된 임의의 태그들을 필요로 하지 않으면서, 그 특이적 결합 특성으로 인하여 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 효율적인 일반 1 단계 정제 방법을 가능하게 한다.
32. 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들에 대한 일반적인 약동학 검사
32.1 약동학 검사에의 사용을 위한 1-27 CD3 - Fc 의 생성
인간 면역글로불린 IgG1의 관절 및 Fc 감마 부위에 융합된 인간 CD3 입실론 사슬의 1-27 N-말단 아미노산들의 코딩 서열은 표준 프로토콜들에 따른 유전자 합성에 의하여 획득되었다(재조합 융합 단백질의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호: 1111 및 1112에 수록되어 있다). 유전자 합성 단편은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 성숙한 인간 CD3 입실론 사슬의 세포외 부분의 최초 27 아미노산들의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 인간 IgG1의 관절 부위 및 Fc 감마 부분과 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 융합 단백질을 코딩하는 cDNA의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 5' 말단에서 EcoRI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 EcoRI 및 SalI을 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다. 2회 계대 정지 배양 후에, 상기 세포들은 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)로 채운 회전 병들에서 수거되기 전 7일 동안 성장시켰다. 상기 세포들은 원심분리로 제거되었으며 발현된 단백질을 포함하는 상청액은 -20℃에서 저장하였다. 융합 단백질의 분리를 위하여, 염소 항-인간 fc 친화도 칼럼은 소, 말 및 쥐 혈청 단백질들에 최소한의 교차 반응을 하는 상용 구입가능한 친화도 정제 염소 항-인간 IgG fc 단편 특이적 항체를 사용하는 표준 프로토콜들에 따라 제조되었다(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd.). 본 친화도 칼럼을 사용하여 상기 융합 단백질은 Akta Explorer 시스템(GE Amersham) 상의 세포 배양 상청액으로부터 분리되었으며 시트르산으로 용리시켰다. 용출액은 중화시키고 농축되었다.
32.2 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들에 대한 약동학 검사
본 검사는 Sektor 이미저 장치(imgager device) 상에서 측정된 탄소 플레이트들(MSD)에 대한 루테늄 라벨링된 검출을 이용한 ECL-ELISA 기술을 기초로 한 것이다. 제1 단계에서, 탄소 플레이트들(MSD High Bind Plates 96 well Cat: L 15xB-3)은 실시예 32.1에 기술된 정제된 1-27 CD3-Fc 50 ng/㎖에서 웰당 5 ㎕를 사용하여 코팅시켰다. 그런 다음, 플레이트를 25℃에서 밤새도록 건조하였다. 이후, 플레이트들은 25℃의 배양기에서 1 시간 동안 교반하면서(700 rpm) PBS에 용해된 5% BSA(Paesel&Lorei #100568)를 웰당 150 ㎕ 사용하여 차단시켰다. 다음 단계에서, 플레이트들은 PBS에 용해된 0.05% Tween을 사용하여 3 회 세척하였다. 상기 검사에서 검출될 각각의 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자 100 ng/㎖에서 시작하여 1:4로 계열 희석시켜 PBS에 용해된 50% 짧은꼬리원숭이 혈청의 표준 곡선을 작성하였다. 예상되는 표본 혈청 농도에 의존하는 각각의 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자 1 ng/㎖에서 50 ng/㎖에 이르는 PBS에 용해된 50% 짧은꼬리원숭이 혈청에서 품질 관리(QC) 표본들을 제조하였다. 표준, QC 또는 미지 표본들은 웰당 10 ㎕으로 상기 탄소 플레이트들로 옮겨졌으며, 25℃의 배양기에서 90 분 동안 교반하면서(700 rpm) 배양시켰다. 이후, 플레이트들은 PBS에 용해된 0.05% Tween을 사용하여 3 회 세척하였다. 검출을 위하여, Penta-His-비오틴 항체(Qiagen, PBS에 용해된 0.05% Tween으로 200 ㎍/㎖) 웰당 25 ㎕을 첨가하였으며 25℃의 배양기에서 1 시간 동안 교반하면서(700 rpm) 배양시켰다. 제2 검출 단계에서, 스트렙타비딘-술포태그(Streptavidin-SulfoTag) 용액(MSD; Cat: R32AD-1; Lot: W0010903) 웰당 25 ㎕을 첨가하였으며 25℃의 배양기에서 1 시간 동안 교반하면서(700 rpm) 배양시켰다. 이후, 플레이트들은 PBS에 용해된 0.05% Tween을 사용하여 3회 세척하였다. 최종적으로, MSD 리딩 완충액(reading buffer)(MSD, Cat: R9ZC-1) 웰당 150 ㎕를 첨가하였으며 플레이트들은 상기 Sektor 이미저 장치에서 판독되었다.
도 53 및 54는 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체용의 짧은꼬리원숭이의 혈청 표본에서 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 검출 가능성을 실증한다. 그러므로, 상기 이중특이적인 단일 사슬 분자들에 포함된 종간 특이적 항-CD3 단일 사슬 항체들은 그 특이적 결합 특성으로 인하여 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 검출을 위한 감도가 높은 일반적인 검사를 가능하게 한다. 상술한 검사는 약제 개발에 필요한 공식적인 독성학 연구의 맥락에서 이용될 수 있으며 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 임상 응용과 연계된 환자 표본들의 측을 위해 용이하게 개조될 수 있다.
33. 필리핀원숭이로부터 얻은 EpCAM 에 융합된 다른 침팬지가 아닌 영장류들로부터 나온 CD3 입실론의 N-말단 아미노산 1-27의 재조합 막횡단 융합 단백질(1-27 CD3 - EpCAM )들의 생성.
33.1 1-27 CD3 - EpCAM 의 클로닝 및 발현
CD3 입실론은 다른 침팬지가 아닌 영장류들(마모셋, 비단원숭이, 다람쥐원숭이) 및 돼지로부터 분리되었다. 플래그 태그된(flag tagged) 필리핀원숭이 EpCAM의 N-말단로 융합된 성숙한 인간, 보통의 마모셋(Cllithrix jacchus), 솜털머리타마린(Sguinus oedipus), 보통의 다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) 및 집돼지(Sus scrofa; 음성 대조군으로 사용)의 CD3 입실론 사슬의 1-27 N-말단 아미노산들의 코딩 서열들은 표준 프로토콜들에 따른 유전자 합성에 의하여 얻었다(재조합 융합 단백질들의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호: 351 및 360에 수록되어 있다). 유전자 합성 단편들은 우선 표적 발현 벡터 내에 이미 존재하는 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드의 코딩 서열과 정확한 판독 골격(reading frame) 내에서 융합을 가능하게 하는 BsrGI 부위, 골격 내에서 이후 성숙한 CD3 입실론 사슬들의 세포외 부분의 N-말단 1-27 아미노산들의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 Flag 태그의 코딩 서열 그리고 골격 내에서 이후 성숙한 필리핀원숭이 EpCAM 막횡단 단백질의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다. 또한, 유전자 합성 단편들은 융합 단백질을 코딩하는 cDNA의 말단에서 제한 부위를 도입하도록 설계되었다. 5' 말단에서 BsrGI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편들은 이후 표준 프로토콜들에 따른 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드의 코딩 서열을 이미 포함한 플라스미드 지정된 pEF DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)의 유도체로 BsrGI 및 SalI를 통하여 클로닝되었다. 서열 검증된 플라스미드들은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위한 DHFR 부족 CHO 세포들을 트랜스펙션시키는데 사용되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
트랜스펙턴트들은 표준 프로토콜들에 따른 FACS 검사를 통해 재조합 막횡단 단백질의 세포 표면 발현 여부에 대하여 시험되었다. 상기 목적을 위하여, 2.5x105 개 세포들이 2% FCS로 보충된 PBS에서 5 ㎍/㎖인 항-Flag M2 항체(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일)로 배양되었다. 결합된 항체는 2% FCS(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd., Newmarket, Suffolk, 영국)로 보충된 PBS에서 1:100 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-결합 친화도 정제 F(ab')2 단편을 이용하여 검출되었다. 유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었으며, CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
트랜스펙션된 세포상에 인간, 마모셋, 타마린, 다람쥐 원숭이 및 돼지 CD3 입실론 사슬의 사이노몰거스 EpCAM 및 1-27 N-말단 아미노산으로 각각 이루어진, 플래그 태그된 재조합 트랜스멤브레인(transmembrane) 융합 단백질의 발현이 명백히 검출되었다(도 55).
33.2 IgG1 항체의 형태에서 종간 특이적 항- CD3 단일 사슬 항체 I2C 의 클로 닝 및 발현
종간 특이적 단일 사슬 항-CD3 항체들의 결합을 검출하는 향상된 수단을 제공하기 위하여, I2C VHVL 특이성을 쥐(murine) IgG1 및 쥐 카파 불변 부위들을 이용하여 IgG1 항체들로 변환시켰다. IgG 항체들의 중 사슬을 코딩하는 cDNA 서열들은 표준 프로토콜들에 따른 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편들은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 가능하게 하는 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 중 사슬 가변 부위 또는 경 사슬 가변 부위의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 쥐 IgG1의 중 사슬 불변 부위의 코딩 서열(유전자 은행에서 등록번호 AB097849로 공개됨) 또는 쥐 카파 경 사슬 불변 부위의 코딩 서열(유전자 은행에서 등록번호 D14630로 공개됨)을 각각 포함하도록 설계되었다.
제한 부위들은 융합 단백질을 위한 cDNA 코딩의 시작 및 말단에서 도입되었다. 5' 말단에서 EcoRI 및 3' 말단에서 SalI인 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편들은, 표준 프로토콜들에 따라 플라스미드 지정된 중 사슬 구조체들을 위한 pEF-DHFR(pEF DHFR는 Raum et al., Cancer Immunol Immunother., 50 (2001) 141-150에 개시됨) 및 경 사슬 구조체들을 위한 pEFADA(pEFADA는 Raum et al., Cancer Immunol Immunother., 50 (2001) 141-150에 개시됨)으로 EcoRI 및 SalI를 통하여 클로닝되었다. 서열 검증된 플라스미드들은 구조체의 진핵세포 발현을 위해 각각의 경 사슬 및 중 사슬 구조체들을 DHFR 부족 CHO 세포로 공통 트랜스펙션시키기 위하여 사용되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시키고, 데옥시코포르마이신(dCF)의 농도를 최대 300 nM dCF의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
2회 계대 정지 배양 후에, 세포 배양 상청액은 수집되었으며 이후 실험에 사용되었다.
33.3 종간 특이적 항- CD3 단일 사슬 항체 I2C HL 의 IgG1 항체 형태로 1-27 CD3-EpCAM로의 결합
실시예 33.1에 기술된 필리핀원숭이 Ep-CAM에 각각 융합된 인간, 마모셋, 비단원숭이 및 다람쥐원숭이 CD3 입실론 사슬들의 1-27 N-말단 아미노산들에 생성된 I2C IgG1 구조체가 결합하는 결합은 표준 프로토콜들에 따른 FACS 검사에서 시험되었다. 상기 목적을 위하여, 2.5x105 개 세포들이 실시예 33.2에 기술된 상기 I2C IgG1 구조체를 포함하는 세포 배양 상청액 50 ㎕를 사용하여 배양되었다. 상기 항체의 결합은 2% FCS(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd., Newmarket, Suffolk, 영국)로 보충된 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-결합 친화도 정제 F(ab')2 단편을 이용하여 검출되었다. 유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었으며, CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
도 56에 도시된 바와 같이, 필리핀원숭이 EpCAM에 융합된 돼지의 CD3 입실론의 1-27 N-말단 아미노산들로 이루어진 음성 대조군과 비교하여 필리핀원숭이 EpCAM에 융합된 인간, 마모셋, 비단원숭이 또는 다람쥐원숭이의 CD3 입실론의 1-27 N-말단 아미노산들로 이루어진 재조합 막횡단 융합 단백질들을 발현하는 트랜스펙턴트들에 상기 I2C IgG1가 결합하는 결합이 관찰되었다. 따라서, I2C의 다중-영장류(multi-primate) 종간 특이성은 실증되었다. 항 Flag M2 항체 및 I2C IgG1 구조체를 이용하여 얻어진 신호들은 필적할만하며, 이는 CD3 입실론의 N-말단 아미노산들 1-27에 종간 특이적 특이성의 강한 결합 활성을 시사하는 것이다.
34. N-말단 His6 태그를 사용하고 사용하지 않고 인간 CD3 입실론 사슬로의 종간 특이적 항- CD3 결합 분자 I2C 의 결합
CD3 입실론에 특이적인 실시예 33.2에 기술된 결합 특이성 I2CP를 갖는 키메라 IgG1 항체는 N-말단 His6 태그를 사용하고 그리고 사용하지 않고 인간 CD3 입실론과의 결합에 대하여 시험되었다. 실시예 6.1에 기술된 His6-인간 CD3 입실론 및 실시예 5.1에 기술된 야생형 인간 CD3 입실론을 사용하여 트랜스펙션된 EL4 세포주들 각각에 상기 항체가 결합하는 결합은 표준 프로토코들에 따른 FACS 검사에 의하여 시험되었다. 2.5x105 개 세포의 트랜스펙턴트들은 I2C IgG1 구조체를 포함하는 세포 배양 상청액 50 ㎕ 또는 2% FCS로 보충된 PBS에서 5 ㎍/㎖의 각각의 대조 항체들 50 ㎕로 배양되었다. 음성 대조군으로는 적절한 동형 대조군이 구조체들의 발현을 위한 양성 대조군으로서는 CD3 특이적 항체 UCHT-1이 각각 사용되었다. His6 태그의 검출은 펜타 His 항체(Qiagen)으로 수행되었다. 상기 항체들의 결합은 2% FCS(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd., Newmarket, Suffolk, 영국)로 보충된 PBS에 1:100으로 희석된 Fc-감마 단편 특이적인 염소 항-마우스 IgG인 R-피코에리트린-결합 친화도 정제 F(ab')2 단편을 이용하여 검출되었다. 유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었으며, CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
양쪽 모두의 트랜스펙턴트들에 상기 항-인간 CD3 항체 UCHT-1의 필적할만한 결합으로 인하여 상기 구조체들의 유사한 양의 발현량을 실증한다. Penta His 항체의 결합은 야생형 구조체 상이 아닌 His6-인간 CD3 구조체 상에 His6 태그가 존재한다는 것을 확인하였다.
야생형 인간 CD3 입실론을 사용하여 트랜스펙션된 EL4 세포주와 비교하여 N-말단 His6 태그를 사용하여 인간-CD3 입실론에 I2C IgG1 구조체의 결합의 명백한 상실이 검출되었다. 상기 결과들은 CD3 입실론의 자유 N-말단은 종간 특이적 항-CD3 결합 특이성 I2C의 인간 CD3 입실론 사슬과의 결합에 필수적임을 보여준다(도 57).
35. 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 C D3 와 Muc -1의 종양 특이적 에피토프들로 지향된 이중특이적인 단일 사슬 항체 구조체들
인간 항체 생식계열 VH 서열 VH3 3-72(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)는 CDRH1(서열번호: 1486), CDRH2(서열번호: 1487) 및 CDRH3(서열번호: 1488)에 대한 골격 컨텍스트(framework context)로 선택되었다. 마찬가지로, 인간 항체 생식계열 VH 서열 VH3 3-73(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)는 CDRH1(서열번호: 1492), CDRH2(서열번호: 1493) 및 CDRH3(서열번호: 1494)에 대한 골격 컨텍스트로 선택되었다. 각각의 인간 VH에 대하여 약 15 내지 20 개의 뉴클레오티드들의 터미널 스트레치에서 오버래핑하는 일부 퇴화된 올리고뉴클레오티드들이 합성되어야 했다. 본 목적을 위하여, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머였다. VH3 3-72에 대하여, 하기 올리고뉴클레오티들이 사용되었다:
5' VH72-A-XhoI
GAAGTGAAGCTTCTCGAGTCTGGAGGAGGCTTGGTGCAACCTGGAGGATCCMTGARACTCTCTTGTGCTGCT
3' VH72-B
CTGGCGGACCCAGTCCATCCAGGCATCACTAAAAGTGAATCCAGAAGCAGCACAAGAGAG
5' VH72-C
GACTGGGTCCGCCAGKCTCCAGRGAAGGGGCTTGAGTGGGTTGSTGAAATTAGAAACAAAGCCAAT
3' VH72-D
TTTGGAATCATCTCTTGAGATGGTGAACCTCCCTTTCACAGACTCATCATAATATGTTGCATGATTATTGGCTTTGTTTCT
5' VH72-E
AGAGATGATTCCAAAARTAGMSTGTACCTGCAAATGAWMAGCTTAARARCTGAAGACACTGSCSTTTATTACTGTACTGGG
3' VH72-F-BstEII
GACCGTGGTGACCAGAGTCCCCTGGCCCCAGTTAGCAAACTCCCCAGTACAGTAATA
VH3 3-73에 대하여, 상기 올리고뉴클레오티드들은 하기와 같았다:
5' VH73-A-XhoI
CAAGTTCAGCTGCTCGAGTCTGGAGGAGGCTTGGTGCAACCTGGAGGATCC
3' VH73-B
CCAGTTCATCCAGTAGTTACTGAAAGTGAATCCAGAGGCARCACAGGAGAGTTTCAKGGATCCTCCAGGTTG
5' VH73-C
TACTGGATGAACTGGGTCCGCCAGKCTYCAGRGAAGGGGCTTGAGTGGGTTGSTGAAATTAGATTGAAATCTAAT
3' VH73-D
TTTGGAATCATCTCTTGAGATGGTGAACCTCCCTTTCACAGACTCCGCATAATGTGTTGCATAATTATTAGATTTCAATCT
5' VH73-E
AGAGATGATTCCAAAARTASTGYCTACCTGCAAATGAACARCTTAARARCTGAAGACACTGSCRTTTATTACTGTACGGGA
3' VH73-F-BstEII
GACCGTGGTGACCGTGGTCCCTTGGCCCCAGTAAGCAAATTGTCCCACTCCCGTACAGTAATA
상기 프라이머 세트들의 각각은 전체 해당 VH 서열에 걸쳐서 스팬(span)한다.
각각의 세트 내에서, 프라이머들은 동일한 양(예컨대, 20 ㎕ PCR 반응에 각각의 프라이머(프라이머 스탁들 20 내지 100 μM) 1㎕)으로 혼합되며 PCR 완충액, 뉴클레오티드들 및 Taq 중합효소로 이루어진 PCR 혼합물에 첨가되었다. 본 혼합물은 PCR 사이클러 내에서 94℃ 3 분, 65℃ 1 분, 62℃ 1 분, 59℃ 1 분, 56℃ 1 분, 52℃ 1 분, 50℃ 1 분 및 72℃ 10 분 동안 배양되었다. 이후, 생성물은 아가로스 젤 전기영동에서 전개시켰으며, 표준 방법에 따라 상기 젤로부터 200 내지 400 크기의 생성물이 분리되었다.
각각의 VH PCR 생성물이 N-말단 및 C-말단 적당한 클로닝 제한 부위들을 주입하는 프라이머들을 사용하는 표준 PCR 반응에 대한 주형으로서 사용되었다. 정확한 크기의 DNA 단편(하나의 VH에 대하여 약 350 뉴클레오티드들)이 표준 방법에 따라 아가로스 젤 전기영동에 의하여 분리되었다. 이러한 방식으로 충분한 VH DNA 단편이 증폭되었다.
인간 항체 생식계열 VL 서열 VkII A18 (http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)은 CDRL1(서열번호: 1489), CDRL2 (서열번호: 1490) 및 CDRL3 (서열번호: 1491)에 대한 골격 컨텍스트로 선택되었다. 인간 항체 생식계열 VL 서열 VL7 7a (http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)은 CDRL1(서열번호: 1495), CDRL2 (서열번호: 1496) 및 CDRL3 (서열번호: 1497)에 대한 골격 컨텍스트로 선택되었다. 각각의 인간 VL에 대하여 약 15 내지 20 개의 뉴클레오티드들의 터미널 스트레치에서 오버래핑하는 일부 퇴화된 올리고뉴클레오티드들이 합성되어야 했다. 본 목적을 위하여, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머였다. 상기 올리고뉴클레오티들 내에서 이후 클로닝에 필요한 제한 부위들은 결실되었다. VkII A18에 대하여, 하기 올리고뉴클레오티들이 사용되었다:
5' Vk2A18-A-SacI
CCTGATGAGCTCGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGYCTGTCASTCYTGGASAKCMAGCTTCCATCTCTTGC
3' Vk2A18-B
CCAATATAAATAGGTGTTTCCATTGTTGTGTACCAGGTTCTGACTAGATCTGCAAGAGATGGAAGC
5' Vk2A18-C
ACCTATTTATATTGGTWCCTGCAGAAGYCAGGCCAGTCTCCAMAGCTCCTGATTTATAGGGCTTCCATC
3' Vk2A18-D
CTTGAGTGTGAAATCTGTCYCTGATCCACTGCCACTGAACCTGTCTGGGACCCCAGAAAATCGGATGGAAGCCCTATA
5' Vk2A18-E
ACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATSTGGGAGTTTATTWCTGCTTTCAAGGTACACAT
3' Vk2A18-F-BsiWI/SpeI
CCCGATACTAGTCGTACGTTTGATTTCCAGCTTGGTGCCTTGACCGAACGTCCACGGAACATGTGTACCTTGAAAGCA
VL7 7a에 대하여, 상기 올리고뉴클레오티드들은 하기와 같았다:
5' Vlam7a-A-SacI
CCTGCAGAGCTCGTTGTGACTCAGGAAYCTKCACTCACCRYATCACCTGGTGRAACAGTCACACTCACTTGT
3' Vlam7a-B
CCAGTTGGCATAGTTACTTGTTGTAACAGCCCCAGTACTTGAGCGACAAGTGAGTGTGACTGT
5' Vlam7a-C
AACTATGCCAACTGGKTCCAASAAAAACCAGRTCAKKYAYYCMSTGSTCTAATAKRTGGTACCAACAACCGA
3' Vlam7a-D
GGTGAGGGCAGCCTTGYCTCCAAKCAGGGAGCCTGAGAATCTGGCAGGARYMCMTGGTGCTCGGTTGTTGGTACC
5' Vlam7a-E
AAGGCTGCCCTCACCMTCWCAGGGGYACAGMCTGAGGATGAGGCARWATATTWCTGTGCTCTATGGTACAGC
3' Vlam7a-F-BsiWI/SpeI
CCAGTAACTAGTCGTACGTAGGACAGTCAGTTTGGTTCCTCCACCGAACACCCAATGGTTGCTGTACCATAGAGCACA
상기 프라이머 세트들의 각각은 전체 해당 VH 서열에 걸쳐서 스팬한다.
각각의 세트 내에서, 프라이머들은 동일한 양(예컨대, 20 ㎕ PCR 반응에 각각의 프라이머(프라이머 스탁들 20 내지 100 μM) 1㎕)으로 혼합되며 PCR 완충액, 뉴클레오티드들 및 Taq 중합효소로 이루어진 PCR 혼합물에 첨가되었다. 본 혼합물은 PCR 사이클러 내에서 94℃ 3 분, 65℃ 1 분, 62℃ 1 분, 59℃ 1 분, 56℃ 1 분, 52℃ 1 분, 50℃ 1 분 및 72℃ 10 분 동안 배양되었다. 이후, 생성물은 아가로스 젤 전기영동에서 전개시켰으며, 표준 방법에 따라 상기 젤로부터 200 내지 400 크기의 생성물이 분리되었다.
각각의 VL PCR 생성물이 N-말단 및 C-말단 적당한 클로닝 제한 부위들을 주입하는 프라이머들을 사용하는 표준 PCR 반응에 대한 주형으로서 사용되었다. 정확한 크기의 DNA 단편(하나의 VL에 대하여 약 330 뉴클레오티드들)이 표준 방법에 따라 아가로스 젤 전기영동에 의하여 분리되었다. 이러한 방식으로 충분한 VL DNA 단편이 증폭되었다.
최종 VH3 3-72-기반(based) VH PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VH의 레퍼토리)은 이후 파지 디스플레이 벡터 pComb3H5Bhis 내의 최종 VkII A18 -기반 VL PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VL의 레퍼토리)와 조합되며, 최종 VH3 3-73-기반 VH PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VH의 레퍼토리) 및 최종 VL7 7a-기반 VL PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VL의 레퍼토리)와 조합되어 기능적인 scFv들의 2 개의 다른 라이브러리들을 형성하며, 이것으로부터 필라멘트 모양의 파지상에서 디스플레이 이후에- 항-Muc-1 결합제들이 하기에 기술된 바와 같이 선택, 스크리닝, 확인 및 입증되었다:
경 사슬 단편들(Sacl-Spel 소화됨) 450 ng을 파지미드 pComb3H5Bhis(Sacl-Spel 소화됨; 대형 단편) 1400 ng과 연결하였다. 이렇게 생성된 조합 항체 라이브러리는 이후 전기천공법(2.5 kV, 0.2 ㎝ 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm, Biorad gene-pulser)에 의하여 전기적격 대장균 XL1 청세포들의 300 ul로 형질변환되어 107 개의 독립 클론들을 초과하는 라이브러리 크기에 이르게 되었다. 1 시간 동안 표현형 발현을 한 이후에, 액체 수퍼 배지(SB)-배양물 100 ㎖에서 pComb3H5Bhis 벡터에 의하여 하룻밤 동안 인코딩된 카베니실린 내성 여부를 위해 양성 형질변환체들은 선택되었다. 이후 세포들이 원심분리법에 의하여 수거되었으며 상용 구입가능한 플라스미드 제조 키트(Qiagen)을 사용하여 플라스미드 제조를 수행하였다.
VK-라이브러리(Xhol-BstEII 소화됨; 대형 단편)를 포함하는 상기 플라스미드-DNA 2800 ng을 중 사슬 V-단편들(Xhol-BstEII 소화됨) 900 ng으로 연결하였으며 다시 전기천공법(2.5 kV, 0.2 ㎝ 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm)에 의하여 전기적격 대장균 XL1 청세포들로 된 2 개의 300 ul 분취량들로 형질변환되어 107 개의 독립 클론들을 초과하는 총 VH-VK scFv(단일 사슬 가변 단편) 라이브러리 크기에 이르게 되었다.
표현형 발현을 하고 카베니실린에 천천히 적응시킨 이후에, 상기 항체 라이브러리를 포함하는 대장균 세포들은 SB-카베니실린(50 ug/mL) 선택 배지로 옮겨졌다. 상기 항체 라이브러리를 포함하는 대장균 세포들은 이후 보조 파지 VCSM13 1012 개 입자들의 감염 용량으로 감염시키면 필라멘트모양의 M13 파지의 생성 및 분비가 일어나는데, 파지 입자는 scFv-단편을 인코딩하는 단일 가닥의 pCom3H5BHis-DNA를 포함하며, 파지 코트 단백질 III으로의 번역 융합으로서 해당 scFv-단백질을 디스플레이하였다. 상기 항체 라이브러리를 디스플레이하는 파지들의 상기 풀은 항원 결합 실체들의 선택에 사용되었다.
인간 MUC -1을 발현하는 CHO 세포들의 생성
유전자은행에 공개되어 있는 인간 MUC-1의 코딩 서열(승인 번호 J05581)을 표준 프로토콜들에 따라 유전자 합성에 의하여 획득하였다. 유전자 합성 단편은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 인간 MUC-1 단백질 및 정지 코돈의 코딩 서열 포함하도록 설계되었다(상기 구조체의 cDNA 및 아미노산 서열은 서열번호: 1498 및 1499에 수록되어 있다). 상기 유전자 합성 단편에서, 유전자은행에 기탁된 버전으로 1 회만 포함되어 있는 MUC-1의 내부 반복 서열(뉴클레오시드들 382 내지 441)은 생리학적으로 발현된 MUC-1에서 다중 반복을 반영하는 16 회 포함되어 있다. 또한, 상기 유전자 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 5' 말단에서 EcoRI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 내부 XmaI 제한 부위들은 상기 합성 단편에서 코딩 서열의 침묵 돌연변이에 의하여 제거되었다(뉴클레오티드 441 C에서 T; 이는 최초 반복의 마지막 뉴클레오티드이며, 따라서 15 개의 이후 반복 서열들에서 동일하게 돌연변이 되었다; 그리고 뉴클레오티드 2160 G에서 C). 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 EcoRI 및 SalI를 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
항원 결합 실체들의 선택을 위하여, 클론된 scFv-레퍼토리를 갖는 파지 라이브러리는 PEG8000/NaCl 침전 및 원심분리에 의하여 각각의 배양 상청액으로부터 수거되었다. 약 1011 내지 1012 개의 scFv 파지 입자들은 PBS/0.1% BSA 0.4 ㎖에 재현탁되었으며 천천히 교반하며 얼음 상에서 1 시간 동안 105 내지 107 개의 Muc-1 트랜스펙션된 CHO 세포들(예 Muc-1 RoK 참조)을 사용하여 배양되었다. 상기 Muc-1 트랜스펙션된 CHO 세포들은 원심분리에 의하여 미리 수거되어, PBS에 세척되었으며, PBS/1% FCS(아지드화 나트륨 포함)에 재현탁되었다. Muc-1 트랜스펙션된 CHO 세포들과 특이적으로 결합하지 않는 scFv 파지는 PBS/1% FCS(아지드화 나트륨 포함)로 최대 5회 세척 단계를 거쳐 제거되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합 실체들은 상기 세포들을 HCl-글리신 pH 2.2에 재현탁시켜 상기 세포들로부터 용리되었으며(이후 와류시키며 10 분 동안 배양) 2 M Tris pH 12로 중화시킨 이후, 상기 용출액은 신선한 감염되지 않은 대장균 XL1 청세포 배양액(흡광도600 > 0.5)의 감염에 사용되었다. 인간/인간화된 scFv-단편을 인코딩하는 파지미드 카피로 성공적으로 형질도입된 대장균 세포들을 포함하는 대장균 배양액은 다시 카베니실린 내성 여부에 대하여 선택되었으며 이후 VCMS 13 보조 파지로 감염시켜 제2 회차의 항체 디스플레이 및 체외 선택을 개시하였다. 주로 총 4 내지 5 회차의 선택을 수행하였다.
Muc-1 특이적 결합제들을 스크리닝하기 위하여, 4 및 5 회차의 패닝에 해당하는 플라스미드 DNA는 선택 이후에 대장균 배양액으로부터 분리되었다. 가용성 scFv-단백질의 생성을 위해, VH-VL-DNA 단편들은 플라스미드들(XhoI-Spel)로부터 절개되었다. 상기 단편들은 발현 구조체(예컨대, scFv)가 scFv 및 His6-태그 사이에서 Flag-태그(DYKDDDDK)를 포함하고 다른 파지 단백질들은 결실되었다는 점에서 원본 pComb3H5BHis와는 다른 플라스미드 pComb3H5BFlag/His속으로 동일한 제한 부위들을 통하여 클로닝되었다. 연결 이후에 플라스미드 DNA의 각각의 풀(패닝의 다른 회차들)은 열충격 적격 대장균 TG1 또는 XL1 청세포 100 ㎕로 형질변환되었으며 카베니실린 LB-아가(agar) 상에 플레이트되었다. 단일 콜로니들이 LB 카베(50 ug/㎖) 100 ul로 선택되었다.
VL-세그먼트 및 VH-세그먼트를 포함하는 pCom3H5BHis로 형질변환된 대장균은 유전자 III 단편의 절개 및 1 mM IPTG가 도입된 이후에 가용성 scFv를 충분한 양으로 생성한다. 적당한 신호 서열로 인하여, scFv-사슬은 기능적 입체형태로 접혀져 있는 주변세포질로 이출된다.
형질변환 플레이트들로부터 나온 단일 대장균 TG1 박테리아 콜로니들은 주변세포질 소규모 제조를 위하여 선택되었으며 수거한 이후에 20 mM MgCl2 및 카베니실린 50 ㎍/㎖(예컨대, 1 ㎖))로 보충된 SB-배지(예컨대, 10 ㎖)에 성장시켰다(그리고 PBS에 재용해됨). -70℃에서 냉동시키고 37℃에서 해동시키는 과정을 4 회차 거쳐서, 박테리아의 외막이 온도 충격으로 파괴되었으며, 상기 scFv들을 포함하는 가용성 주변세포질 단백질들은 상청액으로 방출되었다. 원심분리법으로 손상되지 않은 세포들과 세포 찌꺼기를 제거한 이후에, 항-Muc-1 scFv들을 포함하는 상청액은 수집되어 하기와 같이 Muc-1 특이적 결합제의 확인을 위해 사용되었다:
scFv들이 Muc-1에 결합하는 결합은 Muc-1 트랜스펙션된 CHO 세포들에 대한 유동 세포계측에 의하여 시험되었다; 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들은 음성 대조군으로 사용되었다.
유동 세포계측을 위해, 2.5x105 개의 세포들은 scFv 주변세포질 제조물 50 ul 또는 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에 용해된 5 ㎍/㎖의 정제된 scFv로 배양되었다. scFv의 결합은 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에 2 ㎍/㎖의 항-His 항체(Penta-His 항체, BSA 없음, Qiagen GmbH, Hilden, FRG)를 사용하여 검출되었다. 2% FCS(Dianova, Hamburg, FRG)로 보충된 PBS 50 ㎕에 1:100으로 희석된 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)인 R-피코에리트린-결합 친화도 정제 F(ab')2 단편을 제2 단계 시약으로 사용한다. 상기 표본들은 FACSscan(BD biosciences, Heidelberg, FRG) 상에서 측정되었다.
단일 클론들은 이후 바람직한 특성 여부 및 아미노산 서열에 대하여 분석되었다. Muc-1 특이적 scFv들은 CD3 특이적 scFv I2C(서열번호: 185) 또는 본 발명의 임의의 다른 CD3 특이적 scFv를 갖는 Gly4Ser1-링커를 통하여 이들을 이어서, 도메인 배열 VHMuc1 - (Gly4Ser1)3 -VLMuc1- Gly4Ser1-VHCD3 - (Gly4Ser1)3 - VLCD3 또는 다른 도메인 배열을 갖는 구조체들로 제조하여 재조합 이중특이적인 단일 사슬 항체들로 변환되었다. CHO 세포들에서의 발현을 위하여, (i) 코작 보존 서열 내에서 박혀 있는 개시 코돈을 포함하는 N-말단 면역글로불린 중 사슬 리더 및 (ii) C-말단 His6-태그 이후에 정지 코돈의 코딩 서열들은 유전자 합성에 의하여 얻어진 DNA-단편을 발현 벡터 pEF-DHFR의 다중 클로닝 부위로 삽입하기 전에 이중특이적인 단일 사슬 항체들을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 골격 내에서 양쪽 모두가 부착되었다(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150). DHFR-부족 CHO 세포들의 안정한 트랜스펙션, 상기 이중특이적인 단일 사슬 항체들을 배양 상청액으로 분비하는 DHFR-양성 트랜스펙턴트들의 선택 및 발현량 증가를 위하여 메토트렉세이트를 사용한 유전자 증폭은 기술된 바와 같이 수행되었다(Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025). 업계의 다른 모든 절차들이 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다.
기능성 이중특이적인 단일-사슬 항체 구조체들의 확인은 트랜스펙션된 CHO 세포들에서부터 세포 배양액의 유동 세포계측 분석에 의하여 수행되었다. 본 목적을 위하여, CD3 결합은 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483) 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 대하여 시험되었다. 종양 특이적 Muc-1 에피토프들과의 결합은 Muc-1 트랜스펙션된 CHO 세포들에 대하여 시험되었다. 각각의 세포주의 200,000 개 세포들은 세포 배양 상청액 50 ㎕을 사용하여 얼음 상에서 30 분 동안 배양되었다. 상기 세포들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 2 회 세척되었으며, 결합된 이중특이적인 단일-사슬 항체 구조체는 쥐 항-His 항체(Penta His 항체; Qiagen; 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에서 1:20으로 희석됨)를 사용하여 검출되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합된 항-His 항체들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 1:100으로 희석된 피코에리트린에 결합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 검출되었다. 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들의 상청액은 음성 대조군으로 사용되었다.
유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었다; CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3뿐만 아니라 Muc-1의 종양 특이적 에피토프들과의 이중특이적인 결합을 보이는 구조체들만이 더 사용되기 위하여 선택되었다.
단백질 생성을 위하여, 완전한 기능성 이중특이적인 단일 사슬 항체를 발현하고 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)에 적응된 CHO 세포들은 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)로 채운 회전 병들에서 7일 동안 성장시킨다. 배양 상청액은 원심분리에 의하여 세포들로부터 제거되었으며 정제될 때까지 -20℃에서 저장하였다. 배양 상청액으로부터 이중특이적인 단일 사슬 항체의 정제를 위한 크로마토그래피 장비로는 Akta
Figure 112009067663517-pct00037
Explorer System(GE Health Systems) 및 Unicorn
Figure 112009067663517-pct00038
소프트웨어가 사용되었다. 고정화 금속 친화 크로마토그래피("IMAC")는 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 ZnCl2로 채워져 있는 Fractogel EMD chelate
Figure 112009067663517-pct00039
(Merck)를 사용하여 수행되었다. 칼럼은 완충액 A(20 mM 인산나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl)로 평형되었으며 세포 배양 상청액(500 ㎖)은 3 ㎖/min의 유량으로 상기 칼럼(10 ㎖)에 도포되었다. 상기 칼럼은 완충액 A로 세척되어 결합되지 않은 표본을 제거하였다. 결합된 단백질은 완충액 B(20 mM 인산 나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl, 0.5 M 이미다졸)를 하기에 따라 2 단계 구배를 이용하여 용리시켰다:
단계 1: 6 개 칼럼 부피들에서 20% 완충액 B
단계 2: 6 개 칼럼 부피들에서 100% 완충액 B
단계 2에서 용리된 단백질 분획들은 정제를 더 하기 위하여 혼주되었다. 모든 화학물질들은 연구용 급이며 Sigma(Deisenhofen) 또는 Merck(Darmstadt)로부터 구입한 것이었다.
젤 여과 크로마토그래피는 Equi-완충액(25 mM 시트르산염, 200 mM 리신, 5% 글리세롤, pH 7.2)으로 평형화된 HiLoad 16/60 Superdex 200 제조급 칼럼(GE/Amersham) 상에서 수행되었다. 용리된 단백질 표본들(유량 1 ㎖/min)은 검출을 위해 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏을 거쳤다. 정제를 수행하기 전에, 상기 칼럼은 분자량 측정(분자량 표지 키트, Sigma MW GF-200)을 위해 보정되었다. 단백질 농도들은 흡광도280 ㎚를 사용하여 측정되었다.
정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체 단백질은 사전 캐스팅된 4 내지 12% Bis Tris 젤들(Invitrogen)을 이용하여 수행된 환원 조건하의 SDS PAGE에서 분석되었다. 표본 제조 및 사용은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 수행되었다. 분자량은 MultiMark 단백질 표준(Invitrogen)을 사용하여 측정되었다. 상기 젤은 콜로이드성 쿠마씨(Invitrogen 프로토콜)를 이용하여 염색되었다. 분리된 단백질의 순도는 SDS-PAGE에 의해 측정된 바와 같이 95%를 초과하였다.
이중특이적인 단일 사슬 항체는 PBS에서의 젤 여과에 의해 측정된 바와 같이 천연 조건하에서 약 52 kDa의 분자량을 가진다. 모든 구조체들은 본 방법에 따라 정제되었다.
웨스턴 블랏은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 Optitran
Figure 112009067663517-pct00040
BA-S83 막 및 Invitrogen 블랏 모듈을 사용하여 수행되었다. 상기 이중특이적인 단일 사슬 항체 단백질 항체들의 검출을 위하여, 항-His 태그 항체(Penta His, Qiagen)가 사용되었다. 알칼리성 인산가수분해효소(AP)(Sigma)로 라벨링된 염소-항-마우스 Ig 항체는 2차 항체로서 사용되었으며 BCIP/NBT(Sigma)는 기질로서 사용되었다. 정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체에 해당하는 52 kD에서 단일 띠가 검출되었다.
인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류 시스템에서 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3와 상호작용하고 Muc-1의 종양 특이적 에피토프들과 상호작용하는 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 역가는 Muc-1 트랜스펙션된 CHO 세포들을 표적 세포들로서 사용하고 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 또는 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx를 작동체 세포들로서 사용하는 크롬 51(51Cr) 방출에 기초한 세포독성 검사에 의하여 측정되었다.
활성화된 인간 PBMC의 생성은 하기와 같이 수행되었다:
페트리 접시(145 ㎜ 직경, Nunc)는 상용 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(예컨대, OKT3, Othoclone)를 사용하여 1 ㎍/㎖의 최종 농도로 37℃에서 1 시간 동안 코팅되었다. 결합되지 않은 단백질은 PBS로 세척 단계를 1 회 실시하여 제거되었다. 신선한 PBMC는 표준 프로토콜들에 따라 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 말초 혈액(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)으로부터 분리되었다. 3 - 5 x 107 PBMC은 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20 U/㎖(Proleukin, Chiron)로 보충된 RPMI 1640 120 ㎖R로 채워진 상기 사전코팅된 페트리 접시에 첨가되었으며 2일 동안 활성화되었다. 3일째 되는 날에 상기 세포들은 수집되었으며, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2가 20 U/㎖의 최종 농도에 첨가되어 상기 세포들은 상기와 동일한 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 배양되었다.
표적 세포들은 PBS로 2회 세척되었으며 50% FCS로 보충된 RPMI 100 ㎕의 최종 부피로 37℃에서 45 분 동안 11.1 MBq 51Cr로 라벨링되었다. 이후, 상기 라벨링된 표적 세포들은 RPMI 5 ㎖로 3회 세척되었으며 이후 세포독성 검사에서 사용되었다. 상기 검사는 10:1의 E:T 비율로 보충된 RPMI(상기와 같음) 총 부피 250 ㎕의 96 웰 플레이트에서 수행되었다. 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들 1 ㎍/㎖ 및 그것의 3배 희석액 20 개들이 사용되었다. 검사 시간은 18 시간이며 세포독성은 최대 용해(Triton-X의 첨가) 및 자발적인 용해(작동체 세포들을 사용하지 않음)의 차이에 관련된 상청액에서의 방출된 크롬의 상대적 수치들로서 측정되었다. 모든 측정은 4벌씩 실시되었다. 상기 상청액들에서의 크롬 활성의 측정은 Wizard 3'' 감마선 계측기(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koeln, 독일)를 사용하여 수행되었다. 실험 데이터의 분석은 윈도우용 Prism 4(버전 4.02, GraphPad Software Inc., San Diego, California, 미국)을 사용하여 수행되었다. S자 모양의 투여량 반응 곡선들은 상기 소프트웨어에 의하여 측정된 0.90을 초과한 R2 값들을 일반적으로 가진다. 역가의 측정으로서 EC50 값들은 상기 분석 프로그램으로 계산되었다.
36. CD33 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생성
36.1 CD33 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생성
일반적으로, 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 입실론에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인뿐만 아니라 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인을 각각 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들은 하기 표 14에 설명된 바와 같이 설계되었다:
항- CD3 및 항- CD33 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 포맷들
서열번호
(뉴클레오티드/단백질)		 단백질 구조체들의 포맷들
(N -> C)
1341/1340 I2CHLxAF5HL
1339/1338 F12QHLxAF5HL
1337/1336 H2CHLxAF5HL
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33에 종간 특이적인 가변 경 사슬(L) 및 가변 중 사슬(H) 도메인들 및 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간 특이적인 CD3 특이적 VH 및 VL 조합들을 포함하는 상기 언급된 구조체들은 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편들은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 각각의 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 히스티딘6- 태그 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 적당한 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 상기 제한 부위들을 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다. 2회 계대 정지 배양 후에, 세포 배양 상청액은 수집되었으며 이후 실험에 사용되었다.
36.2 CD33 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 항체들의 유동 세포계측 결합 분석
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD33 및 CD3 각각에의 결합 능력에 대한 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 기능성을 시험하기 위하여, FACS 분석을 수행한다. 본 목적을 위하여, 실시예 23.1에 기술된 인간 CD33을 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483)를 사용하여 인간 항원들에의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리원숭이 항원들에 대한 결합 반응성은 실시예 23.2에 기술되어 있는 생성된 짧은꼬리원숭이 CD33 트랜스펙턴트 및 짧은꼬리원숭이 PBMC(짧은꼬리원숭이 PBMC의 제조는 표준 프로토콜들에 따라 짧은꼬리원숭이들의 말초 혈액의 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 수행되었다)를 사용하여 시험되었다. 각각의 세포주들 또는 PBMC의 200,000 개 세포들은 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들을 발현하는 트랜스펙션된 세포들의 세포 배양 상청액 50 ㎕을 사용하여 얼음 상에서 30 분 동안 배양되었다. 상기 세포들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 2 회 세척되었으며, 상기 구조체의 결합은 쥐 항-His 항체(Penta His 항체; Qiagen; 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에서 1:20으로 희석됨)를 사용하여 검출되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합된 항-His 항체들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 1:100으로 희석된 피코에리트린에 결합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 검출되었다. 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들의 상청액은 음성 대조군으로 사용되었다.
유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었다; CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
CD33에 종간 특이적이며 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3에 종간 특이적인 상술한 단일 사슬 분자들의 이중특이적인 결합은 도 60에 도시된 바와 같이 명백히 검출가능하였다. 상기 FACS 분석에서, 각각의 음성 대조군들과 비교하여 모든 구조체들은 CD3 및 CD33에 결합을 보였다. 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 및 CD33 항원들에 이중특이적인 항체들의 종간 특이성은 실증되었다.
36.3. CD33 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성
생성된 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성은 실시예 23.1 및 23.2에 기술된 CD33 양성 세포주들을 사용한 체외 세포독성 검사들에서 크롬 51(51Cr) 방출에 의하여 분석되었다. 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 또는 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx가 작동체 세포들로서 각각의 도면들에서 명기된 바와 같이 사용되었다.
페트리 접시(145 ㎜ 직경, Greiner bio-one GmbH, Kremsmuenster)는 상용 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(예컨대, OKT3, Othoclone)를 사용하여 1 ㎍/㎖의 최종 농도로 37℃에서 1 시간 동안 코팅되었다. 결합되지 않은 단백질은 PBS로 세척 단계를 1 회 실시하여 제거되었다. 신선한 PBMC는 표준 프로토콜들에 따라 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 말초 혈액(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)으로부터 분리되었다. 3 - 5 x 107 개 PBMC은 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20 U/㎖(Proleukin, Chiron)로 보충된 RPMI 1640 120 ㎖R로 채워진 상기 사전코팅된 페트리 접시에 첨가되었으며 2일 동안 활성화되었다. 3일째 되는 날에 상기 세포들은 수집되었으며, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2가 20 U/㎖의 최종 농도에 첨가되어 상기 세포들은 상기와 동일한 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 배양되었다.
표준 프로토콜들에 따라 CD4+ T 세포들 및 CD56+ NK 세포들을 고갈시켜, CD8+ 세포독성 T 림프구들(CTLs)은 농축되었다.
표적 세포들은 PBS로 2회 세척되었으며 50% FCS로 보충된 RPMI 100 ㎕의 최종 부피로 37℃에서 45 분 동안 11.1 MBq 51Cr로 라벨링되었다. 이후, 상기 라벨링된 표적 세포들은 RPMI 5 ㎖로 3회 세척되었으며 이후 세포독성 검사에서 사용되었다. 상기 검사는 10:1의 E:T 비율로 보충된 RPMI(상기와 같음) 총 부피 250 ㎕의 96 웰 플레이트에서 수행되었다. 50%의 최종 농도의 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들을 발현하는 세포들의 상청액 및 그것의 3배 희석액 20 개들이 사용되었다. 검사 시간은 18 시간이었으며 세포독성은 최대 용해(Triton-X의 첨가) 및 자발적인 용해(작동체 세포들을 사용하지 않음)의 차이에 관련된 상청액에서의 방출된 크롬의 상대적 수치들로서 측정되었다. 모든 측정은 4벌씩 실시되었다. 상기 상청액들에서의 크롬 활성의 측정은 Wizard 3'' 감마선 계측기(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koeln, 독일)를 사용하여 수행되었다. 실험 데이터의 분석은 윈도우용 Prism 4(버전 4.02, GraphPad Software Inc., San Diego, California, 미국)을 사용하여 수행되었다. S자 모양의 투여량 반응 곡선들은 상기 소프트웨어에 의하여 측정된 0.90을 초과한 R2 값들을 일반적으로 가진다. 상기 분석 프로그램으로 계산한 EC50 값들은 생물활성의 비교용으로 사용되었다.
도 61에 도시된 바와 같이, 생성된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 구조체들 모두가 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 의하여 도출된 인간 CD33 양성 표적 세포들과 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의하여 도출된 짧은꼬리원숭이 CD33 양성 표적 세포들에 대항하는 세포독성 활성을 실증한다.
37. 순환하는 혈액 세포들이 없는 표적 세포로 향하는 종래 이중특이적인 CD3 결합 분자로의 노출시에 발생하는 순환하는 침팬지 T 세포들의 재분포
수컷 침팬지 한 마리가 단일 사슬 EpCAM/CD3-이중특이적인 항체 구조체(Schlereth (2005) Cancer Res 65: 2882)를 정맥내로 투여량을 증가시켜 받았다. 종래 단일 사슬 CD19/CD3-이중특이적인 항체 구조(Loffler (2000, Blood, Volume 95, Number 6) 또는 WO 99/54440)에서와 같이, 상기 CpCAM/CD3-구조체의 CD3 팔도 인간 및 침팬지 CD3의 종래 컨텍스트 의존적 에피토포와 반대 방향이다. 0일에, 상기 동물은 시험 물질 없이 PBS/5% HSA 50 ㎖를 받았으며, 이후 7, 14, 21 및 28일에 PBS/5% HSA 에 더하여 단일 사슬 EpCAM/CD3-이중특이적인 항체 구조체를 각각 1.6, 2.0, 3.0 및 4.5 ㎍/㎏의 농도로 50 ㎖를 받았다. 주입 시간은 투여당 2 시간이었다. 각 주간 주입에 대하여, 상기 침팬지는 텔라졸(Telazol) 2 내지 3 ㎎/㎏ 근육내로 투여하여 안정시켰으며, 삽관하여 안정한 평균 혈압으로 이소플루레인(isoflurane)/O2 마취되었다. 제2 정맥내 도관이 반대편 사지에 설치되어 순환하는 혈액들의 FACS 분석을 위해 도 62에 나타나 있는 시간점들에서 (헤파린화된) 전체 혈액 표본들을 수집하였다. 표준 적혈구 용해를 실시한 이후에, T 세포들은 침팬지 CD2와 반응하는 FITC-라벨링된 항체(Becton Dickinson)로 염색되었으며 총 림프구당 T 세포들의 백분율은 유동 세포계측으로 측정되었다. 도 62에 도시된 바와 같이, 단일 사슬 EpCAM/CD3-이중특이적인 항체 구조체를 매번 투여할 때 마다 순환하는 표적 B(림프종) 세포들을 본래 가지지 않는 B-NHL 환자들에서의 단일-사슬 CD19/CD3-이중특이적인 항체 구조체를 사용하여 관찰되었던 순환하는 T 세포들의 급격한 강하를 유도하였다. 인간 및 침팬지의 순환하는 혈액에서 EpCAM-양성 표적 세포들이 존재하지 않기 때문에, 상기 단일 사슬 EpCAM/CD3-이중특이적인 항체 구조체에 노출시 순환하는 T 세포들의 강하는 상기 구조체의 CD3 팔과 임의의 표적 세포 매개 교차가 없는 종래 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프의 순(pure) 상호작용을 통하여 T 세포들이 받는 신호에만 기인한 것일 수 있다. 순환하는 표적 B(림프종) 세포들을 본래 가지지 않는 B-NHL 환자들에서의 단일-사슬 CD19/CD3-이중특이적인 항체 구조체에 노출을 통하여 유도되는 T 세포들의 재분포와 같이, 단일 사슬 EpCAM/CD3-특이적인 항체 구조체에 노출시에 침팬지에서의 T 세포 재분포는 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프와 결합한 이후에 CD3의 입체형태가 변화하여 혈관 상피에 T 세포응집이 일시적으로 증가하는 것으로 설명될 수 있다(실시예 20 참조). 상기 발견은 오로지 이와 같은 상호작용을 통하여 컨텍스트 의존적 CD3 에피토프들로 지향된 종래 CD3 결합 분자들은 실시예 20에 기술된 바와 같이 인간에서 CNS 이상 반응의 위험과 연관된 말초 혈액 T 세포들의 재분포 패턴으로 이어질 수 있다는 것을 확인하는 것이다.
38. 인간 CD3 입실론의 N-말단에 결합하는 scFv 클론들의 특이적 결합
38.1 대장균 XL1 청세포에서 scFv 구조체들의 박테리아 발현
앞서 언급된 바와 같이, VL-세그먼트 및 VH-세그먼트를 포함하는 pCom3H5BHis로 형질변환된 대장균은 유전자 III 단편의 절개 및 1 mM IPTG가 도입된 이후에 가용성 scFv를 충분한 양으로 생성한다. 상기 scFv-사슬은 기능적 입체형태로 접혀져 있는 주변세포질로 이출된다.
하기 scFv 클론들은 본 실험을 위하여 선택되었다:
i) WO 2004/106380에 기술된 scFv들 4-10, 3-106, 3-114, 3-148, 4-48, 3-190 및 3-271
ii) 본 명세서에 기술된 인간 항-CD3입실론 결합 클론들 H2C, F12Q 및 I2C로부터 나온 scFv들.
주변세포질 제조를 위하여, 주변세포질 발현을 가능하게 하는 플라스미드들을 포함하는 각각의 scFv로 형질변환된 박테리아 세포들은 20 mM MgCl2 및 카베니실린 50 ㎍/㎖로 보충된 SB-배지에 성장시켰으며 수거 이후에 PBS에 다시 용해되었다. -70℃에서 냉동시키고 37℃에서 해동시키는 과정을 4 회차 거쳐서, 박테리아의 외막이 삼투압 충격으로 파괴되었으며, 상기 scFv들을 포함하는 가용성 주변세포질 단백질들은 상청액으로 방출되었다. 원심분리법으로 손상되지 않은 세포들과 세포 찌꺼기를 제거한 이후에, 인간 항-인간 CD3-scFv들을 포함하는 상청액은 수집되어 다른 검사를 위해 사용되었다. scFv를 포함하는 이러한 정제되지 않은 상청액은 주변세포질 제조물(PPP)이라고 부를 것이다.
38.2 인간 CD3 입실론( aa 1-27)- Fc 융합 단백질에 scFv 들이 결합하는 결합
인간 CD3 입실론(aa 1-27)-Fc 융합 단백질을 주로 4℃에서 하룻밤 동안 96 웰 플라스틱 플레이트들(Nunc, maxisorb)의 웰들에 코팅하여 ELISA 실험을 수행하였다. 상기 항원 코팅 용액은 이후 제거되었으며, 웰들은 PBS/0.05% Tween 20으로 1 회 세척되었으며 이후 PBS/3% BSA로 최소한 1 시간 동안 차단시켰다. 상기 차단 용액을 제거한 이후에, PPP들 및 대조 용액들이 상기 웰들에 첨가되었으며 상온에서 일반적으로 1 시간 동안 배양되었다. 상기 웰들은 이후 PBS/0.05% Tween 20으로 3 회 세척되었다. 고정화된 항원에 결합된 scFv들의 검출은 비오틴-라벨링된 항 FLAG-태그 항체(M2 항 Flag-Bio, Sigma, 일반적으로 1 ㎍/㎖ PBS의 최종 농도)를 사용하여 수행되었으며 과산화효소-라벨링된 스트렙타비딘(Dianova, 1 ㎍/㎖ PBS)으로 검출되었다. 신호는 ABTS 기질 용액을 첨가하여 현상되었으며 405 ㎚의 파장에서 측정되었다. 상기 차단제 및/또는 상기 인간 CD3 입실론(aa 1-27)- Fc 융합 단백질의 인간 IgG1 부분과 시험-표본들이 결합하는 비특이적 결합은 인간 IgG1(Sigma)로 코팅된 ELISA 플레이트들 상에서 동일한 시약들과 동일한 시간을 이용하는 동일한 검사를 수행하여 검사되었다. PBS는 양성 대조군으로 사용되었다.
도 63에 도시된 바와 같이, scFv들인 H2C, F12Q 및 I2C는 인간 CD3 입실론(aa 1-27)-Fc 융합 단백질 상에 강력한 결합 신호들을 보인다. 인간 scFv들 3-106, 3-114, 3-148, 3-190, 3-271, 4-10 및 4-48(WO 2004/106380에 기술됨)는 음성 대조군 양 이상의 상당한 결합을 보이지 않는다.
인간 CD3 입실론(aa 1-27)-Fc 융합 단백질로 코팅된 웰들에 scFv들 H2C, F12Q 및 I2C가 결합하는 양성 결합은 BSA(차단제로 사용됨) 및/또는 인간 CD3 입실론(aa 1-27)-Fc 융합 단백질의 인간 IgG1 Fc-감마-부분과의 결합 때문일 수 있다는 가능성을 배제하기 위하여, 제2 ELISA 실험이 병행하여 수행되었다. 본 제2 ELISA 실험에서 인간 IgG1(Sigma)가 인간 CD3 입실론(aa 1-27)-Fc 융합 단백질 대신에 코팅되었다는 것을 제외하고는, 본 제2 ELISA 실험에서의 모든 매개변수들은 상기 제1 ELISA 실험의 매개변수들과 동일하였다. 도 64에 도시된 바와 같이, 시험된 scFv들 중 그 어느 것도 백그라운드 양 이상으로 BSA 및/또는 인간 IgG1과 상당히 결합하지는 않았다.
종합해 보면, 상기 결과들로 인하여 CD3 입실론의 컨텍스트-의존적 에피토프를 인식하는 종래 CD3 결합 분자들(예컨대 WO 2004/106380에 개시됨)은 인간 CD3 입실론(aa 1-27)-부위와 특이적으로 결합하지 않는 반면에, CD3 입실론의 컨텍스트 독립적 에피토프와 결합하는 scFv들 H2C, F12Q 및 I2C는 명백히 인간 CD3 입실론의 N-말단 27 아미노산들과 특이적으로 결합한다는 결론을 가능하게 한다.
39. CD44 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 분자들의 생성
39.1 종간 특이적 결합 분자들의 클로닝
일반적으로, 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 입실론에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인뿐만 아니라 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD44에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인을 각각 포함하는 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들은 하기 표 15에 설명된 바와 같이 설계되었다:
항- CD33 및 항- CD44 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 포맷들
서열번호
(뉴클레오티드/단백질)		 단백질 구조체들의 포맷들
(N -> C)
1589/1588 CD44-A8 LH x I2C HL
1603/1602 CD44-C2 HL x I2C HL
1631/1630 CD44-H3 HL x I2C HL
1617/1616 CD44-F6 HL x I2C HL
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD44에 종간 특이적인 가변 중 사슬(VH) 및 가변 경 사슬(VL) 도메인들과 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간 특이적인 VH 및 VL 도메인들을 포함하는 상기 언급된 구조체들은 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편들은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 각각의 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 히스티딘6- 태그 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 적당한 N- 및 C-말단 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 상기 제한 부위들을 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 2수소엽산 환원효소(DHFR) 부족 중국 햄스터 난소(CHO) 세포들 속으로 트랜스펙션되었다.
39.2 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들의 발현
이중특이적인 구조체들은 DHFR 부족 CHO 세포들에서 일시적으로 발현되었다. 요약하면, 구조체당 4 x 105 개의 세포들이 10% 우태혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 세포 배양급 시약들(Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, 독일)의 스탁 용액으로부터 나온 뉴클레오시드들로 보충된 안정화된 글루타민이 있는 RPMI 1640 모든 배지 3㎖를 아데노신 10 ㎍/㎖, 디옥시아데노신 10 ㎍/㎖ 및 티미딘 10 ㎍/㎖의 최종 농도로 하여 37℃, 95% 습도 및 7% CO2의 배양기에 넣어서 배양시켰다. 트랜스펙션은 제조자 프로토콜에 따라 Fugene 6 Transfection 시약(Roche, # 04709691001)를 사용하여 수행되었다. OptiMEM 배지(Invitrogen) 94 ㎕ 및 Fugene HD 6 ㎕를 혼합하여 상온에서 5 분 동안 배양시켰다. 이후, 구조체당 DNA 1.5 ㎍을 첨가, 혼합하고 상온에서 15 분 동안 배양시켰다. 그 동안에, 상기 DHFR 부족 CHO 세포들은 1x PBS로 세척되었으며 RPMI 1640 모든 배지 1.5 ㎖에서 재현탁되었다. 트랜스펙션 혼합물은 RPMI 1640 모든 배지 600 ㎕로 희석되고, 상기 세포들에 첨가되었으며 37℃, 95% 습도 및 7% CO2에서 하룻밤 동안 배양되었다. 트랜스펙션한 후 바로 그 날에, 각 접근법의 배양 부피는 RPMI 1640 모든 배지 5 ㎖로 늘어났다. 상청액은 배양 3일 후에 수거되었다.
39.3 CD44 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 항체들의 유동 세포계측 결합 분석
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD44 및 CD3 각각에의 결합 능력에 대한 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 기능성을 시험하기 위하여, FACS 분석을 수행하였다. 본 목적을 위하여, 인간 CD44를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들(실시예 28.1에 기술됨) 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483)를 사용하여 인간 항원들에의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리원숭이 항원들에 대한 결합 반응성은 생성된 짧은꼬리원숭이 CD44 트랜스펙턴트(실시예 28.3에 기술됨) 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx(Erlangen-Nuernberg의 위생 연구소, 바이러스학 Fickenscher 교수가 흔쾌히 제공함; Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61에 공개됨)를 사용하여 시험되었다. CD44에의 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들의 특이성을 실증하기 위하여, 인간 CD44delv6(v6 엑손에 대하여 결손된 CD44)과의 결합은 인간 CD44delv6(실시예 28.2에 기수된 생성)를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들을 사용하여 시험되었다.
각각의 세포주들의 200,000 개 세포들은 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들을 발현하는 트랜스펙션된 세포들의 세포 상청액들 50 ㎕을 사용하여 얼음 상에서 30 분 동안 배양되었다. 상기 세포들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 2 회 세척되었으며, 상기 구조체의 결합은 쥐 항-His 항체(Penta His 항체; Qiagen; 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에서 1:20으로 희석됨)를 사용하여 검출되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합된 항-His 항체들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 1:100으로 희석된 피코에리트린에 결합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 검출되었다. 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들의 상청액은 상기 CD44 및 상기 CD44delv6 트랜스펙션된 CHO 세포들과의 결합을 위한 음성 대조군으로 사용되었다.
유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었다; CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
CD44에 종간 특이적이며 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간 특이적인 상술한 단일 사슬 분자들의 이중특이적인 결합은 도 65 a 내지 d에 도시된 바와 같이 명백히 검출가능하였다. CD44delv6에 결합하는 분자들의 결합은 도 65e에서 관찰되지 않았다. 그러므로, 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 및 CD44 항원들에 상기 이중특이적인 항체들의 종간 특이성은 명백히 실증되었다.
39.4 CD44 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성
생성된 이중특이적인 단일 사슬 항체들의 생물활성은 실시예 28.1에 기술된 인간 CD44 양성 세포주를 사용한 체외 세포독성 검사들에서 크롬 51(51Cr) 방출에 의하여 분석되었다. 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 및 활성화된 인간 PBMC가 작동체 세포들로서 각각의 도면들에서 명기된 바와 같이 사용되었다.
활성화된 CD4/CD56 고갈된 PBMC의 생성은 하기와 같이 수행되었다:
페트리 접시(145 ㎜ 직경, Greiner bio-one GmbH, Kremsmuenster)의 코팅은 상용 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(예컨대, OKT3, Othoclone)를 사용하여 1 ㎍/㎖의 최종 농도로 37℃에서 1 시간 동안 수행되었다. 결합되지 않은 단백질은 PBS로 세척 단계를 1 회 실시하여 제거되었다. 신선한 PBMC는 표준 프로토콜들에 따라 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 말초 혈액(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)으로부터 분리되었다. 3 - 5 x 107 개의 PBMC은 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20 U/㎖(Proleukin, Chiron)로 보충된 RPMI 1640 120 ㎖R로 채워진 상기 사전코팅된 페트리 접시에 첨가되었으며 2일 동안 활성화되었다. 3일째 되는 날에 상기 세포들은 수집되었으며, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2가 20 U/㎖의 최종 농도에 첨가되어 상기 세포들은 상기와 동일한 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 배양되었다. 표준 프로토콜들에 따라 CD4+ T 세포들 및 CD56+ NK 세포들을 고갈시켜, CD8+ 세포독성 T 림프구들(CTLs)은 농축되었다.
표적 세포들은 PBS로 2회 세척되었으며 50% FCS로 보충된 RPMI 100 ㎕의 최종 부피로 37℃에서 45 분 동안 11.1 MBq 51Cr로 라벨링되었다. 이후, 상기 라벨링된 표적 세포들은 RPMI 5 ㎖로 3회 세척되었으며 이후 세포독성 검사에서 사용되었다. 상기 검사는 10:1의 E:T 비율로 보충된 RPMI(상기와 같음) 총 부피 250 ㎕의 96 웰 플레이트에서 수행되었다. 상기 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 분자들을 포함하는 세포 상청액 및 그것의 2배 희석액 20 개들이 사용되었다. 검사 시간은 18 시간이었으며 세포독성은 최대 용해(Triton-X의 첨가) 및 자발적인 용해(작동체 세포들을 사용하지 않음)의 차이에 관련된 상청액에서의 방출된 크롬의 상대적 수치들로서 측정되었다. 모든 측정은 4벌씩 실시되었다. 상기 상청액들에서의 크롬 활성의 측정은 Wizard 3'' 감마선 계측기(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koeln, 독일)를 사용하여 수행되었다. 실험 데이터의 분석은 윈도우용 Prism 4(버전 4.02, GraphPad Software Inc., San Diego, California, 미국)을 사용하여 수행되었다. S자 모양의 투여량 반응 곡선들은 상기 소프트웨어에 의하여 측정된 0.90을 초과한 R2 값들을 일반적으로 가진다. 상기 분석 프로그램으로 계산한 EC50 값들은 생물활성의 비교용으로 사용되었다.
도 66에 도시된 바와 같이, 생성된 종간 특이성 이중특이적인 단일 사슬 항체 구조체들 모두가 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 의하여 도출된 CD44 양성 표적 세포들에 대항하는 세포독성 활성을 실증하였다.
40. HCV 항원 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편의 생성
40.1. HCV 외피 당단백질 E2 를 발현하는 CHO 세포들(유전자형 1a 및 1b)의 생성
인간 CD4 막횡단 및 세포내 도메인을 갖는 번역 융합 단배질로서 C형 간염 바이러스(HCV) 외피 당단백질 E2의 코딩 서열들(HCV 유전자형 1a 및 1b, 각각의 하위유형들의 HCV 분리균들; 표준 프로토콜에 따라 결정된 서열들) 각각은 표준 프로토콜들에 따른 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편들은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 14 아미노산 신호 펩티드, 이후 상기 HCV E2 외피 당단백질의 최초 278(유전자형 1a) 및 279(유전자형 1b) 아미노산들의 코딩 서열, 2배의(doubled) myc 에피토프 서열 및 성숙한 단백질의 아미노산들 372 내지 433에 해당하는 인간 CD4 막횡단 및 세포내 도메인의 코딩 서열 및 정지 코돈을 포함하도록 설계되었다(상기 구조체의 cDNA 및 아미노산 서열들은 각각 서열번호 HCV-1 내지 HCV-4에 수록되어 있다, 각각 유전자형 1a 및 1b). 또한, 상기 유전자 합성 단편들은 상기 단편의 시작 및 말단에 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 5' 말단에서 EcoRI 및 3' 말단에서 SalI인 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편들은 표준 프로토콜들에 따라 EcoRI 및 SalI을 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 구조체의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다. 최종적으로 2개의 세포주들이 생성되었다: 표면상에 발현된 HCV E2 도메인 유전자형 1a를 갖는 CHO 세포주 및 표면상에 발현된 HCV E2 도메인 유전자형 1b를 갖는 CHO 세포주.
40.2 종간 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편의 클로닝
일반적으로, 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 입실론에 종간 특이적인 결합 특이성을 갖는 도메인뿐만 아니라 HCV에 결합 특이성을 갖는 도메인을 포함하는 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편은 하기 표 16에 설명된 바와 같이 설계되었다:
항- CD3 종간 특이적 및 항- HCV 항원 특이성 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편의 포맷
서열번호
(뉴클레오티드/단백질)		 단백질 구조체의 포맷
(N -> C)
1664/1663 HC1LHxI2CHL
HCV 항원들에 특이적인 가변 경 사슬(L) 및 가변 중 사슬(H) 도메인들과 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 종간 특이적인 VH 및 VL 조합들을 포함하는 상기 언급된 구조체들은 유전자 합성에 의하여 획득되었다. 유전자 합성 단편은 우선 구조체의 진핵세포 발현을 위한 코작 부위, 이후 19 아미노산 면역글로불린 선도 펩티드, 골격 내에서 이후 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편의 코딩 서열, 골격 내에서 이후 히스티딘6- 태그 및 정지 코돈의 코딩 서열을 포함하도록 설계되었다. 또한, 상기 유전자 합성 단편은 상기 단편의 시작 및 말단에서 적당한 제한 부위들을 도입하도록 설계되었다. 도입된 제한 부위들은 하기 클로닝 절차들에서 활용되었다. 상기 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜들에 따라 상기 제한 부위들을 통하여 플라스미드 지정된 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150에 기술되어 있다)으로 클로닝되었다. 상기 언급된 절차들은 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 갖는 클론은 상기 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편의 진핵세포 발현을 위하여 DHFR 부족 CHO 세포들 속으로 트랜스펙션되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 상기 구조체의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도들을 최대 20 nM MTX의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다.
40.3 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편의 발현 및 정제
이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편은 중국 햄스터 난소 세포들(CHO)에서 발현되었다. DHFR 부족 CHO 세포에서의 진핵세포 단백질 발현은 Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566에 기술된 바와 같이 수행되었다. 구조체들의 유전자 증폭은 MTX의 농도들을 최대 20 nM의 최종 농도로 증가시켜 유도되었다. 2회 계대 정지 배양 후에, 상기 세포들은 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)로 채운 회전 병들에서 수거되기 전 7일 동안 성장시킨다. 상기 세포들은 원심분리로 제거되었으며 발현된 단백질을 포함하는 상청액은 -20℃에서 저장하였다. 또한, 구조체들은 HEK 293 세포들에서 일시적으로 발현되었다. 제조자 프로토콜에 따라 293펙틴 시약(Invitrogen, #12347-019)을 이용하여 트랜스펙션을 수행한다.
Akta
Figure 112009067663517-pct00041
Explorer System(GE Health Systems) 및 Unicorn
Figure 112009067663517-pct00042
소프트웨어는 크로마토그래피에 사용되었다. 고정화 금속 친화 크로마토그래피("IMAC")는 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 ZnCl2로 채워져 있는 Fractogel EMD chelate
Figure 112009067663517-pct00043
(Merck)를 사용하여 수행되었다. 칼럼은 완충액 A(20 mM 인산나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl)로 평형되었으며 세포 배양 상청액(500 ㎖)은 3 ㎖/min의 유량으로 상기 칼럼(10 ㎖)에 도포되었다. 상기 칼럼은 완충액 A로 세척되어 결합되지 않은 표본을 제거하였다. 결합된 단백질은 완충액 B(20 mM 인산 나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl, 0.5 M 이미다졸)를 하기 절차에 따라 2 단계 구배를 이용하여 용리시켰다:
단계 1: 6 개 칼럼 부피들에서 20% 완충액 B
단계 2: 6 개 칼럼 부피들에서 100% 완충액 B
단계 2에서 용리된 단백질 분획들은 정제를 더 하기 위하여 혼주되었다. 모든 화학물질들은 연구용 급이며 Sigma(Deisenhofen) 또는 Merck(Darmstadt)로부터 구입한 것이었다.
젤 여과 크로마토그래피는 Equi-완충액(25 mM 시트르산염, 200 mM 리신, 5% 글리세롤, pH 7.2)으로 평형화된 HiLoad 16/60 Superdex 200 제조급 칼럼(GE/Amersham) 상에서 수행되었다. 용리된 단백질 표본들(유량 1 ㎖/min)은 검출을 위해 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏을 거쳤다. 정제를 수행하기 전에, 상기 칼럼은 분자량 측정(분자량 표지 키트, Sigma MW GF-200)을 위해 보정되었다. 단백질 농도들은 흡광도280 ㎚를 사용하여 측정되었다.
정제된 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편은 사전 캐스팅된 4 내지 12% Bis Tris 젤들(Invitrogen)을 이용하여 수행된 환원 조건하의 SDS PAGE에서 분석되었다. 표본 제조 및 사용은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 수행되었다. 분자량은 MultiMark 단백질 표준(Invitrogen)을 사용하여 측정되었다. 상기 젤은 콜로이드성 쿠마씨(Invitrogen 프로토콜)를 이용하여 염색되었다. 분리된 단백질의 순도는 SDS-PAGE에 의해 측정된 바와 같이 95%를 초과하였다.
이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편은 PBS에서의 젤 여과에 의해 측정된 바와 같이 천연 조건하에서 약 52 kDa의 분자량을 가진다.
웨스턴 블랏은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 Optitran
Figure 112009067663517-pct00044
BA-S83 막 및 Invitrogen 블랏 모듈을 사용하여 수행되었다. 상기 항체들은 His 태그(Penta His, Qiagen) 및 알칼리성 인산가수분해효소(AP)(Sigma)로 라벨링된 염소-항-마우스 Ig 및 기질로서 사용된 BCIP/NBT(Sigma)에 대항하여 지향된다. 정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체에 해당하는 52 kD에서 단일 띠가 검출되었다.
40.4 HCV 항체 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편의 유동 세포계측 결합 분석
HCV 항원에의 결합 능력과 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3 각각에의 결합 능력에 대한 종간 특이성 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편의 기능성을 시험하기 위하여, FACS 분석을 수행하였다. 본 목적을 위하여, 실시예 40.1에 기술된 바와 같이 2 개의 다른 HCV 유전자형들(1a 및 1b)로부터 나온 HCV 항원 E2를 사용하여 트랜스펙션된 CHO 세포들, 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483) 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx를 사용하여 각각의 항원들에의 결합을 시험하였다. 각각의 세포주들의 200,000 개 세포들은 종간 특이성 이중특이적인 항체 구조체들을 발현하는 트랜스펙션된 세포들의 세포 상청액 50 ㎕을 사용하여 얼음 상에서 30 분 동안 배양되었다. 상기 세포들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 2 회 세척되었으며, 상기 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편의 결합은 쥐 항-His 항체(Penta His 항체; Qiagen; 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에서 1:20으로 희석됨)를 사용하여 검출되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합된 항-His 항체들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 1:100으로 희석된 피코에리트린에 결합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 검출되었다. 2% FCS로 보충된 PBS.
유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었다; CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
HCV 항원에 결합하고 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류의 CD3에 결합하는 상기 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편의 이중특이적인 결합은 도 67에 도시된 바와 같이 명백히 검출가능하였다. 상기 FACS 분석에서, 상기 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편은 각각의 음성 대조군들과 비교하여 CD3 및 HCV 항원들에의 결합을 보였다. 한편으로는 인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3에 대한 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편의 종간 특이성 및 다른 한편으로의 HCV-특이성은 실증되었다.
40.5 HCV -항원 및 CD3 종간 특이성 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편의 생물활성
이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체의 생물활성은 실시예 40.1에 기술된 HCV 항원 양성 세포주를 사용한 체외 세포독성 검사들에서 크롬 51(51Cr) 방출에 의하여 분석되었다. 2 개의 다른 코호트들로부터 나온 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC는 작동체 세포들로서 사용되었다.
페트리 접시(145 ㎜ 직경, Greiner bio-one GmbH, Kremsmuenster)는 상용 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(예컨대, OKT3, Othoclone)를 사용하여 1 ㎍/㎖의 최종 농도로 37℃에서 1 시간 동안 코팅되었다. 결합되지 않은 단백질은 PBS로 세척 단계를 1 회 실시하여 제거되었다. 신선한 PBMC는 표준 프로토콜들에 따라 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 말초 혈액(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)으로부터 분리되었다. 3 - 5 x 107 개의 PBMC은 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20 U/㎖(Proleukin, Chiron)로 보충된 RPMI 1640 120 ㎖R로 채워진 상기 사전코팅된 페트리 접시에 첨가되었으며 2일 동안 활성화되었다. 3일째 되는 날에 상기 세포들은 수집되었으며, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2가 20 U/㎖의 최종 농도에 첨가되어 상기 세포들은 상기와 동일한 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 배양되었다.
표준 프로토콜들에 따라 CD4+ T 세포들 및 CD56+ NK 세포들을 고갈시켜, CD8+ 세포독성 T 림프구들(CTLs)은 농축되었다.
표적 세포들은 PBS로 2회 세척되었으며 50% FCS로 보충된 RPMI 100 ㎕의 최종 부피로 37℃에서 45 분 동안 11.1 MBq 51Cr로 라벨링되었다. 이후, 상기 라벨링된 표적 세포들은 RPMI 5 ㎖로 3회 세척되었으며 이후 세포독성 검사에서 사용되었다. 상기 검사는 10:1의 E:T 비율로 보충된 RPMI(상기와 같음) 총 부피 250 ㎕의 96 웰 플레이트에서 수행되었다. 상기 종간 특이성 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편 76 ㎍/㎖ 및 그것의 2배 희석액 20 개들이 사용되었다. 검사 시간은 18 시간이었으며 세포독성은 최대 용해(Triton-X의 첨가) 및 자발적인 용해(작동체 세포들을 사용하지 않음)의 차이에 관련된 상청액에서의 방출된 크롬의 상대적 수치들로서 측정되었다. 모든 측정은 4벌씩 실시되었다. 상기 상청액들에서의 크롬 활성의 측정은 Wizard 3'' 감마선 계측기(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koeln, 독일)를 사용하여 수행되었다. 실험 데이터의 분석은 윈도우용 Prism 4(버전 4.02, GraphPad Software Inc., San Diego, California, 미국)을 사용하여 수행되었다.
도 68에 도시된 바와 같이, 종간 특이성 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편은 활성화된 인간 HCV 항원 양성 표적 세포들에 대항하는 세포독성 활성을 실증하였다.
41. 인간 및 비 침팬지가 아닌 영장류 CD3 로 지향되고 감염된 세포들의 표면상에 디스플레이되는 간염 바이러스 항원들로 지향되는 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편들
41.1 B형 간염 바이러스( HBV )
약 15 내지 20 개의 뉴클레오티드들의 터미널 스트레치에서 오버래핑하며 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머인 하기 퇴화된 올리고뉴클레오티드들이 사용되어 CDRH1(서열번호: 1634), CDRH2(서열번호: 1635) 및 CDRH3(서열번호: 1636)에 대한 인간 VH 서열 컨텍스트를 제공하였다:
5'C8-VH-A-XhoI
CCACTTCTCGAGTCTGGCGSCGRASTGMWGMAGCCTGGCGSCTCCSTGMRGSTGTCCTGCRMGGCCTCCGGC
3'C8-VH-B
CCCTGGAGCCTGCCGCACCCAGGACATGGCGTAGCCGGWGAAGGTGWAGCCGGAGGCCKYGCAGGA
5'C8-VH-C
CGGCAGGCTCCAGGGMAGGGACTGGAATGGRTGRGCTCCATCTCCGGCTCCGGCGGCTCCACCTACTACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGG
3'C8-VH-D
CTTGGCGCAGTAGTACASGGCGGTGTCCTCGGMCCGCAGGGAGYTCAKCTSCAKGTACASGGTGYTCKTGGAGKTGTCCCGGSTSATTGTGAMCCGGCCCTTCACGGA
3'C8-VH-E-BstEII
GACCGTGGTGACCAGGGTGCCCTGGCCCCAGTTGCCCAGAGGGAAGTAGTAGATGGAGGAGCCGTAGTATTCCTGCCGGCCAGGAGGCTTGGCGCAGTAGTA
본 프라이머 세트는 전체 VH 서열에 걸쳐서 스팬한다. 본 세트 내에서, 프라이머들은 동일한 양(예컨대, 20 ㎕ PCR 반응에 각각의 프라이머(프라이머 스탁들 20 내지 100 μM) 1㎕)으로 혼합되며 PCR 완충액, 뉴클레오티드들 및 Taq 중합효소로 이루어진 PCR 혼합물에 첨가되었다. 본 혼합물은 PCR 사이클러 내에서 94℃ 3 분, 65℃ 1 분, 62℃ 1 분, 59℃ 1 분, 56℃ 1 분, 52℃ 1 분, 50℃ 1 분 및 72℃ 10 분 동안 배양되었다. 이후, 생성물은 아가로스 젤 전기영동에서 전개시켰으며, 표준 방법에 따라 상기 젤로부터 200 내지 400 크기의 생성물이 분리되었다.
이 결과로 나온 VH PCR 생성물이 N-말단 및 C-말단 적당한 클로닝 제한 부위들을 주입하는 프라이머들을 사용하는 표준 PCR 반응에 대한 주형으로서 사용되었다(프라이머 5'C8-VH-A-XhoI 및 프라이머 3'C8-VH-E-BstEII). 정확한 크기의 DNA 단편(하나의 VH에 대하여 약 350 뉴클레오티드들)이 표준 방법에 따라 아가로스 젤 전기영동에 의하여 분리되었다. 이러한 방식으로 충분한 VH DNA 단편이 증폭되었다.
약 15 내지 20 개의 뉴클레오티드들의 터미널 스트레치에서 상호적으로 오버래핑하며 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머인 하기 퇴화된 올리고뉴클레오티드들이 사용되어 CDRH1(서열번호: 1634), CDRH2(서열번호: 1635) 및 CDRH3(서열번호: 1636)에 부가되는 CDRL1(서열번호: 1639), CDRL2(서열번호: 1640) 및 CDRL3(서열번호: 1641)에 대한 인간 VL 서열 컨텍스트를 제공하였다:
5'C8-Vl-A-SacI
CCTCAAGAGCTCGCCCTGAYGCAGCCTSCCTCCGTGTCCGTGKCCCYTGGCMAGACCGCCMGCATCACCTGCGGCGGCAAC
3'C8-Vl-B
CAGCACAGGGGMCTGTCCTGGCTTCTGCTGATACCAGTGCACGGACTTGGAGCCGATGTTGTTGCCGCCGCAGGTGAT
5'C8-Vl-C
CAGAAGCCAGGACAGKCCCCTGTGCTGGTCRTATACGACGACTCCGACCGCCCTTCCGGCATCCCTGAGCGGTTCTCCGGCTCC
3'C8-Vl-D
GACCTGGCAGTAGTAGTCGGCCTCGTCCMYGGCCTSCRCCCSGGAGATGGTCAGGGTGRCGGTGKTGCCGGAGYTGGAGCCGGAGAACCG
3'C8-Vl-E-BsiWI/SpeI
CCCGATACTAGTCGTACGCAGCACGGTCAGCTTTGTTCCGCCGCCAAACACCACCAGGTCGGAGGAGGAGTCCCAGACCTGGCAGTAGTAGTCGGC
본 프라이머 세트는 전체 VL 서열에 걸쳐서 스팬한다. 본 세트 내에서, 프라이머들은 동일한 양(예컨대, 20 ㎕ PCR 반응에 각각의 프라이머(프라이머 스탁들 20 내지 100 μM) 1㎕)으로 혼합되며 PCR 완충액, 뉴클레오티드들 및 Taq 중합효소로 이루어진 PCR 혼합물에 첨가되었다. 본 혼합물은 PCR 사이클러 내에서 94℃ 3 분, 65℃ 1 분, 62℃ 1 분, 59℃ 1 분, 56℃ 1 분, 52℃ 1 분, 50℃ 1 분 및 72℃ 10 분 동안 배양되었다. 이후, 생성물은 아가로스 젤 전기영동에서 전개시켰으며, 표준 방법에 따라 상기 젤로부터 200 내지 400 크기의 생성물이 분리되었다.
이 결과로 나온 VL PCR 생성물이 N-말단 및 C-말단 적당한 클로닝 제한 부위들을 주입하는 프라이머들을 사용하는 표준 PCR 반응에 대한 주형으로서 사용되었다(프라이머 5'C8-Vl-A-SacI 및 프라이머 3'C8-Vl-E-BsiWI/SpeI). 정확한 크기의 DNA 단편(하나의 VL에 대하여 약 330 뉴클레오티드들)이 표준 방법에 따라 아가로스 젤 전기영동에 의하여 분리되었다. 이러한 방식으로 충분한 VL DNA 단편이 증폭되었다.
최종 VH PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VH의 레퍼토리)은 이후 파지 디스플레이 벡터 pComb3H5Bhis 내의 그 각각의 최종 VL PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VL의 레퍼토리)와 조합되어 기능적인 scFv 항체 단편들의 라이브러리을 형성하며, 이것으로부터 필라멘트 모양의 파지상에서 디스플레이 이후에- 항-HBS 결합제들이 하기에 기술된 바와 같이 선택, 스크리닝, 확인 및 입증되었다:
경 사슬 단편들(Sacl-Spel 소화됨) 450 ng을 파지미드 pComb3H5Bhis(Sacl-Spel 소화됨; 대형 단편) 1400 ng과 연결하였다. 이렇게 생성된 조합 항체 라이브러리는 이후 전기천공법(2.5 kV, 0.2 ㎝ 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm, Biorad gene-pulser)에 의하여 전기적격 대장균 XL1 청세포들의 300 ul로 형질변환되어 107 개의 독립 클론들을 초과하는 라이브러리 크기에 이르게 되었다. 1 시간 동안 표현형 발현을 한 이후에, 액체 수퍼 배지(SB)-배양물 100 ㎖에서 pComb3H5Bhis 벡터에 의하여 하룻밤 동안 인코딩된 카베니실린 내성 여부를 위해 양성 형질변환체들은 선택되었다. 이후 세포들이 원심분리법에 의하여 수거되었으며 상용 구입가능한 플라스미드 제조 키트(Qiagen)을 사용하여 플라스미드 제조를 수행하였다.
VL-라이브러리(Xhol-BstEII 소화됨; 대형 단편)를 포함하는 상기 플라스미드-DNA 2800 ng을 중 사슬 V-단편들(Xhol-BstEII 소화됨) 900 ng으로 연결하였으며 다시 전기천공법(2.5 kV, 0.2 ㎝ 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm)에 의하여 전기적격 대장균 XL1 청세포들로 된 2 개의 300 ul 분취량들로 형질변환되어 107 개의 독립 클론들을 초과하는 총 VH-VK scFv 항체 단편들의 라이브러리 크기에 이르게 되었다.
표현형 발현을 하고 카베니실린에 천천히 적응시킨 이후에, 상기 항체 라이브러리를 포함하는 대장균 세포들은 SB-카베니실린(50 ug/mL) 선택 배지로 옮겨졌다. 상기 항체 라이브러리를 포함하는 대장균 세포들은 이후 보조 파지 VCSM13 1012 개 입자들의 감염 용량으로 감염시키면 필라멘트모양의 M13 파지의 생성 및 분비가 일어나는데, 파지 입자는 scFv 항체 단편을 인코딩하는 단일 가닥의 pCom3H5BHis-DNA를 포함하며, 파지 코트 단백질 III으로의 번역 융합으로서 해당 scFv 항체 단편을 디스플레이하였다. 상기 항체 라이브러리를 디스플레이하는 파지들의 상기 풀은 항원 결합 실체들의 선택에 사용되었다.
마찬가지로, 다음의 절차가 다른 표적 결합제에 대해 적용되었다. 본 목적을 위하여, 약 15 내지 20 개의 뉴클레오티드들의 터미널 스트레치에서 상호 오버래핑하며 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머인 하기 퇴화된 올리고뉴클레오티드들이 사용되어 CDRH1(서열번호: 1669), CDRH2(서열번호: 1670) 및 CDRH3(서열번호: 1671)에 대한 인간 VH 서열 컨텍스트를 제공하였다:
5'C9-VH-A-XhoI
CCACTTCTCGAGTCTGGGGSAGRGGTGRWGMAGCCTGGGRSGTCCSTGARASTCTCCTGTGCAGCCTCTGGA
3'C9-VH-B
CCACTCCAGCCCCTKGCCTGGAGCCTGGCGGACCCAGTGTATGCCATAATTACTGAAGGTGWATCCAGAGGCTGCACAGGA
5'C9-VH-C
GCTCCAGGCMAGGGGCTGGAGTGGRTGGSACTTATATCATATGATGGAAATAAGAAATTCTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGA
3'C9-VH-D
GTAATATACAGCCGTGTCCTCAGRTCTCAGGCTGCTCAKTTSCAKATMCACCGTGYTCKTAGAAGTGTCTCTGGTSATGGYGAMTCGGCCCTTCACGGAGTC
3'C9-VH-E-BstEII
GACCGTGGTGACCAGGGTTCCCTGGCCCCAGTAGTCAAATTCCCCCCAGTACAAGGCAATACCCCCAGATTTCGCACAGTAATATACAGCCGTGTC
최종 표준 PCR 반응으로 N-말단 및 C-말단 적당한 클로닝 제한 부위들을 VH 속으로 주입하는 프라이머들로서, 올리고뉴클레오티드 5'C9-VH-A-XhoI 및 3C'9-VH-E-BstEII이 사용되었다.
VH에 유추하여, 약 15 내지 20 개의 뉴클레오티드들의 터미널 스트레치에서 상호적으로 오버래핑하며 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머인 하기 퇴화된 올리고뉴클레오티드들이 사용되어 CDRH1(서열번호: 1669), CDRH2(서열번호: 1670) 및 CDRH3(서열번호: 1671)에 부가되는 CDRL1(서열번호: 1672), CDRL2(서열번호: 1673) 및 CDRL3(서열번호: 1674)에 대한 인간 VL 서열 컨텍스트를 제공하였다:
5'C9-Vl-A-SacI
CCTCAAGAGCTCGWACTGACTCAGCCACCCTCGGTGTCAGYGGCCCCAGGACA
GAMGGYCAYGATTTCCTGTGGGGGAAAC
3'C9-Vl-B
GCCTGGCWKCTGCTGATACCAGTGCACGGTTGTACTTCCAATGTTGTTTCCCCCACAGGAAAT
5'C9-Vl-C
TGGTATCAGCAGMWGCCAGGCMMGGCCCCTRWGCTGSTCRTCTATGATGATAACGAGCGACCCTCAGGGATCCCTGASCGATTCTCTGGCTCC
3'C9-Vl-D
CACTTGACAATAATAGTCGGCCTCATCCCCGGYTTSGASCCYGKTGATGSYCAGGGTGGCCGAGGTCCCAGASTTGGAGCCAGAGAATCG
3'C9-Vl-E-BsiWI/SpeI
CCCGATACTAGTCGTACGTAGGACGGTCAGCTTCGTCCCTCCGCCGAATACCACATGATCACTACCACTATCCCACACTTGACAATAATAGTC
최종 표준 PCR 반응으로 N-말단 및 C-말단 적당한 클로닝 제한 부위들을 VL 속으로 주입하는 프라이머들로서, 올리고뉴클레오티드 5'C9-Vl-A-SacI 및 3'C9-Vl-E-BsiWI/SpeI이 사용되었다.
항원 결합 실체들의 선택을 위하여, 클론된 scFv-레퍼토리를 갖는 파지 라이브러리는 PEG(폴리에틸렌글리콜) 8000/NaCl 침전 및 원심분리에 의하여 각각의 배양 상청액으로부터 수거되었다. 약 1011 내지 1012 개의 scFv 파지 입자들은 PBS/0.1% BSA 0.4 ㎖에 재현탁되었으며 천천히 교반하며 37℃에서 2 시간 동안 고정화된 HBS 항원(예컨대, EngerixR -B, GlaxoSmithKline, 독일; HBvaxProTM, Aventis Pasteur MSD SNC, 프랑스)을 사용하여 배양되었다. 상기 고정화된 HBS 항원(예컨대, PBS 5 ㎍/㎖)은 상기 웰들에 코팅되었으며 상기 웰들은 이후 표준 프로토콜들에 따라 차단되었다.
표적 항원과 특이적으로 결합하지 않는 scFv 항체 단편들을 디스플레이하는 파지 입자들은 PBS/0.1% BSA(Tween 20을 세척 용액에 첨가하면 세척력(washing stringency)을 향상시킬 수 있다)를 사용한 세척 단계를 거쳐 제거되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합 실체들은 상기 세포들을 HCl-글리신 pH 2.2를 사용하여 용리되었으며 2 M Tris pH 12로 중화시킨 이후, 상기 용출액은 신선한 감염되지 않은 대장균 XL1 청세포 배양액의 감염에 사용되었다.
상기 용리된 웰들에 남아있는 강한 결합 실체들을 용리시키기 위하여, 신선한 대장균 XL1 청세포 배양액(OD600 > 0.5) 200 ul을 상기 용리된 웰들에 첨가하였으며 완만히 교반하며 10 분 더 배양하였다. 양쪽 대장균 배양액들이 혼합되었으며 인간 scFv 항체 단편을 인코딩하는 파지미드 카피로 성공적으로 형질도입된 대장균 세포들은 다시 카베니실린 내성 여부에 대하여 선택되었으며 이후 VCMS 13 보조 파지로 감염시켜 제2 회차의 항체 디스플레이 및 체외 선택을 개시하였다. 주로 총 4 내지 5 회차의 선택을 수행하였다.
HBS 특이적 결합제들을 스크리닝하기 위하여, 4 및 5 회차의 패닝에 해당하는 플라스미드 DNA는 선택 이후에 대장균 배양액으로부터 분리되었다. 가용성 scFv 항체 단편의 생성을 위해, VH-VL-DNA 단편들은 플라스미드들(XhoI-Spel)로부터 절개되었다. 상기 단편들은 발현 구조체(예컨대, scFv 항체 단편)가 scFv 항체 단편 및 His6-태그 사이에서 Flag-태그(DYKDDDDK)를 포함하고 다른 파지 단백질들은 결실되었다는 점에서 원본 pComb3H5BHis와는 다른 플라스미드 pComb3H5BFlag/His속으로 동일한 제한 부위들을 통하여 클로닝되었다. 연결 이후에 플라스미드 DNA의 각각의 풀(패닝의 다른 회차들)은 열충격 적격 대장균 TG1 또는 XL1 청세포 100 ㎕로 형질변환되었으며 카베니실린 LB-아가 상에 플레이트되었다. 단일 콜로니들이 LB 카베(50 ug/㎖) 100 ul로 선택되었다.
VL-세그먼트 및 VH-세그먼트를 포함하는 pCom3H5BHis로 형질변환된 대장균은 유전자 III 단편의 절개 및 1 mM IPTG가 도입된 이후에 가용성 scFv 항체 단편을 충분한 양으로 생성한다. 적당한 신호 서열로 인하여, scFv 항체 단편은 기능적 입체형태로 접혀져 있는 주변세포질로 이출된다.
형질변환 플레이트들로부터 나온 단일 대장균 TG1 박테리아 콜로니들은 주변세포질 소규모 제조를 위하여 선택되었으며 수거한 이후에 20 mM MgCl2 및 카베니실린 50 ㎍/㎖(예컨대, 1 ㎖))로 보충된 SB-배지(예컨대, 10 ㎖)에 성장시켰다(그리고 PBS에 재용해됨). -70℃에서 냉동시키고 37℃에서 해동시키는 과정을 4 회차 거쳐서, 박테리아의 외막이 온도 충격으로 파괴되었으며, 상기 scFv 항체 단편들을 포함하는 가용성 주변세포질 단백질들은 상청액으로 방출되었다. 원심분리법으로 손상되지 않은 세포들과 세포 찌꺼기를 제거한 이후에, 항-HBS scFv 항체 단편들을 포함하는 상청액은 수집되어 하기와 같이 Muc-1 특이적 결합제의 확인을 위해 사용되었다:
HBS 항원을 주로 4℃에서 하룻밤 동안 96 웰 플라스틱 플레이트들(Nunc, maxisorb)의 웰들상에 코팅하였다. 웰들은 PBS/0.05% Tween 20으로 1 회 세척되었으며 이후 PBS/3% BSA로 최소한 1 시간 동안 차단시켰다. 상기 차단 용액을 제거한 이후에, 주변세포질 제조물들 및 대조 용액들이 상기 웰들에 첨가되었으며 상온에서 일반적으로 1 시간 동안 배양되었다. 상기 웰들은 이후 PBS/0.05% Tween 20으로 3 회 세척되었다. 고정화된 항원에 결합된 scFv 항체 단편들 및 대조 항체들의 검출은 단일클론성 쥐 항-His6 또는 과산화효소-라벨링된 다클론성 염소 항-마우스 Fab-단편 항체(Dianova, 1 ㎍/㎖ PBS)로 검출된 항 FLAG-태그 항체(Qiagen 항-PentaHis 및 M2 항 Flag Sigma, 일반적으로 각각 1 ㎍/㎖ PBS의 최종 농도)를 사용하여 수행되었다. 신호는 ABTS 기질 용액을 첨가하여 현상되었으며 405 ㎚의 파장에서 측정되었다. 상기 차단제와 시험-표본들이 결합하는 비특이적 결합은 항원-코팅되지 않고, BSA로만 차단되었던 ELISA 플레이트들 상에서 동일한 시약들과 동일한 시간을 이용하는 동일한 검사를 수행하여 검사되었다.
양성 결합은 BSA(제1 ELISA 실험에서 차단제로 사용되는)와의 결합 때문일 수 있다는 가능성을 배제하기 위하여, 제2 ELISA 실험이 병행하여 수행되었다. 본 제2 ELISA 실험에서 항원으로 코팅이 발생하지 않고, BSA로의 차단만 발생한다는 것을 제외하고는, 모든 매개변수들은 상기 제1 ELISA 실험의 매개변수들과 동일하였다.
HBV-감염된 세포들의 표면상에 디스플레이된 HBS-항원과 결합하며, ELISA로 확인된 HBS-특이적 scFv 항체 단편들을 확인하기 위하여, FLAG-태그된 scFv 항체 단편 이후에 HepG2.2.15 세포들상에 FITC-결합된 항-FLAG 항체를 사용한 간접 면역형광법(Bohne F, Chmielewski M, Ebert G, et al. T cells redirected against hepatitis B virus surface proteins eliminate infected hepatocytes. Gastroenterology 2008; 134:239-47)은 표준 프로토코들(예컨대, 면역학에서의 최근 프로토콜들, Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002, unit 21.3)에 따라 수행되었다. 감염되지 않은 HepG2 세포들은 음성 대조군으로 역할하였다. 세포 표면상에서 HBS-항원의 최적 디스플레이를 위한 HepG2.2.15 세포들의 배양 조건들은 Bohne 등에 의하여 기술되었다(Bohne F, Chmielewski M, Ebert G, et al. T cells redirected against hepatitis B virus surface proteins eliminate infected hepatocytes. Gastroenterology 2008; 134:239-47).
HBV 감염된 세포들의 표면상에 HBS 항원과 특이적으로 결합하는 것으로 확인된 클론들은 이후 호의적인 단백질 특성 및 아미노산 서열에 대하여 분석되었다. HBS 특이적 scFv 항체 단편들은 CD3 특이적 scFv 항체 단편 I2C(서열번호: 185) 또는 본 발명의 임의의 다른 CD3 특이적 scFv 항체 단편을 갖는 Gly4Ser1-링커를 통하여 이들을 이어서, 도메인 배열 VHMuc1 - (Gly4Ser1)3 -VLMuc1- Gly4Ser1-VHCD3 - (Gly4Ser1)3 - VLCD3 또는 다른 도메인 배열을 갖는 구조체들로 제조하여 재조합 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편들로 변환되었다. CHO 세포들에서의 발현을 위하여, (i) 코작 보존 서열 내에서 박혀 있는 개시 코돈을 포함하는 N-말단 면역글로불린 중 사슬 리더 및 (ii) C-말단 His6-태그 이후에 정지 코돈의 코딩 서열들은 유전자 합성에 의하여 얻어진 DNA-단편을 발현 벡터 pEF-DHFR의 다중 클로닝 부위로 삽입하기 전에 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편들을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 골격 내에서 양쪽 모두가 부착되었다(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150). DHFR-부족 CHO 세포들의 안정한 트랜스펙션, 상기 이중특이적인 단일 사슬 항체들을 배양 상청액으로 분비하는 DHFR-양성 트랜스펙턴트들의 선택 및 발현량 증가를 위하여 메토트렉세이트를 사용한 유전자 증폭은 기술된 바와 같이 수행되었다(Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025). 업계의 다른 모든 절차들이 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다.
기능성 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 구조체들은 ELISA 및 트랜스펙션된 CHO 세포들에서부터 나온 배양 상청액을 사용하는 유동 세포계측 분석에 의하여 확인되었다. 본 목적을 위하여, CD3 결합은 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483) 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 대하여 시험되었다. 각각의 세포주의 200,000 개 세포들은 세포 배양 상청액 50 ㎕을 사용하여 얼음 상에서 30 분 동안 배양되었다. 상기 세포들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 2 회 세척되었으며, 결합된 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편은 쥐 항-His 항체(Penta His 항체; Qiagen; 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에서 1:20으로 희석됨)를 사용하여 검출되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합된 항-His 항체들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 1:100으로 희석된 피코에리트린에 결합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 검출되었다. 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들의 상청액은 음성 대조군으로 사용되었다.
유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었다; CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다. HBS 항원과의 결합은 상술한 바와 같이 ELISA에 의하여 시험되었다. 결합된 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편의 검출은 단일클론성 쥐 항-His6 항체(Qiagen 항-PentaHis, 일반적으로 1 ㎍/㎖ PBS의 최종 농도) 이후에 과산화효소-라벨링된 다클론성 염소 항-마우스 Fab-단편 항체(Dianova, 1 ㎍/㎖ PBS)를 사용하여 수행되었다.
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3뿐만 아니라 HBS 항원에 이중특이적인 결합을 보인 구조체들만이 더 사용되기 위해 선택되었다.
단백질 생성을 위하여, 완전한 기능성 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편들을 발현하고 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)에 적응된 CHO 세포들은 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)로 채운 회전 병들에서 7일 동안 성장시킨다. 배양 상청액은 원심분리에 의하여 세포들로부터 제거되었으며 정제될 때까지 -20℃에서 저장하였다. 배양 상청액으로부터 이중특이적인 단일 사슬 항체의 정제를 위한 크로마토그래피 장비로는 Akta
Figure 112009067663517-pct00045
Explorer System(GE Health Systems) 및 Unicorn
Figure 112009067663517-pct00046
소프트웨어가 사용되었다. 고정화 금속 친화 크로마토그래피("IMAC")는 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 ZnCl2로 채워져 있는 Fractogel EMD chelate
Figure 112009067663517-pct00047
(Merck)를 사용하여 수행되었다. 칼럼은 완충액 A(20 mM 인산나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl)로 평형되었으며 세포 배양 상청액(500 ㎖)은 3 ㎖/min의 유량으로 상기 칼럼(10 ㎖)에 도포되었다. 상기 칼럼은 완충액 A로 세척되어 결합되지 않은 표본을 제거하였다. 결합된 단백질은 완충액 B(20 mM 인산 나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl, 0.5 M 이미다졸)를 하기에 따라 2 단계 구배를 이용하여 용리시켰다:
단계 1: 6 개 칼럼 부피들에서 20% 완충액 B
단계 2: 6 개 칼럼 부피들에서 100% 완충액 B
단계 2에서 용리된 단백질 분획들은 정제를 더 하기 위하여 혼주되었다. 모든 화학물질들은 연구용 급이며 Sigma(Deisenhofen) 또는 Merck(Darmstadt)로부터 구입한 것이었다.
젤 여과 크로마토그래피는 Equi-완충액(25 mM 시트르산염, 200 mM 리신, 5% 글리세롤, pH 7.2)으로 평형화된 HiLoad 16/60 Superdex 200 제조급 칼럼(GE/Amersham) 상에서 수행되었다. 용리된 단백질 표본들(유량 1 ㎖/min)은 검출을 위해 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏을 거쳤다. 정제를 수행하기 전에, 상기 칼럼은 분자량 측정(분자량 표지 키트, Sigma MW GF-200)을 위해 보정되었다. 단백질 농도들은 흡광도280 ㎚를 사용하여 측정되었다.
정제된 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편은 사전 캐스팅된 4 내지 12% Bis Tris 젤들(Invitrogen)을 이용하여 수행된 환원 조건하의 SDS PAGE에서 분석되었다. 표본 제조 및 사용은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 수행되었다. 분자량은 MultiMark 단백질 표준(Invitrogen)을 사용하여 측정되었다. 상기 젤은 콜로이드성 쿠마씨(Invitrogen 프로토콜)를 이용하여 염색되었다. 분리된 단백질의 순도는 SDS-PAGE에 의해 측정된 바와 같이 95%를 초과하였다.
이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편은 PBS에서의 젤 여과에 의해 측정된 바와 같이 천연 조건하에서 약 52 kDa의 분자량을 가진다. 모든 구조체들은 본 방법에 따라 정제되었다.
웨스턴 블랏은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 Optitran
Figure 112009067663517-pct00048
BA-S83 막 및 Invitrogen 블랏 모듈을 사용하여 수행되었다. 상기 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편들의 검출을 위하여, 항-His 태그 항체(Penta His, Qiagen)가 사용되었다. 알칼리성 인산가수분해효소(AP)(Sigma)로 라벨링된 염소-항-마우스 Ig 항체는 2차 항체로서 사용되었으며 BCIP/NBT(Sigma)는 기질로서 사용되었다. 정제된 이중특이적인 단일 사슬 항체에 해당하는 52 kD에서 단일 띠가 검출되었다.
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3과 상호작용하고 HBS 항원과 상호작용하는 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편들의 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류 시스템에서의 역가는 Bohne 등에 의하여 기술된(Bohne F, Chmielewski M, Ebert G, et al. T cells redirected against hepatitis B virus surface proteins eliminate infected hepatocytes. Gastroenterology 2008; 134:239-47) HepG2.2.15 세포들을 표적 세포들로서 그리고 키메라 T 세포 수용체로 형질도입된 T 세포들 대신에 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 또는 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPX를 작동체 세포들로서 사용한 비-방사성 세포독성 검사에 의하여 측정되었다. 투여량-반응 곡선들을 얻기 위하여, 각각의 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편(Bohne 등에 의하여 기술된 E:T-비율 대신에)의 농도는 고정된 E:T-비율(예컨대, 10:1 또는 5:1)로 세포독성 검사에서 적정되었다.
활성화된 인간 PBMC의 생성은 하기와 같이 수행되었다:
페트리 접시(85 ㎜ 직경, Nunc)는 상용 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(예컨대, OKT3, Othoclone)를 사용하여 1 ㎍/㎖의 최종 농도로 37℃에서 1 시간 동안 코팅되었다. 결합되지 않은 단백질은 PBS로 세척 단계를 1 회 실시하여 제거되었다. 신선한 PBMC는 표준 프로토콜들에 따라 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 말초 혈액(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)으로부터 분리되었다. 3 - 5 x 107 개 PBMC는 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20 U/㎖(Proleukin, Chiron)로 보충된 50 ㎖R의 RPMI 1640로 채워진 상기 사전코팅된 페트리 접시에 첨가되었으며 2일 동안 활성화되었다. 3일째 되는 날에 상기 세포들은 수집되었으며, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2가 20 U/㎖의 최종 농도에 첨가되었으며 상기 세포들은 상기와 동일한 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 배양되었다.
상기 세포독성 검사로부터 나온 실험 데이터의 분석은 윈도우용 Prism 4(버전 4.02, GraphPad Software Inc., San Diego, California, 미국)을 사용하여 수행되었다. S자 모양의 투여량 반응 곡선들은 상기 소프트웨어에 의하여 측정된 0.90을 초과한 R2 값들을 일반적으로 가진다. 역가의 측정으로서 EC50 값들은 상기 분석 프로그램으로 계산되었다.
41.2 C형 간염 바이러스( HCV )
약 15 내지 20 개의 뉴클레오티드들의 터미널 스트레치에서 상호적으로 오버래핑하며 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머인 하기 퇴화된 올리고뉴클레오티드들이 사용되어 CDRH1(서열번호: 1652), CDRH2(서열번호: 1653) 및 CDRH3(서열번호: 1654)에 대한 인간 VH 서열 컨텍스트를 제공하였다:
5'HC1-VH-A-XhoI
CAGCTACTCGAGTSGGGCGSAGGACTGKTGMAGCCTKSGGRGTCCCTGAGWCTCTCCTGCGCTG
3'HC1-VH-B
CCACTCCAGCCCCTTCCCAGGGGMCTGGCGGAYCCAGGTCCAGAAGTAACCACTWAAGGTAMMACCAKAGRCAGCGCAGGAGAGWCTCAGGGAC
5'HC1-VH-C
CTGGGAAGGGGCTGGAGTGGRTTRGTGAAAGCAATTATAGTGGAAGTACCAGGTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAKTCACCATATCA
3'HC1-VH-D
ATACAGCCGTGTCCKCGGCTSTCASAGAAYTCAKCTKCAGGKAGARCKKGTTCTKGGAGKTGTCTMYTGATATGGTGAMTCGACTCTTG
5'HC1-VH-E
AGCCGMGGACACGGCTGTATATTACTGTGCGAGAGGTTGGGCGGTGGACGGTATGGACGTCTGGGGCCGAGGGACCTTGGTCACCGTC
3'HC1-VH-F-BstEII
GAGACGGTGACCAAGGTCCCTCGGCCCCAGACGTCCATACC
본 프라이머 세트는 전체 VH 서열에 걸쳐서 스팬한다. 본 세트 내에서, 프라이머들은 동일한 양(예컨대, 20 ㎕ PCR 반응에 각각의 프라이머(프라이머 스탁들 20 내지 100 μM) 1㎕)으로 혼합되며 PCR 완충액, 뉴클레오티드들 및 Taq 중합효소로 이루어진 PCR 혼합물에 첨가되었다. 본 혼합물은 PCR 사이클러 내에서 94℃ 3 분, 65℃ 1 분, 62℃ 1 분, 59℃ 1 분, 56℃ 1 분, 52℃ 1 분, 50℃ 1 분 및 72℃ 10 분 동안 배양되었다. 이후, 생성물은 아가로스 젤 전기영동에서 전개시켰으며, 표준 방법에 따라 상기 젤로부터 200 내지 400 크기의 생성물이 분리되었다.
이 결과로 나온 VH PCR 생성물이 N-말단 및 C-말단 적당한 클로닝 제한 부위들을 주입하는 프라이머들을 사용하는 표준 PCR 반응에 대한 주형으로서 사용되었다(프라이머 5'HC1-VH-A-XhoI 및 프라이머 3'HC1-VH-F-BstEII). 정확한 크기의 DNA 단편(하나의 VH에 대하여 약 350 뉴클레오티드들)이 표준 방법에 따라 아가로스 젤 전기영동에 의하여 분리되었다. 이러한 방식으로 충분한 VH DNA 단편이 증폭되었다.
약 15 내지 20 개의 뉴클레오티드들의 터미널 스트레치에서 상호적으로 오버래핑하며 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머인 하기 퇴화된 올리고뉴클레오티드들이 사용되어 CDRH1(서열번호: 1652), CDRH2(서열번호: 1653) 및 CDRH3(서열번호: 1654)에 부가되는 CDRL1(서열번호: 1657), CDRL2(서열번호: 1658) 및 CDRL3(서열번호: 1659)에 대한 인간 VL 서열 컨텍스트를 제공하였다:
5'HC1-Vl-A-SacI
ACTAGCGAGCTCGWGCTGACACAGCCACCCTCG
5'HC1-Vl-B
GCTGACACAGCCACCCTCGGYGTCAGKGACCCCAGGACAGASGGYCASGATCTCCTGCTCTGGAGATGCATTGCCAAAGCAATATGC
3'HC1-Vl-C
CCCTGAGGGCCTCTCATTATCTTTATATATCASCAACWYAGGGGCCKKGCCTGGCWKCTGCTGATACCAGTAAGCATATTGCTTTGGCAATGC
5'HC1-Vl-D
GATAATGAGAGGCCCTCAGGGRTCCCTGASCGATTCTCTGGCTCCARGTCAGGGACATCAGYCTCGTTGRCCATCAGTGGASTCMRGKCAGAAGACGAGGCTGACTA
3'HC1-Vl-E-BsiWI/SpeI
GCTACTACTAGTCGTACGTAGGACGGTCAGCTGGGTCCCTCCGCCGAACACCCAGGAAGAACCACTGCTGTCTGCTGATTGACAGTAATAGTCAGCCTCGTCTTCTG
본 프라이머 세트는 전체 해당 VL 서열에 걸쳐서 스팬한다. 본 세트 내에서, 프라이머들은 동일한 양(예컨대, 20 ㎕ PCR 반응에 각각의 프라이머(프라이머 스탁들 20 내지 100 μM) 1㎕)으로 혼합되며 PCR 완충액, 뉴클레오티드들 및 Taq 중합효소로 이루어진 PCR 혼합물에 첨가되었다. 본 혼합물은 PCR 사이클러 내에서 94℃ 3 분, 65℃ 1 분, 62℃ 1 분, 59℃ 1 분, 56℃ 1 분, 52℃ 1 분, 50℃ 1 분 및 72℃ 10 분 동안 배양되었다. 이후, 생성물은 아가로스 젤 전기영동에서 전개시켰으며, 표준 방법에 따라 상기 젤로부터 200 내지 400 크기의 생성물이 분리되었다.
이 결과로 나온 VL PCR 생성물이 N-말단 및 C-말단 적당한 클로닝 제한 부위들을 주입하는 프라이머들을 사용하는 표준 PCR 반응에 대한 주형으로서 사용되었다(프라이머 5'HC1-Vl-A-SacI 및 프라이머 3'HC1-Vl-E-BsiWI/SpeI). 정확한 크기의 DNA 단편(하나의 VL에 대하여 약 330 뉴클레오티드들)이 표준 방법에 따라 아가로스 젤 전기영동에 의하여 분리되었다. 이러한 방식으로 충분한 VL DNA 단편이 증폭되었다.
최종 VH PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VH의 레퍼토리)은 이후 파지 디스플레이 벡터 pComb3H5Bhis 내의 그 각각의 최종 VL PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VL의 레퍼토리)와 조합되어 기능적인 scFv 항체 단편들의 라이브러리을 형성하며, 이것으로부터 필라멘트 모양의 파지상에서 디스플레이 이후에- 항-HBS 결합제들이 하기에 기술된 바와 같이 선택, 스크리닝, 확인 및 입증되었다:
경 사슬 단편들(Sacl-Spel 소화됨) 450 ng을 파지미드 pComb3H5Bhis(Sacl-Spel 소화됨; 대형 단편) 1400 ng과 연결하였다. 이렇게 생성된 조합 항체 라이브러리는 이후 전기천공법(2.5 kV, 0.2 ㎝ 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm, Biorad gene-pulser)에 의하여 전기적격 대장균 XL1 청세포들의 300 ul로 형질변환되어 107 개의 독립 클론들을 초과하는 라이브러리 크기에 이르게 되었다. 1 시간 동안 표현형 발현을 한 이후에, 액체 수퍼 배지(SB)-배양물 100 ㎖에서 pComb3H5BHis 벡터에 의하여 하룻밤 동안 인코딩된 카베니실린 내성 여부를 위해 양성 형질변환체들은 선택되었다. 이후 세포들이 원심분리법에 의하여 수거되었으며 상용 구입가능한 플라스미드 제조 키트(Qiagen)을 사용하여 플라스미드 제조를 수행하였다.
VL-라이브러리(Xhol-BstEII 소화됨; 대형 단편)를 포함하는 상기 플라스미드-DNA 2800 ng을 중 사슬 V-단편들(Xhol-BstEII 소화됨) 900 ng으로 연결하였으며 다시 전기천공법(2.5 kV, 0.2 ㎝ 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm)에 의하여 전기적격 대장균 XL1 청세포들로 된 2 개의 300 ul 분취량들로 형질변환되어 107 개의 독립 클론들을 초과하는 총 VH-VL scFv(단일 사슬 가변 단편) 라이브러리 크기에 이르게 되었다.
표현형 발현을 하고 카베니실린에 천천히 적응시킨 이후에, 상기 항체 라이브러리를 포함하는 대장균 세포들은 SB-카베니실린(50 ug/mL) 선택 배지로 옮겨졌다. 상기 항체 라이브러리를 포함하는 대장균 세포들은 이후 보조 파지 VCSM13 1012 개 입자들의 감염 용량으로 감염시키면 필라멘트모양의 M13 파지의 생성 및 분비가 일어나는데, 파지 입자는 scFv 항체 단편을 인코딩하는 단일 가닥의 pCom3H5BHis-DNA를 포함하며, 파지 코트 단백질 III으로의 번역 융합으로서 해당 scFv 항체 단편을 디스플레이하였다. 상기 항체 라이브러리를 디스플레이하는 파지들의 상기 풀은 항원 결합 실체들의 선택에 사용되었다.
본 목적을 위하여, scFv 항체 단편들의 클론된 레퍼토리를 갖는 파지 라이브러리는 PEG8000/NaCl 침전 및 원심분리에 의하여 각각의 배양 상청액으로부터 수거되었다. scFv 항체 단편을 디스플레이하는 약 1011 내지 1012 개의 scFv 파지 입자들은 PBS/0.1% BSA 0.4 ㎖에 재현탁되었으며 실시예 40.1에 기술된 HCV 유전자형 1a 및/또는 1b로부터 나온 HCV 항원 E2로 트랜스펙션된 105 내지 107 개의 CHO 세포들을 사용하여 천천히 교반하며 얼음 상에서 1 시간 동안 배양되었다. 상기 HCV-항원 트랜스펙션된 CHO 세포들은 원심분리에 의하여 미리 수거되어, PBS에 세척되었으며, PBS/1% FCS(아지드화 나트륨 포함)에 재현탁되었다. 상기 HCV-항원 트랜스펙션된 CHO 세포들과 특이적으로 결합하지 않는 scFv 항체 단편들을 디스플레이하는 파지 입자들은 PBS/1% FCS(아지드화 나트륨 포함)로 최대 5 회 세척 단계를 거쳐 제거되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합 실체들은 상기 세포들을 HCl-글리신 pH 2.2에 재현탁시켜 상기 세포들로부터 용리되었으며(이후 와류시키며 10 분 동안 배양) 2 M Tris pH 12로 중화시킨 이후, 상기 용출액은 신선한 감염되지 않은 대장균 XL1 청세포 배양액(흡광도600 > 0.5)의 감염에 사용되었다. 인간/인간화된 scFv 항체 단편을 인코딩하는 파지미드 카피로 성공적으로 형질도입된 대장균 세포들을 포함하는 대장균 배양액은 다시 카베니실린 내성 여부에 대하여 선택되었으며 이후 VCMS 13 보조 파지로 감염시켜 제2 회차의 항체 디스플레이 및 체외 선택을 개시하였다. 주로 총 4 내지 5 회차의 선택을 수행한다.
HCV-항원 특이적 결합제들을 스크리닝하기 위하여, 4 및 5 회차의 패닝에 해당하는 플라스미드 DNA는 선택 이후에 대장균 배양액으로부터 분리되었다. 가용성 scFv 항체 단편의 생성을 위해, VH-VL-DNA 단편들은 플라스미드들(XhoI-Spel)로부터 절개되었다. 상기 단편들은 발현 구조체(예컨대, scFv 항체 단편)가 scFv 항체 단편 및 His6-태그 사이에서 Flag-태그(DYKDDDDK)를 포함하고 다른 파지 단백질들은 결실되었다는 점에서 원본 pComb3H5BHis와는 다른 플라스미드 pComb3H5BFlag/His속으로 동일한 제한 부위들을 통하여 클로닝되었다. 연결 이후에 플라스미드 DNA의 각각의 풀(패닝의 다른 회차들)은 열충격 적격 대장균 TG1 또는 XL1 청세포 100 ㎕로 형질변환되었으며 카베니실린 LB-아가 상에 플레이트되었다. 단일 콜로니들이 LB 카베(50 ug/㎖) 100 ul로 선택되었다.
VL-세그먼트 및 VH-세그먼트를 포함하는 pCom3H5BHis를 사용하여 형질변환된 대장균은 유전자 III 단편의 절개 및 1 mM IPTG가 도입된 이후에 가용성 scFv 항체 단편을 충분한 양으로 생성한다. 적당한 신호 서열로 인하여, scFv 항체 단편은 기능적 입체형태로 접혀져 있는 주변세포질로 이출된다.
형질변환 플레이트들로부터 나온 단일 대장균 TG1 박테리아 콜로니들은 주변세포질 소규모 제조를 위하여 선택되었으며 수거한 이후에 20 mM MgCl2 및 카베니실린 50 ㎍/㎖(예컨대, 1 ㎖))로 보충된 SB-배지(예컨대, 10 ㎖)에 성장시켰다(그리고 PBS에 재용해됨). -70℃에서 냉동시키고 37℃에서 해동시키는 과정을 4 회차 거쳐서, 박테리아의 외막이 온도 충격으로 파괴되었으며, 상기 scFv 항체 단편들을 포함하는 가용성 주변세포질 단백질들은 상청액으로 방출되었다. 원심분리법으로 손상되지 않은 세포들과 세포 찌꺼기를 제거한 이후에, 항-HCV scFv 항체 단편들을 포함하는 상청액은 수집되어 하기와 같이 HCV-항원 특이적 결합제의 확인을 위해 사용되었다:
scFv들이 HCV에 결합하는 결합은 HCV-항원 트랜스펙션된 CHO 세포들에 대한 유동 세포계측에 의하여 시험되었다(실시예 40.1 참조); 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들은 음성 대조군으로 사용되었다.
유동 세포계측을 위해, 2.5x105 개의 세포들은 주변세포질 제조물 scFv 항체 단편 50 ul 또는 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에 용해된 5 ㎍/㎖의 정제된 scFv로 배양되었다. scFv 항체 단편의 결합은 2% FCS로 보충된 PBS 50 ㎕에 2 ㎍/㎖의 항-His 항체(Penta-His 항체, BSA 없음, Qiagen GmbH, Hilden, FRG)를 사용하여 검출되었다. 2% FCS(Dianova, Hamburg, FRG)로 보충된 PBS 50 ㎕에 1:100으로 희석된 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)인 R-피코에리트린-결합 친화도 정제 F(ab')2 단편을 제2 단계 시약으로 사용하였다. 상기 표본들은 FACSscan(BD biosciences, Heidelberg, FRG) 상에서 측정되었다.
단일 클론들은 이후 바람직한 특성 여부 및 아미노산 서열에 대하여 분석되었다. HCV 특이적 scFv 항체 단편들은 CD3 특이적 scFv 항체 단편 I2C(서열번호: 185) 또는 본 발명의 임의의 다른 CD3 특이적 scFv 항체 단편을 갖는 Gly4Ser1-링커를 통하여 이들을 이어서, 도메인 배열 VHMuc1 - (Gly4Ser1)3 -VLMuc1- Gly4Ser1-VHCD3 - (Gly4Ser1)3 - VLCD3 또는 다른 도메인 배열을 갖는 구조체들로 제조하여 재조합 이중특이적인 단일 사슬 항체들로 변환되었다. CHO 세포들에서의 발현을 위하여, (i) 코작 보존 서열 내에서 박혀 있는 개시 코돈을 포함하는 N-말단 면역글로불린 중 사슬 리더 및 (ii) C-말단 His6-태그 이후에 정지 코돈의 코딩 서열들은 유전자 합성에 의하여 얻어진 DNA-단편을 발현 벡터 pEF-DHFR의 다중 클로닝 부위로 삽입하기 전에 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편들을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 골격 내에서 양쪽 모두가 부착되었다(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150). DHFR-부족 CHO 세포들의 안정한 트랜스펙션, 상기 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편들을 배양 상청액으로 분비하는 DHFR-양성 트랜스펙턴트들의 선택 및 발현량 증가를 위하여 메토트렉세이트를 사용한 유전자 증폭은 기술된 바와 같이 수행되었다(Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025). 업계의 다른 모든 절차들이 표준 프로토콜들(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행되었다.
기능성 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 구조체들의 확인은 트랜스펙션된 CHO 세포들에서부터 세포 배양액의 유동 세포계측 분석에 의하여 수행되었다. 본 목적을 위하여, CD3 결합은 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, Braunschweig, ACC483) 및 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPx에 대하여 시험되었다. HCV와의 결합은 HCV-항원 트랜스펙션된 CHO 세포들에 대하여 시험되었다(실시예 40.1 참조). 각각의 세포주의 200,000 개 세포들은 세포 배양 상청액 50 ㎕을 사용하여 얼음 상에서 30 분 동안 배양되었다. 상기 세포들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 2 회 세척되었으며, 결합된 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편은 쥐 항-His 항체(Penta His 항체; Qiagen; 2% FCS로 보충된 PBS에서 1:100으로 희석됨)를 사용하여 검출되었다. 세척을 실시한 이후에, 결합된 항-His 항체들은 2% FCS로 보충된 PBS에서 1:100으로 희석된 피코에리트린에 결합된 Fc 감마-특이적 항체(Dianova)를 사용하여 검출되었다. 트랜스펙션되지 않은 CHO 세포들의 상청액은 음성 대조군으로 사용되었다.
유동 세포계측은 FACS-Calibur 장치상에서 수행되었다; CellQuest 소프트웨어를 이용하여 데이트를 획득하고 분석하였다(Becton Dickinson biosciences, Heidelberg). FACS 염색 및 형광 세기의 측정은 Current Protocols in Immunology(Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3뿐만 아니라 HBS 항원에 이중특이적인 결합을 보인 구조체들만이 더 사용되기 위해 선택되었다.
단백질 생성을 위하여, 완전한 기능성 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편을 발현하고 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)에 적응된 CHO 세포들은 뉴클레오시드가 없는 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F -68로 보충된 4.0 mM L-글루타민으로 보충됨; HyClone)로 채운 회전 병들에서 7일 동안 성장시켰다. 배양 상청액은 원심분리에 의하여 세포들로부터 제거되었으며 정제될 때까지 -20℃에서 저장하였다. 배양 상청액으로부터 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체의 정제를 위한 크로마토그래피 장비로는 Akta
Figure 112009067663517-pct00049
Explorer System(GE Health Systems) 및 Unicorn
Figure 112009067663517-pct00050
소프트웨어가 사용되었다. 고정화 금속 친화 크로마토그래피("IMAC")는 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 ZnCl2로 채워져 있는 Fractogel EMD chelate
Figure 112009067663517-pct00051
(Merck)를 사용하여 수행되었다. 칼럼은 완충액 A(20 mM 인산나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl)로 평형되었으며 세포 배양 상청액(500 ㎖)은 3 ㎖/min의 유량으로 상기 칼럼(10 ㎖)에 도포되었다. 상기 칼럼은 완충액 A로 세척되어 결합되지 않은 표본을 제거하였다.
결합된 단백질은 완충액 B(20 mM 인산 나트륨 완충액 pH 7.2, 0.1 M NaCl, 0.5 M 이미다졸)를 하기에 따라 2 단계 구배를 이용하여 용리시켰다:
단계 1: 6 개 칼럼 부피들에서 20% 완충액 B
단계 2: 6 개 칼럼 부피들에서 100% 완충액 B
단계 2에서 용리된 단백질 분획들은 정제를 더 하기 위하여 혼주되었다. 모든 화학물질들은 연구용 급이며 Sigma(Deisenhofen) 또는 Merck(Darmstadt)로부터 구입한 것이었다.
젤 여과 크로마토그래피는 Equi-완충액(25 mM 시트르산염, 200 mM 리신, 5% 글리세롤, pH 7.2)으로 평형화된 HiLoad 16/60 Superdex 200 제조급 칼럼(GE/Amersham) 상에서 수행되었다. 용리된 단백질 표본들(유량 1 ㎖/min)은 검출을 위해 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블랏을 거쳤다. 정제를 수행하기 전에, 상기 칼럼은 분자량 측정(분자량 표지 키트, Sigma MW GF-200)을 위해 보정되었다. 단백질 농도들은 흡광도280 ㎚를 사용하여 측정되었다.
정제된 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편은 사전 캐스팅된 4 내지 12% Bis Tris 젤들(Invitrogen)을 이용하여 수행된 환원 조건하의 SDS PAGE에서 분석되었다. 표본 제조 및 사용은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 수행되었다. 분자량은 MultiMark 단백질 표준(Invitrogen)을 사용하여 측정되었다. 상기 젤은 콜로이드성 쿠마씨(Invitrogen 프로토콜)를 이용하여 염색되었다. 분리된 단백질의 순도는 SDS-PAGE에 의해 측정된 바와 같이 95%를 초과하였다.
이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편은 PBS에서의 젤 여과에 의해 측정된 바와 같이 천연 조건하에서 약 52 kDa의 분자량을 가진다. 모든 구조체들은 본 방법에 따라 정제되었다.
웨스턴 블랏은 제조자가 제공한 프로토콜에 따라 Optitran
Figure 112009067663517-pct00052
BA-S83 막 및 Invitrogen 블랏 모듈을 사용하여 수행되었다. 상기 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편들의 검출을 위하여, 항-His 태그 항체(Penta His, Qiagen)가 사용되었다. 알칼리성 인산가수분해효소(AP)(Sigma)로 라벨링된 염소-항-마우스 Ig 항체는 2차 항체로서 사용되었으며 BCIP/NBT(Sigma)는 기질로서 사용되었다. 정제된 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편에 해당하는 52 kD에서 단일 띠가 검출되었다.
인간 및 짧은꼬리원숭이 CD3과 상호작용하고 HCV-항원과 상호작용하는 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 단편들의 인간의 그리고 침팬지가 아닌 영장류 시스템에서의 역가는 HCV-항원 트랜스펙션된 CHO 세포들을 표적 세포들로서 그리고 활성화된 인간 CD4/CD56 고갈된 PBMC 또는 짧은꼬리원숭이 T 세포주 4119LnPX를 작동체 세포들로서 사용하는 크롬 51(51Cr) 방출에 기초한 세포독성 검사에 의하여 측정되었다.
활성화된 인간 PBMC의 생성은 하기와 같이 수행되었다:
페트리 접시(85 ㎜ 직경, Nunc)는 상용 구입가능한 항-CD3 특이적 항체(예컨대, OKT3, Othoclone)를 사용하여 1 ㎍/㎖의 최종 농도로 37℃에서 1 시간 동안 코팅되었다. 결합되지 않은 단백질은 PBS로 세척 단계를 1 회 실시하여 제거되었다. 신선한 PBMC는 표준 프로토콜들에 따라 Ficoll 구배 원심분리에 의하여 말초 혈액(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)으로부터 분리되었다. 3 - 5 x 107 개 PBMC는 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20 U/㎖(Proleukin, Chiron)로 보충된 50 ㎖R의 RPMI 1640로 채워진 상기 사전코팅된 페트리 접시에 첨가되었으며 2일 동안 활성화되었다. 3일째 되는 날에 상기 세포들은 수집되었으며, RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2가 20 U/㎖의 최종 농도에 첨가되었으며 상기 세포들은 상기와 동일한 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 배양되었다.
표적 세포들은 PBS로 2회 세척되었으며 50% FCS로 보충된 RPMI 100 ㎕의 최종 부피로 37℃에서 45 분 동안 11.1 MBq 51Cr로 라벨링되었다. 이후, 상기 라벨링된 표적 세포들은 RPMI 5 ㎖로 3회 세척되었으며 이후 세포독성 검사에서 사용되었다. 상기 검사는 10:1의 E:T 비율로 보충된 RPMI(상기와 같음) 총 부피 250 ㎕의 96 웰 플레이트에서 수행되었다. 종간 특이성 이중특이적인 탠덤 단일 사슬 항체 분자들 1 ㎍/㎖ 및 그것의 3배 희석액 20 개들이 사용되었다. 검사 시간은 18 시간이었으며 세포독성은 최대 용해(Triton-X의 첨가) 및 자발적인 용해(작동체 세포들을 사용하지 않음)의 차이에 관련된 상청액에서의 방출된 크롬의 상대적 수치들로서 측정되었다. 모든 측정은 4벌씩 실시되었다. 상기 상청액들에서의 크롬 활성의 측정은 Wizard 3'' 감마선 계측기(Perkin Elmer Life Sciences GmbH, Koeln, 독일)를 사용하여 수행되었다. 실험 데이터의 분석은 윈도우용 Prism 4(버전 4.02, GraphPad Software Inc., San Diego, California, 미국)을 사용하여 수행되었다. S자 모양의 투여량 반응 곡선들은 상기 소프트웨어에 의하여 측정된 0.90을 초과한 R2 값들을 일반적으로 가진다. 역가의 측정으로서 EC50 값들은 상기 분석 프로그램으로 계산되었다.
SEQUENCE LISTING <110> Micromet AG <120> CROSS-SPECIES-SPECIFIC BINDING DOMAIN <130> N1594 PCT/B S3 <150> EP07006990.1 <151> 2007-04-03 <150> EP07006988.5 <151> 2007-04-03 <150> US60/913668 <151> 2007-04-24 <150> EP08004741.8 <151> 2008-03-13 <160> 1674 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 105 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro 20 25 30 Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys Asn Ile Gly Gly Asp 35 40 45 Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys 50 55 60 Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg 65 70 75 80 Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu Tyr Leu Arg Ala Arg 85 90 95 Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp 100 105 <210> 2 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 2 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 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20 25 30 Gly His Glu Ile Lys Trp Leu Val Asn Ser Gln Asn Lys Glu Gly His 35 40 45 Glu Asp His Leu Leu Leu Glu Asp Phe Ser Glu Met Glu Gln Ser Gly 50 55 60 Tyr Tyr Ala Cys Leu Ser Lys Glu Thr Pro Ala Glu Glu Ala Ser His 65 70 75 80 Tyr Leu Tyr Leu Lys Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Val Glu Val Asp 85 90 95 <210> 6 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 6 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr 20 25 <210> 7 <211> 96 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 7 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Ile Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Cys Pro Arg Tyr Asp 20 25 30 Gly Gln Glu Ile Lys Trp Leu Val Asn Asp Gln Asn Lys Glu Gly His 35 40 45 Glu Asp His Leu Leu Leu Glu Asp Phe Ser Glu Met Glu Gln Ser Gly 50 55 60 Tyr Tyr Ala Cys Leu Ser Lys Glu Thr Pro Thr Glu Glu Ala Ser His 65 70 75 80 Tyr Leu Tyr Leu Lys Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Val Glu Val Asp 85 90 95 <210> 8 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 8 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Ile Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr 20 25 <210> 9 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 9 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 10 Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 1 5 <210> 11 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 11 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 12 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 12 Ile Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 13 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 13 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Ser <210> 14 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 14 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Phe Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 15 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 15 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Phe Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 16 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 16 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat atctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aagcaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacgtatcc ttcttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 17 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 17 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 18 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 18 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 19 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 19 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Phe Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 20 <211> 375 <212> DNA <213> 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aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 61 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 61 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Leu Ser Phe Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Val 130 135 140 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accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacttatcc tggtgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 89 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 89 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Ala Thr Asp Met Arg Pro Ser Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 90 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 90 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtcgct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg 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actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtcgct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgccactg acatgaggcc ctctggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 135 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 135 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 136 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 136 Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 1 5 <210> 137 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 137 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 138 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 138 Val Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 139 <211> 19 <212> 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ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 295 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 295 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Thr Tyr Ser Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Thr Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asp Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Asp Asp Ser Ser Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp 85 90 95 Glu Ile Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly 100 105 110 Gly Gly Gly 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ttctgtgccc tatctactct tattcacggg acctggtttt cttattgggg ccaagggact 720 ctggtcactg tctcttccgg aggtggtggc tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaatcgagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacaca 1080 tcctactacg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 305 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cagcagtctg gacctgatct ggtgaagcct 420 ggggcctcag tgaagatgtc ctgcaaggct tctggacaca ctttcactga ctgtgttata 480 atctgggtga aacagagagc tggacagggc cttgagtgga ttggacagat ttatccaggg 540 actggtcgtt cttactacaa tgagattttc aagggcaagg ccacactgac tgcagacaaa 600 tcctccaaca cagtccacat tcaactcagc agcctgacat ctgaggactc tgcggtctat 660 ttctgtgccc tatctactct tattcacggg acctggtttt cttattgggg ccaagggact 720 ctggtcactg tctcttccgg aggtggtggc tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aatggctacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagagagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatagga acttcggtaa tagctactta 1080 tcctggttcg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtc 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gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 319 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 319 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 130 135 140 Val 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180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgagc tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggagc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aattcgtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagggagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca 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ggtgcagcct ggagggtcat tgaaactctc atgtgcagcc 840 tctggattca ccttcaatag ctacgccatg aactgggtcc gccaggctcc aggaaagggt 900 ttggaatggg ttgctcgcat aagaagtaaa tataataatt atgcaacata ttatgccgat 960 tcagtgaaag gcaggttcac catctccaga gatgattcaa aaaacactgc ctatctacaa 1020 atgaacaact tgaaaactga ggacactgcc gtgtactact gtgtgagaca tgggaacttc 1080 ggtaatagct acgtttcctg gtgggcttac tggggccaag ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 397 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 397 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 1 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tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 399 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 399 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Leu His Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Ser Trp Ser Asp Gly Tyr Tyr Val Tyr Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 400 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 400 Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 401 <211> 17 <212> 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caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 525 <211> 1125 <212> DNA <213> human <400> 525 atgggatgga gctgtatcat cctcttcttg gtagcaacag ctacaggtgt acactccgat 60 ccaaatttct ggctgcaagt gcaggagtca gtgacggtac aggagggttt gtgcgtcctc 120 gtgccctgca ctttcttcca tcccataccc tactacgaca agaactcccc agttcatggt 180 tactggttcc gggaaggagc cattatatcc ggggactctc cagtggccac aaacaagcta 240 gatcaagaag tacaggagga gactcagggc agattccgcc tccttgggga tcccagtagg 300 aacaactgct ccctgagcat cgtagacgcc aggaggaggg ataatggttc atacttcttt 360 cggatggaga gaggaagtac caaatacagt tacaaatctc cccagctctc tgtgcatgtg 420 acagacttga cccacaggcc caaaatcctc atccctggca ctctagaacc cggccactcc 480 aaaaacctga cctgctctgt gtcctgggcc tgtgagcagg gaacaccccc gatcttctcc 540 tggttgtcag ctgcccccac ctccctgggc cccaggacta ctcactcctc ggtgctcata 600 atcaccccac ggccccagga ccacggcacc aacctgacct gtcaggtgaa gttcgctgga 660 gctggtgtga ctacggagag aaccatccag ctcaacgtca cctatgttcc acagaaccca 720 acaactggta tctttccagg agatggctca gggaaacaag agaccagagc aggagtggtt 780 catggggcca ttggaggagc tggtgttaca gccctgctcg ctctttgtct ctgcctcatc 840 ttcttcatag tgaagaccca caggaggaaa gcagccagga cagcagtggg caggaatgac 900 acccacccta ccacagggtc agcctccccg aaacaccaga agaagtccaa gttacatggc 960 cccactgaaa cctcaagctg ttcaggtgcc gcccctactg tggagatgga tgaggagctg 1020 cattatgctt ccctcaactt tcatgggatg aatccttcca aggacacctc caccgaatac 1080 tcagaggtca ggacccagtc cgggcatcat caccatcatc attga 1125 <210> 526 <211> 374 <212> PRT <213> human <400> 526 Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser Asp Pro Asn Phe Trp Leu Gln Val Gln Glu Ser Val Thr 20 25 30 Val Gln Glu Gly Leu Cys Val Leu Val Pro Cys Thr Phe Phe His Pro 35 40 45 Ile Pro Tyr Tyr Asp Lys Asn Ser Pro Val His Gly Tyr Trp Phe Arg 50 55 60 Glu Gly Ala Ile Ile Ser Gly Asp Ser Pro Val Ala Thr Asn Lys Leu 65 70 75 80 Asp Gln Glu Val Gln Glu Glu Thr Gln Gly Arg Phe Arg Leu Leu Gly 85 90 95 Asp Pro Ser 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ctgcaaatgg acagcctgag agctgaggac acggccgtgt attactgtgc tagacacaag 300 tcctccaagt tttctatgga ctactggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctcaggt 360 ggtggtggtt ctggcggcgg cggctccggt ggtggtggtt ctgagatcgt gatgacgcag 420 tctccagcca ccctgtctgt gtctccaggg gaaagagcca ccctctcctg cagggccagt 480 cagagtgtta gccgcggctt agcctggtac cagcagaagc ctggccaggc tcccaggctc 540 ctcatctata gtgcatccac cagggccact gatatcccag ccaaattcag tggcagtggg 600 tctgggacag agttcactct caccatcagc agcctgcagt ctgaagatgt cgcagtttat 660 tactgtcaac agtacaataa gtggccgctc actttcggcg gagggaccaa agtggatatc 720 aaa 723 <210> 570 <211> 496 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 570 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Phe Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 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actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 tactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgctcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 628 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 628 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser 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gctatggact actggggtca aggaaccacg gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct 360 ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct gatgtcgtga tgactcagtc tccactctcc 420 ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc atctcctgca ggtctagtga aagtctcgtt 480 tacagggatg gaaacacgta cttgagttgg tttcaccaga ggcccggcca atctccaagg 540 cgcctaattt ataaggtctc taaccgggac tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt 600 gggtcaggca ctgagttcac actgaaaatc agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt 660 tattactgca tgcaacatac attctggcct tggactttcg gccaagggac caaagtggat 720 atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 632 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 632 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 20 25 30 Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asp Pro Asn Asn Gly Gly Thr Met Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Ala Glu Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 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atctccaagg 540 cgcctaattt ataaggtctc taaccgggat tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt 600 gggtcaggca ctgagttcac actgaaaatc agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt 660 tattactgca tgcaacatac atactggcct tggactttcg gccaagggac caaagtggat 720 atcaaa 726 <210> 735 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 735 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Thr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gly Ile Asp Pro Asn Asn Gly Gly Thr Met Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Ala Glu Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr 130 135 140 Leu Gly 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gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 737 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 737 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Arg Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Thr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gly Ile Asp Pro Asn Asn Gly Gly Thr Met Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Val 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gattggaggt attgatccta acaatggtgg taccatgtat 180 aaccaaaaat tcaagggcag ggttacatta actcgtgaca cgtctgccag cacagcctac 240 atggtgctga gcagtctgag gtctgaggat actgcagtct attactgcac aagagcagag 300 gctatggact actggggtca aggaaccacg gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct 360 ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct gatgtcgtga tgactcagtc tccactctcc 420 ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc gtctcctgca ggtctagtga aagtctcgtt 480 tacagggatg gaaacacgta cttgagttgg tttcaccaga ggcccggcca atctccaagg 540 cgcctaattt ataaggtctc taaccgggac tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt 600 gggtcaggaa ctgagttcac actgaaaatc agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt 660 tattactgca tgcaacatac attctggcct tggactttcg gccaagggac caaagtggat 720 atcaaa 726 <210> 749 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 749 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Arg Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Thr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly 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aagagcagag 300 gctatggact actggggtca aggaaccacg gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct 360 ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct gatgtcgtga tgactcagtc tccactctcc 420 ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc atctcctgca ggtctagtga aagtctcgtt 480 tacagggatg gaaacacgta cttgagttgg tttcaccaga ggcccggcca atctccaagg 540 cgcctaattt ataaggtctc taaccgggac tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt 600 gggacaggca ctgagttcac actgaaaatc agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt 660 tattactgca tgcaacatac attctggcct tggactttcg gccaagggac caaagtggat 720 atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 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gccggcctcc atctcctgca ggtctagtga aagtctcgtt 480 tacagggatg gaaacacgta cttgagttgg tttcaccaga ggcccggcca atctccaagg 540 cgcctaattt ataaggtctc taaccgggac tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt 600 gggtcaggca ctgagttcac actgaaaatc agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt 660 tattactgca tgcaacatac attctggcct tggactttcg gccaagggac caaagtggat 720 atcaaa 726 <210> 833 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 833 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 20 25 30 Thr Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gly Ile Asp Pro Asn Ser Gly Gly Thr Met Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Asn Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Ala Glu Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 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ctcactatct cttctgtgca ggaggaagat 660 gctgcagtat attactgtca gcacagttgg gagattccat ttacgttcgg ccaggggaca 720 aagttggaaa taaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag 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ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 897 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 897 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 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900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 915 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 915 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Gly Ser 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu 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agacttcacc ctcactatct ctcctgtgca ggcggatgat 660 gttgcagtat attactgtca gcacagttgg gagattccat ttacgttcgg ccaggggaca 720 aagttggaaa taaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aatagctacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaaggcagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacgtt 1080 tcctggtggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg 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agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 933 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 933 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 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cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 935 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 935 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Leu Ser Thr Leu Ile His Gly Thr Trp Phe Ser Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser 130 135 140 Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys 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ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgct atctactctt 300 attcacggga cctggttttc ttattggggc caagggactc tggtcaccgt ctcctcaggt 360 ggtggtggtt ctggcggcgg cggctccggt ggtggtggtt ctgacatcgt gctgacacag 420 tctcctgatt ccttagctgt gtctctgggg gagagggcca ccatcaactg caagtccagc 480 caaagtgtca gttcaaataa ttataattat atacactggt accaacagaa accaggacag 540 ccacccaaac tcctcatcac ttatgcatcc accctagaat ctggggtccc tgataggttc 600 agtggcagtg ggtctgggac agacttcacc ctcactatct cttctctgca ggcggaagat 660 gttgcagtat attactgtca gcacagttgg gagattccat ttacgttcgg cccggggaca 720 aaggtggaca ttaaa 735 <210> 949 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 949 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 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caagtccagc 480 caaagtgtca gttcaaataa ttataattat atacactggt accaacagaa accaggacag 540 ccacccaaac tcctcatctc ttatgcatcc acccgagaat ctggggtccc tgataggttc 600 agtggcagtg ggtctgggac agacttcacc ctcactatct cttctctgca ggcggaagat 660 gttgcagtat attactgtca gcacagttgg gagattccat ttacgttcgg ccaggggaca 720 agggtggaca ttaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 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caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg 240 caaatgaaca gtctgagagc tgaggacatg gctgtgtatt actgtgccct atctactctt 300 attcacggga cctggttttc ttattggggc caagggactc tggtcaccgt ctcctcaggt 360 ggtggtggtt ctggcggcgg cggctccggt ggtggtggtt ctgacatcgt gctgacacag 420 tctcctgatt ccttagctgt gtctctgggg gagagggcca ccatcaactg caagtccagc 480 caaagtgtca gttcaaataa ttataattat atacactggt accaacagaa accaggacag 540 ccacccaaac tcctcatctc ttatgcatcc acccgagaat ctggggtccc tgataggttc 600 agtggcagtg ggtctgggac agacttcacc ctcactatct cttctctgca ggcggaagat 660 gttgcagtat attactgtca gcacagttgg gagattccat ttacgttcgg ccaggggaca 720 agggtggaca ttaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aatagctacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaaggcagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacgtt 1080 tcctggtggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 971 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 971 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Gly Ser 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ile Ile Tyr Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met 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caagggactc tggtcaccgt ctcctcaggt 360 ggtggtggtt ctggcggcgg cggctccggt ggtggtggtt ctgacatcgt gctgacacag 420 tctcctgatt ccttagctgt gtctctgggg gagagggcca ccatcaactg caagtccagc 480 caaagtgtca gttcaaataa ttataattat ctacactggt accaacagaa accaggacag 540 ccacccaaac tcctcatcac ttatgcatcc aaccgagaat ctggggtccc tgataggttc 600 agtggcagtg ggtctgggac agacttcacc ctcactatct cttctgtgca ggcggaagat 660 gttgcagtat attactgtca gcacagttgg gagattccat ttacgttcgg cggggggaca 720 aaggtggaca ttaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 987 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 987 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Gly Ser 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ile Ile Tyr Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Leu Ser Thr Leu Ile His Gly Thr Trp Phe Ser Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val 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ctcactatct cttctgtgca ggcggaagat 660 gttgcagtat attactgtca gcacagttgg gagattccat ttacgttcgg cggggggaca 720 aaggtggaca ttaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag 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accaggaaag 540 ccacccaaac tcctcatcac gtatgcatcc aacctagaat ctggggtccc ttccaggttc 600 agtggcagtg ggtctgggac agacttcacc ctcaacatca atcctctaga ggaggaggat 660 tccgcaacat attactgtca gcacagttgg gagattccat ttacgttcgg ccaggggaca 720 aagttggaaa taaaa 735 <210> 1003 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1003 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Leu Ser Thr Leu Ile His Gly Thr Trp Phe Ser Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser 130 135 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actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 1005 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1005 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 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ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caccatcaat 240 tctgtacagc cggaggattc cgcaacatat tactgtcagc acagttggga gattccattt 300 acgttcggcc aggggacaaa gttggaaata aaa 333 <210> 1029 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1029 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Leu Ser Thr Leu Ile His Gly Thr Trp Phe Ser Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser 130 135 140 Leu Ser Val Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 145 150 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ccttatctgc gtctgtgggg gatagggtca ccatcacatg cagggccagc 480 caaagtatca gttcatctac ttatagttat atacactggt accaacagaa accaggaaag 540 gcacccaaac tcctcatcac gtatgcatcc aacctagaat ctggggtccc ttccaggttc 600 agtggcagtg ggtctgggac agacttcacc ctcaccatca attctctaca gccggaggat 660 tccgcaacat attactgtca gcacagttgg gagattccat ttacgttcgg ccaggggaca 720 aagttggaaa taaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa 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cctggttttc ttattggggc caagggactc tggtcaccgt ctcctcaggt 360 ggtggtggtt ctggcggcgg cggctccggt ggtggtggtt ctgacatcca gatgacacag 420 tctccttctt ccttatctgc gtctgtgggg gatagggtca ccatcacatg cagggccagc 480 caaagtgtca gttcatctac ttatagttat ctacactggt accaacagaa accaggaaag 540 ccacccaaac tcctcatcac gtatgcatcc aacctagaat ctggggtccc ttccaggttc 600 agtggcagtg ggtctgggac agacttcacc ctcaccatca attctgtaca gccggaggat 660 ttcgcaacat attactgtca gcacagttgg gagattccat ttacgttcgg ccaggggaca 720 aagttggaaa taaaa 735 <210> 1059 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1059 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 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tcacgggcag ggtcacaatg actgctgatg catccaccaa cactgtctac 240 atggagctga gtagcctgag atctgaggac actgctgtct attactgtgc aagaccggga 300 atctactatg attcaacctt ctttacttac tggggccaag ggaccctggt caccgtctcc 360 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctga catccagatg 420 acccagtctc catcctccct atctgcatct gtgggagata gtgtcaccat cacatgtcga 480 gcaagtgaga atatttacag ttatttagca tggtatcagc agaaaccggg aaaatctcct 540 aagctcctga tctataatgc aaaaacctta gcagaaggtg tgccatcaag gttcagtggc 600 agtggatcag gcacagattt ttctctgacg atcagcagcc tgcagcctga agattttgcg 660 acttattact gtcaacatca ttatggtact cctcccacgt tcggtcaggg gaccaagctt 720 gagatcaaa 729 <210> 1180 <211> 498 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1180 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr 20 25 30 Tyr Ile Asn Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Phe Thr Asn Tyr Asn Glu Lys 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actgctgtct attactgtgc aagaccggga 300 atctactatg attcaacctt ctttacttac tggggccaag ggaccctggt caccgtctcc 360 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctga catccagatg 420 acccagtctc catcctccct atctgcatct gtgggagata gagtcaccat cacatgtcga 480 gcaagtgaga atatttacag ttatttagca tggtatcagc agaaaccggg aaaagctcct 540 aagctcctga tctataatgc aaaaacctta gcagaaggtg tgccatcaag gttcagtggc 600 agtggatcag gcacacattt tactctgacg atcagcagcc tgcagcctga agattttgcg 660 acttattact gtcaacatca ttatggtact cctcccacgt tcggtcaggg gaccaagctt 720 gagatcaaat ccggaggtgg tggatccgag gtgcagctgg tcgagtctgg aggaggattg 780 gtgcagcctg gagggtcatt gaaactctca tgtgcagcct ctggattcac cttcaataag 840 tacgccatga actgggtccg ccaggctcca ggaaagggtt tggaatgggt tgctcgcata 900 agaagtaaat ataataatta tgcaacatat tatgccgatt cagtgaaaga caggttcacc 960 atctccagag atgattcaaa aaacactgcc tatctacaaa tgaacaactt gaaaactgag 1020 gacactgccg tgtactactg tgtgagacat gggaacttcg gtaatagcta catatcctac 1080 tgggcttact ggggccaagg gactctggtc accgtctcct 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ggactactgg ggccaaggga ccctggtcac cgtctcctca 360 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctgacat ccagatgacc 420 cagtctccat cctccctgtc tgcctctgtg ggagacagag tcaccatcac ttgcagggca 480 agtcaggaca ttagcaatta tttaaactgg tatcagcaga aaccaggcaa ggctcctaaa 540 ctcctgatct actacacttc aagattacac tcaggagtcc catcaaggtt cagtggcagt 600 gggtctggaa cagattttac tctcaccatt agcagcctgc agccagaaga tattgccact 660 tactattgcc aacagggtaa tacgcttccg ctcacgttcg gtcaggggac caagcttgag 720 atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact 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ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 1336 <211> 505 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1336 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly 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accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc a 351 <210> 1365 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1365 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asn Ser 20 25 30 Lys Asn Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Gly Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 His Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile 100 105 110 Lys <210> 1366 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1366 Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asn Ser Lys Asn Asn Arg Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 1367 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> 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tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gcaagaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatcg atgtcctgca gcctgaagat 660 attgcaactt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccaggggacc 720 agactggaga tcaaa 735 <210> 1442 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1442 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala 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cctggacaag gtcttgagtg gatgggttgg atcaacccta acagtggtgc cacaaactat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cgtccacgag cacagtctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac acagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gtcttatcca gctccaacaa taagaactac ttaaattggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagt tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gcagcctgca ggctgaagat 660 gtggcggttt attactgtca acaacatttt aatactccgt tcgcttttgg ccaggggacc 720 aagctggaga tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct 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ctgcatcagg ctcagcttct actctggtgc acaacggcac ctctgccagg 1500 gctaccacaa ccccagccag caagagcact ccattctcaa ttcccagcca ccactctgat 1560 actcctacca cccttgccag ccatagcacc aagactgatg ccagtagcac tcaccatagc 1620 acggtacctc ctctcacctc ctccaatcac agcacttctc cccagttgtc tactggggtc 1680 tctttctttt tcctgtcttt tcacatttca aacctccagt ttaattcctc tctggaagat 1740 cccagcaccg actactacca agagctgcag agagacattt ctgaaatgtt tttgcagatt 1800 tataaacaag ggggttttct gggcctctcc aatattaagt tcaggccagg atctgtggtg 1860 gtacaattga ctctggcctt ccgagaaggt accatcaatg tccacgacgt ggagacacag 1920 ttcaatcagt ataaaacgga agcagcctct cgatataacc tgacgatctc agacgtcagc 1980 gtgagtgatg tgccatttcc tttctctgcc cagtctgggg ctggggtgcc aggctggggc 2040 atcgcgctgc tggtgctggt ctgtgttctg gttgcgctgg ccattgtcta tctcattgcc 2100 ttggctgtct gtcagtgccg ccgaaagaac tacgggcagc tggacatctt tccagcccgc 2160 gatacctacc atcctatgag cgagtacccc acctaccaca cccatgggcg ctatgtgccc 2220 cctagcagta ccgatcgtag cccctatgag aaggtttctg caggtaatgg tggcagcagc 2280 ctctcttaca 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ggactctggt caccgtctcc 1140 tcaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc tccggtggtg gtggttctca gactgttgtg 1200 actcaggaac cttcactcac cgtatcacct ggtggaacag tcacactcac ttgtggctcc 1260 tcgactgggg ctgttacatc tggcaactac ccaaactggg tccaacaaaa accaggtcag 1320 gcaccccgtg gtctaatagg tgggactaag ttcctcgccc ccggtactcc tgccagattc 1380 tcaggctccc tgcttggagg caaggctgcc ctcaccctct caggggtaca gccagaggat 1440 gaggcagaat attactgtgt tctatggtac agcaaccgct gggtgttcgg tggaggaacc 1500 aaactgactg tccta 1515 <210> 1651 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1651 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Leu Ser Gly Tyr 20 25 30 Phe Trp Thr Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ser Asn Tyr Ser Gly Ser Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Gln Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 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<210> 1656 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1656 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Lys Asp Asn Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Arg Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Ser Ser 85 90 95 Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 1657 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1657 Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala Tyr 1 5 10 <210> 1658 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1658 Lys Asp Asn Glu Arg Pro Ser 1 5 <210> 1659 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1659 Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Ser Ser Trp Val 1 5 10 <210> 1660 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1660 tcctctgagc tgacacagcc accctcggtg tcagtgtccc caggacagac ggccaggatc 60 acctgctctg gagatgcatt gccaaagcaa tatgcttact ggtatcagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgttggtgat atataaagat aatgagaggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaggtcagg gacaacagtc acgttgacca tcagtggagt ccaggcagaa 240 gacgaggctg actattactg tcaatcagca gacagcagtg gttcttcctg ggtgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt ccta 324 <210> 1661 <211> 240 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1661 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Lys Asp Asn Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Arg Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Ser Ser 85 90 95 Trp Val Phe Gly Gly Gly 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acgttgacca tcagtggagt ccaggcagaa 240 gacgaggctg actattactg tcaatcagca gacagcagtg gttcttcctg ggtgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggtggt ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt 360 ggtggttctc aggtgcagct acagcagtgg ggcgcaggac tgttgaagcc ttcggagacc 420 ctgtccctca cctgcgctgt ctatggtggg tccttaagtg gttacttctg gacctggatc 480 cgccagtccc ccgggaaggg gctggagtgg attggggaaa gcaattatag tggaagtacc 540 aggtacaacc cgtccctcaa gagtcgagtc accatatcag tagacacgtc ccagaaccag 600 ttctccctga agctgagctc tgtgaccgcc gcggacacgg ctgtatatta ctgtgcgaga 660 ggttgggcgg tggacggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 720 <210> 1663 <211> 494 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1663 Ser Ser Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Asp Ala Leu Pro Lys Gln Tyr Ala 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Lys Asp Asn Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Arg Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Ala Asp Ser Ser Gly Ser Ser 85 90 95 Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln 115 120 125 Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr 130 135 140 Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Leu Ser Gly Tyr Phe Trp Thr Trp Ile 145 150 155 160 Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ser Asn Tyr 165 170 175 Ser Gly Ser Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile 180 185 190 Ser Val Asp Thr Ser Gln Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val 195 200 205 Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Trp Ala Val 210 215 220 Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 225 230 235 240 Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu 245 250 255 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 260 265 270 Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 275 280 285 Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala 290 295 300 Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 305 310 315 320 Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu 325 330 335 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser 340 345 350 Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 355 360 365 Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 370 375 380 Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly 385 390 395 400 Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser 405 410 415 Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg 420 425 430 Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg 435 440 445 Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly 450 455 460 Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser 465 470 475 480 Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 485 490 <210> 1664 <211> 1482 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> unknown organism <400> 1664 tcctctgagc tgacacagcc accctcggtg tcagtgtccc caggacagac ggccaggatc 60 acctgctctg gagatgcatt gccaaagcaa tatgcttact ggtatcagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgttggtgat atataaagat aatgagaggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaggtcagg gacaacagtc acgttgacca tcagtggagt ccaggcagaa 240 gacgaggctg actattactg tcaatcagca gacagcagtg gttcttcctg ggtgttcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggtggt ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt 360 ggtggttctc aggtgcagct acagcagtgg ggcgcaggac tgttgaagcc ttcggagacc 420 ctgtccctca cctgcgctgt ctatggtggg tccttaagtg gttacttctg gacctggatc 480 cgccagtccc ccgggaaggg gctggagtgg attggggaaa gcaattatag tggaagtacc 540 aggtacaacc cgtccctcaa gagtcgagtc accatatcag tagacacgtc ccagaaccag 600 ttctccctga agctgagctc tgtgaccgcc gcggacacgg ctgtatatta ctgtgcgaga 660 ggttgggcgg tggacggtat ggacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctcc 720 ggaggtggtg gctccgaggt gcagctggtc gagtctggag gaggattggt gcagcctgga 780 gggtcattga aactctcatg tgcagcctct ggattcacct tcaataagta cgccatgaac 840 tgggtccgcc aggctccagg aaagggtttg gaatgggttg ctcgcataag aagtaaatat 900 aataattatg caacatatta tgccgattca gtgaaagaca ggttcaccat ctccagagat 960 gattcaaaaa acactgccta tctacaaatg aacaacttga aaactgagga cactgccgtg 1020 tactactgtg tgagacatgg gaacttcggt aatagctaca tatcctactg ggcttactgg 1080 ggccaaggga ctctggtcac cgtctcctca ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc 1140 ggtggtggtg gttctcagac tgttgtgact caggaacctt cactcaccgt atcacctggt 1200 ggaacagtca cactcacttg tggctcctcg actggggctg ttacatctgg caactaccca 1260 aactgggtcc aacaaaaacc aggtcaggca ccccgtggtc taataggtgg gactaagttc 1320 ctcgcccccg gtactcctgc cagattctca ggctccctgc ttggaggcaa ggctgccctc 1380 accctctcag gggtacagcc agaggatgag gcagaatatt actgtgttct atggtacagc 1440 aaccgctggg tgttcggtgg aggaaccaaa ctgactgtcc ta 1482 <210> 1665 <211> 1155 <212> DNA <213> artificial <220> <223> unknown organism <400> 1665 atggtcctgg tagtgctgct gctatttgcc ggcgtggacg cggaaaccca cgtcaccggg 60 ggaaatgccg gccgcaccac ggctgggcct gttggtctcc ttacaccagg cgccaagcag 120 aacatccaac tgatcaacac caacggcagt tggcacatca atagcacggc cttgaactgc 180 aatgaaagcc ttaacaccgg ctggttagca gggctcttct atcagcacaa attcaactct 240 tcaggctgtc ctgagaggtt ggccagctgc cgacgcctta ccgattttgc ccagggctgg 300 ggtcctatca gttatgccaa cggaagcggc ctcgacgaac gcccctactg ctggcactac 360 cctccaagac cttgtggcat tgtgcccaca aagagcgtgt gtggcccggt atattgcttc 420 actcccagcc ccgtggtggt gggaacgacc gacaggtcgg gcgcgcctac ctacagctgg 480 ggtgcaaatg atacggatgt cttcgtcctt aacaacacca ggccaccgct gggcaattgg 540 ttcggttgta cctggatgaa ctcaactgga ttcaccaaag tgtgcggagc gcccccctgt 600 gtcatcggag gggtgggcaa caacaccttg ctctgcccca ctgattgctt ctgcaaacat 660 ccggaagcca catactctcg gtgcggctcc ggtccctgga ttacacccag gtgcatggtg 720 gactacccgt ataggctttg gcactatcct tgtaccatca attacaccat attcaaagtc 780 aggatgtacg tgggaggggt cgagcacagg ctggaagcgg cctgcaactg gacgcggggc 840 gaacgctgtg atctggaaga cagggacagg tccgagacgc gtatggaaca aaaactcatc 900 tcagaagagg atctgaactc gcgtatggaa caaaaactca tctcagaaga ggatctgaac 960 tcgcgtatgg ccctgattgt gctggggggc gtcgccggcc tcctgctttt cattgggcta 1020 ggcatcttct tctgtgtcag gtgccgacac cgaaggcgcc aagcagagcg gatgtctcag 1080 atcaagagac tcctcagtga gaagaagacc tgccagtgcc ctcaccggtt tcagaagaca 1140 tgtagcccca tttaa 1155 <210> 1666 <211> 384 <212> PRT <213> artificial <220> <223> unknown organism <400> 1666 Met Val Leu Val Val Leu Leu Leu Phe Ala Gly Val Asp Ala Glu Thr 1 5 10 15 His Val Thr Gly Gly Asn Ala Gly Arg Thr Thr Ala Gly Pro Val Gly 20 25 30 Leu Leu Thr Pro Gly Ala Lys Gln Asn Ile Gln Leu Ile Asn Thr Asn 35 40 45 Gly Ser Trp His Ile Asn Ser Thr Ala Leu Asn Cys Asn Glu Ser Leu 50 55 60 Asn Thr Gly Trp Leu Ala Gly Leu Phe Tyr Gln His Lys Phe Asn Ser 65 70 75 80 Ser Gly Cys Pro Glu Arg Leu Ala Ser Cys Arg Arg Leu Thr Asp Phe 85 90 95 Ala Gln Gly Trp Gly Pro Ile Ser Tyr Ala Asn Gly Ser Gly Leu Asp 100 105 110 Glu Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Arg Pro Cys Gly Ile Val 115 120 125 Pro Thr Lys Ser Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr Pro Ser Pro 130 135 140 Val Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Ser Gly Ala Pro Thr Tyr Ser Trp 145 150 155 160 Gly Ala Asn Asp Thr Asp Val Phe Val Leu Asn Asn Thr Arg Pro Pro 165 170 175 Leu Gly Asn Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr Gly Phe Thr 180 185 190 Lys Val Cys Gly Ala Pro Pro Cys Val Ile Gly Gly Val Gly Asn Asn 195 200 205 Thr Leu Leu Cys Pro Thr Asp Cys Phe Cys Lys His Pro Glu Ala Thr 210 215 220 Tyr Ser Arg Cys Gly Ser Gly Pro Trp Ile Thr Pro Arg Cys Met Val 225 230 235 240 Asp Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys Thr Ile Asn Tyr Thr 245 250 255 Ile Phe Lys Val Arg Met Tyr Val Gly Gly Val Glu His Arg Leu Glu 260 265 270 Ala Ala Cys Asn Trp Thr Arg Gly Glu Arg Cys Asp Leu Glu Asp Arg 275 280 285 Asp Arg Ser Glu Thr Arg Met Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp 290 295 300 Leu Asn Ser Arg Met Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu Asn 305 310 315 320 Ser Arg Met Ala Leu Ile Val Leu Gly Gly Val Ala Gly Leu Leu Leu 325 330 335 Phe Ile Gly Leu Gly Ile Phe Phe Cys Val Arg Cys Arg His Arg Arg 340 345 350 Arg Gln Ala Glu Arg Met Ser Gln Ile Lys Arg Leu Leu Ser Glu Lys 355 360 365 Lys Thr Cys Gln Cys Pro His Arg Phe Gln Lys Thr Cys Ser Pro Ile 370 375 380 <210> 1667 <211> 1158 <212> DNA <213> artificial <220> <223> unknown organism <400> 1667 atggttttga ttgtgatgct actttttgcc ggcgttgacg ggcacaccct cacaacgggg 60 gggcacgctg cccgcctcac cagcgggttc gcgggcctct ttacacctgg gccgtctcag 120 agaatccagc ttataaacac caatggcagt tggcacatca acaggactgc cctgaactgc 180 aatgactccc tccagactgg gtttcttgcc gcgctgttct acgcacatag gttcaactcg 240 tccggatgcc cggggcgcat ggccagctgc cgctccattg acaagttcga ccagggatgg 300 ggtcctatca cttatgctga gcctacaaaa gacccggacc agaggcctta ttgctggcac 360 tacccacctc aacaatgtgg tatcgtacct gcgtcgcagg tgtgtggtcc agtgtattgc 420 ttcaccccaa gtcctgttgt cgtggggaca accgatcgtc tcggcaaccc tacgtacagc 480 tggggggaga acgatactga cgtgctgctc cttaacaaca cgcggccgcc gcaaggcaac 540 tggttcggct gtacatggat gaatagcact gggttcacca agacgtgcgg ggcccccccg 600 tgtaacatcg ggggggtcgg caataacacc ttgacctgcc ccacggactg cttccggaag 660 caccccgagg ccacgtactc aaaatgtggc tcggggcctt ggttgacacc taggtgcatg 720 gttgactacc catacaggct ctggcactac ccctgcactg tcaacttctc catctttaag 780 gttaggatgt atgtgggggg cgtggagcac aggcttaatg ctgcatgcaa ctggacccga 840 ggagagcgtt gcaacttgga cgacagggac agatcggaga cgcgtatgga acaaaaactc 900 atctcagaag aggatctgaa ctcgcgtatg gaacaaaaac tcatctcaga agaggatctg 960 aactcgcgta tggccctgat tgtgctgggg ggcgtcgccg gcctcctgct tttcattggg 1020 ctaggcatct tcttctgtgt caggtgccga caccgaaggc gccaagcaga gcggatgtct 1080 cagatcaaga gactcctcag tgagaagaag acctgccagt gccctcaccg gtttcagaag 1140 acatgtagcc ccatttaa 1158 <210> 1668 <211> 385 <212> PRT <213> artificial <220> <223> unknown organism <400> 1668 Met Val Leu Ile Val Met Leu Leu Phe Ala Gly Val Asp Gly His Thr 1 5 10 15 Leu Thr Thr Gly Gly His Ala Ala Arg Leu Thr Ser Gly Phe Ala Gly 20 25 30 Leu Phe Thr Pro Gly Pro Ser Gln Arg Ile Gln Leu Ile Asn Thr Asn 35 40 45 Gly Ser Trp His Ile Asn Arg Thr Ala Leu Asn Cys Asn Asp Ser Leu 50 55 60 Gln Thr Gly Phe Leu Ala Ala Leu Phe Tyr Ala His Arg Phe Asn Ser 65 70 75 80 Ser Gly Cys Pro Gly Arg Met Ala Ser Cys Arg Ser Ile Asp Lys Phe 85 90 95 Asp Gln Gly Trp Gly Pro Ile Thr Tyr Ala Glu Pro Thr Lys Asp Pro 100 105 110 Asp Gln Arg Pro Tyr Cys Trp His Tyr Pro Pro Gln Gln Cys Gly Ile 115 120 125 Val Pro Ala Ser Gln Val Cys Gly Pro Val Tyr Cys Phe Thr Pro Ser 130 135 140 Pro Val Val Val Gly Thr Thr Asp Arg Leu Gly Asn Pro Thr Tyr Ser 145 150 155 160 Trp Gly Glu Asn Asp Thr Asp Val Leu Leu Leu Asn Asn Thr Arg Pro 165 170 175 Pro Gln Gly Asn Trp Phe Gly Cys Thr Trp Met Asn Ser Thr Gly Phe 180 185 190 Thr Lys Thr Cys Gly Ala Pro Pro Cys Asn Ile Gly Gly Val Gly Asn 195 200 205 Asn Thr Leu Thr Cys Pro Thr Asp Cys Phe Arg Lys His Pro Glu Ala 210 215 220 Thr Tyr Ser Lys Cys Gly Ser Gly Pro Trp Leu Thr Pro Arg Cys Met 225 230 235 240 Val Asp Tyr Pro Tyr Arg Leu Trp His Tyr Pro Cys Thr Val Asn Phe 245 250 255 Ser Ile Phe Lys Val Arg Met Tyr Val Gly Gly Val Glu His Arg Leu 260 265 270 Asn Ala Ala Cys Asn Trp Thr Arg Gly Glu Arg Cys Asn Leu Asp Asp 275 280 285 Arg Asp Arg Ser Glu Thr Arg Met Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu 290 295 300 Asp Leu Asn Ser Arg Met Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 305 310 315 320 Asn Ser Arg Met Ala Leu Ile Val Leu Gly Gly Val Ala Gly Leu Leu 325 330 335 Leu Phe Ile Gly Leu Gly Ile Phe Phe Cys Val Arg Cys Arg His Arg 340 345 350 Arg Arg Gln Ala Glu Arg Met Ser Gln Ile Lys Arg Leu Leu Ser Glu 355 360 365 Lys Lys Thr Cys Gln Cys Pro His Arg Phe Gln Lys Thr Cys Ser Pro 370 375 380 Ile 385 <210> 1669 <211> 5 <212> PRT <213> artificial <220> <223> unknown organism <400> 1669 Asn Tyr Gly Ile His 1 5 <210> 1670 <211> 17 <212> PRT <213> artificial <220> <223> unknown organism <400> 1670 Leu Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Lys Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1671 <211> 13 <212> PRT <213> artificial <220> <223> unknown organism <400> 1671 Ser Gly Gly Ile Ala Leu Tyr Trp Gly Glu Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 1672 <211> 11 <212> PRT <213> artificial <220> <223> unknown organism <400> 1672 Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Thr Thr Val His 1 5 10 <210> 1673 <211> 7 <212> PRT <213> artificial <220> <223> unknown organism <400> 1673 Asp Asp Asn Glu Arg Pro Ser 1 5 <210> 1674 <211> 11 <212> PRT <213> artificial <220> <223> unknown organism <400> 1674 Gln Val Trp Asp Ser Gly Ser Asp His Val Val 1 5 10

Claims (45)

  1. 인간의 CD3ε(입실론) 사슬, 및 검은솔마모셋(Callithrix jacchus), 솜털머리타마린(Saguinus oedipus) 또는 커먼다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) CD3ε(입실론) 사슬의 에피토프에 결합할 수 있고 항원-상호작용 자리인 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드에 있어서,
    상기 CD3ε 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 결합 도메인은 하기 가변경쇄(VL) 및 가변중쇄(VH) 부위를 포함하는데,
    상기 VL은:
    (a) 서열번호: 27로 표현된 CDR-L1, 서열번호: 28로 표현된 CDR-L2 및 서열번호: 29로 표현된 CDR-L3;
    (b) 서열번호: 117로 표현된 CDR-L1, 서열번호: 118로 표현된 CDR-L2 및 서열번호: 119로 표현된 CDR-L3; 및
    (c) 서열번호: 153으로 표현된 CDR-L1, 서열번호: 154로 표현된 CDR-L2 및 서열번호: 155로 표현된 CDR-L3로부터 선택되는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하고,
    상기 VH는:
    (a) 서열번호: 12로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 13으로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 14로 표현된 CDR-H3;
    (b) 서열번호: 30으로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 31로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 32로 표현된 CDR-H3;
    (c) 서열번호: 48로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 49로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 50으로 표현된 CDR-H3;
    (d) 서열번호: 66으로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 67로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 68로 표현된 CDR-H3;
    (e) 서열번호: 84로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 85로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 86으로 표현된 CDR-H3;
    (f) 서열번호: 102로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 103으로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 104로 표현된 CDR-H3;
    (g) 서열번호: 120으로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 121로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 122로 표현된 CDR-H3;
    (h) 서열번호: 138로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 139로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 140으로 표현된 CDR-H3;
    (i) 서열번호: 156으로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 157로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 158로 표현된 CDR-H3; 및
    (j) 서열번호: 174로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 175로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 176으로 표현된 CDR-H3로부터 선택되는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하며,
    상기 에피토프는 서열번호: 2, 4, 6 또는 8로 이루어진 그룹에 포함되는 아미노산 서열의 일부분이고, 적어도 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 에피토프는 서열번호: 2, 4, 6 및 8로 이루어진 그룹에 포함된 아미노산 서열의 일부분이고, 적어도 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드는 세포 표면 항원에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 인간의 CD3ε(입실론) 사슬, 및 검은솔마모셋(Callithrix jacchus), 솜털머리타마린(Saguinus oedipus) 또는 커먼다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) CD3ε(입실론) 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 결합 도메인은 서열번호: 35, 39, 125, 129, 161 또는 165로 표시된 VL 부위로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 부위를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 인간의 CD3ε(입실론) 사슬, 및 검은솔마모셋(Callithrix jacchus), 솜털머리타마린(Saguinus oedipus) 또는 커먼다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) CD3ε(입실론) 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 결합 도메인은 서열번호: 15, 19, 33, 37, 51, 55, 69, 73, 87, 91, 105, 109, 123, 127, 141, 145, 159, 163, 177 또는 181로 표현된 부위로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH 부위를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 인간의 CD3ε(입실론) 사슬, 및 검은솔마모셋(Callithrix jacchus), 솜털머리타마린(Saguinus oedipus) 또는 커먼다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) CD3ε(입실론) 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 결합 도메인은,
    (a) 서열번호: 17 또는 21로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 15 또는 19로 표현된 VH 부위;
    (b) 서열번호: 35 또는 39로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 33 또는 37로 표현된 VH 부위;
    (c) 서열번호: 53 또는 57로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 51 또는 55로 표현된 VH 부위;
    (d) 서열번호: 71 또는 75로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 69 또는 73으로 표현된 VH 부위;
    (e) 서열번호: 89 또는 93으로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 87 또는 91로 표현된 VH 부위;
    (f) 서열번호: 107 또는 111로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 105 또는 109로 표현된 VH 부위;
    (g) 서열번호: 125 또는 129로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 123 또는 127로 표현된 VH 부위;
    (h) 서열번호: 143 또는 147로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 141 또는 145로 표현된 VH 부위;
    (i) 서열번호: 161 또는 165로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 159 또는 163으로 표현된 VH 부위; 및
    (j) 서열번호: 179 또는 183으로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 177 또는 181로 표현된 VH 부위로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 부위 및 VH 부위를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 인간의 CD3ε(입실론) 사슬, 및 검은솔마모셋(Callithrix jacchus), 솜털머리타마린(Saguinus oedipus) 또는 커먼다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) CD3ε(입실론) 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 결합 도메인은 서열번호: 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 또는 187로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 1 항에 따른 폴리펩티드를 인코딩하는 것을 특징으로 하는 폴리뉴클레오티드.
  16. 제 15 항에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 벡터.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 벡터는 상기 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된(operably linked) 조절 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 벡터.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 벡터는 발현 벡터인 것을 특징으로 하는 벡터.
  19. 제 16 항에 따른 벡터로 형질변환되거나 트랜스펙션된 숙주 세포.
  20. 제 1 항에 따른 폴리펩티드를 제조하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 제 1 항에 따른 폴리펩티드를 발현할 수 있는 조건하에서 제 19 항에 따른 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
    배양물로부터 생성된 폴리펩티드를 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 삭제
  22. 제 1 항에 따른 폴리펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는, 종양성 질병의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약학 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    담체, 안정화제 또는 부형제의 적절한 제형들을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  24. 제 1 항에 따른 폴리펩티드, 제 15 항에 따른 폴리뉴클레오티드, 제 16 항에 따른 벡터, 또는 제 19 항에 따른 숙주 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  25. 삭제
  26. 제 3 항에 있어서,
    상기 인간의 CD3ε(입실론) 사슬, 및 검은솔마모셋(Callithrix jacchus), 솜털머리타마린(Saguinus oedipus) 또는 커먼다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) CD3ε(입실론) 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 결합 도메인은,
    (a) 서열번호: 27로 표현된 CDR-L1, 서열번호: 28로 표현된 CDR-L2 및 서열번호: 29로 표현된 CDR-L3;
    (b) 서열번호: 117로 표현된 CDR-L1, 서열번호: 118로 표현된 CDR-L2 및 서열번호: 119로 표현된 CDR-L3; 및
    (c) 서열번호: 153으로 표현된 CDR-L1, 서열번호: 154로 표현된 CDR-L2 및 서열번호: 155로 표현된 CDR-L3로부터 선택되는 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3를 포함하는 VL 부위를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  27. 제 3 항에 있어서,
    상기 인간의 CD3ε(입실론) 사슬, 및 검은솔마모셋(Callithrix jacchus), 솜털머리타마린(Saguinus oedipus) 또는 커먼다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) CD3ε(입실론) 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 결합 도메인은,
    (a) 서열번호: 12로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 13으로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 14로 표현된 CDR-H3;
    (b) 서열번호: 30으로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 31로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 32로 표현된 CDR-H3;
    (c) 서열번호: 48로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 49로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 50으로 표현된 CDR-H3;
    (d) 서열번호: 66으로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 67로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 68로 표현된 CDR-H3;
    (e) 서열번호: 84로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 85로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 86으로 표현된 CDR-H3;
    (f) 서열번호: 102로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 103으로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 104로 표현된 CDR-H3;
    (g) 서열번호: 120으로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 121로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 122로 표현된 CDR-H3;
    (h) 서열번호: 138로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 139로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 140으로 표현된 CDR-H3;
    (i) 서열번호: 156으로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 157로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 158로 표현된 CDR-H3; 및
    (j) 서열번호: 174로 표현된 CDR-H1, 서열번호: 175로 표현된 CDR-H2 및 서열번호: 176으로 표현된 CDR-H3로부터 선택되는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3를 포함하는 VH 부위를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  28. 제 26 항에 있어서,
    상기 인간의 CD3ε(입실론) 사슬, 및 검은솔마모셋(Callithrix jacchus), 솜털머리타마린(Saguinus oedipus) 또는 커먼다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) CD3ε(입실론) 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 결합 도메인은 서열번호: 35, 39, 125, 129, 161 또는 165로 표시된 VL 부위로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 부위를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  29. 제 27 항에 있어서,
    상기 인간의 CD3ε(입실론) 사슬, 및 검은솔마모셋(Callithrix jacchus), 솜털머리타마린(Saguinus oedipus) 또는 커먼다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) CD3ε(입실론) 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 결합 도메인은 서열번호: 15, 19, 33, 37, 51, 55, 69, 73, 87, 91, 105, 109, 123, 127, 141, 145, 159, 163, 177 또는 181로 표현된 부위로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VH 부위를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  30. 제 3 항에 있어서,
    상기 인간의 CD3ε(입실론) 사슬, 및 검은솔마모셋(Callithrix jacchus), 솜털머리타마린(Saguinus oedipus) 또는 커먼다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) CD3ε(입실론) 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 결합 도메인은,
    (a) 서열번호: 17 또는 21로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 15 또는 19로 표현된 VH 부위;
    (b) 서열번호: 35 또는 39로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 33 또는 37로 표현된 VH 부위;
    (c) 서열번호: 53 또는 57로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 51 또는 55로 표현된 VH 부위;
    (d) 서열번호: 71 또는 75로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 69 또는 73으로 표현된 VH 부위;
    (e) 서열번호: 89 또는 93으로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 87 또는 91로 표현된 VH 부위;
    (f) 서열번호: 107 또는 111로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 105 또는 109로 표현된 VH 부위;
    (g) 서열번호: 125 또는 129로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 123 또는 127로 표현된 VH 부위;
    (h) 서열번호: 143 또는 147로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 141 또는 145로 표현된 VH 부위;
    (i) 서열번호: 161 또는 165로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 159 또는 163으로 표현된 VH 부위; 및
    (j) 서열번호: 179 또는 183으로 표현된 VL 부위 및 서열번호: 177 또는 181로 표현된 VH 부위로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 VL 부위 및 VH 부위를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 인간의 CD3ε(입실론) 사슬, 및 검은솔마모셋(Callithrix jacchus), 솜털머리타마린(Saguinus oedipus) 또는 커먼다람쥐원숭이(Saimiri sciureus) CD3ε(입실론) 사슬의 에피토프에 결합할 수 있는 결합 도메인은 서열번호: 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 또는 187로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  32. 제 3 항에 있어서,
    상기 세포 표면 항원은 종양 항원인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  33. 제 3 항에 있어서,
    상기 세포 표면 항원은 EGFR, EGFRvIII, MCSP, 탄산 탈수효소(Carbonic anhydrase) IX, CD30, CD33, CD44v6, EpCAM, Her2/neu, MUC1, IgE, HBV 및 HCV로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  34. 제 3 항에 있어서,
    상기 폴리펩티드는 이중특이적(bispecific) 단일 사슬 항체 분자인 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 이중특이적 단일 사슬 항체 분자는, 서열번호: 189 내지 194, 서열번호: 201 내지 206, 서열번호: 219 내지 224, 서열번호: 237 내지 242, 서열번호: 255 내지 260, 서열번호:273 내지 279, 서열번호: 382 내지 384 및 387 내지 389, 서열번호: 400 내지 402 및 405 내지 407, 서열번호: 418 내지 420 및 423 내지 425, 서열번호: 436 내지 438 및 441 내지 443, 서열번호: 454 내지 456 및 459 내지 461, 서열번호: 472 내지 474 및 477 내지 479, 서열번호: 490 내지 492 및 495 내지 497, 서열번호: 508 내지 510 및 513 내지 515, 서열번호: 530 내지 532 및 1568 내지 1570, 서열번호: 545 내지 547 및 550 내지 552, 서열번호: 559 내지 561 및 564 내지 566, 서열번호: 577 내지 579 및 582 내지 584, 서열번호: 615 내지 617 및 620 내지 622, 서열번호: 633 내지 635, 638, 639 및 1571, 서열번호: 650 내지 652 및 655 내지 657, 서열번호: 668 내지 670 및 673 내지 675, 서열번호: 682 내지 684 및 687 내지 689, 서열번호: 696 내지 698 및 701 내지 703, 서열번호: 710 내지 712 및 715 내지 717, 서열번호: 724 내지 726 및 729 내지 731, 서열번호: 738 내지 740 및 743 내지 745, 서열번호: 752 내지 754 및 757 내지 759, 서열번호: 766 내지 768 및 771 내지 773, 서열번호: 780 내지 782 및 785 내지 787, 서열번호: 794 내지 796 및 799 내지 801, 서열번호: 808 내지 810 및 813 내지 815, 서열번호: 822 내지 824 및 827 내지 829, 서열번호: 836 내지 838 및 841 내지 843, 서열번호: 850 내지 852 및 855 내지 857, 서열번호: 866 내지 868 및 871 내지 873, 서열번호: 884 내지 886 및 889 내지 891, 서열번호: 902 내지 904 및 907 내지 909, 서열번호: 920 내지 922 및 925 내지 927, 서열번호: 938 내지 940 및 943 내지 945, 서열번호: 956 내지 958 및 961 내지 963, 서열번호: 974 내지 976 및 979 내지 981, 서열번호: 992 내지 994 및 997 내지 999, 서열번호: 1006 내지 1008 및 1011 내지 1013, 서열번호: 1020 내지 1022 및 1025 내지 1027, 서열번호: 1034 내지 1036 및 1039 내지 1041, 서열번호: 1048 내지 1050 및 1053 내지 1055, 서열번호: 1062 내지 1064 및 1067 내지 1069, 서열번호: 1076 내지 1078 및 1081 내지 1083, 서열번호: 1090 내지 1092 및 1095 내지 1097, 서열번호: 1114 내지 1116 및 1119 내지 1121, 서열번호: 1128 내지 1130 및 1133 내지 1135, 서열번호: 1141 내지 1143 및 1146 내지 1148, 서열번호: 1155 내지 1157 및 1160 내지 1162, 서열번호: 1169 내지 1171 및 1174 내지 1176, 서열번호: 1183 내지 1185 및 1188 내지 1190, 서열번호: 1197 내지 1199 및 1202 내지 1204, 서열번호: 1211 내지 1213 및 1216 내지 1218, 서열번호: 1225 내지 1227 및 1230 내지 1232, 서열번호: 1239 내지 1241 및 1244 내지 1246, 서열번호: 1253 내지 1255 및 1258 내지 1260, 서열번호: 1267 내지 1269 및 1272 내지 1274, 서열번호: 1281 내지 1283 및 1286 내지 1288, 서열번호: 1295 내지 1297 및 1300 내지 1302, 서열번호: 1309 내지 1311 및 1314 내지 1316, 서열번호: 1323 내지 1325 및 1328 내지 1330, 서열번호:1343 내지 1345 및 1348 내지 1350, 서열번호: 1361 내지 1363 및 1366 내지 1368, 서열번호: 1375 내지 1377 및 1380 내지 1382, 서열번호: 1389 내지 1391 및 1394 내지 1396, 서열번호: 1403 내지 1405 및 1408 내지 1410, 서열번호: 1417 내지 1419 및 1422 내지 1424, 서열번호: 1431 내지 1433 및 1436 내지 1438, 서열번호:1445 내지 1447 및 1450 내지 1452, 서열번호: 1459 내지 1461 및 1464 내지 1466, 서열번호: 1473 내지 1475 및 1478 내지 1480, 서열번호: 1486 내지 1491, 서열번호: 1492 내지 1497, 서열번호: 1505 내지 1507 및 1510 내지 1512, 서열번호: 1531 내지 1533 및 1536 내지 1538, 서열번호: 1573 내지 1575 및 1578 내지 1580, 서열번호: 1591 내지 1593 및 1596 내지 1598, 서열번호: 1605 내지 1607 및 1610 내지 1612, 서열번호: 1619 내지 1621 및 1624 내지 1626, 서열번호: 1634 내지 1636 및 1639 내지 1641 및 서열번호: 1652 내지 1654, 서열번호: 1657 내지 1659 및 서열번호: 1669 내지 1674로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서열을 제2 결합 도메인 중의 CDR H1, CDR H2, CDR H3, CDR L1, CDR L2 및 CDR L3로서 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  36. 제 34 항에 있어서,
    상기 이중특이적 단일 사슬 항체 분자는,
    (a) 서열번호: 291, 293, 295, 297, 299, 301, 303, 305, 307, 309, 311, 313, 315, 317, 319, 321, 323, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 339, 341, 343, 345, 347, 393, 395, 397, 411, 413, 415, 429, 431, 433, 447, 449, 451, 465, 467, 469, 483, 485, 487, 501, 503, 505, 519, 521, 523, 1336, 1338, 1340, 538, 540, 542, 556, 570, 572, 574, 588, 590, 592, 626, 628, 630, 643, 645, 647, 661, 663, 665, 679, 693, 707, 721, 735, 749, 763, 777, 791, 805, 819, 833, 847, 861, 863, 877, 879, 881, 895, 897, 899, 913, 915, 917, 931, 933, 935, 949, 951, 953, 967, 969, 971, 985, 987, 989, 1003, 1017, 1031, 1045, 1059, 1073, 1087, 1101, 1125, 1138, 1152, 1166, 1180, 1194, 1208, 1222, 1236, 1250, 1264, 1278, 1292, 1306, 1320, 1334, 1354, 1356, 1358, 1372, 1386, 1400, 1414, 1428, 1442, 1456, 1470, 1484, 1500, 1502, 1518, 1520, 1522, 1524, 1526, 1528, 1544, 1546, 1548, 1550, 1552, 1554, 1556, 1558, 1560, 1562, 1564, 1566, 1586, 1588, 1602, 1616, 1630, 1647, 1649 또는 1663 중 어느 하나로 표현된 아미노산 서열; 및
    (b) 서열번호: 292, 294, 296, 298, 300, 302, 304, 306, 308, 310, 312, 314, 316, 318, 320, 322, 324, 326, 328, 330, 332, 334, 336, 338, 340, 342, 344, 346, 348, 394, 396, 398, 412, 414, 416, 430, 432, 434, 448, 450, 452, 466, 468, 470, 484, 486, 488, 502, 504, 506, 520, 522, 524, 1337, 1339, 1341, 539, 541, 543, 557, 571, 573, 575, 589, 591, 593, 627, 629, 631, 644, 646, 648, 662, 664, 666, 680, 694, 708, 722, 736, 750, 764, 778, 792, 806, 820, 834, 848, 862, 864, 878, 880, 882, 896, 898, 900, 914, 916, 918, 932, 934, 936, 950, 952, 954, 968, 970, 972, 986, 988, 990, 1004, 1018, 1032, 1046, 1060, 1074, 1088, 1102, 1126, 1139, 1153, 1167, 1181, 1195, 1209, 1223, 1237, 1251, 1265, 1279, 1293, 1307, 1321, 1335, 1355, 1357, 1359, 1373, 1387, 1401, 1415, 1429, 1443, 1457, 1471, 1485, 1501, 1503, 1519, 1521, 1523, 1525, 1527, 1529, 1545, 1547, 1549, 1551, 1553, 1555, 1557, 1559, 1561, 1563, 1565, 1567, 1587, 1589, 1603, 1617, 1631, 1648, 1650 또는 1664 중 어느 하나로 표현된 핵산 서열에 의하여 인코딩된 아미노산 서열로부터 선택되는 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  37. 제 3 항에 따른 폴리펩티드를 인코딩하는 것을 특징으로 하는 폴리뉴클레오티드.
  38. 제 37 항에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 벡터.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 벡터는 상기 폴리뉴클레오티드에 작동가능하게 연결된(operably linked) 조절 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 벡터.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 벡터는 발현 벡터인 것을 특징으로 하는 벡터.
  41. 제 38 항에 따른 벡터로 형질변환되거나 트랜스펙션된 숙주 세포.
  42. 제 3 항에 따른 폴리펩티드를 제조하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 제 3 항에 따른 폴리펩티드를 발현할 수 있는 조건하에서 제 41 항에 따른 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
    배양물로부터 생성된 폴리펩티드를 회수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 3 항에 따른 폴리펩티드를 포함하는 것을 특징으로 하는, 종양성 질병의 예방, 치료 또는 개선을 위한 약학 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서,
    담체, 안정화제 또는 부형제의 적절한 제형들을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  45. 제 3 항에 따른 폴리펩티드, 제 37 항에 따른 폴리뉴클레오티드, 제 38 항 에 따른 벡터, 또는 제 41 항에 따른 숙주 세포를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
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